Arhive etichetă | cancer pancreatic

Chimioterapie combinată cu Itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în a doua linie sau în setarea suplimentară

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer iulie 2015, 35 (7) 4191-4196;

Abstract

Context: Am evaluat chimioterapia cu itraconazol (un agent anti-fungic comun care este un inhibitor puternic al căii Hedgehog, glicoproteinei P și angiogenezei) pentru tratarea cancerului pancreatic progresiv. Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv diagramele medicale ale pacienților cu cancer pancreatic diagnosticat histologic care au primit chimioterapie de linia I sau a doua și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Un total de 38 de pacienți au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (zona de sub curbă, 4 mg / min / ml) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni

Au fost observate un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale, pentru o rată de răspuns de 37%. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni). 

Concluzie: chimioterapia combinată cu itraconazol este promițătoare pentru prelungirea supraviețuirii globale, cu toxicități acceptabile în setarea a doua linie a cancerului pancreatic.

Conform statisticilor globale privind cancerul din 2012, incidența și mortalitatea estimate de cancer pancreatic (PC) au fost de 338.000 și, respectiv, 330.000 de persoane pe an ( 1 ). Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu PC în stadiu avansat, iar rata de supraviețuire globală (OS) pe 5 ani în Japonia a fost de doar 7% ( 2 ). Pentru chimioterapia de primă linie a PC avansat local, două studii randomizate de fază III au stabilit regimurile standard de FOLFIRINOX [5-fluorouracil (5-FU), leucovorină, irinotecan și oxaliplatină] și gemcitabină plus nab-paclitaxel ( 3 – 5); cu toate acestea, nu există un standard de îngrijire pentru pacienții a căror boală a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Doar jumătate dintre pacienți primesc chimioterapie de linia a doua din cauza deteriorării stării lor generale, iar OS median al pacienților care au primit tratament de linia a doua este de numai 6 luni conform unui studiu clinic ( 6 ). Prin urmare, este necesară o nouă abordare a citotoxicii și a terapiei țintite.

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 7 , 8 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele angiogenezei și ariciului în celulele stem canceroase (CSC) ( 9 , 10 ). Din 2008, tratăm pacienții cu PC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și raportăm asupra studiului nostru explorator retrospectiv, care a avut ca scop evaluarea eficacității itraconazolului în setarea de linia a doua a PC.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv înregistrările medicale ale pacienților cu PC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară; ulterior, au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol la spitalul nostru. Toți pacienții au fost direcționați la instituția noastră de la spitalele terțiare după ce PC a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Între ianuarie 2008 și aprilie 2013, 38 de pacienți cu PC recurent au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament . Un regim citotoxic format din docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) a fost administrat în combinație cu itraconazol ( 11 ). În ziua 1, doza inițială de administrare intravenoasă DGC au fost de 35 mg / m 2 , 1000 mg / m 2 și 4 mg / min / ml (aria de sub curbă), respectiv. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400 mg (zile -2 până la 2). Acest regim a fost repetat la fiecare 2 săptămâni. O modificare a dozei în ciclul ulterior a fost considerată pentru a menține numărul minim de celule albe din sânge (WBC) și număr de trombocite ale pacienților în intervalele 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Când WBC conta nadir a fost <1.000 / mm 3, Doza de docetaxel a fost redusă cu 5 mg / m 2 . Pentru un număr de leucocite de nadir ≥1,500 / mm 3 , doza de docetaxel a fost crescută cu 5 mg / m 2 . Când numărul de trombocite nadir a fost <50000 / mm 3 în timpul unui ciclu, doza carboplatin în ciclul următor a fost redus cu 10%. Pentru un număr de trombocite de ≥50,000 nadir / mm 3 , doza de carboplatină a fost crescută cu 10%. Dozele de gemcitabină și itraconazol (Janssen Pharmaceutical KK, Tokyo, Japonia) au fost fixate. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului pe eticheta medicamentului până când s-a recuperat numărul de globule neutre și globule neutre.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (N = 38).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol. Răspunsul a fost înregistrat în timpul chimioterapiei combinate (DGC plus itraconazol) care a fost repetat la fiecare 14 zile. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri).

Regimul a continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Numărul mediu de cicluri de DGC plus itraconazol a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri). Toți cei 30 de pacienți care au avut un răspuns complet sau parțial sau care au obținut o boală stabilă în timpul administrării DGC plus itraconazol au primit o chimioterapie ulterioară pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. Supraviețuirea globală (OS) a fost definită ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse din timpul regimului DGC plus itraconazol au fost clasificate în conformitate cu criteriile de toxicitate comune ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC), versiunea 4.0.

Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță, iar 25 (66%) pacienți au avut metastaze cu mai multe organe. Douăzeci și patru (63%) de pacienți au suferit anterior mai mult de două regimuri de chimioterapie. Pacienților și caracteristicile bolii sunt prezentate pe scurt în tabelul I .

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul tratamentului cu DGC plus itraconazol, s-au observat un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale la pacienții eligibili ( Tabelul II ), obținându-se o rată de răspuns la chimioterapie de 37% [95% interval de încredere (IC) = 48-78%). După întreruperea DGC plus itraconazol, itraconazolul a fost administrat în asociere cu alți agenți citotoxici. Au fost observate trei răspunsuri complete și 15 parțiale în timpul celor două regimuri consecutive de DGC și chimioterapie pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol. Rata de răspuns a fost de 47% (IC 95% = 31-63%) ( Tabelul III). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, unul a suferit o intervenție chirurgicală secundară de dezamăgire și cinci au fost supuși unei radioterapii. OS median a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), cu date despre șapte pacienți cenzurați ( Figura 1 ). Dintre șase pacienți care au supraviețuit mai mult de 3 ani, cinci au avut ficat și alte metastaze. Un pacient a avut diseminare peritoneală cu ascită masivă în plus față de metastaze ovariene și ganglionare. Trei pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, în timp ce ceilalți trei au fost supuși radioterapiei după chimioterapie cu itraconazol.

Figura 1.

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale după chimioterapie cu itraconazol (n = 38). Supraviețuirea globală mediană este de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni; curbe punctate).

Toxicități . În timpul administrării unui total de 233 de cicluri ale regimului DGC-plus-itraconazol, toți cei 38 de pacienți au primit G-CSF. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au avut neutropenie de gradul 4, iar șapte (18%) au avut trombocitopenie de gradul 4. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă, iar numărul lor absolut de neutrofile s-a recuperat după 7 zile. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au necesitat transfuzie de globule roșii la pachet atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat transfuzie de trombocite.

Niveluri crescute de alanină aminotransferază (gradul 3 sau mai mult) au fost observate la trei pacienți (8%). Creșterea nivelului de bilirubină din sânge înainte de prima administrare de itraconazol a fost observată la șase pacienți (16%), la care nivelurile ≥2,0 până la <3,0 și 3,0 sau de mai multe ori limita superioară normală au fost observate la trei (8%) și trei ( 8%) pacienți, respectiv. Cu toate acestea, nivelurile crescute de bilirubină din sânge nu au fost observate la niciunul dintre cei 38 de pacienți înrolați în timpul administrării regimului DGC-plus-itraconazol. Nu s-a observat creșterea creatininei serice (gradul 2 sau mai mult). În plus, nu au existat decese legate de tratament în timpul regimului DGC-plus-itraconazol sau al regimurilor ulterioare pe bază de irinotecan cu itraconazol.

Tabelul III.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol urmat de alte regimuri cu itraconazol. Treizeci și cinci de pacienți au primit chimioterapie pe bază de irinotecan în asociere cu itraconazol după DGC plus itraconazol.

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea chimioterapiei combinate cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratarea pacienților cu PC metastatic refractar. În timpul celor două regimuri consecutive care conțin itraconazol, 47% dintre pacienți au prezentat un răspuns. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al unui control istoric ( 12 ).

Conceptul de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare care indicau că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 7 , 8 ). În 2007, potențialul itraconazolului pentru inhibarea angiogenezei a fost raportat de un grup de la John Hopkins Medical School ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament anticancer între mai mult de 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente care au fost testate. În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hedgehog în CSC și în creșterea cancerului ( 10 ). Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiile clinice ale itraconazolului ( 11 ,13 – 15 ). Sistemul de operare îmbunătățit prin adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a fost raportat într-un studiu prospectiv randomizat de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar; raporturile de pericol respective au fost 0,19 ( p = 0,012) și 0,27 ( p = 0,006), respectiv ( 16 , 17 ).

După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale se caracterizează prin caracteristici ale CSC ( 18 ). Celulele pancreatice rezistente la gemcitabină exprimă niveluri ridicate de markeri CSC pancreatici, iar tumorile reziduale bogate în CSC pretratate cu gemcitabină exprimă semnificativ P-gp comparativ cu alți transportori de casete care leagă ATP ( 19 , 20 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 21 ). Docetaxel ca agent unic are o activitate antitumorală modestă în PC ( 22 ). Rezistența celulelor canceroase sau CSC pretratate la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 23). Gemcitabina și platina au un efect sinergic cu docetaxel și au fost administrate în mai multe studii clinice ( 24 , 25 ).

Calea de semnalizare Hedgehog joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 26 ). Proteinele patch-uri și netezite, membre ale căii de semnalizare Hedgehog, au fost detectate la aproximativ 70% din probele umane de PC ( 27 ). CSC pancreatice prezintă reglarea în sus a căii sonice Hedgehog ( 28 ). Inhibarea semnalizării Hedgehog de către ciclopamină reduce auto-reînnoirea CSC pancreatice și inversează chimiorezistența ( 29 ). Tratamentul combinat cu ciclopamină și gemcitabină a avut un efect sinergic asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă ( 30 , 31). Micromediul PC are o stromă abundentă, iar calea Hedgehog este foarte activă într-un mod paracrin. Inhibitorul de semnal Hedgehog, AZD8542, a inhibat creșterea tumorii și metastazele prin afectarea micromediului înconjurător într-un model de șoarece ( 32 ).

Vismodegib este primul și singurul inhibitor oral al căii de semnalizare Hedgehog; este aprobat de Food and Drug Administration din Statele Unite pentru tratamentul carcinomului bazocelular. Un studiu randomizat de fază II pe pacienți cu PC netratat a demonstrat că o combinație de vismodegib și gemcitabină a dat o rată de răspuns de 8%, cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 4,0 luni și respectiv 6,9 luni. Beneficiul clinic al adăugării de vismodegib nu a fost prezentat, deși s-a observat o încrucișare de 42% dintre pacienții din brațul gemcitabină-plus-placebo ( 33). O analiză intermediară recentă a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu PC netratat a demonstrat că vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a dus la o rată de răspuns de 43% cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 5,5 luni și 10 luni, respectiv. Evenimentele adverse au inclus 37,5% cu neutropenie de gradul 3 sau mai rău și 7% cu neutropenie febrilă ( 34 ). Atunci când se compară eficacitatea cu cea a gemcitabinei plus nab-paclitaxel într-un studiu randomizat de fază III ( 5 ), adăugarea de vismodegib la gemcitabină plus nab-paclitaxel poate fi eficientă. Într-un studiu clinic pentru tratamentul carcinomului bazocelular, Kim și colab.a raportat că singurul itraconazol a inhibat proliferarea celulară, expresia activității căii Hedgehog și dimensiunea tumorii. Cu toate acestea, la pacienții cu antecedente de tratament cu vismodegib nu au existat modificări semnificative în proliferare sau în dimensiunea tumorii ( 14 ), chiar dacă itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hedgehog printr-un mecanism distinct de cel al vismodegib ( 35 ).

O expresie crescută a factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi au fost demonstrate în PC ( 36 ); cu toate acestea, anticorpul său bevacizumab, singur sau în combinație cu gemcitabină sau erlotinib, a fost ineficient în studiile clinice ( 37 , 38 ). Prin urmare, inhibarea potențială a angiogenezei poate avea un impact mai mic asupra constatărilor prezente decât blocarea semnalizării P-gp și Hedgehog de către itraconazol.

În cadrul celei de-a doua linii pentru pacienții pre-tratați cu gemcitabină, studiile de fază II au arătat promisiunea regimurilor de FOLFOX-4 (5-FU, leucovorină și oxaliplatină) și nab-paclitaxel cu un singur agent. OS median raportat a fost de 7,8 luni și respectiv 7,3 luni ( 12 , 39 ). Studiul actual a demonstrat un SO median de 11,4 luni și un IC 95% de 8,5-21,2 luni. Treizeci și cinci (92%) de pacienți au primit DGC plus itraconazol urmat de un regim pe bază de irinotecan cu itraconazol. Este probabil ca Itraconazolul să aibă o eficacitate îmbunătățită pentru chimioterapia citotoxică.

Pacienții înscriși în acest studiu au fost trimiși cu toții după ce au urmat chimioterapie de primă sau a doua linie la spitalele terțiare anterioare. S-a pus o întrebare dacă comportamentul biologic al tumorii la pacienții înrolați era diferit de cel din studiile istorice și dacă tumorile aveau o natură indolentă. Intervalul de pre-tratament (PTI) a fost calculat de la prima dată a tratamentului inițial până la prima dată a DGC plus itraconazol. Am evaluat corelația dintre PTI și eficacitatea DGC plus itraconazol. Nici rata de răspuns, nici sistemul de operare după DGC plus itraconazolul nu au fost asociate cu PTI (datele nu sunt prezentate).

Prezentul nostru studiu are unele limitări din cauza dimensiunii eșantionului și a naturii sale de observație. În plus, datele au fost reunite retrospectiv. Modificarea dozei a fost complicată și a fost solicitată pentru o monitorizare atentă. Toți pacienții au primit G-CSF și 23 (61%) pacienți au suferit transfuzii de globule roșii la pachet; cu toate acestea, niciun pacient nu a suferit transfuzie de trombocite. Răspunsul ridicat observat în acest studiu poate fi rezultatul utilizării unor agenți citotoxici triplu. Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare în ceea ce privește eficacitatea, toxicitățile și conformitatea acestora pentru practica zilnică. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer refractar de sân sau ovarian ( 11 , 15 , 17), am lansat un studiu de fază II a unui regim constând din docetaxel, gemcitabină și itraconazol, cu modificarea simplă a dozei și continuarea până la progresia bolii pentru malignitate ginecologică (UMIN000013951). Pentru tratamentul PC, docetaxel poate fi înlocuit cu nab-paclitaxel ( 40 ). Constatările acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții cu PC avansat sau refractar, deoarece aceștia pot profita de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump; prin urmare, ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce și costurile medicale din țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte financiare de interes cu privire la acest studiu.
  • Primit pe 10 aprilie 2015.
  • Revizuirea a primit 1 mai 2015.
  • Acceptat pe 4 mai 2015.
  • Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat noiembrie , 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
    ( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html (în japoneză). Ultima accesare la 27 noiembrie 2014 . Google Scholar
  3.  
    1. Conroy T ,
    2. Desseigne F ,
    3. Ychou M ,
    4. Bouché O ,
    5. Guimbaud R ,
    6. Bécouarn Y ,
    7. Adenis A ,
    8. Raoul JL ,
    9. Gourgou-Bourgade S ,
    10. de la Fouchardière C ,
    11. Bennouna J ,
    12. Bachet JB ,
    13. Khemissa-Akouz F ,
    14. Péré-Vergé D ,
    15. Delbaldo C ,
    16. Assenat E ,
    17. Chauffert B ,
    18. Michel P ,
    19. Montoto-Grillot C ,
    20. Ducreux M ,
    21. Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer ,
    22. PRODIGE Intergrup
    : FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 364 : 1817 – 1825 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Gourgou-Bourgade S ,
    2. Bascoul-Mollevi C ,
    3. Desseigne F ,
    4. Ychou M ,
    5. Bouché O ,
    6. Guimbaud R ,
    7. Bécouarn Y ,
    8. Adenis A ,
    9. Raoul JL ,
    10. Boige V ,
    11. Bérille J ,
    12. Conroy T
    : Impactul FOLFIRINOX comparativ cu gemcitabina asupra calității vieții la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: rezultate din studiul randomizat PRODIGE 4 / ACCORD 11 . J Clin Oncol 31 : 23 – 29 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Von Hoff DD ,
    2. Ervin T ,
    3. Arena FP ,
    4. Chiorean EG ,
    5. Copilul J ,
    6. Moore M ,
    7. Seay T ,
    8. Tjulandin SA ,
    9. Ma WW ,
    10. Saleh MN ,
    11. Harris M ,
    12. Reni M ,
    13. Dowden S ,
    14. Laheru D ,
    15. Bahary N ,
    16. Ramanathan RK ,
    17. Tabernero J ,
    18. Hidalgo M ,
    19. Goldstein D ,
    20. Van Cutsem E ,
    21. Wei X ,
    22. Iglesias J ,
    23. Renschler MF
    : Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină . N Engl J Med 369 : 1691 – 1703 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Rahma OE ,
    2. Duffy A ,
    3. DJ Liewehr ,
    4. Steinberg SM ,
    5. Greten TF
    : Tratamentul de a doua linie în cancerul pancreatic avansat: o analiză cuprinzătoare a studiilor clinice publicate . Ann Oncol 24 : 1972 – 1979 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  7.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  10.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  
    1. Chung JW ,
    2. Jang HW ,
    3. Chung MJ ,
    4. Park JY ,
    5. Park SW ,
    6. Chung JB ,
    7. Cântecul SY ,
    8. Bang S
    : FOLFOX4 ca chimioterapie de salvare pentru cancerul pancreatic refractar la gemcitabină . Hepatogastroenterologie 60 : 363 – 367 , 2013 . PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  13.  
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Inoue K
    : Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  
    1. Zhou BB ,
    2. Zhang H ,
    3. Damelin M ,
    4. Geles KG ,
    5. Grindley JC ,
    6. Dirks PB
    : Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Hong SP ,
    2. Wen J ,
    3. Bang S ,
    4. Parcul S ,
    5. Cântecul SY
    : Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  19.  
    1. Yao J ,
    2. Un Y ,
    3. Wie JS ,
    4. Ji ZL ,
    5. Lu ZP ,
    6. Wu JL ,
    7. Jiang KR ,
    8. Chen P ,
    9. Xu ZK ,
    10. Miao Y
    : Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile celulare ale cancerului pancreatic . Swiss Med Wkly 141 : w13208 . doi: 10.4414 / smw.2011.13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Kethireddy S ,
    2. Anzi D
    : Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  
    1. Belli C ,
    2. Cereda S ,
    3. Reni M
    . Rolul taxanilor în cancerul pancreatic . World J Gastroenterol 18 : 4457 – 4465 , 2012 . PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Lutz MP ,
    2. Van Cutsem E ,
    3. Wagener T ,
    4. Van Laethem JL ,
    5. Vanhoefer U ,
    6. Wils JA ,
    7. Gamelin E ,
    8. Koehne CH ,
    9. Arnaud JP ,
    10. Mitry E ,
    11. Husseini F ,
    12. Reichardt P ,
    13. El-Serafi M ,
    14. Etienne PL ,
    15. Lingenfelser T ,
    16. Praet M ,
    17. Genicot B ,
    18. Debois M ,
    19. Nordlinger B ,
    20. MP Ducreux ,
    21. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal
    : Docetaxel plus gemcitabină sau docetaxel plus cisplatină în carcinomul pancreatic avansat: studiu randomizat de fază II 40984 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal . J Clin Oncol 23 : 9250 – 9256 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Xiros N ,
    2. Papacostas P ,
    3. Economopoulos T ,
    4. Samelis G ,
    5. Efstathiou E ,
    6. Kastrita E ,
    7. Kalofonos H ,
    8. Onyenadum A ,
    9. Skarlos D ,
    10. Bamias A ,
    11. Gogas H ,
    12. Bafaloukos D ,
    13. Samantas E ,
    14. Kosmidis P
    : Carboplatină plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil sau metastatic: un studiu multicentric de fază II de către Hellenic Cooperative Oncology Group . Ann Oncol 16 : 773 – 779 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Berman DM ,
    2. Karhadkar SS ,
    3. Maitra A ,
    4. Montes De Oca R ,
    5. Gerstenblith MR ,
    6. Briggs K ,
    7. Parker AR ,
    8. Shimada Y ,
    9. Eshleman JR ,
    10. Watkins DN ,
    11. Plajos PA
    : Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 ( 6960 ): 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  
    1. Thayer SP ,
    2. di Magliano MP ,
    3. Heiser PW ,
    4. Nielsen CM ,
    5. Roberts DJ ,
    6. Lauwers GY ,
    7. Qi YP ,
    8. Gysin S ,
    9. Fernández-del Castillo C ,
    10. Yajnik V ,
    11. Antoniu B ,
    12. McMahon M ,
    13. Warshaw AL ,
    14. Hebrok M
    : Hedgehog este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  
    1. Li C ,
    2. Heidt DG ,
    3. Dalerba P ,
    4. Burant CF ,
    5. Zhang L ,
    6. Adsay V ,
    7. Wicha M ,
    8. Clarke MF ,
    9. Simeone DM
    : Identificarea celulelor stem ale cancerului pancreatic . Cancer Res 67 : 1030 – 1037 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Huang FT ,
    2. Zhuan-Sun YX ,
    3. Zhuang YY ,
    4. Wei SL ,
    5. Tang J ,
    6. Chen WB ,
    7. Zhang SN
    : Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Jimeno A ,
    2. Feldmann G ,
    3. Suárez-Gauthier A ,
    4. Rasheed Z ,
    5. Solomon A ,
    6. Zou GM ,
    7. Rubio-Viqueira B ,
    8. García-García E ,
    9. López-Ríos F ,
    10. Matsui W ,
    11. Maitra A ,
    12. Hidalgo M
    : Un model direct de xenogrefă a cancerului pancreatic ca platformă pentru dezvoltarea terapeutică a celulelor stem canceroase . Mol Cancer Ther 8 : 310 – 314 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  30.  
    1. Bahra M ,
    2. Kamphues C ,
    3. Boas-Knoop S ,
    4. Lippert S ,
    5. Esendik U ,
    6. Schüller U ,
    7. Hartmann W ,
    8. Waha A ,
    9. Neuhaus P ,
    10. Heppner F ,
    11. Pietsch T ,
    12. Koch A
    : Combinarea blocajului de semnalizare arici și chimioterapie duce la reducerea tumorii în adenocarcinoamele pancreatice . Pancreas 41 : 222 – 229 , 2012 . PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Hwang RF ,
    2. Moore TT ,
    3. Hattersley MM ,
    4. Scarpitti M ,
    5. Yang B ,
    6. Devereaux E ,
    7. Ramachandran V ,
    8. Arumugam T ,
    9. Ji B ,
    10. CD-ul Logsdon ,
    11. Brown JL ,
    12. Godin R
    : Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  32.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. de Wilton Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ ,
    8. Sleckman BG ,
    9. HJ Lenz ,
    10. Stiff PJ ,
    11. Thomas SP ,
    12. Xu P ,
    13. Henderson L ,
    14. Horiba MN ,
    15. Vannier M ,
    16. Karrison T ,
    17. Stadler WM ,
    18. Kindler HL
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol 31 ; suppl : abstr 4012 , 2013 . Google Scholar
  33.  
    1. De Jesus-Acosta A ,
    2. O’Dwyer PJ ,
    3. Ramanathan DD ,
    4. Von Hoff DD ,
    5. Maitra A ,
    6. Rasheed A ,
    7. Zheng L ,
    8. Rajeshkumar NV ,
    9. Le DT ,
    10. Hoering A ,
    11. Bolejack V ,
    12. Yabuuchi S ,
    13. Laheru DA
    : Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ; supl 3 : abstr 257 , 2014 . Google Scholar
  34.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35.  
    1. Chung GG ,
    2. Yoon HH ,
    3. Deputat Zerkowski ,
    4. Ghosh S ,
    5. Thomas L ,
    6. Harigopal M ,
    7. Charette LA ,
    8. Salem RR ,
    9. Tabăra RL ,
    10. Rimm DL ,
    11. Burtness BA
    : Factorul de creștere endotelial vascular, analiza FLT-1 și FLK-1 într-un microarray de țesut al cancerului pancreatic . Cancer 106 : 1677 – 1684 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  36.  
    1. Ko AH ,
    2. Venook AP ,
    3. Bergsland EK ,
    4. Kelley RK ,
    5. Korn WM ,
    6. Dito E ,
    7. Schillinger B ,
    8. Scott J ,
    9. Hwang J ,
    10. Tempero MA
    : Un studiu de fază II a bevacizumab plus erlotinib pentru cancerul pancreatic metastatic refractar la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol 66 : 1051 – 1057 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  37.  
    1. Astsaturov IA ,
    2. Meropol NJ ,
    3. Alpaugh RK ,
    4. Burtness BA ,
    5. Cheng JD ,
    6. McLaughlin S ,
    7. Rogatko A ,
    8. Xu Z ,
    9. Watson JC ,
    10. Weiner LM ,
    11. Cohen SJ
    : Studiu biomarker în fază II și cascadă de coagulare a bevacizumab cu sau fără docetaxel la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic tratat anterior . Am J Clin Oncol 34 : 70 – 75 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Hosein PJ ,
    2. Pastorini VH ,
    3. Gomez CM ,
    4. Macintyre J ,
    5. Zayas G ,
    6. Reis I ,
    7. Montero AJ ,
    8. Merchan JR ,
    9. Rocha Lima CM
    : Un studiu de fază II cu nab-paclitaxel (NP) la pacienții cu cancer pancreatic avansat Am J Clin Oncol 36 : 151 – 156 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  39.  
    1. Al-Hajeili M ,
    2. Azmi AS ,
    3. Choi M
    : Nab-paclitaxel: potențial pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat . Onco Targets Ther 7 : 187 – 192 , 2014 . PubMed Google Scholar

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Terapia împotriva cancerului: clinică

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Navneet Dhillon , Bharat B. Aggarwal , Robert A. Newman , Robert A. Wolff , Ajaikumar B. Kunnumakkara , James L. Abbruzzese , Chaan S. Ng , Vladimir Badmaev și Razelle KurzrockDOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024  Publicat în iulie 2008

Abstract

Scop: Cancerul pancreatic este aproape întotdeauna letal și singurele terapii aprobate de administrarea SUA pentru alimente și medicamente, gemcitabină și erlotinib, produc răspunsuri obiective la <10% dintre pacienți. Am evaluat efectele biologice clinice ale curcuminei (diferuloylmethane), un ingredient alimentar derivat din plante cu factor nuclear puternic-κB (NF-κB) și proprietăți inhibitoare tumorale, împotriva cancerului pancreatic avansat.

Proiectare experimentală: Pacienții au primit 8 g curcumină pe cale orală zilnic până la progresia bolii, cu repaus la fiecare 2 luni. Au fost monitorizate nivelurile serice de citokine pentru interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10 și antagoniști ai receptorilor IL-1 și expresia celulelor mononucleare din sângele periferic ale NF-κB și ciclooxigenazei-2.

Rezultate:Au fost înrolați douăzeci și cinci de pacienți, cu 21 evaluabili pentru răspuns. Curcumina circulantă a fost detectabilă ca medicament în formele conjugate de glucuronid și sulfat, deși la niveluri scăzute la starea de echilibru, sugerând o biodisponibilitate orală slabă.

Doi pacienți au prezentat activitate biologică clinică. Unul a avut o boală stabilă în curs de desfășurare timp de> 18 luni; interesant, un pacient suplimentar a avut o scurtă, dar marcată, regresie tumorală (73%) însoțită de creșteri semnificative (de 4 până la 35 de ori) ale nivelurilor serice de citokine (IL-6, IL-8, IL-10 și IL- 1 antagoniști ai receptorilor). Nu s-au observat toxicități. Expresia de curcumină reglementată în jos de NF-κB, ciclooxigenază-2 și traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 în celule mononucleare din sângele periferic de la pacienți (dintre care majoritatea au avut niveluri inițiale considerabil mai mari decât cele găsite la voluntarii sănătoși).În timp ce a existat o variație considerabilă între pacienți a nivelurilor plasmatice de curcumină, nivelurile medicamentelor au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml și au rămas relativ constante în primele 4 săptămâni.

Concluzii: Curcumina orală este bine tolerată și, în ciuda absorbției sale limitate, are activitate biologică la unii pacienți cu cancer pancreatic.

Adenocarcinomul pancreatic este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, majoritatea pacienților mor din cauza bolii în decurs de 1 an ( 1 ). Singurele tratamente aprobate în prezent de către Food and Drug Administration din SUA pentru această boală sunt gemcitabina și erlotinibul, ambele producând răspunsuri doar la o minoritate de pacienți, iar efectul lor asupra supraviețuirii se măsoară numai în săptămâni ( 2 , 3 ). Prin urmare, sunt necesare urgent terapii mai bune.

Numeroase studii au indicat faptul că factorul de transcripție inflamatorie factorul nuclear-κB (NF-κB) este constitutiv activ la pacienții cu cancer pancreatic ( 4 ). Rolul NF-kB în suprimarea apoptozei, creșterea tumorii, invazia, angiogeneza, si a metastazelor, printr – o varietate de efectorilor din aval, este bine documentat ( de 5 – 8 ). Prin urmare, un agent care poate viza NF-κB este de interes pentru tratamentul cancerului pancreatic.

Curcumina (diferuloylmethane) este derivată din curcuma ( Curcuma longa ). Noi și alții am arătat că suprimă activarea NF-κB ( 9 ), precum și o multitudine de alte semnale biologice relevante pentru cancer ( 5 , 10 , 11 ). Lucrările recente din laboratorul nostru au arătat că tratamentul celulelor cancerului pancreatic uman cu curcumină duce la reducerea reglării activării constitutive NF-κB, suprimarea produselor genetice reglementate de NF-κB și inhibarea creșterii celulare asociate cu apoptoza ( 12). În plus, administrarea de curcumină încapsulată cu lipozomi suprimă sistemic creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman într-un model de șoarece, iar această activitate antitumorală este însoțită de un efect antiangiogen ( 13 ).

Studiile de fază I ale curcuminei au arătat că acest agent poate fi administrat în siguranță la doze orale de până la 8 g / zi ( 14 , 15 ). Nu a existat toxicitate care să limiteze doza; dozarea a fost limitată de numărul de pastile pe care pacienții le-ar putea sau ar putea să le înghită zilnic. Cu toate acestea, utilitatea curcuminei poate fi atenuată datorită biodisponibilității sale orale slabe ( 16 ). Prin urmare, am făcut prezentul studiu de fază II pentru a determina dacă curcumina orală are activitate biologică la pacienții cu cancer pancreatic.

Pacienți și metode

Eligibilitate. Pacienții erau eligibili dacă aveau cel puțin ≥18 ani și aveau confirmat histologic adenocarcinomul pancreasului. Pacienții trebuiau să aibă un statut de performanță Karnofsky> 60 la intrarea în studiu ( 17) și funcția hepatică conservată (bilirubină ≤ 2,0 mg / dL) și funcția renală (creatinină ≤ 2,0 mg / dL). Au fost excluși pacienții cu afecțiuni instabile sau boli intercurente, inclusiv diabet zaharat sau hipertensiune arterială necontrolată, infecții active care necesită tratament cu antibiotice sistemice, insuficiență cardiacă congestivă instabilă, aritmii necontrolate, tulburări instabile de coagulare, metastaze cerebrale și tulburări convulsive necontrolate. În plus, femeile însărcinate și cele care alăptau au fost excluse, la fel și persoanele care au fost supuse radioterapiei sau chimioterapiei cu <4 săptămâni înainte. Toți subiecții și-au dat consimțământul în scris în conformitate cu politicile Comitetului de supraveghere al Universității din Texas MD Anderson Cancer Center.

Curcumina. Curcumina a fost obținută ca o donație generoasă de la Sabinsa sub formă de capsule de 1 g. Fiecare capsulă conținea 1 g curcuminoizi (900 mg curcumină, 80 mg desmetoxicarcumină și 20 mg bisdesmetoxicarcumină) confirmată prin spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă de înaltă performanță.

Design de studiu. Acesta a fost un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, de curcumină și raportăm primii 25 de pacienți care au îndeplinit toate criteriile de incluziune și excludere. Pacienții au luat zilnic curcumină orală timp de 8 săptămâni. Doza inițială a fost de 8 g / zi. Pacienții nu au putut primi nicio chimioterapie sau radioterapie concomitentă, deși ar putea primi îngrijiri de susținere. Pacienții care au avut o boală stabilă sau mai bună după 8 săptămâni au primit tratament continuu cu curcumină la aceeași doză și program.

Evaluare în timpul studiului. Un istoric complet [confirmarea patologică a malignității, stadializarea bolii, terapia / intervenția chirurgicală anterioară și răspunsul (răspunsurile) anterioare] și un examen fizic, precum și teste de sânge (inclusiv o hemoleucogramă completă cu diferențial, număr de trombocite și electroliți), au fost efectuate teste de funcție renală și hepatică, un test seric de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, markeri tumorali (CA 19-9, CA 27.29 și CA125, precum și antigen carcinoembrionar), o electrocardiogramă, o radiografie toracică și imagistica de diagnostic. la momentul inițial. Toate aceste proceduri au fost repetate la fiecare ~ 4 săptămâni și la sfârșitul terapiei pentru toți pacienții înscriși în studiu, cu excepția imaginii diagnostice, care a fost repetată la fiecare ~ 8 săptămâni în cursul terapiei.

Evaluarea siguranței. Evenimentele adverse sistemice și locale au fost evaluate folosind Criteriile comune de toxicitate extinse de Institutul Național al Cancerului versiunea 3.0 ( 18 ). Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii, cu excepția cazului în care toxicitatea de gradul 3 este supravegheată.

Răspunsul tumorii. Răspunsul tumoral a fost definit ca un răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă sau boală progresivă conform criteriilor clasice de evaluare a răspunsului la criteriile tumorilor solide ( 19 ). În plus, markerii tumorali au fost evaluați la începutul și la fiecare ∼8 săptămâni în timpul tratamentului.

Studii corelative. S-au făcut studii corelative pe probe de sânge ale pacienților, dacă aceștia au dat consimțământul informat pentru prelevări opționale de sânge în scopuri de cercetare. Studiile corelative efectuate includ evaluarea citokinelor serice; efectul curcuminei administrate pe cale orală asupra expresiei obligatorii a NF-κB, a ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a traductorului de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (pSTAT3) în celulele mononucleare din sânge PBMC) preterapie și în ziua 8 prin utilizarea testului de deplasare a mobilității electroforetice (EMSA); și farmacocinetica curcuminei.

Citokine. Citokinele [interleukina (IL) -6, IL-8 și IL-10 și antagoniștii receptorilor IL-1 (IL-1RA)] au fost implicați anterior în fiziopatologia cancerului pancreatic ( 20 ). Probele de ser au fost extrase printr-un prestudiu flebotomist la 24 de ore, 8 zile, 4 săptămâni și 8 săptămâni pentru a evalua aceste niveluri de citokine, măsurate utilizând un ELISA cu kituri disponibile comercial (Quantikine; Sisteme de cercetare și dezvoltare). Limitele inferioare ale sensibilității testului sunt după cum urmează: IL-6 (0,7 pg / mL), IL-8 (3,5 pg / mL), IL-10 (3,9 pg / mL) și IL-1RA (22,0 pg / mL) ), respectiv.

Ca martori, nivelurile de citokine au fost măsurate la 48 până la 62 de voluntari sănătoși, în funcție de citokina evaluată. Voluntarii au acordat consimțământul informat în conformitate cu politica instituțională. Probele martor au fost congelate și depozitate într-un mod identic cu manipularea probelor pacientului.

Toate probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C. Probele de bază au fost obținute în decurs de 48 de ore înainte de începerea terapiei. Probele au fost decongelate și testate în duplicat, toate valorile fiind exprimate ca medie a celor două determinări. O curbă standard a fost generată folosind concentrații cunoscute de citokine recombinate conform instrucțiunilor producătorului și probele au fost citite folosind un cititor de plăci (Dispozitive moleculare). Rezultatele au fost calculate generând o potrivire curbă logistică cu patru variabile, utilizând programul software SOFTmax Pro (versiunea 2.6; Dispozitive moleculare). Concentrația unei anumite citokine a fost apoi determinată utilizând curba standard.

Materiale. Au fost obținuți anticorpul monoclonal de șoarece (sc-8059) împotriva pSTAT3, care detectează STAT3 fosforilat la reziduul de tirozină 705 și anticorpul împotriva epitopului corespunzător cartografierii aminoacizilor în domeniul amino-terminal al NF-κB p65 uman (anti-p65). de la Santa Cruz Biotechnology. Anticorpul anti-COX-2 a fost achiziționat de la Transduction Labs (acum Invitrogen). Substratul lichid 3,3′-diaminobenzidină sub formă de sistem cromogen-peroxidază de hrean utilizat pentru imunocitochimie a fost obținut de la DakoCytomation. Factor de necroză tumorală umană derivat din bacterii, purificat până la omogenitate cu o activitate specifică de 5 × 107unități / mg, a fost furnizat de Genentech. Penicilina, streptomicina, RPMI 1640 și serul bovin fetal au fost obținute de la Invitrogen. Tris, glicină, clorură de sodiu, SDS și albumina serică bovină au fost obținute de la Sigma.

Activare NF-κB. Pentru a determina starea activării NF-κB, am izolat nucleele din PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic și voluntari sănătoși, s-au pregătit omogenate, iar EMSA s-a efectuat în esență așa cum s-a descris anterior ( 21 ). Pe scurt, extracte nucleare preparate din PBMC (1 x 10 6 / ml) au fost incubate cu 32 P-end marcați-45 mer oligonucleotide dublu spiralate NF-kB (4 g proteină cu 16 ADN fmol) de repetare terminală lungă HIV ( 5′-TTGTTACAA GGGACTTTC CGCTG GGGACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘; cursiva indică situsuri de legare NF-κB) timp de 15 minute la 37 ° C. Complexul ADN-proteină format a fost separat de oligonucleotide libere pe geluri de poliacrilamidă native 6,6%. S-a folosit o oligonucleotidă mutantă dublu catenară (5’-TTGTTACAACTCACTTTCCGCTGCTCACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘) pentru a examina specificitatea legării NF-κB la ADN. Specificitatea legării a fost, de asemenea, examinată prin concurență cu o oligonucleotidă nemarcată. Pentru testele supershift, extractele nucleare au fost incubate cu anticorp împotriva subunității p65 a NF-κB timp de 30 de minute la temperatura camerei înainte ca complexul să fie analizat utilizând EMSA. Anticorpii împotriva ciclinei D1 și a serului preimun au fost incluși ca martori negativi. Gelurile au fost uscate și vizualizate,și benzile radioactive au fost cuantificate folosind un PhosphorImager (Molecular Dynamics) cu programul software ImageQuant.

Imunolocalizarea NF-κB p65, pSTAT3 și COX-2. Localizarea nucleară a p65, pSTAT3 și COX-2 a fost examinată folosind o metodă imunocitochimică așa cum s-a descris anterior ( 22). Pe scurt, PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic au fost acoperiți pe lamele de sticlă, au fost lăsați să adere peste noapte și s-au fixat cu paraformaldehidă. După o scurtă spălare cu PBS, lamele au fost blocate cu o soluție de bloc de proteine ​​(DakoCytomation) timp de 20 de minute și apoi incubate cu anticorp policlonal anti-p65 anti-uman de iepure, pSTAT3 anti-uman monoclonal de șoarece și anticorpi anti-COX-2 (la diluții) de 1: 100, 1:50 și, respectiv, 1:75). După incubare peste noapte, lamele au fost spălate și apoi incubate cu antiser universal cu legătură biotinilată și apoi un conjugat peroxidază de hrean-streptavidină folosind un kit de sistem marcat cu streptavidină-biotină. Diapozitivele au fost clătite și dezvoltate folosind 3,3′-diaminobenzidină ca cromogen. În cele din urmă, lamele au fost clătite în apă distilată, contracolorate cu hematoxilină Mayer,și montat pentru evaluare utilizând schimbul digital de imagini. Fotografiile PBMC colorate au fost capturate folosind camera color Photometrics Coolsnap CF (Nikon) și programul software MetaMorph (versiunea 4.6.5 software; Universal Imaging).

Farmacologia curcuminei

Analiza produsului clinic de curcumină. Curcumina utilizată pentru prevenirea cancerului este rareori administrată sub formă chimică pură. Mai degrabă, constă în mod obișnuit din trei curcuminoide separate, constând din curcumină în sine, precum și demetoxicicurcumină și bisdesmetoxicarcumină ( 23 , 24). Pentru a determina prezența calitativă și cantitativă a acestor curcuminoizi în produsul de curcumină utilizat pentru acest studiu clinic, materialul medicamentos a fost separat pe o coloană analitică Gemini 5 μm C18 (2 × 100 mm) (Phenomenex) folosind un acetonitril liniar / metanol / 0,2 % gradient de acid formic. Cantitatea de curcuminoid a fost detectată folosind un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem echipat cu capacitate de ionizare electrospray-pozitivă. Toți cei trei compuși au fost cuantificați utilizând curbe standard de calibrare preparate din materiale standard de referință obținute de la Sigma-Aldrich. Curbele de calibrare au fost preparate prin realizarea unei soluții stoc de 1 mg / ml a materialelor autentice în metanol și apoi diluarea în serie a soluțiilor stoc la 1.000, 500, 100, 50, 10, 5 și 1 ng / ml în 50:50 metanol / 0,2% acid formic.Curbele de calibrare au fost apoi pregătite folosind programul software de cuantificare a spectrometriei de masă. Procentele celor trei curcuminoide din produsul de curcumină utilizat în acest studiu au fost după cum urmează: curcumină, 87,2% (detectată lam / z 367); demetoxicircumină, 10,5% (detectată la m / z 337); și bisdesmetoxicarcumină, 2,3% ( m / z 307).

Analiza farmacologiei curcuminei prin spectrometrie de masă. În ciuda utilizării unor doze de curcumină de până la 8 g / zi, curcumina liberă foarte mică se găsește de obicei în probele de plasmă ale pacienților ( 14 , 16 ). Mai curând, curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată a plasmei înainte de detectarea curcuminei libere ( 24). În prezentul studiu, probele de plasmă au fost obținute de la pacienți înainte de a primi doza inițială de curcumină, precum și la 1, 2, 6, 24, 48 și 72 ore, ziua 8 și 4 săptămâni după ziua 1, în timp ce primeau încă aceeași doză zilnică de curcumină. Alicote (200 L) de plasmă au fost amestecate cu 600 L PBS Dulbecco (Sigma-Aldrich) și 200 L de 100 unități / L tip II β-glucuronidază / sulfatază (total 20.000 unități) în PBS Dulbecco și incubate la 37 ° C. După 1 oră, plasma incubată a fost amestecată cu 1 ml acid formic 0,2% pentru a acidifica soluția și probele au fost apoi extrase de trei ori cu 3 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil au fost combinate și evaporate la sec cu azot gazos; probele uscate au fost apoi reconstituite cu 200 L de 50:50 metanol / 0.2% acid formic și analizat pentru conținutul de curcumină folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă tandem. Instrumentul utilizat a fost un sistem de cromatografie lichidă binară Agilent 1100, de înaltă performanță, cu un autosampler controlat de temperatură conectat la un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem. Curcumina extrasă a fost cromatografiată utilizând un gradient liniar format din soluția A (acid formic 0,2%) și soluția B (80:20 acetonitril / metanol). Condițiile inițiale de fază mobilă constând din 30% soluție A și 70% soluție B au fost trecute la 5% soluție A și 95% soluție B la 3 minute. Aceste condiții au fost menținute timp de 2 minute înainte de a reveni la condițiile inițiale, care au fost menținute timp de încă 3 minute înainte de analize suplimentare de probă. Coloana analitică, Gemeni 5 μm C18 (150 × 2 mm),a fost obținut de la Phenomenex. Spectrometrul de masă a fost rulat în modul electrospray-pozitiv, curcumina fiind detectată și cuantificată folosind următoarele tranziții de masăm / z = 369,2> 285,0 tranziție de masă. Cuantificarea s-a făcut folosind o curbă standard construită din plasma umană extrasă cu vârfuri cu cantități cunoscute de standarde Sigma curcuminoide. Curbele extrase au fost preparate folosind etaloane de plasmă cu vârfuri care variază în concentrație de la 1 la 1.000 ng / ml. Aceste curbe standard au avut de obicei coeficienți de corelație> 0,98.

Rezultate

Caracteristicile pacientului. Dintre cei 25 de pacienți înrolați, 24 de pacienți au putut fi evaluați pentru toxicitate și 21 au fost evaluați pentru răspuns ( Tabelul 1 ). Vârsta lor medie a fost de 65 de ani (interval, 43-77 de ani). Treisprezece pacienți erau bărbați. Numărul mediu de terapii anterioare a fost de 2 (interval, 0-4), iar timpul mediu de la diagnostic până la înscrierea în studiu a fost de 8 luni (interval, 1-67 luni).

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

Toxicitate și răspuns. Nu am observat efecte toxice legate de tratament. Până în prezent, un pacient rămâne stabil> 18 luni și un alt pacient a avut un răspuns tumoral dramatic, dar scurt. Fostul pacient a suferit anterior o operație eșuată a lui Whipple, urmată de gemcitabină și radiații pentru boala avansată local. Avea un nivel CA125 ridicat, dar nu un nivel CA19.9 ridicat. Odată cu tratamentul (curcumină 8 g pe gură zilnic), nivelul CA125 la acest pacient a scăzut încet peste 1 an ( Fig. 1). Greutatea sa rămâne neschimbată (și nu are ascită sau edem). Leziunile sale sunt stabile ca dimensiune prin tomografie cu emisie de pozitroni în serie / tomografie computerizată și a existat o scădere a valorii standardizate a absorbției în acele leziuni de la un nivel inițial de 10,6 la un nivel de 5,7 după 12 luni de terapie. Un pacient a avut un răspuns scurt, dar marcat (reducere cu 73% a dimensiunii tumorii prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) care a durat 1 lunăFig. 2 ). Interesant este că, în momentul progresiei, leziunile care au regresat au rămas mici, dar alte leziuni au crescut (datele nu sunt prezentate). În cele din urmă, un pacient a rămas în studiu timp de aproximativ 8 luni, cu o greutate stabilă și un sentiment de bunăstare, deși cu progresie în leziunile nedorite.

Fig. 1.

Fig. 1.

Nivelurile de CA125 la pacientul 14. Nivelurile serice de CA125 au crescut tranzitoriu înainte de a scădea din nou când doza de curcumină a fost ținută scurt (timp de 3 săptămâni) pentru intervenția chirurgicală pentru corectarea unui defect al peretelui abdominal asociat cu operația sa anterioară și radioterapia. CA125 a scăzut atunci când a fost repornită curcumina. CA 19-9 nu a fost crescută.

Fig. 2.

Fig. 2.

Tomografie computerizată a abdomenului care prezintă leziuni hepatice la pacientul 8. Tomografiile computerizate din stânga s-au făcut pre-terapie; cel din dreapta s-a făcut la 2 luni după începerea curcuminei. A existat o scădere generală de 73% a dimensiunii leziunilor hepatice prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide.

Nivelurile de citokine la voluntarii sănătoși. Majoritatea voluntarilor sănătoși ( n = 48-62 de participanți, în funcție de citokina măsurată) au avut niveluri serice nedetectabile de IL-6, IL-8 și IL-10. În schimb, toți aveau niveluri serice detectabile de IL-1RA ( 20 ).

Nivelurile de citokină, NF-κB și COX-2 la pacienții care au primit curcumină. Conform studiilor noastre anterioare, citokinele serice inițiale au fost măsurabile și crescute la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic ( Tabelul 2 ; ref. 20 ), inclusiv cei doi pacienți care păreau să aibă activitate biologică a curcuminei după tratament. În special, nivelurile au fost sub media pentru ambii pacienți pentru IL-6 și peste media pentru ambii pacienți pentru IL-1RA. Pacientul care a beneficiat cel mai mult (≥18 luni cu boală care se ameliorează lent) a avut cel mai ridicat nivel de IL-1RA în rândul tuturor pacienților.

tabel 2.

Nivelurile și răspunsurile citokinei de bază

După tratament, am detectat modificări variabile ale nivelurilor de citokine ( Fig. 3A-D ). De interes, pacientul care a avut un răspuns tumoral marcat, deși de scurtă durată (pacientul 8) a avut creșteri semnificative la toate nivelurile de citokine. Aceste creșteri au fost mai mari decât cele observate la oricare dintre ceilalți pacienți. Mai exact, nivelul IL-6 a atins de 35 de ori nivelul de bază pentru acest pacient. Pacientul care a avut o boală stabilă ≥18 luni (pacientul 14) a cunoscut o ameliorare lentă în decurs de 1,5 ani și a avut scăderi ale tuturor nivelurilor de citokine. NF-κB este activ constitutiv la pacienții cu cancer pancreatic.

Fig. 3.

Fig. 3.

A la D, raportul dintre citokinele IL-6, IL-8, IL-10 și, respectiv, IL-1RA. Numerele sunt calculate după următoarea formulă: (număr mai mare / număr mai mic × 100) – 100. Dacă numărul de preterapie a fost numărul mai mare (nivelurile de citokine au scăzut după tratament), a fost dat un semn negativ numărului calculat prin formula de mai sus. Nivelurile de citokine au fost măsurate prin ELISA conform metodelor. De interes, pacientul 8 cu răspuns marcat, deși scurt, (descris în Fig. 2 ) a avut o creștere semnificativă a nivelurilor de citokine după tratament. Pacientul 14 a avut o boală stabilă ≥12 luni (nivelurile CA125 pentru pacientul 14 sunt prezentate în Fig. 1 ).

Deoarece s-a demonstrat că NF-κB joacă un rol critic în creșterea și angiogeneza cancerului pancreatic ( 25 , 26 ), am examinat expresia acestui factor de transcripție în PBMC prin imunocitochimie ( 22 ) și EMSA. Imunocitochimia a arătat NF-κB activ constitutiv, după cum se indică prin localizarea nucleară a p65 ( Fig. 4A ). În schimb, nici EMSA, nici imunocitochimia nu au prezentat activarea NF-κB la voluntarii sănătoși ( Fig. 4 ; sunt prezentate datele reprezentative). NF-κB a fost activ constitutiv în PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic, astfel cum a fost examinat utilizând un test de legare a ADN-ului ( Fig. 4B). Legarea NF-κB a fost comparabilă cu cea după stimularea factorului de necroză tumorală. Dintre cei 25 de pacienți, 19 au consimțit la prelevarea de sânge opțională pentru a căuta markeri corelativi și citokine. Toți cei 19 pacienți examinați aveau NF-kB activ constitutiv (vezi Tabelul 3 ). Zece din cei 19 pacienți și-au donat probele de sânge pentru cercetarea extragerii de sânge pentru imunocitochimie în ziua 8 a terapiei ( Tabelul 3 ). La tratamentul pacienților cu curcumină, imunocitochimia a arătat o scădere (fără a atinge semnificație statistică; P = 0,1, test t Student ) în NF-κB nuclear comparativ cu cea a voluntarilor normali ( Tabelul 3 ; Fig. 4C ), dar EMSA nu ( datele nu sunt afișate).

Fig. 4.

A, PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic exprimă NF-κB activat constitutiv. Celulele de la pacienți la momentul inițial ( sus ) și de la voluntari normali ( jos ) au fost analizate pentru p65 nuclear așa cum este descris în Materiale și metode. Au existat niveluri inițiale ridicate de p65. B,PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic prezintă legarea constitutivă a NF-κB de către EMSA, în timp ce PBMC de la voluntarii normali nu. KBM5 (linia leucemiei mieloide) cu și fără tratament cu factor de necroză tumorală (0,1 nmol / L timp de 30 de minute) au fost utilizate ca martori pozitivi și negativi (ultimele două benzi). Extractele nucleare au fost preparate și analizate pentru legarea ADN de către EMSA așa cum este descris în Materiale și metode. Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat niveluri ridicate de legare constitutivă a NF-κB, în timp ce voluntarii normali nu (rezultatele exprimate ca ori). C, exemplu reprezentativ al unui pacient cu cancer pancreatic care a avut inițial (ziua 0) o expresie crescută a NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 comparativ cu scăderea colorării imunohistochimice după doar 8 zile de tratament cu curcumină orală.

Tabelul 3.

Exprimarea NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 în PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic prin colorare imunohistochimică

Am examinat , de asemenea , expresia COX-2 în CMSP , deoarece COX-2 este activat de NF-kB, este overexpressed in mai multe tumori, inclusiv cancer pancreatic, si joaca un rol in tumorigeneza ( 6 – 8 ). PBMC la toți cei 19 pacienți examinați a exprimat COX-2 prin imunocitochimie ( Tabelul 3 ; Fig. 4 ). Nivelurile de expresie COX-2 au scăzut după tratamentul cu curcumină ( P <0,03, test t Student ).

În plus, am examinat probele de sânge ale pacienților pentru exprimarea pSTAT3 activat în PBMC, deoarece pSTAT3 este reglat de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică și deoarece IL-6 este supraexprimat în multe tumori, inclusiv cancerul pancreatic, joacă un rol în tumorigeneză și poate să fie reglementată de curcumină ( 27 ). Toți cei 19 pacienți examinați au activat expresia STAT3 la momentul inițial. A existat o scădere semnificativă statistic ( P = 0,009, lui Student t test) în procentul de celule pSTAT3 pozitive prin imunocitochimie după tratamentul cu curcumin tabelul 3 ; . Fig 4C ).

Farmacologia curcuminei. Nivelurile de curcumină plasmatică au fost determinate la 19 pacienți, toți primind o doză zilnică de 8 g curcumină. Deși am găsit curcumină mică sau deloc conjugată în plasma acestor pacienți, am detectat cu ușurință niveluri de curcumină după digestia plasmei cu enzime combinate glucuronidază și sulfatază. Acest lucru este în concordanță cu datele care sugerează că curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată înainte de detectarea curcuminei libere ( 24 , 28 ). Nivelurile plasmatice ale medicamentului eliberat din derivații conjugați ai curcuminei în prima zi de dozare au scăzut în medie la 22 până la 41 ng / ml de la 2 la 6 ore după prima doză de curcumină, deși valoarea C maxgama de pacienți a fost considerabilă. De exemplu, la 2 ore, curcumina eliberată din formele conjugate a variat de la 0 (nedetectabil) la 125 ng / ml; la 24 de ore (înainte de tratament în ziua 2), nivelurile medicamentelor au variat între 1,8 și 117,0 ng / ml. Nivelul maxim la pacientul cu boală stabilă prelungită a fost de numai 2,6 ng / ml la 6 ore, în timp ce nivelul maxim la pacientul cu regresie tumorală a fost de numai 14,9 ng / ml. Nu am găsit nicio dovadă a unei creșteri cumulative a nivelurilor de medicamente pe parcursul perioadei de eșantionare de 4 săptămâni. Am detectat un nivel aparent de echilibru curcumin conjugat în plasmă, care a fost atins în ziua 3; acest nivel a fost de 22 la 41 ng / ml. În mod interesant, trei pacienți aveau niveluri mici, dar detectabile de curcumină în plasma lor de pretratament, sugerând că o sursă dietetică de curcumină era deja prezentă.

Discuţie

Potențialul anticancerigen al curcuminei provine din capacitatea sa de a suprima proliferarea unei largi varietăți de tipuri de celule maligne, precum și de inițiere, promovare și metastazare a tumorii, probabil datorită numeroaselor sale proprietăți biologice ( 29 ). Aceste proprietăți includ reglarea descendentă a factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB, precum și alte molecule de reglare a creșterii, care includ, dar nu se limitează la, STAT3 și COX-2, ciclina D1 și receptorii factorului de creștere (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic; ref. 30 ).

Pe baza lucrărilor noastre in vitro și in vivo (animale) care arată activitatea curcuminei și a curcuminei încapsulate în lipozomi în liniile celulare și modelele de cancer pancreatic ( 12 , 13 ) și faptul că această activitate a fost asociată cu reglarea descendentă a NF- Legând κB, am inițiat prezentul studiu al curcuminei orale. Până în prezent, acest agent a fost bine tolerat, fără efecte toxice sistemice. Am observat efecte antitumorale la doi pacienți, dintre care unul a avut o reducere a tumorii cu 73% ( Fig. 2 ), care a fost, totuși, de scurtă durată. În mod surprinzător, acest pacient a avut o creștere rapidă și dramatică a nivelului de citokine (IL-6, IL-8, IL-1RA și IL-10; Fig. 3). În mod convingător, acest lucru s-a produs din cauza eliberării citokinelor din tumora asociată cu contracția. De asemenea, de o importanță potențială la acest pacient este observația că tumorile care au regresat inițial au continuat să prezinte regresie în timpul perioadei de urmărire a curcuminei, în timp ce tumorile care au crescut au fost cele care au fost mici inițial. Această observație sugerează că a existat o clonă malignă care răspunde curcuminei, în timp ce a apărut o altă clonă rezistentă. În schimb, pacientul care pare să fi beneficiat cel mai mult de tratamentul cu curcumină (pacientul 14) a avut o îmbunătățire lentă în decurs de 1 an și o scădere treptată a nivelurilor de citokine ( Fig. 3). De interes, pacientul 14 a avut cele mai ridicate niveluri inițiale de IL-1RA dintre oricare dintre pacienții studiați. Acest lucru poate fi relevant din punct de vedere biologic deoarece IL-1RA este un antagonist IL-1 natural și am văzut promovarea in vitro a creșterii liniilor celulare de cancer pancreatic de către IL-1β. 6

Cheng și colab. ( 15 ) au administrat tablete care conțin curcumină pacienților cu afecțiuni premaligne timp de 3 luni și nu au înregistrat efecte toxice legate de tratament până la doze de 8 g / zi. Dincolo de 8 g / zi, volumul voluminos de curcumină a fost inacceptabil pentru pacienți. Alte studii au arătat o lipsă similară de toxicitate la doze zilnice de curcumină de până la 12 g ( 14 – 16 , 23 ).

O întrebare cheie legată de tratamentul cu curcumină este biodisponibilitatea redusă a acestuia după administrarea orală ( 23 ). Rezultatele noastre au indicat, de asemenea, că numai nivelurile scăzute de curcumină sunt detectabile în plasmă (nivelul stării de echilibru în ziua 3 este de ~ 22-41 ng / ml). Cu toate acestea, unii dintre pacienți au avut activitate biologică a curcuminei, dovadă fiind efectele antitumorale menționate mai sus la doi pacienți și efectele asupra nivelului de citokine și asupra NF-κB, COX-2 și pSTAT3, așa cum este descris mai sus. În mod rezonabil, biodisponibilitatea limitată a curcuminei a atenuat rata de răspuns, deoarece expunerea la cantități de micrograme de curcumină este necesară pentru a arăta efecte antiproliferative in vitro ( 12 ). De asemenea, este posibil ca nivelurile de curcumină circulante să nu reflecte nivelurile de curcumină ale țesutului tumoral.

Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, că PBMC derivat de la aproape toți pacienții a exprimat NF-κB constitutiv activ ( n = 18), în timp ce niciunul dintre PBMC de la subiecții normali nu a făcut ( n = 5; date reprezentative în Fig. 4 ). NF-κB poate fi activat la acești pacienți din cauza nivelurilor ridicate de exprimare a citokinelor, deoarece citokinele multiple pot induce NF-κB ( 20 ). Într-adevăr, majoritatea pacienților noștri au avut niveluri inițiale ridicate de expresie IL-6, IL-8, IL-10 și IL-1RA ( Tabelul 2). Pe de altă parte, nivelurile ridicate ale expresiei NF-κB ar fi putut fi responsabile pentru nivelurile crescute de citokine de bază, deoarece NF-κB poate fi găsit în regiunile promotor ale acestor citokine și astfel determină exprimarea lor. Expresia NF-κB s-a corelat bine cu expresia COX-2. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece NF-κB este, de asemenea, un factor de transcripție pentru COX-2. Majoritatea pacienților au prezentat o reglare descendentă a NF-κB și COX-2 după tratamentul cu curcumină, dar această reglare descendentă nu a atins semnificația statistică pentru NF-κB ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C). Acesta este primul studiu care arată că curcumina poate regla în jos expresia acestor molecule la om. Cu toate acestea, capacitatea curcuminei de a face acest lucru este în concordanță cu datele preclinice anterioare din grupul nostru ( 9 , 11 , 13 ). Reglarea descendentă a acestor factori nu a fost asociată cu răspunsul clinic la mulți pacienți. S-ar putea ca reducerea reglării în PBMC să nu reflecte ceea ce se întâmplă la nivelul tumorii în sine și aceasta poate fi o explicație pentru motivul pentru care mulți pacienți nu au răspuns.

De asemenea, am constatat că pSTAT3 a fost activ constitutiv în PBMC de la aproape toți pacienții cu cancer pancreatic ( Tabelul 3 ), dar nu la subiecții normali. Tratamentul cu curcumină a condus la o scădere a activării constitutive a pSTAT3 la majoritatea pacienților ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C ). Aceste rezultate sunt de acord cu rapoartele grupului nostru care arată că curcumina poate modula activarea pSTAT3 ( 22 ), o moleculă implicată în tumorigeneză și chimiorezistență ( 22 , 31 ).

Un puzzle important care rezultă din acest studiu se referă la motivul pentru care vedem activitate biologică în ciuda absorbției limitate și a nivelurilor scăzute de nanograme ale curcuminei circulante. Biodisponibilitatea sistemică scăzută a curcuminei după administrarea orală este în concordanță cu constatările din modelele preclinice și la om. Acum este bine stabilit că curcumina există în rozătoare și în plasma umană, în mare parte în forme conjugate, conjugatul glucuronid prezent în abundență mult mai mare decât conjugatul sulfat ( 32). De aceea, în doză orală se găsește în mod obișnuit puțin medicament „liber” sau neconjugat în plasmă. Cu toate acestea, chiar și concentrațiile plasmatice de curcumină eliberate din formele conjugate au fost surprinzător de scăzute. În studiul de față, aceste niveluri au variat, de asemenea, mult între pacienți. S-a sugerat anterior că nivelurile sistemice ale medicamentului pot să nu reflecte nivelurile de medicamente prezente efectiv în țesuturile de interes ( 14 ). Deși cel puțin un studiu a examinat nivelurile de curcumină în țesutul de colon al șoarecilor după administrare orală ( 33), puține studii, dacă există, au analizat curcumina sau metaboliții curcuminei în țesuturile umane maligne. În plus, deși toate cele trei forme de curcuminoide (curcumina, demetoxicircumina și bisdesmetoxicarcumina) s-au dovedit a avea activitate farmacologică importantă împotriva creșterii celulare maligne in vitro ( 34 – 37 ), puține studii au raportat activitatea relativă a glucuronidei curcuminului împotriva creșterii celulare maligne ( 38 ). Astfel de informații sunt, desigur, de o mare importanță, deoarece această formă de curcumină reprezintă principala formă circulantă a acestui medicament. Prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a elucida relația dintre forma curcuminei, activitatea farmacologică relativă a acesteia și nivelurile de țesut circulant față de cele tumorale.

În concluzie, studiul nostru actual arată că curcumina orală este tolerată fără toxicitate la doze de 8 g / zi timp de până la 18 luni. Deși această moleculă este slab absorbită, cu niveluri scăzute de nanograme de curcumină circulantă detectate la starea de echilibru, activitatea biologică este evidentă.

Datele preclinice sugerează că curcumina are o activitate puternică împotriva cancerului pancreatic ( 12 , 13 ), dar trebuie atinse niveluri mai mari de expunere. Curcumina este hidrofobă și, prin urmare, nu poate fi administrată iv. Cu toate acestea, deoarece este limfofilă, poate fi încapsulată într-un lipozom și un astfel de preparat ar permite administrarea iv, ducând probabil la niveluri mai mari de curcumină circulante. Am raportat anterior că curcumina lipozomală administrată sistemic are activitate antitumorală atâtin vitro și in vivo ( 13 ) și nu are toxicitate evidentă la modelele animale. Rezultatele noastre actuale sugerează, prin urmare, că planul nostru de a dezvolta curcumina lipozomală pentru studiile clinice la pacienții cu cancer este o strategie utilă. Aceasta sau alte formulări mai bune de curcumină pot oferi niveluri sanguine mai consistente, cu un efect farmacologic mai bun.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

V. Badmaev este angajat de Sabinsa.

Note de subsol

  • ↵ 6 R. Kurzrock, manuscris în pregătire.
  • Sprijinul acordat: Institutul Național al Cancerului acordă R21 CA 104337-01, Fondul Topfer pentru Cancerul Pancreatic, grantul SPORE Pancreatic 1 P20 CA101936 și Fondul Lockton pentru Cercetarea Cancerului Pancreatic de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center.
  • Costurile publicării acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie marcat publicitar în conformitate cu secțiunea 1734 din 18 USC numai pentru a indica acest fapt.
    • Acceptat la 17 martie 2008.
    • Primit la 3 ianuarie 2008.

Referințe

  1.  Mancuso A, Calabro F, Sternberg CN. Terapii actuale și progrese în tratamentul cancerului pancreatic. Crit Rev Oncol Hematol 2006 ; 58 : 231 –41. CrossRef PubMed Google Scholar
  2.  Moore MJ, Goldstein D, Hamm J și colab. Erlotinib plus gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Institutului Național al Cancerului din Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2005 ; 25 : 1960 –6. CrossRef Google Scholar
  3.  Burris HA III, Moore MJ, Andersen J și colab. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403 –13. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  Wang W, Abbruzzese JL, Evans DB, Larry L, Cleary KR, Chiao PJ. Factorul de transcripție a factorului nuclear κB RelA este activat constitutiv în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 119 –27. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  5.  Aggarwal BB. Factor nuclear-κB: inamicul din interior. Cancer Cell 2004 ; 6 : 203 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  6.  Molina MA, Sitja-Arnau M, Lemoine MG, Frazier ML, Sinicrope FA. Creșterea expresiei ciclooxigenazei-2 în carcinoamele pancreatice umane și liniile celulare: inhibarea creșterii de către medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cancer Res 1999 ; 59 : 4356 –62. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  7. Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 este reglată în sus în cancerul pancreatic uman. Cancer Res 1999 ; 59 : 987 –90. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  8.  Yip-Schneider MT, Barnard DS, Billings SD și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 în adenocarcinoamele pancreatice umane. Carcinogeneză 2000 ; 21 : 139 –46. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  9.  Singh S, Aggarwal BB. Activarea factorului de transcripție NF-κ B este suprimată de curcumină (diferuloylmethane) [corectat]. J Biol Chem 1995 ; 270 : 24995 –5000. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) induce apoptoza prin activarea caspazei-8, scindarea BID și eliberarea citocromului c : suprimarea acestuia prin expresia ectopică a Bcl-2 și Bcl-xl. Carcinogeneză 2002 ; 23 : 143 –50. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) reglează în jos expresia proliferării celulare și a produselor genice antiapoptotice și metastatice prin suprimarea kinazei IκBα și activarea Akt. Mol Pharmacol 2006 ; 69 : 195 –206. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  12.  Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclearκB și IκB kinaza sunt activi constitutiv în celulele pancreatice umane, iar reducerea lor prin curcumină (diferuloylmethane) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei . Cancer 2004 ; 101 : 2351 –62. CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată cu lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer 2005 ; 104 : 1322 –31. CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  Sharma RA, Euden SA, Platton SL și colab. Studiu clinic de fază I a curcuminei orale: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 6847 –54. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  Cheng AL, Hsu CH, Lin JK și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chemopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc ridicat sau pre-maligne. Anticancer Res 2001 ; 21 : 2895 –900. PubMed Google Scholar
  16.  Sharma RA, McLelland HR, Hill KA și colab. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de Curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res 2001 ; 7 : 1894 –900. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, Burchenal JH. Utilizarea muștarelor de azot în tratamentul paliativ al cancerului. Cu referire specială la carcinomul bronhogen. Racul 1948 ; 1 : 634 –56. CrossRef Google Scholar
  18.  NCI-CTC Criterii extinse de toxicitate comună, versiunea 3.0. Disponibil de pe: http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf .
  19.  Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 205 –16. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  20.  Ebrahimi B, Tucker SL, Li D, Abbruzzese JL, Kurzrock R. Citokine în carcinomul pancreatic: corelație cu caracteristicile fenotipice și prognostic. Cancer 2004 ; 101 : 2727 –36. CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  Chaturvedi MM, Mukhopadhyay A, Aggarwal BB. Test pentru factorul de transcripție sensibil la redox. Metode Enzymol 2000 ; 319 : 585 –602. CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloilmetan) inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă și inducibilă de IL-6 în celulele mielomului multiplu uman. J Immunol 2003 ; 171 : 3863 –71. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  23.  Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med 2006 ; 6 : 10 . CrossRef PubMed Google Scholar
  24.  Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral sub formă de conjugate glucuronid și glucuronid / sulfat în plasma de șobolan. Life Sci 2000 ; 67 : 2785 –93. CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  Liptay S, Weber CK, Ludwig L, Wagner M, Adler G, Schmid RM. Rolul mitogen și antiapoptotic al activității constitutive NF-κB / Rel în cancerul pancreatic. Int J Cancer 2003 ; 105 : 735 –46. CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  Sediul Xiong, Abbruzzese JL, Lin E, Wang L, Zheng L, Xie K. Blocarea activității NF-κB afectează potențialul angiogen al celulelor cancerului pancreatic uman. Int J Cancer 2004 ; 108 : 181 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  Aggarwal BB, Sethi G, Ahn KS și colab. Direcționarea semnalului-transductor-și-activator-de-transcripție-3 pentru prevenirea și terapia cancerului. Ann NY Acad Sci 2006 ; 1091 : 151 –69. CrossRef PubMed Google Scholar
  28.  Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumina: povestea de până acum. Eur J Cancer 2005 ; 41 : 1955 –68. CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Activități biologice multiple ale curcuminei: o scurtă recenzie. Life Science 2006 ; 78 : 2081 –7. CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  Aggarwal BB, Shishodia S. Ținte moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol 2006 ; 71 : 1397 –421. CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  Real PJ, Sierra A, De Juan A, Segovia JC, Lopez-Vega JM, Fernandez-Luna JL. Rezistența la chimioterapie prin supraexpresia dependentă de Stat3 a Bcl-2 în celulele cancerului de sân metastatic. Oncogene 2002 ; 21 : 7611 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  32.  Ireson C, Orr S, Jones DJ și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandină E 2 indusă de esterul forbolului . Cancer Res 2001 ; 61 : 1058 –64. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarece min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2002 ; 11 : 535 –40. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  Limtrakul P, Anuchapreeda S, Buddhasukh D. Modularea genei umane MDR-1 cu rezistență multidrog de către curcuminoizi naturali. BMC Cancer 2004 ; 4 : 13 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35. Jeong GS, Oh GS, Pae HO și colab. Efectele comparative ale curcuminoizilor asupra expresiei endoteliale a oxigenazei-1: grupările orto- metoxi sunt esențiale pentru a spori activitatea și protecția hemogenezei. Exp Mol Med 2006 ; 38 : 393 –400. PubMed Google Scholar
  36. Ramsewak RS, DeWitt DL, Nair MG. Citotoxicitate, activități antioxidante și antiinflamatorii ale curcuminelor I-III din Curcuma longa . Fitomedicina 2000 ; 7 : 303 –8. PubMed Google Scholar
  37.  Ahsan H, Parveen N, Khan NU, Hadi SM. Activități pro-oxidante, anti-oxidante și de scindare pe ADN-ul curcuminei și al derivaților săi demetoxicircumin și bisdemetoxicircumin. Chem Biol Interact 1999 ; 121 : 161 –75. CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  Huang MT, Ma W, Lu YP și colab. Efectele curcuminei, demetoxicicurcuminei, bisdemetoxicicurcuminei și tetrahidrocurcuminei asupra promovării tumorilor induse de 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetat. Carcinogeneză 1995 ; 16 : 2493 –7. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Metformina pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Abstract

Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.

Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.

Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.

World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7. 

doi:  10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].

Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în ​​celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura ​(Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-27-1883-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.

Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].

Efecte dependente de insulină sau indirecte

O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].

Efecte directe sau independente de insulină

Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].

Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].

Alte mecanisme

Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].

Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].

Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:

STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV

Metformina în cancerul colorectal

Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].

Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].

În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].

Utilizarea clinică a metforminei

Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabel​Tabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC92 ].

tabelul 1

Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Grupuri de comparațieEstimări de risc și IC 95%
Cancer colorectal
Cardel și colab. [ 82 ], 2014Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,83 (0,68-1,00)
Lee și colab. [ 83 ], 2011Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984DM2 și subiecți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,36 (0,13-0,98)
Sehdev și colab. [ 84 ], 2015Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,85 (0,76-0,95)
Tseng și colab. [ 84 ]., 2012Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,64 (0,49-0,84)
Zhang și colab. [ 86 ], 2011Metaanaliza. 108161 pacienți DM2Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,63 (0,47-0,84)
Kowall et al [ 87 ], 2015Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2Utilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 1,04 (0,82-1,31)
Lin și colab. [ 88 ], 2015Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,74 (0,53-1,03)
Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insuliniciMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,93 (0,73-1,18)
Bodmer și colab. [ 90 ], 2012Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorBărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58)
Knapen și colab. [ 91 ], 2013Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHAUtilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populațieUtilizator Biguanide vs non-diabeticHR: 1,19 (1,08-1,30)
Bradley și colab. [ 92 ], 2018Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2DM2 și fără antecedente de cancer sau metforminăUtilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizatorToată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94)
Liu și colab. [ 175 ], 2017Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortăStudii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2Metformin utilizator vs neutilizatorAdenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87)
Higurashi și colab. [ 94 ], 2016ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecațiPacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopieMetformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 anAdenom: RR 0,60 (0,39-0,92)
Cancer gastric
Tseng și colab. [ 107 ], 2016Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metforminăPacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabeticeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,36-0,56)
Dulskas și colab. [ 108 ], 2020Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992DM2 pacienți cu cancer gastricMetformin utilizator vs neutilizatorSIR: 0,75 (0,66-0,86)
Ruiter și colab. [ 109 ], 2012Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabeticeUtilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 0,90 (0,88-0,91)
Kim et al[110], 2014Retrospective cohort study. 39978 DM2 patientsDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user and non-insulin user vs nonuserHR: 0.73 (0.53-1.01)
Cheung et al[112], 2019Prospective Cohort study. 7266 DM2DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GCMetformin user vs nonuserHR: 0.49 (0.24-0.98)
Tsilidis et al[113], 2014Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureasDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs sulfonylurea userHR: 0.96 (0.60-1.56)
de Jong et al[114], 2017Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHADM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs nonuserHR: 0.97 (0.82-1.15)
Zheng et al[115], 2019Prospective Cohort study. 544130 DM2 patientsDiabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomyMetformin user vs nonuserNon-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02)
Shuai et al[116], 2020Meta-analysis. 11 cohort studiesStudies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.79 (0.62-1.00)
Zhou et al[117], 2017Meta-analysis. 7 Cohort studies. = 591077Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.76 (0.64-0.91)
Pancreatic ductal adenocarcinoma
Currie et al[123], 2009Retrospective cohort study. = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulinDM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residentsMetformin vs Sulfonylurea. Metformin vs InsulinHR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38)
Li et al[124], 2009Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulinăSubiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,38 (0,22-0,69)
Soranna și colab. [ 126 ], 2012Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuriPacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfonilureeMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,38 (0,14-0,91)
Zhang și colab. [ 125 ], 2013Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636Pacienți cu DM2 în tratamentMetformin utilizator vs neutilizatorSRR: 0,54 (0,35-0,83)
Carcinom hepatocelular
Donadon și colab. [ 159 ], 2010Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoaseMetformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulinăSAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42)
Hassan și colab. [ 158 ], 2010Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoaseMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,30 (0,20-0,60)
Ma și colab. [ 160 ], 2017Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882DM2 expus la metformină sau biguanidăMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,52 (0,40-0,68)
Colangiocarcinom intrahepatic
Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,40 (0,20-0,90)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.

În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.

Tratamentul cu metformină și CRC

tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metforminăP = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.

tabela 2

Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Cancer colorectal
Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRCPacienți cu CRCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,81 (0,60-1,08)
Skinner și colab. [ 100 ], 2013Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect localAdenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgieMetformin utilizator vs neutilizatorpCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022)
Miranda și colab. [ 101 ], 2016Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRCPacienți refractari cu CRCMetformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m 2 pe saptamanaPFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni
Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractarăPacienți refractari cu CRCMetformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m 2 D1, D8, la fiecare 21 de zilePFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni
El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRCPacienți în stadiu III CRCFOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe ziNeuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009)
Cancer gastric
Lee și colab. [ 118 ], 2016Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98)
Lacroix și colab. [ 120 ], 2018Cohorta retrospectivă. 371 PacientiPacienți cu stadiul I-III GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33)
Baglia și colab. [ 121 ], 2019Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GCPacienți cu sân, CRC, plămâni și GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43)
Seo și colab. [ 119 ], 2019Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,30-0,66)
PDAC
Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012Cohorta retrospectivă. n = 302Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,64 (0,48-0,86)
Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 980Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,93 (0,81-1,07)
Lee și colab. [ 133 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 237Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreeanUtilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizatorHR: 0,61 (0,46-0,81)
Ambe și colab. [ 130 ], 2016Studiu prospectiv de cohortă n = 44Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,54 (0,16-1,86)
Cerullo și colab. [ 131 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 3393Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populațieUtilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizatorHR: 0,79 (0,67-0,93)
Jang și colab. [ 132 ], 2017Cohorta prospectivă. n = 764DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectatăMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,73 (0,61-0,87)
Hwang și colab. [ 135 ], 2013Cohorta retrospectivă. n = 516Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediulUtilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizatorHR: 1,11 (0,89-1,38)
Choi și colab. [ 134 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 183Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreeanMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,69 (0,49-0,97)
Kordes și colab. [ 137 ], 2015RCT, n = 121Local avansat și metastatic. Multicentric. OlandaGemcitabină-everolimus (1000 mg / m 2 D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi)HR: 1,05 (0,72-1,55)
Reni și colab. [ 138 ], 2016RCT. n = 60Metastatic. Centru unic. ItalianăPEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m 2 D1,14- 30 mg / m 2 D1,14-2500 mg / m 2 D1-28 – 800 mg / m 2 D1-14) +/- metformină 2000 mg / ziHR: 1,56 (0,87-2,80)
Zhou și colab. [ 136 ], 2017Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,77 (0,68-0,87)
Li și colab. [ 139 ], 2017Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,86 (0,76-0,97)
Wan și colab. [ 140 ], 2018Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43)
Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015Faza II cu un singur braț. n = 20Local avansat sau metastatic. 2 nd linie de tratament. Centru unic. brazilianPaclitaxel (80 mg / m 2 D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / ziDCR la 8 săptămâni 31, 6%
Tumora neuroendocrină pancreatică
Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018Cohorta retrospectivă. n = 445Local avansat sau metastatic. Multicentric. ItalianăFără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69)
Carcinom hepatocelular
Chen și colab. [ 163 ], 2011Cohorta retrospectivă. n = 53DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. TaiwanezMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,24 (0,07-0,90)
Ma și colab. [ 164 ], 2016Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,59 (0,42-0,83)
Colangiocarcinom intrahepatic
Yang și colab. [ 169 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 250DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,80 (0,60-1,20)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.

Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină 100 ].

Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.

Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri 103 ].

Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).

Metformina și cancerul gastric

Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].

În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].

Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].

Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].

Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.

Metformina și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.

În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].

Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.

Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.

un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.

Metformina și carcinomul hepatocelular

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în ​​studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.

Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].

Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.

Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare

Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.

În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].

Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:

PERSPECTIVE

Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.

Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.

În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:

CONCLUZIE

S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021

Prima decizie: 28 februarie 2021

Articol în presă: 7 aprilie 2021

Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie

Țara / teritoriul de origine: Brazilia

Clasificarea științifică a raportului peer-review

Gradul A (excelent): A

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): C, C

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:

Informații despre colaboratori

Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.

Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:

Referințe

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibă creșterea celulelor carcinomului tiroidian, suprimă auto-reînnoirea celulelor stem derivate ale cancerului și potențează efectul agenților chimioterapeutici. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : E510 – E520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Bednar F, Simeone DM. Metformina și celulele stem canceroase: medicament vechi, ținte noi. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 351–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. Rolul extins al metforminei în cancer: o actualizare a mecanismelor antitumorale și a dezvoltării clinice. Țintă Oncol. 2016; 11 : 447–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformina blochează efectul stimulativ al unei diete bogate în energie asupra creșterii carcinomului de colon in vivo și este asociat cu o expresie redusă a acidului gras sintazat. Cancerul Endocr Relat. 2010; 17 : 351-360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Choi YK, Park KG. Rolurile metabolice ale AMPK și ale metforminei în celulele canceroase. Mol Cells. 2013; 36 : 279-287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de kinază AMP pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 : e1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Rogers CJ, Prabhu KS, Vijay-Kumar M. Microbiomul și obezitatea – un risc stabilit pentru anumite tipuri de cancer. Cancer J. 2014; 20 : 176–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, Allin KH, Brandslund I, Jørgensen NR, Vestergaard H, Hansen T, Hansen TH, Pedersen O, Nielsen T. Modificări ale microbiotei intestinale induse de metformină la bărbații tineri sănătoși: rezultate ale un studiu de intervenție neorbit, cu o singură armă. Diabetologia. 2019; 62 : 1024–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167–1174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Medicamentul antidiabetic metformina activează cascada proteinei kinazei activate de AMP printr- un mecanism independent de nucleotide adeninice. Diabet. 2002; 51 : 2420–2425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Pollak M. Familia insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Martin M, Marais R. Metformin: un medicament împotriva diabetului pentru cancer sau un medicament împotriva cancerului pentru diabetici? J Clin Oncol. 2012; 30 : 2698–2700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zakikhani M, Bazile M, Hashemi S, Javeshghani S, Avizonis D, St Pierre J, Pollak MN. Modificări ale metabolismului energiei celulare asociate cu efectele antiproliferative ale inhibitorului ATM KU-55933 și cu metformina. Plus unu. 2012; 7 : e49513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformina și fenformina epuizează ciclul acidului tricarboxilic și intermediari glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celulele stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 10574–10579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Nair V, Pathi S, Jutooru I, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Samudio I, Safe S. Metformina inhibă creșterea celulelor și a tumorilor cancerului pancreatic și reglează în jos factorii de transcripție Sp. Carcinogeneză. 2013; 34 : 2870–2879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Abudayyeh A, Rodrigues Hoffman A, Safe S. Mecanismul inhibării dependente de metformină a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic: rolul proteinelor de specificitate ( Sp) factori de transcriere. J Biol Chem. 2014; 289 : 27692-27701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Biagioni F, Cortese G, Galanti S, Manetti C, Citro G, Muti P, Strano S. Metformin provoacă efecte anticanceroase prin modularea secvențială a DICER și c-MYC. Nat Commun. 2012; 3 : 865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metformina modifică profilurile de expresie ale microARN-urilor din celulele cancerului pancreatic uman. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 96 : 187–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformina reduce speciile endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 536-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Nakamura M, Ogo A, Yamura M, Yamaguchi Y, Nakashima H. ​​Metformin suprimă expresia ariciului sonic în celulele cancerului pancreatic. Anticancer Res. 2014; 34 : 1765–1769. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Rios A, Hsu SH, Blanco A, Buryanek J, Day AL, McGuire MF, Brown RE. Răspunsul durabil al glioblastomului la terapia adjuvantă constând din temozolomidă și o doză săptămânală de AMD3100 (plerixafor), un inhibitor CXCR4, împreună cu lapatinib, metformină și niacinamidă. Oncștiință. 2016; 3 : 156–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Dirat B, Ader I, Golzio M, Massa F, Mettouchi A, Laurent K, Larbret F, Malavaud B, Cormont M, Lemichez E, Cuvillier O, Tanti JF, Bost F. Inhibarea GTPase Rac1 mediază efectele antimigrative a metforminei în celulele canceroase de prostată. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 586–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Zhou J, Wulfkuhle J, Zhang H, Gu P, Yang Y, Deng J, Margolick JB, Liotta LA, Petricoin E 3rd, Zhang Y. Activarea căii PTEN / mTOR / STAT3 în celulele stem asemănătoare cancerului mamar este necesare pentru viabilitate și întreținere. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104 : 16158–16163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Reglarea celulelor stem / progenitoare mamare prin semnalizare PTEN / Akt / beta-catenină. PLoS Biol. 2009; 7 : e1000121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformina în cancer: provocări translaționale. J Mol Endocrinol. 2012; 48 : R31 – R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1066–1076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformina reglează în jos calea de semnalizare insulină / IGF-I și inhibă proliferarea și migrația diferitelor celule ale carcinomului seros uterin (USC) în p53-dependente sau -maniere independente. Plus unu. 2013; 8 : e61537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformina și rapamicina au efecte distincte asupra căii AKT și asupra proliferării în celulele cancerului mamar. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 123 : 271-279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr- un efect indirect vizat asupra complexului lanțului respirator I. J Biol Chem. 2000; 275 : 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, Allegra M, Giacchero D, Bahadoran P, Bertolotto C, Tartare-Deckert S, Ballotti R, Rocchi S. Metformina blochează invazia melanomului și dezvoltarea metastazelor în mod dependent de AMPK / p53. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 1605–1615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed] [Google Scholar]56. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibă răspunsul inflamator asociat cu transformarea celulară și creșterea celulelor stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110 : 972–977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Rattan R, Giri S, Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de AMP-kinază. J Cell Mol Med. 2011; 15 : 166–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G. Metformin, independent de AMPK, inhibă mTORC1 în o modalitate dependentă de GTPase. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Kim SH, Kim SC, Ku JL. Metformina crește sensibilitatea chimică prin reglarea descendentă a genei care codifică proteinele de replicare a ADN-ului în celulele cancerului colorectal rezistente la 5-Fu. Oncotarget. 2017; 8 : 56546–56557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB. Metformina amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 3993–4005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Son J, Lyssiotis CA, Ying H, Wang X, Hua S, Ligorio M, Perera RM, Ferrone CR, Mullarky E, Shyh-Chang N, Kang Y, Fleming JB, Bardeesy N, Asara JM, Haigis MC, DePinho RA, Cantley LC, Kimmelman AC. Glutamina susține creșterea cancerului pancreatic printr-o cale metabolică reglementată de KRAS. Natură. 2013; 496 : 101–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2015; 112 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Prlic M, Williams MA, Bevan MJ. Cerințe pentru amorsarea celulelor T CD8, generarea și întreținerea memoriei. Curr Opin Immunol. 2007; 19 : 315–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Zhang JJ, Zhang QS, Li ZQ, Zhou JW, Du J. Metformin atenuează expresia PD-L1 prin activarea căii de semnalizare Hippo în celulele cancerului colorectal. Am J Transl Res. 2019; 11 : 6965–6976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Efectele epigenetice ale metforminei: de la mecanisme moleculare la implicații clinice. Diabet Obes Metab. 2018; 20 : 1553–1562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. White-Al Habeeb NM, Garcia J, Fleshner N, Bapat B. Metformina provoacă efecte antitumorale și reglează în jos Domeniul SET al mielomului multiplu al histonei metiltransferazei (MMSET) în celulele cancerului de prostată. Prostata. 2016; 76 : 1507–1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Zhang E, Guo Q, Gao H, Xu R, Teng S, Wu Y. Metformina și resveratrolul au inhibat memoria metabolică înaltă indusă de glucoză a senescenței endoteliale prin calea SIRT1 / p300 / p53 / p21. Plus unu. 2015; 10 : e0143814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. DU Y, Zheng H, Wang J, Ren Y, Li M, Gong C, Xu F, Yang C. Metformina inhibă monubiquitinarea histonei H2B și transcrierea genei în aval în celulele cancerului de sân uman. Oncol Lett. 2014; 8 : 809–812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, Varinelli L, Bozzi F, Belfiore A, Volpi CC, Gloghini A, Pierotti MA, Gariboldi M. Metformina inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca urmare a activării AMPK sau a producției crescute de ROS . Sci Rep. 2017; 7 : 15992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Lan B, Zhang J, Zhang P, Zhang W, Yang S, Lu D, Li W, Dai Q. Metformina suprimă creșterea CRC prin inducerea apoptozei prin ADORA1. Front Biosci (Landmark Ed) 2017; 22 : 248–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Feng YH, Wu CL, Shiau AL, Lee JC, Chang JG, Lu PJ, Tung CL, Feng LY, Huang WT, Tsao CJ. Reglarea mediată de MicroRNA-21 a expresiei proteinei Sprouty2 îmbunătățește efectul citotoxic al 5-fluorouracilului și metforminei în celulele cancerului de colon. Int J Mol Med. 2012; 29 : 920-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Zhang Y, Guan M, Zheng Z, Zhang Q, Gao F, Xue Y. Effects of metformin on CD133+ colorectal cancer cells in diabetic patients. PLoS One. 2013;8:e81264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]75. Jeong YK, Kim MS, Lee JY, Kim EH, Ha H. Metformin Radiosensitizes p53-Deficient Colorectal Cancer Cells through Induction of G2/M Arrest and Inhibition of DNA Repair Proteins. PLoS One. 2015;10:e0143596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]76. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, Farhana L, Rajendra SG, Levi E, Majumdar AP. Metformina: un potențial agent terapeutic pentru cancerul de colon recurent. Plus unu. 2014; 9 : e84369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Dilman VM. Imunodepresie metabolică care crește riscul de cancer. Lancet. 1977; 2 : 1207–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului. 2008; 99 : 2136–2141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H, Nakajima A. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog. 2010; 49 : 662-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Li W, Wang QL, Liu X, Dong SH, Li HX, Li CY, Guo LS, Gao JM, Berger NA, Li L, Ma L, Wu YJ. Utilizarea combinată a vitaminei D3 și a metforminei prezintă efecte sinergice chemopreventive asupra neoplaziei colorectale la șobolani și șoareci. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8 : 139–148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformina inhibă proliferarea celulară și bioenergetica în xenografiile derivate de pacient cu cancer colorectal. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 2035–2044. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Utilizarea pe termen lung a metforminei și a riscului de cancer colorectal la diabeticii de tip II: un studiu de caz-control bazat pe populație. Cancer Med. 2014; 3 : 1458–1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în Taiwan: un studiu reprezentativ de cohortă a populației reprezentative la 800.000 de indivizi. Cancer BMC. 2011; 11 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA. Cancer. 2015; 121 : 1071–1078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Tseng CH. Diabetul, utilizarea metforminei și cancerul de colon: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012; 167 : 409–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, Kip KE. Riscul redus de cancer colorectal cu terapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 : 2323–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Kowall B, Stang A, Rathmann W, Kostev K. Nu există risc redus de cancer general, colorectal, pulmonar, mamar și de prostată cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: analize de baze de date din Germania și Marea Britanie. Farmacoepidemiol Medicament Saf. 2015; 24 : 865-874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Lin CM, Huang HL, Chu FY, Fan HC, Chen HA, Chu DM, Wu LW, Wang CC, Chen WL, Lin SH, Ho SY. Asocierea dintre malignitatea gastroenterologică și diabetul zaharat și terapia antidiabetică: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Plus unu. 2015; 10 : e0125421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Smiechowski B, Azoulay L, Yin H, Pollak MN, Suissa S. Utilizarea incidenței metforminei și a cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip II. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 1877–1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei nu este asociată cu un risc scăzut de cancer colorectal: o analiză caz-control. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 21 : 280–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Knapen LM, Dittrich ST, de Vries F, Starup-Linde J, Vestergaard P, Henry RM, Stolk LM, Neef C, Bazelier MT. Utilizarea biguanidelor și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă bazat pe registre. Curr Drug Saf. 2013; 8 : 349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. Un studiu de cohortă privind metformina și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2018; 27 : 525-530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H. Terapia cu metformină și riscul de adenoame colorectale și cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: A revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 16017–16026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T, Arimoto J, Matsuhashi N, Inayama Y, Yamanaka S, Taguri M, Nakajima A. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal. Br J Rac. 2012; 106 : 1374–1378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Meng F, Song L, Wang W. Metformin îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer colorectal cu diabet: o meta-analiză. J Diabetes Res. 2017; 2017 : 5063239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Petrera M, Paleari L, Clavarezza M, Puntoni M, Caviglia S, Briata IM, Oppezzi M, Mislej EM, Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi A. Studiul ASAMET: un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 2 × 2, factor biomarker factorial de prevenție terțiară cu doze mici de aspirină și metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer BMC. 2018; 18 : 1210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Ramjeesingh R, Orr C, Bricks CS, Hopman WM, Hammad N. A retrospective study on the role of diabetes and metformin in colorectal cancer disease survival. Curr Oncol. 2016;23:e116–e122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]100. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Metformin use and improved response to therapy in rectal cancer. Cancer Med. 2013;2:99–107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]101. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Phase 2 Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2016; 15: 321-328. :e1. [PubMed] [Google Scholar]102. Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW, Dos Santos LV, Abdalla KC, Comar F, Santos FA, Oliveira MA, Carvalheira JBC, Cárcano FM, da Silveira Nogueira Lima JP. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]103. El-Fatatry BM, Ibrahim OM, Hussien FZ, Mostafa TM. Role of metformin in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with stage III colorectal cancer: randomized, controlled study. Int J Colorectal Dis. 2018;33:1675–1683. [PubMed] [Google Scholar]104. Yu G, Fang W, Xia T, Chen Y, Gao Y, Jiao X, Huang S, Wang J, Li Z, Xie K. Metformin potentiates rapamycin and cisplatin in gastric cancer in mice. Oncotarget. 2015;6:12748–12762. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]105. Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833–1836. [PubMed] [Google Scholar]106. Lesan V, Ghaffari SH, Salaramoli J, Heidari M, Rostami M, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A. Evaluation of antagonistic effects of metformin with Cisplatin in gastric cancer cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014;8:12–19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]107. Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY) 2016;8:1636–1649. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]108. Dulskas A, Patasius A, Kaceniene A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A Cohort Study of Antihyperglycemic Medication Exposure and Gastric Cancer Risk. J Clin Med. 2020;9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]109. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012;35:119–124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]110. Kim YI, Kim SY, Cho SJ, Park JH, Choi IJ, Lee YJ, Lee EK, Kook MC, Kim CG, Ryu KW, Kim YW. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854–863. [PubMed] [Google Scholar]111. Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications. 2015;29:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]112. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Metformin Use and Gastric Cancer Risk in Diabetic Patients After Helicobacter pylori Eradication. J Natl Cancer Inst. 2019;111:484–489. [PubMed] [Google Scholar]113. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K, Sacerdote C, Ashby D, Vineis P, Tzoulaki I, Ioannidis JP. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37:2522–2532. [PubMed] [Google Scholar]114. de Jong RG, Burden AM, de Kort S, van Herk-Sukel MP, Vissers PA, Janssen PK, Haak HR, Masclee AA, de Vries F, Janssen-Heijnen ML. Nu există risc scăzut de cancer gastro-intestinal la utilizatorii de metformină din Olanda; O analiză diferită în timp a expunerii la metformină. Cancer Prev Res (Phila) 2017; 10 : 290–297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Zheng J, Xie SH, Santoni G, Lagergren J. Utilizarea metforminei și riscul de adenocarcinom gastric într-un studiu suedez bazat pe populație. Br J Rac. 2019; 121 : 877-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Shuai Y, Li C, Zhou X. Efectul metforminei asupra cancerului gastric la pacienții cu diabet de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Transl Oncol. 2020; 22 : 1580–1590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z, Fan ZR, Zhao J, Wang LX. Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 55622–55631. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Lee CK, Jung M, Jung I, Heo SJ, Jeong YH, An JY, Kim HI, Cheong JH, Hyung WJ, Noh SH, Kim HS, Rha SY, Chung HC. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg. 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții cu cancer gastric local avansat asociat cu diabetul zaharat de tip 2. Sunt J Clin Oncol. 2019; 42 : 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impactul metforminei asupra supraviețuirii adenocarcinomului gastric: Un studiu bazat pe populația belgiană. Cancer Epidemiol. 2018; 53 : 149–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Baglia ML, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M, Xu L, Murff H, Gao YT, Zheng W, Xiang YB, Shu XO. Utilizarea medicamentelor pentru diabet în asociere cu supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar, colorectal, pulmonar sau gastric. Tratamentul cancerului. 2019; 51 : 538-546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70 : 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766–1777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 : 482–488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Risc de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog. 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Yu H, Zhong X, Gao P, Shi J, Wu Z, Guo Z, Wang Z, Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o recenzie umbrelă. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10 : 617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de avertizare. J Clin Oncol. 2016; 34 : 1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 : e0151632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg. 2016; 20 : 1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim SB, Ko MJ. Asocierea între utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu la nivel național bazat pe populație în Coreea. Oncotarget. 2017; 8 : 9587–9596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S. Poate metformina să schimbe prognosticul cancerului pancreatic? Săpături Dis ficat. 2016; 48 : 435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Bang YJ. Impactul tratamentului cu diabet zaharat și metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei. Tratamentul cancerului. 2016; 48 : 171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformina și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv de cohortă. Pancreas. 2013; 42 : 1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathôt RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW. Metformina la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 : 839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M , Piemonti L. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7 : 5825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Wan G, Sun X, Li F, Wang X, Li C, Li H, Yu X, Cao F. Beneficiul supraviețuirii tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 : 837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Viale A, Pettazzoni P, Lyssiotis CA, Ying H, Sánchez N, Marchesini M, Carugo A, Green T, Seth S, Giuliani V, Kost-Alimova M, Muller F, Colla S, Nezi L, Genovese G, Deem AK, Kapoor A, Yao W, Brunetto E, Kang Y, Yuan M, Asara JM, Wang YA, Heffernan TP, Kimmelman AC, Wang H, Fleming JB, Cantley LC, DePinho RA, Draetta GF. Celulele canceroase pancreatice rezistente la ablație oncogenă depind de funcția mitocondrială. Natură. 2014; 514 : 628–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Mecanisme independente de AMPK dependente de doză și de inhibare a berberinei și metforminei mTORC1, ERK, sinteza ADN și proliferarea în pancreas Celule canceroase. Plus unu. 2014; 9 : e114573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformina perturbă diafragma dintre receptorii cuplați la proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer BMC. 2013; 13 : 235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA, Rashid NU, Williams LA, Eaton SC, Chung AH, Smyla JK, Anderson JM, Kim HJ, Bentrem DJ, Talamonti MS, Iacobuzio-Donahue CA, Hollingsworth MA, Yeh JJ. Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor. Nat Genet. 2015; 47 : 1168–1178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Collisson EA, Bailey P, Chang DK, Biankin AV. Subtipuri moleculare de cancer pancreatic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 : 207–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S , Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grützmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R,Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM Initiativa australiana pentru genomul cancerului pancreatic. Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV , Biankin AV, Grimmond SM. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic.Natură. 2016; 531 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, Bria E, Melisi D, Garufi C, Nuzzo C, Scarpa A, Tortora G, Cognetti F, Reni M, Milella M. Cancer pancreatic metastatic: Există o lumină la sfârșitul tunelul? World J Gastroenterol. 2015; 21 : 4788–4801. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Reni M, Cereda S, Milella M, Novarino A, Passardi A, Mambrini A, Di Lucca G, Aprile G, Belli C, Danova M, Bergamo F, Franceschi E, Fugazza C, Ceraulo D, Villa E. Maintenance sunitinib sau observarea în adenocarcinomul pancreatic metastatic: un studiu randomizat de fază II. Eur J Rac. 2013; 49 : 3609–3615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Explorarea incidenței crescânde a tumorilor neuroendocrine: o analiză populațională a epidemiologiei, prezentarea metastatică și rezultatele. Cancer. 2015; 121 : 589–597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N, Torchio M, Coppa J, Antista M, Niger M, Milione M, Giacomelli L, Corti F, Prisciandaro M, Monteleone M, Colombo E, Di Bartolomeo M, de Braud F. The rolul potențial al metforminei în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine pancreatice: o revizuire a dovezilor preclinice până la cele clinice. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13 : 1756284820927271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Pusceddu S, Vernieri C, Di Maio M, Marconcini R, Spada F, Massironi S, Ibrahim T, Brizzi MP, Campana D, Faggiano A, Giuffrida D, Rinzivillo M, Cingarlini S, Aroldi F, Antonuzzo L, Berardi R , Catena L, De Divitiis C, Ermacora P, Perfetti V, Fontana A, Razzore P, Carnaghi C, Davì MV, Cauchi C, Duro M, Ricci S, Fazio N, Cavalcoli F, Bongiovanni A, La Salvia A, Brighi N , Colao A, Puliafito I, Panzuto F, Ortolani S, Zaniboni A, Di Costanzo F, Torniai M, Bajetta E, Tafuto S, Garattini SK, Femia D, Prinzi N, Concas L, Lo Russo G, Milione M, Giacomelli L , Buzzoni R, Delle Fave G, Mazzaferro V, de Braud F. Utilizarea metforminei este asociată cu supraviețuirea fără progresie mai lungă a pacienților cu diabet și tumori neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină.Gastroenterologie 2018; 155 : 479-489. : e7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Vlotides G, Tanyeri A, Spampatti M, Zitzmann K, Chourdakis M, Spttl C, Maurer J, Nölting S, Göke B, Auernhammer CJ. Efectele anticanceroase ale metforminei asupra celulelor tumorale neuroendocrine in vitro. Hormoni (Atena) 2014; 13 : 498-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Herrera-Martínez AD, Pedraza-Arevalo S, L-López F, Gahete MD, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP, Luque RM. Diabetul de tip 2 în tumorile neuroendocrine: Biguanidele și statinele fac parte din soluție? J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 : 57–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Vitali E, Boemi I, Tarantola G, Piccini S, Zerbi A, Veronesi G, Baldelli R, Mazziotti G, Smiroldo V, Lavezzi E, Spada A, Mantovani G, Lania AG. Metformin și Everolimus: o combinație promițătoare pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine. Cancers (Basel) 2020; 12 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologia carcinomului hepatocelular. Hepatologie. 2021; 73 Supliment 1 : 4-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Hassan MM, Curley SA, Li D, Kaseb A, Davila M, Abdalla EK, Javle M, Moghazy DM, Lozano RD, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Asocierea duratei diabetului și a tratamentului diabetului cu riscul de carcinom hepatocelular. Cancer. 2010; 116 : 1938–1946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boli hepatice cronice. Ficat Int. 2010; 30 : 750-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin în prevenirea carcinomului hepatocelular la pacienții diabetici: o revizuire sistematică. Ann Hepatol. 2020; 19 : 232–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G ADOPT Study Group; Comitetul director RECORD. Experiența tumorilor maligne cu medicamente care scad glucoza pe cale orală în studiile clinice controlate randomizat ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glicemia in Diabetes). Diabetologia. 2010; 53 : 1838–1845. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2016; 7 : 66202–66211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X, Hu H, Chen X, Huang J, Cheng J, Jing X. Metformina suprimă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin inducerea ciclului celular faza G1 / G0 arestarea și expresia p21CIP și p27KIP și reglarea descendentă a ciclinei D1 in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2013; 30 : 2449–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Disparități rasiale, etnice și de vârstă în incidența și supraviețuirea colangiocarcinomului intrahepatic în Statele Unite; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018; 17 : 604–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, Kim WR, Gores GJ, Roberts RO, Olson JE, Therneau TM, Roberts LR. Factori de risc pentru colangiocarcinomul intrahepatic: asocierea între utilizarea metforminei și riscul redus de cancer. Hepatologie. 2013; 57 : 648-655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom cu diabet. Hepatologie. 2016; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Ling S, Feng T, Ke Q, Fan N, Li L, Li Z, Dong C, Wang C, Xu F, Li Y, Wang L. Metformina inhibă proliferarea și îmbunătățește chimiosensibilitatea liniilor celulare de colangiocarcinom intrahepatic. Oncol Rep. 2014; 31 : 2611–2618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Ling S, Xie H, Yang F, Shan Q, Dai H, Zhuo J, Wei X, Song P, Zhou L, Xu X, Zheng S. Metformin potențează efectul trioxidului de arsen care suprimă colangiocarcinomul intrahepatic: rolurile p38 MAPK , ERK3 și mTORC1. J Hematol Oncol. 2017; 10 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Fujimori T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Yamashita T, Kobayashi K, Kamada H, Morishita A, Kobara H, Mori H, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Efect antitumoral al metforminei asupra colangiocarcinomului: in vitro și studii in vivo . Oncol Rep. 2015; 34 : 2987–2996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Zhu HQ, Ma JB, Song X, Gao HJ, Ma CQ, Chang H, Li HG, Liu FF, Lu J, Zhou X. Metformina potențează activitățile anticanceroase ale gemcitabinei și cisplatinei împotriva celulelor colangiocarcinomului in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2016; 36 : 3488–3496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Liu Y, Wang Z, Li M, Ye Y, Xu Y, Zhang Y, Yuan R, Jin Y, Hao Y, Jiang L, Hu Y, Chen S, Liu F, Wu W, Liu Y. Canal intracelular al clorurii 1 reglează efectele antineoplazice ale metforminei în celulele canceroase ale vezicii biliare. Știința cancerului. 2017; 108 : 1240–1252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Ye J, Chen K, Qi L, Li R, Tang H, Zhou C, Zhai W. Metformin suprimă migrația indusă de hipoxia prin calea HIF1α / VEGF în cancerul vezicii biliare in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2018; 40 : 3501–3510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Yamashita T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Morishita A, Yamana H, Kobayashi K, Kamada H, Chiyo T, Kobara H, Tsutsui K, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Medicamente anti-diabetice metformina inhibă proliferarea celulară și creșterea tumorii în cancerul vezicii biliare prin stoparea ciclului celular G0 / G1. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 : 231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Bi T, Zhu A, Yang X, Qiao H, Tang J, Liu Y, Lv R. Metformina îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a cisplatinei în cancerul vezicii biliare prin calea PI3K / AKT / ERK. Citotehnologie. 2018; 70 : 439–448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global statistics cancer 2020: GLOBOCAN estimări ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charlson F, Chen H, Chen JS, Cheng AT, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Dentener F, Des Jarlais DC, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Ali SE, Engell RE, Erwin PJ, Fahimi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FG, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D,Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasrasaria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan Q, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Mohd Hanafiah K, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Pagina A, Pandey KD, Parry CD, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP,Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Lancet. 2012; 380 : 2224–2260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Laterre PF, François B. Puncte tari și limitări ale industriei vs. studii clinice randomizate controlate. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 : 906–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

Tratamentul cancerului pancreatic cu ascorbat farmacologic

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4895694/

Abstract

Prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic rămâne dezgustător, cu o supraviețuire mai mică de 3% la 5 ani. Studii recente au demonstrat că ascorbatul farmacologic intravenos cu doze mari (acid ascorbic, vitamina C) induce selectiv citotoxicitatea și stresul oxidativ în celulele cancerului pancreatic față de celulele normale, sugerând un nou rol promițător al ascorbatului ca agent terapeutic. La concentrații fiziologice, ascorbatul funcționează ca agent reducător și antioxidant. Cu toate acestea, atunci când ascorbatul farmacologic este administrat intravenos, este posibil să se atingă concentrația plasmatică milimolară. La aceste niveluri farmacologice și în prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate induce stres oxidativ prin generarea de peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ). Recentin vitro și in vivo , studiile au demonstrat oxidarea ascorbatul are loc extracellularly, generând H 2 O 2 flux în celule ca rezultat stres oxidativ. Ascorbatul farmacologic inhibă, de asemenea, creșterea xenogrefelor tumorale pancreatice și prezintă efecte citotoxice sinergice atunci când este combinat cu gemcitabină în cancerul pancreatic. Studiile clinice ( pe oameni) de fază I cu ascorbat farmacologic la pacienții cu cancer pancreatic au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială. În acest capitol, vom revizui mecanismul citotoxicității induse de ascorbat, vom examina utilizarea ascorbatului farmacologic în tratament și vom evalua datele actuale care susțin potențialul său ca adjuvant în cancerul pancreatic.Mergi la:

INTRODUCERE

Cancer pancreatic

Adenocarcinoamele pancreatice, derivate din pancreasul exocrin, reprezintă 85% din toate neoplasmele pancreatice. Adenocarcinomul pancreasului este a patra cauză principală de deces cauzat de cancer în Statele Unite, iar incidența acestuia crește constant [ 1 ]. Datele actuale ale Institutului Național al Cancerului (NCI) estimează că 45.220 bărbați și femei (22.740 bărbați, 22.480 femei) vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic în anul calendaristic 2013 (rata de incidență ajustată în funcție de vârstă de 12,2 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 ] . Vârsta mediană la diagnosticarea cancerului de pancreas este de 71 de ani și prognosticul este sumbru, cu o rată globală de supraviețuire relativă de 5 ani de doar 3% și vârsta mediană la decesul de 73 (rata de deces ajustată în funcție de vârstă de 10,9 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 –4 ]. Un articol recent al buletinului de cancer NCI despre cancerul pancreatic a evidențiat natura agresivă și prognosticul slab al cancerului pancreatic, afirmând că „marșul lent, dar constant, către o îngrijire mai individualizată în medicina cancerului a lăsat în urmă cancerul pancreatic. Pacienții diagnosticați cu această boală nu mai trăiesc astăzi decât pacienții diagnosticați cu două decenii în urmă, în ciuda a mai mult de o duzină de studii clinice mari. Chiar dacă mulți pacienți cu alte tipuri de cancer au beneficiat de medicamente țintite, cancerul pancreatic rămâne la fel de mortal ca niciodată ”[ 5 ].

Pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic se prezintă de obicei târziu în procesul bolii, cu simptome care variază în funcție de localizarea tumorii în pancreas. Cele mai frecvent raportate simptome sunt durerea abdominală / epigastrică, icterul și anorexia / scăderea în greutate și sunt cel mai frecvent asociate cu cancerele localizate în capul pancreasului (60-70% din cancerele pancreatice) [ 6 ]. În prezent, singurul tratament potențial curativ este rezecția chirurgicală prin pancreaticoduodenectomie, dar numai 15-20% dintre pacienți au boală rezecabilă chirurgical la momentul prezentării, 40% dintre pacienți prezentând boală metastatică și restul pacienților prezentând tumori avansate local.

Chiar și după rezecția completă, prognosticul este slabă, cu rate de supravietuire la 5 ani de așteptat aproximativ 25% [ 7 – de 10 ]. Pentru boala local avansată și metastatică, supraviețuirea mediană este de aproximativ 10 și respectiv 6 luni [ 11 ]. Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia combinată rămân singurele opțiuni de tratament cu scopul de a palia simptomele [ 12].]. În ultimii douăzeci de ani, gemcitabina a fost standardul chimioterapiei de îngrijire după ce s-a demonstrat o îmbunătățire clară a ratei medii de supraviețuire la un an la pacienții tratați cu gemcitabină, la cei care au primit 5-FU. Mai mult, tratamentul cu gemcitabină a fost asociat cu o reducere a scorurilor de intensitate a durerii, consumul zilnic de analgezic și o îmbunătățire a stării de performanță [ 13 ]. Un studiu recent de control randomizat multi-site al unui regim de chimioterapie constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorină (FOLFIRINOX), a demonstrat o supraviețuire semnificativ crescută comparativ cu pacienții tratați cu gemcitabină, precum și o supraviețuire prelungită fără progresie [ 14].]. Cu toate acestea, FOLFIRINOX a fost asociat cu evenimente adverse mai severe și cu toxicitate adăugată, care nu au fost bine tolerate de mulți pacienți. În ciuda acestui fapt, FOLFIRINOX este considerat acum ca primul standard de tratament de îngrijire pentru cancerul pancreatic avansat la mulți pacienți. Chiar și cu îmbunătățirea modestă a timpului de supraviețuire obținut cu FOLFIRINOX, au fost efectuate mai multe studii clinice cu mai multe terapii noi și niciun medicament sau combinație de medicamente nu a îmbunătățit semnificativ prognosticul general [ 12 , 15 ].

Ascorbat/acid ascorbic

Ascorbatul (acid ascorbic, vitamina C) este un nutrient esențial pentru oameni și joacă un rol în mai multe funcții biochimice importante. Ascorbatul este o ketolactonă solubilă în apă cu două grupări hidroxil ionizabile, făcându-l un excelent agent reducător și anti-oxidant la concentrații fiziologice. Într-adevăr, acesta suferă cu ușurință două oxidări consecutive, unul de electroni, pentru a forma radical ascorbat (Asc  -) și acid dehidroascorbic (DHA), deși radicalul ascorbat este relativ nereactiv datorită stabilizării rezonanței electronului nepereche (Fig. 1) [ 16 ]. Deși ascorbatul se oxidează ușor, rata sa de oxidare este dependentă de pH și poate fi accelerată și mai mult prin prezența ionilor metalici catalitici [ 17 ]. La pH fiziologic, autoxidarea ascorbatului este destul de lentă, cu o constantă a vitezei de aproximativ 300 M -1 s -1 [ 18 ].Fig. 1

Oxidării Ascorbat la o reducere cu 2 electroni a dioxigenați formând H 2 O 2 . G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; GPx = glutation peroxidază; GR = glutation disulfură reductază; Grx = glutaredoxină; GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; Trx = tioredoxină.

Ascorbatul funcționează într-o gamă variată de sisteme de celule și organe ca un antioxidant. În general, concentrațiile de ascorbat intracelular sunt crescute comparativ cu fluidele extracelulare, ajungând la concentrații milimolare în componentele sanguine [ 19 , 20 ]. Cu toate acestea, eritrocitele au niveluri de ascorbat intracelular similar cu plasma extracelulară [ 21 , 22 ]. Se presupune că nivelurile ridicate de ascorbat intracelular ajută la menținerea unui mediu de reducere intracelular, dar s-a demonstrat, de asemenea, că ascorbatul poate ajuta la reducerea oxidanților extracelulari prin transferul de electroni peste membrana plasmatică sau prin efluxul de ascorbat însuși [ 23 , 24]. În plus, nivelurile milimolare de ascorbat se găsesc în cornee și cristalinul ochiului, ceea ce le poate ajuta să le protejeze de deteriorarea radiației solare [ 25 , 26 ].

Pe lângă rolul său de antioxidant, ascorbatul funcționează și ca un co-factor în diferite căi enzimatice. Exemplele includ rolul său de reducător în conversia dopaminei în norepinefrină, ca co-factor pentru peptidil glicină α-amidatoare monooxigenază [ 26 – 29 ] și ca cofactor pentru Fe 2+ -2-oxoglutarat dioxigenaze, unde este necesar pentru menținerea fierului în stare feroasă [ 30 , 31 ]. În plus, ascorbatul este esențial în promovarea sintezei de colagen și a asamblării sale corecte [ 32 , 33 ], reglarea factorului de transcripție inductibil hipoxia (HIF) [ 34 – 37], și ca cofactor pentru demetilarea histonelor [ 38 – 41 ].

Ascorbatul poate fi sintetizat din glucoză la plante și la majoritatea animalelor, cu toate acestea omul nu are L-gulonolacton oxidază funcțională, enzima necesară pentru ultima etapă a sintezei ascorbatului și depinde de aportul alimentar pentru a menține depozitele esențiale [ 42 ]. Atât ascorbatul, cât și acidul dehidroascorbic (DHA) sunt absorbite prin enterocitele intestinului subțire. Absorbția ascorbatului este mediată de transportorii de vitamina C dependenți de Na + (SVCT), în timp ce DHA este absorbit de transportorii de glucoză (GLUT) dependenți de Na + [ 43 – 46]]. Deoarece concentrațiile plasmatice de glucoză sunt mult mai mari decât concentrațiile plasmatice de DHA, majoritatea ascorbatului intracelular este absorbit prin SVCT, mai degrabă decât indirect prin absorbția GLUT a DHA [ 47 , 48 ]. Pe lângă marginea perie a enterocitelor, SVCT se găsesc și în celulele tubulare renale.

Concentrațiile de ascorbat plasmatic sunt bine reglate; atât prin afinitatea limitată a SVCT pentru ascorbat, cât și printr-o buclă de feedback negativ în care concentrațiile ridicate de ascorbat intracelular conduc la reglarea descendentă a SVCT prezent pe membranele enterocitelor [ 49 – 51 ]. Modelarea farmacocinetică a arătat că este o combinație de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală care determină biodisponibilitatea ascorbatului [ 16 , 52 , 53 ]. Ca o consecință a acestei reglementări strânse, biodisponibilitatea ascorbatului oral (concentrații micromolare) este mult mai mică decât ceea ce se poate realiza atunci când este administrat intravenos (concentrații milimolare) [53 ].

La concentrații fiziologice și pH, anionul ascorbat (AscH  ) cuprinde speciile majore de ascorbat și poate dona cu ușurință un electron radicalilor liberi precum radicalul hidroxil (HO  ), radicalul alcoxil (RO  ), radicalul peroxil (LOO  ), și radical tiol (GS  ). De asemenea, se știe că joacă un rol esențial în prevenirea LDL și a peroxidării lipidelor sinergic cu vitamina E [ 16 , 54 – 57 ]. Oxidarea AscH− produce radical ascorbat (Asc – • ), care este relativ nereactiv și este redus înapoi la ascorbat de NADH / NADPH reductaze [ 58]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate funcționa ca un pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ ca un pro-medicament pentru eliberarea de peroxid de hidrogen [ 17 , 59 , 60 ]. Ascorbatul reduce fierul feric la fierul feros, care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând superoxid (O • – ). Superoxidul apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton, rezultând generarea de specii reactive de oxigen. Acest proces poate avea loc, de asemenea, într-un ritm mai lent, în absența metalelor catalitice prin autoxidarea ascorbatului.

Ascorbat ca agent chimioterapeutic

Au trecut mai mult de 50 de ani de când s-a emis pentru prima dată ipoteza că ascorbatul poate inhiba creșterea tumorii [ 61 ] prin inhibarea hialuronidazelor; prevenind descompunerea matricei extracelulare și, prin urmare, migrarea celulelor canceroase [ 62 , 63 ]. Un beneficiu clinic pentru Ascorbat in tratamentul cancerului a fost demonstrat pentru prima dată în studiile timpurii ale Cameron, Pauling, și Campbell , în anii 1970 , în care a crescut a fost observat de supravietuire la pacientii care au primit Ascorbat intravenos [ pe 64 – 67 la ]. Cameron și Campbell au publicat rapoarte de caz ale a 50 de pacienți tratați cu doză mare de ascorbat, cu un raport de beneficii [ 64]. Cameron și Pauling au publicat apoi un studiu de urmărire a 100 de pacienți cu cancer terminal cărora li s-a administrat ascorbat intravenos, demonstrând că pacienții care au primit ascorbat au supraviețuit cu 300 de zile mai mult decât pacienții cu control retrospectiv cu boală similară67 ]. Cu toate acestea, ascorbatul a fost eliminat ca agent chimioterapeutic în urma a două studii clinice randomizate, dublu-orb în anii 1980, utilizând în care ascorbat administrat oral (10 g pe zi) nu a demonstrat nicio diferență în simptome sau supraviețuire între grupurile de tratament și grupurile de control placebo [ 68 , 69 ].

S-a realizat abia ulterior, după efectuarea studiilor farmacocinetice de către Levine și colegii săi, că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrată intravenos19 , 70 ]. Dozele orale de ascorbat variind de la 30 la 100 mg pe zi au produs concentrații plasmatice medii la jeun de numai 60 μM. Chiar și dozele de 1000 mg zilnic au produs concentrații plasmatice medii de post de numai 75-80 μM. Deoarece dozele zilnice au crescut la 2500 mg, au existat creșteri minime suplimentare ale concentrațiilor plasmatice [ 19 , 53 , 70 ] datorită unei combinații de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală [ 16 , 52 ,53 ]. Riordan și asociații au constatat că administrarea intravenoasă de ascorbat a produs concentrații plasmatice maxime de aproximativ 25 de ori mai mari decât cele obținute prin aceeași doză administrată oral [ 71 ]. Astfel, dozele potențial terapeutice sunt atinse numai prin administrare parenterală72 ]. Studiile efectuate pe animale utilizând dozarea intraperitoneală de ascorbat au confirmat că numai injecția parenterală ar putea produce concentrații farmacologice de ascorbat similare cu cele obținute prin perfuzii intravenoase la om [ 73 – 75] Aceste date sugerează că lipsa de eficacitate a ascorbatului ca tratament pentru cancer, determinată de studiile controlate randomizate anterioare, s-ar fi putut datora faptului că pacienții primeau doze subterapeutice. Această cunoaștere a farmacocineticii ascorbatului a generat un entuziasm reînnoit în potențialul său în tratamentul cancerului și au fost produse mai multe studii noi privind eficacitatea și mecanismele de acțiune ale ascorbatului farmacologic.Mergi la:

TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC CU ASCORBAT FARMACOLOGIC

Studii in vitro

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pe celulele canceroase a fost demonstrată pentru prima dată in vitro de Chen și colab. în 2005 [ 76 ]. În studiul lor, viabilitatea celulară a fost redusă în zece linii celulare canceroase și neschimbată în patru tipuri de celule non-tumorogene după expunerea de o oră la ascorbat farmacologic. Celulele normale nu au fost afectate de 20 mM ascorbat, în timp ce toate, cu excepția unei linii celulare canceroase, au prezentat o supraviețuire scăzută cu expunerea la ascorbat; 5 dintre care au avut doze EC 50 <4 mM. Interesant, moartea celulelor a fost sugerat să fie dependentă de H 2 O 2 formație. Lucrările ulterioare au extins aceste studii la 43 de linii de celule canceroase [ 73]. Din nou, rezultatele au demonstrat rezultate similare cu dozele EC 50 de ascorbat mai mici de 10 mM pentru 34 din cele 43 de linii celulare investigate și cu celule normale insensibile la concentrații de ascorbat care depășesc 20 mM. Mai mult, adăugarea de catalazei la mediu inversat scăderea viabilității celulare în mai multe tipuri de cancer expuse la 10 mM de ascorbat (1 h), susținând ei ipoteza că citotoxicitatea a fost mediată de H 2 O 2 . Aceste studii au demonstrat ca doze farmacologice de realizabile ascorbatului prin administrarea parenterală a medicamentului au o toxicitate selectivă asupra celulelor canceroase vs . celule normale.

În primul studiu specific susceptibilității la ascorbat a celulelor cancerului pancreatic, Du și colab . a demonstrat sensibilitatea selectivă a trei linii celulare de cancer pancreatic (MIA PaCa-2, AsPC-1 și BxPC-3) față de o linie celulară epitelială ductală pancreatică imortalizată normală (H6c7) la 1 oră de tratament cu ascorbat de 5 și 10 mM [ 77 ]. Toate liniile celulare de cancer pancreatic au demonstrat scăderea viabilității metabolice a celulelor, precum și scăderea supraviețuirii clonogene atunci când sunt tratate cu ascorbat [ 78 , 79 ]. Acest studiu a demonstrat o creștere dependentă de timp și doză a producției măsurate de H 2 O 2 , cu concentrații crescute de ascorbat, ducând la ipoteza că H asociate cu ascorbatul2 O 2 indusă de stres oxidativ in interiorul celulelor canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor-caspaza independente în concordanță cu autofagie. Într – adevăr, atunci când celulele au fost tratate cu captatori de H 2 O 2 , scăderi asociate ascorbat în supraviețuirea clonogenică ar putea fi inversat. S-a sugerat că diferența de sensibilitate observată în celulele canceroase față de celulele normale față de ascorbat ar putea fi explicată prin nivelurile scăzute de enzime antioxidante și nivelurile ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ].

În Studiile Vivo

Studiile inițiale folosind dozarea intraperitoneală a ascorbatului confirmat că numai injectare parenterală poate produce concentrații de ascorbat farmacologici similare cu cele obținute prin perfuzie intravenoasă la oameni [ 73 – 75 ]. Un studiu efectuat la șoareci a arătat că o injecție intraperitoneală în bolus de ascorbat la o doză de 1g kg -1 a dus la o concentrație plasmatică de 15 mM, în timp ce suplimentarea apei potabile cu aceeași doză a crescut concentrația plasmatică la doar 50 μM [ 75 ], similar la rezultatele studiilor la om care au constatat că concentrațiile farmacologice de ascorbat pot fi atinse numai prin administrare parenterală.

În 2008, grupul Levine a demonstrat [ 73 ] că la șoarecii care poartă xenogrefe cu glioblastom, o singură doză farmacologică de ascorbat a produs concentrații susținute atât de Asc • – cât și de H 2 O 2 în fluidele interstițiale ale tumorii. Dimpotrivă, aceleași concentrații farmacologica ascorbat în sângele total generat putin Asc detectabil • – și nu H detectabil 2 O 2 [ 83 ]. Această lipsă de Asc • – și H 2 O 2 în sânge duce la ipoteza că eritrocitele acționează ca o chiuvetă, reciclând activ Asc • – și H 2 O2 prin căi catabolice H 2 O 2 mai eficiente și redundante în raport cu fluidul extracelular [ 84 – 89 ]. De aceea, ascorbat farmacologica poate servi ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 livrare la mediul extracelular tumorii, fără acumulare în sânge.

Se cunoaște că vasele tumorale au o permeabilitate mult mai mare în comparație cu endoteliul normal, care poate permite acumularea de macromolecule, cum ar fi proteinele în lichidul interstițial [ 90 , 91 ]. Mai mult, fierul, cuprul și alte metale catalitice sunt cunoscute ca se asociază cu proteina deteriorată din fluidul extracelular [ 92 – 94 ]. Prin urmare, s-a propus că activitatea catalitică necesară pentru generarea Asc • – și H 2 O 2 în spațiul extracelular și fluidul interstițial al tumorii poate fi asigurată de o abundență crescută de ioni metalici găsiți acolo [ 76 ]. Această ipoteză ar explica de ce Asc • –și H 2 O 2 au fost găsite în concentrații durabile în fluidele interstițiale ale tumorii după o singură doză de ascorbat farmacologica. Pe baza acestor considerații, H 2 O 2 generată prin oxidarea Ascorbat în spațiul extracelular poate acumula la concentrații mai mari de găsit intracelulară, provocând o difuzie netă prin membrana celulară și în final ca rezultat o toxicitate mai mare pentru celulele tumorale [ 16 , 83 ].

Folosind aceste cunoștințe, laboratorul Cullen a început să se concentreze asupra xenogrefelor tumorale pancreatice [ 77]. S-a demonstrat curând că șoarecii care primeau ascorbat farmacologic au avut o creștere semnificativ mai lentă a tumorii în comparație cu animalele martor. Mai mult, a existat o scădere de peste 3 ori a volumului tumoral global la animalele care primesc ascorbat în comparație cu martorii și o analiză log-rank a supraviețuirii a arătat că animalele care primesc ascorbat au crescut semnificativ supraviețuirea. Toți șoarecii care au intrat în studiu au finalizat perioada de tratament, fără ca niciunul dintre animale să fie sacrificat pentru pierderea în greutate continuă sau cașexie, susținând în continuare ipoteza că ascorbatul farmacologic nu este toxic pentru celulele și țesuturile normale, sănătoase. Luate împreună aceste studii au sugerat cu tărie că dozele farmacologice de ascorbat realizabile la om ar putea avea potențial de terapie în cancerul pancreatic.Mergi la:

MECHANISMUL ASCORBAT- INDUSA-CITOTOXICITATE IN PANCREATIC CANCER

După cum sa menționat mai sus, administrarea de ascorbat farmacologica este asociat cu formarea de H 2 O 2 în fluidul extracelular care înconjoară o tumoare [ 17 , 59 , 60 , 73 , 76 , 77 , 83 , 95 ]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul funcționează ca un pro-oxidant și induce stresul oxidativ, dar chiar și în absența metalelor, autoxidarea ascorbatului generează cantități semnificative de H 2 O 2 atunci când ascorbatul este la concentrații milimolare [ 17 , 59 , 60]. Deoarece Ascorbat oxidează ușor pentru a produce H 2 O 2 , ascorbat farmacologica a fost propusă ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 la tumori [ 16 , 73 , 76 , 77 , 83 ]. H 2 O 2 generație este dependentă de concentrația de ascorbat și timpul de incubare, și are o relație liniară cu Ascorbat formarea de radicali [ 83 ]. H 2 O 2 poate afecta atât ținte extracelulare și intracelulare, deoarece este permeabil prin membranele lipidice [ 96 , 97]. Extracelulară H 2 O 2 pot ataca lipidelor membranare care formează hidroperoxizi lipidici și cauzează membrane neetanșe. Intracelular, stresul oxidativ și deteriorarea ADN favorizează moartea celulară, posibil prin autofagie [ 73 , 76 , 77 , 83 ].

Interesant, s-a observat că creșterea nivelului intracelular de ascorbat nu mărește citotoxicitatea. L-Ascorbat 2-fosfatul (A2P) este o formă de ascorbat care este protejată de oxidare prin prezența unui fragment fosfat. Se leagă de suprafața celulei extracelulare, unde gruparea fosfat este apoi hidrolizată de esterazele asociate membranei celulare, rezultând transportul ascorbatului în celulă [ 98 – 100 ]. Adăugarea de A2P la mediul de cultură celulară mărește ascorbatul intracelular la concentrații milimolare [ 101 ], dar adăugarea de A2P la celulele tratate cu ascorbat farmacologic extracelular nu mărește citotoxicitatea în celulele cancerului pancreatic [ 102]]. Într-adevăr, celulele tratate cu A2P nu au prezentat modificări ale supraviețuirii clonogene în comparație cu martorii, în timp ce celulele tratate cu ascorbat au avut scăderi semnificative ale supraviețuirii clonogene. În plus, supraviețuirea clonogenă a fost similară în celulele tratate cu combinația de A2P și ascorbat în comparație cu ascorbat singur, sugerând că creșterile ascorbatului intracelular nu sunt responsabile pentru citotoxicitatea indusă de ascorbat observată atunci când se adaugă ascorbat la mediul extracelular. Aceste date susțin în continuare ipoteza că induse de ascorbat de citotoxicitate se datorează formării H extracelular 2 O 2 , care apoi difuzează în celulă și cauzează citotoxicitatea față de oxidarea Ascorbat intracelular.

Dovezi suplimentare de sprijin importanța H 2 O 2 de producție în citotoxicitate selectivă celulei canceroase este oferit de experimente care au investigat neutralizarea H 2 O 2 de catalază exogenă și endogenă. Klingelhoeffer și colab. a demonstrat o sensibilitate diferențială a ascorbatului și H 2 O 2 prin pretratament cu extracelular catalaza exogene, care a fost , de asemenea , corelat cu producerea catalazei intracelular endogen în numeroase linii de celule canceroase [ 103]. Sensibilitatea a trei linii celulare de cancer pancreatic la ascorbat farmacologic a fost inversată atât prin pretratarea celulelor cu catalază exogenă (extracelulară), cât și prin supraexprimarea catalazei intracelulare prin transfectarea celulelor utilizând adenovirus care conține ADNc catalazic [ 77 ]. În plus, toxicitatea ascorbatului a fost sporită in celulele carcinomului ascitei Ehrlich in vitro prin tratamentul cu inhibitorul catalazei aminotriazol [ 104 ]. Luate impreuna, aceste studii sugerează că moartea celulelor canceroase farmacologici extracelular Ascorbat mediaza de H 2 O 2 Formarea [ 53 ].

Rolul ionilor metalici catalitici în formarea de H 2 O 2 prin Ascorbat farmacologica nu poate fi subestimată. În prezența fierului, ascorbatul se oxidează rapid deoarece reduce Fe 3+ la Fe 2+ , care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând radical superoxid (Fe 2+ + O 2 ➔ Fe 3+ + O • – ). Radicalul superoxid apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (O • – + O • – + 2H + ➔ H 2 O 2 + O 2), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton producând radical hidroxil (Fe 2+ + H 2 O 2 ➔ Fe 3+ + HO  ). Prezența ascorbatului poate permite reciclarea Fe 3+ la Fe 2+ , care la rândul său va cataliza formarea de oxidanți foarte reactivi din H 2 O 2 [ 16 ].

Cantitatea și disponibilitatea ionilor metalici catalitici pot juca, de asemenea, un rol semnificativ în toxicitatea indusă de ascorbat. În mod normal, fierul nu este liber în soluție, ci este sechestrat de proteine ​​care leagă fierul, cum ar fi transferrina și feritina [ 105 , 106]. Transferrina este proteina principală de transport a fierului, mutând fierul absorbit în dietă de la enterocite la suprafața celulei unde se leagă de receptorul transferinei, promovând endocitoza și internalizarea proteinei. Odată intracelular, fierul este eliberat din transferină unde este legat de feritină, proteina de stocare a fierului. În stări patologice, cum ar fi talasemia și hemocromatoza, fierul liber se găsește în plasmă și în lichidul extracelular. Bolile inflamatorii cronice sunt, de asemenea, asociate cu stres oxidativ crescut și niveluri de ioni metalici catalitici în țesuturi. De exemplu, depunerea crescută a proteinelor de fier a fost demonstrată în membranele sinoviale la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 107 , 108]. În plus, sa constatat că pacienții septici au niveluri crescute de fier catalitic [ 109 ]. În aceste situații, administrarea de ascorbat fără chelator de fier ar putea duce la deteriorarea extinsă a țesutului oxidativ, similar cu ceea ce se observă în leziunile cu ischemie / reperfuzie [ 17 , 110 , 111 ]. Niveluri serice crescute de feritină apar și în diferite afecțiuni maligne [ 112 – 114 ]. Vasele tumorale au o permeabilitate crescută în comparație cu endoteliul normal, permițând acumularea de macromolecule precum proteina în lichidul interstițial [ 90 , 91]. După cum sa discutat mai sus, prezența proteinelor extracelulare care conțin metal este considerată esențială pentru efectele pro-oxidante ale ascorbatului [ 59 , 83 ]. Având în vedere creșterea feritinei în cancer și potențialul de acumulare extracelulară a acesteia, feritina saturată cu fier poate fi sursa de fier catalitic necesară citotoxicității selective induse de ascorbat observată în cancerele pancreatice și în alte tipuri de cancer [ 16 ]. Într-adevăr, colorarea feritinei a fost detectată în stroma din jurul celulelor neoplazice ale țesutului cancerului de sân [ 115 ], iar nivelurile serice de feritină s-au dovedit a fi corelate cu stadiul și volumul tumorii în cancerul de col uterin [ 116].]. Mai mult, fierul poate fi eliberat din feritinei prin reductori biologice, incluzând ascorbatul [ 67 ] și a crescut feritina poate furniza o sursă continuă de fier catalitic necesară pentru H farmacologica mediată de Ascorbat 2 O 2 producție și citotoxicitatea.

Toxicitatea diferențială a ascorbatului farmacologic între celulele canceroase și celulele normale se poate datora unei combinații de niveluri scăzute de enzime antioxidante și niveluri ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ]. În plus, eritrocitele pot acționa ca o chiuvetă pentru Asc • – și în special H 2 O 2 datorită căilor lor catabolice reduse de H 2 O 2 în raport cu fluidul extracelular, prevenind acumularea de peroxid în sânge și livrarea către țesuturile sănătoase, asigurând în același timp H 2 O 2livrarea în mediul extracelular. Cu toate acestea, toxicitatea selectivă a ascorbatului trebuie încă clarificată și în acest moment motivele reale ale selectivității nu sunt clare.Mergi la:

ÎMBUNĂTĂȚIREA CITOTOXICITĂȚII INDUSE DE ASCORBAT ÎN CANCERUL PANCREATIC

Se știe că metalele catalitice cresc rata de formare a H 2 O 2 indusă de ascorbat și, potențial, citotoxicitatea mediată de stresul oxidativ. Mimetice superoxid dismutază (SOD) pe bază de porfirină conțin un metal activ catalitic redox (Mn, Fe sau Cu) coordonat într-un inel de porfirină stabil. În prezența unui agent reducător cum ar fi ascorbat, porfirinele mangan funcționează ca reductaze superoxid , mai degrabă decât dismutases, cu Mn (III) redus la Mn (II) de ascorbat, permițând Mn (II) pentru a reacționa cu O 2 formând superoxid, care poate apoi formați H 2 O 2 [ 16 ]. Mai multe studii au demonstrat o oxidare crescută a ascorbatului folosind porfirine de mangan in vitro, Cu uciderea sinergica a liniilor de celule de cancer pancreatic vs . ascorbat farmacologic singur [ 117 , 118 ]. În plus, porfirinele de mangan au fost deja testate singure in vivo și au o toxicitate minimă chiar și la doze crescute [ 119 ]. Astfel, porfirinele ar putea fi utilizate ca adjuvanți pentru a spori eficacitatea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului pancreatic.

De asemenea, s-a demonstrat că stresul oxidativ crește nivelurile de fier catalitic în țesuturi, împreună cu radiațiile ionizante și unele medicamente chimioterapeutice [ 120 – 122 ]. Astfel, terapiile combinate, cum ar fi chimioterapia plus ascorbat farmacologic, și radioterapia plus ascorbat farmacologic pot acționa sinergic pentru a potența citotoxicitatea indusă de ascorbat. Pentru a testa sinergismul dintre chimioterapie și ascorbat, Espey și colegii săi au demonstrat că ascorbatul farmacologic în combinație cu gemcitabina, standardul de îngrijire chimioterapeutic în cancerul pancreatic, a îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea gemcitabinei [ 123].]. Mai mult, odată cu creșterea raportului ascorbat cu gemcitabină, citotoxicitatea a crescut proporțional, sugerând că atunci când este utilizată în combinație, ar putea fi utilizată o doză mai mică de gemcitabină pentru a obține aceeași activitate antitumorală [ 53 ]. În cele din urmă, tratamentul xenogrefelor de cancer pancreatic cu combinația ascorbat + gemcitabină in vivo a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorii față de ascorbat sau gemcitabină singură. Astfel, ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică.

Așa cum sa discutat anterior, citotoxicitatea ascorbatului farmacologica este direct legată de producerea H 2 O 2 în spațiul extracelular, iar fluxul său în celulele canceroase, care rezulta in stres oxidativ, deteriorarea ADN – ului, si in cele din urma moartea celulelor. Într-un studiu recent, Olney și colab. a propus că inhibarea îndepărtării hidroperoxidului intracelular în timpul administrării de ascorbat farmacologic ar crește citotoxicitatea observată în celulele cancerului pancreatic [ 102 ]. Celulele canceroase pancreatice umane au fost tratate doar cu ascorbatul sau în combinație cu inhibitori ai intracelulare H 2 O 2 îndepărtare, inclusiv glutation reductaza bisulfura inhibitor de 1,3 bis(2-cloretil) -1-nitrozuree (BCNU), siARN vizat de glutation disulfură reductază (siGR) și un inhibitor al metabolismului glucozei, 2-deoxi-D-glucoză (2DG). De asemenea, endogen catalază (îndepărtarea H 2 O 2 prin reducerea apei) activitatea a fost inhibată folosind aminotriazol , astfel încât schimbările induse de ascorbat în intracelulare H 2 O 2 poate fi determinată (Fig. 2).Fig. 2

Schema enzimei antioxidante. GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; GR = glutation disulfură reductază; G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; ᵞGCS = gamma-glutamilcisteină sintetază; GPx = glutation peroxidază; GS = glutation sintetaza. Inhibitorii căii sunt: ​​3-AT = 3-amino-1,2,4-triazol; BCNU = 1,3 bis (2-cloretil) -1-nitrozuree; BSO = butionină sulfoximină; 2DG = 2-deoxi-D-glucoză.

BCNU este un agent chimioterapeutic utilizat clinic, care provoacă alchilarea ADN-ului, dar este, de asemenea, cunoscut pentru a inhiba glutation disulfura reductaza (GR). Cu GR inhibat, celulele au o capacitate redusă de a elimina H 2 O 2 prin intermediul sistemului de glutation peroxidaza. 2DG este un analog al glucozei și un inhibitor competitiv pentru absorbția prin intermediul transportorilor de glucoză. Se consideră că competiția dintre 2DG și glucoză provoacă inhibarea metabolismului glucozei, creând astfel o stare de privare de glucoză indusă chimic, rezultând inhibarea detoxifierii hidroperoxidului [ 79 ]. De asemenea, tranta nivelelor endogene de proteină GR folosind ARNsi ar putea împiedica , de asemenea , H 2 O 2 prin intermediul glutation peroxidazei sistemului.

Când inhibitorii de îndepărtare peroxid au fost adăugate la ascorbatul farmacologică, ambele citotoxicitatea indusă de ascorbat și H intracelular 2 O 2 concentrații au fost crescute. Combinația dintre BCNU și ascorbat a scăzut dramatic supraviețuirea clonogenă, în timp ce inhibarea genetică a nivelurilor GR cu> 50% a scăzut, de asemenea, supraviețuirea clonogenă. În cele din urmă, utilizând analogul glucozei 2DG, experimentele au demonstrat că tratamentul combinat cu 2DG și ascorbat a sporit citotoxicitatea cu scăderea supraviețuirii clonogene și a viabilității celulare în liniile celulare ale cancerului pancreatic [ 102 ]. Inhibiția activității endogena catalazei cu aminotriazol a crescut semnificativ H intracelular 2 O 2concentrații folosind toate cele trei metodologii de inhibare a îndepărtării hidroperoxidului discutate mai sus. Împreună , aceste date demonstrează că inhibitorii de H 2 O 2 de îndepărtare a spori ambele induse de ascorbat intracelulare concentrațiile la starea de echilibru H 2 O 2 și citotoxicitatea. Astfel, tratamentele constând dintr – o combinație de ascorbat și inhibitori ai îndepărtarea H 2 O 2 poate fi potential un tratament eficient pentru adenocarcinom pancreatic.Mergi la:

STUDII CLINICE FAZA I ASCORBAT FARMACOLOGIC

Teoretic, ascorbatul farmacologic ar trebui să fie sigur la pacienți. Cu toate acestea, având în vedere că ascorbatului acționează ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 , există riscul ca , la concentrații mari, poate induce potențial hemoliza intravasculara la pacientii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) , care nu se poate regenerați eficient glutationul (Fig. 1) [ 124 – 126 ]. În plus, la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau nefrolitiază, există riscul formării cristalelor de oxalat de calciu în spațiul urinar, deoarece acidul oxalic este unul dintre produsele finale ale oxidării ascorbatului [ 127 ]. Mai mult, datorită oxidării rapide a ascorbatului în H 2 O 2 de către metalele catalitice, administrarea de ascorbat farmacologic la persoanele cu supraîncărcare de fier (hemocromatoză, talasemie și alte afecțiuni care necesită transfuzii multiple) este probabil contraindicată [ 71 , 128]. În studiile timpurii ale lui Cameron și Campbell, au existat și cazuri rare de hemoragii tumorale masive raportate după administrarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu cancer avansat [ 64 , 129 ]. În acest moment, au fost efectuate mai multe studii clinice de fază I cu ascorbat intravenos la pacienții cu cancer avansat [ 74 , 130 – 133 ]. Accentul principal al acestor studii inițiale a fost farmacocinetica, dozarea, concentrațiile plasmatice ascorbate rezultate și siguranța. În plus, unele studii au examinat și consecințele clinice ale terapiei cu ascorbat farmacologic.

În 2004, Riordan și colab. au publicat rapoarte de caz ale pacienților cu carcinom cu celule renale, cancer de sân, cancer pancreatic și limfom în care s-a administrat ascorbat IV în doze de 10 până la 100 de grame / zi, de până la trei ori pe săptămână, cu o bunăstare îmbunătățită a pacienților și în unele cazurile au redus dimensiunea tumorii, cu toxicitate minimă 134 ]. Pe baza acestor rapoarte, Riordan și colegii săi au efectuat un studiu clinic de fază I în anul următor, în care 24 de pacienți cu stadiu final de cancer terminal au primit perfuzii continue de ascorbat la doze de 150 până la 710 mg / kg / zi timp de până la opt săptămâni [ 131].]. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 0,28 și 3,8 mM. Cele mai frecvent raportate evenimente adverse în timpul studiului au fost minore și au inclus greață, gură uscată, piele uscată și edem minor. Evenimentele adverse de gradul 3 au fost minore și puține, demonstrând că ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat cu precauție la pacienții cu antecedente de nefrolitiază.

Ulterior, Hoffer și colegii săi au efectuat un studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I a ascorbatului intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate cu obiectivul principal de a determina o doză recomandată pentru studiile de fază II și obiectivele secundare de determinare a efectelor adverse, a efectelor antitumorale, și calitatea vieții pacientului în timpul tratamentului [ 74 ]. Ascorbatul a fost administrat de trei ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 2,4 și 26 mM și, la cea mai mare doză (1,5 g / kg), studiile farmacocinetice au determinat că concentrațiile plasmatice de ascorbat care depășesc 10 mM au fost realizabile timp de aproximativ 4,5 ore; niveluri despre care se știe că induc citotoxicitate într-o varietate de celule canceroase [ 73 ,76 , 77]. Efectele adverse raportate au fost ușoare și au fost în concordanță cu efectele secundare așteptate de la perfuzia rapidă a oricărei soluții de osmolaritate ridicată. Simptomele au putut fi prevenite prin încurajarea pacienților să bea lichide înainte și în timpul perfuziei. Nu au fost observate anomalii biochimice sau hematologice neobișnuite în timpul studiului, iar pacienții a căror doză de ascorbat a fost ≥ 0,6 g / kg și-au menținut calitatea fizică a vieții pe tot parcursul studiului, în timp ce cei cu cea mai mică doză nu. Niciunul dintre pacienți nu s-a dovedit a avea răspunsuri tumorale obiective la tratament și toți pacienții au prezentat în cele din urmă progresia bolii. Autorii au recomandat 1,5 g / kg ca doză inițială pentru viitoarele studii de fază II și au concluzionat că ascorbatul ar putea fi necesar să fie combinat cu citotoxice sau alte molecule active redox pentru a fi un tratament eficient [74 ].

Ascorbatul farmacologic poate afecta și calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 133 ]. La 60 pacienți cu diferite cancere maligne nou diagnosticate , care au primit Ascorbat intravenos adjuvant, calitatea vieții a fost evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi la 2 și 4 săptămâni de tratament [ 135 de – 137 ]. În acest studiu, pacienții au primit ascorbat farmacologic în perfuzii bisăptămânale, cu concentrații țintă de ascorbat din sânge de 350-400 mg / dl imediat după perfuzie [ 138]. Studiul nu a abordat nivelurile maxime de ascorbat plasmatic sau progresia clinică a bolii. Interesant, scorurile QOL s-au îmbunătățit semnificativ atât la 2 săptămâni (p <0,05), cât și la 4 săptămâni (p <0,01) de tratament, comparativ cu scorurile inițiale. Pacienții au prezentat, de asemenea, creșteri semnificative ale funcționării fizice, emoționale, cognitive și sociale după 4 săptămâni de terapie cu ascorbat IV. În plus, pacienții au prezentat o ușurare semnificativă a scorurilor de oboseală, durere, insomnie, constipație și dificultăți . Aproape jumătate dintre pacienți la două săptămâni și 60% dintre pacienții lor la patru săptămâni au avut o calitate a vieții minim sau mult îmbunătățită. La finalul studiului lor, autorii au propus că ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți în siguranță calitatea vieții pacienților cu cancer și au sugerat utilizarea acestuia în continuare ca terapie de îngrijire paliativă,concentrându-se pe îmbunătățirea calității vieții și, în special, pe ameliorarea oboselii.

Recent, Stephenson și colab. , a finalizat un alt studiu de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozei mari de ascorbat farmacologic ca monoterapie la pacienții cu cancer avansat care au fost refractari la terapia standard [ 132].]. Dacă răspunsul anticancer relativ scăzut observat în studiile anterioare de fază I cu ascorbat s-a datorat concentrațiilor inadecvate de ascorbat realizate în compartimentul sistemic sau eșecului atingerii duratei adecvate a concentrației crescute necesare citotoxicității, atunci niveluri mai mari din sânge, timpi de expunere mai lungi, iar intensitatea dozei mai mare ar trebui să crească atât toxicitatea, cât și eficacitatea antitumorală. În studiu, cinci cohorte din trei pacienți au primit ascorbat intravenos timp de 4 zile consecutive pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Ascorbatul a fost administrat la 1 g / min , pornind de la o doză totală de 30 g / m 2 in prima cohorta cu cohortele ulterioare , având doza a crescut cu 20 g / m 2până când s-a găsit o doză maximă tolerată. A fost monitorizată toxicitatea care limitează doza (DLT), definită ca orice eveniment advers reversibil ≥ gradul 3. Dacă s-a observat o DLT la ≥ 2 pacienți, atunci doza maximă tolerată (MTD) ar fi definită ca doza chiar sub doza la care a fost observată DLT. Datele au fost obtinute pentru cohortele tratate cu 30, 50, 70, 90 și 110 g / m 2 .

Farmacocinetica a arătat că ascorbatul a fost eliminat prin cinetica simplă de prim ordin și nu s-a acumulat la niciun nivel semnificativ în timpul administrărilor zilnice consecutive. Valorile timpului de înjumătățire și ale ratei de eliminare ale ascorbatului au fost similare pentru toți pacienții din toate cohortele. Concentrația plasmatică maximă a crescut proporțional cu creșterea dozelor de ascorbat , înainte de maxing la 70 g / m 2. Fiecare dintre cele trei doze mai mari a menținut nivelurile de ascorbat plasmatic între 10-20 mM timp de 5-6 ore. Chiar și la dozele mai mari, ascorbatul intravenos a fost bine tolerat, din nou, cele mai frecvente efecte secundare fiind cefaleea și greața. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat un răspuns obiectiv al tumorii, cu 3 pacienți cu boală stabilă, iar restul cu progresie tumorală. Colectiv, studiile discutate mai sus au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat. Se consideră că efectele secundare relativ ușoare legate de administrarea sa se datorează osmolalității sale ridicate și includ greață, vărsături, cefalee, gură uscată, înroșire, diaree și edem minor [ 74 , 130 – 132]. Aceste simptome au putut fi prevenite pe scară largă, încurajând pacienții să bea lichide înainte și în timpul perfuziei [ 74 ]. În plus, ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți calitatea vieții și ameliora anumite simptome legate de sarcina cancerului, inclusiv oboseala [ 133 ]. Singurul efect secundar direct atribuibil ascorbatului farmacologic pare a fi riscul formării ulterioare a calculilor renali la pacienții cu antecedente de calculi [ 131 ]. Este important să se atingă concentrații plasmatice de ascorbat de până la 49 mM, iar nivelurile de 10-20 mM sunt durabile timp de 5-6 ore.Mergi la:

ÎNCERCĂRI CLINICE DE ASCORBAT FARMACOLOGIC ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC

În 2012, Monti și colab. a publicat rezultatele unui studiu clinic de fază I destinat în mod special examinării siguranței și eficacității ascorbatului intravenos în tratamentul pacienților cu adenocarcinom ductal pancreatic în stadiul IV [ 130]]. Paisprezece pacienți au fost înrolați pentru a primi ascorbat intravenos de 50, 75 sau 100 de grame de trei ori pe săptămână timp de 8 săptămâni, combinat cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină și erlotinib. Scopul principal al studiului a fost evaluarea siguranței cu un obiectiv secundar de evaluare a răspunsului la tratament. Din 14 pacienți care s-au înscris în studiu, 9 pacienți au finalizat tratamentul. Doi subiecți au ales să întrerupă studiul, deoarece era prea dificil pentru ei să intre în spital pentru tratamente, iar trei subiecți au murit din cauza progresiei rapide a bolii înainte de a termina terapia. Evenimentele adverse, inclusiv greața și amețeala ușoară și evenimentele adverse grave au fost atribuite chimioterapiei sau progresiei bolii. La pacienții cărora li s-au administrat 100 de grame de ascorbat, au fost raportate niveluri plasmatice maxime cuprinse între 25 și 32 mM.La sfârșitul studiului, 8 din 9 pacienți care au finalizat 8 săptămâni de tratamente au avut o reducere a dimensiunii tumorii lor primare, iar tumora unui pacient a fost stabilă ca dimensiune. După criteriile RECIST, 7 pacienți au avut boală stabilă și 2 pacienți au avut boală progresivă [139 ]. Timpul de supraviețuire fără progresie a fost similar cu datele raportate anterior de la pacienții tratați numai cu gemcitabină / erlotinib. Cel mai important, acest studiu a demonstrat că nu a existat o toxicitate crescută atunci când s-a adăugat ascorbat farmacologic la tratamentele cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic.

Mai recent, în 2013, grupul Universității din Iowa a finalizat un studiu clinic de fază I care examinează toxicitatea și eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic în stadiul IV [ 140 ]. Au fost înscriși paisprezece subiecți pentru a primi 15-125 g de ascorbat per perfuzie, de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni cicluri. Doza de ascorbat a crescut în fiecare săptămână și a fost adaptată fiecărui pacient pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat de ≥ 20 mM. În plus, fiecare pacient a primit gemcitabină o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă. Ciclurile de tratament cu ascorbat au continuat până când un pacient a prezentat o doză ≥ gradul 3 care limitează toxicitatea sau până la progresia bolii, așa cum este definit de criteriile RECIST [ 139]]. Nouă subiecți au finalizat cel puțin două cicluri de tratament. În timpul studiului nu au apărut toxicități care limitează doza sau efecte adverse grave atribuite ascorbatului intravenos. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greață, diaree și gură uscată. Din punct de vedere farmacologic, nivelurile de ascorbat plasmatic au variat între 20 și 25 mM în prima oră post-perfuzie, iar nivelurile medii minime au rămas semnificativ crescute comparativ cu nivelurile inițiale la toți subiecții. Asc • – a fost măsurat în probe de sânge pre și post perfuzie și a fost detectabil numai în timpul nivelurilor farmacologice de ascorbat, în concordanță cu o rată mult crescută de oxidare a ascorbatului [ 141 ]. In plus, 2 nivele -isoprostane, un marker al stresului oxidativ sistemic [ 142], a scăzut după perfuziile cu ascorbat, sugerând că ascorbatul nu induce stres oxidativ sistemic, ci poate acționa ca un antioxidant sistemic, acționând simultan ca un pro-oxidant al tumorii. Două treimi dintre pacienți și-au îmbunătățit starea generală de performanță, în timp ce timpul mediu până la progresia bolii a fost de 26 ± 7 săptămâni. Începând din august 2014, supraviețuirea globală medie a fost de 15 ± 2 luni, o îmbunătățire semnificativă în comparație cu studiile de gemcitabină singură pentru cancer pancreatic avansat (supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea globală medie de 9 săptămâni și respectiv 6 luni) (Fig. 3) [ 13 ]. Acest studiu a demonstrat din nou că utilizarea ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabina este sigură și bine tolerată. Combinate, aceste studii oferă o justificare puternică pentru stabilirea unui studiu clinic de fază II suficient de puternic pentru a determina eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabina.Fig. 3

Supraviețuire totală și fără progresie a bolii. Acest studiu de fază I a fost conceput pentru a determina efectul escaladării dozelor de ascorbat atunci când este combinat cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV. Studiul a utilizat un regim Burris modificat, administrând gemcitabină timp de 3 săptămâni pentru fiecare ciclu de terapie împreună cu ascorbat administrat de două ori pe săptămână pentru fiecare săptămână. Supraviețuirea mediană istorică numai pentru pacienții tratați cu gemcitabină este de 5,65 luni. Supraviețuirea medie în studiul nostru este în prezent de 15 luni!!!!!!!!!!

ASCORBAT FARMACOLOGIC CA ADJUVANT LA RADIOTERAPIE

Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia rămân singura opțiune de tratament cu scopul de a palia simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții [ 12 ]. S-a demonstrat că radiațiile cresc nivelurile de fier catalitic în țesuturi, ceea ce crește rata de formare a peroxidului și citotoxicitatea indusă de ascorbat [ 17 , 121 ]. Sensibilitatea celulelor glioblastomului multiform la radiații a fost sporită prin expunerea la ascorbat farmacologic143 ]. S-a demonstrat că tratamentul combinat crește numărul de rupturi de ADN dublu catenar față de cel produs numai de radiații. Rezultate similare au fost demonstrate în linia celulară de leucemie umană, HL60 [ 144]. Prin urmare, este de interes investigarea dacă ascorbatul farmacologic poate acționa ca sinergic cu radioterapia pentru a crește moartea celulelor cancerului pancreatic induse de radiații.Mergi la:

CONCLUZII

Au trecut peste cincizeci de ani de când ascorbatul a fost descris ca o terapie potențială pentru cancer. Ascorbatul parenteral a demonstrat pentru prima dată beneficii clinice în tratamentul cancerului în studiile timpurii ale Cameron, Pauling și Campbell în anii 1970. Studii clinice randomizate, dublu-orb la Clinica Mayo, utilizând ascorbat administrat oral; niciun studiu nu a arătat vreun beneficiu, iar ascorbatul a fost respins ca un potențial agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului de către comunitățile de cercetare și medicale. Până recent, studiile au arătat că ascorbatul oral și intravenos au proprietăți farmacocinetice deosebit de diferite și că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrat intravenos. Datele clinice arată că atunci când ascorbatul este administrat oral,concentrațiile plasmatice în repaus alimentar sunt strict controlate la <100 μmol / L. Cu toate acestea, știm acum că dozele intravenoase de ~ 80 g / m2 sunt capabili să atingă concentrații plasmatice de până la 49 mmol. Astfel, a reaprins interesul asupra potențialului clinic al ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului. Interesant, la concentrații farmacologici și în prezența ionilor metalici catalitic, funcțiile ascorbat ca pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ prin generarea H extracelular 2 O 2 .

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic către celulele tumorale a fost confirmată în mai multe linii de celule canceroase, atât în modele in vitro, cât și in vivo , în mai multe laboratoare. Mai multe studii de fază I au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și posibilă îmbunătățire a calității vieții în timpul tratamentului. Două studii clinice recente de fază I care investighează siguranța și eficacitatea ascorbatului farmacologic în asociere cu chimioterapia cu gemcitabină în tratamentul adenocarcinomului pancreatic în stadiul IV au demonstrat siguranța fără toxicitate crescută, cu o eficacitate promițătoare și posibilă

Mulțumiri

Susținut de subvențiile NIH U01166800, R01 CA169046, P30 CA086862, P42 ES013661, CA111365 și T32 CA148062, Serviciul de cercetare medicală și Departamentul pentru probleme veterane 1I01BX001318-01A2.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii confirmă faptul că conținutul acestui articol nu are niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistici despre cancer, CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni. 2009; 59 : 225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA. În: Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, editori. SEER Cancer Statistics Review; Pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2012, postate pe site-ul web SEER; Aprilie 2013; Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului; Aprilie 2013. [ Google Scholar ]3. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG, Allwood A, Cummins C, Neoptolemos JP. Tratamentul și supraviețuirea la 13.560 de pacienți cu cancer pancreatic și incidența bolii, în West Midlands: un studiu epidemiologic. Brit J Surg. 1995; 82 : 111-115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Yeo CJ, Cameron JL. Cancer pancreatic. Curr Probl Surg. 1999; 36 : 59–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Buletinul Winstead E. NCI Cancer. 21. Vol. 6. Institutul Național al Cancerului; Bethesda, MD: noiembrie 1999. Raportul privind cancerul pancreatic îndeamnă la modificări în studiile clinice. [ Google Scholar ]6. Porta M, Fabregat X, Malats N, Guarner L, Carrato A, de Miguel A, Ruiz L, Jariod M, Costafreda S, Coll S, Alguacil J, Corominas JM, Solà R, Salas A, Real FX. Cancerul pancreatic exocrin: simptome la prezentare și relația lor cu locul tumorii și stadiul. Clin Translat Oncol: Off Public Federat Span Oncol Soc Nat Canc Inst Mex. 2005; 7 : 189–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Bakkevold KE, Kambestad B. Supraviețuirea pe termen lung după tratamentul radical și paliativ al pacienților cu carcinom al pancreasului și papilei Vater – factorii de prognostic care influențează rezultatele pe termen lung. Un studiu prospectiv multicentric. Eur J Surgic Oncol: J Eur Soc Surgic Oncol Brit Assoc Surgic Oncol. 1993; 19 : 147–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Geer RJ, Brennan MF. Indicatori prognostici pentru supraviețuire după rezecția adenocarcinomului pancreatic. Sunt J Surg. 1993; 165 : 68-72. discuție –3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Supraviețuirea după pancreatoduodenectomie. 118 rezecții consecutive fără o mortalitate operativă. Analele Surg. 1990; 211 : 447-458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sitzmann JV, Hruban RH, Goodman SN, Dooley WC, Coleman J, Pitt HA. Pancreaticoduodenectomie pentru cancerul capului pancreasului. 201 pacienți. Analele Surg. 1995; 221 : 721-731. discuția 31-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP. Biologia și gestionarea cancerului pancreatic. Intestin. 2007; 56 : 1134–1152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Di Marco M, Di Cicilia R, Macchini M, Nobili E, Vecchiarelli S, Brandi G, Biasco G. Cancer pancreatic metastatic: gemcitabina este în continuare cel mai bun tratament standard? (Recenzie) Oncol Reports. 2010; 23 : 1183–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clinic Oncol: Off J Am Soc Clinic Oncol. 1997; 15 : 2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrup FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. Noul Eng J Med. 2011; 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ghaneh P, Neoptolemos J. Chimioterapie adjuvantă – standard după rezecție pentru cancerul pancreatic. Sunt J Surg. 2007; 194 : S131 – S7. [ Google Scholar ]16. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 2012; 1826 : 443-457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 : 532-541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Williams NH, Yandell JK. Reacțiile de transfer de electroni ale sferei externe ale anionilor ascorbați. Aust J Chem. 1982; 35 : 1133–1144. [ Google Scholar ]19. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă dietă recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Continuă Nat Acad Sci SUA. 2001; 98 : 9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lloyd JV, Davis PS, Emery H, Lander H. Nivelurile de acid ascorbic trombocit la subiecții normali și la boli. J Clin Pathol. 1972; 25 : 478–483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferite componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Brit J Nutrit. 1982; 47 : 473–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Li H, Tu H, Wang Y, Levine M. Vitamina C la celulele roșii din șoarece și la om: un test HPLC. Biochem analitic. 2012; 426 : 109-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Lane DJ, Lawen A. Ascorbat și transport de electroni cu membrană plasmatică – enzime vs eflux. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 485–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Wilson JX. Apărarea antioxidantă a creierului: un rol pentru astrocite. Poate J Physiol Pharmacol. 1997; 75 : 1149–1163. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Brubaker RF, Bourne WM, Bachman LA, McLaren JW. Conținutul de acid ascorbic al epiteliului corneean uman. Investig Oftalmol Științe vizuale. 2000; 41 : 1681–1683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Kern HL, Zolot SL. Transportul vitaminei C în lentilă. Curr Eye Res. 1987; 6 : 885–896. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Hornig D. Distribuția acidului ascorbic, a metaboliților și a analogilor la om și animale. Analele NY Acad Sci. 1975; 258 : 103–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Rumsey SC, Levine M. Absorbția, transportul și dispunerea acidului ascorbic la om. J Nutr Biochem. 1998; 9 : 116–130. [ Google Scholar ]29. Streeter ML, Rosso P. Mecanisme de transport pentru acidul ascorbic în placenta umană. Sunt J Clin Nutr. 1981; 34 : 1706–1711. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Ozer A, Bruick RK. Dioxigenaze non-hemice: gelatina senzorilor și regulatoarelor celulare se rostogolește într-unul? Nat Chem Biol. 2007; 3 : 144–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Ann Rev Nutr. 1986; 6 : 365–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kivirikko KI, DJ Prockop. Hidroxilarea enzimatică a prolinei și lizinei în protocollagen. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1967; 57 : 782–789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Myllyharju J, Kivirikko KI. Colagenii, modificând enzimele și mutațiile acestora la om, muște și viermi. Trends Genet: TIG. 2004; 20 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bruick RK, McKnight SL. O familie conservată de prolil-4-hidroxilaze care modifică HIF. Ştiinţă. 2001; 294 : 1337-1340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Mole DR, Blancher C, Copley RR, Pollard PJ, Gleadle JM, Ragoussis J, Ratcliffe PJ. Asocierea la nivelul genomului a factorului inductibil hipoxie (HIF) -1alfa și a legării ADN HIF-2alfa cu profilarea expresiei transcrierilor inductibile hipoxie. J Biol Chem. 2009; 284 : 16767–16775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Semenza GL. Direcționarea HIF-1 pentru terapia cancerului. Nat Rev Canc. 2003; 3 : 721–732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Semenza GL. Factori inductibili de hipoxie: mediatori ai progresiei cancerului și ținte pentru terapia cancerului. Trends Pharmacol Sci. 2012; 33 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chung TL, Brena RM, Kolle G, Grimmond SM, Berman BP, Laird PW, Pera MF, Wolvetang EJ. Vitamina C promovează demetilarea ADN larg răspândită, dar specifică, a epigenomului în celulele stem embrionare umane. Celule stem. 2010; 28 : 1848–1855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K. Ștergerea marcii metilice: histone demetilaze în centrul diferențierii celulare și a bolii. Dezvoltarea genelor. 2008; 22 : 1115–1140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Cyr AR, Domann FE. Baza redox a modificărilor epigenetice: de la mecanisme la consecințe funcționale. Semnal redox antioxidant. 2011; 15 : 551–589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Esteban MA, Pei D. Vitamina C îmbunătățește calitatea reprogramării celulelor somatice. Nat Genet. 2012; 44 : 366–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Clonarea și cartarea cromozomială a genei umane nefuncționale pentru L-gulono-gamma-lacton oxidază, enzima pentru biosinteza acidului L-ascorbic lipsă la om. J Biol Chem. 1994; 269 : 13685–13688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Diliberto EJ, Jr, Heckman GD, Daniels AJ. Caracterizarea transportului acidului ascorbic de către celulele cromafinei adrenomedulare. Dovezi pentru co-transportul dependent de Na +. Jurnalul de chimie biologică. 1983; 258 : 12886–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Savini I, Rossi A, Pierro C, Avigliano L, Catani MV. SVCT1 și SVCT2: proteine ​​cheie pentru absorbția vitaminei C. Aminoacizi. 2008; 34 : 347–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Vera JC, Rivas CI, Velasquez FV, Zhang RH, Concha II, Golde DW. Rezolvarea transportului facilitat al acidului dehidroascorbic din acumularea sa intracelulară ca acid ascorbic. J Biol Chem. 1995; 270 : 23706–23712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Welch RW, Bergsten P, Butler JD, Levine M. Acumularea și transportul acidului ascorbic în fibroblastele umane. Biochem J. 1993; 294 (Pt 2): 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Corpe CP, Tu H, Eck P, Wang J, Faulhaber-Walter R, Schnermann J, Margolis S, Padayatty S, Sun H, Wang Y, Nussbaum RL, Espey MG, Levine M. Transportorul de vitamina C Slc23a1 leagă reabsorbția renală , acumularea de țesut de vitamina C și supraviețuirea perinatală la șoareci. J Clin Investig. 2010; 120 : 1069–1083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF, Hediger MA. O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 1999; 399 : 70-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. MacDonald L, Thumser AE, Sharp P. Scăderea expresiei transportorului de vitamina C SVCT1 de acid ascorbic într-o linie de celule epiteliale intestinale umane. Brit J Nutr. 2002; 87 : 97–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Analele Inter Med. 2004; 140 : 533-537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Savini I, Catani MV, Arnone R, Rossi A, Frega G, Del Principe D, Avigliano L. Controlul translațional al transportorului de acid ascorbic SVCT2 în trombocite umane. Free Radical Biol Med. 2007; 42 : 608–616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Model farmacocinetic al acidului ascorbic la voluntari bărbați sănătoși în timpul epuizării și repletiei. Resurse farmaceutice. 1997; 14 : 1133–1139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca cancer Terapeutic: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Semnal redox antioxidant. 2013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Buettner GR. Ordinea de ciocnire a radicalilor liberi și a antioxidanților: peroxidarea lipidelor, alfa-tocoferolul și ascorbatul. Arch Biochem Biophys. 1993; 300 : 535-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Burton GW, Ingold KU. Vitamina-E – aplicarea principiilor chimiei organice fizice la explorarea structurii și funcției sale. Conturi Chem Res. 1986; 19 : 194–201. [ Google Scholar ]56. Golumbic C, Mattill HA. Antioxidanții și autoxidarea grăsimilor. XIII. Acțiunea antioxidantă a acidului ascorbic în asociere cu tocoferoli, hidrochinone și compuși înrudiți. J Am Chem Soc. 1941; 63 : 1279–1280. [ Google Scholar ]57. Suh J, Zhu BZ, Frei B. Ascorbatul nu acționează ca un pro-oxidant față de lipide și proteine ​​din plasma umană expuse la ioni de metal de tranziție redox-activi și peroxid de hidrogen. Free Radical Biol Med. 2003; 34 : 1306–1314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Frei B, Lawson S. Vitamina C și cancerul revizuit. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11037–11038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Halliwell B. Vitamina C: otravă, profilactică sau panaceu? Trends Biochem Sci. 1999; 24 : 255–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Mc Cormick WJ. Cancerul: o boală de colagen, secundară unui deficit nutrițional. Arch Pediatr. 1959; 76 : 166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Cameron E, Pauling L. Acid ascorbic și glicozaminoglicanii. O abordare ortomoleculară a cancerului și a altor boli. Oncologie. 1973; 27 : 181–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferarea celulară și cancer. Lancet. 1972; 1 : 542. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic de suplimente de acid ascorbic cu doze mari în cancerul uman avansat. Chemico-Biol Interac. 1974; 9 : 285-315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcom celular reticular: regresie completă dublă indusă de terapia cu doze mari de acid ascorbic. Chemico-Biol Interac. 1975; 11 : 387–393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1976; 73 : 3685–3689. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1978; 75 : 4538–4542. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. Noul Eng J Med. 1979; 301 : 687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. Noul Eng J Med. 1985; 312 : 137–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J, Cantilena LR. Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1996; 93 : 3704-3709. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Hoffer LJ, Levine M. Administrat intravenos vitamina C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2006; 174 : 937–942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Padayatty SJ, Levine M. Noi perspective asupra fiziologiei și farmacologiei vitaminei C. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2001; 164 : 353–355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH., Jr Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Annals Oncol: Offic J Eur Soc Med Oncol / ESMO. 2008; 19 : 1969–1974. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 32–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiune ca un pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2005; 102 : 13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM, Cullen JJ. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Canc Res: Offic J Am Assoc Canc Res. 2010; 16 : 509–520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Heeg K, Reimann J, Kabelitz D, Hardt C, Wagner H. Un test colorimetric rapid pentru determinarea frecvențelor de celule T helper producătoare de IL-2. Metode J Immunol. 1985; 77 : 237–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Coleman MC, Asbury CR, Daniels D, Du J, Aykin-Burns N, Smith BJ, Li L, Spitz DR, Cullen JJ. 2-deoxi-D-glucoza provoacă citotoxicitate, stres oxidativ și radiosensibilizare în cancerul pancreatic. Free Radical Biol Med. 2008; 44 : 322–331. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Liu J, Hinkhouse MM, Sun W, Weydert CJ, Ritchie JM, Oberley LW, Cullen JJ. Reglarea redox a creșterii celulelor cancerului pancreatic: rolul glutation peroxidazei în suprimarea fenotipului malign. Gene umane Ther. 2004; 15 : 239–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Oberley LW. Mecanismul efectului supresiv al tumorii al supraexprimării MnSOD. Biomed Pharmacother. 2005; 59 : 143–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Schafer FQ, Buettner GR. Mediul redox al celulei, văzut prin starea redox a cuplului disulfură de glutation / glutation. Free Radical Biol Med. 2001; 30 : 1191–1212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular în vivo . Continuă Nation Acad Sci SUA. 2007; 104 : 8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Brown JM, Grosso MA, Terada LS, Beehler CJ, Toth KM, Whitman GJ, Harken AH, Repine JE. Eritrocitele scad nivelurile de peroxid de hidrogen miocardic și leziunile de reperfuzie. Sunt J Physiol. 1989; 256 : H584–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Șansa B, Sies H, Boveris A. Metabolizarea hidroperoxidului în organele mamiferelor. Physiol Rev. 1979; 59 : 527-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Guemouri L, Artur Y, Herbeth B, Jeandel C, Cuny G, Siest G. Variabilitatea biologică a superoxidului dismutază, glutation peroxidazei și catalazei din sânge. Clin Chem. 1991; 37 : 1932–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Motoyama S, Saito S, Inaba H, Kitamura M, Minamiya Y, Suzuki H, Saito R, Kamata S, Nakae H, Ogawa J. Globulele roșii atenuează leziunile celulare endoteliale sinusoidale prin eliminarea peroxidului de hidrogen dependent de xantină oxidază în hiperoxic ficat de șobolan perfuzat. Ficat. 2000; 20 : 200–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Low FM, Hampton MB, Winterbourn CC. Peroxiredoxina 2 și metabolismul peroxidului în eritrocit. Semnal Redox Antioxi. 2008; 10 : 1621–1630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Mai JM, Qu Z, Cobb CE. Reciclarea radicalilor liberi de ascorbat de către membranele eritrocitare umane. Free Radical Biol Med. 2001; 31 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Baronzio G, Schwartz L, Kiselevsky M, Guais ​​A, Sanders E, Milanesi G, Baronzio M, Freitas I. Lichidul interstițial tumoral ca modulator al inflamației cancerului, trombozei, imunității și angiogenezei. Anticanc Res. 2012; 32 : 405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în fibrele goale în tumorile in vitro . Brit J Canc. 2001; 84 : 1544–1550. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Halliwell B. Radicalii de oxigen, oxidul nitric și boala inflamatorie a articulațiilor umane. Analele Rheum Diseas. 1995; 54 : 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Klockars M, Weber T, Tanner P, Hellstrom PE, Pettersson T. Concentrații de feritină a fluidului pleural în boala umană. J Clin Pathol. 1985; 38 : 818–824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Weinberger A, Simkin PA. Proteine ​​plasmatice în fluidele sinoviale ale articulațiilor umane normale. Semin Arthrit Rheumat. 1989; 19 : 66–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Du J, Nelson ES, Simons AL, Olney KE, Moser JC, Schrock HE, Wagner BA, Buettner GR, Smith BJ, Teoh ML, Tsao MS, Cullen JJ. Reglarea creșterii cancerului pancreatic prin superoxid. Mol Carcinogen. 2012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Antunes F, Cadenas E. Estimarea gradienților de H2O2 în cadrul biomembranelor. FEBS Lett. 2000; 475 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Wang XY, Liu JK, Yokoi I, Kohno M, Mori A. Detectarea directă a radicalilor liberi circulanți la șobolan folosind spectrometria de rezonanță electronică. Free Radical Bio Med. 1992; 12 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chepda T, Cadau M, Girin P, Frey J, Chamson A. Monitorizarea ascorbatului la o rată constantă în cultura celulară: efect asupra creșterii celulare. In vitro Cell Developm Biol Anim. 2001; 37 : 26–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Frikke-Schmidt H, Lykkesfeldt J. Menținerea vitaminei C intracelulare la un nivel fiziologic relevant în cultura de celule endoteliale. Biochem analitic. 2010; 397 : 135–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Fujiwara M, Nagao N, Monden K, Misumi M, Kageyama K, Yamamoto K, Miwa N. Protecție sporită împotriva mortalității induse de peroxidare a celulelor endoteliale aortice de acid ascorbic-2-O-fosfat acumulat abundent în celulă ca formă defosforilată. Rez. Radicale libere. 1997; 27 : 97–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Vislisel JM, Schafer FQ, Buettner GR. Un test simplu și sensibil pentru ascorbat folosind un cititor de plăci. Biochem analitic. 2007; 365 : 31-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Olney KE, Du J, van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Rez. Radicale libere. 2013; 47 : 154–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, Muhling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT, Otto C. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și catalază- tăcerea sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Alternat Med. 2012; 12 : 61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Benade L, Howard T, Burk D. Uciderea sinergică a celulelor carcinomului ascitei Ehrlich prin ascorbat și 3-amino-1,2,4, -triazol. Oncologie. 1969; 23 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Richardson DR, Ponka P. Mecanismele moleculare ale metabolismului și transportului fierului în celulele normale și neoplazice. Biochim Biophys Acta. 1997; 1331 : 1–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Feritina serică: trecut, prezent și viitor. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800 : 760-769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Buettner GR, Chamulitrat W. Activitatea catalitică a fierului în lichidul sinovial, monitorizată de radicalul liber ascorbat. Free Radical Biol Med. 1990; 8 : 55–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Dabbagh AJ, Trenam CW, Morris CJ, Blake DR. Fier în inflamația articulațiilor. Analele Rheumat Dis. 1993; 52 : 67–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Formarea radicalilor ascorbil la pacienții cu sepsis: efectul încărcării cu ascorbat. Free Radical Biol Med. 1996; 20 : 139–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Coudray C, Pucheu S, Boucher F, Arnaud J, de Leiris J, Favier A. Efectul secvenței de ischemie / reperfuzie asupra stării fierului citosolic și eliberarea acestuia în efluentul coronarian în inimile de șobolan izolate. Biolog Trace Elem Res. 1994; 41 : 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Spencer KT, Lindower PD, Buettner GR, Kerber RE. Chelatorii metalici de tranziție reduc producția de radicali liberi a miocardului măsurată direct în timpul reperfuziei. J Cardiovas Pharmacol. 1998; 32 : 343-348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Basso D, Fabris C, Del Favero G, Meggiato T, Panozzo MP, Vianello D, Plebani M, Naccarato R. Modificări hepatice și feritină serică în cancerul pancreatic și alte boli gastro-intestinale: rolul colestazei. Annals Clinic Biochem. 1991; 28 (Pt 1): 34–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Guner G, Kirkali G, Yenisey C, Tore IR. Citosol și feritină serică în carcinomul mamar. Canc Lett. 1992; 67 : 103–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Miyata Y, Koga S, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Relația dintre nivelurile serice de feritină și starea tumorii la pacienții cu carcinom cu celule renale. BJU Internat. 2001; 88 : 974–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Rossiello R, Carriero MV, Giordano GG. Distribuția feritinei, transferinei și lactoferinei în țesutul carcinomului mamar. J Clin Pathol. 1984; 37 : 51–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Jacobs A. Feritina serică și tumorile maligne. Medic Oncol Tumor Pharmacother. 1984; 1 : 149–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Tian J, Peehl DM, Knox SJ. Metaloporfirina se sinergizează cu acidul ascorbic pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase prin chimia fentonului. Canc Biother Radiofarmaceutic. 2010; 25 : 439–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Zhong W, Yan T, Webber MM, Oberley TD. Alterarea fenotipului celular și răspunsurile la stresul oxidativ de către superoxid dismutază de mangan și un superoxid dismutază imită în celulele adenocarcinomului prostatic uman RWPE-2. Un semnal redox antioxidant. 2004; 6 : 513–522. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Batinic-Haberle I, Reboucas JS, Spasojevic I. Imită superoxid dismutază: chimie, farmacologie și potențial terapeutic. Semnal redox antioxidant. 2010; 13 : 877–918. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Carmine TC, Evans P, Bruchelt G, Evans R, Handgretinger R, Niethammer D, Halliwell B. Prezența catalizatorului de fier pentru reacțiile radicale libere la pacienții supuși chimioterapiei: implicații pentru managementul terapeutic. Canc Lett. 1995; 94 : 219-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Persson HL. Reactivitatea fierului lizozomal indusă de radiații: implicații pentru terapia radioprotectoare. IUBMB Life. 2006; 58 : 395-401. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Reif DW. Feritina ca sursă de fier pentru deteriorarea oxidativă. Free Radical Biol Med. 1992; 12 : 417-427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radical Biol Med. 2011; 50 : 1610–1619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Campbell GD, Jr, Steinberg MH, Bower JD. Scrisoare: Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Analele Intern Med. 1975; 82 : 810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Mehta JB, Singhal SB, Mehta BC. Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Lancet. 1990; 336 : 944. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Hemoliza acută indusă de doză mare de acid ascorbic în deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ. 1993; 306 : 841-842. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Wong K, Thomson C, Bailey RR, McDiarmid S, Gardner J. Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamina C. Aus Noua Zeelandă J Med. 1994; 24 : 410–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Fleming RE, Ponka P. Supraîncărcarea fierului în bolile umane. Noul Eng J Med. 2012; 366 : 348–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Campbell A, Jack T. Reacții acute la terapia cu mega acid ascorbic în boala malignă. Scott Medical J. 1979; 24 : 151–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreatic metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7 : e29794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. Puerto Rico Health Sci J. 2005; 24 : 269-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 72 : 139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Tahahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Personal Med Univers. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]134. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, Gonzalez MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N, Rivera A. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. Puerto Rico Health Sci J. 2004; 23 : 115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Kato J, Nagahara A, Iijima K, Yoshimura M, Osada T, Yoshizawa T, Watanabe S. Evaluarea chestionarului EORTC QLQ-C30 la pacienții supuși chimioterapiei spitalicești pentru cancerul gastro-intestinal în Japonia. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Supliment 2): S268-272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Kobayashi K, Takeda F, Teramukai S, Gotoh I, Sakai H, Yoneda S, Noguchi Y, Ogasawara H, Yoshida K. O validare încrucișată a Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30 (EORTC QLQ- C30) pentru japonezii cu cancer pulmonar. Eur J Canc. 1998; 34 : 810-815. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Farrar JT, Young JP, Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Importanța clinică a modificărilor intensității durerii cronice măsurată pe o scară de evaluare a durerii numerice în 11 puncte. Durere. 2001; 94 : 149–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, González MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicarea și utilizarea acestuia . Puerto Rico Health Sci J. 2003; 22 : 287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Canc. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ, 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 71 : 765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Radicalul liber ascorbat ca marker al stresului oxidativ: un studiu EPR. Free Radical Biol Med. 1993; 14 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, Nammour TM, Badr KF, Roberts LJ., 2nd O serie de compuși asemănători prostaglandinei F2 sunt produse in vivo la om printr-un mecanism non-ciclooxigenază, catalizat prin radicali liberi. Continuă Nat Acad Sci SUA. 1990; 87 : 9383–9387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, McConnell MJ. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului radiosensibilizează celulele primare glioblastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Free Radical Biol Med. 2012; 52 : 1486–1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Shinozaki K, Hosokawa Y, Hazawa M, Kashiwakura I, Okumura K, Kaku T, Nakayama E. Acidul ascorbic îmbunătățește apoptoza indusă de radiații într-o linie celulară de leucemie umană HL60. J Radiat Res. 2011; 52 : 229–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Curcumina+ chimioterapie – studii clinice

Tabelul 1. Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.

Tipuri de tratament pentru cancer Participanți Constatări Referințe

Cancer de sân avansat sau metastatic
Curcumină (500 mg / zi) și a crescut până la o toxicitate limitativă a dozei + docetaxel (100 mg / m2) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni
14 pacienți

Îmbunătățește răspunsurile biologice și clinice [109]

Cancer pancreatic

Curcumină (8000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2) săptămânal
17 pacienți

Timpul până la progresia tumorii a fost de 1-12 luni, iar supraviețuirea generală a fost de 1-24 luni [110]

Leucemie mieloidă cronică

Imatinib (400 mg de două ori pe zi , timp de 6 săptămâni)
Grupa B [Curcuma pulbere (5 g de trei ori / zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni ,
50 de pacienți
eect supresiv nivelelor de oxid nitric a fost notat la Group B [111]

Cancer pancreatic

Curcumina (1000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și 60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni
21 pacienți
Durata medie de supraviețuire după inițierea curcuminei a fost de 161 zile și Rata de supraviețuire la 1 an a fost de 19% [112]

Metastaze hepatice colorectale
5 M curcumină + 2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU 12 pacienți
Curcumina a îmbunătățit chimioterapia pe bază de FOLFOX [113]

Cancer pancreatic


Curcumina (2000 mg / moare continuu (câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) + gemcitabină (10 mg / m2)
44 de pacienți
(13 avansați local și 31 metastatici)
Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 8,4 și 10,2 luni , respectiv
[114]


Un studiu clinic de fază I escaladat a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer de sân avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea care limitează doza. Datele au arătat că administrarea de docetaxel (100 mg / m2) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral al antigenului carcinoembrionar (CEA) [109]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [109].

Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [112] concentrându-se pe siguranță de terapie combinată folosind zilnic 8 g de curcumină orală cu chimioterapie pe bază de gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și (60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni) la 21 de pacienți cu pancreatic rezistent la gemcitabină cancer, pacienții nu au prezentat toxicități care limitează doza în studiul de fază I, sugerând că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic.
Într-un studiu prospectiv de fază II, s-a evaluat siguranța și eficacitatea curcuminei (2000 mg / mor continuu
(câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) și a gemcitabinei (10 mg / m2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic , datele a arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și în general
supraviețuirea a fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la
gemcitabină cu complex fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce printr-o
rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat
[114]. Mai mult, sa descoperit
că curcumina (5 M) îmbunătățește chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU) în
culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de pacienți
 [113].

Studiul de escaladare de fază I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale la o doză de până la 2 g pe zi [113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din clinică studiile includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) doze zilnice diferite de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori, cum ar fi vârsta, pot confunda rezultatele; și (5) posibilă prejudecată de la interpretul patolog. În plus, evaluarea relației doză-răspuns și a cancerului nu a fost evaluată.
Ar fi util să aveți chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparată în același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic jucat de curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic amplu.

  1. Bayet-Robert, M .; Kwiatowski, F .; Leheurteur, M .; Gachon, F .; Planchat, E .; Abrial, C .; Mouret-Reynier, MA;
    Durando, X .; Barthomeuf, C .; Chollet, P. Procesul de creștere a dozei de fază I a docetaxel plus curcumină la pacienții
    cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Ther. 2010, 9, 8-14. [CrossRef] [PubMed]
    Molecules 2019, 24, 2527 20 din 21
  2. Epelbaum, R .; Schaer, M .; Vizel, B .; Badmaev, V .; Bar-Sela, G. Curcumina și gemcitabina la pacienții cu
    cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer 2010, 62, 1137–1141. [CrossRef] [PubMed]
  3. Ghalaut, VS; Sangwan, L .; Dahiya, K .; Ghalaut, PS; Dhankhar, R .; Saharan, R. Efectul terapiei
    cu imatinib cu și fără pulbere de curcuma pe nivelurile de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Pharm. Exersează.
    2012, 18, 186–190. [CrossRef]
  4. Kanai, M .; Yoshimura, K .; Asada, M .; Imaizumi, A .; Suzuki, C .; Matsumoto, S .; Nishimura, T .; Mori, Y .;
    Masui, T .; Kawaguchi, Y .; și colab. Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină
    la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Farmacol. 2011, 68, 157–164.
    [CrossRef] [PubMed]
  5. James, MI; Iwuji, C .; Irving, G .; Karmokar, A .; Higgins, JA; Grin-Teal, N .; Thomas, A .; Greaves, P .;
    Cai, H .; Patel, SR; și colab. Curcumina inhibă fenotipurile de celule stem canceroase în modelele ex vivo ale
    metastazelor hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă din punct de vedere clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett.
    2015, 364, 135-141. [CrossRef]
  6. Pastorelli, D .; Fabricio, ASC; Giovanis, P .; D’lppolito, S .; Fiduccia, P .; Soldà, C .; Buda, A .; Sperti, C .;
    Bardini, R .; Da Dalt, G .; și colab. Complexul fitosomic al curcuminei ca terapie complementară a
    cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și ecacia gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II.
    Farmacol. Rez. 2018, 132, 72–79. [CrossRef] [PubMed]

Un studiu în faza a II-a a tamoxifenului și a melatoninei la pacienții cu tumori solide metastatice

Br J Rac . 1996 nov; 74 (9): 1466–1468.
PMCID: PMC2074765
PMID: 8912546

Abstract

Datele preliminare ar sugera că hormonul pineal, melatonina (MLT), poate spori eficacitatea anti-tumorale a tamoxifenului (TMX). Atât MLT cât și TMX au fost utilizați ca agenți unici în tratamentul paliativ al neoplasmelor metastatice, altele decât tumorile clasice dependente de hormoni, fără, însă, o eficacitate clară. Pe această bază, a fost efectuat un studiu de fază II cu TMX plus MLT la pacienți cu tumoare solidă metastatică care nu se poate trata. Studiul a cuprins 25 de pacienți cu tumori solide metastatice, altele decât cancerul de sân și cancerul de prostată (șase tumori primare necunoscute; patru melanom; patru carcinom uterin de col uterin; cinci cancer de pancreas; trei hepatocarcinom; două cancer de ovar; unul de cancer pulmonar care nu are celule mici), pentru care nu a fost disponibilă nici o altă terapie standard eficientă, din cauza condițiilor clinice precare, fără răspuns la chimioterapii anterioare și / sau tumori rezistente la chimioterapie. Ambele medicamente au fost administrate oral în fiecare zi până la progresia bolii (TMX, 20 mg zi-1 la prânz; MLT, 20 mg zi-1 seara). Trei pacienți au avut un răspuns parțial (PR) (12%; 95% limite de încredere 2-24%) (un carcinom de col uterin; un melanom; o tumoră primară necunoscută). O boală stabilă (SD) a fost realizată la alți 13 pacienți, în timp ce ceilalți nouă pacienți au progresat. Starea de performanță (PS) s-a îmbunătățit la 9/25 de pacienți, al căror scor mediu a crescut de la 50% la 70%. În sfârșit, a fost observată o supraviețuire mai mare de 1 an la 7/25 (28%) pacienți. Acest studiu în faza a II-a ar sugera că combinația neuroendocrină cu TMX plus MLT poate avea un anumit beneficiu la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile, fie în controlul proliferării celulelor canceroase, fie în îmbunătățirea PS.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (576K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 1466

1466
icon of scanned page 1467

1467
icon of scanned page 1468

1468

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Beutler B, Cerami A. Cachectină: mai mult decât un factor de necroză tumorală. N Engl J Med. 1987 12 februarie; 316 (7): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]
  • Broder S, Muul L, Waldmann TA. Celule supresoare în boala neoplazică. J Natl Cancer Inst. 1978 iul; 61 (1): 5–11. PubMed ] Google Scholar ]
  • Inge TH, Hoover SK, Susskind BM, Barrett SK, Bear HD. Inhibarea răspunsurilor limfocitelor T citotoxice specifice tumorii prin transformarea factorului de creștere beta 1. Cancer Res. 1992 15 mar; 52 (6): 1386–1392. PubMed ] Google Scholar ]
  • Knabbe C, Lippman ME, Wakefield LM, Kland Flandra, Kasid A, Derynck R, Dickson RB. Dovadă că transformarea factorului de creștere-beta este un factor de creștere negativ reglat hormonal în celulele canceroase ale sânului uman. Cell. 1987 13 februarie; 48 (3): 417–428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D, Tancini G. Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic care progresează sub tamoxifen. Br J Rac. 1995 Apr; 71 (4): 854–856. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

O estimare a mortalității premature de cancer în SUA din cauza dozelor inadecvate de radiații solare ultraviolete-B

 2002 15 martie; 94 (6): 1867-75.
Grant WB 1 .
1wbgrant@infi.net

Abstract

FUNDAL:

Există gradienți geografici mari ai ratelor de mortalitate pentru un număr de cancer în SUA (de exemplu, ratele sunt aproximativ de două ori mai mari în nord-est comparativ cu sud-vestul). Factorii de risc, cum ar fi dieta, nu explică această variație. Studii anterioare au demonstrat că distribuțiile geografice pentru cinci tipuri de cancer sunt legate invers de radiațiile solare. Scopul studiului actual a fost de a determina câte tipuri de cancer sunt afectate de radiațiile solare și câte decese premature cauzate de cancer se datorează radiațiilor ultraviolete (UV) insuficiente.

METODE:

Datele UV-B din iulie 1992 și ratele mortalității prin cancer în SUA pentru anii 1970-1994 au fost analizate într-un studiu ecologic.

REZULTATE:

Rezultatele studiului actual confirmă rezultatele anterioare că radiațiile solare UV-B sunt asociate cu un risc redus de cancer la sân, colon, ovar și prostată, precum și limfom non-Hodgkin. S-a constatat că alte malignități suplimentare prezintă o corelație inversă între ratele de mortalitate și radiațiile UV-B: vezică, esofagian, rinichi, plămâni, pancreatic, rectal, stomac și corpus uteri. Numărul anual de decese premature cauzate de cancer din cauza expunerilor mai mici la UV-B a fost de 21.700 (95% interval de încredere [95% CI], 20.400-23.400) pentru americanii albi, 1400 (95% CI, 1100-1600) pentru americanii de culoare, și 500 (IC 95%, 400-600) pentru americanii asiatici și alte minorități.

CONCLUZII:

Rezultatele studiului actual demonstrează că o mare parte din variația geografică a ratelor mortalității prin cancer în SUA poate fi atribuită variațiilor expunerii la radiații solare la radiații UV-B. Astfel, multe vieți ar putea fi prelungite printr-o expunere crescută atentă la radiațiile solare UV-B și mai în siguranță, suplimentarea cu vitamina D3, în special în lunile de non-vara.

PMID: 
11920550 
DOI: 
10.1002 / cncr.10427
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet complet