Arhive etichetă | cancer pulmonar

Efectul inhibitorilor de tirozina kinaza si Metformin în comparație cu inhibitorii de tirozină kinază monoterapie la pacienții cu receptor de factor de creștere epidermică – Adenocarcinom pulmonar mutat

studiu Clinic faza 2 Randomizat

Oscar Arrieta, MD, MSc1Feliciano Barrón, MD1Miguel-Ángel Salinas Padilla, MD1et alAlejandro Avilés-Salas, MD1Laura Alejandra Ramírez-Tirado, MD, MSc1Manuel Jesús Arguelles Jiménez, MD1Edgar Vergara, MD, PhD1Zyanya Lucia Zatarain-Barrón, MD, MSc1Norma Hernández-Pedro, PhD1Andrés F. Cardona, MD, PhD2,3,4Graciela Cruz-Rico, PhD1Pedro Barrios-Bernal, BBs1Masao Yamamoto Ramos, MD5Rafael Rosell, MD, PhD6Author Affiliations

JAMA Oncol. 2019;5(11):e192553. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2553

Întrebare Adăugarea clorhidratului de metformină la receptorul standard al factorului de creștere (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază pentru adenocarcinomul pulmonar cu mutare de EGFR îmbunătățește supraviețuirea fără progresie comparativ cu terapia cu inhibitori EGFR-tirozin kinază?

Rezultate În acest studiu clinic randomizat fază 2 care a inclus 139 de pacienți, adăugarea metforminei la inhibitorii standard ai EGFR-tirozin kinazei a îmbunătățit semnificativ atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea generală.

Înțeles În acest studiu de faza 2 la pacienții cu adenocarcinom pulmonar cu mutare de EGFR, adăugarea de metformină a crescut supraviețuirea, ceea ce garantează proiectarea unui studiu mai mare în faza 3.

Abstract
Importanță Clorhidratul de metformină apare ca un medicament anticancer Studiile preclinice și retrospective au arătat că îmbunătățește rezultatele într-o mare varietate de neoplasme, inclusiv cancerul pulmonar. În special, se acumulează dovezi cu privire la asocierea sinergică între metformină și receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază (TKIs).

Obiectiv Evaluarea supraviețuirii fără progresie (PFS) la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat care au primit tratament cu EGFR-TKIs plus metformină, comparativ cu cei care au primit doar EGFR-TKIs

Proiectare, setare și participanți studiu open-label, randomizat, de faza 2, realizat la Institutul Nacional de Cancerologie (INCan), Mexico City, Mexic. Pacienții eligibili aveau 18 ani sau mai mult, au confirmat histologic adenocarcinomul pulmonar stadiul IIIB-IV cu o mutație EGFR activă.

Intervenții Pacienții au fost alocați la întâmplare pentru a primi EGFR-TKIs (erlotinib clorhidrat, afatinib dimaleat sau gefitinib la doză standard), plus clorhidrat de metformin (500 mg de două ori pe zi) sau EGFR-TKIs. Tratamentul a fost continuat până la apariția de efecte toxice intolerabile sau retragerea consimțământului.

Principalele rezultate și măsuri Rezultatul principal a fost PFS în populația intenționată de a trata. Rezultatele secundare includ rata de răspuns obiectivă, rata de control a bolii, supraviețuirea generală (OS) și siguranța.

Rezultate Între 31 martie 2016 și 31 decembrie 2017, un total de 139 de pacienți (vârsta medie [SD], 59,4 [12,0] ani; 65,5% femei) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi EGFR-TKIs (n = 70) sau EGFR -TKIs plus metformin (n = 69). PFS mediană a fost semnificativ mai lung în grupul EGFR-TKI plus metformin (13,1; IC 95%, 9,8-16,3 luni) comparativ cu grupul EGFR-TKIs (9,9; IC 95%, 7,5-12,2 luni) (raport de risc, 0,60 IC 95%, 0,40-0,94; P = 0,03). Sistemul de operare median a fost, de asemenea, semnificativ mai lung pentru pacienții care au primit terapia combinată (31,7; IC 95%, 20,5-42,8 față de 17,5; IC 95%, 11,4-23,7 luni; P = 0,02).

Concluzii și relevanță Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care a arătat prospectiv că adăugarea de metformină la terapia standard cu EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ PFS. Aceste rezultate justifică proiectarea unui studiu controlat cu placebo în faza 3.

ClinicalTrials.gov identificator: NCT03071705

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2749256

Metastazele cerebrale dispar complet în cancerul pulmonar cu celule non-mici folosind inhalarea gazului de hidrogen: un raport de caz

Abstract

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de tumoră, predispus la metastazarea pulmonară, osoasă și cerebrală contralaterală. Raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu metastaze multiple în noiembrie 2015. Medicamentele orale vizate au fost inițiate după îndepărtarea metastazelor creierului, iar majoritatea leziunilor au rămas stabile timp de 28 de luni. În martie 2018, s-au remarcat metastaze multiple intracraniene, precum și acumularea de hidrocefalie în cel de-al treilea ventricul și ventricul lateral, și metastaze la nivelul oaselor, glandei suprarenale și ficatului. Monoterapia cu hidrogen-gaz a început să controleze tumora o lună mai târziu. După 4 luni, dimensiunea multiplelor tumori cerebrale a fost redusă semnificativ, iar cantitatea de hidrocefalie în ventriculul al treilea și ventriculii laterali s-a redus semnificativ. După 1 an, toate tumorile cerebrale au dispărut și nu au existat modificări semnificative ale metastazelor din ficat și plămâni. Aceste date arată că, după eșecul tratamentelor standard, monoterapia cu hidrogen-gaz a determinat un control efectiv semnificativ al tumorilor (în special cele din creier), iar timpul de supraviețuire a fost prelungit.

Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este a doua cea mai frecvent diagnosticată tumoră la nivel mondial și este cauza principală a deceselor cauzate de cancer. 1 În ceea ce privește metastaza NSCLC, există câteva site-uri preferențiale (os, 34,3%; plămâni, 32,1%; creier, 28,4%; glande suprarenale, 16,7%; ficat, 13,4%). 2 NSCLC metastazează creierul în 10-25% din toate cazurile. Acest tip de răspândire poate duce la morbiditate și mortalitate semnificative, iar supraviețuirea de 5 ani a fost raportată la 3,6%. 3 În ultimele trei decenii nu au fost observate schimbări semnificative în supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu metastaze NSCLC. 1 , 4 Supraviețuirea pe termen scurt a pacienților cu NSCLC cu metastaze cerebrale se datorează lipsei de terapii eficiente. Chimioterapia standard este ineficientă din cauza barierei sânge-creier. Radioterapia și neurochirurgia sunt recunoscute ca metode locoregionale; 5 terapii și imunoterapii vizate molecular sunt recunoscute ca tratamente sistemice. 6

În 2018, Wang et al 7 au raportat despre livrarea diferitelor concentrații de hidrogen gaz în două sisteme de cultură pentru celulele canceroase pulmonare (A549 și H1975). Au descoperit că capacitatea celulelor de a se diviza, migra și infiltra în țesut a fost inhibată semnificativ și că apoptoza a fost accelerată. De asemenea, șoarecii bolnavi de cancer pulmonar au fost tratați cu hidrogen gaz timp de 4 săptămâni, iar volumul tumorii a fost redus cu 25%. Motivul acestor fenomene a fost că hidrogenul poate reduce expresia menținerii structurale a cromozomilor 3 (SMC3), SMC5, SMC6 în celulele canceroase pulmonare.

Tot în 2018, Akagi și Baba 8 au raportat rezultatele monoterapiei cu gaz de hidrogen pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul IV. Ei au descoperit că proporția de moarte programată (PD) -1 + CD8 + subseturi de celule T în sângele pacienților a fost redusă după inhalarea continuă de hidrogen și a fost redusă cu ~ 60% după câteva luni. După 3 ani de monitorizare, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală s-au prelungit semnificativ.

Aici, raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu NSCLC și metastaze multiple. După rezecția unei metastaze intracraniene și a unei terapii medicamentoase vizate, rezultatul a fost bun, dar NSCLC s-a metastazat (creier, cerebel, plămâni, ficat, oase și glande suprarenale) după 28 de luni de tratament. Având în vedere literatura de mai sus, ea a suferit o inhalare de hidrogen, iar metastazele creierului au dispărut după 4 luni. Nu s-a constatat recurența intracraniană după 1 an de tratament, iar alte situsuri metastatice au rămas stabile.

Prezentare caz

În noiembrie 2015, o femeie de 44 de ani a fost internată în spitalul nostru plângându-se de amețeli și instabilitate în picioare. Prin intermediul tomografiei computerizate toracice (CT) și examinării prin rezonanță magnetică craniană (RMN), am descoperit tumori multiple în cavitatea craniană stângă și în plămânul drept. După rezecția unei tumori intracraniene, studiile patologice au sugerat adenocarcinomul metastatic. Testele genetice au sugerat mutația genei receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) la exonul 19. Ea a început să ia comprimate de gefitinib (Iressa ™, 250 mg, o dată pe zi). Tumorile intracraniene și pulmonare au fost bine controlate până în iunie 2017 ( figura 1 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0001.jpg

MR cerebral post-contrast Imagistica capului înainte și după tratament. În noiembrie 2015, s-a constatat că pacientul are cancer pulmonar cu metastază cerebrală (stângă, 4,4 × 3,1 cm) și cerebelă (dreapta, 4,0 × 3,1 cm). După rezecție și terapie medicamentoasă țintită, după 19 luni nu a apărut reapariția metastazelor. Săgeată solidă = metastaza creierului; săgeată goală = metastaze cerebelare.

Când a fost efectuată o revizuire în septembrie 2017, boala a progresat. A fost inițiată o combinație de pemetrexed și erlotinib, iar tumorile au fost controlate din nou. Tumorile intracraniene și pulmonare au progresat din nou în martie 2018, iar regimul de tratament vizat a fost ajustat la clorhidratul de icotinib (125 mg, tds). După 2 săptămâni, pacientul s-a plâns brusc de dispnee și dificultăți în vorbire. Imagistica MR îmbunătățită a capului a evidențiat metastaze nodulare multiple în cavitatea craniană stângă; al treilea ventricul și ventriculii laterali au acumulat hidrocefalie, iar cea mai mare leziune a fost în lobul frontal (1,9 × 1,4 cm) ( figura 2A ). Tomografia computerizată a arătat că leziunea de pe lobul superior al plămânului drept a fost mărită (1,2 × 0,6 cm), și noi metastaze au fost găsite la lobul inferior al plămânului drept, mediastin, hilum pulmonar (1,7 × 1 cm), a șaptea toracică coloana vertebrală și glanda suprarenală stângă. Pacientul a refuzat radioterapia și chirurgia creierului, a semnat consimțământul informat cu privire la hidrogenoterapie și a fost de acord cu publicarea cazului.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0002.jpg

IRM cerebral post-contrast al capului înainte și după inhalare de hidrogen. A ) În aprilie 2018, s-a constatat că pacientul are metastaze multiple (săgeți albe) în creier (stânga, 2,5 × 3,0 cm și 2,4 × 2,8 cm pentru două tumori mai mari) și cerebel (dreapta, 1,3 × 1,8 cm și 1,2 × 0,7 cm pentru două tumori mai mari). De asemenea, ventriculul al treilea și ventriculul lateral s-au extins și au acumulat hidrocefalie. B ) După 4 luni de inhalare a hidrogenului, toate tumorile vizibile cu ochiul liber au dispărut, iar forma ventriculelor a revenit la normal. C ) După un an de inhalare (aprilie 2019), nu a apărut reapariția.

Din aprilie 2018, pacientul a început inhalarea de hidrogen și nu a mai primit alte tratamente în perioada respectivă. Nebulizatorul de oxigen cu hidrogen (AMS-H-03, Asclepius Meditec, Shanghai, China) generează 3 L / min gaz de hidrogen prin electroliza hidrocefaliei. După cum s-a măsurat prin cromatografie pe gaz, gazul generat a fost format din 67% hidrogen și 33% oxigen. Folosind o mască specială, pacientul a continuat să inhaleze hidrogen timp de 3-6 ore pe zi în repaus, fără întrerupere chiar și după ameliorarea evidentă a simptomelor. După 4 luni, majoritatea metastazelor creierului au dispărut, iar cantitatea de hidrocefalie din cel de-al treilea ventricol și ventriculii laterali a fost redusă ( Figura 2B ). După 1 an, toate tumorile cerebrale vizibile au dispărut și nu au existat modificări evidente ale metastazelor la ficat și plămâni ( Figura 2C ).

Au existat niveluri crescute de antigen carcinoembryonic (CEA, 29,44 ng / ml), antigen carbohidrat-125 (CA125, 153 U / mL) și fragment de citokeratină antigen21-1 (CYFRA21-1, 12,1 ng / mL) înainte ca pacientul să înceapă monoterapia cu hidrogen . Nivelurile serice ale acestor trei markeri au continuat să scadă după 4 luni de tratament (21,6 ng / ml, 83 U / mL și, respectiv, 8,5 ng / mL) și au fost apropiate (dar au rămas deasupra) intervalului de referință după 1 an de tratament (12,3 ng / mL, 61 U / mL, respectiv 5,9 ng / mL) ( Figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0003.jpg

Detectarea markerilor tumorii serici înainte și după inhalare de hidrogen. Linia roșie și zona inferioară din fiecare figură reprezintă intervalul normal.

Abrevieri: CEA, antigen carcinoembryonic; CA125, antigen de carbohidrați 125; CYFRA21-1, antigen de fragment de citokeratină 21–1.

Discuţie

În general, celulele NSCLC tind să metastazeze creierul, oasele și glandele suprarenale, adenocarcinoamele metastazează creierul și carcinoamele celulare scuamoase metastazează până la oase. Mecanismele exacte de acționare și modul în care celulele canceroase comunică cu acest nou strom nu sunt cunoscute.

Metastaza cerebrală a celulelor NSCLC este strâns legată de diverse căi de semnalizare, dintre care multe implică participarea gazului de hidrogen. În 2013, Bleckmann și colab. 9 au raportat că, în calea Wnt, factorul de celule T (TCF) / factorul de îmbunătățire a limfoidelor (LEF-1) acționează independent de β-catenină în adenocarcinoamele pulmonare umane care metastazează cerebrul. În 2014, Kafka și colab. 10 au raportat o expresie alterată de disheveled (DVL) -1, DVL-3, E-cadherin și β-catenină în metastazele cerebrale ale adenocarcinoamelor, ceea ce a sugerat din nou importanța semnalizării Wnt. Lin și colab 11 au fost primii (în 2016) care au demonstrat că gazul de hidrogen suprima activarea anormală a semnalizării Wnt / β-catenină.

Crosstalk între EGFR și MET, receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF), a fost raportat în adenocarcinoamele care s-au metastazat la creier. Aceasta nu este o interacțiune directă, ci, în schimb, semnalizarea prin activarea proteinelor kinazelor mitogenate (MAPKs). 12 În 2017, Yang și colab 13 au descoperit că soluția salină conținând hidrogen poate scădea fosforilarea p38 MAPK și Smad2 / 3 într-un model de șobolan de fibroză cardiacă. În 2019, Guan et al 14 au raportat că gazul de hidrogen poate ameliora leziuni renale cronice induse de hipoxie intermitentă prin inhibarea activării dependente de stres oxidativ a p38 și c-iunie N-terminal kinazei (JNK). Zhang și colegii lor au demonstrat rezultate similare în experimentele privind proliferarea și migrarea celulelor musculare netede vasculare. 15 Han și colab. Au arătat că sirtuina (SIRT) 1 este foarte exprimată în metastaza creierului, 16 și mai mulți cercetători au demonstrat că hidrogenul poate suprima semnalizarea SIRT1 în diferite modele. 17 – 19 Aceste studii sugerează că gazul de hidrogen are un efect terapeutic unic asupra metastazelor creierului NSCLC.

Câteva studii interesante s-au concentrat pe compararea modificărilor genomice între carcinoamele pulmonare primare versus metastaze la creier și os. Ipoteza este că ar putea exista o diversitate clonală între aceste două. La pacientul nostru, a existat o diferență considerabilă între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare. Acest lucru a fost cel mai probabil datorită diversității clonice a diferitelor situsuri metastatice, ceea ce a dus la diferențe semnificative în sensibilitatea la inhalare de hidrogen.

La fel ca în cazul multor studii cu biomarker, care se concentrează pe gene / proteine ​​unice, poate apărea o prejudecată de selecție sau o suprainterpretare. Shen și colab. 20 au descoperit niveluri mai mari de adenocarcinom pulmonar asociat metastazelor – 1 (MALAT1) în metastazele creierului, comparativ cu cele din alte site-uri extrapulmonare. O investigație similară a căutat genele metastazelor cerebrale și a descoperit un regulator al tranziției epiteliale-mezenchimale (EMT); supraexpresia de reglare a proteinei-1 (PREP1) de leucemie cu celule pre-B a declanșat supraexpresia EMT, în timp ce reglarea prealabilă a PREP1 a inhibat inducerea EMT ca răspuns la transformarea expresiei factorului de creștere-β. PREP1 modulează sensibilitatea la SMAD3 și induce expresia antigenului legat de Fos (FRA) -1. FRA-1 și PBX1 sunt necesare pentru modificările mezenchimale declanșate de PREP1 în celulele tumorale pulmonare. EMT indusă de PREP1 se corelează cu o colonizare pulmonară crescută, iar acumularea de PREP1 a fost găsită în metastazele creierului uman. 21 Când se investighează adenocarcinoamele cu rearanjarea kinazei de tip receptor activin, amplificarea genei factorului de creștere a fibroblastului (FGFR) 1 a corelat semnificativ cu metastazele creierului. Deși în aceste cazuri au existat mai multe metastaze viscerale, amplificarea FGFR1 în metastazele creierului adenocarcinoamelor a fost de cinci ori mai frecventă decât cea din tumorile primare. 22

De asemenea, receptorul de chemokină (CXCR) 4 al motivului CXC 4 pare să aibă un rol în metastaza creierului. Proteina CXCR4 s-a dovedit a fi extrem de supraexprimată la pacienții cu metastaze specifice creierului, dar semnificativ mai puțin la pacienții NSCLC cu metastaze la alte organe și la pacienții fără metastaze. De asemenea, s-a raportat că o expresie a dezintegrinei și a metalopeptidazei 9 (ADAM9) a fost relativ mai mare în metastazele creierului decât în ​​tumorile pulmonare primare. ADAM9 reglează metastazarea celulelor canceroase pulmonare către creier, facilitând clivarea mediată de activatorul plasminogen de țesut a proteinei-1 care conține domeniu CUB. 24

Suntem primii care au raportat eficacitatea hidrogenului asupra metastazelor creierului de la NSCLC. Pacientul nostru a supraviețuit timp de> 1 an prin inhalare de hidrogen și indicatori precum markerii serici ai tumorilor se îmbunătățesc continuu. Am explorat motivul posibil pentru hidrogen pentru a inhiba metastaza creierului NSCLC la acest pacient (de exemplu TCF / LEF-1 și DVL-1/3 de semnalizare Wnt / β-catenină, MAPK și SIRT1) și am propus diferențe în expresia semnalizării. molecule între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare (de exemplu MALAT1, EMT, PREP1, FGFR1, CXCR4 și ADAM9).

Inhalarea de hidrogen a avut poate un rol în tratamentul pacientului nostru în moduri diferite. De exemplu, hidrogenul exercită efecte neuroprotectoare prin reducerea activității 25 a ciclooxigenazei-2 sau activarea expresiei proteinei kinazei anti-apoptotice B. 26 De asemenea, hidrogenul poate inhiba exprimarea factorilor pro-apoptotici precum JNK și caspasa-3. 25 , 27 Inhalarea de hidrogen poate regla în jos expresia diferitelor citokine pro-inflamatorii, incluzând interleukină (IL) -1β, IL-6, factorul de necroză tumorală, molecula de adeziune intracelulară-1, grupa de mobilitate ridicată-1, nucleară factor-kappa B și prostaglandin-E2. 28 Dacă mecanismele menționate mai sus sunt legate de efectul terapeutic al hidrogenului, trebuie confirmate prin cercetări suplimentare.

Aprobarea eticii și acordul pentru publicare

Această cercetare a fost aprobată de comisia de etică a cercetării din cadrul Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan, iar consimțământul scris pentru publicarea detaliilor și imaginilor clinice a fost obținut de la pacient.

Logo-ul lui ott

Dove Medical Press This Article Subscribe Submit a Manuscript Search Follow Dovepress OncoTargets and Therapy
Tinte Onco Ther . 2019; 12: 11145–11151.
Publicat online 2019 decembrie 17. doi: 10.2147 / OTT.S235195
PMCID: PMC6927257
PMID: 31908482

Jibing Chen , 1 Feng Mu , 1 Tianyu Lu , 1 Duanming Du , 2 și Kecheng Xu 1

Contribuții ale autorului

Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea articolului, au dat aprobarea finală a versiunii care va fi publicată și sunt de acord să fie responsabile pentru toate aspectele lucrării.

Dezvăluire

Autorii nu raportează niciun conflict de interese cu privire la această lucrare.

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici privind cancerul, 2019 . CA Cancer J Clin . 2019; 69 ( 1 ): 7–34. doi: 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K și colab. Metastaze specifice de organe și supraviețuire în cancerul pulmonar metastatic, cu celule mici, Mol Clin Oncol . 2015; 3 ( 1 ): 217–221. doi: 10.3892 / mco.2014.410 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Ulahannan D, Khalifa J, Faivre-Finn C și colab. Paradigme de tratament emergente pentru metastaza creierului în cancerul pulmonar cu celule non-mici: o imagine de ansamblu asupra peisajului actual și provocărilor viitoare . Ann Oncol . 2017; 28 ( 12 ): 2923–2931. doi: 10.1093 / annonc / mdx481 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J și colab. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor în stadiul TNM în ediția viitoare (a opta) ediție a clasificării TNM pentru cancerul pulmonar . J Thorac Oncol . 2016; 11 ( 1 ): 39–51. doi: 10.1016 / j.jtho.2015.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Sperduto PW, Yang TJ, Beal K și colab. Estimarea supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale: o actualizare a evaluării prognostice gradate pentru cancerul pulmonar folosind markeri moleculari (plămân-molGPA) . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 6 ): 827–831. doi: 10.1001 / jamaoncol.2016.3834 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Metro G, Chiari R, Ricciuti B și colab. Opțiuni farmacoterapeutice pentru tratarea metastazelor cerebrale în cancerul pulmonar cu celule mici . Expert Farmacoterapie de opinie . 2015; 16 ( 17 ): 2601–2613. doi: 10.1517 / 14656566.2015.1094056 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Wang D, Wang L, Zhang Y și colab. Gazul de hidrogen inhibă evoluția cancerului pulmonar prin țintirea SMC3 . Farmacoterapie Biomed . 2018; 104 : 788–797. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Akagi J, Baba H. Gazul de hidrogen restabilește celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul . Oncol Rep . 2019; 41 ( 1 ): 301–311. doi: 10.3892 / sau.2018.6841 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Bleckmann A, Siam L, Klemm F și colab. LEF1 / TCF4 nucleare se corelează cu prognosticul slab, dar nu cu beta-catenina nucleară în metastaza cerebrală a adenocarcinoamelor pulmonare . Clin Exp Metastaze . 2013; 30 ( 4 ): 471–482. doi: 10.1007 / s10585-012-9552-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Kafka A, Tomas D, Beros V și colab. Metastazele cerebrale din cancerul pulmonar arată o expresie crescută de DVL1, DVL3 și beta-catenină și reglarea în jos a E-cadherinei . Int J Mol Sci . 2014; 15 ( 6 ): 10635–10651. doi: 10.3390 / ijms150610635 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lin Y, Ohkawara B, Ito M și colab. Hidrogenul molecular suprima semnalizarea activă Wnt / beta-catenină . Sci Rep . 2016; 6 : 31986. doi: 10.1038 / srep31986 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Breindel JL, Haskins JW, Cowell EP și colab. Receptorul EGF activează MET prin MAPK pentru a îmbunătăți invazia carcinomului pulmonar cu celule mici și metastazarea creierului . Cancer Res . 2013; 73 ( 16 ): 5053–5065. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3775 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Yang J, Wu S, Zhu L și colab. Salina conținând hidrogen atenuează fibroza interstițială indusă de suprasarcină și disfuncția cardiacă la șobolani . Republica Mol Med . 2017; 16 ( 2 ): 1771–1778. doi: 10.3892 / mmr.2017.6849 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Guan P, Sun ZM, Luo LF și colab. Hidrogenul protejează împotriva disfuncției renale induse de hipoxie cronică intermitentă prin promovarea autofagiei și atenuarea apoptozei . Știința vieții 2019; 225 : 46–54. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.04.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Zhang YX, Xu JT, You XC și colab. Efectele inhibitoare ale hidrogenului asupra proliferării și migrării celulelor vasculare musculare netede prin reglarea în jos a căilor de semnalizare mitogen / proteine ​​kinaza și ezrin-radixin-moesin . Chin J Fiziol . 2016; 59 ( 1 ): 46–55. doi: 10.4077 / CJP.2016.BAE365 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Han L, Liang XH, Chen LX și colab. SIRT1 este foarte exprimat în țesuturile cu metastaze cerebrale ale cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) și în reglarea pozitivă a migrației celulare NSCLC . Int J Clin Pathol Exp . 2013; 6 ( 11 ): 2357–2365. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Xing Z, Pan W, Zhang J și colab. Hidrocefalia bogată în hidrogen atenuează leziunea renală și fibroza prin reglarea care transformă factorul de creștere indus de Sirt1 . Biol Pharm Bull . 2017; 40 ( 5 ): 610–615. doi: 10.1248 / bpb.b16-00832 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Sun Q, Han W, Hu H și colab. Hidrogenul ameliorează stresul reticulului endoplasmatic hiperoxic acut pulmonar legat de șobolani prin reglarea SIRT1 . Radic liber . 2017; 51 ( 6 ): 622–632. doi: 10.1080 / 10715762.2017.1351027 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Li S, Fujino M, Ichimaru N, și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva leziunilor de ischemie-reperfuzie la un model de ficat gras la șoarece prin reglarea expresiei HO-1 și Sirt1 . Sci Rep . 2018; 8 ( 1 ): 14019. doi: 10.1038 / s41598-018-32411-4 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Shen L, Chen L, Wang Y și colab. ARNA MALAT1 îndelungată care nu codifică promovează metastaza creierului prin inducerea tranziției epiteliale-mezenchimale în cancerul pulmonar . J Neurooncol . 2015; 121 ( 1 ): 101–108. doi: 10.1007 / s11060-014-1613-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Li Q, Yang J, Yu Q și colab. Asocieri între polimorfismele cu un singur nucleotid în calea PI3K-PTEN-AKT-mTOR și riscul crescut de metastaze cerebrale la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 22 ): 6252–6260. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1093 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Preusser M, Berghoff AS, Berger W și colab. Rata mare de amplificări FGFR1 în metastazele cerebrale ale cancerului pulmonar scuamoase și non-scuamoase . Cancerul pulmonar . 2014; 83 ( 1 ): 83–89. doi: 10.1016 / j.lungcan.2013.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Wang L, Wang Z, Liu X și colab. Expresia de tip 4 a receptorului de chemokină CXC la nivel înalt se corelează cu metastaza specifică creierului după rezecția completă a cancerului pulmonar cu celule non-mici . Oncol Lett . 2014; 7 ( 6 ): 1871–1876. doi: 10.3892 / ol.2014.1979 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Lin CY, Chen HJ, Huang CC și colab. ADAM9 promovează metastazele cancerului pulmonar la creier printr-o cale bazată pe activator plasminogen . Cancer Res . 2014; 74 ( 18 ): 5229–5243. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Acțiune antiinflamatoare și antitumorală a hidrogenului prin specii de oxigen reactiv . Oncol Lett . 2018; 16 ( 3 ): 2771–2776. doi: 10.3892 / ol.2018.9023 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Hou Z, Luo W, Sun X și colab. Salina bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor oxidative și a deficitelor cognitive după leziuni cerebrale traumatice ușoare . Brain Res Bull . 2012; 88 ( 6 ): 560–565. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2012.06.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Sun H, Chen L, Zhou W și colab. Rolul protector al soluției saline bogate în hidrogen în vătămarea hepatică experimentală la șoareci . J Hepatol . 2011; 54 ( 3 ): 471–480. doi: 10.1016 / j.jhep.2010.08.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca terapie medicală nouă . Hepato-Gastroenterologie . 2012; 59 ( 116 ): 1026–1032. doi: 10.5754 / hge11883 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la OncoTargets și terapie sunt oferite aici, prin intermediul Dove Press

Scăderea toxicității și eficacitatea crescută a chimioterapiei cancerului folosind hormonul pineal melatonina la pacienții cu tumori solide metastazice cu statut clinic slab

 1999 noiembrie; 35 (12): 1688-92.

1
Divizia de Oncologie Radiativă, Spitalul S. Gerardo, Monza, Milano, Italia.

Abstract

Melatonina (MLT) s-a dovedit a contracara toxicitatea chimioterapiei, acționând ca un agent anti-oxidant și promovând apoptoza celulelor canceroase, sporind astfel citotoxicitatea chimioterapiei.

Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectele administrării concomitente de MLT asupra toxicității și eficacității mai multor combinații chimioterapeutice la pacienții cu cancer avansat cu statut clinic deficitar. Studiul a cuprins 250 de pacienți cu tumori solide metastatice (cancer pulmonar, 104; cancer de sân, 77; neoplasme ale tractului gastrointestinal, 42; cancere ale capului și gâtului, 27), care au fost randomizate pentru a primi melatonina MLT (20 mg / zi oral pe zi), plus chimioterapie sau chimioterapie singură. Chimioterapia a constat în cisplatină (CDDP) plus etoposid sau gemcitabină singură pentru cancer pulmonar, doxorubicină singură, mitoxantrone singură sau paclitaxel pentru cancer de sân, 5-FU plus acid folinic pentru tumorile gastro-intestinale și 5-FU plus CDDP pentru cancerele de cap și de gât.

 Rata de supraviețuire de un an și rata de regresie tumorală obiectivă au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați concomitent cu MLT decât la cei care au primit chimioterapie (CT) singuri (rata de răspuns tumoral: 42/124 CT + MLT față de 19/126 CT numai, P <0,001; supraviețuire de un an: 63/124 CT + MLT versus 29/126 CT, P <0,001). Mai mult decât atât, administrarea concomitentă de MLT a redus semnificativ frecvența trombocitopeniei, neurotoxicității, cardiotoxicității, stomatitei și asteniei.

Acest studiu indică faptul că hormonul pineal MLT poate spori eficacitatea chimioterapiei și poate reduce toxicitatea acestuia, cel puțin la pacienții cu cancer avansat cu statut clinic slab.

PMID: 
10674014 
DOI: 
10.1016 / s0959-8049 (99) 00159-8
[Indexat pentru MEDLINE]

O estimare a mortalității premature de cancer în SUA din cauza dozelor inadecvate de radiații solare ultraviolete-B

 2002 15 martie; 94 (6): 1867-75.
Grant WB 1 .
1wbgrant@infi.net

Abstract

FUNDAL:

Există gradienți geografici mari ai ratelor de mortalitate pentru un număr de cancer în SUA (de exemplu, ratele sunt aproximativ de două ori mai mari în nord-est comparativ cu sud-vestul). Factorii de risc, cum ar fi dieta, nu explică această variație. Studii anterioare au demonstrat că distribuțiile geografice pentru cinci tipuri de cancer sunt legate invers de radiațiile solare. Scopul studiului actual a fost de a determina câte tipuri de cancer sunt afectate de radiațiile solare și câte decese premature cauzate de cancer se datorează radiațiilor ultraviolete (UV) insuficiente.

METODE:

Datele UV-B din iulie 1992 și ratele mortalității prin cancer în SUA pentru anii 1970-1994 au fost analizate într-un studiu ecologic.

REZULTATE:

Rezultatele studiului actual confirmă rezultatele anterioare că radiațiile solare UV-B sunt asociate cu un risc redus de cancer la sân, colon, ovar și prostată, precum și limfom non-Hodgkin. S-a constatat că alte malignități suplimentare prezintă o corelație inversă între ratele de mortalitate și radiațiile UV-B: vezică, esofagian, rinichi, plămâni, pancreatic, rectal, stomac și corpus uteri. Numărul anual de decese premature cauzate de cancer din cauza expunerilor mai mici la UV-B a fost de 21.700 (95% interval de încredere [95% CI], 20.400-23.400) pentru americanii albi, 1400 (95% CI, 1100-1600) pentru americanii de culoare, și 500 (IC 95%, 400-600) pentru americanii asiatici și alte minorități.

CONCLUZII:

Rezultatele studiului actual demonstrează că o mare parte din variația geografică a ratelor mortalității prin cancer în SUA poate fi atribuită variațiilor expunerii la radiații solare la radiații UV-B. Astfel, multe vieți ar putea fi prelungite printr-o expunere crescută atentă la radiațiile solare UV-B și mai în siguranță, suplimentarea cu vitamina D3, în special în lunile de non-vara.

PMID: 
11920550 
DOI: 
10.1002 / cncr.10427
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet complet

Utilizarea glucanilor și a proteoglucanilor ciupercilor medicinale în tratamentul cancerului.

Abstract

Imunoceuticele pot fi considerate substanțe cu eficacitate imunoterapeutică atunci când sunt administrate pe cale orală. Peste 50 de specii de ciuperci medicinale au dat potențial imunoceutic care prezintă activitate anticancer în vitro sau în modele animale și dintre acestea, șase au fost cercetate clinic  în cancerul uman. Toate sunt non-toxice și sunt foarte bine tolerate.

Lentinanul și schizofilanul au o activitate orală mică.

Compusul corelat cu hexos activ (AHCC) este slab definit, dar a arătat o promisiune clinică timpurie. 

Fracțiunea D Maitake are o dovadă limitată a eficacității clinice până în prezent, dar cercetările controlate sunt în desfășurare. 

Doi proteoglicani de la Coriolus versicolor – PSK (Polizaharidă-K) și PSP (Polizaharidă-Peptidă) au demonstrat cea mai mare promisiune.

În studiile japoneze începând cu 1970, PSK a extins semnificativ supraviețuirea la cinci ani sau mai mult în cancerele stomacului, colon-rect; esofag, nazofaringe și plămâni (tipuri de celule non-mici) și într-un subset de cancer de sân pozitiv HLA B40.PP a fost supus studiilor de faza II și faza III în China.

În studiile dublu-orb, PSP s-a prelungit semnificativ de cinci ani supraviețuirea în cancerul esofagian PSP a îmbunătățit în mod semnificativ calitatea vieții, a furnizat o ameliorare substanțială a durerii și îmbunătățirea statutului imunitar la 70-97 la sută dintre pacienții cu cancer de stomac, esofag, plămâni, ovar și col uterin. PSK și PSP au stimulat producția de celule imune , ameliorat simptomele chimioterapiei și îmbunătățirea infiltrării tumorii prin celulele T dendritice și citotoxice. terapia de scădere le face foarte potrivite pentru regimurile de gestionare a cancerului.

PMID: 
10696116
[Indexat pentru MEDLINE]

Supraviețuirea generală a pacienților cu cancer pulmonar cu celule non- mici stadii IV tratate cu Viscum album L., pe lângă chimioterapie, o analiză multicentrică observațională din lumea reală

Abstract

fundal

Cancerul pulmonar cu celule mici (stadiul IV) din stadiul IV este asociat cu o rată de supraviețuire de cinci ani de aproximativ 1%. S-a demonstrat că tratamentul cu extracte de Viscum album L. (VA) reduce efectele adverse legate de chimioterapie (CTx), reduce reducerile dozei de CTx și îmbunătățește calitatea vieții într-un număr de cancere. Datele recente sugerează un efect benefic al tratamentului suplimentar cu albumul Viscum L. (VA, vâsc european) privind supraviețuirea la pacienții cu cancer. Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA, pe lângă chimioterapia asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC.

metode

Studiul observațional a fost realizat folosind date din registrul clinic Oncology Network, care este un registru clinic concomitent acreditat al spitalelor oncologice germane, practicienilor și centrelor de pacienți externi. Pacienții au fost incluși dacă au avut NSCLC în stadiul IV la diagnostic, au trăit cel puțin patru săptămâni. post-diagnostic și tratament chimioterapeutic primit. Nu au fost incluși pacienții cu mutații EGFR, precum și pacienții care primesc inhibitori de tirozin kinază sau inhibitori ai punctului de imunitate. Au fost comparate supraviețuirea generală și impactul asupra pericolului la pacienții cu chimioterapie (CTx) la pacienții care au primit CTx plus VA. Pentru a identifica factorii asociați cu supraviețuirea și pentru a aborda sursele potențiale de părtinire, s-au efectuat analize multivariate folosind modelul de risc proporțional Cox.

Rezultate

Vârsta medie a populației a fost de 64,1 ani, cu 55,7% pacienți de sex masculin. Cea mai mare proporție de pacienți a avut adenocarcinom (72,2%), iar majoritatea pacienților au fost fumători actuali sau trecuți (70,9%). Dintre 158 de pacienți cu stadiul IV NSCLC, 108 au primit doar CTx și 50 VA suplimentare. Supraviețuirea medie a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx doar (χ 2 = 7.2, p = .007). Supraviețuirea generală a fost prelungită în mod semnificativ în grupul VA (HR 0.44, IC 95%: 0.26–0.74, p = .002). Ratele de supraviețuire globale de un an și trei ani au fost mai mari cu CTx plus VA, comparativ cu CTX singur (1y: 60,2% vs. 35,5%; 3y: 25,7% vs. 14,2%).

Concluzie

Rezultatele noastre sugerează că VA concomitentă este asociată pozitiv cu supraviețuirea la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx standard. Aceste descoperiri completează cunoștințele preexistente ale impactului clinic suplimentar al VA, cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu precauție, având în vedere caracterul observațional al studiului.

Introducere

Potrivit datelor Global Health Observatory ale Organizației Mondiale a Sănătății, cancerul pentru trahee, bronșe și plămâni reprezintă 1,7 milioane de decese la nivel mondial, ceea ce le face să fie principala cauză de decese din lume [ 1 ]. Reprezentând 25,9% din totalul deceselor provocate de cancer în 2017, cancerul pulmonar și bronșic ocupă poziția pe primul loc, urmată de cancerul de sân, colon și rect, prostată și pancreas [ 2 ]. Aproape 85% din cancerele pulmonare din SUA sunt carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 3 ]. Peste jumătate din pacienții primari cu NSCLC sunt deja diagnosticați cu cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea mediană globală (OS) a acestor pacienți variază între 7,0 și 12,2 luni, în funcție de tratament, tipul histologic și alți factori asociați [ 4 – 6 ]. Deoarece stadiul IV NSCLC este unul dintre cele mai devastatoare diagnostice ale cancerului pulmonar, la nivel mondial se depun eforturi mari în căutarea de noi soluții de tratament, adică reflectate de vasta cercetare clinică asupra combinațiilor CTX din trecut și aprobarea accelerată a noilor imuno-oncologice tratament în SUA și Europa în ultimii ani [ 7 , 8 ].

Chiar dacă sunt preferate mai noi tratamente bazate pe histologie și model molecular, inclusiv inhibitori ai punctului de control imun (ICI), deoarece acestea sunt benefice pentru pacienții cu subtipuri moleculare specifice [ 9 , 10 ], combinațiile chimioterapice joacă încă un rol major în tratamentul de primă linie. În general, CTx pe bază de platină este terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat, fără mutații vizabile. Pentru NSCLC metastazice non-scuamoase (care prezintă mai puțin de 50% expresia PD-L1), bevacizumab a evidențiat un beneficiu de supraviețuire în combinație cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie [ 11 ]. Pentru tratamentul de primă linie a pacienților cu NSCLC metastatic ale căror tumori au cel puțin 50% expresie PD-L1 fără EGFR-, ALK sau alte mutații tumorale activatoare, a fost aprobat inhibitorul imunitar pembrolizumab [ 12 ]. O proporție ridicată a pacienților se confruntă cu evoluție a bolii în timpul sau după regimul CTx standard de aur. În ciuda eficacității și eficacității raportate, tolerabilitatea tratamentului oncologic modern actual în ceea ce privește calitatea vieții asociate sănătății (HRQL) și îngrijirile paliative rămâne o problemă importantă [ 13 – 19 ]. Astfel, continuă căutarea unui regim de tratament eficient, cu un profil de siguranță fonic în acest domeniu.

VA este aplicat în concepte de oncologie integratoare concomitent cu CTx pentru a îmbunătăți HRQL [ 20 – 25 ]. Chiar dacă datele despre impactul VA asupra supraviețuirii sunt discutate în mod controversat [ 25 – 27 ] și o revizuire Cochrane din 2008 rezumă că „nu a existat niciun efect constant al extractelor de vâsc” asupra rezultatului clinic [ 25 ], efectul său benefic potențial asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează [ 21 , 25 , 28 – 32 ]. Obiectivul prezentului studiu observațional a fost evaluarea efectului tratamentului VA suplimentar asupra supraviețuirii pacienților cu stadiul IV NSCLC tratate cu CTx standard.

materiale si metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Un studiu de cohortă multicentrică neobservată, necontrolată, randomizată, a fost realizat în dezvăluire, din lumea reală, a datelor (RWD) [ 33 ] prin analizarea datelor registrului pacienților (Network Oncology, NO). NO este un registru clinic concomitent al spitalelor, practicienilor și centrelor de pacienți externi [ 34 ] din care au participat trei centre de studiu. Au fost incluși pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, care au dat consimțământ scris, cu un diagnostic primar dovedit histologic de carcinom pulmonar cu celule non-stadiu IV, observat în perioada februarie 2010 – iunie 2016, care au primit tratament chimioterapeutic care a supraviețuit mai mult de 28 de zile. Pacienții nu au fost incluși dacă nu au dat consimțământul scris, nu au primit terapii vizate, inclusiv anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază sau orice ICI sau când data decesului sau ultima dată de contact nu au fost disponibile. Urmărirea a fost efectuată în mod obișnuit la șase luni de la primul diagnostic și anual în următorii ani. Pierderea de urmărire a fost definită ca nicio vizită de urmărire.

Aprobarea eticii și acordul de participare

Acest studiu este un studiu de cohortă observațională a rețelei de oncologie (NO), care a fost aprobat de comitetul etic al Asociației Medicale din Berlin (Berlin — Ethik-Kommission der Ärztekammer Berlin). Numărul de referință este Eth-27/10. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de înscrierea la studiu. Studiul respectă principiile stabilite în Declarația de la Helsinki.

Colectare de date

Întrebări structurate în limbajul întrebărilor privind înregistrările pacienților au fost efectuate pentru pacienți cu cancer pulmonar (codul Clasificarea Internațională a Bolilor: C34) folosind baza de date clinică nr. Pentru pacienții chestionați au fost prelevate date demografice și date referitoare la spital (diagnostic, histologie, pretratare și tratament) din NO. În plus, etapele TNM înregistrate sau metastazele documentate au fost interogate cu data lor și traduse în etapele Union for International Cancer Control (UICC) conform celei de-a șaptea ediții a TNM Clasificarea tumorilor maligne [ 35 ]. Etapa UICC la primul diagnostic a fost definită ca cea mai timpurie etapă înregistrată într-o lună de la data diagnosticării. Mai mult, aplicațiile chimioterapeutice au fost interogate cu data lor. Intervențiile chirurgicale au fost codate conform clasificării procedurii germane 2013 [DIMDI, http://www.dimdi.de/static/en/klassi/ops/index.htm ]. Aplicarea extraselor de VA în contextul unui cadru oncologic integrator a fost preluată cu datele de început și sfârșit, tipul aplicației și produsele farmaceutice utilizate. Terapia VA a fost definită ca durată mai mult de patru săptămâni. Cele mai bune răspunsuri obiective au fost evaluate la pacienții cu boală măsurabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat conform ghidurilor RECIST revizuite, versiunea 1.1 pentru tumorile solide [ 36 ]. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca data de la data indexării până la evoluția bolii documentate (conform RECIST) sau decesul din orice cauză [ 37 ]. Pacienții care erau în viață, dar nu progresaseră la momentul analizei, erau cenzurați.

Clasificarea grupurilor

Pacienții NSCLC incluși au fost clasificați în subgrupurile histologice carcinomul cu celule non-scuamoase, carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul cu celule mari. Apoi am clasificat pacienții într-una dintre cele două grupuri: a) grupul CTx – pacienții au primit doar CTx și fără terapie VA și b) grupul CTx + VA – pacienți care au primit terapie VA concomitentă. CTx sau CTx + VA au fost aplicate conform îngrijirii clinice de rutină. Alocarea ne randomizată a grupurilor de tratament a fost efectuată de medic după informații elaborate și decizia pacientului cu privire la opțiunile de tratament. Preparatele de VA aplicate au inclus extracte de Abnobaviscum, Helixor și Iscador. Terapia VA a fost aplicată subcutanat conform SmPC [ 38 – 40 ]. Aplicația intravenoasă off-label a fost efectuată în cazuri individuale.

Determinarea mărimii eșantionului

Pentru un test pe două fețe al mărimii eșantionului care presupune o putere de 80% și 5% nivel de semnificație cu o schemă de alocare de la 0,3 (CTx / VA) la 0,7 (CTx) și un risc relativ de 0,43 [ 32 ], un total de 156 pacienți (47 de pacienți din CTx / VA și 109 pacienți din grupul CTx) ar fi necesari pentru a confirma un efect de tratament semnificativ statistic conform Schoenfeld și colab. 41 ]

Endpoints

Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA în plus față de CTx asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Rezultatul principal al studiului a fost evaluarea sistemului de operare și testarea ipotezei conform căreia pacienții NSCLC în stadiul IV care primesc VA suplimentar la CTx au un sistem de operare mai lung decât pacienții care primesc CTx. Rezultatul secundar a fost evaluarea factorilor pentru asocierea lor cu pericolul de moarte.

analize statistice

Data de început a analizei de supraviețuire a fost prima dată a histologiei disponibile (data indexului) care a fost de +/- 28 zile de la data primului diagnostic de cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea pacientului a fost calculată de la data indexului până la ultima înregistrare a pacientului, care a fost fie data morții, fie ultima documentație de contact personal, comisie tumorală interdisciplinară sau urmărire (pentru măsuri de urmărire, consultați, proiectarea studiului și pacienții, ). Un an a durat 365,25 zile și o lună a fost 365,25 / 12 zile. Supraviețuirea Kaplan Meier a fost calculată pentru ambele grupuri.

Pentru a analiza modul în care diferiți factori influențează pericolul asupra supraviețuirii pacientului și pentru a reduce potențialele prejudecăți confuzive, am folosit un model de risc proporțional stratificat Cox proporțional, adaptându-se variabilelor demografice, histologice și de tratament, precum și a statutului de fumător. Potențialele confuzii care au fost abordate au fost vârsta, sexul, IMC, starea fumatului și tratamentul oncologic. Înainte de această analiză au fost efectuate analize dacă s-au îndeplinit sau nu ipoteze proporționale de pericol. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul R, versiunea 3.3.0-2016-05-03, R-Studio versiunea 0.99.896, un limbaj și un mediu pentru calculul statistic [ 42 ]. Variabilele continue au fost descrise ca mediană cu interval interquartile (IQR); variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe absolute și relative. Distribuțiile de date au fost inspectate grafic folosind diagramele și histogramele din cutie și au fost examinate aritmetic pentru a nu se simți ușurat. Nu au fost incluși pacienții cu date lipsă. Pentru ambele grupuri, caracteristicile de bază și regimurile de tratament au fost comparate folosind testul t al Studentului nepereche pentru probe independente. Pentru compararea variabilelor categoriale s-a efectuat analiza chisquare. Toate testele au fost efectuate pe două fețe. Valorile P <.05 au fost considerate semnificative.

Pentru analiza de supraviețuire, incluzând curbele Kaplan-Meier și analize de timp-la-eveniment cenzurate drept, precum și modele de pericol proporționale univariate și multivariate Cox proporțional, s-a aplicat „supraviețuirea” pachetului R, versiunea 2.41–3 publicată de Terry M. Therneau și Thomas Lumley pe 2017-04-04; https://CRAN.R-project.org/package=survival . Pentru implementarea estimatorilor nonparametrici pentru analiza istoriei evenimentelor cenzurate (supraviețuire) a fost aplicat pachetul „prodlim”, versiunea 1.6.1 publicată de Thomas A. Gerds 2017-03-06 ( https://CRAN.R-project.org/ pachet = prodlim ). Pentru a desena curbele de supraviețuire a fost folosit pachetul „supraviețuitor”, versiunea 0.4.0 de Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski, Przemyslaw Biecek publicat în 2017-06-07 ( https://CRAN.R-project.org/package=survminer ).

Rezultate

pacienţii

158 pacienți cu cancer NSCLC în stadiul IV care au fost diagnosticați în perioada februarie 2010 – iunie 2016 (total de urmărire: 2280 zile; în medie 228,6 zile) în NO au evidențiat date histologice complete, au primit CTx și au arătat supraviețuirea mai mare de 28 de zile după data de indexare. eligibilitatea acestor pacienți pentru analiza supraviețuirii ulterioare (a se vedea diagrama de flux a studiului, Fig. 1 ). Non-eligibilitatea pentru analiză a fost caracterizată de primirea terapiei vizate sau ICI (n = 28).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g001.jpg

Diagrama de flux a populației studiate.

NU, oncologie de rețea; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L., vâsc.

Tabelul 1 prezintă principalele caracteristici ale pacienților analizați la început. Nu s-au observat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, subtipurile de histologie tumorală, starea fumătorului, chirurgia dirijată de cancer, radiațiile. 108 pacienți au primit doar CTx și 50 pacienți au primit VA pe lângă CTx. Vârsta medie a cohortei totale a fost de 64,1 ani, fără diferențe semnificative între ambele grupuri. Raportul de sex (bărbat / femeie) a fost de 1,26 în totalul cohortei. Procentul fumătorilor actuali / trecuți și al fumătorilor niciodată a fost puțin mai mare în grupul CTx (p = .08).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV.
Toți pacienții (n = 158) CTx (n = 108) CTx + VA (n = 50)
N % N % N % Valoarea P 1 )
Numărul total de pacienți 158 100 108 68.4 50 31.6
Vârsta la diagnostic, medie (SD), ani 64.1 (10.4) 63.9 (10.6) 64,5 (10.1) 0,73
Sex
Femeie 70 44.3 48 44.4 22 44.0
Masculin 88 55,7 60 55,6 28 56.0 1,00
An
2010-2013 98 62,0 62 57.4 36 72,0 0,11
2014-2016 60 38.0 46 42,6 14 28.0
Indicele de masa corporala
<25 76 48.1 50 46.3 26 52.0
25-29.9 41 25.9 27 25.0 14 28.0
30+ 12 7.6 10 9.3 2 4
Necunoscut 29 18.4 21 19.4 8 16.0 0,61
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 114 72.2 76 70,4 38 76,0
Carcinomul cu celule scuamoase 31 19.6 25 23.1 6 12,0
Carcinom cu celule mari 13 8.2 7 6.5 6 12,0 0,17
Fumător
Curent / Trecut 112 70.9 81 75.0 31 62,0
Nu 15 9.5 11 10.2 4 8
Necunoscut 31 19.6 16 14.8 15 30.0 0,08
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 111 86.7 74 88.1 37 84,1
da 17 13.3 10 11.9 7 15.9 0,72
Terapie cu radiatii
Nu 85 53.8 61 56.5 24 48,0
da 73 46.2 47 43.5 26 52.0 0.41

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV, procentele de sub-caracteristici pot să nu se ridice până la 100% din cauza procedurilor de rotunjire, VA = Viscum album L., SD = abaterea standard

1) analiza chisquare pentru variabilele categoriale; Testul t al elevului pentru distribuirea vârstei

Din totalul cohortei analizate 72,2% (n = 114) au avut carcinom cu celule scuamoase 19,6% (n = 31) și 8,8% (n = 13) carcinom cu celule mari. Procentul de pacienți diagnosticați cu carcinom cu celule scuamoase a fost de două ori mai mare în CTx comparativ cu grupul CTx + VA combinațional și procentul de pacienți cu carcinom cu celule mari a fost de două ori mai mare în grupul CT6 + VA combinațional comparativ cu grupul CTx; diferențele dintre proporțiile claselor de histologie între ambele grupuri nu au fost semnificative.

Tratament oncologic

În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, compușii de platină au fost primiți de 116 (73,4%) dintre toți pacienții, mai ales în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbine sau etoposid, vezi Tabelul 2 . Gemcitabina a fost aplicată la 11 (7%) pacienți, fie ca monoterapie, fie în combinație cu compuși de platină sau vinorelină la un moment dat. Docetaxel și paclitaxel au fost cele mai frecvente taxane (22 de pacienți, 13,9%) și au fost administrate mai ales ca monoterapie sau în combinație cu compuși de platină. 24 (15,2%) pacienți au primit bifosfonați, un pacient a primit terapie hormonală, respectiv bicalutamidă, date care nu sunt prezentate. În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, nu au fost observate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu au fost afișate. Pentru acei pacienți pentru care au fost obținute date de tratament din a doua linie, nu au fost detectate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu sunt arătate.

tabel 2

Compoziția regimului CTx.
N (%)
CTx 158 (100)
compuși de platină 116 (73,4)
vinorelbină 42 (26.6)
pemetrexed 67 (42,4)
taxani (docetaxel, paclitaxel) 22 (13,9)
etoposid 13 (8.2)
gemcitabină 11 (7.0)

Chimioterapia de primă linie aplicată pacienților cu NSCLC în stadiul IV (n = 158). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. N, număr; %, procente; CTx, chimioterapie.

Pe lângă CTx, 50 de pacienți (31,7%) au primit extracte de VA, vezi Tabelul 3 . Cel mai frecvent tip de cerere pentru agenți de vâsc a fost injecția subcutanată la 44 de pacienți (88,0% din toți pacienții cu VA), urmată de injecții intravenoase sau intratumorale off-label la 40 (80%) și, respectiv, 3 (6,0%) pacienți. În general, extractele de Abnobavisucm au fost medicamentele de vâsc prescrise cel mai des (n = 42), în special pentru aplicarea subcutanată (n = 35), urmate de remediile Helixor, utilizate în principal pentru aplicarea intravenoasă (n = 31) și preparatele Iscador (n = 12) ).

Tabelul 3

Numărul de pacienți cu stadiul IV NSCLC care primesc VA suplimentar la CTx standard.
Total Preparate Abnobavisum Preparate cu iscador Preparate Helixor
Numărul total de pacienți, n (%) 50 (100) 42 (100) 12 (100) 31 (100)
Aplicație subcutanată, n (%) 44 (88,0) 35 (83,3) 12 (100) 1 (3.2)
Aplicație intravenoasă, n (%) 40 (80,0) 13 (31.0) 2 (16.7) 31 (100)
Aplicație intratumorală, n (%) 3 (6.0) 3 (7.1) 0 0

Caracteristicile terapiei VA și tipului de aplicare aplicat suplimentar la CTx (n = 50). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. n, număr; %, procente, VA, Viscum album L. (vâsc)

rezultate

Sute cincizeci și opt de pacienți au fost incluși în analiza de supraviețuire generală (OS), din care 86% (n = 136) au murit în timpul observației totale, cu 24,1% (n = 38) în grupul CTx + VA și 62% (n = 98) în grupul CTx numai.

În ceea ce privește supraviețuirea generală, a fost observat un beneficiu de supraviețuire pentru tratamentul combinațional (CTx + VA) comparativ cu CTx numai, vezi Fig .2 și 3. 3 . Supravietuirea globala  mediana a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx numai, a se vedea tabelul 4 . Această diferență a fost semnificativă statistic (χ 2 = 7,2, p = .007). Ratele OS de un an au fost de 35,5% pentru grupul CTx și 60,2% pentru pacienții care au primit VA suplimentară; ratele de OS de trei ani au fost 14,2% pentru grupul Ctx și 25,7% pentru grupul CTx combinațional plus VA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g002.jpg

Supraviețuire de un an.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier care prezintă o supraviețuire de un an la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g003.jpg

Supraviețuire de trei ani.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier afișând supraviețuirea de 3 ani la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Tabelul 4

Supraviețuirea generală medie a pacienților cu NSCLC în stadiul IV.
N Evenimente Median [luni] CI [luni]
CTx 108 64 8 [7-11]
CTx & VA 50 25 17 [11-40]
Testul de rang al jurnalului Χ 2 = 7.2 pe 1 grade de libertate, p = 0.007

Supraviețuirea generală mediană, n = 158. CTx, chimioterapie, VA = Viscum album L., SD = deviație standard

Analiza supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost realizată la un subgrup de 126 pacienți (79,7%) și a evidențiat o tendință spre semnificație (χ2 = 3,4, p = 0,063), pentru supravietuire fara progresia bolii PFS median prelungit în grupul CTx + VA (6,7 luni) ; IC 95%: 4,0–9,0) comparativ cu grupul CTx (4,4 luni; IC 95%: 2,7–5,9) 6,4% vezi Fig 4 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g004.jpg

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (PFS) pentru ambele cohorte de tratament CTx și CTx + VA.

Median PFS CTx: 4,4 luni (95% CI: 2,7–5,9) față de PFS CTx median + VA: 6,7 luni (95% CI: 4,0–9,0), =2 = 3,4, p = 0,06.

Ratele de răspuns au fost analizate într-un subgrup (n = 126, 79,7%) pentru care s-au putut recupera datele, vezi Tabelul 5 . Ambele grupuri au arătat rate similare mici de răspuns complet. Într-o proporție semnificativ mai mare a pacienților din grupul CTx, boala a progresat (87,4%), comparativ cu 66,7% în grupul CTx + VA (p = 0,01). S-a observat o diferență semnificativă (p = 0.008) pentru respondenții parțiali între ambele grupuri cu o proporție mai mare în grupul CTx + VA (30,8%) comparativ cu grupul CTx doar (10,3%).

Tabelul 5

Răspunsul tumoral după tratamentul cu CTx cu sau fără terapie VA (subgrup, n = 126).
Răspuns la boală CTx (n = 87) CTx + VA (n = 39) Valoare p
Răspuns complet, n (%) 1 (1.1) 1 (2.6) 0.53
Răspuns parțial, n (%) 9 (10.3) 12 (30,8) 0.008
Boală stabilă, n (%) 1 (1.1) 0 (0) 1
Boala progresivă, n (%) 76 (87,4) 26 (66,7) 0.013

Terapia VA suplimentară, comparativ cu nicio terapie cu VA, a redus în mod semnificativ riscul cu 48%, după cum arată modelul de pericol proporțional Cox univariat (HR: 0,52, CI 95% = 0,33–0,83, p = 0,007) (datele nu sunt prezentate). Pericolul a fost redus în mod semnificativ cu 52% când durata terapiei cu VA suplimentară a fost prelungită la ≥16 săptămâni (HR: 0,48, IC 95%: 0,28–0,83, p = 0,007). O reducere extrem de semnificativă statistic a pericolului de deces a rămas după analiza de risc proporțional stratificată Cox proporțional multivariabilă care relevă o reducere a pericolului de 56% (rație de risc ajustată – AHR: 0,44, CI 95% = 0,26–0,74, p = .002), vezi Tabelul 6 . Au fost ajustate nouă variabile, inclusiv vârsta, sexul, terapia VA concomitentă, indicele masei corporale, histologia, starea fumătorului, chirurgia orientată împotriva cancerului și radiațiile. Chirurgia dirijată de cancer și radioterapia nu au arătat niciun efect semnificativ asupra pericolului, în timp ce direcția impactului asupra pericolului a fost indicată ca fiind negativă. Sexul masculin comparativ cu sexul feminin a crescut semnificativ riscul de deces cu factorul 1,7 (aHR: 1,65, IC 95%: 1,04-2,62, p = 0,034). Un statut necunoscut al IMC a fost asociat statistic cu un risc crescut (aHR: 2,32, IC 95%: 1,20–4,49, p = .01). Alți factori care arată o asociere cu un risc crescut de deces ajustat au fost subtipul histologic carcinom cu celule mari (aHR: 3,74, IC 95%: 1,78–7,85, p = .0005) comparativ cu adenocarcinomul subtipului.

Tabelul 6

Analiza regresiei multivariate a factorilor asociați cu riscul de deces la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx.
aHR (IC 95%)
Numărul total de pacienți n = 158
Vârsta, mediana (IQR), ani 1,00 (0.98-1.03)
Sex
Femeie 1 Referinţă
Masculin 1,65 * (1.04-2.62)
Terapia VA complementară
Nu 1 Referinţă
da 0,44 ** (0.26-0.74)
Indicele de masa corporala
<25 1 Referinţă
25-29.9 0,86 (0.51-1.50)
30+ 0.51 (0.19-1.35)
Necunoscut 2,32 * (1.20-4.49)
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 1 Referinţă
Carcinomul cu celule scuamoase 1,45 (0.84-2.48)
Carcinom cu celule mari 3,74 *** (1.78-7.85)
Fumător
Nu 1 Referinţă
Curent / Trecut 1.41 (0.62-3.22)
Necunoscut 0,76 (0.27-2.12)
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 1 Referinţă
da 0,78 (0.50-1.24)
radiație
Nu 1 Referinţă
da 0,72 (0.45-1.15)

Analiza regresiei multivariate, raportul de risc ajustat pe baza modelului de risc proporțional Cox, model pentru fiecare grup ajustat pentru variabilele demografice, tratamentul VA, starea fumatului, clasa de histologie, indicele de masă corporală, primirea chirurgiei orientate împotriva cancerului și radiații. Variabilele stratificate nu sunt afișate; aHR, raport de risc ajustat; CI, interval de încredere.

* P ≤0,05

** P ≤0.005

*** P ≤0.001.

Cu excepția vârstei ca fiind o variabilă continuă, toate celelalte variabile explicative au avut un caracter categoric.

Discuţie

Rezultatele studiului relevă un beneficiu semnificativ de supraviețuire pentru pacienții cu NSCLC metastazate care au primit CTx în combinație cu terapia VA în comparație cu pacienții tratați cu CTx singur. Analiza de risc proporțional stratificată cu Cox proporțional multivariat a arătat că terapia VA concomitentă a redus riscul de deces cu 56% la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx comparativ cu tratamentul numai cu CTx. Rezultatele noastre sunt în conformitate cu o meta-analiză din 2012 care a declarat un risc general redus după terapia suplimentară cu VA (HR în general 0,59, IC 95%: 0,50–0,70) [ 30 ]. În conformitate cu acest lucru, Tröger și colegii de la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic au arătat un beneficiu de supraviețuire datorat VA subcutanat, precum și cel mai bun tratament de asistență comparativ cu cel mai bine îngrijit (HR 0,49, 95% CI 0,36–0,65). ) [ 32 ]. În acest studiu, supraviețuirea a fost îmbunătățită cu 2,1 luni la pacienții tratați cu cea mai bună asistență plus VA subcutanată, comparativ cu cea mai bună îngrijire de susținere. Rezultatele grupului nostru ar putea confirma aceste rezultate într-un proiect de cercetare a serviciilor de sănătate43 ]. În comparație cu rezultatele analizelor de supraviețuire publicate cu îngrijire standard, OS median pentru pacienții cu stadiul IV NSCLC cu metastaze cerebrale rezecate a fost de 9,1 luni (n = 64) [ 5 ]. Într-un alt studiu, arătat de Sandler și colegi, OS de stadiul III / IV NSCLC non-scuamoasă a fost de 12,3 luni după dubletele pe bază de platină cu bevacizumab ca tratament de primă sau de a doua linie [ 11 ]. Într-un alt studiu, pacienții tratați cu docetaxel au avut SO de 9,4 luni, așa cum a arătat Borghaei și colegii [ 44 ]. Pacienții din grupul CTx din prezentul studiu au arătat o supraviețuire mediană de 8 luni, care este comparabilă cu rezultatul brațului CTx în studiul Borghaei. În studiul de față, pacienții care au primit terapie țintită, incluzând inhibitori de bevacizumab sau tirozin kinază și ICIs, nu au fost incluși, de exemplu, o proporție dezechilibrată de tratament mai nou vizat sau ICI într-una dintre cele două grupuri de comparație ar fi putut avea un efect influent asupra prelungirii supraviețuirii studiul nostru și ar masca impactul tratamentului cu Ctx sau VA.

Rezultatele noastre privind supraviețuirea generală sunt în concordanță cu rezultatele noastre privind PFS, în condițiile în care pacienții tratați cu CTx + VA au avut un PFS median mai lung în comparație cu pacienții cu CTx individual/numai/monoterapie. Cu toate acestea, rezultatele PFS au arătat doar o tendință către semnificație, care se datorează în principal faptului că fereastra de timp pentru reapariția tumorii este în general îngustă la pacienții cu stadiul IV NSCLC, mai degrabă decât explicabilă prin numărul de pacienți (80% din totalul cohortei de pacienți au fost incluși în analiza PFS și RR). Cu toate acestea, concluziile noastre privind un răspuns semnificativ îmbunătățit parțial al tumorii în combinația CTx + VA demonstrează supraviețuirea globală îmbunătățită a acestor pacienți. Prin urmare, VA suplimentar mai lung poate contribui suplimentar la acest rezultat, fiind în concordanță cu rezultatele unui studiu potențial randomizat-pereche-potrivite [ 45 ].

Analiza pericolului prezentului studiu a arătat că genul masculin comparativ cu sexul feminin a fost asociat semnificativ cu un risc crescut de deces, în conformitate cu studiile anterioare [ 46 – 49 ]. Mai mult, direcția impactului de supraviețuire a statutului de fumător, starea de malnutriție și tratamentul împotriva cancerului în studiul de față și asocierea pozitivă semnificativă a pericolului cu subtipul de histologie carcinomul cu celule mari sunt bine descrise în datele publicate recent [ 49 – 53 ]. Interesant, în ciuda faptului că autorii unui studiu controlat randomizat au arătat că pacienții cu adenocarcinom au avut cel mai mare profit în termeni de supraviețuire de cinci ani cu stadiul rezecat IB, II și IIIA NSCLC, au conchis simultan că eficacitatea tratamentului adjuvant a fost nu depinde de tipul histologic [ 54 ]. Acest lucru este susținut de un alt studiu din 2011 care sugerează că subtipul de histologie nu poate fi predictiv pentru rezultatul în NSCLC avansat tratat cu CTx [ 50 ]. Rămâne evaziv și poate fi subiectul unor dezbateri viitoare cu privire la dacă tipurile de histologie servesc ca predictori de supraviețuire.

În ceea ce privește profilul lor de siguranță, toxicități induse de CTx ≥3, inclusiv erupții cutanate, anemie, diaree și anorexie s-au dovedit a fi crescute în terapia combinată orientată pe CTx în comparație cu CTx [ 14 , 55 , 56 ] sau în comparație cu monoterapia țintită [ 14 ]. În ciuda faptului, că tratamente mai noi, cum ar fi ICI, sunt aprobate și pe drumurile lor, în unele orientări, unele dintre ele pot avea lacune de siguranță în ceea ce privește evenimentele adverse legate de imunitate [ 57 – 60 ]. În plus, există date limitate pentru a arăta impactul lor asupra HRQL. Motivul aplicării complementului VA în terapia oncologică este îmbunătățirea HRQL a pacienților și o metaanaliză Cochrane în 2008 a recunoscut că este un impact pozitiv asupra HRQL pe termen scurt a pacienților cu cancer în timpul CTx [ 25 ]. Un ghid de oncologie integrativ publicat recent a marcat terapia VA cu nivel de dovezi C pentru îmbunătățirea HRQL [ 23 , 24 ] la pacienții cu cancer de sân. Pentru multe alte tipuri de cancer, o multitudine de studii de tip non-RCT descriu efectele de îmbunătățire a HRQL a VA-ului suplimentar (pentru o revizuire a se vedea Kienle și Kiene [ 61 , 62 ]. VA este, de asemenea, cunoscut că îmbunătățește autoreglarea la pacienții cu cancer [ 22 , 25 , 27 , 63 , 64 ]. Autoreglarea este o „ capacitate de rezolvare a problemelor în termeni de adaptare activă la situații stresante pentru a restabili bunăstarea ” [ 65 ] și este considerată „ capacitatea de a realiza activ bine- ființa , echilibrul interior , stimularea adecvată , sentimentul de competență și sentimentul de a putea controla situațiile stresante ”[ 45 ]. Profilul de siguranță sonor al tratamentului complementar VA [ 66 , 67 ] sau chiar efectul meliorator al VA privind evenimentele adverse în tratamentul combinațional cu CTx [ 27 , 28 ] sau terapia cu anticorp monoclonal este documentată [ 32 , 68 ] .Efecte anti-proliferative și citotoxice, din urmă datorită pro-apoptotice (lectină VA) și pro-necrotice (viscotoxina VA) modul de acțiuni în modele preclinice au fost descrise pentru VA ext acte [ 69 – 72 ], pentru revizuire a se vedea [ 73 ]. Recent, extractele de VA s-au dovedit a inhiba proliferarea și a ocoli rezistența CTx a celulelor NSCLC în strategiile de silențiere a genelor in vitro [ 74 ]. Mai mult, extractele de VA posedă proprietăți antiangiogene, precum și antiinflamatorii și imunomodulatoare in vitro [ 75 – 77 ] și in vivo [ 78 ], ceea ce sugerează îmbunătățirea răspunsurilor imunitare umorale și celulare. Mecanismele imunomodulatoare includ, printre altele, activarea dependentă de IL-12 a celulelor killer naturale, așa cum se arată prin aplicarea lectinei VA recombinant într-un model animal [ 79 ].

Preparatele VA conțin mai multe substanțe biologice active din punct de vedere sinergic, inclusiv lectine, viscotoxine sau acizi triterpenici [ 80 – 82 ]. În general, extractele de VA sunt aplicate subcutanat la doze de început mici, cu o ajustare sigură a dozei monitorizate în trepte, în funcție de starea pacientului, tumora și parametrii imunologici [ 25 ]. În plus, au fost raportate aplicații intravenoase și intratumorale ale VA, ambele fiind descrise ca aplicații sigure [ 66 , 83 ]. Rezultatul clinic poate depinde de compoziția extractelor de VA, doză și lungimea aplicației [ 45 , 62 ]. Datele recente indică un beneficiu de supraviețuire al VA sau terapiei combinative CTx + VA la pacienții cu cancer avansat sau metastatic [ 43 , 84 , 85 ]. Dimpotrivă, un studiu prospectiv randomizat în faza a II-a la Bar-Sela și colegii care au aplicat extracte VA Iscador la pacienții cu inadiție NSCLC la chimioterapia pe bază de platină nu au evidențiat îmbunătățirea supraviețuirii [ 27 ]. Trebuie remarcat faptul că supraviețuirea a fost doar obiectivul secundar al studiului Bar-Sela și doar jumătate din numărul pacientului (n = 72) în comparație cu studiul nostru a fost înscris. Chiar dacă Bar-Sela și colegii săi nu au descoperit diferențe de supraviețuire între grupurile de tratament, ei au observat o reducere semnificativă semnificativ statistic a dozei de CTx (44%) în grupul de control (doar CTx) în comparație cu grupul VA suplimentar (13%, p = 0.005) și autorii concluzionează că scăderea reducerii dozei de CTx datorită VA-ului suplimentar poate îmbunătăți supraviețuirea acestor pacienți. În schimb, o metaanaliză realizată de Ostermann și colegi în 2009 [ 21 ] analizând 41 de studii clinice controlate eligibile până în 2008 asupra impactului clinic al adjuvantului VA a sugerat asocierea acesteia cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer (raportul total al pericolului = 0,59 (CI: 0,53 până la 0,66, p <0,0001) Un raport Cochrane publicat în 2008 despre terapia VA în oncologie incluzând studii controlate randomizate analizate printre alte rezultate 13 studii eligibile privind supraviețuirea la adulți cu orice tip de cancer.Sapte studii au raportat nu, șase studii au raportat un beneficiu de supraviețuire Autorii au ajuns la concluzia că VA nu a avut, în general, niciun impact consecvent asupra supraviețuirii libere sau a supraviețuirii globale. Cu toate acestea, pentru cancerul pulmonar, autorii au adăugat că dovezile pentru non-superioritatea VA sunt „limitate la moderate”, deoarece doar două studii au fost eligibile. Un studiu a inclus pacienți cu cancer pulmonar inoperabil și pacienți de studiu după operație, ambele nu cu stadiul IV NSCLC.

Chiar dacă despre probele impactului VA asupra supraviețuirii se discută în mod controversat [ 25 – 27 ], Ostermann și colegii au rezumat în metaanaliza lor din 2009 că „ nu putem ignora faptul că studiile cu efecte pozitive ale VA-E asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează ”[ 21 ]. Rezultatele studiului nostru se încadrează în această afirmație și pot fi, printre alte studii, baza unui studiu prospectiv randomizat controlat cu CTx combinat și VA în NSCLC metastazată.

Este posibil să fi fost introduse în analiză prejudecăți nedorite, de exemplu, atribuirea tratamentului cu VA suplimentar a fost efectuată în mod ne randomizat, necontrolat și nevăzut, iar medicii ar putea avea pacienți selectați neintenționat, cu prognoze mai bune pentru terapia VA. Mai mult, s-a afirmat că pacienții cu un stil de viață mai sănătos ar putea fi mai deschiși pentru tratamente integrative suplimentare și ar fi putut alege terapie suplimentară VA. Deoarece nu există date solide privind stilul de viață, acest aspect nu poate fi exclus până acum. Datorită reacțiilor locale specifice ușoare până la moderate cum ar fi eritemul și simptomele asemănătoare gripei, este dificil să se aplice VA în studiile orbite, care în cele mai multe cazuri are ca rezultat o clasificare mai scăzută a metaanalizelor sau recenziilor [ 86]. Limitările suplimentare ale prezentului studiu pot fi natura observațională a acestuia. Prin urmare, concluziile și concluziile noastre trebuie tratate cu prudență și ar trebui interpretate în funcție de studiile randomizate, controlate. După cum s-a sugerat mai devreme, dovezile pentru cel mai bun tratament pentru pacienți „ nu ar trebui în general să fie alese numai pe baza dovezilor din studii observaționale sau din studii clinice randomizate unice ” [ 87 ]. Chiar și un model circular de evaluare a dovezilor a fost sugerat de Walach și colegi, în care „ doar o multiplicitate de metode , care sunt utilizate în mod complementar, va oferi în cele din urmă o estimare realistă a eficacității și siguranței unei intervenții ” [ 88]. Prin urmare, datele de cercetare ale serviciilor de sănătate, prezentate în studiul nostru multicentric observațional RWD, pot contribui la acest lucru și pot completa evidența existentă a terapiei cu VA suplimentar la pacienții oncologici.

concluzii

Descoperirile noastre sugerează că pacienții cu NSCLC în stadiul IV care au primit CTx combinat plus terapie VA au prezentat supraviețuirea cea mai lungă. Datele disponibile au fost de natură observațională. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe efectul regimurilor de tratament integrativ, inclusiv terapia standard și VA asupra supraviețuirii și HRQL, în mai multe detalii, dar ar trebui să fie planificate în lumina unor terapii imunologice și combinaționale emergente din prima și a doua linie.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2018; 13 (8): e0203058.
Publicat online 2018 august 27. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0203058
PMCID: PMC6110500
PMID: 30148853

Friedemann Schad , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Supraveghere , Scriere – schiță originală , Redactare – revizuire și editare , 1, 2, * Anja Thronicke , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Metodologie , validare , Scriere – original proiect , Scriere – revizuire și editare , 1 Megan L. Steele , Analiză formală , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 3 Antje Merkle , Conceptualizare , Curare de date , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Burkhard Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Christian Grah , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie și editare , 1, 4 și Harald Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie & editarea 1, 5
Fan Yang, editor

Recunoasteri

Dorim să mulțumim tuturor membrilor personalului GKH și FIH implicați în lucrarea de față.

Declarație de finanțare

Rețea Oncologie a fost finanțată din subvenții de cercetare nerestricționate de la Iscador AG Arlesheim, Elveția; ABNOBA GmbH Pforzheim, Germania; și Helixor GmbH Rosenfeld, Germania. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Prin contract, cercetătorii erau independenți de finanțator.

Disponibilitatea datelor

Datele anonimizate care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile în depozit „figshare” ( https://figshare.com/s/37063c430a023f61b6ac , DOI: 10.6084 / m9.figshare.6449597 ).

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Observatorul global al sănătății 2017. Disponibil de pe: http://www.who.int/gho
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 7–30. 10.3322 / caac.21387 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc . 2008; 83 : 584–594. 10.4065 / 83.5.584 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jackman DM, Zhang Y, Dalby C, Nguyen T, Nagle J, Lydon CA și colab. Analiza costurilor și a supraviețuirii Înainte și după punerea în aplicare a căilor clinice Dana-Farber pentru pacienții cu cancer de plămân cu celule mici, în stadiul IV . J Oncol Practică . 2017; 13 : e346 – e352. 10.1200 / JOP.2017.021741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Putora PM, Ess S, Panje C, Hundsberger T, van Leyen K, Plasswilm L, și colab. Semnificația prognostică a histologiei după rezecția metastazelor creierului și radioterapia creierului întreg în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) . Clin Exp Metastaze . 2015; 32 : 143–149. 10.1007 / s10585-015-9699-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Rasco DW, Yan J, Xie Y, Dowell JE, Gerber DE. Privind dincolo de supraveghere, epidemiologie și rezultatele finale: tiparele de administrare a chimioterapiei pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, într-o populație contemporană și diversă . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1529–1535. 10.1097 / JTO.0b013e3181e9a00f articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Administrare USFD. Inhibitor al punctului de control Pembrolizumab (KEYTRUDA). 2016. Disponibil de la: https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm526430.htm
8. Administrare USFD. FDA extinde utilizarea aprobată a Opdivo în cancerul pulmonar avansat. 2015. Disponibil de pe: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm466413.htm
9. Schuette W, Eberhardt WE, Waller C, Schirmacher P, Dietel M, Zirrgiebel U, și colab. [ Analiza subgrupului a Studiului MOTIV neintervențional: PFS și OS în funcție de vârstă, istoric de fumat, sex și histologie la pacienții NSCLC tratați cu Gefitinib sau chimioterapie ]. Pneumologie . 2016; 70 : 579–588. 10.1055 / s-0042-109760 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Morgensztern D, Waqar S, J Subramanian, Gao F, Govindan R. Îmbunătățirea supraviețuirii pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici din stadiul IV: o anchetă de supraveghere, epidemiologie și a rezultatelor finale din 1990 până în 2005 . J Thorac Oncol . 2009; 4 : 1524–1529. 10.1097 / JTO.0b013e3181ba3634 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med . 2006; 355 : 2542–2550. 10.1056 / NEJMoa061884 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, și colab. Pembrolizumab versus chimioterapie pentru PD-L1-Cancerul pulmonar cu celule non-mici . N Engl J Med . 2016; 375 : 1823–1833. 10.1056 / NEJMoa1606774 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Getting S, și colab. Nivolumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie a cancerului pulmonar avansat cu celule mici . J Clin Oncol . 2016; 34 : 2969–2979. 10.1200 / JCO.2016.66.9861 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Yan H, Li H, Li Q, Zhao P, Wang W, Cao B. Eficacitatea combinării sincrone a chimioterapiei și TKIs EGFR pentru tratamentul de primă linie a NSCLC: o analiză sistematică . PLoS One . 2015; 10 : e0135829 10.1371 / journal.pone.0135829 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Siguranța și tolerabilitatea inhibitorilor de PD-1 / PD-L1 în comparație cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat: o meta-analiză . Oncolog . 2017; 22 : 470–479. 10.1634 / theoncologist.2016-0419 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Girard N, Corral J, Cortinovis D, Heigener DF. Selecția tratamentului în a doua linie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici de histologie a adenocarcinomului: constatări dintr-un studiu european al medicilor care tratează . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : e89 – e97. 10.1016 / j.cllc.2016.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Mol M, Visser S, Oudsten BL, Van Walree NC, Belderbos H, Aerts JG. 187P: Sentimentele pacientului în legătură cu reacțiile adverse sunt predictive pentru calitatea vieții (legate de sănătate) la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat, tratate cu chimioterapie . J Thorac Oncol . 2016; 11 : S138. Academic Google ]
18. Chen G, Feng J, Zhou C, Wu YL, Liu XQ, Wang C, și colab. Analizele calității vieții (QoL) din OPTIMAL (CTONG-0802), un studiu de fază III, randomizat, deschis, al erlotinibului față de chimioterapia la pacienții cu EGFR avansat, cu cancer pulmonar non-celular mic (NSCLC) . Ann Oncol . 2013; 24 : 1615–1622. 10.1093 / annonc / mdt012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kobold S, Duewell P, Schnurr M, Subklewe M, Rothenfusser S, Endres S. Imunoterapie în tumori . Dtsch Arztebl Int . 2015; 112 : 809–815. 10.3238 / arztebl.2015.0809 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Tratamente cu vâsc pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticanceroase . GMS Health Technol Evaluare . 2006; 2 : Doc18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Ostermann T, Raak C, Bussing A. Supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extract de vâsc (Iscador): o revizuire sistematică a literaturii . Cancer BMC . 2009; 9 : 451 10.1186 / 1471-2407-9-451 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Bussing A, Raak C, Ostermann T. Calitatea vieții și dimensiunile conexe la pacienții cu cancer tratate cu extract de vâsc (iscador): o meta-analiză . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2012; 2012 : 219402 10.1155 / 2012/219402 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Greenlee H, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen M, Deng G, Hershman D și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiilor integrative ca îngrijire de susținere la pacienții tratați cu cancer de sân . J Natl Cancer Inst Monogr . 2014; 2014 : 346–358. 10.1093 / jncimonografs / lgu041 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Greenlee H, DuPont-Reyes MJ, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen MR, Deng G și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiei integrative bazate pe dovezi în timpul și după tratamentul cancerului de sân . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 194–232. 10.3322 / caac.21397 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapie cu vâsc în oncologie . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD003297 10.1002 / 14651858.CD003297.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kienle GS, Berrino F, Bussing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Eur J Med Res . 2003; 8 : 109–119. PubMed ] Google Scholar ]
27. Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, Agbarya A, Dudnik E, Haim N. Mistletoe ca tratament complementar la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratate cu combinații pe bază de carboplatină: un studiu randomizat în faza II . Eur J Cancer . 2013; 49 : 1058–1064. 10.1016 / j.ejca.2012.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. [ Eficacitatea și siguranța tratamentului complementar de lungă durată cu extract european standard de vâsc (Viscum album L.), pe lângă terapia oncologică convențională adjuvantă la pacienții cu tratament primar carcinom mamar nemetastazat. Rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologică comparativă, comparativă, epidemiologică în Germania și Elveția ]. Arzneimittelforschung . 2004; 54 : 456–466. 10.1055 / s-0031-1296999 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc . Eur J Med Res . 2007; 12 : 103–119. PubMed ] Google Scholar ]
30. Ostermann T, Bussing A. Studii retroletice privind supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extracte de vâsc: o meta-analiză . Explore (NY) . 2012; 8 : 277–281. PubMed ] Google Scholar ]
31. Schad F, Atxner J, Buchwald D, Happe A, Popp S, Kroz M, și colab. Intratumoral Mistletoe (Viscum album L) Terapia la pacienții cu carcinom de pancreas nerezecabil: o analiză retrospectivă . Integr Cancer Ther . 2014; 13 : 332-340. 10.1177 / 1534735413513637 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Troger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L.] terapie cu extract la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer . 2013; 49 : 3788–3797. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Khozin S, Blumenthal GM, Pazdur R. Date din lumea reală pentru generarea de dovezi clinice în oncologie . J Natl Cancer Inst . 2017; 109. PubMed ] Google Scholar ]
34. Schad F, Axtner J, Happe A, Breitkreuz T, Paxino C, Gutsch J, și colab. Network Oncology (NO) – un registru de cancer clinic pentru cercetarea serviciilor de sănătate și evaluarea intervențiilor terapeutice integrative în medicina antroposofică . Forsch Komplementmed . 2013; 20 : 353–360. 10.1159 / 000356204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Sobin L, Gospodarowicz M. TNM Clasificarea tumorilor maligne . 7 ed. Wittenkind C, editor: John Wiley & Sons, 2009. Google Scholar ]
36. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer . 2009; 45 : 228–247. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Lynch TJ Jr., Spigel DR, Brahmer J, Fischbach N, Garst J, Jahanzeb M, și colab. Siguranța și eficacitatea tratamentului care conține bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: rezultatele finale ale studiului de cohortă observațională ARIES . J Thorac Oncol . 2014; 9 : 1332–1339. 10.1097 / JTO.0000000000000257 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Fachinformation Helixor. 2017. Disponibil de la: http://misteltherapie.at/die-misteltherapie/gebrauchs-fachinformation
39. Arzneimittelinformarea AbnobaVISCUM. 2017. Disponibil de pe: http://www.abnoba.de
40. Arzneimittelinformarea Iscador. 2017. Disponibil de pe: https://www.iscador.com/de/
41. Schoenfeld DA. Formula de mărime a eșantionului pentru modelul de regresie a riscurilor proporționale . Biometrie . 1983; 39 : 499–503. PubMed ] Google Scholar ]
42. Echipa R Core. R: Un limbaj și un mediu pentru calculul statistic . Fundația R pentru calculul statistic; 2016. Disponibil de la: https://www.R-project.org/ Google Scholar ]
43. Axtner J, Steele M, Kroz M, Spahn G, Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat . Cancer BMC . 2016; 16 : 579 10.1186 / s12885-016-2594-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, și colab. Nivolumab versus Docetaxel în cancerul pulmonar avansat, fără celule mici, nonsquamous . N Engl J Med . 2015; 373 : 1627–1639. 10.1056 / NEJMoa1507643 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner SM, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european (Viscum album), în tratamentul cancerului: studii potențiale neamortizate și randomizate cu pereche potrivite cuibărit în cadrul unui studiu de cohortă . Altern Ther Health Med . 2001; 7 : 57–66, 68–72, 74–56 passim. PubMed ] Google Scholar ]
46. Sakurai H, Asamura H, Goya T, Eguchi K, Nakanishi Y, Sawabata N, și colab. Diferențe de supraviețuire pe sexe pentru cancerul pulmonar cu celule mici, rezecate: o analiză retrospectivă a 12.509 de cazuri într-un studiu japonez al registrului cancerului pulmonar . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1594–1601. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1923b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Visbal AL, Williams BA, Nichols FC, al 3-lea, Marks RS, Jett JR, Aubry MC, și colab. Diferențele de gen în supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule non-mici: o analiză a 4.618 pacienți diagnosticați între 1997 și 2002 . Ann Thorac Surg . 2004; 78 : 209–215; discuție 215. 10.1016 / j.athoracsur.2003.11.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Yoshida Y, Murayama T, Sato Y, Suzuki Y, Saito H, Nomura Y. Diferențe de gen în supraviețuirea pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici . Torac Cardiovasc Surg . 2016; 64 : 507–514. 10.1055 / s-0035-1558995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Cetin K, Ettinger DS, Hei YJ, O’Malley CD. Supraviețuirea după subtipul histologic în stadiul IV cancerul pulmonar fără celule în stadiul IV pe baza datelor din programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale . Clin Epidemiol . 2011; 3 : 139–148. 10.2147 / CLEP.S17191 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Trani L, Myerson J, Ashley S, Young K, Sheri A, Hubner R și colab. Clasificarea histologiei nu este un predictor al rezultatelor clinice în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat tratat cu combinații de vinorelină sau gemcitabină . Cancerul pulmonar . 2010; 70 : 200–204. 10.1016 / j.lungcan.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Emoni KM. Încetarea fumatului și controlul tutunului: o imagine de ansamblu . Piept 1999; 116 : 490S – 492S. PubMed ] Google Scholar ]
52. Warren GW, Marshall JR, Cummings KM, Toll B, Gritz ER, Hutson A și colab. Practicați modelele și percepțiile furnizorilor de oncologie toracică cu privire la consumul de tabac și încetarea la pacienții cu cancer . J Thorac Oncol . 2013; 8 : 543–548. 10.1097 / JTO.0b013e318288dc96 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. David EA, Clark JM, Cooke DT, Melnikow J, Kelly K, Canter RJ. Rolul chirurgiei toracice în managementul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule non-mici cu metastaze . J Thorac Oncol . 2017; 12 : 1636–1645. 10.1016 / j.jtho.2017.08.008 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Bennouna J, Senellart H, Hiret S, Vaissiere N, Douillard JY. Impactul histologiei asupra supraviețuirii cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) rezecat care primește chimioterapie adjuvantă: analiza subgrupului cisplatinei (VNB) adjuvant (CDB) comparativ cu observația din studiul ANITA . Cancerul pulmonar . 2011; 74 : 30–34. 10.1016 / j.lungcan.2011.02.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Raez LE, Santos ES, Webb RT, Wade J, Brito RA, Karr M, și colab. Un studiu multicentric faza II a docetaxelului, oxaliplatinei și bevacizumabului în terapia de primă linie pentru cancerul pulmonar cu celule non-celulare mici (NSCLC), neresectabil local, avansat sau metastatic, cu celule non-scuamoase . Cancer Chemother Pharmacol . 2013; 72 : 1103–1110. 10.1007 / s00280-013-2301-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Yang J, He J, Yu M, Li T, Luo L, Liu P. Eficacitatea și siguranța chimioterapiei cu platină plus gemcitabină (PG) cu sau fără agent molecular țintit (MTA) în tratamentul de primă linie de non-mici cancer pulmonar celular (NSCLC) . Medicină (Baltimore) . 2016; 95 : e5599. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Naidoo J, Page DB, Li BT, Connell LC, Schindler K, Lacouture ME, și colab. Toxicitatea anticorpilor anti-PD-1 și anti-PD-L1 . Ann Oncol . 2015; 26 : 2375–2391. 10.1093 / annonc / mdv383 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, Topalian SL, Schadendorf D, Larkin J și colab. Profilul de siguranță al monoterapiei Nivolumab: o analiză comună a pacienților cu melanom avansat . J Clin Oncol . 2017; 35 : 785–792. 10.1200 / JCO.2015.66.1389 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, Berdelou A, Carbonnel F, și colab. Tratarea toxicităților disimune ale blocajului punctului de imunitate: o hârtie de colaborare . Ann Oncol . 2016; 27 : 559–574. 10.1093 / annonc / mdv623 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicitate cu combinație de vemurafenib și ipilimumab . N Engl J Med . 2013; 368 : 1365–1366. 10.1056 / NEJMc1302338 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Kienle GS, Kiene H. Articolul de revizuire: Influența extractelor de Viscum album L (extracția europeană de vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther . 2010; 9 : 142–157. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung – Eine Übersicht . Der merkurstab . 2017; 3 : 176–186. Academic Google ]
63. Bock PR, Hanisch J, Matthes H, Zanker KS. Obiectivul inflamației la oboseala cauzată de cancer: o bază pentru terapia cu vâsc, ca îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal . Inflamm Alergie medicamente vizate . 2014; 13 : 105–111. 10.2174 / 1871528113666140428103332 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Eisenbraun J, Scheer R, Kroz M, Schad F, Huber R. Calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimioterapiei și terapiei concomitente cu un extract de vâsc . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2011; 18 : 151–157. PubMed ] Google Scholar ]
65. Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții . Eur J Med Res . 2009; 14 : 223–227. 10.1186 / 2047-783X-14-5-223 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Siguranța aplicării intravenoase a vâscului (Viscum album L.) Preparate în oncologie: un studiu observațional . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 236310 10.1155 / 2014/236310 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 724258 10.1155 / 2014/724258 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Schad F, Axtner J, Kroz M, Matthes H, Steele ML. Siguranța tratamentului combinat cu anticorpi monoclonali și Viscum album L Preparate . Integr Cancer Ther . 2016; 17 : 41–51. 10.1177 / 1534735416681641 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Büssing A. vâsc. Genus Viscum2000.
70. Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Schattauer Verlag; Stuttgart, Germania: 2003. Google Scholar ]
71. Thies A, Nugel D, Pfuller U, Moll I, Schumacher U. Influența lectinelor de vâsc și a citokinelor induse de acestea asupra proliferării celulare a celulelor melanomului uman in vitro . Toxicologie . 2005; 207 : 105–116. 10.1016 / j.tox.2004.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Regueiro U, Baumgartner S. Interacțiunea unui preparat standard de vâsc (album Viscum) cu efect antitumoral al Trastuzumab in vitro . BMC Complement Altern Med . 2016; 16 : 271 10.1186 / s12906-016-1246-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, SV K. European Viscum album: un agent fitoterapeutic potent, cu fitochimice multifare, proprietăți farmacologice și dovezi clinice . Avansuri RSC 2016; 6 : 23837–23857. Academic Google ]
74. Extractul Kim S, Kim KC, Lee C. Mistletoe (albumul Viscum) vizează Axl pentru a suprima proliferarea celulelor și a depăși rezistența la cisplatină și erlotinib în celulele canceroase cu pulmonare cu celule mici . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2017; 36 : 183–193. PubMed ] Google Scholar ]
75. Heinzerling L, von Baehr V, Liebenthal C, von Baehr R, Volk HD. Mecanisme efectoare imunologice ale unui extract de vâsc standardizat în funcție de monocite umane și limfocite in vitro, ex vivo și in vivo . J Clin Immunol . 2006; 26 : 347–359. 10.1007 / s10875-006-9023-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Lee SJ, Son YO, Kim H, Kim JY, Park SW, Bae JH și colab. Efectul suprimant al unui extract standard de vâsc asupra expresiei receptorilor NK activatori și funcției celulelor NK umane . J Clin Immunol . 2007; 27 : 477–485. 10.1007 / s10875-007-9098-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Hostanska K, Hajto T, Spagnoli GC, Fischer J, Lentzen H, Herrmann R. O lectină vegetală derivată din albumul Viscum induce expresia genei citokine și producția de proteine ​​în culturile celulelor mononucleare din sângele periferic uman . Nat Immun . 1995; 14 : 295–304. PubMed ] Google Scholar ]
78. Gardin NE. Răspuns imunologic la vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer: o serie de patru cazuri . Phytother Res . 2009; 23 : 407–411. 10.1002 / ptr.2643 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Hajto T, Hostanska K, Weber K, Zinke H, Fischer J, Mengs U, și colab. Efectul unei lectine recombinante, Viscum album agglutinină asupra secreției de interleukină-12 în celulele mononucleare din sângele periferic uman cultivat și asupra citotoxicității mediate de celulele NK a splenocitelor de șobolan in vitro și in vivo . Nat Immun . 1998; 16 : 34–46. PubMed ] Google Scholar ]
80. Grundlagen der Misteltherapie. RS, HB, Berg PA, editori: Hippokrates Verlag, Stuttgart, Germania, 1996.
81. Mulsow K, Enzlein T, Delebinski C, Jaeger S, Seifert G, Melzig MF. Impactul de acizi de triterpene de vâsc asupra absorbției lectinei de vâsc de celulele tumorale cultivate . PLoS One . 2016; 11 : e0153825 10.1371 / journal.pone.0153825 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Delebinski CI, Twardziok M, Kleinsimon S, Hoff F, Mulsow K, Rolff J, și colab. Un extract natural de combinație de album Viscum L. care conține atât acizi de triterpen cât și lectine este extrem de eficient împotriva AML în Vivo . PLoS One . 2015; 10 : e0133892 10.1371 / journal.pone.0133892 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Utilizarea și siguranța aplicării intratumorale a preparatelor europene de vâsc (Viscum album L) în Oncologie . Integr Cancer Ther . 2015; 14 : 140–148. 10.1177 / 1534735414563977 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS. Terapie cu vâsc molecular: prieten sau dușman în protocoalele anti-tumorale stabilite? Un studiu farmaceutic epidemiologic retrospectiv, controlat, multicentric în cancerul de pancreas . Curr Mol Med . 2010; 10 : 430–439. PubMed ] Google Scholar ]
85. Spahn G, Schindler V, Heyder C, Rieß H, Gerhards A, von Laue H și colab. O abordare integrativă a tratamentului cu carcinom pancreatic folosind terapia Viscum – Rezultate din registrul clinic al Clinicii Öschelbronn 2007-2010 . Scheer R, Alban S, Becker H, Blaschek W, Kemper F, WK și colab., Editori: KVC Verlag — Karl und Veronica Carstens-Stiftung, Essen, 2013 , 265–277 p. Academic Google ]
86. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung — Eine Übersicht . Der Merkurstab . 2017; 70 : 176-186. Academic Google ]
87. Garattini S, Jakobsen JC, Wetterslev J, Bertele V, Banzi R, Rath A, și colab. Practică clinică bazată pe dovezi: Prezentare generală a amenințărilor la validitatea dovezilor și modul de minimizare a acestora . Eur J Intern Med . 2016; 32 : 13–21. 10.1016 / j.ejim.2016.03.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Walach H, Falkenberg T, Fonnebo V, Lewith G, Jonas WB. Circular în loc de ierarhic: principii metodologice pentru evaluarea intervențiilor complexe . Metoda BM Res Med . 2006; 6 : 29 10.1186 / 1471-2288-6-29 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință

Regresie spontana cancer pulmonar cu ceai essiac

Logo-ul bmjcr

BMJ Case Reports Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ

Abstract

Cancerul pulmonar avansat local, dacă nu este tratat, progresează de obicei, deși rapiditatea progresiei poate varia. Autorii raportează cazul unei femei în vârstă de 84 de ani care s-a prezentat cu carcinom scuamoz în stadiul IIIB (T2N3) progresiv radiologic din punct de vedere biologic, în lobul inferior stâng al plămânului.Boala ei a fost prea avansată pentru tratamentul curativ și, având în vedere lipsa simptomelor de a palia, nu a primit tratament anticancer. În urma monitorizării, tumoarea ei a regresat spontan pe dimensiuni pe radiografiile toracice seriale. După opt luni de la biopsie, CT-ul în repaus a arătat o rezoluție completă a ganglionilor limfatici mediastinali și hilați, dovedită de biopsie, și o regresie semnificativă a tumorii primare.Rămâne bine clinic.

fundal

Cancerul pulmonar este în prezent cea mai frecventă cauză a mortalității prin cancer la nivel mondial. Acesta a reprezentat 1,3 milioane de decese în întreaga lume (2,3% din totalul deceselor) în 2004. 1 O legătură directă cu consumul de tutun a fost remarcată în anii 1950 de către Doll and Hill și, deși consumul de tutun scade, cancerul pulmonar rămâne o problemă majoră de sănătate publică. . 2 Are unul dintre cele mai scăzute rezultate de supraviețuire ale oricărui cancer, cu o supraviețuire generală de 5 ani de doar 14%.Supraviețuirea specifică în stadiu de 5 ani a fost raportată a fi 42% pentru stadiul 1 cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) (15% dintre pacienții aflați la diagnostic) scăzând la <5% în stadiul IV. Supraviețuirea medie a NCSCLC în stadiul IIIB este de 8-13 luni Supraviețuirea la 3 ani și 5 ani este cuprinsă între 3% și 7%. 4 Carcinomul cu celule scuamoase reprezintă 25-30% din totalul cancerului pulmonar. 3

Regresia spontană a cancerului este un eveniment rar, în general, cu o incidență estimată a fi <0,001% și mai puțin de 10 astfel de cazuri de NSCLC avansat au fost raportate în ultimii 60 de ani. 5 6 Prezentăm un caz rar și interesant al unui pacient cu cancer de plămâni cu celule scuamoase dovedite în stadiul III B, a cărui tumoră a regresat spontan fără tratament medical sau chirurgical activ.

Prezentarea cazului

O femeie potrivită, în vârstă de 81 de ani, s-a prezentat inițial la medicul de familie cu hemoptiză cu volum mic în noiembrie 2006. La locul de muncă s-a evidențiat un nodul spiculat de 14 mm în lobul inferior stâng al plămânului, care se apropia de fisura oblică, fără dovezi de limfadenopatie sau alte anomalii pe CT. Hemoptiza ei s-a rezolvat fără tratament. Ea a avut un istoric de fumat de 35 de pachete și un istoric medical semnificativ numai pentru dislipidemie, osteoartrită și hipotiroidism administrat medical. Medicamentele ei includeau Lipitor, aspirină, L-tiroxină, colestiramină și glucozamină.

Investigații

Biopsia ghidată CT a leziunii pulmonare a lobului inferior stâng, efectuată în ianuarie 2007, nu a arătat celule anormale. Întrucât leziunea era mică, a fost recomandată supravegherea activă cu imagistică la intervale. CT-urile inițiale de repaus din aprilie 2007 și decembrie 2007 nu au arătat nicio modificare în dimensiunea leziunii. Cu toate acestea, în iunie 2008, la 18 luni de la diagnosticul inițial, a existat o ușoară creștere până la 16 mm cu notarea unui nodul înconjurător care măsoară până la 9 mm. Deoarece a rămas foarte bine și asimptomatică, pacienta a declinat biopsia la acea vreme. CT s-a repetat în ianuarie 2009 și a evidențiat o evoluție semnificativă cu o creștere a leziunii principale până la 3,9 × 3,3 cm, contigu cu o leziune satelit de 2 cm. Sa remarcat un ganglion hilar stâng de 2,5 cm. O biopsie ghidată cu ultrasunete a leziunii lobului inferior stâng, în februarie 2009, a evidențiat un carcinom cu celule scuamoase moderat diferențiate ( figura 1 ). Tomografia cu emisie de pozitron cu fluorodeoxigloză (imaginea FDG PET) -CT în martie 2009 a evidențiat o absorbție semnificativă în ambele leziuni ale lobului inferior stâng, cu o valoare maximă de absorbție standard (SUV) de 11,5 în leziunea primară, 9 în leziunea satelit și 8,5 în hilarul stâng. ganglion limfatic ( figura 2 ). SUV-ul a fost remarcat și în ganglionii mediastinali paratraheali stânga și dreapta inferiori. Implicarea mediastinală a fost confirmată pe mediastinoscopie cu biopsii pozitive pentru NSCLC metastatic bilateral în regiunile paratraheale.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f1.jpg

Țesutul obținut prin biopsie ghidată cu ultrasunete în februarie 2009, prezentând carcinom cu celule scuamoase în lobul inferior stâng.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f2.jpg

Tomografie cu emisie de pozitron cu fluorodeoxigloză, tomografie din martie 2009, care arată zona valorii maxime de absorbție standard în lobul inferior stâng.

Este de remarcat că atât pe CT cât și pe PET s-a observat o masă mamară dreaptă de 1 cm, iar mamografia și biopsia ghidată cu ultrasunete au evidențiat un carcinom ductal invaziv negativ ER / PR pozitiv, HER-2, stadiul I (T1N0M0). Patologia era distinctă de biopsia ei pulmonară și mediastinală. Restul lucrărilor sale metastatice, inclusiv creierul RMN, a fost negativ.

Tratament

Având în vedere rezultatele investigațiilor, concluzia a fost că această femeie în vârstă de 83 de ani a avut NSCLC în stadiul IIIB (T2N3M0) cu carcinom ductal în stadiul 1 co-existent al sânului drept. Având în vedere implicarea nodală extinsă, toxicitatea unei radiații agresive sau o abordare combinată de chimioradiere, rate mici de vindecare la pacienții cu cancer pulmonar IIIB și preferințe ale pacientului, a fost convenită o abordare observantă. Având în vedere lipsa ei de simptome, nu a fost indicată radiația paliativă și nu era interesată să urmărească chimioterapia paliativă. Având în vedere cancerul pulmonar avansat, despre care se crede că este cea mai periculoasă, nu a fost inițiat niciun tratament pentru cancerul mamar în stadiu incipient.Pacientul a decis să urmeze un remediu alternativ pe bază de plante și a început să ia ceai Essiac în septembrie 2009 și continuă acest lucru, cu o porție (4 oz) zilnic.

Rezultat și urmărire

Pacientul continuă să fie observat atât în ​​clinicile de monitorizare oncologie medicală, cât și în cele oncologice la fiecare 3 luni. Imaginile din iunie 2009 au arătat regresia tumorii lobului inferior stâng și aceasta a continuat până în momentul publicării. Figurile 3 – 6prezintă radiografii toracice seriale efectuate în aprilie 2009, iunie 2009, septembrie 2009 și, respectiv, în martie 2010. Figura 7 prezintă partea CT a scanării PET în timpul investigațiilor efectuate în martie 2009, iar figura 8 arată reducerea ulterioară a masei lobului inferior stâng la 2 × 4,5 cm în decembrie 2009 (ferestrele pulmonare). Figurile 9 și and1010 sunt analoge cu figurile 7 și 8 , 8 , dar ferestrele mediastinale demonstrează mai bine rezoluția limfadenopatiei hilarului. Pacientul rămâne asimptomatic din punct de vedere clinic și, având în vedere îmbunătățirea observată în imagistica cancerului pulmonar, Arimidex (un inhibitor al aromatazei) a fost început în februarie 2010 ca tratament hormonal pentru cancerul de sân. Micșorarea tumorii pulmonare a început înainte de Essiac și cu mult înaintea Arimidex.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f3.jpg

Radiografie toracică din aprilie 2009.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f6.jpg

Radiografie toracică din martie 2010.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f7.jpg

Scenare CT scanare din martie 2009.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f8.jpg

Imaginea de la tomograf efectuată în decembrie 2009, care arată reducerea masei lobului inferior stâng.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f9.jpg

Fereastra mediastinală a tomografiei din martie 2009 care arată boala nodală.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f10.jpg

Fereastra mediastinală a scanării CT din decembrie 2009, care arată reducerea limfadenopatiei mediastinale.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f4.jpg

Radiografie toracică din iunie 2009.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f5.jpg

Radiografie toracică din septembrie 2009.

Discuţie

Regresiunea spontană a cancerului dovedit a fost definită de Everson și Cole în 1966 ca o dispariție completă sau parțială, temporară sau permanentă a tuturor sau cel puțin a unor parametri relevanți ai unei boli maligne diagnosticate solid fără niciun tratament medical sau în prezența terapiei care este considerată inadecvat pentru a produce regresia rezultată. 5 6Estimările pun rata de regresie spontană la aproximativ 1 din 60 000 – 100 000 de persoane cu cancer; două treimi dintre acestea apar în melanomul malign, cancerul de celule renale, limfomul non-Hodgkin, leucemia limfocitară cronică și neuroblastomul la copii.Revista noastră de literatură a dezvăluit doar 11 cazuri raportate de regresie spontană în stadiul avansat (III-IV) NSCLC din 1950 până în 2004. Dintre acestea majoritatea (7/11) au fost considerate celule scuamoase pe histologie.Toți cei șapte pacienți au fost de sex masculin, cu o vârstă mediană de 59 de ani (între 37 și 63 de ani), cu regresie spontană confirmată prin imagistică serială / bronhoscopie în patru cazuri și autopsie în trei cazuri.Durata medie a urmăririi este de 8,6 ani (intervalul 2-15). 6 7

Există mai multe teorii despre mecanismele potențiale responsabile de regresia spontană a cancerului. Acestea includ următoarele.

Răspuns imunologic modulat în urma unei infecții sistemice

Se consideră că răspunsul imunologic este legat de eliberarea locală de citokine și / sau activarea imunității celulare, care duce la necroză inflamatorie sau apoptoză mediată de celulele T. Citokinele eliberate în contextul infecțiilor virale (de exemplu, rujeolă, herpes zoster și hepatită) au fost teoretizate pentru a fi legate de regresia spontană în mai multe rapoarte de caz, mai ales în limfomul non-Hodgkin. 8 9 Regresia spontană celulară a fost legată de leucemia mielogenă acută (AML) în rapoartele anterioare, în legătură cu pneumonia severă și cu alte infecții bacteriene. 10 În general, mecanismele imunologice de regresie spontană sunt legate în principal de malignitatea hematologică, mai degrabă decât de cancerele solide. Pacientul nostru nu a avut infecții sistemice semnificative pe parcursul perioadei de timp pertinente pentru acest caz.

Diferențiere de la normal la malign înapoi la normal

Mecanismele de diferențiere se referă la transformarea celulelor în stadiu timpuriu (sau premalign) înapoi în celule normale, de obicei, se consideră că se datorează reparației celulare în contextul îndepărtării cancerigenelor prezente anterior. 11 Au fost raportate, în principal, fie în tumorile cu celule germinale, fie în tumorile preinvazive și, din câte știm, niciunul nu a fost raportat în stadiul târziu al NSCLC.

Mecanisme hormonale

În ceea ce privește mecanismele hormonale de regresie spontană, studii recente au arătat prezența receptorilor de estrogeni în unele tipuri de cancer pulmonar, în principal adenocarcinoamele, cu un raport de caz care arată mărirea nodulilor pulmonari după începerea terapiei de înlocuire hormonală și regresiunea ulterioară la 6 săptămâni de la întreruperea tratamentului. 12 13 Pacientul în cazul nostru nu a început terapia hormonală pentru cancerul ei de sân coexistent decât după 6 luni de la regresia cancerului pulmonar a fost văzută pentru prima dată radiologic, deci nu este o explicație probabilă pentru regresia cancerului ei.

Mecanisme psihoneuroimunologice

Mecanismele psihoneuroimunologice au fost discutate mult timp în contextul unor cure asociate cu credințe puternice atât cu, cât și fără o filozofie religioasă.Teoriile actuale sugerează că stresii psihosociali sporiți pot avea impact asupra citokinelor, cum ar fi interferonul-y și interleukina-2, reducând ulterior celulele killer naturale și citotoxicitatea celulelor ucigașe activate de limfocite. 14 Teoria sugerează că gândirea pozitivă și reducerea stresului intern și a anxietății pot îmbunătăți apărările naturale ale organismului și poate provoca remisiune în unele cazuri. Studiile au examinat efectul sesiunilor săptămânale de terapie de grup de supraviețuire asupra supraviețuirii globale a cancerului de sân metastatic cu rezultate mixte și nu s-au găsit încă răspunsuri definitive. 15 16 În ceea ce privește regresia spontană a cancerelor, cazurile psihoneuroimunologice sunt notoriu greu de dovedit și de respins, și astfel vor fi întotdeauna prezentate în discuțiile despre regresia spontană. 17

O altă explicație posibilă este că regresia a fost legată de remediul pe bază de plante alternativ Essiac pe care pacientul îl lua. Essiac este un produs combinat din patru ierburi (rădăcină de brusture, sorel de oaie, scoarță de ulm alunecos și rubarbă de Turcia), deși formularea exactă este un secret propriu. Susținătorii Essiac susțin că întărește sistemul imunitar, ameliorează durerea și poate reduce dimensiunea tumorii și poate prelungi viața persoanelor cu toate tipurile de cancer; cu toate acestea, mai multe investigații științifice nu au dat încă dovezi pentru oricare dintre aceste efecte. 18 De asemenea, trebuie menționat că această pacientă a arătat deja o îmbunătățire radiologică a tumorii ei la momentul începerii acestui preparat (ameliorarea radiologică a fost notată pentru prima dată în iunie 2009, în timp ce ea a început să ia Essiac în septembrie 2009).

În rezumat, remisiunea spontană a cancerului este un eveniment rar și chiar mai rar în contextul NSCLC avansat. Pacientul nostru demonstrează o îmbunătățire progresivă a imaginilor radiologice repetate la mai mult de 12 luni de la diagnostic, după dovezi ale agravării relativ rapide ale cancerului pulmonar avansat local dovedit de biopsie și rămâne bine, fără o explicație clară a cursului ei clinic. Din câte știm, acesta este primul caz documentat de regresie spontană a unui NSCLC scuamoasă avansat la un pacient de sex feminin sau la un pacient cu vârsta peste 65 de ani.

Puncte de învățare

  • ▶ Acest caz demonstrează că este foarte dificil de prezis cursul clinic, chiar și în cazul malignităților comune și chiar cu dovezi ale progresiei radiologice anterioare.
  • ▶ Se pot observa cazuri rare de regresii spontane.
  • ▶ Clinicienii trebuie să fie conștienți de incertitudini și de cursul clinic variabil atunci când discută despre prognostic.

Note de subsol

Interesele concurente Niciuna.

Consimțământul pacientului Obținut.

Referințe

1. Burda globală a bolilor: Actualizare 2004. Lyon, Franța: IARC Press, Organizația Mondială a Sănătății, 2008
2. Doll R, Hill AB. Fumatul și carcinomul pulmonar;raport preliminar . Br Med J 1950; 2 : 739–48 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Muntele CF. Revizuiri în sistemul internațional pentru stadializarea cancerului pulmonar . Chest 1997; 111 : 1710–17 [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Meta-Analize NSCLC Colaborare de grup Chimioterapia, pe lângă îngrijirea de susținere, îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 16 studii randomizate controlate . J Clin Oncol 2008; 26 : 4617.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Everson TC, Cole WH. Regresia spontană a cancerului .Philadelphia, PA: WB Saunders; 1966 Google Scholar ]
6. Cole WH. Eforturi pentru a explica regresia spontană a cancerului . J Surg Oncol 1981; 17 : 201–9 [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Cafferata MA, Chiaramondia M, Monetti F și colab.Remisiunea spontană completă a cancerului pulmonar cu celule non-mici: un raport de caz . Cancerul pulmonar2004; 45 : 263–6 [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Kumamoto M, Nakamine H, Hara T și colab. Regresia completă spontană a limfomului non-Hodgkin de grad înalt. Analize morfologice, imunohistochimice și de amplificare a genelor . Cancer 1994; 74 : 3023–8 [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Drobyski WR, Qazi R. Regresie spontană în limfomul non-Hodgkin: considerații clinice și patogene . Am J Hematol 1989; 31 : 138–41 [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Ifrah N, James JM, Viguie F și colab. Remisie spontană în leucemia acută la adulți . Cancer 1985; 56 : 1187–90 [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Stoll BA. Regresia spontană a cancerului: perspective noi . Bioterapie 1992; 4 : 23–30 [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Kaegi E. Terapii neconvenționale pentru cancer: 1. Essiac. Grupul de lucru pentru terapii alternative ale inițiativei canadiene de cercetare a cancerului de sân .CMAJ 1998; 158 : 897–902 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Wang PH, Wang HC, Tsai CC. Înlocuirea estrogenului în cancerul pulmonar feminin în timpul terapiei cu gefitinib . Jpn J Clin Oncol 2009; 39 : 829–32 [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Kiecolt-Glaser JK, Robles TF, Loving TJ și colab. Psiho-oncologie și caner: psihoneuroimunologie și cancer . Eur Soc Med Onc . 2002; 10 : 165–9 Google Scholar ]
15. Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC și colab. Efectul tratamentului psihosocial asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de sân metastatic . Lancet 1989; 2 : 888–91 [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Goodwin PJ, Leszcz M, Ennis M și colab. Efectul sprijinului psihosocial de grup asupra supraviețuirii în cancerul de sân metastatic . N Engl J Med 2001; 345 : 1719–26 [ PubMed ] Academic Google ]
17. Berland W. Eul poate afecta cursul cancerului?Recuperare neașteptată a cancerului: de ce pacienții cred că supraviețuiesc . Avansuri 1995; 11 : 5–19 Google Scholar ]
18. Ulbricht C, Weissner W, Hashmi S și colab. Essiac: revizuire sistematică prin colaborarea standard de cercetare naturală . J Soc Integr Oncol 2009; 7 : 73–80 [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole caz ale BMJ 

Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doză mare cu electrohipermetie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul III-IV.

Abstract

Infuzia de acid ascorbic (AA) și electrohipertermia modulată (mEHT) sunt utilizate pe scară largă de mulți ani de către medicii integrativi ai cancerului. Cu toate acestea, nu există date de siguranță și farmacocinetică la pacienții cu cancer chinezesc. Am efectuat un studiu clinic pentru a evalua siguranța și farmacocinetica acestor metode la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-stadii III-IV (NSCLC). Acidul ascorbic din sânge în stare de post a fost obținut de la 35 de pacienți NSCLC; selectând dintre aceștia 15 pacienți cu stadiul III-IV au intrat în studiul fazei I. Au fost repartizati aleatoriu în 3 grupe și au primit doze 1,0, 1,2, 1,5 g / kg AA perfuzii. Participanții la primul grup au primit AA intravenos (IVAA) când s-a terminat mEHT, în al doilea grup IVAA a fost administrat simultan cu mEHT și în al treilea grup IVAA a fost aplicat mai întâi, și a urmat cu mEHT. Profilele farmacocinetice au fost obținute atunci când au primit exclusiv IVAA și când IVAA în combinație cu mEHT. Procesul a fost aplicat de 3 ori pe săptămână (în fiecare altă zi, zile libere de weekend) timp de 4 săptămâni. Am constatat că nivelurile AA de plasmă de post au fost corelate în mod semnificativ cu stadiul bolii. Concentrația maximă de AA a fost semnificativ mai mare în tratamentele simultane decât în ​​alte combinații cu mEHT sau doar în grupuri administrate cu IVAA. Sinergia IVAA cu mEHT simultan este sigură și aplicația concomitentă crește semnificativ nivelul AA plasmatic pentru pacienții cu NSCLC.

 2017 15 noiembrie; 109: 412-418. doi: 10.1016 / j.ejps.2017.08.011. Epub 2017 25 aug.
Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doză mare cu electrohipermetie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul III-IV.
Ou J 1 , Zhu X 2 , Lu Y 3 , Zhao C 2 , Zhang H 2 , Wang X 2 , Gui X 2 , Wang J 3 , Zhang X 2 , Zhang T 2 , Pang CLK 2 .

1
Centrul de Cancer, Spitalul Clifford, Universitatea de Medicină Chineză din Guangzhou, No.3. Drumul Hongfu, districtul Panyu, Guangzhou 511495, PR China; Medicina de bază, Guangzhou University of Chinese Medicine, No.232 Waihuan Dong Road, Guangzhou Mega Centre Town Education, Panyu, Guangzhou 510006, PR China. Adresa electronică: oujunwen66@clifford-hospital.org.cn.
2
Centrul de Cancer, Spitalul Clifford, Universitatea de Medicină Chineză din Guangzhou, No.3. Drumul Hongfu, districtul Panyu, Guangzhou 511495, PR China.
3
Centrul de hipertermie, Spitalul Clifford, Universitatea de Medicină Chineză din Guangzhou, nr.3 Drumul Hongfu, districtul Panyu, Guangzhou 511495, PR China.

 

PMID: 
28847527 
DOI: 
10.1016 / j.ejps.2017.08.011

Efectul D-fracției Maitake (Grifola frondosa) asupra activării celulelor NK la pacienții cu cancer

Abstract

Maitake D-Fraction, extras din ciuperci Maitake, a fost raportat că își exercită efectul antitumoral asupra șoarecilor purtători de tumori prin creșterea sistemului imunitar prin activarea macrofagelor, a celulelor T și a celulelor naturale ucigașe (NK).

Într-un studiu clinic anterior, combinația de imunoterapie cu D-fracția maitake și chimioterapia a sugerat că fracțiunea D poate avea potențialul de a diminua dimensiunea tumorilor pulmonare, hepatice și de sân la pacienții cu cancer. În studiul de față, am administrat D-Fractie Maitake la pacienții cu cancer fără medicamente anticanceroase și, în același timp, activitatea celulelor NK a fost monitorizată pentru a investiga dacă activitatea este strâns legată de progresia bolii. Numărul de celule CD4 (+) și CD8 (+) din sângele periferic a fost măsurat la 10 pacienți și activitatea celulelor NK a fost evaluată utilizând celulele K-562 ca celule țintă. Nivelurile receptorilor interleukin-2 solubili în ser (sIL-2R) la trei pacienți și expresia markerilor tumorali la patru pacienți au fost determinate prin testul imunosorbant legat de enzimă. Modificările ușoare observate în numărul de celule CD4 (+) și CD8 (+) au fost independente de severitatea sau stadiul bolii, precum și de nivelele serului sIL-2R. În contrast, D-Fraction Maitake a împiedicat progresul metastatic, a diminuat exprimarea markerilor tumorali și a crescut activitatea celulelor NK la toți pacienții examinați. Astfel, D-Fraction maitake pare să reprime progresia cancerului și, în primul rând, își exercită efectul prin stimularea activității NK. În plus, concluzionăm că măsurarea activității celulelor NK poate fi un parametru clinic util în monitorizarea progresiei bolii în timpul și după imunoterapia cu D-Fraction maitake.

PMID: 
14977447 
DOI: 
10.1089 / 109662003772519949
 2003 Winter; 6 (4): 371-7.
Efectul D-fracției Maitake (Grifola frondosa) asupra activării celulelor NK la pacienții cu cancer.

1
Departamentul de Chimie Microbiană, Kobe University of Pharmaceutical, Kobe, Japonia. n-kodama@kobepharma-u.ac.jp

răspuns izbitor al cancerului pulmonar la autoadministrarea cannabidiolului: un raport de caz și revizuirea literaturii

Abstract

În ciuda noilor medicamente, cancerul pulmonar este asociat cu un prognostic foarte slab. Deși terapiile tintite/targhetate/ vizate îmbunătățesc rezultatele, nu este neobișnuit ca mulți pacienți să aibă doar un răspuns parțial și să recidiveze în timpul urmăririi. Astfel, sunt totuși necesare noi medicamente sau reevaluări ale terapiilor existente utilizate pentru tratarea altor boli  nemaligne(reevaluarea scopului medicamentului). În timp ce această cercetare este efectuată atât in vitro, cât și in vivo , este important să fii atent la pacienții în care boala răspunde tratamentelor care nu sunt considerate standard în practica clinică. Raportăm aici un pacient cu adenocarcinom al plămânului care, după renuntarea la chimioterapie și radioterapie, a prezentat răspunsul tumoral după administrarea de canabidiol, un compus non-psihoactiv prezent în Cannabis sativa .Activitatea anterioară a arătat că canabidiolul poate avea proprietăți anti-neoplazice și poate spori răspunsul imun la cancer. Datele prezentate aici indică faptul că canabidiolul ar fi putut conduce la un răspuns frapant la un pacient cu cancer pulmonar.

Introducere

Încercarea de îmbunătățire a prognosticului cancerului pulmonar a dus la dezvoltarea și evaluarea noilor medicamente cu mecanisme de acțiune care diferă de cele ale medicamentelor alopate/convenționale de chimioterapie folosite de mulți ani în întreaga lume. În prezent, se depune eforturi mari în dezvoltarea și evaluarea potențialului terapiilor și imunoterapiei specifice în cancerul pulmonar, care duc la îmbunătățirea rezultatelor clinice. 1 Astfel, terapia tintita/ vizată înlocuiește chimioterapia convențională ca tratament standard pentru pacienții cu driveri oncogeni vizați. Cu toate acestea, trebuie să se recunoască faptul că răspunsurile la acești agenți sunt încă parțiale cu tumori recurente în timpul urmăririi. De fapt, din cauza heterogenității genetice a tumorilor, un răspuns complet la pacienții cu cancer pulmonar este foarte greu de realizat. 2

Provocarea de a îmbunătăți rezultatul pacienților cu cancer pulmonar conduce la evaluarea medicamentelor alternative care, singure sau în combinație, pot conduce la îmbunătățirea răspunsului și a supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar. Prin urmare, merită urmărirea dezvoltării în continuare a unor noi medicamente sau chiar a unor terapii stabilite anterior utilizate pentru tratarea bolilor non-maligne (repurposarea/restabilirea scopului medicamentelor) care ar fi putut demonstra un efect asupra cancerului pulmonar in vitro și / sau in vivo .

Un exemplu posibil este cannabidiolul (CBD), un compus non-psihoactiv din Cannabis sativa . CBD, care a fost utilizată în managementul mai multor patologii non-oncologice, 3 ar putea fi un potențial medicament în tratamentul cancerului. CBD s-a dovedit a avea efecte anti-neoplazice in vitro și / sau in vivo în cancerul pulmonar 4 – 9 și alte tipuri de cancer. 10 , 11 Cu toate acestea, deși sunt necesare lucrări pentru a înțelege mai bine mecanismul (acțiunile) CBD atât in vitro cât și in vivo , merită identificate eventualele cazuri de pacienți cu cancer pulmonar a căror boală răspunde la acest medicament. Pe această bază, prezentăm aici cazul unui pacient cu cancer pulmonar a cărui tumoare a răspuns în mod semnificativ la CBD.

Caz

În octombrie 2016, un bărbat în vârstă de 81 de ani cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) a prezentat medicului său general o istorie de 3 săptămâni de creștere a dificulatii respirației fără tuse. Radiografia toracică a identificat o umbră în zona inferioară din plămânul stâng și scanarea CT ulterioară a confirmat prezența unei mase de 2,5 x 2,5 cm în plămânul stâng inferior și în mai multi ganglioni limfatici mediastinali ( Figura 1 (a) și ( (b ) ). Pacientul a suferit o biopsie ghidată cu ultrasunete endobronsială a ganglionilor limfatici paratraheali care au prezentat adenocarcinom pulmonar (T1c N3 M0). Celulele tumorale au fost puternic pozitive pentru CK7, factorul-1 de transcripție tiroidian (TTF-1) și cu expresia focală moderată a receptorului de estrogen (ER). Ele au fost negative pentru CK20, S100, PSA, CD56, synaptophysin și cromogranin. Tumoarea a fost negativă pentru mutațiile receptorilor factorului de creștere epidermică (EGFR) și a mutațiilor anafilactice ale limfomului kinazei (ALK).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 10.1177_2050313X19832160-fig1.jpg

Imaginea CT scanată la diagnosticare: (a) tumora rotunjită neregulată observată în periferia lobului inferior stâng și (b) ganglionii limfatici mediastinali proeminenți multipli difuzați.

 

Istoricul medical anterior a fost COPD, diabet zaharat controlat și cancer de prostată tratați cu prostatectomie radicală în 2004 și în remisie. Nu era pe medicamente regulate și nu avea istoric de alergii la medicamente. Era un vânzător pensionar. Nu a existat o istorie anterioară de expunere la azbest. El a fost un ex-fumător (în jur de 18 țigări zilnic timp de aproximativ 15 ani) după ce a încetat să fumeze acum 45 de ani. Starea sa de performanță ECOG a fost 1. Examenul fizic a fost de neimaginat.

Pacientului i s-a oferit chimioterapie și radioterapie, dar el a refuzat încă în anii ’80 și nu a vrut nici un tratament care să-i afecteze negativ calitatea vieții. S-a luat decizia de a urmari pacientul, dar fără tratament activ.

O scanare CT în decembrie 2016 a arătat că masa pulmonară a crescut în dimensiune la 2,7 × 2,8 cm, deși ganglionii limfatici hialari și mediastinal nu s-au schimbat în dimensiune. Pacientului i s-a oferit tratament, dar a scăzut din nou. O radiografie toracică în iulie 2017 a arătat modificări progresive în zona inferioară stângă, dar nu a fost evident nici un colaps sau efuzie semnificativă. Pacientul a prezentat o scanare CT suplimentară în noiembrie 2017, care a relevat aproape rezoluția totală a masei lobului inferior stâng, cu doar o mică suprafață rămasă (1,3 x 0,6 cm) a țesuturilor moi spiculate reziduale și o reducere semnificativă a dimensiunii și numărului de ganglioni limfatici mediastinali ( Figura 2 (a) și ( b )).Pacientul a suferit o altă scanare CT în ianuarie 2018, care a arătat apariții stabile ale opacității reziduale mici în lobul inferior stâng și în ganglionii limfatici mediastinali.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 10.1177_2050313X19832160-fig2.jpg

Imaginea CT scanată după ce pacientul a luat CBD: (a) regresia marcată a masei lobului inferior stâng, lăsând o mică bandă liniară reziduală mică și (b) regresia izbitoare a ganglionilor limfatici mediastinali.

 

La întrebări ulterioare, pacientul a declarat că începuse să administreze ulei de CBD („MyCBD”) 2% (200 mg CBD în 10 ml) de la începutul lunii septembrie 2017. A luat două picături (0,06 ml, 1,32 mg CBD) de două ori pe zi pentru o săptămână și apoi nouă picături (0,3 ml, 6 mg CBD) de două ori pe zi până la sfârșitul lunii septembrie. În urma scanării CT din 2017, pacientul a început să ia nouă picături de două ori pe zi, dar a trebuit să se oprească în jur de o săptămână. Motivul din spatele acestui lucru a fost că pacientul nu îi plăcea gustul și îi provoca ușoara greață. Nu a fost niciodată bolnav fizic. Nu au existat alte modificări în dieta, medicația sau stilul de viață al pacientului din septembrie 2017. Consimțământul scris informat a fost obținut de la pacient.

Discuţie

Datele prezentate aici pot indica faptul că CBD a condus la un răspuns parțial la tumori la un pacient cu adenocarcinom dovedit histologic al plămânului. Pot fi posibile diferite mecanisme posibile de acțiune care duc la acest răspuns obiectiv.

S-a descris că CBD poate acționa asupra celulelor tumorale, direct sau indirect, prin căi diferite și că aceste efecte pot varia în diferite celule tumorale. CBD acționează ca un agonist invers pentru receptorul CB2 și un antagonist pentru receptorul CB1. Cu toate acestea, CBD are afinitate scăzută la receptorii CB1 sau CB2. 9 În plus, CBD are efecte anti-cancer care acționează ca un agonist pentru vanilloidul receptorului tranzitoriu potențial (TRPV) 1 și 2, ceea ce duce la modificări ale nivelurilor de Ca2 + intracelulare. 5 , 13

De asemenea, este raportat că CBD poate induce apoptoza în celulele canceroase prin producerea de specii reactive de oxigen (ROS), activarea caspazei 4 , 13 , 14 și activarea căilor apoptotice dependente de p53 în celulele canceroase 14 , 15 și reglarea în jos a țintă de mamifere rapamicinei (mTOR) și ciclinei D1. 16 CBD poate, de asemenea, să regleze în mod pozitiv semnalizarea TNF / TNFR1 și TRAIL / TRAIL-R2 prin modularea ambelor nivele de ligand și receptor, urmată de apoptoză. Mai mult, CBD inhibă migrarea, invazia și germinarea celulelor endoteliale ale venei umane ombilicale (HUVEC), in vitro și angiogeneza in vivo prin modularea în jos a mai multor molecule legate de angiogeneză. 17

Din punct de vedere imunologic, CBD inhibă semnificativ recrutarea macrofagelor asociate tumorii (TAM) în stroma tumorii primare și metastazele secundare pulmonare. 12 CBD a îmbunătățit susceptibilitatea celulelor canceroase de a adera și ulterior să fie lizate de celulele Killer Activat cu Lymphokine (LAK), ambele efecte fiind inversate de un anticorp ICAM-1 neutralizant. 9

Pe baza acestor date, este clar că mai mulți factori s-ar fi putut implica în răspunsul acestui pacient la CBD.Cu toate acestea, deși a fost descrisă o potență semnificativ mai scăzută în celulele maligne, 18 efectele CBD asupra celulelor non-maligne nu au fost încă evaluate pe deplin.

Concluzie

În concluzie, datele prezentate aici indică faptul că CBD poate avea un rol în răspunsul frapant la un pacient cu adenocarcinom al plămânului, dovedit histologic, ca urmare a auto-administrării uleiului CBD timp de o lună și în absența oricărui alt identificabil stilul de viata, schimbarile de droguri sau dietetice.Sunt necesare eforturi suplimentare atât in vitro, cât și in vivo, pentru a evalua mai bine diferitele mecanisme de acțiune a CBD asupra celulelor maligne și aplicarea sa potențială în tratamentul nu numai a cancerului pulmonar, ci și a altor afecțiuni maligne.

Note de subsol

Declarația intereselor conflictuale: Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Aprobarea etică: instituția noastră nu necesită aprobarea etică pentru raportarea cazurilor individuale sau a seriilor de cazuri.

Logo-ul sco

Link to Publisher's site
SAGE Open Med Case Rep . 2019; 7: 2050313X19832160.
Publicat online 2019 Feb 21. doi: 10.1177 / 2050313X19832160
PMCID: PMC6385325
PMID: 30815264
răspuns izbitor al cancerului pulmonar la autoadministrarea cannabidiolului: un raport de caz și revizuirea literaturii

Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol.

Consimțământul informat: Pacientul descris aici a dat consimțământul pentru utilizarea datelor de identificare ale pacienților care au fost identificate pentru a fi utilizate în cercetare și educație. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru ca informațiile sale anonime să fie publicate în acest articol.

ORCID iD: Josep Sulé-Suso Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 10.1177_2050313X19832160-img1.jpg https://orcid.org/0000-0003-0598-737X

Referințe

1. Rotow J, Bivona TG. Înțelegerea și orientarea mecanismelor de rezistență în NSCLC . Nat Rev Cancer2017; 17 ( 11 ): 637-658. PubMed ] Google Scholar ]
2. Mayekar MK, Bivona TG. Peisajul actual al terapiei vizate în cancerul pulmonar . Clin Pharmacol Ther2017; 102 ( 5 ): 757-764. PubMed ] Google Scholar ]
3. Rong C, Lee Y, Carmona NE, și colab. Cannabidiol în marijuana medicală: perspective de cercetare și oportunități potențiale . Pharmacol Res 2017; 121 : 213-218. PubMed ] Google Scholar ]
4. Choi WH, Park HD, Baek SH și colab. Cannabidiolul induce citotoxicitatea și moartea celulară prin calea apoptotică în liniile celulare canceroase . Biomol Ther 2008; 16 : 87-94. Google Scholar ]
5. Ramer R, Rohde A, Merkord J, și colab. Reducerea inhibitorului activator de plasminogen-1 poate contribui la acțiunea antiinvazivă a canabidiolului asupra celulelor cancerigene umane . Pharm Res 2010;27 ( 10 ): 2162-2174. PubMed ] Google Scholar ]
6. Ramer R, Merkord J, Rohde H, și colab. Cannabidiolul inhibă invazia celulelor canceroase prin upregularea inhibitorului de țesut al metaloproteinazelor matriceale . Biochem Pharmacol 2010; 79 ( 7 ): 955-966. PubMed ] Google Scholar ]
7. Preet A, Qamri Z, Nasser MW și colab. Receptorii canabinoizi, cb1 și cb2, ca ținte noi pentru inhibarea creșterii cancerului pulmonar cu celule mici și a metastazelor . Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 ( 1 ): 65-75. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Ramer R, Bublitz K, Freimuth N, și colab. Cannabidiolul inhibă invazia celulelor canceroase pulmonare și metastazarea prin intermediul moleculei de adeziune intercelulară-1 . FASEB J 2012; 26 ( 4 ): 1535-1548. PubMed ] Google Scholar ]
9. Haustein M, Ramer R, Linnebacher M, și colab. Canabinoizii intensifică lizia celulelor canceroase pulmonare prin celulele ucigătoare activate cu limfokină prin creșterea reglabilă a ICAM-1 . Biochem Pharmacol 2014; 92 ( 2 ): 312-325. PubMed ] Google Scholar ]
10. Sayeda YK, Moreau M, Mueller R și colab. Îmbunătățirea eficacității terapeutice a tratamentului cancerului cu canabinoide . Front Oncol 2018; 8 ( 114 ): 1-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Dumitru CA, Sandalcioglu IE, Karsak M. Canabinoizi în terapia glioblastomului: noi aplicații pentru medicamente vechi . Front Mol Neurosci 2018; 11 : 159-157. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Elbaz M, Nasser MW, Ravi J, și colab. Modularea micromediului tumoral și inhibarea căii EGF / EGFR: noi mecanisme anti-tumorale ale cannabidiolului în cancerul de sân . Mol Oncol 2015; 9 ( 4 ): 906-919. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K, și colab. Activitatea antitumorală a canabinoizilor din plante, cu accent pe efectul canabidiolului asupra carcinomului mamar uman . J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318 ( 3): 1375-1387. PubMed ] Google Scholar ]
14. Ivanov VN, Wu J, Hei TK. Reglarea morții celulelor glioblastomului uman prin tratamentul combinat al canabidiolului, al radiației γ și al inhibitorilor moleculare mici ale căilor de semnalizare celulare .Oncotarget 2017; 8 ( 43 ): 74068-74095. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, și colab. Cannabinoidele non-THC inhibă creșterea carcinomului prostatic in vitro și in vivo : efecte pro-apoptotice și mecanisme de bază . Br J Pharmacol2013; 168 ( 1 ): 79-102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Sultan AS, Marie MA, Sheweita SA. Mecanismul nou al apoptozei induse de canabidiol în liniile celulare de cancer mamar . Breast 2018; 41 : 34-41. PubMed ] Google Scholar ]
17. Ramer R, Fischer S, Haustein M, și colab. Canabinoizii inhibă capacitățile angiogenice ale celulelor endoteliale prin eliberarea inhibitorului de țesut al metaloproteinazelor-matrice matrice din celulele cancerului pulmonar . Biochem Pharmacol 2014; 91 ( 2 ): 202-216. PubMed ] Google Scholar ]
18. Nabissi M, Morelli MB, Santoni M, și colab. Triggerarea canalului TRPV2 de către canabidiol sensibilizează celulele glioblastomului la agentul chimioterapeutic citotoxic . Carcinogeneza 2013; 34 ( 1 ): 48-57. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele din SAGE Open Medical Case Reports sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6385325/