Arhive etichetă | cancer ovarian

mai multe despre TTF (tumor treating fields)

Tumor Treating Fields (TTFields) este o terapie fizică care utilizează câmpuri electrice alternative de frecvență moderată (100–300 kHz) și de intensitate scăzută (1–3 V/cm) pentru a inhiba tumorile. În prezent, Food and Drug Administration aprobă TTFields pentru tratarea glioblastomului recurent sau nou diagnosticat (GBM) și a mezoteliomului pleural malign (MPM). Mecanismul clasic al TTFields este inhibarea mitotică prin împiedicarea formării tubulinei și a fusului. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulelor, invazia, migrarea și induce moartea celulelor, cum ar fi apoptoza, autofagia, piroptoza și oprirea ciclului celular.

Fapte

  • TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori, cum ar fi GBM, cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign, cancer hepatic, cancer ovarian și cancer pancreatic.
  • Inhibarea proliferării, migrării și invaziei celulelor de către TTFields depinde de frecvență, intensitate, durată și direcție.
  • TTFields provoacă moduri multiple de moarte, cum ar fi apoptoza, autofagia, moartea celulelor imunogene și piroptoza.
  • TTFields combinate cu radioterapia sau chimioterapia exercită în general un efect sinergic.
  • TTFields singure sau combinate cu radioterapia și chimioterapia afectează căile de semnalizare Fanconi Anemia-BRCA, cGAS-STING, NF-κB, MAPK și PI3K/AKT.

studiile clinice au arătat că TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori (cum ar fi GBM [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ], cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign [ 9 , 10 ] , 11 , 12 , 13 ], cancer hepatic [ 14 , 15 ], cancer ovarian [ 16 , 17 ]] și cancerul pancreatic [ 18 , 19 ]) și prelungește supraviețuirea

studii clinice TTF

  1. Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  2. Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic 
  3. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic 
  4. Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic 
  5. Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic 
  6. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  7. Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic 
  8. Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic 
  10. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic 
  12. Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic 
  13. Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic 
  14. Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
  15. Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic 
  16. Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic 
  17. Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic 
  18. Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic 
  19. Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic

În plus, combinată cu radioterapie [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ], chimioterapie [ 22 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 3 , 3 , 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3 , 3 , 3] și alte tratamente, TTFields obține efecte terapeutice mai bune. Ca terapie fizică neinvazivă, TTFields are reacții adverse ușoare, mai ales reacții adverse cutanate de gradul 1-2, cum ar fi erupții cutanate ușoare până la moderate sub electrozi [ 3 , 6 ], eritem, dermatită, prurit [ 2 , 4 , 9 , 10 ] , 14 , 15 , 19 , 39 , 40 ], eroziuni [ 24 , 41 , 42 ], fără evenimente adverse cutanate de grad 3 sau minime [ 2 , 10 , 14 .]. În mod liniștitor, aceste simptome se ameliorează cu tratamentul cu steroizi, înlocuirea electrozilor sau oprirea temporară a TTFields [ 2 , 9 , 10 , 19 ].

Mecanismul clasic al TTFields este de a interfera cu mitoza celulelor tumorale, dar are un efect redus asupra celulelor normale [ 43 ]. Mai mult, studiile ulterioare au demonstrat că TTFields induce diferite funcții, cum ar fi moartea celulară, modificări ale permeabilității membranei celulare și reglarea imunității. Deși cercetările anterioare au rezumat efectele TTFields asupra glioamelor, GBM și altor tumori, această revizuire se concentrează pe studiile in vitro ale diferitelor tumori. Listează cuprinzător parametrii experimentali, făcând mai convenabilă și mai clară actualizarea stării cercetării TTFields. În plus, am rezumat mai întâi modificările cuprinzătoare ale căilor moleculare după TTFields.

Parametrii TTFields: inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor tumorale

Inhibarea proliferării, migrației și invaziei de către TTFfields depinde de frecvență [ 41 , 44 , 45 ], intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ] , durată [ 23 , 47 , 494 ] ], direcția [ 41 , 50 , 51 ] și volumul celulei [ 49 ].

Frecvența folosită în mod obișnuit a câmpurilor TTF pe celulele tumorale este de 100-200 kHz. În schimb, câteva celule tumorale (cum ar fi MZ-54, DAOY și unele celule primare) sunt în afara intervalului [ 41 , 44 , 45 ]. Cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de col uterin, cancerul de sân, cancerul pancreatic și osteosarcomul au o frecvență optimă de 150 kHz, în timp ce cancerul ovarian, gliomul, GBM sau celulele stem asemănătoare GBM sunt generale la 200 kHz [ 49 ]. Mezoteliomul pleural malign este în mare parte inhibat la 150 sau 200 kHz [ 28 , 48 ]. Cu toate acestea, frecvența necorespunzătoare poate promova creșterea celulelor. Frecvența mai mare ar putea slăbi efectul inhibitor, dar mecanismul nu a fost încă studiat [ 20 , 23 ].28 , 45 , 52 ]. Între timp, creșterea celulelor tumorale este favorizată la o intensitate fragilă și o frecvență non-optimă a TTFields [ 50 ]. Giladi şi colab. [ 48 ] ​​raportează că frecvența optimă de inhibiție este legată de timpul de dublare al celulelor tumorale. În plus, frecvența optimă rămâne consistentă în diferite intensități [ 46 ].

Efectul inhibitor al TTFields este dependent de timp. În general, 48–72 de ore [ 23 , 47 , 48 , 49 ], iar durata unei părți a studiilor este ≤ 24 de ore [ 1 , 20 , 31 , 41 , 51 , 53 ] sau > 100 de ore [ 35 , 36 , 48 , 54 , 55 , 56]. Dependența duratei de supresia celulelor tumorale este semnificativ redusă atunci când durata depășește 6 ore/zi. Efectul citostatic pare imposibil de distins pentru aceeași durată, indiferent de câmpurile TTF administrate continuu sau divizat [ 57 ].

Intensitatea aplicată în mod obișnuit variază între 1–2 V/cm, mai ales 1,75 V/cm, cu câteva studii la intensitate relativ scăzută sau ridicată (0,6 V/cm sau >4 V/cm) [ 36 , 37 , 51 ]. În general, inhibarea câmpurilor TTF este dependentă de intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ]. TTFfields au un anumit prag de intensitate pentru inhibarea tumorii. Când intensitatea este <0,7 V/cm, nu se observă o reducere semnificativă a volumului tumorii [ 34 , 35 ].

Direcțiile diferite ale TTFields au efecte de inhibiție diferite. Aplicarea paralelă sau perpendiculară a TTFields reduce semnificativ viteza de zgâriere, distanța și direcția de migrare și polarizarea celulei. Mai mult decât atât, în comparație cu aplicarea paralelă a TTFields, cea verticală are un efect mai semnificativ asupra vitezei de migrare [ 51 ]. Cu toate acestea, unele studii arată că TTFields funcționează atunci când direcția sa este paralelă cu axul [ 50 ]. Creșterea direcțiilor TTFields crește eficiența inhibitorie [ 41 ]. Efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor este, de asemenea, legat de dimensiunea celulei [ 49 ].

Cercetările în prezent se concentrează în principal pe liniile celulare tumorale, cu câteva studii asupra celulelor GBM primare [ 36 , 41 , 54 ]. Puține studii s-au concentrat pe tulpini rezistente la medicamente: linii celulare de cancer pancreatic [ 29 , 50 ], cancer de sân [ 27 , 33 ] și celule stem asemănătoare GBM [ 54 ], cancer ovarian [ 27 ]. Frecvențele lor de sensibilitate sunt în concordanță cu liniile celulare tumorale standard. În plus, câteva studii au raportat efectul TTFields asupra liniilor celulare animale [ 1 , 27 , 34 , 35 , 53 , 58]. Parametrii TTFields ai inhibării tumorii sunt prezentaţi în Tabelul 1 .Tabelul 1 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei și efectului TTFields singur asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale

Cel mai clasic mecanism al diferitelor efecte ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale se bazează pe diferența în comportamentul biologic a două celule. Caracterizate prin menținerea semnalelor proliferative, sustragerea inhibării creșterii, celulele tumorale au timp de dublare mai scurt și mitoză mai viguroasă decât celulele normale [ 59 ]. Între timp, inhibarea de către TTFields se corelează negativ cu timpul de dublare a celulelor [ 48 ]. Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor normale și celulelor tumorale reflectate în următoarele patru aspecte:

Proliferarea și moartea celulelor. TTFields inhibă proliferarea celulelor stem neuronale, dar nu a astrocitelor [ 45 ]. În mod similar, TTFields suprimă semnificativ proliferarea tumorii și induce apoptoza atunci când este aplicat pe piele sau pe abdomen [ 50 , 60 ] în timp ce celulele normale sunt neafectate [ 38 , 50 , 60 , 61 ]. Cu toate acestea, celulele normale HaCaT au proliferat ușor după TTFields [ 62 ].

Repararea leziunilor ADN și oprirea ciclului celular. TTFields inhibă celulele tumorale și provoacă leziuni ale ADN-ului [ 62 ], dar nu provoacă rupturi duble catene ale ADN-ului și oprirea ciclului celular în celulele normale [ 57 , 61 ]. Cu toate acestea, studiile arată că TTFields duce la oprirea G2/M în celulele normale IEC6 și celulele tumorale, dar gradul crescut variază cu durata TTFields (0–24 ore/zi) [ 57 ].

Durată. În termen de 12 ore de tratament al TTFields, nu există nicio schimbare semnificativă în celulele normale IEC6. Celulele de apoptoză cresc ușor la 24 de ore, dar sunt mult mai mici decât cele ale celulelor tumorale [ 57 ]. Când TTFields tratează timp de 3-12 ore/zi, inhibarea celulelor normale și a celulelor tumorale este destul de diferită. Cu toate acestea, atunci când durata este mai mare de 24 de ore/zi, gradul de inhibiție diferențială scade [ 45 ].

Permeabilitatea membranei celulare. TTFields crește numărul și diametrul porilor membranei în celulele tumorale, dar nu afectează membranele celulare normale [ 63 ].

Apoptoza

TTFields singure sau combinate cu hipertermie sau medicamente precum Paclitaxel, Sorafenib și MPS1-IN-3 (inhibitorul punctului de control al asamblarii fusului) cresc apoptoza în gliom sau GBM 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 ] . În general, porțiunea de celule de apoptoză variază între liniile celulare, este legată pozitiv de intensitate [ 20 ]. Cu toate acestea, unele studii indică faptul că TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare a câmpului și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ]. Inhibarea autofagiei duce la creșterea apoptozei și la moartea celulelor [ 58].

TTField singur sau în combinație cu medicamente (5-Fluorouracil, Paclitaxel) pe diferite tumori, cum ar fi cancerul ovarian [ 37 , 48 ], cancerul de colon [ 30 , 52 , 66 ], melanomul [ 53 , 61 ], MPM [ 28 ] și cancerul de sân [ 33 ] induce și apoptoza. Cu toate acestea, TTFields combinat cu medicamentele nu crește neapărat și sinergic apoptoza. Timidina atenuează apoptoza indusă de TTFields în celulele gliomului [ 62 ]. TTFields restrânge apoptoza indusă de Osimertinib în celulele de adenocarcinom pulmonar și reduce eficacitatea Osimertinib [ 29 ].

Autofagie

Mitoza aberantă, aneuploidia și granularitatea celulară crescută induc adesea autofagie proeminentă [ 67 ]. Monitorizarea microscopică în timp a indexului mitotic, a duratei mitotice și a formării autofagozomului intracelular în timpul TTFields demonstrează că TTFields induce autofagie din cauza mitozei anormale și a stresului reticulului endoplasmatic [ 58 ]. TTFields induce autofagie în glioame sau GBM [ 21 , 55 ], care se manifestă de obicei ca autofagozomi crescuti și flux autofagic, umflarea matricei mitocondriale sau extinderea reticulului endoplasmatic, creșterea expresiei LC3, Atg5, Beclin1 și a altor gene legate de autofagie, [ 2620 ] . , 55]. Kim şi colab. demonstrează că TTFields induce autofagie în GBM prin axa AKT2/miR-29b [ 55 ]. Cu toate acestea, autofagia poate fi un mecanism de protecție pentru celulele tumorale împotriva TTFields [ 58 ]. Eliminarea AMPK sau ATG7 inhibă autofagia indusă de TTFields și are ca rezultat moartea celulelor, sugerând că autofagia indusă de TTFields depinde de activarea AMPK [ 58 ]. Cancerul de colon tratat cu TTFields singur sau în combinație cu 5-Fluorouracil, sau cancerul pancreatic tratat cu TTFields combinat cu hipertermie induce în mod evident autofagia [ 30 , 60 ].

Oprirea ciclului celular

Prin analiza bioinformatică, TTFields afectează procesele legate de mitoză, cum ar fi replicarea ADN-ului și ciclul celular [ 55 , 60 ]. TTFields funcționează în anafaza mitozei. TTFields previne diviziunea celulară prin producerea de intensitate eterogenă la brazda de clivaj a celulelor în diviziune, rezultând apocite [ 66 ]. Giladi şi colab. [ 35 ] demonstrează că proliferarea celulară este inhibată cu expunerea prelungită la câmpurile TTF, iar celulele devin semnificativ mai mari [ 41 ]. Viteza de formare a plăcilor metafazate se menține indiferent dacă se aplică sau nu TTFields. Între timp, odată cu susținerea mitozei, conținutul de ADN crește după expunerea la TTFields, ceea ce demonstrează că TTFields acționează în anafaza mitozei [ 66 ].].

Efectul TTFields depinde de ciclul celular. Aplicarea TTFields în faza G1 nu afectează porțiunea fazei G1; în mod similar, la fel ca în faza M [ 66 ]. Pentru celula de blocare a fazei G1/S, TTFields nu ar putea induce moartea celulei, apoptoza și deteriorarea ADN-ului [ 62 ], ceea ce indică faptul că intrarea în faza G1/S este necesară pentru ca TTFields să inhibe tumorile.

Efectul TTFields are ca rezultat oprirea diferită a ciclului celular. Oprirea G2/M apare adesea în celulele gliomului [ 26 , 55 , 56 ]. Modificările în faza G2/M pot fi legate de durata și frecvența câmpurilor TTF. Jo și colab. [ 57 ] explodează gradientul de timp al TTFields (0, 3, 6, 12, 24 ore/zi). Odată cu prelungirea duratei, celulele normale cu stop G2/M cresc ușor, în timp ce creșterea celulelor gliomului este semnificativă. Cu toate acestea, există o contradicție în alte studii. Nu se găsește nicio diferență în faza G2 atunci când TTFields tratează timp de 5 zile, în timp ce unele studii raportează că faza G2 crește atunci când TTFields tratează la frecvența optimă timp de 72 de ore [ 45]. Fazele G1 și S prezintă tendințe diferite în diferite studii [ 20 , 26 , 45 , 65 ]. TTFields nu are o regularitate aparentă de blocare a ciclului în alte tumori [ 25 , 28 , 35 , 37 , 48 ].

TTFields duce la apoptoză, formarea de fragmente de ADN de dimensiune specifică, care se reflectă în apariția vârfului Sub G1 în ciclul celular. Cu toate acestea, sincronizarea vârfului Sub G1 pare inconsecventă între liniile celulare [ 20 , 21 , 25 ]. Lee şi colab. [ 68 ] detectează modificările genelor legate de ciclu după tratamentul TTFields în celule cu stări diferite de TP53, care au furnizat date de cercetare pentru a elucida mecanismul.

Cu toate acestea, unele studii indică TTFields induce necroză, moarte imunogenă și necroptoză. TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ], dar induce autofagie și necroză [ 20 ]. Celulele canceroase pancreatice tratate cu TTFields timp de 144 de ore nu prezintă apoptoză și necroză, dar apoptoză crescută după TTFields și radioterapie [ 50 ]. TTFields induce eliberarea de ATP prin inducerea autofagiei, ducând la moarte imunogenă [ 52 ]. În plus, necroptoza indusă de TTFields duce, de asemenea, la moartea celulelor [ 20 ].

Studiile in vitro și in vivo au arătat că TTFields cresc moartea celulară prin căi dependente de P53 [ 57 ], creșterea speciilor reactive de oxigen [ 30 ], căi dependente/independente de caspază și căi independente de O6 -metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT) [ 20 , 41 , 42 ].

Permeabilitatea (membrană nucleară, membrana celulară, permeabilitatea barierei hematoencefalice, anti-angiogeneză) și infiltrarea medicamentului

TTFields provoacă ruptura locală și perforarea învelișului nuclear, care sunt asociate cu ciclul celular. Intrarea în faza S este necesară pentru ca TTFields să inducă ruperea anvelopei nucleare și formarea micronucleului [ 69 , 70 ]. Între timp, întreruperea membranei nucleare, formarea micronucleilor și eliberarea fragmentată a ADN-ului după TTFields activează Caspase1 pentru a scinda GSDMD, care induce piroptoza și distrugerea membranei [ 69 , 70 ].

TTFields îmbunătățește în mod limitat permeabilitatea membranei celulare și este dificil pentru substanțele cu greutate moleculară mai mare să pătrundă în membrana celulară. TTFields provoacă modificări morfologice semnificative în citoplasmă și membrane, inclusiv întreruperea integrității membranei plasmatice și vacuolizare marcată, cu permeabilitate crescută a membranei [ 20 , 55 ]. Studiile anterioare au arătat că expunerea la câmpurile TTF la 4 V/cm și 200 kHz timp de 6-24 ore crește porii membranei în celulele GBM, iar aria porilor membranei este aproximativ dublată (240,6 ± 91,7 nm 2 față de 129,8 ± 31,9 nm 2). TTFields crește doar absorbția speciilor cu greutate moleculară relativ mică, cum ar fi dextran-FITC de 4–20 kDa, acid 5-aminolevulinic și etidio D. Cu toate acestea, nu se observă absorbție la speciile cu greutate moleculară relativ mai mare (≥50 kDa) [ 63 ] .

Efectul TTFields asupra permeabilității membranei este reversibil. La douăzeci și patru de ore după terminarea TTFields, numărul și diametrul porilor membranei scad și nu se observă nicio acumulare de 7-aminoactinomicină D în celule, ceea ce indică faptul că integritatea membranei celulare este reparată [ 71 ]. Gera și colab. [ 66 ] demonstrează că TTFiled-urile care au ca rezultat ruperea membranei și vacuolizarea strâns legate de momentul diviziunii celulare, care apare de obicei după formarea plăcii mitotice.

Frecvența TTFields care induce permeabilitatea membranei celulare sau a barierei hematoencefalice nu a fost în concordanță cu frecvența optimă de inhibare. Frecvențele diferite (50-500 kHz) ale câmpurilor TTF au arătat o acumulare intracelulară crescută a 7-aminoactinomicinei D între diferite linii de celule tumorale. În total, TTFields de 100 kHz modifică permeabilitatea barierei hematoencefalice la șobolani și crește concentrația de paclitaxel în GBM. Cu toate acestea, în studiile și aplicațiile clinice actuale, frecvența optimă pentru tratarea GBM este de 200 kHz [ 41 , 42 , 72 ].

Deși TTFields crește permeabilitatea, puține cercetări studiază mecanismul. TTFields induce deschiderea canalului ionic, cum ar fi Cav1.2, prin depolarizare celulară [ 65 , 73 ]. Cu toate acestea, frecvența TTFields a deschiderii porilor membranei este incompatibilă cu deschiderea canalului ionic. Între timp, dimensiunea porilor pe care o provoacă TTFields este diferită de deschiderea canalului ionic [ 63 , 74 ]. Prin urmare, deschiderea canalului ionic pare a fi secundară. Pe baza modelelor bio-electroreologice, modificările induse de TTFields ale tensiunii de forfecare a membranei sau modelele bazate pe electroporare, modificările induse de TTFields în membrana celulară și citoschelet pot clarifica și mai mult mecanismul modificărilor permeabilității [ 73 ].

TTFields deschide, de asemenea, bariera hematoencefalică reversibil, dar relația cu frecvența este neclară. Bariera hemato-encefalică este o structură vitală pentru menținerea stabilității mediului intern al creierului. Chimioterapia pentru tumorile cerebrale este de obicei lipsită de eficacitate, deoarece majoritatea medicamentelor chimioterapeutice sunt greu de pătruns în bariera hemato-encefalică [ 75 ]. Experimentele in vivo arată că Evans Blue, TRITC-dextran și agentul de contrast de rezonanță magnetică Gd-DTPA cresc în creier [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Între timp, experimentele in vitro au arătat că translocarea Claudin-5 și Occludin în celulele endoteliale capilare [ 76 , 79 ]] subliniază că TTFields crește permeabilitatea barierei hemato-encefalice. Studiile actuale au arătat că 100 kHz este cea mai bună frecvență pentru deschiderea barierei hematoencefalice la șobolan [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ]. Permeabilitatea este în general cea mai pronunțată la 24 de ore după expunerea la TTFields [ 80 ]. Recuperarea barierei hematoencefalice începe la 48 de ore după terminarea TTFields și este recuperată complet la 96 de ore [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ].

TTFields exercită efecte antiangiogenice și îmbunătățește penetrarea medicamentului. TTFields atenuează formarea tubului [ 26 ] și inhibă angiogeneza prin reglarea în jos a expresiei HIF1α, VEGF [ 47 ] și MMP2 [ 81 ]. În modelul de melanom subcutanat de șoarece, TTFields reduce expresia CD34 și VEGF, posibil normalizarea vasculară și creșterea fluxului sanguin în tumorile solide [ 53 ]. Mai mult, Kim și colab. demonstrează că TTFields facilitează pătrunderea trastuzumab în tumori [ 33 ].

Modularea imunității

Efectele TTFields asupra celulelor imune in vitro. Similar cu efectul pernicios al celulelor tumorale, TTFields inhibă proliferarea celulelor RAW264.7 și T. Cu toate acestea, ei mențin și starea de activare funcțională (modificări morfologice, modificări moleculare, cum ar fi CD107a, PD-1 și factori secretați, cum ar fi speciile reactive de oxigen, NO, IL-1β, TNF-α, IFNγ) [ 82 , 83 ].

Activarea imună a TTFields. TTFields nu numai că afectează ADN-ul, ci modifică și funcțiile reticulului mitocondrial și endoplasmatic, inclusiv transportul de electroni, metabolismul, semnalizarea ionilor și plierea proteinelor [ 68 ]. După aceea, TTFields se ridică la un nou mod de moarte celulară. Voloshin și colab. [ 52 ] demonstrează că TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale (creșterea expresiei HMGB1, eliberarea de ATP, CRT). În continuare, produsul morții imunogene activează celulele dendritice (indicele fagocitar crescut al celulelor dendritice derivate din măduva osoasă, expresia moleculelor co-stimulatoare cum ar fi MHCII, CD40 și CD80) și induce îmbogățirea leucocitelor CD45+.

TTFields crește infiltrarea celulelor imune. Deși nu se găsește nicio modificare în leucocitele din sângele periferic, se observă creșterea celulelor T CD8 după tratarea TTFields timp de 14 zile [ 41 ]. În modelul tumoral VX2, TTFields inhibă metastaza pulmonară a melanomului. Între timp, parenchimul tumoral și țesutul înconjurător sunt infiltrate cu celule imune, cum ar fi monocite, CD4, CD8 și celule T CD45 +. În plus, printre TIL, celulele T CD4 sunt mai răspândite decât celulele T CD8 [ 84 ]. Rezultatele secvenței unicelulare ale GBM ale lui Chen și colab. [ 69 ] demonstrează în mod constant rolul de modulare imună a TTFields. TTFields crește DC totale și activate (CD80/CD86 +), precoce (CD69+) sau efectoare (CD44+/CD62L−) CD4+CD8+.

Ținte posibile ale TTFields care modulează imunitatea. TP53 poate fi o țintă dependentă a TTFields care reglează sistemul imunitar. Printre genele induse de TTFields implicate în răspunsurile imune și inflamatorii, genele reglate dependente/independente de TP53 au fost identificate prin analiza bioinformatică [ 68 ]. În plus, RhoA este un factor crucial în reglarea diferențierii și funcției leucocitelor. Voloshin și colab. [ 51 ] demonstrează că TTFields activează semnificativ și tranzitoriu semnalizarea RhoA prin reglarea GEF-H1, rezultând reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderență focală în adenocarcinomul pulmonar. Cu toate acestea, nu se observă nicio modificare a celulelor T și a celulelor dendritice.

TTFields conduce la grupuri micronucleare anormale în GBM, adenocarcinom pulmonar și celule canceroase pancreatice, care recrutează cGAS și AIM2 [ 69 ]. În cele din urmă, TTFields crește citokinele proinflamatorii și interferonul de tip I prin calea cGAS-STING sau eliberarea inflamazomului AIM2/caspase1, ducând la activarea imunității adaptive [ 70 ]. Rezultatele secvenței cu o singură celulă indică faptul că o proporție mai mare de monocite care exprimă pDC și T1IRG, celule XCL1/2 + KLRC1 + NK, se găsesc în celulele mononucleare din sângele periferic după câmpurile TTF. TTFields promovează activarea celulelor T, formarea celulelor T de memorie și expansiunea clonală a celulelor T periferice [ 69 ].

TTFields reglează de obicei punctele de control imun. Secvența unicelulară arată că expresia PD-L1, CTLA-4 și TIGIT crește după TTFields, care a oferit o bază teoretică pentru imunoterapie [ 69 ]. În plus, TTFields crește semnificativ CLEC9, IRF8, SMPD3 în cDC și pDC, CD8A, IFNG, GZMB, PRF1, CXCR1, CCL4 în TIL [ 69 ]. Mai mult, experimentul pe animale a demonstrat că TTFields combinate cu terapia anti-PD-1 suprimă eficient tumorile. Cu toate acestea, mecanismul molecular rămâne necunoscut [ 52 ].

TTFfields combinate cu radioterapie

Radioterapia (RT) provoacă leziuni ale ADN-ului, ducând la moartea celulelor prin apoptoză, mitoză, autofagie sau oprirea creșterii [ 85 ]. Indiferent de secvența în care sunt aplicate radiațiile ionizante (IR) și TTFields (TTFields [ 22 , 23 ] sau IR [ 20 , 21 , 24 , 25 ] mai întâi), majoritatea studiilor arată un efect combinat. Când sunt combinate cu TTFields, dozele relativ mari, cum ar fi 4 Gy, 2 Gy sunt mai eficiente decât 2 Gy, 1 Gy [ 22 ]. Mai mult, terapia cu protoni este mai izbitoare decât cu raze X [ 21 ]. Celulele NSCLC sunt mai susceptibile la radiații atunci când sunt expuse la câmpuri TTF înainte de tratamentul IR [ 22]. Administrarea TTFields după 1 oră de RT este mai pronunțată decât cea după 4 ore și 24 de ore de RT [ 24 ]. Există puține studii privind aplicarea combinată a IR și TTFields, concentrându-se în principal pe deteriorarea și repararea ADN-ului [ 25 , 28 , 56 , 86 , 87 ]. Parametrii TTFields combinați cu RT pentru a inhiba tumorile sunt prezentați în Tabelul 2 .Tabelul 2 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei, dozei de radiații și ratei dozei, secvenței și efectului radiației combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

TTFfields combinate cu medicamente

Gliom sau glioblastom. TTFields combinate cu medicamente precum Paclitaxel, Mebendazol [ 45 ], Dacarbazine [ 31 ], MPS1-IN-3 [ 49 ] și Sorafenib [ 26 , 32 ] cresc semnificativ sensibilitatea. Starea MGMT este adesea o indicație a utilizării Temozolomidei. Experimentele pe celule primare cu diferite stări MGMT au arătat că Temozolomida și TTFields au doar un efect aditiv (dar o altă linie celulară cu un fenomen de sensibilizare [ 20 ]). Cu toate acestea, statutul MGMT nu afectează eficacitatea TTFields [ 54 ]. În plus, TTFields este sinergic cu medicamentele numai într-un interval de frecvență specific [ 36]. Dexametazona este cel mai frecvent corticosteroid utilizat pentru tratarea edemului la pacienții cu GBM. Linder şi colab. demonstrează că dexametazona limitează eficacitatea radioterapiei, dar nu face nicio diferență în moartea celulelor GBM indusă de TTFields. Mai mult, o analiză retrospectivă arată că dexametazona nu are niciun impact asupra supraviețuirii fără progresie și supraviețuirii globale atunci când este combinată cu terapia TTFields [ 44 ].

Cancer mamar. TTFields combinate cu Doxorubicină, Paclitaxel sau Ciclofosfamidă au efecte sinergice, manifestate ca o scădere a concentrației inhibitorii la jumătate (IC50) și a indicelui de reducere a dozei (DRI), inhibarea proliferării celulare și a formării de colonii și creșterea apoptozei [ 27 , 31 , 33 ] , 36 ]. Pentru celulele tumorale rezistente la medicamente, TTFields combinat cu terapia medicamentoasă îmbunătățește rezistența la medicamente [ 33 ] și are efecte similare asupra celulelor rezistente la medicamente sau sensibile la medicamente [ 27 ]. Continuarea propagării după 24 de ore de tratament cu TTFields combinată cu medicament arată că grupul de monoterapie a proliferat rapid, sugerând că tratamentul combinat poate avea un efect pe termen lung [ 31 ].].

Cancer de plamani. TTFields combinate cu medicamente chimioterapeutice, cum ar fi Cisplatin, Paclitaxel sau Pemetrexed, inhibă semnificativ proliferarea și formarea coloniilor [ 34 ]. Funcția inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic (EGRF) în combinație cu TTFields este controversată. Giladi şi colab. [ 34 ] raportează că Erlotinib combinat cu TTFields inhibă proliferarea tumorii, dar Li și colab. [ 29 ] dovedesc că TTFields atenuează efectul de supresie tumorală al Osimertinib. Karanam și colab. [ 22 ] raportează că TTFields combinat cu Olaparib și IR este mai inhibitor decât terapia combinată cu doi factori.

Alte tumori. MPM [ 28 ], tumorile abdominale precum cancerul de colon [ 30 ], cancerul pancreatic [ 35 ], cancerul hepatic [ 38 ], cancerul ovarian [ 37 ] și cancerul de col uterin [ 38 ], au raportat că TTFields îmbunătățește eficacitatea medicamentului. În plus, funcția TTFields combinată cu hipertermia este controversată [ 36 , 60 , 64 ]. Parametrii inhibării tumorii de către TTFields combinați cu medicamente sunt prezentați în Tabelul 3 .Tabelul 3 Rezumatul frecvenței, intensității, duratei, concentrației medicamentului și efectului medicamentelor combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Mecanismul molecular

TTFields conduce la distribuția anormală a septinelor și blocarea ansamblului tubulinei (Fig. 1B ). Septinele sunt componente integrante ale citoscheletului, adunându-se în oligomeri de ordin superior și polimeri filamentoși asociați cu filamente de actină, microtubuli și membrane celulare. Astfel, Septinele exprimate anormal pot destabiliza genomii [ 88 ]. Gera și colab. [ 66] constată că, după tratamentul TTFields, localizarea Septinei în linia mediană a fusului anafazei și a șanțurilor de diviziune cinetică celulară este semnificativ redusă și dezorganizată, rezultând celule descendențe anormale. Între timp, fusul mitotic este anormal în metafază și telofază, ducând la formarea de celule anormale, cum ar fi apocite și cromozomi anormali, iar numărul de celule în interfază și telofază este redus [ 35 , 48 , 56 ]. În plus, Voloshin, T și colab. [ 51 ] demonstrează că, în ciuda blocării ansamblării proteinelor tubulinei, TTFileds afectează direcționalitatea și polaritatea celulară a tubulinei. Micul GTPase RhoA reglează ansamblul fibrelor de stres și formarea aderenței focale [ 89 ,90 , 91 ]. Întreruperea tubulinei după TTFields activează semnalizarea RhoA prin modularea fosforilării GEF-H1, ducând la reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderențe focale (Fig. 1A, Ae ) [ 48 , 51 ].

figura 1
Fig. 1: Modificări ale căii moleculare cauzate de câmpurile TTF pe gliom, GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân Fig. 1A, Glioame și glioblastoame.

Pe baza analizei bioinformatice, se găsesc numeroase modificări ale expresiei genelor și ale căilor, ceea ce conduce la studiul aprofundat al TTFields. Au fost confirmate PI3K-AKT, MAPK, replicarea ADN-ului, ciclul celular și alte căi.

TTFields încetinește furcile de replicare și a cauzat stres de replicare (Fig. 1C ). După 72 de ore de tratament TTFields, RPA crește și lungimea fibrei ADN scade. TTFields induce stresul de replicare cu reducerea expresiei genelor a regulatorilor cheie în stresul mitotic și de replicare [ 22 ]. ARN-ul în curs de dezvoltare se leagă de catena de ADN șablon în timpul transcripției, formând o structură hibridă ARN-ADN unică numită bucla R [ 92 ]. TTFields a crescut formarea buclei R.

Căile de semnalizare NF-kB, PI3K/AKT și MAPK. TTFields inhibă fosforilarea IκBα și translocarea NF-κB p65, care suprimă MMP2 și MMP9 prin reglarea în jos a semnalizării NF-κB [ 47 ] sau inhibă invazia și migrarea GBM prin tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) (Fig. 1A, Ad, 817 ) [ 817 ] ]. Calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR este implicată în creșterea și supraviețuirea diferitelor tumori [ 93]. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR nu este doar o strategie esențială pentru tratarea tumorilor, ci joacă, de asemenea, un rol vital în îmbunătățirea sensibilității celulelor tumorale la radioterapie și chimioterapie. TTFields atenuează eficacitatea Osimertinib prin activarea p-AKT și p-FOXO3a și inhibarea translocației nucleare a lui FOXO3a (Fig. 2A, Ad ) [ 29 ]. Cu toate acestea, alte studii au arătat că TTFields îmbunătățește sensibilitatea cancerului de sân la Trastuzumab (Fig. 2B, Ba ) și radiosensibilitatea GBM prin reglarea în jos a p38, p-JNK, p-AKT, p-ERK și p-HER2 (Fig. 2C, Ca) . ) [ 21 , 33 ]. În plus, TTFields activează celulele RAW 264.7 prin activarea căilor de semnalizare MAPK și NF-kB [ 83]. În plus, Shteingauz și colab. [ 58 ] demonstrează că TTFields induce autofagie prin activarea ULK1 într-o manieră dependentă de AMPK, rezultând rezistența TTFields (Fig. 1A. Af ).

figura 2
Fig. 2: Modificări ale căii moleculare cauzate de TTFields combinate cu radioterapie sau medicamente în GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân.

TTFields influențează expresia AKT2, o țintă critică pentru reglarea autofagiei. Kim şi colab. [ 55 ] raportează că după TTFields, complexul Beclin1-Atg14L/Vps34 crește și complexul Beclin1-Bcl-2 scade în celulele gliomului și celulele stem tumorale, ducând la autofagie prin axa AKT2/mTOR/p70S6K. Între timp, TTFields reglează în sus miR-29b-3p, legarea țintită AKT2, rezultând scăderea expresiei AKT2 (Fig. 1A, Aa ).

STAT3, un factor de transcripție citoplasmatic și o moleculă în aval a mTOR, este activat în diferite tipuri de cancer, inclusiv malignități hematologice și tumori solide, pentru a induce proliferarea, invazia, metastaza și angiogeneza [ 94 , 95 ]. TTFields singur, combinat cu Sorafenib sau hipertermia, reglează în jos STAT3 în GBM, rezultând o eficacitate sporită (Fig. 2C, Cb ) [ 32 , 64 ].

TTFields induce interferonul de tip I și citokinele proinflamatorii prin calea cGAS-STING, care poate duce la activarea imună. Calea cGAS-STING este implicată în piroptoză. În caz de infecție, stres celular și leziuni tisulare, calea de semnalizare cGAS-STING detectează deteriorarea ADN-ului și reglează infecția, bolile inflamatorii și imunitatea tumorală [ 96 , 97 , 98 ]. TTFields singure sau în combinație cu radioterapia distrug membrana nucleară și generează micronuclei și rupturi duble ale ADN-ului, care activează calea de semnalizare cGAS-STING pentru a crește expresia factorilor proinflamatori și a interferonului de tip I [ 28 ].]. Între timp, TTFields duce la piroptoză și activarea imună prin intermediul inflamazomului AIM2-Caspase1 care tăie GSDMD și eliberează LDH (Fig. 1A, Ac ) [ 69 ].

TTFields reglează repararea daunelor ADN, rezistența la radiații și la medicamente prin calea Fanconi Anemia-BRCA. Instabilitatea genomică este adesea asociată cu tumorigeneză, iar calea Anemia Fanconi-BRCA este implicată în repararea legăturilor încrucișate intercatenare și a ruperilor ADN dublu catenar prin recombinare omoloagă [ 86 , 87 ]. Efectul TTFields asupra expresiei BCRA1 este controversat. Jeong şi colab. [ 56 ] arată că TTFields crește expresia BRCA1, GADD45, TP53 și FOXO3A și scade expresia proteinei CDC2 și, respectiv, Ciclinei B1, confirmând apariția opririi fazei G2/M (Fig. 1A, Ah) .). Cu toate acestea, TTFields combinat cu IR reglează în jos expresia BRCA1 și reduce repararea ruperilor duble-catenari ale ADN-ului, rezultând sensibilitatea la radiațiile ionizante (Fig. 2A, Ab ) [ 25 ]. De asemenea, TTFields reglează în jos calea Anemia Fanconi-BRCA, promovând chemosensibilitatea în mezoteliom pleural malign (Fig. 2A, Ac ).

În plus, p21 și p27 sunt crescute după TTFields, care activează punctul de control al ciclului celular (Fig. 1D ) [ 28 , 56 ]. TTFields inhibă, de asemenea, angiogeneza prin suprimarea HIF1a și VEGF (Fig. 1A, Ag ) [ 47 ]. TTFields reglează în jos BCL2, reglează PARP și BAX clivate [ 33 ] și induce apoptoza în cancerul de sân, cancerul ovarian și celulele gliom printr-o cale dependentă de caspază (Fig. 1A, Ab ) [ 48 ].

Alte mecanisme arată că TTFields activează canalul ionic Cav1.2 rezultând permeabilitatea [ 65 ] și inhibă ciliogeneza, sporind astfel toxicitatea Temozolomidei (Fig. 2C. Cc ) [ 99 ]. Modificările căii moleculare ale TTFields singure sau în combinație cu alte tratamente sunt prezentate în Fig. 1 și 2 .

Concluzie și perspective de viitor

TTFields este o terapie tumorală neinvazivă. Experimentele in vitro/vivo și studiile clinice au demonstrat efectele terapeutice ale TTFields singur sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie în diferite tumori [ 8 , 9 , 15 , 17 , 19 , 24 , 31 ]. Pentru prima dată, rezumăm parametrii relevanți ai TTFields utilizați în studiile curente, cum ar fi frecvența, intensitatea, durata. TTFields modifică efectul radioterapiei [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ] și chimioterapiei [ 26 ,27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ]. Prin urmare, rezumăm regimul combinat al cercetărilor curente, dar este dificil de clarificat cea mai bună schemă de combinație din cauza lipsei cercetărilor adecvate. Nu în ultimul rând, rezumăm mai întâi calea și alternanța moleculară a TTFields.

Studiile TTFields sunt relativ limitate, dar viitorul este luminos. În primul rând, ar trebui să luăm în considerare parametrii legați de TTFields. Mai multe studii ar trebui să se concentreze pe combinarea TTFields și radioterapie sau chimioterapie, clarificând cea mai bună formulă combinată [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 3 , 3 , 3 35 , 36 , 37 , 38]. În plus, TTFields promovează diferite moduri de moarte celulară (Fig. 3A ). TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale, eliberează factori proinflamatori, activează celulele imune și imunitatea adaptivă [ 69 ]. Ca terapie fizică non-invazivă, TTFields joacă un rol esențial în reglarea funcției imune (Fig. 3B ). Combinația sa cu anti-PD-1 inhibă semnificativ tumorile [ 52 ], ceea ce ne atrage să acordăm mai multă atenție combinației dintre TTFields și imunoterapie.

figura 3
Fig. 3: TTFields induce moartea celulelor, permeabilitatea și modularea imunității.

În prezent, deși o mică parte din cercetările fundamentale studiază diferite tumori, cum ar fi cancerul pulmonar [ 25 , 34 , 48 , 52 , 58 ], cancerul de sân [ 1 , 27 , 31 , 36 , 48 ] și cancerul pancreatic [ 50 ] ], se concentrează în principal pe gliom [ 1 , 20 , 57 ] și GBM [ 1 , 36 , 44 , 45 , 47 , 48 , 49 , 51 ,54 , 55 , 56 , 63 ]. În plus, odată cu apariția rezistenței la medicamente sau la radioterapie, rolul TTFields nu este încă concludent. Așteptăm cu nerăbdare aplicarea TTFields în alte celule tumorale sau linii celulare rezistente la medicamente/radio și să clarificăm mecanismul și modificările căilor moleculare.

Efectul anti-mitotic al TTFields a fost descoperit pentru prima dată că inhibă diviziunea și proliferarea celulelor tumorale. Iar cercetările actuale au demonstrat, fără îndoială, că TTFields induce apoptoza [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 , 65 ] și autofagia [ 20 , 21 , 26 , 30 , 55 , 6 , 58 ] în celule. permeabilitatea membranei celulare [ 20 , 55 , 63 , 66 , 69 .70 , 71 ], reglarea imună [ 41 , 51 , 52 , 69 , 70 , 82 , 83 ], având ca rezultat distrugerea celulelor tumorale. În cercetarea căii moleculare, TTFields inhibă asamblarea și direcția tubulinei și modifică distribuția Septinei [ 51 , 66 ]. Astfel, stresul de replicare a ADN-ului și deteriorarea crește, activând căile legate de deteriorarea ADN-ului, cum ar fi calea cGAS-STING [ 69 ] și calea anemia Fanconi-BRCA [ 25 , 56 ]]. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulară și promovează sensibilitatea la radiații sau medicamente prin căile de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT [ 21 , 29 , 33 , 47 , 55 , 58 , 81 , 83 , 93 ]. Așteptăm cu nerăbdare analiza bioinformatică, cum ar fi secvența unicelulară, pentru a descoperi noi mecanisme moleculare.

Disponibilitatea datelor

Date disponibile în mod deschis într-un depozit public.

Referințe

  1. Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  2. Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic 
  3. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic 
  4. Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic 
  5. Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic 
  6. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  7. Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic 
  8. Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic 
  10. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic 
  12. Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic 
  13. Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic 
  14. Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
  15. Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic 
  16. Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic 
  17. Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic 
  18. Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic 
  19. Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic 
  20. Silginer M, Weller M, Stupp R, Roth P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele de gliom preclinic. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2753.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  21. Lee WS, Seo SJ, Chung HK, Park JW, Kim JK, Kim EH. Câmpuri de tratare a tumorilor ca sensibilizator al fasciculului de protoni pentru terapia glioblastomului. Am J Cancer Res. 2021;11:4582–94.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  22. Karanam NK, Ding L, Aroumougame A, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: Implicații pentru terapia cancerului. Transl Res. 2020;217:33–46.Articol PubMed CAS Google Academic 
  23. Jo Y, Oh G, Gi Y, Sung H, Joo EB, Lee S și colab. Tratamentul câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF) îmbunătățește apoptoza indusă de radiații în celulele canceroase pancreatice. Int J Radiat Biol. 2020;96:1528–33.Articol PubMed CAS Google Academic 
  24. Giladi M, Munster M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Blat R, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat Oncol. 2017;12:206.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  25. Karanam NK, Srinivasan K, Ding L, Sishc B, Saha D, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și capacitatea redusă de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2711.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  26. Jo Y, Kim EH, Sai S, Kim JS, Cho JM, Kim H și colab. Activitatea biologică funcțională a sorafenibului ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii pentru terapia glioblastomului. Int J Mol Sci. 2018;19:3684.
  27. Schneiderman RS, Shmueli E, Kirson ED, Palti Y. TTFields singure și în combinație cu agenți chimioterapeutici reduc în mod eficient viabilitatea subliniilor de celule MDR care supraexprimă transportatorii ABC. BMC Cancer. 2010;10:229.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  28. Mumblat H, Martinez-Conde A, Braten O, Munster M, Dor-On E, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reduc calea Anemia Fanconi-BRCA și măresc eficacitatea chimioterapiei în modelele preclinice de mezoteliom pleural malign. Cancer de plamani. 2021;160:99–110.Articol PubMed CAS Google Academic 
  29. Li L, Hu C, Lu C, Zhang K, Han R, Lin C și colab. Câmpurile electrice aplicate suprimă citotoxicitatea indusă de osimertinib prin inhibarea translocației nucleare FOXO3a prin activarea AKT. Carcinogeneza 2020;41:600–10.Articol PubMed CAS Google Academic 
  30. Lee YJ, Cho JM, Sai S, Oh JY, Park JA, Oh SJ și colab. 5-fluorouracil ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii în terapia cancerului de colon. cancere. 2019;11:1999.
  31. Kirson ED, Schneiderman RS, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Itzhaki A, et al. Eficacitatea și sensibilitatea tratamentului chimioterapeutic sunt crescute de câmpurile electrice alternative adjuvante (TTFields). BMC Med Phys. 2009;9:1.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  32. Kim JY, Jo Y, Oh HK, Kim EH. Sorafenib crește moartea celulară indusă de câmpurile de tratare a tumorii în glioblastom prin inhibarea STAT3. Am J Cancer Res. 2020;10:3475–86.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  33. Kim JS, Cho JM, Kim H, Jeong YK, Kim JK, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor pot depăși eficient multiplicarea cancerului de sân rezistent la trastuzumab. Am J Cancer Res. 2021;11:3935–45.PubMed PubMed Central Google Academic 
  34. Giladi M, Weinberg U, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Voloshin T, et al. Câmpurile electrice alternative (terapie cu câmpuri de tratare a tumorilor) pot îmbunătăți eficacitatea tratamentului cu chimioterapie în cancerul pulmonar fără celule mici atât in vitro, cât și in vivo. Semin Oncol 2014;41:S35–41.Articol PubMed Google Academic 
  35. Giladi M, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Itzhaki A, Mordechovich D și colab. Perturbarea mitotică și clonogenitatea redusă a celulelor canceroase pancreatice in vitro și in vivo prin câmpurile de tratare a tumorilor. Pancreatologie 2014;14:54–63.Articol PubMed Google Academic 
  36. Chang E, Pohling C, Beygui N, Patel CB, Rosenberg J, Ha DH și colab. Inhibarea sinergică a proliferării celulelor gliomului de către Withaferin A și câmpurile de tratare a tumorii. J Neurooncol. 2017;134:259–68.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  37. Voloshin T, Munster M, Blatt R, Shteingauz A, Roberts PC, Schmelz EM, et al. Câmpurile electrice alternante (TTFields) în combinație cu paclitaxel sunt eficiente din punct de vedere terapeutic împotriva celulelor canceroase ovariane in vitro și in vivo. Int J Cancer. 2016;139:2850–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  38. Lei KF, Hsieh SC, Goh A, Kuo RL, Tsang NM. Oprirea proliferării, creșterea selectivității și a chimiosensibilității celulelor canceroase tratate printr-un câmp electric alternativ de intensitate scăzută. Microdispozitive Biomed. 2018;20:90.Articol PubMed CAS Google Academic 
  39. Stupp R, Kanner A, Engelhard H, Heidecke V, Taillibert S, Lieberman FS și colab. Un studiu clinic prospectiv, randomizat, deschis, de fază III al NovoTTF-100A versus cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu glioblastom recurent. J Clin Oncol. 2010;28:LBA2007–LBA.Articol Google Academic 
  40. Brozova H, Lucas A, Salmaggi A, Vymazal J. BMET-06COMET: un studiu randomizat de fază II al TTFields versus îngrijirea de susținere la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu 1-5 metastaze cerebrale – rezultate inițiale de siguranță. Neuro Oncol. 2015;17:v46–v.Articol PubMed Central Google Academic 
  41. Wu H, Yang L, Liu H, Zhou D, Chen D, Zheng X și colab. Explorarea eficacității terapiei cu câmp electric tumoral împotriva glioblastomului: un studiu in vivo și in vitro. CNS Neurosci Ther. 2021;27:1587–604.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  42. Wu H, Wang C, Liu J, Zhou D, Chen D, Liu Z și colab. Evaluarea unui sistem de tratament cu câmp electric tumoral într-un model de gliom de șobolan. CNS Neurosci Ther. 2020;26:1168–77.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  43. Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 2004;64:3288–95.Articol PubMed CAS Google Academic 
  44. Linder B, Schiesl A, Voss M, Rodel F, Hehlgans S, Gullulu O, et al. Tratamentul cu dexametazonă limitează eficacitatea radiațiilor, dar nu interferează cu moartea celulelor gliomului indusă de câmpurile de tratare a tumorii. Front Oncol. 2021;11:715031.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  45. Branter J, Estevez-Cebrero M, Diksin M, Griffin M, Castellanos-Uribe M, May S, et al. Expresia la nivelul genomului și efectele anti-proliferative ale terapiei cu câmp electric asupra tumorilor cerebrale la copii și adulți. Int J Mol Sci. 2022;23:1982.
  46. Porat Y, Giladi M, Schneiderman RS, Blat R, Shteingauz A, Zeevi E, et al. Determinarea frecvenței optime de inhibiție pentru celulele canceroase folosind câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). J Vis Exp. 2017:55820.
  47. Kim EH, Song HS, Yoo SH, Yoon M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 2016;7:65125–36.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Giladi M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Munster M, Blat R, et al. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci Rep. 2015;5:18046.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  49. Kessler AF, Frombling GE, Gross F, Hahn M, Dzokou W, Ernestus RI și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Discov. 2018;4:12.Articol PubMed CAS Google Academic 
  50. Pfeifer T, Bai L, Gladkich J, Gross W, Liu L, Herr I, et al. Terapia cancerului pancreatic cu câmpuri electrice alternante: limitări ale metodei. Bioelectrochemistry 2021;141:107881.Articol PubMed CAS Google Academic 
  51. Voloshin T, Schneiderman RS, Volodin A, Shamir RR, Kaynan N, Zeevi E, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) împiedică motilitatea celulelor canceroase prin reglarea microtubulilor și a dinamicii de acțiune. cancere. 2020;12:3016.
  52. Voloshin T, Kaynan N, Davidi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol Immunother. 2020;69:1191–204.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  53. Chen H, Liu R, Liu J, Tang J. Inhibarea creșterii melanomului malign prin câmpuri electrice alternante de frecvență intermediară și mecanismele care stau la baza. J Int Med Res. 2012;40:85–94.Articol PubMed CAS Google Academic 
  54. Clark PA, Gaal JT, Strebe JK, Pasch CA, Deming DA, Kuo JS și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor și temozolomidei în celulele de glioblastom derivate de la pacient care exprimă și neexprimă MGMT. J Clin Neurosci. 2017;36:120–4.Articol PubMed CAS Google Academic 
  55. Kim EH, Jo Y, Sai S, Park MJ, Kim JY, Kim JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 2019;38:6630–46.Articol PubMed CAS Google Academic 
  56. Jeong H, Sung J, Oh SI, Jeong S, Koh EK, Hong S și colab. Inhibarea proliferării celulelor tumorale cerebrale prin câmpuri electrice alternante. Appl Phys Lett. 2014;105:5.Articol CAS Google Academic 
  57. Jo Y, Sung J, Jeong H, Hong S, Jeong YK, Kim EH și colab. Eficacitatea unei scheme de terapie fracționată în terapia câmpurilor de tratare a tumorilor. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819845008.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  58. Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, et al. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). Moartea celulară Dis. 2018;9:1074.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  59. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Cell 2011;144:646–74.Articol PubMed CAS Google Academic 
  60. Bai L, Pfeifer T, Gross W, De La Torre C, Zhao S, Liu L, et al. Stabilirea câmpurilor de tratare a tumorilor combinate cu hipertermie ușoară ca terapie nouă de sprijin pentru cancerul pancreatic. Front Oncol. 2021;11:738801.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  61. Jo Y, Hwang SG, Jin YB, Sung J, Jeong YK, Baek JH și colab. Toxicitatea selectivă a câmpurilor de tratare a tumorii la melanom: un studiu in vitro și in vivo. Moartea celulară Discov. 2018;4:46.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  62. Jeong H, Jo Y, Yoon M, Hong S. Timidina scade deteriorarea ADN-ului și apoptoza cauzate de câmpurile de tratare a tumorii în liniile de celule canceroase. Genomica genelor. 2021;43:995–1001.Articol PubMed CAS Google Academic 
  63. Chang E, Patel CB, Pohling C, Young C, Song J, Flores TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 2018;4:113.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  64. Jo Y, Han YI, Lee E, Seo J, Oh G, Sung H și colab. Combinația dintre câmpurile de tratare a tumorilor și hipertermia are efecte terapeutice sinergice în celulele glioblastomului prin reglarea în jos a STAT3. Am J Cancer Res. 2022;12:1423–32.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  65. Neuhaus E, Zirjacks L, Ganser K, Klumpp L, Schuler U, Zips D și colab. Câmpurile electrice alternante (TTFields) activează canalele Cav1.2 în celulele de glioblastom uman. cancere. 2019;11:110.
  66. Gera N, Yang A, Holtzman TS, Lee SX, Wong ET, Swanson KD. Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșire mitotică aberantă. Plus unu. 2015;10:e0125269.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  67. Stingele S, Stoehr G, Storchova Z. Activarea autofagiei în celulele cu cariotip anormal. Autophagy 2013;9:246–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  68. Lee YJ, Seo HW, Baek JH, Lim SH, Hwang SG, Kim EH. Profilul expresiei genice a liniilor celulare de glioblastom în funcție de starea TP53 după tratamentul câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields). Sci Rep. 2020;10:12272.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  69. Chen D, Le SB, Hutchinson TE, Calinescu AA, Sebastian M, Jin D, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor activează dual inflamazomii STING și AIM2 pentru a induce imunitatea adjuvantă în glioblastom. J Clin Invest. 2022;132:e149258.
  70. Lee J, Grabowski MM, Lathia JD. Câmpuri de tratare a tumorilor: uciderea a două păsări dintr-o singură lovitură. J Clin Invest. 2022;132:e159073.
  71. Voloshin T, Koltun B, Koren L, Porat Y, Volodin A, Kaynan N, et al. EXTH-74. creșterea permeabilității membranei celulelor canceroase prin aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields). Neuro-Oncol. 2021;23:vi180–vi.Articol Google Academic 
  72. Salvador E, Kessler AF, Giniunaite A, Burek M, Brami CT, Voloshin T, et al. Aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) pentru a deschide bariera hematoencefalică (BBB) ​​ca viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Brain Spine 2021;1:100536.Articol Google Academic 
  73. Pall ML. Câmpurile electromagnetice acționează prin activarea canalelor de calciu dependente de tensiune pentru a produce efecte benefice sau adverse. J Cell Mol Med. 2013;17:958–65.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  74. Aguilar AA, Ho MC, Chang E, Carlson KW, Natarajan A, Marciano T, et al. Permeabilizarea membranelor celulare cu câmpuri electrice. cancere. 2021;13:2283.
  75. Salvador E, Kessler AF, Hörmann J, Burek M, Brami CT, Sela TV, et al. Rezumat 6251: Deschiderea barierei hematoencefalice de către TTFields: o viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Cancer Res 2020;80:6251.Articol Google Academic 
  76. Brami CT, Salvador E, Kessler AF, Burek M, Voloshin T, Giladi M, et al. Deschiderea tranzitorie a barierei hematoencefalice de către Tumor Treating Fields (TTFields). În: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 279.
  77. Salvador E, Kessler A, Hoermann J, Domroese D, Schaeffer C, Burek M, et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor asupra barierei hematoencefalice in vitro și in vivo. J Clin Oncol. 2020;38:2551.Articol Google Academic 
  78. Schulz E, Kessler AF, Salvador E, Domröse D, Burek M, Tempel Brami C, et al. EXTH-02. Permeabilitatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​este modificată de câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) in vivo. Neuro-Oncol. 2019;21:vi82–vi.Articol PubMed Central Google Academic 
  79. Kessler AF, Schaeffer CM, Burek M, Ruschig U, Tempel-Brami C, Voloshin T, et al. Rezumat 252: Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) afectează integritatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​in vitro și in vivo. Cancer Res 2019;79:252.Articol Google Academic 
  80. Kessler AF, Schaeffer C, Burek M, Ruschig U, Ernestus R, Löhr M, et al. P04.33 Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) asupra permeabilității barierei hematoencefalice (BBB). Neuro Oncol. 2018;20:iii286–iii.Articol PubMed Central Google Academic 
  81. Oh JY, Lee YJ, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă potențialul metastatic al celulelor de osteosarcom. Technol Cancer Res Treat. 2020;19:1533033820947481.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  82. Simchony H, Diamant D, Ram Z, Volovitz I. Evaluarea compatibilității câmpurilor de tratare a tumorii electrice cu funcțiile cheie ale celulelor T anti-tumorale. Isr Med Assoc J. 2019;21:503.PubMed Google Academic 
  83. Park JI, Song KH, Jung SY, Ahn J, Hwang SG, Kim J și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-kappaB/MAPK. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819868225.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  84. Kirson ED, Giladi M, Gurvich Z, Itzhaki A, Mordechovich D, Schneiderman RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin Exp Metastasis. 2009;26:633–40.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  85. Thoms J, Bristow RG. Țintirea reparației ADN și radioterapie: un accent pe raportul terapeutic. Semin Radiat Oncol. 2010;20:217–22.Articol PubMed Google Academic 
  86. Stecklein SR, Jensen RA. Identificarea și exploatarea defectelor în calea anemiei Fanconi/BRCA în oncologie. Transl Res. 2012;160:178–97.Articol PubMed CAS Google Academic 
  87. Kim H, D’Andrea AD. Reglarea reparării legăturilor încrucișate ADN prin calea anemiei Fanconi/BRCA. Genes Dev. 2012;26:1393–408.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  88. Spiliotis ET, Nakos K. Funcțiile celulare ale septinelor asociate cu actină și microtubuli. Curr Biol. 2021;31:R651–R66.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  89. Basant A, Glotzer M. Reglarea spatiotemporală a RhoA în timpul citokinezei. Curr Biol. 2018;28:R570–R80.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  90. Girouard MP, Pool M, Alchini R, Rambaldi I, Fournier AE. Proteoliza RhoA reglează citoscheletul de actină ca răspuns la stresul oxidativ. Plus unu. 2016;11:e0168641.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  91. Birkenfeld J, Nalbant P, Yoon SH, Bokoch GM. Funcțiile celulare ale GEF-H1, un Rho-GEF reglat de microtubuli: activitatea GEF-H1 alterată este un determinant crucial al patogenezei bolii? Trends Cell Biol. 2008;18:210–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  92. Rinaldi C, Pizzul P, Longhese MP, Bonetti D. Sensing R-loop-asociate daune ADN pentru a proteja stabilitatea genomului. Front Cell Dev Biol. 2020;8:618157.Articol PubMed Google Academic 
  93. Xu Z, Han X, Ou D, Liu T, Li Z, Jiang G și colab. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR pentru terapia tumorală. Appl Microbiol Biotechnol. 2020;104:575–87.Articol PubMed CAS Google Academic 
  94. Siveen KS, Sikka S, Surana R, Dai X, Zhang J, Kumar AP și colab. Direcționarea căii de semnalizare STAT3 în cancer: rolul inhibitorilor sintetici și naturali. Biochim Biophys Acta. 2014;1845:136–54.PubMed CAS Google Academic 
  95. Kamran MZ, Patil P, Gude RP. Rolul STAT3 în metastaza cancerului și progresele translaționale. Biomed Res Int. 2013;2013:421821.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  96. Wan D, Jiang W, Hao J. Cercetarea progresează în modul în care calea cGAS-STING controlează răspunsul inflamator celular. Front Immunol. 2020;11:615.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  97. Jiang M, Chen P, Wang L, Li W, Chen B, Liu Y și colab. cGAS-STING, o cale importantă în imunoterapia cancerului. J Hematol Oncol. 2020;13:81.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  98. Decout A, Katz JD, Venkatraman S, Ablasser A. Calea cGAS-STING ca țintă terapeutică în bolile inflamatorii. Nat Rev Immunol. 2021;21:548–69.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  99. Shi P, Tian J, Ulm BS, Mallinger JC, Khoshbouei H, Deleyrolle LP și colab. Suprimarea câmpurilor de tratare a tumorii a ciliogenezei crește toxicitatea temozolomidei. Front Oncol. 2022;12:837589.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim membrilor echipei pentru comentariile lor valoroase și constructive. De asemenea, mulțumim membrilor Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co., Ltd. pentru ajutorul acordat. Acest studiu a fost susținut de Fundația de Științe Naturale din Hunan (2022JJ30992 la RRZ).

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Departamentul de Oncologie, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaGuilong Tanzhu, Liu Chen, Gang Xiao, Wen Shi, Haiqin Peng și Rongrong Zhou
  2. Hunan An Tai Kang Cheng Biotechnology Co., Ltd, Changsha, ChinaDikang Chen
  3. Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Afecțiuni Geriatrice, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, Changsha, 410008, Provincia Hunan, PR ChinaRongrong Zhou
  4. Centrul de cancer pulmonar Xiangya, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaRongrong Zhou

Contribuții

GT a contribuit la manuscris. LC a colectat și revizuit tabelele și cifrele. GX, WS, HP și DC au modificat gramatica și au șlefuit hârtia. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Rongrong Zhou .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Tanzhu, G., Chen, L., Xiao, G. şi colab. Schemele, mecanismele și modificările căii moleculare ale câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) singure sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie. Moartea celulară Discov. 8 , 416 (2022). https://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y

Descărcați citarea

  • Primit10 iulie 2022
  • Revizuit22 septembrie 2022
  • Admis28 septembrie 2022
  • Publicat11 octombrie 2022
  • DOIhttps://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y

Cazuri care răspund la oncotermie9hipertermie mEHT EHY2000 ) monoterapie

 https://doi.org/10.1155/2013/392480 Sig Jeong1 Sun Young Ma , 1 Jesang Yu , 1 și Sangwook Lim 1Afișați mai multe

Editor academic: GF Baronzio, M. Jackson, A. Szasz, D. Lee

Abstract

Există o istorie lungă de hipertermie în oncologie, dar acceptarea și aplicarea sa largă lipsesc chiar și astăzi. O nouă abordare a hipertermiei oncologice, oncotermia, pare o modalitate promițătoare a tratamentului complementar al cazurilor maligne avansate. Lucrarea noastră de față vizează această metodă, încercând să răspundă la întrebarea fezabilității acesteia de a trata diferite cazuri avansate în procesul de monoterapie, precum și aplicabilitatea ei pentru un număr mare și lung de protocoale de ședințe de tratament.

1. Fundal

Deși hipertermia a fost printre primele tratamente medicale din medicina umană, această abordare are o evaluare ambivalentă ca terapie. Hipertermia este una dintre cele mai frecvente terapii în aplicații „casă”, o parte a „înțelepciunii populare” a medicinei tradiționale. Căldura este aplicată conform tradițiilor nescrise în fiecare cultură. Tratamentul termic are o mare popularitate în Coreea pentru diverse intenții preventive sau curative. Se aplică pentru prevenirea sau „vindecarea” simplă a răcelii, aplicată pe dureri încă diverse (articulații, spasme musculare, diverse probleme ortopedice etc.). Căldura se aplică pentru condiții generale mai bune și pentru o simplă relaxare sau uneori din motive spirituale. Diferitele terapii termice sunt utilizate în mod obișnuit în mod complementar cu medicamente naturale (tricouri, ierburi, uleiuri, arome etc.) sau cu radiații naturale (soare,

Aceste aplicații populare de tratament de încălzire sunt tipuri de „medicament de bucătărie”: rețetele vechi sunt „sigure”, pacientul o ia și se vindecă atunci când se face conform reglementărilor tradiționale auriculare. Acest „cu siguranță” este dezavantajul înțelepciunii populare. Acesta interpretează această metodă de încălzire ca un proces cauzal simplu, „fă-o, obține-o”. Cu toate acestea, hipertermia nu este atât de simplă pe cât o interpretează tradițiile.

Sursa internă de căldură este febra ca reacție la infecții [ 1 ] sau pirogeni [ 2 ] sau hipertermie malignă [ 3 ], de asemenea. Febra naturală este indusă de sistemul viu [ 4]. Situația este destul de diferită, când încălzirea este forțată din exteriorul corpului și este destinată a fi aplicată ca terapie. Încălzirea forțată funcționează împotriva homeostaziei, iar organismul încearcă să mențină temperatura normală, indiferent dacă încălzirea este locală, regională sau sistemică. Interpretarea hipertermiei ca terapie are diverse obstacole, deoarece efectul cauzat de căldura absorbită este prea complex: energia aplicată, absorbită este de obicei epuizată neomogen, iar complexitatea proceselor vii modifică motivul dorit de aplicare. O complicație suplimentară se află în procesul de încălzire în sine: eficacitatea diferă cu siguranță în funcție de sursele de căldură și de proprietățile volumului țintă și de efectele sale fiziologice.

O frustrare în înțelegerea diferențelor dintre terapiile cu căldură naturală și constrânsă și reacțiile lor consecvente caracterizează istoria completă a hipertermiei în medicină și explică în mare parte de ce hipertermia nu are un loc binemeritat în armura medicală profesională pentru tratarea diferitelor boli.

Hipertermia ca modalitate de tratament se luptă pentru trecerea de la statutul de experiment biomedical la unul dovedit clinic [ 5 , 6 ].

Problema centrală a încălzirii forțate într-un volum local/regional este reacția de feedback fiziologic care acționează pentru a compensa creșterea obligatorie a temperaturii. Principalul mecanism de feedback fiziologic este fluxul de sânge activ în volumul țintit de căldură [ 7-9]. Fluxul sanguin intensificat este un schimbător de căldură excelent, răcind volumul încălzit și crescând efectiv temperatura din împrejurimile țintei. Fluxul sanguin ridicat furnizează nutrienți suplimentari (în principal glucoză) care furnizează tumora, precum și crește riscul de diseminare a celulelor maligne de către fluxul sanguin. Ambele efecte sunt contrare scopului nostru direct de a distruge cancerul. Situația este acum o competiție între distorsiunea celulară prin căldură directă și furnizarea creșterii tumorii împreună cu capacitatea sa de diseminare în creștere. Aceasta este originea rezultatelor contradictorii și lipsa controlului satisfăcător al tratamentelor termice oncologice.

Din punct de vedere tehnic, o mare varietate de încălzire ar putea fi aplicată prin terapii termice [ 10 ]. Producția sa de energie, selectivitatea, localitatea, tipul de livrare a energiei, controlul invazivității localității și frecvența aplicată a undelor electromagnetice, precum și aplicațiile lor medicale și combinarea cu alte metode fac terapiile termice diferite.

Oncotermia este o încălzire specială, care vizează membrana celulelor maligne [ 11 ]. Această încălzire nano-portocalie face posibilă distrugerea celulelor maligne prin gradient extrem de temperatură pe membranele lor în mod individual [ 12 ], fără a excita mecanismele de feedback fiziologic, fără o creștere considerabilă a fluxului sanguin.

Obiectivul nostru în această lucrare este să arătăm cazuri reale de funcționare a oncotermiei. Principalele întrebări adresate sunt următoarele.(1)Ce efecte adverse are oncotermia prin creșterea dozei (durata prelungită a tratamentului)?(2)Cum este eficient tratamentul lung în diferite cazuri de boală?(3)Putem aplica oncotermia ca monoterapie pentru o lungă perioadă de timp?(4)Suntem capabili să gestionăm cazurile fatale de cancer ca boală cronică în stilul dializei?

2. Metoda

Au fost alese numeroase cazuri, cu complicații cu terapiile standard, în tratamente high-line. Oncotermia a fost aplicată sau complementară chimio- și/sau radioterapie sau a fost aplicată ca monoterapie în cazurile în care combinația nu a fost fezabilă. Studiul a început în decembrie 2011 și a rezumat rezultatele până în septembrie 2012.

Pacienții au fost populația cu intenție de tratare (ITT); nu s-a format nicio cohortă, o culegere de date retrospectivă stă la baza evaluării. Studiul a fost realizat într-un singur institut, iar pacienții au fost riguros diagnosticați, verificați și urmăriți în timpul studiului. Toți împreună 216 pacienți au fost tratați în acest timp cu 4263 de ședințe cumulat. Din aceasta, am ales 16 cazuri care arătau în mod caracteristic rezultatele.

Am folosit dispozitivul EHY2000+ (Oncotherm GmbH, Germania), aplicând electrozii cu diametrul de 20 și 30 cm în protocolul de încălzire step-up. Energia maximă a fost de 150 W; durata unei sesiuni a fost de 60 de minute fiecare, de 2~3 ori/săptămână și de 12 ori într-un ciclu. Numărul mediu de tratamente a fost de 33 de ședințe sau 4 cicluri; durata de timp a ciclurilor complete a fost de peste 6 luni.

3. Rapoarte de caz

3.1. Cancer rectosigmoid cu metastaze hepatice

Un bărbat asiatic în vârstă de 43 de ani a fost diagnosticat cu cancer rectosigmoid cu metastază hepatică în 10 martie 2012. Iar colostomia finală cu buclă T a fost efectuată pe 7 mai 2012. Chimioterapia Avastin-FOLFOX a fost administrată de 3 ori după operație și a doua. -line FOLFIRI chimioterapia a fost administrată de 3 ori. A primit radioterapie la ficat, eliberând 18 Gy în 10 fracții timp de 2 săptămâni din 13 august 2012 până în 27 august 2012 și concomitent de 37 de ori oncotermie din 20 iulie 2012 până în 21 noiembrie 2012 (vezi Figura 1 ).


(c)


(A)


(b)


(c)


(A)


(b)


(c)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)

figura 1 

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie. (c) După 31 de ori OncoTx.

Masa tumorală în ficat a regresat, iar parenchimul hepatic a crescut treptat cu doze mici de radiații și oncotermie. Nu s-a observat niciun efect advers care provine din oncotermie. Acest rezultat oferă posibilități mari de tratament combinat al oncotermiei cu doze mici de radiații pentru cancerul mult avansat pentru tratamentul paliativ.

3.2. Carcinom hepatocelular

Un bărbat din Asia de 61 de ani a fost diagnosticat cu carcinom hepatocelular. TACE a fost administrat pe 17 februarie 2011. A suferit de hepatită cu virus de tip B din 1992 și ciroză hepatică din 2001. TACE nu a mai putut fi administrat după o singură dată, chiar dacă HCC a fost agravat cu creșterea nivelului alfa-fetoproteinei în ser. Regenerarea cancerului și creșterea rapidă a alfafeto-proteinei (20,48 la 448,90) au apărut în noiembrie 2011.

Douăzeci și patru de ori de oncotermie au fost administrate în perioada 21 noiembrie 2011 până în 27 februarie 2012 (vezi Figura 2 ).


(d)


(A)


(b)


(c)


(d)


(A)


(b)


(c)


(d)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)
  • (d)
    (d)

Figura 2 

(a) Cu două luni înainte de oncotermie. (b) Chiar înainte de oncotermie. (c) După 24 de ședințe de oncotermie. (d) La șapte luni după oncotermie.

Nivelul alfa-fetoproteinei a fost scăzut și menținut stabil la 24,39 după oncotermie până în iulie 2012. Masa tumorală a fost stabilă până la o nouă leziune la ficat descoperită în septembrie 2012, cu o creștere mare a alfa-fetoproteinei la 697,40 după 7 luni de la oncotermie.

3.3. Cancer pancreatic

O femeie asiatică în vârstă de 59 de ani fusese diagnosticată cu cancer pancreatic în august 2010. Chimioterapia a fost administrată de mai multe ori cât mai mult posibil în alte spitale.

Ea a vizitat Universitatea Kosin mai întâi în august 2011 doar pentru a calma durerea masivă pentru carcinomul peritoneal grav cu masă conglomerată atașată la peretele abdominal anterior. Radioterapia a fost administrată 30 Gy în 10 fracții (o dată/zi, timp de 2 săptămâni) cu tehnica IGRT la masa peretelui abdominal anterior în august 2011. Ascita nu era la acel moment.

Durerea abdominală a fost ameliorată mult imediat după radioterapia paliativă, dar a progresat treptat din octombrie 2011.

S-au dezvoltat ascită și obstrucție intestinală. Operația de bypass intestinal a fost recomandată de chirurg, dar nu a fost efectuată. A fost greu de recuperat din riscul ridicat al operației, deoarece pacientul avea cancer mult avansat și stare generală proastă.

Oncotermia a fost începută mai întâi în spitalul nostru imediat ce a fost instalată în noiembrie 2011. Ea putea să mănânce ceva, iar ascita a fost controlată de medicamente deoarece s-au administrat 5 ori de oncotermie. Masa de cancer a regresat puțin. Cantitatea de aport de analgezice a fost redusă.

S-a menținut bine cu oncotermia până la sfârșitul lunii iunie 2012. Dar cancerul ei s-a agravat treptat. În cele din urmă, metastaza cancerului la ambele cavități pleurale a fost dezvoltată cu ambele revărsări pleurale. Starea generală a pacientului s-a înrăutățit treptat pentru metastazele pleurale care au fost drenate adesea pentru a reduce dispneea. A fost dificil să păstrezi hipertermia timp de 1 oră din cauza stării generale proaste, iar inevitabil carcinomul peritoneal s-a agravat din august 2012.

Ea a murit din cauza unei pneumonite cu revărsat pleural masiv la începutul lunii septembrie 2012 (vezi figurile 3 , 4 și 5 ).


(c)


(A)


(b)


(c)


(A)


(b)


(c)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)

Figura 3 

(a) Înainte de oncotermie. (b) După oncotermie (30 de ședințe). (c) După oncotermie (60 de ședințe).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 4 

(a) 7 iulie 2011. (b) 16 octombrie 2011.


(c)


(A)


(b)


(c)


(A)


(b)


(c)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)

Figura 5 

(a) 15 mai 2012. (b) 17 iulie 2012. (c) 17 iulie 2012 (2).

Deși a avut o durere abdominală masivă din cauza carcinomului peritoneal mult avansat, a trăit timp de 10 luni controlând durerea abdominală masivă cu oncotermie. A fost prima pacientă care i s-a aplicat oncotermie. Din cazul ei, există multe cazuri posibile aplicate altor pacienți cu cancer avansat cu oncotermie fără efecte secundare negative.

Un total de 82 de ori oncotermie i-au fost administrate de 2~3 ori pe săptămână timp de 10 luni. Poate fi posibilă aplicarea de mai multe ori a oncotermiei pentru cancerul avansat fără complicații.

3.4. Sarcom sinovial

O femeie de 48 de ani a fost diagnosticată cu sarcom sinovial și a fost operată la coapsa dreaptă în 2004. Obișnuia să trăiască bine până când cancerul recurent și metastatic a fost descoperit la plămânul drept, în septembrie 2011.

Radioterapia 30 Gy în 10 fracții timp de 2 săptămâni până la masa tumorală la masa pulmonară dreaptă cu tehnica IGRT a fost administrată cu atenție în aprilie 2012. A pierdut plămânul stâng din cauza tuberculozei când era tânără. Masa tumorală a regresat parțial după radioterapie, dar a progresat în noiembrie 2011. Ea a primit de 39 de ori oncotermie din noiembrie 2011 până în aprilie 2012 (vezi Figura 6 ).


(c)


(A)


(b)


(c)


(A)


(b)


(c)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)

Figura 6 

(a) Chiar înainte de OncoTx. (b) De douăsprezece ori de OncoT. (c) De treizeci și șase de ori OncoTx.

Sarcomul metastatic la plămân a regresat semnificativ cu oncotermie. Sarcomul este deja cunoscut ca fiind sensibil la hipertermie. Și, de asemenea, sarcomul este sensibil și la oncotermie.

3.5. Cancer pancreatic

Un bărbat din Asia de 49 de ani a fost diagnosticat cu cancer pancreatic în noiembrie 2011. Chimioterapia a fost administrată în martie 2012. S-au dezvoltat metastaze cerebrale, iar radioterapia de 30 Gy în 10 fracții a fost administrată întregului creier în martie 2012. Vezica urinară metastaza a fost găsită în mai 2012.

De douăsprezece ori Oncothermia (de 3 ori/săptămână) a fost administrată pelvisului pentru cancerul vezicii urinare metastatic au fost administrate din 14 mai 2012 până în 13 iunie 2012. De douăzeci și șase de ori au fost administrate Oncothermia pancreasului din 25 iunie 2012 până în 30 august 2012 ( vezi Figura 7 ).


(d)


(A)


(b)


(c)


(d)


(A)


(b)


(c)


(d)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)
  • (d)
    (d)

Figura 7 

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie. (c) Înainte de oncotermie. (d) După 12 ori de oncotermie.

Cancerul vezicii urinare metastatic a regresat proeminent după 12 ori de oncotermie. Masa tumorii pancreatice a fost, de asemenea, redusă în dimensiune proeminent după oncotermie. Dacă tumora primară a fost sensibilă la oncotermie, cancerul metastatic este de asemenea sensibil la oncotermie. Dar a murit subit pe 3 septembrie 2012 din cauza edemului cerebral pentru agravarea tumorii cerebrale metastatice.

3.6. Carcinom adenoid chistic

O femeie de 56 de ani a fost diagnosticată cu carcinom adenoid chistic al glandei submandibulare și a fost operată (rezecție în masă și mandibulectomie marginală dreaptă și reconstrucție cu lambou liber antebraț, Lt. și Lt. FTSG de la Lt. Grefă de nerv sural antebraț) în 1 iunie. , 2009.

Ea a trăit bine până la găsirea cancerului recurent și a metastazelor la plămâni în mai 2011. A refuzat orice tratament, cum ar fi chimioterapia, după ce a auzit de eficacitatea mai mică și de efectele secundare negative mari ale agentului chimioterapeutic pentru carcinomul adenoid chistic. Dispneea și spută cu nuanțe de sânge s-au dezvoltat ocazional din mai 2012.

Ea a primit radioterapie cu 30 Gy în 10 fracțiuni (o dată/zi) timp de 2 săptămâni în iunie 2012 și concomitent de 48 de ori oncotermie (2~3 ori/săptămână) din 12 iunie 2012 până în 2 octombrie 2012 (Figura 8 ).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 8 

(a) 31 mai 2012 (înainte de OncoTx). (b) 9 iulie 2012 (după OncoTx și RTx).

Masa tumorală de la hilul stâng a regresat semnificativ în tomograful toracic după 24 de ori oncotermie cu 30 Gy de radioterapie. Carcinomul adenoid chistic este în general rezistent la radioterapie. Dar radioterapia concomitentă și oncotermia au făcut ca acest cancer pulmonar metastatic să se reducă în dimensiune.

3.7. Cancer de plamani

Un bărbat asiatic în vârstă de 55 de ani a fost diagnosticat cu cancer pulmonar (adenocarcinom) în martie 2010 și a primit chimioterapie și terapie țintă.

A primit radioterapie la leziunea de recreștere cu invazie la nivelul coloanei vertebrale la locul operat și la coasta eliberând 30 Gy în 10 fracții timp de 2 săptămâni în aprilie 2011. Masa tumorală a revenit și au apărut multiple leziuni metastatice în ambii plămâni. Oncotermia a fost administrată de 24 de ori (2~3 ori/săptămână) de la 10 aprilie 2012 până la 12 iulie 2012 (vezi Figura 9 ).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 9 

(a) Înainte de HTx. (b) După 12 ori de HTx.

Masa tumorală a regresat la plămânul drept și la coloana vertebrală. Cu toate acestea, tumorile au progresat în plămânul stâng, deoarece oncotermia nu a fost administrată la plămânul stâng.

Durerile de spate în piept drept au fost atenuate după oncotermie. Multe cazuri au arătat reducerea durerii osoase metastatice cu oncotermie.

Este posibilă aplicarea oncotermiei pentru a reduce durerea osoasă metastatică cu o varietate de tipuri de cancer.

3.8. Cancerul vezicii urinare

Un bărbat asiatic în vârstă de 67 de ani a fost diagnosticat ca cancer de vezică urinară (carcinom cu celule tranziționale) în aprilie 2008. Operația și 6 cicluri de chimioterapie au fost efectuate în 2008.

Cancerul recurent în vezică a fost cunoscut în aprilie 2011. Rezecția parțială și chimioterapia au fost efectuate din nou după cancerul recidivat cunoscut. Dar cancerul vezicii urinare a progresat în ciuda chimioterapiei din aprilie 2012.

Douăzeci și patru de ori de oncotermie au fost date de la 30 aprilie 2012 până la 31 iulie 2012 (vezi Figura 10 ).


(d)


(A)


(b)


(c)


(d)


(A)


(b)


(c)


(d)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)
  • (d)
    (d)

Figura 10 

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie. (c) După 24 de ori de oncotermie. (d) Două luni după 24 de ori de oncotermie.

Masa tumorală a vezicii urinare a regresat după 24 de ori de oncotermie. După cum se poate observa, rezultatul tomografiei efectuate după 2 luni a oprit oncotermia; s-a observat regresia ulterioară a masei tumorale. Adică, chiar dacă tratamentele de oncotermie au fost oprite, eficacitatea în reducerea masei tumorale s-a păstrat timp de 2 luni.

3.9. Cancer de plamani

O femeie de 47 de ani a fost diagnosticată ca cancer pulmonar (adenocarcinom) în aprilie 2010. Chimioterapia și terapia țintă au fost date până în octombrie 2011. Cu toate acestea, pacienta nu a mai fost afectată de acele tratamente de la începutul lui decembrie 2011.

Douăsprezece ori de oncotermie (2~3 ori/săptămână) au fost administrate în perioada 22 decembrie 2011 până în 2 februarie 2012 (vezi Figura 11 ).


(c)


(A)


(b)


(c)


(A)


(b)


(c)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)

Figura 11 

(a) Înainte de OncoTx. (b) După 12 ori de OncoT. (c) La patru luni după OncoTx.

Masa tumorală a regresat semnificativ imediat după oncotermie. Cu toate acestea, masa tumorală a progresat rapid în 4 luni de oprire a oncotermiei. Masa tumorală inițială în zona oncotermiei a fost regresată. Dar o nouă leziune la exteriorul regiunii oncotermie a progresat treptat.

Ea a murit în august 2012 din cauza ficatului, creierului, metastazelor osoase multiple și agravării masive a cancerului pulmonar.

3.10. Cancer pancreatic

Un bărbat din Asia de 68 de ani a fost unul dintre pacienții care au primit de multe ori oncotermie. Cancerul pancreatic a fost diagnosticat în august 2011. A refuzat chimioterapia de la diagnostic. Operația a fost imposibil de efectuat în momentul diagnosticării. Oncothermia9@~3 ori/săptămână) a fost administrată de 65 de ori din 16 februarie 2012 până în 11 octombrie 2012 (vezi Figura 12 ).


(h)


(A)


(b)


(c)


(d)


(e)


(f)


(g)


(h)


(A)


(b)


(c)


(d)


(e)


(f)


(g)


(h)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)
  • (d)
    (d)
  • (e)
    (e)
  • (f)
    (f)
  • (g)
    (g)
  • (h)
    (h)

Figura 12 

(a) Înainte de OncoTx. (b) După 12 ori de OncoTx. (c) După 24 de ori OncoTx. (d) După 60 de ori OncoTx. (e) Înainte de OncoTx. (f) După 12 ori de OncoTx. (g) După 24 de ori OncoTx. (h) După 60 de ori OncoTx.

El a fost tratat cu oncotermie de 65 de ori pentru cancer pancreatic fără efecte secundare negative timp de 8 luni.

În zona tratamentului cu oncotermie, masa tumorală a fost redusă treptat. Cu toate acestea, masa tumorală în exteriorul zonei de oncotermie a fost semnificativ crescută. Prin urmare, monoterapia cu oncotermie este disponibilă pentru a reduce cancerul pancreatic.

3.11. Cancer ovarian

O femeie asiatică în vârstă de 70 de ani a fost diagnosticată cu cancer ovarian, iar RAH cu ambele salfingo-ooforectomii a fost efectuată pe 6 octombrie 2011.

Chimioterapia cu cisplatină a fost administrată o dată imediat după operație. Dar ea a refuzat un tratament suplimentar din cauza toxicității chimioterapiei. Nu a fost administrat niciun tratament special din noiembrie 2011. În ianuarie 2012 au fost cunoscute masele în creștere la nivelul ovarului stâng și carcinomul peritoneal. Oncotermia a fost administrată de 12 ori (de 3 ori/săptămână) din 15 februarie 2012 până în 19 martie 2012 (vezi Figura 13 ). ).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 13 

(a) Înainte de oncotermie. (b) O lună după 12 ori de oncotermie.

Masa tumorală recidivată din cancerul postovarian în pelvis a regresat semnificativ după 12 ori de oncotermie, iar ascita a fost îmbunătățită și controlată de medicină.

3.12. Cancer la stomac

Un bărbat de 50 de ani a fost diagnosticat cu cancer de stomac (adenocarcinom) și a fost operat (gastrectomie subtotală) în mai 2009. A fost găsit cancer recurent la locul anastomotic al stomacului, iar obstrucția duodenului a fost dezvoltată în aprilie 2012. Stent a fost introdus în duoden și antrul stomacului în aprilie 2012. Radioterapia care eliberează 30 Gy în 10 fracții (o dată/zi) timp de 2 săptămâni la locul stentului prin IMRT a fost administrată între 23 august 2012 și 6 septembrie 2012. Oncotermia a fost administrată de 12 ori de către De 2~3 ori/săptămână între 4 septembrie 2012 și 20 octombrie 2012 după radioterapie. Markerul tumoral CEA în ser a scăzut de la 5,41 (14 august 2012) la 4,44 (30 octombrie 2012) (vezi Figura 14 ).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 14 

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie.

Orice efecte secundare negative nu au apărut chiar dacă temperatura ridicată era de așteptat la locul stentului metalic. Stent metalic în canal sau duct nu este o contraindicație absolută pentru oncotermie.

Stentul duodenal a dispărut după oncotermie, dar pacientul putea mânca alimente bine cu trecerea bună a alimentelor prin duoden. Masa tumorală poate regresa și prin oncotermie.

3.13. Cancer la stomac

O femeie de 54 de ani a fost diagnosticată cu cancer de stomac cu metastaze la ureterul drept în ianuarie 2012. Pacienta avea o stare inoperabilă și a refuzat singură chimioterapia. De treizeci și șase de ori (2~3 ori/săptămână) au fost administrate oncotermie în perioada 17 aprilie 2012 până în 6 septembrie 2012 (vezi Figura 15 ).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 15 

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 36 de ori de oncotermie.

Masa tumorală a regresat proeminent în stomac și ea a putut mânca alimente după 12 ori de oncotermie. Totalul de 36 de ori de oncotermie a fost administrat fără efecte secundare negative.

3.14. Cancer rectal

O femeie asiatică în vârstă de 47 de ani a fost diagnosticată cu cancer rectal și a fost operată în aprilie 2010, urmată de chimioterapie.

A trăit bine până când au fost găsite multiple cancere metastatice la ambii plămâni, în ianuarie 2012. A primit chimioterapie și oncotermie la plămânul stâng pentru cancer recurent și metastatic. Oncotermia nu a putut fi aplicată la ambii plămâni din cauza limitării plăcii RF. Oncotermia a fost administrată de 23 de ori (2~3 ori/săptămână) de la 30 martie 2012 până la 31 iulie 2012 (vezi Figura 16 ).


(f)


(A)


(b)


(c)


(d)


(e)


(f)


(A)


(b)


(c)


(d)


(e)


(f)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)
  • (c)
    (c)
  • (d)
    (d)
  • (e)
    (e)
  • (f)
    (f)

Figura 16 

(a) Înainte de OncoTx. (b) După 12 ori de OncoTx. (c) Înainte de OncoTx. (d) După 12 ori de OncoTx. (e) Înainte de OncoTx. (f) După 12 ori de OncoTx.

Radiografia toracică verificată la 12 ori de oncotermie a scos la iveală masele tumorale regresate la plămânul stâng, dar cele din plămânul drept nu au fost reduse în dimensiune deoarece oncotermia nu a fost administrată la plămânul drept. A fost verificată și tomografia computerizată. Masa tumorală a regresat proeminent la plămânul stâng. Cu toate acestea, cei de la plămânul drept nu au regresat în mărime; în plus, unele au progresat. Iar durerea din spatele pieptului stâng superior din cauza cancerului metastatic cu invazia peretelui toracic a fost, de asemenea, ameliorată după oncotermie. Acest caz nu este monoterapie cu oncotermie, dar trebuie să fie sigur în acest film că chimioterapia combinată cu oncotermia este cu siguranță mai eficientă.

3.15. Carcinom renal

Un bărbat în vârstă de 61 de ani a fost diagnosticat cu carcinom cu celule renale în ianuarie 2011. El a refuzat să primească orice tratament special pentru cancer, cum ar fi chimioterapie, hormonoterapie, terapie țintă, operație și radioterapie. A primit doar de 24 de ori oncotermie (de 2 ori/săptămână) la masa tumorală la nivelul abdomenului superior stâng din 2 decembrie 2011 până la 23 februarie 2012 timp de 3 luni (vezi Figura 17 ).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 17 

(a) Înainte de oncotermie. (b) Douăzeci și patru de ori de oncotermie.

Masa tumorală nu a crescut în timpul oncotermiei, dar masa tumorală a regresat puțin la marginea tumorii timp de 3 luni. Masa tumorală a progresat rapid în dimensiune și a metastazat la plămâni în mod proeminent după 6 luni de la oprirea oncotermiei.

3.16. Plămân

Un bărbat în vârstă de 86 de ani a fost verificat prin tomografie computerizată (CT) din cauza simptomelor infecției căilor respiratorii superioare. Scanarea CT a arătat o masă la nivelul plămânului inferior drept și zona mediastinală, dar nu am putut efectua biopsia din cauza riscului ridicat de procedură. Pacientul avea o stare inoperabilă și a refuzat singur chimioterapia. A primit radioterapie 30 Gy în 10 fracții (o dată/zi) timp de 2 săptămâni și oncotermie concomitentă de 22 de ori (2~3 ori/săptămână) din 27 ianuarie 2012 până în 6 martie 2012 (vezi Figura 18 ).


(b)


(A)


(b)


(A)


(b)

  • (A)
    (A)
  • (b)
    (b)

Figura 18 

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie.

Tumora a regresat după 22 de ori de oncotermie. Tratamentul combinat al cantității mici de radiații și oncotermie a evidențiat regresia proeminentă a masei pulmonare, chiar dacă tipul histologic nu a fost confirmat. Markerii tumorali ai CEA 5,99 și NSE 38,97 au avut un nivel anormal în ser.

4. Concluzie

Aceste cazuri împreună cu cantitatea uriașă de alte tratamente răspund întrebărilor noastre; cu toate acestea, desigur că investigațiile și studiile suplimentare sunt obligatorii. Nu am observat efecte adverse legate de oncotermie prin creșterea dozei. Într-un caz neglijabil, a apărut eritem cutanat, manipulat cu cremă adecvată. Nu a întrerupt alte tratamente.

Oncotermia ar putea fi aplicată în cazuri foarte severe, în care alte tratamente sunt dubioase sau inaplicabile. În această situație, oncotermia ar putea fi aplicată ca monoterapie cu succes. Pe de altă parte, aplicațiile complementare ale oncotermiei nu au avut limitări pentru partea de oncotermie a terapiei. Am observat unele cazuri care nu sunt eligibile pentru oncotermie, din cauza nepotrivirii electrozilor; bolusul nu este capabil să acopere suprafața fără probleme. Nu am avut cazuri contraindicate în spectrul pacientului nostru.

Eficacitatea tratamentului a fost în funcție de numărul de ședințe aplicate. Aplicațiile de lungă durată au fost pozitive pentru pacienți atât în ​​sensul curativ, cât și în ceea ce privește calitatea vieții în bolile avansate.

Am observat o gestionare îndelungată a stadiilor grave ale cancerului, făcând cronicizarea bolii oricum rapid fatale, tratată-o mai mult decât supraviețuirea oricum așteptată, iar calitatea vieții pacienților a fost exceptată, mai bună decât în ​​cazuri similare fără oncotermie.

Am observat fezabilitatea și perspectivele bune ale acestei metode și recomandăm insistent să facem studii clinice cu dovezi mai mari pentru o aprobare mai puternică.

Referințe

  1. Deputatul Fischler, „Febra: prieten sau inamic?” Swiss Medical Weekly , voi. 127, nr.20, p. 864–870, 1997.Vizualizați la: Google Scholar
  2. CRH Raetz și C. Whitfield, „Lipopolysaccharide endotoxins”, Annual Review of Biochemistry , voi. 71, p. 635–700, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  3. H. Rosenberg, M. Davis, D. James, N. Pollock și K. Stowell, „Hipertermia malignă”, Orphanet Journal of Rare Diseases , voi. 2, nr. 1, articolul 21, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  4. F. Su, ND Nguyen, Z. Wang, Y. Cai, P. Rogiers și JL Vincent, „Controlul febrei în șoc septic: benefic sau dăunător?” Şoc , voi. 23, nr. 6, p. 516–520, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  5. OS Nielsen, M. Horsman și J. Overgaard, „Un viitor pentru hipertermie în tratamentul cancerului?” Jurnalul European de Cancer , voi. 37, nr. 13, p. 1587–1589, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  6. J. van der Zee, „Încălzirea pacientului: o abordare promițătoare?” Analele Oncologiei , voi. 13, nr. 8, p. 1173–1184, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  7. MP Law, „Răspunsul țesuturilor normale la hipertermie”, în Hyperthermia and Oncology , M. Urano și E. Douple, Eds., voi. 1 din Efecte termice asupra celulelor și țesuturilor , pp. 121–159, VSP BV, Utrecht, Țările de Jos, 1988.Vizualizați la: Google Scholar
  8. DM Prescott, „Manipularea parametrilor fiziologici în timpul hipertermiei”, în Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy , MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vernon, Eds., voi. 1 din Biologie, fiziologie și fizică , pp. 177–189, Springer, Heidelberg, Germania, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
  9. CW Song, „Efectul hipertermiei locale asupra fluxului sanguin și micromediului: o revizuire”, Cancer Research , voi. 44, nr. 10, supliment, pp. 4721s–4730s, 1984.Vizualizați la: Google Scholar
  10. A. Szasz, N. Szasz și O. Szasz, „Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei”, în Locoregional Radiofrequency-Perfusional- and Wholebody- Hyperthermia in Cancer Treatment: New Clinical Aspects , GF Baronzio și ED Hager, Eds., capitolul 3, pp. 27–59, Springer Science, 2006.Vizualizați la: Google Scholar
  11. A. Szasz, N. Szasz, and O. Szasz, Oncothermia—Principles and Practices, Springer, 2010, http://www.amazon.co.uk/Oncothermia-Principles-Practices-Szasz/dp/9048194970/.
  12. A. Szasz, G. Vincze, O. Szasz și N. Szasz, „O analiză energetică a hipertermiei extracelulare”, Electromagnetic Biology and Medicine , voi. 22, nr. 2-3, p. 103–115, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic

Copyright © 2013 Tae Sig Jeung et al. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit sub Licența de 

atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Primul studiu al Artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali

Frans Herwig Jansen 1Inocent Adoubi Kouassi Comoe JC Tinne DE Cnodder Nicolas Jansen Alexander Tschulakow Thomas Efferth

  • PMID: 22199309

Abstract

Context/scop: Artenimol-R este citotoxic în celulele cervicale transformate și siguranța la om nu a fost încă stabilită. Prezentul studiu investighează beneficiile clinice, siguranța și efectul markerului tumoral al Artenimol-R administrat oral la pacienții cu carcinom de col uterin avansat.

Pacienți și metode: Zece pacienți au fost tratați cu Artenimol-R timp de 28 de zile. Au fost urmărite simptomele clinice, secrețiile vaginale și durerea. S-au înregistrat evenimente adverse. Probele de biopsie au fost analizate prin imunohistochimie pentru exprimarea markerilor tumorali relevanți.

Rezultate: Tratamentul cu Artenimol-R a indus remisiune clinică cu un timp median pentru dispariția simptomelor fiind de 7 zile. Nu au avut loc evenimente adverse de gradul 3 sau 4. Expresia p53, receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) și antigenul Ki-67 ca marker celular al proliferării, precum și numărul de vase de sânge colorate de anticorpul CD31 a scăzut, în timp ce expresia proteinei receptorului transferinei 1 (CD71) ) a crescut.

Concluzie: Studiul pilot actual oferă dovezi privind îmbunătățirea simptomelor clinice și buna tolerabilitate a Artenimol-R la pacienții cu carcinom avansat al colului uterin. Este justificat un studiu de supraviețuire cu Artenimol-R la pacienții avansați.

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

Terapia cu vâsc în carcinomul ovarian

În plus, este descris un  raport de caz  pe acest tip de tumoare.

Ultima actualizare: 18 noiembrie 2020/AT

Influența terapiei pe termen lung cu vâsc asupra timpului de supraviețuire și a capacității de autoreglare a pacienților cu cancer ovarian – studii de cohortă prospective, controlate într-un design de pereche potrivită

Grossarth-Maticek și Ziegler 2007 [ 145 ]

pacienți și metodologie

Aceste studii de cohortă prospective, controlate, într-un design de perechi potrivite, au fost efectuate ca parte a unui studiu epidemiologic extins pe termen lung cu 10.226 de pacienți cu tumori și au examinat diverși factori cu privire la evoluția cancerului. Terapia cu extracte de vâsc a fost unul dintre factori, deoarece 1.668 de pacienți au raportat că au folosit extracte de vâsc.

Influența terapiei cu vâsc asupra autoreglării psihosomatice și a timpului de supraviețuire a fost analizată separat în funcție de entitatea tumorală. Comparabilitatea celor două grupuri de terapie (cu și fără terapie cu vâsc) pentru entitatea tumorală respectivă a fost posibilă prin formarea de „perechi potrivite”. 

În acest fel, au fost analizate 910 paciente cu cancer ovarian care și-au dat consimțământul informat. Au fost identificați 363 de pacienți fără și 144 de pacienți cu terapie cu vâsc care nu au prezentat metastaze la distanță. Datorită criteriilor stricte de împerechere, din acești 507 pacienți au putut fi formate doar 75 de perechi. Dintre pacienții cu metastaze la distanță, 101 au primit terapie cu vâsc și 302 nu au primit nicio terapie cu vâsc. Din acești 403 de pacienți s-au putut forma doar 62 de perechi. Perechile de pacienți au fost incluse în analiza de supraviețuire pe termen lung a acestor două studii de cohortă nerandomizate. 

Într-o etapă ulterioară, s-au format perechi în cadrul grupului rămas de pacienți fără terapie cu vâsc, conform acelorași criterii. S-au format 21 de perechi de pacienţi fără metastaze la distanţă şi 20 de perechi de pacienţi cu metastaze la distanţă. Fiecare pereche a fost randomizată individual și unuia dintre cei doi pacienți din fiecare pereche i-a fost recomandată terapia cu extract de vâsc Iscador, care urma să fie efectuată de medicul curant. Aceste perechi de pacienți au fost, de asemenea, incluse în analiza de supraviețuire pe termen lung a acestor două studii randomizate.

rezultate

Pacienții cu carcinom ovarian metastatic care au primit și terapie cu vâsc au avut un timp de supraviețuire semnificativ mai lung decât grupul de control (p = 0,033). În schimb, terapia cu vâsc nu a avut un efect semnificativ asupra supraviețuirii globale la pacienții cu cancer ovarian nemetastatic (raportul de risc, HR = 0,40 și, respectiv, 0,33). 

În studiul de supraviețuire globală nerandomizat cu perechi de potrivire, riscul raportului pentru pacienții fără metastaze la distanță a fost 0,47 (p<0,001); în studiul pacienților cu metastaze la distanță, HR a fost de 0,62 (p=0,077). Terapia cu vâsc a avut, prin urmare, un efect pozitiv asupra supraviețuirii generale; rezultatul a fost semnificativ în grupul fără metastaze la distanță. 

În studiul de supraviețuire globală randomizat cu perechi de potrivire, raportul de risc pentru pacienții fără metastaze la distanță a fost 0,40 (p=0,058); în studiul cu metastaze la distanță a fost de 0,33 (p = 0,033), adică a fost semnificativ în favoarea grupului de terapie cu vâsc și, respectiv, în grupul cu metastaze la distanță. 

Autoreglementarea psihosomatică s-a îmbunătățit semnificativ și la pacienții din grupul de terapie cu vâsc în decurs de un an, comparativ cu grupul de control (HR = 0,30; p = 0,026). 

Concluzie

Extractele de vâsc administrate în plus față de tratamentul oncologic de bază au avut un efect pozitiv asupra timpului de supraviețuire al pacienților cu carcinom ovarian. De asemenea, autoreglarea psihosomatică a crescut mai mult în grupul de terapie cu vâsc decât în ​​grupul de control.

Ultima actualizare: 18 noiembrie 2020/AT
 

Efectele terapiei adjuvante cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarian și pulmonar fără celule mici – un studiu clinic controlat randomizat prospectiv

Piao și colab. 2004 [ 31 ]

Rezultatele acestui studiu pentru pacientele cu cancer ovarian sunt discutate în secțiunea Cancerul de sân  .  

Impactul chimioterapiei combinate cu Itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , MASAAKI YAMASAKI și KAYO INOUECercetare anticancer mai 2014, 34 (5) 2481-2487;

Abstract

Context: După progresia în timpul chimioterapiei, cancerul ovarian persistent răspunde rar la agenții citotoxici. Am evaluat utilizarea itraconazolului adjuvant pentru tratarea cancerului ovarian refractar.

Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților cu cancer ovarian au fost revizuite retrospectiv pentru a selecta cei cu antecedente de administrare de platină și taxan, progresie clinică în termen de șase luni de la ultima administrare de platină, continuarea chimioterapiei după prima progresie în timpul chimioterapiei.

Rezultate: Dintre 55 de pacienți, itraconazol în asociere cu chimioterapie a fost administrat la 19 pacienți. Supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) a fost de 103 zile și 53 de zile pentru chimioterapie cu și fără itraconazol, respectiv (p = 0,014). Supraviețuirea globală mediană corespunzătoare a fost de 642 zile și respectiv 139 de zile (p = 0.006). Raportul de risc pentru SFP a fost de 0,24 (p = 0,002) și pentru supraviețuirea globală a fost de 0,27 (p = 0,006) pentru terapia cu itraconazol.

Concluzie: Itraconazolul adjuvant este promițător pentru pacienții cu cancer ovarian refractar.

Cancerul ovarian este o cauză importantă de deces legat de cancer în rândul femeilor. Conform statisticilor globale din 2012 privind cancerul, peste 238.000 de femei s-au estimat că au avut un diagnostic de carcinom ovarian epitelial (EOC) ( 1)). În majoritatea cazurilor, pacienții prezintă EOC avansat și inițial răspund la chimioterapie pe bază de platină, constând de obicei din carboplatină și paclitaxel. Cu toate acestea, majoritatea femeilor suferă de recădere și ulterior nu răspund la chimioterapie. În raportul nostru anterior, eficacitatea chimioterapiei continue a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică în decurs de șase luni de la ultima lor doză de platină și progresie în timpul chimioterapiei ulterioare (R1). Rata de răspuns (RR) la chimioterapia citotoxică convențională a fost de 7,1%, iar supraviețuirea globală (OS) a fost de numai 168 zile ( 2 ). Prin urmare, pacienții care au avut o boală progresivă în timpul chimioterapiei sau boala refractară, au fost considerați că au răspuns slab la chimioterapia ulterioară.

Rezistența dobândită la medicamentele împotriva cancerului observată în cazurile de cancer ovarian nu este pe deplin înțeleasă. Cu toate acestea, taxanii au fost presupuși a fi transportați de glicoproteina P (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență multidrog-1 sau caseta care leagă ATP sub-familia B membru ABCB-1), iar expresia P-gp este un marker pentru chimioterapie rezistență și prognostic în cancerul ovarian ( 3 – 5 ). La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu paclitaxel, docetaxel, vinblastină, daunorubicină și doxorubicină în mod dependent de concentrație in vitro ( 6). – 8). În 2007, potențialul său de inhibare a angiogenezei a fost raportat de un grup de la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, MD) ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament împotriva cancerului printre cele peste 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Beneficiul supraviețuirii prin adăugarea de itraconazol la chimioterapie a fost raportat recent într-un studiu clinic randomizat de fază II cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și în studiul nostru retrospectiv al carcinomului ovarian clar recurent sau persistent, histologie potențial rezistentă la chimioterapie ( 10). , 11 ).

Pentru a evalua eficacitatea unei combinații de itraconazol și chimioterapie la pacienții cu cancer ovarian refractar, am comparat retrospectiv rezultatele chimioterapiei cu și fără itraconazol.

Pacienți și metode

Dosarele medicale ale pacienților care au avut diagnostice confirmate histologic de cancer ovarian și au primit tratament la spitalele noastre în perioada ianuarie 2004 – iunie 2013 au fost revizuite retrospectiv. Pacienții au fost incluși dacă au primit chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică (simptomatică sau radiologică) în termen de șase luni de la ultima doză de platină și au continuat chimioterapia după ce boala a devenit refractară (R1). Au fost incluși cei care au progresat în timpul tratamentului de primă linie cu platină și taxan sau în timpul chimioterapiei pe bază de platină la recurență și care au continuat chimioterapia. Decizia privind continuarea chimioterapiei după R1 sau adăugarea de itraconazol s-a bazat pe un consens între medicii curenți, pacientul și familia pacientului, fără criterii fixe.Deoarece agenții vizați, inclusiv bevacizumab, nu au fost aprobați pentru tratamentul cancerului ovarian de către Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia la acel moment, niciunul dintre acești pacienți nu a primit terapie țintită și niciunul nu a fost înscris în niciun studiu clinic care să implice terapie. Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de comisiile noastre de revizuire instituțională (nr. 1519).

Caracteristicile clinice și patologice documentate la inițierea chimioterapiei după R1 au fost revizuite. Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără platină a fost calculat de la ultima dată de administrare a platinei până la prima dată de chimioterapie după R1. Boala refractară la platină a fost definită ca progresie clinică în timpul chimioterapiei anterioare pe bază de platină, fie în timpul primului sau oricărui regim ulterior.

Eficacitatea chimioterapiei ulterioare după R1 a fost evaluată în conformitate cu criteriile Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG), publicate în 2011 ( 12 ). Pe scurt, la pacienții cu boală măsurabilă, a fost aplicat criteriul de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 ( 13)); pacienții fără boală măsurabilă au fost evaluați de nivelurile antigenului cancerului seric (CA) -125. Deoarece în practica clinică de rutină, feliile tomografice computerizate (CT) aveau o grosime de 5-10 mm, leziunile măsurabile au fost definite ca fiind cele cu diametrul ≥20 mm. Ratele de răspuns au fost comparate, utilizând un test chi-pătrat, între pacienții grupați pe baza dacă au primit itraconazol adjuvant după R1. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost definită ca fiind timpul din prima zi de chimioterapie după R1 până la data recidivei determinate obiectiv sau a bolii progresive, deteriorării stării de sănătate atribuite bolii sau decesului. OS a fost definit ca timpul de la prima zi de chimioterapie după R1 până la deces din orice cauză.Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan – Meier și comparate între grupurile tratate cu și fără itraconazol folosind testul log-rank. S-a efectuat o analiză multivariată utilizând modelul de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru PFS și OS după expunerea la itraconazol, în combinație cu chimioterapie, după R1, ajustând în funcție de vârstă, rasă, starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), histologia carcinomul, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Între ianuarie 2004 și iunie 2013, 55 de femei au fost eligibile pentru a fi incluse în analizele finale. Optsprezece pacienți (33%) au fost direcționați din alte spitale după R1; 9 (16%) aveau vârsta peste 70 de ani. Chimioterapia după R1 a fost efectuată la pacienții cu un ECOG PS de 0-3; 12 pacienți (22%) au avut un ECOG PS de 3. Carcinomul cu celule clare a reprezentat 18% din toate tipurile histologice. Optsprezece pacienți (33%) au primit mai mult de două regimuri de tratament anterioare, iar 34 (62%) au prezentat progresie în timpul unui tratament anterior pe bază de platină. După R1, 19 pacienți (35%) au primit itraconazol în asociere cu chimioterapie, iar dintre aceștia, 2 au avut anterior chimioterapie cu itraconazol. Caracteristicile generale ale pacientului sunt rezumate în Tabelul I. Regimurile administrate în asociere cu itraconazol după R1 au fost chimioterapie pe bază de docetaxel la 15 (79%) pacienți, iar chimioterapia combinată cu itraconazol a fost administrată săptămânal la 18 (95%) pacienți. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400-600 mg timp de 4-5 zile (ziua -2 până la ziua 2 sau 3). Regimurile fără itraconazol au inclus monoterapie la 23 (64%) pacienți, dintre care 5 au primit doxorubicină lipozomală pegilată, 5 gemcitabină, 4 docetaxel, 4 irinotecan și 3 au primit paclitaxel.

Tabelul I.

Date demografice ale pacienților (n = 55).

Eficacitate. Un răspuns complet și nouă răspunsuri parțiale au fost observate la pacienții eligibili, obținând o RR de chimioterapie de 18% [interval de încredere 95% (IC) = 8-28%) după R1. Șase pacienți (32%) au răspuns la chimioterapie cu itraconazol, în timp ce 4 (11%) au răspuns la regimurile fără itraconazol ( p = 0,06). Dintre pacienții eligibili, perioadele medii de SFP și OS au fost de 77 de zile (IC 95% = 53-103 zile) și, respectiv, de 183 zile (IC 95% = 134-250 zile). SFP mediană pentru pacienții cu și fără itraconazol a fost de 103 zile (IC 95%> 84 zile) și 53 de zile (IC 95% = 38-88 zile), respectiv ( p = 0,014) ( Figura 1 ), în timp ce OS median corespunzător a fost de 642 zile (IC 95% = 238-1166 zile) și respectiv 139 zile (IC 95% = 89-183 zile), respectiv ( p= 0,006) ( Figura 2 ). Analiza multivariată a arătat că administrarea de itraconazol cu ​​chimioterapie a avut un impact atât asupra SFP, cât și asupra OS. Raportul de pericol pentru SFP a fost de 0,24 (IC 95% = 0,10-0,60; p = 0,002), iar pentru OS a fost 0,27 (IC 95% = 0,11-0,68; p = 0,006) cu terapie cu itraconazol ( Tabelul II ).

Tabelul II.

Factorii care influențează supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) după boală au devenit refractari (n = 55).

Discuţie

Beneficiul real al chimioterapiei pentru boala rezistentă la platină sau refractară la pacienții cu cancer ovarian este că s-a propus controlul simptomelor, menținerea calității vieții ( 14 ) și insuflarea pozitivității pacienților, permițându-le să continue chimioterapia sau să le prezinte un tratament alternativ ( 15 ). Pentru boala rezistentă la platină, doar un studiu clinic randomizat a demonstrat un beneficiu de supraviețuire asociat cu chimioterapia convențională ( 16). În acest studiu, toți pacienții au avut un ECOG PS de 0 sau 1, iar numărul regimurilor anterioare a fost mai mic de trei. În plus, doar 14% dintre pacienți au avut un istoric de boală refractară. Până de curând, studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru niciun agent citotoxic sau chimioterapie combinată în boala refractară.

Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, trebuie abordată rezistența intrinsecă și dobândită la medicamentele împotriva cancerului. Rezistența simultană apare și pentru agenții care nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă în ceea ce privește structura chimică sau modul de acțiune. Unul dintre cele mai studiate mecanisme de rezistență implică sistemul de eflux mediat de P-gp ( 17 ). Într-un studiu clinic de fază II, un modulator P-gp de a doua generație, VX-710 (biricodar), a fost administrat pacienților cu cancer ovarian ( 18). Dintre cei 45 de pacienți evaluabili care au prezentat progresia bolii în timpul sau în termen de patru luni de la administrarea paclitaxelului, trei au răspuns la rechalarea cu paclitaxel și VX-710; boala la doi din cei trei indivizi a progresat în timpul terapiei lor anterioare cu paclitaxel. Un alt modulator P-gp de a doua generație, valspodar (PSC 833), a fost raportat într-un studiu de fază III a chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu chimioterapia standard , de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel a fost redusă de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 în combinație cu valspodar. Adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit durata SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 19). Deoarece interacțiunile medicamentoase care implică citocromul P450, familia 3, inhibarea subfamiliei A (CYP3A) au necesitat reducerea dozei de medicament citotoxic, inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), cu specificitate și potență crescută, și mai puține interacțiuni farmacocinetice a fost testat în terapia combinată. Doza de docetaxel de 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni ar putea fi administrat în siguranță în combinație ( 20). Dintre 18 pacienți cu cancer ovarian, unul a avut un răspuns parțial la XR9576 și docetaxel, dar tratamentul ei anterior nu a fost descris. Cu toate acestea, două studii de fază III în NSCLC avansat, combinând tariquidar cu carboplatină / paclitaxel sau cu vinorelbină, s-au închis devreme din cauza toxicității. Conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a fost demonstrat cu succes în studiile preclinice, dar a eșuat în studiile clinice sau nu se așteaptă să fie inclus în alte investigații clinice. Analiza exploratorie actuală a arătat impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra SO.

Pe baza unui studiu preclinic de inhibare a angiogenezei, experții de la Școala de Medicină Johns Hopkins au efectuat un studiu randomizat de fază II cu itraconazol în NSCLC ( 10 ). Terapia concomitentă cu pemetrexed și itraconazol nu a avut un PFS îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol la cei 23 de pacienți înrolați; cu toate acestea, SO a fost semnificativ mai lung în rândul pacienților cărora li sa administrat itraconazolp= 0,012). Autorii au sugerat că motivul avantajului OS asociat cu administrarea de itraconazol s-a datorat, prin urmare, efectelor anti-angiogeneză ale itraconazolului. De asemenea, au remarcat comparația dintre itraconazol și bevacizumab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular. În plus, studiul ECOG 4599 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic (2 luni) a OS (supravietuirea globala/generala) , cu toxicități mai severe (incidența deceselor legate de tratament a fost de 3,5%) atunci când a fost administrat bevacizumab21 ). Cu toate acestea, un studiu de confirmare (AVAiL) nu a demonstrat un beneficiu pentru sis ( 22). Pentru terapia orientată către EOC, bevacizumab este, de asemenea, cel mai extins agent studiat. Două studii randomizate, GOG218 și ICON7, au demonstrat SFP prelungită atunci când bevacizumab a fost administrat ca inducție de primă linie și chimioterapie de întreținere, dar nu s-a observat un beneficiu OS ( 23 , 24 ). Studiul GOG 218 a demonstrat o îmbunătățire de 3,8 luni a SFP cu încă 51 de săptămâni de tratament, un risc de 10% de hipertensiune de grad 3-4 și un risc de 2,3% de perforare gastrointestinală de grad 3 sau mai proastă, hemoragie sau formare de fistule ( 25 ). Cu toate acestea, Cohen și colab. a raportat că adăugarea de bevacizumab nu a fost rentabilă ( 26). Mai mult, în studiile randomizate pentru EOC recurent, bevacizumab nu a prelungit OS ( 27 , 28 ). Având în vedere rezultatele studiilor clinice care au implicat pacienți cu EOC și NSCLC, avantajul de supraviețuire al pacienților tratați cu itraconazol în studiul nostru și în studiul Johns Hopkins este extraordinar și nu poate fi explicat pe deplin prin efectele anti-angiogeneză ale itraconazolului atunci când este administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul de față, pacienții care au suferit recurență după chimioterapie combinată cu itraconazol au fost tratați cu alte regimuri citotoxice și au fost reclamați cu itraconazol. În cancerul colorectal, utilizarea continuă a bevacizumab, dincolo de progresia bolii, s-a dovedit a prelungi OS ( 29 , 30). În cancerul ovarian, un studiu retrospectiv a arătat că tratamentul cu bevacizumab a prelungit SFP, dar nu și OS ( 31 ). OS favorabil în studiul actual ar putea fi asociat cu utilizarea continuă a itraconazolului, care a produs mai puține toxicități și a costat mai puțin decât bevacizumab.

Figura 1.

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie (SFP) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. PFS mediană a fost de 103 zile (95% interval de încredere> 84 zile) și 53 de zile (95% interval de încredere = 38-88 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,014).

Tendințele recente în dezvoltarea agenților anticanceroși s-au concentrat asupra celulelor stem canceroase (CSC) pentru a prelungi sistemul de operare sau chiar pentru a oferi un tratament. CSC sunt rezistente la medicamente ( 32 ), cu unul dintre mecanismele de chimiorezistență care implică efluxul mediat de P-gp de agenți citotoxici ( 33 ). Auto-reînnoirea, diferențierea multilineală și dezvoltarea metastatică de către CSC sunt procese asociate cu calea de semnalizare arici ( 34 ). S-au raportat că CSC-urile și calea de semnalizare a ariciului joacă roluri importante în dezvoltarea și progresia EOC ( 35 – 37). Ca rezultat, inhibitorii ariciului au fost investigați în studiile clinice. Un studiu randomizat de fază II cu saridegib (IPI-926), un derivat sintetic al ciclopaminei (11-deoxijervină), pentru tratamentul cancerului pancreatic metastatic, a fost încheiat după ce o analiză intermediară a demonstrat o rată mai favorabilă a SO în placebo-plus-gemcitabină braț ( 38 ). Un studiu randomizat de faza II cu vismodegib, aprobat pentru tratamentul carcinomului bazocelular avansat de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2012, a demonstrat că adăugarea sa la gemcitabină nu a îmbunătățit răspunsul, SFP sau OS la pacienții cu cancer pancreatic metastatic ( 39). ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, calea de semnalizare a ariciului, dar o face printr-un mecanism distinct de cel al saridegibului sau al vismodegibului (40 ).

Figura 2.

Figura 2.

Supraviețuirea globală (OS) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. OS median a fost de 642 zile (95% interval de încredere = 238-1166 zile) și 139 de zile (95% interval de încredere = 89-183 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,006).

Diferite scheme citotoxice au fost administrate în asociere cu itraconazol în acest studiu retrospectiv. Până de curând, se considera că RR poate crește dacă s-au administrat terapii combinate; cu toate acestea, PFS sau OS nu s-au schimbat substanțial. Prin urmare, o investigație suplimentară asupra agenților citotoxici administrați în asociere cu itraconazol ar trebui să fie efectuată pentru a stabili mai bine toxicitățile asociate și interferența cu CYP3A și bariera hematoencefalică de către itraconazol ( 41 ). La pacienții cu leucemie, itraconazolul a fost utilizat profilactic pentru a preveni infecțiile fungice ( 42 , 43). Peste 300 de pacienți cu cancer ginecologic sau non-ginecologic recurent sau persistent au fost tratați în spitalul nostru cu chimioterapie în asociere cu itraconazol, fără decese raportate sau evenimente adverse grave. Astfel, experiența actuală limitată sugerează că terapia combinată cu itraconazol este o opțiune de tratament relativ sigură pentru boala refractară.

Studiul nostru are unele limitări. Datele au trebuit reunite retrospectiv de la diferite spitale din cauza numărului mic de pacienți eligibili, deoarece majoritatea pacienților au întrerupt chimioterapia înainte sau la R1 ( 2 ). În plus, alți factori de prognostic sau predictivi ar fi putut fi omiși în analiza multivariată. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții care doresc să continue chimioterapia după R1, profitând de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce costurile tratamentului în țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
  • Primit pe 17 ianuarie 2014.
  • Revizuirea a primit 22 februarie 2014.
  • Acceptat pe 24 februarie 2014.
  • Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat în noiembrie 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Ito Y ,
    3. Kanazawa R ,
    4. Wada R ,
    5. Hosoda Y ,
    6. Honda O ,
    7. Takeyama R ,
    8. Sakane R ,
    9. Wakimoto Y ,
    10. Shibahara H
    : Beneficiul chimioterapiei paliative și al înscrierii hospice la pacienții cu cancer ovarian în stadiu târziu . J Obstet Gynaecol Res [în presă] . Google Scholar
  3.  
    1. Holzmayer TA ,
    2. Hilsenbeck S ,
    3. Von Hoff DD ,
    4. Roninson IB
    : Corelați clinici ai expresiei genice MDR1 (glicoproteină P) în carcinoamele ovariene și pulmonare cu celule mici . J Natl Cancer Inst 84 : 1486 – 1491 , 1992 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. van der Zee AG ,
    2. Hollema H ,
    3. Suurmeijer AJ ,
    4. Krans M ,
    5. Sluiter WJ ,
    6. Willemse PH ,
    7. Aalders JG ,
    8. de Vries EG
    : Valoarea glicoproteinei P, glutationului S-transferazei pi, c-ERBB-2 și p53 ca factori de prognostic în carcinoamele ovariene . J Clin Oncol 13 : 70 – 78 , 1995 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Kamazawa S ,
    2. Kigawa J ,
    3. Minagawa Y ,
    4. Itamochi H ,
    5. Shimada M ,
    6. Takahashi M ,
    7. Sato S ,
    8. Akeshima R ,
    9. Terakawa N
    : Pompa de eflux celular și interacțiunea dintre cisplatină și paclitaxel în celulele cancerului ovarian . Oncologie 59 : 329 – 335 , 2000 . PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  6.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  7.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res [în presă] . Google Scholar
  10.  
    1. Rustin GJ ,
    2. Vergote I ,
    3. Eisenhauer E ,
    4. Pujade-Lauraine E ,
    5. Quinn M ,
    6. Thigpen T ,
    7. du Bois A ,
    8. Kristensen G ,
    9. Jakobsen A ,
    10. Sagae S ,
    11. Greven K ,
    12. Parmar M ,
    13. Friedlander M ,
    14. Cervantes A ,
    15. Vermorken J ,
    16. Intergrup de cancer ginecologic
    : Definiții pentru răspuns și progresie în studiile clinice privind cancerul ovarian care încorporează RECIST 1.1 și CA-125 convenite de Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) . Int J Gynecol Cancer 21 : 419 – 423 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Eisenhauer EA ,
    2. Therasse P ,
    3. Bogaerts J ,
    4. Schwartz LH ,
    5. Sargent D ,
    6. Ford R ,
    7. Dancey J ,
    8. Arbuck S ,
    9. Gwyther S ,
    10. Mooney M ,
    11. Rubinstein L ,
    12. Shankar L ,
    13. Dodd L ,
    14. Kaplan R ,
    15. Lacombe D ,
    16. Verweij J
    : Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer 45 : 228 – 247 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Herzog TJ ,
    2. Pothuri B
    : Cancer ovarian: un accent pe gestionarea bolii recurente . Nat Clin Pract Oncol 3 : 604 – 611 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  
    1. Doyle C ,
    2. Crump M ,
    3. Pintilie M ,
    4. Oza AM
    : Chimioterapia paliativă se paliază? Evaluarea așteptărilor, rezultatelor și costurilor la femeile care primesc chimioterapie pentru cancer ovarian avansat . J Clin Oncol 19 : 1266 – 1274 , 2001 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Vergote I ,
    2. Finkler N ,
    3. del Campo J ,
    4. Lohr A ,
    5. Hunter J ,
    6. Matei D ,
    7. Kavanagh J ,
    8. Vermorken JB ,
    9. Meng L ,
    10. Jones M ,
    11. G Brown ,
    12. Kaye S ,
    13. Grupul de studiu ASSIST-1
    : Studiu randomizat de fază III a canfosfamidei (Telcyta, TLK286) versus doxorubicină lipozomală pegilată sau topotecan ca terapie de linia a treia la pacienții cu cancer ovarian refractar la platină sau rezistent la cancer . Eur J Cancer 45 : 2324 – 2332 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Takara K ,
    2. Sakaeda T ,
    3. Okumura K
    : O actualizare privind depășirea rezistenței multidrog mediată de MDR1 în chimioterapia cancerului . Curr Pharm Des 12 : 273 – 286 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Seiden MV ,
    2. Swenerton KD ,
    3. Matulonis U ,
    4. Campos S ,
    5. Rose P ,
    6. Batist G ,
    7. Ette E ,
    8. Garg V ,
    9. Fuller A ,
    10. Harding MW ,
    11. Charpentier D
    : Un studiu de fază II al inhibitorului MDR biricodar (INCEL, VX-710) și paclitaxel la femeile cu cancer ovarian avansat refractar la terapia cu paclitaxel . Gynecol Oncol 86 : 302 – 310 , 2002 . CrossRef PubMed Google Scholar
  17.  
    1. Lhommé C ,
    2. Joly F ,
    3. Walker JL ,
    4. Lissoni AA ,
    5. Nicoletto MO ,
    6. Manikhas GM ,
    7. Baekelandt MM ,
    8. Gordon AN ,
    9. Fracasso PM ,
    10. Mietlowski WL ,
    11. Jones GJ ,
    12. Dugan MH
    : Studiu de fază III al valspodarului (PSC 833) combinat cu paclitaxel și carboplatină comparativ cu paclitaxel și carboplatină singuri la pacienții cu cancer de ovar epitelial în stadiul III sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III suboptimal . J Clin Oncol 26 : 2674 – 2682 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  18.  
    1. Kelly RJ ,
    2. Draper D ,
    3. Chen CC ,
    4. Robey RW ,
    5. Figg WD ,
    6. Piekarz RL ,
    7. Chen X ,
    8. Gardner ER ,
    9. Balis FM ,
    10. Venkatesan AM ,
    11. Steinberg SM ,
    12. Fojo T ,
    13. Bates SE
    : Un studiu farmacodinamic al docetaxelului în combinație cu antagonistul glicoproteinei P tariquidar (XR9576) la pacienții cu cancer pulmonar, ovarian și cervical . Clin Cancer Res 17 : 569 – 580 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  19.  
    1. Sandler A ,
    2. Gri R ,
    3. Perry MC ,
    4. Brahmer J ,
    5. Schiller JH ,
    6. Dowlati A ,
    7. Lilenbaum R ,
    8. Johnson DH
    : Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med 355 : 2542 – 2550 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Reck M ,
    2. von Pawel J ,
    3. Zatloukal P ,
    4. Ramlau R ,
    5. Gorbounova V ,
    6. Hirsh V ,
    7. Leighl N ,
    8. Mezger J ,
    9. Archer V ,
    10. Moore N ,
    11. Manegold C ,
    12. BO17704 Grup de studiu
    : Supraviețuirea generală cu cisplatină-gemcitabină și bevacizumab sau placebo ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: Rezultate dintr-un studiu randomizat de fază III (AVAiL) . Ann Oncol 21 : 1804 – 1809 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. Burger RA ,
    2. Brady MF ,
    3. Bookman MA ,
    4. Fleming GF ,
    5. Monk BJ ,
    6. Huang H ,
    7. Mannel RS ,
    8. Homesley HD ,
    9. Fowler J ,
    10. Greer BE ,
    11. Boente M ,
    12. Birrer MJ ,
    13. Liang SX ,
    14. Grupul de oncologie ginecologică
    : Incorporarea bevacizumab în tratamentul primar al cancerului ovarian . N Engl J Med 365 : 2473 – 2483 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Perren TJ ,
    2. Swart AM ,
    3. Pfisterer J ,
    4. Ledermann JA ,
    5. Pujade-Lauraine E ,
    6. Kristensen G ,
    7. Carey MS ,
    8. Beale P ,
    9. Cervantes A ,
    10. Kurzeder C ,
    11. du Bois A ,
    12. Sehouli J ,
    13. Kimmig R ,
    14. Stähle A ,
    15. Collinson F ,
    16. Essapen S ,
    17. Gourley C ,
    18. Lortholary A ,
    19. Selle F ,
    20. Mirza MR ,
    21. Leminen A ,
    22. Planta M ,
    23. Stark D ,
    24. Qian W ,
    25. Parmar MK ,
    26. Oza AM ,
    27. ICON7 Anchetatori
    : Un studiu de fază III a bevacizumab în cancerul ovarian . N Engl J Med 365 : 2484 – 2496 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Hensley ML
    : Costuri mari pentru câștiguri mici în cancerul ovarian . J Clin Oncol 29 : 1230 – 1232 , 2011 . Text integral GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Cohn DE ,
    2. Kim KH ,
    3. Resnick KE ,
    4. O’Malley DM ,
    5. Straughn JM Jr. .
    : Cu ce ​​cost are un potențial avantaj de supraviețuire al bevacizumab pentru tratamentul primar al cancerului ovarian? O analiză a rentabilității . J Clin Oncol 29 : 1247 – 1251 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Aghajanian C ,
    2. SV gol ,
    3. Goff BA ,
    4. Judson PL ,
    5. Teneriello MG ,
    6. Husain A ,
    7. Sovak MA ,
    8. Yi J ,
    9. Nycum LR
    : OCEANE: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine . J Clin Oncol 30 : 2039 – 2045 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  26.  
    1. Witteveen P ,
    2. Lortholary A ,
    3. Fehm T ,
    4. Poveda A ,
    5. Reuss A ,
    6. Havsteen H ,
    7. Raspagliesi F ,
    8. Vergote I ,
    9. Bamian A ,
    10. Pujade-Lauraine E
    Supraviețuirea generală finală rezultă din AURELIA, un studiu deschis, randomizat, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab pentru cancerul ovarian recurent rezistent la platină . Congresul European al Cancerului (ECCO-ESMO-ESTRO) , rezumat 5 , 2013 . Google Scholar
  27.  
    1. Grothey A ,
    2. Sugrue MM ,
    3. Purdie DM ,
    4. Dong W ,
    5. Sargent D ,
    6. Hedrick E ,
    7. Kozloff M
    : Bevacizumab dincolo de prima progresie este asociat cu supraviețuirea generală prelungită în cancerul colorectal metastatic: rezultate dintr-un studiu observațional de cohortă (BRiTE) . J Clin Oncol 26 : 5326 – 5334 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Bennouna J ,
    2. Sastre J ,
    3. Arnold D ,
    4. Österlund P ,
    5. Greil R ,
    6. Van Cutsem E ,
    7. von Moos R ,
    8. Viéitez JM ,
    9. Bouché O ,
    10. Borg C ,
    11. Steffens CC ,
    12. Alonso-Orduña V ,
    13. Schlichting C ,
    14. Reyes-Rivera I ,
    15. Bendahmane B ,
    16. André T ,
    17. Kubicka S ,
    18. ML18147 Anchetatorii studiului
    : Continuarea bevacizumab după prima progresie în cancerul colorectal metastatic (ML18147): Un studiu randomizat de fază 3 . Lancet Oncol 14 : 29 – 37 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Backes FJ ,
    2. Richardson DL ,
    3. McCann GA ,
    4. Smith B ,
    5. Salani R ,
    6. Eisenhauer EL ,
    7. Fowler JM ,
    8. Copeland LJ ,
    9. Cohn DE ,
    10. O’Malley DM
    : Ar trebui continuat bevacizumab după progresia tratamentului cu bevacizumab în cancerul ovarian recurent? Int J Gynecol Cancer 23 : 833 – 838 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  
    1. Ahmed N ,
    2. Abubaker K ,
    3. Findlay J ,
    4. Quinn M
    : Celule stem ovariene canceroase: ținte obscure pentru terapie, dar relevante pentru chimiorezistență . J Cell Biochem 114 : 21 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Zhan Q ,
    2. Wang C ,
    3. Ngai S
    : Celulele stem ale cancerului ovarian: o nouă țintă pentru terapia cancerului . Biomed Res Int 2013 : 916819 , 2013 . Google Scholar
  32.  
    1. Comerciant AA ,
    2. Matsui W
    . Țintarea ariciului – o cale de celule stem de cancer . Clin Cancer Res 16 : 3130 – 3140 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  
    1. Szotek PP ,
    2. Pieretti-Vanmarcke R ,
    3. Masiakos PT ,
    4. Dinulescu DM ,
    5. Connolly D ,
    6. Foster R ,
    7. Dombkowski D ,
    8. Preferă F ,
    9. Maclaughlin DT ,
    10. Donahoe PK
    : Populația laterală a cancerului ovarian definește celulele cu caracteristici asemănătoare celulelor stem și capacitatea de reacție a substanțelor care inhibă Mullerian . Proc Natl Acad Sci SUA 103 : 11154 – 11159 , 2006 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Bhattacharya R ,
    2. Kwon J ,
    3. Ali B ,
    4. Wang E ,
    5. Patra S ,
    6. Shridhar V ,
    7. Mukherjee P
    : Rolul semnalizării arici în cancerul ovarian . Clin Cancer Res 14 : 7659 – 7666 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  
    1. Liao X ,
    2. Siu MK ,
    3. Au CW ,
    4. Wong ES ,
    5. Chan HY ,
    6. IP PP ,
    7. Ngan HY ,
    8. Cheung AN
    : Activarea aberantă a căii de semnalizare arici în cancerele ovariene: efect asupra prognosticului, invaziei și diferențierii celulare . Carcinogeneză 30 : 131 – 140 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  35.  
    1. Madden JI
    Rapoartele Infinity se actualizează din studiul de fază II al saridegib plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic [ Comunicat de presă Infinity Pharmaceuticals, Inc. ]. Luna ianuarie de 27 , 2012 . Disponibil la: http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=121941&p=irol-newsArticle&ID=1653550&highlight . Accesat: 27 decembrie 2013 . Google Scholar
  36.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol ( supl 🙂 abstract 4012 , 2013 . Google Scholar
  37.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Isoherranen N ,
    2. Kunze KL ,
    3. Allen KE ,
    4. Nelson WL ,
    5. Thummel KE
    : Rolul metaboliților itraconazol în inhibarea CYP3A4 . Drug Metab Dispos 32 : 1121 – 1131 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  39.  
    1. Marr KA ,
    2. Crippa F ,
    3. Leisenring W ,
    4. Hoyle M ,
    5. Boeckh M ,
    6. Balajee SA ,
    7. Nichols WG ,
    8. Musher B ,
    9. Corey L
    : Itraconazol versus fluconazol pentru prevenirea infecțiilor fungice la pacienții cărora li s-au efectuat transplanturi de celule stem alogene . Blood 103 : 1527 – 1533 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  40.  
    1. Maertens J ,
    2. Marchetti O ,
    3. Herbrecht R ,
    4. Cornely OA ,
    5. Flückiger U ,
    6. Frêre P ,
    7. Gachot B ,
    8. Heinz WJ ,
    9. Lass-Flörl C ,
    10. Ribaud P ,
    11. Thiebaut A ,
    12. Cordonnier C ,
    13. A treia conferință europeană privind infecțiile în leucemie
    : Liniile directoare europene pentru managementul antifungic în leucemie și beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice: rezumat al actualizării ECIL 3–2009 . Transplant de măduvă osoasă 46 : 709 – 718 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar

medicamente cancer ovarian

Abstract

comentariul traducatorului : fiind vorba de medicatie chimica cu potentiale efecte secundare trebuie cantarite avantaje vs dezavantaje(efecte secundare) – de exemplu nu sunt fan statine si itraconazol pe cand metformina si ivermectina au profil siguranta si eficienta bun

Principala provocare în tratamentul cancerului ovarian este gestionarea recidivelor. În fața acestui scenariu, selecția terapiei se bazează pe mai mulți factori pentru a defini cea mai bună secvență de tratament. Terapiile țintă, cum ar fi inhibitorii bevacizumab și polimeraza (PARP), au îmbunătățit supraviețuirea pacientului. Cu toate acestea, în ciuda realizărilor lor, supraviețuirea cancerului ovarian rămâne slabă; aceste opțiuni terapeutice sunt foarte costisitoare și pot fi asociate cu potențiale efecte secundare. Recent, s-a demonstrat că, combinația de medicamente chimioterapeutice convenționale, reutilizate, ar putea fi o alternativă, prezentând rezultate bune pentru pacienți, cu puține efecte secundare și costuri reduse pentru instituțiile medicale. Scopul principal al acestei revizuiri este de a consolida importanța medicamentelor reutilizate ca alternative terapeutice și de a propune un model in vitro pentru a evalua valoarea terapeutică.Aici, am compilat cunoștințele actuale cu privire la cele mai promițătoare medicamente non-oncologice pentru tratamentul cancerului ovarian, concentrându-ne pe statine, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir. Discutăm consumul primar de droguri, mecanismele anticancer și aplicabilitatea în cancerul ovarian. În cele din urmă, propunem utilizarea acestor terapii pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor în culturile ex vivo ale cancerului ovarian. Această abordare de testare personalizată ar putea fi crucială pentru validarea dovezilor existente care susțin utilizarea medicamentelor refolosite pentru tratamentul cancerului ovarian

Int J Mol Sci. 2020 oct; 21 (20): 7768.Publicat online 2020 octombrie 20. doi:  10.3390 / ijms21207768PMCID: PMC7656306PMID: 33092251

Reciclarea scopului medicamentelor vechi pentru tratarea cancerului ovarian

Mariana Nunes , 1, 2 Miguel Henriques Abreu , 2, 3 Carla Bartosch , 2, 4, 5 și Sara Ricardo 1, 2, 6, 7, *

Informații despre autor 

1 Grupul de diferențiere și cancer, Institutul pentru Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S) al Universității din Porto / Institutul de Patologie Moleculară și Imunologie al Universității din Porto (Ipatimup), 4200-135 Porto, Portugalia; moc.liamg@2991senunarieviloanairam

2 Porto Comprehensive Cancer Center (PCCC), 4200-162 Porto, Portugalia; tp.opas@uerba_p (MHA); moc.oohay@hcsotrabalrac (CB)

3 Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Oncologic Portughez din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

4 Departamentul de patologie, Institutul portughez de oncologie din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

5 Cancer Biology & Epigenetics Group, Research Center – Portuguese Oncology Institute of Porto (CI-IPOP), 4200-162 Porto, Portugal

6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, 4200-319 Porto, Portugalia

7 Departamentul de Științe, Institutul Universitar de Științe ale Sănătății (IUCS), CESPU, CRL, 4585-116 Gandra, Portugalia* Corespondență: tp.pumitapi@odracirs ; Tel .: + 351-225-570-700

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

1. Introducere

Cancerul ovarian (OC) este principala cauză a mortalității prin cancer ginecologic la nivel mondial [ 1 , 2 ]. În Europa, 67.800 de femei sunt diagnosticate cu OC și 44.600 mor anual de această afecțiune malignă [ 3 ]. Subtipul cel mai răspândit, carcinomul seros de înaltă calitate (HGSC), este deosebit de letal, deoarece se dezvoltă rapid și adesea prezintă boală în stadiu avansat [ 4 , 5 , 6 ]. Opțiunile de tratament sunt limitate și implică, de obicei, chirurgia citoreductivă și chimioterapia pe bază de platină [ 4 , 5 , 6 , 7]. În timp ce mulți pacienți răspund inițial bine, aproximativ 75% dintre femei dezvoltă recurențe incurabile, contribuind la rate scăzute de supraviețuire care nu s-au schimbat substanțial în ultimii ani [ 8 ]. Principala provocare în OC este de a dezvălui o strategie terapeutică pentru a depăși chimiorezistența. Multe terapii vizate au fost aprobate pentru a trata OC, de exemplu, poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) și inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF); cu toate acestea, supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) rămâne slabă [ 9 , 10 , 11 ]. Chiar și în cazul recăderii sensibile la platină și luând în considerare numai cei mai buni respondenți, adăugarea de bevacizumab sau inhibitori PARP (iPARP) se corelează cu o SFP nu mai mare de 21 de luni [ 12 ,13 , 14 , 15 , 16 ]. Aici, propunem o abordare alternativă bazată pe utilizarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul OC. Acest concept, numit reutilizarea medicamentului, se bazează pe cunoștințele de farmacocinetică, farmacodinamică, identificarea țintei, biodisponibilitatea, profilurile de toxicitate, schemele de dozare recomandate și recunoașterea consecventă a efectelor adverse, ceea ce înseamnă că dezvoltarea indicațiilor oncologice poate începe în faza II a studiilor clinice. , făcând procesul de cercetare mai puțin consumator de timp și mai puțin costisitor [ 17 , 18 , 19 , 20]. Incorporarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul cancerului este de obicei combinată cu agenți chimioterapeutici, terapii țintă sau alte medicamente reutilizate [ 21 ].

În contextul OC, multe medicamente non-oncologice au rezultate promițătoare in vitro și unele dintre ele sunt deja testate în studiile clinice. Acești compuși terapeutici includ medicamente antifungice (itraconazol), antilipidemice (statine), antidiabetice (metformină), antivirale (ritonavir), medicamente antiparazitare (ivermectină) și tratamentul osteoporozei (bifosfonați). În această revizuire, colectăm informații despre cele mai promițătoare strategii de reutilizare a medicamentelor pentru tratamentul OC și propunem o strategie pentru a testa aceste opțiuni terapeutice în probe derivate de pacienți.Mergi la:

2. Reutilizarea medicamentelor pentru tratamentul cancerului ovarian

2.1. Statine

Statinele sunt inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMGCR), situată în amonte în calea mevalonatului, care este responsabilă pentru biosinteza colesterolului [ 22 , 23 , 24 ]. Principala utilizare clinică a statinelor este reducerea nivelului colesterolului plasmatic, fiind un tratament cheie în prevenirea bolilor cardiovasculare [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]. Statinele pot reduce, de asemenea, inflamația, influența expansiunea și remodelarea vasculară și pot inhiba coagularea și fibrinoliza [ 30 , 31 , 32 ].

Inhibarea HMGCR duce la o cascadă de inhibiție în proteinele din aval (de exemplu, geranil pirofosfat, farnesil pirofosfat și geranilgeranil pirofosfat), care joacă roluri importante în mai multe căi de semnalizare, cum ar fi traficul de membrane, motilitatea celulară, proliferarea, diferențierea și citoscheletul organizație [ 33 ]. HMGCR este considerat un oncogen metabolic, deoarece promovează creșterea tumorii și cooperează cu virusul sarcomului de șobolan (RAS) pentru a transforma celulele în teste de formare a coloniilor [ 34 ]. Studiile retrospective sugerează că statinele prezintă un efect antitumoral și sunt asociate cu un risc scăzut de recurență în mai multe neoplasme, inclusiv cancerele de sân și ovariene [ 26 , 35 , 36 ,37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ].

În contextul OC, s-a demonstrat că statinele reduc proliferarea celulară și migrarea in vitro ducând la o întârziere în formarea tumorii și suprimă capacitatea metastatică in vivo [ 45 , 46 , 47 ]. Mai multe alte studii experimentale, folosind linii celulare OC și modele animale, demonstrează că statinele blochează biosinteza colesterolului conducând la apoptoză și diferențierea celulelor tumorale, proliferare, invazie, migrație, angiogeneză și metastază, prin activarea căilor de semnalizare multiple [ 35 , 36 , 46 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52]. Martirosyan și colab., Au demonstrat că lovastatina declanșează apoptoza celulelor OC ca agent unic prin blocarea activității HMGCR (mecanism dependent de mevalonat) și sensibilizarea celulelor chemoresistante la doxorubicină prin blocarea pompelor de eflux de medicamente (mecanism independent de mevalonat) (figura 1) [ 35 ]. Un studiu recent efectuat de grupul Dr. Richardson a constatat că pitavastatina, o statină lipofilă cu un timp de înjumătățire lung, a fost capabilă să inhibe creșterea culturilor de celule OC bidimensionale (2D) și tridimensionale (3D) cu un profil rezistent la carboplatină, sugerând că pitavastatina are un mare potențial în tratarea tumorilor chemoresistante [ 53 ]. În plus, acest studiu a arătat că expresia ridicată a tipului sălbatic și a variantelor proteinei tumorale 53 ( TP53 ) a condus la o expresie crescută a HMGCR [ 53 ]. Această observație este deosebit de importantă în HGSC, unde nereglementarea TP53 este un eveniment aproape omniprezent [ 54 , 55 , 56], sugerând că o proporție semnificativă a pacienților cu OC ar putea beneficia de tratamentul cu pitavastatină [ 53 , 57 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Mecanismul de acțiune al medicamentelor non-oncologice în cancerul ovarian (OC). Statinele inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMGCR) ducând la blocarea căii biosintetice a colesterolului, deși un mecanism dependent de mevalonat. Mai mult, statinele pot bloca pompele de eflux de medicamente printr-un mecanism independent de mevalonat. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintazat, situat în aval de HMGCR, ducând la afectarea biosintezei colesterolului. Metformina inhibă semnalele de insulină și sinteza glucozei prin blocarea complexului I al lanțului respirator. Ritonavirul este un inhibitor de protează care inhibă producția de protein kinază B fosforilată (AKT) ducând la afectarea căii fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) -Akt. Itraconazolul poate inhiba Ariciul, ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) și calea de semnalizare Wnt. În plus,itraconazolul poate inhiba angiogeneza și limfangiogeneza și poate promova supraexprimarea glicoproteinei P. Ivermectina interferează cu mai multe mecanisme celulare, inclusiv inhibarea proteinelor multirezistență (MDR), Akt / mTOR și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii reactive intracelulare de oxigen (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).

În ceea ce privește studiile de supraviețuire cancer ovarian OC, rata globală de supraviețuire (OS) la pacienții post diagnostici este semnificativ mai mare la utilizatorii de statine (raport de risc (HR)) = 0,63; 95% interval de încredere (IC) = 0,54-0,74 [ 58 ]; HR = 0,87; IC 95% = 0,80-0,95 [ 59 ]) comparativ cu non-utilizatori. Alte studii arată că utilizatorii de statine prezintă rate de mortalitate cauzate de toate cauzele și de mortalitate cauzată de cancer semnificativ mai mici (HR = 0,72; IC 95% = 0,56-0,93 [ 60 ]; HR = 0,85; IC 95% = 0,82-0,87 [ 61 ]) comparativ cu non-utilizatori. Un studiu recent a demonstrat că pacienții care au început un tratament cu statine după ce au fost diagnosticați cu OC au avut un risc semnificativ redus de mortalitate (HR ajustată = 0,81; IC 95% = 0,72-0,90) comparativ cu cei care nu au consumat, fiind asociați cu o supraviețuire îmbunătățită [62 ]. Alte câteva studii arată dovezi ale unei reduceri semnificative a riscului de OC în rândul consumatorilor de statine în comparație cu cei care nu utilizează [ 26 , 51 , 62 , 63 ].

De fapt, pentru 13 tipuri de cancer, sa observat o scădere a riscului de deces legat de cancer la utilizatorii de statine [ 61 ]. Efectele antitumorale ale statinelor au fost, de asemenea, descrise în diferite alte origini de cancer, de exemplu, cancerul endometrial (HR = 0,83; IC 95% = 0,69-1,01) [ 58 ], cancerul de sân (HR = 0,81; IC 95% = 0,68-0,96) [ 64 ], cancer colorectal (HR complet ajustat = 0,71; IC 95% = 0,61-0,84) [ 65 ] și cancer de prostată (HR = 0,76; IC 95% = 0,66-0,88) [ 66]. Aceste studii arată efectul statinelor pentru a preveni apariția cancerului.

Mai multe studii experimentale și observaționale sugerează că statinele ar putea prezenta proprietăți anticancerigene sau pot fi utilizate ca adjuvanți la opțiunile terapeutice actuale ale OC67 ]. În concordanță, studiile clinice în curs testează efectele diferitelor statine în tratamentul pacienților cu OC ( Tabelul S1 ). Eficacitatea statinelor a fost studiată pentru tratamentul cancerului ca monoterapie sau terapie combinatorie, ultima opțiune fiind cea mai eficientă47 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ].

Statinele sunt unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente la nivel mondial pentru tratarea bolilor cardiovasculare. Rezultatele privind utilizarea sa în prevenirea / recurența OC și într-un cadru chimiorezistent sunt promițătoare, dar există multe lucruri de îmbunătățit în ceea ce privește tipul de statine, timpul de înjumătățire și doza.

2.2. Metformin

Metformina este utilizată în tratamentul diabetului de tip 2 deoarece induce anti-hiperglicemie, în principal prin scăderea rezistenței la insulină și blocarea glucozei-6-fosfatazei care reduce gluconeogeneza hepatică și inhibă reabsorbția gastro-intestinală a glucozei [ 73 , 74 , 75 , 76 ] . Metformina inhibă complexul lanțului respirator 1, induce o scădere a încărcăturii de energie celulară, activează absorbția glucozei prin promovarea translocării transportorului de glucoză de tip 4 la membrana plasmatică care mediază activarea ficatului kinază B1 și a adenozinei monofosfat-proteină kinază activată (AMPK) [ 75 , 76 , 77 , 78]. În consecință, concentrațiile de adenozin trifosfat celular (ATP) scad, iar creșterea atât a raporturilor de adenozin difosfat (ADP) / ATP, cât și a adenozin monofosfatului (AMP) / ATP declanșează AMPK care coordonează o gamă largă de răspunsuri compensatorii, de protecție și economisitoare de energie, conducând la o reducere a debitului hepatic de glucoză [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Metformina inhibă proliferarea celulară și semnalele insulinei, blochează sinteza proteinelor și a acizilor grași și prezintă proprietăți antiinflamatorii [ 79 , 80]. În plus, s-a raportat, de asemenea, că metformina are proprietăți antitumorale, deoarece inhibarea producției de glucoză va provoca modificări ale circuitelor metabolice și endocrine care schimbă unele procese celulare și moleculare care vor influența biologia cancerului provocând stres de oxidare și acid dezoxiribonucleic ( ADN) daune [ 17 , 79 , 81 ].

Au fost propuse multe mecanisme ale activității anti-cancer a metforminei. Unele studii sugerează că metformina modulează răspunsurile imunologice și / sau antiinflamatorii în tratamentul cancerului [ 82 , 83 ]. Alte studii demonstrează că metformina inhibă ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) prin activarea AMPK, rezultând o proliferare redusă a celulelor canceroase [ 84 , 85 ]. Au fost propuse acțiuni metabolice legate de gluconeogeneză, funcția mitocondrială și metabolismul celular [ 86 , 87 ]. Metformina reduce respirația celulară prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator, limitând plasticitatea metabolică a celulei canceroase [ 73 , 88 ,89 ]. Cu toate acestea, celulele canceroase încearcă să compenseze suprimarea fosforilării oxidative prin îmbunătățirea glicolizei care este dependentă de p53 [ 89 ]. HGSC prezintă în mod normal absența p53 funcțional; prin urmare, celulele canceroase sunt incapabile să compenseze suprimarea indusă de metformină a metabolismului oxidativ [ 90 ]. În OC, metformina se raportează că inversează chemorezistența, evită tranziția mezenchimală epitelială (EMT), reduce migrația celulelor canceroase și metastazele [ 87 , 91 , 92 , 93 , 94]. De fapt, în acest context tumoral, mai multe studii demonstrează că metformina blochează creșterea celulelor, induce apoptoza, inhibă angiogeneza și răspândirea metastatică, potențează eficacitatea agenților chimioterapeutici și inversează chimiorezistența (figura 1) [ 77 , 86 , 92 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 ]. În plus, metformina, singură sau în combinație cu cisplatină, inhibă viabilitatea celulară și angiogeneza și induce apoptoza în liniile celulare OC [ 104 ]. Un alt studiu in vitro și in vivo a demonstrat că combinarea iPARP-urilor și a metforminei îmbunătățește efectele antitumorale indiferent de statutul de cancer de sân (BRCA) [ 105 ].

Studiile epidemiologice arată că rata mortalității cauzată de cancer este semnificativ mai mică la pacienții cu metformină și că rata de supraviețuire este îmbunătățită la multe tipuri de pacienți cu cancer, adică cancerele colorectale, pancreatice, mamare, hepatice și endometriale 106 , 107 ].

Un studiu recent a demonstrat că metformina a prelungit semnificativ OS (HR = 0,61; 95% CI = 0,48-0,77) și a redus riscul de recurență (HR = 0,50; 95% CI = 0,28-0,92) în cancerul endometrial [ 108 ]. În ceea ce privește cancerul endometrial, rezultatele au arătat că metformina amplifică efectele paclitaxelului prin blocarea căii de semnalizare mTOR [ 109 ]. Alte studii epidemiologice și meta-analize demonstrează că metformina reduce riscul de CO (raport impar) (0,61; IC 95% = 0,30-1,25 [110 ]; OD = 0,57; IC 95% = 0,16-1,99 [ 111 ]) și mortalitatea specifică OC [ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 ]. În plus, SFP pe 5 ani a fost semnificativ mai bun pentru pacienții cu OC cu diabet de tip 2 care luau metformină (63%) comparativ cu utilizatorii altor medicamente hipoglicemiante (37%) și cei care nu consumau (23%) ( p = 0,03) [ 112]. Coroborând aceste rezultate, un alt studiu a demonstrat că rata de supraviețuire la 5 ani a fost semnificativ mai bună în grupul de utilizatori de metformină (67%) comparativ cu non-utilizatori (47%) și că metformina a rămas un predictor independent de supraviețuire (HR = 2,2; 95 % CI = 1,2-3,8) [ 115 ]. O meta-analiză recentă a demonstrat că utilizarea metforminei la pacienții OC post-diagnostici este asociată cu OS îmbunătățit (HR rezumat = 0,42; IC 95% = 0,31-0,56) și PFS (HR rezumat = 0,69; IC 95% = 0,45-1,07 ) indiferent de starea de diabet [ 117 ]. Mai multe alte studii retrospective au ajuns la concluzii similare, indicând faptul că pacienții cu cancer cu diabet tratați cu metformină au prezentat o povară de cancer substanțial mai mică decât pacienții cu diabet tratați cu alte medicamente antilipidemice [ 118].119 , 120 , 121 , 122 ]. Studiile in vivo demonstrează că metformina poate viza celulele stem ale cancerului ovarian (CSC) și, prin urmare, poate spori răspunsul la chimioterapie [ 103 , 123 ] propunând un mecanism de acțiune bazat pe țintirea CSC [ 92 , 103 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un studiu clinic de fază II recent a arătat o SFP mediană de 18,0 luni (IÎ 95% = 14,0-21,6) cu o supraviețuire fără recidive la 18 luni de 59,3% (IÎ 95% = 38,6-70,5) și un OS median de 57,9 luni (IÎ 95% = 28,0-nu este estimabil) pentru utilizatorii de metformină la pacienții cu OC non-diabetici129 ]. Aceiași autori demonstrează că metformina este un agent de țintire CSC, deoarece tumorile ex vivo tratate cu metformină prezintă o scădere medie de 2,4 ori a celulelor ALDH + / CD133 + și o sensibilitate crescută la cisplatină comparativ cu celulele netratate cu metformină [ 129 ] .

Un studiu clinic de fază I testează efectul metforminei în combinație cu chimioterapia cu carboplatină-paclitaxel în OC avansat și evaluează siguranța și farmacocinetica [ 130 ]. În plus, se desfășoară un studiu randomizat de fază II pentru a evalua metformina ca terapie de întreținere în combinație cu chimioterapie standard la pacienții cu ovarian, trompa uterină sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III-IV ( NCT02122185 ).

Studiul clinic în curs testează în prezent această opțiune terapeutică, setarea OC fiind determinantă pentru a dezvălui rolul metforminei în tratamentul OC ( Tabelul S1 ). Multe rezultate experimentale și epidemiologice subliniază utilitatea metforminei în managementul oncologic, sugerând rolul său potențial în tratamentul OC avansat, mai ales atunci când este combinat cu compuși de platină.

2.3. Bifosfonați

Bifosfonații (de exemplu, alendronatul și acidul zoledronic) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea osteoporozei prin inhibarea resorbției osoase prin scăderea activității osteoclastelor [ 131 , 132 ]. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintază situat în aval decât HMGCR în calea mevalonat [ 133 ]. Farnesil pirofosfatul este o enzimă implicată în sinteza compușilor necesari pentru menținerea funcției osteoclaste, cum ar fi farnesil pirofosfatul și geranilgeranil pirofosfatul [ 134]. Bifosfonații au un efect în prevenirea complicațiilor clinice specifice ale metastazelor osoase (hipercalcemie, fracturi osoase și durere) și au o proprietate anti-metastatică și antitumorală suplimentară atunci când sunt combinate cu agenți chimioterapeutici care inhibă proliferarea și diseminarea tumorii [ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ]. Experimentele in vitro, folosind linii celulare de cancer de sân și de prostată, demonstrează că bifosfonații promovează apoptoza și blochează proliferarea celulară [ 139 , 140]. În plus, studiile care utilizează linii celulare OC și modele animale au arătat că bifosfonații au o activitate anti-proliferativă și pro-apoptotică prin inhibarea proliferării celulare și angiogeneză, inducerea apoptozei și activarea celulelor imune [ 141 , 142 , 143 , 144 , 145 , 146 ]. Un studiu recent a demonstrat că bifosfonații inhibă proliferarea liniilor celulare OC într-o manieră dependentă de concentrație in vitro și potențează o întârziere în formarea tumorii și o scădere a proliferării celulelor tumorale la modelele transgenice de șoarece OC (figura 1) [ 147 ]. Studiile au arătat că alendronatul, un medicament din clasa bifosfonaților, reduce invazia stromală, sarcina tumorală și ascita, sugerând că are efect antitumoral în OC [ 148 ]. Pe de altă parte, acidul zoledronic are o activitate anti-proliferativă și antiinvazivă și prezintă un potențial interesant de a întârzia recurențele în cancerele ovariene, endometriale și mamare, deoarece perturbă etapele relevante ale diseminării tumorii (adică invazia și formarea coloniei) [ 134 ].

Unele rapoarte au indicat faptul că bifosfonații prezintă proprietăți antitumorale în multe tipuri de cancer, de exemplu, pot inhiba apariția sânului (risc relativ (RR) = 0,87; IC 95% = 0,81-0,93) [ 149 ] și endometrial (RR) = 0,75; IC 95% = 0,60-0,94) [ 150 ] tipuri de cancer.

Un alt studiu epidemiologic a raportat că bifosfonații, administrați cu sau fără statine, sunt asociați cu un risc redus de OC [ 151 ]. În plus, s-a raportat că pacienții care utilizează bifosfonați prezintă un risc semnificativ redus de cancer ovarian (OR = 0,49; IC 95% = 0,26-0,93) și endometrial (OR = 0,39; IC 95% = 0,24-0,63) comparativ cu cancerele non- utilizatori [ 151 ].

Prin urmare, s-a demonstrat că bifosfonații prezintă un efect antitumoral și o capacitate de a întârzia recurențele în setarea OC; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua valoarea sa ca opțiune de tratament al cancerului.

2.4. Ivermectina

Ivermectina, un pesticid lactonic policiclic produs de bacteria S treptomyces avermitilis , este un agent antiparazitar cu spectru larg [ 152 ] care se leagă cu afinitate ridicată la canalul ionic de clorură operativă a acidului glutamic localizat în celulele nervoase și musculare la nevertebrate [ 153 , 154 ]. Această ligatură determină o permeabilitate crescută în membrana celulară pentru a permite ionilor de clorură să pătrundă în celule, rezultând hiperpolarizarea celulelor nervoase și musculare, care provoacă paralizia și dispariția paraziților [ 153 , 154 ].

Ivermectina este utilizată pe scară largă pentru tratarea oncocerciozei, a filariozei limfatice, a fortiloidiozei, a scabiei și a păduchilor de cap [ 155 ]. În plus, ivermectina poate prezenta și alte acțiuni terapeutice precum antibacteriene, antivirale și anticancer [ 156 ]. Ca agent anti-neoplazic, s-a demonstrat că ivermectina prezintă activitate antitumorală în diferite tipuri de cancer, cu accent pe cancerele ovariene, de colon și pulmonare, gliom, leucemie și melanom [ 157 , 158 , 159 , 160 , 161]. Diferite mecanisme pot explica această activitate, și anume inhibarea proteinelor cu rezistență la multe medicamente (MDR), modularea căilor de semnalizare a protein kinazei B (Akt) / mTOR și a factorului celulei Wnt / T (Wnt / TCF), degradarea kinazei p21-activate ( PAK-1) și reglarea descendentă a genelor de tulpină pentru a viza în mod preferențial populațiile CSC [ 158 , 159 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 ].

Un studiu recent in vitro și in vivo a demonstrat că ivermectina induce autofagia citostatică în celulele cancerului de sân legate de inhibarea expresiei PAK-1 ducând la o fosforilare redusă a Akt și blocarea căii de semnalizare Akt / mTOR care inhibă creșterea tumorii [ 163 , 168 ] . PAK-1 este exprimat anormal în diferite neoplasme, inclusiv cancer de sân, ovarian, pancreatic, de colon și de prostată și este implicat în creșterea celulelor tumorale și în dezvoltarea chimiorezistenței [ 163 , 166 ]. Hashimoto și colab. a demonstrat in vitro că ivermectina induce inactivarea creșterii celulelor OC care inhibă PAK-1 [ 158]. Un alt studiu recent a demonstrat că ivermectina vizează preferențial CSC-urile mamare prin creșterea nivelului speciilor de oxigen reactiv intracelular (ROS) asociate cu stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului [ 161 ]. În plus, s-a demonstrat că ivermectina ar putea scădea rezistența la mai multe medicamente în cancerul de sân și ar spori citotoxicitatea doxorubicinei și a paclitaxelului [ 169 ]. În celulele glioblastomului, ivermectina inhibă angiogeneza și dezactivează calea de semnalizare Akt / mTOR [ 166 ]. Mai mult, ivermectina inhibă semnificativ proliferarea și induce apoptoza în carcinomul cu celule renale multiple in vitro și întârzie semnificativ creșterea tumorii in vivo, prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ [ 170].]. Deoarece ivermectina este un compus care vizează proteina 1 asociată cu da (YAP1) [ 171 ], se anticipează că prezintă efecte antitumorale împotriva cancerelor ovariene, gastrice, colorectale și pulmonare, pentru care se consideră că o expresie ridicată a YAP1 este o indicator prognostic [ 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Ivermectina suprimă proliferarea celulelor cancerului gastric in vitro și in vivo prin inhibarea expresiei YAP1 într-o manieră concentrațională și dependentă de timp [ 177 ]. În leucemia mieloidă cronică, s-a demonstrat că ivermectina induce selectiv apoptoza prin disfuncție mitocondrială și inducerea stresului oxidativ [ 178 ].

În OC, rezultatele in vitro și in vivo arată că ivermectina are un efect antitumoral dependent de subunitatea carioferină beta 1 (KPNB1) și combinația de ivermectină și paclitaxel produce un efect sinergic decât fiecare medicament [ 179 ]. Pacienții OC cu expresie ridicată a KPNB1 prezintă o supraviețuire slabă, prin urmare, ivermectina reprezintă un candidat promițător pentru tratamentul combinator în OC. Recent, un studiu interesant sugerează că ivermectina poate folosi tratamente combinatorii OC, demonstrând că acest medicament a crescut semnificativ efectul inhibitor al cisplatinei prin suprimarea fosforilării moleculelor cheie în calea de semnalizare Akt / mTOR [ 180]. În același studiu, utilizând modele de șoareci cu xenogrefă OC, autorii au arătat că ivermectina singură inhibă creșterea tumorii și, în combinație cu cisplatina, inversează complet creșterea tumorii [ 180 ]. Coroborând aceste constatări, un alt studiu in vivo și vitro a demonstrat că ivermectina inversează chimiorezistența în celulele canceroase de leucemie mieloidă colorectală, mamară și cronică prin inhibarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / kinazelor extracelulare cu reglare a semnalului (ERK) / Akt / factorului nuclear calea kappa B (NF-κB) (figura 1) [ 181 ].

Descoperirile anterioare demonstrează că ivermectina îmbunătățește eficacitatea anticanceroasă a medicamentelor chimioterapeutice, în special în celulele chimiorezistente. Astfel, ar trebui efectuate studii suplimentare cu ivermectină în combinație cu agenți chimioterapeutici pentru a valida utilizarea acesteia în tratamentul OC.

2.5. Itraconazol

Itraconazolul este un agent antifungic cu spectru larg care inhibă sinteza ergosterolului în membrana celulară fungică prin blocarea enzimei lanosterol 14a-demetilază, rezultând distrugerea membranei fungice [ 182 , 183 , 184 ]. Itraconazolul este utilizat pe scară largă pentru tratarea infecțiilor fungice, inclusiv aspergiloză, candidoză și histoplasmoză și profilaxia tulburărilor imunosupresive [ 184 , 185 ]. În plus, mai multe date experimentale și clinice arată rezultate promițătoare cu privire la activitatea antiangiogenă a itraconazolului și a fost refăcut ca agent anticancerigen în mai multe tipuri de cancer [ 184 , 186 , 187 ].

Itraconazolul vizează diferite mecanisme de oncobiologie, inclusiv inversarea chemoresistenței mediată de glicoproteina P, inhibarea căilor de semnalizare Hedgehog, mTOR și Wnt / β-catenină, inhibarea angiogenezei și limfangiogenezei [ 186 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 ]. Un studiu recent a demonstrat că itraconazolul este capabil să inhibe semnalizarea mTOR prin diferite mecanisme din amonte, de exemplu, activarea AMPK și inhibarea traficului de colesterol care îmbunătățește un efect anti-proliferativ și anti-angiogenic, ducând la o eficacitate crescută a medicamentului și la inversarea chemorezistenței [ 190].]. În plus, un studiu in vitro a arătat că itraconazolul are efecte anticanceroase asupra carcinomului cu celule scuamoase orale prin exprimarea proteinelor în reglarea descendentă a căii Hedgehog prin inhibarea proliferării și migrației celulare [ 196 ]. Un alt studiu in vitro asupra cancerului pancreatic a demonstrat că itraconazolul inhibă viabilitatea, induce apoptoza și suprima invazia și migrația prin factorul de creștere beta (TGF-β) / mamele afectate împotriva semnalizării omologului decapentaplegic 2/3 (SMAD2 / 3) [ 197 ]. În cancerul esofagian, s-a demonstrat că itraconazolul inhibă creșterea celulelor prin activarea semnalizării AMPK [ 198 , 199 ].

În contextul OC, un studiu recent a arătat un efect sinergic al combinării itraconazolului și paclitaxelului pentru a spori eficacitatea la modelele de xenogrefă și de xenogrefe derivate de la pacienți (PDX) derivate de la pacienții chimiorezistenți la OC [ 200 ]. Autorii au demonstrat că activitatea antiangiogenă a itraconazolului este atribuită capacității sale de a inhiba receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2 (VEGFR2) și fosforilarea căilor ERK, arici și mTOR (figura 1) [ 200 ]. Acest studiu sugerează că combinarea itraconazolului și a paclitaxelului ar putea spori răspunsul chimioterapeutic la pacienții cu OC epitelial [ 200 ].

Mai multe studii demonstrează că tratamentul cu itraconazol, în combinație cu alți agenți terapeutici, este eficient în mai multe tipuri de cancer pentru creșterea eficacității medicamentului și pentru depășirea chimiorezistenței [ 201 , 202 , 203 , 204 , 205 ]. De fapt, s-a demonstrat că itraconazolul poate fi un agent terapeutic eficient pentru cancerele ovariene, mamare, prostatei, celulare bazale, pulmonare cu celule mici, endometriale, gastrointestinale, vezicale și pancreatice [ 186 , 187 , 188 , 202 , 203 , 205 , 206 , 207 , 208209 , 210 , 211 ]. În cazurile de cancer pulmonar pancreatic și non-cu celule mici, sa raportat o supraviețuire prelungită atunci când itraconazolul este administrat ca terapie de linia a doua202 , 208 ].

La pacienții cu OC care nu răspund la agenții de platină, administrarea de itraconazol combinată cu chimioterapia bazată pe taxan a îmbunătățit semnificativ PFS (HR = 0,24; p = 0,002) și supraviețuirea generală (HR = 0,27; p = 0,006) [ 203 ]. Unele rezultate demonstrează că tratamentul cu itraconazol este benefic pentru tratarea malignităților refractare, inclusiv a celulelor ovariene clare, a cancerului de sân triple-negativ, pancreatic și al tractului biliar [ 202 , 203209 , 212 ]. În plus, unele date din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul este capabil să inverseze chimiorezistența paclitaxelului [ 213 , 214 , 215 ].

În prezent, unele studii clinice evaluează efectul itraconazolului ca cancer terapeutic în cancerul pulmonar cu celule mici ( NCT02357836 ), cancer esofagian ( NCT02749513 ), carcinom bazocelular ( NCT02120677 ) și OC ( Tabelul S1 ).

Datele disponibile din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul poate inversa chimiorezistența paclitaxelului. Având în vedere că pacienții cu OC prezintă frecvent recurențe taxano-chemoresistante, sunt necesare mai multe studii experimentale care utilizează celule OC pentru a evalua în continuare această proprietate antineoplazică a acestui medicament antifungic.

2.6. Ritonavir

Ritonavirul este un inhibitor al proteazei aprobat în prezent pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) pentru a controla sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) [ 216 ]. Terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) este terapia combinată (de exemplu, inhibitori ai revers transcriptazei, cum ar fi inhibitori ai zidovudinei și proteazei, cum ar fi, ritonavir și nelfinavir) utilizată pentru tratarea pacienților cu infecție HIV [ 217 ] caracterizată printr-un risc crescut să dezvolte mai multe tipuri de tumori [ 217 , 218 , 219 ]. Interesant este faptul că unele studii au demonstrat că, la pacienții cu HIV tratați cu HAART [ 220 , 221 , 222 , 223], rata incidenței unor cancere este, de fapt, mai mică. Coroborând aceste constatări, rezultatele altor studii au raportat asocieri ale unui potențial impact anti-neoplazic al HAART [ 224 , 225 , 226 , 227 ]. S-a demonstrat că ritonavirul induce apoptoza celulelor tumorale limfoblastice incluzând limfom, leucemie mieloidă, fibrosarcom, mastocitom și sarcomul Kaposi [ 228 , 229 , 230 , 231 ]. Un studiu in vitro a demonstrat că ritonavirul are o activitate anti-proliferantă eficientă în celulele OC, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza prin inhibarea căii AKT și fosforilarea retinoblastomului [ 217]. Ritonavir scade cantitatea de AKT fosforilată într-o manieră dependentă de doză, ceea ce inhibă calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) / Akt având efect antitumoral (figura 1). Alte rezultate în OC demonstrează că ritonavirul inhibă invazia și migrația și are un efect aditiv atunci când este combinat cu tratamentul cu paclitaxel [ 217 ].

Dovezile asupra acțiunii ritonavirului asupra celulelor canceroase sunt limitate și necesită o validare suplimentară. Cu toate acestea, aceste date existente demonstrează că ritonavirul are un potențial pentru tratamentul OC în combinație cu chimioterapia convențională.Mergi la:

3. Utilizarea modelelor Ex Vivo pentru a testa eficacitatea individuală de reutilizare a medicamentelor

Dezvoltarea modelelor de celule canceroase derivate de pacienți pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor capabile să prezică răspunsurile la medicamente constituie un pas important către un tratament personalizat al cancerului. Aceste teste ar trebui să ia în considerare fenotipul, genotipul și fundalul expresiei proteinelor fiecărei tumoare a pacientului pentru a căuta medicamente eficiente în conformitate cu un profil individual al răspunsului la medicament. Determinarea profilului de chimiorezistență la fiecare pacient individual ar putea facilita descoperirea celui mai eficient medicament pentru repoziționare și tratamentul ar putea fi adaptat în consecință [ 232]. Au fost exploatate mai multe sisteme de modele ex vivo în aceste scopuri: (a) cultură monostrat 2D de celule disociate, inclusiv culturi primare și linii celulare; (b) culturi de tumori 3D, cuprinzând linii celulare și organoizi; (c) PDX; și (d) felii de țesut tumoral organotipic. Avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre aceste sisteme au fost revizuite în altă parte [ 233 ]. În cadrul acestora, sistemele de cultură de celule canceroase derivate de pacienți se disting, fiind un model preclinic ușor de realizat, non-animal, pentru testele de eficacitate a medicamentelor capabile să ghideze deciziile clinice [ 234 ]. Într-adevăr, modelele 2D și 3D pot fi utilizate pentru screening-ul cu sensibilitate ridicată a medicamentelor, care au început să arate rezultate promițătoare cu rate de răspuns semnificativ mai mari la pacienții care urmează tratamente ghidate [ 235]. În mod specific, în OC epitelial, s-a demonstrat că modelele ex vivo recapitulează fidel caracteristicile tumorale fenotipice și genotipice [ 236 ]. Mai mult, rezultatele profilării medicamentelor folosind aceste modele OC au arătat sensibilitate la medicamente, cum ar fi, platina și iPARP-urile, care s-au corelat cu răspunsurile clinice ale pacienților [ 237 ]. De asemenea, modelele ex vivo sunt, de asemenea, potrivite pentru testarea reutilizării medicamentelor de mare viteză, după cum s-a demonstrat în alte tipuri de cancer [ 238 ]. În OC epitelial, reîncadrarea sistematică a medicamentelor pe baza unor indicii din testarea ex vivo a celulelor pacientului cu OC umane a început, de asemenea, să fie explorată cu rapoarte de caz ale pacienților care prezintă răspuns la medicamente care nu sunt aplicate de obicei [ 239 ].

Modelele de celule canceroase derivate de pacienți sunt cel mai frecvent stabilite din tumorile primare, dar pot fi derivate și din metastaze și celule tumorale circulante din sânge, revărsări sau alte fluide organice [ 240 ]. Alegerea probelor tumorale care urmează să fie utilizate pentru testarea medicamentelor poate fi crucială pentru a prezice cu exactitate răspunsul pacientului pe parcursul bolii cu impact asupra supraviețuirii. În acest sens, OC epitelial constituie un cadru particular dat fiind că calea sa principală de progresie se află în cavitatea peritoneală [ 241]. Celulele tumorale exfoliate din ovar sau trompa uterină sunt purtate de lichid peritoneal fiziologic și se diseminează prin cavitatea abdominală. Însămânțarea peritoneală extinsă de către celulele tumorale este adesea asociată cu ascită, care poate fi detectată la momentul diagnosticului și mai frecvent în stadii avansate [ 242 ]. Ascita malignă cuprinde un set de citokine, factori de creștere, celule mezoteliale, macrofage, limfocite și celule tumorale [ 243]. Accesibilitatea ușoară a cavității peritoneale face din ascită o sursă puternică de celule tumorale, potrivită pentru detectarea biomarkerilor prognostici și predictivi, precum și pentru a efectua teste ex vivo care ar putea stimula descoperirea abordărilor terapeutice personalizate. În absența ascitei, la diagnostic, țesutul tumoral pentru modelele ex-vivo poate fi colectat simultan cu prelevarea de probe în scopuri de diagnosticare a patologiei. În contextul recurenței fără ascită, biopsia pentru modelele ex-vivo ar trebui luată în considerare cu atenție de către medici împreună cu pacienții lor, deoarece aceasta este o procedură invazivă. Înființarea culturilor din celulele tumorale circulante din sânge, chiar dacă este dificilă, poate fi o alternativă.

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichidul ascitic (Figura 2) a fost explorat ca model pentru depășirea unor limitări ale liniilor celulare puternic manipulate și potențarea unei dovezi de concept pentru testarea personalizată a eficacității medicamentelor [ 232 , 234 , 244 , 245 , 246 ]. O limitare a reutilizării medicamentelor este potența scăzută a compușilor afectați ca agenți unici, deoarece doza maximă tolerată este adesea subterapeutică în scopuri de tratament al cancerului [ 247]. În mod înțelept, cocktailurile combinate care utilizează medicamente chimioterapeutice și unul sau mai multe medicamente non-oncologice pot fi testate în celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru a oferi o soluție terapeutică individualizată pacienților cu OC. Conceptul de reutilizare a medicamentelor aliniat la acest sistem de testare personalizat ar putea valida în continuare dovezile existente care susțin utilizarea acestor medicamente vechi pentru tratamentul cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor. Combinația reutilizării medicamentelor (de exemplu, pitavastatină, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir) cu chimioterapie convențională (de exemplu, carboplatină și paclitaxel) poate avea beneficiile unei eficacități crescute și poate reduce riscul de eșec terapeutic. Eficacitatea abordărilor de reutilizare a medicamentelor pentru a viza sau sensibiliza celulele chimiorezistente la chimioterapia convențională poate fi validată în modele ex vivo stabilite. O diagramă schematică care demonstrează chimioterapia convențională în combinație cu compuși de refacere a medicamentelor care pot viza direct celula chimiorezistentă și tumora își pierde capacitatea de a genera noi celule canceroase,sau sensibilizează celulele chemoresistante pentru a perturba tulpina și a le face mai sensibile la chimioterapia convențională.Mergi la:

4. Concluzii

Mai mulți cercetători din întreaga lume investighează deja reciclarea scopului medicamentelor care nu au fost concepute inițial pentru tratamentul cancerului. Aceste terapii pot juca un rol important în chimioprevenția cancerului, în întârzierea recurenței și ca parteneri ai terapiilor vechi și noi, cum ar fi chimioterapia. Cu toate acestea, această strategie terapeutică se confruntă cu multe obstacole în ceea ce privește concurența cu dezvoltarea de noi medicamente și considerente legate de brevet. Multe dintre aceste dificultăți au dus la lipsa investițiilor din partea industriei farmaceutice care afectează dezvoltarea proiectelor de cercetare care ar putea valida în continuare dovezile științifice actuale. Redistribuirea medicamentelor va aduce beneficii în cele din urmă pacienților și țărilor cu venituri mici, cu sisteme de asistență medicală fragile și cu acces limitat la medicamente noi, scumpe. Prin urmare,cercetarea medicamentelor fără brevet ar trebui să aibă un sprijin financiar echitabil pentru a garanta o comparație exactă a rezultatelor dintre medicamentele noi și cele vechi în condițiile de cancer. În ceea ce privește OC, celulele tumorale prezente în lichidul ascitic constituie o oportunitate de a studia ex vivo eficacitatea medicamentelor într-un mod personalizat. Acest model are un mare potențial de a prezice efectul sinergic dintre chimioterapie și medicamentele de reutilizare, ducând la cel mai bun beneficiu pentru pacienții cu cancer.Mergi la:

Abrevieri

2DBidimensional
3DTridimensional
SIDASindromul imunodeficienței dobândite
ADPAdenozin difosfat
AKTProtein kinaza B.
AMPAdenozin monofosfat
AMPKProteina kinază activată
ATPAdenozin trifosfat
BRCACancer mamar
CIInterval confidențial
CSC-uriCelulele stem canceroase
ADNAcidul dezoxiribonucleic
EGFRReceptorul factorului de creștere epidermic
EMTTranziția epitelială-mezenchimală
ERKKinazele extracelulare cu reglare a semnalului
HAARTTerapie antiretrovirală foarte activă
HGSCCarcinom seros de înaltă calitate
HIVVirusul imunodeficienței umane
HMGCR3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază
HRGrad de periculozitate
iPARP-uriInhibitori PARP
KPNB1Subunitatea carioferină beta 1
MDRProteine ​​multirezistente
mTORȚinta mamiferelor de rapamicină
NF-κBFactorul nuclear kappa B
OCCancer ovarian
ODRaportul de cote
OSSupraviețuirea generală
P53 / TP53Proteina tumorală
PAK-1P21 – kinază activată
PARPPoli (ADP-riboză) polimerază
PDXXenogrefă derivată de pacient
PFSSupraviețuire fără progresie
PI3K3-kinaze fosfatidilinozitol
SMAD2 / 3Mame împotriva omologului decapentaplegic 2/3
RASVirusul sarcomului de șobolan
ROSSpecii reactive de oxigen
RRRisc relativ
TGF-βTransformarea factorului de creștere beta
VEGFFactorul de creștere endotelial vascular
VEGFR2Receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2
Wnt / TCFFactorul celulei Wnt / T
YAP1Proteina asociată cu da 1

Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1422-0067/21/20/7768/s1 .Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (12K, fermoar)Mergi la:

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit intelectual la cercetarea, redactarea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Acest manuscris a fost finanțat de HOPE: Îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian – donația de la un pacient cu cancer ovarian și de proiectul PTDC / MEC-ONC / 29503/2017 al FCT (Fundația pentru Tehnologie).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări Globocan ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin DM, Pineros M., Znaor A., ​​Bray F. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode Globocan. Int. J. Rac. 2019; 144 : 1941–1953. doi: 10.1002 / ijc.31937. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Ferlay JCM, Soerjomataram I., Dyba T., Randi G., Bettio M., Gavin A., Visser O., Bray F. Incidența cancerului și tiparele de mortalitate în Europa: estimări pentru 40 de țări și 25 de tipuri de cancer majore în 2018 . Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 2018; 103 : 356–387. doi: 10.1016 / j.ejca.2018.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim A., Ueda Y., Naka T., Enomoto T. Strategii terapeutice în cancerul ovarian epitelial. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2012; 31:14 . doi: 10.1186 / 1756-9966-31-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA Mezotelina ridicată se corelează cu chimiorezistență și supraviețuire slabă în carcinomul ovarian epitelial. Fr. J. Rac. 2009; 100 : 1144–1153. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Griffiths CT, Fuller AF Management intensiv chirurgical și chimioterapeutic al cancerului ovarian avansat. Surg. Clin. N. Am. 1978; 58 : 131–142. doi: 10.1016 / S0039-6109 (16) 41440-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lheureux S., Gourley C., Vergote I., Oza AM Cancer ovarian epitelial. Lancet. 2019; 393 : 1240–1253. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32552-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Bowtell DD, Bohm S., Ahmed AA, Aspuria PJ, Bast RC, Jr., Beral V., Berek JS, Birrer MJ, Blagden S., Bookman MA, și colab. Repensarea cancerului ovarian ii: Reducerea mortalității prin cancer ovarian seros de înaltă calitate. Nat. Pr. Rac. 2015; 15 : 668-679. doi: 10.1038 / nrc4019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hille S., Rein DT, Riffelmann M., Neumann R., Sartorius J., Pfutzner A., ​​Kurbacher CM, Schondorf T., Breidenbach M. Medicamentele anticanceroase induc expresia genei mdr1 în cancerul ovarian recurent. Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 1041-1044. doi: 10.1097 / 01.cad.0000231480.07654.b5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Howlader NNA, Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis DR, și colab., Editori. Seer Cancer Statistics Review, 1975–2014, Institutul Național al Cancerului. Bethesda, md. [(accesat la 1 august 2020)];Disponibil online: Https://seer.Cancer.Gov/csr/1975_2014/11. Weidle UH, Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mecanisme și ținte implicate în diseminarea cancerului ovarian. Genomul cancerului. Proteom. 2016; 13 : 407–423. doi: 10.21873 / cgp.20004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aghajanian C., Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A., Sovak MA, Yi J., Nycum LR Oceans: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, de chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 2039–2045. doi: 10.1200 / JCO.2012.42.0505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, Sabbatini P., Armstrong DK, Walker JL, Kim BG, Fujiwara K., Tewari KS, O’Malley DM și colab. Chimioterapie cu bevacizumab și paclitaxel-carboplatină și citoreducție secundară în cancerul ovarian recurent, sensibil la platină (nrg studiu de grup oncologie / oncologie ginecologică gog-0213): Un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 779–791. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30279-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J., Oza AM, Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann JA, Lorusso D., Vergote I., și colab. Terapia de întreținere cu niraparib în cancerul ovarian recurent sensibil la platină. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 2154–2164. doi: 10.1056 / NEJMoa1611310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals JI, Clamp A., Scambia G., și colab. Tratamentul de întreținere cu Rucaparib pentru carcinomul ovarian recurent după răspunsul la terapia cu platină (ariel3): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2017; 390 : 1949–1961. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32440-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Pujade-Lauraine E., Ledermann JA, Selle F., Gebski V., Penson RT, Oza AM, Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., și colab. Comprimatele de Olaparib ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recidivat cu platină și mutație brca1 / 2 (solo2 / engot-ov21): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 1274–1284. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30469-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Armando RG, Mengual Gomez DL, Gomez DE Noile medicamente nu sunt suficiente repoziționarea medicamentelor în oncologie: o actualizare. Int. J. Oncol. 2020; 56 : 651-684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Ashburn TT, Thor KB Repoziționarea medicamentelor: identificarea și dezvoltarea de noi utilizări pentru medicamentele existente. Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3 : 673-683. doi: 10.1038 / nrd1468. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. Reutilizarea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2015; 12 : 732–742. doi: 10.1038 / nrclinonc.2015.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Nowak-Sliwinska P., Scapozza L., Ruiz IAA Reutilizarea medicamentelor în oncologie: compuși, căi, fenotipuri și abordări computaționale pentru cancerul colorectal. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Cancer. 2019; 1871 : 434-454. doi: 10.1016 / j.bbcan.2019.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Gunjan S., Sharma T., Yadav K., Chauhan BS, Singh SK, Siddiqi MI, Tripathi R. Derivați de artemisinină și trioxan sintetic declanșează moartea celulelor apoptotice în stadii asexuale ale plasmodiumului. Față. Infectează celula. Microbiol. 2018; 8 : 256. doi: 10.3389 / fcimb.2018.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Goldstein JL, Brown MS Reglementarea căii mevalonate. Natură. 1990; 343 : 425-430. doi: 10.1038 / 343425a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Kaitin KI, DiMasi JA Inovație farmaceutică în secolul 21: noi aprobări de medicamente în primul deceniu, 2000-2009. Clin. Farmacol. Ther. 2011; 89 : 183–188. doi: 10.1038 / clpt.2010.286. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Schachter M. Proprietățile chimice, farmacocinetice și farmacodinamice ale statinelor: o actualizare. Fundam. Clin. Farmacol. 2005; 19 : 117–125. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2004.00299.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Padhy BM, Gupta YK Repoziționarea medicamentelor: Reinvestigarea medicamentelor existente pentru noi indicații terapeutice. J. Postgrad. Med. 2011; 57 : 153-160. doi: 10.4103 / 0022-3859.81870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Akinwunmi B., Vitonis AF, Titus L., Terry KL, Cramer DW Statin terapia și asocierea cu riscul de cancer ovarian în studiul de control al cazului din Noua Anglie (nec). Int. J. Rac. 2019; 144 : 991–1000. doi: 10.1002 / ijc.31758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Davies JT, Delfino SF, Feinberg CE, Johnson MF, Nappi VL, Olinger JT, Schwab AP, Swanson HI Utilizările actuale și emergente ale statinelor în terapeutica clinică: o revizuire. Perspective lipidice. 2016; 9 : 13–29. doi: 10.4137 / LPI.S37450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Knickelbine T., Lui M., Garberich R., Miedema MD, Strauss C., VanWormer JJ Hipercolesterolemia familială într-o populație ambulatorie mare: utilizarea statinelor, tratamentul optim și identificarea terapiilor medicale avansate. J. Clin. Lipidol. 2016; 10 : 1182–1187. doi: 10.1016 / j.jacl.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Pletcher MJ, Pignone M., Jarmul JA, Moran AE, Vittinghoff E., Newman T. Impactul populației și eficiența prescrierii statinelor orientate spre beneficiu față de risc pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. J. Am. Inimă conf. Univ. 2017; 6 : e004316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Fernandez-Sauze S., Grall D., Cseh B., Van Obberghen-Schilling E. Reglarea ansamblului matricei de fibronectină și morfogeneza capilară în celulele endoteliale de către gtpazele familiei rho. Exp. Rez. Celulare 2009; 315 : 2092–2104. doi: 10.1016 / j.yexcr.2009.03.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Mizuno Y., Jacob RF, Mason RP Inflamarea și dezvoltarea aterosclerozei. J. Ateroscler. Tromb. 2011; 18 : 351–358. doi: 10.5551 / jat.7591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Spuul P., Ciufici P., Veillat V., Leclercq A., Daubon T., Kramer IJ, Genot E. Importanța rhogtpazelor în formarea, caracteristicile și funcțiile invadosomilor. GTPaze mici. 2014; 5 : e28195. doi: 10.4161 / sgtp.28713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zeybek B., Costantine M., Kilic GS, Borahay MA Roluri terapeutice ale statinelor în ginecologie și obstetrică: dovezile actuale. Reprod. Știință. 2018; 25 : 802–817. doi: 10.1177 / 1933719117750751. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Clendening JW, Pandyra A., Boutros PC, El Ghamrasni S., Khosravi F., Trentin GA, Martirosyan A., Hakem A., Hakem R., Jurisica I., și colab. Disregularea căii mevalonate favorizează transformarea. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 15051-15056. doi: 10.1073 / pnas.0910258107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Martirosyan A., Clendening JW, Goard CA, Penn LZ Lovastatin induce apoptoza celulelor cancerului ovarian și se sinergizează cu doxorubicina: relevanță terapeutică potențială. Cancer BMC. 2010; 10 : 103. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Robinson E., Nandi M., Wilkinson LL, Arrowsmith DM, Curtis AD, Richardson A. Evaluarea preclinică a statinelor ca tratament pentru cancerul ovarian. Ginecol. Oncol. 2013; 129 : 417-424. doi: 10.1016 / j.ygyno.2013.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wong WW, Dimitroulakos J., Minden MD, Penn LZ Hmg-coa reductază inhibitori și celula malignă: familia statinelor de medicamente ca factori declanșatori ai apoptozei tumorale specifice. Leucemie. 2002; 16 : 508–519. doi: 10.1038 / sj.leu.2402476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jones HM, Fang Z., Sun W., Clark LH, Stine JE, Tran AQ, Sullivan SA, Gilliam TP, Zhou C., Bae-Jump VL Atorvastatin prezintă efecte anti-tumorigenice și anti-metastatice în cancerul ovarian în vitro. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 : 2478–2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pich C., Teiti I., Rochaix P., Mariame B., Couderc B., Favre G., Tilkin-Mariame AF Statins reduc dezvoltarea melanomului și metastaza prin supraexprimarea micii. Față. Immunol. 2013; 4 : 62. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00062. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Kidera Y., Tsubaki M., Yamazoe Y., Shoji K., Nakamura H., Ogaki M., Satou T., Itoh T., Isozaki M., Kaneko J., și colab. Reducerea metastazei pulmonare, a invaziei celulare și a aderenței în melanomul șoarecelui prin blocarea indusă de statină a căii protein kinazei care conține bobine înfășurate rho / rho. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 127. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu H., Wang Z., Li Y., Li W., Chen Y. Simvastatin previne proliferarea și metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo. Neoplasma. 2013; 60 : 240–246. doi: 10.4149 / neo_2013_032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Yu X., Luo Y., Zhou Y., Zhang Q., Wang J., Wei N., Mi M., Zhu J., Wang B., Chang H., și colab. Supraexpresia Brca1 sensibilizează celulele canceroase la lovastatină prin reglarea căii ciclinei d1-cdk4-p21waf1 / cip1: analizează folosind o linie celulară de cancer de sân și un model de xenogrefă tumorală. Int. J. Oncol. 2008; 33 : 555-563. doi: 10.3892 / ijo_00000040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., Gambhir SS, Felsher DW Myc fosforilarea, activarea și potențialul tumorigenic în carcinomul hepatocelular sunt reglementate de hmg-coa reductază . Cancer Res. 2011; 71 : 2286-2297. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Sassano A., Statinele Platanias LC în supresia tumorii. Rac Lett. 2008; 260 : 11-19. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.11.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Greenaway JB, Virtanen C., Osz K., Revay T., Hardy D., Shepherd T., DiMattia G., Petrik J. Creșterea tumorii ovariene este caracterizată prin semnarea genei căii mevalonate într-un model ortotopic, simgenic al epitelialului. cancer ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 47343–47365. doi: 10.18632 / oncotarget.10121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Kobayashi Y., Kashima H., Wu RC, Jung JG, Kuan JC, Gu J., Xuan J., Sokoll L., Visvanathan K., Shih Ie M., și colab. Antagonistul căii Mevalonat suprimă formarea de carcinom intraepitelial tubar seros și carcinom ovarian la modelele de șoareci. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 4652–4662. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Stine JE, Guo H., Sheng X., Han X., Schointuch MN, Gilliam TP, Gehrig PA, Zhou C., Bae-Jump VL. efecte tumorigene în cancerul ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 946–960. doi: 10.18632 / oncotarget.5834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cuello FM, Kato SC, Díaz SD, Owen G. Efectele statinelor în cancer. Pr. Med. Chil. 2013; 141 : 227–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Laezza C., Malfitano AM, Proto MC, Esposito I., Gazzerro P., Formisano P., Pisanti S., Santoro A., Caruso MG, Bifulco M. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a activitatea reductazei și a farnesilării ras mediază efectele antitumorale ale anandamidei în celulele cancerului de sân uman. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 : 495-503. doi: 10.1677 / ERC-10-0009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Horiuchi A., Kikuchi N., Osada R., Wang C., Hayashi A., Nikaido T., Konishi I. Supraexprimarea rhoa îmbunătățește diseminarea peritoneală: supresia rhoa cu lovastatină poate fi utilă pentru cancerul ovarian. Știința cancerului. 2008; 99 : 2532–2539. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00977.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Liu H., Liang SL, Kumar S., Weyman CM, Liu W., Zhou A. Statinele induc apoptoza în celulele cancerului ovarian prin activarea jnk și îmbunătățirea expresiei bim. Cancer Chemother. Farmacol. 2009; 63 : 997–1005. doi: 10.1007 / s00280-008-0830-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Matsuura M., Suzuki T., Suzuki M., Tanaka R., Ito E., Saito T. Reducerea mediată de statină a expresiei osteopontinei induce apoptoza și stoparea creșterii celulare în carcinomul ovarian clar. Oncol. Rep. 2011; 25 : 41–47. doi: 10.3892 / or_00001039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. de Wolf E., Abdullah MI, Jones SM, Menezes K., Moss DM, Drijfhout FP, Hart SR, Hoskins C., Stronach EA, Richardson A. Geranylgeraniol dietetic poate limita activitatea pitavastatinei ca potențial tratament pentru medicamente -cancer ovarian rezistent. Știință. Rep. 2017; 7 : 5410. doi: 10.1038 / s41598-017-05595-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bischof K., Knappskog S., Hjelle SM, Stefansson I., Woie K., Salvesen HB, Gjertsen BT, Bjorge L. Influența expresiei izoformei p53 asupra supraviețuirii în cancerele ovariene seroase de grad înalt. Știință. Rep. 2019; 9 : 5244. doi: 10.1038 / s41598-019-41706-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Kandoth C., McLellan MD, Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael JF, Wyczalkowski MA și colab. Peisaj mutațional și semnificație în cele 12 tipuri majore de cancer. Natură. 2013; 502 : 333–339. doi: 10.1038 / nature12634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D., Garsed DW, George J., Fereday S., Nones K., Cowin P., Alsop K., Bailey PJ și colab. Caracterizarea genomului întreg al cancerului ovarian chemoresistant. Natură. 2015; 521 : 489–494. doi: 10.1038 / nature14410. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Brennan DJ, Brandstedt J., Rexhepaj E., Foley M., Ponten F., Uhlen M., Gallagher WM, O’Connor DP, O’Herlihy C., Jirstrom K. Tumor-specific hmg-coar is a predictor independent al supraviețuirii fără recurență în cancerul ovarian epitelial. Cancer BMC. 2010; 10 : 125. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Xie W., Ning L., Huang Y., Liu Y., Zhang W., Hu Y., Lang J., Yang J. Utilizarea statinei și rezultatele supraviețuirii în cancerele ginecologice endocrine: o revizuire sistematică și meta -analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 41508-41517. doi: 10.18632 / oncotarget.17242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Li X., Zhou J. Impactul utilizării statinelor postdiagnostice asupra mortalității prin cancer ovarian: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Fr. J. Clin. Farmacol. 2018; 84 : 1109–1120. doi: 10.1111 / bcp.13559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Urpilainen E., Marttila M., Hautakoski A., Arffman M., Sund R., Ilanne-Parikka P., Arima R., Kangaskokko J., Puistola U., Laara E., și colab. Rolul metforminei și statinelor în incidența cancerului ovarian epitelial în diabetul de tip 2: un studiu de cohortă și caz-control imbricat. BJOG. 2018; 125 : 1001–1008. doi: 10.1111 / 1471-0528.15151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE Statin utilizarea și reducerea mortalității legate de cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 367 : 1792–1802. doi: 10.1056 / NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Couttenier A., ​​Lacroix O., Vaes E., Cardwell CR, De Schutter H., Robert A. Utilizarea statinei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul ovarian: un studiu retrospectiv bazat pe populație. Plus unu. 2017; 12 : e0189233. doi: 10.1371 / journal.pone.0189233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Graaf MR, Beiderbeck AB, Egberts AC, Richel DJ, Guchelaar HJ Riscul de cancer la utilizatorii de statine. J. Clin. Oncol. 2004; 22 : 2388–2394. doi: 10.1200 / JCO.2004.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Smith A., Murphy L., Zgaga L., Barron TI, Bennett K. Utilizarea statinică pre-diagnosticată, starea ganglionilor limfatici și mortalitatea la femeile cu stadii i-iii de cancer mamar. Fr. J. Rac. 2017; 117 : 588-596. doi: 10.1038 / bjc.2017.227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ Statin utilizează după diagnosticul și supraviețuirea cancerului colorectal: Un studiu de cohortă bazat pe populație. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 3177-3183. doi: 10.1200 / JCO.2013.54.4569. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Yu O., Eberg M., Benayoun S., Aprikian A., Batist G., Suissa S., Azoulay L. Utilizarea statinelor și riscul de deces la pacienții cu cancer de prostată. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 5-11. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.4757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Vogel TJ, Goodman MT, Li AJ, Jeon CY Tratamentul cu statină este asociat cu supraviețuirea la o populație reprezentativă la nivel național a femeilor în vârstă cu cancer ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2017; 146 : 340-345. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Knox JJ, Siu LL, Chen E., Dimitroulakos J., Kamel-Reid S., Moore MJ, Chin S., Irish J., LaFramboise S., Oza AM Un studiu de fază i cu administrare prelungită de lovastatină la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase recurente sau metastatice al capului și gâtului sau al colului uterin. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 523–530. doi: 10.1016 / j.ejca.2004.12.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kornblau SM, Banker DE, Stirewalt D., Shen D., Lemker E., Verstovsek S., Estrov Z., Faderl S., Cortes J., Beran M., și colab. Blocarea modificărilor defensive adaptive în absorbția și sinteza colesterolului în aml prin adăugarea de pravastatină la idarubicină + doză mare de ara-c: un studiu de fază 1. Sânge. 2007; 109 : 2999–3006. doi: 10.1182 / blood-2006-08-044446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Minden MD, Dimitroulakos J., Nohynek D., Penn LZ Lovastatin a indus controlul creșterii celulelor blastice la un pacient în vârstă cu leucemie mieloblastică acută. Leuk. Limfom. 2001; 40 : 659-662. doi: 10.3109 / 10428190109097663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schmidmaier R., Baumann P., Bumeder I., Meinhardt G., Straka C., Emmerich B. Prima experiență clinică cu simvastatină pentru a depăși rezistența la medicamente în mielomul multiplu refractar. Euro. J. Haematol. 2007; 79 : 240–243. doi: 10.1111 / j.1600-0609.2007.00902.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Van der Spek E., Bloem AC, van de Donk NW, Bogers LH, van der Griend R., Kramer MH, de Weerdt O., Wittebol S., Lokhorst HM Studiu de constatare a dozei de simvastatină cu doze mari combinat cu chimioterapie standard la pacienții cu mielom sau limfom recidivant sau refractar. Haematologica. 2006; 91 : 542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Cusi K., Consoli A., DeFronzo RA Efectele metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactatului în diabetul zaharat noninsulin-dependent. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81 : 4059–4067. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Mues C., Zhou J., Manolopoulos KN, Korsten P., Schmoll D., Klotz LO, Bornstein SR, Klein HH, Barthel A. Reglarea expresiei genei glucozei-6-fosfatazei prin insulină și metformină. Horm. Metab. Rez. 2009; 41 : 730–735. doi: 10.1055 / s-0029-1225360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Stephenne X., Foretz M., Taleux N., van der Zon GC, Sokal E., Hue L., Viollet B., Guigas B. Metformina activează proteina kinază activată de amplificator în hepatocitele umane primare prin scăderea stării energiei celulare . Diabetologia. 2011; 54 : 3101–3110. doi: 10.1007 / s00125-011-2311-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: O privire de ansamblu. Clin. Știință. 2012; 122 : 253–270. doi: 10.1042 / CS20110386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Lee JO, Lee SK, Kim JH, Kim N., You GY, Moon JW, Kim SJ, Park SH, Kim HS Metformina reglează translocarea transportorului de glucoză 4 (glut4) prin cbl mediate de proteină kinază activată (ampk) / semnalizare capac în celule preadipocite 3t3-l1. J. Biol. Chem. 2012; 287 : 44121–44129. doi: 10.1074 / jbc.M112.361386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S., Sullivan LB, Anso E., Glasauer A., ​​Dufour E., Mutlu GM, Budigner GS și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial i al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Pernicova I., Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Nat. Pr. Endocrinol. 2014; 10 : 143–156. doi: 10.1038 / nrendo.2013.256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 159–169. doi: 10.1038 / nrc3215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Pollak MN Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., Pollak M., Ferbeyre G. Metformin, îmbătrânirea și cancerul. Îmbătrânirea Albany NY. 2013; 5 : 330–331. doi: 10.18632 / aging.100556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H., Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor t cd8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. doi: 10.1038 / nature08097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Shaw RJ, Bardeesy N., Manning BD, Lopez L., Kosmatka M., DePinho RA, Cantley LC Supresorul tumorii lkb1 reglează negativ semnalizarea mtor. Celula cancerului. 2004; 6 : 91–99. doi: 10.1016 / j.ccr.2004.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Zakikhani M., Dowling RJ, Sonenberg N., Pollak MN Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de amplificator. Cancer Prev. Rez. 2008; 1 : 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Lengyel E., Litchfield LM, Mitra AK, Nieman KM, Mukherjee A., Zhang Y., Johnson A., Bradaric M., Lee W., Romero IL Metformin inhibă creșterea cancerului ovarian și crește sensibilitatea la paclitaxel la modelele de șoarece . A.m. J. Obstet. Ginecol. 2015; 212 : 479.e1–479.e10. doi: 10.1016 / j.ajog.2014.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Liu X., Romero IL, Litchfield LM, Lengyel E., Locasale JW Metformin vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cancerele umane. Cell Metab. 2016; 24 : 728–739. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Gui DY, Sullivan LB, Luengo A., Hosios AM, Bush LN, Gitego N., Davidson SM, Freinkman E., Thomas CJ, Vander Heiden MG Environment dictează dependența de complexul mitocondrial i pentru producția de nad + și aspartat și determină cancerul sensibilitatea celulelor la metformină. Cell Metab. 2016; 24 : 716–727. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Kurelac I., Umesh Ganesh N., Iorio M., Porcelli AM, Gasparre G. Efectele multiforme ale metforminei asupra microambientului tumorii. Semin. Cell Dev. Biol. 2020; 98 : 90–97. doi: 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Li X., Li B., Ni Z., Zhou P., Wang B., He J., Xiong H., Yang F., Wu Y., Lyu X. și colab. Metformina face sinergie cu inhibitorul bcl-xl / bcl-2 abt-263 pentru a induce apoptoza în mod specific în celulele canceroase defecte p53. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 : 1806–1818. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0763. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Galdieri L., Gatla H., Vancurova I., Vancura A. Activarea proteinei kinazei amplificate de metformină induce acetilarea proteinelor în celulele cancerului de prostată și ovarian. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 25154–25166. doi: 10.1074 / jbc.M116.742247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Rattan R., Giri S., Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de amp-kinază. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 : 166–178. doi: 10.1111 / j.1582-4934.2009.00954.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xie Y., Peng Z., Shi M., Ji M., Guo H., Shi H. Metformina combinată cu inhibitorul p38 mapk îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină în cancerul ovarian rezistent la cisplatină. Mol. Med. Rep. 2014; 10 : 2346–2350. doi: 10.3892 / mmr.2014.2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Zhang R., Zhang P., Wang H., Hou D., Li W., Xiao G., Li C. Efecte inhibitorii ale metforminei la concentrație scăzută asupra tranziției epiteliale-mezenchimale a cd44 (+) cd117 (+) celulele stem ale cancerului ovarian. Celulă stem. Rez. Ther. 2015; 6 : 262. doi: 10.1186 / s13287-015-0249-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Yang C., Zhao N., Li D., Zou G., Chen Y. Metformina îmbunătățește sensibilitatea celulelor cancerului ovarian la agenții chimioterapeutici. Oncol. Lett. 2019; 18 : 2404–2411. doi: 10.3892 / ol.2019.10564. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Du J., Shi HR, Ren F., Wang JL, Wu QH, Li X., Zhang RT Inhibarea căii de semnalizare igf inversează rezistența la cisplatină în celulele cancerului ovarian. Cancer BMC. 2017; 17 : 851. doi: 10.1186 / s12885-017-3840-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Gotlieb WH, Saumet J., Beauchamp MC, Gu J., Lau S., Pollak MN, Bruchim I. Activitatea anti-neoplazică a metforminei in vitro în cancerul ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2008; 110 : 246–250. doi: 10.1016 / j.ygyno.2008.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Liu Y., Feng Y., Liu H., Wu J., Tang Y., Wang Q. Evaluarea în timp real a sensibilității la platină a culturii primare de la un pacient cu cancer ovarian cu metastază extinsă și efectul de îmbunătățire a sensibilității la platină de metformin. Oncol. Lett. 2018; 16 : 4253-4262. doi: 10.3892 / ol.2018.9223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Rattan R., Graham RP, Maguire JL, Giri S., Shridhar V. Metformina suprimă creșterea și metastaza cancerului ovarian cu îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei in vivo. Neoplazie. 2011; 13 : 483–491. doi: 10.1593 / neo.11148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Wu B., Li S., Sheng L., Zhu J., Gu L., Shen H., La D., Hambly BD, Bao S., Di W. Metformin inhibă dezvoltarea și metastaza cancerului ovarian. Oncol. Rep. 2012; 28 : 903–908. doi: 10.3892 / or.2012.1890. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Yasmeen A., Beauchamp MC, Piura E., Segal E., Pollak M., Gotlieb WH Inducerea apoptozei de metformină în cancerul ovarian epitelial: Implicarea proteinelor familiei bcl-2. Ginecol. Oncol. 2011; 121 : 492–498. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Patel S., Kumar L., Singh N. Metformin și terapie pentru cancerul ovarian epitelial. Celula. Oncol. 2015; 38 : 365–375. doi: 10.1007 / s13402-015-0235-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Shank JJ, Yang K., Ghannam J., Cabrera L., Johnston CJ, Reynolds RK, Buckanovich RJ Metformin vizează celulele stem ale cancerului ovarian in vitro și in vivo. Ginecol. Oncol. 2012; 127 : 390–397. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.07.115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Dang JH, Jin ZJ, Liu XJ, Hu D., Wang J., Luo Y., Li LL Metformin în combinație cu cisplatin inhibă viabilitatea celulară și induce apoptoza celulelor cancerului ovarian uman prin inactivarea erk 1/2. Oncol. Lett. 2017; 14 : 7557-7564. doi: 10.3892 / ol.2017.7176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Hijaz M., Chhina J., Mert I., Taylor M., Dar S., Al-Wahab Z., Ali-Fehmi R., Buekers T., Munkarah AR, Rattan R. Evaluarea preclinică a olaparibului și metforminei combinație în cancerul ovarian de tip sălbatic brca1. Ginecol. Oncol. 2016; 142 : 323–331. doi: 10.1016 / j.ygyno.2016.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GF, Pellegrini F., Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. doi: 10.1371 / journal.pone.0071583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Chu D., Wu J., Wang K., Zhao M., Wang C., Li L., Guo R. Efectul utilizării metforminei asupra riscului și prognosticului cancerului endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer BMC. 2018; 18 : 438. doi: 10.1186 / s12885-018-4334-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hanna RK, Zhou C., Malloy KM, Sun L., Zhong Y., Gehrig PA, Bae-Jump VL Metformina potențează efectele paclitaxelului în celulele canceroase endometriale prin inhibarea proliferării celulare și modularea căii mtor. Ginecol. Oncol. 2012; 125 : 458–469. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Bodmer M., Becker C., Meier C., Jick SS, Meier CR Utilizarea metforminei și riscul de cancer ovarian: o analiză caz-control. Ginecol. Oncol. 2011; 123 : 200–204. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.06.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N., Termrungruanglert W., Pratoomsoot C., Saokaew S., Sruamsiri R. Efectele metforminei asupra cancerului ovarian: o revizuire sistematică. Int. J. Gynecol. Cancer. 2013; 23 : 1544–1551. doi: 10.1097 / IGC.0b013e3182a80a21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Romero IL, McCormick A., McEwen KA, Park S., Karrison T., Yamada SD, Pannain S., Lengyel E. Relația utilizării diabetului de tip II și a metforminei cu progresia, supraviețuirea și chimiosensibilitatea cancerului ovarian. Obstet. Ginecol. 2012; 119 : 61–67. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3182393ab3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Shi J., Liu B., Wang H., Zhang T., Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: O analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Gynecol. Cancer. 2019; 29 : 140–146. doi: 10.1136 / ijgc-2018-000060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wang SB, Lei KJ, Liu JP, Jia YM Utilizarea continuă a metforminei poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici de tip 2 cu cancer ovarian: Un studiu retrospectiv. Medicament. 2017; 96 : e7605. doi: 10.1097 / MD.0000000000007605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Kumar S., Meuter A., ​​Thapa P., Langstraat C., Giri S., Chien J., Rattan R., Cliby W., Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un caz -studiu de control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. doi: 10.1002 / cncr.27706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Obezitatea diabetului. Metab. 2014; 16 : 707–710. doi: 10.1111 / dom.12267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Gong TT, Wu QJ, Lin B., Ruan SK, Kushima M., Takimoto M. Studii observaționale privind asocierea dintre utilizarea post-diagnostic a metforminei și supraviețuirea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Oncol. 2019; 9 : 458. doi: 10.3389 / fonc.2019.00458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin și risc redus de cancer la pacienții cu diabet zaharat. BMJ. 2005; 330 : 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L., DeCensi A., Szabo E. Metformin și cancer și risc și mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev. Rez. 2014; 7 : 867–885. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Saraei P., Asadi I., Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Administrarea cancerului. Rez. 2019; 11 : 3295–3313. doi: 10.2147 / CMAR.S200059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Yu H., Zhong X., Gao P., Shi J., Wu Z., Guo Z., Wang Z., Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o revizuire umbrelă. Față. Endocrinol. 2019; 10 : 617. doi: 10.3389 / fendo.2019.00617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Zi F., Zi H., Li Y., He J., Shi Q., ​​Cai Z. Metformin și cancer: un medicament existent pentru prevenirea și terapia cancerului. Oncol. Lett. 2018; 15 : 683–690. doi: 10.3892 / ol.2017.7412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Bao B., Azmi AS, Ali S., Zaiem F., Sarkar FH Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin țintirea celulelor stem canceroase: Semnificația biologică potențială a mirnelor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2014; 2 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Chae JW, Baek IH, Lee BY, Cho SK, Kwon KI Population pk / pd analysis of metformin using the signal transduction model. Fr. J. Clin. Farmacol. 2012; 74 : 815–823. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2012.04260.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Shackelford DB, Abt E., Gerken L., Vasquez DS, Seki A., Leblanc M., Wei L., Fishbein MC, Czernin J., Mischel PS, și colab. Inactivarea Lkb1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar fără celule mici la fenformina medicamentului pentru metabolism. Celula cancerului. 2013; 23 : 143–158. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.12.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pierotti MA, Berrino F., Gariboldi M., Melani C., Mogavero A., Negri T., Pasanisi P., Pilotti S. Direcționarea metabolismului pentru tratamentul și prevenirea cancerului: Metformin, un medicament vechi cu efecte multifacetale . Oncogene. 2013; 32 : 1475–1487. doi: 10.1038 / onc.2012.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformin. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2015; 112 : 1809–1814. doi: 10.1073 / pnas.1417636112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Del Barco S., Vazquez-Martin A., Cufi S., Oliveras-Ferraros C., Bosch-Barrera J., Joven J., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin: Multi-fateted protection against cancer. Oncotarget. 2011; 2 : 896–917. doi: 10.18632 / oncotarget.387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Brown JR, Chan DK, Shank JJ, Griffith KA, Fan H., Szulawski R., Yang K., Reynolds RK, Johnston C., McLean K., și colab. Studiu clinic de fază II a metforminei ca agent de țintire a celulelor stem de cancer în cancerul ovarian. JCI Insight. 2020; 5 : e133247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Broekman KE, Hof MAJ, Touw DJ, Gietema JA, Nijman HW, Lefrandt JD, Reyners AKL, Jalving M. Studiu de fază a metforminei în combinație cu chimioterapie carboplatină / paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian epitelial avansat. Investi. Droguri noi. 2020; 38 : 1454–1462. doi: 10.1007 / s10637-020-00920-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Mystakidou K., Katsouda E., Stathopoulou E., Vlahos L. Abordări pentru gestionarea metastazelor osoase din cancerul de sân: Rolul bifosfonaților. Tratamentul cancerului. Rev. 2005; 31 : 303-311. doi: 10.1016 / j.ctrv.2005.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Russell RG, Rogers MJ Bifosfonați: De la laborator la clinică și înapoi. Os. 1999; 25 : 97–106. doi: 10.1016 / S8756-3282 (99) 00116-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Gronich N., Rennert G. Dincolo de prevenirea aspirinei-cancerului cu statine, metformină și bifosfonați. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2013; 10 : 625-642. doi: 10.1038 / nrclinonc.2013.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Muinelo-Romay L., Garcia D., Alonso-Alconada L., Vieito M., Carmona M., Martinez N., Aguin S., Abal M., Lopez-Lopez R. Acid zoledronic ca agent antimetastatic pentru diferite linii de celule tumorale umane. Anticancer Res. 2013; 33 : 5295–5300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Yuasa T., Kimura S., Ashihara E., Habuchi T., Maekawa T. Acid zoledronic – o multitudine de acțiuni anti-cancer. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 2126–2135. doi: 10.2174 / 092986707781389600. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., Luschin-Ebengreuth G., Postlberger S., Menzel C., Jakesz R., Seifert M., Hubalek M., Bjelic-Radisic V., și colab. Terapia endocrină plus acidul zoledronic în cancerul de sân premenopauzal. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 679-691. doi: 10.1056 / NEJMoa0806285. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Coleman RE, Winter MC, Cameron D., Bell R., Dodwell D., Keane MM, Gil M., Ritchie D., Passos-Coelho JL, Wheatley D., și colab. Efectele adăugării acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă asupra răspunsului tumoral: dovezi exploratorii pentru activitatea antitumorală directă în cancerul de sân. Fr. J. Rac. 2010; 102 : 1099-1105. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Bosch-Barrera J., Merajver SD, Menendez JA, Van Poznak C. Activitatea antitumorală directă a acidului zoledronic: date preclinice și clinice. Clin. Trad. Oncol. 2011; 13 : 148–155. doi: 10.1007 / s12094-011-0634-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Senaratne SG, Colston KW Efecte directe ale bifosfonaților asupra celulelor cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2002; 4 : 18–23. doi: 10.1186 / bcr412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Dumon JC, Journe F., Kheddoumi N., Lagneaux L., Body JJ Efectele citostatice și apoptotice ale bifosfonaților asupra celulelor canceroase de prostată. Euro. Urol. 2004; 45 : 521-528. doi: 10.1016 / j.eururo.2003.12.012. discuția 528-529. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Sawada K., Morishige K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă migrația indusă de acid lizofosfatidic a celulelor cancerului ovarian uman prin atenuarea activării rho. Cancer Res. 2002; 62 : 6015–6020. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Hirata J., Kikuchi Y., Kudoh K., Kita T., Seto H. Efectele inhibitoare ale bifosfonaților asupra proliferării liniilor celulare ale cancerului ovarian uman și a mecanismului. Med. Chem. 2006; 2 : 223-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Nagasawa Y., Chen J., Hashimoto K. Proprietățile antiaritmice ale unei încărcări orale anterioare de amiodaronă în ligamentul coronarian canin in vivo / modelul aritmiei induse de reperfuzie: comparație cu alte medicamente antiaritmice de clasa III. J. Pharmacol. Știință. 2005; 97 : 393-399. doi: 10.1254 / jphs.FP0040512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Knight LA, Kurbacher CM, Glaysher S., Fernando A., Reichelt R., Dexel S., Reinhold U., Cree IA. Cancer BMC. 2009; 9 : 38. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Karabulut B., Karaca B., Varol U., Muslu U., Cakar B., Atmaca H., Kisim A., Uzunoglu S., Uslu R. Îmbunătățirea efectului citotoxic și apoptotic în ovcar-3 și mdah-2774 celule cu acid retinoic all-trans și acid zoledronic: o paradigmă a tratamentului sinergic de țintire moleculară pentru cancerul ovarian. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 102. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Atmaca H., Gorumlu G., Karaca B., Degirmenci M., Tunali D., Cirak Y., Purcu DU, Uzunoglu S., Karabulut B., Sanli UA, și colab. Tratamentul combinat cu gossypol și acid zoledronic are ca rezultat inducerea sinergică a morții celulare și reglează moleculele angiogene din celulele cancerului ovarian. Euro. Cytokine Netw. 2009; 20 : 121–130. doi: 10.1684 / ecn.2009.0159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Kobayashi Y., Kashima H., Rahmanto YS, Banno K., Yu Y., Matoba Y., Watanabe K., Iijima M., Takeda T., Kunitomi H., și colab. Repoziționarea medicamentului inhibitorilor căii mevalonate ca agenți antitumorali pentru cancerul ovarian. Oncotarget. 2017; 8 : 72147-72156. doi: 10.18632 / oncotarget.20046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Hashimoto K., Morishige K., Sawada K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Sakata M., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă diseminarea intraperitoneală în modelul de cancer ovarian in vivo. Cancer Res. 2005; 65 : 540–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang CC, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer mamar: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2017; 26 : 1286–1295. doi: 10.1002 / pds.4302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer endometrial: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2016; 25 : 1107–1115. doi: 10.1002 / pds.4075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Rennert G., Rennert HS, Pinchev M., Lavie O. Efectul bifosfonaților asupra riscului apariției malignităților endometriale și ovariene. Ginecol. Oncol. 2014; 133 : 309-313. doi: 10.1016 / j.ygyno.2014.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gonzalez Canga A., Sahagun Prieto AM, Jose Diez Liebana M., Martinez NF, Vega MS, Vieitez JJ Farmacocinetica și metabolismul ivermectinei la speciile de animale domestice. Veterinar. J. 2009; 179 : 25–37. doi: 10.1016 / j.tvjl.2007.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. McCavera S., Rogers AT, Yates DM, Woods DJ, Wolstenholme AJ Un canal de clorură cu glutamat sensibil la ivermectină din nematodul parazit haemonchus contortus. Mol. Farmacol. 2009; 75 : 1347–1355. doi: 10.1124 / mol.108.053363. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Moreno Y., Nabhan JF, Solomon J., Mackenzie CD, Geary TG Ivermectina perturbă funcția aparatului excretor-secretor în microfilarii brugia malayi. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 20120–20125. doi: 10.1073 / pnas.1011983107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Campbell WC Istoria avermectinei și ivermectinei, cu note despre istoria altor agenți antiparazitari lactonici macrociclici. Curr. Pharm. Biotehnologie. 2012; 13 : 853–865. doi: 10.2174 / 138920112800399095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Markowska A., Kaysiewicz J., Markowska J., Huczynski A. Doxiciclina, salinomicina, monensina și ivermectina repoziționate ca medicamente pentru cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019; 29 : 1549–1554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2019.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Drinyaev VA, Mosin VA, Kruglyak EB, Novik TS, Sterlina TS, Ermakova NV, Kublik LN, Levitman M., Shaposhnikova VV, Korystov YN Efect antitumoral al avermectinelor. Euro. J. Pharmacol. 2004; 501 : 19–23. doi: 10.1016 / j.ejphar.2004.08.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Hashimoto H., Messerli SM, Sudo T., Maruta H. Ivermectina inactivează kinaza pak1 și blochează creșterea dependentă de pak1 a cancerului ovarian uman și a liniilor celulare tumorale nf2. Drug Discov. Ther. 2009; 3 : 243–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Melotti A., Mas C., Kuciak M., Lorente-Trigos A., Borges I., Ruiz i Altaba A. Medicamentul de orbire a râului ivermectina și lactonele macrociclice asociate inhibă răspunsurile căii wnt-tcf în cancerul uman. EMBO Mol. Med. 2014; 6 : 1263–1278. doi: 10.15252 / emmm.201404084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Sharmeen S., Skrtic M., Sukhai MA, Hurren R., Gronda M., Wang X., Fonseca SB, Sun H., Wood TE, Ward R., și colab. Agentul antiparazitar ivermectina induce hiperpolarizarea membranei dependente de clorură și moartea celulară în celulele leucemice. Sânge. 2010; 116 : 3593–3603. doi: 10.1182 / blood-2010-01-262675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Dominguez-Gomez G., Chavez-Blanco A., Medina-Franco JL, Saldivar-Gonzalez F., Flores-Torrontegui Y., Juarez M., Diaz-Chavez J., Gonzalez-Fierro A., Duenas-Gonzalez A. Ivermectina ca inhibitor al celulelor stem asemănătoare cancerului. Mol. Med. Rep. 2018; 17 : 3397–3403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Didier A., ​​Loor F. Derivatul de abamectină ivermectina este un puternic inhibitor al glicoproteinei p. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 745-751. doi: 10.1097 / 00001813-199609000-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dou Q., Chen HN, Wang K., Yuan K., Lei Y., Li K., Lan J., Chen Y., Huang Z., Xie N., și colab. Ivermectina induce autofagia citostatică prin blocarea axei pak1 / akt în cancerul de sân. Cancer Res. 2016; 76 : 4457-4469. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Juarez M., Schcolnik-Cabrera A., Duenas-Gonzalez A. Medicamentul cu mai multe ținte ivermectină: De la un agent antiparazitar la un medicament pentru cancer repoziționat. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 : 317–331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Liu J., Liang H., Chen C., Wang X., Qu F., Wang H., Yang K., Wang Q., Zhao N., Meng J., și colab. Ivermectina induce moartea celulelor mediate de autofagie prin calea de semnalizare akt / mtor din celulele gliomice. Biosci. Rep. 2019; 39 doi: 10.1042 / BSR20192489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Liu Y., Fang S., Sun Q., Liu B. Medicamentul antihelmintic ivermectina inhibă angiogeneza, creșterea și supraviețuirea glioblastomului prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2016; 480 : 415–421. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.10.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Seth C., Mas C., Conod A., Mueller J., Siems K., Kuciak M., Borges I., Ruiz IAA Activități de blocare a răspunsului wnt-tcf de lungă durată și activități de modificare epigenetică a witanolidei f în cancerul uman celule. Plus unu. 2016; 11 : e0168170. doi: 10.1371 / journal.pone.0168170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Wang K., Gao W., Dou Q., Chen H., Li Q., ​​Nice EC, Huang C. Ivermectina induce autofagia citostatică mediată de pak1 în cancerul de sân. Autofagie. 2016; 12 : 2498–2499. doi: 10.1080 / 15548627.2016.1231494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Kwon YJ, Leibovitch BA, Zeng L., Mezei M., Christova R., Yang S., Sharma R., Aritzia E., Bansal N., Zhou MM, și colab. Selamectina și ivermectina sunt inhibitori de molecule mici care interferează cu funcția sin3a-pah2 și exercită activitate antitumorală în cancerul de sân triplu negativ; Lucrările celei de-a 105-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului; Atlanta, GA SUA. 5-9 aprilie 2014; [ Google Scholar ]170. Zhu M., Li Y., Zhou Z. Ivermectina antibiotică vizează preferențial cancerul renal prin inducerea disfuncției mitocondriale și a leziunilor oxidative. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2017; 492 : 373–378. doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.08.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Nishio M., Sugimachi K., Goto H., Wang J., Morikawa T., Miyachi Y., Takano Y., Hikasa H., Itoh T., Suzuki SO, și colab. Semnalizarea disregulată yap1 / taz și tgf-beta mediază hepatocarcinogeneza la șoarecii deficienți mob1a / 1b. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : E71 – E80. doi: 10.1073 / pnas.1517188113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Kang W., Tong JH, Chan AW, Lee TL, Lung RW, Leung PP, So KK, Wu K., Fan D., Yu J., și colab. Proteina 1 asociată cu da prezintă proprietăți oncogene în cancerul gastric și acumularea sa nucleară se asociază cu prognostic slab. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 2130–2139. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kim MH, Kim YK, Shin DH, Lee HJ, Shin N., Kim A., Lee JH, Choi KU, Kim JY, Lee CH, și colab. Da, proteina asociată este un factor de prognostic slab în adenocarcinomul pulmonar bine diferențiat. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 : 15933–15939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Lee KW, Lee SS, Kim SB, Sohn BH, Lee HS, Jang HJ, Park YY, Kopetz S., Kim SS, Oh SC, și colab. Asocierea semnificativă a oncogenului yap1 cu prognostic slab și rezistență la cetuximab la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 357–364. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Sun D., Li X., He Y., Li W., Wang Y., Wang H., Jiang S., Xin Y. Yap1 îmbunătățește proliferarea celulară, migrația și invazia cancerului gastric in vitro și in vivo . Oncotarget. 2016; 7 : 81062–81076. doi: 10.18632 / oncotarget.13188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Xia Y., Chang T., Wang Y., Liu Y., Li W., Li M., Fan HY Yap promovează tumorogeneza celulelor cancerului ovarian și indică un prognostic slab pentru pacienții cu cancer ovarian. Plus unu. 2014; 9 : e91770. doi: 10.1371 / journal.pone.0091770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Nambara S., Masuda T., Nishio M., Kuramitsu S., Tobo T., Ogawa Y., Hu Q., Iguchi T., Kuroda Y., Ito S., și colab. Efectele antitumorale ale agentului antiparazitar ivermectin prin inhibarea expresiei proteinei 1 asociate cu da în cancerul gastric. Oncotarget. 2017; 8 : 107666–107677. doi: 10.18632 / oncotarget.22587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Wang J., Xu Y., Wan H., Hu J. Antibioticul ivermectina induce selectiv apoptoza în leucemia mieloidă cronică prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2018; 497 : 241–247. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Kodama M., Kodama T., Newberg JY, Katayama H., Kobayashi M., Hanash SM, Yoshihara K., Wei Z., Tien JC, Rangel R. și colab. Ecranele de pierdere a funcției in vivo identifică kpnb1 ca o nouă oncogenă drogabilă în cancerul ovarian epitelial. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : E7301 – E7310. doi: 10.1073 / pnas.1705441114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Zhang X., Qin T., Zhu Z., Hong F., Xu Y., Zhang X., Xu X., Ma A. Ivermectina mărește eficacitatea in vitro și in vivo a cisplatinei în cancerul ovarian epitelial prin suprimarea semnalizare akt / mtor. A.m. J. Med. Știință. 2020; 359 : 123–129. doi: 10.1016 / j.amjms.2019.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Jiang L., Wang P., Sun YJ, Wu YJ Ivermectin inversează rezistența la medicamente în celulele canceroase prin calea egfr / erk / akt / nf-kappab. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 : 265. doi: 10.1186 / s13046-019-1251-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. J. Lestner, Hope WW Itraconazol: o actualizare privind farmacologia și utilizarea clinică pentru tratamentul infecțiilor fungice invazive și alergice. Opinia experților. Medicament Metab. Toxicol. 2013; 9 : 911-926. doi: 10.1517 / 17425255.2013.794785. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Pandya NA, Atra AA, Riley U., Pinkerton CR Rolul itraconazolului în hematologie / oncologie. Arc. Dis. Copil. 2003; 88 : 258–260. doi: 10.1136 / adc.88.3.258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Pounds R., Leonard S., Dawson C., Kehoe S. Repurposing itraconazole for the treatment of cancer. Oncol. Lett. 2017; 14 : 2587–2597. doi: 10.3892 / ol.2017.6569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Shim JS, Liu JO Progrese recente în repoziționarea medicamentelor pentru descoperirea de noi medicamente anticanceroase. Int. J. Biol. Știință. 2014; 10 : 654-663. doi: 10.7150 / ijbs.9224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Pantziarka P., Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme VP Repurposing droguri în oncologie (reface) -itraconazol ca agent anti-cancer. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 521. doi: 10.3332 / ecancer.2015.521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Kim J., Aftab BT, Tang JY, Kim D., Lee AH, Rezaee M., Kim J., Chen B., King EM, Borodovsky A., și colab. Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți. Celula cancerului. 2013; 23 : 23–34. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.11.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Kim J., Tang JY, Gong R., Kim J., Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M., Gardner D., și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.02.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Liu R., Li J., Zhang T., Zou L., Chen Y., Wang K., Lei Y., Yuan K., Li Y., Lan J., și colab. Itraconazolul suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea autofagiei: implicarea traficului anormal de colesterol. Autofagie. 2014; 10 : 1241–1255. doi: 10.4161 / auto.28912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Head SA, Shi WQ, Yang EJ, Nacev BA, Hong SY, Pasunooti KK, Li RJ, Shim JS, Liu JO Direcționarea simultană a npc1 și vdac1 de către itraconazol duce la inhibarea sinergică a semnalizării mtor și a angiogenezei. ACS Chem. Biol. 2017; 12 : 174–182. doi: 10.1021 / acschembio.6b00849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Hu Q., Hou YC, Huang J., Fang JY, Xiong H. Itraconazolul induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin inhibarea semnalizării arici în celulele cancerului gastric. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 50. doi: 10.1186 / s13046-017-0526-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Liang G., Liu M., Wang Q., Shen Y., Mei H., Li D., Liu W. Itraconazolul își exercită efectul anti-melanom prin suprimarea căilor de semnalizare arici, wnt și pi3k / mtor. Oncotarget. 2017; 8 : 28510–28525. doi: 10.18632 / oncotarget.15324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Ueda T., Takeyama R., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul inhibă semnalizarea și proliferarea akt / mtor în celulele canceroase endometriale. Anticancer Res. 2017; 37 : 515–519. doi: 10.21873 / anticanres.11343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Ueda T., Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul modulează ariciul, wnt / beta-catenina, precum și semnalizarea akt și inhibă proliferarea celulelor cancerului de col uterin. Anticancer Res. 2017; 37 : 3521–3526. [ PubMed ] [