Proteina seric de legare a vitaminei D3 (proteina Gc) este precursorul principalului factor de activare a macrofagelor (MAF). Activitatea precursorului MAF a proteinei serice Gc a pacienților cu cancer de sân a fost pierdută sau redusă deoarece proteina Gc a fost glicozilată de alfa-N-acetilgalactosaminidaza seric (Nagalase) secretată de celulele canceroase. Activitatea serică a pacientului Nagalase este proporțională cu sarcina tumorală. Proteina Gc glicozilată nu poate fi convertită în MAF, rezultând nicio activare a macrofagelor și imunosupresie. Incubarea treptată a proteinei Gc purificate cu beta-galactozidază și sialidază imobilizate a generat probabil cel mai puternic factor de activare a macrofagelor (numit GcMAF) descoperit vreodată, care nu produce niciun efect advers la om. Macrofagele tratate in vitro cu GcMAF (100 pg/ml) sunt foarte tumoricide pentru adenocarcinoamele mamare. Eficacitatea GcMAF pentru tratamentul cancerului de sân metastatic a fost investigată cu 16 pacienți nonanemici care au primit administrare săptămânală de GcMAF (100 ng). Pe măsură ce terapia GcMAF progresează, activitatea precursorului MAF a proteinei Gc a pacientului a crescut cu o scădere concomitentă a Nagalazei serice. Din cauza proporționalității activității Nagalazei serice cu sarcina tumorală, progresul în timp al terapiei GcMAF a fost evaluat prin activitatea Nagalazei serice ca indice de prognostic. Acești pacienți au avut activități inițiale de Nagalase variind de la 2,32 la 6,28 nmol/min/mg proteină. După aproximativ 16-22 de administrări (aproximativ 3,5-5 luni) de GcMAF, acești pacienți au avut niveluri nesemnificativ scăzute ale enzimelor serice echivalente cu nivelurile enzimelor de control sănătoase, variind de la 0,38 la 0,63 nmol/min/mg proteină, indicând eradicarea tumorilor. Această procedură terapeutică nu a dus la nicio recidivă timp de mai mult de 4 ani.
Context: factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF) apare în mod natural în corpul uman. Are diverse funcții, cum ar fi activarea macrofagelor și activități antitumorale. Recent, imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului. Imunoterapia pe bază de GcMAF poate fi combinată cu multe alte terapii. Terapia sonodinamică (TSD) folosind ultrasunete de intensitate scăzută este o modalitate terapeutică nouă. S-a demonstrat că ultrasunetele activează o serie de agenți sonosensibili, permițând posibilitatea unui tratament țintit non-invaziv atât pentru tumorile superficiale, cât și pentru cele profunde. Studiul de caz actual demonstrează că GcMAF și SDT pot fi utilizate în combinație cu terapiile convenționale la pacienții cu cancer metastatic, în special acolo unde opțiunile de tratament sunt limitate din cauza unor factori precum toxicitatea.
Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului, în parte datorită toxicității minime și unui profil de siguranță excelent în comparație cu terapiile convenționale, cum ar fi chimioterapia și radiațiile.
Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF). Macrofagele sunt celule fagocitare importante care internalizează și distrug agenții patogeni și eliberează citokine. În plus, se știe că macrofagele joacă roluri critice în imunitatea antitumorală. Ele se pot infiltra în tumori și se găsesc în majoritatea locurilor tumorale. GcMAF a fost dezvoltat pentru prima dată de Dr. Nobuto Yamamoto în 1991 ( 1 ), sugerând că poate fi folosit ca o imunoterapie importantă pentru tratamentul cancerului ( 2 – 7 ). În studiile anterioare, proteina Gc (subtip 1f1f) a fost izolată din ser uman utilizând o coloană de afinitate modificată cu 25-hidroxivitamina D3 . GcMAF a fost apoi preparat din această proteină Gc izolată printr-o metodă enzimatică artificială ( 8). Procesul de separare a proteinei Gc de ser duce la o concentrație, stabilitate și activitate mult mai scăzută a GcMAF final care este produs. În plus, reutilizarea coloanei de afinitate trebuie evitată din cauza contaminării încrucișate între diferite probe de ser. Pentru a depăși problemele asociate cu izolarea proteinei Gc din ser în producția de GcMAF, am preparat ser uman degalactozilat/desialilat, pe care l-am inventat GcMAF ser sau GcMAF de a doua generație. GcMAF de a doua generație are o concentrație mai mare (1.500 ng/0,5 ml) și o stabilitate mai lungă datorită acestui nou proces de fabricație, demonstrând că coloana de afinitate cu vitamina D 25-OH nu este necesară ( Tabelul I). Saisei Mirai a dezvoltat un GcMAF de a doua generație în 2011, în colaborare cu Dr. Hitoshi Hori și Dr. Yoshihiro Uto de la Universitatea Tokushima ( 9 ). În plus față de concentrația și stabilitatea mai mare, are câteva alte proprietăți importante, care includ creșterea activității fagocitare a macrofagelor ( 10 ), generarea de radicali superoxid ( 11 ), efecte anti-angiogenice ( 12 ) și efecte antitumorale ( 13 ). Creșteri ale numărului de monocite și procentului de monocite din sânge au fost observate la mulți pacienți în timpul terapiei GcMAF. În plus, s-a demonstrat că GcMAF seric crește maturarea celulelor dendritice in vitro(date nepublicate). Până în martie 2014, Saisei Mirai va fi tratat peste 1.000 de pacienți cu GcMAF, atât cu, cât și fără terapii convenționale, dovedind siguranța sa ca terapie.
Comparație între factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc de prima și a doua generație.
Terapia sonodinamică (TSD). Există o cantitate din ce în ce mai mare de date care arată că SDT, care se referă la utilizarea ultrasunetelor de intensitate scăzută cu un sonosensibilizator, poate fi folosit pentru a produce oxigen cu radicali liberi ( 14 ) pentru a distruge selectiv celulele canceroase ( 15 , 16 , 17 ) . Conceptul de SDT constă în introducerea în organism a unei substanțe care se acumulează de preferință în celulele canceroase ( 15). Această substanță este apoi activată prin vibrație cu ultrasunete în loc de stimularea luminii, spre deosebire de terapia fotodinamică tradițională care utilizează un sensibilizator activat de lumină. Deoarece ultrasunetele sunt capabile să treacă complet prin corp, conceptul de distrugere a celulelor canceroase fără a utiliza proceduri invazive dăunătoare devine posibil. De asemenea, are capacitatea de a distruge metastazele în majoritatea locurilor din organism, ceea ce o face o terapie foarte versatilă și importantă. SDT este considerată a fi o nouă modalitate promițătoare pentru tratamentul cancerului, fără a provoca efecte secundare grave. Numeroși sensibilizatori cu proprietăți diferite sunt dezvoltați într-un număr de țări din întreaga lume. Recent, în Japonia au fost dezvoltate noi sonosensibilizatori care răspund doar la ultrasunete ( 14). Acest lucru permite tratamentul pacienților fără toxicitate luminoasă, care poate fi susținută în timpul expunerii la lumina naturală a soarelui, în timp ce sensibilizatorul rămâne în organism.
Autohemoterapie cu ozon și oxigenoterapie hiperbară. Hipoxia tumorală, în care tumora este lipsită de un aport adecvat de oxigen, este un factor bine-cunoscut în rezistența la tratamentul cancerului la chimioterapie și radioterapie, precum și la SDT, care necesită producerea de radicali liberi de oxigen pentru a fi eficace ( 15 ) . Prin urmare, orice metodă de creștere a aportului de oxigen în mediul tumoral ar trebui să mărească eficacitatea SDT ( 15). Terapia cu ozon este un tratament medical care este utilizat pentru a crește cantitatea de oxigen din sânge. Se realizează prin ozonarea sângelui propriu al pacientului în afara corpului și injectarea lui înapoi în organism într-un interval de timp relativ scurt. Terapia cu oxigen hiperbaric este utilizarea medicală a oxigenului la niveluri mai mari decât presiunea atmosferică. Echipamentul utilizat pentru terapia cu oxigen hiperbaric constă dintr-o cameră de presiune și un mijloc de furnizare a oxigenului pur. În situații clinice, SDT este de obicei combinat cu autohemoterapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral.
Raport de caz
O femeie de 55 de ani a fost diagnosticată cu cancer de sân (partea stângă, cu invazie cutanată) în august 2009. A fost tratată prin tumorectomie, fără chimioterapie sau radioterapie. Ea a refuzat continuarea tratamentului standard după operație. Tumora a fost pozitivă pentru estrogen (ER), progesteron (PR) și receptor Herceptin (HER2). În octombrie 2011, ea a observat o tumoare la axila dreaptă. La acel moment nu se întreprinsese tratamente. Tumora a continuat să crească și markerii tumorali au crescut. În iulie 2012, a fost efectuată o biopsie prin aspirare cu ac pentru a confirma reapariția tumorii. Pacienta a refuzat în continuare tratamentul standard și a suferit hipertermie (în total de 24 de ori cu Thermotron RF-8) și ivdoză mare de vitamina C (în total de 10 ori). S-a prezentat la clinica noastră în ianuarie 2013. Simptomele ei la prezentare au fost tuse, dureri de spate și umflare severă a brațului drept (edem), iar constatările patologice au fost carcinom ductal invaziv, N0 (nu au fost implicați ganglioni), margine chirurgicală negativă. , nota 3, ER+, PR+, HER2+. Tomografia cu emisie de pozitroni toracice și tomografia computerizată (PET CT) la 6 iunie 2013 ( Figura 1 ) au evidențiat o tumoare axilară dreaptă, metastaze spinale, tumoră nodulară intrapleurală și revărsat pleural drept.
GcMAF cu doză mare de a doua generație a fost administrată la 0,5 ml, de două ori pe săptămână, intramuscular, pentru un total de 21 de ori. Sensibilizatorii pentru SDT au fost modificați în clor e6 la 25 mg iv și acid 5-aminolevulinic la 10 mg/kg oral. Un total de 19 tratamente de SDT au fost efectuate din iunie până în septembrie 2013. Inhibitorul de aromatază Exemestane (Aromasin) a fost administrat și pacientului în doză de 25 mg/zi pe cale orală.
Până la începutul lunii octombrie 2013, pacientul a prezentat o îmbunătățire dramatică a simptomelor, cum ar fi tuse, dureri de spate și edem la mâna dreaptă, din terapia combinată cu SDT, GcMAF și terapia hormonală. Tumora ei axilară ( Figura 1A ) a scăzut în dimensiune și a dispărut complet.
Tomografia toracică a unei paciente de 55 de ani la 6 iunie 2013, evidențiind o tumoare axilară dreaptă (A), metastaze spinale (B), tumoră nodulară intrapleurală și revărsat pleural drept (C).
A: Tomografie cu emisie de pozitroni toracici și tomografie computerizată (PET CT) în plan orizontal al unei paciente de 55 de ani, 6 iunie 2013, care arată revărsat pleural pulmonar și tumoră nodulară intrapleurală înainte de tratamentul cu terapia sonodinamică SDT. B: CT toracic în plan orizontal la 9 septembrie 2013 care arată dispariția completă a revărsat pleural pulmonar și a umbrei nodulare în plămânul drept după tratament cu SDT și terapie hormonală.
CT PET toracic din 6 iunie 2013 ( Figura 2A ) a arătat revărsat pleural pulmonar și tumoră nodulară intrapleurală înainte de tratamentul cu SDT. O CT toracică ulterioară din 9 septembrie 2013 ( Figura 2B ) a arătat dispariția completă a efuziunii pleurale și a tumorii nodulare intrapleurale în plămânul drept după tratamentul cu SDT, GcMAF și terapie hormonală.
A existat o creștere semnificativă a procentului de monocite și a numărului de monocite ( Figura 3 ) și o scădere rapidă a markerilor tumorali ( Figura 4 ) în perioada de tratament din ianuarie 2013 până în octombrie 2013. Nu au existat efecte secundare grave ale tratamentelor, cu excepția articulațiilor ușoare. durere de la terapia hormonală cu inhibitor al exemestanului aromatază.
Discuţie
Cancerul este un grup larg de boli care implică creșterea dereglată a celulelor, formând tumori maligne care invadează părțile din apropiere ale corpului și se pot metastaza și se pot răspândi în părți mai îndepărtate. Prin urmare, este important să se distrugă țesutul canceros local folosind terapii cu efecte secundare minime, stimulând în același timp sistemul imunitar și permițând celulelor prezentatoare de antigen să afișeze antigene asociate tumorii la celulele T ajutătoare. Acest concept de bază de recunoaștere a antigenelor asociate tumorilor și de învățare a sistemului imunitar să atace celulele canceroase din interiorul corpului este o idee foarte asemănătoare cu cea a unui vaccin împotriva cancerului, chiar dacă un vaccin împotriva cancerului în sine este creat întotdeauna în afara corpului. Imunoterapia este atât o terapie locală, cât și una sistemică care poate fi utilizată în combinație cu distrugerea locală a tumorii în cazul unei sarcini tumorale mari.
Modificarea procentului de monocite din sânge și a numărului de monocite la o femeie de 55 de ani în timpul terapiei cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF). Numărul de monocite al pacientului a crescut în timpul tratamentului cu GcMAF cu doze mari, indicând un răspuns bun la terapie.
Cursul temporal al markerilor tumorali, centrul cancerului național-stomac-439 (NCC-ST-439), antigenul carbohidrat 15-3 (CA15-3) și telopeptida carboxi terminală a colagenului de tip I (ICTP). Markerii tumorali ai pacientului au scăzut rapid în timpul perioadei de tratament.
Subliniem acest caz al unei paciente cu cancer de sân terminal care a avut efecte bune de la SDT, GcMAF și terapia hormonală. Acesta sugerează că SDT și GcMAF pot fi utilizate în combinație cu tratamente standard, în special terapii țintite, cu toxicitate minimă și fără efecte negative asupra sistemului imunitar, pentru a obține rezultate mai bune pentru pacienții cu cancer. SDT, GcMAF și terapiile hormonale sunt tratamente non-invazive, bine tolerate, care pot fi capabile să controleze progresia tumorii lucrând sinergic. În plus, SDT și GcMAF pot fi capabile să controleze progresia tumorii prin inducerea necrozei inflamatorii directe în interiorul tumorilor, producând imunitate antitumorală prin intermediul celulelor prezentatoare de antigen pentru a preveni scăparea imună într-o varietate de tumori profunde și superficiale.
Utilizarea acestor noi abordări oferă celor dintre noi care au tratat cancerul arme bune care ucid celulele canceroase în mod selectiv, eficient și prin mijloace non-toxice și nedureroase. Intenționăm să perfecționăm și să îmbunătățim în continuare protocoalele noastre cu SDT și GcMAF.
: Proteina care leagă vitamina D 3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Imunoterapia pacientilor cu cancer de san metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leaga vitamina D (GcMAF) . Int J Cancer 122 : 461 – 467 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
Pacini S ,
Punzi T ,
Morucci G ,
Gulisano M ,
Ruggiero M
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman . Anticancer Res 32 : 45 – 52 , 2012 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
Yamamoto N ,
Suyama H. _
Yamamoto N
: Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteine Gc, GcMAF . Transl Oncol 1 : 65 – 72 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
Yamamoto N ,
Suyama H. _
Nakazato H ,
Yamamoto N ,
Koga Y
: Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF . Cancer Immunol Immunother 57 : 1007 – 1016 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
Yamamoto N ,
Ushijima N ,
Koga Y
: Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF) . J Med Virol 81 : 16 – 21 , 2009 . PubMedGoogle Academic
: Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D 3 și imunosupresia la pacienții cu SIDA . AIDS Res Hum Retroviruses 11 : 1373 – 1378 , 1995 . PubMedGoogle Academic
: Conversia proteinei de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului) într-un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol 151 : 2794-2802 , 1993 . _AbstractGoogle Academic
: Serul uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo . Anticancer Res 33 : 2881 – 2885 , 2013 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia . Anticancer Res 22 : 4297-4300 , 2002 . _PubMedGoogle Academic
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage care leagă vitamina D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Măsuri de rezultat în urma terapiei fotodinamice sonodinamice: o serie de cazuri . Terapia actuală cu medicamente 6 : 12 – 16 , 2011 . Google Academic
: factorul de permeabilitate vasculară secretat de tumoră/factorul de creștere a endoteliului vascular influențează absorbția fotosensibilizatorului . Cancer Res 53 : 153-157 , 1993 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
Am evaluat efectele uleiului de pește îmbogățit (FO) cu acizi eicosapentaenoic (EPA) și docosahexaenoic (DHA) asupra parametrilor nutriționali și imunologici ai pacienților cu cancer de sân naivi tratați.
Metode
Într-un studiu controlat randomizat dublu-orb, pacienții din grupul FO (FG) au fost suplimentați cu 2 g/zi de concentrat FO care conținea 1,8 g de acizi grași n-3 timp de 30 de zile. Grupul placebo (PG) a primit 2 g/zi de ulei mineral. La momentul inițial și după intervenție, au fost evaluate nivelurile plasmatice ale acizilor grași n-3, aportul alimentar, greutatea, compoziția corporală, markerii biochimici și imunologici.
Rezultate
La sfârşitul perioadei de intervenţie nu au fost observate diferenţe între grupuri în ceea ce priveşte parametrii antropometrici. A existat o creștere semnificativă a fosfolipidelor plasmatice EPA ( p = 0,004), DHA ( p = 0,007) la pacienții cu FG. La pacienții cu FG, procentele de limfocite T CD4 + din sângele periferic și nivelurile serice de proteină C reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP) au fost menținute, în timp ce la pacienții cu PG a existat o creștere semnificativă a hsCRP ( p = 0,024). De asemenea, am observat o reducere semnificativă a procentului de limfocite T CD4 + în sângele periferic ( p = 0,042) la pacienții cu PG. Nu există modificări ale citokinei proinflamatorii serice și ale prostaglandinei E 2au fost observate niveluri.
Concluzii
Suplimentarea pacienților cu cancer de sân nou diagnosticați cu EPA și DHA a condus la o modificare semnificativă a compoziției acizilor grași din plasmă, a menținut nivelul de celule T CD4 + și nivelurile serice ale hsCRP, ceea ce sugerează un efect benefic asupra sistemului imunitar și mai puțin activ. răspuns inflamator.
Înregistrare de studiu
Registrul brazilian de studii clinice (REBEC): RBR-2b2hqh. Înmatriculată la 29 aprilie 2013, înregistrată retroactiv.
Răspunsul imun mediat de celule (IR) joacă un rol important în imunoeditarea cancerului. Celulele T CD4 + și CD8 + sunt principalele limfocite implicate în imunitatea mediată celular. S-a stabilit că un IR anti-tumoral eficient necesită participarea ambelor tipuri de celule limfocite T, deoarece celulele T CD4 + sunt critice pentru generarea de celule T citotoxice specifice tumorii, precum și pentru expansiunea celulelor T de memorie [ 1 ]. Acizii grași sunt modulatori ai funcțiilor limfocitelor. Atât tipul de acizi grași prezenți în dietă, cât și nivelurile lor serice pot influența proliferarea limfocitelor, producția de citokine și migrarea limfocitelor T [ 2 , 3 ].
Pacienții cu cancer de sân au alterat IR mediat de celule în comparație cu martorii sănătoși. La pacienții nou diagnosticați, s-a observat un număr scăzut de celule CD4 + din sângele periferic [ 4 , 5 ]. Mai mult, au fost publicate rezultate contrare celor de mai sus [ 6 ] sau cele care nu au arătat nicio diferență între pacienți și controale [ 7 ]. Mai mult, chiar și în stadiile incipiente, pacienții cu cancer de sân au niveluri serice crescute de prostaglandină E 2 (PGE 2 ) [ 8 ] și citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina (IL)-1β și IL- 6 [ 9]. Au fost observate niveluri serice crescute ale proteinei C-reactive (CRP) la momentul diagnosticului și au fost asociate cu o supraviețuire mai scurtă fără boală și cu supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de sân [ 10 ].
Diagnosticul de cancer poate motiva pacienții să-și modifice singur obiceiurile alimentare. Aportul de suplimente nutritive, cum ar fi uleiul de pește, care este principala sursă de acizi grași n-3 acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexaenoic (DHA), este foarte răspândit în rândul pacienților cu cancer de sân [ 11 ]. Beneficiul aportului de acizi grași n-3 asupra incidenței cancerului de sân a fost raportat într-o revizuire sistematică recentă a studiilor prospective de cohortă, care a sugerat o relație doză-răspuns cu un risc cu 5% mai mic pentru fiecare creștere cu 0,1 g/zi a grăsimilor marine n-3. aportul de acid [ 12 ]. Pentru cei care suferă deja de boală, studiile specifice de intervenție umană sunt limitate și rezultatele au fost variabile [ 13 – 15]. La pacienții cu cancer de sân metastatic, suplimentarea orală cu DHA în timpul chimioterapiei a îmbunătățit potențial supraviețuirea pacientului [ 13 ], iar la pacienții sub chimio sau radioterapie pentru alte tipuri de cancer, suplimentarea cu EPA și DHA a crescut greutatea corporală [ 16 ] și a redus CRP seric [ 17 ]. ], citokine proinflamatorii și niveluri de PGE 2 [ 14 , 16 , 17 ]. Cu toate acestea, există o lipsă de cunoștințe cu privire la beneficiul potențial al aportului de acizi grași n-3 pentru pacienții cu cancer de sân în stadiile incipiente ale tratamentului.
Astfel, scopul acestui studiu a fost de a investiga dacă suplimentarea cu EPA și DHA, imediat după diagnosticul de cancer de sân, dar înainte de tratament, ar avea un impact pozitiv asupra parametrilor nutriționali și imunitari selectați ai pacientului.
Pacienții cu cancer de sân care frecventează Spitalul Universitar din Brasilia și Spitalul de bază din Districtul Federal au fost invitați să participe. Criteriile de includere au fost pacienți netratați cu vârsta cuprinsă între 18 și 70 de ani, cu o clasificare a imaginii mamografice 4C sau mai mare conform Breast Imaging-Reporting and Data System (BI-RADS) și cu intervenția chirurgicală ca opțiune de tratament primară. BI-RADS 4C denotă „descoperirea unei preocupări moderate de a fi cancer”, iar pacienții din această categorie sunt sfătuiți să efectueze examene de biopsie. Criteriile de excludere au fost pacienții cu boală metastatică sau recurentă, comorbiditate sau altă boală care a împiedicat utilizarea uleiului de pește sau a afectat parametrii sanguini studiati, utilizatorii de stimulatoare cardiace și cei care nu au putut fi ponderați sau cu edem. Toți pacienții au semnat un consimțământ informat înainte de a intra în studiu.
Design de studiu
Un studiu randomizat, controlat, dublu-orb a fost efectuat în perioada februarie 2012 – martie 2013. Studiul a fost realizat în conformitate cu Buna Practică Clinică și declarația Standardelor Consolidate pentru Raportarea Trialurilor (CONSORT). Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetele de etică a cercetării umane ale Universității din Brasilia și ale Secretariatului pentru Sănătate din Districtul Federal. Registrul brazilian al studiilor clinice (ReBEC) este unul dintre site-urile de registru primare ale OMS International Clinical Trials, iar studiul a fost înregistrat ca RBR-2B2hqh. Randomizarea s-a făcut în prealabil și s-a efectuat prin tragere la sorți manuală a blocurilor de zece numere secvențiale cu cinci șanse de a fi tombole la una dintre cele două grupe. Un tehnician de laborator care nu este implicat în cercetare a efectuat randomizarea, a alocat un grup de ulei de pește (FG) sau un grup placebo (PG) numerelor secvențiale și a păstrat secvența randomizată secretă pentru membrii echipei de proiect și pacienți până la finalizarea colectării datelor ultimului pacient. Pacienții au fost randomizați numai după confirmarea pozitivă a biopsiei pentru malignitate. Același tehnician a furnizat echipei de cercetare suplimentul orb (care a fost identificat doar cu numerele secvențiale). Suplimentele au fost furnizate în sticle de plastic alb care conțin 30 de capsule (suficiente pentru 15 zile). Pacienții care au intrat în studiu au fost atribuiți unui număr de identificare secvenţial. Intervenția a durat 30 de zile, imediat după diagnostic și înainte de intervenția chirurgicală. Treizeci de zile a fost timpul mediu necesar pacienților pentru a trece prin examenele preoperatorii. Pacienții au fost programați să revină la mijlocul perioadei de intervenție, când a fost administrat al doilea flacon de supliment. La vizita finală, pacienții au fost rugați să returneze orice capsule neutilizate.
Au fost recoltate probe de sânge de 12 ore pentru analize biochimice și imunologice la momentul inițial și la sfârșitul perioadei de intervenție. Pentru evaluarea stării nutriționale s-au efectuat analize de greutate corporală, înălțime și compoziție corporală. Aportul alimentar a fost evaluat prin metoda de reamintire de 24 de ore, două la momentul inițial și două la sfârșitul intervenției.
Suplimente cu ulei de pește
Concentrat de ulei de pește în vrac (MaxOmega 46/38 EE®, Equateq Ltd., Regatul Unit) și ulei mineral au fost achiziționate și încapsulate (Relthy Laboratories Ltd., Brazilia) în capsule de gel de 1 g. Pacienții cu FG au fost rugați să ingereze 2 g de concentrat de ulei de pește (2 capsule) zilnic timp de 30 de zile, la prânz și la cină. Fiecare gram de concentrat de ulei de pește conținea 470 mg EPA, 390 mg DHA plus acid 18:3n3, sub formă de esteri etilici, cu un total de 1,81 g de acizi grași n-3 pe zi, conform informațiilor producătorului și confirmat în laboratorul nostru. Capsulele de ulei de pește au mai conținut 0,32% ( g/w) de vitamina E (α-tocoferol) ca antioxidant. Pacienților din grupul placebo li sa administrat 2 g pe zi de ulei mineral de aceeași culoare și miros ca suplimentul de ulei de pește, împărțit în 2 capsule a câte 1 g fiecare. În studiul nostru, în loc să mascheze mirosul tipic al uleiului de pește, sticlele de plastic pentru capsule cu ulei mineral au fost tratate anterior cu capsule cu ulei de pește. Această procedură a adăugat un miros subtil de ulei de pește sticlelor de ulei mineral, astfel, toți pacienții au crezut că primesc capsule de ulei de pește.
Conformitatea a fost promovată prin contact telefonic regulat cu pacienții și a fost monitorizată prin numărarea capsulelor returnate la vizitele din zilele 15 și 30. Profilul de acizi grași fosfolipidici din plasmă înainte și la sfârșitul intervenției a fost de asemenea analizat pentru evaluarea conformității.
Starea nutrițională și aportul alimentar
Greutatea și înălțimea au fost măsurate cu un cântar digital Toledo și un stadiometru metalic atașat cântarului, utilizând procedura standard. Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat și clasificat în funcție de valorile limită ale Organizației Mondiale a Sănătății [ 18 ].
Analiza impedanței bioelectrice a fost efectuată cu instrumentul BIA Quantum II (RJL Systems®) conform procedurii standardizate. Unghiul de fază (PA) a fost obținut din relația arc tangentă reactanță/rezistență × 180 / π [ 19 ].
Aportul alimentar a fost evaluat prin rechemare pe 24 de ore folosind metoda trecerilor multiple, iar compoziția nutrienților a fost calculată cu software-ul NutWin (versiunea 1.5.2.51). NutWin folosește baza de date USDA privind compoziția alimentelor pentru calcularea nutrienților.
Analize de sânge
S-au obținut probe de sânge pentru analize biochimice (ser) și imunologice (plasmă). Analiza biochimică a inclus glucoza seric, colesterolul total, colesterolul și trigliceridele cu densitate mare și joasă (Labtest®), hemoleucograma completă (sistemul CELL-DYN 3500), albumină și proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP) prin imunonefelometrie (Siemens). ®). Parametrii imunologici evaluați au fost numărul de celule limfocite mononucleare CD4 + e CD8 + din sângele periferic , citokinele plasmatice și PGE2 . Profilul de acizi grași fosfolipidici din plasmă a fost, de asemenea, analizat ca marker al conformității.
Analiza citometrică în flux
Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost obţinute prin centrifugare cu gradient de densitate cu Histopaque® – 1077 (Sigma-Aldrich). Limfocitele au fost suspendate în soluție salină tamponată cu fosfat la o concentrație de 5 x 105 celule /godeu. Celulele CD4 + și CD8 + au fost numărate cu marker de suprafață PE șoarece anti-uman CD4 și CD8 (BD Biosciences, SUA). Analiza a fost efectuată într-un citometru de flux FACSCalibur echipat cu software CellQuest (BD Biosciences, SUA). Douăzeci de mii de evenimente au fost obținute din fiecare probă și rezultatele au fost analizate folosind software-ul FlowJo, versiunea 10.0 (Treestar, Inc. SUA) .
Citokine proinflamatorii și prostaglandine E 2
Citokinele IL-6, IL-1p și TNF-α plasmatice au fost cuantificate prin metoda ELISA (Bioscience, San Diego, SUA). Metaboliții prostaglandinei E 2 au fost cuantificați prin metoda ELISA de competiție folosind kitul Prostaglandin E Metabolite EIA (Cayman Chemical Company, SUA) conform instrucțiunilor producătorului.
Profilul acizilor grași fosfolipidici
Lipidele plasmatice au fost extrase conform lui Folch et al. [ 20 ] și fosfolipidele au fost separate prin cromatografie în strat subțire cu sistem de solvent hexan: dietil eter: acid acetic (80:20:2 v /v/v) [ 21 ]. Acizii grași fosfolipidici au fost esterificați prin metilare acidă [ 21 ] și analizați prin cromatografie gazoasă (GC) (Shimadzu, model 17A), folosind coloana SP2560 (Supelco, Bellefonte, PA, SUA). Acizii grași au fost identificați folosind standarde externe (Sigma®) iar rezultatele au fost exprimate ca procent de acizi grași în raport cu suprafața totală a acizilor grași.
analize statistice
Obiectivele principale ale acestui studiu (starea nutrițională/greutatea corporală) nu au fost raportate la pacienții cu cancer de sân care au primit acizi grași n-3 înainte de tratament. Calculul mărimii eșantionului a fost efectuat pe baza lui Bougnoux și colab. studiul [ 13 ], care a evaluat efectul DHA la pacienții cu cancer de sân în timpul chimioterapiei (acel studiu a constatat rata de răspuns obiectiv la tratament la 44% dintre pacienți). Presupunând o ipoteză că nu mai mult de 5% din grupul placebo ar prezenta un răspuns pozitiv (în parametru imunologic sau nutrițional), am estimat că un eșantion minim de 16 subiecți în fiecare grup ar permite detectarea diferențelor datorate efectului n- 3 utilizare, cu o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%.
Statisticile descriptive au fost prezentate sub formă de procente, medii și abateri standard sau mediană (cuartile superioare și inferioare). Rezultatele inițiale au fost analizate folosind testul chi-pătrat pentru variabilele categorice și testul Mann Whitney pentru variabilele continue. Pentru a verifica diferențele intragrup, a fost folosit testul Wilcoxon. Diferențele dintre grupuri au fost verificate printr-o ANOVA cu măsuri repetate în două direcții pentru datele ordinale cu grup (ulei de pește și placebo) ca între factorul subiect și timp ca în cadrul factorului subiect [ 22 ]. Toate testele au fost cu două cozi și nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05. Analizele au fost efectuate folosind software-ul liber R.
O sută opt pacienți au fost invitați să participe la studiu (Fig. 1). Dintre aceștia, 77 (71%) au acceptat invitația, dar 32 de pacienți au fost excluși din cauza: pierderea contactului pentru vizita inițială ( n = 6), intervenția chirurgicală programată până în prezent mai scurtă de 30 de zile ( n = 16), modificarea clinicii tratament ( n = 3) și biopsie negativă ( n = 7). Astfel, 45 de pacienți au fost randomizați. Dintre pacienții randomizați, opt dintre aceștia au întrerupt studiul din cauza intoleranței la suplimente ( n = 2) și pentru a trece la chimioterapie neoadjuvantă ca tratament primar (n = 6). Treizeci și șapte de pacienți au finalizat studiul, dintre care 18 au fost suplimentați cu ulei de pește și 19 cu placebo.
Caracteristicile socio-demografice și clinico-patologice ale pacienților la momentul inițial sunt prezentate în tabel 1. Majoritatea pacienților aveau carcinom ductal infiltrant (62%), stadializare clinică 0/I/II (56%), receptor de estrogen + (ER+) (72%), receptor de progesteron + (PR+) (59%) și negativ pentru om. receptorul 2 al factorului de creștere epidermic (HER2) (56%). Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile FG și PG în ceea ce privește aceste variabile.
tabelul 1
Caracteristicile socio-demografice și clinicopatologice ale pacienților randomizați în funcție de lotul de studiu
Grupuri
p a
Ulei de pește ( n = 18)
Placebo ( n = 19)
Vârsta (ani) b
48,6 ± 9,0
53,4 ± 7,5
0,107
Nivel de studii (ani) b
7,2 ± 3,9
9,1 ± 4,0
0,227
Menopauza % (n)
Nu
50,0 (9)
26,3 (5)
0,138
da
50,0 (9)
73,7 (14)
Tip histologic % (n)
Carcinom ductal in situ (DCIS)
22,2 (4)
10,5 (2)
0,756
Carcinom ductal infiltrant (IDC)
72,2 (13)
78,9 (15)
IDC + DCIS
5,6 (1)
5.3 (1)
Fara informatii
–
5.3 (1)
Clasificare TNM % (n)
Tumora in situ
16,7 (3)
–
–
eu
16,7 (3)
5.3 (1)
0,212
II
38,9 (7)
47,4 (9)
III
27,8 (5)
42,1 (8)
Fara informatii
–
5.3 (1)
Receptor de estrogen (ER) % (n)
ER+
77,8 (14)
73,7 (14)
1.000
ER-
16,7 (3)
15,8 (3)
Fara informatii
5,6 (1)
10,8 (2)
Receptor de progesteron (PR) % (n)
PR+
66,7 (12)
57,9 (11)
1.000
RELATII CU PUBLICUL-
27,8 (5)
31,6 (6)
Fara informatii
5,6 (1)
10,5 (2)
Receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2) % (n)
un test Mann-Whitney pentru vârstă și nivelul de educație și chi-pătrat pentru celelalte variabile
b Medie ± abatere standard
Conform clasificării IMC, majoritatea pacienților aveau exces de greutate, 43% fiind clasificați ca supraponderali și 30% ca obezi. Nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește parametrii antropometrici și variabilele de aport. Consumul zilnic de EPA și DHA a fost scăzut în ambele grupuri, cu medii de 0,005 g/zi de EPA și 0,020 g/zi de DHA, în rândul pacienților cu FG și 0,005 g/zi și, respectiv, 0,025 g/zi în PG.
Procentul de fosfolipide plasmatice de bază EPA a fost de 0,4% și 0,3% în FG și, respectiv, PG; în timp ce DHA au fost 2,5% și 3,1%, fără diferențe de grup. FG a avut un procent semnificativ mai mic de acid oleic ( p = 0,027) și un raport mai mare de 18,0/18,1 ( p = 0,022) în comparație cu PG. Procentul de alți acizi grași a fost similar între grupuri.
Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește procentul și raportul inițial al limfocitelor PBMN CD4 + și CD8 + , nivelurile serice ale citokinelor proinflamatorii (TNF-α, IL-6 și IL-1β), metaboliții PGE și hsCRP. Cu excepția monocitelor, hemograma și parametrii biochimici serici au fost similare între FG și PG.
Tolerabilitate și conformitate
Dintre pacienții care au finalizat studiul, 55% și, respectiv, 47% dintre pacienții cu FG și PG au raportat reacții adverse precum amețeli, greață, eructații frecvente, frecvență crescută a intestinului, arsuri la stomac și plenitudine gastrică. Cu toate acestea, nu au fost observate diferențe între grupuri pentru prezența simptomelor ( p = 0,616). În ciuda efectelor secundare raportate, 92% și 93% din capsulele prescrise au fost consumate în FG și, respectiv, PG, ceea ce a fost considerat ca fiind o bună conformitate cu suplimentele.
Efectele intervenției
Efectele intervenției asupra stării nutriționale și a aportului alimentar sunt prezentate în tabel 2. La sfârșitul perioadei de intervenție, pacienții cu FG au prezentat un câștig semnificativ de masă grasă ( p = 0,029), dar nu a fost observată nicio diferență între grupuri în ceea ce privește acest lucru și alți parametri antropometrici analizați. Nu a existat nicio diferență intragrup în ceea ce privește aportul de macronutrienți, atât la pacienții PG, cât și la pacienții FG. Cu toate acestea, a existat o diferență între grup în ceea ce privește consumul de energie ( p = 0,038) și proteine ( p = 0,010), fiind mai mare în PG. Aportul grupului FG de acizi grași mononesaturați, palmitic, stearic și oleic sa redus semnificativ, totuși, fără diferențe între grupuri. Acizii grași EPA, DHA și totalul n-3 din dietă nu au prezentat diferențe intra sau între grupuri la sfârșitul perioadei de intervenție (Tabel(Masa 22).
masa 2
Starea nutrițională și aportul alimentar la momentul inițial și la sfârșitul studiului
IQR Interquartile range, IMC indicele de masă corporală, SPA unghi de fază standardizat, EPA acid eicosapentaenoic, DHA acid docosahexaenoic
a Diferențele intragrup conform testului Wilcoxon
b Testul de interacțiune al unui ANOVA cu măsuri repetate în două sensuri pentru date ordinale pentru a verifica semnificația diferențelor dintre grupele de ulei de pește și ulei mineral
Creșterea semnificativă a totalului plasmatic de acizi grași n-3 ( p = 0,004) și scăderea raportului n-6: n-3 ( p = 0,002) a fost observată la pacienții cu FG, cu diferențe semnificative între grupuri ( p = 0,005 și p = 0,012, respectiv) (Tabel 3).
Tabelul 3
Profilul acizilor grași din sânge la momentul inițial și la sfârșitul studiului în ambele grupuri
IQR Interquartile range, EPA acid eicosapentaenoic, DHA acid docosahexaenoic
a Diferențele intragrup conform testului Wilcoxon
b Testul de interacțiune al unui ANOVA cu măsuri repetate în două sensuri pentru date ordinale pentru a verifica semnificația diferențelor dintre grupele de ulei de pește și ulei mineral
În ceea ce privește răspunsul imunologic în fază acută, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a FG (mediana inițială 0,1 [IQR 0,1–0,5], mediana finală 0,3 [IQR 0,0–0,7], p = 0,510), în timp ce la pacienții cu PG a fost o creștere semnificativă a hsCRP (mediana inițială 0,1 [IQR 0,0–0,2], mediana finală 0,2 [IQR 0,1–0,3], p = 0,024). În timp ce hsCRP a rămas stabilă la pacienții suplimentați cu acizi grași n-3, pacienții cu PG au avut o creștere mai pronunțată a nivelurilor serice de hsCRP, cu o diferență nesemnificativă între grupuri (FG Δ% = -5,9 [−35,4–74,12], PG Δ% = 17,2 [−0,16–91,99] p = 0,059) (Fig. 2). Nu s-au observat modificări semnificative ale citokinelor TNF-α, IL-1β, IL-6 serice.
Modificări ale proteinei C-reactive de înaltă sensibilitate (hsCRP) conform grupurilor de studiu. a Grupa ulei de pește (FG), n = 15 ( b ) Grupa placebo (PG), n = 16; valoarea p pentru testul Wilcoxon ( c ) Variație după tratament (Δ%) n = 15; valorile p pentru testul Mann Whitney. Datele sunt prezentate ca mediane, quartile superioare și inferioare, valori maxime și minime. (•) Valorile outlier indicate în grafic au fost excluse din analizele statistice
Am observat o reducere semnificativă a procentului de limfocite T CD4 + în sângele periferic al pacienților cu PG (mediana inițială 57,2 [IQR 47,7–71,8], mediana finală 52,7 [IQR 42,3–57,9], p = 0,042) și nicio modificare a procent de celule CD8 + . În FG, nu a avut loc nicio modificare a procentelor de celule T CD4 + și CD8 + și a raportului CD4 + / CD8 + . Nu s-au observat efecte între grupuri ale tratamentului (Δ%) pentru acești parametri (Fig. 3). Nivelurile serice ale metaboliților PGE în ambele grupuri nu s-au modificat datorită intervenției. Glicemia, colesterolul total și fracțiunile, hemoleucograma completă și albumina serică nu au arătat diferențe în cadrul sau între grupuri (Tabel 4).
Variația după tratament (Δ%) a subpopulației de limfocite T CD4+, raportul CD8 + și CD4 + /CD8 + , conform grupelor de studiu. Grupa ulei de pește (FG); grupul placebo (PG); ( a ) limfocite T CD4 + , PG n = 12, FG n = 15; Valoarea p pentru testul Wilcoxon ( b ) CD8 + Limfocite T, PG n = 14, FG n = 13 ( c ) raportul CD4 + /CD8 + , PG n = 12 și FG n = 15. Datele sunt prezentate ca mediane, quartile superioare și inferioare, valori maxime și minime
Tabelul 4
Parametrii biochimici la momentul inițial și la sfârșitul studiului în ambele grupuri
b Testul de interacțiune al unui ANOVA cu măsuri repetate în două sensuri pentru date ordinale pentru a verifica semnificația diferențelor dintre grupele de ulei de pește și ulei mineral
Din cunoștințele noastre, acest studiu randomizat controlat dublu-orb este primul care a investigat efectele suplimentării cu acizi grași n-3 la pacienții cu cancer de sân nou diagnosticați, înainte de tratament. În studiu, nivelurile de EPA și DHA din plasmă FG au crescut semnificativ după 30 de zile de suplimentare cu n-3. În ceea ce privește parametrii imunitari, în timp ce hsCRP a crescut semnificativ și CD4 + s-a redus în grupul placebo, la pacienții suplimentați cu acizi grași n-3 hsCRP și CD4 + au fost menținute la niveluri similare cu valorile inițiale.
CRP este o proteină serică în fază acută din familia pentraxinelor produsă în principal de hepatocite și este reglată la nivel transcripțional de IL-6. Concentrația sa plasmatică crește în timpul stării inflamatorii [ 23]. În studiul nostru, grupul placebo a arătat o creștere a nivelurilor CRP, ceea ce sugerează un răspuns inflamator la tumoră, în timp ce, la pacienții cu cancer de sân tratați cu acizi grași n-3, CRP a arătat un răspuns mai reglat. Noi speculăm că suplimentarea cu acizi grași n-3 ar fi putut modula răspunsul inflamator la tumoră, care, la rândul său, ar putea colabora la o evoluție mai bună a pacientului în perioada de tratament ulterioară. Absența unei creșteri similare a IL-6 în studiul nostru poate fi legată de diferențele în cinetica producției lor, în care nivelurile serice de IL-6 au scăzut deja în timp ce CRP era încă în creștere, atunci când a fost testat în studiu [ 23 ].
Aceste rezultate sunt în concordanță cu ideea că EPA și DHA acționează în modularea răspunsurilor inflamatorii dependente de CRP. Rezultate similare au fost observate la pacienții cu cancer avansat [ 17 , 24 ]. Aceste rezultate sunt relevante, având în vedere că nivelurile ridicate de CRP au fost anterior asociate cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer de sân [ 10 ] și cu faptul că rezultatele ar putea fi atribuite suplimentării cu acizi grași n-3. Rezultatele noastre sunt, de asemenea, în concordanță cu efectul preventiv potențial al acizilor grași n-3 în cancerul de sân [ 12 ].
Potrivit lui Calder [ 25 ], acizii grași n-3 din dietă ar trebui încorporați în membrana leucocitară pentru a fi un imunomodulator eficient. La pacienții cu cancer de sân, după suplimentarea orală cu 3 g de acizi grași polinesaturați n-3 (EPA și DHA) a existat o creștere de trei ori a totalului circulant de acizi n-3 [ 26 ]. În studiul de față, acizii grași cu fosfolipide plasmatice au fost utilizați ca markeri surogat ai conformității la intervenția n-3 și după 30 de zile, creșterea medie a fost semnificativă, dar inferioară celor raportate de Bagga și colab. [ 26]. Aceste diferențe de încorporare se pot referi la cantitatea de acizi grași n-3 suplimentată în studiul nostru (1,8 g/zi) care ar fi putut fi insuficientă pentru o încorporare mai mare. De notat, un studiu recent a indicat că diferitele structuri lipidice utilizate pentru suplimentarea cu EPA și DHA au rate similare de încorporare în sânge [ 27 ].
S-a observat un număr scăzut de CD4 + în sângele periferic [ 5 , 6 ] chiar și în stadiile incipiente ale pacienților cu cancer de sân. În timp ce numărul de limfocite T CD4+ circulante a scăzut în grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu substanțele supresoare produse de celulele tumorale ca mecanisme de evadare imunitară, menținerea numărului de limfocite T CD4+ în grupul tratat cu acizi grași n-3. se poate datora efectului proliferativ al acizilor grași asupra funcțiilor limfocitelor [ 2 ]. La pacienții din grupul placebo, deși numărul de limfocite TCD8 + nu s-a modificat, este posibil ca numărul mai mic de limfocite TCD4 + să fi afectat capacitatea proliferativă a TCD8.celulele + nu pot fi excluse, deoarece funcția auxiliară a limfocitelor TCD4 + este necesară pentru activarea completă a celulelor TCD8 + [ 28 ]. Deoarece numărul de limfocite TCD4 + și TCD8 + și raportul său au rămas stabile în grupul tratat cu ulei de pește, luate împreună, rezultatele studiului nostru ar putea sugera un efect pozitiv al suplimentului de ulei de pește în imunitatea adaptativă. Chirurgia este principalul tratament al acestor pacienți și această procedură induce imunomodulare substanțială, cu răspuns proinflamator și leucocitoză [ 29 ]. Astfel, un răspuns imun adaptativ echilibrat poate ajuta la prevenirea imunosupresiei postoperatorii și a riscurilor precum diseminarea tumorii în circulație.30 ].
Nu s-au observat modificări semnificative ale citokinelor proinflamatorii serice din cauza intervenției. Au fost raportate rezultate similare la pacienții cu diferite tipuri de cancer și tratamente antineoplazice [ 14 , 31 ]. Faber şi colab. [ 14 ] a suplimentat pacienții cu cancer de radioterapie cu 3,6 g de acizi grași n-3 timp de 7 zile și modificările citokinelor proinflamatorii serice au fost nedetectabile pentru unii și nu semnificative pentru IL-6 și IL-8. Mai mult, spre deosebire de rezultatele studiului de față, ei au observat o reducere a nivelurilor serice de PGE 2 . Gomez-Candela et al. [ 31] nu a observat o reducere a citokinelor proinflamatorii, ci o tendință de creștere a IL-6 seric după suplimentarea cu EPA și DHA. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că citokinele sunt produse în principal la nivel local, astfel încât nu se poate exclude posibilitatea că au existat modificări ale nivelurilor lor locale, dar că acestea nu au fost suficiente pentru a modifica nivelurile serice sistemice. Nu am putut găsi studii anterioare care să raporteze efectele suplimentării cu n-3 asupra citokinelor circulante ale pacienților cu cancer de sân.
În ciuda plauzibilității efectului antineoplazic al acizilor grași n-3 conform culturii celulare și studiilor pe animale, rapoartele din studiile clinice sunt rare [ 32 ] și rezultatele sunt inconsecvente, unul dintre motive fiind variabilitatea mare a designului studiului. După cunoștințele noastre, în puținele studii cu pacienți cu cancer de sân, uleiul de pește a fost studiat doar ca adjuvant la chimioterapie [ 13 , 15 , 33 ]. În studiul nostru, lipsa unor constatări semnificative în legătură cu citokinele proinflamatorii și PGE 2 se poate datora parțial cantității de supliment utilizat sau duratei intervenției, care ar fi putut fi insuficiente pentru a fi eficiente. Intervenția noastră a folosit doza de n-3 similară cu cea utilizată de Bougnoux și colab. [13 ], care au raportat o toleranță bună și niciun efect secundar. Cu toate acestea, conform lui Mocelim et al. [ 34 ], atunci când suplimentarea se efectuează pe o perioadă scurtă, sunt necesare doze mai mari de acizi grași n-3 pentru a avea un efect antiinflamator. De asemenea, utilizarea α-tocoferolului ca antioxidanți în capsulele de ulei de pește poate fi redus efectul acizilor grași n-3, așa cum s-a demonstrat în studiile experimentale [ 35 ]. O altă limitare a studiului se referă la discrepanța dintre numărul de pacienți invitați ( n = 108) și pacienții examinați ( n = 37) care a afectat puterea de studiu. Efectuarea studiului cu pacienți imediat după diagnosticul unei astfel de boli severe a fost o provocare atât pentru grupul de cercetare, cât și pentru pacienți și a contribuit la rate ridicate de refuz și abandon. O caracteristică pozitivă a studiului a fost respectarea bună a suplimentului cu ulei de pește (92%), similar studiului realizat de Taylor și colab. [ 24 ]. De asemenea, utilizarea uleiului mineral ca placebo a avut meritul de a evita efectul de confuzie al acizilor grași n-6 în grupul de control. Deoarece participanții la studiu nu au fost tratați, rezultatele pot reflecta mai bine răspunsul metabolic al pacientului la efectul acizilor grași n-3.
În concluzie, suplimentarea pacienților cu cancer de sân nou diagnosticați cu 1,8 g de EPA și DHA timp de 30 de zile a condus la o modificare semnificativă a compoziției acizilor grași din plasmă, a menținut nivelul de celule T CD4 + și nivelurile serice ale CRP, ceea ce sugerează un efect benefic asupra sistemului imunitar. Studiile care au în vedere subtipurile moleculare și stadializarea clinică a bolii ar confirma în continuare rezultatele prezentate.
Autorii mulțumesc cu recunoștință CAPES, Ministerului Educației și Fundației de Cercetare a Districtului Federal (FAPDF), Brazilia, pentru sprijinul pentru burse și, respectiv, grantul de cercetare, și Relthy Laboratories Ltd. pentru încapsularea uleiurilor utilizate în studiu.
Finanțarea
Această activitate a fost susținută de Fundația de Cercetare a Districtului Federal (FAPDF: numărul de proces 0193.000.557/2009) și Coordonarea pentru Îmbunătățirea Personalului din Învățământul Superior (CAPES), Brazilia.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Setul de date al studiului curent este disponibil de la autorul corespunzător, la cerere.
Contribuțiile autorilor sunt următoarele: EMSP responsabil pentru achiziția datelor, analiza și redactarea manuscrisului; ACMO, responsabil cu achiziția și analiza datelor; MIMJ în interpretarea generală a datelor și revizuirea critică; NP, analize de citometrie celulară și interpretare, revizuirea manuscrisului; KGM, interpretarea datelor imunologice, revizuirea manuscrisului; analize statistice EYN; MKI: a coordonat studiul, interpretarea datelor și revizuirea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetele de etică a cercetării umane ale Universității din Brasilia (Protocolul nr . 72/09) și de către Secretariatul de Sănătate din Districtul Federal (Protocolul nr . 383/2011). Consimțământul informat a fost obținut de la fiecare participant înainte de începerea studiului.
Nicolaou A, Mauro C, Urquhart P, Marelli-Berg F. Mediatori lipidici derivați de acizi grași polinesaturați și funcția celulelor T. Front Immunol. 2014. doi:10.3389/fimmu.2014.00075. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]4.
McCluskey DR, Roy AD, Abram WP, Martin WM. Subseturi de limfocite T din sângele periferic al pacienților cu boală benignă și malignă a sânilor. Br J Cancer. 1983; 47 :307–309. doi: 10.1038/bjc.1983.41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Wang ZK, Yang B, Liu H, Hu Y, Yang JL, Wu LL, Zhou ZH, Jiao SC. Celulele T reglatoare cresc în cancerul de sân și în stadiul IV de cancer de sân. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61 :911–916. doi: 10.1007/s00262-011-1158-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Campbell MJ, Scott J, Maecker HT, Park JW, Esserman LJ. Disfuncție imună și micrometastaze la femeile cu cancer de sân. Tratament pentru cancerul de sân. 2005; 91 :163–171. doi: 10.1007/s10549-004-7048-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Whitford P, Alam SM, George W, Cambell AM. Analiza citometrică în flux a ganglionilor limfatici care drenează tumorile la pacienții cu cancer de sân. Eur J Cancer. 1992; 28 :350–356. doi: 10.1016/S0959-8049(05)80052-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Fawzy MS, Aly NM, Shalaby SM. El – Sawy WH, Abdul-Maksoud RS. Polimorfismele genelor ciclooxigenazei-2 169C>G și 8473T>C și nivelul prostaglandinei E2 în cancerul de sân: un studiu caz-control. Gene. 2013; 527 :601–605. doi: 10.1016/j.gene.2013.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Goldberg JE, Schertfeger KL. Citokine proinflamatorii în cancerul de sân: mecanisme de acțiune și potențiale ținte pentru terapii. Ținte de droguri Curr. 2010; 11 :1133–1146. doi: 10.2174/138945010792006799. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Sicking I, Edlund K, Wesbuer E, Weyer V, Battista MJ, Lebrecht A, et al. Influența prognostică a proteinei C-reactive preoperatorii la pacienții cu cancer de sân cu ganglioni negativi. Plus unu. 2014. doi:10.1371/journal.pone.0111306. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]11.
Valentiz LS, Keshtgar MR, Woodside JV, Leathem AJ, Titcomb A, Perkins KA și colab. Schimbări semnificative în aportul alimentar și utilizarea suplimentelor după diagnosticarea cancerului de sân într-un studiu multicentric din Regatul Unit. Tratament pentru cancerul de sân. 2011; 128 :473–482. doi: 10.1007/s10549-010-1238-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Zheng JS, Hu XJ, Zhao YM, Yang J, Li D. Aportul de pește și acizi grași polinesaturați marini n-3 și riscul de cancer de sân: meta-analiză a datelor din 21 de studii de cohortă prospective independente. BMJ. 2013; 346 :f3706. doi: 10.1136/bmj.f3706. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Bougnoux P, Hajjaji N, Ferrasson MN, Giraudeau B, Couet C, Le Floch O. Îmbunătățirea rezultatului chimioterapiei cancerului de sân metastatic prin acid docosahexaenoic: un studiu de fază II. Br J Cancer. 2009; 101 :1978–1985. doi: 10.1038/sj.bjc.6605441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Faber J, Berkhout M, Fiedler U, Avlar M, Witteman BJ, Vos AP, et al. Încorporarea rapidă a EPA și DHA și nivelurile reduse de PGE2 după o săptămână de intervenție cu un aliment medical la pacienții cu cancer care primesc radioterapie, un studiu randomizat. Clin Nutr. 2013; 32 :338–345. doi: 10.1016/j.clnu.2012.09.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Mansara P, Ketkar M, Deshpande R, Chaudhary A, Shinde K, Kaul-Ghanekar R. Îmbunătățirea statutului antioxidant prin suplimentarea cu acizi grași omega-3 la pacienții cu cancer de sân supuși chimioterapiei: o serie de cazuri. J Med Case Rep. 2015; 9 :148. doi: 10.1186/s13256-015-0619-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Montovani G, Macciò A, Madeddu C, Gramignano G, Lusso MR, Serpe R, et al. Un studiu de fază II cu antioxidanți, atât în dietă, cât și suplimentați, suport farmaconutrițional, progestagen și anti-ciclooxigenază-2, care arată eficacitatea și siguranța la pacienții cu anorexie/cașexie asociată cancerului și stres oxidativ. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2006; 15 :1030–1034. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sánchez-Lara K, Turcott JG, Juárez-Hernández E, Nuñez-Valencia C, Villanueva G, Guevara P, et al. Efectele unui supliment nutrițional oral care conține acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici: studiu randomizat. Clin Nutr. 2014; 33 :1017–1023. doi: 10.1016/j.clnu.2014.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Organizația Mondială a Sănătății . Obezitatea: prevenirea și gestionarea epidemiei globale. Geneva: OMS; 1998. [ Google Scholar ]19.
Barbosa-Silva MC, Barros AJ, Wang J, Heymsfield SB, Pierson RN., Jr Analiza impedanței bioelectrice: valorile de referință ale populației pentru unghiul de fază în funcție de vârstă și sex. Am J Clin Nutr. 2005; 82 :49–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Folch J, Lees M, Stanley Sloane GH. O metodă simplă pentru izolarea și purificarea lipidelor totale din țesuturile animale. J Biol Chem. 1957; 226 :497–509. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Christie WW. Metodă de separare a claselor de lipide simple. Anglia: Analize lipidice; 2003. p. 105–135. [ Google Scholar ]22.
Brunner E, Langer F. Analiza neparametrică a datelor categorice ordonate în proiecte cu observații longitudinale și dimensiuni mici ale eșantionului. Biom J. 2000; 42 :663–675. doi: 10.1002/1521-4036(200010)42:6<663::AID-BIMJ663>3.0.CO;2-7. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Du Clos TW, Mold C. Proteina C-reactivă: un activator al imunității înnăscute și un modulator al imunității adaptative. Immunol Res. 2004; 30 :261–277. doi: 10.1385/IR:30:3:261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Taylor LA, Pletschen L, Arends J, Unger C, Massing U. Fosfolipide marine-o nouă abordare alimentară promițătoare pentru pierderea în greutate asociată cu tumori. Suport Care Cancer. 2010; 18 :159–170. doi: 10.1007/s00520-009-0640-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Calder PC. Acizi grași omega-3 marini și procese inflamatorii: efecte, mecanisme și relevanță clinică. Biochim Biophys Acta. 1851; 2014 :469–484. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Bagga D, Capone S, Wang HJ, Heber D, Lill M, Chap L și colab. Modularea alimentară a raporturilor de acizi grași polinesaturați omega-3/omega-6 la pacienții cu cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 :1123–1131. doi: 10.1093/jnci/89.15.1123. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
West AL, Burdge GC, Calder PC. Structura lipidelor nu modifică încorporarea EPA și DHA în lipidele din sânge la adulții sănătoși: un studiu randomizat-controlat. Br J Nutr. 2016; 116 :788–797. doi: 10.1017/S0007114516002713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Sallusto F. Heterogeneitatea celulelor T CD4(+) umane împotriva microbilor. Annu Rev Immunol. 2016; 34 :317–334. doi: 10.1146/annurev-immunol-032414-112056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Boomsma MF, Garssen B, Slot E, Berbee M, Berkhof J, Meezenbroek Ede J, și colab. Imunomodularea indusă de intervenția chirurgicală a cancerului de sân. J Surg Oncol. 2010; 102 :640–648. doi: 10.1002/jso.21662. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Goldfarb Y, Ben-Eliyahu S. Chirurgia ca factor de risc pentru recidiva și metastaza cancerului de sân: mecanisme de mediere și abordări profilactice clinice. Sân Dis. 2007; 26 :99–114. doi: 10.3233/BD-2007-26109. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Gómez-Candela C, Villarino Sanz M, Horrisberger A, Loria Kohen V, Bermejo LM, Zamora Auñón P. Evaluarea eficacității unui supliment de pudră orală îmbogățit cu acid eicosapentaenoic la pacienții cu cancer. Nutr Hosp. 2011; 26 :1385–1393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Serini S, Ottes Vasconcelos R, Fasano E, Calviello G. Cât de plauzibilă este utilizarea PUFA dietetice n-3 în terapia adjuvantă a cancerului? Nutr Res Rev. 2016; 29 :102–125. doi: 10.1017/S0954422416000044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Ghoreishi Z, Esfahani A, Djazayeri A, Djalali M, Golestan B, Ayromlou H, et al. Acizii grași Omega-3 protejează împotriva neuropatiei periferice induse de paclitaxel: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. BMC Cancer. 2012; 12 :355. doi: 10.1186/1471-2407-12-355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Mocellin MC, Camargo CQ, Nunes EA, Fiates GM, Trindade EB. O revizuire sistematică și o meta-analiză a efectelor acizilor grași polinesaturați n-3 asupra markerilor inflamatorii în cancerul colorectal. Clin Nutr. 2016; 35 :359–369. doi: 10.1016/j.clnu.2015.04.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Xiong A, Yu W, Tiwary R, Sanders BG, Kline K. Roluri distincte ale diferitelor forme de vitamina E în apoptoza indusă de DHA în celulele cancerului de sân triplu negativ. Mol Nutr Food Res. 2012; 56 :923–934. doi: 10.1002/mnfr.201200027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Nutrition Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea
Dermatita indusă de radiații este unul dintre cele mai frecvente efecte secundare ale radioterapiei. Silimarina, un flavonoid extras din Silybum marianum, prezintă activități antioxidante și antiinflamatorii. Scopul acestui studiu a fost de a investiga eficacitatea gelului de silimarină în prevenirea radiodermitei la pacienții cu cancer de sân. În timpul acestui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectul preventiv al gelului de silimarină 1% a fost evaluat în comparație cu placebo, asupra apariției radiodermitei. Patruzeci de pacienți au primit aleatoriu gel de silimarină sau formula placebo pe pielea peretelui toracic în urma mastectomiei radicale modificate, o dată pe zi, începând cu prima zi de radioterapie timp de 5 săptămâni. Severitatea radiodermatitei a fost evaluată săptămânal pe baza scalei de gradare a radiodermitelor pe baza criteriilor Radiodermatite Group (RTOG) și National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE). Scorurile mediane NCI-CTCAE și RTOG au fost semnificativ mai mici în grupul cu silimarină la sfârșitul săptămânii a treia până la a cincea (valoarea p < 0,05). Scorurile au crescut semnificativ atât în grupul placebo, cât și în grupul cu silimarină în timpul radioterapiei, dar a existat o întârziere în dezvoltarea și progresia radiodermitei în grupul cu silimarină. Administrarea profilactică de gel de silimarină ar putea reduce semnificativ severitatea radiodermitei și poate întârzia apariția acesteia după 5 săptămâni de aplicare. Scorurile mediane NCI-CTCAE și RTOG au fost semnificativ mai mici în grupul cu silimarină la sfârșitul săptămânii a treia până la a cincea (valoarea p < 0,05). Scorurile au crescut semnificativ atât în grupul placebo, cât și în grupul cu silimarină în timpul radioterapiei, dar a existat o întârziere în dezvoltarea și progresia radiodermitei în grupul cu silimarină. Administrarea profilactică de gel de silimarină ar putea reduce semnificativ severitatea radiodermitei și poate întârzia apariția acesteia după 5 săptămâni de aplicare. Scorurile mediane NCI-CTCAE și RTOG au fost semnificativ mai mici în grupul cu silimarină la sfârșitul săptămânii a treia până la a cincea (valoarea p < 0,05). Scorurile au crescut semnificativ atât în grupul placebo, cât și în grupul cu silimarină în timpul radioterapiei, dar a existat o întârziere în dezvoltarea și progresia radiodermitei în grupul cu silimarină. Administrarea profilactică de gel de silimarină ar putea reduce semnificativ severitatea radiodermitei și poate întârzia apariția acesteia după 5 săptămâni de aplicare.
Într-un studiu prospectiv recent, am raportat o asociere între un nivel scăzut de seleniu seric și supraviețuirea la cinci ani în rândul pacienților cu cancer de sân. Acum am actualizat cohorta pentru a include rate de supraviețuire pe 10 ani. O probă de sânge a fost obținută de la 538 de femei diagnosticate cu primul cancer mamar primar invaziv între 2008 și 2015 în regiunea Szczecin, Polonia. Sângele a fost recoltat înainte de începerea tratamentului. Nivelurile de seleniu seric au fost cuantificate prin spectroscopie de masă. Fiecare pacient a fost repartizat la unul dintre cele patru quartile pe baza distribuției nivelurilor de seleniu seric în întreaga cohortă. Pacienții au fost urmăriți de la diagnostic până la deces sau până la ultimul cunoscut în viață (urmărizare medie 7,9 ani). Supraviețuirea cumulativă actuarială pe 10 ani a fost de 65,1% pentru femeile din cea mai mică cuartilă de seleniu seric, comparativ cu 86,7% pentru femeile din cea mai mare cuartilă (p < 0,001 pentru diferență). Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma efectul protector al seleniului asupra supraviețuirii cancerului de sân. Dacă este confirmat, acest lucru poate duce la o investigație a suplimentării cu seleniu pentru supraviețuirea pacienților cu cancer de sân.
Seleniul este o componentă esențială a mai multor căi metabolice majore, inclusiv sistemul de apărare antioxidantă și sistemul imunitar, iar seleniul este încorporat în 30 de selenoproteine diferite [ 1 , 2 , 3 ]. Selenoproteinele joacă un rol important în antioxidare și în stabilitatea ADN-ului și pot media efectul anticancer al seleniului [ 4 ]. Seleniul are un efect asupra proliferării celulare și asupra morții celulare apoptotice în celulele sănătoase și maligne [ 5 ]. Nivelurile scăzute de seleniu au fost asociate cu o incidență ridicată a mai multor tipuri diferite de cancer [ 3 , 6 ], precum și cu mortalitatea prin cancer [ 7 ]. Aportul de seleniu variază între țări [ 2, 8 , 9 ]. Nivelul de seleniu este mai mare în Statele Unite și Canada decât în Europa [ 8 ]. Studiile controlate randomizate nu au furnizat dovezi clare pentru un impact al suplimentării cu seleniu asupra incidenței sau mortalității cancerului [ 7 ], cu toate acestea, majoritatea studiilor randomizate au fost efectuate în țări cu aport alimentar ridicat de seleniu (cum ar fi Canada și Statele Unite) unde seleniul deficiența este mai puțin frecventă [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ].
Am raportat anterior că în Polonia, nivelurile scăzute de seleniu seric sunt asociate cu riscuri crescute de cancer laringian, pulmonar și colorectal [ 15 , 16 ]. Apar informații despre influența seleniului asupra prognosticului pacienților cu cancer. Un studiu suedez recent a arătat o supraviețuire superioară specifică cancerului de sân la pacienții cu seleniu seric în cel mai înalt quartil (>100,0 μg/L) comparativ cu cel mai mic quartil (<81,0 μg/L) (HR 0,60; 95% CI 0,37–). 0,98) [ 17 ]. Suedia, ca și Polonia, este o țară cu seleniu din sol scăzut [ 2 , 8 , 9 , 18 .]. În Polonia, nivelul mediu de seleniu seric în rândul femeilor este de aproximativ 80–90 μg/L, comparativ cu >130 μg/L în Statele Unite [ 15 , 19 ]. Am raportat o relație între nivelul scăzut de seleniu seric și supraviețuirea la cinci ani a pacienților cu cancer de sân, pulmonar și laringian în Polonia [ 20 , 21 , 22 ]. Obiectivul analizei actuale este de a raporta experiența de supraviețuire de 10 ani a pacienților cu cancer de sân din cohorta noastră anterioară.
Studiul a inclus 538 de pacienți cu cancer de sân care au fost diagnosticați între 2008 și 2015 și care au fost tratați la unul dintre cele două spitale asociate cu Universitatea de Medicină Pomeranian din Szczecin, Polonia. Diagnosticul de cancer mamar invaziv a fost confirmat prin examinarea biopsiei la un laborator central de patologie din Szczecin. Am exclus pacienții cu antecedente de cancer de sân sau alt cancer, femeile cu cancer în stadiul IV (boală metastatică la diagnostic) sau cu DCIS pur. Datele clinice au fost obținute din examinarea dosarelor medicale. Au fost colectate probe de sânge și ADN-ul extras a fost evaluat pentru trei mutații fondatoare în BRCA1(c.5263_5264insC; c.4035delA; c.181T>G) conform protocoalelor standard Toți subiecții au furnizat consimțământul scris pentru ca o probă suplimentară de sânge să fie extrasă și stocată în scopuri de cercetare. Studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare a eticii instituționale ale instituțiilor gazdă.
2.2. Aprobare etică și consimțământ informat
Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității de Medicină Pomeranian din Szczecin-IRB BN-001/174/05.
2.3. Proceduri analitice
O probă de sânge a fost recoltată de la fiecare pacient participant în timpul unei vizite în ambulatoriu. Pacienților li s-a cerut să postească cel puțin patru ore înainte de a da sânge. Tuburile au fost incubate la temperatura camerei timp de minim 30 de minute pentru a facilita coagularea și apoi au fost centrifugate timp de 12 minute. Serul a fost alicotat în criovioane noi și congelat la -80 ° C. Pacienții au fost incluși în acest studiu dacă proba de sânge a fost prelevată în termen de trei luni de la data diagnosticului și înainte de inițierea tratamentului.
Nivelurile de seleniu seric au fost măsurate folosind un spectrometru de masă cu plasmă cuplat inductiv NexION 350D (Perkin Elmer, Shelton, CT SUA). Spectrometrul a fost echipat cu Universal Cell Technology (UCT). Izotopul de seleniu 78Se a fost selectat pentru determinare prin ICP-MS. Modul KED cu heliu (Kinetic Energy Discrimination sau KED) a fost folosit pentru reducerea interferențelor poliatomice. Standardele de calibrare au fost preparate din 10 ug/mL Standard de calibrare cu mai multe elemente 3 (Perkin Elmer) prin diluarea cu reactiv martor la concentrația finală de 30, 60, 100 și 150 ug/L. Coeficienții de corelație pentru curbele de calibrare au fost întotdeauna mai mari de 0,999. Protocolul de analiză a presupus o diluție de 30 de ori a serului în reactiv martor. Reactivul martor a constat din apă de înaltă puritate (>18 MΩ), TMAH (AlfaAesar, Kandel, Germania), Triton X-100 (PerkinElmer, Shelton, CT, SUA), n -butanol (Merck, Darmstadt, Germania și EDTA disodic (Sigma). Aldrich, Steinheim, Germania). Rodiul a fost stabilit ca standard intern. ClinChek®Serum Control Nivelul I (Rețetă, München, Germania) a fost folosit ca material de referință.
Diferențele dintre nivelurile de seleniu seric între măsurarea curentă și măsurarea utilizată în studiul nostru anterior (17) se datorează schimbării standardului intern de înlocuire a germaniului cu rodiu și prin introducerea calibrării externe potrivite cu matrice.
2.4. Analize statistice
Valoarea medie a seleniului seric a fost estimată pentru diferite subgrupuri și diferențele în nivelurile de seleniu au fost evaluate pentru semnificația statistică folosind testul t Student și ANOVA unidirecțional. Pacienții au fost urmăriți de la data diagnosticării până la primul deces din cauza cancerului de sân, deces din altă cauză sau data ultimei date cunoscute în viață. Ratele de supraviețuire actuarială au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier și diferențele de supraviețuire au fost comparate folosind testul log-rank. Am estimat ratele de risc (univariabile și multivariabile) pentru supraviețuirea specifică cancerului de sân și pentru mortalitatea de orice cauză utilizând analiza de regresie Cox. Modelul multivariabil a inclus toate variabilele care au fost predictori semnificativi ai decesului în modelul univariabil ( p < 0,1). În modelul multivariabil, aValoarea p <0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Analiza a fost efectuată folosind TIBCO Software Inc. (2017) (Palo Alto, CA SUA) și Statistica (sistem software de analiză a datelor), versiunea 13 (StatSoft, Krakow, Polonia; http://statistica.io ; accesat la 10 noiembrie 2020 ). ).
3.1. Caracteristicile generale ale populației studiate
Au fost incluse în acest studiu 538 de paciente cu cancer de sân (tabelul 1). Vârsta medie de diagnostic a fost de 62 de ani (interval 26-89 de ani). O mutație germinală BRCA1 a fost prezentă la 11,5% dintre pacienți. Majoritatea cazurilor au fost pozitive pentru receptorul de estrogen (ER) (69,1%); 60,8% aveau ganglioni negativi și 92% aveau o tumoare de dimensiune mai mică de 5 cm. 52,4% dintre pacienți au primit chimioterapie, 57,3% au primit radioterapie și 67,5% au primit tamoxifen.
tabelul 1
Nivelurile medii de seleniu seric în funcție de diferite tratamente, caracteristici clinice.
valorile a p au fost calculate folosind t -Student și ANOVA unidirecțional; b 51–60 vs. ≥71 ani ( p = 0,002); 61–70 vs. ≥71 ani ( p = 0,006); ± abaterea standard; datele lipsă au fost excluse din analiză.
3.2. Nivelul de seleniu seric – Analiza de subgrup
Nivelul mediu de seleniu a fost de 86,2 μg/L (interval 52,12-171,55 μg/L). Nivelurile medii de seleniu au crescut cu vârsta ( p < 0,0001), dar nu au variat în funcție de istoricul de fumat sau de factorii tumorali (dimensiunea tumorii sau statusul ganglionar) ( p > 0,05). Nivelul mediu de seleniu seric în subgrupe este prezentat întabelul 1.
3.3. Mortalitatea de orice cauză, Mortalitatea specifică cancerului de sân
După o perioadă medie de urmărire de 7,9 ani, 121 din cei 538 de pacienți au murit (22,5%); 81 de decese (66,9%) au fost cauzate de cancer mamar, 10 decese (8,7%) din alte tipuri de cancer și 25 de decese (20,7%) din alte cauze. Pentru cinci pacienți (4,1%), cauza morții a fost necunoscută.
Rata generală de supraviețuire la 10 ani a fost de 76,2% pentru întreaga cohortă. Rata de supraviețuire globală pe 10 ani a fost de 65,1% pentru femeile cu seleniu scăzut (cuartila 1), a fost de 75,1% pentru femeile din quartila 2, a fost de 77,7% pentru femeile din quartila 3 și a fost de 86,7% pentru femeile din quartila 4 ( p – long ). rang < 0,001) (masa 2).
masa 2
Supraviețuirea globală și specifică cancerului de sân la 10 ani.
a Seleniu nivel 1 vs. 4 ( p < 0,001); 1 vs. 3 ( p = 0,01); 1 vs. 2 ( p = 0,01); b nivel de seleniu 1 vs. 4 ( p = 0,008); 1 vs. 3 ( p = 0,11); 1 vs. 2 ( p = 0,03); * Quartila 1 interval 52,1–76,7; Quartila 2 interval 76,8–85,1; Quartila 3 interval 85,2–94,6; Quartila 4 interval 94,7–171,5 µg/L.
Comparativ cu femeile din cel mai înalt quartila (quartil-ul 4), riscurile multivariate (HR) pentru mortalitatea de orice cauză au fost 2,35 (95% CI 1,21–4,55, p = 0,01) pentru quartila 1, 1,52 (95% CI 0,76–3,02, p = 0,23) pentru quartila 2 și 1,95 (95% CI 1,01–3,76, p = 0,047 pentru quartila 3 (Tabelul 4). Supraviețuirea globală pe cuartilă este prezentată înfigura 1.
Mortalitatea de toate cauzele la zece ani în funcție de quartila nivelului de seleniu seric, toate femeile.
Ratele de supraviețuire specifice cancerului de sân pe 10 ani au fost mai mici pentru femeile cu un nivel de seleniu în quartila 1 (76,7%) decât pentru femeile din celelalte trei quartile (84,2% pentru quartila 2, 83,4% pentru quartila 3, 87,9 pentru quartila 4) iar diferența a fost semnificativă statistic ( p -rank lung = 0,014) (masa 2). Supraviețuirea specifică cancerului de sân prin quartila de seleniu seric este prezentată grafic înFigura 2.
Supraviețuirea de zece ani specifică cancerului de sân în funcție de quartila nivelului de seleniu seric, toate femeile.
Comparativ cu femeile din quartila 4, riscul univariat (HR) pentru mortalitatea specifică cancerului de sân pentru femeile din quartila 1 a fost de 2,31 (95% CI 1,24–4,31, p = 0,008). (Tabelul 3). Comparativ cu femeile din quartila 4, riscul multivariat (HR) pentru mortalitatea specifică cancerului de sân pentru femeile din quartila a fost de 1,56 (95% CI 0,72–3,40) și această diferență nu a atins semnificație statistică ( p = 0,26) (Tabelul 4).
Tabelul 3
Raportul de risc (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95% ale mortalității de toate cauzele și specifice cancerului de sân prin diferite tratamente și caracteristici clinice: analiză univariată.
Raportul de risc (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95% ale mortalității de toate cauzele și specifice cancerului de sân prin diferite tratamente și analiză multivariată a caracteristicilor clinice.
În studiul de față pe 538 de pacienți cu cancer de sân din Szczecin (Polonia) am confirmat că un nivel scăzut de seleniu seric (adică sub 76,8 μg/L) la momentul diagnosticării cancerului de sân a fost asociat cu risc crescut de deces în cei 10 ani. in urma diagnosticului. Rata de supraviețuire la 10 ani a fost de 57,1% pentru femeile cu un nivel de seleniu în cel mai mic quartila, comparativ cu 86,7% pentru femeile din cel mai înalt quartila. Datele confirmă faptul că în studiul nostru anterior de supraviețuire pe termen mai scurt în același grup de pacienți [ 20 ]. Sandsveden și colab., au publicat rezultate similare, au inclus 1066 de cazuri de cancer de sân [ 17]. Acei autori au observat, de asemenea, o diferență semnificativă în supraviețuirea globală (HR 0,63; 95% CI 0,44–0,89) și în supraviețuirea specifică cancerului de sân (HR 0,60; 95% CI 0,37–0,98) pentru pacientul din cel mai înalt cuartil seric de seleniu (> 100,0 μg/L) comparativ cu cel din quartila cea mai joasă (<81,0 μg/L). Valoarea medie a nivelului de seleniu a fost similară în cohorta poloneză (86,2 μg/L) și în cohorta suedeză (92,2 μg/L) [ 17 ].
Trei publicații au prezentat asocierea dintre seleniul alimentar (mai degrabă decât nivelurile circulante de seleniu) și supraviețuirea la femeile cu cancer de sân [ 23 , 24 , 25 ]. Un al doilea studiu în Suedia a arătat o corelație pozitivă între nivelurile ridicate de seleniu din dietă și supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân [ 23 ]. Cu toate acestea, două studii din SUA nu au confirmat această asociere [ 24 , 25 ].
Datorită variabilității geografice a nivelurilor de seleniu din sol, aportul alimentar în Polonia și Suedia tinde să fie mai mic decât în Statele Unite (SUA) și acesta poate fi motivul pentru care rezultatele studiului diferă. Datele din studiul Nutritional Prevention of Cancer (NPC) sugerează că influența protectoare a seleniului poate fi limitată la indivizii cu niveluri reduse de seleniu [ 10 ]. În studiul nostru, nivelul mediu de seleniu a fost de 86,2 μg/L, comparativ cu Statele Unite, unde seleniul seric mediu pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult este de 134,7 μg/L [ 19 ].
Nu este bine înțeles cum nivelurile de seleniu afectează prognosticul cancerului de sân. Se crede că încorporarea seleniului în selenoproteine (sub formă de selenocisteină) previne deteriorarea oxidativă și reduce riscul de cancer. Există, de asemenea, câteva alte funcții ale selenoproteinelor care pot avea un impact asupra prognosticului, inclusiv un rol în imunitate și inflamație [ 3 ]. Multe rapoarte in vivo și in vitro au prezentat că seleniul poate preveni cancerul prin afectarea proliferării celulare, apoptozei, stresului oxidativ și imunității (revizuit în [ 4 , 26 ]).
Toți participanții la studiu țineau înainte de recoltarea probei de sânge pentru evaluarea nivelului de seleniu. Măsurarea a fost efectuată înainte de tratament. De asemenea, niciunul dintre factorii gazdă (de exemplu, starea ganglionilor) sau tratamentele primite (de exemplu, chimioterapie) nu au fost asociate cu nivelurile de seleniu, este probabil ca asocierea să se datoreze confuziei nerecunoscute.
Studiul nostru are mai multe limitări. Nu am avut date despre starea IMC. Seleniul a fost măsurat o singură dată și o singură măsurătorile serice reflectă aportul de seleniu pe termen scurt. Deși cohorta de pacienți a fost relativ mare, dimensiunile mici ale eșantionului pentru diferite subgrupuri au fost relativ mici și nu am fost bine împuterniciți în analizele noastre de subgrup. Am observat o asociere semnificativă între seleniu și supraviețuirea cancerului de sân doar în analiza univariată. Asocierea a fost limitată la femeile cu un nivel scăzut de seleniu și nu a fost observată o tendință de supraviețuire în cele patru quartile.
Pe scurt, în această extensie a studiului nostru anterior, confirmăm că un nivel scăzut de seleniu ar putea contribui la o supraviețuire mai proastă și pentru femeile cu cancer de sân. Studiile viitoare în alte regiuni geografice cu niveluri scăzute de seleniu din sol ar trebui făcute pentru a confirma descoperirile noastre. Dacă se confirmă, ar putea fi efectuat un studiu pentru a evalua impactul suplimentării cu seleniu asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de sân.
Mulțumim lui E Putresza pentru suportul tehnic. J. Kotsopoulos este beneficiarul unui Catedră de Cercetare Cancer Care Ontario în Studii asupra populației și al unui Premiu pentru Dezvoltarea Carierei Societății Canadei de Cancer în Prevenire. SA Narod este beneficiarul unui Catedra de Cercetare Canada de nivel I.
Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității de Medicină Pomeranian din Szczecin (IRB BN-001/174/05).
Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile de la autorul respectiv la cerere. Datele nu sunt disponibile public din cauza restricțiilor de confidențialitate.
Jan Lubinski este CEO al Readgene, care este un distribuitor de suplimente de seleniu și oferă măsurarea nivelului de seleniu. Autorii TH, WM și RD sunt angajați ai Readgene. MS, JG, CC, TD, AJ, ML, MF, JK (Józef Kładny), JD, PB, JK (Joanne Kotsopoulos) și SAN nu declară niciun conflict de interese.
Short SP, Williams CS Selenoproteins în Tumorigeneza și Progresia Cancerului. Adv. Cancer Res. 2017; 136 :49–83. doi: 10.1016/bs.acr.2017.08.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Rayman MP Selenium în prevenirea cancerului: O revizuire a dovezilor și mecanismului de acțiune. Proc. Nutr. Soc. 2005; 64 :527–542. doi: 10.1079/PNS2005467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Davis CD, Tsuji PA, Milner JA Selenoproteine și prevenirea cancerului. Annu. Rev. Nutr. 2012; 32 :73–95. doi: 10.1146/annurev-nutr-071811-150740. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Fernandes AP, Gandin V. Compușii seleniului ca agenți terapeutici în cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1850 :1642–1660. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.10.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Navarro Silvera SA, Rohan TE Oligoelemente și riscul de cancer: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Cancerul cauzează controlul. 2007; 18 :7–27. doi: 10.1007/s10552-006-0057-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Vinceti M., Filippini T., Del Giovane C., Dennert G., Zwahlen M., Brinkman M., Zeegers MP, Horneber M., D’Amico R., Crespi CM Selenium for preventing cancer. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2018; 1 :CD005195. doi: 10.1002/14651858.CD005195.pub4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Combs GF, Jr. Seleniul în sistemele alimentare globale. Br. J. Nutr. 2001; 85 :517–547. doi: 10.1079/BJN2000280. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Rayman MP Utilizarea drojdiei cu conținut ridicat de seleniu pentru a ridica statutul de seleniu: Cum se măsoară? Br. J. Nutr. 2004; 92 :557–573. doi: 10.1079/BJN20041251. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF, Jr., Slate EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC Caracteristici de bază și efectul suplimentării cu seleniu asupra incidenței cancerului într-un studiu clinic randomizat: un raport rezumat din Studiul Nutrițional Prevenirea Cancerului. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2002; 11 :630–639. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Klein EA, Thompson Jr IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, Minasian LM, Ford LG, Parnes HL, Gaziano JM și colab. Vitamina E și riscul de cancer de prostată: Trialul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2011; 306 :1549–1556. doi: 10.1001/jama.2011.1437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Marshall JR, Tangen CM, Sakr WA, Wood DP, Jr., Berry DL, Klein EA, Lippman SM, Parnes HL, Alberts DS, Jarrard DF și colab. Studiu de fază III cu seleniu pentru prevenirea cancerului de prostată la bărbații cu neoplazie intraepitelială prostatică de grad înalt: SWOG S9917. Cancer Prev. Res. 2011; 4 :1761–1769. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Algotar AM, Stratton MS, Ahmann FR, Ranger-Moore J., Nagle RB, Thompson PA, Slate E., Hsu CH, Dalkin BL, Sindhwani P. și colab. Studiu clinic de fază 3 care investighează efectul suplimentării cu seleniu la bărbații cu risc crescut de cancer de prostată. Prostata. 2013; 73 :328–335. doi: 10.1002/pros.22573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Karp DD, Lee SJ, Keller SM, Wright GS, Aisner S., Belinsky SA, Johnson DH, Johnston MR, Goodman G., Clamon G. și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III de chimioprevenție a suplimentării cu seleniu la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul I rezecat: ECOG 5597. J. Clin. Oncol. 2013; 31 :4179–4187. doi: 10.1200/JCO.2013.49.2173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Jaworska K., Gupta S., Durda K., Muszyńska M., Sukiennicki G., Jaworowska E., Grodzki T., Sulikowski M., Woloszczyk P., Wójcik J. și colab. Un nivel scăzut de seleniu este asociat cu cancerele pulmonare și laringiene. Plus unu. 2013; 8 :e59051. doi: 10.1371/annotation/f777aaec-b6b8-4480-9cce-18e0f1b8e5d5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Lener MR, Gupta S., Scott RJ, Tootsi M., Kulp M., Tammesoo ML, Viitak A., Metspalu A., Serrano-Fernández P., Kładny J., et al. Nivelurile de seleniu pot acționa ca un marker al riscului de cancer colorectal? BMC Cancer. 2013; 13 :214. doi: 10.1186/1471-2407-13-214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sandsveden M., Nilsson E., Borgquist S., Rosendahl AH, Manjer J. Nivelurile de seleniu seric prediagnostic în relație cu supraviețuirea cancerului de sân și caracteristicile tumorii. Int. J. Cancer. 2020; 6 doi: 10.1002/ijc.33031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Jablońska E., Gromadzińska J., Sobala W., Reszka E., Wasowicz W. Riscul de cancer pulmonar asociat cu statutul de seleniu este modificat la indivizii fumători de polimorfismul Sep15. EURO. J. Nutr. 2008; 47 :47–54. doi: 10.1007/s00394-008-0696-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Laclaustra M., Stranges S., Navas-Acien A., Ordovas JM, Guallar E. Seleniul seric și lipidele serice la adulții din SUA: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) 2003–2004. Ateroscleroza. 2010; 210 :643–648. doi: 10.1016/j.ateroscleroza.2010.01.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Lubiński J., Marciniak W., Muszyńska M., Huzarski T., Gronwald J., Cybulski C., Jakubowska A., Dębniak T., Falco M., Kładny J. și colab. Nivelurile de seleniu seric prezic supraviețuirea după cancerul de sân. Cancer mamar Res. Trata. 2017; 167 :591–598. doi: 10.1007/s10549-017-4525-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Pietrzak S., Wójcik J., Scott RJ, Kashyap A., Grodzki T., Baszuk P., Bielewicz M., Marciniak W., Wójcik N., Dębniak T., și colab. Influența nivelului de seleniu asupra supraviețuirii generale în cancerul pulmonar. J. Trace. Elem. Med. Biol. 2019; 56 :46–51. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Lubiński J., Marciniak W., Muszyńska M., Jaworowska E., Sulikowski M., Jakubowska A., Kaczmarek K., Sukiennicki G., Falco M., Baszuk P. și colab. Nivelurile serice de seleniu și riscul de progresie a cancerului laringian. Plus unu. 2018; 13 :e0184873. doi: 10.1371/journal.pone.0184873. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Harris HR, Bergkvist L., Wolk A. Aportul de seleniu și mortalitatea prin cancer de sân într-o cohortă de femei suedeze. Cancer mamar Res. Trata. 2012; 134 :1269–1277. doi: 10.1007/s10549-012-2139-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Saquib J., Rock CL, Natarajan L., Saquib N., Newman VA, Patterson RE, Thomson CA, Al-Delaimy WK, Pierce JP Aportul alimentar, utilizarea suplimentelor și supraviețuirea în rândul femeilor diagnosticate cu cancer de sân în stadiu incipient . Nutr. Cancer. 2011; 63 :327–333. doi: 10.1080/01635581.2011.535957. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Steinbrenner H., Speckmann B., Sies H. Către înțelegerea succesului și eșecurilor în utilizarea seleniului pentru prevenirea cancerului. Semnal antioxid Redox. 2013; 19 :181–191. doi: 10.1089/ars.2013.5246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele de la
Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea
Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)
Acest studiu examinează măsurile raportate de pacient ale rezultatelor femeilor care urmează tratament cu oxigen hiperbaric (HBOT) după terapia de conservare a sânilor.
Metodă
Au fost incluse 57 de femei tratate cu HBOT pentru toxicitate tisulară indusă de radiații tardive (LRITT) menționate în perioada ianuarie 2014-decembrie 2015. HBOT a constat în (în medie) 47 de ședințe. În total, 80 de minute de 100 % O2 au fost administrate sub presiune crescută de 2,4 ATA . Calitatea vieții a fost evaluată înainte și după tratament folosind Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) QLQ-BR23 și un scor al durerii NRS.
Rezultate
Cincizeci și șapte de femei au fost disponibile pentru evaluare înainte și după tratament. Înainte de HBOT, pacienții aveau plângeri severe de durere la nivelul brațului/umărului (46 %), umflare a brațului/mânii (14 %), dificultăți de a ridica brațul sau de a-l mișca în lateral (45 %), durere în zona sânului afectat ( 67 %), zona umflată a sânului afectat (45 %), hipersensibilitate a sânului afectat (54 %) și probleme cutanate pe/în zona sânului afectat (32 %); după HBOT, plângeri severe au fost încă experimentate la 17, 7, 22, 15, 13, 15 și, respectiv, 11 % dintre femei. Diferențele au fost toate semnificative. Scorul durerii NRS sa îmbunătățit cu cel puțin 1 punct (interval 0-10) la 81% dintre pacienți ( p < 0,05).
Concluzie
La acești pacienți cu cancer de sân tratați cu HBOT pentru LRITT, rezultatele raportate de pacient au fost pozitive și s-au observat îmbunătățiri. HBOT a fost un tratament bine tolerat pentru LRITT, iar efectele sale secundare au fost atât minime, cât și reversibile.
Introducere
În Olanda, aproximativ 14.000 de femei sunt diagnosticate în fiecare an cu cancer de sân invaziv; în plus, aproximativ 1.900 de femei sunt diagnosticate cu un carcinom ductal in situ [ www.oncoline.nl ]. Potrivit seriei GLOBOCAN a Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului, unul dintre cele mai frecvent diagnosticate tipuri de cancer la nivel mondial este cancerul de sân (1,67 milioane) [ 1 ]. În rândul femeilor din Țările de Jos, riscul cumulat de cancer de sân pe parcursul vieții este de 12-13% [ www.oncoline.nl ]. Detectarea precoce (în special prin screening-ul național al cancerului de sân și prin terapia sistemică îmbunătățită) este principalul factor de îmbunătățire a prognosticului cancerului de sân [ www.oncoline.nl]. La ≥ 60% dintre pacienți, se aplică intervenția chirurgicală de conservare a sânilor, urmată de radioterapie. Se adaugă o doză de rapel la pacienții cu risc crescut de a dezvolta o adevărată recidivă locală.
Când radiația este utilizată pentru a trata cancerul, de asemenea (parțial) afectează o varietate de țesuturi normale critice din jur, care pot deveni hipocelulare, hipovasculare și hipoxice, denumite frecvent „țesut 3 H” [ 2 ]. Starea hipoxică a țesuturilor poate fi contracarată într-o oarecare măsură prin oxigenarea celulelor normale cu oxigenoterapie hiperbară (HBOT). Efectele oxigenului hiperbaric pot fi rezumate după cum urmează: efectele pe termen scurt includ reducerea edemului și activarea fagocitozei și efectele antiinflamatorii. Efectele pe termen lung includ neovascularizarea, osteoneogeneza și stimularea formării de colagen de către fibroblaste [ 3 ]. HBOT a demonstrat efecte benefice în ulcerele diabetice hipoxice care au ca rezultat probleme severe de vindecare a rănilor și osteoradionecroză [ 4 ]] și este frecvent utilizat pentru țesuturile moi necrozate și pentru os care nu se vindecă. HBOT induce, de asemenea, angiogeneză semnificativă, care într-un studiu a fost măsurabilă după opt ședințe HBOT [ 5 ]. În plus, o creștere semnificativă a mobilizării celulelor stem din măduva osoasă are loc atunci când se aplică HBOT [ 6 , 7 ], cu vindecarea rănilor și recuperarea leziunii prin radiații ale țesuturilor normale ca rezultat final [ 8-10 ] .
În 25-33% dintre pacienții cu cancer de sân se confruntă cu durere, oboseală, probleme sexuale, anxietate și depresie [ 11-13 ] . Oboseala, funcționarea fizică înrăutățită, imaginea corporală perturbată și scorurile mai scăzute ale calității vieții sunt plângerile cel mai frecvent raportate după radioterapie și chimioterapie [ 14 ]. Toxicitatea tisulară indusă de radiații tardive (LRITT) are consecințe pentru îngrijirea ulterioară: de exemplu, radiofibroza influențează mișcarea brațului și crește riscul de limfedem [ 15 ]. De asemenea, este raportat din studiul EORTC 22881–10882 că riscul de 10 ani de a dezvolta fibroză moderată sau severă este de 26,2% dacă se administrează o rată de radiație (16 Gy), comparativ cu 12,6% în brațul fără impuls [ 15 ].]. Alte efecte ale LRITT includ rezultate cosmetice afectate, fibroza sânului și durerea de perete toracic. S-a demonstrat că fibroza sânului iradiat crește până la 9 ani după tratament [ 16 ]. Durerea peretelui toracic indusă de radiații apare la 9,5–14,9% dintre pacienți la o urmărire de 3 ani [ 17 ]. Administrarea unei doze de rapel crește și mai mult impactul negativ atât asupra calității vieții legate de sănătate, cât și asupra rezultatului cosmetic [ 17 ]. În Ghidul olandez pentru cancerul de sân (publicat în 2002; revizuit în 2008 și 2012) HBOT nu este încă menționată din cauza lipsei de dovezi cu privire la eficacitatea sa în cazul LRITT [ http://www.oncoline.nl ] .
Peste 100 de cercetători, clinicieni și profesioniști din domeniul sănătății specialiști în cancerul de sân recunoscuți la nivel internațional au abordat nouă domenii tematice în lucrări de rezumat și au concluzionat că este nevoie de a încorpora măsuri standardizate de rezultat raportat de pacient (PROM) atât în studiile clinice, cât și în practica clinică de zi cu zi [ 18 ]. ]. Deteriorarea calității vieții femeilor tratate pentru cancer de sân are un impact considerabil și pe termen lung asupra funcționării lor zilnice [ 19 ]. Din cunoștințele noastre, nu sunt disponibile date cu privire la PROM la pacienții trimiși pentru HBOT din cauza LRITT. Prin urmare, acest studiu și-a propus să utilizeze PROM-uri înainte și după HBOT pentru a examina dacă HBOT poate reduce semnificativ LRITT după terapia de conservare a sânilor.
Toți pacienții trimiși la centrul nostru (ianuarie 2014 până în decembrie 2015) pentru HBOT din cauza LRITT au fost rugați să participe la acest studiu. Participarea a constat în completarea succesivă a următoarelor PROM-uri înainte și după HBOT: 1) Chestionarul de bază pentru calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC), adică QLQ-C30, 2) QLQ-ul EORTC specific bolii -BR23 și 3) chestionarul EQ-5D privind starea de sănătate și un scor al durerii pe scara de evaluare numerică (NRS).
Aprobarea etică și acordul de participare
Potrivit Comitetului de etică AMC, nu a fost necesară aprobarea etică sau consimțământul pacientului, deoarece toxicitatea tardivă a radiațiilor este o indicație de tratament pentru tratamentul cu oxigen hiperbaric și chestionarele au fost distribuite ca parte a evaluării regulate a tratamentului.
Terapia cu oxigen hiperbaric
Tratamentul HBOT a constat în (în medie) 47 de ședințe (1 ședință pe zi/5 zile pe săptămână) într-o cameră hiperbară multiloc (20 de persoane). În total, 80 de minute de oxigen 100% au fost administrate pacienților sub presiune crescută de 2,4 atmosfere absolute (ATA) în timpul unei sesiuni hiperbară de 110 minute. La această presiune, oxigenul 100% a fost livrat printr-o mască oronazală în patru episoade de 20 de minute, fiecare întreruptă de 5 minute de respirație cu aer. În timpul schimbărilor de presiune, s-a avut mare grijă pentru a evita barotraumele, în special ale urechii medii, care este cel mai frecvent efect secundar al unui tratament hiperbaric [ 20 ].
Chestionare pentru calitatea vieții
Chestionarele au fost date la începutul tratamentului și în ultima săptămână de HBOT. Chestionarul de bază (QLQ-C30) se aplică tuturor pacienților cu cancer, iar chestionarul specific bolii (QLQ-BR23) este conceput special pentru pacienții cu cancer de sân. QLQ-C30 include 30 de întrebări cuprinzând atât scale cu mai multe articole, cât și măsuri cu un singur articol. QLQ-BR23 cuprinde 23 de întrebări care încorporează elemente care acoperă simptomele și efectele secundare legate de diferite modalități de tratament, imaginea corpului, sexualitatea și perspectiva viitoare. Pentru aceste itemi și scale, scorurile mai mari indică mai multe probleme. Pentru QLQ-BR23, scorurile au fost dihotomizate în fără probleme (scor 1-2) și probleme severe (scor 3-4). În plus, a fost utilizat un NRS (interval 0-10) pentru a evalua durerea înainte și după HBOT. În ceea ce privește EQ-5D,
analize statistice
Analizele au fost efectuate în MS Excel și R ( http://www.R-project.org ) . Modelul mixt legat cumulativ a fost utilizat pentru a compara scorurile înainte și după HBOT pentru QLQ-BR23, chestionarele EQ-5D și scorul durerii NRS. O valoare p pe două fețe de 5 % a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.
Un total de 57 de femei cu chestionare pre- și post HBOT (QLQ-C30 și QLQ-BR23) au fost disponibile pentru evaluare. Masa 1prezintă caracteristicile de bază ale populaţiei studiate.
Înainte de HBOT, 46, 14, 45, 67, 45, 54 și 32 % dintre pacienți aveau plângeri severe de durere la nivelul brațului/umărului, umflare a brațului/mânii, dificultăți de a ridica brațul sau de a-l deplasa lateral, durere în zona sânului afectat, zona umflată a sânului afectat, suprasensibilitatea sânului afectat și, respectiv, probleme ale pielii pe sau în zona sânului afectat. După HBOT, procentele de pacienți cu aceste plângeri severe au scăzut (Tabel 2). Masa 2arată, de asemenea, rezultatele analizei cumulative legate de modelul mixt pentru întrebările relevante privind efectele secundare ale iradierii cancerului de sân. Toți coeficienții modelului mixt legați cumulați au fost pozitivi și semnificativi.
masa 2
Scoruri la chestionarul EORTC BR23
n
Pre HBOT, probleme severe
Post HBOT, probleme severe
Îmbunătăţire
Înseamnă pre HBOT până la post HBOT
Model mixt cumulativ legat ( valoarea p )
Ați avut vreo durere la braț sau la umăr?
56
46,4 %
16,7 %
42,6 %
2,4 la 1,8
1,7 ( p <0,05)
Ai avut brațul sau mâna umflată?
56
14,3 %
7,4 %
25,9 %
1,6 până la 1,4
1,2 ( p <0,05)
A fost dificil să ridici brațul sau să-l miști lateral?
56
44,6 %
22,2 %
42,9 %
2,4 până la 1,9
2,1 ( p <0,05)
Ați avut vreo durere în zona sânului afectat?
56
66,7 %
14,5 %
63,6 %
2.8 până la 2.1
2,4 ( p <0,05)
Zona sânului afectat a fost umflată?
57
44,6 %
12,7 %
57,9 %
2,4 până la 1,7
2,0 ( p <0,05)
Zona sânului afectat a fost suprasensibilă?
57
54,4 %
14,5 %
54,5 %
2,7 până la 2,0
1,9 ( p <0,05)
Ați avut probleme cu pielea pe sau în zona sânului afectat (de exemplu, mâncărime, uscăciune, descuamare)?
Pentru EQ-5D, au putut fi analizate 46 de chestionare completate. Mobilitatea, îngrijirea de sine, activitatea, durerea și anxietatea s-au îmbunătățit cu 88, 50, 50, 75 și, respectiv, 80 %. Scorul total EQ-5D s-a îmbunătățit la 71% (mediană 9,5 până la 7,7 puncte) dintre pacienți, în timp ce scorul durerii NRS (mediana 5 până la 2) s-a îmbunătățit la 81% dintre pacienți (<0,05).
Efectele secundare ale HBOT au fost minime, adică 8/57 pacienți au avut miopie reversibilă și 8/57 au avut oboseală reversibilă.
Acesta este primul studiu care arată că pacienții cu cancer de sân tratați cu HBOT din cauza LRITT s-au îmbunătățit semnificativ în toate domeniile QLQ-BR23. În plus, scorul NRS sa îmbunătățit la majoritatea acestor pacienți.
LRITT este observată la ≤ 30% dintre pacienții tratați pentru cancer de sân [ 15 , 21 , 22 ]. Această rată este mult mai mare decât rata de trimiteri pentru tratamentul acestor efecte secundare cu oxigen hiperbaric în clinică. Efectele secundare grave observate după iradierea sânilor includ rezultate cosmetice afectate, fibroza sânului și durerea peretelui toracic; din păcate, pentru populația de studiu prezentă nu sunt disponibile date despre rezultatele cosmetice. Collette et al. a publicat o nomogramă a fibrozei mamare care arată o asociere puternică între doza de radioterapie și fibroză, cu volume mari de stimulare ca factor de prognostic în analiza univariată numai în studiile EORTC 22881–10882 [ 15 ].]. Carl şi colab. raportate la 44 de paciente cu simptome persistente după terapia de conservare a sânilor: dintre acestea, 32 de femei au primit HBOT pentru o medie de 25 de ședințe și 12 au fost pacienți de control [ 23 ]. Pacienții cu HBOT au arătat o reducere semnificativă a scorurilor de durere, edem și eritem utilizând scala LENT-SOMA (furnizor raportat) în comparație cu martorii non-HBOT; în acel studiu, fibroza și telangiectazia nu au fost afectate semnificativ de HBOT [ 23 ]. În studiul lor, Mukesh și colab. a examinat efectul de volum prin dezvoltarea unui model predictiv de probabilitate a complicațiilor tisulare normale (NTCP) [ 5 ] și a sugerat că doza maximă de radioterapie este cel mai important parametru pentru influențarea fibrozei tardive a sânului [ 24 , 25 ]]. Cu toate acestea, autorii au avertizat că acest lucru poate reflecta limitările sistemului actual de notare, că și alte complicații asociate radioterapiei ar trebui analizate pentru a determina efectele parametrilor doză-volum și că PROM-urile ar trebui să completeze modelele bazate pe scorul clinicienilor în viitor. Prin urmare, autorii concluzionează că includerea altor factori clinici este recomandată pentru lucrările viitoare de modelare NTCP [ 24 , 25 ].
Vilholm şi colab. au definit următorii factori de risc pentru dezvoltarea sindromului de durere postmastectomie (PMPS): a suferit o intervenție chirurgicală la sân mai devreme (OR 8.12), tumora localizată în sfertul lateral superior (OR 6.48), vârsta fragedă (OR 1.04) și disecția ganglionilor limfatici axilari (SAU 1,99) [ 14 ]. Autorii au concluzionat că, deși progresele în procedurile de diagnostic și chirurgicale au redus frecvența procedurilor chirurgicale mai invazive, există încă un risc considerabil de a dezvolta PMPS după tratamentul pentru cancerul de sân și că dezvoltarea măsurilor preventive (precum și tratamentul sindromul) sunt foarte relevante [ 14 ]. Acesta ar putea fi o justificare pentru începerea unui studiu prospectiv cu HBOT urmat imediat de radioterapie într-un cadru profilactic.
Limitarea mișcării brațului este un alt efect secundar al tratamentelor pentru cancerul de sân. Kootstra şi colab. a raportat că disecția nodului axilar afectează forța musculară, gama de mișcare a umărului și volumul brațului [ 26 ].
În studiul Cambridge Breast Intensity Modulated Radiotherapy Trial, Barnett și colab. pacienții raportați și factorii legați de tratament care influențează toxicitatea tardivă, unde cei mai mari factori de risc pentru dezvoltarea toxicității tardive la 2 ani după intervenția chirurgicală de conservare a sânilor și radioterapia adjuvantă a sânilor sunt un volum mai mare al sânilor, independent de neomogenitatea dozei, cosmeza chirurgicală pre-radioterapie inițială , infecție postoperatorie și fumat [ 27]. Factorii anteriori par a fi mai importanți decât neomogenitatea dozei și adăugarea de radioterapie de rapel la 2 ani după terminarea radioterapiei. Din păcate, datele despre acești factori nu au fost disponibile pentru pacienții noștri, ceea ce este o limitare a studiului de față. Mukesh și colab. au raportat că telangiectazia cutanată este asociată cu vârsta înaintată, infecția postoperatorie a sânilor și creșterea patului tumoral și creșterea volumului sânilor [ 28 ].
Nu sunt disponibile studii prospective randomizate privind eficacitatea HBOT la pacientele cu cancer mamar. Într-o revizuire Cochrane, Bennett și colab. a concluzionat că există unele dovezi că HBOT îmbunătățește rezultatele în toxicitatea indusă de radiații tardive [ 4 ]. În studiul lor mare, dublu-orb, randomizat, Clarke și colab. a arătat beneficiul substanțial al HBOT asupra calității vieții în proctita cronică indusă de radiații refractare [ 29 ]]. Glover și colab. raportate într-un studiu clinic de 46 de participanți din grupul de oxigen hiperbaric și 23 de participanți din grupul de control, nu există diferențe semnificative în schimbarea scorului componentei intestinale IBDQ. Din cei 29 de participanți din grupul cu oxigen hiperbaric și 11 participanți din grupul simulat cu sângerare rectală la momentul inițial, de asemenea, nu s-au observat diferențe semnificative în modificarea scorului de sângerare rectală IBDQ. Mai multe scrisori către editori sunt publicate cu privire la configurarea studiului ulterior în jurnal [ 30 ]. Posibilul beneficiu al HBOT imediat după radioterapie pentru a preveni/reduce efectele secundare tardive ale radiațiilor în cancerul de cap și gât a fost examinat într-un alt studiu pilot randomizat [ 2 ]]; acest din urmă studiu a arătat că pacienții care au primit oxigen hiperbaric după radioterapie au avut scoruri de calitate a vieții mai bune pentru înghițire, saliva lipicioasă, xerostomie și durere în gură. Tahir și colab. a prezentat cel mai mare studiu din Australia pentru leziunile tisulare cronice induse de radiații tratate cu oxigen hiperbaric, evaluat prin sistemul de clasificare Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) [ 20 ]. Acesta este un studiu raportat de furnizor (în timp ce studiul nostru reflectă punctul de vedere al pacientului) în care autorii demonstrează că HBOT poate fi aplicat eficient într-o varietate de țesuturi cronice induse de radiații, inclusiv sânul.
Protocolul nostru HBOT pentru LRITT a terapiei de conservare a sânilor a inclus (în medie) 47 de ședințe; acest număr a fost necesar pentru un efect maxim în reducerea reclamațiilor. Deși protocolul nostru este de obicei adaptat pacientului pentru un minim de 40 de ședințe, cantitatea de tratament prescrisă variază în funcție de pacient. Cercetările viitoare ar putea examina cantitatea optimă de tratament HBO pentru a reduce problemele legate de LRITT. Prezentul studiu demonstrează o îmbunătățire semnificativă a calității vieții pe baza PROM după HBOT pentru LRITT după tratamentul de conservare a sânilor. Se recomandă un studiu controlat randomizat (inclusiv PROM) pentru a oferi dovezi mai substanțiale cu privire la valoarea HBOT la acești pacienți.
Utilizarea PROM-urilor la pacienții cu cancer de sân tratați cu HBOT pentru toxicitatea tisulară tardivă indusă de radiații a fost valoroasă și a evidențiat o îmbunătățire semnificativă a plângerilor aferente. Efectele secundare ale HBOT au fost atât minime, cât și reversibile.
Autorii le mulțumesc lui Patrick Just, Rosalinde Arnoldus, Kirsten Welbers și Marieke Schouten pentru contribuția lor utilă la logistica, colectarea datelor și editarea manuscrisului.
Finanțarea
Nu se aplică.
Disponibilitatea datelor și a materialelor suport
Date disponibile la cerere.
Interese concurente
Autorii declară că nu au interese concurente.
Contribuțiile autorilor
DT a conceput în proiectarea, coordonarea, analiza statistică a studiului și a redactat manuscrisul. RBP a participat la proiectarea și coordonarea studiului și a contribuit la interpretarea datelor. HS a contribuit la interpretarea datelor și a ajutat la revizuirea manuscrisului. CV-ul a contribuit la interpretarea datelor și a ajutat la revizuirea manuscrisului. LK a contribuit la interpretarea datelor și a ajutat la revizuirea manuscrisului. AK a contribuit la interpretarea datelor și a ajutat la revizuirea manuscrisului. YH a efectuat analiza statistică și a contribuit la interpretarea datelor. RH a conceput în proiectare, a contribuit la interpretarea datelor și a ajutat la revizuirea manuscrisului.
Consimțământ pentru publicare
Nu se aplică.
Aprobarea etică și acordul de participare
Studiul nu a avut nevoie de aprobare etică, deoarece tratamentul cu oxigen hiperbaric este o indicație de tratament pentru toxicitatea tardivă a radiațiilor, iar chestionarele furnizate fac parte din evaluarea obișnuită a tratamentului, nu a fost nevoie de acordul studiului (Comitetul de etică AMC).
Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136 (5): E359–E386. doi: 10.1002/ijc.29210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Teguh DN, Levendag PC, Noever I, Voet P, van der Est H, van Rooij P, Dumans AG, de Boer MF, van der Huls MP, Sterk W, et al. Terapia precoce cu oxigen hiperbaric pentru reducerea efectelor secundare ale radioterapiei: rezultatele timpurii ale unui studiu randomizat în cancerul orofaringian și nazofaringian. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 75 (3):711–716. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.11.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Marx RE, Ehler WJ, Tayapongsak P, Pierce LW. Relația dintre doza de oxigen și inducerea angiogenezei în țesutul iradiat. Am J Surg. 1990; 160 (5):519–524. doi: 10.1016/S0002-9610(05)81019-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Bennett MH, Feldmeier J, Hampson N, Smee R, Milross C. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru leziunea târzie a țesutului cu radiații. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3 :CD005005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Marx RE, Johnson RP, Kline SN. Prevenirea osteoradionecrozei: un studiu clinic prospectiv randomizat de oxigen hiperbaric versus penicilină. J Am Dent Asoc. 1985; 111 (1):49–54. doi: 10.14219/jada.archive.1985.0074. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Oxigenul hiperbaric: promovează creșterea sau reapariția malignității? Submarin Hyperb Med. 2003; 30 (1):1–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Mayer R, Hamilton-Farrell MR, van der Kleij AJ, Schmutz J, Granstrom G, Sicko Z, Melamed Y, Carl UM, Hartmann KA, Jansen EC, et al. Oxigen hiperbaric și radioterapie. Strahlenther Onkol. 2005; 181 (2):113–123. doi: 10.1007/s00066-005-1277-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Pasquier D, Hoelscher T, Schmutz J, Dische S, Mathieu D, Baumann M, Lartigau E. Terapia cu oxigen hiperbaric în tratamentul leziunilor radioinduse în țesuturile normale: o revizuire a literaturii. Radiother Oncol. 2004; 72 (1):1–13. doi: 10.1016/j.radonc.2004.04.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
van Merkesteyn R, Bakker DJ. Comentați despre „terapia cu oxigen hiperbaric pentru radionecroza maxilarului: un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb din grupul de studiu ORN96” J Clin Oncol. 2005; 23 (19):4465–4466. doi: 10.1200/JCO.2005.01.1742. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Ganz PA, Guadagnoli E, Landrum MB, Lash TL, Rakowski W, Silliman RA. Cancerul de sân la femeile în vârstă: calitatea vieții și adaptarea psihosocială în cele 15 luni după diagnostic. J Clin Oncol. 2003; 21 (21):4027–4033. doi: 10.1200/JCO.2003.08.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Kootstra J, Hoekstra-Weebers JE, Rietman H, de Vries J, Baas P, Geertzen JH, Hoekstra HJ. Calitatea vieții după biopsia ganglionului santinelă sau disecția ganglionului limfatic axilar la pacienții cu cancer de sân în stadiul I/II: un studiu longitudinal prospectiv. Ann Surg Oncol. 2008; 15 (9):2533–2541. doi: 10.1245/s10434-008-9996-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Vaittinen P, Hemminki K. Factori de risc și relații vârstă-incidență pentru cancerul de sân contralateral. Int J Cancer. 2000; 88 (6):998–1002. doi: 10.1002/1097-0215(20001215)88:6<998::AID-IJC25>3.0.CO;2-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Vilholm OJ, Cold S, Rasmussen L, Sindrup SH. Sindromul durerii postmastectomie: un studiu epidemiologic privind prevalența durerii cronice după intervenția chirurgicală pentru cancerul de sân. Br J Cancer. 2008; 99 (4):604–610. doi: 10.1038/sj.bjc.6604534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Collette S, Collette L, Budiharto T, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Fourquet A, Jager JJ, Hoogenraad W, et al. Predictori ai riscului de fibroză la 10 ani după terapia de conservare a sânilor pentru cancerul de sân precoce: un studiu bazat pe EORTC Trial 22881–10882 „boost versus no boost” Eur J Canc. 2008; 44 (17):2587–2599. doi: 10.1016/j.ejca.2008.07.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Immink JM, Putter H, Bartelink H, Cardoso JS, Cardoso MJ, van der Hulst-Vijgen MH, Noordijk EM, Poortmans PM, Rodenhuis CC, Struikmans H. Modificări cosmetice pe termen lung după tratamentul de conservare a sânilor la pacienții cu stadiu Cancer de sân I-II și inclus în studiul EORTC „boost versus no boost”. Ann Oncol. 2012; 23 (10):2591–2598. doi: 10.1093/annonc/mds066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Bantema-Joppe EJ, de Bock GH, Woltman-van Iersel M, Busz DM, Ranchor AV, Langendijk JA, Maduro JH, van den Heuvel ER. Impactul vârstei asupra modificărilor calității vieții în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân tratați cu intervenții chirurgicale de conservare a sânilor și radioterapie. Br J Cancer. 2015; 112 (4):636–643. doi: 10.1038/bjc.2014.632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Eccles SA, Aboagye EO, Ali S, Anderson AS, Armes J, Berditchevski F, Blaydes JP, Brennan K, Brown NJ, Bryant HE și colab. Lacune critice în cercetare și priorități translaționale pentru prevenirea și tratamentul cu succes al cancerului de sân. Cancer mamar Res. 2013; 15 (5): R92. doi: 10.1186/bcr3493. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Corner J, Wright D, Hopkinson J, Gunaratnam Y, McDonald JW, Foster C. Prioritățile de cercetare ale pacienților care frecventează centrele de tratament al cancerului din Marea Britanie: constatări dintr-un studiu de grup nominal modificat. Br J Canc. 2007; 96 (6):875–881. doi: 10.1038/sj.bjc.6603662. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tahir AR, Westhuyzen J, Dass J, Collins MK, Webb R, Hewitt S, Fon P, McKay M. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru leziuni tisulare cronice induse de radiații: cel mai mare studiu din Australasia. Asia Pac J Clin Oncol. 2015; 11 (1):68–77. doi: 10.1111/ajco.12289. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Togawa K, Ma H, Sullivan-Halley J, Neuhouser ML, Imayama I, Baumgartner KB, Smith AW, Alfano CM, McTiernan A, Ballard-Barbash R și colab. Factori de risc pentru limfedemul brațului auto-raportat în rândul supraviețuitorilor de cancer de sân de sex feminin: un studiu de cohortă prospectiv. Cancer mamar Res. 2014; 16 (4): 414. doi: 10.1186/s13058-014-0414-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Lopez E, Guerrero R, Nunez MI, del Moral R, Villalobos M, Martinez-Galan J, Valenzuela MT, Munoz-Gamez JA, Oliver FJ, Martin-Oliva D și colab. Reacțiile cutanate timpurii și târzii la radioterapie pentru cancerul de sân și corelarea lor cu deteriorarea ADN-ului indusă de radiații în limfocite. Cancer mamar Res. 2005; 7 (5): R690–R698. doi: 10.1186/bcr1277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Carl UM, Feldmeier JJ, Schmitt G, Hartmann KA. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru sechelele tardive la femeile care primesc radiații după o intervenție chirurgicală de conservare a sânilor. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 49 (4):1029–1031. doi: 10.1016/S0360-3016(00)01515-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Mukesh M, Harris E, Jena R, Evans P, Coles C. Relația dintre volumul mamar iradiat și complicațiile târzii ale țesuturilor normale: o revizuire sistematică. Radiother Oncol. 2012; 104 (1):1–10. doi: 10.1016/j.radonc.2012.04.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Mukesh MB, Harris E, Collette S, Coles CE, Bartelink H, Wilkinson J, Evans PM, Graham P, Haviland J, Poortmans P și colab. Parametrii probabilității de complicații tisulare normale (NTCP) pentru fibroza mamară: rezultate cumulate din două studii randomizate. Radiother Oncol. 2013; 108 (2):293–298. doi: 10.1016/j.radonc.2013.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Kootstra JJ, Hoekstra-Weebers JE, Rietman JS, de Vries J, Baas PC, Geertzen JH, Hoekstra HJ. O comparație longitudinală a morbidității brațului la pacienții cu cancer de sân în stadiul I-II tratați cu biopsie ganglionului limfatic santinelă, biopsie ganglionului santinelă urmată de completarea disecției ganglionilor limfatici sau disecția ganglionului axilar. Ann Surg Oncol. 2010; 17 (9):2384–2394. doi: 10.1245/s10434-010-0981-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Barnett GC, Wilkinson JS, Moody AM, Wilson CB, Twyman N, Wishart GC, Burnet NG, Coles CE. Studiul Cambridge cu radioterapie cu intensitate modulată a sânilor: factori legați de pacient și tratament care influențează toxicitatea tardivă. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2011; 23 (10):662–673. doi: 10.1016/j.clon.2011.04.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Mukesh MB, Barnett GC, Wilkinson JS, Moody AM, Wilson C, Dorling L, Chan Wah Hak C, Qian W, Twyman N, Burnet NG și colab. Studiu randomizat controlat de radioterapie cu intensitate modulată pentru cancerul de sân precoce: rezultatele la 5 ani confirmă o cosmeză generală superioară. J Clin Oncol. 2013; 31 (36):4488–4495. doi: 10.1200/JCO.2013.49.7842. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Clarke RE, Tenorio LM, Hussey JR, Toklu AS, Cone DL, Hinojosa JG, Desai SP, Dominguez Parra L, Rodrigues SD, Long RJ și colab. Tratamentul cu oxigen hiperbaric al proctitei cronice refractare la radiații: un studiu dublu-orb randomizat și controlat cu urmărire pe termen lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72 (1):134–143. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.12.048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Glover M, Smerdon GR, Andreyev HJ, et al. Oxigenul hiperbaric pentru pacienții cu disfuncție cronică a intestinului după radioterapie pelvină (HOT2): un studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat simulator. Lancet Oncol. 2016; 17 :224–233. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00461-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
S-a demonstrat că statinele care scad colesterolul exercită efecte antitumorale asupra cancerului de sân prin scăderea proliferării, măsurată de Ki67. Mecanismele biologice din spatele efectelor anti-proliferative rămân evazive. Scopul acestui studiu a fost de a investiga potențialele efecte induse de statine asupra regulatorilor centrali ai ciclului celular ciclin D1 și p27.
Design experimental
Acest studiu de fază a II-a cu fereastra de oportunitate (Înregistrarea procesului: ClinicalTrials.gov NCT00816244 , NIH) a inclus 50 de pacienți cu cancer mamar primar invaziv. Doze mari de atorvastatină (80 mg/zi) au fost prescrise pacienților timp de două săptămâni înainte de operație. Probele de tumoră încorporate în parafină pre- și post-tratament cu statină au fost analizate utilizând imunohistochimie pentru expresia receptorului de estrogen (ER), receptorului de progesteron (PR), receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) și regulatorii ciclului celular ciclin D1 și p27. Perechile de probe de tumoră congelate corespunzătoare au fost analizate pentru expresia genelor care codifică ciclina D1 și p27, CCND1 și respectiv CDKN1B.
Rezultate
Patruzeci și doi de pacienți au finalizat toate părțile studiului și evaluarea imunohistochimică a ER și PR a fost realizabilă în 30 de perechi de tumori, HER2 în 29 de perechi de tumori, ciclina D1 în 30 de perechi de tumori și p27 în 33 de perechi de tumori. Expresia ER, PR și HER2 nu s-a schimbat semnificativ după tratamentul cu atorvastatină. Expresia ciclinei D1 în ceea ce privește intensitatea nucleară a fost semnificativ scăzută (P = 0,008) după tratamentul cu statine în probe de tumoră pereche. Expresia proteică a supresorului tumoral p27, evaluată fie ca fracțiune de celule tumorale colorate, fie ca intensitate citoplasmatică, a crescut semnificativ (P = 0,03 și, respectiv, P = 0,02). La nivel transcripțional, nu au fost detectate diferențe semnificative în expresia ARNm pentru ciclina D1 (CCND1) și p27 (CDKN1B). In orice caz, Expresia CCND1 a fost mai scăzută în tumorile care au răspuns la tratamentul cu atorvastatină cu o scădere a proliferării, deși nu semnificativ (P = 0,08).
Concluzii
Am raportat anterior efecte anti-proliferative induse de statine în cancerul de sân. Acest studiu sugerează că efectele de reglare a ciclului celular pot contribui la aceste efecte anti-proliferative prin ciclina D1 și p27.
Material electronic suplimentar
Versiunea online a acestui articol (doi:10.1186/s12967-015-0486-0) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.
fundal
Statinele, o clasă majoră de medicamente pentru tratamentul hipercolesterolemiei, sunt utilizate pe scară largă datorită unei prevenții notabile a bolilor cardiovasculare, iar dovezile acumulate sugerează un rol promițător al statinelor în cancerul de sân [ 1 ]. Statinele acționează prin inhibarea 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima-A reductază (HMGCR), enzima limitatoare de viteză a căii mevalonatului, reducând astfel producția intracelulară de colesterol [ 2 ]. În plus față de capacitatea lor de scădere a lipidelor, statinele exercită alte câteva efecte mediate de diferiți produși ai căii mevalonatului. Aceste efecte independente de lipide includ inhibarea răspunsurilor inflamatorii, acțiuni imunomodulatoare, efecte apoptotice și anti-proliferative, care ar putea contribui la efectele antitumorale sugerate ale acestor agenți.3 , 4 ]. Dovezile epidemiologice care proiectează statinele ca agenți anticancerigen sunt variabile, în funcție de tipul particular de cancer în cauză, precum și de clasa de statine utilizate [ 5 – 9 ]. Date recente sugerează că statinele lipofile pot fi preferabile în fața statinelor hidrofile ca agenți anticancer [ 10 , 11 ]. În cancerul de sân, studiile anterioare au arătat că utilizarea statinei lipofile în urma unui diagnostic de cancer de sân este asociată cu un risc scăzut de recidivă a bolii și cu o mortalitate redusă prin cancer de sân [ 8 , 12 , 13 ]]. Rezultatele unui studiu de fază II cu statine prescrise în cadrul pre-chirurgical au demonstrat reducerea proliferării celulelor tumorale și creșterea apoptozei la pacienții cu cancer de sân in situ de grad înalt [ 14 ]. Efectele anti-proliferative ale statinelor au fost confirmate în cancerul de sân invaziv, așa cum sa raportat într-o publicație anterioară din același studiu pe care se bazează acest studiu [ 15 ]. În ambele studii, efectele anti-proliferative au fost descrise în termeni de scăderea nivelului intratumoral de Ki67 [14 , 15 ].]. Cu toate acestea, mecanismele biologice cuprinzătoare din spatele acestui efect anti-proliferativ nu sunt în prezent clare. Ki67 este cel mai utilizat biomarker clinic pentru evaluarea stării proliferative a unui cancer de sân. Ki67 este exprimat în timpul tuturor fazelor active ale ciclului celular (G1, S, G2, M), dar este absent în celulele de repaus (G0) [ 16 , 17 ]. Ciclul celular este o serie complexă și strict controlată de evenimente, care conduc la diviziunea celulară și replicarea ADN-ului. În celulele normale, progresia prin ciclul celular este controlată de kinazele dependente de ciclină (CDK), o familie de kinaze serină/treonină [ 18 ].]. CDK-urile formează complexe cu unitățile lor reglatoare, ciclinele, activând astfel CDK-urile, ducând la fosforilarea proteinelor reglatoare ciclului celular care inițiază și reglează progresia prin diferitele faze ale ciclului celular [ 19 ]. În celulele canceroase de sân, sistemul de control al ciclului celular este dereglat la mai multe niveluri, ceea ce duce la o proliferare celulară anormală [ 20 ]. Ciclina D1 este un regulator vital al tranziției G1/S, așa cum este ilustrat în figură 1. Interacțiunea ciclinei D1 cu CDK4 și CDK6, duce la fosforilare și, prin urmare, la inactivarea proteinei Rb și a funcției sale de menținere G1, care culminează cu exprimarea genelor țintă asociate proliferării [ 21 , 22 ]. Ciclina D1 este supraexprimată la nivel de proteine în până la 50% din toate cancerele de sân primare, în parte datorită amplificării genei ciclinei D1, CCND1 [ 23 ]. Inhibitorul CDK p27, cunoscut și sub numele de Kip1, este implicat în reglarea tranziției fazei G0 la S. p27 interacționează cu complexele CDK2-ciclină E, CDK4/6-ciclină D și CDK2-ciclină A, reglând astfel aceste complexe strict [ 24 , 25 ].]. Supresorul tumoral p27 este frecvent dereglat în cancerul de sân, iar expresia redusă a p27 a fost asociată cu proliferarea crescută, gradul tumoral ridicat, amplificarea HER2, precum și negativitatea receptorului de estrogen (ER) și receptorului de progesteron (PR) [ 25 , 26 ].
Ciclul celular și principalele acțiuni ale ciclinei D1 și p27. Ciclina D1 reglează tranziția fazei G1/S, se leagă și activează Cdk4/Cdk6 pentru a fosforila proteina retinoblastomului (pRb). Fosforilarea Rb duce la separarea de E2F și permite transcrierea genelor de proliferare [ 21 ]. În G0 și G1 timpuriu, p27 inhibă CDK2-ciclina E, iar în faza S CDK2-ciclina A. În G1 există o scădere a p27, permițând CDK2-ciclinei E și CDK2-ciclinei A să activeze transcripția genelor dobândite pentru tranziția G1-S [ 25 ]. P27 interacționează, de asemenea, cu CDK4/6-ciclina D în mod cuprinzător, p27 acționând atât ca inhibitor, cât și ca factor de asamblare necesar pentru complex, în funcție de starea de creștere a celulei [ 24 ].
Scopul acestui studiu a fost de a investiga efectele potențiale induse de statine asupra regulatorilor centrali ai ciclului celular ciclin D1 și p27, pentru a îmbunătăți înțelegerea efectelor anti-proliferative induse de statine raportate anterior. Un scop secundar a fost de a evalua expresia biomarkerilor stabiliți clinic, cum ar fi receptorul de estrogen, receptorul de progesteron și HER2 înainte și după tratamentul cu atorvastatina, ipotezând că nu există modificări induse de statine ale expresiei acestora. Aceste obiective au fost abordate într-un studiu de fază a II-a cu o fereastră de oportunitate cu terapie preoperatorie cu doze mari de atorvastatină de două săptămâni la 50 de pacienți cu cancer mamar primar invaziv.
Studiul a fost conceput ca un studiu cu o fereastră de oportunitate, în care participanților li s-a prescris statină lipofilă atorvastatină timp de două săptămâni, în timpul ferestrei fără tratament dintre diagnosticul cancerului de sân și intervenția chirurgicală. Studiul a fost deschis pentru recrutare în februarie 2009, iar numărul preplanificat de 50 de pacienți a fost atins în martie 2012. În acest studiu de fază II nerandomizat, toți pacienții au primit o doză egală de 80 mg atorvastatină zilnic. Studiul a fost realizat ca studiu cu un singur centru la Spitalul Universitar Skåne din Lund, Suedia.
Comitetul de etică de la Universitatea Lund și Agenția suedeză pentru produse medicale au aprobat acest studiu. Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (adică, numărul ID: NCT00816244 , NIH). Studiul respectă criteriile REMARK [ 27 ].
Pacienți și tumori
Pacienții diagnosticați cu cancer de sân primar invaziv cu o dimensiune minimă a tumorii de 15 mm măsurată prin ultrasunete, care erau candidați pentru o intervenție chirurgicală radicală, au fost eligibili pentru participarea la acest studiu. Pentru includere au fost necesare, de asemenea, o stare de performanță sub 2 conform Grupului European de Oncologie Cooperativă (ECOG) și o funcție hepatică normală. Sarcina, terapia de substituție hormonală în curs, terapia de scădere a colesterolului (adică, inclusiv statine, fibrați și ezetemib), antecedentele medicale de accident vascular cerebral hemoragic sau reacții alergice atribuite compușilor cu o compoziție biologică similară cu cea a atorvastatinei au cuprins criteriile de excludere. Informații complete privind criteriile de includere și excludere ale studiului,15]. După includere, participanții au fost supuși unor biopsii de bază tumorale specifice studiului înainte de inițierea tratamentului cu statine, o biopsie de bază fiind fixată imediat cu formol și una proaspătă congelată la -80 ° C. După tratamentul cu statine de două săptămâni, intervenția chirurgicală la sân a fost efectuată conform procedurilor chirurgicale standard și țesutul tumoral a fost extras din tumora primară la Departamentul de Patologie a Spitalului Universitar Skåne, Lund, Suedia. Din cei 50 de pacienți înscriși în studiu, un total de 42 de pacienți au finalizat toate părțile studiului. Doi pacienți au fost excluși din studiu deoarece data intervenției chirurgicale a fost pre-programată după înscriere. Doi pacienți au fost excluși din cauza nivelurilor serice crescute ale alanin aminotransferazei. O pacientă a fost exclusă deoarece a fost pus la îndoială diagnosticul de cancer mamar invaziv,
Obiectivele finale și evaluarea tumorii
Obiectivul principal al studiului clinic a fost răspunsul tumoral anti-proliferativ indus de statine, măsurat printr-o scădere a expresiei Ki67, așa cum a fost raportat anterior [ 15 ]. Scopul acestui substudiu a fost de a investiga efectele potențiale ale tratamentului cu statine asupra expresiei ER, PR și HER2, precum și expresia regulatorilor ciclului celular ciclin D1 și p27.
Imunohistochimie
Țesutul tumoral fixat în formol și încorporat în parafină din biopsiile de bază și probele chirurgicale a fost tăiat în secțiuni de 3 până la 4 μm și transferat pe lame de sticlă (Menzel Super Frost Plus), uscat la temperatura camerei și copt într-o cameră încălzită timp de 2 ore la 60 ○ C. Deparafinizarea și extragerea antigenului au fost efectuate utilizând PT Link (Dako Denmark A/S) folosind un tampon cu pH ridicat. Colorarea a fost efectuată într-un Autostainer Plus(Dako) folosind un kit de vizualizare pe bază de di-amino-benzidină (DAB) (K801021-2, Dako). Contracolorarea a fost efectuată folosind hematoxilina Mayer cu anticorpi împotriva ER (SP1, Thermo Scientific, diluat 1:200), PR (Dako M3569, diluat 1:200), HER2 (4B5, Ventan BenchMark Ultra, Ventana Medical Systems, Inc. Tucson, Arizona). , RU), ciclină D1 (Dako M3635, diluată 1:40) şi p27 (Dako M7203, diluată 1:100).
Evaluarea biomarkerului tumoral
Expresia ER și PR a fost evaluată ca fracțiune de nuclee colorate, utilizând o scară de cinci grade (adică 0-1%, 2-10%, 11-50%, 51-75% și >75% din celulele colorate). HER2 a fost evaluat folosind ghidurile HercepTest (DAKO, Carpinteria, CA) pentru scorul HER2. Nicio colorare observată în <10% din celulele tumorale nu a fost notată cu 0, colorarea slabă observată în >10% din celulele tumorale a fost notată cu 1+, colorarea slabă până la moderată în >10% din celulele tumorale a fost notată cu 2+ și puternică. colorarea în >10% din celulele tumorale a fost notată 3+, conform ghidurilor. Evaluarea exprimării proteinei ciclinei D1 și p27 a fost evaluată luând în considerare fracția de nuclee colorate, folosind o scală de cinci grade (adică 0-1%, 2-10%, 11-50%, 51-75% și >75% din celule colorate) și intensitatea nucleară și intensitatea citoplasmatică, folosind o scală de patru grade (adică negativ, slab,1 : Figura S1 și fișierul suplimentar 2 : Figura S2). Pentru evaluarea Ki67, au fost evaluate 400 de celule tumorale și expresia Ki67 a fost înregistrată ca fracțiune de nuclee pozitive folosind o scară continuă de la 0 la 100 [ 15 ].
extracția ARN
ARN-ul total a fost extras din probe tumorale proaspete congelate folosind minikit-ul Allprep ADN/ARN (QIAGEN, Valencia, CA) într-un QIAcube (Qiagen) conform instrucțiunilor producătorului. Integritatea ARN a fost evaluată pe un bioanalizator Agilent 2100 (Agilent, Santa Clara, CA) și cuantificarea ARN a fost efectuată folosind un NanoDrop ND-1000 (NanoDrop Products, Wilmington, DE). Probele au fost hibridizate cu Human HT-12 v4.0 Expression BeadChips (Illumina Inc, San Diego, CA) în două loturi la SCIBLU Genomics Center de la Universitatea Lund, Suedia ( www.lth.se/sciblu ). Sondele Illumina au fost re-adnotate folosind pachetul R illuminaHumanv4.db [ 28]. Studiul cu microarray a fost realizat în cadrul unui alt sub-studiu al studiului, iar analizele cuprinzătoare ale datelor fac obiectul unor lucrări nepublicate în prezent. Astfel, în acest studiu sunt raportate aici doar analizele referitoare la expresia sondelor care reprezintă ciclina D1 și p27.
analize statistice
Toate variabilele tumorale imunohistochimice evaluate au fost măsurate pe scale ordinale. Modificările în expresia proteinei ER, PR, HER2, ciclinei D1 și p27 între probele de tratament pre- și post-atorvastatină au fost evaluate utilizând testul Wilcoxon cu perechi semnate. Rho-ul lui Spearman a fost folosit ca măsură a corelației dintre modificarea ciclinei D1 și Ki67 și, respectiv, p27 și Ki67. Pentru a testa diferențele subgrupurilor, a fost utilizată asocierea liniară cu liniară. Toate testele au fost cu două părți și diferențele cu valorile P sub 5% au fost considerate semnificative. Pentru analiza datelor au fost utilizate pachetele software Stata versiunea 12.1 (StataCorp LP, College Station, TX, 2012) și IBM SPSS Statistics Versiunea 19.
Pentru analiza datelor cu microarray, toate datele au fost inițial preprocesate și normalizate folosind metoda de normalizare cuantilă [ 29 ].]. Pentru analize a fost folosit software-ul GenomeStudio V2011.1. Au fost excluse seturile de sonde cu intensitatea semnalului sub intensitatea medie a semnalelor de control negativ în 80% din probe. Seturile de sonde replicate au fost îmbinate prin mediana valorilor intensității semnalului. O analiză de semnificație a Microarrays (SAM) a fost efectuată utilizând software-ul TMeV v4.9 pentru a identifica diferențele de exprimare a CCND1 și CDKN1B între probele pereche de tratament pre- și post-statina. Mai mult, modificările în expresia CCND1 și CDKN1B între perechile de tumori stratificate în două grupuri în funcție de modificările induse de statine în expresia Ki67 au fost evaluate utilizând testul U Mann-Whitney. Modificări ale ratei de proliferare a tumorii, cuantificate prin analiza IHC a expresiei Ki67, au fost raportate anterior [ 15 ].
Cincizeci de pacienți au intrat în studiu; un total de 41 de pacienti au fost raportati ca fiind in postmenopauza si noua pacienti ca fiind premenopauza. Patruzeci și doi de pacienți au finalizat toate părțile studiului. Nu au fost raportate evenimente adverse grave. La momentul diagnosticului, vârsta medie dintre toți cei 42 de pacienți era de 63 de ani (interval 35-89 de ani). Dimensiunea medie a tumorii patologice a fost de 21 mm, variind de la 6 la 33 mm și toate cele 42 de tumori au fost cancere de sân invazive. Majoritatea tumorilor au fost cancere ductale, iar majoritatea tumorilor au fost de grad histologic 2 sau 3 (Tabel 1).
NHG Nottingham grad histologic I-III (raport patologic post-tratament), indice mitotic conform criteriilor Nottingham (raport patologic post-tratament).
Datele inițiale ale tumorii (pretratament): ER (receptor de estrogen), PR (receptor de progesteron), HER2 (receptor 2 al factorului de creștere epidermică uman), Ki67 ridicat dacă >20%, HMGCR pozitiv dacă există colorare citoplasmatică.
Modificări în expresia ER, PR, HER2
Evaluarea ER și PR a fost realizabilă în 30 de perechi de tumori și, respectiv, HER2 în 29 de perechi, în timp ce biopsiile rămase înainte de tratament au arătat o cantitate insuficientă de țesut tumoral pentru evaluarea imunohistochimică a acestor markeri. Expresia de bază a ER, PR și HER2 este prezentată în tabel 1. La contrastarea probelor pre și post-tratament, nici ER, PR, nici HER2 nu s-au schimbat semnificativ (testul Wilcoxon pentru perechi de rang semnat P = 0,68, P = 0,19 și P = 0,08 pentru ER, PR și respectiv HER; Tabel 2) și s-a reținut ipoteza nulă a expresiei egale înainte și după tratamentul cu statine.
tabelul 2
Modificarea exprimării tumorii de la valoarea inițială (adică înainte de tratamentul cu atorvastatină) până la momentul intervenției chirurgicale (adică după tratamentul cu atorvastatină)
Valorile P din testul Wilcoxon pentru perechile semnate.
Receptorul de estrogen ER, receptorul de progesteron PR, receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman HER2.
* Semnificativ chiar și după ajustarea Bonferroni pentru teste multiple în cadrul markerului, P = 0,02.
Modificări ale expresiei ciclinei D1
Evaluarea imunohistochimică a ciclinei D1 a fost realizabilă în 30 din cele 42 de probe perechi limitate de o cantitate insuficientă de țesut tumoral în biopsiile de bază rămase. Masa 3prezintă expresia ciclinei D1 în probele de pretratare. O comparație a expresiei ciclinei D1 între probele pre și post-tratament este prezentată în figura 2. În general, majoritatea probelor au exprimat ciclina D1. Cu toate acestea, intensitatea nucleară a expresiei proteinei a fost semnificativ scăzută (P = 0,008, testul Wilcoxon cu perechi semnate) după tratamentul cu statine (Tabel 2). În plus, expresia ciclinei D1 a fost evaluată în ceea ce privește fracția de nuclee colorate, precum și intensitatea colorării citoplasmatice, dar nici fracția nucleară, nici intensitatea citoplasmatică nu s-au schimbat semnificativ în urma tratamentului. Nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între caracteristicile tumorii pre-tratament în legătură cu modificarea ciclinei D1 după tratamentul cu atorvastatină (Fișier suplimentar 3 : Tabelul S1).
Tabelul 3
Expresia tumorii ciclinei D1 și p27 în cadrul pre-tratament
Pacienții au finalizat toate părțile studiului
n = 42
Fracția nucleară ciclină D1 ( n = 30)
Negativ
2 (7%)
Scăzut (1-50%)
12 (40%)
Ridicat (51-100%)
16 (53%)
Intensitatea nucleară ciclină D1 ( n = 30)
Negativ
2 (7%)
Slab
5 (12%)
Moderat
14 (33%)
Puternic
9 (30%)
Intensitatea citoplasmatică a ciclinei D1 ( n = 30)
Modificarea exprimării tumorii a ciclinei D1 de la valoarea inițială (adică înainte de tratamentul cu atorvastatină) până la momentul intervenției chirurgicale (adică după tratamentul cu atorvastatină). A) Fracția de nuclee colorate; B) Intensitatea nucleară; C) Intensitatea citoplasmatică. Pentru a reduce problema suprapunerii complet a liniilor în diagrama spaghetti, pentru fiecare pereche de probe pre/post-tratament a fost adăugat un număr aleator dintr-o distribuție uniformă pe intervalul [−0,15, 0,15], deplasând linia corespunzătoare cu cel mult 15 %, în sus sau în jos, dintr-un pas pe scara scorului cu valori întregi.
Modificări ale expresiei p27
Evaluarea imunohistochimică a p27 ar putea fi efectuată pentru 33 din cele 42 de probe de tumoră pereche. Înainte de tratamentul cu atorvastatină, toate probele au demonstrat celule tumorale care exprimă p27 într-o măsură diferită, așa cum se arată în tabel. 3. În urma tratamentului cu atorvastatină a existat o creștere semnificativă a fracției de celule tumorale care exprimă p27 (P = 0,03, testul Wilcoxon cu perechi semnate, Tabel 2și Figura 3). Intensitatea nucleară a p27 nu sa schimbat semnificativ (P = 0,35). În plus, intensitatea citoplasmatică a p27 a fost semnificativ crescută după tratamentul cu atorvastatină (P = 0,02, testul Wilcoxon cu perechi semnate). Caracteristicile inițiale ale tumorii în legătură cu modificarea expresiei p27 după tratamentul cu atorvastatină sunt rezumate în Fișierul suplimentar 4 : Tabelul S2, pentru care nu s-au găsit asocieri semnificative.
Modificarea exprimării tumorii a p27 de la valoarea inițială (adică înainte de tratamentul cu atorvastatină) până la momentul intervenției chirurgicale (adică după tratamentul cu atorvastatină). A) Fracția de nuclee colorate; B) Intensitatea nucleară; C) Intensitatea citoplasmatică. Pentru a reduce problema suprapunerii complet a liniilor în diagrama spaghetti, pentru fiecare pereche de probe pre/post-tratament a fost adăugat un număr aleator dintr-o distribuție uniformă pe intervalul [−0,15, 0,15], deplasând linia corespunzătoare cu cel mult 15 %, în sus sau în jos, dintr-un pas pe scara scorului cu valori întregi.
Corelația dintre modificarea Ki67 și modificarea ciclinei D1 sau p27
Corelația lui Spearman a fost utilizată pentru a evalua dacă o modificare a expresiei ciclinei D1 sau p27 a fost însoțită de o modificare a proliferării determinată de Ki67. Am observat că o scădere a Ki67 a corespuns pozitiv cu o scădere a intensității citoplasmatice a ciclinei D1 (N = 25, P = 0,03, rho Spearman = 0,43), așa cum este ilustrat în figura 4. Nu au fost detectate asocieri semnificative între scăderea Ki67 și modificarea fracției nucleare sau intensității nucleare a ciclinei D1 sau modificarea Ki67 și schimbarea p27, indiferent de localizarea celulară sau intensitatea colorării.
Corelația dintre modificarea Ki67 și modificarea ciclinei D1 (intensitatea citoplasmatică) după tratamentul cu atorvastatină. Culoarea markerului și umplerea reprezintă scorarea imunohistochimică a intensității citoplasmatice a ciclinei D1 în probele de pretratament; cercuri roșii umplute (intensitate ciclină D1 puternică), cercuri goale roșii (internitate ciclină D1 moderată), cercuri goale verzi (intensitate ciclină D1 săptămâna), cercuri verzi pline (fără expresie ciclină D1).
expresia ARNm a genelor asociate proliferării
Inițial, am comparat expresia CCND1 și CDKN1B între probele pereche pre și post-tratament. Au fost disponibile date de bună calitate privind expresia genelor pentru douăzeci și cinci de perechi de tumori; nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în exprimarea acestor gene. Apoi, a fost efectuată o sub-analiză care compară nivelurile de ARNm ale CCND1 și CDKN1B după împărțirea probelor în două grupuri pe baza modificărilor expresiei Ki67, așa cum a fost evaluată de IHC. Expresia Ki67 a fost scăzută în 15 eșantioane, în timp ce 10 eșantioane au arătat o expresie crescută așa cum a fost raportat anterior [ 15 ]. Au fost efectuate analize separate pentru probele pre și post-tratament. După cum este ilustrat în figura 5A, expresia CCND1 în probele pre-tratament a fost corelată semnificativ cu răspunsul în proliferarea celulelor tumorale (P = 0,02; Mann-Whitney). În mod corespunzător, în probele post-tratament, a fost observată o expresie CCND1 marginal mai mică în rândul tumorilor care răspund cu o scădere a Ki67 în comparație cu tumorile cu o creștere a Ki67 (Figura 5B; P = 0,08; Mann-Whitney). Expresia ARNm CDKN1B nu a diferit semnificativ între tumorile care răspund cu un răspuns Ki67 sau nu (Figura 5CD; P = 0,3, 0,06: Mann–Whitney).
Exprimarea tratamentului cu CCND1 și CDKN1B pre și post-atorvastatină, împărțită în tumori care răspund cu o scădere sau creștere a proliferării (Ki67) după tratamentul cu statine. A) Expresia CCND1 pre-tratament, B) Expresia CCND1 post-tratament, C) Expresia CDKN1B pre-tratament, D) Expresia CDKN1B post-tratament.
În studiul de față, am investigat efectele administrării pe termen scurt a unei doze mari de atorvastatină asupra markerilor patologici convenționali ai cancerului de sân ER, PR, HER2, precum și asupra regulatorilor ciclului celular ciclin D1 și p27. Rezultatele noastre indică faptul că expresia ER, PR și HER2 rămâne stabilă după tratamentul cu atorvastatină. Cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă a expresiei ciclinei D1 și o creștere semnificativă a expresiei p27, ceea ce indică faptul că efectele anti-proliferative ale statinelor pot fi determinate de efectele de reglare a ciclului celular ale ciclinei D1 și p27.
Există un interes în creștere pentru statine, datorită efectelor lor care se extind dincolo de capacitatea lor bine-cunoscută de scădere a lipidelor [ 3 ]. După cum sa raportat anterior din acest studiu, o scădere semnificativă a proliferării tumorii, în ceea ce privește scăderea expresiei Ki67, a fost observată în special în sub-setul de tumori care exprimă HMGCR la momentul inițial [ 15 ]. Această diferență de proliferare poate fi determinată de modificări ale regulatorilor ciclului celular ciclin D1 și p27, așa cum a fost abordat în acest studiu. S-a propus că efectele anti-proliferative și pro-apoptotice ale statinelor se datorează inhibării intermediarilor izoprenoizi din aval, cum ar fi farnesil-pirofosfatul (FPP) și geranil-geranil-pirofosfatul (GGPP) [ 30 – 32 ].]. FPP și GGPP sunt molecule care modifică post-translațional un număr de proteine prin crearea unui domeniu hidrofob, permițând astfel proteinelor să se ancoreze la membranele celulare și să își îndeplinească funcțiile normale, un proces cunoscut sub numele de prenilarea proteinelor [ 33 ]. Prenilarea proteinelor este necesară pentru activarea multor proteine care participă la căile de semnalizare de care depind tumorile, cum ar fi superfamilia RAS/Rho. Căile dependente de RAS reglează expresia atât a p27, cât și a ciclinei D1, asamblarea ciclinei D1 cu CDK4/6 și reglarea, transcripția și stabilizarea ciclinei D1 induse de factorul de creștere [ 34 ].
În concordanță cu rezultatele noastre, s-a demonstrat că statinele inhibă creșterea celulelor, cu stoparea G1, ceea ce duce la o tranziție redusă la fazele S și G2/M ale ciclului celular [ 35 ]. Atât ciclina D1 cât și p27 sunt implicate în reglarea acestor tranziții, ciclina D1 prin asocierea cu CDK4 și CDK6 și p27 prin interacțiunea cu complexele CDK2/ciclină E, CDK2/ciclină A și CDK4/6-ciclină D. O scădere a ciclinei D1 presupune că p27 este eliberat din complexul CDK4/6-ciclină D și, în schimb, este capabil să se asambla cu și să inhibe CDK2, promovând astfel stoparea ciclului celular și inhibarea proliferării [ 24 ].]. Acest lucru sugerează că o oprire a ciclului celular indus de statine la G1 ar putea fi rezultatul unei scăderi a expresiei ciclinei D1 și o creștere corespunzătoare a p27, așa cum sugerează datele noastre. Studiile anterioare in vitro au arătat rezultate similare cu o reglare în sus indusă de statine a p27 [ 36-38 ] și niveluri reduse de ciclină D1 [ 39 ] în diferite linii celulare tumorale . Ciclina D1 și p27 sunt ambele reglate de o multitudine de căi diferite de transducție a semnalului [ 25 , 40 ]], iar mecanismele care stau la baza scăderii observate a ciclinei D1 și creșterea p27 în acest studiu nu sunt evidente. Având în vedere efectele sugerate ale statinelor asupra regulatorilor ciclului celular și aprobarea recentă a unui inhibitor CDK4/6 pentru tratamentul de primă linie al cancerului mamar avansat ER pozitiv [ 41 ], studii suplimentare care examinează potențialele efecte sinergice ale statinelor și inhibitorilor CDK4/6. ar avea o importanță clinică.
Expresia biomarkerilor stabiliți clinic, cum ar fi ER, PR și HER2, a fost evaluată atât în probe pre- și post-tratament pentru a stabili dacă acești markeri au fost afectați de tratamentul cu statine. Marea majoritate a perechilor de mostre au rămas neschimbate. Recent, sa demonstrat că metabolitul colesterolului 27-hidroxicolesterol (27HC) crește creșterea dependentă de ER în modelele de șoarece de cancer de sân [ 42 ]. În domeniul de cercetare endocrinologic, 27HC a fost legat de o scădere a densității minerale osoase, în parte datorită capacității sale de a se lega și de a modula activitatea transcripțională a ER [ 43 ]. Un studiu in vitro a arătat că simvastatina a exercitat efecte osteoinductoare, parțial realizate printr-o creștere a expresiei ER [ 44 ].]. În ceea ce privește HER2, semnalizarea prin acest receptor este dependentă de conținutul de colesterol al plutelor lipidice [ 45 ]. Astfel, teoretic, statinele pot permite modificări ale expresiei atât a receptorilor de steroizi, cât și a HER2. Astfel de modificări nu au fost detectate în acest studiu. Cu toate acestea, durata tratamentului de numai două săptămâni ar putea fi insuficientă pentru a induce modificări ale expresiei ER sau PR, datorită naturii lor relativ stabile [ 46 , 47 ].]. Absența unei modificări semnificative în expresia ER, PR și HER2 ar putea fi de interes clinic, indicând faptul că tratamentul cu statine poate fi administrat în siguranță la pacientele cu cancer de sân, fără a modifica markerii de prognostic și de predicție de tratament utilizați clinic. În evaluările imunohistochimice ale ciclinei D1 și p27, expresia a fost punctată atât pentru procentul de nuclee pozitive, cât și pentru intensitatea nucleară și pentru intensitatea citoplasmatică. În prezent, sistemele de notare stabilite pentru evaluarea imunohistochimică a ciclinei D1 și p27 nu sunt disponibile. Într-o recenzie a lui Chu et al. , [ 25] majoritatea studiilor de prognostic au punctat p27 pe baza procentului de nuclei tumorali pozitivi, cu diferite limite. Alții au punctat atât procentul de nuclee pozitive, cât și intensitatea colorării. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au omis notarea expresiei citoplasmatice a p27. În acest studiu, evaluările imunohistochimice au demonstrat modificări semnificative în ceea ce privește intensitatea nucleară cu ciclină D1, fracțiunea de celule colorate cu p27 și intensitatea citoplasmatică a p27. Atât ciclina D1 cât și p27 își exercită efectele asupra controlului tranziției G1/S atunci când sunt localizate în nucleu [ 25 , 48 ].] O scădere a ciclinei D1 are ca rezultat p27 să nu mai fie sechestrată de complexul CDK4/6-ciclină D în aceeași măsură. Datele sugerează că celula favorizează menținerea unor niveluri scăzute de p27 în spațiul nuclear și, ulterior, localizează greșit p27 în compartimentul citoplasmatic atunci când nivelurile de p27 nuclear sunt crescute [ 24 ], ceea ce poate explica creșterea concomitentă a expresiei p27 atât în nucleul nuclear. și compartimentele citoplasmatice din acest studiu. Foarte important, datele din studiile funcționale sugerează că translocarea citoplasmatică a p27 își poate schimba funcția în celulele tumorale [ 49 ], promovând astfel alte funcții opuse rolului său supresor tumoral, de exemplu migrarea celulelor [ 50 ]. O revizuire a lui Guan et al.a concluzionat că sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege rolul p27 citoplasmatic în cancerul de sân [ 26 ]. Cu toate acestea, semnificația localizării celulare a p27 nu poate fi explicată pe baza rezultatelor acestui studiu. Intensitatea citoplasmatică a ciclinei D1 a fost asociată cu Ki67 (Figura 4), deși expresia nu s-a schimbat semnificativ în timpul tratamentului. În timpul G1, ciclina D1 se acumulează în nucleu, dar este exportată în spațiul citoplasmatic atunci când celula intră în faza S [ 48 ], implicând posibil o colorare mai intensă a ciclinei D1 citoplasmatice în tumorile agresive cu proliferare ridicată, o corelație găsită în adenocarcinomul pancreatic. 51 ], și explicând sugestiv corelația pozitivă cu Ki67. În plus, au fost efectuate analize de expresie genică a probelor tumorale pereche. Doar modificări marginale ale expresiei CCDN1 și CDKN1B au fost observate după două săptămâni de tratament cu statine. Cu toate acestea, modificările dependente de ciclul celular în ciclina D1 și p27 pot apărea ambele prin alte mecanisme, inclusiv dereglarea post-transcripțională. [ 23 , 25]. S-a constatat că expresia genei CCND1 este corelată semnificativ cu răspunsul în proliferarea celulelor tumorale, indicând o diferență în răspunsul la statine între cancerele cu sau fără supraexpresie CCND1.
Dacă și cum doza sau durata tratamentului cu statine influențează rezultatele prezentate aici nu este clar și nu poate fi elucidat în continuare din acest studiu, deoarece toți pacienții din studiu au primit atorvastatină timp de două săptămâni la doza maximă recomandată pentru a optimiza administrarea medicamentului în celule de cancer mamar. Nu s-au observat evenimente adverse grave și doar un pacient s-a retras din studiu din cauza efectelor secundare, ceea ce indică faptul că tratamentul cu doze mari de atorvastatină a fost bine tolerat în timpul administrării de două săptămâni. Pentru a obține mai multe informații cu privire la efectele induse de statine asupra expresiei regulatorilor ciclului celular, poate fi necesară o durată prelungită a tratamentului pentru a demonstra efectul maxim asupra regulatorilor ciclului celular. Cu toate acestea, din cauza considerentelor etice, acest studiu de fereastră nu a putut prelungi timpul de la diagnostic până la intervenție chirurgicală, care a restrâns durata tratamentului cu statine la două săptămâni. Astfel, așa cum este implicat în designul studiului și scopul studiilor cu fereastră, aceste studii pot genera ipoteze adecvate care ar trebui evaluate, de preferință, în studiile de fază III mai mari.52 ]. După cum au propus recent de Ahern și colab., dovezile existente care susțin un efect protector al statinelor asupra prognosticului cancerului de sân sunt considerate suficiente pentru a lansa un studiu clinic de fază III cu statine în cadru adjuvant [ 1 ].
În concluzie, rezultatele acestui studiu cu fereastră de oportunitate indică un efect indus de statine asupra regulatorilor centrali ai ciclului celular, în ceea ce privește o expresie reglată în sus a supresorului tumoral p27 și o expresie reglată în jos a ciclinei oncogene D1 în cancerul de sân. . Rezultatele sunt concordante cu rezultatele studiilor anterioare și sugerează că efectele de reglare a ciclului celular pot contribui la efectele anti-proliferative prin ciclina D1 și p27.
Dorim să ne exprimăm recunoștința profundă față de asistenta medicală responsabilă de studiu, doamna Charlotte Fogelström, pentru eforturile sale devotate și de încredere. În plus, dorim să mulțumim tuturor asistentelor și medicilor dedicați din Departamentul de Chirurgie și Departamentul de Patologie Clinică care au fost esențiale în timpul înscrierii la studiu. Mulțumirile noastre se adresează și doamnei Kristina Lövgren pentru asistența tehnică excelentă.
Sprijin financiar
Acest studiu a fost susținut de subvenții de la finanțarea guvernamentală a cercetării clinice de la Serviciile Naționale de Sănătate, Organizația suedeză pentru cancerul de sân (BRO) și Fundația doamnei Berta Kamprad.
Exemple de colorare imunohistochimică cu ciclină D1 cu expresie nucleară și citoplasmatică negativă (a) , expresie nucleară și citoplasmatică slabă (b) , expresie nucleară și citoplasmatică moderată (c) și, respectiv, expresie nucleară și citoplasmatică slabă (d) .Fișier suplimentar 2: Figura S2. (244K, pdf)
Exemple de colorare imunohistochimică p27 cu expresie nucleară slabă și citoplasmatică negativă (a) , nucleară moderată și citoplasmatică slabă (b) , nucleară moderată și citoplasmatică (c) și, respectiv, nucleară puternică și citoplasmatică moderată (d) .Fișier suplimentar 3: Tabelul S1. (12K, xlsx)
Caracteristicile tumorii de biopsie de bază în relație cu modificarea fracției nucleare ciclinei D1, intensitatea nucleară și intensitatea citoplasmatică, pre- până la post-atorvastatina.Fișier suplimentar 4: Tabelul S2. (12K, xlsx)
Caracteristicile tumorii de biopsie de bază în relație cu modificarea fracțiunii nucleare p27, intensitatea nucleară și intensitatea citoplasmatică, pre- până la post-atorvastatina.
MF a contribuit la analizele imunohistochimice și interpretarea datelor și la elaborarea manuscrisului. OB a participat la analizele expresiei genelor și la elaborarea manuscrisului. SK a contribuit la analiza și interpretarea datelor și la elaborarea manuscrisului. KJ a contribuit la conceperea și proiectarea studiului și la revizuirea manuscrisului. PB a efectuat analizele statistice și a revizuit manuscrisul. SV a contribuit la analiza și interpretarea datelor despre expresia genelor. DG a contribuit la colectarea datelor imunohistochimice și la revizuirea manuscrisului. IH a contribuit la achiziționarea de date și analize privind expresia genelor și la revizuirea manuscrisului. SB a condus studiul și a contribuit la achiziția, interpretarea și analiza datelor și la elaborarea manuscrisului.
Bellosta S, Ferri N, Bernini F, Paoletti R, Corsini A. Non-lipid-related effects of statins. Ann Med. 2000; 32 (3): 164–76. doi: 10.3109 / 07853890008998823. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Demierre MF, Higgins PD, Gruber SB, Hawk E, Lippman SM. Statine și prevenirea cancerului. Nat Rev Cancer. 2005; 5 (12):930–42. doi: 10.1038/nrc1751. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kuoppala J, Lamminpaa A, Pukkala E. Statine și cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Eur J Cancer. 2008; 44 (15): 2122–32. doi: 10.1016/j.ejca.2008.06.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statine și riscul de cancer: o meta-analiză. JAMA. 2006; 295 (1):74–80. doi: 10.1001/jama.295.1.74. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Desai P, Chlebowski R, Cauley JA, Manson JE, Wu C, Martin LW, et al. Analiza prospectivă a asocierii dintre utilizarea de statine și riscul de cancer de sân în inițiativa pentru sănătatea femeilor. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2013; 22 (10):1868–76. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Ahern TP, Pedersen L, Tarp M, Cronin-Fenton DP, Garne JP, Silliman RA și colab. Prescripții de statine și risc de recidivă a cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv la nivel național danez. J Natl Cancer Inst. 2011; 103 (19):1461–8. doi: 10.1093/jnci/djr291. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
El-Serag HB, Johnson ML, Hachem C, Morgana RO. Statinele sunt asociate cu un risc redus de carcinom hepatocelular la o cohortă mare de pacienți cu diabet. Gastroenterologie. 2009; 136 (5):1601–8. doi: 10.1053/j.gastro.2009.01.053. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Clendening JW, Penn LZ. Dirijarea metabolismului celulelor tumorale cu statine. Oncogene. 2012; 31 (48):4967–78. doi: 10.1038/onc.2012.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Campbell MJ, Esserman LJ, Zhou Y, Shoemaker M, Lobo M, Borman E și colab. Prevenirea creșterii cancerului de sân prin statine. Cancer Res. 2006; 66 (17):8707–14. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4061. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Utilizarea de statine și reducerea mortalității cauzate de cancer. N Engl J Med. 2012; 367 (19):1792–802. doi: 10.1056/NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Murtola TJ, Visvanathan K, Artama M, Vainio H, Pukkala E. Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda. Plus unu. 2014; 9 (10) doi: 10.1371/journal.pone.0110231. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Garwood ER, Kumar AS, Baehner FL, Moore DH, Au A, Hylton N, și colab. Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer de sân de grad înalt. Tratament pentru cancerul de sân. 2010; 119 (1):137–44. doi: 10.1007/s10549-009-0507-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Bjarnadottir O, Romero Q, Bendahl PO, Jirstrom K, Ryden L, Loman N, et al. Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu privind cancerul de sân cu o fereastră de oportunitate. Tratament pentru cancerul de sân. 2013; 138 (2):499–508. doi: 10.1007/s10549-013-2473-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Luporsi E, Andre F, Spyratos F, Martin PM, Jacquemier J, Penault-Llorca F, et al. Ki-67: nivelul de dovezi și considerații metodologice pentru rolul său în managementul clinic al cancerului de sân: revizuire analitică și critică. Tratament pentru cancerul de sân. 2012; 132 (3):895–915. doi: 10.1007/s10549-011-1837-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Lopez F, Belloc F, Lacombe F, Dumain P, Reiffers J, Bernard P, et al. Modalități de sinteză a antigenului Ki67 în timpul stimulării limfocitelor. Citometrie. 1991; 12 (1):42–9. doi: 10.1002/cyto.990120107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Malumbres M, Barbacid M. kinaze dependente de ciclină de mamifere. Trends Biochem Sci. 2005; 30 (11): 630–41. doi: 10.1016/j.tibs.2005.09.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Morgan DO. Kinaze dependente de ciclină: motoare, ceasuri și microprocesoare. Annu Rev Cell Dev Biol. 1997; 13 :261–91. doi: 10.1146/annurev.cellbio.13.1.261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, Sini RL, Manning DL, Nicholson RI, et al. Exprimarea și amplificarea genelor ciclinei în cancerul de sân uman. Oncogene. 1993; 8 (8):2127–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Massague J. Controlul ciclului celular G1 și cancerul. Natură. 2004; 432 (7015):298–306. doi: 10.1038/nature03094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Musgrove EA, Lee CS, Buckley MF, Sutherland RL. Inducerea ciclinei D1 în celulele cancerului de sân scurtează G1 și este suficientă pentru ca celulele oprite în G1 să finalizeze ciclul celular. Proc Natl Acad Sci US A. 1994; 91 (17):8022–6. doi: 10.1073/pnas.91.17.8022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Arnold A, Papanikolaou A. Ciclina D1 în patogeneza cancerului de sân. J Clin Oncol. 2005; 23 (18):4215–24. doi: 10.1200/JCO.2005.05.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Chu IM, Hengst L, Slingerland JM. Inhibitorul Cdk p27 în cancerul uman: potențial de prognostic și relevanță pentru terapia anticancer. Nat Rev Cancer. 2008; 8 (4):253–67. doi: 10.1038/nrc2347. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Guan X, Wang Y, Xie R, Chen L, Bai J, Lu J și colab. p27 (Kip1) ca factor de prognostic în cancerul de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Cell Mol Med. 2010; 14 (4):944–53. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00730.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
McShane LM, Altman DG, Sauerbrei W, Taube SE, Gion M, Clark GM. Recomandări de raportare pentru studiile de prognostic tumoral MARKer (REMARK) Breast Cancer Res Treat. 2006; 100 (2):229–35. doi: 10.1007/s10549-006-9242-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barbosa-Morais NL, Dunning MJ, Samarajiwa SA, Darot JF, Ritchie ME, Lynch AG, et al. O conductă de re-adnotare pentru Illumina BeadArrays: îmbunătățirea interpretării datelor despre expresia genelor. Acizi nucleici Res. 2010; 38 (3) doi: 10.1093/nar/gkp942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Irizarry RA, Hobbs B, Collin F, Beazer-Barclay YD, Antonellis KJ, Scherf U, et al. Explorarea, normalizarea și rezumatele datelor la nivel de sondă ale matricei de oligonucleotide de înaltă densitate. Biostatistica. 2003; 4 (2):249–64. doi: 10.1093/biostatistics/4.2.249. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Cimino M, Gelosa P, Gianella A, Nobili E, Tremoli E, Sironi L. Statins: multiple mechanisms of action in the ischemic brain. Neuroștiință. 2007; 13 (3):208–13. doi: 10.1177/1073858406297121. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zhou Q, Liao JK. Efectele pleiotrope ale statinelor. – Cercetare de bază și perspective clinice. Circ J. 2010; 74 (5):818–26. doi: 10.1253/circj.CJ-10-0110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Liao JK, Laufs U. Efectele pleiotropice ale statinelor. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45 :89–118. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095748. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Zhang FL, Casey PJ. Prenilarea proteinelor: mecanisme moleculare și consecințe funcționale. Annu Rev Biochem. 1996; 65 :241–69. doi: 10.1146/annurev.bi.65.070196.001325. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Coleman ML, Marshall CJ, Olson MF. GTPazele RAS și RHO în reglarea ciclului celular în faza G1. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004; 5 (5):355–66. doi: 10.1038/nrm1365. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Keyomarsi K, Sandoval L, Band V, Pardee AB. Sincronizarea celulelor tumorale și normale de la G1 la mai multe cicluri celulare de către lovastatin. Cancer Res. 1991; 51 (13):3602–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Wachtershauser A, Akoglu B, Stein J. mevastatina inhibitor de HMG-CoA reductază sporește efectul inhibitor al creșterii butiratului în linia celulară de carcinom colorectal Caco-2. Carcinogeneza. 2001; 22 (7):1061–7. doi: 10.1093/carcin/22.7.1061. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Zhong WB, Hsu SP, Ho PY, Liang YC, Chang TC, Lee WS. Lovastatina inhibă proliferarea celulelor anaplazice de cancer tiroidian prin reglarea în sus a p27 prin interferarea cu calea mediată de Rho/ROCK. Biochem Pharmacol. 2011; 82 (11):1663–72. doi: 10.1016/j.bcp.2011.08.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Relja B, Meder F, Wilhelm K, Henrich D, Marzi I, Lehnert M. Simvastatin inhibă creșterea celulelor și induce apoptoza și oprirea ciclului celular G0/G1 în celulele canceroase hepatice. Int J Mol Cell Med. 2010; 26 (5):735–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Mohammed A, Qian L, Janakiram NB, Lightfoot S, Steele VE, Rao CV. Atorvastatina întârzie progresia leziunilor pancreatice către carcinom prin reglarea semnalizării PI3/AKT la șoarecii p48Cre/+ LSL-KrasG12D/+. Int J Cancer. 2012; 131 (8):1951–62. doi: 10.1002/ijc.27456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Lavoie JN, L’Allemain G, Brunet A, Muller R, Pouyssegur J. Expresia ciclinei D1 este reglată pozitiv de calea p42/p44MAPK și negativ de calea p38/HOGMAPK. J Biochim. 1996; 271 (34):20608–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Dhillon S. Palbociclib: Prima aprobare globală. Droguri. 2015. doi:10.1007/s40265-015-0379-9 [ PubMed ]42.
Nelson ER, Wardell SE, Jasper JS, Park S, Suchindran S, Howe MK și colab. 27-Hidroxicolesterolul leagă hipercolesterolemia și patofiziologia cancerului de sân. Ştiinţă. 2013; 342 (6162):1094–8. doi: 10.1126/science.1241908. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Nelson ER, DuSell CD, Wang X, Howe MK, Evans G, Michalek RD, et al. Oxisterolul, 27-hidroxicolesterolul, leagă metabolismul colesterolului de homeostazia osoasă prin acțiunile sale asupra receptorilor X de estrogen și ficat. Endocrinologie. 2011; 152 (12):4691–705. doi: 10.1210/en.2011-1298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Park JB, Zhang H, Lin CY, Chung CP, Byun Y, Park YS și colab. Simvastatina menține viabilitatea osteoblastică în timp ce promovează diferențierea prin reglarea parțială a expresiilor receptorilor de estrogen alfa. J Surg Res. 2012; 174 (2):278–83. doi: 10.1016/j.jss.2010.12.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Chen X, Resh MD. Depleția colesterolului din membrana plasmatică declanșează activarea independentă de ligand a receptorului factorului de creștere epidermic. J Biochim. 2002; 277 (51):49631–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Robertson JF. Receptorul de estrogen: un fenotip stabil în cancerul de sân. Br J Cancer. 1996; 73 (1):5–12. doi: 10.1038/bjc.1996.2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Gomez-Fernandez C, Daneshbod Y, Nassiri M, Milikowski C, Alvarez C, Nadji M. Fenotipul receptorului de estrogen determinat imunohistochimic rămâne stabil în cancerul de sân recurent și metastatic. Am J Clin Pathol. 2008; 130 (6):879–82. doi: 10.1309/AJCPD1AO3YSYQYNW. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 48.
Baldin V, Lukas J, Marcote MJ, Pagano M, Draetta G. Ciclina D1 este o proteină nucleară necesară pentru progresia ciclului celular în G1. Genes Dev. 1993; 7 (5):812–21. doi: 10.1101/gad.7.5.812. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar49.
Ishida N, Hara T, Kamura T, Yoshida M, Nakayama K, Nakayama KI. Fosforilarea p27Kip1 pe serină 10 este necesară pentru legarea sa de CRM1 și exportul nuclear. J Biochim. 2002; 277 (17):14355–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Wu FY, Wang SE, Sanders ME, Shin I, Rojo F, Baselga J, et al. Reducerea p27 citosolic (Kip1) inhibă motilitatea celulelor canceroase, supraviețuirea și tumorigenitatea. Cancer Res. 2006; 66 (4):2162–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3304. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Lebe B, Sagol O, Ulukus C, Coker A, Karademir S, Astarcioglu H, et al. Importanța exprimării ciclinei D1 și Ki67 asupra comportamentului biologic al adenocarcinoamelor pancreatice. Pathol Res Pract. 2004; 200 (5):389–96. doi: 10.1016/j.prp.2004.02.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Glimelius B, Lahn M. Trialuri în fereastră de oportunitate pentru a evalua activitatea clinică a noilor entități moleculare în oncologie. Ann Oncol. 2011; 22 (8):1717–25. doi: 10.1093/annonc/mdq622. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract
fundal
: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.
Scop
: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Design de studiu
: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel.
Metode
: Un total de 150 de femei cu cancer de sân avansat și metastatic au fost repartizate aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg/m 2 ) plus placebo, fie paclitaxel plus curcumină (CUC-1®, soluție 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei de răspuns obiectiv (ORR), așa cum a fost evaluată de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (PFS), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumoral (TTTF), siguranța și calitatea vieții.
Rezultate
: Analiza intenție de tratare (ITT) a arătat că ORR a curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% față de 33%, p < 0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost și mai mare atunci când au fost incluși numai pacienții care au terminat tratamentul (61% vs. 38%, odds ratio ==2,64, p < 0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupul cu curcumină și grupul placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raportul de cote ==3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală autoevaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumină decât cu placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.
Concluzii
: În general, tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.
Progrese în cunoaștere
: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapia în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract grafic
Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei din combinația paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.
Peste 4000 de studii preclinice in vitro și animale asupra turmericului au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine multiple de semnalizare celulară ( Kunnumakkara et al., 2008 ), sugerând o potențială eficacitate în prevenirea multor tipuri diferite de cancere, inclusiv mielomul multiplu și colorectal. , cancere pancreatice, de sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi et al., 2015 ).
Rezultatele multor studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea metaloproteinazei matriceale (MMP)-2, limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou . endonucleaza 1 (Fen1), factorul 2 (Nrf-2) legat de NF-E2 și semnalizarea fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ; Lv și colab., 2014 ); Kizhakkayil și colab., 2010 ; Lowe și Lin, 2000 ; Chen și colab., 2014). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) ( Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân uman MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei F-box asociată cu faza S a proteinei kinazei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cancerele de sân ER/HER2 negative ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li et al., 2014).). Curcumina modulează căi multiple de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și alți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (oprirea ciclului celular în faza G0/G1 și/sau G2/M prin reglarea în sus a ciclului celular). inhibitor de Cdk, p21/WAF/CIPI şi p53); inhibarea factorilor transcripționali NF-kB, AP-1, TNFa, IL, STAT-3 și PPAR-y; reglarea genică în aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1 , TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF , TGFa, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celularăfibronectină , vitronectinăși colagenul, care sunt implicați în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui reglator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL). -18 și chemokine), kinaze (Janus kinaza [JNK]), enzime proinflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 (Aggarwal și colab., 2005;Aggarwal și colab., 2013;Duvoix și colab., 2005).
Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.
Paclitaxelul , care este unul dintre agenții chimioterapeutici convenționali cel mai frecvent prescriși, acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor de apoptoză în celulele canceroase(Sugimura și colab., 2004). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase (Jang et al, 2001) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește cancerul. supraviețuirea celulară. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire celulară (Ganta și Amiji, 2009 ). S-a demonstrat că curcumina este implicată în reglarea exprimării proteinei oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu and Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K/Akt și NF-κB independent unul de celălalt și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata de apoptoză a celulelor COC1/DDP prin efectul sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil datorită reglării în jos a PI3KCA ( Lin et al., 2012).). Recent, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ fda-aprobă-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer de sân avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2 negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer de sân.
S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii ale paclitaxelului în celulele canceroase de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și creșterea apoptozei decât administrarea oricărui agent singur. Într-un model murin experimental de cancer de sân folosind celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale ., apoptoza crescută și expresia scăzută a MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenții singuri. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată cu curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân ( Kang et al., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii de celule canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă o inhibare sinergică a creșterii și o inducere semnificativă a apoptozei în celulele canceroase de sân MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). În plus, s-a constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate antitumorală crescută la modelele de șoareci (Zhan și colab., 2014 ). In vivo, tratamentul combinat cu paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorii de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid et al., 2014a , b ) . În general, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumină în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ; Way și colab., 2017 ).
În prezent, 205 studii despre curcumină sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme mamare în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II pe docetaxel cu sau fără fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate având în vedere rezultatele. a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este, probabil, că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție scăzută în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate slabă în fluidele corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand et al., 2007).). Pentru a depăși limitările administrării orale, a fost dezvoltată o formulă solubilă în apă de curcumină pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ; Storka și colab., 2015 ; Abouzeid, și colab., 2014 a , b; Alemi, et al., 2018; ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica , siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcuminei lipozomale intravenoase pare a fi sigură până la o doză de 120 mg/m 2 ( Storka et al., 2015 ).
Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel, comparativ cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Pacienți și Metode
Design de studiu
Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, unic, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, grup paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul cu curcumină) versus paclitaxel + placebo ( grupul placebo) terapie în tratamentul pacienţilor cu cancer de sân metastatic şi avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1:1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenții de tratament au fost administrați IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după terminarea tratamentului ( Figura 1 și Tabelul 1 ).
Tabelul 1 . Programul examinărilor și procedurilor
Vizita
Vizitați 1 Screening Run-in Baseline
Vizitați 2 Tratament de bază
Vizite 3-12 Tratament
Vizita 13 Tratament
Vizitați 14 Urmărire
Vizitați 15 Urmărire
Săptămâna de studiu
0
1
2-11
12
16
24
Verificare inițială de eligibilitate / Informații / Consimțământ verbal inițial
X
Consimțământ pentru informații semnat
X
Tratament cu Paclitaxel
X
X
X
Tratament cu CUC1 / Placebo IV
X
X
X
Eficacitate
Măsuri de rezultat primar
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze X
X
X
X
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTP
X
X
Test QOL
X
X
X
X
X
X
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3
X
X
X
Stare de performanță Karnofsky, % KPS
X
X
X
X
Scorul de performanță ECOG
X
X
X
X
Siguranță
Evenimente adverse
X
X
X
X
X
Teste de laborator
X
X
X
X
Greutate
X
X
X
X
X
X
Puls
X
X
X
X
X
X
Tensiune arteriala
X
X
X
X
X
X
Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (Nr. Înregistrare: Nr. 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 22-02-2017) și Centrul Științific de Expertiză în Medicament și Tehnologie Medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (data aprobării: 28-12-2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ±in±Combination±With±Chemotherapy±in±Advanced±Breast±Cancer&rank=1.
Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scrissă participe la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armeane în limbile armeană și engleză. Fișa cu informații despre pacient a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li sa permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și data formularul de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit de bunăvoie să participe la studiu. Pacienților li s-a oferit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informare, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial împreună cu formularul de raportare a cazului (CRF).
Pacienții
Populația țintă pentru acest studiu a constat din paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional ale cancerului de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior ; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante ; sau alte cazuri de cancer de sân în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky(KPS) ≥ 60, scorul Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranța de viață ≥ 3 luni, estimată de clinicianul responsabil, precum și starea hematologică, renală și hepatică adecvată. Dovezile radiografice ale bolii măsurabile au fost necesare cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Nu a fost permis niciun tratament cu Herceptin , altă chimioterapie sau bifosfonați cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în perioada de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive.
Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central , tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau de dependență, alte boli sistemice nemaligne și/sau alte boli sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiati ; sarcina sau alăptarea; sau o a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.
Recrutare și screening
În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul de studiu, criteriile de includere și excludere au fost verificate cu lista de verificare a eligibilității, iar persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. Dacă indivizii erau apți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screening medical. Pacienții au fost evaluați inițial printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost aranjate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au consimțit pentru studiu și au fost supuși randomizării.
Intervenție și Comparator
O soluție injectabilă de 300 mg (lot #08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea în studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml de soluție (concentrație de curcumină, 15 mg/ml) care conținea în total 300 mg de Curcumină, care a fost diluată în 250 ml de soluție fiziologică (0,9% NaCl) înainte de utilizare (volum total 270 ml de soluție perfuzabilă). ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extract izolat din rizomul de turmeric Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acid citric , etanol și un solubilizator neionic foarte purificat , polioxilulei de ricin (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) pentru ricinoleatul de macrogolglicerol (Ph. Eur. Curr. Ed.) și este conform cu cea mai recentă ediție a monografiei USP/NF pentru ulei de ricin polioxil 35 cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină(200 mg în 20 ml; lotul #08874-03445-A) pentru injectare, care nu a fost diferită vizual de curcumină. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și organoleptic imposibil de distins. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.
Paclitaxelul a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg/50 ml, Hexal AG, lotul #GV2788).
Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Suplimentul 1) în conformitate cu specificațiile utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.
Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții de depozitare adecvate. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului pentru investigație și pe broșura investigatorului. Depozitul era încuiat și accesibil doar personalului autorizat.
CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost:•
Curcumină (300 mg) sau placebo dizolvat în 250 ml NaCl;•
Paclitaxel (80 mg/m 2 suprafață corporală) în 250 ml NaCl.
Injecțiile au fost administrate în timpul zilei, după micul dejun. Perfuzia de preîncărcare care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzia CUC-01/placebo și apoi perfuzia de paclitaxel. Investigatorul a fost responsabil pentru menținerea înregistrărilor de responsabilitate pentru medicamente pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentelor pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.
Alocare, proceduri de studiu și urmărire
Randomizare și orbire
Medicamentele de studiu (pachete de injecții cu placebo și verum ) au fost etichetate de către un farmacist calificat (QP) la locul de producție folosind generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și, respectiv, B) completate cu numere unice distribuite aleator (nr. cod de tratament) de la 1 la 150.
Ascunderea alocării
Secvențele aleatoare ale tratamentului au fost efectuate de QP la locul de fabricație a produsului investigat (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții terminaseră tratamentul.
Implementare și orbire
La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înrolați secvenţial de către Investigatorul Principal şi cinci medici oncologi. Fiecărui pacient i s-a atribuit, de asemenea, un cod de tratament aleator și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacienților (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de Investigatorul Principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.
Orbirea subiecţilor studiului a fost realizată prin utilizarea pachetelor etichetate care conţin flacoane cu soluţii injectabile de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat conform listei de randomizare. Codul de randomizare a fost păstrat secret din partea clinicii și a investigatorilor participanți și a fost dezvăluit numai după terminarea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbiți față de medicația de studiu și controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost păstrate și în plicuri sigilate și numerotate secvențial care au fost stocate de CEO-ul organizației de cercetare contractuală .. Codurile individuale de tratament care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât ar putea de-orbi indivizii sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru să se fi întâmplat.
Evaluarea conformității
Toate tratamentele din studiu au fost administrate de investigatorul studiului sau de un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura responsabilitatea pentru droguri, investigatorul (sau adjunctul desemnat) a menținut înregistrări exacte ale datelor și cantităților de droguri primite, cui a fost eliberat și conturile oricăror provizii care au fost distruse accidental sau deliberat pe un formular de responsabilitate pentru droguri.
Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată pe grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar injecțiile rămase neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate materialele clinice neutilizate și formularele de responsabilitate privind medicamentele au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva de depozitare a Sponsorului (BRIU GmbH) din Germania).
Terapia anterioară și concomitentă
Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab a fost permisă cu 4 săptămâni înainte de repartizarea aleatorie a curcuminei. Participanții care urmau tratament hormonal au oprit administrarea de antiestrogen/inhibitor de aromatază cu 3 zile înainte de a începe tratamentele experimentale și au reluat după terminarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa cu date rezumative arată care pacienți au avut aceste tratamente cu 1 lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).
Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.
În plus față de tratamentul protocolar, în timpul studiului au fost oferite îngrijiri paliative și de susținere, conform indicațiilor clinice și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. Au fost, de asemenea, notate orice adăugări, ștergeri sau modificări ale dozei medicamentelor.
Rezultate de eficacitate și siguranță
Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectiv (ORR) ( Clinic Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), așa cum a fost evaluată de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ( RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera et al., 2009 ) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a apărut primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate cu ajutorul tomografiei computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și nemăsurabile.
Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau decesul din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii.
Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluând întreruperea/timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examenelor fizice.
Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportată de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare a pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea calității vieții generale și a stării fizice (PC) a pacientului. pacientii. Testele cu antigen carcinoembrionar (CEA) și antigen canceros 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și de urmărire.
Considerații privind dimensiunea eșantionului
Mărimea eșantionului din acest studiu a fost determinată pe baza ipotezei că PFS mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentul de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o PFS de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SSP mediană de 6 luni în brațul de testare (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Au fost necesare un total de 110 evenimente pentru a detecta o diferență în PFS mediană de 16 vs. 24 de săptămâni (test unilateral, α=0,1, putere 80%). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține seama de o rată de abandon de ~ 20%, s-a planificat să fie randomizați un total de 150 de pacienți.
analize statistice
Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular de evaluare standardizat a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost folosită ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea modificării scorurilor pacientului de la vizita inițială (de referință) la vizita intermediară și finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați pe protocol.
Populația primară a fost populația cu intenție de tratare (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT pentru rezultatele timp până la eveniment.
Analiza eficacității sa bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului/progresiei conform RECIST v1.1., ( Tabelul 2 ) .
Tabelul 2 . Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare
Abreviere
Rezultatul tratamentului
Criteriu de evaluare
Scor
PD
Boala progresivă
Creșterea cu cel puțin 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma inițială dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este de asemenea considerată progresie.
-1
relatii cu publicul
Răspuns parțial
O scădere cu cel puțin 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință suma diametrelor de bază; confirmat la 4 saptamani
1
CR
Răspuns complet
Dispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglion limfatic patologic (indiferent dacă este țintă sau non-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 saptamani
2
SD
Boală stabilă
Nici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR și nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici sume diametre în timpul studiului.
0
Punctul final primar, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. Mediana TTP a fost calculată din curbele de incidență cumulativă pentru a ține cont de metodologia riscurilor concurente, în care decesele non-cancer de sân au fost considerate riscuri concurente. PFS a fost definită ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau deces. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.
Brațele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de risc de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și a CI de 95%.
Incidența evenimentelor adverse a fost comparată între grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica posibile diferențe în profilurile de siguranță folosind două metode pentru datele categorice.
Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și distribuția normală a variabilelor. Pentru a compara cele două grupuri a fost utilizat testul Mann-Whitney non-parametric de ordine de rang sau testul t -măsuri independente parametrice pentru două grupuri independente. Pentru a analiza schimbările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedmanpentru măsuri repetate, folosind trei condiții repetate (date neparametrice din aceeași dimensiune a eșantionului); testul non-parametric Kruskal-Wallis de ordine de rang ANOVA unidirecțională cu testul de comparație multiplă al lui Dunn post-hoc; Testul Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date neparametrice la toți pacienții ITT); sau testul neparametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicamentelor studiate a fost obținută prin analize de varianță (ANOVA) în două sensuri, în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile odds ratio (OR) ale punctelor finale conform Altman; Testul A/B de semnificație a diferențelor obiectivelor la 95% de încredere;
Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT la pacienții incluși în studiu și pentru cei 65 și, respectiv, 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului cu măsuri repetate, analiza variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele a fost efectuată folosind testul Friedman de rang neparametric.
Rezultate
Dispozitia pacientului
Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) de pacienți cu cancer de sân recurent, avansat local sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: placebo (n ==75) și curcumină (n ==75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n ==4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n ==5, 3,3%) sau a bolii progresive (n ==4, 2,7%). ==8, 5,3%).
Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluate pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și au cuprins subgrupul primar de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți de urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n ==19), deces (n). ==2), sau eșecul de a reveni (n ==13) ( Tabelul 3 ).
Dispoziția pacienților și distribuția între loturile de studiu sunt prezentate în Figura 2 și Tabelul 3 .
Tabelul 3 . Dispunerea pacienților
Celulă goală
Grupa A (n ==75)
Grupa B (n ==75)
Total (N ==150)
Înscris
75
75
150
A primit cel puțin o injecție
75
75
150
Tratamente de studiu finalizate
68 (90,7%)
65 (86,7%)
133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU
65 (86,7%)
62 (82,7%)
127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU
46 (61,3%)
47 (62,7%)
93 (62,0%)
Retras în timpul tratamentului și urmăririi:
29 (38,7%)
28 (37,3%)
57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul
8 (10,7%)
11 (14,7%)
19 (12,7%)
• Progresia
17 (22,7%)
10 (13,3%)
27 (18,0%)
• Solicitarea pacientului
2 (2,7%)
2 (2,7%)
4 (2,7%)
• Eveniment advers
2 (2,7%)
3 (4,0%)
5 (3,3%)
• Moartea
0 (0%)
2 (2,7%)
2 (1,3%)
Caracteristici de bază
Tabelul 4 , Tabelul 5 , Tabelul 6 prezintă datele demografice inițiale și caracteristicile clinice ale pacienților din studiu. Vârsta medie a participanților a fost de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacientului erau bine echilibrate între grupuri.
Tabelul 4 . Date demografice de bază și caracteristici clinice
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%
Tabelul 5 . Alte valori de referință pentru măsurătorile clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie
Celulă goală
Grupa A Placebo n ==75
SD
Grupa B Curcumină n ==75
SD
valoarea p
Scorul general al condiției fizice
4.12
1.03
4.32
1.04
0,36
Scorul general al calității vieții
4.25
1.09
4,48
1.16
0,26
Marker tumoral, CEA, ng/ml
27.58
90,85
8,75
15.61
0,94
Marker tumoral, CA15-3, U/ml
158,7
526,2
92.03
253,5
0,58
Tabelul 6 . Valori de referință pentru măsurători hematologice și biochimice de laborator critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului la terapie
Parametrii
Unitate
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
valoarea p
SÂNGE
Celulă goală
Rău
SD
Rău
SD
Celulă goală
WBC
10^3u/l
6.207
1.829
6.219
1.775
0,9451
RBC
10^6u/l
4.754
0,5517
4.701
0,6146
0,0791
Hb
g/l
131,9
13.76
131,7
13.26
0,8678
HCT
%
42,48
3.973
47.3
42.03
0,5204
MCV
fl
88.855
8.679
89.776
4.813
0,8558
MCH
pg
27.859
1.745
27.821
1.627
0,878
PLT
10^3u/l
270,2
79.12
272.1
111
0,16
NEUTROFILE
10^3u/l
1.819
0,5641
6.608
24.72
0,5851
LIMFOCITELE
10^3u/l
1.819
0,5641
1.801
0,7825
0,9418
MONOCITELE
10^3u/l
0,4995
0,1883
0,49
0,1924
0,7817
EOSINOFILE
10^3u/l
0,1068
0,1069
0,1432
0,1726
0,5494
BAZOFILE
10^3u/l
0,025
0,023
0,026
0,02
0,1562
RETICULOCITELE
0,215
0,035
0,220
0,030
0,8778
ESR
mm/h
23.61
8,66
27.18
13.07
0,804
GLUCOZĂ
mmol/l
5.359
1.294
5,72
0,9
0,8808
UREE
mmol/l
5.379
1.645
6.323
3.182
0,0823
CREATININA
µmol/l
77,8
20.95
75,56
14.15
0,9568
PROTEINE TOTALE
g/l
78,28
3.665
78,32
2.583
0,8195
BILIRUBINA
µmol/l
8.28
2.536
7.531
2.109
0,8364
ALK PHOS
și/sau
93,85
46.21
101.2
104,8
0,3365
ALT
și/sau
27.41
23.41
20.85
11.36
0,7461
AST
și/sau
27.41
23.41
20.85
11.36
0,4314
GGT
și/sau
31.36
18.89
24.28
13.64
0,3144
LDH
și/sau
48,54
54.04
30.23
19.78
0,4514
CALCIU
mmol/l
2.155
0,2612
2.169
0,3367
0,2253
PROTROMBINA
%
270,6
136
227
73,93
0,2527
FIBRINOGEN
mg%
461,2
119,9
435,1
94.03
0,2086
URINĂ
SG
1000-1020
1007
63,98
1015
5.266
0,6688
PROTEINE
nici unul
0,03754
0,02034
0,03354
0,01
0,0721
RBC
norma (1-2)
2.365
2.719
2.24
1.648
0,7159
LEUCOCITE
norma (1-2)
3.971
4.558
4.411
4.858
0,3765
EPITELIU
norma (1-3)
3.13
2.901
2.924
2.611
0,8718
Loturile nu au prezentat diferențe în ceea ce privește greutatea, indicele de masă corporală , stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent puțin mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%; Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină aveau vârsta ≥ 60 de ani în comparație cu cel din grupul placebo (46,7% față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile de bază pentru măsurătorile hematologice și biochimice de laborator clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.
Eficacitate
Rezultatul primar
Cu ITT , ORR pentru toți (N ==150) pacienții a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0, Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR, iar PR a fost înregistrată la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat boala progresivă la 19 pacienți (12,7%).
Tabelul 7 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)
Populația de pacienți
Toți pacienții N (100%)
Grupa A (Placebo) n (100%)
Grupa B (Curcumină) n (100%)
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B
150
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză
127
65
62
Rata de răspuns obiectiv
ORR (CR+PR) – analiză ITT
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145 z = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele
63 (49,6%)
25 (38,5%)
38 (61,3%)
p = 0,0041 z = 2,64
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
2,643 95% CI de la 1,287-5,429
p = 0,0081 z = 2,643
Răspunsul tumoral
Răspuns complet – CR
0
0
0
Răspuns parțial – PR
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145
Boala stabilă – SD
44 (29,3%)
26 (34,7%)
18 (24,0%)
p = 0,9257
Boala progresivă – PD
19 (12,7%)
14 (18,7%)
5 (6,7%)
p = 0,9877
Nu este evaluabil
24 (16,0%)
10 (13,3%)
14 (18,7%)
p = 0,1858
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresie clinică în timpul tratamentului
8 (5,3%)
3 (4,0%)
5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului
4 (2,7%)
2 (2,7%)
2 (2,7%)
Retragere pentru evenimente adverse
5 (3,3%)
2(2.7)
3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire
6 (4,0%)
3 (4,0%)
3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru a evalua ORR
1(0,7%)
0 (0%)
1 (1,3%)
ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele planificate din studiu și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30% față de 38,50%).
ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după terminarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei se menține la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR+CR/SD+PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p = 0,0726).
Tabelul 8 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR)
Celulă goală
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizita Nr / Ora
vizita 14/16 saptamani
vizita 15/24 saptamani
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B a
75
75
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b
65
62
54
49
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.
25
38
15
21
Numărul de pacienți cu PR+CR
25
38
p = 0,0145 a
15
22
p = 0,0911 a
SD – Boală stabilă
26
18
15
12
Pacienți fără progresie
51
56
p = 0,18 a
30
34
p = 0,254 a
Celulă goală
p = 0,03 b
p = 0,0714 b
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.
14
5
24
15
Numărul de pacienți cu PD+SD
40
23
p = 0,0019
39
27
p = 0,0228
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
2.643
p = 0,0081
2.118
p = 0,0726
Celulă goală
95% CI de la 1.287-5.429
z = 2,643
95% CI de la 0,934 la 4,807
z ==1,796
ORR (CR+PR) – analiză ITT a
33,30%
50,70%
p = 0,0145 a
20%
29%
p = 0,0911 a
Celulă goală
z = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții finalizați tratamentele b
38,50%
61,30%
p = 0,0041 b
27,80%
44,9%
p = 0,0337 b
Celulă goală
z = 2,64
Această concluzie este susținută de rezultatele analizei auxiliare a scorului RECIST ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire în comparație cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.
Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).
O diferență semnificativă a fost observată în cohorta de pacienți HR+/HER2- (tip luminal, Her2-negativ). În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9 și Figura 4 ).
Tabelul 9 . Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal
Celulă goală
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificație statistică*
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificație statistică*
Vizita Nr / Ora
vizita 14/16 saptamani
vizita 15/24 saptamani
Numărul total de pacienți HR+/HER2- din cohortele grupelor A și B
37
43
37
43
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.
10
24
6
13
Numărul de pacienți cu PR+CR
10
24
p = 0,0031
6
14
p = 0,0406
SD – Boală stabilă
21
11
12
7
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.
6
0
16
8
Numărul de pacienți cu PD+SD
27
11
p = 0
28
15
p = 0
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
OR = 5,89
p = 0,0006
OR = 4,36
p = 0,0117
Celulă goală
CI: 2.129 până la 16.299
CI: 1,3879 este 13,6688
ORR (PR+CR), %
27%
56%
16%
32%
Scorul ECOG nu a evidențiat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n ==8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n ==1 pacient, 6,3%; p < 0,001), dar numărul de observații în subgrupe a fost mic (11 și, respectiv, 16, Tabelul 10 ).
Tabelul 10 . Analiza ratei de răspuns obiectiv (ORR) în funcție de scorul de referință Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Scorul ECOG
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
grup
Celulă goală
Total
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
A
B
Celulă goală
0
ORR
SD+PD+retras
Numara
2 a
2 a
4
% în cadrul Grupului
66,7%
50,0%
57,1%
PR+CR
Numara
1 a
2 a
3
% în cadrul Grupului
33,3%
50,0%
42,9%
Total
Numara
3
4
7
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
1
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
33 a
32 a
65
% în cadrul Grupului
58,9%
53,3%
56,0%
PR+CR
Numara
23 a
28 a
51
% în cadrul Grupului
41,1%
46,7%
44,0%
Total
Numara
56
60
116
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
2*
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
15 a
3 b
18
% în cadrul Grupului
93,8%
27,3%
66,7%
PR+CR
Numara
1 a
8 b
9
% în cadrul Grupului
6,3%
72,7%
33,3%
Total
Numara
16
11
27
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
Total
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
50 a
37 b
87
% în cadrul Grupului
66,7%
49,3%
58,0%
PR+CR
Numara
25 a
38 b
63
% în cadrul Grupului
33,3%
50,7%
42,0%
Total
Numara
75
75
150
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
*Semnificație statistică, p < 0,001
Diferența de ORR între grupurile cu curcumină și placebo nu a fost semnificativă având în vedere alte caracteristici clinice pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.
Rezultate secundare
La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru PFS . Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea PFS. Mediana PFS estimată prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N ==150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p = 0,3495, hazard ratio: 1,278; Figura 5 ).
Mediana TTP în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost puțin mai lungă decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p = 0,3026, hazard ratio: 1,319; Figura 6 ).
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacient. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, ceea ce sugerează că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7 a și b).
Rezultatele analizei stării medii ECOG și scorurilor KP pentru pacienții la vizitele de acumulare, de finalizare a tratamentului și de urmărire sunt prezentate în Figura 8 a și, respectiv, b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a avut mai mult beneficii decât placebo ( Figura 8 b).
Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile inițiale la toți pacienții (analiza ITT) sau subgrupurile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5 și Figura 9 )
Evaluarea siguranței
Gradul de expunere
Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în Tabelul 1 din Suplimentul 5. Analiza nu a evidențiat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2 din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3 al suplimentului 5).
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe parcursul întregii perioade de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.
Doza cumulată mediană de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg/m 2 (medie 899,2 mg/m 2 ; 95% CI: 857,9 – 949,0 mg/m 2 ) și nu a fost înregistrată nicio reducere a dozei în timpul studiului ( Tabelul 4 din supliment ). 5). Toate injecțiile finalizate au furnizat dozele planificate complete de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulate din grupul placebo (903,5 mg/m 2 ) și curcumină (894,5 mg/m 2 ) a fost nesemnificativă ( p > 0,05). Doza mediană cumulată de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; 95% CI: 2145 – 2373 mg).
Din cei 150 de pacienți înrolați, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate timp de ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare de 7 zile ( Tabelul 5 din suplimentul 5) . Motivul pentru întârzierea tratamentului a fost trombocitopenia (n ==3), febra cutanată (n ==1), infecția respiratorie acută/pneumonia (n ==1) și cererea pacientului (n ==1).
Medicamentele concomitente cele mai frecvent utilizate au fost în concordanță cu cele așteptate pentru a trata evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antigreaze, analgezice , antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Suplimentul 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.
Evenimente adverse
Datele privind evenimentele adverse apărute în urma tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și prin perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observate în acest studiu este prezentat în Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu o dată și o oră de debut la sau după prima doză.
Tabelul 11 . Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute la tratament
Celulă goală
Grupa B (curcumin)
Grupa A (Placebo)
Total
Pacienți cu orice grad AE
39 (54%)
42 (56%)
81 (54%)
Pacienți cu AE de gradul 3-4
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Numărul total de AE
63 (48,8%)
66 (51,2%)
129 (100%)
Numărul de EA de gradul 3-4
7 (11,1%)
3 (4,5%)
10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte reacții adverse grave
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Total cazuri de deces
2 (2,7%)
Celulă goală
0 (0%)
2 (2,7%)
Cazuri de deces din cauza AE
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Un total de 81 de pacienți (54,0%) înrolați în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul de pacienți cu TEAE (n ==39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în grupul placebo (n ==42, 56,0%).
În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienţi (3,3%), 2 pacienţi (2,7%) din grupul placebo şi 3 pacienţi (4%) din grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.
În a doua perioadă de urmărire au fost raportate două decese, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiență multiplă de organe conform informațiilor de la medicul de familie al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în perioada de tratament.
Numărul total de TOAE de toate gradul care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de gradul 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.
Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția lor între grupurile de studiu sunt prezentate în Tabelele 12 și 13 (Suplimentul 2-2).
Tabelul 12 . Evenimente adverse apărute în urma tratamentului prin MedDRA * Clasă și grad de sisteme și organe la toți pacienții
Celulă goală
Toți pacienții
Celulă goală
Toate gradele
%
Clasa 1-2
%
Clasa 3-4
%
Tulburări gastrointestinale
23
18%
21
16%
2
2%
Tulburări cardiace
8
6%
6
5%
2
2%
Tulburări vasculare
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
8
6%
5
4%
3
2%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
42
33%
42
33%
0
0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
5
4%
3
2%
2
2%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
Tulburări musculo-scheletice
4
3%
4
3%
0
0%
Tulburări metabolice și de nutriție
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat
6
5%
6
5%
0
0%
Total
129
100%
119
93%
10
9%
⁎
Abreviere: MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Tabelul 13 . Distribuția evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului între grupuri, în funcție de clasă, sistem, organe și grad
Clasa de aparate și organe
Grupa B, curcumină (n ==75)
Grupa A, placebo (n ==75)
Toate gradele
% din total
Clasa 1-2
% din total
Clasa 3-4
% din total
Toate gradele
% din total
Clasa 1-2
% din total
Clasa 3-4
% din total
Tulburări gastrointestinale
12
9%
10
8%
2
2%
11
9%
11
9%
0
0%
Tulburări cardiace
5
4%
4
3%
1
1%
3
2%
2
2%
1
1%
Tulburări vasculare
0
0%
0
0%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
3
2%
1
1%
2
2%
5
4%
4
3%
1
1%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
21
16%
21
16%
0
0%
21
16%
21
16%
0
0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice
7
5%
7
5%
0
0%
7
5%
7
5%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
3
2%
2
2%
1
1%
2
2%
1
1%
1
1%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare
4
3%
4
3%
0
0%
10
8%
10
8%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări musculo-scheletice
3
2%
3
2%
0
0%
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări metabolice și de nutriție
1
1%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat
3
2%
3
2%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Total
63
47%
56
43%
7
7%
66
51%
63
49%
3
3%
Toți pacienții au primit paclitaxel ca tratament principal împotriva cancerului, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină față de grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau cele ale combinației de curcumină cu paclitaxel au fost accentul în ceea ce privește siguranța tratamentului.
Termenii textuali furnizați în CRF -uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați în funcție de gravitatea cea mai proastă (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazuri de decese. În plus, un rezumat al TEAE care a dus la întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în Tabelul 12 .
Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA, sisteme și organe (SOC) și grad la toți pacienții.
Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n ==42, 33%), urmate de tulburări gastrointestinale (n ==23, 18%), tulburări ale sistemului nervos și tulburări psihiatrice (n ==14). , 11%), și tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare (n ==14, 11%). Din 10 (8%) TEAE de gradul 3-4, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastrointestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea precoce (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).
Distribuția TEAE-urilor între grupuri după SOC și grad este prezentată în Tabelul 13 . Testarea statistică nu a evidențiat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.
Un rezumat al tuturor TEAE raportate de către termenii preferați MedDRA este prezentat în Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Au fost înregistrate puțin mai multe cazuri de anemie în grupul placebo (13 față de 10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.
Tabelul 14 . Rezumatul evenimentelor adverse apărute la tratament
AE
Toți pacienții, N ==150
Grupa A, n ==75
Grupa B, n ==75
Raportul de cote, A/B
Nivel de semnificație, valoare p
Celulă goală
N
% dintre pacienti
N
% dintre pacienti
N
% dintre pacienti
Celulă goală
Celulă goală
Diaree
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Dispepsie
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Dureri gastrointestinale
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5,1361
0,2936
Greaţă
13
8,7%
6
8,0%
7
9,3%
0,8447
0,7719
Vărsături
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Mucozită bucală
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Insuficiență cardiacă acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
dureri în piept
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Efuziunea pericardica
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
tahicardie
5
3,3%
2
2,7%
3
4,0%
0,6575
0,6514
Eveniment tromboembolic
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Hipertensiune
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5,1361
0,2936
Insuficiență respiratorie acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Tuse
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Dispneea
4
2,7%
3
4,0%
1
1,3%
0,3243
0,3344
Pneumonie
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Anemie
23
15,3%
13
17,3%
10
13,3%
1,3629
0,4977
leucopenie
18
12,0%
7
9,3%
11
14,7%
0,5989
0,3185
Trombocitopenie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Amnezie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Ameţeală
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Neuropatie periferica
8
5,3%
4
5,3%
4
5,3%
1
1
Durere de cap
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Insomnie
2
1,3%
0
0,0%
2
2,7%
0,1947
0,2936
DILI (leziune hepatică indusă de medicamente)
3
2,0%
1
1,3%
2
2,7%
0,4932
0,5674
Insuficiență hepatică
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Oboseală
13
8,7%
10
13,3%
3
4,0%
3,6923
0,0548
Febră
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Reactie alergica
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Dureri osoase
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Hipocalcemie
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Urgență cutanată/prurit
6
4,0%
3
4,0%
3
4,0%
1
1
Total
129
66
63
Leucopenia (inclusiv cazuri de neutropenie și limfopenie ) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de gradul 3-4 care să necesite modificarea tratamentului. Numărul de pacienți cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și, respectiv, 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.
Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%) și mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10 vs. 3, OR ==3,7, p = 0,05), ceea ce sugerează că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacientii.
Greața (n ==13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n ==8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost < 5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).
Evenimentele adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ele au fost considerate ca nefiind legate de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea de curcumină sau asocierea acesteia cu paclitaxel.
Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea unui cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispneea
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute ale transaminazelor la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC-110
B
Insuficiență hepatică
3
Nu
da
Nu
Progresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
Tabelul 16 . Evenimente adverse care au ca rezultat întreruperea tratamentului
ID pacient
grup
AE
Nota
Legat de tratament
Legat de boală
Rezolvat
Narațiuni
TC-103
A
Efuziunea pericardica
3
Nu
da
Parţial
Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispneea
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul avea metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
TC32
B
Dureri în piept
2
Probabil
Nu
da
Pacientul a avut dureri în piept înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitate cu paclitaxel. Pacientul a fost retras din studiu în urma recomandărilor medicului cardiolog.
Modificări ECG
–
Probabil
Nu
da
Nu au avut loc decese în timpul perioadei de tratament. Două decese au fost înregistrate în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele din studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.
Narațiunile despre decese sunt descrise în suplimentul 6.
Discuţie
Curcumina este unul dintre cei mai studiati compuși naturali chimiopreventivi care induce suprimarea, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ; Duvoix și colab., 2005 ; Hesari și colab., 2019 ; Johnson și Mukhtar, 2007 ; Park și Conteas). , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroasein vitro ( Menon și Sudheer, 2007 ; Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este rapid metabolizată prin glucuronidare și sulfatare înperetele intestinal și ficatul și este excretat în fecale ( Sharma și colab., 2007 ). Vareed şi colab. (2008) au administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol/L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar diverși factori ar fi putut contribui, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal de către microfloră .și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.
Întrucât proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea scăzută și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea unor forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care poate oferă 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macrogol glicerol ricinoleat , care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonă înainte de utilizare.
În special, preparatele din plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială a multor țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (combinație de 3 plante, Lonicera japonica , Coptis chinensis , Forsythia suspensa ), injecție de Dengzhanxixin (plantă unică, Erigeron breviscapus ). ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea Chineză).
Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost izolat inițial din scoarța de tisa Pacificului (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul mamar și pulmonar. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori reparatoare în stadiile avansate și metastatice ale bolii, supraviețuirea mediană variind de la 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolii poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului sunt concentrate pe tratamente adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ; Di Leo și colab., 2008 ) .
Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxelul acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura et al., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK , care inhibă. apoptoză și crește supraviețuirea celulară.
Datele preclinice din modelele de cancer de sân au arătat efecte aditive/sinergie prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ; Lin și colab. 2012 ; Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin scăderea activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor canceroase de sân, NF-κB, PI3K/Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011). ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.
Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.
În total, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer mamar local avansat și metastatic incurabil. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, cu 133 de pacienți completând tratamentele de studiu. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.
Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul de pacienți cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în grupul placebo (33,3%; p < 0,05) după 12 săptămâni de tratament. tratament și 4 săptămâni de urmărire (în total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența de ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când doar pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină vs 38,5% în grupul placebo; cota de cote ==2,64, p < 0,01).
Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în grupul placebo (27,8%) la 3 luni după terminarea tratamentului ( p = 0,0337; odds ratio ==2,118, p = 0,0726).
Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină în comparație cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p < 0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p < 0,05) în comparație cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. punct.
Rezultate similare au fost observate la subgrupul de pacienți cu hormoni pozitivi (HR+/HER2-). Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții hormonopozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.
Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât cea din grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p . = 0,3495, raportul hazardului: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p = 0,3026) sau TTF ( p = 0,4428).
S-a observat o îmbunătățire semnificativă a nivelurilor de CEA din sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p < 0,05), dar nu a fost observată nicio diferență semnificativă între loturile de tratament în ceea ce privește nivelurile de CEA și CA15. -3.
Starea de performanță generală autoevaluată a pacientului a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului privind starea de performanță folosind scala Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de curcumină și cel placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.
Din cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în perioada de urmărire, niciunul nu a fost legat de administrarea curcuminei sau asocierea acesteia cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația acesteia cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele de la Storka și colab. (2015) studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii despre siguranța formelor de curcumină administrate oral.
Două cazuri de deces asociate cu perfuzia intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin polietilen glicol (PEG) 40 combinat cu Imprimis Rx au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ; FDA, 2017 ). Reacțiile de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și produse secundare ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxidul de etilenă și 1,4-dioxanul, au fost raportate în literatură și au făcut obiectul avertismentelor pentru o serie de medicamente aprobate de FDA ( FDA ). , 2017 ; Fruijtier-Pölloth, 2005). Investigația FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul emulsie de curcumină pentru injecție de la Imprimis Rx s-au datorat utilizării componentelor și ingredientelor de calitate non-farmaceutică fără monografie USP. Ei au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 neclasat care nu este potrivit pentru consumul uman sau uz terapeutic și ar fi putut conține impurități, cum ar fi dietilenglicolul . Utilizarea emulgatorului de calitate farmaceutică Kolliphor® ELP în preparatul cu curcumină (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate cu impuritățile acestui solubilizator .
Concluzie
Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a dus la probleme majore de siguranță și nicio reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.
Aprobarea etică și acordul de participare
Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul de etică al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (2017-02-22). Studiul a primit aprobarea deplină de reglementare din partea Centrului științific de expertiză în medicamente și tehnologie medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia în 2017-12-28.
Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind ghidurile de armonizare. Procedurile de evaluare etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte ca procedurile specifice studiului să fie efectuate.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.
Conflicte de interese
Autorul JA are un acord de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul de grant 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.
Contribuții ale autorului
TS a contribuit la proiectarea și execuția studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscrisului, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscrisului.
AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscrisului.
LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.
MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.
AHV a contribuit la execuția studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizare și respectarea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.
JA a contribuit la conceperea studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscrisului.
ARR a contribuit la conceperea studiului și la pregătirea manuscrisului.
AP a contribuit la proiectarea și execuția studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, redactarea și pregătirea manuscrisului.
Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Mulțumiri
Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și suport material. Autorii îi sunt recunoscători Luiza Panosyan pentru asistența tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.
Anexa . Materiale suplimentare
Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor
Micelele polimerice țintite pe transferină, co-încărcate cu curcumină și paclitaxel: distrugerea eficientă a celulelor canceroase rezistente la paclitaxelPharm Res , 31 ( 2014 ) , p. 1938 – 1945 Vizualizați PDF
Polietilen glicol-fosfatidiletanolamină (PEG-PE)/micele de vitamina E pentru administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în cancerul ovarianInt J Pharm , 464 ( 2014 ) , p. 178 – 184
Curcumina suprimă calea factorului nuclear-kappa indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și inhibă metastaza pulmonară a cancerului de sân uman la șoarecii nuziClin Cancer Res. , 11 ( 2005 ) , p. 7490 – 7498
Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în noi formulări niosomale cationice PEGilate prezintă o eficacitate antitumorală sinergică îmbunătățităJ Nanobiotechnology , 16 ( 2018 ) , p. 28 ,
Akt este în amonte, iar MAPK-urile sunt în aval de NF-kappa B în evenimentele de semnalizare de supraviețuire induse de paclitaxel, care sunt reglate în jos de curcumină care contribuie la sinergia lor.Int. J. Biochim. Cell Biol. , 43 ( 2011 ) , p. 331 – 341
Interacțiunea sinergică a paclitaxelului și curcuminei cu complexarea polimerică a ciclodextrinei în celulele canceroase umaneMol Pharm , 10 ( 2013 ) , p. 2676 – 2683 Vizualizați PDF
Proprietățile chimiopreventive ale curcumineiFuture Oncol , 1 ( 2005 ) , p. 405 – 414 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicCardoso și colab., 2014Cardoso F , Costa A , Norton L , Senkus E , Aapro M , André F , Barrios CH , Bergh J , Biganzoli L , Blackwell KL , Cardoso MJ , Cufer T , El Saghir N , L. Fallowfield , D. Fenech , P. Francis , K. Gelmon ,SH Giordano , J Gligorov , A Goldhirsch , N Harbeck , N Houssami , C Hudis , B Kaufman , I Krop , S Kyriakides , UN Lin , M Mayer , SD Merjaver , EB Nordström , O. Pagani , Partridge A , Penault – Llorca , Piccart MJ, H. Rugo , G. Sledge , C. Thomssen , L. Van’t Veer , D. Vorobiof , C. Vrieling , N. West , B. Xu , E. Winer
ESO-ESMO al doilea ghid internațional de consens pentru pumnalul avansat al cancerului de sân (ABC2).Ann Oncol , 25 ( 2014 ) , p. 1871 – 1888
Curcumina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân prin reglarea în jos mediată de Nrf2 a expresiei Fen1J Steroid Biochem Mol Biol , 143 ( 2014 ) , pp. 11 – 18
ArticolDescărcați PDFGoogle AcademicCheng și colab., 2001AL Cheng , CH Hsu , JK Lin , MM Hsu , YF Ho , TS Shen , JY Ko , JT Lin , BR Lin , W. Ming-Shiang , HS Yu , SH Jee , GS Chen , TM Chen , CA Chen , MK Lai , YS Pu , MH Pan, YJ Wang , CC Tsai
Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni pre-maligne sau cu risc crescutAnticancer Res , 21 ( 2001 ) , p. 2895 – 2900
Google AcademicChia și colab., 2007Chia SK , Speers CH , D’Yachkova Y , Kang A , Malfair – Taylor S , Barnett J , Coldman A , Gelmon KA , O’Reilly SE , Olivotto IA
Impactul noilor agenți chimioterapeutici și hormonali asupra supraviețuirii într-o cohortă populațională de femei cu cancer de sân metastaticCancer , 110 ( 2007 ) , p. 973 – 979 Vizualizați PDF
Un studiu randomizat de fază II cu paclitaxel în monoterapie versus paclitaxel plus sorafenib în tratamentul de linia a doua și a treia al pacienților cu cancer de sân metastatic HER2-negativ (PASO)BMC Cancer , 17 ( 1 ) ( 2017 ) , p. 499 ,
Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat, care compară lapatinib plus paclitaxel cu placebo plus paclitaxel ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastaticJ Clin Oncol , 26 ( 2008 ) . 5544–5552 , 10.1200 / JCO.2008.16.2578
O investigație FDA asupra a două evenimente adverse grave asociate cu produsul de emulsie de curcumină compusă pentru injecție de la ImprimisRxFDA ( 2017 )8 august 2017
Evaluarea siguranței polietilenglicolilor (PEG) și a derivaților acestora așa cum sunt utilizați în produsele cosmeticeToxicologie , 214 ( 2005 ) , p. 1 – 38
Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în formulări de nanoemulsie pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în celulele tumoraleMol Pharm , 26 ( 2009 ) , p. 928 – 939 Vizualizați PDF
Un studiu de fază 2b, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care evaluează sorafenib în asociere cu paclitaxelas, o terapie de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HER2-negativEur J Cancer , 49 ( 2013 ) , pp. 312 – 322
Potențialul chimiopreventiv și terapeutic al curcuminei în cancerul esofagian: starea actuală și viitoareInt J Cancer , 144 ( 2019 ) , pp. 1215 – 1226 Vizualizați PDF
1,2,3,4,6-penta-O-galloil-β-D-glucoza, quercetina, curcumina și licopenul induc oprirea ciclului celular în celulele MDA-MB-231 și BT474 prin reglarea în jos a proteinei Skp2J Agric Food Chem , 59 ( 2011 ) , p. 6765 – 6775 Vizualizați PDF
Curcumina suprimă factorul nuclear-kappaB indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și potențează efectul inhibitor al creșterii al paclitaxelului într-un model de șoareci nuzi cu cancer de sânBreast J , 15 ( 2009 ) , p. 223 – 229 Vizualizați PDF
Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancerC. MacLeod (Ed.) , Evaluation of Chemotherapeutic Agents , Columbia University Press , New York ( 1949 ) , pp. 191 – 205
Inhibarea invaziei și inducerea apoptozei de către curcumină în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A transformate cu H-rasArch Pharm Res , 24 ( 2001 ) , p. 349 – 354
Modularea fosforilării Akt induse de curcumină și apoptozei de către inhibitorul PI3K în celulele MCF-7BiochemBiophys Res Commun , 394 ( 2010 ) , p. 476 – 481
Curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiunea cu mai multe proteine de semnalizare celularăCancer Lett , 269 ( 2008 ) , p. 199 – 225
Curcumina modulează axa miR-19/PTEN/AKT/p53 pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase de sân MCF-7 indusă de bisfenol APhytother Res , 28 ( 2014 ) , p. 1553 – 1560
Studiu asupra apoptozei induse de curcumină în liniile celulare rezistente la cancerul ovarian COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban , 43 ( 2012 ) , pp . 335-339Chinez. PubMed PMID: 22812232
Curcumina induce apoptoza în celulele cancerului de sân și inhibă creșterea tumorii in vitro și in vivoInt J Clin Exp Pathol , 7 ( 2014 ) , p. 2818 – 2824
Google AcademicTrandafir, 2014Rose, UB., 2014. Formulări farmaceutice care conțin curcumină, Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.
Google AcademicSharma și colab., 2004RA Sharma , SA Euden , SL Platton , DN Cooke , A. Shafayat , HR Hewitt , TH Marczylo , B. Morgan , D. Hemingway , SM Plummer , M. Pirmohamed , AJ Gescher , WP Steward
Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și complianțeiClin Cancer Res , 10 ( 2004 ) , pp. 6847 – 6854
Dovezi moleculare pentru eficacitatea chemosensibilizantă a curcuminei lipozomale în chimioterapia cu paclitaxel la modelele de șoarece de cancer de col uterinOncogene , 30 ( 2011 ) , p. 101 – 111 . 3139 – _ Vizualizați PDF
Mecanisme de apoptoză indusă de paclitaxel într-o linie celulară de cancer ovarian și clona sa rezistentă la paclitaxelOncologie , 66 ( 2004 ) , p. 53 – 61
Studii preclinice pentru combinația de paclitaxel și curcumină în terapia cancerului (Recenzie)Oncol Rep , 37 ( 2017 ) , p. 3159 – 3166 Vizualizați PDF
Potențarea activității paclitaxelului de către curcumină în celulele cancerului de sân uman prin modularea apoptozei și inhibarea semnalizării EGFRArch Pharm Res , 37 ( 2014 ) , p. 1086 – 1095 Vizualizați PDF
Cancerul de sân triplu negativ (TNBC) este un cancer de sân agresiv, cu o incidență mare de recidivă și prognostic prost chiar și cu spectrul complet de tratamente oncologice standard. Încă de la introducerea sa în urmă cu aproximativ 100 de ani pentru terapia cancerului, extractul de viscum album de vâsc (VAE) a fost utilizat pe scară largă în Europa ca terapie complementară populară pentru multe tipuri de cancer. Prezentăm un caz al unui pacient diagnosticat cu TNBC în stadiul 3c (T3N3bM0(i+)) care a refuzat chimioterapia după o recidivă 2 ani mai târziu. Pacienta a primit terapie VAE subcutanată, intratumorală și intravenoasă pentru recidiva. Masele ei de sâni și dimensiunile ganglionilor limfatici au scăzut dramatic la examinarea cu ultrasunete în decurs de 2 luni. După aproape trei ani de la rezolvarea tumorii, ea este gestionată în prezent cu EAV subcutanat săptămânal, precum și EVA intravenoasă o dată la 6-8 săptămâni. Are o calitate excelentă a vieții, nu are semne de recidivă tumorală sau alte efecte secundare adverse de la tratamentele ei. Deși credem că cele mai bune rezultate în oncologie sunt prin integrarea îngrijirii complementare și convenționale împreună, acest caz arată că VAE poate avea eficacitate independentă cel puțin în unele cazuri. Utilizarea VAE pentru a spori tratamentele convenționale ar trebui luată în considerare pentru a susține îngrijirea cancerului de sân.
Depunere: 12 octombrie 2021; Publicat: 19 noiembrie 2021
*Autor corespondent: Mark Hancock, Humanizing Medicine, 135 Maple St Building A, Decatur, Georgia
Cum să citez acest articol: Parameswara Vinay K, Hancock Mark J. Tratament cu succes prin extract de album Viscum de vâsc al unui pacient cu cancer de sân triplu negativ recurent care a refuzat chimioterapia. J Complement Med Alt Healthcare. 2021; 11(3): 555815. DOI: 10.19080/JCMAH.2021.11.555815 Accesați
Cancerul de sân continuă să fie cel mai frecvent cancer diagnosticat și principala cauză de deces în rândul femeilor la nivel global [1]. Cancerele de sân care nu exprimă receptorul de estrogen (ER), receptorul de progesteron (PR) și receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) sunt cunoscute ca cancere de sân triple negative (TNBC). TNBC reprezintă 10-15% din toate subtipurile de cancer de sân și este foarte agresiv, cu un risc ridicat de metastaze multiple, la distanță și recidivă [2]. Supraviețuirea mediană pentru pacienții cu TNBC metastatic este de numai 13,3 luni cu tratament [3] și lipsa terapiei specifice țintite pune provocări în găsirea unor regimuri rentabile cu efecte secundare minime care să asigure o bună calitate a vieții (QOL). Stadiul 3c TNBC tratat numai prin intervenție chirurgicală are o supraviețuire medie așteptată de aproximativ 30% [4]. De-a lungul anilor, medicamentele complementare și alternative (CAM) au jucat un rol din ce în ce mai important în terapia cancerului în întreaga lume. Un astfel de CAM este extractul de album viscum de vâsc (VAE), care a fost introdus pentru prima dată pentru terapia cancerului în urmă cu aproximativ 100 de ani. Un număr tot mai mare de studii au raportat îmbunătățirea QOL și a activității anticanceroase a VAE [5-10]. Sunt în curs de desfășurare studii de cancer cu VAE pentru a studia supraviețuirea generală și calitatea vieții legate de sănătate în Europa [11]. Studiile din afara SUA au arătat o îmbunătățire a cancerului de sân, precum și cu VAE [12-15]. Un număr tot mai mare de studii au raportat îmbunătățirea QOL și a activității anticanceroase a VAE [5-10]. Sunt în curs de desfășurare studii de cancer cu VAE pentru a studia supraviețuirea generală și calitatea vieții legate de sănătate în Europa [11]. Studiile din afara SUA au arătat o îmbunătățire a cancerului de sân, precum și cu VAE [12-15]. Un număr tot mai mare de studii au raportat îmbunătățirea QOL și a activității anticanceroase a VAE [5-10]. Sunt în curs de desfășurare studii de cancer cu VAE pentru a studia supraviețuirea generală și calitatea vieții legate de sănătate în Europa [11]. Studiile din afara SUA au arătat o îmbunătățire a cancerului de sân, precum și cu VAE [12-15].
Aici, raportăm un caz al unei paciente cu TNBC în stadiul 3c care a refuzat chimioterapia după recidiva. A fost tratată cu VAE subcutanat (SC), intratumoral (IT) și intravenos (IV).
O femeie de 47 de ani cu antecedente de 2 ani de TNBC în stadiul 2 al sânului stâng a prezentat o masă mare a sânului stâng de 7 cm și mărire a ganglionilor limfatici axilari. Istoria ei trecută este semnificativă pentru 14 ani de ambalaj de tutun, IMC fluctuant între 25 și 30 în ultimii 20 de ani și nu lua niciun medicament pe bază de rețetă. Singura ei sarcină a dus la operație cezariană de urgență și și-a alăptat exclusiv fiul timp de 8 luni. După ce a împlinit 40 de ani, a fost supusă mamografiilor anuale de screening doar timp de 2 ani. Imediat ce a împlinit 45 de ani, a simțit un nod în sânul stâng. Pe baza simptomelor și a celei de-a treia mamografii, ea a suferit o biopsie excizională a masei mamare. Raportul de patologie a arătat un carcinom ductal invaziv triplu negativ de 3 cm și a fost diagnosticată cu TNBC în stadiul 2a.
Ea a refuzat alte sfaturi diagnostice, chirurgicale și terapeutice din partea echipei sale de tratament oncologic. În schimb, ea a călătorit în Mexic pentru un program alimentar și de detoxifiere oferit la un spital CAM. În timp ce a stat în Mexic pentru o perioadă de 28 de zile, a primit zilnic 30-100 g de Vitamina C IV (IVC). Ea a primit, de asemenea, 4 runde de terapie cu celule dendritice autologe, transplant de celule stem de măduvă osoasă autologă, mai multe runde de terapie cu infraroșu FAR hipertermie și terapie cu cameră de oxigen hiperbaric, precum și mai multe suplimente zilnice pe bază de plante, împreună cu alte tratamente CAM. De la întoarcerea ei, ea a suferit periodic studii de laborator și mamografii regulate sub îngrijirea unui medic din SUA. Ea a luat săptămânal suplimente IVC și zilnic CAM. Pe o perioadă de 18 luni, a rămas fără simptome, iar celulele tumorale circulante Biocept aveau între 10 și 13 ani. În jurul vârstei de 47 de ani, mamografia ei a arătat o leziune suspectă la sânul stâng. Pacienta a refuzat din nou chimioterapia convențională sfătuită de echipa ei de tratament oncologic și de această dată, a optat să vină la clinica noastră în loc de spitalul CAM din Mexic.
Pacienții Tomografia cu emisie de pozitroni tomografie computerizată (PET/CT) a arătat o masă necrotică centrală de 4,2 x 6,7 cm cu SUV 7,4 în sânul stâng. Ganglionii limfatici mediastinali și axilari au fost măriți cu captarea focală intensă de FDG. Și-a început perfuziile IV de VAE, precum și IT VAE. După cum era anticipat, un răspuns febril a fost observat la 24 de ore după fiecare perfuzie IT și IV VAE. Ea a tolerat bine procedura. Ea a primit un total de 9 IT VAE pe o perioadă de aproximativ 2 luni. Doza a fost crescută treptat de la 10 mg la 200 mg. În această perioadă, ea a primit 7 injecții SC 10-20 mg VAE, precum și 9 VAE IV. Doza de VAE IV a crescut de la 60 la 100 mg. Pe parcursul a 2 luni, pacienta a început să se simtă mai bine și sănătatea ei s-a îmbunătățit. Examenul ei cu ultrasunete a arătat că masa de pe sânul stâng s-a micșorat la 4,3 x 4,8 cm.
Injecțiile și perfuziile cu VAE au fost întrerupte timp de aproximativ 2 luni în așteptarea intervenției chirurgicale. A fost efectuată o tumorectomie la sânul stâng. Raportul de patologie macroscopică a evidențiat o cavitate bine circumscrisă cu centru necrotic de 2,8 x 2,2 cm. Rezultatele histopatologice au evidențiat țesut mamar cu abces, necroză abundentă, numeroase histiocite, fibroză densă și proliferare de fibroblast în amestec cu sânge recent și vechi. Țesutul mamar rămas prezintă modificări fibrochistice. Nu a existat nicio dovadă de malignitate. Markerii ei tumorali inițiali, CA 15-3 au fost de 29 U/ml și CA 27,29 a fost de 44 U/ml, iar celulele tumorale circulante Biocept au fost de 19. La un an după ce a început VAE, antigenele ei de carcinom, CA 15-3 au fost de 9 U. /ml și CA 27,29 până la 21 U/ml, rămânând stabil 3 ani mai târziu la 7 și, respectiv, 17 Două luni după a 9-a doză de VAE IV, (Tabelul 1) . Deoarece nu a existat tumoră, IL VAE nu a fost instituită. Împreună cu pacienta cu VAE IV săptămânală a primit și IVC săptămânal, care a crescut treptat de la 30 g la 90 g. Pacientul a continuat VAE SC după ce VAE IV au fost oprite.
În prezent, aproximativ 3 ani mai târziu, pacienta injectează 10 mg SC VAE 3 zile pe săptămână și o dată la 6-8 săptămâni ea primește 100 mg IV VAE. Ea face periodic o ecografie a sânului și a axilei. Ganglionii ei limfatici continuă să aibă între 1 și 2 cm în diametrul lor cel mai mare. În caz contrar, ea a fost fără tumori, fără simptome și nu se plânge de efecte secundare. Du-te la
Cancerul de sân triplu negativ (TNBC) este un subtip foarte agresiv de cancer de sân asociat cu o rată mare de recurență și, în general, cu un prognostic prost, mai ales atunci când pacienții nu fac chimioterapie. Chimioterapia a fost principala opțiune de tratament și, în ultimul deceniu, au fost reutilizate, precum și medicamente noi, cum ar fi inhibitorii poliadenozin difosfat-ribozei polimerazei [16-18]. În ciuda acestui fapt, opțiunile de tratament pentru TNBC rămân limitate. Atunci când pacienții sunt supuși chimioterapiei agresive pentru TNBC pentru a îmbunătăți supraviețuirea generală, obstacolele practice și anume, costurile cu medicamente și tratament, spitalizările și efectele secundare asociate tratamentului și reducerea QOL pot fi frustrante. Nu de puține ori, pacienții caută CAM și uneori fără a dezvălui aceste informații echipei lor de tratament oncologic [19,20]. Utilizarea nerestricționată a CAM ar putea interacționa în moduri imprevizibile cu terapiile convenționale. Foarte puține dintre miile de CAM au fost studiate pentru siguranță și eficacitate.
VAE a fost folosit pentru prima dată pentru terapia cancerului cu peste 100 de ani în urmă, ca parte a Medicinei Antroposofice [21-24]. Treptat, peste un secol, au fost publicate numeroase studii in vitro, in vivo și umane. Lectinele de vâsc fac obiectul majorității studiilor [25] și au atât efecte pro-apoptotice, cât și un efect proliferativ asupra ucigașului natural (NK) și limfocitelor T. Viscotoxinele sunt o altă componentă care provoacă direct moartea celulelor tumorale [26,27]. Alte componente ale VAE au efecte favorabile asupra inflamației, endorfinelor și VEGF și astfel influențează „terenul” mai larg al pacientului cu cancer.
Deși unii autori pun la îndoială avantajele de supraviețuire și QOL ale prescrierii VAE [28,29] numeroase studii și articole de revizuire indică altfel [30-33]. În tratamentul cancerului de sân, VAE a fost deosebit de benefică în îmbunătățirea QOL și a supraviețuirii generale [11-14,34,35,36]. Până la 75% dintre pacienții cu cancer utilizează VAE împreună cu terapia lor în Europa. VAE este cel mai adesea folosit ca terapie injectată SC care provoacă o zonă mică de ~3 cm de eritem și umflare la fiecare injecție. Poate exista o ușoară creștere a temperaturii corpului cu un grad F, dar de obicei nu există alte efecte secundare. Terapia de inducție a febrei vâscului (MFIT) este sigură [37] și utilizată în mod obișnuit de mai multe spitale integrative din Europa la pacienți selectați care sunt suficient de robusti pentru a avea febră mare de până la 104 0F [38]. În MFIT sunt utilizate doze și căi specifice de vâsc cu lectină ridicată. Hipertermia și febra au un efect anticancerigen cunoscut, precum și reglarea pozitivă a sistemului imunitar. Injecția intratumorală de VAE este, de asemenea, efectuată la pacienți selectați, de obicei în cadrul MFIT. Dezvăluirea tumorii în timpul febrei înalte, creând simultan un far pentru cancerul uciderea celulelor NK și T poate fi explicația pentru mai multe răspunsuri tumorale locale raportate, precum și pentru efectele abscopale, unde și alte tumori la distanță au răspuns la această terapie [39,40] ].
Injecția intratumorală de VAE este, de asemenea, efectuată la pacienți selectați, de obicei în cadrul MFIT. Dezvăluirea tumorii în timpul febrei înalte, creând simultan un far pentru cancerul uciderea celulelor NK și T poate fi explicația pentru mai multe răspunsuri tumorale locale raportate, precum și pentru efectele abscopale [41,42] unde și alte tumori la distanță au răspuns la această terapie. [43].
Pacientul nostru a avut TNBC care a recidivat după 2 ani. Ea a refuzat orice chimioterapie convențională oferită de echipa ei de tratament oncologic datorită convingerilor sale personale. A venit la clinica noastră cu intenția de a folosi VAE. Ea a răspuns în mod corespunzător la injecțiile cu VAE dezvoltând o febră care a durat aproximativ o zi. Ea a observat o îmbunătățire a simptomelor ei prin a treia doză de injecții cu VAE. Treptat, în aproximativ 2 luni de terapie cu VAE, masa ei de sân s-a micșorat dramatic, QOL s-a îmbunătățit și masa ei de sân a fost fără cancer. În prezent, face injecții VAE de întreținere și a rămas fără cancer de aproximativ 3 ani. Du-te la
Raportăm un caz de TNBC recurent la un pacient care a refuzat medicina convențională. Nu este foarte rar să vezi pacienți care refuză tratamentele convenționale pentru cancer și solicită doar să fie tratați cu CAM – astfel de cazuri prezintă o dilemă etică pentru clinicieni, inclusiv pentru autori. Constatăm că cea mai bună soluție etică este de a forma o punte pentru acești pacienți care folosesc CAM în mod ideal alături de terapia convențională. Prin acest caz ne propunem să informăm clinicienii despre VAE utilizat pe scară largă pentru a trata cancerele în alte țări, în special în Germania. În special, am arătat supraviețuirea și remisiunea cancerului, precum și îmbunătățirea QOL la un pacient cu TNBC recurent.
Extractele de Viscum album L. (VA) sunt utilizate frecvent în oncologia integrativă pentru a îmbunătăți calitatea vieții legate de sănătate. Ca aspect central al bunăstării este asociat cu senzația de căldură sau frig, a fost utilizat chestionarul scalei de coerență internă (ICS), inclusiv măsurarea coerenței termice.
Metode
A fost realizat un studiu de cohortă longitudinal observațional prospectiv , folosind date din registrul clinic Network Oncology. Au fost incluse pacienții cu cancer de sân primar nemetastazat, diagnosticați într-un centru de cancer de sân certificat german și tratați fie cu terapie anti-hormonală standard în monoterapie (martor), fie în combinație cu extracte VA (grupul VA). La primul diagnostic, 6 luni și 12 luni mai târziu, a fost administrat și analizat chestionarul ICS.
Rezultate
În total, au fost evaluați 72 de pacienți (56 de control și 16 de pacienți VA; vârsta medie 62,1 ani, IQR: 52,3–70,6). La 6 luni de la primul diagnostic, doar pentru grupul VA s-a observat o creștere considerabilă a ICS total și în special a scorului de termocoerență (p ( d ) < 0,01). Mai mult, după 12 luni într-un subgrup de 45 de pacienți, 69% din grupul VA, au simțit o avansare a căldurii, în timp ce doar 25% dintre controale au avut acest sentiment. Acest efect semnificativ a rămas consistent într-o analiză de regresie multivariabilă (p = 0,006).
Concluzii
Descoperirile noastre sugerează că VA concomitentă este asociată pozitiv cu un impact asupra coerenței termice a pacienților cu cancer de sân, iar aplicațiile VA ar putea fi o opțiune pentru a armoniza simptomele de disconfort în timpul terapiei anti-cancer. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență în lumina caracterului observațional al studiului.
1 . Introducere
Calitatea vieții legate de sănătate (HRQL) are o importanță tot mai mare în oncologia clinică [ 1 , 2 ]. Extractele de Viscum album L. (VA, vâsc) sunt utilizate frecvent în oncologia integrativă pentru a îmbunătăți HRQL și pentru a reduce efectele secundare adverse (pentru revizuire [ 3 , 4 ]). Aplicațiile VA sunt de obicei bine tolerate, cu efecte secundare puține și ușoare [ [5] , [6] , [7] ]. La pacienții cu carcinom pancreatic s-a raportat că tratamentul cu VA a îmbunătățit HRQL [ 8 ] și studii ulterioare au articulat influența terapiei VA asupra HRQL la pacienții cu cancer, în special la pacienții cu cancer de sân în timpul chimioterapiei.[9] , [10] , [11] , [12] ]. În ciuda dovezilor tot mai mari ale beneficiilor la pacienții cu cancer de sân, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua eficacitatea terapiei VA suplimentare.
Au fost elaborate numeroase chestionare, pentru a obiectiva și standardiza analiza HRQL [ 13 ]. Instrumentele consacrate în oncologie sunt, de exemplu, Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) QLQ-C30 [ 14 ] și scala de evaluare funcțională a terapiei cancerului (FACT) [ 15 ]. Antonovsky a dezvoltat un model salutogenic [ 16 ] prin introducerea conceptului de „simț al coerenței”, care se adresează resurselor generale de rezistență la pacienți. Sentimentul coerentei este o resursa care le permite oamenilor sa gestioneze tensiunea intr-o maniera care promoveaza sanatatea si asa cum au fost analizate de Eriksson si Lindstrom [ 17 ].], are un impact substanțial asupra HRQL. Mai multe studii au articulat potențiala relevanță a sentimentului de coerență pentru pacienții cu cancer [ 18 , 19 ]. Prin urmare, a fost dezvoltat și validat un instrument de prognostic cu o scară specifică de 10 itemi a chestionarului de coerență internă (ICS) care surprinde abilitățile individuale de adaptare cu o fiabilitate bună spre foarte bună [ 20 ]. Structura acestui chestionar ICS permite măsurarea scorului ICS total, precum și a factorilor de reziliență interioară, coerență interioară și coerență termică [ 20 ]. Anterior, a fost descris că acest chestionar ICS a arătat o sensibilitate bună pentru pacienții oncologici, în special în ceea ce privește chimioterapie și terapia VA suplimentară [ 21 ].
Terapiile oncologice sistemice, inclusiv tratamentele anti-hormonale pentru pacienții cu cancer de sân sunt adesea aplicate cu prețul a numeroase efecte secundare care s-au dovedit a afecta HRQL [ 22 ]. Suprimarea hormonală rămâne standardul de aur pentru cancerul de sân sensibil la hormoni. Cu toate acestea, pacienții tratați cu terapii anti-hormonale raportează frecvent reacții adverse, inclusiv bufeuri [ 23 ]. Fiziopatologia bufeurilor implică interacțiuni complexe și s-a sugerat că o scădere a estrogenului cauzează o modificare a punctului de referință termoreglator în hipotalamus [ 24] .]. Un aspect important al bunăstării este asociat cu senzația de căldură sau frig, ceea ce reprezintă, prin urmare, un aspect relevant al HRQL. O dereglare termică, cum ar fi „senzație de frig”, transpirație congestivă sau bufeuri sunt adesea observate la pacienții cu cancer de sân care le afectează HRQL [ 25 ]. În plus, confortul termic subiectiv joacă un rol critic în reglarea temperaturii corpului și reflectă stimulul principal pentru termoreglare [ 26 ]. Miezul corpului predomină în reglarea răspunsurilor autonome și metabolice, în timp ce temperatura centrală și a suprafeței pielii contribuie la confortul termic [ 26 ].]. O dereglare termică a fost observată în special la pacienții cu cancer de sân în premenopauză și aceasta poate fi legată de afectarea explicită a HRQL [ 27 ]. Cu toate acestea, deoarece senzația termică sau confortul este dificil de evaluat, chestionarul ICS este un instrument relevant, luând în considerare în mod explicit un scor pentru confortul termic.
Consecințele terapiei anti-hormonale pot fi creșterea simptomelor menopauzei, inclusiv disconfort termic și bufeuri [ 28 ]. În centrul nostru certificat pentru cancerul de sân, majoritatea pacienților primesc tratamente anti-hormonale [ 29 ]. Implicația cheie a prezentului studiu observațional a fost evaluarea efectelor tratamentului suplimentar VA asupra sentimentului de coerență și în special a coerenței termice a pacienților cu cancer de sân care primesc tratamente anti-hormonale standard. Obiectivul nostru a fost să testăm ipoteza că pacienții cu cancer de sân care primesc VA suplimentară sunt mai bine susținute în sensul lor de coerență decât pacienții care primesc numai terapie standard.
2 . Metode
2.1 . Designul studiului și pacienții
Am efectuat un studiu de cohortă observațional necontrolat, nerandomizat , prin analiza datelor din registrul pacienților (Network Oncology, NO ). NO este un registru clinic comun al spitalelor, practicienilor și centrelor de ambulatoriu pentru evaluarea conceptelor de terapie oncologică integrativă în cercetarea oncologiei serviciilor de sănătate [ 30 ]. Pacienți oncologici de la care consimțământul informat scrisa fost obținută au fost incluse în NR. Pe lângă înregistrarea parametrilor clinici, intervențiile non-farmacologice și tratamentele VA sunt documentate și sunt efectuate anchete ale chestionarelor privind calitatea vieții în diferite momente. Pentru studiul de față, au fost incluse pacienții cu un diagnostic primar dovedit histologic de cancer de sân nemetastazat.
2.2 . Puncte finale
Elementul cheie al acestui studiu a fost evaluarea efectului aplicațiilor suplimentare VA asupra sentimentului de coerență al pacienților cu cancer de sân nemetastazați. Rezultatul principal al studiului de față a fost de a investiga creșterea coerenței termice la pacienții tratați cu terapie standard anti-hormonală combinată cu VA în comparație cu pacienții care primesc numai terapie standard anti-hormonală. Ipoteza, dacă pacienții cu cancer de sân care primesc terapie concomitentă VA sunt mai bine susținute în sensul lor de coerență decât pacienții care primesc numai terapie standard, urma să fie testată.
2.3 . Colectare de date
Pentru evaluarea de față, similară cu cea raportată anterior [ 29 , 31], pacienții cu cancer de sân primar nemetastazat cu NO, consultați la Centrul de Cancer de Sân certificat Gemeinschaftskrankenhaus Havelhöhe (GKH, Berlin, Germania) în perioada iunie 2012 și august 2017. Pacienții au vizitat centrul de supraveghere și studiu la 3 momente – vizita 1 la primul diagnostic (T0), vizita 2 la 6 luni (T1) și vizita 3 la 12 luni (T2) după primul diagnostic. În timpul acestor vizite au primit și au răspuns pseudonim la chestionarele ICS. Toate datele raportate aici se bazează pe date recuperabile din registrul NO la data limită de 29 august 2017. Pacienții de la care au fost disponibile chestionarele ICS completate la T0 și T1 sau toate cele trei momente măsurate au fost înrolați în prezentul studiu. . În plus, numai pacientele cu cancer mamar primar nemetastazat, cu vârsta cuprinsă între 33 și 81 de ani, care au primit terapie anti-hormonală în decurs de 6 luni de la primul diagnostic. Criteriile de excludere au fost: fără consimțământ scris, pacienți tratați cu chimioterapie sautrastuzumab , pacienți care resping terapia anti-hormonală sau pacienți de la care erau disponibile doar chestionare incomplete. Numărul de pacienți care îndeplinesc toate criteriile de includere și au răspuns complet la chestionarul ICS pentru cel puțin T0 și T1 a determinat dimensiunea eșantionului. Rezultatele raportate de pacient au fost evaluate prin analiza chestionarelor ICS în ambele grupuri. Pe lângă analiza rezultatelor raportate de pacient, datele demografice și medicale (diagnostic, histologie, pre-tratament și tratament) ale pacienților înrolați au fost preluate din NO). Mai mult, a fost recuperată aplicarea extractelor VA în contextul unui cadru oncologic integrativ cu date de început și de sfârșit, precum și tipul de aplicare VA. Pentru a identifica factorii de influență și pentru a aborda sursele potențiale de părtinire o multivariabilă ajustatăa fost efectuată o analiză de regresie liniară .
2.4 . Alocarea grupului
Pacienții au fost tratați cu terapie oncologică standard și au fost informați de către medici să facă uz de a primi terapie VA suplimentară. Alte criterii de includere au fost, în urma sfaturilor de primire a terapiei anti-hormonale. Pacienții au fost alocați în funcție de terapiile aplicate. Pacienții care au primit singur terapie anti-hormonală în decurs de 6 luni de la primul diagnostic au fost alocați grupului „de control”. Pacienții care au primit terapie anti-hormonală și aplicații suplimentare VA în decurs de 6 luni de la primul diagnostic au fost alocați grupului „VA”. Preparatele VA aplicate au inclus extracte de Abnobaviscum, Helixor, Iscador și Iscucin VA. Terapia VA a fost aplicată subcutanat conform rezumatului caracteristicilor produsului. Aplicarea intravenoasă off-label a fost efectuată în cazuri individuale.
2.5 . Aprobarea etică și acordul de participare
Studiul respectă principiile stabilite în Declarația de la Helsinki. Acest studiu NO a fost aprobat de comitetul de etică al Asociației Medicale Berlin (Berlin – Ethik-Kommission der Ärztekammer Berlin). Numărul de referință este Eth-27/10. Acest studiu a fost înregistrat retrospectiv la registrul aprobat de OMS Registrul german pentru studii clinice (Deutsches Register Klinischer Studien, DRKS), numărul de înregistrare a studiului DRKS00013335 ( http://www.drks.de/drks _web/setLocale_EN.do). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de înscrierea în studiu.
2.6 . chestionar ICS
Chestionarul ICS este un chestionar scurt, foarte fiabil și valid, bazat pe o scală Likert de 5 puncte (interval: 10 (ICS scăzut) – 50 (ICS ridicat)). (O versiune în limba engleză a chestionarului ICS poate fi găsită în Anexa suplimentară ) ICS conține două subscale, una cu opt itemi (Inner Coherence and Resilience) și o a doua subscale (Thermo Coherence) cu doi itemi, care a fost descris mai devreme [ 20 ]. La întrebarea 3, „M-am simțit plăcut cald”, opțiunile de selectat au corespuns cu scorul de la 5 la 1. Pentru măsurarea sentimentului individual de căldură, scorurile individuale ale întrebării 3 au fost comparate (T2 versus T0) în decursul timpului și clasificate în „mai cald”, „egal”, respectiv „mai rece”.
2.7 . analize statistice
Pentru ambele grupuri, caracteristicile inițiale și regimurile de tratament au fost comparate folosind testul Wilcoxon-Mann-Witney pentru variabilele categorice și continue. Variabilele continue au fost descrise ca mediană cu interval interquartile (IQR); variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe și procente. Valorile p < 0,05 au fost considerate a fi semnificative. Pacienții cu date lipsă nu au fost incluși. Au fost aplicate Wilcoxon-Mann-Witney, testul t Student cu două fețe și, respectiv, chi-pătratele lui Pearson, pentru a detecta diferențele dintre grupurile de control și VA. Distribuțiile datelor au fost inspectate grafic folosind box-plot și diagrame. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul R (R Versiunea 3.1.2 (2014))[ 32]. Pentru calculul chi-pătrat al lui Pearson a fost folosit pachetul R de bază, pentru analizele lui Cohens în plus a fost folosit pachetul „compute.es”.
Pentru a cuantifica puterea relației pentru sentimentul individual de căldură interioară, scorurile de răspuns individuale ale ICS-întrebarea 3 au fost comparate între T0 și T2 și clasificate în „mai cald” = 2, „egal” = 1 sau „mai rece” = 0 respectiv. Pentru a identifica factorii de influență și pentru a aborda sursele potențiale de părtinire a fost efectuată o analiză de regresie liniară multivariabilă ajustată și au fost abordați potențialii factori de confuzie . Variabilele predictive (în ceea ce privește T0) au fost vârsta (în ani), indicele de masă corporală IMC (în clase: normal, supraponderal, obez), stadiile UICC (categorice 0, I, II, III), stadiul hormonal (pre/postmenopauză, HER2 pozitiv (da/nu).
3 . Rezultate
3.1 . Caracteristicile pacientului
În total, 199 de pacienți nemetastazați cu cancer de sân au răspuns la chestionarele ICS. Au fost colectate date complete pentru 72 de pacienți eligibili care au primit tratament anti-hormonal cu (n = 16) sau fără (n = 56) terapie VA suplimentară (vezi și diagrama de flux a studiului, Fig. 1 ). Pacienții care nu au fost incluși în analiza noastră au primit chimioterapie sau terapie țintită (n = 66), nu au avut niciun tratament anti-hormonal documentat în înregistrări (n = 54) sau au avut seturi de date incomplete care pot fi recuperate din registrul NO (n = 7). tabelul 1prezintă principalele caracteristici ale pacienţilor analizaţi la momentul iniţial. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice. Vârsta medie a fost de 62 de ani, starea hormonală a majorității (72%) a fost postmenopauză. Procentul de pacienți diagnosticați cu receptori de progesteron pozitiv a fost semnificativ mai mare în grupul de control comparativ cu grupul VA. Pacienții din grupul VA au avut un IMC mediu mai scăzut și au fost afectați de stadii UICC mai severe. În tabelul 2sunt enumerate intervenţiile care au fost aplicate pacienţilor. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește intervențiile. Majoritatea pacienților au primit intervenții chirurgicale (95,8%) și radiații (90,3%). Conform terapiei oncologice recomandate, tratamentul anti-hormonal a început în general în decurs de 6 luni de la primul diagnostic și a fost administrat cu intenția de a trata timp de 5 ani. Tamoxifenul a fost cel mai frecvent tratament anti-hormonal, aplicat la 49 de pacienți (68%). Pentru cei 16 pacienți din grupul VA, terapia VA a început în decurs de 6 luni de la primul diagnostic (pentru detalii vezi Tabelul 3). Extractele de Abnoba au fost cele mai des prescrise remedii de vâsc (n = 8), urmate de remediile Iscador (n = 6), aplicațiile Helixor (n = 4) și preparatele cu Iscucin (n = 2). Toți cei 16 pacienți au primit aplicații VA subcutanate. Doi pacienți au primit în plus injecții intravenoase de VA, dintre care unul a primit și aplicații orale de VA.
Tabelul 1 . Caracteristicile inițiale ale pacienților cu cancer mamar primar.
Celulă goală
Total, n (%)
Control, n (%)
VA, n (%)
valoarea p
Număr de pacienți, n (%)
72 (100)
56 (100)
16 (100)
Vârsta, ani, mediană (IQR)
62,1 (52,3-70,6)
62,1 (52,3-70,6)
61,5 (52,3-69,7)
p = 0,982
IMC, mediană (IQR)
24,6 (22,2-27,0)
25,0 (22,2-28,0)
24,0 (22,0-25,0)
p = 0,107
normal (IMC < 25)
40 (55,6)
29 (53,1)
11 (68,8)
χ² = 2,957
supraponderali (25 < IMC <30)
24 (33,3)
19 (33,9)
5 (31,3)
df = 2
obezi (IMC > 30)
8 (11,1)
8 (14,3)
0 (0)
p = 0,228
etape UICC, n (%)
O
7 (9,7)
6 (10,7)
1 (6,3)
χ² = 8,305
eu
41 (56,9)
31 (55,4)
10 (62,5)
df = 3
II
22 (30,6)
19 (51,4)
3 (18,8)
p = 0,040*
III
2 (2,8)
0 (0)
2 (12,5)
ICD-10
χ² = 0,0
C50,9 (cancer mamar), n (%)
67 (93,1)
52 (92,9)
15 (93,8)
df = 1
D05.1 (DCIS), n (%)
5 (6,9)
4 (7,1)
1 (6,3)
p = 1,0
Starea hormonală, n (%)
premenopauză
16 (22,2)
12 (21,4)
4 (25,0)
χ² = 1,236
Perimenopauză
4 (6,6)
4 (7,1)
0 (0)
df = 2
Postmenopauză
52 (72,2)
40 (71,4)
12 (75,0)
p = 0,539
Receptor de estrogen pozitiv
72 (100)
56 (100)
16 (100)
p = 1,0
Receptorul de progesteron pozitiv
67 (93,1)
55 (98,2)
12 (75,0)
p = 0,008*
HER2 pozitiv
3 (4,2)
2 (3,6)
1 (6,3)
p = 1,0
Tabelul 2 . Intervenții.
Celulă goală
Total, n (%)
Control, n (%)
VA, n (%)
Intervenții chirurgicale, n (%)
69 (95,8)
54 (96,4)
15 (93,8)
Radiație, n (%)
65 (90,3)
52 (92,9)
13 (81,3)
Terapie antihormonală, n (%)
72 (100)
56 (100)
16 (100)
Tamoxifen
49 (68,1)
37 (66,1)
12 (75,0)
Anastrozol
11 (15,3)
10 (17,9)
1 (6,3)
Letrozol
8 (11,1)
6 (10,7)
2 (12,5)
Exemestan
4 (5,6)
3 (5,4)
1 (6,3)
Terapia cu vâsc, n (%)
16 (22,2)
0 (0)
16 (100)
Tabelul 3 . Numărul de pacienți care primesc terapie cu vâsc.
Celulă goală
Pacienți, n
Numărul total de pacienți VA, n
16
Pregătiri, n
Abnobaviscum
8
Iscador
6
Helixor
4
Iscucin
2
3.2 . Evaluarea ICS
Chestionarele ICS completate de 56 de control și 16 pacienți VA au fost evaluați pentru T0 și T1. Au fost calculate scările totale și subscalele „reziliență și coerență interioară” și „coerență termică”. Valorile medii și diferențele dintre grupul VA și grupul de control au fost determinate pentru toate scalele. Compararea valorilor totale ICS- și a scorului de coerență termo- pentru T1 în raport cu T0 a relevat o creștere pentru ambele grupuri în timpul terapiei, dar mai pronunțată pentru grupul VA. La T1, s-a obținut o creștere semnificativă a ICS total pentru VA- comparativ cu grupul de control. Calculul testului Chi-pătrat al lui Pearson și al lui Cohens d a relevat un efect mediu semnificativ, d [95%CI] = 0,75 [0,25, 1,26] cu valoarea p(d) < 0,01 pentru această creștere (VA versus control la T1; tabelul din Fig. 3). Și mai pronunțate au fost efectele VA pentru coerența termică (TC). La T0 și T1 valorile medii ale coerenței termice pentru control au fost TC T0 = 7,39 ± 2,04 și respectiv TC T1 = 7,59 ± 1,94, în timp ce pentru grupul VA, coerența termică a crescut substanțial (de la 7,13 ± 2,03–8,31 ± 8,31). 1.26). Testul Chi-pătrat și analizele lui Cohens d au evidențiat un efect semnificativ ridicat, d [95%CI] = 0,78 [-0,01, 1,56] cu p(d) = 0,05 pentru această creștere în grupul VA. În Fig. 2, sunt prezentate graficele pentru coerența termică a ambelor grupuri pentru T0 și T1. În timp ce la T0 coerența termică a ambelor grupuri a fost comparabilă, la T1 coerența termică a grupului VA față de control a crescut semnificativ (χ² = 12,32, df = 7, valoarea p = 0,09 și d [95%CI] = 0,90 [ 0,38, 1,42] cu p(d) < 0,01).
În Fig. 3 , sunt enumerate toate cele 10 întrebări ale chestionarului ICS, valorile medii și abaterile standard ale tuturor scorurilor de răspuns, precum și valorile lui Cohens d și p. În Fig. 3 privind diagramele inferioare, profilurile scorurilor de răspuns pentru ambele grupuri sunt prezentate pentru valorile medii la T0 și T1. La T0, valorile medii pentru toate scorurile și sub-scorurile au fost similare – nu s-au obținut diferențe semnificative între ambele grupuri (datele nu sunt prezentate). La T0, singura diferență demnă de remarcat între VA și control a vizat scorul pentru întrebarea 7 (Î7): „Am venit cu modalități bune de a rezolva probleme”. În raport cu grupul de control, grupul VA a răspuns la această întrebare cu un scor crescut Q7 C = 3,59 ± 1,07 față de Q7 VA = 4,00±0,71. Calculul chi-pătratului lui Pearson χ² și al lui Cohens nu a evidențiat un efect semnificativ, dar mic pentru grupul VA ( d [ 95%CI] = 0,42 [-0,07, 0,90] cu p(d) = 0,09). La T1 s-au observat diferențe semnificative pentru grupul VA versus control ( Fig. 3 ). În timp ce coerența termică în grupul VA a crescut considerabil ( Fig. 2 ), la T1, de asemenea, ICS-ul total al VA față de control a fost crescut semnificativ (tabelul din Fig. 3 ). O comparație ulterioară a profilurilor de răspuns la T1 a arătat că scorurile întrebărilor 1, 2, 3, 4, 8 și 9 au crescut în mod izbitor în grupul VA în raport cu grupul de control. Calculele lui Cohens d sunt enumerate în tabelul din Fig. 3. Pentru întrebarea 2 (Mi-am simțit frig fără motiv) și întrebarea 8 (coerența cu dorințele interioare) s-au obținut efecte semnificative ale lui Cohens ( d Q2 = 0,53 cu p(d) = 0,04; d Q8 = 0,56 cu p(d) = 0,03 ).
3.3 . Coerență termică și căldură
45 de pacienți (32 de control și 13 de pacienți VA) dintre care chestionarele ICS completate pentru T2 au fost disponibili și chestionați au fost eligibili pentru analiza subgrupului ( Fig. 1 ). 16 pacienți (14 pacienți de control și 2 pacienți VA) neeligibili pentru analiza de subgrup au fost încă sub urmărire la momentul limită, în timp ce 8 martori și un pacient VA au renunțat la supravegherea de 12 luni. Pentru acest subgrup, s-au observat profiluri echivalente ca și pentru întregul grup de studiu ( Fig. 2 , Fig. 3 ) pentru T0 și T1 (datele nu sunt prezentate). Din boxploturile din Fig. 4 A reiese că pentru grupul VA de la T2 în raport cu T0, coerența termică a fost încă semnificativ crescută (χ² = 9,33, df = 6, p = 0,16 și d[95%CI] = 1,47 [0,44, 2,50] cu p (d) = 0,01).
Sentimentul subiectiv individual de căldură în decursul timpului a fost măsurat așa cum este subliniat în metodele și legendele din Fig. 4 . Am observat ( Fig. 4 B) că la T2 majoritatea (69%) dintre pacienții cu cancer de sân cu tratament suplimentar VA au simțit o avansare a căldurii plăcute, în timp ce doar 25% din grupul de control a avut acest sentiment. Acest efect semnificativ (χ² = 7,941; df = 2, p = 0,019) a rămas după ajustarea pentru variabilele demografice într-o analiză de regresie multivariabilă ( Tabelul 4).). Au fost ajustate șase variabile, inclusiv vârsta, IMC, stadiul UICC, stadiul hormonal, statusul HER2 și terapia concomitentă cu VA. Vârsta, stadiul UICC, stadiul hormonal și statusul HER2 nu au prezentat efecte, în timp ce terapia concomitentă cu VA a fost asociată cu o creștere semnificativă (estimare β = 0,759 cu p = 0,006) a senzației de căldură plăcută. În plus, un IMC obez a fost asociat pozitiv cu senzația de căldură plăcută ( Tabelul 4 ; β = 0,975 cu p = 0,019) în timpul tratamentului anti-hormonal.
Tabelul 4 . Influență asupra sentimentului interior de căldură.
Celulă goală
n = 45
estima
SE
valoarea p
Senzație de căldură
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
Variabile demografice
Celulă goală
Vârstă
−0,014
0,016
0,403
Celulă goală
IMC
Celulă goală
normal (IMC < 25)
referinţă
Celulă goală
supraponderali (25 < IMC <30)
0,257
0,248
0,308
Celulă goală
obezi (IMC > 30)
0,975
0,398
0,019*
Celulă goală
UICC etapa 0
referinţă
Celulă goală
UICC stadiul I
−0,037
0,406
0,927
Celulă goală
UICC stadiul II
−0,050
0,456
0,913
Celulă goală
UICC stadiul III
−0,963
0,654
0,149
Starea hormonală
Celulă goală
premenopauză
referinţă
Celulă goală
Postmenopauză
−0,077
0,206
0,712
Celulă goală
HER2 negativ
referinţă
Celulă goală
HER2 pozitiv
−0,198
0,462
0,672
Terapie
Celulă goală
Control
referinţă
Celulă goală
VA
0,759
0,260
0,006*
4 . Discuţie
Prezentul studiu a evaluat sensul de coerență a 72 de pacienți primari cu cancer mamar nemetastazat tratați cu terapie endocrină. La șase luni de la primul diagnostic, s-a observat un sentiment îmbunătățit de coerență pentru pacienții cu cancer de sân, care au fost tratați suplimentar cu aplicații VA. Într-un subgrup de 45 de pacienți cu cancer de sân, o asociere semnificativă a terapiei VA concomitente cu un efect de susținere asupra coerenței termice pare să persistă timp de 12 luni.
Folosind un set de chestionare, inclusiv ICS, s-a arătat anterior că la pacienții cu cancer sub chimioterapie și terapie concomitentă cu VA ar putea fi detectate diferențe substanțiale [ 20 ]. În studiul de față a fost evaluată influența tratamentelor VA suplimentare asupra pacienților cu cancer de sân sub terapie anti-hormonală fără chimioterapie. Este bine stabilit că sentimentul de coerență are un impact asupra HRQL [ 17 ]. În timpul tratamentului pentru cancer, un confort de bunăstare este adesea asociat cu o bună termoreglare [ 25 , 26], fiind o condiție prealabilă la subiectul coerenței interne. Cu toate acestea, o îmbunătățire a coerenței termice, așa cum s-a observat pentru pacienții tratați suplimentar cu VA, poate contribui la o îmbunătățire a HRQL.
Folosind chestionarul EORTC QLQ-C30 Eisenbraun et al. [ 9 ] au raportat că tratamentul concomitent al pacienților cu cancer de sân cu extracte de VA și chimioterapie le-a îmbunătățit și stabilizat HRQL, în special nivelul de oboseală a fost atenuat [ 33 ]. În conformitate cu aceste constatări, folosind chestionarul EORTC QLQ-C30, am observat o îmbunătățire clinică efectivă (+11,0 cu p < 0,01) a stării globale de sănătate la pacienții cu cancer de sân tratați cu o combinație de chimioterapie și AV [ 34 ]. În studiul de față ne-am concentrat pe chestionarul ICS care abordează dimensiunea sentimentului de coerență, inclusiv termoreglarea la pacienții cu cancer de sân. Intervalele tuturor ICS-total și sub-scorurile detectate au fost în conformitate cu raportul nostru anterior [ 20 ].]. Datorită formei individuale diferite de aplicare VA, totuși nu sunt posibile concluzii dependente de aplicație cu privire la impactul extractelor VA. În studiile prospective viitoare ar trebui evaluată eficacitatea aplicațiilor VA specificate.
Termoregularea este reglată între vasoconstricție și transpirație, în funcție de o variație circadiană [ 35 ] și este asociată cu echilibrul energetic al organismului în funcție de mai multe variabile în special greutatea corporală, respectiv IMC [ 36 ]. În conformitate cu aceasta, am observat o asociere pozitivă între IMC și toate scalele termice ale ICS, pentru toate momentele de timp măsurate și o îmbunătățire pronunțată a senzației de căldură la pacienții obezi. În plus, din analizele noastre se poate bănui că starea hormonală joacă un rol pentru efectele terapiei suplimentare VA asupra termoreglării. O dereglare termică (acri reci) a fost discutată ca un model constituțional, în special la pacientele cu cancer de sân în premenopauză [ 37 ].]. 7 dintre pacientele de control și 4 dintre pacienții VA erau în premenopauză. Toți pacienții VA premenopauză și-au armonizat senzația de căldură, în timp ce doar 3 dintre pacienții premenopauză de control au simțit o creștere, iar alți 3 pacienți au simțit o scădere a senzației de căldură plăcută în timpul terapiei anti-hormonale la 12 luni de supraveghere. O dereglare termică, cum ar fi „senzația de frig” sau senzația de bufeuri și transpirație congestivă este adesea observată la pacienții cu cancer de sân și poate afecta în mod explicit HRQL [ 25 ]. Debutul brusc al simptomelor de menopauză induse de tratament, inclusiv bufeurile și transpirațiile nocturne sunt probleme comune pentru supraviețuitorii cancerului de sân [ 38 ]. Pacienții în pre- și perimenopauză ar putea fi afectați în mod special [ 23]. Mai mult, a fost demonstrat de Moon et al. [ 39 ] că simptomele severe ale menopauzei, cum ar fi bufeurile și transpirația nocturnă, la supraviețuitorii cancerului de sân, pot fi atribuite în principal tamoxifen . Deși până în prezent aceste simptome au fost raportate în principal anecdotic, bufeurile, de exemplu, au fost postulate a fi un predictor independent al terapiei anti-hormonale [ 28 ], în timp ce chimioterapia a fost legată de „senzația de frig” [ 25 ].]. Datorită importanței acestor simptome în urma tratamentelor anti-hormonale, este important să se dezvolte tratamente de atenuare pentru a promova utilizarea pe termen lung a terapiei endocrine pentru a optimiza prognosticul bolii. Sunt investigate diferite tratamente suplimentare, ca inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, pentru a atenua simptomele menopauzei la pacientele cu cancer de sân [ 25 ]. Pacienții cu cancer de sân au adesea dorința de a trata efectele secundare care apar cu remedii alternative și complementare. Unele produse pe bază de plante par a fi eficiente pentru simptomele menopauzei, dar, din păcate, sunt disponibile doar studii clinice reduse și date de siguranță pentru a permite recomandări concludente [ 40 ].]. Simțirea frecventă a căldurii excesive și/sau frigului în condiții de temperatură ambientală sau rapoartele pacienților cu cancer de sân care se simt frig inadecvat și persistent pot fi găsite doar ca informații anecdotice pe diferite site-uri web despre cancerul de sân, dar până în prezent nu au fost investigate științific [ 25 ]. Pacienții cu cancer de sân sunt frecvent deficitare în atingerea confortului termic. Acest fenomen este de obicei însoțit de alți factori de stres endogeni care, la rândul lor, au consecințe asupra sistemului imunitar [ 25 ]. Se sugerează că modificările nivelului de citokine inflamatorii sunt responsabile pentru disconfortul termic și, de asemenea, oboseala [ 25 ].]. Relația dintre vâsc, stimularea funcțiilor imune și termoreglarea, inclusiv inducerea febrei, a fost dezbătută în mai multe articole de recenzie [ [41] , [42] , [43 ] . Rezultatele noastre indică o îmbunătățire a coerenței termo subiective care ar putea fi legată de o îmbunătățire a termoreglării sub tratamentul cu vâsc.
Datorită numărului scăzut de cazuri din grupul VA din acest studiu, analiza actuală se limitează la primele observații privind impactul tratamentului concomitent cu VA la pacienții cu cancer de sân tratați cu terapie anti-hormonală. Este posibil ca în analiză să fi fost introduse părtiniri nedorite, de exemplu, atribuirea tratamentului cu VA suplimentară a fost efectuată într-o manieră nerandomizată, necontrolată și neorbită, iar medicii ar putea selecta în mod neintenționat pacienți cu o mai bună reacție la terapia VA. . În plus, alți factori de confuziepoate influența sentimentul de coerență, în special pacienții care aleg opțiunile pentru a primi VA pot diferi și, din cauza naturii observaționale și a dimensiunii reduse a eșantionului, constatările și concluziile noastre trebuie tratate cu prudență. Cu toate acestea, datele noastre se numără printre primele descoperiri privind termo-percepția la pacienții cu cancer de sân sub VA și terapie anti-hormonală. Sunt necesare studii prospective controlate cu un număr mai mare de cazuri pentru a analiza influența terapiei VA în contextul termoreglării și impactul acesteia asupra HRQL.
5 . Concluzie
Descoperirile noastre sugerează că VA aplicată suplimentar la terapia anti-hormonală îmbunătățește sentimentul de coerență și ar putea fi un tratament potrivit pentru a atenua simptomele de disconfort termic în cancerul de sân în stadiu incipient, în special pentru pacienții în premenopauză. Datele disponibile au fost de natură observațională. Studiile prospective ulterioare ar trebui să se concentreze pe efectul regimurilor de tratament integrative, inclusiv terapia standard și VA asupra termoreglării și HRQL în detaliu și pe perioade de timp mai lungi.
Autorii
Toate cercetările au fost făcute de autori.
Sprijin financiar
Network Oncology a fost finanțat parțial de Iscador AG Arlesheim, Elveția , Abnoba GmbH Pforzheim, Germania și Helixor Heilmittel GmbH Rosenfels, Germania . Prin contract, cercetătorii au fost independenți de finanțator.
Conflict de interese
Friedemann Schad raportează granturi de la Helixor Heilmittel GmbH, granturi de la Abnoba GmbH, granturi de la Iscador AG, în afara lucrării depuse. Granturile de la Helixor Heilmittel GmbH includ costurile de călătorie și onorariile pentru vorbire. Matthias Kröz a primit onorari pentru prelegeri de la Helixor Heilmittel GmbH în afara lucrării depuse. Toți ceilalți autori declară că nu există interese financiare concurente.
Mulțumiri
Dorim să mulțumim tuturor ofițerilor de documentare medicală de la GKH și FIH implicați în lucrarea de față.
Terapii cu mișcare meditativă și calitatea vieții legate de sănătate la adulți: o revizuire sistematică a meta-analizelorPLoS One , 10 ( 6 ) ( 2015 )e0129181
Google Academic[2]A. Lipsett , S. Barrett , F. Haruna , K. Mustian , A. O’Donovan
Impactul exercițiului în timpul radioterapiei adjuvante pentru cancerul de sân asupra oboselii și calității vieții: o revizuire sistematică și meta-analizăBreast (Edinburgh, Scoția) , 32 ( 2017 ) , pp. 144 – 155
Extrase de Viscum album L. în cancerele de sân și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetării clinice și precliniceJ. Exp. Clin. Cancer Res. , 28 ( 2009 ) , p. 79 View PDF
Articol de recenzie: Influența extractelor de Viscum album L. (Vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlateIntegr. Cancer Ther. , 9 ( 2 ) ( 2010 ) , p. 142 – 157 View PDF
Terapia vâscului în oncologieSistemul bazei de date Cochrane Rev. ( 2 ) ( 2008 )CD003297
Google Academic[6]ML Steele , J. Axtner , A. Happe , M. Kroz , H. Matthes , F. Schad
Reacții adverse la medicamente și efecte așteptate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancerEvid. Completa. Alternat. Med. , 2014 ( 2014 ) , p. 724258 View PDF
Utilizarea și siguranța aplicării intratumorale a preparatelor de vâsc european (Viscum album L.) în oncologieIntegr. Cancer Ther. , 14 ( 2 ) ( 2015 ) , p. 140 – 148 View PDF
Calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului cu vâsc: un studiu controlat randomizatArztebl. Int. , 111 ( 29-30 ) ( 2014 ) , p. 493 – 502433 p după 502
Calitatea vieții la pacientele cu cancer de sân în timpul chimioterapiei și terapiei concomitente cu un extract de vâscPhytomedicine , 18 ( 2-3 ) ( 2011 ) , p. 151 – 157
Impactul tratamentului complementar cu extract de vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarian și non-mici cu celule pulmonare. Un studiu clinic controlat randomizat prospectivAnticancer Res. , 24 ( 1 ) ( 2004 ) , p. 303 – 309
Extractul standardizat de vâsc PS76A2 îmbunătățește calitatea de vie la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie CMF adjuvantă: un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orbAnticancer Res. , 24 ( 2C ) ( 2004 ) , p. 1293 – 1302
Calitatea vieții este îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân prin extractul standardizat de vâsc PS76A2 în timpul chimioterapiei și al urmăririi: un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orbAnticancer Res. , 26 ( 2B ) ( 2006 ) , p. 1519 – 1529
Prezentare generală sistematică a studiilor privind calitatea vieții pentru cancerul de sânCancerul de sân (Tokyo, Japonia) , 9 ( 3 ) ( 2002 ) , pp. 196 – 202
Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologieJ. Natl. Cancer Inst. , 85 ( 5 ) ( 1993 ) , p. 365 – 376
Google Academic[15]DF Cella , DS Tulsky , G. Gray , B. Sarafian , E. Linn , A. Bonomi , M. Silberman , SB Yellen , P. Winiour , J. Brannon ,
et al.
Scala de evaluare funcțională a terapiei cancerului: dezvoltarea și validarea măsurii generaleJ. Clin. Oncol. , 11 ( 3 ) ( 1993 ) , p. 570 – 579
Scala de coerență a lui Antonovsky și relația sa cu calitatea vieții: o revizuire sistematicăJ. Epidemiol. Community Health , 61 ( 11 ) ( 2007 ) , pp. 938 – 944 View PDF
Auto-reglarea și reglarea autonomă au influență asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom mamar și de colon? rezultatele unui studiu de rezultat prospectivSănătate Cal. Life Outcomes , 9 ( 2011 ) , p. 85 View PDF
Sentiment de coerență și mortalitate la bărbați și femei în studiul de cohortă prospectiv EPIC-Norfolk Regatul UnitA.m. J. Epidemiol. , 158 ( 12 ) ( 2003 ) , p. 1202 – 1209 View PDF
Fiabilitatea și validitatea unei noi scale privind coerența internă (ICS) a pacienților cu cancerSănătate Cal. Life Outcomes , 7 ( 2009 ) , p. 59 View PDF
Reactivitatea vâscului și la chimioterapie la diferite scale ale pacienților oncologici supuși chimioterapieiDie Mistel in Der Tumortherapie KVC Verlag , vol. 3 , Scheer şi colab. (Hrsg) , Germania ( 2013 ) , p. 417 – 437
Senzație de prea cald sau frig după cancerul de sân: este doar o pacoste sau un factor de prognostic potențial important?Int. J. Hyperthermia , 26 ( 7 ) ( 2010 ) , p. 662 – 680 View PDF
Contribuția relativă a temperaturilor centrale și cutanate la confortul termic și răspunsurile autonome la oameniJ. Apl. Physiol. (Bethesda, Md : 1985) , 86 ( 5 ) ( 1999 ) , p. 1588 – 1593 View PDF
[Dezvoltarea greutății corporale, a sistemului vegetativ autonom și a cancerului de sân]Forsch. Complementarmed. Klass. , 7 ( 3 ) ( 2000 ) , p. 132 – 138
Implementarea unui concept oncologic integrativ în îngrijirea zilnică a unui centru german de cancer de sân certificatCompleta. Med. Res. , 25 ( 2018 )
Google Academic[30]F. Schad , J. Axtner , A. Happe , T. Breitkreuz , C. Paxino , J. Gutsch , B. Matthes , M. Debus , M. Kroz , G. Spahn și
colab.
Network Oncology (NO) –un registru clinic al cancerului pentru cercetarea serviciilor de sănătate și evaluarea intervențiilor terapeutice integrative în medicina antroposoficăForsch. Complementarmed. , 20 ( 5 ) ( 2013 ) , p. 353 – 360 View PDF
Impactul psihosocial, cognitiv și fizic al consultărilor elaborate și al revizuirii vieții (ECLR) la pacientele cu cancer de sân nemetastazatCompleta. Med. Res. ( 2018 )
R: un limbaj și mediu pentru calculul statisticR Foundation for Statistical Computing ( 2016 )Viena, Austria
Google Academic[33]V. Arndt , H. Merx , C. Stegmaier , H. Ziegler , H. Brenner
Persistența restricțiilor în calitatea vieții de la primul până la al treilea an după diagnostic la femeile cu cancer de sânJ. Clin. Oncol. , 23 ( 22 ) ( 2005 ) , p. 4945 – 4953
Profil de toxicitate indusă de nivolumab la pacienții cu cancer pulmonar avansat sau metastazat tratați cu extracte de Viscum album L.Rezumat 33 German Cancer Congress, DKK2018( 2018 )
Google Academic[35]F. Tayefeh , O. Plattner , DI Sessler , T. Ikeda , D. Marder
Modificări circadiene în intervalul interprag de transpirație până la vasoconstricțiePflugers Arch. , 435 ( 3 ) ( 1998 ) , p. 402 – 406
[Dezvoltarea greutății corporale, a sistemului vegetativ autonom și a cancerului de sân]Forsch. Complementarmed. Klass. , 7 ( 3 ) ( 2000 ) , p. 132 – 138
Viața după cancerul de sân: înțelegerea calității vieții și a funcției sexuale a femeilor legate de sănătateJ. Clin. Oncol. , 16 ( 2 ) ( 1998 ) , p. 501 – 514
Medicina complementară și alternativă pentru simptomele menopauzei: o revizuire a studiilor randomizate, controlateAnn. Intern. Med. , 137 ( 10 ) ( 2002 ) , p. 805 – 813 View PDF
Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și la oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranțăComplement BMC. Altern. Med. , 11 ( 2011 ) , p. 72 View PDF
