Arhive etichetă | cancer san

Abstract

Fundal:

Am investigat asocierile indicelui glicemic alimentar (GI) post-diagnostic, încărcăturii glicemice (GL), indicelui de insulină (II) și încărcăturii de insulină (IL) cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele.

Metode:

Printre 8.932 de femei cu cancer de sân în stadiul I-III identificate în Nurses’ Health Study (NHS) (1980-2010) și NHSII (1991-2011), am evaluat prospectiv asocierile dintre GI, GL, II și IL post-diagnostic. și mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele. Participanții au completat un chestionar validat privind frecvența alimentelor la fiecare patru ani după diagnostic.

Rezultate:

În timpul urmăririi până în 2014 în NHS și 2015 în NHSII, au fost documentate 2.523 de decese, inclusiv 1.071 din cauza cancerului de sân. GL post-diagnostic mai mare a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate atât pentru cancerul de sân [raportul de risc (HR) _Q5vsQ1 = 1,33, interval de încredere (IC) 95% = 1,09–1,63; _Tendința P = 0,008] și mortalitatea de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 1,26, IC 95% = 1,10–1,45; _tendința P = 0,0006). O mortalitate mai mare de toate cauzele a fost observată și cu GI post-diagnostic mai mare (HR _Q5vsQ1 =1,23, 95%CI=1,08–1,40; _tendința P =0,001), II (HR _Q5vsQ1 =1,20, 95%CI=1,04–1,38; P _tendință = 0,005) și IL (HR _Q5vsQ1=1,23, CI 95%=1,07–1,42; _Tendința P = 0,0003). Asociațiile nu au fost modificate de receptorul de insulină sau de statutul receptorului de estrogen al tumorii sau de indicele de masă corporală.

Concluzii:

Am descoperit că GL alimentar mai mare, care reflectă răspunsul la glucoză postprandial, după un diagnostic de cancer de sân a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân. Dieta GI, GL, II și IL mai mare după un diagnostic de cancer de sân au fost asociate cu un risc mai mare de deces din orice cauză.

Impact:

Aceste rezultate sugerează că cantitatea și calitatea carbohidraților pot fi importante în prognosticul cancerului de sân.

Introducere

Insulina este un factor de creștere puternic ( 1 ) și dovezi substanțiale sugerează că nivelurile circulante ridicate de insulină pot contribui la un prognostic mai prost al cancerului de sân ( 2 ). Printre supraviețuitorii cancerului de sân cu diabet, utilizarea insulinei a fost asociată cu un risc mai mare atât de recidivă a cancerului de sân, cât și de mortalitate de orice cauză ( 3 , 4 ). În plus, tumorile sunt adesea constrânse din punct de vedere nutrițional din cauza creșterii lor rapide, iar nivelurile ridicate de glucoză din sânge pot promova progresia. Tipul, cantitatea și digestibilitatea carbohidraților ingerați sunt determinanți majori ai nivelului de glucoză din sânge postprandial și, prin urmare, a nivelurilor circulante de insulină ( 5 , 6 ) .), care ridică posibilitatea ca aceste tipuri de diete să fie dăunătoare celor 3,8 milioane de femei care trăiesc în Statele Unite cu cancer de sân ( 7 ). Indicele glicemic (IG) este o clasare a alimentelor specifice sau a dietelor totale bazată pe creșterea glucozei postprandiale pentru o cantitate fixă de carbohidrați totali și este, prin urmare, o măsură a calității carbohidraților. Încărcarea glicemică (GL) combină cantitatea de carbohidrați din alimente sau dietă și IG-ul acestuia, calculată ca produs, și, astfel, se leagă cel mai puternic de răspunsurile postprandiale la glucoză și insulină ( 6 , 8 ). Unele dovezi indică faptul că GI poate influența probabilitatea de a dezvolta cancer de sân ( 9). Într-o analiză anterioară din Nurses’ Health Study (NHS) în rândul participanților sănătoși, un GL alimentar ridicat a fost asociat cu o mortalitate mai mare de toate cauzele ( 10 ), dar dacă aceste aspecte ale dietei după diagnosticarea cancerului de sân influențează supraviețuirea rămâne necunoscut ( 11 ) . Având în vedere că majoritatea femeilor cu cancer de sân mor din alte cauze, atât supraviețuirea specifică cancerului de sân, cât și cea generală sunt importante.

Pe lângă carbohidrați, aportul alimentar de proteine și grăsimi poate induce secreția de insulină ( 12 ). Indicele de insulină alimentară (II) și scorurile încărcăturii de insulină (IL) clasifică alimentele care conțin energie în funcție de răspunsurile postprandiale la insulină ( 12 ). Prin urmare, utilizarea acestor măsuri poate indica mai direct rolul insulinei în supraviețuirea cancerului de sân. Studiile privind impactul II și IL asupra supraviețuirii cancerului de sân lipsesc însă.

Prin urmare, am examinat asocierile dintre GI, GL, II și IL dietetice post-diagnostic cu supraviețuirea cancerului de sân, utilizând evaluări alimentare repetate în NHS și în Studiul de sănătate al asistentelor II (NHSII). Disponibilitatea datelor dietetice pre-diagnostic a permis evaluarea asocierilor independente de diete înainte și după diagnosticul cu supraviețuirea. În plus, am examinat aceste asocieri în funcție de statutul receptorului de insulină (IR) și al receptorului de estrogen (ER) al tumorii.

Subiecte și Metode

Studiază Populația

Pentru această analiză, am folosit date din două studii de cohortă în curs: NHS, care a fost înființat în 1976, cu o înscriere de 121.700 de asistente medicale înregistrate din SUA, cu vârsta cuprinsă între 30 și 55 de ani, și NHSII, care a fost inițiat în 1989, cu o înscriere de 116.429 de asistente medicale înregistrate. în vârstă de 25-42 de ani. Femeile au fost incluse în analizele de supraviețuire dacă am confirmat diagnosticul de cancer de sân din 1980 până în 2010 în NHS și din 1991 până în 2011 în NHSII. Am exclus femeile din cauza lipsei informațiilor legate de dietă la cel puțin 12 luni de la diagnostic, aportului total de energie neplauzibil (<600 sau >3500 kcal/zi), lăsând necompletat mai mult de 70 de alimente, un diagnostic de cancer (cu excepția cancerului de piele non-melanom) înainte cancer de sân, boală în stadiul IV la diagnostic și informații lipsă despre stadiul bolii. Astfel, am inclus în analiză 8.932 de femei cu cancer de sân.

Sa considerat că completarea chestionarului implică consimțământ informat atunci când protocolul de studiu a fost aprobat în 1976 (NHS) și 1989 (NHSII) de către consiliile de revizuire instituționale ale Spitalului Brigham și Femei (Boston, MA) și Harvard TH Chan School of Public Health (Boston, MA) și cele ale registrelor participante, după caz. Studiile au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare etice recunoscute (Declarația de la Helsinki).

Evaluarea aportului alimentar

În 1980, un chestionar semi-cantitativ de frecvență a alimentelor (FFQ) cu 61 de articole a fost administrat pentru prima dată participanților la NHS. Ulterior, un FFQ extins cu 116–130 de itemi a fost administrat în 1984, 1986 și ulterior la fiecare patru ani până în 2010. În NHSII, un FFQ similar cu aproximativ 130 de itemi a fost administrat în 1991 și la fiecare patru ani după aceea, până în 2011 chestionare disponibile ( la http://www.nurseshealthstudy.org/participants/questionnaires ). În toate aceste chestionare, s-a cerut frecvența consumului în ultimul an pentru o porție specifică din fiecare produs alimentar; răspunsurile cu variante multiple au variat de la „niciodată sau mai puțin de o dată/lună” la „de 6 sau de mai multe ori/zi”.

Valorile IG pentru alimentele care conțin carbohidrați, care reflectă creșterea nivelului de glucoză în plasmă postprandială în raport cu creșterea după ingestia aceleiași cantități de carbohidrați ca și glucoza, au fost obținute dintr-o bază de date publicată ( 6 ), suplimentată cu valori derivate din testarea directă a alimente pe chestionarul nostru de la Centrul de Nutriție al Universității din Toronto (Prof. David J. Jenkins). Valorile GL pentru alimente au fost calculate prin înmulțirea IG a acestora cu cantitatea de carbohidrați în grame. GL alimentar total pentru fiecare persoană a fost calculat prin însumarea contribuțiilor tuturor alimentelor consumate ( 6 , 13 ). IG dietetic global a fost determinat prin împărțirea GL dietetică medie la cantitatea totală de aport de carbohidrați ( 14 ).

Valorile II pentru alimentele care conțin energie au fost obținute din baza de date publicată (31 de alimente) ( 12 ), suplimentată cu valori derivate din testarea directă a alimentelor pe chestionarul nostru (73 de alimente) de la Universitatea din Sydney (Prof. Jennie Brand-Miller). II a fost determinat prin împărțirea ariei de sub curba de răspuns la insulină pentru 1000 KJ a fiecărui produs alimentar la aria de sub curba de răspuns la insulină pentru 1000 KJ de glucoză (aliment de referință) (15 ) . Pentru produsele alimentare rămase din FFQ, valorile II au fost derivate din rețetă, imputate și calculate. IL pentru alimente au fost determinate prin înmulțirea valorilor lor II cu cantitățile lor de energie, iar IL total pentru fiecare persoană a fost calculat prin însumarea contribuțiilor tuturor alimentelor consumate.

IL = ∑ [ insulinaindexdealimente×energieconţinutdealimente( kcal / porție )×frecvențădealimenteadmisie( porție / zi ) ]/100

Dieta totală II a fost determinată prin împărțirea IL dietei medii la aportul total de energie al acelei persoane.

II = IL × 100/ [ ∑ ( energieconţinutdealimente( kcal / porție )×frecvențădealimenteadmisie( portii / zi ) ]

Valorile nutritive (carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre), alcool și energie din alimente și băuturi au fost obținute din baza de date despre compoziția alimentelor de la Universitatea Harvard. Baza de date privind compoziția alimentelor a fost actualizată la fiecare patru ani pentru a ține seama de schimbările în aprovizionarea cu alimente. IG dietetic, GL, II, IL, carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre au fost ajustate energetic prin utilizarea reziduurilor din regresia factorilor dietetici asupra aportului total de energie proteine, grăsimi și fibre au fost ajustate energetic prin utilizarea reziduurilor din regresia indicilor dietei asupra aportului total de energie ( 16). Primele aporturi post-diagnostic ajustate de energie GI, GL, II, IL, carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre au fost colectate din FFQ-uri finalizate la 12 luni sau mai mult după diagnostic pentru a evita evaluarea în timpul tratamentului activ. Pentru a reduce eroarea de măsurare și variația în interiorul persoanei și pentru a captura aportul alimentar pe o perioadă lungă de timp după diagnostic, mediile cumulate ale scorurilor alimentare și nutrienților au fost calculate folosind toate FFQ-urile disponibile returnate după diagnostic.

Determinarea cancerului de sân și a morții

Diagnosticele de cancer de sân au fost auto-raportate pe chestionarele bienale. După obținerea permisiunii participanților, dosarele medicale și rapoartele de patologie au fost revizuite pentru a confirma diagnosticul și informațiile abstracte despre caracteristicile tumorii, stadiul bolii, starea ER și a receptorului de progesteron (PR) și alte informații relevante. Țesutul cancerului de sân a fost colectat pentru aproximativ 70% dintre femeile cu cancer de sân. Micromatricele tumorale (TMA) au fost construite pentru a evalua caracteristicile tumorii prin imunohistochimie ( 17 – 20). Colorația imunohistochimică, citită manual de un patolog de studiu, a fost efectuată pentru a determina starea ER, PR, receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2), citokeratina 5/6 (CK5/6) și receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) în țesutul tumoral. Dacă TMA-urile nu au fost evaluate, am extras statusul ER și PR al tumorii din dosarele medicale. Expresia IR în citoplasmă și membrană a fost determinată folosind software-ul de analiză a imaginii Definiens (Tissue Studio) în NHS ( 21). După raportarea deceselor de către membrii familiei sau serviciul poștal, sau căutarea în Indexul Național al Decesului, cauza decesului a fost atribuită prin examinarea de către medic a certificatului de deces și a fișei medicale. Clasificarea Internațională a Bolilor Ediția a opta (ICD-8) au fost utilizate pentru a clasifica mortalitatea specifică cancerului de sân (ICD-8, 174.0–174.9) și mortalitatea prin boli cardiovasculare (CVD) (ICD-8 390–458 și 795).

Covariabile

Pentru acest studiu, am colectat date despre indicele de masă corporală (IMC), statutul de fumat, activitatea fizică și consumul de aspirină pe care femeile le-au raportat în chestionarele bienale de urmărire la cel puțin 12 luni după diagnosticul de cancer de sân. Pentru a scădea posibilitatea de cauzalitate inversă, au fost calculate mediile cumulate ale IMC post-diagnostic și ale activității fizice folosind date întârziate de 4 ani. De asemenea, am colectat date despre IMC pe care pacienții cu cancer de sân le-au raportat în ultimul chestionar de urmărire bienal înainte de diagnostic și am calculat modificarea IMC de la pre-la post-diagnostic. Datele privind vârsta la menopauză, starea menopauzei, utilizarea hormonilor în postmenopauză și utilizarea contraceptivelor orale au fost colectate din chestionarele bienale de urmărire returnate înainte de diagnosticarea cancerului de sân. În plus, am obținut informații despre caracteristicile cancerului de sân,

analize statistice

Timpul de urmărire a fost calculat de la data de întoarcere a primului FFQ evaluat după diagnosticul de cancer de sân până la sfârșitul perioadei de studiu (1 iunie 2014, pentru NHS și 1 iunie 2015, pentru NHSII) sau deces , oricare a avut loc primul. Obiectivele au fost mortalitatea specifică cancerului de sân (a fost cenzurată urmărirea decesului din alte cauze), mortalitatea pentru toate cauzele și mortalitatea prin BCV.

Datele din NHS și NHSII au fost combinate și au fost utilizate modele de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru a estima rapoartele de risc (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95%. Femeile cu cancer de sân au fost grupate în chintile ale mediilor cumulate post-diagnostic ale GI, GL, II și IL, precum și aportul de carbohidrați, proteine, grăsimi, fibre și energie. Valoarea mediană a chintilei a fiecărui factor alimentar a fost utilizată pentru teste pentru tendință, modelată ca o variabilă continuă. Modelele au fost stratificate în funcție de cohortă și ajustate pentru vârsta la diagnostic și anul calendaristic al diagnosticului. În modelele multivariabile (modelul 2), am ajustat suplimentar pentru timpul dintre diagnostic și primul FFQ după diagnostic, anul calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionare de 2 ani, IMC prediagnostic (<20, 20 până la <22,5). , 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m² , lipsă), modificarea IMC după diagnostic [fără modificare (≥−0,5 până la ≤0,5 kg/m ² ), scădere (<−0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere ( >2 kg/ ^m2), lipsă], fumat post-diagnostic (niciodată, trecut, curent 1-14 țigări/zi, curent 15-24 țigări/zi, curent ≥25 țigări/zi, lipsă), activitate fizică post-diagnostic (<5, 5 până la <11,5, 11,5 până la <22, ≥22 MET-h/săptămână, lipsă), utilizarea contraceptivelor orale pre-diagnostic (niciodată, niciodată), consumul de alcool post-diagnostic (<0,15, 0,15 până la <2,0, 2,0 până la 7,5, ≥7,5 g/zi), aportul total de energie post-diagnostic (quintile, kcal/zi), starea pre-diagnostic de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză (premenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și niciodată hormon postmenopauză) utilizarea, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și utilizarea hormonilor postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză;postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și niciodată utilizarea hormonilor postmenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și utilizarea anterioare a hormonilor postmenopauzei, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză, lipsă), utilizarea aspirinei post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, dispărut), rasă (alb non-hispanic, altul), stadiul bolii (I, II, III), statut ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsește), radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).Femeile cu status de menopauză necunoscut la momentul diagnosticului au fost considerate premenopauză dacă aveau mai puțin de 46 de ani pentru fumători sau 48 de ani pentru cei care nu au fumat și erau considerate postmenopauză dacă aveau mai mult de 54 de ani pentru fumători sau 56 de ani pentru cei care nu au fumat niciodată (22 ). Am înlocuit datele covariabile lipsă cu ultima valoare reportată pentru variabilele continue și indicatorii lipsă pentru variabilele categoriale. Pentru a ține seama de un rol potențial al GI, GL, II și IL dietetic pre-diagnostic în supraviețuirea cancerului de sân, am controlat suplimentar indicii pre-diagnostici, calculați din ultimul FFQ raportat înainte de diagnosticarea cancerului de sân, în modelele multivariabile. De asemenea, am evaluat asocierile după ajustarea suplimentară pentru aportul total de fructe și legume post-diagnostic și aportul de fibre. De asemenea, am efectuat analize de risc concurente pentru cauzele de deces: mortalitatea specifică cancerului de sân versus mortalitatea prin BCV, precum și alte cauze de deces utilizând metoda Fine-Gray ( 23 , 24 ).

În analizele de sensibilitate, am folosit timpul de trunchiere stânga de la modelul de diagnostic din cauza variațiilor între participanți în momentul returnării primului lor FFQ după diagnostic. În plus, am efectuat metoda completă a cazului și am exclus femeile cu informații covariabile lipsă care au cuprins mai puțin de 1% din totalul anilor persoane pentru statutul de fumat post-diagnostic și IMC înainte de diagnostic, 1,4% pentru IMC după diagnostic, 7,0% pentru starea de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză înainte de diagnosticare, 5,8% pentru utilizarea aspirinei post-diagnostic, 9,3% pentru activitatea fizică post-diagnostic, 9,9% pentru starea ER/PR, 10,2% pentru tratament hormonal, 11,6% pentru radioterapie și 12,6% pentru chimioterapie.

Pentru a examina potențiala modificare a efectului, am evaluat asocierile dintre GI, GL, II și IL cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele în rândul femeilor, pe baza statusului IR al tumorii (IR-pozitiv vs. IR-negativ) și a statusului ER ( ER-pozitiv vs. ER-negativ), precum și IMC post-diagnostic (<25 vs. ≥ 25 kg/m2 ⁾ și starea de menopauză la diagnostic (premenopauză vs. postmenopauză). Valoarea P pentru interacțiune a fost calculată utilizând testul Wald și toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul SAS versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) cu o valoare p pe două fețe de 0,05.

Rezultate

Printre 8.932 de femei eligibile diagnosticate cu cancer de sân (8.621 alb non-hispanici și 311 de altă rasă/etnie), am documentat 2.523 de decese (2.443 decese în rândul femeilor albe non-hispanice și 80 de decese printre alte populații de rasă/etnie), dintre care 1.071 din cauza cancerului de sân, peste o medie de 11,5 ani de urmărire de la revenirea primului FFQ după diagnostic (până la 30 de ani de urmărire). În medie, femeile au raportat 3,6 FFQ după diagnostic (interval 1-8). Participanții cu GL sau IL mai mare au avut tendința de a fuma mai puțin, de a bea mai puțin alcool, de a consuma mai puține grăsimi și proteine de origine animală și de a lua mai puțină aspirină. Participanții cu GL sau IL dietetic mai mari au fost, de asemenea, mai puțin probabil să fi folosit contraceptive orale și hormon de postmenopauză înainte de diagnostic. Femeile cu IL alimentar mai mare după diagnostic au fost mai tinere la diagnostic și mai puțin probabil să fie active fizic (tabelul 1).

Tabelul 1.

Vârsta și caracteristicile standardizate în funcție de vârstă a 8.932 de femei cu cancer de sân în Studiul de sănătate a asistentelor medicale și Studiul de sănătate a asistentelor medicale II după diagnosticul de cancer de sân, conform încărcăturii glicemice dietetice ajustate în funcție de energie și încărcăturii de insulină post-diagnostic

	Încărcare glicemică					Încărcătura de insulină
	Quintila 1	Quintila 2	Quintila 3	Quintila 4	Quintila 5	Quintila 1	Quintila 2	Quintila 3	Quintila 4	Quintila 5

Numărul de participanți	1.792	1.750	1.832	1.804	1.754	1.963	1.730	1.696	1.757	1.786

Rău
Consumul de alcool, g/zi	12.6	6.4	4.3	3.1	2.0	13.6	5.6	3.7	2.8	1.9
Aportul de grăsimi animale, g/zi	33	29	26	24	19	29	28	27	25	23
Aportul total de carbohidrați, g/zi	163	196	213	231	260	174	201	214	228	249
Aportul total de proteine, g/zi	78	76	74	72	65	74	75	74	73	69
Aportul total de energie, kcal/zi	1.688	1.754	1.766	1.701	1.677	1.680	1.731	1.760	1.717	1.693
Aport total de fructe, porții/zi	1.1	1.5	1.6	1.7	1.9	1.4	1.6	1.7	1.7	1.6
Aportul total de legume, portii/zi	3.2	3.2	3.2	3.0	2.9	3.6	3.3	3.1	2.9	2.5
Aport de cereale integrale, porții/zi	0,7	1.0	1.1	1.2	1.3	0,9	1.0	1.1	1.1	1.2
Aportul de cereale rafinate, portii/zi	1.4	1.7	1.9	1.9	2.1	1.4	1.7	1.9	2.0	2.1
Aport total de carne roșie și procesată, porții/zi	1.1	0,9	0,8	0,7	0,5	0,9	0,9	0,9	0,8	0,7

Vârsta la diagnosticare, ani	58,8	59.1	58,9	58,9	57,8	60.1	59,7	59,0	58.4	56.1
Indicele de masă corporală, kg/ ^m2	26.6	26.9	26.6	26.6	25.9	26.0	26.7	26.6	26.8	26.6
Activitate fizică, MET-ore/săptămână	18.0	16.9	18.0	17.8	18.0	19.6	18.0	16.8	16.7	17.2

%

Race (alb non-hispanic)	97	97	96	97	95	96	97	96	97	97

Statutul de fumat
Nu	37	45	48	51	54	37	44	49	53	54
Trecut	49	45	43	42	39	50	45	42	41	39
Actual	14	10	9	7	7	13	11	9	6	7

A folosit vreodată contraceptive orale	61	57	58	56	54	62	57	56	54	56
A folosit vreodată hormon de postmenopauză	48	48	49	48	46	49	48	48	47	47

Utilizarea aspirinei
Nu	17	17	19	21	25	16	18	18	19	25
Trecut	33	35	35	36	35	35	33	36	38	34
Actual	48	47	45	42	39	47	47	46	42	40
Dispărut	2	1	1	1	1	2	2	0	1	1

Starea de menopauză la diagnostic
premenopauză	26	26	27	26	26	26	27	26	26	26
Postmenopauză	69	68	68	68	68	69	67	69	68	68
Necunoscut	5	6	5	6	6	5	6	5	6	6

Stadiul cancerului de sân
eu	61	58	62	59	61	61	59	60	59	60
II	29	31	28	31	30	29	31	30	30	30
III	10	11	10	10	9	10	10	10	11	10

Starea receptorului de estrogen
Pozitiv	77	75	78	77	77	76	76	75	78	79
Negativ	17	18	16	18	17	17	17	18	17	16
Dispărut	6	7	6	5	6	7	7	7	5	5

Tratament
Radioterapie	56	55	57	57	57	56	55	55	56	58
Chimioterapia	43	46	46	49	45	44	44	45	47	47
Tratamentul hormonal	68	67	71	70	71	68	68	65	70	73

După ajustarea pentru variabilele potențial confuze, mortalitatea de orice cauză a fost semnificativ mai mare în rândul femeilor cu IG alimentar post-diagnostic mai mare: HR _Q5vsQ1 = 1,23, 95% CI = 1,08–1,40; _Tendința P = 0,001 (masa 2). Cu toate acestea, IG alimentar post-diagnostic nu a fost asociat semnificativ cu un risc mai mare de cancer de sân specific (masa 2) sau mortalitatea prin BCV ( Tabelul S1 ).

Masa 2.

Indicele glicemic alimentar post-diagnostic, încărcarea glicemică, indicele de insulină și încărcarea cu insulină în raport cu mortalitatea după diagnosticul de cancer de sân (n=8932 femei) în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II.

		Mortalitatea specifică cancerului de sân			Mortalitatea de orice cauză
Quintile	Median	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2
Indicele glicemic alimentar
1	48.1	178	1	1	395	1	1
2	50,7	193	1,01 (0,82–1,23)	1,00 (0,81–1,23)	475	1,12 (0,98–1,28)	1,09 (0,95–1,25)
3	52.4	215	1,09 (0,89–1,33)	1,21 (0,99–1,48)	518	1,18 (1,04–1,35)	1,20 (1,05–1,37)
4	54,0	228	1,14 (0,93–1,39)	1,14 (0,93–1,39)	541	1,22 (1,07–1,39)	1,17 (1,02–1,33)
5	56.2	257	1,32 (1,09–1,60)	1,16 (0,95–1,41)	594	1,39 (1,22–1,57)	1,23 (1,08–1,40)
_Tendința P			0,002	0,08		<0,0001	0,001
Încărcătura glicemică alimentară
1	86,5	199	1	1	446	1	1
2	101,8	210	1,03 (0,84–1,25)	1,10 (0,90–1,34)	472	1,02 (0,89–1,16)	1,07 (0,94–1,22)
3	111,0	213	1,05 (0,86–1,27)	1,16 (0,95–1,42)	529	1,12 (0,99–1,27)	1,19 (1,04–1,35)
4	120,7	194	0,95 (0,78–1,16)	1,12 (0,91–1,38)	498	1,03 (0,90–1,17)	1,15 (1,00–1,31)
5	135,8	255	1,30 (1,07–1,56)	1,33 (1,09–1,63)	578	1,22 (1,08–1,38)	1,26 (1,10–1,45)
_Tendința P			0,02	0,008		0,002	0,0006
Indicele de insulină alimentară
1	35.6	198	1	1	399	1	1
2	40.2	218	1,00 (0,82–1,21)	0,92 (0,75–1,13)	471	1,08 (0,94–1,23)	1,07 (0,93–1,23)
3	42,8	206	0,92 (0,75–1,11)	0,95 (0,77–1,17)	492	1,07 (0,94–1,22)	1,10 (0,96–1,27)
4	45.2	228	1,00 (0,83–1,21)	1,03 (0,83–1,26)	554	1,15 (1,01–1,31)	1,19 (1,04–1,37)
5	48,7	221	0,97 (0,80–1,18)	0,99 (0,80–1,22)	607	1,15 (1,01–1,30)	1,20 (1,04–1,38)
_Tendința P			0,79	0,79		0,02	0,005
Încărcătura alimentară de insulină
1	581	204	1	1	445	1	1
2	656	221	0,99 (0,82–1,20)	0,95 (0,78–1,16)	502	1,07 (0,94–1,22)	1,02 (0,89–1,16)
3	698	216	0,96 (0,79–1,17)	0,99 (0,81–1,21)	527	1,09 (0,96–1,24)	1,08 (0,95–1,24)
4	741	224	1,01 (0,83–1,22)	1,12 (0,91–1,37)	553	1,15 (1,02–1,31)	1,23 (1,08–1,41)
5	805	206	1,00 (0,82–1,23)	1,03 (0,83–1,28)	496	1,19 (1,04–1,35)	1,23 (1,07–1,42)
_Tendința P			0,92	0,41		0,004	0,0003

Modelul 1 stratificat pe cohortă și ajustat pentru vârsta la diagnostic (an) și anul calendaristic al diagnosticului.

Modelul 2 stratificat pe cohortă și ajustat pentru vârsta la diagnostic (an), anul calendaristic al diagnosticului, timpul dintre diagnostic și primul FFQ (an), an calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionar de 2 ani, pre-diagnostic IMC (<20, 20 până la <22,5, 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m 2 , ^lipsă ), modificarea IMC după diagnostic (nicio modificare (≥-0,5 până la ≤0,5 kg) /m ² ), scădere (<-0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere (>2 kg/m ^{2 )}), lipsă), fumat post-diagnostic (niciodată, trecut, curent 1-14/zi, curent 15-24/zi, curent ≥25/zi, lipsă), activitate fizică post-diagnostic (<5, 5 până la <11,5 , 11,5 până la <22, ≥22 MET-h/săptămână, lipsă), utilizarea contraceptivelor orale (niciodată, niciodată), consumul de alcool post-diagnostic (<0,15, 0,15 până la <2,0, 2,0 până la 7,5, ≥7,5 g/zi) , aportul total de energie post-diagnostic (quintile, kcal/zi), starea pre-diagnostic de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză (premenopauză, postmenopauză și vârstă la menopauză <50 ani și niciodată utilizarea hormonilor în postmenopauză, postmenopauză și vârstă la menopauză < 50 de ani și utilizarea hormonilor postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză < 50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și niciodată utilizarea hormonilor în postmenopauză,postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul de hormoni postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul actual de hormoni postmenopauză, lipsă), consumul de aspirină post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, lipsă), rasă (non- hispanic alb, altul), stadiul bolii (I, II, III), stare ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).

GL post-diagnostic a fost asociat pozitiv cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele (masa 2). Comparând cea mai mare și cea mai mică chintilă, GL a fost asociată cu o mortalitate prin cancer de sân cu 33% mai mare (HR _Q5vsQ1 = 1,33, 95% CI = 1,09–1,63; _tendința P = 0,008) și cu o mortalitate de toate cauzele cu 26% mai mare (HR _Q5vsQ1 ) = 1,26, 95% CI = 1,10–1,45; _tendința P = 0,0006). Asociațiile dintre GL și mortalitatea specifică cancerului de sân au rămas semnificative după ajustarea suplimentară pentru GL pre-diagnostic (HR _Q5vsQ1 = 1,34, 95% CI, 1,08–1,66, _tendința P = 0,01), consumul de fructe și legume post-diagnostic (HR _Q5vsQ1 ) = 1,32, IC 95%, 1,07–1,63, _tendința P = 0,01) și aportul de fibre post-diagnostic (HR_Q5vsQ1 =1,38, 95% CI, 1,12–1,70, _tendința P =0,004). Rezultate similare au fost observate pentru mortalitatea de orice cauză. GL alimentar a fost, de asemenea, asociat cu un risc mai mare de mortalitate prin BCV, deși această constatare nu a atins semnificație statistică ( Tabelul S1 ). Am găsit rezultate similare utilizând modele de risc concurente.

Deși nici II și nici IL după diagnostic nu au fost asociate semnificativ cu mortalitatea specifică cancerului de sân, acestea au fost asociate cu un risc mai mare de mortalitate de orice cauză (HR Q5vsQ1 ₌ 1,20, 95% CI = 1,04–1,38; _tendința P = 0,005 și HR _Q5vsQ1 = 1,23, 95% CI = 1,07–1,42; _tendința P = 0,0003, respectiv) (masa 2). Mortalitatea prin BCV a fost, de asemenea, mai mare în rândul femeilor cu dietă II și IL mai mari ( Tabelul S1 ).

Pentru a înțelege mai bine asocierile observate cu GI/GL și II/IL dietetice, am examinat relația nutrienților care contribuie la acești indici la supraviețuire (Tabelul 3). Aportul total de carbohidrați post-diagnostic a fost asociat cu mai mare specificitate pentru cancerul de sân (HR _Q5vsQ1 = 1,24, 95% CI = 1,01–1,52; _tendința P = 0,06) și toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 1,20, 95% CI = 1,04–1,38). Tendința P = _0,009 ) mortalitate. Aportul mai mare de proteine post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mic de cancer de sân specific (HR _Q5vsQ1 = 0,68, 95% CI = 0,56–0,83; _tendința P = 0,0002) și toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 0,80, 95% CI = 0,70–0,91; _tendința P = 0,0009) mortalitate, în timp ce aportul de proteine animale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate specifică cancerului de sân (HR _Q5vsQ1=0,73, CI 95%=0,60–0,89; _Tendința P = 0,001) și aportul de proteine vegetale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 0,86, IC 95% = 0,75–0,98; _tendința P = 0,03). Grăsimea totală și grăsimea vegetală post-diagnostic au fost asociate cu un risc mai scăzut de mortalitate de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 0,85, 95% CI = 0,74–0,97; _tendința P = 0,02 și HR _Q5vsQ1 = 0,73, 95% CI = 0,63–0,84; _Tendința P <0,0001, respectiv). În plus, aportul ridicat de fibre alimentare după diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 0,85, 95% CI = 0,75–0,97; _tendința P=0,004).

Tabelul 3:

Aportul de carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre ajustat post-diagnostic în funcție de mortalitatea după diagnosticul de cancer de sân (n=8932 femei) în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II.

		Mortalitatea specifică cancerului de sân			Mortalitatea de orice cauză
Quintile	Mediana g/zi	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2
Carbohidrați Totali
1	171,2	207	1	1	467	1	1
2	196,8	234	1,12 (0,93–1,35)	1,17 (0,96–1,41)	510	1,08 (0,95–1,22)	1,10 (0,97–1,25)
3	212,7	183	0,90 (0,74–1,10)	1,02 (0,83–1,26)	484	1,02 (0,90–1,16)	1,13 (0,99–1,29)
4	228,8	209	1,02 (0,84–1,23)	1,17 (0,96–1,44)	525	1,06 (0,94–1,20)	1,16 (1,02–1,33)
5	252,8	238	1,20 (0,99–1,45)	1,24 (1,01–1,52)	537	1,12 (0,98–1,27)	1,20 (1,04–1,38)
_Tendința P			0,18	0,06		0,14	0,009
Proteine totale
1	57.4	263	1	1	704	1	1
2	66.3	201	0,73 (0,61–0,88)	0,78 (0,65–0,94)	512	0,78 (0,70–0,88)	0,83 (0,73–0,93)
3	72.2	209	0,76 (0,63–0,91)	0,86 (0,71–1,03)	482	0,78 (0,69–0,88)	0,85 (0,76–0,96)
4	78,5	200	0,73 (0,61–0,88)	0,75 (0,62–0,91)	439	0,76 (0,67–0,86)	0,83 (0,73–0,94)
5	89,0	198	0,75 (0,62–0,91)	0,68 (0,56–0,83)	386	0,77 (0,67–0,87)	0,80 (0,70–0,91)
_Tendința P			0,006	0,0002		<0,0001	0,0009
Proteine animale
1	33.7	241	1	1	627	1	1
2	42,8	198	0,78 (0,65–0,94)	0,88 (0,72–1,06)	522	0,89 (0,80–1,00)	0,94 (0,83–1,06)
3	48,9	216	0,83 (0,69–1,00)	0,96 (0,79–1,16)	488	0,85 (0,76–0,96)	0,94 (0,83–1,06)
4	55,5	204	0,77 (0,64–0,94)	0,83 (0,68–1,00)	448	0,83 (0,74–0,94)	0,89 (0,79–1,01)
5	65,9	212	0,83 (0,68–1,00)	0,73 (0,60–0,89)	438	0,90 (0,79–1,02)	0,92 (0,80–1,04)
_Tendința P			0,07	0,001		0,03	0,12
Proteine vegetale
1	17.5	278	1	1	625	1	1
2	20.4	208	0,74 (0,62–0,89)	0,90 (0,75–1,08)	522	0,82 (0,73–0,92)	0,95 (0,84–1,07)
3	22.7	204	0,76 (0,64–0,91)	0,96 (0,80–1,16)	535	0,88 (0,78–0,99)	0,97 (0,87–1,10)
4	25.2	186	0,73 (0,60–0,88)	0,98 (0,81–1,20)	455	0,79 (0,70–0,89)	0,91 (0,81–1,04)
5	29.8	195	0,83 (0,69–1,01)	0,96 (0,78–1,17)	386	0,76 (0,66–0,86)	0,86 (0,75–0,98)
_Tendința P			0,06	0,87		<0,0001	0,03
Grăsime totală
1	41,0	219	1	1	576	1	1
2	49,0	210	0,98 (0,81–1,18)	0,97 (0,80–1,18)	555	1,07 (0,95–1,20)	1,02 (0,90–1,14)
3	54,7	226	1,07 (0,89–1,29)	1,08 (0,90–1,31)	526	1,09 (0,96–1,22)	1,05 (0,93–1,18)
4	60,9	217	1,06 (0,88–1,28)	1,02 (0,84–1,24)	484	1,10 (0,98–1,25)	0,97 (0,85–1,09)
5	70,5	199	1,10 (0,90–1,35)	0,94 (0,76–1,15)	382	1,06 (0,92–1,21)	0,85 (0,74–0,97)
_Tendința P			0,25	0,69		0,28	0,02
Animal gras
1	15.6	192	1	1	488	1	1
2	21.4	192	0,97 (0,79–1,18)	0,92 (0,75–1,13)	495	1,07 (0,94–1,21)	0,99 (0,87–1,12)
3	25.7	194	0,95 (0,78–1,16)	0,87 (0,71–1,06)	488	1,07 (0,95–1,22)	0,99 (0,87–1,12)
4	30,0	224	1,08 (0,89–1,32)	0,96 (0,78–1,17)	531	1,23 (1,09–1,40)	1,05 (0,92–1,19)
5	37,0	269	1,28 (1,06–1,55)	0,95 (0,77–1,16)	521	1,27 (1,11–1,44)	1,03 (0,90–1,18)
_Tendința P			0,003	0,84		<0,0001	0,45
Grăsime vegetală
1	18.2	247	1	1	604	1	1
2	23.6	241	1,01 (0,85–1,21)	1,15 (0,96–1,37)	580	1,03 (0,92–1,15)	1,00 (0,89–1,12)
3	27.9	218	0,97 (0,81–1,16)	1,12 (0,93–1,34)	521	1,00 (0,89–1,12)	0,97 (0,86–1,09)
4	32.8	210	0,99 (0,82–1,19)	1,20 (0,99–1,46)	476	0,98 (0,87–1,11)	0,97 (0,86–1,10)
5	42,0	155	0,83 (0,67–1,02)	0,87 (0,70–1,08)	342	0,83 (0,72–0,95)	0,73 (0,63–0,84)
_Tendința P			0,09	0,38		0,009	<0,0001
Fibre alimentare totale
1	13.7	258	1	1	607	1	1
2	17.0	216	0,83 (0,70–1,00)	0,97 (0,80–1,16)	523	0,84 (0,75–0,94)	0,94 (0,84–1,06)
3	19.6	205	0,79 (0,66–0,95)	0,98 (0,81–1,19)	508	0,79 (0,71–0,89)	0,95 (0,84–1,07)
4	22.5	191	0,76 (0,63–0,92)	0,90 (0,74–1,10)	451	0,71 (0,63–0,80)	0,82 (0,72–0,93)
5	27.3	201	0,84 (0,69–1,01)	0,95 (0,78–1,16)	434	0,71 (0,63–0,81)	0,85 (0,75–0,97)
_Tendința P			0,05	0,52		<0,0001	0,004

Vedeamasa 2notă de subsol

Nu am observat diferențe semnificative în asocierile dintre GI, GL, II și IL cu mortalitatea pe baza statusului IR (Tabelul 4). Deși tendințele nu au fost semnificative pentru cancerul de sân ER-negativ și s-au observat asocieri semnificative între GL și un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân în rândul femeilor cu cancer de sân ER-pozitiv, nu a existat nicio interacțiune semnificativă (Tabelul 4).

Tabelul 4.

Indicele glicemic alimentar ajustat în funcție de energie post-diagnostic, încărcătura glicemică, indicele de insulină și încărcătura de insulină în relație cu mortalitatea specifică cancerului de sân după diagnosticul de cancer de sân în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II, stratificat după receptorul de insulină (n =2501 femei, n=392 decese prin cancer de sân) și statutul receptorilor de estrogen (n=8384 femei, n=982 decese prin cancer de sân).

		Stare IR				Stare ER
Quintile	Median	Nr de decese	IR pozitiv	Nr de decese	IR negativ	Nr de decese	ER pozitiv	Nr de decese	ER negativ
Indicele glicemic alimentar
1	48.1	25	1	39	1	134	1	32	1
2	50,7	31	1,09 (0,63–1,89)	32	0,49 (0,30–0,79)	141	1,01 (0,79–1,28)	35	1,22 (0,74–2,02)
3	52.4	45	1,46 (0,87–2,46)	47	0,81 (0,52–1,25)	154	1,21 (0,95–1,53)	44	1,44 (0,89–2,33)
4	54,0	38	0,99 (0,58–1,69)	47	0,67 (0,43–1,04)	160	1,19 (0,94–1,51)	47	1,08 (0,66–1,74)
5	56.2	38	1,03 (0,60–1,76)	50	0,68 (0,43–1,05)	180	1,18 (0,93–1,48)	55	1,19 (0,75–1,90)
_Tendința P			0,84		0,33		0,08		0,69
P _{Interacțiune}		0,49				0,65
Încărcătura glicemică alimentară
1	86,5	38	1	49	1	148	1	40	1
2	101,8	37	1,02 (0,64–1,63)	44	0,89 (0,58–1,37)	141	1,01 (0,80–1,28)	48	1,15 (0,75–1,78)
3	111,0	35	0,99 (0,61–1,62)	37	0,84 (0,52–1,33)	166	1,29 (1,02–1,63)	31	0,78 (0,48–1,27)
4	120,7	30	1,04 (0,61–1,76)	43	0,90 (0,57–1,42)	140	1,14 (0,89–1,45)	40	1,07 (0,67–1,71)
5	135,8	37	0,90 (0,54–1,50)	42	1,24 (0,78–1,99)	174	1,29 (1,01–1,63)	54	1,27 (0,81–2,00)
_Tendința P			0,71		0,43		0,03		0,38
P _{Interacțiune}		0,13				0,79
Indicele de insulină alimentară
1	35.6	34	1	39	1	148	1	35	1
2	40.2	33	0,71 (0,43–1,19)	45	0,69 (0,44–1,08)	168	0,97 (0,77–1,22)	37	0,87 (0,53–1,44)
3	42,8	29	0,58 (0,34–1,01)	36	0,56 (0,34–0,93)	136	0,84 (0,65–1,08)	49	1,16 (0,71–1,88)
4	45.2	40	0,93 (0,56–1,56)	49	0,73 (0,45–1,18)	163	0,99 (0,78–1,26)	48	1,06 (0,64–1,74)
5	48,7	41	0,76 (0,44–1,31)	46	0,76 (0,47–1,25)	154	0,93 (0,72–1,19)	44	1,12 (0,68–1,85)
_Tendința P			0,61		0,43		0,62		0,49
P _{Interacțiune}		0,33				0,38
Încărcătura alimentară de insulină
1	581	41	1	47	1	150	1	38	1
2	656	37	0,74 (0,46–1,18)	45	0,65 (0,42–1,00)	163	0,98 (0,77–1,23)	37	0,76 (0,47–1,22)
3	698	32	0,61 (0,36–1,02)	49	0,77 (0,50–1,21)	152	0,93 (0,73–1,17)	49	1,10 (0,70–1,75)
4	741	38	0,97 (0,59–1,59)	44	0,81 (0,51–1,29)	163	1,15 (0,90–1,46)	45	1,03 (0,65–1,65)
5	805	29	0,74 (0,42–1,29)	30	0,84 (0,50–1,40)	141	0,96 (0,74–1,25)	44	1,06 (0,65–1,73)
_Tendința P			0,51		0,66		0,84		0,52
P _{Interacțiune}		0,25				0,24

Modelele au fost stratificate în funcție de cohortă și ajustate pentru vârsta la diagnostic (an), anul calendaristic al diagnosticului, timpul dintre diagnostic și primul FFQ (an), anul calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionar de 2 ani, pre-diagnostic. IMC (<20, 20 până la <22,5, 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m 2 , ^lipsă ), modificarea IMC după diagnostic (nicio modificare (≥−0,5 până la ≤0,5 kg) /m ² ), scădere (<−0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere (>2 kg/m ^{2 )}postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul de hormoni postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul actual de hormoni postmenopauză, lipsă), consumul de aspirină post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, lipsă), rasă (non- hispanic alb, altul), stadiul bolii (I, II, III), stare ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR. Starea ER/PR (ER/PR pozitivă, ER pozitivă și PR negativă, ER/PR negativă, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsă) și tratament hormonal (da, nu, dispărut). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR. Starea ER/PR (ER/PR pozitivă, ER pozitivă și PR negativă, ER/PR negativă, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsă) și tratament hormonal (da, nu, dispărut). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR.

Cu excepția riscului mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân în rândul femeilor cu IG alimentar mai mare înainte de diagnostic, nu am observat asocieri semnificative de GL, II și IL pre-diagnostic din ultimul FFQ înainte de diagnostic și mortalitatea specifică cancerului de sân sau de toate cauzele ( Tabelul S2 ). De asemenea, am examinat GI, GL, II și IL doar din primul FFQ după diagnostic. Toate asocierile au fost mai slabe, dar asocierea pozitivă dintre IG ridicat și mortalitatea de orice cauză a rămas semnificativă statistic ( Tabelul S3 ).

Am observat un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân pentru GL și IL în rândul femeilor cu IMC ≥25 kg/m ² . Cu toate acestea, nu au existat interacțiuni semnificative ( Tabelul S4 ). În plus, am observat asocieri pozitive cu mortalitatea specifică cancerului de sân pentru GI post-diagnostic în rândul femeilor în postmenopauză și pentru GL post-diagnostic în rândul femeilor în premenopauză. Cu toate acestea, nu au existat interacțiuni semnificative ( Tabelul S5 ).

În analizele de sensibilitate, am luat în considerare timpul de trunchiere stânga de la diagnostic. Constatările au fost similare ( Tabelul S6 ).

Constatările din metodele de caz complete sunt prezentate în Tabelul S7 . Acestea au fost similare cu cele observate după înlocuirea datelor covariabile lipsă cu utilizarea indicatorilor lipsă pentru variabilele categoriale.

Discuţie

În această analiză care combină două cohorte mari prospective, GL alimentar mai mare după diagnosticul de cancer de sân a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân. După cum era de așteptat din descoperirile anterioare în rândul femeilor fără cancer de sân ( 10 ), am observat, de asemenea, un risc mai mare de mortalitate de toate cauzele cu o dietă bogată în GL după diagnostic. GI, II și IL mai mare post-diagnostic a fost, de asemenea, asociat cu un risc mai mare de mortalitate de toate cauzele. Risc mai mare de mortalitate prin BCV a fost observat, de asemenea, în rândul femeilor cu GI, GL, II și IL mai ridicate după diagnostic, cu toate acestea, acestea nu au atins semnificație statistică. Aportul mai mare postdiagnostic de carbohidrați totali a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân și de toate cauzele și, așa cum am observat anterior ( 25) .), aportul mai mare de proteine totale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mic de mortalitate specifică cancerului de sân și de toate cauzele. Aportul mai mare de fibre alimentare după diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de toate cauzele. IG dietetic per-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân; cu toate acestea, nu am observat nicio asociere semnificativă de GL, II și IL pre-diagnostic din ultimul FFQ înainte de diagnostic și mortalitate specifică cancerului de sân sau de toate cauzele.

Dietele cu IG/GL ridicat cresc nivelul de glucoză din sânge și de insulină postprandială mai mult decât dietele cu IG/GL scăzut. Dovezile tot mai mari sugerează că hiperglicemia și hiperinsulinemia pot afecta negativ prognosticul cancerului de sân ( 26 – 28 ). Niveluri crescute de insulină înainte de tratament au fost sugerate ca un predictor de prognostic slab la femeile nediabetice cu cancer de sân ( 2 ). Nivelurile crescute de HbA1C au prezis, de asemenea, o mortalitate mai mare la supraviețuitorii cancerului de sân ( 29 ). În schimb, postul de 13 sau mai multe ore pe noapte a fost asociat cu un risc redus de recidivă a cancerului de sân ( 30). Cu toate acestea, GI și GL din dietă nu au fost asociate cu prognosticul cancerului de sân în rândul celor 688 de supraviețuitori ai cancerului de sân în studiul Healthy Eating Activity and Lifestyle (HEAL) cu 6,7 ani de urmărire după diagnostic și n=106 decese totale (11 ) . Limitările acestor analize includ faptul că dieta a fost evaluată cu un singur chestionar la momentul inițial, au fost incluse un număr mic de femei cu cancer de sân, iar urmărirea a fost relativ scurtă. Numărul mult mai mare de femei cu cancer de sân (n=8.932) și decese (n=2.523) cu evaluări repetate ale dietei (până la opt) după diagnosticarea cancerului de sân pe parcursul a până la 30 de ani de urmărire, acest studiu a oferit mult putere mai mare de a evalua efectul dietelor post-diagnostic asupra supraviețuirii în rândul femeilor cu cancer de sân.

Rolul scorurilor insulinei alimentare în relație cu progresia cancerului de sân nu a fost evaluat în alte studii. În NHSII, nu am observat asocieri semnificative între adolescent sau adultul timpuriu alimentar II sau IL și riscul de cancer de sân ( 31 ). În acest studiu, o dietă bogată în IL și II după diagnostic a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă, dar nu au fost observate asocieri cu mortalitatea specifică cancerului de sân.

Există cel puțin două mecanisme generale care ar putea explica asocierea cu GL și mortalitatea specifică cancerului de sân: 1) că nivelurile mai ridicate de glucoză oferă o nutriție mai mare tumorilor, care sunt de obicei constrânse din punct de vedere nutrițional din cauza creșterii lor rapide și 2) acea glucoză mai mare. nivelurile stimulează secreția de insulină, iar insulina în sine este un factor de creștere. Observația noastră că GL, dar nu IL a fost asociată cu o mortalitate mai mare specifică cancerului de sân, sugerează că primul mecanism poate fi cel mai important. Mai mult, II și IL sunt variabile complexe: sunt corelate cu GI și GL, deoarece carbohidrații cu glicemie mai mare contribuie la ambele, dar II și IL reflectă, de asemenea, răspunsurile insulinemice la grăsimi și proteine. Dacă de fapt nivelul ridicat de glucoză stimulează tumorile, atunci componentele insulinemice non-carbohidrate ale dietelor bogate în II și IL ar putea reduce efectiv răspunsurile glicemice. Asocierea inversă observată cu aportul de proteine tind să susțină această ipoteză mecanicistă.

Supraviețuitorii cancerului de sân sunt, de asemenea, expuși unui risc mai mare de BCV din cauza factorilor de risc obișnuiți ( 32 ), precum și a efectelor secundare ale terapiei adjuvante pentru cancerul de sân ( 33 – 35 ) care pot contribui la prognosticul pe termen lung a cancerului de sân. Având în vedere mortalitatea mai mare prin BCV cu diete bogate în GI, GL, II, IL (deși nu este destul de semnificativă statistic în studiul actual), o dietă săracă în GI, GL, II și IL poate fi o strategie importantă pentru a îmbunătăți supraviețuirea globală în rândul femeile cu cancer mamar.

Avantajele studiului actual includ proiectarea prospectivă, colectarea prospectivă detaliată și repetată de informații despre dieta și stilul de viață pre și post-diagnostic, revizuirea fișei medicale standardizate a cancerului de sân raportat și durata lungă de urmărire. Mai mult, disponibilitatea datelor detaliate despre mulți factori stabiliți ai stilului de viață, în paralel cu evaluarea aportului alimentar, a permis un control cuprinzător pentru potențialii predictori ai supraviețuirii cancerului de sân.

Potențialele limitări ale studiului nostru trebuie de asemenea remarcate. Deși am făcut eforturi pentru a exclude efectele confuze ale factorilor de prognostic al cancerului și ale stilului de viață, confuzia reziduală este încă posibilă datorită utilizării datelor observaționale. Nu am putut controla primirea unui tratament complet, ceea ce poate contribui la supraviețuirea cancerului. Deoarece este un studiu nerandomizat, posibilitatea extinderii timpurii a bolii/recurenței ar putea influența atât riscul de deces, cât și alegerile alimentare. Studiul a fost limitat la femeile albe educate care ar putea avea un acces mai bun la servicii de îngrijire medicală și o nutriție de înaltă calitate decât multe altele din populația SUA. Deci, este posibil ca concluziile să nu fie generalizabile la alte grupuri rasiale/etnice. Femeile cu GL mai mare au avut tendința de a avea profiluri mai sănătoase ale factorilor de risc, astfel, aceste ajustări au avut un impact minim asupra sau au avut tendința de a consolida asocierile cu indicii glicemici. În plus, răspunsurile la glucoză și insulină la un produs alimentar sunt influențate de potențialele interacțiuni între alimentele ingerate, precum și de alți factori, cum ar fi procedura de gătit, astfel încât IG sau II de la alimente individuale ar putea să nu prezică răspunsul insulinei la mesele mixte. Cu toate acestea, Bao et al (36 ) au arătat că II și GL ale alimentelor individuale pot capta răspunsurile la insulină la mesele mixte.

În concluzie, am constatat că GL alimentar mai mare, dar nu GI, IL sau II, după un diagnostic de cancer de sân, a fost asociat cu o mortalitate mai mare specifică cancerului de sân. În plus, dietele mai mari în GI, GL, II și IL după un diagnostic de cancer de sân au fost asociate cu decese mai mari din orice cauză. Femeile cu cancer de sân pot beneficia de consumul unei diete care reduce răspunsul postprandial la glucoză, ceea ce ar implica limitarea carbohidraților și accentuarea celor care sunt digerați mai puțin rapid, cum ar fi cerealele integrale, legumele fără amidon, nucile și leguminoasele.

Material suplimentar

Click aici pentru a vizualiza. ^{(80K, docx)}

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc participanților și personalului NHS și NHSII pentru contribuțiile lor valoroase, precum și următoarelor registre de cancer de stat pentru ajutorul lor: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, ÎN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, SAU, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.

Sprijin financiar: Studiul a fost susținut de National Institutes of Health Grants (U01 CA176726 [WC Willett și AH Eliassen], UM1 CA186107 [M. Stampfer și AH Eliassen], P01 CA087969 [RM Tamimi și AH Eliassen], R01 CA050385 [M. Stampfer și AH Eliassen] Willett și AH Eliassen]), Institutul American pentru Cercetarea Cancerului (MS Farvid) și Susan G. Komen (SGK) (RM Tamimi). Sponsorii studiului nu au fost implicați în proiectarea și colectarea studiului, analiza și interpretarea datelor, sau scrierea articolului sau decizia de a-l trimite spre publicare. Autorii au fost independenți de sponsorii studiului.

Note de subsol

Toți autorii au furnizat contribuții critice în scrierea manuscrisului și au citit și au aprobat manuscrisul final. Autorii își asumă întreaga responsabilitate pentru analizele și interpretarea acestor date. MD Holmes și AH Eliassen au contribuit în mod egal la acest articol.

Interese concurente: Michelle D. Holmes a raportat sprijin nefinanciar din partea Bayer AG (Bayer furnizează aspirina și placebo pentru studiul Aspirina după cancerul de sân) și taxe personale de la Arla Foods (a participat la o revizuire sistematică a aportului alimentar la copiii nigerieni pentru această companie) în afara acesteia. lucrarea depusă. Elizabeth M. Poole era angajată a Sanofi Genzyme la momentul depunerii acestei lucrări și este angajată a Bluebird Bio. Ceilalți autori nu au făcut dezvăluiri.

Informații despre autor și articol

Referințe

Gupta K, Krishnaswamy G, Karnad A, Peiris AN. Insulina: un nou factor în carcinogeneză . Am J Med Sci . 2002; 323 ( 3 ): 140–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, et al. Nivelurile de insulină pre-tratament ca factor de prognostic pentru progresia cancerului de sân . Oncolog . 2016; 21 ( 9 ):1041–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Wintrob ZA, Hammel JP, Khoury T, Nimako GK, Fu HW, Fayazi ZS și colab. Utilizarea insulinei, profilurile adipokinelor și prognosticul cancerului de sân . Citokină . 2017; 89 :45–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Calip GS, Yu O, Hoskins KF, Boudreau DM. Asocieri între utilizarea medicamentelor pentru diabet și riscul de apariție a unui al doilea cancer de sân și mortalitate . Controlul cauzelor cancerului . 2015; 26 ( 8 ):1065–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, Barker H, Fielden H, Baldwin JM și colab. Indicele glicemic al alimentelor: o bază fiziologică pentru schimbul de carbohidrați . Am J Clin Nutr . 1981; 34 ( 3 ): 362–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Foster-Powell K, Holt SH, Brand-Miller JC. Tabelul internațional al indicelui glicemic și al valorilor încărcăturii glicemice: 2002 . Am J Clin Nutr . 2002; 76 ( 1 ): 5–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Societatea Americană de Cancer. Fapte și cifre despre cancerul de sân 2019-2020 . Atlanta (GA): Societatea Americană de Cancer ; 2019. Disponibil la: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/breast-cancerfacts-and-figures/breast-cancer-facts-and-figures -2019-2020.pdf .8.

Brownley KA, Heymen S, Hinderliter AL, Galanko J, Macintosh B. Sarcina glicemică scăzută scade insulina și glucoza postprandială și crește grelina postprandială la femeile albe, dar nu la femeile de culoare . J Nutr . 2012; 142 ( 7 ):1240–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Schlesinger S, Chan DSM, Vingeliene S, Vieira AR, Abar L, Polemiti E, et al. Carbohidrați, indice glicemic, încărcare glicemică și risc de cancer de sân: o revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective . Nutr Rev. 2017; 75 ( 6 ): 420–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Baer HJ, Glynn RJ, Hu FB, Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA și colab. Factorii de risc pentru mortalitate în studiul de sănătate a asistenților medicali: o analiză a riscurilor concurente . Am J Epidemiol . 2011; 173 ( 3 ): 319–29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Belle FN, Kampman E, McTiernan A, Bernstein L, Baumgartner K, Baumgartner R, et al. Fibrele alimentare, carbohidrații, indicele glicemic și încărcarea glicemică în relație cu prognosticul cancerului de sân în cohorta HEAL . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2011; 20 ( 5 ): 890–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Holt SH, Miller JC, Petocz P. Un indice de insulină al alimentelor: cererea de insulină generată de porțiuni de 1000 kJ ale alimentelor comune . Am J Clin Nutr . 1997; 66 ( 5 ): 1264–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Miller JB, Pang E, Broomhead L. Indicele glicemic al alimentelor care conțin zaharuri: comparația alimentelor cu zaharurile care apar în mod natural și zaharurile adăugate . Br J Nutr . 1995; 73 ( 4 ): 613–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Wolever TM, Jenkins DJ, Jenkins AL, Josse RG. Indicele glicemic: metodologie și implicații clinice . Am J Clin Nutr . 1991; 54 ( 5 ): 846–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Bao J, Atkinson F, Petocz P, Willett WC, Brand-Miller JC. Predicția glicemiei postprandiale și a insulinemiei la adulții slabi, tineri și sănătoși: încărcarea glicemică în comparație cu conținutul de carbohidrați singur . Am J Clin Nutr . 2011; 93 :984–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Willett W. Implicațiile consumului total de energie pentru analizele epidemiologice. În: Epidemiologie nutrițională . a 3-a ed. New York: Oxford University Press; 2013. p. 261–83. [ Google Scholar ]17.

Hirko KA, Willett WC, Hankinson SE, Rosner BA, Beck AH, Tamimi RM, et al. Modele alimentare sănătoase și risc de cancer de sân în funcție de subtipul molecular . Tratament pentru cancerul de sân . 2016; 155 ( 3 ): 579–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Tamimi RM, Baer HJ, Marotti J, Galan M, Galaburda L, Fu Y, et al. Compararea fenotipurilor moleculare ale carcinomului ductal in situ și cancerului mamar invaziv . Cancer mamar Res . 2008; 10 ( 4 ): R67. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Collins LC, Marotti JD, Baer HJ, Tamimi RM. Compararea rezultatelor receptorilor de estrogeni din rapoartele patologice cu rezultatele testelor de laborator central . J Natl Cancer Inst . 2008; 100 ( 3 ): 218–21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Kinsel LB, Szabo E, Greene GL, Konrath J, Leight GS, McCarty KS, Jr. Analiza imunocitochimică a receptorilor de estrogen ca predictor al prognosticului la pacienții cu cancer de sân: comparație cu metode biochimice cantitative . Cancer Res . 1989; 49 ( 4 ): 1052–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Wang J, Zhang X, Beck AH, Collins LC, Chen WY, Tamimi RM și colab. Consumul de alcool și riscul de cancer de sân prin expresia receptorilor tumorali . Horm Cancer . 2015; 6 ( 5–6 ):237–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Stason WB, Rosner B, Hennekens CH, et al. Reproductibilitatea și validitatea statusului de menopauză auto-raportat într-un studiu de cohortă prospectiv . Am J Epidemiol . 1987; 126 ( 2 ): 319–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Fine JP, Grey RJ. Un model de pericole proporționale pentru subdistribuția unui risc concurent . J Am Stat Asoc . 1999; 94 ( 446 ):496–509. [ Google Scholar ]24.

Guo C, So Y. Analiza specifică cauzei a riscurilor concurente folosind procedura PHREG . Institutul SAS, Inc ; 2018. Lucrare Nr.: SAS2159-2018. Disponibil de la: https://www.sas.com/content/dam/SAS/support/en/sas-global-forum-proceedings/2018/2159-2018.pdf .25.

Holmes MD, Wang J, Hankinson SE, Tamimi RM, Chen WY. Aportul de proteine și supraviețuirea cancerului de sân în studiul de sănătate a asistentelor . J Clin Oncol . 2017; 35 ( 3 ): 325–33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Villarreal-Garza C, Shaw-Dulin R, Lara-Medina F, Bacon L, Rivera D, Urzua L, et al. Impactul diabetului zaharat și al hiperglicemiei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer de sân avansat . Exp Diabet Res . 2012; 2012 :732027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, et al. Insulina de post și rezultatul în cancerul de sân în stadiu incipient: rezultatele unui studiu de cohortă prospectiv . J Clin Oncol 2002; 20 :42–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Duggan C, Irwin ML, Xiao L, Henderson KD, Smith AW, Baumgartner RN și colab. Asocieri de rezistență la insulină și adiponectină cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân . J Clin Oncol . 2011; 29 ( 1 ): 32–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Erickson K, Patterson RE, Flatt SW, Natarajan L, Parker BA, Heath DD și colab. Diabet zaharat de tip 2 definit clinic și prognostic în cancerul de sân în stadiu incipient . J Clin Oncol . 2011; 29 ( 1 ): 54–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Marinac CR, Nelson SH, Breen CI, Hartman SJ, Natarajan L, Pierce JP, et al. Postul nocturn prelungit și prognosticul cancerului de sân . JAMA Oncol . 2016; 2 ( 8 ):1049–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Farvid MS, Eliassen AH, Cho E, Chen WY, Willett WC. Cantitatea și calitatea carbohidraților dietetici pentru adolescenți și vârsta adultă timpurie în raport cu riscul de cancer de sân . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2015; 24 ( 7 ):1111–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Gulati M, Mulvagh SL. Legătura dintre sân și inimă la o femeie: cancerul de sân și bolile cardiovasculare . Clin Cardiol . 2018; 41 ( 2 ): 253–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Bird BR, Swain SM. Toxicitatea cardiacă la supraviețuitorii cancerului de sân: revizuirea potențialelor probleme cardiace . Clin Cancer Res . 2008; 14 ( 1 ): 14–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Borger JH, Hooning MJ, Boersma LJ, Snijders-Keilholz A, Aleman BM, Lintzen E și colab. Efectele cardiotoxice ale iradierii tangenţiale ale sânului la pacienţii precoce cu cancer de sân: rolul volumului cardiac iradiat . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2007; 69 ( 4 ): 1131–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

McGale P, Darby SC, Hall P, Adolfsson J, Bengtsson NO, Bennet AM, et al. Incidența bolilor de inimă la 35.000 de femei tratate cu radioterapie pentru cancerul de sân în Danemarca și Suedia . Radiother Oncol . 2011; 100 ( 2 ): 167–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Bao J, de Jong V, Atkinson F, Petocz P, Brand-Miller JC. Indicele de insulină alimentară: baza fiziologică pentru prezicerea cererii de insulină evocată de mesele compuse . Am J Clin Nutr 2009; 90 :986–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Trastuzumab și interleukina-2 în cancerul de sân metastatic HER2-pozitiv :Un studiu pilot

nov.22

Tanya Repka ;Elena G. Chiorean ; Juliette Gay ;Katherine E. Herwig ; Virginia K. Kohl ; Douglas Yee ;Jeffrey S. Miller

Clin Cancer Res (2003) 9 (7): 2440–2446.

Abstract

Scop: Trastuzumab ca agent unic are activitate în cancerul de sân metastatic; cu toate acestea, mecanismul de acțiune pentru această activitate clinică este incert. În timp ce are loc întreruperea semnalizării membrilor familiei erbB, trastuzumab mediază, de asemenea, citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi in vitro și in vivo . Pe baza acestor date, a fost efectuat un studiu clinic pentru a testa dacă interleukina (IL)-2, prin creșterea numărului de celule FcRγIII ⁺ natural killer (NK) și a funcției citolitice in vivo , atunci când este adăugată la trastuzumab, poate crește eficacitatea, poate fi administrată în siguranță, și evitați utilizarea chimioterapiei.

Design experimental: În acest studiu de fază I, 10 pacienți cu cancer de sân metastatic cu supraexprimare a HER2 au fost tratați cu IL-2 (1,75 × 106 ^UI /m2 ^/ zi, sc – intre low dose< 6 000 000 si ultra low < 1 000 000) timp de 7 săptămâni și trastuzumab (4 mg/kg încărcare și apoi 2 mg/kg săptămânal) timp de 6 săptămâni. Au fost evaluate siguranța, răspunsurile imune in vitro și răspunsurile clinice.

Rezultate: Zece femei au primit un total de 12 cicluri de terapie (fiecare ciclu a durat 7 săptămâni). Nu au fost observate toxicități semnificative și un pacient a necesitat o reducere a dozei de IL-2. Printre pacienții evaluabili (10 cicluri), răspunsurile au fost un răspuns parțial, cinci cazuri de boală stabilă și patru cazuri de boală progresivă. Testele imune in vitro au arătat expansiunea celulelor NK și uciderea crescută a celulelor NK mediată de trastuzumab a țintelor cancerului de sân (citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi) într-o manieră specifică HER2, dar nu s-au corelat cu răspunsurile clinice.

Concluzii: Trastuzumab + IL-2 este un regim ambulatoriu bine tolerat care are ca rezultat expansiunea celulelor NK cu uciderea țintită îmbunătățită in vitro a celulelor care exprimă HER2. Aceste date preliminare sugerează că această strategie poate aduce beneficii pacienților cu cancer de sân metastatic pretratați puternic.

INTRODUCERE

Factorii de creștere și receptorii lor sunt cunoscuți că joacă roluri critice în dezvoltarea, creșterea celulară și diferențierea. Mulți receptori posedă activitate tirozin kinază intrinsecă care este activată la interacțiunea receptorului cu ligandul său înrudit. Amplificarea genică a genei receptorului 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2) (1, 2) este observată frecvent într-un număr de tumori primare, ceea ce sugerează că supraexprimarea acestui receptor al factorului de creștere poate contribui la transformare și tumorigeneză (3) . Aproximativ 25-30% dintre pacienții cu cancer de sân supraexprimă HER2 (4, 5). În cele mai multe cazuri, supraexpresia proteinei HER2 este corelată cu amplificarea genei și este asociată cu un rezultat clinic slab la pacienții cu cancer de sân pozitiv la ganglionii limfatici.

Mai multe linii de dovezi susțin un rol direct pentru supraexpresia p185HER2 (produsul genei HER2) în patogeneza și cursul clinic slab al tumorilor umane. În timp ce omologul HER2 de șobolan, proto-oncogena neu, este asociat cu inducerea neuroblastoamelor (6) , supraexprimarea erbB2 (neu) la șoarecii transgenici induce tumori mamare (7) . În plus, anticorpii specifici la domeniul extracelular al proteinei bazate pe membrană codificată de gena HER2/neu vor inhiba creșterea tumorilor care supraexprimă HER2 (8, 9). Aceste date sunt în concordanță cu un rol direct al proto-oncogenei HER2 atât în transformarea malignă, cât și în tumorigenitatea sporită și indică o țintă potențială pentru terapia cancerului. Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat de șoarece care a fost aprobat pentru tratamentul femeilor cu cancer de sân metastatic.

În timp ce trastuzumab are o eficacitate superioară atunci când este combinat cu chimioterapie (10, 11, 12) , este clar că trastuzumabul în monoterapie are activitate semnificativă la pacienții cu tumori care supraexprimă HER2 (13, 14, 15) . Într-un studiu pe 114 pacienți care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică, Vogel și colab. au arătat că ratele de răspuns au fost de 26% (CR + PR ³ ) și 38% (răspuns complet + PR + SBD > 6 luni) pentru pacienții care aveau 2 sau 3+ prin IHC (16) . Când au fost luați în considerare numai pacienții care au fost IHC 3+ sau hibridizare in situ cu fluorescență pozitive, ratele de răspuns obiectiv au fost substanțial mai mari (35% și, respectiv, 34%), în timp ce cei care au fost IHC 2+ și fluorescență.hibridizarea in situ negativă nu a avut niciun răspuns. Beneficiile de supraviețuire în acest studiu au fost similare cu cele raportate în studiile care au utilizat trastuzumab plus chimioterapie (16) .

Mecanismele potențiale de acțiune ale trastuzumabului sunt diverse și nu au fost încă pe deplin elucidate. Am arătat anterior că trastuzumab, prin domeniul său Fc IgG1, poate îmbunătăți ADCC împotriva țintelor cancerului de sân care supraexprimă HER2/neu (17) . În plus, Clynes și colab. (18) au raportat că ADCC poate fi un mecanism important pentru răspunsurile induse de trastuzumab in vivo , deoarece xenogrefele dependente de HER2 la șoarecii tratați cu anticorpi anti-Her2/neu nu au fost inhibate în absența FcyRIII.

Am fost interesați de diferite modalități de imunoterapie ca adjuvant la terapiile citotoxice standard (19) și am câștigat o experiență considerabilă în utilizarea IL-2 în ambulatoriu, sc, cu doze mici pentru a crește numărul de celule NK, ceea ce ar trebui să sporească ADCC (20, 21) . Concluzia noastră din studiile care utilizează IL-2 sc cu agent unic în ambulatoriu timp de până la 12 săptămâni este că terapia este sigură cu toxicitate gestionabilă. IL-2 subcutanat a crescut numărul absolut de celule NK circulante de aproximativ 10 ori și a indus o creștere a funcției acestor limfocite împotriva unei serii de ținte pentru cancerul de sân (17, 22). Cu toate acestea, natura nespecifică a acestei activări imune nu s-a dovedit a avea beneficii clinice. În acest studiu, am fost interesați să determinăm dacă IL-2 și trastuzumab ar putea fi administrate concomitent în siguranță și, prin stimularea numărului și funcției celulelor NK, servesc la îmbunătățirea ADCC împotriva celulelor țintă a cancerului de sân care poartă HER2.

MATERIALE ȘI METODE

Studiu clinic.

Pacienții cu un diagnostic de cancer de sân avansat HER2/neu-pozitiv [2+ sau 3+ de către Herceptest (Dako)] de orice tip histologic au fost înscriși într-un studiu pilot aprobat de Comitetul pentru Subiecți Umani de la Universitatea din Minnesota și de Food and United States Administrarea medicamentelor. Toți pacienții au fost tratați anterior cu chimioterapie standard, radioterapie sau intervenție chirurgicală. Pacienților li se cerea să aibă un scor Karnofsky de cel puțin 70% și o speranță de viață de cel puțin 4 luni. Boala evaluabilă sau măsurabilă nu a fost necesară pentru intrarea în acest studiu pilot. Au fost necesare funcții adecvate de organ și următorii parametri hematologici: Hb ≥ 9 g/dl netransfuzat; număr de trombocite ≥ 100 × 10 ⁹ /litru netransfuzat; și un număr absolut de neutrofile > 1,5 × 10 ⁹/litru fără factori de creștere.

Pacienții cu boală cardiacă activă sau insuficiență cardiacă simptomatică care necesită intervenție medicală, fracțiune de ejecție ≤40% sau alte anomalii valvulare sau aritmii care pot predispune pacienții la insuficiență cardiacă congestivă au fost excluși. Pacienții nu ar putea primi medicamente imunosupresoare concomitente. Toți pacienții au avut un istoric complet și un examen fizic, teste hematologice și biochimice de rutină, radiografie toracică, electrocardiogramă și determinarea fracției de ejecție prin scanare MUGA înainte de intrarea în studiu. Au fost, de asemenea, obținute tomografie computerizată de bază sau scanări imagistice prin rezonanță magnetică ale locurilor bolii și markerul tumoral CA27.29.

Toți pacienții au semnat un acord specific protocolului. IL-2 subcutanat (furnizat de Chiron Corp., Emeryville, CA) a fost administrat la 1,75 × 10 ⁶ UI/m2 ^/ zi × 49 de zile, pe baza studiilor de creștere a dozei efectuate anterior (20) . Toți pacienții au primit premedicații profilactice constând din acetaminofen (650 mg, po), ibuprofen (400 mg, po) și difenhidramină (50 mg, po) cu 30 de minute înainte și 4 ore după fiecare doză sc de IL-2. S-a recomandat pacienților să administreze IL-2 cu 4 ore înainte de culcare. Pacienții care au dezvoltat simptome constituționale greu de tolerat sau retenție de lichide, care nu au constituit toxicitate limitatoare de doză, și-au scăzut doza de IL-2 la 1,25 × 10 ⁶ UI/m ²/zi. Doza mai mică a fost apoi continuată pentru restul studiului. Dacă IL-2 a fost întreruptă din cauza toxicității, a fost repornită la 1,25 × 106 ^UI /m2 ^/ zi. Dacă IL-2 a fost întreruptă din alte motive, a fost reluată cu aceeași doză. Trastuzumab a fost început la 1 săptămână după doza inițială de IL-2 (ziua 8) și a fost perfuzat săptămânal timp de șase săptămâni (6 doze). Doza inițială de trastuzumab a fost de 4 mg/kg (peste 90 min), cu doze săptămânale ulterioare (în zilele 15, 22, 29, 36 și 43) de 2 mg/kg (peste 30 min). Nu s-au administrat premedicații pentru terapia cu trastuzumab, cu excepția cazului în care au apărut reacții. Meperidina (25-50 mg, iv) a fost utilizată pentru reacții la perfuzie cu frisoane sau frisoane.

Funcția cardiacă a fost monitorizată prin scanarea MUGA în mijlocul studiului și în decurs de 7 zile după finalizarea tratamentului. Numărările complete de sânge și diferențiale și panourile chimice au fost efectuate săptămânal în timp ce pacientul era în studiu. Evaluarea tumorii a fost făcută în ziua 1 și la terminarea studiului. PR a fost definită ca o reducere de ≥50% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale tuturor bolilor măsurabile bidimensional în comparație cu măsurătorile pretratament. SBD a fost definit ca nicio modificare a bolii măsurabile pe durata studiului.

Studii in vitro .

PBMC-urile au fost obținute după centrifugarea cu densitate Ficoll-Hypaque. Probele de pacienți au fost testate proaspete, fără alte manipulări. PBMC donatori normali au fost îmbogățiți în continuare pentru celule NK utilizând o coloană MACS, așa cum este specificat de producător (Miltenyi, Auburn, CA), rezultând o puritate de > 85% celule CD56 ⁺ /CD3 ^– NK. Linia celulară de cancer de sân uman SKBR-3 și linia celulară K562 derivată din leucemie mielogenă cronică (Colecția Americană de Cultură de Tip, Manassas, VA) au fost cultivate folosind condiții stabilite. Testele de citotoxicitate au fost efectuate la rapoartele E:T indicate folosind PBMC ale pacienților sau celule NK ale donatorilor normali împotriva liniilor celulare într-un test de eliberare a ⁵¹ Cr de 4 ore (17). Trastuzumab (Herceptin; Genentech, Inc., San Francisco, CA) la o concentrație de 1 μg/ml, ser pacientului sau ser normal a fost adăugat la ținte cu 30 de minute înainte de fiecare test și a rămas pentru incubarea de 4 ore. Liza specifică a fost calculată așa cum sa raportat anterior (17) .

Rezultatele punctelor experimentale obținute din experimente multiple au fost raportate ca medie ± 1 SE. Nivelurile de semnificație au fost determinate prin analiza testului t Student pe două fețe .

REZULTATE

Zece pacienți cu cancer de sân metastatic au fost înrolați în acest studiu și au primit un total de 12 cicluri de trastuzumab și IL-2. Vârsta medie a fost de 51 de ani (interval, 32-69 de ani). Majoritatea pacienților aveau boală viscerală (60%), iar restul pacienților prezentau leziuni osoase și cutanate. Toți pacienții au primit tratament anterior și au avut boală metastatică progresivă. Saizeci la suta dintre pacienti au primit chimioterapie anterior, iar 30% au primit doua sau mai multe regimuri. Cincizeci la suta dintre pacienti au primit anterior regimuri care contin trastuzumab cu sau fara chimioterapie. Patruzeci la sută dintre pacienți au progresat după terapia hormonală anterioară. Dintre cei 10 pacienți, 3 au avut o boală metastatică primară, iar 7 pacienți au progresat la boală metastatică din cancerul mamar primar în stadiul II sau III după fie chimioterapie (neo) adjuvantă ( n= 5) sau terapie hormonală ( n = 2).

Toți pacienții au fost evaluați pentru toxicitate. Un pacient a dezvoltat o ușoară retenție de lichide după 3 săptămâni de tratament și a necesitat o reducere a dozei de IL-2 la 1,25 × 106 ^UI /m2 ^/ zi pentru restul studiului. Majoritatea pacienților au primit mai mult de 80% din terapia planificată ( Tabelul 1 ). Nu au fost observate toxicități neașteptate. Toxicitățile atât hematologice cât și nonhematologice au fost minime. Un pacient a dezvoltat anemie de gradul III (Hb 7,1 de la Hb inițial 9,3 la debutul studiului). Nu a fost observată nicio toxicitate cardiacă în urma terapiei combinate ( Fig. 1). Doi pacienți au prezentat toxicitate nonhematologică de grad III: un pacient a avut dispnee, despre care se credea că este legată de tumoră, care s-a rezolvat după terapie, iar un pacient a avut constipație considerată a fi datorată tratamentului analgezic opioid.

Doi pacienți (două cicluri) nu au fost evaluați pentru răspuns. O pacientă s-a retras după 3 săptămâni din motive personale (ciclul 10), iar 2 luni mai târziu s-a reînrolat și a finalizat studiul, primind 100% din terapia planificată (ciclul 11). Un pacient nu a avut nicio boală măsurabilă la intrarea în studiu (ciclul 4). Dintre cele 10 cicluri evaluabile de trastuzumab și IL-2, răspunsurile au fost 1 PR, 5 cazuri de SBD (4 cu o scădere a CA27.29) și 4 cazuri de PD.

Pacientul care a obținut un PR (ciclul 1) a primit anterior un transplant de celule stem periferice pentru tratamentul bolii metastatice și nouă scheme de chimioterapie distincte ulterioare, inclusiv trastuzumab în monoterapie și în combinație cu chimioterapie, fără niciun răspuns. Ea a avut un răspuns obiectiv la regimul de trastuzumab și IL-2 cu rezoluția aproape completă a leziunilor metastatice ale țesuturilor moi de pe spate. Acest răspuns a durat 2 luni după ce terapia a fost întreruptă și ulterior a progresat. Ea nu a răspuns la chimioterapie ulterioară. După obținerea aprobării Food and Drug Administration și a consiliului de revizuire instituțional pentru retratamentul cu trastuzumab și IL-2, ea a primit un al doilea ciclu al acestei terapii și a avut SBD și o scădere a CA27.29 (ciclul 2). Intervalul de timp dintre ciclul 1 și ciclul 2 a fost de 12 luni.

PBMC-urile și serul au fost colectate de la pacienții aflați în studiu. Numărul absolut de celule NK circulante a crescut in vivo de aproximativ 10 ori până în ziua 28 de terapie, indiferent de răspunsul clinic ( Fig. 2 ). Numărul absolut de celule T nu s-a modificat pe parcursul perioadei de monitorizare. PBMC-urile au fost testate împotriva țintelor K562 HER2/neu-negative și țintelor SKBR-3 HER2/neu-pozitive înainte de intrarea în studiu și în timpul terapiei. Pentru a testa dacă celulele NK derivate de la pacient ar putea fi „pre-armate” cu trastuzumab in vivo pentru a ucide ținte in vitro, celulele derivate de la pacient au fost testate singure (martor) sau în prezența pacientului și a serului uman normal. Activitatea litică nespecifică împotriva țintelor K562 a fost crescută semnificativ în timpul terapiei, așa cum era de așteptat cu creșterea numărului de celule NK. Incubarea cu trastuzumab, serul pacientului sau ser uman normal nu a modificat această citotoxicitate nespecifică K562 ( Fig. 3).). În absența trastuzumabului sau a serului pacientului, 24 ± 5,1% din țintele SKBR-3 cu supraexprimare HER2/neu au fost lizate de celulele pacientului în curs de terapie (>28 de zile), comparativ cu studiul preliminar de 6 ± 4% (nivel de bază), reprezentativ pentru creșterea uciderea din cauza doar SC IL-2. Spre deosebire de celulele K562, liza specifică a SKBR-3 a fost îmbunătățită și mai mult prin adăugarea de trastuzumab (52 ± 6,3%) sau de ser al pacientului (58 ± 7,5%), comparativ cu serul uman normal (16 ± 4,8%), care nu a contribuit la activitate adăugată ( P <0,01; Fig. 3 ). Uciderea similară, dar mai puțin crescută a fost observată împotriva țintelor MCF-7 cu expresie scăzută a HER2/neu (datele nu sunt prezentate).

Am studiat în continuare probe de ser de la pacienți aflați în studiu împotriva celulelor NK donatoare normale. Celulele mononucleare au fost îmbogățite pentru celule NK folosind margele imunomagnetice. Serul de la pacienți înainte de intrarea în studiu și din probele colectate în ziua 28, înainte de următoarea doză de trastuzumab (un ser minim), au fost adăugate celulelor NK normale și țintelor SKBR-3. S-au văzut două modele. La pacienții care nu au primit niciodată trastuzumab anterior, a existat o creștere marcată a activității ADCC serice în timpul tratamentului, comparativ cu studiul preliminar. În mod surprinzător, la pacienții la 2-8 săptămâni libere de la un curs anterior de trastuzumab, activitatea ADCC seric a fost încă menținută ( Fig. 4).). Acest lucru sugerează că timpul de înjumătățire biologic al acestei activități poate dura multe săptămâni între dozele de trastuzumab și sprijină luarea în considerare a creșterii intervalului de trastuzumab între perfuzii.

DISCUŢIE

Una din opt femei va fi afectată de cancer de sân la un moment dat în timpul vieții. Deși s-au făcut progrese cu agenții de chimioterapie mai noi și combinarea chimioterapiei cu anticorpi monoclonali, terapia actuală pentru pacienții cu boală metastatică este încă inadecvată. Agenții de chimioterapie pot avea o morbiditate considerabilă și, în cele din urmă, boala devine rezistentă la chimioterapie. Trastuzumab este un anticorp umanizat care recunoaște HER2/neu pe celulele maligne; cu toate acestea, mecanismul său exact de acțiune este mai puțin înțeles (23) . Efectele inhibitoare ale trastuzumabului asupra cancerului de sân se pot datora unor acțiuni precum: ( a ) îmbunătățirea degradării receptorului c-erbB-2 (24) ; ( b) inhibarea progresiei ciclului celular și suprimarea moleculelor de reglare a apoptozei, cum ar fi Akt și fosfatidilinozitol 3′-kinaza (25) ; și ( c ) suprimarea angiogenezei (26) și a metastazelor (27) . Unul dintre mecanismele propuse de acțiune antitumorală a trastuzumabului este prin ADCC (17, 18) .

Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a determina siguranța trastuzumab combinat cu o doză deja stabilită de IL-2 sc zilnic, în ambulatoriu. Nu au existat toxicități neașteptate, iar efectul secundar principal a fost hematologic, cu anemie ușoară și neutropenie. Nu s-a observat nicio toxicitate cardiacă la monitorizarea atentă a fracțiilor de ejecție cardiacă pre-, mijloc și post-ciclu. Obiectivul secundar al studiului a fost evaluarea răspunsurilor imune in vivo și in vitro induse de trastuzumab în combinație cu IL-2 sc. Am documentat creșterea numărului de celule NK și uciderea crescută a țintelor cancerului de sân prin ADCC. Acest ADCC specific HER2/neu necesită doar semnalizare prin FcRγIII (CD16) și nu necesită cooperare din partea moleculei de adeziune intercelulară 1/β ₂Interacțiunile antigenului-3 asociate cu funcția integrinei sau leucocitelor CD2 între celulele NK și țintele cancerului de sân, așa cum am arătat anterior (17) .

În acest studiu, arătăm că ( a ) celulele NK pot fi extinse în siguranță in vivo cu terapia ambulatorie cu IL-2, ( b ) trastuzumab mărește uciderea celulelor NK a țintelor cancerului de sân într-o manieră specifică HER2/neu și ( c ) minim serul pacientului conține niveluri fiziologice de trastuzumab capabil să medieze ADCC.

Deoarece nu am analizat efectul trastuzumabului singur, este de remarcat faptul că pacienții pretratați anterior cu trastuzumab au avut niveluri detectabile de ADCC atunci când au fost testați cu celule NK normale. Acest lucru se corelează cu datele farmacocinetice recente care arată că timpul de înjumătățire plasmatică al trastuzumabului administrat săptămânal este de 28,5 zile (28) , ceea ce sugerează că intervale mai lungi între administrarea de trastuzumab pot fi la fel de eficiente ca și dozele săptămânale. Datele noastre arată o activitate biologică eficientă ( adică ADCC) cu trastuzumab la o concentrație de 1 μg/ml, ceea ce concordă cu activitatea arătată în studiile anterioare utilizând concentrații de 1-10 μg/ml (29) . ⁴În plus, deoarece nu am comparat trastuzumab în monoterapie cu trastuzumab + IL-2, va fi dificil de determinat dacă intensificarea ADCC de către trastuzumab singur ar fi generat răspunsuri obiective sau beneficii clinice, dar pacientul 1 este instructiv. Acest pacient a fost tratat intens cu transplant de celule stem și a avut PD atât prin trastuzumab singur, cât și prin trastuzumab în combinație cu chimioterapie.

În această cohortă mică de pacienți, nu am observat nicio corelație între obținerea unui răspuns clinic sau toxicitate și punctele finale biologice, inclusiv expansiunea celulelor NK sau gradul de activitate ADCC. Aceste date sunt similare cu constatările unui studiu publicat recent de doze crescânde de trastuzumab și IL-2 zilnic la pacienții cu tumori solide, care nu au arătat nicio corelație între răspunsurile clinice și citotoxicitatea in vitro (30) . De asemenea, este posibil ca trastuzumab și IL-2 să se sinergizeze în stimularea altor funcții efectoare ale celulelor NK, cum ar fi producția de citokine (22) . Recent, Parihar et al. (31)au demonstrat că celulele canceroase de sân umane acoperite cu Herceptin cultivate cu celule NK umane purificate în prezența IL-12 au indus secreție puternică de citokine, cum ar fi IFN-γ, factorul de necroză tumorală α și factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite. În plus, rezultatele preliminare ale unui studiu clinic de fază I efectuat de același grup demonstrează o corelație între nivelurile crescute de citokine derivate de NK IFN-γ și factorii antiangiogenici și răspunsul clinic la terapia cu trastuzumab și IL-12 (32) . Alții au arătat, de asemenea, că combinațiile de trastuzumab cu citokine, precum și moleculele de fuziune recent dezvoltate ale anticorpilor anti-HER2 legați de IL-2 sau IL-12, pot fi importante în creșterea imunității antitumorale (33, 34) .

În rezumat, trastuzumab și IL-2 sunt bine tolerate ca terapie ambulatorie, iar acest regim evită toxicitățile chimioterapiei. Un PR și 5 cazuri de SBD la pacienții pretratați intens au fost observate pe durata scurtă a studiului. Pe măsură ce anticorpii monoclonali mai umanizați și himerici intră în practica clinică, va fi important să se determine dacă ADCC împreună cu alte mecanisme efectoare are un rol semnificativ în mediarea răspunsurilor tumorale obiective. Pentru a valida în continuare această abordare, este în desfășurare un studiu mai amplu care utilizează trastuzumab și IL-2, cu o durată mai lungă de tratament, la pacienții cu cancer de sân metastatic.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Sprijinit parțial de Centrul General de Cercetare Clinică Grant M01-RR00400 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare și Genetech Corp.

Abrevierile folosite sunt: PR, răspuns parțial; CR, răspuns complet; ADCC, citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi; NK, ucigaș natural; PBMC, celulă mononucleară din sângele periferic; IL, interleukină; PD, boală progresivă; SBD, boală stabilă; IHC, imunohistochimie; Hb, hemoglobină; MUGA, scanare de achiziție cu porți multiple.

Date despre medicamente pentru aprobarea Administrației pentru Alimente și Medicamente: Herceptin, 9/1998, http://www.fda.gov/cder/drug/default.htm.Fig. 1.

Terapia cu trastuzumab și IL-2 nu a provocat cardiotoxicitate. Fracțiile de ejecție au fost monitorizate de MUGA înainte de tratament ( Pre-Tx ; n = 11), la jumătatea terapiei ( Mid-Tx ; n = 9) și în decurs de 7 zile după finalizarea tratamentului ( Post-Tx ; n = 6). Sunt prezentate media ± SE a fracțiilor de ejecție la fiecare moment de timp. Nu au existat diferențe statistice între punctele de timp.Fig. 2.

sc IL-2 mărește efectorii celulelor NK. Numerele absolute de celule NK (CD56 ⁺ /CD3 ^– ) și de celule T (CD3 ⁺ ) au fost determinate prin înmulțirea numărului absolut de limfocite din hemograma completă cu procentul fiecărui tip de celulă respectiv. Procentele au fost determinate prin citometrie în flux din fereastra cu limfocite a populației de celule mononucleare.Fig. 3.

Terapia cu IL-2 + trastuzumab crește ADCC la țintele cancerului de sân care supraexprimă HER2/neu. PBMC de la pacienții cu cancer de sân au fost studiate în teste de citotoxicitate cu eliberare de crom în 4 ore împotriva țintelor K562 ( grafice de sus ) și SKBR-3 ( grafice de jos ). Celulele au fost colectate de la pacienți și testate înainte de studiu ( grafice din stânga ), după 14 zile de terapie chiar înainte de perfuzia săptămânală cu trastuzumab ( grafice din mijloc ) și înainte de perfuzia săptămânală cu trastuzumab la sau după ziua 28 din studiu ( grafice din dreapta ). PBMC-urile pacienților au fost testate numai cu mediu ( Martor ), trastuzumab proaspăt adăugat ex vivo (1 μg/ml), ser normal 25% ( ser normal), și 25% ser al pacientului colectat în același timp cu PBMC-urile ( ser pacientului ). Din cele cinci eșantioane incluse în studiul preliminar pentru SKBR-3 ( graficul din stânga jos ), trei din cinci au fost de la pacienți care nu au primit niciodată trastuzumab anterior, iar dintre cei doi care au primit trastuzumab anterior, unul a avut activitatea inițială a ADCC înainte de studiu și unul nu a primit. . Nu au existat diferențe între aceste condiții față de țintele K562 HER2/neu-negative. În schimb, după ziua 14 sau ziua 28 de studiu, atât trastuzumab a adăugat ex vivo , cât și serul pacientului a crescut citotoxicitatea împotriva țintelor SKBR-3 HER2/neu-pozitive, comparativ cu serul martor sau normal ( P < 0,01). n reprezintă numărul de mostre de pacienți testate pentru fiecare afecțiune.Fig. 4.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Serul de la pacientele cu cancer de sân aflate în studiu este capabil să medieze ADCC. Serul de la pacienții aflați în studiu a fost testat împotriva țintelor SKBR-3 și a celulelor NK obținute de la donatori normali voluntari. PBMC-urile de la subiecți normali au fost îmbogățite pentru celule NK folosind margele imunomagnetice. Serul de la pacienți înainte de studiu și din probele colectate în ziua 28, înainte de următoarea doză de trastuzumab (un ser minim), au fost adăugate celulelor NK normale și țintelor SKBR-3. Citotoxicitatea în absența serului sau cu ser normal a fost întotdeauna mai mică de 10%. Au fost observate două modele cu serul pacientului. La pacienții care nu au primit niciodată trastuzumab ( n = 5), a existat o creștere marcată a activității ADCC serice în timpul tratamentului, comparativ cu studiul preliminar. În schimb, la pacienții cu 2-8 săptămâni libere de la terapia anterioară cu trastuzumab ( n= 5), activitatea ADCC serică a fost încă prezentă, chiar înainte de începerea terapiei de studiu.

tabelul 1

IL-2 și trastuzumab eliberate și răspunsul la terapie

Ciclul ^a	IL-2/trastuzumab finalizat	starea HER2	Răspuns (boală) ^b	Răspuns (CA27.29)
1	100%/100%	2+	relatii cu publicul	40 până la 38
2	100%/100%	2+	SBD	384 până la 318
3	33%/33% — reducere după 16 zile pentru PD	3+	PD	43 până la 35
4	100%/100%	3+	NE ^c	43 până la 35
5	81%/66% — reducere după 34 de zile pentru PD	3+	PD	nl ^d
6 ^e	100%/100%	3+	SBD	60 până la 49
7	86%/83%	2+	PD	58 la 61
8	100%/100%	3+	SBD	200 până la 117
9	100%/100%	3+	SBD	nl
10	49%/42% — reducere după 24 de zile din motive personale	2+	NE	75 la n/a ^f
11	100%/100%	2+	SBD	157 până la 134
12	82%/83%	2+	PD	nl

Ciclurile 1 și 2 au fost același pacient; ciclurile 10 și 11 au fost același pacient.

Pacienții au fost considerați evaluabili pentru răspuns dacă au avut o boală măsurabilă înainte de studiu și au putut fi evaluați la terminarea studiului.

Ciclul 4 nu a fost evaluabil (NE) pentru răspuns, deoarece nu a avut nicio boală măsurabilă.

nl, normal.

Ciclul 6 a necesitat o reducere a dozei de IL-2 după 3 săptămâni de tratament.

Ciclul 10: CA27.29 nu a fost disponibil (n/a) când pacientul a întrerupt tratamentul.

Referințe

1Coussens L., Yang-Feng TL, Liao YC, Chen E., Gray A., McGrath J., Seeburg PH, Libermann TA, Schlessinger J., Francke U. Receptorul tirozin kinazei cu omologie extinsă cu receptorul EGF împărtășește locația cromozomială cu

neu oncogene.Știință (Wash. DC),230

: 1132-1139, 1985.

2Akiyama T., Sudo C., Ogawara H., Toyoshima K., Yamamoto T. Produsul genei umane c-erbB-2: o glicoproteină de 185 kilodalton cu activitate tirozin kinază.Știință (Wash. DC),232

: 1644-1646, 1986.

3Salomon DS, Brandt R., Ciardiello F., Normanno N. Peptide legate de factorul de creștere epidermic și receptorii lor în bolile maligne umane.Crit. Rev. Oncol. Hematol.,19

: 183-232, 1995.

4Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A., McGuire WL Cancerul de sân uman: corelația recăderii și supraviețuirea cu amplificarea oncogenei Her-2/neu.Știință (Wash. DC),235

: 177-182, 1987.

5Ravdin PM, Chamness GC Proto-oncogenei c-erbB-2 ca marker prognostic și predictiv în cancerul de sân: o paradigmă pentru dezvoltarea altor markeri macromoleculari – o revizuire.Gene (Amst.),159

: 19-27, 1995.

6Bargmann CI, Hung MC, Weinberg RA Oncogena neu codifică o proteină legată de receptorul factorului de creștere epidermic.Natura (Londra),319

: 226-230, 1986.

7Guy CT, Webster MA, Schaller M., Parsons TJ, Cardiff RD, Muller WJ Exprimarea protooncogenei neu în epiteliul mamar al șoarecilor transgenici induce boala metastatică.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII,89

: 10578-10582, 1992.

8Hudziak RM, Lewis GD, Winget M., Fendly BM, Shepard HM, Ullrich A. p185HER2 Anticorpul monoclonal are efecte antiproliferative

in vitro și sensibilizează celulele tumorale de sân uman la factorul de necroză tumorală.Mol. Celulă. Biol.,9

: 1165-1172, 1989.

9Shepard HM, Lewis GD, Sarup JC, Fendly BM, Maneval D., Mordenti J., Figari I., Kotts CE, Palladino MA, Jr., Ullrich A. Terapia cu anticorpi monoclonali a cancerului uman: preluarea protooncogenei HER2 la clinică .J. Clin. Imunol.,11

: 117-127, 1991.

10Pegram M., Hsu S., Lewis G., Pietras R., Beryt M., Sliwkowski M., Coombs D., Baly D., Kabbinavar F., Slamon D. Efectele inhibitoare ale combinațiilor de anticorpi HER2/neu și chimioterapeutice agenți utilizați pentru tratamentul cancerului de sân uman.Oncogene,18

: 2241-2251, 1999.

11Slamon DJ, Leyland-Jones B., Shak S., Fuchs H., Paton V., Bajamonde A., Fleming T., Eiermann W., Wolter J., Pegram M., Baselga J., Norton L. Administrare concomitentă de anticorp monoclonal anti-HER2 și chimioterapie de primă linie pentru cancerul de sân metastatic cu supraexprimare a HER2: un studiu de fază III, multinațional, randomizat, controlat.N. Engl. J. Med.,344

: 783-792, 2001.

12Ligibel JA, Winer EP Trastuzumab/combinații de chimioterapie în cancerul de sân metastatic.Semin. Oncol.,29 (Supliment. 11)

: 38-43, 2002.

13Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J., Baughman S., Benz CC, Dantis L., Sklarin NT, Seidman AD, Hudis CA, Moore J., Rosen PP, Twaddell T., Henderson IC, Norton L. Phase II studiu al anticorpului monoclonal anti-p185HER2 umanizat recombinant intravenos săptămânal la pacienții cu cancer de sân metastatic cu supraexprimare HER2/neu.J. Clin. Oncol.,14

: 737-744, 1996.

14Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D., Robert NJ, Scholl S., Fehrenbacher L., Wolter JM, Paton V., Shak S., Lieberman G., Slamon DJ Studiu multinațional al eficacității și siguranței anti-HER umanizat -2 anticorp monoclonal la femeile care au cancer de sân metastatic supraexprimant HER-2 care a progresat după chimioterapie pentru boala metastatică.J. Clin. Oncol.,17

: 2639-2648, 1999.

15Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D., Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L., Slamon DJ, Murphy M., Novotny WF, Burchmore M., Shak S., Stewart SJ Monoterapia cu Herceptin de primă linie în cancerul de sân metastatic.Oncologie (Basel),61 (Supliment 2)

: 37-42, 2001.

16Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D., Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L., Slamon DJ, Murphy M., Novotny WF, Burchmore M., Shak S., Stewart SJ, Press M. Eficacitatea și siguranța trastuzumabului ca un singur agent în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic cu supraexprimare a HER2.J. Clin. Oncol.,20

: 719-726, 2002.

17Cooley S., Burns LJ, Repka T., Miller JS Citotoxicitatea celulelor ucigașe naturale a țintelor cancerului de sân este îmbunătățită de două mecanisme distincte de citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi împotriva LFA-3 și HER2/neu.Exp. Hematol.,27

: 1533-1541, 1999.

18Receptorii Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV inhibitori Fc modulează citotoxicitatea

in vivo împotriva țintelor tumorale.Nat. Med.,6

: 443-446, 2000.

19Burns LJ, Weisdorf DJ, DeFor TE, Ogle KM, Hammer C., Miller JS Îmbunătățirea activității antitumorale a unei grefe de celule progenitoare din sângele periferic prin mobilizarea cu IL-2 plus G-CSF la pacienții cu cancer de sân avansat.Exp. Hematol.,28

: 96-103, 2000.

20Miller JS, Tessmer-Tuck J., Peirson BA, Weisdorf D., McGlave P., Blazar BR, Katsanis E., Verfaillie C., Lebkowski J., Radford JR, Jr., Burns LJ Interleukina-2 subcutanată cu doză mică după transplantul autolog generează activitate susținută

in vivo a celulelor ucigașe naturale.Biol. Transpl. măduvă sanguină,3

: 34-44, 1997.

21Burns, LJ, Weisdorf, DJ, DeFor, TE, Vesole, DH, Repka, TL, Blazar, BR, Burger, SR, Panoskaltsis-Mortari, A., Keever-Taylor, CA, Zhang, MJ. și Miller, JS , Imunoterapia pe bază de IL-2 după transplantul autolog pentru limfom și cancer de sân induce activarea imună și eliberarea de citokine: un studiu de fază I/II. Transplant de măduvă osoasă, în presă, 2003.

22Carson WE, Parihar R., Lindemann MJ, Personeni N., Dierksheide J., Meropol NJ, Baselga J., Caligiuri MA Interleukin-2 îmbunătățește răspunsul celulelor natural killer la celulele canceroase de sân Her2/neu-pozitive acoperite cu Herceptin.EURO. J. Immunol.,31

: 3016-3025, 2001.

23Mendelsohn J., Baselga J. Familia de receptori EGF ca ținte pentru terapia cancerului.Oncogene,19

: 6550-6565, 2000.

24Klapper LN, Vaisman N., Hurwitz E., Pinkas-Kramarski R., Yarden Y., Sela MA subclasa de anticorpi monoclonali inhibitori ai tumorii la ErbB-2/HER2 blochează diafonia cu receptorii factorului de creștere.Oncogene,14

: 2099-2109, 1997.

25Yakes FM, Chinratanalab W., Ritter CA, King W., Seelig S., Arteaga CL Inhibarea indusă de Herceptin a fosfatidilinozitol-3 kinazei și Akt este necesară pentru efectele mediate de anticorpi asupra p27, ciclinei D1 și acțiunii antitumorale.Cancer Res.,62

: 4132-4141, 2002.

26Petit AM, Rak J., Hung MC, Rockwell P., Goldstein N., Fendly B., Kerbel RS.

in vitro și

in vivo : implicații angiogene pentru terapia de transducție a semnalului a tumorilor solide.A.m. J. Pathol.,151

: 1523-1530, 1997.

27Sliwkowski MX, Lofgren JA, Lewis GD, Hotaling TE, Fendly BM, Fox JA Studii nonclinice care abordează mecanismul de acțiune al trastuzumab (Herceptin).Semin. Oncol.,26

: 60-70, 1999.

28Harris KA, Washington CB, Lieberman G., Lu JF, Hass R., Bruno R. Un model de farmacocinetică populațională (PK) pentru trastuzumab (Herceptin) și implicații pentru dozarea clinică.Proc. A.m. Soc. Clin. Oncol.,21

: 488a

2002.

29Carter P., Presta L., Gorman CM, Ridgway JBB, Henner D., Wong WLT, Rowland AM, Kotts C., Carver ME, Shepard HM Umanizarea unui anticorp anti-p185 HER2 pentru terapia cancerului uman.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII,89

: 4285-4289, 1992.

30Fleming GF, Meropol NJ, Rosner GL, Hollis DR, Carson WE, Caligiuri M., Mortimer J., Tkaczuk K., Parihar R., Schilsky RL, Ratain MJ Un studiu de fază I a dozelor crescânde de trastuzumab combinat cu interleukină subcutanată zilnică 2: raport al grupului B 9661 de cancer și leucemie.Clin. Cancer Res.,8

: 3718-3727, 2002.

31Parihar R., Dierksheide J., Hu Y., Carson WE IL-12 îmbunătățește răspunsul citokinei celulelor ucigașe naturale la celulele tumorale acoperite cu Ab.J. Clin. Investig.,110

: 983-992, 2002.

32Parihar, R., Nadella, P., Jensen, R., Dierksheide, J., Van Buskirk, A., Shapiro, C. și Carson, W. Un studiu de fază I cu interleukina-12 și Herceptin dezvăluie o corelație între creșterea producției de citokine de către celulele natural killer și răspunsul clinic.

În: Genentech Solid Tumor Investigators’ Meeting, 2002.

33Penichet ML, Dela Cruz JS, Shin SU, Morrison SLA recombinant proteina de fuziune IgG3-(IL-2) pentru tratamentul tumorilor umane care exprimă HER2/neu.Zumzet. Anticorpi,10

: 43-49, 2001.

34Peng LS, Penichet ML, Morrison SL O proteină de fuziune a anticorpului IL-12 IgG3 cu lanț unic păstrează specificitatea anticorpului și bioactivitatea IL-12 și demonstrează activitate antitumorală.J. Immunol.,163

: 250-258, 1999.

Interleukină-2 recombinată în doză mică și ciclofosfamidă în doză mică în cancerul de sân metastatic

nov.22

Cancer Immunol Immunotherapy .1992;34(6):424-6. doi: 10.1007/BF01741755.

DV Spicer¹, Un Kelley , R Herman , G Dean , L Stevenson , MS Mitchell

PMID: 1532923 DOI: 10.1007/BF01741755

Abstract

Am întreprins un studiu preliminar pentru a examina rata de răspuns a interleukinei-2 recombinate (rIL-2) la pacienții cu cancer de sân măsurabil avansat, într-un studiu clinic de fază II. Regimul pe care l-am folosit a fost conceput pentru a permite administrarea în ambulatoriu. Un ciclu de tratament a constat din ciclofosfamidă în doză mică (350 mg/m2) administrată în ziua -3 urmată de administrarea în bolus de rIL-2 (3,6 x 10(6) unități Cetus/m2) în zilele 1-5 și 8- 12.

Toxicitatea a fost semnificativă, dar acceptabilă.

O remisiune parțială a fost observată la 13 pacienți evaluabili. La 2 pacienţi suplimentari s-au observat dovezi clare ale unui răspuns antitumoral. Studiul a fost încheiat prematur din cauza deficitului de rIL-2. Evaluarea suplimentară a rIL-2 în cancerul de sân pare justificată.

Articole similare

Un studiu de fază II cu ciclofosfamidă în doză mică și interleukina-2 umană recombinantă în carcinomul cu celule renale metastatic și melanomul malign.Lindemann A, Höffken K, Schmidt RE, Diehl V, Kloke O, Gamm H, Hayungs J, Oster W, Böhm M, Kolitz JE și colab.Cancer Immunol Immunother. 1989;28(4):275-81. doi: 10.1007/BF00205237.PMID: 2784715
Studiu clinic de fază I cu interleukina 2 și alfa-interferon: toxicitate și efecte imunologice.Budd GT, Osgood B, Barna B, Boyett JM, Finke J, Medendorp SV, Murthy S, Novak C, Sergi J, Tubbs R și colab.Cancer Res. 15 noiembrie 1989;49(22):6432-6.PMID: 2804986
Studiu de fază I cu ciclofosfamidă în doză mică și interleukina-2 recombinantă pentru tratamentul cancerului avansat.Verdi CJ, Taylor CW, Croghan MK, Dalke P, Meyskens FL, Hersh EM.J Immunother (1991). 1992 mai;11(4):286-91. doi: 10.1097/00002371-199205000-00007.PMID: 1599914 Studiu clinic.

Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF)

nov.18

Nobuto Yamamoto¹, Hirofumi Suyama , Nobuyuki Yamamoto , Naofumi UshijimaAfilieri extinde

PMID: 17935130
DOI: 10.1002/ijc.23107

Articol gratuit

Abstract

Proteina seric de legare a vitaminei D3 (proteina Gc) este precursorul principalului factor de activare a macrofagelor (MAF). Activitatea precursorului MAF a proteinei serice Gc a pacienților cu cancer de sân a fost pierdută sau redusă deoarece proteina Gc a fost glicozilată de alfa-N-acetilgalactosaminidaza seric (Nagalase) secretată de celulele canceroase. Activitatea serică a pacientului Nagalase este proporțională cu sarcina tumorală. Proteina Gc glicozilată nu poate fi convertită în MAF, rezultând nicio activare a macrofagelor și imunosupresie. Incubarea treptată a proteinei Gc purificate cu beta-galactozidază și sialidază imobilizate a generat probabil cel mai puternic factor de activare a macrofagelor (numit GcMAF) descoperit vreodată, care nu produce niciun efect advers la om. Macrofagele tratate in vitro cu GcMAF (100 pg/ml) sunt foarte tumoricide pentru adenocarcinoamele mamare. Eficacitatea GcMAF pentru tratamentul cancerului de sân metastatic a fost investigată cu 16 pacienți nonanemici care au primit administrare săptămânală de GcMAF (100 ng). Pe măsură ce terapia GcMAF progresează, activitatea precursorului MAF a proteinei Gc a pacientului a crescut cu o scădere concomitentă a Nagalazei serice. Din cauza proporționalității activității Nagalazei serice cu sarcina tumorală, progresul în timp al terapiei GcMAF a fost evaluat prin activitatea Nagalazei serice ca indice de prognostic. Acești pacienți au avut activități inițiale de Nagalase variind de la 2,32 la 6,28 nmol/min/mg proteină. După aproximativ 16-22 de administrări (aproximativ 3,5-5 luni) de GcMAF, acești pacienți au avut niveluri nesemnificativ scăzute ale enzimelor serice echivalente cu nivelurile enzimelor de control sănătoase, variind de la 0,38 la 0,63 nmol/min/mg proteină, indicând eradicarea tumorilor. Această procedură terapeutică nu a dus la nicio recidivă timp de mai mult de 4 ani.

Raport de caz: o pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală

nov.18

TOSHIO INUI , KAORI MAKITA , HIRONA MIURA , AKIKO MATSUDA , DAISUKE KUCHIIKE , KENTARO KUBO , MARTIN METTE , YOSHIHIRO UTO , TAKAHITO NISHIKATA , HITOSHI HORI și NORIHIRO SAKAMOTO

Anticancer Research August 2014, 34 (8) 4589-4593;

Acest articol are o corectare. Te rog vezi: Errata – 01 aprilie 2015

Abstract

Context: factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF) apare în mod natural în corpul uman. Are diverse funcții, cum ar fi activarea macrofagelor și activități antitumorale. Recent, imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului. Imunoterapia pe bază de GcMAF poate fi combinată cu multe alte terapii. Terapia sonodinamică (TSD) folosind ultrasunete de intensitate scăzută este o modalitate terapeutică nouă. S-a demonstrat că ultrasunetele activează o serie de agenți sonosensibili, permițând posibilitatea unui tratament țintit non-invaziv atât pentru tumorile superficiale, cât și pentru cele profunde. Studiul de caz actual demonstrează că GcMAF și SDT pot fi utilizate în combinație cu terapiile convenționale la pacienții cu cancer metastatic, în special acolo unde opțiunile de tratament sunt limitate din cauza unor factori precum toxicitatea.

Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului, în parte datorită toxicității minime și unui profil de siguranță excelent în comparație cu terapiile convenționale, cum ar fi chimioterapia și radiațiile.

Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF). Macrofagele sunt celule fagocitare importante care internalizează și distrug agenții patogeni și eliberează citokine. În plus, se știe că macrofagele joacă roluri critice în imunitatea antitumorală. Ele se pot infiltra în tumori și se găsesc în majoritatea locurilor tumorale. GcMAF a fost dezvoltat pentru prima dată de Dr. Nobuto Yamamoto în 1991 ( 1 ), sugerând că poate fi folosit ca o imunoterapie importantă pentru tratamentul cancerului ( 2 – 7 ). În studiile anterioare, proteina Gc (subtip 1f1f) a fost izolată din ser uman utilizând o coloană de afinitate modificată cu 25-hidroxivitamina _D3 . GcMAF a fost apoi preparat din această proteină Gc izolată printr-o metodă enzimatică artificială ( 8). Procesul de separare a proteinei Gc de ser duce la o concentrație, stabilitate și activitate mult mai scăzută a GcMAF final care este produs. În plus, reutilizarea coloanei de afinitate trebuie evitată din cauza contaminării încrucișate între diferite probe de ser. Pentru a depăși problemele asociate cu izolarea proteinei Gc din ser în producția de GcMAF, am preparat ser uman degalactozilat/desialilat, pe care l-am inventat GcMAF ser sau GcMAF de a doua generație. GcMAF de a doua generație are o concentrație mai mare (1.500 ng/0,5 ml) și o stabilitate mai lungă datorită acestui nou proces de fabricație, demonstrând că coloana de afinitate cu vitamina D 25-OH nu este necesară ( Tabelul I). Saisei Mirai a dezvoltat un GcMAF de a doua generație în 2011, în colaborare cu Dr. Hitoshi Hori și Dr. Yoshihiro Uto de la Universitatea Tokushima ( 9 ). În plus față de concentrația și stabilitatea mai mare, are câteva alte proprietăți importante, care includ creșterea activității fagocitare a macrofagelor ( 10 ), generarea de radicali superoxid ( 11 ), efecte anti-angiogenice ( 12 ) și efecte antitumorale ( 13 ). Creșteri ale numărului de monocite și procentului de monocite din sânge au fost observate la mulți pacienți în timpul terapiei GcMAF. În plus, s-a demonstrat că GcMAF seric crește maturarea celulelor dendritice in vitro(date nepublicate). Până în martie 2014, Saisei Mirai va fi tratat peste 1.000 de pacienți cu GcMAF, atât cu, cât și fără terapii convenționale, dovedind siguranța sa ca terapie.

Tabelul I.

Comparație între factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc de prima și a doua generație.

Terapia sonodinamică (TSD). Există o cantitate din ce în ce mai mare de date care arată că SDT, care se referă la utilizarea ultrasunetelor de intensitate scăzută cu un sonosensibilizator, poate fi folosit pentru a produce oxigen cu radicali liberi ( 14 ) pentru a distruge selectiv celulele canceroase ( 15 , 16 , 17 ) . Conceptul de SDT constă în introducerea în organism a unei substanțe care se acumulează de preferință în celulele canceroase ( 15). Această substanță este apoi activată prin vibrație cu ultrasunete în loc de stimularea luminii, spre deosebire de terapia fotodinamică tradițională care utilizează un sensibilizator activat de lumină. Deoarece ultrasunetele sunt capabile să treacă complet prin corp, conceptul de distrugere a celulelor canceroase fără a utiliza proceduri invazive dăunătoare devine posibil. De asemenea, are capacitatea de a distruge metastazele în majoritatea locurilor din organism, ceea ce o face o terapie foarte versatilă și importantă. SDT este considerată a fi o nouă modalitate promițătoare pentru tratamentul cancerului, fără a provoca efecte secundare grave. Numeroși sensibilizatori cu proprietăți diferite sunt dezvoltați într-un număr de țări din întreaga lume. Recent, în Japonia au fost dezvoltate noi sonosensibilizatori care răspund doar la ultrasunete ( 14). Acest lucru permite tratamentul pacienților fără toxicitate luminoasă, care poate fi susținută în timpul expunerii la lumina naturală a soarelui, în timp ce sensibilizatorul rămâne în organism.

Autohemoterapie cu ozon și oxigenoterapie hiperbară. Hipoxia tumorală, în care tumora este lipsită de un aport adecvat de oxigen, este un factor bine-cunoscut în rezistența la tratamentul cancerului la chimioterapie și radioterapie, precum și la SDT, care necesită producerea de radicali liberi de oxigen pentru a fi eficace ( 15 ) . Prin urmare, orice metodă de creștere a aportului de oxigen în mediul tumoral ar trebui să mărească eficacitatea SDT ( 15). Terapia cu ozon este un tratament medical care este utilizat pentru a crește cantitatea de oxigen din sânge. Se realizează prin ozonarea sângelui propriu al pacientului în afara corpului și injectarea lui înapoi în organism într-un interval de timp relativ scurt. Terapia cu oxigen hiperbaric este utilizarea medicală a oxigenului la niveluri mai mari decât presiunea atmosferică. Echipamentul utilizat pentru terapia cu oxigen hiperbaric constă dintr-o cameră de presiune și un mijloc de furnizare a oxigenului pur. În situații clinice, SDT este de obicei combinat cu autohemoterapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral.

Raport de caz

O femeie de 55 de ani a fost diagnosticată cu cancer de sân (partea stângă, cu invazie cutanată) în august 2009. A fost tratată prin tumorectomie, fără chimioterapie sau radioterapie. Ea a refuzat continuarea tratamentului standard după operație. Tumora a fost pozitivă pentru estrogen (ER), progesteron (PR) și receptor Herceptin (HER2). În octombrie 2011, ea a observat o tumoare la axila dreaptă. La acel moment nu se întreprinsese tratamente. Tumora a continuat să crească și markerii tumorali au crescut. În iulie 2012, a fost efectuată o biopsie prin aspirare cu ac pentru a confirma reapariția tumorii. Pacienta a refuzat în continuare tratamentul standard și a suferit hipertermie (în total de 24 de ori cu Thermotron RF-8) și ivdoză mare de vitamina C (în total de 10 ori). S-a prezentat la clinica noastră în ianuarie 2013. Simptomele ei la prezentare au fost tuse, dureri de spate și umflare severă a brațului drept (edem), iar constatările patologice au fost carcinom ductal invaziv, N0 (nu au fost implicați ganglioni), margine chirurgicală negativă. , nota 3, ER+, PR+, HER2+. Tomografia cu emisie de pozitroni toracice și tomografia computerizată (PET CT) la 6 iunie 2013 ( Figura 1 ) au evidențiat o tumoare axilară dreaptă, metastaze spinale, tumoră nodulară intrapleurală și revărsat pleural drept.

GcMAF cu doză mare de a doua generație a fost administrată la 0,5 ml, de două ori pe săptămână, intramuscular, pentru un total de 21 de ori. Sensibilizatorii pentru SDT au fost modificați în clor e6 la 25 mg iv și acid 5-aminolevulinic la 10 mg/kg oral. Un total de 19 tratamente de SDT au fost efectuate din iunie până în septembrie 2013. Inhibitorul de aromatază Exemestane (Aromasin) a fost administrat și pacientului în doză de 25 mg/zi pe cale orală.

Până la începutul lunii octombrie 2013, pacientul a prezentat o îmbunătățire dramatică a simptomelor, cum ar fi tuse, dureri de spate și edem la mâna dreaptă, din terapia combinată cu SDT, GcMAF și terapia hormonală. Tumora ei axilară ( Figura 1A ) a scăzut în dimensiune și a dispărut complet.

Figura 1.

Tomografia toracică a unei paciente de 55 de ani la 6 iunie 2013, evidențiind o tumoare axilară dreaptă (A), metastaze spinale (B), tumoră nodulară intrapleurală și revărsat pleural drept (C).

Figura 2.

A: Tomografie cu emisie de pozitroni toracici și tomografie computerizată (PET CT) în plan orizontal al unei paciente de 55 de ani, 6 iunie 2013, care arată revărsat pleural pulmonar și tumoră nodulară intrapleurală înainte de tratamentul cu terapia sonodinamică SDT. B: CT toracic în plan orizontal la 9 septembrie 2013 care arată dispariția completă a revărsat pleural pulmonar și a umbrei nodulare în plămânul drept după tratament cu SDT și terapie hormonală.

CT PET toracic din 6 iunie 2013 ( Figura 2A ) a arătat revărsat pleural pulmonar și tumoră nodulară intrapleurală înainte de tratamentul cu SDT. O CT toracică ulterioară din 9 septembrie 2013 ( Figura 2B ) a arătat dispariția completă a efuziunii pleurale și a tumorii nodulare intrapleurale în plămânul drept după tratamentul cu SDT, GcMAF și terapie hormonală.

A existat o creștere semnificativă a procentului de monocite și a numărului de monocite ( Figura 3 ) și o scădere rapidă a markerilor tumorali ( Figura 4 ) în perioada de tratament din ianuarie 2013 până în octombrie 2013. Nu au existat efecte secundare grave ale tratamentelor, cu excepția articulațiilor ușoare. durere de la terapia hormonală cu inhibitor al exemestanului aromatază.

Discuţie

Cancerul este un grup larg de boli care implică creșterea dereglată a celulelor, formând tumori maligne care invadează părțile din apropiere ale corpului și se pot metastaza și se pot răspândi în părți mai îndepărtate. Prin urmare, este important să se distrugă țesutul canceros local folosind terapii cu efecte secundare minime, stimulând în același timp sistemul imunitar și permițând celulelor prezentatoare de antigen să afișeze antigene asociate tumorii la celulele T ajutătoare. Acest concept de bază de recunoaștere a antigenelor asociate tumorilor și de învățare a sistemului imunitar să atace celulele canceroase din interiorul corpului este o idee foarte asemănătoare cu cea a unui vaccin împotriva cancerului, chiar dacă un vaccin împotriva cancerului în sine este creat întotdeauna în afara corpului. Imunoterapia este atât o terapie locală, cât și una sistemică care poate fi utilizată în combinație cu distrugerea locală a tumorii în cazul unei sarcini tumorale mari.

Figura 3.

Modificarea procentului de monocite din sânge și a numărului de monocite la o femeie de 55 de ani în timpul terapiei cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF). Numărul de monocite al pacientului a crescut în timpul tratamentului cu GcMAF cu doze mari, indicând un răspuns bun la terapie.

Figura 4.

Cursul temporal al markerilor tumorali, centrul cancerului național-stomac-439 (NCC-ST-439), antigenul carbohidrat 15-3 (CA15-3) și telopeptida carboxi terminală a colagenului de tip I (ICTP). Markerii tumorali ai pacientului au scăzut rapid în timpul perioadei de tratament.

Subliniem acest caz al unei paciente cu cancer de sân terminal care a avut efecte bune de la SDT, GcMAF și terapia hormonală. Acesta sugerează că SDT și GcMAF pot fi utilizate în combinație cu tratamente standard, în special terapii țintite, cu toxicitate minimă și fără efecte negative asupra sistemului imunitar, pentru a obține rezultate mai bune pentru pacienții cu cancer. SDT, GcMAF și terapiile hormonale sunt tratamente non-invazive, bine tolerate, care pot fi capabile să controleze progresia tumorii lucrând sinergic. În plus, SDT și GcMAF pot fi capabile să controleze progresia tumorii prin inducerea necrozei inflamatorii directe în interiorul tumorilor, producând imunitate antitumorală prin intermediul celulelor prezentatoare de antigen pentru a preveni scăparea imună într-o varietate de tumori profunde și superficiale.

Utilizarea acestor noi abordări oferă celor dintre noi care au tratat cancerul arme bune care ucid celulele canceroase în mod selectiv, eficient și prin mijloace non-toxice și nedureroase. Intenționăm să perfecționăm și să îmbunătățim în continuare protocoalele noastre cu SDT și GcMAF.

Note de subsol

Acest articol este accesibil online gratuit.

Primit 4 aprilie 2014.
Revizie primită la 12 iunie 2014.
Acceptat 13 iunie 2014.
Copyright© 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

↵
1. Yamamoto N ,
2. Homma S
: Proteina care leagă vitamina D ₃ (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Yamamoto N ,
4. UshijimaN _
: Imunoterapia pacientilor cu cancer de san metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leaga vitamina D (GcMAF) . Int J Cancer 122 : 461 – 467 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
1. Pacini S ,
2. Punzi T ,
3. Morucci G ,
4. Gulisano M ,
5. Ruggiero M
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman . Anticancer Res 32 : 45 – 52 , 2012 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Yamamoto N
: Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteine Gc, GcMAF . Transl Oncol 1 : 65 – 72 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Nakazato H ,
4. Yamamoto N ,
5. Koga Y
: Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF . Cancer Immunol Immunother 57 : 1007 – 1016 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
1. Yamamoto N ,
2. Ushijima N ,
3. Koga Y
: Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF) . J Med Virol 81 : 16 – 21 , 2009 . PubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Naraparaju VR ,
3. Srinivasula SM
: Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D ₃ și imunosupresia la pacienții cu SIDA . AIDS Res Hum Retroviruses 11 : 1373 – 1378 , 1995 . PubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Kumashiro R
: Conversia proteinei de legare a vitaminei D ₃ (componentă specifică grupului) într-un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol 151 : 2794-2802 , 1993 . _AbstractGoogle Academic
↵
1. Prostul Y ,
2. Hori H ,
3. Kubo K ,
4. Ichihashi M ,
5. Sakamoto N ,
6. pune M ,
7. Inui T
: GcMAF: imunoterapia noastră de ultimă generație . Natura 485 : S67 – S70 , 2012 . Google Academic
↵
1. Kuchiike D ,
2. Prostul Y ,
3. Mukai H ,
4. Ishiyama N ,
5. Abe C ,
6. Tanaka D ,
7. Categoria T ,
8. Kubo K ,
9. pune M ,
10. Inui T ,
11. Endo Y ,
12. Hori H
: Serul uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo . Anticancer Res 33 : 2881 – 2885 , 2013 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Mohamad SB ,
2. Nagasawa H ,
3. Prostul Y ,
4. Hori H
: Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia . Anticancer Res 22 : 4297-4300 , 2002 . _PubMedGoogle Academic
↵
1. Micul O_ _
2. Onizuka S ,
3. Becker CM ,
4. Fannon M ,
5. Flynn E ,
6. D’ Amato R.
7. Zetter B ,
8. Folkman J ,
9. Ray R ,
10. Swamy N. _
11. Pirie-Shepherd S
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage care leagă vitamina D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Inui T ,
2. Kuchiike D ,
3. Kubo K ,
4. pune M ,
5. Prostul Y ,
6. Hori H ,
7. Sakamoto N
: Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF . Anticancer Res 33 : 2917 – 2919 , 2013 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Kuroki M ,
2. Hachimine K ,
3. Abe H ,
4. Shibaguchi H ,
5. Kuroki M ,
6. Maekawa S ,
7. Yanagisawa J ,
8. Kinugasa T ,
9. Tanaka T_ _
10. Yamashita Y
: Terapia sonodinamică a cancerului folosind noi sonosensibilizatori . Anticancer Res 27 : 3673-3678 , 2007 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Kenyon J ,
2. Fuller R
: Măsuri de rezultat în urma terapiei fotodinamice sonodinamice: o serie de cazuri . Terapia actuală cu medicamente 6 : 12 – 16 , 2011 . Google Academic
↵
1. Huang Z
: O revizuire a progresului în fotodinamica clinică . Ther Technol Cancer Res Treat 4 : 283 – 293 , 2005 . Google Academic
↵
1. Roberts WG ,
2. Hasan T
: factorul de permeabilitate vasculară secretat de tumoră/factorul de creștere a endoteliului vascular influențează absorbția fotosensibilizatorului . Cancer Res 53 : 153-157 , 1993 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic

Rolul acidului alfa-lipoic în contracararea toxicității induse de paclitaxel și doxorubicină: un studiu controlat randomizat la pacienții cu cancer de sân

nov.12

Suport Care Cancer.. doi: 10.1007/s00520-022-07124-0 PMCID: PMC9385783PMID: 35596774

Rehab H. Werida , ¹Reham A. Elshafiey , ¹Asser Ghoneim , ²Sherif Elzawawy , ³ și Tarek M. Mostafa ⁴

Date asociate

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Context și obiectiv

Paclitaxelul și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate. Acest studiu a avut ca scop investigarea rolului acidului alfa-lipoic (ALA) în contracararea neuropatiei induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la femeile cu cancer de sân.

Pacienți și metode

Acest studiu prospectiv randomizat dublu-orb controlat cu placebo a inclus 64 de paciente cu cancer de sân care au fost randomizate în grupul de control ( n = 32) care au primit 4 cicluri de doxorubicină plus ciclofosfamidă (la fiecare 21 de zile), urmate de doze săptămânale de paclitaxel timp de 12 săptămâni plus comprimate placebo o dată pe zi și grupul ALA ( n = 32) care au primit același regim chimioterapeutic plus ALA 600 o dată pe zi timp de 6 luni. Pacienții au fost evaluați prin criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTCAE versiunea 4.0) pentru gradarea neuropatiei și prin chestionarul de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12). Evaluarea a inclus, de asemenea, ecocardiografia și evaluarea nivelurilor serice de peptidă natriuretică cerebrală (BNP), factor de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidă (MDA) și neurotensină (NT). Datele au fost analizate prin testul t pereche și neîmperecheat , testul U Mann-Whitney și testul chi pătrat.

Rezultate

În comparație cu placebo, ALA a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradului neuropatiei NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12 după sfârșitul săptămânii a 9- ^a și a 12 – ^a de aport de paclitaxel ( p = 0,039, p = 0,039, p = 0,03, p = 0,004, respectiv). La sfârșitul ciclurilor de chimioterapie, ALA a dus la o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină ( p < 0,05) în comparație cu datele inițiale și cu placebo.

Concluzie

Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și a cardiotoxicității induse de doxorubicină la femeile cu cancer de sân.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov: NCT03908528 .

Informatie suplimentara

Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1007/s00520-022-07124-0.

Cuvinte cheie: acid alfa-lipoic, NCI-CTCAE, Ntx-12, BNP, TNF-α, neurotensină

Introducere

Cancerul mamar reprezintă cea mai frecvent diagnosticată malignitate și a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial [1]. Paclitaxelul și doxorubicina sunt agenți citotoxici care sunt utilizați în mod obișnuit pentru tratamentul cancerului de sân. În ciuda eficacității lor, atât paclitaxelul, cât și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate cumulativă și potențială [ 2 , 3 ].

Neuropatia periferică (NP) indusă de paclitaxel este o consecință a activării cascadei inflamatorii cu creșterea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1β (IL-1β) și interleukina-6. (IL-6) [ 4 ]. Mai mult, paclitaxelul poate supraregla metaloproteinaza matricei-3 (MMP3), care joacă un rol important în procesele inflamatorii și degenerative în urma leziunilor nervoase [ 5 ]. Stresul oxidativ joacă un rol critic în cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină prin lezarea celulară directă, inducerea apoptozei și activarea factorului nuclear-kappa B (NF-ĸB), care la rândul său stimulează producerea și eliberarea de mediatori inflamatori [ 6 ].

Factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) este o citokină inflamatorie binecunoscută și un potențial mediator pentru dezvoltarea neuropatiei periferice [ 7 ]. Inflamația vasculară dependentă de semnalizarea factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) este printre țintele candidate pentru atenuarea rigidizării aortice și cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 8 ]. Malondialdehida (MDA) este unul dintre produsele finale ale peroxidării lipidelor și reprezintă un biomarker util pentru stresul oxidativ care a fost identificat a fi unul dintre principalele mecanisme implicate în neuropatie [ 9 ] și cardiotoxicitatea indusă de chimioterapie [ 10 ]. Neurotensina este o neuropeptidă endogenă implicată în modularea transmiterii și percepției semnalului de durere [ 11 ].]. Neurotensina stimulează mastocitele care, la rândul lor, eliberează numeroși mediatori neurosensibilizanți și proinflamatori, cu exacerbarea ulterioară a durerii neuropatice [ 12 ]. Peptida natriuretică cerebrală (BNP) este secretată de inimă ca răspuns la hipertrofia ventriculară [ 13 ]. Există o corelație puternică între nivelul BNP și atât gradul de scădere a fracției de ejecție a ventriculului stâng [ 14 ], cât și creșterea diametrelor end-diastolice ale ventriculului stâng la pacienții cărora li se administrează doxorubicină [ 15 ].

Sa propus ca acidul alfa-lipoic să aibă activități antioxidante și antiinflamatorii [ 16 ]. Sa raportat că acidul alfa-lipoic exercită efecte benefice în multe afecțiuni, inclusiv boli cardiovasculare, complicații cardiovasculare [ 17 ] și polineuropatie asociată diabetului [ 18 ].

Sa raportat că acidul alfa-lipoic (ALA) are activitate antioxidantă prin eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS), regenerând antioxidanți endogeni, inclusiv glutation, vitamina E și C și prin activitatea sa de chelare a metalelor [ 19 , 20 ]. Acidul alfa-lipoic (ALA) inhibă eficient factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-6) și creșterea eliberării de citokine antiinflamatoare, cum ar fi interleukina-10 [ 21 ]. S-a raportat că ALA este sigură și eficientă în tratamentul neuropatiei diabetice simptomatice [ 22 ]. Un fost studiu preclinic a raportat că ALA poate proteja inima împotriva cardiotoxicității induse de doxorubicină prin atenuarea stresului oxidativ.23 ].

În acest context, datele menționate mai sus ne-au încurajat să derulăm studiul actual care a avut ca scop evaluarea rolului protector al alfa-lipoic față de neurotoxicitatea indusă de paclitaxel și cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină la femeile cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatul primar a fost procentul de pacienți cu grad de neuropatie senzorială periferică > 2 și variația scorului total al chestionarului de neurotoxicitate cu 12 itemi (Ntx-12). Rezultatul secundar au fost modificările atât ale constatărilor ecocardiografice, cât și ale nivelurilor serice ale factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA), neurotensinei (NT) și peptidei natriuretice cerebrale (BNP).

Pacienți și metode

Acest studiu prospectiv randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat în perioada martie 2019 – octombrie 2020 pe 64 de femei cu cancer de sân în stadiul II și III, care au fost recrutate de la Centrul Oncologic Tanta și Spitalul Universitar Principal Alexandria, Departamentul de Oncologie Clinică. Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării al Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării al Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic pe ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528. Toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. Toate femeile înscrise erau din Orientul Mijlociu și egiptene, ceea ce se referă la grupul etnic și naționalitatea. Criteriile de includere au fost pacienți adulți (vârsta ≥ 18 și < 70 de ani) cu cancer de sân diagnostic confirmat prin biopsie și cu cancer de sân în stadiul II și III, conform Comitetului mixt american pentru cancer (sistemul de stadializare TNM al cancerului de sân) [ 24 ]. , 25 ]. Pacienții cu status de performanță (< 2) conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au fost incluși în studiu. Pacienți cu parametri hematologici adecvați (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 10 ⁹ /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 ⁹/L, nivelul hemoglobinei ≥ 10 g/dl), o funcție hepatică adecvată (bilirubină serică < 1,5 mg/dl) și o funcție renală adecvată (creatinină serică < 1,5 mg/dl, clearance-ul creatininei (CrCl) > 45 ml/min). incluse de asemenea în studiu. Criteriile de excludere au fost femeile cu expunere anterioară la antracicline și agenți neurotoxici (Cis-platină, vincristină, paclitaxel, docetaxel, foscarnet, hidrazidă a acidului izonicotinic „INH”, etc.) în ultimele 6 luni și femeile cu semne de metastază la evaluare initiala. Criteriile de excludere au inclus, de asemenea, utilizarea concomitentă de vitamine antioxidante (vitamina A, C, E), anticonvulsivante, antidepresive triciclice, alte medicamente utilizate pentru medicamentele durerii neuropatice (gabapentin, lamotrigină, carbamazepină), prezența dovezilor clinice pentru boli cardiace severe (angina pectorală). , hipertensiune arterială necontrolată, aritmii și fracțiunea de ejecție a ventriculului stâng < 50%) și neuropatie periferică preexistentă rezultată din alte cauze, cum ar fi diabetul și tulburările cerebrale. Femeile cu diabet, femeile cu boli inflamatorii (colită ulceroasă, artrită reumatoidă), femeile însărcinate și care alăptează și femeile care au fost candidate pentru anticorpi monoclonali precum Trastuzumab (pacienți HER2 pozitivi) au fost, de asemenea, excluse din studiu.

Pacienții au fost randomizați prin metoda plicurilor sigilate în două grupuri: grupul 1 (grupul de control; n = 32) care a primit patru cicluri de regim AC (fiecare ciclu a fost administrat la fiecare 21 de zile și a inclus doxorubicină 60 mg/m2 ^care a fost diluată cu 250 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 30 min și ciclofosfamidă 600 mg/m2 ^care a fost diluată cu 500 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 60 min) urmate de 12 cicluri de paclitaxel (ciclurile au fost administrate săptămânal și fiecare ciclu a inclus paclitaxel 80 mg/m2 ^care a fost diluat cu 500 ml ser fiziologic normal și administrat prin perfuzie intravenoasă timp de 90 min) plus comprimate placebo și grupul 2 (grupul ALA; n = 32) care au primit același regim de chimioterapie plus ALA 600 mg o dată pe zi timp de 6 luni.

Doza de acid alfa-lipoic utilizată în timpul studiului actual (600 mg pe zi) a fost selectată în funcție de unele studii anterioare și a demonstrat că o doză orală de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi a îmbunătățit simptomele neuropatice la pacienții diabetici cu polineuropatie [ 18 ]. ] și a oferit efect cardio-protector cu îmbunătățirea ulterioară a disfuncției ventriculare stângi subclinice la pacienții asimptomatici cu diabet zaharat de tip 1 [ 26 ]. În plus, doza implicată de acid alfa-lipoic în timpul studiului actual vine în conformitate cu un studiu publicat recent, raportat eficacitatea suplimentării cu acid alfa-lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie [ 27 ].

Este demn de menționat că antagonist 5-HT3 intravenos plus pantoprazol au fost administrați tuturor participanților înainte de fiecare ciclu ca terapie profilactică împotriva greaței, vărsăturilor și tulburărilor gastrointestinale induse de chimioterapie. Toți pacienții au fost supuși unei analize complete de sânge înainte de fiecare ciclu de chimioterapie. Investigatorului i s-a furnizat un cod de randomizare sigilat pentru fiecare medicament disponibil generat de un cercetător independent. Orbirea a fost menținută prin asigurarea faptului că aspectul și culoarea comprimatelor placebo și ALA sunt identice.

Demografie și măsurători antropometrice

Toți participanții au fost supuși colectării de date demografice (vârstă), luarea anamnezei medicației, examenul fizic și măsurarea greutății și înălțimii cu calculul ulterior al indicelui de masă corporală: IMC = [greutate (kg) ÷ înălțime ² (m)].

Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel

Clasificarea neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel a fost evaluată utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTCAE versiunea 4.0, 2009) [ 28 ] care au clasificat neuropatia senzorială periferică în 5 grade. Grad (1) uşoară şi asimptomatică; gradul (2) simptome moderate; gradul (3) simptome severe; gradul (4) consecințe care pun viața în pericol; și gradul (5) de deces, așa cum este ilustrat în Tabelul din Anexă ( I ). Toți participanții din cele două grupuri de studiu au fost evaluați clinic și clasificați pentru neuropatie senzorială periferică înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel și după al ^treilea , al ^șaselea , al 9 – ^lea și al 12- ^leasaptamana de administrare de paclitaxel. În plus, a fost utilizat un chestionar de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12) din grupul validat de evaluare funcțională a terapiei cancerului/oncologie ginecologică (FACT/GOG-Ntx-12; versiunea 4: tabelul apendice II ) pentru a evalua severitatea și impactul neuropatie asupra vieții pacienților. Fiecare item din chestionarul Ntx-12 este reprezentat de o scară de tip Likert, care variază de la 0 la 4, cu 0 se referă la deloc, 1 înseamnă puțin, 2 înseamnă oarecum, 3 înseamnă destul de puțin și 4 se referă la foarte mult. . Scorul a fost calculat folosind itemul invers, după cum urmează: (răspuns cu 4 itemi = scor item). Suma scorurilor la itemi individuale este înmulțită cu 12 și apoi împărțită la numărul de itemi la care s-a răspuns. Cu cât scorul Ntx-12 este mai mare, cu atât calitatea vieții (QOL) este mai bună.

Evaluarea clinică a cardiotoxicității induse de doxorubicină

Evaluarea ecocardiografică a cardiotoxicității asociate chimioterapiei a fost făcută la momentul inițial și după ultimul ciclu de doxorubicină/ciclofosfamidă (AC). Evaluarea ecocardiografică a fost efectuată cu ajutorul aparatului cu ultrasunete Vivid 5 (Horten, Norvegia).

Prelevare de sânge și analize biochimice

Aproximativ 1 oră înainte de începerea primului ciclu de chimioterapie (de referință) și 1 oră după ultimul ciclu AC (pentru evaluarea BNP) și ultimul ciclu de paclitaxel (pentru evaluarea neurotensinei, MDA și TNF-α), 5 ml de sânge venos a fost extras prin puncție venoasă antecubitală de la fiecare participant între orele 8:30 și 10:30 într-o eprubetă simplă și centrifugat la 3000 rpm timp de 10 minute. Serurile separate au fost congelate la -80 °C până la analiza parametrilor biochimici. Nivelurile serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și neurotensinei (NT) au fost determinate prin testul imun-sorbant legat de enzime sandwich cu anticorpi dublu (Sun Red, Biological Technology Co., Ltd, Shanghai, China). Malondialdehida (MDA) ca marker de stres oxidativ a fost determinată prin metoda descrisă anterior de Draper și Hadly.29 ].

Evaluarea aderenței participanților și a tolerabilității medicamentelor

Acidul alfa-lipoic și tabletele placebo au fost furnizate la intervale lunare și aderarea participanților a fost evaluată prin rata de reumplere a medicamentelor și prin numărul de pastile. Participanții au fost, de asemenea, urmăriți prin apeluri telefonice și prin întâlniri directe în timpul ciclurilor de chimioterapie pentru a evalua aderarea lor și pentru a raporta orice reacții adverse legate de medicamente folosind chestionarul privind efectele adverse. Reacțiile adverse au fost colectate și din datele de laborator ale pacienților și din fișa pacientului. Pacienții au fost întrebați despre orice reacții adverse legate de toate medicamentele studiate. Deoarece cele două grupuri au fost similare în regimul de chimioterapie și au fost diferite numai în ALA și placebo, așa că putem atribui orice diferență în efectele secundare raportate ALA, în special durerii de cap, greață, disconfort abdominal sau dureri abdominale.

Calculul dimensiunii eșantionului

Dimensiunea necesară a eșantionului a fost calculată utilizând software-ul G*Power versiunea 3.1.0 (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Dusseldorf, Germania). S-a estimat că o dimensiune totală a eșantionului de 64 de pacienți ar avea o putere de 95,2% pentru a detecta o dimensiune a efectului medie spre mare de 0,92 în rezultatul măsurat.

analize statistice

Analiza statistică a fost realizată de pachetul software statistic SPSS versiunea 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Datele au fost testate pentru normalitate folosind testele Kolmogorov-Smirnov și Shapiro-Wilk. Datele distribuite în mod normal au fost comparate folosind testul t Student . Datele nedistribuite în mod normal au fost comparate folosind testul Mann-Whitney U. De asemenea, testul Mann-Whitney U sau Chi-Square a fost utilizat pentru a compara datele non-parametrice dintre cele două brațe, inclusiv gradarea neuropatiei și scorurile totale Ntx-12, după caz. Testul chi-pătrat a fost utilizat pentru datele categorice. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05.

Rezultate

Înrolarea pacienților, randomizarea și urmărirea pe parcursul studiului sunt demonstrate în Fig. (1). Un număr total de 125 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II și III au fost evaluați pentru eligibilitate și 53 de femei au fost excluse (nu îndeplinesc criteriile de includere ( n = 39) și au refuzat să participe ( n = 14)). Prin urmare, 72 de pacienți au fost randomizați în cele două grupuri de studiu ( n = 36 pentru fiecare grup). În timpul perioadei de urmărire, un număr total de 8 femei au abandonat în ambele grupuri ca urmare a pierderii urmăririi ( n = 2), a schimbării regimului de chimioterapie ( n = 5) și a neconformității ( n = 1) . Analiza finală a inclus 64 de pacienți cu 32 de femei în fiecare grup.

Fig. 1

Organigrama de înregistrare a pacienților, randomizarea și urmărirea în timpul studiului

La momentul inițial, cele două grupuri de studiu erau similare statistic în ceea ce privește vârsta, datele antropometrice (greutate, înălțime și indicele de masă corporală), starea menopauzei, stadiile bolii, tipurile de intervenții chirurgicale, scorul ECOG, nivelul glicemiei a jeun, fracția de ejecție ( EF), nivelul peptidei natriuretice ale creierului (BNP), gradul de neuropatie (gradul 0), scorul total Ntx-12 și dozele cumulate de agenți chimioterapeutici, așa cum este ilustrat în tabel ((1).1). În plus, a existat o diferență nesemnificativă a markerilor biologici (TNF-α, MDA și neurotensină) între cele două grupuri de studiu, așa cum este demonstrat în tabelul ((22).

tabelul 1

Datele demografice de referință și caracteristicile clinice ale celor două grupuri de studiu

Date demografice	Grupul de control ( n = 32)	Grupa ALA ( n = 32)	valoarea p
Varsta (ani)	49,56 ± 9,18(36–63)	48,19 ± 7,83(36–62)	0,521
Greutate (kg)	80,50 ± 12,56	79,16 ± 13,31	0,679
Înălțime (cm)	160,91 ± 6,31	160,06 ± 6,89	0,611
IMC (kg/ ^m2 )	31,23 ± 5,48	31,01 ± 5,45	0,873
BSA (m ² )	1,89 ± 0,16	1,87 ± 0,17	0,604
Stare de menopauză
premenopauză	18 (56,3%)	20 (62,5%)	0,611
Postmenopauză	14 (43,8%)	12 (37,5%)
Stadiul bolii
II	17 (53,1%)	16 (50%)	0,802
III	15 (46,9%)	16 (50%)
Tip de intervenție chirurgicală
MRM	18 (56,3%)	20 (62,5%)	0,611
BCS	14 (43,8%)	12 (37,5%)
Scorul ECOG
0	11 (34,4%)	9 (28,1%)	0,590
1	21 (67,6%)	23 (71,9%)
FBG (mg/dl)	89,53 ± 8,08	88,03 ± 9,33	0,494
Fracția de ejecție (%)	67 (60–73)	65,5 (58–71)	0,081
BNP (ng/L)	57,04 ± 18,66	56,66 ± 23,11	0,943
Grad neuropatie	0	0	1
Scorul Ntx-12	45,06 ± 1,50	45,16 ± 1,57	0,838
Dozele cumulate medii de agenți chimioterapeutici
Doxorubicină	453,77 ± 37,60	448,69 ± 40,40	0,604
Ciclofosfamidă	4537,73 ± 375,89	4486,87 ± 403,99	0,604
Paclitaxel	1815,09 ± 150,36	1794,75 ± 161,60	0,604

Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, interval, număr și procent

Datele au fost analizate prin test t nepereche , test Mann-Whitney U sau test chi-pătrat, după caz

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05

IMC , indicele de masă corporală; BSA , suprafața corpului; MRM , mastectomie radicală modificată; BCS , chirurgie de conservare a sânilor; ECOG , Eastern Cooperative Oncology Group; FBG , glicemia a jeun; BNP , peptidă natriuretică cerebrală; Scorul Ntx-12, scorul total al chestionarului de neutotoxicitate-12

masa 2

Fracția de ejecție și markerii biologici ai celor două grupuri de studiu înainte și după ciclurile de chimioterapie

Parametrii	Grupul de control ( n = 32)	Grupa ALA ( n = 32)	valoarea p
EF (%)
Înainte de chimioterapie	67 (60–73)	65,5 (58–71)	0,081
După chimioterapie	61,5 (55–68)	58,5 (55–69)	0,113
Test T pereche	< 0,0001 ^*	< 0,0001 ^*
BNP (ng/L)
Înainte de chimioterapie	57,04 ± 18,66	56,66 ± 23,11	0,943
După chimioterapie	88,48 ± 35,64	48,56 ± 17,71	< 0,0001 ^*
Test T pereche	< 0,0001 ^*	0,039 ^*
TNF-α (pg/L)
Înainte de chimioterapie	67,51 ± 19,46	74,18 ± 27,02	0,261
După chimioterapie	120,43 ± 36,24	79,07 ± 36,88	< 0,0001 ^*
Test T pereche	< 0,0001 ^*	0,562
MDA (nmol/ml)
Înainte de chimioterapie	7,16 ± 1,80	7,03 ± 2,02	0,788
După chimioterapie	8,36 ± 1,60	6,12 ± 1,81	0,0001 ^*
Test T pereche	0,001 ^*	0,012 ^*
NT (Pmol/L)
Înainte de chimioterapie	68,27 ± 16,20	70,19 ± 19,89	0,673
După chimioterapie	88,57 ± 19,50	60,11 ± 11,55	< 0,0001 ^*
Test T pereche	< 0,0001 ^*	0,002 ^*

Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, mediană (interval)

Datele au fost analizate prin testul t , testul Mann-Whitney U sau testul rangurilor semnate de Wilcoxon, după caz

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05

Fracția de ejecție EF , peptida natriuretică a creierului BNP , factorul alfa de necroză tumorală TNF-α , malondialdehida MDA , neurotensină NT

^* Semnificativ

Pe parcursul tratamentului cu paclitaxel, a existat o creștere a gradelor de neuropatie și o scădere a scorului total la chestionarul FACT/GOG-Ntx-12 în ambele grupuri de studiu. A existat o diferență nesemnificativă între gradele neuropatiei și scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 între cele două grupuri de studiu în cursul ciclurilor de paclitaxel, cu excepția săptămânii a 9- ^a și a 12- ^{a .}După săptămâna a 9- ^a și a 12 – ^a , procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul cu acid alfa-lipoic în comparație cu grupul de control (6,3 față de 25%; p = 0,039; și 6,3 față de 25%; p = 0,039, respectiv). Cu toate acestea, după 9 ^și 12^{în a- a} săptămână, a existat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu în procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 1 (31,3 față de 50%; p = 0,127; și 18,8 față de 37,5%; p = 0,095, respectiv) și gradul 2 neuropatie senzorială periferică (43,8 față de 43,8%; p = 1,000; și 56,3 față de 56,3%; p = 1,000, respectiv) așa cum se arată în Fig. (2a). Scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA în comparație cu grupul de control (31,69 ± 2,83 față de 30,28 ± 2,29; p = 0,03; și 29,25 ± 2,44 față de 27,53 ± 4 , respectiv 1,070; ). Scorul total al datelor obținute la chestionarul Ntx-12 sunt prezentate în Fig. (2b).

Fig. 2

Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel. Datele au fost analizate prin testul Mann-Whitney U sau testul chi-pătrat, după caz. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05. ( a ) Clasificarea neuropatiei pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului. ( b ) Scorul total Ntx-12 pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului

În ceea ce privește rezultatele ecocardiografiei și în comparație cu datele de bază, ambele grupuri au prezentat o scădere semnificativă a fracției de ejecție (FE) după intervenție ( p < 0,0001 și , respectiv, p < 0,0001). În plus, fracția de ejecție a arătat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu după tratament ( p = 0,113), așa cum este ilustrat în tabel ((22).

În ceea ce privește datele obținute cu markerii biologici și în comparație cu datele inițiale, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină după intervenție ( p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,001 și p < 0,0001, respectiv). Pe de altă parte, după intervenție, grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, MDA și neurotensină ( p = 0,039, p = 0,012 și , respectiv, p = 0,002) cu o creștere nesemnificativă a nivelului seric de TNF-α ( p = 0,56). Comparația dintre cele două grupuri de studiu după intervenție a arătat că grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină în comparație cu grupul de control ( p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,0001 și p < 0,0001, respectiv). Datele obținute cu markerii biologici sunt prezentate în tabel ((22).

În ceea ce privește efectele adverse raportate, a existat o diferență nesemnificativă între cele două grupuri de studiu ( p > 0,05). Aceste rezultate înseamnă că adăugarea de ALA la chimioterapie nu a fost asociată cu o incidență crescută a efectelor adverse. În acest context, suplimentul de acid alfa-lipoic 600 mg pe zi a fost bine tolerat. Efectele adverse raportate sunt demonstrate în tabelul ((33).

Tabelul 3

Evenimente adverse raportate în cadrul celor două grupuri de studiu

	Grupa II (placebo) ( n = 32)	Grupa I (ALA) ( n = 32)	valoarea p
Nu	%	Nu	%
Greaţă	2	6.3	2	6.3	1.00
Durere abdominală	1	3.1	2	6.3	0,554
Ameţeală	3	9.4	2	6.3	0,641
Durere de cap	2	6.3	3	9.4	0,641
Neutropenie de gradul 1 și 2	6	18.8	7	21.9	0,756
Leucopenie de gradul 1 și 2	11	34.4	9	28.1	0,590
Infecţie	5	15.6	3	9.4	0,450
Oboseala de gradul 1	27	84,4	24	75.1	0,351
Oboseală de gradul 2 și 3	2	6.3	0	0	0,151

Datele sunt prezentate ca număr și procent

Datele au fost analizate prin testul chi-pătrat

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05

neutropenie de gradul 1 (număr de neutrofile: 2000–1500/mm ³ ); neutropenie de gradul 2 (număr de neutrofile: 1000– < 1500/mm ³ ); leucopenie de gradul 1 (număr WBCS: < 4000–3000/mm ³ ); leucopenie gradul 2 (număr WBCS: < 3000–2000/mm ³ ); oboseala de gradul 1 (oboseala atenuata prin odihna); oboseala de gradul 2 (oboseala neatenuata prin odihna si limiteaza activitatea instrumentala); oboseală de gradul 3 (oboseala nu este atenuată prin odihnă și limitează activitatea de autoîngrijire)

tractul gastrointestinal GIT

Discuţie

Acest studiu a avut ca scop evaluarea rolului protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III.

Până la sfârșitul zilelor de ⁹^și 12săptămâni de administrare de paclitaxel, procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul ALA decât cei din grupul de control, iar scorul total FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA comparativ cu grupul de control. . Efectul favorabil al ALA asupra scorului total Ntx-12 a fost tradus clinic prin îmbunătățirea severității neuropatiei și impactul acesteia asupra vieții pacienților, inclusiv ameliorarea durerilor articulare, probleme asociate cu mânuirea butonului și mersul și disconfortul mâinilor și picioarelor. Descoperirile noastre obținute cu gradarea neuropatiei și scorul total Ntx-12 indică efectul protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel, care poate fi atribuită efectelor sale antiinflamatorii și antioxidante.4 ]. În plus, sa raportat că ALA ca antioxidant exercită efect neuro-protector și poate fi utilizat pentru a trata polineuropatia cumulativă indusă de taxani [ 30 ]. Mai mult, efectul neuro-protector al ALA poate fi atribuit efectului său favorabil asupra nivelului de neurotensine, care poate stimula mastocitele cu secreția ulterioară de mediatori neuro-sensibilizanți și pro-inflamatori care exacerba durerea neuropatică [ 31 ]. Descoperirile noastre sunt compatibile cu constatările unui studiu anterior care a postulat că administrarea concomitentă de ALA cu oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal a dus la prevenirea neuropatiei asociate cu oxaliplatină la 53% dintre pacienți [ 32 ].]. Descoperirile noastre sunt, de asemenea, comparabile cu cele ale unui studiu anterior și au arătat că ALA a redus neuropatia periferică indusă de docetaxel / cisplatină la pacienții cu cancer gastric [ 30 ]. Mai mult, rezultatele noastre vin în paralel cu un studiu anterior care a raportat prezența unei diferențe semnificative statistic în scorul total FACT/GOG-Ntx-12 între grupul ALA și grupurile de control la pacienții care au primit neuropatie periferică indusă de chimioterapie [ 33 ]. Dimpotrivă, rezultatul nostru pare în contradicție cu un studiu raportat anterior efectuat pe pacienții care au primit chimioterapie pe bază de platină și a evidențiat absența diferenței semnificative statistic între grupul ALA și grupul placebo în ceea ce privește efectele lor asupra neuropatiei periferice [ 34 ].

Deși ALA exercită un efect benefic asupra nivelului BNP, a existat o diferență nesemnificativă în fracția de ejecție între grupul de control și grupul ALA după intervenție. Descoperirea noastră anterioară poate fi atribuită noțiunii că fracția de ejecție a ventriculului stâng (LV) nu este un instrument sensibil pentru detectarea precoce a bolilor cardiace subclinice [ 35 ]. În acest context, biomarkerii cardiaci circulanți reprezintă un instrument reproductibil și sensibil pentru detectarea precoce a toxicității cardiace induse de chimioterapie [ 36 ].]. Rezultatul nostru anterior referitor la fracția de ejecție pare în acord cu un studiu raportat anterior și a demonstrat că nu a existat o diferență semnificativă în fracția de ejecție între grupul ALA și grupul de control la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie takotsubo tranzitorie [ 37 ].

Au fost raportate date contradictorii despre efectele acidului alfa-lipoic asupra peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA) și neurotensinei. S-a demonstrat că a existat o creștere a BNPlevel în timpul tratamentului cu doxorubicină [ 38 ] și ALA poate ameliora cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină [ 22 ] și poate reduce evenimentele cardiovasculare la pacienții aflați în hemodializă [ 39 ]. În schimb, un studiu anterior a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelul BNP între grupul ALA și grupul de control la 12 luni după tratament la pacienții cu o experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo [ 37 ].]. În ceea ce privește TNF-α, unele studii anterioare au arătat că ALA a scăzut nivelul de TNF-α la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinica a ventriculului stâng [ 26 ] și la pacienții cu fibrilație atrială [ 40 ]. Cu toate acestea, alți autori au raportat lipsa efectului benefic al ALA asupra nivelului seric de TNF-α la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 41 ]. Un studiu clinic anterior a raportat că ALA 300 mg de două ori pe zi timp de 4 luni a scăzut semnificativ MDA la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinică a ventriculului stâng [ 26 ]. Dimpotrivă, suplimentarea cu ALA nu a produs nicio modificare semnificativă a nivelului seric de malondialdehidă la pacienții aflați în hemodializă [ 42 ].

În timpul studiului actual și în comparație cu datele de bază, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, malondialdehidă (MDA) și neurotensină după intervenție. Aceste rezultate pot fi atribuite cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 3 ], doxorubicină și reglări pozitive asociate cu paclitaxel a citokinelor proinflamatorii, inclusiv TNF-α [ 43 , 44 ], stresul oxidativ indus de doxorubicină [ 23 , 45 ] și paclitaxel. neuropatie periferică secundară activării cascadei inflamatorii [ 4 , 11]. În ceea ce privește grupul de ALA, suplimentarea cu ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelului seric de BNP în comparație cu valoarea inițială și cu grupul de control. Efectul benefic al ALA asupra nivelului BNP poate fi explicat pe baza activităților sale antioxidante și antiinflamatorii [ 19 , 46 ] care, la rândul lor, pot oferi efect cardio-protector. În plus, ALA poate scădea BNP seric și hipertrofia cardiacă prin atenuarea ARNm și a nivelurilor de proteine ale C/EBPβ, care este responsabilă pentru hipertrofia cardiomiocitelor [ 47 ].]. După intervenție, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de TNF-α în comparație cu grupul de control, care poate fi atribuit capacității ALA de a suprima factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv TNF-α [ 21 ]. ]. În plus, după tratament, grupul ALA a arătat un nivel seric MDA semnificativ mai scăzut în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Efectul favorabil al ALA asupra nivelului de MDA este atribuit activității sale antioxidante cu specii reactive de oxigen ulterioare, regenerarea antioxidanților endogeni, inclusiv glutation, vitamina E, vitamina C și activitatea sa de chelare a metalelor [ 19 , 20 ].]. În plus, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de neurotensină în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Acest efect benefic al ALA asupra neurotensinei poate fi legat de ideea că ALA poate scădea în mod eficient producția de citokine pro-inflamatorii, inclusiv TNF-α, IL-1β și IL-6 [ 21 ] care provoacă stimuli inflamatori ai durerii cu îmbunătățirea ulterioară a eliberarea de neurotensine [ 4 , 11 ]. Efectul general favorabil al ALA asupra BNP, TNF-α și MDA vine în conformitate cu unele studii anterioare [ 26 , 39 , 40 ] și în contradicție cu altele [ 37 , 41 , 42 ]]. Aceste rezultate contradictorii pot fi atribuite diferenței în starea de bază a bolii, diferenței în dozele implicate de ALA și variației în durata tratamentului.

Datele generale obținute cu studiul actual au arătat că ALA a fost bine tolerat și eficient ca terapie adjuvantă împotriva toxicității induse de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân. Studiul actual nu a avut ca scop evaluarea efectului ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici secundar proiectării sale și necesitatea unei perioade lungi de urmărire pentru a evalua interacțiunea dintre chimioterapie și ALA. În acest context, recomandăm studii longitudinale suplimentare care urmăresc să examineze efectul ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici, deoarece există date contradictorii despre interacțiunea dintre ALA și unele tipuri de chimioterapie. Unii autori au emis ipoteza că terapiile antioxidante pot antagoniza efectele antitumorale prin reducerea daunelor oxidative [ 48 ].]. Pe de altă parte, au fost publicate mai multe rapoarte de caz care sugerează că ALA de obicei în combinație cu alți agenți poate avea activitate anticanceroasă [ 49 , 50 ].

Punctele forte ale studiului actual includ proiectarea sa ca un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo. În plus și după cunoștințele autorilor, acest studiu clinic poate fi primul care evaluează efectul acidului alfa-lipoic asupra neurotoxicității și toxicității cardiace induse de paclitaxel și doxorubicină și efectul său asupra nivelului de neurotensine serice la femeile cu stadiu. Cancerul de sân în stadiul II și III. Cu toate acestea, studiul actual are unele limitări, inclusiv dimensiunea relativ mică a eșantionului și perioada de urmărire relativ scurtă. Dimensiunea eșantionului utilizat în timpul studiului actual poate să nu fie suficient de mare pentru a detecta un efect asupra cardiotoxicității, din cauza frecvenței scăzute a acestei toxicități la dozele implicate de doxorubicină. În plus, utilizarea dozei fixe pentru acid alfa-lipoic și implicațiile analizei per protocol reprezintă alte limitări ale studiului. Prin urmare, sunt încă necesare studii la scară mai mare și mai longitudinale, cu implicarea diferitelor doze de acid alfa-lipoic.

Concluzie

Acest studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a avut ca scop evaluarea rolului protector al acidului alfa-lipoic împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatele obținute cu studiul actual au arătat că implicarea acidului alfa-lipoic 600 mg pe zi ca terapie adjuvantă la doxorubicină și paclitaxel a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a gradului NCI-CTCAE a neuropatiei senzoriale periferice și a scorului total FACT/GOG-Ntx-12. În plus, acidul alfa-lipoic a produs o scădere semnificativă a nivelurilor serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), markerului inflamator (TNF-α), markerului de stres oxidativ (MDA) și neurotensinei (NT). In orice caz, Acidul alfa-lipoic nu a produs un efect semnificativ asupra fracției de ejecție a ventriculului stâng în comparație cu grupul de control, ceea ce poate fi atribuit dimensiunii mici a eșantionului și sensibilității scăzute a fracției de ejecție a ventriculului stâng ca instrument de detectare a bolilor cardiace subclinice. În acest context, acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare.

Informatie suplimentara

Mai jos este linkul către materialul electronic suplimentar.

Fișier suplimentar1 (DOCX 82 KB) ^{(82K, docx)}

Fișier suplimentar2 (PDF 363 KB) ^{(363K, pdf)}

Mulțumiri

Autorii apreciază sincer medicii și radiologii de la Centrul Oncologic Tanta, Tanta, Egipt, pentru ajutorul și recomandările lor valoroase. Suntem sincer recunoscători cardiologului Dr. Hesham Sobhy pentru ajutorul acordat în efectuarea ecocardiografiei. Le suntem recunoscători pacienților pentru participarea și cooperarea lor.

Contribuția autorului

Tarek M. Mostafa, Rehab Werida și Asser Ghoneim au revizuit literaturile și au construit designul studiului. Evaluarea eligibilității și înscrierea participanților au fost efectuate de Sherif Elzawawy. Colectarea datelor clinice și investigațiile de laborator ale probelor colectate au fost efectuate de Reham Elshafiey. Tarek M. Mostafa și Rehab Werida au efectuat analiza statistică. Toți autorii au scris, revizuit și aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Finanțare cu acces deschis oferită de Autoritatea de finanțare a științei, tehnologiei și inovației (STDF) în cooperare cu Banca egipteană de cunoștințe (EKB). Tabletele de acid alfa-lipoic, tabletele placebo și kiturile necesare pentru evaluarea biomarkerului au fost finanțate de Reham A. Elshafiey. Analizele experimentale au fost efectuate în Laboratoarele Facultății de Farmacie din Universitățile Tanta și Damanhour.

Disponibilitatea datelor

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile la cerere rezonabilă.

Declarații

Aprobare etică

Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic la ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528 .Consimțământul pentru participare

Consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții individuali incluși în studiu.Consimțământ pentru publicare

Toți autorii au aprobat versiunea finală a acestui manuscris.Conflict de interese

Autorii nu declară interese concurente.

Note de subsol

Repere

– Acidul alfa-lipoic a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradului de neuropatie NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12.

– Acidul alfa-lipoic a suprimat semnificativ nivelurile de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină.

– Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informații despre colaborator

Rehab H. Werida, e- mail: ge.ude.umd.mrahp@adeirwbaher .

Reham A. Elshafiey, e- mail: moc.liamg@yeifahsle.maher .

Asser Ghoneim, E- mail: ge.ude.umd.mrahp@mienohg.ressa .

Sherif Elzawawy, e- mail: moc.oohay@ywawazfirehs .

Tarek M. Mostafa, Email: ge.ude.atnat.mrahp@afatsom.kerat .

https://doi.org/10.1159/000444735

Referințe

Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Statistici globale de cancer 2020: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Mekhail TM, Markman M. Paclitaxel în terapia cancerului. Expert Opin Pharmacother. 2002; 3 (6):755–766. doi: 10.1517/14656566.3.6.755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Senkus E, Jassem J. efectele cardiovasculare ale tratamentului cancerului sistemic. Tratamentul cancerului rev. 2011; 37 (4):300–311. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Wang XM, Lehky TJ, Brell JM, Dorsey SG. Descoperirea citokinelor ca ținte pentru neuropatia periferică dureroasă indusă de chimioterapie. Citokină. 2012; 59 (1):3–9. doi: 10.1016/j.cyto.2012.03.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Nishida K, Kuchiiwa S, Oiso S, Futagawa T, Masuda S, Takeda Y, Yamada K. Up-regulation of matrix metaloproteinase-3 in the dorsal root ganglion of rats with paclitaxel-induced neuropathy. Cancer Sci. 2008; 99 (8):1618–1625. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00877.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Volkova M, Russell R. Cardiotoxicitatea antraciclinei: prevalență, patogeneză și tratament. Curr Cardiol Rev. 2011; 7 (4):214–220. doi: 10.2174/157340311799960645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Sommer C, Kress M. Descoperiri recente asupra modului în care citokinele proinflamatorii provoacă durere: mecanisme periferice în hiperalgezia inflamatorie și neuropatică. Neurosci Lett. 2004; 361 :184–187. doi: 10.1016/j.neulet.2003.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Clayton ZS, Brunt VE, Hutton DA, Casso AG, Ziemba BP, Melov S, Campisi J, Seals DR. Inflamația mediată de factorul de necroză tumorală și remodelarea matricei extracelulare stau la baza rigidizării aortice induse de agentul chimioterapeutic comun doxorubicină. Hipertensiune. 2021; 77 (5):1581–1590. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Chakraborty A, Chowdhury S, Bhattacharyya M. Efectul metforminei asupra stresului oxidativ, stresului nitrozativ și biomarkerilor inflamatori la pacienții cu diabet de tip 2. Diabet Res Clin Pract. 2011; 93 (1):56–62. doi: 10.1016/j.diabres.2010.11.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S. cardiotoxicitate indusă de chimioterapie: prezentare generală a rolurilor stresului oxidativ. Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015 :795602. doi: 10.1155/2015/795602. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Kleczkowska P, Lipkowski AW. Neurotensină și receptori de neurotensină: caracteristică, relație structură-activitate și modularea durerii – o revizuire. Eur J Pharmacol. 2013; 716 (1–3):54–60. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Theoharides T, Stewart J, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :796–802. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Baughman KL. Peptida natriuretică de tip B: o fereastră către inimă. N Engl J Med. 2002; 347 (3):158–159. doi: 10.1056/NEJMp020057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D și colab. Atenuarea compensării sistemului peptidic natriuretic cardiac endogen în insuficiența cardiacă cronică: rolul prognostic al concentrației de peptid natriuretic cerebral în plasmă la pacienții cu disfuncție cronică simptomatică a ventriculului stâng. Circulaţie. 1997; 96 :509–516. doi: 10.1161/01.cir.96.2.509. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Remes J, Vuolteenaho O, Hartikainen J. Peptide natriuretice ca markeri ai cardiotoxicității în timpul tratamentului cu doxorubicină pentru limfomul non-Hodgkin. Eur J Haematol. 1999; 62 :135–141. doi: 10.1111/j.1600-0609.1999.tb01734.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Odabasoglu F, Halici Z, Aygun H, Halici M, Atalay F, Cakir A, Cadirci E, Bayir Y, Suleyman H. Acidul α-lipoic are proprietăți antiinflamatorii și antioxidative: un studiu experimental la șobolani cu caragenan -inflamaţii cronice induse acute şi pelete de bumbac. Br J Nutr. 2011; 105 :31–43. doi: 10.1017/S0007114510003107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Al-Rasheed NM, Al-Rasheed NM, Attia HA, Hasan IH, Al-Amin M, Al-Ajmi H, Mohamad RA. Răspunsuri cardiace adverse la acidul alfa-lipoic într-un model cu diabet de șobolan: mecanisme posibile? J Physiol Biochem. 2013; 69 :761–778. doi: 10.1007/s13105-013-0252-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, Munzel U, Yakhno N, Raz I, Novosadova M, Maus J, Samigullin R. Tratamentul oral cu acid alfa-lipoic îmbunătățește polineuropatia diabetică simptomatică: procesul SYDNEY 2. Îngrijirea diabetului. 2006; 29 (11):2365–2370. doi: 10.2337/dc06-1216. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Bast A, Haenen GR. Acid lipoic: un antioxidant multifuncțional. BioFactors. 2003; 17 (1–4):207–213. doi: 10.1002/biof.5520170120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Biewenga GP, Haenen GR, Bast A. Farmacologia acidului lipoic antioxidant. Gen Pharmacol. 1997; 29 (3):315–331. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00474-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Haghighatdoost F, Hariri M. Efectul acidului alfa-lipoic asupra mediatorilor inflamatori: o revizuire sistematică și meta-analiză asupra studiilor clinice randomizate. Eur J Pharmacol. 2019; 849 :115–123. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.01.065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Acid alfa lipoic pentru neuropatia periferică simptomatică la pacienții cu diabet zaharat: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Int J Endocrinol. 2012; 2012 :456279. doi: 10.1155/2012/456279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Al-Majed AA, Gdo AM, Al-Shabanah OA, Mansour MA. Acidul alfa-lipoic ameliorează toxicitatea miocardică indusă de doxorubicină. Pharmacol Res. 2002; 46 (6):499–503. doi: 10.1016/s1043661802002311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ. Comitetul mixt american pentru stadializarea cancerului și raportarea rezultatelor finale: manual pentru stadializarea cancerului 1991. Ed. a 4-a. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991:45-4825.

Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE, Brookland RK, Meyer L, Gress DM, Byrd DR, Winchester DP. Ediția a opta AJCC Cancer Staging Manual: continuarea construcției unei punți de la o abordare bazată pe populație la o abordare mai „personalizată” a stadializării cancerului. CA Cancer J Clin. 2017; 67 (2):93–99. doi: 10.3322/caac.21388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Hegazy SK, Tolba OA, Mostafa TM, Eid MA, El-Afify DR. Acidul alfa-lipoic îmbunătățește disfuncția ventriculară stângă subclinica la pacienții asimptomatici cu diabet de tip 1. Rev Diabet Stud. 2013; 10 (1):58–67. doi: 10.1900/RDS.2013.10.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Syahrir M, Andayani YD, Djamaludin N, Maksudin ES, Muharramah PF, Rosyidi Kgs M, Haddani H, Bahar E. Eficacitatea suplimentării cu acid alfa lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Bioscientia Medicina: J Biomed Transl Res. 2020; 5 (1):94–98. doi: 10.32539/bsm.v5i1.162. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Institutul Național al Cancerului NIH, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA. (2009). Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 4.0 https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06 14_QuickReference_8.5×11.pdf29.

Draper HH, Hadly M. Determinarea malonaldehidei ca indice al peroxidării lipidelor. Metode Enzimol. 1990; 186 :421–431. doi: 10.1016/0076-6879(90)86135-i. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Gedlicka C, Kornek GV, Schmid K, Scheithauer W. Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by acid alfa-lipoic. Ann Oncol. 2003; 14 (2):339–340. doi: 10.1093/annonc/mdg051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Theoharides TC, Stewart JM, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :96–102. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Gedlicka C, Scheithauer W, Schüll B, Kornek GV. Tratamentul eficient al polineuropatiei cumulative induse de oxaliplatin cu acid alfa-lipoic. J Clin Oncol. 2002; 20 :3359–3361. doi: 10.1200/JCO.2002.99.502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Ajewole VB, Cox JE, Swan JT, Chikermane SG, Lamoth B, Iso T, Okolo LO, Ford CL, Schneider AM, Hobaugh EC, Baker KR. Incidența neuropatiei periferice induse de chimioterapie în decurs de 12 săptămâni de la începerea chimioterapiei neurotoxice pentru mielom multiplu sau limfom: un studiu prospectiv, unic, observațional. Suport Care Cancer. 2020; 28 (4):1901–1912. doi: 10.1007/s00520-019-05006-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Guo Y, Jones D, Palmer JL, Forman A, Dakhil SR, Velasco MR, Weiss M, Gilman P, Mills GM, Noga SJ, Eng C, Overman MJ, Fisch MJ. Acid alfa-lipoic oral pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Suport Care Cancer. 2014; 22 (5):1223–1231. doi: 10.1007/s00520-013-2075-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Chemaly ER, Chaanine AH, Sakata S, Hajjar RJ. Raportul de stres al volumului vascular cerebral-perete ca indicator ajustat la sarcină și ajustat la rigiditate al performanței sistolice ventriculare în încărcarea cronică. J Appl Physiol. 2012; 113 (8):1267–1284. doi: 10.1152/japplphysiol.00785.2012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion C, Durand JB, Gibbs H, Zafarmand AA, Ewer MS. Complicațiile cardiovasculare ale terapiei cancerului: diagnostic, patogeneză și management. Circulaţie. 2004; 109 (25):3122–3131. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Marfella R, Barbieri M, Sardu C, Rizzo MR, Siniscalchi M, Paolisso P, Ambrosino M, Fava I, Materazzi C, Cinquegrana G, Gottilla R, Elia LR, D’andrea D, Coppola A, Rambaldi PF, Mauro C, Mansi L. Paolisso G Efectele terapiei cu acid alfa-lipoic asupra inervației inimii simpatice la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo. J Cardiol. 2016; 67 (2):153–161. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Lu X, Zhao Y, Chen C, Han C, Xue L, Xing D, Huang O, Tao M. BNP ca marker pentru predicția precoce a cardiotoxicității induse de antraciclină la pacienții cu cancer de sân. Oncol Lett. 2019; 18 (5):4992–5001. doi: 10.3892/ol.2019.10827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Elewa HA, Zalat ZAK, Keshk WA, Werida RH. Rolul acidului alfa-lipoic în protecția împotriva evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu hemodializă. J Biosci Appl Res. 2020; 6 (3):121–132. doi: 10.21608/jbaar.2020.106655. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

Sardu C, Santulli G, Santamaria M, Barbieri M, Sacra C, Paolisso P, D’Amico F, Testa N, Caporaso I, Paolisso G, Marfella R, Rizzo MR. Efectele acidului alfa lipoic asupra citokinelor multiple și biomarkerilor și recurența fibrilației atriale în decurs de 1 an de la ablația cu cateter. Sunt J Cardiol. 2017; 119 (9):1382–1386. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.01.040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Mirtaheri E, Gargari BP, Kolahi S, Dehghan P, Asghari-Jafarabadi M, Hajalilou M, ShakibaNovin Z, MesgariAbbasi MJ. Efectele suplimentării cu acid alfa-lipoic asupra biomarkerilor inflamatori și a metaloproteinazei-3 matriceale la pacienții cu artrită reumatoidă. Am Coll Nutr. 2015; 34 (4):310–317. doi: 10.1080/07315724.2014.910740. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Ahmadi A, Mazooji N, Roozbeh J, Mazloom Z, Hasanzade J. Efectul suplimentării cu acid alfa-lipoic și vitamina E asupra stresului oxidativ, inflamației și malnutriției la pacienții cu hemodializă. Iran J Rinichi Dis. 2013; 7 (6):461–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Yu J, Wang C, Kong Q, Wu X, Lu JJ, Chen X. Progrese recente în cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină și potențialul protector al produselor naturale. Fitomedicina. 2018; 40 :125–139. doi: 10.1016/j.phymed.2018.01.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.

Zhang H, Li Y, De Carvalho-Barbosa M, Kavelaars A, Heijnen CJ, Albrecht PJ, Dougherty PM. Infiltrarea ganglionului rădăcinii dorsale de către macrofage contribuie la neuropatia periferică indusă de chimioterapie cu paclitaxel. J Pain. 2016; 17 (7):775–786. doi: 10.1016/j.jpain.2016.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Alkuraishy HM, Al-Gareeb A, Hussein R. Rolul potențial al acidului tioctic în atenuarea cardiotoxicității induse de doxorubicină. Deschideți Acc J Oncol Med. 2018; 1 (3):80–83. doi: 10.32474/OAJOM.2018.01.000120. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

Kwiecień B, Dudek M, Bilska-Wilkosz A, Knutelska J, Bednarski M, Kwiecień I, Zygmunt M, Iciek M, Sokołowska-Jeżewicz M, Sapa J, Włodek L. In vivo anti-inflammatory activity of lipoic acid derivatives in soareci. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2013; 67 :331–338. doi: 10.5604/17322693.1046290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

Zou J, Gan X, Zhou H, Chen X, Guo Y, Chen J, Yang X, Lei J. Acidul alfa-lipoic atenuează hipertrofia cardiacă prin inhibarea activării C/EBPbeta. Mol Cell Endocrinol. 2015; 399 :321–329. doi: 10.1016/j.mce.2014.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.

Lamson DW, Brignall MS. Antioxidanții în terapia cancerului: acțiunile și interacțiunile lor cu terapiile oncologice. Altern Med Rev. 1999; 4 :304–329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA/N (acid a-lipoic/naltrexonă în doză mică) pentru persoanele cu cancer pancreatic metastatic și nemetastatic: un raport de 3 cazuri noi. Integ Cancer Ther. 2009; 8 :416–422. doi: 10.1177/1534735409352082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Guais A, Baronzio G, Sanders E, et al. Adăugarea unei combinații de hidroxicitrat și acid lipoic (METABLOC™) la chimioterapie îmbunătățește eficacitatea împotriva dezvoltării tumorii: rezultate experimentale și raport de caz. Investește noi medicamente. 2012; 30 :200–211. doi: 10.1007/s10637-010-9552-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

ALTE FORMATE

ACȚIUNI

Cita
Favorite

ACȚIUNE

RESURSE

Articole similare
Citat de alte articole
Legături către bazele de date NCBI

AMA APA MLA NLM

Impactul alimentelor din soia asupra dezvoltării cancerului de sân și asupra prognozei pacienților cu cancer de sân

nov.11

Messina M.
Afilierile AutoruluiAutorul corespunzator

Forsch Komplementmed 2016;23:75-80

rezumat

Relația dintre consumul de alimente din soia și cancerul de sân a fost investigată riguros de mai bine de 25 de ani. Identificarea izoflavonelor ca posibili agenți chimiopreventivi a contribuit la alimentarea acestei linii de investigație. Acești compuși difenolici, care se găsesc în cantități unice bogate în boabele de soia, posedă atât proprietăți dependente de estrogen, cât și proprietăți independente, care pot inhiba dezvoltarea cancerului de sân. Studiile observaționale arată că în rândul femeilor asiatice un consum mai mare de soia este asociat cu o reducere cu aproximativ 30% a riscului de a dezvolta cancer de sân. Cu toate acestea, dovezile sugerează că, pentru ca soia să reducă riscul de cancer de sân, trebuie să apară devreme în viață, adică în timpul copilăriei și/sau adolescenței. În ciuda interesului față de rolul soiei în reducerea riscului de cancer de sân, au apărut preocupări că alimentele din soia, deoarece conțin izoflavone, pot crește probabilitatea ca femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer de sân și pot înrăutăți prognosticul pacienților cu cancer de sân. Cu toate acestea, datele clinice și epidemiologice extinse arată că aceste preocupări sunt nefondate. Studiile clinice arată în mod constant că aportul de izoflavone nu afectează negativ markerii riscului de cancer de sân, inclusiv densitatea mamografică și proliferarea celulară. Mai mult, studiile epidemiologice prospective care au implicat peste 11.000 de femei din SUA și China arată că consumul de soia postdiagnostic reduce semnificativ statistic recurența și îmbunătățește supraviețuirea. .

Schlüsselwörter

Soja-Lebensmittel · Isoflavone · Brustkrebs · Prävention · Patienten · Übersicht

Zusammenfassung

Der Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Sojaprodukten und Brustkrebs wird seit mehr als 25 Jahren intensiv untersucht. Die Identifizierung von Isoflavonen als möglichen chemopräventiven Wirkstoffen hat dazu beigetragen, diese Forschungsrichtung voranzutreiben. Diese Diphenolverbindungen – in einzigartig großen Mengen in Sojabohnen vorhanden – haben sowohl östrogenabhängige als auch -unabhängige Eigenschaften, die potenziell die Entstehung von Brustkrebs hemmen. Beobachtungsstudien zeigen, dass ein erhöhter Sojakonsum unter asiatischen Frauen mit einer Reduzierung des Brustkrebs-Risikos um etwa 30% assoziiert ist. Allerdings deutet die Datenlage darauf hin, dass Soja in frühen Lebensphasen konsumiert werden muss, um das Risiko für Brustkrebs zu senken, dh in der Kindheit und/oder Pubertät. Obwohl die Frage, welche Rolle Soja für die Senkung des Brustkrebs-Risikos spielt, Interesse hervorruft, gibt es Bedenken, Soja-Lebensmittel könnten die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung von Brustkrebs bei Frauen mit ohnehin hohem Hohem Riskod novon steignot, Welche-Lebensmittel könnten die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung von Brustkrebs bei Frauen mit ohnehin hohem Hohem Riskod novon steignot beinhalten. Umfangreiche klinische und epidemiologische Daten belegen jedoch, dass diese Sorgen unbegründet sind. În klinischen Studien wurde durchgängig nachgewiesen, dass die Aufnahme von Isoflavonen keinen ungünstigen Effekt auf Brustkrebs-Risikomarker ausübt, einschließlich der Mammografiedichte und Zellproliferation. Darüber hinaus zeigen prospektive epidemiologische Studien mit über 11 000 Frauen aus den USA und China,

Introducere

Relația dintre consumul de alimente din soia și riscul de cancer de sân a fost investigată riguros timp de cel puțin 25 de ani [ 1 ]. Incidența istorică scăzută a cancerului de sân și ratele mortalității în țările consumatoare de alimente din soia [ 2 ] au contribuit la stimularea interesului inițial pentru această relație, la fel ca și identificarea izoflavonelor ca posibili agenți chimiopreventivi [ 3 , 4 ]. Acești compuși difenolici, care se găsesc în cantități unice bogate în boabele de soia [ 5 ], posedă atât dependenți de estrogen [ 6 ], cât și independenți [ 6 , 7 ]] proprietăți care le permit potențial să inhibe dezvoltarea cancerului de sân. În plus, cercetările clinice substanțiale sugerează că proprietățile de tip estrogen ale izoflavonelor pot fi deosebit de benefice pentru femeile aflate în peri- și postmenopauză. De exemplu, izoflavonele atenuează bufeurile [ 8 ], pot îmbunătăți sănătatea arterială [ 9 ] și pot reduce ridurile [ 10 ]. De asemenea, noi cercetări care utilizează o nouă metodologie au raportat că izoflavonele cresc conținutul de calciu osos la femeile aflate în postmenopauză [ 11 ].

Cu toate acestea, proprietățile de tip estrogen ale izoflavonelor au ridicat îngrijorarea că alimentele din soia ar putea crește riscul de a dezvolta cancer de sân în rândul femeilor cu risc ridicat și ar înrăutăți prognosticul femeilor cu această boală. Această îngrijorare este susținută de studii care arată că la șoarecii ovariectomizați atimici implantați cu celule de cancer de sân uman sensibile la estrogen (MCF-7) izoflavonele stimulează creșterea tumorilor existente [ 12 , 13 ]. Cu toate acestea, datele clinice [ 14 ] arată că expunerea la izoflavone este sigură pentru toate femeile, iar datele epidemiologice prospective [ 15 ]] arată că expunerea la izoflavone îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer de sân. Această scurtă revizuire abordează relația dintre consumul de soia și cancerul de sân la femeile sănătoase și la pacienții cu cancer de sân. Înainte de a explora această relație, sunt furnizate informații de bază despre izoflavone.

Izoflavone

Dintre alimentele consumate în mod obișnuit, numai boabele de soia conține cantități relevante din punct de vedere nutrițional de izoflavone. Acest punct este ilustrat de aportul mediu zilnic de izoflavone de 30 până la 50 mg în rândul persoanelor în vârstă din Japonia [ 16 ], în timp ce în Statele Unite [ 17 ] și Europa [ 18 ], aportul pe cap de locuitor este mai mic de 3 mg. Nu este surprinzător că aportul de alimente din soia și, prin urmare, de izoflavone, în rândul vegetarienilor occidentali, și în special al veganilor, îl depășește cu mult pe cel al nevegetarienilor [ 19 ].

Izoflavonele au o structură chimică similară cu estrogenul, se leagă de receptorii de estrogen (RE) și exercită efecte asemănătoare estrogenului în anumite condiții experimentale. Din aceste motive, sunt clasificați ca fitoestrogeni. Cu toate acestea, izoflavonele sunt, de asemenea, clasificate ca modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen (SERM) [ 20 ]. SERM-urile, care includ medicamentele pentru cancerul de sân, tamoxifen și raloxifen, sunt selective pentru tipul de țesut; în funcție de țesut, ele pot avea efecte agoniste ale estrogenului, efecte antagoniste sau nici un efect chiar și în țesuturile afectate de estrogen. În cazul izoflavonelor, se crede că selectivitatea tisulară are loc deoarece acestea se leagă de preferință și activează ERβ în comparație cu ERα [ 20 ].

Aceste 2 ER au distribuții tisulare diferite și adesea îndeplinesc diferite funcții în organism atunci când sunt activate. Dovezile emergente sugerează că ERβ funcționează ca un supresor tumoral specific țesuturilor cu acțiuni antiproliferative [ 21 ]. În țesutul mamar, se crede că activarea ERβ inhibă efectele stimulatoare și proliferative ale activării ERα [ 22 ]. Există numeroase exemple clinice de izoflavone care exercită efecte asemănătoare estrogenului în unele țesuturi [ 8 ], dar nu au niciun efect asupra altor obiective sensibile la estrogen [ 23 ], deși există dovezi limitate care demonstrează efecte antiestrogenice [ 24 , 25 , 26 ]]. În plus față de receptorii clasici de estrogeni, izoflavonele se leagă și activează receptorul 1 de estrogen cuplat cu proteina G (GPER), denumit anterior receptor 30 cuplat cu proteina G (GPR30) [ 27 , 28 ].

Izoflavonele din boabele de soia și din alimentele nefermentate din soia sunt prezente în principal sub formă de glicozide; fermentația transformă glicozidele în agliconi în diferite grade [ 29 ]. Nu este clar dacă forma de izoflavonă are un impact asupra activității biologice, dar există adesea confuzii cu privire la cantitatea de izoflavone biologic active dintr-un aliment, deoarece zahărul reprezintă 40% din greutatea glicozidei. Abordarea recomandată și abordarea utilizată în acest articol atunci când se face referire la o cantitate de izoflavone este de a se referi la greutatea echivalentului aglicon.

Când sunt luate în considerare toate formele de izoflavone individuale, cele 3 izoflavone (genisteină, daidzeină și gliciteină) reprezintă aproximativ 50%, 40% și, respectiv, 10% din conținutul total de izoflavone din boabe de soia [ 29 ]. Fiecare dintre cele 3 izoflavone din boabe de soia este o entitate chimică distinctă cu afinități diferite de legare ER, dar pentru majoritatea efectelor genisteina este considerată a fi cea mai puternică izoflavonă [ 30 ]. De exemplu, Taku et al. [ 8] a descoperit că numai suplimentele de izoflavone din boabe de soia care furnizează suficientă genisteină atenuează bufeurile legate de menopauză. Pe de altă parte, s-a demonstrat că un amestec de izoflavone crește conținutul de calciu osos la femeile aflate în postmenopauză într-o măsură mai mare decât o cantitate similară de izoflavone care conține o proporție mai mare de genisteina [ 11 ].

În cele din urmă, alimentele tradiționale din soia conțin aproximativ 3,5 mg de izoflavone per gram de proteine [ 16 ]; soia foarte procesată poate pierde până la 80% din conținutul său de izoflavone [ 29 ]. În medie, alimentele tradiționale din soia conțin 20-30 mg de izoflavone per porție (de exemplu, 250 ml lapte de soia din boabe de soia întregi sau 100 g de tofu).

Prevenirea cancerului de san

Nu este surprinzător că o mare parte din înțelegerea noastră despre rolul potențial al soiei în prevenirea cancerului de sân provine din studii epidemiologice. Când luăm în considerare aceste date, este important să recunoaștem importanța distingerii dintre studiile care implică populații tipice occidentale și asiatice. Deși studiile epidemiologice care implică populațiile occidentale sunt efectuate în mod obișnuit, capacitatea acestora de a oferi o perspectivă semnificativă asupra efectelor alimentelor din soia asupra sănătății este îndoielnică din cauza aportului foarte scăzut de soia [ 31 ]. Aproape sigur nu există nicio bază cauzală pentru relațiile semnificative statistic care sunt observate ocazional.

În general, constatările din studiile epidemiologice susțin rolul protector al consumului de alimente din soia împotriva cancerului de sân. Până în acest punct sunt rezultatele unei meta-analize publicate recent de Chen et al. [ 32 ], care a inclus 30 de studii care au implicat femei în premenopauză și 31 care au implicat femei în postmenopauză. Din cele 30 de studii care au implicat femei aflate în premenopauză, 10 au fost studii caz-control de cohortă sau imbricate (4 studii în țările asiatice și 6 studii în țările occidentale), iar 20 de studii au fost studii caz-control (13 studii în Asia și 8 studii în țările occidentale). ). Din cele 31 de studii care au implicat femei aflate în postmenopauză, 12 au fost studii de cohortă sau cazuri-control imbricate (5 studii în Asia și 7 în țările occidentale), iar 19 au fost studii caz-control (13 studii în țări asiatice, 7 în țări occidentale).

La femeile aflate în premenopauză, cotele de șanse (OR) plus intervalul de încredere (IC) de 95% atunci când se compară aportul ridicat de soia față de cel scăzut pentru studiile occidentale și asiatice au fost 0,90 (0,77-1,04) și, respectiv, 0,59 (0,48-0,69). În studiile occidentale și asiatice care au implicat femei în postmenopauză, OR plus 95% CI au fost 0,92 (0,83-1,00) și, respectiv, 0,59 (0,44-0,74). Atunci când sunt stratificate în funcție de tipul de studiu, rezultatele arată că, deși riscul a fost mai mic atât pentru studiile de cohortă, cât și pentru studiile de caz-control, acesta a fost redus semnificativ statistic doar pentru cele din urmă. Mai precis, OR (95% IC) pentru studiile asiatice care au implicat femei în premenopauză pentru studiile de cohortă/caz-control și caz-control au fost 0,77 (0,37-1,18) și, respectiv, 0,56 (0,45-0,66). Pentru femeile aflate în postmenopauză, aceste cifre au fost 0,84 (0,54-1,14) și, respectiv, 0,50 (0,34-0,66).

Nu este surprinzător că niciun studiu de prevenție primară nu a evaluat efectele consumului de soia asupra riscului de a dezvolta cancer de sân. Cu toate acestea, numeroase studii clinice au evaluat impactul expunerii la izoflavone prin tablete, proteine din soia sau alimente din soia asupra markerilor riscului de cancer de sân, inclusiv densitatea mamografică și proliferarea celulelor mamare. Aceste studii au implicat femei sănătoase, femei cu risc de a dezvolta cancer de sân și femei cu cancer de sân. Aceste date nu arată nicio dovadă de efecte protectoare. De exemplu, o meta-analiză a lui Hooper și colab. [ 33] nu au găsit efecte ale expunerii la izoflavone asupra densității mamografice la femeile aflate în postmenopauză și o ușoară creștere a densității la femeile în premenopauză, a cărei posibilă semnificație clinică nu a putut fi determinată de autori. Mai recent, într-un studiu de un an care a inclus femei cu risc și pacienți cu cancer de sân, Wu și colab. [ 34 ] nu a găsit nicio dovadă că izoflavonele afectează densitatea țesutului fibroglandular sau densitatea mamografică RMN mamar (imagini prin rezonanță magnetică). În mod similar, și chiar mai important, niciunul dintre cele 6 studii [ 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 .] care a evaluat in vivo proliferarea celulelor mamare (și în unele cazuri apoptoza) a găsit un efect în ciuda mai multor cazuri [ 37 , 39 , 40 ], expunerea la izoflavone depășind de câteva ori aportul tipic japonez.

În general, cu puține excepții, este dificil de găsit vreo dovadă clinică care să susțină efectul protector al consumului de soia împotriva dezvoltării cancerului de sân observat în studiile epidemiologice din Asia. O explicație pentru această discrepanță este că aportul de soia este protector împotriva cancerului de sân în studiile asiatice nu din cauza consumului de adulți, ci din cauza consumului de la începutul vieții [ 41 , 42 ]. Deoarece obiceiurile alimentare din copilărie ajung la vârsta adultă, este rezonabil să se speculeze că consumatorii adulți de soia consumau, de asemenea, mai multă soia când erau tineri [ 43 ].

Noțiunea că aportul timpuriu de soia este protector împotriva cancerului de sân a fost propusă pentru prima dată în 1995 [ 44 , 45 ]. O serie de experimente cu rozătoare din laboratorul Coral Lamartiniere (Universitatea din Alabama din Birmingham, AL, SUA) a arătat că doar o scurtă expunere la genisteina în timpul perioadei postnatale timpurii reduce cancerul mamar indus chimic cu aproximativ 50% [ 46 ]. În plus, genisteina reduce și mai mult incidența cancerului mamar atunci când expunerea are loc, de asemenea, târziu în viață, dar numai la animalele expuse pentru prima dată la genisteina când sunt tinere [ 46 ].

Datele epidemiologice existente, deși limitate, susțin ipoteza „aportului timpuriu”. Toate cele 4 studii caz-control care au evaluat retrospectiv impactul consumului de soia în timpul adolescenței asupra riscului ulterior de a dezvolta cancer de sân au găsit efecte protectoare [ 47 , 48 , 49 , 50 ]. De asemenea, indirect, rezultatele grupului Oxford al Investigației Prospective Europene asupra Cancerului (EPIC) oferă sprijin pentru ipoteza primirii timpurii.

După cum sa menționat mai sus, din cauza aportului scăzut de soia, studiile observaționale occidentale care implică populația generală nu sunt în măsură să ofere o perspectivă semnificativă asupra efectelor asupra sănătății ale alimentelor din soia sau ale izoflavonelor. Cu toate acestea, deoarece EPIC-Oxford a supraeșantionat pentru vegetarieni, aportul de izoflavone a fost similar cu cel raportat în studiile epidemiologice asiatice. Și totuși, spre deosebire de studiile asiatice, aportul ridicat de izoflavone în această cohortă nu a avut legătură cu riscul de cancer de sân [ 51 ]. O explicație pentru această lipsă de protecție este că consumatorii bogati în soia din EPIC-Oxford și-au adoptat modelul alimentar târziu în viață, așa că nu au consumat soia când erau tineri.

În cele din urmă, au fost propuse câteva mecanisme pentru efectele protectoare ale expunerii timpurii la izoflavone [ 52 , 53 , 54 , 55 , 56 ]. Se pare că izoflavonele modifică celulele din sânul în curs de dezvoltare în moduri care le fac să fie permanent mai puțin probabil să se transforme în celule canceroase. Noțiunea că consumul timpuriu de soia reduce riscul de cancer de sân este în concordanță cu o recunoaștere tot mai mare a faptului că stilul de viață din copilărie și adolescență și expunerea la mediu sunt legate de riscul ulterior de apariție a cancerului la vârsta adultă [ 57 ]. Interesant, este cunoscut faptul că sarcina – care are ca rezultat niveluri crescute de estradiol – la începutul vieții protejează împotriva cancerului de sân [ 58 ].]. Pot exista unele asemănări între efectul protector al expunerii timpurii la izoflavone și sarcina timpurie.

Deși încă speculativ, având în vedere dovezile și că în studiile epidemiologice 1 porție pe zi a fost asociată cu protecția împotriva cancerului de sân, este rezonabil să se recomande ca femelele tinere să încorporeze cel puțin cantități modeste de soia în dieta lor. În ceea ce privește adulții, în timp ce consumul de soia poate fi recomandat din mai multe motive (de exemplu, alimentele din soia sunt surse bune de proteine de înaltă calitate [ 59 ] și ambii acizi grași esențiali [ 60 ], izoflavonele atenuează bufeurile [ 8 ] și pot îmbunătăți arteriale. sănătate [ 9 ] și creșterea conținutului de calciu osos [ 11 ] la femeile aflate în postmenopauză), prevenirea cancerului de sân nu pare să fie una dintre ele.

Soia și pacientul cu cancer de sân

După cum sa menționat la început, cercetările care arată că izoflavonele stimulează creșterea tumorii existente într-un model de șoarece ovariectomizat atimic a alimentat îngrijorarea cu privire la impactul soiei asupra femeilor cu cancer de sân [ 12 , 13 ]. Chiar și fără aceste date, a existat îngrijorare teoretică cu privire la efectele „estrogenice” ale izoflavonelor. Cu toate acestea, cercetările sugerează că nici datele despre animale și nici efectele estrogenului ale izoflavonelor nu sunt un motiv de îngrijorare.

În primul rând, după cum sa menționat deja, există dovezi clinice ample care indică faptul că izoflavonele diferă de estrogen. De exemplu, spre deosebire de estrogen, izoflavonele nu stimulează țesutul vaginal [ 61 ] și nici nu măresc agregarea trombocitelor [ 62 ]. Mai mult, dovezile că terapia cu estrogeni crește riscul de cancer mamar sau agravează prognosticul pacienților cu cancer de sân sunt îndoielnice. De fapt, în studiul Women’s Health Initiative, indiferent de vârsta la care a fost inițiată terapia, cei din grupul cu estrogeni (0,625 mg/zi estrogeni ecvine conjugați) au avut mai puține șanse de a dezvolta cancer de sân invaziv în comparație cu femeile din grupul placebo. grupa [ 63 ]. Date considerabile arată că este vorba de estrogen plus progestativ, mai degrabă decât estrogenul singur, ceea ce agravează riscul de cancer de sân.64 ]. Soia nu are activitate de progestativ.

În al doilea rând, în ceea ce privește datele pe animale, nu numai că șoarecii metabolizează izoflavonele diferit decât oamenii [ 65 ], dar când modelul de șoarece atimic ovariectomizat este doar ușor modificat, izoflavonele nu mai afectează creșterea tumorii [ 66 ]. Mai precis, Onoda et al. [ 66 ] a constatat că atunci când celulele MCF-7 sunt cultivate în concentrații fiziologice de estrogen înainte de implantare, mai degrabă decât în concentrații farmacologice, izoflavonele nu afectează creșterea tumorii.

Probabil că cele mai importante date în sprijinul siguranței alimentelor din soia pentru femeile cu cancer de sân sunt studiile epidemiologice prospective care implică peste 11.000 de pacienți cu cancer de sân. În 2009, Shu și colab. [ 67 ] au fost primii care au raportat că aportul de soia postdiagnostic a afectat favorabil prognosticul. Ei au descoperit că, în Studiul de supraviețuire a cancerului de sân de la Shanghai (N = 5.042) după 3,9 ani de urmărire, raportul de risc (HR) plus 95% CI pentru recurență/mortalitatea specifică cancerului de sân pentru femeile din a 4-a quartila de aport de izoflavone a fost de 0,77 (0,60-0,98) [ 67 ]. Trei ani mai târziu, o analiză comună care a inclus acest studiu și 2 studii prospective [ 68 , 69] din Statele Unite (n = 9.514) au descoperit că după 7,4 ani de urmărire, HR (95% CI) pentru recurență pentru femeile din grupul cu cea mai mare izoflavonă a fost de 0,75 (0,61-0,92) [ 70 ]. Important, HR (95% CI) de 0,69 (0,47-1,01) pentru recurența cancerului de sân în rândul femeilor chineze a fost similar cu HR (95% CI) de 0,74 (0,56-0,97) în rândul femeilor non-asiatice din SUA [ 70 ].

În cele din urmă, o meta-analiză (N = 11.206) de Chi și colab. [ 15 ] care au inclus cele 3 studii prospective în analiza grupată plus 2 studii prospective chineze suplimentare [ 71 , 72 ] au constatat că aportul de hrană din soia după diagnostic a fost asociat cu o mortalitate redusă (HR 0,84, 95% CI 0,71-0,99) și recurență (HR). 0,74, 95% CI 0,64-0,85). Datele prospective sugerează, de asemenea, că aportul de soia poate spori eficacitatea atât a tamoxifenului [ 70 ], cât și a inhibitorului de aromatază, anastrozol [ 71 ]. Aceste constatări contrazic în mod direct rezultatele de la modelul de șoarece ovariectomizat atimic menționat mai sus [ 73 , 74 ].

Mecanismul prin care consumul de soia poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu cancer de sân nu este evident, mai ales în lumina datelor clinice discutate anterior, care arată că izoflavonele nu afectează densitatea țesutului mamar sau proliferarea celulară [ 14 , 15 ]. Unele cercetări pe animale arată că izoflavonele sunt capabile să inhibe angiogeneza [ 75 , 76 ] și metastazele [ 77 , 78 ], ultima descoperire având și un anumit sprijin uman [ 79 ]. De asemenea, într-un studiu clinic de 3 ani care a implicat femei osteopenice aflate în postmenopauză, nivelurile de ARNm BRCA1 și BRCA2 au fost neschimbate în grupul care consuma 54 mg/zi genisteină, în timp ce în grupul placebo nivelurile au scăzut [ 80 ].]. În cele din urmă, există unele indicii că, cel puțin în rândul femeilor cu cancer de sân, soia acționează ca un antagonist ER [ 81 ], deși în analiza grupată [ 70 ] și meta-analiză [ 15 ] menționată anterior, aportul de izoflavone a fost asociat cu protectie. efecte atât la pacienții cu cancer de sân ER- cât și ER+.

Implicații

În ciuda abundenței de date în sprijinul beneficiilor izoflavonelor pentru femeile aflate în postmenopauză, alimentele din soia nu au fost acceptate de comunitatea medicală într-o măsură pe care dovezile o justifică. O mare parte din această reticență se datorează probabil preocupărilor legate de siguranță și, în special, teamei că izoflavonele ar putea crește riscul de cancer de sân. Cu toate acestea, așa cum se subliniază în această scurtă recenzie, dovezile publicate în ultimul deceniu atestă siguranța expunerii la izoflavone în ceea ce privește sânul. În plus, după o analiză amplă a literaturii, Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară a concluzionat recent că la femeile aflate în postmenopauză, izoflavonele nu afectează negativ țesutul mamar, funcția tiroidiană sau uterul – cele 3 organe care au fost revizuite [ 82 ].]. Prin urmare, comunitatea medicală ar putea acum să recomande alimente din soia pacienților aflați în postmenopauză.

În cele din urmă, există câteva semne că comunitățile de nutriție și medicale pot fi pregătite să accepte ideea că o recomandare rezonabilă și prudentă este ca femeile tinere să consume soia zilnic. Până în acest punct, o revizuire publicată în 2014 a identificat consumul de soia în timpul copilăriei/adolescenței ca fiind unul din 6 pași pentru reducerea riscului de cancer [ 83 ]. De asemenea, un comentariu recent din „American Journal of Epidemiology” a concluzionat că „… dovezi tot mai mari… leagă stilul de viață din copilărie și adolescență și expunerea la mediu cu riscul ulterior de apariție a cancerului la vârsta adultă” [ 57 ].]. În schimb, lipsa cercetărilor clinice care să investigheze efectele consumului de alimente din soia la femeile tinere poate determina unii profesioniști din domeniul sănătății să fie reticenți în a recomanda soia. Un studiu transversal recent a constatat că consumul de soia nu are legătură cu vârsta de debut a menstruației; poate că un studiu clinic care investighează acest obiectiv ar ajuta la completarea acestui gol [ 84 ].

Desigur, generarea de date clinice în sprijinul ipotezei „aportului timpuriu de soia” ar facilita, de asemenea, profesioniștilor din domeniul sănătății să recomande că femeile tinere să consume alimente din soia. Un studiu transversal al lui Wang et al. [ 85 ] poate constitui baza unui astfel de studiu. Acești autori au descoperit că proteinele legate de cancer din circulație au fost modificate în mod favorabil la fetele care excretau cantități mari de genisteină și cantități mici de bisfenol A (BPA) în comparație cu fetele care excretă cantități mici de genisteină și cantități mari de BPA [ 85 ]. La rozătoare, aceste modificări reflectă scăderi și, respectiv, creșteri ale riscului de cancer [ 86 , 87 ].]. Un studiu de intervenție la fete tinere care examinează aceste proteine legate de cancer poate oferi o opțiune rezonabilă pentru generarea de date clinice.

Declarație de divulgare

Mark Messina consultă în mod regulat companii și/sau organizații care produc și/sau vând alimente din soia și/sau suplimente cu izoflavone.

Referințe

Barnes S, Grubbs C, Setchell KD, Carlson J: Soia inhibă tumorile mamare în modelele de cancer de sân. Prog Clin Biol Res 1990;347:239-253.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J: Estimări ale mortalității la nivel mondial de la 25 de cancere în 1990. Int J Cancer 1999;83:18-29.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, Ogawara H, Watanabe S și colab.: Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinazes. J Biol Chem 1987;262:5592-5595.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
Messina M, Barnes S: Rolul produselor din soia în reducerea riscului de cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83:541-546.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Franke AA, Custer LJ, Wang W, Shi CY: Analiza HPLC a izoflavonoidelor și a altor agenți fenolici din alimente și din fluide umane. Proc Soc Exp Biol Med 1998;217:263-273.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Russo M, Russo GL, Daglia M, Kasi PD, Ravi S și colab.: Înțelegerea genisteinei în cancer: efectele „bune” și „rele”: o revizuire. Food Chem 2016;196:589-600.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Sarkar FH, Li Y: Izoflavonele de soia și prevenirea cancerului. Cancer Invest 2003;21:744-757.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Taku K, Melby MK, Kronenberg F, Kurzer MS, Messina M: Izoflavonele de soia extrase sau sintetizate reduc frecvența și severitatea bufeurilor menopauzei: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Menopauza 2012;19:776-790.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Li SH, Liu XX, Bai YY, Wang XJ, Sun K și colab.: Efectul suplimentării orale cu izoflavone asupra funcției endoteliale vasculare la femeile în postmenopauză: o meta-analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo. Am J Clin Nutr 2010;91:480-486.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Jenkins G, Wainwright LJ, Holland R, Barrett KE, Casey J: Reducerea ridurilor la femeile în postmenopauză care consumă un nou supliment oral: un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo. Int J Cosmet Sci 2013;36:22-31.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Pawlowski JW, Martin BR, McCabe GP, McCabe L, Jackson GS și colab.: Impactul capacității de producere a equol și al profilurilor de izoflavone de soia ale suplimentelor asupra retenției osoase de calciu la femeile în postmenopauză: un studiu randomizat încrucișat. Am J Clin Nutr 2015;102:695-703.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Allred CD, Allred KF, Ju YH, Virant SM, Helferich WG: Dietele cu soia care conțin cantități variate de genisteina stimulează creșterea tumorilor dependente de estrogen (MCF-7) într-o manieră dependentă de doză. Cancer Res 2001;61:5045-5050.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
Ju YH, Fultz J, Allred KF, Doerge DR, Helferich WG: Efectele daidzeinei alimentare și ale metabolitului său, equol, la concentrații fiziologice asupra creșterii tumorilor cancerului de sân uman dependent de estrogen (MCF-7) implantate la șoarecii atimici ovariectomizați. Carcinogenesis 2006;27:856-863.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Messina M: Aportul de izoflavone de soia post-diagnostic nu este dăunător femeilor cu cancer de sân. Bolile sânilor: A Year Book Quarterly 2015;26:193-197.Resurse externe
- Crossref (DOI)
Chi F, Wu R, Zeng YC, Xing R, Liu Y, Xu ZG: Consumul de alimente din soia post-diagnostic și supraviețuirea cancerului de sân: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Asian Pac J Cancer Prev 2013;14:2407-2412.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Messina M, Nagata C, Wu AH: Aportul estimat de proteine din soia și izoflavone pentru adulți asiatici. Nutr Cancer 2006;55:1-12.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Bai W, Wang C, Ren C: Aportul total și individual de flavonoide de către adulții din SUA. Int J Food Sci Nutr 2014;65:9-20.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Zamora-Ros R, Knaze V, Lujan-Barroso L, Kuhnle GG, Mulligan AA și colab.: Aporturile dietetice și sursele alimentare de fitoestrogeni în cohorta de reamintire dietetică de 24 de ore în cadrul investigației prospective europene în cancer și nutriție (EPIC). Eur J Clin Nutr 2012;66:932-941.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Rizzo NS, Jaceldo-Siegl K, Sabate J, Fraser GE: Profiluri nutriționale ale modelelor alimentare vegetariene și non-vegetariene. J Acad Nutr Diet 2013;113:1610-1619.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Oseni T, Patel R, Pyle J, Jordan VC: Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen și fitoestrogeni. Planta Med 2008;74:1656-1665.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Sareddy GR, Vadlamudi RK: Terapia cancerului folosind liganzi naturali care vizează receptorul de estrogen beta. Chin J Nat Med 2015;13:801-807.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Speirs V, Carder PJ, Lane S, Dodwell D, Lansdown MR, Hanby AM: Receptorul de estrogen beta: ce înseamnă pentru pacienții cu cancer de sân. Lancet Oncol 2004;5:174-181.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Alekel DL, Van Loan MD, Koehler KJ, Hanson LN, Stewart JW și colab.: Studiul izoflavonelor de soia pentru reducerea pierderii osoase (SIRBL): un studiu controlat randomizat de 3 ani la femeile aflate în postmenopauză. Am J Clin Nutr 2010;91:218-230.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Sampey BP, Lewis TD, Barbier CS, Makowski L, Kaufman DG: Efectele genisteinei asupra celulelor stromale determină proliferarea epitelială în co-culturi endometriale. Exp Mol Pathol 2011;90:257-263.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Murray MJ, Meyer WR, Lessey BA, Oi RH, DeWire RE, Fritz MA: Izolatul de proteină din soia cu izoflavone nu previne hiperplazia endometrială indusă de estradiol la femeile aflate în postmenopauză: un studiu pilot. Menopause 2003;10:456-464.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Kayisli UA, Aksu CA, Berkkanoglu M, Arici A: Estrogenitatea izoflavonelor pe celulele stromale și glandulare ale endometriului uman. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5539-5544.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Thomas P, Dong J: Legarea și activarea receptorului de estrogen GPR30 cu șapte transmembranare de către estrogenii de mediu: un mecanism potențial nou al perturbării endocrine. J Steroid Biochem Mol Biol 2006;102:175-179.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Maggiolini M, Vivacqua A, Fasanella G, Recchia AG, Sisci D și colab.: Receptorul GPR30 cuplat cu proteine G mediază reglarea c-fos de către 17beta-estradiol și fitoestrogeni în celulele cancerului de sân. J Biol Chem 2004;279:27008-27016.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Murphy PA, Barua K, Hauck CC: Selecția extracției cu solvent în determinarea izoflavonelor din alimentele din soia. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002;777:129-138.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Song TT, Hendrich S, Murphy PA: Activitatea estrogenică a gliciteinei, o izoflavonă din soia. J Agric Food Chem 1999;47:1607-1610.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Messina M: Aportul de soia din Vest este prea scăzut pentru a produce efecte asupra sănătății. Am J Clin Nutr 2004;80:528-529.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
Chen M, Rao Y, Zheng Y, Wei S, Li Y, et al: Asocierea dintre consumul de izoflavone de soia și riscul de cancer de sân pentru femeile în pre- și post-menopauză: o meta-analiză a studiilor epidemiologice. PLoS One 2014;9:e89288.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Hooper L, Madhavan G, Tice JA, Leinster SJ, Cassidy A: Efectele izoflavonelor asupra densității sânilor la femeile în pre- și post-menopauză: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Actualizare Hum Reprod 2010;16:745-760.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Wu AH, Spicer D, Garcia A, Tseng CC, Hovanessian-Larsen L și colab.: Intervenția dublu-orb randomizată de 12 luni în soia nu a avut efecte asupra densității țesutului fibroglandular al RMN-ului mamar sau a densității mamografice. Cancer Prev Res (Phila) 2015;8:942-951.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Hargreaves DF, Potten CS, Harding C, Shaw LE, Morton MS și colab: Suplimentarea alimentară cu soia de două săptămâni are un efect estrogenic asupra sânului normal la premenopauză. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4017-4024.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Sartippour MR, Rao JY, Apple S, Wu D, Henning S și colab.: Un studiu clinic pilot al suplimentelor de izoflavone pe termen scurt la pacienții cu cancer de sân. Nutr Cancer 2004;49:59-65.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Palomares MR, Hopper L, Goldstein L, Lehman CD, Storer BE, Gralow JR: Efectul izoflavonelor de soia asupra proliferării sânilor la supraviețuitorii cancerului de sân în postmenopauză. Breast Cancer Res Treatment 2004;88(Suppl 1):abstr 4002.
Cheng G, Wilczek B, Warner M, Gustafsson JA, Landgren BM: Tratament cu izoflavone pentru simptomele acute ale menopauzei. Menopauza 2007;14:468-473.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Khan SA, Chatterton RT, Michel N, Bryk M, Lee O, et al: Suplimentarea cu izoflavone de soia pentru reducerea riscului de cancer de sân: un studiu randomizat de fază II. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:309-319.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Shike M, Doane AS, Russo L, Cabal R, Reis-Filo J, et al: Efectele suplimentării cu soia asupra expresiei genelor în cancerul de sân: un studiu randomizat controlat cu placebo. J Natl Cancer Inst 2014;106:dju189.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Messina M, Hilakivi-Clarke L: Aportul timpuriu pare a fi cheia efectelor de protecție propuse ale consumului de soia împotriva cancerului de sân. Nutr Cancer 2009;61:792-798.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Messina M, Wu AH: Perspective asupra relației soia-cancerul de sân. Am J Clin Nutr 2009;89:1673S-1679S.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Mikkila V, Rasanen L, Raitakari OT, Pietinen P, Viikari J: Modele alimentare consistente identificate de la copilărie până la vârsta adultă: riscul cardiovascular în Studiul Young Finns. Br J Nutr 2005;93:923-931.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Lamartiniere CA, Moore J, Holland M, Barnes S: Genisteina neonatală chemoprevents cancer mamar. Proc Soc Exp Biol Med 1995;208:120-123.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Lamartiniere CA, Moore JB, Brown NM, Thompson R, Hardin MJ, Barnes S: Genisteina suprimă cancerul mamar la șobolani. Carcinogenesis 1995;16:2833-2840.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Lamartiniere CA, Zhao YX, Fritz WA: Genisteina: chimioprevenirea cancerului mamar, mecanisme de acțiune in vivo, potențial de toxicitate și biodisponibilitate la șobolani. J Women’s Cancer 2000;2:11-19.
Korde LA, Wu AH, Fears T, Nomura AM, West DW și colab.: Aportul de soia în copilărie și riscul de cancer de sân la femeile din Asia-American. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1050-1059.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Wu AH, Wan P, Hankin J, Tseng CC, Yu MC, Pike MC: Aportul de soia la adolescenți și adulți și riscul de cancer de sân la asiaticii-americani. Carcinogenesis 2002;23:1491-1496.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Shu XO, Jin F, Dai Q, Wen W, Potter JD și colab.: Aportul de alimente din soia în timpul adolescenței și riscul ulterior de cancer de sân în rândul femeilor chineze. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:483-488.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
Lee SA, Shu XO, Li H, Yang G, Cai H și colab.: Aportul de alimente din soia pentru adolescenți și adulți și riscul de cancer de sân: rezultate din Studiul de Sănătate a Femeilor din Shanghai. Am J Clin Nutr 2009;89:1920-1926.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Travis RC, Allen NE, Appleby PN, Spencer EA, Roddam AW, Key TJ: Un studiu prospectiv al vegetarianismului și consumului de izoflavone în relație cu riscul de cancer de sân la femeile britanice. Int J Cancer 2008;122:705-710.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Russo J, Mailo D, Hu YF, Balogh G, Sheriff F, Russo IH: Diferențierea sânilor și implicația sa în prevenirea cancerului. Clin Cancer Res 2005;11:931s-936s.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
Brown NM, Belles CA, Lindley SL, Zimmer-Nechemias LD, Zhao X și colab.: Acțiunea chemopreventivă a enantiomerilor equol într-un model animal de cancer de sân indus chimic. Carcinogenesis 2010;31:886-893.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
de Assis S, Warri A, Benitez C, Helferich W, Hilakivi-Clarke L: Efectele protectoare ale expunerii prepuberale la genisteina asupra tumorigenezei mamare sunt dependente de expresia BRCA1. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4:1436-1448.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Rahal OM, Simmen RC: Adiponectina cu acțiune paracrină promovează diferențierea epitelială mamară și face sinergie cu genisteina pentru a îmbunătăți răspunsul transcripțional la semnalizarea receptorului de estrogen beta. Endocrinologie 2011;152:3409-3421.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Mishra P, Kar A, Kale RK: Expunerea prepuberală la daidzeină îmbunătățește diferențierea glandei mamare și reglează expresia receptorului de estrogen-alfa și a proteinelor apoptotice. ISRN Oncol 2011;2011:896826.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Potischman N, Linet MS: Comentariu invitat: sunt aporturile alimentare și alte expuneri în copilărie și adolescență importante pentru cancerele la adulți? Am J Epidemiol 2013;178:184-189.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Meier-Abt F, Bentires-Alj M: Cum sarcina la o vârstă fragedă protejează împotriva cancerului de sân. Trends Mol Med 2014;20:143-153.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Hughes GJ, Ryan DJ, Mukherjea R, Schasteen CS: Scoruri de aminoacizi corectate la digestibilitatea proteinelor (PDCAAS) pentru izolate și concentrat de proteine din soia: Criterii de evaluare. J Agric Food Chem 2011;59:12707-12712.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Slavin M, Kenworthy W, Yu LL: Proprietăți antioxidante, compoziție fitochimică și activitate antiproliferativă a boabelor de soia cultivate în Maryland cu înveliș de semințe colorate. J Agric Food Chem 2009;57:11174-11185.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Carmignani LO, Pedro AO, Costa-Paiva LH, Pinto-Neto AM: Efectul suplimentării alimentare cu soia în comparație cu estrogen și placebo asupra simptomelor menopauzei: un studiu controlat randomizat. Maturitas 2010;67:262-269.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Cheng WC, Lo SC, Tsai KS, Tu ST, Wu JS și colab.: Efectele fitoestrogenilor cu doze mari asupra microparticulelor celulare circulante și a funcției de coagulare la femeile aflate în postmenopauză. J Formos Med Assoc 2015;114:710-716.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, et al: Terapia hormonală la menopauză și rezultatele sănătății în timpul intervenției și fazelor extinse de post-oprire ale studiilor randomizate ale Inițiativei pentru sănătatea femeilor. JAMA 2013;310:1353-1368.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Chlebowski RT, Anderson GL: Schimbarea conceptelor: Terapia hormonală la menopauză și cancerul de sân. J Natl Cancer Inst 2012;104:517-527.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Setchell KD, Brown NM, Zhao X, Lindley SL, Heubi JE, et al: Metabolismul de faza II al izoflavonei de soia diferă între rozătoare și oameni: implicații pentru efectul asupra riscului de cancer de sân. Am J Clin Nutr 2011;94:1284-1294.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Onoda A, Ueno T, Uchiyama S, Hayashi S, Kato K, Wake N: Efectele S-equol și suplimentul natural S-equol (SE5-OH) asupra creșterii MCF-7 in vitro și ca tumori implantate în atimic ovariectomizat soareci. Food Chem Toxicol 2011;49:2279-2284.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Shu XO, Zheng Y, Cai H, Gu K, Chen Z și colab.: Aportul de alimente din soia și supraviețuirea cancerului de sân. JAMA 2009;302:2437-2443.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Caan BJ, Natarajan L, Parker B, Gold EB, Thomson C și colab: Consumul de alimente din soia și prognosticul cancerului de sân. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:854-858.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Guha N, Kwan ML, Quesenberry CP, Jr., Weltzien EK, Castillo AL, Caan BJ: Izoflavonele de soia și riscul de recidivă a cancerului într-o cohortă de supraviețuitori ai cancerului de sân: studiul Epidemiologiei Life After Cancer. Breast Cancer Res Treat 2009;118:395-405.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Nechuta SJ, Caan BJ, Chen WY, Lu W, Chen Z, et al: Aportul de alimente din soia după diagnosticarea cancerului de sân și supraviețuire: o analiză aprofundată a dovezilor combinate din studiile de cohortă ale femeilor din SUA și China. Am J Clin Nutr 2012;96:123-132.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Kang X, Zhang Q, Wang S, Huang X, Jin S: Efectul izoflavonelor de soia asupra recidivei și morții cancerului de sân pentru pacienții care primesc terapie endocrină adjuvantă. CMAJ 2010;182:1857-1862.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Zhang YF, Kang HB, Li BL, Zhang RM: Efectele pozitive ale alimentelor cu izoflavone de soia asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de sân din China. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13:479-482.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Ju YH, Doerge DR, Allred KF, Allred CD, Helferich WG: Genisteina dietetică infirmă efectul inhibitor al tamoxifenului asupra creșterii celulelor cancerului de sân uman dependent de estrogen (MCF-7) implantate la șoarecii atimici. Cancer Res 2002;62:2474-2477.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
Ju YH, Doerge DR, Woodling KA, Hartman JA, Kwak J, Helferich WG: Genisteina dietetică neagă efectul inhibitor al letrozolului asupra creșterii celulelor canceroase de sân umane dependente de estrogen care exprimă aromatază (MCF-7Ca) in vivo. Carcinogenesis 2008;29:2162-2168.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Kang X, Jin S, Zhang Q: Activitatea antitumorală și antiangiogenică a fitoestrogenului de soia pe tumorile mamare induse de 7,12-dimetilbenz a antracen după ovariectomie la șobolani Sprague-Dawley. J Food Sci 2009;74:H237-242.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Varinska L, Gal P, Mojzisova G, Mirossay L, Mojzis J: Soia și cancerul de sân: Focus pe angiogeneză. Int J Mol Med 2015;16:11728-11749.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Lakshman M, Xu L, Ananthanarayanan V, Cooper J, Takimoto CH și colab.: Genisteina dietetică inhibă metastaza cancerului de prostată uman la șoareci. Cancer Res 2008;68:2024-2032.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Xiao X, Liu Z, Wang R, Wang J, Zhang S și colab.: Genistein suprimă FLT4 și inhibă metastaza cancerului colorectal uman. Oncotarget 2015;6:3225-3239.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Xu L, Ding Y, Catalona WJ, Yang XJ, Anderson WF și colab.: funcția MEK4, tratamentul genisteinei și invazia celulelor cancerului de prostată uman. J Natl Cancer Inst 2009;101:1141-1155.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Marini H, Bitto A, Altavilla D, Burnett BP, Polito F și colab: Siguranța sânilor și eficacitatea agliconului genistein pentru pierderea osoasă postmenopauză: un studiu de urmărire. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4787-4796.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Dorjgochoo T, Gu K, Zheng Y, Kallianpur A, Chen Z și colab.: Aportul de soia în asociere cu simptomele menopauzei în primele 6 și 36 de luni după diagnosticarea cancerului de sân. Breast Cancer Res Treat 2011;130:879-889.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
EFSA ANS Panel (EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food): Aviz științific privind evaluarea riscurilor pentru femeile aflate în peri- și post-menopauză care iau suplimente alimentare care conțin izoflavone izolate. EFSA J 2015;13:4246.
Gonzales JF, Barnard ND, Jenkins DJ, Lanou AJ, Davis B și colab.: Aplicarea principiului precauției la nutriție și cancer. J Am Coll Nutr 2014;33:239-246.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Segovia-Siapco G, Pribis P, Messina M, Oda K, Sabate J: Este aportul de soia legat de vârsta la debutul menarhei? Un studiu transversal în rândul adolescenților cu o gamă largă de consum de alimente din soia. Nutr J 2014;13:54.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Wang J, Betancourt A, Jenkins S, Biro F, Pinney SM și colab.: Proteomul sângelui modificat la fete cu concentrații mari de bisfenol A, genisteine, hexilftalat de mono-etil și ftalat de monobenzil în urină. MOJ Proteomics Bioinform 2015;2:00040.Resurse externe
- Crossref (DOI)
Betancourt AM, Wang J, Jenkins S, Mobley J, Russo J, Lamartiniere CA: Carcinogeneza alterată și proteomul în glandele mamare ale șobolanilor după expuneri prepuberale la substanțele chimice active hormonal bisfenol A și genisteina. J Nutr 2012;142:1382S-1388S.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Jenkins S, Betancourt AM, Wang J, Lamartiniere CA: Substanțe chimice endocrine active în cauzarea și prevenirea cancerului mamar. J Steroid Biochem Mol Biol 2012;129:191-200.Resurse externe
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)

Contacte autor

Mark Messina, dr., MS

Nutrition Matters, Inc.

26 Spadina Parkway, Pittsfield, MA 01201, SUA

markjohnmessina@gmail.com

Detalii articol/publicare

Previzualizare prima pagină

Publicat online: 12 aprilie 2016
Data lansării ediției: aprilie 2016

Număr de pagini tipărite: 6
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 2504-2092 (Tipărit)
eISSN: 2504-2106 (Online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/CMR

Drepturi de autor / Dozarea medicamentelor / Declinare a răspunderii

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub nicio formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului. .
Dozajul medicamentului: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentului menționate în acest text sunt în conformitate cu recomandările și practica curentă la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozei și pentru avertismente suplimentare. si precautii. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau utilizat rar.
Declinare a răspunderii: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau/și referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o aprobare sau o aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(i) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame.

Consumul de soia și riscul de cancer de sân: un studiu prospectiv pe 300.000 de femei chineze și o metaanaliză doză-răspuns

nov.11

Eur J Epidemiol. 2020; 35(6): 567–578. doi: 10.1007/s10654-019-00585-4 PMCID: PMC7320952PMID: 31754945

Yuxia Wei , ¹iunie Lv , ^1, 8, 9Yu Guo , ²Zheng Bian , ²Meng Gao ,¹Huaidong Du , ^3, 4Ling Yang , ^3, 4Yiping Chen ,

^3, 4Xi Zhang , ⁵Tao Wang , ⁵Junshi Chen , ⁶Zhengming Chen , ⁴Canqing Yu , ¹Dezheng Huo , ⁷Liming Li ,

¹ și China Kadoorie Biobank Collaborative Group

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare

Abstract

Dovezile epidemiologice privind asocierea consumului de soia cu riscul de cancer de sân sunt încă inconsecvente din cauza nivelurilor diferite de aport de soia din studiile anterioare și a numărului mic de cazuri de cancer de sân. Ne-am propus să investigăm această problemă analizând datele din studiul China Kadoorie Biobank (CKB) și efectuând o metaanaliză doză-răspuns pentru a integra dovezile existente. Studiul CKB a inclus peste 300.000 de femei cu vârsta cuprinsă între 30 și 79 de ani din 10 regiuni din China, înrolate între 2004 și 2008, și au urmărit evenimentele de cancer de sân până la 31 decembrie 2016. Informațiile despre consumul de soia au fost colectate de la momentul inițial, două sondaje și douăsprezece 24-24. h reamintiri dietetice. De asemenea, am căutat studii de cohortă prospective relevante pentru a face o metaanaliză doză-răspuns. Aportul mediu (SD) de soia a fost de 9,4 (5,4) mg/zi izoflavone de soia în rândul femeilor CKB. Pe parcursul a 10 ani de urmărire, 2289 de femei au dezvoltat cancer de sân. Riscul relativ ajustat multivariabil a fost de 1,00 (interval de încredere 95% [IC] 0,81–1,22) pentru al patrulea (19,1 mg/zi) față de primul (4,5 mg/zi) cuartil de aport de izoflavone de soia. Meta-analiză a studiilor prospective a constatat că fiecare creștere de 10 mg/zi a aportului de izoflavone de soia a fost asociată cu un risc redus de cancer de sân cu 3% (95% CI 1-5%). Studiul CKB a demonstrat că consumul moderat de soia nu a fost asociat cu riscul de cancer de sân în rândul femeilor chineze. O cantitate mai mare de aport de soia ar putea oferi beneficii rezonabile pentru prevenirea cancerului de sân. Meta-analiză a studiilor prospective a constatat că fiecare creștere de 10 mg/zi a aportului de izoflavone de soia a fost asociată cu un risc redus de cancer de sân cu 3% (95% CI 1-5%).

Material electronic suplimentar

Versiunea online a acestui articol (10.1007/s10654-019-00585-4) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Cuvinte cheie: aport de soia, cancer de sân, studiu de cohortă prospectiv, metaanaliză doză-răspuns

Introducere

Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer și una dintre principalele cauze de deces prin cancer în rândul femeilor din întreaga lume [ 1 ]. Rata sa de incidență variază în funcție de regiuni, ceea ce este mult mai mare în țările occidentale decât în țările asiatice [ 1 – 5 ]. S-a postulat că această variație regională este atribuită diferențelor dintre stilul de viață și factorii dietetici. Una dintre aceste componente dietetice este alimentele din soia, care sunt o bază de bază în dieta asiatică, dar rare în dieta populațiilor occidentale. Alimentele din soia sunt surse majore de izoflavone dietetice, care au similarități structurale cu 17-β-estradiol și pot servi ca antagoniști funcționali de estrogen pentru a proteja împotriva cancerului de sân [ 6 , 7 ]]. De asemenea, izoflavonele din soia pot exercita efect prin căi independente de estrogen [ 6 ].

Dovezile epidemiologice privind relația dintre alimentele din soia și cancerul de sân sunt încă limitate și neconcludente [ 8 ], în ciuda mecanismelor potențiale din experimente [ 6 , 7 ]. Mai multe meta-analize au concluzionat că o cantitate mai mare de aport de soia a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer de sân incident în rândul femeilor asiatice, dar nu și în rândul omologilor lor occidentali [ 9-12 ] . Cu toate acestea, eterogenitatea dintre studii a fost evidentă [ 9 – 12 ] și majoritatea studiilor originale incluse în aceste meta-analize au fost studii caz-control [ 10 – 12]. În schimb, o meta-analiză recentă care a implicat doar studii de cohortă, care sunt mai puțin supuse prejudecăților de selecție și reamintire, nu a găsit nicio asociere între aportul de izoflavone și cancerul de sân, dar a arătat că un consum mai mare de alimente pe bază de soia a fost slab asociat cu o risc mai mic de cancer de sân în comparație cu un consum redus de alimente din soia (HR: 0,87, 95% CI 0,76–1,00) [ 13 ]. Definiția aportului alimentar „ridicat” din soia variază între studiile din meta-analizele anterioare, ceea ce face dificilă interpretarea estimărilor de risc cumulate. Este de dorit o metaanaliză luând în considerare cantitatea de alimente din soia sau doza de izoflavone.

Mai multe studii de cohortă sau studii caz-control imbricate legate de soia și cancerul de sân incident au dat rezultate inconsecvente. Studiile efectuate în țările occidentale în care nivelurile alimentare de soia au fost scăzute [ 14 – 24 ] sau moderate [ 25 , 26 ] nu au găsit nicio asociere clară. Dovezile din studiile din Asia, unde nivelurile alimentare de soia au fost moderate până la ridicate, au fost, de asemenea, inconsecvente. Unele studii nu au găsit nicio asociere semnificativă statistic [ 27 , 28 ], în timp ce altele au raportat un risc redus de cancer de sân pentru femeile din grupurile cu cel mai mare consum de soia [ 29-32 ]]. Deoarece majoritatea studiilor anterioare de cohortă din Asia au un număr limitat de cazuri de cancer de sân, puterea statistică insuficientă, precum și valorile limită diferite pentru categoriile de consum de soia pot explica această inconsecvență. Din cunoștințele noastre, un singur studiu de cohortă, și anume Shanghai Women’s Health Study (SWHS), care a înrolat participanți dintr-un oraș foarte dezvoltat, a fost efectuat anterior în China [ 32 ]. Încă lipsesc mai multe dovezi de la adulții chinezi generali cu medii economice diverse.

Folosind datele de la China Kadoorie Biobank (CKB), un studiu de cohortă prospectiv la scară largă care a implicat peste 300.000 de femei din 10 regiuni diverse din punct de vedere geografic și economic din China, am evaluat relația dintre consumul de soia și riscul de cancer de sân incident. De asemenea, au fost efectuate analize de subgrup pentru a evalua dacă estimările riscului au variat în funcție de caracteristicile de bază, cum ar fi starea de menopauză. Nivelurile de consum de soia ale participanților și valorile limită ale categoriilor de soia au variat în studiile anterioare. Pentru a oferi o imagine mai clară asupra relației cu cancerul de sân de soia, am făcut și o meta-analiză doză-răspuns pentru a integra rezultatele studiilor prospective de cohortă.

Metode

Populația de studiu

Studiul CKB a recrutat participanți din 5 zone urbane și 5 zone rurale din China. Designul și metodele studiului au fost descrise în detaliu în altă parte [ 33 ]. Pe scurt, între iunie 2004 și iulie 2008, studiul a înrolat 512.715 adulți (302.510 femei) cu vârsta cuprinsă între 30 și 79 de ani care au completat colectarea datelor de referință, inclusiv un chestionar și măsurători fizice după semnarea unui formular scris de consimțământ informat. Printre femeile recrutate la momentul inițial, am exclus persoanele cu diagnostice anterior de cancer ( n = 1610), cu valori lipsă pentru variabilele cheie ( n = 47 pentru caracteristicile reproductive, n = 1 pentru indicele de masă corporală [IMC]), lăsând 300.852 de femei participante în analizele principale. Aprobarea studiului a fost obținută de la comitetele de etică sau de la consiliile de evaluare instituționale de la Universitatea din Oxford, Centrul Chinez pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, Academia Chineză de Științe Medicale și toate centrele participante.

Evaluarea consumului de soia

În chestionarul de bază, un item a întrebat participanții despre frecvența generală a alimentelor din soia (de exemplu, boabe de soia, tofu proaspăt, tofu prăjit, tofu presat, piele sau peliculă de lapte de soia, fulgi de soia, lapte de soia și așa mai departe) în ultimele 12 luni: niciodată/ rar, lunar, 1-3 zile pe săptămână, 4-6 zile pe săptămână sau zilnic. După ce participanții au completat sondajul de bază, au fost efectuate două sondaje în 2008 și, respectiv, 2013, fiecare implicând aproximativ 5% dintre participanții selectați aleatoriu din fiecare dintre cele 10 regiuni de studiu. Primul chestionar de anchetă a pus exact aceeași întrebare despre consumul de soia ca și cea de referință, în timp ce întrebarea a fost împărțită în 2 itemi în al doilea sondaj. Un articol a întrebat despre frecvența și cantitatea consumului de lapte de soia, iar celălalt despre alimentele din soia, altele decât laptele de soia. Pentru a evalua reproductibilitatea și validitatea chestionarelor de frecvență a alimentelor (FFQ-uri) utilizate în momentul inițial și în sondaje, a fost efectuat un studiu alimentar intensiv pe 432 de participanți CKB (254 de femei) între 2015 și 2016. Acești participanți au completat două FFQ (interval median: 3,3 luni) și douăsprezece retrageri alimentare de 24 de ore (24-HDR). 24-HDR au acoperit toate tipurile de alimente din soia din China și au fost efectuate în trei sezoane separat, cu 3 zile lucrătoare și o zi de weekend în fiecare sezon. Pentru femeile participante, statistica Kappa ponderată a fost de 0,66 pentru reproductibilitatea frecvenței inițiale a alimentelor din soia și de 0,77 pentru reproductibilitatea cantității de consum de soia (excluzând laptele de soia) în 2 Acești participanți au finalizat două FFQ-uri (interval median: 3,3 luni) și douăsprezece reamintiri dietetice de 24 de ore (24-HDR). 24-HDR au acoperit toate tipurile de alimente din soia din China și au fost efectuate în trei sezoane separat, cu 3 zile lucrătoare și o zi de weekend în fiecare sezon. Pentru femeile participante, statistica Kappa ponderată a fost de 0,66 pentru reproductibilitatea frecvenței inițiale a alimentelor din soia și de 0,77 pentru reproductibilitatea cantității de consum de soia (excluzând laptele de soia) în 2 Acești participanți au finalizat două FFQ-uri (interval median: 3,3 luni) și douăsprezece reamintiri dietetice de 24 de ore (24-HDR). 24-HDR au acoperit toate tipurile de alimente din soia din China și au fost efectuate în trei sezoane separat, cu 3 zile lucrătoare și o zi de weekend în fiecare sezon. Pentru femeile participante, statistica Kappa ponderată a fost de 0,66 pentru reproductibilitatea frecvenței inițiale a alimentelor din soia și de 0,77 pentru reproductibilitatea cantității de consum de soia (excluzând laptele de soia) în 2^{a doua} anchetă. Folosind 24-HDR ca standard de aur, statistica Kappa ponderată a fost de 0,67 pentru validitatea frecvenței de referință a alimentelor și de 0,74 pentru validitatea cantității de consum de soia (excluzând laptele de soia) în al ^doilea sondaj.

Am combinat frecvența aportului de la momentul inițial și din primul sondaj și cantitatea de aport din cel de-al doilea sondaj pentru a estima cantitatea obișnuită de aport de soia pentru fiecare femeie. Apoi, am convertit cantitatea obișnuită de aport de soia în cantitate de izoflavonă de soia, ținând cont de proporțiile pe care diferitele tipuri de alimente din soia contribuie la cantitatea totală de alimente din soia în rândul femeilor în 24-HDR și de conținutul de izoflavone de soia din diferite alimente din soia ( Apendice).

Evaluarea covariatelor

Informații despre caracteristicile socio-demografice (vârsta, educația și venitul gospodăriei), factorii stilului de viață (consumul de alcool, activitatea fizică și obiceiurile alimentare), caracteristicile reproductive (adică vârsta la menarha, paritatea, durata alăptării, starea menopauzei, vârsta menopauzei și utilizarea contraceptivelor orale) și antecedentele familiale de cancer au fost obținute din chestionarul de bază. Aportul zilnic de energie a fost calculat luând în considerare cele 12 grupe de alimente disponibile în studiul de față. Un participant a fost considerat ca având antecedente familiale de cancer dacă cel puțin unul dintre părinții sau frații lor a fost diagnosticat cu cancer. La momentul inițial, greutatea corporală și înălțimea au fost măsurate de către personal instruit folosind instrumente calibrate și IMC a fost calculat prin greutate (kg)/înălțime pătrat (m2 ⁾ .

Identificarea cazurilor de cancer mamar

Participanții au fost urmăriți de la data completării chestionarului de bază până la data diagnosticului de cancer de sân, deces, pierdere de urmărire sau 31 decembrie 2016, oricare dintre acestea a apărut primul. Până la 31 decembrie 2016, aproximativ 1% participanți au fost cenzurați din cauza pierderii urmăririi. Cazurile incidente de cancer de sân au fost identificate periodic prin legătura cu registrele locale de boli și decese [ 34] și sistemul național de asigurări de sănătate sau constatate prin urmărire activă. Toate bolile au fost codificate în conformitate cu Clasificarea Internațională a Bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10), de către personalul instruit, orb la informațiile de bază ale participanților. Cancerul de sân a fost codificat ca C50. Proporția cazurilor doar cu certificate de deces a fost de 4,1% pentru cancerul de sân, indicând gradul de completitate ridicat al înregistrării cancerului în studiul de față.

analize statistice

Caracteristicile inițiale ale participanților au fost prezentate ca medii (abateri standard, SD) sau procente în 4 categorii de consum inițial de soia, standardizate pentru vârstă și regiunea de studiu, dacă este cazul, prin regresii logistice pentru variabile categorice sau regresii liniare multiple pentru variabile continue.

Rapoartele de risc (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC 95%) au fost calculate pentru riscul de cancer de sân atât prin frecvența de soia, cât și cu quartilele cantității obișnuite, folosind modelele de regresie a hazardului proporțional Cox. Variabilele categorice ale aportului de soia au fost tratate ca variabile continue pentru a evalua tendința liniară. În modelele Cox, vârsta a fost utilizată ca scară de timp subiacentă și caracteristicile de bază ca covariabile. Fiecare model Cox a fost stratificat în funcție de grupele de vârstă inițiale (în intervale de 5 ani) și de regiunea de studiu. Factorii potențiali de confuzie ajustați pentru modelele multivariabile au fost: nivelul de educație, venitul gospodăriei, statutul de fumat, consumul de alcool, activitatea fizică, IMC inițial, înălțimea în picioare, vârsta la menarha, paritatea, durata medie de alăptare, starea de menopauză și vârsta la menopauză, consum de contraceptive orale, antecedente familiale de cancer, aportul total de energie și frecvența consumului de fructe proaspete, legume proaspete, legume conservate, carne roșie, carne de pasăre, pește și produse lactate la momentul inițial. Informațiile despre terapia de substituție hormonală nu au fost colectate la momentul inițial și, prin urmare, nu au fost ajustate în modele. Cu toate acestea, am crezut că nu va influența estimările riscului, deoarece < 1% dintre femei au folosit vreodată tratament de substituție hormonală, conform datelor din al doilea sondaj. Metoda reziduurilor Schoenfeld nu a găsit nicio încălcare a ipotezei riscurilor proporționale pentru consumul de soia în modelul complet ajustat. Cu toate acestea, am crezut că nu va influența estimările riscului, deoarece < 1% dintre femei au folosit vreodată tratament de substituție hormonală, conform datelor din al doilea sondaj. Metoda reziduurilor Schoenfeld nu a găsit nicio încălcare a ipotezei riscurilor proporționale pentru consumul de soia în modelul complet ajustat. Cu toate acestea, am crezut că nu va influența estimările riscului, deoarece < 1% dintre femei au folosit vreodată tratament de substituție hormonală, conform datelor din al doilea sondaj. Metoda reziduurilor Schoenfeld nu a găsit nicio încălcare a ipotezei riscurilor proporționale pentru consumul de soia în modelul complet ajustat.

O analiză stratificată a fost efectuată separat în rândul femeilor în premenopauză și postmenopauză pentru a evalua orice efect modificator al menopauzei asupra asocierii consumului de soia și cancerului de sân. În plus, analizele stratificate au fost efectuate în funcție de alte caracteristici inițiale, cum ar fi IMC. Interacțiunile multiplicative au fost testate utilizând teste cu raportul de probabilitate comparând modele cu și fără termenii de produse încrucișate între variabilele de stratificare și categoriile de consum de alimente din soia.

Mai multe analize de sensibilitate au fost efectuate separat: (1) prin excluderea femeilor care au dezvoltat cancer de sân în primii 2 ani de urmărire; sau (2) prin excluderea celor cu antecedente familiale de cancer.

Revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns

Am căutat în bibliotecile PubMed, Embase și Cochrane de la data înființării până în martie 2019 pentru studii prospective care examinează asocierea dintre consumul de soia și cancerul de sân. Studiile care utilizează concentrații de izoflavone sau metaboliți ai acestora în probe biologice nu au fost incluse din cauza dificultății de a transforma concentrația biologică în cantitatea de aport de izoflavone din soia. Cu toate acestea, am crezut că acest lucru nu a avut un impact mare asupra rezultatului, deoarece studiile care utilizează concentrații biologice ca evaluare a expunerii au fost efectuate în principal în rândul populațiilor cu un nivel destul de scăzut de aport de soia [ 14 , 16 , 19 ]]. Am exclus studiile dacă cantitatea de aport de soia nu a fost disponibilă și nu a putut fi estimată folosind date relevante. Am exclus, de asemenea, recenzii, studii non-umane, publicații cu rezumate sau editoriale. Dacă același studiu de cohortă a publicat mai mult de un articol original despre consumul de soia și cancerul de sân, s-a păstrat lucrarea care raportează cea mai mare dimensiune a eșantionului, cel mai lung timp de urmărire sau cea mai mare variație a nivelurilor de consum de soia. În plus, studiile în care nivelurile de aport de soia ale participanților au fost foarte scăzute (adică aportul mediu sau median < 5 mg/zi de izoflavonă de soia pentru grupul cu cel mai mare consum) nu au fost incluse în sinteza cantitativă (metaanaliză doză-răspuns), deoarece ponderile aduse de aceste studii au fost neglijabile. Strategie detaliată de căutare a literaturii, metode de extragere a datelor,

În meta-analiza doză-răspuns, HR-urile au fost considerate ca mărimi ale efectului, iar aportul mediu sau mediu de izoflavone de soia pentru fiecare categorie de consum a fost considerat ca doza de consum din categoria corespunzătoare. Pentru a testa relația potențială neliniară dintre aportul de izoflavone de soia și cancerul de sân incident, a fost realizată o meta-analiză neliniară doză-răspuns prin codificarea aportului de izoflavone de soia ca funcție de spline cubică restricționată (RCS). Dacă nu a existat nicio dovadă de asociere neliniară, am estimat mai întâi log HR specifice studiului și 95% CI pentru fiecare creștere de 10 mg/zi a aportului de izoflavone de soia folosind metoda introdusă de Greenland și Longnecker [ 35 ]. Apoi am combinat log HR specifice studiului pentru a obține o dimensiune rezumată a efectului folosind un model cu efect fix. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată de I² și testul Egger a fost utilizat pentru a detecta părtinirea publicării.

Au fost efectuate mai multe analize de sensibilitate pentru a evalua robustețea meta-analizei doză-răspuns: (1) renunțarea la unul dintre studiile incluse în meta-analiză principală doză-răspuns de fiecare dată; (2) renunțarea la studii care grupează participanții în funcție de frecvența de soia, mai degrabă decât de cantitatea de soia consumată; (3) includerea numai a acelor studii care au evaluat aportul de soia într-un mod mai precis (adică evaluând atât frecvența, cât și cantitatea consumului de soia folosind FFQ-uri validate la momentul inițial); sau (4) includerea tuturor studiilor în revizuirea sintetică, adică includerea suplimentară a studiilor cu un nivel extrem de scăzut de aport de izoflavone din soia.

Toate analizele statistice au fost efectuate cu Stata (versiunea 15). Toate valorile P au fost cu două fețe și semnificația statistică a fost definită ca P < 0,05.

Rezultat

Tipare de consum de soia

Din cele 300.852 de femei participante, 44,5% locuiau în zone urbane, iar vârsta medie (SD) la momentul inițial a fost de 50,9 (10,5) ani (Tabel 1). La momentul inițial, 12,0% au raportat că nu consumau niciodată/rareori alimente din soia (neconsumatori) și 9,3% au raportat un consum regulat (adică ≥4 zile/săptămână). Valoarea medie estimată (SD) a aportului obișnuit de izoflavone de soia a fost de 9,4 (5,2) mg/zi, corespunzând la 7,5 (4,2) g/zi de echivalenți din boabe de soia. Coeficientul spearman dintre grupul de frecvență inițială și cantitatea obișnuită de quartila aportului de soia a fost de 0,76. Femeile care consumau mai des soia au avut mai multe șanse să trăiască în zonele urbane, să aibă un nivel mai înalt de educație și un venit mai mare al gospodăriei. Erau, de asemenea, mai probabil să fie mai înalți, să aibă antecedente familiale de cancer, să fie consumatori regulați de fructe proaspete, carne roșie, pește și produse lactate și să aibă un aport total de energie mai mare. Nu au existat variații evidente în ceea ce privește vârsta, IMC, nivelul de activitate fizică și caracteristicile reproductive între categoriile de consum de soia. Puține dintre femei au fost vreodată fumătoare sau consumatori săptămânal de alcool.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale participanților în funcție de frecvența inițială a consumului de soia ^a

	Niciodată sau rar (n = 36.009)	Lunar (n = 90.639)	1–3 zile/săptămână (n = 146.289)	≥ 4 zile/săptămână (n = 27.915)	Per total (n = 300.852)
Vârsta în ani, medie (SD)	51,7 (10,6)	51,1 (10,5)	50,6 (10,4)	51,2 (10,5)	50,9 (10,5)
urban (%)	26.5	32.6	55.1	50.4	44,5
Educație > 6 ani (%)	36.6	39,8	45,8	52,7	43.3
Venitul gospodăriei > 20.000 de yuani/an (%)	31.2	37.2	42.3	47,9	40,7
Nu fumați niciodată (%)	94.2	94,7	95,3	95,2	94,9
Consumul săptămânal de alcool (%)	2.0	2.0	2.1	2.5	2.1
Adult atins inaltimea in cm, medie (SD)	153,6 (6,1)	153,9 (6,0)	154,3 (5,9)	154,8 (5,8)	154,1 (6,0)
IMC în kg/m2 ^, medie (SD)	23,7 (3,6)	23,7 (3,4)	23,9 (3,4)	23,9 (3,5)	23,8 (3,5)
Activitatea fizică în MET-oră/zi, medie (SD)	20,3 (12,0)	20,4 (12,5)	20,5 (12,9)	20,5 (13,4)	20,5 (12,8)
Vârsta la menarha în ani, medie (SD)	15,6 (2,1)	15,5 (2,0)	15,4 (1,9)	15,3 (1,9)	15,4 (2,0)
Paritate, medie (SD)	2,3 (1,5)	2,3 (1,5)	2,2 (1,3)	2,1 (1,2)	2,2 (1,4)
Luni de alăptare per copil, medie (SD)	14,5 (9,0)	14,6 (8,1)	14,4 (7,0)	14,1 (6,8)	14,5 (7,8)
Postmenopauză la momentul inițial (%)	52.6	52.5	52.2	52.3	52.4
Utilizarea vreodată de contraceptive orale (%)	9.1	9.6	10.1	9.5	9.8
Istoric familial de cancer (%)	16.3	16.5	16.6	17.7	16.6
Consumul regulat de alimente ^b
Fructe proaspete	23.7	25.6	34.5	44,9	31.7
Legume proaspete	97,7	97,8	99,0	99,2	98,3
Legume conservate	24.9	21.8	22.6	25.4	22.8
carne rosie	36.6	40.1	45,9	51.6	44.1
Păsări de curte	0,7	0,7	0,9	2.4	1.0
Peşte	6.2	7.9	8.5	12.9	8.5
Lactat	8.5	9.2	13.3	19.7	12.5
Aportul total de energie în kcal/zi, mediană	1078,6	1139,3	1256,6	1280,1	1231,8

^a Valorile pentru toate variabilele cu excepția vârstei, aportului de energie urban și total au fost standardizate pentru vârstă și regiune

^b Participanții care consumau alimente cel puțin 4 zile pe săptămână au fost considerați consumatori obișnuiți

Asocierea consumului de soia cu cancerul de sân incident

Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 10 ani, 2289 de femei au dezvoltat cancer de sân incident. Dintre cele 2289 de cazuri de cancer de sân, 1120 au fost identificate în rândul femeilor aflate în premenopauză și 1169 în rândul femeilor aflate în postmenopauză la momentul inițial. Vârsta medie (SD) la diagnosticarea cancerului de sân a fost de 56,6 (9,8) ani. Masa 2arată riscul de apariție a cancerului de sân incident în raport cu frecvența și cantitatea obișnuită a aportului de izoflavone de soia. În general, nu a existat nicio dovadă a vreunei asocieri între consumul de soia și riscul de cancer de sân. În comparație cu consumatorii niciodată/rari, rapoartele de risc ajustate pe mai multe variabile au fost 1,03 (IC 95% 0,87-1,22) pentru femeile care consumă alimente din soia 1-3 zile pe săptămână și 0,98 (IC 95% 0,80-1,22) pentru consumatorii obișnuiți. Testele de tendință nu au fost semnificative statistic. De asemenea, estimările de risc au fost similare în quartilele de aport de izoflavone de soia în populația totală.

masa 2

Asocierea consumului de soia și riscul de cancer de sân incident: modele Cox multivariabile

	Nr de cazuri	Persoană-ani	Rata de incidență (la 100.000 persoane-ani) ^b	Rata de risc ajustată (intervale de încredere de 95%)
Modelul 1	Modelul 2	Modelul 3
Frecvența de referință la soia
Niciodată sau rar (mediană 3,2 mg/zi)	194	359.459	66,0	1.00	1.00	1.00
Lunar (median 4,5 mg/zi)	546	904.889	75.2	1,11 (0,94–1,31)	1,10 (0,93–1,31)	1,08 (0,91–1,28)
1-3 zile/saptamana (mediana 14,4 mg/zi)	1291	1.471.813	77,7	1,09 (0,92–1,28)	1,07 (0,91–1,27)	1,03 (0,87–1,22)
≥ 4 zile/saptamana (mediana 19,1 mg/zi)	258	279.390	78,7	1,05 (0,86–1,29)	1,03 (0,84–1,26)	0,98 (0,80–1,20)
P pentru tendința ^a				0,817	0,998	0,537
Quartile aportului obișnuit de izoflavone de soia
Q1 (mediana 4,5 mg/zi)	495	993.841	67.1	1.00	1.00	1.00
Q2 (mediana 7,2 mg/zi)	311	517.016	70,9	0,99 (0,84–1,17)	0,99 (0,83–1,17)	0,96 (0,81–1,13)
Q3 (mediana 14,4 mg/zi)	1.309	1.344.269	80,9	1,11 (0,97–1,28)	1,10 (0,96–1,26)	1,06 (0,92–1,22)
Q4 (mediana 19,1 mg/zi)	174	160.425	80,9	1,05 (0,86–1,28)	1,03 (0,84–1,26)	1,00 (0,81–1,22)
P pentru tendința ^a				0,288	0,379	0,682

Model 1: Stratificat pe grupuri de vârstă de referință și regiuni de studiu și ajustat pentru nivelul de educație (fără școală formală, școală primară, școală gimnazială sau liceu sau mai mult) și venitul gospodăriei (< 10000, 10000–19999 sau ≥ 20000 yuani/an )

Model 2: Ajustat pentru variabilele din modelul 1 plus statutul de fumat (niciodată sau niciodată), consumul de alcool (consumator săptămânal de alcool sau consumator nesăptămânal), activitate fizică (0–10,9, 11,0–17,9, 18,0–29,4 sau ≥ 29,5 MET) -oră/zi), IMC inițial (< 24,0, 24,0–27,9 sau ≥ 28,0 kg/m ² conform definiției supraponderale/obezității a populației chineze) și înălțimea în picioare (continuu)

Model 3: ajustat pentru variabilele din modelul 2 plus vârsta la menarhă (< 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 sau ≥ 19 ani), paritate (0, 1, 2 sau ≥ 3), durata medie de alăptare (0, 0,1–1, 1–2 sau > 2 ani), starea menopauzei și vârsta la menopauză (premenopauză, vârsta menopauzei < 45 ani, vârsta menopauzei 45–49 ani, menopauză vârsta ≥ 50 de ani), utilizarea de contraceptive orale (vreodata sau niciodată), antecedente familiale de cancer (da sau nu), frecvența consumului de fructe proaspete, legume proaspete, legume conservate, carne roșie, carne de pasăre, pește și produse lactate la momentul inițial (niciodată/rar, lunar, 1–3 zile/săptămână, 4–6 zile/săptămână sau zilnic) și aportul total de energie

^a Testele pentru tendință au fost efectuate prin codificarea grupurilor ca 1, 2, 3 și, respectiv, 4

^b Valorile au fost ajustate pentru regiunea de studiu și vârsta la data studiului

Starea de menopauză inițială nu pare să modifice rezultatele (Tabel 3, P = 0,856 pentru interacțiunea frecvență-starea de menopauză și P = 0,972 pentru interacțiunea cuartil-starea de menopauză). În analiza subgrupurilor în funcție de IMC, aportul mai mare de soia părea a fi invers asociat cu riscul de cancer de sân la femeile cu IMC < 24 kg/m ² , cu un HR (95% CI) de 0,76 (0,60–0,96) pentru cel mai mare. grupul de consum de frecvență de soia și un HR (95% CI) de 0,75 (0,54–1,04) pentru cea mai mare cuartilă a consumului de soia (Anexa Tabel 2). Dar nu a fost detectată nicio interacțiune semnificativă statistic între aportul de soia și IMC (Tabelul 2 din apendicele: P = 0,131 pentru interacțiunea frecvență-IMC și P = 0,281 pentru interacțiunea cuartil-IMC; Anexele Tabelele 3 și 4). În analizele de sensibilitate, nici excluderea cazurilor apărute în primii 2 ani de urmărire, nici excluderea celor cu antecedente familiale de cancer nu au alterat material rezultatele (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 3

Aportul de soia și riscul de apariție a cancerului de sân în funcție de starea de menopauză

	Nr de cazuri	Persoană-ani	Rata de incidență (la 100.000 persoane-ani) ^a	Rata de risc ajustată (intervale de încredere de 95%) ^b
Frecvența de referință (P pentru interacțiune = 0,856)
Pre-menopauză
Lunar sau mai puțin ^c	376	629.714	73,6	1.00
1-3 zile/saptamana	628	709.199	78,9	0,99 (0,85–1,15)
≥ 4 zile/saptamana	116	127.684	76,8	0,90 (0,71–1,13)
P pentru tendință ^d				0,433
După menopauză
Lunar sau mai puțin ^c	364	634.634	72.4	1.00
1-3 zile/saptamana	663	762.614	76.3	0,94 (0,81–1,09)
≥ 4 zile/saptamana	142	151.706	79,3	0,93 (0,75–1,15)
P pentru tendință ^d				0,446
Quartile aportului obișnuit de izoflavone de soia (P pentru interacțiune = 0,972)
Pre-menopauză
Î1	233	452.731	66.4	1.00
Q2	157	229.605	73,5	1,00 (0,79–1,28)
Q3	652	706.875	81,8	1,11 (0,91–1,35)
Î4	78	77.386	80,6	1,00 (0,74–1,35)
P pentru tendință ^e				0,556
După menopauză
Î1	262	541.110	68,9	1.00
Q2	154	287.411	70,4	0,89 (0,70–1,13)
Q3	657	637.395	79,0	0,99 (0,81–1,21)
Î4	96	83.039	79,3	0,97 (0,73–1,28)
P pentru tendință ^e				0,872

^a Valorile au fost ajustate pentru regiunea de studiu și vârsta la data studiului

^b Ajustat pentru aceleași variabile ca modelul 3 din tabel 2, cu excepția stării de menopauză

^c Grupurile „Niciodată sau rar” și „Lunar” au fost combinate în „Lunar sau mai puțin” pentru a asigura suficiente cazuri în fiecare categorie de frecvență

^d Testul pentru tendință a fost realizat prin codificarea grupului „Lunar sau mai puțin” ca 1, grupul „1-3 zile/săptămână” ca 2 și grupul „≥4 zile/săptămână” ca 3

^e Testul pentru tendință a fost realizat prin codificarea de la cea mai mică la cea mai mare cuartilă în 1, 2, 3 și, respectiv, 4

Revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns

Un total de 452 de înregistrări au fost preluate din biblioteca Pubmed, Embase, Cochrane și prin căutări manuale. După eliminarea înregistrărilor duplicate și examinarea rezumatelor, 28 de articole full-text au fost revizuite pentru verificarea eligibilității (Anexa Figura 1). Dintre acestea, 11 studii au fost eligibile cu caracteristicile și rezultatele evaluării calității prezentate în tabelele 5 și 6 din apendicele.

În meta-analiza doză-răspuns, am exclus în continuare trei studii [ 15 , 18 , 20 ] din cauza aportului de izoflavone de soia semnificativ mai scăzut în comparație cu alte studii. Celelalte opt studii au fost incluse în prezenta meta-analiză doză-răspuns împreună cu studiul CKB, cu un total de 631.498 de femei și 10.229 de cazuri de cancer de sân. Șapte [ 25 , 26 , 28 , 30 – 32 , 36 ] din cele opt studii au folosit FFQ validate pentru a evalua consumul de soia, în timp ce FFQ dintr-un singur studiu [ 27 ] nu a fost validat. Cinci studii [ 25 , 26 , 30– 32 ] au evaluat atât frecvența cât și cantitatea de alimente din soia la momentul inițial și au calculat aportul de izoflavone din soia pe baza conținutului de izoflavone al diferitelor alimente din soia obținute din tabelele de compoziție a alimentelor sau din datele publicate. Două studii au evaluat frecvența alimentelor din soia la momentul inițial, iar dimensiunea porției și conținutul de izoflavone au fost estimate din studiul de validare [ 28 , 36 ]. Un studiu a colectat informații despre frecvența alimentelor din soia și cantitatea de izoflavonă din soia nu a fost disponibilă nici din sondajul de referință, nici din studiul de validare [ 27 ]. Șapte din cele opt studii individuale incluse în meta-analiză doză-răspuns actuală s-au ajustat pentru aportul total de energie atunci când s-a evaluat asocierea cancerului de sân soia [ 25 ], 26 , 28 , 30 – 32 , 36 ]. Șapte [ 25 , 26 , 28 , 30 – 32 , 36 ] din cele opt studii au fost de înaltă și un studiu [ 27 ] de calitate moderată conform scorurilor Newcastle-Ottawa de evaluare a calității (NOS) (Tabelul din Anexa 6).

Meta-analiza doză-răspuns folosind o funcție RCS nu a reușit să respingă ipoteza de liniaritate între aportul de izoflavone de soia și riscul de cancer de sân ( P pentru neliniaritate = 0,142; Fig. 1). Metaanaliză liniară doză-răspuns a constatat că fiecare creștere de 10 mg/zi a aportului de izoflavone de soia a fost asociată cu un risc ușor redus de cancer de sân (HR: 0,97, 95% CI 0,95-0,99; Fig. 2). Eterogenitatea dintre studii a fost scăzută (I ² = 19,8%, P pentru eterogenitate = 0,267). Testul Egger, inclusiv cele 9 studii din meta-analiza doză-răspuns, nu a găsit nicio prejudecată de publicare ( P = 0,606).

Fig. 1

Relația dintre cancerul de sân incident și aportul de izoflavone de soia în metaanaliză doză-răspuns a CKB și a 8 cohorte publicate. Testul pentru relația neliniară doză-răspuns între aportul de izoflavone de soia și cancerul de sân incident a fost nesemnificativ statistic ( P pentru neliniaritate = 0,142). Linia albastră și umbra reprezintă raportul de hazard (HR) și intervalul de încredere (IC) de 95% pentru modelul neliniar, în timp ce linia roșie (umbra) reprezintă HR (95% CI) pentru modelul liniar

Fig. 2

Graficul forestier al raportului de risc (HR) și intervalul de încredere (CI) de 95% al cancerului de sân incident pentru fiecare creștere de 10 mg/zi a aportului de izoflavone de soia în meta-analiză doză-răspuns a CKB și a 8 cohorte publicate (model cu efect fix) . Dimensiunile cutiilor pătrate sunt invers proporționale cu variațiile HR logaritmice

Analizele de sensibilitate prin excluderea unuia dintre cele nouă studii de fiecare dată din metaanaliză doză-răspuns au constatat că estimările riscului au rămas stabile (Tabelul apendice 7). Analiza de sensibilitate prin excluderea a două studii [ 27 , 28 ] care au raportat HR (IC 95%) în funcție de frecvența de soia, mai degrabă decât cantitatea de aport de soia, nu a evidențiat nicio modificare majoră în estimarea riscului (HR: 0,96, IC 95% 0,94–0,98; I ² = 22,1%, P pentru heterogenitate = 0,260). Analiza de sensibilitate prin includerea celor cinci studii [ 25 , 26 , 30 – 32], care a evaluat atât frecvența cât și cantitatea consumului de soia la momentul inițial, au găsit o estimare a riscului similară ca meta-analiză principală doză-răspuns (HR: 0,97, 95% CI 0,94-0,99; I ² = 35,9%, P pentru eterogenitate = 0,182). Metaanaliza doză-răspuns a tuturor celor 12 studii a dat aceeași estimare a riscului (HR: 0,97, IC 95% 0,95–0,99; I ² = 0,0%, P pentru heterogenitate = 0,499) ca metaanaliză principală doză-răspuns a nouă studii.

Discuţie

Studiul CKB, care a înrolat peste 300.000 de femei din 10 regiuni diverse din China, nu a găsit nicio asociere între consumul de soia și cancerul de sân incident în general. Meta-analiza doză-răspuns care integrează studiul CKB și alte studii prospective din Asia și țările occidentale a constatat că fiecare 10 mg/zi de aport de izoflavone de soia a fost asociat cu un risc redus de cancer de sân cu 3%.

Constatările din studiile prospective privind asocierea cancerului de sân soia au fost inconsecvente, ceea ce se poate datora nivelurilor diferite de aport de soia în diferite studii. Studii de cohortă efectuate în rândul femeilor cu aport scăzut (< 5 mg/zi în grupurile cu cel mai mare consum) [ 15 , 18 , 20 ] sau moderat (20–30 mg/zi în grupurile cu cel mai mare consum) [ 25 – 28 ] de izoflavone din soia. nu există o asociere clară între soia și riscul de cancer de sân. În studiul CKB, cantitatea mediană a aportului de izoflavone din soia în grupul cu cel mai mare consum a fost de aproximativ 20 mg/zi și nu a fost găsită nicio asociere între consumul de soia și riscul de cancer de sân. Acest rezultat a fost în concordanță cu cele patru cohorte cu o cantitate moderată de aport de soia [ 25– 28 ]. În patru studii în care grupurile cu cel mai mare aport de quartile sau chintile au avut izoflavonă de soia > 40 mg/zi [ 31 , 32 , 36 ] sau grupul de jumătate de aport superioară a avut un aport mediu de 23,5 mg/zi (deci grupul de quartile superioare este probabil să au ~ 40 mg/zi) [ 30 ]), a fost găsit un risc redus de cancer de sân pentru femeile din grupul cu cel mai mare consum de soia, comparativ cu femeile din grupul cu cel mai scăzut consum.

Nivelul aportului de soia (medie: 7,5 g/zi de echivalenți de soia) a fost mult mai scăzut în rândul femeilor CKB decât cel evaluat în studiul efectuat în Shanghai, China (mediană ~ 25 g/zi de echivalenți de soia) [ 32 ], ceea ce poate se explică parțial prin nivelul relativ mai scăzut al consumului de soia în rândul adulților chinezi în general decât cel al femeilor din Shanghai. Conform celor trei anchete naționale chineze privind nutriția și sănătatea, efectuate între 1992 și 2012, aportul mediu zilnic de alimente din soia în rândul adulților chinezi a fost de aproximativ 10-15 g de echivalenți din boabe de soia și a rămas stabil în ultimele două decenii [ 37 ].]. Aportul mediu zilnic de soia a fost puțin mai mic în rândul femeilor CKB în comparație cu rezultatele celor trei sondaje naționale chineze privind nutriția și sănătatea, în timp ce aportul mediu de soia la femeile din studiul de la Shanghai a fost mult mai mare decât populația generală chineză.

Am găsit o asociere inversă între frecvența mai mare a alimentelor cu soia și cancerul de sân în rândul femeilor CKB cu IMC mai mic, în timp ce nu a fost observată o asociere semnificativă statistic în rândul femeilor cu IMC mai mare. Studiul din Singapore Chinez a raportat, de asemenea, estimări diferite ale riscurilor în rândul femeilor cu IMC diferit [ 30 ]. Cu toate acestea, testele pentru interacțiunea multiplicativă dintre consumul de soia și IMC au fost statistic nesemnificative în ambele studii. Prin urmare, este probabil ca estimările diferite ale riscului pentru consumul de soia în rândul femeilor cu dimensiuni diferite ale corpului să se fi datorat întâmplării.

Prezenta metaanaliză doză-răspuns a observat un risc redus de cancer de sân cu 3% (95% CI 1–5%) pentru fiecare creștere de 10 mg/zi a aportului de izoflavone de soia. Cele mai multe dintre studiile de cohortă incluse în prezenta meta-analiză doză-răspuns au folosit FFQ validate pentru a evalua consumul de soia. Cele mai multe studii au fost de înaltă calitate conform scorurilor NOS care au evaluat studiile în ceea ce privește expunerea și măsurarea rezultatului, ajustarea confuziei, durata urmăririi și așa mai departe. Analiza de sensibilitate prin excluderea studiului [ 27], care a fost de o calitate inferioară, nu a observat nicio modificare în estimarea riscului, iar analiza de sensibilitate prin includerea exclusivă a celor cinci studii care au evaluat atât frecvența, cât și cantitatea aportului de soia la momentul inițial, a dat o estimare a riscului similară, indicând robustețea meta doză-răspuns actuală. -analiză. În plus, eterogenitatea dintre studii a fost scăzută în meta-analiză principală doză-răspuns, precum și în analizele de sensibilitate, iar testul Egger nu a găsit nicio dovadă de părtinire a publicării, indicând fiabilitatea meta-analizei doză-răspuns. În prezenta meta-analiză doză-răspuns, riscul de cancer de sân a scăzut cu fiecare 10 mg/zi de aport de izoflavonă de soia cu până la 3%,

Conform Ghidurilor dietetice pentru rezidenții chinezi din 2016, cantitatea zilnică recomandată de alimente din soia pentru adulți a fost de 15-25 g echivalent de soia [ 37 ]. Conținutul de izoflavone pentru 15–25 g/zi echivalent de soia diferitelor alimente din soia variază între 10 și 50 mg/zi (Anexa Tabelul 8). Prin urmare, femeile care consumă alimente din soia în cantitatea recomandată de Ghidurile dietetice pot avea un risc redus de cancer de sân cu 3-15%, conform rezultatelor prezentei meta-analizei doză-răspuns.

Suplimentul de izoflavone de soia ar putea ajuta? Două studii occidentale au evaluat suplimente de soia sau supliment de izoflavone de soia și niciunul dintre ele nu a găsit asociere între suplimentele de soia sau izoflavone din soia cu riscul general de cancer de sân [ 38 , 39 ], deși un studiu a constatat că suplimentul actual de izoflavone din soia a fost asociat cu risc redus de estrogen. cancer de sân cu receptor pozitiv (ER+) și risc crescut de cancer de sân ER- [ 39 ]. Cu toate acestea, doza de izoflavonă din suplimente ar putea varia în studiu [ 39 ].

Fiind cel mai mare studiu de cohortă privind asocierea cancerului de sân soia, studiul CKB are mai multe puncte forte, inclusiv dimensiunea mare a eșantionului, populația din diverse zone din China, proiectarea prospectivă a cohortei, durata lungă de urmărire, metoda unificată de evaluare a expunerii în regiunile de studiu. și un control strict al calității datelor. Meta-analiza noastră a inclus doar studii prospective de cohortă, care au minimizat prejudecățile de reamintire.

Există, totuși, mai multe limitări. În primul rând, chestionarul de bază a întrebat participanții CKB despre frecvența aportului de soia, mai degrabă decât cantitatea de aport, și astfel cantitatea obișnuită de izoflavonă de soia a fost estimată prin combinarea informațiilor din sondajele de referință, două sondaje și 24-HDR. Sunt necesare studii prospective la scară mai mare, care utilizează metode de măsurare a expunerii mai precise, pentru a verifica concluziile studiului CKB. În al doilea rând, unele produse alimentare care furnizează energie, cum ar fi uleiul, nu au fost evaluate în studiul CKB și, prin urmare, energia totală calculată a fost mai mică decât aportul total de energie real. Cu toate acestea, estimările de risc din studiul CKB au rămas stabile înainte și după ajustarea pentru aportul total de energie calculat. În al treilea rând, datele privind starea receptorilor hormonali ai cancerului de sân nu au fost disponibile în studiul CKB, așa că nu am putut evalua asocierea consumului de soia cu subtipurile de cancer de sân. Dovezile prospective existente ale asocierii subtipului de cancer de sân soia au fost rare și au o putere statistică scăzută din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului.30 , 32 , 39 ]. În cele din urmă, datorită naturii observaționale a studiilor incluse în meta-analiză doză-răspuns, nu am putut exclude posibilitatea unei confuzii reziduale cauzate de factori nemăsurați. Studiile controlate randomizate mari (RCT) pot fi de dorit în inferența cauzală, dar fezabilitatea unui RCT amplu pe această problemă este încă o problemă lipicioasă.

Concluzie

Studiul CKB a demonstrat că consumul moderat de soia nu a fost asociat cu riscul de cancer de sân în rândul femeilor chineze. Cantitatea mai mare de aport de soia ar putea oferi beneficii rezonabile pentru prevenirea incidentelor de cancer la sân. Sunt necesare mai multe studii prospective la scară largă și bine concepute pentru a verifica constatările noastre.

Material electronic suplimentar

Mai jos este linkul către materialul electronic suplimentar.

Material suplimentar 1 (DOCX 102 kb) ^{(102K, docx)}

Mulțumiri

Recunoașterea principală este către participanți, personalul proiectului și Centrul Național pentru Controlul și Prevenirea Bolilor din China (CDC) și birourile sale regionale pentru asistența în munca de teren. Mulțumim lui Judith Mackay din Hong Kong; Yu Wang, Gonghuan Yang, Zhengfu Qiang, Lin Feng, Maigeng Zhou, Wenhua Zhao și Yan Zhang în China CDC; Lingzhi Kong, Xiucheng Yu și Kun Li din Ministerul chinez al Sănătății; și Sarah Clark, Martin Radley, Mike Hill, Hongchao Pan și Jill Boreham din CTSU, Oxford, pentru asistența la proiectarea, planificarea, organizarea și desfășurarea studiului. Apreciem sincer pe Chenxi Qin pentru ajutorul și sprijinul ei în problemele legate de evaluarea dietei. Le mulțumim lui Gertraud Maskarinec și AH Wu pentru furnizarea de date pentru prezenta metaanaliză doză-răspuns.

Colaboratori

Canqing Yu și Dezheng Huo au conceput și proiectat studiul. Liming Li, Zhengming Chen și Junshi Chen, în calitate de membri ai comitetului director CKB, au conceput și supravegheat desfășurarea întregului studiu, au obținut finanțare și, împreună cu Jun Lv, Yu Guo, Zheng Bian, Huaidong Duo, Ling Yang, Yiping Autorii Chen, Xi Zhang și Tao Wang au obținut datele. Yuxia Wei și Meng Gao au analizat datele. Yuxia Wei a scris prima schiță a manuscrisului. CanqingYu și Dezheng Huo au contribuit la interpretarea rezultatelor și la revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final. Canqing Yu și Dezheng Huo sunt garanții.

Membrii grupului de colaborare China Kadoorie Biobank

Comitetul internațional de conducere: Junshi Chen, Zhengming Chen (PI), Robert Clarke, Rory Collins, Yu Guo, Liming Li (PI), Jun Lv, Richard Peto, Robin Walters. Centrul internațional de coordonare, Oxford: Daniel Avery, Ruth Boxall, Derrick Bennett, Yumei Chang, Yiping Chen, Zhengming Chen, Robert Clarke, Huaidong Du, Simon Gilbert, Alex Hacker, Mike Hill, Michael Holmes, Andri Iona, Christiana Kartsonaki, Rene Kerosi, Ling Kong, Om Kurmi, Garry Lancaster, Sarah Lewington, Kuang Lin, John McDonnell, Iona Millwood, Qunhua Nie, Jayakrishnan Radhakrishnan, Paul Ryder, Sam Sansome, Dan Schmidt, Paul Sherliker, Rajani Sohoni, Becky Stevens, Iain Turnbull , Robin Walters, Jenny Wang, Lin Wang, Neil Wright, Ling Yang, Xiaoming Yang. Centrul Național de Coordonare, Beijing:Zheng Bian, Yu Guo, Xiao Han, Can Hou, Jun Lv, Pei Pei, Chao Liu, Yunlong Tan, Canqing Yu. 10 centre regionale de coordonare: Qingdao CDC: Zengchang Pang, Ruqin Gao, Shanpeng Li, Shaojie Wang, Yongmei Liu, Ranran Du, Yajing Zang, Liang Cheng, Xiaocao Tian, Hua Zhang, Yaoming Zhai, Feng Ning, Xiaohui Sun, Feifei Li. Licang CDC: Silu Lv, Junzheng Wang, Wei Hou. CDC provincial Heilongjiang: Mingyuan Zeng, Ge Jiang, Xue Zhou. Nangang CDC: Liqiu Yang, Hui He, Bo Yu, Yanjie Li, Qinai Xu, Quan Kang, Ziyan Guo. CDC provincial Hainan: Dan Wang, Ximin Hu, Jinyan Chen, Yan Fu, Zhenwang Fu, Xiaohuan Wang. Meilan CDC: Min Weng, Zhendong Guo, Shukuan Wu, Yilei Li, Huimei Li, Zhifang Fu.CDC provincial Jiangsu: Ming Wu, Yonglin Zhou, Jinyi Zhou, Ran Tao, Jie Yang, Jian Su. Suzhou CDC: Fang liu, Jun Zhang, Yihe Hu, Yan Lu,, Liangcai Ma, Aiyu Tang, Shuo Zhang, Jianrong Jin, Jingchao Liu. CDC provincial Guangxi: Zhenzhu Tang, Naying Chen, Ying Huang. Liuzhou CDC: Mingqiang Li, Jinhuai Meng, Rong Pan, Qilian Jiang, Jian Lan, Yun Liu, Liuping Wei, Liyuan Zhou, Ningyu Chen Ping Wang, Fanwen Meng, Yulu Qin, Sisi Wang. CDC provincial Sichuan: Xianping Wu, Ningmei Zhang, Xiaofang Chen, Weiwei Zhou. Pengzhou CDC: Guojin Luo, Jianguo Li, Xiaofang Chen, Xunfu Zhong, Jiaqiu Liu, Qiang Sun. Gansu Provincial CDC: Pengfei Ge, Xiaolan Ren, Caixia Dong.Maiji CDC: Hui Zhang, Enke Mao, Xiaoping Wang, Tao Wang, Xi Zhang. CDC provincial Henan: Ding Zhang, Gang Zhou, Shixian Feng, Liang Chang, Lei Fan. Huixian CDC: Yulian Gao, Tianyou He, Huarong Sun, Pan He, Chen Hu, Xukui Zhang, Huifang Wu, Pan He. Zhejiang Provincial CDC: Min Yu, Ruying Hu, Hao Wang. Tongxiang CDC: Yijian Qian, Chunmei Wang, Kaixu Xie, Lingli Chen, Yidan Zhang, Dongxia Pan, Qijun Gu. CDC provincial Hunan: Yuelong Huang, Biyun Chen, Li Yin, Huilin Liu, Zhongxi Fu, Qiaohua Xu. Liuyang CDC: Xin Xu, Hao Zhang, Huajun Long, Xianzhi Li, Libo Zhang, Zhe Qiu.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Grants (81530088, 81390540, 81390544, 81390541) de la Fundația Națională de Științe Naturale din China; (2016YFC0900500, 2016YFC0900501, 2016YFC0900504, 2016YFC130390 4) din Programul național de cercetare și dezvoltare cheie al Chinei; un grant de la Kadoorie Charitable Foundation din Hong Kong; Granturi de la UK Wellcome Trust (202922/Z/16/Z, 088158/Z/09/Z, 104085/Z/14/Z); Granturi de la Ministerul chinez al Științei și Tehnologiei (2011BAI09B01); și Fundația de Cercetare a Cancerului de Sân. Finanțatorii și sponsorii studiului nu au avut niciun rol în proiectarea și desfășurarea studiului, colectarea datelor, analiza datelor, interpretarea datelor, redactarea raportului sau decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Autorul corespunzător a avut acces deplin la toate datele din studiu și a avut responsabilitatea finală pentru decizia de a trimite spre publicare.

Respectarea standardelor etice

Conflict de interese

Declarăm că nu avem conflicte de interese.Aprobare etică

Comitetul de evaluare etică al Centrului chinez pentru controlul și prevenirea bolilor (Beijing, China) și Comitetul de etică al cercetării tropicale din Oxford, Universitatea din Oxford (Marea Britanie) au aprobat studiul.Consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții individuali incluși în studiu.Partajarea datelor

Detalii despre cum să accesați datele din China Kadoorie Biobank și detaliile programului de difuzare a datelor sunt disponibile la http://www.ckbiobank.org/site/Data+Access. Autorul principal afirmă că manuscrisul este o relatare sinceră, exactă și transparentă a studiului raportat; că nu au fost omise aspecte importante ale studiului; și că orice discrepanțe din studiul planificat au fost explicate.

Note de subsol

Membrii comitetului de conducere și ai grupului de colaborare sunt enumerați în Mulțumiri.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Jayakrishnan Radhakrishnan ,

Informații despre colaborator

Yuxia Wei, E- mail: moc.361@61965506251 .

Iun Lv, e- mail: nc.ude.umjb@nujvl .

Yu Guo, e- mail: ten.cdcsk@uyoug .

Zheng Bian, e- mail: ten.cdcsk@gnehznaib .

Meng Gao, e- mail: moc.361@5991moag .

Huaidong Du, e- mail: ku.ca.xo.hpdn@ud.gnodiauh .

Ling Yang, e- mail: ku.ca.xo.hpdn@gnay.gnil .

Yiping Chen, e- mail: ku.ca.xo.hpdn@nehc.gnipiy .

Xi Zhang, e- mail: moc.qq@015301639 .

Tao Wang, e- mail: moc.qq@973693598 .

Junshi Chen, e- mail: nc.ten.asfc@ihsnujnehc .

Zhengming Chen, e- mail: ku.ca.xo.hpdn@nehc.gnimgnehz .

Canqing Yu, e- mail: nc.ude.ukp@gniqnacuy .

Dezheng Huo, E- mail: ude.ogacihcu.dsb.htlaeh@ouhd .

Liming Li, e- mail: moc.361.piv@eelml .

Grupul de colaborare China Kadoorie Biobank:

Junshi Chen ,

Zhengming Chen (PI) ,

Yu Guo ,

Jun Lv ,

Christiana Kartsonaki ,

Paul Ryder ,

Sam Sansome ,

Dan So Schmidkert , Rajani Sherlihon ,

Paul , Becky Stevens , Iain Turnbull , Robin Walters , Jenny Wang ,

Yu Guo ,

Can Hou ,

Jun Lv ,

Pei Pei ,

Silu Lv ,

Wei Hou ,

Hui He ,

Bo Yu ,

Yan Fu ,

Ming Wu ,

Ran Tao ,

Jian Su ,

Yihe Hu ,

Yan Lu ,

Yun Liu ,

Gao ,

El ,

Huarong Sun ,

Pan He ,

Chen Hu ,

Xukui Zhang ,

Huifang Wu ,

Pan He ,

Min Yu ,

Li Yin ,

Qiaohua Xu , Qiaohua ,

Xin Xu ,

Libo Zhang și

Referințe

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale ale cancerului 2018: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimări ale poverii mondiale a cancerului în 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010; 127 (12):2893–2917. doi: 10.1002/ijc.25516. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

DeSantis CE, Bray F, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Anderson BO, Jemal A. Variația internațională a cancerului de sân feminin Incidența și ratele de mortalitate. Cancer Epidem Biomar. 2015; 24 (10):1495–1506. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0535. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 1999; 49 (1):33–64. doi: 10.3322/canjclin.49.1.33. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Parkin DM. Statistica globală a cancerului în anul 2000. Lancet Oncol. 2001; 2 (9):533–543. doi: 10.1016/s1470-2045(01)00486-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Uifalean A, Schneider S, Ionescu C, Lalk M, Iuga CA. Izoflavone de soia și linii celulare de cancer de sân: mecanisme moleculare și perspective de viitor. Molecules (Basel, Elveția) 2015; 21 (1):E13. doi: 10.3390/molecules21010013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Huser S, Guth S, Joost HG, Soukup ST, Kohrle J, Kreienbrock L și colab. Efectele izoflavonelor asupra țesutului mamar și asupra sistemului hormonal tiroidian la om: o evaluare cuprinzătoare a siguranței. Arch Toxicol. 2018; 92 (9):2703–2748. doi: 10.1007/s00204-018-2279-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului/Institutul American de Cercetare a Cancerului. Raport de expert al proiectului de actualizare continuă 2018. Dietă, nutriție, activitate fizică și cancer de sân. 2018.9.

Dong JY, Qin LQ. Consumul de izoflavone din soia și riscul de incidență sau recurență a cancerului de sân: o meta-analiză a studiilor prospective. Tratament pentru cancerul de sân. 2011; 125 (2):315–323. doi: 10.1007/s10549-010-1270-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Xie Q, Chen ML, Qin Y, Zhang QY, Xu HX, Zhou Y și colab. Consumul de izoflavone și riscul de cancer de sân: o metaanaliză doză-răspuns a studiilor observaționale. Asia Pac J Clin Nutr. 2013; 22 (1):118–127. doi: 10.6133/apjcn.2013.22.1.16. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Chen M, Rao Y, Zheng Y, Wei S, Li Y, Guo T și colab. Asocierea dintre consumul de izoflavone de soia și riscul de cancer de sân pentru femeile în pre și post-menopauză: o meta-analiză a studiilor epidemiologice. Plus unu. 2014; 9 (2):e89288. doi: 10.1371/journal.pone.0089288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Bahrom S, Idris NRN, editori. Consumul de soia și riscul de cancer de sân: o meta-analiză a studiilor epidemiologice. În: conferința Aip; 2016.13.

Zhao TT, Jin F, Li JG, Xu YY, Dong HT, Liu Q și colab. Izoflavonele dietetice sau consumul de alimente bogate în izoflavone și riscul de cancer de sân: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Clin Nutr. 2019; 38 (1):136–145. doi: 10.1016/j.clnu.2017.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

den Tonkelaar I, Keinan-Boker L, Veer PV, Arts CJ, Adlercreutz H, Thijssen JH, et al. Fitoestrogenii urinari și riscul de cancer de sân în postmenopauză. Cancer Epidemiol Biomark Prevent Publ Am Assoc Cancer Res cospons Am Soc Prevent Oncol. 2001; 10 (3):223–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Horn-Ross PL, Hoggatt KJ, West DW, Krone MR, Stewart SL, Anton H și colab. Dieta recentă și riscul de cancer de sân: Studiul profesorilor din California (SUA) Cancer Causes Control. 2002; 13 (5):407–415. doi: 10.1023/A:1015786030864. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Grace PB, Taylor JI, Low YL, Luben RN, Mulligan AA, Botting NP și colab. Concentrațiile de fitoestrogen în ser și urina spot ca biomarkeri pentru aportul alimentar de fitoestrogen și relația lor cu riscul de cancer de sân în investigația prospectivă europeană a cancerului și nutriției-Norfolk. Cancer Epidemiol Biomark Prevent Publ Am Assoc Cancer Res cospons Am Soc Prevent Oncol. 2004; 13 (5):698–708. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Keinan-Boker L, van Der Schouw YT, Grobbee DE, Peeters PH. Fitoestrogenii dietetici și riscul de cancer de sân. Am J Clin Nutr. 2004; 79 (2):282–288. doi: 10.1093/ajcn/79.2.282. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Touillaud MS, Thiebaut AC, Niravong M, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Nicio asociere între fitoestrogenii dietetici și riscul de cancer de sân la premenopauză într-un studiu de cohortă francez. Cancer Epidemiol Biomark Prevent Publ Am Assoc Cancer Res cospons Am Soc Prevent Oncol. 2006; 15 (12):2574–2576. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0543. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Verheus M, van Gils CH, Keinan-Boker L, Grace PB, Bingham SA, Peeters PH. Fitoestrogenii plasmatici și riscul ulterior de cancer de sân. J Clin Oncol. 2007; 25 (6):648–655. doi: 10.1200/JCO.2006.06.0244. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Hedelin M, Lof M, Olsson M, Adlercreutz H, Sandin S, Weiderpass E. Fitoestrogenii dietetici nu sunt asociați cu riscul general de cancer de sân, dar dietele bogate în cumestrol sunt invers asociate cu riscul de tumori mamare negative pentru receptorul de estrogen și receptorul de progesteron. la femeile suedeze. J Nutr. 2008; 138 (5):938–945. doi: 10.1093/jn/138.5.938. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Ward H, Chapelais G, Kuhnle GG, Luben R, Khaw KT, Bingham S și colab. Riscul de cancer de sân în relație cu biomarkerii urinari și serici ai expunerii la fitoestrogeni în studiul de cohortă European Prospective into Cancer-Norfolk. Cancer mamar Res. 2008; 10 (2): R32. doi: 10.1186/bcr1995. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Goodman MT, Shvetsov YB, Wilkens LR, Franke AA, Le Marchand L, Kakazu KK și colab. Excreția urinară de fitoestrogen și riscul de cancer de sân în postmenopauză: studiul de cohortă multietnică. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 (10):887–894. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Ward HA, Kuhnle GG, Mulligan AA, Lentjes MA, Luben RN, Khaw KT. Riscul de cancer de sân, colorectal și de prostată în Investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției-Norfolk în legătură cu aportul de fitoestrogen derivat dintr-o bază de date îmbunătățită. Am J Clin Nutr. 2010; 91 (2):440–448. doi: 10.3945/ajcn.2009.28282. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Zamora-Ros R, Ferrari P, Gonzalez CA, Tjonneland A, Olsen A, Bredsdorff L, et al. Aportul alimentar de flavonoide și lignan și riscul de cancer de sân în funcție de starea menopauzei și a receptorilor hormonali în Studiul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Tratament pentru cancerul de sân. 2013; 139 (1):163–176. doi: 10.1007/s10549-013-2483-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Travis RC, Allen NE, Appleby PN, Spencer EA, Roddam AW, Key TJ. Un studiu prospectiv al vegetarianismului și a aportului de izoflavone în legătură cu riscul de cancer de sân la femeile britanice. Int J Cancer. 2008; 122 (3):705–710. doi: 10.1002/ijc.23141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Morimoto Y, Maskarinec G, Park SY, Ettienne R, Matsuno RK, Long C și colab. Aportul alimentar de izoflavone nu este asociat semnificativ statistic cu riscul de cancer de sân în cohorta multietnică. Br J Nutr. 2014; 112 (6):976–983. doi: 10.1017/S0007114514001780. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Key TJ, Sharp GB, Appleby PN, Beral V, Goodman MT, Soda M și colab. Alimentele din soia și riscul de cancer de sân: un studiu prospectiv la Hiroshima și Nagasaki, Japonia. Br J Cancer. 1999; 81 (7):1248–1256. doi: 10.1038/sj.bjc.6690837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Nishio K, Niwa Y, Toyoshima H, Tamakoshi K, Kondo T, Yatsuya H și colab. Consumul de alimente din soia și riscul de cancer de sân: constatări din studiul Japan Collaborative Cohort (JACC). Cancerul cauzează controlul. 2007; 18 (8):801–808. doi: 10.1007/s10552-007-9023-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Yamamoto S, Sobue T, Kobayashi M, Sasaki S, Tsugane S, Tsugane S, et al. Soia, izoflavonele și riscul de cancer de sân în Japonia. J Natl Cancer I. 2003; 95 (12):906–913. doi: 10.1093/jnci/95.12.906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Wu AH, Koh WP, Wang R, Lee HP, Yu MC. Consumul de soia și riscul de cancer de sân în studiul de sănătate din Singapore din China. Br J Cancer. 2008; 99 (1):196–200. doi: 10.1038/sj.bjc.6604448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Wada K, Nakamura K, Tamai Y, Tsuji M, Kawachi T, Hori A, et al. Aportul de izoflavone din soia și riscul de cancer de sân în Japonia: din studiul Takayama. Int J Cancer. 2013; 133 (4):952–960. doi: 10.1002/ijc.28088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Baglia ML, Zheng W, Li H, Yang G, Gao J, Gao YT și colab. Asocierea consumului de alimente din soia cu riscul de subtip de cancer de sân definit de receptorul hormonal și statutul HER2. Int J Cancer. 2016; 139 (4):742–748. doi: 10.1002/ijc.30117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Chen Z, Chen J, Collins R, Guo Y, Peto R, Wu F și colab. China Kadoorie Biobank de 0,5 milioane de oameni: metode de anchetă, caracteristici de bază și urmărire pe termen lung. Int J Epidemiol. 2011; 40 (6):1652–1666. doi: 10.1093/ije/dyr120. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Yang G, Hu J, Rao KQ, Ma J, Rao C, Lopez AD. Înregistrarea și supravegherea mortalității în China: istorie, situație actuală și provocări. Sanatatea Populatiei Metr. 2005; 3 (1):3. doi: 10.1186/1478-7954-3-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Groenlanda S, Longnecker MP. Metode pentru estimarea tendințelor din datele rezumate la doză-răspuns, cu aplicații la meta-analiză. Am J Epidemiol. 1992; 135 (11):1301–1309. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a116237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Yamamoto S, Sobue T, Kobayashi M, Sasaki S, Tsugane S. Risc de soia, izoflavone și cancer de sân în Japonia. J Natl Cancer I. 2003; 95 (12):906–913. doi: 10.1093/jnci/95.12.906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Societatea Chineză de Nutriție. Ghidurile dietetice pentru rezidenții chinezi (2016). Beijing, China: Editura Medicală Populară; 201638.

Brasky TM, Lampe JW, Potter JD, Patterson RE, White E. Suplimente de specialitate și risc de cancer de sân în cohorta VITamins And Lifestyle (VITAL). Cancer Epidemiol Biomark Prevent Publ Am Assoc Cancer Res cospons Am Soc Prevent Oncol. 2010; 19 (7):1696–1708. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Touillaud M, Gelot A, Mesrine S, Bennetau-Pelissero C, Clavel-Chapelon F, Arveux P, et al. Utilizarea suplimentelor alimentare care conțin izoflavone de soia și riscul de cancer de sân în rândul femeilor cu vârsta > 50 de ani: un studiu prospectiv. Am J Clin Nutr. 2019; 109 (3):597–605. doi: 10.1093/ajcn/nqy313. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Soia, trifoiul roșu și izoflavonele și cancerul de sân: o revizuire sistematică

nov.11

Plus unu. 2013; 8(11): e81968.

doi: 10.1371/journal.pone.0081968 PMCID: PMC3842968PMID: 24312387

Heidi Fritz , ¹Dugald Seely , ^{1 , 2 , 3 , *}Gillian Flower , ¹Becky Skidmore , ²Rochelle Fernandes , ^{1 , 4}Sarah Vadeboncoeur ,

¹Deborah Kennedy ,^{1 , 5}Kieran Cooley ,^{1 , 5 Rai6}Stephen Sagar Wong , ¹, ⁶Elham Sabri , ²și Dean Fergusson ,

Toshi Shioda,

editor

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare

Abstract

fundal

Izoflavonele din soia și trifoiul roșu sunt controversate din cauza pretinsei activități estrogenice și a posibilelor efecte asupra cancerului de sân. Am efectuat o revizuire sistematică a soiei și a trifoiului roșu pentru eficacitatea ameliorării simptomelor menopauzei la femeile cu cancer de sân și pentru impactul potențial asupra riscului de incidență sau recurență a cancerului de sân.

Metode

Am căutat în MEDLINE, Embase, Biblioteca Cochrane și AMED de la început până în martie 2013 pentru date intervenționale sau observaționale umane referitoare la siguranța și eficacitatea izoflavonelor din soia și trifoi roșu la pacienții cu sau cu risc de cancer de sân.

Rezultate

Din 4179 de înregistrări, am inclus un total de 131 de articole: 40 RCT, 11 studii necontrolate și 80 de studii observaționale. Cinci studii clinice randomizate au raportat eficacitatea soiei pentru bufeurile, nefiind nicio reducere semnificativă a bufeurilor comparativ cu placebo. Există o lipsă de dovezi care să arate efectele nocive cauzate de utilizarea soiei în ceea ce privește riscul de cancer de sân sau de recidivă, pe baza datelor observaționale pe termen lung. Aportul de soia în concordanță cu cel al unei diete tradiționale japoneze (2-3 porții pe zi, conținând 25-50 mg izoflavone) poate fi protector împotriva cancerului de sân și a recidivei. Studiile pe oameni arată că soia nu crește estradiolul circulant și nici nu afectează țesuturile țintă sensibile la estrogen. Datele prospective privind utilizarea soiei la femeile care iau tamoxifen nu indică un risc crescut de recidivă. Dovezile referitoare la trifoiul roșu sunt limitate,

Concluzie

Consumul de soia poate fi asociat cu un risc redus de incidență, recidivă și mortalitate a cancerului de sân. Soia nu are efecte estrogenice la om. Aportul de soia în concordanță cu o dietă tradițională japoneză pare sigur pentru supraviețuitorii cancerului de sân. Deși nu există dovezi clare de vătămare, sunt necesare dovezi mai bune care confirmă siguranța înainte ca utilizarea izoflavonelor în doze mari (≥100 mg) să poată fi recomandată pentru pacienții cu cancer de sân.

Introducere

Cancerul de sân reprezintă aproape o treime din cazurile de cancer diagnosticate în rândul femeilor. În Statele Unite, au existat aproximativ 288 de mii de cazuri noi așteptate pentru 2011 [ 1 ]. Cancerul de sân este, de asemenea, a doua cauză de deces prin cancer în rândul femeilor, cu aproape 40 de mii de decese atribuibile așteptate în 2011 în SUA [ 1 ]. Intervențiile dietetice apar ca strategii din ce în ce mai importante pentru reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân sau de recidivă [ 2 , 3]]. Printre supraviețuitorii cancerului de sân, de exemplu, studiul Women’s Healthy Eating and Living (WHEL) a constatat că intervențiile cu o dietă bogată în fructe și legume, fibre alimentare și sărace în grăsimi saturate au redus recurența cu 31% în rândul femeilor fără bufeuri, comparativ cu grupul de control [ 4 ] și faptul că aportul mai mare de legume, în special legumele crucifere, ar fi putut îmbunătăți efectul tamoxifenului, cu o reducere cu 44% a recurenței [ 5 ]. Dacă se dovedesc eficiente, acestea și alte strategii alimentare reprezintă o modalitate importantă pentru femei de a-și reduce riscul de cancer sau pentru pacienții cu cancer de sân pentru a reduce recurența și pentru a crește în siguranță efectele tratamentului pentru cancer. Soia a apărut ca un aliment specific care poate reduce riscul de cancer de sân [ 6] și este printre cele mai frecvent utilizate medicamente complementare utilizate de pacienții cu cancer de sân care caută să reducă riscul de recidivă [ 7 , 8 ]. Cu toate acestea, rămâne o controversă considerabilă cu privire la siguranța acestuia, în special la supraviețuitorii cancerului de sân, din cauza pretinselor efecte estrogenice [ 9 ].

Soia, cunoscută și sub numele de Glycine max , conține clasa de fitoestrogeni cunoscuți sub numele de izoflavone, în special genisteina, daidzeină, gliciteină, biocanina A și formononetina [ 9 ]. Izoflavonele seamănă cu 17-beta-estradiol ca structură și, ca atare, sunt capabile să lege receptorul de estrogen (ER) in vitro [ 10 ], comportându-se mult ca un modulator natural selectiv al receptorului de estrogen (SERM) [ 9 ]. De exemplu, s-a descoperit că izoflavonele din soia exercită activitate parțială de agonist și antagonist al ER în funcție de concentrațiile locale de estrogen, cu proprietăți antagoniste în concentrații similare cu nivelurile de premenopauză și proprietăți agoniste cu niveluri postmenopauză [ 9 , 11 – 13 ]]. O mare parte din dezbaterea actuală despre soia provine din dovezi contradictorii in vitro și animale. Unele studii arată că izoflavonele din soia pot crește proliferarea celulelor tumorale [ 14 ], în timp ce alte studii arată contrariul [ 15 – 18 ]. Efectele izoflavonelor în sistemele umane promit să fie la fel de complexe [ 19 ]. În plus, la aproximativ 30% din populație, daidzeina poate fi metabolizată în continuare în intestin la equol, un metabolit cu afinitate mai mare pentru ER-ß [ 20 – 22 .]. În cele din urmă, în plus față de activitatea mediată de ER, soia exercită efecte independente de ER, inclusiv inhibarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și efecte proapoptotice; genisteina în special inhibă tirozin kinaza și induce proteina supresoare tumorală, PTEN [ 23-25 ] .

La fel ca soia, trifoiul roșu conține izoflavonele genisteina, daidzeina, biocanina A și formononetina, cu toate acestea, soia conține cantități mai mari de genisteină și daidzeină, în timp ce izoflavonele dominante din trifoiul roșu sunt biocanina A și formononetina [ 26 – 29 ]. In vivo, formononetina este metabolizată la daidzeină [ 30 ], care poate fi metabolizată la equol printre producătorii de equol [ 31 – 33]. Există mai multe extracte comerciale de trifoi roșu, comercializate pentru tratamentul simptomelor menopauzei, inclusiv bufeurile (Promensil®), precum și pentru problemele de sănătate legate de menopauză, cum ar fi pierderea osoasă și dislipidemia (Rimostil®); Trinovin® este comercializat pentru sănătatea bărbaților, în special pentru hipertrofia benignă de prostată. Promensil® conține 26 mg biochanină A, 16 mg formononetin, 1 mg genisteină și 0,5 mg daidzeină per comprimat (~40 mg total) [ 27 ]. Alte produse comerciale, cum ar fi Rimostil® și Trinovin®, conțin cantități ușor diferite, dar sunt încă compuse în mare parte din biochanină A și formononetin [ 27 ].]. Trifoiul roșu conține, de asemenea, cumestrol, un cumestan care a fost mai puțin bine caracterizat, cu toate acestea, este prezent în cantități foarte mici, astfel încât contribuția sa netă la pretinsul efect estrogenic al trifoiului roșu este discutabilă [ 30 , 34 ].

Pentru a elucida mai bine efectul soiei, trifoiului roșu sau izoflavonelor din aceste plante asupra cancerului de sân, am efectuat o revizuire sistematică a soiei și trifoiului roșu așa cum sunt utilizate de pacienții cu cancer de sân sau de cei cu risc de cancer de sân, evaluând impactul acestora asupra riscului. de cancer mamar primar sau risc de recidivă. De asemenea, am evaluat impactul izoflavonelor asupra efectelor surogat pentru prezicerea riscului de cancer de sân, inclusiv estradiolul circulant și efectele asupra țesuturilor sensibile la estrogen, cum ar fi țesuturile mamare, endometriale și vaginale. În cele din urmă, am evaluat eficacitatea izoflavonelor în tratarea simptomelor menopauzei la pacienții care au urmat tratament pentru cancerul de sân.

Metode

Strategia de căutare

Strategiile de căutare electronică au fost dezvoltate și testate printr-un proces iterativ de către un specialist în informații medicale cu experiență, în consultare cu echipa de revizuire. Folosind platforma OVID, am căutat în Ovid MEDLINE®, Ovid MEDLINE®In-Process & Other Non-Indexed Citations, EmbaseClassic+Embase și AMED (Allied and Complementary Medicine). De asemenea, am căutat în Biblioteca Cochrane pe Wiley (inclusiv CENTRAL, Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, HTA și NHS EED). Strategia a fost revizuită de către colegi înainte de execuție de către un specialist în informații cu experiență folosind Lista de verificare PRESS [ 35 ]. Nu au fost sugerate modificări.

Strategiile au folosit o combinație de vocabular controlat (de exemplu, boabe de soia, fitoestrogeni, neoplasme mamare) și cuvinte cheie (soia, estrogen vegetal, cancer de sân). Vocabularul și sintaxa au fost ajustate în bazele de date. Căutări referitoare la soia și izoflavonele din soia au fost efectuate în mai 2011 și actualizate în martie 2013; nu au existat restricții de limbă sau de dată pentru niciuna dintre căutări. Căutările referitoare la trifoiul roșu și izoflavonele de trifoi roșu au fost efectuate în octombrie 2011 și actualizate în decembrie 2012. S-au căutat, de asemenea, referințe suplimentare prin căutarea manuală a bibliografiilor articolelor relevante. Detalii specifice privind căutările apar în Tabelul S1 .

Criterii de includere

Pentru includere, dovezile au trebuit să provină din studii clinice sau studii observaționale la oameni. Studiile pe oameni au trebuit să: a) să evalueze siguranța și/sau eficacitatea soiei sau a trifoiului roșu sau a izoflavonelor din aceste plante la pacienții cu cancer de sân în scopul tratamentului sau prevenirii secundare, sau a reducerii efectelor secundare asociate chimio- sau radiațiilor- terapie; alternativ, studiile pe oameni au trebuit să: b) să evalueze efectul soiei sau al trifoiului roșu sau al izoflavonelor din aceste plante asupra riscului de cancer mamar primar în rândul femeilor fără antecedente de cancer de sân. Studiile clinice surogat au fost incluse dacă au examinat obiectivele direct legate de riscul de cancer mamar, patogeneza sau markerii obiectivi care evaluează funcția corporală sănătoasă, cum ar fi funcția hematologică la pacienții cu cancer de sân. Toate tipurile de cancer de sân (carcinom in situ,

Studiile observaționale au trebuit să raporteze riscul de cancer de sân primar sau de recidivă a cancerului de sân asociat cu consumul de soia sau trifoi roșu în comparație cu non-consumul, într-un design prospectiv sau retrospectiv. Studiile in vitro și in vivo au fost excluse din cauza riscului ridicat de confuzie și a lucrărilor anterioare asupra produselor naturale de sănătate (vitamina A) care arată o lipsă de corelație între rezultatele preclinice și cele clinice [ 36 ]. Datorită naturii soiei ca aliment consumat în mod obișnuit și a trifoiului roșu ca produs nedietetic, au existat studii observaționale limitate privind consumul de trifoi roșu așteptat sau identificat. Prin urmare, aceste studii se concentrează exclusiv pe soia.

Înregistrați screening-ul și selecția

Selectarea înregistrărilor pentru prima trecere s-a bazat pe revizuirea titlului, iar a doua trecere a fost efectuată pe rezumate și/sau texte complete în cazul în care a existat incertitudine. Rapoartele publicate numai în limba engleză au fost incluse pentru analiza completă dacă îndeplineau criteriile de includere.

Extragerea datelor

Am testat formulare de extragere a datelor și am efectuat extragerea în mod independent în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea inter-cercetători (HF, RF, GF, SV). Nu s-au găsit inconsecvențe majore în extragerea datelor. Au fost extrase atât datele de calitate, cât și de eficacitate. Fișele de extracție au fost pregătite pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) pentru studiile clinice și pe scara Newcastle-Ottawa (NOS) pentru studiile observaționale [ 37 – 39 ]. RCT-urile au fost evaluate pentru părtinire utilizând instrumentul Cochrane Risk of Bias [ 40 ].

Rezultate

Au fost colectate date privind incidența cancerului de sân, recidivă sau deces; impactul asupra bufeurilor la pacientele cu cancer de sân; evenimente adverse; și impactul asupra nivelurilor de hormoni din sânge sau urinar: estronă (E1), estradiol (E2), estriol (E3), progesteron (P), hormon leutinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) și globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG) . De asemenea, au fost colectate date privind impactul soiei asupra țesuturilor active hormonal, inclusiv țesutului mamar, țesutului endometrial, țesutului vaginal și țesutului cervical, precum și asupra duratei ciclului menstrual la femeile aflate în premenopauză.

Statistici

Nu am reușit să punem în comun rezultatele studiului din cauza eterogenității dintre studii, totuși afișăm rezultatele studiului individual grafic prin diagrame forestiere. Deși nu am calculat cantitativ eterogenitatea, o evaluare informală a indicat o incoerență calitativă între studiile privind parametrii importanți, cel mai important tipul și doza de intervenție sau expunere, precum și populațiile de studiu și obiectivele utilizate.

Rezultate

Au fost verificate un total de 4179 de înregistrări și au fost incluse 131 de înregistrări: din căutarea literaturii de soia, au fost verificate 2867 de înregistrări, dintre care 127 au fost incluse pentru analiză și revizuire completă. Din căutarea de trifoi roșu, au fost verificate 1312 înregistrări, dintre care patru au fost incluse pentru revizuire completă.Figura 1prezintă o organigramă a căutării literaturii și a selecției studiilor. Considerăm mai jos dovezile referitoare la soia și trifoiul roșu în mod independent.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0081968.g001.jpg

figura 1

Organigrama literaturii.

Soia

Studii de control de caz

Au fost incluse un total de 44 de studii caz-control referitoare la soia. Acestea sunt descrise în Tabelul S2 [ 41-84 ] . Din cele 44 de studii, 30 au raportat rate de risc și intervale de încredere legate de riscul de cancer de sân; acestea sunt afișate înFigurile 2 – 3[ 42 – 49 , 51 , 52 , 56 , 57 , 61 – 65 , 68 , 70 – 73 , 75 , 76 , 78 , 80 , 81 , 83 , 84 ]. Paisprezece studii nu au raportat asocieri ca cote cote cu încredere pentru riscul general de cancer de sân și, prin urmare, nu au fost incluse în cifre [ 41 , 53 – 55 , 58 – 60 , 66, 67 , 69 , 74 , 79 , 82 , 83 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0081968.g002.jpg

Figura 2

Risc de cancer de sân asociat cu consumul de alimente din soia sau proteine din soia.

În general, dintre cele 44 de studii de caz-control, 32 au arătat că un consum mai mare de alimente din soia și/sau izoflavone din soia a fost asociat cu un risc mai scăzut de cancer mamar primar [ 42-46 , 49-51 , 53 , 54 , 56-58 , 61- 64 , 66 , 71 – 73 , 75 , 77 – 79 , 81 , 83 ], mortalitatea prin cancer de sân [ 55 ] sau markeri îmbunătățiți de prognostic (status ER+ vs status negativ al receptorului) [ 74 , 82 ] în rândul populației totale de studiu. Niciunul dintre studiile caz-control nu a examinat efectele asupra recidivei sau asocierii cu utilizarea tamoxifenului. Niciunul dintre studii nu a arătat dovezi de rău din cauza consumului mai mare de soia, de exemplu. risc crescut de cancer mamar sau mortalitate.

Printre studiile care raportează RUP cu intervale de încredere, 19 studii au descris riscul de cancer de sân asociat cu hrana din soia sau aportul de proteine din soia [44-46,50,51,56,61,62,64,65,70-73,76-78,80 ,81 ] , iar 16 au examinat aportul de izoflavone de soia [ 42 , 43 , 45-49 , 52 , 56 , 57 , 63 , 68 , 75 , 77 , 81 , 84 ] . Din cele 19 studii, 11 (58%) au arătat relații inverse semnificative între aportul de alimente din soia sau proteine și riscul de cancer de sân [ 44 – 46 , 61 , 64, 71 – 73 , 77 , 78 , 81 ]. Din cele 16 studii, nouă (56%) au arătat o relație inversă semnificativă între aportul de izoflavone de soia și riscul de cancer de sân [ 42 , 43 , 45 , 48 , 49 , 63 , 75 , 77 , 81 ]. Nu au existat studii care să arate un risc semnificativ crescut de cancer de sân asociat cu consumul de soia.

La analiza subgrupurilor, nu a existat o diferență clară în efect în funcție de tipul de expunere la soia (aliment/proteine sau izoflavone) sau în funcție de calitatea studiului (scor NOS), măsura de expunere (reamintirea sau măsurarea izoflavonei din sânge sau urinare). niveluri), sau starea de menopauză ( Figurile S1 – S2 ). A existat un indiciu că un aport mai mare de soia, definit ca mai mult de 1 porție de hrană din soia sau 6,25 g proteină din soia sau 12,5 mg izoflavone pe zi, a fost asociat cu un efect protector mai mare în comparație cu studiile care examinează aporturile mai mici ( Figura S3 ). Opt din 12 (67%) studii care examinează alimente sau proteine bogate în soia [ 45 , 46 , 61 , 64 , 72, 77 , 78 , 81 ] și șase din șapte (86 %) studii care au examinat izoflavonele ridicate de soia [ 42 , 43 , 45 , 75 , 77 , 81 ] au raportat asocieri inverse între soia și riscul de cancer de sân. Pe de altă parte, două din nouă (22%) și, respectiv, zero din trei studii au găsit asocieri inverse cu aportul scăzut-mediu [ 44 , 71 ].

Șapte studii au examinat efectul soiei în funcție de statutul receptorului; aceste constatări au fost amestecate. Trei studii nu au raportat nicio modificare a efectului prin starea ER/PR [ 46 , 58 , 81 ]. Aceste studii au găsit efecte de protecție semnificative asociate cu utilizarea de soia în general, dar nu a existat nicio modificare a acestui efect în funcție de statutul receptorului. Anderson și colab. au descoperit că aportul de izoflavone de soia la vârsta adultă nu a fost asociat cu riscul de cancer de sân pentru niciun tip de receptor (ER+/PR+, ER-/PR- sau ER+/PR-), dar au descoperit că un aport mai mare în timpul adolescenței a fost asociat. cu cote mai mici pentru tipul de receptor mixt: AOR 0,77, IC 95% 0,60-0,99 [ 41]. Zhang și colab. au descoperit că soia era protectoare între tipurile de tumori ER+, ER-, PR+ și PR-, dar efectul a fost cel mai puternic împotriva tumorilor ER+/PR+ și ER-/PR-, spre deosebire de tipurile mixte, ER-/PR+ şi ER+/PR- [ 83 ]. Suzuki și colab. au descoperit că soia a fost semnificativ protector pentru tumorile ER+, PR+ și Her2-, dar nu pentru tumorile ER-, PR- sau Her2+ [ 72 ]. În cele din urmă, Touillard a descoperit că soia era protectoare pentru tumorile ER+, dar nu pentru tumorile ER- [ 74 ]. Cinci din șase studii care examinează efectele consumului de hrană din soia în copilărie au constatat că un aport mai mare de soia, variind de la ≥1 la ≥4 porții pe săptămână, în comparație cu un aport mai mic, a fost semnificativ protector împotriva cancerului de sân la vârsta adultă [ 62 , 71 , 73 , 77, 78 ]. În plus, au existat unele dovezi că soia poate fi mai protectoare în rândul femeilor cu un raport talie-șold și/sau indice de masă corporală mai mare sau cu estradiol seric mai mare (>5,73 pg/mL) [ 49 ].

Studii de control de caz imbricate

Au fost incluse un total de 10 studii de caz-control imbricate referitoare la soia, prezentate înFigurile 2 – 3. Studiile de caz-control imbricate au fost încorporate în cohorte mai mari, care sunt, de asemenea, raportate în întregime ca studii de cohortă prospective mai jos. Acestea au fost studiul Shanghai Breast Self-Exam, diferitele brațe ale studiului EPIC și cohorta multietnică din Hawaii [ 85 – 92 ]. Ca și în cazul studiilor caz-control, aceste studii au evaluat în primul rând riscul de a dezvolta cancer de sân asociat cu consumul de soia, cu rezultate mixte.

Din opt studii care evaluează riscul de cancer de sân, unul a arătat un risc semnificativ redus asociat cu genisteina plasmatică mai mare [ 90 ]. Grace și colab. au raportat o creștere mică, dar semnificativă, a riscului de cancer de sân asociat cu niveluri mai ridicate de daidzeină seric și equol seric și urinar; aceasta a fost exprimată ca un raport de cote log ₂ (asociat cu dublarea expunerii) și ca o măsură diferită nu a fost inclusă în parcelele de pădure [ 88]. Cu toate acestea, aceste descoperiri au indicat o șansă crescută de cancer de sân cu 30-45% cu o dublare a nivelurilor de daidzeină (precursor de equol) și de equol. În acest studiu, 39% din populație erau producători de equol. Nu s-au găsit asocieri semnificative pentru alte izoflavone, inclusiv genisteina, gliciteină sau O-MDA (O-desmetilangolensină, un alt metabolit al daidzeinei).

Cinci studii nu au arătat efecte semnificative în nicio direcție. Un studiu a examinat densitatea mamografică ca un surogat al riscului de cancer de sân, însă cu constatări mixte [ 85 ]. În timp ce cazurile s-au dovedit a avea o densitate mai mare a sânilor la toate vârstele în comparație cu subiecții de control, iar acest lucru a fost asociat semnificativ cu consumul de soia la vârsta adultă (-8,6%, p=0,04), validitatea echivalării acestei asocieri cu riscul crescut de cancer de sân a fost subminată de asocierile dintre indicele de masă corporală și densitatea sânilor. Femeile mai slabe cu IMC <25 au avut o densitate procentuală mai mare, dar un risc mai scăzut de cancer de sân.

Studii de cohortă prospective

Au fost incluse un total de 24 de studii prospective de cohortă, descrise înTabelul 1şi Tabelul S3 [ 93-116 ] . _ Din 11 studii care raportau riscul de cancer mamar primar, unul (9%) a arătat că aportul de izoflavone de soia a fost asociat cu un risc general redus de cancer de sân [ 116 ], în timp ce studiile rămase nu au arătat nicio asociere [ 99 , 104 , 105 , 107 – 109 , 111 , 113 – 115 , 117 ]. Un total de nouă studii unice din acest grup au raportat cote de cote cu intervale de încredere și sunt prezentate înFigurile 2 – 3[ 99 , 104 , 105 , 107-109 , 111 , 114 , 116 ] . _ Nu au existat studii care să indice un risc mai mare de cancer de sân asociat cu consumul de soia. Ca și în cazul studiilor caz-control, nu a existat o diferență clară în direcția efectului atunci când studiile au fost grupate în funcție de calitatea studiului (≤5 sau >5 scor NOS).

tabelul 1

Studii de cohortă prospective ale recidivei și supraviețuirii cancerului de soia și de sân.

Ref	Numele cohortei	CohortaN	Cazurile N	Zona geografica	Starea de menopauză	Utilizarea tamoxifenului?	Utilizarea anastrozolului?	Utilizarea Herceptin?	Expunere ^*	Quartila înaltă	Durata studiului	Ani f/u ^**	Rezultat
Kang 2012	Colegiul Medical din Mongolia	288	125	China	Pre și post	Y: 206	NR	NR	Proteine din soia și IF	> 15,78 g proteine; >35,30 mg IF	2004-2011	5-7 ani	↑Supraviețuire
Woo 2012	Cohorta coreeană	339	25	Coreea	Pre și post	Y: n=195	NR	Y: n=28	Alimente din soia și soia IF	≥65,7g hrană din soia; ≥15,2 mg IF	2007-2008+	32,6 luni	↔Recurență
Zhang 2012	Colegiul Medical din Mongolia	616	79 (decese)	China	Pre și post	40-60%	NR	NR	Proteine din soia și IF	> 13,03 g proteine; >28,83 mg IF	2004-2006+	52,1 luni	↑Supraviețuire
Caan 2011	WHEL	2736	271	STATELE UNITE ALE AMERICII	Pre și post	~66%	NR	NR	Soia IF	>16,33 mg IF	1991-2006	7.3	↔Supraviețuire ↔Recurență
Kang 2010	Harbin, China	524	185 (recurent)	China	Pre și post	100% T sau A	100% T sau A	NR	Soia IF	>42,3 mg IF	2002-2008	5.1	↔Supraviețuire ↓Recurență (postM)
Guha 2009	DANTELĂ	1954	282	STATELE UNITE ALE AMERICII	Pre și post	20-40%	NR	NR	Aportul de genisteină	>13,02 mg genisteină	2000-2008	6.31	↔Recurență
Shu 2009	SBCSS	5042	534 (recurent)	Shanghai	Pre și post	Y: n=2622	NR	NR	Proteine din soia și IF	>15,31 g proteine; >62,68 mg IF	2002-2009	3.9	↓Recurență ↑Supraviețuire
Fink 2007	Studiu Long Island BrCa	1210	113 (decese)	STATELE UNITE ALE AMERICII	Pre și post	NR	NR	NR	Soia IF	≥7,48 mg IF	1996-2002	~6	↑Supraviețuire
Boyapati 2005	Studiu Shanghai privind cancerul de sân	1459	216 (decese)	Shanghai	Pre și post	NR	NR	NR	Alimente din soia	NR	1996-2002	5.2	↔Supraviețuire

Nici un efect semnificativ; un anastrozol; izoflavone IF; Studiu LACE Studiu de epidemiologie Life After Cancer; femei post-menopauză postM; preM femei aflate în premenopauză; SBCSS Shanghai Studiu de supraviețuire a cancerului de sân; T tamoxifen; Studiu privind alimentația și viața sănătoasă pentru femei WHEL

^* Expunerea este dietetică, dacă nu se specifică altfel (adică suplimente)

^** În cazul în care se utilizează (~), perioada de urmărire nu a fost raportată în publicație, dar a fost calculată o estimare pe baza intervalului de timp dintre sfârșitul perioadei de recrutare și cenzura datelor/sfârșitul urmăririi.

Două studii au raportat asocieri cu densitatea mamografică ca un predictor al riscului de cancer de sân [ 102 , 110 ]. Un studiu a raportat o asociere inversă între consumul de soia și densitatea sânilor [ 110 ], în timp ce al doilea a raportat o asociere inversă între consumul de soia și densitatea sânilor numai în rândul producătorilor de equol [ 102 ].

Două studii au raportat simptomele menopauzei și calitatea vieții în rândul pacienților cu cancer de sân [ 93 , 95 ]. Într-un studiu, a existat o asociere pozitivă între consumul de soia și bufeurile în rândul pacienților cu cancer de sân în premenopauză, sugerând un antagonism relativ al estrogenului [ 93 ] și o indicație că utilizarea suplimentelor de soia a fost asociată cu o mai bună calitate fizică a vieții într-un al doilea studiu [ 95 ].

Studii prospective privind recurența și supraviețuirea

Nouă studii prospective au raportat riscul de recidivă sau mortalitate a cancerului de sân [ 94 , 96-98 , 100 , 101 , 103 , 106 , 112 ] . Acestea sunt descrise înTabelul 1. Cinci din nouă au raportat recurența cancerului de sân [ 97 , 100 , 103 , 106 , 112 ] și șapte din nouă au raportat mortalitate [ 94 , 96 , 98 , 100 , 101 , 106 ].

Din cinci studii care au raportat recurența [ 97 , 100 , 103 , 106 , 112 ], două (40%) au arătat efecte protectoare [ 106 , 112 ]. Patru studii au raportat risc pentru populația totală de studiu ( Figura S4 ), dintre care unul (25%) a constatat o scădere semnificativă a riscului de recidivă a cancerului de sân sau de supraviețuire mai lungă fără boală (definită ca recidivă combinată sau deces asociat cu cancerul de sân) asociat cu o creștere mai mare. aportul de soia [ 112 ]. Al cincilea studiu a raportat rezultate numai în funcție de starea pre- și post-menopauză; acest studiu a constatat un risc mai mic de recurență în rândul pacienților în postmenopauză, doar HR 0,67 (95%CI 0,54-0,85) [ 106]. O asociere similară a fost găsită pentru pacienții ER+/PR+ și pentru cei tratați cu anastrozol [ 106 ]. Cantitatea de soia asociată cu efectele protectoare în aceste studii a fost >15,31g proteină din soia sau >62,68mg izoflavone din soia [ 112 ]; și >42,3 mg izoflavone de soia (post-menopauză) [ 106 ]. Trei din cele cinci studii (60%) au găsit asocieri nesemnificative [ 97 , 100 , 103 ] și nu au existat studii care să raporteze un risc crescut de recurență asociat cu consumul de soia.

Din șapte studii care au examinat supraviețuirea [ 94 , 96 , 98 , 100 , 101 , 106 , 112 ], patru (57%) au arătat efecte protectoare asupra mortalității sau mortalității prin cancer de sân la pacienții cu cancer de sân [ 94 , 96 , 101 , 112 ]. Șase studii au raportat rezultate generale pentru populația studiată și sunt prezentate înFigura 4. Aceste efecte au fost observate la un aport de soia de >35,3 mg izoflavone de soia sau >15,78 g de proteină din soia [ 94 ]; >28,83mg izoflavone din soia sau >13,03g proteine din soia [ 96 ]; >7,48 mg izoflavone de soia [ 101 ]; >62,68 mg izoflavone din soia sau 15,31 g proteină din soia [ 112 ]. Caan și colab. au raportat o tendință de scădere a riscului de deces în rândul utilizatorilor de tamoxifen, cu un aport de izoflavone totale ≥6,3 mg pe zi (mediană 26,7 mg), HR 0,26 (0,06-1,01, ptrend=0,05) și, de asemenea, în rândul femeilor cu ER+ sau PR+ stare, HR 0,31 (0,10-0,98, ptrend=0,07), dar acest lucru nu a fost semnificativ [ 100 ]. Două studii suplimentare nu au arătat efecte semnificative [ 98 , 106 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0081968.g004.jpg

Figura 4

Risc de mortalitate asociat cu aportul de proteine din soia sau izoflavone.

Încercări necontrolate

Am inclus 11 studii necontrolate care examinează efectul soiei asupra rezultatelor de siguranță relevante pentru riscul și progresia cancerului de sân [ 118 , 119 ]. Acestea sunt rezumate înFigura 5alături de RCT, cu detalii suplimentare disponibile în Tabelul S4 . Aceste studii nu au arătat nicio dovadă de rău din consumul de soia.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0081968.g005.jpg

Figura 5

Efectul soiei asupra biomarkerilor hormonali și a țesuturilor dependente de estrogen (RCT și studii necontrolate).

În studiile efectuate în rândul femeilor sănătoase, nu au existat modificări semnificative în comparație cu valoarea inițială în grosimea endometrului [ 118 ]; ratele rezultatelor normale ale mamografiei [ 118 ]; lungimea ciclului menstrual [ 120 – 122 ]; sau excreția urinară de estrogen [ 123 ] sau raportul metaboliților estrogenului urinar 2:16 OH-estronă (E1) [ 123 , 124 ]. Au existat rezultate diferite în ceea ce privește impactul asupra nivelurilor serice de estrogen și progesteron, două studii nu au arătat niciun impact semnificativ asupra estradiolului seric [ 120 , 125 ], în timp ce două studii arată scăderi semnificative ale estradiolului [ 121 , 122 ]], iar trei studii arată scăderi ale progesteronului/progesteronului în fază luteală [ 120 – 122 ]. Un studiu a indicat că soia poate avea efecte diferențiate la producătorii de equol în comparație cu neproducătorii: consumul de soia a crescut estradiolul seric de la 33,75 la 137,4 pmol/L în rândul producătorilor de equol, dar a scăzut de la 51,5 la 29,75 la neproducători [ 119 ]. În ceea ce privește volumul aspirat al mamelonului (NAV), un marker al activității proliferative a țesutului mamar, un studiu nu a arătat nicio schimbare [ 126 ], în timp ce un studiu a constatat o creștere semnificativă a NAV numai în rândul femeilor aflate în premenopauză, de la 16 la 36 µL [ 125 ].

Studii controlate randomizate

Din cele 38 de studii randomizate controlate, cinci au evaluat eficacitatea soiei pentru bufeurile în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân [ 127-131 ] , în timp ce 34 au evaluat parametrii de siguranță la femei sănătoase [ 131-164 ] ; un studiu a evaluat atât bufeurile, cât și parametrii de siguranță și, prin urmare, este numărat de două ori [ 129 ]. Cele cinci RCT care evaluează bufeurile sau scorurile simptomelor de menopauză au găsit simptome reduse atât în grupul de tratament, cât și în cel de control, între 15% și 50% comparativ cu valoarea inițială [ 129 , 131 ], cu toate acestea, fără nicio diferență semnificativă între ele.

Un total de 18 RCT au evaluat nivelurile de estrogeni circulanți (E1, E2 și/sau E3). Cincisprezece din 18 studii nu au găsit niciun impact semnificativ al soiei în comparație cu grupul de control (p>0,05) [ 129 , 132 , 133 , 138 , 140 , 143 , 145 , 147 , 149 , 150 , 155 , 156 , 158 , 160 , 163 ]. Trei studii au constatat o reducere semnificativă a estrogenilor circulanți în comparație cu grupul de control (p<0,05) [ 151 , 153 , 155]. Unul dintre aceștia a constatat că consumul de 36 oz de lapte de soia fără izoflavone care furnizează aproximativ 38 g de proteină de soia în fiecare zi pentru un ciclu menstrual a dus la o scădere cu 20% a estradiolului seric în comparație cu grupul de control (p<0,03) pe tot parcursul ciclului; aceasta a fost însoțită de o scădere cu 30% a progesteronului în fază luteală (p=0,0002), dar nicio modificare a LH sau FSH [ 151 ]. Un studiu a constatat că consumul de proteine din soia (64 sau 128 g pe zi, timp de trei cicluri) a dus la scăderi ale estronei (E1), testosteronului, androstenedionei, DHEA, DHEA-urilor și cortizolului; și creșteri ale progesteronului, raportului progesteron: estradiol, FSH și SHBG numai printre producătorii de equol, comparativ cu neproducătorii (p<0,05 pentru toți) [ 153]. Un alt studiu efectuat de același grup nu a găsit niciun efect semnificativ asupra estradiolului seric, FSH sau LH (p>0,05 pentru toți), dar o scădere semnificativă a estronei (E1) (p=0,002) și o creștere a SHBG (p=0,04) comparativ cu pentru a controla subiecții [ 155 ]. Nu au existat studii randomizate care să arate o creștere semnificativă a estrogenilor circulanți.

Un total de nouă RCT au evaluat impactul consumului de soia asupra metabolismului estrogenului, măsurat prin excreția urinară a metaboliților urinari. Dintre acestea, cinci rapoarte din șase studii nu au găsit nicio modificare semnificativă a raportului 2-hidroxiestronă, 16α-hidroxiestronă sau 2:16α hidroxiestronă în comparație cu grupul de control (p>0,05 pentru toți) [ 148 , 149 , 156 , 161 , 164 ] . Celelalte trei studii au constatat creșteri semnificative ale raportului 2-hidroxiestronă sau 2:16α hidroxiestronă [ 141 , 152 , 154], despre care se crede că reprezintă o schimbare anticanceroasă în metabolismul estrogenului. Nettleton a constatat că consumul de proteină din soia în doză de 0,64 mg izoflavone/kg pe zi nu a avut niciun impact asupra metaboliților estrogenului urinar în grupul în ansamblu; cu toate acestea, a existat o creștere semnificativă a raportului de 2-hidroxiestronă (p=0,01) și 2:16α hidroxiestronă (p=0,04) în rândul subiecților care au fost producători de equol [ 141 ]. Xu a raportat o scădere semnificativă a 4-hidroxiestronei (p<0,05) și o creștere a raportului de hidroxiestronă 2:16α (p<0,05) în rândul subiecților care consumau izolat de proteină din soia (65 sau 132 g pe zi) în comparație cu cei care consumă un izolat proteic cu conținut scăzut de izoflavone. (control) [ 152]. Lu a raportat rezultate similare din consumul de 36 oz de lapte de soia care furnizează 158 mg izoflavone zilnic, cu creșteri semnificative ale raportului de 2-hidroxiestronă și 2:16α hidroxiestronă în comparație cu subiecții care consumau un lapte de soia fără izoflavone [ 154 ].

Niciunul dintre studiile care evaluează grosimea endometrului [ 132 , 136 , 155 ], densitatea mamografică sau modificările mamografice [ 66 , 132 , 136 , 137 , 144 , 146 ], mamelonul aspirat volumul [ 13 ] , creșterea fibromului [ 13 ] și volumul uterului [ 12 ] AP34 , sau citologie vaginală [ 155] a găsit vreo dovadă de impact negativ al soiei în comparație cu grupul de control. Kataoka și colab. nu a raportat niciun impact al soiei asupra densității mamografice atunci când s-au utilizat două din cele trei metode de evaluare; o metodă a găsit o scădere semnificativă a densității sânilor în rândul grupului cu soia în comparație cu martorii (p=0,04), dar aceasta a devenit nesemnificativă după ajustarea pentru densitatea inițială [ 137 ]. Două din cinci studii care au evaluat durata ciclului menstrual au raportat creșteri semnificative între 1,8 și 3,5 zile ale duratei ciclului asociate cu consumul de soia în comparație cu subiecții de control [ 149 , 150 ]; studiile rămase nu au găsit efecte [ 147 , 156 , 158 ].

Trei studii au analizat markerii moleculari ai proliferării celulelor mamare sau markerii genetici ai riscului de cancer de sân. Un studiu nu a găsit nicio modificare a nivelului de ARNm BRCA 1 și 2 din cauza consumului de soia, totuși a existat o scădere în timp în grupul placebo, producând o diferență semnificativă între grupuri (p<0,001) [ 136 ]. Un studiu asupra femeilor cu boală benignă sau malignă a sânilor a constatat că consumul de 60 g de proteină din soia care furnizează 45 mg izoflavone zilnic a crescut markerii in vivo ai proliferării epiteliului mamar: indicele de etichetare cu timidine care arată numărul de celule în faza S (p=0,026) și Expresia receptorului de progesteron (p=0,04), ambele au crescut după două săptămâni comparativ cu valoarea inițială [ 157]. Pe de altă parte, un studiu recent a constatat că consumul unui supliment de izoflavone (235 mg pe zi) timp de șase luni nu a avut niciun efect asupra indicelui de etichetare Ki-67 în comparație cu placebo, deși a existat o scădere semnificativă atât în grupul de tratament, cât și în grupul placebo, comparativ cu valoarea inițială. [ 160 ]. De asemenea, nu a existat nicio modificare a ratei citologiei atipice.

Risc de părtinire

RCT-urile au fost evaluate ca având un risc moderat de părtinire, cu raportarea inadecvată a generării aleatorii a secvenței și a ascunderii alocării (prejudecăți de selecție) în 18 și, respectiv, 32 din 43 de RCT unice. Majoritatea RCT-urilor au arătat un risc scăzut de părtinire a performanței, părtinire de detecție, părtinire de uzură și părtinire de raportare; descrierea orbirii participanților, orbirea evaluării rezultatelor, datele complete despre rezultat și raportarea au fost adecvate în peste 88% dintre studii. Riscul de părtinire între studii este prezentat în Figura S5 .

Evenimente adverse

Cel mai frecvent eveniment advers asociat cu consumul de soia a fost disconfortul gastrointestinal ușor până la moderat, dar acesta a apărut de obicei cu o frecvență comparabilă atât în grupul cu soia, cât și în grupul placebo [ 128 , 130 , 131 , 136 , 142 , 147 , 150 ]; doar într-un studiu a existat o diferență considerabilă în frecvența tulburărilor gastrointestinale, 47% în grupul cu soia, comparativ cu 22% în grupul de control [ 130 ]. Dintre toate studiile, a fost raportat un singur caz de recidivă a cancerului de sân care a apărut la un subiect alocat cu soia [ 142 ].]; și două cazuri noi de cancer de sân și un caz de cancer endometrial în rândul subiecților alocați cu soia, comparativ cu cinci la subiecții de control [ 132 , 145 , 147 , 160 ]. Nu au existat alte evenimente adverse grave.

Interacțiuni

Șapte studii incluse în revizuirea noastră au investigat efectul soiei în combinație cu terapii hormonale: tamoxifen și inhibitori de aromatază. Patru studii de cohortă [ 100 , 103 , 106 , 112 ] și trei RCT [ 128 , 130 , 131 ] nu au raportat diferențe semnificative în ceea ce privește rezultatele tratamentului sau ratele efectelor adverse asociate cu utilizarea soiei în rândul femeilor care au primit terapie cu tamoxifen. Într-un RCT, spotting vaginal a fost raportat la patru subiecți din grupul cu soia, comparativ cu unul din grupul placebo, dar cu numere atât de mici, semnificația statistică a acestei constatări nu a fost raportată [ 130 ].

Dintre studiile de cohortă, cohorta WHEL a prezentat un aport relativ scăzut de izoflavone de soia (≥6,3 mg izoflavone totale) și a dat rezultate nule: HR pentru recurență în rândul utilizatorilor de tamoxifen a fost 0,59 (0,27-1,29) [ 100 ]. Guha și colab. nu au găsit efecte semnificative în ansamblu asociate cu aportul fie de ~ 13 mg genisteină, ~ 9,5 mg daidzeină sau ~ 800 mg gliciteină, totuși a existat o tendință către un efect protector în rândul utilizatorilor de tamoxifen, tendința p = 0,05 [ 103 ]. Shu și colab. au examinat 5042 de supraviețuitori ai cancerului de sân, dintre care aproximativ jumătate erau tratați cu tamoxifen (n=2262) și au descoperit că atât aportul de proteine din soia (>15,31 mg/zi), cât și aportul total de izoflavone (>62,68 mg/zi) erau de protecție împotriva recurență și deces, HR recurență 0,66 (0,52-0,84) pentru proteine și HR 0,74 (0,59-0,95) pentru izoflavone [ 112]. Când au fost analizate după statutul receptorului, aceste asocieri au rămas semnificative numai în rândul femeilor cu statut ER+ [ 112 ]. Kang și colab. au descoperit un risc scăzut de recurență în rândul femeilor în postmenopauză care consumă > 42,3 mg izoflavone într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân, toți fiind tratați cu inhibitori de tamoxifen sau aromatază, AHR 0,67 (0,54-0,85) [ 106 ].

Un studiu de cohortă a examinat consumul de soia de către femeile aflate în postmenopauză care au luat anastrozol și a constatat un risc scăzut de recidivă în rândul celor cu un aport de izoflavone > 42 mg/zi, AHR 0,65 (0,47-0,85) [ 106 ].

Trifoi roșu

Încercări umane

Two RCTs pertaining to red clover were included [165,166]. These investigated the effects of the proprietary red clover extract, Promensil®, on hot flashes or estrogen-responsive tissues as a surrogate of breast cancer risk, among high risk populations.

In brief, Atkinson et al assessed the effect of red clover on mammographic density as well as a panel of other markers of estrogenic activity, in 205 women with an increased risk of breast cancer due to their breast density pattern (Wolfe P2 or DY mammographic breast patterns); there was also a secondary assessment of hot flashes [165]. Participants were randomized to receive 40 mg red clover isoflavones (Promensil®) or placebo daily for one year.

Powles et al investigated the effect of red clover in 401 women with a family history of breast cancer (at least one first degree relative affected), assessing circulating FSH, endometrial thickness, mammographic density, and bone density [166]. Participants were randomized to receive 40mg red clover isoflavones (Promensil®) or placebo for three years.

Hot flashes

Results of the study by Atkinson showed no significant changes in hot flash score (p=0.88) or mean number of daily hot flashes (p=0.41) when groups were compared [165]. Nonetheless, it should be noted that this was a secondary endpoint, and that this study included women in whom the severity of menopausal symptoms was already low at baseline; menopausal symptoms were not present in all subjects. Baseline mean number of hot flashes per day was 2.1 +/-2.7 for the treatment group and 2.5 +/-3.0 in the control group. There was a comparable decrease of -0.8 +/-2.1 at 12 months for the red clover group and -1.0 +/-1.8 for the control group (p=0.41), which however was not significant. Similar non-statistically significant results were found for the menopausal symptom score, a composite of 21 symptoms including night sweats, palpitations, tension/ nervousness, irritability, insomnia, and mood alterations scored for severity. Adverse events (AE) were not reported.

Risk of breast cancer

Neither of the RCTs reported on breast cancer incidence rates, however surrogate markers of estrogenic activity were examined. Atkinson reported no significant changes in estradiol, FSH, or LH over the one year period: estradiol increased by 14.0 pmol/L in the red clover group compared to a decrease of 0.9 in the placebo group, however this was not significant, p=0.49); FSH decreased 4.2 IU/L in the red clover group compared to a decrease of 2.9 in the placebo group, p=0.83; LH decreased 4.0 IU/L in the red clover group compared to a decrease of 4.2 IU/L in the placebo group, p=0.71; and tyrosine kinase increased 1.62 units of activity/ µg protein in the red clover group compared to an increase of 0.90 in the placebo group, p=0.16 [165].

Neither of the two RCTs reported any significant changes in mammographic density among both pre- and post-menopausal women [165,166], and Powles found no significant changes in endometrial thickness between groups [166], though neither of these markers are considered to be highly specific or sensitive predictors of breast cancer risk. Atkinson reported a significant interaction between treatment group allocation and the ESR1 polymorphism with respect to effect on mammographic breast density, with decreases of -3.4 (+/-9.7) and -5.2 (+/- 12.0) percent among the CC and CT genotypes respectively, and a 1.4 (+/-12.3%) increase in the TT group (P = 0.009) [165]. ESR1 codes for the estrogen receptor α, and variations may be associated with risk of breast cancer [167]. For instance, CC and CT genotypes may be associated with a small reduction in risk of breast cancer compared to TT: CC vs. TT: OR 0.92, 95%CI 0.86-0.99, and CC/CT vs. TT: OR 0.95, 95%CI 0.89-1.00 [167].. It is difficult to predict if or how a possible increase in breast density might affect breast cancer risk among TT carriers.

Adverse Events

Atkinson did not report adverse events. Powles reported adverse effects, which most commonly included breast abnormality, “skin related symptoms” (not described), and other minor adverse events, however these were equally distributed between red clover and placebo groups [166].

Risk of Bias

According to the Cochrane risk of bias tool, the trial reported by Powles was assessed as having low risk of bias in all of the categories, except one for which information about detection bias was not provided [166]. The trial by Atkinson was assessed as having low risk of bias in approximately half of the categories but failed to provide adequate information to assess for selection bias, detection bias, and attrition bias [165]. Overall, the RCTs were assessed as having low to moderate risk of bias.

Discussion

The results of our systematic review suggest that there is a lack of real evidence showing that soy increases risk of breast cancer or breast cancer recurrence. This is an important finding given the generally perceived controversial status of soy in relation to breast cancer [168]. Our review suggests that on the contrary, soy consumption may protect against the development of breast cancer [46,75,109,117], and less so, breast cancer recurrence and mortality [106,112], although this is based on observational data only. Larger, long-term trials are needed to better define these effects. In particular, research is needed to more clearly identify possible subgroups of women that may differentially benefit from soy or not, based on receptor status and/ or use of anti-estrogen therapy. In the meantime, since the overall effect of soy, if any, appears to be protective for both breast cancer incidence and recurrence, moderate soy consumption appears to be safe and possibly beneficial for most women.

Among studies included in our review, case control studies showed a stronger association between soy and reduced risk of breast cancer. As shown in Figures 2 and 3, case control studies were much more likely to report significant protective associations between soy intake and risk of breast cancer, while prospective studies were less likely to do so. The reasons for this are unclear. Although not shown here, we conducted subgroup analysis according to the method of exposure assessment to assess for the possibility of recall bias. Our analysis showed no clear separation however, between studies utilizing food frequency questionnaires, structured interviews, or objective assessments of blood or urinary isoflavone concentrations. It is possible that cohort studies were not long enough in duration to prospectively capture the true effect of long term soy exposure.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0081968.g003.jpg

Figure 3

Risk of Breast Cancer Associated with Intake of Soy Isoflavones.

The effect of soy on hot flashes in breast cancer patients is not clear. RCTs noted some improvements over time, but not in comparison to placebo [127–131]. This finding may be due to the possibility that soy simply does not possess sufficient estrogenic effects to alleviate hot flashes, or due to confounding by concomittant usage of tamoxifen in three of five of these studies [128,130,131]. There is also the possibility that lack of difference between groups may be due to a large placebo effect, since hot flashes are a subjective outcome, and up to a 40% improvement was reported by the placebo group in one study [130]. Finally, it is possible that soy may in fact possess anti-estrogen activity, as suggested by Dorjgochoo et al, who found that higher soy consumption was associated with increased prevalence of hot flashes among premenopausal breast cancer patients [93].

Several factors influence the biological activity of soy isoflavones in the body. First, soy isoflavones show selectivity toward ER-ß over ER-α [168–175]. This is important because ERß appears to be associated with antiproliferative, anticarcinogenic effects, while ERα is thought to promote carcinogenesis, and is the form measured clinically in the treatment of breast cancer patients [176,177]. In the breast, ERß is found in ductal and lobular epithelial cells as well as stromal cells, while ERα is found only in epithelial cells and not stroma of the breast [177]. Moreover, ERα is the receptor used to classify ER positive breast cancer, and the one through which tamoxifen exerts its antiproliferative effects [176,178]. Some have suggested that ERß functions as a possible tumor suppressor gene, pointing out evidence that ERß may control ERα-induced proliferation, and that expression is lost in many breast tumors [177,179,180]. If soy preferentially activates ERß, this may explain its chemopreventive effects.

Secondly, preclinical evidence has shown that under conditions of high estrogen concentration similar to premenopausal levels, soy isoflavones act as ER antagonists, while under conditions of low estrogen comparable to postmenopausal levels, they are ER agonists [12,181,182]. In a study of soy and MCF-7 breast cancer cell growth as assessed in the presence and absence of estradiol, Imhof et al observed “minor proliferation enhancing effects” [18] that occurred “only at unphysiologically low estrogen levels” [18]. According to Imhof, typical in vivo estrogen levels range from 50–400 pM, with even menopausal estrogen levels exceeding 20 pM, the concentration of genistein achieved through supplementation [18]. According to this line of reasoning, at these relative concentrations, the agonistic effects of estrogen would be expected to outweight those of genistein [18]. It would appear that an important component of interpreting these in vitro and in vivo studies is assessing how well they reflect human biological conditions.

Placed in this context, the clinical data reviewed by our study, which demonstrates a lack of any clear pro-estrogenic effects from use of soy, is quite noteworthy. We found no effects on circulating estradiol, and no measurable effects on estrogen-sensitive target tissues, such as breast tissue (density) and endometrium. In addition, our findings are in agreement with those reported by Hooper et al in a 2009 meta analysis of 47 trials [31]. Hooper found that soy did not significantly affect estradiol, estrone, or sex hormone binding globulin (SHBG), although amongst pre-menopausal women there was a significant 20% decrease in LH and FSH (p=0.01, 0.5 respectively) [31]. In post-menopausal women there were no significant effects on any hormone including estradiol and estrone, with a small nonsignificant 14% increase in estradiol based on 21 studies (p=0.07) and a nonsignificant decrease in estrone. A second meta analysis similarly found no significant effects from soy on breast density, also considered a surrogate of breast cancer risk [183].

Despite this, and despite the fact that our study failed to show any clear estrogenic effects observable in humans overall, the possibility of soy having estrogen-like effects under some circumstances in certain subgroups of women cannot be ruled out [184]. Of particular concern is the use of soy among women who are receiving antiestrogen therapy. Tamoxifen acts primarily through the ERα while soy is preferential toward ERß, which theoretically suggests minimal risk of interaction based on competitive receptor binding, however this has not been tested clinically [176,178]. Some preliminary evidence indicates that isoflavones may have synergistic effects with tamoxifen in cancer models and may reduce the development of tamoxifen resistance [185,186]. The in vitro receptor binding activity of genistein, daidzein, equol, and their metabolites is approximately 3% or less that of estradiol for ERα, and 18% or less for ERß [187], while the relative transactivation activity of these isoflavones ranged from 55 to 84% relative to estradiol, compared to 43 to 55% for tamoxifen for both ERα and ERß [187]. Nonetheless, caution should be used with using soy alongside tamoxifen until there is clinical data demonstrating the safety.

Our review revealed no clear modification of soy’s effect based on menopausal status or ER+/- status in breast cancer patients in large observational studies. However we did find variation according to geographical locale; studies conducted in Asian countries more often reported chemopreventive effects compared to studies in Western countries, which more often reported null results. We attribute this to a difference in soy consumption between these areas. The traditional Japanese diet contains between 6-11g of soy protein and 25-50mg isoflavones; top percentiles of soy intake in Asian studies consume as much as 20g soy protein or 100mg isoflavones per day [188], while the cut off for the top quartiles of intake among Western populations is in the range of a few hundred micrograms (mcg) per day [52,74].

The suggestion has been made that the effect of soy depends on genetic variations present in Asian populations. Nechuta et al conducted an analysis of the effect of soy on breast cancer recurrence, investigating the possibility of ethnic variations [189]. They reported that in cohorts of American women, after elimination of women of Asian-American descent, the inverse association between soy and breast cancer recurrence remains, undermining the suggestion that the effect of soy is dependent upon genetic difference between ethnicities [189].

Strengths

Our review is broad in its scope, assessing soy in the context of breast cancer from several perspectives, including risk of breast cancer, risk of recurrence, estrogenic effects, and risk of interactions with tamoxifen and other hormonal therapies. Our findings are generally in agreement with those of the American Cancer Society, suggesting that moderate amounts of soy intake (up to 3 servings per day) is likely safe for consumption by women with breast cancer [190].

Limitations

Although we included a large number of studies regarding soy and breast cancer risk, we were unable to pool data with respect to risk of breast cancer and risk of recurrence due to heterogeneity. There is a lack of long term interventional data assessing cancer risk. This is a particularly important shortcoming because RCTs of under 2 years duration are unlikely to reveal any serious adverse effects in breast cancer survivors, including possible interactions between soy and tamoxifen. This question deserves high priority for future research in this area. In addition, there is a need to more carefully assess the dose-response relationship between soy intake and risk of breast cancer in order to more clearly delineate the threshold of exposure needed for potential therapeutic effects.

Conclusions

Soy does not appear to influence levels of circulating estrogen or exert estrogen-like effects at target tissues. There is a lack of evidence showing clear effects of soy consumption or supplementation on reduction of hot flashes in breast cancer patients. Observational data suggest that higher soy intake, consistent with that of a traditional Japanese diet, may be protective against the development of breast cancer as well as breast cancer recurrence and mortality, although there is a need for clinical studies to confirm this relationship. Until there is more data supporting safety, caution is warranted with high dose isoflavone supplements in patients with breast cancer.

Supporting Information

Figure S1

Risk of Breast Cancer By Study Quality (Isoflavones).

(TIF)

Click here for additional data file.^{(198K, tif)}

Figure S2

Risk of Breast Cancer by Menopausal Status (Isoflavones).

(TIF)

Click here for additional data file.^{(140K, tif)}

Figure S3

Risk of Breast Cancer by Dose of Soy Isoflavones.

(TIF)

Click here for additional data file.^{(164K, tif)}

Figure S4

Risk of Breast Cancer Recurrence with Intake of Soy Protein or Isoflavones.

(TIF)

Click here for additional data file.^{(127K, tif)}

Figure S5

Risk of Bias Across Studies.

(TIFF)

Click here for additional data file.^{(890K, tiff)}

Table S1

Medline Search Strategy.

(DOCX)

Click here for additional data file.^{(15K, docx)}

Table S2

Case Control Studies of Soy and Risk of Breast Cancer.

(DOC)

Click here for additional data file.^{(102K, doc)}

Table S3

Prospective Cohort Studies of Soy and Risk of Primary Breast Cancer.

(DOC)

Click here for additional data file.^{(53K, doc)}

Table S4

Trials Assessing Effect of Soy on Hormonal Biomarkers and Estrogen Dependent Tissues.

(DOC)

Click here for additional data file.^{(142K, doc)}

Checklist S1

(DOC)

Click here for additional data file.^{(63K, doc)}

Funding Statement

This project was funded by a Knowledge Synthesis grant from the Canadian Institutes of Health Research. DAK was supported by a career grant from the Sickkids Foundation. No other sources of funding were accessed. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.