Arhive etichetă | cancer pulmonar cu celule mici

Terapia cu hidrogen poate fi utilizată pentru a controla progresia tumorii și pentru a atenua evenimentele adverse ale medicamentelor la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC avansat .

Abstract

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt utilizate împotriva cancerului pulmonar avansat cu celule mici. O metodă eficientă clinic pentru ameliorarea evenimentelor adverse asociate unor astfel de terapii lipsește. 

58 Cincizeci și opt de pacienți adulți au fost înrolați în studiul nostru pentru ameliorarea simptomelor pulmonare sau a evenimentelor adverse ale medicamentelor. Douăzeci de pacienți care au refuzat tratamentul medicamentos au fost repartizati in mod egal si aleatoriu la un (H hidrogen 2 ) -numai grup și un grup de control. Conform rezultatelor mutațiilor tumorale-genetice și teste de droguri sensibilitate, 10, 18 și 10 pacienți au fost înrolați în chimioterapie, terapie directionate, si grupurile de imunoterapie in care aceste terapii au fost combinate cu H 2 -therapie, respectiv. Pacientii care au inhalat H 2 timp de 4-5 ore pe zi timp de 5 luni sau oprit de la reapariția cancerului. Înainte de inițierea studiului, datele demografice (cu excepția genelor de mutație tumorală) și simptomele pulmonare (cu excepția tusei moderate) ale celor cinci grupuri nu au prezentat nicio diferență semnificativă. În primele 5 luni de tratament, prevalența simptomelor grupului de control a crescut treptat, în timp ce cea a celor patru grupuri de tratament a scăzut treptat.

După 16 luni de urmarire, supravietuirea fara progresia bolii a grupului de control a fost mai mic decât grupul H 2 -monoterapie, și semnificativ mai mică decât cea a H 2 + chimioterapie, H 2 + terapie orientate, și 2+ grupuri de imunoterapie

În grupurile de terapie combinată, majoritatea evenimentelor adverse asociate medicamentului au scăzut treptat sau chiar au dispărut. 2 ca inhalație a fost descoperit pentru prima data in (practica ) clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii si a atenua efectele adverse ale medicamentelor pentru pacientii cu cancer avansat pulmonar fara celule mici. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al spitalului de cancer Fuda al Universității Jinan la 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) la 28 ianuarie 2019.

I ntroducere

Cancerul pulmonar este cea mai răspândită formă de boală legată de cancer la nivel mondial, dintre care cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85%. 1 Mulți pacienți se află într-un stadiu avansat al cancerului pulmonar atunci când se pune diagnosticul, 2 și supraviețuirea fără progresie (SFP) este de obicei <6 luni. 3 În aceste cazuri, tumorile nu pot fi rezecate; prin urmare, chimioterapia, 4 terapia țintită 5 și imunoterapia 6 sunt opțiuni obișnuite de tratament. Fiecare tratament are indicații diferite și produce, de asemenea, evenimente adverse diferite. Evenimente adverse grave (de exemplu, granulocitopenie severă, 7 trombocitopenie, 8 funcție hepatică anormală 9) duc adesea la modificări semnificative ale semnelor vitale și pacienții sunt obligați să oprească sau să schimbe medicamentele.

Hidrogenul (H 2 ) este o moleculă antiinflamatoare, antioxidantă și antiapoptotică. Se poate difuza în mitocondrii, neutraliza speciile reactive de oxigen selectiv, 10 , 11 și restabili viabilitatea celulară prin reglarea expresiei diferitelor gene. 12 In experimentele pe animale, H 2 a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse grave cauzate de chimioterapie, 13 , 14 și terapie vizate. 15 H 2 a fost utilizat în studiile clinice de mai multe boli non-neoplazice, indicând siguranța H 2 inhalarea de gaz. 16 , 17

In prezentul studiu, H 2 terapia a fost utilizată pentru progresia cancerului de control și de a atenua efectele adverse ale terapiilor multiple standard , la pacientii cu NSCLC avansat.Mergi la:

S ubjecte și M etode

Criteriile de includere și excludere

Acest studiu clinic a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) pe 28 ianuarie 2019. Pacienții înrolați au fost împărțiți în cinci grupe în funcție de rezultatele exacte ale testelor medicale ale tumorilor. Criteriile de includere au fost pacienții cu: NSCLC în stadiul III sau -IV diagnosticați prin imagistică și patologie cu medic specialist; numărul tumorii 1-6; lungimea maximă a tumorii <2 cm; Scorul de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70; timpul de supraviețuire așteptat> 6 luni; număr de trombocite ≥ 80 × 10 9 / L; număr de celule albe din sânge ≥ 3 × 10 9 / L; număr de neutrofile ≥ 2 × 10 9/ L; hemoglobină ≥ 80 g / L. Criteriile de excludere au fost pacienții cu: un stimulator cardiac; metastaze cerebrale; hipertensiune de gradul 3 sau complicații diabetice; disfuncție cardiacă și pulmonară severă. Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (aprobare nr. Fuda20181207). Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient.

Subiecte

Între iunie și septembrie 2019, 58 de pacienți cu NSCLC avansat la Spitalul de cancer Fuda din Universitatea Jinan au îndeplinit criteriile de incluziune menționate mai sus și au fost înscriși în studiu. Treizeci și patru de pacienți au suferit o intervenție chirurgicală înainte de înscriere și 24 de pacienți au fost în stadiu avansat în momentul diagnosticului.

Au fost efectuate teste imunohistochimice ale raportului dintre moartea celulelor programate-1: liganzii morții celulare programate-1, sarcina mutației tumorale și instabilitatea microsateliților la specimenele tumorale. Pe baza rezultatelor, 10 pacienți au primit un medicament pe bază de anticorpi împotriva morții celulare programate-1 (Nivolumab [Opdivo ® , Bristol-Myers Squibb, New York, NY, SUA] sau Pembrolizumab [Keytruda ® , Merck, Kennyworth, NJ, STATELE UNITE ALE AMERICII]). Prin detectarea mutațiilor genetice la specimenele tumorale, 18 pacienți au fost selectați pentru a primi terapie țintită. Pacientii cu o mutatie in gena receptorului factorului de creștere epidermal au administrat Osimertinib (Tagrisso ® , AstraZeneca, Londra, Marea Britanie), Gefitinib (Iressa ® , AstraZeneca) sau erlotinib (Tarceva ®, Roche, Basel, Elveția). Pacientii cu o mutatie in gena kinazei limfomului anaplazic sau receptorul tirozin kinază-1 au fost administrate gena Crizotinib (Xalkori ® , Pfizer, New York, NY, USA). Pe baza datelor testelor de sensibilitate la medicamente, 10 pacienți au primit chimioterapie (Cisplatin sau Carboplatin [ambele din Qilu Pharmaceutical, Haikou, Provincia Hainan, China]).

Restul de 20 de pacienti care nu au fost sensibile la medicamente comune sau care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente comune au fost distribuite în mod egal în H 2 sau o grupare de control -monotherapy. Trei grupuri de pacienți care au avut H 2 tratament combinat cu un alt tratament (imunoterapie, terapie țintită sau chimioterapie) terapie a inceput inainte de inscriere a studiului nostru clinice. Majoritatea acestor pacienți au prezentat efecte semnificative asupra simptomelor pulmonare legate de cancer după administrarea terapiei combinate, dar au apărut noi evenimente adverse legate de medicamente. Lung simptome sau evenimente adverse legate de medicament au fost comparate înainte și după H 2tratament. Compararea simptomelor pulmonare înainte de tratamentul cu hidrogen și modificările simptomelor tumorale sau legate de medicamente în fiecare grup după tratamentul cu hidrogen sunt prezentate înfigura 1. Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).figura 1

Compararea simptomelor pacienților din fiecare grup înainte și după tratamentul cu hidrogen.

Notă: Chimioterapie: chimioterapie; H 2 : hidrogen; Imuno: imunoterapie; NSCLC: cancer pulmonar cu celule mici; Țintă: terapie țintită.

2 inhalare

2 a fost produsă de un H 2 oxigenat nebulizator (H 2 66,7% și 33,3% oxigen, debitul maxim de gaz, 3 L / min; AMS-H-03, Shanghai Asclepius Meditec, Shanghai, China). Grupul de control a fost supus unei proceduri simulate (H 2 0% și oxigen 33,3%; debit maxim de gaz 3 L / min; Shanghai Asclepius Meditec). Pacienții înscriși au inhalat amestecul de gaze timp de 4-6 ore în fiecare zi și au fost supuși examinării imagistice în fiecare lună până când leziunile existente au progresat semnificativ sau au apărut metastaze noi. SFP a fost calculată de la începutul H 2inhalarea până la progresia tumorii. Toți pacienții au primit în fiecare lună tomografie computerizată sau examinare prin rezonanță magnetică. Dacă tumorile existente au crescut semnificativ sau au apărut metastaze noi, este considerată progresia tumorii.

Simptome pulmonare și evenimente adverse asociate medicamentului

Funcția respiratorie a pacienților înrolați înainte de H 2 terapia a fost evaluată de către medici respiratorii foarte experimentat cu ajutorul unui tester funcția pulmonară (Autospiro AS-507; Minato Medical Science, Tokyo, Japonia). Simptomele pulmonare legate de tumori și KPS scor tuturor pacienților înainte de a H 2 inhalare au fost evaluate. Evenimentele adverse ale chimioterapiei, terapiei țintite sau imunoterapiei au fost evaluate de aceiași medici respiratori în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse 5.0.

analize statistice

Înainte de H 2 de tratament, demografice și simptomele asociate tumorii de pacienti au fost comparate folosind teste exacte Fisher pătrat-chi și; funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unică a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. După H 2 de tratament, fiecare simptom asociat tumorilor și evenimentelor adverse asociate medicamentului a fost comparată folosind analiza de regresie lineară; PFS-ul fiecărui grup a fost comparat prin analiza unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. P <0,05 a fost considerată diferență semnificativă. Analizele au fost făcute folosind Prism 5.0 (GraphPad, San Diego, CA, SUA).Mergi la:

R ezultate

Datele clinice ale pacienților cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Pacienții au fost supuși H 2 inhalație pe zi , timp de 5 luni sau oprit inhalarea când cancerul a recidivat. Nu a existat nicio diferență semnificativă în majoritatea caracteristicilor pacienților (de exemplu, sex) în fiecare grup. Cu toate acestea, grupul de terapie țintită – H 2 -terapie a avut o proporție mai mare de mutații genetice tumorale decât celelalte patru grupuri ( P = 0,005;tabelul 1).

tabelul 1

Demografiile pacienților pacienților cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, din diferite grupuri

Control ( n = 10)2 ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Sex0,5991
 Femeie7 (70)5 (50)4 (40)12 (67)6 (60)
 Masculin3 (30)5 (50)6 (60)6 (33)4 (40)
Vârstă (an)0,6239
 41-604 (40)4 (40)7 (70)8 (44)6 (60)
 61-703 (30)5 (50)3 (30)6 (33)3 (30)
 71-803 (30)1 (10)04 (22)1 (10)
Patologie0,9999
 Adenocarcinom6 (60)7 (70)7 (70)12 (67)7 (70)
 Carcinom cu celule scuamoase3 (30)2 (20)2 (20)4 (22)2 (20)
 Cancer cu celule mari1 (10)1 (10)1 (10)2 (11)1 (10)
Etapa TNM0,21
 III2 (20)003 (17)3 (30)
 IV8 (80)10 (100)10 (100)15 (83)7 (70)
Numărul tumorii15121532120,6716
 Plămân, mediastin și pleură6 (40)5 (42)5 (33)12 (38)6 (50)
 Creier3 (20)1 (8)1 (7)7 (22)4 (33)
 Os4 (27)5 (42)5 (33)9 (28)2 (17)
 Alții2 (13)1 (8)4 (27)4 (12)0
Mutație genă tumorală0,005
 EGFR3 (30)1 (10)2 (20)14 (78)5 (50)
 ALK1 (10)2 (20)03 (17)0
 ROS11 (10)001 (5)0
 Nu a fost gasit5 (50)7 (70)8 (80)05 (50)

Deschideți într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt exprimate ca număr (procente) și sunt analizate prin chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; EGFR: receptor al factorului de creștere epidermic; ALK: limfom kinază anaplastică; ROS: receptor tirozin kinază; TNM: tumora-nod-metastază.

Semnele pulmonare si simptomele pacientilor cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Înainte de începerea H 2 terapie, nu a existat nici o diferenta semnificativa a functiei pulmonare sau scor printre cele cinci grupe de pacienți KPS (tabel 2). Prevalența majorității simptomelor pulmonare (de exemplu, dispnee ușoară, durere toracică non-cardiacă, revărsat pleural și hemoptizie) a fost similară în rândul grupurilor. Prevalența majorității simptomelor pulmonare în grupul de control, grupul de monoterapie H 2 și grupul de imunoterapie-H 2- terapie a fost mai mare decât cea din grupul de terapie țintă-H 2- grup de terapie și chimioterapie-grupul de terapie H 2 ( P = 0,0137).

tabel 2

Semnele pulmonare si simptomele inainte de terapia de hidrogen a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Control ( n = 10)2 numai ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Funcția respiratorie
 FEV1 (L)1,57 ± 0,591,63 ± 0,521,54 ± 0,591,56 ± 0,491,56 ± 0,520,3897
 FVC (L)1,82 ± 0,571,93 ± 0,471,75 ± 0,331,83 ± 0,561,91 ± 0,350,4623
 Scorul KPS76 ± 778 ± 876 ± 777 ± 778 ± 80,4007
Simptome asociate tumorii
 Tuse moderată675230,0137
 Dispnee ușoară552320,0757
 Durere toracică non-cardiacă442420,66666
 Revărsat pleural ușor331320,748
 Hemoptizie ușoară220300,3683

Notă: datele sunt exprimate ca medie ± SD sau număr. Funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unidirecțională a varianței și testele de comparație multiple ale lui Bonferroni. Simptomele asociate tumorii au fost comparate folosind chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; FEV1: volum expirator forțat într-o secundă; FVC: capacitate vitală forțată; KPS: Starea performanței Karnofsky.

Simptomele asociate tumorii de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii în grupul de control și H 2 gruparea -monotherapy a fost similară ( P = 0.9994). Odată cu prelungirea timpului de tratament, în grupul de control, prevalența tusei moderate ( P = 0,0023), dispneei ușoare ( P = 0,0019), durerii toracice ușoare non-cardiace ( P = 0,0006), revărsării pleurale ușoare ( P = 0,0023 ), iar hemoptizia ușoară ( P = 0,0028) a crescut semnificativ (Figura 2A). În H 2 gruparea -monotherapy, prevalența tusei moderate ( P = 0,0014), dispnee ușoară ( P = 0,0247), durere ușoară non-cardiacă toracică ( P = 0,0136), revărsat pleural ușoară ( P = 0,0015) și ușoară hemoptizia ( P = 0,0048) a scăzut semnificativ (Figura 2B).Figura 2

Simptomele asociate tumorii au variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: grupul (A) Controlul (inhalarea de gaz cu oxigen 33,3% și nu H 2 ( n = 10) (B) H. 2 numai grupa (inhalarea de 66,7% H 2 + 33,3% O 2 ) ( n = 10). Fiecare simptom asociat tumorii a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

Evenimente adverse asociate consumului de droguri a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii in cele trei grupuri a fost similară ( P = 0.5120), dar simptomele asociate consumului de droguri în cele trei grupuri au fost destul de diferite (Figura 3). Odată cu prelungirea timpului de tratament, prevalența tusei și a durerii toracice non-cardiace ( P = 0,0013), erupții maculopapulare ( P = 0,0021), boală hepatobiliară ( P = 0,0064) și amețeli și cefalee ( P = 0,0111) au scăzut semnificativ , dar diareea nu ( P = 0,4144) (Figura 3A). În grupul de terapie țintă – H 2 -terapie , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0026), greață și vărsături ( P = 0,0051), erupție maculopapulară ( P <0,0001), insomnie ( P = 0,0144) și mucozită orală ( P = 0,0007) a scăzut semnificativ (Figura 3B). În grupul de chimioterapie-terapie H 2 , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0086), anemiei și trombocitopeniei ( P = 0,0009), a constipației și diareei ( P = 0,0053) și a anorexiei ( P = 0,0129) a scăzut semnificativ, dar greața iar vărsăturile nu ( P = 0,0720;Figura 3C).Figura 3

Simptomele asociate consumului de droguri a variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: (A) grupul imunoterapie-H 2 ( n = 10). (B) Grupul de terapie țintă-H 2 ( n = 18). (C) Chimioterapie- grup de terapie H 2 ( n = 10). Evenimentul advers asociat medicamentului a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

PFS de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

După 16 luni de urmărire, toți cei 58 de pacienți au dezvoltat progresia tumorii. SFP pentru grupul de control a fost de 4,4 ± 1,2 luni, în timp ce cea pentru H 2 grupa -numai a fost de 7,9 ± 2,2 luni, H 2 grupa -immunotherapy a fost de 10,1 ± 2,6 luni, H 2 grup terapie -targeted a fost de 9,4 ± 3,1 luni, și H 2 grupa chemoterapie a fost de 8,5 ± 3,0 luni. PFS din cele patru grupuri de tratament a fost mai mare decât cea a grupului de control, și a celor trei H 2 grupe de terapie de combinație a fost prelungit semnificativ (Figura 4).Figura 4

Comparație de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) între grupuri după hidrogen (H 2 ) tratament.

Notă: PFS din fiecare grup a fost comparat printr-o analiză unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.Mergi la:

D iscusie

Molecular H 2 a fost utilizat pentru a trata simptomele pulmonare la modele animale de leziuni pulmonare acute, 18 , 19 , 20 , 21 astm 22 si boli pulmonare obstructive cronice. 23 , 24 , 25 Principiul H 2 terapia include inhibarea secreției de citokine cum ar fi interleukina-4, interleukina-13, 22 interleukina-6 și factorul de necroză tumorală α. 15 H 2 terapie poate ameliora inflamația pulmonară , fără a afecta efecte anti-tumorale. 14 , 26 Prin urmare, H 2gazul poate fi adoptat ca terapie adjuvantă pentru a suprima aceste simptome.

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt tratamente de primă linie împotriva NSCLC avansat. 27 , 28 , 29 Se crede că generația foarte crescută de specii reactive de oxigen în timpul tratamentului contribuie la evenimente adverse, rezultând stres oxidativ, inflamație și apoptoză. 30 , 31 în prezentul studiu, H 2 terapie a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse legate de medicament, dintre care majoritatea au fost raportate la modele animale, inclusiv leziuni pulmonare cauzate de diverși factori, 18 , 19 , 20 , 21 de boli hepatobiliare, 32 , 33 , 34erupție maculopapulară, 35 diaree și constipație, 36 , 37 , 38 greață și vărsături, 39 , 40 mucozită orală, 41 , 42 anemie, 43 trombocitopenie, 44 și anorexie. 45 Am constatat ca prevalenta insomnie, amețeli și dureri de cap poate fi redus semnificativ după H 2 inhalare, care ar putea fi legate de ameliorarea bolilor sistemului nervos central, cum ar fi hemoragia cerebrală, 46 , 47 , 48 Boala Parkinson 49 , 50și boala Alzheimer, 51 , 52 observate în experimente pe animale. Mecanismul de acțiune observat în experimentele pe animale ar putea fi folosit ca referință pentru cercetarea clinică. Surprinzător, H 2 terapie, care este non-toxic și poate atenua evenimentele adverse în mai multe organe simultan, a fost folosit rar.

Am constatat ca H 2 monoterapia ar putea prelungi SFP de pacienti cu NSCLC avansat de la 4,4 ± 1,2 luni la 7,9 ± 2,2 luni, în ceea ce sugerează că H 2 ar putea inhiba creșterea celulelor cancerului pulmonar independent. Această ipoteză a fost susținută de date de la un in vitro si in vivo de studiu, care a confirmat faptul că H 2 poate inhiba proliferarea, migrarea și invazia liniilor celulare de cancer pulmonar și creșterea tumorii în modelul de șoarece. 53 Aceste date au sugerat că H 2ar putea servi ca terapie nouă împotriva cancerului pulmonar. Cu toate acestea, pentru pacienții eligibili pentru tratamentul de primă linie, medicamentele vor produce efecte mai pronunțate asupra controlului tumorii. Fie că o combinație de terapie de droguri și H 2 terapie poate provoca un control tumoral mai bun trebuie studiată în continuare, dar reducerea treptată a majorității evenimentelor adverse asociate medicamentului după H 2 inhalare este clar.

Mai multe metode de livrare a H molecular 2 sunt disponibile și convenabil: inhalare, H băut 2 apă -dissolved, injecție cu H 2 ser fiziologic saturat, și luând o „H 2 baie.“ 54 H 2 este netoxic, ieftin, poate fi administrat cu ușurință, se poate difuza în țesuturi și celule 55 și traversează bariera hematoencefalică. 56 Prin urmare, H 2 ar putea fi utilizat pentru tratarea tumorilor de cap, gât și piept. Din cauza riscului de explozie a H 2 și oxigen amestecat în aer, de multe ori astfel de amestecuri de gaze prin inhalare folosind catetere și măști în timp ce, în experimentele pe animale, de băut sau injectarea de H 2-se foloseste apa dizolvata. Utilizarea unei mașini cu un flux suficient de mare (3 L / min) și durata de inhalare în fiecare zi (4-6 ore) de H 2 în acest proces poate permite controlul creșterii tumorii și pentru a reduce prevalenta evenimentelor adverse ale medicamentelor.

În general, H 2 inhalație a fost descoperit pentru prima data in clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii și a atenua efectele adverse ale medicamentelor la pacientii cu NSCLC avansat. Principala limitare a acestui studiu este că numărul pacienților înrolați este relativ mic, iar beneficiile mai precise ale pacienților așteaptă în continuare rezultatele unor eșantioane mari. Fie că acest efect terapeutic poate fi îmbunătățită în continuare, precum și determinarea efectului sinergetic al medicamentelor și H 2 terapie, trebuie analizate în continuare.Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Niciunul nu a declarat.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost conform specificațiilor din Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki .

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În această formă, pacienții și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice să fie raportate în jurnal. Pacienții înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a-și ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Date despre participanți individuali care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după dezidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la reuniuni științifice și / sau prin publicarea într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de către iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern de către colegi.Mergi la:

R eferențe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69 : 7–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Reinke LF, Feemster LC, Backhus LM, Gylys-Colwell I, Au DH. Evaluarea și gestionarea simptomelor pentru pacienții ambulatori nou diagnosticați cu cancer pulmonar. Am J Hosp Palliat Care. 2016; 33 : 178–183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Groot PM, Chung JH, Ackman JB și colab. Criterii de adecvare ACR Criterii® stadializare clinică neinvazivă a cancerului pulmonar primar. J Am Coll Radiol. 2019; 16 : S184 – S195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rossi A, Di Maio M. Chimioterapie pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici: număr optim de cicluri de tratament. Expert Rev. Anticancer Ther. 2016; 16 : 653–660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kumarakulasinghe NB, van Zanwijk N, Soo RA. Terapie moleculară țintită în tratamentul cancerului pulmonar cu stadiu avansat non-celule mici (NSCLC) Respirologie. 2015; 20 : 370-378. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Perrotta F, Rocco D, Vitiello F și colab. Blocarea punctului de control imun pentru NSCLC avansat: un nou peisaj pentru pacienții vârstnici. Int J Mol Sci. 2019; 20 : 2258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhou JG, Tian X, Cheng L și colab. Riscul de neutropenie și leucopenie la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratați cu Erlotinib: o analiză sistematică și meta-analiză conforme cu prisma Medicament. 2015; 94 : e1719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Wang Z, Cai XJ, Chen LY și colab. Factori potențial asociați cu trombocitopenia indusă de chimioterapie pe bază de gemcitabină la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici. J Cancer Res Ther. 2018; 14 : S656 – S660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Li J, Yuan Z, Wang Q, Fan W, Zhang G. Meta-analiză a incidenței globale și a riscului de toxicitate hepatică indusă de inhibitori ALK în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Medicină (Baltimore) 2019; 98 : e13726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kelso GF, Porteous CM, Coulter CV și colab. Direcționarea selectivă a ubiquinonei redox-active către mitocondriile din celule: proprietăți antioxidante și antiapoptotice. J Biol Chem. 2001; 276 : 4588–4596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ferrer MD, Sureda A, Tauler P, Palacín C, Tur JA, Pons A. Deficiențele limfocitelor de protecție antioxidantă mitocondrială în porfirii pestrițe sunt însoțite de producerea unor specii reactive de oxigen mai inductibile și daune ADN. Fr J Haematol. 2010; 149 : 759–767. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ohta S. Hidrogenul molecular ca un antioxidant nou: prezentare generală a avantajelor hidrogenului pentru aplicații medicale. Metode Enzymol. 2015; 555 : 289–317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigația efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind imagistica prin rezonanță magnetică dependentă de nivelul oxigenării din sânge. Jpn J Radiol. 2011; 29 : 503–512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile ovariene induse de chimioterapie prin reglarea stresului oxidativ. Exp Ther Med. 2015; 10 : 2277–2282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K și colab. Hidrogenul molecular atenuează exacerbarea indusă de gefitinib a leziunilor pulmonare acute provocate de naftalină, prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. Laboratorul Invest. 2019; 99 : 793-806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Ono H, Nishijima Y, Ohta S și colab. Tratamentul prin inhalare a gazelor cu hidrogen în infarctul cerebral acut: un studiu clinic controlat randomizat privind siguranța și neuroprotecția. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26 : 2587–2594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Asanuma H, Kitakaze M. Studiu translațional al inhalării cu hidrogen gazos ca adjuvanți ai terapiei de reperfuzie pentru infarctul miocardic acut. Circ J. 2017; 81 : 936–937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Zhai Y, Zhou X, Dai Q, Fan Y, Huang X. Serul salin bogat în hidrogen ameliorează leziunile pulmonare asociate cu ligatura cecală și sepsisul indus de puncție la șobolani. Exp Mol Pathol. 2015; 98 : 268-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Sun Q, Cai J, Liu S și colab. Serul salin bogat în hidrogen oferă protecție împotriva leziunilor pulmonare hiperoxice. J Surg Res. 2011; 165 : e43-49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Liu S, Liu K, Sun Q și colab. Consumul de apă cu hidrogen reduce leziunile pulmonare acute induse de paraquat la șobolani. J Biotehnologie Biomed. 2011; 2011 : 305086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Fang Y, Fu XJ, Gu C și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor pulmonare acute induse de arsuri extinse la modelul de șobolan. J Burn Care Res. 2011; 32 : e82 – e91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Xiao M, Zhu T, Wang T, Wen FQ. Soluția salină bogată în hidrogen reduce remodelarea căilor respiratorii prin inactivarea NF-κB într-un model murin de astm. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17 : 1033–1043. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Liu Z, Geng W, Jiang C și colab. Serul salin bogat în hidrogen inhibă boala pulmonară obstructivă cronică indusă de fumul de tutun prin ameliorarea inflamației căilor respiratorii și a hipersecreției de mucus la șobolani. Exp Biol Med (Maywood) 2017; 242 : 1534–1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Liu X, Ma C, Wang X și colab. Administrarea concomitentă de hidrogen încetinește dezvoltarea bolii pulmonare asemănătoare BPOC într-un model de șobolan indus de fumul de țigară. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12 : 1309–1324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M și colab. Apa pură bogată în hidrogen previne emfizemul pulmonar indus de fumul de țigară la șoarecii knock-out SMP30. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 492 : 74–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile cardiace și hepatice la modelul de șobolan doxorubicină prin inhibarea inflamației și apoptozei. Mediatori Inflamm. 2016; 2016 : 1320365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Lu S, Chen Z, Hu C și colab. Nedaplatin plus Docetaxel versus Cisplatin plus Docetaxel ca chimioterapie de primă linie pentru carcinomul celular scuamos avansat al plămânului – un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază III. J Thorac Oncol. 2018; 13 : 1743–1749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Choi YW, Jeon SY, Jeong GS și colab. Ștergerea exonului EGFR 19 este asociată cu supraviețuirea generală favorabilă după terapia de primă linie cu gefitinib la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici. Sunt J Clin Oncol. 2018; 41 : 385-390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Reck M. Pembrolizumab ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-cu celule mici. Imunoterapie. 2018; 10 : 93–105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Liou GY, Storz P. Specii reactive de oxigen în cancer. Rez. Radicale libere. 2010; 44 : 479–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG și colab. Modularea ROS pentru a depăși rezistența multidrog în cancer. Actualizare rezistență la droguri. 2018; 41 : 1–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fukuda KI, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalarea hidrogenului gazel suprimă leziunile hepatice cauzate de ischemie / reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 : 670-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Tan YC, Xie F, Zhang HL și colab. Soluția salină bogată în hidrogen atenuează insuficiența hepatică postoperatorie după hepatectomie majoră la șobolani. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014; 38 : 337-345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liu Y, Yang L, Tao K și colab. Efectele protectoare ale soluției saline îmbogățite cu hidrogen asupra leziunilor de reperfuzie a ischemiei hepatice prin reducerea stresului oxidativ și a eliberării de HMGB1. BMC Gastroenterol. 2014; 14 : 12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Zhou P, Lin B, Wang P și colab. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate acute induse de radiații la șobolani. J Radiat Res. 2019; 60 : 17–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zheng X, Mao Y, Cai J și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva ischemiei intestinale / leziunilor de reperfuzie la șobolani. Radical Res. 2009; 43 : 478–484. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Chen H, Sun YP, Hu PF și colab. Efectele serului salin bogat în hidrogen asupra modificărilor contractile și structurale ale intestinului induse de ischemie-reperfuzie la șobolani. J Surg Res. 2011; 167 : 316-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Shigeta T, Sakamoto S, Li XK și colab. Injecția luminală de soluție bogată în hidrogen atenuează leziunile de ischemie-reperfuzie intestinală la șobolani. Transplantul. 2015; 99 : 500–507. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Liu X, Chen Z, Mao N, Xie Y. Protectorul hidrogenului asupra ulcerațiilor gastrice induse de stres. Int Immunopharmacol. 2012; 13 : 197–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhang JY, Wu QF, Wan Y și colab. Rolul de protecție al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor mucoasei gastrice induse de aspirină la șobolani. World J Gastroenterol. 2014; 20 : 1614–1622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Kasuyama K, Tomofuji T, Ekuni D și colab. Apa bogată în hidrogen atenuează parodontita experimentală la un model de șobolan. J Clin Periodontol. 2011; 38 : 1085–1090. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Yoneda T, Tomofuji T, Kunitomo M, și colab. Efectele preventive ale consumului de apă bogată în hidrogen asupra stresului oxidativ gingival și a resorbției osoase alveolare la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Nutrienți. 2017; 9 : 64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Zhao S, Mei K, Qian L și colab. Efectele terapeutice ale soluției bogate în hidrogen asupra anemiei aplastice in vivo. Cell Physiol Biochem. 2013; 32 : 549-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takeuchi S, Wada K, Nagatani K, Osada H, Otani N, Nawashiro H. Hidrogenul poate inhiba agregarea plachetară indusă de colagen: un studiu ex vivo și in vivo. Intern Med. 2012; 51 : 1309–1313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. McCarty MF. Beneficiile potențiale și riscurile mediului de grelină ale apei cu hidrogen. Ipoteze Med. 2015; 84 : 350–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. Inhalarea hidrogenului a ameliorat leziunea cerebrală mediată de celulele mastocitare după hemoragia intracerebrală la șoareci. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266–1275. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Shao A, Wu H, Hong Y și colab. Soluție salină bogată în hidrogen atenuată leziuni cerebrale precoce induse de hemoragia subarahnoidiană la șobolani prin suprimarea răspunsului inflamator: posibilă implicare a căii NF-kappaB și a inflammasomului NLRP3. Mol Neurobiol. 2016; 53 : 3462–3476. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X și colab. Calea factorului nuclear-κB / Bcl-XL este implicată în efectul protector al soluției saline bogate în hidrogen asupra creierului în urma hemoragiei experimentale subarahnoidiene la iepuri. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Fu Y, Ito M, Fujita Y și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de 6-hidroxidopamină la un model de șobolan al bolii Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 : 81-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Fujita K, Seike T, Yutsudo N și colab. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică la modelul 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al șoarecelui bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 : e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen îmbunătățește funcția de memorie într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta prin reducerea stresului oxidativ. Brain Res. 2010; 1328 : 152–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Wang C, Li J, Liu Q și colab. Soluția salină bogată în hidrogen reduce stresul oxidativ și inflamația prin inhibarea activării JNK și NF-kappaB într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta. Neurosci Lett. 2011; 491 : 127–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul cu hidrogen inhibă progresia cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Biomed Pharmacother. 2018; 104 : 788–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca o nouă terapie medicală. Hepatogastroenterologie. 2012; 59 : 1026-1032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ohta S. Progrese recente către medicina hidrogenului: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–2252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială remarcabilă cu semnificație clinică. Med Gas Res. 2013; 3 : 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Medical Gas Research sunt oferite aici, prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7885710/

Efectul krestinei polizaharida K  (PSK)  ca tratament adjuvant asupra prognosticului după radioterapie radicală la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici.

 1993 septembrie; 13 (5C): 1815-20.

1
Departamentul de Radiologie și Oncologie Radiativă, Școala de Medicină a Universității Gunma, Japonia.

Abstract

Din 1976 până în 1985, 185 de pacienți cu cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiile I-III au fost tratați cu radioterapie definitivă în Spitalul Universitar Gunma. Ca urmare a analizei supraviețuitorilor de lungă durată tratați cu radioterapie, condițiile adecvate ale pacienților pentru radioterapie radicală au fost următoarele: 1) stadiul I sau II, și unele etape III, 2) în ceea ce privește carcinomul epidermoid de tip histologic sau adenocarcinom bine diferențiat, 3) în ceea ce privește siturile primare, lobul superior și segmentul superior al lobului inferior, 4) doza optimă a fost de 60-70 Gy, 5) dimensiunea câmpurilor de radiații date> 40Gy a fost de 100 cm2 sau mai puțin și 6) starea gazdă a fost satisfăcătoare (utilizarea combinată BRM).

În special, ca urmare a administrării PSK ca tratament adjuvant la pacienții cu carcinom epidermoid al plămânului care prezintă o contracție tumorală satisfăcătoare după radioterapie, rata de supraviețuire de cinci ani a pacienților cu boală în stadii I sau II, precum și stadiul III a fost de 39% și respectiv 22%, comparativ cu 16% și 5% din grupul neadministrat. Aceste diferențe sunt semnificative statistic. Deși în viitor este prevăzută o îmbunătățire a rezultatelor tratamentului cu utilizarea combinată a BRM-urilor adecvate, atunci când sunt planificate studii clinice pentru BRM combinat și radioterapie, subiecții trebuie să fie pacienți cu regresie tumorală satisfăcătoare după radioterapie.

PMID: 
8267386
[Indexat pentru MEDLINE]

Meta-analiza incidenței și a riscului de apariție a evenimentelor adverse grave și a evenimentelor adverse fatale cu monoterapia cu crizotinib la pacienții cu CANCER PULMONAR FARA CELULE MICI NSCLC pozitivi la ALK .

Abstract

FUNDAL:

Numeroase studii clinice arată că crizotinibul are o eficacitate promițătoare pentru pacienții cu cancer pulmonar cu celule limfom kinază ( ALK ) pozitiv non-cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC), care declanșează substituirea chimioterapiei tradiționale a fi standardul curent de primă linie de tratament pentru acești pacienți. În schimb, puține rapoarte analizează în mod sistematic toxicitatea crizotinibului.Astfel, am efectuat o primă meta-analiză pentru a determina riscul evenimentelor adverse grave asociate cu crizotinib și al evenimentelor adverse fatale (FAE) la pacienții cu NSCLC pozitivi la ALK .

MATERIALE SI METODE:

O cercetare literară sistematică a fost efectuată până în decembrie 2016 pentru a identifica studiile clinice care au raportat monoterapia cu crizotinib la pacienții cu NSCLC pozitivi la ALK. Datele privind SAEs și FAE asociate cu crizotinib au fost extrase din fiecare studiu și s-au reunit pentru a determina incidența și riscul global. Efectele randomizate sau modelele cu efecte fixe au fost efectuate pentru a calcula incidența sumară, riscul relativ (RR) și IC 95%, pe baza eterogenității studiilor incluse.

REZULTATE:

Au fost incluși 1.924 pacienți din 11 studii clinice. Incidența totală a SAE și FAE cu crizotinib a fost de 19,9% (IC 95%, 14,1% până la 23,7%, P <0,001) și 1,4% (CI 95%, respectiv 0,9% până la 2,1%, P <0,001). Între timp, pacienții asiatici au o incidență mai mică a SAE (11,5%, CI 95%: 7,9% până la 16,5%). Cu toate acestea, nu au fost detectate diferențe semnificative de SAE (RR: 0,97, 95% CI, .

CONCLUZII:

Crizotinibul nu poate crește riscul de SAE și FAE la pacienții cu NSCLC pozitiv ALK comparativ cu chimioterapia.

 2017 iunie 17; 8 (43): 75372-75380. doi: 10.18632 / oncotarget.18536. eCollecție 2017 Sep 26.
Meta-analiza incidenței și a riscului de apariție a evenimentelor adverse grave și a evenimentelor adverse fatale cu monoterapia cu crizotinib la pacienții cu NSCLC pozitivi la ALK .
Zhu Q 1 , Hu H 2 , Jiang F 3 , Guo CY 3 , Yang XW 4 , Liu X 3 , Kuang YK 2, 3 .

1
Departamentul de Bioterapie, Sun Yat-sen Universitatea Cancer Center, Guangzhou 510060, Guangdong, China.
2
Departamentul de Chirurgie Toracică, Colegiul Medical din Nanchang University, Nanchang 330000, Jiangxi, China.
3
Departamentul de Chirurgie Toracică, Spitalul Tumor din provincia Jiangxi, Nanchang 330006, Jiangxi, China.
4
Departamentul de Cancer Pulmonar Center, Spitalul Prima Poporului Chenzhou, Chenzhou 423000, Hunan, China.

 

PMID: 
29088872 
PMCID: 
PMC5650427 
DOI: 
10.18632 / oncotarget.18536

Administrarea intravenoasă a vitaminei C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri

Abstract

 

Studiile clinice precoce au arătat că doza mare de vitamina C, administrată pe cale intravenoasă și orală, poate îmbunătăți simptomele și poate prelungi viața la pacienții cu cancer terminal. Studiile dublu-orb controlate cu placebo privind terapia cu vitamina C pe cale orală nu au arătat niciun beneficiu. Dovezi recente arată că administrarea orală a dozei maxime tolerate de vitamina C (18 g / zi) produce concentrații plasmatice maxime de numai 220 pmol / l, în timp ce administrarea intravenoasă a aceleiași doze produce concentrații plasmatice de aproximativ 25 de ori mai mari. Doze mai mari (50-100 g) administrate intravenos pot determina concentrații plasmatice de aproximativ 14 000 μmol / L. La concentrații de peste 1000 μmol / l, vitamina C este toxică pentru unele celule canceroase, dar nu pentru celulele normale in vitro. 

Am găsit 3 cazuri bine documentate de cancer avansat, confirmate de revizuirea histopatologică, unde pacienții au avut timpi de supraviețuire neașteptat de lungi după administrarea unei doze mari de vitamina C intravenos. Am examinat detaliile clinice ale fiecărui caz, conform liniilor directoare din seria Best Case of National Cancer Institute (NCI). Tumorile patologice au fost verificate de către patologi la NCI, care nu știau diagnosticul sau tratamentul. Având în vedere constatările farmacocinetice clinice recente și dovezile in vitro ale mecanismelor antitumorale, aceste rapoarte de caz indică faptul că rolul terapiei cu vitamina C intravenoasă în doze mari în tratamentul cancerului trebuie reevaluat.

 

Treizeci de ani în urmă Cameron, Campbell și Pauling au raportat efectele benefice ale terapiei cu doze mari de vitamină C (acid ascorbic) pentru pacienții cu cancer terminal. Studiile clinice randomizate dublu-orb, ulterioare, efectuate la Clinica Mayo, nu au dat nici un beneficiu, 5 , 6 , iar rolul vitaminei C în tratamentul cancerului a fost aruncat de oncologii de masă. 7 , 8 Vitamina C continuă totuși să fie utilizată ca terapie alternativă de cancer. 9 , 10

 

Distincția cheie între medicina convențională, științifică și terapia alternativă este prezența sau absența plauzibilității științifice. În medicina convențională, eficacitatea tratamentului este dovedită prin studiile clinice efectuate în mod corespunzător. Multe tratamente sunt încă folosite dacă există dovezi moderate, deși neconcludente, de eficacitate („plauzibilitatea clinică”), mai ales atunci când raționamentul tratamentului este de acord cu faptele biologice (conferind „plauzibilitate biologică”). 11 Vitamina C este o terapie alternativă pentru cancer, deoarece rezultatele obținute în studiile inițiale care au sugerat un beneficiu clinic nu au fost confirmate de studiile clinice controlate, iar ideea că doza mare de vitamina C a fost selectiv toxică pentru celulele canceroase a fost improbabilă din punct de vedere biologic.

 

Sunt disponibile noi informații referitoare la plauzibilitatea biologică. Deși în studiile clinice Cameron-Pauling și Mayo au fost utilizate doze similare de vitamina C, studiile Cameron-Pauling au combinat administrarea intravenoasă și orală, în timp ce studiile clinice Mayo au utilizat doar administrarea orală. 1 ,2 , 12  14 

Modelarea recentă a farmacocineticii 15 indică faptul că administrarea pe cale orală, chiar și dozele foarte mari și frecvente de vitamina C vor crește concentrațiile plasmatice doar modest, de la 70 μmol / L la maximum 220 μmol / L, în timp ce administrarea intravenoasă crește concentrațiile plasmatice de până la 14 000 μmol / l. Concentrațiile de 1000-5000 μmol / l sunt selectiv citotoxice pentru celulele tumorale in vitro, 16-20 , iar dovezile emergente indică faptul că acidul ascorbic la concentrații obținute numai pe cale intravenoasă poate funcționa ca un pro-medicament pentru administrarea peroxidului de hidrogen în țesuturi. 20 

Datele biologice in vitro și datele farmacocinetice clinice conferă plauzibilității biologice noțiunii că vitamina C ar putea afecta biologia cancerului și poate explica parțial rezultatele negative ale studiilor clinice Mayo. 13 , 15 , 21 , 22 Astfel, s-au acumulat suficiente dovezi, nu pentru a folosi vitamina C ca tratament pentru cancer, ci pentru a explora în continuare conceptul terapeutic. O modalitate de a crește plauzibilitatea clinică a terapiilor alternative de cancer este o raportare riguroasă și bine documentată a cazurilor, așa cum este prevăzută în Ghidul pentru cel mai bun caz din cadrul Institutului Național al Cancerului din SUA (NCI) ( http://www3.cancer.gov/occam/bestcase .html ). 23 , 24Aceste serii de cazuri ar putea identifica terapii alternative care merită investigații suplimentare. 23 , 24

 

Au apărut rapoarte de cazuri privind răspunsurile aparente prin afecțiuni maligne la terapia cu vitamina C intravenoasă, 25-30 inclusiv cele ale celor 2 din cei 3 pacienți prezentați mai jos. 25 , 26 Cu toate acestea, acestea au fost raportate fără detalii suficiente sau cu o monitorizare incompletă pentru evaluare și fără a se conforma recomandărilor NCI Best Case Series. De asemenea, acestea nu aveau o confirmare patologică obiectivă, care reprezintă un pilon al liniilor directoare ale NCI. În acest articol, folosim recomandările NCI Best Case Series pentru a raporta 3 cazuri de pacienți cu boală malignă progresivă, care au primit terapia cu vitamina C intravenoasă ca singura lor terapie semnificativă de cancer și ale căror cursuri clinice au fost neobișnuit de favorabile. Materialul original de diagnostic obținut înainte de tratamentul cu vitamina C a fost revăzut de către patologi de la Institutul Național de Sănătate (NIH), care nu cunoștea diagnosticele și tratamentele.

 

Pacientul 1

 

Acest caz a fost raportat anterior, dar fără o urmărire pe termen lung, fără detalii și fără confirmare patologică independentă. 25 , 26 O femeie de 51 de ani a fost găsită în august 1995 pentru a avea o tumoare care implică rinichiul stâng. La nefrectomie, în septembrie 1995, s-a demonstrat că este vorba despre un carcinom al celulelor renale de 9 cm în diametru, cu trombii care se extind în venă renală. Rezultatele radiografiei toracice au fost normale și nu a existat nici o dovadă de boală metastatică la scanarea CT a pieptului și a abdomenului. În martie 1996, o scanare CT a pieptului a indicat mai multe mase noi, mici, rotunjite și bine definite ale țesuturilor moi, cu un diametru mai mare de 5 mm; acestea au fost considerate compatibile cu cancerul metastatic. În noiembrie 1996 radiografia toracică a scos la iveală mai multe leziuni cu cannon ( fig.1 ).

 

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 17FF1.jpg

 

Figura 1: Radiografia toracică, noiembrie 1996, aproximativ o lună după începerea tratamentului cu vitamina C intravenos. Cancerul de leziuni sunt evidente în ambele câmpuri pulmonare, după cum indică săgețile și liniile.

 

Pacientul a refuzat tratamentul alopat/convențional pentru cancer și, în schimb, a ales să primească o doză mare de vitamină C administrată intravenos la o doză de 65 g de două ori pe săptămână începând din octombrie 1996 și continuând timp de 10 luni. De asemenea, a utilizat alte terapii alternative: extract de proteine ​​timus, N-acetilcisteină, niacinamidă și extract întreg tiroidianTabelul 1 ). În iunie 1997 rezultatele radiografiei toracice au fost normale, cu excepția unei singure anomalii rămase în câmpul pulmonar stâng, eventual o cicatrice pulmonară ( Fig.2 ).

 

tabelul 1

 

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 17TT1.jpg

 

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 17FF2.jpg

 

Figura 2: Radiografia pieptului, iunie 1997, care arată regresia leziunilor; săgeata indică o anomalie reziduală.

 

În octombrie 2001, o nouă masă de 3,5 cm în diametrul pulmonului drept anterior a fost detectată pe radiografie. O biopsie transtoracică a evidențiat carcinom cu celule mici a plămânului. Pacientul a optat pentru injecții cu vitamina C intravenos. Masa pulmonară a rămas constantă în mărime în radiografia efectuată în mai și august 2002, dar a crescut la 4 cm în opiniile luate în octombrie 2002. La începutul lunii noiembrie s-a dezvoltat hiponatremia. Două săptămâni mai târziu, pacientul a fost internat în spital cu distensie și constipație abdominală. Studiile la bariu au relevat tranzit lent, dar nu obstrucție intestinală.Rezultatele unei scanări CT a abdomenului au fost normale. A murit la scurt timp după aceea și nu a fost efectuată autopsia. Analiza histopatologică a tumorii renale primare la NIH a confirmat diagnosticul carcinomului renal cu celule clare, de tip III / IV, cu cel mai mare diametru de 6,5 cm. Tumoarea a implicat vena renală și grăsimea perinefrică hilară. Analiza patologică a specimenului de biopsie tumorală pulmonară din octombrie 2001 nu a fost efectuată la NIH. Patologii locali au diagnosticat acest specimen ca indicând cancer pulmonar cu celule mici și nu carcinom renal metastatic recurent.

 

Acest caz descrie regresia cancerului pulmonar metastatic pulmonar la un pacient care primește o doză mare de vitamina C cu administrare intravenoasă. Conform recomandărilor NCI Best Case Series, credibilitatea acestui caz ar fi crescută prin dovada biopsiei că nodulii pulmonari bilaterale de cannonball multiplicați cu încetinire la acest pacient cu carcinom renal cunoscut cunoscut au fost de fapt maligni. Cu toate acestea, în acest caz, caracteristicile clinice și evoluția leziunilor pulmonare, în absența infecțiilor bacteriene sau a altor boli sistemice, fac orice alt diagnostic puțin probabil. Clinicianul care a participat la pacient a considerat o biopsie de confirmare a fi inutilă și inadecvată în acest context. O explicație alternativă plauzibilă la concluzia că cancerul de celule renale metastatice a acestui pacient a răspuns la terapia cu vitamina C intravenos este că tumorile au regresat în mod spontan. Regresia spontană a fost raportată în cazul cancerului de celule renale, dar este rară, aparând în mai puțin de 1% din cazuri și de obicei după nefrectomie, radiații la tumora primară sau embolizarea tumorii primare. 31 , 32 Aici, boala metastatică a apărut la câteva luni după nefrectomie, mai degrabă decât regresarea ca răspuns la aceasta.De asemenea, cancerul primar a fost de grad III / IV nuclear și a implicat vena renală, factori asociați cu un prognostic extrem de nefavorabil. 31

 

De remarcat, la mai mult de 4 ani după oprirea tratamentului cu vitamina C intravenos și cu remiterea completă a cancerului de celule renale, a fost diagnosticat cancerul pulmonar primar cu celule mici la acest pacient, care a fost un fumător cu țigări de lungă durată. Al doilea cancer nu a răspuns la terapia cu doze mari de vitamina C. Din istoricul clinic apare că tumora a rămas o dimensiune constantă timp de multe luni și probabil a progresat lent până la moartea ei la aproximativ un an de la diagnostic, în ciuda reluării tratamentului cu vitamina C intravenos.

 

Pacientul 2

 

Un bărbat în vârstă de 49 de ani a prezentat medicului său în 1996 hematurie și a fost găsit la cistoscopie pentru a avea o tumoare primară a vezicii urinare cu multiple tumori prin satelit care se extind 2-3 cm în jurul acestuia. Rezecția transuretrală a tumorii primare și a sateliților acesteia din jurul tumorii a fost efectuată până când s-a atins mușchiul aparent normal și baza de tumori a fost fulgurată. Pacientul a refuzat chimioterapia sistemică sau intravesicală sau radioterapia și, în schimb, a ales tratamentul cu vitamina C intravenos. El a primit 30 g de vitamina C de două ori pe săptămână timp de 3 luni, urmat de 30 g o dată la 1-2 luni timp de 4 ani, intercalat cu perioade de 1-2 luni în timpul cărora a avut perfuzii mai frecvente.Analiza histopatologică la NIH a arătat că un carcinom cu celule tranzitorii papillar de grad 3/3 invadează muscularis propria. Acum, la 9 ani după diagnosticare, pacientul este în stare bună de sănătate fără simptome de reaparitie sau metastaze. Pacientul a utilizat următoarele suplimente: extract botanic, sulfat de condroitină, picolinat de crom, ulei de in, sulfat de glucozamină, acid a-lipoic, Lactobacillus acidophilus și L. rhamnosus și seleniu ( Tabelul 2 ).

 

seleniu 2

 

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 17TT2.jpg

 

Deschideți într-o fereastră separată

 

Îndepărtarea integrală sau parțială a vezicii urinare este tratamentul standard pentru cancerul vezicii urinare în stadiul T2 (muschi invaziv), deoarece prezența invaziei musculare pare a fi cel mai bun predictor al comportamentului agresiv. Atunci când sunt tratați doar local, ca și în acest caz, cancerul vezical cu celule tranzitorii invazive se dezvoltă aproape invariabil în boală locală sau metastatică aparentă clinic într-o perioadă scurtă de timp. 33-35 Există rapoarte de rezecție tumorală transuretrală care sunt oferite ca terapie inițială unică la pacienții atent selectați cu boală T2. Într-un raport, 20% dintre pacienții cu cancer de vezică musculară invazivă tratați numai cu rezecție transuretrală au rămas fără boli recurente după 3-7 ani de urmărire. Cu toate acestea, o astfel de terapie minimală este considerată o opțiune numai atunci când cancerul este izolat, bine definit și complet excizat, așa cum este documentat de evaluarea patologică, 37 întimp ce acest pacient a prezentat tumori multiple și invazie musculară asociată.

 

Pacientul 3

 

Acest caz a fost raportat anterior, dar fără detalii și fără confirmare patologică independentă. 26 , 30 O femeie în vârstă de 66 de ani a fost găsită în ianuarie 1995 pentru a avea o masă paraspinală stângă mare mediană la nivelul mușchiului iliopsoas la nivelul L4-5. La imagistică, masa măsurată este de 3,5-7 cm transversal și 11 cm în direcția craniocaudală, cu dovezi de extindere a mușchiului paraspinal posterior și a invaziei osoase. Rezultatele radiografiei toracice au fost normale. O probă de biopsie deschisă a fost diagnosticarea unui limfom difuz cu celule mari B. Oncologul pacientului a recomandat radioterapia locală și chimioterapia. Deși a fost de acord cu un curs de 5 săptămâni de radioterapie locală, pacientul a refuzat chimioterapia, alegând în schimb să primească vitamina C intravenos. A primit 15 g de vitamina C de doua ori pe saptamana timp de aproximativ 2 luni, 15 g o data la doua ori pe saptamana timp de aproximativ 7 luni si apoi 15 g o data la 2-3 luni pentru aproximativ 1 an. Aceasta a inceput la jumatatea lunii ianuarie 1995 concomitent cu radioterapia, care a fost data ca AP / PA paralel opuse 18 MEV raze X si intre 1-18 si 2-28-95, 5040 Centi Gray in 28 de fractiuni livrate la mijlocul- planul corpului cu încărcare 3: 2 din spate.În acest moment, un ganglion limfatic stâng axilar de 1 cm în diametru și un ganglion limfatic axial drept cu diametru de 1,5 cm au fost palpabile.

 

Două săptămâni mai târziu, la începutul lunii februarie 1995, ganglionii limfatici axilari drept și stâng au rămas palpabili, iar un nou limf ganglionar cervical de 1 cm diametru și un nou limf ganglionar supraclavicular mai mare de 1 cm au fost evidente în examinarea fizică. Terapia cu vitamina C intravenoasă a continuat. Trei săptămâni mai târziu, ganglionii limfatici supraclaviculari și cervicali nu mai erau palpabili, nodul axilar stâng a dispărut, iar nodul axilar drept a scăzut în dimensiune la mai puțin de 1 cm. După încă 3 săptămâni, la mijlocul lunii martie 1995, nu a existat limfadenopatie în gât și nici o limfadenopatie axilară palpabilă. La sfârșitul lunii aprilie 1995, a fost detectat un nou limf ganglionar cervical stâng și revizuirea histopatologică a identificat un eșantion de biopsie identice cu tumoarea inițială.Pacientul a refuzat încă o dată chimioterapia și a continuat programul de injecții cu vitamina C intravenos.Două luni mai târziu, în iunie 1995, a fost marcată limfadenopatia supraclaviculară la stânga de 3 cm, cu ganglioni axilari drepți, dar fără adenopatie în axila stângă. Patru luni mai târziu, în octombrie 1995, un singur nod submandibular drept a fost palpabil, dar supraclaviculul și toate celelalte zone, inclusiv axilile, nu aveau ganglioni limfatici palpabili. În mai 1996 a fost prezent un nod anterior cervical anterior, de 1,5 cm, dar nu a existat altă adenopatie. Terapia cu vitamina C intravenoasă a continuat până la sfârșitul lunii decembrie 1996, moment în care pacientul era în stare normală de sănătate și nu avea semne clinice de limfom. Pacientul rămâne în starea de sănătate normală la 10 ani după diagnosticarea limfoamelor cu celule B difuze mari, care nu au primit niciodată chimioterapie. Pacientul a folosit produse adiționale: beta-caroten, bioflavonoide, condroitin sulfat, coenzima Q 10 , dehidroepiandrosteron, supliment suplimentar cu vitamine, N-acetilcisteină, supliment botanic și tablete de bismutTabelul 3 ). Examinarea histopatologică a masei paraspinal inițiale la NIH a confirmat un limfom difuz de celule B mari în stadiul III, cu o rată mitotică intensă.

 

Tabelul 3

 

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație etc. Numele obiectului este 17TT3.jpg

 

Deschideți într-o fereastră separată

 

Pacienții cu limfom de celule B difuze cu stadiul III netratat au un prognostic prost. Acest caz, ca și cel precedent, este neobișnuit prin faptul că pacientul a refuzat chimioterapia, ceea ce ar fi putut genera o remitere pe termen lung. Se pare, totuși, că a intervenit o vindecare în legătură cu perfuzii intravenoase cu vitamina C.

 

Discuţie

 

Aceste cazuri au fost analizate în conformitate cu cel mai bun caz din seria NCI, care raportează și interpretează răspunsurile aparente la terapiile alternative. 23 , 24 În afară de implicațiile sale în ceea ce privește vitamina C, acest articol ilustrează utilizarea abordării Best Case Series în evaluarea plauzibilității clinice a terapiilor noi. Nici una din aceste cazuri nu oferă o dovadă definitivă că terapia cu vitamina C intravenos a fost responsabilă pentru cursul clinic neobișnuit de favorabil al pacientului. Este adesea dificil să se demonstreze definitiv că un anumit tratament este responsabil pentru un rezultat clinic specific. Când tratamentul este neortodox, explicațiile alternative, chiar dacă sunt foarte puțin probabile, tind să fie preferate. Cu toate acestea, deși nu oferă motive pentru susținerea terapiei intravenoase cu vitamina C ca tratament al cancerului, aceste cazuri sporesc plauzibilitatea clinică a noțiunii că vitamina C administrată intravenos ar putea avea efecte asupra cancerului în anumite circumstanțe.

 

Plauzibilitatea generală a acidului ascorbic administrat intravenos ca terapie împotriva cancerului este îmbunătățită prin cunoștințe recente privind farmacocinetica clinică și citotoxicitatea specifică cancerului in vitro a vitaminei C. 15-20 Datele farmacocinetice arată că administrarea orală a vitaminei C are ca rezultat concentrații plasmatice și celulare bine controlate . Subiecții care consumă 200-300 mg pe zi de vitamina C în 5 sau mai multe porții zilnice de fructe și legume au concentrații plasmatice la starea de echilibru la nivele de aproximativ 70-80 μmol / L. 40 , 41 

Chiar și cu doze orale maxime tolerate de 3 g la fiecare 4 ore, concentrațiile plasmatice maxime sunt estimate să nu depășească 220 μmol / L.

Administrarea intravenoasă a vitaminei C depășește controlul strictă timp de câteva ore, până la revenirea homeostaziei prin excreție renală. În funcție de doză și de viteza de perfuzare, concentrațiile plasmatice maxime obținute intravenos sunt estimate a ajunge la 14 000 μmol / l, iar concentrațiile peste 2000 μmol / L pot persista câteva ore. Date emergente in vitro arată că acidul ascorbic extracelular ucide selectiv unele cancere, dar nu celule normale prin generarea de peroxid de hidrogen. 20 Moartea este mediată exclusiv de ascorbatul extracelular, la concentrații farmacologice care pot fi obținute numai prin administrare intravenoasă. Vitamina C poate servi ca un pro-medicament pentru administrarea peroxidului de hidrogen la țesuturile extravazale, dar fără prezența peroxidului de hidrogen în sânge. Aceste date sunt în concordanță cu farmacocinetica clinică a vitaminei C administrată intravenos. 15 De remarcat, doar o minoritate de pacienți cu cancer raportată de Cameron și colegi au răspuns la terapia intravenoasă și orală cu vitamina C, 1-4 și nu toate celulele canceroase au fost ucise de acid ascorbic in vitro. 20 Analiza suplimentară de bază a concentrațiilor farmacologice ale vitaminei C în medierea deceselor celulare va facilita descoperirea mecanismelor responsabile de sensibilitate și rezistență in vitro și in vivo. Pe baza datelor emergente clinice și in vitro, studiile clinice de fază incipientă ale terapiei cu vitamina C intravenoasă și în combinație cu chimioterapia convențională se află în prezent în faza de planificare și execuție, incluzând o fază formală I în curs de desfășurare la Universitatea McGill.(in 2006 and a fost publicat articolul de fata) 42-44

 

Cazurile raportate aici nu demonstrează că vitamina C a indus rezultatele pozitive observate. Acești pacienți au primit și alte terapii medicamentoase alternative. Spontana remisie a unor tumori poate să apară rar, deși cele 3 tipuri de cancer raportate aici sunt diferite. Acceptarea mai multor cazuri care se încadrează în recomandările NCI Best Case Series ar putea indica dacă vitamina C sau alți factori contribuie la astfel de remisiuni.

 

Este posibil ca aporturile ridicate de vitamina C să aibă toxicitate scăzută, cu excepția cazurilor în care există anumite condiții.: 45 , 46 Hemoliza intravasculară a fost raportată după administrarea masivă a vitaminei C la persoanele cu deficiență de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Administrarea unei doze mari de vitamina C la pacienții cu supraîncărcare sistemică cu fier poate crește absorbția de fier și reprezintă o contraindicație. 46 , 47 Acidul ascorbic este metabolizat la oxalat și au fost raportate 2 cazuri de nefropatie oxalată acută la pacienții cu insuficiență renală preexistentă, cărora li s-au administrat doze masive de vitamina C pe cale intravenoasă. 48 , 49 De aceea, pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență renală sunt supuși dializei, nu ar trebui să primească doze mari de vitamina C46 Este controversat dacă utilizarea în doze mari de vitamina C este asociată cu pietre la rinichi oxalat, iar pacienții cu hiperoxalurie sau antecedente de pietre la rinichi oxalat au o contraindicație relativă la medicamentele de înaltă calitate, doza de vitamina C. 46 Au fost raportate cazuri rare de hemoragie tumorală acută și necroză la pacienții cu cancer avansat în câteva zile de la începerea tratamentului cu doze mari de vitamina C, deși acest lucru nu a fost verificat în mod independent prin revizuirea patologică. 1 , 50 Deși hemoragia tumorală sugerează un potențial anticancerigen pentru ascorbat, există riscul pentru unii pacienți.

 

Cazurile raportate aici sunt de tumori confirmate de examenul histopatologic pentru a avea un prognostic slab, dar în schimb au avut remisii clinice lungi. Cele mai multe rapoarte de caz anterioare nu aveau confirmarea patologică independentă a tumorii și nu au respectat orientările NCI Best Case Series, ceea ce face dificilă interpretarea lor. Constatările recente arată că doar terapia cu vitamine C, intravenoasă înaltă, dar nu orală, are ca rezultat concentrații plasmatice foarte mari ale vitaminei C (de exemplu, 14 000 μmol / L). La aceste concentrații, vitamina este toxică pentru unele celule canceroase, posibil datorită faptului că, la aceste concentrații, vitamina este un pro-medicament pentru formarea peroxidului de hidrogen în lichidul extracelular. Datele acumulate oferă un anumit grad de plauzibilitate biologică și clinică la ideea că terapia cu vitamina C intravenoasă cu doze mari poate avea efecte anti-tumorale în anumite tipuri de cancer. Atunci când se iau în considerare toate datele disponibile, este necesar un studiu clinic suplimentar privind siguranța și eficacitatea vitaminei C intravenoase.

 

 

 

Recunoasteri

 

Scrierea acestei lucrări a fost susținută în parte de programul de cercetare Intramural al Institutului Național de Diabet și Boli Digestive și Rinichi, Institutul Național de Sănătate (Z01 DK 54506).Mergi la:

 

Note de subsol

 

Editorul ia

 

• Administrarea intravenoasă a dozei maxime tolerate de vitamina C produce concentrații plasmatice de 25 de ori mai mari decât cele obținute la administrarea pe cale orală a aceleiași doze. La concentrații mari în plasmă, vitamina C este toxică pentru unele celule canceroase, dar nu pentru celulele normale in vitro.

 

• Utilizând Ghidul pentru cel mai bun caz al Casei Naționale a Cancerului, autorii au revizuit 3 cazuri de cancer avansat în care pacienții au avut timpi de supraviețuire neașteptat de lungi după ce au primit terapie cu vitamina C intravenos.

 

Implicații pentru practică: Într-un context de plauzibilitate biologică și plauzibilitate clinică, este necesară o cercetare suplimentară a vitaminei C ca tratament pentru cancer.

 

Acest articol a fost revizuit de colegi.

 

Contribuitori: Sebastian Padayatty, Arie Katz și Mark Levine au scris primul proiect, Hugh Riordan a contribuit la achiziția de date, Stephen Hewitt a efectuat recenzii de patologie și John Hoffer a revizuit acest articol. Toți autorii au contribuit la conceperea, proiectarea și revizuirea critică a lucrării. Toți autorii au aprobat versiunea finală a lucrării, cu excepția lui Hugh Riordan. Hugh Riordan a murit înainte ca versiunea finală să fie acceptată, însă a revizuit și aprobat o versiune anterioară a lucrării.

 

Hugh D. Riordan a murit brusc în timpul pregătirii finale a acestui articol. Îl dedicăm memoriei.

 

Concurente: Nu au fost declarate.

 

Corespondența cu: Dr. Mark Levine, Secțiunea de Nutriție Moleculară și Clinică, Bldg. 10, Rm 4D52-MSC 1372, National Institutes of Health, Bethesda MD 20892-1372; vog.hin.liam@LkraMMergi la:

 

REFERINȚE

 

1. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic al suplimentelor cu acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact 1974; 9: 285-315. [ PubMed ]2. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcomul celulelor reticulului: regresie completă dublă indusă de terapia cu acid ascorbic în doze mari. Chem Biol Interact1975; 11: 387-93. [ PubMed ]3. Cameron E, Pauling L. Suportarea ascorbatului în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea duratei de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA 1976; 73: 3685-9.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]4. Cameron E, Pauling L. Suplimentar ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: reevaluarea prelungirii timpului de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA 1978; 75: 4538-42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]5. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, și colab. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamină C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med 1979; 301: 687-90.[ PubMed ]6. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET și colab. Doza mare de vitamina C comparativ cu placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut chimioterapie anterioară. O comparație dublu-orb randomizată. N Engl J Med 1985; 312: 137-41. [ PubMed ]7. Wittes RE. Vitamina C și cancer. N Engl J Med 1985; 312: 178-9. [ PubMed ]8. Golde DW. Vitamina C în cancer. Integr Cancer Ther 2003; 2: 158-9. [ PubMed ]9. Bernstein BJ, Grasso T. Prevalența utilizării complementare și alternative a medicamentelor la pacienții cu cancer. J ClinOncol 2001; 15: 1267-72. [ PubMed ]10. Cassileth BR, Deng G. Terapii complementare și alternative pentru cancer. Oncolog 2004; 9: 80-9. [ PubMed ]11. Hoffer LJ. Medicină complementară sau alternativă: nevoia de plauzibilitate. CMAJ 2003; 168: 180-2.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]12. Cameron E. Protocolul privind utilizarea vitaminei C în tratamentul cancerului. Med Ipoteze 1991; 36: 190-4. [ PubMed ]13. Padayatty SJ, Levine M. Reevaluarea ascorbatului în tratamentul cancerului: dovezi emergente, minți deschise și serendipitate. J Am Coll Nutr 2000; 19: 423-5. [ PubMed ]14. Padayatty SJ, Levine M. Noi perspective asupra fiziologiei și farmacologiei vitaminei C. CMAJ 2001; 164: 353-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]15. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, și colab. Vitamina C farmacocinetică: implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med 2004; 140: 533-7. [ PubMed ]16. Benade L, Howard T, Burk D. Uciderea sinergică a celulelor carcinomului ascitic Ehrlich prin ascorbat și 3-amino-1,2,4-triazol. Oncology 1969; 23: 33-43. [ PubMed ]17. Bram S, Froussard P, Guichard M, și colab. Vitamina C toxicitate preferențială pentru celulele maligne de melanom. Natura 1980; 284: 629-31. [ PubMed ]18. Leung PY, Miyashita K, Young M, și colab. Efectul citotoxic al ascorbatului și al derivaților săi asupra liniilor celulare maligne și ne-maligne. Anticancer Res 1993; 13: 475-80. [ PubMed ]19. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, și colab. Citotoxicitatea ascorbatului, a acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro ale fibrelor goale. Br J Cancer 2001; 84: 1544-50. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]20. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, și colab. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci SUA 2005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]21. Padayatty SJ, Levine M. Vitamina C și microcirculația coronariană. Circulație 2001; 103: E117. [ PubMed ]22. Hoffer LJ. Dovada versus plauzibilitatea: reguli de angajament pentru lupta pentru evaluarea terapiilor alternative de cancer. CMAJ 2001; 164: 351-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]23. White JD. Medicină complementară și alternativă de cercetare: o perspectivă a Institutului Național al Cancerului. Semin Oncol 2002; 29: 546-51. [ PubMed ]24. Nahin RL. Utilizarea celei mai bune serii de cazuri pentru a evalua terapiile complementare și alternative pentru cancer: o revizuire sistematică. Semin Oncol 2002; 29: 552-62. [ PubMed ]25. Riordan HD, Jackson JA, Riordan NH, și colab. Doza mare de vitamina C intravenoasă în tratamentul unui pacient cu carcinom renal al celulelor renale. J Orthomol Med 1998; 13: 72-3.26. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA și colab. Vitamina C intravenoasă ca agent chimioterapic: un raport privind cazurile clinice. PR Sănătatea Sci J 2004; 23: 115-8. [ PubMed ]27. Riordan HD, Jackson JA, Schultz M. Studiu de caz: doza mare de vitamina C intravenoasă în tratamentul unui pacient cu adenocarcinom al rinichiului. J Orthomol Med 1990; 5: 5-7.28. Jackson JA, Riordan HD, Hunninghake RE și colab. Doza mare de vitamina C intravenoasă și supraviețuirea îndelungată a unui pacient cu cancer al capului pancreasului. J Orthomol Med 1995; 10: 87-8.29. Riordan NH, Jackson JA, Riordan HD. Vitamina C intravenoasă la un pacient cu cancer terminal. J Orthomol Med 1996; 11: 80-2.30. Riordan NH, Riordan HD, Casciari JJ. Experiențe clinice și experimentale cu vitamina C intravenoasă. J Orthomol Med 2000; 15: 201-3.31. Ulchaker JC, Klein EA. Biologia metastazelor și implicațiile ei clinice: cancerul de celule renale. World J Urol 1996; 14: 175-81. [ PubMed ]32. Lokich J. Regresia spontană a cancerului renal metastatic. Raportul de caz și revizuirea literaturii. Am J Clin Oncol 1997; 20: 416-8. [ PubMed ]33. Metts MC, Metts JC, Milito SJ și colab. Cancerul vezicii urinare: o revizuire a diagnosticului și a managementului. J Natl Med Assoc 2000; 92: 285-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]34. Raghavan D. Chimioterapia și cystectomia pentru carcinomul tranzitoriu invaziv al vezicii urinare.Urol Oncol 2003; 21: 468-74. [ PubMed ]35. Winquist E, Kirchner TS, Segal R și colab. Chimioterapie neoadjuvantă pentru carcinomul tranzitoriu al vezicii urinare: o revizuire sistematică și o meta-analiză. J Urol 2004; 171: 561-9. [ PubMed ]36. Herr HW. Managementul conservator al cancerului vezicii urinare care infiltrează mușchiul: experiență potențială. J. Urol 1987; 138: 1162-3. [ PubMed ]37. Solsona E, Iborra I, Ricos JV, și colab. Fezabilitatea rezecției transuretrale pentru carcinomul vezicii urinare a mușchiului: studiu prospectiv. J Urol 1992; 147: 1513-5. [ PubMed ]38. Buckman R, Sabbagh K. Magia medicinei? O investigație a vindecării și vindecătorilor. Amherst, NY: Cărți Prometheus, 1995.39. Kaptchuk TJ. Efectul prejudecății interpretative asupra probelor de cercetare. BMJ 2003; 326: 1453-5.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]40. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y și colab. Vitamina C farmacocinetică la voluntari sănătoși: dovada unei alocații dietetice recomandate. Proc Natl Acad Sci SUA 1996; 93: 3704-9.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]41. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ și colab. O nouă alimentație recomandată pentru vitamina C pentru femei tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci SUA 2001; 98: 9842-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]42. Bahlis NJ, McCafferty-Grad J, Jordan-McMurry I, și colab. Fezabilitatea și corelarea trioxidului de arsenic combinat cu epuizarea mediată de acid ascorbic a glutationului intracelular pentru tratamentul mielomului multiplu recurent / refractar. Clin Cancer Res 2002; 8: 3658-68. [ PubMed ]43. Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J Am Coll Nutr 2003; 22: 118-23. [ PubMed ]44. Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea de terapii antioxidante în timpul chimioterapiei. Gynecol Oncol 2003; 88: 434-9. [ PubMed ]45. Comitetul pentru alimentație și nutriție; Panoul privind antioxidanții dietetici și compușii înrudiți. Vitamina C. In: Consum de referință dietetic anonim pentru vitamina C, vitamina E, seleniu și carotenoide. Washington DC: Academia Națională de Presă, 2000: 95-185.46. Levine M, Rumsey SC, Daruwala R și colab. Criterii și recomandări privind consumul de vitamina C. JAMA 1999; 281: 1415-23. [ PubMed ]47. Râurile JM. Siguranța la ingerarea la nivel înalt a vitaminei C. Ann NY Acad Sci 1987; 498: 445-54: 445-454. [ PubMed ]48. McAllister CJ, Scowden EB, Dewberry FL, și colab. Insuficiența renală în urma perfuzării masive a vitaminei C. JAMA 1984; 252: 1684. [ PubMed ]49. Wong K, Thomson C, Bailey RR și colab. Nefropatie oxalată acută după o doză masivă intravenoasă de vitamină C. Aust NZJ Med 1994; 24: 410-1. [ PubMed ]50. Campbell A, Jack T. Reacții acute la terapia cu acid mega-ascorbic în boala malignă. Scott Med J 1979; 24: 151-3. [ PubMed ]

 


 

Articolele de la CMAJ: Canadian Medical Association Journal sunt oferite aici prin amabilitatea Asociației Medicale Canadiene








  • PMC1405876
Logo-ul cmaj

CMAJ . 2006 Mar 28; 174 (7): 937-942.doi: 10.1503 / cmaj.050346PMCID: PMC1405876PMID: 16567755

Administrarea intravenoasă a vitaminei C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri

Sebastian J. Padayatty , Hugh D. Riordan , Stephen M. Hewitt , Arie Katz , L. John Hoffer și Mark LevineInformații despreautorInformații privinddrepturile de autor și licențaDisclaimerAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului: proiectarea, dezvoltarea și locul potențial în terapie

Abstract

Sindromul de anorexie-casexie a cancerului (CACS) este o complicație paraneoplazică complexă și în mare măsură netratata în comun în cazul cancerului avansat. Este asociat cu efecte profund dăunătoare asupra calității vieții și supraviețuirii. De la descoperirea sa de peste un deceniu în urmă, clorhidratul de anamorelin (anamorelin), un mimetic al ghrelinului secretagogic al hormonului de creștere, a arătat o promisiune considerabilă în ameliorarea componentelor anorexie-casexie a cancerului CACS atunci când este administrat la pacienți cu cancer avansat, incluzând pierderea masei musculare slabe și inversarea anorexiei . Această revizuire rezumă evoluția anamorelinului și siguranța și eficacitatea acestuia în investigațiile clinice. Se discută, de asemenea, rolul potențial viitor al anamorelinului în tratarea anorexie-casexie a cancerului CACS.

Introducere

Anorexia și cașexia sunt semne recunoscute de mult timp pentru boala avansată. La pacienții cu cancer, sindromul anorexie-cachexie (CACS) descrie un sindrom multifactorial caracterizat printr-o pierdere continuă a masei musculare scheletice (cu sau fără pierderea de masă de grăsime) care nu poate fi complet inversată prin suport nutrițional convențional și conduce la o deteriorare funcțională progresivă . 1 , 2Mecanismele patologice responsabile pentru anorexie-casexie a cancerului CACS sunt incomplet înțelese. 3 , 4 Studii recente în modelele murine au identificat căi moleculare și enzimatice care par să conducă cașexia, incluzând, de exemplu, semnalizarea prin Fn14 (membru 12A a superfamiliei receptorului factorului de necroză tumorală) și inductor slab de apoptoză asociat cu factorul de necroză tumorală (TWEAK) , Inactivarea 5 – 7a proteinei kinazei activate 5 ‘de adenozin monofosfat care duce la pierderea energiei inutile de către țesutul adipos albe, 8 și rolul peptidei legate de hormonul paratiroidian care mediază hipermetabolismul. 9Complexitatea factorilor care stau la baza anorexie-casexie a cancerului CACS se reflectă în diversitatea manifestărilor și rezultatelor sale clinice. 7

sindromul anorexie-casexie a cancerului  CACS este o afecțiune progresivă a pierderii: gravitatea sa este clasificată de-a lungul unui spectru de la precachexie la cașexie până la cașexia 2 refractară și este de obicei măsurată prin scăderea procentuală a greutății sau a masei musculare în contextul indicele de masă corporală (BMI). 10 În timp ce anorexie-casexie a cancerului CACS câștigă recunoașterea ca o entitate importantă în practica oncologică, probabil că rămâne subdiagnostic 11 și adesea merge netratată. 2 , 10 , 12 anorexie-casexie a cancerului CACS pot fi asociate cu rezistența la tratamentul cancerului, distresul psihosocial la pacienți și familiile acestora, pierderea calității vieții și scăderea supraviețuirii globale. 13Studiile care evaluează terapiile anorexie-casexie a cancerului CACS trebuie să țină cont de aceste complexități și să evalueze obiectivele semnificative din punct de vedere clinic. Agențiile de reglementare, inclusiv Administrația SUA pentru Alimentație și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente încă nu au coalizat parametrii acceptați în proiectarea studiilor clinice care să evalueze intervențiile CACS. 14

Abordările moderne la CACS recunosc complexitatea sindromului și încearcă să abordeze orice factori modificabili, inclusiv cancerul subiacent. 15 De exemplu, recomandările rețelei naționale privind cancerul la nivel global susțin o evaluare cuprinzătoare a potențialelor cauze ale anorexiei și cașexiei și intervențiile corespunzătoare, inclusiv tratamentul farmacologic al depresiei și al motilității și digestiei deteriorate, instituirea unui program de exerciții și luarea în considerare a consultării nutriționale și susținerea și, în anumite cazuri, stimularea apetitului farmacologic. 16 Liniile directoare accentuează în plus concentrarea activă asupra obiectivelor și preferințelor pacientului, pe lângă educația pacientului și a familiei privind istoricul natural al anorexie-casexie a cancerului CACS la pacienții cu boli terminale. Unele studii clinice cu un singur centru au arătat beneficiul regimurilor multiagente, incluzând progestine, agenți antiinflamatori și antioxidanți și imunomodulare în combinație. Cu toate acestea, această abordare nu a fost validată în studii mai mari controlate cu placebo și niciun tratament nu este aprobat în prezent de FDA pentru prevenirea sau tratamentul cașexiei. Prin urmare, opțiunile îmbunătățite de tratament pentru anorexie-casexie a cancerului CACS rămân o necesitate importantă clinică nesatisfăcută.

Incidența sindromului anorexie-casexie a cancerului CACS variază în funcție de tipurile de cancer, afectând> 50% dintre pacienții cu cancer pulmonar avansat și în sus de 80% dintre pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat. 19 sindromul anorexie-casexie a cancerului CACS este influențat de stadiul cancerului, de eficacitatea terapiei anticanceroase, de impactul cancerului asupra funcției gastrointestinale și de tratamentele cancerului în sine. O mare parte din cercetările clinice efectuate în cadrul CACS au fost efectuate la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), deoarece este un cancer relativ comun, cu o prevalență ridicată a anorexie-casexie a cancerului CACS. Principalul pilon al terapiei pentru majoritatea pacienților cu NSCLC avansat include chemo- și imunoterapiile sistemice anticanceroase administrate pentru progresia lentă a bolii și pentru optimizarea calității vieții. Imbunatatirea intelegerii biologiei NSCLC, atat in ceea ce priveste profilul mutatiei sale, cat si interactiunea cu imunitatea gazdei, din fericire, a dus la imbunatatiri semnificative ale rezultatelor acestei boli in ultimii ani. In plus, implicarea timpurie a ingrijirii paliative, cu accent pe simptomele pacientului, inclusiv anorexie-casexie a cancerului CACS, a aparut ca o componenta cheie a ingrijirii NSCLC. Cu toate acestea, stadiul avansat de NSCLC rămâne incurabil, iar anorexie-casexie a cancerului CACS, prin urmare, continuă să fie o complicație proeminentă și în mare măsură netratabilă a bolii.

Anamorelin clorhidrat (denumit ulterior ca anamorelin) este un medicament nou care a generat o excitare considerabilă pentru potențialul său de a trata anorexie-casexie a cancerului CACS, inclusiv la pacienții cu NSCLC avansat. Aici, revizuim evolutia sa preclinice si rezuma datele recente cu privire la utilizarea sa tratarea pacientilor cu anorexie-casexie a cancerului CACS.

Design și dezvoltare

Sistemul ghrelin

Ghrelin, un hormon peptidic de 28 de aminoacizi, secretat în principal de stomac, este un modulator cheie al homeostaziei energetice și secretagogului hormonului de creștere (GH). 21 Se traversează bariera hemato-encefalică și se angajează un receptor cuplat cu proteină G în nucleele hipotalamice care reglează consumul de energie și consumul de alimente. Acest receptor este, de asemenea, exprimat în alte țesuturi din periferie, deși nu este exprimat în ficat, mușchi scheletici sau țesut adipos. 23 Mai multe studii au sugerat că nu toate efectele ghrelinului sunt mediate prin acest receptor, deși receptorul alternativ nu a fost încă caracterizat. 24 , 25 Sistemul ghrelin este un punct central al cercetării farmacologice în secreția GH, 26 obezitate, 27 dismotilitate intestinală, 28 și cașexie.

Studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, ghrelinul sa dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30 

În studiile mici, ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32 

Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35

Anamorelin de dezvoltare

Deși promite în potențialul său de a trata anorexie-casexie a cancerului CACS, administrarea ghrelinului este greoaie în practica clinică de zi cu zi datorită formulării sale parenterale și timpului de înjumătățire de 30 de minute. Prin urmare, au fost urmărite alte abordări privind direcționarea sistemului ghrelin. Deși ghrelinul a fost identificat numai în 1999 ca ligand endogen al receptorului ghrelin, 36 de agoniști ai receptorului ghrelin au fost în dezvoltare clinică încă din 1981. 37 Anamorelin (cunoscut anterior ca ONO-7643 și RC-1291) este un mimetic sintetic al Miez activ N-terminal al ghrelinului. Acesta a fost dezvoltat de Novo Nordisk în 1999 și a fost ulterior licențiat pentru Ono și Helsinn Therapeutics pentru tratamentul cașexiei și anorexiei la pacienții cu cancer. 38 Este disponibil pe cale orală și are un timp de înjumătățire de ~ 7 ore, făcându-l un candidat atractiv pentru modularea axei ghrelin. Experimentele cu medicamente radioactivate au arătat că anamorelinul este excretat predominant în fecale (92%) și într-o mică măsură în urină (8%). Într-un studiu de fază I care a implicat 24 de voluntari sănătoși, o doză fixă ​​de 25 mg de anamorelin a determinat concentrații plasmatice mai mari la femei comparativ cu bărbații, cu o arie de sub curba concentrație-timp de la zero la infinit – de 1,9 ori mai mare la femei. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio relație corespunzătoare în ceea ce privește valorile GH, iar datele ulterioare, nepublicate, au indicat că doze mai mari de 100 mg nu au avut ca rezultat nici o diferență în concentrațiile plasmatice dintre bărbați și femei.

Datele preclinice

În liniile celulare cultivate, anamorelinul are o valoare a concentrației efective pe jumătate maximă pentru activitatea agonistă pe receptorul ghrelin de 0,74 nanomolari. În cazul unui model de șoarece xenograft pentru cancer pulmonar, anamorelinul nu a avut niciun impact asupra ratei creșterii tumorale in vivo și nu s-au observat semne de toxicitate asociată tratamentului la toate dozele testate, până la 30 mg / kg. La șobolani, administrarea de anamorelin la doze unice orale de 3, 10 și 30 mg / kg a determinat un răspuns dependent de doză al concentrațiilor plasmatice crescute ale GH, iar administrarea o dată pe zi a determinat creșteri ale consumului de alimente și a greutății corporale în timpul în prima săptămână de tratament.Studiile farmacodinamice au arătat ulterior că creșterea valorilor GH circulante a atins un maxim de 1 oră după doză, iar amploarea efectului a scăzut după câteva zile de tratament. Nu s-au observat efecte sub-țintă asupra axelor hormonale pituitare anterioare, incluzând prolactina, hormonul luteinizant, hormonul de stimulare a foliculului, hormonul stimulator al tiroidei, hormonul adrenocorticotropic și cortizolul și nu s-au constatat efecte semnificative asupra metabolismului carbohidraților, efectul relativ selectiv în hipofiza anamorelinului asupra reglementării GH.

Date clinice

Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi. 

Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi. 

Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44

Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS. Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor. În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului. Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului. 45

Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună. Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS. Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului. În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine ​​3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament. Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, sa constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.

Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia și a fost recent publicat. 47 Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, ​​cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).

Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. 48 Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ​​ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.

Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.

Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ​​ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2). 48

ROMANA 3 este un studiu extensiv în curs de desfășurare al ROMANA 1 și ROMANA 2, și este conceput pentru a evalua în continuare siguranța și tolerabilitatea anamorelinului. Pacienții care au efectuat o vizită de 85 zile în studiile pivot și au fost considerați adecvați pentru a continua să primească medicamente suplimentare de studiu au fost eligibili să se înscrie. A fost planificată înscrierea țintă a 345 de subiecți și se așteaptă publicarea rezultatelor din ROMANA 3.

Anamorelin este, de asemenea, studiat pentru impactul său potențial asupra oboselii legate de cancer. Într-un singur braț, studiul de fază II condus de MD Anderson Cancer Center ( ), anamorelinul va fi administrat la 100 mg zilnic timp de 6 săptămâni la pacienții cu cancer avansat. Obiectivul primar al diferenței în Evaluarea funcțională a Scorului Subscale pentru Terapia cu Boală de Cancer-Oboseală va fi măsurat la momentul inițial față de ziua 43 într-o grupă țintă de 38 de pacienți; se vor utiliza mai multe valori pentru evaluări suplimentare ale activității fizice.

Concluzie

Anamorelin a demonstrat un beneficiu clar asupra markerilor multipli ai CACS din cauza NSCLC și a altor malignități. În cadrul studiilor, aceasta a dus în mod constant la un impact pozitiv asupra masei corporale slabe, a greutății corporale totale, a poftei de mâncare și a măsurătorilor privind calitatea vieții, atunci când este administrată pe o perioadă de zile până la câteva luniTabelul 1 ). Este bine tolerat în ansamblu, cu toxicități ocazionale de simptome ușoare și gastro-intestinale și hiperglicemie și nu prezintă nici un efect asupra progresiei cancerului sau asupra eficacității tratamentului. În ciuda acestor atribute notabile și a potențialului beneficiu pentru pacienții cu CACS, anamorelin a scăzut în ceea ce privește evaluarea în 2 studii pivot de fază III cu privire la obiectivul final coprimar care măsoară starea funcțională prin forța mâinii. Acest rezultat ilustrează dificultatea măsurării impactului unei intervenții unice într-un sindrom complex și multifactorial. Mărimea mânerului a fost îmbunătățită în studiile de fază II mai mici și, într-adevăr, în subgrupul de bărbați din ROMANA 1, dar nu și în populația totală de studiu. 48 Motivele acestei discrepanțe nu pot fi determinate din datele disponibile, dar pot include diferențe în proiectarea studiului (cum ar fi doza de anamorelin utilizată) sau la populația de pacienți (toate tumorile față de NSCLC, SUA versus internațional, etc.). Având în vedere că nu există un consens cu privire la ceea ce ar trebui să fie cea mai bună măsură de funcționare în acest context, nu este clar dacă alte instrumente (cum ar fi puterea de a urca scara, actigrafia, testul de mers pe jos de 6 minute) ar fi răspuns diferit.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice publicate privind clorhidratul de anamorelin

Referinţă Anul raportat Subiecte Tratament Tipul studiului Număr de subiecte Rezultatele cheie
Garcia și Polvino 44 2007 Sănătoși voluntari Doze escaladante de anamorelin (până la 75 mg pe zi) × 5 zile Faza I, randomizată 32 Creșterea greutății corporale totale; fără AE majore
Garcia și colab. 45 2013 Canceruri avansate 50 mg zilnic de anamorelin x 3 zile Pilot de fază II, randomizat, crossover 16 Creșterea greutății corporale totale
Garcia și colab 46 2015 Canceruri avansate 50 mg zilnic de anamorelin × 12 săptămâni Două faze II, randomizate (rezultate a) 82 Creșterea LBM și a punctelor finale secundare ale HGS și a mai multor valori QOL
Takayama și colab. 47 2016 Canceruri avansate 50 sau 100 mg anamorelin zilnic × 12 săptămâni Faza II, randomizată 181 Creșterea LBM, dar nu a obiectivului final al HGS
Temel și colab. 48 2016 Avansat NSCLC 100 mg anamorelin zilnic × 12 săptămâni Două faze III, randomizate (2: 1) 484 și 495 Creșterea LBM, dar nu a obiectivului final al HGS

Abrevieri: AE, eveniment advers; HGS, rezistența la prindere manuală; LBM, masa corporală slabă; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; QOL, calitatea vieții.

Prin definiție, studiile care investighează intervențiile pentru CACS tratează pacienții care se apropie de sfârșitul vieții lor și se confruntă cu provocări profunde în domenii multiple, inclusiv fizice, psihosociale și economice. Participarea acestor pacienți în protocoalele clinice poate dovedi a fi dificilă, mai ales atunci când măsurătorile de eficacitate se află în afara domeniului îngrijirii clinice standard, așa cum este cazul tratamentelor CACS. În prezent, se lucrează la eficientizarea definiției și a rezultatelor relevante ale tratamentului CACS. Prin urmare, atenuarea cu succes a CACS necesită, fără îndoială, abordări de tratament multiprovizionate care vizează în mod individual componentele care contribuie, inclusiv căile metabolice și inflamatorii, sănătatea mintală, nutriția, starea fizică și cancerul însuși și tratamentul acestuia.Activitatea viitoare ar trebui să exploreze efectele combinării anamorelin cu alte intervenții farmacologice care vizează depresia și anxietatea, după cum sa indicat, și eforturile intense de a optimiza nutriția și fitness.

Recunoasteri

Această lucrare a fost finanțată de Departamentul Afacerilor Veteranilor din SUA (subvenții MERIT BX002807 și CX000174) și Institutul Național de Sănătate acordă AG040583 către JMG. Mulțumim Centrului de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie al Universității din Washington (P30 DK017047) și Centrului de Cercetare a Obezității în Nutriție (P30 DK035816) pentru ajutorul lor.

Logo-ul dddt

Dove Medical Press This Article Subscribe Submit a Manuscript Search Follow Dovepress Drug Design, Development and Therapy
Drug Des Devel Ther . 2017; 11: 2325-2331.
Publicat online 2017 Aug 7. doi: 10.2147 / DDDT.S110131
PMCID: PMC5557912
PMID: 28848326

Solomon A Grafice 1, 2, 3 și Jose M Garcia 4, 5

Note de subsol

Dezvăluire

JMG este un consultant pentru Helsinn Theraputics, Inc. Autorii nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.

Referințe

1. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, și colab. Cachexia: o nouă definiție. Clin Nutr. 2008; 27 (6): 793-799.PubMed ]
2. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional. Lancet Oncol. 2011; 12 (5): 489-495. PubMed ]
3. Mondello P, Mian M, Aloisi C, Famà F, Mondello S, Pitini V. Sindromul de cachexie a cancerului: patogeneza, diagnosticul și noi opțiuni terapeutice. Nutr Cancer. 2015; 67 (1): 12-26. PubMed ]
4. Bruggeman AR, Kamal AH, LeBlanc TW, Ma JD, Baracos VE, Roeland EJ. Cachexia de cancer: dincolo de pierderea în greutate. J Oncol Pract. 2016; 12 (11): 1163-1171. PubMed ]
5. Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L, și colab. Direcționarea Fn14 împiedică cazexia indusă de cancer și prelungește supraviețuirea. Cell. 2015; 162 (6): 1365-1378. PubMed ]
6. Schafer M, Oeing CU, Rohm M, și colab. Ataxin-10 face parte dintr-un cocktail de cachexokină care declanșează disfuncție metabolică cardiacă în cazexia de cancer. Mol Metab. 2016; 5 (2): 67-78.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Petruzzelli M, Wagner EF. Mecanismele de disfuncție metabolică în cazexia asociată cancerului. Genele Dev. 2016; 30 (5): 489-501. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Rohm M, Schäfer M, Laurent V, și colab. O peptidă stabilizatoare a protein kinazei activată de AMP ameliorează pierderea țesutului adipos în cazexia de cancer la șoareci. Nat Med. 2016; 22 (10): 1120-1130.PubMed ]
9. Kir S, Komaba H, Garcia AP și colab. Receptorul PTH / PTHrP mediază cașexia în modelele de insuficiență renală și cancer. Cell Metab. 2016; 23 (2): 315-323. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Martin L, Senesse P, Gioulbasanis I și colab. Criterii de diagnosticare pentru clasificarea pierderii în greutate asociată cancerului. J Clin Oncol. 2015; 33 (1): 90-99. PubMed ]
11. Davis MP, Dickerson D. Cachexia și anorexia: ucigașul secret al cancerului. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2000; 8 (3): 180-187. PubMed ]
12. Vanhoutte G, van de Wiel M, Wouters K, și colab. Cachexia în cancer: ce este în definiție? BMJ deschis Gastroenterol. 2016; 3 (1): e000097. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Garber K. Inhibitorii metabolizării anabolice ale cancerului se mută în clinică. Nat Biotechnol. 2016;34 (8): 794-795. PubMed ]
14. Fearon KCH, Argiles JM, Baracos VE, și colab. Cerere de îndrumare de reglementare pentru studiile de intervenție în cazexia de cancer. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 (4): 272-274.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
15. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A. Droguri în curs de dezvoltare pentru tratamentul pacienților cu anorexie asociată cu cancer și sindromul de cașexie. Drug Des Devel Ther. 2013; 7 : 645-656.Articol gratuit PMC ] PubMed ] retractat
16. Levy M, Smith T, Alvarez-Perez A, și colab. Îngrijire paliativă versiunea 1.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016; 14 (1): 82-113. PubMed ]
17. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie. Oncolog. 2010; 15 (2): 200-211.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții. Gynecol Oncol. 2012; 124 (3): 417-425.PubMed ]
19. von Haehling S, Anker MS, Anker SD. Prevalența și impactul clinic al cașexiei asupra bolilor cronice în Europa, SUA și Japonia: actualizarea datelor și cifrelor 2016. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7(5): 507-509. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A și colab. Îngrijiri paliative timpurii pentru pacienții cu cancer pulmonar non-celular metastatic. N Engl J Med. 2010; 363 (8): 733-742. PubMed ]
21. Cui H, Lopez M, Rahmouni K. Bazele celulare și moleculare ale rezistenței la leptină și ghrelin în obezitate. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (6): 338-351. PubMed ]
22. Al Massadi O, López M, Tschöp M, Diéguez C, Nogueiras R. Înțelegerea curentă a căilor hipotalamice Ghrelin care determină apetitul și adipozitatea. Tendințe Neurosci. 2017; 40 (3): 167-180. PubMed ]
23. Sun Y, Garcia JM, Smith RG. Ghrelin și expresia receptorului secretor de hormon de creștere la șoareci în timpul îmbătrânirii. Endocrinologie. 2007; 148 (3): 1323-1329. PubMed ]
24. Chen JA, Splenser A, Guillory B, și colab. Ghrelin previne pierderea musculară indusă de tumori și cisplatină: caracterizarea mecanismelor multiple implicate. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 (2): 132-143. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Porporato PE, Filigheddu N, Reano S, și colab. Ghrelinul acilat și neacilat afectează atrofia mușchilor scheletici la șoareci. J Clin Invest. 2013; 123 (2): 611-622. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. Garcia JM, Swerdloff R, Wang C, și colab. Testarea stimulată de testul de creștere a hormonului de creștere (GH) stimulat de Macimorelin (AEZS-130): validarea unui nou test de stimulare orală pentru diagnosticarea deficienței GH adulte. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (6): 2422-2429. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Foster-Schubert KE, Cummings DE. Strategii terapeutice emergente pentru obezitate. Endocr Rev.2006; 27 (7): 779-793. PubMed ]
28. Hasler WL. Medicamente emergente pentru tratamentul gastroparezei. Expert Opin Emerg Drugs.2014; 19 (2): 261-279. PubMed ]
29. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, și colab. Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei corporale slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer. Endocrinologie.2007; 148 (6): 3004-3012. PubMed ]
30. Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, și colab. Ghrelinul inhibă exprimarea citokinelor proinflamatorii induse de leptină și activare de către monocitele umane și celulele T. J Clin Invest. 2004; 114 (1): 57-66. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Hiura Y, Takiguchi S, Yamamoto K, și colab. Efectele administrării de ghrelin în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2. Cancer. 2012; 118 (19): 4785-4794. PubMed ]
32. Neary NM, Small CJ, Wren AM și colab. Ghrelin crește aportul de energie la pacienții cu cancer cu apetit afectat: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2832-2836. PubMed ]
33. Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y și colab. Efectele administrării de ghrelin asupra funcției ventriculului stâng, a capacității de efort și a pierderii musculare la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Circulaţie. 2004; 110 (24): 3674-3679. PubMed ]
34. Miki K, Maekura R, Nagaya N, și colab. Tratamentul cu ghrelin al pacienților cu boală cronică cu boală pulmonară obstructivă cronică: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Plus unu. 2012; 7 (5): e35708. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Nagaya N, Itoh T, Murakami S, și colab. Tratamentul cașexiei cu ghrelin la pacienții cu BPOC. Cufăr.2005; 128 (3): 1187-1193. PubMed ]
36. Kojima M, Hosoda H, data Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin este o peptidă acilată eliberată de hormonul de creștere din stomac. Natură. 1999; 402 (6762): 656-660. PubMed ]
37. Bowers CY, Momany F, Reynolds GA, Chang D, Hong A, Chang K. Relațiile structură-activitate ale unei pentapeptide sintetice care eliberează în mod specific hormonul de creștere in vitro. Endocrinologie.1980; 106 (3): 663-667. PubMed ]
38. Hansen TK, Peschke B, Lau J, Lundt BF, Ankersen M, Watson B, Madsen K, inventatori. Novo Nordisk A / S, asignee Compuși cu proprietăți de eliberare a hormonului de creștere. 6127391. Brevet SUA SUA. 2000 Oct 3;
39. Bednarek MA, Feighner SD, Pong SS, și colab. Studii de structură-funcție asupra noii peptide care eliberează hormonul de creștere, ghrelin: secvența minimă de ghrelin necesară pentru activarea receptorului 1a de secreție de hormon de creștere. J Med Chem. 2000; 43 (23): 4370-4376. PubMed ]
40. Leese PT, Trang JM, Blum RA, de Groot E. Un studiu clinic deschis privind efectele vârstei și sexului asupra farmacodinamicii, farmacocineticii și siguranței anamorelinului agonist al receptorului de ghrelin. Clin Pharmacol Drug Dev. 2015; 4 (2): 112-120. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
41. Pietra C, Takeda Y, Tazawa-Ogata N, și colab. Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil preclinic. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2014; 5 (4): 329-337. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Northrup R, Kuroda K, Duus EM, și colab. Efectul ghrelinului și anamorelinului (ONO-7643), un agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer pulmonar. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 (9): 2409-2415. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Garcia JM, Polvino WJ. Efecte hormonale farmacodinamice ale anamorelinului, un nou mimetic de ghrelin oral și secretagogon de hormon de creștere la voluntari sănătoși. Hormul de creștere IGF Res. 2009;19 (3): 267-273. PubMed ]
44. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra masei corporale și a siguranței RC-1291, un nou mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și un secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unui studiu randomizat, controlat cu placebo, randomizat, controlat cu placebo, la voluntari sănătoși. Oncolog. 2007;12 (5): 594-600. PubMed ]
45. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman mimetic ghrelinic, la pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 (1): 129-137. PubMed ]
46. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, și colab. Anamorelin pentru pacienții cu cachexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, de fază 2. Lancet Oncol. 2015; 16 (1): 108-116. PubMed ]
47. Takayama K, Katakami N, Yokoyama T, și colab. Anamorelin (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie: rezultatele unui studiu randomizat de fază 2. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016; 24 (8): 3495-3505. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, și colab. Anamorelin la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultate din două studii randomizate, dublu-orb, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 (4): 519-531. PubMed ]

Articolele de la proiectarea, dezvoltarea și terapia de droguri sunt oferite aici prin curtoazia Dove Press