Impactul timozinei α1 ca terapie imunomodulatoare asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici după rezecția R0: o analiză de potrivire a scorului de propensitate

Chin Med J (Engl). 20 noiembrie 2021; 134(22): 2700–2709.. doi:  10.1097/CM9.0000000000001819 PMC8631386PMID: 34732663

Cheng-Lin Guo , ^{1 , 2} Jian-Dong Mei , ^{1 , 2} Yu-Long Jia , ³ Fan-Yi Gan , ^{1 , 2} Yu-Dong Tang , ^{1 , 2} Cheng-Wu Liu , ^{1 , 2} Zhen Zeng , ^{1 , 2} Zhen-Yu Yang , ^{1 , 2} Sen-Yi Deng , ^{1 , 2} Xing Sun , ³ și Lun-Xu Liu ^{1 , 2}Editor de monitorizare: Jing Ni

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare

Abstract

Fundal:

Există informații limitate despre timozina α1 (Tα1) ca terapie imunomodulatoare adjuvantă, fie utilizată singură, fie combinată cu alte tratamente, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Acest studiu și-a propus să evalueze efectul tratamentului adjuvant cu Tα1 asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu NSCLC fără margini (R0) rezecate în stadiul IA-IIIA.

Metode:

Au fost incluși un total de 5746 de pacienți cu NSCLC în stadiu patologic IA-IIIA care au suferit rezecție R0. Pacienții au fost împărțiți în grupul Tα1 și grupul de control în funcție de faptul că au primit sau nu Tα1. A fost efectuată o analiză de potrivire a scorului de înclinație (PSM) pentru a reduce părtinirea, rezultând 1027 de perechi de pacienți.

Rezultate:

După PSM, caracteristicile clinicopatologice inițiale au fost similare între cele două grupuri. Ratele de supraviețuire fără boală (DFS) pe 5 ani și supraviețuirea globală (OS) au fost semnificativ mai mari în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control. Analiza multivariabilă a arătat că tratamentul cu Tα1 a fost asociat în mod independent cu un prognostic îmbunătățit. O durată mai lungă a tratamentului cu Tα1 a fost asociată cu îmbunătățirea OS și DFS. Analizele subgrupurilor au arătat că terapia cu Tα1 ar putea îmbunătăți DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, indicele de comorbiditate Charlson (CCI), statutul de fumat și stadiul patologic de metastază tumorală-nodul (TNM), în special pentru pacienții cu non -NSCLC cu celule scuamoase și fără terapie țintită.

Concluzie:

Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă poate îmbunătăți semnificativ DFS și OS la pacienții cu NSCLC după rezecția R0, cu excepția pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și a celor care primesc terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.

Introducere

Cancerul pulmonar este principala cauză a deceselor cauzate de cancer pentru bărbați și femei la nivel global. ^[ 1 ] Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 85% din cazuri. ^[ 2 ] Selecția opțiunilor terapeutice pentru NSCLC se bazează pe sistemul de clasificare tumoral-nod-metastaza (TNM). Rezecția chirurgicală completă este cel mai eficient tratament pentru pacienții cu boală în stadiul I și II și boala în stadiul IIIA rezecabil. ^[ 3 ]Recidiva postoperatorie este cea mai importantă problemă care afectează supraviețuirea pacientului. Deși terapia adjuvantă (cum ar fi chimioterapia, radioterapia și terapia țintită) a fost îmbunătățită în ultimele decenii, supraviețuirea globală (SG) rămâne slabă. Frecvența recidivelor postoperatorii crește odată cu stadiul tumoral, variind de la 15% în stadiul IA la 60% în stadiul IIIA, ^[ 3 ] rezultând o scădere a ratei de supraviețuire așteptată la 5 ani după intervenție chirurgicală de la 90% la 41%. ^[ 4 ] Prin urmare, explorarea tratamentelor adjuvante eficiente este importantă pentru a reduce riscul de recurență și pentru a îmbunătăți prognosticul.

Tratamentul cancerului intră în era imunoterapiei. Această terapie poate ajuta sistemul imunitar în atacarea și eradicarea celulelor canceroase prin îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral și inversarea toleranței imune față de tumoră. Imunoterapia cancerului poate fi clasificată pe scară largă în două categorii generale: activă și pasivă. ^[ 5 ] Abordarea activă include inducerea unui răspuns imun direcționat către tumoră prin vaccinare cu antigene asociate tumorii. ^[ 6 ] Imunoterapiile pasive includ imunostimulare nespecifică, anticorpi monoclonali și inhibitori ai punctelor de control imun, precum și abordări adoptive de transfer de celule folosind limfocite care infiltrează tumori sau celule T modificate genetic. ^[6 ]

Terapia imunomodulatoare, ca tip de stimulare imună nespecifică, a fost utilizată pe scară largă ca terapie adjuvantă și poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung ale pacienților cu cancer. ^{[ 7 – 10 ]} Timozina α1 (Tα1) este unul dintre imunomodulatoarele utilizate în mod obișnuit și constă dintr-o peptidă acidă acetilată N-terminală care conține 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3108 Da. ^[ 11 ] Tratamentul Tα1 combinat cu chimioterapie și/sau radioterapie pentru pacienții cu NSCLC nechirurgical este asociat cu parametrii imunitari îmbunătățiți și supraviețuirea prelungită fără progresie (PFS) și OS. ^{[ 10 , 12 – 14 ]}Cu toate acestea, nu a fost confirmat dacă Tα1 poate îmbunătăți prognosticul pe termen lung al pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă. Prezentul studiu și-a propus să evalueze impactul Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă.

Mergi la:

Metode

Aprobare etică

Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Spitalului din China de Vest, Universitatea Sichuan (nr. 2020-344). Consiliul de revizuire instituțional a renunțat la consimțământul informat din cauza naturii retrospective a studiului.

Pacienții

Pacienții consecutivi care au suferit o intervenție chirurgicală pentru NSCLC primar între mai 2005 și decembrie 2018 au fost identificați din Baza de date Western China Lung Cancer Database (WCLCD), West China Hospital, Universitatea Sichuan. Datele nu conțineau informații identificabile despre pacient. Pacienții au fost stadializați în conformitate cu cea de-a șaptea ediție a sistemului de stadializare TNM al Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC) pentru cancerul pulmonar.

Criteriile de excludere au fost stadiul patologic 0 (adică, carcinom in situ ), boala IIIB sau IV, marginea chirurgicală pozitivă (R1 sau R2), lipsa datelor privind stadializarea, antecedentele de malignitate, lipsa datelor privind utilizarea imunomodulatoare postoperatorii, terapia adjuvantă. utilizarea altor peptide timice sintetice (de exemplu, timozină sau timopentină) sau moartea în decurs de 90 de zile după operație, indiferent de cauze.

Pacienții au fost grupați în grupul Tα1 sau grupul de control, în funcție de faptul că Tα1 a fost utilizat sau nu după intervenție chirurgicală.

Colectare de date

Duratele tuturor prescripțiilor au fost calculate pentru a determina durata administrării Tα1. Au fost colectate date clinicopatologice, inclusiv anul intervenției chirurgicale, vârsta la intervenție chirurgicală (dihotomizată în funcție de vârsta medie de 59 de ani), sex, indicele de masă corporală (IMC), antecedente de comorbiditate conform Charlson Comorbidity Index (CCI), ^{[ 15 . ]} statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM, terapia neoadjuvantă, terapia adjuvantă și informațiile de urmărire.

Urmare

Toți pacienții au fost urmăriți conform standardelor instituționale stabilite, adică la fiecare 3 până la 6 luni în primii 5 ani după operație și anual după aceea. La fiecare urmărire au fost efectuate tomografie computerizată (CT) toracică și abdominală superioară și imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală (IRM) sau CT. Scintigrafia osoasă a întregului corp a fost efectuată anual. O urmărire telefonică a fost efectuată pentru pacienții din locații geografice îndepărtate și urmată la un spital local. OS a fost calculat ca timpul de la operație până la deces din orice cauză sau ultima urmărire. Supraviețuirea fără boală (DFS) a fost definită ca perioada de la data intervenției chirurgicale până la orice recidivă locală sau la distanță sau deces sau ultima urmărire. Datele de supraviețuire și terapie postoperatorie au fost înregistrate în WCLCD de la Spitalul West China, Universitatea Sichuan.

Analiza statistică

Caracteristicile de bază sunt prezentate sub formă de numărări și proporții. Testul chi-pătrat al lui Pearson sau testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a compara frecvențele măsurilor categorice. Pentru a minimiza distorsiunea de selecție între cele două grupuri, potrivirea scorului de înclinație (PSM) a fost efectuată folosind R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018) și pachetul MatchIt (Daniel Ho, 2018). Modelul de regresie logistică a fost folosit ca model de legătură. Pentru ca ajustarea regresiei să fie de încredere, diferențele medii standardizate ale tuturor variabilelor de confuzie incluse au fost solicitate în limitele recomandate de -0,25 și 0,25. ^[ 16 ]Au fost incluse următoarele variabile de confuzie statistic diferite: anul intervenției chirurgicale, sexul, CCI, statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul TNM patologic, terapia neoadjuvantă și terapia adjuvantă. În cele din urmă, pacienții au fost potriviți 1:1, fără înlocuire, utilizând o abordare a celui mai apropiat vecin fără o lățime prestabilită a șublerului. Metoda Kaplan-Meier a fost folosită pentru a genera curbele OS și DFS înainte și după PSM. Diferențele dintre curbe au fost analizate folosind testul log-rank. Analizele univariabile și multivariabile pentru OS și DFS au fost efectuate folosind modelul de regresie a hazardului proporțional Cox înainte și după PSM. Analizele de subgrup ale OS și DFS au fost, de asemenea, efectuate prin modelul de regresie a hazardului proporțional Cox după PSM. Nivelul de semnificație statistică a fost stabilit la 0,05. Toate comparațiile au fost cu două cozi. Testele statistice au fost efectuate folosind SAS pentru Windows (versiunea 9.4, SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA) și R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018).

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientilor

Au fost incluși un total de 5746 de pacienți (1027 în grupul Tα1 și 4719 în grupul de control) [Figura​[Figura 1].1]. Dintre toți pacienții ( n = 5746), 2878 (50,1%) aveau vârsta ≥59 de ani și 3151 (54,8%) erau bărbați. În grupul Tα1 ( n  = 1027), 513 (50,0%) aveau vârsta ≥59 de ani și 456 (44,4%) erau bărbați; aceste numere au fost de 50,1% (2365/4719) și respectiv 57,1% (2695/4719), în grupul de control. Toți pacienții din grupul Tα1 au început medicația Tα1 de la 1 lună la 3 luni după intervenție chirurgicală. Doza a fost de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână, dozele fiind separate de 3 până la 4 zile. Grupul de control a fost lipsit de orice imunomodulatori după intervenție chirurgicală. În grupul Tα1, cele mai multe operații au fost efectuate în perioada târzie a studiului (2012–2018) ( χ ²  = 48,907, P  <0,0001). Raportul femei-bărbați a fost mai mare în grupul Tα1 ( χ²  = 55,002, P <  0,0001). Au fost mai mulți pacienți cu scoruri CCI mai mari (3 și 4–8) ( χ ²  = 31,749, P  <0,0001), dar mai puțini fumători în grupul Tα1 ( χ ²  = 59,925, P <  0,0001). Chirurgia toracică asistată video (VATS) a fost efectuată mai frecvent în grupul Tα1 ( χ ²  = 75,341, P <  0,0001), precum și sublobectomia ( χ ²  = 18,921, P  < 0,0001). Au existat mai mulți pacienți cu adenocarcinom în grupul Tα1 ( χ ²  = 62,459, P < 0,0001). Proporția pacienților cu un stadiu patologic mai precoce (IA și IB) a fost mai mare în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control ( χ ²  = 104,796, P <  0,0001). Mai mulți pacienți au primit terapie neoadjuvantă în grupul de control ( χ ²  = 4,285, P = 0,0385). În grupul Tα1, 692 din 1027 de pacienți au fost tratați postoperator cu Tα1 singur, 164 cu Tα1 combinat cu chimioterapie, 58 combinat cu terapie țintită, 51 combinat cu chimioradioterapie, 27 combinat cu chimioterapie plus terapie țintită și 35 combinat cu chimioradioterapie plus terapie țintită . Dintre cei 4719 pacienți din grupul de control, 3297, 1207, 290, 534, 186 și 232 de pacienți nu au primit niciun tratament, chimioterapie, terapie țintită, chimioradioterapie, chimioterapie plus terapie țintită și, respectiv, chimioradioterapie plus terapie țintită după intervenție chirurgicală. Niciun pacient din niciunul dintre grupuri nu a primit inhibitori ai punctelor de control imun.

figura 1

Diagrama flux a selecției pacientului. NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici; Tα1: Timozină α1.

După PSM, s-au obținut 1027 de perechi de pacienți și nu au existat diferențe semnificative în toate variabilele menționate mai sus. Caracteristicile clinice ale celor două grupuri, atât înainte, cât și după PSM, sunt prezentate în tabel​Tabelul 11.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale în populația totală de studiu.

	Cohorta generală	Cohorta potrivită
Variabile	Per total	Grupul de control	grupa Tα1	χ 2	Valoarea P	Per total	Grupul de control	grupa Tα1	χ 2	Valoarea P
	( N  = 5746)	( N  = 4719)	( N  = 1027)			( N  = 2054)	( N  = 1027)	( N  = 1027)
Anul intervenției chirurgicale				48.907	<0,0001				–	>0,9999
2005–2011	1135 (19,8)	1013 (21,5)	122 (11,9)			244 (11,9)	122 (11,9)	122 (11,9)
2012–2018	4611 (80,2)	3706 (78,5)	905 (88,1)			1810 (88,1)	905 (88,1)	905 (88,1)
Varsta (ani)				0,009	0,9235				0,049	0,8254
<59	2868 (49,9)	2354 (49,9)	514 (50,0)			1023 (49,8)	509 (49,6)	514 (50,1)
≥59	2878 (50,1)	2365 (50,1)	513 (50,0)			1031 (50,2)	518 (50,4)	513 (49,9)
IMC (kg/ m2 )				2.566	0,2772				0,305	0,8584
<24	3762 (65,5)	3072 (65,1)	690 (67,2)			1385 (67,4)	695 (67,7)	690 (67,2)
24 până la <28	1678 (29,2)	1387 (29,4)	291 (28,3)			582 (28,3)	291 (28,3)	291 (28,3)
≥28	306 (5,3)	260 (5,5)	46 (4,5)			87 (4,3)	41 (4,0)	46 (4,5)
Sex				55.002	<0,0001				0,002	0,9646
Femeie	2595 (45,2)	2024 (42,9)	571 (55,6)			1141 (55,6)	570 (55,5)	571 (55,6)
Masculin	3151 (54,8)	2695 (57,1)	456 (44,4)			913 (44,4)	457 (44,5)	456 (44,4)
CCI				31.749	<0,0001				1.045	0,9029
0	1575 (27,4)	1336 (28,3)	239 (23,3)			484 (23,6)	245 (23,8)	239 (23,3)
1	1439 (25,0)	1188 (25,2)	251 (24,4)			494 (24,0)	243 (23,7)	251 (24,4)
2	1413 (24,6)	1166 (24,7)	247 (24,1)			480 (23,4)	233 (22,7)	247 (24,1)
3	808 (14,1)	650 (13,8)	158 (15,4)			324 (15,8)	166 (16,2)	158 (15,4)
4–8	511 (8,9)	379 (8,0)	132 (12,8)			272 (13,2)	140 (13,6)	132 (12,8)
Statutul de fumat				59.925	<0,0001				0,109	0,7415
Actual/fost	2469 (43,0)	2139 (45,3)	330 (32,1)			667 (32,5)	337 (32,8)	330 (32,1)
Nu	3277 (57,0)	2580 (54,7)	697 (67,9)			1387 (67,5)	690 (67,2)	697 (67,9)
Abordarea chirurgicală				75.341	<0,0001				0,129	0,7198
TVA	4165 (72,5)	3308 (70,1)	857 (83,5)			1720 (83,7)	863 (84,0)	857 (83,4)
Toracotomie	1581 (27,5)	1411 (29,9)	170 (16,5)			334 (16,3)	164 (16,0)	170 (16,6)
Tip de intervenție chirurgicală				18.921	<0,0001				0,338	0,8446
Sublobectomie	1018 (17,7)	794 (16,8)	224 (21,8)			438 (21,3)	214 (20,8)	224 (21,8)
Pneumonectomie	93 (1,6)	85 (1,8)	8 (0,8)			17 (0,8)	9 (0,9)	8 (0,8)
Lobectomie	4635 (80,7)	3840 (81,4)	795 (77,4)			1599 (77,9)	804 (78,3)	795 (77,4)
Subtipuri histologice				62.459	<0,0001				0,789	0,6739
Adenocarcinom	4177 (72,7)	3329 (70,5)	848 (82,6)			1710 (83,3)	862 (83,9)	848 (82,6)
Carcinom cu celule scuamoase	1114 (19,4)	980 (20,8)	134 (13,0)			260 (12,6)	126 (12,3)	134 (13,1)
Alții	455 (7,9)	410 (8,7)	45 (4,4)			84 (4,1)	39 (3,8)	45 (4,3)
Stadiul TNM patologic				104.796	<0,0001				4.839	0,3043
in absenta	1846 (32,1)	1443 (30,6)	403 (39,2)			796 (38,8)	393 (38,2)	403 (39,3)
IB	2028 (35,3)	1601 (33,9)	427 (41,6)			847 (41,2)	420 (40,9)	427 (41,6)
IIA	589 (10,3)	516 (10,9)	73 (7,1)			153 (7,5)	80 (7,8)	73 (7,1)
IIB	236 (4,1)	211 (4,5)	25 (2,4)			40 (1,9)	15 (1,5)	25 (2,4)
IIIA	1047 (18,2)	948 (20,1)	99 (9,6)			218 (10,6)	119 (11,6)	99 (9,6)
Terapie neoadjuvantă				4.285	0,0385				–	>0,9999
da	63 (1,1)	58 (1,2)	5 (0,5)			10 (0,5)	5 (0,5)	5 (0,5)
Nu	5683 (98,9)	4661 (98,8)	1022 (99,5)			2044 (99,5)	1022 (99,5)	1022 (99,5)
Terapia postoperatorie				65.654	<0,0001				1.376	0,9269
Nici unul	3297 (57,4)	2605 (55,2)	692 (67,3)			1380 (67,2)	688 (67,0)	692 (67,4)
Chimioterapia	1207 (21,0)	1043 (22,1)	164 (16,0)			329 (16,0)	165 (16,1)	164 (16,0)
Terapie țintită	290 (5,1)	232 (4,9)	58 (5,7)			113 (5,5)	55 (5,4)	58 (5,6)
Chimioradioterapie	534 (9,3)	483 (10,2)	51 (5,0)			113 (5,5)	62 (6,0)	51 (5,0)
Chimioterapia plus terapie țintită	186 (3,2)	159 (3,4)	27 (2,6)			52 (2,5)	25 (2,4)	27 (2,6)
Chimioradioterapie plus terapie țintită	232 (4,0)	197 (4,2)	35 (3,4)			67 (3,3)	32 (3,1)	35 (3,4)

Deschide într-o fereastră separată

Datele sunt afișate ca n (%). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis; VATS: Chirurgie toracică video-asistată.

Rezultatele supraviețuirii

Până în decembrie 2019, urmărirea mediană a fost de 25 (interval, 4-160) luni pentru pacienții nepotriviți și de 26 (interval, 4-159) luni pentru pacienții potriviți. Înainte de PSM, au existat 10 (1,0%) și 67 de pacienți (1,4%) pierduți la urmărire în grupurile Tα1 și, respectiv, de control. După PSM, 10 (1,0%) și, respectiv, 9 pacienți (0,9%) din grupul Tα1 și grupul de control au fost pierduți de urmărire. Atât înainte, cât și după PSM, DFS la 5 ani a fost mai mare în grupul Tα1 decât în ​​grupul de control (înainte de potrivire: 77,3% vs. 57,9%, P  < 0,0001; după potrivire: 77,3% vs. 64,7%, P  < 0,0001 ). Diferențe similare au fost observate și pentru OS (înainte de potrivire: 83,3% vs. 65,6%, P  < 0,0001; după potrivire: 83,3%vs. _ 72,7%, P  <0,0001) [Figura​[Figura 22].

Figura 2

Curbele Kaplan-Meier pentru DFS (A, B) și OS (C, D) ale pacienților dintre grupul Tα1 și grupul de control din cohorta nepotrivită și potrivită. DFS: Supraviețuire fără boală; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.

Analizele univariabile și multivariabile pentru DFS și OS înainte de PSM sunt prezentate în tabelele suplimentare 1 și 2. Rezultatele după PSM sunt prezentate în tabele​Tabelele 22și​și3.3. În analizele univariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1, perioada ulterioară a intervenției chirurgicale (2012–2018), vârsta < 59 de ani, sexul feminin, scorurile CCI de 0, antecedentele de nefumat, adenocarcinomul și stadiul patologic incipient au fost asociate cu DFS și OS mai bune. . În analizele multivariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1 (DFS: hazard ratio [HR], 0,655; 95% interval de încredere [IC], 0,533–0,805; P  <0,0001; OS: HR, 0,548; 95% CI, 0,426–0,705; P  < 0,0001) și stadiul patologic incipient (toate etapele, P  < 0,0001 vs. IA pentru DFS și OS) au fost asociate în mod independent cu DFS și OS mai bune, în timp ce subtipurile non-adenocarcinom și non-squamous carcinom (DFS: HR, 1,706; 95). % CI, 1,188–2,449; P = 0,0038; OS: HR, 2,019; 95% CI, 1,333–3,058; P  = 0,0009), au fost asociate independent cu DFS și OS mai proaste [Tabele​[Tabelele 22și​și33].

masa 2

Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru DFS după PSM.

	Analiza univariabilă	Model multivariabil
Variabile	HR	95% CI	Valoarea P	HR	95% CI	Valoarea P
Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu)	0,618	0,505–0,758	0,0001	0,655	0,533–0,805	<0,0001
Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011)	0,606	0,476–0,772	<0,0001	0,884	0,692–1,131	0,3277
Vârsta (ani, ≥59 vs. <59)	1.420	1.155–1.745	0,0009	1.252	0,880–1,781	0,2108
Sex (bărbat vs. femeie)	1.828	1.489–2.245	<0,0001	1.166	0,856–1,589	0,3297
CCI ( vs. 0)
1	1.145	0,814–1,610	0,4367	0,940	0,663–1,333	0,7292
2	1.341	0,968–1,859	0,0778	0,924	0,598–1,426	0,7204
3	1.327	0,935–1,884	0,1128	0,805	0,497–1,305	0,3794
4–8	1.668	1.173–2.371	0,0044	1.244	0,758–2,042	0,3883
IMC (kg/m2 , față de ≤24 )
24 până la <28	0,941	0,750–1,182	0,6039	0,922	0,729–1,165	0,4961
≥28	1.259	0,780–2,031	0,3452	1.102	0,674–1,800	0,6995
Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost)	0,535	0,438–0,655	<0,0001	0,886	0,646–1,213	0,4496
Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom)
Carcinom cu celule scuamoase	2.015	1.586–2.561	<0,0001	0,892	0,673–1,183	0,4276
Alții	2.862	2.029–4.038	<0,0001	1.706	1.188–2.449	0,0038
Stadiul TNM patologic ( vs. IA)
IB	3.999	2.666–5.999	<0,0001	3.649	2.427–5.484	<0,0001
IIA	11.661	7.470–18.204	<0,0001	9.944	6.250–15.819	<0,0001
IIB	10.845	5.993–19.625	<0,0001	10.072	5.432–18.676	<0,0001
IIIA	19.642	13.055–29.550	<0,0001	17.510	11.546–26.555	<0,0001

Deschide într-o fereastră separată

Numărul total de pacienți din regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027 fiecare grup). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.

Tabelul 3

Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru OS după PSM.

	Analiza univariabilă	Model multivariabil
Variabile	HR	95% CI	Valoarea P	HR	95% CI	Valoarea P
Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu)	0,505	0,394–0,646	<0,0001	0,548	0,426–0,705	<0,0001
Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011)	0,700	0,525–0,933	0,0149	0,911	0,681–1,218	0,5286
Vârsta (ani, ≥59 vs. <59)	1.769	1.366–2.289	<0,0001	1.554	0,981–2,462	0,0604
Sex (bărbat vs. femeie)	2.031	1.576–2.617	<0,0001	1.089	0,740–1,603	0,6641
CCI ( vs. 0)
1	0,861	0,552–1,341	0,5068	0,686	0,435–1,082	0,1052
2	1.249	0,836–1,867	0,2781	0,808	0,462–1,414	0,4551
3	1.499	0,987–2,277	0,0577	0,858	0,467–1,578	0,6226
4–8	1.853	1.216–2.821	0,0041	1.299	0,695–2,429	0,4123
IMC (kg/m2 , față de ≤24 )
24 până la <28	0,945	0,720–1,239	0,6807	0,886	0,669–1,173	0,3964
≥28	0,676	0,317–1,440	0,3102	0,511	0,236–1,106	0,0881
Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost)	0,475	0,372–0,606	<0,0001	0,772	0,526–1,132	0,1846
Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom)
Carcinom cu celule scuamoase	2.248	1.703–2.968	<0,0001	1.136	0,819–1,574	0,4454
Alții	2.972	2.006–4.405	<0,0001	2.019	1.333–3.058	0,0009
Stadiul TNM patologic ( vs. IA)
IB	4.369	2.533–7.537	<0,0001	3.819	2.210–6.598	<0,0001
IIA	12.771	7.126–22.888	<0,0001	9.966	5.451–18.219	<0,0001
IIB	10.058	4.778–21.172	<0,0001	7.808	3.627–16.809	<0,0001
IIIA	19.327	11.201–33.348	<0,0001	17.221	9.926–29.878	<0,0001

Deschide într-o fereastră separată

Numărul total de pacienți în regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027/grup).

IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.

Durata medicatiei

Pentru a investiga efectul duratei medicației asupra rezultatelor pe termen lung, pacienții din grupul Tα1 au fost împărțiți în trei grupuri: < 12 luni ( n  = 375), 12 până la 24 luni ( n  = 282) și > 24 de luni ( n  = 370). Durata mediană a medicației a fost de 4, 18 și, respectiv, 36 de luni. Urmărirea mediană a fost de 20 (interval, 4-159) luni. Au existat diferențe semnificative în DFS și OS între cele trei subgrupuri. Ratele DFS pe 5 ani pentru cele trei grupuri au fost de 66,1%, 81,0% și, respectiv, 84,7%. Ratele OS pe 5 ani au fost de 64,5%, 83,7% și, respectiv, 92,2% [Figura​[Figura 33].

Figura 3

Curbele Kaplan-Meier pentru (A) DFS și (B) OS bazate pe durata administrării. DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: Supraviețuire generală.

Analize de subgrup pentru OS și DFS

Pentru a identifica ce subgrupuri specifice au avut mai multe șanse de a beneficia de tratamentul adjuvant cu Tα1, analizele de subgrup pentru OS și DFS au fost efectuate după PSM. Pacienții au fost împărțiți în subgrupuri în funcție de vârsta medie, sex, IMC, ICC, statutul de fumat, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM și terapia adjuvantă.

Pacienții din diferitele subgrupe de vârstă, sex, statutul de fumat și stadiul patologic TNM au beneficiat de tratament adjuvant cu Tα1 atunci când au luat în considerare DFS și OS [Figura​[Figura 4].4]. În ceea ce privește comorbiditățile, deși numai acei pacienți cu CCI 0 și 1 au avut DFS îmbunătățit în grupul Tα1, toate subgrupurile au prezentat o OS mai bună. Pacienții cu IMC > 28 kg/m ² și cei cu carcinom cu celule scuamoase ar putea să nu beneficieze de injecția postoperatorie cu Tα1. Mai mult, în ceea ce privește combinația cu alte medicamente adjuvante, pacienții fără terapie adjuvantă postoperatorie și cei care au primit chimioterapie singuri au avut DFS și OS mai bune în grupul Tα1, în timp ce cei care au primit chimioradioterapie au avut un OS mai bun. Pacienții care au primit terapie țintită nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1.

Figura 4

Analiza de subgrup a (A) DFS și (B) OS între grupul Tα1 și grupul de control din cohorta potrivită. CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu a arătat un avantaj semnificativ de supraviețuire al terapiei Tα1 la pacienții cu NSCLC și rezecție R0. A dat o rată de DFS pe 5 ani de 77,3% și o rată de OS pe 5 ani de 83,3%, în timp ce pacienții fără terapie cu Tα1 au avut rate DFS și OS de 64,7% și, respectiv, 72,7%. Combinând rezultatele analizelor de regresie Cox univariabile și multivariabile, sugerează în mod rezonabil că terapia cu Tα1 este un predictor independent al DFS și OS. În plus, analizele de subgrup au arătat că Tα1 ca terapie imunomodulatoare a îmbunătățit DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, CCI, statutul de fumat și stadiul TNM patologic, în special pentru pacienții cu NSCLC non-squamous și fără terapie țintită.

Ca imunomodulator pentru terapia cancerului, Tα1 a fost utilizat în cancerul hepatic, melanom și cancer pulmonar de zeci de ani, ^[ 12 ] dar eficacitatea și siguranța sa în NSCLC nu au fost bine caracterizate. S-a confirmat că combinația de ciclofosfamidă, interferon murin α/β și Tα1 are un anumit efect asupra tratamentului cancerului pulmonar avansat la modele de șoarece ^[ 17 ] și, de asemenea, s-a demonstrat că Tα1 ar putea inhiba creșterea plămânului. celulele canceroase și prelungesc supraviețuirea la modelele de șoarece. ^[ 18 ] Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi clinice solide cu privire la efectele Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar. Primul studiu clinic pentru tratamentul NSCLC cu Tα1 a fost raportat de Schulofet al ^[ 14 ] în 1985. Studiul respectiv a arătat că tratamentul cu Tα1 după radioterapie a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii fără recurență (RFS) și OS pentru pacienții cu NSCLC. Totuși, acel studiu a înrolat doar 42 de pacienți cu o scurtă urmărire (8-108 săptămâni). Mai multe mecanisme ar putea fi legate de eficacitatea Tα1 în îmbunătățirea rezultatelor. Tα1 poate declanșa diferențierea celulelor stem hematopoietice umane CD34 ^{+ în celule T CD3 +} CD4 ⁺ , ^[ 19 ]care joacă un rol crucial în supravegherea imună a tumorii și în eliminarea agenților patogeni. Tα1 are efecte imunomodulatoare prin creșterea în primul rând a capacității celulelor T de a produce o varietate de citokine, cum ar fi interleukina (IL)-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, interferon-α și interferon -γ și creșterea în continuare a eficienței maturizării celulelor T. ^[ 20 ] Ta1 poate promova, de asemenea, celulele dendritice, celulele natural killer (NK) și activitatea macrofagelor. ^{[ 21 – 23 ]} Mai mult, Tα1 crește expresia complexului major de histocompatibilitate clasa I (MHC-I) în celulele limfoide. ^[ 24 ]Dereglarea sistemului imunitar joacă un rol semnificativ în progresia cancerului. Pe lângă aceste efecte imunomodulatoare, Tα1 poate exercita efecte antitumorale acționând direct asupra celulelor tumorale. Moody și colab ^{. [ 25 ]} au descoperit că receptorii Tα1 biologic activi au fost prezenți pe celulele NSCLC NCI-H1299, iar Tα1 ar putea inhiba creșterea cancerului pulmonar in vivo și in vitro prin stimularea eliberării acidului arahidonic. Giuliani și colab ^{. [ 24 ]} au arătat că tratamentul liniilor de celule tumorale murine și umane cu Tα1 ar putea crește expresia MHC-I. ^[ 25 ]Studiile au dezvăluit, de asemenea, efectele antiproliferative și apoptotice ale Tα1 asupra cancerului pulmonar, cancerului de sân și celulelor leucemice. ^{[ 18 , 26 , 27 ]} Efectul imunomodulator și acțiunea directă asupra celulelor tumorale ale Tα1 ar putea fi benefice în creșterea imunității antitumorale a gazdei purtătoare de tumoră, ceea ce îmbunătățește rezultatele de supraviețuire.

Cu toate acestea, care subgrupuri specifice de pacienți sunt mai susceptibile de a beneficia de terapia Tα1 rămâne o problemă. Acest studiu sugerează beneficiile prognostice ale terapiei Tα1 în toate subgrupele de vârstă, sex, istoric de fumat, CCI și cancer pulmonar în stadiul I-III. Pacienții care nu erau eligibili pentru terapie adjuvantă (de exemplu, boala în stadiul I care nu necesită terapie adjuvantă postoperatorie) și cei care au primit chimioterapie sau chimioradioterapie adjuvantă au avut, de asemenea, beneficii în OS. Pe de altă parte, nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire în urma terapiei cu Tα1 la pacienții cu un IMC > 28 kg/m ². Ar putea fi pentru că o doză de numai 1,6 mg ar putea fi insuficientă la pacienții obezi. Rezultatele au arătat, de asemenea, că nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire pentru carcinomul cu celule scuamoase. Pacienții care au primit terapie țintită (singur sau plus chimioterapie și chimioradioterapie) nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1. Aceste rezultate ar putea ajuta clinicienii să vizeze pacienții care ar putea beneficia de terapia Tα1.

Mai important, tratamentul cu Tα1 a condus la un beneficiu de supraviețuire în stadiile incipiente (stadiul I) și local avansat (stadiul II și IIIA). Pentru pacienții cu NSCLC stadiul I, intervenția chirurgicală cu intenție curativă este tratamentul standard, dar aproximativ 30% până la 40% dintre pacienții postoperatori mor din cauza bolii recurente. ^[ 28 ] Indicația tratamentului adjuvant rămâne o chestiune de dezbatere, ^[ 29 ]și încă nu există un regim standard de tratament adjuvant pentru pacienții în stadiul I. Rezultatele studiului nostru au o valoare orientativă pentru tratamentul adjuvant al NSCLC stadiul I și ar putea oferi o opțiune de tratament adjuvant pentru acești pacienți. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină este recomandată pentru NSCLC în stadiul II și IIIA rezecat cu R0 pentru a eradica orice celule canceroase rămase și a prelungi supraviețuirea. ^[ 30 ] Au fost raportate mai multe studii clinice care evaluează Tα1 cu chimioterapie. Garaci și colab ^{. [ 31 ]}a demonstrat că chimioimunoterapia secvenţială bazată pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi interferon-α2a ar putea îmbunătăţi rata de răspuns la chimioterapie. În mod similar, tratamentul combinat cu Tα1 și interferon-α în doză mică după ifosfamidă a sporit ratele de răspuns în comparație cu chimioterapia în monoterapie (33% față de 10%). ^[ 13 ] O meta-analiză recentă a 27 de studii randomizate controlate, incluzând 1925 de pacienți cu NSCLC în stadiu avansat din China, a evaluat Tα1 și terapia combinată cu chimioterapie în comparație cu chimioterapia în monoterapie și a arătat că adăugarea de Tα1 ar putea îmbunătăți imunitatea antitumorală, răspunsul tumoral, calitatea. de viață și rata de SO pe 1 an. ^[ 10 ]Rezultatele acestui studiu sunt în concordanță cu studiile anterioare, iar OS a fost semnificativ mai lung la pacienții cu chimioterapie combinată cu Tα1. Ar putea beneficia de rata de răspuns crescută a chimioterapiei. Pe lângă chimioterapie, terapia țintită adjuvantă postoperatorie este una dintre modalitățile alternative de tratament pentru pacienții cu mutații genetice sensibile. ^[ 32 ]Cu toate acestea, nu există studii clinice anterioare despre eficacitatea Tα1 combinată cu terapia țintită pentru cancerul pulmonar. Descoperirile acestui studiu sugerează că nu există beneficii DFS la pacienții tratați cu terapie țintită și terapie țintită plus alte terapii combinate cu Tα1. Indică faptul că Tα1 ar putea să nu fie sinergic cu terapia țintită sau că efectul terapiei țintite în tumorile sensibile este mai puternic și maschează efectul Tα1.

O altă problemă care îi deranjează pe clinicieni este cât timp trebuie administrat Tα1. Acest studiu sugerează diferențe semnificative în DFS și OS între <12 luni, 12 până la 24 luni și >24 luni de terapie cu Tα1. Prin urmare, recomandăm ca durata medicației să fie de preferință > 24 de luni. Totuși, ar trebui confirmat prin studii prospective.

În acest studiu, nu au existat evenimente adverse grave legate de medicament care să afecteze supraviețuirea pacienților și nici evenimente adverse care să ducă la întreruperea tratamentului cu Tα1. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță. Tα1 a fost bine tolerat de toți pacienții.

Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, deși am încercat să echilibrăm variabilele dintre cele două grupuri folosind PSM, distorsiunea de selecție și confuzia neobservată asociate cu natura retrospectivă a studiului nu pot fi eliminate. În al doilea rând, generalizarea rezultatelor observate în analizele de subgrup la practica clinică trebuie analizată cu atenție deoarece dimensiunea eșantionului pentru unele subseturi din această serie a fost mică. În al treilea rând, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group a lipsit la majoritatea pacienților. În cele din urmă, datele au fost obținute de la o singură instituție. Astfel, sunt încurajate mai multe studii din alte instituții, de preferință studii multicentrice, pentru a ne valida rezultatele.

În concluzie, studiul de față sugerează că Tα1 ca terapie adjuvantă ar putea întârzia recurența și prelungi OS la pacienții cu NSCLC în stadiul I-III după rezecție fără margini, cu excepția pacienților cu carcinom scuamos și a celor care au primit terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de granturi din proiectul 1.3.5 pentru discipline de excelență, West China Hospital, Universitatea Sichuan (nr. ZYGD18021 și ZYJC18009).

Mergi la:

Conflicte de interes

Nici unul.

Mergi la:

Material suplimentar

Conținut digital suplimentar:

Click aici pentru a vizualiza. ^{(19K, docx)}

Mergi la:

Note de subsol

Cum să citez acest articol: Guo CL, Mei JD, Jia YL, Gan FY, Tang YD, Liu CW, Zeng Z, Yang ZY, Deng SY, Sun X, Liu LX. Impactul timozinei α1 ca terapie imunomodulatoare asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici după rezecția R0: o analiză de potrivire a scorului de propensitate. Chin Med J 2021;134:2700–2709. doi: 10.1097/CM9.0000000000001819

Conținut digital suplimentar este disponibil pentru acest articol.

Mergi la:

Referințe

1. 

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries . CA Cancer J Clin 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancer pulmonar fără celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc 2008; 83 :584–594. doi: 10.4065/83.5.584. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Ghysen K, Vansteenkiste J. Imunoterapia la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecabil în stadiu incipient . Curr Opin Oncol 2019; 31 :13–17. doi: 10.1097/CCO.0000000000000497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al.. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor de etape TNM în următoarea (a șaptea) ediție a clasificarea TNM a tumorilor maligne . J Thorac Oncol 2007; 2 :706–714. doi: 10.1097/JTO.0b013e31812f3c1a. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Sambi M, Bagheri L, Szewczuk MR. Provocări actuale în imunoterapia cancerului: abordări multimodale pentru a îmbunătăți eficacitatea și ratele de răspuns ale pacienților . J Oncol 2019; 2019 :4508794.doi: 10.1155/2019/4508794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Goel G, Sun W. Imunoterapia cancerului în practica clinică – trecut, prezent și viitor . Chin J Cancer 2014; 33 :445–457. doi: 10.5732/cjc.014.10123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond . Ann NY Acad Sci 2012; 1270 :8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al.. Studiu randomizat mare de timozină alfa 1, interferon alfa sau ambele în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic . J Clin Oncol 2010; 28 :1780–1787. doi: 10.1200/jco.2009.25.5208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Danielli R, Cisternino F, Giannarelli D, Calabro L, Camerini R, Savelli V, et al.. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu melanom metastatic tratați cu Thymosin alfa-1: investigarea sinergiei punctelor de control imun . Expert Opin Biol Ther 2018; 18 :77–83. doi: 10.1080/14712598.2018.1494717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Zeng FL, Xiao Z, Wang CQ, Jiang Y, Shan JL, Hu SS și colab.. Eficacitatea clinică și siguranța peptidelor timice sintetice cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici în China: o revizuire sistematică și meta- analiza a 27 de studii randomizate controlate urmând ghidurile PRISMA . Int Immunopharmacol 2019; 75 :105747.doi: 10.1016/j.intimp.2019.105747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

King R, Tuthill C. Modularea imunității cu tratament cu timozină alfa 1 . Vitam Horm 2016; 102 :151–178. doi: 10.1016/bs.vh.2016.04.003. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL și colab.. A reappraisal of thymosin alpha1 in cancer therapy . Front Oncol 2019; 9 :873.doi: 10.3389/fonc.2019.00873. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial . Anticancer Res 1996; 16 :1001–1004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW, Jr, și colab.. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunorestauratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar . J Biol Response Mod 1985; 4 :147–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. O nouă metodă de clasificare a comorbidității prognostice în studii longitudinale: dezvoltare și validare . J Chronic Dis 1987; 40 :373–383. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Stuart EA. Metode de potrivire pentru inferența cauzală: o revizuire și o privire înainte . Stat Sci 2010; 25 :1–21. doi: 10.1214/09-STS313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci . Cancer Immunol Immunother 1990; 32 :154–160. doi: 10.1007/BF01771450. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar . Ann NY Acad Sci 2007; 1112 :297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Knutsen AP, Freeman JJ, Mueller KR, Roodman ST, Bouhasin JD. Thymosin-alfa1 stimulează maturarea celulelor stem CD34+ în celule CD3+4+ într-un model in vitro de cocultură a organelor epiteliului timic . Int J Immunopharmacol 1999; 21 :15–26. doi: 10.1016/s0192-0561(98)00060-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Goldstein AL, Goldstein AL. De la laborator la pat: aplicații clinice emergente ale timozinului alfa 1 . Expert Opin Biol Ther 2009; 9 :593–608. doi: 10.1517/14712590902911412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Serrate SA, Schulof RS, Leondaridis L, Goldstein AL, Sztein MB. Modularea activității citotoxice a celulelor ucigașe naturale umane, a producției de limfokine și a expresiei receptorului de interleukină 2 de către hormonii timici . J Immunol 1987; 139 :2338–2343. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, ​​Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother 1983; 15 :78–83. doi: 10.1007/BF00199694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Serafino A, Pica F, Andreola F, Gaziano R, Moroni N, Moroni G și colab.. Timozina alfa1 activează fagocitoza mediată de receptorul complementului în macrofagele umane derivate din monocite . J Innate Immun 2014; 6 :72–88. doi: 10.1159/000351587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S și colab.. Thymosin-alpha1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional . Eur J Immunol 2000; 30 :778–786. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::aid-immu778>3.0.co;2-i. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res 1993; 53 :5214–5218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Fan YZ, Chang H, Yu Y, Liu J, Wang R. Thymosin alpha1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în liniile celulare de leucemie umană . Peptide 2006; 27 :2165–2173. doi: 10.1016/j.peptides.2006.03.012. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Guo Y, Chang H, Li J, Xu XY, Shen L, Yu ZB și colab.. Timozina alfa 1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în celulele cancerului de sân prin inhibarea mediată de PTEN a căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR . Apoptoza 2015; 20 :1109–1121. doi: 10.1007/s10495-015-1138-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Brock MV, Hooker CM, Ota-Machida E, Han Y, Guo M, Ames S și colab.. Markeri de metilare ADN și recurență precoce în cancerul pulmonar în stadiul I. N Engl J Med 2008; 358 :1118–1128. doi: 10.1056/NEJMoa0706550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Martinez-Terroba E, Behrens C, de Miguel FJ, Agorreta J, Monso E, Millares L, et al.. O nouă semnătură prognostică bazată pe proteine ​​îmbunătățește stratificarea riscului pentru a ghida managementul clinic la pacienții cu adenocarcinom pulmonar în stadiu incipient . J Pathol 2018; 245 :421–432. doi: 10.1002/path.5096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J, et al.. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecat complet . N Engl J Med 2004; 350 :351–360. doi: 10.1056/NEJMoa031644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Giulia MD, D’Aprile M, Favalli C, et al.. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate folosind cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a . Eur J Cancer 1995; 31A :2403–2405. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Wu YL, Herbst RS, Mann H, Rukazenkov Y, Marotti M, Tsuboi M. ADAURA: Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat al osimertinib versus placebo în NSCLC în stadiu incipient pozitiv pentru mutația EGFR după rezecția chirurgicală completă . Clin Lung Cancer 2018; 19 :e533–e536. doi: 10.1016/j.cllc.2018.04.004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Eficacitatea clinică și siguranța peptidelor timice sintetice cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar fără celule mici în China: o revizuire sistematică și o meta-analiză a 27 de studii randomizate controlate urmând ghidurile PRISMA

doi: 10.1016/j.intimp.2019.105747. Epub 2019 18 iulie.

Fen-Lian Zeng ¹, Zheng Xiao ², Cheng-Qiong Wang ³, Yuan Jiang ⁴, Jing-Li Shan ³, Shan-Shan Hu ⁵, Xiao-Rong Huang ⁵, Yu-Hong Tang ⁶, Xing-Sheng Yao ⁷, Tao Zhang ⁸, Xian-Tao Zeng ⁹, Ji-Hong Feng ¹⁰, Xue Xiao ¹¹Afilieri extinde

• PMID: 31326719
• DOI: 10.1016/j.intimp.2019.105747

Abstract

Context: Peptidele timice sintetice (sTPs) sunt utilizate cu chimioterapie pentru a trata cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). În acest studiu, am efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor publicate pentru a confirma eficacitatea clinică și siguranța sTP-urilor și pentru a determina tipurile, utilizările și combinațiile optime sTP/chimioterapie pentru a produce răspunsurile dorite.

Materiale și metode: Am colectat toate studiile privind terapia combinată sTP și chimioterapia pentru NSCLC din bazele de date chineze și engleze (până în octombrie 2018). Riscul de părtinire a fost evaluat pentru fiecare. Datele pentru meta-analiză au fost extrase folosind un formular pre-proiectat. Calitatea dovezilor a fost evaluată utilizând abordarea de evaluare, dezvoltare și evaluare a gradării recomandărilor.

Rezultate: Am inclus 27 de studii randomizate controlate care au inclus 1925 de pacienți, majoritatea cu risc de părtinire neclar. Combinarea sTP cu chimioterapia a crescut semnificativ rata de răspuns obiectiv [1,28, (1,13 la 1,45)], rata de control al bolii [1,10, (1,01 la 1,18)], calitatea vieții (QOL) [2,05, (1,62, 2,60)] și Rata de supraviețuire globală la un an [1,43, (1,15 până la 1,78)], cu riscuri scăzute de neutropenie, trombocitopenie și reacții gastrointestinale. Condițiile optime au inclus tratamentul în asociere cu gemcitabină sau navelbină și cisplatină, de două ori pe săptămână, cu un ciclu de 3 săptămâni. În aceste condiții, timozina α1 a îmbunătățit atât imunitatea antitumorală, cât și răspunsul tumoral. Cele mai multe rezultate au avut o robustețe bună, iar calitatea lor a variat de la moderată la foarte scăzută.

Concluzii: Rezultatele sugerează că tratamentul cu sTP, în special timozină α1, și chimioterapia concomitentă este benefică pentru pacient și oferă dovezi pentru regimuri de tratament optime care pot crește QOL și supraviețuirea pacientului.

 

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Abrevieri:IVC, vitamina C intravenoasă; HT, hipertermie; mEHT, electrohipertermie modulată; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire globală; QoL, calitatea vieții; TKI, inhibitori de tirozin kinaza; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; AUC, aria sub curbă; PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST, Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; G6PD, glucoză 6-fosfat dehidrogenază; DCR, rata de control al bolii; CT, tomografie computerizată; CR, răspuns complet; QLQ-C30, Chestionar pentru calitatea vieții; CI, interval de încredere; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; CEA, antigen carcinoembrionar; SCC, antigenul carcinomului cu celule scuamoase; CA15-3, antigen carbohidrat 15-3; CYFRA21-1, fragmente de citokeratină-19; IL-6, interleukină-6; CRP, proteină C-reactivă; TNF-α,

J Adv Res. 2020 iulie; 24: 175–182.Publicat online 2020 Mar 17.

 doi:  10.1016/j.jare.2020.03.004 PMCID: PMC7190757 PMID: 32368355

Junwen Ou , ^a, ⁎ Xinyu Zhu , ^a, 1 Pengfei Chen , ^a, 1 Yanping Du , ^a Yimin Lu , 

^b Xiufan Peng , ^a Shuang Bao ,^a Junhua Wang ,^b Xinting Zhang ,^a Tao Zhang , 

^a și Clifford LK Pang ^A Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu reușesc să răspundă la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie, terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat eficacitatea potențială a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau progresia prelungită a bolii/timpul general în cancerele ovariane [9] și pancreatice .[10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m ^{2 ).}, 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric [19], celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26]. mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie și chimioradioterapie, iar un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30]. Un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional a observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Mergi la:

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care a prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale pacientului.

Caracteristici	Braț activ (n = 49)	Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
Median	62	63
Gamă	42–72	43–72
Sex
Masculin	38	37
Femeie	11	11
Starea de performanță ECOG
Nota 0	25	26
Gradul 1	12	11
Clasa 2	12	11
Etapa la intrarea în studiu
Etapa IIIB	25	25
Etapa IV	24	23
Patologie
Carcinom cu celule scuamoase	24	25
Adenocarcinom	23	23
EGFR în adenocarcinom	2	0
EGFR în adenocarcinom
EGFR(−)	13	6
EGFR(+)	10	17
Statutul de fumat
Actual	3	4
înainte	36	33
Nu	10	11
Necunoscut	0	0
Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
Refractar	45	43
Intoleranta	4	5

Deschide într-o fereastră separată

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat cu un singur centru, de fază II. Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913 ; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) (Fig. 1). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 ^. Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Fig. 1

Designul studiului și dispunerea pacientului: Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + cea mai bună îngrijire de susținere (brațul activ) sau cea mai bună îngrijire de susținere singur (brațul de control).

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanările CT îmbunătățite ale pieptului și abdomenului, RMN-ul creierului și scanările osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. S-au înregistrat evenimente adverse, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. Pentru a evalua menținerea îmbunătățirii QoL, a fost folosit Chestionarul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieții (QLQ-C30).

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ ²test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) (Fig. 1). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri (tabelul 1). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit alt tratament anticancer înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001;Fig. 2). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) (masa 2).

Fig. 2

Timpul de supraviețuire fără progresie (A) și timpul de supraviețuire global (B): diagrame Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală. A. Testul log-rank pentru PFS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3294; 95% CI, 0,1222–0,3166; P  < 0,0001]. B. Testul log-rank pentru OS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001].

masa 2

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

Parametrii	Carcinom cu celule scuamoase (n = 24)	Adenocarcinom (n = 23)	Valoarea P *
Răspuns de 3 luni
relatii cu publicul	3	4	0,563
SD	9	5
PD	12	14
DCR de 3 luni (PR + SD)	12	9	0,561
PFS (mediană)	3 luni)	2,9 (luni)	0,293
OS (mediană)	12,45 (luni)	10,8 (luni)	0,616

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

^* Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul 

χ ² și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR în ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, IC 95%, P  = 0,0073) (Tabelul 3).

Tabelul 3

Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

Parametrii	Braț activ (n = 49)	Braț de control (n = 48)	Valoarea P *
Număr de decese (%)	30 (61,2)	46 (95,8)	<0,001
Răspuns de 3 luni
RELATII CU PUBLICUL (%)	5 (10,2)	0 (0)	0,004
SD (%)	16 (32,7)	8 (16,7)
PD (%)	28 (57,1)	40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)	21 (42,9)	8 (16,7)	0,0073

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.

^* Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul 

χ ² și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinomul cu celule scuamoase (masa 2) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) (Tabelul 4).

Tabelul 4

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinom	EGFR(+) (n = 10)	EGFR(−) n = 13	Valoarea P *
19 (+) (n = 4)	21 (+) (n = 6)
Răspuns de 3 luni
relatii cu publicul	3	0	0	0,100
SD	1	2	3
PD	0	4	10
DCR de 3 luni (PR + SD)	6	3	0,072
PFS (mediană)	3 luni)	2,9 (luni)	0,805
OS (mediană)	21,8 (luni)	7,8 (luni)	0,253

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

^* Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul 

χ ² și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie, terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit (Tabelul 5).

Tabelul 5

Subscala funcției și parametrii psihometrici.

Parametrii	Tratament prealabil	Dupa tratament	Valoarea P *	Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SD	Media ± SD	Înainte vs Post	înainte	Post
Fizic
Braț activ	77,69 ± 16,70	85,71 ± 15,39	<0,0001	0,0533	<0,0001
Braț de control	74,44 ± 13,21	59,93 ± 15,35	<0,0001
Rol
Braț activ	72,79 ± 24,70	73,54 ± 24,31	0,5000	0,8119	0,6919
Braț de control	71,67 ± 23,43	71,39 ± 23,81	>0,9999
Emoţional
Braț activ	84,01 ± 20,33	88,61 ± 15,75	0,2633	0,4408	<0,0001
Braț de control	83,68 ± 17,36	68,86 ± 19,20	<0,0001
Cognitiv
Braț activ	85,03 ± 18,40	85,03 ± 19,02	>0,9999	0,1862	0,1026
Braț de control	81,25 ± 18,07	80,55 ± 17,97	0,5000
Social
Braț activ	77,89 ± 22,15	78,43 ± 21,07	0,7500	0,2452	0,3953
Braț de control	82,99 ± 19,90	81,94 ± 19,70	0,5000
Global
Braț activ	46,25 ± 20,85	74,76 ± 20,11	<0,0001	0,0635	<0,0001
Braț de control	52,77 ± 22,12	40,49 ± 22,77	<0,0001
Oboseală
Braț activ	46,48 ± 17,52	20,63 ± 18,14	<0,0001	0,0770	<0,0001
Braț de control	39,93 ± 20,59	61,34 ± 25,32	<0,0001
Greață/vărsături
Braț activ	24,83 ± 22,08	11,56 ± 26,18	0,0008	0,1460	<0,0001
Braț de control	18,63 ± 20,26	31,94 ± 28,94	0,0007
Durere
Braț activ	31,18 ± 21,21	25,51 ± 27,45	0,0205	0,4413	<0,0001
Braț de control	28,82 ± 20,84	47,45 ± 24,55	<0,0001
Dispneea
Braț activ	38,09 ± 23,57	27,21 ± 22,23	<0,0001	0,4542	<0,0001
Braț de control	34,03 ± 23,31	50,23 ± 26,61	0,0003
Insomnie
Braț activ	35,37 ± 37,52	30,61 ± 30,30	0,2781	0,2068	0,0772
Braț de control	23,84 ± 26,43	43,75 ± 33,09	<0,0001
Pierderea poftei de mâncare
Braț activ	29,93 ± 24,76	10,20 ± 20,64	<0,0001	0,4090	<0,0001
Braț de control	25.00 ± 24.31	39,58 ± 26,32	<0,0001
Constipație
Braț activ	23,81 ± 26,35	4,761 ± 11,78	<0,0001	0,1395	<0,0001
Braț de control	17,36 ± 27,50	26,16 ± 31,38	0,0097
Diaree
Braț activ	8,843 ± 20,16	12,92 ± 24,36	0,3283	0,7753	0,3014
Braț de control	7,870 ± 19,71	7,870 ± 19,71	0,0112
Probleme financiare
Braț activ	40,14 ± 35,99	21,09 ± 20,06	<0,0001	0,7496	<0,0001
Braț de control	38,19 ± 30,74	56,94 ± 27,47	<0,0001

Deschide într-o fereastră separată

^{* Testul #} T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ (Tabelul 6). Diferența a provenit din terapia brațului activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) (Tabelul 6). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P  = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) (Tabelul 6). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie (Tabelul 6).

Tabelul 6

Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

	Tratament prealabil	Dupa tratament	Valoarea P *	Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SD	Media ± SD	Înainte vs Post	înainte	Post
IL-6
Braț activ	9,962 ± 6,408	6,674 ± 4,536	0,0046	0,9413	0,0033
Braț de control	10,03 ± 6,506	10,08 ± 6,436	0,1317
CRP
Braț activ	24,42 ± 28,45	14,43 ± 24,70	0,0134	0,7835	0,0205
Braț de control	24,99 ± 28,68	25,30 ± 29,21	0,0729
TNF-a
Braț activ	10,68 ± 23,38	8,777 ± 7,771	0,4930	0,7180	0,6782
Braț de control	8,827 ± 10,35	8,963 ± 10,34	0,1012

Deschide într-o fereastră separată

^{* Testul #} T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Mergi la:

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H ₂ O ₂ , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H ₂ O ₂, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moarte celulară [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H ₂ O ₂ la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C singură nu a făcut-o. nu exercită efectul carcinostatic [36] . Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică extrem de selectivă[19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului. Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este strâns asociată cu creșterea dimensiunii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal [40]. În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Mergi la:

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Mergi la:

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01] și Proiectul major medical și de sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Note de subsol

Peer Review sub responsabilitatea Universității din Cairo.

^{Anexa A} Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004 .

Mergi la:

Anexa A. Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:

Date suplimentare 1:

Click aici pentru a vizualiza. ^{(1,2 milioane, document)}

Mergi la:

Referințe

1. 

Chen W., Zheng R., Baade PD, Zhang S., Zeng H., Bray F. Statistici despre cancer în China 2015. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (2):115–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Chen W., Zheng R., Zeng H., Zhang S. Epidemiologia cancerului pulmonar în China. Cancer toracic. 2015; 6 (2):209–215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Shenoy N., Creagan E., Witzig T., Levine M. Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați phoenixul să zboare. Celula canceroasă. 2018; 34 (5):700–706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul-pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Levine M., Wang Y., Padayatty SJ, Morrow J. O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (17):9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riodan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P. A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbat in terminal cancer patients. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014; 6 (222):222ra18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii postoperatorii: rezultate ale unei retrospective, studiu de cohortă epidemiologic multicentric în Germania. Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Pooput C., Kirk KL, Krishna MC Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105 (32):11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (38):13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Carosio R., Zuccari G., Orienti I., Mangraviti S., Montaldo PG Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fierului. Mol Cancer. 2007; 6:55 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M. O ₂ (-) și H ₂ O ₂ ^– perturbarea mediată a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la farmacologic ascorbat. Celula canceroasă. 2017; 32 (2): 268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Soares PI, Ferreira IM, Igreja RA, Novo CM, Borges JP Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelor. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 (1):64–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Cheng Y., Weng S., Yu L., Zhu N., Yang M., Yuan Y. Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligne. Integr Cancer Ther. 2019; 18 1534735419876345. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ohguri T., Imada H., Yahara K., Moon SD, Yamaguchi S., Yatera K. Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la anumite pacientii. Cancer de plamani. 2012; 77 (1):140–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Front Oncol. 2019; 9 :1012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlenther Onkol. 2009; 185 :120–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Papp E., Kondo T., Szasz A. Nanoheating fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire a metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937. Biol Med (Aligarh) 2015; 7 :1–9. [ Google Scholar ]21. 

Yang KL, Huang CC, Chi MS, Chiang HC, Wang YS, Hsia CC Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget. 2016; 7 (51):84082–84092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Int J Hipertermie. 2018; 34 (7):953–960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Vancsik T., Kovago C., Kiss E., Papp E., Forika G., Benyo Z. Electro-hipertermia modulată indusă distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. J Cancer. 2018; 9 (1):41–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Yeo SG Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz. Exp Ther Med. 2015; 10 (2):769–772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Rubovszky G., Nagy T., Godeny M., Szasz A., Lang I. Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar cu celule non-mici cu bevacizumab și hipertermie. Pathol Oncol Res. 2013; 19 (1):119–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Korean J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 47 (2):77–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ariyafar T., Mahdavi SR, Geraily G., Fadavi P., Farhood B., Najafi M. Evaluarea eficacității radioterapiei combinate și hipertermiei sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2. J Therm Biol. 2019; 84 :129–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Issels RD, Lindner LH, Verweij J., Wessalowski R., Reichardt P., Wust P. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961- Studiu clinic randomizat ESHO 95. JAMA Oncol. 2018; 4 (4):483–492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Wittlinger M., Rödel CM, Weiss C., Krause SF, Kühn R., Fietkau R. Tratamentul quadrimodal al cancerului de vezică urinară T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regională. Radiother Oncol. 2009; 93 (2):358–363. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yang WH, Xie J., Lai ZY, Yang MD, Zhang GH, Li Y. Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate. Chin Med J (Engl) 2019; 132 (8):922–927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Mitsumori M., Zeng ZF, Oliynychenko P., Park JH, Choi IB, Tatsuzaki H. Hipertermia regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici la nivel local avansat: un studiu prospectiv randomizat multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică . Int J Clin Onco. 2007; 12 (3):192–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Ou J., Zhu X., Lu Y., Zhao C., Zhang H., Wang X. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu stadiul III-IV non-mic cancer pulmonar cu celule. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Zafar SY, Currow DC, Cherny N., Strasser F., Fowler R., Abernethy AP Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansat. Lancet Oncol. 2012; 13 (2):e77–e82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Thatcher N., Chang A., Parikh P., Pereira JR, Ciuleanu T., Von Pawel J. Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar non-small-cell avansat refractar: ​​rezultate dintr-un studiu randomizat, studiu multicentric, controlat cu placebo (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) Lancet. 2005; 366 (9496):1527–1537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (21):8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Saitoh Y., Yoshimoto T., Kato S., Miwa N. Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice Ehrlich. Exp Oncol. 2015; 37 (2):94–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Modelele de citokine Lippitz BE la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică. Lancet Oncol. 2013; 14 (6):e218–e228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Silva EM, Mariano VS, Pastrez PRA, Pinto MC, Castro AG, Syrjanen KJ IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Plus unu. 2017; 12 (7):e0181125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Tang H., Bai Y., Pan G., Wang X., Wei Y., Yang Z. Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLC. Autoimunitate. 2018; 51 (8):399–407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Welc SS, Phillips NA, Oca-Cossio J., Wallet SM, Chen DL, Clanton TL Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic al șoarecelui. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303 (4): C455–C466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Chen Y., Luo G., Yuan J., Wang Y., Yang X., Wang X. Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală-alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPS. Mediatori Inflamm. 2014; 2014 :426740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Portugalia CC, Socodato R., Canedo T., Silva CM, Martins T., Coreixas VS Caveolin-1-internalizarea mediată de transportor de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamator. Sci. Semnal. 2017; 10 (472) pii: eaal2005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Marsik C., Kazemi-Shirazi L., Schickbauer T., Winkler S., Joukhadar C., proteina C reactivă Wagner OF și mortalitatea de toate cauzele într-o cohortă mare de spitale. Clin Chem. 2008; 54 (2):343–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Abstract grafic

Junwen Ou ^aXinyu Zhu ^a 1Pengfei Chen ^a 1Yanping Du ^aYimin Lu ^bXiufan Peng ^aShuang Bao ^aJunhua Wang ^bXinting Zhang ^aTao Zhang ^aClifford LK Pang ^a

https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004

Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative Commons Acces deschis

Abrevieri

IVC

vitamina C intravenoasă

HT

hipertermie

mEHT

electrohipertermie modulată

NSCLC

cancer pulmonar non-celule mici

PFS

supraviețuire fără progresie

OS

supraviețuirea generală

QoL

calitatea vieții

TKI-uri

inhibitori ai tirozin kinazei

BSC

cea mai bună îngrijire de susținere

AUC

zona de sub curbă

relatii cu publicul

răspuns parțial

SD

boala stabila

PD

boala progresiva

ECOG

Grupul Cooperativ de Oncologie de Est

RECISTĂ

Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide

G6PD

glucoză 6-fosfat dehidrogenază

DCR

rata de control al bolii

CT

tomografie computerizata

CR

răspuns complet

QLQ-C30

Chestionar pentru calitatea vieții

CI

interval de încredere

EGFR

receptorul factorului de creștere epidermic

CEA

antigen carcinoembrionar

SCC

antigenul carcinomului cu celule scuamoase

CA15-3

antigen carbohidrat 15-3

CYFRA21-1

fragmente de citocheratină-19

IL-6

interleukina-6

CRP

proteina C-reactiva

TNF-a

Factorul de necroză tumorală-α

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu răspund la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie , terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat potențiala eficacitate a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau o progresie prelungită a bolii/timpul general la nivelul ovarian [9]și cancerele pancreatice [10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m ^{2 ).}, 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric[19] , celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită de mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26] . mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie șichimioradioterapie și un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30] . Un studiu randomizat prospectiv multi-instituționala observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care au prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1 . Caracteristicile de bază ale pacientului.

Caracteristici	Braț activ (n = 49)	Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
Median	62	63
Gamă	42–72	43–72
Sex
Masculin	38	37
Femeie	11	11
Starea de performanță ECOG
Nota 0	25	26
Gradul 1	12	11
Clasa 2	12	11
Etapa la intrarea în studiu
Etapa IIIB	25	25
Etapa IV	24	23
Patologie
Carcinom cu celule scuamoase	24	25
Adenocarcinom	23	23
EGFR în adenocarcinom	2	0
EGFR în adenocarcinom
EGFR(−)	13	6
EGFR(+)	10	17
Statutul de fumat
Actual	3	4
înainte	36	33
Nu	10	11
Necunoscut	0	0
Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
Refractar	45	43
Intoleranta	4	5

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat de fază II, cu un singur centru . Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) ( Fig. 1 ). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 ^. Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Atunci când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanări CT îmbunătățite ale toracelui și abdomenului, RMN cerebral și scanări osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. Evenimentele adverse au fost înregistrate, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0.

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ ²test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) ( Fig. 1 ). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri ( Tabelul 1 ). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit altă terapie anticanceroasă înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001; Fig. 2 ). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

Parametrii	Carcinom cu celule scuamoase (n = 24)	Adenocarcinom (n = 23)	Valoarea P *
Răspuns de 3 luni
relatii cu publicul	3	4	0,563
SD	9	5
PD	12	14
DCR de 3 luni (PR + SD)	12	9	0,561
PFS (mediană)	3 luni)	2,9 (luni)	0,293
OS (mediană)	12,45 (luni)	10,8 (luni)	0,616

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul χ ² și testul T ; P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR la ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, 95% CI, P  = 0,0073) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3 . Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

Parametrii	Braț activ (n = 49)	Braț de control (n = 48)	Valoarea P *
Număr de decese (%)	30 (61,2)	46 (95,8)	<0,001
Răspuns de 3 luni
RELATII CU PUBLICUL (%)	5 (10,2)	0 (0)	0,004
SD (%)	16 (32,7)	8 (16,7)
PD (%)	28 (57,1)	40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)	21 (42,9)	8 (16,7)	0,0073

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.*

Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul χ ² și testul T ; P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase ( Tabelul 2 ) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinom	EGFR(+) (n = 10)	EGFR(−) n = 13	Valoarea P *
19 (+) (n = 4)	21 (+) (n = 6)
Răspuns de 3 luni
relatii cu publicul	3	0	0	0,100
SD	1	2	3
PD	0	4	10
DCR de 3 luni (PR + SD)	6	3	0,072
PFS (mediană)	3 luni)	2,9 (luni)	0,805
OS (mediană)	21,8 (luni)	7,8 (luni)	0,253

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul χ ² și testul T ; P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie , terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5 . Subscala funcției și parametrii psihometrici.

Parametrii	Tratament prealabil	Dupa tratament	Valoarea P *	Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SD	Media ± SD	Înainte vs Post	înainte	Post
Fizic
Braț activ	77,69 ± 16,70	85,71 ± 15,39	<0,0001	0,0533	<0,0001
Braț de control	74,44 ± 13,21	59,93 ± 15,35	<0,0001
Rol
Braț activ	72,79 ± 24,70	73,54 ± 24,31	0,5000	0,8119	0,6919
Braț de control	71,67 ± 23,43	71,39 ± 23,81	>0,9999
Emoţional
Braț activ	84,01 ± 20,33	88,61 ± 15,75	0,2633	0,4408	<0,0001
Braț de control	83,68 ± 17,36	68,86 ± 19,20	<0,0001
Cognitiv
Braț activ	85,03 ± 18,40	85,03 ± 19,02	>0,9999	0,1862	0,1026
Braț de control	81,25 ± 18,07	80,55 ± 17,97	0,5000
Social
Braț activ	77,89 ± 22,15	78,43 ± 21,07	0,7500	0,2452	0,3953
Braț de control	82,99 ± 19,90	81,94 ± 19,70	0,5000
Global
Braț activ	46,25 ± 20,85	74,76 ± 20,11	<0,0001	0,0635	<0,0001
Braț de control	52,77 ± 22,12	40,49 ± 22,77	<0,0001
Oboseală
Braț activ	46,48 ± 17,52	20,63 ± 18,14	<0,0001	0,0770	<0,0001
Braț de control	39,93 ± 20,59	61,34 ± 25,32	<0,0001
Greață/vărsături
Braț activ	24,83 ± 22,08	11,56 ± 26,18	0,0008	0,1460	<0,0001
Braț de control	18,63 ± 20,26	31,94 ± 28,94	0,0007
Durere
Braț activ	31,18 ± 21,21	25,51 ± 27,45	0,0205	0,4413	<0,0001
Braț de control	28,82 ± 20,84	47,45 ± 24,55	<0,0001
Dispneea
Braț activ	38,09 ± 23,57	27,21 ± 22,23	<0,0001	0,4542	<0,0001
Braț de control	34,03 ± 23,31	50,23 ± 26,61	0,0003
Insomnie
Braț activ	35,37 ± 37,52	30,61 ± 30,30	0,2781	0,2068	0,0772
Braț de control	23,84 ± 26,43	43,75 ± 33,09	<0,0001
Pierderea poftei de mâncare
Braț activ	29,93 ± 24,76	10,20 ± 20,64	<0,0001	0,4090	<0,0001
Braț de control	25.00 ± 24.31	39,58 ± 26,32	<0,0001
Constipație
Braț activ	23,81 ± 26,35	4,761 ± 11,78	<0,0001	0,1395	<0,0001
Braț de control	17,36 ± 27,50	26,16 ± 31,38	0,0097
Diaree
Braț activ	8,843 ± 20,16	12,92 ± 24,36	0,3283	0,7753	0,3014
Braț de control	7,870 ± 19,71	7,870 ± 19,71	0,0112
Probleme financiare
Braț activ	40,14 ± 35,99	21,09 ± 20,06	<0,0001	0,7496	<0,0001
Braț de control	38,19 ± 30,74	56,94 ± 27,47	<0,0001

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ ( Tabelul 6 ). Diferența a provenit din terapia cu brațul activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) ( Tabelul 6 ). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) ( Tabelul 6 ). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6 . Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Celulă goală	Tratament prealabil	Dupa tratament	Valoarea P *	Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SD	Media ± SD	Înainte vs Post	înainte	Post
IL-6
Braț activ	9,962 ± 6,408	6,674 ± 4,536	0,0046	0,9413	0,0033
Braț de control	10,03 ± 6,506	10,08 ± 6,436	0,1317
CRP
Braț activ	24,42 ± 28,45	14,43 ± 24,70	0,0134	0,7835	0,0205
Braț de control	24,99 ± 28,68	25,30 ± 29,21	0,0729
TNF-a
Braț activ	10,68 ± 23,38	8,777 ± 7,771	0,4930	0,7180	0,6782
Braț de control	8,827 ± 10,35	8,963 ± 10,34	0,1012

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; P  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H ₂ O ₂ , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H ₂ O ₂, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moartea celulelor [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H ₂ O ₂ la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C nu a făcut-o singură. nu exercită efectul carcinostatic [36]. Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică foarte selectivă [19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului . Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este puternic asociată cu creșterea mărimii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal[40] . În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut, de asemenea, semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01 ], și Proiectul Major Medical și Sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05 ].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Anexa A . Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:Descărcați: descărcați documentul Word (1MB)

Date suplimentare 1 .

Referințe

[1]W. Chen , R. Zheng , PD Baade , S. Zhang , H. Zeng , F. Bray , 

et al.

Statistici despre cancer în China 2015CA Cancer J Clin , 66 ( 2 ) ( 2016 ) , pp. 115 – 132 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]W. Chen , R. Zheng , H. Zeng , S. Zhang

Epidemiologia cancerului pulmonar în ChinaThorac Cancer , 6 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 209 – 215 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Shenoy , E. Creagan , T. Witzig , M. Levine

Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați Phoenix să zboareCancer Cell , 34 ( 5 ) ( 2018 ) , pp. 700 – 706

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]JL Welsh , BA Wagner , TJ van’t Erve , PS Zehr , DJ Berg , TR Halfdanarson și 

colab.

Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază ICancer Chemother Pharmacol , 71 ( 3 ) ( 2013 ) , pp. 765 – 775 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]M. Levine , Y. Wang , SJ Padayatty , J. Morrow

O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoaseProc Natl Acad Sci USA , 98 ( 17 ) ( 2001 ) , p. 9842 – 9846

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]ET Creagan , CG Moertel , JR O’Fallon , AJ Schutt , MJ O’Connell , J. Rubin , 

et al.

Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlatN Engl J Med , 301 ( 13 ) ( 1979 ) , p. 687 – 690

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]CM Stephenson , RD Levin , T. Spector , CG Lis

Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansatCancer Chemother Pharmacol , 72 ( 1 ) ( 2013 ) , pp. 139 – 146 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]HD Riordan , JJ Casciari , MJ Gonzalez , NH Riodan , JR Miranda-Massari , P. Taylor , 

et al.

Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminalPR Health Sci J , 24 ( 4 ) ( 2005 ) , pp. 269 – 276

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]Y. Ma , J. Chapman , M. Levine , K. Polireddy , J. Drisko , Q. Chen

Ascorbatul parenteral în doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapieiSci Transl Med , 6 ( 222 ) ( 2014 ) , p. 222ra18

Google Academic[10]C. Vollbracht , B. Schneider , V. Leendert , G. Weiss , L. Auerbach , J. Beuth

Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric, în GermaniaVivo , 25 ( 6 ) ( 2011 ) , p. 983 – 990

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , C. Pooput , KL Kirk , MC Krishna și 

colab.

Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareciProc Natl Acad Sci USA , 105 ( 32 ) ( 2008 ) , p. 11105 – 11109 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]Q. Chen , MG Espey , MC Krishna , JB Mitchell , CP Corpe , GR Buettner , 

et al.

Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturiProc Natl Acad Sci USA , 102 ( 38 ) ( 2005 ) , p. 13604 – 13609 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[13]R. Carosio , G. Zuccari , I. Orienti , S. Mangraviti , PG Montaldo

Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fieruluiMol Cancer , 6 ( 2007 ) , p. 55 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]JD Schoenfeld , ZA Sibenaller , KA Mapuskar , BA Wagner , KL Cramer-Morales , M. Furqan , 

et al.

Perturbarea mediată de O ₂ (-) și H ₂ O ₂ ⁻ a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologicCancer Cell , 32 ( 2 ) ( 2017 ) , p. 268

ArticolDescărcați PDFGoogle Academic[15]PI Soares , IM Ferreira , RA Igreja , CM Novo , JP Borges

Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelorRecent Pat Anticancer Drug Discov , 7 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 64 – 73

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]Y. Cheng , S. Weng , L. Yu , N. Zhu , M. Yang , Y. Yuan

Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligneIntegr Cancer Ther , 18 ( 2019 )1534735419876345

Google Academic[17]T. Ohguri , H. Imada , K. Yahara , SD Moon , S. Yamaguchi , K. Yatera , 

et al.

Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la pacienții selectațiLung Cancer , 77 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 140 – 145

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]AM Szasz , CA Minnaar , G. Szentmártoni , GP Szigeti , M. Dank

Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicantFront Oncol , 9 ( 2019 ) , p. 1012

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]G. Andocs , H. Renner , L. Balogh , L. Fonyad , C. Jakab , A. Szasz

Sinergie puternică a căldurii și a câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumoraleStrahlenther Onkol , 185 ( 2009 ) , p. 120 – 126 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]G. Andocs , MU Rehman , QL Zhao , E. Papp , T. Kondo , A. Szasz

Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire al metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937Biol Med (Aligarh) , 7 ( 2015 ) , p. 1 – 9

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]KL Yang , CC Huang , MS Chi , HC Chiang , YS Wang , CC Hsia și 

colab.

Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulateOncotarget , 7 ( 51 ) ( 2016 ) , p. 84082 – 84092 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]SY Lee , JH Kim , YH Han , DH Cho

Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin umanInt J Hyperthermia , 34 ( 7 ) ( 2018 ) , pp. 953 – 960 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]T. Vancsik , C. Kovago , E. Kiss , E. Papp , G. Forika , Z. Benyo , 

et al.

Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectalJ Cancer , 9 ( 1 ) ( 2018 ) , pp. 41 – 53 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]SG Yeo

Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de cazExp Ther Med , 10 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 769 – 772 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]G. Rubovszky , T. Nagy , M. Godeny , A. Szasz , I. Lang

Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar fără celule mici cu bevacizumab și hipertermiePathol Oncol Res , 19 ( 1 ) ( 2013 ) , p. 119 – 122 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]A. Szasz

Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonarKorean J Thorac Cardiovasc Surg , 47 ( 2 ) ( 2014 ) , pp. 77 – 93 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]T. Ariyafar , SR Mahdavi , G. Geraily , P. Fadavi , B. Farhood , M. Najafi , 

et al.

Evaluarea eficacității radioterapiei și hipertermiei combinate sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2J Therm Biol , 84 ( 2019 ) , p. 129 – 135

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]RD Issels , LH Lindner , J. Verweij , R. Wessalowski , P. Reichardt , P. Wust , 

et al.

Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95JAMA Oncol , 4 ( 4 ) ( 2018 ) , p. 483 – 492

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]M. Wittlinger , CM Rödel , C. Weiss , SF Krause , R. Kühn , R. Fietkau , 

et al.

Tratamentul cvadrimodal al cancerului vezicii urinare T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regionalăRadiother Oncol , 93 ( 2 ) ( 2009 ) , p. 358 – 363

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]WH Yang , J. Xie , ZY Lai , MD Yang , GH Zhang , Y. Li și 

colab.

Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule miciChin Med J (Engl) , 132 ( 8 ) ( 2019 ) , pp. 922 – 927 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]M. Mitsumori , ZF Zeng , P. Oliynychenko , JH Park , IB Choi , H. Tatsuzaki și 

colab.

Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici avansate la nivel local: un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie AtomicăInt J Clin Onco , 12 ( 3 ) ( 2007 ) , p. 192 – 198 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]J. Ou , X. Zhu , Y. Lu , C. Zhao , H. Zhang , X. Wang , 

şi colab.

Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IVEur J Pharm Sci , 109 ( 2017 ) , p. 412 – 418

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]SY Zafar , DC Currow , N. Cherny , F. Strasser , R. Fowler , AP Abernethy

Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansatLancet Oncol , 13 ( 2 ) ( 2012 ) , p. e77 – e82

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Thatcher , A. Chang , P. Parikh , JR Pereira , T. Ciuleanu , J. Von Pawel , 

et al.

Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici refractar avansat: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo (Evaluarea de supraviețuire Iressa în cancerul pulmonar)Lancet , 366 ( 9496 ) ( 2005 ) , p. 1527 – 1537

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , JH Lee , MC Krishna , E. Shacter , 

et al.

Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivoProc Natl Acad Sci USA , 104 ( 21 ) ( 2007 ) , p. 8749 – 8754 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]Y. Saitoh , T. Yoshimoto , S. Kato , N. Miwa

Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice EhrlichExp Oncol , 37 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 94 – 99 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]FI Lippitz

Modele de citokine la pacienții cu cancer: o revizuire sistematicăLancet Oncol , 14 ( 6 ) ( 2013 ) , p. e218 – e228

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]EM Silva , VS Mariano , PRA Pastrez , MC Pinto , AG Castro , KJ Syrjanen , 

et al.

IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule miciPLoS ONE , 12 ( 7 ) ( 2017 ) , p. e0181125 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[39]H. Tang , Y. Bai , G. Pan , X. Wang , Y. Wei , Z. Yang și 

colab.

Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLCAutoimunitate , 51 ( 8 ) ( 2018 ) , pp. 399 – 407 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]SS Welc , NA Phillips , J. Oca-Cossio , SM Wallet , DL Chen , TL Clanton

Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic de șoareceAm J Physiol Cell Physiol , 303 ( 4 ) ( 2012 ) , pp. C455 – C466 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[41]Y. Chen , G. Luo , J. Yuan , Y. Wang , X. Yang , X. Wang , 

şi colab.

Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPSMediatori Inflamm , 2014 ( 2014 ) , p. 426740

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[42]CC Portugalia , R. Socodato , T. Canedo , CM Silva , T. Martins , VS Coreixas , 

et al.

Interiorizarea mediată de caveolina-1 a transportorului de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamatorSci. Semnal. , 10 ( 472 ) ( 2017 )pii: eaal2005

Google Academic[43]C. Marsik , L. Kazemi-Shirazi , T. Schickbauer , S. Winkler , C. Joukhadar , OF Wagner , 

et al.

Proteina C reactivă și mortalitatea de orice cauză într-o cohortă mare de spitaleClin Chem , 54 ( 2 ) ( 2008 ) , pp. 343 – 349 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[44]N. Mikirova , J. Casciari , A. Rogers , P. Taylor

Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancerJ Transl Med , 10 ( 2012 ) , p. 189

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Peptida polizaharidă PSP Coriolus versicolor încetinește progresia cancerului pulmonar avansat fara celule mici.

Respir Med. 2003 iunie; 97 (6): 618-24.

Tsang KW ¹ , Lam CL , Yan C , Mak JC , Ooi GC , Ho JC , Lam B , Man R , Sham JS , Lam WK .

Informatia autorului

1

Departamentul de Medicină, Universitatea din Hong Kong, Spitalul Queen Mary, Pokfulam, SAR din Hong Kong, China. kwttsang@hku.hk

Abstract

FUNDAL:

Cancerul pulmonar cu celule non mici (NSCLC) este o cauză principală a deceselor prin cancer, iar peste 60% dintre pacienți prezintă stadii avansate. Deși peptidele polizaharidice (PSP), izolate de ciuperca Coriolus versicolor, au fost raportate că au efecte anti-tumorale, eficacitatea sa clinică nu a fost evaluată în mod corespunzător.

METODE:

Studiu randomizat controlat cu dublu orb controlat cu placebo pentru a evalua efectele administrării de PSP pe 28 de zile (Windsor Pharmaceutical, Hong Kong) asupra pacienților, care au finalizat tratamentul convențional pentru NSCLC avansat.

REZULTATE:

Treizeci și patru de pacienți, fără nicio diferență semnificativă în caracteristicile demografice, clinice sau tumorale inițiale sau regimurile de tratament anterioare (P> 0,05) au fost recrutați în fiecare dintre PSP și brațele de control. După 28 de zile de tratament, a existat o îmbunătățire semnificativă a numărului de leucocite și neutrofile din sânge, IgG seric și IgM și procent de grăsime corporală în rândul PSP, dar nu și la  pacienții – control (P <0,05). Deși pacienții cu PSP evaluabil nu s-au îmbunătățit în simptomele legate de NSCLC, au fost retrași semnificativ mai puțini pacienți cu PSP din cauza evoluției bolii, decât omologii lor de control (respectiv 5,9 și 23,5%; P = 0,04; OR 4,00). Nu a fost raportată nicio reacție adversă atribuită medicamentelor din studiu.

CONCLUZIE:

Tratamentul PSP pare să fie asociat cu o deteriorare mai lentă la pacienții cu NSCLC avansat.

PMID: 

12814145 

DOI: 

10.1053 / rmed.2003.1490

[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet complet

Hipertermie profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat fara celule mici

Abstract

fundal

În era medicinii de precizie, chimioterapia este încă considerată piatra de temelie a tratamentului pentru pacienții cu cancer pulmonar fără mutații genice. Cum merită să reduci toxicitatea și să crești eficiența chimioterapiei merită explorat. Acest studiu și-a propus să investigheze efectele curative și siguranța hipertermiei combinate cu chimioterapie (HCT) pentru pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC), în special pentru cei cu revărsat pleural malign.

metode

Am evaluat retrospectiv înregistrările medicale ale 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) din martie 2011 până în ianuarie 2014. Pacienții au fost împărțiți în grupuri de HCT și chimioterapie (CT).Grupul HCT a fost tratat cu gemcitabină și cisplatină (GP), combinat cu hipertermie profundă de radiofrecvență regională, în timp ce grupul CT a fost tratat doar cu regim GP. Cei cu o efluență pleurală malignă au suferit toracenteză și chimioterapie prin injecție intrapleurală combinată cu hipertermic sau nu.Rezultatele tratamentului clinic și reacțiile adverse au fost comparate și analizate după tratament.Programul SPSS 19.0 (SPSS Inc., SUA) a fost utilizat pentru prelucrarea statistică a datelor. Valorile P mai mici de 0,05 au fost acceptate a fi semnificative statistic.

Rezultate

Printre cei 93 de pacienți, grupul HCT a inclus 48 de pacienți (16 pacienți cu revărsat pleural malign), grupul CT a inclus 45 de pacienți (10 pacienți cu revărsat pleural malign). Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește caracteristicile pacientului. Rata de răspuns globală (ORR) a efuziunilor pleurale a fost mult mai bună în grupul HCT decât în ​​grupul CT (81,2% față de 40,0%, P = 0,046). Pacienții din grupul HCT au avut o rată mai mică de incidență a slăbiciunii (12,5% față de 46,7%, χ ² = 13,16, P <0,001) și reacții adverse gastrointestinale (25,0% față de 77,8%, χ ² = 25,88, P <0,001)  decât că în grupul CT. Răspunsul și supraviețuirea obiectivă a tumorii nu au arătat diferențe semnificative.

concluzii

Hipertermia combinată cu chimioterapia ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru NSCLC avansat cu pacienți cu infuzie pleurală malignă. De asemenea, ar putea reduce considerabil efectele toxice ale chimioterapiei în incidența slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansat.

Introducere

Cancerul pulmonar este cea mai frecventă cauză a deceselor provocate de cancer la nivel mondial. ^[ 1 ]Pacienții cu cancer pulmonar au o șansă nefastă de supraviețuire, cu o rată de supraviețuire de 5 ani de numai 17,1%, iar rata este mult mai gravă pentru cei cu boală în stadiul IV, doar 3,6%. ^[ 2 ] Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) a reprezentat mai mult de 85% din toate cazurile de cancer pulmonar.Majoritatea pacienților cu NSCLC prezintă o boală avansată, nerezecabilă (în stadiul IIIB sau IV).Eficacitatea tratamentului chirurgical pentru NSCLC avansat este întotdeauna contraindicată din cauza stării precare a pacienților sau a prezenței mai multor leziuni metastatice.

Recent, tratamentul cu hipertermie a devenit o metodă importantă pentru pacienții cu NSCLC, deoarece nu numai că poate induce citotoxicitate directă pentru celulele canceroase, ci și acționează ca un chimosensibilizator și sensibilizator de radiații. ^[ 3 ] Hipertermia poate crește perfuzia/microcirculatia tumorii și ar putea fi utilizată pentru a îmbunătăți administrarea de medicamente. În același timp, oxigenarea crescută a tumorii este de așteptat să crească radiosensibilitatea. Numeroase studii au sugerat că hipertermia, chimioterapia și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul cancerului colorectal, cancer avansat de cap și de gât, cancer de prostată, cancer de ovar, cancer de esofag și cancer pulmonar. ^{[ 4 – 11 ]} Chimioterapia este o terapie importantă pentru NSCLC avansat și poate îmbunătăți supraviețuirea generală a pacienților.Gemcitabină plus cisplatin (GP) este regimul chimioterapeutic standard de primă linie pentru NSCLC avansat. Gemcitabina este un analog nucleozidic care posedă un mecanism unic de acțiune, oferind o gamă largă de activitate antitumorală. Cisplatina induce formarea de legături încrucișate intra și inter-catenare, inducând pauze de ADN în replicarea celulelor. Gemcitabina combinată cu cisplatin este utilizată în prezent ca regim de primă linie pentru NSCLC avansat. Acest regim este asociat cu o supraviețuire semnificativă fără progresie (PFS) a pacienților cu NSCLC decât cei tratați cu paclitaxel și cisplatin. Dar regimul GP provoacă mai probabil toxicitatea hematologică, renală și evenimente adverse gastrointestinale de gradul 3/4  ^[ 12 ]

Prin urmare, acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea clinică și siguranța combinării gemcitabinei, cisplatinei și hipertermiei pentru tratamentul pacienților cu NSCLC avansat.

metode

Aprobarea etică

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul pentru revizuirea etică a cercetărilor care implică subiecți umani din Shanxi Medical University. Consimțământul scris scris a fost obținut de la fiecare pacient.

Caracteristicile pacientului

Am evaluat retrospectiv înregistrările medicale ale 93 de pacienți neoperabili cu NSCLC avansat din martie 2011 până în ianuarie 2014 de la Departamentul de Oncologie, Primul Spital al Universității Medicale Shanxi. Toți pacienții au fost tratați cu chimioterapie (gemcitabină și cisplatină) combinate cu sau fără tratament cu hipertermie. Alte criterii de includere au fost următoarele: (1) cazuri documentate histologic sau citologic cu stadiul IIIB sau IV NSCLC; (2) Starea de performanță a Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) (PS) 0 până la 2; (3) Nu există anterior chimioterapie sau radioterapie; (4) funcționarea adecvată a organelor interne majore; (5) pacienți cu NSCLC cu revărsat pleural malign, dar nu metastaze cerebrale; și (6) pacienți cu cele mai bune îngrijiri de sprijin, cel puțin până la progresia bolii.Următoarele informații ale pacienților au fost obținute din diagramele pacientului, incluzând vârsta, sexul, starea performanței, subtipul histologic, stadiul tumorii, tipul de tratament și răspunsul clinic la tratament.Acești pacienți au fost grupați după cum urmează: (A) hipertermie / grup de chimioterapie (HCT), care a cuprins 48 de pacienți, unde 16 pacienți au fost efuziune pleurală malignă. Toți acești pacienți au acceptat chimioterapie cu gemcitabină / cisplatină cu hipertermie profundă cu frecvență radio. În plus, pacienții cu revărsat pleural malign au suferit toracenteză și chimioterapie prin injecție intrapleurală. (B) Grupul de chimioterapie (CT) a inclus 45 de pacienți, iar dintre aceștia au fost 10 pacienți cu revărsat pleural malign.Acești pacienți au acceptat chimioterapie cu gemcitabină / cisplatină. Niciunul dintre ei nu a suferit hipertermie singur.

Metode de tratament

chimioterapia

Tratamentul standard de chimioterapie intravenoasă cu gemcitabină și cisplatină a fost administrat la fiecare 3 săptămâni. Nivelurile de doză de 1000 mg / m2 de gemcitabină în zilele 1 și 8, 75 mg / m2 de cisplatină au fost împărțite în 2 până la 4 zile și au fost administrate în fiecare ciclu.Tropisetronul și alte medicamente similare au fost administrate de rutină pentru a opri vărsăturile în timpul chimioterapiei.

hipertermia

Hipertermia a fost aplicată de sistemul de hipertermie profundă de radiofrecvență HY7000-I (Nanjing GREATHOPE Corporation, Nanjing, China), care încălzește leziunile locoregionale care sunt localizate adânc în interiorul corpului. Hipertermia a fost aplicată înainte sau după chimioterapie de două ori pe săptămână sau după chimioterapia prin injecție intrapleurală. Căldura a fost aplicată folosind un HT regional de capacitate RF de 40,68 ± 1,00 MHz. Durata încălzirii a fost ajustată de la 40 la 60 min pe baza toleranței pacientului (median, 50 min). Atât electrozii superiori / inferiori, cât și cei din stânga / dreapta au 30 cm în diametru și plasați pe părțile opuse ale întregii regiuni toracice, iar electrozii au fost folosiți alternativ pentru a reduce gradul de durere cauzat de încălzire. Obiectivul tratamentului cu hipertermie a fost atingerea unei temperaturi a pielii de 40 ° C. Pacientul s-a culcat în poziția supină și temperatura corpului a fost recuperată în mod natural. Pacienții au fost instruiți cu atenție să menționeze orice senzație neplăcută, sugerând un punct fierbinte.

Chimioterapia prin injecție intrapleurală

Toracocenteza și cateterul venos central s-au efectuat sub locație ultrasonică de tip B și s-au scurs cu ajutorul efuziunii pleurale pe cât posibil. Interleukina-2 a fost dizolvată în 50 ml de soluție salină normală pentru injecție intrapleurală. Pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea medicamentului, pacienților li s-a cerut o intoarcere pe cealalta parte o dată la 15 minute pentru a asigura accesul complet la medicamente în peretele toracic.Dozele au fost administrate de două ori pe săptămână pentru o medie de 4 săptămâni. Un răspuns detaliat pentru tratament a fost înregistrat, iar ultrasunetele de tip B au fost examinate săptămânal.

Evaluarea eficacității

Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) 1.1 au fost utilizate pentru a evalua răspunsul. Un răspuns complet (CR) a fost definit ca dispariția tuturor leziunilor țintă timp de cel puțin 4 săptămâni. Pentru un răspuns parțial (PR), a fost necesară cel puțin o reducere de 30% a sumei celor mai mari diametre unidimensionale ale leziunilor vizate, luând ca referință suma de bază a diametrelor leziunilor țintă. Boala progresivă (PD) a necesitat o creștere de cel puțin 20% în suma diametrelor leziunilor țintă, luând cea mai mică sumă a diametrelor leziunilor țintă înregistrate de la începerea tratamentului ca referință. Orice cazuri care nu se califică pentru PR sau PD sunt clasificate ca boală stabilă (SD). Criteriile OMS pentru evaluarea efectelor terapeutice la pacienții cu tumori solide au fost modificate pentru a evalua rezultatele tratamentului pentru revărsarea pleurală malignă includ CR: revărsat și dispariția simptomelor și rămânerea stabilă mai mult de 4 săptămâni; PR: scurgerea a fost redusă cu 50%, simptomele au fost îmbunătățite, iar revărsarea reziduală nu a înregistrat creștere până la 4 săptămâni de observare; SD: scurgerea pleurală a fost redusă cu <50% sau nu a prezentat nicio modificare; și PD: efuziunea pleurală a crescut decât înainte. CR și PR au fost rezumate la o rată de răspuns obiectivă (ORR).Rata de control al bolilor (DCR) conținea CR, PR și SD. PFS a fost calculat din ziua tratamentului până la documentarea evoluției sau decesului bolii. Supraviețuirea generală (OS) a fost definită din ziua tratamentului până la moarte sau ultima zi de urmărire. Toxicitățile au fost clasificate de la 0 la 4 în conformitate cu standardul OMS, cu excepția toxicității legate de HT a arsurii pielii.

analize statistice

Pentru prelucrarea statistică a datelor a fost utilizat software-ul SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA). Proporțiile au fost comparate prin teste de probabilitate exactă cu Chi-squared și Fisher. Durata generală de supraviețuire a fost estimată prin metoda Kaplan-Meier. Curbele de supraviețuire au fost comparate folosind testul de rang de jurnal. Valorile P mai mici de 0,05 au fost acceptate a fi semnificative statistic.

Go to:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Studiul a cuprins 93 de pacienți, în care 48 de pacienți au primit hipertermie și chimioterapie, iar 45 de pacienți au primit doar chimioterapie. Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri în funcție de vârstă, sex, obiceiul de fumat, starea de performanță, stadiul bolii și histologia tumorii. Vârsta medie a pacienților a fost de 64 de ani în grupul HCT și, respectiv, 65 de ani în grupul CT. Aproximativ 80% dintre pacienți erau bărbați, iar aproximativ 80% aveau un obicei de fumat. Aproape jumătate dintre pacienți au prezentat un scor de performanță de 1 și aproximativ 20% până la 30% au prezentat o revărsare pleurală malignă [Tabelul [ Tabelul1 1 ].

tabelul 1

Caracteristicile pacientului din cele două grupuri de studiu ale pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici.

Răspunsul obiectiv și supraviețuirea tumorii

În grupul HCT, numărul mediu de cicluri de chimioterapie a fost de 3,5 ± 0,3, iar hipertermia de radiofrecvență a fost de opt ori pentru un caz. Niciun pacient nu a obținut un raspuns complet CR, 18 (37,5%) pacienți au prezentat un raspuns partial PR, 16 (33,3%) au avut boala stabila SD și 14 (29,2%) au prezentat boala progresiva PD. ORR a fost de 37,5%, iar rata de control a bolii (DCR) a fost de 70,8%. În grupul CT, numărul mediu de cicluri de tratament a fost de 2,8 ± 0,4, nu a fost observat niciun CR, 15 (33,3%) pacienți au avut PR, 15 (33,3%) au avut SD și 15 (33,3%) au avut PD. ORR a fost de 33,3%, iar DCR de 66,7%.

Urmărirea a fost cuprinsă între 5 și 35 de luni (mediană, 11,0 luni). În grupurile HCT și CT, rata de supraviețuire la 1 an a fost de 54% și 40%, iar rata la 2 ani a fost de 14,6% și, respectiv, 13,3%. PFS supravietuirea fara boala mediană a fost de 5,65 și 5,5 luni, iar mediul de operare de 13,2 și respectiv 10,9 luni. Nu au existat diferențe semnificative în răspunsul și supraviețuirea obiectivă a tumorii [Tabelul [ Tabelul 2 , 2 , Figura Figura11].

tabel 2

Comparații ale efectului curativ în cele două grupuri de studiu ale pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici.

Deschideți într-o fereastră separată

figura 1

Kaplan-Meier estimează supraviețuirea generală (A) și Kaplan-Meier estimează supraviețuirea fără progresie (B) la pacienții cu grupuri HCT (n = 48) și CT (n = 45). Nu au existat diferențe semnificative de supraviețuire.CT: chimioterapie; HCT: Hipertermie combinată cu chimioterapie.

Efecte toxice

Efectele toxice sunt prezentate în Tabelul 3. 3 . Nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în ceea ce privește toxicitatea hematologică, disfuncția hepatică, toxicitatea renală, precum și răspunsul alergic. La doi pacienți, un sclerom gras a fost observat după hipertermie și a dispărut spontan. O diferență semnificativă a fost observată în incidențele slăbiciunii (12,5% și 46,7%, χ ² = 13,16, P = 0,0003) și reacția gastrointestinală (25,0% și 77,8%, χ ² = 25,88, P <0,0001) între grupurile HCT și CT .

Tabelul 3

Comparații ale toxicității și reacției adverse a pacienților din cele două grupuri de pacienți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, n (%).

Evaluarea răspunsului la efuzii pleurale

Am analizat evaluarea răspunsului efuziunilor pleurale între cele două grupuri după o medie de 3,5 cicluri (interval 2-6) tratament. În grupul HCT, patru pacienți (25,0%) aveau statut de CR, nouă pacienți (56,3%) aveau statut de PR și doi pacienți (12,5%) aveau statut SD și un pacient (6,3%) prezentau o PD. ORR a fost de 81,2%. În grupul CT, niciun pacient nu a atins statutul de CR, patru pacienți (40,0%) au obținut statutul de PR și patru pacienți (40,0%) au obținut statut SD și doi pacienți (20,0%) au avut statut de PD. ORR a fost de 40,0%. A existat o diferență semnificativă între cele două grupuri ( P = 0.046) [Tabelul [ Tabelul 4 4 ].

Tabelul 4

Comparații ale efectului curativ al efuziunilor pleurale în cele două grupuri.

Go to:

Discuţie

Hipertermia este o strategie importantă de tratament pentru tumorile maligne avansate și a fost raportată pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică în unele tumori precum cancerul de prostată, cancerul ovarian, cancerul rectal, sarcomul țesuturilor moi prin acționarea sinergică cu radioterapia și chimioterapia. ^{[ 7 , 13 –16 ]} Deși mecanismele moleculare exacte sunt încă evazive, unele cercetări au demonstrat că hipertermia poate duce la deteriorarea ADN-ului celular, proteinei și membranelor și poate interfera cu ciclul celular, precum și cu sinteza ADN-ului și proteinelor. Toate acestea pot provoca moartea celulelor, direct sau prin declanșarea căilor apoptotice. ^[ 3 ] Interesant, hipertermia ar putea împiedica reparația ADN-ului și poate sensibiliza celulele canceroase la agenții nocivi ai ADN-ului, cum ar fi gemcitabină, ^{[ 17 , 18 ]} analogi pirimidină, ^[ 19 ] cisplatină, ^{[ 20 – 22 ]} ciclofosfamidă, ^{[ 23 , 24 ]} melphalan, ^{[ 25 , 26 ]} camptotecină, ^[ 27 ]inhibitori PARP-olaparib, PJ-34 ^{[ 28 , 29 ]} și așa mai departe. Studii suplimentare au sugerat că hipertermia ar putea ridica activitatea quinoneoxido reductazei (NQO1) la tumori pentru a îmbunătăți citotoxicitatea β-lapachone împotriva celulelor canceroase atât in vitro cât și in vivo . ^[ 30 ] Mai mult decât atât, hipertermia ar putea spori sensibilitatea radio prin deprimarea activității kinazei ADN-PK și lipsită de căile de omologare și / sau de recombinare omologă la timpul sfârșitului de reparare. ^[ 31 ] În perspectivă clinică, Ohguri și colab. Au raportat că radioterapia combinată cu hipertermia regională a demonstrat rezultate clinice mai bune la pacienții cu NSCLC în stadiul III. ^[ 32 ] Pentru pacienții cu NSCLC recurent, iradierea plus hipertermia regională poate fi un tratament promițător care contribuie la un control local mai bun și la o toxicitate acceptabilă. ^[ 33 

^] Într-un studiu multicentric randomizat în faza 3, chimioterapia neo-adjuvantă cu hipertermie regională a dus la o supraviețuire semnificativă mai bună fara progresie locale (LPFS) și supravietuire fara boala DFS pentru pacienții cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat decât neo-adjuvant chimioterapie singur. ^[34 ]

 Docetaxel combinat cu chimioterapia perfuzivă hipertermică intraperitoneală ar putea îmbunătăți eficient rata efectivă totală în controlul ratei de ascită, rata de remisie a tumorii și rata descendenței de CA125 la pacienții cu cancer ovarian avansat. ^[ 13 ]

Din câte știm, acesta este unul dintre puținele studii retrospective care au inclus chimioterapia și hipertermia combinate cu chimioterapia la pacienții cu NSCLC avansat. Rezultatele noastre au sugerat că hipertermia combinată cu chimioterapia pentru tratamentul NSCLC avansat a arătat tendințe mai bune în răspunsul obiectiv al tumorii și rezultatele clinice, dar nu au arătat diferențe semnificative. Prin urmare, este necesar să obțineți mai multe cazuri în studiile următoare pentru chimioterapie și HCT la pacienții cu NSCLC avansat. Cu toate acestea, am descoperit câteva rezultate interesante, deoarece o diferență semnificativă a fost găsită în incidențele slăbiciunii și reacțiilor gastro-intestinale între grupurile de HCT și CT. Hipertermia ca terapie fizică ar putea relaxa pacienții și promova metabolismul. Conform unui studiu, efectul hipertermic al agoniștilor 5-HT neselectivi a fost antagonizat în dependență de doză de către antagoniștii receptorilor 5-HT și antagonistul antagonist al receptorului dopaminei ^[ 35 ] și astfel hipertermia ar putea fi corelată cu ceva relevant pentru emoție și greață. Am speculat că hipertermia ar putea îmbunătăți, de asemenea, eficacitatea terapeutică a antiemeticelor, cum ar fi metoclopramida, tropisetronul și ondansetronul, sau ar putea inhiba secreția de 5-hidroxitriptamină și neurokinină-1. În general, acest lucru a susținut pacienții să aibă doză completă și chimioterapie cu curs complet.

Efuzia pleurală malignă apare adesea în NSCLC avansat, slăbind funcția pulmonară și diminuând calitatea vieții din cauza simptomelor precum dispnee, durere, tuse etc. ^[ 36 ] În acest studiu, am descoperit că hipertermia regională combinată cu interleukină -2 injecții intrapleurale a fost unul dintre mijloacele eficiente de gestionare a revărsării pleurale, cu ORR de 81,2% în grupul HCT, comparativ cu 40% în grupul CT. Nu au fost întâlnite complicații majore, cum ar fi evenimente respiratorii și febră. Nu au existat complicații minore, cu excepția durerii la locurile de introducere a tubului toracic. S-ar putea să se datoreze că alinierea acestor două ar putea induce puternic expresia proteinei de șoc termic 70, celule T CD8-pozitive și CD4-pozitive, promovând apoptoza și necroza celulelor tumorale și apoi reducerea formării efuziunii pleurale maligne. ^[ 37 ] Hipertermia ar putea, de asemenea, să promoveze pătrunderea chimioterapiei în cavitatea pleurală.

În concluzie, hipertermia combinată cu chimioterapia ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune la pacienții NSCLC avansați cu revărsat pleural malign. De asemenea, ar putea reduce considerabil efectele toxice chimioterapeutice în incidența slăbiciunii și reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansat. Cu toate acestea, acest studiu a fost un studiu retrospectiv incluzând informații despre o singură instituție și are dimensiuni mici ale eșantionului. Anchete suplimentare sunt justificate pentru a confirma rezultatele studiului nostru.

• PMC6595762

Chin Med J (Engleză) . 2019 20 aprilie; 132 (8): 922–927.

Publicat online 2019 aprilie 20. doi: 10.1097 / CM9.0000000000000156

PMCID: PMC6595762

PMID: 30958433

Hipertermie profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat fara celule mici

Wen-Hui Yang , ^1, 2 iunie Xie , ¹ Zhi-Yong Lai , ² Mu-Dan Yang , ³ Ge-Hong Zhang , ⁴ Yuan Li , ⁵ Jian-Bing Mu , ⁶ și iunie ²

Editor de monitorizare: Li-Shao Guo

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

Go to:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de subvențiile oferite de Fundația de Cercetare Științifică a Comisiei sănătoase din provincia Shanxi (nr. 2017068) și de Fundația științifică pentru provincii din Shanxi (nr. 201801D221259).

Go to:

Conflicte de interes

Nici unul.

Go to:

Note de subsol

Cum să citez acest articol: Yang WH, Xie J, Lai ZY, Yang MD, Zhang GH, Li Y, Mu JB, Xu J. Hipertermie profundă de radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat cu celule mici. Chin Med J 2019; 00: 00–00. doi: 10.1097 / CM9.0000000000000156

Go to:

Referințe

1. Chen W, Zheng R, Zhang S, Zeng H, Xia C, Zuo T și colab. Incidența și mortalitatea prin cancer în China, 2013 . Cancer Lett 2017; 401 : 63–71. doi: 10.1016 / j.canlet.2017.04.024. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Siegel R, DeSantis C, Virgo K, Stein K, Mariotto A, Smith T și colab. Statistici privind tratamentul și supraviețuirea cancerului, 2012 . CA Cancer J Clin 2012; 62 : 220–241. doi: 10.3322 / caac.21149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3. Oei AL, Vriend LE, Crezee J, Franken NA, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparare a ADN-ului: un singur tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol (Londra, Anglia) 2015;10 : 165.doi: 10.1186 / s13014-015-0462-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4. Liu Z. Efectele clinice ale chimioterapiei cu irinotecan asistată de hipertermie de înaltă frecvență asupra pacienților cu cancer colorectal mediu și avansat și evaluarea siguranței acestuia . Oncol Lett 2019; 17 : 215–220. doi: 10.3892 / ol.2018.9574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Gao S, Zheng M, Ren X, Tang Y, Liang X. Hipertermie locală în cancerul capului și gâtului: mecanism, aplicare și avans . Oncotarget 2016; 7 : 57367–57378. doi: 10.18632 / oncotarget.10350.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Verduijn GM, de Wee EM, Rijnen Z, Togni P, Hardillo JAU, Ten Hove I, și colab. Hipertermie profundă cu sistemul HYPERcollar combinat cu iradiere pentru carcinomul avansat al capului și gâtului – un studiu de fezabilitate . Int J Hyperthermia 2018; 34 : 994–1001. doi: 10.1080 / 02656736.2018.1454610. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. JA Kalapurakal, Mittal BB, Sathiaseelan V. Re-iradiere și hipertermie externă în cancerul de prostată refractar hormonal refractar local, avansat, cu recurent de radiație: un raport preliminar . British J Radiol2001; 74 : 745–751. doi: 10.1259 / bjr.74.884.740745. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Cohen J, Anvari A, Samanta S, Poirier Y, Soman S, Alexander A și colab. Hipertermie ușoară ca radiosensibilizator localizat pentru tumorile cu adâncime: Cercetarea într-un model de cancer de prostată ortotopic la șoareci . Br J Radiol 2019; 92 : 20180759.doi: 10.1259 / bjr.20180759. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Li Z, Sun Q, Huang X, Zhang J, Hao J, Li Y și colab. Eficacitatea hipertermiei de radiofrecvență combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului ovarian avansat . Open Med (Varșovia, Polonia)2018; 13 : 83–89. doi: 10.1515 / med-2018-0013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Sugimachi K, Kitamura K, Baba K, Ikebe M, Morita M, Matsuda H, și colab. Hipertermie combinată cu chimioterapie și iradiere pentru pacienții cu carcinom al esofagului – un studiu randomizat prospectiv .Int J Hipertermia 1992; 8 : 289–295. doi: 10.3109 / 02656739209021783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Ohguri T, Imada H, Yahara K, Moon SD, Yamaguchi S, Yatera K, și colab. Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la pacienții selectați . Cancerul pulmonar (Amsterdam, Olanda) 2012; 77 : 140–145. doi: 10.1016 / j.lungcan.2012.02.018. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J și colab. Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici . New Engl J Med 2002; 346 : 92–98. doi: 10.1056 / NEJMoa011954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Zhang T, Pan Q, Xiao S, Li L, Xue M. Docetaxel combinate cu chimioterapie cu perfuzie hipertermică intraperitoneală și hipertermie în tratamentul cancerului ovarian avansat . Oncol Lett 2016; 11 : 3287–3292.doi: 10.3892 / ol.2016.4414. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

14. Fujimoto S, Takahashi M, Endoh F, Shrestha RD, Kokubun M, Takai M și colab. Un studiu pilot clinic care combină o intervenție chirurgicală cu hipertermiochimioterapie pelvină intraoperatorie pentru a preveni reapariția locală a cancerului rectal . Ann Surg 1991; 213 : 43–47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

15. Schlemmer M, Wendtner CM, Lindner L, Abdel-Rahman S, Hiddemann W, Issels RD.Termochimoterapie la pacienții cu sarcoame de țesuturi moi cu risc ridicat de extremitate (HR-STS) . Int J Hipertermia 2010; 26 : 127–135. doi: 10.3109 / 02656730903335995. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

16. Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wessalowski R, Reichardt P, Wust P și colab. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom localizat cu risc ridicat localizat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95 . JAMA Oncol 2018; 4: 483–492. doi: 10.1001 / jamaoncol.2017.4996. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

17. Raoof M, Zhu C, Cisneros BT, Liu H, Corr SJ, Wilson LJ, și colab. Hipertermia inhibă reparația recombinării a furcilor de replicare stabilizate cu gemcitabină . JNCI: J Natl Cancer Inst 2014; 106 : dju183.doi: 10.1093 / jnci / dju183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Mohamed F, Marchettini P, Stuart OA, Urano M, Sugarbaker PH. Îmbunătățirea termică a noilor agenți chimioterapeutici la hipertermie moderată . Ann Surg Oncol 2003; 10 : 463–468. doi: 10.1245 / ASO.2003.08.006. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

19. Maehara Y, Sakaguchi Y, Takahashi I, Yoshida M, Kusumoto H, Masuda H și colab. Citotoxicitatea 5-Fluorouracil este îmbunătățită atât in vitro cât și in vivo prin tratamentul concomitent cu hipertermie și dipyridamol . Cancer Chemother Pharmacol 1992; 29 : 257–260. doi: 10.1007 / BF00685941. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20. GP Raaphorst, Yang DP. Evaluarea sensibilizării termice a cisplatinei în celulele umane normale și XP folosind hipertermie ușoară la 40 și 41 grade C. Anticancer Res 2005; 25 : 2649–2653. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Takemoto M, Kuroda M, Urano M, Nishimura Y, Kawasaki S, Kato H și colab. Efectul diverșilor agenți chimioterapeutici administrați cu hipertermie ușoară asupra diferitelor tipuri de tumori . Int J Hyperthermia 2003; 19 : 193–203. doi: 10.1080 / 0265673021000035235. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Raaphorst GP, Li LF, Yang DP, LeBlanc JM. Sensibilizarea cisplatină prin hipertermie ușoară concomitentă în liniile de celule parentale și mutante deficiente în recombinarea omologă și reparația neomologică . Oncol Rep 2005; 14 : 281–285. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

23. Wiedemann G, Roszinski S, Biersack A, Weiss C, Wagner T. Hipertermia locală îmbunătățește ciclofosfamida, ifosfamida și citotoxicitatea cis-diamminedichloroplatinum pe carcinomul mamar derivat de la om și xenogrefele sarcomului la șoarecii nud . J Cancer Res Clin Oncol 1992; 118 : 129–135. doi: 10.1007 / BF01187501. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Gerad H, van Echo DA, Whitacre M, Ashman M, Helrich M, Foy J, și colab. Doxorubicină, ciclofosfamidă și hipertermie a întregului corp pentru tratamentul sarcomului avansat al țesuturilor moi .Rac 1984; 53 : 2585–2591. doi: 10.1002 / 1097-0142 (19840615) 53:12 <2585 :: AID-CNCR2820531203> 3.0.CO; 2-2. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

25. Urano M, Ling CC. Ameliorarea termică a citotoxicității melphalanului și oxaliplatinei in vitro . Int J Hipertermia 2002; 18 : 307–315. doi: 10.1080 / 02656730210123534. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

26. Orlandi L, Zaffaroni N, Bearzatto A, Costa A, Supino R, Vaglini M, și colab. Efectul melfalanului și hipertermiei asupra progresiei ciclului celular și a expresiei ciclinei B1 în celulele melanomului uman .Cell Prolif 1995; 28 : 617–630. doi: 10.1111 / j.2040-1124.2010.00046. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Ng CE, Bussey AM, Raaphorst GP. Secvența tratamentului este importantă în modificarea uciderii celulelor induse de camptotecină prin hipertermie . Int J Hyperthermia 1996; 12 : 663–678. discuție 679-680. doi: 10.3109 / 02656739609027674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

28. Krawczyk PM, Eppink B, Essers J, Stap J, Rodermond H, Odijk H, și colab. Hipertermia ușoară inhibă recombinarea omologă, induce degradarea BRCA2 și sensibilizează celulele canceroase la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerazei-1 . Proc Natl Acad Sci SUA 2011; 108 : 9851–9856. doi: 10.1073 / pnas.1101053108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

29. Eppink B, Krawczyk PM, Stap J, Kanaar R. Deficitul de reparare a ADN-ului indus de hipertermie sugerează noi strategii terapeutice anti-cancer . Int J Hyperthermia 2012; 28 : 509–517. doi: 10.3109 / 02656736.2012.695427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30. Park HJ, Choi EK, Choi J, Ahn KJ, Kim EJ, Ji IM și colab. Reglarea indusă de căldură a NAD (P) H: chinona oxidoreductază potențează efectele anticanceroase ale beta-lapachone . Clin Cancer Res 2005; 11 : 8866–8871. doi: 10.1158 / 1078-0432.ccr-05-0818. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

31. Ihara M, Takeshita S, Okaichi K, Okumura Y, Ohnishi T. Expunerea la căldură îmbunătățește radiosensibilitatea prin deprimarea activității kinazei ADN-PK în timpul reparației în pauză dublă . Int J Hyperthermia 2014; 30 : 102–109. doi: 10.3109 / 02656736.2014.887793. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

32. Ohguri T, Imada H, Yahara K, Morioka T, Nakano K, Terashima H, și colab. Radioterapia cu hipertermie regională cu capacitate de radiofrecvență de 8 MHz pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul III: puterea de radiofrecvență se corelează cu temperatura intraesofagiană și cu rezultatele clinice. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73 : 128–135. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2008.03.059. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Augusto AC, Miguel F, Mendonca S, Pedrazzoli J, Jr, Gurgueira SA. Starea de exprimare a stresului oxidativ asociată cu virulența Helicobacter pylori în bolile gastrice . Clin Biochem 2007; 40 : 615–622. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2007.03.014. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

34. Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC, et al. Chimioterapie neo-adjuvantă singură sau cu hipertermie regională pentru sarcomul localizat cu țesuturi moi cu risc ridicat: un studiu multicentric randomizat în faza 3 . Lancet Oncol 2010; 11 : 561–570. doi: 10.1016 / s1470-2045 (10) 70071-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

35. Klodzinska A, Chojnacka-Wojcik E. Hipertermia indusă de m-trifluorometilfenilpiperazină (TFMPP) sau m-clorfenilpiperazină (m-CPP) la șobolani adaptați la căldură . Psihofarmacologie 1992; 109 : 466–472. doi: 10.1007 / BF02247725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

36. Thomas JM, Musani AI. Efuzii pleurale maligne: o recenzie . Clin Chest Med 2013; 34 : 459–471. doi: 10.1016 / j.ccm.2013.05.004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

37. Hu R, Ma S, Ke X, Jiang H, Wei D, Wang W. Efectul tratamentului cu interleukină-2 combinat cu hipertermie cu lichid magnetic pe șoarecii purtători de cancer pulmonar Lewis . Biomed Rep 2016; 4 : 59–62. doi: 10.3892 / br.2015.540. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole din Jurnalul Medical Chinezesc sunt furnizate aici prin amabilitatea Wolters Kluwer Health

Impactul dozei de radiații asupra sistemului imunitar gazdă asupra controlului tumoral și supraviețuirii pentru stadiul III cancer pulmonar fara celule mici tratate cu radioterapie definitivă.

Ladbury CJ, și colab. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019.

Afișați citația completă

Abstract

INTRODUCERE: Semnificația dozei de radiații pentru sistemul imunitar gazdă în timpul tratamentului cancerului pulmonar celule non-mici cu stadiul III (NSCLC) nu este cunoscută, dar dozele mai mari au fost asociate cu un control mai prost al tumorii și o supraviețuire globală scazuta într-o analiză secundară a RTOG 0617. În acest studiu, am căutat să evaluăm impactul dozei estimate de radiație asupra celulelor imune (EDRIC) asupra rezultatelor specifice cancerului într-o cohorta independentă de pacienți tratați la instituția noastră.

METODE: Am identificat retrospectiv 117 de pacienți cu stadiul III NSCLC tratați cu radiații fracționate definitive din 2004-2017 la un singur centru academic (doză mediană de 60 Gy, 60% au suferit radioterapie modulate cu intensitate, 92% au primit chimioterapie pe bază de platină concurentă) . EDRIC a fost calculată ca o funcție a numărului de fracții de radiație și a dozei medii la nivelul plămânului, inimii și a corpului rămas bazat pe un model dezvoltat de Jin et al.

REZULTATE: Urmărirea medie a fost de 16 luni, 77% dintre pacienți au urmat până la moarte. În întreaga populație, supravietuirea globala OS de 5 ani a fost de 11,2%, cu o supraviețuire medie de 17,3 luni. EDRIC median pentru întreaga cohorta a fost de 6,1 Gy (interval, 2,5-10,0 Gy). Un EDRIC mai mare a fost corelat cu un risc mai mare de grad ≥3 limfopenie (p = 0,004). Pe baza analizei multivariate, incluzând doza totală de radiații cu prescripție, volumul țintă și utilizarea chimioterapiei, EDRIC a fost independent asociat cu OS (HR 1,17, p = 0,03), supraviețuirea fără progresie locală (HR 1,17, p = 0,02) (HR 1,15, p = 0,04). Mediana OS pentru pacienții cu EDRIC de peste 7,3 Gy (quartila a 4-a) și sub 5,1 Gy (prima quartilă) a fost de 14,3, respectiv de 28,2 luni.

CONCLUZII: Doze mai mari de radiații la sistemul imunitar au fost asociate cu progresia tumorii și cu moartea după tratamentul definitiv al stadiului III NSCLC.Conceperea radioterapiei pentru scutirea sistemului imunitar poate fi o direcție viitoare importantă pentru a îmbunătăți rezultatele în această populație.

Copyright © 2019 Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate.

PMID

31175902 [- furnizat de editor]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/31175902/

Amploarea beneficiului chimioterapiei adjuvante pentru cancer pulmonar cu celule mici: meta-analiza studiilor clinice randomizate

Abstract

Mai multe studii randomizate care investighează beneficiile chimioterapiei adjuvante după o intervenție chirurgicală la cancer pulmonar fara celule mici (NSCLC) nu au oferit rezultate contradictorii. Cu peste 7000 de pacienți incluși, am analizat rezultatele a 13 rapoarte din ultimii 10 ani în care pacienții au primit sau nu chimioterapie cu conținut de platină. Obiectivul major a fost acela de a evalua amploarea beneficiului chimioterapiei adjuvante în ceea ce privește beneficiul absolut. Toate studiile și metaanalizele randomizate din faza III publicate ca lucrări revizuite de colegi sau ca rezumate din 1994 până în 2007 au fost eligibile. A fost efectuată o meta-analiză bazată pe literatură; pe baza de supraviețuire fără boală globală și fără boală (OS / DFS) și a riscurilor relative (RR) cu intervale de încredere de 95% (IC). Amploarea beneficiilor a fost evaluată cu: beneficiul absolut și numărul pacienților tratați pentru un pacient. S-au examinat șapte sub-populații. Estimarea efectului combinat a fost calculată cu modele cu efect fix și cu efect aleator; a fost aplicat și un test de eterogenitate. S-au adunat doisprezece studii plus o meta-analiză individuală (7334 de pacienți); studiile au fost concepute pentru a determina dacă chimioterapia pe bază de cisplatină sau carboplatină îmbunătățește supraviețuirea chirurgicală. Când datele au fost combinate și reprezentate grafic, diferențe semnificative în favoarea chimioterapiei au fost observate la OS în toate cele șapte sub-populații, cu un beneficiu relativ de 7-12% și un beneficiu absolut variind între 2,5% și 4,1%. O tendință mai semnificativă pentru chimioterapie a fost găsită în DFS. Nu a fost observată o eterogenitate semnificativă pentru toate rezultatele și subpopulațiile. Beneficiul absolut al chimioterapiei adjuvante rămâne, în esență, același indiferent de modul în care sunt analizate datele. Deși există diferențe semnificative în această analiză, mărimea mică a beneficiilor observate în această populație mare, în special atunci când se ia în considerare numărul de pacienți necesari pentru a beneficia, ridică probleme importante atunci când cântăresc riscurile și beneficiile tratamentului pentru fiecare pacient.

PMID: 

18565615 

DOI: 

10.1016 / j.lungcan.2008.05.002

Suplimentele nutriționale orale care conțin (omga-3) acizi grași polinesaturați PUFA afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar fara celule mici stadiul III în timpul tratamentului multimodal

Abstract

Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), (n-3) din uleiul de pește au efecte modulare imunitară și pot îmbunătăți starea nutrițională a cancerului.

Obiectivul acestui studiu a fost de a investiga efectele unui supliment nutrițional orală conținând acizi grași (omega-3) asupra stării nutriționale și a markerilor inflamatorii la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici  (NSCLC) supuși tratamentului multimodal.

Într-un experiment dublu-orb, 40 de pacienți cu NSCLC stadiul III au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 2 cani / zi dintr-un supliment nutritiv orală densă pe bază de proteine ​​și energie ce conține acizi grași (n-3) (2,0 g EPA + 0,9 g DHA / zi) sau un supliment de control isocaloric. A fost evaluată EPA în fosfolipidele plasmatice, consumul de energie, consumul de energie în repaus (REE), greutatea corporală, masa fără grăsimi (FFM), circumferința brațului superior (MUAC) și markerii inflamatorii. Efectele intervenției au fost analizate prin ecuații generalizate de estimare și exprimate ca coeficienți de regresie (B).

Grupul de intervenție (I) a avut o menținere mai bună a greutății decât grupul de control (C) după 2 și 4 săptămâni (B = 1,3 și respectiv 1,7 kg; P <0,05), o menținere mai bună masa fără grăsimi FFM după 3 și 5 săptămâni (B = (B = -16,7% din prezisul P = 0,01) după 3 săptămâni și o tendință pentru circumferința brațului superior MUAC mai mare (B = 9,1; P = 0,06) și inferior producția de interleukină-6 (B = -27,9; P = 0,08) după 5 săptămâni.

După 4 săptămâni, grupul I a avut un consum mai mare de energie și proteine ​​decât grupul C (B = 2456 kJ / 24 h, P= 0,03 și B = 25,0 g, respectiv P = 0,01). 

În concluzie, un supliment de nutriție orală densă pe bază de proteine ​​și cu conținut de acizi grași (n-3) afectează în mod benefic starea nutrițională în timpul tratamentului multimodal la pacienții cu NSCLC.

Introducere

Cancerul pulmonar este cea mai frecventă cauză a mortalității prin cancer la nivel mondial. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu cancer pulmonar este de ~ 15%, pacienții din stadiul anterior având o șansă mai mare de supraviețuire pe termen lung ( 1 , 2 ). Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) ¹⁰ este principalul tip de cancer pulmonar, reprezentând 80% din cazurile de cancer pulmonar ( 1 , 3 ). Pentru pacienții cu NSCLC stadiul III inoperabil, care au un statut bun de performanță și nu au comorbidități severe, tratamentul multimodal concomitent oferă cel mai bun rezultat al tratamentului în ceea ce privește supraviețuirea ( 1 ). Tratamentul multimodal este alcătuit din chimioterapia de inducție pe bază de cisplatină, cu radiografie toracică concurentă (chemoradioterapie) ( 4 – 6 ), urmată de rezecție chirurgicală la pacienții cu stadializare generală mediastinală după chemoradioterapie. Chemoradioterapia este asociată cu diverse toxicități acute și întârziate, cum ar fi esofagita, greața, vărsăturile și gustul modificat ( 1 , 4 , 7 , 8 ).Aceste efecte secundare conduc la o stare nutrițională afectată, o morbiditate și mortalitate asociate tratamentului și o scădere a calității vieții ( 3 , 9 ).

Starea nutrițională la pacienții cu cancer pulmonar este de asemenea afectată de modificările metabolice induse de tumoare. Modificările metabolice duc la sindromul de cașexie, care se caracterizează prin anorexie, anemie și pierderea în greutate (cea mai mare parte pierderea masei corporale slabe) ( 10 , 11 ). Patogeneza cașexiei cancerului este multifactorială și implică producerea citokinelor proinflamatorii și a reactanților de fază acută împreună cu activarea căilor proteolitice ( 11 , 12 ).

Casexia cailor de cancer este observată frecvent în cancerul pulmonar ( 3 ). Mai multe studii au constatat că scăderea în greutate, masa corporală scăzută și hipermetabolismul au fost asociate cu niveluri mai ridicate de citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL-6) și factorul necroza tumorală-α (TNF-α) cu cancer pulmonar ( 13-15 ).

Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), (omega-3) PUFA din uleiul de pește au efecte modulative imunitare ( 16-18 ). Acizii grași (omega-3), în special EPA, reduc producția de citokine proinflamatorii prin mai multe mecanisme și pot influența pozitiv sindromul de cașexie a cancerului. A fost selectată o doză optimă de 2,0 g / zi de EPA, deoarece s-a demonstrat anterior că aceasta reduce producția de citokină proinflamator la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, studiile clinice arată efectele contradictorii ale acizilor grași (n-3) asupra cașexiei și statusului nutrițional al cancerului ( 7 , 19 ).

Scopul acestui studiu a fost de a investiga efectele unui supliment nutrițional orală conținând (omega-3) PUFA asupra stării nutriționale și markerilor inflamatorii la pacienții cu NSCLC stadiul III supuși terapiei multimodale.

Materiale si metode

Pacienții.

Începând cu data de 15 martie 2005 până la 31 ianuarie 2008, au fost recrutați 55 de pacienți cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC stadiul IIIa-N2 sau IIIb diagnosticat histologic sau citologic.Pacientii cu varsta cuprinsa intre 18 si 80 de ani au fost inclusi daca au fost eligibili pentru chimioradioterapie concomitenta si daca durata lor de viata a fost mai mare de 3 luni.

Pacienții au fost excluși dacă au suferit o intervenție chirurgicală, chimioterapie sau radioterapie în cursul lunii anterioare; dacă au edem, ascite, comorbidități severe (boli gastrointestinale majore, insuficiență renală cronică, diabet zaharat necontrolat sau HIV); sau dacă au utilizat medicamente care ar putea modula metabolismul sau greutatea corporală, în special corticosteroizi în doze mari sau suplimente de ulei de pește, în cursul lunii precedente. Patru pacienți nu au îndeplinit criteriile de includere și excludere, iar 9 pacienți au refuzat să participe, lăsând 42 de pacienți să fie înscriși și alocați grupurilor de intervenție (I) ( n = 21) sau de control (C) ( n = 21) ) .

Tratamentul pentru stadiul III NSCLC a constat în chimioterapie cu radioterapie toracică concurentă. Chimioterapia a constat din 2 cicluri de chimioterapie inducție constând în dublet pe bază de cisplatină, 6 cursuri săptămânale de docetaxel și cisplatină sau 2 cicluri de chimioterapie inducție și bevacizumab concomitent.Radioterapia toracică concomitentă a fost administrată în fracțiuni de 1,8-2 Gy (5 fracțiuni / săptămână) până la o doză maximă individuală de 45 Gy.

Design de studiu.

Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la Centrul Medical Universitar VU Amsterdam (Olanda). Protocolul a fost aprobat de Comitetul de etică medicală al Centrului Medical Universitar din cadrul Universității din UA și a fost obținut un consimțământ informat în scris de la toți pacienții.

Pacienților li sa cerut să consume 2 cani / zi fie dintr-un supliment alimentar pe bază de proteine, fie din punct de vedere energetic, conținând (n-3) PUFA care furnizează 2.02 g / zi EPA + 0.92 g / zi DHA (480 mL ProSure) supliment nutritiv fără EPA și DHA (400 mL Ensure). Producătorul (Abbott Nutrition, Abbott Laboratories) a furnizat analize ale compoziției nutriționale ale suplimentelor nutriționale orale ( Tabelul 1 ) .Suplimentele nutriționale orale au fost comercializate și furnizate în recipiente goale, identice în textură, atât cu aromă de vanilie, cât și gata de utilizare și destinate să acționeze ca supliment la dieta obișnuită a pacientului. Doza zilnică prescrisă de acizi grași (n-3) este în general recunoscută ca fiind sigură ( 20 ) și nu au fost descrise efecte toxice ale acestei doze la pacienții cu cancer ( 21-23 ). Pacienții au primit suplimente nutriționale orale timp de 5 săptămâni de la începutul chimioradioterapiei concurente și au fost monitorizați pentru performanțe clinice și markeri nutriționali și inflamatori.

TABELUL 1

Compoziția nutrițională a suplimentelor nutriționale orale

	eu	C
	unitate / poate
Volum, ml	240	200
Energie, kJ	1234	1255
Proteină, g	16.0	12.5
Grăsime, g	6.14	9,84
Acizi grași mononesaturați	1.22	5,82
SFA	1.61	0,90
PUFA	2.83	2,60
Acid linoleic	0,43	2.16
Acid a-linolenic	0,12	0,38
EPA	1.01	–
DHA	0,46	–
(n-6): (n-3) acizi grași	0,3: 1	5.7: 1
Carbohidrații, g	44.0	40.4

Vedeți Mare

Repartizarea aleatorie și stratificarea.

Ajustarea aleatorie a grupului de intervenție (I) a fost efectuată de farmacist prin randomizare secvențială în blocuri de 4 participanți cu stratificare pentru 1 din cele 3 scheme de chimioterapie. Pacienții, anchetatorii și personalul de studiu nu au fost conștienți de alocarea grupului de tratament.

În farmacie, suplimentele de studiu au fost ambalate în mod identic și nu se disting unul de celălalt, cu excepția numărului de randomizare.

Respectarea suplimentelor de studiu.

Pentru a evalua conformitatea cu suplimentele de studiu, pacienții au fost instruiți să înregistreze aportul suplimentar într-un jurnal de conformitate.

În al doilea rând, concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor plasmatice la momentul inițial și după 5 săptămâni au fost evaluate ca un indicator obiectiv al aportului de studiu suplimentat. În acest scop, plasmă EDTA a fost imediat separată de celulele sanguine prin centrifugare la viteză mică la 1850 x g timp de 10 minute (37 ° C) și depozitată la -80 ° C. Acizii grași fosfolipidici ai plasmei au fost evaluați în timp ce cercetătorii nu s-au confruntat cu concentrațiile individuale de acizi grași până când a fost dezvăluită alocarea tratamentului.

Lipidele au fost extrase din plasmă cu un amestec de izopropanol: hexan (40:60) și separate prin TLC în fosfolipide, colesterol, FFA, trigliceride și esteri de colesterol.Fosfolipidele au fost răzuite și transmethylate. FAME au fost extrase cu hexan și compoziția a fost analizată prin GC (Fisons 8000 series, coloana Chrompack CP Sil 88). Cantitatea de acizi grași din fosfolipidele plasmatice a fost exprimată ca procent de masă din totalul acizilor grași măsurați ( 24 , 25 ).

Intrarea nutritivă și echilibrul energetic.

Pentru a evalua aportul de energie, a fost efectuată o rechemare dietetică de 24 ore.Consumul de energie alimentară și compoziția nutrienților a fost calculat printr-o aplicație software de analiză a nutriției cu ajutorul celei mai recente tabele de compoziție alimentară olandeză (NEVO 2006) ( 26 ).

Costul energiei la odihnă (REE) a fost măsurat printr-un sistem de aerisire ventilată (Deltatrac, Datex). Producția de CO ₂ și consumul de O2 au fost măsurate la odihnă completă pe o perioadă de 30 de minute. REE a fost calculată utilizând o ecuație Weir modificată ( 27 , 28 ). Echipamentul a fost calibrat la începutul fiecărui experiment.Pentru a calcula cheltuielile totale de energie (TEE), 30% au fost adăugate REE, presupunând un nivel de activitate fizică de 1,3 pentru pacienții sedentari cu cancer ( 29 ). Bilanțul energetic a fost exprimat ca aport de energie ca procent din TEE. REE estimată a fost estimată utilizând ecuația predictivă a FAO / WHO / UNU, inclusiv greutatea și înălțimea ( 30 , 31 ).

Starea nutrițională.

La momentul inițial, au fost înregistrate greutatea pre-boală, pierderea neintenționată a greutății în ultima lună și ultimele 6 luni și înălțimea. Greutatea corporală, fără pantofi și îmbrăcăminte ușoară, a fost măsurată pe o scală digitală compactă (SECA 888) cu o aproximație de 0,2 kg. IMC a fost calculat ca raportul dintre greutatea corporală (kg) și înălțimea (m) ² .

Pacienții cu IMC ≤ 18,5 și / sau cu pierderea în greutate neintenționată ≥ 5% în luna anterioară și / sau ≥ 10% în cei 6 luni precedenți au fost clasificați ca fiind subnutriți ( 32 , 33 ).

Circumferința brațului superior (MUAC) a fost măsurată la mijlocul brațului superior între procesul acromion și vârful procesului de olecranon, utilizând o măsură de bandă. A fost înregistrată media a două măsurători.

Pentru a obține masa fără grăsimi (FFM), a fost evaluată analiza impedanței bioelectrice (Hydra 4200, Xitron Technologies). FFM a fost calculat pe baza rezistenței și a reactanței la frecvența capacității, utilizând ecuația Kyle Geneva ( 34 ).

Indicatori de inflamație.

Concentrațiile plasmatice ale proteinei C-reactive (CRP) au fost măsurate cu ajutorul unui test imunoturbidimetric îmbunătățit cu latex pe un analizor Modular P ( 35 ).Concentrațiile albuminei serice au fost determinate chimic pe un analizor Modular P (Roche Diagnostics) ( 36 ). Conținutul total de leucocite din sânge a fost efectuat prin măsurarea impedanței și măsurării celulare optice (Cell Dyn Sapphire, Abbott Diagnostics) ( 37 ). Producția ex-vivo a IL-6 în probele de sânge integral a fost măsurată la stimulare la 37 ° C timp de 3 ore folosind 0,01 și 10 ug / l de lipopolizaharidă (Difco Laboratories) ( 38 ). Elementele ELISA disponibile în comerț au fost utilizate pentru măsurarea concentrațiilor de IL-6 (kituri ELISA de la Pelikine compacte umane, Sanquin) și concentrațiile factorului-p55 al factorului de necroză tumorală solubilă p55 (sTNF-p55; Biosource Europe S) în ser și în supernatante.Concentrațiile minime detectabile au fost de 6 ng / l pentru IL-6 și 0,94 pg / l pentru sTNF-p55. Expresia antigenului leucocitelor leucei-DR (HLA-DR) pe celule CD14 + a fost evaluată prin analiză FACS (FACS Calibur, Becton Dickinson) așa cum s-a descris anterior ( 38 ).

Evenimente adverse.

În timpul întregii perioade de studiu, evenimentele adverse au fost monitorizate de medicul curant.

Statistici.

Puterea statistică sa bazat pe schimbări în greutate dintr-un studiu la pacienții cu cancer pancreatic de către Barber și colab. ( 39 ). O mărime a eșantionului de 17 pacienți a fost calculată pentru a detecta o diferență în FFM de 0,5 kg (± 0,5 kg) între grupurile cu un nivel de semnificație de 0,05 și o putere de 0,8. Bazându-se pe o rată anticipată de 15%, au fost necesari 40 de pacienți pentru a obține un număr minim de 34 de pacienți pentru analizele de date.

Diferențele dintre grupuri pentru caracteristicile pacientului la momentul inițial pentru variabilele nominale și ordonate au fost analizate prin teste chi-pătrat.Pentru variabilele de bază continue, diferențele dintre grupuri au fost analizate prin teste independente t și analize de regresie liniară cu sex ca covariate, după caz.Diferențele dintre pacienții subnutriți și bine hrăniți la momentul inițial au fost analizați în consecință.

Analiza primară a efectului acizilor grași (n-3) care conțin suplimente nutriționale orale a fost efectuată pe baza intenției de tratament a tuturor pacienților, randomizați și alocați grupului I sau C.

În al doilea rând, au fost efectuate analize pe protocol pentru a evalua efectul acizilor grași (n-3) asupra parametrilor de efect primar (greutatea corporală și FFM). În acest scop, pacienții cu complianță au fost selectați în funcție de EPA-ul fosfolipidic în plasmă după 5 săptămâni: pacienți cu EPA fosfolipidic în plasmă ≥ 1,6% și pacienți cu EP cu fosfolipidă plasmatică <1,6%. În plus, s-au efectuat teste de analiză de corelație Pearson pentru a investiga relația fosfolipidului plasmatic EPA și a markerilor inflamatorii la pacienții I care au avut o creștere a fosfopolipidului EPA plasmatică de cel puțin 1,5% după 5 săptămâni.

Am folosit ecuații generalizate de estimare (GEE), o tehnică longitudinală de regresie liniară pentru a explica dependența observațiilor în timp, pentru a analiza efectele intervenției în timp ( 40 , 41 ). Ajustările au fost făcute prin adăugarea valorilor de referință și a sexului ca covariate. În modelul GEE au fost introduse variabile fiabile independente pentru grupa (grupa I sau C) și pentru momentele de timp separate (wk 1, 2, 3, 4 și 5). Diferențele absolute dintre grupurile I și C au fost exprimate ca B. Am folosit o structură de corelație schimbabilă pentru a analiza datele. SPSS 16.0 a fost utilizat pentru analizele de date.

Valorile sunt afișate ca medie ± SD, cu excepția cazurilor în care se prevede altfel.Toate valorile lui P au fost 2-fețe la un nivel de semnificație de α = 0,05 ( P <0,05).

Rezultate

Am inclus 40 de pacienți eligibili cu stadiul III NSCLC, 21 de bărbați și 19 femei, cu o vârstă medie de 57,8 y (interval de 39-80 y). Șaisprezece pacienți aveau NSCLC în stadiul IIIa, iar 24 de pacienți aveau NSCLC în stadiul IIIb.

La momentul inițial, pacienții au pierdut 0,5 ± 2,5 kg în luna precedentă, 0,9 ± 3,7% din greutatea lor stabilă înainte de îmbolnăvire. Trei pacienți din grupul I și 5 pacienți din grupul C au fost malnutriți la momentul inițial (IMC ≤ 18,5 și / sau pierderea în greutate neintenționată ≥ 5% în luna precedentă și / sau ≥ 10% în ultimele 6 luni).

Grupurile I și C nu diferă în ceea ce privește caracteristicile de bază, cu excepția sexului. Grupul I a constat din mai mulți bărbați ( n = 16; 80%) decât grupul C ( n = 5; 25%) ( P <0,01). După ajustările pentru sex, nu a existat nicio diferență în variabilele nutriționale între grupuri la momentul inițial ( Tabelul 2 ) . În analizele ulterioare au fost efectuate ajustări pentru valorile de bază și sex.

tabel 2

Caracteristicile generale și de bază ale celor 40 de pacienți cu stadiul III NSCLC ¹²

	eu	C	P
n	20	20
Femeie, n (%)	4 (20)	15 (75)	<0,001
Varsta, y	58,4 ± 12,0	57,2 ± 8,1	0,70
Scorul de performanță Karnofsky	84,0 ± 11,4	80,5 ± 10,0	0,31
Stadiul bolii, n (%)			0,75
IIIa	9 (45)	7 (35)
IIIb	11 (55)	13 (65)
Chimioterapia, n (%)			0.62
Cisplatina și docetaxelul	11 (55)	8 (40)
cisplatina	8 (40)	11 (55)
Cisplatina și bevacizumabul	1 (5)	1 (5)
Starea nutrițională
IMC, kg / m 2	24,8 ± 4,1	23,0 ± 2,4	0,42 *
Pierdere în greutate luna precedentă, %	-0,3 ± 2,4	-1,5 ± 4,7	0,32
Malnutriție, n (%)	3 (15)	5 (25)	0,70
Greutatea corporală, kg	77,1 ± 14,6	64,7 ± 7,4	0,12 *
FFM, kg	58,0 ± 8,7	48,0 ± 7,3	0,26 *
Indicele FFM, kg / m 2	18,5 ± 2,0	16,6 ± 1,4	0,47 *
MUAC, mm	289,4 ± 36,2	269,6 ± 23,1	0,43 *
REE, % din așteptări	113,6 ± 15,1	110,5 ± 13,7	0.51
REE, kJ / kg greutate corporală	102,5 ± 17,6	99,6 ± 15,5	0,57
REE, kJ / kg FFM	136,8 ± 4,7	141,0 ± 22,2	0.53
Indicatori de inflamație
CRP serică, mg / l	39,1 ± 42,9	50,4 ± 66,8	0,54
Albuminul seric, g / l	35,9 ± 5,2	35,8 ± 6,0	0.96
Leucocite, x109/ L	8,7 ± 4,5	9,3 ± 7,4	0,76
IL-6 serică, mg / l	7,0 ± 6,5	4,9 ± 7,8	0,38
Serul sTNF-p55, pg / l	3,0 ± 1,1	2,8 ± 1,0	0,65
Exprimarea HLA-DR pe monocite, kMESF	95,2 ± 43,1	88,1 ± 37,8	0,59

1

Rezultatele sunt medii ± SD sau (%).

*

P – valoarea diferenței dintre grupuri după ajustarea pentru sex (analiza regresiei liniare cu sexul ca covariate).

2

valoarea diferenței între grupuri (testarea independentă a probelor t ).

Vedeți Mare

Am evaluat la momentul inițial 40 de pacienți (I: n = 20, C: n = 20), 35 pacienți (I: n = 15, C: n = 20) n = 19) după 5 săptămâni. Dintre grupul de pacienți care au renunțat înainte de săptămâna 3 (I: n = 5, C: n = 0), au existat semnificativ mai mulți pacienți cu malnutriție (abandonați: 60% față de 14%: pacienții care au atins săptămâna a treia; P = 0,02). Stadiul bolii și scorul de performanță Karnofsky au fost comparabile între cei care au abandonat timpuriu și pacienții care au atins vârsta de cel puțin trei ani. Motivele abandonului înainte de săptămâna a treia au fost retragerea consimțământului ( n = 3), progresia bolii ( n = 1) a unui eveniment advers ( figura 1 complementară ).

Respectarea suplimentelor de studiu

Consumul de suplimente de studiu în timpul chimioradioterapiei a fost de ~ 1 cutie / zi (I: 1,1 ± 1,0 față de C: 1,0 ± 0,9 cutie / zi).

Concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor EPA au fost evaluate ca markeri obiectivi de conformare cu intervenția ( Figura 1 ) . În ambele grupuri (I: n = 1 față de C: n = 3), au fost pacienți cu EPA fosfolipid de plasmă inițială ≥ 1,6%, ceea ce reprezintă aproximativ 90% percentil la pacienții cu cancer pancreatic trăind liber ( 39,42,43 ) .După 5 săptămâni, concentrațiile plasmatice ale fosfolipidului EPA în lotul I au fost mai mari decât în ​​grupul C (B = 1,5%; P = 0,06). Concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor DHA au fost de asemenea mai mari la grupul I după 5 săptămâni (B = 1,1%; P = 0,04), dar nu au existat diferențe semnificative pentru concentrațiile de acid arachidonic (B = 0,3%, P = 0,65).

FIGURA 1

View large Download slide

Concentrațiile EPA ale pacienților individuali I ( A ) și C ( B ) cu stadiul III NSCLC la momentul inițial și wk 5. Diferența dintre grupurile I ( n = 14) și C ( n = 18) după 5 săptămâni prin GEE, cu valoarea inițială și sex ca covariate): B = 1,5%, P = 0,06 (B> 0 indică faptul că I> C).

La momentul inițial, aportul zilnic de acizi grași (n-3) [acid a-linolenic (ALA), EPA și DHA] a fost comparabil în cele două grupe. După 5 săptămâni, grupul I a avut un aport mai mare de EPA (B = 0,6 g / zi; P = 0,01) și ALA (B = 1,3 g / zi; ; P = 0,25) comparativ cu grupul C ( tabelul 3 ) ( 44 ). Aportul acizilor grași (n-3) din alimentația zilnică normală nu a fost semnificativ diferit între grupuri după 5 săptămâni (datele nu sunt prezentate).

TABELUL 3

Consumul zilnic de energie și macronutrienți de 40 de pacienți cu NSCLC stadiul III la momentul inițial și de săptămâna 5 ^1 – 3

	eu		C
	De bază	wk 5	De bază	wk 5
n	20	14	20	19
Energie, kJ / 24 h	6668 ± 2684	7646 ± 4132	6836 ± 2220	6650 ± 3110
Macronutrienți, % din energie
Proteină	16,5 ± 4,08	16,9 ± 3,81	14,5 ± 3,34	18,2 ± 8,74
Carbohidrați	51,9 ± 12,0	52,4 ± 7,51	48,9 ± 7,92	46,5 ± 13,7
Gras	28,6 ± 8,98	30,2 ± 8,50	34,3 ± 5,26	35,4 ± 8,06
PUFA	4,65 ± 1,82	6,11 ± 3,91	4,34 ± 2,09	6,01 ± 3,88
(n-3) PUFA, g	0,10 ± 0,24	2,89 ± 3,37	0,10 ± 0,17	0,22 ± 0,83
EPA	0,02 ± 0,08	0,87 ± 1,03 3	0,03 ± 0,06	0,08 ± 0,32
DHA	0,04 ± 0,10	0,43 ± 0,46	0,07 ± 0,12	0,13 ± 0,48
ALA	0,04 ± 0,17	1,58 ± 1,90 3	0,00 ± 0,00	0,01 ± 0,03

1

Rezultatele sunt medii ± SD.

2

1 kJ = 0,239 kcal, 1 g proteină = 17 kJ, 37 g grăsime = 37 kJ, 1 g carbohidrat = 17 kJ ( 44 ).

3

<0,05 (diferența între grupuri, analizată prin GEE cu valoarea inițială și sex ca covariate).

Vedeți Mare

Intrarea nutritivă și echilibrul energetic

La momentul inițial, REE a populației de studiu a fost de 112% din REE prezis și nu a fost semnificativ diferită între grupuri. REE a fost de 101 kJ / (24 h ^-1 kg greutate corporală). Unsprezece pacienți (I: n = 6, 33%, C: n = 5, 26%; P = 0,64) au prezentat o valoare REE ridicată (definită> 20% mai sus).

După 3 și 5 săptămâni, media REE (procentul estimat) a scăzut la 109% (95 kJ / kg) și 108% (102 kJ / kg) în grupul I, respectiv 112% (103 kJ / kg) % (99 kJ / kg) în grupul C ( P > 0,05).

 În comparație cu grupul C, REE din grupul I a scăzut mai mult după 3 săptămâni (B = -16,7% din prezis, P = 0,01 și B = -4 kJ / kg greutate corporală, P = 0,07) ( Tabelul 4 ) .

TABELUL 4

Metabolismul energetic și MUAC la pacienții cu NSCLC stadiul III în grupul I și C după 3 și 5 săptămâni de chimioradioterapie și supliment ¹

	wk 3		wk 5
	B	P	B	P
REE, % din prezis	-16.7	0,01	4.9	0,56
REE, kJ / kg greutate corporală	-10.0	0,07	3.8	0,66
REE, kJ / kg FFM	-10.9	0.10	3.6	0,66
Consumul de energie, kJ / 24 h	1046	0,25	256	0,81
Balanța energetică, % din TEE	15.4	0,20	-3.8	0,78
MUAC, mm	6.6	0,37	9.1	0,06

1

B: diferența dintre grupurile I și C (analizate prin GEE cu valoarea inițială și sex ca covariate). B> 0 indică faptul că I> C.

Vedeți Mare

După 4 săptămâni, grupul I a avut un aport mai mare de energie decât grupul C (B = 2456 kJ / d; P = 0,03). 

După 1 și 4 săptămâni, grupul I a avut un aport de proteină absolut mai mare decât grupul C (B = 12,4 g / d, P = 0,08 și B = 25,0 g / d, P = 0,01).

După 2, 3 și 5 săptămâni, aportul de proteine ​​nu diferă între grupuri. După corectarea pentru cerințele individuale de energie și pentru aportul pe kilogram de greutate corporală, balanța energetică și consumul de proteine ​​nu au fost diferite între grupuri ( tabelul 3 ).

Starea nutrițională

Menținerea greutății.

După 1, 2 și 4 săptămâni, grupul I a avut o întreținere mai bună a greutății decât grupul C (B = 1,1 kg, P = 0,07, B = 1,3 kg, P = 0,02 și B = 1,7 kg, P = respectiv) ( figura 2) .În analiza per protocol, efectul asupra greutății corporale după 1, 2 și 4 săptămâni a fost mai puternic (B = 2,2 kg, P <0,01, B = 2,2 kg, P <0,01 și B = 2,2 kg, P = respectiv).

FIGURA 2

View large Download slide

Schimbarea greutății de la valoarea inițială a pacienților cu I și C cu stadiul III NSCLC. Valorile sunt mijloacele ± SD, n = 20 (linia de bază), 14 (wk 5, I) sau 19 (wk 5, C). * Diferit de C, P <0,05 (analizat de GEE, cu valoarea inițială și sex ca covariate).

FFM.

În timp, mas afara grasime FFM în ambele grupuri a scăzut, dar mai puțin în grupul I decât în ​​grupul C după 3 și 5 săptămâni (B = 1,5 kg, P = 0,05 și B = 1,9 kg, P = 0,02).

MUAC.

MUAC circumferința brațului superior din lotul I a crescut în timpul chimioradioterapiei, în timp ce MUAC din grupul C a scăzut. După 5 săptămâni, grupul I a avut tendința de a avea un MUAC mai mare decât grupul C ( P = 0,06) ( Tabelul 4 ).

Indicatori de inflamație

În ambele grupuri, valorile inițiale ale CRP și leucocitelor au fost mai mari decât limita normală superioară ( 35 , 37 ) ( tabelul 2 ) și au scăzut până la săptămâna 5. Malnutriția la momentul inițial a fost asociată cu un număr mare de leucocite și concentrații serice de CRP și concentrații scăzute de albumină serică . Pacienții cu malnutriție ( n = 8) și bine hrăniți ( n = 32) diferă în numărul de leucocite (12,9 ± 8,4 față de 8,1 ± 5,1 × 10 ⁹ , respectiv P = 0,04), CRP seric (86,0 ± 67,17 vs 33,8 ± 47,6 mmol / l; P = 0,02) și albumină (31,8 ± 6,7 față de 36,8 ± 4,8 g / l; P = 0,02).

La grupul I, grupul I a avut tendința de a avea o producție mai scăzută de IL-6 ca răspuns la stimularea cu lipopolizaharidă decât la grupul C (B = -27,9, P = 0,08). Pentru pacienții I care au avut o creștere a EPA a fosfolipidelor plasmatice de cel puțin 1,5% ( n = 6), serul IL-6 și CRP la wk5 au fost corelat negativ cu nivelurile de EPA fosfolipidice plasmatice (Pearson r : -0,8, P = 0,041 și – 0,8, P = 0,048, respectiv).

Serul CRP, IL-6, sTNF-p55 și concentrațiile de albumină și expresia HLA-DR pe monocite nu au fost diferite între grupuri în orice moment.

Evenimente adverse

Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de suplimentele de studiu. Cinci pacienți au prezentat un eveniment advers în timpul perioadei de studiu. În grupul I, un pacient a prezentat un accident cerebrovascular în timpul chimioradioterapiei. Doi pacienți din grupul I și doi pacienți din grupul C au prezentat plângeri gastrointestinale, care au inclus greață, vărsături, diaree, crampe și erupții după consumul suplimentului de studiu.

Discuţie

În acest studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, am comparat un supliment nutritiv orală densă cu proteine ​​și energie conținând (omega-3) PUFA la un supliment de control isocaloric pentru efectele asupra stării nutriționale și a markerilor inflamatorii la pacienții cu NSCLC etapa III supus unui tratament multimodal. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu controlat, randomizat, care arată efectele benefice ale unui supliment nutrițional orală densă pe bază de proteine ​​și energie care conține (omega-3) acizi grași asupra stării nutriționale la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului multimodal.

Suplimentul nutrițional oral care conține acizi grași (n-3) a dus la conservarea greutății corporale și a msei fara grasimi FFM în timpul chimioradioterapiei, în special după 4-5 săptămâni de suplimente. La selectarea pacienților cu concentrații plasmatice crescute de fosfolipide din EPA, am constatat o mai bună conservare a greutății corporale, confirmând că aceste efecte ar putea fi atribuite suplimentării acizilor grași (n-3).

În plus față de beneficiile observate cu greutatea corporală și FFM, circumferința brațului superior  MUAC din grupul I a avut tendința de a fi cu 1 cm mai mare după 5 săptămâni, în timp ce MUAC din grupul C a scăzut în timp. Mai mult, grupul I a prezentat o cantitate semnificativ mai mare de energie și proteine ​​după 4 săptămâni, împreună cu un REE redus relevant din punct de vedere clinic. Aceste efecte asupra greutății corporale, a FFM, a consumului de energie și a consumului de energie ar fi putut conduce la o îmbunătățire a funcționării fizice și a calității vieții în timpul tratamentului multimodal (efecte asupra funcționării fizice și calității vieții în aceeași populație de pacienți, BS van der Meij, JAE Langius , MD Spreeuwenberg, SM Slootmaker, MA Paul, EF Smit, PAM van Leeuwen, date nepublicate). Studiile anterioare au arătat că intervenția nutrițională îmbunătățește aportul nutrițional la pacienții cu cancer și această îmbunătățire a fost asociată pozitiv cu calitatea vieții (45 – 48 ).

Studii anterioare, mai ales efectuate în îngrijirea paliativă, au aratat efecte comparabile de suplimente nutriționale orale care conțin (n-3) acizi grași asupra greutății corporale, MASEI FARA GRASIMI FFM și CHELTUIELI ENERGETICE DE REPAUS REE  în cancere pancreatice ( 7 , 22 , 39 , 49 ) si cancer pulmonar (8 ) pacienți cancer cu cașexie. Cu toate acestea, aceste studii au fost studiile necontrolate, nesupuse și, ulterior, studiile controlate cu placebo nu au evidențiat diferențe semnificative între grupele I și C privind greutatea corporală, FFM și calitatea vieții la pacienții cu cancer ( 7 , 8 , 19). Două studii randomizate controlate au observat modificări ale consumului de energie și proteine ​​(800-2000 kJ / zi și respectiv 15g proteină / zi) după consumul de 4-8 săptămâni de suplimente nutritive orale conținând acizi grași (n-3). Autorii au raportat un aport suplimentar de 2 cutii / zi de către pacienții cu cancer pulmonar ( 8 ) și 1,4 cutii / zi de pacienți cu cancer pancreatic ( 7 ). În studiul actual, conformitatea a fost considerabil mai mică (~ 1 cutie / zi în ambele grupuri I și C), iar balanța energetică nu a fost diferită.

Cu toate acestea, grupul I a avut un aport mai mare de energie decât grupul C de 2456 kJ / d suplimentar și un aport suplimentar de proteine ​​mai mare la anumite momente de timp (12-25 g / zi). Aceste rezultate sunt destul de comparabile cu observațiile lui Fearon și colab. ( 7 ) și Guarcello și colab. ( 8 ).

În comparație cu studiile anterioare, populația de studiu prezentă a prezentat un stadiu mai puțin avansat de boală și o prevalență scăzută a malnutriției la momentul inițial. Cu toate acestea, majoritatea pacienților au prezentat semne de pre-cașexie, cum ar fi nivele crescute de IL-6 și CRP serice, anorexie și scăderea puterii musculare. Într-o întâmplare, pacienții care au renunțat mai devreme la studiu au prezentat mai multă pierdere în greutate la momentul inițial decât pacienții care au ajuns la măsurători de urmărire. Mai mult, a existat o scădere mai mare în grupul I comparativ cu grupul C. Ca rezultat, numărul necesar de pacienți (așa cum este indicat prin calculele de putere) nu a fost atins în grupul I. Acest lucru ar fi putut duce la o putere statistică redusă.

Fără această scăpare selectivă, s-ar fi putut observa și efecte mai puternice și mai semnificative ale suplimentului nutrițional oral care conține (omega-3) acizi grași.

În ansamblu, am observat efecte benefice consecvente ale acizilor grași (omega-3) asupra variabilelor nutriționale diferite în această populație mică de studiu pre-cachectică.

Funcția imunitara poate fi modulată prin (omega 3) acizi grași și ~ 2 g de EPA / zi a fost demonstrat de a suprima citokine inflamatorii și CRP ( 23 , 50 – 52 ) nivelurile de la pacientii cu pierdere de greutate cu pancreatic și cancer pulmonar ( 16 – 18 , 51 , 53 , 54 ) sau traumatism chirurgical ( 55 – 57). În studiul de față, nivelurile de markeri inflamatorii au scăzut în timpul chemoradioterapiei în ambele grupuri I și C. După 5 săptămâni, numai producția de IL-6 a fost mai mică în grupa I decât în ​​grupa C. Efectele chemoradioterapiei, cum ar fi reducerea volumului tumorii și inflamația indusă de tumori, au avut probabil efecte mai mari asupra markerilor inflamatorii decât acizii grași (omega-3). Pe de altă parte, aportul suplimentar al pacienților ar fi putut fi prea scăzut pentru a afecta în mod semnificativ markerii inflamatorii.

Conformitatea pacientului)care NU ia doza recomandata de suplimente) este un factor limitativ în studiile de intervenție nutrițională. În acest studiu, conformitatea pacientului a fost monitorizată de un jurnal de conformitate. Un jurnal de conformitate ar putea fi părtinitor de către un pacient care raportează o cantitate dorită de suplimente pentru a satisface cercetătorul sau că ar putea avea loc o raportare insuficientă atunci când pacienții erau prea bolnavi sau au uitat să completeze jurnalul. Prin urmare, fosfolipidul EPA plasmatic a fost evaluat ca un marker obiectiv al conformității pacienților și este cunoscut că reprezintă consumul de acid gras (n-3) din săptămâna anterioară.

Deși concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor EPA sunt utilizate în general ca markeri ai consumului de acid gras (omega-3) la persoanele sănătoase, precum și la bolnavii cu cancer, inflamația și chimioterapia induse de cancer pot modifica metabolizarea fosfolipidului și pot reduce astfel valabilitatea aceste măsurători ( 58).

Similar cu Fearon și colab. ( 7 ), am găsit un număr de pacienți din grupul C cu concentrații plasmatice crescute ale fosfolipidelor în EPA.

În general, respectarea suboptimală a suplimentelor nutriționale orale este o problemă comună la pacienții cu cancer care primesc un suport nutrițional. În studiul actual, cauzele conformității suboptimale a suplimentelor de studiu, așa cum au menționat pacienții din ambele grupuri I și C, au fost anorexia, palatabilitatea și saturația timpurie și preferința pacienților de a consuma alimente normale orale, mai degrabă decât suplimente nutriționale orale.

Chiar dacă pacienții au consumat o cantitate relativ scăzută de suplimente nutriționale orale, am găsit în mod clar efecte asupra markerilor de stare nutrițională după câteva săptămâni.

O problemă de îngrijorare este diferența dintre compoziția nutritivă a suplimentelor nutriționale orale. Suplimentele de intervenție și de control au fost izocalorice, deși nu sunt izotonice. Suplimentul de intervenție conține mai multe proteine, mai puțin grăsimi și puțin mai mulți carbohidrați decât suplimentul de control. Acest lucru ar fi influențat în mod diferit saturația și starea nutrițională, iar efectele observate ale intervenției nu pot fi atribuite pe deplin acizilor grași (n-3).

Cu toate acestea, analizele pe protocol au arătat diferențe mai mari pentru greutatea corporală și masa fara grasimi FFM între grupuri decât analizele intenționate pentru tratare. Aceasta confirmă efectul de răspuns al dozei de EPA asupra markerilor de stare nutrițională și corespunde rezultatelor altor studii care prezintă un efect pozitiv al răspunsului la doză ( 7 , 21 , 42 , 59 ). Doza minimă de EPA pentru stabilirea efectelor asupra stării nutritive este probabil mai mică decât doza optimă propusă de 2 g / zi. În studiul actual, un consum de EPA de ~ 1 g / zi a avut ca rezultat o greutate semnificativ mai bună și o întreținere a masei fara grasimi FFM și un consum energetic de repaus REE redus.

În concluzie, acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, indică efectele benefice ale unui supliment alimentar pe bază de proteine ​​și de densitate energetică conținând acizi grași (omega-3) asupra stării nutriționale la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici  NSCLC de etapa III.

Recunoasteri

Îi mulțumim Natasja Kok (Departamentul de Pulmonologie) pentru asistență în recrutarea pacienților, Geraldine Droog și Vrouwke van Adrichem (Departamentul de Nutriție și Dietetică) pentru ajutorul acordat pentru colectarea datelor, Marlies Henning Platvoet pentru prelucrarea datelor privind dozele nutriționale, Pierre Bet și Klara Bruyn (Farmacie) pentru ajutorul acordat pentru randomizarea și ambalarea suplimentelor de studiu și Petra Scholten, Martine Reijm și Petra Bonnet (Departamentul de Patologie) pentru eforturile lor de prelevare a probelor de sânge și analize de laborator. BSM, PAL și JAL; BSM, EFS, BMB și ACH au efectuat cercetări; EFS și MAP au furnizat materiale esențiale; BSM, JAL și MDS au analizat datele; BSM, JAL, PAL, EFS, MDS, BMB, ACH și MAP au scris lucrarea; iar PAL a avut responsabilitatea primară pentru conținutul final.Toți autori au citit și au aprobat versiunea finală a lucrării.

Citate din literatura

1.

Molina 

JR 

.

Yang

P

.

Cassivi 

SD

.

Schild 

SE

.

Adjei 

AA

Non-cancer pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire 

.

Mayo Clin Proc.

2008

;

83

:

584

–

94

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

2.

Siesling 

S

.

Visser

O

.

van Dijck 

JA

.

Coebergh 

JW

Tendințe în incidența și decesul cauzat de cancer în perioada 1989-2003 în Olanda 

.

Ned Tijdschr Geneeskd. 

2006

;

150

:

2490 

–

6

.

Google Scholar

PubMed

3.

Ross

PIJAMALE 

.

Ashley

S

.

Norton

A

.

Preot 

K

.

apă

JS

.

Eisen

T

.

fierar

IE

.

O’brien 

PE MINE

Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru cancerul pulmonar? 

Br J Cancer.

2004

;

90

:

1905

–

11

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

4.

Preț

KA 

.

Azzoli 

CG

.

Gaspar 

LE

Chemoradiția pentru cancerul pulmonar nemetal cu stadiul III inoperabil 

.

Semin Thorac Cardiovasc Surg. 

2008

;

20

:

204

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

5.

De Leyn 

P

.

Vansteenkiste 

J

.

Lievens 

Y

.

Van Raemdonck 

D

.

Nafteux 

P

.

vas cu punte 

G

.

Coosemans 

W

.

Decaluwe 

H

.

sateliţi 

J

et al.

Supraviețuire după tratamentul tridimensional pentru tumora superioară și pentru cancerul pulmonar cu celule mici non-celule T4 centrale 

.

J Thorac Oncol. 

2009

;

4

:

62

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

6.

El Sharouni 

SY 

.

Aerts 

JG

.

Senan 

S

.

De Ruysscher 

DK

.

Groen 

HJ 

.

Paul

MA

.

Smit

EF 

.

Vonk 

E J

.

Verhagen 

AF

et al.

Tratamentul pacienților cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III: chimioterapie concomitentă cu doze mari și radioterapie 

.

Ned Tijdschr Geneeskd. 

2008

;

152

:

2714

–

7

.

Google Scholar

PubMed

7.

Fearon 

KC

.

von Meyenfeldt 

MF

.

Moise

AG

.

Van Geenen 

R

.

Roy

A

.

Gouma 

DJ

.

Giacosa 

A

.

Van Gossum 

A

.

Bauer

J

et al.

Efectul unei proteine ​​și a energiei N-3 densă îmbogățită pe bază de acid gras pe calea pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: o încercare dublu orb randomizat 

.

Intestin. 

2003

;

52

:

1479 

–

86

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

8.

Guarcello 

M

.

Riso 

S

.

Buosi 

R

.

D’Andrea 

F

Suport nutrițional orală îmbogățit cu EPA la pacienții cu cancer pulmonar: efecte asupra stării nutriționale și calității vieții 

.

Nutr Ther Metab. 

2007

;

25

:

25

–

30

.

9.

Roberts 

JR 

.

Eustis 

C

.

Devore 

R

.

Carbone 

D

.

Choy 

H

.

Johnson

D

Chimioterapia cu inducție crește complicațiile perioperatorii la pacienții supuși rezecției pentru cancer pulmonar fără celule mici 

.

Ann Thorac Surg.

2001

;

72

:

885

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

10.

Evans

WJ 

.

Morley

JE 

.

Argiles

J

.

Bales 

C

.

Baracos 

V

.

Guttridge 

D

.

Jatoi 

A

.

Kalantar-Zadeh 

K

.

lochs 

H

et al.

Cachexia: o nouă definiție 

.

Clin Nutr. 

2008

;

27

:

793

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

11.

Frizer

MD

Fiziopatologia și tratamentul cazexiei cauzate de cancer 

.

Nutr Clin Pract. 

2002

;

17

:

203

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

12.

Bennani-Baiti 

N

.

Davis 

MP

Citokinele și sindromul de cachexie a anorexiei de cancer 

.

Am J Hosp Palliat Îngrijire. 

2008

;

25

:

407

–

11

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

13.

Simons

JP

.

Schols 

A.M 

.

Buurman 

WA

.

Wouters 

EF 

Pierderea in greutate si masa scazuta a celulelor corpului la barbati cu cancer pulmonar: relatia cu inflamatia sistemica, raspunsul in faza acuta, consumul de energie in repaus si hormonii catabolici si anabolizanti 

.

Clinica științifică (Londra).

1999

;

97

:

215

–

23

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

14.

Martin

F

.

Santolaria 

F

.

Batista 

N

.

milena 

A

.

Gonzalez-Reimers 

E

.

Brito 

MJ

.

Oramas 

J

Nivelurile de citokine (IL-6 și IFN-gamma), răspunsul în fază acută și starea nutrițională ca factori prognostici în cancerul pulmonar 

.

Citokine. 

1999

;

11

:

80

–

6

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

15.

Staal-van den Brekel 

AJ 

.

Dentener 

MA

.

Schols 

A.M 

.

Buurman 

WA

.

Wouters

EF 

Creșterea cheltuielilor cu energia de repaus și scăderea în greutate sunt legate de un răspuns inflamator sistemic la pacienții cu cancer pulmonar 

.

J Clin Oncol. 

1995

;

13

:

2600

–

5

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

16.

Calder

PC

Imunomodularea de acizi grași omega-3 

.

Prostaglandine Acizi grași esențiali Leukot Essent. 

2007

;

77

:

327

–

35

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

17.

Gogos 

CA

.

Ginopoulos 

P

.

Salsa

B

.

Apostolidou 

E

.

Zoumbos 

NC

.

Kalfarentzos 

F

Acizii grași polinesaturați omega-3, plus vitamina E, restabilește imunodeficiența și prelungesc supraviețuirea pacienților grav bolnavi cu malignitate generalizată: un studiu de control randomizat 

.

Cancer.

1998

;

82

:

395

–

402

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

18.

jho 

DH 

.

Cole

SM 

.

sub vânt

EM

.

Espat 

NJ

Rolul suplimentării cu acid gras omega-3 în inflamație și malignitate 

.

Integr Cancer Ther.

2004

;

3

:

98

–

111

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

19.

Fearon 

KC

.

Frizer

MD

.

Moise

AG

.

Ahmedzai 

SH

.

Taylor

GS

.

Tisdale 

MJ 

.

Murray 

GD

Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cancer de cașexie 

.

J Clin Oncol. 

2006

;

24

:

3401

–

7

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

20.

Harris

WS 

.

Mozaffarian 

D

.

Lefevre 

M

.

toner

CD

.

Colombo

J

.

Cunnane 

SC

.

Holden

JM 

.

Klurfeld 

DM

.

Morris

MC

et al.

Spre stabilirea aportului de referință alimentar pentru acizii eicosapentaenoici și docosahexaenoici 

.

J Nutr. 

2009

;

139

:

S804 

–

19

.

Google Scholar

CrossRef

21.

Bruera 

E

.

Strasser 

F

.

hagiu

JL 

.

Willey 

J

.

Calder

K

.

Amyotte 

G

.

Baracos 

V

Efectul uleiului de pește asupra apetitului și alte simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo 

.

J Clin Oncol. 

2003

;

21

:

129

–

34

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

22.

Wigmore 

SJ 

.

Frizer

MD

.

Ross

JA

.

Tisdale 

MJ 

.

Fearon 

KC

Efectul acidului eicosapentaenoic oral asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic 

.

Nutr Cancer. 

2000

;

36

:

177

–

84

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

23.

Frizer

MD

.

Ross

JA

.

Preston

T

.

Shenkin 

A

.

Fearon 

KC

Suplimentul nutrițional îmbogățit cu ulei de pește atenuează progresia răspunsului în fază acută la pacienții cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic avansat 

.

J Nutr. 

1999

;

129

:

1120

–

5

.

Google Scholar

PubMed

24.

Popp-Snijders 

C

.

Blonk 

MC

Omega-3 acizi grași în țesutul adipos al pacienților obezi cu diabet zaharat non-insulino-dependent reflectă aportul alimentar pe termen lung al acidului eicosapentaenoic și docosahexaenoic 

.

Am J Clin Nutr. 

1995

;

61

:

360

–

5

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

25.

Popp-Snijders 

C

.

Schouten 

JA

.

van der Meer 

J

.

van der Veen 

EA

Modificări induse de pește pe bază de pește în compoziția lipidelor membrane și vâscozitatea suspensiilor de eritrocite umane 

.

Scand J Clin Lab Invest. 

1986

;

46

:

253

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

26.

Westenbrink 

S

.

Jansen-van der Vliet 

M

.

BRANTS 

ȘUNCĂ

.

van der Heijden

LJM 

.

Hulshof 

KFAM 

.

Langius 

JAE 

.

van Oosten 

HM

.

Pruissen-Boskaljon 

JC

NEVO tabelul compoziției alimentare din Olanda. 2006.

 41st ed 

.

Haga

:

Centrul Olandez pentru Nutriție 

;

2006

.

27.

stăvilar 

JB 

Metode noi pentru calcularea ratei metabolice, cu referire specială la metabolizarea proteinelor 

.

J Physiol. 

1949

;

109

:

1

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

28.

Mansell 

PI 

.

Macdonald

in absenta

Reevaluarea ecuației Weir pentru calculul ratei metabolice 

.

Am J Physiol. 

1990

;

258

:

R1347 

–

54

.

Google Scholar

PubMed

29.

Moise

AW

.

Slater

C

.

Preston

T

.

Frizer

MD

.

Fearon 

KC

Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic, poate fi modulată printr-un supliment alimentar orală densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizii grași n-3 

.

Br J Cancer.

2004

;

90

:

996

–

1002 

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

30.

FAO / OMS / UNU 

Cerințe privind energia și proteinele. 

Geneva

:

CARE

;

1985

.

Raport nr .: 724 

.

31.

Weijs 

PIJAMALE 

.

Kruizenga 

HM

.

van Dijk 

AE

.

van der Meij 

BS

.

Langius 

JA

.

Knol 

DL

.

Strack van Schijndel 

RJ

van Bokhorst-de van der Schueren MA. Validarea ecuațiilor predictive pentru consumul de energie în repaus în ambulatorii și pacienții adulți

.

Clin Nutr. 

2008

;

27

:

150

–

7

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

32.

Detsky 

LA FEL DE

.

Smalley 

PS

.

Chang

J

Examinarea clinică rațională. Este acest pacient malnutrat?

 JAMA.

1994

;

271

:

54

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

33.

Kruizenga 

HM

.

Wierdsma 

NJ

.

van Bokhorst 

MA

.

olandez

HJ 

.

Jonkers-Schuitema 

CF

.

van der Heijden 

E

.

Melis

GC

.

van Staveren 

WA

Screeningul stării nutriționale în Olanda 

.

Clin Nutr. 

2003

;

22

:

147

–

52

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

34.

Kyle

UG 

.

Genton 

L

.

Karsegard 

L

.

Slosman 

DO

.

Pichard 

C

Ecuație predictivă unică pentru analiza impedanței bioelectrice la adulți cu vârsta cuprinsă între 20 și 94 de ani 

.

Nutriție.

2001

;

17

:

248

–

53

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

35.

Burtis 

CA

.

Ashwood 

ER

.

Tietz 

NW

Tietz manual de chimie clinică. 

Ed. 2 

.

Philadelphia

:

Societatea WB Saundersen 

;

1994

.

36.

DATI 

F

.

Johnson

A.M 

.

Whicher 

JT

Intervalele de referință consensuale intermediare existente și abordarea viitoare 

.

Clin Chem Lab Med. 

2001

;

39

:

1134

–

6

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

37.

Hendriksen-WISSINK 

JG

.

Doelman 

CJA 

Kwaliteitszorg nu este autentificat de CCKLtesttest certificat: de eerste intern audit 

.

Ned Tijdschr Klin Chem.

1997

;

22

:

195

–

7

.

38.

van Bokhorst-De Van Der Schueren 

MA

.

Quak 

JJ

.

von Blomberg-van der Flier 

BM 

.

Kuik 

DJ 

.

Langendoen 

SI

.

Zăpadă

GB

.

Verde

CJ

.

van Leeuwen

PA

Efectul nutriției perioperatorii, cu și fără suplimente de arginină, asupra stării nutriționale, funcției imunitare, morbidității postoperatorii și supraviețuirii la pacienții grav afectați de malnutriție la cap și gât 

.

Am J Clin Nutr. 

2001

;

73

:

323

–

32

.

Google Scholar

PubMed

39.

Frizer

MD

.

Ross

JA

.

Voss

AC

.

Tisdale 

MJ 

.

Fearon 

KC

Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic

.

Br J Cancer.

1999

;

81

:

80

–

6

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

40.

Twisk 

JW

.

Kemper 

HC 

.

Mellenbergh 

GJ

.

van Mechelen 

W

.

Post

GB

Relația dintre dezvoltarea longitudinală a nivelurilor de lipoproteine ​​și parametrii stilului de viață în timpul adolescenței și a vârstei adulte 

.

Ann Epidemiol.

1996

;

6

:

246

–

56

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

41.

Twisk 

JW

Analiza longitudinală a datelor. O comparație între ecuațiile generalizate de estimare și analiza aleatorie a coeficienților

.

Eur J Epidemiol. 

2004

;

19

:

769

–

76

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

42.

Zuijdgeest-Van Leeuwen 

SD

.

van der Heijden 

DOMNIȘOARĂ

.

Rietveld 

T

.

Van den Berg 

JW

.

Tilanus 

HW 

.

Burgeri

JA

.

Wilson

JH

.

Dagnelie 

PC

Compoziția compușilor grași ai lipidelor plasmatice la pacienții cu cancer pancreatic, pulmonar și esofagian în comparație cu subiecții sănătoși 

.

Clin Nutr. 

2002

;

21

:

225

–

30

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

43.

Pratt 

VC

.

Watanabe

S

.

Bruera 

E

.

Mackey 

J

.

Clandinin 

MT

.

Baracos 

VE

.

Camp

CJ

Plasma și compoziția de acizi grași neutrofile la pacienții cu cancer avansat și răspunsul la suplimente de ulei de pește 

.

Br J Cancer.

2002

;

87

:

1370

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

44.

FAO

Energia alimentară: metode de analiză și factori de conversie. Raportul unui atelier tehnic.

 Roma

:

FAO

;

2003

.

45.

normand

K

.

Kirchner

H

.

Freudenreich 

M

.

Ockenga 

J

.

lochs 

H

.

Pirlich 

M

Intervenția în trei luni cu suplimente bogate în proteine ​​și energie îmbunătățește funcția musculară și calitatea vieții la pacienții subnutriți cu boală gastro-intestinală neoplazică – un studiu controlat randomizat 

.

Clin Nutr. 

2008

;

27

:

48

–

56

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

46.

Ravasco 

P

.

Monteiro-Grillo 

eu

.

Camilo 

PE MINE

Hrana influențează calitatea vieții la pacienții cu cancer supuși radioterapiei? 

Radiatorul Oncol.

2003

;

67

:

213

–

20

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

47.

Ravasco 

P

.

Monteiro-Grillo 

eu

.

Vidal 

P.M

.

Camilo 

PE MINE

Consilierea dietetică îmbunătățește rezultatele pacientului: un studiu prospectiv, randomizat, controlat la pacienții cu cancer colorectal supuși radioterapiei

.

J Clin Oncol. 

2005

;

23

:

1431 

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

48.

Ravasco 

P

.

Monteiro-Grillo 

eu

.

Marques

VP 

.

Camilo 

PE MINE

Impactul nutriției asupra rezultatelor: un studiu prospectiv, randomizat, controlat la pacienții cu cancer de cap și gât care au suferit radioterapie 

.

Gâtul capului. 

2005

;

27

:

659

–

68

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

49.

Frizer

MD

.

McMillan 

DC

.

Preston

T

.

Ross

JA

.

Fearon 

KC

Răspunsul metabolic la hrănirea pacienților care suferă de cancer de pancreatic cu pierdere în greutate și modularea acestuia cu ajutorul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește 

.

Clinica științifică (Londra). 

2000

;

98

:

389

–

99

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

50.

Wigmore 

SJ 

.

Ross

JA

.

Şoimar 

JS

.

Plester 

CE

.

Tisdale 

MJ 

.

cărăuș

DC

.

Fearon 

KC

Efectul acizilor grași polinesaturați asupra progresului cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic 

.

Nutriție.

1996

;

12

:

S27 

–

30

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

51.

Cerchietti 

LC 

.

Navigante 

AH

.

Castro

MA

Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibarea preferențială Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat 

.

Nutr Cancer. 

2007

;

59

:

14

–

20

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

52.

Frizer

MD

.

Fearon 

KC

.

Tisdale 

MJ 

.

McMillan 

DC

.

Ross

JA

Efectul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește asupra mediatorilor metabolici la pacienții cu cazhexie de cancer pancreatic 

.

Nutr Cancer. 

2001

;

40

:

118

–

24

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

53.

Taylor

LA

.

Pletschen 

L

.

Arends 

J

.

Unger

C

.

Massing 

U

Fosfolipidele marine – o nouă abordare promitatoare față de pierderea în greutate asociată tumorii 

.

Asistență pentru îngrijirea cancerului. 

2010

;

18

:

159

–

70

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

54.

Wigmore 

SJ 

.

Fearon 

KC

.

Maingay 

JP

.

Ross

JA

Reglarea în jos a răspunsului în fază acută la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic care primesc acid eicosapentaenoic oral este mediată prin suprimarea interleukinei-6 

.

Clinica științifică (Londra). 

1997

;

92

:

215

–

21

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

55.

Ryan 

A.M 

.

Reynolds

JV 

.

Healy 

L

.

Byrne 

M

.

Moore

J

.

Brannelly 

N

.

McHugh

A

.

McCormack 

D

.

Potop

P

Nutriția enterală îmbogățită cu acid eicosapentaenoic (EPA) conservă masa corporală slabă după intervenția chirurgicală a cancerului esofagian: rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat 

.

Ann Surg. 

2009

;

249

:

355

–

63

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

56.

Aiko

S

.

Yoshizumi 

Y

.

Tsuwano 

S

.

Shimanouchi 

M

.

Sugiura 

Y

.

Maehara 

T

Efectele hrănirii enterale imediate cu o formulă care conține niveluri ridicate de acizi grași omega-3 la pacienți după o intervenție chirurgicală pentru cancerul esofagian 

.

JPEN J Parenter Enteral Nutr.

2005

;

29

:

141

–

7

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

57.

Kenler 

LA FEL DE

.

Swails 

WS 

.

Driscoll

DF 

.

DeMichele 

SJ 

.

Daley 

B

.

Babineau 

TJ

.

Peterson

MB

.

Bistrian 

BR

Hrănire enterală precoce la pacienții cu cancer postoperator. Formula de polimer pe bază de lipide pe bază de ulei de pește, față de o formulă polimerică standard

.

Ann Surg.

1996

;

223

:

316

–

33

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

58.

Hodson 

L

.

Skeaff 

CM

.

Fielding

BA 

Compoziția de acid gras a țesutului adipos și a sângelui la om și utilizarea acestuia ca biomarker al aportului alimentar 

.

Prog Lipid Res. 

2008

;

47

:

348

–

80

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

59.

Burns 

CP

.

Halabi 

S

.

Clamon 

G

.

Kaplan

E

.

Hohl 

RJ

.

Atkins 

JN 

.

Schwartz

MA

.

Wagner

BA 

.

Paskett 

E

Studiul de fază II a capsulelor de ulei de pește cu doze mari pentru pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu privind cancerul și leucemia din grupul B 

.

Cancer.

2004

;

101

:

370

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

Abrevieri

• ALA

  acid a-linolenic

• C

  grupul de control

• CRP

  proteina C-reactiva

• DHA

  acidul docosahexaenoic

• EPA

  Acid eicosapentaenoic

• FFM

  grăsime fără masa

• GEE

  ecuația generalizată de estimare

• HLA-DR

  antigenul leucocitelor umane-DR

• IL-6

  interleukina-6

• eu

  grupului de intervenție

• MUAC

  circumferința brațului superior

• NSCLC

  non-cancer pulmonar cu celule mici

• REE

  odihnă consumul de energie

• sTNF-p55

  factorul de necroză tumorală solubilă-p55

• TEE

  totalul cheltuielilor cu energia

Note de subsol

1

Susținut de Abbott Nutrition (Abbott Laboratories către BS van der Meij, JAE Langius și PAM van Leeuwen), care a furnizat băuturi și finanțări suplimentare, dar nu a fost implicat în elaborarea de protocoale, analiza datelor sau scrierea manuscriselor.

Barbara S. van der Meij

Departamentul de Nutritie si Dietetica, Medicina Interna, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Barbara S. van der Meij

Jacqueline AE Langius

Departamentul de Nutritie si Dietetica, Medicina Interna, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Jacqueline AE Langius

Egbert F. Smit

Departamentul de Boli Pulmonare, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Egbert F. Smit

Marieke D. Spreeuwenberg

Departamentul de Epidemiologie și Biostatistică, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Marieke D. Spreeuwenberg

B. Mary E. von Blomberg

Departamentul de Patologie, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

B. Mary E. von Blomberg

Annemieke C. Heijboer

Departamentul de Chimie Clinică, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Annemieke C. Heijboer

Marinus A. Paul

Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Marinus A. Paul

Paul AM van Leeuwen

Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

*

Cui se adresează corespondența. E-mail: PAM.vLeeuwen@vumc.nl .

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Paul AM van Leeuwen

Journal of Nutrition , volumul 140, numărul 10, 1 octombrie 2010, paginile 1774-1780,https://doi.org/10.3945/jn.110.121202

Publicat:

25 august 2010

Impactul tratamentului extractului de vâsc complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer mamar, ovarieni și cu cancer pulmonar fara celule mici. Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat.

 

Anticancer Res. 2004 ianuarie-februarie; 24 (1): 303-9.

Piao BK ¹ , Wang YX , Xie GR , Mansmann U , Matthes H , Beuth J , Lin HS .

Informatia autorului

1

Spitalul Guang An Men, Beijing, China.

Abstract

Extractele standardizate de vâsc de apă au fost aplicate pacienților cu cancer de câteva decenii ca medicamente complementare. Un studiu clinic multicentric, randomizat, deschis, prospectiv a fost efectuat în trei centre oncologice din Republica Populară Chineză în Bejing, Shenyang și Tianjin. Urmând orientările privind „buna practică clinică” (GCP), acest studiu a fost realizat pentru a obține informații privind siguranța eficacității și efectele secundare ale extractului standard de vaselină (sME).

Două sute treizeci și trei de pacienți cu cancer mamar (n = 68), ovarieni (n = 71) și cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC; n = 94) au fost înscriși în acest studiu. Două sute douăzeci și patru de pacienți au îndeplinit cerințele pentru analiza finală (n = 115 tratate cu sME HELIXOR A; n = 109 cuprinzând grupul martor tratat cu fitofarmacon imunomodulat aprobat Lentinan). Toți pacienții au beneficiat de programe standard de tratare a distrugerii tumorilor și tratați complementar cu sME sau Lentinan în timpul chimioterapiei, în conformitate cu protocolul de tratament. Din punct de vedere biometric, pacienții din lotul de control și de tratament cu SME au fost comparabili în ceea ce privește distribuția, clasificarea clinică (OMS) și protocoalele de tratament. Analiza a fost efectuată în conformitate cu principiul „Intenția de a trata”.

Calitatea vieții (QoL) a fost îmbunătățită în mod semnificativ (p <0,05) pentru pacienții care au fost tratați complementar cu sME, determinată de chestionarele FLIC (Indexul funcțional de viață-cancer), TCM (indicele de medicină tradițională chineză) și KPI Index în comparație cu grupul de control. În plus, apariția evenimentelor adverse (AE) a fost mai puțin frecventă în sME decât în ​​grupul martor (numărul total de AE ​​52 față de 90 și numărul de EA serioase 5 față de 10 în grupul de studiu și de control, majoritatea datorită chimioterapiei) . Numai un AE grav a fost alocat tratamentului complementar în fiecare grup (1 angioedem în grupul sME). Toate celelalte efecte secundare ale sME (7 reacții inflamatorii locale inofensive la locul injectării subcutanate, 4 cazuri cu febră) se auto-limitează și nu necesită intervenție terapeutică. Acest studiu a arătat că tratamentul complementar cu sME poate reduce în mod benefic efectele secundare ale chimioterapiei la pacienții cu cancer și, astfel, îmbunătățește calitatea vieții.

PMID: 

15015612

[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit