Arhive etichetă | cancer pulmonar

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

cancer pulmonar- cazuri clinice oncotermie / hipertermie

Cazul 1: Cancer pulmonar cu celule scuamoase

Oncotermia cu chimioterapie la pacientii cu cancer pulmonar cu celule mici

Abstract

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este una dintre cele mai agresive și letale forme de cancer pulmonar. Chimioterapia și radioterapia ar fi modalitatea standard pentru SCLC, supraviețuirea medie fiind mai mică de 4 luni. Se dorește un tratament complementar chimioterapiei. Oncotermia va fi unul dintre candidații acestui adaos. Am realizat un studiu pe 31 de pacienți cu cancer pulmonar celule mici SCLC din aprilie 2006 până în martie 2012. 23 de cazuri au fost tratate cu chimioterapie combinată și oncotermie, iar 8 cazuri au fost tratate numai cu chimioterapie. Trei pacienţi din 14 pacienţi (14/31) au murit în perioada de studiu; au existat numere egale în cele două brațe, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și unul de 26 de luni, în grupul de asociere și chimio-grup, respectiv .16 pacienți (16/31) sunt în viață : 4 pacienți din grupul cu chimioterapie monoterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28,7 luni, și 11 cazuri cu terapie combinată, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă de peste 3 ani. Concluzionăm că utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea chimioterapiei în monoterapie (test log-rank:Valoarea p < 0,02).

Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV.

pacient:

Bărbat de 61 de ani

Diagnostic:

Carcinom cu celule scuamoase al plămânului

Tratament:

Radioterapia (72 Gy), concomitent cu Oncotermia (16 sedinte)

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b)

Medic responsabil:

Prof. H. Renner:

Spital:

Klinikum Nord Nurnberg, Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Cazul 2: Cancer pulmonar cu celule mici

pacient:

Bărbat de 66 de ani

Diagnostic:

cancer pulmonar cu celule mici

Tratament:

Chimioterapia concomitentă cu Oncotermie (12 ședințe)

Rezultate:

Remisie parțială a bolii (imaginea din dreapta)

Medic responsabil:

Prof. Dr. Doo Yun Lee

Spital:

Spitalul Gangnam Severance, Universitatea Yonsei, Seul, Coreea de Sud

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Conferința Societății Internaționale de Hipertermie Clinică 2012

Vizualizați acest număr special


Lucrarea conferinței | Acces deschisVolumul 2013 | ID articol 910363 | https://doi.org/10.1155/2013/910363

Afișează citarea

Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici


Doo Yun Lee1 Seok Jin Haam , 1 Tae Hoon Kim , 2 Jae Yun Lim , 3 Eun Jung Kim , 1 și Na Young Kim 1Afișați mai multe

Academic Editor: A. Szasz

1. Introducere și context

Cancerul pulmonar este una dintre cele mai frecvente cauze de deces legate de cancer atât la bărbați, cât și la femei din întreaga lume. Incidența sa, precum și ratele mortalității sunt ridicate, iar prognosticul este de obicei foarte prost [ 1 ]. Incidența și rata mortalității standardizate în funcție de vârstă în 2006 au fost estimate la 75,3 și, respectiv, 64,8/100 000/an la bărbați și 18,3 și 15,1/100 000/an la femei în Europa, unde cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). ) reprezintă 15%–18% din toate cazurile [ 2 ]. Cancerul pulmonar cu celule mici are o rată de creștere rapidă, diseminat rapid în jurul ganglionilor limfatici mediastinali și formează metastaze la distanță în diagnosticul târziu, iar apoi supraviețuirea mediană este de numai 2-4 luni; prognosticul general este foarte prost [ 3 , 4 ].

Tratamentul chirurgical nu este posibil în aproape toate cazurile SCLC; ar putea fi efectuată în stadiu foarte limitat al bolii (adică T1,N0) doar [ 2 ]; în consecință, principalele tratamente sunt chimio- și radioterapie. Rata globală de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 20%; iar rata de supraviețuire la 5 ani este aproape lipsită. În 50% din cazurile de recidivă SCLC chimioterapia a atins remisiune completă (RC). În acestea, tumorile primare voluminoase au fost complet distruse, dar cea mai mare parte a recidivelor intratoracice a fost dificil de descoperit. În cazurile în care s-a adăugat radioterapie, [ 5 ], rata de recurență a fost redusă în 30-60% din cazuri, totuși s-a observat pneumonită prin radiații, esofagită, dar rata de supraviețuire globală a fost semnificativ îmbunătățită [ 6 ]]. Mai mult, majoritatea SCLC avansate extinse pot dezvolta rezistență la medicamente anticancer pentru chimioterapie. Rata de supraviețuire globală este foarte slabă, supraviețuirea mediană este de 7-10 luni, rata de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 5%, deci prognosticul este prost. Într-un studiu al Universității din Toronto [ 7 ] care a inclus 119 pacienți cu SCLC, supraviețuirea mediană a fost de 111 săptămâni și rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 39% din 119 pacienți cu SCLC. Stadiul de supraviețuire specifică stadiului I a fost de 51%, 28% pentru stadiul II și 19% pentru stadiul III. Prognosticul general a fost prost.

Cea mai utilizată chimioterapie este Etoposid/Cisplatin (EP), unde tratamentul are o supraviețuire medie de 8-10 luni pentru pacienții cu boală extinsă și 17-20 de luni pentru pacienții cu boală limitată [ 8 ].

Radioterapia concomitentă cu chimioterapia este utilizată ca tratament optim pentru SCLC limitat [ 9 ].

Chimioterapia și radioterapie au fost efectuate pe tumoră după rezecția completă, iar relația nu provoacă deces la 19 pacienți cu autopsie, la 13 pacienți metastazele de cancer pulmonar cu celule mici au fost vindecate [ 10 ]. Prognosticul SCLC este în general sărac, deoarece apar micrometastaze și nu este posibilă rezecția chirurgicală. Există frecvent o tranziție insidioasă [ 10 , 11 ].

Nouă luni mai târziu a fost observată PR (Figura 4 ); pacientul este lipsit de simptome.

Un alt caz de prezentat este un pacient de sex masculin în vârstă de 65 de ani, înregistrat în ianuarie 2010, diagnosticat de SCLC (Figura 3 ).

Studiul chimioterapiilor și radioterapiilor [ 12 ] pentru 28 de pacienți au murit din alte cauze decât cancerul pulmonar, iar 47% au fost vindecați clinic. Studiul de autopsie [ 13 ] al pacienților care au murit din alte cauze decât tumorile a constatat că celulele canceroase reziduale în zona cancerului pulmonar și a regiunilor ganglionilor mediastinali sunt de 64%.

Indicele de prognostic a fost construit pentru SCLC în Severance Hospital, Coreea; evaluarea retrospectivă a 295 de pacienți a evidențiat 131 cu boală limitată și 164 cu boală extinsă. Supraviețuirea mediană a fost de 20,4 luni pentru boala limitată și de 7,7 luni pentru boala prelungită [ 14 ]. Un index de prognostic a fost construit pentru a crea patru clasificări ale SCLC luând în considerare variabilele de extindere a bolii, starea de performanță, CYFRA21-1 și markerul tumoral.

Terapia cu căldură ar putea fi o opțiune fezabilă pentru a trata SCLC. Tratamentul termic locoregional clasic (hipertermia oncologică convențională) are o selecție a zonei localizate [ 15 , 16 ]. Acest lucru crește chemoeficacitatea [ 17 – 22 ] și, de asemenea, crește eficacitatea radioterapiei [ 23 , 24 ].

Unele studii clinice de succes au arătat fezabilitatea metodei hipertermiei pentru cancerul pulmonar. Cele mai multe dintre acestea sunt aplicate pentru cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC), combinat cu radioterapie, având  doza de Gy în sesiunea dată. Rata de răspuns măsurată (RR) a fost surprinzător de mare RR = 75% ( [ 25 ]) și RR = 100% ( [ 26 ]). Alții au avut o comparație cu un braț de control (nerandomizat), crescând RR de la RR = 70% ( ) și RR = 53,8% ( ) la RR = 94,7% ( [ 27 ]) și RR = 76,9% ( , [ 28 )]), respectiv. Supraviețuirea în al doilea an a crescut, de asemenea, remarcabil de la 15% și 15,4% la 35% și, respectiv, 44,4%. (A fost măsurată și supraviețuirea în primul an, crescând de la 30% la 55% [ 27 ].)

Combinația de chimiotermoterapie a fost de asemenea investigată pentru NSCLC cu succes. În studiile preclinice, cisplatinul sa dovedit a fi eficient [ 29 ], astfel încât studiile clinice s-au concentrat pe această combinație de medicamente. Raportul de caz special a arătat fezabilitatea [ 30 ] și câștigul mediu de supraviețuire (de la 15 ( ) la 25 ( ) luni) [ 31 ]. Supraviețuirea mediană a fost măsurată într-un alt studiu [ 32 ], ca 19,2 luni, RR = 73% și supraviețuirea la 1 an este de 75%. Supraviețuirea mediană pe 5 ani a fost măsurată într-un alt studiu [ 33 ], arătând un număr destul de mare (24,5%, ).

Cu toate acestea, problema apare de hipertermia clasică. Țesutul canceros este mai activ decât țesutul normal din jur; proliferarea și metabolismul său celular necesită multă energie. Când temperatura încearcă să se egaleze în jur, aceasta crește în jurul tumorii. În consecință, vasele de sânge din jur se extind, fluxul sanguin crește și oferă un plus de nutriție pentru tumoră, accelerând proliferarea ei stabilă. În acest caz, creșterea temperaturii țesutului canceros va avea mai multă activitate metabolică și de proliferare. Mai mult, hipertermia afectează proteinele intracelulare de șoc termic (HSP), dezvoltând termotoleranța celulelor [ 34 ].

Matricea extracelulară din jurul tumorii este supraîncărcată de metaboliți ionici și de produși metabolici finali, ceea ce le modifică proprietățile electrice [ 35 , 36 ]. Acesta este folosit de oncotermia care selectează regiunea tumorală și absoarbe selectiv energia pe celulele maligne. Temperatura crește doar foarte local pe celulele maligne, nu crește peste tot volumul mare și nu afectează țesutul normal din jur. În consecință, nu are loc vasodilatație, nici o proliferare suplimentară nu este susținută de vasele de sânge, energia absorbită se concentrează pe treabă: distrugerea tumorii doar [ 37 ]. Metoda funcționează prin radiofrecvență cuplată cu impedanță, cuplată capacitiv, cu 13,56 MHz modulați.

Una dintre cele mai avansate modalități de hipertermie dedicate oncologiei este oncotermia [ 37 ]. Acțiunile afectează pe scară largă celulele maligne vizate: trecând prin membrana celulară malignă un flux de căldură de 1500 nW/ m 2 , în timp ce membranele tisulare normale au doar 20 nW/ m 2 . Tratamentul cu oncotermie induce curent de influx Na + 150 pA/ m 2 în timp ce efluxul normal de Na + este de 12 pA/ m 2 [ 38 ]. Na +se deplasează în celula malignă, apa este, de asemenea, pompată prin mod electroosmotic, crescând presiunea în interiorul celulei. Prin aceste acțiuni membrana celulară este distrusă și va distruge țesutul canceros [ 39 ]. Din aceste motive ne așteptăm la efectul asupra leziunilor SCLC diseminate cu combinația de chimioterapie și radioterapie. Am presupus rate de supraviețuire îmbunătățite, atunci când cantitatea adecvată de energie, temperatura adecvată și dozele bine alese sunt utilizate în studiu [ 37 ].

În rapoartele preliminare [ 40 – 42 ] a fost demonstrată fezabilitatea aplicării oncotermiei pe NSCLC, iar unele rapoarte preliminare de caz și rezumate statistice despre SCLC au fost prezentate și în conferințe locale [ 43 , 44 ]. Studiul sistematic al aplicațiilor oncotermiei pentru SCLC încă lipsește. Studiul nostru de față încearcă să ofere mai multe detalii în acest domeniu important al oncologiei.

2. Materiale și metode

A fost efectuat un studiu prospectiv, dublu braț, monocentric pentru SCLC. Cazurile de cancer pulmonar cu celule mici au fost tratate într-o combinație de chimioterapie și radioterapie, cu oncotermie complementară în studiul nostru. Se consideră că protocolul complex aplicat completat de oncotermie maximizează eficacitatea chimioterapiei și poate îmbunătăți rata de supraviețuire. Am tratat 31 de pacienți pe o durată de 6 ani, din aprilie 2006 până în martie 2012.

7 din 8 cazuri din brațul de control care au suferit doar chimioterapie au fost bărbați, iar într-un caz a fost o femeie. Cel mai tânăr avea 54 de ani, iar cel mai mare 84 de ani. Brațul activ, combinația de chimioterapie și tratament oncotermie, a avut 23 de pacienți, 19 bărbați și patru femei. Cel mai tânăr avea 54 de ani; cei mai în vârstă aveau 79 de ani (vezi Tabelul 1 ). Nu a existat nicio diferență semnificativă între aceste două grupuri (testul exact Fisher: >0,9999; -test: valoare ≥ 0,8665). Punctul final real al studiului a fost timpul de supraviețuire.

tabelul 1 Profilul pacientului.

Toți pacienții aveau dovedit SCLC și au primit chimioterapie. 23 de pacienți au primit oncotermie în asociere cu chimioterapie. Oncothermia a fost furnizată cu dispozitivul EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Germania).

Medicamentul anticancer de primă linie a fost Irinotecan (60 mg/m2 ) și Cisplatin (60 mg/m2 ) de trei ori după efectuarea CT toracică. Când a fost detectată progresia tumorii sau metastaze, am înlocuit regimul de chimioterapie cu Etoposid (110 mg/m 2 ) și Cisplatin (70 mg/m 2 ) în a doua linie.

Oncotermia a fost efectuată din prima perioadă de tratament cu medicamente anticancer până la 150 Watt, 1.490,5 kJ energie la 60 de minute, la fiecare a doua zi, cu creșterea temperaturii la 38,5°C–42,5°C. În acest studiu am folosit electrod cu diametrul de 30 cm aplicat pentru torace. Alte detalii tehnice sunt prezentate în altă parte [ 37 , 45 ].

3. Cazuri caracteristice

Un pacient de sex masculin în vârstă de 67 de ani care a vizitat departamentul nostru cu plângeri principale de febră ușoară și spută în august 2008 a fost internat pentru o examinare amănunțită și apoi a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici limitate. Pentru tratament, irinotecan (60 mg/m 2 ) și cisplatină (60 mg/m 2 ).) au fost administrate de 12 ori și, în același timp, oncotermia a fost administrată de 24 de ori (2 cicluri) în total, de 2 ori pe săptămână. Apoi, PA toracică și CT toracic au descoperit că era în remisie completă din cauza cancerului pulmonar cu celule mici. Așadar, tratamentele de chimioterapie și oncotermie au fost oprite din octombrie 2009, iar apoi a fost în urmărire în ambulatoriu în mod regulat. Pe 25 octombrie 2010, PET CT a arătat o constatare normală. În aprilie 2011 a fost tratat prin chimioterapie în Secția de Urologie, din spitalul nostru, pentru prostatomegalie. Deoarece PSA a fost crescut la 4,96 în iunie 2011, i-a făcut o biopsie a țesutului de prostată și a fost diagnosticat ca un caz de adenocarcinom. În cele din urmă, a fost tratat prin rezecția cancerului de prostată folosind robotul Da Vinci în iulie 2011. CT toracic în iulie 2011 a constatat limfadenopatie mediastinală și, după mediastinoscopie, a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici metastatic. Pentru chimioterapie, Etoposid (110 mg/m2 ) și Cisplatină (70 mg/m2 ) au fost administrate de 12 ori în substituție și a fost administrat un alt tratament cu un singur ciclu de oncotermie. În decembrie 2011 și februarie și aprilie 2012, CT toracic de urmărire a constatat că pacientul era în remisie completă. În timpul urmăririlor în ambulatoriu din septembrie 2012, CT toracic a găsit mai multe ganglioni în lobii superiori și inferiori stângi la posibilă suspiciune de metastază. În circumstanțele personale ale pacientului, inclusiv slăbiciune generală, chimioterapia și oncotermia au fost oprite, iar el este acum observat în urmărire în ambulatoriu pentru mai mult de 3 ani [ 6 ].

Trei luni mai târziu, controlul a arătat o remisie parțială (PR) bună asupra leziunii (Figura 2 ); pacientul este lipsit de simptome.

Cazul nostru de prezentat este un bărbat de 67 de ani, înregistrat cu simptome de tuse, febră scăzută în august 2009. Diagnosticul a fost SCLC (Figura 1 ).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

figura 1 (a) Radiografie toracică: în plămânul hilar stâng se găsesc tumori. (b) CT toracic: tumoare pulmonară hilară stângă aprobată (21 iulie 2009).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

Figura 2 (a) Radiografie toracică: PR după chimioterapie și tratamentul oncotermie al plămânilor (29 aprilie 2010), (b) CT toracic: PR aprobat (30 aprilie 2010).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

Figura 3 (a) Radiografie toracică: se observă obstrucția bronhiei lobului superior drept din cauza cancerului ca atelectazie (6 ianuarie 2010). (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept și cancerul bronșic sunt dovedite în atelectazia lobului superior drept (7 ianuarie 2010).

(A)
(A)

(b)
(b)(A)
(A)(b)
(b)

Figura 4 (a) Radiografia toracică: după chimioterapie și tratamentul cu oncotermie nu a fost observată atelectazia lobului superior drept. (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept, cancerul bronșic a dispărut (23 noiembrie 2010).

Unsprezece luni mai târziu am ajuns la remisiune completă (CR) (Figura 4 ).

El a fost urmărit de OPD până în prezent. La mai bine de 1 an de la oprirea chimioterapiei și oncotermiei este în stare generală bună.

4. Rezultatele studiului

Chimioterapia singură (fără oncotermie) a fost aplicată pentru opt cazuri. Timpul de supraviețuire a variat de la 2 luni până la 29 de luni. La combinația de chimioterapie și oncotermie, timpul de supraviețuire a fost de la 2 luni până la 36 de luni.

Tratamentul pentru un singur pacient a fost întrerupt. A fost în termen de 1 lună de la diagnostic și tratament numai cu chimioterapie. Toți ceilalți 31 de pacienți au fost supuși chimioterapiei și 23 au avut tratament combinat cu oncotermie.(1)Dintre 23 de cazuri, un caz a murit în termen de o lună de la data diagnosticului, care fusese tratat numai prin chimioterapie. Cazurile care au supraviețuit mai mult de 3 ani au fost 3, toate fiind tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei.(2)Din 31 de cazuri, 14 cazuri au murit în timpul tratamentului: (i) 7 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și (ii) 7 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv un caz de supraviețuire lungă caz de 26 de luni.(3)Din 31 de cazuri, 16 cazuri sunt în viață până în prezent: 4 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz cu supraviețuire lungă de 28,7 luni și (ii) 11 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă. de peste 3 ani.(4)Utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea numai a chimioterapiei (testul log-rank: valoare = 0,0200).

Analiza supraviețuirii Distribuția de supraviețuire a curbei Kaplan-Meier (Figura 5 ) arată diferențe semnificative între brațele chimioterapiei cu și fără oncotermie. Testul log-rank pentru a compara distribuțiile de supraviețuire între cele două grupuri a avut un raport de risc și un interval de încredere de 95% utilizând regresia proporțională a hazardului Cox care arată . Rezumatul este prezentat în Tabelul 2 .

masa 2 Comparația brațelor cu chimioterapie fără și cu oncotermie în paralel.

Figura 5 Curba de supraviețuire Kaplan-Meier: test log-rank, valoare = 0,0200.

5. Concluzie

(1)În cazurile de cancer pulmonar cu celule mici, am obținut o eficacitate a tratamentului mai bună decât tratamentul numai cu chimioterapie, prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei (o oră de fiecare dată, de 2 ori pe săptămână și de peste 12 ori (un ciclu). )). Pe baza acestui fapt, gândul nostru este că tratamentul oncotermiei, de 3 ori pe săptămână și mai mult de 3 cicluri, poate crea o eficacitate bună a tratamentului. (2)Cancerul pulmonar cu celule mici poate fi acoperit în primul rând de chimioterapie (și de radioterapie uneori), dar toleranța față de agentul anticancer este creată frecvent, iar apoi are loc foarte des revenirea bolii sau a metastazelor, ceea ce indică un prognostic prost. Gândirea noastră este că utilizarea combinată a oncotermiei poate spori eficacitatea tratamentului chimioterapiei, obținând astfel o rată mai mare de supraviețuire împotriva cancerului pulmonar cu celule mici. (3)Dar avem unele limitări ale nu atât de multe cazuri cu chimioterapie și oncotermie și perioade scurte de urmărire. Considerăm că sunt necesare mai multe cazuri și perioade mai lungi de urmărire pentru o bună verificare. (4)Mai multe aspecte, inclusiv dimensiunea cea mai potrivită a energiei, timpul de administrare și numărul de administrări, ar trebui să facă obiectul unor studii ulterioare. (5)Tratamentul complementar cu oncotermie sporește efectul medicamentelor anticancer de a distruge celulele canceroase, în plus, îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu SCLC. Cu toate acestea, perioada de urmărire a fost scurtă în acest studiu și, prin urmare, se dorește o urmărire pe termen lung în viitor. Doza reală este cantitatea de energie absorbită, care se calculează cu puterea înmulțită cu timpul adecvat de administrare. Numărul de sesiuni pentru rezultate optime trebuie investigat în viitor.

Complementar cu chimioterapia SCLC, hipertermia a fost aplicată de două ori pe săptămână, o durată de o oră într-o ședință și de cel puțin 12 ori aplicată într-un ciclu. Rezultatele arată o îmbunătățire promițătoare a supraviețuirii în comparație cu chimioterapia în monoterapie.

Recidiva sau metastaza SLCL este destul de frecventă după chimioterapia convențională, iar în unele cazuri după radioterapie, prognosticul este prost în aceste cazuri.

Referințe

  1. TK Owonikoko, CC Ragin, CP Belani et al., „Cancerul pulmonar la pacienții vârstnici: o analiză a bazei de date de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 35, p. 5570–5577, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  2. M. Sørensen, M. Pijls-Johannesma și E. Felip, „Cancerul pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire”, Annals of Oncology , voi. 21, suplimentul 5, pp. v120–v125, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  3. M. Pijls-Johannesma, D. de Ruysscher, J. Vansteenkiste, A. Kester, I. Rutten și P. Lambin, „Momentul de radioterapie toracică la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiu limitat: o revizuire sistematică și meta-analiză de studii randomizate controlate”, Cancer Treatment Reviews , voi. 33, nr. 5, p. 461–473, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  4. DJ Samson, J. Seidenfeld, GR Simon și colab., „Dovezi pentru managementul cancerului pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică bazate pe dovezi ACCP (ediția a 2-a),” Chest , voi. 132, nr. 3, supliment, pp. 314S–323S, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  5. CJ Williams, I. McMillan, R. Lea și colab., „Chirurgie după chimioterapie inițială pentru carcinomul pulmonar cu celule mici localizate”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 10, p. 1579–1588, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
  6. AT Turrisi III, K. Kim, R. Blum și colab., „De două ori pe zi în comparație cu radioterapia toracică o dată pe zi în cancerul pulmonar cu celule mici limitate tratat concomitent cu cisplatină și etoposid”, The New England Journal of Medicine , voi. 340, nr. 4, p. 265–271, 1999.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  7. FA Shepherd, RJ Ginsberg, R. Feld, WK Evans și E. Johansen, „Tratamentul chirurgical pentru cancerul pulmonar cu celule mici limitate: experiența grupului de oncologie pulmonară de la Universitatea din Toronto”, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery , voi. 101, nr. 3, p. 385–393, 1991.Vizualizați la: Google Scholar
  8. JS Lee, J. Han, S. Yu et al., „Progresul managementului cancerului pulmonar cu celule mici folosind irinotecan plus chimioterapie cu cisplatin”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 18, supliment, 2007, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7721.Vizualizați la: Google Scholar
  9. K. Park, J.-M. Soare, S.-V. Kim și colab., „Proba de fază III de radioterapie toracică concomitentă (TRT) fie cu primul ciclu, fie cu al treilea ciclu de chimioterapie cu cisplatină și etoposidă pentru a determina momentul optim al TRT pentru cancerul pulmonar cu celule mici cu boală limitată”, Journal of Clinical Oncologie , voi. 30, nr. 15, supliment, 2012, Lucrările Adunării Anuale ASCO, nr. 7004.Vizualizați la: Google Scholar
  10. MJ Matthews, S. Kanhouwa, J. Pickren și D. Robinette, „Frecvența tumorii reziduale și metastatice la pacienții supuși rezecției chirurgicale curative pentru cancerul pulmonar”, Cancer Chemotherapy Reports , voi. 4, nr. 2, articolul 63, 1973.Vizualizați la: Google Scholar
  11. CF Mountain, „Biologia clinică a carcinomului cu celule mici: relația cu terapia chirurgicală”, Seminarii în Oncologie , voi. 5, nr. 3, p. 272–279, 1978.Vizualizați la: Google Scholar
  12. AS Lichter, PA Bunn Jr., DC Ihde și colab., „Rolul terapiei cu radiații în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici”, Cancer , voi. 55, nr. 9, supliment, p. 2163–2175, 1985.Vizualizați la: Google Scholar
  13. JA Elliott, K. Osterlind, FR Hirsch și HH Hansen, „Modele metastatice în cancerul pulmonar cu celule mici: corelarea rezultatelor autopsiei cu parametrii clinici la 537 de pacienți”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 2, p. 246–254, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
  14. S. Hong, BC Cho, HJ Choi și colab., „Factori de prognostic în cancerul pulmonar cu celule mici: un nou indice de prognostic la pacienții coreeni”, Oncologie , voi. 79, nr. 3-4, p. 293–300, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  15. MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 1: Biologie, fiziologie și fizică , Springer, Berlin, Germania, 1996.
  16. MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 2. Aplicații clinice , Springer, Berlin, Germania, 1996.
  17. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 1. Efecte termice asupra celulelor și țesuturilor , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1998.
  18. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 2. Biologia potențialării termice a radioterapiei , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1989.
  19. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 3. Hipertermia interstițială: fizică, biologie și aspecte clinice , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1992.
  20. M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 4. Chemo-Potentiation by Hyperthermia , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1994.
  21. CE Lindholm, Hipertermie și radioterapie [Ph.D. teză] , Universitatea Lund, Malmo, Suedia, 1992.
  22. GD Gonzales, „Thermo-radiotherapy for tumors of the lower gastro-instenstinal tranc”, în Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy Biology and Physics , MH Seegenschmiedt, P. Fessecden, and CC Vernon, Eds., Springer, Berlin, Germany, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
  23. WC Dewey, LE Hopwood, SA Sapareto și LE Gerweck, „Răspunsuri celulare la combinații de hipertermie și radiații”, Radiologie , voi. 123, nr. 2, p. 463–474, 1977.Vizualizați la: Google Scholar
  24. C. Muller, „Experiențe terapeutice pe 100 cu combinație de raze X și frecvență înaltă, resp. Neoplasme maligne tratate cu diatermie”, Munich Medical Weekly , voi. 28, p. 1546–1549, 1912.Vizualizați la: Google Scholar
  25. M. Hiraoka, S.-I. Masunaga, Y. Nishimura și colab., „Hipertermia regională combinată cu radioterapie în tratamentul cancerelor pulmonare”, Jurnalul Internațional de Oncologie Radiațională, Biologie, Fizică , voi. 22, nr. 5, p. 1009–1014, 1992.Vizualizați la: Google Scholar
  26. H. Imada, S. Nomoto, A. Tomimatsu și colab., „Controlul local al cancerului pulmonar fără celule mici prin radioterapie combinată cu hipertermie de mare putere folosind un dispozitiv de încălzire capacitivă RF de 8 MHz”, Jurnalul Japonez de Oncologie Hipertermică , voi. 15, p. 19–24, 1999.Vizualizați la: Google Scholar
  27. K. Karasawa, N. Muta, K. Nakagawa și colab., „Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell pulmonar cancer”, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics , voi. 30, nr. 5, p. 1171–1177, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
  28. H. Sakurai, K. Hayakawa, N. Mitsuhashi și colab., „Efectul hipertermiei combinate cu radioterapia externă în cancerul pulmonar primar fără celule mici cu invazie osoasă directă”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 18, nr. 5, p. 472–483, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  29. JVE Hettinga, W. Lemstra, C. Meijer și colab., „Potențiarea hipertermică a toxicității cisplatinei într-o linie celulară de carcinom pulmonar cu celule mici umane și o sublinie rezistentă la cisplatină”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 10, nr. 6, p. 795–805, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
  30. M. Higashiyama, O. Doi, K. Kodama și H. Yokouchi, „Chimiotermoterapie intratoracică după panpleuropneumonectomie pentru diseminarea pleurală a timomului invaziv”, Chest , voi. 105, nr. 6, p. 1884–1885, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
  31. O. Doi, K. Kodama, M. Higashiyama, K. Kuriyama și R. Tateishi, „Postoperative chemothermotherapy fo locally advanced pulmonar cancer with carcinomatous pleuritis”, în Cancer Treatment by Hyperthermia, Radiation and Drugs , T. Matsuda, Ed. , capitolul 31, pp. 338–352, Taylor Francis, Londra, Marea Britanie, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
  32. H. Yang, G. Jiang, X. Fu și J. Liao, „Radioterapie și hipertermie pentru NSCLC”, Journal of Clinical Oncology , voi. 23, nr. 16, supliment, 2005, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7289.Vizualizați la: Google Scholar
  33. K. Kodama, O. Doi, M. Higashiyama, H. Yokouchi și M. Tatsuta, „Rezultatele pe termen lung ale chimio-termoterapiei intratoracice postoperatorii pentru cancerul pulmonar cu diseminare pleurală”, Cancer , voi. 72, nr. 2, p. 426–431, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
  34. M. Xu, WD Wright, R. Higashikubo și JL Roti, „Chronic thermotolerance with continued cell proliferation”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 12, nr. 5, p. 645–660, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
  35. SR Smith, KR Foster și GL Wolf, „Proprietățile dielectrice ale carcinomului VX-2 versus țesutul hepatic normal”, IEEE Transactions on Biomedical Engineering , voi. 33, nr. 5, p. 522–524, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
  36. LA Dissado, JM Alison, RM Hill, DA McRae și MA Esrick, „Scalarea dinamică în răspunsul dielectric al tumorilor EMT-6 excizate care suferă de hipertermie”, Fizica în Medicină și Biologie , voi. 40, nr. 6, p. 1067–1084, 1995.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  37. A. Szasz, N. Szasz, and O. Szasz, Oncothermia—Principles and Practices, Springer Scientific, Heidelberg, Germany, 2010.
  38. A. Szasz, G. Vincze, O. Szasz și N. Szasz, „O analiză energetică a hipertermiei extracelulare”, Electromagnetic Biology and Medicine , voi. 22, nr. 2-3, p. 103–115, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  39. T. Galeotti, S. Borrello, G. Minotti și L. Masotti, „Alterările membranelor în celulele canceroase: rolul radicalilor oxi”, în Patologia membranei , G. Bianchi, E. Carafoli și A. Scarpa, Eds. , vol. 488, pp. 468–480, Analele Academiei de Științe din New York, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
  40. A. Dani, A. Varkonyi, M. Osvath și A. Szasz, „Treatment of non-small-lunk-cancer by electro-hyperthermia,” Strahlentherapie und Onkologie , voi. 180, p. 20, 2004.Vizualizați la: Google Scholar
  41. A. Dani, A. Varkonyi, I. Nyiro și M. Osvath, Clinical Experience of Electro-Hyperthermia for Advanced Lung-Tumors , ESHO, München, Germania, 2003.
  42. ED Hager, IH Krautgartner, C. Popa, D. Hohmann și H. Dziambor, „Hipertermie profundă cu valuri scurte de pacienți cu cancer pulmonar în stadiu avansat, hipertermie în practica clinică”, în Proceedings of the 22nd Meeting of the International Clinical Hyperthermia Societatea , 1999.Vizualizați la: Google Scholar
  43. DY Lee, SJ Haam, HC Paik, BJ Lim, TH Kim și NY Kim, „Remisiunea completă a SCLC cu chimioterapie și oncotermie (raport de caz),” Oncothermia Journal , voi. 5, p. 43–51, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
  44. SM Yoon și JS Lee, „Cazul efectului abscopal cu cancer pulmonar metastatic non-small cell”, Oncothermia Journal , voi. 5, p. 52–57, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
  45. A. Szasz, O. Szasz și N. Szasz, „Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei”, în Locoregional Radiofrequency-Perfusional- and Wholebody-Hyperthermia in Cancer Treatment: New Clinical Aspects , GF Baronzio și ED Hager, Eds., capitolul 3, pp. 27–59, Springer, New York, NY, SUA, 2006.Vizualizați la: Google Scholar

Copyright © 2013 Doo Yun Lee et al. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit sub Licența de atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Pacient cu cancer pulmonar care a refuzat tratamentul alopat cancer: ar putea auto-administrarea de „ulei CBD” să contribuie la regresia tumorală observată?

Abstract

Tratamentele convenționale/alopate pentru cancerul pulmonar includ intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie; totuși, aceste tratamente sunt adesea slab tolerate de către pacienți. 

Canabinoizii au fost studiati pentru utilizare ca tratament primar al cancerului. Canabinoizii, care sunt similari din punct de vedere chimic cu endocannabinoizii corpului nostru, pot interacționa cu căile de semnalizare pentru a controla soarta celulelor, inclusiv a celulelor canceroase.

 Prezentăm un pacient care a refuzat tratamentul convențional al cancerului pulmonar. 

Fără cunoștințele clinicienilor ei, ea a ales să isi autoadministreze „ulei de canabidiol (CBD)” pe cale orală de 2-3 ori pe zi. 

Imagistica în serie arată că dimensiunea cancerului ei s-a redus progresiv de la 41 mm la 10 mm pe o perioadă de 2,5 ani. 

Studiile anterioare nu au reușit să cadă de acord cu privire la utilitatea canabinoizilor ca tratament pentru cancer.

 Acest caz pare să demonstreze un posibil beneficiu al aportului de „ulei CBD” care ar fi putut duce la regresia tumorală observată. Utilizarea canabinoizilor ca un potențial tratament pentru cancer justifică cercetări ulterioare.

http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2021-244195

  1. Kah Ling Liew 1 ,
  2. Ermanno Capuano 2 și
  3. Bernard Yung 3
  1. Departamentul de Respirație , Spitalul General Watford , Watford , Marea Britanie
  2. Departamentul de Radiologie , Spitalele Universitare Basildon și Thurrock NHS Foundation Trust , Basildon , Marea Britanie
  3. Departamentul de respirație , Spitalele Universitare Basildon și Thurrock NHS Foundation Trust , Basildon , Marea Britanie
  1. Corespondență cu Dr. Kah Ling Liew; kahling.liew1@nhs.net

Terapia cu vâsc în carcinomul pulmonar

În acest context, ar trebui luate în considerare și rezultatele din capitolul privind cercetarea serviciilor de sănătate . 

Supraviețuirea globală a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IV tratați cu Viscum album L. în plus față de chimioterapie – un studiu observațional, multicentric, real

Schad și colab. 2018 [ 100 ]

Pacienți și metodologie

Datele pentru acest studiu observațional nerandomizat, multicentric, pe 158 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) în stadiul IV, confirmat histologic, au fost colectate din registrul clinic al Rețelei de Oncologie (baza de date NO). 

Pentru a determina influența terapiei cu vâsc asupra timpului de supraviețuire, au fost incluse datele de la două grupuri de pacienți, un grup de 108 pacienți primind numai chimioterapie și celălalt grup de 50 de pacienți primind o combinație de chimioterapie și terapie cu vâsc. Au fost evaluați numai pacienții care erau în viață la cel puțin 28 de zile după diagnostic. Vârsta medie a fost de aproximativ 64 de ani; nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri. 

Chimioterapia de primă linie a constat din compuși de platină (73,4%), adesea în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbină sau etoposid. Pacienții care au primit terapie suplimentară cu vâsc (cu abnobaVISCUM, Helixor, Iscador) au primit-o în cea mai mare parte aplicată sc, uneori și în combinație cu perfuzii (utilizare off-label).

rezultate

Supraviețuirea globală mediană a fost de 17 luni în grupul care a primit terapie suplimentară cu vâsc, comparativ cu 8 luni în grupul care a primit chimioterapie singur. Diferența a fost semnificativă statistic (p=0,007). Rata de supraviețuire de un an a fost de 35,5 la sută în grupul de chimioterapie față de 60,2 la sută în grupul de vâsc adăugat, iar rata de supraviețuire la trei ani a fost de 14,2 față de 25,7 la sută. 

Analiza riscurilor proporționale Cox stratificată multivariată ajustată a arătat că terapia concomitentă cu vâsc a redus semnificativ riscul de deces cu 56% la pacienții cu NSCLC în stadiul IV, comparativ cu chimioterapia în monoterapie (raportul de risc ajustat: 0,44, IC 95% = 0,26-0,74, p = 0,002). În plus, o prelungire a terapiei cu vâsc la ≥ 16 săptămâni a redus semnificativ riscul de deces (p = 0,007).

Concluzie

Rezultatele acestui studiu de date din lumea reală sugerează că pacienții cu NSCLC în stadiul IV care au primit chimioterapie combinată/terapie cu vâsc au o supraviețuire semnificativ mai lungă decât pacienții care au primit chimioterapie în monoterapie. Rezultatele acestor studii de date din lumea reală ar trebui completate cu studii prospective randomizate.

Efectele terapiei aditive cu vâsc asupra calității vieții și efectele secundare legate de chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici – un studiu randomizat de fază II

Bar-Sela et al. 2013 [ 76 ]

Pacienți și metodologie

În acest studiu randomizat de fază II au fost incluși pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) inoperabil care au primit terapie cu gemcitabină/carboplatină sau cu premetrexed/carboplatină. Au fost împărțiți în două grupuri prin randomizare 1:1. Un grup de 33 de pacienți a primit, de asemenea, extract de vâsc Iscador Qu, celălalt grup de 39 de pacienți nu a primit nicio terapie concomitentă. Scopul acestui studiu a fost de a examina dacă terapia cu vâsc poate reduce efectele secundare legate de chimioterapie și poate îmbunătăți calitatea vieții.

rezultate

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au avut semnificativ mai puține efecte secundare legate de chimioterapie, ceea ce a însemnat că ar putea fi administrate mult mai multe cicluri de chimioterapie. Timpul fără progresie a fost de 4,8 luni în grupul de control și de 6 luni în grupul de terapie cu vâsc; supraviețuirea globală a fost de 13,3 (control) și 15,9 luni (grupul Verum). Cu toate acestea, din cauza numărului mic de cazuri, aceste diferențe nu au fost semnificative. 

Măsurarea calității vieții a arătat întotdeauna un avantaj pentru pacienții din grupul de terapie cu vâsc, cu excepția afirmației privind „durerea de umăr”.

A existat un singur efect secundar de gradul II la grupul de vâsc sub forma unei reacții locale excesive la locul injectării. Astfel, terapia ar putea fi clasificată drept sigură.

Concluzie

Administrarea aditivă a unui preparat din vâsc în paralel cu chimioterapia poate reduce efectele secundare legate de chimioterapie la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Aceste rezultate ar trebui verificate în studii mai mari de fază III.

Efectele terapiei adjuvante cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarian și pulmonar fără celule mici – un studiu clinic controlat randomizat prospectiv

Piao și colab. 2004 [ 31 ]

Rezultatele acestui studiu pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici sunt discutate în secțiunea Cancer de sân.

Eficacitatea și siguranța extractului de Viscum album pentru tratamentul revărsat pleural malign la pacienții cu carcinom pulmonar

Lee şi colab. 2019 [ 290 ]

Pacienți și metodologie

În acest studiu retrospectiv, între 2008 și 2015, 52 de pacienți cu cancer pulmonar și revărsate pleurale maligne au suferit pleurodeză cu preparatul de vâsc Helixor M în loc de talc. Recurența unui revărsat pleural la o lună după ultima procedură de pleurodeză a fost definită ca obiectivul principal al studiului. În acest scop, 100 mg de extract de vâsc au fost instilate printr-un cateter pleural în ziua 1. Dacă procedura a fost ineficientă prima dată, se repeta de până la cinci ori la două zile, crescând doza de extract de vâsc cu 100 mg de fiecare dată.

rezultate

Vârsta medie a pacienților cu cancer pulmonar a fost de 63 de ani și 77 la sută erau bărbați. Cel mai frecvent diagnostic histopatologic a fost adenocarcinomul la 36 (69%) pacienți, urmat de carcinom cu celule scuamoase la 7 (13%), carcinomul pulmonar non-microcelular la 5 (10%) și carcinomul pulmonar cu celule mici la 54 (8%). ) pacienţi. Aproximativ 85% din revărsările pleurale au fost clasificate ca fiind maligne prin teste citogenetice.

42 (81%) dintre cei 52 de pacienți au putut fi evaluați pentru un revărsat pleural malign recurent. Rata de recurență la 1 lună a fost de 48 la sută (20/42). Din cei 20 de pacienți care au dezvoltat un revărsat pleural malign recurent, 6 au necesitat o toracenteză terapeutică. Treisprezece (25%) pacienți au avut dureri legate de tratament care au necesitat medicamente. Opt (15%) pacienți au prezentat temperaturi peste 38 °C.

Pacienții au primit o medie de trei instilații de Helixor M pentru pleurodeză, șase pacienți au primit cinci instilații. Dintre acești șase pacienți, doi au fost rezistenți la terapie, ceea ce înseamnă că nu au răspuns la tratamentul maxim.

Rata de succes a pleurodezei Helixor M în tratarea unui revărsat pleural malign recurent a fost de 52 la sută. Deși datele nu au arătat rezultate superioare pleurodezei cu talc, rezultatele pleurodezei cu Helixor au fost comparabile cu cele ale pleurodezei cu alți agenți precum bleomicina sau tetraciclina.

Concluzie

Rezultatele indică faptul că pleurodeza cu preparatul de vâsc Helixor poate fi considerată o alternativă eficientă și bine tolerată pentru tratamentul revărsaturilor pleurale maligne la pacienții cu cancer pulmonar.

Pleurodeza viscumă este la fel de eficientă ca și pleurodeza talcului și pare să aibă mai puține efecte secundare

Chang și colab. 2020 [ 314 ]

Pacienți și metodologie

O analiză retrospectivă a datelor a fost efectuată pe 56 de pacienți cu revărsat pleural malign care au suferit fie pleurodeză chimică cu talc (30 de pacienți) fie extract de vâsc AbnobaVISCUM Fraxini (26 de pacienți) după o toracostomie pentru a evalua evoluția clinică și răspunsul lor după analiza toracostomiei. pleurodeză.

rezultate

Die Körpertemperatur, Anzahl an Leukozyten und CRP-Werte waren nach der Talkum-Pleurodese erhöht. So sieg die Körpertemperatur von 36,6 ± 0,3 auf 37,7 ± 0,7 °C, die Leukozytenzahl von 7.100 ± 2.930 auf 12.046 ± 6.210 Zellen/mm3 und das CRP von 9,62 ± 8,85 auf 16,09 ± 9,04 mg/dl. Der mittels numerischer Bewertungsskala (NRS) gemessene Schmerzgrad erhöhte sich von 1,4 ± 1,1 auf 2,7 ± 1,3. Nach der Talkum-Pleurodese dauerte es 4,6 ± 4.2 Tage, bis die Thoraxdrainage entfernt werden konnte. Die Gesamtdrainagemenge betrug 476 ± 601 ml.

Pleurodeza viscumă a arătat un model similar cu pleurodeza talcului. Temperatura corpului a crescut de la 36,7 ± 0,4 la 37,7 ± 0,6 °C, numărul de leucocite de la 8.450 ± 2.680 la 14.110 ± 5.203 celule/mm3 iar CRP a crescut de la 4,75 ± 4,35 mg/± 12.6. Gradul durerii a crescut de la 2,0 ± 1,5 la 2,5 ± 1,7 și a durat 5,2 ± 4,2 zile înainte ca tubul toracic să poată fi îndepărtat. Cantitatea totală de drenaj a fost de 756 ± 1048 ml.

În ceea ce privește rata de răspuns final după pleurodeză, 36,7 la sută în grupul cu talc și 60,0 la sută în grupul Viscum au prezentat un răspuns complet, 56,7 la sută în grupul cu talc și 36,0 la sută în grupul Viscum un răspuns parțial și 6,7 la sută în grupul cu talc și 4,0% din grupul Viscum nu au răspuns la pleurodeză.

Sindromul de detresă respiratorie acută și pneumonita au fost găsite în grupul cu talc și sindromul de detresă respiratorie acută în grupul Viscum. Nu s-au produs decese din cauza pleurodezei. Cu toate acestea, pleurodeza cu talc este asociată cu reacții adverse mai ușoare, cum ar fi durerea și febra și complicații grave, cum ar fi leziunea pulmonară, și deși intensitatea durerii resimțite de pacienți și gradul de modificare a citirilor asociate cu febră au fost similare în cele două grupuri, Pacienții din grupul Viscum au găsit durerea și febra mai puțin deranjante decât pacienții din grupul cu talc, sugerând că, în general, au tolerat mai bine procedura.

Concluzie

Pleurodeza Viscum a arătat rezultate comparabile ale tratamentului ca pleurodeza cu talc, în timp ce efectele nedorite, cum ar fi durerea în piept și febra, au fost clasificate ca mai mici în grupul Viscum.

Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar fara celule mici metastatic non-scuamos

Abstract

Scop

Studiile preclinice au sugerat că agentul anti-fungic oral itraconazol inhibă în mod specific proliferarea, migrația și formarea tubului celulelor endoteliale. Itraconazolul are o activitate anti-angiogenică puternică și îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei citotoxice în modele multiple de cancer pulmonar cu xenogrefă primară. Pe baza acestor date, am efectuat un studiu clinic exploratoriu care a evaluat eficacitatea itraconazolului cu chimioterapie citotoxică în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat.

Pacienți / metode

Studiul a înscris pacienți cu cancer pulmonar progresiv, non-scuamos, fara celule mici(non microcelular), după o terapie citotoxică anterioară pentru boala metastatică, randomizată 2: 1 până la pemetrexed 500 mg / m 2 IV zi 1 cu sau fără itraconazol 200 mg pe zi pe 21- ciclul zilei. Măsurile de rezultat au inclus procente fără progresie la 3 luni, supraviețuire fără progresie, supraviețuire generală și toxicitate observată.

Rezultate

Un total de 23 de pacienți au fost înrolați; studiul a fost oprit devreme din cauza utilizării crescânde a pemetrexed în prima linie. 67% dintre pacienți au fost fără progresie la 3 luni pe itraconazol plus pemetrexed față de 29% pe brațul de control al pemetrexed singur (p = 0,11). Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni (itraconazol) față de 2,8 luni (martor) (raport de risc (HR) = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea generală a fost mai lungă la pacienții cărora li s-a administrat itraconazol (mediană de 32 luni) față de control (8 luni) (HR = 0,194, p = 0,012). Nu au existat diferențe evidente de toxicitate între brațele studiate.

Concluzie

Itraconazolul este bine tolerat în asociere cu pemetrexed. În concordanță cu datele noastre preclinice, administrarea zilnică de itraconazol este asociată cu tendințe care sugerează îmbunătățirea controlului bolii la pacienții care primesc chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat.

J Thorac Oncol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 1 mai.Publicat în forma finală editată ca:J Thorac Oncol. 2013 mai; 8 (5): 619–623.doi:  10.1097 / JTO.0b013e31828c3950PMCID: PMC3636564NIHMSID: NIHMS454909PMID: 23546045

Studiul Faza 2 Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastatic non-scuamos

Charles M. Rudin , MD, dr., Julie R. Brahmer , MD, Rosalyn A. Juergens , MD, dr., Christine L. Hann , MD, dr., David S. Ettinger , MD, Rosa Sebree , BS, Ruth Smith , RN , Blake T. Aftab , dr., Peng Huang , dr., Și Jun O. Liu , dr

Informații despre autor 

Informații despre drepturi de autor și licență 

Renunțare

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă la J Thorac Oncol

Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

INTRODUCERE

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer în Statele Unite, fiind responsabil de mai multe decese decât cancerele de colon, sân și prostată combinate. 1 , 2 Sunt necesare tratamente mai eficiente pentru această boală. Creșterea și progresia tumorii solide depinde de angiogeneza asociată tumorii. 3 Expresia tumorii și nivelurile circulante ale factorilor angiogenici au fost corelate cu creșterea tumorală agresivă, predilecția pentru metastaze și prognosticul într-o gamă largă de tumori solide, inclusiv cancerul pulmonar cu celule mici. 4 – 6Singura terapie anti-angiogenică aprobată în prezent pentru cancerul pulmonar este anticorpul monoclonal bevacizumab, îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). Un studiu clinic de fază III de referință, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4599, a randomizat 878 de pacienți cu cancer pulmonar avansat non-scuamos, cu celule mici, la un dublet standard de chimioterapie cu sau fără bevacizumab. 7 Acest studiu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic atât a supraviețuirii fără progresie, cât și a supraviețuirii globale în favoarea brațului care conține bevacizumab.

În timp ce studiul ECOG 4599 a indicat potențialul terapiei anti-angiogenice pentru a îmbunătăți rezultatul la pacienții cu tumori solide, au existat limitări majore și în aceste date. În primul rând, îmbunătățirile absolute ale supraviețuirii fără progresie și globale au fost modeste (1,7 și respectiv 2 luni). În al doilea rând, au existat toxicități semnificative atribuite bevacizumab, cu 15 decese legate de tratament pe brațul bevacizumab (vs. 2 la control; p = 0,001), inclusiv hemoptize fatale multiple. Ratele de hipertensiune, proteinurie, sângerări, neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie, hiponatremie, erupție cutanată și cefalee au fost semnificativ mai mari la bevacizumab (p <0,05 pentru fiecare). În al treilea rând, costul financiar al bevacizumab, dată fiind eficacitatea limitată și toxicitatea semnificativă, a fost văzut de mulți ca fiind excesiv,cu un raport incremental cost-utilitate comparativ numai cu chimioterapia de peste 500.000 dolari pe an de viață ajustat la calitate.8 O preocupare finală a venit dintr-un studiu „confirmator”, studiul AVAiL, care a înrolat 1.043 de pacienți randomizați la un cisplatină și gemcitabină cu sau fără bevacizumab. 9 Acest studiu nu a reușit să demonstreze o diferență statistic semnificativă în supraviețuire. 9 În rezumat, deși există dovezi puternice că angiogeneza este critică pentru creșterea tumorii, sunt necesare terapii mai puțin toxice, mai puțin prohibitive din punct de vedere al costurilor și mai eficiente.

Am efectuat un screen cu randament ridicat pentru agenții cu activitate anti-angiogenă nebănuită anterior, folosind ca test inițial inhibarea diferențială a proliferării celulelor endoteliale. 10 Itraconazolul s-a dovedit a fi printre cei mai puternici și selectivi inhibitori ai proliferării celulelor endoteliale, cu IC 50 de 0,16 μM pentru celulele endoteliale ale venei ombilicale umane și minim, dacă există efecte anti-proliferative împotriva mai multor controale non-endoteliale (IC 50 s> 100 μM). Niciunul dintre agenții antifungici înrudiți nu a avut activitate similară.

Ulterior am efectuat o serie de analize preclinice ale itraconazolului utilizând atât sisteme de model in vitro, cât și in vivo . 11Itraconazolul a inhibat proliferarea celulelor endoteliale ca răspuns la factori angiogeni cunoscuți, incluzând atât VEGF, cât și factorul de creștere a fibroblastelor (FGF) și a inhibat fosforilarea receptorilor angiogeni primari pentru acești factori. Itraconazolul a condus la o supresie dependentă de doză a migrației celulelor endoteliale mediate de VEGF și FGF și formarea tubului endotelial mediat de VEGF și FGF. Administrarea orală de itraconazol la animale purtătoare de NSCLC cu xenogrefă primară a dus la inhibarea creșterii tumorale similară cu cea obținută cu cisplatina, iar în combinație cu cisplatina a dus la suprimarea și mai accentuată a creșterii tumorii. Utilizarea itraconazolului in vivoa fost asociat cu hipoxie tumorală, după cum se arată prin inducerea expresiei tumorale specifice a HIF1α, precum și prin scăderea densității microvaselului tumoral și a zonei vasculare tumorale. 11

Luate împreună, aceste date susțin că itraconazolul poate avea o promisiune substanțială ca agent anti-angiogenic nou. Spre deosebire de bevacizumab, itraconazolul este un agent oral ieftin, fără brevet și disponibil în prezent într-o formulare generică. Itraconazolul a fost administrat în condiții de siguranță la mii de pacienți, inclusiv pacienților cărora li s-a administrat o doză mare de terapie citotoxică pentru transplant alogen de măduvă osoasă. 12

Ca prim studiu pentru evaluarea potențialei activități anticanceroase a itraconazolului împreună cu chimioterapia standard pentru pacienții cu cancer pulmonar, am inițiat un studiu randomizat al dozei standard de pemetrexed ca terapie de linia a doua pentru NSCLC non-scuamoasă, administrată cu sau fără itraconazol la o doză standard anti-fungică de 200 mg pe zi. În studiul de fază III cu 571 de pacienți, care a susținut înregistrarea pemetrexed din Statele Unite pentru administrarea produselor alimentare și a medicamentului în a doua linie pentru cancerul pulmonar metastazat cu celule mici, supraviețuirea fără evenimente la 3 luni a fost de aproximativ 40%, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 2,9 luni, iar supraviețuirea globală mediană a fost de 8,3 luni. 13 Am emis ipoteza că activitatea anti-angiogenică a itraconazolului ar putea duce la îmbunătățirea controlului bolii cu toxicitate suplimentară minimă la pacienții cu cancer pulmonar non-scuamos recurent și progresiv, cu celule mici.Mergi la:

METODE

Populația pacienților

Candidații eligibili pentru acest studiu ( NCT00769600 ) au fost adulții cu cancer pulmonar non-scuamos ne-scuamos confirmat histologic sau citologic, cu boală progresivă după un singur regim de chimioterapie anterior pentru boala metastatică. Pacienților cu mutație EGFR cunoscută li sa permis să primească anterior terapie orală cu inhibitori de tirozin kinază EGFR orală. Pacienții eligibili au avut un statut de performanță ECOG de ≤ 1 și au avut funcție adecvată a măduvei osoase, renale și hepatice. Pacienții au fost excluși dacă prezentau stări de sângerare subiacente sau predispozante (antecedente de trombocitopenie indusă de chimioterapie cu sângerare în decurs de 1 an, ulcer peptic activ sau esofagită / gastrită hemoragică, purpură trombocitopenică imună activă etc.).

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu aprobarea comitetelor de evaluare instituțională a tuturor siturilor de studiu participante. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris înainte de a participa.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu deschis, randomizat, cu două brațe, faza 2, a terapiei de linia a doua pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Pe ambele brațe, pacienții au primit doza standard și programul pemetrexed (500 mg / m 2IV în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile). Doar la brațul A, pacienții au primit, de asemenea, 200 mg itraconazol zilnic, începând cu ziua 1 a ciclului 1. Această doză de itraconazol a fost aleasă pentru acest studiu exploratoriu inițial pe baza așteptărilor că aceasta ar fi bine tolerată, deoarece aceasta reflectă recomandările zilnice standard de dozare pentru tratamentul prelungit al infecției fungice. Subiecții ar putea rămâne la tratament pe termen nelimitat, până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă. Deși acest studiu nu a fost finalizat, proiectul statistic original a solicitat un total de 112 pacienți, cu intenția de a evalua proporția pacienților în viață și fără progresie la 3 luni în fiecare braț. Ipoteza nulă bazată pe controale istorice a fost că supraviețuirea fără progresie la 3 luni ar fi de aproximativ 40%. Cu o supraviețuire țintă fără progresie de 3 luni de 60%,un design de fază II cu o etapă Fleming a dat un alfa de 0,10 (unilateral) și o putere de 0,80 folosind probabilitățile binomiale exacte ale lui A’Hern.14 , 15

Evaluări

Siguranță

Evaluările de siguranță au inclus istoricul și examinările fizice, semnele vitale, starea de performanță ECOG, evaluarea evenimentelor adverse, chimia sângelui și hemogramele complete cu diferențial. Evaluările de siguranță au fost efectuate la screening și cel puțin o dată în fiecare ciclu de terapie, de obicei în ziua 1. Severitatea evenimentelor adverse a fost clasificată în conformitate cu criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse (NCI CTCAE), versiunea 3.0. 16 Toate efectele adverse de gradul 3 sau mai mare au fost tabelate, indiferent de atribuirea medicamentului studiat. Relațiile evenimentelor adverse cu terapia (cu siguranță, probabil, probabil, puțin probabil sau fără legătură) au fost evaluate de investigatorul principal.

Eficacitate

Răspunsul tumoral a fost evaluat utilizând criteriile standard de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) după fiecare 2 cicluri de terapie. 17 Obiectivul primar planificat a fost procentual fără progresie pe fiecare braț la 3 luni. Variabile suplimentare de eficacitate prespecificate au inclus supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală evaluată prin curbele Kaplan-Meier, cu diferențe statistice evaluate prin log-rank.Mergi la:

REZULTATE

Caracteristicile pacientului și studierea dozării medicamentelor

Studiul a fost oprit devreme după ce s-au înscris un total de 23 de pacienți, din cauza acumulării lente asociate cu utilizarea din ce în ce mai frecventă a pemetrexedului ca tratament de primă linie și / sau de întreținere a pacienților cu cancer pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici la Johns Hopkins . Cincisprezece pacienți au fost randomizați pentru a primi pemetrexed și itraconazol, iar 8 pacienți au primit pemetrexed singur. Majoritatea pacienților aveau starea de performanță 1. Un rezumat al datelor demografice ale pacienților este prezentat întabelul 1. Toți pacienții au fost tratați cu doza și programul planificat. Cel mai frecvent motiv pentru întreruperea studiului pe ambele brațe a fost progresia bolii.

tabelul 1

Demografia pacientului

Categoria demograficăPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Vârsta medie (interval)60 (49 – 75)59 (48 – 72)
Femeie, n (%)7 (47%)5 (63%)
ECOG PS, n (%)06 (40%)4 (50%)
18 (53%)4 (50%)
21 (7%)0
Istoria fumatuluiNu fumează niciodată4 (27%)3 (37%)
Fost fumator11 (73%)5 (63%)
Anul pachetului, mediană (interval)25 (0 – 80)13 (0 – 70)
Mutații driverului *KRAS3/11 (27%)3/8 (37%)
EGFR2/11 (18%)2/8 (25%)
netestat40

* Un pacient pe brațul A cu mutație CTNNB1

Siguranță și tolerabilitate

Terapia a fost bine tolerată pe ambele brațe, spectrul efectelor adverse reflectând toxicitățile cunoscute ale pemetrexedului și complicațiile legate de boli ale cancerului pulmonar avansat. Cea mai frecventă toxicitate de gradul 3 pe ambele brațe a fost limfopenia (2 din 8 pe pemetrexed și 3 din 15 pe combinație). Un pacient în combinație cu pemetrexed și itraconazol a prezentat neutropenie tranzitorie de gradul 4 care nu este asociată cu febră și leucopenie de gradul 3. Un alt pacient de pe brațul combinat a prezentat o sângerare intratumorală într-o metastază suprarenală mare în primele 30 de zile de la începerea studiului; acest lucru a fost considerat posibil legat de terapie. Toate celelalte toxicități de gradul 3 sau mai mari au fost considerate ca fiind sau puțin probabil să fie legate de terapie și sunt rezumate înmasa 2. Numărul mediu de cicluri de tratament pentru pacienții tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 6 (interval, 1 – 35), iar durata medie a tratamentului a fost de 4,3 luni (interval, 1 – 26) (figura 1). Numărul mediu de cicluri de tratament pe pemetrexed singur a fost de 3,5 (interval, 1 – 13), iar durata medie a tratamentului a fost de 2,7 luni (interval, 1 – 9).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f1.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1Durata terapiei la studiu

Fiecare bară verticală reprezintă un pacient individual aflat în studiu. Înălțimea barei reprezintă timpul de terapie, iar culoarea reprezintă răspunsul RECIST.

tabel 2

Evenimente adverse de gradul 3 sau mai mari.

ToxicitatePemetrexed / Itraconazol (N = 15)Pemetrexed (N = 8)
Gradul 3Gradul 4Gradul 3Gradul 4
Limfopenie**
Neutropenie*
Leucopenia*
Tuse11
Dispnee1
Durere1
Vertij1
Embolie pulmonară1
Sângerare intratumorală* , **

* posibil, probabil sau cu siguranță legat de terapie** a apărut după întreruperea studiului

Eficacitate

Au fost observate trei răspunsuri RECIST, toate pe brațul combinat (rata de răspuns 3/15 sau 20%) (figura 1). Durata răspunsului a variat de la aproximativ un an la peste doi ani.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost procentual fără progresie la 3 luni, ipoteza de bază fiind că administrarea de itraconazol ar fi asociată cu o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie la 3 luni de la 40% la 60%. Procentul efectiv fără progresie la 3 luni a fost de 67% la combinația de pemetrexed și itraconazol și de 29% la un singur agent pemetrexed. Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni la combinația de pemetrexed și itraconazol față de 2,8 luni la un singur medicament pemetrexed (Figura 2; HR = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea globală medie a pacienților tratați cu pemetrexed în acest studiu a fost de 8 luni; în schimb, supraviețuirea globală mediană a pacienților tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 32 de luni (Figura 3; HR = 0,194, p = 0,012).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2Supraviețuire fără progresie

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f3.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3Supraviețuirea generală

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.Mergi la:

DISCUŢIE

Terapia anti-angiogenică, ca strategie pentru tratamentul tumorilor solide, este atractivă din multe puncte de vedere: tumorile sunt hipoxice și sunt extrem de dependente de neovascularizație continuă pentru creșterea continuă, iar celulele endoteliale și elementele stromale asociate pot fi mai stabile din punct de vedere genetic și mai puțin probabil să dezvolta rezistență dobândită la terapii vizate decât celulele canceroase. Au existat succese în tratamentul anti-angiogen al cancerului folosind atât anticorpi monoclonali vizați, cât și inhibitori ai tirozin kinazei receptorilor cu molecule mici. 18 Cu toate acestea, progresul realizat până în prezent în dezvoltarea unor inhibitori puternici și durabili ai angiogenezei asociate tumorii nu a fost la înălțimea unora dintre așteptările inițial excepțional de mari. 19

Cei mai mulți agenți anti-angiogenici vizați studiați la pacienții cu cancer până în prezent sunt agenți foarte selectivi direcționați împotriva interacțiunilor cheie ligand-receptor implicate în impulsul angiogenic asociat cancerului. La fel ca acești agenți vizați molecular, itraconazolul are un efect citotoxic minim, dacă există, asupra celulelor canceroase direct, dar are o activitate inhibitoare puternică împotriva proliferării celulelor endoteliale. În timp ce mecanismul de acțiune al itraconazolului ca inhibitor selectiv al proliferării celulelor endoteliale nu a fost complet definit, acesta pare a fi un inhibitor „mai murdar”, activ împotriva stimulilor angiogeni multipli, într-o varietate de contexte. În modele multiple de xenogrefe primare de cancer pulmonar cu celule mici, eficacitatea itraconazolului oral în suprimarea creșterii tumorale a fost similară cu cea a cisplatinei. 11

Pe baza acestor date preclinice promițătoare, dar surprinzătoare, am inițiat un studiu clinic pentru a explora eficacitatea itraconazolului la pacienții tratați cu pemetrexed standard ca tratament de a doua linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Brațul de control al acestui studiu, pemetrexed singur, a funcționat în mod esențial așa cum era de așteptat, cu mediane de supraviețuire fără progresie și, respectiv, de 2,8 și respectiv 8 luni (comparativ cu 2,9 și 8,3 luni preconizate pe baza controlului istoric). În contrast, cohorta care a primit adăugarea de itraconazol a experimentat mediană fără progresie și supraviețuiri globale de 5,5 și respectiv 32 de luni, diferența globală de supraviețuire atingând semnificație statistică.

Există avertismente importante de luat în considerare la interpretarea acestor date. În primul rând, și mai ales, dimensiunea eșantionului este mică și, prin urmare, estimările dimensiunilor efectului sunt extrem de instabile. Studiul a fost oprit după 23 de pacienți din cauza îngrijorărilor privind fezabilitatea studiului: din ce în ce mai mult, pacienții cu stare de performanță bună și cancerul pulmonar metastazat non-scuamos, cu celule mici, diagnosticate recent în centrul nostru sunt tratați fie cu un agent țintit molecular (în cazul o mutație identificată a conducătorului auto) sau cu un dublet care conține pemetrexed; acest studiu a fost deschis numai pacienților după tratamentul cu un dublet de platină anterior, care nu a putut include pemetrexed. În prezent, lansăm un al doilea studiu randomizat de fază II a itraconazolului într-un context clinic mai fezabil.

În al doilea rând, acest studiu exploratoriu inițial nu a inclus analize corelative care documentează efectele anti-angiogenice la pacienții tratați cu itraconazol. Lucrarea noastră preclinică la modelele de xenogrefă tumorală umană a demonstrat în mod convingător inhibarea marcată a vascularizării asociate tumorii, cu rezultarea inducerii tumorale a genei HIF-1α care răspunde la hipoxie. Procesul nostru viitor va include imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast în serie pentru a evalua modificările fluxului sanguin tumoral. Acesta va fi un studiu de fază II randomizat cu 70 de pacienți în cadrul metastatic de primă linie, evaluând un regim standard de cisplatină și gemcitabină cu sau fără itraconazol, cu obiective co-primare ale ratei de răspuns și scăderea fluxului sanguin asociat tumorii.

În ciuda acestor limitări inerente, rezultatele acestui studiu sunt întru totul în concordanță cu efectele puternice ale tratamentului observate în modelarea noastră preclinică a itraconazolului în xenogrefele primare de cancer pulmonar cu celule mici. Credem că aceste noi date clinice sunt provocatoare și încurajatoare și ar trebui să determine o evaluare clinică suplimentară a itraconazolului ca un nou tratament terapeutic pentru cancerul pulmonar și alte tumori solide.

Tabelul 3

Rezumatul datelor despre rezultate

Măsura rezultatuluiPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Răspuns RECIST, N (%)
 relatii cu publicul3 (20%)0
 SD8 (53%)5 (62%)
 PD2 (13%)2 (25%)
 inevitabil2 (13%)1 (12%)
Supraviețuire fără progresie
 Mediană (luni)5.52.8
 HR (valoarea p)0,399 (p = 0,089)
Supraviețuirea generală
 Mediană (luni)328
 HR (IC 95%)0,194 (p = 0,012)

Mergi la:

Mulțumiri

Recunoașterea sprijinului pentru cercetare: Institutul de cercetare medicală pentru însoțitorul de zbor și Institutele naționale de sănătate

Acest studiu a fost sustinut de subventii de la Institutul de Cercetare Medicala de Insotitor de zbor si Institutele Nationale de Sanatate (Johns Hopkins Lung Cancer SPORE; NCI P50CA058184).Mergi la:

Referințe

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 : 10–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Jemal A, Siegel R, Xu J și colab. Statistici despre cancer, 2010. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 277–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Horsman MR, Siemann DW. Efectele fiziopatologice ale agenților de țintire vasculară și implicațiile pentru combinarea cu terapiile convenționale. Cancer Res. 2006; 66 : 11520–11539. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Andersen S, Donnem T, Al-Saad S și colab. Markerii angiogenici prezintă un impact pronostic ridicat asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, care nu pot fi operați marginal, tratați cu radioterapie adjuvantă. J Thorac Oncol. 2009; 4 : 463–471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Mineo TC, Ambrogi V, Baldi A și colab. Impactul pronostic al expresiei VEGF, CD31, CD34 și CD105 și invazia vaselor tumorale după o intervenție chirurgicală radicală pentru cancerul pulmonar cu celule mici, IB-IIA. J Clin Pathol. 2004; 57 : 591-597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Seto T, Higashiyama M, Funai H și colab. Valoarea prognostică a expresiei factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi flt-1 și KDR în cancerul pulmonar non-cu celule mici în stadiul I. Cancer de plamani. 2006; 53 : 91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Sandler A, Gray R, Perry MC și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici. N Engl J Med. 2006; 355 : 2542–2550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Goulart B, Ramsey S. O evaluare bazată pe studii a cost-utilitate a bevacizumab și chimioterapie versus chimioterapie singură pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Valoarea sănătății. 2011; 14 : 836–845. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, și colab. Studiu de fază III a cisplatinei plus gemcitabinei, fie cu placebo, fie cu bevacizumab, ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: AVAil. J Clin Oncol. 2009; 27 : 1227–1234. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS biologie chimică. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E și colab. Profilaxia antifungică la pacienții cu cancer după chimioterapie sau transplant de celule stem hematopoietice: revizuire sistematică și meta-analiză. J Clin Oncol. 2007; 25 : 5471-5489. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați anterior cu chimioterapie. J Clin Oncol. 2004; 22 : 1589–1597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Fleming TR. Procedură de testare multiplă cu un eșantion pentru studii clinice de fază II. Biometrie. 1982; 38 : 143–151. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. A’Hern RP. Tabelele de dimensiuni ale eșantionului pentru modele exacte de fază II cu o singură etapă. Stat Med. 2001; 20 : 859–866. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse. Versiunea 3.0. Disponibil la: http://ctep.cancer.gov .17. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Jayson GC, DJ Hicklin, Ellis LM. Terapia antiangiogenă – viziune în evoluție bazată pe rezultatele studiilor clinice. Nat Rev Clin Oncol. 2012; 9 : 297–303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Kolata G. Speranță în laborator: un raport special; o temere prudentă întâmpină medicamente care eradică tumorile la șoareci. Timiile din New York. 3 mai 1998; [ Google Scholar ]

Metaanaliza corelației dintre vitamina D și riscul și rezultatele cancerului pulmonar

ABSTRACT

În această meta-analiză, am analizat asocierea dintre nivelurile de vitamina D și riscul și rezultatele carcinomului pulmonar. Doi autori au căutat în mod independent resursele Web of Science, Pubmed, EBSCO și Ovid MEDLINE cu cuvintele cheie „vitamina D, cancer pulmonar, solar și latitudine” și au înscris 22 de studii care îndeplineau criteriile de includere. Raportul de cote sumar (OR) cu intervale de încredere de 95% (IC) au fost calculate utilizând modelul cu efecte aleatorii (sau fixe). Potențialii confundători au fost reglați cu atenție.

Aportul ridicat de vitamina D (sau calciu) și nivelurile serice de 25 (OH) D s-au corelat invers cu riscul de cancer pulmonar [OR = 0,72 (IÎ 95%: 0,61-0,85, p < 0,001) și OR = 0,89 (IÎ 95%: 0,83) –0,97, p <0,05)].

Nivelurile ridicate de 25 (OH) D, de asemenea, au redus mortalitatea prin cancer pulmonar, cu OR combinat a ajuns la 0,39 (IÎ 95%: 0,28-0,54, p < 0,001)]. O tendință pozitivă a fost prezentată în relația dintre serul 25 (OH) D și supraviețuire (OR = 1,01, 95% CI: 0,87-1,18, p = 0,87). Analiza subgrupului a relevat faptul că nefumătorii au avut niveluri mai ridicate de vitamina D, care s-au corelat negativ cu riscul de cancer pulmonar (OR = 0,76, IÎ 95%: 0,65-0,88, p <0,01). Mai mult, expunerea la soare mai mică și latitudinea ridicată asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina D. Această meta-analiză arată că aportul ridicat de vitamina D (sau calciu) și nivelurile serice de 25 (OH) D se corelează cu un risc mai scăzut de cancer pulmonar și cu un prognostic mai bun. UVB și latitudinea pot juca un rol vital în apariția și progresia cancerului pulmonar, deși nu s-au obținut dovezi directe.

Oncotarget. 2017; 8: 81040-81051. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18766

Jian Liu 1, * , Yongquan Dong 1, * , Chao Lu 2 , Yina Wang 1 , Ling Peng 1 , Mengjie Jiang 3 , Yemin Tang 1 și Qiong Zhao 1

1 Departamentul de Oncologie Toracică, Primul Spital Afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310003, China

2 Departamentul de Gastroenterologie, Primul spital afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310003, China

3 Departamentul de Radioterapie, Primul spital afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea de Medicină Tradițională din Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310006, China

* Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Corespondență cu:

Qiong Zhao, e-mail: 15700077397@139.com

Cuvinte cheie: vitamina D, cancer pulmonar, risc, supraviețuire

Primit: 27 martie 2017      Acceptat: 11 iunie 2017      Publicat: 28 iunie 2017

INTRODUCERE

Cancerul pulmonar este o povară majoră a bolii, care reprezintă 1,2 milioane de decese la nivel global în fiecare an [ 1 ]. Deși s-au investit eforturi substanțiale în cercetarea cancerului pulmonar, rezultatele terapeutice sunt slabe. Recent, rolul vitaminei D a fost recunoscut în mai multe tumori, inclusiv în carcinomul pulmonar.

Cele două surse principale de vitamina D sunt sinteza endogenă a pielii reglată de expunerea la soare și aportul alimentar. Vitamina D este hidroxilată în ficat la 25-hidroxivitamină D [25 (OH) D], care este forma circulantă majoră și determinantă a stării vitaminei D [ 2 ]. A doua reacție de hidroxilare are loc în tubulii renali proximali, unde se formează forma activă primară a vitaminei D, 1, 25-dihidroxivitaminei D [1,25 (OH) 2 D] [ 3 , 4 ]. Comparativ cu 1,25 (OH) 2 D, serul 25 (OH) D este un indicator mai bun al stării vitaminei D din cauza timpului său de înjumătățire mai lung.

Vitamina D în participă funcții celulare esențiale , cum ar fi proliferarea celulară, apoptoza, diferențierea, metastazelor, si angiogeneza [ de 5 – 9 ]. Studiile epidemiologice care explorează relația dintre vitamina D și incidența și prognosticul pacienților cu cancer pulmonar au furnizat rezultate contradictorii [ 5 , 10 – 13 ]. Zhang și colab . [ 14 ] și Chen și colab . [ 15] au publicat două metaanalize care au demonstrat o asociere inversă între vitamina D din sânge și riscul de cancer pulmonar. Cu toate acestea, relația dintre aportul de vitamina D (sau calciu) și cancerul pulmonar este neclară. Studii recente au sugerat că iradierea ultravioletă solară este protectoare împotriva cancerului de sân, a cancerului de prostată, a limfomului non-Hodgkin16 – 19 ]. Oamenii care trăiesc la diferite latitudini primesc doze diferite de iradiere ultravioletă care reglează sinteza vitaminei D și influențează riscul și prognosticul cancerului. Prin urmare, scopul acestei meta-analize sistematice a fost de a adăuga cele mai recente publicații pentru a înțelege asocierea dintre diferiți factori care reglementează nivelurile de vitamina D și riscul și supraviețuirea cancerului pulmonar.

REZULTATE

Selectarea studiului

După examinarea inițială a 2122 de rezumate care au fost identificate din bazele de date de cercetare online, 33 au fost luate în considerare pentru includere. După citirea cu atenție a textelor complete, trei studii au fost excluse deoarece erau legate de incidența totală a cancerului sau rata mortalității [ 20 – 22 ]. Alte trei articole au fost excluse deoarece s-au concentrat doar pe receptorii de vitamina D sau pe polimorfismele genetice [ 23 – 25 ]. Patru publicații [ 26 – 29 ] au fost excluse deoarece erau studii repetitive ale altor trei publicații [ 30 – 32 ]. Două studii nu au furnizat OR exact [ 25 , 33], și am obținut date de la unul dintre ei de la autori [ 25 ]. În cele din urmă, 22 de studii au fost selectate pentru această meta-analiză. Diagrama procesului de căutare și selecție a studiului este raportată în Figura 1 .

Diagrama de flux a procesului de selecție a studiului.

Figura 1: Diagrama fluxului procesului de selecție a studiului.

Caracteristicile studiului

Principalele caracteristici ale celor 22 de studii incluse sunt enumerate în Tabelul 1. Toate studiile eligibile au fost publicate în perioada 2005-2016 și au inclus 813801 de participanți. Dintre cele 22 de studii, 8 au fost efectuate în Europa, 9 în America de Nord, 4 în Asia și unul în Oceania. Șase din cele 22 de studii au fost studii de caz-control care au inclus pacienți cu cancer pulmonar în diferite stadii și indivizi normali care au fost supuși unor examinări fizice de rutină ca martori. Restul de 16 studii au fost studii de cohortă care au recrutat populația generală în timpul controalelor de sănătate. Probele de ser de post au fost colectate în momentul recrutării. Pacienții au fost clasificați în următoarele 4 categorii pe baza nivelurilor serice de 25 (OH) D: (1) niveluri suficiente, ≥ 20 ng / ml (50 nmol / L); (2) niveluri insuficiente, 10-19,9 ng / ml (25-49,9 nmol / L); (3) niveluri deficitare, 5-9,9 ng / ml (12,5-24,9 nmol / L); (4) niveluri deficiente severe, <5 ng / ml (12,5 nmol / L).Lucrările înscrise au prezentat o calitate moderată până la înaltă.

Tabelul 1: Caracteristicile studiilor selectate

NG: nu este dat; RIA: radio-imunoanaliză; CLIA: imunoanaliză chemiluminiscentă; HPLC: cromatografie lichidă de înaltă performanță; ECLIA: imunoanaliză electroluminiscentă; ELISA: test imunosorbent legat de enzime; LCMS / MS: spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă; SUA: Statele Unite; Marea Britanie: Regatul Unit; C: fumător actual; F: fost fumător; O: Fumător ocazional; y: anul; m: lună.

Nivelurile serice 25 (OH) D și riscul de cancer pulmonar

A existat o scădere a riscului de cancer pulmonar la pacienți atunci când s-au comparat nivelurile cele mai ridicate față de cele mai mici niveluri circulante de 25 (OH) D (OR = 0,93, IC 95%: 0,87-1,00, p < 0,05) și eterogenitatea I 2 = 61,3%, p = 0,008 (Figura suplimentară 1A). Pentru analiza sensibilității, eliminarea studiului de către Skaaby și colab . [ 34 ] heterogenitate redusă fără a afecta semnificativ OR (OR = 0,72, 95% CI: 0,61-0,85, p < 0,001; I 2 = 25,5%, p = 0,2255; Figura 2A ).

Figura 2:

Figura 2: Parcele forestiere care analizează ( A ) nivelurile serice de vitamina D și riscul de cancer pulmonar; și ( B ) aportul alimentar de vitamina D și riscul de cancer pulmonar.

Aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar

Analiza celor 7 studii care au evaluat corelația dintre aportul de vitamina D (sau calciu) și riscul de cancer pulmonar au arătat OR combinat de 0,92 (IC 95%: 0,85-1,00, p < 0,05) și eterogenitate I 2 = 64%, p = 0,01 ( Figura 1B ). Studiul realizat de Zhou și colab . [ 35 ] a fost eliminat prin analiza de sensibilitate și a rezultat într-un OR combinat de 0,89, 95% CI: 0,83-0,97, p < 0,01; I 2 = 0%, p = 0,46 ( Figura 2B ).

Analiza subgrupului bazată pe starea de fumat a demonstrat o asociere negativă a riscului de cancer pulmonar cu nefumătorii (OR = 0,76, IC 95%: 0,65-0,88, p < 0,01; I 2 = 62,1%, p = 0,07; Figura 3A ). Cu toate acestea, nu a existat nicio asociere cu foștii fumători (OR = 0,98, IÎ 95%: 0,69-1,4, p = 0,92; I 2 = 70,9%, p = 0,06) sau fumătorii actuali (OR = 1, IÎ 95%: 0,63– 1,60, p = 0,99; I 2 = 0%, p = 0,85; Figura 3B – 3C ).

Figura 3:

Figura 3: Parcele forestiere ale analizei subgrupurilor privind aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar la nefumători ( A ); ( B ) foști fumători și ( C ) fumători actuali.

Nivelurile serice 25 (OH) D și supraviețuirea cancerului pulmonar

OR-urile ajustate multivariabil (cele mai mari și cele mai mici categorii de 25 (OH) D) de supraviețuire și mortalitate prin cancer pulmonar cu ser 25 (OH) D sunt prezentate în Figura 4A și Figura 4B . OR combinat = 1,01, 95% CI: 0,87-1,18, p = 0,87; I 2 = 19,4%, p = 0,29 pentru supraviețuire și OR = 0,39, 95% CI: 0,28-0,54, p < 0,01; I 2 = 92,5%, p < 0,01 pentru mortalitate. Pacienții cu niveluri ridicate de 25 (OH) D tind să aibă un prognostic mai bun.

Figura 4:

Figura 4: Parcele forestiere care analizează ( A ) valorile serice ale vitaminei D și supraviețuirea cancerului pulmonar; și ( B ) valorile serice ale vitaminei D și mortalitatea prin cancer pulmonar.

Biasul publicării și analiza sensibilității

Graficele simetrice ale pâlniei au demonstrat că nu a existat nicio prejudecată de publicare în această meta-analiză (Figura 2 suplimentară). În plus, analiza sensibilității prin eliminarea unui singur studiu la rândul său nu a prezentat niciun impact disproporționat asupra estimărilor cumulate, ceea ce a indicat soliditatea cercetării noastre.

Latitudine, expunere anuală la soare, vitamina D și cancer pulmonar

Unele studii au arătat o corelație pozitivă între incidența cancerului pulmonar și latitudine [ 36 , 37 ]. Lin și colab. a constatat că expunerea UVR a fost asociata cu un risc scazut de cancer pulmonar [H R = 0,86 (0,75, 0,98), p < 0,5] [ 38 ]. Un studiu chinez a arătat o scădere cu 12% a mortalității prin cancer pulmonar pentru fiecare creștere de 10 mW / (nm / m 2 ) a iradianței UVB [ 39]. Datorită surselor de date insuficiente și a eterogenității ridicate a datelor disponibile, nu am reușit să dovedim statistic că latitudinea mai mare și expunerea la soare mai mică au dus la o incidență mai mare și la mortalitatea cancerului pulmonar. Sinteza vitaminei D se bazează parțial pe expunerea la radiațiile ultraviolete solare, care este afectată de durata zilnică a soarelui, a latitudinii și a sezonului [ 40 ]. Am comparat nivelurile de vitamina D cu expunerea anuală la soare și latitudinea orașelor în care au fost efectuate cercetările incluse. Așa cum era de așteptat, am descoperit o relație pozitivă între concentrațiile de vitamina D și expunerea anuală la soare ( r = 0,807, p < 0,001) și o corelație negativă între nivelurile de vitamina D și latitudine ( r = –0,62, p <0,01). Acest rezultat ne-a verificat indirect ipoteza.

DISCUŢIE

În această meta-analiză, am analizat în mod cuprinzător relația dintre nivelurile de vitamina D și cancerul pulmonar. Rezultatele noastre au demonstrat o asociere inversă între nivelurile serice de 25 (OH) D și riscul de cancer pulmonar, care a fost în concordanță cu constatările din două metaanalize anterioare14 ]. Aportul de vitamina D (sau calciu) a fost, de asemenea, legat negativ de riscul de cancer pulmonar. Analiza subgrupurilor a arătat că aportul de vitamina D a redus riscul de cancer pulmonar, în special la nefumători. În plus, o tendință a prezentat că nivelurile serice ridicate de vitamina D au redus mortalitatea prin cancer pulmonar și a îmbunătățit supraviețuirea. În raport cu expunerea anuală la soare și latitudine, nivelurile de vitamina D s-au corelat pozitiv cu gradul de expunere la soare, dar s-au corelat negativ cu latitudinea.

Mai multe mecanisme posibile pot explica efectele protectoare ale vitaminei D împotriva cancerului pulmonar. Unele studii au demonstrat că vitamina D reglează funcția imunologică a celulelor epiteliale pulmonare și inhibă proliferarea celulară și angiogeneza, promovând în același timp diferențierea celulară și apoptoza [ 41 – 44 ]. Poate spori apărarea gazdei prin facilitarea transcrierii genelor peptidelor antimicrobiene catelicidine și traducerea CD14, un co-receptor pentru detectarea lipopolizaharidei bacteriene, ambele fiind vitale pentru imunitatea înnăscută în plămâni [ 41 ]. În liniile celulare tumorale pulmonare umane și modelele de șoareci, 1,25 (OH) 2D inhibă angiogeneza și creșterea celulelor canceroase prin suprimarea răspunsului la factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 43 ]. De asemenea, 1,25 (OH) 2 D inhibă căile de semnalizare care promovează cancerul pulmonar, inclusiv mutații în K-Ras și receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR), dereglarea Wnt / β-cateninei, care determină metastaza și proliferarea [ 5 , 45 , 46 ]. În plus, 1,25 (OH) 2 D reglează în sus secreția de E-cadherină și catenină, o glicoproteină care ajută la aderența celulă-celulă, prevenind astfel metastazele [ 47 ]. Mai mult, 1,25 (OH) 2D reprimă expresia ciclooxigenazei-2 și inhibă sinteza prostaglandinelor, care poate stimula proliferarea celulelor tumorale și angiogeneza [ 48 ]. În cele din urmă, atât cancerul pulmonar, cât și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) implică deteriorarea ADN-ului, tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) și mecanisme inflamatorii ale căilor respiratorii [ 49 , 50 ]. Skaaby și colab. a găsit o relație inversă între starea vitaminei D și BPOC, sugerând astfel asocierea acesteia cu cancerul pulmonar [ 51 ].

Analizele subgrupurilor au arătat că vitamina D a redus riscul de cancer pulmonar la nefumători, dar nu la foști sau la fumători actuali. Fumătorii au avut un aport mai scăzut de vitamina D [ 52 , 53 ] și niveluri serice de 25 (OH) D [ 54 – 56 ]. În plus, 1,25 (OH) 2 D este degradat de CYP24A1, o substanță chimică care este activată de cancerul benzo [a] pirenic legat de fum [ 57]]. Prin urmare, o concentrație mai mare de vitamina D din ser sau aportul de vitamina D poate să nu aibă un efect biologic pozitiv în rândul fumătorilor actuali. Am găsit o tendință benefică pentru niveluri mai ridicate de vitamina D la foștii fumători decât fumătorii actuali. Acest lucru susține concluziile anterioare conform cărora renunțarea la fumat crește atât aportul de vitamina D, cât și starea serică a vitaminei D mai aproape de nivelurile fumătorilor [ 58 , 59 ]. Este plauzibil ca renunțarea la fumat să restabilească funcțiile metabolice ale vitaminei D.

Interesant, nu a existat nicio asociere între nivelurile de vitamina D din sânge și supraviețuirea cancerului pulmonar în analiza noastră. Există mai multe motive posibile pentru a explica această constatare. În primul rând, concentrațiile de vitamina D din studiul nostru au fost prea mici (valoare medie = 17,7 ng / ml) pentru a observa orice impact semnificativ asupra prognosticului. Din punct de vedere clinic, nivelurile de vitamina D sub 20 ng / ml sunt considerate deficitare [ 60]. Activitatea fizică mai redusă, expunerea insuficientă la soare și latitudinea ridicată legate de aceste studii alese pot determina niveluri scăzute de vitamina D. Probabil există un efect prag pentru vitamina D serică sau efecte diferențiale pentru vitamina D din alimente și suplimente în ceea ce privește prognosticul cancerului pulmonar. În al doilea rând, stadiul bolii a fost mult prea avansat la pacienții selectați pentru nivelurile de vitamina D pentru a influența prognosticul. Un studiu din SUA a colectat probe de ser de la 447 pacienți cu stadiu incipient de cancer pulmonar cu celule mici, la scurt timp după diagnostic și a constatat o circulație mai mare de 25 (OH) D corelată cu supraviețuirea mai lungă, în special în rândul pacienților cu stadiu incipient IB-IIB (AHR, 0,45; IC 95% , 0,24-0,82; p = 0,002) [ 61]. Putem presupune că celulele maligne au scăzut expresia receptorului vitaminei D sau au transformat 25 (OH) D în 1,25 (OH) 2 D pentru a scăpa de acțiunile antiproliferative ale vitaminei D și acest lucru poate fi mai răspândit în cazurile de cancer în stadiu avansat decât etapele anterioare [ 62 ]. În al treilea rând, diferitele tipuri histologice de cancer pulmonar din studiile selectate pot răspunde diferit la vitamina D. Vitamina D a suprimat creșterea unei linii celulare de carcinom cu celule scuamoase pulmonare (SCC), dar nu o linie celulară de adenocarcinom cu niveluri mai ridicate de mRNA ale receptorilor de vitamina D linia celulară SCC în comparație cu linia celulară de adenocarcinom [ 63 ]. În cele din urmă, vitamina D nu poate influența prognosticul la pacienții cu cancer pulmonar avansat.

În concordanță cu constatările anterioare [ 64 – 66 ], am observat că expunerea slabă la soare sau latitudinea ridicată au dus la scăderea nivelului seric de vitamina D. Variabilitatea dependentă de latitudine în unghiul zenit solar și coloanele de ozon mai mari, departe de ecuator, pot contribui la această variație a iradierii UVB, influențând astfel variația producției de vitamina D [ 66 ]. Mai postulăm că latitudinea, radiația solară și cancerul pulmonar pot fi legate prin rolul metabolic al vitaminei D sau alte mecanisme necunoscute. Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma aceste aspecte în mod concludent.

Studiul nostru are puține limitări inerente potențiale care ar trebui luate în considerare. În primul rând, studiile selectate au evaluat nivelurile circulante de 25 (OH) D cu diferite măsurători, iar timpul (cuantumul timpului, sezonul) de colectare a probei de sânge nu a fost întotdeauna consecvent. În al doilea rând, o meta-analiză a studiilor observaționale nu poate explica pe deplin relația cauzală dintre vitamina D și cancerul pulmonar. Deoarece majoritatea articolelor incluse au fost studii prospective de cohortă și probele de ser au fost colectate în momentul recrutării inițiale, dintr-un punct putem asigura că vitamina D scăzută duce la cancer pulmonar, nu la cauzalitatea inversă. În al treilea rând, Skaaby și colab. a raportat că activitatea fizică ridicată, IMC mai mic, nefumatul, o dietă mai sănătoasă și un aport mai mare de alcool au fost asociate cu niveluri mai ridicate de 25 (OH) D [ 56]]. Studiile originale s-au adaptat deja pentru astfel de covariabile și prejudecățile introduse de acești potențiali factori de confuzie au fost probabil minimizate. În al patrulea rând, quartile pentru categoriile de vitamina D cele mai mari și cele mai scăzute au variat între diferitele studii, ceea ce a reprezentat o prejudecată inerentă în evaluarea cantitativă. În al cincilea rând, chiar dacă am încercat să efectuăm căutarea în literatură cât mai complet posibil, nu am reușit să obținem lucrări nepublicate, iar limba noastră de căutare a fost limitată doar la limba engleză. În ciuda acestor limitări, nu s-a găsit nicio eterogenitate semnificativă, indicând astfel robustețea metaanalizei noastre. De asemenea, analiza graficului pâlniei nu a descoperit nicio prejudecată a publicației, sugerând că studiile utilizate pentru această analiză au fost reprezentative pentru circumstanțele clinice.

În concluzie, meta-analiza noastră sugerează că aportul mai mare de ser 25 (OH) D și vitamina D este legat negativ de incidența cancerului pulmonar. Deoarece expunerea la soare și latitudinile afectează nivelurile de vitamina D, meta-analiza noastră sugerează relația lor cu cancerul pulmonar, deși sunt necesare mai multe investigații cu privire la acest aspect. De asemenea, sunt necesare studii controlate randomizate bine concepute pentru a explora relația mecanicistă specifică dintre vitamina D și prognosticul cancerului pulmonar.

MATERIALE ȘI METODE

Strategia de căutare

Am căutat studii relevante în baze de date bibliografice computerizate, și anume, Pubmed, Web of Science, EBSCO și Ovid MEDLINE. Parametrul de limbă pentru căutarea de studiu a fost setat la engleză. Termenii de căutare au fost vitamina D, 25 (OH) D, 1,25 (OH) 2 D, cancer pulmonar, solar și latitudine. Ultima căutare cuprinzătoare a fost efectuată pe 13 martie 2017. Toate referințele citate au fost, de asemenea, verificate manual pentru rapoarte suplimentare.

Studiați criteriile de includere și criteriile de excludere

Criteriile de includere pentru studii au fost: (1) studii efectuate pe populații umane și publicate într-un jurnal evaluat de colegi; (2) studiile au inclus cohorte de control caz, secțiuni transversale, retrospective și prospective și au evaluat asocierea dintre radiația solară, latitudine, aportul de vitamina D [vitamina D (sau calciu) sau ser 25 (OH) D] și riscul de cancer pulmonar, supraviețuire și mortalitate; (3) studiile au raportat SAU, raportul de pericol (HR) sau riscul relativ (RR) cu IC 95%; (4) s-au efectuat analize univariate sau multivariate pentru a analiza potențialii factori de confuzie, inclusiv vârsta, circumstanțele de viață, indicele de masă corporală, starea fumatului, anii și anii de fumat, educația, activitatea fizică, istoricul familial al cancerului pulmonar și consumul de alcool; (5) doar cel mai cuprinzător studiu a fost regăsit pentru publicații suprapuse.

Criteriile majore de excludere au fost următoarele: (1) articolele nu au îndeplinit criteriile de includere menționate mai sus; (2) articolele erau rapoarte de caz, scrisori, proceduri, rezumate, editoriale sau recenzii; (3) surse de date nepublicate.

Extragerea datelor și evaluarea calității

Următoarele informații au fost colectate din fiecare studiu: anul publicării, primul autor, țara, vârsta, sexul, numărul de participanți, numărul de cazuri de cancer pulmonar și fumători, nivelurile de vitamina D, anii de urmărire, SAU (sau RR, HR ) și IC 95%.

Calitatea studiilor selectate a fost analizată folosind Newcastle-Ottawa Scale [ 67 ]. Selecția literaturii, evaluarea metodologică a calității și procesul de extragere a datelor au fost efectuate separat de doi recenzori cu experiență și orice dezacord a fost soluționat de un al treilea recenzor. Această meta-analiză a fost realizată în conformitate cu ghidurile de raportare preferate pentru recenziile sistematice și meta-analizele (PRISMA) [ 68 ] (Tabelul suplimentar 1).

analize statistice

Deoarece riscul absolut de cancer pulmonar este relativ scăzut, RR și HR au fost matematic egale cu OR [ 69 , 70 ] și, prin urmare, am tratat toate rezultatele ca OR [ 71 ]. OR raportate cu IC-urile lor corespunzătoare de 95%, comparând nivelurile cele mai ridicate și cele mai scăzute de vitamina D, au fost folosite pentru a calcula estimările cumulate pentru meta-analiză (categoria de nivel cel mai scăzut a fost de referință). Dacă hârtia originală nu a folosit cel mai scăzut nivel de expunere ca referință, OR au fost recalculate cu metoda conform Greenland și colab. 72 ] și Orsini și colab. 73 ]. Prin urmare, datele brute din 5 rapoarte au fost reluate [ 31 , 74 –77 ].

OR combinat și 95% CI au fost calculate utilizând modelul de efecte fixe în funcție de varianța inversă generică sau modelul de efecte aleatorii utilizând metoda DerSimonian-Laird bazată pe eterogenitate [ 78 ]. Heterogenitatea a fost evaluată prin utilizarea testului Cochran Q cu o valoare P mai mare de 0,05, sugerând o eterogenitate evidentă [ 79 ]. Testul I 2 a fost, de asemenea, utilizat pentru a evalua eterogenitatea dintre studii. Valorile I 2 de 25, 50 și 75% au indicat o eterogenitate scăzută, moderată și, respectiv, înaltă [ 80 ]. Când am 2a fost sub 50%, au fost luate în considerare studii cu o eterogenitate relativ acceptabilă și a fost adoptat modelul cu efecte fixe; în caz contrar, a fost utilizat un model de efect aleatoriu. De asemenea, am efectuat analize de sensibilitate pentru a explora starea de stabilitate a estimărilor cumulate prin omiterea unui singur studiu la un moment dat. În plus, inspecția vizuală a graficului pâlniei a fost utilizată pentru a detecta riscul posibil de prejudecată a publicării [ 81 ]. Analiza de corelație liniară Spearman a fost utilizată pentru a analiza relațiile dintre expunerea anuală la soare, latitudine și vitamina D. Toate metaanalizele au fost realizate cu STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, SUA) și software-ul RevMan 5.3 (Cochrane Library, Oxford, Marea Britanie). Analiza de corelație liniară Spearman a fost operată cu SPSS 17.0 (IBM, Chicago, IL, SUA).

MULȚUMIRI ȘI FINANȚARE

Acest studiu a fost susținut de subvenții din partea proiectelor de cercetare tehnologică publică și dezvoltare socială din provincia Zhejiang (2014C33206).

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

REFERINȚE

1. Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, Boyle P. (2007). Incidența cancerului pe cinci continente, Volumul IX: IARC Press, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului.

2. Holick MF. Vitamina D: rolul său în prevenirea și tratamentul cancerului. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92: 49–59. doi: 10.1016 / j.pbiomolbio.2006.02.014.

3. Adams JS, Hewison M. Actualizare în vitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 471-8. doi: 10.1210 / jc.2009-1773.

4. Holick MF. Deficitul de vitamina D. N Engl J Med. 2007; 357: 266–81. doi: 10.1056 / NEJMra070553.

5. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. Căile de semnalizare a vitaminei D în cancer: potențialul terapeutic anticancerigen. Nat Rev Cancer. 2007; 7: 684–700. doi: 10.1038 / nrc2196.

6. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celula. 2011; 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013.

7. Diaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Haga A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în adenomul colorectal și celulele carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie. Cancer Res. 2000; 60: 2304-12.

8. Fernandez-Garcia NI, Palmer HG, Garcia M, Gonzalez-Martin A, del Rio M, Barettino D, Volpert O, Munoz A, Jimenez B. 1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 reglează expresia genelor Id1 și Id2 și fenotip angiogen al celulelor carcinomului colonului uman. Oncogene. 2005; 24: 6533–44. doi: 10.1038 / sj.onc.1208801.

9. Evans SR, Shchepotin EI, Young H, Rochon J, Uskokovic M, Shchepotin IB. Analogii sintetici 1,25-dihidroxivitamină D3 inhibă metastazele spontane într-un model de carcinogeneză a colonului indusă de 1,2-dimetilhidrazină. Int J Oncol. 2000; 16: 1249–54.

10. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat Rev Cancer. 2014; 14: 342–57. doi: 10.1038 / nrc3691.

11. Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ, Mullie P, Autier P. Metaanaliza studiilor observaționale ale nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D și ale cancerului colorectal, de sân și prostată și adenom colorectal. Int J Rac. 2011; 128: 1414–24. doi: 10.1002 / ijc.25439.

12. Jacobs ET, Hibler EA, Lance P, Sardo CL, Jurutka PW. Asocierea între concentrațiile circulante de 25 (OH) D și adenomul colorectal: o analiză combinată. Int J Rac. 2013; 133: 2980–8. doi: 10.1002 / ijc.28316.

13. Chen F, Li Q, Yu Y, Yang W, Shi F, Qu Y. Asociația de vitamina C, vitamina D, vitamina E și riscul de cancer al vezicii urinare: o meta-analiză doză-răspuns. Sci Rep. 2015; 5: 9599. doi: 10.1038 / srep09599.

14. Zhang L, Wang S, Che X, Li X. Vitamina D și riscul de cancer pulmonar: o analiză cuprinzătoare și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2015; 36: 299–305. doi: 10.1159 / 000374072.

15. Chen GC, Zhang ZL, Wan Z, Wang L, Weber P, Eggersdorfer M, Qin LQ, Zhang W. Circula 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pulmonar: o meta-analiză doză-răspuns. Controlul cauzelor cancerului. 2015; 26: 1719–28. doi: 10.1007 / s10552-015-0665-6.

16. Kricker A, Armstrong BK, Hughes AM, Goumas C, Smedby KE, Zheng T, Spinelli JJ, De Sanjose S, Hartge P, Melbye M, Willett EV, Becker N, Chiu BC, și colab. Expunerea personală la soare și riscul de limfom non Hodgkin: o analiză colectată de la Interlymph Consortium. Int J Rac. 2008; 122: 144–54. doi: 10.1002 / ijc.23003.

17. Grant WB. Studii ecologice ale ipotezei UVB-vitamina D-cancer. Anticancer Res. 2012; 32: 223–36.

18. Knight JA, Lesosky M, Barnett H, Raboud JM, Vieth R. Vitamina D și riscul redus de cancer de sân: un studiu de caz-control bazat pe populație. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16: 422-9. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-06-0865.

19. Moon SJ, Fryer AA, Strange RC. Radiații ultraviolete: efecte asupra riscurilor de cancer de prostată și alte tipuri de cancer intern. Mutat Res. 2005; 571: 207-19. doi: 10.1016 / j.mrfmmm.2004.09.015.

20. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, Willett WC. Studiu prospectiv al predictorilor stării vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer la bărbați. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 451-9. doi: 10.1093 / jnci / djj101.

21. Giovannucci E, Liu Y, Willett WC. Incidența și mortalitatea cancerului și vitamina D la profesioniștii din sănătate bărbați albi și negri. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2006; 15: 2467-72. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0357.

22. Grant WB. Rolul probabil al vitaminei D din radiația solară ultravioletă-B în creșterea supraviețuirii cancerului. Anticancer Res. 2006; 26: 2605–14.

23. Anic GM, Weinstein SJ, Mondul AM, Mannisto S, Albanes D. Serul vitamina D, proteina care leagă vitamina D și supraviețuirea cancerului pulmonar. Cancer de plamani. 2014; 86: 297–303. doi: 10.1016 / j.lungcan.2014.10.008.

24. Heist RS, Zhou W, Wang Z, Liu G, Neuberg D, Su L, Asomaning K, Hollis BW, Lynch TJ, Wain JC, Giovannucci E, Christiani DC. Circula 25-hidroxivitamină D, polimorfisme VDR și supraviețuirea în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. J Clin Oncol. 2008; 26: 5596–602. doi: 10.1200 / JCO.2008.18.0406.

25. Wu X, Cheng J, Yang K. Polimorfisme genice legate de vitamina D, 25-hidroxi-vitamina D plasmatică, fum de țigară și risc de cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC). Int J Mol Sci. 2016; 17. doi: 10.3390 / ijms17101597.

26. Freedman DM, Looker AC, Abnet CC, Linet MS, Graubard BI. 25-hidroxivitamina D serică și mortalitatea prin cancer în studiul NHANES III (1988-2006). Cancer Res. 2010; 70: 8587–97. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1420.

27. Ordonez-Mena JM, Schottker B, Haug U, Muller H, Kohrle J, Schomburg L, Holleczek B, Brenner H. 25-hidroxivitamina serică și riscul de cancer la adulții mai în vârstă: rezultate dintr-un mare studiu de cohortă prospectiv german. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22: 905-16. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-1332.

28. Park Y, Leitzmann MF, Subar AF, Hollenbeck A, Schatzkin A. Produse lactate, calciu și riscul de cancer în studiul de dietă și sănătate NIH-AARP. Arch Intern Med. 2009; 169: 391-401. doi: 10.1001 / archinternmed.2008.578.

29. Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Studiu prospectiv al vitaminei serice D și al mortalității prin cancer în Statele Unite. J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 1594–602. doi: 10.1093 / jnci / djm204.

30. Takata Y, Shu XO, Yang G, Li H, Dai Q, Gao J, Cai Q, Gao YT, Zheng W. Aportul de calciu și riscul de cancer pulmonar în rândul nefumătorilor de sex feminin: un raport din Shanghai Health Health Study. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 22: 50–7. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-12-0915-t.

31. Ordonez-Mena JM, Schottker B, Fedirko V, Jenab M, Olsen A, Halkjaer J, Kampman E, de Groot L, Jansen E, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Siganos G, Wilsgaard T, și colab. . Concentrațiile pre-diagnostice de vitamina D și riscurile de cancer la persoanele în vârstă: o analiză a cohortelor care participă la consorțiul CHANCES. Eur J Epidemiol. 2016; 31: 311–23. doi: 10.1007 / s10654-015-0040-7.

32. Cheng TY, Neuhouser ML. 25-hidroxivitamină serică D, vitamina A și mortalitatea prin cancer pulmonar la populația SUA: o interacțiune potențială nutrient-nutrient. Controlul cauzelor cancerului. 2012; 23: 1557–65. doi: 10.1007 / s10552-012-0033-8.

33. Porojnicu AC, Robsahm TE, Dahlback A, Berg JP, Christiani D, Bruland OS, Moan J. Variații sezoniere și geografice în prognosticul cancerului pulmonar în Norvegia. Vitamina D de la soare joacă un rol? Cancer de plamani. 2007; 55: 263-70. doi: 10.1016 / j.lungcan.2006.11.013.

34. Skaaby T, Husemoen LL, Thuesen BH, Pisinger C, Jorgensen T, Roswall N, Larsen SC, Linneberg A. Studiu prospectiv bazat pe populație al asocierii dintre nivelurile serice de 25-hidroxivitamin-D și incidența tipurilor specifice de cancer . Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2014; 23: 1220–9. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-14-0007.

35. Zhou W, Park S, Liu G, Miller DP, Wang LI, Pothier L, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Christiani DC. Fier dietetic, zinc și calciu și riscul de cancer pulmonar. Epidemiologie. 2005; 16: 772-9. doi: 10.1097 / 01.ede.0000181311.11585.59.

36. Grant WB. Un studiu ecologic al ratelor mortalității prin cancer în Statele Unite în ceea ce privește dozele ultraviolete-B solare, fumatul, consumul de alcool și reședința urbană / rurală. Dermatoendocrinol. 2010; 2: 68–76. doi: 10.4161 / derm.2.2.13812.

37. Grant WB. Un studiu ecologic pe mai multe țări al ratelor de incidență a cancerului în 2008 cu privire la diferiți factori de modificare a riscului. Nutrienți. 2013; 6: 163–89. doi: 10.3390 / nu6010163.

38. Lin SW, Wheeler DC, Park Y, Cahoon EK, Hollenbeck AR, Freedman DM, Abnet CC. Studiu prospectiv al expunerii la radiații ultraviolete și al riscului de cancer în Statele Unite. Int J Rac. 2012; 131: E1015-23. doi: 10.1002 / ijc.27619.

39. Chen W, Clements M, Rahman B, Zhang S, Qiao Y, Armstrong BK. Relația dintre mortalitatea / incidența cancerului și iradianța ambientală cu ultraviolete B în China. Controlul cauzelor cancerului. 2010; 21: 1701-9. doi: 10.1007 / s10552-010-9599-1.

40. Holick MF. Factori de mediu care influențează producția cutanată de vitamina D. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 638s-45s.

41. Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Look DC, Hunninghake GW. Celulele epiteliale respiratorii transformă vitamina D inactivă în forma sa activă: efecte potențiale asupra apărării gazdei. J Immunol. 2008; 181: 7090–9.

42. Nakagawa K, Kawaura A, Kato S, Takeda E, Okano T. 1α, 25-Dihidroxivitamina D 3 este un factor preventiv în metastaza cancerului pulmonar. Carcinogeneză. 2005; 26: 429-40. doi: 10.1093 / carcin / bgh332.

43. Nakagawa K, Sasaki Y, Kato S, Kubodera N, Okano T. 22-Oxa-1alpha, 25-dihidroxivitamina D3 inhibă metastazele și angiogeneza în cancerul pulmonar. Carcinogeneză. 2005; 26: 1044–54. doi: 10.1093 / carcin / bgi049.

44. Simboli-Campbell M, Narvaez CJ, Tenniswood M, Welsh J. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induce markeri morfologici și biochimici ai apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996; 58: 367–76.

45. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Cancer de plamani. N Engl J Med. 2008; 359: 1367–80. doi: 10.1056 / NEJMra0802714.

46. ​​Hershberger PA, Modzelewski RA, Shurin ZR, Rueger RM, Trump DL, Johnson CS. 1,25-Dihidroxicolecalciferol (1,25-D3) inhibă creșterea carcinomului cu celule scuamoase și modulează în jos p21 (Waf1 / Cip1) in vitro și in vivo . Cancer Res. 1999; 59: 2644–9.

47. Zhou W, Suk R, Liu G, Park S, Neuberg DS, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Christiani DC. Vitamina D este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiu incipient. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2005; 14: 2303-9. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-05-0335.

48. Krishnan AV, Swami S, Peng L, Wang J, Moreno J, Feldman D. Reglarea selectivă a țesuturilor a expresiei aromatazei prin calcitriol: implicații pentru terapia cancerului de sân. Endocrinologie. 2010; 151: 32–42. doi: 10.1210 / ro.2009-0855.

49. Lee G, Walser TC, Dubinett SM. Inflamația cronică, boala pulmonară obstructivă cronică și cancerul pulmonar. Curr Opin Pulm Med. 2009; 15: 303–7. doi: 10.1097 / MCP.0b013e32832c975a.

50. Young RP, Hopkins RJ. Legătura dintre BPOC și cancerul pulmonar. Respir Med. 2010; 104: 758-9. doi: 10.1016 / j.rmed.2009.11.025.

51. Skaaby T, Husemoen LL, Thuesen BH, Pisinger C, Jorgensen T, Fenger RV, Linneberg A. Starea vitaminei D și boala pulmonară obstructivă cronică: un studiu prospectiv general al populației. Plus unu. 2014; 9: e90654. doi: 10.1371 / journal.pone.0090654.

52. Morabia A, Bernstein MS, Antonini S. Fumatul, deficitul dietetic de calciu și vitamina D la femei: un studiu bazat pe populație. Eur J Clin Nutr. 2000; 54: 684-9.

53. Subar AF, Harlan LC, Mattson ME. Diferențele dintre consumul de alimente și nutrienți între fumătorii și nefumătorii din SUA. Sunt J Sănătate Publică. 1990; 80: 1323–9.

54. Brot C, Jorgensen NR, Sorensen OH. Influența fumatului asupra stării vitaminei D și a metabolismului calciului. Eur J Clin Nutr. 1999; 53: 920–6.

55. Jorde R, Saleh F, Figenschau Y, Kamycheva E, Haug E, Sundsfjord J. Nivelul seric al hormonului paratiroidian (PTH) la fumători și nefumători. Al cincilea studiu Tromso. Eur J Endocrinol. 2005; 152: 39–45.

56. Skaaby T, Husemoen LLN, Thuesen BH, Pisinger C, Hannemann A, Jørgensen T, Linneberg A. Asociații longitudinale între stilul de viață și vitamina D: Un studiu general al populației cu măsurători repetate de vitamina D. Endocrin. 2015; 51: 342-50. doi: 10.1007 / s12020-015-0641-7.

57. Matsunawa M, Amano Y, Endo K, Uno S, Sakaki T, Yamada S, Makishima M. Activatorul receptorului de hidrocarburi aril benzo [a] pirena îmbunătățește catabolismul vitaminei D3 în macrofage. Toxicol Sci. 2009; 109: 50-8. doi: 10.1093 / toxsci / kfp044.

58. Bolton-Smith C, Woodward M, Brown CA, Tunstall-Pedoe H. Aportul de nutrienți în funcție de durata ex-fumatului în studiul Scottish Health Health. Br J Nutr. 1993; 69: 315-32.

59. Need AG, Kemp A, Giles N, Morris HA, Horowitz M, Nordin BE. Relațiile dintre absorbția intestinală a calciului, metaboliții serici ai vitaminei D și fumatul la femeile aflate în postmenopauză. Osteoporos Int. 2002; 13: 83-8. doi: 10.1007 / s198-002-8342-9.

60. Li H, Stampfer MJ, Hollis JB, Mucci LA, Gaziano JM, Hunter D, Giovannucci EL, Ma J. Un studiu prospectiv al metaboliților din vitamina D din plasmă, polimorfismelor receptorilor de vitamina D și cancerului de prostată. PLoS Med. 2007; 4: e103. doi: 10.1371 / journal.pmed.0040103.

61. Zhou W, Heist RS, Liu G, Asomaning K, Neuberg DS, Hollis BW, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Su L, Christiani DC. Nivelurile circulante de 25-hidroxivitamină D prezic supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar non-cu celule mici în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2007; 25: 479-85. doi: 10.1200 / JCO.2006.07.5358.

62. Bouillon R, Eelen G, Verlinden L, Mathieu C, Carmeliet G, Verstuyf A. Vitamina D și cancerul. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006; 102: 156–62. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2006.09.014.

63. Higashimoto Y, Ohata M, Nishio K, Iwamoto Y, Fujimoto H, Uetani K, Suruda T, Nakamura Y, Funasako M, Saijo N. 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D3 și acidul trans-retinoic inhibă creșterea o linie celulară de cancer pulmonar. Anticancer Res. 1996; 16: 2653-9.

64. Egan KM, Signorello LB, Munro HM, Hargreaves MK, Hollis BW, Blot WJ. Insuficiența de vitamina D în rândul afro-americanilor din sud-estul Statelor Unite: implicații pentru disparitățile de cancer (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului. 2008; 19: 527–35. doi: 10.1007 / s10552-008-9115-z.

65. Ashwell M, Stone EM, Stolte H, Cashman KD, Macdonald H, Lanham-New S, Hiom S, Webb A, Fraser D. Raport de atelier al Agenției pentru Standarde Alimentare din Regatul Unit: o investigație a contribuțiilor relative ale dietei și luminii solare la vitamina Starea D. Br J Nutr. 2010; 104: 603-11. doi: 10.1017 / S0007114510002138.

66. Arantes HP, Kulak CA, Fernandes CE, Zerbini C, Bandeira F, Barbosa IC, Brenol JC, Russo LA, Borba VC, Chiang AY, Bilezikian JP, Lazaretti-Castro M. Corelație între nivelurile de 25-hidroxivitamină D și latitudine în Femeile braziliene aflate în postmenopauză: din procesul Arzoxifene Generations. Osteoporos Int. 2013; 24: 2707–12. doi: 10.1007 / s00198-013-2366-x.

67. Wells GA, Shea B, O’Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, Tugwell P. he Newcastle – Scală pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Site-ul web al Institutului de Cercetări în Sănătate din Ottawa. 2014.

68. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Elemente de raportare preferate pentru recenzii sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009; 6: e1000097. doi: 10.1371 / journal.pmed.1000097.

69. Symons MJ, Moore DT. Raportul ratei de pericol și studii epidemiologice prospective. J Clin Epidemiol. 2002; 55: 893-9.

70. Zgaga L, O’Sullivan F, Cantwell MM, Murray LJ, Thota PN, Coleman HG. Markerii expunerii la vitamina D și riscul de cancer esofagian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2016; 25: 877-86. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-15-1162.

71. Groenlanda S. Metode cantitative în revizuirea literaturii epidemiologice. Epidemiol Rev. 1987; 9: 1–30.

72. Groenlanda S, parlamentar Longnecker. Metode pentru estimarea tendințelor din datele rezumate doză-răspuns, cu aplicații la meta-analiză. Sunt J Epidemiol. 1992; 135: 1301-9.

73. Orsini N, Bellocco R, Groenlanda S. Cele mai mici pătrate generalizate pentru estimarea tendinței datelor rezumate doză-răspuns. Jurnalul Stata. 2006; 6: 40–57.

74. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BG. 25-hidroxivitamină plasmatică scăzută D și risc de cancer legat de tutun. Clin Chem. 2013; 59: 771-80. doi: 10.1373 / clinchem.2012.201939.

75. Wang X, Cui J, Gu J, He H, Li B, Li W. Deficitul de 25-hidroxivitamină plasmatică D este asociat cu riscul de cancer pulmonar cu celule mici la o populație chineză. Cancer Biomark. 2015; 15: 663-8. doi: 10.3233 / CBM-150506.

76. Wong YY, Hyde Z, McCaul KA, Yeap BB, Golledge J, Hankey GJ, Flicker L. La bărbații mai în vârstă, 25-hidroxivitamina D plasmatică mai mică este asociată cu o incidență redusă a prostatei, dar nu și a cancerului colorectal sau pulmonar. Plus unu. 2014; 9: e99954. doi: 10.1371 / journal.pone.0099954.

77. Vashi PG, Edwin P, Popiel B, Gupta D. Relația dintre 25-hidroxivitamina D circulantă și supraviețuirea în cancerul pulmonar avansat, cu celule mici, diagnosticat recent. Cancer BMC. 2015; 15: 1012. doi: 10.1186 / s12885-015-2043-x.

78. DerSimonian R, Laird N. Metaanaliza în studiile clinice. Studii clinice de control. 1986; 7: 177–88.

79. Cochran WG. Combinația de estimări din diferite experimente. Biometrie. 1954; 10: 101–29.

80. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. Bmj. 2003; 327: 557-60. doi: 10.1136 / bmj.327.7414.557.

81. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. Bmj. 1997; 315: 629–34.

82. Kilkkinen A, Knekt P, Heliovaara M, Rissanen H, Marniemi J, Hakulinen T, Aromaa A. Starea vitaminei D și riscul de cancer pulmonar: un studiu de cohortă în Finlanda. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2008; 17: 3274–8. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0199.

83. Weinstein SJ, Yu K, Horst RL, Parisi D, Virtamo J, Albanes D. 25-hidroxivitamina D serică și riscul de cancer pulmonar la fumătorii de sex masculin: un studiu de caz-control imbricat. Plus unu. 2011; 6: e20796. doi: 10.1371 / journal.pone.0020796.

84. Cheng TY, Lacroix AZ, Beresford SA, Goodman GE, Thornquist MD, Zheng Y, Chlebowski RT, Ho GY, Neuhouser ML. Aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar în inițiativa pentru sănătatea femeilor. Sunt J Clin Nutr. 2013; 98: 1002–11. doi: 10.3945 / ajcn.112.055905.

85. Cheng TY, Goodman GE, Thornquist MD, Barnett MJ, Beresford SA, LaCroix AZ, Zheng Y, Neuhouser ML. Aportul estimat de vitamina D și interacțiunea sa cu vitamina A asupra riscului de cancer pulmonar în rândul fumătorilor. Int J Rac. 2014; 135: 2135–45. doi: 10.1002 / ijc.28846.

86. Redaniel MT, Gardner MP, Martin RM, Jeffreys M. Asocierea suplimentării cu vitamina D cu riscul de cancer la femeile aflate în postmenopauză. Controlul cauzelor cancerului. 2014; 25: 267–71. doi: 10.1007 / s10552-013-0328-4.

87. Mahabir S, Forman MR, Dong YQ, Park Y, Hollenbeck A, Schatzkin A. Aportul de minerale și riscul de cancer pulmonar în studiul NIH-American Association of Pensioners Persons Diet and Health. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2010; 19: 1976–83. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-0067.

88. Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Aportul dietetic de calciu și magneziu în raport cu incidența și mortalitatea cancerului într-o cohortă prospectivă germană (EPIC-Heidelberg). Controlul cauzelor cancerului. 2011; 22: 1375–82. doi: 10.1007 / s10552-011-9810-z.

89. Liu Y, Chen W, Hu ZB, Xu L, Shu YQ, Pan SY, Dai JC, Jin GF, Ma HX, Shen HB. Nivelurile de vitamina D din plasmă și polimorfismele receptorilor de vitamina D sunt asociate cu supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule mici. Chin J Cancer Res. 2011; 23: 33–7. doi: 10.1007 / s11670-011-0033-3.

90. Tretli S, Schwartz GG, Torjesen PA, Robsahm TE. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții norvegieni cu cancer de sân, colon, plămâni și limfom: un studiu bazat pe populație. Controlul cauzelor cancerului. 2012; 23: 363-70. doi: 10.1007 / s10552-011-9885-6.
Tot conținutul site-ului, cu excepția cazului în care se menționează altfel, este licențiat sub o licență Creative Commons Attribution 3.0 .

Un studiu de cohortă de fază I deschis cu curcumină plus inhibitori ai tirozin kinazei pentru cancerul pulmonar avansat fara celule mici, mutant EGFR.

Context: Un număr tot mai mare de pacienți cu cancer pulmonar utilizează produse naturale concomitent cu tratamentele convenționale, dintre care unul este curcumina sau diferuloylmethane, principalul ingredient al condimentului popular cunoscut sub numele de curry. Curcumina s-a dovedit a avea efecte anti-cancerigene asupra liniilor celulare ale cancerului pulmonar uman și a modelelor in vivo, precum și potențialul de a modula toate cele trei căi cunoscute care reprezintă rezistența la EGFR-TKI. Mai specific, curcumina în funcție de doză suprimă expresia EGFR, reduce transactivarea oncogenei MET și reduce inflamația în microambientul tumoral prin inhibarea selectivă a proteinei TGF-β, IL-6, C-reactive (CRP), precum și a TNF-α. În ciuda acestor constatări promițătoare, niciun studiu nu a evaluat încă siguranța introducerii curcuminei alături de EGFR-TKIs într-o populație cu cancer pulmonar.

Metode: Am realizat un studiu de cohortă prospectivă deschisă de fază 1 pentru a evalua siguranța și fezabilitatea utilizării unei formulări îmbunătățite biodisponibile de curcumină (CURCUViva TM la 80 mg / 1 capsulă pe zi) aprobată și autorizată de Health Canada (NPN 80027414) împreună cu un EGFR-TKI la pacienții cu NSCLC avansat (ClinicalTrials.gov: NCT02321293). Obiectivul principal a fost determinarea siguranței și fezabilității. Obiectivele exploratorii au fost monitorizarea schimbărilor în calitatea vieții legate de sănătate folosind chestionarul FACT-L standardizat și evaluarea proprietăților antiinflamatorii ale curcuminei prin măsurarea CRP.

Nota translatorului- doza foarte mica, se pot lua fara probleme cateva grame zilnic

Rezultate: 55 de pacienți au fost abordați, dintre care 75% erau interesați de utilizarea curcuminei. Rata de finalizare (80%) și nivelurile de aderență (82%) au fost foarte ridicate; majoritatea pacienților au perceput produsul ca fiind ușor de luat și au fost dispuși să îl ia din nou dacă acesta era disponibil. Nouă pacienți au refuzat să participe numai din cauza vizitelor frecvente la clinică. Au fost raportate un total de 37 de evenimente adverse, toate fiind ușoare (gradul 1 sau 2). Marea majoritate au fost preexistente și au legătură cu tratamentul TKI. Nu s-au observat dovezi biochimice sau hematologice de toxicitate. În general, a existat o îmbunătățire a calității vieții și o îmbunătățire a LCS a FACT-L (p = 0,06). Nu a existat nicio modificare semnificativă a nivelurilor CRP.

Concluzii: Acest studiu oferă dovezi preliminare că utilizarea pe termen scurt a curcuminei la pacienții cu EGFR pozitivi tratați cu TKI este fezabilă și sigură. Raportăm aderența ridicată la tratament și îmbunătățirea calității vieții cu curcumina. Aceste descoperiri, precum și datele de eficacitate și efectul curcuminei asupra altor biomarkeri asociați inflamației, justifică investigarea într-un studiu mai amplu de fază 2. Informații despre studiile clinice: NCT02321293.

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e20611

Doza mare de vitamina C se dovedește sigură și bine tolerată în studiile de cancer pe creier și plămâni

Sunt din ce în ce mai multe dovezi că adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard și tratamentul cu radiații este o abordare sigură, relativ ieftină, care poate îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu o gamă largă de tipuri de cancer.

Într-un nou studiu publicat online pe 30 martie în revista  Cancer Cell , cercetătorii de la Holden Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din Iowa raportează rezultate promițătoare ale unui studiu clinic de fază 1 care testează terapie cu doză mare de vitamina C la pacienții cu cancer cerebral glioblastom multiform ( GBM) și concluziile preliminare dintr-un studiu de fază 2 în stadiul 4 cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC).

Aceste doua boli nu au avut o imbunatatire semnificativa a rezultatelor timp de doua sau trei decenii, spune Bryan Allen , profesor asistent de oncologie de radiatii si autor al studiului. Acesta este un tratament bine tolerat, foarte rentabil, si poate imbunatati semnificativ rezultatele pacientului. Acest lucru ar putea schimba peisajul modului în care sunt tratate aceste boli, în special în întreaga lume, unde finanțele pot fi limitate pentru aceste tipuri de tratamente pentru cancer. ”

Revigorarea vitaminei C ca tratament pentru cancer a fost inițiată în ultimele patru decenii de către medicii și oamenii de știință din UI și se bazează pe studii de laborator care arată că, la concentrații foarte mari, vitamina C distruge celulele canceroase, dar este inofensivă pentru celulele sănătoase. Nu este posibil să se atingă aceste niveluri ridicate consumând pur și simplu vitamina C, deoarece metabolismul organismului limitează strict cantitatea de vitamină care intră în sânge. Administrarea de vitamina C intravenos ocolește acest punct de control metabolic și conduce la niveluri de vitamina C în sângele pacienților, care sunt comparabile cu nivelurile de ucidere a celulelor canceroase din experimentele de laborator. În studiile clinice, fiecare perfuzie are ca scop creșterea concentrației de vitamina C din sângele pacientului la 20.000 micromolari. Nivelul normal din sânge pentru vitamina C la un adult sănătos este de aproximativ 70 micromolari.

Noul studiu relevă, de asemenea, modul în care defectele din metabolismul celulelor canceroase fac ca doza mare de vitamina C să fie toxică pentru celulele canceroase.

Folosirea experimentelor pe animale și celulare în colaborare cu Allen, Douglas Spitz și Garry Buettner, profesori de oncologie a radiațiilor și membri ai Programului de radioterapie liberă și biologie a radiațiilorla UI, a condus eforturile echipei de a investiga mecanismele care stau la baza efectelor de ucidere a celulelor canceroase ale vitaminei C. Descoperirile indică faptul că o problemă în metabolismul celulelor canceroase perturbă nivelurile de fier din celulele tumorale. Excesul de fier liber reacționează în continuare cu nivelurile ridicate de vitamina C, generând peroxid de hidrogen și alți radicali liberi (molecule reactive de oxigen) care pot deteriora ADN-ul, provocând moartea celulară direct sau făcând celulele tumorale mai sensibile la daunele cauzate de radiații și chimioterapie. Acest efect toxic nu este văzut în celulele sănătoase în care metabolismul normal menține nivelurile de peroxid de hidrogen și fier liber sub control.

„Pe măsură ce aflăm cum poate funcționa ascorbatul (vitamina C) (pentru a sensibiliza celulele canceroase), putem alege să îl testăm în cazurile de cancer în care am putea face o diferență în supraviețuire, dar putem alege și cancerele cu regimuri de tratament standard care vor sinergiza cu vitamina C biochimie „, spune Buettner.

Spitz observă că cercetările translaționale ale echipei dezvăluie în mod constant noi fațete surprinzătoare și interesante ale potențialului vitaminei C. În cazul studiului GBM, de exemplu, adăugarea vitaminei C la tratamentul standard părea deosebit de eficientă la un subgrup de pacienți cu un biomarker genetic care beneficiază de obicei mai puțin de un tratament standard decât pacienții fără biomarker.

Rezultatele studiului de fază 1 GBM al echipei UI și studiul NSCLC de faza 2 arată că este posibil să se atingă în condiții de siguranță niveluri foarte ridicate de vitamina C în sânge la pacienți. Nu au existat efecte secundare grave pentru pacienți. Cele care au apărut au fost modeste și au inclus urinare crescută, gură uscată și, ocazional, o creștere temporară a tensiunii arteriale care a scăzut după perfuzie.

Pacienții din studiul de fază 1 GBM au primit trei perfuzii de vitamina C în fiecare săptămână timp de aproximativ două luni, în timp ce primeau radiații standard și chimioterapie, urmate de două perfuzii pe săptămână timp de aproximativ șapte luni în timp ce primeau chimioterapie.

Deși acest studiu mic, în stadiu incipient, nu a fost conceput pentru a dovedi eficacitatea, datele analizate de la 11 pacienți au arătat o creștere a supraviețuirii globale de 4 până la 6 luni (18-22 luni) comparativ cu supraviețuirea de 14-16 luni observată de obicei cu tratamentul standard .

Rezultatele au fost suficient de promițătoare încât sunt planificate studiile clinice de fază 2, care vor testa în mod specific dacă adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă la terapia standard pentru cancer îmbunătățește supraviețuirea generală și calitatea vieții pentru pacienții cu GBM și pacienții cu cancer pulmonar local avansat.

Dacă terapia se dovedește a avea succes, are avantajul suplimentar de a fi relativ ieftină. Infuziile de vitamina C utilizate pe parcursul celor nouă luni de tratament ale studiului GBM ar adăuga aproximativ 8.000 de dolari la costul tratamentului. Acest cost este mai mic decât o singură doză de unele medicamente pentru chimioterapie sau unele dintre cele mai noi tratamente de imunoterapie.

În plus față de Allen, Spitz și Buettner, echipa principală de cercetare a inclus-o pe Joseph Cullen, UIprofesor de chirurgie, precum și pe John Buatti, profesor de UI și șef de oncologie a radiațiilor, și primul autor Joshua Schoenfeld, un doctorand / doctorand în UI Colegiul de Medicină Carver lucrează împreună atât în ​​laboratoarele lui Allen, cât și în cele ale lui Spitz. Echipa de cercetare a inclus, de asemenea, alte 29 de profesori ai UI și colaboratori ai personalului implicați în executarea diferitelor aspecte ale studiilor de bază și clinice. Co-autorul Dennis Riley este șeful științific al Galera Therapeutics, Inc., care a furnizat unele materiale pentru a fi utilizate în studiile științifice de bază.

Această lucrare este susținută de Societatea Americană pentru Oncologie a Radiațiilor, Programul de Cercetare Carver de Excelență în Redox Biologie, Institutul Național al Cancerului , doamna Marie Foster / asociat de IBM și Holden Comprehensive Cancer Center de la UI.

https://medicine.uiowa.edu/content/high-dose-vitamin-c-proves-safe-and-well-tolerated-brain-and-lung-cancer-trials

Pacientii cu cancer pulmonar, cu atitudini optimiste, au o supravietuire mai lunga, studiile constata

Cercetările publicate în ediția din martie a Journal of Thoracic Oncology (JTO) au explorat importanța perspectivelor unui pacient, în ceea ce privește comportamentul de sănătate și starea de sănătate. Cercetătorii s-au concentrat asupra pacienților cu cancer pulmonar și au descoperit că cei care au prezentat o dispoziție optimistă au avut rezultate mai favorabile decât cei cu o dispoziție pesimistă.

Cercetările anterioare privind modul în care corpul comunică cu mintea au demonstrat o legătură între perspectivele pesimiste și comportamentele negative de sănătate. Examinarea unei posibile relații între perspectivele pacienților și supraviețuirea în populațiile de oncologie este un domeniu de investigare relativ nou și provocator, iar astfel de studii au dat rezultate mixte. Unii sugerează că a avea o personalitate pesimistă înainte de a primi un diagnostic de cancer ar putea fi predictiv al timpului de supraviețuire și al funcției imune; întrucât alții nu au găsit o astfel de asociație. Acest studiu recent lansat se bazează pe cercetările existente pentru a dobândi cunoștințe în special în ceea ce privește efectul atitudinilor asupra pacienților cu cancer pulmonar.

Utilizând scara Optimism-Pesimism (PSM) din Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI), investigatorii studiului au identificat stiluri de personalitate pesimiste și non-pesimiste sau optimiste în rândul pacienților. Cercetătorii au efectuat o evaluare retrospectivă a 534 de adulți diagnosticați cu cancer pulmonar care au finalizat un MMPI cu aproximativ 18 ani înainte de a primi diagnosticul de cancer pulmonar în perioada 1997-2006. mai mult comparativ cu pacienții cu atitudine pesimistă. Ratele de supraviețuire pe cinci ani pentru cele două grupuri au fost de 32,9 la sută pentru non-pesimiști și de 21,1 la sută pentru pesimiști. Mai mult, relația a fost independentă de starea fumatului, stadiul cancerului, tratamentul, comorbiditățile, vârsta și sexul.

Acest beneficiu potențial de șase luni legat de o atitudine optimistă este mai impresionant atunci când se consideră că timpul mediu de supraviețuire pentru această populație de pacienți cu cancer pulmonar este mai mic de un an”, explică investigatorul principal al studiului, Paul Novotny, MS al Clinicii Mayo . „În ciuda limitărilor, rezultatele pot oferi informații pentru avansarea îngrijirii pacienților în terapia cognitivă, una dintre numeroasele dimensiuni ale tratamentului. Acest lucru poate ajuta în cele din urmă la îmbunătățirea abordărilor actuale de îngrijire a pacientului, astfel încât clinicienii pot îmbunătăți supraviețuirea nu numai prin dezvoltarea de noi tratamente medicale, ci și de asemenea, vizând caracteristicile psihosociale ale pacientului cel mai probabil să afecteze negativ deciziile de tratament al cancerului și rezultatele finale. „


Sursa poveștii:

Materiale furnizate de Asociația Internațională pentru Studiul Cancerului pulmonar . Notă: Conținutul poate fi editat pentru stil și lungime.

https://www.sciencedaily.com/releases/2010/03/100303131656.htm

Imunoterapie pentru cancerul pulmonar

Penelope A. Bradbury MB BCh, FRACP Frances A. Shepherd MD, FRCPC

Departamentul de hematologie și oncologie, rețeaua de sănătate a universității, spitalul Princess Margaret și Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Abstract

Rapoartele despre regresia tumorii după infecție datează din 1550 î.Hr. În secolul al XX-lea, Dr. William Coley, asistând la regresia unei tumori maligne la unul dintre pacienții săi după o infecție bacteriană, a dezvoltat primul vaccin pentru tratamentul cancerului derivat din bacteriile ucise, cu unele raportate de succes. Cu toate acestea, în ciuda deceniilor de cercetări, nu a fost aprobat niciun vaccin specific, activ împotriva tumorii, pentru tratamentul cancerului. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu terapii nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, acum s-au dezvoltat vaccinuri specifice mai sofisticate, iar un număr din ce în ce mai mare sunt evaluate în studiile randomizate de fază 3, ridicând speranța că vaccinurile ar putea fi o terapie suplimentară nouă pentru pacienții cu cancer pulmonar. Acest articol analizează următoarele șapte vaccinuri,care au intrat în studii randomizate: L-BLP25 (Stimuvax), BEC-2, 1E10, PF-3512676 (Promune), imunoterapeutic A3 antigen asociat melanom, imunoterapie celulară cu cancer alogen transdus de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage și imunoterapie celulară cu belagenpumatucel- L (Lucanix).

Introducere

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer. 1 Boala micrometastatică precoce este motivul predominant al eșecului tratamentului, chiar și în boala aparent în stadiu incipient. 2 ,  3  Identificarea noilor terapii adjuvante dincolo de chimioterapie și radiații va fi esențială dacă sperăm să îmbunătățim ratele de vindecare pentru pacienții cu boală rezecată chirurgical. Cu toate acestea, noile tratamente trebuie să aibă și un profil de toxicitate favorabil, deoarece cancerul pulmonar este predominant o boală a populațiilor vârstnice și comorbiditățile sunt frecvente. 4  Deși nu fără risc, 5 ,  6 terapia cu vaccin are potențialul de a îndeplini aceste cerințe. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu abordări nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, având o mai bună înțelegere a sistemului imunitar și o tehnologie îmbunătățită pentru a permite identificarea de noi ținte antigenice și pentru a permite producerea de vaccinuri mai sofisticate, un număr din ce în ce mai mare de vaccinuri împotriva cancerului pulmonar au arătat promisiuni timpurii și acum sunt evaluate în sutdii randomizate fază 3

PREZENTARE GENERALĂ A SISTEMULUI IMUNITAR CELULAR

Sistemul imunitar celular implică o interacțiune complexă de evenimente celulare mediate de receptori care sunt reglate de citokine și duc la moartea celulelor țintă de către limfocitele T citotoxice activate. 7 ,  8  Imunitatea celulară este inițiată de absorbția antigenelor de către celulele care prezintă antigen (APC). Cel mai important APC este celula dendritică, care monitorizează mediul pentru potențialele antigene ( Figura 1 ). Antigenele sunt interiorizate și secvențe peptidice scurte sunt afișate pe suprafața extracelulară a APC împreună cu molecula de clasă II a complexului major de histocompatibilitate (MHC). Celula dendritică, care prezintă peptida antigenică, circulă de la periferie la ganglionii limfatici de drenaj, unde se maturizează și intră în contact cu limfocitele T naive.9

Figura miniatură gr1
FIGURA 1 Diagrama schematică a sistemului imunitar specific celulei și mecanismul de evaziune a celulelor tumorale. APC indică celula care prezintă antigen; TL, limfocit T; CTL, limfocit T citotoxic; MHC, complex major de histocompatibilitate. Antigenul străin este fagocitat de APC (de exemplu, celulele dendritice). Antigenul este degradat în secvențe peptidice mici care sunt afișate în combinație cu MHC II. APC se deplasează către ganglionii limfatici drenanți și este în contact cu limfocitele T naive. APC este activat prin interacțiunea cu CD4 + adecvat Celulele T-helper, după care CTL-urile complementare sunt activate de APC prin interacțiunea cu MHC și molecule costimulatoare. CTL-urile activate circulă la periferie căutând țintă specifică. CTL-urile induc apoptoza celulelor țintă care prezintă peptidă complementară în combinație cu molecule MHC clasa I. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

APC necesită contactul cu limfocitul  T-helper CD4 + adecvat înainte de a putea activa  limfocitele T citotoxice CD8 + efectoare specifice . Pentru activarea celulelor T sunt necesare două semnale. Interacțiunea trebuie să aibă loc între receptorul specific al celulelor T și molecula APC MHC-peptidă, iar aceasta trebuie să fie urmată de activarea moleculelor costimulatoare B7.1 și B7.2. Neactivarea celui de-al doilea semnal are ca rezultat toleranța imunitară și este un mecanism prin care tumorile pot sustrage sistemul imunitar. 10 ,  11 ,  12Limfocitele T citotoxice activate circulă la periferie și recunosc celulele afectate care prezintă molecula complementară peptidă-MHC clasa 1 pe suprafața celulei. Moartea celulelor țintă este efectuată prin exocitoză granulară sau prin expresia ligandului FAS, ambele mecanisme activând moartea celulelor apoptotice. 13  limfocite de memorie sunt produse care permit expansiunea rapidă a limfocitelor T în cazul rechallenge cu același antigen. 14  Citokinele sunt cruciale pentru reglarea sistemului imunitar, echilibrul citokinelor direcționând răspunsul la unul de activare sau de reglare descendentă. 15 Tumorile au mecanisme de evitare a sistemului imunitar 7 ,  9 ,  10  ( Figura 1). În primul rând, tumorile apar din sine și, prin urmare, pot fi slab imunogene. În al doilea rând, celulele tumorale reglează în jos antigenele, scad expresia moleculelor MHC clasa I, interferează cu APC și secretă citokine care promovează toleranța imunitară și imunosupresia. Mai mult, celulele tumorale pot fi rezistente la efectul limfocitelor T citotoxice prin eșecul activării apoptozei.

METODE DE ÎNCERCARE VACCINARĂ

Este posibil ca metodele standard de fază 1 până la 2 utilizate în evaluarea chimioterapiei citotoxice să nu fie adecvate pentru evaluarea vaccinurilor. 16 Este posibil ca definirea dozei maxime tolerate să nu fie relevantă pentru vaccinuri, care tind să aibă un profil de efect secundar favorabil. În schimb, determinarea unei doze care are activitate biologică este crucială. Testele imune au potențialul de a acționa ca markeri de răspuns surogat; cu toate acestea, până în prezent, răspunsul imun a arătat o corelație slabă cu răspunsul clinic. Mai mult, criteriile standard de răspuns pot să nu fie semnificative în terapia cu vaccinuri, deoarece pot apărea răspunsuri întârziate și este posibil ca pacienții studiați să nu aibă o boală voluminoasă sau măsurabilă. Deși noile terapii sunt frecvent evaluate la pacienții puternic pretratați cu boală avansată, acest lucru poate să nu fie adecvat pentru vaccinurile care necesită administrare repetată a vaccinului și timp pentru ca un răspuns imun să fie montat. De fapt, terapia cu vaccin poate fi cea mai eficientă la populațiile de pacienți cu boală reziduală (microscopică) minimă. Multe vaccinuri sunt de natură specifică, astfel încât o populație generală de pacienți poate să nu fie optimă pentru studiile de fază 1 și 2. În cele din urmă, pentru multe vaccinuri, testele nu sunt disponibile pentru studii farmacocinetice.

VACCINE SPECIFICE ANTIGENELOR

Cerințele pentru ca un antigen tumoral să fie o țintă adecvată pentru terapia cu vaccin sunt rezumate în  Tabelul 1 . 17  În esență, un antigen ar trebui să fie exprimat uniform în tipul de interes al tumorii, să difere de celulele normale și, de preferință, ar trebui să fie tumorigen și imunogen. TABEL 1 Cerințe pentru o țintă antigenică și exemple de adjuvanți

Cerințe privind antigenulSpecifică pentru tumoră / peste sau exprimată aberant
Expresie comună în cadrul tipului de tumoră
Metastazele tumorale exprimă antigenul
Tumorigenic
Imunogen
AdjuvantBiologic
BCG
Toxoid difteric
Toxoid tetanic
Lipid monofosforilic
Chimic
Hidroxid de aluminiu
Săruri de calciu
Montanide ISA 51
Adjuvant freund incomplet
Citokine
GM-CSF

BCG, Bacille Calmette-Guérin; GM-CSF, factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage.

Deși cancerul pulmonar este considerat a fi o malignitate imunogenă slabă, limfocitele T citotoxice au fost identificate în unele studii. Cu toate acestea, aceste dovezi ale unui răspuns imun la pacienții cu cancer pulmonar nu au fost asociate cu o îmbunătățire semnificativă a rezultatului și se crede că este necesară o stimulare mai mare și / sau mai specifică a sistemului imunitar. Acest lucru a dus la dezvoltarea a numeroase vaccinuri pentru tratamentul acestei malignități. Pentru a optimiza răspunsul imun la vaccinare, un adjuvant este încorporat frecvent ca parte a vaccinului ( Tabelul 1 ). 18  Un adjuvant este un stimulent imun nespecific administrat pentru a promova administrarea de APC-uri cruciale la locul vaccinării, cu potențialul de a crește absorbția antigenului specific al vaccinului de către APC (Tabelul 1 ).

 Mucina 1: un antigen asociat la suprafața celulei și L-BLP25 (BLP25)

Mucina 1 (MUC1) este o proteină transmembranară de tip 1 exprimată pe celule epiteliale. Funcția MUC1 este incertă, dar în tumori este asociată cu apoptoză redusă, imunosupresie, chimiorezistență și rezultate mai slabe. Supraexprimarea MUC1 sau glicozilarea aberantă a tumorilor în comparație cu țesutul normal, îl face o țintă potențială pentru terapia cu vaccinuri. 19 ,  20 ,  21 ,  22L-BLP25 (Stimuvax; Biomira, Alberta, CA) este un vaccin lipozomic direcționat către peptida nucleului extracelular al MUC1. Vaccinul încorporează un adjuvant (lipid monofosforil) și trei lipide pentru a spori livrarea vaccinului către celulele imune. Studiile preclinice au confirmat că vaccinul ar putea provoca proliferarea celulelor T specifice antigenului și secreția de interferon-γ, iar studiile inițiale de fază 1 și 2 au arătat că L-BLP25 avea un profil de toxicitate favorabil. 23 ,  24 ,  25

 S-a finalizat un studiu randomizat de fază 2B cu L-BLP25 la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, stadiul III / IV (NSCLC) după boală stabilă sau răspuns la chimioterapie primară, cu date actualizate de supraviețuire prezentate recent. 26 l-BLP25 a fost administrat săptămânal timp de 8 săptămâni (administrat în patru locuri ale corpului pentru a îmbunătăți absorbția vaccinului în drenarea ganglionilor limfatici) cu opțiunea (la discreția investigatorului) de a continua terapia de întreținere, constând în vaccinare la fiecare 6 săptămâni începând cu săptămâna 13. Toți pacienții au primit o singură perfuzie de ciclofosfamidă cu 3 zile înainte de administrarea vaccinului, care s-a dovedit a reduce activitatea celulelor T supresoare. 26Studiul a fost propulsat pentru a detecta o prelungire de 5 luni a supraviețuirii. Au fost 83 de pacienți în brațul de vaccinare și 88 în brațul/ramura/gruul de cea mai buna îngrijire de susținere (BSC). Tratamentul a fost tolerabil, 96,6% dintre pacienții din brațul de vaccin completând cele opt injecții planificate și 69,3% au trecut la faza de întreținere. Cele mai frecvente efecte adverse au fost simptome asemănătoare gripei de gradul 1, evenimente legate de administrarea ciclofosfamidei și reacții ușoare la locul injectării. Testele de proliferare a celulelor T au fost efectuate la momentul inițial și în timpul imunizării. Din 78 de probe care au fost evaluate, 16 au demonstrat un răspuns al celulelor T. specific antigenului. Supraviețuirea globală mediană a fost de 17,4 luni pentru vaccinare față de 13,0 luni cu BSC ( p  = 0,66;  Figura 2 A). Într-o analiză post hoc, pacienții cu boală locoregională în stadiul IIIB (38% din populația totală) randomizați la brațul de vaccinare au îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat BSC, deși diferența nu a atins semnificația statistică (raportul de risc, 0,52; 95 % interval de încredere, 0,261-1,052;  p  = 0,69). La momentul publicării, supraviețuirea mediană a acestui subgrup nu a fost atinsă ( Figura 2 B ). Datele actualizate de supraviețuire prezentate recent au raportat o supraviețuire mediană de 30,6 luni, comparativ cu 13,3 luni pentru pacienții cărora li sa administrat BSC, cu o urmărire mediană de 53 de luni. 27 Doar două dintre eșantioanele care au evaluat un răspuns specific al celulelor T au fost de la pacienți cu boală IIIB și, prin urmare, nu este posibil să se tragă concluzii cu privire la utilitatea acestui lucru ca marker de răspuns surogat din acest studiu. Este necesară precauție atunci când se interpretează datele dintr-o analiză neplanificată a doar 65 de pacienți. Cu toate acestea, rezultatele sunt interesante și se desfășoară acum un mare studiu internațional multicentric de fază 3 la pacienți cu NSCLC în stadiul III inoperabil după tratamentul cu chemoradiere definitivă.

Figura miniatură gr2
FIGURA 2 Curbele Kaplan Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul l-BLP25. A , Toți pacienții. B , Pacienți cu boală locoregională în stadiul 3B. BLP indică vaccinul lipozomului BLP25. Reprodus cu permisiunea lui Butts C, Murray N, Maksymiuk A și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6674-6681. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

 Vaccinul GD3 și anticorpul anti-idiotip Bec2 Plus BCG

GD3 este un antigen gangliozidic de suprafață celulară. Gangliozidele sunt implicate în recunoașterea celulă-celulă, aderența matricei celulare și diferențierea celulară. 28 ,  29 ,  30  Bec2 este un anticorp anti-idiotip care imită GD3. Bec2 a fost evaluat la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat cu vaccin BCG ca adjuvant pentru a optimiza răspunsul imunologic al gazdei. Rezultatele unui mic studiu pilot, 31  în care pacienții au supraviețuit prelungit după vaccinare, au condus la un studiu internațional de fază 3 cu 515 pacienți, cu răspuns la pacienții cu SCLC limitat după chimioterapie și radioterapie. 32  Toxicitatea a fost minimă, dar, din păcate, nu a existat nicio îmbunătățire a supraviețuirii generale sau a supraviețuirii fără progresie (Figura 3 A ) sau în calitatea vieții în brațul de vaccinare comparativ cu brațul de observare ( p  = 0,28). Supraviețuirea la pacienții care au prezentat un răspuns umoral (71 din 213 de cazuri evaluate) a fost mai lungă decât a răspunsului nonhumoral; cu toate acestea, această constatare nu a fost semnificativă statistic la corectarea diferențelor dintre cele două grupuri ( Figura 3 B ).

Figura miniatură gr3
FIGURA 3 Curbele Kaplan-Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul Bec2 / BCG. A , Analiza supraviețuirii globale. B , Supraviețuirea pacienților cu și fără răspuns umoral. Reprodus cu permisiunea lui Giaccone G, Debruyne C, Felip E și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6854-6864. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

GD3 este exprimat în SCLC, dar nu și în NSCLC, iar în aproximativ două treimi din cazuri, expresia GD3 este reglată în sus. 33 ,  34  Evaluarea expresiei GD3 nu a fost obligatorie ca parte a acestui studiu, iar probele tumorale nu au fost colectate, reflectând probabil dificultatea de a obține țesut într-o afecțiune malignă care nu este tratată chirurgical. Prin urmare, nu este posibil să se determine dacă un subgrup de pacienți cu tumori care supraexprimă GD3 ar fi putut obține beneficii mai mari.

 Gangliozide neu-glicozilate și vaccin anti-idiotip 1E10

1E10 este un alt vaccin anti-idiotip care imită gangliozidele Ne-glicozilate. 35  Gangliozida care conține acid sialic Neu-glicozilat (NeuGc-GM3) este o variantă a gangliozidei normale a acidului sialic Neu-acetilat, identificată aproape exclusiv în celulele transformate, făcând din NeuGc-GM3 o țintă terapeutică potențial importantă. 36  Răspunsurile anticorpilor anti-anti-idiotip la 1E10 au fost identificate în modele preclinice, cu activitate antitumorală. 37  Studiile de fază 1, inclusiv un studiu pe 10 pacienți cu SCLC, au demonstrat un profil de toxicitate favorabil, cele mai frecvente efecte adverse fiind reacția locală la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. 38 Eficacitatea evaluată prin dezvoltarea anticorpilor împotriva 1E10 și gangliozidului NeuGc-GM3 a fost încurajatoare. Un studiu de fază 2 cu 1E10 este în curs la pacienții cu SCLC. În plus, 1E10 a fost evaluat la pacienții cu NSCLC într-un studiu de utilizare compătimitoare. 39 Toți pacienții au avut boală în stadiul IIIB / IV și au terminat terapia standard pentru stadiul bolii lor, obținând o boală cel puțin stabilă sau mai bună. Șase vaccinări intradermice au fost administrate bisăptămânal, urmate de o fază de întreținere lunară. Într-un raport preliminar de supraviețuire de la 38 de pacienți, supraviețuirea mediană nu a fost atinsă, cu o urmărire mediană de 19 luni și o supraviețuire medie de 12,94 luni. Într-o analiză explorativă neplanificată, a fost raportată o supraviețuire medie de 6 luni pentru pacienții care au primit același tratament standard, dar nu au primit vaccinare. Este planificat un studiu de fază 3 cu 1E10 la pacienții cu NSCLC avansat.

 Receptorul cu taxă 9 și PF-3512676

Receptorii asemănători taxelor (TLR) sunt o familie de receptori foarte conservați care reglează imunitatea înnăscută specifică antigenului prin recunoașterea modelelor moleculare asociate patogenilor. 40  TLR9 este exprimat pe limfocitele B și T, celulele plasmacitoide și celulele dendritice. Activarea TLR9 poate reduce toleranța imunitară și poate îmbunătăți recunoașterea antigenului tumoral și moartea celulară atât prin sistemul imunitar înnăscut, cât și prin sistemul specific. 41 PF-3512676 (ProMune; Coley Pharmaceutical Group, Wellesley, MA), un agonist TLR9, a fost evaluat într-o serie de tumori maligne, inclusiv NSCLC. A demonstrat o anumită activitate cu un singur agent și s-a dovedit, de asemenea, eficace în asociere cu chimioterapie. Un studiu randomizat de fază 2 cu PF-3512676, la 112 pacienți chemonaivi cu stadiul IIIB / IV NSCLC, a fost finalizat recent. 42 Pacienții au primit terapie sistemică cu carboplatină și paclitaxel și au fost randomizați să nu mai primească niciun tratament sau vaccinări subcutanate cu PF-3512676 în zilele 8 și 15. S-a demonstrat o tendință de supraviețuire îmbunătățită care favorizează brațul de vaccinare. Combinația de chimioterapie și vaccin a fost bine tolerată, deși a existat un exces de mielosupresie. Alte efecte adverse frecvente au inclus reacții ușoare la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. După aceasta, au fost începute două studii de fază 3 cu PF-3512676 cu chimioterapie pe bază de platină la pacienții cu NSCLC în stadiul IIIB sau IV. Din păcate, ambele studii au fost întrerupte recent după analiza intermediară de către un comitet independent de monitorizare a datelor, care a concluzionat că nu a existat niciun beneficiu suplimentar de la PF-3512676 față de cel al chimioterapiei standard.43

 Antigen A3 asociat melanomului și antigen A3 asociat melanomului imunoterapeutic

Spre deosebire de vaccinurile descrise mai sus, antigenul asociat melanomului A3 (MAGE-A3) este un antigen specific tumorii care nu este exprimat pe celulele normale. MAGE-A3 este exprimat în 35% din NSCLC, are rate de expresie în creștere odată cu creșterea stadiului și poate fi asociat cu un prognostic slab. 44 ,  45  Un vaccin dezvoltat pentru a viza MAGE-A3 și evaluat inițial la pacienții cu melanom metastatic a demonstrat unele dovezi ale activității, cu cinci răspunsuri (inclusiv 4 răspunsuri mixte) raportate de la cei 26 de pacienți care au primit cel puțin patru vaccinări. Răspunsul limfocitelor T CD4 îndreptat către antigenul MAGE-A3 a fost documentat la unul dintre respondenți. 46Rezultatele unui studiu randomizat de fază 2 a vaccinului MAGE-A3 la pacienții cu NSCLC care exprimă MAGE-A3 complet rezecat au fost raportate recent. 47 Exprimarea MAGE-A3 a fost o cerință de eligibilitate, iar vaccinul a fost evaluat în cadrul adjuvantului postoperator (primul care a făcut acest lucru), în care vaccinurile ar putea avea în cele din urmă cea mai mare utilitate. Expresia A3, dintre care 363 au fost pozitive. Dintre aceștia, 182 de pacienți au intrat în studiu și au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie vaccinare activă, după rezecția completă pentru NSCLC de stadiu 1B la II. Vaccinul a fost administrat intramuscular la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 5 vaccinări, urmate de opt injecții de întreținere la fiecare 3 luni. Tratamentul a fost bine tolerat. Au fost înregistrate în total 117 evenimente de gradul 3 sau 4, dar doar trei au fost considerate de anchetatori ca fiind legate de vaccin. La momentul raportării, 30. 6% dintre pacienți au recidivat în brațul vaccin față de 43,3% în brațul placebo, cu o monitorizare mediană de 28 de luni. Cu toate acestea, niciunul dintre punctele finale ale rezultatului (interval fără boală, supraviețuire fără boală sau supraviețuire generală) nu a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard.

VACCINE CELULARE TUMORALE

Vaccinurile cu celule întregi au avantajul de a expune sistemul imunitar al gazdei la un repertoriu complet de antigene ale celulelor tumorale, atât cunoscute, cât și necunoscute. Vaccinurile cu celule tumorale autologe și alogene au fost evaluate în cancerul pulmonar. Vaccinurile autologe sunt specifice pacientului; cu toate acestea, acestea necesită țesuturi individuale ale pacientului pentru dezvoltarea lor și poate dura câteva săptămâni până la luni pentru ca vaccinul să fie pregătit. Vaccinurile alogene, care utilizează linii celulare de cancer pulmonar, nu au aceste preocupări logistice, deși aceste antigene tumorale pot lipsi de specificitate în comparație cu tumora gazdă. Pentru a îmbunătăți condițiile pentru stimularea imunitară optimă, au fost dezvoltate vaccinuri cu celule tumorale manipulate genetic, care secretă citokine care activează imunitatea sau proteine ​​care suprimă imunitatea la locul vaccinării.

 Imunoterapia celulară a cancerului alogen transdus de factorul stimulator al coloniilor granulocite-macrofage

GM-CSF induce expresia antigenului și atrage APC la locul vaccinării. 48  Un studiu de fază 1 a unui vaccin NSCLC autolog transfectat cu adenovirus care conține ADN GM-CSF a demonstrat că prepararea vaccinului este fezabilă cu țesut obținut din metastaze rezecate sau revărsături pleurale. 49 Vaccinul a fost produs la 37 din cei 38 de pacienți recrutați la studiu. Vaccinarea a fost bine tolerată, reacțiile cutanate de gradul 1 sau 2 la locul vaccinării fiind cel mai frecvent efect advers. Mai mult, părea să existe activitate. Cinci pacienți au avut o boală stabilă și doi pacienți, care au suferit rezecție chirurgicală a tuturor siturilor metastatice cunoscute înainte de vaccinare, au avut remisii prelungite de mai mult de 40 de luni. . 50 GVAX a fost investigat într-un studiu de fază 1/2 pe 43 de pacienți cu NSCLC (33 cu boală avansată). GVAX a fost administrat la fiecare 2 săptămâni pentru un total de 3 până la 6 vaccinări. Profilul de toxicitate a fost satisfăcător, reacțiile locale de gradul 2 sau mai puțin la locul vaccinării fiind cel mai frecvent eveniment advers, raportat la 93% dintre pacienți. Alte evenimente adverse au inclus oboseala, greață, durere și artralgie. Trei pacienți cu boală metastatică au obținut remisii complete, care au fost menținute timp de aproape 5 ani în două cazuri. Este remarcabil faptul că 83 de pacienți au suferit recoltare tumorală pentru prepararea GVAX în acest studiu, dar doar 43 de pacienți au primit vaccinare. În 16 cazuri, vaccinul nu a putut fi fabricat din cauza țesutului tumoral insuficient, în special atunci când lichidul pleural a fost utilizat ca sursă de celule tumorale. În plus,50  În acest studiu, s-a demonstrat că secreția GM-CSF după vaccinarea GVAX se corelează cu rezultatul. Având în vedere semnificația potențială a GM-CSF, a fost dezvoltat un vaccin autolog ulterior combinat cu o linie celulară care secretă GM-CSF. Din păcate, deși secreția GM-CSF părea a fi semnificativ mai mare, toxicitatea și beneficiul clinic au fost mai puțin favorabile decât în ​​cazul GVAX. 51  GVAX a intrat acum în studii clinice de fază 2 în NSCLC. În mod interesant, atât în ​​studiul GVAX, cât și în cel raportat de Salgia și colab., 3 din cei 4 pacienți care au obținut remisii prelungite au avut carcinom bronhoalveolar. Se presupune că carcinomul bronhoalveolar poate avea o origine virală și, prin urmare, imunoterapia poate fi deosebit de interesantă pentru acest subtip histologic. 50 GVAX este evaluat într-un studiu de fază 2, în special la pacienții cu carcinom bronhoalveolar în stadiul IIIB / IV pentru a investiga acest lucru în continuare.

 Transformarea factorului de creștere β2 Vaccin cu celule tumorale alogene modificate genetic modificate antisens: Belagenpumatucel-L

Belagenpumatucel-L (Lucanix; NovaRx Corporation) este dezvoltat din linii celulare NSCLC alogene modificate genetic pentru a secreta o oligonucleotidă antisens la factor de creștere transformant-β2 (TGF-β2). TGF-β2 este imunosupresor, suprimă celulele ucigașe naturale, celulele ucigașe activate și activitatea celulelor dendritice și a fost identificat ca un factor de prognostic slab în NSCLC. 52  Studiile preclinice și de fază timpurie au arătat că inhibarea TGF-β2 a crescut imunogenitatea vaccinurilor tumorale. Spre deosebire de GVAX, deoarece belagenpumatucel-L folosește celule tumorale alogene, nu există nicio cerință pentru țesutul tumoral individual al pacientului sau timp îndelungat de pregătire. chimioterapie, a fost finalizată.53  Pacienții au fost randomizați la 1 din 3 niveluri de doză (1,25, 2,5 sau 5 × 107  celule pe injecție). Toxicitatea a fost minoră, cu doar 1 eveniment de gradul 3 atribuit vaccinului. A existat o rată de răspuns de 16%. Pacienții care au primit cel mai mic nivel de doză au avut o supraviețuire inferioară în comparație cu celelalte două doze combinate. Supravietuirea mediana estimata la pacientii care au primit 2,5 x 10 7  și 5 x 10 7  celule per injecție a fost de 581 de zile, comparativ cu 252 zile pentru pacienții care au primit 1,25 x 10 7  celule per injecție ( p Markeri biologici ai stimulării sistemului imunitar, inclusiv producția de citokine cu celule mononucleare și dezvoltarea răspunsului anticorpului la vaccin, corelată cu răspunsul sau boala stabilă, și a existat o creștere semnificativă nestatistic a răspunsului ELISPOT la pacienții cu răspuns parțial sau boală stabilă comparativ cu boală progresivă. Belagenpumatucel-L intră acum în studiile de fază 3.

CONCLUZII

Nu a fost posibilă revizuirea tuturor studiilor clinice de evaluare a vaccinurilor noi în această scurtă revizuire. Prin urmare, am limitat această revizuire la acele vaccinuri care au demonstrat o activitate demnă de investigații suplimentare. Vaccinoterapia este fezabilă, iar toxicitatea este minimă. Mai mult, există dovezi ale activității cu unele vaccinuri. Cu toate acestea, există provocări semnificative. Nici cel mai eficient adjuvant și nici platforma optimă de vaccinare nu au fost definite. În plus, este posibil ca cercetătorii să fie nevoiți să se îndepărteze de metoda de studiu standard înrădăcinată utilizată pentru investigarea chimioterapiei citotoxice. Ca și în cazul altor agenți vizați, este probabil ca vaccinurile să fie benefice numai pentru anumite subgrupuri de pacienți, și astfel avansarea și încorporarea testelor științifice corelative în cadrul studiilor cu vaccin vor fi cruciale pentru a evita aruncarea unui vaccin care poate avea beneficii potențiale pentru unii pacienți. În ciuda acestui fapt, există semne încurajatoare că terapia cu vaccin poate avea un rol în tratamentul viitor al pacienților cu cancer pulmonar.

REFERINȚE

    • Jemal A
    • Murray T
    • Ward E
    • et al.
    Cancer statistics, 2005.CA Cancer J Clin. 2005; 55: 10-30View in Article
    • Winton T
    • Livingston R
    • Johnson D
    • et al.
    Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2005; 352: 2589-2597View in Article
    • Mountain CF
    Revisions in the International System for Staging Lung Cancer.Chest. 1997; 111: 1710-1717View in Article
    • Ries LAG
    • Eisner MP
    • Kosary CL
    • et al.
    SEER Cancer Statistics Review 1975–2000.Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000(Accessed September 2007)View in Article
    • Suntharalingam G
    • Perry MR
    • Ward S
    • et al.
    Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412.N Engl J Med. 2006; 355: 1018-1028View in Article
    • Offit PA
    The Cutter incident, 50 years later.N Engl J Med. 2005; 352: 1411-1412View in Article
    • Ribas A
    • Butterfield LH
    • Glaspy JA
    • et al.
    Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy.J Clin Oncol. 2003; 21: 2415-2432View in Article
    • Rosenberg SA
    Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer.J Am Coll Surg. 2004; 198: 685-696View in Article
    • Banchereau J
    • Steinman RM
    Dendritic cells and the control of immunity.Nature. 1998; 392: 245-252View in Article
    • Bretscher P
    • Cohn M
    A theory of self-nonself discrimination.Science. 1970; 169: 1042-1049View in Article
    • Lechler R
    • Chai JG
    • Marelli-Berg F
    • et al.
    The contributions of T-cell anergy to peripheral T-cell tolerance.Immunology. 2001; 103: 262-269View in Article
    • Lenschow DJ
    • Walunas TL
    • Bluestone JA
    CD28/B7 system of T cell costimulation.Annu Rev Immunol. 1996; 14: 233-258View in Article
    • Russell JH
    • Ley TJ
    Lymphocyte-mediated cytotoxicity.Annu Rev Immunol. 2002; 20: 323-370View in Article
    • Farber DL
    T cell memory: heterogeneity and mechanisms.Clin Immunol. 2000; 95: 173-181View in Article
    • Szabo SJ
    • Sullivan BM
    • Peng SL
    • et al.
    Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses.Annu Rev Immunol. 2003; 21: 713-758View in Article
    • Hoos A
    • Parmiani G
    • Hege K
    • et al.
    A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics.J Immunother. 2007; 30: 1-15View in Article
    • Morse MA
    • Clay TM
    • Lyerly HK
    Handbook of Cancer Vaccines. Humana Press Inc, Totowa, NJ2004View in Article
    • Pashine A
    • Valiante NM
    • Ulmer JB
    Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants.Nat Med. 2005; 11: S63-S68View in Article
    • Vlad AM
    • Kettel JC
    • Alajez NM
    • et al.
    MUC1 immunobiology: from discovery to clinical applications.Adv Immunol. 2004; 82: 249-293View in Article
    • Karsten U
    • von Mensdorff-Pouilly S
    • Goletz S
    What makes MUC1 a tumor antigen?.Tumour Biol. 2005; 26: 217-220View in Article
    • Rahn JJ
    • Chow JW
    • Horne GJ
    • et al.
    MUC1 mediates transendothelial migration in vitro by ligating endothelial cell ICAM-1.Clin Exp Metastasis. 2005; 22: 475-483View in Article
    • Yin L
    • Li Y
    • Ren J
    • et al.
    Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress.J Biol Chem. 2003; 278: 35458-35464View in Article
    • Agrawal B
    • Krantz MJ
    • Reddish MA
    • et al.
    Rapid induction of primary human CD4+ and CD8+ T cell responses against cancer-associated MUC1 peptide epitopes.Int Immunol. 1998; 10: 1907-1916View in Article
    • Palmer M
    • Parker J
    • Modi S
    • et al.
    Phase I study of the BLP25 (MUC1 peptide) liposomal vaccine for active specific immunotherapy in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer. 2001; 3 (discussion 58.): 49-57View in Article
    • North S
    • Butts C
    Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers.Expert Rev Vaccines. 2005; 4: 249-257View in Article
    • Butts C
    • Murray N
    • Maksymiuk A
    • et al.
    Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2005; 23: 6674-6681View in Article
    • Butts CM
    • Maksymiuk A
    • Goss G
    • et al.
    A multicentre phase IIB randomized controlled study of BLP25 liposome vaccine (L-BLP25 or Stimuvax) for active specific immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC): updated survival analysis.J Thorac Oncol. 2007; S2: B1-01View in Article
    • Hakomori S
    Possible functions of tumor-associated carbohydrate antigens.Curr Opin Immunol. 1991; 3: 646-653View in Article
    • Daniotti JL
    • Landa CA
    • Maccioni HJ
    Regulation of ganglioside composition and synthesis is different in developing chick retinal pigment epithelium and neural retina.J Neurochem. 1994; 62: 1131-1136View in Article
    • Barletta E
    • Mugnai G
    • Ruggieri S
    Complex gangliosides modulate the integrin-mediated adhesion in a rat hepatoma cell line.Biochem Biophys Res Commun. 1993; 192: 214-222View in Article
    • Grant SC
    • Kris MG
    • Houghton AN
    • et al.
    Long survival of patients with small cell lung cancer after adjuvant treatment with the anti-idiotypic antibody BEC2 plus Bacillus Calmette-Guerin.Clin Cancer Res. 1999; 5: 1319-1323View in Article
    • Giaccone G
    • Debruyne C
    • Felip E
    • et al.
    Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small-cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971–08971B; Silva Study).J Clin Oncol. 2005; 23: 6854-6864View in Article
    • Hanqing M
    • Avrova N
    • Mansson JE
    • et al.
    Gangliosides and neutral glycosphingolipids of normal tissue and oat cell carcinoma of human lung.Biochim Biophys Acta. 1986; 878: 360-370View in Article
    • Fuentes R
    • Allman R
    • Mason MD
    Ganglioside expression in lung cancer cell lines.Lung Cancer. 1997; 18: 21-33View in Article
    • Vazquez AM
    • Perez A
    • Hernandez AM
    • et al.
    Syngeneic anti-idiotypic monoclonal antibodies to an anti-NeuGc-containing ganglioside monoclonal antibody.Hybridoma. 1998; 17: 527-534View in Article
    • Malykh YN
    • Schauer R
    • Shaw L
    N-Glycolylneuraminic acid in human tumours.Biochimie. 2001; 83: 623-634View in Article
    • Vazquez AM
    • Gabri MR
    • Hernandez AM
    • et al.
    Antitumor properties of an anti-idiotypic monoclonal antibody in relation to N-glycolyl-containing gangliosides.Oncol Rep. 2000; 7: 751-756View in Article
    • Neninger E
    • Diaz RM
    • de la Torre A
    • et al.
    Active immunotherapy with 1E10 anti-idiotype vaccine in patients with small cell lung cancer: report of a phase I trial.Cancer Biol Ther. 2007; 6: 145-150View in Article
    • Marcias AE
    Compassionate study use of 1E10/Aluminium anti-idiotype vaccine in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): preliminary report.Ann Oncol. 2006; 17 (abs 414P.): S9View in Article
    • Chen K
    • Huang J
    • Gong W
    • et al.
    Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer.Int Immunopharmacol. 2007; 7: 1271-1285View in Article
    • Hemmi H
    • Takeuchi O
    • Kawai T
    • et al.
    A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA.Nature. 2000; 408: 740-745View in Article
    • Leichman G
    • Gravenor D
    • Woytowitz D
    • et al.
    CPG 7909, a TLR9 agonist, added to first line taxane/platinum for advanced non-small cell lung cancer, a randomized, controlled phase II study.J Clin Oncol. 2005; 23 (abs 7039.): 16sView in Article
    • Reuters
    Pfizer discontinues clinical trials for PF-3512676 combined with cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (Reuters Web site).Available at: http://www.reuters.com/article/inPlayBriefing/idUSIN20070620135049PFE20070620(Accessed September 20, 2007)View in Article
    • Gure AO
    • Chua R
    • Williamson B
    • et al.
    Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res. 2005; 11: 8055-8062View in Article
    • Sienel W
    • Varwerk C
    • Linder A
    • et al.
    Melanoma associated antigen (MAGE)-A3 expression in stages I and II non-small cell lung cancer: results of a multi-center study.Eur J Cardiothorac Surg. 2004; 25: 131-134View in Article
    • Kruit WH
    • van Ojik HH
    • Brichard VG
    • et al.
    Phase 1/2 study of subcutaneous and intradermal immunization with a recombinant MAGE-3 protein in patients with detectable metastatic melanoma.Int J Cancer. 2005; 117: 596-604View in Article
    • Vansteenkiste J
    • Zielinski M
    • Linder A
    • et al.
    Final results of a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of MAGE-A3 immunotherapeutic as adjuvant therapy in stage IB/II non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol. 2007; 25 (abs 7554.): 18SView in Article
    • Dranoff G
    • Jaffee E
    • Lazenby A
    • et al.
    Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity.Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 3539-3543View in Article
    • Salgia R
    • Lynch T
    • Skarin A
    • et al.
    Vaccination with irradiated autologous tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments antitumor immunity in some patients with metastatic non-small-cell lung carcinoma.J Clin Oncol. 2003; 21: 624-630View in Article
    • Nemunaitis J
    • Sterman D
    • Jablons D
    • et al.
    Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-modified autologous tumor vaccines in non-small-cell lung cancer.J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 326-331View in Article
    • Nemunaitis J
    • Jahan T
    • Ross H
    • et al.
    Phase 1/2 trial of autologous tumor mixed with an allogeneic GVAX vaccine in advanced-stage non-small-cell lung cancer.Cancer Gene Ther. 2006; 13: 555-562View in Article
    • Kong F
    • Jirtle RL
    • Huang DH
    • et al.
    Plasma transforming growth factor-beta1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma.Cancer. 1999; 86: 1712-1719View in Article
    • Nemunaitis J
    • Dillman RO
    • Schwarzenberger PO
    • et al.
    Phase II study of belagenpumatucel-L, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2006; 24: 4721-4730View in Article

Article Info

Footnotes

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

Identification

DOI: https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e318174e9a7

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086415331269