Scopuri și context: Rolul terapeutic al chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat este controversat din cauza acțiunii sale potențial dăunătoare asupra apărării împotriva cancerului gazdei. Dimpotrivă, IL-2 pare să prelungească timpul de supraviețuire prin îmbunătățirea stării imune, chiar dacă este în general mai puțin eficientă în determinarea regresiei tumorii în NSCLC. Studiile noastre anterioare au sugerat posibilitatea creșterii sensibilității tumorii la IL-2 prin administrarea concomitentă de neurohormoni imunomodulatori, cum ar fi hormonul pineal melatonina (MLT). Pe această bază, a fost efectuat un studiu pentru a evalua eficacitatea imunoterapiei cu IL-2 în doză mică plus MLT față de chimioterapie în NSCLC avansat.
Metode: Studiul a inclus 60 de pacienți cu NSCLC local avansat sau metastatic, care au fost randomizați pentru a primi imunoterapie sau chimioterapie. Imunoterapia a constat din IL-2 (3 milioane UI/zi subcutanat timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) și MLT (40 mg/zi oral în fiecare zi, începând cu 7 zile înainte de IL-2); la pacienții care nu progresează, un al doilea ciclu a fost repetat după o perioadă de repaus de 21 de zile, apoi au fost supuși unei perioade de întreținere constând într-o săptămână de terapie în fiecare lună până la progresie. Chimioterapia a constat în cisplatină (20 mg/m2) și etoposidă (100 mg/m2)/zi intravenos timp de 3 zile; ciclurile de chimioterapie au fost repetate la fiecare 21 de zile până la progresie.
Rezultate: Nu a fost obținut niciun răspuns complet. Un răspuns parțial a fost obținut la 7/29 de pacienți tratați cu chimioterapie și la 6/31 de pacienți care au primit chimioterapie. Diferența nu a fost semnificativă. În schimb, perioada medie fără progresie și supraviețuirea procentuală la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați cu chimioterapie. Toxicitatea a fost substanțial mai mică la pacienții cărora li s-a administrat imunoterapie decât la cei cărora li sa administrat chimioterapie.
Concluzii: Acest studiu randomizat a arătat că imunoterapia cu IL-2 în doză mică plus MLT este o terapie mai bine tolerată și mai eficientă în ceea ce privește timpul de supraviețuire decât chimioterapia care conține cisplatină la pacienții afectați de NSCLC avansat.
Tumor Treating Fields (TTFields) este o terapie fizică care utilizează câmpuri electrice alternative de frecvență moderată (100–300 kHz) și de intensitate scăzută (1–3 V/cm) pentru a inhiba tumorile. În prezent, Food and Drug Administration aprobă TTFields pentru tratarea glioblastomului recurent sau nou diagnosticat (GBM) și a mezoteliomului pleural malign (MPM). Mecanismul clasic al TTFields este inhibarea mitotică prin împiedicarea formării tubulinei și a fusului. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulelor, invazia, migrarea și induce moartea celulelor, cum ar fi apoptoza, autofagia, piroptoza și oprirea ciclului celular.
Fapte
TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori, cum ar fi GBM, cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign, cancer hepatic, cancer ovarian și cancer pancreatic.
Inhibarea proliferării, migrării și invaziei celulelor de către TTFields depinde de frecvență, intensitate, durată și direcție.
TTFields provoacă moduri multiple de moarte, cum ar fi apoptoza, autofagia, moartea celulelor imunogene și piroptoza.
TTFields combinate cu radioterapia sau chimioterapia exercită în general un efect sinergic.
TTFields singure sau combinate cu radioterapia și chimioterapia afectează căile de semnalizare Fanconi Anemia-BRCA, cGAS-STING, NF-κB, MAPK și PI3K/AKT.
studiile clinice au arătat că TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori (cum ar fi GBM [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ], cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign [ 9 , 10 ] , 11 , 12 , 13 ], cancer hepatic [ 14 , 15 ], cancer ovarian [ 16 , 17 ]] și cancerul pancreatic [ 18 , 19 ]) și prelungește supraviețuirea
studii clinice TTF
Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.ArticolPubMedGoogle Academic
Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.ArticolPubMed CentralGoogle Academic
Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.ArticolPubMedGoogle Academic
Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.ArticolPubMedGoogle Academic
Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.ArticolPubMedGoogle Academic
Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.ArticolGoogle Academic
Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.ArticolGoogle Academic
Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.ArticolGoogle Academic
Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.ArticolPubMedCASGoogle Academic
În plus, combinată cu radioterapie [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ], chimioterapie [ 22 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 3 , 3 , 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3 , 3 , 3] și alte tratamente, TTFields obține efecte terapeutice mai bune. Ca terapie fizică neinvazivă, TTFields are reacții adverse ușoare, mai ales reacții adverse cutanate de gradul 1-2, cum ar fi erupții cutanate ușoare până la moderate sub electrozi [ 3 , 6 ], eritem, dermatită, prurit [ 2 , 4 , 9 , 10 ] , 14 , 15 , 19 , 39 , 40 ], eroziuni [ 24 , 41 , 42 ], fără evenimente adverse cutanate de grad 3 sau minime [ 2 , 10 , 14 .]. În mod liniștitor, aceste simptome se ameliorează cu tratamentul cu steroizi, înlocuirea electrozilor sau oprirea temporară a TTFields [ 2 , 9 , 10 , 19 ].
Mecanismul clasic al TTFields este de a interfera cu mitoza celulelor tumorale, dar are un efect redus asupra celulelor normale [ 43 ]. Mai mult, studiile ulterioare au demonstrat că TTFields induce diferite funcții, cum ar fi moartea celulară, modificări ale permeabilității membranei celulare și reglarea imunității. Deși cercetările anterioare au rezumat efectele TTFields asupra glioamelor, GBM și altor tumori, această revizuire se concentrează pe studiile in vitro ale diferitelor tumori. Listează cuprinzător parametrii experimentali, făcând mai convenabilă și mai clară actualizarea stării cercetării TTFields. În plus, am rezumat mai întâi modificările cuprinzătoare ale căilor moleculare după TTFields.
Parametrii TTFields: inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor tumorale
Inhibarea proliferării, migrației și invaziei de către TTFfields depinde de frecvență [ 41 , 44 , 45 ], intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ] , durată [ 23 , 47 , 494 ] ], direcția [ 41 , 50 , 51 ] și volumul celulei [ 49 ].
Frecvența folosită în mod obișnuit a câmpurilor TTF pe celulele tumorale este de 100-200 kHz. În schimb, câteva celule tumorale (cum ar fi MZ-54, DAOY și unele celule primare) sunt în afara intervalului [ 41 , 44 , 45 ]. Cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de col uterin, cancerul de sân, cancerul pancreatic și osteosarcomul au o frecvență optimă de 150 kHz, în timp ce cancerul ovarian, gliomul, GBM sau celulele stem asemănătoare GBM sunt generale la 200 kHz [ 49 ]. Mezoteliomul pleural malign este în mare parte inhibat la 150 sau 200 kHz [ 28 , 48 ]. Cu toate acestea, frecvența necorespunzătoare poate promova creșterea celulelor. Frecvența mai mare ar putea slăbi efectul inhibitor, dar mecanismul nu a fost încă studiat [ 20 , 23 ]., 28 , 45 , 52 ]. Între timp, creșterea celulelor tumorale este favorizată la o intensitate fragilă și o frecvență non-optimă a TTFields [ 50 ]. Giladi şi colab. [ 48 ] raportează că frecvența optimă de inhibiție este legată de timpul de dublare al celulelor tumorale. În plus, frecvența optimă rămâne consistentă în diferite intensități [ 46 ].
Efectul inhibitor al TTFields este dependent de timp. În general, 48–72 de ore [ 23 , 47 , 48 , 49 ], iar durata unei părți a studiilor este ≤ 24 de ore [ 1 , 20 , 31 , 41 , 51 , 53 ] sau > 100 de ore [ 35 , 36 , 48 , 54 , 55 , 56]. Dependența duratei de supresia celulelor tumorale este semnificativ redusă atunci când durata depășește 6 ore/zi. Efectul citostatic pare imposibil de distins pentru aceeași durată, indiferent de câmpurile TTF administrate continuu sau divizat [ 57 ].
Intensitatea aplicată în mod obișnuit variază între 1–2 V/cm, mai ales 1,75 V/cm, cu câteva studii la intensitate relativ scăzută sau ridicată (0,6 V/cm sau >4 V/cm) [ 36 , 37 , 51 ]. În general, inhibarea câmpurilor TTF este dependentă de intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ]. TTFfields au un anumit prag de intensitate pentru inhibarea tumorii. Când intensitatea este <0,7 V/cm, nu se observă o reducere semnificativă a volumului tumorii [ 34 , 35 ].
Direcțiile diferite ale TTFields au efecte de inhibiție diferite. Aplicarea paralelă sau perpendiculară a TTFields reduce semnificativ viteza de zgâriere, distanța și direcția de migrare și polarizarea celulei. Mai mult decât atât, în comparație cu aplicarea paralelă a TTFields, cea verticală are un efect mai semnificativ asupra vitezei de migrare [ 51 ]. Cu toate acestea, unele studii arată că TTFields funcționează atunci când direcția sa este paralelă cu axul [ 50 ]. Creșterea direcțiilor TTFields crește eficiența inhibitorie [ 41 ]. Efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor este, de asemenea, legat de dimensiunea celulei [ 49 ].
Cercetările în prezent se concentrează în principal pe liniile celulare tumorale, cu câteva studii asupra celulelor GBM primare [ 36 , 41 , 54 ]. Puține studii s-au concentrat pe tulpini rezistente la medicamente: linii celulare de cancer pancreatic [ 29 , 50 ], cancer de sân [ 27 , 33 ] și celule stem asemănătoare GBM [ 54 ], cancer ovarian [ 27 ]. Frecvențele lor de sensibilitate sunt în concordanță cu liniile celulare tumorale standard. În plus, câteva studii au raportat efectul TTFields asupra liniilor celulare animale [ 1 , 27 , 34 , 35 , 53 , 58]. Parametrii TTFields ai inhibării tumorii sunt prezentaţi în Tabelul 1 .Tabelul 1 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei și efectului TTFields singur asupra diferitelor celule tumorale.
Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale
Cel mai clasic mecanism al diferitelor efecte ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale se bazează pe diferența în comportamentul biologic a două celule. Caracterizate prin menținerea semnalelor proliferative, sustragerea inhibării creșterii, celulele tumorale au timp de dublare mai scurt și mitoză mai viguroasă decât celulele normale [ 59 ]. Între timp, inhibarea de către TTFields se corelează negativ cu timpul de dublare a celulelor [ 48 ]. Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor normale și celulelor tumorale reflectate în următoarele patru aspecte:
Proliferarea și moartea celulelor. TTFields inhibă proliferarea celulelor stem neuronale, dar nu a astrocitelor [ 45 ]. În mod similar, TTFields suprimă semnificativ proliferarea tumorii și induce apoptoza atunci când este aplicat pe piele sau pe abdomen [ 50 , 60 ] în timp ce celulele normale sunt neafectate [ 38 , 50 , 60 , 61 ]. Cu toate acestea, celulele normale HaCaT au proliferat ușor după TTFields [ 62 ].
Repararea leziunilor ADN și oprirea ciclului celular. TTFields inhibă celulele tumorale și provoacă leziuni ale ADN-ului [ 62 ], dar nu provoacă rupturi duble catene ale ADN-ului și oprirea ciclului celular în celulele normale [ 57 , 61 ]. Cu toate acestea, studiile arată că TTFields duce la oprirea G2/M în celulele normale IEC6 și celulele tumorale, dar gradul crescut variază cu durata TTFields (0–24 ore/zi) [ 57 ].
Durată. În termen de 12 ore de tratament al TTFields, nu există nicio schimbare semnificativă în celulele normale IEC6. Celulele de apoptoză cresc ușor la 24 de ore, dar sunt mult mai mici decât cele ale celulelor tumorale [ 57 ]. Când TTFields tratează timp de 3-12 ore/zi, inhibarea celulelor normale și a celulelor tumorale este destul de diferită. Cu toate acestea, atunci când durata este mai mare de 24 de ore/zi, gradul de inhibiție diferențială scade [ 45 ].
Permeabilitatea membranei celulare. TTFields crește numărul și diametrul porilor membranei în celulele tumorale, dar nu afectează membranele celulare normale [ 63 ].
Apoptoza
TTFields singure sau combinate cu hipertermie sau medicamente precum Paclitaxel, Sorafenib și MPS1-IN-3 (inhibitorul punctului de control al asamblarii fusului) cresc apoptoza în gliom sau GBM [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 ] . În general, porțiunea de celule de apoptoză variază între liniile celulare, este legată pozitiv de intensitate [ 20 ]. Cu toate acestea, unele studii indică faptul că TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare a câmpului și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ]. Inhibarea autofagiei duce la creșterea apoptozei și la moartea celulelor [ 58].
TTField singur sau în combinație cu medicamente (5-Fluorouracil, Paclitaxel) pe diferite tumori, cum ar fi cancerul ovarian [ 37 , 48 ], cancerul de colon [ 30 , 52 , 66 ], melanomul [ 53 , 61 ], MPM [ 28 ] și cancerul de sân [ 33 ] induce și apoptoza. Cu toate acestea, TTFields combinat cu medicamentele nu crește neapărat și sinergic apoptoza. Timidina atenuează apoptoza indusă de TTFields în celulele gliomului [ 62 ]. TTFields restrânge apoptoza indusă de Osimertinib în celulele de adenocarcinom pulmonar și reduce eficacitatea Osimertinib [ 29 ].
Autofagie
Mitoza aberantă, aneuploidia și granularitatea celulară crescută induc adesea autofagie proeminentă [ 67 ]. Monitorizarea microscopică în timp a indexului mitotic, a duratei mitotice și a formării autofagozomului intracelular în timpul TTFields demonstrează că TTFields induce autofagie din cauza mitozei anormale și a stresului reticulului endoplasmatic [ 58 ]. TTFields induce autofagie în glioame sau GBM [ 21 , 55 ], care se manifestă de obicei ca autofagozomi crescuti și flux autofagic, umflarea matricei mitocondriale sau extinderea reticulului endoplasmatic, creșterea expresiei LC3, Atg5, Beclin1 și a altor gene legate de autofagie, [ 2620 ] . , 55]. Kim şi colab. demonstrează că TTFields induce autofagie în GBM prin axa AKT2/miR-29b [ 55 ]. Cu toate acestea, autofagia poate fi un mecanism de protecție pentru celulele tumorale împotriva TTFields [ 58 ]. Eliminarea AMPK sau ATG7 inhibă autofagia indusă de TTFields și are ca rezultat moartea celulelor, sugerând că autofagia indusă de TTFields depinde de activarea AMPK [ 58 ]. Cancerul de colon tratat cu TTFields singur sau în combinație cu 5-Fluorouracil, sau cancerul pancreatic tratat cu TTFields combinat cu hipertermie induce în mod evident autofagia [ 30 , 60 ].
Oprirea ciclului celular
Prin analiza bioinformatică, TTFields afectează procesele legate de mitoză, cum ar fi replicarea ADN-ului și ciclul celular [ 55 , 60 ]. TTFields funcționează în anafaza mitozei. TTFields previne diviziunea celulară prin producerea de intensitate eterogenă la brazda de clivaj a celulelor în diviziune, rezultând apocite [ 66 ]. Giladi şi colab. [ 35 ] demonstrează că proliferarea celulară este inhibată cu expunerea prelungită la câmpurile TTF, iar celulele devin semnificativ mai mari [ 41 ]. Viteza de formare a plăcilor metafazate se menține indiferent dacă se aplică sau nu TTFields. Între timp, odată cu susținerea mitozei, conținutul de ADN crește după expunerea la TTFields, ceea ce demonstrează că TTFields acționează în anafaza mitozei [ 66 ].].
Efectul TTFields depinde de ciclul celular. Aplicarea TTFields în faza G1 nu afectează porțiunea fazei G1; în mod similar, la fel ca în faza M [ 66 ]. Pentru celula de blocare a fazei G1/S, TTFields nu ar putea induce moartea celulei, apoptoza și deteriorarea ADN-ului [ 62 ], ceea ce indică faptul că intrarea în faza G1/S este necesară pentru ca TTFields să inhibe tumorile.
Efectul TTFields are ca rezultat oprirea diferită a ciclului celular. Oprirea G2/M apare adesea în celulele gliomului [ 26 , 55 , 56 ]. Modificările în faza G2/M pot fi legate de durata și frecvența câmpurilor TTF. Jo și colab. [ 57 ] explodează gradientul de timp al TTFields (0, 3, 6, 12, 24 ore/zi). Odată cu prelungirea duratei, celulele normale cu stop G2/M cresc ușor, în timp ce creșterea celulelor gliomului este semnificativă. Cu toate acestea, există o contradicție în alte studii. Nu se găsește nicio diferență în faza G2 atunci când TTFields tratează timp de 5 zile, în timp ce unele studii raportează că faza G2 crește atunci când TTFields tratează la frecvența optimă timp de 72 de ore [ 45]. Fazele G1 și S prezintă tendințe diferite în diferite studii [ 20 , 26 , 45 , 65 ]. TTFields nu are o regularitate aparentă de blocare a ciclului în alte tumori [ 25 , 28 , 35 , 37 , 48 ].
TTFields duce la apoptoză, formarea de fragmente de ADN de dimensiune specifică, care se reflectă în apariția vârfului Sub G1 în ciclul celular. Cu toate acestea, sincronizarea vârfului Sub G1 pare inconsecventă între liniile celulare [ 20 , 21 , 25 ]. Lee şi colab. [ 68 ] detectează modificările genelor legate de ciclu după tratamentul TTFields în celule cu stări diferite de TP53, care au furnizat date de cercetare pentru a elucida mecanismul.
Cu toate acestea, unele studii indică TTFields induce necroză, moarte imunogenă și necroptoză. TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ], dar induce autofagie și necroză [ 20 ]. Celulele canceroase pancreatice tratate cu TTFields timp de 144 de ore nu prezintă apoptoză și necroză, dar apoptoză crescută după TTFields și radioterapie [ 50 ]. TTFields induce eliberarea de ATP prin inducerea autofagiei, ducând la moarte imunogenă [ 52 ]. În plus, necroptoza indusă de TTFields duce, de asemenea, la moartea celulelor [ 20 ].
Studiile in vitro și in vivo au arătat că TTFields cresc moartea celulară prin căi dependente de P53 [ 57 ], creșterea speciilor reactive de oxigen [ 30 ], căi dependente/independente de caspază și căi independente de O6 -metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT) [ 20 , 41 , 42 ].
TTFields provoacă ruptura locală și perforarea învelișului nuclear, care sunt asociate cu ciclul celular. Intrarea în faza S este necesară pentru ca TTFields să inducă ruperea anvelopei nucleare și formarea micronucleului [ 69 , 70 ]. Între timp, întreruperea membranei nucleare, formarea micronucleilor și eliberarea fragmentată a ADN-ului după TTFields activează Caspase1 pentru a scinda GSDMD, care induce piroptoza și distrugerea membranei [ 69 , 70 ].
TTFields îmbunătățește în mod limitat permeabilitatea membranei celulare și este dificil pentru substanțele cu greutate moleculară mai mare să pătrundă în membrana celulară. TTFields provoacă modificări morfologice semnificative în citoplasmă și membrane, inclusiv întreruperea integrității membranei plasmatice și vacuolizare marcată, cu permeabilitate crescută a membranei [ 20 , 55 ]. Studiile anterioare au arătat că expunerea la câmpurile TTF la 4 V/cm și 200 kHz timp de 6-24 ore crește porii membranei în celulele GBM, iar aria porilor membranei este aproximativ dublată (240,6 ± 91,7 nm 2 față de 129,8 ± 31,9 nm 2). TTFields crește doar absorbția speciilor cu greutate moleculară relativ mică, cum ar fi dextran-FITC de 4–20 kDa, acid 5-aminolevulinic și etidio D. Cu toate acestea, nu se observă absorbție la speciile cu greutate moleculară relativ mai mare (≥50 kDa) [ 63 ] .
Efectul TTFields asupra permeabilității membranei este reversibil. La douăzeci și patru de ore după terminarea TTFields, numărul și diametrul porilor membranei scad și nu se observă nicio acumulare de 7-aminoactinomicină D în celule, ceea ce indică faptul că integritatea membranei celulare este reparată [ 71 ]. Gera și colab. [ 66 ] demonstrează că TTFiled-urile care au ca rezultat ruperea membranei și vacuolizarea strâns legate de momentul diviziunii celulare, care apare de obicei după formarea plăcii mitotice.
Frecvența TTFields care induce permeabilitatea membranei celulare sau a barierei hematoencefalice nu a fost în concordanță cu frecvența optimă de inhibare. Frecvențele diferite (50-500 kHz) ale câmpurilor TTF au arătat o acumulare intracelulară crescută a 7-aminoactinomicinei D între diferite linii de celule tumorale. În total, TTFields de 100 kHz modifică permeabilitatea barierei hematoencefalice la șobolani și crește concentrația de paclitaxel în GBM. Cu toate acestea, în studiile și aplicațiile clinice actuale, frecvența optimă pentru tratarea GBM este de 200 kHz [ 41 , 42 , 72 ].
Deși TTFields crește permeabilitatea, puține cercetări studiază mecanismul. TTFields induce deschiderea canalului ionic, cum ar fi Cav1.2, prin depolarizare celulară [ 65 , 73 ]. Cu toate acestea, frecvența TTFields a deschiderii porilor membranei este incompatibilă cu deschiderea canalului ionic. Între timp, dimensiunea porilor pe care o provoacă TTFields este diferită de deschiderea canalului ionic [ 63 , 74 ]. Prin urmare, deschiderea canalului ionic pare a fi secundară. Pe baza modelelor bio-electroreologice, modificările induse de TTFields ale tensiunii de forfecare a membranei sau modelele bazate pe electroporare, modificările induse de TTFields în membrana celulară și citoschelet pot clarifica și mai mult mecanismul modificărilor permeabilității [ 73 ].
TTFields deschide, de asemenea, bariera hematoencefalică reversibil, dar relația cu frecvența este neclară. Bariera hemato-encefalică este o structură vitală pentru menținerea stabilității mediului intern al creierului. Chimioterapia pentru tumorile cerebrale este de obicei lipsită de eficacitate, deoarece majoritatea medicamentelor chimioterapeutice sunt greu de pătruns în bariera hemato-encefalică [ 75 ]. Experimentele in vivo arată că Evans Blue, TRITC-dextran și agentul de contrast de rezonanță magnetică Gd-DTPA cresc în creier [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Între timp, experimentele in vitro au arătat că translocarea Claudin-5 și Occludin în celulele endoteliale capilare [ 76 , 79 ]] subliniază că TTFields crește permeabilitatea barierei hemato-encefalice. Studiile actuale au arătat că 100 kHz este cea mai bună frecvență pentru deschiderea barierei hematoencefalice la șobolan [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ]. Permeabilitatea este în general cea mai pronunțată la 24 de ore după expunerea la TTFields [ 80 ]. Recuperarea barierei hematoencefalice începe la 48 de ore după terminarea TTFields și este recuperată complet la 96 de ore [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ].
TTFields exercită efecte antiangiogenice și îmbunătățește penetrarea medicamentului. TTFields atenuează formarea tubului [ 26 ] și inhibă angiogeneza prin reglarea în jos a expresiei HIF1α, VEGF [ 47 ] și MMP2 [ 81 ]. În modelul de melanom subcutanat de șoarece, TTFields reduce expresia CD34 și VEGF, posibil normalizarea vasculară și creșterea fluxului sanguin în tumorile solide [ 53 ]. Mai mult, Kim și colab. demonstrează că TTFields facilitează pătrunderea trastuzumab în tumori [ 33 ].
Modularea imunității
Efectele TTFields asupra celulelor imune in vitro. Similar cu efectul pernicios al celulelor tumorale, TTFields inhibă proliferarea celulelor RAW264.7 și T. Cu toate acestea, ei mențin și starea de activare funcțională (modificări morfologice, modificări moleculare, cum ar fi CD107a, PD-1 și factori secretați, cum ar fi speciile reactive de oxigen, NO, IL-1β, TNF-α, IFNγ) [ 82 , 83 ].
Activarea imună a TTFields. TTFields nu numai că afectează ADN-ul, ci modifică și funcțiile reticulului mitocondrial și endoplasmatic, inclusiv transportul de electroni, metabolismul, semnalizarea ionilor și plierea proteinelor [ 68 ]. După aceea, TTFields se ridică la un nou mod de moarte celulară. Voloshin și colab. [ 52 ] demonstrează că TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale (creșterea expresiei HMGB1, eliberarea de ATP, CRT). În continuare, produsul morții imunogene activează celulele dendritice (indicele fagocitar crescut al celulelor dendritice derivate din măduva osoasă, expresia moleculelor co-stimulatoare cum ar fi MHCII, CD40 și CD80) și induce îmbogățirea leucocitelor CD45+.
TTFields crește infiltrarea celulelor imune. Deși nu se găsește nicio modificare în leucocitele din sângele periferic, se observă creșterea celulelor T CD8 după tratarea TTFields timp de 14 zile [ 41 ]. În modelul tumoral VX2, TTFields inhibă metastaza pulmonară a melanomului. Între timp, parenchimul tumoral și țesutul înconjurător sunt infiltrate cu celule imune, cum ar fi monocite, CD4, CD8 și celule T CD45 +. În plus, printre TIL, celulele T CD4 sunt mai răspândite decât celulele T CD8 [ 84 ]. Rezultatele secvenței unicelulare ale GBM ale lui Chen și colab. [ 69 ] demonstrează în mod constant rolul de modulare imună a TTFields. TTFields crește DC totale și activate (CD80/CD86 +), precoce (CD69+) sau efectoare (CD44+/CD62L−) CD4+CD8+.
Ținte posibile ale TTFields care modulează imunitatea. TP53 poate fi o țintă dependentă a TTFields care reglează sistemul imunitar. Printre genele induse de TTFields implicate în răspunsurile imune și inflamatorii, genele reglate dependente/independente de TP53 au fost identificate prin analiza bioinformatică [ 68 ]. În plus, RhoA este un factor crucial în reglarea diferențierii și funcției leucocitelor. Voloshin și colab. [ 51 ] demonstrează că TTFields activează semnificativ și tranzitoriu semnalizarea RhoA prin reglarea GEF-H1, rezultând reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderență focală în adenocarcinomul pulmonar. Cu toate acestea, nu se observă nicio modificare a celulelor T și a celulelor dendritice.
TTFields conduce la grupuri micronucleare anormale în GBM, adenocarcinom pulmonar și celule canceroase pancreatice, care recrutează cGAS și AIM2 [ 69 ]. În cele din urmă, TTFields crește citokinele proinflamatorii și interferonul de tip I prin calea cGAS-STING sau eliberarea inflamazomului AIM2/caspase1, ducând la activarea imunității adaptive [ 70 ]. Rezultatele secvenței cu o singură celulă indică faptul că o proporție mai mare de monocite care exprimă pDC și T1IRG, celule XCL1/2 + KLRC1 + NK, se găsesc în celulele mononucleare din sângele periferic după câmpurile TTF. TTFields promovează activarea celulelor T, formarea celulelor T de memorie și expansiunea clonală a celulelor T periferice [ 69 ].
TTFields reglează de obicei punctele de control imun. Secvența unicelulară arată că expresia PD-L1, CTLA-4 și TIGIT crește după TTFields, care a oferit o bază teoretică pentru imunoterapie [ 69 ]. În plus, TTFields crește semnificativ CLEC9, IRF8, SMPD3 în cDC și pDC, CD8A, IFNG, GZMB, PRF1, CXCR1, CCL4 în TIL [ 69 ]. Mai mult, experimentul pe animale a demonstrat că TTFields combinate cu terapia anti-PD-1 suprimă eficient tumorile. Cu toate acestea, mecanismul molecular rămâne necunoscut [ 52 ].
TTFfields combinate cu radioterapie
Radioterapia (RT) provoacă leziuni ale ADN-ului, ducând la moartea celulelor prin apoptoză, mitoză, autofagie sau oprirea creșterii [ 85 ]. Indiferent de secvența în care sunt aplicate radiațiile ionizante (IR) și TTFields (TTFields [ 22 , 23 ] sau IR [ 20 , 21 , 24 , 25 ] mai întâi), majoritatea studiilor arată un efect combinat. Când sunt combinate cu TTFields, dozele relativ mari, cum ar fi 4 Gy, 2 Gy sunt mai eficiente decât 2 Gy, 1 Gy [ 22 ]. Mai mult, terapia cu protoni este mai izbitoare decât cu raze X [ 21 ]. Celulele NSCLC sunt mai susceptibile la radiații atunci când sunt expuse la câmpuri TTF înainte de tratamentul IR [ 22]. Administrarea TTFields după 1 oră de RT este mai pronunțată decât cea după 4 ore și 24 de ore de RT [ 24 ]. Există puține studii privind aplicarea combinată a IR și TTFields, concentrându-se în principal pe deteriorarea și repararea ADN-ului [ 25 , 28 , 56 , 86 , 87 ]. Parametrii TTFields combinați cu RT pentru a inhiba tumorile sunt prezentați în Tabelul 2 .Tabelul 2 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei, dozei de radiații și ratei dozei, secvenței și efectului radiației combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.
Gliom sau glioblastom. TTFields combinate cu medicamente precum Paclitaxel, Mebendazol [ 45 ], Dacarbazine [ 31 ], MPS1-IN-3 [ 49 ] și Sorafenib [ 26 , 32 ] cresc semnificativ sensibilitatea. Starea MGMT este adesea o indicație a utilizării Temozolomidei. Experimentele pe celule primare cu diferite stări MGMT au arătat că Temozolomida și TTFields au doar un efect aditiv (dar o altă linie celulară cu un fenomen de sensibilizare [ 20 ]). Cu toate acestea, statutul MGMT nu afectează eficacitatea TTFields [ 54 ]. În plus, TTFields este sinergic cu medicamentele numai într-un interval de frecvență specific [ 36]. Dexametazona este cel mai frecvent corticosteroid utilizat pentru tratarea edemului la pacienții cu GBM. Linder şi colab. demonstrează că dexametazona limitează eficacitatea radioterapiei, dar nu face nicio diferență în moartea celulelor GBM indusă de TTFields. Mai mult, o analiză retrospectivă arată că dexametazona nu are niciun impact asupra supraviețuirii fără progresie și supraviețuirii globale atunci când este combinată cu terapia TTFields [ 44 ].
Cancer mamar. TTFields combinate cu Doxorubicină, Paclitaxel sau Ciclofosfamidă au efecte sinergice, manifestate ca o scădere a concentrației inhibitorii la jumătate (IC50) și a indicelui de reducere a dozei (DRI), inhibarea proliferării celulare și a formării de colonii și creșterea apoptozei [ 27 , 31 , 33 ] , 36 ]. Pentru celulele tumorale rezistente la medicamente, TTFields combinat cu terapia medicamentoasă îmbunătățește rezistența la medicamente [ 33 ] și are efecte similare asupra celulelor rezistente la medicamente sau sensibile la medicamente [ 27 ]. Continuarea propagării după 24 de ore de tratament cu TTFields combinată cu medicament arată că grupul de monoterapie a proliferat rapid, sugerând că tratamentul combinat poate avea un efect pe termen lung [ 31 ].].
Cancer de plamani. TTFields combinate cu medicamente chimioterapeutice, cum ar fi Cisplatin, Paclitaxel sau Pemetrexed, inhibă semnificativ proliferarea și formarea coloniilor [ 34 ]. Funcția inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic (EGRF) în combinație cu TTFields este controversată. Giladi şi colab. [ 34 ] raportează că Erlotinib combinat cu TTFields inhibă proliferarea tumorii, dar Li și colab. [ 29 ] dovedesc că TTFields atenuează efectul de supresie tumorală al Osimertinib. Karanam și colab. [ 22 ] raportează că TTFields combinat cu Olaparib și IR este mai inhibitor decât terapia combinată cu doi factori.
Alte tumori. MPM [ 28 ], tumorile abdominale precum cancerul de colon [ 30 ], cancerul pancreatic [ 35 ], cancerul hepatic [ 38 ], cancerul ovarian [ 37 ] și cancerul de col uterin [ 38 ], au raportat că TTFields îmbunătățește eficacitatea medicamentului. În plus, funcția TTFields combinată cu hipertermia este controversată [ 36 , 60 , 64 ]. Parametrii inhibării tumorii de către TTFields combinați cu medicamente sunt prezentați în Tabelul 3 .Tabelul 3 Rezumatul frecvenței, intensității, duratei, concentrației medicamentului și efectului medicamentelor combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.
TTFields conduce la distribuția anormală a septinelor și blocarea ansamblului tubulinei (Fig. 1B ). Septinele sunt componente integrante ale citoscheletului, adunându-se în oligomeri de ordin superior și polimeri filamentoși asociați cu filamente de actină, microtubuli și membrane celulare. Astfel, Septinele exprimate anormal pot destabiliza genomii [ 88 ]. Gera și colab. [ 66] constată că, după tratamentul TTFields, localizarea Septinei în linia mediană a fusului anafazei și a șanțurilor de diviziune cinetică celulară este semnificativ redusă și dezorganizată, rezultând celule descendențe anormale. Între timp, fusul mitotic este anormal în metafază și telofază, ducând la formarea de celule anormale, cum ar fi apocite și cromozomi anormali, iar numărul de celule în interfază și telofază este redus [ 35 , 48 , 56 ]. În plus, Voloshin, T și colab. [ 51 ] demonstrează că, în ciuda blocării ansamblării proteinelor tubulinei, TTFileds afectează direcționalitatea și polaritatea celulară a tubulinei. Micul GTPase RhoA reglează ansamblul fibrelor de stres și formarea aderenței focale [ 89 ,90 , 91 ]. Întreruperea tubulinei după TTFields activează semnalizarea RhoA prin modularea fosforilării GEF-H1, ducând la reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderențe focale (Fig. 1A, Ae ) [ 48 , 51 ].
Fig. 1: Modificări ale căii moleculare cauzate de câmpurile TTF pe gliom, GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân Fig. 1A, Glioame și glioblastoame.
Pe baza analizei bioinformatice, se găsesc numeroase modificări ale expresiei genelor și ale căilor, ceea ce conduce la studiul aprofundat al TTFields. Au fost confirmate PI3K-AKT, MAPK, replicarea ADN-ului, ciclul celular și alte căi.
TTFields încetinește furcile de replicare și a cauzat stres de replicare (Fig. 1C ). După 72 de ore de tratament TTFields, RPA crește și lungimea fibrei ADN scade. TTFields induce stresul de replicare cu reducerea expresiei genelor a regulatorilor cheie în stresul mitotic și de replicare [ 22 ]. ARN-ul în curs de dezvoltare se leagă de catena de ADN șablon în timpul transcripției, formând o structură hibridă ARN-ADN unică numită bucla R [ 92 ]. TTFields a crescut formarea buclei R.
Căile de semnalizare NF-kB, PI3K/AKT și MAPK. TTFields inhibă fosforilarea IκBα și translocarea NF-κB p65, care suprimă MMP2 și MMP9 prin reglarea în jos a semnalizării NF-κB [ 47 ] sau inhibă invazia și migrarea GBM prin tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) (Fig. 1A, Ad, 817 ) [ 817 ] ]. Calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR este implicată în creșterea și supraviețuirea diferitelor tumori [ 93]. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR nu este doar o strategie esențială pentru tratarea tumorilor, ci joacă, de asemenea, un rol vital în îmbunătățirea sensibilității celulelor tumorale la radioterapie și chimioterapie. TTFields atenuează eficacitatea Osimertinib prin activarea p-AKT și p-FOXO3a și inhibarea translocației nucleare a lui FOXO3a (Fig. 2A, Ad ) [ 29 ]. Cu toate acestea, alte studii au arătat că TTFields îmbunătățește sensibilitatea cancerului de sân la Trastuzumab (Fig. 2B, Ba ) și radiosensibilitatea GBM prin reglarea în jos a p38, p-JNK, p-AKT, p-ERK și p-HER2 (Fig. 2C, Ca) . ) [ 21 , 33 ]. În plus, TTFields activează celulele RAW 264.7 prin activarea căilor de semnalizare MAPK și NF-kB [ 83]. În plus, Shteingauz și colab. [ 58 ] demonstrează că TTFields induce autofagie prin activarea ULK1 într-o manieră dependentă de AMPK, rezultând rezistența TTFields (Fig. 1A. Af ).
Fig. 2: Modificări ale căii moleculare cauzate de TTFields combinate cu radioterapie sau medicamente în GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân.
TTFields influențează expresia AKT2, o țintă critică pentru reglarea autofagiei. Kim şi colab. [ 55 ] raportează că după TTFields, complexul Beclin1-Atg14L/Vps34 crește și complexul Beclin1-Bcl-2 scade în celulele gliomului și celulele stem tumorale, ducând la autofagie prin axa AKT2/mTOR/p70S6K. Între timp, TTFields reglează în sus miR-29b-3p, legarea țintită AKT2, rezultând scăderea expresiei AKT2 (Fig. 1A, Aa ).
STAT3, un factor de transcripție citoplasmatic și o moleculă în aval a mTOR, este activat în diferite tipuri de cancer, inclusiv malignități hematologice și tumori solide, pentru a induce proliferarea, invazia, metastaza și angiogeneza [ 94 , 95 ]. TTFields singur, combinat cu Sorafenib sau hipertermia, reglează în jos STAT3 în GBM, rezultând o eficacitate sporită (Fig. 2C, Cb ) [ 32 , 64 ].
TTFields induce interferonul de tip I și citokinele proinflamatorii prin calea cGAS-STING, care poate duce la activarea imună. Calea cGAS-STING este implicată în piroptoză. În caz de infecție, stres celular și leziuni tisulare, calea de semnalizare cGAS-STING detectează deteriorarea ADN-ului și reglează infecția, bolile inflamatorii și imunitatea tumorală [ 96 , 97 , 98 ]. TTFields singure sau în combinație cu radioterapia distrug membrana nucleară și generează micronuclei și rupturi duble ale ADN-ului, care activează calea de semnalizare cGAS-STING pentru a crește expresia factorilor proinflamatori și a interferonului de tip I [ 28 ].]. Între timp, TTFields duce la piroptoză și activarea imună prin intermediul inflamazomului AIM2-Caspase1 care tăie GSDMD și eliberează LDH (Fig. 1A, Ac ) [ 69 ].
TTFields reglează repararea daunelor ADN, rezistența la radiații și la medicamente prin calea Fanconi Anemia-BRCA. Instabilitatea genomică este adesea asociată cu tumorigeneză, iar calea Anemia Fanconi-BRCA este implicată în repararea legăturilor încrucișate intercatenare și a ruperilor ADN dublu catenar prin recombinare omoloagă [ 86 , 87 ]. Efectul TTFields asupra expresiei BCRA1 este controversat. Jeong şi colab. [ 56 ] arată că TTFields crește expresia BRCA1, GADD45, TP53 și FOXO3A și scade expresia proteinei CDC2 și, respectiv, Ciclinei B1, confirmând apariția opririi fazei G2/M (Fig. 1A, Ah) .). Cu toate acestea, TTFields combinat cu IR reglează în jos expresia BRCA1 și reduce repararea ruperilor duble-catenari ale ADN-ului, rezultând sensibilitatea la radiațiile ionizante (Fig. 2A, Ab ) [ 25 ]. De asemenea, TTFields reglează în jos calea Anemia Fanconi-BRCA, promovând chemosensibilitatea în mezoteliom pleural malign (Fig. 2A, Ac ).
În plus, p21 și p27 sunt crescute după TTFields, care activează punctul de control al ciclului celular (Fig. 1D ) [ 28 , 56 ]. TTFields inhibă, de asemenea, angiogeneza prin suprimarea HIF1a și VEGF (Fig. 1A, Ag ) [ 47 ]. TTFields reglează în jos BCL2, reglează PARP și BAX clivate [ 33 ] și induce apoptoza în cancerul de sân, cancerul ovarian și celulele gliom printr-o cale dependentă de caspază (Fig. 1A, Ab ) [ 48 ].
Alte mecanisme arată că TTFields activează canalul ionic Cav1.2 rezultând permeabilitatea [ 65 ] și inhibă ciliogeneza, sporind astfel toxicitatea Temozolomidei (Fig. 2C. Cc ) [ 99 ]. Modificările căii moleculare ale TTFields singure sau în combinație cu alte tratamente sunt prezentate în Fig. 1 și 2 .
Concluzie și perspective de viitor
TTFields este o terapie tumorală neinvazivă. Experimentele in vitro/vivo și studiile clinice au demonstrat efectele terapeutice ale TTFields singur sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie în diferite tumori [ 8 , 9 , 15 , 17 , 19 , 24 , 31 ]. Pentru prima dată, rezumăm parametrii relevanți ai TTFields utilizați în studiile curente, cum ar fi frecvența, intensitatea, durata. TTFields modifică efectul radioterapiei [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ] și chimioterapiei [ 26 ,27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ]. Prin urmare, rezumăm regimul combinat al cercetărilor curente, dar este dificil de clarificat cea mai bună schemă de combinație din cauza lipsei cercetărilor adecvate. Nu în ultimul rând, rezumăm mai întâi calea și alternanța moleculară a TTFields.
Studiile TTFields sunt relativ limitate, dar viitorul este luminos. În primul rând, ar trebui să luăm în considerare parametrii legați de TTFields. Mai multe studii ar trebui să se concentreze pe combinarea TTFields și radioterapie sau chimioterapie, clarificând cea mai bună formulă combinată [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 3 , 3 , 3 35 , 36 , 37 , 38]. În plus, TTFields promovează diferite moduri de moarte celulară (Fig. 3A ). TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale, eliberează factori proinflamatori, activează celulele imune și imunitatea adaptivă [ 69 ]. Ca terapie fizică non-invazivă, TTFields joacă un rol esențial în reglarea funcției imune (Fig. 3B ). Combinația sa cu anti-PD-1 inhibă semnificativ tumorile [ 52 ], ceea ce ne atrage să acordăm mai multă atenție combinației dintre TTFields și imunoterapie.
Fig. 3: TTFields induce moartea celulelor, permeabilitatea și modularea imunității.
În prezent, deși o mică parte din cercetările fundamentale studiază diferite tumori, cum ar fi cancerul pulmonar [ 25 , 34 , 48 , 52 , 58 ], cancerul de sân [ 1 , 27 , 31 , 36 , 48 ] și cancerul pancreatic [ 50 ] ], se concentrează în principal pe gliom [ 1 , 20 , 57 ] și GBM [ 1 , 36 , 44 , 45 , 47 , 48 , 49 , 51 ,54 , 55 , 56 , 63 ]. În plus, odată cu apariția rezistenței la medicamente sau la radioterapie, rolul TTFields nu este încă concludent. Așteptăm cu nerăbdare aplicarea TTFields în alte celule tumorale sau linii celulare rezistente la medicamente/radio și să clarificăm mecanismul și modificările căilor moleculare.
Efectul anti-mitotic al TTFields a fost descoperit pentru prima dată că inhibă diviziunea și proliferarea celulelor tumorale. Iar cercetările actuale au demonstrat, fără îndoială, că TTFields induce apoptoza [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 , 65 ] și autofagia [ 20 , 21 , 26 , 30 , 55 , 6 , 58 ] în celule. permeabilitatea membranei celulare [ 20 , 55 , 63 , 66 , 69 ., 70 , 71 ], reglarea imună [ 41 , 51 , 52 , 69 , 70 , 82 , 83 ], având ca rezultat distrugerea celulelor tumorale. În cercetarea căii moleculare, TTFields inhibă asamblarea și direcția tubulinei și modifică distribuția Septinei [ 51 , 66 ]. Astfel, stresul de replicare a ADN-ului și deteriorarea crește, activând căile legate de deteriorarea ADN-ului, cum ar fi calea cGAS-STING [ 69 ] și calea anemia Fanconi-BRCA [ 25 , 56 ]]. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulară și promovează sensibilitatea la radiații sau medicamente prin căile de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT [ 21 , 29 , 33 , 47 , 55 , 58 , 81 , 83 , 93 ]. Așteptăm cu nerăbdare analiza bioinformatică, cum ar fi secvența unicelulară, pentru a descoperi noi mecanisme moleculare.
Disponibilitatea datelor
Date disponibile în mod deschis într-un depozit public.
Referințe
Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.ArticolPubMedGoogle Academic
Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.ArticolPubMed CentralGoogle Academic
Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.ArticolPubMedGoogle Academic
Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.ArticolPubMedGoogle Academic
Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.ArticolPubMedGoogle Academic
Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.ArticolGoogle Academic
Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.ArticolGoogle Academic
Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.ArticolGoogle Academic
Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Silginer M, Weller M, Stupp R, Roth P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele de gliom preclinic. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2753.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Lee WS, Seo SJ, Chung HK, Park JW, Kim JK, Kim EH. Câmpuri de tratare a tumorilor ca sensibilizator al fasciculului de protoni pentru terapia glioblastomului. Am J Cancer Res. 2021;11:4582–94.PubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Karanam NK, Ding L, Aroumougame A, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: Implicații pentru terapia cancerului. Transl Res. 2020;217:33–46.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Jo Y, Oh G, Gi Y, Sung H, Joo EB, Lee S și colab. Tratamentul câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF) îmbunătățește apoptoza indusă de radiații în celulele canceroase pancreatice. Int J Radiat Biol. 2020;96:1528–33.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Giladi M, Munster M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Blat R, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat Oncol. 2017;12:206.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Karanam NK, Srinivasan K, Ding L, Sishc B, Saha D, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și capacitatea redusă de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2711.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Jo Y, Kim EH, Sai S, Kim JS, Cho JM, Kim H și colab. Activitatea biologică funcțională a sorafenibului ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii pentru terapia glioblastomului. Int J Mol Sci. 2018;19:3684.
Schneiderman RS, Shmueli E, Kirson ED, Palti Y. TTFields singure și în combinație cu agenți chimioterapeutici reduc în mod eficient viabilitatea subliniilor de celule MDR care supraexprimă transportatorii ABC. BMC Cancer. 2010;10:229.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Mumblat H, Martinez-Conde A, Braten O, Munster M, Dor-On E, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reduc calea Anemia Fanconi-BRCA și măresc eficacitatea chimioterapiei în modelele preclinice de mezoteliom pleural malign. Cancer de plamani. 2021;160:99–110.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Li L, Hu C, Lu C, Zhang K, Han R, Lin C și colab. Câmpurile electrice aplicate suprimă citotoxicitatea indusă de osimertinib prin inhibarea translocației nucleare FOXO3a prin activarea AKT. Carcinogeneza 2020;41:600–10.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Lee YJ, Cho JM, Sai S, Oh JY, Park JA, Oh SJ și colab. 5-fluorouracil ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii în terapia cancerului de colon. cancere. 2019;11:1999.
Kirson ED, Schneiderman RS, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Itzhaki A, et al. Eficacitatea și sensibilitatea tratamentului chimioterapeutic sunt crescute de câmpurile electrice alternative adjuvante (TTFields). BMC Med Phys. 2009;9:1.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Kim JY, Jo Y, Oh HK, Kim EH. Sorafenib crește moartea celulară indusă de câmpurile de tratare a tumorii în glioblastom prin inhibarea STAT3. Am J Cancer Res. 2020;10:3475–86.PubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Kim JS, Cho JM, Kim H, Jeong YK, Kim JK, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor pot depăși eficient multiplicarea cancerului de sân rezistent la trastuzumab. Am J Cancer Res. 2021;11:3935–45.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Giladi M, Weinberg U, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Voloshin T, et al. Câmpurile electrice alternative (terapie cu câmpuri de tratare a tumorilor) pot îmbunătăți eficacitatea tratamentului cu chimioterapie în cancerul pulmonar fără celule mici atât in vitro, cât și in vivo. Semin Oncol 2014;41:S35–41.ArticolPubMedGoogle Academic
Giladi M, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Itzhaki A, Mordechovich D și colab. Perturbarea mitotică și clonogenitatea redusă a celulelor canceroase pancreatice in vitro și in vivo prin câmpurile de tratare a tumorilor. Pancreatologie 2014;14:54–63.ArticolPubMedGoogle Academic
Chang E, Pohling C, Beygui N, Patel CB, Rosenberg J, Ha DH și colab. Inhibarea sinergică a proliferării celulelor gliomului de către Withaferin A și câmpurile de tratare a tumorii. J Neurooncol. 2017;134:259–68.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Voloshin T, Munster M, Blatt R, Shteingauz A, Roberts PC, Schmelz EM, et al. Câmpurile electrice alternante (TTFields) în combinație cu paclitaxel sunt eficiente din punct de vedere terapeutic împotriva celulelor canceroase ovariane in vitro și in vivo. Int J Cancer. 2016;139:2850–8.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Lei KF, Hsieh SC, Goh A, Kuo RL, Tsang NM. Oprirea proliferării, creșterea selectivității și a chimiosensibilității celulelor canceroase tratate printr-un câmp electric alternativ de intensitate scăzută. Microdispozitive Biomed. 2018;20:90.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Stupp R, Kanner A, Engelhard H, Heidecke V, Taillibert S, Lieberman FS și colab. Un studiu clinic prospectiv, randomizat, deschis, de fază III al NovoTTF-100A versus cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu glioblastom recurent. J Clin Oncol. 2010;28:LBA2007–LBA.ArticolGoogle Academic
Brozova H, Lucas A, Salmaggi A, Vymazal J. BMET-06COMET: un studiu randomizat de fază II al TTFields versus îngrijirea de susținere la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu 1-5 metastaze cerebrale – rezultate inițiale de siguranță. Neuro Oncol. 2015;17:v46–v.ArticolPubMed CentralGoogle Academic
Wu H, Yang L, Liu H, Zhou D, Chen D, Zheng X și colab. Explorarea eficacității terapiei cu câmp electric tumoral împotriva glioblastomului: un studiu in vivo și in vitro. CNS Neurosci Ther. 2021;27:1587–604.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Wu H, Wang C, Liu J, Zhou D, Chen D, Liu Z și colab. Evaluarea unui sistem de tratament cu câmp electric tumoral într-un model de gliom de șobolan. CNS Neurosci Ther. 2020;26:1168–77.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 2004;64:3288–95.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Linder B, Schiesl A, Voss M, Rodel F, Hehlgans S, Gullulu O, et al. Tratamentul cu dexametazonă limitează eficacitatea radiațiilor, dar nu interferează cu moartea celulelor gliomului indusă de câmpurile de tratare a tumorii. Front Oncol. 2021;11:715031.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Branter J, Estevez-Cebrero M, Diksin M, Griffin M, Castellanos-Uribe M, May S, et al. Expresia la nivelul genomului și efectele anti-proliferative ale terapiei cu câmp electric asupra tumorilor cerebrale la copii și adulți. Int J Mol Sci. 2022;23:1982.
Porat Y, Giladi M, Schneiderman RS, Blat R, Shteingauz A, Zeevi E, et al. Determinarea frecvenței optime de inhibiție pentru celulele canceroase folosind câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). J Vis Exp. 2017:55820.
Kim EH, Song HS, Yoo SH, Yoon M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 2016;7:65125–36.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Giladi M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Munster M, Blat R, et al. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci Rep. 2015;5:18046.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Kessler AF, Frombling GE, Gross F, Hahn M, Dzokou W, Ernestus RI și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Discov. 2018;4:12.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Pfeifer T, Bai L, Gladkich J, Gross W, Liu L, Herr I, et al. Terapia cancerului pancreatic cu câmpuri electrice alternante: limitări ale metodei. Bioelectrochemistry 2021;141:107881.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Voloshin T, Schneiderman RS, Volodin A, Shamir RR, Kaynan N, Zeevi E, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) împiedică motilitatea celulelor canceroase prin reglarea microtubulilor și a dinamicii de acțiune. cancere. 2020;12:3016.
Voloshin T, Kaynan N, Davidi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol Immunother. 2020;69:1191–204.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Chen H, Liu R, Liu J, Tang J. Inhibarea creșterii melanomului malign prin câmpuri electrice alternante de frecvență intermediară și mecanismele care stau la baza. J Int Med Res. 2012;40:85–94.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Clark PA, Gaal JT, Strebe JK, Pasch CA, Deming DA, Kuo JS și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor și temozolomidei în celulele de glioblastom derivate de la pacient care exprimă și neexprimă MGMT. J Clin Neurosci. 2017;36:120–4.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Kim EH, Jo Y, Sai S, Park MJ, Kim JY, Kim JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 2019;38:6630–46.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Jeong H, Sung J, Oh SI, Jeong S, Koh EK, Hong S și colab. Inhibarea proliferării celulelor tumorale cerebrale prin câmpuri electrice alternante. Appl Phys Lett. 2014;105:5.ArticolCASGoogle Academic
Jo Y, Sung J, Jeong H, Hong S, Jeong YK, Kim EH și colab. Eficacitatea unei scheme de terapie fracționată în terapia câmpurilor de tratare a tumorilor. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819845008.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, et al. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). Moartea celulară Dis. 2018;9:1074.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Bai L, Pfeifer T, Gross W, De La Torre C, Zhao S, Liu L, et al. Stabilirea câmpurilor de tratare a tumorilor combinate cu hipertermie ușoară ca terapie nouă de sprijin pentru cancerul pancreatic. Front Oncol. 2021;11:738801.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Jo Y, Hwang SG, Jin YB, Sung J, Jeong YK, Baek JH și colab. Toxicitatea selectivă a câmpurilor de tratare a tumorii la melanom: un studiu in vitro și in vivo. Moartea celulară Discov. 2018;4:46.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Jeong H, Jo Y, Yoon M, Hong S. Timidina scade deteriorarea ADN-ului și apoptoza cauzate de câmpurile de tratare a tumorii în liniile de celule canceroase. Genomica genelor. 2021;43:995–1001.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Chang E, Patel CB, Pohling C, Young C, Song J, Flores TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 2018;4:113.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Jo Y, Han YI, Lee E, Seo J, Oh G, Sung H și colab. Combinația dintre câmpurile de tratare a tumorilor și hipertermia are efecte terapeutice sinergice în celulele glioblastomului prin reglarea în jos a STAT3. Am J Cancer Res. 2022;12:1423–32.PubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Neuhaus E, Zirjacks L, Ganser K, Klumpp L, Schuler U, Zips D și colab. Câmpurile electrice alternante (TTFields) activează canalele Cav1.2 în celulele de glioblastom uman. cancere. 2019;11:110.
Gera N, Yang A, Holtzman TS, Lee SX, Wong ET, Swanson KD. Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșire mitotică aberantă. Plus unu. 2015;10:e0125269.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Lee YJ, Seo HW, Baek JH, Lim SH, Hwang SG, Kim EH. Profilul expresiei genice a liniilor celulare de glioblastom în funcție de starea TP53 după tratamentul câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields). Sci Rep. 2020;10:12272.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Chen D, Le SB, Hutchinson TE, Calinescu AA, Sebastian M, Jin D, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor activează dual inflamazomii STING și AIM2 pentru a induce imunitatea adjuvantă în glioblastom. J Clin Invest. 2022;132:e149258.
Lee J, Grabowski MM, Lathia JD. Câmpuri de tratare a tumorilor: uciderea a două păsări dintr-o singură lovitură. J Clin Invest. 2022;132:e159073.
Voloshin T, Koltun B, Koren L, Porat Y, Volodin A, Kaynan N, et al. EXTH-74. creșterea permeabilității membranei celulelor canceroase prin aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields). Neuro-Oncol. 2021;23:vi180–vi.ArticolGoogle Academic
Salvador E, Kessler AF, Giniunaite A, Burek M, Brami CT, Voloshin T, et al. Aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) pentru a deschide bariera hematoencefalică (BBB) ca viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Brain Spine 2021;1:100536.ArticolGoogle Academic
Pall ML. Câmpurile electromagnetice acționează prin activarea canalelor de calciu dependente de tensiune pentru a produce efecte benefice sau adverse. J Cell Mol Med. 2013;17:958–65.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Aguilar AA, Ho MC, Chang E, Carlson KW, Natarajan A, Marciano T, et al. Permeabilizarea membranelor celulare cu câmpuri electrice. cancere. 2021;13:2283.
Salvador E, Kessler AF, Hörmann J, Burek M, Brami CT, Sela TV, et al. Rezumat 6251: Deschiderea barierei hematoencefalice de către TTFields: o viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Cancer Res 2020;80:6251.ArticolGoogle Academic
Brami CT, Salvador E, Kessler AF, Burek M, Voloshin T, Giladi M, et al. Deschiderea tranzitorie a barierei hematoencefalice de către Tumor Treating Fields (TTFields). În: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 279.
Salvador E, Kessler A, Hoermann J, Domroese D, Schaeffer C, Burek M, et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor asupra barierei hematoencefalice in vitro și in vivo. J Clin Oncol. 2020;38:2551.ArticolGoogle Academic
Schulz E, Kessler AF, Salvador E, Domröse D, Burek M, Tempel Brami C, et al. EXTH-02. Permeabilitatea barierei hematoencefalice (BBB) este modificată de câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) in vivo. Neuro-Oncol. 2019;21:vi82–vi.ArticolPubMed CentralGoogle Academic
Kessler AF, Schaeffer CM, Burek M, Ruschig U, Tempel-Brami C, Voloshin T, et al. Rezumat 252: Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) afectează integritatea barierei hematoencefalice (BBB) in vitro și in vivo. Cancer Res 2019;79:252.ArticolGoogle Academic
Kessler AF, Schaeffer C, Burek M, Ruschig U, Ernestus R, Löhr M, et al. P04.33 Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) asupra permeabilității barierei hematoencefalice (BBB). Neuro Oncol. 2018;20:iii286–iii.ArticolPubMed CentralGoogle Academic
Oh JY, Lee YJ, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă potențialul metastatic al celulelor de osteosarcom. Technol Cancer Res Treat. 2020;19:1533033820947481.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Simchony H, Diamant D, Ram Z, Volovitz I. Evaluarea compatibilității câmpurilor de tratare a tumorii electrice cu funcțiile cheie ale celulelor T anti-tumorale. Isr Med Assoc J. 2019;21:503.PubMedGoogle Academic
Park JI, Song KH, Jung SY, Ahn J, Hwang SG, Kim J și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-kappaB/MAPK. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819868225.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Kirson ED, Giladi M, Gurvich Z, Itzhaki A, Mordechovich D, Schneiderman RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin Exp Metastasis. 2009;26:633–40.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Thoms J, Bristow RG. Țintirea reparației ADN și radioterapie: un accent pe raportul terapeutic. Semin Radiat Oncol. 2010;20:217–22.ArticolPubMedGoogle Academic
Stecklein SR, Jensen RA. Identificarea și exploatarea defectelor în calea anemiei Fanconi/BRCA în oncologie. Transl Res. 2012;160:178–97.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Girouard MP, Pool M, Alchini R, Rambaldi I, Fournier AE. Proteoliza RhoA reglează citoscheletul de actină ca răspuns la stresul oxidativ. Plus unu. 2016;11:e0168641.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Birkenfeld J, Nalbant P, Yoon SH, Bokoch GM. Funcțiile celulare ale GEF-H1, un Rho-GEF reglat de microtubuli: activitatea GEF-H1 alterată este un determinant crucial al patogenezei bolii? Trends Cell Biol. 2008;18:210–9.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Rinaldi C, Pizzul P, Longhese MP, Bonetti D. Sensing R-loop-asociate daune ADN pentru a proteja stabilitatea genomului. Front Cell Dev Biol. 2020;8:618157.ArticolPubMedGoogle Academic
Xu Z, Han X, Ou D, Liu T, Li Z, Jiang G și colab. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR pentru terapia tumorală. Appl Microbiol Biotechnol. 2020;104:575–87.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Siveen KS, Sikka S, Surana R, Dai X, Zhang J, Kumar AP și colab. Direcționarea căii de semnalizare STAT3 în cancer: rolul inhibitorilor sintetici și naturali. Biochim Biophys Acta. 2014;1845:136–54.PubMedCASGoogle Academic
Wan D, Jiang W, Hao J. Cercetarea progresează în modul în care calea cGAS-STING controlează răspunsul inflamator celular. Front Immunol. 2020;11:615.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Jiang M, Chen P, Wang L, Li W, Chen B, Liu Y și colab. cGAS-STING, o cale importantă în imunoterapia cancerului. J Hematol Oncol. 2020;13:81.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Decout A, Katz JD, Venkatraman S, Ablasser A. Calea cGAS-STING ca țintă terapeutică în bolile inflamatorii. Nat Rev Immunol. 2021;21:548–69.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Shi P, Tian J, Ulm BS, Mallinger JC, Khoshbouei H, Deleyrolle LP și colab. Suprimarea câmpurilor de tratare a tumorii a ciliogenezei crește toxicitatea temozolomidei. Front Oncol. 2022;12:837589.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Mulțumim membrilor echipei pentru comentariile lor valoroase și constructive. De asemenea, mulțumim membrilor Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co., Ltd. pentru ajutorul acordat. Acest studiu a fost susținut de Fundația de Științe Naturale din Hunan (2022JJ30992 la RRZ).
Informatia autorului
Autori și afilieri
Departamentul de Oncologie, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaGuilong Tanzhu, Liu Chen, Gang Xiao, Wen Shi, Haiqin Peng și Rongrong Zhou
Hunan An Tai Kang Cheng Biotechnology Co., Ltd, Changsha, ChinaDikang Chen
Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Afecțiuni Geriatrice, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, Changsha, 410008, Provincia Hunan, PR ChinaRongrong Zhou
Centrul de cancer pulmonar Xiangya, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaRongrong Zhou
Contribuții
GT a contribuit la manuscris. LC a colectat și revizuit tabelele și cifrele. GX, WS, HP și DC au modificat gramatica și au șlefuit hârtia. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.
Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Drepturi și permisiuni
Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .
Tanzhu, G., Chen, L., Xiao, G. şi colab. Schemele, mecanismele și modificările căii moleculare ale câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) singure sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie. Moartea celulară Discov. 8 , 416 (2022). https://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y
Context/Scop: Imunoterapia pe bază de factor de activare a macrofagelor (MAF) are o aplicație largă pentru utilizare în tratarea multor boli prin activarea macrofagelor. Terapia sonodinamică (TSD) care utilizează ultrasunete de intensitate scăzută și terapia de câmp de tratare a tumorilor (TTF) sunt modalități terapeutice noi. SDT este de obicei combinat cu terapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral. Raport de caz: Am tratat un bărbat de 77 de ani diagnosticat cu cancer pulmonar fără celule mici ((NSCLC) stadiul 3B) utilizând imunoterapie pe bază de ser GcMAF de a doua generație și colostru oral pe bază de MAF combinată cu terapii SDT, TTF și ozon. Rezultate: Acest raport de caz demonstrează că GcMAF, MAF cu colostru oral, SDT, TTF și terapia cu ozon pot fi utilizate pentru NSCLC fără efecte adverse. Concluzie:
Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului ( 1 ). Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteine Gc (GcMAF), cunoscut și sub denumirea de factor de activare a macrofagelor care leagă vitamina D (DBP-MAF), este un activator de macrofage endogen puternic găsit în mod natural în sânge ( 2 ). GcMAF are multe activități biologice; activează macrofagele prin generarea de radicali superoxid ( 3 ) și activarea fagocitară ( 4 ) și s-a demonstrat că are activitate anti-angiogenă ( 5 , 6 ) și antitumorală ( 7 – 9 ) in vivo. GcMAF de prima generație este produs din proteina Gc izolată din ser uman folosind o coloană de afinitate modificată cu 25-hidroxi-vitamina D3 ( 10 ). GcMAF, care este izolat din ser, este mult mai instabil în prezența oxigenului la temperatura camerei și în absența antioxidanților, cum ar fi albumina și acidul uric, care sunt prezenți din abundență în sânge ( 11 ). GcMAF de a doua generație este preparat din ser uman degalactozilat/desialilat fără izolarea proteinei Gc folosind cromatografia de afinitate cu vitamina D. A îmbunătățit activitatea fagocitară a macrofagelor peritoneale de șoarece în testele de activitate și a prelungit timpul de supraviețuire al șoarecilor care poartă tumori de ascită Ehrlich ( 12). În 2014, clinicile Saisei Mirai (centrul de procesare celulară, clinică din Kobe, Osaka și Tokyo) au dezvoltat o nouă formă de MAF făcută din colostru bovin în loc de ser uman, în colaborare cu Universitatea Tokushima ( 13 ). Colostrum MAF are avantajul că poate fi administrat pe cale orală, și anume, într-o capsulă enterică rezistentă la acid pentru a activa macrofagele din țesutul limfoid asociat intestinului (GALT) ( 14 ). Acesta este considerat a fi cel mai mare bazin de macrofage din organism, jucând un rol foarte important în menținerea și reglarea imunității mucoasei ( 14 ). În plus, colostrumul MAF este administrat sub formă de pulbere în gură pentru a activa macrofagele din țesutul limfoid al gurii și gâtului, cunoscut sub numele de inelul amigdalar al lui Waldeyer ( 14 ).
Terapia sonodinamică (SDT), care utilizează principiul îmbunătățirii dependente de ultrasunete a activităților citotoxice ale unui sonosensibilizator, poate fi utilizată pentru a produce oxigen radical liber ( 15 ) pentru a distruge selectiv celulele canceroase ( 16 – 18 ). Conceptul de SDT constă în introducerea unui sonosensibilizator în organism care se acumulează preferenţial în celulele canceroase ( 16 ). Deoarece ultrasunetele sunt capabile să treacă complet prin corp, devine posibilă distrugerea celulelor canceroase fără a utiliza proceduri invazive dăunătoare. De asemenea, are capacitatea de a distruge metastazele în majoritatea locurilor din organism, ceea ce o face o terapie foarte versatilă și importantă. SDT este considerată o nouă modalitate promițătoare pentru tratamentul cancerului, fără a provoca efecte secundare grave.
Terapia cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTF) este o modalitate nouă de tratament furnizată prin aplicarea continuă neinvazivă a câmpurilor electrice alternative de intensitate scăzută, cu frecvență intermediară în regiunea tumorii ( 16 ). TTF au demonstrat eficacitatea în tratamentul tumorilor solide in vitro și in vivo ( 16 , 17 ). Mai multe studii clinice pilot și studii randomizate mai mari la pacienți cu tumori solide, inclusiv glioblastom, au demonstrat fezabilitatea, siguranța și eficacitatea aplicării continue a TTF la pacienți ( 18 ).
Hipoxia tumorală, în care tumora este lipsită de un aport adecvat de oxigen, este un factor bine-cunoscut în rezistența la tratamentul cancerului la chimioterapie și radioterapie, precum și SDT, care necesită producerea de radicali liberi de oxigen pentru a fi eficient ( 19 ). Prin urmare, orice metodă de creștere a aportului de oxigen în mediul tumoral ar trebui să mărească eficacitatea SDT ( 19 ). Terapia cu ozon este un tratament medical care este utilizat pentru a crește cantitatea de oxigen din sânge. Se realizează prin ozonarea sângelui propriu al pacientului în afara corpului și injectarea lui înapoi în organism într-un interval de timp relativ scurt. În situații clinice, SDT este de obicei combinat cu terapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral ( 19 ).
Cancerul pulmonar este o cauză principală de deces prin cancer la nivel mondial, provocând 1,4 milioane de decese anual ( 20 ). Majoritatea cancerelor pulmonare sunt grupate histologic ca cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) (aproximativ 87%), mulți pacienți cu NSCLC prezentând stadiul III sau IV avansat la diagnosticul inițial ( 21 ). Tratamentele de linia a doua oferă doar un beneficiu modest de supraviețuire, adesea cu toxicitate semnificativă pentru pacienții cu NSCLC avansat care progresează după ce au primit un regim de chimioterapie pe bază de platină ( 22 ). Recent, am raportat că imunoterapia pe bază de ser GcMAF combinată cu alte câteva terapii, cum ar fi SDT și terapia cu ozon, a fost eficientă în tratamentul pacienților cu cancer ( 19 , 23 ).). În acest caz, am tratat un bărbat de 77 de ani diagnosticat cu NSCLC (adenocarcinom, stadiul 3B) cu GcMAF seric și imunoterapie pe bază de MAF de colostru oral combinată cu terapii SDT, TTF și ozon.
Marker tumoral, enolază specifică neuronului (NSE), date înainte și după tratament.
Raport de caz
Un bărbat de 77 de ani a fost diagnosticat cu NSCLC (adenocarcinom, stadiul 3B) în ianuarie 2014. Operația nu a putut fi oferită deoarece s-a considerat prea târziu. Au fost efectuate nouă cicluri de chimioterapie (gemcitabină/carboplatină/pemetrexed) ca chimioterapie paliativă. Cu toate acestea, chimioterapia a cauzat leziuni renale și a fost întreruptă. În iulie 2014, pacienta a început GcMAF de a doua generație cu doze mari, care a fost administrată la 0,5 ml, de două ori pe săptămână intramuscular. În noiembrie 2014, a primit SDT, terapie TTF și terapie cu ozon, de trei ori pe săptămână, în total de șase ori. În martie 2015, enolaza specifică neuronului marker tumoral (NSE) a scăzut în limitele normale ( Figura 1). În aceeași lună, a primit SDT și terapie cu ozon, de trei ori pe săptămână, în total de șase ori. De asemenea, pacientul a început să ia zilnic colostru MAF, atât pe cale orală, într-o capsulă rezistentă la acid, cât și sublingual sub formă de pulbere în gură. El a raportat o calitate mai bună a somnului, mai multă energie și o frecvență redusă a urinării pe timp de noapte (nicturie) după administrarea orală de colostru MAF. Figura 2 prezintă datele de imagine de tomografie computerizată (CT) cu contrast toracic înainte și după tratament. O zonă cu densitate scăzută în interiorul unei tumori nodulare intrapleurale drepte, prezentată într-un CT toracic cu contrast pe 20 aprilie 2015 ( Figura 2B), indică țesutul necrotic și efectul acestor terapii. Raportul radiologului indică faptul că nu a existat nicio modificare a dimensiunii tumorii. Cu alte cuvinte, tumora nu a crescut în dimensiune pe o perioadă de 15 luni.
Discuţie
Cancerul este un grup larg de boli care implică creșterea nereglementată a celulelor, formând tumori maligne care invadează părțile din apropiere ale corpului și se pot metastaza și se pot răspândi în părți mai îndepărtate. Pentru un tratament eficient, este important să distrugi țesutul canceros local folosind terapii cu efecte secundare minime, stimulând în același timp sistemul imunitar. La pacienții cu NSCLC în stadiu avansat, prognosticul este prost, cu o supraviețuire medie de opt luni atunci când sunt tratați cu chimioterapie pe bază de platină ( 24 ).). În acest caz, folosind o combinație de imunoterapie GcMAF, SDT, TTF și terapii cu ozon, tumora nu s-a mărit timp de 15 luni și câteva dintre simptomele pacientului s-au îmbunătățit. Subliniem acest caz al unui pacient cu NSCLC terminal care a avut efecte bune prin utilizarea imunoterapiei pe bază de GcMAF seric și colostru oral pe bază de MAF combinată cu terapii SDT, TTF și ozon. Acesta sugerează că această terapie combinată poate fi utilizată împreună cu tratamente standard, în special terapii țintite, cu toxicitate minimă și fără efecte negative asupra sistemului imunitar, pentru a obține rezultate mai bune pentru pacienții cu cancer. În plus, terapia combinată poate fi capabilă să controleze progresia tumorii prin inducerea necrozei inflamatorii directe în interiorul tumorilor, producând imunitate antitumorală princelule prezentatoare de antigen pentru a preveni scăparea imună într-o varietate de tumori profunde și superficiale. Intenționăm să perfecționăm și să îmbunătățim în continuare protocoalele noastre cu această terapie combinată.
Date de imagine de tomografie computerizată (CT) cu contrast toracic înainte și după tratament. R: Tomografia computerizată cu contrast (CT) toracic în plan orizontal al unui pacient de sex masculin în vârstă de 77 de ani, pe 13 ianuarie 2014, care a arătat o tumoare nodulară intrapleurală dreaptă înainte de a începe tratamentul cu GcMAF, STD/PDT, ozonterapie și TTF. B: Plan orizontal CT cu contrast toracic pe 20 aprilie 2015 care arată o zonă cu densitate scăzută în interiorul tumorii.
Concluzie
Combinația dintre imunoterapie bazată pe MAF și terapia locală de distrugere a cancerului poate juca un rol central în viitoarele tratamente împotriva anumitor tipuri de cancer umane.
: proteina de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia . Anticancer Res 22 : 4297-4300 , 2002 . _PubMedGoogle Academic
: Asocierea activității precursoare a factorului de activare a macrofagelor (MAF) cu polimorfismul în proteina de legare a vitaminei D. Anticancer Res 24 : 3361-3366 , 2004 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei . J Natl Cancer Inst 94 : 1311 – 1319 , 2002 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage care leagă vitamina D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori cu ascită Ehrlich . Proc Soc Exp Biol Med 220 : 20 – 26 , 1999 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
Mohamad SB ,
Nagasawa H ,
Sasaki H ,
la Y ,
Nakagawa Y ,
Kawashima K ,
Hori H
: factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF): model de focalizare izoelectrică și activitate tumoricidă . Anticancer Res 23 : 4451-4457 , 2003 . _PubMedGoogle Academic
: Factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D inhibă HCC la șoarecii SCID . J Surg Res 172 : 116 – 122 , 2012 . PubMedGoogle Academic
: Acidul uric oferă o apărare antioxidantă la oameni împotriva îmbătrânirii și cancerului cauzate de oxidanți și radicali: o ipoteză . Proc Natl Acad Sci USA 78 : 6858-6862 , 1981 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Serul uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo . Anticancer Res 33 : 2881 – 2885 , 2013 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Colostrul bovin degalactozilat/dezialilat induce activitate fagocitară a macrofagelor, independent de producția de citokine inflamatorii . Anticancer Res 35 : 4487 – 4492 , 2015 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz . Anticancer Res 35 : 4545 – 4549 , 2015 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală . Anticancer Res 34 : 4589 – 4593 , 2014 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Tendințe în distribuția de etape pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici: un sondaj la baza de date națională a cancerului . J Thorac Oncol 5 : 29 – 33 , 2010 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Tratamentul de linia a doua pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: o revizuire sistematică . Cancerul pulmonar 51 : 159 – 172 , 2006 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici . N Eng J Med 346 : 92-98 , 2002 .CrossRefPubMedGoogle Academic
Obiectiv: Din cunoștințele noastre, nu a existat niciun raport clinic al artesunatului în tratamentul cancerului pulmonar. Acest studiu a fost conceput pentru a compara eficacitatea și toxicitatea artesunatului combinat cu NP (un regim de chimioterapie de vinorelbină și cisplatină) și NP singur în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat.
Metode: O sută douăzeci de cazuri de NSCLC avansat au fost împărțite aleatoriu în grupul de chimioterapie simplă (grupul de control, n=60) și grupul de artesunare combinat cu chimioterapie (grupul de studiu, n=60). Pacienții din grupul de control au fost tratați cu regim NP, inclusiv vinorelbină (25 mg/m2), injecție intravenoasă o dată pe zi, în ziua 1 și a 8-a) și cisplatină (25 mg/m2), o dată pe zi. picurare intravenoasă pe zi, la a 2-a până la a 4-a zi). Pacienții din lotul de studiu au fost tratați cu terapie bazală NP (în aceeași metodă și doze ca grupul martor) și artesunat (120 mg, injecție intravenoasă o dată pe zi, din ziua 1 până în ziua a 8-a, timp de 8 zile). Au fost efectuate cel puțin două cicluri de tratament de 21 de zile. Rata de supraviețuire pe termen scurt, rata controlată a bolii (DCR), timpul până la progresie (TTP),
Rezultate: Nu au existat diferențe semnificative în rata de supraviețuire pe termen scurt, MST și rata de supraviețuire la 1 an între grupul de studiu și grupul de control, care au fost de 45,1% și 34,5%, 44 de săptămâni și 45 de săptămâni, 45,1% și 32,7% , respectiv (P>0,05). DCR al grupului de studiu (88,2%) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (72,7%) (P<0,05), iar TTP al grupului de studiu (24 de săptămâni) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (20 de săptămâni). ) (P<0,05). Nu a fost găsită nicio diferență semnificativă în ceea ce privește toxicitatea între cele două grupuri, cum ar fi mielosupresia și reacția de digestie (P>0,05).
Concluzie: Artesunatul poate fi utilizat în tratamentul NSCLC. Artesunatul combinat cu NP poate crește rata de supraviețuire pe termen scurt și poate prelungi TTP la pacienții cu NSCLC avansat fără efecte secundare suplimentare.
Fundal . Polizaharida K, cunoscut și ca PSK sau Krestin, este derivat din ciuperca Coriolus versicolor și este utilizat pe scară largă în Japonia ca imunoterapie adjuvantă pentru o varietate de cancer, inclusiv cancerul pulmonar. În ciuda beneficiilor raportate, nu a existat o sinteză în limba engleză a PSK pentru cancerul pulmonar. Pentru a aborda acest deficit de cunoștințe, am efectuat o revizuire sistematică a PSK pentru tratamentul cancerului pulmonar.
Metode . Am căutat în PubMed, EMBASE, CINAHL, Cochrane Library, AltHealth Watch și Library of Science and Technology de la început până în august 2014 pentru dovezi clinice și preclinice referitoare la siguranța și eficacitatea PSK sau a altor extracte de
Coriolus versicolor pentru cancerul pulmonar.
Rezultate. Treizeci și unu de rapoarte din 28 de studii au fost incluse pentru revizuire și analiză completă. Șase studii au fost studii controlate randomizate, 5 studii controlate nerandomizate și 17 studii preclinice. Nouă dintre rapoarte au fost publicații în limba japoneză. Cincisprezece din 17 studii preclinice au susținut efectele anticancer pentru PSK prin imunomodularea și potențarea supravegherii imune, precum și prin acțiuni directe de inhibare a tumorii in vivo care a dus la reducerea creșterii tumorii și la efecte antimetastatice. Studiile controlate nerandomizate au arătat îmbunătățirea diferitelor măsuri de supraviețuire, inclusiv supraviețuirea mediană și supraviețuirea la 1, 2 și 5 ani. Studiile controlate randomizate au arătat beneficii cu privire la o serie de obiective, inclusiv parametrii imunitari și funcția hematologică, starea de performanță și greutatea corporală, simptome legate de tumoră, cum ar fi oboseala și anorexia, precum și supraviețuirea. Deși au existat rezultate contradictorii pentru impactul asupra unora dintre simptomele legate de tumoră și supraviețuirea medie, în general, cele mai multe studii controlate randomizate au susținut un impact pozitiv pentru PSK asupra acestor obiective. PSK a fost administrat în condiții de siguranță în urma și în combinație cu radiații și chimioterapie standard.
Concluzii. PSK poate îmbunătăți funcția imună, poate reduce simptomele asociate tumorii și poate extinde supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar. Sunt necesare studii randomizate controlate mai mari, mai riguroase pentru PSK la pacientii cu cancer pulmonar.
Introducere
Cancerul pulmonar este al doilea cel mai frecvent diagnosticat cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer, ducând la aproximativ 150 000 de decese pe an în SUA în ultimul deceniu.
1 Peste 50% dintre cazurile de cancer pulmonar sunt diagnosticate în stadiile avansate ale bolii, cu prognostic prost și o rată de supraviețuire la 5 ani mai mică de 5%.
1 Este crucial să se identifice noi strategii de tratament adjuvant care ar putea îmbunătăți rezultatele pentru această boală. Medicamentele naturale sunt folosite de până la 54% dintre pacienții cu cancer pulmonar și merită să fie examinate mai îndeaproape pentru potențialul lor de a afecta rezultatele terapeutice, precum și calitatea generală a vieții.
2PSK, cunoscut și sub denumirea de polizaharidă K sau Krestin, este o polizaharidă legată de proteine sau „proteoglican”
3 care a fost utilizată în Japonia de mai bine de 30 de ani ca imunoterapie adjuvantă pentru o varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar.
3 , 4 PSK a fost izolat pentru prima dată în 1971 din ciuperca
Coriolus versicolor (cunoscută și ca
Trametes versicolor sau
Yun Zhi ) și de atunci a fost studiat în Japonia pentru efectele sale atunci când este utilizat în combinație cu chirurgia standard, chimioterapie și radioterapie.
3 , 4 Studiile controlate pe oameni au documentat timpi de supraviețuire prelungi asociati cu utilizarea PSK în diferite tipuri de cancer, inclusiv de sân,
7 dar PSK nu a fost revizuit cuprinzător pentru efectul său în cancerul pulmonar în mod specific.
3Structura PSK constă dintr-o porțiune polipeptidică la care sunt atașate lanțuri de polizaharide p-
d -glucan; aproximativ 62% din moleculă este polizaharidă și 38% este proteină.
3 PSP (peptidă polizaharidă) este o polizaharidă strâns legată de proteine derivată din aceeași ciupercă și a fost, de asemenea, studiată pentru aplicații în cancer. Cele 2 polizaharide sunt diferențiate pe baza prezenței fucozei în molecula PSK, în timp ce ramnoza și arabinoza sunt prezente în PSP; în alte privințe cele 2 polizaharide sunt similare din punct de vedere chimic.
8 Această analiză include dovezi atât pentru PSK, cât și pentru PSP, deoarece ambele sunt extracte de
Coriolus .La fel ca interleukinele, interferonii și factorii de stimulare a coloniilor, PSK este o imunoterapie nespecifică, ceea ce înseamnă că este folosită pentru a „crește răspunsul imun natural al organismului fără a-l direcționa împotriva vreunui antigen tumoral specific”.
4 În literatură, PSK este, de asemenea, menționat ca un modificator de răspuns biologic, care este o substanță care îmbunătățește „răspunsul gazdă versus tumoră”
4 și crește capacitatea gazdei de a se apăra de progresia tumorii. Din punct de vedere imunologic, aceasta poate implica potențarea activității celulelor ucigașe naturale (NK) și a celulelor ucigașe activate de limfocite (LAK).
4 PSK poate fi, de asemenea, utilă în compensarea unora dintre efectele secundare hematologice ale chimioterapiei, cum ar fi leucopenia, trombocitopenia sau pancitopenia.Deși rezultate promițătoare au fost raportate în studiile clinice, nu a existat o sinteză a cunoștințelor PSK sau
C versicolor pentru utilizare în cancerul pulmonar. Am efectuat o revizuire sistematică a siguranței și eficacității PSK/
C versicolor pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.
Metode
Am căutat în următoarele baze de date electronice toate nivelurile de dovezi referitoare la PSK și cancerul pulmonar: PubMed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Biblioteca Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie, de la început până la sfârșitul lunii octombrie 2009. PubMed căutarea a fost actualizată până la sfârșitul lunii august 2014. Am folosit o abordare largă MeSH și cuvinte cheie care combină termenii de căutare clinici (cancer pulmonar) și terapeutici (PSK). Am căutat manual bibliografiile articolelor de recenzie pentru referințe suplimentare. Căutări separate au fost efectuate independent de primul și al doilea autor (HF și DAK).
Tabelul 1 oferă detalii despre termenii de căutare și strategia utilizată pentru a colecta înregistrările pentru screening din ambele căutări utilizate.
Figura 1 oferă o diagramă a căutărilor.Tabelul 1 . Strategia de căutare.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORAm testat formulare de extragere a datelor în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea inter-cercetători. La finalizarea extragerii datelor în dublu exemplar pentru cincizeci la sută din studiile la nivel uman, nu au existat inconsecvențe majore și s-a constatat că duplicarea suplimentară a extragerii datelor este redundantă. Fișele de extracție au fost pregătite parțial pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT),
11 și Score for Assessment of Physical Experiments on Homeopathy (SAPEH)
12 pentru studiile pe oameni, observaționale. studii și, respectiv, studii preclinice. Pentru studiile controlate randomizate, evaluarea calității a fost efectuată conform sistemului de notare Jadad.
13Screening-ul studiilor a fost efectuat inițial pe baza revizuirii titlului. În caz de incertitudine, au fost revizuite și rezumate și/sau texte complete. Publicațiile în limba engleză au fost incluse pentru toate nivelurile de dovezi. Deoarece majoritatea studiilor umane pentru PSK au fost efectuate în Japonia, publicațiile în limba japoneză au fost incluse dacă au raportat studii controlate pe oameni; datele pentru acestea au fost extrase de al treilea autor (MI). Studiile pe oameni au trebuit să evalueze eficacitatea PSK sau a altor
C versicolorpreparate în cancerul pulmonar în scopul tratamentului, prevenirii primare sau secundare, reducerii efectelor secundare și toxicităților asociate chimioterapiei sau radioterapiei sau evaluării potențialelor interacțiuni cu aceste terapii. Au fost incluse toate tipurile de cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar fără celule mici, mezoteliom).Pentru includere, studiile preclinice au trebuit să fie efectuate pe modele de cancer pulmonar și să examineze fie PSK, fie alte preparate
C versicolor pentru efectele lor anticancerigene sau interacțiunea lor cu chimio- sau radioterapie convențională. Studiile preclinice au fost clasificate după rezultate ca
pozitive, negative, neutre sau
mixte . Termenul
pozitiv desemnează studiile care au găsit efecte anticancerigene semnificative ale PSK în modele de cancer pulmonar, singure sau în asociere cu alți agenți;
negativ desemnează studii care au găsit efecte procarcinogene semnificative singure sau în combinație cu alți agenți; și
neutrudesemnează studii care nu au găsit nici un efect benefic semnificativ, nici vreo dovadă de rău. În absența nivelurilor raportate de semnificație, interpretarea autorilor a fost utilizată pentru a ghida clasificarea.
Rezultate
Căutările combinate au furnizat 214 înregistrări pentru screening. În analiza eficacității au fost incluse 15 rapoarte de 11 studii controlate pe oameni
29 – 44 . Un articol din studiu randomizat controlat a inclus, de asemenea, raportul unui studiu pe animale, pentru un total de 31 de articole. Nouă dintre cele 15 rapoarte au fost publicații în limba japoneză.
18 – 20 , 22 – 27 Figura 1 prezintă o diagramă a căutării literaturii de specialitate și a selecției studiilor.
Dovezi preclinice
Din cele 17 studii preclinice incluse, 15 au susținut efectele anticancer ale PSK. Două studii nu au arătat efecte semnificative și nici un studiu nu a găsit efecte dăunătoare sau negative. Șapte dintre cele 17 au susținut activitatea antitumorală mediată imun, inclusiv liza celulelor tumorale de către celulele NK și LAK; șapte au susținut activitate antimetastatică; șase efecte anticancer susținute in vivo prin scăderea dimensiunii tumorii sau a incidenței cancerului după expunerea la carcinogen; cinci au susținut capacitatea PSK de a crește supraviețuirea in vivo; două studii au susținut efecte antiproliferative; un studiu a susținut efectele proapoptotice; și cinci au susținut îmbunătățirea generală a funcției imune prin creșterea numărului de celule și a nivelurilor de citokine, precum și prin prevenirea suprimării imune induse de chimioterapie. Nu au existat dovezi ca PSK să aibă un efect procarcinogen.
PSK + CY după îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare în mod semnificativ ↓ formarea de colonii pulmonare în comparație cu oricare dintre agenții singuri
+
Total
5
11
6
5
2
1
7
7
5
15 + 2 n 0 –
Abrevieri: 5-FU, 5 fluorouracil; CY, ciclofosfamidă; FT, un derivat al 5-fluorouracilului; IFN, interferon; IL-2, interleukina 2; LΦ, limfocit; LV, leucuovorin; MΦ, macrofage; MMC, mitomicina C; NΦ, neutrofile; NK, celule ucigase naturale; OK-432, o imunoterapie pe bază de bacterii folosită în mod obișnuit în Japonia; UFT, tegafur/uracil; cu sau fără. „+” rezultă în favoarea PSK; „-” rezultate dăunătoare găsite cu utilizarea PSK; „n” nici un efect semnificativ sau rezultat neutru; „y” da efect demonstrat; — nu se aplică/rezultatul nu a fost evaluat.AInclude efectele asupra creșterii tumorii observate în modelele animale de metastază la plămâni, cum ar fi cea indusă de injectarea intravenoasă sau subcutanată a celulelor canceroase pulmonare, precum și rezultatele in vitro pe markeri cum ar fi factorul de creștere a endoteliului vascular sau capacitatea invazivă. Astfel, rezultatele de la modelele animale de metastază sunt diferențiate de efectele asupra creșterii tumorii primare induse de administrarea de cancerigen și sunt detaliate în această coloană, în timp ce măsurile de creștere a tumorii primare (nemetastatice) sunt clasificate în „Efect anticancer”.
Activitate imunologică și suprimare imună indusă de chimioterapie
Administrarea in vivo a PSK a fost capabilă să elimine scăderea activității fagoctiice și a numărului de celule Kupffer induse altfel de agenții chimioterapeutici 1-2-tetrahidrofuril-5-fluorouracil (FT) și 5-fluorouracil (5-FU).
41 În alte modele de cancer pulmonar, PSK a crescut concentrațiile de limfocite, macrofage și neutrofile în lichidul de lavaj bronhoalveolar și a indus sinteza de TNF-α, IL-1α, IL-6, MIP-1α și MIP-1β
44 au descoperit că PSK a crescut citotoxicitatea antitumorală a diferitelor celule imunitare, inclusiv neutrofile, celule NK și limfocite. PSK a crescut citotoxicitatea mediată de neutrofile și a crescut liza mediată de celulele NK a celulelor tumorale, prelungind supraviețuirea și scăzând metastazele
32 , 33 și a crescut activitatea antitumorală a celulelor LAK splenice și a celulelor limfocitelor infiltrante tumorale (TIL).
42 In vitro, PSK la niveluri atinse clinic a crescut citotoxicitatea celulelor NK și a limfocitelor granulare mari (LGL) prelevate de la pacienții cu cancer pulmonar împotriva diferitelor celule canceroase.
37Efecte similare au fost găsite la utilizarea limfocitelor și a celulelor canceroase țintă prelevate de la pacienți cu cancer pulmonar netratat (și alți pacienți).
36 La animale, s-a constatat că PSK administrat în decurs de 48 de ore de la naștere crește semnificativ timpul mediu de supraviețuire până la 189% atunci când animalele au fost ulterior transplantate cu celule canceroase pulmonare (
P < 0,001); Celulele T CD8+ au fost considerate a fi celulele efectoare, deoarece blocarea activității celulelor CD8+ a inhibat acest efect.
34 au descoperit că PSK a redus creșterea tumorii in vivo, dar mecanismele nu au fost examinate. Katoh și Ooshiro
38 au descoperit că PSK singur în doze mari a fost capabil să inhibe creșterea tumorii pulmonare, dar nu a existat niciun efect aditiv în combinație cu chimioterapia cu uracil/tegafur/leucovorin.
Metastaze
Ishihara și colab
. 31 au descoperit că PSK administrat unui model de metastază pulmonară a redus semnificativ numărul de noduli pulmonari (
P < 0,001) și a crescut activitatea citostatică a celulelor bronhoalveolare (
P < 0,05) în comparație cu martorii. Studii ulterioare ale aceleiași echipe au constatat efecte similare, precum și o scădere în greutate redusă la animalele tratate.
40 au descoperit că PSK a redus semnificativ numărul de metastaze și a crescut timpul de supraviețuire în comparație cu animalele de control (
P < 0,05) prin inhibarea aderenței celulelor tumorale la membrană, degradarea colagenului IV, chemotaxia celulelor tumorale și haptotaxie la fibronectină.
40La animalele splenectomizate tratate cu chimioterapie FT și 5-FU, PSK a reușit să compenseze efectele de promovare a metastazelor ale acestor medicamente.
41În combinație cu chimioterapia, PSK a crescut efectul ciclofosfamidei și IL-2, suprimând metastazele pulmonare și crescând supraviețuirea.
42 În urma intervenției chirurgicale toracice, PSK a îmbunătățit în mod nesemnificativ supraviețuirea și a scăzut metastazele pulmonare.
29 , 30 Când a fost administrată postoperator atât cu îndepărtarea chirurgicală a tumorii, cât și cu chimioterapie cu ciclofosfamidă, PSK a redus metastazele pulmonare în comparație fie cu ciclofosfamidă, fie cu PSK în monoterapie.
PSK a redus semnificativ proliferarea celulelor canceroase pulmonare A549 cu până la 80%
; a produs oprirea ciclului celular; a crescut procentul de celule apoptotice parțial prin creșterea expresiei capzazei 3; și creșterea proliferării limfocitelor din sângele periferic (PBL) de 4,5 ori peste control (
Au existat opt rapoarte de cinci studii controlate nerandomizate pentru tratamentul cancerului pulmonar.
16 – 18 , 22 , 23 , 25 – 27Această categorie include studii pentru care nu a fost raportată nicio randomizare, precum și studii care au declarat în mod explicit că randomizarea nu a fost utilizată. Adesea, judecata clinică a medicului curant cu privire la tratamentul care ar beneficia cel mai mult pacientului a fost factorul decisiv atunci când a ales între mai multe tratamente, inclusiv chimioterapie în monoterapie, chimioterapie și PSK, chimioterapie și OK-432 (o imunoterapie derivată din bacterii) sau chimioterapie și atât PSK cât și OK-432. În trei dintre cele cinci studii, PSK plus chimioterapie și/sau radiații au fost comparate cu chimioterapia și/sau radiații în monoterapie. În două studii, PSK a fost administrat fără chimioterapie concomitentă, iar într-unul dintre acestea, PSK a fost administrat pacienților din stadiile I până la III care au răspuns la radioterapie anterioară.
Toate cele cinci studii au folosit măsuri de supraviețuire ca obiective. Supraviețuirea mediană crescută semnificativ a fost raportată cu utilizarea PSK în rândul pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul 0 până la 1 care au răspuns la radiații
16 , 17 ; la pacienții cărora li se administrează PSK, OK-432 sau ambele ca imunoterapie în plus față de chimioterapie sau radioterapie.
23 Un studiu nu a găsit nicio diferență între tratamentul cu imunoterapie (PSK, OK-432 sau Tegafur) plus chimioterapie comparativ cu chimioterapia în monoterapie,
22 și un studiu a raportat creșterea supraviețuirii mediane asociată cu utilizarea PSK, dar nu a furnizat o măsură a semnificației pentru găsirea.
Un studiu a raportat o creștere semnificativă a supraviețuirii la 5 ani la pacienții cărora li s-a administrat PSK după radioterapie, comparativ cu nicio terapie adjuvantă, 30% comparativ cu 9% (
p < 0,001), iar două studii nu au raportat semnificația. Alte studii nu au raportat niciun efect semnificativ pentru PSK în monoterapie, dar au crescut semnificativ supraviețuirea la 1 an asociată cu utilizarea combinată atât a PSK, cât și a OK-432, comparativ cu nicio terapie adjuvantă (
. 22 au raportat o supraviețuire crescută la 1 și 2 ani asociată fie cu utilizarea PSK, fie a OK-432, sau ambele, dar nu au raportat semnificație. Hayakawa et al
16 , 17a constatat că utilizarea PSK în rândul pacienților cu boală în stadiul III le-a crescut supraviețuirea la 2 ani, astfel încât a fost superioară celei a pacienților din stadiile I și II care au primit chimioterapie fără PSK, 43% față de 26%, respectiv (
P < 0,05).
Studii controlate randomizate
Au existat șapte rapoarte de șase studii randomizate controlate de PSK sau PSP pentru tratamentul cancerului pulmonar.
14 , 15 , 19 – 21 , 24 , 28 Toate studiile controlate randomizate au implicat administrarea a 3 g/zi de PSK sau PSP împreună cu chimioterapia standard, cu excepția studiului realizat de Tsang et al
28 în care PSP a fost administrat timp de 28 de zile după chimioterapie. Toate cele șase studii au arătat beneficii pentru cel puțin unul dintre următoarele obiective: parametrii funcției imune, greutatea corporală, scorul de performanță, simptomele legate de tumoră sau supraviețuirea.
1. PSK 3 g/zi începând cu 2 săptămâni după operație + chimioterapie cu unul dintre mai multe regimuri determinate de clinician (VCR, MMC, MTX, EX, 5-FU) 2. OK-432 1-2 până la 5 KE 2 zile /săptămână la fiecare 2 săptămâni
Pacienții au primit unul sau mai multe dintre următoarele în combinație: 1. PSK 3 g/zi 2. OK-432 5 KE 2×/săptămână 3. Tegafur 600 mg/zi Toate grupurile ar putea primi, de asemenea, chimioterapie și radioterapie
Abrevieri: CR, răspuns complet; c/t, comparativ cu; c/t/b, comparativ cu valoarea de bază; DP, progresia bolii; DS, stabilizarea bolii; d/t, din cauza; lună, luni; NR, neraportat; NS, nesemnificativ; NV, greață și vărsături; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; carcinom cu celule scuamoase SCC; SOB, dificultăți de respirație; w, cu; y, ani.AEficacitatea a fost definită ca fiind îndeplinite cel puțin 2 dintre următoarele 3 criterii: (
a ) îmbunătățirea simptomelor clinice; (
b ) hemogramă/parametri imunologici stabili sau îmbunătățiți; (
c ) starea de performanță îmbunătățită sau greutatea corporală.bDatele raportate provin din cel mai recent dintre articole.
14 , 15 Două din 3 studii au constatat că PSP a crescut sau a stabilizat semnificativ greutatea corporală în comparație cu pacienții de control care au primit chimioterapie în monoterapie.
Două din trei studii au constatat că PSP sau PSK au reușit să îmbunătățească semnificativ starea de performanță.
14 , 15 , 24 Un studiu nu a găsit niciun efect semnificativ asupra ratelor de răspuns tumoral sau simptomelor asociate tumorii, dar a constatat că grupul PSK a avut semnificativ mai puține retrageri din studiu din cauza bolii progresive, 5,9% comparativ cu 23,5% în grupul de control (OR = 4,9, 95% CI = 1,0-25,5,
Două din trei studii au constatat îmbunătățiri semnificative raportate de pacient ale simptomelor asociate tumorii, inclusiv oboseală, pierderea poftei de mâncare, greață și vărsături, gură și gât uscat, transpirație spontană sau nocturnă, durere, palpitații și dificultăți de respirație, insomnie și anxietate,
14. , 15 , în timp ce al treilea studiu nu a găsit nicio modificare pentru tuse, dispnee, durere, oboseală sau alte simptome.
Trei studii au utilizat un criteriu final compus numit
eficacitate sau
evaluare a eficacității ; într-un studiu, acest termen nu a fost definit
24 , în timp ce în celelalte două studii tratamentul a fost considerat „eficient” dacă au fost îndeplinite cel puțin două dintre următoarele trei criterii: (
a ) simptome clinice îmbunătățite, (
b ) sânge complet stabil sau îmbunătățit. parametrii de numărare sau imunologici și (
c ) starea de performanță îmbunătățită sau greutatea corporală.
24 nu au găsit nicio diferență semnificativă generală cu PSK, dar eficacitate semnificativ mai mare în comparație cu chimioterapia numai în rândul pacienților cu cancer pulmonar în stadiul 3, dar nu în stadiul 4.
Supravieţuire
Unul dintre cele două studii randomizate controlate care evaluează obiectivele de supraviețuire a demonstrat rezultate semnificative statistic.
. 19 au descoperit că PSK a crescut semnificativ supraviețuirea la 1 an în comparație cu chimioterapia în monoterapie, 88,9% comparativ cu 61,8% (
P < 0,05). Niciunul dintre cele două studii nu a găsit efecte semnificative asupra supraviețuirii mediane generale, deși Ikeda și colab
. 19 au găsit o supraviețuire mediană semnificativ crescută în rândul pacienților cu boală în stadiul 1 (
P < 0,001).
Siguranța și riscurile asociate utilizării
Nu au fost raportate efecte adverse majore în studiile analizate mai sus, inclusiv atunci când PSK a fost administrat la pacienți ca terapie adjuvantă pe termen lung la o doză de 3 g pe zi timp de cinci sau mai mulți ani.
17 Nu există contraindicații cunoscute pentru utilizare în timpul chimioterapiei sau radioterapiei.
Nu s-a raportat că Coriolus afectează timpul de coagulare. Unele studii nu au raportat niciun efect asupra numărului de trombocite, în timp ce unele raportează că PSK a compensat scăderea trombocitelor după chimioterapie; cu toate acestea, nu au existat rapoarte de scădere a numărului de trombocite din PSK.
14 , 15 , 21 , 28 Coriolusextractele pot scurta sau reduce gradul de imunosupresie asociat chimioterapiei, fără efecte dăunătoare asupra funcției hepatice sau renale.
Aceste rezultate sugerează că PSK poate îmbunătăți semnificativ funcția imună, simptomele legate de tumoră și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar, atunci când este utilizat ca terapie adjuvantă alături de sau după chimioterapie standard, radioterapie sau intervenție chirurgicală. PSK pare să mărească tolerabilitatea chimioterapiei și să reducă factorii limitanți, cum ar fi supresia măduvei osoase, îmbunătățind în același timp supraviețuirea pe termen lung. PSK pare a fi eficient în special în rândul pacienților cu stadii incipiente ale bolii și s-a demonstrat că îmbunătățește semnificativ supraviețuirea în rândul pacienților cu boală în stadiul I, II și III.
19 , 24 În ciuda acestui fapt, PSK a fost, de asemenea, asociat cu o supraviețuire îmbunătățită a pacienților în stadiul III în comparație cu pacienții în stadiul II care nu au primit PSK.
PSK pare să își exercite efectele în mare parte prin activitatea de modulație imună: creșterea supravegherii imune și compensarea toxicității măduvei osoase induse de chimioterapie. Dovezile preclinice și la nivel uman arată că PSK este capabil să reducă depresia celulelor imune și activitatea celulelor imune după chimioterapie. Aceasta include NK și activitatea fagocitară; numărul de limfocite, macrofage, neutrofile în lichidul de lavaj bronhoalveolar; numărul de celule CD4+ și CD8+ în timus; și hemograma globulelor albe, hemoglobină, trombocite, neutrofile, imunoglobuline, număr de CD4+ și activitate NK.Studii preclinice suplimentare care nu au legătură cu cancerul pulmonar arată în mod specific că PSK reduce factorul de creștere tumorală-β (TGF-β) și crește răspunsul antitumoral al celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) la celulele canceroase tratate cu mitomicina-C (MMC).
45 În plus, PSK a fost, de asemenea, capabil să îmbunătățească producția de citokine (IL-2, IFN-γ, IL-4) în celulele T activate prin activarea receptorului celulelor T (TCR)
46 și a îmbunătățit celulele T și răspunsul mitogen al splenocitelor și activitatea tumoricidă a macrofagelor.
4 sugerează că PSK activează o serie de căi imunologice care converg spre inhibarea celulelor canceroase, inclusiv stimularea secreției de citokine a celulelor T; activarea macrofagelor și creșterea prezentării macrofagelor tisulare a antigenului tumoral; stimularea timusului și a activității măduvei osoase, producția de celule B de anticorpi antitumorali; creșterea activității celulelor NK și a celulelor T citotoxice; precum şi exercitarea efectelor antitumorale directe. Acest model este susținut de constatările noastre.PSK posedă, de asemenea, activitate chimiopreventivă directă, scăderea creșterii tumorii in vivo și efecte antimetastatice, scăderea chimiotaxiei și aderenței celulelor canceroase, precum și scăderea degradării colagenului IV.
32 , 38 – 40O revizuire recentă din 2012 a efectelor clinice și mecaniciste anticancer ale PSK a constatat că activitatea PSK poate fi clasificată în 3 moduri.
48În primul rând, PSK compensează imunosupresia indusă de factorii legați de carcinogeneză, cum ar fi TGF-β, proteina acidă imunosupresoare (IAP), prostaglandina E2 (PGE2) și IL-10, sau ca rezultat al tratamentelor pentru cancer, inclusiv chirurgie și chimioterapie. În al doilea rând, PSK activează răspunsurile imune implicate în efectele antitumorale, inclusiv maturarea celulelor dendritice (DC) și activarea celulelor T, activarea celulelor NK, corectarea dezechilibrului Th1/Th2, creșterea producției de anticorpi pentru celulele B și promovarea IL- 15 producerea de către monocite. În al treilea rând, PSK îmbunătățește efectele antitumorale ale chimioterapiei prin inducerea apoptozei, inhibarea metastazelor și a neoangiogenezei, prin acțiuni directe asupra celulelor tumorale.
Farmacologie
Studiile farmacocinetice au arătat că PSK este parțial digerat în tractul gastrointestinal, iar produse mici de degradare moleculară se găsesc în fluxul sanguin în două ore de la ingestie.
4 , 49 Substanțe mai mari în concordanță cu PSK intactă sunt observate la patru ore de ingerare, ceea ce sugerează că acestea sunt absorbite printr-un proces de absorbție mai lent, cum ar fi pinocitoza.
3 , 4 , 49 PSK este distribuită extensiv în măduva osoasă, glanda salivară, creier, ficat, splină și țesutul pancreasului și este excretată în principal prin expirație pulmonară (70%), precum și prin urină (15% până la 20%) la 24 de ani. și, respectiv, 72 de ore.
Având în vedere că PSP și PSK își exercită influența prin stimularea sistemului imunitar, administrarea concomitentă a acestor polizaharide cu medicamente imunosupresoare le poate anula efectul.
51 În plus, PSK și PSP ar putea să nu fie adecvate pentru persoanele cu boli autoimune sau pentru cei care primesc transplant de măduvă osoasă.
51 Au fost raportate puține efecte adverse cu utilizarea PSK
3 , 51 ; cu toate acestea, decolorarea unghiilor a fost observată într-un studiu.
3 , 52Nu există investigații care să evalueze direct impactul asupra farmacocineticii chimioterapicelor împreună cu administrarea concomitentă de PSK; cu toate acestea, constatările din studiile care investighează utilizarea adjuvantului sau administrarea concomitentă nu sugerează un rău.
Puncte tari și limitări
Limitările revizuirii noastre includ faptul că doar 54% dintre studiile pe oameni (șase din 11) incluse au fost randomizate, contribuind posibil la introducerea părtinirii în rândul rezultatelor. Aceste studii oferă totuși dovezi suplimentare controlate ale efectelor PSK într-un cadru clinic. Unele dintre studiile incluse au până la 30 de ani. Standardul de îngrijire pentru pacienții cu cancer a dezvoltat și îmbunătățit rezultatele cancerului în acest interval de timp. Cu toate acestea, în ciuda progreselor recente, imunosupresia în special rămâne un factor limitator în regimurile de chimioterapie, sugerând că utilizarea PSK poate rămâne relevantă ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer pulmonar în stadii variate. În plus, beneficiul stimulării imune poate exercita o activitate importantă legată de cancer.
16 , 17 , 20 , 21 , 28Punctele forte ale revizuirii noastre includ exhaustivitatea sa în analiza cercetărilor în limba engleză și japoneză, literatura gri, precum și includerea dovezilor la nivel preclinic. Cercetările viitoare ar trebui să investigheze efectele PSK asupra supraviețuirii, a parametrilor imunitari și a simptomelor asociate cancerului într-un studiu clinic proiectat mai riguros, care reflectă practicile curente.Extractele de
Coriolus PSK și PSP par a fi sigure și eficiente ca imunoterapie adjuvantă pe termen lung în combinație cu sau după chimioterapie standard și/sau radiații și pot crește timpul de supraviețuire, funcția imună și simptomele asociate tumorii la pacienții cu cancer pulmonar.
Declarație de interese conflictuale
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
Finanțarea
Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Acest proiect a fost susținut de un grant de sinteză a cunoștințelor de la Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (CIHR). Deborah Kennedy a fost susținută de o bursă de dezvoltare a carierei de la Fundația Sickkids.
Referințe
1.Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Statistica cancerului, 2010.
2.Micke O, Buntzel J, Kisters K, Schafer U, Micke P, Mucke R. Medicina complementară și alternativă la pacienții cu cancer pulmonar: un fenomen neglijat?
5.Toi M, Hattori T, Akagi M, et al. Studiu randomizat adjuvant pentru a evalua adăugarea de tamoxifen și PSK la chimioterapie la pacienții cu cancer mamar primar. Rezultatele pe 5 ani de la Grupul Nishi-Nippon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru organizația pentru cancerul de sân.
6.Torisu M, Hayashi Y, Ishimitsu T, et al. Prelungirea semnificativă a perioadei fără boală obținută prin administrarea orală de polizaharide K (PSK) după operația chirurgicală curativă a cancerului colorectal.
9.Altman DG, Schulz KF, Moher D, et al; Grupul CONSORT (Standarde consolidate de raportare a studiilor). Declarația CONSORT revizuită pentru raportarea studiilor randomizate: explicație și elaborare.
10.Gagnier JJ, Boon H, Rochon P, Moher D, Barnes J, Bombardier C. Recomandări pentru raportarea studiilor randomizate controlate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare.
16.Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Efectul krestinului ca tratament adjuvant după radioterapia radicală la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici.
17.Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Efectul krestinului (PSK) ca tratament adjuvant asupra prognosticului după radioterapia radicală la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici.
18.Hiyoshi Y, Ogawa Y, Imajo Y. Efectul clinic al utilizării concomitente a imunopotențiatorului nespecific asupra a 172 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie.
22.Kawamura N, Jingu K, Miyoshi M, Ohmagari J, Masuda K. Chimioimunoterapie ușoară pe termen lung după radioterapie pentru cancerul pulmonar nerezecabil fără celule mici.
25.Ogawa Y, Kimura S, Imajo Y. Efectul clinic al utilizării concomitente a PSK asupra a 121 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie.
26.Ogawa Y. Evaluarea utilizării concomitente a imunopotențiatorului nespecific pe 172 de cazuri de cancer pulmonar primar (stadiul III, IV) tratate cu radiații combinate cu chimioterapie.
27.Ogawa Y. Efectul utilizării concomitente a imunodulator (OK-432 și/sau PSK) asupra cancerului pulmonar avansat (carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom) tratat cu radiații cu chimioterapie combinată.
29.Hattori T, Hamai Y, Ikeda T, Takiyama W, Harai T, Miyoshi Y. Efectele inhibitoare ale imunopotențiatorilor asupra creșterii metastazelor pulmonare induse de stresul operativ la șobolani.
30.Hattori T, Hamai Y, Ikeda T, Takiyama W, Hirai T, Miyoshi Y. Timpul de supraviețuire al șobolanilor purtători de tumori în legătură cu stresul operativ și imunopotențiatorii.
32.Ishihara Y, Fujii T, Iijima H, Saito K, Matsunaga K. Rolul neutrofilelor ca celule citotoxice în metastaza pulmonară: suprimarea metastazei celulelor tumorale printr-un modificator de răspuns biologic (PSK).
33.Ishihara Y, Matsunaga K, Iijima H, Fujii T, Oguchi Y, Kagawa J. Efectele dependente de timp ale aplicării stresorului asupra metastazei celulelor tumorale în plămâni și reglarea acesteia de către un imunomodulator la șoareci.
34.Ito H, Terada Y, Shimura K, Nasuse S, Fujii K. Studii privind activitatea antitumorală a polizaharidelor basidiomicete: V. Efectele antitumorale ale polizaharidei preparate din
35.Jiménez-Medina E, Berruguilla E, Romero I, et al. Imunomodulatorul PSK induce activitate citotoxică in vitro în liniile celulare tumorale prin oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei.
36.Kariya Y, Okamoto N, Fujimoto T, et al. Liza celulelor tumorale umane proaspete de către limfocite autologe din sângele periferic și limfocite infiltrante tumorale activate de PSK.
37.Kariya Y, Inoue N, Kihara T și colab. Activarea celulelor ucigașe naturale umane de către polizaharida PSK legată de proteine, independent de interferon și interleukină 2.
38.Katoh R, Ooshiro M. Îmbunătățirea efectului antitumoral al tegafur/uracil (UFT) plus leucovorin prin tratament combinat cu polizaharidă legată de proteine, PSK, la modelele de șoarece.
39.Matsunaga K, Iijima H, Kobayashi H. Inocularea neonatală cu polizaharidă legată de proteine PSK crește rezistența animalelor adulte la provocarea cu celulele tumorale singeneice și reduce leziunile precanceroase induse de azoximetan în colon.
Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2000;9:1313-1322.
40.Matsunaga K, Ohhara M, Oguchi Y, Iijima H, Kobayashi H. Efectul antimetastatic al PSK, o polizaharidă legată de proteine, împotriva melanomului de șoarece B16-BL6.
41.Tsuru S, Shinomiya N, Katsura Y, Gotoh M, Noritake M, Nomoto K. Efectele terapiilor combinate cu polizaharidă legată de proteine (PSK, Krestin) și derivați fluorurati de pirimidină asupra metastazelor hepatice experimentale și asupra capacităților imunologice ale gazdelor.
42.Ueno Y, Kohgo Y, Sakamaki S, et al. Imunochimioterapie la șoarecii transplantați cu celule B-16-melanom cu combinații de interleukină-2, ciclofosfamidă și PSK.
43.Usui S, Urano M, Koike S, Kobayashi Y. Efectul PS-K, o proteină polizaharidă, asupra metastazelor pulmonare ale unui carcinom cu celule scuamoase de șoarece C3H.
44.Vanky F, Wang P, Klein E. Polizaharida K (PSK) potențează activarea in vitro a funcției citotoxice în limfocitele din sângele uman de către celulele tumorale autologe.
45.Matsunaga K, Hosokawa A, Oohara M, Sugita N, Harada M, Nomoto K. Acțiunea directă a polizaharidei legate de proteine, PSK, asupra factorului de creștere transformator-beta.
46.Asai H, Iijima H, Matsunaga K, Oguchi Y, Katsuno H, Maeda K. Polizaharida K legată de proteine mărește producția de IL-2 din celulele T CD4+ ale ganglionului limfatic mezenteric murin prin modularea semnalizării receptorului celulelor T.
48.Maehara Y, Tsujitani S, Saeki H, et al. Mecanismul biologic și efectul clinic al polizaharidei K legate de proteine (KRESTIN®): revizuirea dezvoltării și perspectivelor viitoare.
Context : Ceaiul verde este o băutură utilizată pe scară largă de pacienții cu cancer pulmonar și de public pentru pretinsele sale proprietăți anticanceroase. Autorii au efectuat o revizuire sistematică a ceaiului verde pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar. Metodologie : Au fost căutate șase baze de date electronice de la început până în noiembrie 2011 pentru dovezi intervenționale și preclinice umane referitoare la siguranța și eficacitatea ceaiului verde pentru cancerul pulmonar. Rezultate : Un total de 84 de articole au îndeplinit criteriile de includere: două studii de fază I, trei rapoarte ale unui studiu surogat și 79 de studii preclinice. Există o lipsă de studii controlate care să investigheze ceaiul verde pentru cancerul pulmonar. Două studii de fază I nu au arătat niciun răspuns obiectiv al tumorii la doza maximă tolerată, variind de la 3 la 4,2 g/m2 extract de ceai verde (GTE) pe zi. Patru căni de ceai verde zilnic au redus daunele ADN (8OH-dG) la fumători. Studiile la om indică faptul că 800 mg de catechine de ceai verde zilnic nu modifică activitatea enzimelor CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 și CYP2C9, totuși dovezile in vitro sugerează că ceaiul verde se poate lega și reduce eficacitatea bortezomibului. Ceaiul verde aplicat local poate îmbunătăți timpul de vindecare al arsurilor de radiații. Concluzii: Deși unele dovezi sugerează că beneficiile chimiopreventive pot fi acumulate din ceaiul verde, în prezent există dovezi insuficiente pentru a susține ceaiul verde ca tratament sau agent preventiv pentru cancerul pulmonar. Ceaiul verde nu trebuie utilizat de către pacienții aflați în tratament cu bortezomib. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora acest agent natural pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.
Introducere
Cancerul pulmonar este unul dintre cele mai răspândite și mortale tipuri de cancer, reprezentând peste 150 000 de decese în 2010 numai pentru Statele Unite. 1 Supraviețuirea mediană pentru pacienții care prezintă boală în stadiul IIIB sau IV este de numai 6 până la 10 luni. 2 În căutarea unor rezultate mai bune, pacienții cu cancer folosesc frecvent produse de sănătate naturale. Până la 50% dintre pacienții cu cancer folosesc o anumită formă de medicină complementară și alternativă (CAM), iar dintre pacienții cu cancer pulmonar care folosesc CAM, până la 11,5% raportează că au luat special ceaiuri medicinale. 3 , 4Ceaiul verde este popular în rândul publicului larg ca strategie de prevenire a cancerului; cu toate acestea, până în prezent nu a existat o sinteză a dovezilor actuale cu privire la siguranța și eficacitatea ceaiului verde pentru utilizare în tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.
Ceaiul verde este o băutură obținută din frunze de Camellia sinensis care au suferit o oxidare și o fermentare minimă. Ceaiul verde are o activitate antioxidantă puternică, iar polifenolii de ceai verde (GTP) sunt considerați a fi activi în protejarea împotriva deteriorării ADN-ului induse de cancerigen, precum și în promovarea apoptozei celulelor tumorale și inhibarea angiogenezei. 5– 8 Dovezile observaționale au documentat reproductibil o asociere între consumul de ceai verde și riscul redus de cancer. Mai exact, o meta-analiză recentă a studiilor observaționale a raportat o tendință spre reducerea riscului de recidivă a cancerului pulmonar asociat cu un aport mai mare de ceai verde. 9 Cu toate acestea, niciun studiu nu a revizuit în mod cuprinzător datele de la toate nivelurile de dovezi, inclusiv studiile de intervenție și dovezile preclinice pentru a evalua efectele ceaiului verde pentru cancerul pulmonar.
GTP-urile constau din catechine: epigalocatechin galat (EGCG), epigalocatechin (EGC), epicatechin-3-galat și epicatechin; EGCG este principala catechina din ceaiul verde. 10 În funcție de greutatea uscată, o cană de 120 ml de ceai verde (~250-500 mg de frunze uscate de ceai verde 11 , 12 ) conține de obicei 30% până la 40% din catechine totale și aproximativ 25 până la 35 mg EGCG. 10– 13 Ceaiul verde conține o cantitate variabilă de cofeină, variind de la 11 la 20 mg/g greutate uscată sau aproximativ 2,5 până la 10 mg per cană, în funcție de metoda de preparare. 14 Cantitățile relative de constituenți ai ceaiului verde depind și de geografie, condițiile de creștere și metoda de preparare.
În scopuri terapeutice, ceaiul verde este adesea administrat ca extract încapsulat (extract de ceai verde, GTE) și standardizat la EGCG. În produsele utilizate pentru studiile analizate aici, concentrațiile au variat de la 13,9% la 65% EGCG, 15 , 16 cu o compoziție de până la 80% EGCG în alte produse disponibile. Polyphenon E este un preparat GTP standardizat care conține 65% EGCG și a fost studiat pe larg în modele de cancer pulmonar, precum și în studiile preliminare pe oameni care nu au legătură cu cancerul pulmonar. 17
Pentru a sintetiza dovezile referitoare la utilizarea ceaiului verde/GTE în cancerul pulmonar, am efectuat o revizuire sistematică a siguranței și eficacității ceaiului verde pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar, luând în considerare potențialele interacțiuni cu chimioterapia convențională și radioterapia.
Metodologie
Am căutat în următoarele baze de date electronice toate nivelurile de dovezi referitoare la ceaiul verde și cancerul pulmonar de la început până în februarie 2010: PubMed, EMBASE, CINAHL, Alt HealthWatch, Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie. Am folosit o abordare largă MeSH și cuvinte cheie care combină termenii de căutare clinici (cancer pulmonar) și terapeutici (ceai verde), așa cum sunt enumerați în tabelul 1.. O căutare inițială a fost efectuată în iunie 2008 (HF), iar acest lucru a fost repetat de un cercetător independent în iunie 2009 (DAK). O căutare actualizată a fost efectuată în noiembrie 2011. Înregistrările din ambele căutări au fost reunite și verificate pentru includere. Deoarece prima căutare a identificat relativ puține studii de interes în bazele de date CINAHL, Alt HealthWatch, Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie, căutarea actualizată a fost efectuată numai în PubMed și EMBASE.
Screening-ul studiilor a fost efectuat inițial pe baza revizuirii titlului. În caz de incertitudine, au fost revizuite și rezumate și/sau texte complete. Au fost incluse doar publicațiile în limba engleză. Studiile pe oameni au trebuit să evalueze eficacitatea ceaiului verde/GTE la persoanele cu cancer pulmonar în scopul tratamentului sau prevenirii cancerului pulmonar, a reducerii efectelor secundare și a toxicității asociate cu chimioterapie sau radioterapie sau evaluarea potențialelor interacțiuni cu aceste terapii în pacienţii cu cancer pulmonar. Studiile cu biomarkeri au fost incluse dacă au examinat punctele finale legate direct de riscul de cancer pulmonar sau patogeneza. Au fost incluse toate tipurile de cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar fără celule mici și mezoteliom).
Nu am inclus studii observaționale din cauza faptului că au fost publicate recent 2 recenzii sistematice privind consumul de ceai verde și riscul de cancer pulmonar; cu toate acestea, discutăm aici pe scurt concluziile acestor studii pentru a asigura o comprehensiune deplină a dovezilor prezentate de revizuirea noastră.
Pentru includere, studiile preclinice au trebuit să fie efectuate utilizând modele de cancer pulmonar și să examineze fie efectele anticanceroase ale ceaiului verde administrat oral și/sau GTE, fie interacțiunea lor cu chimioterapia convențională sau radioterapia. Au fost excluse studiile care au examinat catechine sintetice sau ceaiul negru. Studiile preclinice au fost clasificate ca pozitive, negative, neutre sau mixte. Termenul pozitiv desemnează studiile care au constatat efecte anticancerigene semnificative de la cel puțin una dintre formele/extractele de ceai verde testate în modele de cancer pulmonar, singure sau în adaos cu alți agenți; negativ desemnează studii care au găsit efecte procarcinogene semnificative singure sau în combinație cu alți agenți; și neutrudesemnează studii care nu au găsit niciun efect benefic semnificativ sau vreo dovadă de rău. În absența nivelurilor raportate de semnificație, interpretarea autorilor a fost utilizată pentru a ghida clasificarea.
Am testat fișe de extracție a datelor și am efectuat extracțiile în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea intercercetătorilor. La finalizarea extragerii datelor pentru mai mult de 50% din studiile la nivel uman, nu au existat inconsecvențe majore, iar duplicarea suplimentară a extragerii datelor a fost considerată inutilă. Au fost extrase date despre calitate și eficacitate. Fișele de extracție au fost pregătite pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) pentru studiile pe oameni 18 , 19 și, respectiv, Scor for Assessment of Physical Experiments on Homeopathy 20 pentru studiile preclinice. Studiile randomizate au fost evaluate pentru calitate folosind scorul Jadad. 21
Rezultate
Un total de 84 de studii au fost incluse pentru o analiză completă. Dintre acestea, 2 au fost studii de fază I efectuate la pacienți cu cancer pulmonar, 3 rapoarte au fost ale unui singur studiu clinic surogat la fumători și 79 au fost studii preclinice. Nu au fost identificate studii randomizate controlate (RCT) care să evalueze ceaiul verde pentru tratamentul sau prevenirea cancerului pulmonar. figura 1arată organigrama literaturii.
Figura 1. Diagramă de literatură
Dovezi preclinice
Din cele 79 de studii incluse revizuite, 72 au arătat efecte anticanceroase pentru ceaiul verde ( Tabelul 2 ). 6– 8 , 22– 97 In vivo, 28 dintre aceste studii au susținut un efect chimiopreventiv al ceaiului verde împotriva cancerului pulmonar atunci când este administrat în urma expunerii la fumul de tutun din mediu 22 , 28 și la agenți cancerigeni specifici tutunului, 6 , 17 , 23 , 25 , 27 , 29 , 30 , 33 , 34 , 37 , 39 , 41 , 45– 47 , 53 , 54 , 57– 60 sau în modele de testare pentru tumorigeneză spontană (de exemplu, scăderea incidenței, mărimii sau multiplicității tumorii pulmonare). 51 Cinci studii au constatat că ceaiul verde crește supraviețuirea animalelor in vivo, 29 , 44 , 50 , 54 , 55 și 3 studii au arătat efecte inhibitoare de creștere asupra tumorilor in vivo. 30 , 40 , 41 In vitro, mecanismele cele mai susținute au fost: inhibarea creșterii și/sau activitatea antiproliferativă în celulele tumorale (n = 24), 23 , 24 , 31 , 34 , 44 , 64 .– 69 , 71 , 75 , 80 , 84– 86 , 90– 93 , 95 activitate proapoptotică în celulele tumorale (n = 17), 8 , 23 , 30 , 34 , 44 , 69 , 71– 74 , 77 , 79 , 80 , 83 , 86 , 90 , 91 , 97 și activitate anti-invazivă, antimetastatică (n = 14). 8 , 26 , 36 , 38 , 44 , 50 , 55 , 56 , 61 , 69 , 72 , 76 , 81 , 94 , 97 Ceaiul verde și/sau catechinele de ceai verde s-au dovedit, de asemenea, că protejează împotriva daunelor ADN (n = 5). )6 , 7 , 60 , 89 , 93 și inhibă calea de semnalizare NF-κB, activarea căreia promovează schimbările celulare proinflamatorii și proliferarea (n = 4), 25 , 81 , 84 , 87 și poate induce apoptoza în liniile celulare tumorale pulmonare prin intermediul modularea diferiților factori de transcripție și citokine, cum ar fi NF-κB, calea kinazelor reglate de semnal extracelular, TNF-α (factor de necroză tumorală-α) și factorul de creștere endotelial vascular, 8 , 74 , 77 , 84 și prin reglarea în sus a expresia p53 (n = 3). 30 , 71 ,79 Două studii la șoareci și in vitro au arătat că ceaiul verde poate induce enzime hepatice de fază II, contribuind posibil la un efect chimiopreventiv și afectând metabolismul medicamentelor; cu toate acestea, acest lucru nu a fost demonstrat în studiile pe oameni. 63 , 98– 100 Un studiu in vitro a constatat că ceaiul verde a redus apoptoza indusă de speciile reactive de oxigen în celulele canceroase pulmonare tratate cu terapie fotodinamică. 70 Studiile preclinice pe modele de cancer pulmonar au indicat o capacitate a ceaiului verde de a potența efectele anumitor medicamente utilizate ca sau cu chimioterapie, inclusiv cisplatină, 46 dacarbazină, 44 erlotinib, 31 dexametazonă, 47 și sulindac. 77
Un RCT a evaluat o schimbare a biomarkerului de deteriorare și reparare a ADN-ului și a constatat că consumul de ceai verde la o doză de patru căni de 8 oz pe zi a redus semnificativ deteriorarea oxidativă a ADN-ului la fumătorii înrăiți cu 31% comparativ cu valoarea inițială. Surogat măsurat a fost excreția urinară de 8-hidroxideoxiguanozină (8-OHdG), 101– 103 , care este crescut la fumătorii actuali în comparație cu cei care nu au fumat niciodată sau cu cei care au renunțat recent și se crede că reprezintă leziuni ale ADN-ului cauzate de fumat și reparații. 104 Studiul a constatat o scădere după 4 luni de la 8,7 la 6,0 ng/mg creatinine în rândul pacienților care iau ceai verde, o valoare similară cu cea la nefumători (7,36 ng/mg) conform Kanaya și colab. 105
Încercările de fază I
Două studii de fază I au evaluat utilizarea GTE la pacienții cu cancer pulmonar 15 , 16 (vezi Tabelele 3 și 4 ). Ambele studii privind dozele au fost efectuate la pacienți cu boală în stadiu avansat; studiul lui Laurie et al, 15 s-a limitat la cancerul pulmonar exclusiv (celule mici sau non-microcelulare), în timp ce studiul lui Pisters et al, 16a fost efectuată la pacienți cu diferite tipuri de cancer, inclusiv 21 de pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular și 3 cu mezoteliom. Ambele studii au folosit un GTE de compoziție similară, cu aproximativ 13% EGCG și 6,8% cofeină. Nu s-au observat răspunsuri tumorale obiective în niciunul dintre studii; cu toate acestea, 10 din 17 (58,8%) pacienți și, respectiv, 10 din 49 (20,4%) pacienți, au obținut stabilizarea bolii timp de până la 4 până la 6 luni. În ambele aceste studii, a fost găsită o doză maximă tolerată (MTD) similară pentru GTE: 3,0 g/m 2 pe zi într-un studiu 15 și fie 1,0 g/m 2 de 3 ori pe zi, fie 4,2 g/m 2 o dată pe zi în altele, 16 cu doza divizată (1,0 g/m 2 ) de 3 ori pe zi fiind mai bine tolerate. 16Această doză zilnică de GTE este aproximativ echivalentă cu 4,8 până la 6,7 g GTE de 3 ori pe zi sau 7 până la 8 căni (120 ml/cană) de ceai de 3 ori pe zi. 16
Tabelul 3. Metode de studii umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar
Tabelul 3. Metode de studii umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar
În studiul realizat de Laurie și colab., 15 efecte secundare ușoare (gradul 1 sau 2) au inclus oboseală, dispepsie, diaree, dureri de cap, anxietate și insomnie și au fost atribuite în parte conținutului de cofeină. Simptomele neurologice (anxietate, insomnie și dureri de cap) și oboseală au apărut la doza de intrare de 0,5 g/m2 , în timp ce simptomele digestive au apărut la 1,0 până la 2,0 g/ m2 . Efectele secundare de gradul 3 care au fost toxicități limitatoare de doză au fost diareea, greața și hipertensiunea arterială, care au apărut la 4,0 g/m2 pe zi; toate simptomele s-au ameliorat prin reducerea dozei. 15 În studiul lui Pisters et al, 16GTE a fost bine tolerat, cu efecte secundare ușoare, inclusiv greață, neliniște, durere, poliurie și polidipsie începând cu o doză de 1,0 g/m2 pe zi și aceasta a crescut dramatic la o doză de peste 3,0 g/ m2 . Toxicitățile limitatoare ale dozei au inclus tulburări gastrointestinale și stimularea sistemului nervos central (insomnie și agitație), atribuite conținutului de cofeină. Analiza farmacocinetică a sugerat că a existat o acumulare dependentă de doză a nivelurilor de cofeină, dar nu și a nivelurilor de EGCG. 16 Anchetatorii au concluzionat că, deși este puțin probabil ca GTE să aibă un efect citotoxic direct semnificativ, ar trebui studiat în continuare pentru potențialele proprietăți de îmbunătățire a chimioterapiei și citostatice. 15
Interacțiuni
Două studii care investighează impactul GTE decofeinizat timp de 2 până la 4 săptămâni la participanții sănătoși asupra enzimelor CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 și CYP2C9 nu au găsit niciun impact semnificativ clinic asupra funcției enzimatice. 99 , 100 , 106 Extractele utilizate au fost (1) catechine mixte de 800 mg/zi 99 , aproximativ cantitatea găsită în zece căni de ceai de 120 ml 15 , 106 sau în GTE brut la jumătate din MTD și (2) 800 mg EGCG. , 100 aproximativ cantitatea găsită în 20 de căni de ceai, 106aproape de MTD. (Deoarece extractele de compoziție diferită posedă activitate biologică diferită, aceste estimări sunt date pentru a oferi un sentiment mai concret al volumului implicat, mai degrabă decât pentru a sugera substituții în administrarea terapeutică.) Un studiu in vitro din 2009 a constatat că EGCG poate interacționa cu bortezomib, legându-se cu medicamentul împotriva cancerului și blocând efectul terapeutic al acestuia. Autorii au sfătuit că pacienții care urmează tratament pentru mielom multiplu și limfom cu celule de manta sau care iau în alt mod acest medicament să evite consumul de ceai verde sau orice produse care conțin GTE. 107 Investigații mai ample cu ceai verde și alte medicamente chimioterapeutice nu au fost efectuate la om.
Pacienții care urmează tratament cu radiații suferă adesea de toxicitate cutanată indusă de radiații. Pajonk et al 108 au studiat eficacitatea ceaiului verde aplicat pe regiunile pielii cu toxicitate de grad 2+. Compresele cu ceai verde aplicate pe regiunile pielii afectate de 3 ori pe zi timp de 10 minute au redus semnificativ durata reacției cutanate de la 26 de zile la 16,5 zile la participanții care au primit radiații pentru tumorile capului și gâtului și de la 22 de zile la 16 zile pentru cei care au primit chimioradioterapie pentru cancerele din regiunea pelviană.
Discuţie
Studiile de dozare au demonstrat siguranța și tolerabilitatea GTE la pacienții cu cancer pulmonar avansat la doze de la 3,0 până la 4,2 g/m2 / zi cu tolerabilitate îmbunătățită utilizând doze divizate. 15 , 16 În prezent, există o lipsă de dovezi care să susțină efectele citotoxice directe ale ceaiului verde ca terapie anticanceroasă la pacienții cu cancer pulmonar; cu toate acestea, dovezile existente sugerează că ceaiul verde/GTE poate fi mai util în schimb ca agent citostatic împreună cu tratamentul standard, unde poate prelungi perioada de stabilizare a bolii. 15 , 16 Dovezile preclinice sugerează că GTE poate potența efectele anticancer ale medicamentelor chimioterapice 44 , 46 , 84 .; cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare înainte ca ceaiul verde să poată fi recomandat în acest scop la oameni. 74 Deși nu există dovezi din studiile de fază III sau IV, ceaiul verde/GTE nu trebuie utilizat în asociere cu bortezomib în acest moment. 107 GTE pare să fie mai bine tolerat atunci când este administrat în doze divizate, iar efectele secundare comune includ tulburări gastro-intestinale și simptome de stimulare a sistemului nervos central, cum ar fi insomnia, anxietatea și durerea de cap. 15 , 16
Dovezile observaționale referitoare la efectele chimiopreventive ale ceaiului verde sunt contradictorii. Într-o revizuire sistematică recentă a datelor observaționale, Yuan 109 a raportat că din 12 studii incluse, 5 au găsit o „asociere inversă semnificativă statistic între consumul de ceai verde sau catechine alimentare și riscul de cancer pulmonar”, 1 studiu a raportat un risc semnificativ crescut asociat cu ceaiul verde mai mare. aport, 4 studii nu au arătat asocieri semnificative, iar 2 studii „au raportat un risc relativ apropiat de unul” (p. 895). O meta-analiză din 2009 a 22 de studii observaționale realizată de Tang și colab . 9a găsit o „asociere semnificativă limită între cel mai mare consum de ceai verde și riscul redus de cancer pulmonar (risc relativ [RR] = 0,78; interval de încredere [CI] 95% = 0,61-1,00).” În plus, Tang și colab . 9 au descoperit că consumul de 2 căni de ceai verde pe zi a fost asociat cu o scădere cu 18% a riscului de a dezvolta cancer pulmonar (RR = 0,82; 95% CI = 0,71-0,96). Un studiu observațional care examinează surogații de deteriorare a ADN-ului a constatat că consumul de ceai verde la fumători a redus frecvența schimbului de cromatide surori la cea găsită la persoanele nefumătoare, 110 .și constatări similare au fost raportate dintr-un RCT al fumătorilor actuali. Deși nu a existat un efect protector în ansamblu, printre acei indivizi cu genotipurile GSTM1 și GSTT1, consumul de ceai verde a redus semnificativ markerul urinar de deteriorare a ADN-ului, 8-OHdG urinar. 101– 103 Alte studii observaționale care au efectuat analize separate la indivizi fumători raportează constatări mixte, 1 studiu constatând efecte protectoare pentru cantități mai mari de consum de ceai verde la fumători 111 și 2 studii nu au constatat astfel de efecte. 112 , 113 Trebuie remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile observaționale au fost efectuate exclusiv în populațiile asiatice. Având potențialul de a avea efecte diferite la indivizi de genotipuri diferite, generalizarea la o populație mai eterogenă din America de Nord trebuie făcută cu prudență. Este necesară investigarea ulterioară a potențialului efect chimioprotector al ceaiului verde.
Alte cancere
Există o lipsă de dovezi clinice cu privire la utilizarea ceaiului verde în cancerul pulmonar. Cu toate acestea, deși dovezile privind efectele ceaiului verde în alte tipuri de cancer nu pot fi extrapolate direct la cancerul pulmonar, dovezile clinice care arată efecte benefice ale administrării de ceai verde/GTE asupra afecțiunilor premaligne susțin ipoteza că ceaiul verde poate fi, de asemenea, eficient pentru prevenirea cancerului pulmonar. S-a demonstrat că dozele între 600 și 3000 mg GTE pe zi (1) îmbunătățesc ratele de răspuns clinic la pacienții cu leucoplazie și leziuni premaligne orale, 114 , 115 (2) reduc incidența adenoamelor metacrone la pacienții care au suferit polipectomie pentru prevenirea cancer colorectal, 116 (3) beneficiază de displazie de col uterin, 117și (4) reduce incidența cancerului de prostată cu aproape 80% la pacienții cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt. 118 Sa demonstrat că ceaiul verde reduce numărul absolut de limfocite și limfadenopatia la pacienții cu leucemie limfocitară cronică. 119
Doza
În prezent, nu există dovezi suficiente din studiile clinice pe care să se bazeze recomandările de doză pentru tratamentul sau prevenirea cancerului pulmonar. MTD pare să varieze între 3,0 și 4,2 g/m2 pe zi, echivalent cu aproximativ 7 până la 8 căni (150 ml) de ceai de 3 ori pe zi. 15 , 16 Nu sunt disponibile date care să indice doza terapeutică pentru utilizare în cancerul pulmonar, dacă aceasta este găsită; cu toate acestea, este de remarcat faptul că acest MTD depășește intervalul de doze terapeutice utilizate de studiile în alte tipuri de cancer citate mai sus. Dovezile observaționale care susțin efectele anticancer ale ceaiului verde arată un nivel variabil de aport terapeutic, cu până la 10 căni pe zi sau echivalentul a 1500 ml într-un studiu 120 și aporturi de 3 căni pe zi într-un altul,113 ambele arătând beneficii. O analiză Cochrane recentă a citat „consumul de ceai verde de dorit” pentru prevenirea cancerului ca fiind de 3 până la 5 căni pe zi (până la 1200 ml/zi), oferind un minim de 250 mg de catechine pe zi și a concluzionat că ceaiul verde pare a fi „sigur la utilizare moderată, regulată și obișnuită.” 121 O meta-analiză recentă realizată de Tang și colab . 9 a găsit un efect chimioprotector semnificativ împotriva cancerului pulmonar la un aport de 2 căni pe zi (300 ml) sau mai mult (RR = 0,82; 95% CI = 0,71-0,96).
Efectele antioxidante bine stabilite ale ceaiului verde ridică potențiale puncte de îngrijorare atunci când este utilizat împreună cu chimioterapie. 122– 126 Poate fi adecvată programarea administrării în jurul chimioterapiei, așa cum este descris de Seely et al 127 , pentru a minimiza riscul de interacțiune între intervenții. Pe scurt, antioxidanții trebuie administrați după ce au trecut 5 timpi de înjumătățire prin eliminare ( t 1/2 ) ale chimioterapiei atunci când sunt administrați după chimioterapie și nu mai devreme de 5 ori mai devreme de t 1/2 din ceaiul verde/catechine înainte de chimioterapie. Acest lucru minimizează potențialul de interacțiuni farmacodinamice între cei 2 agenți, deoarece 5 × ( t 1/2) este considerat timpul necesar pentru ca o substanță să fie eliminată (>90%) din organism. Alternativ, dacă scopul terapiei este de a obține o interacțiune pozitivă între cei 2 agenți, ar fi important să le administrăm într-o fereastră de timp mai apropiată. Există unele dovezi preclinice care arată că ceaiul verde poate inversa rezistența la mai multe medicamente în modele de alte tipuri de cancer 128– 130 ; cu toate acestea, în acest moment, nu există dovezi clinice suficiente pentru a susține o strategie intenționată de combinație terapeutică cu chimioterapie.
Concluzie
Nu există dovezi clinice suficiente că ceaiul verde este eficient în chimioprevenția sau tratamentul cancerului pulmonar. GTE pare să fie sigur la doze de până la 3,0 g/m2 / zi la pacienţii cu cancer pulmonar avansat; totuși, trebuie acordată prudență la pacienții care primesc în mod activ chimioterapii, în special bortezomib, din cauza efectelor necunoscute asupra metabolismului și activității medicamentelor. Consumul regulat de ceai verde ca băutură poate exercita un efect protector modest împotriva cancerului pulmonar, dar sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a confirma acest lucru. Nivelul consumului de ceai verde necesar pentru a fi chimiopreventiv este estimat de unii ca echivalent cu 1500 ml de ceai pe zi, deși pe baza studiilor analizate aici, intervalul dozei terapeutice variază considerabil, începând de la 1 cană pe zi până la 10 sau mai mult pe zi. .
Declarație de conflicte de interese Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
Finanțare Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Acest proiect a fost susținut de un grant de sinteză a cunoștințelor de la Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (CIHR). Deborah Kennedy este susținută de o bursă de dezvoltare a carierei de la Fundația Sickkids. Nu au fost accesate surse suplimentare de finanțare.
Referințe
1.
Societatea Americană de Cancer. Informații de referință pentru cancer: care sunt statisticile cheie despre cancerul pulmonar? www.cancer.org . Accesat 6 martie 2012 . Google Academic
2.
Ross, PJ, Ashley, S, Norton, A. Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când sunt supuși chimioterapiei pentru cancerul pulmonar? Br J Cancer. 2004 ;90: 1905 – 1911 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
3.
Molassiotis, A, Panteli, V, Patiraki, E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer pulmonar din opt țări europene . Complement Ther Clin Pract. 2006 ;12: 34 – 39 . Google Academic | Crossref | Medline
4.
Micke, O, Buntzel, J, Kisters, K, Schafer, U, Micke, P, Mucke, R. Medicina complementară și alternativă la pacienții cu cancer pulmonar: un fenomen neglijat? Radiat fata Ther Oncol. 2010 ;42: 198 – 205 . Google Academic | Crossref | Medline
5.
Dou, QP. Mecanismele moleculare ale polifenolilor de ceai verde . Nutr Cancer. 2009 ;61: 827 – 835 . Google Academic | Crossref | Medline
6.
Shi, ST, Wang, ZY, Smith, TJ. Efectele ceaiului verde și ceaiului negru asupra bioactivării 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonei, metilării ADN-ului și tumorigenezei pulmonare la șoarecii A/J . Cancer Res. 1994 ;54: 4641 – 4647 . Google Academic | Medline
7.
Zhang, H, Spitz, MR, Tomlinson, GE, Schabath, MB, Minna, JD, Wu, X. Modificarea sensibilității la cancerul pulmonar prin extract de ceai verde măsurată prin testul cometei . Cancer Detect Prev. 2002 ;26: 411 – 418 . Google Academic | Crossref | Medline
8.
Liao, J, Yang, GY, Park, ES. Inhibarea carcinogenezei pulmonare și efectele asupra angiogenezei și apoptozei la șoarecii A/J prin administrarea orală de ceai verde . Nutr Cancer. 2004 ;48: 44 – 53 . Google Academic | Crossref | Medline
9.
Tang, N, Wu, Y, Zhou, B, Wang, B, Yu, R. Ceaiul verde, consumul de ceai negru și riscul de cancer pulmonar: o meta-analiză . Cancer de plamani. 2009 ;65: 274 – 283 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
10.
Clark, J, You, M. Chemoprevention of cancer pulmonar by ceai . Mol Nutr Food Res. 2006 ;50: 144 – 151 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
11.
Liang, W, Binns, CW, Jian, L, Lee, AH. Consumul de ceai verde reduce riscul de cancer pulmonar în rândul fumătorilor? Evid Based Complement Alternat Med. 2007 ;4: 17 – 22 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
12.
Schwartz, JL, Baker, V, Larios, E, Chung, FL. Efectele moleculare și celulare ale ceaiului verde asupra celulelor orale ale fumătorilor: un studiu pilot . Mol Nutr Food Res. 2005 ;49: 43 – 51 . Google Academic | Crossref | Medline
13.
Imai, K, Suga, K, Nakachi, K. Efectele de prevenire a cancerului ale consumului de ceai verde în rândul populației japoneze . Prev Med. 1997 ;26: 769 – 775 . Google Academic | Crossref | Medline
14.
Khokhar, S, Magnusdottir, SG. Conținutul total de fenol, catechină și cofeină din ceaiurile consumate în mod obișnuit în Regatul Unit . J Agric Food Chim. 2002 ;50: 565 – 570 . Google Academic | Crossref | Medline
15.
Laurie, SA, Miller, VA, Grant, SC, Kris, MG, Ng, KK. Studiul de fază I al extractului de ceai verde la pacienții cu cancer pulmonar avansat . Cancer Chemother Pharmacol. 2005 ;55: 33 – 38 . Google Academic | Crossref | Medline
16.
Pisters, KM, Newman, RA, Coldman, B. Studiul de fază I a extractului oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide . J Clin Oncol. 2001 ;19: 1830 – 1838 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
17.
Lu, G, Liao, J, Yang, G, Reuhl, KR, Hao, X, Yang, CS. Inhibarea progresiei adenomului la adenocarcinom într-un model de tumorigeneză pulmonară indusă de 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă la șoareci A/J de către polifenoli de ceai și cafeină . Cancer Res. 2006 ;66: 11494 – 11501 . Google Academic | Crossref | Medline
18.
Altman, DG, Schulz, KF, Moher, D. Declarația CONSORT revizuită pentru raportarea studiilor randomizate: explicație și elaborare . Ann Intern Med. 2001 ;134: 663 – 694 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
19.
Gagnier, JJ, Boon, H, Rochon, P, Moher, D, Barnes, J, Bombardier, C. Recomandări pentru raportarea studiilor randomizate controlate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare . J Clin Epidemiol. 2006 ;59: 1134 – 1149 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
20.
Becker-Witt, C, Weisshuhn, TE, Ludtke, R, Willich, SN. Evaluarea calității cercetării fizice în homeopatie . J Complement Altern Med. 2003 ;9: 113 – 132 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
21.
Jadad, AR, Moore, RA, Carroll, D. Evaluarea calității rapoartelor din studiile clinice randomizate: este necesară orbirea? Control Clin Trials. 1996 ;17: 1 – 12 . Google Academic | Crossref | Medline
22.
Badari Nath, AV, Madhusudhana Chetty, C. Studiu chemopreventiv in vivo al tabletei herbominerale proiectate în modelul animal de cancer pulmonar indus de fumul de tutun . Int J PharmTech Res. 2011 ;3(1): 13 – 17 . Google Academic
23.
Amin, AR, Wang, D, Zhang, H. Activitate antitumorală îmbunătățită prin combinarea compușilor naturali (-)-epigallocatechin-3-galat și luteolină: rolul potențial al p53 . J Biol Chem. 2010 ;285: 34557 – 34565 . Google Academic | Crossref | Medline
24.
Li, GX, Chen, YK, Hou, Z. Activități pro-oxidative și relația doză-răspuns a (-)-epigallocatechin-3-galat în inhibarea creșterii celulelor canceroase pulmonare: un studiu comparativ in vivo și in vitro . Carcinogeneza. 2010 ;31: 902 – 910 . Google Academic | Crossref | Medline
25.
Roy, P, Nigam, N, Singh, M. Polifenolii de ceai inhibă expresia ciclooxigenazei-2 și blochează activarea factorului nuclear kappa B și Akt în tumorile pulmonare induse de dietilnitrozamină la șoarecii elvețieni . Investește noi medicamente. 2010 ;28: 466 – 471 . Google Academic | Crossref | Medline
26.
Shimizu, K, Kinouchi Shimizu, N, Hakamata, W, Unno, K, Asai, T, Oku, N. Efectul preventiv al catechinelor de ceai verde asupra metastazei tumorale experimentale la șoarecii accelerați de senescență . Biol Pharm Bull. 2010 ;33: 117 – 121 . Google Academic | Crossref | Medline
27.
Zhang, Q, Fu, H, Pan, J. Efectul polifenonului alimentar E și EGCG asupra tumorigenezei pulmonare la șoareci A/J . Farm Res. 2010 ;27: 1066 – 1071 . Google Academic | Crossref | Medline
28.
Chan, KH, Ho, SP, Yeung, SC. Ceaiul verde chinezesc ameliorează leziunile pulmonare la șobolanii expuși la fumul de țigară . Respir Med. 2009 ;103: 1746 – 1754 . Google Academic | Crossref | Medline
29.
Gu, Q, Hu, C, Chen, Q, Xia, Y, Feng, J, Yang, H. Dezvoltarea unui model de șobolan prin injectare intra-pulmonară cu 3,4-benzopiren și evaluarea efectului băutării de ceai verde asupra p53 și expresia bcl-2 în carcinomul pulmonar . Cancer Detect Prev. 2009 ;32: 444 – 451 . Google Academic | Crossref | Medline
30.
Manna, S, Mukherjee, S, Roy, A, Das, S, Panda, CK. Polifenolii din ceai pot restricționa carcinogeneza pulmonară indusă de benzo[a]piren prin modificarea expresiei genelor asociate cu p53 și H-ras, c-myc și ciclina D1 . J Nutr Biochem. 2009 ;20: 337 – 349 . Google Academic | Crossref | Medline
31.
Milligan, SA, Burke, P, Coleman, DT. Polifenolul de ceai verde EGCG potențează activitatea antiproliferativă a c-Met și a inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic în celulele canceroase pulmonare fără celule mici . Clin Cancer Res. 2009 ;15: 4885 – 4894 . Google Academic | Crossref | Medline
32.
Roomi, MW, Roomi, NW, Kalinovsky, T, Rath, M, Niedzwiecki, A. Efectul chimiopreventiv al unui nou amestec de nutrienți asupra tumorigenezei pulmonare indusă de uretan la șoarecii masculi A/J . Tumori. 2009 ;95: 508 – 513 . Google Academic | Jurnalele SAGE
33.
Anderson, MW, Goodin, C, Zhang, Y. Efectul extractului de ceai verde dietetic și al difluormetilornitinei în aerosol în timpul progresiei tumorii pulmonare la șoarecii tulpinii A/J . Carcinogeneza. 2008 ;29: 1594 – 1600 . Google Academic | Crossref | Medline
34.
Lu, G, Xiao, H, You, H. Inhibarea sinergică a tumorigenezei pulmonare printr-o combinație de polifenoli din ceaiul verde și atorvastatină . Clin Cancer Res. 2008 ;14: 4981 – 4988 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
35.
Lu, Y, Yao, R, Yan, Y. O semnătură a expresiei genei care poate prezice expunerea la ceai verde și eficacitatea chimiopreventivă a cancerului pulmonar la șoareci . Cancer Res. 2006 ;66: 1956 – 1963 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
36.
Roomi, MW, Roomi, N, Ivanov, V, Kalinovsky, T, Niedzwiecki, A, Rath, M. Inhibarea metastazei pulmonare a celulelor melanom b16fo la șoarecii C57BL/6 printr-un amestec nutritiv format din acid ascorbic, lizină, prolină, arginină și extract de ceai verde . Exp Lung Res. 2006 ;32: 517 – 530 . Google Academic | Crossref | Medline
37.
Manna, S, Banerjee, S, Saha, P, Roy, A, Das, S, Panda, CK. Alterări diferențiale ale modelului metabolic al UsnRNA-urilor spliceosomale în timpul leziunilor pulmonare pre-maligne induse de benzo(a)piren: modularea de către polifenoli de ceai . Mol Cell Biochim. 2006 ;289: 149 – 157 . Google Academic | Crossref | Medline
38.
Waheed Roomi, M, Ivanov, V, Kalinovsky, T, Niedzwiecki, A, Rath, M. Efectul antitumoral in vivo și in vitro al unui amestec unic de nutrienți asupra liniei celulare de cancer pulmonar A-549 . Exp Lung Res. 2006 ;32: 441 – 453 . Google Academic | Crossref | Medline
39.
Yan, Y, Wang, Y, Tan, Q. Eficacitatea polifenonului E, ginsengului roșu și rapamicinei asupra tumorigenezei pulmonare induse de benzo(a)piren la șoarecii A/J . Neoplazie. 2006 ;8: 52 – 58 . Google Academic | Crossref | Medline
40.
Banerjee, S, Manna, S, Saha, P, Panda, CK, Das, S. Polifenolii de ceai negru suprimă proliferarea celulară și induc apoptoza în timpul carcinogenezei pulmonare induse de benzo(a)piren . Eur J Cancer Prev. 2005 ;14: 215 – 221 . Google Academic | Crossref | Medline
41.
Saha, P, Banerjee, S, Ganguly, C, Manna, S, Panda, CK, Das, S. Extractul de ceai negru poate modula expresia proteică a genelor H-ras, c-Myc, p53 și Bcl-2 în timpul hiperplaziei pulmonare , displazie și carcinom in situ . J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2005 ;24: 211 – 224 . Google Academic | Crossref | Medline
42.
Schuller, HM, Porter, B, Riechert, A, Walker, K, Schmoyer, R. Carcinogeneza pulmonară neuroendocrină la hamsteri este inhibată de ceaiul verde sau teofilină, în timp ce dezvoltarea adenocarcinoamelor este promovată: implicații pentru chimioprevenția la fumători . Cancer de plamani. 2004 ;45: 11 – 18 . Google Academic | Crossref | Medline
43.
Hirose, M, Hoshiya, T, Mizoguchi, Y, Nakamura, A, Akagi, K, Shirai, T. Catechinele din ceaiul verde îmbunătățesc dezvoltarea tumorii la nivelul colonului fără efecte în plămâni sau tiroide după pretratamentul cu 1,2-dimetilhidrazină sau 2 ,2’-dihidroxi-di-n-propilnitrozamină la șobolani masculi F344 . Cancer Lett. 2001 ;168: 23 – 29 . Google Academic | Crossref | Medline
44.
Liu, JD, Chen, SH, Lin, CL, Tsai, SH, Liang, YC. Inhibarea creșterii melanomului și a metastazelor prin combinație cu (-)-epigallocatechin-3-galat și dacarbazină la șoareci . J Cell Biochim. 2001 ;83: 631 – 642 . Google Academic | Crossref | Medline
45.
Zhang, Z, Liu, Q, Lantry, LE. O mutație de linie germinală a p53 accelerează tumorigeneza pulmonară: eficacitatea independentă de p53 a agenților chimiopreventivi ceaiul verde sau dexametazonă/mio-inozitol și agenții chimioterapeutici taxol sau adriamicină . Cancer Res. 2000 ;60: 901 – 907 . Google Academic | Medline
46.
Mimoto, J, Kiura, K, Matsuo, K. Galatul de (-)-epigallocatechin poate preveni tumorigeneza pulmonară indusă de cisplatină la șoarecii A/J . Carcinogeneza. 2000 ;21: 915 – 919 . Google Academic | Crossref | Medline
47.
Gunning, WT, Kramer, PM, Lubet, RA, Steele, VE, Pereira, MA. Chimioprevenirea tumorilor pulmonare induse de vinil carbamat la șoarecii de tulpina A. Exp Lung Res. 2000 ;26: 757 – 772 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
48.
Witschi, H. Chimioprevenirea cu succes și nu atât de reușită a tumorilor pulmonare induse de fumul de tutun . Exp Lung Res. 2000 ;26: 743 – 755 . Google Academic | Crossref | Medline
49.
Schut, HA, Yao, R. Ceaiul ca un potențial agent chimiopreventiv în carcinogeneza PhIP: efectele ceaiului verde și ceaiului negru asupra formării aductului PhIP-ADN la femelele de șobolan F-344 . Nutr Cancer. 2000 ;36: 52 – 58 . Google Academic | Crossref | Medline
50.
Menon, LG, Kuttan, R, Kuttan, G. Activitatea anti-metastatică a curcuminei și catechinei . Cancer Lett. 1999 ;141: 159 – 165 . Google Academic | Crossref | Medline
51.
Landau, JM, Wang, ZY, Yang, GY, Ding, W, Yang, CS. Inhibarea formării spontane a tumorilor pulmonare și a rabdomiosarcoamelor la șoarecii A/J de către ceaiul negru și verde . Carcinogeneza. 1998 ;19: 501 – 507 . Google Academic | Crossref | Medline
52.
Witschi, H, Espiritu, I, Yu, M, Willits, NH. Efectele izotiocianatului de fenetil, N -acetilcisteinei și ceaiului verde asupra tumorilor pulmonare induse de fumul de tutun la șoarecii din tulpina A/J . Carcinogeneza. 1998 ;19: 1789 – 1794 . Google Academic | Crossref | Medline
53.
Cao, J, Xu, Y, Chen, J, Klaunig, JE. Efectele chimiopreventive ale ceaiului verde și negru asupra carcinogenezei pulmonare și hepatice . Fundam Appl Toxicol. 1996 ;29: 244 – 250 . Google Academic | Crossref | Medline
54.
Luo, SQ, Liu, XZ, Wang, CJ. Efectul inhibitor al extractului de ceai verde asupra carcinogenezei induse de azbest plus benzo(a)piren la șobolan . Biomed Environ Sci. 1995 ;8: 54 – 58 . Google Academic | Medline
55.
Menon, LG, Kuttan, R, Kuttan, G. Inhibarea metastazelor pulmonare la șoareci induse de celulele melanomului B16F10 de către compuși polifenolici . Cancer Lett. 1995 ;95: 221 – 225 . Google Academic | Crossref | Medline
56.
Sazuka, M, Murakami, S, Isemura, M, Satoh, K, Nukiwa, T. Efectele inhibitoare ale infuziei de ceai verde asupra invaziei in vitro și metastazei in vivo ale celulelor de carcinom pulmonar de șoarece . Cancer Lett. 1995 ;98: 27 – 31 . Google Academic | Crossref | Medline
57.
Katiyar, SK, Agarwal, R, Mukhtar, H. Efectele protectoare ale polifenolilor de ceai verde administrate prin intubare orală împotriva stomacului chimic indus de carcinogen și a neoplaziei pulmonare la șoareci A/J . Cancer Lett. 1993 ;73: 167 – 172 . Google Academic | Crossref | Medline
58.
Wang, ZY, Agarwal, R, Khan, WA, Mukhtar, H. Protecție împotriva benzo[a]pirenului și N-nitrosodietilamină-induse de tumorigeneză pulmonară și prestomac la șoareci A/J prin extracte de apă de ceai verde și lemn dulce . Carcinogeneza. 1992 ;13: 1491 – 1494 . Google Academic | Crossref | Medline
59.
Wang, ZY, Hong, JY, Huang, MT, Reuhl, KR, Conney, AH, Yang, CS. Inhibarea tumorigenezei induse de N -nitrozodietilamină- și 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă la șoarecii A/J de către ceaiul verde și ceaiul negru . Cancer Res. 1992 ;52: 1943 – 1947 . Google Academic | Medline
60.
Xu, Y, Ho, CT, Amin, SG, Han, C, Chung, FL. Inhibarea tumorigenezei pulmonare induse de nitrozamină specifică tutunului la șoarecii A/J de către ceaiul verde și polifenolul său principal ca antioxidanți . Cancer Res. 1992 ;52: 3875 – 3879 . Google Academic | Medline | ESTE I
61.
Taniguchi, S, Fujiki, H, Kobayashi, H. Efectul (-)- epigalocatechin galat, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazei pulmonare cu linii celulare de melanom B16 de șoarece . Cancer Lett. 1992 ;65: 51 – 54 . Google Academic | Crossref | Medline
62.
Conney, AH, Wang, ZY, Huang, MT, Ho, CT, Yang, CS. Efectul inhibitor al ceaiului verde asupra tumorigenezei prin substanțe chimice și lumina ultravioletă . Prev Med. 1992 ;21: 361 – 369 . Google Academic | Crossref | Medline
63.
Khan, SG, Katiyar, SK, Agarwal, R, Mukhtar, H. Îmbunătățirea enzimelor antioxidante și de fază II prin hrănirea orală cu polifenoli de ceai verde în apă de băut la șoarecii fără păr SKH-1: posibil rol în chimioprevenția cancerului . Cancer Res. 1992 ;52: 4050 – 4052 . Google Academic | Medline
64.
Li, W, Wu, JX, Tu, YY. Efectele sinergice ale polifenolilor din ceai și acidului ascorbic asupra celulelor SPC-A-1 ale adenocarcinomului pulmonar uman . J Zhejiang Univ Sci B. 2010 ;11: 458 – 464 . Google Academic | Crossref | Medline
65.
Saha, A, Kuzuhara, T, Echigo, N, Suganuma, M, Fujiki, H. Noul rol al (-)-epicatechinei în îmbunătățirea inducerii inhibării creșterii și a apoptozei în celulele canceroase pulmonare umane de către curcumină . Cancer Prev Res (Phila). 2010 ;3: 953 – 962 . Google Academic | Crossref | Medline
66.
Shim, JH, Su, ZY, Chae, JI. Galatul de epigalocatechină suprimă creșterea celulelor canceroase pulmonare prin proteina care leagă domeniul SH3 care activează Ras-GTPaza 1 . Cancer Prev Res (Phila). 2010 ;3: 670 – 679 . Google Academic | Crossref | Medline
67.
Tan, XL, Shi, M, Tang, H, Han, W, Spivack, SD. Fitochimicele dietetice candidate modulează expresia enzimelor de fază II GSTP1 și NQO1 în celulele pulmonare umane . J Nutr. 2010 ;140: 1404 – 1410 . Google Academic | Crossref | Medline
68.
Gao, Z, Xu, Z, Hung, MS. Promotorul demetilării WIF-1 de către epigalocatechin-3-galat în celulele canceroase pulmonare . Anticancer Res. 2009 ;29: 2025 – 2030 . Google Academic | Medline | ESTE I
69.
Lu, QY, Yang, Y, Jin, YS. Efectele extractului de ceai verde asupra celulelor cancerului pulmonar A549: identificarea proteomică a proteinelor asociate cu migrarea celulelor . Proteomica. 2009 ;9: 757 – 767 . Google Academic | Crossref | Medline
70.
Tomankova, K, Kolarova, H, Bajgar, R, Jirova, D, Kejlova, K, Mosinger, J. Studiul efectului fotodinamic asupra liniei celulare A549 prin microscopie cu forță atomică și influența extractului de ceai verde asupra producției de reactiv specii de oxigen . Ann NY Acad Sci. 2009 ;1171: 549 – 558 . Google Academic | Crossref | Medline
71.
Yamauchi, R, Sasaki, K, Yoshida, K. Identificarea epigallocatechin-3-galat în polifenoli de ceai verde ca un inductor puternic al apoptozei dependente de p53 în linia celulară de cancer pulmonar uman A549 . Toxicol in vitro. 2009 ;23: 834 – 839 . Google Academic | Crossref | Medline
72.
Hazgui, S, Bonnomet, A, Nawrocki-Raby, B. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibă comportamentul migrator al celulelor epiteliale bronșice tumorale . Respir Res. 2008 ;9: 33 . Google Academic | Crossref | Medline
73.
Lambert, JD, Sang, S, Yang, CS. N -acetilcisteina îmbunătățește efectul inhibitor al cancerului pulmonar al epigalocatechin-3-galat și formează un nou aduct . Free Radic Biol Med. 2008 ; 44: 1069 – 1074 . Google Academic | Crossref | Medline
74.
Sadava, D, Whitlock, E, Kane, SE. Polifenolul de ceai verde, epigalocatechin-3-galatul inhibă telomeraza și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente . Biochem Biophys Res Commun. 2007 ;360: 233 – 237 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
75.
Kuzuhara, T, Tanabe, A, Sei, Y, Yamaguchi, K, Suganuma, M, Fujiki, H. Efectele sinergice ale tratamentelor multiple și legăturile directe atât ADN-ului, cât și ARN-ului asupra catechinelor de ceai verde . Mol Carcinog. 2007 ;46: 640 – 645 . Google Academic | Crossref | Medline
Suganuma, M, Kurusu, M, Suzuki, K, Tasaki, E, Fujiki, H. Polifenolul de ceai verde stimulează efectele de prevenire a cancerului ale celecoxibului în celulele canceroase pulmonare umane prin reglarea genei GADD153 . Int J Cancer. 2006 ;119: 33 – 40 . Google Academic | Crossref | Medline
78.
Kweon, MH, Adhami, VM, Lee, JS, Mukhtar, H. Supraexprimarea constitutivă a hemoxigenazei-1 dependente de Nrf2 în celulele A549 contribuie la rezistența la apoptoză indusă de epigalocatechin 3-galat . J Biol Chem. 2006 ;281: 33761 – 33772 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
79.
Ganguly, C, Saha, P, Panda, CK, Das, S. Inhibarea creșterii, inducerea apoptozei și alterarea expresiei genelor de către polifenoli de ceai în linia celulară de cancer pulmonar uman foarte metastatic NCI-H460 . Asian Pac J Cancer Prev. 2005 ;6: 326 – 331 . Google Academic | Medline
80.
Kuo, PL, Hsu, YL, Lin, TC, Lin, CC. Activitatea antiproliferativă a prodelfinidinei B-2 3′-O-galat din frunza de ceai verde este prin oprirea ciclului celular și calea apoptotică mediată de Fas în celulele A549 . Food Chem Toxicol. 2005 ;43: 315 – 323 . Google Academic | Crossref | Medline
81.
Yang, J, Wei, D, Liu, J. Reprimările expresiei MMP-9 și ale localizării NF-kappa B sunt implicate în inhibarea invaziei celulelor 95-D a carcinomului pulmonar de către (-)-epigalocatechin-3-galat . Biomed Pharmacother. 2005 ;59: 98 – 103 . Google Academic | Crossref | Medline
82.
Shigeoka, Y, Igishi, T, Matsumoto, S. Sulfura de Sulindac și esterul fenetilic al acidului cafeic suprimă motilitatea celulelor de adenocarcinom pulmonar promovate prin transformarea factorului de creștere-beta prin inhibarea Akt . J Cancer Res Clin Oncol. 2004 ;130: 146 – 152 . Google Academic | Crossref | Medline
83.
Vittal, R, Selvanayagam, ZE, Sun, Y. Modificări ale expresiei genelor induse de polifenol (-)-epigallocatechin-3-galat de ceai verde în celulele 21BES epiteliale bronșice umane analizate prin microarray ADN . Mol Cancer Ther. 2004 ; 3: 1091 – 1099 . Google Academic | Medline
84.
Tichelaar, JW, Zhang, Y, LeRiche, JC, Lam, S, Anderson, MW. Activarea axei de semnalizare Akt/factor nuclear-kappaB în dezvoltarea neoplaziei pulmonare . Cufăr. 2004 ;125( 5, suppl ): 153S . Google Academic | Crossref | Medline
85.
Seeram, NP, Zhang, Y, Nair, MG. Inhibarea proliferării celulelor canceroase umane și a enzimelor ciclooxigenazei de către antocianidine și catechine . Nutr Cancer. 2003 ;46: 101 – 106 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
86.
Fujimoto, N, Sueoka, N, Sueoka, E. Prevenirea cancerului pulmonar cu galat de (-)-epigalocatechină utilizând monitorizarea prin ribonucleoproteina nucleară eterogenă B1 . Int J Oncol. 2002 ;20: 1233 – 1239 . Google Academic | Medline
87.
Okabe, S, Fujimoto, N, Sueoka, N, Suganuma, M, Fujiki, H. Modularea expresiei genelor prin (-)-epigalocatechin galat în celule PC-9 utilizând o matrice de expresie cADN . Biol Pharm Bull. 2001 ;24: 883 – 886 . Google Academic | Crossref | Medline
88.
Steele, VE, Kelloff, GJ, Balentine, D. Mecanisme comparative de chimioprevenție ale ceaiului verde, ceaiului negru și extractelor de polifenoli selectate măsurate prin teste biologice in vitro . Carcinogeneza. 2000 ;21: 63 – 67 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
89.
Weitberg, AB, Corvese, D. Efectul epigallocatechin galleat și sarcophytol A asupra ruperii catenei de ADN indusă de nitrozamine specifice tutunului și fagocite umane stimulate . J Exp Clin Cancer Res. 1999 ;18: 433 – 437 . Google Academic | Medline
90.
Suganuma, M, Okabe, S, Sueoka, N. Ceaiul verde și chimioprevenirea cancerului . Mutat Res. 1999 ;428: 339 – 344 . Google Academic | Crossref | Medline
91.
Yang, GY, Liao, J, Kim, K, Yurkow, EJ, Yang, CS. Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei în liniile de celule canceroase umane de către polifenoli de ceai . Carcinogeneza. 1998 ;19: 611 – 616 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
92.
Okabe, S, Suganuma, M, Hayashi, M, Sueoka, E, Komori, A, Fujiki, H. Mecanisme de inhibare a creșterii liniei celulare de cancer pulmonar uman, PC-9, prin polifenoli de ceai . Jpn J Cancer Res. 1997 ;88: 639 – 643 . Google Academic | Crossref | Medline
93.
Leanderson, P, Faresjo, AO, Tagesson, C. Polifenolii din ceaiul verde inhibă ruperea catenei de ADN indusă de oxidanți în celulele pulmonare cultivate . Free Radic Biol Med. 1997 ;23: 235 – 242 . Google Academic | Crossref | Medline
94.
Sazuka, M, Imazawa, H, Shoji, Y, Mita, T, Hara, Y, Isemura, M. Inhibarea colagenazelor din celulele de carcinom pulmonar de șoarece de către catechinele de ceai verde și teaflavinele de ceai negru . Biosci Biotechnol Biochim. 1997 ;61: 1504 – 1506 . Google Academic | Crossref | Medline
95.
Valcic, S, Timmermann, BN, Alberts, DS. Efectul inhibitor al șase catechine de ceai verde și a cofeinei asupra creșterii a patru linii de celule tumorale umane selectate . Medicamente anticanceroase. 1996 ;7: 461 – 468 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
96.
Ogata, K, Mukae, N, Suzuki, Y. Efectele catechinelor asupra adeziunii celulelor tumorale de șoarece la fibronectină . Planta Med. 1995 ;61: 472 – 474 . Google Academic | Crossref | Medline
97.
Isemura, M, Suzuki, Y, Satoh, K, Narumi, K, Motomiya, M. Efectele catechinelor asupra aderenței celulelor de carcinom pulmonar la șoarece la celulele endoteliale . Cell Biol Int. 1993 ;17: 559 – 564 . Google Academic | Crossref | Medline
98.
Yu, R, Jiao, JJ, Duh, JL, Gudehithlu, K, Tan, TH, Kong, AN. Activarea proteine kinazelor activate de mitogen de către polifenolii din ceaiul verde: potențiale căi de semnalizare în reglarea expresiei genei enzimei de fază II mediată de elementele sensibile la antioxidant . Carcinogeneza. 1997 ;18: 451 – 456 . Google Academic | Crossref | Medline
99.
Chow, HH, Hakim, IA, Vining, DR. Efectele administrării repetate de catechine de ceai verde asupra activității citocromului uman P450 . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006 ; 15: 2473 – 2476 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
100.
Donovan, JL, Chavin, KD, Devane, CL. Extractul de ceai verde ( Camellia sinensis ) nu alterează activitatea citocromului p450 3A4 sau 2D6 la voluntari sănătoși . Drug Metab Dispos. 2004 ;32: 906 – 908 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
101.
Hakim, IA, Chow, HH, Harris, RB. Consumul de ceai verde este asociat cu scăderea daunelor ADN în rândul fumătorilor GSTM1 pozitiv, indiferent de genotipul lor hOGG1 . J Nutr. 2008 ;138: 1567S – 1571S . Google Academic | Crossref | Medline
102.
Hakim, IA, Harris, RB, Brown, S. Efectul consumului crescut de ceai asupra daunelor oxidative ale ADN-ului în rândul fumătorilor: un studiu controlat randomizat . J Nutr. 2003 ;133: 3303S – 3309S . Google Academic | Crossref | Medline
103.
Hakim, IA, Harris, RB, Chow, HH, Dean, M, Brown, S, Ali, IU. Efectul unei intervenții de 4 luni cu ceai asupra leziunilor oxidative ale ADN-ului în rândul fumătorilor înrăiți: rolul genotipurilor glutation S-transferazei . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2004 ;13: 242 – 249 . Google Academic | Crossref | Medline
104.
Yano, T, Shoji, F, Baba, H. Semnificația nivelului urinar de 8-OHdG ca marker de stres oxidativ la pacienții cu cancer pulmonar . Cancer de plamani. 2009 ;63: 111 – 114 . Google Academic | Crossref | Medline
105.
Kanaya, S, Ikeya, M, Yamamoto, K. Comparația unui biomarker de stres oxidativ „urinar8-hidroxi-2’-deoxiguanozină”, între fumători și nefumători . Biofactori. 2004 ;22: 255 – 258 . Google Academic | Crossref | Medline
106.
Suga, K, Imai, K, Sueoka, N, Nakachi, K. Studiu clinic de fază I cu tablete de ceai verde într-o populație sănătoasă japoneză . Cancer Prev Int. 1998 ;10: 79 – 88 . Google Academic | Crossref
107.
Golden, EB, Lam, PY, Kardosh, A. Polifenolii din ceaiul verde blochează efectele anticancer ale bortezomibului și ale altor inhibitori de proteazom pe bază de acid boronic . Sânge. 2009 ; 113: 5927 – 5937 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
108.
Pajonk, F, Riedisser, A, Henke, M, McBride, WH, Fiebich, B. Efectele extractelor de ceai asupra semnalizării proinflamatorii . BMC Med. 2006 ;4: 28 . Google Academic | Crossref | Medline
109.
Yuan, JM. Ceaiul verde și prevenirea cancerelor esofagiene și pulmonare . Mol Nutr Food Res. 2011 ;55: 886 – 904 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
110.
Shim, JS, Kang, MH, Kim, YH, Roh, JK, Roberts, C, Lee, IP. Efectul chimiopreventiv al ceaiului verde ( Camellia sinensis ) printre fumătorii de țigări . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 1995 ;4: 387 – 391 . Google Academic | Medline
111.
Cui, Y, Morgenstern, H, Groenlanda, S. Aportul alimentar de flavonoide și cancerul pulmonar: un studiu de caz-control bazat pe populație . Cancer. 2008 ;112: 2241 – 2248 . Google Academic | Crossref | Medline
112.
Kubik, A, Zatloukal, P, Tomasek, L. Un studiu caz-control al stilului de viață și asocierilor cancerului pulmonar după tipuri histologice . Neoplasm. 2008 ;55: 192 – 199 . Google Academic | Medline
113.
Zhong, L, Goldberg, MS, Gao, YT, Hanley, JA, Parent, ME, Jin, F. Un studiu de caz-control bazat pe populație al cancerului pulmonar și al consumului de ceai verde în rândul femeilor care trăiesc în Shanghai, China . Epidemiologie. 2001 ;12: 695 – 700 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
114.
Tsao, AS, Liu, D, Martin, J. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, al extractului de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat . Cancer Prev Res (Phila). 2009 ;2: 931 – 941 . Google Academic | Crossref | Medline
115.
Li, N, Sun, Z, Han, C, Chen, J. Efectele chimiopreventive ale ceaiului asupra leziunilor precanceroase ale mucoasei orale umane . Proc Soc Exp Biol Med. 1999 ;220: 218 – 224 . Google Academic | Jurnalele SAGE | ESTE I
116.
Shimizu, M, Fukutomi, Y, Ninomiya, M. Extracte de ceai verde pentru prevenirea adenoamelor colorectale metacrone: un studiu pilot . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008 ;17: 3020 – 3025 . Google Academic | Crossref | Medline
117.
Ahn, WS, Yoo, J, Huh, SW. Efectele protectoare ale extractelor de ceai verde (polifenon E și EGCG) asupra leziunilor cervicale umane . Eur J Cancer Prev. 2003 ;12: 383 – 390 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
118.
Brausi, M, Rizzi, F, Bettuzzi, S. Chimioprevenirea cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: doi ani mai târziu. O actualizare ulterioară . Eur Urol. 2008 ;54: 472 – 473 . Google Academic | Crossref | Medline
119.
Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, CS. Studiu de fază I a Polyphenon E oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică în stadiul 0 până la II . J Clin Oncol. 2009 ;27: 3808 – 3814 . Google Academic | Crossref | Medline
120.
Ohno, Y, Wakai, K, Genka, K. Consumul de ceai și riscul de cancer pulmonar: un studiu caz-control în Okinawa, Japonia . Jpn J Cancer Res. 1995 ;86: 1027 – 1034 . Google Academic | Crossref | Medline
121.
Boehm, K, Borrelli, F, Ernst, E. Ceai verde ( Camellia sinensis ) pentru prevenirea cancerului . Cochrane Database Syst Rev. 2009 ;(3): CD005004 . Google Academic | Medline
122.
Sinha, D, Roy, S, Roy, M. Potențialul antioxidant al ceaiului reduce stresul oxidativ indus de arsenit la șoarecii albinoși elvețieni . Food Chem Toxicol. 2010 ;48: 1032 – 1039 . Google Academic | Crossref | Medline
123.
Kobayashi, H, Tanaka, Y, Asagiri, K. Efectul antioxidant al catechinei de ceai verde ameliorează leziunile hepatice experimentale . Fitomedicina. 2010 ;17: 197 – 202 . Google Academic | Crossref | Medline
124.
Kumar, N, Kant, R, Maurya, PK. Efectul dependent de concentrație al (-) epicatechinei la pacienții hipertensivi . Phytother Res. 2010 ;24: 1433 – 1436 . Google Academic | Crossref | Medline
125.
Frei, B, Higdon, JV. Activitatea antioxidantă a polifenolilor de ceai in vivo: dovezi din studiile pe animale . J Nutr. 2003 ;133: 3275S – 3284S . Google Academic | Crossref | Medline
126.
Benzie, IF, Szeto, YT, Strain, JJ, Tomlinson, B. Consumul de ceai verde determină creșterea rapidă a puterii antioxidante plasmatice la om . Nutr Cancer. 1999 ;34: 83 – 87 . Google Academic | Crossref | Medline
127.
Seely, D, Mills, EJ, Wu, P, Verma, S, Guyatt, GH. Efectele consumului de ceai verde asupra incidenței cancerului de sân și a recurenței cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Integr Cancer Ther. 2005 ;4: 144 – 155 . Google Academic | Jurnalele SAGE
128.
Mei, Y, Qian, F, Wei, D, Liu, J. Inversarea rezistenței la multidrog a cancerului prin polifenoli din ceaiul verde . J Pharm Pharmacol. 2004 ;56: 1307 – 1314 . Google Academic | Crossref | Medline
129.
Jodoin, J, Demeule, M, Beliveau, R. Inhibarea activității glicoproteinei P multidrog de către polifenolii din ceaiul verde . Biochim Biophys Acta. 2002 ;1542(1-3): 149 – 159 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
130.
Sadzuka, Y, Sugiyama, T, Sonobe, T. Eficacitatea componentelor ceaiului asupra activității antitumorale induse de doxorubicină și inversarea rezistenței la mai multe medicamente . Toxicol Lett. 2000 ;114: 155 – 162 . Google Academic | Crossref | Medline
Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă.
Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin.
Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.
Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății.
În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Beneficii modificate pectinei citrice
MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult.
Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv:
Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?
Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.
Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.
Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.
ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE
Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism.
În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.
Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate.
Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare.
Efectele secundare ale pectinei citrice modificate
Există efecte secundare de la administrarea MCP?
Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.
Pectină de citrice modificată pentru cancer
În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului.
Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3.
Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri:
Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”.
Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.
Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri.
Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului.
Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.
Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA. cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer.
Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului.
Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni.
Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.
Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată.
Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.
Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.
Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.
Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.
În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile.
Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice.
Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.
Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.
Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide.
Viitorul cercetării pectinei citrice modificate
Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol.
Acestea includ:
Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
Pectină de citrice modificată și diabet
Pectina de citrice modificată și fiziopatologie
În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid.
PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?
Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului.
ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?
Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși.
Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice.
CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?
Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.
Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este una dintre cele mai agresive și letale forme de cancer pulmonar. Chimioterapia și radioterapia ar fi modalitatea standard pentru SCLC, supraviețuirea medie fiind mai mică de 4 luni. Se dorește un tratament complementar chimioterapiei. Oncotermia va fi unul dintre candidații acestui adaos. Am realizat un studiu pe 31 de pacienți cu cancer pulmonar celule mici SCLC din aprilie 2006 până în martie 2012. 23 de cazuri au fost tratate cu chimioterapie combinată și oncotermie, iar 8 cazuri au fost tratate numai cu chimioterapie. Trei pacienţi din 14 pacienţi (14/31) au murit în perioada de studiu; au existat numere egale în cele două brațe, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și unul de 26 de luni, în grupul de asociere și chimio-grup, respectiv .16 pacienți (16/31) sunt în viață : 4 pacienți din grupul cu chimioterapie monoterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28,7 luni, și 11 cazuri cu terapie combinată, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă de peste 3 ani.Concluzionăm că utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea chimioterapiei în monoterapie (test log-rank:Valoarea p < 0,02).
Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici
Doo Yun Lee, 1 Seok Jin Haam , 1 Tae Hoon Kim , 2 Jae Yun Lim , 3 Eun Jung Kim , 1 și Na Young Kim 1Afișați mai multe
Academic Editor: A. Szasz
1. Introducere și context
Cancerul pulmonar este una dintre cele mai frecvente cauze de deces legate de cancer atât la bărbați, cât și la femei din întreaga lume. Incidența sa, precum și ratele mortalității sunt ridicate, iar prognosticul este de obicei foarte prost [ 1 ]. Incidența și rata mortalității standardizate în funcție de vârstă în 2006 au fost estimate la 75,3 și, respectiv, 64,8/100 000/an la bărbați și 18,3 și 15,1/100 000/an la femei în Europa, unde cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). ) reprezintă 15%–18% din toate cazurile [ 2 ]. Cancerul pulmonar cu celule mici are o rată de creștere rapidă, diseminat rapid în jurul ganglionilor limfatici mediastinali și formează metastaze la distanță în diagnosticul târziu, iar apoi supraviețuirea mediană este de numai 2-4 luni; prognosticul general este foarte prost [ 3 , 4 ].
Tratamentul chirurgical nu este posibil în aproape toate cazurile SCLC; ar putea fi efectuată în stadiu foarte limitat al bolii (adică T1,N0) doar [ 2 ]; în consecință, principalele tratamente sunt chimio- și radioterapie. Rata globală de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 20%; iar rata de supraviețuire la 5 ani este aproape lipsită. În 50% din cazurile de recidivă SCLC chimioterapia a atins remisiune completă (RC). În acestea, tumorile primare voluminoase au fost complet distruse, dar cea mai mare parte a recidivelor intratoracice a fost dificil de descoperit. În cazurile în care s-a adăugat radioterapie, [ 5 ], rata de recurență a fost redusă în 30-60% din cazuri, totuși s-a observat pneumonită prin radiații, esofagită, dar rata de supraviețuire globală a fost semnificativ îmbunătățită [ 6 ]]. Mai mult, majoritatea SCLC avansate extinse pot dezvolta rezistență la medicamente anticancer pentru chimioterapie. Rata de supraviețuire globală este foarte slabă, supraviețuirea mediană este de 7-10 luni, rata de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 5%, deci prognosticul este prost. Într-un studiu al Universității din Toronto [ 7 ] care a inclus 119 pacienți cu SCLC, supraviețuirea mediană a fost de 111 săptămâni și rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 39% din 119 pacienți cu SCLC. Stadiul de supraviețuire specifică stadiului I a fost de 51%, 28% pentru stadiul II și 19% pentru stadiul III. Prognosticul general a fost prost.
Cea mai utilizată chimioterapie este Etoposid/Cisplatin (EP), unde tratamentul are o supraviețuire medie de 8-10 luni pentru pacienții cu boală extinsă și 17-20 de luni pentru pacienții cu boală limitată [ 8 ].
Radioterapia concomitentă cu chimioterapia este utilizată ca tratament optim pentru SCLC limitat [ 9 ].
Chimioterapia și radioterapie au fost efectuate pe tumoră după rezecția completă, iar relația nu provoacă deces la 19 pacienți cu autopsie, la 13 pacienți metastazele de cancer pulmonar cu celule mici au fost vindecate [ 10 ]. Prognosticul SCLC este în general sărac, deoarece apar micrometastaze și nu este posibilă rezecția chirurgicală. Există frecvent o tranziție insidioasă [ 10 , 11 ].
Nouă luni mai târziu a fost observată PR (Figura 4 ); pacientul este lipsit de simptome.
Un alt caz de prezentat este un pacient de sex masculin în vârstă de 65 de ani, înregistrat în ianuarie 2010, diagnosticat de SCLC (Figura 3 ).
Studiul chimioterapiilor și radioterapiilor [ 12 ] pentru 28 de pacienți au murit din alte cauze decât cancerul pulmonar, iar 47% au fost vindecați clinic. Studiul de autopsie [ 13 ] al pacienților care au murit din alte cauze decât tumorile a constatat că celulele canceroase reziduale în zona cancerului pulmonar și a regiunilor ganglionilor mediastinali sunt de 64%.
Indicele de prognostic a fost construit pentru SCLC în Severance Hospital, Coreea; evaluarea retrospectivă a 295 de pacienți a evidențiat 131 cu boală limitată și 164 cu boală extinsă. Supraviețuirea mediană a fost de 20,4 luni pentru boala limitată și de 7,7 luni pentru boala prelungită [ 14 ]. Un index de prognostic a fost construit pentru a crea patru clasificări ale SCLC luând în considerare variabilele de extindere a bolii, starea de performanță, CYFRA21-1 și markerul tumoral.
Terapia cu căldură ar putea fi o opțiune fezabilă pentru a trata SCLC. Tratamentul termic locoregional clasic (hipertermia oncologică convențională) are o selecție a zonei localizate [ 15 , 16 ]. Acest lucru crește chemoeficacitatea [ 17 – 22 ] și, de asemenea, crește eficacitatea radioterapiei [ 23 , 24 ].
Unele studii clinice de succes au arătat fezabilitatea metodei hipertermiei pentru cancerul pulmonar. Cele mai multe dintre acestea sunt aplicate pentru cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC), combinat cu radioterapie, având doza de Gy în sesiunea dată. Rata de răspuns măsurată (RR) a fost surprinzător de mare RR = 75% ( [ 25 ]) și RR = 100% ( [ 26 ]). Alții au avut o comparație cu un braț de control (nerandomizat), crescând RR de la RR = 70% ( ) și RR = 53,8% ( ) la RR = 94,7% ( [ 27 ]) și RR = 76,9% ( , [ 28 )]), respectiv. Supraviețuirea în al doilea an a crescut, de asemenea, remarcabil de la 15% și 15,4% la 35% și, respectiv, 44,4%. (A fost măsurată și supraviețuirea în primul an, crescând de la 30% la 55% [ 27 ].)
Combinația de chimiotermoterapie a fost de asemenea investigată pentru NSCLC cu succes. În studiile preclinice, cisplatinul sa dovedit a fi eficient [ 29 ], astfel încât studiile clinice s-au concentrat pe această combinație de medicamente. Raportul de caz special a arătat fezabilitatea [ 30 ] și câștigul mediu de supraviețuire (de la 15 ( ) la 25 ( ) luni) [ 31 ]. Supraviețuirea mediană a fost măsurată într-un alt studiu [ 32 ], ca 19,2 luni, RR = 73% și supraviețuirea la 1 an este de 75%. Supraviețuirea mediană pe 5 ani a fost măsurată într-un alt studiu [ 33 ], arătând un număr destul de mare (24,5%, ).
Cu toate acestea, problema apare de hipertermia clasică. Țesutul canceros este mai activ decât țesutul normal din jur; proliferarea și metabolismul său celular necesită multă energie. Când temperatura încearcă să se egaleze în jur, aceasta crește în jurul tumorii. În consecință, vasele de sânge din jur se extind, fluxul sanguin crește și oferă un plus de nutriție pentru tumoră, accelerând proliferarea ei stabilă. În acest caz, creșterea temperaturii țesutului canceros va avea mai multă activitate metabolică și de proliferare. Mai mult, hipertermia afectează proteinele intracelulare de șoc termic (HSP), dezvoltând termotoleranța celulelor [ 34 ].
Matricea extracelulară din jurul tumorii este supraîncărcată de metaboliți ionici și de produși metabolici finali, ceea ce le modifică proprietățile electrice [ 35 , 36 ]. Acesta este folosit de oncotermia care selectează regiunea tumorală și absoarbe selectiv energia pe celulele maligne. Temperatura crește doar foarte local pe celulele maligne, nu crește peste tot volumul mare și nu afectează țesutul normal din jur. În consecință, nu are loc vasodilatație, nici o proliferare suplimentară nu este susținută de vasele de sânge, energia absorbită se concentrează pe treabă: distrugerea tumorii doar [ 37 ]. Metoda funcționează prin radiofrecvență cuplată cu impedanță, cuplată capacitiv, cu 13,56 MHz modulați.
Una dintre cele mai avansate modalități de hipertermie dedicate oncologiei este oncotermia [ 37 ]. Acțiunile afectează pe scară largă celulele maligne vizate: trecând prin membrana celulară malignă un flux de căldură de 1500 nW/ m 2 , în timp ce membranele tisulare normale au doar 20 nW/ m 2 . Tratamentul cu oncotermie induce curent de influx Na + 150 pA/ m 2 în timp ce efluxul normal de Na + este de 12 pA/ m 2 [ 38 ]. Na +se deplasează în celula malignă, apa este, de asemenea, pompată prin mod electroosmotic, crescând presiunea în interiorul celulei. Prin aceste acțiuni membrana celulară este distrusă și va distruge țesutul canceros [ 39 ]. Din aceste motive ne așteptăm la efectul asupra leziunilor SCLC diseminate cu combinația de chimioterapie și radioterapie. Am presupus rate de supraviețuire îmbunătățite, atunci când cantitatea adecvată de energie, temperatura adecvată și dozele bine alese sunt utilizate în studiu [ 37 ].
În rapoartele preliminare [ 40 – 42 ] a fost demonstrată fezabilitatea aplicării oncotermiei pe NSCLC, iar unele rapoarte preliminare de caz și rezumate statistice despre SCLC au fost prezentate și în conferințe locale [ 43 , 44 ]. Studiul sistematic al aplicațiilor oncotermiei pentru SCLC încă lipsește. Studiul nostru de față încearcă să ofere mai multe detalii în acest domeniu important al oncologiei.
2. Materiale și metode
A fost efectuat un studiu prospectiv, dublu braț, monocentric pentru SCLC. Cazurile de cancer pulmonar cu celule mici au fost tratate într-o combinație de chimioterapie și radioterapie, cu oncotermie complementară în studiul nostru. Se consideră că protocolul complex aplicat completat de oncotermie maximizează eficacitatea chimioterapiei și poate îmbunătăți rata de supraviețuire. Am tratat 31 de pacienți pe o durată de 6 ani, din aprilie 2006 până în martie 2012.
7 din 8 cazuri din brațul de control care au suferit doar chimioterapie au fost bărbați, iar într-un caz a fost o femeie. Cel mai tânăr avea 54 de ani, iar cel mai mare 84 de ani. Brațul activ, combinația de chimioterapie și tratament oncotermie, a avut 23 de pacienți, 19 bărbați și patru femei. Cel mai tânăr avea 54 de ani; cei mai în vârstă aveau 79 de ani (vezi Tabelul 1 ). Nu a existat nicio diferență semnificativă între aceste două grupuri (testul exact Fisher: >0,9999; -test: valoare ≥ 0,8665). Punctul final real al studiului a fost timpul de supraviețuire.
tabelul 1Profilul pacientului.
Toți pacienții aveau dovedit SCLC și au primit chimioterapie. 23 de pacienți au primit oncotermie în asociere cu chimioterapie. Oncothermia a fost furnizată cu dispozitivul EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Germania).
Medicamentul anticancer de primă linie a fost Irinotecan (60 mg/m2 ) și Cisplatin (60 mg/m2 ) de trei ori după efectuarea CT toracică. Când a fost detectată progresia tumorii sau metastaze, am înlocuit regimul de chimioterapie cu Etoposid (110 mg/m 2 ) și Cisplatin (70 mg/m 2 ) în a doua linie.
Oncotermia a fost efectuată din prima perioadă de tratament cu medicamente anticancer până la 150 Watt, 1.490,5 kJ energie la 60 de minute, la fiecare a doua zi, cu creșterea temperaturii la 38,5°C–42,5°C. În acest studiu am folosit electrod cu diametrul de 30 cm aplicat pentru torace. Alte detalii tehnice sunt prezentate în altă parte [ 37 , 45 ].
3. Cazuri caracteristice
Un pacient de sex masculin în vârstă de 67 de ani care a vizitat departamentul nostru cu plângeri principale de febră ușoară și spută în august 2008 a fost internat pentru o examinare amănunțită și apoi a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici limitate. Pentru tratament, irinotecan (60 mg/m 2 ) și cisplatină (60 mg/m 2 ).) au fost administrate de 12 ori și, în același timp, oncotermia a fost administrată de 24 de ori (2 cicluri) în total, de 2 ori pe săptămână. Apoi, PA toracică și CT toracic au descoperit că era în remisie completă din cauza cancerului pulmonar cu celule mici. Așadar, tratamentele de chimioterapie și oncotermie au fost oprite din octombrie 2009, iar apoi a fost în urmărire în ambulatoriu în mod regulat. Pe 25 octombrie 2010, PET CT a arătat o constatare normală. În aprilie 2011 a fost tratat prin chimioterapie în Secția de Urologie, din spitalul nostru, pentru prostatomegalie. Deoarece PSA a fost crescut la 4,96 în iunie 2011, i-a făcut o biopsie a țesutului de prostată și a fost diagnosticat ca un caz de adenocarcinom. În cele din urmă, a fost tratat prin rezecția cancerului de prostată folosind robotul Da Vinci în iulie 2011. CT toracic în iulie 2011 a constatat limfadenopatie mediastinală și, după mediastinoscopie, a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici metastatic. Pentru chimioterapie, Etoposid (110 mg/m2 ) și Cisplatină (70 mg/m2 ) au fost administrate de 12 ori în substituție și a fost administrat un alt tratament cu un singur ciclu de oncotermie. În decembrie 2011 și februarie și aprilie 2012, CT toracic de urmărire a constatat că pacientul era în remisie completă. În timpul urmăririlor în ambulatoriu din septembrie 2012, CT toracic a găsit mai multe ganglioni în lobii superiori și inferiori stângi la posibilă suspiciune de metastază. În circumstanțele personale ale pacientului, inclusiv slăbiciune generală, chimioterapia și oncotermia au fost oprite, iar el este acum observat în urmărire în ambulatoriu pentru mai mult de 3 ani [ 6 ].
Trei luni mai târziu, controlul a arătat o remisie parțială (PR) bună asupra leziunii (Figura 2 ); pacientul este lipsit de simptome.
Cazul nostru de prezentat este un bărbat de 67 de ani, înregistrat cu simptome de tuse, febră scăzută în august 2009. Diagnosticul a fost SCLC (Figura 1 ).
(A)
(b) (A) (b)
figura 1(a) Radiografie toracică: în plămânul hilar stâng se găsesc tumori. (b) CT toracic: tumoare pulmonară hilară stângă aprobată (21 iulie 2009).
(A)
(b) (A) (b)
Figura 2(a) Radiografie toracică: PR după chimioterapie și tratamentul oncotermie al plămânilor (29 aprilie 2010), (b) CT toracic: PR aprobat (30 aprilie 2010).
(A)
(b) (A) (b)
Figura 3(a) Radiografie toracică: se observă obstrucția bronhiei lobului superior drept din cauza cancerului ca atelectazie (6 ianuarie 2010). (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept și cancerul bronșic sunt dovedite în atelectazia lobului superior drept (7 ianuarie 2010).
(A)
(b) (A) (b)
Figura 4(a) Radiografia toracică: după chimioterapie și tratamentul cu oncotermie nu a fost observată atelectazia lobului superior drept. (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept, cancerul bronșic a dispărut (23 noiembrie 2010).
Unsprezece luni mai târziu am ajuns la remisiune completă (CR) (Figura 4 ).
El a fost urmărit de OPD până în prezent. La mai bine de 1 an de la oprirea chimioterapiei și oncotermiei este în stare generală bună.
4. Rezultatele studiului
Chimioterapia singură (fără oncotermie) a fost aplicată pentru opt cazuri. Timpul de supraviețuire a variat de la 2 luni până la 29 de luni. La combinația de chimioterapie și oncotermie, timpul de supraviețuire a fost de la 2 luni până la 36 de luni.
Tratamentul pentru un singur pacient a fost întrerupt. A fost în termen de 1 lună de la diagnostic și tratament numai cu chimioterapie. Toți ceilalți 31 de pacienți au fost supuși chimioterapiei și 23 au avut tratament combinat cu oncotermie.(1)Dintre 23 de cazuri, un caz a murit în termen de o lună de la data diagnosticului, care fusese tratat numai prin chimioterapie. Cazurile care au supraviețuit mai mult de 3 ani au fost 3, toate fiind tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei.(2)Din 31 de cazuri, 14 cazuri au murit în timpul tratamentului: (i) 7 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și (ii) 7 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv un caz de supraviețuire lungă caz de 26 de luni.(3)Din 31 de cazuri, 16 cazuri sunt în viață până în prezent: 4 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz cu supraviețuire lungă de 28,7 luni și (ii) 11 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă. de peste 3 ani.(4)Utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea numai a chimioterapiei (testul log-rank: valoare = 0,0200).
Analiza supraviețuirii Distribuția de supraviețuire a curbei Kaplan-Meier (Figura 5 ) arată diferențe semnificative între brațele chimioterapiei cu și fără oncotermie. Testul log-rank pentru a compara distribuțiile de supraviețuire între cele două grupuri a avut un raport de risc și un interval de încredere de 95% utilizând regresia proporțională a hazardului Cox care arată . Rezumatul este prezentat în Tabelul 2 .
masa 2Comparația brațelor cu chimioterapie fără și cu oncotermie în paralel.
Figura 5Curba de supraviețuire Kaplan-Meier: test log-rank, valoare = 0,0200.
5. Concluzie
(1)În cazurile de cancer pulmonar cu celule mici, am obținut o eficacitate a tratamentului mai bună decât tratamentul numai cu chimioterapie, prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei (o oră de fiecare dată, de 2 ori pe săptămână și de peste 12 ori (un ciclu). )). Pe baza acestui fapt, gândul nostru este că tratamentul oncotermiei, de 3 ori pe săptămână și mai mult de 3 cicluri, poate crea o eficacitate bună a tratamentului. (2)Cancerul pulmonar cu celule mici poate fi acoperit în primul rând de chimioterapie (și de radioterapie uneori), dar toleranța față de agentul anticancer este creată frecvent, iar apoi are loc foarte des revenirea bolii sau a metastazelor, ceea ce indică un prognostic prost. Gândirea noastră este că utilizarea combinată a oncotermiei poate spori eficacitatea tratamentului chimioterapiei, obținând astfel o rată mai mare de supraviețuire împotriva cancerului pulmonar cu celule mici. (3)Dar avem unele limitări ale nu atât de multe cazuri cu chimioterapie și oncotermie și perioade scurte de urmărire. Considerăm că sunt necesare mai multe cazuri și perioade mai lungi de urmărire pentru o bună verificare. (4)Mai multe aspecte, inclusiv dimensiunea cea mai potrivită a energiei, timpul de administrare și numărul de administrări, ar trebui să facă obiectul unor studii ulterioare. (5)Tratamentul complementar cu oncotermie sporește efectul medicamentelor anticancer de a distruge celulele canceroase, în plus, îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu SCLC. Cu toate acestea, perioada de urmărire a fost scurtă în acest studiu și, prin urmare, se dorește o urmărire pe termen lung în viitor. Doza reală este cantitatea de energie absorbită, care se calculează cu puterea înmulțită cu timpul adecvat de administrare. Numărul de sesiuni pentru rezultate optime trebuie investigat în viitor.
Complementar cu chimioterapia SCLC, hipertermia a fost aplicată de două ori pe săptămână, o durată de o oră într-o ședință și de cel puțin 12 ori aplicată într-un ciclu. Rezultatele arată o îmbunătățire promițătoare a supraviețuirii în comparație cu chimioterapia în monoterapie.
Recidiva sau metastaza SLCL este destul de frecventă după chimioterapia convențională, iar în unele cazuri după radioterapie, prognosticul este prost în aceste cazuri.
Referințe
TK Owonikoko, CC Ragin, CP Belani et al., „Cancerul pulmonar la pacienții vârstnici: o analiză a bazei de date de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 35, p. 5570–5577, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Sørensen, M. Pijls-Johannesma și E. Felip, „Cancerul pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire”, Annals of Oncology , voi. 21, suplimentul 5, pp. v120–v125, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Pijls-Johannesma, D. de Ruysscher, J. Vansteenkiste, A. Kester, I. Rutten și P. Lambin, „Momentul de radioterapie toracică la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiu limitat: o revizuire sistematică și meta-analiză de studii randomizate controlate”, Cancer Treatment Reviews , voi. 33, nr. 5, p. 461–473, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
DJ Samson, J. Seidenfeld, GR Simon și colab., „Dovezi pentru managementul cancerului pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică bazate pe dovezi ACCP (ediția a 2-a),” Chest , voi. 132, nr. 3, supliment, pp. 314S–323S, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CJ Williams, I. McMillan, R. Lea și colab., „Chirurgie după chimioterapie inițială pentru carcinomul pulmonar cu celule mici localizate”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 10, p. 1579–1588, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
AT Turrisi III, K. Kim, R. Blum și colab., „De două ori pe zi în comparație cu radioterapia toracică o dată pe zi în cancerul pulmonar cu celule mici limitate tratat concomitent cu cisplatină și etoposid”, The New England Journal of Medicine , voi. 340, nr. 4, p. 265–271, 1999.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
FA Shepherd, RJ Ginsberg, R. Feld, WK Evans și E. Johansen, „Tratamentul chirurgical pentru cancerul pulmonar cu celule mici limitate: experiența grupului de oncologie pulmonară de la Universitatea din Toronto”, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery , voi. 101, nr. 3, p. 385–393, 1991.Vizualizați la: Google Scholar
JS Lee, J. Han, S. Yu et al., „Progresul managementului cancerului pulmonar cu celule mici folosind irinotecan plus chimioterapie cu cisplatin”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 18, supliment, 2007, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7721.Vizualizați la: Google Scholar
K. Park, J.-M. Soare, S.-V. Kim și colab., „Proba de fază III de radioterapie toracică concomitentă (TRT) fie cu primul ciclu, fie cu al treilea ciclu de chimioterapie cu cisplatină și etoposidă pentru a determina momentul optim al TRT pentru cancerul pulmonar cu celule mici cu boală limitată”, Journal of Clinical Oncologie , voi. 30, nr. 15, supliment, 2012, Lucrările Adunării Anuale ASCO, nr. 7004.Vizualizați la: Google Scholar
MJ Matthews, S. Kanhouwa, J. Pickren și D. Robinette, „Frecvența tumorii reziduale și metastatice la pacienții supuși rezecției chirurgicale curative pentru cancerul pulmonar”, Cancer Chemotherapy Reports , voi. 4, nr. 2, articolul 63, 1973.Vizualizați la: Google Scholar
CF Mountain, „Biologia clinică a carcinomului cu celule mici: relația cu terapia chirurgicală”, Seminarii în Oncologie , voi. 5, nr. 3, p. 272–279, 1978.Vizualizați la: Google Scholar
AS Lichter, PA Bunn Jr., DC Ihde și colab., „Rolul terapiei cu radiații în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici”, Cancer , voi. 55, nr. 9, supliment, p. 2163–2175, 1985.Vizualizați la: Google Scholar
JA Elliott, K. Osterlind, FR Hirsch și HH Hansen, „Modele metastatice în cancerul pulmonar cu celule mici: corelarea rezultatelor autopsiei cu parametrii clinici la 537 de pacienți”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 2, p. 246–254, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
S. Hong, BC Cho, HJ Choi și colab., „Factori de prognostic în cancerul pulmonar cu celule mici: un nou indice de prognostic la pacienții coreeni”, Oncologie , voi. 79, nr. 3-4, p. 293–300, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 1: Biologie, fiziologie și fizică , Springer, Berlin, Germania, 1996.
MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 2. Aplicații clinice , Springer, Berlin, Germania, 1996.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 1. Efecte termice asupra celulelor și țesuturilor , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1998.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 2. Biologia potențialării termice a radioterapiei , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1989.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 3. Hipertermia interstițială: fizică, biologie și aspecte clinice , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1992.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 4. Chemo-Potentiation by Hyperthermia , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1994.
CE Lindholm, Hipertermie și radioterapie [Ph.D. teză] , Universitatea Lund, Malmo, Suedia, 1992.
GD Gonzales, „Thermo-radiotherapy for tumors of the lower gastro-instenstinal tranc”, în Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy Biology and Physics , MH Seegenschmiedt, P. Fessecden, and CC Vernon, Eds., Springer, Berlin, Germany, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
WC Dewey, LE Hopwood, SA Sapareto și LE Gerweck, „Răspunsuri celulare la combinații de hipertermie și radiații”, Radiologie , voi. 123, nr. 2, p. 463–474, 1977.Vizualizați la: Google Scholar
C. Muller, „Experiențe terapeutice pe 100 cu combinație de raze X și frecvență înaltă, resp. Neoplasme maligne tratate cu diatermie”, Munich Medical Weekly , voi. 28, p. 1546–1549, 1912.Vizualizați la: Google Scholar
M. Hiraoka, S.-I. Masunaga, Y. Nishimura și colab., „Hipertermia regională combinată cu radioterapie în tratamentul cancerelor pulmonare”, Jurnalul Internațional de Oncologie Radiațională, Biologie, Fizică , voi. 22, nr. 5, p. 1009–1014, 1992.Vizualizați la: Google Scholar
H. Imada, S. Nomoto, A. Tomimatsu și colab., „Controlul local al cancerului pulmonar fără celule mici prin radioterapie combinată cu hipertermie de mare putere folosind un dispozitiv de încălzire capacitivă RF de 8 MHz”, Jurnalul Japonez de Oncologie Hipertermică , voi. 15, p. 19–24, 1999.Vizualizați la: Google Scholar
K. Karasawa, N. Muta, K. Nakagawa și colab., „Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell pulmonar cancer”, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics , voi. 30, nr. 5, p. 1171–1177, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
H. Sakurai, K. Hayakawa, N. Mitsuhashi și colab., „Efectul hipertermiei combinate cu radioterapia externă în cancerul pulmonar primar fără celule mici cu invazie osoasă directă”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 18, nr. 5, p. 472–483, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JVE Hettinga, W. Lemstra, C. Meijer și colab., „Potențiarea hipertermică a toxicității cisplatinei într-o linie celulară de carcinom pulmonar cu celule mici umane și o sublinie rezistentă la cisplatină”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 10, nr. 6, p. 795–805, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
M. Higashiyama, O. Doi, K. Kodama și H. Yokouchi, „Chimiotermoterapie intratoracică după panpleuropneumonectomie pentru diseminarea pleurală a timomului invaziv”, Chest , voi. 105, nr. 6, p. 1884–1885, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
O. Doi, K. Kodama, M. Higashiyama, K. Kuriyama și R. Tateishi, „Postoperative chemothermotherapy fo locally advanced pulmonar cancer with carcinomatous pleuritis”, în Cancer Treatment by Hyperthermia, Radiation and Drugs , T. Matsuda, Ed. , capitolul 31, pp. 338–352, Taylor Francis, Londra, Marea Britanie, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
H. Yang, G. Jiang, X. Fu și J. Liao, „Radioterapie și hipertermie pentru NSCLC”, Journal of Clinical Oncology , voi. 23, nr. 16, supliment, 2005, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7289.Vizualizați la: Google Scholar
K. Kodama, O. Doi, M. Higashiyama, H. Yokouchi și M. Tatsuta, „Rezultatele pe termen lung ale chimio-termoterapiei intratoracice postoperatorii pentru cancerul pulmonar cu diseminare pleurală”, Cancer , voi. 72, nr. 2, p. 426–431, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
M. Xu, WD Wright, R. Higashikubo și JL Roti, „Chronic thermotolerance with continued cell proliferation”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 12, nr. 5, p. 645–660, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
SR Smith, KR Foster și GL Wolf, „Proprietățile dielectrice ale carcinomului VX-2 versus țesutul hepatic normal”, IEEE Transactions on Biomedical Engineering , voi. 33, nr. 5, p. 522–524, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
LA Dissado, JM Alison, RM Hill, DA McRae și MA Esrick, „Scalarea dinamică în răspunsul dielectric al tumorilor EMT-6 excizate care suferă de hipertermie”, Fizica în Medicină și Biologie , voi. 40, nr. 6, p. 1067–1084, 1995.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
A. Szasz, N. Szasz, and O. Szasz, Oncothermia—Principles and Practices, Springer Scientific, Heidelberg, Germany, 2010.
A. Szasz, G. Vincze, O. Szasz și N. Szasz, „O analiză energetică a hipertermiei extracelulare”, Electromagnetic Biology and Medicine , voi. 22, nr. 2-3, p. 103–115, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
T. Galeotti, S. Borrello, G. Minotti și L. Masotti, „Alterările membranelor în celulele canceroase: rolul radicalilor oxi”, în Patologia membranei , G. Bianchi, E. Carafoli și A. Scarpa, Eds. , vol. 488, pp. 468–480, Analele Academiei de Științe din New York, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
A. Dani, A. Varkonyi, M. Osvath și A. Szasz, „Treatment of non-small-lunk-cancer by electro-hyperthermia,” Strahlentherapie und Onkologie , voi. 180, p. 20, 2004.Vizualizați la: Google Scholar
A. Dani, A. Varkonyi, I. Nyiro și M. Osvath, Clinical Experience of Electro-Hyperthermia for Advanced Lung-Tumors , ESHO, München, Germania, 2003.
ED Hager, IH Krautgartner, C. Popa, D. Hohmann și H. Dziambor, „Hipertermie profundă cu valuri scurte de pacienți cu cancer pulmonar în stadiu avansat, hipertermie în practica clinică”, în Proceedings of the 22nd Meeting of the International Clinical Hyperthermia Societatea , 1999.Vizualizați la: Google Scholar
DY Lee, SJ Haam, HC Paik, BJ Lim, TH Kim și NY Kim, „Remisiunea completă a SCLC cu chimioterapie și oncotermie (raport de caz),” Oncothermia Journal , voi. 5, p. 43–51, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
SM Yoon și JS Lee, „Cazul efectului abscopal cu cancer pulmonar metastatic non-small cell”, Oncothermia Journal , voi. 5, p. 52–57, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
A. Szasz, O. Szasz și N. Szasz, „Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei”, în Locoregional Radiofrequency-Perfusional- and Wholebody-Hyperthermia in Cancer Treatment: New Clinical Aspects , GF Baronzio și ED Hager, Eds., capitolul 3, pp. 27–59, Springer, New York, NY, SUA, 2006.Vizualizați la: Google Scholar
Tratamentele convenționale/alopate pentru cancerul pulmonar includ intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie; totuși, aceste tratamente sunt adesea slab tolerate de către pacienți.
Canabinoizii au fost studiati pentru utilizare ca tratament primar al cancerului. Canabinoizii, care sunt similari din punct de vedere chimic cu endocannabinoizii corpului nostru, pot interacționa cu căile de semnalizare pentru a controla soarta celulelor, inclusiv a celulelor canceroase.
Prezentăm un pacient care a refuzat tratamentul convențional al cancerului pulmonar.
Fără cunoștințele clinicienilor ei, ea a ales să isi autoadministreze „ulei de canabidiol (CBD)” pe cale orală de 2-3 ori pe zi.
Imagistica în serie arată că dimensiunea cancerului ei s-a redus progresiv de la 41 mm la 10 mm pe o perioadă de 2,5 ani.
Studiile anterioare nu au reușit să cadă de acord cu privire la utilitatea canabinoizilor ca tratament pentru cancer.
Acest caz pare să demonstreze un posibil beneficiu al aportului de „ulei CBD” care ar fi putut duce la regresia tumorală observată. Utilizarea canabinoizilor ca un potențial tratament pentru cancer justifică cercetări ulterioare.
