Arhive etichetă | cancer mamar

resveratrol cancer san

Cancerul Nutr. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 9 iulie.Publicat în forma finală editată :

Cancerul Nutr. 2012 apr; 64 (3): 393-400.

 Doi:  10.1080 / 01635581.2012.654926 PMCID: PMC3392022 NIHMSID: NIHMS388064 PMID: 22332908

Trans- Resveratrol modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile cu risc crescut de cancer mamar

Weizhu Zhu , Wenyi Qin , Ke Zhang , George E. Rottinghaus , Yin-Chieh Chen , Beth Kliethermes și Edward R. Sauter

Informații despre autor

 Informații privind drepturile de autor și licență

Abstract

Trans- resveratrolul, prezent în concentrație ridicată în pielea strugurilor roșii și a vinului roșu, are un efect antiproliferativ dependent de doză in vitro, previne formarea tumorilor mamare și a fost susținut ca agent chemopreventiv. Pe baza studiilor in vitro care demonstrează că trans- resveratrolul reglează în jos expresia 1) ADN metiltransferazelor și 2) a cancerului care promovează prostaglandina (PG) E 2 , am stabilit dacă trans- resveratrolul a avut un efect legat de doză asupra metilării ADN și a expresiei prostaglandinelor în oameni. Treizeci și nouă de femei adulte cu risc crescut de cancer mamar au fost randomizate în mod dublu-orb până la placebo, 5 sau 50 mg trans resveratrolul de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. Evaluarea metilării a 4 gene legate de cancer ( p16, RASSF-1α, APC, CCND2 ) a fost efectuată pe probe de ductoscopie mamară. Specia predominantă de resveratrol în ser a fost metabolitul glucuronid. Total tranznivelurile serice ale metabolitului de resveratrol și glucuronid au crescut după consumul ambelor doze de trans- resveratrol ( P <0,001 pentru ambele). Metilarea RASSF-1 α a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans- resveratrol seric ( P = .047). Modificarea metilării RASSF-1 α a fost direct legată de modificarea PGE 2 ( P= .045). Această lucrare oferă informații noi despre efectele trans- resveratrolului asupra sânului femeilor cu risc crescut de cancer mamar, inclusiv o scădere a metilării genei supresoare tumorale RASSF-1 α. Datorită dimensiunii limitate a eșantionului, constatările noastre ar trebui validate într-un studiu mai amplu.

INTRODUCERE

Trans- resveratrolul este un polifenol prezent în alimente care a fost recunoscut ca agent anticancer ( 1 ). De cis izomerul este în general prezent la niveluri mai scăzute în produsele alimentare și considerate a avea proprietăți anticancer mai puțin potent ( 2 ). Trans- resveratrolul se găsește în concentrație mare în pielea strugurilor roșii și în vinul roșu, cu cantități mai mici în dud și arahide. Niveluri ridicate se găsesc și în rizomul P. cuspidatum , iar majoritatea suplimentelor alimentare trans- resveratrol conțin P. cuspidatum . Trans- resveratrolul inhibă proliferarea epitelială a sânului uman într-un mod dependent de doză și de timp ( 3), sugerând că agentul are efecte chemopreventive. Agentul a inhibat formarea leziunilor mamare preneoplazice mamare de șoarece ( 4 ). De asemenea, a redus incidența tumorilor mamare cu 45% și multiplicitatea cu 55% atunci când a fost administrată ca parte a dietei la o doză de 10 părți pe milion la șobolanii femele Sprague Dawley tratați cu DMBA comparativ cu șobolanii tratați cu DMBA care nu au primit resveratrol. ( 5 ).

Un studiu caz-control a demonstrat un risc relativ de cancer de sân de 0,39 la femeile cu niveluri ridicate și 0,50 la femeile cu niveluri intermediare ale aportului total de resveratrol comparativ cu cele cu un nivel scăzut de ingestie ( 6 ). În ciuda dovezilor preclinice și epidemiologice convingătoare ale efectelor chemopreventive ale agentului, studiile care abordează mecanismul său de acțiune la om sunt limitate și se concentrează asupra efectului resveratrolului asupra proliferării.

Insulele CpG ale multor gene care sunt în mare parte nemetilate în țesutul normal sunt hipermetilate în grade diferite în cancerul de sân ( 7 ). Hipermetilarea se poate dezvolta devreme în procesul de carcinogeneză. Am demonstrat în epiteliul ductal al sânului la femei cu risc normal de cancer mamar că modificările de metilare apar la genele supresoare tumorale după ingestia polifenolilor genisteină și daidzeină prezente în soia ( 8 ). Se știe că metilarea dinucleotidelor CpG este mediată de cel puțin 3DNAmetil transferaze (DNMT): DNMT1, DNMT3a și DNMT3b ( 9 , 10 ). Scăderea expresiei DNMT1 și 3b într-o linie celulară de cancer de colon a dus la reexprimarea genelor supresoare tumorale ( 11 ). Am raportat anterior cătrans- resveratrolul a scăzut expresia DNTMT1 și 3b în celulele cancerului de sân într-o manieră dependentă de doză ( 12 ). Este plauzibil faptul că expresia redusă a ADN metiltransferazei 1 și 3b indusă de trans- resveratrol poate duce la demetilare și reexpresie a genelor supresoare tumorale.

Trans- resveratrolul este absorbit eficient după administrarea orală ( 13 ) și metabolizat rapid prin glucuronidare și sulfatare în ficat ( 14 ). Acest lucru este similar cu alte substanțe botanice, cum ar fi soia, unde polifenolii genistein și daidzein ( 15 ) sunt metabolizați rapid. În sânge, trans- resveratrolul se leagă atât de albumină, cât și de lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL) ( 16 ), ceea ce ajută la livrarea sa către suprafața celulei epiteliale pentru absorbția membranei celulare, permițând efectul biologic intracelular ( 16 ). Glucoronida poate fi scindată enzimatic ( 17 ) sau trans- resveratrol sulfat hidrolizat ( 18) la forma sa liberă, astfel încât, după administrarea resveratrolului, nivelurile intracelulare la rinichi, de exemplu, au fost predominant sub forma liberă, dar în urină predomină metaboliții ( 19 ). Se pare că cel puțin unii derivați de resveratrol au, de asemenea, un efect antiproliferativ ( 20 ).

Studiile preclinice sugerează că proprietățile chemopreventive ale trans- resveratrolului se datorează apoptoticului agentului, opririi ciclului celular, inhibării kinazei și proprietăților antiangiogene ( 21 ). Pe baza observației noastre că trans- resveratrolul reglează în jos DNMT-urile în cancerul de sân cu receptor estrogen pozitiv ( 12 ), am efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer de sân, pentru a determina efectele dependente de doză ale trans. -resveratrol pe 4 gene, inclusiv 3 ( CCND-2 , p16 și RASSF-1 α) pe care le-am demonstrat anterior ( 22) au fost semnificativ mai răspândite în tumoare decât în ​​specimenele de țesut normal, iar gena APC , a cărei metilare aberantă este prezentă în special în forme mai agresive de cancer, cum ar fi cancerul de sân inflamator ( 23 ). De asemenea, am evaluat efectele resveratrolului asupra expresiei E 2 a prostaglandinei (PG) sistemice și specifice sânilor . Mai multe linii de dovezi susțin proprietățile de promovare a tumorii ale PGE 2 . Expresia PGE 2 este direct legată de proliferarea celulară ( 24 ), tumorile maligne ale sânului produc mai mult PGE 2 decât tumorile benigne ale sânului sau țesutul mamar normal ( 25 ) și femeile cu cancer mamar care au avut PGE 2nivelurile peste 15 ng / g au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai slabă decât cele cu niveluri ≤15 ng / g ( 26 ). Am corelat modificările PGE 2 și ale metilării genelor cu doza de resveratrol și cu nivelurile circulante ale agentului și ale metaboliților săi.

Dozele de resveratrol au fost alese pe baza a ceea ce este disponibil în mod obișnuit în magazinele naturiste. Doza mai mică de trans- resveratrol este aproximativ de două ori cantitatea pe care o primește o persoană când consumă 2 pahare de vin roșu ( 14 ). Un studiu preclinic care a administrat o doză de resveratrol echivalentă cu aproximativ 14 mg / zi resveratrol la un om de 70 kg a suprimat în mod semnificativ formarea tumorilor mamare ( 5 ). Doza mai mare este mai mare decât se găsește în general în alimente, dar am dorit să evaluăm o doză mai mare de agent promovat pentru consum ca nutraceutic în magazinele de produse naturiste ( 27 ).Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Subiecte

Pentru a fi eligibile, femeile trebuiau să aibă un risc crescut de cancer mamar, definit ca având o rudă de gradul I cu cancer mamar, un risc Gail de> 1,66% din dezvoltarea cancerului mamar în următorii 5 ani și / sau un istoric personal de o biopsie mamară care demonstrează hiperplazie atipică, in situ sau cancer de sân invaziv (tratat anterior și în prezent lipsit de boală). Fiecare participant a semnat consimțământul informat aprobat de un comitet de evaluare internă înainte de înscriere. Participantul a fost apoi randomizat în mod dublu-orb prin metoda plicurilor sigilate și a luat o capsulă de două ori pe zi timp de 12 săptămâni conținând 1 din 3 preparate: placebo, P. cuspidatum cu 5 mg trans- resveratrol sau P. cuspidatum cu 50 mg de trans-resveratrol. Regimul de două ori pe zi (mai degrabă decât dozarea zilnică) a fost ales din cauza metabolismului rapid al compusului părinte ( 27 ).

Au fost excluse femeile însărcinate, care alăptau sau care alăptaseră în decurs de 20 de luni de la înscrierea la studiu. Femeile nu ar fi putut lua estrogeni și / sau progestini exogeni în luna anterioară înscrierii sau în timpul studiului. Ei trebuie să fi fost supuși unui examen negativ de sân și, pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult, o mamografie benignă în termen de 6 luni de la înscriere. Subiecții au fost rugați să nu consume vin roșu sau să mănânce duduri și să limiteze consumul de arahide / produse de arahide la 1 oz. zilnic în timpul studiului. Consumul obișnuit de macronutrienți a fost evaluat și menținut la niveluri constante pe tot parcursul studiului. Consumul de medicamente pe bază de plante care conținea sau ar putea conține fitoestrogeni activi hormonal a fost interzis. Suplimentele alimentare funcționale concentrate (de exemplu, capsule sau pulberi) nu au fost permise.De asemenea, au fost excluse femeile care au menținut o dietă vegană sau macrobiotică. Subiecții care au luat tamoxifen, raloxifen sau un inhibitor de aromatază au fost excluși.

Subiecții au fost întrebați la momentul înscrierii dacă luau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și aceste informații au fost înregistrate. Subiecților care iau AINS li s-a cerut să își mențină practica normală de utilizare. Subiecților li s-a dat un calendar pe care să înregistreze fiecare capsulă luată. Subiecții considerați că ingerează zilnic peste 500 µg trans- resveratrol din toate sursele au fost considerați neevaluabili. Preparatele trans- resveratrol au fost furnizate ca un singur lot de către InterHealth Nutraceuticals (Benicia, CA). A fost utilizat un preparat placebo constând din celuloză microcristalină. La întoarcere vizite 4 și 12 săptămâni după începerea trans-resveratrol, participanții au fost întrebați dacă au existat efecte secundare legate de medicamente. Conformitatea a fost evaluată printr-un calendar de capsule și prin colectarea de capsule neutilizate.

Colectarea specimenelor

Lichidul aspirat pentru mamelon (NAF) și probele de ser au fost colectate la momentul inițial, 4 și 12 săptămâni după pornirea agentului. Probele de ductoscopie mamară (MD) au fost colectate la momentul inițial și la 12 săptămâni, așa cum s-a descris anterior ( 28 , 29 ). NAF și serul au fost utilizate pentru a analiza PGE 2 . Serul a fost, de asemenea, utilizat pentru a măsura totalul trans – și totalul cis-metaboliti ai resveratrolului si resveratrolului (glucuronid si sulfat). Probele de MD au fost utilizate pentru a evalua modificările metilării. Pentru colectarea MD, a fost utilizată o rețea pentru mamelon pentru a indica locația canalului canulat la momentul inițial. S-au făcut încercări de a canula același canal înainte și după tratament. Toate analizele specimenelor au fost efectuate în mod orbit.

qMS-PCR

Un ADN purtător de spermă de somon a fost adăugat la ADN extras din fiecare probă MD, care a fost apoi tratată cu bisulfit de sodiu. O strategie PCR în 2 pași a fost utilizată pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 . Prima rundă PCR de ADN MD a fost efectuată pentru cele 4 gene folosind un kit AmpliTaq Gold PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA), în care atât copiile metilate cât și nemetilate ale unei gene specifice din probă au fost amplificate cu un primer universal a stabilit. Pentru a doua rundă de SYBR pe bază de verde qMSP, produsele PCR diluate au fost amplificate cu primerii specifici ai celor 4 gene atât pentru ADN metilat cât și pentru ADN nemetilat. Seturile de primer pentru qMSP au fost raportate anterior ( 30 , 31 ). S-a calculat procentul de ADN metilat din fiecare probă ( 32%)). ADN care a fost 100% metilat sau 100% nemetilat a fost utilizat pentru a genera o curbă standard pentru a cuantifica procentul de ADN metilat din fiecare probă.

Validare qMS-PCR

Pentru a verifica specificitatea produselor qMS-PCR din a doua rundă, ampliconii selectați pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 au fost subclonați utilizând sistemul de clonare TOPO-TA (Invitrogen, Carlsbad, CA). ADN-ul plasmidic din 5-6 clone pozitive a fost izolat și secvențiat folosind un analizor ADN 3730 ADN (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Cuantificarea resveratrolului

Capsule

Identitatea botanică a materialului furnizat de InterHealth Nutraceuticals a fost confirmată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) la momentul inițial și asigurarea că degradarea nu a avut loc confirmată prin analiza capsulelor aleatorii, anual, ulterior. Două capsule de fiecare tip (placebo, resveratrol cu ​​doze mici, resveratrol cu ​​doze mari) au fost evaluate anual. Standardul pentru calcularea curbei standard a fost obținut de la Sigma. Deoarece la speciile de plante pot fi prezenți atât trans- resveratrol, cât și cis- resveratrol, ambii izomeri au fost măsurați. Forma cis a agliconei a fost obținută prin expunerea UV la trans– izomer. Probele au fost analizate pentru resveratrol total după hidroliza enzimatică a resveratrolului beta-D-glucopiranozide de glucozidază (Sigma) urmată de analiza HPLC cu UV (306 nm) și detectarea fluorescenței (ex 324 nm, em 370 nm).

Ser

Am încercat să măsurăm atât trans- și cis- resveratrolul liber, cât și cel conjugat , precum și metaboliții resuronatrolului glucuronid și sulfat așa cum este descris ( 33 , 34 ). Izomerii de resveratrol în 0,10 ml ser au fost incubați la 37 ° C peste noapte fără enzimă, β-D-glucuronidază / sulfatază și sulfatază (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), acidulați la pH 3,0 cu acid acetic, vortexați și centrifugați la 13.000 rpm timp de 5 min. Probele au fost apoi adăugate la coloanele C18 Sep-pak-vac precondiționate (Waters). Coloanele au fost spălate cu apă și trans – și cis-resveratrol eluat cu metanol. Eluantul de metanol a fost dus la sec, reconstituit și analizat folosind un sistem de detectare HPLC ESA CoulArray Model 5600 cu 4 canale împreună cu o pompă HPLC isocratică ESA conectată la un autosamplator Spectrasystem AS3500 Thermo Separation Products utilizând un Luna (250 mm × 4,6 mm) coloană (Phenomenex) cu o fază mobilă de metanol / 50 mM acetat de sodiu (pH 4,8) (47:53, v / v). Setările CoulArray au fost de 200, 300, 450 și 600 mV. O curbă standard a fost construită folosind standardele cis și trans- resveratrol (Sigma). Deoarece metaboliții individuali de resveratrol sulfat și glucuronid nu erau disponibili cu ușurință, cis – și trans- resveratrol gratuit (fără enzimă), cis total – șis-au determinat concentrațiile trans- resveratrol (β-D-glucuronidază / sulfatază), și concentrațiile totale de sulfat de resveratrol (sulfatază). Nu s-a identificat cis – nici trans- resveratrol liber. Prin urmare, pentru a determina concentrația totală de glucuronid de resveratrol, am scăzut concentrația de sulfat de resveratrol total din concentrația combinată de trans – plus cis- resveratrol total . Eficiența extracției a fost> 90% -95%. Analiza duplicat a fost efectuată pentru multe dintre probe, cu rezultate consistente.

PGE 2

Fiecare specimen NAF și ser, standard și control au fost analizate în duplicat. PGE 2 a fost măsurat prin imunotest conform descrierii anterioare ( 35 ) conform instrucțiunilor producătorului (Assay Design, Inc., Ann Arbor, MI). Pe scurt, probele au fost diluate în tampon de testare de 100 µL furnizat de producător, pipetate în godeuri adecvate, incubate timp de 2 ore la temperatura camerei pe un agitator de plăci, spălate, soluție de substrat adăugată, urmată de incubare de 1 oră și absorbanță măsurată la 405 nm. O curbă standard a fost pregătită folosind diluții seriale ale PGE 2 . O curbă logistică cu 4 parametri a fost creată din standardele de concentrație cunoscută de PGE 2 și PGE 2concentrațiile de probe necunoscute se potrivesc ecuației standard de regresie a curbei, corectate pentru volumul alicotei și exprimate ca nanograme de PGE 2 / ml din proba originală. Calitatea potrivirii curbei standard, R 2 , a fost de 0,9993. A fost furnizat și utilizat un standard QA. CV-ul a fost <10% în intervalul standard.

Analize statistice

Au fost efectuate atât analize în cadrul grupului, cât și între grupuri. Nivelurile serice de resveratrol au fost transformate în logaritm înainte de analiză. A fost folosit un test t asociat pentru a detecta diferențele dintre punctele de timp pentru nivelurile de resveratrol și PGE 2 . Un test între grupul t a fost utilizat pentru a analiza diferențele dintre grupurile de tratament în variabile cantitative, cum ar fi fracțiile de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2 . Regresia liniară a fost efectuată pentru a investiga relațiile dintre variabilele cantitative, cum ar fi modificarea nivelurilor de resveratrol și modificările PGE 2 și a fracției de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul SAS JMP.Mergi la:

REZULTATE

Subiecte

Trei sute șase femei au fost examinate și 39 de subiecți înscriși. Motivele pentru care femeile nu au fost eligibile au inclus faptul că nu îndeplinesc criteriile de risc ridicat și / sau au primit un medicament sau un supliment alimentar nepermis în criteriile de excludere. Două femei și-au luat capsulele conform prescripției pentru cel puțin 4 săptămâni și 31 pentru întreaga perioadă de 12 săptămâni a studiului. Dintre cei 8 care nu au finalizat studiul, 1 s-a retras înainte de colectarea eșantionului inițial, 6 au abandonat după colectarea eșantionului din motive personale și o persoană s-a retras înainte de colectarea eșantionului de 12 săptămâni din cauza efectelor secundare. Unul dintre cei 31 de participanți care au terminat studiul a fost exclus din analiza statistică, deoarece timpul de la administrarea ultimei doze de medicamente până la recoltarea eșantionului a depășit 12 ore și trans -12 săptămâni-concentrația de resveratrol în serul său a fost <5% din concentrația de 4 săptămâni, în timp ce toate celelalte comparații de 4 și 12 săptămâni ale nivelurilor de trans- resveratrol au fost similare. O treime dintre participanții la grupurile de resveratrol cu ​​doze mici și placebo și 22% dintre participanții la grupul cu doze mari de resveratrol, au indicat că iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene în momentul înscrierii în studiu. Utilizarea AINS nu a avut un efect semnificativ. la expresia PGE 2 și nici nu am găsit o interacțiune semnificativă între utilizarea AINS și nivelurile de PGE 2 sau de resveratrol.

Am putut analiza biomarkeri în toate momentele în NAF în 22/30 (73%) și în ser la 28/30 (93%) femei. Vârsta medie (61 de ani vs. 59,5 ani vs. 54 de ani) în grupurile placebo comparativ cu doze mici vs. O mediană de 98,2% din capsulele recomandate au fost consumate în timpul studiului. În general, efectele secundare au fost puține și ușoare. Singurul individ care s-a retras din cauza efectelor secundare a avut un istoric de sindrom de colon iritabil și a prezentat diaree CTC grad 1 9 săptămâni în tratament.

Nivelurile de resveratrol în capsule și în ser

La începutul studiului, se presupune că capsulele conțin placebo, 5 și 50 mg conțineau în medie 0 mg, 5,2 mg și respectiv 52,5 mg trans- resveratrol. CV-ul pentru măsurători a fost <10%. Conținutul trans- resveratrol al capsulelor a fost evaluat la intervale anuale ulterior, cu un CV în timp <10%. Timpurile medii și mediane de la ultima doză de resveratrol până la colectarea serului au fost de 4,2 și respectiv 3,4 ore, cu o medie și o medie de 3,8 și 3,5 ore la punctul de timp de 4 săptămâni și 4,7 și 3,3 ore la punctul de timp de 12 săptămâni. Timpurile medii și mediane au fost similare în rândul celor 3 grupuri, la fel ca și intervalul (până la 7,7, 8,6 și 10,9 ore) în grupurile cu resveratrol cu ​​doze mici și, respectiv, cu placebo.

Nivelurile totale (liber plus metaboliți) trans- resveratrol au fost detectabile la 6/30 (20%) probe de ser la momentul inițial. Nivelurile au crescut semnificativ la 4 și 12 săptămâni (Fig. 1A) după ce participanții au luat fie resveratrol cu ​​doze mici, fie mari ( P <.001 pentru toți), dar nu după tratamentul cu placebo. Tratamentul cu resveratrol în doze mari a dus la niveluri mai ridicate la 4 și 12 săptămâni decât după tratamentul cu doze mici ( P <0,001 pentru ambele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f1.jpg

FIG. 1

Concentrațiile serice (ng / ml) de resveratrol după tratament. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a totalului trans (tRes; A) și cis (cRes; B) resveratrol, precum și resveratrol glucuronid (gRes; C) și sulfat (sRes; D) metaboliți 4 și 12 săptămâni după două ori -administrarea zilnică de placebo, doze mici sau mari de resveratrol. Sunt incluse bare de eroare standard. (*) deasupra barelor indică o modificare semnificativă față de valoarea inițială, P <0,05. Numărul de persoane din fiecare grup a fost după cum urmează: placebo, 9; doză mică de resveratrol, 12; și resveratrol în doze mari, 9.

Total cis- resveratrol (Fig. 1B) nu a fost detectabil în niciunul (0/32) din probele de ser inițiale și nici în probele la 4 și 12 săptămâni în grupurile placebo și cu doze mici de resveratrol. Nivelurile de cis- resveratrol au variat de la 0% –5,2% din resveratrolul total în grupul cu doze mari la 4 și 12 săptămâni. Nu am reușit să detectăm resveratrol gratuit în niciuna dintre probele de ser.

De asemenea, am măsurat metaboliții resveratrolului total și ai sulfatului total și, prin urmare, am calculat metaboliții glucuronidici totali în fiecare probă. Specia de glucuronide (Fig. 1C) cuprind 93% -100% din metaboliți, cu speciile de sulfat (Fig. 1D) cuprinzând restul. Creșterea metaboliților glucuronidici a fost similară cu cea a trans- resveratrolului după tratamentul cu resveratrol cu ​​doze mici și mari.

PGE 2 nu a fost modificat semnificativ de doza sau de nivelul circulant de resveratrol

Am evaluat expresia PGE 2 în ambele NAF (Fig. 2A) și ser (Fig. 2B) înainte și după tratamentul cu resveratrol. Nivelurile PGE 2 nu s-au modificat semnificativ după 4 sau 12 săptămâni de tratament cu resveratrol fie în NAF, fie în ser.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este nihms388064f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 2

Concentrațiile PGE 2 (ng / ml) după tratamentul cu resveratrol. Modificarea [comparativ cu valoarea inițială (BL)] a nivelului de lichid aspirat pentru mamelon (NAF; A) și a nivelului seric (B) de PGE 2 4 și 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea metilării ADN este legată de concentrația de resveratrol

Am evaluat efectul dozei de resveratrol asupra modificării metilării ADN-ului (Fig. 3). Am putut măsura metilarea ADN-ului în cele 4 gene ( p16, CCND2, APC și RASSF-1a ) la momentul inițial și 12 săptămâni la 22/30 (73%) femei. Nici resveratrolul cu doze mici și nici mari nu a avut un efect semnificativ asupra oricăreia dintre cele 4 gene studiate. Cu toate acestea, fracția de ADN RASSF-1 α metilat a scăzut, în timp ce cea a APC a crescut pentru 3 din 4 femei după doze mari de resveratrol comparativ cu înainte de tratament. Datorită variabilității concentrației de resveratrol în rândul femeilor care primesc doze similare, am evaluat apoi schimbarea metilării pe baza concentrației de resveratrol în circulație.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f3.jpg

FIG. 3

Procent ADN metilat în genele supresoare tumorale după tratamentul cu resveratrol. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a procentului de metilare a p16 , APC, RASSF-1a și CCND2 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea atât a resveratrolului seric, cât și a NAF PGE 2 Prezic schimbarea metilării RASSF-1 α

Am determinat modul în care nivelul de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid din ser s-a corelat cu modificarea fracției de ADN care a fost metilată. Nivelul nici unei specii nu s-a corelat cu modificarea metilării p16 , APC și CCND2 . Pe de altă parte, concentrația mai mare a ambelor specii s-a corelat cu o scădere mai mare a metilării α RASSF-1 ( P = 0,047) după 12 săptămâni de tratament (Fig. 4A).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f4.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 4

Modificarea metilării RASSF-1a vs. schimbarea concentrației (A) trans- resveratrol și (B) NAF PGE 2 . A fost efectuată regresia liniară folosind cele mai mici pătrate pentru montarea modelului. Metilarea RASSF-1a a scăzut semnificativ odată cu creșterea concentrației trans- resveratrolului total ( P = 0,047, r 2 = -0,14) și cu scăderea PGE 2 ( P = 0,045, r 2 = 0,18).

De asemenea, am evaluat corelația dintre modificarea NAF și serul PGE 2 după tratament cu modificarea nivelului de ADN metilat pentru fiecare genă studiată. Modificarea PGE 2 serică nu a fost legată de modificarea metilării pentru niciuna dintre cele 4 gene. Modificarea NAF PGE 2 nu a fost legată de modificarea metilării p16, APC și nici CCND2 , în timp ce schimbarea fracției de ADN RASSF-1a metilat după tratament ( P = 0,045) s-a corelat pozitiv cu modificarea NAF PGE 2 (Fig. 4B).Mergi la:

DISCUŢIE

Am observat că specia predominantă de resveratrol în circulație a fost metabolitul glucuronid. Rapoartele sugerează că glucuronidul și majoritatea metaboliților sulfați au mai puțină activitate biologică decât compusul liber ( 36 ). Am proiectat studiul pe baza dovezilor că resveratrolul liber era prezent în țesuturi, cu metaboliții resveratrolului predominând în circulație. Probele MD și NAF nu au furnizat suficient material pentru analize de resveratrol. Deoarece investigația noastră a înscris persoane sănătoase, colectarea și analiza țesuturilor nu au fost fezabile. Un raport recent ( 37) care au tratat 20 de indivizi (10 per grup) cunoscuți a avea cancer colorectal cu 1 din 2 doze de resveratrol timp de 8 zile înainte de rezecția chirurgicală, a constatat că resveratrolul liber „a reprezentat o porțiune mult mai mare din totalul speciilor de resveratrol din țesutul colorectal decât în ​​plasmă la un punct de timp echivalent postdozare. ” Acest raport a demonstrat, de asemenea, o scădere semnificativă a proliferării în țesutul colorectal după tratament. Raportul demonstrează că, deși conjugarea resveratrolului liber după ingestie duce la identificarea metaboliților ca specie predominantă în circulație, forma liberă a resveratrolului poate fi încă găsită la niveluri semnificative în țesuturile colorectale patologice și maligne ( 37 ). Deoarece bacteriile intestinale metabolizează resveratrolul ( 38), raportul fracționar al metaboliților poate varia între țesuturi intestinale și alte țesuturi.

Am raportat anterior un efect dependent de doză al trans-resveratrolului asupra expresiei genei ADN metitransferază ( 12 ) în celulele cancerului de sân in vitro. În prezentul raport, deși am observat o tendință nesemnificativă către metilarea RASSF-1a mai mică în funcție de doză, a existat o scădere semnificativă a metilării legate de nivelul circulant atât al trans- resveratrolului total, cât și al metabolitului său glucuronid (datele despre metaboliți nu sunt prezentate). Într-un raport anterior care a evaluat efectele chemopreventive ale polifenolilor din soia genisteină și daidzeină ( 8), am observat că nivelul circulant al genisteinei a fost un predictor mai bun al modificării metilării decât doza. Credem că acest lucru este valabil și pentru tratamentul cu polifenol resveratrol, probabil, deoarece rata la care compusul este metabolizat și eliminat variază de la individ la individ.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că resveratrolul scade ciclooxigenaza (COX) -1 și -2 ( 39 ), ceea ce duce la o scădere a PGE 2 ( 40 ). Deși nu am observat o scădere a PGE 2 legată de doza sau nivelul circulant de trans- resveratrol sau metaboliții agentului, a existat o scădere semnificativă a expresiei PGE 2 în NAF în asociere cu o scădere a RASSF-1a (dar nu și a APC, p16, sau CCND2 ) metilare. Am raportat anterior că metilarea RASSF1a crește odată cu progresia bolii de la precancer la cancer în probele de țesut intraductal și de sân ( 22).). Scăderea metilării RASSF-1a și asocierea metilării scad cu scăderea PGE 2 sunt în concordanță cu efectele chemopreventive cunoscute ale resveratrolului.

Am observat o creștere dependentă de doză a trans- resveratrolului și a metabolitului glucuronid după ambele 4 și 12 săptămâni de tratament. Trans a fost izomerul resveratrol predominant în circulație, izomerul cis cuprinzând 5,2% sau mai puțin din totalul detectat. Specia serică predominantă, având în vedere resveratrolul liber și metaboliții, a fost metabolitul glucuronid, care cuprinde 93% -100% din totalul prezent în fiecare probă. Acest lucru este similar cu un raport anterior, după un tratament de scurtă durată, în care metabolitul glucuronid conținea 95% – 97% din speciile de resveratrol detectate în circulație. În acel studiu, resveratrolul liber nu a fost detectat în plasmă, dar a fost ușor detectat în țesutul colorectal benign și malign la aceiași subiecți ( 37). Atât resveratrolul liber, cât și metaboliții pot pătrunde în celulele din mai multe țesuturi ( 41 ). Bănuim că metaboliții glucuronid și sulfat sunt scindați intracelular de glucuronidaze și sulfataze la forma lor liberă în sân.

Un punct forte al studiului nostru este că, după cunoștințele noastre, acesta este primul raport care evaluează efectele dependente de doză ale resveratrolului asupra metilării ADN la un grup de indivizi cu risc crescut de cancer. Un al doilea punct forte a fost designul studiului, care a fost prospectiv, dublu-orb și controlat cu placebo. Limitările studiului au inclus dimensiunea modestă a eșantionului și faptul că nu am exclus de la înscriere persoanele care foloseau AINS. Deși utilizarea AINS nu pare să influențeze PGE 2 sau resveratrol, nu putem fi siguri că utilizarea AINS nu ne-a limitat capacitatea de a detecta un efect al resveratrolului asupra expresiei PGE 2 . De asemenea, nu putem exclude posibilitatea ca o doză mai mare de resveratrol să fi fost mai eficientă în scăderea PGE 2. Un studiu recent a indicat că dozele de 500 și 1000 mg pe zi au fost bine tolerate și au avut un efect antiproliferativ semnificativ asupra țesutului cancerului colorectal ( 34 ).

În concluzie, demonstrăm că izomerul trans și metabolitul glucuronid predomină în circulație după administrarea cronică de trans- resveratrol, cu o creștere dependentă de doză în ambele. Metilarea RASSF-1a a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid în circulație și cu scăderea expresiei PGE 2 în sân. Observațiile noastre preliminare sugerează un mecanism nou pentru efectul chemopreventiv al trans- resveratrolului în sânul femeilor cu risc crescut.Mergi la:

CONFIRMARE

Acest studiu a fost finanțat parțial din grantul NIH CA124818.Mergi la:

Informații despre colaboratori

Weizhu Zhu, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Wenyi Qin, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Ke Zhang, Secția de biostatistică, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

George E. Rottinghaus, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea din Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Yin-Chieh Chen, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Beth Kliethermes, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Edward R. Sauter, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.Mergi la:

REFERINȚE

1. Subbaramaiah K, Chung WJ, Michaluart P, Telang N, Tanabe T și colab. Resveratrolul inhibă transcripția și activitatea ciclooxigenazei-2 în celulele epiteliale mamare umane tratate cu ester de forbol. J Biol Chem. 1998; 273 : 21875-21882. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Roberti M, Pizzirani D, Simoni D, Rondanin R, Baruchello R și colab. Sinteza și evaluarea biologică a resveratrolului și a analogilor ca agenți inducători de apoptoză. J Med Chem. 2003; 46 : 3546–3554. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Mgbonyebi OP, Russo J, Russo IH. Efect antiproliferativ al resveratrolului sintetic asupra celulelor epiteliale ale sânului uman. Int J Oncol. 1998; 12 : 865–869. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 : 218–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Banerjee S, Bueso-Ramos C, Aggarwal BB. Suprimarea 7,12-dimetilbenz (a) carcinogenezei mamare induse de antracen la șobolani de către resveratrol: rolul factorului nuclear-kappaB, ciclooxigenazei 2 și metaloproteazei matricei 9. Cancer Res. 2002; 62 : 4945–4954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Levi F, Pasche C, Lucchini F, Ghidoni R, Ferraroni M, și colab. Risveratrol și risc de cancer mamar. Eur J Rac Prev. 2005; 14 : 139–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Widschwendter M, Jones PA. Metilarea ADN și carcinogeneza sânilor. Oncogene. 2002; 21 : 5462-5482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Qin W, Zhu W, Shi H, Hewett JE, Ruhlen RL și colab. Izoflavonele din soia au un efect antiestrogen și modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile sănătoase în premenopauză. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 238–244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Bestor TH. ADN metiltransferazele mamiferelor. Hum Mol Genet. 2000; 9 : 2395–2402. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Leu YW, Rahmatpanah F, Shi H, Wei SH, Liu JC și colab. Interferența ARN dublu a DNMT3b și DNMT1 îmbunătățește demetilarea ADN și reactivarea genei. Cancer Res. 2003; 63 : 6110–6115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Rhee I, Bachman KE, Park BH, Jair KW, Yen RW și colab. DNMT1 și DNMT3b cooperează pentru a reduce la tăcere genele din celulele canceroase umane. Natură. 2002; 416 (6880): 552–556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Qin W, Zhu W, Sauter ER. Resveratrolul a indus metilarea ADN în cancerul de sân ER +. Proc Am Assn Cancer Res. 2005; 96 : 2750A. [ Google Scholar ]13. Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Jr, Walle UK. Absorbție ridicată, dar biodisponibilitate foarte scăzută a resveratrolului oral la om. Eliminarea de droguri Metab. 2004; 32 : 1377–1382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrolul ca agent antiinflamator și anti-îmbătrânire: mecanisme și implicații clinice. Mol Nutr Food Res. 2005; 49 : 405–430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Rowland I, Faughnan M, Hoey L, Wahala K, Williamson G și colab. Biodisponibilitatea fitoestrogenilor. Br J Nutr. 2003; 89 (Supliment 1): S45 – S58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Jannin B, Menzel M, Berlot JP, Delmas D, Lancon A și colab. Transportul resveratrolului, un agent chemopreventiv al cancerului, către ținte celulare: legarea proteinelor plasmatice și absorbția celulară. Biochem Pharmacol. 2004; 68 : 1113–1118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Wang LX, Heredia A, Song H, Zhang Z, Yu B și colab. Glucuronidele de resveratrol ca metaboliți ai resveratrolului la om: caracterizare, sinteză și activitate anti-HIV. J Pharm Sci. 2004; 93 : 2448–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Santner SJ, Feil PD, Santen RJ. Producția in situ de estrogen prin calea estronei sulfatazei în tumorile mamare: importanță relativă față de calea aromatazei. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59 : 29–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Signorelli P, Ghidoni R. Resveratrolul ca nutrient anticancerigen: bază moleculară, întrebări deschise și promisiuni. J Nutr Biochem. 2005; 16 : 449–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Colin D, Lancon A, Delmas D, Lizard G, Abrossinow J, și colab. Activitățile antiproliferative ale resveratrolului și ale compușilor înrudiți în celulele HepG2 derivate din hepatocite umane sunt asociate cu tulburări celulare biochimice relevate prin analize de fluorescență. Biochimie. 2008; 90 : 1674–1684. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Delmas D, Lancon A, Colin D, Jannin B, Latruffe N. Resveratrolul ca agent chemopreventiv: o moleculă promițătoare pentru combaterea cancerului. Ținte de droguri Curr. 2006; 7 : 423-442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Zhu W, Qin W, Hewett JE, Sauter ER. Evaluarea cantitativă a hipermetilării ADN în țesutul și fluidele mamare maligne și benigne. Int J Rac. 2010; 126 : 474–482. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Van der Auwera I, Van Laere SJ, Van den Bosch SM, Van den Eynden GG, Trinh BX și colab. Metilarea aberantă a promotorului genei adenomatoase de polipoză coli (APC) este asociată cu fenotipul inflamator al cancerului de sân. Br J Rac. 2008; 99 : 1735–1742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sheng H, Shao J, Morrow JD, Beauchamp RD, DuBois RN. Modularea apoptozei și a expresiei Bcl-2 de către prostaglandina E2 în celulele cancerului de colon uman. Cancer Res. 1998; 58 : 362–366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Masferrer JL, Leahy KM, Koki AT, Zweifel BS, Settle SL, și colab. Activități antiangiogene și antitumorale ale inhibitorilor ciclooxigenazei-2. Cancer Res. 2000; 60 : 1306–1311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fulton AM, Gimotty P, Alonsozana E, Dorsey R, Kundu N. Nivelurile ridicate de prostaglandină E2 (PGE2) în cancerul de sân la om sunt asociate cu o supraviețuire slabă pe termen lung. Proc Am Assn Cancer Res. 2000; 41 : 3660A. [ Google Scholar ]27. Chachay VS, Kirkpatrick CM, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB și colab. Resveratrol: pastile pentru a înlocui o dietă sănătoasă? Br J Clin Pharmacol. 2011; 72 : 27–38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Sauter ER, Daly M, Linahan K, Ehya H, Engstrom PF și colab. Nivelurile de antigen specific prostatei în lichidul aspirat pentru mamelon se corelează cu riscul de cancer mamar. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1996; 5 : 967–970. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Sauter ER, Ehya H, Klein-Szanto AJ, Wagner-Mann C, MacGibbon B. Rezultatele ductoscopiei fibro-optice la femeile cu și fără descărcare spontană a mamelonului. Cancer. 2005; 103 : 914-921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Gustafson KS, Furth EE, Heitjan DF, Fansler ZB, Clark DP. Profilarea metilării ADN a leziunilor intraepiteliale scuamoase cervicale folosind probe de citologie pe bază de lichide: o abordare care utilizează analiza caracteristică a receptorului. Cancer. 2004; 102 : 259–268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. House MG, Guo M, Iacobuzio-Donahue C, Herman JG. Progresia moleculară a metilării promotorului în neoplasmele papilare mucinoase intraductale (IPMN) ale pancreasului. Carcinogeneză. 2003; 24 : 193–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fackler MJ, McVeigh M, Mehrotra J, Blum MA, Lange J și colab. Test de PCR cantitativ multiplex metilare specific pentru detectarea hipermetilării promotorului în gene multiple în cancerul de sân. Cancer Res. 2004; 64 : 4442–4452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Wang D, Hang T, Wu C, Liu W. Identificarea principalilor metaboliți ai resveratrolului în urina de șobolan prin HPLC-MS / MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005; 829 : 97–106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Yu C, Shin YG, Chow A, Li Y, Kosmeder JW și colab. Metabolizarea resveratrolului la om, șobolan și șoarece. Pharm Res. 2002; 19 : 1907–1914. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Sauter ER, Qin W, Schlatter L, Hewett JE, Flynn JT. Celecoxibul scade concentrațiile de prostaglandină E2 în lichidul aspirat pentru mamelon de la femeile cu risc crescut postmenopauză și femeile cu cancer de sân. Cancer BMC. 2006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Delmas D, Aires V, Limagne E, Dutartre P, Mazue F și colab. Transportul, stabilitatea și activitatea biologică a resveratrolului. Ann NY Acad Sci. 2011; 1215 : 48–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392–7399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rodrigo R, Miranda A, Vergara L. Modularea sistemului antioxidant endogen de polifenoli ai vinului în bolile umane. Clin Chim Acta. 2011; 412 : 410–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Murias M, Handler N, Erker T, Pleban K, Ecker G și colab. Analogii resveratrolului ca inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2: sinteză și relație structură-activitate. Bioorg Med Chem. 2004; 12 : 5571–5578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Dave M, Attur M, Palmer G, Al-Mussawir HE, Kennish L, și colab. Resveratrolul antioxidant protejează împotriva apoptozei condrocitelor prin efecte asupra polarizării mitocondriale și a producției de ATP. Artrita reumatică. 2008; 58 : 2786-2797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Juan ME, Maijo M, Planas JM. Cuantificarea trans-resveratrolului și a metaboliților săi în plasma și țesuturile de șobolan prin HPLC. J Pharm Biomed Anal. 2010; 51 : 391-398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Eficacitatea și siguranța curcuminei în asociere cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic

un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Tatul Saghatelyan unArmen Tananyan unNaira Janoyan oAnna Tadevosyan unHasmik Petrosyan unAraxia Hovhannisyan unLidia Hayrapetyan oMikael Arustamyan aJürgen Arnhold bAndre-Robert Rotmann cAreg Hovhannisyan dAlexander Panossian eA

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153218Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Repere

Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract

fundal

: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.

Scop

: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Design de studiu

: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel.

Metode

Un total de 150 de femei cu cancer de san avansat si metastatic au fost repartizati aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg / m 2 ) , plus placebo sau paclitaxel plus curcumin (CUC-1®, soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei obiective de răspuns (ORR), astfel cum a fost evaluat de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (SFP), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumorii (TTTF), siguranța și calitatea vieții.

Rezultate

: Analiza intenției de a trata (ITT) a relevat că ORR al curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% vs. 33%, p <0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost chiar mai mare atunci când au fost incluși doar pacienții care au terminat tratamentul (61% față de 38%, cota de raport == 2,64, p <0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupurile de curcumină și cele cu placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raport de șanse == 3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală auto-evaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumina decât placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.

Concluzii

: În general, tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.

Progrese în cunoaștere

: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract grafic

Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei a combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.

Imagine, abstract grafic

Abrevieri

AEeveniment adversCRFformular de raport de cazCRrăspuns completCEcomitet de eticăGCPBună practică clinicăECOGGrupul de Oncologie Cooperativă din EstICDClasificarea internațională a bolilorDFSsupraviețuire fără boliMBCcancer de sân metastaticORRrata de răspuns obiectivăSAUrăspuns obiectivPDboală progresivărelatii cu publiculrăspuns parțialRECISTCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideTTPtimpul până la progresiePFSsupraviețuire fără progresieSDboală stabilăTTFeșecul timpului până la tratament

Introducere

Curcumina (diferuloylmethane) este componenta majoră a turmericului, un condiment galben derivat din planta  Curcuma longa  L. Curcuma a fost utilizată în mod tradițional în medicina chineză și ayurvedică (indiană) ca agent antiinflamator, stomac și tonic pentru tratarea durerii înjunghiate în piept și hipocondru, dureri de umăr și braț, umflături și dureri traumatice, poliartrită reumatoidă, amenoree, dismenoree, diaree, ulcere peptice, epilepsie, boli ale pielii și cancer ( Rhizoma Curcumae Longae, 1999 ;  Curcumae Longae Rhizoma, 2010 ;  Curcuma Longa , 2002 ).

Peste 4000 de  studii preclinice  in vitro și la animale pe turmeric au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine ​​de semnalizare celulară multiple ( Kunnumakkara și colab., 2008 ), sugerând eficacitatea potențială în prevenirea multor tipuri diferite de cancer, inclusiv mielom multiplu și colorectal. , cancer pancreatic, sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi și colab., 2015 ).

Rezultatele multor   studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea matricei metaloproteinazei (MMP) -2, a limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou semnalizarea endonuclează 1 (Fen1), factorul NF-E2 legat de factorul 2 (Nrf-2) și semnalizarea fosfoinozidicului 3-kinazei (PI3K) / protein kinazei B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ;  Lv și colab., 2014 ;  Kizhakkayil și colab., 2010 ;  Lowe și Lin, 2000 ;  Chen și colab., 2014 ). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) (Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor umane de cancer de sân MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei 2 din faza S a kinazei asociate cu kinaza proteinei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cazurile de cancer ER / HER2 negativ ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li și colab., 2014). Curcumina modulează mai multe căi de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și ceilalți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (G0 / G1 și / sau G2 / M oprirea ciclului celular prin reglarea în sus a Inhibitor Cdk, p21 / WAF / CIPI și p53); inhibarea factorilor de transcripție NF-κB, AP-1, TNFα, IL, STAT-3 și PPAR-γ; reglarea genei din aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1, TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF, TGFα, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celulară fibronectină, vitronectină și colagen, care sunt implicate în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui regulator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL -18 și chemokine), kinaze (Janus kinase [JNK]), enzime pro-inflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 ( Aggarwal și colab., 2005 ;  Aggarwal și colab., 2013 ;  Duvoix și colab., 2005 ).

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.

Paclitaxelul, care este unul dintre cei mai frecvent prescriși agenți chimioterapeutici convenționali, acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor al apoptozei în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al, 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și cresc cancerul supraviețuirea celulelor. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire a celulelor ( Ganta și Amiji, 2009). Curcumina s-a dovedit a fi implicată în reglarea expresiei proteinelor oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu și Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K / Akt și NF-κB independente una de cealaltă și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata apoptotică a celulelor COC1 / DDP  prin  efect sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil din cauza reglării descendente a PI3KCA ( Lin și colab., 2012). Recent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ FDA-aprobă-primul-inhibitor-pi3k-cancer-de-sân ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer mamar avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer mamar.

S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii paclitaxelului în celulele cancerului de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și o apoptoză crescută decât administrarea oricărui agent. Într-un model experimental murin de cancer de sân care utilizează celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale, creșterea apoptozei și scăderea expresiei MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenți singur. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân (Kang și colab., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii celulare canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă inhibiție sinergică a creșterii și inducere semnificativă a apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). Mai mult, sa constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate crescută antitumorală la modelele de șoarece ( Zhan și colab., 2014 ).  In vivo, tratamentul combinat paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorale de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid și colab., 2014a , b ). În ansamblu, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumina în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ;  Way și colab., 2017 ).

În prezent, 205 de studii privind curcumina sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme de sân în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II asupra docetaxelului cu sau fără un fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate, având în vedere rezultatele a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este posibil faptul că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție redusă în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate redusă a fluidelor corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand și colab., 2007). Pentru a depăși limitele administrării orale, a fost dezvoltată o formulare solubilă în apă a curcuminei pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ;  Storka și colab., 2015 ;  Abouzeid, și colab., 2014 a , b;  Alemi și colab., 2018 ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcumina lipozomale intravenos pare a fi sigur pentru până la o doză de 120 mg / m 2  ( Storka et al., 2015 ).

Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel în comparație cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Pacienți și metode

Design de studiu

Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, cu o singură instituție, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul curcuminei) versus paclitaxel + placebo ( grup placebo) terapie în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic și avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1: 1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenților de tratament li s-a administrat IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după finalizarea tratamentului ( Figura 1  și  Tabelul 1 ).

figura 1

Tabelul 1. Programul examinărilor și procedurilor

VizitaAccesați 1 Linie de bază pentru testareVizitați 2 Tratament de bazăVizite 3-12 TratamentVizitează 13 tratamentVizitează 14 urmăririVizitați 15 urmăriri
Săptămâna de studiu012-11121624
Verificare de eligibilitate inițială / Informații / Consimțământ verbal inițialX
Consimțământul de informații semnatX
Tratamentul cu PaclitaxelXXX
Tratamentul cu CUC1 / placebo IVXXX
Eficacitate
Măsuri de rezultat primare
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze XXXX
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTPXX
Testul chestionarului QOLXXXXXX
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3XXX
Starea performanței Karnofsky, KPS%XXXX
Scorul de performanță ECOGXXXX
Siguranță
Evenimente adverseXXXXX
Teste de laboratorXXXX
GreutateXXXXXX
PulsXXXXXX
Tensiune arterialaXXXXXX

Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republica Armenia (Nr. Înregistrare: Nr 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 2017-02-22) și a Centrului științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății Republica Armenia (data aprobării: 28.12.2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ± în ± Combinație ± Cu ± Chimioterapie ± în ± Avansat ± Sân ± Cancer & rang = 1.

Toți pacienții au oferit consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armenești în limbile armeană și engleză. Fișa de informații pentru pacienți a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li s-a permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și datarea formularului de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit voluntar să participe la studiu. Pacienții au primit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informarea lor, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial cu formularul de raportare a cazului (CRF).

Pacienți

Populația țintă pentru acest studiu a constat în pacienți de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18-75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional de cancer de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante; sau alte cazuri de cancer mamar în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60, scor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranță de viață ≥ 3 luni, conform estimărilor clinicianului responsabil, precum și un statut hematologic, renal și hepatic adecvat. Au fost necesare dovezi radiografice ale bolii măsurabile cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Fără Herceptin, alte chimioterapii,sau tratamentul cu bifosfonați a fost permis cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în timpul perioadei de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central, tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau dependente, alte boli sistemice și / sau alte boli non-maligne sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiați; sarcină sau alăptare; sau a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.

Recrutare și screening

În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul studiului, criteriile de includere și excludere au fost verificate în raport cu lista de verificare a eligibilității și persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. În cazul în care indivizii erau potriviți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screeningul medical. Pacienții au fost inițial evaluați printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost organizate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au fost de acord cu studiul și au fost supuși randomizării.

Intervenție și comparator

O soluție injectabilă de 300 mg (lotul 08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea pentru studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml soluție (concentrație de curcumină, 15 mg / ml) conținând în total 300 mg curcumină, care a fost diluată în 250 ml soluție fiziologică (0,9% NaCI) înainte de utilizare (volum total 270 ml soluție perfuzabilă ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extractul izolat din rizomul de curcuma  Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acidul citric, etanolul și un solubilizator neionic foarte purificat, ulei de ricin polioxil (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) Monografie pentru macrogolglicerol ricinoleat (Ph. Eur. Curr . Ed.) Și se conformează celei mai recente ediții a monografiei USP / NF pentru uleiul de ricin din polioxil 35, cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină (200 mg în 20 ml; lot # 08874-03445-A) pentru injecție, care nu a fost diferită vizual de curcumina. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și nu se distinge organoleptic. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.

Paclitaxel a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg / 50 ml, Hexal AG, lotul # GV2788).

Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Supliment 1), în conformitate cu specificațiile, utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.

Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții adecvate de depozitare. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului de investigație și în broșura investigatorului. Depozitul a fost blocat și accesibil numai personalului autorizat.

CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost: •

Perfuzie preîncărcată conținând 8 mg dexametazonă în 100 ml NaCl; •

Curcumina (300 mg) sau placebo dizolvată în 250 ml NaCI; •

Paclitaxel (80 mg / m 2 de  suprafață corporală) în 250 ml de NaCI.

Injecțiile au fost administrate în timpul zilei după micul dejun. Infuzia preîncărcată care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzie CUC-01 / placebo, apoi perfuzie de paclitaxel. Anchetatorul a fost responsabil pentru menținerea evidențelor de răspundere a medicamentelor pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentului pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.

Alocare, proceduri de studiu și urmărire

Randomizare și orbire

Medicamentele de studiu (pachete de  injecții placebo și  verum ) au fost etichetate de un farmacist calificat (QP) la locul de fabricație utilizând generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și respectiv B) umplute cu numere unice distribuite aleatoriu (codul de tratament nr.) De la 1 la 150.

Disimularea alocării

Secvențele aleatorii ale tratamentului au fost efectuate de către QP la locul de fabricație al produsului de investigație (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții au terminat tratamentul.

Implementare și orbire

La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înscriși secvențial de către anchetatorul principal și cinci oncologi medicali. Fiecare pacient a primit, de asemenea, un cod de tratament aleatoriu și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacientului (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de cercetătorul principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.

Orbirea pentru subiecții din studiu a fost efectuată prin utilizarea ambalajelor etichetate care conțin flacoane cu soluții de injecție de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat în conformitate cu lista de randomizare. Codul de randomizare a fost ținut secret de clinică și de anchetatorii participanți și a fost dezvăluit numai după încheierea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbi de medicamentele de studiu și de controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost, de asemenea, păstrate în plicuri numerotate și sigilate secvențial, care au fost stocate de directorul general al organizației de cercetare contractuală.Codurile de tratament individuale care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât să poată dezorbi persoanele sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru s-a produs.

Evaluarea conformității

Toate tratamentele de studiu au fost administrate de către investigatorul studiului sau de către un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura răspunderea de droguri, anchetatorul (sau adjunctul desemnat) a ținut evidențe exacte cu privire la datele și cantitățile de droguri primite, către care a fost distribuit, și conturile oricăror bunuri care au fost distruse accidental sau în mod deliberat pe un formular de răspundere pentru droguri.

Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată de grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar restul injecțiilor neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate consumabilele clinice nefolosite și formularele de răspundere a medicamentelor au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva stocării sponsorului (BRIU GmbH) în Germania).

Terapia anterioară și concomitentă

Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab au fost permise cu 4 săptămâni înainte de atribuirea aleatorie a curcuminei. Participanții la tratament hormonal au oprit administrarea inhibitorului de antiestrogen / aromatază cu 3 zile înainte de începerea tratamentelor experimentale și au reluat după finalizarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa tehnică rezumativă arată care pacienți au avut aceste tratamente cu o lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).

Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.

În plus față de tratamentul protocolar, au fost furnizate îngrijiri paliative și de susținere în timpul studiului, după cum s-a indicat clinic și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. De asemenea, s-au observat orice adăugiri, ștergeri sau modificări ale dozei de medicamente.

Eficacitate și rezultate de siguranță

Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectivă (ORR) ( Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), după cum a fost evaluat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera și colab., 2009) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a fost primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate folosind scanări tomografice computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și care nu pot fi măsurate.

Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea în studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau deces din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea studiului până la progresia tumorii.

Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluarea retragerii / timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examinărilor fizice.

Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportate de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare al pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea QOL general și a stării fizice (PC) a pacienți. Testele antigenului carcinoembrionar (CEA) și antigenului cancerului 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și la urmărire.

Considerații privind dimensiunea eșantionului

Mărimea eșantionului acestui studiu a fost determinată pe baza presupunerii că SFP mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentele de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o SFP de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SFP mediană de 6 luni în brațul testat (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată semnificativă clinic. Un total de 110 evenimente au fost necesare pentru a detecta o diferență în PFS median de 16  vs.. 24 de săptămâni (test unilateral, α = 0,1, 80% putere). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține cont de o rată de abandon de ~ 20%, un total de 150 de pacienți a fost planificat să fie randomizat.

analize statistice

Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular standardizat de evaluare a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost utilizată ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea schimbării scorurilor pacientului de la vizita inițială (linia de bază) la vizita intermediară și vizita finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați conform protocolului.

Populația primară a fost populația cu intenție de tratament (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicamente de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT pentru rezultatele la momentul evenimentului.

Analiza eficacității s-a bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului / progresiei conform RECIST v1.1. ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2. Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide  ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare

AbreviereRezultatul tratamentuluiCriteriu de evaluareScor
PDBoala progresivăCel puțin o creștere de 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este, de asemenea, considerată progresie.-1
relatii cu publiculRăspuns parțialCel puțin o scădere cu 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință diametrul sumelor inițiale; confirmat la 4 săptămâni1
CRRăspuns completDispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglioni limfatici patologici (fie țintă, fie ne-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 săptămâni2
SDBoala stabilăNici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR, nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici diametre ale sumei în timpul studiului.0

Punctul final principal, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. TTP median a fost calculat din curbe de incidență cumulative pentru a explica metodologia riscurilor concurente, în care decesele cauzate de cancerul de sân au fost considerate riscurile concurente. SFP a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau moartea. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.

Bratele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de pericol de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și 95% IC.

Incidența evenimentelor adverse a fost comparată în toate grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica diferențele posibile în profilurile de siguranță folosind două metode pentru date categorice.

Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și a distribuției normale a variabilelor. Testul ordinului de rang non-parametric Mann-Whitney sau măsurătorile parametrice independente  t-testul pentru două grupuri independente a fost folosit pentru a compara cele două grupuri. Pentru a analiza modificările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedman pentru măsuri repetate, utilizând trei condiții repetate (date neparametrice în aceeași dimensiune a eșantionului); testul de ordine de rang ANOVA non-parametric uniparametic Kruskal-Wallis cu testul de comparație multiplă Dunn post hoc; Test Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date non-parametrice la toți pacienții cu ITT); sau testul non-parametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicației de studiu a fost realizată prin analize de varianță între două direcții (ANOVA), în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile raportului de probabilități (OR) ale punctelor finale conform Altman;Testul A / B al semnificației diferențelor punctelor finale la încredere de 95%; modificări medii de la momentul inițial la punctul final (diferențe înainte și după tratamentul fiecărui pacient) utilizând testul de ordine de rang non-parametric Mann-Whitney pentru compararea a două grupuri independente.

Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT la pacienții incluși în studiu și la cei 65 și 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului, măsurile repetate de analiză a variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele au fost efectuate folosind testul Friedman non-parametric rank.

Rezultate

Dispunerea pacientului

Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) pacienți cu cancer mamar recurent, local avansat sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1: 1 în două grupuri de tratament: placebo (n == 75) și curcumină (n == 75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n == 4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n == 5, 3,3%) sau a bolii progresive (n == 8, 5,3%).

Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluați pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și cuprindeau subsetul principal de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți pentru urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n == 19), deces (n == 2) sau eșecul de a reveni (n == 13) ( Tabelul 3 ).

Dispoziția pacienților și distribuția între grupurile de studiu sunt prezentate în  Figura 2  și  Tabelul 3 .

Figura 2

Tabelul 3. Dispoziția pacienților

Grupa A (n == 75)Grupa B (n == 75)Total (N == 150)
Înscris7575150
A primit cel puțin o injecție7575150
Tratamente de studiu finalizate68 (90,7%)65 (86,7%)133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU65 (86,7%)62 (82,7%)127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU46 (61,3%)47 (62,7%)93 (62,0%)
Întrerupt în timpul tratamentului și urmăririi:29 (38,7%)28 (37,3%)57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul8 (10,7%)11 (14,7%)19 (12,7%)
• Progresie17 (22,7%)10 (13,3%)27 (18,0%)
• Cererea pacientului2 (2,7%)2 (2,7%)4 (2,7%)
• Eveniment advers2 (2,7%)3 (4,0%)5 (3,3%)
• Moartea0 (0%)2 (2,7%)2 (1,3%)

Caracteristicile de bază

Tabelul 4 ,  Tabelul 5 ,  Tabelul 6  prezintă datele demografice de bază și caracteristicile clinice ale pacienților studiați. Vârsta medie a participanților era de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacienților erau bine echilibrate între grupuri.

Tabelul 4. Date demografice de bază și caracteristici clinice

CaracteristicăToți pacienții (N == 150)Grupa B (N == 75)Grupa A (N == 75)Diff. *
NRata de conversie, %NRata de conversie, %NRata de conversie, % valoarea p
Stadiul bolii la acumulareIII (avansat local)1610.7810.7810.70,5
IV (metastatic)13489.36789.36789.30,5
Subtip histologicIDC8556.74762.73850,70,068
ILC4228.02026.72229.30,64
Amestecat2315.3810.71520.00,94
Mucinoase00,000,000,00,5
Necunoscut00,000,000,00,5
Grad histologicGradul I32.011.322.70,72
Gradul II7650,74154.73546.70,163
Gradul III3120.71621.31520.00,420
Necunoscut4026.71722.72330.70,867
Subtipul molecularHR + / HER2-8556.74357.34256.00,435
HR- / HER2 +2114.01013.31114.70,593
HR + / HER2 +1711.379.31013.30,781
Triplu negativ74.756.722.70,122
Necunoscut2013.31013.31013.30,5
Metastaze la distanțăNici unul1510.0810.779.30,393
Doar oasele96.045.356.70,635
Plămân2214.71216.01013.30,322
Ficat2013.3912.01114.70,685
Alte1510.01013.356.70,085
Organe multiple6946.03242.73749.30,794
Chimioterapia anterioarăNu138.768.079.30,614
Pe bază de antraciclină5033.32736.02330.70,694
Pe bază de taxani106.756.756.70,5
Ambii6241.32938.73344,00,747
Alte1510.0810.779.30,393
Hormonoterapia anterioarăNu7046.73749.33344,00,256
da8053.33850,74256.00,744
TrastuzumabNu14898,77498,77498,70,5
da21.311.311.30,5
BifosfonațiNu10670.75472.05269.30,36
da4429.32128.02330.70,64
Boli concomitenteNu13590,06890,76789.30,393
da1510.079.3810.70,607
KPS la acumulare≥ 8010167.35472.04762.70,11
<804932.72128.02837.30,89
ECOG la acumulare074.745.334.00,349
111677.36080.05674.70,217
22718.01114.71621.30,857
Vârstă<40117.334.0810.70,943
40 – 598254.73749.34560.00,906
≥ 605738.03546.72229.30,013
Median57,0059,0056,00
Rău55,8857,5954,170,1
SD9.649,739.29
ÎnălţimeMedian157,50157,00158,00
Rău157,93157,81158.050,5
SD6,506.086,93
GreutateMedian74,0023.1474,00
Rău76.0675,7376,390,8
SD16.1115,8216.48
IMC (kg / m ^ 2)Median29,3529,7829.24
Rău30,4830.4130,550,9
SD6.146.156.16

Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%

Tabelul 5. Alte valori de bază pentru măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

Grupa A Placebo n == 75SDGrupa B Curcumină n == 75SD valoarea p
Scorul general al stării fizice4.121,034.321,040,36
Scorul general al calității vieții4.251,094.481.160,26
Marker tumoral, CEA, ng / ml27,5890,858,7515.610,94
Marker tumoral, CA15-3, U / ml158.7526.292.03253,50,58

Tabelul 6. Valorile de bază pentru măsurători critice hematologice și biochimice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

ParametriiUnitateGrupa A PlaceboGrupa B Curcumina valoarea p
SÂNGERăuSDRăuSD
WBC10 ^ 3u / l6.2071,8296.2191,7750,9451
RBC10 ^ 6u / l4.7540,55174.7010,61460,0791
Hbg / l131,913,76131,713.260,8678
HCT%42,483,97347.342.030,5204
MCVfl88,8558,67989,7764.8130,8558
MCHpag27,8591,74527,8211.6270,878
PLT10 ^ 3u / l270.279.12272.11110,16
NEUTROFILI10 ^ 3u / l1.8190,56416,60824,720,5851
LIMFOCITE10 ^ 3u / l1.8190,56411,8010,78250,9418
MONOCITE10 ^ 3u / l0,49950,18830,490,19240,7817
EOSINOFILE10 ^ 3u / l0,10680,10690,14320,17260,5494
BASOFIL10 ^ 3u / l0,0250,0230,0260,020,1562
RETICULOCITE0,2150,0350,2200,0300,8778
ESRmm / h23,618,6627,1813.070,804
GLUCOZĂmmol / l5.3591.2945,720,90,8808
UREEmmol / l5.3791.6456.3233.1820,0823
CREATININAumol / l77,820,9575,5614.150,9568
PROTEINA TOTALĂg / l78,283,66578,322,5830,8195
BILIRUBINAumol / l8.282.5367.5312.1090,8364
ALK PHOSu / l93,8546.21101.2104,80,3365
ALTu / l27,4123.4120,8511.360,7461
ASTu / l27,4123.4120,8511.360,4414
GGTu / l31.3618,8924,2813,640,3144
LDHu / l48,5454.0430.2319,780,4514
CALCIUmmol / l2.1550,26122.1690,33670,2253
PROTROMBINA%270,613622773,930,2527
FIBRINOGENmg%461.2119.9435.194.030,2086
URINĂ
SG1000-1020100763,9810155.2660,6688
PROTEINEnici unul0,037540,020340,033540,010,0721
RBCnormă (1-2)2.3652.7192.241.6480,7159
LEUCOCITEnormă (1-2)3,9714.5584.4114.8580,3765
EPITELIUnorma (1-3)3.132.9012.9242.6110,88718

Grupurile nu au prezentat diferențe în greutate, indicele de masă corporală, stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent ușor mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%;  Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină au avut vârsta ≥ 60 în comparație cu cel din grupul placebo (46,7%  față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile inițiale pentru măsurători hematologice și biochimice critice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Eficacitate

Rezultatul primar

Cu ITT, ORR pentru toți (N == 150) pacienți a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0,  Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR și PR a fost înregistrat la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat o boală progresivă la 19 pacienți (12,7%).

Tabelul 7. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)

Populația de paciențiToți pacienții N (100%)Grupa A (placebo) n (100%)Grupa B (curcumină) n (100%)Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupele A și B1507575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză1276562
Rata de răspuns obiectivă
ORR (CR + PR) – analiza ITT63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145  z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele63 (49,6%)25 (38,5%)38 (61,3%)p  = 0,0041  z  = 2,64
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2,643 IC 95% de la 1,287-5,429p  = 0,0081  z  = 2,643
Răspunsul tumorii
Răspuns complet – CR000
Răspuns parțial – PR63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145
Boala stabilă – SD44 (29,3%)26 (34,7%)18 (24,0%)p  = 0,9257
Boala progresivă – PD19 (12,7%)14 (18,7%)5 (6,7%)p  = 0,9877
Nu poate fi evaluat24 (16,0%)10 (13,3%)14 (18,7%)p  = 0,1885
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresia clinică în timpul tratamentului8 (5,3%)3 (4,0%)5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului4 (2,7%)2 (2,7%)2 (2,7%)
Retragerea pentru evenimente adverse5 (3,3%)2 (2,7)3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire6 (4,0%)3 (4,0%)3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru evaluarea ORR1 (0,7%)0 (0%)1 (1,3%)

ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p  = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele de studiu planificate și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30%  față de  38,50%).

ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după finalizarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei este menținut la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR + CR / SD + PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p  = 0,0726).

Tabelul 8. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR)

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuriGrupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul de pacienți repartizați aleatoriu în grupele A și B a75757575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b65625449
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%25381521
Numărul de pacienți cu PR + CR2538p  = 0,0145 a1522p  = 0,0911 a
SD – Boală stabilă26181512
Pacienți fără progresie5156p  = 0,18 a3034p  = 0,254 a
p  = 0,03 bp  = 0,0714 b
PD – Boală progresivă, creștere> 20%1452415
Numărul de pacienți cu PD + SD4023p  = 0,00193927p  = 0,0228
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2.643p  = 0,00812.118p  = 0,0726
IC 95% de la 1.287-5.429z  = 2,643IC 95% de la 0,934 la 4,807z == 1.796
RRO (CR + PR) – ITT analiză a33,30%50,70%p  = 0,0145 a20%29%p  = 0,0911 a
z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiza la pacienți a finalizat tratamentele b38,50%61,30%p  = 0,0041 b27,80%44,9%p  = 0,0337 b
z  = 2,64

Această concluzie este susținută de rezultatele analizei scorului RECIST auxiliar ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p  = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire comparativ cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.

Figura 3

Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p  = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).

O diferență semnificativă a fost observată în cohorta HR + / HER2- (tip luminal, Her2-negativ) a pacienților. În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9  și  Figura 4 ).

Tabelul 9. Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul total de pacienți cu HR + / HER2- în cohorte din grupele A și B37433743
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%1024613
Numărul de pacienți cu PR + CR1024p  = 0,0031614p  = 0,0406
SD – Boală stabilă2111127
PD – Boală progresivă, creștere> 20%60168
Numărul de pacienți cu PD + SD2711p  = 02815p  = 0
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)SAU = 5,89p  = 0,0006SAU = 4,36p  = 0,0117
CI: 2.129 până la 16.299CI: 1,3879 până la 13,6688
ORR (PR + CR),%27%56%16%32%
Figura 4

Scorul ECOG nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n == 8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n == 1 pacient, 6,3%;  p  <0,001), dar numărul observațiilor din subgrupuri a fost mic (11 și respectiv 16,  Tabelul 10 ).

Tabelul 10. Analiza ratei de răspuns obiective (ORR) după scorul de bază al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG)

Scorul ECOGgrupTotal
AB
0ORRSD + PD + retrasNumaraaa4
% în cadrul grupului66,7%50,0%57,1%
PR + CRNumaraaa3
% în cadrul grupului33,3%50,0%42,9%
TotalNumara347
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
1ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara33 a32 a65
% în cadrul grupului58,9%53,3%56,0%
PR + CRNumara23 a28 a51
% în cadrul grupului41,1%46,7%44,0%
TotalNumara5660116
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
2 *ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara15 ab18
% în cadrul grupului93,8%27,3%66,7%
PR + CRNumaraab9
% în cadrul grupului6,3%72,7%33,3%
TotalNumara161127
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
TotalORR_ grupateSD + PD + retrasNumara50 a37 b87
% în cadrul grupului66,7%49,3%58,0%
PR + CRNumara25 a38 b63
% în cadrul grupului33,3%50,7%42,0%
TotalNumara7575150
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%

* Semnificație statistică,  p  <0,001

Diferența ORR între grupurile de curcumină și placebo nu a fost semnificativă, având în vedere alte caracteristici clinice de pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.

Rezultate secundare

La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru SFP. Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea SFP. PFS median estimat prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N == 150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p  = 0,3495, raportul de risc: 1,278;  Figura 5 ).

Figura 5

TTP median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost ușor mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p  = 0,3026, raport de pericol: 1,319;  Figura 6 ).

Figura 6

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacienți. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, sugerând că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7a și b).

Figura 7

Rezultatele analizei stării ECOG medii și scorurilor KP pentru pacienții aflați în acumulare, finalizarea tratamentului și vizite de urmărire sunt prezentate în  Figura 8 a și respectiv b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p  = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a beneficiat mai mult decât placebo ( Figura 8 b).

Figura 8

Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile la momentul inițial la toți pacienții (analiza ITT) sau subseturile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5  și  Figura 9 )

Figura 9

Evaluarea siguranței

Gradul de expunere

Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în  Tabelul 1  din Suplimentul 5. Analiza nu a relevat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2  din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3  din Suplimentul 5).

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe întreaga perioadă de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.

Figura 10

Doza mediană cumulativă de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg / m 2  (medie 899.2 mg / m 2 ; 95% CI: 857.9-949.0 mg / m 2 ), și nici o reducere a dozei a fost înregistrată în timpul studiului ( Tabelul 4  a suplimentului 5). Toate injecțiile finalizate au administrat dozele complete planificate de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulative in placebo (903.5 mg / m 2 ) și curcumin grup (894.5 mg / m 2 ) a fost nesemnificativă ( p  > 0,05). Doza mediană cumulativă de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; IC 95%: 2145 – 2373 mg).

Din 150 de pacienți înscriși, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare cu 7 zile ( Tabelul 5  din Suplimentul 5) . Motivul întârzierilor tratamentului a fost trombocitopenia (n == 3), papura pielii (n == 1), infecția respiratorie acută / pneumonia (n == 1) și solicitarea pacientului (n == 1).

Cele mai frecvent utilizate medicamente concomitente au fost în concordanță cu cele care se așteaptă să trateze evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antinauseante, analgezice, antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Supliment 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.

Evenimente adverse

Datele privind evenimentele adverse emergente ale tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și până la perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observat în acest studiu este prezentat în  Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu data și ora de debut la sau după prima doză.

Tabelul 11. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute în tratament

Grupa B (curcumina)Grupa A (placebo)Total
Pacienți cu orice grad AE39 (54%)42 (56%)81 (54%)
Pacienți cu EA de grad 3-43 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Numărul total de AE63 (48,8%)66 (51,2%)129 (100%)
Numărul de clase 3-4 AE7 (11,1%)3 (4,5%)10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte EA grave0 (0%)0 (0%)0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE3 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Total cazuri de deces2 (2,7%)
0 (0%)2 (2,7%)
Cazuri de deces datorate AE0 (0%)0 (0%)0 (0%)

Un total de 81 de pacienți (54,0%) înscriși în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul pacienților cu TEAE (n == 39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în ​​grupul placebo (n == 42, 56,0%).

În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienți (3,3%), 2 pacienți (2,7%) în grupul placebo și 3 pacienți (4%) în grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.

Două decese au fost raportate în timpul celei de-a doua perioade de urmărire, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiența multiplă a organelor conform informațiilor de la medicul generalist al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în timpul perioadei de tratament.

Numărul total al tuturor TEAE de grad care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de grad 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.

Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția acestora între grupurile de studiu sunt prezentate în  tabelele 12  și  13  (Suplimentul 2-2).

Tabelul 12. Tratamentul evenimentelor adverse emergente în funcție de  clasa și gradul de sistem și organ MedDRA * la toți pacienții

Toți pacienții
Toate clasele%Gradul 1-2%Grad 3-4%
Tulburări gastrointestinale2318%2116%22%
Tulburări cardiace86%65%22%
Tulburări vasculare32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale86%54%32%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic4233%4233%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar54%32%22%
Tulburări generale și condiții la locul administrării1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%
Tulburări musculo-scheletice43%43%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat65%65%00%
Total129100%11993%109%

Abreviere: MedDRA = Dicționar medical pentru activități de reglementare

Tabelul 13. Distribuția evenimentelor adverse emergente ale tratamentului între grupuri în funcție de clasa sistemelor de organe și grad

Clasa sistemelor de organeGrupa B, curcumină (n == 75)Grupa A, placebo (n == 75)
Toate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din totalToate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din total
Tulburări gastrointestinale129%108%22%119%119%00%
Tulburări cardiace54%43%11%32%22%11%
Tulburări vasculare00%00%00%32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale32%11%22%54%43%11%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic2116%2116%00%2116%2116%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice75%75%00%75%75%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar32%22%11%22%11%11%
Tulburări generale și condiții la locul administrării43%43%00%108%108%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%00%00%00%
Tulburări musculo-scheletice32%32%00%11%11%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%00%00%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat32%32%00%32%32%00%
Total6347%5643%77%6651%6349%33%

Toți pacienții au primit paclitaxel ca principal tratament anticancer, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină peste grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau celei combinate de curcumină cu paclitaxel au fost centrate în ceea ce privește siguranța tratamentului.

Termenii verbali furnizați în CRF-uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați după cea mai gravă severitate (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazurile de decese. În plus, un rezumat al TEAE care rezultă în întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în  Tabelul 12 .

Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA pe sisteme de organe (SOC) și grad la toți pacienții.

Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n == 42, 33%), urmate de tulburările gastrointestinale (n == 23, 18%), ale sistemului nervos și ale tulburărilor psihiatrice (n == 14 , 11%) și tulburări generale și condiții la locul administrării (n == 14, 11%). Din 10 (8%) grad 3-4 TEAE, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastro-intestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea timpurie (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).

Distribuția TEAE între grupuri după SOC și grad este prezentată în  Tabelul 13 . Testarea statistică nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.

Un rezumat al tuturor TEAE raportate de termenii preferați MedDRA este prezentat în  Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Puțin mai multe cazuri de anemie au fost înregistrate în grupul placebo (13  vs.  10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.

Tabelul 14. Rezumatul evenimentelor adverse emergente ale tratamentului

AEToți pacienții, N == 150Grupa A, n == 75Grupa B, n == 75Raportul de cote, A / BNivelul de semnificație,   valoarea p
N% dintre paciențiN% dintre paciențiN% dintre pacienți
Diaree10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispepsie42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Dureri gastrointestinale21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Greaţă138,7%68,0%79,3%0,84470,7719
Vărsături21,3%11,3%11,3%11
Mucozita orală10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Insuficiență cardiacă acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
dureri în piept10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Efuziunea pericardica10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Tahicardie53,3%22,7%34,0%0,65750,6514
Eveniment tromboembolic10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Hipertensiune21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Insuficiență respiratorie acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Tuse10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispnee42,7%34,0%11,3%0,32430,3344
Pneumonie21,3%11,3%11,3%11
Anemie2315,3%1317,3%1013,3%1,36290,4977
Leucopenia1812,0%79,3%1114,7%0,59890,3185
Trombocitopenie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Amnezie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Ameţeală21,3%11,3%11,3%11
Neuropatie periferica85,3%45,3%45,3%11
Durere de cap10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Insomnie21,3%00,0%22,7%0,19470,2936
DILI (leziuni hepatice induse de droguri)32,0%11,3%22,7%0,49320,5674
Insuficiență hepatică21,3%11,3%11,3%11
Oboseală138,7%1013,3%34,0%3,69230,0548
Febră10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Reactie alergica10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Durere osoasă42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Hipocalcemie10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Rush / prurit al pielii64,0%34,0%34,0%11
Total1296663

Leucopenia (incluzând cazuri de neutropenie și limfopenie) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de grad 3-4, care să necesite modificarea tratamentului. Numărul pacienților cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și respectiv 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.

Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%), iar mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10  vs. 3, OR == 3,7,  p  = 0,05), sugerând că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacienți.

Greața (n == 13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n == 8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu, fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost <5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).

Evenimente adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ei au fost considerați ca nefiind legați de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea curcuminei sau a combinației sale cu paclitaxel.

Tabelul 15. Evenimente adverse grave (gradul 3-4)

ID-ul pacientuluigrupAE termen preferatGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute de transaminaze la acumulare. După 10 injecții cu medicamente de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC-110BInsuficiență hepatică3NudaNuProgresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după infecția respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda

Tabelul 16. Evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului

ID-ul pacientuluigrupAEGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele studiate, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda
TC32BDureri în piept2ProbabilNudaPacientul a avut dureri toracice înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitatea paclitaxelului. Pacientul a fost retras din proces în urma recomandărilor cardiologului.
Modificări ECGProbabilNuda

Nu s-au produs decese în timpul perioadei de tratament. Au fost înregistrate două decese în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele de studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.

Narațiunile despre decese sunt descrise în Suplimentul 6.

Discuţie

Curcumina este unul dintre cei mai studiați compuși naturali chemopreventivi care induc supresia, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ;  Duvoix și colab., 2005 ;  Hesari și colab., 2019 ;  Johnson și Mukhtar, 2007 ;  Park și Conteas , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroase  in vitro  ( Menon și Sudheer, 2007 ;  Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este metabolizată rapid prin glucuronidare și sulfare în peretele intestinal și ficat și este excretată în fecale (Sharma și colab., 2007 ).  Vareed și colab. (2008)  administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au  observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol / L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar ar fi putut contribui diverși factori, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal prin microflora și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.

Deoarece proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea redusă și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea de forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care pot asigură 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macinol glicerol ricinoleat, care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonică înainte de utilizare.

În special, preparatele pe bază de plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială din multe țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (3 combinații de plante,  Lonicera japonica, Coptis chinensis, Forsythia suspensa ), injecție Dengzhanxixin (plantă unică,  Erigeron breviscapus ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea chineză).

Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat din scoarța tisei din Pacific  (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul de sân și de plămâni. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori restaurative în stadiile avansate și metastatice ale bolii, cu supraviețuirea mediană cuprinsă între 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolilor poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului se concentrează pe tratamentele adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ;  Di Leo și colab., 2008 ) .

Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxel acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang și colab., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește supraviețuirea celulară.

Datele preclinice din modelele de cancer mamar au arătat efecte aditive / sinergice prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ;  Lin și colab. 2012 ;  Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin reglarea descendentă a activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor cancerului mamar, NF-κB, PI3K / Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.

Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II, a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.

În general, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer de sân incurabil local avansat și metastatic. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, 133 de pacienți finalizând tratamentele studiate. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul pacienților cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în ​​grupul placebo (33,3%;  p  <0,05) după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire (total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când numai pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină față de 38,5% în grupul placebo; cota de raport == 2,64,  p  <0,01).

Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT  Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în ​​grupul placebo (27,8%) la 3 luni de la terminarea tratamentului ( p  = 0,0337; raport de șanse ==  2,118 ,  p = 0,0726).

Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină, comparativ cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p  <0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând faptul că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p  <0,05) comparativ cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment punct.

Rezultate similare au fost observate la subgrupul hormonal pozitiv (HR + / HER2-) de pacienți. Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții cu hormoni pozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.

PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p  = 0,3495, raport de pericol: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p  = 0.3026) sau TTF ( p  = 0.4428).

Ameliorarea semnificativă a fost observată la nivelurile de CEA în sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p  <0,05), dar nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament cu privire la nivelurile de CEA și CA15 -3.

Starea de performanță generală a pacientului, autoevaluată, a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului a stării de performanță folosind scara Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile cu curcumină și grupul placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.

Dintre cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în timpul perioadei de urmărire, niciuna nu a fost legată de administrarea curcuminei sau combinația sa cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația sa cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele din  Storka și colab. (2015)  studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii privind siguranța formelor de curcumină administrate oral.

Două cazuri de deces asociate cu perfuzie intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin din polietilen glicol (PEG) 40, compus de Imprimis Rx, au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ;  FDA, 2017 ). Reacții de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și subproduse ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxid de etilenă și 1,4-dioxan, au fost raportate în literatura de specialitate și au făcut obiectul avertismentelor pentru un număr de medicamente aprobate de FDA ( FDA , 2017 ;  Fruijtier-Pölloth, 2005). Ancheta FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul pentru injecție de curcumină Imprimis Rx pentru injecție s-au datorat utilizării componentelor de calitate non-farmaceutică și a ingredientelor lipsite de o monografie USP. Aceștia au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 nemodificat, care nu este potrivit pentru consumul uman sau pentru utilizare terapeutică și ar putea conține impurități, cum ar fi dietilen glicol. Utilizarea emulsificantului farmaceutic Kolliphor® ELP în prepararea curcuminei (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate impurităților acestui solubilizator.

Concluzie

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a condus la probleme majore de siguranță și la nici o reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul etic al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia (22.02.2017). Studiul a primit aprobarea completă de reglementare de la Centrul științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia pe 28 decembrie 2017.

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind liniile directoare de armonizare. Procedurile de revizuire etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea procedurilor specifice studiului.

Disponibilitatea datelor și a materialului

Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.

Conflictele de interese

Autorul JA are un contract de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul grantului 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.

Contribuțiile autorului

TS a contribuit la proiectarea și executarea studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscriselor, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscriselor.

AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscriselor.

LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.

MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.

AHV a contribuit la executarea studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizarea și conformitatea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.

JA a contribuit la concepția studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscriselor.

ARR a contribuit la concepția studiului și la pregătirea manuscrisului.

AP a contribuit la proiectarea și executarea studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, elaborarea și pregătirea manuscrisului.

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mulțumiri

Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și sprijin material. Autorii sunt recunoscători Luizei Panosyan pentru asistență tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.

Apendice. Materiale suplimentare

Descărcați toate  fișierele suplimentare incluse în acest articol Ajutor

Descărcare:  Descărcați fișierul PDF Acrobat (103 KB)Descărcare:  Descărcați fișierul Acrobat PDF (660 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (24 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (14 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (696 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (80 KB)

Referințe

Abouzeid et al., 2014aA.H. Abouzeid, N.R. Patel, C. Sarisozen, V.P. TorchilinTransferrin-targeted polymeric micelles co-loaded with curcumin and paclitaxel: efficient killing of paclitaxel-resistant cancer cellsPharm Res, 31 (2014), pp. 1938-1945CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAbouzeid et al., 2014bA.H. Abouzeid, N.R. Patel, V.P. TorchilinPolyethylene glycol-phosphatidylethanolamine (PEG-PE)/vitamin E micelles for co-delivery of paclitaxel and curcumin to overcome multi-drug resistance in ovarian cancerInt J Pharm, 464 (2014), pp. 178-184ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2013B.B. Aggarwal, S.C. Gupta, B. SungCurcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkersBr J Pharmacol, 169 (2013), pp. 1672-1692 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2005B.B. Aggarwal, S. Shishodia, Y. Takada, S. Banerjee, R.A. Newman, C.E. Bueso-Ramos, JE. PriceCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappa pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude miceClin Cancer Res., 11 (2005), pp. 7490-7498 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAlemi et al., 2018A. Alemi, Zavar Reza, Haghiralsadat J., Zarei Jaliani F., Haghi Karamallah M. H., S.A. Hosseini, S. Haghi KaramallahPaclitaxel and curcumin coadministration in novel cationic PEGylated niosomal formulations exhibit enhanced synergistic antitumor efficacyJ Nanobiotechnology, 16 (2018), p. 28, 10.1186/s12951-018-0351-4 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAnand et al., 2007P. Anand, A.B. Kunnumakkara, R.A. Newman, B.B. AggarwalBioavailability of curcumin: problems and promisesMolecular Pharmaceutics, 4 (2007), pp. 807-818CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarBava et al., 2011S.V. Bava, C.N. Sreekanth, A.K.T. Thulasidasan, N.P. Anto, V.T. Cheriyan, V.T. Puliyappadamba, S.G. Menon, S.D. Ravichandran, R.J. AntoAkt is upstream and MAPKs are downstream of NF-kappa B in paclitaxel-induced survival signaling events, which are down-regulated by curcumin contributing to their synergismInt. J. Biochem. Cell Biol., 43 (2011), pp. 331-341ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBharti and Aggarwal, 2002A.C. Bharti, B.B. AggarwalNuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapyBiochemPharmacol, 64 (2002), pp. 883-888ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBoztas et al., 2013A.O. Boztas, O. Karakuzu, G. Galante, Z. Ugur, F. Kocabas, C.Z. Altuntas, A.O. YazaydinSynergistic interaction of paclitaxel and curcumin with cyclodextrin polymercomplexation in human cancer cellsMol Pharm, 10 (2013), pp. 2676-2683CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCalaf et al., 2018G.M. Calaf, R. Ponce-Cusi, F. CarriónCurcumin and paclitaxel induce cell deathin breast cancer cell linesOncol Rep, 40 (2018), pp. 2381-2388 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCampbell and Collett, 2005F.C. Campbell, G.P. CollettChemopreventive properties of curcuminFuture Oncol, 1 (2005), pp. 405-414CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCardoso et al., 2014F. Cardoso, A. Costa, L. Norton, E. Senkus, M. Aapro, F. André, C.H. Barrios, J. Bergh, L., Biganzoli, K.L. Blackwell, M.J. Cardoso, T. Cufer, N. El Saghir, L. Fallowfield, D. Fenech, P. Francis, K. Gelmon, S.H. Giordano, J. Gligorov, A. Goldhirsch, N. Harbeck, N. Houssami, C. Hudis, B. Kaufman, I. Krop, S. Kyriakides, U.N. Lin, M. Mayer, S.D. Merjaver, E.B. Nordström, O. Pagani, A. Partridge, F. Penault-Llorca, M.J. Piccart, H. Rugo, G. Sledge, C. Thomssen, L. Van’t Veer, D. Vorobiof, C. Vrieling, N. West, B. Xu, E. WinerESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) daggerAnn Oncol, 25 (2014), pp. 1871-1888ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarChen et al., 2014B. Chen, Y. Zhang, Y. Wang, J. Rao, X. Jiang, Z. XuCurcumin inhibits proliferation of breast cancer cells through Nrf2-mediated down-regulation of Fen1 expressionJ Steroid Biochem Mol Biol, 143 (2014), pp. 11-18ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCheng et al., 2001A.L. Cheng, C.H. Hsu, J.K. Lin, M.M. Hsu, Y.F. Ho, T.S. Shen, J.Y. Ko, J.T. Lin, B.R. Lin, W. Ming-Shiang, H.S. Yu, S.H. Jee, G.S. Chen, T.M. Chen, C.A. Chen, M.K. Lai, Y.S. Pu, M.H. Pan, Y.J. Wang, C.C. TsaiPhase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesionsAnticancer Res, 21 (2001), pp. 2895-2900Google ScholarChia et al., 2007S.K. Chia, C.H. Speers, Y. D’Yachkova, A. Kang, S. Malfair-Taylor, J. Barnett, A. Coldman, K.A. Gelmon, S.E. O’Reilly, I.A. OlivottoThe impact of new chemotherapeuticand hormone agents on survival in a population-based cohort of women withmetastatic breast cancerCancer, 110 (2007), pp. 973-979 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarClinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry 2007Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry2007. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). pp. 1-19.Google ScholarCurcuma Longa 2002Curcuma LongaIndian Herbal Pharmacopoeia, Revised new editionIndian Drug Manufacturers Association, Mumbai (2002), pp. 169-180Google ScholarCurcumae Longae Rhizoma 2010Curcumae Longae RhizomaPharmacopoeia of the People’s Republic of China(English ed. X) (2010), pp. 139-140Google ScholarDecker et al., 2017T Decker, F. Overkamp, S. Rösel, A. Nusch, T. Göhler, M. Indorf, J. Sahlmann, T. TrarbachA randomized phase II study of paclitaxel alone versus paclitaxel plus sorafenib in second- and third-line treatment of patients with HER2-negative metastatic breast cancer (PASO)BMC Cancer, 17 (1) (2017), p. 499, 10.1186/s12885-017-3492-1doi: ker Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDevassy et al., 2015J.G. Devassy, I.D. Nwachukwu, P.J. JonesCurcumin and cancer: barriers to obtaininga health claimNutr Rev, 73 (2015), pp. 155-165 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarDi Leo et al., 2008A. Di Leo, H.L. Gomez, Z. Aziz, Z. Zvirbule, J. Bines, M.C. Arbushites, S.F. Guerrera, M. Koehler, C. Oliva, S.H. Stein, L.S. Williams, J. Dering, R.S. Finn, M.F. PressPhase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancerJ Clin Oncol, 26 (2008), pp. 5544-5552, 10.1200/JCO.2008.16.2578 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarEisenhauera et al., 2009E.A. Eisenhauera, P. Therasse, J. Bogaerts, L.H. Schwartz, D. Sargent, R. Ford, J. Dancey, S. Arbuck, S. Gwyther, M. Mooney, L. Rubinstein, L. Shankar, L. Dodd, R. Kaplan, D. Lacombe, J. VerweijNew response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)Eur J Cancer., 45 (2009), pp. 228-247Google ScholarFDA 2017FDAAn FDA Investigation into Two Serious Adverse Events Associated with ImprimisRx’s Compounded Curcumin Emulsion Product for InjectionFDA (2017)8 August 2017https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/pharmacycompounding/ucm570192.htmGoogle ScholarFruijtier-Pölloth, 2005C. Fruijtier-PöllothSafety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic productsToxicology, 214 (2005), pp. 1-38ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarGanta and Amiji, 2009S. Ganta, M. AmijiCoadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsionformulations to overcome multidrug resistance in tumor cellsMol Pharm, 26 (2009), pp. 928-939CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarGradishar et al., 2013W.J. Gradishar, V. Kaklamani, T.P. Sahoo, D. Lokanatha, V. Raina, S. Bondarde, M. Jain, S.K. Ro, N.A. Lokker, L. SchwartzbergA double-blind, randomised, placebocontrolled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxelas a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancerEur J Cancer, 49 (2013), pp. 312-322ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarHesari et al., 2019A. Hesari, M. Azizian, A. Sheikhi, A. Nesaei, S. Sanaei, N. Mahinparvar, M. Derakhshani, P. Hedayt, F. Ghasemi, H. MirzaeiChemopreventive and therapeutic potential of curcumin in esophageal cancer: Current and future statusInt J Cancer, 144 (2019), pp. 1215-1226 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarHuang et al., 2011H.C. Huang, C.L. Lin, J.K. Lin1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose, quercetin, curcumin and lycopene induce cell-cycle arrest in MDA-MB-231 and BT474 cells through downregulation of Skp2 proteinJ Agric Food Chem, 59 (2011), pp. 6765-6775CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarJang et al., 2001S.H. Jang, M.G. Wientjes, J.L. AuKinetics of P-glycoprotein-mediated efflux of paclitaxelJ. Pharmacol. Exp. Ther., 298 (2001), pp. 1236-1242 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarJohnson and Mukhtar, 2007J.J. Johnson, H. MukhtarCurcumin for chemoprevention of colon cancerCancer Lett, 255 (2007), pp. 170-181ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKang et al., 2009H.J. Kang, S.H. Lee, J.E. Price, L.S. KimCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB in breast cancer cells and potentiates the growth inhibitory effect of paclitaxel in a breast cancer nude mice modelBreast J, 15 (2009), pp. 223-229CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKarnofsky and Burchenal, 1949D. Karnofsky, J. BurchenalThe clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancerC. MacLeod (Ed.), Evaluation of Chemotherapeutic Agents, Columbia University Press, New York (1949), pp. 191-205View Record in ScopusGoogle ScholarKim et al., 2001M.S. Kim, H.J. Kang, A. MoonInhibition of invasion and induction of apoptosis by curcumin in H-ras-transformed MCF10A human breast epithelial cellsArch Pharm Res, 24 (2001), pp. 349-354View Record in ScopusGoogle ScholarKizhakkayil et al., 2010J. Kizhakkayil, F. Thayyullathil, S. Chathoth, A. Hago, M. Patel, S. GaladariModulation of curcumin-induced Akt phosphorylation and apoptosis by PI3K inhibitor in MCF-7 cellsBiochemBiophys Res Commun, 394 (2010), pp. 476-481ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKumar et al., 2015P. Kumar, A. Kadakol, P.K. Shasthrula, N.A. Mundhe, V.S. Jamdade, C.C. Barua, A.B. GaikwadCurcumin as an adjuvant to breast cancer treatmentAnticancer Agents Med Chem, 15 (2015), pp. 647-656CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKunnumakkara et al., 2008A.B. Kunnumakkara, P. Anand, B.B. AggarwalCurcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interactionwith multiple cell signaling proteinsCancer Lett, 269 (2008), pp. 199-225ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLasoff et al., 2018D.R. Lasoff, F.L. Cantrell, B.T. LyDeath associated with intravenous turmeric (Curcumin) preparationClin Toxicol (Phila), 56 (2018), pp. 384-385CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLi et al., 2014X. Li, W. Xie, C. Xie, C. Huang, J. Zhu, Z. Liang, F. Deng, M. Zhu, W. Zhu, R. Wu, J. Wu, S. Geng, C.. ZhongCurcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferationPhytother Res, 28 (2014), pp. 1553-1560View Record in ScopusGoogle ScholarLin et al., 2012L. Lin, P. Wang, X.L. ZhaoStudy on curcumin-induced apoptosis in ovarian cancer resistant cell lines COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban, 43 (2012), pp. 335-339Chinese. PubMed PMID: 22812232View Record in ScopusGoogle ScholarLiu and Chen, 2013D. Liu, Z. ChenThe effect of curcumin on breast cancer cellsJ Breast Cancer, 16 (2013), pp. 133-137 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLowe and Lin, 2000S.W. Lowe, A.W. LinApoptosis in cancerCarcinogenesis, 21 (2000), pp. 485-495 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLv et al., 2014Z.D. Lv, X.P. Liu, W.J. Zhao, Q. Dong, F.N. Li, H.B. Wang, B. KongCurcumin induces apoptosis in breast cancer cells and inhibits tumor growth in vitro and in vivoInt J Clin Exp Pathol, 7 (2014), pp. 2818-2824View Record in ScopusGoogle ScholarMenon and Sudheer, 2007V.P. Menon, A.R. SudheerAntioxidant and anti-inflammatory properties of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 105-125CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarPark and Conteas, 2010J. Park, C.N. ConteasAnti-carcinogenic properties of curcumin on colorectal cancerWorld J Gastrointest Oncol, 2 (2010), pp. 169-176View Record in ScopusGoogle ScholarQuispe-Soto and Calaf, 2016E.T. Quispe-Soto, G.M. CalafEffect of curcumin and paclitaxel on breast carcinogenesisInt J Oncol, 49 (2016), pp. 2569-2577 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarRhizoma Curcumae Longae 1999Rhizoma Curcumae Longae, in: WHO monographs on selected medicinal plants. — World Health Organization. 1999, Vol. 1, 115-124.Google ScholarRose, 2014Rose, U-B., 2014. PharmazeutischeFormulierungenhaltened Curcumin,Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.Google ScholarSharma et al., 2004R.A. Sharma, S.A. Euden, S.L. Platton, D.N. Cooke, A. Shafayat, H.R. Hewitt, T.H. Marczylo, B. Morgan, D. Hemingway, S.M. Plummer, M. Pirmohamed, A.J. Gescher, W.P. StewardPhase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and complianceClin Cancer Res, 10 (2004), pp. 6847-6854 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarSharma et al., 2007R.A. Sharma, W.P. Steward, A.J. GescherPharmacokinetics and pharmacodynamics of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 453-470CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSreekanth et al., 2011C.N. Sreekanth, S.V. Bava, E. Sreekumar, R.J. AntoMolecular evidences for the chemosensitizing efficacy of liposomal curcumin in paclitaxel chemotherapy in mouse models of cervical cancerOncogene, 30 (2011), pp. 3139-3152 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarStorka et al., 2015A. Storka, B. Vcelar, U. Klickovic, G. Gouya, S. Weisshaar, S. Aschauer, G. Bolger, L. Helson, M. WolztSafety, tolerability and pharmacokinetics of liposomalcurcumin in healthy humansInt J Clin Pharmacol Ther., 53 (1) (2015), pp. 54-65CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSugimura et al., 2004M. Sugimura, S. Sagae, S. Ishioka, Y. Nishioka, K. Tsukada, R. KudoMechanisms of paclitaxel-induced apoptosis in an ovarian cancer cell line and its paclitaxel-resistant cloneOncology, 66 (2004), pp. 53-61View Record in ScopusGoogle ScholarVareed et al., 2008S.K. Vareed, M. Kakarala, M.T. Ruffin, J.A. Crowell, D.P. Normolle, Z. Djuric, D.E. BrennerPharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjectsCancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17 (2008), pp. 1411-1417 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarWei et al., 2017Y. Wei, X. Pu, L. ZhaoPreclinical studies for the combination of paclitaxel andcurcumin in cancer therapy (Review)Oncol Rep, 37 (2017), pp. 3159-3166 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarZhan et al., 2014Y. Zhan, Y. Chen, R. Liu, H. Zhang, Y. ZhangPotentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signalingArch Pharm Res, 37 (2014), pp. 1086-1095CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

Impactul administrării intravenoase a vitaminei C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer mamar în timpul tratamentului

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Farah Mansoor , Sham Kumar , Prashant Rai , Faryal Anees , Navneet Kaur , Arooj Devi , Besham Kumar , Muhammad Khizar Memon , 6 și Sidrah Khan 1Informații despre autor

1 Medicină internă, Centrul medical postuniversitar Jinnah, Karachi, PAK2 Medicină internă, Spitalul Civil Karachi, Karachi, PAK3 Obstetrică și ginecologie, Spitalul Universitar Agha Khan, Karachi, PAK4 Medicină internă, Institutul Adesh de Științe Medicale și Cercetare, Buchu Kalan, IND5 Oncologie, Colegiul de medicină Ghulam Muhammad Mahar, Sukkur, PAK6 Medicină internă, Universitatea Liaquat de Științe Medicale și ale Sănătății, Hyderabad, PAKAutorul corespunzator.Farah Mansoor moc.liamg@60roosnamharaf

 Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

Abstract

Introducere

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea utilizată pentru a îmbunătăți calitatea vieții (QoL). Femeile cu cancer mamar în stadiu incipient, în special cele care prezintă un nivel de calitate scăzut, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra simptomelor și evenimentelor adverse asociate tratamentului cancerului de sân.

Metode

Acest studiu intervențional monocentric, cu grup paralel, cu un singur orb, a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, au fost incluși în studiu pacienții cu cancer de sân cu stadiile IIA-IIIb Uniunea pentru Controlul Internațional al Cancerului. Trei sute cincizeci (n = 350) de pacienți au fost randomizați în două grupuri la un raport de 1: 1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni în plus față de tratamentul lor curent standard, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta eliminată) în plus față de curentul lor tratament standard.

Rezultate

La pacienții care au primit vitamina C intravenos IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 față de 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2,11 ± 0,52; valoarea p: 0,007), durerea tumorii (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoarea p: <0,0001), oboseala (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,29; valoarea p: <0,0001 ) și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001).

Concluzie

Studiul nostru a arătat îmbunătățirea scorului mediu de severitate al greaței, oboselii, durerii tumorale, pierderii poftei de mâncare și oboselii. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale IVC în gestionarea cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării IVC în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.

Introducere

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă întâlnită la femeile din întreaga lume [ 1 ]. Dintre toate cazurile de cancer raportate în întreaga lume, cancerul de sân reprezintă 23% din toate cazurile. În Pakistan, există o prevalență ridicată a cancerului de sân, aproximativ 90.000 de cazuri fiind diagnosticate anual și fiecare 1/9 de femei afectate [ 2 ]. Majoritatea pacienților prezintă o bucată de sân, scurgeri mamelonare, gropițe ale pielii și modificări ale dimensiunii sânului și / sau a unui plasture eczematos. Pacienții care prezintă boală avansată pot prezenta simptome de boală metastatică, cum ar fi dureri osoase, dispnee, icter și limfadenopatie [ 3 ]. Tratamentul cancerului de sân este asociat cu diferite reacții adverse frecvente, inclusiv greață, vărsături, durere, oboseală, insomnie și depresie [ 4]. Datorită efectelor adverse asociate tratamentului, calitatea vieții (QoL) este considerată o măsură a rezultatului bine acceptată pentru pacienții cu cancer [ 5 ]. Scăderea QoL legată de sănătate, secundară efectelor secundare ale chimioterapiei, poate duce la întreruperea timpurie a tratamentului la pacienți [ 6 ].

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea utilizată pentru a îmbunătăți calitatea vietii QoL. Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care prezintă un nivel de calitate scăzut, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară [ 7 ]. American Cancer Society a declarat că medicina sau metodele complementare sunt cele care sunt luate împreună cu regimul de tratament standard. Dacă sunt adoptate și controlate cu precauții, acestea ar putea avea ca rezultat provocarea ușurinței și îmbunătățirii [ 8]. Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu cancer mamar. Una dintre modalitățile propuse pentru a completa tratamentul este doza mare de vitamina C intravenoasă (IVC). A demonstrat o îmbunătățire a QoL prin scăderea mai multor simptome stresante, inclusiv durerea și oboseala. Într-un studiu, pacienții cărora li s-au administrat doze mari de IVC, evaluați la intervale de două și patru săptămâni, au raportat o îmbunătățire a 46,7% și respectiv 60% a QOL9 ]. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de IVC la pacienții cu cancer mamar în timpul tratamentului lor. Dacă s-a dovedit eficient, acesta va oferi o opțiune de medicină complementară la prețuri reduse pentru a reduce evenimentele adverse asociate cu chimioterapia și radioterapia și pentru a îmbunătăți volumul de calitate la pacienții cu cancer de sân.Mergi la:

Materiale și metode

Acest studiu intervențional monocentru, cu grup paralel, unic orb, a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan din martie 2019 până în noiembrie 2019. Pentru acest studiu, după acordul informat, pacienții cu cancer de sân Controlul internațional al cancerului (UICC) etapele IIA-IIIb au fost incluse în studiu. Pacienții din stadiul I nu au fost incluși, deoarece intervenția chirurgicală este tratamentul principal pentru ei. Pacienții cu cancer în stadiul IV nu au fost înrolați, deoarece majoritatea pacienților se aflau în îngrijiri paliative. Pacienții au fost înrolați folosind eșantionare consecutivă convenabilă, fără probabilitate.

La momentul studiului, 441 de pacienți urmau tratament pentru cancerul de sân în secția de oncologie, dintre care 371 erau eligibili pentru studiu. Douăzeci și unu de pacienți au refuzat să dea consimțământul. Trei sute cincizeci de pacienți au fost randomizați în două grupuri folosind software-ul de randomizare online Research Randomizer ( https://www.randomizer.org /) la un raport de 1: 1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni, în plus față de tratamentul lor curent standard, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta eliminată) în plus față de tratamentul standard actual. Tratamentul standard a inclus chimioterapia, radioterapia și terapia hormonală.

După înscriere și înregistrare, datele demografice ale pacientului, gradul de cancer și tratamentul curent au fost notate într-un chestionar auto-structurat. Severitatea următoarelor simptome a fost înregistrată folosind o scală analogă vizuală (VAS): diaree, greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături, dureri tumorale, oboseală și tulburări de somn. VAS a avut o citire de la zero la patru; zero înseamnă că nu există simptome, în timp ce patru înseamnă simptome foarte severe. Chestionarul a fost explicat participanților, iar participanții au fost rugați să marcheze cea mai potrivită opțiune pentru fiecare simptom. Participanții au fost urmăriți timp de patru săptămâni și, la sfârșitul urmăririi, severitatea simptomelor a fost observată din nou prin VAS. În timpul urmăririi, doi pacienți au fost pierduți din fiecare grup. Un pacient a murit în grupul de studiu și doi pacienți au murit în grupul de control.O sută șaptezeci și doi de participanți au finalizat urmărirea în grupul de studiu și 171 de participanți au finalizat urmărirea în grupul de control. Numai participanții care au finalizat studiul au fost incluși în analiza finală.

Analiza statistică a fost făcută folosind pachetul statistic pentru științele sociale (SPSS v. 23.0) (IBM Corporation, Armonk, New York, SUA). Datele numerice au fost prezentate ca medie și deviație standard, în timp ce datele categorice au fost prezentate ca frecvență și procente. Valorile medii în ziua 0 și ziua 28 pentru ambele grupuri au fost comparate utilizând testul t dependent. Valoarea P mai mică de 0,05 a însemnat că diferența dintre intervenție și grupul de control este semnificativă, iar ipoteza nulă nu este validă.Mergi la:

Rezultate

Vârsta medie a participanților la studiu și a grupului de control a fost de 57 ± 9 ani și respectiv 58 ± 9 ani. Ambele grupuri au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește stadiul cancerului și tratamentul (Tabel​(Tabelul 11).

tabelul 1

O analiză comparativă a ambelor grupuri pe baza stadializării și tratamentului cancerului

CaracteristiciGrup de studiu (n = 172)Grup de control (n = 171)Valoare p
Vârsta medie (ani)57 ± 958 ± 90,3
Etapele Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (UICC)
IIa98 (56,98%)91 (53,22%)  0,87
IIb35 (20,35%)40 (23,29%)
IIIb27 (15,70%)29 (19,96%)
IIIb12 (6,98%)11 (6,43%)
Tratament
Chimioterapie131 (76,16%)127 (74,27%)0,68
Radioterapie51 (29,65%)48 (28,07%)0,74
Terapia hormonală32 (18,60%)36 (21,05%)0,56

La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 față de 2,59 ± 0,68; valoare p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2.11 ± 0.52; valoarea p: 0.007), durerea tumorii (2.22 ± 0.45 vs. 1.99 ± 0.40, valoarea p: <0.0001 *), oboseala (3.11 ± 0.32 vs. 2.87 ± 0.29; valoarea p: <0.0001 *) și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001). Nu a existat nicio diferență în scorul mediu de severitate al oricărui simptom în grupul placebo (Tabel​(Masa 22).

tabel 2

Analiza modificării severității simptomelor după tratamentul IVC folosind scorul VAS

IVC, vitamina C intravenoasă; VAS, scară analogică vizuală

*: Semnificativ

SimptomeGrup de studiuGrupul de control
Ziua 0 Scorul mediu VASZiua 28 Scorul mediu VASValoare pZiua 0 Scorul mediu VASZiua 28 Scorul mediu VASValoare p
Diaree2,65 ± 0,622,59 ± 0,680,392,51 ± 0,552,58 ± 0,500,2
Greaţă3,01 ± 0,622,78 ± 0,540,0003 *2,98 ± 0,552,92 ± 0,520,3
Pierderea poftei de mâncare2,26 ± 0,512,11 ± 0,520,007 *2,41 ± 0,622,47 ± 0,540,34
Vărsături2,87 ± 0,562,77 ± 0,500,082,81 ± 0,412,86 ± 0,340,22
Durerea tumorală2,22 ± 0,451,99 ± 0,40<0,0001 *2,31 ± 0,472,40 ± 0,460,07
Oboseală3,11 ± 0,322,87 ± 0,29<0,0001 *3,08 ± 0,403,09 ± 0,440,82
Insomnie2,59 ± 0,352,32 ± 0,36<0,0001 *2,62 ± 0,422,59 ± 0,440,51

Mergi la:

Discuţie

Deși rolul de vitamina C si alti antioxidanti ca un tratament complementar în managementul cancerului a fost de interes deosebit pentru oamenii de știință, există literatură limitate cu privire la utilizarea sa practică și efectele clinice la om, in special la cei cu cancer de san [ de 10 – de 12]. Studiul nostru a urmărit să umple acest gol în cunoștințe și a încercat să adauge la rezerva de dovezi rare, explorând rolul IVC în îmbunătățirea QoL la pacienții cu cancer de sân. Am constatat că vitamina C joacă un rol benefic în ameliorarea simptomelor care apar fie ca efecte secundare ale terapiei adjuvante standard, fie de cancerul însuși. În eșantionul nostru, majoritatea pacienților aparțineau stadiului IIa UICC pentru cancer de sân, aproape 75% dintre pacienți urmând chimioterapie. Randomizarea nu a condus la nicio diferență semnificativă în caracteristicile inițiale ale pacienților care au primit IVC și ale celor din grupul de control. Rezultatele arată că administrarea pe săptămână a 25 de grame de IVC a îmbunătățit scorurile VAS medii pentru toate simptomele la 28 de zile după inițierea vitaminei C. Cu toate acestea, s-au observat îmbunătățiri semnificative în special la simptomele legate de tractul gastro-intestinal,cum ar fi greața și apetitul, simptome sistemice și neuronale, cum ar fi durerea tumorală, oboseala și insomnia. Pacienții din grupul de tratament nu au raportat efecte secundare noi după inițierea IVC.

Rezultatele studiului curent par a fi în concordanță cu rezultatele unei mână de studii publicate anterior pe această temă [ 12 – 15 ]. Un studiu realizat în Coreea la pacienții cu cancer în stadiu terminal (inclusiv cancerul de sân) a raportat că IVC a îmbunătățit semnificativ funcția fizică, emoțională și cognitivă, precum și a ameliorat simptomele de greață, vărsături și oboseală și a îmbunătățit apetitul [ 13 ]. Rezultate similare s-au găsit într-un studiu german efectuat la pacienții cu cancer mamar în care administrarea a 7,5 grame de IVC la pacienți a îmbunătățit semnificativ greața, pierderea poftei de mâncare, oboseala, amețeala, tulburările de somn, depresia și diateza hemoragică [ 14]]. Rezultate consecvente au fost, de asemenea, observate într-un raport de caz al unei femei cu cancer mamar recurent care a primit chimioterapie o dată pe săptămână. S-a constatat că administrarea de două ori pe săptămână a 50 de grame de vitamina C a scăzut dramatic oboseala și insomnia, îmbunătățind în același timp funcționarea cognitivă [ 15 ]. În comparație cu studiul nostru, niciunul dintre aceste studii nu a raportat efecte secundare ale administrării IV a vitaminei C. În ciuda diferenței în dozele de vitamina C în diferite studii, rezultatele au rămas constant pozitive și au susținut rolul administrării vitaminei C pentru ameliorarea de simptome la pacienții cu cancer mamar. 

Rolul vitaminei C în reducerea simptomelor la pacienții cu cancer poate fi explicat prin proprietățile sale antioxidante. Este cunoscut faptul că radiatii si chimioterapie , impreuna cu tumora metabolismul celular stresul oxidativ creștere la pacienții cu cancer [ 14 – 18 ]. Acest stres este combătut de antioxidanții intrinseci ai corpului, inclusiv vitamina C [ 14 ]. Se vede că pacienții cu cancer au niveluri scăzute de vitamina C în corpul lor [ 19 ]. Acest lucru se datorează faptului că stresul oxidativ necontrolat în cancer duce la un consum ridicat de rezerve corporale intrinseci, care duce la epuizarea vitaminei C. Dacă nu este completat în mod corespunzător, această deficiență duce în cele din urmă la producerea fără opoziție a speciilor reactive de oxigen (ROS) [ 20 , 21]. Mucoasa intestinală și țesuturile neuronale, fiind cele mai sensibile la ROS, sunt afectate cel mai mult. Acest lucru duce la iritarea mucoasei tractului gastro-intestinal provocând simptome de greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare. Iritația neuronală poate declanșa tulburări mentale, inclusiv insomnie, dureri tumorale și oboseală [ 14 , 22 , 23 ]. Astfel, reaprovizionarea rezervei intrinseci prin administrarea parenterală de vitamina C poate contribui la combaterea producției neopozitive de ROS și poate juca un rol vital în ameliorarea simptomatologiei cancerului și, prin urmare, a QoL la acești pacienți, după cum s-a dovedit în studiul nostru actual.

Studiul nostru are câteva limitări care trebuie evidențiate. Din cauza lipsei de resurse și a dificultăților în menținerea urmăririi, studiul nostru a evaluat doar efectele pe termen scurt ale IVC asupra QoL la pacienții cu cancer de sân. Deși eșantionarea convenabilă a fost utilizată pentru recrutarea participanților, alocarea pacienților la grupurile de tratament și control a fost randomizată pentru a minimiza riscul de prejudecată de selecție. Cei mai mulți participanți erau vârstnici și aparțineau etapei UICC IIa; prin urmare, generalizarea constatărilor actuale la toți pacienții cu cancer de sân trebuie făcută cu prudență. În ciuda limitărilor, studiul nostru se adaugă literaturii limitate cu privire la rolul vitaminei C parenteral la pacienții cu cancer mamar. Deoarece intervenția a fost condusă de medic, evită preocupările aderării pacientului la tratament și efectul său confuz asupra rezultatelor studiului.Utilizarea a 25 de grame de vitamina C în prezentul studiu este unică și nu a mai fost folosită până acum în celelalte studii, oferind astfel dovezi în sprijinul unei game de doze fără consecința efectelor secundare [13 – 15 ].Mergi la:

Concluzii

Studiul nostru a arătat îmbunătățirea scorului mediu de severitate al greaței, oboselii, durerii tumorale, pierderii poftei de mâncare și oboselii. Deși constatările noastre sugerează că vitamina C poate îmbunătăți semnificativ QoL la pacienții cu cancer de sân, sunt necesare mai multe studii cu o dimensiune mai mare a eșantionului și utilizarea diferitelor doze de vitamina C pentru a deduce cu încredere constatările tuturor pacienților cu cancer de sân și pentru a determina cea mai puternică doză, respectiv. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale vitaminei C în gestionarea cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării vitaminei C în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și / sau al cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în cadrul Cureus este destinat numai scopurilor educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în cadrul Cureus nu trebuie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat din domeniul sănătății. Nu ignorați sau evitați sfatul medicului profesionist din cauza conținutului publicat în cadrul Cureus.

Autorii au declarat că nu există interese concurente.Mergi la:

Etica umană

Consimțământul a fost obținut sau renunțat de toți participanții la acest studiu. Jinnah Post Graduate Medical Center a aprobat JPMC / 2019 / IRB / O-12Mergi la:

Etica animalelor

Subiecți cu animale: Toți autorii au confirmat că acest studiu nu a implicat subiecți sau țesuturi la animale.Mergi la:

Referințe

1. Modele de incidență, mortalitate și prevalență a cancerului pe cinci continente: definirea priorităților pentru reducerea disparităților de cancer în diferite regiuni geografice ale lumii. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. J Clin Oncol. 2006; 24 : 2137–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Prevalența, factorii de risc și cunoașterea bolilor despre cancerul de sân în Pakistan. Asif HM, Sultana S, Akhtar N, Rehman JU, Rehman RU. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 : 4411–4416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Prezentarea clinică și frecvența factorilor de risc la pacienții cu carcinom mamar din Pakistan. Memon ZA, Qurrat-ul-Ain Qurrat-ul-Ain, Khan R, Raza N, Noor T. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16 : 7467–7472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rezultatele calității vieții la pacienții cu cancer de sân. Paraskevi T. Oncol Rev. 2012; 6 : 0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Calitatea vieții și terapia sistemică adjuvantă pentru cancerul de sân în stadiu incipient. Grimison PS, Stockler MR. Expert Rev. Anticancer Ther. 2007; 7 : 1123–1134. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Rolul calității vieții legate de sănătate în întreruperea timpurie a chimioterapiei pentru cancerul de sân. Richardson LC, Wang W, Hartzema AG, Wagner S. Breast J. 2007; 13 : 581–587. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Utilizarea, cheltuielile și calitatea vieții medicamentelor complementare și alternative în stadiul incipient al cancerului de sân. Wyatt G, Sikorskii A, Wills CE, Su H. Nurs Res. 2010; 59 : 58–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Metode complementare și alternative și cancerul. [Apr; 2021]; https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/complementary-and-alternative-medicine/complementary-and-alternative-methods-and-cancer.html 20159. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Univers personalizat Med. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]10. Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer mamar cu extract de vasc standardizat în timpul îngrijirii ulterioare: un studiu de cohortă epidemiologic comparativ multicentric controlat. Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383896/ Anticancer Res. 2008; 28 : 523–527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Remisiunea aparentă parțială a cancerului de sân la pacienții cu „risc ridicat” suplimentată cu antioxidanți nutriționali, acizi grași esențiali și coenzima Q10. Lockwood K, Moesgaard S, Hanioka T, Folkers K. Mol Aspects Med. 1994; 15 : 231-240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. De ce vitamina C ar putea fi un excelent remediu complementar la terapiile convenționale pentru cancerul de sân. Codini M. Int J Mol Sci. 2020; 21 : 8397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Modificări ale calității vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. Yeom CH, Jung GC, Song KJ. J Korean Med Sci. 2007; 22 : 7-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. https://iv.iiarjournals.org/content/25/6/983.long . În Vivo. 2011; 25 : 983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Scutirea de efectele secundare ale chimioterapiei cancerului cu vitamina farmacologică C. Carr AC, Vissers MC, Cook J. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24481389/ NZ Med J. 2014; 127 : 66-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Aporturile scăzute de vitamine antioxidante sunt asociate cu creșterea efectelor adverse ale chimioterapiei la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Kennedy DD, Tucker KL, Ladas ED, Rheingold SR, Blumberg J, Kelly KM. Sunt J Clin Nutr. 2004; 79 : 1029-1036. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Potențierea efectului terapeutic al metansulfonatului și protecția împotriva citotoxicității organelor acestuia de către vitamina C la șoareci cu carcinom ascit Ehrlich. el-Merzabani MM, el-Aaser AA, Osman AM, Ismael N, Abu el-Ela F. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2550606/ J Pharm Belg. 1989; 44 : 109–116. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Toxicitatea acidului ascorbic și a adriamicinei. Shimpo K, Nagatsu T, Yamada K și colab. Sunt J Clin Nutr. 1991; 54 : 1298–1301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Evaluarea antioxidanților nonenzimatici din plasmă în etiologia cancerului de sân. Shah FD, Patel JB, Shukla SN, Shah PM, Patel PS. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19469632/ Asian Pac J Cancer Prev. 2009; 10 : 91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Carotenoidele plasmatice pre-radioterapice și markerii stresului oxidativ sunt asociați cu supraviețuirea la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului: un studiu prospectiv. Sakhi AK, Russnes KM, Thoresen M, Bastani NE, Karlsen A, Smeland S, Blomhoff R. BMC Cancer. 2009; 9 : 458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Măsurători ale stării de stres oxidativ și a activității antioxidante la pacienții cu leucemie cronică. Al-Gayyar MM, Eissa LA, Rabie AM, El-Gayar AM. https://europepmc.org/article/med/17331345 . J Pharm Pharmacol. 2007; 59 : 409–417. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Starea antioxidantă a pacienților supuși iradierii totale a corpului. Chevion S, sau R, Berry EM. Biochem Mol Biol Int. 1999; 47 : 1019-1027. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Tulburarea depresivă majoră este însoțită de stres oxidativ: tratamentul antidepresiv pe termen scurt nu modifică sistemele oxidativ-antioxidante. Sarandol A, Sarandol E, Eker SS, Erdinc S, Vatansever E, Kirli S. Hum Psychopharmacol. 2007; 22 : 67–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea Cureus Inc.

Studii clinice cu silimarina și derivaților în cancer (pina in 2009)

 

Un anumit număr de studii clinice au fost lansate în fazele 1, 2 și 3 pentru a testa eficacitatea silimarinei și a diferitelor sale formulări în mai multe tipuri de cancer (Tabelul 3); Silimarina pare sigură la om la doze terapeutice și este tolerată celular chiar și la o doză mare de 700 mg de trei ori pe zi timp de 24 de săptămâni [ 111 ]. În acest fel, două studii clinice au evidențiat efectele protectoare ale silimarinei în timpul chimioterapiei. Într-un studiu clinic de fază I, s-a arătat că o administrare pe parcursul a 12 săptămâni de 800 mg / zi de silimarină în timpul metotrexatului pacientului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină a arătat că pacientul avea niveluri normale de transaminază hepatică și că nu a existat nicio altă întrerupere a tratamentului [ 112 ]. Într-un studiu clinic de fază III, silimarina a fost utilizată în combinație cu soia, licopenul și antioxidanții pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după radioterapie și prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată [ 113].]. Rezultatele acestui studiu au arătat că suplimentul alimentar a îmbunătățit semnificativ panta concentrațiilor de PSA transformate în 2log în comparație cu placebo.

Tabelul 3

Studii clinice ale Silimarinei și derivaților într-un context de cancer.

CompușiSilimarina ± FOLFIRIIdentificatorNCT03130634Ref
Tipul de cancerCancer colorectal metastatic și a primit chimioterapie cu schema FOLFIRIN / A
Proiectarea / tipul studiuluiIntervențional
Mărimea și faza probei70 de pacienți (între 20 și 80 de ani) / studiu de fază 4
Doza / calea de administrareBraț experimental : timp de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, silimarina (150 mg) de trei ori pe zi din ziua al brațului 1 până în ziua 7 pe parcursul unui ciclu de tratament de control : timpul de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, pacienții nu au primit silimarina in timpul chimioterapiei
Măsuri finaleSilimarina pentru a îmbunătăți efectul secundar intestinal al pacienților supuși chimioterapiei FOLFIRI
RezultateNu este încă disponibil
Extract oral de ceai verde și extract de ciulin de lapteIdentificatorNCT01239095N / A
Tipul de cancerPacienții cu cancer colorectal supuși rezecției
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei30 de pacienți (între 18 și 85 de ani) Studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : extract de ceai verde (3200 mg pe zi) plus extract de ciulin de lapte cu fosfatidilcolină (2700 mg pe zi)
timp de o săptămână înainte de operație și timp de 30 de zile după operație
Măsuri finaleNumărul de pacienți cu evenimente adverse sau complicații (interval de timp 60 de zile)
RezultateNu este încă disponibil
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos; îmbunătățește disponibilitatea sa sistemică în comparație cu silimarina)IdentificatorR621-IEO661 / 511114 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer mamar cu cancer mamar nou diagnosticat nu sunt eligibili pentru tratament neoadjuvant și candidați pentru lumpectomie chirurgicală sau mastectomie
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu pilot pre-chirurgical
Mărimea și faza probei12 pacienți consecutivi (femei de 18 ani sau peste), faza 1 studiu
Doza / calea de administrareSilibina formulată în granule pentru a fi suspendată în apă potabilă. Fiecare plic conținea 2,8 g de Siliphos (conținând între 29,7 și 36,3% silibină). Un singur plic o dată pe zi timp de 4 săptămâni până la operație, cu stomacul gol (30 de minute înainte de masă, cel puțin 2 ore după masa anterioară)
Măsuri finaleProfilul farmacocinetic al silibinei și efectele farmacodinamice asupra țesutului malign și înconjurător normal
RezultateNivelurile de silibină au fost măsurate înainte (SIL) și după (TOT-SIL) hidroliza enzimatică prin HPLC-MS / MS în probe biologice (plasmă, urină, cancer de sân și țesut normal înconjurător). În ciuda variabilității mari între subiecți, administrarea repetată de Siliphos a atins niveluri de TOT-SIL de 31.121 până la 7.654 ng / ml în plasmă și până la 1375 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrațiile SIL au variat de la 10.861 la 1818 ng / ml în plasmă și până la 177 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrația medie TOT-SIL a fost mai mare în tumoră în comparație cu țesutul normal adiacent ( P = 0,018). Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelurilor sanguine de IGF-I și oxid nitric sau Ki-67 în tumori.
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos)IdentificatorAprobarea FDA nr. 107662115 ]
Tipul de cancerPacienți cu carcinom hepatocelular avansat
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei30 de pacienți ar fi trebuit să fie înrolați în studiu, dar ar putea fi incluși doar 3 pacienți (bărbați în vârstă de 47, 54 și 60 de ani) / Faza 1 studiu
Doza / calea de administrarePulbere de Siliphos (raport 1: 1 dintre silibină și fosfatidilcolină, ceea ce crește absorbția medicamentelor). Toți pacienții au primit oral 2g de Siliphos pe zi timp de 12 săptămâni
Măsuri finaleObiectivul primar a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) de Siliphos. Obiectivele secundare au fost (a) modificarea procentuală intrapatientă medie a nivelurilor AST, ALT și bilirubinei serice totale; (b) calitatea vieții, măsurată prin chestionarul FACT (evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului) – hepatobiliar; (c) concentrațiile plasmatice de silibinină și silibinină glucuronidă; (d) modificarea procentuală intrapatientă medie a biomarkerilor inflamatori serici; și (e) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile de α-fetoproteină (AFP). Scopurile exploratorii au fost de a evalua a ) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile AFP și ( b ) supraviețuirea la 12 luni
RezultateAu fost observate concentrații plasmatice crescute de silibinină și silibinină glucuronidă în decurs de 1 până la 3 săptămâni. Doar un pacient din 3 a prezentat unele îmbunătățiri ale anomaliilor funcției hepatice și ale biomarkerilor inflamatori, dar după 56 de zile de intervenție. Toți pacienții au murit în termen de 23 până la 69 de zile de la înscrierea în studiu. Nu s-a putut determina MTD
Combinație de silimarină și seleniu (formulare SM-Se)IdentificatorN / A116 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu dublu-orb controlat randomizat de 6 luni
Mărimea și faza probei37 de pacienți (bărbați) la 2 până la 3 luni după prostatectomie radicală și cu vârste cuprinse între 51 și 72 de ani, studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : comprimat SM-Se conținând 190 mg silimarină din următoarea compoziție (%; greutate / greutate): taxifolin 4.13, silicristină 17.00, silidianină 7.70, silibinină A 23.66, silibinină B 29.01, izosilibinină A + B 11.38 și componente nedefinite 7.11; 80 μg de seleniu ca selenometionină
Braț de control : comprimatul placebo conținea celuloză microcristalină (250 mg), izomaltă (250 mg) și hidroxipropil celuloză (10 mg). Pacienții au primit fie comprimate SM-Se, fie placebo timp de 6 luni (3 comprimate / zi)
Măsuri finaleEvaluarea siguranței și tolerabilității unui consum zilnic de 6 luni de 570 mg silimarină și 240 µg seleniu și evaluarea eficacității reducerii markerilor de progresie a cancerului de prostată
RezultateExamenul fizic, scorul calității vieții (QoL), hematologia, chimia clinică de bază și markerii stresului oxidativ, nivelurile de seleniu și testosteron, starea antioxidantă au fost evaluate la momentul inițial, la 3 și 6 luni. Datele au arătat că combinația de silimarină și seleniu a îmbunătățit scorul calității vieții (QoL), a scăzut lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) și colesterolul total (markeri ai progresiei cancerului de prostată) și, a crescut nivelurile serice de seleniu. Formularea nu a prezentat efecte adverse la pacienți. Nu s-au observat îmbunătățiri la grupul placebo.
SilibininIdentificatorN / A117 ]
Tipul de cancerPacienți cu cancer colorectal
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei12 pacienți (1 femeie și 11 bărbați) cu vârsta cuprinsă între 55 și 78 de ani, cu carcinom colorectal confirmat în stadiile ducilor A (2 pacienți), B (5) sau C (5), care urmau să fie supuși rezecției colorectale și 12 pacienți ( 7 femele și 5 masculi, cu vârste cuprinse între 49 și 78 de ani vechi, toate Dukes D cu boala metastatica hepatice provenite de la carcinom colorectal primar, care au fost supus unei interventii chirurgicale hepatice.
Un pacient care a suferit o colectomie a avut preoperator radioterapie si nici unul chimioterapie preoperatorie. Toate, cu excepția a doi pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală hepatică, au primit 5-fluorouracil cu acid folinic, oxaliplatină și / sau irinotecan înainte de recrutare / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareSilibinina a fost formulată în capsule sub formă de silipidă (IdB 1016), un produs fitosom comercializat de Indena SpA. Capsulele conțineau 120 mg de silibinină și fosfatidilcolină din soia la un raport molar de 1: 1, constituind în termeni procentuali în greutate ~ 40% silibinină și 60% fosfatidilcolină.
Pacienții au primit silipid la doze zilnice de 360, 720 sau 1440 mg silibinină timp de 7 zile înainte de operație; fiecare doză zilnică a fost împărțită în trei porții egale luate dimineața, la prânz și seara. Au existat opt ​​persoane pe nivel de doză (patru pacienți care au suferit colectomie și patru care au avut rezecție hepatică). Prima și a doua porție din prima doză au fost luate la prânz și, respectiv, seara, în ziua 1; ultima porție de doză a fost ingerată în dimineața zilei 8 înainte de operație, astfel încât, în total, cele șapte doze zilnice au fost distribuite> 8 zile.
Măsuri finaleEvaluarea farmacocineticii și parametrilor farmacodinamici ai silibininei. S-au obținut probe de sânge și biopsie de colorect sau ficat normal și malign înainte de dozare, iar sângele și țesuturile colorectale sau hepatice au fost colectate la operația de rezecție după doza finală de silipid. Nivelurile de silibinină au fost cuantificate prin cromatografie lichidă de înaltă presiune-UV, iar metaboliții plasmatici au fost identificați prin LC-MS. S-au determinat nivelurile sanguine de IGFBP-3, IGF-I și ADN-ul oxidativ care afectează pirimidopurinonă aduct de deoxiguanozină (M1dG).
RezultatePacienții cu suplimente de silipide timp de 7 zile au fost siguri. Nivelurile plasmatice de silibinină au atins 0,3 până la 4 μmol / L, cu silibinină monoglucuronidă, silibinină diglucuronidă, silibinină monosulfat și silibinină glucuronidă ca metaboliți principali. Nivelurile de silibină în ficat și țesuturile colorectale au atins 0,3 până la 2,5 nmol / g, respectiv 20 până la 141 nmol / g. La sfârșitul intervenției nu au fost observate modificări semnificative ale nivelurilor plasmatice ale IGFBP-3, IGF-1 și M1dG.
Formulare silibino-fitosomicăIdentificatorN / A118 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei13 pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste), cu cancer de prostată confirmat histologic, cu boală progresivă definită de un antigen specific de prostată (PSA) în creștere sau boală măsurabilă prin evaluare radiologică / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareFormulare silibino-fitosomică (Siliphos ® ) obținută de la Indena Corporation (Seattle, WA). Este o pulbere de silibinină și fosfatidilcolină care conține aproximativ 30% din greutate silibinină, care se amestecă cu sos de mere în raport de 1/4 linguriță de silibină-fitosom la 1 lingură de mere. Pacienții au primit de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni formularea de silibină-fitosom. Prima doză zilnică a fost de 2,5 g, apoi de 5 g și apoi a crescut cu pași de 5 g (adică 10, 15, 20 g zilnic); datorită toxicității observate cu administrare cronică de 15 și 20 g pe zi, nivelul dozei a fost redus la 13 g pe zi.
Măsuri finaleEvaluarea unei doze mari de farmacocinetică a silibinei-fitosomului în probele de sânge și urină. Evaluarea siguranței și tolerabilității formulării
RezultatePentru o doză mare de formulare (13 g / zi în 3 doze divizate), cea mai notabilă toxicitate observată a fost gastro-intestinală, cu hiperbilirubinemie neconjugată de gradul 1 sau 2 observată frecvent. Singura toxicitate de gradul 3 sau 4 observată a fost un pacient cu creștere tranzitorie de gradul 3 a Alaninei-transaminazei (ALT). Timpul de înjumătățire plasmatică al silibininei a fost cuprins între 1,79 și 4,99 ore. S-a găsit o mare variabilitate între pacienți, în special în probele de urină. Nivelul silibininei în urină a variat de la nedetectabil la 28,2 µM. Nivelul său mediu de urină sa dovedit a fi de 6,4 µM. Nivelul mediu al silibininei-glucuronide a fost de 253,4 (interval de 1,5-982 μM). Doza maximă tolerată (MTD) nu a putut fi definită cu exactitate. În cele din urmă, nu s-au găsit răspunsuri PSA obiective cu formularea.
Formulare silibinină-fitosom (Siliphos) +/- Erlotinib (Tarceva)IdentificatorNCT0214611N / A
Tipul de cancerPacienți cu adenocarcinom pulmonar mutant EGFR
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei42 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar în stadiul IV și mutație confirmată EGFR (receptorul factorului de creștere epidermică), cu vârste cuprinse între 30 și 80 de ani, care nu au primit chimioterapie înainte sau care au primit chimioterapie adjuvantă postoperatorie cu mai mult de 6 luni înainte de înscriere / studiu de fază 2
Doza / calea de administrareGrupul de pacienți cărora li s-au administrat 150 mg / zi timp de 4 săptămâni de Erlotinib (Tarceva), grupul de pacienți a primit timp de 4 săptămâni 1g / zi de silibino-fitosom. Nu există informații suplimentare disponibile
Măsuri finaleObiectivul principal al studiului este de a evalua rata de răspuns tumoral la pacienți, iar obiectivul secundar este de a evalua supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea generală și siguranța Siliphos
RezultateNu este încă disponibil

Curcumina+ chimioterapie – studii clinice

Tabelul 1. Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.

Tipuri de tratament pentru cancer Participanți Constatări Referințe

Cancer de sân avansat sau metastatic
Curcumină (500 mg / zi) și a crescut până la o toxicitate limitativă a dozei + docetaxel (100 mg / m2) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni
14 pacienți

Îmbunătățește răspunsurile biologice și clinice [109]

Cancer pancreatic

Curcumină (8000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2) săptămânal
17 pacienți

Timpul până la progresia tumorii a fost de 1-12 luni, iar supraviețuirea generală a fost de 1-24 luni [110]

Leucemie mieloidă cronică

Imatinib (400 mg de două ori pe zi , timp de 6 săptămâni)
Grupa B [Curcuma pulbere (5 g de trei ori / zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni ,
50 de pacienți
eect supresiv nivelelor de oxid nitric a fost notat la Group B [111]

Cancer pancreatic

Curcumina (1000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și 60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni
21 pacienți
Durata medie de supraviețuire după inițierea curcuminei a fost de 161 zile și Rata de supraviețuire la 1 an a fost de 19% [112]

Metastaze hepatice colorectale
5 M curcumină + 2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU 12 pacienți
Curcumina a îmbunătățit chimioterapia pe bază de FOLFOX [113]

Cancer pancreatic


Curcumina (2000 mg / moare continuu (câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) + gemcitabină (10 mg / m2)
44 de pacienți
(13 avansați local și 31 metastatici)
Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 8,4 și 10,2 luni , respectiv
[114]


Un studiu clinic de fază I escaladat a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer de sân avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea care limitează doza. Datele au arătat că administrarea de docetaxel (100 mg / m2) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral al antigenului carcinoembrionar (CEA) [109]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [109].

Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [112] concentrându-se pe siguranță de terapie combinată folosind zilnic 8 g de curcumină orală cu chimioterapie pe bază de gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și (60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni) la 21 de pacienți cu pancreatic rezistent la gemcitabină cancer, pacienții nu au prezentat toxicități care limitează doza în studiul de fază I, sugerând că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic.
Într-un studiu prospectiv de fază II, s-a evaluat siguranța și eficacitatea curcuminei (2000 mg / mor continuu
(câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) și a gemcitabinei (10 mg / m2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic , datele a arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și în general
supraviețuirea a fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la
gemcitabină cu complex fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce printr-o
rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat
[114]. Mai mult, sa descoperit
că curcumina (5 M) îmbunătățește chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU) în
culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de pacienți
 [113].

Studiul de escaladare de fază I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale la o doză de până la 2 g pe zi [113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din clinică studiile includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) doze zilnice diferite de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori, cum ar fi vârsta, pot confunda rezultatele; și (5) posibilă prejudecată de la interpretul patolog. În plus, evaluarea relației doză-răspuns și a cancerului nu a fost evaluată.
Ar fi util să aveți chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparată în același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic jucat de curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic amplu.

  1. Bayet-Robert, M .; Kwiatowski, F .; Leheurteur, M .; Gachon, F .; Planchat, E .; Abrial, C .; Mouret-Reynier, MA;
    Durando, X .; Barthomeuf, C .; Chollet, P. Procesul de creștere a dozei de fază I a docetaxel plus curcumină la pacienții
    cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Ther. 2010, 9, 8-14. [CrossRef] [PubMed]
    Molecules 2019, 24, 2527 20 din 21
  2. Epelbaum, R .; Schaer, M .; Vizel, B .; Badmaev, V .; Bar-Sela, G. Curcumina și gemcitabina la pacienții cu
    cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer 2010, 62, 1137–1141. [CrossRef] [PubMed]
  3. Ghalaut, VS; Sangwan, L .; Dahiya, K .; Ghalaut, PS; Dhankhar, R .; Saharan, R. Efectul terapiei
    cu imatinib cu și fără pulbere de curcuma pe nivelurile de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Pharm. Exersează.
    2012, 18, 186–190. [CrossRef]
  4. Kanai, M .; Yoshimura, K .; Asada, M .; Imaizumi, A .; Suzuki, C .; Matsumoto, S .; Nishimura, T .; Mori, Y .;
    Masui, T .; Kawaguchi, Y .; și colab. Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină
    la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Farmacol. 2011, 68, 157–164.
    [CrossRef] [PubMed]
  5. James, MI; Iwuji, C .; Irving, G .; Karmokar, A .; Higgins, JA; Grin-Teal, N .; Thomas, A .; Greaves, P .;
    Cai, H .; Patel, SR; și colab. Curcumina inhibă fenotipurile de celule stem canceroase în modelele ex vivo ale
    metastazelor hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă din punct de vedere clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett.
    2015, 364, 135-141. [CrossRef]
  6. Pastorelli, D .; Fabricio, ASC; Giovanis, P .; D’lppolito, S .; Fiduccia, P .; Soldà, C .; Buda, A .; Sperti, C .;
    Bardini, R .; Da Dalt, G .; și colab. Complexul fitosomic al curcuminei ca terapie complementară a
    cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și ecacia gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II.
    Farmacol. Rez. 2018, 132, 72–79. [CrossRef] [PubMed]

Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil

Mehmet Salih İyikesiciAbdul Kadir SlocumNasha WintersMiriam KalamianThomas N. Seyfried


Publicat: 26 aprilie 2021 (vezi istoricul)

DOI: 10.7759 / cureus.14686

Citați acest articol ca: İyikesici M, Slocum A, Winters N și colab. (26 aprilie 2021) Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil. Cureus 13 (4): e14686. doi: 10.7759 / cureus.14686


Abstract

Cancerul de sân reprezintă morbiditate și mortalitate semnificativă la nivel mondial. În prezent, opțiunile de tratament în cancerul de sân metastatic constau în chimioterapie, împreună cu terapii endocrine, cu radiații și / sau biologice. Deși progresele în management au îmbunătățit duratele globale de supraviețuire, opțiunile de tratament pentru femeile cu boală în stadiul final sunt în mare parte limitate la îngrijirea de susținere.

Aici, prezentăm un raport de caz care evidențiază răspunsul unei femei premenopauzale în vârstă de 47 de ani, cu cancer de sân în stadiul final (T4N3M1) tratată cu chimioterapie susținută metabolic (MSCT), dietă ketogenică (KD), hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT). Pacientul a observat pentru prima dată o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost inițial evaluată și exclusă ca chist. Ulcerarea pielii a fost observată în regiunea chistului suspectat în mai 2017. Ultrasunetele bilaterale ulterioare de sân au identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. Diagnosticul după biopsie a fost de gradul 3, receptor de estrogen pozitiv (ER +), receptor de progesteron pozitiv (PR +), factor de creștere epidermic uman receptor 2 negativ (HER2-), carcinom ductal invaziv al sânului. Inițial,pacienta a refuzat să primească chimioterapie convențională din cauza potențialului său de efecte secundare și toxicitate, dar a solicitat tratament medical în august 2018, după o progresie extinsă a bolii și deteriorarea stării generale de sănătate. La reevaluare, pacienta a fost considerată neeligibilă pentru tratamentul convențional din cauza bolii sale avansate în stadiul final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Explorând alte opțiuni, pacientul a fost internat la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia în noiembrie 2018. În acel moment, pacientul cântărea 38 kg (indicele de masă corporală: 18,1 kg / m2 ) și a avut o boală metastatică extinsă, cu leziuni la nivelul creierului, plămânilor, mediastinului, ficatului, abdomenului și oaselor, care au fost detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (cu contrast) și tomografie cu emisie de fluor-oxigenglucoză-pozitroni (18F) -tomografie computerizata. 

Pacientul a primit un protocol de tratament de șase luni format din MSCT, KD, HT și HBOT, care a eliminat toate leziunile detectabile. Răspunsul terapeutic a fost susținut timp de doi ani, cu un tratament de întreținere care cuprinde KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate. Acest raport unic de caz prezintă dovezi ale unui răspuns complet și durabil la un protocol de tratament care combină MSCT și o nouă terapie metabolică la un pacient cu cancer de sân în stadiu final.

Introducere

Cancerul de sân este al doilea cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproape 2,1 milioane de pacienți noi diagnosticați în 2018 la nivel global [1] . Este a patra cauză principală de decese cauzate de cancer la nivel mondial (627.000 de decese) și principala cauză de mortalitate cauzată de cancer la femei [1]. Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri biologic distincte. În general, include următoarele trei subgrupuri biologice: (1) expresie imunohistochimică a receptorului de estrogen (ER), (2) amplificarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) (cu sau fără expresie ER) și (3) ) cancere care nu exprimă ER și HER2 sau receptorul de progesteron (PR). În ciuda îmbunătățirilor tehnologice pentru depistarea precoce, aproximativ 5% – 7% dintre femeile diagnosticate cu cancer de sân au boli metastatice în momentul primei prezentări. În plus, aproximativ 30% dintre femeile diagnosticate inițial cu stadiu incipient, cancer de sân nonmetastatic, dezvoltă ulterior o boală metastatică la distanță în ciuda tratamentului.

Strategia de tratament pentru cancerul de sân diferă în funcție de tipul histologic, gradul tumorii, biologia tumorii, stadiul bolii și factorii clinici. De obicei, tratamentul include o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie, terapie endocrină și chimioterapie. Majoritatea femeilor cu cancer mamar în stadiu incipient primesc în general terapii locale care implică intervenții chirurgicale cu sau fără radioterapie ulterioară. Terapia sistemică adjuvantă este adesea prescrisă pentru a minimiza riscul de recurență. În prezent, stâlpul tratamentului pentru pacienții cu cancer de sân metastatic implică terapii sistemice cuprinzând chimioterapie, terapie endocrină și / sau terapii biologice împreună cu îngrijiri medicale de susținere.

În ultimele decenii, au existat unele progrese în tratamentul sistemic al cancerului de sân, inclusiv noi terapii citotoxice, terapii endocrine și terapii care vizează HER2. În ciuda acestor opțiuni de tratament suplimentare, supraviețuirea mediană globală (OS) la pacienții cu cancer de sân metastatic rămâne scăzută la aproximativ trei ani. Din păcate, supraviețuirea nu poate depăși câteva luni în unele cazuri de boală agresivă [2] .

Warburg a constatat inițial că fermentația aerobă este o caracteristică comună a majorității cancerelor [3] . Observația sa a fost confirmată în majoritatea cazurilor de cancer maligne și este acum denumită „efectul Warburg”. Disregularea metabolică în celulele canceroase se caracterizează cel mai adesea prin dependența de glucoză și producția crescută de lactat. Ambele modificări au fost asociate cu disfuncție mitocondrială [4-5] . Acest metabolism anormal al energiei este evident în scanările de tomografie cu emisie de fluorodioxiglucoză (FDG) -positron (PET), tehnica preferată de imagistică esențială pentru diagnosticarea și urmărirea protocoalelor utilizate în majoritatea cancerelor sistemice, inclusiv în cancerul de sân.

Recent, mai multe studii s-au concentrat pe direcționarea aberațiilor metabolice specifice celulelor canceroase, ceea ce a condus la dezvoltarea de noi aplicații de chimioterapie, și anume, chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) [6-12].. În practică, MSCT urmează un repaus de 14 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină obișnuită înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie urmărește creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin următoarele două mecanisme: inducerea hipoglicemiei ușoare, conducând la stres metabolic acut în celulele canceroase și creșterea permeabilității membranei. Aceasta este o nouă aplicație a chimioterapiei care exploatează slăbiciunea metabolică a celulelor canceroase direct înainte de aplicarea medicamentelor chimioterapeutice. Deoarece se știe că mutațiile reduc flexibilitatea metabolică a celulelor canceroase, acest factor de stres suplimentar poate spori efectul terapeutic al chimioterapiei [13]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează, de asemenea, rațiunea adoptării unei diete care scade nivelul de glucoză circulant. O dietă ketogenică (KD) cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați, reduce nivelul glicemiei în timp ce crește simultan nivelul cetonelor din sânge. Foarte important, corpurile cetonice servesc ca metabolit energetic alternativ la glucoză în celulele normale, dar nu și în celulele canceroase din cauza anomaliilor numărului, structurii și funcției mitocondriilor celulelor canceroase [14] . Administrarea corectă a unei KD poate fi terapeutică pentru orice cancer care a reglementat în mod suplimentar utilizarea glucozei pentru energie [8-13, 15] .

Alte modalități de tratament metabolic prezintă, de asemenea, un potențial mare atunci când sunt utilizate concomitent cu KD și MSCT. Hipertermia (HT) are un efect citotoxic direct, exploatând sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase prin creșterea temperaturii țesutului tratat la 42 ° C sau mai mult. HT poate crește, de asemenea, eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii [7-12, 16] . Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate viza celulele canceroase prin creșterea stresului oxidativ. Hipoxia tumorală crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, promovând în același timp rezistența la chimioterapie și radioterapie. Consecințele nefavorabile ale hipoxiei pot fi contracarate prin administrarea de oxigen la presiuni ridicate, rezultând o mai bună oxigenare a țesuturilor [17].. HBOT crește stresul oxidativ în special în celulele tumorale; atunci când este utilizat în asociere cu chimioterapie și radioterapie, crește eficacitatea terapeutică în diferite tumori maligne [8-12, 16, 18] .

Pe baza acestor dovezi, am emis ipoteza că MSCT, KD, HT și HBOT ar putea fi combinate în mod eficient pentru a viza mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Aici, descriem un caz de cancer de sân metastatic în stadiul final în care pacientul a fost considerat neeligibil pentru continuarea tratamentului standard de îngrijire. Arătăm că acest pacient a obținut un răspuns complet și durabil la MSCT.

Prezentarea cazului

O femeie aflată în premenopauză, în vârstă de 45 de ani, fără comorbidități identificate, a observat o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost ulterior evaluată și exclusă ca chist de către un medic în timpul consultației. În acel moment, ea cântărea 54 kg cu un indice de masă corporală (IMC) de 22,5 kg / m 2 .

În mai 2017, a fost tratată pentru o ulcerație a pielii în regiunea chistă a sânului drept la un spital din apropierea casei sale din Ohio, SUA. Chistul a fost drenat și sa constatat că este infectat cu Staphylococcus aureus. De asemenea, ea a prezentat un nodul palpabil în apropierea leziunii cutanate. O mamografie bilaterală din 4 mai 2017 a identificat o masă de 1,6 cm în sânul medial drept cu legarea pielii. Ecografia mamară bilaterală a identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. O biopsie cu pumn a leziunii cutanate a fost efectuată pe 11 mai 2017, care a demonstrat un carcinom ductal invaziv de gradul 3 care implică dermul, epiderma și spațiile limfatice dermice. ER și PR au fost puternic pozitive (> 95%), iar HER2 a fost negativ în imunohistochimie (1+). Pacienta a primit antibiotice pentru infecția ei și i s-a oferit chimioterapie convențională, pe care a refuzat-o din cauza potențialului de chimioterapie pentru efecte secundare și toxicitate. În martie 2018, după confirmarea clinică și radiologică a progresiei bolii,a primit radioterapie la Universitatea din California, Los Angeles pentru controlul local al bolilor. Evaluarea ulterioară în iunie 2018 utilizând scanarea tomografiei computerizate (PET-CT) cu corp întreg (18F) -FDG-PET a identificat o boală metastatică răspândită. Limfadenopatia avidă prin FDG (LAP) a fost detectată în gâtul inferior stâng și regiunea supraclaviculară. Cancerul de sân local avansat a fost sugerat pe baza constatărilor unei leziuni ulcerative mari cu hipermetabolism intens în îngroșarea neregulată a țesuturilor moi care implică aspectul medial al ambilor sâni. Implicarea musculaturii pectorale adiacente drepte și invazia directă a sternului au fost domeniile de interes. Au fost, de asemenea, luate în considerare posibilitatea unor procese inflamatorii / infecțioase suprapuse (inclusiv osteomielita sternului) și modificări postradiate.Numeroase alte leziuni avide de FDG atât la sâni, cât și la țesuturile moi ale peretelui toracic erau suspectate a fi metastaze și / sau leziuni primare multifocale. Au fost, de asemenea, depistate metastaze pulmonare (și posibil pleurale) avide de FDG și LAP metastatic extins. Au fost identificate leziuni hepatice metastatice avid FDG multiple și adenopatie portacavală în abdomen și pelvis, împreună cu metastaze osoase multifocale în scheletul axial și apendicular. În iulie 2018, a fost efectuată o nouă biopsie de bază cu ecografie pe axilarul stâng al sânului, care a documentat în continuare boala metastatică pe scară largă. Dovezile carcinomului mamar invaziv de gradul 2 (ER (+), PR (+) și HER2 (-)) cu caracteristici ductale și lobulare mixte au fost în concordanță cu biopsia sa inițială din mai 2017.O scanare CT de urmărire în august 2018 a confirmat progresia semnificativă și pe intervale largi a bolii metastatice la mai multe locuri preidentificate. O creștere a intervalului în mărimea revărsatului pericardic a cauzat îngustarea ambelor atrii, în special a atriilor stângi. În urma acestui raport sumbru, pacientul a fost supus ecocardiografiei pentru a evalua fiziologia tamponării, care sa raportat că se corelează cu rezultatele scanării PET-CT. Pericardiocenteza a fost efectuată cu drenarea ulterioară a 360-ml de lichid serosanguinos. Pacientul a fost ulterior considerat neeligibil pentru terapie convențională ulterioară din cauza bolii sale avansate în stadiu final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Ea a obținut o a doua opinie și a fost informată că prognosticul ei așteptat a fost mai mic de o lună.Pacienta a căutat alte opțiuni de tratament și a fost internată în cele din urmă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia la 5 noiembrie 2018. La internare, greutatea ei a fost de 38 kg (IMC: 18,1 kg / m2 ). Au fost observate, de asemenea, o stare slabă de performanță (scor ECOG: 3) și o infecție recentă a tractului respirator înrăutățit. Ea a fost supusă unei evaluări clinice obiective și a documentării stării sale, care a inclus imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului cu contrast, CT FDG-PET întreg corp și o evaluare detaliată de laborator (Figurile 1 – 3). RMN a relevat o leziune malignă de 8 mm în lobul occipital stâng. Scanarea FDG-PET / CT a reconfirmat boala metastatică pe scară largă cu progresia în comparație cu scanarea anterioară. Rezultatele de laborator au arătat funcția renală normală, o ușoară creștere a nivelului enzimei hepatice și un nivel ridicat de proteine ​​C reactive de 119 mg / ml. Markerii tumorali au fost crescuți cu antigenul carcinoembrionar și antigenul cancerului 15-3 din 45,6 ng / ml și respectiv 527 U / ml.

T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-axială-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018
Figura 1: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018
T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018
Figura 2: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018
Imagine de rezonanță magnetică-creier-FLAIR-cerebrală-datată-5 noiembrie-2018-unde-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-a -leziunea-metastatică-se-vede-la-zona-cornului-occipital-stâng-posterior-posterior
Figura 3: Imagine de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană din data de 5 noiembrie 2018 în care se observă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018 a arătat leziuni metastatice multiple pe scară largă în plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase (Figura 4 , Video 1 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET / CT-scan-done-before-treatment-on-November-5-2018 -ficat, -abdomen-și-oase.
Figura 4: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET / CT efectuată înainte de tratament la 5 noiembrie 2018, care prezintă leziuni metastatice multiple pe scară largă la plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase.

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizatăhttps://www.youtube.com/embed/bD2StUtnDak?rel=0&showinfo=0

Video 1: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET / CT scanat înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată

În urma acestei evaluări fizice, biochimice și radiologice detaliate care confirmă o boală generalizată în stadiu final cu prognostic slab (<1 lună), pacientul a primit consiliere cu privire la potențialele efecte secundare și complicațiile tratamentului. După acordarea în scris a consimțământului informat, pacientul a început tratamentul la clinica noastră pe 7 noiembrie 2018.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg clorhidrat de palonosetron și insulină obișnuită (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 10 UI pentru a obține hipoglicemie ușoară, definită ca niveluri de glucoză din sânge de aproximativ 50 – 60 mg / dl ( în conformitate cu protocoalele MSCT) [6-12]. Pacientul a primit 17 sesiuni de tratament în fiecare sesiune după 14 ore de post. Nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului au fost măsurate prin testarea stick-ului degetelor la internare, iar glucoza din sânge a fost ajustată la nivelul de pretratare ușor hipoglicemiant vizat cu administrare de insulină. Medicul curant și asistenta au monitorizat îndeaproape nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului și au evaluat-o pentru simptomele clinice ale hipoglicemiei. Nivelurile sale de glucoză în sânge la jeun la admitere au variat între 67 și 88 mg / dL, în timp ce glicemia sa efectuat înaintea tratamentului a variat între 51 și 58 mg / dL. Un regim de chimioterapie compus din gemcitabina (600 mg / m 2 ), zona carboplatin sub curba 2, și paclitaxel (60 mg / m 2) a fost inițiată la atingerea nivelului vizat de glucoză din sânge. Această combinație de medicamente a fost livrată în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile. Concomitent cu acest tratament, 4 mg de acid zoledronic au fost eliberate la fiecare 28 de zile pentru a trata leziunile osoase metastatice.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacientul a fost sfătuit să adopte o dietă bogată în grăsimi și în mod semnificativ limitată în carbohidrați, modelând o KD. Ea și îngrijitorul ei au fost informați în detaliu cu privire la ce alimente să includă și care alimente ar trebui să fie strict evitate. Ea a fost îndrumată să modifice mesele familiare prin eliminarea boabelor și reducerea zaharurilor și a amidonului dens, încorporând în același timp mai multe grăsimi. Având în vedere că cancerul ei era ER +, i s-a recomandat să limiteze produsele lactate bogate în grăsimi, care sunt contraindicate în cazurile de cancer sensibile la estrogeni. La fiecare vizită, o evaluare a nivelului de glucoză din sânge al pacientului și o revizuire a dosarelor de hrană ale îngrijitorului au oferit dovezi ale conformității continue a pacientului cu principiile KD, iar la fiecare vizită s-au făcut îmbunătățiri suplimentare ale planului dietetic. Împreună cu fiecare tratament MSCT, pacientul a primit și HT local și HBOT:două sesiuni din fiecare – una din fiecare în aceeași zi ca MSCT și una din fiecare în ziua următoare MSCT.

Pentru fiecare sesiune HT de 60 de minute, a fost folosit un dispozitiv OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Dispozitivul OncoTherm utilizează tehnologia de electrohipertermie modulată pentru a crește selectiv presiunea metabolică asupra țesutului tumoral, fără a afecta negativ țesuturile normale din jur, inclusiv pielea. Un electrod mobil de 30 × 40 cm a fost folosit pentru ședințele de HT și a fost plasat începând din regiunea supraclaviculară și acoperind regiunea toracică și abdomenul superior, inclusiv ficatul, vizând atât tumora primară, cât și leziunile supraclaviculare, toracice și metastatice hepatice. . Obiectivul HT a fost dublu: (1) obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral mai mare de 43 ° C la locul tumorii, deoarece această temperatură este raportată a fi citotoxică,și (2) pentru a crește circulația sângelui în regiunea tumorală, care, la rândul său, este de așteptat să îmbunătățească administrarea de medicamente chimioterapice. Dispozitivul a utilizat estimări indirecte ale temperaturii pe baza energiei aplicate: estimarea indirectă a căldurii pentru sesiunile HT locale ale acestui pacient a variat între 44,1 ° C și 45,6 ° C.

Pentru fiecare sesiune de 60 de minute HBOT, a fost utilizată o cameră de oxigen hiperbară Quamvis 320® (OxyHealth, Santa Fe Springs, CA, SUA). Aceasta este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat , care filtreaza aerul la 0.01 pm și 10 L / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute.

Protocolul de tratament al pacientului care conține MSCT, KD, HT și HBOT a fost început împreună cu antibiotice perfuzabile pe 7 noiembrie 2018. Pe 9 noiembrie, a fost internată cu afecțiuni respiratorii. Pe 10 noiembrie, în urma înrăutățirii funcției sale respiratorii, dovadă a nivelurilor scăzute de saturație a oxigenului din sânge de 50% – 60%, a fost intubată pentru un sprijin medical eficient și transferată la unitatea de terapie intensivă. La internarea în unitatea de terapie intensivă, cultura ei de tampon rectal a fost pozitivă pentru Enterococcusul rezistent la vancomicină. În urma protocolului de spital de rutină, ea a fost mutată în izolare în unitatea de terapie intensivă, iar tratamentul ei a fost ajustat în consecință. Ea a primit suport ventilator mecanic timp de cinci zile, împreună cu îngrijire de susținere perfuzională și antibioterapie. Ea a fost extubată pe 15 noiembrie și transferată de la secția de terapie intensivă la secția de medicină internă, unde îngrijirea perfuzabilă și terapia cu antibiotice au fost continuate timp de încă cinci zile. Pacientul a fost externat din îngrijirea spitalului internat pe 19 noiembrie cu semne vitale stabile și o saturație de oxigen de 98% la aerul din cameră. Tratamentul ei a fost reluat ca ambulator la clinica noastră în aceeași zi. După finalizarea celui de-al patrulea ciclu de tratament, o scanare PET-CT a răspunsului la tratament a fost efectuată pe 16 ianuarie 2019.Scanarea PET-CT a dezvăluit următoarele constatări: nicio absorbție patologică de FDG la nivelul capului și gâtului; Absorbția FDG la ambele zone supraclaviculare în limite fiziologice; LAP hipermetabolică de 14 mm (valoare standardizată a absorbției (SUV): 4 – 5) la axila stângă și fără leziune de masă cu absorbție FDG în zonele parenchimatoase ale sânului drept și stâng. Scanarea toracelui, în comparație cu scanarea sa anterioară, a dezvăluit mai puțini noduli și mai mici, fără absorbția FDG. S-a observat lichid pleural liber care acoperă 3 cm în dreapta și 2,5 cm în stânga. În regiunile mediastinale și ilare, nu au fost evidente ganglioni limfatici cu absorbție patologică de FDG. Nodulii identificați anterior în parenchimul hepatic au fost din nou evidenți în scanarea abdominală, cu o reducere semnificativă a activității metabolice și a dimensiunii, cu cel mai mare nodul măsurând 3,2 cm la segmentul 8 (SUV: 3-4).Modificări sclerotice fără absorbție FDG au fost observate în scanarea sistemului osos. Pe scurt, scanarea a documentat un răspuns la tratament la toate site-urile. Absorbția FDG de densitate redusă la nodulii din ficat și un LAP axilar stâng au indicat un răspuns parțial la aceste locuri cu un răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni (Figura5 , Video 2 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-done-after-four-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- (16 ianuarie -2019) - prezentarea-unui-răspuns-parțial-la-tratamentul-leziunilor-hepatice-metastatice-și-LAP-axilare-stânga-și-răspuns-complet-la-tratament-la-toate-celelalte-leziuni
Figura 5: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT (16 ianuarie 2019) care arată un răspuns parțial la tratamentul leziunilor hepatice metastatice și LAP axilar stâng și răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolichttps://www.youtube.com/embed/IpgC0hmoOSk?rel=0&showinfo=0

Video 2: video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT pe 16 ianuarie 2019

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolic

În urma scanării PET-CT din 16 ianuarie 2019, pacientul a continuat cu același protocol de tratament pentru încă cinci cicluri de tratament. O scanare PET-CT de urmărire și un RMN de contrast al creierului au fost efectuate pe 25 aprilie 2019, pentru evaluarea răspunsului la tratament. Comparativ cu scanarea din ianuarie, scanarea din aprilie a dezvăluit că mai mulți noduli din ficat nu mai prezintă absorbție malignă de FDG. În mod similar, activitatea hipermetabolică observată anterior în LAP axilar stâng nu mai era evidentă. Scanarea RMN a creierului din aprilie a arătat un răspuns complet la tratament, fără dovezi ale unei leziuni maligne de 8 mm documentate anterior în RMN de pretratament din noiembrie 2018. În rezumat, rapoartele de scanare din aprilie au indicat un răspuns complet la tratament pentru toate leziunile fără dovezi de boală activă (Fig6 – 9 , Video 3 ).

Imagine-cu-rezonanță-magnetică-creier-axială-ponderată-T1 cu contrast-pe-25 aprilie-2019
Figura 6: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019
T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-pe-25 aprilie-2019
Figura 7: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderat T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019
Coronal-FLAIR-imagine-rezonanță-magnetică-cerebrală-pe-25 aprilie-2019-cu-aceleași-secvențe-ca-ale-creierului-RMN-efectuate-pe-5 noiembrie, - 2018-dezvăluie-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-o-leziune-metastatică-care-nu-a-mai-fost-la-stânga- occipital-corn-zona-posterioară
Figura 8: Imaginea de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană la 25 aprilie 2019 cu aceleași secvențe ca și cea a RMN creierului efectuată la 5 noiembrie 2018 relevă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică care nu mai era în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-made-on-April-25, -2019-after-nine-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- care arată-absorbția-FDG-patologică, -indicativ-a-unui-răspuns-complet
Figura 9: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT care nu prezintă absorbție patologică FDG, indicativ al unui răspuns complet

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolichttps://www.youtube.com/embed/fW3_PhFsdFE?rel=0&showinfo=0

Video 3: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat efectuat la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolic

După tratament și înainte de a se întoarce acasă în Ohio, pacientul a fost sfătuit să continue KD, împreună cu medicamentele prescrise anterior (metformină, doxiciclină, meloxicam, capecitabină, rivaroxaban) și suplimente alimentare (ciuperci medicinale, curcumină, quercetină, acid alfa-lipoic, seleniu, ciulin de lapte, resveratrol) ca terapie de întreținere de urmărire. Până în prezent (doi ani), ea a continuat cu protocolul de întreținere recomandat în Ohio. Scanări de urmărire de rutină (PET / CT și RMN) și teste de laborator au fost efectuate și evaluate de un oncolog medical local cu unele lacune din cauza limitărilor impuse de COVID-19. Cea mai recentă scanare PET / CT și testele de laborator au fost efectuate în martie 2021 și au indicat stabilitate fără dovezi de boală recurentă. Calitatea vieții pacientului s-a îmbunătățit,și a reușit să reia munca semnificativă cu normă întreagă începând cu 1 mai 2019.

Discuţie

Aici, raportăm cazul unei femei în vârstă de 47 de ani, din Ohio, SUA, cu cancer de sân în stadiul IV (T4N3M1) de gradul 3, ER +, PR + și HER2 – care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat , abdomen și oase, care nu a fost eligibil pentru tratamentul convențional standard din cauza bolii avansate, a stării de performanță slabe și a speranței de viață mai mici de o lună. A fost admisă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia, unde a primit MSCT, KD, HT și HBOT, împreună cu medicamente de susținere și suplimente alimentare, rezultând un răspuns complet și durabil la tratament, care durează doi ani în prezent. Descoperirile noastre susțin potențialul beneficiu al integrării unei combinații de modalități care vizează multiple vulnerabilități ale celulelor tumorale cu medicamente chimioterapeutice standard administrate folosind protocolul nostru non-standard MSCT.Am emis ipoteza că eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor chimioterapeutice standard ar fi îmbunătățite atunci când sunt administrate în timpul postului și cu terapie potențată cu insulină, combinate cu alte terapii cu toxicitate scăzută care vizează vulnerabilitățile metabolice ale celulelor canceroase. Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT care au raportat, de asemenea, constatări încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne includ cinci serii de cazuri retrospective [6, 9-12]  și două rapoarte de caz [7-8] . Un studiu recent a evaluat eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului săptămânal combinat cu carboplatină / paclitaxel administrat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu carcinom pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC), raportând OS mediu de 42,9 luni comparativ cu timpii de supraviețuire cu tratament convențional standard care variază de la 6,3 la 11,3 luni [9]. Un alt studiu recent alcătuit din pacienți cu cancer pancreatic metastatic care a examinat eficacitatea unui protocol pe bază de gemcitabină și / sau FOLFIRINOX administrat într-un protocol susținut metabolic a raportat o supraviețuire mediană încurajatoare de 15,8 luni comparativ cu prognosticul mai slab tipic pentru acest cancer [10] . În mod similar, un studiu care a evaluat rezultatele unui protocol de chimioterapie combinată pe bază de taxan, platină și fluoropirimidină aplicat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu cancer gastric avansat a raportat rezultate promițătoare cu un timp mediu de supraviețuire de 39,5 luni comparativ cu timpii de supraviețuire variind de la 9,2 la 14,6 luni în tratamentul convențional standard [11]. La un pacient în vârstă de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX-6 a fost administrat folosind abordarea MSCT și s-a dovedit a fi tolerabil și eficient, deoarece a oferit răspunsuri clinice și patologice complete [7] . Într-un alt caz, o femeie de 29 de ani cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV (T4N3M1) a obținut un răspuns clinic, radiologic și patologic complet utilizând un regim MSCT care combina docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă [8] .

În această abordare susținută metabolic, mai multe mecanisme pot acționa pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Postul de 14 ore înainte de chimioterapie, hipoglicemia ușoară indusă de insulină și insulina în sine ar fi putut fi esențiale pentru rezultatele observate. Postul scade nivelul glucozei din sânge și sensibilizează celulele canceroase la tratament prin creșterea stresului metabolic în celulele canceroase, protejând în același timp celulele normale de chimiotoxicitate, îmbunătățind astfel toleranța la tratament [19-20]. În plus, hipoglicemia ușoară indusă de insulină vizează dependența de glucoză și metabolismul energetic neregulat în celulele canceroase, reducând astfel și mai mult disponibilitatea glucozei. Această strategie terapeutică poate provoca stres metabolic acut în celulele canceroase, făcându-le astfel mai vulnerabile la citotoxicitatea agenților chimioterapeutici [3-4]. Insulina poate facilita, de asemenea, acțiunea agenților chimioterapeutici la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei. Formarea ulterioară a complexelor medicamento-insulină internalizate de endocitoza mediată de receptor poate facilita o creștere a penetrării medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici. Un număr de insulină și receptorii factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) sunt reglementați în sus pe membranele celulelor tumorale în comparație cu celulele sănătoase de origine tisulară similară. Celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori pentru insulină și de 10 ori mai mulți receptori IGF decât țesutul mamar normal. Răspunsul acestor receptori la insulină poate extinde faza S a ciclului celular,făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici pentru perioade mai lungi de timp. În plus, concentrația mai mică de insulină și receptorii IGF pe celulele normale le poate scuti în mod eficient de efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici, ceea ce poate duce la o siguranță și tolerabilitate sporite.

O altă componentă a protocolului nostru de tratament combinatoriu a fost KD, care exploatează, de asemenea, dereglarea metabolică a celulelor tumorale, exercitându-și acțiunea prin scăderea nivelului de glucoză circulant în timp ce crește nivelul corpului cetonic. Deși KD a fost folosit de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul său ca modalitate terapeutică care vizează metabolismul energetic al celulelor canceroase a fost explorat abia recent. Până în prezent, mai multe studii preclinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru utilizarea sa potențială adjuvantă în tratamentul cancerului [8-12, 15]. În special, pacientul descris în acest studiu nu a primit radioterapie pentru metastaze cerebrale. Aplicarea standard a medicamentelor chimioterapeutice utilizate în acest protocol nu era de așteptat să producă un răspuns din cauza penetrării limitate a medicamentelor peste bariera hematoencefalică. În schimb, rezolvarea leziunii cerebrale ar putea fi atribuită terapiei metabolice ketogenice, despre care s-a raportat că regresează leziunile cerebrale în multe modele de gliom preclinic și la pacienții cu glioblastom multiform.

HT și HBOT vizează, de asemenea, metabolismul energetic nereglat în celulele canceroase. HT exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și este citotoxică la temperaturi> 43 ° C. Pe lângă faptul că are un efect citotoxic direct, HT contribuie la eficacitatea terapeutică prin facilitarea absorbției chimioterapeutice a medicamentelor, inhibarea reparării acidului dezoxiribonucleic (ADN) în celulele canceroase și creșterea producției de radicali de oxigen [16] . La acest pacient, hipoxia tumorală, despre care se știe că contribuie la agresivitatea tumorii și la rezistența la chimioterapie și radioterapie, a fost vizată cu HBOT. Atât HT cât și HBOT vizează, de asemenea, dependența celulelor tumorale de glicoliză, care este asociată cu reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia prooxidantă și radioterapia [13]. În consecință, HT și HBOT cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, lucrând astfel sinergic cu chimioterapia și radioterapia prooxidantă. Corpurile cetonice protejează celulele normale de stresul oxidativ și oferă un substrat pentru producerea de energie în majoritatea celulelor normale. Utilizarea sinergică concomitentă a acestor terapii (post, KD, HT, HBOT) și potențialul acestora de a crește eficacitatea terapiilor convenționale au fost deja raportate în mai multe studii anterioare asupra diferitelor afecțiuni maligne [4, 8-12, 16, 18] . Într-un studiu recent realizat de Ohguri și colab., Pacienții cu NSCLC cu metastaze pulmonare multiple au primit un regim de chimioterapie carboplatină / paclitaxel, alături de HT și HBOT; rezultatele raportate au sugerat că această combinație a oferit un protocol fezabil și potențial eficient[16] . În plus, rezultate promițătoare, inclusiv rate de supraviețuire remarcabil îmbunătățite, au fost raportate în patru serii de cazuri recente care au evaluat eficacitatea administrării concomitente a acestor trei modalități împreună cu MSCT la pacienții cu stadiu IV pulmonar, stadiu IV pancreatic, stadiu III-IV gastric, și cancerul rectal în stadiul II-IV [9-12] .

Pacientul din acest raport de caz a prezentat stadiul IV (T4N3M1) grad 3, ER +, PR +, HER2- cancer de sân care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase. Strategia terapeutică de combinare a MSCT, KD, HT și HBOT administrată pe o perioadă de șase luni a dat un răspuns complet care a fost susținut de doi ani cu un tratament de întreținere constând din KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate.

Concluzii

În mod clar, există multe obstacole și eșecuri în abordarea clinică convențională actuală pentru tratarea bolii în stadiu final extrem de metastatic. Constatarile acestui studiu, impreuna cu tot mai multe dovezi preclinice si clinice, demonstreaza ca este fezabila implementarea unor protocoale de tratament individualizate mai eficiente si mai putin toxice. În acest scop, sunt necesare mai multe studii pentru a explora modalitățile non-medicamentoase și terapiile combinate care vizează multiple vulnerabilități metabolice și celulare din celulele canceroase. Acest raport de caz reprezintă schimbări remarcabile în modul în care privim vulnerabilitățile cancerului și un salt semnificativ înainte de modelul convențional actual.


Referințe

  1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A: Global cancer statistics 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări . CA Cancer J Clin. 2018, 68: 394-42. 10.3322 / caac.21492
  2. Caswell-Jin JL, Plevritis SK, Tian L și colab.: Schimbarea supraviețuirii în cancerul de sân metastatic cu progresele tratamentului: meta-analiză și revizuire sistematică . JNCI Cancer Spectr. 2018, 2: pky062. 10.1093 / jncics / pky062
  3. Warburg O: Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956, 123: 309-14. 10.1126 / science.123.3191.309
  4. Seyfried TN, Shelton LM: Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010, 7: 7. 10.1186 / 1743-7075-7-7
  5. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, Chinopoulos C: Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân . Front Nutr. 2020, 7:21. 10.3389 / fnut.2020.00021
  6. Iyikesici MS, Slocum A, Turkmen E și colab.: Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (stadiul III-IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . J Pancreas. 2016, 17: 36-41.
  7. Iyikesici M, Slocum A, Turkmen E, Akdemir O, Slocum A, Berkarda F: Răspuns complet al cancerului rectal avansat local (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016, 2: 1-4. 10.16966 / 2381-3318.120
  8. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN: Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017, 9: e1445. 10.7759 / cureus.1445
  9. Iyikesici MS: Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule mici . Int J hipertermie. 2019, 36: 446-55. 10.1080 / 02656736.2019.1589584
  10. Iyikesici MS: Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic . Complement Med Res. 2020, 27: 31-39. 10.1159 / 000502135
  11. Iyikesici MS: Rezultatele de supraviețuire ale chimioterapiei susținute metabolic, combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul gastric avansat . Niger J Clin Pract. 2020, 23: 734-40.
  12. İyikesici MS: Rezultate preliminare ale chimioterapiei susținute metabolic combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul rectal în stadiul II-IV . Arch Clin Exp Med. 2020, 5: 16-20. 10.25000 / acem.650341
  13. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP: Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017, 14:19. 10.1186 / s12986-017-0178-2
  14. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C: Despre originea sintezei ATP în cancer . iScience. 2020, 23: 101761. 10.1016 / j.isci.2020.101761
  15. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P: Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Cancer Lett. 2015, 356: 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015
  16. Ohguri T, Imada H, Narisada H, și colab .: chimioterapie sistemica folosind paclitaxel si carboplatina plus hipertermia regională și tratamentul hiperbarica de oxigen pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici , cu multiple metastaze pulmonare: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009, 25: 160-67. 10.1080 / 02656730802610357
  17. Vaupel P, Mayer A, Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă . Metode Enzymol. 2004, 381: 335-54. 10.1016 / S0076-6879 (04) 81023-1
  18. Bennett M, Feldmeier J, Smee R, Milross C: oxigenare hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008, 34: 577-91. 10.1016 / j.ctrv.2008.01.001
  19. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD: Post și cancer: mecanisme moleculare și aplicații clinice . Nat Rev Cancer. 2018, 18: 707-19. 10.1038 / s41568-018-0061-0
  20. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D, și colab.: dieta mimică a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT de fază 2 randomizat multicentric . Nat Commun. 2020, 11: 3083. 10.1038 / s41467-020-16138-3

https://www.cureus.com/articles/55013-metabolically-supported-chemotherapy-for-managing-end-stage-breast-cancer-a-complete-and-durable-response

cancer san cu metastaze cerebrale pus in remisie cu tamaie(Boswellia Serrata)

O pacienta de 39 de ani se prezinta la urgenta cu dureri de cap si stari de greata. Cu un an inainte fusese operata de cancer de san, HER 2+, stadiul 1 si pana in momentul prezentarii in urgenta, a facut tratament cu trastuzamab. I se face un CT si i se descopera multiple metastaze cerebrale inoperabile. Incepe tratamentul cu capecitabine si radioterapie, fara nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. Incepe sa ia boswellia serrata (tamaie), 3x800mg/zi. Dupa 10 saptamani de tratament i se face din nou un CT si se descopera ca metastazele au disparut complet. Continua cu boswellia serrata si este in remisie 4 ani, dupa care ii apar metastaze oasoase.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17001517/

Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiu clinic DIRECT de faza 2 multicentric.

Comunicații Natura volum 11 , Număr articol:  3083 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Postul pe termen scurt protejează șoarecii purtători de tumori împotriva efectelor toxice ale chimioterapiei, sporind în același timp eficacitatea terapeutică.

Am randomizat/i,partit aleatoriu 131 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II / III HER2-negativ, fără diabet și un IMC peste 18 kg m −2 , pentru a primi fie o dietă de imitare a postului (FMD), fie dieta lor obișnuită timp de 3 zile înainte și în timpul chimioterapiei neoadjuvante . Aici arătăm că nu a existat nicio diferență de toxicitate între ambele grupuri, în ciuda faptului că dexametazona a fost omisă în grupul FMD.

Un răspuns radiologic complet sau parțial apare mai des la pacienții care utilizează FMD (OR 3.168, P  =  0.039)). Mai mult, analiza per-protocol relevă că răspunsul patologic Miller & Payne 4/5, indicând o pierdere de celule tumorale de 90–100%, este mai probabil să apară la pacienții care utilizează FMD (OR 4.109, P  =  0.016 ). De asemenea, FMD reduce în mod semnificativ deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în limfocitele T. 

Aceste concluzii pozitive încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / afecțiunilor cardiace în terapia cancerului

Număr studiu: NCT02126449 .

Introducere

Dovada preclinică extinsă sugerează că dietele de imitare a postului pe termen scurt și de imitare (FMD) pot proteja celulele sănătoase împotriva pericolelor unei mari varietăți de stresori, inclusiv chimioterapia, făcând simultan celulele canceroase mai vulnerabile la chimioterapie și alte terapii 1 , 2 , 3 , 4 , 5. În esență, postul provoacă trecerea celulelor sănătoase dintr-o stare proliferativă spre o stare de întreținere și reparație. În schimb, celulele maligne par să nu poată intra în această stare de protecție din cauza activității oncoproteinei și, prin urmare, nu reușesc să se adapteze la condițiile rare ale nutrienților. În schimb, postul privește proliferarea celulelor canceroase de substanțe nutritive, creștere și alți factori, ceea ce le face mai sensibile la terapia cancerului și crește moartea celulelor 1 , 3 . Fenomenul prin care celulele canceroase normale, dar nu protejate de toxine, se numește rezistență la stres diferențial (DSR) 2 , 3 , în timp ce sensibilizarea specifică a celulelor canceroase la stres se numește sensibilizare la stres diferențial (DSS) 1 ,6 .

Scăderea nivelului plasmatic al insulinei, precum factorul de creștere 1 (IGF-1), insulina și glucoza sunt printre mediatorii efectelor postului asupra celulelor canceroase, deoarece acești factori pot promova creșterea și pot preveni apoptoza 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 . Perioadele de post de cel puțin 48 de ore sunt necesare pentru a induce o scădere puternică a nivelului de glucoză, IGF-1 și insulinei 6 , 8 . o dieta FMD cu un conținut caloric foarte scăzut si nivel scăzut de proteine a fost dezvoltata pentru abilitatea sa de a provoca efecte metabolice asupra markerilor diferite de răspuns înfometare similare cu cele cauzate de repaus alimentar cu apă, în timp ce reducerea sarcinii/dificultatii asociate cu post negru cu apa 9 , 10.

Studii clinice mici au arătat că postul ca adjuvant al chimioterapiei este sigur și bine tolerat, în timp ce poate reduce toxicitatea acesteia 11 , 12 , 13 , 14 . Acest studiu DIRECT, randomizat, multicentric, deschis, a fost conceput pentru a evalua impactul unei afecțiuni cardiace asupra toxicității, precum și a răspunsului radiologic și patologic la chimioterapie pentru cancerul de sân.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Din februarie 2014 până în ianuarie 2018, 131 de pacienți au fost randomizați (a se vedea diagrama consortului, Fig.  1 ). Un pacient a retras consimțământul informat înainte de a începe chimioterapia și un pacient a fost neeligibil din cauza metastazelor hepatice, care au fost diagnosticate la o zi după randomizare. Dintre cei 129 de pacienți, 65 au primit FMD ca adjuvant la chimioterapie și 64 de pacienți și-au folosit dieta obișnuită. Treizeci de pacienți au primit chimioterapie FEC-T și 99 AC-T. Caracteristicile pacientului au fost distribuite în mod egal între grupuri (Tabelul  1 și Tabelul 2 suplimentar  ).

figura 1
Fig. 1: Schema de consort a studiului DIRECT.

Tabelul 1 Caracteristicile pacientului.Tabel cu dimensiuni complete

Analiza intermediară

Deoarece pCR-ul general (ambele brațe) s-a dovedit a fi semnificativ mai mic (11,7%) decât cel prevăzut (ceea ce ar necesita recrutarea a două ori mai mulți participanți pentru a putea detecta diferența ipotecară ipotecată între ambele brațe într-un studiu ulterior în faza III) , pe lângă respectarea mai rău decât era de așteptat, Comitetul de monitorizare a securității datelor a recomandat să nu se supună studiului în faza III. Prin urmare, aici prezentăm rezultatele studiului în faza a II-a.

Conformitate

Cincizeci și trei din 65 de pacienți (81,5%) au finalizat primul ciclu de FMD, în timp ce peste 50% au finalizat 2 cicluri de FMD, ceea ce ar putea fi suficient pentru a influența răspunsul tumoral la chimioterapie, având în vedere efectele doar a unuia sau a câtorva cicluri de FMD în sporirea eficacității chimioterapiei la șoareci 15 . 22 din 65 de pacienți (33,8%) au utilizat FMD pentru cel puțin 4 cicluri (toate ciclurile AC sau FEC), iar 20,0% dintre pacienți s-au conformat pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie (Tabelul suplimentar  3 ). Motivul principal pentru neaderarea la afecțiunea afecțiunilor fizice a fost disimularea componentelor distincte ale dietei, probabil indusă de chimioterapie. În grupul de dietă regulată, 5 (7,8%) pacienți nu erau conformi (au decis să postească în timpul unuia sau mai multor cicluri de chimioterapie).

Intenția de a trata analiza (ITT)

Datele privind toxicitatea sunt prezentate în tabelul suplimentar  4 . Toxicitatea de gradul III / IV, notată în toate ciclurile de chimioterapie, nu a fost semnificativ diferită între grupul FMD (75,4%) și grupul alimentar obișnuit (65,6%). Nu a apărut toxicitate de gradul V. Procentul pacienților care au întrerupt chimioterapia nu a diferit în mod semnificativ între grupuri (27,7% FMD față de 23,8% control, P  = 0,580). În special, în timp ce efectele secundare au fost similare la ambele brațe, pacienții din brațul FMD nu au primit dexametazonă înainte de ciclurile de chimioterapie AC.

Răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne sunt prezentate în Fig.  2 și Tabelul 5 suplimentar  . Rata generală a pCR a fost de 11,7% și nu a fost diferită între cele două grupuri (10,8% în grupul FMD față de 12,7% în grupul de control; OR 0,830, 95% CI 0,282-2,442, P  = 0,735). Interesant este că răspunsul radiologic complet sau parțial, măsurat prin RMN sau ecografie înainte de operație, a avut loc de aproximativ 3 ori mai des în grupul FMD comparativ cu grupul de control în univariate (OR 2.886, CI 95% 1.012–8.227, P  = 0.047 ) și multivariate (OR 3.168, 95% CI 1.062–9.446, p = 0,039) analize. În consecință, proporția pacienților cu boală stabilă sau progresivă a fost de 2,5 ori mai mică în grupul FMD (11,3%) decât în ​​lotul martor (26,9%, Fig.  2 ).

Figura 2
Fig. 2: Date despre răspunsul tumorii pentru analiza ITT și PP.

FMD a afectat diverși parametri metabolici și endocrini în analiza ITT (Tabelul suplimentar  6 ). În pre-chimioterapie ziua -1 / 0, insulina plasmatică a fost semnificativ mai mică în grupul FMD ( P  = 0,004), în timp ce s-a observat o tendință pentru niveluri mai scăzute de glucoză în grupul FMD ( P  = 0,062). Corpurile cetonice urinare au fost mai mari în grupul FMD față de grupul de control ( P  <0,0001).

Datele referitoare la QoL global și la termometrul de detresă sunt prezentate în Fig.  3 , respectiv Fig. 2 suplimentară  . QoL nu a fost semnificativ diferită între ambele grupuri în ceea ce privește QoL global ( P  = 0.841) și stresul general ( P  = 0.674).

Figura 3
Fig. 3: Domeniul de sănătate global EORTC QLQ-C30, administrat pentru 4 intervale de timp: înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Analiza pe protocol (PP)

O analiză PP a fost făcută pentru a demonstra efectele FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei. Mai exact, pacienții care erau conformi cu FMD timp de cel puțin jumătate din cicluri au fost comparați cu cei care au fost mai puțin conformi și cu pacienții de control conformi (adică, pacienții din grupul de control care nu au dat post din proprie inițiativă).

Datele de toxicitate ale analizei PP sunt prezentate în tabelul  2 . Toxicitatea de gradul III / IV nu a diferit între pacienții conforme cu FMD ( n  = 22) față de .  grup de control ( n = 59).Tabelul 2 Toxicitate de gradul III / IV în ambele grupuri (ITT) și la pacienții care au fost conformi cu FMD pentru cel puțin jumătate de cicluri de CT vs.Tabel cu dimensiuni complete

În analiza PP, rata pCR nu a fost diferită între pacienții cu FMD compatibili (13,6%) și controale (12,1%, OR 1.150, IC 95% 0,269–4,911, P  = 0,850, Tabelul suplimentar  5 ). Cu toate acestea, răspunsul patologic Miller și Payne 4/5 (90-100% pierdere de celule tumorale) a apărut mai des la pacienții care utilizează FMD atât în ​​analize univariate (OR 3.194, 95% CI 1.115–9.152, P  = 0.031), cât și în analize multivariate (OR 4.109, IC 95% 1,297-13,02, P  = 0,016, Fig.  2 ) decât în ​​grupul de control. Mai mult, cu cât au fost finalizate mai multe cicluri de FMD, cu atât mai mulți pacienți au avut un răspuns radiologic complet sau parțial la terapie ( P pentru tendință = 0,035, Fig.  4). Ambele analize au fost ajustate pentru starea receptorului hormonal, stadiul TNM, IMC și regimul chimioterapic.

figure4
Fig. 4: Date despre răspunsul tumorii pe numărul de cicluri finalizate.

În analiza PP (Fig.  5 și Tabelul suplimentar  5 ), glucoza a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul de dieta obișnuită înainte de primul ciclu și respectiv la jumătatea terapiei ( P  = 0,006 și respectiv P  = 0,042). Insulina a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul martor înainte de primul ciclu și la jumătatea terapiei ( P  = 0,001 și respectiv P  <0,001 ) . IGF-1 a fost semnificativ mai scăzut la jumătatea terapiei la pacienții conformi cu FMD în comparație cu pacienții de control ( P = 0,025). Corpurile cetonice au fost pozitive la majoritatea pacienților cu FMD conforme (93,3%) și rar pozitive la grupul de control conform (8,1%, P  <0,0001).

Figura 5
Fig. 5: Parametri metabolici și endocrini înainte de chimioterapie în comparație între pacienții care respectă și cei neconformi, la jumătatea terapiei grupului de afecțiune afară și grupului regulat.

Nivelul intensității γ-H2AX este raportat în tabelul suplimentar  6 . Au fost incluși doar pacienți conformi. Intensitatea γ-H2AX a crescut 3 ore după chimioterapie în ambele grupuri pentru fiecare tip de celule, datorită chimioterapiei. Creșterea daunelor ADN după chimioterapie a fost semnificativ mai mică la limfocitele T CD45 + CD3 + T de la pacienții care au avut FMD în comparație cu pacienții care utilizau dieta regulată ( P  = 0,045, Fig.  6 ).

figure6
Fig. 6: Diferența intensității γ-H2AX în limfocitele CD45 + CD3 + ale fiecărui pacient înainte de ciclul 1 și 3 h după chimioterapie, dată ca o creștere procentuală.

Discuţie

Acesta este primul studiu controlat aleatoriu care evaluează efectele unei FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei la pacienții cu cancer. Rezultatele sugerează că FMD consolidează în mod semnificativ efectele chimioterapiei neoadjuvante asupra răspunsului tumoral radiologic și patologic la pacienții cu cancer de sân timpuriu HER2 negativ. Analiza ITT relevă o creștere a pacienților cu un răspuns radiologic complet sau parțial și o reducere a pacienților cu boală stabilă / progresivă radiologic din grupul FMD în comparație cu grupul de control. Analiza PP arată un efect benefic al FMD asupra răspunsului patologic în funcție de Miller și Payne. Cu cât au fost respectate mai multe cicluri de afecțiune, cu atât este mai mare procentul de scoruri Miller și Payne 4/5 (documentarea> 90% pierderi de celule tumorale) în eșantionul chirurgical (Fig. 4 ).

Din întâmplare, procentul de pacienți cu o tumoare triplă negativă randomizată pentru a primi FMD a fost dublul procentului celor din grupul de control (tabelul  1 ). pCR este mai probabil să apară în cazul tumorilor triple negative 16 , 17 . Cu toate acestea, tumorile triple negative au fost semnificativ mai puțin frecvente la pacienții care s-au conformat cu FMD decât la cei care nu au făcut-o, în timp ce răspunsul tumorii la chimioterapie a fost în mod clar mai favorabil la pacienții conformi (tabelul suplimentar  2). Mai mult, efectele pozitive ale FMD au persistat după ajustarea stării de receptor a tumorii. Aceste fapte sugerează că a fost FMD mai degrabă decât statutul receptorului hormonal care a determinat răspunsul mai bun al tumorii, în acord cu datele pre-clinice extinse.

Pacienții care utilizează FMD ca adjuvant la chimioterapie nu au prezentat mai multe evenimente adverse de gradul III / IV decât pacienții care nu au urmat o dietă, în ciuda faptului că nu li s-a prescris dexametazona în concordanță cu FEC / AC. Acest lucru sugerează că FMD poate evita nevoia dexametazonei în prevenirea efectelor secundare ale chimioterapiei. Este important ca deteriorarea ADN-ului în limfocitele T a fost mai mica la pacienții care au primit FMD în combinație cu chimioterapie în comparație cu cei care au primit chimioterapie în timp ce se aflau într-o dietă regulată, ceea ce sugerează că FMD a protejat aceste celule împotriva inducerii daunelor ADN-ului prin chimioterapie.

Studiul a fost menit a fi un studiu de faza II / III pentru a evalua efectele FMD asupra toxicității și respectiv a eficacității chimioterapiei. Cu toate acestea, o analiză intermediară predefinită a scos la iveală o rată de pCR globală mai mică decât cea anticipată în brațele combinate (deși similară cu rata de pCR într-un studiu similar cu același grup BOOG 18), necesitând recrutarea a de două ori mai mulți participanți pentru a judeca în mod fiabil impactul FMD asupra acestei măsuri de rezultat principal. Deoarece acest lucru ar prelungi perioada de studiu și ar necesita fonduri suplimentare, DSMB a recomandat să oprească și să raporteze rezultatele la finalizarea etapei II. În mod remarcabil, studiul de faza II, care a implicat doar 131 de pacienți, a fost suficient pentru a arăta beneficiile FMD în sensibilizarea celulelor canceroase de sân la chimioterapie, eficacitatea fiind demonstrată atât la nivel clinic cât și patologic.

Date preclinice, care a fost acumulat timp de peste 10 ani, indică faptul că postul poate proteja șoarecii cancer purtătoare împotriva efectelor secundare ale chimioterapiei 3 , în timp ce sensibilizeaza tumorile la efectele sale toxice 1 , 2 . Chiar și unul sau câteva cicluri de afecțiune cardiacă singură pot inhiba progresia unei mari varietăți de cancere și crește eficacitatea terapeutică a chimioterapiei la șoarecii 1 , 15 , dar poate, de asemenea, primi cancerul de sân și alte tipuri de celule tumorale la un atac de celule imune 15 . În consecință, în ciuda faptului că mulți pacienți nu au putut respecta regimul alimentar pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie, intenția noastră de a trata analiza relevă beneficii în ceea ce privește răspunsul tumorii.

Doar câteva studii clinice, în general mici, au evaluat potențialul postului pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului 11 , 12 , 13 , 14 , concentrându-se în principal pe fezabilitatea și toxicitatea tratamentului. Doar două dintre aceste studii au fost randomizate 11 , 12 , 13 , 14 , dar rezultatele au fost în conformitate cu cele ale studiului actual. Anterior, am raportat toxicitate hematologică redusă și daune ADN în celulele mononucleare circulante la un grup mic de femei care au postit 24 h înainte de chimioterapia (neo) adjuvantă pentru cancerul de sân 11. Un al doilea studiu randomizat a scos la iveală QoL îmbunătățita și mai puțină oboseală la pacienții cu cancer de sân și ovarian, care au postit 60 de ore în jurul chimioterapiei 14 . Cu toate acestea, un alt studiu a raportat o tendință spre neutropenie de gradul 3-4 și reducerea leziunilor ADN la leucocitele la pacienții care au postat 48-72, comparativ cu 24 de ore în jurul chimioterapiei pe bază de platină pentru o varietate de malignitati 12 . În cele din urmă, postul pentru perioade de timp variabile poate reduce evenimentele adverse ale chimioterapiei, ceea ce a fost sugerat de o serie de cazuri de 10 pacienți cu diferite tipuri de cancer 13 . Aceste date sunt de acord cu datele actuale, arătând că FMD este sigur și eficient ca adjuvant la chimioterapie, cel puțin la pacienții cu un indice de masă normală la includere.

Datele noastre ar trebui interpretate cu precauție, în special cele ale analizei PP, care prezintă riscul de prejudecăți de selecție. Cu toate acestea, analiza ITT confirmă impactul pozitiv al FMD asupra răspunsului radiologic, în timp ce arată clar o tendință de susținere a efectului pozitiv al PP asupra răspunsului patologic. Mai mult decât atât, din cauza părtinirilor de auto-selecție, pacienții din grupul de control au decis să postească din proprie inițiativă, ceea ce poate să fi scăzut impactul pozitiv al afecțiunii bolnave în analiza ITT.

În concluzie, rezultatele acestui studiu sunt primele care sugerează că ciclurile de FMD sunt sigure și eficiente ca adjuvant la chimioterapie la femeile cu cancer de sân timpuriu. Aceste descoperiri împreună cu date preclinice încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / FMD la pacienții care primesc o gamă largă de terapii pentru cancer.

metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Acesta este un studiu randomizat, controlat, orb observator. Pacienții eligibili din 11 centre olandeze au confirmat histologic diagnosticul de HER2-negativ, stadiul II / III (cT1cN + sau ≥T2 orice cN, cM0) cancer de sân timpuriu, rezerva adecvată a măduvei osoase (număr sanguin alb> 3,0 × 10 9 / L, număr absolut de neutrofile ≥1.5 × 10 9 / L și număr de trombocite ≥100 × 10 9 / L), funcție hepatică adecvată (bilirubină ≤1.5 × limita superioară a intervalului normal (UNL), ALAT și / sau ASAT ≤2.5 × UNL, alcaline Fosfataza ≤5 × UNL), funcție renală adecvată (clearance creatinină calculată ≥50 ml min −1 ), funcție cardiacă normală, stare de performanță OMS 0-2, vârstă ≥18 ani, IMC> 19 kg m −2, absența diabetului zaharat, absența alergiilor pentru conținutul de FMD și consimțământul informat semnat. Studiul ( NCT02126449 ) a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki (octombrie 2013) și aprobat de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden, în acord cu legea olandeză pentru cercetări medicale care implică subiecți umani.

Droguri

Femeile au primit 8 cicluri de chimioterapie AC-T neo-adjuvantă (4 cicluri doxorubicină 60 mg m −2 și ciclofosfamidă 600 mg m −2 intravenos (iv)), urmate de 4 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2 iv), sau 6 cicluri de chimioterapie FEC-T neo-adjuvantă, constând din 3 cicluri de 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă la o doză de 500, 100 și 500 mg m −2 iv, respectiv), urmate de 3 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2iv), toate q 3 săptămâni. Agenții anti-emetic granisetron (1 mg iv) sau ondansetron (8 mg iv) au fost administrați înainte de chimioterapie. Dexametazona (8 mg iv) a fost administrată cu puțin timp înainte de chimioterapie pentru toate ciclurile din grupul de control, în timp ce a fost omisă în timpul cursurilor de AC sau FEC în grupul FMD, deoarece dexametazona poate contracara efectele endocrine și metabolice ale intervenției dietetice în grupul FMD 19 .

Intervenţie

Femeile au fost randomizate într-un raport 1: 1 pentru a primi FMD (Xentigen ™) sau dieta obișnuită timp de 3 zile înainte și în ziua fiecărui ciclu de chimioterapie. FMD este o dietă de substituție cu aminoacizi cu conținut scăzut de 4 zile pe bază de plante, constând din supe, bulionuri, lichide și ceai (Fig.  3 ). Conținutul de calorii a scăzut din ziua 1 (~ 1200 kcal), până la zilele 2-4 (~ 200 kcal). Mai mult, raportul energetic carbohidrați / proteine ​​/ grăsimi a fost de aproximativ 3,5 / 1/2 în prima zi, în timp ce carbohidrații complecși au fost principalul macronutrient (> 80% energie) celelalte 3 zile ulterioare. Pacienților li s-a permis să mănânce componentele dietei în orice moment al zilei desemnate.

Randomizare, mascare și stocare de date

Pacienții au fost randomizați central la centrul de date LUMC prin randomizarea blocului cu diferite dimensiuni de blocuri stratificate pe stadiu (II versus III), starea receptorului de estrogen (pozitiv față de negativ), IMC (<25 kg m −2 versus> 25 kg m −2 ) și regim de chimioterapie (AC-T versus FEC-T). Sistemul de gestionare a bazelor de date relaționale bazat pe web ProMISe (https://www.msbi.nl/promise/ProMISe.aspx) a fost utilizat pentru stocarea și schimbul de date.

Prelevarea de sânge

Probele de sânge venos au fost prelevate înaintea fiecărei administrări de chimioterapie (pre-chimioterapie în ziua -1 sau 0). Conformitatea cu dieta a fost estimată după următorii parametri: insulină, glucoză și IGF-1 (măsurate într-un tub de separare a serului de 9 ml). Toate probele au fost analizate de laboratoarele clinice acreditate ale centrelor participante.

Efectul FMD asupra afectării ADN-ului indus de chimioterapie în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) a fost examinat într-un studiu lateral. Probele de sânge venos heparinizat de sodiu (9 ml) au fost colectate înainte de primul ciclu de chimioterapie și la trei ore după începerea chimioterapiei.

Toxicitate și eficacitate

Obiectivul primar al părților din faza II și faza III a studiului au fost toxicitatea de gradul III / IV și respectiv răspunsul patologic complet (pCR). Toxicitatea a fost documentată de către medic și clasată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v.4.03). Răspunsul complet patologic (pCR) a fost definit ca absența cancerului invaziv rezidual în sânul și ganglionii limfatici 16 , cu excepția celulelor tumorale izolate (ITC).

Obiectivele secundare au inclus răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne (Tabelul suplimentar  1 ) 16 . Histopatologia a fost revizuită în mod central de către un patolog (DC), care a fost orbit de ce tratament a primit pacientul. Răspunsul clinic a fost măsurat prin RMN sau ecografie a sânului la jumătatea drumului și la sfârșitul terapiei, conform RECIST1.1 20 .

Calitatea vieții (QoL)

Sănătatea globală a fost evaluată cu EORTC QLQ-C30 21 înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire. Scorurile mai mari (scala 0–100) pe scările funcționale indică un QoL mai bun.

Distresul psihosocial a fost măsurat cu termometrul 22 de detresă , cu un interval de 11 puncte între 0 (fără primejdie) și 10 (detresă extremă). Pacienților li s-a cerut să cerceteze numărul care a descris cel mai bine stresul general pe care l-au întâmpinat în săptămâna trecută la 3 intervale de timp: la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Deteriorarea ADN-ului: izolarea PBMC-urilor și colorarea γ-H2AX

PBMC-urile au fost izolate folosind centrifugarea gradientului Ficoll-Amidotrizoaat (Farmacia LUMC) conform procedurii standard de operare a departamentului de Oncologie Medicală din LUMC. PBMC izolate au fost resuspendate cu atenție și spălate de 3 ori în PBS (B. Braun, Melsungen, Germania). Probele au fost fixate în 1,5% formaldehidă și permealizate în metanol pur rece la gheață. Celulele au fost spălate de 3 ori în tampon de colorare (PBS cu 5% albumină serică bovină (BSA, Sigma, St Louis, SUA)) și colorate timp de 30 min pe gheață cu anti-CD45-PerCP-Cy5.5 (BD Bioscience, Breda, Olanda), clona 2D1 anti-CD3-PE (BD, clona SK7), anti-CD14-AF700 (BD, clona M5E2), anti-CD15-PE CF594 (BD, clona W6D3) și anti-γ-H2AX-AF488 (Biolegend, clona 2F3), urmată de o altă etapă de spălare și resuspensie în PBS. Pe experiment, am folosit 1.000.000 de celule sau mai multe atunci când sunt disponibile.Achiziția celulelor a fost efectuată imediat după procedura de colorare pe citometrul de flux (BD LSR Fortessa Flow Cytometer Analyzer, BD Bioscience, Breda, Olanda) și datele au fost analizate folosind BD FACS Diva Software versiunea 6.2. Celulele CD45 + au fost închise, după care limfocitele T CD3 +, celulele CD3-non-T (care dețin și limfocite B) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară .Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig.Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig. 2 ).

analize statistice

Obiectivul principal al fazei II a studiului a fost toxicitatea de gradul III / IV. Pe baza studiilor cu chimioterapie neo-adjuvantă similară 17 , 23 , 24 , analiza puterii statistice a relevat faptul că un număr total de 128 de pacienți (64 de pacienți la fiecare braț) a fost necesar pentru a putea detecta o reducere de 50% a gradului III / IV efecte adverse cu putere de 80% folosind un nivel de semnificație nominală de 3,06%.

Obiectivul principal al fazei III a studiului a fost răspunsul patologic complet (pCR). Am estimat rata generală a pCR la 18%, pe baza studiilor care examinează chimioterapia similară a treia generație 17 , 18 , 23 . Calculul mărimii eșantionului nostru a arătat că vom avea nevoie de un număr total de 212 pacienți (106 pe braț de tratament).

O analiză intermediară, axată pe fezabilitate și evenimente adverse, a fost planificată după finalizarea părții din faza II a protocolului de către 128 de pacienți și a fost aprobată de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden. Regulile de oprire timpurie au inclus evenimente adverse semnificativ mai mult sau inacceptabile în oricare dintre grupuri. Analiza provizorie a efectuat un comitet de monitorizare a siguranței datelor. Datele de supraviețuire vor fi raportate după o monitorizare de 5 ani.

Toți parametrii au fost testați pentru normalitate folosind un test Kolmogorov-Smirnov, cu ajustarea Bonferroni atunci când a fost evaluat în subgrupuri. Distribuite normal parametri, dacă este necesar , după transformarea log, au fost rezumate (eroare și standard a mediei (SEM)) medie și comparate utilizând eșantioane independente sau asociate t -tests atunci când este cazul. Parametrii distribuite non-normal , au fost rezumate în medie (și 25 – lea și 75 – lea percentile) și comparate folosind testul Mann-Whitney pentru grupuri independente sau testul Wilcoxon pentru grupurile pereche. Efectul FMD asupra eficacității chimioterapiei a fost analizat folosind regresia logistică, obținând raporturi de cotă univariate și multivariate (OR), intervale de încredere (CI) de 95% și P-values. Analizele multivariate au fost ajustate pentru factorii de stratificare 25 . Starea ER, IMC, stadiul bolii și regimul chimioterapic. Testul de tendință al Armitage a fost utilizat pentru a testa o asociere între o variabilă ordinală și două categorii. Modificările medii ale QoL de la valoarea inițială la jumătate, sfârșitul terapiei și urmărirea a 6 luni au fost evaluate în modele mixte liniare cu CI de 95%. Toate testele au fost cu 2 cozi, cu un nivel de semnificație de 0,05. Toate datele au fost analizate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows (versiunea 23.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Rezumatul raportării

Mai multe informații despre proiectarea cercetării sunt disponibile în  Rezumatul Rapoartelor de Cercetări Naturale legate de acest articol.

Disponibilitatea datelor

Toate datele studiului sunt prezentate în manuscris și materiale suplimentare. Datele sursă care stau la baza Tabelelor 1 și 2, Fig. 2–6, Fig.  1 suplimentară și Tabelele suplimentare  2 – 7 sunt furnizate ca fișier Date sursă. Datele brute suplimentare care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător la cerere rezonabilă.

Referințe

  1. 1.Lee, C. și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci. Transl. Med. 4 , 124ra127 (2012).Articol Google Scholar 
  2. 2.Di Biase, S. și Longo, VD Sensibilizare diferențială la stres diferențiată indusă de Fasting în tratamentul cancerului. Mol. Oncol celular. 3 , e1117701 (2016).Articol Google Scholar 
  3. 3.Raffaghello, L. și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de foame protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 105 , 8215–8220 (2008).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.Huisman, SA și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea anti-tumorii la șoareci. Br. J. Pharm. 173 , 804–814 (2015).Articol Google Scholar 
  5. 5.de Groot, S., Pijl, H., van der Hoeven, JJM & Kroep, JR Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului. J. Exp. Clin. Cancer Res. 38 , 209 (2019).Articol Google Scholar 
  6. 6.Thissen, JP, Ketelslegers, JM & Underwood, LE Reglarea nutrițională a factorilor de creștere asemănătoare insulinei. Endocr. Rev. 15 , 80–101 (1994).CAS PubMed Google Scholar 
  7. 7.Pollak, M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Cel mai bun. Relatii cu publicul. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 22 , 625–638 (2008).CAS Articol Google Scholar 
  8. 8.Cahill, G. Jr., Felig, P., Owen, O. și Wahren, J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord. Med. 83 , 89 (1970).PubMed Google Scholar 
  9. 9.Brandhorst, S. și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea. Metabila celulară. 22 , 86–99 (2015).CAS Articol Google Scholar 
  10. 10.Nencioni, A., Caffa, I., Cortellino, S. & Longo, VD Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat. Rev. Cancer 18 , 707–719 (2018).CAS Articol Google Scholar 
  11. 11.de Groot, S. și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer 15 , 652 (2015).Articol Google Scholar 
  12. 12.Dorff, TB și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer 16 , 360 (2016).Articol Google Scholar 
  13. 13.Safdie, FM și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire 1 , 988–1007 (2009).Articol Google Scholar 
  14. 14.Bauersfeld, SP și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer 18 , 476 (2018).Articol Google Scholar 
  15. 15.Di Biase, S. și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Cancer Cell 30 , 136–146 (2016).Articol Google Scholar 
  16. 16.Ogston, KN și colab. Un nou sistem de clasificare histologică pentru evaluarea răspunsului cancerelor de sân la chimioterapia primară: semnificație prognostică și supraviețuire. Sân 12 , 320–327 (2003).Articol Google Scholar 
  17. 17.von Minckwitz, G. și colab. Doxorubicină cu ciclofosfamidă urmată de docetaxel la fiecare 21 de zile comparativ cu doxorubicină și docetaxel la fiecare 14 zile ca tratament preoperator în cancerul de sân operabil: studiul GEPARDUO al grupului german al sânilor. J. Clin. Oncol. 23 , 2676–2685 (2005).Articol Google Scholar 
  18. 18.Charehbili, A. și colab. Adăugarea acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă nu îmbunătățește răspunsul tumorii la pacienții cu cancer de sân în stadiul II / III negativ HER2: studiul NEOZOTAC (BOOG 2010-01). Ann. Oncol. 25 , 998–1004 (2014).CAS Articol Google Scholar 
  19. 19.Hickish, T. și colab. Intoleranță la glucoză în timpul chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de sân. J. Natl. Cancer Inst. 101 , 537 (2009).Articol Google Scholar 
  20. 20.Eisenhauer, EA și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Euro. J. Cancer 45 , 228–247 (2009).CAS Articol Google Scholar 
  21. 21.Aaronson, NK și colab. Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate al vieții pentru utilizarea în studiile clinice internaționale în oncologie. J. Natl. Cancer Inst. 85 , 365–376 (1993).CAS Articol Google Scholar 
  22. 22.Tuinman, MA, Gazendam-Donofrio, SM & Hoekstra-Weebers, JE Screening și trimitere pentru detresă psihosocială în practica oncologică: utilizarea termometrului de detresă. Cancerul 113 , 870–878 (2008).Articol Google Scholar 
  23. 23.Vriens, BE și colab. Doxorubicină / ciclofosfamidă cu docetaxel simultan versus secvențial ca tratament neoadjuvant la pacienții cu cancer de sân. Euro. J. Cancer 49 , 3102–3110 (2013).CAS Articol Google Scholar 
  24. 24.Martin, M. și colab. Docetaxel adjuvant pentru cancerul mamar pozitiv cu nod. N. Engl. J. Med. 352 , 2302–2313 (2005).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  25. 25.Kahan. BMJ 345 , e5840 (2012).Articol Google Scholar 

Descărcați referințele

Recunoasteri

Suntem îndatorați foarte mult de pacienți pentru participarea la acest studiu și de medicii lor pentru includerea pacienților: E. Göker (Spitalul Alexander Monro), AJM Pas (spitalul Langeland) AH Honkoop (Isala). Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155) și Amgen (20139098).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaStefanie de Groot, Rieneke T. Lugtenberg, Marij JP Welters, Ilina Ehsan, Johanneke EA Portielje, Jacobus JM van der Hoeven, Johan WR Nortier, Judith R. Kroep, Johanneke EA Portielje & Judith R. Kroep
  2. Departamentul de patologie, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaDanielle Cohen și Vincent THBM Smit
  3. Departamentul de genetică umană, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaMaaike PG Vreeswijk
  4. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul medical Leeuwarden, PO Box 888, 8901 NR, Leeuwarden, OlandaHiltje de Graaf și Hiltje de Graaf
  5. Departamentul de Oncologie Medicală, Amphia, PO Box 90157, 4800 RL, Breda, OlandaJoan B. Heijns & Joan B. Heijns
  6. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul din Haga, PO Box 40551, 2504 LN, Den Haag, OlandaJohanneke EA Portielje & Johanneke EA Portielje
  7. Departamentul de Oncologie Medicală, Viecuri, 5912BL, Venlo, OlandaAgnes J. van de Wouw și Agnes J. van de Wouw
  8. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Deventer, PO Box 5001, 7416 SE, Deventer, OlandaAlex LT Imholz, Lonneke W. Kessels, Alex LT Imholz și Lonneke W. Kessels
  9. Departamentul de Oncologie Medicală, grupul spitalului Noordwest, locația Alkmaar, PO Box 501, 1815 JD, Alkmaar, OlandaSuzan Vrijaldenhoven & Suzan Vrijaldenhoven
  10. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Gelderse vallei, 6710 HN, Ede, OlandaArnold Baars & Arnold Baars
  11. Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaElma Meershoek-Klein Kranenbarg și Marjolijn Duijm-de Carpentier
  12. Departamentul de Statistică Medicală și Bioinformatică, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300RC, Leiden, OlandaHein Putter
  13. Institutul Longevity, Școala de Gerontologie și Departamentul de Științe Biologice, Universitatea din California de Sud, Los Angeles, CA, 90089, SUAValter D. Longo
  14. IFOM FIRC Institutul de Oncologie Moleculară, Via Adamello 16, Milano, ItaliaValter D. Longo
  15. Departamentul de Endocrinologie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaHanno Pijl
  16. Centrul de studiu BOOG, PO Box 9236, 1006 AE, Amsterdam, OlandaA. Elise van Leeuwen-Stok
  17. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Alexander Monro, 3723 MB, Bilthoven, OlandaEmine Göker
  18. Departamentul de Oncologie Medicală, ‘t Langeland Hospital, 2725 NA, Zoetermeer, OlandaAnke JM Pas
  19. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul Isala, 8025 AB, Zwolle, OlandaAafke H. Honkoop

consorţiile

Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG)

  • Hiltje de Graaf
  • ,  Joan B. Heijns
  • ,  Johanneke EA Portielje
  • ,  Agnes J. van de Wouw
  • ,  Alex LT Imholz
  • ,  Lonneke W. Kessels
  • ,  Suzan Vrijaldenhoven
  • ,  Arnold Baars
  • ,  Emine Göker
  • ,  Anke JM Pas
  • ,  Aafke H. Honkoop
  • ,  A. Elise van Leeuwen-Stok
  •  &  Judith R. Kroep

contribuţii

JRK, HaP, JWR, MPGV, JJMH, VTHBM și VDL au contribuit la studiul conceptului / proiectării, JRK, RTL, DC, MJPW, IE, HdG, JBH, JEAP, AJvdW, ALTI, LWK, SV, AB, EMKK, MDC și SdG a contribuit la achiziția de date. HeP și SdG au contribuit la analiza statistică. SdG, HaP, JRK și VDL au contribuit la pregătirea manuscrisului. Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea lucrării și sunt de acord să fie responsabili pentru toate aspectele lucrării.

autorul corespunzator

Corespondență cu Judith R. Kroep .

Declarații de etică

Interesele concurente

VDL are un capital propriu în L-Nutra. HP are acțiuni la o companie care a investit în L-Nutra. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informatii suplimentare

Informații despre evaluarea colegilor Nature Communications mulțumesc lui Cheng Cheng Zhang și celuilalt, anonim, recenzor (e) pentru contribuția lor la revizuirea colegilor a acestei lucrări. Rapoartele evaluatorilor de la egal la egal sunt disponibile.

Nota editorului Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Dosar de evaluare de la egal la egal

Rezumatul raportării

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, distribuirea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice suport sau format, atât timp cât acordați credit adecvat autorului (autorilor) inițiali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă au fost efectuate modificări. Imaginile sau alte materiale terțe din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de regulamentul legal sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul dreptului de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citiți acest articol

de Groot, S., Lugtenberg, RT, Cohen, D. și colab. Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT al fazei 2 randomizate multicentric. Nat Commun 11, 3083 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16138-3

Descărcați citarea

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16138-3

Un studiu randomizat asupra tamoxifenului în comparație cu tamoxifenul + melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastazat puternic tratat cu receptorii estrogeni.

 1995 Sep; 2 (5): 871-3.

1
UNIV MILAN, INSTI FIZIOLUL UMAN 2, MILAN, ITALIA. SILESIAN UNIV SCH, DIV INTERN MED, BYTOM, POLONIA.

Abstract

Experimentele recente sugerează posibilitatea de a modula eficacitatea terapiei endocrine a cancerului prin hormonul melatonina (MLT). În special, s-a demonstrat că MLT poate stimula expresia receptorului de estrogen (ER) și poate îmbunătăți efectele tamoxifenului (TMX), altele decât acțiunea antiestrogenică. Prin urmare, MLT ar putea amplifica eficacitatea TMX și la pacienții cu ER negativă. Pe această bază, a fost efectuat un studiu randomizat cu TMX versus TMX plus MLT la pacienții cu cancer de sân metastatic ER-negativi, care nu au putut tolera chimioterapie suplimentară, din cauza vârstei, a stării de performanță scăzută și / sau a pretratării chimioterapice grele. Studiul a cuprins 40 de pacienți cu cancer de sân metastatic ER-negativi post-menopauză, care au fost randomizați pentru a primi TMX singur (20 mg / zi pe cale orală) sau TMX plus MLT (20 mg / zi oral seara). Nu a fost observat un răspuns complet. Rata de răspuns parțial a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu TMX și MLT decât la cei care au primit TMX singur (7/19 vs. 2/21, p <0.05). Mai mult decât atât, procentul de supraviețuire la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu TMX plus MLT decât la cei tratați cu TMX singur (12/19 vs. 5/21, p <0.01). Nu a fost observată toxicitate legată de MLT; dimpotrivă, majoritatea pacienților care au primit MLT au prezentat o ameliorare a anxietății și a depresiei. Acest studiu preliminar sugerează că asocierea hormonului pineal MLT poate face TMX eficientă și la pacienții cu cancer de sân metastatic ER-negativ.

PMID: 
21597833 
DOI: 
10.3892 / or.2.5.871

Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic, progresând sub tamoxifen

Logo de brjcancer

BJC Homepage BJC Advance online publication BJC Current Issue Submitting an article to BJC Web feeds
Br J Rac . 1995 Apr; 71 (4): 854–856.
PMCID: PMC2033724
PMID: 7710954

Abstract

Observații recente au arătat că melatonina hormonală pineală (MLT) poate modula expresia receptorului de estrogen (ER) și poate inhiba creșterea celulelor cancerului de sân. Pe această bază, am evaluat efectele biologice și clinice ale unei terapii concomitente de MLT la femeile cu cancer de sân metastatic care au progresat ca răspuns la tamoxifen (TMX) singur. Studiul a inclus 14 pacienți cu metastaze care nu au răspuns (n ​​= 3) la terapia cu TMX singur sau au progresat după boala stabilă inițială (SD) (n = 11). MLT a fost administrat oral la 20 mg zi-1 seara, în fiecare zi începând cu 7 zile înainte de TMX, care a fost administrat oral la 20 mg zi-1 la prânz.

Un răspuns parțial a fost obținut la 4/14 (28,5%) pacienți (durata medie 8 luni). Tratamentul a fost bine tolerat în toate cazurile și nu a fost observată o îmbunătățire a toxicității TMX indusă de MLT; dimpotrivă, majoritatea pacienților au avut o ușurare a anxietății. Nivelurile medii serice ale factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1), care este un factor de creștere pentru cancerul de sân, a scăzut semnificativ la terapie și această scădere a fost semnificativ mai mare la pacienții cu pacienți cu SD sau în progresie. Acest studiu pilot în faza II ar sugera că administrarea concomitentă a hormonului pineal MLT poate induce regresii tumorale obiective la pacienții cu cancer de sân metastatic, refractari la TMX.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (584K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 854

854
icon of scanned page 855

855
icon of scanned page 856

856

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Bhatavdekar JM, Shah NG, Balar DB, Patel DD, Bhaduri A, Trivedi SN, Karelia NH, Ghosh N, Shukla MK, Giri DD. Prolactina plasmatică ca indicator al progresiei bolii în cancerul mamar avansat. Cancer. 1990 1 mai; 65 (9): 2028–2032. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bonneterre J, Peyrat JP. Receptorii prolactinei (PRL-R) și cancerul de sân. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 iul; 25 (7): 1121–1122. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bonneterre J, Peyrat JP, Beuscart R, Demaille A. Semnificația prognostică a receptorilor factorului de creștere asemănător insulinei în cancerul de sân uman. Cancer Res. 1990 1 noiembrie; 50 (21): 6931–6935. PubMed ] Google Scholar ]
  • Danforth DN, Jr, Tamarkin L, Lippman ME. Melatonina crește activitatea de legare a receptorului de estrogen a celulelor canceroase ale sânului uman. Natură. 1983 22 sept.; 305 (5932): 323-325. PubMed ] Google Scholar ]
  • Duclos M, Houdebine LM, Djiane J. Comparația factorului de creștere asemănător insulinei și efectelor insulinei asupra lactogenezei induse de prolactină la nivelul glandei mamare de iepure in vitro. Endocrinol cu ​​celule Mol. 1989 aug; 65 (1-2): 129–134. PubMed ] Google Scholar ]
  • Furlanetto RW, DiCarlo JN. Receptorii somatomedin-C și efectele de creștere ale celulelor mamare umane menținute în cultura țesuturilor pe termen lung. Cancer Res. 1984 mai; 44 (5): 2122–2128. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dealul SM, Blask DE. Efectele hormonului pineal melatonină asupra proliferării și caracteristicilor morfologice ale celulelor canceroase ale sânului uman (MCF-7) în cultură. Cancer Res. 1988 1 noiembrie; 48 (21): 6121–6126. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hill SM, Spriggs LL, Simon MA, Muraoka H, ​​Blask DE. Acțiunea inhibitoare a creșterii melatoninei asupra celulelor canceroase ale sânului uman este legată de sistemul de răspuns la estrogen. Cancer Lett. 1992 10 iul; 64 (3): 249–256. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

Date asociate

Materiale suplimentare