Arhive etichetă | cancer pancreatic

Un studiu în faza a II-a a tamoxifenului și a melatoninei la pacienții cu tumori solide metastatice

Br J Rac . 1996 nov; 74 (9): 1466–1468.
PMCID: PMC2074765
PMID: 8912546

Abstract

Datele preliminare ar sugera că hormonul pineal, melatonina (MLT), poate spori eficacitatea anti-tumorale a tamoxifenului (TMX). Atât MLT cât și TMX au fost utilizați ca agenți unici în tratamentul paliativ al neoplasmelor metastatice, altele decât tumorile clasice dependente de hormoni, fără, însă, o eficacitate clară. Pe această bază, a fost efectuat un studiu de fază II cu TMX plus MLT la pacienți cu tumoare solidă metastatică care nu se poate trata. Studiul a cuprins 25 de pacienți cu tumori solide metastatice, altele decât cancerul de sân și cancerul de prostată (șase tumori primare necunoscute; patru melanom; patru carcinom uterin de col uterin; cinci cancer de pancreas; trei hepatocarcinom; două cancer de ovar; unul de cancer pulmonar care nu are celule mici), pentru care nu a fost disponibilă nici o altă terapie standard eficientă, din cauza condițiilor clinice precare, fără răspuns la chimioterapii anterioare și / sau tumori rezistente la chimioterapie. Ambele medicamente au fost administrate oral în fiecare zi până la progresia bolii (TMX, 20 mg zi-1 la prânz; MLT, 20 mg zi-1 seara). Trei pacienți au avut un răspuns parțial (PR) (12%; 95% limite de încredere 2-24%) (un carcinom de col uterin; un melanom; o tumoră primară necunoscută). O boală stabilă (SD) a fost realizată la alți 13 pacienți, în timp ce ceilalți nouă pacienți au progresat. Starea de performanță (PS) s-a îmbunătățit la 9/25 de pacienți, al căror scor mediu a crescut de la 50% la 70%. În sfârșit, a fost observată o supraviețuire mai mare de 1 an la 7/25 (28%) pacienți. Acest studiu în faza a II-a ar sugera că combinația neuroendocrină cu TMX plus MLT poate avea un anumit beneficiu la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile, fie în controlul proliferării celulelor canceroase, fie în îmbunătățirea PS.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (576K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 1466

1466
icon of scanned page 1467

1467
icon of scanned page 1468

1468

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Beutler B, Cerami A. Cachectină: mai mult decât un factor de necroză tumorală. N Engl J Med. 1987 12 februarie; 316 (7): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]
  • Broder S, Muul L, Waldmann TA. Celule supresoare în boala neoplazică. J Natl Cancer Inst. 1978 iul; 61 (1): 5–11. PubMed ] Google Scholar ]
  • Inge TH, Hoover SK, Susskind BM, Barrett SK, Bear HD. Inhibarea răspunsurilor limfocitelor T citotoxice specifice tumorii prin transformarea factorului de creștere beta 1. Cancer Res. 1992 15 mar; 52 (6): 1386–1392. PubMed ] Google Scholar ]
  • Knabbe C, Lippman ME, Wakefield LM, Kland Flandra, Kasid A, Derynck R, Dickson RB. Dovadă că transformarea factorului de creștere-beta este un factor de creștere negativ reglat hormonal în celulele canceroase ale sânului uman. Cell. 1987 13 februarie; 48 (3): 417–428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D, Tancini G. Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic care progresează sub tamoxifen. Br J Rac. 1995 Apr; 71 (4): 854–856. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

O estimare a mortalității premature de cancer în SUA din cauza dozelor inadecvate de radiații solare ultraviolete-B

 2002 15 martie; 94 (6): 1867-75.
Grant WB 1 .
1wbgrant@infi.net

Abstract

FUNDAL:

Există gradienți geografici mari ai ratelor de mortalitate pentru un număr de cancer în SUA (de exemplu, ratele sunt aproximativ de două ori mai mari în nord-est comparativ cu sud-vestul). Factorii de risc, cum ar fi dieta, nu explică această variație. Studii anterioare au demonstrat că distribuțiile geografice pentru cinci tipuri de cancer sunt legate invers de radiațiile solare. Scopul studiului actual a fost de a determina câte tipuri de cancer sunt afectate de radiațiile solare și câte decese premature cauzate de cancer se datorează radiațiilor ultraviolete (UV) insuficiente.

METODE:

Datele UV-B din iulie 1992 și ratele mortalității prin cancer în SUA pentru anii 1970-1994 au fost analizate într-un studiu ecologic.

REZULTATE:

Rezultatele studiului actual confirmă rezultatele anterioare că radiațiile solare UV-B sunt asociate cu un risc redus de cancer la sân, colon, ovar și prostată, precum și limfom non-Hodgkin. S-a constatat că alte malignități suplimentare prezintă o corelație inversă între ratele de mortalitate și radiațiile UV-B: vezică, esofagian, rinichi, plămâni, pancreatic, rectal, stomac și corpus uteri. Numărul anual de decese premature cauzate de cancer din cauza expunerilor mai mici la UV-B a fost de 21.700 (95% interval de încredere [95% CI], 20.400-23.400) pentru americanii albi, 1400 (95% CI, 1100-1600) pentru americanii de culoare, și 500 (IC 95%, 400-600) pentru americanii asiatici și alte minorități.

CONCLUZII:

Rezultatele studiului actual demonstrează că o mare parte din variația geografică a ratelor mortalității prin cancer în SUA poate fi atribuită variațiilor expunerii la radiații solare la radiații UV-B. Astfel, multe vieți ar putea fi prelungite printr-o expunere crescută atentă la radiațiile solare UV-B și mai în siguranță, suplimentarea cu vitamina D3, în special în lunile de non-vara.

PMID: 
11920550 
DOI: 
10.1002 / cncr.10427
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet complet

cazuri clinice tratate cu 3BP 3 bromopiruvat

Studii de caz

Cancerul de prostată cu eșecul prostatectomiei

Un pacient cu cancer de prostată a avut o prostatectomie (eliminarea completă a prostatei) și apoi PSA a prostatei sale a început să urce până la 3,4. Neavând o prostată, acest lucru a fost alarmant, deoarece arată că cancerul de prostată a scăpat de procedura de îndepărtare chirurgicală.

Era îngrijorat și venea la Dayspring pentru ajutor. Munca sa nu a permis timp liber pentru terapie. Deci, el a fost instruit în beneficiul și utilizarea Mistletoe și a decis să înceapă cu această terapie.

PSA a căzut la jumătate și după ce l-a văzut pe chirurg, a chicotit și a spus că chirurgul nu poate decât să clatine din cap și să spună: „Orice faci, continuă să faci”. Și mai bine, PSA-ul său a scăzut de atunci la a fi imposibil de citit.

Acest lucru duce la un alt caz de cancer de prostată și prostatectomie. PSA acestui bărbat a urcat la 1,2 după o prostatectomie și era îngrijorat. Văzuse un alt medic pentru IV și totuși PSA continuase să urce. Acest bărbat a decis, de asemenea, să înceapă terapia cu vâscul știind că alți bărbați în afară de cel de mai sus au avut rezultate foarte bune. Suntem siguri că și el va avea rezultate grozave.

sindrom Raynaud

8 octombrie 2019

Am avut un caz interesant în clinică pe 8/10/19, o femeie cu sindrom Raynaud. Raynaud este o afecțiune autoimună în care degetele vor avea în special fluxul de sânge tăiat spontan pentru stresori destul de benigni, cum ar fi stresul rece sau emoțional. Această femeie avea Raynaud în măsura în care articulația finală a unui deget mic era complet neagră și necrotică.

În timpul examenului, a fost întrebată despre starea ei dentară și a dezvăluit că are un canal de rădăcină făcut pe dinte # 18 (un molar din stânga jos). Când s-a întâmplat canalul radicular? Acum 3 sau 4 ani. Când a apărut Raynaud? Acum 3 sau 4 ani. Semnificația este că dintele # 18 afectează arterele.

O întrebare clinică semnificativă este de a găsi care este cauza, spre deosebire de tratarea simptomelor. În acest moment, această femeie ar trebui să fi extras # 18. Este un dinte mort. Consultați „Root Channel Coverup” de George Meinig DDS pentru mai multe informații. Un principiu imperativ este „Îndepărtați obstacolul de vindecare”. Vizualizați întâi remedierea scurgerii .

Cancer mamar

Iunie- iulie 2019

O femeie în vârstă de 31 de ani vine la Dayspring cu cancer de sân în stadiul 3 și o rană de biopsie a sânului nevindecată. Investigația arată un implant dentar care se află pe meridianul sânului și acel implant este îndepărtat cu succes de către un dentist. Multe terapii alternative sunt folosite pentru a încerca să vindece leziunea biopsiei mamare fără succes. Se stabilește că un agraf chirurgical plasat în timpul biopsiei este un „obstacol pentru vindecarea” homeopatic vorbind. Astfel, este încurajată să scoată clipul. Din nou, există obstacole de vindecare care trebuie abordate pentru a da rezultate mai bune. Aceste obstacole sunt esențiale de depășit pentru a avea cel mai bun rezultat de dorit. Acest lucru este explicat în acest link: întâi remedierea scurgerii

Limfom Hodgkin

Iulie 2019

Hoddkins Lymphoma Tooth # 18O femeie în vârstă de 33 de ani se îndreaptă spre Dayspring din Etiopia pentru a-i fi adresat limfomul Hodgkin. Cinci leziuni deschise sunt necesare pentru a fi abordate pentru cosmetică, calitatea vieții și pentru cel mai bun rezultat. Valorile sângelui sunt în intervalul critic, dar sunt în cele din urmă crescute. Numeroasele umflături sunt fie reduse, fie nu mai sunt apreciabile la palpare. Leziunile deschise fie sunt închise, fie sunt reduse considerabil, deoarece pacientul primește instrucțiuni despre cum să continue tratamentul la domiciliu. Accesați pagina pentru Vindecarea rănilor cu Cellsonic.

Iată un e-mail de actualizare al limfomului Hodgkin pentru a preciza cum se descurcă de când a venit la Dayspring din Etiopia.

„Iată care sunt schimbările la care am asistat pe corpul meu de când am început să iau [produsul]

  1. Majoritatea leziunilor de pe spate și gât s-au redus semnificativ
  2. Majoritatea durerilor de pe spate și umeri au dispărut
  3. Leziunile deschise de pe gât și axilă sunt pe punctul de a închide ”

Este foarte interesant să auzi de la această tânără mamă că progresează bine.

Rabdomiosarcomul osului sfenoidului în cap

Un bărbat în vârstă de 13 ani vine la clinică. El a avut limfomul Burkitt la 6 ani și apoi la 13 ani a devenit orb de o creștere a rabdomiosarcomului pe osul sfenoidului care închide nervul optic.

El a avut radiații emergente la tot capul și apoi a dat o șansă de supraviețuire de 13% după un an de chimioterapie și încă șase săptămâni de radiații. Spitalul l-a trimis la îngrijire și, din moment ce a fost în îngrijire, a devenit legal disponibil să-l aducă la Dayspring. Acest tânăr are o familie iubitoare, o mătușă tandră și grijulie și o cantitate incredibilă de sprijin de rugăciune cu predicatori din locuri cât se află în Seattle și Texas care zboară pentru a se ruga pentru el. Un om de afaceri de succes din Atlanta s-a oprit să profecească peste el. Apoi, a existat un curent constant de credincioși locali care vin să-l viziteze și să se roage cu el. În total, a existat o cantitate mare de sprijin de rugăciune pentru acest tânăr.

Lucrările inițiale din sânge arată o LDH (lactat dehidrogenază – indicând metabolismul glicemiei active a cancerului numit și efect Warburg) de 1.374, unde 244 este normal ridicat. O săptămână mai târziu, LDH este la 520, ceea ce reprezintă o scădere cu 62% a metabolismului activ al glucozei cancerului. Dayspring este cu siguranță mulțumitor pentru tot sprijinul de rugăciune din lumea întreagă, pentru acest tânăr, în timp ce merge înainte în terapiile sale.

Etapa 4 Cancerul pulmonar cu celule mici

Femeie în vârstă de 72 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu celule mici. A făcut chimioterapie cu doze mici. Referit la Dayspring de către un medic MD pentru terapia cu unde de șoc .

Se întoarce în martie pentru cel de-al treilea tratament lunar. Afirma că „a ajuns departe de când a fost tratată prima dată” de Dayspring. Ea adaugă că „durerea în prag este în scădere” și acolo unde a existat un „tip de durere arzătoare și cruntă”, că această durere nu mai este prezentă. În mod semnificativ, o metastază pulmonară care a fost de 4 x 5,8 cm este acum 3,4 x 3 cm. Continuă cu o vitamină semestrială Vitamina C IV și un program oral puternic.

Etapa 4 Cancerul de sân inflamator

Februarie 2018

Înainte de prima ședință de terapie, pacienta a fost întrebată cu privire la nivelul durerii sale pe o scară de la unu la zece, relatează că a fost la 14 ani! În mod evident, este insuportabil de inconfortabil, cu un gemut continuu și îndepărtat. Cancerul de sân inflamator este în principal la sânul drept, iar la sânul stâng și la nivelul coloanei vertebrale. Apoi are o ședință de terapie.

Trei săptămâni mai târziu, se întoarce pentru o altă ședință de terapie. Întrebat despre nivelul durerii ei, spune că „nu are dureri, ci doar un disconfort în partea de sus a ambilor sâni”. Cu toate acestea, există durere în gâtul superior, care poate fi dintr-o fractură patologică. Vor fi radiografii din gâtul ei pentru a diagnostica ce se întâmplă.

Stadiul IV -cancer ovarian

Dec 2018 – Ianuarie 2019

Acest caz este un alt exemplu principal al necesității de a aborda cauza de bază a cancerului, ceea ce numim „ Fix the Leak ”.

O femeie vine la clinică după mai multe intervenții chirurgicale, mai multe runde de chimioterapie (unele aflate în studiu clinic), iar ea a terminat unele lucrări stomatologice. Recent a avut cinci paracentese (procedura de scurgere a acumulării de lichide în cavitatea abdominală). S-a observat deshidratare severă. Ajunge destul de slab, cu o tensiune arterială scăzută și mers foarte muncitor; se oboseste repede dupa cativa pasi.

Ea a fost începută pe IV-uri inclusiv 3-bromopiruvat. O a șasea paracenteză a fost realizată ulterior și nu a fost decât să se elimine o cantitate minimă de lichid – făceam progrese. Un test de sânge de T3 liber a fost doar 0,9, în cazul în care obiectivul nostru este să vedem 3.0 și astfel, o eliberare susținută T3 a fost eliberată cu doză pentru a crește lent. Propranolol a fost adăugat ca un beta-blocant nespecific. A fost încurajată să aibă mai multe lucrări stomatologice. Două coroane de zirconiu au fost îndepărtate, deoarece acestea s-au prezentat ca fiind energice pentru sănătatea ei.

Odată ce coroanele au fost eliminate, ea a fost suficient de vitală pentru a merge într-o excursie de patru până la cinci ore pentru a vedea complexul local de construcții Frank Lloyd Wright. Aceasta a fost o schimbare uluitoare, din faptul că nu a putut să meargă câțiva metri scurt decât cu câteva zile mai devreme. Ceea ce i-a schimbat dramatic sănătatea a fost procedura dentară. Cu toate că un alt stomatolog făcuse unele lucrări, din punct de vedere energetic, trebuiau abordate mai multe. Meridianele de acupunctură trec prin dinți. Dacă există o problemă dentară, atunci meridianul de acupunctură și sistemul de organe corespunzător sunt de asemenea afectate. Gândiți-vă să încercați să traversați un lac într-o barcă. Dacă dopul de scurgere nu este atașat în partea din spate a bărcii, atunci va trebui întotdeauna să salvați barca înainte de a putea parcurge multă distanță. Așa a fost cu șederea ei la Dayspring; odată ce coroanele au fost eliminate, atunci mai multe progrese dramatice ar putea fi făcute cu tratamentele ei pentru cancer.

Părăsește Dayspring pentru a merge acasă cu un program oral. Acum că „scurgerea în barcă” este fixată, terapiile simple și non-toxice ar trebui să continue să prevaleze în programul ei de cancer.

cancer Pancreatic cu mielom 

Noiembrie 2018

O femeie în vârstă de 59 de ani a ajuns la Dayspring cu antecedente de MGUS care în cele din urmă a fost diagnosticată ca mielom. Apoi, un diagnostic de cancer pancreatic pentru care a avut pancreatectomie distală, splenectomie și 6 luni de chimioterapie. Anul trecut a arătat o evoluție și alte 6 luni de chimioterapie, cu nivelurile de sânge rezultate „aruncate”. A fost necesară o transfuzie care a provocat TRALI (leziuni pulmonare acute asociate transfuziei) și tuse ulterioară.

A fost inițiată pe un protocol IV cu 3 bromopiruvat (3bp) cu alte IV și un protocol oral cu venin de scorpion albastru. Un nivel de plachete dramatic scăzut a fost abordat și cu un produs oral și a arătat un răspuns excelent cu trombocitele sale intrând de fapt în intervalul normal pentru prima dată în istoria recentă.

Un test de provocare a metalelor grele a arătat plumb ridicat și acesta este în prezent abordat, deoarece plumbul este depozitat în oase. În cazul mielomului înfiorător, o afecțiune osoasă, plumbul este o preocupare care merge înainte pentru obținerea remisiunii.

A plecat din clinică după o lună de 3bp și alte IV-uri pentru a continua să-și facă veninul de scorpion albastru și alte produse orale. Markerii pancreatici au crescut în decursul lunii, dar ultima lucrare de sânge arată o ușoară scădere, ceea ce indică speranța de a avansa procesul bolii. Avem încredere că numerele vor continua să scadă în următoarele câteva luni cu veninul de scorpion albastru și alte produse.

Cancer ovarian

Octombrie 2018

O femeie în vârstă de 69 de ani a ajuns la clinică cu antecedente de 10 ani de cancer la sân cu lumpectomie urmată de 6 luni de chimioterapie. Ulterior a fost diagnosticată cu cancer ovarian și tratată din nou cu chirurgie și chimioterapie. Înainte de a veni la clinică, a fost supus unui tratament cu radiații pentru cancerul ovarian.

La clinică, a fost evaluată că are nevoie de lucrări stomatologice și a avut o extracție ulterioară. Un test de provocare a metalelor grele a arătat atât un plumb acut, cât și unul cronic. Pe măsură ce se afla pe apa cu puțuri, apa sondei a fost testată cu rezultat negativ pentru plumb. Totuși, farfuriile ei de cină s-au dovedit a fi la 122.400 sau 136.000% peste normal (unde normalul este sub 90). Testul de plumb cronic a avut loc la 130, unde sub 2 este considerat normal sau de 65 de ori peste normal. Acest lucru a fost asemănat cu exemplul că, dacă o limită de viteză a școlii este de 10 mph, ea conducea la 650 km / h.

În homeopatie, există afirmația clasică conform căreia: pentru a efectua sănătatea, eliminați obstacolele în cură. În acest moment, trebuie reduse nivelurile extrem de ridicate de plumb. A plecat din clinică după o chelație a IV-a și instrucțiuni despre cum să facă chelații orale. Au fost administrate alte modalități orale pentru a o susține până la reducerea nivelului de plumb.

Actualizat…

Un îngrijitor raportează la 1/3/19 că „Se descurcă foarte bine, se raportează simțitor. 

Cancerul de cap și gât

Iunie 2018

Un bărbat în vârstă de 45 de ani cu cancer la cap și gât a venit la Dayspring pentru 3-bromopiruvat (3BP) după ce a primit terapie cu protoni în San Diego. 3BP a provocat durere și inflamație la administrare. (Posibil ca o tumoră să moară, aceasta se umflă și umflarea poate pune presiune asupra unui nerv, etc., provocând astfel durere.) Pacientul a raportat că acesta este semnul 3BP având un efect remarcabil. Din nefericire, după ce a început să primească doze mari de vitamina C IV, există o creștere rapidă a creșterii tumorii, deoarece acest pacient este unul dintre puținii care au răspuns rău la Vitamina C, așa cum face referire în acest studiu din 2012: Mikirova N, Casciari J și colab. Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer . J Transl Med. 2012; 10: 189.

Vitaminele C IV au fost oprite și alte terapii au fost urmate. Activitatea de terapie emoțională a acestui pacient a fost apreciată de el ca fiind „Epic!” Deși nu este un cuvânt tipic pe care îl auzim obișnuit să descrie rezultatele terapiei, reacția lui arată cât de puternică și viața care schimbă munca emoțională poate fi pentru cineva. Acest lucru subliniază necesitatea de a găsi și aborda cauzele potențiale ale cancerului – ceea ce numesc „ remedierea scurgerii ”. Unele dintre cele mai mari „scurgeri” pe care le-am văzut sunt lucrări dentare necorespunzătoare, metale grele, cicatrici, deficiențe nutriționale, tiroidă scăzută. care nu sunt prelevate de testele obișnuite de sânge convenționale și, desigur, emoțiile din copilărie utero și timpurie.

Cancer de prostată

Ianuarie 2018

Un bărbat de 66 de ani a venit la Dayspring după o prostatectomie pentru ajutor cu un PSA în creștere. Odată cu îndepărtarea prostatei sale, el ar trebui să aibă o valoare zero pentru PSA, deoarece prostata a dispărut. Din păcate, PSA-ul său se află acum la 7.0 (mai puțin de 4.0 este considerat normal având o prostată intactă, deci un 7.0 fără prostată este alarmant).

Pacientul a urmat un plan de tratament la domiciliu, deoarece lucrează ca șofer de camion lung, fără timp pentru tratamentul în clinică. În trei luni de tratament, un test de sânge PSA urmărit acum și-a arătat PSA la mai puțin de 0,1, ceea ce înseamnă că nu există o cantitate măsurabilă. Pacientul raportează că chirurgul său a scuturat din cap și a spus: „Nu știu ce faci și nu pot explica, dar a funcționat.” Pacientul este foarte mulțumit de modul în care planul său de tratament Dayspring a funcționat pentru el.

Cancer de colon, stadiul IV

Decembrie 2017 / ianuarie 2018

Un bărbat cu cancer de colon în stadiul IV a venit la Dayspring și în prima săptămână de tratament a avut un blocaj intestinal. A plecat să se întoarcă acasă și Dayspring l-a sfătuit cu privire la modul de a căuta cel mai bun chirurg pentru a face o ileostomie.

După operație, s-a întors la Dayspring pentru o lună de tratament cu 3BP și alte IV. El a luat în greutate și numărul de anemii se îmbunătățește constant. Chirurgul său i-a spus că, cu un PET curat, va efectua o inversare a ileostomiei.

Alte terapii au fost lucrări stomatologice cu îndepărtarea unui dinte, terapie cicatricială pentru meridiane deschise, tratament cu ultrasunete, suplimente pentru stimularea imunității, suplimente pentru îmbunătățirea funcției GI și produse botanice și farmaceutice pentru controlul zahărului din sânge.

http://dayspringcancerclinic.com/3bp-cases/

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic avansat sub tratament adjuvant cu extracte de Viscum album  : Un raport de caz

Abstract

FUNDAL

Cancerul pancreatic avansat (APC) are un prognostic slab, cu beneficii de supraviețuire limitate de la tratamentul standard actual. Extractele de album Viscum (VAE) sunt utilizate de mulți pacienți cu cancer, prezentând efecte de stimulare a sistemului imunitar, o calitate îmbunătățită a vieții și un beneficiu de supraviețuire la pacienții cu aPC.

REZUMAT DE CAZ

Un arhitect în vârstă de 59 de ani a dezvoltat dureri epigastrice. A fost detectată o leziune chistică a pancreasului cu diametrul de 45 mm. Într-o imagine de rezonanță magnetică de urmărire, aproximativ un an mai târziu, au fost observate multiple leziuni în corpus și coada pancreasului; CA-19-9 a fost crescut la 58,5 U / ml. A fost efectuată o pancreatectomie distală cu splenectomie și a fost excizată o tumoare de 7 cm × 5 cm × 3,5 cm. Investigația histologică a arătat un adenocarcinom invaziv asociat cu neoplasmul papilar intraductal, cu invazia vaselor limfatice, invazia perineurală și a nodurilor pozitive (2/27); marginile chirurgicale au prezentat celule tumorale, iar tumora a fost clasificată în pT3 N1 M0 R1. Pacientul a fost tratat cu radiații ale patului tumoral și capecitabină / oxaliplatină urmată de gemcitabină și FOLFIRINOX. La șapte luni de la operație, a fost detectată o metastază hepatică și a fost început tratamentul cu FOLFIRINOX.

 La patru luni de la detectarea metastazelor, pacientul a optat pentru un tratament suplimentar cu viscum album extract VAE. O altă lună mai târziu, metastaza a fost tratată cu ablație de radiofrecvență (RFA). Opt luni mai târziu, leziunea hepatică a recidivat și a fost din nou tratată cu RFA. Tratamentul continuu cu VAE a fost crescut în doză, iar pacientul a rămas fără recurență pentru următorii 39 de luni, în condiții de sănătate bună și s-a intors la lucru cu normă întreagă (începând cu momentul redactării acestui raport de caz).

CONCLUZIE

Prezentăm cazul unui pacient cu aPC cu rezecție R1 cu dezvoltarea metastazelor hepatice în timpul tratamentului, care a arătat o supraviețuire totală de 63 de luni și o supraviețuire fără recidivă de 39 de luni, sub terapia viscum albm extract VAE în creștere(ca dozaj) . Efectul sinergic posibil asupra controlului tumoral al tratamentului cu RFA și efectele imunostimulatoare ale VAE ar trebui să fie cercetate în continuare.

Sfat principal: Prezentăm aici un raport de caz al unui pacient cu cancer pancreatic avansat cu un timp de supraviețuire de 63 de luni, în ciuda a 2 ori de recidivă și tratament continuu cu extracte de Viscum album  . Pacientul și-a păstrat o bună calitate a vieții, și-a recăpătat greutatea după pierderea în greutate în timpul chimioterapiei și în prezent lucrează cu normă întreagă în meseria sa.

INTRODUCERE

Cancerul pancreatic (PC) este o malignitate frecventă (incidență 12.6 / 100.000 în Statele Unite [ 1 ]), cu un prognostic neplăcut (supraviețuire de 5% de 2% [ 2 ]), în special în cazurile de boală locală avansată (supraviețuire mediană din 8-12 luni [ 3 ]). Neoplasmul mucinos papilar intraductal (IPMN) – adenocarcinom invaziv asociat al pancreasului este un subtip histologic de PC care trebuie păstrat distinct de neoplasmele chistice mucinoase ale pancreasului [ 4 ]; Adenocarcinomul invaziv asociat cu IPMN arată un prognostic mai bun datorită debutului mai devreme al simptomelor clinice în comparație cu adenocarcinomul ductal pancreatic (PDA). Cu toate acestea, prognosticul asociat IPMN și PDA standard sunt la fel de slabe în comparație cu stadiul [ 5 ]. La toți pacienții cu PC în care rezecția R0 pare posibilă, este recomandată intervenția chirurgicală. Pacienții cu rezecție R0 prezintă un beneficiu puternic de supraviețuire comparativ cu pacienții cu rezecție R1 [ 6 ]. Tipul de regim de chimioterapie – ca tratament primar sau adjuvant – este ales în funcție de stadiul tumorii și stadiul performanței [ 7 ]. Ablația de radiofrecvență (RFA) este din ce în ce mai folosită în PC-ul avansat; procedura este sigură, dar lipsesc studiile comparative aleatorii privind eficacitatea [ 8 – 10 ].

Viscum album (European mistletoe, Viscum album L. ) Este un arbust hemiparasitar, care crește pe diferiți arbori gazdă (stejar, măr, pin și alții). Extractele apoase de album Viscum (VAE) arată o varietate de proprietăți antineoplazice incluzând efecte citotoxice, inducția apoptozei, stimularea imunității, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu , transformarea factorului de creștere β și matrice-metaloproteinaze), reducerea migrației celulare și reducerea de angiogeneză tumorală [ 11 – 14 ]. Compușii activi ai VAE sunt în special lectinele de vâsc și viscotoxinele, dar și oligo- și polizaharidele, flavonoidele și acizii triterpene [ 14 ]. Formele injectabile de preparate VAE (de obicei pentru utilizare subcutanată, sau – ca utilizare off-label – pentru aplicare intralesională sau intravenoasă) sunt disponibile în comerț și sunt utilizate ca terapie contra cancerului [ 15 ]. VAE prezintă o serie comună de reacții locale, cum ar fi eritemul la locul injecției și reacții generale precum febră și simptome asemănătoare gripei. Rareori pot apărea reacții pseudoalergice. VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari [ 16 ].

PREZENTARE DE CAZ

Plângerile șefului

Un arhitect în vârstă de 59 de ani a dezvoltat dureri epigastrice. El a avut un indice de masă corporală (IMC) de 30 (greutatea corporală de 92 kg, înălțimea de 175 cm) și a fost un nefumător.

Istoric al bolii prezente

Nimic de declarat.

Istoric al bolilor trecute

Pacientul a avut antecedente de astm bronșic și a suferit de boală de reflux gastroesofagian, care a fost tratat cu esomeprazol.

Istoric personal și familial

Tatăl său murise în urma unui cancer de colon metastatic.

Examenele de laborator

CA-19-9 a fost crescut la 58,5 U / ml.

Examinări imagistice

O leziune chistică a pancreasului cu diametrul de 45 mm a fost observată la ecografie și confirmată prin tomografie computerizată. Într-o monitorizare prin rezonanță magnetică (RMN) de urmărire, la aproximativ un an după simptomele inițiale, au fost observate leziuni multiple în corpus și coada pancreasului (Figura ( Figura 1A 1A și B). S-a efectuat o splenopancreatectomie și o tumoră de 7 cm × 5 cm × 3,5 cm din coada pancreatică a fost excizată. Investigația histologică a arătat un adenocarcinom invaziv hipermuzinos invaziv asociat cu IPMN slab demarcat cu invazia vaselor limfatice, invazia perineurală și nodurile pozitive (2/27); tumora a fost 1 mm în marginea de rezecție ventrală, iar marja dorsală a prezentat părți ale tumorii (Figura ( Figura 2 ). 2 ) Tumora a fost clasificată ca pT3 N1 M0 R1.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g001.jpg

Imagini imagistice cu rezonanță magnetică a leziunilor tumorale. A și B: leziune tumorală primară cu 2 luni înainte de diagnosticul inițial: leziune chistică la locația dintre corp și coada pancreasului cu dimensiunea de 43 mm × 38 mm × 30 mm; dilatarea canalului pancreatic de 13 mm (A: T2 axial, B: T2 coronal); C și D: leziune hepatică recapsulată în segmentul VIII în luna 20 după diagnosticul inițial (C: T1 axial, D: T1 coronal).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g002.jpg

Tumoarea pacientului, hematoxilină și colorarea eozinei. A: × 100; B: × 200; C 😦 × 400) adenocarcinom mucinos invaziv; D și E: (× 100) invazie perineurală.

DIAGNOSTIC FINAL

Un pacient cu aPC.

TRATAMENT

Pacientul a fost tratat cu radiații ale patului tumoral (59,4 Gy) și capecitabină și oxaliplatină urmate de gemcitabină și 8 cicluri de FOLFIRINOX (acid folinic 390 mg, fluorouracil 4700 mg, irinotecan 340 mg, oxaliplatină 150 mg).

REZULTAT ȘI URMARE

După aproximativ 7 luni după operație, a fost detectată o metastază hepatică cu diametrul de 2 cm în segmentul VIII și, prin urmare, a fost început tratamentul cu FOLFIRINOX. Patru luni după depistarea metastazelor, pacientul a optat pentru tratament suplimentar continuu cu Viscum Album extract VAE (Iscador Qu 10 mg, 3 injecții pe săptămână). O altă lună mai târziu, metastaza a fost încă neschimbată, în ciuda chimioterapiei și, prin urmare, a fost tratată cu RFA. Opt luni mai târziu, leziunea hepatică a recidivat în țesutul cicatricial al primei metastaze, care prezintă o leziune de aproximativ 2 cm în diametru (Figura ( Figura 1C și C). A fost din nou tratată prin RFA și printr-o creștere a dozei de VAE (fig. Figura 3).3 ). Leziunea a regresat din nou și pacientul a rămas fără recurență pentru următorii 39 de luni (în urma redactării acestui raport de caz; pentru detalii despre boala și cursul de tratament, a se vedea Figura Figura3 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g003.jpg

Cronologia pacientului cu cancer pancreatic avansat. Gy: Radioterapie în gri; CAPOX: Capecitabină + oxaliplatină; GEMC: Gemcitabină; FOLIFIRINOX: Leucovorin + fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin.

DISCUŢIE

Prezentăm un caz la un pacient în vârstă de 59 de ani, cu un PCA care a suferit rezecție, dar a prezentat margini pozitive (R1), cu două recidive (metastaze hepatice) după radiochemoterapie și RFA de metastaze. Pacientul a primit în mod continuu un tratament adițional cu VAE în doze crescute începând cu puțin timp după depistarea metastazelor hepatice și continuând până în prezent. El a arătat supraviețuire prelungită și sănătate bună 63 luni după diagnosticul inițial. Pacientul a avut o tumoră primară avansată, invazie perineurală, invazie limfatică vasculară, implicarea nodului și margini de rezecție pozitivă – toate fiind factori prognostici independenți negativi [ 17 ]. La acest pacient, excizia chirurgicală a fost posibilă – circumstanță asociată cu un prognostic îmbunătățit. Cu toate acestea, supraviețuirea mediană a pacienților cu PC care au suferit excizie chirurgicală, indiferent de stadiul sau alți factori de prognostic, este de 19 luni (interval interquartil, 10-42 mo) [ 18 ].

VAE a fost investigat în mod repetat în PC și a arătat efecte citotoxice în linii celulare și studii la animale (PA-TU-8902, PAXF 736, PAXF 546) [ 19 – 21 ]. Tröger și colab. [ 22 ] au găsit un beneficiu de supraviețuire pentru pacienții cu PCA tratate exclusiv cu VAE într-un studiu controlat aleatoriu privind supraviețuirea totală. Rezultate similare au fost văzute de Axtner et al [ 23 ] într-un registru oncologic integrativ. Într-un studiu de fază 1 a VAE și Gemcitabinei la pacienții cu tumori solide avansate (inclusiv PC) s-a putut demonstra că VAE nu a afectat farmacocinetica Gemcitabinei [ 24 ]. VAE în PC este în prezent investigat suplimentar în studiile clinice ( NCT02948309 ).

RFA acționează prin afectarea directă a celulelor termice, dar arată proprietăți imunitare suplimentare stimulatoare ca antigene tumorale și o varietate de citokine sunt eliberate din țesutul tumoral tratat; un număr crescut de celule T specifice tumorii au fost detectate la pacienții tratați cu RFA [ 10 ]. Terapia combinată a RFA cu diferiți agenți imunostimulatori a arătat rezultate promițătoare [ 25 , 26 ]. Combinația VAE cu radiația – care, precum RFA, duce la deteriorarea celulelor și la o eliberare de antigene – s-a dovedit a fi mai eficientă decât radiația singură în studiile la animale [ 27 , 28 ]. VAE prezintă mai multe proprietăți de stimulare a imunității, cum ar fi inducerea proliferării și creșterea prezentării antigenului de celule dendritice, proliferarea celulelor T CD4 + , creșterea citotoxicității mediate de celule killer naturale și eliberarea de citokine [ 14 ].

CONCLUZIE

Presupunem că VAE a acționat sinergic cu RFA, ceea ce a dus la controlul tumorii. Rapoartele privind tratamentul combinat cu RFA și VAE ar trebui colectate pentru a determina dacă investigațiile suplimentare în acest domeniu sunt utile.

MULȚUMIRI

Suntem recunoscători Dr. Helmut Kiene (IFAEMM) pentru revizuirea manuscrisului.

Note de subsol

Declarație de consimțământ informat: pacientul a primit consimțământul pentru publicarea raportului și imaginile însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de transmitere a raportului și i-a confirmat conținutul.

Declarație de conflict de interese: Autorii nu au declarat conflicte de interese.

Evaluarea de la egal a început: 1 noiembrie 2018

Prima decizie: 20 decembrie 2018

Articol în presă: 2 martie 2019

Tip de specialitate: Gastroenterologie și hepatologie

Țara de origine: Germania

Clasificarea raportului de evaluare inter pares

Grad A (Excelent): 0

Grad B (Foarte bine): B

Grad C (Bun): C, C, C

Gradul D (corect): 0

Grad E (sărac): 0

Declarația CARE Checklist (2016): Acest raport de caz a fost pregătit în conformitate cu Orientările CARE.

P-Reviewer: Ramia JM, Sandhu DS, Sugimoto M, Yang F S-Editor: Ma RY L-Editor: A E-Editor: Ma YJ

Informații pentru contribuabili

Paul G Werthmann, catedra de metodologie, Institutul de epistemologie aplicată și metodologie medicală (IFAEMM), Freiburg 79111, Germania. Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Științe ale Sănătății Mediului și Controlul Infecțiilor în Spitale, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg 79106, Germania. ed.mmeafi@nnamhtrew.luap .

Robert Kempenich, catedra de oncologie, medic generalist cu specializare în oncologie, Strasbourg F-67000, Franța.

Gerlinde Lang-Avérous, Departamentul de patologie, Hôpital de Hautepierre, Spitalul universitar din Strasbourg, Strasbourg F-67000, Franța.

Gunver S Kienle, Departamentul de Metodologie, Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală (IFAEMM), Freiburg 79111, Germania. Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Științe ale Sănătății Mediului și Controlul Infecțiilor în Spitale, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg 79106, Germania.

Logo-ul lui wjg

Link to Publisher's site
Lumea J Gastroenterol . 2019 28 mar; 25 (12): 1524–1530.
Publicat online 2019 mar 28. doi: 10.3748 / wjg.v25.i12.1524
PMCID: PMC6441914
PMID: 30948915

Referințe

1. Institutul Național al Cancerului SEER Cancer Stat Stat Fact: Pancreas Cancer [Internet]. 2018 [citat 16 iulie 2018] Disponibil de la: URL: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html . Academic Google ]
2. Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR, Hingorani SR, Ganju V, Weekes C, Scheithauer W, Ramanathan RK, Goldstein D, Penenberg DN, Romano A, Ferrara S, Von Hoff DD. Factori prognostici de supraviețuire într-un studiu randomizat în faza a III-a (MPACT) cu nab-paclitaxel săptămânal plus gemcitabină versus gemcitabină singuri la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Oncolog. 2015; 20 : 143-150. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, Klein AP, Erdek MA, Fishman EK, Hruban RH. Progrese recente în cancerul pancreatic. CA Cancer J Clin. 2013; 63 : 318–348. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Crippa S, Salvia R, Warshaw AL, Domínguez I, Bassi C, Falconi M, Thayer SP, Zamboni G, Lauwers GY, Mino-Kenudson M, Capelli P, Pederzoli P, Castillo CF. Neoplasmul chistic al pancreasului nu este o entitate agresivă: lecții de la 163 de pacienți rezecați. Ann Surg. 2008; 247 : 571–579. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Poultsides GA, Reddy S, Cameron JL, Hruban RH, Pawlik TM, Ahuja N, Jain A, Edil BH, Iacobuzio-Donahue CA, Schulick RD, Wolfgang CL. Baza histopatologică pentru supraviețuirea favorabilă după rezecția adenocarcinomului invaziv asociat cu neoplasmul mucinos papilar intraductal. Ann Surg. 2010; 251 : 470–476. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Ghaneh P, Kleeff J, Halloran CM, Raraty M, Jackson R, Melling J, Jones O, Palmer DH, Cox TF, Smith CJ, O’Reilly DA, Izbicki JR, Scarfe AG, Valle JW, McDonald AC, Carter R, Tebbutt NC, Goldstein D, Padbury R, ​​Shannon J, Dervenis C, Glimelius B, Deakin M, Anthoney A, Lerch MM, Mayerle J, Oláh A, Rawcliffe CL, Campbell F, Strobel O, Büchler MW, Neoptolemos JP European Grup de studiu pentru cancerul pancreatic. Impactul marjelor de rezecție pozitivă asupra supraviețuirii și recurenței în urma rezecției și a chimioterapiei adjuvante pentru adenocarcinom ductal pancreatic. Ann Surg. 2019; 269 : 520–529. PubMed ] Google Scholar ]
7. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, Hollebecque A, Burtin P, Goéré D, Seufferlein T, Haustermans K, Van Laethem JL, Conroy T, Arnold D Ghidul ESMO. Cancerul pancreasului: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare. Ann Oncol. 2015; 26 Supliment 5 : v56 – v68. PubMed ] Google Scholar ]
8. Hua YQ, Wang P, Zhu XY, Shen YH, Wang K, Shi WD, Lin JH, Meng ZQ, Chen Z, Chen H. Ablație de radiofrecvență pentru cancerul pancreatic oligometastatic hepatic: o analiză a siguranței și eficacității. Pancreatology. 2017; 17 : 967–973. PubMed ] Google Scholar ]
9. Pandya GJ, Shelat VG. Ablația radiofrecvenței adenocarcinomului ductal pancreatic: trecutul, prezentul și viitorul. World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 : 6–11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Chu KF, Dupuy DE. Ablația termică a tumorilor: mecanisme biologice și progrese în terapie. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 199–208. PubMed ] Google Scholar ]
11. Beztsinna N, de Matos MBC, Walther J, Heyder C, Hildebrandt E, Leneweit G, Mastrobattista E, Kok RJ. Analiza cantitativă a absorbției mediate de receptori și a activității pro-apoptotice a lectinei-1 vâsc prin imagistică cu conținut ridicat. Sci Rep. 2018; 8 : 2768. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, Pöschel S, Naumann U. Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomele. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, Prost F, Heudes D, Kazatchkine MD, Friboulet A, Kaveri SV. Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială. Anticancer Res. 2009; 29 : 2945–2950. PubMed ] Google Scholar ]
14. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, Kaveri SV. European Viscum album: un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv. 2016 Google Scholar ]
15. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc. Eur J Med Res. 2007; 12 : 103–119. PubMed ] Google Scholar ]
16. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med. 2011; 11 : 72. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Chen JW, Bhandari M, Astill DS, Wilson TG, Kow L, Brooke-Smith M, Toouli J, Padbury RT. Prezicerea supraviețuirii pacientului după pancreaticoduodenectomie pentru malignitate: criterii histopatologice bazate pe infiltrare perineurală și invazie limfovasculară. HPB (Oxford) 2010; 12 : 101–108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. He J, Ahuja N, Makary MA, Cameron JL, Eckhauser FE, Choti MA, Hruban RH, Pawlik TM, Wolfgang CL. 2564 adenocarcinoamele periampulare au rezervat la o singură instituție: tendințe de peste trei decenii. HPB (Oxford) 2014; 16 : 83–90. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Baumgartner S. Interacția extractelor standard de vâsc (album Viscum) cu medicamente chimioterapeutice privind efectele citostatice și citotoxice in vitro. BMC Complement Altern Med. 2014; 14 : 6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH. Activitate antiproliferativă a unui extract apos de vâsc în liniile de celule tumorale umane și xenografe in vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 : 748–757. PubMed ] Google Scholar ]
21. Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH. Activitatea anticanceră a unui extract de vâsc bogat în lectine injectat intratumoral în xenografe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res. 2005; 25 : 1969–1975. PubMed ] Google Scholar ]
22. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] terapie cu extract la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer. 2013; 49 : 3788–3797. PubMed ] Google Scholar ]
23. Axtner J, Steele M, Kröz M, Spahn G, Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat. Cancer BMC. 2016; 16 : 579. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Mansky PJ, Wallerstedt DB, Sannes TS, Stagl J, Johnson LL, Blackman MR, Grem JL, Swain SM, Monahan BP. Studiul NCCAM / NCI Faza 1 a Extractului de vâsc și Gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2013; 2013 : 964592. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Gameiro SR, Higgins JP, Dreher MR, Woods DL, Reddy G, Wood BJ, Guha C, Hodge JW. Terapia combinată cu ablația locală cu radiofrecvență și vaccinul sistemic îmbunătățește imunitatea antitumorală și mediază regresia tumorilor locale și distale. Plus unu. 2013; 8 : e70417. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Li G, Staveley-O’Carroll KF, Kimchi ET. Posibilitatea ablației radiofrecvenței în asociere cu imunoterapia în tratamentul carcinomului hepatocelular. J Trialuri clinice. 2016; 6 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Jurin M, Zarković N, Hrzenjak M, Ilić Z. Efecte antitumoare și imunomodulatoare ale preparatului Viscum album Isorel. Oncologie. 1993; 50 : 393–398. PubMed ] Google Scholar ]
28. von Bodungen U, Ruess K, Reif M, Biegel U. Kombinierte Anwendung von Strahlentherapie und adjuvanter Therapie mit einem Mistelextrakt (Viscum album L.) zur Behandlung des oralen malignen Melanoms beim Hund: Eine retrospective Studie. Complement Med Res. 2017; 24 : 358–363. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc

O formulare a pro-enzimelor pancreatice oferă o eficacitate potentă anti-tumorală: un studiu pilot axat pe cancerul pancreatic și ovarian

Abstract

Enzimele proteolitice au demonstrat eficacitate în tratamentul cancerului. Prezentăm o combinație a celor două pro-enzime Trypsinogen și Chymotrypsinogen A cu eficacitate antitumorală in vitro și in vivo . A fost determinat un efect sinergic anti-tumoral pentru Trypsinogen și Chimotripsinogenul A la un raport 1: 6 (denumit PRP) utilizând 24 de linii celulare de cancer uman. Efectul antiangiogen al PRP a fost analizat prin formarea de tuburi bazate pe matrigel și prin teste de formare a capsulelor fibroase. Mai mult, au fost efectuate teste de invazie celulară și de vindecare a rănilor împreună cu determinarea qRT-PCR a markerilor de tranziție epitelial-mezenchimică (EMT) pe celule canceroase umane tratate cu PRP. În plus, au fost puse în aplicare studii farmacocinetice in vivo , iar eficacitatea antitumorală a PRP a fost studiată împotriva tumorilor ortotopice de cancer pancreatic și ovarian. Formularea PRP s-a dovedit a inhiba angiogeneza in vitro , creșterea tumorii, migrația celulelor canceroase și invazivitatea; și să fie un tratament anti-tumoral in vivo eficient și bine tolerat. În cele din urmă, eficacitatea clinică a unei formulări de supozitoare care conține atât pro-enzime pancreatice în contextul unei scheme speciale farmaceutice britanice a fost evaluată la pacienții cu cancer avansat. În consecință, PRP ar putea avea aplicații clinice oncologice relevante pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic avansat sau metastatic și a cancerului ovarian epitelial avansat.

Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces în SUA. Potrivit Societății Americane de Cancer, 42% dintre bărbați și 37% dintre femei sunt expuși riscului de a dezvolta cancer în timpul vieții lor. Cancerul pancreatic reprezintă aproximativ 3% din toate cazurile de cancer din SUA și aproximativ 7% din decesele provocate de cancer, în timp ce cancerul ovarian se află pe locul cinci în decesele cauzate de cancer în rândul femeilor, ceea ce reprezintă mai multe decese decât orice alt cancer al sistemului reproducător feminin.Deoarece numai 10% din decesele provocate de cancer sunt cauzate de tumora primară, provocarea terapeutică este tumora metastatică sau secundară, care este generată de răspândirea celulelor canceroase inițiată de pierderea moleculelor de adeziune care țin tumora în țesutul inițial 1 . În anii următori, procesul de tranziție epitelial până la mezenchimie (EMT) a fost propus ca eveniment inițial pentru metastazarea tumorii 2 . De fapt, atunci când o celulă cancerică își pierde proprietățile epiteliale pentru a dobândi un fenotip mezenchimic, dobândește o șansă crescută de a migra către alte țesuturi 3 . Astfel, dezvoltarea de noi strategii terapeutice care modulează progresia EMT în celulele canceroase a devenit, în ultimii ani, o prioritate cu aplicabilitate clinică largă.

Deși aplicarea terapeutică a enzimelor pancreatice a fost propusă cu mai mult de 100 de ani în urmă 4 și combinația de enzime proteolitice a demonstrat eficacitate în tratamentul cancerului 5,6 , cele mai multe abordări se bazează pe combinația mai multor enzime proteolitice, ceea ce ar putea crește probabilitatea de nedorite și evenimente neprevăzute. Recent, am demonstrat că tratamentul celulelor canceroase umane cu Trypsinogen (T) și Chimotripsinogenul A (C) are ca rezultat o creștere a adeziunii celulare, o atenuare a câtorva markeri asociate cu EMT și o creștere a expresiei mai multor asocieri asociate diferențierii markeri, sugerând obținerea unui fenotip mai puțin malign 7 . În plus, studiile retrospective de cohortă clinică la pacienții cu cancer au demonstrat că terapia cu enzime pe cale orală a redus în mod semnificativ efectele secundare și simptome induse de tumori și terapie, cum ar fi greața, tulburările gastrointestinale, oboseala, pierderea în greutate și agitația și, (QoL) de pacienți cu cancer 8 – 10 .

Aici, prezentăm studii aprofundate in vitro și in vivo pentru a investiga eficacitatea antitumorală a unei formulări pro-enzime constând dintr-o combinație de Trypsinogen și Chymotrypsinogen A într-un raport sinergie. În primul rând, am testat efectul antiproliferativ pentru combinarea T și C în 24 de linii de celule canceroase și am determinat un raport sinergie pentru T și C (1: 6), care a fost definit ca PRP. În al doilea rând, am evaluat efectul antiangiogenic in vitro al acestei formulări, prin testul de formare a tubului cu agar moale și in vivo utilizând testul AngioChamber ™, care se bazează pe procesul fiziologic normal de vindecare a rănilor, pentru a promova formarea capsulelor fibroase în jurul o cameră de teflon care eliberează factorul de creștere 11 . În al treilea rând, pentru a analiza efectul anti-metastatic al tratamentului pro-enzimatic, am studiat efectul PRP în invazia celulară, migrarea celulelor și în modularea genelor legate de EMT în celulele cancerului pancreatic și ovarian. Mai mult, efectuăm un studiu farmacocinetic PRP in vivo și am evaluat eficacitatea anti-tumorală a PRP în modelele de cancer murinic. În acest scop, am tratat șoareci inoculați ortotopic cu celule de cancer ovarian uman A2780 sau cu celule tumorale pancreatice pancreatice de tip Pan02 cu PRP. În cele din urmă, raportăm aici eficacitatea clinică la 46 de pacienți cu boală malignă avansată de origine diferită, tratați cu o formulare rectală de pro-enzime pancreatice.

Rezultate

Determinarea raportului optim pro-enzimatic

În acest studiu, am determinat mai întâi concentrațiile inhibitorii jumătate maxime (IC50) ale tripsinogenului și chitomicroscopic A ca efect unic al unui articol de testare, într-un grup extins de 24 de linii celulare de cancer uman. Valorile IC50 ale tripsinogenului au constituit baza pentru calculul raporturilor de concentrație pentru combinația între Trypsinogen și Chymotrypsinogen A la 1: 1, 1: 2, 1: 4, 1: 6, 1: 8 și 1:10. La aceste rapoarte, proprietățile de inhibare a creșterii combinației au fost evaluate în 24 de linii de celule canceroase. Pe baza coeficienților de interacțiune medicamentoasă (CDI), combinația Trypsinogen plus Chymotrypsinogen A a demonstrat o inhibare mai mare a creșterii la raporturi de 1: 4, 1: 6 și 1: 8, comparativ cu raportul 1: 1 în toate liniile celulare testate, 786-O, G-361, BT-474 și celulele tumorale HL-60 (figura 1 , tabelul suplimentar S4 ). În final, s-a constatat că un raport T: C = 1: 6 al ambelor pro-enzime este optim și a fost utilizat pentru următoarele experimente. Tabelul suplimentar S5 rezumă valorile IC50 ale liniilor celulare utilizate pentru experimentele in vitro .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig1_HTML.jpg

Determinarea coeficienței interacțiunii medicamentoase. Testele combinate de Trypsinogen și Chymotrypsinogen au fost realizate în rapoarte de 1: 1, 1: 2, 1: 4, 1: 6, 1: 8 și 1:10. Graficele reprezentative arată un raport optim sinergic pro-enzimatic al tripsinogenului cu chitomoplasinogenul ca 1: 6.

Eficacitatea antiangiogenă a formulării proenzimelor pancreatice

Pentru a determina dacă terapia enzimatică afectează angiogeneza, s-a utilizat un test de formare a tubului cu agar moale. Celulele endoteliale de control ale celulelor venei ombilicale de control (HUVEC) au fost organizate în clustere după 3 ore și au început să formeze structuri asemănătoare tubului după 5 ore, care au fost clar evidente după 24 de ore ( Fig.2A ). Dimpotrivă, HUVEC-urile tratate cu PRP au prezentat o reducere semnificativă a numărului și lungimii tuburilor capilare închise într-o manieră dependentă de concentrație, cu o dispariție totală a structurilor după tratamentul cu T / C 0,07 / 0,42 mg / ml (Figura 2A ) .Pentru a evalua dacă inhibarea formării structurilor tubulare asemănătoare ar putea fi determinată de moartea celulelor cauzată de tratamentul cu PRP, Kitul de Viabilitate / Citotoxicitate LIVE / DEAD a fost utilizat pentru a identifica celulele viabile. Așa cum s-a apreciat în figura 2B , atât celulele de control, cât și cele tratate cu PRP au prezentat o colorare verde, ceea ce indică faptul că inhibarea cordoanelor celulare a fost independentă de viabilitatea celulară.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig2_HTML.jpg

Testarea formării tubului de angiogeneză. A ) Imagini reprezentative de microscopie ușoară a HUVEC în analizele Matrigel ™. Celulele HUVEC au fost crescute pe Matrigel și după 5 ore și după 24 de ore de tratament cu T / C 0,035 / 0,21 (mg / ml) sau T / C 0,07 / 0,42 (mg / ml) a fost evaluată formarea structurilor capilare. B ) Testul de viabilitate celulară a fost efectuat prin măsurarea celulelor metabolice active colorate cu Calcein AM. Imaginile reprezentative fluorescente ale celulelor de control HUVEC (CTR) și celulelor tratate (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) după 24 h sunt arătate, unde celulele vii apar verde și apar celule moarte colorate cu homodimer-1 (EthD-1) roșu. Mărire originală 10x pentru toate panourile. C ) Numărul de structuri capilare asemănătoare măsurate după 24 de ore de cultură. Datele din 3 experimente independente efectuate în duplicat sunt exprimate ca medie ± SD (** P <0,01 vs. Control). D ) Greutatea medie a capsulei (g) de la șoareci cu AngioChambers ™ implantată fără βFGF1 și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 1), conținând βFGF1 și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 2) și conținând βFGF1 și tratată cu T / C (0,13 / 0,78 mg / kg administrate ip, într-un volum de dozare de 10 ml / kg) (Grupa 3) (** P <0,05).

Mai mult, cuantificarea numărului de structuri asemănătoare capilarului în diferite zone ale puțului a evidențiat o diferență dramatică și semnificativă între numărul de structuri formate de celulele netratate în comparație cu celulele tratate cu PRP (figura 2C ).

Efectul anti-angiogen al PRP a fost investigat suplimentar in vivo utilizând testul AngioChamber ™, un model utilizat pentru a evalua eficacitatea tratamentelor antiangiogene prin măsurarea formării capsulelor fibroase la șoareci. În această analiză, includerea bFGF în cameră susține inducerea dezvoltării vaselor de sânge și formarea unei capsule fibroase. AngioChambers ™ au fost excluse de la toți șoarecii post-mortem în ziua terminării, 24 de ore după tratamentul final (Ziua 5). Figura 2D arată că formarea capsulelor fibroase a fost semnificativ mai mare în grupul de control al vehiculului cu bFGF captat în cameră (Grupul 2, Controlul Inducției) decât în ​​grupul de control al vehiculului fără bFGF încărcat în cameră (grupul 1, Controlul de bază) (p < 0,05) indicând faptul că bFGF a stimulat în mod adecvat și semnificativ formarea capsulelor. Tratamentul cu PRP (Grupa 3) a determinat o reducere semnificativă a angiogenezei comparativ cu controlul de inducție (grupul 2), așa cum este indicat de diferența în greutatea capsulei (p <0,05) cu o inhibare a formării capsulelor fibroase de 57%. Astfel, PRP inhibă formarea capsulelor fibroase care prezintă efecte anti-angiogenice in vivo semnificative.

Efectul anti-invazie, anti-migrare și anti-EMT al PRP

Pentru a analiza efectul anti-metastatic in vitro al tratamentului pro-enzimatic, am studiat efectul PRP în invazia celulară, migrarea celulară și în modularea genelor legate de EMT în celulele canceroase. În primul rând, pentru a evalua efectul PRP asupra migrării celulare, un eveniment cheie în carcinogeneză, am efectuat un test de vindecare a rănilor pe cinci linii de celule canceroase diferite: BxPC3 și Mia Paca-2 pancreatice umane, celule A2780 ovariene umane, melanomul uman A375 și colon uman (HCT 116).Migrarea este definită ca mișcarea direcționată a celulelor pe un substrat, cum ar fi plăcile de plastic care apar pe suprafețe 2D. Aici arătăm că celulele netratate au migrat mai repede pentru a închide decalajul unei zgârieturi în monostratul celular decât celulele tratate cu PRP. PRP a redus semnificativ migrarea celulelor celulelor BxPC3 pancreatice și a comparat cu celulele martor chiar a lărgit lățimea plăgii, un model de migrare care a fost diferit în comparație cu celelalte linii celulare și că părea să fie specific celular ( Fig.3A) . Deși linia celulară tumorală ovariană A2780 nu crește, formând un monostrat omogen ca BxPC3, se poate observa că tratamentul PRP reduce semnificativ capacitatea celulelor ovariene de a migra (Figura 3B). Datele au arătat o inhibare semnificativă a migrării celulare, cu numai 23% din celulele migrate după 48 de ore de tratament cu PRP în comparație cu celulele martor care au atins 88% ( fig.3A și B ). Rezultate similare au fost obținute cu celule MIA PaCa-2, A375 și HCT 116, celulele tratate au prezentat valori ale migrării celulare de ordinul a 25-30% după 48 ore de tratament cu PRP, în timp ce celulele netratate treptat s-au mutat în celulă – regiune zero de zgâriere (figura 3C-E ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig3_HTML.jpg

Experimentul de vindecare a rănilor pentru a determina migrarea celulelor. Testele de vindecare a rănilor au fost efectuate la 0, 24 și 48 de ore în celule BxPC3, A2780, MIA PaCa-2, A375 și HCT 116 în celule tratate cu IC50 și celule netratate utilizate ca martori. A ) Imagini reprezentative cu microscop de contrast în fază care prezintă zona acoperită de celule la 0, 24 și 48 de ore după rănire. Mărire originală 10 ×. B ) Mărire originală 10 ×. B ) Migrarea celulelor a fost determinată de viteza celulelor care se deplasează spre zona zgâriată în timp utilizând software-ul ImageJ ™ ( * P <0,05 și ** P <0,01).

În al doilea rând, am testat efectul inhibitor al formulării pro-enzimatice asupra invaziei celulare a celulelor tumorale de colon și de pancreas. Invazia este definită ca o mișcare a celulelor printr-o matrice 3D extracelulară. Principiul acestui test se bazează pe două camere conținând medii separate printr-o membrană poroasă prin care celulele se transmigrează. Aici, am testat diferite concentrații de PRP (tabelul suplimentar S2 ) pe liniile celulare de cancer uman pancreatic MIA PaCa-2 și HCT-15. Interesant, PRP a prezentat o inhibare marcată și semnificativ dependentă de doză a invaziei în ambele linii celulare.Inhibarea totală a migrării celulare a fost obținută din concentrațiile de PRP de 0,015 / 0,093 mg / ml T / C și așa mai departe, cu celelalte concentrații crescătoare testate (Figura 4A ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig4_HTML.jpg

Invazia celulară și analiza genelor legate de EMT. A ) testul de migrare 3D. Graficele reprezintă numărul de celule care transmigrează prin membrana poroasă după expunerea la concentrații crescătoare de PRP. Se utilizează PBS ca martor negativ și combretastatin ca control pozitiv. B ) expresia genelor legate de EMT.Analiza qRT-PCR a evidențiat creșterea expresiei E-cadherinei cu reducerea concomitentă semnificativă a expresiei N-cadherinei, Slug și vimentinei în celulele BxPC3. PRP nu a afectat în mod semnificativ vimentinul, dar a redus în mod semnificativ exprimarea N-cadherin și Slug și a crescut expresia E-cadherin în celule A2780. * P <0,05 și ** P <0,01). C ) Imagini confocale reprezentative ale expresiei E-cadherin și β-catenin în celulele tratate și controlate cu BxPC3 și A2780. Expresia E-cadherin și expresia β-catenină a fost detectată (în roșu), iar nucleele au fost contracarate cu DAPI (albastru). Mărire originală 40 ×.

Pentru a investiga dacă expunerea PRP are o posibilă reglementare în mecanismele transcripționale care conduc EMT în celulele canceroase, expresia genelor EMT a fost studiată în celulele cancerigene umane pancreatice BxPC3 și A2780 ( Fig.4B ). Indicatorii EMT în ambele celule BxPC3 și A2780 au fost afectați de tratamentul PRP la T / C 0,07 / 0,42 mg / ml. Figura 4B arată că tratamentul PRP a crescut expresia E-cadherinei (0,4 ori) (* P <0,05), în timp ce a redus expresiile de N-cadherin, Slug și vimentin (0,9, 0,5 și 0,6 ori, 0,01) în celule BxPC3. În adiție, PRP a modificat în mod semnificativ expresia E caderinei (0,9 ori) (** P <0,01) și a redus în mod semnificativ expresia N-cadherinei și Slug (0,4 și respectiv 0,6 ori) (** P < 0,01) și a indus o scădere ușoară, dar nu semnificativă, a expresiei vimentinei în celulele A2780. În cele din urmă, au fost efectuate analize de imunofluorescență pentru a confirma modificările expresiei genice.Imaginile confocale ale celulelor BxPC3 și A2780 imunostainate pentru a detecta expresia markerilor epiteliali E-cadherină și β-catenină au arătat o creștere a expresiei ambelor markeri în membrana celulară a celulelor tratate cu PRP în comparație cu celulele de control netratate ( Fig.4C ).

Studiu farmacocinetic PRP

Pentru a evalua farmacocinetica și distribuția de organe a Trypsinogen și Chymotrypsinogen A, șoarecii Nymph-Foxn nu femelă purtători de tumori au fost tratați cu Trypsinogen marcat cu IRDye® 800CW (5 mg / kg) plus tripsinogen (50 mg / kg) sau IRDye® 800 mg Chymotripsinogen A marcat cu CW (7 mg / kg), plus Chimotripsinogenul A neimologat (300 mg / kg). Animalele au fost eutanasiate la punctele de timp specificate post-doză, iar plasmă împreună cu omogenatele de organe a fost preparată, apoi imaginate prin intermediul sistemului de imagistică IVIS.

Fluorescența a fost măsurată în omogenatele de organe. Șoarecii tratați cu T marcat au prezentat un vârf de fluorescență în toate organele între 15 minute și 2 ore după doză. În timp ce șoarecii tratați cu C marcat au prezentat emisia maximă de fluorescență între 15 minute și 6 ore după doză. Pentru ambele valori cele mai ridicate au fost observate în rinichi și ficat ( fig.5A și B ). Nivelurile maxime ale ambelor tripsinogene marcate cu IRDye®800CW și ale chitomicroscopic A în plasmă de șoarece au apărut la 15 minute după administrarea dozei (7,5 și respectiv 72,2 μg / ml). Nivelurile atât ale proenzimelor marcate cu IRDye® 800CW au scăzut rapid după acest timp ( fig.5C și D ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig5_HTML.jpg

Studiu farmacocinetic. S-au citit fluorescență în omogenatele de organe de la șoareci tratați cu ( A ) IRGye® 800CW marcat cu tripsinogen (5 mg / kg) și tripsinogen (50 mg / kg) sau B cu chimotrispsinogen A marcat cu IRDye® 800CW și chitomizinogen A (300 mg / kg). C ) Nivele de trypsinogen marcat cu IRDye®800CW și ( D ) chitomicrosinogen A în plasmă de șoarece.

Eficacitatea antitumorală a PRP în modelele de șoareci orthotopici

Efectul formulării PRO-enzime PRP în doze diferite asupra greutății tumorale în tumorile pancreatice și ovare implantate ortotopic este reprezentat în fig.6. În grupul de control al tumorii pancreatice, un animal a fost eutanasiat în ziua a 6-a datorită unor semne clinice adverse care nu au legătură cu tratamentul și un alt animal a fost găsit mort datorită unor cauze necunoscute în ziua 23. Nu a existat o reducere semnificativă (* P <0,05) animale tratate timp de 26 zile cu Trypsinogen / Chimotripsinogen A la 83,3 / 500 mg / kg (30,2 mg, inhibare 85,9%) comparativ cu martor (PBS 214,8 mg), dar nu între Trypsinogen / Chimotripsinogen A la 27,5 / 165 mg / kg 196,5 mg, inhibare de 8,5%) și controlul (figura 6A ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig6_HTML.jpg

Activitatea antitumorală in vivo a PRP. A ) Imagini ale tumorilor excizate la terminarea studiului tumorilor pancreatice ortotropice. Greutatea medie a tumorii în ziua terminării după injectarea intravenoasă iv a PBS, T / C 27,5 / 165 (mg / kg) sau T / C 83,3 / 500 (mg / kg) ( * P <0,05). B ) Imagini ale tumorilor excizate la terminarea studiului tumorilor ovariene ortotropice. Greutatea medie a tumorii în ziua terminării după injectarea intravenoasă iv a PBS, T / C 9,1 / 54 (mg / kg) sau T / C 27,5 / 165 (mg / kg) ( * P <0,05).

Mai mult, șoarecii purtători de tumori ovariene ( Fig.6B ) au prezentat o reducere semnificativă (* P <0,05) a greutății medii a tumorii la animalele tratate timp de 21 de zile cu două doze diferite de Trypsinogen / Chimotripsinogen A, 9,1 / 54 mg / kg și 27,5 / 165 mg / kg, comparativ cu martor (PBS). Greutatea medie a tumorilor din grupul de control a fost de 2062,2 mg, în timp ce grupurile tratate au prezentat o greutate medie a tumorii de 1074,2 mg și, respectiv, 957,3, variind într-o inhibare a tumorii de 50% (52-46%).

Prezentare generală a studiilor clinice

Eficacitatea clinică a unei formulări de supozitoare care conține pro-enzime pancreatice bovine Trypsinogen și Chymotrypsinogen A a fost evaluată în contextul unei scheme speciale farmaceutice britanice. Efectele clinice au fost studiate la 46 de pacienți cu cancer metastatic avansat de origine diferită (prostată, mamar, ovarian, pancreatic, colorectal, stomac, pulmonar nemetal celular, cancer intestinal și melanom) după tratamentul cu o formulare rectală a ambelor enzime pancreatice . Nu s-au observat evenimente adverse grave sau grave legate de administrarea rectală. Pacienții nu au prezentat efecte secundare hematologice, așa cum se observă de obicei în regimurile chimioterapice clasice. Nu au fost observate reacții alergice după administrarea rectală de supozitoare. Pentru a evalua activitatea terapeutică a administrării rectale, supraviețuirea globală a pacienților aflați sub tratament a fost comparată cu speranța de viață atribuită unui pacient înainte de începerea tratamentului. Tabelul 1 prezintă lista pacienților tratați cu formularea pro-enzimatică pancreatică. Nouăsprezece dintre cei 46 de pacienți (41,3%) cu boli maligne avansate, majoritatea suferind de metastaze, au avut o durată de supraviețuire semnificativ mai mare decât durata de viață estimată, de fapt, pentru întregul set de tipuri de cancer, supraviețuirea medie (9,0 luni) semnificativ mai mare decât speranța medie de viață (5,6 luni).

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor clinice. Pacienții care au prezentat prognoza speranței de viață (*).Pentru întregul set de tipuri de cancer, supraviețuirea medie (9,0 luni) a fost statistic semnificativ mai mare decât speranța medie de viață (5,6 luni). ANOVA cu o singură cale (α = 0,05, P <0,05).

Tipul de cancer  durata asteptata viata (luni) Supraviețuire ** (luni)
Carcinom pancreatic (n = 4) 2 8
4 *
7
4
Cancer ovarian (n = 7) 4 11
6 12
6 11
<12 38
<1 1
4 *
3 *
Cancerul de sân (n = 6) 6 9
6 *
2 *
12 *
<12 *
12 *
Colon Cancer rectal (n = 5) 6 *
6 *
12 *
6 40
12 *
Cancerul gastric (n = 2) 2 8
7
Cancerul de prostată (n = 8) 4 *
1 5
4 *
<12 *
12 14
12 *
12 *
12 *
Limfom non-Hodgkin (n = 1) 2 9
Mezoteliom (n = 1) 3 9
Melanomul (n = 2) 6 *
4
Tumorile neuro-endocrine (n = 1) 10 24
Vezică urinară (n = 2) *
12 *
NSCLS (n = 2) 3 5
6 *
Bowel (n = 2) <12 *
3
Carcinom cu celule mici (n = 1) <12 *
Cancerul renal (n = 1) *
Abdomen necunoscut primar (n = 1) <12 *

Deși numărul pacienților pe indicație de cancer este în mod natural destul de scăzut, 3 din 8 pacienți cu cancer de prostată și 5 din 11 pacienți cu cancer gastro-intestinal par să beneficieze în special de tratamentul cu supozitoarele pro-enzimatice.

Discuţie

Datele prezentate au fost relevante pentru adoptarea unei noi strategii în formularea unui preparat compus din prozime enzimele pancreatice (PRP) care s-au dovedit a reduce principalele caracteristici ale răspândirii cancerului. În acest context, angiogeneza, capacitatea de a forma noi vase de sânge reprezintă un pas critic în dezvoltarea tumorii prin care tumorile își stabilesc propria sânge 12 . Prin urmare, inhibarea angiogenezei va bloca una dintre cerințele fundamentale pentru creșterea tumorii, precum și răspândirea metastazelor tumorale în situsurile tumorale secundare. Am investigat activitatea anti-angiogenică in vitroa PRP utilizând testul de formare a tubului și testul de formare a tubului cu agar moale și in vivo cu analiza AngioChambers ™. Rezultatele au arătat că PRP inhibă formarea structurilor capilare asemănătoare HUVEC și suprimă formarea capsulelor fibroase conduse de bFGF capturat în AngioChambers TMimplantat subcutanat și ulterior prin stimularea VEGF endogenă. Factorii angiogenici, cum ar fi bFGF și VEGF, secretați de multe celule, inclusiv macrofage și celule canceroase, au demonstrat că joacă un rol important în progresia carcinomului pancreatic 13 și a altor tipuri tumorale 14-16 . Într-adevăr, bFGF stimulează toate etapele majore în cascada angiogenezei, așa cum se știe că este implicată în proliferarea, migrarea și diferențierea celulelor endoteliale 17 .

Un alt factor cheie în progresia cancerului este pierderea adeziunii celulelor celulare, care se corelează cu o capacitate crescută de migrare a celulelor și cu dobândirea proprietăților invazive de către celulele maligne, care suferă o schimbare morfologică care adaptează un aspect asemănător cu axul 18 . În plus, un test in vitro de vindecare a rănilor a arătat că capacitatea de migrație a celulelor cancerigene ovariene, de melanom și cancer de colon a fost suprimată după incubarea cu PRP. Mai mult, inhibarea potențialului de invazie celulară posedă cel mai probabil un potențial semnificativ de inhibare a metastazelor in vivo .

Pentru a înțelege mecanismele moleculare posibile care inhibă migrarea și invazia celulelor tratate cu PRP, a fost efectuată analiza qRT-PCR pentru a studia expresia genelor legate de EMT, un proces în care celulele epiteliale își pierd caracteristicile și se supun transdiferențierii celulelor mezenchimale motile. Dovezile sugerează că EMT este asociat cu metastaze și cu dobândirea de proprietăți chemorezistente în multe tipuri de cancer 19, inclusiv ovarian 20 și cancer pancreatic 21 . Într-adevăr, studiile anterioare au arătat că în timpul progresiei cancerului ovarian, EMT joacă un rol important în creșterea invaziei celulare, ceea ce duce la un rezultat slab al pacienților cu cancer ovarian 22 , 23 . În plus, studiile au constatat că EMT contribuie la rezistența la medicamente chimioterapeutice în cancerul pancreatic 24 și că mai mulți markeri EMT au fost, de asemenea, recunoscuți în cancerul pancreatic 25 , 26 . În acest studiu, demonstrăm că tratamentul cu PRP a promovat expresia genică a markerului epitelial E-cadherin și a scăzut expresia ambelor markeri mezenchimali, N-cadherin și vimentin. O trăsătură cheie a EMT este trecerea de la markeri epiteliali, cum ar fi E-cadherin și citokeratin la markeri mezenchimali cum ar fi N-cadherin, vitronectin 75 sau vimentin 27 , 28 . Aici arătăm că liniile celulare de cancer ovarian și pancreatic au prezentat o scădere semnificativă a expresiei N-cadherinei ca răspuns la tratamentul PRP. Aceasta este o observație foarte relevantă, deoarece reglarea în sus a N-caderinei este asociată cu un potențial crescut de migrație și invazie a celulelor cancerigene ovariene și pancreatice 29-31 . În plus, mai multe studii au evidențiat importanța semnalizării N-caderinei în progresia cancerului pancreatic 32 , 33 . S-a raportat că distrugerea N-cadherinei în celulele BxPC3 conduce la o exprimare crescută a E-cadherinei și a determinat, de asemenea, o reducere semnificativă a motilității liniei celulare BxPC3, sugerând că N-cadherina este un mediator cheie al procesului EMT în celulele pancreatice 28 .

În plus, expresia proteică a markerilor epitelii E-cadherin și β-catenin a fost mărită după tratamentul PRP și a apărut limitată la membrana celulară atunci când a fost analizată prin imunofluorescență. E-cadherina este o moleculă importantă de semnalizare în EMT în parte prin interacțiunea sa cu β-catenină 18 , de fapt, reducerea expresiei E-cadherin și β-catenin a fost asociată cu o diminuare a adeziunii celulare7. Mai mult decât atât, translocarea β-cateninei la nucleu și scăderea expresiei E-cadherinei sunt observate în diferite malignități umane asociate cu metastazarea 20 .

Mai mult, unul dintre genele puternic inhibat prin tratamentul cu PRP în ambele linii celulare BxPC3 și A2780 a fost Slug, un factor de transcripție care s-a dovedit a reprima E-cadherina și a reglat alte markeri EMT. Mai mult, s-a raportat că Slug este un inductor puternic al VEGF și prezintă efecte pro-angiogenice puternice 34 . De asemenea, Slug este asociat îndeaproape cu metastazele tumorale și angiogeneza în cancerul ovarian 35 și cu reglarea expresiei fascinei de proteină asociată cu actina, adesea foarte ridicată în tumorile maligne și recent sugerată ca o țintă marker sau terapeutică pentru cancerul pancreatic 36 . Prin urmare, datele noastre sugerează că PRP revine EMT în celulele canceroase.

Injecția intravenoasă a pro-enzimelor a determinat niveluri maxime detectabile în plasmă la 15-30 minute care au scăzut în prima oră și au fost încă prezente la niveluri scăzute după trei ore după administrarea dozei. Aceste observații sunt similare cu profilurile concentrației de timp găsite în studiile farmacocinetice anterioare cu potențiali agenți terapeutici pentru cancerele umane, incluzând pancreasul 37 , 38 și, de asemenea, în chimioterapeutica actuală utilizată în clinică, cum ar fi gemcitabina 39 . Mai mult, examinarea distribuției țesuturilor a demonstrat că proenzimele perfuzate în organe, incluzând inima, ficatul, splina, plămânul, rinichii și întregul tract gastrointestinal, au indicat o distribuție largă a țesuturilor pro-enzimelor 40 .

Am investigat în continuare modele de tumori ortotopice pentru a testa eficacitatea anti-tumorală a PRP utilizând celule tumorale umane (A2780) sau celule tumorale murine (Pan 02). Observațiile clinice au sugerat că mediul de organe poate influența răspunsul tumorilor la chimioterapie. De asemenea, implantarea ortotopică a celulelor tumorale umane în șoareci nudi oferă avantaje pentru studiul creșterii tumorale și a metastazelor 41 . În plus, Panc 02 s-a dovedit a fi o linie celulară de cancer pancreatic syngenetic adecvată pentru dezvoltarea tumorilor ortotopice în model murin imunocompetent, care imită îndeaproape cancerul pancreatic uman 42 . Unul dintre avantajele raportate ale modelelor ortotopice este acela că procesele de țintire care implică invazia locală (de exemplu, angiogeneza) pot fi efectuate la un loc mai relevant din punct de vedere clinic. Prin urmare, eficacitatea antitumorală a tratamentului zilnic cu Trypsinogen și Chimotripsinogenul A administrată în combinație ca o injecție iv singulară în două doze a fost evaluată împotriva celulelor cancerigene ovariene și pancreatice umane inoculate ortodic la șoareci femelici numi / nu șoareci C57BL / 6 femele, respectiv. În timp ce cele două doze testate au fost eficiente împotriva tumorilor ovariene ortotopice, numai doza mai mare testată a fost eficace în tumorile pancreatice. De remarcat, răspunsul slab al tumorilor pancreatice la terapiile disponibile este bine cunoscut 43 .

PRP nu numai că a demonstrat dimensiunea tumorii dicreazite, dar, de asemenea, s-a dovedit a fi un agent anti-cancer non-toxic deoarece nu au fost identificate evenimente adverse clinice legate de tratament. Luate împreună, formularea pro-enzimatică prezentată (PRP) inhibă în mod semnificativ tumori pancreatice și ovariene umane, atât entități tumorale bine vascularizate, cât și relativ rapide. Pentru ambele indicații, cancer pancreatic și ovarian, terapia clinică disponibilă este limitată și, prin urmare, prezintă indicații atractive pentru dezvoltarea clinică suplimentară a PRP.

În cele din urmă, în contextul unei scheme speciale britanice privind medicamentele, am evaluat eficacitatea clinică a unei formulări supozitoare, care conține tripsinogen, chimiotrypsinogen A și urme de α-amilază, la pacienți cu mai multe malignități diferite. A-amilaza a fost inclusă deoarece a făcut parte din extractele pancreatice brute care au fost utilizate în primele zile de terapie cu enzime, dar după evaluarea interacțiunii sinergice dintre tripsinogen, chitomoplasmogen și α-amilază s-a concluzionat că a-amilaza nu a contribuit la activitatea antitumorală a formulării.

Prin administrare rectală, tratamentul a fost bine tolerat de către pacienți și are avantajul că formularea este absorbită de către vasele de sânge ale rectului în circulație, evitând digestia enzimelor din duoden. Prin urmare, o formulare rectală conduce la o eficacitate îmbunătățită față de terapiile cu enzime orale actuale și ar reduce dozele mari utilizate în mod curent pentru aplicațiile orale 44 . Există unele controverse în literatura de specialitate cu privire la cantitatea de pro-enzime intacte care ajunge efectiv în fluxul sanguin atunci când se administrează pe cale orală, dar și rectal. În timp ce unii autori susțin că numai o mică fracțiune (0,002%) 45 sau chiar niciuna 46 nu este absorbită, o teorie alternativă sugerează că aceste enzime sunt stabile la nivel acid și sunt absorbite prin mucoasa gastrointestinală în fluxul sanguin ca parte a unui proces de reciclare enteropancreatică 47 . Mai mult, eficacitatea clinică a enzimei pancreatice rectale, după cum este evaluată prin timpul de supraviețuire prelungit în comparație cu speranța de viață estimată la începutul tratamentului, a fost evidentă la un număr de pacienți.

Rezumând, PRP se dovedește a fi un tratament anti-tumoral eficace și netoxic in vivo , capabil să inhibe angiogeneza și creșterea tumorii, migrarea celulelor canceroase și invazivitatea. Mai departe, o formulare de supozitoare conținând atât pro-enzime pancreatice a arătat o creștere a speranței de viață a pacienților cu cancer avansat. În consecință, PRP ar putea avea aplicații clinice oncologice relevante pentru tratamentul tumorilor solide cum ar fi adenocarcinomul pancreatic avansat și cancerul ovarian epitelial avansat.

Materiale si metode

Cultură de celule

Liniile de celule de cancer au fost obținute de la Colecția Americană de Cultură de Tip (ATCC) (Rockville, MD, USA). Tabelul suplimentar S1 prezintă liniile celulare utilizate și condițiile de creștere a culturii pentru fiecare dintre acestea. Toate celulele au fost cultivate la 37 ° C într-un incubator de cultură de celule umidificat furnizat cu 95% aer / 5% CO2.

Asigurarea îngrijirii animalelor

Procedurile care implică îngrijirea și utilizarea animalelor în studiu au fost revizuite și aprobate de către Comitetul de Stat pentru Medicină și Farmacie (IACUC) din Pennsylvania State College of Medicine. În timpul studiului, îngrijirea și utilizarea animalelor au fost efectuate în conformitate cu principiile enunțate în Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator, ediția a 8- a , 2010 (Consiliul Național de Cercetare).

Teste de citotoxicitate in vitro și determinări ale interacțiunilor medicamentoase

Trypsinogenul (T) și Chitopripsinogenul A (C) s-au dizolvat în PBS, soluțiile stoc au fost sterilizate prin filtrare (0,22 pm) și pentru fiecare formula enzimatică stocurile au fost amestecate în combinațiile corespunzătoare. Pentru a determina citotoxicitatea in vitro (jumătate din concentrațiile inhibitorii maxime, IC50) și CDI, plăcile cu 96 de godeuri au fost însămânțate pentru fiecare linie celulară, s-au adăugat combinații pro-enzime la celule 24 ore după însămânțare și testate triplicat pentru fiecare linie celulară . La 72 de ore după adăugare, testul CellTiter-Blue® a fost efectuat pe toate plăcile conform instrucțiunilor producătorului.Pe scurt, 10 pl de CellTiter-Blue® s-au adăugat la fiecare godeu și s-au incubat cu celule timp de până la 4 ore. Fluorescența a fost măsurată utilizând un Fluorometru Spectramax Gemini XPS. Toate datele au fost înregistrate și introduse în foi de calcul Microsoft® Excel pentru interpretare. Datele colectate de la testele CelITiter-Blue® au fost reprezentate grafic ca curbele de răspuns la doză pentru IC 50 determinare și ca isobolograms pentru a evalua CDI.

Testul de formare a tubului Matrigel

Venă derivate ombilical celule endoteliale umane (HUVEC) au fost cultivate în mediu complet de creștere-2 AGE (Lonza, Basel, Elveția) , în condiții standard de cultură celulară de 37 ° C și 5% CO 2 . Celulele au fost utilizate între trecerile 4 și 5. Plăcile cu multiple godeuri (plăci cu 12 godeuri) au fost acoperite cu 300 pL Matrigel (Collaborative BD PharMingen, San Diego, CA) la 4 ° C și incubate timp de 30 de minute la 37 ° C. HUVEC (1,2 × 10 5celule / godeu) au fost adăugate la godeurile acoperite cu Matrigel în mediu de cultură complet. Formularea pro-enzimatică a fost adăugată după 20 de minute de însămânțare pe Matrigel la 2 concentrații, T / C: 0,035 / 0,21 mg / ml și T / C: 0,07 / 0,42 mg / ml. După 5 și 24 de ore de incubare, celulele au fost fotografiate în microscopie cu contrast de fază (Leica DM 5500B, Solms, Germania). Capacitatea celulelor de a forma capilare a fost examinată și a fost măsurat numărul de structuri capilare asemănătoare. Fiecare porțiune de cord dintre ramificații a fost considerată ca fiind o unitate capilară. Valorile medii ± deviația standard (SD) s-au obținut prin evaluarea a patru zone reprezentative din fiecare cultură din trei experimente independente.

Celuloza de viabilitate a culturii a fost realizată prin Kitul de Viabilitate / Citotoxicitate LIVE / DEAD (Molecular Probes), conform instrucțiunilor producătorului. Pe scurt, HUVEC (3 x 105 celule / godeu) au fost cultura în godeurile acoperite cu Matrigel în mediu de cultură complet. Formularea pro-enzimatică a fost adăugată după 20 de minute de însămânțare pe Matrigel la T / C: 0,07 / 0,42 mg / ml și viabilitatea celulară a fost testată după 24 de ore de cultură cu Calcein AM, o probă pentru activitatea de esterază intracelulară, , și homodimer-1 de etidiu, o sondă pentru pierderea integrității membranei plasmatice, care a marcat celule moarte. Celulele tratate cu metanol 70% au servit ca martori pentru celulele moarte (datele nu sunt prezentate). Imaginile au fost preluate prin microscopie confocală (Nikon Eclipse Ti-E A1, SUA) și analizate utilizând software-ul NIS-Elements.

Implantul și tratamentul AngioChamber ™

Camere de țesut poros Teflon (AngioChambers ™) 48 , 49au fost umplute în condiții sterile cu 0,8% agaroză conținând 20 UI / ml heparină, cu sau fără 4 ug / ml factor de creștere fibroblast bazic (bFGF). 30 de șoareci FvB de sex feminin au primit câte un AngioChamber ™ implantat subcutanat, cu sau fără factor de creștere fibroblastic bazic (bFGF). 30 de șoareci au fost implantate cu camere fără bFGF (grupa 1) și 20 de șoareci, implantate cu camere care conțin bFGF (grupurile 2 și 3), au fost randomizați prin masa corporală în 3 grupe de câte 10 șoareci (grupa 1, 2 și 3). Grupurile de control (grupurile 1 și 2) au primit o doză orală de NMP: PEG300 ca un vehicul de control și șoareci tratați (Grupa 3) au primit injecție intraperitoneală zilnică (ip) cu T / C: 0,13 / 0,78 mg / mL într-un volum de dozare 10 ml / kg. Animalele au fost tratate la 2 ore după ce șoarecii s-au recuperat din chirurgie pentru a implanta AngioChamber ™ în Ziua de studiu 0.AngioChambers ™ au fost excluse de la toți șoarecii post-mortem în ziua terminării, 24 de ore după tratamentul final (Ziua 5). Capsula fibroasă vascularizată care a fost formată în jurul fiecărei camere a fost îndepărtată cu grijă și greutatea umedă a fost înregistrată imediat. Inhibarea angiogenezei prin pro-enzime (%) a fost calculată folosind

% Inhibare = [( A – B ) / ( A – C ) x 100];
1

unde A este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu factor de creștere implantat AngioChambers ™ și tratată cu Controlul vehiculului (Grupa 2), B este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu agent de creștere implantat AngioChambers ™ și tratată cu proenzima (Grupa 3) și C este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu AngioChambers ™ implantată fără factor de creștere și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 1).

Testul de vindecare a rănilor in vitro

Pancreatice (BxPC3 și Mia Paca-2), celule ovariene (A2780), melanom (A375) și colon (HCT 116) au fost însămânțate în plăci cu 6 godeuri și crescute până la confluență de 80%. Plăgile au fost create prin răzuirea celulelor monostrat cu un vârf de pipetă de 200 pl, iar celulele neaderente au fost spălate cu mediu. Celulele canceroase BxPC3 și A2780 au fost tratate cu T / C: 0,07 / 0,42, mg / ml, celulele canceroase Mia Paca-2 și HCT 116 au fost tratate cu T / C: 0,025 / 0,15 mg / ml și celulele canceroase A375 au fost tratate cu T / C: 0,035 / 0,21 mg / ml ,. La 0, 24 și 48 de ore după crearea rănilor, s-au observat celule tratate și de control ne-tratate, iar imaginile de migrare au fost captate cu un obiectiv de 10x într-o microscopie cu contrast de fază. Migrarea celulelor a fost determinată de viteza celulelor care se deplasează spre zona zgâriată. Software-ul ImageJ ™ a fost folosit pentru a cuantifica zona zgâriată.Toate experimentele au fost placate în godeuri triplicate și au fost efectuate de cel puțin trei ori.

Testul de invazie a celulelor Matrigel

Inserțiile de cultură celulară (mărimea porilor de 8 pm) au fost spălate de două ori cu mediu RPMI sau DMEM fără ser și introduse în godeurile unei plăci de cultură de celule cu 24 de godeuri. Utilizând vârfuri de pipetă reci, la fiecare inserție s-au adăugat 40 pl de Matrigel diluat 1:10 în mediu RPMI, balansând cu ușurință plăcuța pentru a distribui Matrigel uniform pe suprafața membranei. Matrigel a fost lăsat să se solidifice prin incubare peste noapte la 37 ° C. A doua zi, 7,5 x 10 4 MIA PaCa-2 celule în 200 pl de mediu DMEM suplimentat cu 0,1% BSA, sau 7,5 x 10 4 HCT 15 celule în 200 pl de mediu RPMI suplimentat cu 0,1% BSA, au fost adăugate la camera superioară a fiecărei inserții. Suspensiile celulare au conținut combinație pro-enzimă la opt concentrații (tabelul suplimentar S2) sau PBS (control netratat). Combretastatina A4 a fost utilizată ca un control al inhibării migrării celulare 50 la o concentrație finală de 250 nM. Fiecare probă a fost analizată în două exemplare. Mediul condiționat din celule U87-MG (500 pl) a fost utilizat ca chemoattractant în camera inferioară 51 , 52 . Celulele au fost lăsate să migreze prin matricea extracelulară timp de 24 de ore la 37 ° C. Celulele care nu migrează au fost îndepărtate din camera superioară cu un vârf de bumbac. Celulele de pe partea de jos a membranei au fost fixate în etanol 70% timp de 15 minute și colorate cu 10% colorare Giemsa filtrată timp de 1 oră la temperatura camerei. Migrarea a fost cuantificată prin numărarea celulelor în trei câmpuri de vedere la mărirea de 40x utilizând un microscop cu lumină inversă (Olympus).

Izolarea ARN și analiza cantitativă RT-PCR în timp real

A2780 și BxPC3 au fost crescute în plăci cu 6 godeuri și tratate de două ori cu PRP (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) în ziua 2 și în ziua 4. În ziua 5, ARN celular total a fost izolat folosind TriReagent (Sigma) utilizând setul pentru sistemul de transcriere inversă (Promega). PCR în timp real a fost realizat utilizând amestecul principal SYBR-Green PCR (Promega) conform recomandărilor producătorului. Reacțiile PCR s-au efectuat după cum urmează: o denaturare inițială la 95 ° C timp de 2 min, 40 cicluri de 95 ° C timp de 5 s și 60 ° C timp de 30 s și ciclu final de disociere de 60-95 ° C. Nivelurile de exprimare a genei au fost normalizate la valorile corespunzătoare GAPDH și sunt prezentate ca schimbare ori în raport cu valoarea probei de control. Celulele netratate au fost utilizate ca martor. Toate probele au fost efectuate în triplicat pentru fiecare genă. Grundurile utilizate sunt prezentate în tabelul suplimentarS3 .

Analiza imunohistochimică

A2780 și BxPC3 au fost crescute pe capace de sticlă și tratate de două ori cu PRP (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) în ziua 2 și în ziua 4. Pentru colorarea cu imunofluorescență probele au fost fixate cu 4% paraformaldehidă (PFA) min la RT. Celulele au fost blocate timp de 1 oră la temperatura camerei (RT) cu 5% BSA, 5% ser fetal bovin în PBS și apoi incubate cu E-Cadherin (SC-21791, St. Cruz) și β-catenină (SC-7963, , Cruz) peste noapte la 4 ° C. A doua zi, probele au fost spălate de trei ori cu PBS și incubate cu anticorpi secundari corespunzători (Santa Cruz) timp de 1 oră la RT, spălate de trei ori cu PBS și apoi montate cu mediu de montare și DAPI. Imaginile au fost preluate prin microscopie confocală (Nikon Eclipse Ti-E A1, SUA) și analizate utilizând software-ul NIS-Elements.

Studiu farmacocinetic

Conjugarea tripsinogenului și a chitomicroscopului A cu eticheta IRDye® 800CW a fost făcută în conformitate cu protocolul producătorului (biotehnologia LI-COR). Pe scurt, tripsinogenul și chitomicrosinogenul A s-au dizolvat la o soluție 1 mg / ml (greutate / volum) și s-a utilizat fosfat de potasiu 50 mM pentru a ajusta pH-ul la 8,5. Amestecul proteic și IRDye® 800CW a fost incubat timp de 2 ore la temperatura ambiantă. După filtrarea pe coloană pentru a îndepărta colorantul neconjugat și tamponul de schimb pentru soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), pH 7,2, concentrația finală de proteină și gradul de etichetare (raportul colorant până la pro-enzimă) au fost determinate prin măsurarea absorbției la 280 și 780 nm. Produsul marcat a fost păstrat la 4 ° C până la utilizare.

Studiile de biodistribuție au fost efectuate pe șoareci nude-Foxnlnu femelă athymic non-tumorală (n = 3 per punct de timp). Se administrează (intravenos) combinația de pro-enzime etichetate și neetichetate IRDye® 800CW (la fiecare șoarece) la Trypsinogen marcat cu IRDye® 800CW (5 mg / kg) cu tripsinogen marcat cu 50 mg / kg IRDye® 800 CW 7 mg / kg) cu Chitomoprinogen A neimologat (300 mg / kg). Șoarecii au fost eutanasiați la punctele de timp predeterminate (0 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 hr, 6 ore, 12 ore, 24 ore și 48 ore după injectare) și organele pertinente (sânge prelucrate în plasmă, ficat, plămân, inimă, splină, tract gastrointestinal întreg și ambii rinichi) au fost excizate, omogenizate și înregistrate prin intermediul IVIS Lumina XR de la Perkin Elmer.Concentrațiile de proteine ​​marcate IRDye® 800CW (intensitatea fluorescenței / mg de proteină) au fost analizate la fiecare punct de timp pentru probele de plasmă și de omogenitate de organe.

Modele tumorale ortotopice in vivo

40 femele atimici nuzi-Foxn1 NU șoarecii au fost inoculați ortotopic (ovar dreapta) cu 1 x 10 6 A2780 celulele de cancer ovarian uman; și 40 femele / 6 șoareci C57BL au fost inoculați ortotopic (coada pancreasului) cu 1 x 10 6 celule tumorale pancreatice Pan02 șoarece. 10 animale din fiecare grupă au rămas netratate pentru evaluarea ratei de absorbție a tumorii. După 7 zile după inoculare (Ziua 0), animalele au fost randomizate în 3 seturi de 10 (grupul de tumori ovariene) și 3 seturi de 10 (grupul tumoral pancreatic).

A fost administrată o singură injecție de venei de coadă într-un volum de dozare de 10 ml / kg o dată pe zi pentru fiecare animal. Volumul de soluție de dozare administrat fiecărui animal a fost calculat și ajustat în funcție de greutatea corporală individuală măsurată imediat înainte de administrare. Tratamentele au început în ziua 0 și au fost administrate timp de 21 de zile consecutive. Animalele tumorale ovariene ortotrope au fost injectate cu PBS (Grupul 1) sau T / C la doze de 27,5 / 165 mg / kg (Grupa 2) și 83,3 / 500 mg / kg (Grupa 3). Animalele tumorale din pancreasul ortotropic au fost injectate cu PBS (Grupa 1) sau T / C la doze de 9,1 / 54 mg / kg (Grupa 2) și 27,5 / 165 mg / kg (Grupuri 3). La terminare, ovarul și pancreasul au fost excluse de la toate animalele cu tumoare intactă. Tumoarea a fost izolată, cântărită și apoi fotografiată.Modificarea procentuală a greutății medii a tumorii pentru grupurile tratate comparativ cu grupul martor a fost calculată utilizând:

Modificarea procentuală = ((Control mediu – Tratament mediu) / Control mediu) × 100.
2

„Special” tratament cu licența – formularea proenzimelor pancreatice

46 de pacienți cu boală malignă avansată de origine diferită au fost tratați zilnic cu o formulare rectală conținând 8,92 mg din fiecare dintre cele două enzime pancreatice și 1,78 mg α-amilază (A) pe supozitor. Studiul a fost efectuat în baza unei licențe britanice „Specials” la Clinica Dove, Hampshire, Marea Britanie pentru perioade de până la 14 luni. Specialități Regulamentul privind licența oferă un cadru legal pentru utilizarea unui medicament fără autorizație de introducere pe piață sau licență de produs de către un medic în vederea satisfacerii nevoilor speciale ale unui pacient pentru care este direct responsabil. Prin urmare, tratamentul în baza unei licențe speciale nu poate fi considerat un studiu clinic formal. Preocuparea informată a fost obținută de la toți pacienții înainte de tratament. Datele raportate au fost generate din notele pacientului deținute de Clinica Dove.

Fără criterii formale de includere și excludere, grupul de pacienți al acestui program de utilizare compasională a fost foarte eterogen. Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu cancere metastatice de diferite origini, inclusiv prostată (n = 8), sân (n = 6), ovarian (n = 7), pancreatice (n = 4), colo-rectale (n = 2), cancerul intestinal (n = 2), cancerul de colon (n = 2), melanomul (n = 2) limfom non-Hodgkin, mezoteliom, tumora neuro-endocrină, carcinom cu celule mici, cancer renal și abdomen necunoscut primar (toate n = 1). Pentru a evalua beneficiul tratamentului, supraviețuirea sub tratament a fost comparată cu speranța de viață individuală alocată înainte de începerea tratamentului.Aceasta speranta de viata a fost determinata pentru fiecare pacient avand in vedere i) data diagnosticului clinic, ii) varsta pacientului si comorbiditatile, iii) tratamente anterioare si modul in care acestea au fost tolerate, iv) sange standard si biomarkeri relevanti, v) scanari istorice , deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.

Calcule statistice

Diferențe semnificative au fost testate de One Way ANOVA. Ipotezele de analiză a varianței (homocedesență și normalitate) au fost testate și asigurate prin utilizarea seturilor de date transformate atunci când este necesar. Semnificația a fost acceptată la P <0,05 în toate cazurile.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date generate în timpul și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Logo-ul scirepului

About Editorial Board For Authors Scientific Reports
Sci Rep . 2017; 7: 13998.
Publicat online 2017 Oct 25 doi: 10.1038 / s41598-017-14571-x
PMCID: PMC5656641
PMID: 29070896
O formulare a pro-enzimelor pancreatice oferă o eficacitate potentă anti-tumorală: un studiu pilot axat pe cancerul pancreatic și ovarian
Macarena Perán , autorul corespunzător 1, 2 Elena López-Ruiz , 1, 2 María Ángel García , 2, 3, 4 Shorena Nadaraia-Hoke , 5 Ralf Brandt5 Juan A. Marchal , 2, 4, 6 și Julian Kenyon autorul corespunzător 7

Material suplimentar electronic

Recunoasteri

Autorii mulțumesc, de asemenea, cu recunoștință dr. Klaus Kutz pentru revizuirea atentă a manuscrisului.

Contribuțiile autorului

MP conceperea și proiectarea studiului, analiza și interpretarea datelor, redactarea articolului și aprobarea finală a manuscrisului depus. Concepția JK și proiectarea studiului, furnizarea datelor pacientului și aprobarea finală a manuscrisului depus. Colectarea, analiza și interpretarea datelor ELR, SNH și MAG. RB și JAM proiectarea studiului, analiza datelor și revizuirea articolului. Toți autori: aprobarea finală a manuscrisului depus.

notițe

Interese concurente

Dr. Julian Kenyon este fondatorul și directorul științific al companiei Propanc Pty Ltd și deține acțiuni în cadrul companiei. Propanc Pty Ltd a finanțat Universitatea din Jaen și vivoPharm LLC pentru a efectua această cercetare.

Note de subsol

Material suplimentar electronic

Informații suplimentare însoțesc această lucrare la 10.1038 / s41598-017-14571-x.

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește pretențiile jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informații despre colaboratori

Macarena Perán, se.neaju@narepm .

Julian Kenyon, moc.cinilcevod@noyneknj .

Referințe

1. Reticker-Flynn NE, ș.a. O platformă de matrice extracelulară combinatorie identifică interacțiunile matricei extracelulare celulare care se corelează cu metastazele. Nat. Commun. 2012; 3 : 1122. doi: 10.1038 / ncomms2128. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Thiery JP. Epilare-mezenchimale tranzitorii în progresia tumorii. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 : 442-454. doi: 10.1038 / nrc822. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Kalluri R, Weinberg RA. Elementele de bază ale tranziției epitelio-mezenchimale. Journal of Clinical Investigation. 2009; 119 : 1420-1428. doi: 10.1172 / JCI39104. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jordão BP, Terra WR, Ribeiro AF, Lehane MJ, Ferreira C. Secreția de tripsină în midgutul midian Musca domestica: Un studiu biochimic și imunocitochimic. Insect Biochem. Mol. Biol. 1996; 26 : 337-346. doi: 10.1016 / 0965-1748 (95) 00084-4. CrossRef ] Google Scholar ]
5. Wald M, și colab. Amestecul de tripsină, chymotrypsin și papain reduce formarea metastazelor și extinde timpul de supraviețuire a șoarecilor C57Bl6 cu melanomul syngeneic B16. Cancer Chemother. Pharmacol.2001; 47 (Suppl): S16-S22. doi: 10.1007 / s002800170004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Saruc M, și colab. Extractul de enzime pancreatice îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pancreatic murin. Pancreas. 2004; 28 : 401-412. doi: 10.1097 / 00006676-200405000-00009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Perán M, Marchal JA, García MA, Kenyon J, Tosh D. Tratamentul in vitro al liniilor celulare de carcinom cu enzimele (pro) pancreatice suprimă programul EMT și promovează diferențierea celulelor.Cell. Oncol. 2013; 36 : 289-301. doi: 10.1007 / s13402-013-0134-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Sakalová A, et al. Studiu de cohortă retrografică a unei terapii aditive cu un preparat enzimatic oral la pacienți cu mielom multiplu. Cancer Chemother. Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S38-S44. PubMed ] Google Scholar ]
9. Beuth J, și colab. Impactul aplicării enzimelor orale complementare asupra rezultatelor tratamentului postoperator al pacienților cu cancer de sân – rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologic multicentric retroreflexiv. Cancer Chemother. Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S45-S54. doi: 10.1007 / s002800170009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Popiela T, Kulig J, Hanisch J, Bock PR. Influența unui tratament complementar cu enzimele orale asupra pacienților cu cancer colorectal – un studiu de cohortă epidemiologic retrolectiv. Cancer Chemother.Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S55-S63. doi: 10.1007 / s002800170010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Wood W, și colab. Rănirea rănilor recapitulează morfogeneza în embrionii Drosophila. Nat. Cell Biol.2002; 4 : 907-12. doi: 10.1038 / ncb875. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului. Cell. 2000; 100 : 57-70. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Yan C, și colab. Rinoplarea mediată de interferența ARN a VEGF și bFGF suprimă secreția de endostatină în celulele carcinomului pancreatic. Oncol. Lett. 2013; 5 : 1031-1035. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
14. Cao R și colab. Colaborarea colaborativă între FGF-2 și VEGF-C promovează limfangiogeneza și metastazarea. Proc. Natl. Acad. Sci. 2012; 109 : 15894-15899. doi: 10.1073 / pnas.1208324109.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Marchal, J. a. și colab . Purificarea și extinderea pe termen lung a celulelor multipotent endoteliale, cu regenerare cardiovasculară potențială. Celulele stem și dezvoltarea 21 (2012). PubMed ]
16. Li D, și colab. Blocarea dublă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a factorului de creștere fibroblastic bazic (FGF-2) prezintă efecte anti-angiogenice puternice. Cancer Lett. 2016; 377 : 164-173. doi: 10.1016 / j.canlet.2016.04.036. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Pavcnik D, și colab. Evaluarea angiografică a altoirii arterei carotide cu grefele submucoase cu diametru mic prefabricat, cu mici intestine submucoase la ovine. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2009; 32 : 106-113. doi: 10.1007 / s00270-008-9449-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Voulgari A, Pintzas A. Tranziția epitelială-mezenchimică în metastazele cancerului: mecanisme, markeri și strategii pentru a depăși rezistența medicamentului în clinică. Biochimica et Biophysica Acta – Recenzii despre cancer. 2009; 1796 : 75-90. doi: 10.1016 / j.bbcan.2009.03.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Wan L, Pantel K, Kang Y. Metastaze tumorale: mișcări noi de cunoștințe biologice în clinică. Nat. Med.2013; 19 : 1450-1464. doi: 10.1038 / nm.3391. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Vergara D, și colab. Epilare-mezenchimie în cancerul ovarian. Cancer Lett. 2010; 291 : 59-66. doi: 10.1016 / j.canlet.2009.09.017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Yuan Y, și colab. Supraexpresia YAP promovează tranziția epitelio-mezenchimică și rezistența la chimioterapie în celulele cancerigene pancreatice. Mol. Med. Rep. 2016; 13 : 237-242. doi: 10.3892 / mmr.2015.4550. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Parikh A, și colab. microRNA-181a are un rol critic în progresia cancerului ovarian prin reglarea tranziției epitelio-mezenchimale. Nat. Commun. 2014; 5 : 2977. doi: 10.1038 / ncomms3977.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Adham SAI și colab. Vizualizarea imunohistologică în corelația dintre markerii neuropilin-1 și markerii de tranziție mezenchimală epitelială în cancerul ovarian epitelial. J. Histochem. Cytochem. 2014; 62 : 619-31. doi: 10.1369 / 0022155414538821. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Arumugam T, și colab. Tranziția epitelială la mezenchimie contribuie la rezistența la medicament în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 5820-5828. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2819.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Yamada S și colab. Tranziția epitelio-mezenchimală prezice prognosticul cancerului pancreatic. Surg.(Statele Unite ale Americii) 2013; 154 : 946-954. PubMed ] Google Scholar ]
26. Cates JMM, și colab. Etichete de tranziție mezenchimale epiteliale-mezenchimale în adenocarcinomul ductal pancreatic. Pancreas. 2009; 38 : e1-e6. doi: 10.1097 / MPA.0b013e3181878b7f.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Cavallaro U, Christofori G. Aderența celulară și semnalizarea de către cadherine și Ig-CAM în cancer.Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 : 118-132. doi: 10.1038 / nrc1276. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Rachagani S, și colab. MUC4 potențează invazia și metastazarea celulelor cancerigene pancreatice prin stabilizarea receptorului factorului de creștere fibroblast 1. Carcinogeneză. 2012; 33 : 1953-1964. doi: 10.1093 / carcin / bgs225. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Alaee M, Danesh G, Pasdar M. Plakoglobin Reduce in vitro creșterea, migrarea și invazia celulelor canceroase ovariene care exprimă N-Cadherin și p53 mutant. Plus unu. 2016; 11 : e0154323. doi: 10.1371 / journal.pone.0154323. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Suyama K, Shapiro I, Guttman M, Hazan RB. O cale de semnalizare care conduce la metastaze este controlată de N-caderină și de receptorul FGF. Cancer Cell. 2002; 2 : 301-314. doi: 10.1016 / S1535-6108 (02) 00150-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Nakajima S, și colab. Exprimarea N-cadherinei și tranziția epitelială-mezenchimică în carcinomul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 4125-4133. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-0578-03. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Chiang KC, și colab. Analogul vitaminei D, MART-10, reprima potențialul metastazelor prin reducerea reglării tranziției epitelio-mezenchimale în celulele cancerului pancreatic. Cancer Lett. 2014; 354 : 235-244. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Li W, și colab. Resveratrol inhibă tranziția epitelio-mezenchimică a celulelor cancerului pancreatic prin suprimarea căii PI-3K / Akt / NF-κB. Curr Med Chem. 2013; 20 : 4185-4194. doi: 10.2174 / 09298673113209990251. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Huang TS, și colab. O angiogeneză indusă de estrogen favorizează adenomioza prin activarea axei Slug-VEGF în celule epiteliale endometriale. J. Cell. Mol. Med. 2014; 18 : 1358-1371. doi: 10.1111 / jcmm.12300. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Guo W, și colab. Slug și Sox9 determină în mod cooperativ starea mamară a celulelor stem. Cell. 2012;148 : 1015-1028. doi: 10.1016 / j.cell.2012.02.008. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Li, A. și colab . Fascinul este reglementat de slug, promovează progresia cancerului pancreatic la șoareci și este asociat cu rezultatele pacientului. Gastroenterologie 146 (2014). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Zhang X, și colab. Evaluarea preclinică a eficacității anticanceroase și a proprietăților farmacologice ale FBA-TPQ, un nou analog sintetic de makaluvamin. Mar. Drugs. 2012; 10 : 1138-1155. doi: 10.3390 / md10051138. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Yang M, și colab. Compusul natural sulforaphena, ca un nou reactiv anticanceros, care vizează calea de semnalizare PI3K-AKT în cancerul pulmonar. Oncotarget. 2016; 7 : 76656-76666.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Wang H, Li M, Rinehart JJ, Zhang R. Pre-tratamentul cu dexametazonă crește activitatea antitumorală a carboplatinei și gemcitabinei la șoareci purtători de xenogranți ai cancerului uman: activitatea in vivo , farmacocinetica și implicațiile clinice pentru chimioterapia cancerului. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 1633-1644. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-0829-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Wang, W. și colab . KCN1, un agent anticancer sintetic de sinteză noi: activități in vitro și cancer in vitro anti-pancreatic și farmacologie preclinică. PLoS One 7 (2012). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
41. Talmadge JE, Singh RK, Fidler IJ, Raz A. Modele pentru a evalua strategiile terapeutice noi și convenționale pentru cancer. A.m. J. Pathol. 2007; 170 : 793-804. doi: 10.2353 / ajpath.2007.060929.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Partecke LI, și colab. Un model murine ortotopic orginologic de adenocarcinom pancreatic la șoarecele C57 / BL6 utilizând liniile celulare Panc02 și 6606PDA. Euro. Surg. 2011; 47 (2): 98-107. PubMed ] Google Scholar ]
43. Ding XZ, Tong WG, Adrian TE. Ciclooxigenazele și lipoxigenazele ca ținte potențiale pentru tratamentul cancerului pancreatic. Pancreatology. 2001; 1 : 291-299. doi: 10.1159 / 000055827. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Liebow C, Rothman SS. Circulația enteropancreatică a enzimelor digestive. Știință (80-). 1975; 189 : 472-474. doi: 10.1126 / science.1154022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Ziv E, Lior O, Kidron M. Absorbția proteinei prin peretele intestinal. Un model cantitativ. Biochem.Pharmacol. 1987; 36 : 1035-1039. doi: 10.1016 / 0006-2952 (87) 90411-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Gewert K, Holowachuk S, Rippe C, Gregory P, Pierzynowski S. Nivelele enzimelor din sânge nu sunt afectate de administrarea orală a preparatului enzimatic pancreatic (Creon 10,000) la porcii insuficienți ai pancreasului. Pancreas. 2004; 28 : 80-88. doi: 10.1097 / 00006676-200401000-00013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Rothman S, Liebow C, Isenman L. Conservarea enzimelor digestive. Physiol. Rev. 2002; 82 : 1-18. doi: 10.1152 / physrev.00022.2001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Wood JM, și colab. PTK787 / ZK 222584, un inhibitor roman și potențial al factorului de creștere vascular endotelial tirozin kinazei, afectează răspunsurile induse de factorul de creștere endotelial vascular și creșterea tumorilor după administrarea orală. Cancer Research. 2000; 60 (8): 2178-2189. PubMed ] Google Scholar ]
49. Wallis, NG Activitatea antiangiogenă a inhibitorilor derivați din fragmentul METAP2. Analele Oncologiei . 23 (Supliment 1), i26-i44 (2012).
50. Weixin L, și colab. Combretastatina A4 reglează proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza celulelor canceroase tiroidiene prin calea de semnalizare PI3K / Akt. Med. Sci. Monit. 2016; 22 : 4911-4917. doi: 10.12659 / MSM.898545. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Annabi B, și colab. Hipoxia promovează migrația celulară derivată din maduva osoasă și formarea tubului. Celule stem. 2003; 21 : 337-347. doi: 10.1634 / stemcells.21-3-337. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Ichigotani Y, Yokozaki S, Fukuda Y, Hamaguchi M, Matsuda S. Exprimarea forțată a NESH suprimă motilitatea și diseminarea metastatică a celulelor maligne. Cancer Res. 2002; 62 : 2215-2219. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele din rapoartele științifice sunt furnizate aici prin amabilitatea Nature Publishing Group

Calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului cu vasc

Abstract

fundal

Se spune că tratamentul pacienților cu cancer cu extract de vâsc prelungește supraviețuirea și, mai presus de toate, îmbunătățește calitatea vieții. Am studiat dacă calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat ar putea fi îmbunătățită prin extract de vâsc.

Metodă

A fost efectuat un trial de fază III, deschis, cu un singur centru, secvențial, randomizat, de fază III (ISRCTN70760582). Din ianuarie 2009 până în decembrie 2010, 220 de pacienți cu cancer pancreatic avansat la nivel local sau metastazat, care nu primiseră tratament suplimentar pentru cancer pancreatic, alții decât cel mai bun tratament de susținere, au fost incluși în acest studiu. Acestea au fost stratificate prin prognoze și repartizate aleator fie într-un grup care a primit tratament cu vâsc sau la unul care nu a făcut-o.Extractul de vasc este administrat în doze escaladate prin injectare subcutanată de trei ori pe săptămână.Evaluarea intermediară planificată a datelor de la 220 de pacienți a indicat că tratamentul cu vâsc a fost asociat cu o supraviețuire globală mai lungă și studiul a fost reziliat prematur. După terminarea studiului au fost evaluate rezultatele privind calitatea vieții (evaluate cu scalele QLO-C30 ale Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului) și tendințele privind greutatea corporală.

Rezultate

Datele privind calitatea vieții și greutatea corporală au fost obținute de la 96 pacienți tratați cu vasc și 72 de pacienți martor. Cei tratați cu vasc au făcut mai bine la toate cele 6 scale funcționale și la 7 din 9 scale de simptome, incluzând durere (95% interval de încredere [CI] -29 până la -17), oboseală (95% CI -36,1 până la -25,0) (95% CI -51 până la -36,7) și insomnie (95% CI -45,8 până la -28,6). Acest lucru este reflectat de tendința de greutate corporală în timpul studiului.

Concluzie

La pacienții cu carcinom pancreatic avansat local sau metastatic, tratamentul cu vâsc a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții în comparație cu cel mai bun tratament de susținere. Vâscul este un tratament eficient al doilea rând pentru această boală.

Pentru pacienții cu carcinom pancreatic care nu pot tolera tratamentul de primă linie, așa cum se specifică în recomandările ghidului S3 ( 1 ) sau care refuză să urmeze un astfel de tratament, cea mai bună asistență de susținere este adesea singura opțiune terapeutică disponibilă ( 2-5 ). A doua linie de tratament pentru acești pacienți trebuie să fie foarte bine tolerată și nu numai să prelungească supraviețuirea, ci și să îmbunătățească calitatea vieții ( 6 ).

Prelungirea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții sunt cele două obiective ale tratamentului cu vâsc.Vâscul este bine tolerat, chiar și în doze mari ( 7 ), dar o analiză Cochrane a constatat dovezi inadecvate care demonstrează eficacitatea acesteia ( 8 ). Cu toate acestea, într-o evaluare critică a acestei revizuiri, s-a subliniat că revizuirea a ignorat 14 studii publicate anterior, furnizând dovezi de gradul I și II privind supraviețuirea, comportamentul tumoral și calitatea vieții (Kienle, GS și Kiene, H. Comentariu asupra ” Tratamentul vasc în oncologie „[Cochrane-Review 2008]; Web / URL: www.ifaemm.de/Abstract/PDFs/GK08_2.pdf ). Un studiu retrospectiv mai târziu privind tratamentul vasc pentru carcinomul pancreatic a dat dovadă de eficacitate suplimentară ( 9 ).

În acest studiu prospectiv, randomizat, am investigat eficacitatea monoterapiei de vâsc pe supraviețuirea și calitatea vieții (QoL) la pacienții cu carcinom pancreatic la nivel local sau metastatic.

Aceste studii, dacă sunt efectuate în țările în care extractele de vâsc sunt aprobate sau înregistrate, sunt obligate să întâmpine dificultăți în recrutare și conformare ( 10 ), deoarece medicii și pacienții au deja o preferință clară. În Serbia, totuși, extractele de vâsc sunt necunoscute și indisponibile și am reușit să efectuăm acest proces fără probleme cu privire la recrutare.

Analiza supraviețuirii globale (obiectivul primar al studiului), a evenimentelor nedorite și a simptomelor legate de boală a fost publicată în altă parte ( 11 ).

metode

Acest studiu randomizat, prospectiv, deschis de fază III a fost efectuat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu aprobarea comitetului de etică central al primei clinici chirurgicale a centrelor clinice din Serbia (CCS) și a autorității de omologare sârbe, în Departamentul de boli hepato-biliare al CSC din Belgrad. Toți pacienții au fost pe deplin informați de către medicul de studiu și și-au dat acordul în scris pentru participare. Acest proces este înregistrat în baza de date cu încercări controlate curent cu numărul de înregistrare ISRCTN70760582.

Proiectarea secvențială a grupului a inclus o evaluare interimară inițială planificată a supraviețuirii globale și a siguranței medicamentelor după includerea primilor 220 de pacienți, efectuată de un comitet independent de evaluatori (Comitetul independent de monitorizare a datelor, IDMC). IDMC a recomandat încetarea anticipată a procesului și publicarea constatărilor sale din cauza eficacității demonstrate a tratamentului cu vâsc.

pacienţii

Potențialii participanți la proces din toată Serbia au fost identificați în consultările oncologice săptămânale ale CSC. Pacienții cu carcinom pancreatic avansat la nivel local sau metastazat au fost sesizați de către directorul studiului pentru evaluarea eligibilității acestora dacă nu au fost tratați cu nicio formă de chimioterapie (gemcitabină sau alta) deoarece chimioterapia nu a fost recomandată medical sau a fost refuzată de către pacient sau a fost îndeplinit oricare dintre următoarele criterii:

  • Grupul Estcooperativ de Cooperare Oncologică (ECOG)> 2

  • bilirubină> 50 μmoL / L

  • transaminaze> 100 U / L

  • numărul de leucocite> 10,0 × 10 9

Decizia serviciului de consultare CSC a fost considerată definitivă.

Criteriile de includere au fost după cum urmează:

  • carcinom pancreatic avansat la nivel local sau metastatic (stadiul III / IV al Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului [UICC]

  • vârsta ≥ 18 ani

  • consimțământ scris

  • orice tip de tratament anterior a fost permis

  • incapacitatea de a fi supus sau orice alt tip de tratament pentru cancer

  • numărul de leucocite ≥ 3000 / mm3

  • numărul de trombocite ≥ 100 000 / mm³

Principalele criterii de excludere au fost următoarele:

  • speranța de viață <4 săptămâni

  • scăderea în greutate a ≥ 20% în ultimele 6 săptămâni

  • creier metastaze

Pacientii care au indeplinit toate criteriile de includere si nici unul dintre criteriile de excludere au fost incluse in studiu.

In timpul studiului, toti pacientii au primit cea mai buna asistenta de sustinere (BSC), care a fost livrat de catre medici proces. Natura BSC a fost determinată în centrul de testare; acesta a constat în tratamentul simptomatic al durerii, greaței, vărsăturilor și dispepsiei și a fost adaptat individual la fiecare vizită a pacientului (în lunile 1, 2, 3, 6, 9 și 12).

În plus, pacienții din grupul de extract de vâsc au fost tratați de trei ori pe săptămână, în fiecare săptămână pe durata studiului (până la un an), cu injecții subcutanate de 1 ml de extract de vasc. Injecțiile au fost administrate de pacienți sau de membrii familiei, sau de către personalul din centrele locale de tratament.Extractul de varză folosit a fost identic cu Iscador Qu, un extract comercial disponibil al album Viscum (L.) quercus (producător: Weleda AG, Arlesheim, Elveția). Iscador este aprobat pentru administrare subcutanată pentru tratamentul adjuvant și paliativ al cancerului, singur sau în combinație cu tratamentul convențional, în Germania, Elveția, Austria, Suedia și Georgia și este un medicament homeopat în Italia, Franța și Statele Unite Regatul Unit ( 12 ). În cadrul acestui studiu, acesta a fost administrat inițial în două injecții de câte 0,01 mg de extract de vâsc, urmate de două de 0,1 mg, cinci de 1 mg, cinci de 2 mg, opt de 5 mg și, în final, de doza țintă constantă de 10 mg pe injectare pe durata rămasă a studiului.

Ipoteze, calculul numărului cazurilor, stratificarea și randomizarea

Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea globală; calitatea vieții a fost un obiectiv secundar. O îmbunătățire a ambelor obiective cu vâsc, comparativ cu tratamentul de control, a fost așteptată a priori .Pe baza datelor din studiile anterioare privind tratamentul vasc a carcinomului pancreatic ( 9 , 13 ), s-a estimat că acest studiu ar trebui să includă 214 pacienți per grup sau 173 de pacienți per grup fără abandon, pentru a demonstra un avantaj de supraviețuire pentru ( 11 ). Pacienții au fost repartizați aleatoriu la cele două grupuri (vâsc și control) într-un raport 1: 1 după stratificarea conform prognozei lor, care a fost evaluată fie ca fiind bună sau slabă. Un prognostic slab a fost atribuit dacă au fost îndeplinite cel puțin două dintre următoarele criterii: UICC = IV, vârsta> 65 ani, ECOG ≥ 2 ( eFigure ). Liste separate de randomizare cu dimensiuni de bloc variabile ( 4 , 6 și 8 ) au fost generate pentru fiecare grup de prognostic și plicurile opace, sigilate care conțin asignări randomizate, au fost stocate la sediul studiului.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este Dtsch_Arztebl_Int-111-0493_003.jpg

Distribuția pacienților cu carcinom pancreatic la nivel local sau metastatic care au primit tratament cu vasc sau care aparțineau grupului martor netratat

metode statistice

Dimensiunile multiple ale calității vieții au fost evaluate pe baza chestionarului de bază al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC QLQ-C30), Versiunea 3.0, în versiunea sa sârbă validată. Pacienții au completat ei înșiși chestionarul sau cu ajutorul asistentei medicale, după înscrierea în studiu și înainte de fiecare vizită în lunile 1, 2, 3, 6, 9 și 12. Chestionarele nu au fost evaluate până la sfârșitul perioadei proces. EORTC QLQ-C30 are 15 scale: cinci scale funcționale, nouă scale de simptome și o scară pentru calitatea globală de sănătate a pacientului. Valorile scării au fost calculate așa cum este specificat în manualul EORTC-QLQ-C30 ( 14 ), iar rezultatele au fost tabelate în conformitate cu instrucțiunile ( 15 ). Toți pacienții care au efectuat cel puțin o vizită post-bază au fost incluși în analiză (populația evaluabilă). Valorile care lipsesc pentru că un pacient a murit nu au fost înlocuite.

Riscul de a muri înaintea primei vizite post-de bază din cauza anumitor caracteristici demografice, clinice sau de calitate a vieții, cu neincluderea în analiza calității vieții (populație care nu poate fi evaluată) a fost studiată cu ajutorul pentru modelele de regresie logistică care s-au bazat pe fiecare parametru care urmează să fie testat și pe interacțiunea sa cu tratamentul experimental ca factori. Valorile EORTC-QLQ-C30 ale populației de calitate a vieții la momentul inițial au fost comparate între cele două grupuri de tratament cu un test t.

Evaluarea statistică primară a scalelor EORTC-QLQ-C30 a fost efectuată cu un model liniar mixt, în care diferența dintre scorul calității vieții la fiecare vizită de referință și valoarea sa inițială a servit drept variabilă dependentă. Variabilele independente au fost punctul de referință al vizitei de la 2 la 7 și brațul testului (tratamentul vâscului vs. control); pacienții au fost modelați ca factori aleatorii, iar dependența timpilor individuali de evaluare într-un singur pacient a fost reflectată într-o structură de variație a componentei de covarianță. Acest model oferă valori de încercare valabile și estimări valabile, atâta timp cât se poate presupune că lipsesc valorile la întâmplare. Cu toate acestea, pacienții din cele două grupuri de studiu diferă în supraviețuirea globală (supraviețuirea mediană a pacienților tratați cu vâsc a fost de 4,8 luni, în timp ce pacienții cu control au fost de 2,7 luni, rata de risc 0,49, p <0,0001 [11]). Prin urmare, pentru analiza sensibilității, a fost inclus în modelul un termen de interacțiune între brațul trialului și momentul de vizită. Mai mult decât atât, testul non-parametric Van Elteren ( 16 ) a fost utilizat pentru a analiza patru valori din cursul temporal al fiecărei variabile a calității vieții: valoarea mediană, mediană, cea mai gravă și temporală ulterioară valorii inițiale a fiecărui pacient, la momentul ultimei sale vizite regulate (și, prin urmare, aproximativ, durata sa de supraviețuire). Valorile de semnificație 15 rezultate pentru diferitele scale de calitate a vieții au fost ajustate pentru teste multiple cu o corecție Bonferroni-Holm ( 17 ). Relevanța clinică a diferențelor de grup pe diferitele scale de calitate a vieții a fost caracterizată așa cum este descrisă de Persa și colab. 18 ) ca fiind mici (o diferență de 5-10 puncte), moderate (11-20 puncte) sau mari (> 20 puncte).

Medicii de testare au examinat pacienții la fiecare vizită și au documentat severitatea simptomelor tipice ale cancerului, inclusiv pierderea în greutate conform CTCAE 3.0 (Criterii terminologice comune pentru evenimentele adverse) și a evenimentelor nedorite în conformitate cu Good Clinical Practice (GCP).Tolerarea medicamentului din studiu (extract de vasc) a fost evaluată cu ajutorul unui jurnal al pacientului, care a permis, de asemenea, verificarea conformității. Greutatea corporală a fost evaluată în funcție de scala calității vieții. Analiza altor variabile de siguranță a fost descrisă în altă parte ( 11 ).

Toate testele statistice au fost de două ori; valorile p mai mici sau egale cu 0,05 au fost considerate semnificative. Analizele statistice au fost realizate cu versiunile 9.3 și 9.4 ale SAS.

Rezultate

Pacienții și tratamentul

Dintre cele 238 de pacienți supuși screening-ului, 220 au fost înscriși în studiu în perioada ianuarie 2009 – decembrie 2010 ( eFigure ). 25 li s-a administrat un diagnostic de cancer pancreatic avansat local sau metastatic, pe baza studiilor imagistice; pentru restul de 195, diagnosticul a fost efectuat la o intervenție chirurgicală. 43 au prezentat adenocarcinom confirmat histologic.

Toți pacienții au primit cea mai bună asistență de susținere. Cei 110 de pacienți din grupul tratat cu vascul au primit o mediană de 61,5 injectări subcutanate documentate (minim 3, maxim 156 pe pacient). Nu au fost necesare abateri de la schema planificată de creștere a dozei. Pacienții din grupul martor nu au fost tratați cu vâsc. Deși deciziile serviciului de consultare oncologică au fost intenționate să fie definitive, trei pacienți din grupul de control au început chimioterapia în timpul procesului și au fost eliminați din studiu așa cum prevede autoritatea de aprobare a medicamentelor.

Calitatea vieții și greutatea corporală

La începutul studiului, cele două grupuri au avut o greutate corporală similară și caracteristici similare pe toate scalele EORTC-QLQ-C30, cu excepția câtorva scale la care valorile grupului de vasc au fost mai slabe ( tabelele 1 și 2).2 Mai puține chestionare au fost completate la vizite ulterioare, deoarece pacienții au decedat în timpul intervenției ( tabelul 4 ), 14 pacienți din grupul de vasc și 38 în lotul de control nu au participat la o singură vizită de urmărire. pentru aceasta au fost:

tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților cu carcinom pancreatic avansat local sau metastatic, care au fost sau nu au putut participa la cel puțin o vizită de urmărire (populațiile evaluabile și care nu pot fi evaluate), la momentul inițial
Populație neevaluabilă Populație evaluabilă
Caracteristicile pacientului Combinarea vascului (14 puncte) Control (38 pct.) Combinarea vascului (96 pct.) Control (72 pct.)
Sex masculin 7 (50,0%) 26 (68,4%) 58 (60,4%) 37 (51,4%)
Femeie 7 (50,0%) 12 (31,6%) 38 (39,6%) 35 (48,6%)
Vârsta (ani) ≤ 65 7 (50,0%) 22 (57,9%) 64 (66,7%) 34 (47,2%)
> 65 7 (50,0%) 16 (42,1%) 32 (33,3%) 38 (52,8%)
Etnie caucazian 14 (100%) 38 (100%) 96 (100%) 72 (100%)
ECOG * 0-1 3 (21,4%) 14 (36,8%) 53 (55,2%) 42 (58,3%)
2-4 11 (78,6%) 24 (63,2%) 43 (44,8%) 30 (41,7%)
Stadiul UICC * III 4 (28,6%) 17 (44,7%) 53 (55,2%) 47 (65,3%)
IV 10 (71,4%) 21 (55,3%) 43 (44,8%) 25 (34,7%)
Grup de prognostic nefavorabil 10 (71,4%) 22 (57,9%) 45 (46,9%) 34 (47,2%)
favorabil 4 (28,6%) 16 (42,1%) 51 (53,1%) 38 (52,8%)
Operarea * Nu 2 (14,3%) 6 (15,8%) 4 (4,2%) 3 (4,2%)
da 12 (85,7%) 32 (84,2%) 92 (95,8%) 69 (95,8%)
Partea afectată a pancreasului cap 7 (50,0%) 18 (47,4%) 51 (53,1%) 38 (52,8%)
corp 1 (7,1%) 4 (10,5%) 11 (11,5%) 8 (11,1%)
coadă 2 (14,3%) 1 (2,6%) 5 (5,2%) 2 (2,8%)
cap și corp 1 (7,1%) 6 (15,8%) 17 (17,7%) 12 (16,7%)
corp și coadă 3 (21,4%) 9 (23,7%) 11 (11,5%) 12 (16,7%)
cap. corp. și coada 0 (0%) 0 (0%) 1 (1,0%) 0 (0%)
TNM (T) 3 2 (14,3%) 1 (2,6%) 0 (0%) 0 (0%)
4 12 (85,7%) 37 (97,4%) 95 (99,0%) 72 (100%)
X 0 (0%) 0 (0%) 1 (1,0%) 0 (0%)
TNM (N) 0 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1,4%)
1 2 (14,3%) 2 (5,3%) 12 (12,5%) 11 (15,3%)
X 12 (85,7%) 36 (94,7%) 84 (87,5%) 60 (83,3%)
TNM (M) * 0 4 (28,6%) 17 (44,7%) 53 (55,2%) 47 (65,3%)
1 10 (71,4%) 21 (55,3%) 43 (44,8%) 25 (34,7%)
Metastaze hepatice ** Nu 6 (42,9%) 19 (50,0%) 59 (61,5%) 55 (76,4%)
da 8 (57,1%) 19 (50,0%) 37 (38,5%) 17 (23,6%)

Un efect semnificativ al variabilei în cauză asupra includerii în populația de QoL este indicat prin * (p <0,05) sau **(p> 0,01) (regresie logistică cu un factor de interacțiune între variabila respectivă și grupul de tratament). Nu au fost identificate interacțiuni semnificative între variabile și grupurile de tratament.

* ECOG. Grupul de oncologie oriental cooperativ (scala de performanță); UICC. Uniunea pentru Controlul Cancerului Internațional; TNM. TNM clasificarea UICC.

tabel 2

Valorile inițiale (media ± deviația standard) a valorilor scalei EORTC-QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic care au fost sau nu au putut participa la cel puțin o vizită de urmărire (respectiv, populația evaluabilă, cu 96 de pacienți tratați cu vasc și 72 de pacienți martor, iar populația non-evaluabilă, cu 14 pacienți tratați cu vâsc și 38 de pacienți de control). *
Scara EORTC grup Populație neevaluabilă Evaluablepopulation Factor pentru includerea în populația evaluabilă Populație evaluabilă, terapie cu vâsc față de control
Însemna SD Însemna SD Valoarea p Valoarea p
Calitatea globală a sănătății vasc 29.2 ± 7,1 32.0 ± 11,6 0.0385 0.1531
Control 29,4 ± 11,6 34.8 ± 13,2
Funcționarea rolurilor  vasc 56.0 ± 19,2 63.0 ± 18,0 0.7597 0.8847
Control 62.3 ± 20,4 63,4 ± 17,8
Funcționarea socială vasc 58.3 ± 22,4 61,5 ± 21,0 0.6133 0.2540
Control 67,1 ± 22,1 65.0 ± 19,4
Funcționare cognitivă vasc 71.4 ± 22,1 73.1 ± 21,4 0.8804 0.6199
Control 75,4 ± 23,2 74.8 ± 21,8
Funcționarea fizică  vasc 71.9 ± 13,4 76.7 ± 12,8 0.1265 0.7715
Control 71.1 ± 16,1 76,0 ± 15,3
Funcționarea emoțională vasc 71.4 ± 21,1 75,1 ± 19,7 0.6903 0.1408
Control 80.8 ± 18,8 79.4 ± 17,9
Durere vasc 52.4 ± 18,3 48.1 ± 17,9 0.3786 0.9120
Control 51.3 ± 17,9 48.4 ± 15,9
Oboseală vasc 50.0 ± 13,6 48,0 ± 15,7 0.5534 0.5467
Control 48.5 ± 18,9 46,6 ± 14,8
Pierderea apetitului  vasc 42.9 ± 24,2 37.2 ± 21,6 0.3954 0.3066
Control 37,7 ± 27,0 33.8 ± 20,6
Probleme financiare vasc 40,5 ± 23,3 39.2 ± 22,7 0.9385 0.0375
Control 31.6 ± 26,8 31.9 ± 22,0
Insomnie  vasc 35,7 ± 27,6 30,6 ± 25,0 0.3413 0.5266
Control 23.7 ± 26,7 28.2 ± 22,1
Greață / vărsături  vasc 15.5 ± 13,8 13.4 ± 14,2 0.5058 0.5229
Control 12.7 ± 17,5 14.8 ± 14,7
Diaree  vasc 0.0 ± 0,0 2.4 ± 8,7 0.6498 0.0517
Control 0.9 ± 5,4 0.5 ± 3,9
Constipație vasc 0.0 ± 0,0 0.7 ± 4,8 0.9883 0.1584
Control 0.0 ± 0,0 0.0 ± 0,0
Dispneea vasc 0.0 ± 0,0 0.0 ± 0,0
Control 0.0 ± 0,0 0.9 ± 7,9

* Cântarele de funcții sunt aranjate în ordine crescătoare a valorilor inițiale, iar scalările simptomelor sunt în ordine descrescătoare. O influență semnificativă a oricărei variabile particulare asupra incluziunii în populația QoL a fost determinată cu ajutorul regresiei logistice cu variabila respectivă și a interacțiunii dintre această variabilă și grupurile de tratament (factor de includere în populația evaluabilă). Cele două grupuri de tratament din cadrul populației evaluabile au fost comparate cu un test t.

Efectele care nu au putut fi estimate deoarece un factor a fost prea slab sunt desemnate cu o linie.

EORTC QLQ-C30. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar-Core 30;

SD, abaterea standard.

Tabelul 4

Numărul de chestionare completate și returnate de cei 220 de pacienți cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic care au primit tratament cu vâsc sau au fost în grupul martor netratat
Vizitați nr. Momentul de timp (luni) Ora de oră planificată (zi) Ora actuală a vizitei (Ziua) Nu s-a întors din cauza morții Drop-out * Numărul de chestionare așteptat Numărul de chestionare primite
Control
1 0 0 0-0 0 0 110 110 (100%)
2 1 31 19-69 7 0 103 72 (70%)
3 2 61 50-12 48 0 62 54 (87%)
4 3 92 84-131 69 0 41 32 (78%)
5 6 183 164-203 94 0 16 11 (69%)
6 9 275 260-279 103 2 5 3 (60%)
7 12 365 105 3 2 0 (0%)
vasc
1 0 0 0-0 0 0 110 110 (100%)
2 1 31 21-56 2 1 107 96 (90%)
3 2 61 49-89 26 1 83 76 (92%)
4 3 92 78-143 39 1 70 62 (89%)
5 6 183 169-238 67 2 41 34 (83%)
6 9 275 240-328 81 2 27 23 (83%)
7 12 365 363-425 91 0 19 17 (89%)

* 3 pacienți au renunțat din cauza unei contraindicații medicale și 2 au abandonat retragerea acordului de participare.

  • un scor ECOG de la 2 la 4 (raportul de probabilitate [OR] 2,85, interval de încredere 95% [CI] 1,45-5,62)

  • care nu au suferit o intervenție chirurgicală (OR 4,05, 95% CI 1,33-12,32)

  • UICC etapa IV (OR 2.51, CI 95% CI 1.29-4.88), datorată în majoritatea cazurilor metastazelor hepatice (OR 2.77, 95% CI 1.41-5.43)

  • valori scăzute pe scara EORTC-QLQ-C30 „calitate globală a sănătății” (SAU pentru o diferență de 10 puncte, 1.393; 95% CI 1.042-1.861).

Nu au existat interacțiuni semnificative între acești sau alți factori de risc și grupurile de tratament ( tabelele 1 și 2 ).

Analiza principală a tuturor celor 15 scale ale studiului EORTC QLQ-C30 a evidențiat o diferență semnificativă între cele două grupuri de tratament pe 13 scale; scaunele de constipație și dispnee au fost excepțiile. Relevanța clinică a diferenței dintre grupuri a fost mare pentru 6 din cele 13 scale cu diferențe semnificative și moderată pentru 5. Includerea unui termen de interacțiune între vizite și tratamentul în trial a crescut în general semnificația statistică a diferențelor între grupuri, cu două excepții scări legate de funcția socială și probleme financiare). Rezultatele analizei principale au fost confirmate în analiza non-parametrică, stratificată a sensibilității pentru toate scalele cu excepția scalei de constipație ( Tabelul 3 , eTable 1 ). Toate cele 15 scale ale EORTC QLQ-C30 sunt reprezentate în Figura 2 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este Dtsch_Arztebl_Int-111-0493_002.jpg

Modificările privind cele 15 scale de calitate a vieții ale chestionarului EORTC-QLQ-C30 față de valoarea inițială (media ± deviație standard) la pacienții cu cancer pancreatic la nivel local sau metastazat care au suferit cel puțin o examinare ulterioară. 96 de pacienți au fost tratați cu vâsc, iar 72 de pacienți de control nu au fost. Liniile de conectare din ce în ce mai palide sunt menite să reprezinte numărul scăzut de pacienți, așa cum se vede în tabelul 4 . Tabelele de date aferente, împreună cu o altă reprezentare stratificată în momentul decesului, cu tabelele cu date corespunzătoare, pot fi găsite în eSupliment, la fel ca datele brute pentru cifre.

Tabelul 3

Valorile estimate (Intervale de încredere medii și 95%) pentru diferențele dintre grupul tratat cu vasc și grupurile martor la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic în ceea ce privește diferențele medii față de valoarea inițială a variabilelor scalei EORTC-QLQ-C30 și greutatea corporală relativă
Scara EORTC Model mixt
Mediu [CI 95%] Valoarea p pentru tratamentul fără interacțiune valoarea p pentru tratamentul cu interacțiune Valoarea p pentru interacțiune „Vizitați × tratament”
Calitatea globală a sănătății 26.1
[22,7;29,6]
<0,001 <0,001 <0,001
Funcționarea rolurilor 17,8
[11,9;23,6]
<0,001 <0,001 <0,001
Funcționarea socială 11.4
[4,72; 18,16]
0.004 <0,001 0,506
Funcționare cognitivă 18.7
[11,8;25,6]
<0,001 <0,001 0.016
Funcționarea fizică 22.3
[17.6;27.1]
<0,001 <0,001 <0,001
Funcționarea emoțională 19.5
[13.6;25,4]
<0,001 <0,001 0.045
Durere -23.0
[-29.0;-17.0]
<0,001 <0,001 <0,001
Oboseală -30.6
[-36.1;-25.0]
<0,001 <0,001 <0,001
Pierderea apetitului -43.9
[-51.0;-36; 7]
<0,001 <0,001 0.031
Probleme financiare -15.6
[-23.1;-8.2]
<0,001 <0,001 0.626
Insomnie -37.2
[-45.8;-28.6]
<0,001 <0,001 <0,001
Greață / vărsături -10.9
[-16.0;-5.9]
<0,001 <0,001 <0,001
Diaree -4.5
[-7.3;-1.7]
0,005 <0,001 0.028
Constipație -1.3
[-2.8;0,1]
0.140 0.026 0.121
Dificultăți de respirație -0.8
[-2.5;0,8]
0.320 0,339 0.040
Greutatea corporală [variație% față de valoarea inițială] 8,56
[7,0;10.0]
<0,001 <0,001 <0,001

Cântarele de funcții sunt aranjate în ordine crescătoare a valorilor de bază, iar scalările simptomelor sunt în ordine descrescătoare. Analiza principală este modelul mixt, fără nicio interacțiune între tratamentul și vizitele; analizele de sensibilitate sunt modelul mixt cu interacțiune, stratificat de momentul ultimei vizite regulate de urmărire. Pentru fiecare analiză individuală, valorile p ale scalelor de calitate a vieții au fost ajustate pentru teste multiple cu corecția Bonferroni-Holm.

EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Questionnaire-Core 30; CI, interval de încredere.

Etable

Testările stratificate Van Elteren referitoare la tabelul 3 din articol: diferențele dintre vâsc și grupurile martor în modificări medii față de valorile inițiale ale variabilelor scalei EORTC-QLQ-C30 și greutății corporale la pacienții cu carcinom pancreatic local avansat sau metastatic *
Scară EORTC Stratificate teste Van Elteren
Valoarea p pentru compararea mijloacelor Valoarea p pentru compararea mediilor Valoarea p pentru compararea celor mai grave valori Valoarea p pentru compararea ultimelor valori
Calitatea globală a sănătății <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Funcționarea rolurilor <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Funcționarea socială 0,019 0.004 0.040 0,001
Funcționare cognitivă <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Funcționarea fizică <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Funcționarea emoțională <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Durere <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Oboseală <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Pierderea apetitului <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Probleme financiare 0,019 0.027 0.040 0,005
Insomnie <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Greață / vărsături <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Diaree 0.243 0.289 0.325 0.004
Constipație 1.000 0,379 1.000 1.000
Dispneea 1.000 0.425 1.000 0,005
Greutatea corporală [variație% față de valoarea inițială] <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

* Scalele funcționale sunt aranjate în ordine crescătoare a valorilor de bază, iar scara de manifestare a bolii în ordine descrescătoare. Aceste analize de sensibilitate sunt analize non-parametrice ale a 4 variabile legate de cursul scalelor EORTC-QLQ-C30 (valoarea mediană, cea mai slabă, ultima valoare măsurată), stratificată în funcție de momentul ultimei vizite de monitorizare programate în mod regulat . Pentru fiecare analiză individuală, valorile p ale scalelor de calitate a vieții au fost ajustate pentru teste multiple cu corecția Bonferroni-Holm.

EORTC QLQ-C30; Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionarul-Core 30.

Cinci pacienți din grupul de tratament cu vâsc (4,5%) și 51 în grupul martor (46,4%) au pierdut în greutate în timpul studiului. Pe baza tuturor vizitelor de urmărire, pacienții din grupul de vâsc au obținut 5,3% din greutatea inițială, în timp ce pacienții din lotul martor au pierdut 3,2% (p <0,001). Această diferență, de asemenea, a fost confirmată în toate analizele de sensibilitate ( Figura 1 , Tabelul 3 , eTablu 1 ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este Dtsch_Arztebl_Int-111-0493_001.jpg

Modificări ale greutății corporale față de valoarea inițială (în procente, medie ± deviație standard) la pacienții cu cancer pancreatic avansat local sau metastatic, care au urmat cel puțin un examen de urmărire (96 de pacienți au fost tratați cu vâsc și 72 de pacienți de control nu au fost). Modificările procentuale față de valoarea inițială au fost în mod constant diferite între cele două grupuri din modelul mixt, atât cu și fără interacțiuni, cât și în analize stratificate non-parametrice.

Discuţie

Pacienții cu carcinom pancreatic avansat local sau metastatic care au fost tratați cu vâsc au avut o calitate mai bună a vieții și supraviețuirea globală mai lungă decât pacienții din grupul martor. Nu s-au observat efecte secundare ale vascului, iar pacienții din grupul de tratament cu vasc au avut simptome mai puțin frecvente și mai puțin severe legate de boală ( 11 ). Pe baza analizei planificate de supraviețuire și siguranță a 220 de pacienți, IDMC a recomandat încetarea anticipată a studiului, așa cum prevede protocolul.

Condiția clinică inițială a pacienților a fost cea mai gravă pe scalele EORTC-QLQ-C30 privind calitatea globală a sănătății, funcția fizică, durerea, oboseala, pierderea apetitului, insomnia și greața / vărsăturile.Faptul că tocmai valorile de pe aceste scale (care prezintă cea mai mare relevanță pentru pacienți) care s-au îmbunătățit în cea mai mare măsură în grupul de tratament cu vâsc, ar putea fi considerate ca reflectând regresia la mijloc; pacienții din grupul martor nu au manifestat acest efect, dar au prezentat o agravare suplimentară la toate aceste scale. Lipsa sensibilității diareei EORTC-QLQ-C30 și a scalei de constipație la pacienții cu carcinom pancreatic este deja cunoscută ( 19 ), iar scara de dispnee pare a fi irelevantă pentru acest grup de pacienți. Cursul valorilor pe scala de pierdere a apetitului urmărit cu greutatea corporală a pacienților în ambele grupuri a arătat că pacienții de control au avut, în general, o pierdere progresivă a poftei de mâncare, împreună cu scăderea progresivă a greutății, în timp ce pacienții tratați cu vâsc nu se mai plângeau de pierderea apetitului Au crescut în greutate.

Studiul nu a fost intenționat orbit, deoarece tratamentul cu vâsc este presupus a fi inițiat cu o creștere a dozei până când produce reacții cutanate locale de o anumită dimensiune, manifestări temporare asemănătoare gripei și o creștere ușoară a temperaturii. Conform recomandărilor de tratament, aceste manifestări indică faptul că doza este optimă. Apariția simultană a acestor manifestări și dinamica acestora nu poate fi realizată prin utilizarea unui medicament placebo. Conform liniilor directoare ale Administrației Statelor Unite pentru Alimentație și Medicamente, un design deschis este o opțiune acceptabilă pentru studii care urmăresc studierea supraviețuirii globale ca obiectiv final primar ( 20 ). Pe de altă parte, raportarea subiectivă a pacienților privind calitatea vieții trebuie interpretată cu un grad de precauție, deoarece poate fi supusă unor efecte distorsionante de diferite tipuri, incluzând diferențierea de complianță (tendința de aprindere) și alte diferențe legate de tratament ( performanță părtinitoare) între cele două grupuri. Pentru a menține astfel de distorsiuni la minim, tuturor pacienților li s-a oferit un regim centralizat, nemodificat, de asistență optimă, optimizat în funcție de condițiile locale, la sediul studiului. Rata de abandon foarte scăzută în ambele grupuri pare să indice faptul că această măsură a fost eficace. Deoarece medicii de studiu nu au intervenit în alt mod decât să administreze medicamente și să examineze pacienții la vizitele lor de urmărire programate regulat, nu s-ar aștepta nici un grad major de prejudecată de performanță care ar fi cauzată de frecvența variabilă a contactului cu medicul. Într-adevăr, lipsa totală a oricărei așteptări de succes din tratamentul vâscului din partea medicilor și pacienților sârbi ar fi putut contracara eventualele efecte distorsionante care ar fi favorizat un rezultat pozitiv. Mai mult, o revizuire Cochrane ( 21 ) din 202 de studii controlate care implică un total de 16 566 de pacienți a arătat că, în studiile cu obiective finale distribuite sau binare, cum ar fi datele privind calitatea vieții în acest studiu, constatările privind eficacitatea nu au diferif semnificativ cu utilizarea unui grup de control orb (cu placebo) versus un blocaj (deschis).

Lipsa frecventă de confirmare histologică a diagnosticelor în acest studiu a fost în mare parte determinată de opinia dominantă în centrele sârbe participante, că biopsia tumorală directă creează riscul unei fistule pancreatice. Medicii sârbi consideră histologia tumorală inutilă în principiu dacă tumora se află într-o etapă inoperabilă local (infiltrarea arterei și venei mezenterice, rădăcina mezenterică, spațiul retroperitoneal și vasele principale de sânge). Studiile de imagistică care prezintă implicarea canceroasă a corpului și a coastei pancreasului, împreună cu metastazele din ficat sau din peritoneu, sunt considerate adecvate pentru stabilirea diagnosticului.

În 2009, în Serbia erau prezenți 450 de bărbați și 357 de femei cu diagnosticul primar de carcinom pancreatic ( 22 ); pentru un subgrup al acestor pacienți, nu a fost considerat altceva decât cel mai bun tratament de susținere. În centrul de înscriere în studiu, 238 de astfel de pacienți au fost trimise de serviciul de consultare oncologică sârbă pentru a fi supuși examinării pentru proces. Pacienții recrutați pot fi considerați reprezentativi pentru întregul grup de pacienți din această clasă.

În stadiile foarte avansate ale cancerului, medicii, pacienții înșiși și rudele (în unele cazuri) care reprezintă interesul superior al pacienților trebuie să ia în considerare dacă este încă rezonabil să se administreze tratamentele convenționale menite să prelungească viața, având în vedere probabilitatea lor scăzută de succes. Deși tratamentele de a doua generație de prelungire a vieții sunt acum disponibile în Germania, pacienții nu primesc adesea decât cea mai bună asistență de susținere, deoarece aceste tratamente pot avea efecte secundare marcate. Rezultatele studiului de față sugerează că tratamentul cu vâsc poate fi dat în astfel de situații, deoarece practic nu are efecte secundare, îmbunătățește calitatea vieții și prelungește supraviețuirea. Ar fi, de asemenea, rezonabil pentru studiile clinice viitoare de a studia efectul vascului în combinație cu tratamentul convențional.

Mesaje cheie

  • Pacienții cu carcinom pancreatic avansat trebuie să cântărească efectele secundare ale tratamentelor convenționale împotriva probabilității lor scăzute de succes.

  • Tratamentul cu vasc s-a dovedit a îmbunătăți calitatea globală a sănătății, evaluată de EORTC QLQ-C30.

  • Diferența mediană intergrup a calității globale a sănătății a fost de 26,1 puncte (95% interval de încredere 22,7 până la 29,6), cu diferențe ulterioare de dimensiuni diferite în ceea ce privește pierderea apetitului (-43,9 [-51,0 – 36,7]), oboseală (- 30,6 [-36,1 până la -25,0]), durere (-23,0 [-29,0 până la -17,0)) și greață (-10,9 [-16,9 până la -5,9]). Toate aceste diferențe au fost semnificative din punct de vedere statistic, cu p <0,001.

  • În medie, pacienții din grupul de vâsc au câștigat 5,3% din greutatea inițială, în timp ce pacienții din lotul martor au pierdut 3,2% (diferență inter-grup 8,5% [7,0% până la 10,0%], p <0,001).Acest rezultat a fost în concordanță cu îmbunătățirea pierderii apetitului raportată de pacienții care au fost tratați cu vâsc.

  • La pacienții cu carcinom pancreatic avansat, tratamentul cu vasc prelungește supraviețuirea și îmbunătățește calitatea vieții.

Logo-ul dai

Link to Publisher's site
Dtsch Arztebl Int . 2014 iulie; 111 (29-30): 493-502.
Publicat online 2014 iulie 21. doi: 10.3238 / arztebl.2014.0493
PMCID: PMC4150026
PMID: 25142075
Articol original
Calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului cu vasc
Un studiu controlat, randomizat
Wilfried Tröger , dr. Rer. Nat., 1, * Danijel Galun , Prof. Dr. med., 2 Marcus Reif , Dr. rer. Nat., 3 Agnes Schumann , Dipl.-mat., 3 Nikola Stankovic , Dr. med., 4 și Miroslav Milicevic , Prof. Dr. med. 5

Recunoasteri

Traducere din limba germană originală de către Ethan Taub, MD

Autorii mulțumesc participanților la studiu și Dr. D. Basarić (medicul asistent), K. Stokuća (asistenta medicală) și asistenții medicali din CCS; R. Beutke și S. Weippert (gestionarea datelor); și medicii care au făcut referire la pacienți și au transmis documentația diagnosticelor și rapoartelor lor operative, care au fost: Prof. Dr. S. Knežević, Prof. Dr. S. Ostojić, Prof. Dr. M. Petrović, Doc. Dr. D. Radenković, Prof. Dr. M. Kerkez, Doc. Dr. S. Matić, Dr. P. Bulajić, Dr. Z. Ðorđević, Dr. I. Pavlović, Dr. D. Knežević, Dr. N. Grubor, Dr. M. Jagodić, Dr. I. Pejović, Dr. Z. Ražnatović, Dr. M. Jovanović, Dr. N. Zarić, Dr. D. Jezdić, Dr. D. Veličković, Dr. G. Barišić, Dr. A. Antić și Dr. V. Dugalić din diferite diviziuni a departamentului chirurgical al CSC; Prof. Dr. Ž. Laušević, dr. M. Gvozdenović, dr. G. Kaljević, dr. P. Savic și dr. V. Resanović din diferitele divizii ale departamentului de urgență al CSC; Prof. Dr. D. Bilanović, Dr. B. Tošković și Dr. V. Kovčin de la KBC Bežanijska Kosa; Dr. A. Filipović, Dr. V. Cijan și Dr. Z. Bokun de la KBC Zvezdara, precum și Dr. R. Marković de CC Kragujevac, Dr. D. Dabic de ZC Čačak și Dr. B. Jovanović de la ZC Pojarevaț.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese

Procesul descris aici a fost susținut financiar de către Asociația Elvețiană de Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV (VfK), Schweiz) ca sponsor unic. VfK nu a avut nicio influență asupra planificării și desfășurării procesului sau asupra evaluării și publicării constatărilor sale. VfK primește taxe de licență pentru prepararea substanței active pentru medicamentul de insec Iscador comercial disponibil de la Weleda AG, compania care a obținut aprobarea pentru medicament. VfK este o organizație non-profit și este obligată să utilizeze veniturile sale pentru cercetarea cancerului. Weleda AG nu a fost nici sponsorul acestui studiu, așa cum este definit de Legea farmaceutică germană și nici finanțatorul procesului. Weleda AG, totuși, a produs drogul de studiu ca lot separat și a fost plătit pentru acest lucru de către VfK. Wilfried Tröger, Marcus Reif și Agnes Schumann sunt de asemenea implicați în realizarea altor studii pentru VfK. Toți autorii declară că nu există un conflict de interese.

Referințe

1. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, Langversion 1.0, 2013. AWMF Registernummer: 032-010OL. 2013 Google Scholar ]
2. Bayraktar S, Bayraktar UD, Rocha-Lima CM. Evoluții recente în chimioterapia paliativă pentru cancerul pancreatic local avansat și metastatic. World J Gastroenterol. 2010; 16 : 673-682. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
3. Boeck S, Bruns CJ, Sargent M, Schafer C, Seufferlein T, Jauch KW, și colab. Tratamentul oncologic actual al pacienților cu cancer pancreatic din Germania: rezultate dintr-un sondaj național în numele Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie și Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie al Societății de Cancer din Germania. Oncologie. 2009; 77 : 40-48. PubMed ] Google Scholar ]
4. Cascinu S, Falconi M, Valentini V, Jelic S. Cancer pancreatic: ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol. 2010; 21 Suppl 5 : v55-v58. PubMed ] Google Scholar ]
5. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, și colab. FOLFIRINOX versus Gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 1817-1825. PubMed ] Google Scholar ]
6. Walker EJ, Ko AH. Dincolo de chimioterapia de prima linie pentru cancerul pancreatic avansat: O gamă largă de opțiuni terapeutice? World J Gastroenterol. 2014; 20 : 2224-2236. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari ale albumului Viscum L la animale și la om – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med.2011; 11 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapia vascului în oncologie. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2 CD003297. PubMed ] Google Scholar ]
9. Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS. Terapia moleculară a vascului: prieten sau dușman în protocoalele antitumorale stabilite? Un studiu multicentric, controlat, retrospectiv, în domeniul cancerului pancreatic. Curr Mol Med. 2010; 10 : 430-439. PubMed ] Google Scholar ]
10. Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum demonstrează două exemple de cercetare a vascului. Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd. 2004; 11 : 18-22. PubMed ] Google Scholar ]
11. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L] terapia extrasă la pacienții cu cancer pancreatic avansat local sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer. 2013; 49 : 3788-3797. PubMed ] Google Scholar ]
12. Kienle GS, Kiene H. Articolul revizuit: Influența extractelor Viscum album L (european vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther. 2010; 9 : 142-157. PubMed ] Google Scholar ]
13. Schaefermeyer G, Schaefermeyer H. Tratamentul cancerului pancreatic cu album Viscum (Iscador): un studiu retrospectiv al 292 de pacienți 1986-1996. Complement Ther Med. 1998; 6 : 172-177. Google Scholar ]
14. Fayers PM, Aaronson NK, Bjordal K, Groenvold M, Curran D, Bottomley A. Manualul de notare EORTC QLQ-C30 ediția a 3  a. Bruxelles: Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului. Grupul de calitate a vieții EORTC. 2001 Google Scholar ]
15. Calvert M, Blazeby J, Altman DG, Revicki DA, Moher D, Brundage MD. Raportarea rezultatelor raportate de pacienți în studiile randomizate: extensia CONSORT PRO. J Am Med Assoc. 2013; 309 : 814-822. PubMed ] Google Scholar ]
16. van Elteren PH. La combinația testelor independente cu două probe din Wilcoxon. Buletinul Institutului Internațional de Statistică. 1960; 37 : 351-361. Google Scholar ]
17. Horn M, Vollandt R. Fischer-Verlag. Stuttgart: 1995. Teste multiple și valori de referință. Google Scholar ]
18. Persona D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J. Interpretarea semnificației schimbărilor în scorurile de calitate a vieții legate de sănătate. J Clin Oncol. 1998; 16 : 139-144. PubMed ] Google Scholar ]
19. Fitzsimmons D, Johnson CD, George S, și colab. Dezvoltarea unui modul de chestionare privind calitatea vieții (QoL) pentru completarea chestionarului QoL pentru cancerul de bază, QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic Grupul de studiu EORTC privind calitatea vieții. Eur J Cancer. 1999; 35 : 939-941. PubMed ] Google Scholar ]
20. FDA. Ghid pentru industrie. Punctele finale ale studiului clinic pentru aprobarea medicamentelor pentru cancer și biologici. www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071590.pdf. Accesat ultima dată pe 9 septembrie 2013. Google Scholar ]
21. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Intervențiile placebo pentru toate condițiile clinice. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 20 (1) CD003974. PubMed ] Google Scholar ]
22. Mihajlovic J, Pechlivanoglou P, Miladinov-Mikov M, Zivkovic S, Postma MJ. Cancer incidența și mortalitatea în Serbia 1999-2009. BMC Cancer. 2013; 13 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ]Google Scholar ]

Articolele de la Deutsches Ärzteblatt International sunt oferite aici prin amabilitatea firmei Deutscher Arzte-Verlag GmbH

vasc Intratumoral (Viscum album L) Terapie la pacienții cu cancer de pancreas inoperabil: o analiză retrospectivă.

Abstract

Carcinomul pancreatic rămâne una dintre principalele cauze ale decesului cauzat de cancer. Intratumorala aplicăre a agenților anticanceri este discutată ca o metodă promițătoare pentru tumorile solide cum ar fi cancerul pancreatic. Ecografia endoscopică oferă un instrument bun pentru examinarea și tratarea pancreasului. Vâscul european (Viscum album L) este un fitoterapeutic utilizat în mod obișnuit în oncologia integrativă în Europa Centrală. Folosirea sa complementară urmărește să inducă imunostimularea și efectele antitumorale, precum și să atenueze efectele secundare chemoterapeutice. Intratumorala utilizare de vâsc a indus răspunsul tumorilor locale în diverse entități de cancer. Această utilizare neetichetă trebuie validată cu atenție în ceea ce privește siguranța și beneficiile. Aici raportăm 39 de pacienți cu cancer pancreatic avansat, inoperabil, care au primit în total 223 de aplicații intratumorale de vâsc, ultrasunete endoscopice ghidate sau sub control ultrasonografic transabdominal. Nu au fost raportate evenimente severe legate de procedură. Reacțiile adverse la medicament au fost, în principal, creșterea temperaturii corporale sau febră la 14% și respectiv la 11% din cazuri. Alte reacții adverse la medicament, cum ar fi durerea sau greața, au apărut în mai puțin de 7% din proceduri. Nu a fost înregistrată nicio reacție adversă severă la medicament. Pacienții au primit chimioterapie standard de primă și a doua linie și au suferit intervenții chirurgicale paliative adecvate, precum și o aplicare adițională subcutanată și parțial intravenoasă de vâsc.O supraviețuire mediană de 11 luni a fost observată pentru toți pacienții, respectiv 11,8 și respectiv 8,3 luni pentru stadiile III și IV, respectiv.Datorită setării terapeutice multimodale și lipsei unui grup de control, efectul administrării de vâsc intratumoral singur rămâne neclar. Această analiză retrospectivă sugerează că vasul intratumoral-aplicat ar putea contribui la îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic.În concluzie, cererea este fezabilă și sigură, iar eficacitatea acesteia trebuie evaluată într-un studiu controlat, randomizat.

 2014 Jul; 13 (4): 332-40. doi: 10.1177 / 1534735413513637. Epub 2013 19 decembrie. 
Schad F 1 , Atxner J 2 , Buchwald D 3 , Happe A 2 , Popp S 2 , Kröz M 4 , Matthes H 4 .

1
Spitalul Havelhoehe, Berlin, Germania Institutul de Cercetare Havelhoehe, Berlin, Germania fschad@havelhoehe.de.
2
Institutul de Cercetare Havelhoehe, Berlin, Germania.
3
Spitalul Havelhoehe, Berlin, Germania.
4
Spitalul Havelhoehe, Berlin, Germania Institutul de Cercetare Havelhoehe, Berlin, Germania.

CUVINTE CHEIE:

Albumul Viscum; endoscopic ultrasunete; intratumoral; vase de vasc? cancer pancreatic

PMID: 
24363283 
DOI: 
10.1177 / 1534735413513637

Supraviețuirea fără tumori pe termen lung la pacienții cu carcinom pancreatic metastatic cu FOLFIRINOX / Mitomycin,  febră  indusa de  extractele  Viscum album in doze mari și rezecția R0 ulterioară

Abstract

Argumentare:

Cancerul pancreatic metastatic are un prognostic prost. Mulți pacienți caută îngrijiri integrative ca pe un add-on pentru tratamentul convențional al cancerului. Viscum extract de albume (VAE) – utilizate în mod clar ca adjuvant la tratamentul cancerului – au proprietăți citotoxice, apoptotice și imunostimulatoare. Un beneficiu statistic semnificativ de supraviețuire a fost demonstrat pentru VAE în cancerul pancreatic avansat.

Preocupările și diagnosticul pacientului:

Un pacient în vârstă de 28 de ani prezentat cu icter fără durere și a fost ulterior diagnosticat ca adenocarcinom pancreatic cu metastaze hepatice.

intervenţii:

El a fost tratat cu FOLFIRINOX / Mitomycin, hipertermie și VAE care provoacă febra.

rezultate:

Ulterior, metastazele hepatice au regresat. Intervenția chirurgicală a implicat rezecția R0 cu succes a tumorii primare, precum și o rezecție hepatică atipică. O recidivă a fost din nou tratată cu FOLFIRINOX / Mitomycin și hipertermie. La publicarea acestui raport, la 49 de luni după diagnosticul inițial, pacientul prezintă o stare bună și este nerestricționat în ceea ce privește calitatea vieții (până la publicare).

Lecții:

Acest caz demonstrează rezultatul favorabil al unui pacient cu cancer pancreatic metastatic în urma tratamentului cu chimioterapie, medicină integrativă și excizie chirurgicală. Deoarece alte rezultate pozitive la pacienții cu cancer pancreatic sunt legate de evenimente inflamatorii, presupunem că efectele imunologice ale VAE au contribuit la rezultatul favorabil de aici. Pe baza acestui caz, și a celorlalte rezultate pozitive ale utilizării VAE în cancerul pancreatic, investigațiile suplimentare par foarte importante.

1. Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este o malignitate comună (incidență 12,4 / 100,000 în SUA), cu prognostic scăzut (supraviețuirea de 5 ani de 2%), în special în cazurile cu boală metastatică (o supraviețuire medie de 3,7 luni 3 ] și 6,4 luni, în ciuda chimioterapiei). 4 ] În toate cazurile, în care rezecția R0 pare a fi fezabilă, se recomandă intervenția chirurgicală. Chimioterapia este recomandată ca tratament primar sau adjuvant.Tipul de regim de chimioterapie este ales în funcție de stadiul tumorii și de starea de performanță a pacientului. Pentru boala metastatică, FOLFIRINOX paliativ oferă cele mai bune rezultate în ceea ce privește calitatea vieții și supraviețuirea; totuși, datorită toxicității sale înalte, este limitată la pacienții mai tineri cu o stare generală favorabilă. 5 ]

Extractele de albine Viscum (VAE) – extracte apoase din vascul european (Viscum album L.) – posedă o varietate de proprietăți antineoplazice, incluzând efecte citotoxice, inducție apoptoză, stimulare imună, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu, factorul de creștere β și matrice- metalloproteinaze), reducerea migrării celulare și interferența cu angiogeneza tumorală. 6 – 8 ] Compușii farmacologic activi includ lectinele de vâsc (ML), viscotoxinele, oligo- și polizaharidele, flavonoidele și acizii triterpenici. 8 ]Diferite forme injectabile de preparate VAE (de obicei pentru utilizare subcutanată sau, în unele cazuri, pentru aplicare intralesională sau intravenoasă) sunt disponibile în comerț și sunt utilizate ca terapie de susținere la pacienții cu cancer. 9 ] Pe lângă o gamă mai frecventă de efecte secundare, cum ar fi eritemul la locul injectării, febra, simptome asemănătoare gripei și, mai rar, reacții pseudo alergice, VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari. În cadrul unui studiu randomizat, de fază III, cu 220 de pacienți, a fost înregistrat un beneficiu de supraviețuire de 2,1 luni (raport hazard = 0,49; P <.0001) în cazurile de cancer pancreatic avansat inoperabil tratat cu VAE. Comparativ cu grupul de control, care a primit cel mai bun ajutor de susținere, grupul VAE a demonstrat rezultate mai bune pentru mai mulți parametri de calitate a vieții și a prezentat efecte pozitive de creștere în greutate. 10 , 11 ] Acest rezultat este în concordanță cu anchetele anterioare, deși acestea au o calitate metodologică inferioară. 12 ]

Prezentăm un caz de tânăr pacient cu PC avansat, tratați cu tratament standard și adăugat hipertermie și VAE, ceea ce duce la răspuns la tratament și supraviețuire pe termen lung. Cazul este prezentat în conformitate cu ghidul CARE. 13 ]

2. Prezentarea cazului

Un manager de marketing caucazian, de 28 de ani, fără antecedente familiale de cancer, a prezentat un icter fără durere. El a fost inițial diagnosticat cu obstrucție a ductului biliar, cel mai probabil rezultând din adenomul ampular fără creșterea valorilor markerilor tumorali. Șase luni mai târziu, pacientul a suferit o laparotomie exploratorie, care a prezentat surprinzător un adenocarcinom al capului pancreatic (56 × 40 mm) și metastaze hepatice (26 × 20 mm în segmentul II / III, 18 × 12 mm în segmentul V și 5 diametrul mm în segmentul VIII) (cT4, cN1, cM1: stadiul IV al UICC). Analiza histologică a biopsiei metastazelor hepatice a arătat un adenocarcinom ductal moderat diferențiat, prezentând pleomorfism nuclear nuclear moderat, mitoze multiple atipice și o expresie puternică a proteinei citokeratin-7 și S100, dar fără colorare cu citokeratină-20 (vezi Fig.1 ). 1 ). Suportul antigenului carbohidrat 19-9 a fost crescut la 895,5 U / mL, în timp ce antigenul carcinoembrionic a fost în intervalul normal. Ca parte a planului de tratament paliativ, pacientul a fost inițiat pe un prim ciclu de chimioterapie (2 tratamente cu interval de 7 zile) de FOLFOX / Mitomycin (administrat sub formă de bolus intravenos de mitomycin C 5 mg, urmat de perfuzie de 30 de minute de oxaliplatină 50 mg, o perfuzie de leucovorină 400 mg pe o oră, un bol de fluorouracil 500 mg și o perfuzie continuă de 24 de ore continuu de 1000 mg). Acest lucru a fost susținut cu tratamente medicale integrative suplimentare, cum ar fi hipertermia (hipertermia profundă locoregională în abdomenul superior cu Oncotherm-EHY2010 / 3010 și hipertermia întregului corp) și agenții fitoterapeutici și suplimentari.Acestea au inclus extracte din armurariu /ciulin de lapte, extract de frunze de anghinare, zinc, seleniu, vitamina D și enzime pancreatice. După un al doilea ciclu de chimioterapie (2 tratamente cu un interval de 7 zile), care a fost efectuat pe un protocol FOLFIRINOX / Mitomycin (bolus intravenos de mitomycin C 5 mg, urmat de perfuzie de oxaliplatină 50 mg, perfuzie concomitentă de irinotecan 80 mg, o perfuzie de leucovorină 400 mg pe două ore, un bol de fluorouracil 500 mg și o perfuzie continuă continuă de 24 de ore de 1500 mg), o tomografie CT a arătat o regresie a 2 metastaze hepatice (de la 26 × 20 până la 13 mm în diametru și de la 18 × 12 mm la 12 × 10 mm). O altă metastază a rămas totuși în mare parte neschimbată (de la 5 la 6 mm).Pacientului i s-a administrat VAE atât subcutanat (AbnobaViscum Fraxini 40 mg, conținând 700 ng / mg ML și 4,75 μg / mg viscotoxină), cât și intralezional, prin endosonografie direct în tumora primară (AbnobaViscum Fraxini 80 mg). Pacientul a dezvoltat ulterior febră până la 39,9 ° C, care a fost bine tolerată cu înlocuirea fluidului. La locul injectării subcutanate, s-a dezvoltat o reacție cutanată auto-limită locală (eritem, umflare, indurare și mâncărime). Tratamentul VAE subcutanat a fost continuat cu VAE săptămânal VAE (Iscucin salicis Stärke H, 5 mg VAE / ml, ML: 5900 ng / ml) 14 ] și VAE săptămânal foarte diluat (Iscucin salicis Stärke A, diluție mare 1: 024 x 10). 13 ] După 2 săptămâni, pacientul a oprit tratamentul cu VAE datorită reacțiilor de febră mare după injecțiile cu doze mari; după tratamentul cu VAE foarte diluat, pacientul a descris de asemenea o creștere a temperaturii de aproximativ 1 ° C. FOLFIRINOX a fost continuat pentru încă 2 cicluri. La următoarea scanare CT, nu s-au detectat metastaze hepatice.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13243-g001.jpg

(A) Metastazele hepatice ale unui adenocarcinom cu imunofenotip ([B] CK 7 pos, [C] S100P pos., [D] CK 20 neg.) A primarului în tractul gastrointestinal superior (în special adenocarcinomul pancreatic pancreatic) înainte de tratament (volum maxim 10 ×).

 

Datorită acestui răspuns favorabil al tratamentului, un panel multidisciplinar al bordelor de tumori a decis să efectueze o rezecție a tumorii primare și a leziunilor hepatice. A fost efectuată o pancreaticoduodenectomie păstrăv preservătoare cu rezecție hepatică atipică (Fig.2-2 pentru tumora rezecată și Fig.33 pentru situs), împreună cu o rezecție histopatologică R0 La locul metastazelor hepatice , țesutul a prezentat leziuni necrotice, fără celule tumorale viabile (vezi figura 4 ). Tumora primară a fost clasificată ca un adenocarcinom ductal al capului pancreatic, cu metastază la nivelul ganglionilor limfatici și invazie perineurală (ypT1, ypN1 (mi) (1/29), L0, V0, Pn1, R0, Gx). Regresia histopatologică a tumorii a fost clasificată ca un „răspuns major”15 ] În timpul cursului postoperator, pacientul a suferit repetarea laparotomiilor din cauza unei complicații a fistulei pancreatice, dar a fost recuperată și a fost evacuată după un ședere prelungită în spital. La opt luni după operație, pacientul a rămas bine și nu a prezentat nicio limitare a calității vieții. El și-a menținut capacitatea maximă și a continuat să lucreze în slujba sa. După o urmărire postoperatorie de 27 luni (33 de luni după diagnosticarea inițială), pacientul a prezentat markeri tumorali crescuți (CA19-9: 291,4 U / mL), iar celulele tumorale au fost găsite în biopsii cozii pancreatice.Pacientul a fost tratat cu 2 cicluri de FOLFIRINOX / Mitomycin cu hipertermie și recuperat după acest tratament. Pentru a preveni alte recidive, a fost efectuată extirparea completă a pancreasului și splinei rămase. Analiza patologică a prezentat invazii tumorale multifocale în țesutul pancreatic și 2 metastaze ale nodulilor limfatici (de 23 de noduri); limita minimă de rezecție a fost de 1 mm (marja de rezecție circumferențială pozitivă). Pacientul prezintă starea bună, este nerestricționat în calitatea vieții și lucrează cu normă întreagă la locul de muncă, la 49 de luni de la diagnosticarea inițială (pînă la publicare, pentru detalii privind cursul vezi Fig.5.5 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13243-g002.jpg

Tumora pacientului după excizia chirurgicală.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13243-g003.jpg

Site-ul chirurgical al pacientului după îndepărtarea tumorii pacienților.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13243-g004.jpg

Examenul pancreaticoduodenectomiei conservatoare de Pylorus și metastazele hepatice după tratament neoadjuvant care prezintă un răspuns histopatologic major (14): (A) țesut pancreatic cu fibroză densă și grupuri unice de celule tumorale / carcinom rezidual (HE, vol. (B) celule tumorale reziduale, o mărire superioară a lui A (volum mare 40 ×). (C) Micrometastaza la un ganglion limfatic regional peripancreatic (Obj.-magn. 10 ×).(D) Regresia tumorală completă a unei metastaze hepatice cu necroză, fibroză și fără celule canceroase reziduale (HE, vol.-magn, 1 ×). (E) Reacție inflamatorie resorptivă cu histiocite, celule giant multinucleate și limfocite multinucleate, mărire mai mare a D (HE, vol.-magn, 10 ×).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13243-g005.jpg

Cronologia pacientului cu cancer pancreatic metastatic.

3. Discuție

Raportul de caz actual detaliază supraviețuirea îndelungată (49 de luni) a unui pacient cu un cancer pancreatic metastatic inițial inoperabil, care, după tratament, a suferit o regresie completă a metastazelor hepatice. A fost efectuată o rezecție de succes R0. Măsurile terapeutice au inclus 1 ciclu de FOLFOX / Mitomycin, 3 cicluri de FOLFIRINOX / Mitomycin, 4 cicluri de FOLFIRINOX / Mitomycin după recidive, tratament chirurgical și intervenții medicale integrative, cum ar fi administrarea VAE locală și sistemică, având ca rezultat reacții imunologice puternice (febră mare, eritemul, umflarea, indurarea și mâncărime la locul injectării).

La stabilirea PC, tratamentul neoadjuvant cu FOLFIRINOX este de obicei luat în considerare numai la pacienții cu tumori limită, dar nu este de obicei luat în considerare la pacienții cu boală metastatică.

Răspunsul complet după tratamentul cu FOLFIRINOX este rar. De exemplu, în studiul PRODIGE 4 ACCORD 11, dintre cei 171 de pacienți cu PC metastazat care au primit o mediană de 10 cicluri de FOLFIRINOX, a existat doar o singură remisiune completă. Mai mult, într-un studiu efectuat de Hackert et al, 17 ] dintre cei 125 de pacienți diagnosticați cu PC local avansat, nerezectabil și care au fost tratați cu FOLFIRINIOX neoadjuvant și, dacă este posibil, au suferit o intervenție chirurgicală, doar 2 pacienți au ajuns la UICC etapa 0. Două alte remisiuni complete ale PC-ului metastatic și un alt caz de remisie a PC-ului de rezecție limită au fost descrise ca având loc după 8 și 13 cicluri de FOLFIRINOX. 18 , 19 ]Evenimentul rar de regresie spontană la PC este adesea asociat cu febră. La un pacient cu PC metastatic care a suferit o remisiune completă a metastazelor hepatice după tratamentul cu FOLFIRINOX, a fost raportat un eveniment inflamator puternic (pneumonie) în timpul chimioterapiei. 20 ] În plus, evenimentele inflamatorii (de exemplu, peritonită, colangită) au fost observate, de asemenea, la pacienții cu PC inoperabil avansat, care au demonstrat apoi supraviețuirea în mod neașteptat de lungă durată. 21 ]

Remarcabilă în raportul nostru de caz este perioada lungă de supraviețuire fără tumori de 49 de luni până în prezent. Hackert și colaboratorii 17 ] au raportat 29 de pacienți cu PC metastatic, care, după tratamentul neoadjuvant cu FOLFIRINOX, au devenit rezecabili. Cu toate acestea, supraviețuirea mediană la acest grup de pacienți a fost de numai 13 luni (supraviețuirea fără tumori nu a fost raportată). Într-un raport recent de caz, o perioadă lungă de supraviețuire de 30 și 36 de luni a fost raportată la 2 pacienți cărora li sa administrat FOLFIRINOX într-un set de medicamente integrative, incluzând hipertermia și VAE. 22 ]

Tratamentul VAE cu doze mari de febră a fost descris în studiile mici privind cancerul hepatic și al sânului 23 , 24 ] , precum și în rapoartele de caz. 25 ] Toate rapoartele descriu regresii semnificative, de lungă durată ale tumorii. Din punct de vedere istoric, au fost observate cursuri similare de regresie tumorală după tratamentul cu vaccinuri bacteriene care provoacă febra, preparate din Streptococcus pyogenes și Serratia marcescens („toxinele lui Coley”), iar regresiile spontane au fost raportate în cursul Erysipelas. 26 ] Prin urmare, presupunem că tratamentul cu VAE cu răspunsuri ridicate la febră – în ciuda perioadei relativ scurte de tratament – poate să fi contribuit la rezultatul favorabil în acest caz.

Reacțiile imunologice puternice la VAE sunt explicabile pe baza proprietăților sale imunologice. Acestea includ inducerea citokinelor proinflamatorii (interleukina-6, factorul de necroză tumorală alfa, interleukina-1), stimularea atât a proliferării, cât și a prezentării antigenice a celulelor dendritice și a celulelor T CD4 +, creșterea citotoxicității mediate de celulele criminale naturale, și alte căi. 8 ] Pe lângă efectele imunologice, totuși, efectele citotoxice și sinergice directe ale VAE (ca adjuvant al chimioterapiei) au contribuit la rezultatul pozitiv în acest caz. Efecte citotoxice similare au fost de asemenea documentate în liniile de celule PC și studii pe animale (PA-TU-8902, PAXF 736, PAXF 546). În plus, un studiu pilot privind tratamentul cu VAE intratumoral al pacienților cu cancer pancreatic avansat inoperabil a arătat un răspuns la 57% dintre pacienți, iar progresia bolii stabile la 36%. 30 ] Efectele antineoplazice sinergice ale VAE administrat împreună cu gemcitabină au fost observate, de asemenea, în liniile celulare PC. 27 ]

Supraviețuirea generală la pacienții cu stadiul IV al PC este slabă și, prin urmare, sunt necesare și sunt necesare alte opțiuni de tratament. Având în vedere că VAE prezintă efecte pozitive asupra PC-ului, ar trebui efectuate cercetări suplimentare în ceea ce privește eficacitatea acestuia, precum și specificațiile pentru formularele de aplicare și dozele.

3.1. Consimțământ informat

A fost primit un consimțământ informat de la pacient pentru publicarea raportului și a imaginilor însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de trimitere a raportului și a confirmat conținutul acestuia.

Recunoasteri

Suntem recunoscători medicului stomatolog al clinicii St. Bloomberg, Bad Aibling pentru furnizarea de date detaliate despre starea de boală a pacientului, Dr. Helmut Kiene (IFAEMM), Dr Arnoud Templeton (Departamentul Oncologie, St. Claraspital Basel, Elveția) și Dr. Reiner Penter (Departamentul de Oncologie, Klinik Arlesheim, Arlesheim, Elveția) pentru revizuirea manuscrisului, pentru prof. Dale O’Brien, MD, MPH, Director Executiv al Alianței pentru pacienții cu cancer, pentru ajutorul său în căutarea literaturii și la „Stiftung Integrative Medizin „pentru sprijin financiar.

Contribuția autorului

PGW, PI și GSK au contribuit la proiectarea rapoartelor de caz. PI a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului. PGW și PI au colectat și au furnizat datele. TW și RG au fost implicați în tratamentul perioperator și operativ al pacientului, cu condiția ca datele respective și au ajutat la elaborarea manuscrisului. RG a furnizat imaginile chirurgicale. AKS a furnizat imaginile histologice și a revizuit diagnosticul. MD și MGS au experiență specială în terapia extrasului din albumul Viscum intratumoral, au efectuat tratamentul intratumoral al pacientului și au furnizat datele respective. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces deplin la toate datele și este garantul. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Conceptualizare: Paul Georg Werthmann, Gunver Sophia Kienle.

Cursul de date: Paul Georg Werthmann, Pia Inter, Thilo Welsch, Anne-Kathrin Sturm.

Investigații: Paul Georg Werthmann, Thilo Welsch, Anne-Kathrin Sturm, Robert Grützmann, Markus Debus, Martin-Günther Sterner, Gunver Sophia Kienle.

Metodologie: Paul Georg Werthmann, Gunver Sophia Kienle.

Supraveghere: Gunver Sophia Kienle.

Validare: Paul Georg Werthmann, Pia Inter, Anne-Kathrin Sturm, Gunver Sophia Kienle.

Vizualizare: Paul Georg Werthmann.

Scrierea – versiunea originală: Paul Georg Werthmann.

Scrierea – recenzie și editare: Paul Georg Werthmann, Pia Inter, Thilo Welsch, Anne-Kathrin Sturm, Robert Grützmann, Markus Debus, Martin-Günther Sterner, Gunver Sophia Kienle.

Paul Georg Werthmann orcid: 0000-0002-1808-7787.

Logo de medicină

Home Search Submit a Manuscript Medicine
Medicină (Baltimore) . 2018 Dec; 97 (49): e13243.
Publicat online 2018 Dec 10. doi: 10.1097 / MD.0000000000013243
PMCID: PMC6310555
PMID: 30544385
Supraviețuirea fără tumori pe termen lung la pacienții cu carcinom pancreatic metastatic cu FOLFIRINOX / Mitomycin,  febră  indusa de  extractele  Viscum album in doze mari și rezecția R0 ulterioară
Un raport de caz
Editor de monitorizare: NA.

Note de subsol

Abrevieri: CT = tomografie computerizată, FOLFIRINOX = acid folinic, fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin, FOLFOX = acid folinic, fluorouracil, oxaliplatin, ML = lectină de vâsc, PC = cancer pancreatic, UICC = .

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

Referințe

[1] Institutul Național al Cancerului. SEER Cancer Fapte Stat: Cancerul de pancreas . Disponibil la: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html . Publicat în iulie 2018 Accesat la 16 iulie 2018. Google Scholar ]
[2] Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR, și colab. Factorii prognostici de supraviețuire într-un studiu randomizat al fazei III (MPACT) a nab-paclitaxelului săptămânal plus gemcitabină față de gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic metastatic . Oncologist 2015; 20 : 143-50.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[3] Wade TP, Kraybill WG, Virgo KS, și colab. Tratamentul cancerului pancreatic la veteranul american din 1987 până în 1991: efectul etapei tumorale asupra supraviețuirii . J Surg Oncol 1995; 58 : 104-11. PubMed ] Google Scholar ]
[4] Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, și colab. Progresele recente în cancerul pancreatic . CA Cancer J Clin 2013; 63 : 318-48. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[5] Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, și colab. Cancerul pancreasului: Ghidul clinic ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire . Ann Oncol 2015; 26 suppl 5 : v56-68. PubMed ] Google Scholar ]
[6] Beztsinna N, de Matos MBC, Walther J, și colab. Analiza cantitativă a absorbției mediate de receptor și a activității pro-apoptotice a lectinei-vasc-1 prin imagistică cu conținut ridicat . Sci Rep 2018; 8 : 2768.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[7] Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M și colab. Extract de mazăre fermentat ca agent multimodal antitumoral în glioame . Comunicare bazată pe rezultate Alternat Med 2012; 2012 : 1-5.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[8] Singh BN, Saha C, Galun D, ​​și colab. Albumul European Viscum: un agent fitoterapeutic terapeutic cu substanțe fitochimice multifariene, proprietăți farmacologice și dovezi clinice . RSC Adv 2016; 6 : 23837-57. Google Scholar ]
[9] Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozei mai mari de Viscum album L. la animale și la om – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță . BMC Complement Altern Med2011; 11 : 72. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[10] Tröger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală . Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. PubMed ] Google Scholar ]
[11] Tröger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului cu vasc: un studiu controlat, randomizat . Dtsch Arztebl Int 2014; 111 : 493-502.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[12] Editori Karger, Galun D, ​​Tröger W, Milicevic M. Zänker KS, Kaveri SV, editori. Chirurgie de Cancer și Terapia de Susținere a Măcelului: De la Scepticism la Studii Clinice Randomizate . Vâscul: de la mitologie la medicina bazată pe dovezi. Vol. 4 2015; 57-66. Google Scholar ]
[13] Riley D, Barber MS, Kienle GS, și colab. CARE 2013 explicații și elaborări: orientări de raportare pentru rapoartele de caz . J Clin Epidemiol 2017; 89 : 218-35. PubMed ] Google Scholar ]
[14] Zuzak T, Rist L, Viviani A și colab. Das mistelpräparat iscucin®-herstellung, analytik, wirkung in vitro . Merkurstab J Anthr Med 2004; 57 : 467-73. Google Scholar ]
[15] Le Scodan R, Mornex F, Partensky C, și colab. Răspuns histopatologic la chimioradiation preoperator pentru adenocarcinom pancreatic resectabil: faza franceză FFCD 9704-SFRO trial . Am J Clin Oncol 2008;31 : 545-52. PubMed ] Google Scholar ]
[16] Conroy T, Desseigne F, Ychou M, și colab. FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 2011; 364 : 1817-25. PubMed ] Google Scholar ]
[17] Hackert T, Sachsenmaier M, Hinz U și colab. Cancerul pancreatic avansat la nivel local: terapia neoadjuvantă cu folfirinox are ca rezultat o selectivitate la 60% dintre pacienți . Ann Surg 2016; 264 : 457-63. PubMed ] Google Scholar ]
[18] Nikolaou C, Matikas A, Papavasilopoulou M și colab. Reacție completă prelungită la un pacient cu adenocarcinom pancreatic metastatic după chimioterapie și întreținere cu FOLFIRINOX cu FOLFIRI .Cauza Rep Oncol Med 2015; 2015 : 1-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[19] Gostimir M, Bennett S, Moyana T, și colab. Răspuns complet patologic după FOLFIRINOX neoadjuvant în cancerul pancreatic la nivelul cancerului de frontieră – un raport de caz și o revizuire . BMC Cancer 2016; 16 : 786. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[20] Schneitler S. Carcinom pancreatic metastazat cu terapie neoadjuvantă FOLFIRINOX și rezecție R0 .World J Gastroenterol 2015; 21 : 6384. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[21] Oh SY. Rare supraviețuitori pe termen lung ai adenocarcinomului pancreatic fără rezecție curativă .World J Gastroenterol 2015; 21 : 13574. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[22] Bonucci M, Pastore C, Ferrera V și colab. Tratamentul cancerului integrat în cursul cancerului pancreatic metastatic: rezoluție completă în 2 cazuri . Integr Cancer Ther 2018; 17 : 994-9.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[23] Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiu de fază II privind visc-fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat . BrJCancer 2004; 90 : 65-9. (Imprimare)). Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[24] Mahfouz M, Ghaleb H, Zawawy A. Reducerea semnificativă a tumorilor, îmbunătățirea durerii și a calității vieții și normalizarea modelelor de dormit ale pacienților cu cancer tratați cu o doză mare de vasc.In: Vol. 9, 1998; Spuiboulevard, Olanda: Kluwer Academic Publisher, 129-129. Google Scholar ]
[25] Werthmann PG, Hintze A, Kienle GS. Remisiunea completă și supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu metastaze melanom tratați cu extract de albă Viscum de inducție a febrei în doze mari: un raport de caz . Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e8731. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[26] Kienle GS. Febră în tratamentul cancerului: terapia lui Coley și observațiile epidemiologice . Globul Adv Sănătate Med 2012; 1 : 92-100. http://www.gahmj.com/doi/abs/10.7453/gahmj.2012.1.1.016http://www.gahmj.com/doi/abs/10.7453/gahmj.2012.1.1.016 . Accesat la 9 septembrie 2015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[27] Weissenstein U, Kunz M, Urech K, și colab. Interacțiunea extractelor standardizate de vâsc (Viscum album) cu medicamente chimioterapeutice privind efectele citostatice și citotoxice in vitro . BMC Complement Altern Med 2014; 14 : 1 http://www.biomedcentral.com/1472-6882/14/6articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[28] Burger AM, Mengs U, Schüler JB, și colab. Activitatea antiproliferativă a unui extract apos de apă din măduva de celule tumorale umane și xenogrefe in vitro . Arzneimittelforschung 2001; 51 : 748-57.https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0031-1300110 [ PubMed ] Google Scholar ]
[29] Rostock M, Huber R, Greiner T, și colab. Activitatea anticanceroasă a unui extract de vas de mazăre bogat în lectină, injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman . Anticancer Res 2005; 25 : 1969-75. PubMed ] Google Scholar ]
[30] Matthes H, Schad F, Buchwald D, și colab. Endoscopic cu ultrasunete ghidate de injecție fin acul de Viscum albumul L. (vâsc, Helixor (R) M), în tratamentul cancerului pancreatic inoperabil primar: un studiu pilot . Gastroenterology 2005; 128 : A433-4. Google Scholar ]

Articolele de la Medicină sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wolters Kluwer Health

Eficacitatea clinică a chimioterapiei sistemice adjuvante cu gemcitabină și NSC-631570 în cancerul pancreatic avansat

 2007 aprilie-mai; 54 (75): 917-20.

1
Centrul de Chirurgie Oncologică, Endocrinologică și de Acces Minimal, Universitatea din Ulm, Silcherstr. 36, 89231 Neu-Ulm, Germania.frank.gansauge@eurosurgery.de

Abstract

CONTEXT / AIMS:

Recent, am arătat că NSC-631570 (Ukrain) este un medicament sigur și eficient în tratamentul cancerului pancreatic inoperabil. Scopul acestui studiu a fost de a determina eficacitatea tratamentului combinat cu gemcitabină și NSC-631570 în tratamentul adjuvant al cancerului pancreatic avansat rezecat.

METODOLOGIE:

30 de pacienți au primit chimioterapie adjuvantă după rezecția chirurgicală pentru cancer pancreatic. Chimioterapia a constat în administrarea de gemcitabină conform protocolului Burris cu perfuzii săptămânale de 1000 mg / m2. Imediat după perfuzarea cu Gemcitabine, 20 mg de NSC-631570 au fost administrate intravenos timp de 15 minute.

REZULTATE:

Au fost observate toxicități de gradul II OMS la 53%, nu au apărut toxicități de gradul III sau IV ale OMS. La 80% dintre pacienți sa observat recurența bolii. Timpul de supraviețuire fără recădere a fost de 21,7 luni. Ratele de supraviețuire actuarială au fost 86,7% după un an, 76,6% după doi ani, 46,7% după trei ani și 23,3% după cinci ani. Timpul mediu de supraviețuire conform analizei de regresie Kaplan-Meier a fost de 33,8 luni.

CONCLUZII:

Chimioterapia adjuvantă în stadiile avansate ale cancerului pancreatic, utilizând combinația dintre Gemcitabină și NSC-631570, este un tratament sigur și pare să ducă la o supraviețuire prelungită. Cu toate că sunt necesare investigații suplimentare pentru a confirma aceste rezultate, tratamentul combinat al Gemcitabinei și NSC-631570 este o terapie promițătoare pentru tratamentul adjuvant al cancerului pancreatic avansat resectabil.

PMID: 
17591092
[Indexat pentru MEDLINE]

NSC-631570 (Ukrain) în tratamentul paliativ al cancerului pancreatic. Rezultatele unui studiu de fază II

 

 2002 Mar; 386 (8): 570-4. Epub 2002 13 februarie.

1
Departamentul de Chirurgie Generală, Universitatea din Ulm, Germania.

Abstract

FUNDAL:

NSC-631570 (Ukrain) este un compus semisintetic al acidului tiofosforic și alcaloidului chelidonin din planta Chelidonium majus.Acesta a fost utilizat în medicina complementară pe bază de plante pentru mai mult de 20 de ani pentru tratamentul tumorilor benigne și maligne.

PACIENȚI / METODE:

Între august 1999 și iunie 2001, 90 de pacienți cu cancer pancreatic inoperabil, dovedit histologic, au fost randomizați într-un studiu monocentric, controlat, randomizat. Pacienții din brațul A au primit 1000 mg gemcitabină / m2, cei din brațul B au primit 20 mg NSC-631570, iar cei din brațul C au primit 1000 mg gemcitabină / m2 urmată de 20 mg NSC-631570 săptămânal. Punctul final al studiului a fost supraviețuirea globală.

REZULTATE:

În toate cele trei brațe terapia a fost bine tolerată și toxicitatea a fost moderată. La prima reevaluare în brațul A 32%, în brațul B 75% și în brațul C 82% nu au prezentat nicio modificare sau remisie parțială conform criteriilor OMS (brațul A față de brațul B: P <0,01, brațul A față de brațul C : P <0,001). Supraviețuirea mediană, conform analizei Kaplan-Meier, a fost în brațul A de 5,2 luni, în brațul B 7,9 luni și în brațul C 10,4 luni (brațul A față de brațul B: P <0,01, brațul A față de brațul C: P <0,01). Rapoartele de supraviețuire Actuarială după 6 luni au fost 26%, 65% și 74% în brațele AB și respectiv C (brațul A față de brațul B: P <0,05, brațul A față de brațul C P <0,01).

CONCLUZIE:

Am putea arăta că în cancerul pancreatic avansat inoperabil, NSC-631570 singur și în asociere cu gemcitabină aproape a dublat mediile de timp de supraviețuire la pacienții care suferă de cancer pancreatic avansat.

PMID: 
11914932 
DOI: 
10.1007 / s00423-001-0267-5
[Indexat pentru MEDLINE]