Arhive etichetă | cancer pancreatic

Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală

ABSTRACT

fundal

Efectele secundare nefavorabile ale tratamentelor alopate de cancer pancreatic în stadiu târziu necesită abordări terapeutice netoxice și eficiente. Am comparat supraviețuirea globală (OS) a pacienților care au primit un extract de Viscum album [L.] (VaL) sau fără terapie antineoplazică.

metode

Acesta este un studiu prospectiv, paralel, deschis, monocentric, secvențial, de fază III, randomizat. Pacienții cu cancer local avansat sau metastatic al pancreasului au fost stratificați conform unui indice binar de prognostic, compus din stadiul tumorii, vârsta și starea de performanță; și au fost repartizate în mod uniform în injecții subcutanate cu extracte de Viscum album  VaL sau fără terapie antineoplazică (control). Viscum album VaL a fost aplicată într-o manieră escaladând doza de la 0,01 mg până la 10 mg de trei ori pe săptămână. Pacienții din ambele grupuri au primit cea mai bună asistență de susținere. Punctul final principal a fost OS de 12 luni, evaluată într-o analiză secvențială de grup.

constatări

Prezentăm prima analiză intermediară, inclusiv datele de la 220 de pacienți. Caracteristicile de bază au fost bine echilibrate între brațele studiului. Mediana supravieturii globale OS a fost de 4,8 pentru Viscum album  și 2,7 luni pentru pacienții cu control (raportul riscului ajustat prin prognostic, HR = 0,49; p <0,0001). În cadrul subgrupului de prognostic „bun”, mediana OS a fost de 6,6 versus 3,2 luni (HR = 0,43; p <0,0001), în cadrul subgrupului de prognostic „sărac”, respectiv 3,4 față de 2,0 luni (HR = 0,55; p = 0,0031). Nu s-au observat evenimente adverse legate de Viscum album VaL.

Concluzie

Terapia cu Viscum album VaL a evidențiat o prelungire semnificativă și relevantă clinic a supravietuirii globale OS. Constatările studiului sugerează că Viscum album  VaL este o terapie non-toxică și eficientă de a doua linie care oferă o prelungire a supravietuirii OS, precum și simptome mai puține legate de boală la pacienții cu cancer pancreatic la nivel local avansat sau metastatic.

1. Introducere

Pacienții care suferă de cancer pancreatic într-un stadiu avansat local sau metastatic nu au multe opțiuni de tratament dacă starea lor generală este rea sau dacă terapiile standard nu au reușit. 1 
, 2 
, 3 
, 4 
Studiile recente privind terapiile de a doua linie pentru cancerul pancreatic au arătat beneficii 5 
, 6 
; totuși, gemcitabina, 5-FU, capecitabina și combinațiile de gemcitabină cu capecitabină, erlotinib, oxaliplatin și cisplatin au efecte secundare grave, ceea ce duce la o slabă conformitate a pacienților și medicilor. Cea mai bună asistență de susținere (BSC) este adesea singura opțiune, 7 
și căutarea de alte abordări terapeutice este de dorit.

Plantele medicinale au o tradiție îndelungată în tratamentul cancerului și joacă un rol major în dezvoltarea de noi medicamente astăzi. Peste 60% din agenții anti-cancer utilizați în prezent provin inițial din produse naturale. 8 
În Europa Centrală, extractele de Viscum album [L.] (VaL) sunt înregistrate pentru utilizare parenterală și sunt utilizate pe scară largă în terapia cancerului adjuvant și paliativ, singură sau în plus față de terapiile convenționale. 9 

VaL Viscum album  conține o varietate de constituenți biologic activi, cum ar fi lectine, viscotoxine și alte proteine ​​cu greutate moleculară joasă; în plus, o aglutinină care leagă chitina, oligo- și polizaharide, flavonoide, vezicule, acizi triterpenici și altele. 10 
Fabricarea Viscum album  VaL aderă la „bună practică medicală” – cerințe pentru medicamente injectabile; proteinele tipice ale Viscum album VaL (lectine de vâsc și viscotoxine) sunt analizate pentru a asigura o cantitate și o calitate consistentă. Extractele întregi de Viscum album VaL, precum și câțiva dintre compuși, sunt citotoxici și, în special, lectinele au efecte puternice de inducere a apoptozei prin exprimarea moleculelor mitocondriale Apo2.7. 11 
VaL Viscum album  și compușii săi stimulează activarea monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe, celulelor T și celulelor dendritice; ele induc factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, factorul de necroză tumorală a, interferonul γ și o varietate de citokine și ele îmbunătățesc endorfinele in vivo . 9 
, 10 
, 12 
consecință, doza mică, dar nu doza mare de VaL-lectină-I reduce creșterea melanomului într-un model de șoarece, probabil prin imunosignalizare. 13 
Intrările injectabile intratumorale ale viscum album VaL conduc la remisiuni parțiale și complete într-un model animal utilizând xenogrefe de cancer pancreatic uman 14 
și, de asemenea, la pacienții cu carcinom pancreatic inoperabil. 15 

Un studiu de interacțiune de fază I cu VaL și gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate a demonstrat că viscum album VaL este sigur și bine tolerat, permițând o doză de 30% mai mare de gemcitabină. Farmacocinetica gemcitabinei nu a fost afectată.
O revizuire recentă a datelor privind siguranța referitoare la dozele mai mari de viscum album VaL a confirmat profilul de siguranță favorabil  care este în mod special de dorit pentru pacienții cu cancer de stadiu târziu.

Aici prezentăm un studiu de fază III, deschis, randomizat, de grupare-secvențială (ISRCTN70760582). S-a investigat dacă tratamentul cu viscum album VaL are un efect asupra supraviețuirii globale (OS) la pacienții cu cancer local pancreatic avansat sau metastatic. Deoarece în țările cu utilizare pe scară largă a VaL există o slabă compatibilitate cu pacienții care restricționează comportamentul studiilor randomizate VaL, 18 
am efectuat acest studiu în Serbia, unde terapia cu viscum album VaL este practic necunoscută. Raportăm rezultatele primei analize interimare.

2. Metode

Acesta este un studiu prospectiv randomizat deschis privind supraviețuirea globală. Orbirea nu este esențială în studiile privind cancerul, cu supraviețuirea globală ca punct final de referință, conform ghidurilor administrației pentru alimente și medicamente (FDA). 19 
Studiul a fost efectuat la unitatea chirurgicală hepato-biliară a primei clinici chirurgicale a Centrului Clinic din Serbia (CCS), Belgrad, Serbia. Pacienții au fost vizați site-ul de studiu din șapte centre diferite din Serbia. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de comitetul de etică al Centrului Clinic al Serbiei din Belgrad (nr. 60/6 din 04.03.2008) și de Agenția de droguri din Serbia (nr. 587/2008/4000 din 10.11.2008). Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul a făcut obiectul monitorizării la fața locului a PCG. Două audituri independente nu au raportat constatări critice sau majore referitoare la desfășurarea studiului. Rezultatele analizei intermediare au fost examinate de un Comitet Independent de Monitorizare a Datelor (IDMC).

2.1. pacienţii

Criteriile de includere pentru pacienți au fost: adulți în vârstă de 18 ani; cu cancer pancreatic avansat la nivel local sau metastatic (etapa III / IV a Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului [UICC]); cu orice antecedente de terapii anterioare, dar care nu mai sunt eligibile pentru terapii antineoplazice; leucocite ⩾ 3000 / mm3; plachetele ⩾ 100.000 / mm3; creatinina serică ⩽ 2 mg%; serul de transaminază oxalacetic glutamic (SGOT) ⩽ limită instituțională superioară de 2,5 ori; ser de transaminază piruvic glutamic (SGPT) ⩽ limită instituțională superioară de 2,5 ori; testul negativ de sarcină și contracepția (acolo unde este cazul); și nici alte terapii anti-neoplazice planificate în timpul studiului, cu excepția 5-fluorouracilului (FU) / leucovorinei pentru ameliorarea simptomelor. După primii 47 de pacienți, criteriile de includere SGOT, SGPT și creatinină au fost omise prin modificarea protocolului, deoarece mulți dintre pacienții examinați au prezentat o boală foarte avansată și nu au îndeplinit aceste criterii.

Criteriile specifice de excludere au fost: speranța de viață mai mică de 4 săptămâni; pierdere în greutate ⩾ 20% în ultimele 6 săptămâni; metastazele cerebrale.

2.2. Atribuirea pacientului

Centrul Clinic din Serbia (CCS), Belgrad, are aproximativ 3700 de paturi de spital și aproximativ 880.000 de pacienți ambulatori. Centrul de studiu este prima clinică chirurgicală a CCS, principalul centru de referință pentru tratamentul chirurgical al pacienților cu afecțiuni maligne hepato-biliare și pancreatice din Serbia. Deciziile privind tratamentul pacienților cu cancer se fac într-o consultare oncologică multidisciplinară săptămânală, bazată pe reglementările locale: pacienții inoperabili cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, care nu sunt dispuși să primească chimioterapie sau cu cel puțin una din următoarele condiții, au fost candidați pentru acest studiu: Grupul oncologic (ECOG)> 2, Bilirubin> 50 μmol / l, transaminaze> 100 U / l, leucocite> 10,0 * 10 9 / l, confirmarea histologică lipsă a bolii și, prin urmare, După evaluarea eligibilității, a semnat și a asistat la consimțământul informat și după ce au trecut toate criteriile de excludere și excludere, pacienții au fost înscriși în studiu ( Figura 1 ).

Deschide imaginea mare

Figura 1

Diagrama fluxurilor conform Standardelor Consolidate ale Studiilor de Raportare (CONSORT). Abreviere:VaL , Viscum album [L.].

Pacienții au fost stratificați în două grupuri în ceea ce privește prognoza prognozată: „Prognostic slab” a fost definit ca prezentând cel puțin două din cele trei criterii: Clasa UICC = IV; vârsta> 65 ani; și ECOG ⩾ 2. Toți ceilalți pacienți au fost clasificați ca având „prognoză bună”. În cadrul fiecărui strat, pacienții au fost randomizați 1: 1 la grupul de control viscum album VaL sau la grupul de control.

2.3. Medicament de studiu

Extrasul din albumul Viscum (L.) (VaL) aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador® Qu spezial” în Germania, Elveția și Austria. Este extras din vâsc de stejari (Qu = Quercus). Planta proaspătă este fermentată cu culturi speciale de pornire (lactobacili). Substanța medicamentoasă Iscador® este apoi diluată cu soluție salină izotonică, filtrată steril și ulterior umplută în fiole ca preparat de injecție aseptică. Fabricația aderă la cerințele GMP pentru medicamente injectabile; proteinele tipice ale VaL (lectine de vâsc și viscotoxine) sunt analizate pentru a asigura o cantitate și o calitate corespunzătoare.

2.4. Tratament ANTICANCER VISCUM ALBUM

În cursul studiului, toți pacienții cancer pancreatic au beneficiat de cea mai bună îngrijire de susținere, care a fost adaptată individual la nevoile pacienților la vizitele de urmărire programate (în lunile 1, 2, 3, 6, 9 și 12), la alte vizite consultative intermediare ale pacienților în centrul de studiu și prin consultări telefonice suplimentare.

Pacienții cancer pancreatic din grupul viscum album VaL au primit injecții subcutanate de 1 ml de VaL de trei ori pe săptămână. Pacienții au fost învățați cum să administreze singuri injecțiile subcutanate deviscum album  VaL. Pentru intervalele de timp dintre vizitele de urmărire din centrul de studiu, pacienților li s-au furnizat suficiente fiole de viscum album VaL și seringi pentru administrare la domiciliu sau la centrele de sănătate locale. Injecțiile au fost fie administrate de sine, fie administrate de rude sau asistente medicale. Dozele de viscum album VaL au fost escaladate: două injecții de 0,01 mg, două de 0,1 mg, cinci de 1 mg, cinci de 2 mg și opt de 5 mg, urmate de doze constante de 10 mg de trei ori pe săptămână, menținute pe tot parcursul studiului. În cazul reacțiilor cutanate inflamatorii locale> 5 cm sau a temperaturii corporale> 38 ° C, viscum album Val a fost redus la ultima doză bine tolerată.

2.5. Puncte finale

Principala noastră ipoteză a fost: Pacienții cu cancer pancreatic avansat care primesc viscum album VaL vor prezenta o îmbunătățire a supravietuirii globale OS pe 12 luni. Punctul de referință pentru OS a fost data includerii în studiu. Scopul principal a fost data decesului din orice motiv, obținută de la membrii familiei și verificată de biroul de înregistrare al rezidenților sârbi. Această primă analiză intermediară a inclus 220 de pacienți înscriși în studiu, folosind abordarea intenției de tratament.

Punctele secundare ale acestui studiu au fost: parametrii calității vieții, semnele vitale, starea de performanță, greutatea și medicamentele concomitente. Rezultatele respective vor fi publicate în altă parte.

2.6. Siguranță

Toți cei 220 de pacienți înscriși au fost incluși în evaluarea siguranței.

La fiecare vizită, pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost documentate în conformitate cu criteriile comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE).

După includerea primilor 47 de pacienți, sa considerat că este de dorit înregistrarea mai consistentă a tuturor evenimentelor adverse și a fost furnizată suplimentar o documentație standardizată a simptomelor legate de boală în formularul raportului de caz. Aceste simptome legate de boală au constat în pierderea în greutate, durere, pierderea de energie, grețuri / emesis, diaree, anxietate, vertij, icter și valori anormale ale bilirubinei, SGOT și SGPT. Severitatea lor a fost evaluată în conformitate cu CTCAE ca fiind: niciuna, ușoară, moderată, severă și care pune viața în pericol sau dezactivarea. Toți pacienții au primit jurnale pentru a documenta episoadele de febră. Pacienților cu VaL li sa cerut suplimentar să documenteze doza aplicată și apariția reacțiilor cutanate locale la locul injectării care sunt considerate un răspuns imun dorit și nu sunt clasificate ca un eveniment advers în acest studiu dacă sunt mai mici de 5 cm în diametru.

2.7. Determinarea mărimii eșantionului

Studiile anterioare viscum album VaL la pacienții cu cancer pancreatic avansat au arătat o prelungire în mediana supravietuire globala OS de la 5 la 7 luni, din care s-ar putea deduce un raport de risc de 0,714. 20 
, 21 
Pentru un test de ipoteză pe două fețe, cu două analize intermediare pre-planificate, care includ 50% și 75% din mărimea eșantionului total prevăzut, presupunând o putere de 85% și 5% precum și o perioadă de angajare de 53 de luni cu o perioadă suplimentară de urmărire de 12 luni și o schemă de alocare uniformă, sa estimat că 173 de pacienți evaluabili pe grup ar fi necesari pentru a confirma un efect statistic semnificativ de tratament conform formulei Freedman. 22 
Pentru a ține cont de abandonul studiului, studiul a fost conceput pentru un număr maxim de 428 de pacienți.

2.8. Randomizarea

Un departament special al gestionării datelor a creat pentru fiecare dintre cele două straturi de prognostic o listă separată, echilibrată, uniformă, cu dimensiuni variabile de permutare variabile de 4, 6 și 8 utilizând SAS® versiunea 9.1 (SAS® Institute, Cary, NC, SUA). În urma acestor două liste de randomizare, câte unul pentru fiecare strat de prognostic, au fost produse și stocate în centrul de studiu două serii de litere optice și sigilate consecutiv numerotate. Când un pacient fusese inclus și atribuit uneia dintre straturile de prognostic, investigatorul a deschis următoarea scrisoare de alocare consecutivă a stratului respectiv și la alocat pacientului, așa cum a fost stabilit în această scrisoare, fie grupului viscum album Val, fie grupului de control. În fiecare vizită de monitorizare, monitorul a verificat scrisurile aleatorii sigilate și deschise.

2.9. metode statistice

Proiectul de studiu se bazează pe o procedură de testare secvențială de grup cu analize pre-planificate după 220, 320 și 428 de pacienți care îndeplinesc unul dintre criteriile de studiu. O abordare alfa-cheltuielilor sugerată de Lan și DeMets 23 
cu o funcție de cheltuieli alpha al lui O’Brien / Fleming a fost folosită pentru a defini limitele de testare ale procedurii secvențiale de grup. Analiza primară privind sistemul de operare utilizează un model de risc proporțional Cox cu grupuri de tratament și prognoză ca variabile de predicție pentru a calcula scorul Z necesar pentru procedura secvențială de grup. Ordonarea pe etape a fost utilizată pentru a calcula estimările mediane imparțiale și limitele de încredere pentru ratele de risc ajustate la nivel de grup de prognoză. 24 
Aparatorul non-parametric Kaplan-Meier pentru limita de produs al funcției de supraviețuire a fost utilizat pentru a vizualiza diferențele dintre grupurile de tratament și pentru a calcula timpii medii de supraviețuire.

Testarea sumară a claselor Wilcoxon și testul exact al lui Fisher au fost utilizate pentru a verifica echilibrul dintre caracteristicile demografice și clinice de bază. Rapoartele de șanse ajustate pentru grupul prognostic pentru apariția a cel puțin un eveniment advers pe parcursul studiului au fost calculate prin regresie logistică. Cel mai rău raportat grad post CTCAE de la un pacient la fiecare punct al secțiunii simptomelor legate de boală a fost analizat printr-un test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru valoarea sa inițială. Toate testele au fost pe două fețe, iar o valoare p de 0,05 a fost considerată statistic semnificativă. Analiza statistică a fost efectuată cu SAS® versiunea 9.2.

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile pacienților

Această primă analiză intermediară sa referit la 238 pacienți examinați, dintre care 220 au fost înscriși în studiu între ianuarie 2009 și decembrie 2010 ( Figura 1 ). Opt optsprezece pacienți nu au fost înscriși deoarece starea lor a fost prea proastă (pierdere în greutate majoră, speranță de viață <4 săptămâni). Toți pacienții înrolați au avut cancer pancreatic la nivel local avansat sau metastatic: 195 pacienți au fost diagnosticați în timpul intervenției chirurgicale, iar 25 au fost diagnosticați numai prin metode imagistice. Caracteristicile de bază ale pacientului au fost bine echilibrate între VaL și grupurile de control ( Tabelul 1 ). Șapte pacienți au renunțat: doi în grupul viscum album VaL și cinci în grupul de control ( figura 1, ). Niciunul dintre abandonați nu a fost asociat cu tratamentul cu viscum album VaL. Recrutarea în acest studiu a fost oprită din cauza eficacității dovedite după obținerea deciziei IDMC în mai 2012.

Tabelul 1Caracteristicile demografice și clinice de referință ale a 220 de pacienți cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, tratați cu extracte de VaL sau fără terapie antineoplazică (control).
Caracteristica pacientului grup
Control ( n = 110) VaL ( n = 110) Test (2 fețe)
Gen
Masculin 63 (57,3%) 65 (59,1%) p = 0,891 FET
Femeie 47 (42,7%) 45 (40,9%)
Varsta (ani)
Median 65 61 p = 0,097 Wilcoxon
Gamă 27-90 24-87
Rasă
caucazian 110 (100%) 110 (100%)
ECOG
0-1 56 (50,9%) 56 (50,9%) p = 1,000 FET
2-4 54 (49,1%) 54 (49,1%)
UICC
III 64 (58,2%) 57 (51,8%) p = 0,416 FET
IV 46 (41,8%) 53 (48,2%)
Grupul de prognoze
slab 56 (50,9%) 55 (50,0%) p = 1,000 FET
Bun 54 (49,1%) 55 (50,0%)
Tumor chirurgie
Nu 9 (8,2%) 6 (5,5%) p = 0,594 FET
da 101 (91,8%) 104 (94,5%)
Partea afectată a pancreasului
Cap 56 (50,9%) 58 (52,7%) p = 0,564 FET
Corp 12 (10,9%) 12 (10,9%)
Coadă 3 (2,7%) 7 (6,4%)
Capul și corpul 18 (16,4%) 18 (16,4%)
Corp și coadă 21 (19,1%) 14 (12,7%)
Cap, corp și coadă – (-%) 1 (0,9%)
TNM (T)
3 1 (0,9%) 2 (1,8%) p = 0,622 FET
4 109 (99,1%) 107 (97,3%)
X – (-%) 1 (0,9%)
TNM (N)
0 1 (0,9%) – (-%) p = 1,000 FET
1 13 (0,9%) 14 (12,7%)
X 96 (87,3%) 96 (87,3%)
TNM (M)
0 64 (58,2%) 57 (51,8%) p = 0,416 FET
1 46 (41,8%) 53 (48,2%)

Vizualizați tabelul în HTML

Abrevieri: test Wilcoxon, Wilcoxon; FET, testul Fisher Exact; ECOG, grupul de cooperare orientală orientală (scale de performanță); UICC, Uniunea pentru Controlul Cancerului Internațional (pentru clasificare); TNM, clasificarea TNM conform UICC; VaL , albumul Viscum [L.].

3.2. Administrarea tratamentului cancer viscum album

În timpul studiului, pacienții din grupul viscum album VaL au primit trei injecții subcutanate de 1 ml de VaL pe săptămână. În total, s-au înregistrat 8136 injecții subcutanate pentru 110 pacienți (median pacient = 61,5, minimum = 3, maxim = 156). Pentru toți pacienții din grupul cu VaL, creșterea dozei a urmat schema planificată fără a fi necesară reducerea dozei. Nici un pacient din grupul de control nu a primit tratament cu viscum album VaL. Toți pacienții din ambele grupuri au primit cea mai bună asistență de susținere și niciunul dintre ei nu a primit 5-FU / Leucovorin sau alte terapii antineoplazice.

3.3. Supraviețuirea globală

Mediana supravietuire glibala OS pentru pacienți a fost de 4,8 luni în grupul VaL și 2,7 luni în grupul de control ( Fig.2 ). Un raport al hazardului prognostic (HR) de 0,49 (interval de încredere 95% (CI) = 0,36-0,65, p <0,0001) a fost estimat prin procedura secvențială de grup.

Deschide imaginea mare

Fig. 2

Estimările lui Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală de 12 luni a 220 de pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control).Abrevieri: Cox, regresia Cox ajustată pentru starea de prognoză; VaL , albumul Viscum [L.]. Notă: Toți pacienții care au supraviețuit mai mult de 12 luni sunt cenzurați și, prin urmare, nu mai prezintă niciun risc.

Analiza subgrupului pentru pacienții cu „prognoză bună” a arătat o OverallSurvival median de 6,6 luni în grupul de tratament cu viscum album VaL comparativ cu 3,2 luni în grupul martor (Chi2 = 15,5, HR = 0,43, 95% CI = 0,28-0,65, p<0,0001) ( Figura 3, ). Pentru pacienții cu „prognostic slab”, mediana OverallSurvival a fost de 3,4 luni și, respectiv, de 2,0 luni (Chi2 = 8,8, HR = 0,55; CI = 0,37-0,82, p = 0,0031)Fig.4 ). Saptesprezece pacienti din grupul VaL si nici un pacient din grupul de control a incheiat studiul cu o vizita regulata de iesire dupa 12 luni. Doi pacienți din grupul de control au renunțat fără o vizită de ieșire, dar au supraviețuit zilei de studiu 360. Analizele subgrupurilor au arătat superioritate pentru grupul viscum album VaL în toate subseturile analizate ( Figura 5 ).

Deschide imaginea mare

Figura 3

Estimările Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală de 12 luni a 109 pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (control) și prognostic bun. Abrevieri: Cox, Cox regresie; viscum album VaL , [L.].

Deschide imaginea mare

Figura 4

Estimările Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală de 12 luni a 111 pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de VaL sau fără terapie antineoplazică (control) și prognostic slab. Abrevieri: Cox, Cox regresie; VaL , albumul Viscum [L.].

Deschide imaginea mare

Figura 5

Graficul complot al terenului (regresia multivariată a coxului incluzând interacțiunile) a efectului tratamentului asupra supraviețuirii globale pe 12 luni a 220 de pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocați terapiei cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control). Abrevieri: ECOG, Grupul de oncologie orientală de cooperare (scala de performanță); VaL , albumul Viscum [L.]. Pătraturile reprezintă rata de risc și dimensiunile acestora sunt proporționale cu dimensiunile subgrupurilor. Liniile orizontale arată intervalele de încredere.

3.4. Siguranță

În grupul viscum album VaL, au apărut 16 evenimente adverse și un eveniment advers grav (infarct cerebral) la 11 pacienți; în grupul de control, au apărut 53 evenimente adverse la 34 de pacienți. Rata de probabilitate de 0,25 (CI 95% = 0,12-0,52) calculată prin regresie logistică ajustată pentru grupul de prognoză a fost în favoarea grupului viscum album VaL.Cel mai frecvent eveniment advers (AE) a fost durerea de spate (patru în grupul viscum album VaL și 20 în grupul martor, tabelul 2 ). Nici unul dintre evenimentele adverse nu a fost cauzal legat de viscum album VaL.

Tabelul 2Rezumatul analizei evenimentelor adverse: numărul de AE-uri pe termen preferat MedDRA și gradul CTCAE cu frecvență totală ⩾2 la pacienții cu cancer pancreatic avansat local sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control).
Eveniment advers calitate Controlul n = 53 (100%) VaL n = 17 (100%)
Dureri de spate CTC 2 8 (15%) 4 (24%)
CTC 3 12 (23%) 0
Dispepsie CTC 2 11 (21%) 2 (12%)
Deshidratare CTC 2 6 (11%) 1 (6%)
Durere de cap CTC 1 1 (2%) 0
CTC 3 1 (2%) 0
Metastaze la ficat CTC 1 2 (4%) 0
Infecții ale tractului urinar CTC 1 0 2 (12%)
Dureri abdominale / dureri abdominale superioare CTC 1 1 (2%) 1 (6%)
CTC 2 1 (2%) 1 (6%)

Vizualizați tabelul în HTML

Notă: Niciunul dintre evenimentele adverse nu a fost legat de tratamentul cu VaL.

Abreviere: VaL , Viscum album [L.].

Dicționarul medical pentru activitățile de reglementare (MedDRA).

Efectele secundare locale ale injecțiilor cu viscum album VaL, cum sunt eritemul sau umflăturile, au fost raportate în jurnalele a 67 pacienți cu viscum album VaL, dar au fost întotdeauna sub dimensiunea AE definitorie de 5 cm în diametru. Valabilitatea datelor jurnalului părea totuși discutabilă, deoarece numărul substanțial de intrări în jurnal nu putea fi atribuit, fără îndoială, pacienților, dar poate fi făcut de rude sau asistente medicale.

Prevalența simptomelor pre-specificate la pacienții inițiali după boală la pacienți a fost: durere (96,9%); pierdere de energie (70,9%); SGPT anormal (55,4%); SGOT anormal (50,6%); pierdere în greutate (42,5%); bilirubina anormală (38,1%); icter (26,0%); greață / emesis (18,9%); diaree și anxietate (ambele 2,4%). Nu au fost raportate cazuri de vertij. În grupul viscum album VaL, frecvența și severitatea simptomelor legate de boală după inițierea tratamentului au fost semnificativ mai scăzute pentru: durere, scădere în greutate, pierdere de energie, grețuri / emesis ( p <0,0001 pentru toți parametrii), diaree ( p = 0,0033) anxietate ( p = 0,046) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3Rezumatul calității maxime CTCAE după simptome de boală după pacienți cu cancer pancreatic metastatic avansat la nivel local atribuit unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control).
Simptom calitate grup
Controlul n = 51 (100%) VaL n = 76 (100%) Mantel- Haenszel Man Chi 2 / p (2 fețe)
Pierdere în greutate CTC 0 18 (35,3%) 74 (97,4%) 52,23 / p <0,0001
CTC 1 25 (49,0%) 2 (2,6%)
CTC 2 8 (15,7%) 0
Durere CTC 0 0 4 (5,3%) 26,90 / p <0,0001
CTC 1 12 (23,5%) 46 (60,5%)
CTC 2 38 (74,5%) 26 (34,2%)
CTC 3 1 (2,0%) 0
Pierderea energiei CTC 0 0 37 (48,7%) 40,39 / p <0,0001
CTC 1 44 (86,3%) 39 (51,3%)
CTC 2 7 (13,7%) 0
Greață / vomă CTC 0 29 (56,9%) 74 (97,4%) 32,06 / p <0,0001
CTC 1 22 (43,1%) 2 (2,6%)
Diaree CTC 0 48 (94,1%) 76 (100%) 4,54 / p = 0,0331
CTC 1 3 (5,9%) 0
Anxietate CTC 0 48 (94,6%) 76 (100%) 4,00 / p = 0,0455
CTC 1 3 (5,9%) 0
amețeală CTC 0 51 (100%) 76 (100%) – / –
Icter CTC 0 36 (70,6%) 58 (76,3%) 0,34 / p = 0,5578
CTC 1 12 (23,5%) 12 (15,8%)
CTC 2 3 (5,9%) 6 (7,9%)
Bilirubina CTC 0 43 (59,7%) 61 (63,5%) 1,03 / p = 0,3097
CTC 1 9 (12,5%) 14 (14,6%)
CTC 2 9 (12,5%) 12 (12,5%)
CTC 3 7 (9,7%) 8 (8,3%)
CTC 4 4 (5,6%) 1 (1,0%)
SGOT CTC 0 32 (44,4%) 51 (53,1%) 1,86 / p = 0,1730
CTC 1 24 (33,3%) 31 (32,3%)
CTC 2 12 (16,7%) 11 (11,5%)
CTC 3 4 (5,6%) 3 (3,1%)
SGPT CTC 0 31 (43,1%) 44 (45,8%) 0,92 / p = 0,3382
CTC 1 29 (40,3%) 43 (44,8%)
CTC 2 9 (12,5%) 8 (8,3%)
CTC 3 3 (4,2%) 1 (1,0%)

Vizualizați tabelul în HTML

Abrevieri: CTCAE, terminologie comună pentru evenimentele adverse; SGOT, transaminaza oxalacetică glutamică serică; SGPT, transaminaza piruviculară serică glutamică; VaL , viscum album [L.].

asterisc scăzut Pacienții cu documentația simptomelor care au supraviețuit cel puțin până la vizita 2 (= 100%).
asterisc scăzut asterisc scăzut Testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat pentru valoarea inițială.

4. Discutie

În acest studiu randomizat, de fază III, cu privire la pacienții cu cancer local avansat sau metastazat la nivelul pancreasului, pacienții din grupul viscum album VaL aveau o OverallSurvival semnificativ mai lunga. Nu s-au observat efecte secundare legate de viscum album VaL și au fost raportate mai puține simptome legate de boală la pacienții din grupul viscum album VaL.

Pe baza rezultatelor acestei analize intermediare, IDMC a recomandat încheierea studiului și a acordat tuturor pacienților studiului acces nelimitat la terapia cu viscum album VaL. Cu toate acestea, din cauza lipsei unei autorizații de introducere pe piață în Serbia, restricțiile legale interzic furnizarea oricărui pacient cu VAB în afara studiului clinic.Prin urmare, comitetul de etică locală a permis încetarea recrutării după 376 de pacienți și tratarea pacienților cu viscum album VaL în cadrul studiului.

Non-orbirea tratamentului de studiu este întotdeauna o preocupare în studiile clinice de confirmare. Cu toate acestea, în conformitate cu o orientare FDA-orbire nu este esențială în studiile de cancer, cu supraviețuirea globală ca primar punct final. Și, în afară de aceasta, o recentă recenzie Cochrane 25 
Google Scholar Vezi toate referințele în studiile controlate care au comparat grupurile cu placebo cu grupuri netratate, nu au fost observate efecte semnificative asupra rezultatelor continue sau binare. În ceea ce privește studiul nostru, ar putea fi îngrijorător faptul că calitățile diferite ale BSC pot influența OS pacientului. Pentru a preveni astfel de prejudecăți, am centralizat asistența medicală (BSC) în timpul studiului, garantând un standard ridicat și egal al BSC pentru ambele grupuri de pacienți și determinând pacienții să vină la vizitele de urmărire la centrul de studiu. Rata foarte scăzută de abandon în ambele grupuri poate fi un semn al eficacității acestei măsuri. Până la momentul acestei analize interimare, nu au fost găsite diferențe între BSC în cele două grupuri.

Studiile anterioare ale viscum album VaL privind OverallSurvival-supravietuire globala  la pacienții cu cancer aveau fie un design epidemiologic, fie un 20 
, 26 
; au avut un număr mic de participanți sau nu au fost randomizați în mod corespunzător 27 
, 28 
; sau, așa cum a fost criticat, 27 
, 28 
ar putea fi avut dezechilibrat caracteristicile de bază și un număr mare de abandonați și pacienții cu verum care nu au primit viscum album VaL, 29 
sau doze prea mici. 30 
Punctele forte ale acestui studiu sunt studiul său prospectiv randomizat, un număr suficient de participanți, OS ca punct final primar, caracteristici de bază echilibrate între grupuri, un număr mic de abandonați, toți pacienții din grupul verum care primesc tratament cu viscum album VaL și o doză suficientă de viscum album VaL .

Absența unei confirmări histopatologice a diagnosticului pentru identificarea tumorii este justificată de riscul ridicat de fistulă pancreatică pentru pacienți atunci când se ia biopsia tumorală directă și reprezintă politica instituțională: examinarea histopatologică este considerată inutilă în stadiul local nedetectabil al (infiltrarea arterei și venelor mezenterice superioare, infiltrarea rădăcinii mezenterului și infiltrarea spațiului retroperitoneal și a vaselor de sânge majore) și la pacienții care nu acceptă chimioterapia. Imagistica tumorală în corpul și / sau coada pancreasului și metastazarea în ficat și / sau răspândirea în peritoneu este, de asemenea, considerată a fi un diagnostic suficient.

Pentru a evalua validitatea externă, am comparat rezultatul grupului nostru de control cu ​​cel al pacienților netratați, după cum se arată în literatură. Rezultatele căutării literaturii dintr-o revizuire anterioară 31 
a fost actualizat în ianuarie 2013, generând 20 de publicații cu OverallSurvival ori într-un total de 754 de pacienți netratați cu cancer pancreatic avansat sau metastatic. 31 
, 32 
, 33 
, 34 
, 35 
, 36 
, 37 
, 38 
, 39 
, 40 
, 41 
, 42 
, 43 
, 44 
, 45 
, 46 
, 47 
, 48 
, 49 
, 50 
Intervalul de timpi medii de supraviețuire de la 2,1 până la 7,0 luni (median = 3,9, medie ponderată = 3,7, SD = 1,5 luni) raportat include, de asemenea, mediana OverallSurvival de 2,4 luni observată la pacienții de control din acest studiu.

În prezent, principiul exact de funcționare farmacologic al viscum album VaL este neclar, deoarece viscum album VaL conține o mare varietate de constituenți biologic activi (lectine, viscotoxine, alte proteine ​​cu greutate moleculară joasă, aglutinină care leagă chitina, oligo- și polizaharide, flavonoide, vezicule și acizi triterpenici) care exercită efecte citotoxice, de inducere a apoptozei și de imunostimulare. Pentru injecțiile subcutanate utilizate în acest studiu, pot fi presupuse unele imunosignări, induse de o varietate de substanțe.

Constatările studiului sugerează că viscum album VaL poate fi o terapie non-toxică și eficientă de a doua linie care oferă o prelungire a OverallSurvival, precum și mai puține simptome legate de boală la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic. Cercetări suplimentare privind terapiile non-toxice și eficiente pentru cancer sunt justificate.

Descoperirea financiară a autorilor

Această lucrare a fost susținută de Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția. A fost singura sursă de finanțare. Wilfried Tröger, Marcus Reif și Agnes Schumann desfășoară alte studii pentru VfK. Toți autori declară că nu au locuri de muncă, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte ajutoare.

Comisia independentă de monitorizare a datelor (IDMC)

Patrick J. Mansky (președinte, Belin Health, Green Bay, Wisconsin), Volker Diehl (Universitatea din Köln), Ulrich Mansmann (Universitatea din München).

Membrii IDMC au confirmat în scris independența lor față de sponsor cu privire la orice interes financiar sau comercial.

Contribuția autorilor

Concepție și design: W. Tröger, M. Reif.

Sprijin administrativ: W. Tröger, N. Stanković.

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: M. Milićević, D. Galun.

Colectarea și asamblarea datelor: D. Galun, N. Stanković, M. Reif.

Analiza și interpretarea datelor: A. Schumann, M. Reif, W. Tröger.

Manuscris scris: W. Tröger.

Corecția și aprobarea finală a manuscrisului: W. Tröger, D. Galun, M. Reif, A. Schumann, N. Stanković, M. Milićević.

Declarația privind conflictul de interese

Nu au fost declarate.

Recunoasteri

Mulțumim participanților la studiu, Dr. D. Basarić pentru asistență, K. Stokuća (asistentă de studiu), asistenții medicali din CCS, R. Beutke și S. Weippert (gestionarea datelor) și medicii, trimițând pacienți cu confirmarea diagnosticul și raportul chirurgiei pentru studiu: Prof. Dr. S. Knežević, Prof. Dr. S. Ostojić, Prof. Dr. M. Petrović, Doc. Dr. D. Radenković, Prof. Dr. M. Kerkez, Doc. Dr. S. Matić, Dr. P. Bulajić, Dr. Z. Đorđević, Dr. I. Pavlović, Dr. D. Knežević, Dr. N. Grubor, Dr. M. Jagodić, Dr. I. Pejović, Dr. Z. Ražnatović, Dr. M. Jovanović, Dr. N. Zarić, Dr. D. Jezdić, Dr. D. Veličković, Dr. G. Barišić, Dr. A. Antić și Dr. V. Dugalić din diferite departamente ale prima clinică chirurgicală a CCS; Prof. Dr. Ž. Laušević, dr. M. Gvozdenović, dr. G. Kaljević, dr. P. Savic și dr. V. Resanović din diferitele departamente ale Centrului Urgent al CSC; Prof. Dr. D. Bilanović, Dr. B. Tošković și Dr. V. Kovčin de la KBC Bežanijska Kosa; Dr. A. Filipović, Dr. V. Cijan și Dr. Z. Bokun de la KBC Zvezdara, precum și Dr. R. Marković de la CC Kragujevac, Dr. D. Dabic de la ZC Čačak și Dr. B. Jovanović de la ZC Požarevac.

Referințe

  1. Bayraktar, S., Bayraktar, UD și Rocha-Lima, CM Evoluții recente în chimioterapia paliativă pentru cancerul pancreatic avansat la nivel local și metastatic. World J Gastroenterol . 2010 ; 16 : 673-682

    |

  2. Cascinu, S., Falconi, M., Valentini, V. și Jelic, S. Cancerul pancreatic: Ghidul clinic ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol . 2010 ; 21 : v55-v58

    |

  3. Conroy, T., Desseigne, F., Ychou, M. și colab. FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med . 2011 ; 364 : 1817-1825

    |

  4. Richter, J. și Saif, MW Adenocarcinom pancreatic la nivel local: unde suntem și unde mergem?Repere din „Simpozionul de cancer gastrointestinal ASCO 2010”. Orlando, FL, SUA. 22-24 ianuarie 2010. JOP . 2010 Mar 5 ; 11 : 139-143

    |

  5. Jacobs, AD, Burris, HA III, Rivkin, S. și colab. Un studiu randomizat al fazei III despre rubitecan (ORA) vs. cea mai bună alegere (BC) la 409 de pacienți cu cancer de pancreas refractar raportat de un studiu nord-american multi-centru. J Clin Oncol . 2004 ; 22 : 4013

    |

  6. Pelzer, U., Schwaner, I., Stieler, J. și colab. Cel mai bun tratament de susținere (BSC) față de oxaliplatină, acid folinic și 5-fluorouracil (OFF) plus BSC la pacienții pentru cancerul pancreatic avansat de linia a doua: un studiu de fază III din grupul german de studiu CONKO. Eur J Cancer . 2011; 47 : 1676-1681

    |

  7. Boeck, S., Bruns, CJ, Sargent, M. și colab. Tratamentul oncologic actual al pacienților cu cancer pancreatic în Germania: rezultate dintr-un sondaj național în numele Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie și Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie al Societății de Cancer din Germania. Oncologie . 2009 ; 77 : 40-48

    |

  8. Cragg, GM și Newman, DJ Plante ca o sursă de agenți anti-cancer. J Ethnopharmacol . 2005 ; 100 : 72-79

    |

  9. Kienle, GS și Kiene, H. Articol de revizuire: influența Viscul album L (extracte de vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther . 2010 ; 9 : 142-157

    |

  10. Büssing, A. Mistletoe. Genul Viscum . p. 1-265 ) Academii Publice Hardwood , Amsterdam ; 2000

    |

  11. Büssing, A., Wagner, M., Wagner, B. și colab. Inducția moleculelor mitocondriale Apo2.7 și generarea de intermediari oxigen reactivi în limfocitele de cultură de către proteinele toxice de laViscum album L. Cancer Lett . 1999 ; 139 : 79-88

    |

  12. Kienle, GS și Kiene, H. Die Mistel în der oncologie – fakten und konzeptionelle grundlagen. p. 1-749 ) Schattauer Verlag , Stuttgart ; 2003

    |

  13. Thies, A., Dautel, P., Meyer, A., Pfuller, U., și Schumacher, U. Lectina de vâsc-leșă cu doză mică reduce creșterile melanomului și se răspândește într-un model de șoarece xenograft scid. Br J Cancer . 2008 ; 98 : 106-112

    |

  14. Rostock, M., Huber, R., Greiner, T. și colab. Activitatea anticanceroasă a extractului de vas de mazăre bogată în lectină injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res . 2005 ; 25 : 1969-1975

    |

  15. , Matthes, H., Buchwald, D., Schad, F., și Jeschke, E. Intratumorale applikation von Viscum album L. (Mistelgesamtextrakt; Helixor M) în terapia des inoperabilă a pancreasarzinomului. http://dx.doi.org/10.1055/s-2007-988162 ) Z Gastroenterol . 2007 ; 45

    |

  16. Studiul de fază I a extractului de vasc și a gemcitabinei la pacienții cu tumori solide avansate a prezentat studiul de fază I , Mansky, PJ, Blackman, MR, Grem, J., Swain, SM și Monahan . J Clin Oncol .2010 ; 28 : 2559

    |

  17. Kienle, GS, Grugel, R. și Kiene, H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med . 2011 ; 11 : 72

    |

  18. Rostock, M. și Huber, R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum au demonstrat două exemple de cercetare asupra vâscului. Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd .2004 ; 11 : 18-22

    |

  19. Orientări pentru industrie. Obiective clinice ale studiului pentru aprobarea medicamentelor împotriva cancerului și biologici.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071590.pdf 2007 mai.
  20. Matthes, H., Friedel, WE, Bock, PR, și Zanker, KS Terapia moleculară a vasului: prieten sau dușman în protocoalele antitumorale stabilite? Un studiu multicentric, controlat, retrospectiv, în domeniul cancerului pancreatic. Curr Mol Med . 2010 ; 10 : 430-439

    |

  21. Schaefermeyer, G. și Schaefermeyer, H. Tratamentul cancerului pancreatic cu albumul Viscum (Iscador): un studiu retrospectiv al 292 de pacienți 1986-1996. Complement Ther Med . 1998 ; 6 : 172-177

    |

  22. Freedman, LS Tabele ale numărului de pacienți necesare în studiile clinice utilizând testul logrank. Stat Med . 1982 ; 1 : 121-129

    |

  23. Lan, KK și DeMets, DL Limite secvențiale discrete pentru studiile clinice. Biometrice . 1983 ; 70 : 659-663

    |

  24. Emerson, SS și Fleming, TR Estimarea parametrilor după testarea ipotezelor secvențiale de grup.Biometrice . 1990 ; 77 : 875-892

    |

  25. Hrobjartsson, A. și Gotzsche, PC Intervenții placebo pentru toate condițiile clinice. Cochrane Database Syst Rev. 2010 ; 20 : CD003974

    |

  26. Grossarth-Maticek, R. și Ziegler, R. Studii randomizate și ne-randomizate prospective de cohortă în proiectare pereche potrivită pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vasc (Iscador): o reanaliză. Eur J Med Res . 2006 ; 11 : 485-495

    |

  27. Kienle, GS, Berrino, F., Büssing, A. și colab. Vâscul în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Eur J Med Res . 2003 ; 8 : 109-119

    |

  28. Kienle, GS și Kiene, H. Recenzii sistematice asupra vasului în cancer – ce implicații pentru cercetările viitoare pot fi trase ?. Phytomedicina (Jena) . 2007 ; 14 : 11

    |

  29. Kleeberg, UR, Suciu, S., Bröcker, EB și colab. Rezultatele finale ale studiului fazei III randomizate, EORTC 18871 / DKG 80-1: rIFN-a2b comparativ cu rIFN-g comparativ cu Iscador M comparativ cu observarea după intervenția chirurgicală la pacienții cu melanom cu metastază primară (grosime> 3 mm) sau regională . Eur J Cancer . 2004 ; 40 : 390-402

    |

  30. Steuer-Vogt, MK, Bonkowsky, V., Ambrosch, P. și colab. Efectul unui program de tratament cu vâsc adjuvant la pacienții cu cancer de cap și gât rezecționat: un studiu clinic randomizat controlat. Eur J Cancer . 2001 ; 37 : 23-31

    |

  31. Fung, MC, Takayama, S., Ishiguro, H. și colab. Chimioterapia pentru cancer pancreatic avansat sau metastatic: analiza a 43 de studii randomizate în 3 decade (1974-2002). Gan Pentru Kagaku Ryoho .2003 ; 30 : 1101-1111

    |

  32. Andersen, JR, Friis-Moller, A., Hancke, S. și colab. Un studiu controlat al chimioterapiei combinate cu 5-FU și BCNU în cancerul pancreatic. Scand J Gastroenterol . 1981 ; 16 : 973-975

    |

  33. Andren-Sandberg, A., Holmberg, JT și Ihse, I. Tratamentul carcinomului pancreatic inoperabil cu 5-fluorouracil, vincristină și CCNU. Scand J Gastroenterol . 1983 ; 18 : 609-612

    |

  34. Ciuleanu, TE, Pavlovski, AV, Bodoky, G. și colab. Un studiu randomizat de fază III de glufosfamidă comparativ cu cel mai bun tratament de susținere în adenocarcinomul pancreatic metastatic tratat anterior cu gemcitabină. Eur J Cancer . 2009 ; 45 : 1589-1596

    |

  35. Gilliam, AD, Broome, P., Topuzov, EG și colab. Un studiu internațional multicentric, randomizat, controlat de G17DT la pacienții cu cancer pancreatic. Pancreasul . 2012 ; 41 : 374-379

    |

  36. Glimelius, B., Hoffman, K., Sjoden, PO și colab. Chimioterapia îmbunătățește supraviețuirea și calitatea vieții în cancerul pancreatic și biliar avansat. Ann Oncol . 1996 ; 7 : 593-600

    |

  37. Huguier, M., Barrier, A., Valinas, R. și colab. Studiu randomizat de 5-fluorouracil, leucovorin și cisplatin în cancerul pancreatic avansat. Hepatogastroenterologie . 2001 ; 48 : 875-878

    |

  38. Koeppler, H., Duru, M., Grundheber, M. și colab. Tratamentul paliativ al carcinomului pancreatic avansat în practicile de grup de oncologie bazate pe comunitate. J Suport Oncol . 2004 ; 2 : 159-163

    |

  39. Mallinson, CN, Rake, MO, Cocking, JB și colab. Chimioterapia în cancerul pancreatic: rezultatele unui studiu controlat, prospectiv, randomizat, multicentric. Br Med J. 1980 ; 281 : 1589-1591

    |

  40. Matsumoto, K., Miyake, Y., Kato, H. și colab. Efectul gemcitabinei cu doze mici asupra cancerului pancreatic inoperabil la pacienții vârstnici. Digestia . 2011 ; 84 : 230-235

    |

  41. Negi, SS, Agarwal, A. și Chaudhary, A. Flutamid în adenocarcinom pancreatic inoperabil: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Investiți noi medicamente . 2006 ; 24 : 189-194

    |

  42. Palmer, KR, Kerr, M., Knowles, G. și colab. Chimioterapia prelungește supraviețuirea în carcinomul pancreatic inoperabil. Br J Surg . 1994 ; 81 : 882-885

    |

  43. Rosenberg, L., Barkun, AN, Denis, MH și Pollak, M. octreotid cu doză mică și tamoxifen în tratamentul adenocarcinomului pancreasului. Rac . 1995 ; 75 : 23-28

    |

  44. Shimoda, M., Katoh, M., Kita, J., Sawada, T. și Kubota, K. Scorul prognostic Glasgow este un bun predictor al rezultatelor tratamentului la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil. Chimioterapia .2010 ; 56 : 501-506

    |

  45. Shinchi, H., Takao, S., Noma, H. și colab. Durata și calitatea supraviețuirii după radioterapia externă cu perfuzie continuă 5-fluorouracil continuă pentru cancerul pancreatic local neresectabil. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2002 ; 53 : 146-150

    |

  46. Takada, T., Nimura, Y., Katoh, H. și colab. Studiu prospectiv randomizat de 5-fluorouracil, doxorubicină și mitomicină C pentru carcinom pancreatic și biliar non-resectabil: studiu multicentric randomizat. Hepatogastroenterologie . 1998 ; 45 : 2020-2026

    |

  47. Taylor, OM, Benson, EA și McMahon, MJ Studiul clinic al tamoxifenului la pacienții cu adenocarcinom pancreatic inoperabil. Grupul de tumori gastrointestinale din Yorkshire. Br J Surg .1993 ; 80 : 384-386

    |

  48. Tsavaris, N., Tentas, K., Tzivras, M. și colab. Epirubicină combinată, 5-fluorouracil și acid folinic fără tratament pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: studiu prospectiv comparativ. J. Chemother. 1998 ; 10 : 331-337

    |

  49. Wang, P., Meng, ZQ, Chen, Z. și colab. Rata de supraviețuire a cancerului pancreatic la pacienții vârstnici. Hepatogastroenterologie . 2008 ; 55 : 681-686

    |

  50. Weinerman, BH și MacCormick, RE Comparație de supraviețuire în faza a II-a a pacienților cu adenocarcinom al pancreasului tratați cu 5-fluorouracil și leucovorin de calciu comparativ cu o populație de control al registrului tumorii asociate. Am J Clin Oncol . 1994 ; 17 : 467-469

    |

Reclame

Stadiile cancerului pancreatic

Stadiul este un termen folosit pentru a descrie extinderea bolii.

1. Stadiul O: fara extindere. Cancerul pancreatic este limitat doar la un singur strat de celule la nivelul pancreasului. In acest stadiu cancerul nu este vizibil prin imagistica si nici macar cu ochiul liber.

2. Stadiul I: crestere locala. Cancerul este limitat la pancreas, si are cel mult 2 cm in diametru (stadiul IA) sau este mai mare de 2 cm (stadiul IB)

3. Stadiul II: extindere locala. Cancerul pancreatic s-a extins dincolo de pancreas si/sau este prezent si in ganglionii limfatici zonali.

4. Stadiul III: extindere mai mare. Tumora s-a extins la vasele de sange majore din zona sau o cuprins nervii. Pana in acest stadiul cancerul nu poate fi identificat in alte organe.

5. Stadiul IV: extindere confirmata. Cancerul pancreatic este gasit si in organe aflate la distanta.

inapoi la TRATAREA CANCERULUI PANCREAS (click aici)

Detectarea precoce si diagnosticul pancerului pancreatic

Cititi despre detectia alternativa, in special TERMOGRAFIE aici, click

De obicei cancerul pancreatic trece nedetectat pana la un stadiu avansat. Pana la momentul aparitiei simptomelor, diagnosticul de cancer pancreatic se pune relativ usor.

Aceasta sectiune a articolului se refera la adenocarcinomul pancreatic, care reprezinta 95% dintre toate cancerele pancreatice. Formele mai rare sunt mentionate la sfarsitul articolului.

Diagnosticarea cancerului pancreatic se petrece de obicei atunci cand pacientul experimenteaza saptamani sau luni de simptome. Frecvent, simptomele cancerului pancreatic include durere abdominala, pierdere ponderala si icter.

Cititi mai multe despre simptome cancer pancreatic aici click

In fata acestor simptome, medicul incearca sa determine cauza lor, folosind mai multe instrumente:
– realizarea anamnezei medicale prin care medicul afla istoria bolii, cum ar fi momentul instalarii, natura si localizarea durerii, istoricul de fumator si prezenta altor probleme medicale;
– in timpul examinarii fizice, doctorul poate simti la palpare o masa la nivelul abdomenului, poate observa icterul sau pierderea ponderala;
– testele de laborator pot evidentia ca evacuarea bilei este blocata sau alte anormalitati.

Bazandu-se pe examinarea fizica, testele de laborator si descrierea simptomelor, medicul poate cere realizarea unor teste imagistice:
– computer tomograf CT: aparatul realizeaza mai multe radiografii(raze X, cancerigene), iar computerul le reconstruieste in imagini detaliate ale interiorului abdomenului. Aceasta analiza poate ajuta medicul sa stabileasca diagnosticul de cancer pancreatic;
-imagistica prin rezonanta magnetica RMN: folosind unde magnetice, aparatul creaza imagini detaliate ale abdomenului, in particular ale regiunii in care se gaseste pancreasul, ficatul si vezicula biliara;
– Ecografia: unde sonore neinvazive reflectate de organele abdominale creaza imagini, ce pot ajuta la stabilirea diagnosticului de cancer pancreatic;

– Termografia – metoda avansata si eficienta de detectie, neinvaziva, bazata pe caldura  emisa de o tumoare captata prin camere infrarosu ce dau imagini, ce pot ajuta la stabilirea diagnosticului de cancer pancreatic;

 
Tomografia prin emisie de pozitroni PET: glucoza radioactiva este injectata in sange si este absorgita de celulele canceroase.

Aceasta analiza poate ajuta la determinarea extinderii cancerului in organism. Daca studiile imagistice detecteaza o masa la nivelul pancreasului, este probabil diagnosticul de cancer pancreatic, dar nu este sigur. Doar biopsia – recoltarea de tesut de la nivelul tumorii – poate pune diagnosticul definitiv.

Biopsia poate fi realizata in mai multe moduri:
– Biopsia percutana pe ac: sub ghidare imagistica, un radiolog introduce un ac in masa tumorala, recoltand un fragment de tesut. Aceasta procedura mai poarta numele de aspiratie pe ac subtire;
– Colangiopancreatografia retrograda endoscopica: un tub flexibil cu o camera video minuscula si alte instrumente sunt introduse pe la nivelul gurii pana in intestinul subtire, langa pancreas. Endoscopic zona poate fi vizualizata si, de asemeni, se poate recolta biopsie cu ajutorul unei mici pensuli;
– Ecografia endoscopica: similara analizei anterioare, un endoscop este introdus pana in apropierea pancreasului. Masa tumorala este localizata cu ajutorul ecografului, iar tesutul este recoltat cu un ac atasat endoscopului;
– Laparoscopia este o procedura chirurgicala care foloseste mai multe incizii mici. Folosind laparoscopia, un chirurg poate obtine o portiune de tesut tumoral pentru biopsie si, de asemeni, poate determina daca s-a extins cancerul pancreatic. Totusi, laparoscopia are riscuri mai mari decat alte metode de recoltare a biopsiei;
Daca diagnosticul de cancer pancreatic pare foarte probabil, si tumora pare ca poate fi indepartata chirurgical, medicii pot recomanda interventia chirurgicala fara biopsie anterioara, aceasta fiind realizata ulterior.

Alte metode dovedite oarecum ineficiente pina acum:

– Teste de sange. Anumite substante, cum ar fi carcinomul carcioembrionic este crescut in cancerul pancreatic. Totusi, testele de sange nu permit o detectare precoce a cancerului pancreatic, deoarece aceste subtante nu sunt suficient de crescute pentru a fi detectate decat intr-un stadiu avansat;

Teste mai moderne de sange care pot spune cu exactitate cat cancer aveti in organism(nu locatia dar pot spune cat!) am pus la teste sange cancer click ; unul din siteuri sustine si promoveaza chiar terapia Dr. W. Kelley, cel ce s-a vindecat de cancer pancreatic si a vindecat 33.000 pacienti cu regimul sau metabolic bogat in enzime, ce a imbunatatit terapia Gerson

– Ecografia endoscopica.

inapoi la TRATAREA CANCERULUI PANCREAS (click aici)

Factorii de risc ai cancerului pancreatic

Cauzele cancerului(indiferent de tip) ,deci si ale cancerului pancreatic SUNT CUNOSCUTE inca din anul 1931 si exista premiul NOBEL acordat in acest sens. 

cititi mai multe la cauzele cancerului aici – click

 

Unii factori pot creste riscul de aparitie al cancerului pancreatic:

Factorii de risc ai cancerului pancreatic
– Factori genetici? Cancerul nu apare din motive genetice, deci NU se mosteneste(modificari ADN apar la nivelul celulei dar acestea sunt datorita cancerului si nu invers- cititi mai multe la cauze le cancerului aici click)

CE SE MOSTENESTE SUNT OBICEIURI SI DEPRINDERI PROASTE, UN STIL DE VIATA NESANATOS ce poate duce la multe boli, inclusiv cancer. 5 pana la 10% dintre pacientii cu cancer pancreatic au un membru in familie care are sau a avut cancer pancreatic. Nu a fost identificata nici o gena a cancerului pancreatic;

– Fumatul. Fumatul de tigarete este un factori de risc cunoscut pentru aparitia cancerului pancreatic. Cu cat mai mult fumeaza o persoana, cu atat prezinta un risc mai mare de cancer pancreatic. La zece ani de la renuntarea la fumat, riscul devine la fel cu al persoanelor care nu au fumat niciodata;

– Obezitatea si inactivitatea. Intr-un studiu realizat pe 88 ooo de asistente, cele care erau obeze (indexul de masa corporala mai mare de 30) aveau un risc mai mare de aparitie a cancerului pancreatic. Cele care faceau exercitiu fizic prezentau jumatate din riscul de cancer pancreatic, comparativ cu cele care nu faceau exercitiu fizic deloc;

– Diabetul. Pacientii cu diabet zaharat au un risc mai mare de a dezvolta cancer pancreatic. Exista totusi anumite controverse in acest caz, daca diabetul determina cancer pancreatic sau daca pancreasul incepe sa functioneze prost inainte de aparitia cancerului, determinand diabet;

– Licopenul si seleniul. Studiile au aratat un nivel scazut al acestor nutrienti la persoanele care dezvolta cancer pancreatic.

– Dieta.  O dieta „moderna”, bogata in grasimi nocive(animale, saturate(unt, untura,etc.) sau vegetale hidrogenate, chiar si partial(margarine si alte grasimi vegetale solide la temperatura normala)), carnuri si produsele animale care solicita intens pancreasul sa produca enzime pentru digestie a fost legata de aparitia cancerului pancreatic in unele studii.

Enzimele, „scanteia vietii”, prezente doar in alimente vii, neprocesate termic sau produse de pancreas,  sunt esentiale pentru organism: pe langa rolul lor in digestie , enzimele distrug invelisul proteic al celulelor canceroase (care le apara de sistemul imunitar) si astfel ajuta sistemul imunitar in lupta cu cancerul.Ele previn si eventualele inflamatii si umflaturi ce pot apare si au multe alte roluri .Cititi mai multe despre importanta enzimelor la dieta /alimentatia de cancer.Bazat pe rolul enzimelor, s-au dezvoltat terapii celebre precum Gerson si Kelley au dat rezultate in cancere pancreatice si nu numai.

O dieta sanatoasa – bogata in fructe, legume ,verdeturi, leguminoase , nucifere si alte alimente integrale, FARA chimicale, NEiradiate si NEmodificate genetic scade riscul de cancer pancreatic in alte studii. Un stil de viata alcalin, asa cum si dl Bill Clinton promoveaza vor reduce riscurile , preveni si ajuta in caz de cancer pancreatic

Simptomele cancerului pancreatic

 

Cancerul pancreatic deseori trece neobservat pana cand devine avansat si greu de tratat. In marea majoritate a cazurilor, simptomele apar doar cand cancerul a crescut si a inceput sa se extinda si la alte organe. Intrucat 95% dintre cancerelor pancreatice sunt de tip adenocarcinom, vor fi descrise mai intai simptomele acestuia, urmate de simptomle formelor mai rare de cancer.

Simptomele locale ale cancerului pancreatic
Initial, cancerul pancreatic are tendinta de a fi silentios si fara durere. Pana la momentul in care este suficient de mare pentru a determina simptome, cancerul a crescut deja in afara pancreasului.

In acest moment, simptomele depind de localizarea cancerului din pancreas:

-cancerul pancreatic la nivelul capului pancreasului determina simptome de tipul pierderii ponderale, icter (piele galbena), grasimi in scaun, cu sau fara dureri abdominale;
– cancerul pancreatic la nivelul corpului pancreasului sau in coada pancresului de obicei determina dureri abdominale si pierdere ponderala.

In general, simptomele apar mai devreme daca, cancerul este localizat in capul pancresului comparativ cu cele localizate la nivelul corpului sau al cozii pancreasului.

 

Simptome generale

– scadere ponderala;
– stare de rau;
– pierderea apetitului;
– cresterea glicemiei. Unii pacienti cu cancer pancreatic dezvolta diabet datorita cancerului care afecteaza abilitatea pancreasului de a produce insulina. (totusi, marea majoritate a pacientilor nou-descoperiti cu diabet nu sufera de cancer pancreatic)

 

Simptome gastrointestinale
– Durere abdominala. Mai mult de 80% dintre pacientii cu cancer pancreatic prezinta la un moment durere abdominala pe masura ce tumora creste. Cancerul pancreatic poate determina durere surda in abdomenul superior si dureri de spate. Durerea poate fi ocazionala;
– Balonare abdominala. Unii pacienti cu cancer pancreatic au o senzatie de saturatie desi mananca putin sau o senzatie de balonare abdominala inconfortabila;
– Greturi;
– Diaree;
– Grasime in scaun (steatoree). Pe masura ce cancerul pancreatic scade abilitatea pancreasului de a secreta enzime pentru digestia grasimilor, mai multe grasimi ajung in scaun nedigerate. Aceste scaune grasoase pot avea un miros patrunzator si sa pluteasca mai mult decat in mod normal;
– Scaun de culoare deschisa. Daca ductul care dreneaza bila pana la intestin este blocat de cancerul pancreatic, scaunul isi poate pierde culoarea maronie si devine dechis la culoare sau de culoarea lutului. Iar urina poate deveni inchisa la culoare.

Simptome cutanate

Icterul: deoarece cancerul pancreatic blocheaza ductul prin care se varsa bila in intestin (duct biliar comun), componentele bilei se acumuleaza in sange. Acestea coloreaza pielea si sclerele oculare in galben, o conditie medicala numita icter.

Prurit: uneori, pacientii cu cancer pancreatic prezinta prurit (mancarimi) pe toata suprafata corpului. Deseori, pentru aceasta conditie este responsabila bila prezenta in sange.

Simptomele formelor rare de cancer pancreatic
Tumorile celulelor insulare, numite si tumori neuroendocrine, apar in celulele pancreatice care secreta hormoni. Aceste tumori pot fi maligne (cancer) sau benigne (necanceroase). Tumorile insulelor pancreatice sunt rare.

Ca si in cazul adenocarcinomului, cancerul celulelor insulare pot determina durere abdominala, pierdere ponderala, greata si varsaturi. Atat tumorile benigne cat si cele maligne ale celulelor insulare pot produce cantitati prea mari de hormoni.

Acesti hormoni eliberati din tumora pot produce urmatoarele simptome:
– insulinomul (exces de insulina): transpiratii, anxietate, dureri de cap si pierderea cunostintei ca urmare a glicemiei mici;
– glucagonomul (exces de glocagon): diaree, sete excesia sau urinare excesiva, pierdere ponderala;
– gastrinomul (exces de gatrina): durere abdominala, ulcere gastrice care nu se vindeca, reflux gastro-esofagian, pierdere ponderala;
– somatostatinom (somatostatin in exces): pierdere ponderala, durere abdominala, scaun cu grasimi nedigerate, urat mirositoare;
– vipomul (exces de peptid vasoactiv intestinal): crampe abdominale, diaree apoasa, eritem facial.

Alte simptome ale cancerului pancreatic
La un numar mic de pacienti cu cancer pancreatic, pot fi prezente simptome care pot duce la un diagnostic mai precoce. Din pacate medicii nu au putut identifica un model reproductibil pentru acestea.

Un studiu realizat pe 305 pacienti cu cancer pancreatic a ilustrat aceasta incercare:
– 4% dintre pacienti au raportat un dezgust brusc pentru gusturi mai demult preferate (cum ar fi cele de cafea, fumat, sau vin) care precede simptomele cu mai bine de sase luni;
– 5% dintre pacienti au prezentat o pierdere a apetitului, o senzatie de satietate precoce in timpul meselor sau o slabiciune profunda, cu mai mult de sase luni inainte de aparitia simptomelor evidente;
– 1% dintre pacienti au avut episoade acute de pancreatita cu mai mult de sase luni inainte de punerea diagnosticului de cancer pancreatic.

Raritatea acestor situatii arata dificultatea folosirii simptomelor precoce in diagnosticarea cancerului pancreatic intr-un stadiu precoce.
Asa cum a fost spus, simptome precum pierderea ponderala, lipsa persitenta a apetitului sau scaunele deschise la culoare ar trebui intotdeauna sa fie motive de ingrijorare. Disconfortul persistent sau agravat, greata, varsaturile sau diareea trebuie, de asemeni, sa fie semne de avertizare.

inapoi la TRATAREA CANCERULUI PANCREAS (click aici)