Context: Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului. Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei cancerului avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate. Prin urmare, susținem că imunoterapia cancerului ar trebui să fie personalizată pentru fiecare pacient în mod individual, în funcție de statutul său imunitar și propunem o abordare integrativă a imunoterapiei cu ser uman care conține factor de activare a macrofagelor (GcMAF) specific grupului de a doua generație. Pacienți și metode: Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative împotriva cancerului este următorul: i) 0,5 ml de ser uman care conține GcMAF este administrat intramuscular sau subcutanat o dată sau de două ori pe săptămână, pe durata terapiei pentru cancer, până când toate celulele canceroase sunt eradicate; ii) terapia cu celule hiper T/natural killer (NK) este administrată o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează zilnic pe cale orală. Rezultate: Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.
Cancerul este o boală complexă caracterizată prin creșterea și extinderea necontrolată a celulelor canceroase. Sunt cunoscute peste 200 de tipuri de cancer. Deoarece cauzele patologice și starea clinică a fiecărui cancer variază semnificativ, terapia multimodală care combină chirurgia, chimioterapia, radioterapia și imunoterapia este considerată a fi mai eficientă.
Imunoterapia cancerului este utilizarea sistemului imunitar pentru eradicarea cancerului. În special, implică stimularea sistemului imunitar al pacientului pentru a localiza și elimina celulele care sunt canceroase. Mecanismele de protecție se împart în două mari categorii – imunitatea înnăscută și imunitatea adaptivă. Există mai multe tipuri de celule în sistemul imunitar înnăscut: neutrofile fagocitare, macrofage, celule dendritice, mastocite și celule natural killer (NK). Sistemul imunitar adaptiv este format din limfocite, celule T și celule B. Aceștia sunt capabili să recunoască și să-și amintească agenții patogeni specifici și produsele lor, inclusiv anticorpii.
Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului ( 1 ). Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei canceroase – cum ar fi celulele dendritice, celulele autologe ucigașe activate de limfocite (LAK), celulele NK autologe, anticorpii monoclonali, vaccinurile cu peptide canceroase, citokinele și modificatorii răspunsului biologic (BRM) – avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate.
Prin urmare, susținem că imunoterapia pentru cancer ar trebui să fie multimodală și personalizată pentru fiecare pacient în parte. Propunem o imunoterapie integrativă a cancerului bazată pe factorul de activare a macrofagelor componente specifice grupului de a doua generație (GcMAF) ca un candidat promițător pentru o imunoterapie împotriva cancerului prietenoasă cu pacientul.
Pacienți și Metode
La Saisei Mirai tratăm în prezent pacienți cu cancer cu imunoterapie pentru cancer pe bază de GcMAF. Folosim GcMAF în combinație cu alte terapii legate de sistemul imunitar, cum ar fi terapia cu celule hiper T/NK, terapia intravenoasă cu doze mari de vitamina C și acid alfa lipoic. Toate aceste terapii urmăresc să întărească și să activeze sistemul imunitar și să adopte o abordare holistică pentru combaterea cancerului, mai degrabă decât o abordare localizată, care este comună cu terapiile convenționale, cum ar fi radiațiile și chirurgia. Cu toate acestea, în cazurile în care există o încărcătură tumorală mare, terapiile localizate, de preferință cele cu efecte negative minime asupra sistemului imunitar, pot fi necesare pentru a reduce sarcina tumorală.
GcMAF. GcMAF este derivat din proteina componentă specifică grupului (Gc), un membru al superfamiliei albuminei ( 2 ). GcMAF, cunoscut și sub denumirea de factor de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf), este un activator de macrofage endogen puternic găsit în mod natural în sânge. Până de curând, GcMAF nu a fost utilizat în imunoterapia cancerului, în ciuda faptului că este un jucător cheie al sistemului imunitar înnăscut uman.
GcMAF activează macrofagele prin generarea de radicali superoxid și activarea fagocitară ( 3 , 4 ) și s-a demonstrat că are activitate antiangiogenă și antitumorală in vivo ( 5 ). De asemenea, GcMAF inhibă în mod direct proliferarea și migrarea celulelor umane de cancer de prostată, precum și a celulelor umane de cancer de sân, independent de capacitatea sa de activare a macrofagelor ( 6 ).
GcMAF de prima generație. GcMAF de prima generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al proteinei Gc umane nespecifice, care este purificată prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. Acesta poate fi făcut din ser combinat din sângele multor oameni, constând dintr-un amestec de subtipuri de proteine Gc.
Au fost efectuate studii clinice folosind GcMAF de prima generație la pacienții cu cancer de sân metastatic ( 7 ), cancer de prostată ( 8 ) și cancer colorectal metastatic ( 9 ). Cancerul nu a recidivat pe o perioadă de patru până la șapte ani la toți cei cărora li sa administrat doze săptămânale de 100 ng de GcMAF timp de șapte până la 19 săptămâni.
GcMAF de a doua generație. GcMAF de a doua generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al serului uman fără purificare prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. GcMAF este făcut din probe individuale de ser care nu sunt reunite.
Terapia GcMAF. Propunem o imunoterapie integrativă multimodală pe bază de GcMAF, care este caracterizată ca un preparat exogen artificial de GcMAF folosind o probă de ser care nu este purificată folosind o coloană de afinitate cu vitamina D.
Terapia cu celule hiper T/NK. Într-un studiu anterior, limfocitele cu infiltrare tumorală (TIL) au fost raportate a fi eficiente în cercetarea experimentală și clinică a cancerului avansat ( 10 , 11 ). TIL-urile recunosc antigenele specifice exprimate de celulele tumorale autologe. Sekine și colegii săi au dezvoltat o metodă fezabilă pentru a obține un număr mare de TIL-uri activate sau eficiente ( 12 ). Administrarea acestor TIL extinse demonstrează activitatea clinică la unii pacienți cu mai multe tipuri de cancer, ceea ce o face o imunoterapie adoptivă utilă.
Am dezvoltat o metodă de cultivare cu plasmă autologă de la pacienți cu anticorpi specifici pentru antigenele membranare ale celulelor NK pe baza tehnicilor lui Sekine și colab. și a propriilor rezultate clinice. Această metodă de cultivare este folosită nu numai pentru a obține limfocite T activate, ci și „hiper-celule T” și celule NK. Hyper-celulele T, un nume pe care l-am inventat, sunt celule T multipotente imature unice, cu diferite capacități. Hiper-celulele T au o specificitate mai largă pentru antigenele exprimate de celulele tumorale autologe, sunt capabile să prolifereze și să își mențină activitatea pe perioade lungi in vivo ( 13 ).). Prin urmare, extinderea celulelor hiper T are potențialul de a fi un factor adecvat și important în imunoterapia adoptivă împotriva cancerului. Celulele NK sunt un subset unic de limfocite, distinct de limfocitele T. Ele contribuie la sistemele imunitare esențiale, cum ar fi imunitatea antimicrobiană și antitumorală a gazdei, fără a fi necesară o sensibilizare imună prealabilă a gazdei ( 14). Celulele NK sunt celule efectoare promițătoare pentru imunoterapia împotriva cancerului. Pentru imunoterapie, trei tipuri de celule – limfocite T, celule hiper T și celule NK – sunt cultivate simultan. Am dezvoltat o metodă simplă de cultivare simultană a limfocitelor T, a celulelor hiper T și a celulelor NK, care împreună par a fi importante pentru o terapie imună eficientă. Utilizarea acestor celule în combinație oferă avantajul unui tip de celule pentru a compensa dezavantajul utilizării celuilalt singur – acțiunile lor sinergice contribuie la eradicarea celulelor tumorale.
Terapie cu doze mari de vitamina C. Doza alimentară recomandată (DZR) de vitamina C pentru femei este de 75 mg/zi, iar pentru bărbați este de 90 mg/zi. În timp ce doza obișnuită de vitamina C DZ este folosită ca supliment nutrițional, doza mare de vitamina C (50-100 g) este recomandată ca agent anticancer. Concentrațiile de 1.000-5.000 μmol/l sunt selectiv citotoxice pentru celulele tumorale in vitro ( 15 , 16 ). Concentrația plasmatică a vitaminei C după perfuzia intravenoasă a 50-100 g de vitamina C atinge aproximativ 3.000-4.000 μg/ml sau 17.000-22.700 μmol/l. Concentrațiile de ascorbat tumoricid pot fi atinse în corpul uman fără efecte secundare semnificative.
Acidul alfa-lipoic. Acidul alfa-lipoic este aprobat în Germania ca medicament pentru tratamentul polineuropatiilor, cum ar fi polineuropatiile diabetice și alcoolice, și a bolilor hepatice. Acidul alfa-lipoic are efecte antioxidante. Este redus intracelular la acid dihidrolipoic, care în cultura celulară se regenerează prin reducerea radicalilor antioxidanti, precum vitamina C și vitamina E ( 17 ). Acidul alfa-lipoic îmbunătățește eficacitatea antitumorală a ascorbatului până la punctul în care poate avea loc distrugerea semnificativă a celulelor tumorale la concentrații realizabile prin perfuzie intravenoasă ( 18 ).
Imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF.Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative pentru cancer este următorul: i) GcMAF (0,5 ml) se administrează intramuscular o dată sau de două ori pe săptămână; ii) terapia cu celule hiper T/NK se administrează o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; şi v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează pe cale orală zilnic.
Rezultate
La sfârșitul lunii aprilie 2011, Saisei Mirai a început să trateze pacienții cu cancer folosind GcMAF de a doua generație produs din ser uman. Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat 345 de pacienți folosind GcMAF. Printre acestea, prezentăm cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă.
Pacientul 1. Un bărbat de 71 de ani a fost diagnosticat cu carcinom timic cu metastaze pulmonare. Pacientul a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă. Nu a fost găsită nicio progresie a cancerului la 12 luni după terminarea terapiei.
Pacientul 2.Un bărbat de 74 de ani a fost diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple. A primit 12 săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu terapia de hipertermie. Rezultatele scintigramei osoase la nouă luni după inițierea terapiei au fost normale și tumorile metastatice au dispărut.
Pacienta 3.O femeie de 72 de ani a fost diagnosticată cu cancer hepatic metastatic după sigmoidectomie și ooforectomie bilaterală. Ea a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu 55 Gy de radiații. Nu au existat dovezi de recidivă locală sau boli metastatice la tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și tomografie computerizată (CT) la 12 luni după inițierea terapiei.
Discuţie
Am folosit această abordare bazată pe imunoterapie integrativă multimodală la aproape 400 de pacienți cu cancer. Rezultatele acestei imunoterapii integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să efectuăm un studiu clinic comparativ pentru a clarifica eficacitatea acestuia în comparație cu cea a mai multor alte imunoterapii integrative folosind diferite subtipuri de proteine Gc, diferite concentrații de GcMAF și diferite stări de macrofage pentru a găsi relația dintre fiecare terapie și efectul curativ al GcMAF- conţinând ser uman. Ne propunem să determinăm combinația optimă a imunoterapiei integrative din rezultatele acestor studii clinice și analitice.
Acest tip de imunoterapie integrativă poate fi benefică pentru pacienți și este un tratament promițător. Ne așteptăm ca imunoterapia descrisă folosind GcMAF de a doua generație să joace un rol central în viitoarele tratamente împotriva cancerului uman, atât singură, cât și în combinație cu alte terapii, cum ar fi terapia sonodinamică și fotodinamică.
: Proteina care leagă vitamina D 3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Conversia proteinei de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului) într-un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol 151 : 2794-2802 , 1993 . _AbstractGoogle Academic
: Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici . J Immunol 15 : 5100-5107 , 1994 . _Google Academic
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . PubMedGoogle Academic
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman . Anticancer Res 32 : 45 – 52 , 2012 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Imunoterapia pacientilor cu cancer de san metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leaga vitamina D (GcMAF) . Int J Cancer 122 : 461 – 467 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF . Transl Oncol 1 : 65 – 72 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Un raport de progres privind tratamentul a 157 de pacienți cu cancer avansat folosind celule ucigașe activate de limfokine și numai interleukina-2 sau interleukina-2 în doză mare . N Engl J Med 316 : 889-897 , 1987 .CrossRefPubMedGoogle Academic
: O metodă fezabilă pentru extinderea limfocitelor din sângele periferic prin cultură cu anticorp monoclonal anti-CD3 imobilizat și interleukină-2 pentru utilizare în imunoterapia adoptivă a pacienților cu cancer . Biomed Pharamocother 47 : 73 – 78 , 1993 . Google Academic
: Schimbarea diferențială a vârstei în numărul de subseturi de celule T CD4 + CD45RA + și CD4 + CD29 + din sângele periferic uman . Mech Aging Dev 63 : 57 – 68 , 1992 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: Acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci USA 102 : 13604 – 13609 , 2005 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro cu fibre goale . Br J Cancer 84 : 1544-1550 , 2001 .CrossRefPubMedGoogle Academic
În studiile preclinice, selenitul a avut activitate cu un singur agent și tumori radiosensibilizate in vivo. Aici raportăm rezultatele unui studiu de fază 1 la 15 pacienți cu cancer metastatic tratați cu selenit (5,5 până la 49,5 mg) pe cale orală, în doză unică, cu 2 ore înainte de fiecare tratament de radioterapie (RT). Pacienții au primit regimuri RT care au fost standard de îngrijire. Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța acestei terapii combinate. Obiectivele secundare au inclus măsurarea farmacocineticii (PK) și evaluarea eficacității. Obiectivele au inclus evaluarea PK, toxicitatea, răspunsul tumoral și durerea înainte și după tratament. Timpul de înjumătățire al selenitului a fost de 18,5 ore. Nu au existat evenimente adverse atribuibile selenitului până la nivelul dozei de 33 mg, la care toxicitățile primare au fost efecte secundare GI de gradul 1. Un pacient tratat cu 49. 5 mg a avut toxicitate GI de gradul 2. Deși acesta nu a fost un DLT, s-a considerat că cea mai mare doză acceptabilă la această populație de pacienți a fost de 33 mg.
Majoritatea pacienților au avut stabilizarea bolii în câmpurile RT, unii demonstrând dovezi obiective ale regresiei tumorii.
Majoritatea pacienților au avut o îmbunătățire marcată a durerii și șapte din nouă pacienți cu cancer de prostată au avut o scădere a PSA variind de la 11 la 78%.
Dozele de până la 33 mg selenit au fost bine tolerate în combinație cu RT. Este necesar un studiu randomizat, bine controlat la nivelul dozei de 33 mg pentru a determina dacă selenitul are ca rezultat îmbunătățiri semnificative clinic în răspunsul la RT paliativă.
Introducere
Pacienții cu cancer metastatic primesc frecvent radioterapie paliativă pentru a trata zonele dureroase și simptomatice ale bolii. În ciuda progreselor recente în tratamentul sistemic și local al metastazelor, mulți pacienți au dureri persistente sau simptome în urma tratamentului. Sunt necesare terapii noi și îmbunătățite pentru a crește eficacitatea și durata răspunsului la radioterapia paliativă.
Deși există o mulțime de date din studiile privind utilitatea potențială a suplimentării cu seleniu (folosind o formă organică de seleniu) ca strategie de chimioprevenție, se cunosc puține lucruri cu privire la utilizarea seleniului, ca selenit de sodiu anorganic, ca terapie împotriva cancerului. Rezultatele noastre [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , precum și cele ale altor grupuri [6], susțin ideea nouă că seleniul sub formă de selenit poate fi folosit pentru a trata prostată, precum și alte tipuri de cancer. Este important că selenitul este metabolizat diferit față de formele organice de seleniu, diferența cheie fiind că metabolismul selenitului epuizează celulele unui antioxidant important, glutationul (GSH), și are ca rezultat generarea de superoxid, un radical foarte reactiv și toxic care rezultă în generarea speciilor reactive de oxigen (ROS).
Munca noastră sa concentrat inițial pe cancerul de prostată. Motivul pentru utilizarea selenitului pentru a trata cancerul de prostată a venit din studiile noastre preclinice care arată că 1) celulele cancerului de prostată sunt mai sensibile la apoptoza indusă de seleniu (selenit de sodiu) decât celulele epiteliale normale de prostată, 2) Selenitul induce inhibarea semnificativă a creșterii tumori de cancer de prostată la șoareci la doze care nu au toxicitate detectabilă atunci când sunt administrate atât ip, cât și po, și 3) selenitul perturbă semnalizarea receptorului de androgeni (AR), cu inhibarea expresiei și activității AR de către selenit care are loc printr-un mecanism redox care implică GSH, superoxid, și factorul de transcripție Sp1. În total, aceste descoperiri sugerează că selenitul poate fi util într-o varietate de indicații potențiale în istoria naturală a cancerului de prostată,
Având în vedere că se știe că epuizarea GSH are efecte radiosensibilizante [7] , iar generarea de superoxid ar trebui să sporească eficacitatea ROS indusă de radiații, selenitul are potențialul de a sensibiliza o gamă largă de tipuri de tumori. Datele noastre sugerează că radiosensibilizarea selectivă tumorală mediată de selenit în cancerul de prostată se datorează, parțial, diferențelor dintre MnSOD și expresia membrului familiei Bcl-2 în tumoră față de țesutul normal [3] . Diferențele similare în alte tipuri de tumori, precum și supraexprimarea Nrf2 și a genelor sale țintă în aval în cancer [8] , pot contribui, de asemenea, la efectele de sensibilizare diferențiate ale selenitului.
În studiul de fază 1 descris aici, selenitul de sodiu (administrat oral în doze zilnice de 5,5, 11, 16,5, 33 și 49,5 mg) a fost administrat concomitent cu radioterapia paliativă la pacienții cu cancer metastatic. Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea acestei terapii combinate. Obiectivele secundare au inclus măsurarea farmacocineticii și evaluarea eficacității. Ipoteza de bază a acestui studiu a fost că combinația dintre selenit și radioterapie ar fi sigură și tolerabilă și ar putea avea potențialul de a îmbunătăți răspunsurile PSA la subgrupul de pacienți cu cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC) și răspunsul local la radioterapie. la pacientii cu cancer metastatic.
Acest studiu a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente (IND 122151), Consiliul de examinare intern al Universității Stanford și Comitetul de evaluare științifică pentru Institutul de Cancer din Stanford. Cincisprezece pacienți cu o varietate de afecțiuni maligne au fost tratați în acest studiu. Studiul a fost inițial deschis doar pacienților cu cancer de prostată, dar apoi sa extins pentru a include o varietate de tipuri de tumori. Caracteristicile pacientului sunt rezumate întabelul 1, inclusiv histologia tumorii, rasa, sexul, vârsta, BSA și istoricul terapiei anterioare. Pacienții aveau vârste cuprinse între 37 și 92 de ani, 13 bărbați și două femei. Înainte de intrarea în studiu, pacienții trebuiau să îndeplinească o serie de criterii de eligibilitate. Criteriile de includere au inclus a) tumoră malignă a tumorii solide confirmată histologic cu confirmarea metastazei, mielom multiplu sau plasmocitom, b) necesitatea de radioterapie paliativă, c) pentru pacienții cu cancer de prostată, PSA de cel puțin 2 ng/mL, cu excepția pacienților care au avut a început recent terapia de privare de androgeni cu PSA mai mic de 2 ng/mL, d) vârsta ≥18 ani, e) speranța de viață mai mare de 3 luni, f) starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de zero sau unu sau starea de performanță Karnofsky ≥ 80% și g) interval QT corectat folosind metoda Fridericia (QTcF) <460 msec.9/L, creatinina serica >2,0 mg/dL, bilirubina totala >1,5 × limita superioara a normalului (ULN), AST si/sau ALT >2 × LSN, hemoglobina <9 g/dL, b) istoric de alte tumori maligne in 5 ani înainte de Ziua 1, cu excepția tumorilor care, în opinia anchetatorilor, prezintă un risc neglijabil de metastază sau deces, cum ar fi carcinomul bazocelular controlat adecvat, carcinomul cu celule scuamoase al pielii sau cancerul vezicii urinare în stadiu incipient, c) actual , sau recent (în termen de 4 săptămâni de la primul tratament al acestui studiu) chimioterapie citotoxică (de exemplu, cisplatină, Taxol) sau terapie medicamentoasă experimentală, d) boală intercurrentă necontrolată sau boală psihiatrică/situații sociale care ar limita conformitatea cu cerințele studiului e) antecedente de infarct miocardic sau angină instabilă cu 6 luni înainte de înscrierea la studiu;f) antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu în decurs de 6 luni înainte de înscrierea la studiu, g) pozitivitatea cunoscută la virusul imunodeficienței umane (HIV) în timpul tratamentului antiretroviral și i) femeile însărcinate sau care alăptează.
Abrevieri: ADT = terapia de privare de androgeni, BSA = suprafața corporală calculată cu formula Du Bois, CT = chimioterapie, MPNST = tumoră malignă a tecii nervoase periferice, NSCLC = cancer pulmonar fără celule mici, RT = radioterapie, RVD = lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă.
Design de studiu
Acesta a fost un studiu de fază 1, cu regula „3 + 3” utilizată pentru creșterea dozei de selenit de sodiu. Pacienții au fost tratați în grupuri de trei, fiecare primind aceeași doză. Selenit de sodiu (Biosyn, Germania) a fost administrat oral cu 2 ore înainte de tratamentele zilnice programate de radioterapie pe durata cursului de radioterapie. Schema inițială de creștere a dozei a fost de 5,5, 11, 16,5, 33, 49,5, 66, 99 și 121 mg pe zi. Creșterea dozei trebuia să se desfășoare după cum urmează: a) dacă niciunul dintre cei trei pacienți nu a prezentat o toxicitate limitatoare de doză (DLT), ar avea loc creșterea dozei la următorul nivel de doză, b) dacă unul dintre cei trei pacienți tratați la acel nivel de doză a prezentat un DLT , acel nivel de doză ar fi extins la șase subiecți; dacă niciun pacient suplimentar din acea cohortă nu a experimentat un DLT, ar avea loc creșterea dozei la următorul nivel de doză, c) dacă doi pacienți dintr-o cohortă au experimentat un DLT, creșterea dozei s-ar opri și doza anterioară ar fi considerată doza maximă tolerată (MTD). În acel moment, MTD urma să fie extins la un total de șase pacienți.
Evaluările inițiale au inclus EKG, PSA pentru pacienții cu cancer de prostată, CBC cu diferenţial, CMP, LDH, scintigrafie osoasă (BS) sau CT, PET/CT sau RMN, conform indicațiilor clinice pentru a monitoriza răspunsul la terapie. Radioterapia paliativă a utilizat regimuri standard de doză/fracționare paliativă de îngrijire. Un rezumat al parametrilor radioterapiei și al terapiei concomitente sunt rezumate înmasa 2. În săptămâna 1, pacienții din ziua 1 au fost supuși examenului fizic (EP), studii de laborator ca mai sus și EKG. Toți pacienții au completat un inventar al durerii, Brief Pain Inventory [9] , [10], înainte de terapie. Selenit de sodiu a fost început cu 2 ore înainte de ora programată pentru radioterapie. Săptămânal, în timpul radioterapiei, pacienților li s-au efectuat semne vitale, cu evaluarea evenimentelor adverse (AE), laboratoare și EKG dacă este indicat clinic. Inventarul durerii a fost finalizat din nou în ultima zi de radioterapie. După terminarea terapiei, prima vizită de urmărire a fost în 2-3 luni +/- 2 săptămâni, cu vizite de urmărire ulterioare opționale până la progresia bolii la locul radiației. La aceste vizite pacienții au avut un PE, laboratoare și imagistică. De asemenea, au completat un alt inventar al durerii.
masa 2
Parametrii tratamentului cu radiații
Pacientul nr.
Câmp(e) de radiație
Doză/Fx † (cGy)
Număr de Fx †
Doza totala (cGy)
Terapie concomitentă
1
Oasele pelvine bilaterale
800
1
800
Abiraterone
2
Umărul stâng și șoldul stâng
400
5
2000
Bicalutamidă, acetat de leuprolidă
3
Articulații sacroiliace bilaterale
400
5
2000
Abirateron, acetat de leuprolidă
4
Articulații sacroiliace bilaterale
400
5
2000
Bicalutamidă, acetat de leuprolidă
5
Bazinul stâng și femurul proximal
300
10
3000
Acetat de leuprolidă
6
T3-T6
400
5
2000
N / A
7
C7-T4 și humerusul drept
400
5
2000
N / A
8
L2
800
3
2400
Enzalutamidă
9
T11
2000
1
2000
Bicalutamidă, acetat de leuprolidă
10
L1-L4
400
5
2000
Enzalutamidă, acetat de leuprolidă
11
Brațul stâng, femurul stâng și drept, piciorul stâng
Prelevarea de sânge farmacocinetică a fost efectuată în ziua 1 pre-doză, 15 minute +/- 2 minute, 1 oră +/- 5 minute, 2 ore +/- 10 minute, 4 ore +/- 15 minute și 24 de ore +/- 1 oră. În timpul săptămânii 2, în ziua 1 pre-doză, 1 oră +/- 5 minute și alte momente de timp opționale au fost obținute atunci când a fost fezabil.
Analiza farmacocinetică și simulări de modele
Profilul PK al selenitului a fost caracterizat folosind modelarea cu efecte mixte neliniare (NLME). Folosind software-ul NONMEM (versiunea 7.4; ICON PLC, Dublin, Irlanda), un model cu 1 compartiment cu absorbție orală a fost potrivit datelor. Estimările parametrilor PK obținute din model au inclus biodisponibilitatea (F), clearance-ul (CL/F) și volumul de distribuție (V/F). Aceste estimări au fost utilizate pentru a determina timpul de înjumătățire (t1/2) folosind relația t1/2 = 0,693/keliminare (keliminare = CL/V) și aria sub curbă (ASC) folosind relația AUC = (F*doză) /CL. O descriere completă a dezvoltării modelului structural și statistic va face obiectul unei lucrări separate.
Folosind modelul final și estimările parametrilor acestuia, a fost efectuată o simulare pentru fiecare nivel de doză (5,5 mg, 11 mg, 16,5 mg, 33 mg, 49,5 mg) presupunând o singură administrare a dozei. În plus, folosind dozele de 11 mg, 16,5 mg și 33 mg, a fost propus un regim de dozare (doză, frecvență) pentru a atinge o concentrație țintă de selenit de 5-10 μM (395-790 mcg/L). Acest interval terapeutic a fost determinat de concentrațiile de selenit/seleniu care au avut activitate in vitro, precum și de studii PK la șoareci cărora li sa administrat 2 mg/kg selenit de sodiu iv, care a fost o doză care a avut activitate semnificativă in vivo (date nepublicate). Pachetul PKPDsim în R a fost folosit pentru a efectua simulări.
Evenimentele adverse sunt rezumate înTabelul 3după nivelul dozei, în ceea ce privește clasificarea, tipul, gradul, numărul de subiecți afectați și relația cu selenitul. La dozele de 5,5, 11 și 16,5 mg, nu au existat efecte adverse atribuibile selenitului (datele nu sunt prezentate). La nivelul dozei de 33 mg, majoritatea pacienților au avut o varietate de toxicități gastro-intestinale de grad 1, care au variat în atribuire de la probabil la probabil/sigur. Acesta a fost primul nivel de doză la care au fost prescrise prn ondansetron și loperamidă-Hcl și au fost foarte eficiente la majoritatea pacienților. Un pacient, cu un prag scăzut pentru greață raportat, a avut greață și vărsături de gradul 2 care nu au fost bine controlate cu ondansetron și a oprit selenitul după 4 din 10 tratamente planificate, cu rezolvarea completă a simptomelor în 48 de ore. Efectele secundare non-GI au inclus un pacient cu oboseală de gradul 1, un pacient cu amețeli de gradul 1 și un pacient a avut oboseală de gradul 2, care au fost posibil legate de tratamentul cu selenit. În plus, doi pacienți au avut prelungiri QTcF ECG de gradul 1, calificate inițial ca fiind probabil legate de selenit. Un pacient a fost scos din studiu după prima doză de selenit când aceasta a avut loc, având în vedere vârsta lui de 91 de ani și starea relativ fragilă. ECG-urile pre și post tratament cu selenit au fost ulterior revizuite de Dr. Philip Sager (Departamentul de Medicină, Universitatea Stanford; Comitetul Executiv, Consorțiul de Cercetare pentru Siguranța Cardiacă; comunicare personală). Modificările observate de gradul 1 ECG au fost determinate a fi în intervalul variabilității așteptate intra-subiect, dar nu a fost posibil să se excludă un potențial efect QTc al selenitului. Unul pacient tratat cu doza de 49,5 mg a avut diaree de gradul 2, greață și vărsături care au fost probabil legate de selenit, precum și oboseală de gradul 1 care a fost posibil legată de tratament. Acest pacient a avut nevoie de ondansetron la fiecare 8 ore, precum și de loperamidă-Hcl, care a îmbunătățit simptomatologia, dar nu a controlat-o complet. În acel moment, deși acest nivel de toxicitate nu a îndeplinit definiția strictă a unui DLT, s-a considerat că acest profil de toxicitate la această populație de pacienți nu era acceptabil, iar cel mai mare nivel de doză care a fost rezonabil de bine tolerat cu ondansetron prn a fost de 33 mg. .
Folosind estimările parametrilor din modelul PK populației, timpul de înjumătățire a fost calculat a fi de aproximativ 18,5 ore.Tabelul 4furnizează aria de sub curbă, concentrația maximă (Cmax) și timpul până la concentrația maximă (tmax) pentru fiecare nivel de doză.figura 1A furnizează o simulare folosind estimările finale ale parametrilor din modelul PK pentru fiecare nivel de doză după administrarea unei singure doze, care este în concordanță cu datele care au fost colectate din studiu și modelate. Această simulare arată că numai dozele mai mari (33 mg și 49,5 mg) ating intervalul terapeutic dorit după o singură doză.figura 1B oferă o simulare pentru un nou regim de dozare propus de 11 mg dozat de două ori pe zi pentru a atinge și a rămâne în intervalul de concentrație dorit.
Tabelul 4
parametrii PK; parametri derivați din modelul final al populației PK pe nivel de doză
Simulări de dozare. (a) Simularea unei doze unice și (b) simularea dozei propuse utilizând modelul PK final al populației; intervalul de selenit de sodiu sistemic dorit delimitat de 395 și 790 mcg/L (linii punctate negre inferioare și, respectiv, superioare).
Răspunsuri clinice
Este important de menționat că numărul de pacienți a fost mic, iar populația de pacienți eterogenă, astfel încât nu este posibil să se tragă concluzii definitive cu privire la eficacitate. Cu toate acestea, au fost strânse date pentru PSA la subgrupul de pacienți cu cancer de prostată (Tabelul 5). Toți pacienții au completat un inventar al durerii înainte de tratament, în ultima zi de radioterapie și la prima vizită de urmărire (Tabelul 6). Răspunsul tumoral în câmpul iradiat a fost, de asemenea, evaluat (Tabelul 7). Un exemplu de răspuns observat la un pacient cu CRPC este prezentat înFig. 2. O comparație a scanărilor osoase pre și post-tratament demonstrează un răspuns aproape complet la șoldul stâng iradiat la pacientul 2.
Pacientul #2, un bărbat de 76 de ani, cu carcinom de prostată diseminat, care a primit selenit de sodiu în combinație cu radioterapie pentru metastaze la umărul stâng și șoldul stâng. Scanările osoase Tc-99 m MDP înainte (A) și la 15 luni după (B) tratament demonstrează răspuns aproape complet în șoldul stâng (săgeți deschise) și răspuns parțial în umărul stâng (săgeți).
Tabelul 5afișează valorile PSA în ziua 1 înainte de inițierea terapiei cu selenit și radiații și valoarea PSA la momentul primei urmăriri, care a variat între 2-4 luni de la finalizarea terapiei cu radiații. Șapte din nouă pacienți au avut o scădere a PSA, cu magnitudinea schimbării variind de la o scădere de 11% la 77,9%. Nu a existat nicio dovadă a unei relații de răspuns la doză de selenit, dar numărul de pacienți a fost prea mic și pacienții prea eterogene pentru a trage o concluzie definitivă despre prezența sau absența unei relații de răspuns la doză. Aceste rezultate sunt confundate de utilizarea concomitentă a ADT la majoritatea pacienților cu CRPC. De notat, pacienții au fost menținuți pe orice ADT la care se aflau înainte de intrarea în studiu, deoarece întreruperea ADT ar fi putut fi și mai mult o variabilă de confuzie .Interesant, doi dintre cei trei pacienți care nu au primit ADT au avut o creștere a PSA.
Inventarul durerii a surprins patru categorii de durere, după cum urmează: durere cea mai mare din ultimele 24 de ore, durere cea mai mică din ultimele 24 de ore, durere medie și durere chiar acum. Durerea a fost notată folosind o scală de 10 puncte, pe care 0 nu a fost durere și 10 a fost durere severă.Tabelul 6arată modificarea medie a valorii numerice în comparație cu valoarea inițială pentru două momente, valoarea inițială în comparație cu ultima zi de radioterapie și valoarea inițială în comparație cu prima vizită de urmărire în funcție de nivelul dozei. O schimbare de cel puțin un punct a fost simțită a fi semnificativă din punct de vedere clinic. După cum se poate observa, a existat o ameliorare generalizată a durerii în toate cele patru categorii în ambele momente, cu sugestia unei relații de răspuns la doză cu o oarecare creștere a durerii (scăderea modificării față de valoarea inițială) în grupurile cu cea mai mică doză de 5,5 și 11 mg. , dar durere susținută sau îmbunătățită în grupurile cu doze mai mari. Aceste rezultate sunt potențial confundate de o varietate de factori, inclusiv amploarea bolii, terapia sistemică și utilizarea medicamentelor pentru durere.
În cele din urmă, răspunsurile tumorale în câmpul iradiat sunt rezumate înTabelul 7. Toți pacienții, cu excepția unui, au primit radioterapie paliativă pentru metastaze osoase simptomatice. Cuantificarea răspunsului în os este dificilă și imprecisă. În plus, pacienții au fost fotografiați conform standardului de îngrijire, folosind o varietate de modalități de imagistică, inclusiv scanarea osoasă, care nu este aplicabilă scorului RECIST. Recunoscând aceste limitări, dintre pacienții evaluabili (n = 13), opt pacienți au avut boală stabilă (SD) în câmpul iradiat (include pacientul 10 cu două locuri de boală iradiate, cu SD dependentă de situs și boală progresivă (PD) în cele două Un alt pacient a avut, de asemenea, PD.Pacienții rămași au avut o îmbunătățire semnificativă cu rezolvarea completă a anomaliilor de scanare osoasă în două câmpuri iradiate (pacienții doi și patru). Pacientul doi a avut, de asemenea, o scădere mai mare de 50% a numărului și mărimii leziunilor la scanarea osoasă, iar pacientul 11 a avut rezoluție metabolică aproape completă pe PET CT. Nu a existat o relație aparentă la doză-răspuns.
Având în vedere rezultatele promițătoare cu selenitul de sodiu anorganic în modelele tumorale preclinice și unele studii clinice timpurii, există un interes din ce în ce mai mare pentru utilizarea selenitului ca agent citotoxic și/sau ca sensibilizant. De exemplu, într-un studiu al pacienților nou diagnosticați cu limfom non-Hodgkin tratați cu chimioterapie standard cu sau fără selenit de sodiu adjuvant (0,2 mg/kg pe zi timp de 30 de zile), pacienții cărora li s-a administrat selenit au avut niveluri scăzute de Bcl-2 și rezultate clinice îmbunătățite [11] . Într-un alt studiu al selenitului (0,2 mg/kg pe zi timp de 7 zile) în combinație cu chimioterapie, adăugarea de selenit a dus la o creștere semnificativă a procentului de celule de limfom apoptotic și a răspunsului clinic în comparație cu pacienții tratați numai cu chimioterapie [12]. Selenitul de sodiu a fost studiat și într-o varietate de alte tipuri de tumori, inclusiv cancerul de colon [13] și cancerul de cap și gât [14] . În plus, pacienții cu mai multe tipuri de tumori au fost înrolați într-un studiu de fază unu: studiul SECAR, în care 34 de pacienți cu diferite tipuri de tumori rezistente au primit selenit de sodiu iv zilnic, timp de 5 zile consecutiv, fie timp de 2 sau 4 săptămâni [15] . MTD a fost definit ca 10,2 mg/m2 cu un timp de înjumătățire plasmatică median calculat de 18,25 ore. Cele mai frecvente efecte secundare au fost oboseala, greața și crampele la degete și picioare [15] .
Deși până în prezent nu au existat studii clinice care să studieze selenitul de sodiu ca potențial radiosensibilizant, un studiu randomizat de fază a treia a studiat capacitatea seleniului de a funcționa ca un radioprotector al țesuturilor normale presupus a fi secundar capacității antioxidante îmbunătățite, deoarece seleniul organic este utilizat pentru sinteza enzimelor antioxidante. Acest studiu a comparat suplimentarea cu seleniu (500 μg po în zilele de radioterapie și 300 μg în zilele fără radiații) cu observația la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice tratați cu radioterapie [16] . Interesant este că a existat o reducere a numărului de episoade și a severității diareei induse de radiații.
Mai relevant pentru studiul nostru este studiul lui Corcoran et al. [17] , folosind forma anorganică a seleniului, selenatul de sodiu (SeO4-, care nu este la fel de reactiv cu tiolii ca selenitul, SeO32-). În acest studiu, pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare au primit doze crescânde de selenat pe cale orală. MTD a fost de 60 mg pe zi. Toxicitatea limitatoare de doză (oboseală și diaree) a apărut la 90 mg pe zi, fără toxicitate de gradul 4. Un pacient tratat cu 60 mg/zi a avut un răspuns PSA mai mare de 50% timp de 11 săptămâni, iar timpul mediu de dublare a PSA aproape sa dublat la pacienții după tratament.
Având în vedere că selenitul de sodiu epuizează GSH și generează radicali superoxid atunci când este metabolizat, are potențialul de a radiosensibiliza mai multe tipuri de tumori. Deoarece în studiile noastre preclinice, a radiosensibilizat tumorile in vivo și nu a sensibilizat epiteliul gastrointestinal la radiații (de fapt a avut un efect protector ușor), are potențialul teoretic de a crește semnificativ fereastra terapeutică pentru radioterapie. Acestea și alte date preclinice până în prezent, precum și datele clinice timpurii pentru alte indicații, au oferit o justificare convingătoare pentru studiul selenitului de sodiu în combinație cu terapia cu radiații. În studiul descris aici, siguranța, tolerabilitatea și PK ale selenitului de sodiu au fost studiate la 15 pacienți cu tumori avansate/metastatice care au primit concomitent selenit de sodiu cu radioterapie paliativă. Nivelul dozei de 33 mg a avut o tolerabilitate acceptabilă, toxicitatea primară fiind efectele secundare GI de gradul 1. Aceste reacții adverse au fost bine controlate cu ondansetron și loperamidă-Hcl prn. S-a ajuns la concluzia că 33 mg ar fi o doză rezonabilă pentru studiile viitoare atunci când sunt administrate oral, o dată pe zi, fără aport oral cu cel puțin 2 ore înainte.
Timpul de înjumătățire obținut din estimările parametrilor modelului PK este în acord cu ceea ce este raportat în literatură. Studiul SECAR a raportat un timp de înjumătățire mediu de aproximativ 18 ore la pacienții cu boală malignă care au primit selenit de sodiu IV ca agent unic [15] . Corcoran și colab. a observat o acumulare semnificativă de selenit, metabolitul activ al selenatului, în urma administrării selenatului la pacienții de sex masculin diagnosticați cu cancer de prostată rezistent la castrare [17] . Modelul PK pe care l-am dezvoltat pentru acest studiu surprinde acumularea de selenit și caracterizează în mod corespunzător datele rare și variabilitatea populației de pacienți.
Din simulările pentru modelul PK, este nevoie de aproximativ 1 zi pentru a intra în intervalul terapeutic dorit pentru nivelul de doză de 11 mg atunci când este administrat de două ori pe zi. Deși sunt posibile câteva regimuri de dozare, au fost alese 11 mg pentru a minimiza greața.
S-au făcut eforturi pentru a evalua semnalele potențiale de eficacitate. Având în vedere limitările inerente ale numărului mic și populația eterogenă de pacienți în ceea ce privește tipul tumorii, locul de iradiere, doza/fracționarea radiațiilor, terapiile sistemice anterioare și concomitente și lipsa randomizării, nu este posibil să se tragă concluzii definitive. Cu toate acestea, majoritatea pacienților cu cancer de prostată au prezentat o scădere a PSA după tratament, iar majoritatea pacienților din studiu au prezentat o scădere a indicilor de durere. În cele din urmă, majoritatea pacienților au avut stabilizarea bolii în domeniul (domenii) radioterapiei, unii demonstrând dovezi obiective ale regresiei tumorii. Descoperiri similare pot fi observate la pacienții tratați cu radioterapie fără selenit și un tratament randomizat, bine controlat,
Mulțumim Dr. Philip Sager pentru revizuirea sa de experți a ECG-urilor și următorilor medici pentru facilitarea înscrierii pacienților lor în acest studiu: Drs. Beth Kidd, Susan Hiniker, Wendy Hara și Steven Hancock. De asemenea, îi mulțumim lui Rie von Eyben pentru asistența cu planul statistic pentru protocol. Programul de cercetare translațională SPARK de la Institutul de Cancer Stanford a oferit finanțare pentru studiul clinic. Biroul de Tehnologie și Licențiere de la Universitatea Stanford a oferit finanțare pentru fabricarea medicamentului de studiu, selenitul de sodiu. În cele din urmă, Centrul Național de Avansare a Științelor Translaționale NIH (Grant ULI-TR001085) a oferit finanțare pentru Unitatea de Cercetare a Studiilor Clinice de Cancer Institute de la Universitatea Stanford.
Declarație de interes
Susan J. Knox este co-fondatorul RadioRx, Inc. (acum EpicentRx) și servește ca consultant pentru EpicentRX. Stacy L. Stamps-DeAnda este acționar la GlaxoSmithKline și AbbVie. Rada Savic servește ca consultant plătit pentru Medimmune, Sanofi, Aventis și UNITAID; ea este, de asemenea, fondatoarea Insight Rx și consilier științific al TB Alliance. Lei Shura este angajat de Pharmacyclics an AbbVie Company. Autorii nu au alte conflicte de raportat.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de SPARK de la Universitatea Stanford, precum și de National Institutes of Health [Grant ULITR001085].
Rolul sursei de finanțare
Acest studiu a fost inițiat de Dr. Susan J. Knox, care a servit atât ca PI cât și ca sponsor. Dr. Knox a fost implicat în toate aspectele studiului și a avut acces deplin la toate datele, precum și întreaga responsabilitate pentru decizia de publicare. SPARK de la Universitatea Stanford și National Institutes of Health au oferit finanțare, dar nu au avut o astfel de implicare.
Partajarea datelor
Datele dincolo de cele prezentate în manuscris nu vor fi puse la dispoziția altora. Acest manuscris oferă rezultate detaliate și cuprinzătoare. Protocolul studiului și formularul de consimțământ informat vor fi furnizate la cererea prin e-mail din partea autorului corespunzător ( sknox@stanford.edu ).
Husbeck B, Bhattacharyya RS, Feldman D, Knox SJ. Inhibarea semnalizării receptorilor de androgeni de către selenit și acid metilseleninic în celulele canceroase de prostată: două mecanisme distincte de acțiune. Mol Cancer Ther. 2006; 5 (8):2078–2085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Husbeck B, Peehl DM, Knox SJ. Modularea redox a celulelor de carcinom de prostată uman de către selenit crește uciderea celulelor indusă de radiații. Free Radic Biol Med. 2005; 38 (1):50–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Husbeck B, Nonn L, Peehl DM, Knox SJ. Uciderea selectivă a tumorii de către selenit în perechi de celule normale și maligne de prostată potrivite pentru pacient. Prostata. 2006; 66 (2):218–225. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Bhattacharyya RS, Husbeck B, Feldman D, Knox SJ. Tratamentul cu selenit inhibă creșterea tumorii LAPC-4 și secreția de antigen specific de prostată într-un model de xenogrefă de cancer de prostată uman. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72 (3):935–940. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Tian J, Ning S, Knox SJ. Selenitul de sodiu radiosensibilizează tumorile xenogrefe de cancer de prostată refractar la hormoni, dar nu și celulele criptei intestinale in vivo. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78 (1):230–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Corcoran NM, Najdovska M, Costello AJ. Seleniul anorganic întârzie progresia cancerului de prostată refractar hormonal experimental. J Urol. 2004; 171 (2):907–910. Pt 1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Bump EA, Brown JM. Rolul glutationului în răspunsul la radiații al celulelor de mamifere in vitro și in vivo. Pharmacol Ther. 1990; 47 (1):117–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Cleveland CS, Ryan KM. Evaluarea durerii: Utilizarea globală a Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore. 1994; 23 (2):129–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Wu JS, Beaton D, Smith PM, Hagen HA. Modele de durere și interferență la pacienții cu metastaze osoase dureroase: un scurt studiu de validare a inventarului durerii. J Gestionarea simptomelor durerii. 2010; 39 (2):230–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Asfour IA, Fayek M, Raouf S. Impactul terapiei cu selenit de sodiu cu doze mari asupra expresiei bcl-2 la pacienții adulți cu limfom non-hodgkin: corelație cu răspunsul și supraviețuirea. Biol Oligoelem Res. 2007; 120 (1–3):1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Asfour IA, El-Tehewi MM, Ahmed MH. Selenit de sodiu în doză mare poate induce apoptoza celulelor limfomului la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin. Biol Oligoelem Res. 2009; 127 (3): 200–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Al-Taie OH, Seufert J, Karvar S. Suplimentarea cu seleniu mărește nivelurile scăzute de seleniu și stimulează activitatea glutation peroxidazei în sângele periferic și mucoasa distală a colonului în purtătorii trecuti și prezenti ai adenoamelor de colon. Nutr Cancer. 2003; 46 (2):125–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Büntzel J, Micke O, Kisters K. Substituția seleniului în timpul radioterapiei tumorilor solide – date de laborator din două studii de observație la pacienții cu cancer ginecologic și de cap și gât. Anticancer Res. 2010; 30 (5):1783–1786. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Brodin O, Eksborg S, Wallenberg M. Farmacocinetica și toxicitatea selenitului de sodiu în tratamentul pacienților cu carcinom într-un studiu clinic de fază I: Studiul SECAR. Nutrienți. 2015; 7 (6):4978–4994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Muecke R, Schomburg L, Glatzel M. Trial multicentric de fază 3 care compară suplimentarea cu seleniu cu observarea în oncologia radiațiilor ginecologice. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2010; 78 (3):828–835. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Corcoran NM, Hovens CM, Michael M, Rosenthal MA, Costello AJ. Studiu deschis de fază I de escaladare a dozei de selenit de sodiu, un nou activator al PP2A, la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare. Br J Cancer. 2010; 103 (4):462–468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Context: Supraviețuirea pe termen lung a pacientului în cancer este afectată de rezistența la medicamente. Honokiol (HNK) este un polifenol cu molecule mici izolat din scoarța și conurile de semințe ale Magnolia officinalis . S-a demonstrat că HNK sporește efectele chimioterapiei și inhibă rezistența la medicamente în modelele preclinice. HNK a fost bine tolerat la mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, intravenos (IV) și pe cale intraperitoneală. Cu toate acestea, există date umane limitate despre utilizarea HNK în general și în special prin IV (HNK-IV) în cancer.
Obiectiv: Ne propunem să evaluăm eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea HNK-IV la pacienții cu tumori rezistente la medicamente.
Metode:Acesta este un studiu de caz a 2 pacienți cu cancer care au utilizat HNK-IV ca parte a regimului lor de tratament pentru cancer. Infuzia inițială de HNK a fost de 10 mg/kg greutate corporală, iar tratamentele ulterioare au fost crescute până la 50 mg/kg în funcție de toleranța individuală, timp de 2 săptămâni.
Rezultate:Răspunsul clinic pozitiv a fost obținut la ambii pacienți, incluzând îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. Nu au apărut efecte secundare adverse grave și nu au existat efecte adverse asupra parametrilor de laborator (hemoleucograma completă, rinichii și funcția hepatică). Sedarea tranzitorie și greața minoră au fost observate și s-au rezolvat după perfuzie.
Concluzii:Acesta este primul raport de HNK-IV la pacienți umani. Având în vedere rezultatele clinice pozitive, siguranța și tolerabilitatea, utilizarea HNK-IV justifică investigații suplimentare cu privire la formularea optimă și utilizarea sa ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.
Introducere
Răspândirea metastatică a tumorilor solide este responsabilă direct sau indirect de majoritatea deceselor cauzate de cancer.
1 Deși multe tumori sunt tratabile dacă sunt detectate precoce, rezistența la medicamente și recurența tumorii sunt obstacole comune în calea supraviețuirii pe termen lung a pacientului. Potrivit Societății Americane de Cancer (ACS), rata de supraviețuire relativă la 5 ani a cancerului de prostată metastatic este de 30%.
2 De asemenea, ACS stabilește rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul de sân triplu negativ localizat la 91%.
3 Cu toate acestea, perspectiva unui individ depinde de mulți factori, inclusiv stadiul cancerului și gradul tumorii.
4Terapiile combinate, inclusiv agenții naturali care ar putea servi ca adjuvanti la tratamentele convenționale, pot juca un rol esențial în tratamentul cancerului.Honokiol (HNK; 3′,5-di-(2-propenil)-1,1′-bifenil-2,2′-diol) este un polifenol bioactiv izolat din scoarța și conurile de semințe ale
Magnolia spp, o plantă cu un istorie lungă de utilizare în medicina tradițională asiatică. Un număr mare de cercetări preclinice indică faptul că HNK modulează numeroase căi de semnalizare intracelulare implicate în cancer, inclusiv factorul nuclear-κB (NF-κB), traductoarele de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și mamiferele. ținta rapamicinei (mTOR). De asemenea, sa demonstrat că HNK blochează semnalizarea în tumorile cu funcție defectuoasă a p53.
5 , 6S-a demonstrat că Honokiol sporește eficacitatea medicamentelor pentru chimioterapie și inhibă rezistența la medicamente prin reglarea în jos a glicoproteinei p într-o varietate de modele preclinice.
8 Acest raport își propune să evalueze siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea HNK-IV la 2 pacienți cu cancer rezistent la medicamente, așa cum a fost determinată de observația clinică.
Pacienți și Metode
Populația
Acest raport de studiu de caz include 2 pacienți cu oncologie tratați adjuvant la Clinica Medicală Amitabha și Centrul de Vindecare (Clinica Medicală Amitabha, Santa Rosa, CA) de către medicul curant, Dr Isaac Eliaz. Pacienții aveau cancer documentat, nicio alergie cunoscută la HNK, toleranță la o doză de test orală și toleranță la alte tratamente intravenoase anterioare. Pacienții au semnat consimțământul informat scris pentru tratamentul experimental cu HNK-IV și s-a obținut consimțământul pacientului sau al mandatarului pentru publicarea studiilor de caz.
Materiale
HNK-IV a fost preparat la o farmacie acreditată de amestecare în condiții sterile și testat pentru sterilitate, potență și identitate. HNK 98% a fost testat pentru puritate (ChromaDex, Irvine, CA). Formularea HNK-IV a inclus > 98% HNK la 50 mg/mL, alcool etilic (Letco Medical, Inc, Decatur, AL) la 100 mg/mL și polisorbat 80 (Letco Medical, Inc) la 80 mg/mL, în apă sterilă (flacon de 50 ml de unică folosință). Preparatul HNK-IV a fost amestecat în 250 ml soluție de dextroză 5% imediat înainte de administrarea IV.
Dozare
După o perioadă de observație de 24 de ore, după administrarea cu succes a unei doze de test oral de HNK (capsula de 250 mg; 98% HNK), pacienții au primit o doză inițială de 500 până la 750 mg HNK egală cu 10 mg/kg greutate corporală, administrată intravenos. peste 45 până la 60 de minute cu monitorizare atentă. După administrarea cu succes, doza a fost crescută individual pe o perioadă de 1 până la 2 săptămâni, până la o doză maximă de 50 mg/kg.
Siguranță, tolerabilitate și eficacitate
Siguranța a fost evaluată prin monitorizarea continuă a hemogramelor complete și a panourilor metabolice cuprinzătoare. Răspunsul a fost evaluat prin evaluare clinică, teste de laborator care au inclus markeri tumorali serici, precum și imagistică periodică efectuată la intervale determinate de medicul oncolog curant (care nu a administrat HNK-IV). Tolerabilitatea a fost evaluată prin evaluarea clinică continuă de către medicul curant și personalul de îngrijire. Evaluarea a inclus efectele legate de tratament raportate în timpul și după tratament, între tratamente, precum și modificări ale morbidității și funcționalității.
Rezultate
Cazul 1
Un bărbat în vârstă de 69 de ani, diagnosticat în 2004 cu cancer de prostată, cu 1 an înainte de a fi văzut la Clinica Medicală Amitabha. La momentul diagnosticului, pacienta avea un antigen prostatic specific (PSA) de 62,8 ng/mL; scor Gleason de 3 + 3; Tumora T4, N1 cu invazie perineurala; și limfadenopatie pelvină extinsă pe imagistica prin rezonanță magnetică.Pacienta a ales să nu urmeze terapiile convenționale, adoptând în schimb o dietă macrobiotică. Această abordare a dus la o scădere a PSA la 38,5 ng/mL, urmată de o ascensiune lentă cu un zenit PSA la 3 ani postdiagnostic de 122 ng/mL, însoțită de metastaze osoase pelvine. În acest moment, în august 2005, el s-a prezentat la Dr Isaac Eliaz la Clinica Medicală Amitabha. Pe lângă terapiile integrative în curs de desfășurare la Clinica Medicală Amitabha, pacientul a început să urmeze terapie de privare de androgeni folosind bicalutamidă urmată de leuprolidă, cu răspuns bun și PSA ulterior scăzut la 0,2 ng/mL. De-a lungul timpului, pacienta a dezvoltat o boală rezistentă la castrare, iar metastazele scheletice au continuat să progreseze. În vara anului 2013, a început tratamentul cu chimioterapie la Compassionate Oncology din Los Angeles. Sub îngrijirea lor, pacientul a primit docetaxel, carboplatină și estramustină, urmate de diferite terapii prescrise la Compassionate Oncology. În urma tratamentelor, pacientul a prezentat metastaze osoase stabile pe scanări cu PSA la 6,0 ng/mL. La acel moment, pacientul și-a continuat protocolul de terapie de privare de androgeni care a inclus o combinație de leuprolidă, enzalutamidă, metformină cu eliberare prelungită și celecoxib.Pacienta a prezentat o criză în noiembrie 2014 și a fost diagnosticată cu astrocitom de gradul II, nesupus rezecției. Pacientul a refuzat intervențiile chirurgicale și chimioterapeutice pentru astrocitomul său, precum și medicamentele anticonvulsivante. Avea convulsii parțiale complexe în curs de desfășurare, cu simptome de strâmbături din cauza gustului și mirosului urât. În 2015, PSA a început să crească de la un minim de 2,1 ng/mL în iulie 2014 la 10,99 ng/mL în martie 2015, la 16,45 ng/mL în iunie 2015 și la un maxim de 147,9 ng/mL în Noiembrie 2015. S-a observat o deteriorare clinică semnificativă cu dureri osoase crescute, slăbiciune și dificultăți de motilitate și mers. Pacientul a continuat să ia leuprolidă în acest timp și a continuat să o ia până cu puțin timp înainte de moartea sa. Starea lui a continuat să se deterioreze până în ianuarie 2016. La acel moment, pacientul era închis în casă și aproape imobilizat la pat. În urma unei vizite la domiciliu a doctorului Eliaz, a început terapia HNK-IV. Inițierea HNK-IV a avut loc pe 19 ianuarie 2016. O doză inițială de 10 mg/kg a fost crescută pe parcursul a 2 săptămâni la 30 mg/kg, de 3 ori pe săptămână, în mod continuu, când HNK-IV a fost disponibil. Pacientul a avut o îmbunătățire clinică cu o reducere a durerii, o îmbunătățire a mobilității, energiei și apetitului și încetarea crizelor olfactive parțiale.PSA de urmărire în februarie 2016 a scăzut la 68,5 ng/mL, arătând o stabilizare până în august 2016 la 79,5 ng/mL. Pacientul a oprit HNK-IV în vara anului 2016 din cauza lipsei de aprovizionare, ceea ce a dus la agravarea crizelor olfactive parțiale și a altor simptome. În cele din urmă, PSA a crescut progresiv la un nivel maxim de 184 ng/mL în ianuarie 2017. În acest moment, HNK-IV a fost reluat la o doză de 30 mg/kg, de 3 ori pe săptămână. PSA a scăzut la 66,8 ng/mL în iulie 2017, însoțită de ameliorarea simptomelor. Pacientul a putut să-și părăsească locuința și să facă scurte plimbări. Din cauza dificultăților de obținere a HNK-IV, doza a fost redusă la doar un IV pe săptămână începând din august 2017 și întreruptă în decembrie 2017 din cauza lipsei de disponibilitate.Răspunsul la tratament la HNK-IV a inclus controlul eficient al simptomelor convulsive, reducerea durerii osoase și îmbunătățirea calității vieții timp de 22 de luni. HNK-IV a fost bine tolerat fără simptome adverse, fie în timpul sau după tratament. Pacientul a putut să se odihnească confortabil în timpul perfuziilor, cu îmbunătățirea controlului durerii. Aceste beneficii au durat în perioadele intermediare dintre tratamente. După întreruperea terapiei HNK-IV, pacientul a continuat să se deterioreze și a decedat în aprilie 2018.
Cazul 2
O femeie de 59 de ani diagnosticată cu IIA triplu negativ (nodul T1a negativ, grad 3/3) infiltrant carcinom mamar ductal în mai 2013. Pacienta urma chimioterapie la un cabinet local de oncologie în timp ce primea îngrijiri integrative de la Dr Eliaz la Clinica Medicală Amitabha, unde încă primește îngrijire integrativă până în prezent. Între momentul diagnosticului și începerea chimioterapiei neoadjuvante 10 săptămâni mai târziu, dimensiunea tumorii evaluată prin ultrasunete a arătat o creștere a dimensiunilor leziunii, de la 16 × 19 × 14 mm la 23 × 18 × 23 mm. Diapozitivele patologice ale pacientului au fost trimise pentru testarea Caris Molecular Intelligence (Caris Life Sciences, Irving, TX). Pacientul a primit chimioterapie neoadjuvantă la un centru local de oncologie din Santa Rosa, California.După FEC, pacientul a început tratamentul cu docetaxel. După 1 rundă, au existat dovezi clare de progresie a bolii la examenul fizic. Imagistica prin rezonanță magnetică a evidențiat o masă bine circumscrisă (4,1 × 3,8 × 3,4 cm) care a crescut în dimensiune față de scanările inițiale înainte de începerea chimioterapiei neoadjuvante. Datele de laborator au evidențiat niveluri de antigen canceros (CA) 15-3 de 28,6 U/mL, comparativ cu 7,6 U/ml la începutul chimioterapiei, ambele în intervalul normal (interval de referință 0,0-35,0). La acel moment, din cauza progresiei sub docetaxel și a rezultatelor Caris Molecular Intelligence care au arătat sensibilitate la carboplatină și gemcitabină, chimioterapia neoadjuvantă a pacientului a fost schimbată prin tratamentul oncologului ei la carboplatină și gemcitabină timp de 4 cicluri. La sfarsitul celui de-al treilea ciclu, iar înainte de administrarea celui de-al patrulea și ultimul ciclu, tumora era încă palpabilă clinic și estimată la 2 până la 3 cm, indicând doar un răspuns parțial. HNK-IV a fost inițiat cu al patrulea ciclu de chimioterapie, la o doză inițială de 10 mg/kg, crescută la 40 mg/kg 5 zile mai târziu și a continuat cu aceeași doză de 40 mg/kg, de 3 ori pe săptămână, timp de o total de 7 tratamente pe parcursul a 3 săptămâni (tratamentul 1 în săptămâna 1, tratamentele 2, 3 și 4 în săptămâna 2 și tratamentele 5, 6 și 7 în săptămâna 3). În timpul tratamentului cu HNK-IV, tumora a devenit nepalpabilă, iar nivelurile de CA 15-3 au scăzut la 14,5 U/mL. Mastectomia parțială efectuată post chimioterapie neoadjuvantă a evidențiat o tumoră reziduală de 0,3 cm, cu 2 ganglioni santinelă negativi. S-a administrat radioterapie postchirurgicală. Tomografia cu emisie de pozitroni/tomografia computerizată (PET/CT) posttratament nu a evidențiat activitate hipermetabolică sau indicii de boală neoplazică activă. Pacientul nu a avut recidivă și continuă să fie fara de boală la 5 ani de la finalizarea tratamentelor.
Efecte adverse
HNK-IV a fost bine tolerat în ambele cazuri, fără efecte adverse grave. Efectul secundar raportat cel mai frecvent a fost sedarea tranzitorie, care a rezolvat după tratament. Alte reacții adverse raportate au fost tuse uscată, dureri temporare de spate, amețeli ușoare și parestezii; toate efectele adverse s-au rezolvat rapid cu reducerea ratei în timpul administrării sau după tratament. Greața a fost raportată rar și s-a rezolvat în câteva ore. Niciun pacient nu a întrerupt terapia din cauza efectelor adverse. Valorile hematologice au rămas stabile, fără evenimente adverse legate de tratament.
Discuţie
După cunoștințele noastre, Clinica Medicală și Centrul de Vindecare Amitabha este primul și, în prezent, singurul centru medical care a oferit tratament HNK-IV. Acest raport al primei utilizări clinice a HNK-IV oferă dovezi ale posibilului beneficiu la pacienții cu cancer. Cele 2 cazuri prezentate aici sugerează că HNK-IV prezintă activități antitumorale independente și poate spori eficacitatea tratamentelor standard, în concordanță cu rapoartele anterioare.
5 – 12 HNK influențează un număr mare de căi de semnalizare care promovează apoptoza și inhibă angiogeneza, ceea ce ar putea explica capacitatea sa de a afecta mai multe tipuri de cancer.
5 , 6 HNK-IV a fost sigur și bine tolerat și nu pare să interfereze cu alte terapii.Cazul 1 a avut o îmbunătățire clinică semnificativă odată cu introducerea HNK-IV, cu o reducere a durerii, îmbunătățirea mobilității, energiei și apetitului și încetarea crizelor olfactive parțiale. După oprirea HNK-IV timp de 6 luni, PSA-ul său a crescut de la 79,5 ng/mL în august 2016 la 184 ng/mL în ianuarie 2017. Odată ce tratamentul cu HNK-IV a reluat, PSA a scăzut la 66,8 ng/mL în iulie 2017, însoțită de îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții.În cazul 2, terapia neoadjuvantă FEC a avut un răspuns parțial prin observație clinică. Tratamentul cu docetaxel a eșuat apoi pacientul, care a prezentat o progresie a dimensiunii tumorii și o creștere a nivelurilor CA 15-3 (dar încă în intervalul normal). După eșecul docetaxelului, pacientul a fost trecut la un regim carboplatină-gemcitabină și a finalizat 4 cicluri din acest regim. Înainte de cel de-al patrulea ciclu, tumora era încă palpabilă și estimată a avea o dimensiune de 2 până la 3 cm, pe baza examenului fizic. HNK-IV a fost inițiat cu al patrulea ciclu de tratament cu carboplatină-gemcitabină și a continuat pe tot parcursul celui de-al patrulea ciclu. Tumora a devenit nepalpabilă în timpul celui de-al patrulea ciclu, iar nivelurile de CA 15-3 au scăzut. Scăderea tumorii s-ar fi putut datora numai tratamentului cu carboplatin-gemcitabină, numai HNK-IV, combinația celor două, un răspuns antiinflamator inițiat de HNK-IV sau un potențial efect placebo. În timp ce pacientul este în viață și fără cancer de peste 5 ani după tratament, astfel de rezultate nu sunt neașteptate.În modelele animale preclinice, HNK este eficient împotriva unei game largi de linii celulare și tumori rezistente la medicamente, inclusiv cancerul de col uterin,
12 Observațiile actuale la om pot fi în concordanță cu aceste studii preclinice. Cazul 1 a avut cancer de prostată care a arătat rezistență la terapia hormonală. De asemenea, ar fi putut exista rezistență la docetaxel în cazul 2. HNK-IV a prezentat posibile beneficii anticanceroase la acești pacienți. Beneficii suplimentare în controlul simptomelor au fost observate în special pentru cazul 1, care a primit HNK-IV pe o perioadă lungă de timp, cu o reducere eficientă a activității convulsive, precum și controlul durerii pentru metastazele osoase. După cum sa menționat anterior, se știe că HNK traversează bariera hemato-encefalică
15și s-a dovedit a avea beneficii în astrocitoame/glioblastoame.
16 Acest lucru poate justifica investigații clinice suplimentare pentru utilizarea potențială adjuvantă în tratamentul glioblastoamelor.Important este că nu au existat efecte secundare severe care să necesite întreruperea tratamentului. HNK-IV a fost bine tolerat, ceea ce a permis doze mai mari în comparație cu administrarea orală.Acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a HNK-IV la oameni cu tumori solide. Cazurile individuale ale celor 2 pacienți au demonstrat că HNK-IV poate prezenta activitate anticanceroasă sau poate funcționa aditiv sau sinergic cu alte medicamente în tumorile rezistente la medicamente/hormon-rezistente. Constatările preliminare sugerează că utilizarea HNK-IV ca terapie adjuvantă ar putea fi sigură și benefică. Investigații suplimentare privind formularea optimă a HNK-IV și utilizarea sa ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer sunt justificate.
Mulțumiri
Autorii ar dori să mulțumească și să recunoască sprijinul pentru scrierea manuscrisului de către Barry Wilk, John Trepanowski și Ruby Tischoff.
Declarație de interese conflictuale
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
Finanțarea
Autorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
7.Tian W, Deng Y, Li L, He H, Sun J, Xu D. Honokiol sinergizează medicamentele de chimioterapie în celulele canceroase de sân rezistente la mai multe medicamente prin apoptoză îmbunătățită și moarte necrotică programată suplimentară.
9.Cheng N, Xia T, Han Y, He QJ, Zhao R, Ma JR. Efectele antitumorale sinergice ale honokiolului lipozomal combinat cu cisplatină în modelele de cancer de colon.
10.Shigemura K, Arbiser JL, Sun SY, et al. Honokiol, un produs natural din plante, inhibă creșterea metastatică osoasă a celulelor umane canceroase de prostată.
11.Angelini A, Di Ilio C, Castellani M, Conti P, Cuccurullo F. Modularea activității p-glicoproteinei cu rezistență la multidrog de către flavonoide și honokiol în celulele sarcomului uman rezistent la doxorubicină (MES-SA/DX-5): implicații pentru sedativele naturale ca agenţi chimiosensibilizanţi în terapia cancerului.
12.Wang X, Beitler JJ, Wang H, și colab. Honokiol îmbunătățește eficacitatea paclitaxelului în modelul de cancer uman multi-rezistent prin inducerea apoptozei.
14.Hahm ER, Arlotti JA, Marynowski SW, Singh SV. Honokiol, un component al plantei medicinale orientale Magnolia officinalis, inhibă creșterea xenogrefelor PC-3 in vivo în asociere cu inducerea apoptozei.
15.Wang X, Duan X, Yang G și colab. Honokiol încrucișează BBB și BCSFB și inhibă creșterea tumorii cerebrale în modelul de gliosarcom intracerebral 9L de șobolan și modelul de gliom xenogrefă uman U251.
16.Lin CJ, Chang YA, Lin YL, Liu SH, Chang CK, Chen RM. Efectele preclinice ale honokiolului asupra tratării glioblastomului multiform prin stoparea fazei G1 și apoptoza celulară.
Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă.
Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin.
Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.
Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății.
În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Beneficii modificate pectinei citrice
MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult.
Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv:
Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?
Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.
Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.
Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.
ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE
Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism.
În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.
Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate.
Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare.
Efectele secundare ale pectinei citrice modificate
Există efecte secundare de la administrarea MCP?
Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.
Pectină de citrice modificată pentru cancer
În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului.
Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3.
Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri:
Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”.
Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.
Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri.
Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului.
Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.
Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA. cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer.
Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului.
Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni.
Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.
Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată.
Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.
Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.
Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.
Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.
În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile.
Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice.
Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.
Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.
Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide.
Viitorul cercetării pectinei citrice modificate
Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol.
Acestea includ:
Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
Pectină de citrice modificată și diabet
Pectina de citrice modificată și fiziopatologie
În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid.
PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?
Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului.
ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?
Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși.
Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice.
CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?
Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.
Medicamentul antifungic itraconazol inhibă angiogeneza și semnalizarea arici și întârzie creșterea tumorii la modelele de xenogrefă de cancer de prostată murin. Am efectuat un studiu de fază II, necomparativ, randomizat, evaluând eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol oral la bărbații cu cancer de prostată metastatic.
Pacienți și metode.
Am repartizat în mod aleatoriu 46 de bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (CRPC) care nu au primit chimioterapie pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) itraconazol până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal a fost rata de supraviețuire fără progresie (PPFS) a antigenului prostatic specific (PSA) la 24 de săptămâni; o rată de succes de 45% în ambele brațe a fost prespecificată ca fiind o semnificație clinică. Obiectivele secundare au inclus rata de supraviețuire fără progresie (PFS) și rata de răspuns PSA (criteriile Grupului de lucru pentru cancerul de prostată). Rezultatele exploratorii au inclus enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC), măsurătorile serice ale androgenilor, precum și analize farmacocinetice și farmacodinamice.
Rezultate.
Brațul cu doză mare s-a înscris până la finalizare ( n = 29), dar brațul cu doză mică s-a închis devreme ( n = 17) din cauza unei reguli de inutilitate prespecificată. Ratele PPFS la 24 săptămâni au fost de 11,8% în brațul cu doză mică și 48,0% în brațul cu doză mare. Timpul mediu al SFP a fost de 11,9 săptămâni și, respectiv, de 35,9 săptămâni. Ratele de răspuns PSA au fost 0%, respectiv 14,3%. În plus, itraconazolul a avut efecte favorabile asupra numărului de CTC și a suprimat semnalizarea ariciului în probele de biopsie cutanată. Itraconazolul nu a redus nivelurile serice de testosteron sau sulfat de dehidroepiandrostendionă. Toxicitățile frecvente au inclus oboseală, greață, anorexie, erupții cutanate și un sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem.
Concluzie.
Doza mare de itraconazol (600 mg / zi) are o activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatic care nu este mediată de suprimarea testosteronului.
Implicatii Practice :
Acest studiu a investigat două doze de medicament antifungic oral, itraconazolul, pentru a determina dacă are activitate antitumorală la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Rezultatele au arătat că, deși doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu a avut efecte antitumorale semnificative, doza mare de itraconazol (600 mg / zi) a avut o anumită activitate la acești pacienți. Mai mult, efectele itraconazolului par să fie asociate cu inhibarea semnalizării Ariciului în biopsiile cutanate și nu au fost cauzate de suprimarea testosteronului. Prin urmare, itraconazolul poate fi o opțiune de tratament non-hormonală pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare care doresc să prevină sau să întârzie utilizarea chimioterapiei. În timp ce itraconazolul nu este la fel de eficient ca alți agenți noi pentru cancerul de prostată avansat (de ex abirateronă, enzalutamidă), este un medicament generic care poate fi luat în considerare dacă costul acestor agenți mai noi este prohibitiv sau în părți ale lumii unde abirateronă și enzalutamidă pot să nu fie disponibile.Mergi la:
I ntroducere
Deși terapia cu deprivare de androgeni este o terapie inițială foarte eficientă pentru bărbații cu cancer de prostată avansat, toți pacienții vor progresa în cele din urmă către o stare cunoscută sub numele de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC), care este invariabil fatal. Până de curând, terapiile care prelungesc viața pentru pacienții cu CRPC metastatică erau limitate, constând doar din chimioterapia cu docetaxel [ 1 ]. În ultimii 2 ani, au fost adăugate trei modalități suplimentare în armamentarul nostru pentru CRPC metastatic: produsul de imunoterapie autolog sipuleucel-T [ 2 ], agentul de chimioterapie cabazitaxel [ 3 ] și noul inhibitor de androgen-biosinteză abirateronă [ 4 ]. Mai mult decât atât, doi agenți suplimentari (radiofarmaceutic radiofarmaceutic-223 pentru țintă) [ 5] și inhibitorul de semnalizare androgen enzalutamidă [ 6 ]) au fost raportate recent că extind supraviețuirea la acești pacienți. În ciuda acestor progrese, niciuna dintre aceste terapii nu este curativă, iar timpii de supraviețuire pentru bărbații cu CRPC metastatică rămân scurți (20-24 luni) [ 7 ]. În această lumină, noi ținte biologice continuă să fie explorate [ 8 ] pentru a extinde opțiunile de tratament pentru bărbații cu CRPC.
Dezvoltarea medicamentelor este un proces lung și costisitor, care necesită, în medie, 15 ani și 80 milioane USD pentru a aduce pe piață un singur medicament [ 9 ]. Pentru a crește eficiența acestui proces, a fost creată o bibliotecă de medicamente care conține> 3.000 de compuși existenți, permițând screeningul in vitro al medicamentelor vechi pentru funcții biologice noi [ 10 ]. Această bibliotecă de medicamente a fost examinată recent pentru agenți care pot inhiba angiogeneza, o țintă potențial importantă a terapiei împotriva cancerului de prostată [ 11 ]. Un „hit” neașteptat din acest ecran a fost agentul antifungic itraconazol, care s-a dovedit a inhiba proliferarea celulelor endoteliale in vitro (spre deosebire de alte antifungice azolice) [ 12 ] și a împiedica migrarea celulelor endoteliale și formarea tubului capilar [13 ]. Deși ținta sa antiangiogenă este incertă, un studiu a sugerat că itraconazolul inhibă ținta mamiferelor de rapamicină în celulele endoteliale prin afectarea traficului de colesterol [ 14 ]. In vivo, s-a constatat că itraconazolul inhibă neovascularizarea la un model de șoarece Matrigel ™ (BD Biosciences, San Diego, CA), întârzie creșterea tumorii într-un model de șoareci xenogrefă rezistent la castrare (22Rv1) și inhibă metastazele în AT6.3 model de șoarece cu cancer de prostată [ 12 ]. În mod curios, s-a descoperit că itraconazolul inhibă puternic semnalizarea Ariciului (Hh), o cale de dezvoltare care reglementează interacțiunile epiteliale-mezenchimale, supraviețuirea celulară și angiogeneza [ 15].]. În acest scop, studiile in vitro au arătat că itraconazolul a inhibat proliferarea liniei celulare Hh reporter Shh-Light2 prin antagonizarea Smoothened [ 16 ]. În plus, itraconazolul a indus inhibarea creșterii tumorii la un model de meduloblastom de șoarece (Ptch +/− p53 – / – ) cu supraactivare constitutivă a semnalizării Hh. În acest model de alogrefă, itraconazolul a modulat în jos expresia intratumorală a GLI1 , o genă țintă Hh [ 16 ].
Deoarece itraconazolul este deja aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) ca agent antifungic la doze orale în intervalul 200-600 mg / zi [ 17 ], am efectuat un studiu de fază II care examinează eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol (200 mg / zi și 600 mg / zi) la bărbații cu CRPC metastatic. Acest studiu a fost determinat de activitatea clinică încurajatoare a altor agenți antiangiogeni la pacienții cu CRPC [ 18 ] și de alte date care sugerează că reglarea în sus a componentelor căii Hh poate conduce la CRPC [ 19 ]. În plus, costul itraconazolului generic este doar o fracțiune din cel al altor terapii noi pentru CRPC, cum ar fi abiraterona și enzalutamida.Mergi la:
P atienti și M etode
Pacienți
Populația noastră țintă a fost bărbații cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie citotoxică. Pacienților li s-a cerut să aibă adenocarcinom de prostată confirmat histologic, boală progresivă în ciuda „nivelurilor de castrare” a testosteronului seric (<50 ng / dL) și metastaze la distanță vizibile radiografic la tomografie computerizată (CT) sau scanări osoase de tehneziu-99. Pacienții trebuiau să aibă trei sau mai multe valori crescânde ale antigenului prostatic specific seric (PSA) la 4 săptămâni distanță, ultima valoare fiind ≥2,0 ng / ml, în conformitate cu liniile directoare ale Grupului de lucru pentru cancerul de prostată (PCWG) [ 20 ]. Alte criterii de eligibilitate au inclus vârsta> 18 ani, un scor al statutului de performanță al Grupului Cooperativ Oncologic Estic (ECOG) ≤2, o speranță de viață> 6 luni și funcția adecvată a rinichilor, ficatului și măduvei osoase.
Pacienții au fost excluși dacă au primit un antiandrogen oral în decurs de 6 săptămâni, au primit vreodată chimioterapie pentru CRPC metastatic, au luat corticosteroizi sistemici, au avut un sindrom de malabsorbție, au luat medicamente metabolizate de citocromul P450 (CYP) 3A4, au avut o tumoră malignă anterioară în decurs de 3 ani, a avut boli infecțioase, pulmonare sau cardiace majore, a avut insuficiență cardiacă congestivă simptomatică sau a avut un interval QT corectat> 450 msec la electrocardiografie. Tratamentul anterior cu ketoconazol a fost permis.
Comisiile de revizuire de la toate instituțiile au aprobat studiul, care a fost realizat în conformitate cu liniile directoare de bună practică clinică. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris.
Design de studiu
Acesta a fost un studiu de fază II, necomparativ, deschis, randomizat, realizat la patru instituții ale consorțiului de studii clinice privind cancerul de prostată [ 21 ]. Pacienții au fost randomizați (1: 1) pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) de itraconazol. Aceste doze au fost alese deoarece itraconazolul este deja aprobat de FDA ca agent antifungic la doze cuprinse între 200 și 600 mg / zi și deoarece datele din modelele animale au sugerat că, deși 200 mg ar putea fi suficiente pentru a inhiba angiogeneza, dozele ≥ 600 mg ar putea fi să fie necesară pentru a suprima semnalizarea Hh.
Itraconazolul a fost furnizat sub formă de capsule generice de 100 mg (Sandoz, Princeton, NJ). Pacienții alocați brațului cu doză mică au primit două capsule de 100 mg o dată pe zi; pacienții din brațul cu doze mari au primit trei capsule de 100 mg de două ori pe zi. Deoarece absorbția itraconazolului depinde de aciditatea gastrică, pacienții au fost instruiți să ia capsule de itraconazol cu o băutură carbogazoasă și împreună cu alimente sau în termen de 30 de minute după masă. Pacienților nu li sa permis să ia concomitent antiacide, blocante ale histaminei sau inhibitori ai pompei de protoni. Tratamentul a continuat fie până la o toxicitate imposibil de administrat, sau până la progresia clinică sau radiografică. Important, tratamentul nu a fost întrerupt pentru creșterea PSA [ 20 ].
Evaluări
Evaluările clinice au inclus un examen fizic, măsurători ale semnelor vitale, evaluarea scorului ECOG, revizuirea medicamentelor concomitente, evaluări de laborator (studii chimice și hematologice) și revizuirea evenimentelor adverse și au fost efectuate la fiecare 4 săptămâni. Evaluările de eficacitate au inclus măsurarea serică a PSA la fiecare 4 săptămâni și CT (piept, abdomen și pelvis) și evaluări de scanare osoasă din tehnetiu-99 a întregului corp la fiecare 12 săptămâni.
Măsuri finale
Obiectivul principal a fost eliberarea de progresia PSA (rata de supraviețuire fără progresie PSA [PPFS] rate) la 24 de săptămâni după randomizare. Progresia PSA a fost definită ca o creștere de ≥25% a PSA de la nadir (și cu ≥2 ng / ml), necesitând confirmarea ≥ 4 săptămâni mai târziu (criterii PCWG) [ 20 ]. Deși rata PPFS nu este un surogat validat al beneficiului clinic, acest obiectiv a fost ales pentru a examina dovezile preliminare ale activității clinice în cadrul unui studiu de fază II mic. Un obiectiv secundar cheie, care ar putea fi considerat mai semnificativ clinic, a fost lipsa de progresie (rata de supraviețuire fără progresie [PFS]) la 24 de săptămâni. A fost definită progresia [ 20] ca progresie clinică (agravarea simptomelor legate de boală sau noi complicații legate de cancer), progresie radiografică (la CT, mărire ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă ale țesuturilor moi conform Evaluării răspunsului în tumorile solide [RECIST] , versiunea 1.0 [ 22 ]; la scanarea osoasă, două sau mai multe leziuni osoase confirmate noi) sau deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi.
Obiectivele secundare au inclus durata mediană a PPFS, rata de răspuns PSA (≥ 50% scăderea PSA față de valoarea inițială, menținută timp de ≥ 4 săptămâni), cel mai bun răspuns PSA (procentul maxim de scădere PSA față de valoarea inițială), timpul PFS median și rata obiectivă de răspuns în softul măsurabil -leziuni tisulare (răspuns parțial, scăderea ≥30% a diametrului total al leziunilor țintă; boală progresivă, creștere ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă sau a uneia sau mai multor leziuni noi; boală stabilă, modificarea diametrului sumă al țintei leziuni care nu îndeplinesc parametrii de mai sus; RECIST, versiunea 1.0 [ 22 ]). Un final final secundar a fost siguranța; evenimentele adverse au fost clasificate utilizând Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse de la Institutul Național al Cancerului, versiunea 3.0.
Analiza celulelor tumorale circulante
Probele de sânge (7,5 ml) pentru enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC) au fost colectate la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu și au fost analizate folosind sistemul CellSearch® (Veridex, Raritan, NJ), așa cum s-a descris anterior [ 23 ]. Rezultatele au fost exprimate ca număr de CTC pe 7,5 ml sânge.
Farmacocinetica și farmacodinamica
Farmacocinetica
Probele de plasmă au fost colectate la momentul inițial și înainte de administrarea itraconazolului (concentrație minimă [C min ]) și la 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile de Itraconazol și 4-hidroxiitraconazol au fost evaluate utilizând un test validat de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă, în intervalul de 2-2.000 ng / ml.
Analiza axei suprarenale
Pentru a examina dacă itraconazolul a suprimat sau nu funcția corticală suprarenală, mai mulți hormoni ai axei suprarenale au fost evaluați la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni în studiu: testosteron, sulfat de dehidroepiandrostendionă (DHEA-S), cortizol, aldosteron și hormonul adrenocorticotrop (ACTH) . Testosteronul seric și aldosteronul seric au fost măsurate utilizând un test de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă. Folosind această metodă, limita inferioară de detectare a testosteronului este de 1 ng / dL. Nivelurile serice de DHEA-S și plasmă de ACTH au fost măsurate utilizând un test imunologic de chimioluminiscență. Cortizolul seric a fost măsurat utilizând o imunoanaliză enzimatică.
Nivelurile factorilor de creștere endotelială vasculară
Pentru a evalua efectele antiangiogene într-o analiză exploratorie, plasma a fost colectată pentru măsurarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile totale de VEGF au fost măsurate utilizând testul imunosorbent legat de enzima Quantikine® (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Analiza căii Hh
Deoarece semnalizarea Hh este prezentă în pielea și foliculii de păr, am examinat expresia ARNm GLI1 (un marker al activării căii Hh) folosind biopsii de 3 mm cu pumn de la piele cu păr obținute la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. ARN-ul a fost extras din specimene de biopsie cutanată, iar nivelurile de expresie ale GLI1 au fost evaluate prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă în timp real (SABiosciences-Qiagen, Frederick, MD), așa cum s-a descris anterior [ 24 ].
Analize statistice
Pe baza studiilor anterioare [ 25], am estimat că până la 20% dintre pacienții cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie anterioară ar fi lipsiți de progresia PSA (așa cum s-a definit mai sus) după 24 de săptămâni de studiu. Am emis ipoteza că itraconazolul (la ambele niveluri de doză) ar preveni progresia PSA la 24 de săptămâni la ~ 45% dintre bărbați (adică am considerat că o îmbunătățire absolută de 25%> 20% este semnificativă din punct de vedere clinic). Douăzeci și nouă de pacienți pe braț ar acorda o putere de 83% pentru a detecta o îmbunătățire a ratei PPFS de 24 de săptămâni (obiectivul primar) de la 20% (controale istorice) la 45% folosind un α pe două fețe de 0,05. O rată de 45% a PPFS pe 24 de săptămâni în fiecare braț a fost predefinită pentru a constitui un succes (indicând demnitatea pentru studii suplimentare). Pentru a monitoriza inutilitatea tratamentului,ambele brațe aveau reguli de oprire precoce preconizate care au fost aplicate după nouă (o treime din total) și 15 (o jumătate din total) pacienți au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În fiecare braț, dacă ar fi mai puțin de doi dintre cei nouă bărbați care au atins obiectivul primar sau dacă ar fi mai puțin de patru din cei 15 bărbați care au atins obiectivul principal, atunci brațul respectiv s-ar închide pentru inutilitate. Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu observarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.
Studiul nu a fost alimentat pentru a permite statistici inferențiale care compară brațele de tratament. Analiza Kaplan – Meier a fost utilizată pentru a estima obiectivele de timp până la eveniment și 95% IC. Caracteristicile inițiale ale pacienților au fost comparate între brațe folosind testul exact al lui Fisher, testul t Student sau testul de sumă de rang Wilcoxon ( valorile p sunt doar descriptive deoarece toate diferențele sunt rezultatul variației șansei induse de randomizare). Obiectivele farmacodinamice și farmacocinetice au fost raportate ca tendințe în timp folosind statistici descriptive; asocierile dintre aceste măsuri exploratorii și rezultatele clinice au fost căutate utilizând coeficientul de corelație Pearson ( r ).Mergi la:
R ezultate
Pacienți
Brațul cu doză mare a fost înscris până la finalizare (29 pacienți), în timp ce brațul cu doză mică a fost închis devreme din cauza inutilității după ce au fost înrolați 17 bărbați (în acest braț, au existat două succese în primii nouă pacienți și înscrierea a continuat până când 15 au fost evaluabili pentru obiectivul primar; la acel moment, au fost înrolați doi pacienți suplimentari, dar nu s-a mai realizat obiectivul primar) (Fig. 1). Caracteristicile inițiale ale pacienților au apărut în general echilibrate (tabelul 1); a existat o tendință către niveluri de bază mai scăzute ale PSA în brațul cu doză mică și o tendință către mai multe metastaze numai osoase în brațul cu doză mare. O treime din pacienții din ambele brațe au primit ketoconazol anterior. Durata mediană a tratamentului a fost de 11,9 săptămâni în brațul cu doză mică și de 23,6 săptămâni în brațul cu doză mare.
Abrevieri: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antigen specific prostatei.
Punct final principal
Toți cei 17 pacienți din brațul cu doză mică și 25 din 29 de pacienți din brațul cu doză mare (patru bărbați au ieșit din studiu înainte de 24 de săptămâni din cauza toxicității) au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În brațul cu doză mică, estimarea ratei PPFS pe 24 de săptămâni a fost de 11,8% (doi din 17 bărbați; IC 95%, 1,5% -36,4%), nereușind să atingă obiectivul primar. În schimb, brațul cu doze mari a atins obiectivul primar, demonstrând o estimare a ratei PPFS pe 24 de săptămâni de 48,0% (12 din 25 bărbați; IC 95%, 27,8% -68,7%).
Obiective secundare
Timpurile medii ale PPFS au fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 5,6-20,0 săptămâni) și 17,0 săptămâni (IC 95%, 12,4-32,0 săptămâni) în brațele cu doză mică și, respectiv, cu doze mari (Fig. 2A). Estimările ratei PFS pe 24 de săptămâni au fost de 18,8% (IC 95%, 6,8% –52,0%) și 61,6% (IC 95%, 46,1% –84,6%) în cele două brațe, respectiv. Timpul median al SFP a fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 11,9-28,1 săptămâni) și 35,9 săptămâni (IC 95%, 21,6-47,4 săptămâni) (Fig. 2B). Ratele de răspuns PSA (≥50% declin PSA) au fost 0% (95% CI, 0% –19,5%) și 14,3% (95% CI, 4,0% –32,7%) (Fig. 2C), respectiv. Dintre cei cu boală măsurabilă la momentul inițial, 7,7% (IC 95%, 1,8% –33,9%) și 11,1% (IC 95%, 3,4% –33,1%) dintre pacienții din cele două brațe au obținut un răspuns obiectiv parțial, respectiv (Fig. 2D). În cele din urmă, estimarea mediană a timpului de dublare a PSA (PSADT) a fost mai lungă în ambele brațe ale studiului după inițierea tratamentului, deși această modificare a fost semnificativă doar din punct de vedere statistic în brațul cu doză mare (PSADT median de bază, 2,4 luni; PSADT median în studiu, 7,7 luni ; diferență, +5,3 luni; p <.01) și nu în brațul cu doză mică (PSADT median de bază, 2,7 luni; PSADT median de studiu, 5,8 luni; diferență, +3,1 luni; p = .07).
Efectele clinice ale itraconazolului. (A): Curbele Kaplan-Meier ale PPFS la bărbații cărora li se administrează doze mici și doze mari de itraconazol. (B): Curbele Kaplan-Meier ale SFP în fiecare braț de tratament. (C): Parcele de cascadă care prezintă cele mai bune răspunsuri PSA în rândul bărbaților care primesc doze mici și doze mari de itraconazol. Asteriscul indică o valoare PSA tăiată. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele de hash. (D): Graficele cascadei care prezintă cele mai bune răspunsuri obiective în leziunile măsurabile conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.0. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele (și pumnalele).
Abrevieri: CI, interval de încredere; PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.
Siguranță
Evenimentele adverse au fost în general mai frecvente în doza mare decât în brațul cu doză mică (masa 2). Toxicitățile frecvente la ambele brațe au inclus oboseală, durere, greață și constipație. De asemenea, o constelație de evenimente adverse cuprinzând hipertensiune arterială, hipokaliemie și edem a fost de interes special, sugerând un sindrom de exces mineralocorticoid secundar (vezi evaluările axei suprarenalei de mai jos). Manifestările acestui sindrom au fost mai frecvente la brațul cu doze mari.
tabel 2.
Evenimente adverse
Evenimentele adverse de gradul 3 din brațul cu doze mici au inclus oboseală (5,9%), anorexie (5,9%) și erupții cutanate (5,9%). Toxicitățile de gradul 3 în brațul cu doze mari au inclus hipokaliemie (10,3%), hipertensiune (6,9%) și erupții cutanate (3,4%). Nu au existat toxicități de gradul 4. Procentele de pacienți care au ieșit din studiu ca urmare a toxicităților au fost de 5,9% în brațul cu doză mică (un pacient a dezvoltat erupție cutanată) și 13,8% în brațul cu doză mare (un pacient a dezvoltat oboseală, un pacient a dezvoltat anorexie, unul pacientul a dezvoltat o erupție cutanată, iar un pacient a dezvoltat arterită temporală [nu este legată de medicamente]).
Enumerare CTC
Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au avut perechi de probe de sânge inițiale și post-tratament recoltate pentru enumerarea CTC. Treizeci și doi de bărbați au avut un număr favorabil de CTC (<5 CTC la 7,5 ml sânge); 96,9% dintre aceștia au păstrat numărul favorabil de CTC timp de 12 săptămâni. Opt bărbați au avut un număr de CTC de bază nefavorabil (≥ 5 CTC pe 7,5 ml sânge); cinci (62,5%) dintre aceștia s-au transformat în CTC favorabile, după tratament. Datele de la acei pacienți care convertesc de la numărul CTC nefavorabil la cel favorabil sunt prezentate aici: 28 → 3, 15 → 1, 7 → 0, 6 → 0 și 6 → 0 CTC pe 7,5 ml sânge.
Farmacocinetica și farmacodinamica
Farmacocinetica
Șaisprezece pacienți din brațul cu doză mică (94,1%) și 26 de pacienți din brațul cu doză mare (89,7%) au avut probe de plasmă inițiale și post-tratament asociate pentru analize farmacocinetice. Valorile medii ale concentrației plasmatice de itraconazol (C min ) au fost de 370,0 ng / ml (interval, 86,9-653,1 ng / ml) și 1,517,0 ng / ml (interval, 673,8-2,360,2 ng / ml) în brațele cu doze mici și mari, respectiv. Medii plasmatice de 4-Hidroxi C min Valorile au fost 723.5 ng / ml (interval, 289.2-1,157.8 ng / ml) și 2,630.8 ng / ml (interval, 1,036.0-4,225.6 ng / ml), respectiv. Au existat corelații semnificative între un nivel mai ridicat de itraconazol C min și atât o durată mai lungă de PPFS ( r = 0,56; p = .003), cât și o scădere mai mare a PSA ( r= 0,39; p = .03) (suplimentar online Fig. 1). Corelații semnificative statistic similare au fost observate cu 4-hidroxititraconazol (datele nu sunt prezentate).
Analiza axei suprarenale
Nici o doză mică, nici o doză mare de itraconazol nu au provocat suprimarea nivelului seric de testosteron sau DHEA-S. În mod neașteptat, doza mică și doza mare de itraconazol par să crească ușor testosteronul seric (Fig. 3A) și DHEA-S (Fig. 3B) niveluri, respectiv. În plus, doza mare (dar nu doza mică) de itraconazol a suprimat puternic aldosteronul seric (Fig. 3C) în timp ce crește ACTH plasmatic (Fig. 3D). Nu au existat efecte cu doza de itraconazol asupra cortizolului seric la 4 săptămâni sau 12 săptămâni (datele nu sunt prezentate).
Efectele endocrine ale itraconazolului. (A): Efectul itraconazolului cu doze mici și mari asupra concentrațiilor serice de testosteron (datele sunt prezentate ca mediane și intervale intercuartile). (B): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de DHEA-S. (C): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de aldosteron. (D): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor plasmatice de ACTH.
Doza mică de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului plasmatic al VEGF fie la 4 săptămâni ( p = .59), fie la 12 săptămâni ( p = .11). La fel, doza mare de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului VEGF la 4 săptămâni ( p = 0,72) sau 12 săptămâni ( p = 0,76).
Analiza căii Hh
Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au prezentat probe de biopsie cutanată inițială și post-tratament recoltate pentru analiza expresiei GLI1 . GLI1 a fost downmodulat la 33% și 68% dintre pacienții din brațele cu doze mici și, respectiv, (Fig. 4A). Procentul pacienților care au obținut o downmodulare dublă sau mai mare în GLI1 cu itraconazol a fost de 28% (11 din 40), comparativ cu 68% dintre pacienții cărora li sa administrat vismodegib (un antagonist puternic al căii Hh) în studiile anterioare [ 26 ]. Timpul mediu PPFS a fost mai lung la bărbații care au atins downmodulația GLI1 ( p = .028) (Fig. 4B) și a existat, de asemenea, o tendință spre un interval PFS mai lung la bărbații cu modulație descendentă GLI1 ( p = .128) (Fig. 4C). În cele din urmă, a existat o corelație semnificativă între o downmodulație GLI1 mai puternică și o scădere mai mare a PSA ( r = 0,38; p = 0,01) (Fig. 4D). Interesant este că toți cei cinci pacienți care au realizat conversii CTC favorabile au prezentat, de asemenea, o downmodulare a GLI1 .
Modularea GLI1 de către itraconazol. (A): Graficele cascadei care prezintă modulația GLI1 în biopsiile cu pumn de piele, descrise ca o schimbare a pliurilor în expresia GLI post-tratament comparativ cu valorile inițiale. (B): Curbele Kaplan – Meier care descriu PPFS în funcție de starea modulației GLI1 . (C): Curbele Kaplan – Meier care descriu PFS în funcție de starea modulației GLI1 . (D): Scatterplot care arată asocierea dintre modulația GLI1 și schimbarea PSA.
Abrevieri: PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.
Acest studiu de fază II este primul care examinează itraconazolul ca agent antineoplazic în cancerul uman. Demonstrăm că, la bărbații cu chimioterapie metastatică-CRPC netratată, doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu are eficacitate antitumorală semnificativă, în timp ce doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate clinică modestă, așa cum sugerează PPFS mai lungi și PFS ori decât în datele istorice [ 25 ]. Important, durata PFS observată aici (35,9 săptămâni) este comparabilă cu estimările de timp PFS (interval, 30-40 săptămâni) ale altor agenți experimentali aprobați de FDA în această populație de pacienți (mitoxantronă, docetaxel, tasquinimod și cabozantinib) [ 1 , 18 , 27], deși timpul PFS nu este un surogat al beneficiului clinic. În special, activitatea itraconazolului nu pare a fi mediată de suprimarea testosteronului (deși nu a fost efectuată o analiză cuprinzătoare a axei androgenilor) și poate fi asociată cu modularea descendentă a semnalizării Hh. Alternativ, itraconazolul poate avea efecte benefice în afara țintei asupra altor ținte necunoscute.
Un alt antifungic azolic, ketoconazolul, a fost folosit pe etichetă de mai mulți ani ca terapie pentru CRPC. Ketoconazolul funcționează prin suprimarea sintezei de androgeni extragonadali [ 28 ] (inhibând neselectiv mai multe enzime CYP), dar prezintă o toxicitate semnificativă fără dovezi că prelungește durata de supraviețuire [ 29 ]. Cu toate acestea, sa demonstrat că inhibitorul selectiv al CYP17 abirateronă îmbunătățește rezultatele supraviețuirii la bărbații cu CRPC metastatic pretratat cu docetaxel [ 4].], rezultând în aprobarea FDA. Aici, demonstrăm că itraconazolul nu suprima testosteronul circulant sau nivelurile de DHEA-S (deși nivelurile de androstendionă și dihidrotestosteron nu au fost măsurate), sugerând un mecanism antitumoral alternativ sau suplimentar. Mai mult, itraconazolul pare să aibă activitate atât la pacienții netratați anterior cu ketoconazol, cât și la cei care nu au primit ketoconazol.
Angiogeneza tumorală și semnalizarea Hh sunt ambele implicate în creșterea, progresia și metastaza cancerului de prostată [ 15 , 30 ]. Deși blocarea fiecărei căi separat nu a reușit să producă noi terapii împotriva cancerului de prostată [ 26 , 31], inhibarea ambelor căi simultan cu itraconazolul reprezintă o abordare rațională. În acest studiu, nu am observat modularea nivelurilor circulante de VEGF, dar asta nu înseamnă neapărat că itraconazolul nu are efecte antiangiogene la om. Abilitatea noastră de a interoga angiogeneza a fost limitată de lipsa probelor de biopsie tumorală și pentru că am evaluat doar unul dintre mulți factori angiogeni circulanți (deși niciunul nu a fost în mod constant asociat cu beneficiul clinic al terapiilor antiangiogene). În plus, deși am observat downmodularea GLI1 în probele de biopsie a pielii, nu am interogat semnalizarea Hh în tumori; prin urmare, oferim doar dovezi indirecte că suprimarea căii Hh este un mecanism potențial de acțiune al itraconazolului. În cele din urmă, asocierea dintreModificarea descendentă a GLI1 și activitatea clinică a itraconazolului nu pot fi cauzale și pot reflecta pur și simplu un efect farmacodinamic care nu este legat de eficacitatea medicamentului. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu oferă impulsul de a examina alți inhibitori ai căii Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbații cu CRPC.
Un interes deosebit a fost apariția unui sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem într-o manieră dependentă de doză. Deși aceste manifestări sunt de obicei legate de hiperaldosteronism [ 32 ], nivelurile de aldosteron au fost puternic suprimate la pacienții noștri. Acest lucru crește posibilitatea apariției unui sindrom de exces mineralocorticoid secundar (cu precursori crescuți de aldosteron), așa cum sa raportat la pacienții tratați cu abirateronă [ 4 , 33]. În acest scop, am descoperit niveluri crescute de corticosteron și deoxicorticosteron la un pacient care a dezvoltat toate cele trei caracteristici ale acestui sindrom. Cu toate acestea, spre deosebire de abirateronă (și ketoconazol), itraconazolul nu a suprimat producția de cortizol și nu necesită suplimentarea cu glucocorticoizi. Într-adevăr, combinația de itraconazol și corticosteroizi este contraindicată și poate induce sindromul Cushing prin afectarea metabolismului corticosteroizilor de către CYP3A4 [ 34 ]. În cele din urmă, creșterile ușoare observate în nivelurile serice de testosteron și DHEA-S pot fi rezultatul creșterii ACTH în amonte, deși aceste creșteri ale nivelurilor de androgen au fost modeste.
În concluzie, acest studiu sugerează că doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatică care ar putea fi asociată cu suprimarea căii Hh, deși un efect mediat de androgen nu poate fi exclus. Studiile în curs evaluează acum impactul itraconazolului ca agent antineoplazic la pacienții cu cancer pulmonar, cancer mamar și carcinom bazocelular. Studiile viitoare la pacienții cu cancer de prostată vor compara itraconazolul cu placebo la bărbații cu CRPC nemetastatic, având ca scop extinderea duratei de supraviețuire fără metastaze la această populație. În plus, sunt de asemenea planificate studii clinice care utilizează antagoniști Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbați cu CRPC.
Acest studiu a fost realizat în cadrul Departamentului Apărării / Fundației pentru Cancerul de Prostată Consorțiul Clinic pentru Probe de Cancer de Prostat (DOD / PCF-PCCTC). Mulțumim pacienților care s-au oferit voluntari să participe la acest studiu și familiilor lor. Suntem recunoscători tuturor membrilor personalului de studiu de la fiecare site, asistenților medicali de cercetare, personalului farmaciei și asistentei medicale principale Rana Sullivan.
Studiul a fost susținut de Commonwealth Foundation for Cancer Research (MAC), David H. Koch Charitable Foundation (MAC), a Conquer Cancer Foundation 2009 Young Investigator Award (ESA), DOD acordă W81XWH-09–1-0149 (MAC) și PC051385 (MAC), precum și nucleul de farmacologie analitică al Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins (NIH acordă P30 CA006973 și UL1 RR025005). Această publicație a fost posibilă prin numărul de subvenții UL1RR025005 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR), o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH) și NIH Roadmap for Medical Research. Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat punctul de vedere oficial al NCRR sau NIH.Mergi la:
A utor C contribuții
Concepție / Design: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Daniel C. Danila, Michael A. Carducci
Colectarea și / sau asamblarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Analiza și interpretarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Scriere manuscrisă: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Aprobarea finală a manuscrisului: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. CarducciMergi la:
D isclosures
Autorii nu au indicat relații financiare.Mergi la:
R eferințe
1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. N Engl J Med. 2004; 351 : 1502–1512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND și colab. Imunoterapie Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411–422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, și colab. Prednison plus cabazitaxel sau mitoxantronă pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare care progresează după tratamentul cu docetaxel: Un studiu randomizat deschis. Lancet. 2010; 376 : 1147–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A și colab. Abirateronă și creșterea supraviețuirii în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 1995–2005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Nilsson S, Franzén L, Parker C și colab. Radiu-223 vizat de os în cancerul de prostată simptomatic, refractar la hormoni: un studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, de fază II. Lancet Oncol. 2007; 8 : 587–594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Scher HI, Fizazi K, Saad F și colab. Supraviețuire crescută cu enzalutamidă în cancerul de prostată după chimioterapie. N Engl J Med. 2012; 367 : 1187–1197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Antonarakis ES, Eisenberger MA. Extinderea opțiunilor de tratament pentru cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 2055–2058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celula. 2011; 144 : 646-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. Prețul inovației: noi estimări ale costurilor de dezvoltare a medicamentelor. J Health Econ. 2003; 22 : 151–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Sullivan DJ., Jr Noi utilizări pentru droguri vechi. Natură. 2007; 448 : 645–646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Kluetz PG, Figg WD, Dahut WL. Inhibitori ai angiogenezei în tratamentul cancerului de prostată. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11 : 233–247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem Biol. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Xu J, Dang Y, Ren YR și colab. Traficul de colesterol este necesar pentru activarea mTOR în celulele endoteliale. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 : 4764–4769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N și colab. Semnalizarea arici în regenerarea prostatei, neoplazie și metastază. Natură. 2004; 431 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim J, Tang JY, Gong R și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii Arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Janssen-Ortho, Inc. Itraconazol prescribing information, 2001. [Accesat la 12 decembrie 2012]. Disponibil la http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020083s040s041s044lbl.pdf .18. Pili R, Häggman M, Stadler WM și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază II, a tasquinimodului la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrate, cu simptome minime. J Clin Oncol. 2011; 29 : 4022–4028. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Tzelepi V, Karlou M, Wen S și colab. Exprimarea componentelor căii Hedgehog în micromediul carcinomului de prostată: mutarea echilibrului către semnalizarea autocrină. Histopatologie. 2011; 58 : 1037-1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Scher HI, Halabi S, Tannock I și colab. Proiectarea și punctele finale ale studiilor clinice pentru pacienții cu cancer de prostată progresiv și niveluri de testosteron castrat: Recomandări ale Grupului de lucru pentru studiile clinice privind cancerul de prostată. J Clin Oncol. 2008; 26 : 1148–1159. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Morris MJ, Basch EM, Wilding G și colab. Consorțiul Departamentului Apărării pentru studiile clinice privind cancerul de prostată: un nou instrument pentru cercetarea clinică a cancerului de prostată. Cancer Clin Genitourin. 2009; 7 : 51–57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shaffer DR, Leversha MA, Danila DC și colab. Analiza celulelor tumorale circulante la pacienții cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2023–2029. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Seifert AW, Zheng Z, Ormerod BK și colab. Ariciul sonic controlează creșterea organelor genitale externe prin reglarea cineticii ciclului celular. Nat Commun. 2010; 1 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA și colab. Un studiu controlat randomizat de fază 3 privind eficacitatea și siguranța atrasentanului la bărbații cu cancer de prostată refractar la hormoni metastatici. Cancer. 2007; 110 : 1959–1966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC și colab. Studiu de fază I a inhibitorului căii arici vismodegib (GDC-0449) la pacienții cu tumori refractare, avansate local sau metastatice solide. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 2502–2511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Smith DC, Smith MR, Sweeney C și colab. Cabozantinib la pacienții cu cancer de prostată avansat: rezultatele unui studiu de întrerupere randomizată de fază II. J Clin Oncol. 2012 [Epub înainte de tipărire] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Trump DL, Havlin KH, Messing EM și colab. Doze mari de ketoconazol în cancerul de prostată hormon-refractar avansat: efecte endocrinologice și clinice. J Clin Oncol. 1989; 7 : 1093-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Small EJ, Halabi S, Dawson NA și colab. Retragerea antiandrogenului singur sau în asociere cu ketoconazol la pacienții cu cancer de prostată independent de androgen: Un studiu de fază III (CALGB 9583) J Clin Oncol. 2004; 22 : 1025-1033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Carmeliet P, Jain RK. Mecanisme moleculare și aplicații clinice ale angiogenezei. Natură. 2011; 473 : 298-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Yu EM, Jain M, Aragon-Ching JB. Inhibitori ai angiogenezei în terapia cancerului de prostată. Discov Med. 2010; 10 : 521-530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E și colab. Aldosteron și hipertensiune arterială. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6 : 83–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Attard G, Reid AH, Yap TA și colab. Studiul clinic de fază I a unui inhibitor selectiv al CYP17, acetat de abirateronă, confirmă faptul că cancerul de prostată rezistent la castrare rămâne de obicei condus de hormoni. J Clin Oncol. 2008; 26 : 4563–4571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bolland MJ, Bagg W, Thomas MG și colab. Sindromul Cushing datorat interacțiunii dintre corticosteroizi și itraconazol. Ann Pharmacother. 2004; 38 : 46–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Oncologist sunt furnizate aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell
Meriva®, un sistem de livrare a curcuminei lecitinizate, în controlul hiperplaziei benigne de prostată: un studiu pilot, registru de evaluare a produsului
Introducere: Scopul acestui studiu de evaluare a registrului a fost de a compara, la pacienții simptomatici cu HPB, două planuri de management bazate pe un tratament standard validat în prezent [definit ca cel mai bun management standard (BSM)], incluzând sau nu curcumina (administrată ca Meriva®) element adjuvant complementar. Semnele și simptomele au fost evaluate utilizând Scorul internațional al simptomelor prostatei (IPSS). SUBIECTE, METODE: Studiul a fost realizat pe un total de 61 de subiecți. 33 de subiecți (vârsta medie 58,6; 5,3) au finalizat sondajul cu cel puțin 24 de săptămâni de tratament cu Meriva® în asociere cu BSM. Grupul de control BSM-singur a fost format din 28 de voluntari de vârstă similară (58,4 ani; 3,4) și severitatea afecțiunii. Gama de vârstă de incluziune a fost de 55-65 de ani. Nu au fost prezente alte probleme clinice sau metabolice.Meriva® a fost administrat la doza de 2 comprimate / zi (2 x 500 mg de Meriva® / zi, corespunzător la 2 x 100 mg curcumină / zi), cu valori de conformitate> 95%, evaluate prin numărul de comprimate utilizate conform recomandare medicală. Nu au fost utilizate alte medicamente sau suplimente alimentare în timpul studiului.
Rezultate:Toate scorurile IPSS, cu excepția scorului de slăbiciune a fluxului în grupul BSM, au fost îmbunătățite (p <0,05 vs. incluziune) în ambele grupuri. Rezultatele generale în grupul Meriva® au fost semnificativ mai bune decât în grupul numai BSM (p <0,05). Nu s-au înregistrat efecte secundare. Calitatea vieții s-a îmbunătățit în ambele grupuri, dar a fost semnificativ mai bună în grupul Meriva® (p <0,01). A existat, de asemenea, o scădere semnificativ mai importantă a episoadelor clinice și subclinice de infecții urinare și bloc urinar în grupul Meriva® (p <0,01).
Comentarii:La pacienții cu HPB, adăugarea Meriva® la tratamentul standard a contribuit la reducerea semnelor și simptomelor bolii fără a provoca niciun efect secundar suplimentar semnificativ. Această experiență pilot sugerează o nouă aplicație clinică potențială a curcuminei și studii suplimentare care vizează selectarea celor mai adecvate doze și durata tratamentului, precum și posibilitatea de a include tratamente mai lungi vor valida, fără îndoială, și optimiza rolul Meriva® în managementul de BPH.
Un anumit număr de studii clinice au fost lansate în fazele 1, 2 și 3 pentru a testa eficacitatea silimarinei și a diferitelor sale formulări în mai multe tipuri de cancer (Tabelul 3); Silimarina pare sigură la om la doze terapeutice și este tolerată celular chiar și la o doză mare de 700 mg de trei ori pe zi timp de 24 de săptămâni [ 111 ]. În acest fel, două studii clinice au evidențiat efectele protectoare ale silimarinei în timpul chimioterapiei. Într-un studiu clinic de fază I, s-a arătat că o administrare pe parcursul a 12 săptămâni de 800 mg / zi de silimarină în timpul metotrexatului pacientului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină a arătat că pacientul avea niveluri normale de transaminază hepatică și că nu a existat nicio altă întrerupere a tratamentului [ 112 ]. Într-un studiu clinic de fază III, silimarina a fost utilizată în combinație cu soia, licopenul și antioxidanții pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după radioterapie și prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată [ 113].]. Rezultatele acestui studiu au arătat că suplimentul alimentar a îmbunătățit semnificativ panta concentrațiilor de PSA transformate în 2log în comparație cu placebo.
Tabelul 3
Studii clinice ale Silimarinei și derivaților într-un context de cancer.
Cancer colorectal metastatic și a primit chimioterapie cu schema FOLFIRI
N / A
Proiectarea / tipul studiului
Intervențional
Mărimea și faza probei
70 de pacienți (între 20 și 80 de ani) / studiu de fază 4
Doza / calea de administrare
Braț experimental : timp de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, silimarina (150 mg) de trei ori pe zi din ziua al brațului 1 până în ziua 7 pe parcursul unui ciclu de tratament de control : timpul de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, pacienții nu au primit silimarina in timpul chimioterapiei
Măsuri finale
Silimarina pentru a îmbunătăți efectul secundar intestinal al pacienților supuși chimioterapiei FOLFIRI
Rezultate
Nu este încă disponibil
Extract oral de ceai verde și extract de ciulin de lapte
30 de pacienți (între 18 și 85 de ani) Studiu de fază 1
Doza / calea de administrare
Braț experimental : extract de ceai verde (3200 mg pe zi) plus extract de ciulin de lapte cu fosfatidilcolină (2700 mg pe zi) timp de o săptămână înainte de operație și timp de 30 de zile după operație
Măsuri finale
Numărul de pacienți cu evenimente adverse sau complicații (interval de timp 60 de zile)
Rezultate
Nu este încă disponibil
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos; îmbunătățește disponibilitatea sa sistemică în comparație cu silimarina)
Pacienții cu cancer mamar cu cancer mamar nou diagnosticat nu sunt eligibili pentru tratament neoadjuvant și candidați pentru lumpectomie chirurgicală sau mastectomie
Proiectarea / tipul studiului
Studiu pilot pre-chirurgical
Mărimea și faza probei
12 pacienți consecutivi (femei de 18 ani sau peste), faza 1 studiu
Doza / calea de administrare
Silibina formulată în granule pentru a fi suspendată în apă potabilă. Fiecare plic conținea 2,8 g de Siliphos (conținând între 29,7 și 36,3% silibină). Un singur plic o dată pe zi timp de 4 săptămâni până la operație, cu stomacul gol (30 de minute înainte de masă, cel puțin 2 ore după masa anterioară)
Măsuri finale
Profilul farmacocinetic al silibinei și efectele farmacodinamice asupra țesutului malign și înconjurător normal
Rezultate
Nivelurile de silibină au fost măsurate înainte (SIL) și după (TOT-SIL) hidroliza enzimatică prin HPLC-MS / MS în probe biologice (plasmă, urină, cancer de sân și țesut normal înconjurător). În ciuda variabilității mari între subiecți, administrarea repetată de Siliphos a atins niveluri de TOT-SIL de 31.121 până la 7.654 ng / ml în plasmă și până la 1375 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrațiile SIL au variat de la 10.861 la 1818 ng / ml în plasmă și până la 177 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrația medie TOT-SIL a fost mai mare în tumoră în comparație cu țesutul normal adiacent ( P = 0,018). Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelurilor sanguine de IGF-I și oxid nitric sau Ki-67 în tumori.
30 de pacienți ar fi trebuit să fie înrolați în studiu, dar ar putea fi incluși doar 3 pacienți (bărbați în vârstă de 47, 54 și 60 de ani) / Faza 1 studiu
Doza / calea de administrare
Pulbere de Siliphos (raport 1: 1 dintre silibină și fosfatidilcolină, ceea ce crește absorbția medicamentelor). Toți pacienții au primit oral 2g de Siliphos pe zi timp de 12 săptămâni
Măsuri finale
Obiectivul primar a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) de Siliphos. Obiectivele secundare au fost (a) modificarea procentuală intrapatientă medie a nivelurilor AST, ALT și bilirubinei serice totale; (b) calitatea vieții, măsurată prin chestionarul FACT (evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului) – hepatobiliar; (c) concentrațiile plasmatice de silibinină și silibinină glucuronidă; (d) modificarea procentuală intrapatientă medie a biomarkerilor inflamatori serici; și (e) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile de α-fetoproteină (AFP). Scopurile exploratorii au fost de a evalua a ) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile AFP și ( b ) supraviețuirea la 12 luni
Rezultate
Au fost observate concentrații plasmatice crescute de silibinină și silibinină glucuronidă în decurs de 1 până la 3 săptămâni. Doar un pacient din 3 a prezentat unele îmbunătățiri ale anomaliilor funcției hepatice și ale biomarkerilor inflamatori, dar după 56 de zile de intervenție. Toți pacienții au murit în termen de 23 până la 69 de zile de la înscrierea în studiu. Nu s-a putut determina MTD
Combinație de silimarină și seleniu (formulare SM-Se)
37 de pacienți (bărbați) la 2 până la 3 luni după prostatectomie radicală și cu vârste cuprinse între 51 și 72 de ani, studiu de fază 1
Doza / calea de administrare
Braț experimental : comprimat SM-Se conținând 190 mg silimarină din următoarea compoziție (%; greutate / greutate): taxifolin 4.13, silicristină 17.00, silidianină 7.70, silibinină A 23.66, silibinină B 29.01, izosilibinină A + B 11.38 și componente nedefinite 7.11; 80 μg de seleniu ca selenometionină Braț de control : comprimatul placebo conținea celuloză microcristalină (250 mg), izomaltă (250 mg) și hidroxipropil celuloză (10 mg). Pacienții au primit fie comprimate SM-Se, fie placebo timp de 6 luni (3 comprimate / zi)
Măsuri finale
Evaluarea siguranței și tolerabilității unui consum zilnic de 6 luni de 570 mg silimarină și 240 µg seleniu și evaluarea eficacității reducerii markerilor de progresie a cancerului de prostată
Rezultate
Examenul fizic, scorul calității vieții (QoL), hematologia, chimia clinică de bază și markerii stresului oxidativ, nivelurile de seleniu și testosteron, starea antioxidantă au fost evaluate la momentul inițial, la 3 și 6 luni. Datele au arătat că combinația de silimarină și seleniu a îmbunătățit scorul calității vieții (QoL), a scăzut lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) și colesterolul total (markeri ai progresiei cancerului de prostată) și, a crescut nivelurile serice de seleniu. Formularea nu a prezentat efecte adverse la pacienți. Nu s-au observat îmbunătățiri la grupul placebo.
12 pacienți (1 femeie și 11 bărbați) cu vârsta cuprinsă între 55 și 78 de ani, cu carcinom colorectal confirmat în stadiile ducilor A (2 pacienți), B (5) sau C (5), care urmau să fie supuși rezecției colorectale și 12 pacienți ( 7 femele și 5 masculi, cu vârste cuprinse între 49 și 78 de ani vechi, toate Dukes D cu boala metastatica hepatice provenite de la carcinom colorectal primar, care au fost supus unei interventii chirurgicale hepatice. Un pacient care a suferit o colectomie a avut preoperator radioterapie si nici unul chimioterapie preoperatorie. Toate, cu excepția a doi pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală hepatică, au primit 5-fluorouracil cu acid folinic, oxaliplatină și / sau irinotecan înainte de recrutare / studiu de fază 1
Doza / calea de administrare
Silibinina a fost formulată în capsule sub formă de silipidă (IdB 1016), un produs fitosom comercializat de Indena SpA. Capsulele conțineau 120 mg de silibinină și fosfatidilcolină din soia la un raport molar de 1: 1, constituind în termeni procentuali în greutate ~ 40% silibinină și 60% fosfatidilcolină. Pacienții au primit silipid la doze zilnice de 360, 720 sau 1440 mg silibinină timp de 7 zile înainte de operație; fiecare doză zilnică a fost împărțită în trei porții egale luate dimineața, la prânz și seara. Au existat opt persoane pe nivel de doză (patru pacienți care au suferit colectomie și patru care au avut rezecție hepatică). Prima și a doua porție din prima doză au fost luate la prânz și, respectiv, seara, în ziua 1; ultima porție de doză a fost ingerată în dimineața zilei 8 înainte de operație, astfel încât, în total, cele șapte doze zilnice au fost distribuite> 8 zile.
Măsuri finale
Evaluarea farmacocineticii și parametrilor farmacodinamici ai silibininei. S-au obținut probe de sânge și biopsie de colorect sau ficat normal și malign înainte de dozare, iar sângele și țesuturile colorectale sau hepatice au fost colectate la operația de rezecție după doza finală de silipid. Nivelurile de silibinină au fost cuantificate prin cromatografie lichidă de înaltă presiune-UV, iar metaboliții plasmatici au fost identificați prin LC-MS. S-au determinat nivelurile sanguine de IGFBP-3, IGF-I și ADN-ul oxidativ care afectează pirimidopurinonă aduct de deoxiguanozină (M1dG).
Rezultate
Pacienții cu suplimente de silipide timp de 7 zile au fost siguri. Nivelurile plasmatice de silibinină au atins 0,3 până la 4 μmol / L, cu silibinină monoglucuronidă, silibinină diglucuronidă, silibinină monosulfat și silibinină glucuronidă ca metaboliți principali. Nivelurile de silibină în ficat și țesuturile colorectale au atins 0,3 până la 2,5 nmol / g, respectiv 20 până la 141 nmol / g. La sfârșitul intervenției nu au fost observate modificări semnificative ale nivelurilor plasmatice ale IGFBP-3, IGF-1 și M1dG.
13 pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste), cu cancer de prostată confirmat histologic, cu boală progresivă definită de un antigen specific de prostată (PSA) în creștere sau boală măsurabilă prin evaluare radiologică / studiu de fază 1
Doza / calea de administrare
Formulare silibino-fitosomică (Siliphos ® ) obținută de la Indena Corporation (Seattle, WA). Este o pulbere de silibinină și fosfatidilcolină care conține aproximativ 30% din greutate silibinină, care se amestecă cu sos de mere în raport de 1/4 linguriță de silibină-fitosom la 1 lingură de mere. Pacienții au primit de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni formularea de silibină-fitosom. Prima doză zilnică a fost de 2,5 g, apoi de 5 g și apoi a crescut cu pași de 5 g (adică 10, 15, 20 g zilnic); datorită toxicității observate cu administrare cronică de 15 și 20 g pe zi, nivelul dozei a fost redus la 13 g pe zi.
Măsuri finale
Evaluarea unei doze mari de farmacocinetică a silibinei-fitosomului în probele de sânge și urină. Evaluarea siguranței și tolerabilității formulării
Rezultate
Pentru o doză mare de formulare (13 g / zi în 3 doze divizate), cea mai notabilă toxicitate observată a fost gastro-intestinală, cu hiperbilirubinemie neconjugată de gradul 1 sau 2 observată frecvent. Singura toxicitate de gradul 3 sau 4 observată a fost un pacient cu creștere tranzitorie de gradul 3 a Alaninei-transaminazei (ALT). Timpul de înjumătățire plasmatică al silibininei a fost cuprins între 1,79 și 4,99 ore. S-a găsit o mare variabilitate între pacienți, în special în probele de urină. Nivelul silibininei în urină a variat de la nedetectabil la 28,2 µM. Nivelul său mediu de urină sa dovedit a fi de 6,4 µM. Nivelul mediu al silibininei-glucuronide a fost de 253,4 (interval de 1,5-982 μM). Doza maximă tolerată (MTD) nu a putut fi definită cu exactitate. În cele din urmă, nu s-au găsit răspunsuri PSA obiective cu formularea.
42 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar în stadiul IV și mutație confirmată EGFR (receptorul factorului de creștere epidermică), cu vârste cuprinse între 30 și 80 de ani, care nu au primit chimioterapie înainte sau care au primit chimioterapie adjuvantă postoperatorie cu mai mult de 6 luni înainte de înscriere / studiu de fază 2
Doza / calea de administrare
Grupul de pacienți cărora li s-au administrat 150 mg / zi timp de 4 săptămâni de Erlotinib (Tarceva), grupul de pacienți a primit timp de 4 săptămâni 1g / zi de silibino-fitosom. Nu există informații suplimentare disponibile
Măsuri finale
Obiectivul principal al studiului este de a evalua rata de răspuns tumoral la pacienți, iar obiectivul secundar este de a evalua supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea generală și siguranța Siliphos
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă formă de cancer hepatic primar și aproximativ 75% din cazuri sunt atribuite infecțiilor virale cu hepatită B sau C [1]. Mai mult, HCC este a doua cauză principală de deces prin cancer depășită doar de tumori maligne pulmonare [2] și este adesea de nerezecat la diagnostic. Cel mai frecvent utilizat marker tumoral pentru HCC este alfa-fetoproteina (AFP), dar eficiența sa de diagnostic este slabă, în special la persoanele infectate cu hepatită [3]. Prin urmare, mai buni markeri de diagnostic și prognostic ar ajuta la detectarea timpurie și tratamentul HCC.
Vitamina K este cunoscută mai ales pentru implicarea sa în hemostază, unde funcționează ca un cofactor în γ-carboxilarea factorilor de coagulare hepatică II, VII, IX și X, precum și a proteinelor C, S, Z și M. Această modificare post-traductivă induce o schimbare conformațională care permite proteinei să lege ionii de calciu, un pas crucial pentru implicarea lor în hemostază [4]. În plus față de factorii de coagulare menționați anterior, au fost identificate mai multe proteine dependente de vitamina K provenite din țesuturi hepatice suplimentare și sunt denumite în mod colectiv proteine Gla. Dovezile acumulate din studiile preclinice sugerează că vitamina K și proteinele Gla sunt implicate într-o gamă largă de boli, cum ar fi bolile cardiovasculare, osteoporoza și cancerul [5].
Proteinele induse de absența vitaminei K pentru factorul II (PIVKA-II sau protrombină des-gamma-carboxi, DCP) este o măsură a protrombinei hipocarboxilate și s-a sugerat că funcționează ca un marker tumoral pentru HCC. În secțiunile următoare, sunt discutate eficacitatea PIVKA-II ca marker tumoral și rolul vitaminei K în tratamentul HCC.
Performanța PIVKA-II ca marker tumoral HCC
Studii multiple au arătat creșterea PIVKA-II la pacienții cu HCC, iar PIVKA-II este considerat un complement valoros al AFP. În timp ce măsura AFP reflectă sarcina tumorală intrahepatică, PIVKA-II se corelează cu invazia vasculară și cu boala extrahepatică [6]. Un mecanism de acțiune sugerat al PIVKA-II este acela că facilitează secreția metaloproteinazei matriciale (MMP) 9 și MMP-2 prin calea ERK1 / 2MAPK [7]. Aceste enzime proteolitice au capacitatea de a degrada matricea extracelulară și de a facilita metastaza [8]. PIVKA-II a fost, de asemenea, sugerat să funcționeze ca un mitogen autocrin / paracrin pentru celulele HCC prin stimularea căii Met-JAK-STAT [9]. Mecanismul care stă la baza creșterii PIVKA-II nu este înțeles complet, dar au fost propuse mai multe explicații. De exemplu,experimentele pe animale au arătat o activitate gamma-carboxilază scăzută în țesutul tumoral hepatic [10]. Alte sugestii sunt insuficiența vitaminei K în celulele tumorale [11], absorbția defectuoasă a vitaminei K [12] și sinteza excesivă a precursorilor protrombinei [13].
Există mai multe studii care compară capacitatea de diagnostic a diferiților biomarkeri pentru HCC. S-a raportat că utilizarea PIVKA-II în combinație cu AFP îmbunătățește precizia [14]. Alte studii privind exclusiv persoanele infectate cu hepatita B sugerează că PIVKA-II este superior AFP și că combinația ambelor măsuri poate spori detectarea precoce [15]. Un studiu recent cuprinzând aproximativ 2 000 de participanți a concluzionat că 230 de cazuri de HCC ar fi fost neglijate dacă se utilizează AFP singură și că nivelurile de PIVKA-II au crescut cu peste un an înainte de descoperirea imaginii [16]. De asemenea, nivelurile ridicate de PIVKA-II au fost asociate cu un risc mai mare de a dezvolta HCC într-o perioadă de 2 ani la populațiile cu risc ridicat cu hepatită cronică B.care este un factor de prognostic major în HCC [18]. În plus față de PIVKA-II și AFP, au fost propuși și alți câțiva biomarkeri HCC. Datorită eterogenității HCC, se pare că o combinație de biomarkeri este favorabilă, dar în prezent nu au fost efectuate studii la scară largă care să investigheze combinația optimă de biomarkeri [19].
În plus față de hepatita virală, afectarea hepatică indusă de alcool este un factor major de risc pentru dezvoltarea CHC [20]. Într-un studiu care a investigat nivelurile de PIVKA-II la pacienții cu boală hepatică alcoolică benignă (ALD), 21% din cazuri au avut niveluri de PIVKA-II peste valoarea limită utilizată în mod obișnuit pentru markerul tumoral [21]. Rezultate similare au fost demonstrate într-un studiu mai recent [22]. Mecanismul cauzal al creșterii PIVKA-II este necunoscut. S-a sugerat deficitul de vitamina K [23], dar nu a fost demonstrată nicio corelație între nivelurile plasmatice de vitamina K și PIVKA-II [21, 24]. Efectul confuz al ALD asupra nivelurilor PIVKA-II ar trebui să fie luat în considerare la interpretarea nivelurilor PIVKA-II și ar putea fi necesară o valoare diferită pentru a evita rezultatele fals pozitive la pacienții cu ALD.
Tratamentul HCC cu vitamina K
Datorită efectelor menționate mai sus ale PIVKA-II asupra celulelor tumorale HCC și că PIVKA-II pare să predispună la boli mai agresive [25], studiile au investigat dacă administrarea vitaminei K ar putea afecta evoluția bolii. Vitamina K apare în mod natural în două forme, vitamina K1 și vitamina K2, care se subdivizează în funcție de lungimea și saturația lanțului său lateral [26]. În plus, există forme sintetice de vitamina K3-K5. Vitamina K2 subspecie MK-4 este un ligand la receptorul de steroizi și xenobiotice (SXR) care reglează creșterea celulară. Studiile in vitro au demonstrat suprimarea proliferării și motilității celulelor HCC dependente de vitamina K2 [27]. Mai mult, administrarea de vitamina K la pacienții cu HCC a scăzut ulterior nivelurile plasmatice de PIVKA-II [28].Acest studiu a demonstrat, de asemenea, că nivelurile PIVKA-II nu au fost corelate cu nivelurile plasmatice ale derivaților de vitamina K, sugerând că creșterea nu se datorează deficitului de vitamina K, ci mai degrabă legată de metabolismul tumorii.
În 2004, s-a raportat că suplimentarea cu vitamina K2 previne HCC la femeile cu ciroză virală [29]. De atunci, s-au efectuat mai multe studii de suplimentare cu MK-4 la pacienții cu HCC, cu rezultate mixte. Deși câteva studii mai mici au demonstrat o reducere a recurenței HCC la administrarea MK-4 [30], acest efect nu a fost confirmat la populațiile mai mari de studiu care utilizează MK-4 [31]. Într-o meta-analiză recentă a cinci studii randomizate de control care au evaluat efectul vitaminei K2 asupra recurenței HCC după rezecție, supraviețuirea nu a fost îmbunătățită [32]. Cu toate acestea, s-au observat efecte sinergice atunci când MK-4 și inhibitorul multikinazei sorafenib au fost administrate împreună [33]. Derivatul de vitamina K2 MK-7 are un timp de înjumătățire mai lung și o biodisponibilitate mai bună atât pentru proteinele Gla hepatice, cât și pentru cele extrahepatice [34].Mai multe studii clinice care investighează efectele MK-7 asupra bolilor vasculare sunt în curs de desfășurare [35], dar efectele sale asupra HCC nu au fost investigate.
Vitamina K3 a fost investigată în mai multe studii datorită capacității sale raportate de a genera ROS. Într-un studiu clinic în care vitamina K3 a fost administrată pacienților cu reducere avansată a HCC a dimensiunii tumorii a fost demonstrată la 17% din populația de pacienți. Acești pacienți au demonstrat, de asemenea, un timp mediu de supraviețuire crescut, dar mortalitatea generală nu a fost afectată [36]. Vitamina K3 a fost, de asemenea, utilizată ca radio-sensibilizant, iar studiile mai vechi au demonstrat un timp de supraviețuire crescut comparativ cu radioterapia singură la pacienții cu carcinom bronșic [37]. Potențierea similară a fost demonstrată în experimentele pe animale [38, 39], dar dacă acest lucru poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la oameni nu a fost studiat în ultimii ani.Vitamina K3 nu a fost studiată pe larg la om din cauza toxicităților sale hematologice legate de metabolismul glutationului eritrocitar [40]. Cu toate acestea, dacă se administrează concomitent cu vitamina C, doza necesară scade din cauza efectelor sinergice. Un mic studiu clinic care a investigat efectul vitaminei K3 și vitaminei C asupra cancerului de prostată rezistent la terapie a demonstrat o scădere a ratei de creștere a antigenului specific prostatei (PSA) după 12 săptămâni [41],
Genisteina [4 ‘, 5,7-trihidroxiizoflavonă sau 5,7-dihidroxi-3- (4-hidroxifenil) cromen-4-onă] este o formă de agliconă izoflavonoidă, derivată din plante, genistină (un glicozid) (Nayeem et. al., 2019 [ 16 ]; Sansai și colab., 2020 [ 20 ]). Genisteina se găsește în principal în plantele leguminoase, în special în soia împreună cu alte izoflavone importante, daidzeina și gliciteina (Kalaiselvan și colab., 2010 [ 12 ]). Alte surse de genisteină includ fasole, naut, legume, fructe, nuci, alimente pe bază de soia și suplimente de genisteină. De asemenea, s-a raportat că boabele de soia nefermentate conțin mai multă genisteină decât cele fermentate (Kuligowski și colab., 2017 [ 13 ]; Li și Zhang, 2017 [ 14]]). În plus, genisteina poate fi sintetizată prin introducerea genei IFS (gena izoflavonei sintază) în celulele de drojdie și liniile de orez, ceea ce duce la un conținut crescut de genisteină în orez (până la 30 de ori) (Spagnuolo și colab., 2015 [ 23 ]) .
1 Departamentul de patologie și medicină de laborator, Universitatea Emory, Atlanta, GA, SUA2 Departamentul de Urologie, Institutul de Cercetare a Cancerului, Spitalul Universitar Oslo3 Departamentul de Medicină Clinică, Universitatea din Oslo4 Departamentul de Patologie, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia5 Departamentul de hematologie și oncologie medicală6 Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA, SUACorespondență cu: Dr. Carlos S. Moreno, Departamentul de patologie și medicină de laborator, Winship Cancer Institute, Emory University, Whitehead Research Building, camera 105J, 615 Michael Street, Atlanta, GA 30322, SUA, E-mail: ude.yrome@oneromc7 Adresa actuală: Departamentul de Medicină de Mediu și de Muncă, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, NorvegiaAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:
Abstract
Studiile epidemiologice au arătat că compușii dietetici au efecte semnificative asupra carcinogenezei prostatei. Dintre agenții dietetici, genisteina, izoflavona majoră din soia, prezintă un interes deosebit, deoarece consumul ridicat de produse din soia a fost asociat cu o incidență scăzută a cancerului de prostată, sugerând un rol preventiv al genisteinei în cancerul de prostată. În ciuda numeroaselor studii pentru a înțelege efectele genisteinei asupra cancerului de prostată, mecanismele de acțiune nu au fost pe deplin elucidate. Am investigat diferențele dintre nivelurile de metilare și expresie genică ale specimenelor de prostată dintr-un studiu clinic de suplimentare a genisteinei înainte de prostatectomie folosind Illumina HumanMethylation450 și Illumina HumanHT-12 v4 Expression BeadChip Microarrays Prezentul studiu a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo,studiu clinic dublu-orb pe pacienți norvegieni care au primit zilnic 30 mg genisteină sau capsule placebo timp de 3-6 săptămâni înainte de prostatectomie. Modificările exprimării genei au fost validate prin PCR cantitativă (qPCR). Metilarea genomului întreg și profilarea expresiei au identificat site-uri metilate diferențial și au exprimat gene între grupurile placebo și genisteină. Genele reglementate diferențial au fost implicate în procesele de dezvoltare, markerii celulelor stem, proliferarea și reglarea transcripțională. Analiza îmbogățirii a sugerat reducerea generală a activității MYC și creșterea activității PTEN la pacienții tratați cu genisteină. Aceste descoperiri evidențiază efectele genisteinei asupra modificărilor globale în expresia genelor în cancerul de prostată și efectele sale asupra căilor moleculare implicate în tumorigeneză de prostată.Cuvinte cheie: genisteină, cancer de prostată, metilare ADN, expresie geneticăMergi la:
Introducere
Cancerul de prostată este cea mai frecvent diagnosticată afecțiune malignă și a doua cauză principală de deces prin cancer în rândul bărbaților din Statele Unite. Se estimează că aproximativ 180.890 de cazuri noi de cancer de prostată și 26.120 de decese cauzate de cancer de prostată au avut loc în SUA în 2016 ( 1 ). Factorii de risc comuni pentru cancerul de prostată sunt vârsta, rasa / etnia, geografia, istoricul familial și stilul de viață ( 2 ). În funcție de gravitatea bolii, opțiunile actuale de tratament pentru cancerul de prostată includ terapii unice sau o combinație de terapii, cum ar fi supravegherea activă, chirurgia, radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală sau vaccinurile ( 3). Deși aceste intervenții au îmbunătățit semnificativ calitatea vieții pacienților și ratele globale de supraviețuire, tratamentul eficient al cancerului de prostată este încă limitat datorită provocărilor majore, cum ar fi eterogenitatea genetică, recurența tumorii (~ 30% din cazuri) și rezistența la medicamente chimioterapeutice convenționale ( 4 – 6 ). Prin urmare, este crucial să se dezvolte noi strategii preventive și terapeutice care au potențialul de a îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu cancer de prostată.
Studiile epidemiologice au arătat că există o diferență semnificativă în ratele de incidență și mortalitate ale cancerului de prostată între diferite țări, cu cele mai ridicate rate în SUA și țările europene și cele mai mici rate în țările asiatice, cum ar fi Japonia și China ( 7 , 8 ). Această variabilitate largă a ratelor de cancer de prostată între țări sugerează că mai mulți factori, inclusiv diferențele genetice, epigenetice și de mediu, joacă un rol cheie în etiologia bolii. În special, s-a demonstrat că imigranții asiatici din SUA au o incidență crescută a cancerului de prostată în comparație cu acei indivizi cu același background genetic care trăiesc în Asia, indicând faptul că factorii de mediu, în special dieta, sunt factorii determinanți majori ai incidenței cancerului de prostată (9 ). Una dintre diferențele dietetice remarcabile dintre țările asiatice și cele occidentale este cantitatea de consum de alimente pe bază de soia. Populațiile asiatice consumă cantități mari de alimente din soia, care sunt bogate în izoflavone (~ 2 g de izoflavone pe kg de soia proaspătă) ( 10 ). S-a demonstrat că concentrațiile plasmatice și de lichide prostatice ale izoflavonelor la bărbații asiatici sunt de 10 până la 100 de ori mai mari decât cele la bărbații occidentali, cu niveluri deosebit de ridicate ale genisteinei de izoflavonă ( 11 , 12 ). Un număr tot mai mare de studii bazate pe populație a demonstrat că aportul ridicat de izoflavone din soia este asociat cu un risc redus cu 25-30% de cancer de prostată ( 13 , 14 ).
Fiind principala izoflavonă biologic activă în dieta soia, genisteina a fost investigată pe larg pentru potențialul său chimiopreventiv în diferite tipuri de cancer, inclusiv în cancerul de prostată. Aportul zilnic mediu de genisteină la populațiile asiatice sa dovedit a fi de 20-80 mg, în timp ce este de 1-3 mg în SUA, susținând efectele protectoare ale genisteinei împotriva cancerului de prostată la bărbații asiatici ( 15 ). Genistein atinge concentrațiile plasmatice de 1-5 u , M 6-8 ore după ingestia de dieta bogata soia ( 11 , 16 ). Timpul de înjumătățire plasmatică al genisteinei a fost raportat la 7,9 ore la adulți. În plus, concentrațiile de izoflavone totale din soia din țesutul prostatei s-au arătat de ~ 6 ori mai mari decât nivelurile serice de izoflavone ( 17). Studiile de siguranță și farmacocinetice ale izoflavonelor din soia au demonstrat că s-a observat o toxicitate clinică minimă la subiecții sănătoși administrați cu izoflavone din soia purificate la doze care depășesc aporturile alimentare normale ( 18 ).
Datorită similarității sale structurale cu hormonul steroid 17β-estradiol, se leaga genisteina la receptorii de estrogen, ER-α și ER-β, cu o afinitate mai mare pentru ER-β, și acționează ca un modulator naturale selectiv al receptorului de estrogen ( 16 , 19 , 20 ). Genisteina își exercită efectele inhibitoare asupra celulelor canceroase de prostată prin reglarea în sus a expresiei ER-β, care are roluri anti-proliferative și pro-apoptotice în celulele prostatei ( 21 , 22 ). În plus față de activitățile sale estrogenice, genisteina reglează căile mediate de receptorul androgen (AR) în cancerul de prostată ( 23 , 24 ). De remarcat, s-a arătat că efectul inhibitor al genisteinei asupra expresiei AR este mediat și de ER-β (25 ). Mai multe alte mecanisme moleculare care stau la baza efectelor preventive ale genisteinei asupra cancerului de prostată includ inhibarea proliferării celulare prin inducerea opririi ciclului celular G1 și / sau G2 / M ( 26 – 28 ), angiogeneză ( 29 , 30 ) și metastază ( 31 – 33 ) și inducerea apoptozei ( 34 , 35 ). Genisteina își exercită efectele pleiotrope în contextul cancerului de prostată prin modularea mai multor căi de transducție a semnalului celular, cum ar fi IGF-1 ( 36 ), TGF-β ( 37 ), Wnt / β-catenină ( 36 ), NF-κB ( 38 ) , AKT și MAPK ( 39) semnalizare. Această modulare ar putea fi legată direct de receptorii nucleari sau modificarea stării de fosforilare a proteinelor de transducție a semnalului. În plus, genisteina inhibă activitățile tirozin kinazei ( 40 ) și prezintă proprietăți antioxidante ( 41 , 42 ) în celulele prostatei. Swami și colab. ( 43 ) au demonstrat că genisteina reduce progresia cancerului de prostată prin inhibarea sintezei și activității prostaglandinelor. De asemenea, sa raportat că genisteina are posibile efecte asupra deteriorării și reparării ADN-ului în celulele canceroase de prostată ( 42 ). Mai mult, genisteina inhibă metilarea ADN-ului ( 44 – 48 ) și modificările histonice ( 47 ,48 ) și reglează miARN ( 49 – 52 ) în cancerul de prostată. Este de interes că genisteina sa dovedit a spori eficacitatea radioterapiei și a chimioterapiei ( 53 , 54 ).
Deși au fost efectuate numeroase studii in vitro și in vivo pentru a înțelege efectele protectoare ale genisteinei împotriva cancerului de prostată, demonstrate prin studii epidemiologice, mecanismele moleculare care guvernează modul în care genisteina afectează patogeneza cancerului de prostată rămân în continuare evazive. Este de remarcat faptul că o provocare majoră este variabilitatea largă a efectelor genisteinei în funcție de doză, de forma de administrare sau de momentul și durata expunerii ( 55). În ciuda bogăției de studii efectuate pe linii celulare umane și modele animale, doar câteva studii clinice prospective randomizate au fost efectuate pentru a examina efectele moleculare ale genisteinei asupra cancerului de prostată. În studiul de față, după cunoștințele noastre pentru prima dată, am investigat efectele intervenției genisteinei asupra metilării globale și a modelelor de expresie genică la pacienții cu cancer de prostată localizat și am identificat ținte noi care sunt modulate diferențial prin suplimentarea cu genisteină, oferind alte perspective mecaniciste asupra efectelor genisteinei asupra carcinogenezei prostatei.Mergi la:
Materiale și metode
Subiecte
Probele de prostată dintr-un studiu clinic de suplimentare a genisteinei înainte de prostatectomie ( 56 ) au fost analizate pentru modificări globale în metilarea ADN și expresia genelor. Participanții au fost recrutați din ambulatoriul de la Departamentul de Urologie, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia în perioada aprilie 2007 – august 2008. Studiul a fost aprobat de Agenția Norvegiană pentru Medicamente, Comitetul Regional de Etică, Ombudsmanul pentru confidențialitate și Prostate Biobank la Spitalul Universitar Oslo, Aker.
Profilarea metilării la nivelul genomului
ADN-ul total a fost izolat din țesuturile de prostată înghețate folosind kitul DNeasy Blood and Tissue (Qiagen, Valencia, CA, SUA) conform instrucțiunilor producătorului. ADN-ul a fost supus nucleului de genomică integrată Emory pentru analiza metilării ADN-ului folosind Illumina HumanMethylation450 BeadChip Microarrays. Datele de metilare sunt disponibile pe GEO (numărul de acces GSE84749 ).
Profilarea expresiei la nivel de genom
ARN-ul total a fost extras din țesuturile de prostată înghețate folosind kitul de izolare miVNA mirVana (Life Technologies, Grand Island, NY, SUA), urmat de curățarea ARN folosind kitul RNeasy Mini (Qiagen). ARN-ul total a fost trimis la nucleul de genomică integrat Emory pentru analiza expresiei genice utilizând Illumina HumanHT-12 v4 Expression BeadChip Microarray. Datele despre microarray sunt disponibile pe GEO (numărul de acces GSE84748 ).
Analiza PCR cantitativă (qPCR)
ARN a fost transcris invers în ADNc folosind kitul de sinteză ADNc iScript (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, SUA). Grundurile au fost proiectate folosind instrumentul Primer3. Secvențele primerilor sunt enumerate înTabelul I. qPCR a fost efectuat folosind iQ SYBR-Green Supermix (Bio-Rad Laboratories) pe un iCycler Bio-Rad conform protocoalelor producătorului. Gena β-actină umană, care s-a dovedit a fi o genă validă de referință pentru normalizarea qPCR în probe de țesut uman de cancer de prostată, a fost utilizată ca control intern în prezentul studiu ( 57 ). Ca calibrator s-a folosit o probă normală de țesut prostatic. Modificările relative ale datelor de exprimare a genei au fost analizate prin metoda 2 −ΔΔCT . S-au efectuat triplicate pentru fiecare probă. Datele sunt prezentate ca medie ± deviație standard.
Tabelul I
Secvențe ale primerilor utilizați în analiza PCR cantitativă.
Numele primar
Secvență primară (5 ′ → 3 ′)
CKS2-FP
TTAGTCTCCGGCGAGTTGTTG
CKS2-RP
CATAACATGCCGGTACTCGT
JAG1-FP
AGTCGTGCATGCTCCAATCG
JAG1-RP
CCCCACACACACTTGGCTC
NOTCH3-FP
GATGTGGACGAGTGTGCTGG
NOTCH3-RP
CAGGCATGGGTTGGGGTC
MMP26-FP
GGACTTTGTTGAGGGCTATTTCCA
MMP26-RP
GGAGGTGTCGGACCCATCAG
HIF1A-FP
CACCACAGGACAGTACAGGAT
HIF1A-RP
CGTGCTGAATAATACCACTCACA
CDK6-FP
GCTGACCAGCAGTACGAATG
CDK6-RP
GCACACATCAAACAACCTGACC
CD24-FP
CGCGGACTTTTCTTTTGGGG
CD24-RP
ACTGGAATAAATCTGCGTGGGT
AMACR-FP
CCGTTCTGTGCTATGGTCCTG
AMACR-RP
AGCCTTGGATTTTCCCGCTG
MYC-FP
CCTACCCTCTCAACGACAGC
MYC-RP
TTGTTCCTCCTCAGAGTCGC
SPP1-FP
CAAACGCCGACCAAGGAAAA
SPP1-RP
GGCCACAGCATCTGGGTATT
NEU1-FP
CGCAGCTATGATGCCTGTGA
NEU1-RP
GGTCAGGTTCACTCGGAACTC
ADCY4-FP
CCTGGGACCAGGTGTCCTAT
ADCY4-RP
CAAGATACAGCCCGAGGACC
β-actină-FP
CACAGAGCCTCGCCTTTGCC
β-actină-RP
TGACCCATGCCCACCATCAC
Analiza qPCR.
Analiza datelor
Analiza expresiei genice a fost efectuată utilizând modulul GenePattern ComparativeMarkerSelection ( 58 ) comparând tumorile tratate cu genisteină cu tumorile tratate cu placebo. Datele Illumina Microarray au fost filtrate pentru a include gene care au fost detectate (P <0,05) în cel puțin un grup experimental pentru a rezulta într-un set de date de 15918 gene pentru analiză. Modulul de selecție a markerului comparativ al GenePattern a fost utilizat pentru a calcula testele t-Student ale celor două fețe între grupuri cu 10.000 permutări pentru a calcula ratele de descoperire false. Sămânța aleatorie utilizată a fost 779948241. Clusterul ierarhic a fost realizat utilizând software-ul Cluster ( 59 ) și Java TreeView ( 60 ). Analiza microarray de metilare a fost efectuată în R utilizând modulul CpGassoc în Bioconductor ( 61). Datele de la sondele de 450K au fost filtrate la cele în care valoarea β maximă – minimă a fost> 0,2 pentru a rezulta sonde de 160K pentru analiza diferențială a metilării. CpGassoc a fost utilizat pentru a identifica 162 de sonde semnificative care au fost metilate diferențial. Trei sonde au fost metilate diferențial între probele tumorale tratate cu genisteină și probele tumorale tratate cu placebo, trei sonde au fost semnificative între probele tumorale tratate cu genisteină și probele normale și 156 au fost semnificativ diferite între probele tumorale tratate cu placebo și probele normale.
analize statistice
Testul U Mann-Whitney (cu două cozi) a fost utilizat pentru a determina diferențe semnificative între două grupuri de date. P <0,05 a fost considerat semnificativ statistic.Mergi la:
Rezultate
Caracteristici clinicopatologice
Am analizat probe de țesut prostatic dintr-un studiu anterior, care a fost un studiu clinic randomizat, controlat placebo, dublu-orb, de fază 2, pe pacienți norvegieni cu cancer de prostată localizat care au primit 30 mg genisteină sintetică sau capsule placebo zilnic timp de 3-6 săptămâni înainte de radical prostatectomie ( 56 ). Caracteristicile clinice și patologice ale cazurilor au fost descrise anterior ( 56 ). Disponibilitatea țesutului înghețat a limitat dimensiunea eșantionului în acest studiu și am investigat metilarea ADN și nivelurile de expresie genică a probelor de tumori de prostată de la 10 pacienți care au primit genisteină și 10 pacienți care au primit placebo. Au fost de asemenea analizate patru probe adiacente de țesut normal de prostată. Datele clinice pentru cei 20 de pacienți analizați aici sunt furnizate înTabelul II. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta, nivelurile PSA serice și scorul Gleason între cele două grupuri de tratament.
Tabelul II
Date clinice pentru cei 20 de pacienți analizați în prezentul studiu.
Tratament
ID-ul pacientului
Gleason
Suma Gleason
Etapă
Vârstă
PSA
Genisteină (n = 10)
1
3 + 4
7
2
68
12.0
7
3 + 4
7
2
68
10.9
8
3 + 3
6
2
59
6.2
10
3 + 4
7
3a
61
5.1
13
3 + 3
6
2
58
7.6
14
4 + 3
7
3a
64
8.5
17
4 + 4
8
2
61
6.1
18
3 + 3
6
2
57
6.0
19
3 + 3
6
2
63
7.8
20
3 + 4
7
2
68
7.9
Media (SD)
6,7 (0,7)
62,7 (4,2)
7,8 (2,2)
Placebo (n = 10)
24
3 + 3
6
2
61
6.4
25
3 + 3
6
2
57
4.2
26
3 + 4
7
3a
68
9.9
27
4 + 4
8
2
69
9.2
30
4 + 3
7
2
55
5.1
33
3 + 3
6
2
56
6.4
34
3 + 3
6
2
63
7.6
35
3 + 4
7
3a
60
5.7
38
3 + 4
7
2
62
9.9
39
3 + 3
6
2
66
7.0
Media (SD)
6,6 (0,7)
61,7 (4,9)
7.1 (2.0)
Metilare diferențială în țesutul tratat cu genisteină în comparație cu țesutul tratat cu placebo
Profilurile de metilare a ADN-ului la nivelul genomului unui total de 24 de probe de prostată din țesuturi tumorale sau normale au fost generate folosind trusa Illumina HumanMethylation450 BeadChip. Starea de metilare a fiecărei probe a fost analizată pentru 485.577 de situri, acoperind 21.231 de gene. Am comparat profilurile de metilare ale probelor de tumori tratate cu genisteină cu cazurile tratate cu placebo. În general, modificările de metilare au fost modeste și nu a existat o genă metilată semnificativ diferențiat după corecție pentru testarea ipotezelor multiple. Cu toate acestea, valorile P necorectate au indicat faptul că RBM28 și CYTSBgenele au fost demetilate în probe tumorale tratate cu genisteină comparativ cu probele tratate cu placebo. Lipsa semnificației statistice s-a datorat probabil numărului mic de probe analizate în acest studiu. Am observat 156 de sonde cu metilare crescută semnificativ în țesuturile tumorale tratate cu placebo față de țesuturile normale care nu au fost semnificative între țesuturile tumorale tratate cu genisteină și țesuturile normale, sugerând că genisteina ar putea avea unele efecte de demetilare (disponibile la cerere). Aceste 156 de sonde corespundeau a cel puțin 92 de gene separate, inclusiv ADCY4 , ALOX12 , HAAO , LRRC4 , NEU1 , RAPGEFL1 și WNT7B (Tabelul III).
Tabelul III
Lista a 156 de sonde metilate diferențial (92 de gene).
GT, tumoare tratată cu genisteină; PT, tumoare tratată cu placebo; N, normal; NS, nu semnificativ.
Profilul expresiei genei se modifică după tratamentul cu genisteină
Pentru a identifica efectele moleculare ale genisteinei asupra nivelurilor de ARNm în cancerul de prostată, am comparat profilurile de expresie genică ale tumorilor tratate cu genisteină cu probele tratate cu placebo. Din nou, nu au existat probe exprimate diferențial care să rămână semnificative statistic după corecție pentru testarea ipotezelor multiple. Cu toate acestea, au existat 628 de sonde care au atins valori P semnificative nominal (disponibile la cerere). Gruparea ierarhică a acestui set de date a arătat o segregare puternică a pacienților cu și fără tratament cu genisteină (Fig. 1). Genele cu valori P semnificative nominal au inclus gene NOTCH3 , JAG1 , CKS2 , HIF1A , CDK6 , MYC , CD24 , AMACR , MMP26 și SPP1 (Tabelul IV). NEU1 și ADCY4 nu au atins semnificație nominală , dar a avut o tendință spre semnificație, și integrarea datelor de metilare cu nivelurile de expresie expresia genelor pereche de profile de date indicate au scăzut stare de metilare și crescute de ADCY4 si NEU1 gene in cazurile tratate genisteina.figura 1
Profilarea expresiei întregului genom al probelor de tumori tratate cu placebo sau genisteină. Gruparea ierarhică a modificărilor în expresia genelor pentru acele gene cu un P <0,05 nominal între probele genistein-tumorale și probele placebo-tumorale.
Tabelul IV
Gene cu expresie diferențială a genelor analizate prin qPCR.
Simbol genic
Expresia genelor se schimbă
Microarray
qPCR
CKS2
−2,02
−2,50
NOTCH3
1,72
2.08
HIF1A
−1,63
−1,80
CDK6
−2,87
−1,57
JAG1
1,91
6.00
NEU1 a
1,77
1,50
ADCY4 a
1,67
1,60
C-UL MEU
−1,57
−2.30
CD24
−2,02
−2,64
AMACR
−1,95
−2.14
MMPP26
−2,78
−2,84
SPP1
−2,36
−3.09
Modificările de pliuri sunt genisteină-tumoră / placebo-tumorăo stare de metilare a ADN-ului este corelată cu expresia genelor în NEU1 și ADCY4. qPCR, PCR cantitativă.
Validarea datelor microarray
Am investigat nivelurile de expresie a 12 gene selectate (Tabelul IV) în toate cele 24 de eșantioane analizate prin microarrays folosind qPCR și au observat că datele microarray au fost corelate cu rezultatele qPCR (Fig. 2). Creșterea nivelurilor de expresie qPCR ale genelor NOTCH3 și JAG1 în tumorile tratate cu genisteină comparativ cu tumorile tratate cu placebo au fost semnificative statistic prin testul U Mann-Whitney.
Analiza qPCR a nivelurilor de expresie a 12 gene din grupurile placebo și genisteină. Modificările de expresie ale genelor selectate din datele microarray au fost validate folosind qPCR. Datele sunt prezentate ca modificări ale pliurilor în raport cu probele de control. qPCR, PCR cantitativă.
Analiza îmbogățirii
Am efectuat analize de îmbogățire a genei pe cele 628 de sonde semnificative nominal care au fost exprimate diferențial între probele de genisteină și placebo (Tabelul V) folosind Analiza căii de ingeniozitate ( 62 ) și baza de cunoștințe DAVID ( 63). Valoarea P indică distribuția hipergeometrică Valorile P ale suprapunerii pentru seturile de gene și categoriile funcționale. FDR indică o rată de descoperire falsă, corectate valorile P ale suprapunerii. Scorul z de activare este o indicație a consistenței membrilor în sus și în jos reglementați ai unui set de gene, cum ar fi o funcție biologică (tabelul de sus) sau țintele unui regulator în amonte (tabelul de mijloc). Scorurile de activare z> 2 sau <−2 sunt semnificative statistic pentru consistența activării sau inhibării. Moleculele indică numărul de molecule din setul de 628 de sonde analizate care se suprapun cu o anumită categorie. Rețeaua mecanistică indică numărul total de gene țintă ale unui regulator în amonte, iar numărul de gene suprapuse este indicat între paranteze. Am observat îmbogățirea termenilor asociați cu angiogeneza, apoptoza, tranziția epitelială la mezenchimală,progresia tumorii și legarea PDGF. Analiza potențialelor regulatoare din amonte prin analiza IPA a sugerat că PTEN și PDGF au fost activate, în timp ce MYC, β-estradiol, receptorul glucocorticoid NR3C1 și interferon-γ au fost reprimate ca răspuns la tratamentul cu genisteină.
Tabelul V
Analiza îmbogățirii a 628 de sonde semnificative nominal exprimate diferențial între grupurile de genisteină și placebo.
Analiză
Valoarea P
Activare scor z
Numărul de molecule
Funcţie
IPA
5.92E-08
0,773
18
Progresia tumorii
IPA
4.88E-07
1,01
355
Neoplasm abdominal
IPA
1.09E-06
1.927
28
Diferențierea liniilor celulare tumorale
IPA
1.34E-06
−1.017
19
Tranziția epitelial-mezenchimală
IPA
7.46E-06
2.412
22
Tumora neuroendocrină
IPA
7.98E-05
2.054
28
Necroza tumorii
Analiză
Valoarea P a suprapunerii
Activare scor z
Rețea mecanicistă
Regulator în amonte
IPA
3.85E-08
−0,692
184 (16)
NR3C1
IPA
1.21E-07
1.681
112 (9)
PDGFB
IPA
2.71E-07
−1.385
167 (15)
β-estradiol
IPA
2.15E-06
−0,832
144 (13)
IFNG
IPA
2.17E-06
1,608
141 (16)
PTEN
IPA
4.59E-06
−2.995
133 (13)
C-UL MEU
Analiză
FDR
Activare scor z
Numărul de molecule
Termen
DAVID
7.90E-04
N / A
17
GO: 0005840 ribozom
DAVID
1.19E-02
N / A
34
mitocondrie
DAVID
2.00E-02
N / A
16
GO: 0001568 dezvoltarea vaselor de sânge
DAVID
1.77E-02
N / A
10
GO: 0019838 legarea factorului de creștere
DAVID
3.52E-02
N / A
7
GO: 0008629 inducerea apoptozei prin semnale intracelulare
DAVID
3.16E-02
N / A
4
GO: 0048407 legarea factorului de creștere derivat din trombocite
Din câte știm, prezentul studiu este primul care evidențiază efectele genisteinei asupra modificărilor globale ale metilării ADN și ale expresiei genice la pacienți dintr-un studiu clinic de genisteină în cancerul de prostată. Analiza integrativă a metilării genomului întreg și profilarea expresiei au identificat un număr de situri candidate metilate diferențial și au exprimat site-uri între grupurile placebo și genisteină. Cu toate acestea, diferențele dintre grupurile placebo și grupurile cu genisteină nu au fost semnificative statistic după corecție pentru testarea multiplelor ipoteze, posibil datorită numărului mic de cazuri din acest studiu. Deși modificările induse de genisteină nu sunt semnificative, aceste rezultate pot ajuta la elucidarea mecanismelor moleculare care stau la baza activităților genisteinei în cancerul de prostată.Matricile de metilare a ADN-ului la nivel de genom au arătat că un număr de gene, inclusivRBM28 și CYTSB , păreau a fi demetilate în probele tumorale tratate cu genisteină, comparativ cu probele din grupul placebo. Cu toate acestea, nu am observat modificări ale nivelurilor de expresie ale acestor gene. Printre genele exprimate diferențial identificate prin analiza microarray s-au numărat CKS2 , NOTCH3 , HIF1A , CDK6 , JAG1 , NEU1 , ADCY4 , MYC , CD24 , AMACR , MMP26 și SPP1. Datele microarray au fost confirmate prin analiza qPCR a acestor gene. Alte gene cu semnificație nominală prin microarray, dar care nu au fost testate de qPCR au inclus ZNF639 , CRIM1 , PGC și USP54 (disponibil la cerere).
Este interesant de remarcat faptul că statutul de metilare ADN – ul a fost corelat invers cu expresia genelor pentru NEU1 si ADCY4 gene, care a scazut de metilare și expresia crescută a ARNm în grupul genisteina comparativ cu grupul placebo. Descoperirea noastră care arată potențialul genisteinei pentru demetilarea ADN-ului este în concordanță cu datele raportate anterior care sugerează că genisteina acționează ca un inhibitor al DNMT, provocând astfel demetilarea insulelor CpG în promotorii genelor. De exemplu, s-a demonstrat că genisteina reactivează genele supresoare tumorale cu tăcere hipermetilată, inclusiv p16INK4a , receptorul de acid retinoic β ( RARβ ) și O 6-metilguanină metiltransferază ( MGMT), în celulele canceroase de prostată și esofag ( 46 ). Mai mult, genisteina a fost implicată în demetilarea promotorului WNT5a în celulele cancerului de colon ( 64 ). Una dintre genele care s-au dovedit a fi demetilate de genisteină în studiul de față este ADCY4, care este un membru al familiei adenilat ciclaselor, enzimele legate de membrană care catalizează formarea adenozinei monofosfat ciclic mesager secundar (AMPc) ( 65 ). În concordanță cu constatările noastre, s-a demonstrat recent că ADCY4 este un marker de metilare a ADN-ului care reprezintă evenimente epigenetice timpurii în tumorigeneză de prostată, susținând ipoteza noastră că genisteina poate inversa modelul metilării ADN-ului în ADCY4 în cancerul de prostată ( 66).). Cealaltă genă care a fost modulată prin intervenția genisteinei în prezentul studiu a fost NEU1, care este o sialidază lizozomală implicată în catabolismul glicoconjugatului și semnalizarea celulară, inclusiv răspunsurile imune și transducția semnalului mediată de receptorul elastinei ( 67 ). De fapt, NEU1 este esențial pentru desialilarea integrinei β4 și inhibarea FAK, ducând la suprimarea metastazelor hepatice în cancerul de colon ( 68 ). Kato și colab. ( 69 ) au raportat că supraexprimarea NEU1 a dus la suprimarea metastazelor pulmonare în melanom. În plus, suprimarea NEU1 de către miR-125b sa dovedit a promova migrația, invazia și metastaza în cancerele gastrice ( 70). Cu toate acestea, NEU1 poate avea, de asemenea, efecte pro-metastatice în cazurile de cancer pancreatic și ovarian ( 71 ) și, prin urmare, nu este pe deplin clar care ar putea fi impactul general al nivelurilor crescute de NEU1 în cancerul de prostată. Prin urmare, este important să se examineze modificările expresiei NEU1 la nivelul proteinelor și sunt necesare studii moleculare și celulare pentru a evalua consecințele funcționale ale modificărilor induse de reglarea ascendentă a NEU1 în celulele cancerului de prostată.
Dintre genele exprimate diferențial care au fost validate de qPCR, doar expresia mARN-urilor NOTCH3 și JAG1 au fost semnificativ mai mari în grupul cu genisteină comparativ cu grupul placebo de qPCR. Pe baza constatărilor noastre la nivel de ARNm, fără nici o confirmare la nivel proteic sau funcțional, ar fi speculativ să sugerăm că semnalizarea Notch poate juca un rol în mecanismul de acțiune al genisteinei asupra cancerului de prostată. NOTCH3 este important pentru EMT indus de TGFβ în cancerul de prostată ( 72 ) și este indus de hipoxie și contribuie la progresia cancerului de prostată ( 73 ). Ligandul Notch JAG1 este, de asemenea, asociat cu cancer de prostată mai agresiv ( 74 , 75 ), EMT și angiogeneză (76 ). Cu toate acestea, un rol de supresie tumorală a semnalizării Notch a fost raportat și în diferențierea neuroendocrină indusă de hipoxie a celulelor canceroase de prostată, precum și în alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul vezicii urinare, tumorile maligne hematologice, gliomul, carcinomul tiroidian și cancerul pulmonar ( 77 – 82 ), indicând posibilitatea ca expresia crescută a NOTCH3 / JAG1 prin tratamentul cu genisteină să îmbunătățească rezultatele prin funcția sa de supresoare tumorală. Datele noastre sugerează că studii suplimentare pentru a delimita efectul genisteinei asupra căii de semnalizare Notch în cancerul de prostată pot fi justificate.
Analizele de îmbogățire a modificărilor ARNm induse de genisteină au indicat faptul că modificările subtile ale expresiei genice observate între probele de genisteină și placebo sunt în concordanță cu multe efecte raportate anterior ale genisteinei pe căile tumorale critice, inclusiv PTEN, PDGF, MYC, β-estradiol, receptor glucocorticoid și interferon- y ( 41 , 83 – 89 ). Genisteina pare să promoveze activitatea PTEN și inhibă activitatea MYC, în concordanță cu utilitatea sa potențială în îmbunătățirea rezultatelor în cancerul de prostată.
Pe scurt, rezultatele noastre indică faptul că intervenția genisteinei induce modularea mai multor gene, inclusiv NOTCH3 , JAG1 , ADCY4 și NEU1, sugerând că aceste gene pot avea potențialul de a fi ținte moleculare noi ale genisteinei în cancerul de prostată. Aceste gene sunt implicate în multe procese biologice critice, inclusiv ciclul celular, angiogeneza, răspunsul imun celular și transducția semnalului intracelular, oferind o perspectivă suplimentară asupra multiplelor căi moleculare implicate în tumorigeneză de prostată. Cu toate acestea, sunt necesare studii mecaniciste suplimentare pentru a investiga efectele genisteinei asupra reglării expresiei acestor gene la nivelul proteinelor și funcțiilor celulare. Aceste descoperiri pot contribui apoi la proiectarea de noi strategii pentru prevenirea și tratamentul cancerului de prostată. O avertisment al studiilor de profilare a expresiei genice este incapacitatea identificării mecanismelor de acțiune care sunt modulate la nivel post-transcripțional,sugerând posibilitatea ca genisteina să modifice procese celulare suplimentare. Un alt punct care trebuie făcut este momentul și durata expunerii la genisteină. Studiile de control al cazurilor au demonstrat că consumul ridicat de soia la începutul vieții (în timpul copilăriei și / sau adolescenței) este asociat cu o reducere de 25-60% a riscului de cancer mamar (90 , 91 ). În mod similar, aportul ridicat de soia la pubertate, perioada în care prostata suferă o creștere indusă de androgen, ar putea fi mai eficientă în prevenirea cancerului de prostată. O limitare a prezentului studiu este numărul mic de probe de pacienți. Alte studii clinice controlate randomizate de mari dimensiuni ar oferi rezultate mai definitive ale efectelor genisteinei asupra țesuturilor prostatei pacientului.Mergi la:
Mulțumiri
Prezentul studiu a fost susținut parțial de nucleul de genomică integrat Emory (EIGC), care este subvenționat de Grantul de asistență al Centrului de Cancer NCI P30CA138292 și de Școala de Medicină a Universității Emory și este una dintre facilitățile de bază integrate Emory. Acesta a fost susținut în continuare de un Premiu de Cercetare a Soia din cadrul Programului de Cercetare în Sănătate al Soia al United Soybean Board.Mergi la:
Referințe
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66 : 7–30. doi: 10.3322 / caac.21332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Fapte și cifre despre cancerul de prostată 2016. American Cancer Society Inc; Atlanta, GA: 2016. [ Google Scholar ]3. Dunn MW, Kazer MW. Prezentare generală a cancerului de prostată. Semin Oncol Nurs. 2011; 27 : 241-250. doi: 10.1016 / j.soncn.2011.07.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Sartor AO. Progresia cancerului de prostată metastatic rezistent la castrate: impactul intervenției terapeutice în spațiul post-docetaxel. J Hematol Oncol. 2011; 4 : 18. doi: 10.1186 / 1756-8722-4-18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Skolarus TA, Wolf AMD, Erb NL, Brooks DD, Rivers BM, Underwood W, III, Salner AL, Zelefsky MJ, Aragon-Ching JB, Slovin SF, și colab. American Cancer Society ghiduri de îngrijire pentru supraviețuirea cancerului de prostată. CA Cancer J Clin. 2014; 64 : 225–249. doi: 10.3322 / caac.21234. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Hieronymus H, Schultz N, Gopalan A, Carver BS, Chang MT, Xiao Y, Heguy A, Huberman K, Bernstein M, Assel M, și colab. Sarcina de modificare a numărului de copii prezice recăderea cancerului de prostată. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 11139–11144. doi: 10.1073 / pnas.1411446111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2000: Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului la nivel mondial. Presa IARC; Lyon: 2001. [ Google Scholar ]8. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Statistici globale privind cancerul. CA Cancer J Clin. 2011; 61 : 69–90. doi: 10.3322 / caac.20107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Kimura T. East întâlnește vestul: Diferențe etnice în epidemiologia cancerului de prostată între asiatici de est și caucazieni. Cancerul Chin J. 2012; 31 : 421-429. doi: 10.5732 / cjc.011.10324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Reinli K, Block G. Conținutul de fitoestrogen din alimente – un compendiu al valorilor literaturii. Cancerul Nutr. 1996; 26 : 123–148. doi: 10.1080 / 01635589609514470. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Adlercreutz H, Markkanen H, Watanabe S. Concentrații plasmatice de fitoestrogeni la bărbații japonezi. Lancet. 1993; 342 : 1209–1210. doi: 10.1016 / 0140-6736 (93) 92188-Y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Morton MS, Chan PS, Cheng C, Blacklock N, Matos-Ferreira A, Abranches-Monteiro L, Correia R, Lloyd S, Griffiths K. Lignans și izoflavonoizi în plasmă și lichid prostatic la bărbați: eșantioane din Portugalia, Hong Kong , și Regatul Unit. Prostata. 1997; 32 : 122–128. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0045 (19970701) 32: 2 <122 :: AID-PROS7> 3.0.CO; 2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Hwang YW, Kim SY, Jee SH, Kim YN, Nam CM. Consumul de alimente din soia și riscul de cancer de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 598-606. doi: 10.1080 / 01635580902825639. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Van Poppel H, Tombal B. Chimioprevenția cancerului de prostată cu substanțe nutritive și suplimente. Cancer Manag Res. 2011; 3 : 91–100. doi: 10.2147 / CMAR.S18503. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Barnes S, Peterson TG, Coward L. Justificare pentru utilizarea matricelor de soia care conțin genisteină în studiile de chemoprevenție pentru cancerul de sân și de prostată. J Cell Biochem (Suppl) 1995; S22 : 181–187. doi: 10.1002 / jcb.240590823. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Takimoto CH, Glover K, Huang X, Hayes SA, Gallot L, Quinn M, Jovanovic BD, Shapiro A, Hernandez L, Goetz A, și colab. Analiza farmacocinetică și farmacodinamică de fază I a izoflavonelor de soia neconjugate administrate persoanelor cu cancer. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2003; 12 : 1213–1221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. CD Gardner, Oelrich B, Liu JP, Feldman D, Franke AA, Brooks JD. Concentrațiile de izoflavonă din soia prostatică depășesc nivelurile serice după suplimentarea dietei. Prostata. 2009; 69 : 719–726. doi: 10.1002 / pros.20922. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Bloedon LT, Jeffcoat AR, Lopaczynski W, Schell MJ, Black TM, Dix KJ, Thomas BF, Albright C, Busby MG, Crowell JA și colab. Siguranța și farmacocinetica izoflavonelor purificate din soia: Administrare cu doză unică la femeile aflate în postmenopauză. Sunt J Clin Nutr. 2002; 76 : 1126–1137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Yildiz F. Fitoestrogeni în alimente funcționale. CRC Press; Boca Raton, FL: 2005. https://doi.org/10.1201/9781420027594 . [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Morito K, Hirose T, Kinjo J, Hirakawa T, Okawa M, Nohara T, Ogawa S, Inoue S, Muramatsu M, Masamune Y. Interacțiunea fitoestrogenilor cu receptorii de estrogen alfa și beta. Biol Pharm Bull. 2001; 24 : 351–356. doi: 10.1248 / bpb.24.351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Chang WY, Prins GS. Receptorul de estrogen-beta: Implicații pentru glanda prostatică. Prostata. 1999; 40 : 115–124. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0045 (19990701) 40: 2 <115 :: AID-PROS7> 3.0.CO; 2-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Kumar R, Verma V, Jain A, Jain RK, Maikhuri JP, Gupta G. Mecanisme sinergice chimioprotectoare ale fitoestrogenilor dietetici într-o combinație selectă împotriva cancerului de prostată. J Nutr Biochem. 2011; 22 : 723–731. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2010.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Wang J, Eltoum IE, Lamartiniere CA. Chimioprevenția genisteinei a cancerului de prostată la șoarecii TRAMP. J Cancer. 2007; 6 : 3. doi: 10.1186 / 1477-3163-6-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Davis JN, Kucuk O, Sarkar FH. Expresia antigenului specific prostatei este reglată transcripțional de genisteină în celulele cancerului de prostată. Mol Carcinog. 2002; 34 : 91–101. doi: 10.1002 / mc.10053. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Bektic J, Berger AP, Pfeil K, Dobler G, Bartsch G, Klocker H. Reglarea receptorilor de androgen prin concentrații fiziologice ale genisteinei izoflavonoide în celulele LNCaP dependente de androgen este mediată de receptorul de estrogen beta. Eur Urol. 2004; 45 : 245–251. doi: 10.1016 / j.eururo.2003.09.001. discuție 251. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Shen JC, Klein RD, Wei Q, Guan Y, Contois JH, Wang TT, Chang S, Hursting SD. Doza mică de genisteină induce inhibitori de kinază dependenți de ciclină și oprirea ciclului celular G (1) în celulele cancerului de prostată uman. Mol Carcinog. 2000; 29 : 92–102. doi: 10.1002 / 1098-2744 (200010) 29: 2 <92 :: AID-MC6> 3.0.CO; 2-Q. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Davis JN, Singh B, Bhuiyan M, Sarkar FH. Reglarea în sus a p21WAF1 indusă de genisteină, reglarea în jos a ciclinei B și inducerea apoptozei în celulele canceroase de prostată. Cancerul Nutr. 1998; 32 : 123–131. doi: 10.1080 / 01635589809514730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Raffoul JJ, Wang Y, Kucuk O, Forman JD, Sarkar FH, Hillman GG. Genisteina inhibă activarea NF-kappaB indusă de radiații în celulele canceroase de prostată, promovând apoptoza și oprirea ciclului celular G2 / M. Cancer BMC. 2006; 6 : 107. doi: 10.1186 / 1471-2407-6-107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Li Y, Sarkar FH. Reglarea descendentă a invaziei și a genelor legate de angiogeneză identificate prin analiza microarray cDNA a celulelor canceroase de prostată PC3 tratate cu genisteină. Cancer Lett. 2002; 186 : 157–164. doi: 10.1016 / S0304-3835 (02) 00349-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Guo Y, Wang S, Hoot DR, Clinton SK. Suprimarea interacțiunilor autocrine și paracrine mediate de VEGF între celulele cancerului de prostată și celulele endoteliale vasculare de către izoflavonele din soia. J Nutr Biochem. 2007; 18 : 408–417. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2006.08.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Li Y, Che M, Bhagat S, Ellis KL, Kucuk O, Doerge DR, Abrams J, Cher ML, Sarkar FH. Reglarea expresiei genelor și inhibarea metastazei osoase experimentale a cancerului de prostată de către genisteina dietetică. Neoplazie. 2004; 6 : 354–363. doi: 10.1593 / neo.03478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Zhang LL, Li L, Wu DP, Fan JH, Li X, Wu KJ, Wang XY, He DL. Un nou efect anticanceros al genisteinei: inversarea tranziției mezenchimale epiteliale în celulele canceroase de prostată. Acta Pharmacol Sin. 2008; 29 : 1060–1068. doi: 10.1111 / j.1745-7254.2008.00831.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Kumi-Diaka JK, Hassanhi M, Merchant K, Horman V. Influența genisteinei izoflavonei pe expresia matricei metaloproteinazei-2 în celulele cancerului de prostată. J Med Food. 2006; 9 : 491–497. doi: 10.1089 / jmf.2006.9.491. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Kazi A, Daniel KG, Smith DM, Kumar NB, Dou QP. Inhibarea activității proteazomului, un mecanism nou asociat cu capacitatea genisteinei de inducere a apoptozei celulare tumorale. Biochem Pharmacol. 2003; 66 : 965–976. doi: 10.1016 / S0006-2952 (03) 00414-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Kumi-Diaka J, Sanderson NA, Sala A. Rolul mediator al proteazei caspase-3 în mecanismul intracelular al apoptozei induse de genisteină în liniile celulare de carcinom prostatic uman, DU145 și LNCaP. Biol Cell. 2000; 92 : 595-604. doi: 10.1016 / S0248-4900 (00) 01109-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Lee J, Ju J, Park S, Hong SJ, Yoon S. Inhibarea semnalizării IGF-1 de către genisteină: Modularea expresiei E-cadherinei și reglarea descendentă a semnalizării β-cateninei în celulele cu cancer de prostată PC-3 hormon refractare. Cancerul Nutr. 2012; 64 : 153–162. doi: 10.1080 / 01635581.2012.630161. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Xu L, Bergan RC. Genisteina inhibă activarea matricei metaloproteinazei tip 2 și invazia celulelor cancerului de prostată prin blocarea factorului de creștere transformant activarea mediată de beta a căii proteinei kinazei 2-27-kDa proteinei șocului termic activat prin mitogen-activat kinază 2-27-kDa. Mol Pharmacol. 2006; 70 : 869–877. doi: 10.1124 / mol.106.023861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Davis JN, Kucuk O, Sarkar FH. Genisteina inhibă activarea NF-kappaB în celulele canceroase de prostată. Cancerul Nutr. 1999; 35 : 167–174. doi: 10.1207 / S15327914NC352_11. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Li Y, Sarkar FH. Inhibarea activării factorului nuclear kappaB în celulele PC3 de către genisteină este mediată prin calea de semnalizare Akt. Clin Cancer Res. 2002; 8 : 2369–2377. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, Ogawara H, Watanabe S, Itoh N, Shibuya M, Fukami Y. Genistein, un inhibitor specific al protein kinazelor specifice tirozinei. J Biol Chem. 1987; 262 : 5592–5595. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Park CE, Yun H, Lee EB, Min BI, Bae H, Choe W, Kang I, Kim SS, Ha J. Efectele antioxidante ale genisteinei sunt asociate cu activarea proteinei kinazei activate de AMP și inducerea PTEN în celulele canceroase de prostată . J Med Food. 2010; 13 : 815–820. doi: 10.1089 / jmf.2009.1359. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Raschke M, Rowland IR, Magee PJ, Pool-Zobel BL. Genisteina protejează celulele prostatei împotriva deteriorării ADN-ului induse de peroxidul de hidrogen și induce expresia genelor implicate în apărarea împotriva stresului oxidativ. Carcinogeneză. 2006; 27 : 2322–2330. doi: 10.1093 / carcin / bgl082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Swami S, Krishnan AV, Moreno J, Bhattacharyya RS, Gardner C, Brooks JD, Peehl DM, Feldman D. Inhibarea sintezei și acțiunilor prostaglandinelor de către genisteină în celulele canceroase de prostată umane și de izoflavone din soia la pacienții cu cancer de prostată. Int J Rac. 2009; 124 : 2050–2059. doi: 10.1002 / ijc.24161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Adjakly M, Bosviel R, Rabiau N, Boiteux JP, Bignon YJ, Guy L, Bernard-Gallon D. Metilarea ADN și fitoestrogeni din soia: Studiu cantitativ în liniile celulare umane de cancer de prostată DU-145 și PC-3. Epigenomica. 2011; 3 : 795–803. doi: 10.2217 / epi.11.103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Vardi A, Bosviel R, Rabiau N, Adjakly M, Satih S, Dechelotte P, Boiteux JP, Fontana L, Bignon YJ, Guy L și colab. Fitoestrogenii din soia modifică metilarea ADN a promotorului GSTP1, RASSF1A, EPH2 și BRCA1 în celulele cancerului de prostată. În Vivo. 2010; 24 : 393–400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Fang MZ, Chen D, Sun Y, Jin Z, Christman JK, Yang C. Inversarea hipermetilării și reactivării a 16 gene INK4a , RARbeta și MGMT de către genisteină și alte izoflavone din soia. Clin Cancer Res. 2005; 11 : 7033–7041. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0406. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Majid S, Dar AA, Shahryari V, Hirata H, Ahmad A, Saini S, Tanaka Y, Dahiya AV, Dahiya R. cancer de prostată. Cancer. 2010; 116 : 66–76. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Kikuno N, Shiina H, Urakami S, Kawamoto K, Hirata H, Tanaka Y, Majid S, Igawa M, Dahiya R. Acetilarea histonei mediată de genisteină și demetilarea activează genele supresoare tumorale din celulele cancerului de prostată. Int J Rac. 2008; 123 : 552-560. doi: 10.1002 / ijc.23590. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Li Y, Kong D, Ahmad A, Bao B, Dyson G, Sarkar FH. Dereglarea epigenetică a miR-29a și miR-1256 de către izoflavonă contribuie la inhibarea creșterii și invaziei celulelor canceroase de prostată. Epigenetica. 2012; 7 : 940–949. doi: 10.4161 / epi.21236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Rabiau N, Trraf HK, Adjakly M, Bosviel R, Guy L, Fontana L, Bignon YJ, Bernard-Gallon DJ. miARN exprimate diferențial în liniile celulare de cancer de prostată după tratamentul cu soia. În Vivo. 2011; 25 : 917–921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Chen Y, Zaman MS, Deng G, Majid S, Saini S, Liu J, Tanaka Y, Dahiya R. MicroRNAs 221/222 și reglarea mediată de genisteină a genei supresoare tumorale ARHI în cancerul de prostată. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 : 76–86. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Chiyomaru T, Yamamura S, Fukuhara S, Hidaka H, Majid S, Saini S, Arora S, Deng G, Shahryari V, Chang I și colab. Genisteina reglează în sus microRNA-574-3p supresor tumoral în cancerul de prostată. Plus unu. 2013; 8 : e58929. doi: 10.1371 / journal.pone.0058929. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Hillman GG, Forman JD, Kucuk O, Yudelev M, Maughan RL, Rubio J, Layer A, Tekyi-Mensah S, Abrams J, Sarkar FH. Genisteina potențează efectul radiației asupra celulelor carcinomului de prostată. Clin Cancer Res. 2001; 7 : 382–390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Li Y, Kucuk O, Hussain M, Abrams J, Cher ML, Sarkar FH. Activitățile antitumorale și antimetastatice ale docetaxelului sunt îmbunătățite de genisteină prin reglarea osteoprotegerinei / receptorului activator al factorului nuclear-kappaB (RANK) / ligand RANK / semnalizarea MMP-9 în cancerul de prostată. Cancer Res. 2006; 66 : 4816–4825. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3752. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Spagnuolo C, Russo GL, Orhan IE, Habtemariam S, Daglia M, Sureda A, Nabavi SF, Devi KP, Loizzo MR, Tundis R, și colab. Genisteina și cancerul: starea actuală, provocările și direcțiile viitoare. Adv Nutr. 2015; 6 : 408–419. doi: 10.3945 / an.114.008052. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Katoh M. Rețea de WNT și alte cascade de semnalizare de reglementare în celule stem pluripotente și celule stem canceroase. Curr Pharm Biotechnol. 2011; 12 : 160–170. doi: 10.2174 / 138920111794295710. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Mori R, Wang Q, Danenberg KD, Pinski JK, Danenberg PV. Atât beta-actina, cât și GAPDH sunt gene de referință utile pentru normalizarea RT-PCR cantitativă în probe de țesut uman FFPE de cancer de prostată. Prostata. 2008; 68 : 1555–1560. doi: 10.1002 / pros.20815. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Reich M, Liefeld T, Gould J, Lerner J, Tamayo P, Mesirov JP. GenePattern 2.0. Nat Genet. 2006; 38 : 500-501. doi: 10.1038 / ng0506-500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Eisen MB, Spellman PT, Brown PO, Botstein D. Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns. Proc Natl Acad Sci SUA. 1998; 95 : 14863–14868. doi: 10.1073 / pnas.95.25.14863. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Saldanha AJ. Java Treeview – vizualizare extensibilă a datelor micro-matrice. Bioinformatică. 2004; 20 : 3246–3248. doi: 10.1093 / bioinformatics / bth349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Barfield RT, Kilaru V, Smith AK, Conneely KN. CpGassoc: O funcție R pentru analiza datelor despre microarray de metilare a ADN-ului. Bioinformatică. 2012; 28 : 1280–1281. doi: 10.1093 / bioinformatics / bts124. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Qiagen’s Ingenuity Pathway Analysishttp://www.qiagen.com/ingenuity .63. Dennis G, Jr, Sherman BT, Hosack DA, Yang J, Gao W, Lane HC, Lempicki RA. DAVID: Baza de date pentru adnotare, vizualizare și descoperire integrată. Genomul Biol. 2003; 4 : 3. doi: 10.1186 / gb-2003-4-5-p3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Wang Z, Chen H. Genisteinul crește expresia genelor prin demetilarea promotorului WNT5a în linia celulară de cancer de colon SW1116. Anticancer Res. 2010; 30 : 4537–4545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Gao BN, Gilman AG. Clonarea și exprimarea unei adenilil ciclaze distribuite pe scară largă (tip IV). Proc Natl Acad Sci SUA. 1991; 88 : 10178-10182. doi: 10.1073 / pnas.88.22.10178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Brikun I, Nusskern D, Gillen D, Lynn A, Murtagh D, Feczko J, Nelson WG, Freije D. Un panou de markeri de metilare a ADN-ului dezvăluie metilare extinsă în nucleele biopsiei prostatei histologice benigne de la pacienții cu cancer. Biomark Res. 2014; 2 : 25. doi: 10.1186 / s40364-014-0025-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Monti E, Bonten E, D’Azzo A, Bresciani R, Venerando B, Borsani G, Schauer R, Tettamanti G. Sialidases in vertebrates: O familie de enzime adaptate pentru mai multe funcții celulare. Adv Carbohydr Chem Biochem. 2010; 64 : 403–479. doi: 10.1016 / S0065-2318 (10) 64007-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Uemura T, Shiozaki K, Yamaguchi K, Miyazaki S, Satomi S, Kato K, Sakuraba H, Miyagi T. Contribuția sialidazei NEU1 la suprimarea metastazelor celulelor canceroase ale colonului uman prin desialilarea integrinei beta4. Oncogene. 2009; 28 : 1218–1229. doi: 10.1038 / onc.2008.471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kato T, Wang Y, Yamaguchi K, Milner CM, Shineha R, Satomi S, Miyagi T. Supraexprimarea sialidazei de tip lizozomal conduce la suprimarea metastazelor asociate cu reversia fenotipului malign în celulele melanomului B16 murin. Int J Rac. 2001; 92 : 797–804. doi: 10.1002 / ijc.1268. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Chang S, He S, Qiu G, Lu J, Wang J, Liu J, Fan L, Zhao W, Che X. MicroRNA-125b promovează invazia și metastaza cancerului gastric prin vizarea STARD13 și NEU1. Tumora Biol. 2016; 37 : 12141–12151. doi: 10.1007 / s13277-016-5094-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Haxho F, Neufeld RJ, Szewczuk MR. Neuraminidază-1: O țintă terapeutică nouă în tumorigeneză în mai multe etape. Oncotarget. 2016; 7 : 40860–40881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Liu L, Chen X, Wang Y, Qu Z, Lu Q, Zhao J, Yan X, Zhang H, Zhou Y. Notch3 este important pentru tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TGF-β în osul cancerului pulmonar cu celule mici. metastază prin reglarea ZEB-1. Cancer Gene Ther. 2014; 21 : 364–372. doi: 10.1038 / cgt.2014.39. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Danza G, Di Serio C, Ambrosio MR, Sturli N, Lonetto G, Rosati F, Rocca BJ, Ventimiglia G, del Vecchio MT, Prudovsky I, și colab. Notch3 este activat de hipoxia cronică și contribuie la progresia cancerului de prostată uman. Int J Rac. 2013; 133 : 2577–2586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Terada N, Shiraishi T, Zeng Y, Aw-Yong KM, Mooney SM, Liu Z, Takahashi S, Luo J, Lupold SE, Kulkarni P, și colab. Corelarea Sprouty1 și Jagged1 cu celule agresive de cancer de prostată cu diferite sensibilități la privarea de androgen. J Cell Biochem. 2014; 115 : 1505-1515. doi: 10.1002 / jcb.24805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Pedrosa AR, Graça JL, Carvalho S, Peleteiro MC, Duarte A, Trindade A. Dinamica semnalizării crestăturii în prostata adultă sănătoasă și în dezvoltarea tumorilor de prostată. Prostata. 2016; 76 : 80–96. doi: 10.1002 / pros.23102. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Pedrosa AR, Trindade A, Carvalho C, Graça J, Carvalho S, Peleteiro MC, Adams RH, Duarte A. Endotelial Jagged1 promovează creșterea tumorilor solide atât prin funcții pro-angiogenice, cât și prin funcții angiocrine. Oncotarget. 2015; 6 : 24404–24423. doi: 10.18632 / oncotarget.4380. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Danza G, Di Serio C, Rosati F, Lonetto G, Sturli N, Kacer D, Pennella A, Ventimiglia G, Barucci R, Piscazzi A, și colab. Semnalizarea prin crestături modulează diferențierea neuroendocrină indusă de hipoxie a celulelor cancerului de prostată uman. Mol Cancer Res. 2012; 10 : 230–238. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-11-0296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Rampias T, Vgenopoulou P, Avgeris M, Polyzos A, Stravodimos K, Valavanis C, Scorilas A, Klinakis A. Un nou rol de supresor tumoral pentru calea Notch în cancerul de vezică urinară. Nat Med. 2014; 20 : 1199–1205. doi: 10.1038 / nm.3678. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Hernandez Tejada FN, Galvez Silva JR, Zweidler-McKay PA. Provocarea vizării crestăturii în tumorile maligne hematologice. Front Pediatr. 2014; 2 : 54. doi: 10.3389 / fped.2014.00054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Giachino C, Boulay JL, Ivanek R, Alvarado A, Tostado C, Lugert S, Tchorz J, Coban M, Mariani L, Bettler B, și colab. O funcție de supresie tumorală pentru semnalizarea Notch în subtipurile tumorale din creier anterior. Celula cancerului. 2015; 28 : 730–742. doi: 10.1016 / j.ccell.2015.10.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Jaskula-Sztul R, Eide J, Tesfazghi S, Dammalapati A, Harrison AD, Yu XM, Scheinebeck C, Winston-McPherson G, Kupcho KR, Robers MB și colab. Rolul supresorului tumorii al Notch3 în carcinomul tiroidian medular, dezvăluit prin inducție genetică și farmacologică. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 499–512. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Sriuranpong V, Borges MW, Ravi RK, Arnold DR, Nelkin BD, Baylin SB, Ball DW. Semnalizarea prin crestături induce oprirea ciclului celular în celulele cu cancer pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2001; 61 : 3200–3205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Liu YL, Zhang GQ, Yang Y, Zhang CY, Fu RX, Yang YM. Genisteina induce arestarea G2 / M în celulele canceroase gastrice prin creșterea expresiei PTEN supresoare tumorale. Cancerul Nutr. 2013; 65 : 1034–1041. doi: 10.1080 / 01635581.2013.810290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Su SJ, Yeh TM, Chuang WJ, Ho CL, Chang KL, Cheng HL, Liu HS, Cheng HL, Hsu PY, Chow NH. Romanul vizează anti-angiogeneza genisteinei pe celulele canceroase umane. Biochem Pharmacol. 2005; 69 : 307-318. doi: 10.1016 / j.bcp.2004.09.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Jagadeesh S, Kyo S, Banerjee PP. Genisteina reprimă activitatea telomerazei prin intermediul mecanismelor transcripționale și posttranslaționale în celulele canceroase de prostată umane. Cancer Res. 2006; 66 : 2107-2115. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2494. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Mahmoud AM, Al-Alem U, Ali MM, Bosland MC. Genisteina crește expresia beta a receptorilor de estrogen în cancerul de prostată prin reducerea metilării sale promotor. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 152 : 62-75. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2015.04.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Whirledge S, Senbanjo LT, Cidlowski JA. Genisteina perturbă semnalizarea receptorilor glucocorticoizi în celulele Ishikawa endometriale uterine umane. Perspectiva sănătății Environ. 2015; 123 : 80-87. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Bhamre S, Sahoo D, Tibshirani R, Dill DL, Brooks JD. Modificări ale expresiei genetice induse de genisteină în linia celulară de cancer de prostată LNCaP. Open Prostate Cancer J. 2010; 3 : 86–98. doi: 10.2174 / 1876822901003010086. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Ghaemi A, Soleimanjahi H, Razeghi S, Gorji A, Tabaraei A, Moradi A, Alizadeh A, Vakili MA. Genisteina induce un efect imunomodulator de protecție la un model de șoarece de cancer de col uterin. Iran J Immunol. 2012; 9 : 119–127. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Korde LA, Wu AH, Fears T, Nomura AM, West DW, Kolonel LN, Pike MC, Hoover RN, Ziegler RG. Consumul de soia în copilărie și riscul de cancer mamar la femeile asiatice americane Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2009; 18 : 1050–1059. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0405. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Lee SA, Shu XO, Li H, Yang G, Cai H, Wen W, Ji BT, Gao J, Gao YT, Zheng W. Consumul de alimente din soia pentru adolescenți și adulți și riscul de cancer mamar: Rezultate din Studiul de sănătate al femeilor din Shanghai . Sunt J Clin Nutr. 2009; 89 : 1920–1926. doi: 10.3945 / ajcn.2008.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele din Jurnalul Internațional de Oncologie sunt furnizate aici prin amabilitatea Spandidos Publications
Context: Supraviețuirea pe termen lung a pacientului în cancer este afectată de rezistența la medicamente. Honokiol (HNK) este un polifenol cu molecule mici izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia officinalis. S-a demonstrat că HNK sporește efectele chimioterapiei și inhibă rezistența la medicamente în modelele preclinice. HNK a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, intravenos (IV) și pe cale intraperitoneală. Cu toate acestea, există date umane limitate cu privire la utilizarea HNK în general și în mod specific prin IV (HNK-IV) în cancer.
Obiectiv: Ne propunem să evaluăm eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea HNK-IV la pacienții cu tumori rezistente la medicamente.
Metode: Acesta este un studiu de caz a 2 pacienți cu cancer care au utilizat HNK-IV ca parte a regimului lor de tratament pentru cancer. Perfuzia inițială de HNK a fost de 10 mg / kg greutate corporală, iar tratamentele ulterioare au fost crescute până la 50 mg / kg în funcție de toleranța individuală, timp de 2 săptămâni.
Rezultate: Răspunsul clinic pozitiv a fost obținut la ambii pacienți, inclusiv simptome îmbunătățite și calitatea vieții. Nu au apărut efecte secundare adverse grave și nu au existat efecte adverse asupra parametrilor de laborator (hemoleucogramă completă, rinichi și funcție hepatică). S-au observat sedare tranzitorie și greață minoră și s-au rezolvat după infuzie.
Concluzii: Acesta este primul raport al HNK-IV la pacienții umani. Având în vedere rezultatele clinice pozitive, siguranța și tolerabilitatea, utilizarea HNK-IV justifică investigații suplimentare cu privire la formularea optimă și utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.
Introducere
Răspândirea metastatică a tumorilor solide este responsabilă direct sau indirect pentru majoritatea deceselor cauzate de cancer.1 Deși multe tumori sunt tratabile dacă sunt detectate timpuriu, rezistența la medicamente și recurența tumorii sunt obstacole comune pentru supraviețuirea pacientului pe termen lung. Potrivit Societății Americane a Cancerului (ACS), rata de supraviețuire relativă la 5 ani a cancerului de prostată metastatic este de 30%. , perspectiva unui individ depinde de mulți factori, inclusiv stadiul cancerului și gradul tumorii.4 Terapiile combinate, inclusiv agenții naturali care ar putea servi drept adjuvanți la tratamentele convenționale, pot juca un rol esențial în tratamentul cancerului. ; 3 ′, 5-di- (2-propenil) -1,1′-bifenil-2,2′-diol) este un polifenol bioactiv izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia spp, o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică. Un număr mare de cercetări preclinice indică faptul că HNK modulează numeroase căi de semnalizare intracelulară implicate în cancer,inclusiv factorul nuclear-κB (NF-κB), traductoarele de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) și ținta de rapamină-mam (mTOR). De asemenea, s-a demonstrat că HNK blochează semnalizarea în tumorile cu funcție p53 defectă. .5-13 De exemplu, HNK este benefic cu etopozid la inducerea apoptozei în celulele cancerului de sân uman7; cisplatină in vivo în modele de xenogrefe de cancer ovarian și de colon8,9; docetaxel în celulele canceroase de prostată10; doxorubicina în celulele sarcomului uterin rezistente la doxorubicină11; și paclitaxel într-un model cancer uman rezistent la medicamente
Inhibarea NF-κB poate fi mecanismul dominant responsabil de aceste efecte.Honokiol a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, 14 intravenos (IV), 15 și pe cale intraperitoneală.8 Acest raport are ca scop evaluarea siguranței, tolerabilității. , și eficacitatea HNK-IV la 2 pacienți can-cer rezistenți la medicamente, după cum se determină prin observație clinică.
Pacienți și metode
Populație Acest raport de studiu de caz include 2 pacienți oncologici care sunt tratați adjuvant la clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha (Amitabha Medical Clinic, Santa) Rosa, CA) de către medicul curant, Dr. Isaac Eliaz. Pacienții au avut cancer documentat, nu s-au cunoscut alergii la HNK, toleranță la o doză de testare orală și toleranță la alte tratamente intravenoase anterioare. Pacienții au semnat consimțământul informat în scris pentru tratamentul experimental cu HNK-IV și s-a obținut consimțământul pacientului sau reprezentantului pentru publicarea studiilor de caz. . 98% HNK a fost testat pentru puritate (ChromaDex, Irvine, CA). Formularea HNK-IV a inclus> 98% HNK la 50 mg / mL, alcool etilic (Letco Medical, Inc, Decatur, AL) la 100 mg / mL și polisorbat 80 (Letco Medical, Inc) la 80 mg / mL, în apă sterilă (sin-gle-utilizați flacon de 50 ml). Preparatul HNK-IV a fost amestecat în 250 ml soluție de dextroză 5% imediat înainte de administrarea IV. pacienții au primit o doză inițială de 500 până la 750 mg HNK egală cu 10 mg / kg greutate corporală, administrată intravenos timp de 45 până la 60 de minute cu monitorizare strânsă. După administrarea cu succes, doza a fost crescută individual pe o perioadă de 1-2 săptămâni, până la o doză maximă de 50 mg / kg
Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea
Siguranța a fost evaluată cu monitorizarea continuă a hemoleucogramelor complete și a panourilor metabolice complete. Răspunsul a fost evaluat prin evaluare clinică, teste labora-torioare care au inclus markeri tumorali serici, precum și imagistică periodică efectuată la intervale determinate de medicul oncolog tratant (care nu a administrat HNK-IV). Tolerabilitatea a fost evaluată prin evaluarea clinică continuă de către medicul curant și personalul care alăptează. Evaluarea a inclus efecte legate de tratament raportate în timpul și după tratament, între tratamente, precum și modificări ale morbidității și funcționalității.
Rezultate
Caz 1A bărbat în vârstă de 69 de ani diagnosticat în 2004 cu cancer de prostată, cu 1 an înainte de a fi văzut la Amitabha Medical Clinica. La momentul diagnosticului, pacientul avea un antigen specific prostatei (PSA) de 62,8 ng / ml; Scorul Gleason de 3 + 3; T4, tumoră N1 cu invazie perineurală; și limfade pelvine-nopatie extinse pe rezonanță magnetică. Pacientul a ales să nu urmeze terapii convenționale, adoptând în schimb o dietă macrobiotică. Această abordare a dus la o scădere a PSA la 38,5 ng / ml, urmată de o ascensiune lentă cu un zenit PSA la 3 ani postdiagnostic de 122 ng / ml, însoțită de metastaze osoase pelvine. În acest moment, în august 2005, a prezentat doctorului Isaac Eliaz la clinica medicală Amitabha. În plus față de terapiile integrative în curs de desfășurare la clinica medicală Amitabha, pacientul a început tratamentul cu deprivare de androgeni utilizând bicalutamidă urmat de leuprolidă, cu un răspuns bun și PSA ulterior scăzând la 0,2 ng / ml. În timp, pacientul a dezvoltat o boală rezistentă la castrat , iar metastazele scheletice au continuat să progreseze. În vara anului 2013, a început tratamentul de chimioterapie la Oncology Compassionate din Los Angeles. Sub îngrijirea lor, pacientul a primit docetaxel, carboplatină și estramustină, urmat de diferite terapii prescrise la Oncologie Compasivă. După cursul tratamentelor, pacientul a prezentat metastaze osoase stabile pe scanări cu PSA la 6,0 ng / ml. La acel moment, pacientul și-a continuat protocolul de terapie privativă de androgen care include o combinație de leuprolidă, enzalutamidă, met-formină cu eliberare prelungită și celecoxib. Pacientul a prezentat o criză în noiembrie 2014 și a fost diagnosticat cu astrocitom de gradul II, care nu sunt supuse rezecției. Pacientul a refuzat intervențiile chirurgicale și chimioterapeutice pentru astrocitomul său, precum și medicamentele antiseizive. Avea convulsii parțiale complexe în curs de desfășurare, cu simptome de grimasă din cauza gustului și mirosului urât. În 2015, PSA a început să urce de la un minim de 2,1 ng / mL în iulie 2014 la 10,99 ng / mL în martie 2015, la 16,45 ng / mL în iunie 2015 și la un maxim de 147,9 ng / mL în Noiembrie 2015. S-a observat o deteriorare clinică semnificativă cu dureri osoase crescute, slăbiciune și dificultăți de motilitate și mers. Pacientul a luat încă leu-prolid în tot acest timp și a continuat să o ia până cu puțin înainte de moartea sa. Starea sa a continuat să se deterioreze până în ianuarie 2016. În acel moment, pacientul era legat de casă și aproape legat de pat. După o vizită la domiciliu a doctorului Eliaz, terapia cu HNK-IV a început. Inițierea HNK-IV a avut loc pe 19 ianuarie 2016. O doză inițială de 10 mg / kg a fost crescută în decurs de 2 săptămâni până la 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână în mod continuu, când HNK-IV era disponibil. Pacientul a avut îmbunătățiri clinice, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și pofta de mâncare și încetarea crizelor olfactive parțiale. Urmărirea PSA în februarie 2016 a scăzut la 68,5 ng / ml, arătând stabilizarea până în august 2016 la 79,5 ng / ml. Pacientul a oprit HNK-IV în vara anului 2016 din cauza lipsei de aprovizionare, având ca rezultat agravarea crizelor olfactive parțiale și a altor simptome. În cele din urmă, PSA a crescut progresiv la un nivel maxim de 184 ng / ml în ianuarie 2017. În acest moment, HNK-IV a fost repornit la o doză de 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână. PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în iulie 2017, însoțit de îmbunătățirea simptomelor. Pacientul a putut să-și părăsească casa și să facă scurte plimbări. Datorită dificultăților în obținerea HNK-IV, doza a fost redusă la un singur IV pe săptămână începând din august 2017 și întreruptă în decembrie 2017 din cauza lipsei de disponibilitate. Răspunsul la tratament la HNK-IV a inclus un control eficient al simptome de convulsii, dureri osoase reduse și îmbunătățirea calității vieții timp de 22 de luni. HNK-IV a fost bine tolerat fără simptome adverse în timpul sau după tratamente. Pacientul s-a putut odihni confortabil în timpul perfuziilor, cu îmbunătățirea controlului durerii. Aceste beneficii au durat în perioadele intermediare dintre tratamente. După întreruperea terapiei cu HNK-IV, pacientul a continuat să se deterioreze și a decedat în aprilie 2018.
Femeia de caz 2A, în vârstă de 59 de ani, diagnosticată cu infiltrare ductală IIA (nodul T1a negativ, grad 3/3) carcinom de sân în mai 2013. Pacienta a primit che-motherapy la un birou local de oncologie în timp ce primea îngrijiri integrate de către dr. Eliaz la clinica medicală Amitabha, unde încă primește îngrijiri integrate. Între momentul diagnosticului și începerea terapiei neoadjuvante cu 10 săptămâni mai târziu, dimensiunea tumorii evaluate prin ultrasunete a arătat o creștere a dimensiunilor leziunii, de la 16 × 19 × 14 mm la 23 × 18 × 23 mm. Diapozitivele patologice ale pacientului au fost trimise pentru testarea inteligenței moleculare Caris (Caris Life Sciences, Irving, TX). Pacientul a primit chimioterapie neoadjuvantă la un centru local de oncologie din Santa Rosa, California. Ea a finalizat 4 cicluri de 5-fluo-rouracil / epirubicină / citoxan (FEC) cu răspuns parțial și tumoră reziduală prezentă atât în examinarea fizică, cât și în imagistică. După FEC, pacientul a început tratamentul cu docetaxel. După 1 rundă, au existat dovezi clare ale progresului bolii la examenul fizic. Imagistică prin rezonanță magnetică a dezvăluit o masă bine circumscrisă (4,1 × 3,8 × 3,4 cm) care a crescut în dimensiune de la scanările inițiale înainte de începerea chimioterapiei neoadjuvante. Datele de laborator au relevat antigenul cancerului (CA) 15-3 niveluri de 28,6 U / mL, comparativ cu 7,6 U / mL la începutul che-motherapy, ambele în intervalul normal (0,0-35,0 interval de referință). În acel moment, datorită progresului sub docetaxel și a rezultatelor Caris Molecular Intelligence care au arătat sensibilitate la carboplatină și gemcitabină, chimioterapia neoadjuvantă a pacientului a fost schimbată prin tratarea oncologului său cu carboplatină și gemcitabină timp de 4 cicluri. La sfârșitul celui de-al treilea ciclu și înainte de administrarea celui de-al patrulea și ultimul ciclu, tumora era încă palpabilă clinic și estimată la 2 până la 3 cm, indicând doar un răspuns parțial. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, la o doză inițială de 10 mg / kg, crescută la 40 mg / kg 5 zile mai târziu și a continuat cu aceeași doză de 40 mg / kg, de 3 ori pe săptămână, timp de total de 7 tratamente pe parcursul a 3 săptămâni (tratamentul 1 în săptămâna 1, tratamentele 2, 3 și 4 în săptămâna 2 și tratamentele 5, 6 și 7 în săptămâna 3). În timpul tratamentului cu HNK-IV, tumoarea a devenit nepalpabilă, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut la 14,5 U / mL. Chimioterapia parțială mastecomatică efectuată post neoadjuvant a relevat o tumoră reziduală de 0,3 cm, cu 2 ganglioni limfatici sentinela negativi. A fost administrată radioterapia postchirurgicală. Tomografia post-tratament cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) nu a evidențiat nici o activitate hipermetabolică sau indicații de boală neoplazică activă. Pacientul nu a mai avut recurență și continuă să fie lipsit de boli la 5 ani după finalizarea tratamentelor.
Efecte adverse
HNK-IV a fost bine tolerat în ambele cazuri, fără efecte adverse grave. Cel mai frecvent raportat efect secundar a fost sedarea tranzitorie, care a rezolvat tratamentul. Alte reacții adverse raportate au fost tuse uscată, dureri lombare temporare, amețeli ușoare și parestezii; toate efectele adverse s-au rezolvat rapid cu reducerea ratei în timpul administrării sau post-tratament. Greața a fost raportată rar și rezolvată în câteva ore. Niciunul dintre pacienți nu a întrerupt terapia din cauza impactului advers. Valorile hematologice au rămas stabile, fără evenimente adverse legate de tratament. Discuție Din câte știm, clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha este primul și în prezent singurul centru medical care a oferit tratament HNK-IV. Acest raport al primei utilizări clinice a HNK-IV oferă dovezi ale unui posibil beneficiu la pacienții cu cancer. Cele 2 cazuri prezentate aici sugerează că HNK-IV prezintă activități antitumorale independente și poate spori eficacitatea tratamentelor standard, în concordanță cu rapoartele anterioare.5-12 HNK influențează un număr mare de căile de semnalizare care promovează apoptoza și inhibă angiogeneza, care ar putea explica capacitatea sa de a afecta mai multe tipuri de cancer.5,6 HNK-IV a fost sigur și bine tolerat și nu pare să interfereze cu alte terapii. odată cu introducerea HNK-IV, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și apetit și încetarea crizelor olfactive parțiale. După oprirea HNK-IV timp de 6 luni, PSA-ul său a crescut de la 79,5 ng / ml în august 2016 la 184 ng / ml în ianuarie 2017. Odată ce tratamentul HNK-IV a fost recomandat, PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în Iulie 2017, însoțită de îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. În cazul 2, terapia neoadjuvantă FEC a avut un răspuns parțial prin observare clinică. Tratamentul cu docetaxel a eșuat apoi pacientul, care a arătat o progresie a dimensiunii tumorii și o creștere a nivelurilor de CA 15-3 (dar încă în intervalul normal). După eșecul docetaxelului, pacientul a fost trecut la un regim de carboplatină-gemcitabină și a finalizat 4 cicluri din acest regim. Înainte de cel de-al patrulea ciclu, tumora era încă palpabilă și se estimează că avea o dimensiune de 2 până la 3 cm, pe baza examenului fizic. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de tratament cu carboplatină-gemcitabină și a continuat pe tot parcursul celui de-al patrulea ciclu. Tumora a devenit nepalpabilă în timpul celui de-al patrulea ciclu, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut. Micșorarea tumorii ar fi putut fi cauzată doar de tratamentul cu carbopla-staniu-gemcitabină, HNK-IV singur, combinația celor două, un răspuns antiinflamator inițiat de HNK-IV sau un potențial efect placebo. În timp ce pacientul este în viață și fără cancer timp de peste 5 ani după tratament, astfel de rezultate nu sunt neașteptate. 7 sarcoame, 11 și cancer de sân.12 Observațiile actuale la om pot fi în concordanță cu aceste studii preclinice. Cazul 1 a avut cancer de prostată care a prezentat rezistență la terapia hormonală. S-ar putea să fi existat, de asemenea, rezistență la docetaxel în cazul 2. HNK-IV a prezentat posibile beneficii anticanceroase la acești pacienți. Beneficii suplimentare în controlul simptomelor au fost observate în special pentru cazul 1, care a primit HNK-IV pe o perioadă îndelungată, cu reducerea eficientă a activității convulsive, precum și controlul durerii pentru metastazele osoase. După cum sa menționat anterior, se cunoaște că HNK traversează bariera hematoencefalică15 și se dovedește a avea beneficii în astrocitoame / glioblastoame.16 Acest lucru poate justifica o investigație clinică suplimentară pentru utilizarea potențială adjuvantă în tratamentul glioblastoamelor. necesitatea întreruperii tratamentului. HNK-IV a fost bine tolerat, ceea ce a permis o dozare mai mare în comparație cu administrarea orală. Acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a HNK-IV la omul cu tumori solide. Cazurile individuale ale celor 2 pacienți au demonstrat că HNK-IV poate prezenta activitate anticancerigenă sau poate funcționa aditiv sau sinergic cu alte medicamente în tumorile rezistente la medicamente / rezistente la hormoni. Constatările preliminare sugerează că utilizarea HNK-IV ca terapie adjuvantă ar putea fi sigură și benefică. Este necesară o investigație suplimentară cu privire la formula optimă a HNK-IV și utilizarea acestuia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.
Mulțumiri Autorii ar dori să mulțumească și să recunoască sprijinul scris al manuscriselor de către Barry Wilk, John Trepanowski și Ruby Tischoff.
Interese Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
