Arhive etichetă | cancer ovarian

Un studiu în faza a II-a a tamoxifenului și a melatoninei la pacienții cu tumori solide metastatice

Br J Rac . 1996 nov; 74 (9): 1466–1468.
PMCID: PMC2074765
PMID: 8912546

Abstract

Datele preliminare ar sugera că hormonul pineal, melatonina (MLT), poate spori eficacitatea anti-tumorale a tamoxifenului (TMX). Atât MLT cât și TMX au fost utilizați ca agenți unici în tratamentul paliativ al neoplasmelor metastatice, altele decât tumorile clasice dependente de hormoni, fără, însă, o eficacitate clară. Pe această bază, a fost efectuat un studiu de fază II cu TMX plus MLT la pacienți cu tumoare solidă metastatică care nu se poate trata. Studiul a cuprins 25 de pacienți cu tumori solide metastatice, altele decât cancerul de sân și cancerul de prostată (șase tumori primare necunoscute; patru melanom; patru carcinom uterin de col uterin; cinci cancer de pancreas; trei hepatocarcinom; două cancer de ovar; unul de cancer pulmonar care nu are celule mici), pentru care nu a fost disponibilă nici o altă terapie standard eficientă, din cauza condițiilor clinice precare, fără răspuns la chimioterapii anterioare și / sau tumori rezistente la chimioterapie. Ambele medicamente au fost administrate oral în fiecare zi până la progresia bolii (TMX, 20 mg zi-1 la prânz; MLT, 20 mg zi-1 seara). Trei pacienți au avut un răspuns parțial (PR) (12%; 95% limite de încredere 2-24%) (un carcinom de col uterin; un melanom; o tumoră primară necunoscută). O boală stabilă (SD) a fost realizată la alți 13 pacienți, în timp ce ceilalți nouă pacienți au progresat. Starea de performanță (PS) s-a îmbunătățit la 9/25 de pacienți, al căror scor mediu a crescut de la 50% la 70%. În sfârșit, a fost observată o supraviețuire mai mare de 1 an la 7/25 (28%) pacienți. Acest studiu în faza a II-a ar sugera că combinația neuroendocrină cu TMX plus MLT poate avea un anumit beneficiu la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile, fie în controlul proliferării celulelor canceroase, fie în îmbunătățirea PS.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (576K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 1466

1466
icon of scanned page 1467

1467
icon of scanned page 1468

1468

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Beutler B, Cerami A. Cachectină: mai mult decât un factor de necroză tumorală. N Engl J Med. 1987 12 februarie; 316 (7): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]
  • Broder S, Muul L, Waldmann TA. Celule supresoare în boala neoplazică. J Natl Cancer Inst. 1978 iul; 61 (1): 5–11. PubMed ] Google Scholar ]
  • Inge TH, Hoover SK, Susskind BM, Barrett SK, Bear HD. Inhibarea răspunsurilor limfocitelor T citotoxice specifice tumorii prin transformarea factorului de creștere beta 1. Cancer Res. 1992 15 mar; 52 (6): 1386–1392. PubMed ] Google Scholar ]
  • Knabbe C, Lippman ME, Wakefield LM, Kland Flandra, Kasid A, Derynck R, Dickson RB. Dovadă că transformarea factorului de creștere-beta este un factor de creștere negativ reglat hormonal în celulele canceroase ale sânului uman. Cell. 1987 13 februarie; 48 (3): 417–428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D, Tancini G. Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic care progresează sub tamoxifen. Br J Rac. 1995 Apr; 71 (4): 854–856. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

Lumina soarelui, vitamina D și rata de mortalitate a cancerului ovarian la femeile din SUA

 1994 decembrie; 23 (6): 1133-6.
Departamentul de familie și medicină preventivă, Universitatea din California, San Diego, La Jolla 92093-0620, SUA.

Abstract

FUNDAL:

În general, incidența și mortalitatea cancerului ovarian este mai mare în latitudinile nordice decât în ​​sud. Acest studiu ecologic testează ipoteza conform căreia vitamina D produsă pe piele din expunerea la soare poate fi asociată cu o acțiune protectoare în mortalitatea prin cancer ovarian.

METODE:

Asocierea dintre energia medie anuală a soarelui și rata mortalității cancerului ovarian specific vârstei în județele care conțin cele mai mari 100 de orașe din SUA a fost evaluată pentru 1979-1988. Regresia liniară simplă a fost realizată după zece ani, folosind lumina soarelui și ozonul ca variabile independente și ratele cancerului ovarian ca variabilă dependentă. Regresia multiplă a fost utilizată pentru a ajusta ozonul și dioxidul de sulf, deoarece aceste componente atmosferice pot absorbi lumina ultravioletă.

REZULTATE:

Cancerul ovarian fatal în aceste zone a fost invers proporțional cu intensitatea medie a luminii solare locale într-o analiză univariată (P = 0,0001) și într-o regresie ajustată pentru poluarea aerului (P = 0,04). Asocierea a fost văzută și când a fost restricționată la 27 de zone urbane majore ale SUA; cu toate acestea, probabil datorită unei dimensiuni mici a eșantionului, această statistică nu a atins semnificație.

CONCLUZII:

Acest studiu ecologic susține ipoteza că lumina soarelui poate fi un factor protector pentru mortalitatea cancerului ovarian.

PMID: 
7721513 
DOI: 
10.1093 / Iie / 23.6.1133
[Indexat pentru MEDLINE]

Lumina soarelui și mortalitatea cauzată de cancerul de piele, de ovar, de colon, de prostată și non-melanom: un studiu controlat cazuri bazat pe certificatul de deces

Abstract

Obiective: A explora dacă mortalitatea cauzată de cancerul mamar feminin, ovarian, colon și prostată au fost asociate negativ cu expunerea la soare.

Metode : Un studiu de caz de control al mortalității bazat pe un certificat de deces a fost realizat în cinci tipuri de cancer: cancer de piele feminin, ovarian, colon, prostată și non-melanom (ca un control pozitiv) pentru a examina asociațiile cu expunerea rezidențială și ocupațională la lumina soarelui. Cazurile au fost toate decesele cauzate de aceste tipuri de cancer între 1984 și 1995 în 24 de state din Statele Unite. Controalele, care au fost frecvența de vârstă, adaptate la o serie de cazuri, au excluzat decesele cauzate de cancer și anumite boli neurologice. Regresia logistică multiplă a fost utilizată într-un model care a inclus vârsta, sexul, rasa, expunerea rezidențială la lumina soarelui (bazată pe regiune) și statutul socioeconomic, expunerea ocupațională la lumina soarelui și activitatea fizică (ultimele trei bazate pe ocupația obișnuită).

Rezultate: Expunerea rezidențială la lumina soarelui a fost asociată negativ(adica INVERS) și semnificativ cu mortalitatea cauzată de cancerul mamar, ovarian, prostatic și de colon feminin. Doar cancerul de sân și de colon feminin, de asemenea, a arătat asociații negative semnificative cu locuri de muncă cu cea mai mare expunere ocupațională la lumina soarelui (proporție (OR) 0,82 (95% interval de încredere (95% CI) 0,70 până la 0,97) pentru cancerul de sân feminin; OR 0,90 (95% CI 0,86 până la 0,94) pentru cancer de colon). Pentru ambele tipuri de cancer, asocierea negativă cu lumina soarelui ocupațional a fost cea mai mare în regiunea geografică cu cea mai mare expunere la soare și a fost independentă de activitatea fizică la locul de muncă. Cancerul de piele non-melanom, așa cum era de așteptat, a fost asociat pozitiv atât cu lumina solară (atentie LUMINA SOLARA, NU vitamina D3) rezidențială, cât și profesională.

Concluzii: În acest studiu exploratoriu, spre deosebire de mortalitatea cauzată de cancerul de piele non-melanom, mortalitatea cauzată de cancerul de sân feminin și cancerul de colon au fost asociate în mod negativ atât cu lumina solară rezidențială, cât și profesională.

Ocuparea mediului Med . 2002 Apr; 59 (4): 257–262.
PMCID: PMC1740270
PMID: 11934953

Text complet

Textul complet al acestui articol este disponibil ca PDF (157K).

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Gorham ED, Garland FC, Garland CF. Lumina soarelui și incidența cancerului de sân în URSS. Int J Epidemiol. 1990 Dec; 19 (4): 820–824. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF. Variația geografică a mortalității prin cancer de sân în Statele Unite: ipoteză care implică expunerea la radiații solare. Prev. Med. 1990 Nov; 19 (6): 614–622. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lefkowitz ES, Garland CF. Lumina soarelui, vitamina D și rata de mortalitate a cancerului ovarian la femeile din SUA. Int J Epidemiol. 1994 Dec; 23 (6): 1133–1136. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schwartz GG, Hulka BS. Este deficitul de vitamina D un factor de risc pentru cancerul de prostată? (Ipoteză). Anticancer Res. 1990 Sep-Oct; 10 (5A): 1307–1311. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hanchette CL, Schwartz GG. Modele geografice ale mortalității prin cancer de prostată. Dovadă pentru un efect protector al radiațiilor ultraviolete. Cancer. 1992 15 decembrie; 70 (12): 2861–2869. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland CF, Garland FC. Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea de cancer de colon? Int J Epidemiol. 1980 Sep; 9 (3): 227–231. PubMed ] Google Scholar ]
  • Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Cancerul de colon și metabolitul seric al vitaminei D cu 10-17 ani înainte de diagnostic. Am J Epidemiol. 1995 15 sept.; 142 (6): 608–611. PubMed ] Google Scholar ]
  • Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Cancerul de prostată și nivelurile prediagnostice ale metaboliților serici ai vitaminei D (Maryland, Statele Unite) Cancer Causes Control. 1995 mai; 6 (3): 235–239. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ. Metabolizarea vitaminei D în circulație în legătură cu dezvoltarea ulterioară a cancerului de prostată. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1996 Feb; 5 (2): 121–126. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hiatt RA, Krieger N, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Prediagnostic vitamina D și cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 1998 18 mar; 90 (6): 461–463. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holick MF. Factorii de mediu care influențează producția cutanată de vitamina D. Am J Clin Nutr. 1995 Mar; 61 (3 supliment): 638S – 645S. PubMed ] Google Scholar ]
  • Martínez ME, WC Willett. Calciu, vitamina D și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1998 Feb; 7 (2): 163–168. PubMed ] Google Scholar ]
  • Martínez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, Wing A, Willett WC. Calciul, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst. 1996 2 oct; 88 (19): 1375–1382. PubMed ] Google Scholar ]
  • John EM, Schwartz GG, Dreon DM, Koo J. Vitamina D și riscul de cancer de sân: Studiul de urmărire epidemiologică NHANES I, 1971-1975 – 1992. Studiu național de sănătate și nutriție. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1999 mai; 8 (5): 399–406. PubMed ] Google Scholar ]
  • Janowsky EC, Lester GE, Weinberg CR, Millikan RC, Schildkraut JM, Garrett PA, Hulka BS. Asocierea între nivelurile scăzute de 1,25-dihidroxivitamina D și riscul de cancer de sân Sănătate publică Nutr. 1999 Sep; 2 (3): 283–291. PubMed ] Google Scholar ]
  • Corder EH, Guess HA, Hulka BS, Friedman GD, Sadler M, Vollmer RT, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Vitamina D și cancer de prostată: studiu prediagnostic cu seruri stocate. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1993 septembrie-oct; 2 (5): 467–472. PubMed ] Google Scholar ]
  • Figgs LW, Dosemeci M, Blair A. Supravegherea limfomelor non-Hodgkin din Statele Unite ale Americii prin ocupație 1984-1989: un studiu de douăzeci și patru de certificate de deces. Am J Ind Med. 1995 iunie; 27 (6): 817–835. PubMed ] Google Scholar ]
  • Freedman DM, Dosemeci M, Alavanja MC. Mortalitate prin scleroză multiplă și expunere la radiații solare rezidențiale și profesionale: studiu de caz de control bazat pe certificate de deces. Ocuparea mediului Med. 2000 iunie; 57 (6): 418–421. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Keller-Byrne JE, Khuder SA, Schaub EA. Meta-analize ale cancerului de prostată și agricultură. Am J Ind Med. 1997 mai; 31 (5): 580–586. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cerhan JR, Cantor KP, Williamson K, Lynch CF, Torner JC, Burmeister LF. Mortalitatea prin cancer în rândul fermierilor din Iowa: rezultate recente, tendințe de timp și factori de viață (Statele Unite). Cancerul provoacă controlul. 1998 mai; 9 (3): 311–319. PubMed ] Google Scholar ]
  • Blair A, Zahm SH, Pearce NE, Heineman EF, Fraumeni JF., Jr Clues la etiologia cancerului din studii efectuate de fermieri. Scand J Work Environ Health. 1992 august; 18 (4): 209–215. PubMed ] Google Scholar ]
  • Green LW. Manual pentru notarea stării socioeconomice pentru cercetarea comportamentului în sănătate. Republica Sănătate Publică 1970 sept. 85 (9): 815–827. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • McTiernan A, Ulrich C, Ardezie S, Potter J. Activitatea fizică și etiologia cancerului: asociații și mecanisme. Cancerul provoacă controlul. 1998 Oct; 9 (5): 487–509. PubMed ] Google Scholar ]
  • Albanes D, Blair A, Taylor PR. Activitate fizică și risc de cancer în populația NHANES I. Sănătate publică Am J. 1989 iunie; 79 (6): 744–750. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • OS Miettinen, Wang JD. O alternativă la raportul proporțional al mortalității. Am J Epidemiol. 1981 iul; 114 (1): 144–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Percy CL, Miller BA, Gloeckler Ries LA. Efectul modificărilor clasificării cancerului și exactitatea certificatelor de deces prin cancer asupra tendințelor mortalității prin cancer. Ann NY Acad Sci. 1990; 609 : 87–99. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cooper SP, Buffler PA, Lee ES, Cooper CJ. Caracteristici de sănătate în funcție de cea mai îndelungată ocupație și industrie a ocupării forței de muncă: Statele Unite, 1980. Am J Ind Med. 1993 iul; 24 (1): 25–39. PubMed ] Google Scholar ]
  • Liu L, Deapen D, Bernstein L. Starea socioeconomică și cancerul sânului feminin și al organelor de reproducere: o comparație între populațiile rasiale / etnice din județul Los Angeles, California (Statele Unite). Cancerul provoacă controlul. 1998 august; 9 (4): 369–380. PubMed ] Google Scholar ]
  • Webb AR, Kline L, Holick MF. Influența sezonului și a latitudinii asupra sintezei cutanate a vitaminei D3: expunerea la lumina soarelui de iarnă la Boston și Edmonton nu va promova sinteza de vitamina D3 pe pielea umană. J Clin Endocrinol Metab. 1988 august; 67 (2): 373–378. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet. 1985 Feb 9; 1 (8424): 307–309. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relația de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă. Studiul de sănătate al femeii din Iowa. Am J Epidemiol. 1993 15 iunie; 137 (12): 1302–1317. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, Aripă A, Kampman E, Willett WC. Calciu, vitamina D și alimente lactate și apariția cancerului de colon la bărbați. Am J Epidemiol. 1996 mai 1; 143 (9): 907–917. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. 25 ser-hidroxivitamină D și cancer de colon: studiu prospectiv de opt ani. Lancet. 1989 18 noiembrie; 2 (8673): 1176–1178. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, Albanes D. Nivelurile serice de metaboliți ai vitaminei D și riscul ulterior de cancer de colon și rect la bărbații finlandezi. Cancerul provoacă controlul. 1997 iul; 8 (4): 615–625. PubMed ] Google Scholar ]
  • Reichel H, Koeffler HP, Norman AW. Rolul sistemului endocrin al vitaminei D în sănătate și boli. N Engl J Med. 1989 13 aprilie; 320 (15): 980–991. PubMed ] Google Scholar ]
  • Frampton RJ, Omond SA, Eisman JA. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane de către metaboliții 1,25-dihidroxivitamină D3. Cancer Res. 1983 Sep; 43 (9): 4443–4447. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lointier P, Wargovich MJ, Saez S, Levin B, Wildrick DM, Boman BM. Rolul vitaminei D3 în proliferarea unei linii celulare de cancer de colon uman in vitro. Anticancer Res. 1987 iul-aug; 7 (4B): 817–821. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mantell DJ, Owens PE, Bundred NJ, Mawer EB, Canfield AE. 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D (3) inhibă angiogeneza in vitro și in vivo. Circ Res. 2000 4 august; 87 (3): 214–220. PubMed ] Google Scholar ]
  • El Abdaimi K, Dion N, Papavasiliou V, Cardinal PE, Binderup L, Goltzman D, Ste-Marie LG, Kremer R. Analogul vitaminei D EB 1089 previne metastaza scheletică și prelungește timpul de supraviețuire la șoarecii nude transplantate cu celule canceroase ale sânului uman. Cancer Res. 2000 15 august; 60 (16): 4412–4418. PubMed ] Google Scholar ]
  • Colston KW, Berger U, Coombes RC. Rolul posibil pentru vitamina D în controlul proliferării celulelor canceroase de sân. Lancet. 1989 28 ianuarie; 1 (8631): 188–191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Iino Y, Yoshida M, Sugamata N, Maemura M, Ohwada S, Yokoe T, Ishikita T, Horiuchi R, Morishita Y. 1 alfa-hidroxivitamină D3, hipercalcemie și suprimarea creșterii a 7,12-dimetilbenz [a] indusă de antracen [ tumori mamare de șobolan. Tratamentul cu cancerul de sân. 1992; 22 (2): 133–140. PubMed ] Google Scholar ]
  • Eisman JA, Barkla DH, Tutton PJ. Suprimarea creșterii in vivo a xenogrefelor tumorii solide de cancer uman cu 1,25-dihidroxivitamina D3. Cancer Res. 1987 1 ianuarie; 47 (1): 21–25. PubMed ] Google Scholar ]
  • Landin-Wilhelmsen K, Wilhelmsen L, Wilske J, Lappas G, Rosén T, Lindstedt G, Lundberg PA, Bengtsson BA. Lumina soarelui crește concentrația de vitamina D în serul 25 (OH), în timp ce 1,25 (OH) 2D3 nu este afectată. Rezultate ale unui studiu general al populației din Göteborg, Suedia (proiectul OMS MONICA). Eur J Clin Nutr. 1995 iunie; 49 (6): 400–407. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la medicina muncii și de mediu sunt furnizate aici, prin amabilitatea BMJ Publishing Group

Utilizarea glucanilor și a proteoglucanilor ciupercilor medicinale în tratamentul cancerului.

Abstract

Imunoceuticele pot fi considerate substanțe cu eficacitate imunoterapeutică atunci când sunt administrate pe cale orală. Peste 50 de specii de ciuperci medicinale au dat potențial imunoceutic care prezintă activitate anticancer în vitro sau în modele animale și dintre acestea, șase au fost cercetate clinic  în cancerul uman. Toate sunt non-toxice și sunt foarte bine tolerate.

Lentinanul și schizofilanul au o activitate orală mică.

Compusul corelat cu hexos activ (AHCC) este slab definit, dar a arătat o promisiune clinică timpurie. 

Fracțiunea D Maitake are o dovadă limitată a eficacității clinice până în prezent, dar cercetările controlate sunt în desfășurare. 

Doi proteoglicani de la Coriolus versicolor – PSK (Polizaharidă-K) și PSP (Polizaharidă-Peptidă) au demonstrat cea mai mare promisiune.

În studiile japoneze începând cu 1970, PSK a extins semnificativ supraviețuirea la cinci ani sau mai mult în cancerele stomacului, colon-rect; esofag, nazofaringe și plămâni (tipuri de celule non-mici) și într-un subset de cancer de sân pozitiv HLA B40.PP a fost supus studiilor de faza II și faza III în China.

În studiile dublu-orb, PSP s-a prelungit semnificativ de cinci ani supraviețuirea în cancerul esofagian PSP a îmbunătățit în mod semnificativ calitatea vieții, a furnizat o ameliorare substanțială a durerii și îmbunătățirea statutului imunitar la 70-97 la sută dintre pacienții cu cancer de stomac, esofag, plămâni, ovar și col uterin. PSK și PSP au stimulat producția de celule imune , ameliorat simptomele chimioterapiei și îmbunătățirea infiltrării tumorii prin celulele T dendritice și citotoxice. terapia de scădere le face foarte potrivite pentru regimurile de gestionare a cancerului.

PMID: 
10696116
[Indexat pentru MEDLINE]

cazuri clinice tratate cu 3BP 3 bromopiruvat

Studii de caz

Cancerul de prostată cu eșecul prostatectomiei

Un pacient cu cancer de prostată a avut o prostatectomie (eliminarea completă a prostatei) și apoi PSA a prostatei sale a început să urce până la 3,4. Neavând o prostată, acest lucru a fost alarmant, deoarece arată că cancerul de prostată a scăpat de procedura de îndepărtare chirurgicală.

Era îngrijorat și venea la Dayspring pentru ajutor. Munca sa nu a permis timp liber pentru terapie. Deci, el a fost instruit în beneficiul și utilizarea Mistletoe și a decis să înceapă cu această terapie.

PSA a căzut la jumătate și după ce l-a văzut pe chirurg, a chicotit și a spus că chirurgul nu poate decât să clatine din cap și să spună: „Orice faci, continuă să faci”. Și mai bine, PSA-ul său a scăzut de atunci la a fi imposibil de citit.

Acest lucru duce la un alt caz de cancer de prostată și prostatectomie. PSA acestui bărbat a urcat la 1,2 după o prostatectomie și era îngrijorat. Văzuse un alt medic pentru IV și totuși PSA continuase să urce. Acest bărbat a decis, de asemenea, să înceapă terapia cu vâscul știind că alți bărbați în afară de cel de mai sus au avut rezultate foarte bune. Suntem siguri că și el va avea rezultate grozave.

sindrom Raynaud

8 octombrie 2019

Am avut un caz interesant în clinică pe 8/10/19, o femeie cu sindrom Raynaud. Raynaud este o afecțiune autoimună în care degetele vor avea în special fluxul de sânge tăiat spontan pentru stresori destul de benigni, cum ar fi stresul rece sau emoțional. Această femeie avea Raynaud în măsura în care articulația finală a unui deget mic era complet neagră și necrotică.

În timpul examenului, a fost întrebată despre starea ei dentară și a dezvăluit că are un canal de rădăcină făcut pe dinte # 18 (un molar din stânga jos). Când s-a întâmplat canalul radicular? Acum 3 sau 4 ani. Când a apărut Raynaud? Acum 3 sau 4 ani. Semnificația este că dintele # 18 afectează arterele.

O întrebare clinică semnificativă este de a găsi care este cauza, spre deosebire de tratarea simptomelor. În acest moment, această femeie ar trebui să fi extras # 18. Este un dinte mort. Consultați „Root Channel Coverup” de George Meinig DDS pentru mai multe informații. Un principiu imperativ este „Îndepărtați obstacolul de vindecare”. Vizualizați întâi remedierea scurgerii .

Cancer mamar

Iunie- iulie 2019

O femeie în vârstă de 31 de ani vine la Dayspring cu cancer de sân în stadiul 3 și o rană de biopsie a sânului nevindecată. Investigația arată un implant dentar care se află pe meridianul sânului și acel implant este îndepărtat cu succes de către un dentist. Multe terapii alternative sunt folosite pentru a încerca să vindece leziunea biopsiei mamare fără succes. Se stabilește că un agraf chirurgical plasat în timpul biopsiei este un „obstacol pentru vindecarea” homeopatic vorbind. Astfel, este încurajată să scoată clipul. Din nou, există obstacole de vindecare care trebuie abordate pentru a da rezultate mai bune. Aceste obstacole sunt esențiale de depășit pentru a avea cel mai bun rezultat de dorit. Acest lucru este explicat în acest link: întâi remedierea scurgerii

Limfom Hodgkin

Iulie 2019

Hoddkins Lymphoma Tooth # 18O femeie în vârstă de 33 de ani se îndreaptă spre Dayspring din Etiopia pentru a-i fi adresat limfomul Hodgkin. Cinci leziuni deschise sunt necesare pentru a fi abordate pentru cosmetică, calitatea vieții și pentru cel mai bun rezultat. Valorile sângelui sunt în intervalul critic, dar sunt în cele din urmă crescute. Numeroasele umflături sunt fie reduse, fie nu mai sunt apreciabile la palpare. Leziunile deschise fie sunt închise, fie sunt reduse considerabil, deoarece pacientul primește instrucțiuni despre cum să continue tratamentul la domiciliu. Accesați pagina pentru Vindecarea rănilor cu Cellsonic.

Iată un e-mail de actualizare al limfomului Hodgkin pentru a preciza cum se descurcă de când a venit la Dayspring din Etiopia.

„Iată care sunt schimbările la care am asistat pe corpul meu de când am început să iau [produsul]

  1. Majoritatea leziunilor de pe spate și gât s-au redus semnificativ
  2. Majoritatea durerilor de pe spate și umeri au dispărut
  3. Leziunile deschise de pe gât și axilă sunt pe punctul de a închide ”

Este foarte interesant să auzi de la această tânără mamă că progresează bine.

Rabdomiosarcomul osului sfenoidului în cap

Un bărbat în vârstă de 13 ani vine la clinică. El a avut limfomul Burkitt la 6 ani și apoi la 13 ani a devenit orb de o creștere a rabdomiosarcomului pe osul sfenoidului care închide nervul optic.

El a avut radiații emergente la tot capul și apoi a dat o șansă de supraviețuire de 13% după un an de chimioterapie și încă șase săptămâni de radiații. Spitalul l-a trimis la îngrijire și, din moment ce a fost în îngrijire, a devenit legal disponibil să-l aducă la Dayspring. Acest tânăr are o familie iubitoare, o mătușă tandră și grijulie și o cantitate incredibilă de sprijin de rugăciune cu predicatori din locuri cât se află în Seattle și Texas care zboară pentru a se ruga pentru el. Un om de afaceri de succes din Atlanta s-a oprit să profecească peste el. Apoi, a existat un curent constant de credincioși locali care vin să-l viziteze și să se roage cu el. În total, a existat o cantitate mare de sprijin de rugăciune pentru acest tânăr.

Lucrările inițiale din sânge arată o LDH (lactat dehidrogenază – indicând metabolismul glicemiei active a cancerului numit și efect Warburg) de 1.374, unde 244 este normal ridicat. O săptămână mai târziu, LDH este la 520, ceea ce reprezintă o scădere cu 62% a metabolismului activ al glucozei cancerului. Dayspring este cu siguranță mulțumitor pentru tot sprijinul de rugăciune din lumea întreagă, pentru acest tânăr, în timp ce merge înainte în terapiile sale.

Etapa 4 Cancerul pulmonar cu celule mici

Femeie în vârstă de 72 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu celule mici. A făcut chimioterapie cu doze mici. Referit la Dayspring de către un medic MD pentru terapia cu unde de șoc .

Se întoarce în martie pentru cel de-al treilea tratament lunar. Afirma că „a ajuns departe de când a fost tratată prima dată” de Dayspring. Ea adaugă că „durerea în prag este în scădere” și acolo unde a existat un „tip de durere arzătoare și cruntă”, că această durere nu mai este prezentă. În mod semnificativ, o metastază pulmonară care a fost de 4 x 5,8 cm este acum 3,4 x 3 cm. Continuă cu o vitamină semestrială Vitamina C IV și un program oral puternic.

Etapa 4 Cancerul de sân inflamator

Februarie 2018

Înainte de prima ședință de terapie, pacienta a fost întrebată cu privire la nivelul durerii sale pe o scară de la unu la zece, relatează că a fost la 14 ani! În mod evident, este insuportabil de inconfortabil, cu un gemut continuu și îndepărtat. Cancerul de sân inflamator este în principal la sânul drept, iar la sânul stâng și la nivelul coloanei vertebrale. Apoi are o ședință de terapie.

Trei săptămâni mai târziu, se întoarce pentru o altă ședință de terapie. Întrebat despre nivelul durerii ei, spune că „nu are dureri, ci doar un disconfort în partea de sus a ambilor sâni”. Cu toate acestea, există durere în gâtul superior, care poate fi dintr-o fractură patologică. Vor fi radiografii din gâtul ei pentru a diagnostica ce se întâmplă.

Stadiul IV -cancer ovarian

Dec 2018 – Ianuarie 2019

Acest caz este un alt exemplu principal al necesității de a aborda cauza de bază a cancerului, ceea ce numim „ Fix the Leak ”.

O femeie vine la clinică după mai multe intervenții chirurgicale, mai multe runde de chimioterapie (unele aflate în studiu clinic), iar ea a terminat unele lucrări stomatologice. Recent a avut cinci paracentese (procedura de scurgere a acumulării de lichide în cavitatea abdominală). S-a observat deshidratare severă. Ajunge destul de slab, cu o tensiune arterială scăzută și mers foarte muncitor; se oboseste repede dupa cativa pasi.

Ea a fost începută pe IV-uri inclusiv 3-bromopiruvat. O a șasea paracenteză a fost realizată ulterior și nu a fost decât să se elimine o cantitate minimă de lichid – făceam progrese. Un test de sânge de T3 liber a fost doar 0,9, în cazul în care obiectivul nostru este să vedem 3.0 și astfel, o eliberare susținută T3 a fost eliberată cu doză pentru a crește lent. Propranolol a fost adăugat ca un beta-blocant nespecific. A fost încurajată să aibă mai multe lucrări stomatologice. Două coroane de zirconiu au fost îndepărtate, deoarece acestea s-au prezentat ca fiind energice pentru sănătatea ei.

Odată ce coroanele au fost eliminate, ea a fost suficient de vitală pentru a merge într-o excursie de patru până la cinci ore pentru a vedea complexul local de construcții Frank Lloyd Wright. Aceasta a fost o schimbare uluitoare, din faptul că nu a putut să meargă câțiva metri scurt decât cu câteva zile mai devreme. Ceea ce i-a schimbat dramatic sănătatea a fost procedura dentară. Cu toate că un alt stomatolog făcuse unele lucrări, din punct de vedere energetic, trebuiau abordate mai multe. Meridianele de acupunctură trec prin dinți. Dacă există o problemă dentară, atunci meridianul de acupunctură și sistemul de organe corespunzător sunt de asemenea afectate. Gândiți-vă să încercați să traversați un lac într-o barcă. Dacă dopul de scurgere nu este atașat în partea din spate a bărcii, atunci va trebui întotdeauna să salvați barca înainte de a putea parcurge multă distanță. Așa a fost cu șederea ei la Dayspring; odată ce coroanele au fost eliminate, atunci mai multe progrese dramatice ar putea fi făcute cu tratamentele ei pentru cancer.

Părăsește Dayspring pentru a merge acasă cu un program oral. Acum că „scurgerea în barcă” este fixată, terapiile simple și non-toxice ar trebui să continue să prevaleze în programul ei de cancer.

cancer Pancreatic cu mielom 

Noiembrie 2018

O femeie în vârstă de 59 de ani a ajuns la Dayspring cu antecedente de MGUS care în cele din urmă a fost diagnosticată ca mielom. Apoi, un diagnostic de cancer pancreatic pentru care a avut pancreatectomie distală, splenectomie și 6 luni de chimioterapie. Anul trecut a arătat o evoluție și alte 6 luni de chimioterapie, cu nivelurile de sânge rezultate „aruncate”. A fost necesară o transfuzie care a provocat TRALI (leziuni pulmonare acute asociate transfuziei) și tuse ulterioară.

A fost inițiată pe un protocol IV cu 3 bromopiruvat (3bp) cu alte IV și un protocol oral cu venin de scorpion albastru. Un nivel de plachete dramatic scăzut a fost abordat și cu un produs oral și a arătat un răspuns excelent cu trombocitele sale intrând de fapt în intervalul normal pentru prima dată în istoria recentă.

Un test de provocare a metalelor grele a arătat plumb ridicat și acesta este în prezent abordat, deoarece plumbul este depozitat în oase. În cazul mielomului înfiorător, o afecțiune osoasă, plumbul este o preocupare care merge înainte pentru obținerea remisiunii.

A plecat din clinică după o lună de 3bp și alte IV-uri pentru a continua să-și facă veninul de scorpion albastru și alte produse orale. Markerii pancreatici au crescut în decursul lunii, dar ultima lucrare de sânge arată o ușoară scădere, ceea ce indică speranța de a avansa procesul bolii. Avem încredere că numerele vor continua să scadă în următoarele câteva luni cu veninul de scorpion albastru și alte produse.

Cancer ovarian

Octombrie 2018

O femeie în vârstă de 69 de ani a ajuns la clinică cu antecedente de 10 ani de cancer la sân cu lumpectomie urmată de 6 luni de chimioterapie. Ulterior a fost diagnosticată cu cancer ovarian și tratată din nou cu chirurgie și chimioterapie. Înainte de a veni la clinică, a fost supus unui tratament cu radiații pentru cancerul ovarian.

La clinică, a fost evaluată că are nevoie de lucrări stomatologice și a avut o extracție ulterioară. Un test de provocare a metalelor grele a arătat atât un plumb acut, cât și unul cronic. Pe măsură ce se afla pe apa cu puțuri, apa sondei a fost testată cu rezultat negativ pentru plumb. Totuși, farfuriile ei de cină s-au dovedit a fi la 122.400 sau 136.000% peste normal (unde normalul este sub 90). Testul de plumb cronic a avut loc la 130, unde sub 2 este considerat normal sau de 65 de ori peste normal. Acest lucru a fost asemănat cu exemplul că, dacă o limită de viteză a școlii este de 10 mph, ea conducea la 650 km / h.

În homeopatie, există afirmația clasică conform căreia: pentru a efectua sănătatea, eliminați obstacolele în cură. În acest moment, trebuie reduse nivelurile extrem de ridicate de plumb. A plecat din clinică după o chelație a IV-a și instrucțiuni despre cum să facă chelații orale. Au fost administrate alte modalități orale pentru a o susține până la reducerea nivelului de plumb.

Actualizat…

Un îngrijitor raportează la 1/3/19 că „Se descurcă foarte bine, se raportează simțitor. 

Cancerul de cap și gât

Iunie 2018

Un bărbat în vârstă de 45 de ani cu cancer la cap și gât a venit la Dayspring pentru 3-bromopiruvat (3BP) după ce a primit terapie cu protoni în San Diego. 3BP a provocat durere și inflamație la administrare. (Posibil ca o tumoră să moară, aceasta se umflă și umflarea poate pune presiune asupra unui nerv, etc., provocând astfel durere.) Pacientul a raportat că acesta este semnul 3BP având un efect remarcabil. Din nefericire, după ce a început să primească doze mari de vitamina C IV, există o creștere rapidă a creșterii tumorii, deoarece acest pacient este unul dintre puținii care au răspuns rău la Vitamina C, așa cum face referire în acest studiu din 2012: Mikirova N, Casciari J și colab. Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer . J Transl Med. 2012; 10: 189.

Vitaminele C IV au fost oprite și alte terapii au fost urmate. Activitatea de terapie emoțională a acestui pacient a fost apreciată de el ca fiind „Epic!” Deși nu este un cuvânt tipic pe care îl auzim obișnuit să descrie rezultatele terapiei, reacția lui arată cât de puternică și viața care schimbă munca emoțională poate fi pentru cineva. Acest lucru subliniază necesitatea de a găsi și aborda cauzele potențiale ale cancerului – ceea ce numesc „ remedierea scurgerii ”. Unele dintre cele mai mari „scurgeri” pe care le-am văzut sunt lucrări dentare necorespunzătoare, metale grele, cicatrici, deficiențe nutriționale, tiroidă scăzută. care nu sunt prelevate de testele obișnuite de sânge convenționale și, desigur, emoțiile din copilărie utero și timpurie.

Cancer de prostată

Ianuarie 2018

Un bărbat de 66 de ani a venit la Dayspring după o prostatectomie pentru ajutor cu un PSA în creștere. Odată cu îndepărtarea prostatei sale, el ar trebui să aibă o valoare zero pentru PSA, deoarece prostata a dispărut. Din păcate, PSA-ul său se află acum la 7.0 (mai puțin de 4.0 este considerat normal având o prostată intactă, deci un 7.0 fără prostată este alarmant).

Pacientul a urmat un plan de tratament la domiciliu, deoarece lucrează ca șofer de camion lung, fără timp pentru tratamentul în clinică. În trei luni de tratament, un test de sânge PSA urmărit acum și-a arătat PSA la mai puțin de 0,1, ceea ce înseamnă că nu există o cantitate măsurabilă. Pacientul raportează că chirurgul său a scuturat din cap și a spus: „Nu știu ce faci și nu pot explica, dar a funcționat.” Pacientul este foarte mulțumit de modul în care planul său de tratament Dayspring a funcționat pentru el.

Cancer de colon, stadiul IV

Decembrie 2017 / ianuarie 2018

Un bărbat cu cancer de colon în stadiul IV a venit la Dayspring și în prima săptămână de tratament a avut un blocaj intestinal. A plecat să se întoarcă acasă și Dayspring l-a sfătuit cu privire la modul de a căuta cel mai bun chirurg pentru a face o ileostomie.

După operație, s-a întors la Dayspring pentru o lună de tratament cu 3BP și alte IV. El a luat în greutate și numărul de anemii se îmbunătățește constant. Chirurgul său i-a spus că, cu un PET curat, va efectua o inversare a ileostomiei.

Alte terapii au fost lucrări stomatologice cu îndepărtarea unui dinte, terapie cicatricială pentru meridiane deschise, tratament cu ultrasunete, suplimente pentru stimularea imunității, suplimente pentru îmbunătățirea funcției GI și produse botanice și farmaceutice pentru controlul zahărului din sânge.

http://dayspringcancerclinic.com/3bp-cases/

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare  metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.

Stabilizarea prelungită a cancerului ovarian refractar ka chimioterapie platină la un singur pacient supus tratamentul cu extract de vâsc pe termen lung

Raport de caz
Woo Yeon Hwang, MD, Mi Hyun Kang, MD, Dr. Seul Ki Lee, Dr. Ji Su Yeom, Dr. Min Hyung Jung,
abstract
Argumentare: Malignitățile ovariene avansate sunt asociate cu o supraviețuire globală redusă; astfel, pacienții recurg adesea la alternative tratamente, în ciuda controverselor care le înconjoară. Extractul de vasc a fost utilizat pe scară largă ca medicament complementar pentru a trata pacientii cu cancer de mai multe decenii, si a dovedit beneficii in oncologie integrativ.
Preocupările pacientului: O femeie de 47 de ani cu cancer ovarian stadiu IVB care a suferit o cytoreducție chirurgicală optimă, dar chimioterapie combinată pe bază de platină și chimioterapie de linia a doua nu au dat rezultate
Diagnosticul și intervențiile: pacientul a întrerupt chimioterapia datorită stării sale septice și a leziunilor renale acute însoțită de pielonefrită acută și a optat pentru tratamentul adjuvant cu extract de vasc.
Rezultatele: Pacientul a obținut o stare bună de sănătate fără progresia cancerului sau ascitei în cele 42 de luni de la primul diagnostic și 24 de luni de la ultima recidivă.
Lessions: Cazul nostru concluzionează că extractul de vâsc poate produce rezultate favorabile la pacienții cu cancer ovarian refractar platină
.
Abrevieri: CAM = medicină complementară și alternativă, CT = tomografie computerizată, QOL = calitatea vieții.

 

1. Introducere
Cancerul ovarian este cunoscut ca fiind cea mai letală afecțiune printre oameni
afecțiuni ginecologice. Deși multe metode de tratament, inclusiv chirurgie,chimioterapie, radioterapie și hormonal și terapia vizată, sunt bine stabilite, aceste terapii sunt mai puțin eficace pentru boala în stadiu avansat și reapariția rămâne la pacienții cu cancer ovarian datorită efectelor secundare și riscul de toxicitate la celulele normale. [1] Astfel, opțiunile de adjuvant pentru tratamentul cancerului ovarian trebuie identificate. Complementara și  alternativă medicina (CAM) a fost dezvoltată în ultimii ani
ani și câștigă interes. [2]
Printre terapiile CAM, extractele de vâsc sunt plantele extracte aplicate cel mai frecvent pentru a trata cancerul [3].

Helixor este un produs de vâsc folosit în mod obișnuit, care este administrat la noi
pacienti. Acesta este un extract apos de apă rece făcut din boabe albe vâscul (Viscum album), care crește pe diversi copaci.
proprietăți imunoprotectoare și  inhibitoare ale tumorii   ale vasc-extracte  sunt atribuite lectinei glicoproteinei [4].
Extracte de vâsc au fost demonstrate in reducerea efectului anti-cancer viabilitatea celulelor canceroase în diferite studii in vitro [4].

tratamentele Vasc sunt folosite pentru îmbunătățirea calității vieții (QOL) în timpul terapiei convenționale, să crească toleranța la chimioterapie și să exercite efecte benefice asupra controlului tumorii și supraviețuire [5,6]

Administrare repetată intraperitoneală a vasc – extract poate reduce acumularea de lichide la pacienții cu malignitate-ascita [7].

Aici, raportăm cazul unui pacient cu ovarian cancer care a dezvoltat boală progresivă după obișnuit a doua linie de chimioterapie, dar a obținut statutul bolii stabil după 24 de luni de tratament cu un produs de vâsc ca alternativă terapie.

Raportul  de caz
Un pacient de 47 de ani, care prezintă fără durere abdominal dist. peste 2 luni a fost trimis la noi in instituție pentru evaluare și tratament. Nu avea nicio specificitate
istoric medical, cu excepția distensiei abdominale și a dispneei.
Abdomenul a fost împrăștiat cu flancurile înfundate, adâncă percuție, și o pătrundere pozitivă. nivelul Serului ei CA 125  a fost de 768 UI / ml (Figura 1) și a fost cel mai înalt nivel al proteinei C reactive crescute. Tomografia computerizată (CT) a abdomenului și pelvisului a arătat peritonită cu semănări peritoneale în jurul ambelor ovarele și uterul, ficatul și splina, cu tort omental formarea și ascitele (fig.2A).

Deși CT nu a dezvăluit originea primară a masei, malignitatea ovariană a fost puternică
suspectate și pacientul a fost referit la departamentul oncologie ginecologic pentru laparotomie exploratorie. Ambele ovare au avut forme neregulate de conopidă și semințe multiple mici au prezentat leziuni nodulare la nivelul colonului, ficatului, vezicii urinare, omentum și diafragmă. Aproximativ 4000 ml clară până la palid galben ascita prezenta in cavitatea abdominala; Astfel, analiza citologică peritoneală ce a efectuat analiza patologică aunei secțiuni înghețate a suprafeței ovariene a ridicat suspiciunea de carcinom seros al ovarului; astfel, pacientul a suferit o histerectomie abdominală totală, salpingo-urectomie bilaterală, omentectomie parțială, appendectomie, para-aortic, disecție a ganglionilor limfatici, colecistectomie, falciformă excizia ligamentului și rezecția diafragmatică a penei în departamentul de chirurgie toracică și chirurgie generală. optimă descoperind ceea ce a obținut.
Examenul histopatologic a relevat un grad înalt (fig stadiul IVB) carcinom ovarian seros cu metastaze care implică diafragmă. Pacientul a suferit chimioterapie adjuvantă constând din paclitaxel (175 mg / m2 ) și carboplatină (suprafață sub
curba = 5) la fiecare 3 săptămâni începând cu 3 săptămâni postoperator. anus 6 cicluri de chimioterapie pe bază de platină, CT abdominopelvic a arătat că carcinomatoza peritoneală a progresat și pacientul a început un regim cu 12 cicluri de doxorubicină (40 mg / m2 la fiecare 4 săptămâni) și 23 de cicluri de bevacizumab (10 mg / kg la fiecare 2 săptămâni)

Chimioterapia de linia a doua. A doua linie de chimioterapie a fost ineficienta, iar pacientul a suferit de pancitopenie recurentă. Abdominopelvic CT a evidențiat progresia peritoneală carcinomatoză, cu un volum mare de ascite (Figura 2B).

Administrarea repetată intraperitoneală a extractului de vasc ce se întâmplă pentru a reduce acumularea de ascite maligne.
Extractul de vasc a fost instilat intraperitoneal la doze de 100 până la 500 mg / ml, de 3 ori pe săptămână pentru cele 3 luni ale anului admiterii pacientului. Pacientul a prezentat un răspuns clinic și a obținut statutul stabil al bolii cu un nivel normal de CA 125 (fig.1).
Chimioterapie suplimentară si CAM pacient a fost intrerupta din cauza sepsisului și a leziune renală acută prin pielonefrită acută și  nivel crescut de creatinină.
Pacientul a primit injecții subcutanate de vâsc extract în doze crescătoare de 1 până la 20 mg / ml timp de aproape 21 de luni.
Datorită creșterii nivelului de creatinină (3,32 mg / dl), CT abdominopelvic nu a fost efectuat timp de 2 ani, dar pacientul este monitorizat regulat cu examinarea pelviană, monitorizarea markerilor tumorali și ultrasonografia. recente Rezultate cu ultrasunete au demonstrat că pielonefrita este rezolvată în stânga rinichi cu un nivel scăzut al creatininei de 1,24 până la 35 mg / dl. la data curenta, ea nu a prezentat nici o dovadă de recurență a bolii; CA 125 a rămas normal  și a fost stabilă timp de 24 de luni de la ultima recidivă.
3. Discuție
Prognosticul cancerului ovarian refractar pe bază de platină este în general
nefavorabil, cu un răspuns scăzut la chimioterapie suplimentară [8].
tratamentul pacienților cu cancer ovarian avansat care nu răspund la chimioterapia convențională  ce conferă orice avantaj a rămas o preocupare. Linii multiple de chimioterapia nu oferă un beneficiu global de supraviețuire peste 1 sau 2 la pacienții cu cancer ovarian avansat [9].
Pacienții cu malignități ginecologice sunt grupul de pacienți care folosesc cel mai mult CAM [10]. Raportul nostru de caz descrie un răspuns aparent la extract de vâsc la un pacient care a fost incapabil să îndure tratamentul convențional. Extractul de vasc pare să conțină substanțe active relevante din punct de vedere oncologic efecte anticanceroase și par să prelungească supraviețuirea globală și crește semnificativ QOL, fără reapariția cancerului sau ascitei [7,11]

Diferite studii clinice, inclusiv  studii, studii perechi potrivite controlate cu placebo și chiar randomizate pe pacienții cu cancer tratați cu extract de vasc au avut creșterea ratei de supraviețuire. [12-15]
Mai mult decât atât, utilizarea extractului de vâsc pentru terapia cancerului
pare să aibă efecte secundare minime și care nu pun în pericol viața [16].
Extracția de vasc este asociată cu un risc scăzut de a fi specific dar pacientul ar trebui să fie supravegheat cu atenție de a medic în funcție de doză, cale de aplicare și
toleranța individuală.
Scopul acestui caz este de a atrage atenția asupra beneficiul potențial al folosirii extractului de vasc, dar în continuare clinice Investigații sunt necesare. Deși efectele antitumorale ale vâsc sunt bine documentate in vitro, activitatea clinică a acestora
rămân controversate. Calitate suplimentară studiile clinice ar trebui să examineze activitățile antitumorale la pacienți cu cancer ovarian și stabilirea parametrilor de siguranță și a doza standard. Studiile clinice suplimentare vor stabili timpul de supraviețuire fără progresia bolii și avantajele potențiale ale vâscul de extract pentru pacienții cu răspuns refractar la tratamente standard convenționale.
Sperăm că acest raport de caz va fi de ajutor ginecologii care se confruntă cu cazuri similare, ca atare favorabil prognostic la un pacient cu cancerul ovarian în stare avansată  refractare platină este neobișnuit.
confirmările
Pacientul a dat consimțământul în cunoștință de cauză pentru publicarea cazului
iar autorii mulțumesc pacientului pentru permisiunea de a publica

ARTICOL COMPLET http://www.lemmo.com/wp-content/uploads/2019/03/Mistetloe-Ovarian-Cancer-Case-Report-2019.pdf

O formulare a pro-enzimelor pancreatice oferă o eficacitate potentă anti-tumorală: un studiu pilot axat pe cancerul pancreatic și ovarian

Abstract

Enzimele proteolitice au demonstrat eficacitate în tratamentul cancerului. Prezentăm o combinație a celor două pro-enzime Trypsinogen și Chymotrypsinogen A cu eficacitate antitumorală in vitro și in vivo . A fost determinat un efect sinergic anti-tumoral pentru Trypsinogen și Chimotripsinogenul A la un raport 1: 6 (denumit PRP) utilizând 24 de linii celulare de cancer uman. Efectul antiangiogen al PRP a fost analizat prin formarea de tuburi bazate pe matrigel și prin teste de formare a capsulelor fibroase. Mai mult, au fost efectuate teste de invazie celulară și de vindecare a rănilor împreună cu determinarea qRT-PCR a markerilor de tranziție epitelial-mezenchimică (EMT) pe celule canceroase umane tratate cu PRP. În plus, au fost puse în aplicare studii farmacocinetice in vivo , iar eficacitatea antitumorală a PRP a fost studiată împotriva tumorilor ortotopice de cancer pancreatic și ovarian. Formularea PRP s-a dovedit a inhiba angiogeneza in vitro , creșterea tumorii, migrația celulelor canceroase și invazivitatea; și să fie un tratament anti-tumoral in vivo eficient și bine tolerat. În cele din urmă, eficacitatea clinică a unei formulări de supozitoare care conține atât pro-enzime pancreatice în contextul unei scheme speciale farmaceutice britanice a fost evaluată la pacienții cu cancer avansat. În consecință, PRP ar putea avea aplicații clinice oncologice relevante pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic avansat sau metastatic și a cancerului ovarian epitelial avansat.

Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces în SUA. Potrivit Societății Americane de Cancer, 42% dintre bărbați și 37% dintre femei sunt expuși riscului de a dezvolta cancer în timpul vieții lor. Cancerul pancreatic reprezintă aproximativ 3% din toate cazurile de cancer din SUA și aproximativ 7% din decesele provocate de cancer, în timp ce cancerul ovarian se află pe locul cinci în decesele cauzate de cancer în rândul femeilor, ceea ce reprezintă mai multe decese decât orice alt cancer al sistemului reproducător feminin.Deoarece numai 10% din decesele provocate de cancer sunt cauzate de tumora primară, provocarea terapeutică este tumora metastatică sau secundară, care este generată de răspândirea celulelor canceroase inițiată de pierderea moleculelor de adeziune care țin tumora în țesutul inițial 1 . În anii următori, procesul de tranziție epitelial până la mezenchimie (EMT) a fost propus ca eveniment inițial pentru metastazarea tumorii 2 . De fapt, atunci când o celulă cancerică își pierde proprietățile epiteliale pentru a dobândi un fenotip mezenchimic, dobândește o șansă crescută de a migra către alte țesuturi 3 . Astfel, dezvoltarea de noi strategii terapeutice care modulează progresia EMT în celulele canceroase a devenit, în ultimii ani, o prioritate cu aplicabilitate clinică largă.

Deși aplicarea terapeutică a enzimelor pancreatice a fost propusă cu mai mult de 100 de ani în urmă 4 și combinația de enzime proteolitice a demonstrat eficacitate în tratamentul cancerului 5,6 , cele mai multe abordări se bazează pe combinația mai multor enzime proteolitice, ceea ce ar putea crește probabilitatea de nedorite și evenimente neprevăzute. Recent, am demonstrat că tratamentul celulelor canceroase umane cu Trypsinogen (T) și Chimotripsinogenul A (C) are ca rezultat o creștere a adeziunii celulare, o atenuare a câtorva markeri asociate cu EMT și o creștere a expresiei mai multor asocieri asociate diferențierii markeri, sugerând obținerea unui fenotip mai puțin malign 7 . În plus, studiile retrospective de cohortă clinică la pacienții cu cancer au demonstrat că terapia cu enzime pe cale orală a redus în mod semnificativ efectele secundare și simptome induse de tumori și terapie, cum ar fi greața, tulburările gastrointestinale, oboseala, pierderea în greutate și agitația și, (QoL) de pacienți cu cancer 8 – 10 .

Aici, prezentăm studii aprofundate in vitro și in vivo pentru a investiga eficacitatea antitumorală a unei formulări pro-enzime constând dintr-o combinație de Trypsinogen și Chymotrypsinogen A într-un raport sinergie. În primul rând, am testat efectul antiproliferativ pentru combinarea T și C în 24 de linii de celule canceroase și am determinat un raport sinergie pentru T și C (1: 6), care a fost definit ca PRP. În al doilea rând, am evaluat efectul antiangiogenic in vitro al acestei formulări, prin testul de formare a tubului cu agar moale și in vivo utilizând testul AngioChamber ™, care se bazează pe procesul fiziologic normal de vindecare a rănilor, pentru a promova formarea capsulelor fibroase în jurul o cameră de teflon care eliberează factorul de creștere 11 . În al treilea rând, pentru a analiza efectul anti-metastatic al tratamentului pro-enzimatic, am studiat efectul PRP în invazia celulară, migrarea celulelor și în modularea genelor legate de EMT în celulele cancerului pancreatic și ovarian. Mai mult, efectuăm un studiu farmacocinetic PRP in vivo și am evaluat eficacitatea anti-tumorală a PRP în modelele de cancer murinic. În acest scop, am tratat șoareci inoculați ortotopic cu celule de cancer ovarian uman A2780 sau cu celule tumorale pancreatice pancreatice de tip Pan02 cu PRP. În cele din urmă, raportăm aici eficacitatea clinică la 46 de pacienți cu boală malignă avansată de origine diferită, tratați cu o formulare rectală de pro-enzime pancreatice.

Rezultate

Determinarea raportului optim pro-enzimatic

În acest studiu, am determinat mai întâi concentrațiile inhibitorii jumătate maxime (IC50) ale tripsinogenului și chitomicroscopic A ca efect unic al unui articol de testare, într-un grup extins de 24 de linii celulare de cancer uman. Valorile IC50 ale tripsinogenului au constituit baza pentru calculul raporturilor de concentrație pentru combinația între Trypsinogen și Chymotrypsinogen A la 1: 1, 1: 2, 1: 4, 1: 6, 1: 8 și 1:10. La aceste rapoarte, proprietățile de inhibare a creșterii combinației au fost evaluate în 24 de linii de celule canceroase. Pe baza coeficienților de interacțiune medicamentoasă (CDI), combinația Trypsinogen plus Chymotrypsinogen A a demonstrat o inhibare mai mare a creșterii la raporturi de 1: 4, 1: 6 și 1: 8, comparativ cu raportul 1: 1 în toate liniile celulare testate, 786-O, G-361, BT-474 și celulele tumorale HL-60 (figura 1 , tabelul suplimentar S4 ). În final, s-a constatat că un raport T: C = 1: 6 al ambelor pro-enzime este optim și a fost utilizat pentru următoarele experimente. Tabelul suplimentar S5 rezumă valorile IC50 ale liniilor celulare utilizate pentru experimentele in vitro .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig1_HTML.jpg

Determinarea coeficienței interacțiunii medicamentoase. Testele combinate de Trypsinogen și Chymotrypsinogen au fost realizate în rapoarte de 1: 1, 1: 2, 1: 4, 1: 6, 1: 8 și 1:10. Graficele reprezentative arată un raport optim sinergic pro-enzimatic al tripsinogenului cu chitomoplasinogenul ca 1: 6.

Eficacitatea antiangiogenă a formulării proenzimelor pancreatice

Pentru a determina dacă terapia enzimatică afectează angiogeneza, s-a utilizat un test de formare a tubului cu agar moale. Celulele endoteliale de control ale celulelor venei ombilicale de control (HUVEC) au fost organizate în clustere după 3 ore și au început să formeze structuri asemănătoare tubului după 5 ore, care au fost clar evidente după 24 de ore ( Fig.2A ). Dimpotrivă, HUVEC-urile tratate cu PRP au prezentat o reducere semnificativă a numărului și lungimii tuburilor capilare închise într-o manieră dependentă de concentrație, cu o dispariție totală a structurilor după tratamentul cu T / C 0,07 / 0,42 mg / ml (Figura 2A ) .Pentru a evalua dacă inhibarea formării structurilor tubulare asemănătoare ar putea fi determinată de moartea celulelor cauzată de tratamentul cu PRP, Kitul de Viabilitate / Citotoxicitate LIVE / DEAD a fost utilizat pentru a identifica celulele viabile. Așa cum s-a apreciat în figura 2B , atât celulele de control, cât și cele tratate cu PRP au prezentat o colorare verde, ceea ce indică faptul că inhibarea cordoanelor celulare a fost independentă de viabilitatea celulară.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig2_HTML.jpg

Testarea formării tubului de angiogeneză. A ) Imagini reprezentative de microscopie ușoară a HUVEC în analizele Matrigel ™. Celulele HUVEC au fost crescute pe Matrigel și după 5 ore și după 24 de ore de tratament cu T / C 0,035 / 0,21 (mg / ml) sau T / C 0,07 / 0,42 (mg / ml) a fost evaluată formarea structurilor capilare. B ) Testul de viabilitate celulară a fost efectuat prin măsurarea celulelor metabolice active colorate cu Calcein AM. Imaginile reprezentative fluorescente ale celulelor de control HUVEC (CTR) și celulelor tratate (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) după 24 h sunt arătate, unde celulele vii apar verde și apar celule moarte colorate cu homodimer-1 (EthD-1) roșu. Mărire originală 10x pentru toate panourile. C ) Numărul de structuri capilare asemănătoare măsurate după 24 de ore de cultură. Datele din 3 experimente independente efectuate în duplicat sunt exprimate ca medie ± SD (** P <0,01 vs. Control). D ) Greutatea medie a capsulei (g) de la șoareci cu AngioChambers ™ implantată fără βFGF1 și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 1), conținând βFGF1 și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 2) și conținând βFGF1 și tratată cu T / C (0,13 / 0,78 mg / kg administrate ip, într-un volum de dozare de 10 ml / kg) (Grupa 3) (** P <0,05).

Mai mult, cuantificarea numărului de structuri asemănătoare capilarului în diferite zone ale puțului a evidențiat o diferență dramatică și semnificativă între numărul de structuri formate de celulele netratate în comparație cu celulele tratate cu PRP (figura 2C ).

Efectul anti-angiogen al PRP a fost investigat suplimentar in vivo utilizând testul AngioChamber ™, un model utilizat pentru a evalua eficacitatea tratamentelor antiangiogene prin măsurarea formării capsulelor fibroase la șoareci. În această analiză, includerea bFGF în cameră susține inducerea dezvoltării vaselor de sânge și formarea unei capsule fibroase. AngioChambers ™ au fost excluse de la toți șoarecii post-mortem în ziua terminării, 24 de ore după tratamentul final (Ziua 5). Figura 2D arată că formarea capsulelor fibroase a fost semnificativ mai mare în grupul de control al vehiculului cu bFGF captat în cameră (Grupul 2, Controlul Inducției) decât în ​​grupul de control al vehiculului fără bFGF încărcat în cameră (grupul 1, Controlul de bază) (p < 0,05) indicând faptul că bFGF a stimulat în mod adecvat și semnificativ formarea capsulelor. Tratamentul cu PRP (Grupa 3) a determinat o reducere semnificativă a angiogenezei comparativ cu controlul de inducție (grupul 2), așa cum este indicat de diferența în greutatea capsulei (p <0,05) cu o inhibare a formării capsulelor fibroase de 57%. Astfel, PRP inhibă formarea capsulelor fibroase care prezintă efecte anti-angiogenice in vivo semnificative.

Efectul anti-invazie, anti-migrare și anti-EMT al PRP

Pentru a analiza efectul anti-metastatic in vitro al tratamentului pro-enzimatic, am studiat efectul PRP în invazia celulară, migrarea celulară și în modularea genelor legate de EMT în celulele canceroase. În primul rând, pentru a evalua efectul PRP asupra migrării celulare, un eveniment cheie în carcinogeneză, am efectuat un test de vindecare a rănilor pe cinci linii de celule canceroase diferite: BxPC3 și Mia Paca-2 pancreatice umane, celule A2780 ovariene umane, melanomul uman A375 și colon uman (HCT 116).Migrarea este definită ca mișcarea direcționată a celulelor pe un substrat, cum ar fi plăcile de plastic care apar pe suprafețe 2D. Aici arătăm că celulele netratate au migrat mai repede pentru a închide decalajul unei zgârieturi în monostratul celular decât celulele tratate cu PRP. PRP a redus semnificativ migrarea celulelor celulelor BxPC3 pancreatice și a comparat cu celulele martor chiar a lărgit lățimea plăgii, un model de migrare care a fost diferit în comparație cu celelalte linii celulare și că părea să fie specific celular ( Fig.3A) . Deși linia celulară tumorală ovariană A2780 nu crește, formând un monostrat omogen ca BxPC3, se poate observa că tratamentul PRP reduce semnificativ capacitatea celulelor ovariene de a migra (Figura 3B). Datele au arătat o inhibare semnificativă a migrării celulare, cu numai 23% din celulele migrate după 48 de ore de tratament cu PRP în comparație cu celulele martor care au atins 88% ( fig.3A și B ). Rezultate similare au fost obținute cu celule MIA PaCa-2, A375 și HCT 116, celulele tratate au prezentat valori ale migrării celulare de ordinul a 25-30% după 48 ore de tratament cu PRP, în timp ce celulele netratate treptat s-au mutat în celulă – regiune zero de zgâriere (figura 3C-E ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig3_HTML.jpg

Experimentul de vindecare a rănilor pentru a determina migrarea celulelor. Testele de vindecare a rănilor au fost efectuate la 0, 24 și 48 de ore în celule BxPC3, A2780, MIA PaCa-2, A375 și HCT 116 în celule tratate cu IC50 și celule netratate utilizate ca martori. A ) Imagini reprezentative cu microscop de contrast în fază care prezintă zona acoperită de celule la 0, 24 și 48 de ore după rănire. Mărire originală 10 ×. B ) Mărire originală 10 ×. B ) Migrarea celulelor a fost determinată de viteza celulelor care se deplasează spre zona zgâriată în timp utilizând software-ul ImageJ ™ ( * P <0,05 și ** P <0,01).

În al doilea rând, am testat efectul inhibitor al formulării pro-enzimatice asupra invaziei celulare a celulelor tumorale de colon și de pancreas. Invazia este definită ca o mișcare a celulelor printr-o matrice 3D extracelulară. Principiul acestui test se bazează pe două camere conținând medii separate printr-o membrană poroasă prin care celulele se transmigrează. Aici, am testat diferite concentrații de PRP (tabelul suplimentar S2 ) pe liniile celulare de cancer uman pancreatic MIA PaCa-2 și HCT-15. Interesant, PRP a prezentat o inhibare marcată și semnificativ dependentă de doză a invaziei în ambele linii celulare.Inhibarea totală a migrării celulare a fost obținută din concentrațiile de PRP de 0,015 / 0,093 mg / ml T / C și așa mai departe, cu celelalte concentrații crescătoare testate (Figura 4A ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig4_HTML.jpg

Invazia celulară și analiza genelor legate de EMT. A ) testul de migrare 3D. Graficele reprezintă numărul de celule care transmigrează prin membrana poroasă după expunerea la concentrații crescătoare de PRP. Se utilizează PBS ca martor negativ și combretastatin ca control pozitiv. B ) expresia genelor legate de EMT.Analiza qRT-PCR a evidențiat creșterea expresiei E-cadherinei cu reducerea concomitentă semnificativă a expresiei N-cadherinei, Slug și vimentinei în celulele BxPC3. PRP nu a afectat în mod semnificativ vimentinul, dar a redus în mod semnificativ exprimarea N-cadherin și Slug și a crescut expresia E-cadherin în celule A2780. * P <0,05 și ** P <0,01). C ) Imagini confocale reprezentative ale expresiei E-cadherin și β-catenin în celulele tratate și controlate cu BxPC3 și A2780. Expresia E-cadherin și expresia β-catenină a fost detectată (în roșu), iar nucleele au fost contracarate cu DAPI (albastru). Mărire originală 40 ×.

Pentru a investiga dacă expunerea PRP are o posibilă reglementare în mecanismele transcripționale care conduc EMT în celulele canceroase, expresia genelor EMT a fost studiată în celulele cancerigene umane pancreatice BxPC3 și A2780 ( Fig.4B ). Indicatorii EMT în ambele celule BxPC3 și A2780 au fost afectați de tratamentul PRP la T / C 0,07 / 0,42 mg / ml. Figura 4B arată că tratamentul PRP a crescut expresia E-cadherinei (0,4 ori) (* P <0,05), în timp ce a redus expresiile de N-cadherin, Slug și vimentin (0,9, 0,5 și 0,6 ori, 0,01) în celule BxPC3. În adiție, PRP a modificat în mod semnificativ expresia E caderinei (0,9 ori) (** P <0,01) și a redus în mod semnificativ expresia N-cadherinei și Slug (0,4 și respectiv 0,6 ori) (** P < 0,01) și a indus o scădere ușoară, dar nu semnificativă, a expresiei vimentinei în celulele A2780. În cele din urmă, au fost efectuate analize de imunofluorescență pentru a confirma modificările expresiei genice.Imaginile confocale ale celulelor BxPC3 și A2780 imunostainate pentru a detecta expresia markerilor epiteliali E-cadherină și β-catenină au arătat o creștere a expresiei ambelor markeri în membrana celulară a celulelor tratate cu PRP în comparație cu celulele de control netratate ( Fig.4C ).

Studiu farmacocinetic PRP

Pentru a evalua farmacocinetica și distribuția de organe a Trypsinogen și Chymotrypsinogen A, șoarecii Nymph-Foxn nu femelă purtători de tumori au fost tratați cu Trypsinogen marcat cu IRDye® 800CW (5 mg / kg) plus tripsinogen (50 mg / kg) sau IRDye® 800 mg Chymotripsinogen A marcat cu CW (7 mg / kg), plus Chimotripsinogenul A neimologat (300 mg / kg). Animalele au fost eutanasiate la punctele de timp specificate post-doză, iar plasmă împreună cu omogenatele de organe a fost preparată, apoi imaginate prin intermediul sistemului de imagistică IVIS.

Fluorescența a fost măsurată în omogenatele de organe. Șoarecii tratați cu T marcat au prezentat un vârf de fluorescență în toate organele între 15 minute și 2 ore după doză. În timp ce șoarecii tratați cu C marcat au prezentat emisia maximă de fluorescență între 15 minute și 6 ore după doză. Pentru ambele valori cele mai ridicate au fost observate în rinichi și ficat ( fig.5A și B ). Nivelurile maxime ale ambelor tripsinogene marcate cu IRDye®800CW și ale chitomicroscopic A în plasmă de șoarece au apărut la 15 minute după administrarea dozei (7,5 și respectiv 72,2 μg / ml). Nivelurile atât ale proenzimelor marcate cu IRDye® 800CW au scăzut rapid după acest timp ( fig.5C și D ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig5_HTML.jpg

Studiu farmacocinetic. S-au citit fluorescență în omogenatele de organe de la șoareci tratați cu ( A ) IRGye® 800CW marcat cu tripsinogen (5 mg / kg) și tripsinogen (50 mg / kg) sau B cu chimotrispsinogen A marcat cu IRDye® 800CW și chitomizinogen A (300 mg / kg). C ) Nivele de trypsinogen marcat cu IRDye®800CW și ( D ) chitomicrosinogen A în plasmă de șoarece.

Eficacitatea antitumorală a PRP în modelele de șoareci orthotopici

Efectul formulării PRO-enzime PRP în doze diferite asupra greutății tumorale în tumorile pancreatice și ovare implantate ortotopic este reprezentat în fig.6. În grupul de control al tumorii pancreatice, un animal a fost eutanasiat în ziua a 6-a datorită unor semne clinice adverse care nu au legătură cu tratamentul și un alt animal a fost găsit mort datorită unor cauze necunoscute în ziua 23. Nu a existat o reducere semnificativă (* P <0,05) animale tratate timp de 26 zile cu Trypsinogen / Chimotripsinogen A la 83,3 / 500 mg / kg (30,2 mg, inhibare 85,9%) comparativ cu martor (PBS 214,8 mg), dar nu între Trypsinogen / Chimotripsinogen A la 27,5 / 165 mg / kg 196,5 mg, inhibare de 8,5%) și controlul (figura 6A ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig6_HTML.jpg

Activitatea antitumorală in vivo a PRP. A ) Imagini ale tumorilor excizate la terminarea studiului tumorilor pancreatice ortotropice. Greutatea medie a tumorii în ziua terminării după injectarea intravenoasă iv a PBS, T / C 27,5 / 165 (mg / kg) sau T / C 83,3 / 500 (mg / kg) ( * P <0,05). B ) Imagini ale tumorilor excizate la terminarea studiului tumorilor ovariene ortotropice. Greutatea medie a tumorii în ziua terminării după injectarea intravenoasă iv a PBS, T / C 9,1 / 54 (mg / kg) sau T / C 27,5 / 165 (mg / kg) ( * P <0,05).

Mai mult, șoarecii purtători de tumori ovariene ( Fig.6B ) au prezentat o reducere semnificativă (* P <0,05) a greutății medii a tumorii la animalele tratate timp de 21 de zile cu două doze diferite de Trypsinogen / Chimotripsinogen A, 9,1 / 54 mg / kg și 27,5 / 165 mg / kg, comparativ cu martor (PBS). Greutatea medie a tumorilor din grupul de control a fost de 2062,2 mg, în timp ce grupurile tratate au prezentat o greutate medie a tumorii de 1074,2 mg și, respectiv, 957,3, variind într-o inhibare a tumorii de 50% (52-46%).

Prezentare generală a studiilor clinice

Eficacitatea clinică a unei formulări de supozitoare care conține pro-enzime pancreatice bovine Trypsinogen și Chymotrypsinogen A a fost evaluată în contextul unei scheme speciale farmaceutice britanice. Efectele clinice au fost studiate la 46 de pacienți cu cancer metastatic avansat de origine diferită (prostată, mamar, ovarian, pancreatic, colorectal, stomac, pulmonar nemetal celular, cancer intestinal și melanom) după tratamentul cu o formulare rectală a ambelor enzime pancreatice . Nu s-au observat evenimente adverse grave sau grave legate de administrarea rectală. Pacienții nu au prezentat efecte secundare hematologice, așa cum se observă de obicei în regimurile chimioterapice clasice. Nu au fost observate reacții alergice după administrarea rectală de supozitoare. Pentru a evalua activitatea terapeutică a administrării rectale, supraviețuirea globală a pacienților aflați sub tratament a fost comparată cu speranța de viață atribuită unui pacient înainte de începerea tratamentului. Tabelul 1 prezintă lista pacienților tratați cu formularea pro-enzimatică pancreatică. Nouăsprezece dintre cei 46 de pacienți (41,3%) cu boli maligne avansate, majoritatea suferind de metastaze, au avut o durată de supraviețuire semnificativ mai mare decât durata de viață estimată, de fapt, pentru întregul set de tipuri de cancer, supraviețuirea medie (9,0 luni) semnificativ mai mare decât speranța medie de viață (5,6 luni).

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor clinice. Pacienții care au prezentat prognoza speranței de viață (*).Pentru întregul set de tipuri de cancer, supraviețuirea medie (9,0 luni) a fost statistic semnificativ mai mare decât speranța medie de viață (5,6 luni). ANOVA cu o singură cale (α = 0,05, P <0,05).

Tipul de cancer  durata asteptata viata (luni) Supraviețuire ** (luni)
Carcinom pancreatic (n = 4) 2 8
4 *
7
4
Cancer ovarian (n = 7) 4 11
6 12
6 11
<12 38
<1 1
4 *
3 *
Cancerul de sân (n = 6) 6 9
6 *
2 *
12 *
<12 *
12 *
Colon Cancer rectal (n = 5) 6 *
6 *
12 *
6 40
12 *
Cancerul gastric (n = 2) 2 8
7
Cancerul de prostată (n = 8) 4 *
1 5
4 *
<12 *
12 14
12 *
12 *
12 *
Limfom non-Hodgkin (n = 1) 2 9
Mezoteliom (n = 1) 3 9
Melanomul (n = 2) 6 *
4
Tumorile neuro-endocrine (n = 1) 10 24
Vezică urinară (n = 2) *
12 *
NSCLS (n = 2) 3 5
6 *
Bowel (n = 2) <12 *
3
Carcinom cu celule mici (n = 1) <12 *
Cancerul renal (n = 1) *
Abdomen necunoscut primar (n = 1) <12 *

Deși numărul pacienților pe indicație de cancer este în mod natural destul de scăzut, 3 din 8 pacienți cu cancer de prostată și 5 din 11 pacienți cu cancer gastro-intestinal par să beneficieze în special de tratamentul cu supozitoarele pro-enzimatice.

Discuţie

Datele prezentate au fost relevante pentru adoptarea unei noi strategii în formularea unui preparat compus din prozime enzimele pancreatice (PRP) care s-au dovedit a reduce principalele caracteristici ale răspândirii cancerului. În acest context, angiogeneza, capacitatea de a forma noi vase de sânge reprezintă un pas critic în dezvoltarea tumorii prin care tumorile își stabilesc propria sânge 12 . Prin urmare, inhibarea angiogenezei va bloca una dintre cerințele fundamentale pentru creșterea tumorii, precum și răspândirea metastazelor tumorale în situsurile tumorale secundare. Am investigat activitatea anti-angiogenică in vitroa PRP utilizând testul de formare a tubului și testul de formare a tubului cu agar moale și in vivo cu analiza AngioChambers ™. Rezultatele au arătat că PRP inhibă formarea structurilor capilare asemănătoare HUVEC și suprimă formarea capsulelor fibroase conduse de bFGF capturat în AngioChambers TMimplantat subcutanat și ulterior prin stimularea VEGF endogenă. Factorii angiogenici, cum ar fi bFGF și VEGF, secretați de multe celule, inclusiv macrofage și celule canceroase, au demonstrat că joacă un rol important în progresia carcinomului pancreatic 13 și a altor tipuri tumorale 14-16 . Într-adevăr, bFGF stimulează toate etapele majore în cascada angiogenezei, așa cum se știe că este implicată în proliferarea, migrarea și diferențierea celulelor endoteliale 17 .

Un alt factor cheie în progresia cancerului este pierderea adeziunii celulelor celulare, care se corelează cu o capacitate crescută de migrare a celulelor și cu dobândirea proprietăților invazive de către celulele maligne, care suferă o schimbare morfologică care adaptează un aspect asemănător cu axul 18 . În plus, un test in vitro de vindecare a rănilor a arătat că capacitatea de migrație a celulelor cancerigene ovariene, de melanom și cancer de colon a fost suprimată după incubarea cu PRP. Mai mult, inhibarea potențialului de invazie celulară posedă cel mai probabil un potențial semnificativ de inhibare a metastazelor in vivo .

Pentru a înțelege mecanismele moleculare posibile care inhibă migrarea și invazia celulelor tratate cu PRP, a fost efectuată analiza qRT-PCR pentru a studia expresia genelor legate de EMT, un proces în care celulele epiteliale își pierd caracteristicile și se supun transdiferențierii celulelor mezenchimale motile. Dovezile sugerează că EMT este asociat cu metastaze și cu dobândirea de proprietăți chemorezistente în multe tipuri de cancer 19, inclusiv ovarian 20 și cancer pancreatic 21 . Într-adevăr, studiile anterioare au arătat că în timpul progresiei cancerului ovarian, EMT joacă un rol important în creșterea invaziei celulare, ceea ce duce la un rezultat slab al pacienților cu cancer ovarian 22 , 23 . În plus, studiile au constatat că EMT contribuie la rezistența la medicamente chimioterapeutice în cancerul pancreatic 24 și că mai mulți markeri EMT au fost, de asemenea, recunoscuți în cancerul pancreatic 25 , 26 . În acest studiu, demonstrăm că tratamentul cu PRP a promovat expresia genică a markerului epitelial E-cadherin și a scăzut expresia ambelor markeri mezenchimali, N-cadherin și vimentin. O trăsătură cheie a EMT este trecerea de la markeri epiteliali, cum ar fi E-cadherin și citokeratin la markeri mezenchimali cum ar fi N-cadherin, vitronectin 75 sau vimentin 27 , 28 . Aici arătăm că liniile celulare de cancer ovarian și pancreatic au prezentat o scădere semnificativă a expresiei N-cadherinei ca răspuns la tratamentul PRP. Aceasta este o observație foarte relevantă, deoarece reglarea în sus a N-caderinei este asociată cu un potențial crescut de migrație și invazie a celulelor cancerigene ovariene și pancreatice 29-31 . În plus, mai multe studii au evidențiat importanța semnalizării N-caderinei în progresia cancerului pancreatic 32 , 33 . S-a raportat că distrugerea N-cadherinei în celulele BxPC3 conduce la o exprimare crescută a E-cadherinei și a determinat, de asemenea, o reducere semnificativă a motilității liniei celulare BxPC3, sugerând că N-cadherina este un mediator cheie al procesului EMT în celulele pancreatice 28 .

În plus, expresia proteică a markerilor epitelii E-cadherin și β-catenin a fost mărită după tratamentul PRP și a apărut limitată la membrana celulară atunci când a fost analizată prin imunofluorescență. E-cadherina este o moleculă importantă de semnalizare în EMT în parte prin interacțiunea sa cu β-catenină 18 , de fapt, reducerea expresiei E-cadherin și β-catenin a fost asociată cu o diminuare a adeziunii celulare7. Mai mult decât atât, translocarea β-cateninei la nucleu și scăderea expresiei E-cadherinei sunt observate în diferite malignități umane asociate cu metastazarea 20 .

Mai mult, unul dintre genele puternic inhibat prin tratamentul cu PRP în ambele linii celulare BxPC3 și A2780 a fost Slug, un factor de transcripție care s-a dovedit a reprima E-cadherina și a reglat alte markeri EMT. Mai mult, s-a raportat că Slug este un inductor puternic al VEGF și prezintă efecte pro-angiogenice puternice 34 . De asemenea, Slug este asociat îndeaproape cu metastazele tumorale și angiogeneza în cancerul ovarian 35 și cu reglarea expresiei fascinei de proteină asociată cu actina, adesea foarte ridicată în tumorile maligne și recent sugerată ca o țintă marker sau terapeutică pentru cancerul pancreatic 36 . Prin urmare, datele noastre sugerează că PRP revine EMT în celulele canceroase.

Injecția intravenoasă a pro-enzimelor a determinat niveluri maxime detectabile în plasmă la 15-30 minute care au scăzut în prima oră și au fost încă prezente la niveluri scăzute după trei ore după administrarea dozei. Aceste observații sunt similare cu profilurile concentrației de timp găsite în studiile farmacocinetice anterioare cu potențiali agenți terapeutici pentru cancerele umane, incluzând pancreasul 37 , 38 și, de asemenea, în chimioterapeutica actuală utilizată în clinică, cum ar fi gemcitabina 39 . Mai mult, examinarea distribuției țesuturilor a demonstrat că proenzimele perfuzate în organe, incluzând inima, ficatul, splina, plămânul, rinichii și întregul tract gastrointestinal, au indicat o distribuție largă a țesuturilor pro-enzimelor 40 .

Am investigat în continuare modele de tumori ortotopice pentru a testa eficacitatea anti-tumorală a PRP utilizând celule tumorale umane (A2780) sau celule tumorale murine (Pan 02). Observațiile clinice au sugerat că mediul de organe poate influența răspunsul tumorilor la chimioterapie. De asemenea, implantarea ortotopică a celulelor tumorale umane în șoareci nudi oferă avantaje pentru studiul creșterii tumorale și a metastazelor 41 . În plus, Panc 02 s-a dovedit a fi o linie celulară de cancer pancreatic syngenetic adecvată pentru dezvoltarea tumorilor ortotopice în model murin imunocompetent, care imită îndeaproape cancerul pancreatic uman 42 . Unul dintre avantajele raportate ale modelelor ortotopice este acela că procesele de țintire care implică invazia locală (de exemplu, angiogeneza) pot fi efectuate la un loc mai relevant din punct de vedere clinic. Prin urmare, eficacitatea antitumorală a tratamentului zilnic cu Trypsinogen și Chimotripsinogenul A administrată în combinație ca o injecție iv singulară în două doze a fost evaluată împotriva celulelor cancerigene ovariene și pancreatice umane inoculate ortodic la șoareci femelici numi / nu șoareci C57BL / 6 femele, respectiv. În timp ce cele două doze testate au fost eficiente împotriva tumorilor ovariene ortotopice, numai doza mai mare testată a fost eficace în tumorile pancreatice. De remarcat, răspunsul slab al tumorilor pancreatice la terapiile disponibile este bine cunoscut 43 .

PRP nu numai că a demonstrat dimensiunea tumorii dicreazite, dar, de asemenea, s-a dovedit a fi un agent anti-cancer non-toxic deoarece nu au fost identificate evenimente adverse clinice legate de tratament. Luate împreună, formularea pro-enzimatică prezentată (PRP) inhibă în mod semnificativ tumori pancreatice și ovariene umane, atât entități tumorale bine vascularizate, cât și relativ rapide. Pentru ambele indicații, cancer pancreatic și ovarian, terapia clinică disponibilă este limitată și, prin urmare, prezintă indicații atractive pentru dezvoltarea clinică suplimentară a PRP.

În cele din urmă, în contextul unei scheme speciale britanice privind medicamentele, am evaluat eficacitatea clinică a unei formulări supozitoare, care conține tripsinogen, chimiotrypsinogen A și urme de α-amilază, la pacienți cu mai multe malignități diferite. A-amilaza a fost inclusă deoarece a făcut parte din extractele pancreatice brute care au fost utilizate în primele zile de terapie cu enzime, dar după evaluarea interacțiunii sinergice dintre tripsinogen, chitomoplasmogen și α-amilază s-a concluzionat că a-amilaza nu a contribuit la activitatea antitumorală a formulării.

Prin administrare rectală, tratamentul a fost bine tolerat de către pacienți și are avantajul că formularea este absorbită de către vasele de sânge ale rectului în circulație, evitând digestia enzimelor din duoden. Prin urmare, o formulare rectală conduce la o eficacitate îmbunătățită față de terapiile cu enzime orale actuale și ar reduce dozele mari utilizate în mod curent pentru aplicațiile orale 44 . Există unele controverse în literatura de specialitate cu privire la cantitatea de pro-enzime intacte care ajunge efectiv în fluxul sanguin atunci când se administrează pe cale orală, dar și rectal. În timp ce unii autori susțin că numai o mică fracțiune (0,002%) 45 sau chiar niciuna 46 nu este absorbită, o teorie alternativă sugerează că aceste enzime sunt stabile la nivel acid și sunt absorbite prin mucoasa gastrointestinală în fluxul sanguin ca parte a unui proces de reciclare enteropancreatică 47 . Mai mult, eficacitatea clinică a enzimei pancreatice rectale, după cum este evaluată prin timpul de supraviețuire prelungit în comparație cu speranța de viață estimată la începutul tratamentului, a fost evidentă la un număr de pacienți.

Rezumând, PRP se dovedește a fi un tratament anti-tumoral eficace și netoxic in vivo , capabil să inhibe angiogeneza și creșterea tumorii, migrarea celulelor canceroase și invazivitatea. Mai departe, o formulare de supozitoare conținând atât pro-enzime pancreatice a arătat o creștere a speranței de viață a pacienților cu cancer avansat. În consecință, PRP ar putea avea aplicații clinice oncologice relevante pentru tratamentul tumorilor solide cum ar fi adenocarcinomul pancreatic avansat și cancerul ovarian epitelial avansat.

Materiale si metode

Cultură de celule

Liniile de celule de cancer au fost obținute de la Colecția Americană de Cultură de Tip (ATCC) (Rockville, MD, USA). Tabelul suplimentar S1 prezintă liniile celulare utilizate și condițiile de creștere a culturii pentru fiecare dintre acestea. Toate celulele au fost cultivate la 37 ° C într-un incubator de cultură de celule umidificat furnizat cu 95% aer / 5% CO2.

Asigurarea îngrijirii animalelor

Procedurile care implică îngrijirea și utilizarea animalelor în studiu au fost revizuite și aprobate de către Comitetul de Stat pentru Medicină și Farmacie (IACUC) din Pennsylvania State College of Medicine. În timpul studiului, îngrijirea și utilizarea animalelor au fost efectuate în conformitate cu principiile enunțate în Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator, ediția a 8- a , 2010 (Consiliul Național de Cercetare).

Teste de citotoxicitate in vitro și determinări ale interacțiunilor medicamentoase

Trypsinogenul (T) și Chitopripsinogenul A (C) s-au dizolvat în PBS, soluțiile stoc au fost sterilizate prin filtrare (0,22 pm) și pentru fiecare formula enzimatică stocurile au fost amestecate în combinațiile corespunzătoare. Pentru a determina citotoxicitatea in vitro (jumătate din concentrațiile inhibitorii maxime, IC50) și CDI, plăcile cu 96 de godeuri au fost însămânțate pentru fiecare linie celulară, s-au adăugat combinații pro-enzime la celule 24 ore după însămânțare și testate triplicat pentru fiecare linie celulară . La 72 de ore după adăugare, testul CellTiter-Blue® a fost efectuat pe toate plăcile conform instrucțiunilor producătorului.Pe scurt, 10 pl de CellTiter-Blue® s-au adăugat la fiecare godeu și s-au incubat cu celule timp de până la 4 ore. Fluorescența a fost măsurată utilizând un Fluorometru Spectramax Gemini XPS. Toate datele au fost înregistrate și introduse în foi de calcul Microsoft® Excel pentru interpretare. Datele colectate de la testele CelITiter-Blue® au fost reprezentate grafic ca curbele de răspuns la doză pentru IC 50 determinare și ca isobolograms pentru a evalua CDI.

Testul de formare a tubului Matrigel

Venă derivate ombilical celule endoteliale umane (HUVEC) au fost cultivate în mediu complet de creștere-2 AGE (Lonza, Basel, Elveția) , în condiții standard de cultură celulară de 37 ° C și 5% CO 2 . Celulele au fost utilizate între trecerile 4 și 5. Plăcile cu multiple godeuri (plăci cu 12 godeuri) au fost acoperite cu 300 pL Matrigel (Collaborative BD PharMingen, San Diego, CA) la 4 ° C și incubate timp de 30 de minute la 37 ° C. HUVEC (1,2 × 10 5celule / godeu) au fost adăugate la godeurile acoperite cu Matrigel în mediu de cultură complet. Formularea pro-enzimatică a fost adăugată după 20 de minute de însămânțare pe Matrigel la 2 concentrații, T / C: 0,035 / 0,21 mg / ml și T / C: 0,07 / 0,42 mg / ml. După 5 și 24 de ore de incubare, celulele au fost fotografiate în microscopie cu contrast de fază (Leica DM 5500B, Solms, Germania). Capacitatea celulelor de a forma capilare a fost examinată și a fost măsurat numărul de structuri capilare asemănătoare. Fiecare porțiune de cord dintre ramificații a fost considerată ca fiind o unitate capilară. Valorile medii ± deviația standard (SD) s-au obținut prin evaluarea a patru zone reprezentative din fiecare cultură din trei experimente independente.

Celuloza de viabilitate a culturii a fost realizată prin Kitul de Viabilitate / Citotoxicitate LIVE / DEAD (Molecular Probes), conform instrucțiunilor producătorului. Pe scurt, HUVEC (3 x 105 celule / godeu) au fost cultura în godeurile acoperite cu Matrigel în mediu de cultură complet. Formularea pro-enzimatică a fost adăugată după 20 de minute de însămânțare pe Matrigel la T / C: 0,07 / 0,42 mg / ml și viabilitatea celulară a fost testată după 24 de ore de cultură cu Calcein AM, o probă pentru activitatea de esterază intracelulară, , și homodimer-1 de etidiu, o sondă pentru pierderea integrității membranei plasmatice, care a marcat celule moarte. Celulele tratate cu metanol 70% au servit ca martori pentru celulele moarte (datele nu sunt prezentate). Imaginile au fost preluate prin microscopie confocală (Nikon Eclipse Ti-E A1, SUA) și analizate utilizând software-ul NIS-Elements.

Implantul și tratamentul AngioChamber ™

Camere de țesut poros Teflon (AngioChambers ™) 48 , 49au fost umplute în condiții sterile cu 0,8% agaroză conținând 20 UI / ml heparină, cu sau fără 4 ug / ml factor de creștere fibroblast bazic (bFGF). 30 de șoareci FvB de sex feminin au primit câte un AngioChamber ™ implantat subcutanat, cu sau fără factor de creștere fibroblastic bazic (bFGF). 30 de șoareci au fost implantate cu camere fără bFGF (grupa 1) și 20 de șoareci, implantate cu camere care conțin bFGF (grupurile 2 și 3), au fost randomizați prin masa corporală în 3 grupe de câte 10 șoareci (grupa 1, 2 și 3). Grupurile de control (grupurile 1 și 2) au primit o doză orală de NMP: PEG300 ca un vehicul de control și șoareci tratați (Grupa 3) au primit injecție intraperitoneală zilnică (ip) cu T / C: 0,13 / 0,78 mg / mL într-un volum de dozare 10 ml / kg. Animalele au fost tratate la 2 ore după ce șoarecii s-au recuperat din chirurgie pentru a implanta AngioChamber ™ în Ziua de studiu 0.AngioChambers ™ au fost excluse de la toți șoarecii post-mortem în ziua terminării, 24 de ore după tratamentul final (Ziua 5). Capsula fibroasă vascularizată care a fost formată în jurul fiecărei camere a fost îndepărtată cu grijă și greutatea umedă a fost înregistrată imediat. Inhibarea angiogenezei prin pro-enzime (%) a fost calculată folosind

% Inhibare = [( A – B ) / ( A – C ) x 100];
1

unde A este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu factor de creștere implantat AngioChambers ™ și tratată cu Controlul vehiculului (Grupa 2), B este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu agent de creștere implantat AngioChambers ™ și tratată cu proenzima (Grupa 3) și C este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu AngioChambers ™ implantată fără factor de creștere și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 1).

Testul de vindecare a rănilor in vitro

Pancreatice (BxPC3 și Mia Paca-2), celule ovariene (A2780), melanom (A375) și colon (HCT 116) au fost însămânțate în plăci cu 6 godeuri și crescute până la confluență de 80%. Plăgile au fost create prin răzuirea celulelor monostrat cu un vârf de pipetă de 200 pl, iar celulele neaderente au fost spălate cu mediu. Celulele canceroase BxPC3 și A2780 au fost tratate cu T / C: 0,07 / 0,42, mg / ml, celulele canceroase Mia Paca-2 și HCT 116 au fost tratate cu T / C: 0,025 / 0,15 mg / ml și celulele canceroase A375 au fost tratate cu T / C: 0,035 / 0,21 mg / ml ,. La 0, 24 și 48 de ore după crearea rănilor, s-au observat celule tratate și de control ne-tratate, iar imaginile de migrare au fost captate cu un obiectiv de 10x într-o microscopie cu contrast de fază. Migrarea celulelor a fost determinată de viteza celulelor care se deplasează spre zona zgâriată. Software-ul ImageJ ™ a fost folosit pentru a cuantifica zona zgâriată.Toate experimentele au fost placate în godeuri triplicate și au fost efectuate de cel puțin trei ori.

Testul de invazie a celulelor Matrigel

Inserțiile de cultură celulară (mărimea porilor de 8 pm) au fost spălate de două ori cu mediu RPMI sau DMEM fără ser și introduse în godeurile unei plăci de cultură de celule cu 24 de godeuri. Utilizând vârfuri de pipetă reci, la fiecare inserție s-au adăugat 40 pl de Matrigel diluat 1:10 în mediu RPMI, balansând cu ușurință plăcuța pentru a distribui Matrigel uniform pe suprafața membranei. Matrigel a fost lăsat să se solidifice prin incubare peste noapte la 37 ° C. A doua zi, 7,5 x 10 4 MIA PaCa-2 celule în 200 pl de mediu DMEM suplimentat cu 0,1% BSA, sau 7,5 x 10 4 HCT 15 celule în 200 pl de mediu RPMI suplimentat cu 0,1% BSA, au fost adăugate la camera superioară a fiecărei inserții. Suspensiile celulare au conținut combinație pro-enzimă la opt concentrații (tabelul suplimentar S2) sau PBS (control netratat). Combretastatina A4 a fost utilizată ca un control al inhibării migrării celulare 50 la o concentrație finală de 250 nM. Fiecare probă a fost analizată în două exemplare. Mediul condiționat din celule U87-MG (500 pl) a fost utilizat ca chemoattractant în camera inferioară 51 , 52 . Celulele au fost lăsate să migreze prin matricea extracelulară timp de 24 de ore la 37 ° C. Celulele care nu migrează au fost îndepărtate din camera superioară cu un vârf de bumbac. Celulele de pe partea de jos a membranei au fost fixate în etanol 70% timp de 15 minute și colorate cu 10% colorare Giemsa filtrată timp de 1 oră la temperatura camerei. Migrarea a fost cuantificată prin numărarea celulelor în trei câmpuri de vedere la mărirea de 40x utilizând un microscop cu lumină inversă (Olympus).

Izolarea ARN și analiza cantitativă RT-PCR în timp real

A2780 și BxPC3 au fost crescute în plăci cu 6 godeuri și tratate de două ori cu PRP (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) în ziua 2 și în ziua 4. În ziua 5, ARN celular total a fost izolat folosind TriReagent (Sigma) utilizând setul pentru sistemul de transcriere inversă (Promega). PCR în timp real a fost realizat utilizând amestecul principal SYBR-Green PCR (Promega) conform recomandărilor producătorului. Reacțiile PCR s-au efectuat după cum urmează: o denaturare inițială la 95 ° C timp de 2 min, 40 cicluri de 95 ° C timp de 5 s și 60 ° C timp de 30 s și ciclu final de disociere de 60-95 ° C. Nivelurile de exprimare a genei au fost normalizate la valorile corespunzătoare GAPDH și sunt prezentate ca schimbare ori în raport cu valoarea probei de control. Celulele netratate au fost utilizate ca martor. Toate probele au fost efectuate în triplicat pentru fiecare genă. Grundurile utilizate sunt prezentate în tabelul suplimentarS3 .

Analiza imunohistochimică

A2780 și BxPC3 au fost crescute pe capace de sticlă și tratate de două ori cu PRP (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) în ziua 2 și în ziua 4. Pentru colorarea cu imunofluorescență probele au fost fixate cu 4% paraformaldehidă (PFA) min la RT. Celulele au fost blocate timp de 1 oră la temperatura camerei (RT) cu 5% BSA, 5% ser fetal bovin în PBS și apoi incubate cu E-Cadherin (SC-21791, St. Cruz) și β-catenină (SC-7963, , Cruz) peste noapte la 4 ° C. A doua zi, probele au fost spălate de trei ori cu PBS și incubate cu anticorpi secundari corespunzători (Santa Cruz) timp de 1 oră la RT, spălate de trei ori cu PBS și apoi montate cu mediu de montare și DAPI. Imaginile au fost preluate prin microscopie confocală (Nikon Eclipse Ti-E A1, SUA) și analizate utilizând software-ul NIS-Elements.

Studiu farmacocinetic

Conjugarea tripsinogenului și a chitomicroscopului A cu eticheta IRDye® 800CW a fost făcută în conformitate cu protocolul producătorului (biotehnologia LI-COR). Pe scurt, tripsinogenul și chitomicrosinogenul A s-au dizolvat la o soluție 1 mg / ml (greutate / volum) și s-a utilizat fosfat de potasiu 50 mM pentru a ajusta pH-ul la 8,5. Amestecul proteic și IRDye® 800CW a fost incubat timp de 2 ore la temperatura ambiantă. După filtrarea pe coloană pentru a îndepărta colorantul neconjugat și tamponul de schimb pentru soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), pH 7,2, concentrația finală de proteină și gradul de etichetare (raportul colorant până la pro-enzimă) au fost determinate prin măsurarea absorbției la 280 și 780 nm. Produsul marcat a fost păstrat la 4 ° C până la utilizare.

Studiile de biodistribuție au fost efectuate pe șoareci nude-Foxnlnu femelă athymic non-tumorală (n = 3 per punct de timp). Se administrează (intravenos) combinația de pro-enzime etichetate și neetichetate IRDye® 800CW (la fiecare șoarece) la Trypsinogen marcat cu IRDye® 800CW (5 mg / kg) cu tripsinogen marcat cu 50 mg / kg IRDye® 800 CW 7 mg / kg) cu Chitomoprinogen A neimologat (300 mg / kg). Șoarecii au fost eutanasiați la punctele de timp predeterminate (0 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 hr, 6 ore, 12 ore, 24 ore și 48 ore după injectare) și organele pertinente (sânge prelucrate în plasmă, ficat, plămân, inimă, splină, tract gastrointestinal întreg și ambii rinichi) au fost excizate, omogenizate și înregistrate prin intermediul IVIS Lumina XR de la Perkin Elmer.Concentrațiile de proteine ​​marcate IRDye® 800CW (intensitatea fluorescenței / mg de proteină) au fost analizate la fiecare punct de timp pentru probele de plasmă și de omogenitate de organe.

Modele tumorale ortotopice in vivo

40 femele atimici nuzi-Foxn1 NU șoarecii au fost inoculați ortotopic (ovar dreapta) cu 1 x 10 6 A2780 celulele de cancer ovarian uman; și 40 femele / 6 șoareci C57BL au fost inoculați ortotopic (coada pancreasului) cu 1 x 10 6 celule tumorale pancreatice Pan02 șoarece. 10 animale din fiecare grupă au rămas netratate pentru evaluarea ratei de absorbție a tumorii. După 7 zile după inoculare (Ziua 0), animalele au fost randomizate în 3 seturi de 10 (grupul de tumori ovariene) și 3 seturi de 10 (grupul tumoral pancreatic).

A fost administrată o singură injecție de venei de coadă într-un volum de dozare de 10 ml / kg o dată pe zi pentru fiecare animal. Volumul de soluție de dozare administrat fiecărui animal a fost calculat și ajustat în funcție de greutatea corporală individuală măsurată imediat înainte de administrare. Tratamentele au început în ziua 0 și au fost administrate timp de 21 de zile consecutive. Animalele tumorale ovariene ortotrope au fost injectate cu PBS (Grupul 1) sau T / C la doze de 27,5 / 165 mg / kg (Grupa 2) și 83,3 / 500 mg / kg (Grupa 3). Animalele tumorale din pancreasul ortotropic au fost injectate cu PBS (Grupa 1) sau T / C la doze de 9,1 / 54 mg / kg (Grupa 2) și 27,5 / 165 mg / kg (Grupuri 3). La terminare, ovarul și pancreasul au fost excluse de la toate animalele cu tumoare intactă. Tumoarea a fost izolată, cântărită și apoi fotografiată.Modificarea procentuală a greutății medii a tumorii pentru grupurile tratate comparativ cu grupul martor a fost calculată utilizând:

Modificarea procentuală = ((Control mediu – Tratament mediu) / Control mediu) × 100.
2

„Special” tratament cu licența – formularea proenzimelor pancreatice

46 de pacienți cu boală malignă avansată de origine diferită au fost tratați zilnic cu o formulare rectală conținând 8,92 mg din fiecare dintre cele două enzime pancreatice și 1,78 mg α-amilază (A) pe supozitor. Studiul a fost efectuat în baza unei licențe britanice „Specials” la Clinica Dove, Hampshire, Marea Britanie pentru perioade de până la 14 luni. Specialități Regulamentul privind licența oferă un cadru legal pentru utilizarea unui medicament fără autorizație de introducere pe piață sau licență de produs de către un medic în vederea satisfacerii nevoilor speciale ale unui pacient pentru care este direct responsabil. Prin urmare, tratamentul în baza unei licențe speciale nu poate fi considerat un studiu clinic formal. Preocuparea informată a fost obținută de la toți pacienții înainte de tratament. Datele raportate au fost generate din notele pacientului deținute de Clinica Dove.

Fără criterii formale de includere și excludere, grupul de pacienți al acestui program de utilizare compasională a fost foarte eterogen. Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu cancere metastatice de diferite origini, inclusiv prostată (n = 8), sân (n = 6), ovarian (n = 7), pancreatice (n = 4), colo-rectale (n = 2), cancerul intestinal (n = 2), cancerul de colon (n = 2), melanomul (n = 2) limfom non-Hodgkin, mezoteliom, tumora neuro-endocrină, carcinom cu celule mici, cancer renal și abdomen necunoscut primar (toate n = 1). Pentru a evalua beneficiul tratamentului, supraviețuirea sub tratament a fost comparată cu speranța de viață individuală alocată înainte de începerea tratamentului.Aceasta speranta de viata a fost determinata pentru fiecare pacient avand in vedere i) data diagnosticului clinic, ii) varsta pacientului si comorbiditatile, iii) tratamente anterioare si modul in care acestea au fost tolerate, iv) sange standard si biomarkeri relevanti, v) scanari istorice , deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.

Calcule statistice

Diferențe semnificative au fost testate de One Way ANOVA. Ipotezele de analiză a varianței (homocedesență și normalitate) au fost testate și asigurate prin utilizarea seturilor de date transformate atunci când este necesar. Semnificația a fost acceptată la P <0,05 în toate cazurile.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date generate în timpul și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Logo-ul scirepului

About Editorial Board For Authors Scientific Reports
Sci Rep . 2017; 7: 13998.
Publicat online 2017 Oct 25 doi: 10.1038 / s41598-017-14571-x
PMCID: PMC5656641
PMID: 29070896
O formulare a pro-enzimelor pancreatice oferă o eficacitate potentă anti-tumorală: un studiu pilot axat pe cancerul pancreatic și ovarian
Macarena Perán , autorul corespunzător 1, 2 Elena López-Ruiz , 1, 2 María Ángel García , 2, 3, 4 Shorena Nadaraia-Hoke , 5 Ralf Brandt5 Juan A. Marchal , 2, 4, 6 și Julian Kenyon autorul corespunzător 7

Material suplimentar electronic

Recunoasteri

Autorii mulțumesc, de asemenea, cu recunoștință dr. Klaus Kutz pentru revizuirea atentă a manuscrisului.

Contribuțiile autorului

MP conceperea și proiectarea studiului, analiza și interpretarea datelor, redactarea articolului și aprobarea finală a manuscrisului depus. Concepția JK și proiectarea studiului, furnizarea datelor pacientului și aprobarea finală a manuscrisului depus. Colectarea, analiza și interpretarea datelor ELR, SNH și MAG. RB și JAM proiectarea studiului, analiza datelor și revizuirea articolului. Toți autori: aprobarea finală a manuscrisului depus.

notițe

Interese concurente

Dr. Julian Kenyon este fondatorul și directorul științific al companiei Propanc Pty Ltd și deține acțiuni în cadrul companiei. Propanc Pty Ltd a finanțat Universitatea din Jaen și vivoPharm LLC pentru a efectua această cercetare.

Note de subsol

Material suplimentar electronic

Informații suplimentare însoțesc această lucrare la 10.1038 / s41598-017-14571-x.

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește pretențiile jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informații despre colaboratori

Macarena Perán, se.neaju@narepm .

Julian Kenyon, moc.cinilcevod@noyneknj .

Referințe

1. Reticker-Flynn NE, ș.a. O platformă de matrice extracelulară combinatorie identifică interacțiunile matricei extracelulare celulare care se corelează cu metastazele. Nat. Commun. 2012; 3 : 1122. doi: 10.1038 / ncomms2128. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Thiery JP. Epilare-mezenchimale tranzitorii în progresia tumorii. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 : 442-454. doi: 10.1038 / nrc822. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Kalluri R, Weinberg RA. Elementele de bază ale tranziției epitelio-mezenchimale. Journal of Clinical Investigation. 2009; 119 : 1420-1428. doi: 10.1172 / JCI39104. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jordão BP, Terra WR, Ribeiro AF, Lehane MJ, Ferreira C. Secreția de tripsină în midgutul midian Musca domestica: Un studiu biochimic și imunocitochimic. Insect Biochem. Mol. Biol. 1996; 26 : 337-346. doi: 10.1016 / 0965-1748 (95) 00084-4. CrossRef ] Google Scholar ]
5. Wald M, și colab. Amestecul de tripsină, chymotrypsin și papain reduce formarea metastazelor și extinde timpul de supraviețuire a șoarecilor C57Bl6 cu melanomul syngeneic B16. Cancer Chemother. Pharmacol.2001; 47 (Suppl): S16-S22. doi: 10.1007 / s002800170004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Saruc M, și colab. Extractul de enzime pancreatice îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pancreatic murin. Pancreas. 2004; 28 : 401-412. doi: 10.1097 / 00006676-200405000-00009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Perán M, Marchal JA, García MA, Kenyon J, Tosh D. Tratamentul in vitro al liniilor celulare de carcinom cu enzimele (pro) pancreatice suprimă programul EMT și promovează diferențierea celulelor.Cell. Oncol. 2013; 36 : 289-301. doi: 10.1007 / s13402-013-0134-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Sakalová A, et al. Studiu de cohortă retrografică a unei terapii aditive cu un preparat enzimatic oral la pacienți cu mielom multiplu. Cancer Chemother. Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S38-S44. PubMed ] Google Scholar ]
9. Beuth J, și colab. Impactul aplicării enzimelor orale complementare asupra rezultatelor tratamentului postoperator al pacienților cu cancer de sân – rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologic multicentric retroreflexiv. Cancer Chemother. Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S45-S54. doi: 10.1007 / s002800170009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Popiela T, Kulig J, Hanisch J, Bock PR. Influența unui tratament complementar cu enzimele orale asupra pacienților cu cancer colorectal – un studiu de cohortă epidemiologic retrolectiv. Cancer Chemother.Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S55-S63. doi: 10.1007 / s002800170010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Wood W, și colab. Rănirea rănilor recapitulează morfogeneza în embrionii Drosophila. Nat. Cell Biol.2002; 4 : 907-12. doi: 10.1038 / ncb875. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului. Cell. 2000; 100 : 57-70. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Yan C, și colab. Rinoplarea mediată de interferența ARN a VEGF și bFGF suprimă secreția de endostatină în celulele carcinomului pancreatic. Oncol. Lett. 2013; 5 : 1031-1035. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
14. Cao R și colab. Colaborarea colaborativă între FGF-2 și VEGF-C promovează limfangiogeneza și metastazarea. Proc. Natl. Acad. Sci. 2012; 109 : 15894-15899. doi: 10.1073 / pnas.1208324109.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Marchal, J. a. și colab . Purificarea și extinderea pe termen lung a celulelor multipotent endoteliale, cu regenerare cardiovasculară potențială. Celulele stem și dezvoltarea 21 (2012). PubMed ]
16. Li D, și colab. Blocarea dublă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a factorului de creștere fibroblastic bazic (FGF-2) prezintă efecte anti-angiogenice puternice. Cancer Lett. 2016; 377 : 164-173. doi: 10.1016 / j.canlet.2016.04.036. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Pavcnik D, și colab. Evaluarea angiografică a altoirii arterei carotide cu grefele submucoase cu diametru mic prefabricat, cu mici intestine submucoase la ovine. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2009; 32 : 106-113. doi: 10.1007 / s00270-008-9449-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Voulgari A, Pintzas A. Tranziția epitelială-mezenchimică în metastazele cancerului: mecanisme, markeri și strategii pentru a depăși rezistența medicamentului în clinică. Biochimica et Biophysica Acta – Recenzii despre cancer. 2009; 1796 : 75-90. doi: 10.1016 / j.bbcan.2009.03.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Wan L, Pantel K, Kang Y. Metastaze tumorale: mișcări noi de cunoștințe biologice în clinică. Nat. Med.2013; 19 : 1450-1464. doi: 10.1038 / nm.3391. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Vergara D, și colab. Epilare-mezenchimie în cancerul ovarian. Cancer Lett. 2010; 291 : 59-66. doi: 10.1016 / j.canlet.2009.09.017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Yuan Y, și colab. Supraexpresia YAP promovează tranziția epitelio-mezenchimică și rezistența la chimioterapie în celulele cancerigene pancreatice. Mol. Med. Rep. 2016; 13 : 237-242. doi: 10.3892 / mmr.2015.4550. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Parikh A, și colab. microRNA-181a are un rol critic în progresia cancerului ovarian prin reglarea tranziției epitelio-mezenchimale. Nat. Commun. 2014; 5 : 2977. doi: 10.1038 / ncomms3977.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Adham SAI și colab. Vizualizarea imunohistologică în corelația dintre markerii neuropilin-1 și markerii de tranziție mezenchimală epitelială în cancerul ovarian epitelial. J. Histochem. Cytochem. 2014; 62 : 619-31. doi: 10.1369 / 0022155414538821. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Arumugam T, și colab. Tranziția epitelială la mezenchimie contribuie la rezistența la medicament în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 5820-5828. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2819.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Yamada S și colab. Tranziția epitelio-mezenchimală prezice prognosticul cancerului pancreatic. Surg.(Statele Unite ale Americii) 2013; 154 : 946-954. PubMed ] Google Scholar ]
26. Cates JMM, și colab. Etichete de tranziție mezenchimale epiteliale-mezenchimale în adenocarcinomul ductal pancreatic. Pancreas. 2009; 38 : e1-e6. doi: 10.1097 / MPA.0b013e3181878b7f.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Cavallaro U, Christofori G. Aderența celulară și semnalizarea de către cadherine și Ig-CAM în cancer.Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 : 118-132. doi: 10.1038 / nrc1276. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Rachagani S, și colab. MUC4 potențează invazia și metastazarea celulelor cancerigene pancreatice prin stabilizarea receptorului factorului de creștere fibroblast 1. Carcinogeneză. 2012; 33 : 1953-1964. doi: 10.1093 / carcin / bgs225. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Alaee M, Danesh G, Pasdar M. Plakoglobin Reduce in vitro creșterea, migrarea și invazia celulelor canceroase ovariene care exprimă N-Cadherin și p53 mutant. Plus unu. 2016; 11 : e0154323. doi: 10.1371 / journal.pone.0154323. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Suyama K, Shapiro I, Guttman M, Hazan RB. O cale de semnalizare care conduce la metastaze este controlată de N-caderină și de receptorul FGF. Cancer Cell. 2002; 2 : 301-314. doi: 10.1016 / S1535-6108 (02) 00150-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Nakajima S, și colab. Exprimarea N-cadherinei și tranziția epitelială-mezenchimică în carcinomul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 4125-4133. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-0578-03. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Chiang KC, și colab. Analogul vitaminei D, MART-10, reprima potențialul metastazelor prin reducerea reglării tranziției epitelio-mezenchimale în celulele cancerului pancreatic. Cancer Lett. 2014; 354 : 235-244. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Li W, și colab. Resveratrol inhibă tranziția epitelio-mezenchimică a celulelor cancerului pancreatic prin suprimarea căii PI-3K / Akt / NF-κB. Curr Med Chem. 2013; 20 : 4185-4194. doi: 10.2174 / 09298673113209990251. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Huang TS, și colab. O angiogeneză indusă de estrogen favorizează adenomioza prin activarea axei Slug-VEGF în celule epiteliale endometriale. J. Cell. Mol. Med. 2014; 18 : 1358-1371. doi: 10.1111 / jcmm.12300. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Guo W, și colab. Slug și Sox9 determină în mod cooperativ starea mamară a celulelor stem. Cell. 2012;148 : 1015-1028. doi: 10.1016 / j.cell.2012.02.008. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Li, A. și colab . Fascinul este reglementat de slug, promovează progresia cancerului pancreatic la șoareci și este asociat cu rezultatele pacientului. Gastroenterologie 146 (2014). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Zhang X, și colab. Evaluarea preclinică a eficacității anticanceroase și a proprietăților farmacologice ale FBA-TPQ, un nou analog sintetic de makaluvamin. Mar. Drugs. 2012; 10 : 1138-1155. doi: 10.3390 / md10051138. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Yang M, și colab. Compusul natural sulforaphena, ca un nou reactiv anticanceros, care vizează calea de semnalizare PI3K-AKT în cancerul pulmonar. Oncotarget. 2016; 7 : 76656-76666.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Wang H, Li M, Rinehart JJ, Zhang R. Pre-tratamentul cu dexametazonă crește activitatea antitumorală a carboplatinei și gemcitabinei la șoareci purtători de xenogranți ai cancerului uman: activitatea in vivo , farmacocinetica și implicațiile clinice pentru chimioterapia cancerului. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 1633-1644. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-0829-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Wang, W. și colab . KCN1, un agent anticancer sintetic de sinteză noi: activități in vitro și cancer in vitro anti-pancreatic și farmacologie preclinică. PLoS One 7 (2012). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
41. Talmadge JE, Singh RK, Fidler IJ, Raz A. Modele pentru a evalua strategiile terapeutice noi și convenționale pentru cancer. A.m. J. Pathol. 2007; 170 : 793-804. doi: 10.2353 / ajpath.2007.060929.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Partecke LI, și colab. Un model murine ortotopic orginologic de adenocarcinom pancreatic la șoarecele C57 / BL6 utilizând liniile celulare Panc02 și 6606PDA. Euro. Surg. 2011; 47 (2): 98-107. PubMed ] Google Scholar ]
43. Ding XZ, Tong WG, Adrian TE. Ciclooxigenazele și lipoxigenazele ca ținte potențiale pentru tratamentul cancerului pancreatic. Pancreatology. 2001; 1 : 291-299. doi: 10.1159 / 000055827. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Liebow C, Rothman SS. Circulația enteropancreatică a enzimelor digestive. Știință (80-). 1975; 189 : 472-474. doi: 10.1126 / science.1154022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Ziv E, Lior O, Kidron M. Absorbția proteinei prin peretele intestinal. Un model cantitativ. Biochem.Pharmacol. 1987; 36 : 1035-1039. doi: 10.1016 / 0006-2952 (87) 90411-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Gewert K, Holowachuk S, Rippe C, Gregory P, Pierzynowski S. Nivelele enzimelor din sânge nu sunt afectate de administrarea orală a preparatului enzimatic pancreatic (Creon 10,000) la porcii insuficienți ai pancreasului. Pancreas. 2004; 28 : 80-88. doi: 10.1097 / 00006676-200401000-00013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Rothman S, Liebow C, Isenman L. Conservarea enzimelor digestive. Physiol. Rev. 2002; 82 : 1-18. doi: 10.1152 / physrev.00022.2001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Wood JM, și colab. PTK787 / ZK 222584, un inhibitor roman și potențial al factorului de creștere vascular endotelial tirozin kinazei, afectează răspunsurile induse de factorul de creștere endotelial vascular și creșterea tumorilor după administrarea orală. Cancer Research. 2000; 60 (8): 2178-2189. PubMed ] Google Scholar ]
49. Wallis, NG Activitatea antiangiogenă a inhibitorilor derivați din fragmentul METAP2. Analele Oncologiei . 23 (Supliment 1), i26-i44 (2012).
50. Weixin L, și colab. Combretastatina A4 reglează proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza celulelor canceroase tiroidiene prin calea de semnalizare PI3K / Akt. Med. Sci. Monit. 2016; 22 : 4911-4917. doi: 10.12659 / MSM.898545. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Annabi B, și colab. Hipoxia promovează migrația celulară derivată din maduva osoasă și formarea tubului. Celule stem. 2003; 21 : 337-347. doi: 10.1634 / stemcells.21-3-337. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Ichigotani Y, Yokozaki S, Fukuda Y, Hamaguchi M, Matsuda S. Exprimarea forțată a NESH suprimă motilitatea și diseminarea metastatică a celulelor maligne. Cancer Res. 2002; 62 : 2215-2219. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele din rapoartele științifice sunt furnizate aici prin amabilitatea Nature Publishing Group

Studii prospective de cohortă pe termen lung privind terapia pe termen lung a pacienților cu cancer ovarian cu vâsc (Viscum album L.), extracte iscador.

FUNDAL:

Extracte de vâsc, cum ar fi Iscador, sunt utilizate în mod obișnuit ca medicamente complementare / antroposofice pentru multe indicații de cancer, în special pentru cancerele solide. Eficacitatea acestei terapii complementare este încă controversată.

OBIECTIV:

Tratamentul pe termen lung cu extracte de vâsc Iscador arată vreun efect asupra supraviețuirii și autoreglementării psihosomatice a pacienților cu cancer ovarian?

PACIENȚII ȘI METODELE:

Recrutarea prospectivă și urmărirea pe termen lung în studii de cohortă controlate. (1) Două studii randomizate cu pereche potrivită: OvarRand (pacienți cu cancer ovarian fără metastaze îndepărtate, 21 perechi) și OvarMetRand (pacienți cu cancer ovarian cu metastaze la distanță, 20 perechi); pacienții care nu au avut tratament cu vâsc au fost potriviți pentru factorii de prognostic. Prin alocare aleatorie pereche, unul dintre pacienții fiecărei perechi a fost sugerat terapia cu extracte de vasc Iscador pentru a fi aplicată de către medicul curant. (2) Două studii non-randomizate cu pereche de potriviri: Ovar (pacienți cu cancer ovarian fără metastaze îndepărtate, 75 perechi) și OvarRand (pacienți cu cancer ovarian cu metastaze la distanță, 62 perechi); pacienții care au primit deja terapie cu extracte de vasc Iscador au fost conforme cu aceleași criterii pentru a controla pacienții fără tratament cu extracte de vâsc Iscador.

REZULTATE:

Pentru supraviețuirea globală în studiile randomizate, efectul în favoarea terapiei cu extracte de vasc Iscador a fost semnificativ în OvarMetRand dar nu în OvarRand; raportul de risc și intervalul de încredere de 95%: 0,40 (0,15, 1,03) și 0,33 (0,12, 0,92), respectiv. În studiile non-randomizate Ovar și OvarMet, rezultatele ajustate pentru variabilele prognostice relevante au fost 0,47 (0,31, 0,69) și 0,62 (0,37, 1,05). Autoreglarea psihosomatică în grupul Iscador crește semnificativ în decurs de 12 luni pe o scară de la 1 la 6 în comparație cu grupul de control în studiul randomizat OvarRand, precum și în studiul non-randomizat Ovar pe pacienții cu cancer ovarian fără metastaze îndepărtate; estimarea diferenței mediane și a intervalului de încredere de 95%: 0,58 (0,30, 0,90) și respectiv 0,30 (0,05, 0,65).

CONCLUZIE:

Extractele de vâsc Iscador ar putea avea efectul de a prelungi supraviețuirea globală a pacienților cu cancer ovarian. Pe termen scurt, autoreglarea psihosomatică crește mai mult sub terapia cu Iscador decât numai în cazul terapiei convenționale.

PMID: 
18074761 
DOI: 
10.1055 / s-0031-1296666
 2007; 57 (10): 665-78.
Studii prospective de cohortă pe termen lung privind terapia pe termen lung a pacienților cu cancer ovarian cu vâsc (Viscum album L.), extracte iscador.

1
Institut für Präventive Medizin, Europäisches Zentrum für Frieden und Entwicklung, Heidelberg, Germania.

Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian

Abstract

OBIECTIV:

Din cauza supraviețuirii globale slabe la malignitățile ovariene avansate, pacienții se adresează adesea terapiilor alternative, în ciuda controverselor legate de utilizarea lor. În prezent, majoritatea pacienților cu cancer combină o formă de terapie complementară și alternativă cu terapii convenționale. Dintre aceste terapii, antioxidanții, adăugați la chimioterapie, sunt o alegere frecventă.

METODE:

Pentru acest raport preliminar, au fost studiați doi pacienți cu cancer ovarian epitelial avansat. Un pacient a prezentat adenocarcinom papilar seroton II, în stadiul IIIC, iar celălalt a avut adenocarcinom papilar seric și serotoninergic amestecat în stadiul IIIC.Ambii pacienți au fost optimizați în mod optim înaintea chimioterapiei de primă linie cu carboplatin / paclitaxel. Pacientul 2 a avut o întârziere în inițierea chimioterapiei secundare în condiții comorbide și a avut dovezi pentru progresia bolii înainte de instituirea tratamentului. Pacientul 1 a început terapia orală cu doze mari de antioxidanți în prima lună de tratament. Aceasta a constat din vitamina C, vitamina E, beta-caroten, coenzima Q-10 și un complex multivitaminic / mineral. În plus față de terapia antioxidantă orală, pacientul 1 a adăugat acid ascorbic parenteral la o doză totală de 60 grame administrată de două ori pe săptămână la sfârșitul chimioterapiei sale și înainte de consolidarea chimioterapiei cu paclitaxel. Pacientul 2 a adăugat antioxidanți orali chiar înainte de începerea chimioterapiei, inclusiv vitamina C, beta-caroten, vitamina E, coenzima Q-10 și un complex multivitaminic / mineral. Pacientul 2 a primit șase cicluri de chimioterapie cu paclitaxel / carboplatin și a refuzat chimioterapia de consolidare, în ciuda dovezilor radiologice ale bolii persistente. În schimb, ea a ales să adauge acid ascorbic intravenos la 60 de grame de două ori pe săptămână. Ambii pacienți au dat consimțământul scris pentru utilizarea înregistrărilor lor în acest raport.

REZULTATE:

Pacientul 1 a avut normalizarea CA-125 după primul ciclu de chimioterapie și a rămas normal, la aproape 3 (1/2) ani după diagnosticare. Scanările CT ale abdomenului și pelvisului rămân fără dovezi de recurență. Pacientul 2 a avut normalizarea CA-125 după primul ciclu de chimioterapie. După prima rundă de chimioterapie, pacientul a fost observat că are o boală reziduală în pelvis. Ea a refuzat în continuare chimioterapie și a adăugat acid ascorbic intravenos. Nu există dovezi pentru boala recurentă prin examen fizic, iar CA-125 a rămas normală după trei ani de la diagnosticare.

CONCLUZIE:

Antioxidanții, atunci când sunt adăugați adjuvant, la chimioterapia de primă linie, pot îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei și se pot dovedi a fi în siguranță. Apare o revizuire a patru antioxidanți comuni. Din cauza rezultatelor pozitive gasite la acesti doi pacienti, un studiu randomizat controlat este acum in curs de desfasurare la Universitatea din Kansas Medical Center de evaluare a sigurantei si eficacitatii antioxidanti atunci cand se adauga la chimioterapie in nou diagnosticati de cancer ovarian.

PMID: 12672707





J Am Coll Nutr. 2003 aprilie 22 (2): 118-23.

Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian

Drisko JA1 , Chapman J , Hunter VJ .

Informatia autorului

1Departamentul de Obstetrica si Ginecologie, Divizia de Oncologie Ginecologica, Universitatea din Kansas Medical Center, 39012 Boulevard Rainbow, Kansas City, KS 66160, SUA. jdrisko@kumc.edu