Arhive etichetă | cancer san

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

cancer san / mamar, hipertermie – cazuri clinica ceha Spania

Cazul 1: Cancer de sân cu metastaze pulmonare și peretelui toracic

Epuizarea răspunsului de protecție la șocul termic induce leziuni tumorale semnificative prin apoptoză după tratamentul electrohipertermiei modulate a izogrefelor cu cancer de sân triplu negativ.

Rabdator:

femeie de 48 de ani

Diagnostic:

Cancer de sân cu metastaze pulmonare și peretelui toracic.

Tratament:

Chimioterapia (Tamoxifen), Oncotermie (16 sedinte)

Rezultate:

Remiterea completă a bolii (imaginea b)

Medic responsabil:

Prof. D. Grönemeyer și Dr. H. Sahinbas

Spital:

Institutul de Microterapie, Universitatea Witten Herdecke, Bochum, Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Cazul 2: Cancer mamar, metastaze cerebrale

Rabdator:

femeie de 52 de ani

Diagnostic:

Cancer de sân cu metastaze cerebrale.

Tratament:

Radioterapie hiperfracționată, oncotermie și vaccin cu celule dendritice

Rezultate:

remiterea parțială a bolii

Medic responsabil:

Investigator: Dr. WP. Institutul Brockmann: Dr. WP. Brockman

Spital:

Institutul OncoLight, Hamburg, Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Cazul clinic 3: Cancer mamar, recidivă peretelui toracic.

Rabdator:

femeie de 58 de ani

Diagnostic:

Carcinom mamar, recidivă în peretele toracic cu metastaze în pleura.

Tratament:

Mastectomie și reconstrucție. Chimioterapia (vinorelbină/mitomicina) și Oncotermie în peretele toracic.

Rezultate:

Remisie parțială, asimptomatică după tratament. Durerea dispare.

Medic responsabil:

prof. dr. A. Herzog

Spital:

Institutul Fachklinik Dr. Herzog, Nidda (Bad Salzhausen), Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Terapia cu vâsc în cancerul de sân

Vă rugăm să rețineți și rapoartele de caz pentru acest tip de tumoră. 

Între timp, ghidul Societății pentru Oncologie Integrativă (SIO) a  fost reînnoit și publicat ca „Orientare clinică pentru utilizarea pe bază de dovezi a terapiilor integrative în timpul și după tratamentul cancerului de sân” [ 8 ]. În acest ghid, printre altele, terapia subcutanată cu vâsc pentru îmbunătățirea calității vieții este indicată cu gradul de recomandare C [ 8 , 72 ]. În iunie 2018, acest ghid a fost adoptat și recunoscut de Societatea Americană de Cancer (ASCO) [ 72 ]. 

Ultima actualizare: 17 noiembrie 2020/AT1

Calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân care au primit extracte de vâsc în plus față de chimioterapie – rezultatele unui studiu randomizat

Troeger et al. 2009, 2014a, Pelzer și Tröger 2018 [ 44 , 47 , 49 ]

Acestea sunt trei publicații ale unui studiu care a fost publicat sub diferite aspecte în mai multe reviste științifice.

pacienți și metodologie

Un studiu clinic randomizat deschis a examinat dacă terapia suplimentară cu extracte de vâsc crește calitatea vieții fără a reduce efectul terapeutic al chimioterapiei. 

95 de pacienți cu cancer de sân până la stadiul T 1-3 N 0-2 M 0 care au primit 6 cicluri de chimioterapie adjuvantă (ciclofosfamidă, adriamicină, 5-FU = CAF) au fost repartizați aleatoriu în trei grupuri. Grupul de control de 31 de pacienți a primit doar chimioterapie, un grup de 30 de pacienți a primit și Iscador  M, un alt grup de 34 de pacienți a primit și Helixor A. Preparatele de vâsc au fost injectate subcutanat de trei ori pe săptămână în doze crescătoare. Când s-a terminat chimioterapia, s-a încheiat și terapia cu vâsc. 

Calitatea vieții a fost evaluată folosind chestionarul EORTC-QLQ C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului. În plus, frecvența neutropeniei în grupurile de terapie cu vâsc a fost comparată cu cea din grupul de control. Neutropenia a fost definită ca numărul de granulocite neutrofile < 1.000/µl. Neutrofilele au fost determinate la începutul studiului și imediat înainte de următorul ciclu de chimioterapie.

rezultate

Au putut fi evaluați câte 30 de pacienți din grupul de control și Iscador și 29 de pacienți din grupul Helixor. Grupele de tratament și grupul de control nu s-au diferențiat semnificativ în ceea ce privește vârsta, stadiul tumorii, indicele de masă corporală, condiția fizică, semnele vitale și bolile anterioare. Neutropenia nu a fost găsită la niciunul dintre pacienți la examinarea inițială (prima vizită). 

În evaluarea EORTC-QLQ-C30, s-a constatat o calitate mai bună a vieții la grupurile de terapie cu vâsc, comparativ cu grupul de control la sfârșitul studiului. A existat o diferență semnificativă în 12 din 15 scoruri în grupul Iscador, care a fost, de asemenea, relevantă clinic în nouă scoruri. În grupul Helixor, 10 din 15 scoruri au arătat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții, care a fost relevantă clinic în opt scoruri. Acest lucru a fost asociat în primul rând cu o reducere semnificativă a durerii, mai puține greață/vărsături, diaree, insomnie și o mai bună apetit în ambele grupuri. 

În timpul tratamentului, neutropenia a apărut la 3/30 de pacienți din grupul Iscador, 7/29 din grupul Helixor și 8/30 de pacienți din grupul de control. Prin urmare, a existat o incidență redusă a neutropeniei în grupul Iscador, deși diferența nu a fost semnificativă statistic datorită numărului mic de cazuri (p = 0,182). 

În afară de reacțiile locale dorite, tipice, minore la locul injectării, nu au fost identificate efecte secundare atribuibile extractelor de vâsc; comparativ cu grupul de control nu a existat o creștere a febrei.

Concluzie

În acest studiu randomizat, terapia suplimentară cu vâsc a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții pacienților cu cancer de sân în timpul chimioterapiei cu CAF. În plus, chimioterapia a fost mai bine tolerată prin administrarea extractelor de vâsc, deoarece pacienţii din grupul de vâsc au avut mai puţine întreruperi ale tratamentului, modificări ale dozelor şi întârzieri. A existat, de asemenea, o frecvență redusă a neutropeniei asociate chimioterapiei în grupul Iscador.

Ultima actualizare: 17 noiembrie 2020/AT1

Urmărirea de cinci ani a pacienților cu cancer de sân după un studiu randomizat cu extract de Viscum album (L.) în paralel cu chimioterapia

Troeger et al. 2012, 2016, Pelzer și Tröger 2018 [ 46 , 48 , 49 ]

Acestea sunt trei publicații ale unui studiu care a fost publicat sub diferite aspecte în mai multe reviste științifice.

pacienți și metodologie

În rezumatul lui Tröger et al. [ 44 , 47 ] au fost urmărite pe o perioadă de cinci ani. În această perioadă, niciunul dintre ei nu a primit terapie cu vâsc.

Scopul acestui studiu prospectiv non-intervențional de urmărire de cinci ani a fost de a examina dacă terapia postoperatorie cu vâsc în paralel cu chimioterapia la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient (T 1-3 N 0-2 M 0 ) are un impact asupra supraviețuirea mediană fără boală (DFS). 

Următoarele criterii de includere trebuiau îndeplinite pentru participarea la acest studiu de urmărire pe termen lung: 

  • Pacienții trebuiau să fi primit toate cele șase cicluri de chimioterapie.
  • Nu ar fi putut fi detectate metastaze înainte de începerea chimioterapiei.
  • Pacienții trebuiau să-și fi dat consimțământul pentru a participa la studiul de urmărire.

Apariția recidivelor și/sau a metastazelor a fost înregistrată în formulare de documentare în timpul vizitelor anuale de rutină la centrul de studiu pe o perioadă de cinci ani. A fost tolerată o abatere de ± 2 luni pentru vizite.

rezultate

În grupul Iscador, doi pacienți au avut un statut metastatic necunoscut (M = x) înainte de începerea chimioterapiei. În grupul Helixor, un pacient nu a consimțit să continue participarea la studiu. În grupul de control, un pacient nu a putut participa la observația de urmărire din cauza bolilor de inimă, iar altul nu a fost de acord. Prin urmare, 28 de pacienți din ambele grupuri de terapie cu vâsc și 29 de pacienți din grupul de control au fost în cele din urmă disponibili pentru evaluare. 

Urmărirea s-a extins pe o perioadă de șase ani. După ce chimioterapia și terapia cu vâsc s-au încheiat, pacienții au primit alte terapii care ar putea afecta supraviețuirea fără boală. Aceste terapii au fost consemnate și în fișele de documentare în ambele grupuri. Formele de terapie utilizate cel mai frecvent și în mod egal în toate cele trei grupuri au fost radiațiile (n = 48) și terapiile anti-hormonale (tamoxifen; n = 44).

Timpul mediu de supraviețuire fără boală nu a putut fi determinat deoarece cea mai mare probabilitate de a dezvolta o recidivă sau metastaze în cei cinci ani a fost de numai 28% în grupul Iscador și doar 33% în grupul Helixor. Șase din 28 de pacienți din grupul Iscador, nouă din 28 de pacienți din grupul Helixor și opt din 29 de pacienți din grupul de control au avut recidive sau metastaze după cinci ani. Aceste diferențe nu au fost semnificative statistic.

O analiză de subgrup a pacienților care au primit radiații a arătat că patru din 19 pacienți din grupul de vâsc și trei din 18 pacienți din grupul de control au dezvoltat recidive sau metastaze după cinci ani. În subgrupul de pacienți tratați cu terapie antihormonală, 4 din 18 pacienți din grupul de vâsc și 4 din 14 pacienți din grupul de control au dezvoltat recidive sau metastaze. Aceste diferențe nu au fost, de asemenea, semnificative statistic.

Concluzie 

Rezultatele acestui studiu de urmărire de cinci ani indică faptul că terapia cu vâsc administrată concomitent cu chimioterapia nu a avut niciun efect asupra supraviețuirii la cinci ani și asupra frecvenței recidivelor sau metastazelor. Nu a existat nicio indicație de interacțiuni negative în timpul chimioterapiei din cauza terapiei cu vâsc administrată în același timp.

Ultima actualizare: 17 noiembrie 2020/AT1

Influența terapiei cu vâsc asupra calității vieții pacienților cu cancer de sân care au primit chimioterapie în același timp – un studiu prospectiv non-intervențional

Eisenbraun și colab. 2011 [ 77 ]

pacienți și metodologie 

În acest studiu clinic prospectiv, non-intervențional, a fost examinat cursul longitudinal al calității vieții a 270 de pacienți cu cancer de sân cu stadii tumorale I până la III în timpul chimioterapiei adjuvante și terapiei cu vâsc (abnobaVISCUM  Mali). Chimioterapia a constat din 4 până la 6 cicluri de CMF (ciclofosfamidă, metotrexat, 5-FU), EC (epirubicină, ciclofosfamidă) sau AC (adriamicină, ciclofosfamidă). 

Calitatea vieții a fost evaluată prin chestionarele EORTC QLQ-C30 și EORTC QLQ-BR23, măsurate la momentul inițial al vâscului și chimioterapiei, patru săptămâni mai târziu, la sfârșitul chimioterapiei și patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Mai mult, au fost determinate tolerabilitatea și siguranța terapiei cu vâsc în combinație cu chimioterapia în condițiile practicii zilnice. Terapia cu vâsc a fost aplicată de trei ori pe săptămână în doze crescătoare până la 20 mg.

rezultate

După o deteriorare inițială, scorurile funcționale QLQ-C30 și QLQ-BR23 s-au îmbunătățit semnificativ (p < 0,0001) încă de la patru săptămâni după începerea terapiilor. Scorurile au rămas stabile până la ultimul ciclu de chimioterapie.

De asemenea, valorile scalelor de simptome ale QLQ-C30 au scăzut semnificativ (p<0,001) pe parcursul primei până la ultima vizită și au rămas stabile până la ultimul ciclu de chimioterapie. Tolerabilitatea terapiei a fost evaluată de medici drept bună sau foarte bună pentru 91 la sută dintre pacienți și eficacitatea chiar și pentru 94 la sută dintre pacienți ca bună sau foarte bună.

Concluzie

Rezultatele acestui studiu indică faptul că terapia cu vâsc poate îmbunătăți calitatea vieții în timpul chimioterapiei, fiind în același timp bine tolerată.

Ultima actualizare: 15 iulie 2020/AT

Vâsc/chimioterapia simultană adjuvantă în cancerul de sân și influența acestuia asupra parametrilor imunitari, calității vieții și tolerabilității – un studiu prospectiv, nerandomizat

Loewe-Mesch și colab. 2008 [ 27 ]

pacienți și metodologie

Într-un studiu prospectiv, deschis, cu două brațe, nerandomizat, 33 de paciente cu cancer mamar primar au primit simultan terapie cu vâsc (Iscador M) și chimioterapie adjuvantă cu ciclofosfamidă, metotrexat și 5-FU (CMF) sau epirubicină și ciclofosfamidă (EC) . Extractul de vâsc a fost injectat subcutanat în doze crescătoare zilnic în timpul fazei de inducție și doar de două ori pe săptămână în timpul terapiei de întreținere. Grupul de control (n = 33) nu a primit nicio terapie suplimentară cu vâsc.

Influența vâscului/chimioterapiei simultane adjuvante înainte și la 14 zile după chimioterapie asupra hemoleucogramei, hemoleucogramei diferențiale, subpopulațiilor de limfocite, stimulabilității limfocitelor și calității vieții (EORTC QLQ-C30, -BR23), precum și asupra tolerabilității a fost examinată chimioterapia.

rezultate

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au luat mai puține glucocorticoizi orali (p = 0,006) și au avut o calitate mai bună a vieții decât pacienții din grupul de control. Ei au avut semnificativ mai puține simptome legate de chimioterapie, în special greață și vărsături (p = 0,02) și mai puține efecte secundare sistemice (p = 0,02). Celelalte simptome legate de terapie au avut, de asemenea, tendința de a fi mai ușoare la grupul de vâsc. 

Deoarece a existat o scădere mai mică a anumitor parametri ai subpopulațiilor de limfocite la pacienții din grupul de terapie cu vâsc care au putut să evite administrarea de glucocorticoizi orali, aici se presupune un avantaj pentru terapia cu vâsc. Cu toate acestea, parametrii de laborator în condițiile de studiu nu au arătat avantaje sau dezavantaje ale terapiei suplimentare cu vâsc.

Vâscul/chimioterapia simultană a fost bine tolerată și nu au existat efecte secundare nedorite grave.

Concluzie

Calitatea vieții pacienților din grupul de terapie cu vâsc a fost mai puțin afectată decât în ​​grupul de control. Nu a existat nicio legătură între parametrii imunitari testați în sânge și evoluția clinică.

Ultima actualizare: 17 noiembrie 2020/AT1

Eficacitatea și siguranța terapiei complementare cu vâsc în îngrijirea ulterioară a pacienților cu cancer de sân – un studiu de cohortă epidemiologic controlat

Beuth şi colab. 2008 [ 33 ]

pacienți și metodologie 

Pentru a examina siguranța și eficacitatea terapiei complementare cu vâsc în îngrijirea ulterioară a pacienților cu cancer de sân, 53 de centre de tratament selectate aleatoriu (clinici, cabinete medicale) au fost incluse în acest studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv. Ei au recrutat 741 de pacienți cu cancer mamar primar (stadiul I-III UICC) pentru a evalua simptomele legate de terapie sau de boală în faza de urmărire. 

Din cei 741 de pacienți, 681 ar putea fi incluși pentru evaluarea finală a studiului. Grupul de control (n = 514) a primit chimioterapie și/sau radioterapie adjuvantă, grupul de terapie (n = 167) a primit extract de vâsc Helixor M, A sau P după terapia standard.Perioada de tratament și observație a fost de aproximativ cinci ani.

rezultate

În cursul îngrijirii de urmărire, semnificativ mai puțini pacienți din grupul de testare au prezentat simptome legate de boală și terapie decât în ​​grupul de control (56,3% față de 70,0%, p < 0,001). În primul an de îngrijire ulterioară, frecvența plângerilor în grupul de testare a fost mai mică decât în ​​grupul de control. Diferența a crescut până în al cincilea an de urmărire și a fost semnificativă statistic până în al doilea an. 

Precizarea plângerilor pacienților în faza de urmărire a arătat că frecvența cancerului și a durerilor de cap, a sindromului de oboseală și a mucozitei în special a scăzut.

Efectele secundare ale terapiei cu vâsc au apărut la 10,2% dintre pacienți. Cu excepția unei singure reacții generalizate care a dus la întreruperea terapiei, acestea au fost ușor și spontan reversibile (roșeață, umflare și mâncărime la locul injectării, simptome asemănătoare gripei). 

În ceea ce privește frecvența recidivelor și a metastazelor, nu au existat diferențe semnificative între loturile de testare și cele de control (3,6 vs. 2,9% sau 3,6 vs. 4,3%).

Concluzie

Terapia cu vâsc s-a dovedit a fi eficientă și sigură pentru pacienții cu cancer de sân în îngrijirea ulterioară. A existat un avantaj clar în ceea ce privește îmbunătățirea calității vieții și reducerea simptomelor persistente legate de boli și terapie pentru pacienții cu terapie cu vâsc. În ceea ce privește frecvența recidivelor și a metastazelor, nu au existat diferențe semnificative între grupul de test și cel de control.

Ultima actualizare: 18 noiembrie 2020/AT

Activare semnificativ mai mare a celulelor NK prin terapia aditivă cu vâsc la pacienții cu cancer de sân tratați cu chimioterapie – un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb

Auerbach și colab. 2005 [ 170 ]

Pacienți și metodologie 

23 de pacienți cu cancer de sân confirmat histologic în stadiul T 1-2 N 0-1 M 0 au fost recrutați pentru un studiu pilot clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb pentru a investiga parametrii prognostici și imunologici, precum și calitatea vieții și fezabilitatea unui studiu dublu-orb cu extract de vâsc administrat în plus față de chimioterapie . 20 de pacienți au putut fi evaluați după trei cicluri de CMF și 16 pacienți după ciclurile complete și perioada de observare de douăsprezece luni în total.

Pacienții au fost randomizați în două grupuri: un grup a primit soluție de clorură de sodiu 0,9% ca placebo (n=12), celălalt grup a primit extract de vâsc Helixor A (n=11) în concentrații crescătoare de 1, 5, 10, 20, 30, 50 până la 100 mg. Atât extractul de vâsc, cât și placebo au fost administrate subcutanat de trei ori pe săptămână.

Toți pacienții au primit șase cure de chimioterapie CMF adjuvantă standard în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 4 săptămâni pe o perioadă de aproximativ 6 luni. 7 paciente din lotul de control și 6 paciente din lotul verum cu terapie chirurgicală de conservare a sânilor au primit și radioterapie cu 25x 2 Gy după ciclul 3 CMF (schema sandwich).

rezultate

8 din 9 pacienți din grupul de terapie cu vâsc (89%) și 5 din 11 pacienți din grupul de control (46%) au recunoscut medicația administrată în ciuda orbirii – probabil din cauza reacțiilor locale care au apărut sau nu au apărut. La 16 din 20 de pacienţi (80%), medicul curant a recunoscut medicaţia administrată. Scopul orbirii – de a limita apariția prejudecăților conștiente și inconștiente – nu a putut fi atins cu rate atât de mari de dezvăluire.

După cum era de așteptat, rata de schimb a cromatidelor surori (rata SCA) în limfocitele din sângele periferic din ambele grupuri a crescut în timpul chimioterapiei, dar într-o măsură mai mică în grupul de terapie cu vâsc decât în ​​grupul martor, deși diferențele în favoarea vâscului terapia nu au fost semnificative.

Mai mult, s-a constatat că în grupul de terapie cu vâsc proporția de celule NK activate (CD56 + /CD69 + /CD45) a rămas aproape stabilă până la al 6-lea ciclu, în timp ce pacienții din grupul placebo (n = 11) au experimentat o creștere semnificativă. scăderea proporției de celule NK activate (p=0,001). În grupul de terapie cu vâsc (n = 9), proporția de celule NK activate a fost semnificativ mai mare după al 4-lea ciclu CMF decât în ​​grupul de control (p = 0,005).

În ceea ce privește ceilalți parametri de laborator și imunitari, precum și calitatea vieții, nu au putut fi determinate diferențe între loturile verum și cele martor.

Tolerabilitatea terapiei cu vâsc în timpul chimioterapiei a fost bună. Eritem inofensiv mai mare de 5 cm în diametru la locul injectării subcutanate a fost observat în trei cazuri, iar durerea de cap a fost raportată în două cazuri. Nu au apărut alte efecte secundare. Spre deosebire de grupul placebo, nu a fost observată nicio leucopenie indusă de chimioterapie în grupul de terapie cu vâsc.

Concluzie

Studiul a reușit să arate că utilizarea preparatelor de vâsc în timpul chimioterapiei afectează semnificativ parametrii imunologici, ceea ce a fost însoțit de o creștere a proporției de celule NK activate în grupul de terapie cu vâsc comparativ cu grupul de control.

În ceea ce privește alți parametri de laborator și imunologici, precum și calitatea vieții, însă, nu a putut fi determinată nicio diferență între cele două grupuri. Mai mult, acest studiu a arătat că terapia cu vâsc nu poate fi orbită eficient.

Ultima actualizare: 18 noiembrie 2020/AT

Eficacitatea și siguranța tratamentului pe termen lung cu extract de vâsc în plus față de terapia oncologică adjuvantă convențională în cancerul de sân primar, nemetastatic – un studiu de cohortă epidemiologic, multicentric, comparativ

Bock şi colab. 2004 [ 41 ]

pacienți și metodologie

1442 de pacienți cu cancer de sân primar, non-metastatic, în stadiile I până la III UICC au fost incluși în acest studiu de cohortă retrospectiv multicentric, controlat, farmaco-epidemiologic, cu un design de grup paralel. Au fost examinate eficacitatea terapeutică și inofensivitatea terapiei complementare pe termen lung cu vâsc (în principal Iscador M) în plus față de terapia oncologică adjuvantă convențională. Ancheta s-a desfășurat în diferite centre din Germania și Elveția și s-a desfășurat conform ghidurilor de bună practică epidemiologică (GEP). 

După operația primară, 710 femei au primit subcutanat extract de vâsc de două până la trei ori pe săptămână pe o perioadă de cel puțin trei luni în plus față de terapia oncologică de bază (radioterapie, chimioterapie și/sau terapie antihormonală). Grupul de control a fost format din 732 de femei care au primit doar tratament convențional (radioterapie, chimioterapie și/sau terapie anti-hormonală) după operație. Pacienții au fost urmăriți timp de cel puțin trei ani sau până la moarte.

rezultate

Stadiul bolii la femeile din grupul de terapie cu vâsc a fost inițial mai avansat și, prin urmare, factorii de prognostic au fost mai puțin favorabili. După o perioadă mediană de urmărire de peste cinci ani și o durată medie a terapiei cu vâsc de peste patru ani, semnificativ mai puțini pacienți din grupul de terapie cu vâsc au avut reacții adverse legate de tratament (16,3%) decât pacienții din grupul de control (16,3%). 54,1%). 

În grupul de terapie cu vâsc, majoritatea simptomelor legate de boală au regresat semnificativ mai frecvent decât în ​​grupul de control. Acestea au inclus greață, vărsături, pierderea poftei de mâncare, dureri de cap, oboseală și epuizare. Indicele Karnofsky sa îmbunătățit mai frecvent. Greutatea corporală a crescut mai semnificativ, iar rata de risc relativ ajustată pentru mortalitate a fost semnificativ mai mică (HR=0,46; p=0,038), reprezentând o reducere cu 54% a riscului relativ de mortalitate. 

Reacții adverse sistemice legate de terapia cu vâsc, cum ar fi slăbiciune, oboseală/epuizare sau tulburări gastro-intestinale, s-au dezvoltat la doar 6 pacienți (0,8%); Reacții adverse locale în jurul locului de injectare, cum ar fi eritem, indurație, edem, mâncărime la 123 de pacienți (17,3%). Toate efectele secundare au fost ușoare până la moderate (gradul 1-2 OMS/CTC) și s-au rezolvat complet. Nu au fost observate efecte secundare grave.

Concluzie

Rezultatele acestui studiu de cohortă confirmă că tratamentul complementar pe termen lung cu extract de vâsc la pacienții cu cancer de sân primar, nemetastatic, este foarte bine tolerat și poate fi considerat sigur. Comparativ cu grupul de control, au fost observate semnificativ mai puține efecte secundare ale terapiei convenționale, mai puține simptome legate de boală și o reducere a riscului relativ de mortalitate în grupul de terapie cu vâsc.

Ultima actualizare: 18 noiembrie 2020/AT

Efectele terapiei adjuvante cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarian și pulmonar fără celule mici – un studiu clinic controlat randomizat prospectiv

Piao și colab. 2004 [ 31 ]

Pacienți și metodologie

Acest studiu clinic multicentric, randomizat, deschis, prospectiv, realizat conform criteriilor de Bună Practică Clinică (GCP), a determinat calitatea vieții și tolerabilitatea polichimioterapiei în combinație cu terapia cu vâsc.

Au fost incluse 233 de paciente cu cancer de sân (n = 68), ovarian (n = 71) și cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC, n = 94). Din cei 233 de pacienți recrutați inițial, 9 nu au putut fi incluși în evaluarea finală, deoarece nu au îndeplinit criteriile de includere în toate punctele, astfel încât în ​​cele din urmă 224 de pacienți au fost disponibili pentru evaluare.

Toți pacienții au fost tratați cu polichimioterapie standard. Grupul verum (n = 115) a primit și Helixor A, care a fost administrat subcutanat de trei ori pe săptămână în doze crescătoare de la 1 mg la 200 mg. În schimb, grupul de control (n = 109) a primit stimulentul imunitar lentinan, care este utilizat în mod obișnuit în China și Japonia și a dovedit eficacitatea asupra calității vieții. Pacienții din cele două brațe de terapie au fost comparabili în ceea ce privește sexul, vârsta, tipul de tumoră, stadiul tumorii și terapiile convenționale.

Calitatea vieții a fost determinată folosind trei chestionare sau indici diferiți, validați (Indice de viață funcțională-Cancer = FLIC, Indicele de performanță Karnofski = KPI, Index de Medicină Tradițională Chineză = TCMI). Influența terapiei cu vâsc asupra tolerabilității chimioterapiei a fost examinată printr-o comparație de grup a evenimentelor adverse atribuibile efectelor secundare ale chimioterapiei. Analizele nu au fost efectuate separat în funcție de entitățile tumorale.

rezultate

Îmbunătățirea calității vieții cu terapia suplimentară cu vâsc a fost semnificativ mai pronunțată decât cea cu terapia de control cu ​​Lentinan suplimentar (p < 0,05) și au apărut semnificativ mai puține efecte secundare legate de chimioterapie cu terapia cu vâsc. Indicele Karnofsky sa îmbunătățit la 50,4% dintre pacienții din grupul verum și la 32,4% din grupul de control, ceea ce a fost semnificativ statistic (p = 0,002). 

În special, terapia cu vâsc a ameliorat oboseala, insomnia, pierderea poftei de mâncare, greața și durerea. Au existat 52 de evenimente adverse în grupul de terapie cu vâsc și 90 în grupul cu lentinan , dintre care 28 și, respectiv, 77 au fost legate de chimioterapie; cursul a fost sever în 5, respectiv 10 cazuri.

Cele mai multe efecte secundare specifice terapiei cu vâsc au fost hiperreacții la locul injectării, care au fost autolimitate și nu au necesitat intervenție terapeutică.

Concluzie

În acest studiu prospectiv, randomizat, realizat conform criteriilor GCP, s-a putut determina o îmbunătățire semnificativă a calității vieții și o reducere a efectelor secundare legate de chimioterapie sub chimioterapie plus terapia cu vâsc comparativ cu chimioterapia plus lentinan la pacienții cu sân, ovare și non -cancer pulmonar cu celule mici.

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Acest document este un rezumat al raționamentului și al unor dovezi științifice actuale care susțin utilizarea medicamentelor din Protocolul COC alături de tratamentele alopate/standard de îngrijire pentru cancerul de sân. Înțelegem că cancerul este o afecțiune foarte personală și fiecare pacient are un set unic de provocări. Pentru mai multe informații cu privire la propria situație personală, vă rugăm să luați legătura cu Clinica de oncologie pentru îngrijire la 800-392-1353 din Statele Unite sau vizitați site-ul web la https://careoncology.com .  

Dacă sunteți nou în Care Oncology, vă rugăm să rețineți următoarele:

  1. Nu este nevoie să călătoriți. Vă puteți întâlni cu echipa noastră de oncologi și asistenți medicali oncologici printr- un videoclip securizat pentru sprijin continuu .
  2. Medicamentele pentru protocolul de asistență oncologică pentru îngrijire sunt expediate direct la domiciliu de la farmaciile noastre partenere din SUA și pot fi utilizate alături de tratamentul standard de îngrijire.
  3. Suntem bucurosi să anunțăm că am trecut de procesul de validare extrem de riguros al Institutului de validare a analizei datelor, a revendicărilor rezultatelor și a calculului valorii. Am muncit din greu pentru a ajunge la acest punct. La început, am recunoscut valoarea extraordinară oferită unui program de medicamente reutilizate oferite pacienților cu cancer, dar nu a fost oferită la scară largă. Acum patru ani, ne-am propus să schimbăm acest lucru știind că este un maraton, nu un sprint.

Protocolul COC și cancerul de sân: puncte cheie

  • Protocolul COC este o combinație de patru medicamente prescrise în mod obișnuit (atorvastatină, metformină, mebendazol ,doxiciclină) cu potențialul de a viza cancerul de sân și de a ajuta la îmbunătățirea eficacității terapiilor anticanceroase alopate/ standard.
  • O serie de studii observaționale au legat utilizarea metforminei sau statinelor de rezultatele îmbunătățite la pacienții cu cancer de sân.
  • Studiile de laborator asupra celulelor cancerului de sân cultivate în vase arată că metformina și statinele pot viza direct și deteriora celulele cancerului de sân – slăbindu-le și făcându-le mai vulnerabile la tratamentele standard.
  • Rezultatele studiilor clinice de „fereastră de oportunitate” la pacienți cu cancer de sân operabil arată în general că administrarea metforminei sau statinei pre-chirurgicale poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv la cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân. Sunt în curs mai multe studii care investighează dacă metformina sau statinele pot afecta răspunsul bolii.
  • Doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân incubate în vase în laborator și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel.
  • Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic arată că pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9).
  • Mebendazolul poate încetini creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân cultivate în laborator, inclusiv celulele cancerului de sân care sunt mai rezistente la chimioterapie. Sunt necesare mai multe studii umane.

Protocolul COC și cancerul de sân: dovezi publicate

Protocolul COC este un regim combinat de patru medicamente prescrise în mod obișnuit, fiecare cu dovezi ale activității anticancerigene pe bază de metaboli și cu profiluri de siguranță bine înțelese. Aceste medicamente sunt: ​​metformină, atorvastatină, doxiciclină și mebendazol. Unele dintre studiile care susțin utilizarea protocolului COC ca terapie adjuvantă alături de tratamentele standard actuale pentru cancerul de sân sunt prezentate mai jos. Aceste dovezi provin în principal din studii de laborator, studii epidemiologice ample (care investighează legăturile dintre administrarea medicamentelor și rezultatele cancerului de sân la grupuri de indivizi) și din studiile clinice în stadiu incipient.

Este posibil să observați că multe dintre studiile de mai jos se concentrează doar pe medicamentele individuale din Protocolul COC. Suntem primii care proiectează o terapie adjuvantă care combină toate cele patru. Credem că combinarea acestor medicamente va obține cele mai bune rezultate, iar propriul nostru program de cercetare, numit METRICS, produce deja mai multe dovezi necesare pentru a arăta acest lucru. Puteți citi mai multe despre motivele pentru care credem că aceste medicamente funcționează atât de bine împreună pentru a ajuta la țintirea cancerului și despre programul METRICS în sine, în secțiunile următoare de mai jos.

Metformina și cancerul de sân

Utilizarea metforminei legată de potențialele beneficii ale cancerului de sân

Multe studii observaționale oferă acum dovezi care susțin utilizarea metforminei în cancerul de sân. Metformina este autorizată să trateze diabetul de tip 2, iar studiile observaționale pe grupuri de pacienți cu diabet tind să arate că cei care iau metformină au șanse mai mari de a obține un rezultat îmbunătățit dacă dezvoltă cancer de sân (Aksoy și colab., 2013; El-Benhawy și El-Sheredy, 2014; Sonnenblick și colab., 2017). Utilizarea metforminei a fost legată de supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân (Kim și colab., 2015; Xu și colab., 2015), răspunsul îmbunătățit la tratamentul cancerului de sân (Jiralerspong și colab., 2009) și mai puține șanse de răspândire și recădere a cancerui la sân. (Chen și colab., 2017; Jacob și colab., 2016).

Este probabil ca o parte dintre efectele benefice ale metforminei găsite în aceste studii să fie cauzate de capacitatea metforminei de a îmbunătăți diabetul și / sau greutatea pacientului prin reducerea nivelului de glucoză, ceea ce poate contribui la reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân și la îmbunătățirea sănătății pacientului și capacitatea de a aborda cancerul de sân dacă îl au (Hatoum și McGowan, 2015). Dar studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina face mai mult decât atât. De fapt, metformina poate acționa în mod activ împotriva celulelor cancerului de sân, reducându-le capacitatea de a prelua și utiliza energia și blocându-le capacitatea de a crește, răspândi, supraviețui și recidiva (Alimova și colab., 2009; Hadad și colab., 2014; Orecchioni și colab., 2015).

Diferitele tipuri de cancer mamar necesită tratamente diferite. Trastuzumab, de exemplu, este utilizat în mod specific pentru a trata cancerul de sân pozitiv la receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2). Tamoxifenul este eficient împotriva cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen (ER). Important, studiile privind celulele canceroase din laborator demonstrează că metformina are activitate anticanceroasă împotriva multor tipuri diferite de celule de cancer mamar, inclusiv ER pozitive (Giles și colab., 2018), HER2 pozitive (Chen și colab., 2013) și potențial mai greu de -tratează subtipuri precum celulele canceroase triple-negative (Deng și colab., 2012; Vazquez-Martin și colab., 2011; Wahdan-Alaswad și colab., 2014). Aceasta înseamnă că metformina are potențialul de a funcționa eficient alături de tratamentele standard pentru cancerul de sân, indiferent de subtipul cancerului. 

Diagrama celulei care descompune capacitățile fiecărei părți

Metformina vizează celulele stem ale cancerului mamar

S-a demonstrat că metformina vizează celulele stem ale cancerului de sân (Bao și colab., 2014; Cufi și colab., 2012; Hirsch și colab., 2009). Această activitate împotriva celulelor stem ale cancerului de sân, împreună cu capacitatea sa de a viza diferite subtipuri de cancer de sân, ajută la explicarea de ce studiile de laborator arată că poate funcționa în combinație cu o serie de tratamente standard, inclusiv trastuzumab (Cufi și colab., 2012), tamoxifen (Ma și colab., 2014) și agenți de chimioterapie standard (Iliopoulos și colab., 2011). Studiile pe animale și celule arată că metformina ajută la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard (Bradford și Khan, 2013; Liu și colab., 2012; Zhang și colab., 2014) și, de asemenea, întârzie recăderea cancerelor care au fost tratate cu aceste terapii. (Iliopoulos și colab., 2011).

În plus, studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina poate ajuta, de asemenea, la prevenirea celulelor cancerului de sân să devină rezistente la chimioterapie și să îmbunătățească sensibilitatea celulelor canceroase deja rezistente la tratament (Davies și colab., 2017).

Metformina îmbunătățește markerii cancerului de sân în studiile clinice timpurii

Ca urmare a cantității mari de date de susținere a metforminei în cancerul de sân generate de studii observaționale și de laborator, sunt în curs de desfășurare diferite studii clinice care investighează metformina în cancerul de sân (Camacho și colab., 2015). În ansamblu, analizele colective ale rezultatelor acestor studii în fază incipientă (meta-analiză) încep să sugereze un efect în general pozitiv atunci când metformina este adăugată la terapiile standard pentru cancer (Rahmani și colab., 2019; Zhang și colab., 2019b). 

O serie de studii „fereastră de oportunitate” investighează dacă administrarea de metformină timp de aproximativ două săptămâni înainte de intervenția chirurgicală poate ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient operabil. Rezultatele acestor studii sugerează în general că administrarea metforminei poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân (Bonanni și colab., 2012; Cazzaniga și colab., 2013; Hadad și colab. , 2011; Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012), precum și îmbunătățirea potențială a reglării hormonilor și a altor factori pentru unii pacienți (Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012). Aceste studii ajută oamenii de știință să înțeleagă exact cum și când metformina ar putea ajuta pacienții cu cancer de sân (Bonanni și colab., 2012; DeCensi și colab., 2014,2015; Rahmani și colab., 2019).

Studiile de fază 2 „neoadjuvant” sunt în general studii mai lungi și mai complexe care investighează metformina alături de cursuri de tratamente standard pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer de sân. Scopul acestor studii este de a stabili dacă metformina ajută într-adevăr la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard, așa cum sugerează studiile de laborator (Kim și colab., 2014). Într-un studiu recent (studiul METTEN) (Martin-Castillo și colab., 2018), la femeile cu cancer mamar HER2 pozitiv în stadiu incipient, mai mulți pacienți care au luat metformină au răspuns bine la chimioterapie / tratament țintit (65,5%) comparativ cu pacienții care nu au luat metformină (58,6%). Această diferență nu a fost semnificativă statistic; ceea ce înseamnă că acest rezultat ar fi putut fi atins întâmplător. Cu toate acestea, studiile de fază 2 sunt, în general, slabe pentru a atinge semnificația statistică în acest mod,iar cercetătorii au solicitat progresul către studii mai mari de fază 3, care pot fi proiectate corespunzător pentru a determina cât de real este acest efect (Martin-Castillo și colab., 2018). De asemenea, au fost raportate rezultate potențial încurajatoare din alte studii de fază 2, cum ar fi unul la persoanele supraponderale cu cancer de sân metastatic (Yam și colab., 2019). De asemenea, este demn de remarcat faptul că, așa cum era de așteptat, nu toate studiile privind cancerul cu metformină au raportat rezultate pozitive. De exemplu, alte studii de fază 2 au constatat că metformina cu terapia standard nu a avut nicio diferență reală în comparație cu terapia standard singură în anumite circumstanțe (Mark și colab., 2019; Nanni și colab., 2019). Credem că metformina va fi cea mai eficientă în orice situație atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente anti-metabolice.

Sunt necesare studii mai mari pentru a ajuta la rezolvarea acestor probleme, iar un studiu de fază 3 este în curs de desfășurare pentru a investiga metformina în cancerul de sân. Deși studiul nu urmează să fie finalizat până în 2020, rezultatele inițiale din primele 6 luni ale studiului au arătat că pacienții care au început să ia metformină imediat după terminarea intervenției chirurgicale și a ciclurilor standard de chimioterapie au avut modificări favorabile într-un marker molecular al cancerului de sân (Dowling și colab., 2018) și factori metabolici îmbunătățiți (Goodwin și colab., 2015).

Alăturați-vă grupului Facebook CareOncology

Statine și cancer de sân

Studiile observaționale leagă statinele de rezultate mai bune ale cancerului de sân

Statinele sunt administrate de obicei pentru a ajuta la gestionarea bolilor cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile observaționale pe grupuri mari de persoane care iau statine au constatat, de asemenea, că persoanele cu cancer de sân care iau statine pot avea, de asemenea, un risc redus de apariție a cancerului lor după tratament, comparativ cu pacienții care nu iau statine (Ahern și colab., 2014; Manthravadi și colab., 2016). De exemplu, într-un studiu efectuat pe aproape 2000 de supraviețuitori ai cancerului de sân, cei care au început să ia pete în decurs de trei ani de la diagnostic au avut șanse reduse de revenire a cancerului lor (Kwan și colab., 2008). Într-un alt studiu, doar 6 luni de utilizare a statinei post-diagnostic au fost legate de rate îmbunătățite de recidivă (Chae și colab., 2011).

Important, efectul benefic al statinelor în aceste studii și în alte studii a fost mai puternic legat de statine „lipofile” mai solubile în grăsimi (cum ar fi atorvastatina). În unele studii de laborator, s-a demonstrat că statinele lipofile au efecte anticanceroase superioare la nivel celular în comparație cu statinele mai puțin solubile în grăsimi (Liu și colab., 2017).

Studiile observaționale leagă, de asemenea, utilizarea statinelor de răspunsul îmbunătățit al bolii la tratament și supraviețuire la pacienții cu cancer de sân, chiar și la pacienții cu tipuri de cancer de sân care pot fi mai agresivi (Manthravadi și colab., 2016; Murtola și colab., 2014; Zhong și colab. ., 2015). De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer mamar inflamator, pacienții care luau atorvastatină în timp ce erau tratați pentru cancer au avut o perioadă mai lungă de timp înainte ca boala lor să progreseze, comparativ cu cei care nu luau statine (Brewer și colab., 2013).

Statinele vizează celulele de cancer mamar

Statinele, în special statinele lipofile liposolubile, cum ar fi atorvastatina, reduc creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân și cresc moartea celulelor prin cancer de sân în studii de laborator

[și]

German Diabetes Association ”,” page ”:” 47-48 ″, ”volume”: ”111 ″,” issue ”:” 1 ″, ”source”: ”PubMed”, ”abstract”: ”Efectul a cinci statine, adică atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina și simvastatina a fost investigată asupra proliferării liniei celulare a cancerului de sân uman MCF-7. Toate statinele, cu excepția pravastatinei, au fost capabile să inhibe proliferarea celulară până la 90% la o concentrație de 50 micro M. Între statinele eficiente nu s-a observat nicio diferență semnificativă care să indice un efect specific clasei. Aceste date sugerează că statinele pot avea semnificație clinică în prevenirea primară a cancerului de sân uman dincolo de efectul lor de scădere a colesterolului. Cu toate acestea, dovada clinică trebuie așteptată înainte de a trage concluzii suplimentare. Studiile arată, de asemenea, că statinele pot bloca potențial invazivitatea celulelor cancerului de sân în laborator, sugerând că acestea pot ajuta și la încetinirea răspândirii cancerului în alte părți ale corpului (Kanugula și colab., 2014; Wolfe și colab., 2015). Într-un model de șoarece de cancer de sân metastatic, tratamentul cu statine a întârziat creșterea cancerului care se răspândise deja cu până la 80%, cu activitate benefică observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului (Vintonenko și colab., 2012).„Dat”: „H.”}, {„Familie”: „Wallwiener”, „dat”: „D.”}, {„Familie”: „Mueck”, „dat”: „AO”}], ”emis ”: {“ Date-parts ”: [[“ 2003 ″, 2]]}}}], ”schema”: ”https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl- citation.json ”} (Alarcon Martinez și colab., 2018; Mück și colab., 2004; Seeger și colab., 2003).

Alte studii arată, de asemenea, că statinele pot ajuta la sensibilizarea celulelor cancerului de sân la tratamentele standard de radioterapie și chimioterapie (Kozar și colab., 2004; Van Wyhe și colab., 2017). Un studiu a constatat că simvastatina ar putea sensibiliza celulele de cancer mamar triple-negative sau inflamatorii la radioterapie în laborator. Același studiu a continuat să observe la o populație de pacienți că femeile cu cancer mamar inflamator care au luat statine în timpul tratamentului au avut mai puține șanse ca cancerul să revină în termen de 3 ani (Lacerda și colab., 2014).

Similar metforminei, statinele pot produce aceste efecte anticanceroase în diferite tipuri de cancer mamar, inclusiv cancer de sân ER pozitiv, HER2 pozitiv și triplu negativ. De fapt, unele studii de laborator arată că statinele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor de cancer mamar triple-negative (Campbell și colab., 2006; Yao și colab., 2017).

Studiile clinice care investighează statinele în cancerul de sân sunt acum în desfășurare

Câteva studii clinice în stadiu incipient arată acum rezultate puternic pozitive în ceea ce privește statinele în cancerul de sân. În faza incipientă, „fereastra de oportunitate”, studiile au investigat dacă statinele precoce pre-chirurgicale pot ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu boală operabilă. Până în prezent, aceste studii arată un profil molecular îmbunătățit al cancerului la pacienții cu tratament cu statine, sugerând că atorvastatina și alte statine în acest context pot avea efecte benefice asupra creșterii și diviziunii celulelor canceroase și asupra morții celulare, chiar și la femeile cu tumori mai agresive de stadiu avansat(high grade) (Bjarnadottir et. al., 2013, 2015; Feldt și colab., 2015; Garwood și colab., 2010).

Pe baza acestor rezultate promițătoare, sunt în curs de desfășurare o serie de studii de fază 2 care investighează statinele adjuvante pentru o varietate de tipuri diferite de cancer de sân, inclusiv cancerul de sân triplu negativ. Aceste studii ar trebui să ajute la stabilirea modului în care statinele pot ajuta pacienții cu cancer de sân.

Mebendazol și cancer de sân

Interesul pentru mebendazol ca potențial tratament anticancerigen se bazează în principal pe studii mecaniciste promițătoare și rapoarte convingătoare din studii de caz la pacienți cu cancer (Nygren și Larsson, 2014; Pantziarka și colab., 2014).

Se crede că mebendazolul distruge parțial celulele canceroase prin perturbarea structurilor speciale din interiorul celulei, numite microtubuli (Pantziarka și colab., 2014). Funcționează într-un mod similar cu vincristina, un medicament pentru chimioterapie utilizat în prezent pentru tratamentul unor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân în stadiu avansat (De Witt și colab., 2017).

Studiile asupra celulelor cancerului de sân cultivate în laborator arată că mebendazolul și medicamentele conexe din aceeași clasă (numite benzimidazoli) pot încetini creșterea și divizarea mai multor tipuri diferite de celule de cancer de sân, inclusiv celule rezistente la chimioterapie (Coyne și colab., 2013 ; Hou și colab., 2015; Mukhopadhyay și colab., 2002). Într-un studiu, mebendazolul a redus puternic supraviețuirea celulelor canceroase de sân rezistente la chimioterapie cu până la 63,1% (Coyne și colab., 2013). Studiile au demonstrat, de asemenea, o activitate anticanceroasă robustă a benzimidazolilor împotriva cancerului de sân triplu negativ (Hou și colab., 2015; Zhang și colab., 2015). Important, într-un studiu, s-a demonstrat că benzimidazolul vizează direct celulele stem ale cancerului de sân (Hou et al., 2015).

Dovezile emergente pe bază de laborator sugerează, de asemenea, că benzimidazolii pot spori activitatea tratamentelor standard pentru cancerul de sân, cum ar fi doxorubicina și fluorouracilul (Hou et al., 2015). Într-un studiu de laborator, mebendazolul a crescut eficacitatea radioterapiei pe celulele de cancer mamar triple-negative și a împiedicat rezistența la dezvoltarea tratamentului (Zhang și colab., 2019a). În plus, o serie de studii care utilizează celule de cancer de sân pozitive rezistente la chimioterapie ER / HER2 crescute în laborator, au arătat în mod constant că mebendazolul nu numai că a redus supraviețuirea celulelor canceroase, ci a contribuit și la completarea și îmbunătățirea activității formelor țintite special dezvoltate a medicamentelor pentru chimioterapie pentru cancerul de sân epirubicină și gemcitabină (Coyne și colab., 2014, 2012, 2013).

Doxiciclina și cancerul de sân

Pe lângă faptul că este un antibiotic eficient, doxiciclina posedă și alte proprietăți extrem de valoroase, inclusiv activitatea antiinflamatoare și anticancerigenă. Acest lucru conferă doxiciclinei un potențial terapeutic real în tratarea unei game de alte boli, inclusiv a cancerului (Bahrami și colab., 2012).

Studiile de laborator și studiile pe animale au arătat mult timp că doxiciclina poate bloca creșterea, divizarea și mișcarea celulelor cancerului de sân (Duivenvoorden și colab., 2002; Fife și Sledge, 1995, 1998). Studii mai recente arată, de asemenea, că doxiciclina poate opri celulele canceroase să-și repare ADN-ul atunci când acesta se deteriorează, de exemplu, prin chimioterapie (Peiris-Pagès și colab., 2015). Într-adevăr, studiile de laborator arată că doxiciclina poate contribui la îmbunătățirea eficacității activității de chimioterapie împotriva celulelor cancerului de sân (Foroodi și colab., 2009; Lamb și colab., 2015a).

Cel mai recent, accentul a căzut asupra înțelegerii modului în care doxiciclina poate bloca creșterea celulelor stem ale cancerului de sân (Ozsvari și colab., 2017; Zhang și colab., 2017). Un studiu foarte recent asupra celulelor cultivate în laborator a arătat că doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive, cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel (Lin și colab., 2018). Într-un studiu de laborator diferit, o abordare combinatorie care include doxiciclina a eradicat foarte eficient celulele stem ale cancerului de sân (Fiorillo și colab., 2019).

Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic, publicat în octombrie 2018, arată că pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9) (Scatena și colab., 2018). Acum sunt în curs studii clinice mai mari.

Dovezile noastre: Studiul METRICS

Ce este METRICS?

METRICS este propriul nostru program de cercetare intern. Se știu deja multe despre siguranța și eficacitatea medicamentelor din Protocolul COC în cancer. Dar este, de asemenea, responsabilitatea noastră să recunoaștem că nu avem toate răspunsurile și că trebuie totuși să generăm cercetări clinice de bună calitate care investighează Protocolul COC la pacienții cu cancer, pentru a ne asigura că Protocolul COC este la fel de eficient și sigur ca poate fi.

Pentru a ne permite să finanțăm această cercetare, am dezvoltat un sistem nou, accesibil în care studiul nostru clinic, METRICS, este în esență „finanțat de pacienți”. Fiecare pacient consimțitor care intră în clinică este înscris în METRICS, iar aceste taxe ajută la finanțarea studiului. Acesta este un nou model de cercetare clinică, menit să reducă deficiențele de finanțare și date care în prezent împiedică reconversia și dezvoltarea clinică în continuare a medicamentelor deja autorizate.

Primele rezultate METRICS

Într-un prim succes pentru METRICS, rezultatele studiului nostru inițial-pilot au fost publicate recent în revista științifică Frontiers in Pharmacology . Hârtia poate fi accesată gratuit online aici .

Studiul pilot METRICS a fost un studiu retrospectiv observațional, ceea ce înseamnă că cercetătorii noștri au privit înapoi și au analizat dosarele clinice ale pacienților pentru a afla ce s-a întâmplat. Ei au colectat date și au înregistrat rezultatele de la 95 de pacienți cu un tip avansat de cancer cerebral numit glioblastom care au participat la Clinica de oncologie a îngrijirii și care au luat protocolul complet COC alături de tratamentele lor obișnuite standard. Acest studiu nu a avut un grup de control, astfel încât cercetătorii noștri au comparat rezultatele din METRICS cu rezultatele publicate anterior din studiile anterioare la pacienți cu același tip de cancer și care au luat, de asemenea, tratamente standard de îngrijire.

Rezultatele inițiale sugerează că pacienții care au participat la clinica noastră și au luat protocolul COC ca parte a îngrijirii lor obișnuite au fost mult mai predispuși să supraviețuiască cel puțin 2 ani (64,0% dintre pacienții din studiul nostru au supraviețuit cel puțin 2 ani, comparativ cu 27-29% pentru pacienții incluși în studiile publicate anterior) și au avut tendința de a supraviețui mai mult timp decât s-ar fi așteptat de obicei la pacienții cu acest tip de cancer (pacienții au supraviețuit în medie 27 de luni în studiul nostru, comparativ cu 15-16 luni în studiile anterioare ) (Agrawal și colab., 2019).

Aceste rezultate sunt extrem de promițătoare, dar sunt și preliminare. Deocamdată nu știm exact cum a putut influența Protocolul COC asupra timpilor de supraviețuire sau cum au influențat și alți factori, cum ar fi anumite caracteristici ale pacienților, asupra acestor rezultate. Dar această primă dovadă inițială este cu siguranță încurajatoare și ne sugerează că ne îndreptăm în direcția cea bună. Următoarea noastră etapă planificată este realizarea unui studiu mai amplu, bine conceput. Puteți afla mai multe despre viitoarele planuri METRICS căutând online sau contactând clinica.

Mai multe despre Protocolul COC

Ce este Protocolul COC?

Protocolul COC este un regim de tratament combinat format din medicamente autorizate, conceput special de Care Oncology pentru utilizare adjuvantă alături de tratamentele obișnuite ale unui pacient (adică standardul de îngrijire).

Cele patru medicamente incluse în regimul protocolului COC sunt: metformina , un medicament anti-diabet foarte frecvent; atorvastatina , un tip de statină utilizat pentru gestionarea afecțiunilor cardiovasculare; doxiciclina , un tip de antibiotic folosit adesea pentru tratarea infecțiilor cronice precum acneea; și mebendazol , un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor cu paraziți la copii și adulți.

Am ales aceste patru medicamente dintre mii de potențiali candidați, în special pentru că se potrivesc criteriilor noastre de selecție prestabilite. Aceste criterii includ dovezi solide ale eficacității împotriva cancerului, un mecanism coerent de acțiune și, mai important, un profil de siguranță bun. Aceste trei principii centrale au modelat abordarea noastră încă de la început.

Siguranța este primordială

Cancerul este o boală complexă cu tratamente complexe și credem că adăugarea de terapii suplimentare alături de tratamentele standard ar trebui evaluată foarte atent. Nu doar din perspectiva eficacității, ci și, important, din punct de vedere al siguranței. Acesta este motivul pentru care întreaga noastră abordare se bazează pe dovezi – mai ales studii științifice publicate și, de asemenea, din ce în ce mai mult, pe propriile noastre date.

Multe medicamente diferite de pe piață au cel puțin unele dovezi publicate care susțin utilizarea relativ eficientă a acestora în cancer, dar puține dintre aceste medicamente au nivelul dovezilor atât de siguranță, cât și de eficacitate de care avem nevoie pentru Protocolul COC. Există deja cantități mari de date detaliate pentru fiecare dintre medicamentele de protocol, obținute de la ani de utilizare în populația generală – și acest lucru ne-a ajutat să ne oferim un început crucial în timpul dezvoltării.

Am căutat cu atenție prin decenii de date publicate cu privire la fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC, explorând modul în care acestea funcționează în diferite populații de pacienți (inclusiv pacienții cu cancer) și pe modele de celule și animale din laborator. Aceste date, alături de propria noastră experiență clinică, ne ajută să ne asigurăm o bună înțelegere a modului în care se vor comporta aceste medicamente la pacienții cu diferite stadii și tipuri de cancer, atât în ​​combinație între ele, cât și în combinație cu numeroase alte terapii împotriva cancerului. Aceste cunoștințe sunt esențiale și, din studiile noastre, acest tip de dovezi nu există încă pentru mulți alți candidați non-etichetați împotriva cancerului – mai ales atunci când sunt administrați în combinație.

O terapie anti-metabolică care poate viza orice cancer

Protocolul COC este conceput pentru a funcționa prin restricționarea capacității generale a celulelor canceroase de a prelua și utiliza (de exemplu, „metaboliza”) energia.

Celulele canceroase au nevoie de cantități uriașe de energie pentru a supraviețui, iar marea majoritate a cancerelor utilizează un proces adaptiv numit glicoliză anaerobă pentru a genera energia excesivă de care au nevoie (Kroemer și Pouyssegur, 2008). Fiecare dintre medicamentele din protocol poate viza diferitele procese metabolice moleculare implicate în glicoliza anaerobă și înconjurătoare și aceasta poate ajuta la scăderea ratei metabolice globale a celulei canceroase (Jang și colab., 2013).

Considerăm că medicamentele din Protocolul COC pot funcționa în combinație pentru a restricționa în mod constant furnizarea și utilizarea energiei, prevenind simultan celulele canceroase să se adapteze și să utilizeze alte căi pentru a lua energie (Jagust și colab., 2019). Ca urmare, celulele canceroase devin din ce în ce mai slabe și mai puțin capabile să preia și să utilizeze substanțele nutritive (de exemplu glucoză și aminoacizi esențiali glutamină și arginină) de care au nevoie din împrejurimi (Andrzejewski și colab., 2018; Liu și colab., 2016). Acest lucru face ca, în general, să supraviețuiască, să crească și să se răspândească în organism celulele canceroase. Treptat, celulele slăbite (inclusiv celule mai rezistente și mai rezistente la tratament) devin mai vulnerabile la atacurile altor terapii împotriva cancerului care distrug celulele, cum ar fi radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală și terapiile țintite (Bradford și Khan,2013; Chen și colab., 2012; Lacerda și colab., 2014; Lamb și colab., 2015a; Pantziarka și colab., 2014).

Prin direcționarea mecanismelor metabolice adaptate, care sunt comune celor mai multe tipuri de cancer (dar nu de obicei celule sănătoase), credem că Protocolul COC poate fi eficient și selectiv pentru practic orice tip de cancer, indiferent de tipul specific, stadiul sau localizarea cancerului. Studiile epidemiologice și de laborator publicate susțin din ce în ce mai mult gama potențial largă a acestei terapii (Chae și colab., 2015, 2016; Iliopoulos și colab., 2011; Lamb și colab., 2015b; Pantziarka și colab., 2014).

Coerența mecanicistă în acțiune – puterea combinației

Adevărata putere a Protocolului COC constă în combinația specifică de medicamente pe care le folosim. Am dezvoltat protocolul nu doar ca un regim de patru tratamente individuale fiecare cu activitate anticancerigenă, ci și pentru a lucra ca un singur tratament combinat – cu potențialul de a produce efecte sinergice puternice (Mokhtari și colab., 2017).

Fiecare medicament din Protocolul COC vizează metabolismul celulelor canceroase într-un mod distinct și complementar și am denumit această acțiune „coerență mecanicistă”. Simplu spus, coerența mecanicistă descrie modul în care fiecare medicament poate ataca celula canceroasă dintr-un unghi diferit. De exemplu, celulele stem canceroase sunt un tip deosebit de rezistent de celule canceroase și fiecare medicament vizează aceste celule într-un mod diferit: metformina vizează „bateriile” celulei (numite mitocondrii), făcând foarte dificilă pentru mitocondrii să conducă reacțiile moleculare pe care le trebuie să producă energie, doxiciclina blochează mașinile ADN-ului celulei pe care mitocondriile trebuie să le reproducă și să le repare (Skoda și colab., 2019), statinele pot modifica expresia genelor celulelor stem canceroase, făcând celulele mai sensibile la alte terapii împotriva cancerului (Kodach și colab. ., 2011),și mebendazolul poate întrerupe numeroase procese moleculare implicate în diviziunea celulară pentru a ajuta la blocarea creșterii celulelor stem canceroase (Hothi și colab., 2012; Hou și colab., 2015).

Prin combinarea tuturor celor patru agenți împreună, Protocolul COC poate afecta celulele stem canceroase (și alte celule canceroase) în mai multe „puncte slabe” și, ca o lovitură de unu-doi, aceasta lasă celulele mai puțin capabile să se eschiveze și să se recupereze.

Studiile de laborator încep să evidențieze eficacitatea acestei abordări folosind combinații de medicamente din protocolul COC. Într-un studiu mecanicist, combinarea statinei și metforminei a scăzut mult creșterea celulelor canceroase de prostată mai mult decât oricare dintre agenții singuri (Wang și colab., 2017). Studiile observaționale au raportat, de asemenea, efecte potențial „sinergice” ale acestor medicamente împotriva diferitelor tipuri de cancer (Babcook și colab., 2014; Danzig și colab., 2015; Lehman și colab., 2012; Nimako și colab., 2017). Un studiu clinic care investighează metformina și doxiciclina în cancerul de sân este acum în curs (NCT02874430), iar propriul nostru program de cercetare, METRICS, începe acum să producă și date promițătoare.    

O terapie adjuvantă pe termen lung

Protocolul COC este conceput în primul rând pentru a fi o terapie „adjuvantă” pe termen lung, pentru a ajuta la optimizarea tratamentelor standard. Cu toate acestea, întrucât tratamentul metabolic cu protocolul COC este destinat să se desfășoare pe termen lung, pacienții pot lua protocolul și ca regim de întreținere după ce tratamentul standard a fost finalizat sau în timpul pauzelor de la tratamentul standard și ca parte a unei strategii pe termen lung de atenuare riscul de recurență sau metastaze. Din acest motiv, este, de asemenea, demn de remarcat faptul că fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC a raportat, de asemenea, mecanisme benefice de acțiune în cancer, care nu sunt dependente de administrarea concomitentă a terapiilor standard și care pot ajuta în mod independent la reducerea riscului de recidivă și răspândire metastatică.

Modelul oncologic al îngrijirii

Supravegherea medicală activă a fiecărui pacient

Deși medicamentele din Protocolul COC au fost utilizate în siguranță în populația generală de mulți ani, fiecare pacient care vine la noi este unic. Acesta este motivul pentru care fiecare pacient care participă la Clinica de Oncologie a Îngrijirii este plasat sub îngrijirea directă a clinicienilor cu cunoștințe de specialitate despre prescrierea medicamentelor din Protocolul COC în contextul cancerului. Medicii noștri evaluează individual beneficiile și riscurile potențiale implicate în administrarea protocolului COC cu fiecare pacient. Ei vor recomanda Protocolul COC pacienților numai atunci când consideră că va fi sigur și benefic să facă acest lucru. Fiecare rețetă a protocolului COC este adaptată nevoilor pacientului, iar dozele și regimurile sunt analizate cu atenție și ajustate în funcție de progresul pacientului.

Prin urmare, este esențial ca pacienții să ia protocolul COC numai în timp ce sunt monitorizați cu atenție la clinica noastră pe durata tratamentului lor.

*************************************************** ********************************

Notă importantă

Scopul acestui articol

Acest articol este o prezentare generală a unora dintre literaturile științifice și medicale publicate cu privire la medicamentele care cuprind protocolul patentat de oncologie a îngrijirii. S-a acordat atenție selectării articolelor relevante care susțin utilizarea în afara etichetei a acestor medicamente într-un cadru clinic pentru tratamentul adjuvant al cancerului. Acest articol nu pretinde a fi o revizuire cuprinzătoare a tuturor dovezilor și nici nu surprinde toate efectele secundare potențiale ale unui astfel de tratament.

Acest articol are doar scop informativ și NU constituie sfaturi medicale. Medicamentele discutate aici sunt disponibile numai pe bază de rețetă și nu trebuie luate fără consultarea medicului dumneavoastră sau a altui furnizor de asistență medicală profesionist. Medicii oncologici de îngrijire vor discuta cu dvs. despre aceste medicamente și vor lua legătura cu medicul dumneavoastră sau oncolog pentru a discuta despre adecvarea acestora pentru dumneavoastră.

NU trebuie să vă bazați pe informațiile din acest articol ca o alternativă la sfaturile medicului de la medicul dumneavoastră sau de la un alt furnizor de servicii medicale profesionale. Dacă aveți întrebări specifice cu privire la orice problemă medicală, trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră sau altui furnizor de asistență medicală profesionist. Dacă credeți că ați putea suferi de orice afecțiune, ar trebui să solicitați asistență medicală imediată. Nu trebuie să întârziați niciodată să solicitați sfatul medicului, să nu luați în considerare sfatul medical sau să întrerupeți tratamentul medical din cauza informațiilor conținute în acest articol.

Drepturi de autor

Drepturile de autor din acest articol sunt deținute de Health Clinics LLC și licențiatorii săi.

Brevet

Protocolul oncologic de îngrijire („COC”) este protejat de brevetul SUA US9622982B2 și de diferite brevete internaționale suplimentare.

*************************************************** ********************************

Referințe

Agrawal, S., Vamadevan, P., Mazibuko, N., Bannister, R., Swery, R., Wilson, S. și Edwards, S. (2019). O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor off-label în oncologie (un studiu de caz în glioblastom). Față. Farmacol. 10.

Ahern, TP, Lash, TL, Damkier, P., Christiansen, PM și Cronin-Fenton, DP (2014). Statine și prognosticul cancerului de sân: dovezi și oportunități. Lancet Oncol. 15, e461-468.

Aksoy, S., Sendur, MAN și Altundag, K. (2013). Caracteristici demografice și clinico-patologice la pacienții cu cancer mamar invaziv care primesc metformină. Med. Oncol. Northwood Lond. Eng. 30, 590.

Alarcon Martinez, T., Zeybek, ND și Müftüoğlu, S. (2018). Evaluarea efectelor citotoxice și autofagice ale atorvastatinei asupra celulelor cancerului de sân MCF-7. Balk. Med. J. 35, 256-262.

Alimova, IN, Liu, B., Fan, Z., Edgerton, SM, Dillon, T., Lind, SE și Thor, AD (2009). Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro. Ciclul celular 8, 909–915.

Andrzejewski, S., Siegel, PM și St-Pierre, J. (2018). Profiluri metabolice asociate cu eficacitatea metforminei în cancer. Față. Endocrinol. 9.

Babcook, MA, Shukla, S., Fu, P., Vazquez, EJ, Puchowicz, MA, Molter, JP, Oak, CZ, MacLennan, GT, Flask, CA, Lindner, DJ și colab. (2014). Simvastatină sinergică și chimioterapie combinată cu metformină pentru cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică osoasă. Mol. Cancer Ther. 13, 2288–2302.

Bahrami, F., Morris, DL și Pourgholami, MH (2012). Tetracicline: medicamente cu un potențial terapeutic imens. Mini Rev. Med. Chem. 12, 44–52.

Bao, B., Azmi, AS, Ali, S., Zaiem, F. și Sarkar, FH (2014). Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin vizarea celulelor stem canceroase: semnificația biologică potențială a miARN-urilor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2.

Bjarnadottir, O., Romero, Q., Bendahl, P.-O., Jirström, K., Rydén, L., Loman, N., Uhlén, M., Johannesson, H., Rose, C., Grabau, D., și colab. (2013). Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 138, 499-508.

Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Johansson, I., Veerla, S., Jönsson, M., Bendahl, P.-O., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Modificări transcripționale globale după tratamentul cu statine în cancerul de sân. Clin. Cancer Res. Dezactivat. J. Am. Conf. Univ. Cancer Res. 21, 3402–3411.

Bonanni, B., Puntoni, M., Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Guerrieri-Gonzaga, A., Gennari, A., Trabacca, MS, Galimberti, V., Veronesi, P. , și colab. (2012). Efect dublu al metforminei asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu presurgical randomizat. J. Clin. Oncol. Dezactivat. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 30, 2593–2600.

Bradford, SA și Khan, A. (2013). Individualizarea chimioterapiei folosind medicamentul anti-diabetic, Metformin, ca un „Adjuvant”: un studiu exploratoriu. J. Cancer Sci. Ther. 5.

Brewer, TM, Masuda, H., Liu, DD, Shen, Y., Liu, P., Iwamoto, T., Kai, K., Barnett, CM, Woodward, WA, Reuben, JM, și colab. (2013). Utilizarea statinelor în cancerul mamar inflamator primar: un studiu de cohortă. Fr. J. Cancer 109, 318-324.

Camacho, L., Dasgupta, A. și Jiralerspong, S. (2015). Metformina în cancerul de sân – un mister în evoluție. Cancerul de sân Res. BCR 17, 88.

Campbell, MJ, Esserman, LJ, Zhou, Y., Shoemaker, M., Lobo, M., Borman, E., Baehner, F., Kumar, AS, Adduci, K., Marx, C., și colab. (2006). Prevenirea creșterii cancerului de sân de către statine. Cancer Res. 66, 8707–8714.

Cazzaniga, M., DeCensi, A., Pruneri, G., Puntoni, M., Bottiglieri, L., Varricchio, C., Guerrieri-Gonzaga, A., Gentilini, OD, Pagani, G., Dell’Orto, P., și colab. (2013). Efectul metforminei asupra apoptozei într-un studiu pre-chirurgical de cancer mamar. Fr. J. Cancer 109, 2792-2797.

Chae, YK, Valsecchi, ME, Kim, J., Bianchi, AL, Khemasuwan, D., Desai, A. și Tester, W. (2011). Riscul redus de reapariție a cancerului de sân la pacienții care utilizează inhibitori ai ECA, ARB și / sau statine. Cancer Invest. 29, 585-593.

Chae, YK, Yousaf, M., Malecek, M.-K., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Sassano, A., Platanias, LC și Giles, F . (2015). Statinele ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice? Discov. Med. 20, 413–427.

Chae, YK, Arya, A., Malecek, M.-K., Shin, DS, Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, JK, Platanias, L., și colab. (2016). Retratarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente. Oncotarget 7, 40767–40780.

Chen, J., Lan, T., Hou, J., Zhang, J., An, Y., Tie, L., Pan, Y., Liu, J. și Li, X. (2012). Atorvastatina sensibilizează carcinoamele pulmonare fără celule mici la carboplatină prin suprimarea activării AKT și reglarea în sus a TIMP-1. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 759–769.

Chen, L., Chubak, J., Boudreau, DM, Barlow, WE, Weiss, NS și Li, CI (2017). Tratamente pentru diabet și riscuri ale rezultatelor adverse ale cancerului de sân la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient: o analiză SEER-Medicare. Cancer Res. 77, 6033–6041.

Chen, T., Liang, Y., Feng, D., Tao, L., Qi, K., Zhang, H., Wang, H., Lin, Q. și Kong, H. (2013). Metformina inhibă proliferarea și promovează apoptoza celulelor canceroase de sân HER2 pozitive prin reglarea descendentă a HSP90. J. BUON Off. J. Balk. Union Oncol. 18, 51-56.

Coyne, C., Jones, T. și Bear, R. (2014). Citotoxicitate anti-neoplazică a Gemcitabinei (C4-amidă) – [anti-EGFR] în combinație dublă cu Epirubicină- (C3-amidă) – [anti-HER2 / neu] împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie (SKBr-3) și Efectul complementar al Mebendazolului. J. Cancer Res. Ther. Oncol. 2.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2012). Influența inhibitorilor alternativi ai tubulinei asupra potenței unui imunochimioterapeutic epirubicin sintetizat cu un intermediar ultraviolet activat la lumină. Cancer Clin. Oncol. 1, 49–80.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2013). Gemcitabină- (C4-amidă) – [anti-HER2 / neu] Citotoxicitate anti-neoplazică în combinație dublă cu mebendazol împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie. J. Clin. Exp. Oncol. 2.

Cufi, S., Corominas-Faja, B., Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Dorca, J., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B. și Menendez, JA ( 2012). Distrugerea preferențială indusă de metformină a cancerului de sân care inițiază celule CD44 + CD24- / scăzute este suficientă pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefele de cancer de sân HER2 + uman. Oncotarget 3, 395-398.

Danzig, MR, Kotamarti, S., Ghandour, RA, Rothberg, MB, Dubow, BP, Benson, MC, Badani, KK și McKiernan, JM (2015). Sinergism între metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet. Cancer de prostată Dis prostatic. 18, 63-68.

Davies, G., Lobanova, L., Dawicki, W., Groot, G., Gordon, JR, Bowen, M., Harkness, T. și Arnason, T. (2017). Metformina inhibă dezvoltarea și promovează resensibilizarea cancerului de sân rezistent la tratament. PLOS ONE 12.

De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D., Markowitz, D., Powell, C., Al Dimassi, S., Atlas, M., Boockvar, J., Ruggieri, R. și Symons, M. (2017). Recompunerea Mebendazolului ca înlocuitor al Vincristinei pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Mol. Med. 23, 50-56.

DeCensi, A., Puntoni, M., Gandini, S., Guerrieri-Gonzaga, A., Johansson, HA, Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Schwab, M., Hofmann, U. , și colab. (2014). Efectele diferențiale ale metforminei asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipul tumorii într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 148, 81–90.

DeCensi, A., Puntoni, M., Guerrieri-Gonzaga, A., Cazzaniga, M., Serrano, D., Lazzeroni, M., Vingiani, A., Gentilini, O., Petrera, M., Viale, G . și colab. (2015). Efectul metforminei asupra carcinomului ductal al sânului Proliferarea in situ într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancer Prev. Rez. Phila. Pa 8, 888-894.

Deng, X.-S., Wang, S., Deng, A., Liu, B., Edgerton, SM, Lind, SE, Wahdan-Alaswad, R. și Thor, AD (2012). Metformina vizează Stat3 pentru a inhiba creșterea celulelor și a induce apoptoza în cancerele de sân triple-negative. Ciclul celular Georget. Tex 11, 367-376.

Dowling, RJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Virk, S., Ennis, M., Mao, F., Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., și colab. (2018). CA15-3 / MUC1 în CCTG MA-32 (NCT01101438): O ECA de fază III a efectului metforminei vs. J. Clin. Oncol.

Duivenvoorden, WCM, Popović, SV, Lhoták, S., Seidlitz, E., Hirte, HW, Tozer, RG și Singh, G. (2002). Doxiciclina scade sarcina tumorală într-un model de metastază osoasă a cancerului de sân uman. Cancer Res. 62, 1588–1591.

El-Benhawy, SA și El-Sheredy, HG (2014). Metformina și supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Egipt. Conf. Sănătate Publică 89, 148–153.

Feldt, M., Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Jirström, K., Bendahl, P.-O., Veerla, S., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Efecte anti-proliferative induse de statine prin intermediul ciclinei D1 și p27 într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. J. Transl. Med. 13, 133.

Fife, RS și Sledge, GW (1995). Efectele doxiciclinei asupra creșterii in vitro, migrării și activității gelatinazei a celulelor carcinomului mamar. J. Lab. Clin. Med. 125, 407–411.

Fife, RS și Sledge, GW (1998). Efectele doxiciclinei asupra celulelor canceroase in vitro și in vivo. Adv. Adâncitură. Rez. 12, 94-96.

Fiorillo, M., Tóth, F., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2019). Doxiciclina, azitromicina și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC). În vârstă de 11 ani, 2202–2216.

Foroodi, F., Duivenvoorden, WC și Singh, G. (2009). Interacțiuni ale doxiciclinei cu agenți chimioterapeutici în celulele adenocarcinomului mamar uman MDA-MB-231. Anticancer. Droguri 20, 115-122.

Garwood, ER, Kumar, AS, Baehner, FL, Moore, DH, Au, A., Hylton, N., Flowers, CI, Garber, J., Lesnikoski, B.-A., Hwang, ES, și colab. (2010). Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer mamar de grad înalt. Cancerul de sân Res. Trata. 119, 137–144.

Giles, ED, Jindal, S., Wellberg, EA, Schedin, T., Anderson, SM, Thor, AD, Edwards, DP, MacLean, PS și Schedin, P. (2018). Metformina inhibă expresia aromatazei stromale și progresia tumorii într-un model de rozătoare al cancerului de sân postmenopauză. Cancerul de sân Res. BCR 20.

Goodwin, PJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., Mayer, IA, Hobday, TJ, Lemieux, J., și colab. (2015). Efectul metforminei față de placebo asupra factorilor metabolici și factorilor metabolici în NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 107.

Hadad, S., Iwamoto, T., Jordan, L., Purdie, C., Bray, S., Baker, L., Jellema, G., Deharo, S., Hardie, DG, Pusztai, L., et al. (2011). Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu preoperator, cu fereastră de oportunitate, randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 128, 783–794.

Hadad, SM, Hardie, DG, Appleyard, V. și Thompson, AM (2014). Efectele metforminei asupra proliferării celulelor cancerului de sân, a căii AMPK și a ciclului celular. Clin. Trad. Oncol. Dezactivat. Publ. Hrănit. Span. Oncol. Soc. Natl. Cancer Inst. Mex. 16, 746-752.

Hatoum, D. și McGowan, EM (2015). Progrese recente în utilizarea metforminei: tratamentul diabetului poate preveni cancerul de sân? BioMed Res. Int. 2015, 548436.

Hirsch, HA, Iliopoulos, D., Tsichlis, PN și Struhl, K. (2009). Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și prelungirea remisiunii. Cancer Res. 69, 7507-7511.

Hothi, P., Martins, TJ, Chen, L., Deleyrolle, L., Yoon, J.-G., Reynolds, B. și Foltz, G. (2012). Ecranele chimice cu randament ridicat identifică disulfiramul ca un inhibitor al celulelor stem ale glioblastomului uman. Oncotarget 3, 1124–1136.

Hou, Z.-J., Luo, X., Zhang, W., Peng, F., Cui, B., Wu, S.-J., Zheng, F.-M., Xu, J., Xu , L.-Z., Long, Z.-J., și colab. (2015). Flubendazolul, antihelmintic aprobat de FDA, vizează celulele stem asemănătoare cancerului de sân. Oncotarget 6, 6326–6340.

Iliopoulos, D., Hirsch, HA și Struhl, K. (2011). Metformina scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 71, 3196-3201.

Jacob, L., Kostev, K., Rathmann, W. și Kalder, M. (2016). Impactul metforminei asupra metastazelor la pacienții cu cancer de sân și diabet de tip 2. J. Diabetes Complications 30, 1056–1059.

Jagust, P., de Luxán-Delgado, B., Parejo-Alonso, B. și Sancho, P. (2019). Strategii terapeutice bazate pe metabolism care vizează celulele stem canceroase. Față. Farmacol. 10.

Jang, M., Kim, SS și Lee, J. (2013). Metabolismul celulelor canceroase: implicații pentru țintele terapeutice. Exp. Mol. Med. 45, e45.

Jiralerspong, S., Palla, SL, Giordano, SH, Meric-Bernstam, F., Liedtke, C., Barnett, CM, Hsu, L., Hung, M.-C., Hortobagyi, GN și Gonzalez-Angulo , AM (2009). Metformin și răspunsuri patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Clin. Oncol. 27, 3297–3302.

Kalinsky, K., Crew, KD, Refice, S., Xiao, T., Wang, A., Feldman, SM, Taback, B., Ahmad, A., Cremers, S., Hibshoosh, H., și colab. . (2014). Test pre-chirurgical al metforminei la pacienții supraponderali și obezi cu cancer de sân nou diagnosticat. Cancer Invest. 32, 150–157.

Kanugula, AK, Gollavilli, PN, Vasamsetti, SB, Karnewar, S., Gopoju, R., Ummanni, R. și Kotamraju, S. (2014). Inhibarea indusă de statină a proliferării și invaziei cancerului de sân implică atenuarea transportului fierului: intermedierea oxidului nitric și mecanisme de apărare antioxidante. FEBS J. 281, 3719–3738.

Kim, HJ, Kwon, H., Lee, JW, Kim, HJ, Lee, SB, Park, HS, Sohn, G., Lee, Y., Koh, BS, Yu, JH, și colab. (2015). Metformina crește supraviețuirea la pacienții cu diabet zaharat cu receptor de hormon, HER2-pozitiv. Cancerul de sân Res. BCR 17, 64.

Kim, J., Lim, W., Kim, E.-K., Kim, M.-K., Paik, N.-S., Jeong, S.-S., Yoon, J.-H., Park, CH, Ahn, SH, Kim, LS și colab. (2014). Studiu randomizat de fază II a metforminei neoadjuvante plus letrozol versus placebo plus letrozol pentru cancerul de sân postmenopauz pozitiv la receptorii de estrogen (METEOR). BMC Cancer 14, 170.

Kodach, LL, Jacobs, RJ, Voorneveld, PW, Wildenberg, ME, Verspaget, HW, van Wezel, T., Morreau, H., Hommes, DW, Peppelenbosch, MP, van den Brink, GR, și colab. (2011). Statinele cresc chemosensibilitatea celulelor cancerului colorectal inducând reprogramarea epigenetică și reducând „tulpina” celulelor canceroase colorectale prin calea proteinelor morfogenetice osoase. Gut 60, 1544–1553.

Kozar, K., Kaminski, R., Legat, M., Kopec, M., Nowis, D., Skierski, J., Koronkiewicz, M., Jakóbisiak, M. și Golab, J. (2004). Cerivastatina demonstrează o activitate antitumorală sporită împotriva liniilor celulare ale cancerului de sân uman atunci când este utilizată în asociere cu doxorubicină sau cisplatină. Int. J. Oncol.

Kroemer, G. și Pouyssegur, J. (2008). Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Ahile al cancerului. Celula cancerului 13, 472-482.

Kwan, ML, Habel, LA, Flick, ED, Quesenberry, CP și Caan, B. (2008). Utilizarea statinelor după diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu prospectiv de cohortă a supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Cancerul de sân Res. Trata. 109, 573–579.

Lacerda, L., Reddy, JP, Liu, D., Larson, R., Li, L., Masuda, H., Brewer, T., Debeb, BG, Xu, W., Hortobágyi, GN, și colab. (2014). Simvastatina radiosensibilizează liniile celulare de cancer de sân diferențiate și asemănătoare tulpinilor și este asociată cu un control local îmbunătățit la pacienții cu cancer mamar inflamatori tratați cu radiații postmastectomie. Celule stem Transl. Med. 3, 849-856.

Lamb, R., Fiorillo, M., Chadwick, A., Ozsvari, B., Reeves, KJ, Smith, DL, Clarke, RB, Howell, SJ, Cappello, AR, Martinez-Outschoorn, UE și colab. (2015a). Doxiciclina reglează în jos ADN-PK și radiosensibilizează celulele inițiative tumorale: implicații pentru o radioterapie mai eficientă. Oncotarget 6, 14005–14025.

Lamb, R., Ozsvari, B., Lisanti, CL, Tanowitz, HB, Howell, A., Martinez-Outschoorn, UE, Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015b). Antibioticele care vizează mitocondriile eradică în mod eficient celulele stem canceroase, în mai multe tipuri de tumori: Tratarea cancerului ca o boală infecțioasă. Oncotarget 6, 4569–4584.

Lehman, DM, Lorenzo, C., Hernandez, J. și Wang, C. (2012). Utilizarea statinelor ca moderator al efectului metforminei asupra riscului de cancer de prostată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Care 35, 1002–1007.

Lin, C., Lo, M., Moody, R., Stevers, N., Tinsley, S. și Sun, D. (2018). Doxiciclina vizează celulele stem ale cancerului de sân pozitive cu aldehidă dehidrogenază. Oncol. Reprezentant.

Liu, B., Yi, Z., Guan, X., Zeng, Y.-X. și Ma, F. (2017). Relația dintre statine și prognosticul cancerului de sân variază în funcție de tipul de statină și de timpul de expunere: o meta-analiză. Cancerul de sân Res. Trata. 164, 1-11.

Liu, H., Scholz, C., Zang, C., Schefe, JH, Habbel, P., Regierer, A.-C., Schulz, C.-O., Possinger, K. și Eucker, J. (2012). Metformina și inhibitorul mTOR everolimus (RAD001) sensibilizează celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al medicamentelor chimioterapeutice in vitro. Anticancer Res. 32, 1627–1637.

Liu, X., Romero, IL, Litchfield, LM, Lengyel, E. și Locasale, JW (2016). Metformina vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cazurile de cancer uman. Cell Metab. 24, 728–739.

Ma, J., Guo, Y., Chen, S., Zhong, C., Xue, Y., Zhang, Y., Lai, X., Wei, Y., Yu, S., Zhang, J., și colab. (2014). Metformina îmbunătățește inhibarea creșterii tumorii mediată de tamoxifen în carcinomul de sân ER-pozitiv. BMC Cancer 14, 172.

Manthravadi, S., Shrestha, A. și Madhusudhana, S. (2016). Impactul utilizării statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului în cancerul de sân: o analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 139, 1281–1288.

Mark, M., Klingbiel, D., Mey, U., Winterhalder, R., Rothermundt, C., Gillessen, S., von Moos, R., Pollak, M., Manetsch, G., Strebel, R. , și colab. (2019). Impactul adăugării de metformină la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică cu boli care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Clin. Genitourin. Racul 17, e323 – e328.

Martin-Castillo, B., Pernas, S., Dorca, J., Álvarez, I., Martínez, S., Pérez-Garcia, JM, Batista-López, N., Rodríguez-Sánchez, CA, Amillano, K. , Domínguez, S., și colab. (2018). Un studiu de fază 2 cu metformină neoadjuvantă în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget 9, 35687–35704.

Mokhtari, RB, Homayouni, TS, Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. și Yeger, H. (2017). Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget 8, 38022–38043.

Mück, AO, Seeger, H. și Wallwiener, D. (2004). Efectul inhibitor al statinelor asupra proliferării celulelor cancerului de sân uman. Int. J. Clin. Farmacol. Ther. 42, 695–700.

Mukhopadhyay, T., Sasaki, J., Ramesh, R. și Roth, JA (2002). Mebendazolul provoacă un efect antitumoral puternic asupra liniilor celulare ale cancerului uman atât in vitro, cât și in vivo. Clin. Cancer Res. 8, 2963–2969.

Murtola, TJ, Visvanathan, K., Artama, M., Vainio, H. și Pukkala, E. (2014). Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda. PloS One 9, e110231.

Nanni, O., Amadori, D., De Censi, A., Rocca, A., Freschi, A., Bologna, A., Gianni, L., Rosetti, F., Amaducci, L., Cavanna, L. , și colab. (2019). Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Cancerul de sân Res. Trata. 174, 433-442.

Nimako, GK, Wintrob, ZAP, Sulik, DA, Donato, JL și Ceacareanu, AC (2017). Beneficiul sinergic al statinei și metforminei în afecțiunile maligne gastro-intestinale. J. Pharm. Exersează. 30, 185–194.

Niraula, S., Dowling, RJO, Ennis, M., Chang, MC, Done, SJ, Hood, N., Escallon, J., Leong, WL, McCready, DR, Reedijk, M., și colab. (2012). Metformina în cancerul mamar precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 135, 821–830.

Nygren, P. și Larsson, R. (2014). Repoziționarea medicamentului de la bancă la pat: remisiunea tumorii de către medicamentul antihelmintic mebendazol în cancerul de colon metastatic refractar. Acta Oncol. 53, 427–428.

Orecchioni, S., Reggiani, F., Talarico, G., Mancuso, P., Calleri, A., Gregato, G., Labanca, V., Noonan, DM, Dallaglio, K., Albini, A., et al. (2015). Biguanidele metformină și fenformină inhibă angiogeneza, creșterea locală și metastatică a cancerului de sân, vizând atât celulele neoplazice, cât și celulele micro-mediului. Int. J. Cancer 136, E534-544.

Ozsvari, B., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2017). O nouă abordare independentă de mutație a terapiei împotriva cancerului: inhibarea RAS și MYC oncogen, prin țintirea biogenezei mitocondriale. 9 ani, 2098-2116.

Pantziarka, P., Bouche, G., Meheus, L., Sukhatme, V. și Sukhatme, VP (2014). Medicamente cu utilizare în Oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anticancer. Știința ecancermedicală 8.

Peiris-Pagès, M., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou. Oncoscience 2, 696–699.

Rahmani, J., Manzari, N., Thompson, J., Gudi, SK, Chhabra, M., Naik, G., Mousavi, SM, Varkaneh, HK, Clark, C. și Zhang, Y. (2019) . Efectul metforminei asupra biomarkerilor asociați cu rezultatele cancerului de sân: o revizuire sistematică, meta-analiză și doză-răspuns al studiilor clinice randomizate. Clin. Trad. Oncol.

Scatena, C., Roncella, M., Di Paolo, A., Aretini, P., Menicagli, M., Fanelli, G., Marini, C., Mazzanti, CM, Ghilli, M., Sotgia, F., și colab. (2018). Doxiciclina, un inhibitor al biogenezei mitocondriale, reduce în mod eficient celulele stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer mamar precoce: un studiu pilot clinic. Față. Oncol. 8.

Seeger, H., Wallwiener, D. și Mueck, AO (2003). Statinele pot inhiba proliferarea celulelor cancerului de sân in vitro. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet dezactivat. J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabet conf. Univ. 111, 47-48.

Skoda, J., Borankova, K., Jansson, PJ, Huang, ML-H., Veselska, R. și Richardson, DR (2019). Direcționarea farmacologică a mitocondriilor în celulele stem canceroase: un organet antic la intersecția noilor terapii anti-cancer. Farmacol. Rez. 139, 298-313.

Sonnenblick, A., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., Di Cosimo, S., Azim, HA, Fumagalli, D., Sarp, S., Wolff, AC, Andersson, M., Kroep, J. , și colab. (2017). Impactul utilizării diabetului, insulinei și metforminei asupra rezultatului pacienților cu factor de creștere epidermică umană Receptor 2 – Cancer de sân primar pozitiv: analiză din studiul randomizat de fază III ALTTO. J. Clin. Oncol. 35, 1421–1429.

Van Wyhe, RD, Rahal, OM și Woodward, WA (2017). Efectul statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului de sân: o revizuire. Cancerul de sân vizează Ther. 9, 559-565.

Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Cufí, S., Del Barco, S., Martin-Castillo, B., Lopez-Bonet, E. și Menendez, JA (2011). Medicamentul antidiabetic metformin suprimă proteina CD24 asociată metastazei în celulele MDA-MB-468 de cancer mamar triple-negative. Oncol. Rep. 25, 135-140.

Vintonenko, N., Jais, J.-P., Kassis, N., Abdelkarim, M., Perret, G.-Y., Lecouvey, M., Crepin, M. și Di Benedetto, M. (2012) . Analiza transcriptomului și activitatea in vivo a fluvastatinei versus acidul zoledronic într-un model de metastază a cancerului de sân murin. Mol. Farmacol. 82, 521-528.

Wahdan-Alaswad, RS, Cochrane, DR, Spoelstra, NS, Howe, EN, Edgerton, SM, Anderson, SM, Thor, AD și Richer, JK (2014). Uciderea indusă de metformină a celulelor de cancer mamar triple-negative este mediată de reducerea acidului gras sintază prin miARN-193b. Horm. Cancer 5, 374–389.

Wang, Z.-S., Huang, H.-R., Zhang, L.-Y., Kim, S., He, Y., Li, D.-L., Farischon, C., Zhang, K ., Zheng, X., Du, Z.-Y. și colab. (2017). Studiu mecanicist al efectelor inhibitorii ale metforminei și atorvastatinei în combinație asupra celulelor cancerului de prostată in vitro și in vivo. Biol. Pharm. Taur. 40, 1247–1254.

Wolfe, AR, Debeb, BG, Lacerda, L., Larson, R., Bambhroliya, A., Huang, X., Bertucci, F., Finetti, P., Birnbaum, D., Van Laere, S., et al. (2015). Simvastatina previne metastaza cancerului de sân triplu-negativ în modelele preclinice prin reglarea FOXO3a. Cancerul de sân Res. Trata. 154, 495-508.

Xu, H., Chen, K., Jia, X., Tian, ​​Y., Dai, Y., Li, D., Xie, J., Tao, M. și Mao, Y. (2015). Utilizarea metforminei este asociată cu o mai bună supraviețuire a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză. The Oncologist 20, 1236–1244.

Yam, C., Esteva, FJ, Patel, MM, Raghavendra, AS, Ueno, NT, Moulder, SL, Hess, KR, Shroff, GS, Hodge, S., Koenig, KH, și colab. (2019). Eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi în postmenopauză cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investi. Droguri noi 37, 345-351.

Yao, H., He, G., Yan, S., Chen, C., Song, L., Rosol, TJ și Deng, X. (2017). Cancerul de sân triplu negativ: există un tratament la orizont? Oncotarget 8, 1913–1924.

Zhang, L., Guo, M., Li, J., Zheng, Y., Zhang, S., Xie, T. și Liu, B. (2015). Descoperirea bazată pe biologia sistemelor a unui potențial agonist Atg4B (Flubendazol) care induce autofagia în cancerul de sân. Mol. Biosist. 11, 2860-2866.

Zhang, L., Xu, L., Zhang, F. și Vlashi, E. (2017). Doxiciclina inhibă fenotipul celulelor stem canceroase și tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul de sân. Ciclul celular Georget. Tex 16, 737–745.

Zhang, L., Bochkur Dratver, M., Yazal, T., Dong, K., Nguyen, A., Yu, G., Dao, A., Bochkur Dratver, M., Duhachek-Muggy, S., Bhat , K., și colab. (2019a). Mebendazolul potențează radioterapia în cancerul de sân triple-negativ. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizic. 103, 195–207.

Zhang, Y., Storr, SJ, Johnson, K., Green, AR, Rakha, EA, Ellis, IO, Morgan, DAL și Martin, SG (2014). Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal tratat cu radioterapie. Oncotarget 5, 12936–12949.

Zhang, Z.-J., Yuan, J., Bi, Y., Wang, C. și Liu, Y. (2019b). Efectul metforminei asupra biomarkerilor și supraviețuirilor pentru cancerul de sân – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Farmacol. Rez. 141, 551-555.

Zhong, S., Zhang, X., Chen, L., Ma, T., Tang, J. și Zhao, J. (2015). Utilizarea statinei și mortalitatea la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Tratamentul cancerului. Rev. 41, 554-567.

cancer san cu metastaze cerebrale – remisie cu boswellia serrata (tamaie)

Pacienta oncologica se prezinta la urgenta cu dureri de cap. cu un an inainte fusese diagnosticata cu cancer de san, HER2+, stadiu 1 si facuse tratament cu trastuzamab. I se face analiza markerilor tumorali si un CT la cap si i se descopera metastaze cerebrale. Incepe tratamentul cu capecitabina si radioterapie insa nu apare nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. I se recomanda sa ia si tamaie/boswellia serrata (3x800mg/zi) si dupa 10 saptamani de tratament, metastazele au disparut si ramane in remisie in urmatorii 4 ani.

resveratrol cancer san

Cancerul Nutr. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 9 iulie.Publicat în forma finală editată :

Cancerul Nutr. 2012 apr; 64 (3): 393-400.

 Doi:  10.1080 / 01635581.2012.654926 PMCID: PMC3392022 NIHMSID: NIHMS388064 PMID: 22332908

Trans- Resveratrol modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile cu risc crescut de cancer mamar

Weizhu Zhu , Wenyi Qin , Ke Zhang , George E. Rottinghaus , Yin-Chieh Chen , Beth Kliethermes și Edward R. Sauter

Informații despre autor

 Informații privind drepturile de autor și licență

Abstract

Trans- resveratrolul, prezent în concentrație ridicată în pielea strugurilor roșii și a vinului roșu, are un efect antiproliferativ dependent de doză in vitro, previne formarea tumorilor mamare și a fost susținut ca agent chemopreventiv. Pe baza studiilor in vitro care demonstrează că trans- resveratrolul reglează în jos expresia 1) ADN metiltransferazelor și 2) a cancerului care promovează prostaglandina (PG) E 2 , am stabilit dacă trans- resveratrolul a avut un efect legat de doză asupra metilării ADN și a expresiei prostaglandinelor în oameni. Treizeci și nouă de femei adulte cu risc crescut de cancer mamar au fost randomizate în mod dublu-orb până la placebo, 5 sau 50 mg trans resveratrolul de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. Evaluarea metilării a 4 gene legate de cancer ( p16, RASSF-1α, APC, CCND2 ) a fost efectuată pe probe de ductoscopie mamară. Specia predominantă de resveratrol în ser a fost metabolitul glucuronid. Total tranznivelurile serice ale metabolitului de resveratrol și glucuronid au crescut după consumul ambelor doze de trans- resveratrol ( P <0,001 pentru ambele). Metilarea RASSF-1 α a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans- resveratrol seric ( P = .047). Modificarea metilării RASSF-1 α a fost direct legată de modificarea PGE 2 ( P= .045). Această lucrare oferă informații noi despre efectele trans- resveratrolului asupra sânului femeilor cu risc crescut de cancer mamar, inclusiv o scădere a metilării genei supresoare tumorale RASSF-1 α. Datorită dimensiunii limitate a eșantionului, constatările noastre ar trebui validate într-un studiu mai amplu.

INTRODUCERE

Trans- resveratrolul este un polifenol prezent în alimente care a fost recunoscut ca agent anticancer ( 1 ). De cis izomerul este în general prezent la niveluri mai scăzute în produsele alimentare și considerate a avea proprietăți anticancer mai puțin potent ( 2 ). Trans- resveratrolul se găsește în concentrație mare în pielea strugurilor roșii și în vinul roșu, cu cantități mai mici în dud și arahide. Niveluri ridicate se găsesc și în rizomul P. cuspidatum , iar majoritatea suplimentelor alimentare trans- resveratrol conțin P. cuspidatum . Trans- resveratrolul inhibă proliferarea epitelială a sânului uman într-un mod dependent de doză și de timp ( 3), sugerând că agentul are efecte chemopreventive. Agentul a inhibat formarea leziunilor mamare preneoplazice mamare de șoarece ( 4 ). De asemenea, a redus incidența tumorilor mamare cu 45% și multiplicitatea cu 55% atunci când a fost administrată ca parte a dietei la o doză de 10 părți pe milion la șobolanii femele Sprague Dawley tratați cu DMBA comparativ cu șobolanii tratați cu DMBA care nu au primit resveratrol. ( 5 ).

Un studiu caz-control a demonstrat un risc relativ de cancer de sân de 0,39 la femeile cu niveluri ridicate și 0,50 la femeile cu niveluri intermediare ale aportului total de resveratrol comparativ cu cele cu un nivel scăzut de ingestie ( 6 ). În ciuda dovezilor preclinice și epidemiologice convingătoare ale efectelor chemopreventive ale agentului, studiile care abordează mecanismul său de acțiune la om sunt limitate și se concentrează asupra efectului resveratrolului asupra proliferării.

Insulele CpG ale multor gene care sunt în mare parte nemetilate în țesutul normal sunt hipermetilate în grade diferite în cancerul de sân ( 7 ). Hipermetilarea se poate dezvolta devreme în procesul de carcinogeneză. Am demonstrat în epiteliul ductal al sânului la femei cu risc normal de cancer mamar că modificările de metilare apar la genele supresoare tumorale după ingestia polifenolilor genisteină și daidzeină prezente în soia ( 8 ). Se știe că metilarea dinucleotidelor CpG este mediată de cel puțin 3DNAmetil transferaze (DNMT): DNMT1, DNMT3a și DNMT3b ( 9 , 10 ). Scăderea expresiei DNMT1 și 3b într-o linie celulară de cancer de colon a dus la reexprimarea genelor supresoare tumorale ( 11 ). Am raportat anterior cătrans- resveratrolul a scăzut expresia DNTMT1 și 3b în celulele cancerului de sân într-o manieră dependentă de doză ( 12 ). Este plauzibil faptul că expresia redusă a ADN metiltransferazei 1 și 3b indusă de trans- resveratrol poate duce la demetilare și reexpresie a genelor supresoare tumorale.

Trans- resveratrolul este absorbit eficient după administrarea orală ( 13 ) și metabolizat rapid prin glucuronidare și sulfatare în ficat ( 14 ). Acest lucru este similar cu alte substanțe botanice, cum ar fi soia, unde polifenolii genistein și daidzein ( 15 ) sunt metabolizați rapid. În sânge, trans- resveratrolul se leagă atât de albumină, cât și de lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL) ( 16 ), ceea ce ajută la livrarea sa către suprafața celulei epiteliale pentru absorbția membranei celulare, permițând efectul biologic intracelular ( 16 ). Glucoronida poate fi scindată enzimatic ( 17 ) sau trans- resveratrol sulfat hidrolizat ( 18) la forma sa liberă, astfel încât, după administrarea resveratrolului, nivelurile intracelulare la rinichi, de exemplu, au fost predominant sub forma liberă, dar în urină predomină metaboliții ( 19 ). Se pare că cel puțin unii derivați de resveratrol au, de asemenea, un efect antiproliferativ ( 20 ).

Studiile preclinice sugerează că proprietățile chemopreventive ale trans- resveratrolului se datorează apoptoticului agentului, opririi ciclului celular, inhibării kinazei și proprietăților antiangiogene ( 21 ). Pe baza observației noastre că trans- resveratrolul reglează în jos DNMT-urile în cancerul de sân cu receptor estrogen pozitiv ( 12 ), am efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer de sân, pentru a determina efectele dependente de doză ale trans. -resveratrol pe 4 gene, inclusiv 3 ( CCND-2 , p16 și RASSF-1 α) pe care le-am demonstrat anterior ( 22) au fost semnificativ mai răspândite în tumoare decât în ​​specimenele de țesut normal, iar gena APC , a cărei metilare aberantă este prezentă în special în forme mai agresive de cancer, cum ar fi cancerul de sân inflamator ( 23 ). De asemenea, am evaluat efectele resveratrolului asupra expresiei E 2 a prostaglandinei (PG) sistemice și specifice sânilor . Mai multe linii de dovezi susțin proprietățile de promovare a tumorii ale PGE 2 . Expresia PGE 2 este direct legată de proliferarea celulară ( 24 ), tumorile maligne ale sânului produc mai mult PGE 2 decât tumorile benigne ale sânului sau țesutul mamar normal ( 25 ) și femeile cu cancer mamar care au avut PGE 2nivelurile peste 15 ng / g au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai slabă decât cele cu niveluri ≤15 ng / g ( 26 ). Am corelat modificările PGE 2 și ale metilării genelor cu doza de resveratrol și cu nivelurile circulante ale agentului și ale metaboliților săi.

Dozele de resveratrol au fost alese pe baza a ceea ce este disponibil în mod obișnuit în magazinele naturiste. Doza mai mică de trans- resveratrol este aproximativ de două ori cantitatea pe care o primește o persoană când consumă 2 pahare de vin roșu ( 14 ). Un studiu preclinic care a administrat o doză de resveratrol echivalentă cu aproximativ 14 mg / zi resveratrol la un om de 70 kg a suprimat în mod semnificativ formarea tumorilor mamare ( 5 ). Doza mai mare este mai mare decât se găsește în general în alimente, dar am dorit să evaluăm o doză mai mare de agent promovat pentru consum ca nutraceutic în magazinele de produse naturiste ( 27 ).Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Subiecte

Pentru a fi eligibile, femeile trebuiau să aibă un risc crescut de cancer mamar, definit ca având o rudă de gradul I cu cancer mamar, un risc Gail de> 1,66% din dezvoltarea cancerului mamar în următorii 5 ani și / sau un istoric personal de o biopsie mamară care demonstrează hiperplazie atipică, in situ sau cancer de sân invaziv (tratat anterior și în prezent lipsit de boală). Fiecare participant a semnat consimțământul informat aprobat de un comitet de evaluare internă înainte de înscriere. Participantul a fost apoi randomizat în mod dublu-orb prin metoda plicurilor sigilate și a luat o capsulă de două ori pe zi timp de 12 săptămâni conținând 1 din 3 preparate: placebo, P. cuspidatum cu 5 mg trans- resveratrol sau P. cuspidatum cu 50 mg de trans-resveratrol. Regimul de două ori pe zi (mai degrabă decât dozarea zilnică) a fost ales din cauza metabolismului rapid al compusului părinte ( 27 ).

Au fost excluse femeile însărcinate, care alăptau sau care alăptaseră în decurs de 20 de luni de la înscrierea la studiu. Femeile nu ar fi putut lua estrogeni și / sau progestini exogeni în luna anterioară înscrierii sau în timpul studiului. Ei trebuie să fi fost supuși unui examen negativ de sân și, pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult, o mamografie benignă în termen de 6 luni de la înscriere. Subiecții au fost rugați să nu consume vin roșu sau să mănânce duduri și să limiteze consumul de arahide / produse de arahide la 1 oz. zilnic în timpul studiului. Consumul obișnuit de macronutrienți a fost evaluat și menținut la niveluri constante pe tot parcursul studiului. Consumul de medicamente pe bază de plante care conținea sau ar putea conține fitoestrogeni activi hormonal a fost interzis. Suplimentele alimentare funcționale concentrate (de exemplu, capsule sau pulberi) nu au fost permise.De asemenea, au fost excluse femeile care au menținut o dietă vegană sau macrobiotică. Subiecții care au luat tamoxifen, raloxifen sau un inhibitor de aromatază au fost excluși.

Subiecții au fost întrebați la momentul înscrierii dacă luau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și aceste informații au fost înregistrate. Subiecților care iau AINS li s-a cerut să își mențină practica normală de utilizare. Subiecților li s-a dat un calendar pe care să înregistreze fiecare capsulă luată. Subiecții considerați că ingerează zilnic peste 500 µg trans- resveratrol din toate sursele au fost considerați neevaluabili. Preparatele trans- resveratrol au fost furnizate ca un singur lot de către InterHealth Nutraceuticals (Benicia, CA). A fost utilizat un preparat placebo constând din celuloză microcristalină. La întoarcere vizite 4 și 12 săptămâni după începerea trans-resveratrol, participanții au fost întrebați dacă au existat efecte secundare legate de medicamente. Conformitatea a fost evaluată printr-un calendar de capsule și prin colectarea de capsule neutilizate.

Colectarea specimenelor

Lichidul aspirat pentru mamelon (NAF) și probele de ser au fost colectate la momentul inițial, 4 și 12 săptămâni după pornirea agentului. Probele de ductoscopie mamară (MD) au fost colectate la momentul inițial și la 12 săptămâni, așa cum s-a descris anterior ( 28 , 29 ). NAF și serul au fost utilizate pentru a analiza PGE 2 . Serul a fost, de asemenea, utilizat pentru a măsura totalul trans – și totalul cis-metaboliti ai resveratrolului si resveratrolului (glucuronid si sulfat). Probele de MD au fost utilizate pentru a evalua modificările metilării. Pentru colectarea MD, a fost utilizată o rețea pentru mamelon pentru a indica locația canalului canulat la momentul inițial. S-au făcut încercări de a canula același canal înainte și după tratament. Toate analizele specimenelor au fost efectuate în mod orbit.

qMS-PCR

Un ADN purtător de spermă de somon a fost adăugat la ADN extras din fiecare probă MD, care a fost apoi tratată cu bisulfit de sodiu. O strategie PCR în 2 pași a fost utilizată pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 . Prima rundă PCR de ADN MD a fost efectuată pentru cele 4 gene folosind un kit AmpliTaq Gold PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA), în care atât copiile metilate cât și nemetilate ale unei gene specifice din probă au fost amplificate cu un primer universal a stabilit. Pentru a doua rundă de SYBR pe bază de verde qMSP, produsele PCR diluate au fost amplificate cu primerii specifici ai celor 4 gene atât pentru ADN metilat cât și pentru ADN nemetilat. Seturile de primer pentru qMSP au fost raportate anterior ( 30 , 31 ). S-a calculat procentul de ADN metilat din fiecare probă ( 32%)). ADN care a fost 100% metilat sau 100% nemetilat a fost utilizat pentru a genera o curbă standard pentru a cuantifica procentul de ADN metilat din fiecare probă.

Validare qMS-PCR

Pentru a verifica specificitatea produselor qMS-PCR din a doua rundă, ampliconii selectați pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 au fost subclonați utilizând sistemul de clonare TOPO-TA (Invitrogen, Carlsbad, CA). ADN-ul plasmidic din 5-6 clone pozitive a fost izolat și secvențiat folosind un analizor ADN 3730 ADN (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Cuantificarea resveratrolului

Capsule

Identitatea botanică a materialului furnizat de InterHealth Nutraceuticals a fost confirmată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) la momentul inițial și asigurarea că degradarea nu a avut loc confirmată prin analiza capsulelor aleatorii, anual, ulterior. Două capsule de fiecare tip (placebo, resveratrol cu ​​doze mici, resveratrol cu ​​doze mari) au fost evaluate anual. Standardul pentru calcularea curbei standard a fost obținut de la Sigma. Deoarece la speciile de plante pot fi prezenți atât trans- resveratrol, cât și cis- resveratrol, ambii izomeri au fost măsurați. Forma cis a agliconei a fost obținută prin expunerea UV la trans– izomer. Probele au fost analizate pentru resveratrol total după hidroliza enzimatică a resveratrolului beta-D-glucopiranozide de glucozidază (Sigma) urmată de analiza HPLC cu UV (306 nm) și detectarea fluorescenței (ex 324 nm, em 370 nm).

Ser

Am încercat să măsurăm atât trans- și cis- resveratrolul liber, cât și cel conjugat , precum și metaboliții resuronatrolului glucuronid și sulfat așa cum este descris ( 33 , 34 ). Izomerii de resveratrol în 0,10 ml ser au fost incubați la 37 ° C peste noapte fără enzimă, β-D-glucuronidază / sulfatază și sulfatază (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), acidulați la pH 3,0 cu acid acetic, vortexați și centrifugați la 13.000 rpm timp de 5 min. Probele au fost apoi adăugate la coloanele C18 Sep-pak-vac precondiționate (Waters). Coloanele au fost spălate cu apă și trans – și cis-resveratrol eluat cu metanol. Eluantul de metanol a fost dus la sec, reconstituit și analizat folosind un sistem de detectare HPLC ESA CoulArray Model 5600 cu 4 canale împreună cu o pompă HPLC isocratică ESA conectată la un autosamplator Spectrasystem AS3500 Thermo Separation Products utilizând un Luna (250 mm × 4,6 mm) coloană (Phenomenex) cu o fază mobilă de metanol / 50 mM acetat de sodiu (pH 4,8) (47:53, v / v). Setările CoulArray au fost de 200, 300, 450 și 600 mV. O curbă standard a fost construită folosind standardele cis și trans- resveratrol (Sigma). Deoarece metaboliții individuali de resveratrol sulfat și glucuronid nu erau disponibili cu ușurință, cis – și trans- resveratrol gratuit (fără enzimă), cis total – șis-au determinat concentrațiile trans- resveratrol (β-D-glucuronidază / sulfatază), și concentrațiile totale de sulfat de resveratrol (sulfatază). Nu s-a identificat cis – nici trans- resveratrol liber. Prin urmare, pentru a determina concentrația totală de glucuronid de resveratrol, am scăzut concentrația de sulfat de resveratrol total din concentrația combinată de trans – plus cis- resveratrol total . Eficiența extracției a fost> 90% -95%. Analiza duplicat a fost efectuată pentru multe dintre probe, cu rezultate consistente.

PGE 2

Fiecare specimen NAF și ser, standard și control au fost analizate în duplicat. PGE 2 a fost măsurat prin imunotest conform descrierii anterioare ( 35 ) conform instrucțiunilor producătorului (Assay Design, Inc., Ann Arbor, MI). Pe scurt, probele au fost diluate în tampon de testare de 100 µL furnizat de producător, pipetate în godeuri adecvate, incubate timp de 2 ore la temperatura camerei pe un agitator de plăci, spălate, soluție de substrat adăugată, urmată de incubare de 1 oră și absorbanță măsurată la 405 nm. O curbă standard a fost pregătită folosind diluții seriale ale PGE 2 . O curbă logistică cu 4 parametri a fost creată din standardele de concentrație cunoscută de PGE 2 și PGE 2concentrațiile de probe necunoscute se potrivesc ecuației standard de regresie a curbei, corectate pentru volumul alicotei și exprimate ca nanograme de PGE 2 / ml din proba originală. Calitatea potrivirii curbei standard, R 2 , a fost de 0,9993. A fost furnizat și utilizat un standard QA. CV-ul a fost <10% în intervalul standard.

Analize statistice

Au fost efectuate atât analize în cadrul grupului, cât și între grupuri. Nivelurile serice de resveratrol au fost transformate în logaritm înainte de analiză. A fost folosit un test t asociat pentru a detecta diferențele dintre punctele de timp pentru nivelurile de resveratrol și PGE 2 . Un test între grupul t a fost utilizat pentru a analiza diferențele dintre grupurile de tratament în variabile cantitative, cum ar fi fracțiile de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2 . Regresia liniară a fost efectuată pentru a investiga relațiile dintre variabilele cantitative, cum ar fi modificarea nivelurilor de resveratrol și modificările PGE 2 și a fracției de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul SAS JMP.Mergi la:

REZULTATE

Subiecte

Trei sute șase femei au fost examinate și 39 de subiecți înscriși. Motivele pentru care femeile nu au fost eligibile au inclus faptul că nu îndeplinesc criteriile de risc ridicat și / sau au primit un medicament sau un supliment alimentar nepermis în criteriile de excludere. Două femei și-au luat capsulele conform prescripției pentru cel puțin 4 săptămâni și 31 pentru întreaga perioadă de 12 săptămâni a studiului. Dintre cei 8 care nu au finalizat studiul, 1 s-a retras înainte de colectarea eșantionului inițial, 6 au abandonat după colectarea eșantionului din motive personale și o persoană s-a retras înainte de colectarea eșantionului de 12 săptămâni din cauza efectelor secundare. Unul dintre cei 31 de participanți care au terminat studiul a fost exclus din analiza statistică, deoarece timpul de la administrarea ultimei doze de medicamente până la recoltarea eșantionului a depășit 12 ore și trans -12 săptămâni-concentrația de resveratrol în serul său a fost <5% din concentrația de 4 săptămâni, în timp ce toate celelalte comparații de 4 și 12 săptămâni ale nivelurilor de trans- resveratrol au fost similare. O treime dintre participanții la grupurile de resveratrol cu ​​doze mici și placebo și 22% dintre participanții la grupul cu doze mari de resveratrol, au indicat că iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene în momentul înscrierii în studiu. Utilizarea AINS nu a avut un efect semnificativ. la expresia PGE 2 și nici nu am găsit o interacțiune semnificativă între utilizarea AINS și nivelurile de PGE 2 sau de resveratrol.

Am putut analiza biomarkeri în toate momentele în NAF în 22/30 (73%) și în ser la 28/30 (93%) femei. Vârsta medie (61 de ani vs. 59,5 ani vs. 54 de ani) în grupurile placebo comparativ cu doze mici vs. O mediană de 98,2% din capsulele recomandate au fost consumate în timpul studiului. În general, efectele secundare au fost puține și ușoare. Singurul individ care s-a retras din cauza efectelor secundare a avut un istoric de sindrom de colon iritabil și a prezentat diaree CTC grad 1 9 săptămâni în tratament.

Nivelurile de resveratrol în capsule și în ser

La începutul studiului, se presupune că capsulele conțin placebo, 5 și 50 mg conțineau în medie 0 mg, 5,2 mg și respectiv 52,5 mg trans- resveratrol. CV-ul pentru măsurători a fost <10%. Conținutul trans- resveratrol al capsulelor a fost evaluat la intervale anuale ulterior, cu un CV în timp <10%. Timpurile medii și mediane de la ultima doză de resveratrol până la colectarea serului au fost de 4,2 și respectiv 3,4 ore, cu o medie și o medie de 3,8 și 3,5 ore la punctul de timp de 4 săptămâni și 4,7 și 3,3 ore la punctul de timp de 12 săptămâni. Timpurile medii și mediane au fost similare în rândul celor 3 grupuri, la fel ca și intervalul (până la 7,7, 8,6 și 10,9 ore) în grupurile cu resveratrol cu ​​doze mici și, respectiv, cu placebo.

Nivelurile totale (liber plus metaboliți) trans- resveratrol au fost detectabile la 6/30 (20%) probe de ser la momentul inițial. Nivelurile au crescut semnificativ la 4 și 12 săptămâni (Fig. 1A) după ce participanții au luat fie resveratrol cu ​​doze mici, fie mari ( P <.001 pentru toți), dar nu după tratamentul cu placebo. Tratamentul cu resveratrol în doze mari a dus la niveluri mai ridicate la 4 și 12 săptămâni decât după tratamentul cu doze mici ( P <0,001 pentru ambele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f1.jpg

FIG. 1

Concentrațiile serice (ng / ml) de resveratrol după tratament. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a totalului trans (tRes; A) și cis (cRes; B) resveratrol, precum și resveratrol glucuronid (gRes; C) și sulfat (sRes; D) metaboliți 4 și 12 săptămâni după două ori -administrarea zilnică de placebo, doze mici sau mari de resveratrol. Sunt incluse bare de eroare standard. (*) deasupra barelor indică o modificare semnificativă față de valoarea inițială, P <0,05. Numărul de persoane din fiecare grup a fost după cum urmează: placebo, 9; doză mică de resveratrol, 12; și resveratrol în doze mari, 9.

Total cis- resveratrol (Fig. 1B) nu a fost detectabil în niciunul (0/32) din probele de ser inițiale și nici în probele la 4 și 12 săptămâni în grupurile placebo și cu doze mici de resveratrol. Nivelurile de cis- resveratrol au variat de la 0% –5,2% din resveratrolul total în grupul cu doze mari la 4 și 12 săptămâni. Nu am reușit să detectăm resveratrol gratuit în niciuna dintre probele de ser.

De asemenea, am măsurat metaboliții resveratrolului total și ai sulfatului total și, prin urmare, am calculat metaboliții glucuronidici totali în fiecare probă. Specia de glucuronide (Fig. 1C) cuprind 93% -100% din metaboliți, cu speciile de sulfat (Fig. 1D) cuprinzând restul. Creșterea metaboliților glucuronidici a fost similară cu cea a trans- resveratrolului după tratamentul cu resveratrol cu ​​doze mici și mari.

PGE 2 nu a fost modificat semnificativ de doza sau de nivelul circulant de resveratrol

Am evaluat expresia PGE 2 în ambele NAF (Fig. 2A) și ser (Fig. 2B) înainte și după tratamentul cu resveratrol. Nivelurile PGE 2 nu s-au modificat semnificativ după 4 sau 12 săptămâni de tratament cu resveratrol fie în NAF, fie în ser.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este nihms388064f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 2

Concentrațiile PGE 2 (ng / ml) după tratamentul cu resveratrol. Modificarea [comparativ cu valoarea inițială (BL)] a nivelului de lichid aspirat pentru mamelon (NAF; A) și a nivelului seric (B) de PGE 2 4 și 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea metilării ADN este legată de concentrația de resveratrol

Am evaluat efectul dozei de resveratrol asupra modificării metilării ADN-ului (Fig. 3). Am putut măsura metilarea ADN-ului în cele 4 gene ( p16, CCND2, APC și RASSF-1a ) la momentul inițial și 12 săptămâni la 22/30 (73%) femei. Nici resveratrolul cu doze mici și nici mari nu a avut un efect semnificativ asupra oricăreia dintre cele 4 gene studiate. Cu toate acestea, fracția de ADN RASSF-1 α metilat a scăzut, în timp ce cea a APC a crescut pentru 3 din 4 femei după doze mari de resveratrol comparativ cu înainte de tratament. Datorită variabilității concentrației de resveratrol în rândul femeilor care primesc doze similare, am evaluat apoi schimbarea metilării pe baza concentrației de resveratrol în circulație.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f3.jpg

FIG. 3

Procent ADN metilat în genele supresoare tumorale după tratamentul cu resveratrol. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a procentului de metilare a p16 , APC, RASSF-1a și CCND2 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea atât a resveratrolului seric, cât și a NAF PGE 2 Prezic schimbarea metilării RASSF-1 α

Am determinat modul în care nivelul de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid din ser s-a corelat cu modificarea fracției de ADN care a fost metilată. Nivelul nici unei specii nu s-a corelat cu modificarea metilării p16 , APC și CCND2 . Pe de altă parte, concentrația mai mare a ambelor specii s-a corelat cu o scădere mai mare a metilării α RASSF-1 ( P = 0,047) după 12 săptămâni de tratament (Fig. 4A).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f4.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 4

Modificarea metilării RASSF-1a vs. schimbarea concentrației (A) trans- resveratrol și (B) NAF PGE 2 . A fost efectuată regresia liniară folosind cele mai mici pătrate pentru montarea modelului. Metilarea RASSF-1a a scăzut semnificativ odată cu creșterea concentrației trans- resveratrolului total ( P = 0,047, r 2 = -0,14) și cu scăderea PGE 2 ( P = 0,045, r 2 = 0,18).

De asemenea, am evaluat corelația dintre modificarea NAF și serul PGE 2 după tratament cu modificarea nivelului de ADN metilat pentru fiecare genă studiată. Modificarea PGE 2 serică nu a fost legată de modificarea metilării pentru niciuna dintre cele 4 gene. Modificarea NAF PGE 2 nu a fost legată de modificarea metilării p16, APC și nici CCND2 , în timp ce schimbarea fracției de ADN RASSF-1a metilat după tratament ( P = 0,045) s-a corelat pozitiv cu modificarea NAF PGE 2 (Fig. 4B).Mergi la:

DISCUŢIE

Am observat că specia predominantă de resveratrol în circulație a fost metabolitul glucuronid. Rapoartele sugerează că glucuronidul și majoritatea metaboliților sulfați au mai puțină activitate biologică decât compusul liber ( 36 ). Am proiectat studiul pe baza dovezilor că resveratrolul liber era prezent în țesuturi, cu metaboliții resveratrolului predominând în circulație. Probele MD și NAF nu au furnizat suficient material pentru analize de resveratrol. Deoarece investigația noastră a înscris persoane sănătoase, colectarea și analiza țesuturilor nu au fost fezabile. Un raport recent ( 37) care au tratat 20 de indivizi (10 per grup) cunoscuți a avea cancer colorectal cu 1 din 2 doze de resveratrol timp de 8 zile înainte de rezecția chirurgicală, a constatat că resveratrolul liber „a reprezentat o porțiune mult mai mare din totalul speciilor de resveratrol din țesutul colorectal decât în ​​plasmă la un punct de timp echivalent postdozare. ” Acest raport a demonstrat, de asemenea, o scădere semnificativă a proliferării în țesutul colorectal după tratament. Raportul demonstrează că, deși conjugarea resveratrolului liber după ingestie duce la identificarea metaboliților ca specie predominantă în circulație, forma liberă a resveratrolului poate fi încă găsită la niveluri semnificative în țesuturile colorectale patologice și maligne ( 37 ). Deoarece bacteriile intestinale metabolizează resveratrolul ( 38), raportul fracționar al metaboliților poate varia între țesuturi intestinale și alte țesuturi.

Am raportat anterior un efect dependent de doză al trans-resveratrolului asupra expresiei genei ADN metitransferază ( 12 ) în celulele cancerului de sân in vitro. În prezentul raport, deși am observat o tendință nesemnificativă către metilarea RASSF-1a mai mică în funcție de doză, a existat o scădere semnificativă a metilării legate de nivelul circulant atât al trans- resveratrolului total, cât și al metabolitului său glucuronid (datele despre metaboliți nu sunt prezentate). Într-un raport anterior care a evaluat efectele chemopreventive ale polifenolilor din soia genisteină și daidzeină ( 8), am observat că nivelul circulant al genisteinei a fost un predictor mai bun al modificării metilării decât doza. Credem că acest lucru este valabil și pentru tratamentul cu polifenol resveratrol, probabil, deoarece rata la care compusul este metabolizat și eliminat variază de la individ la individ.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că resveratrolul scade ciclooxigenaza (COX) -1 și -2 ( 39 ), ceea ce duce la o scădere a PGE 2 ( 40 ). Deși nu am observat o scădere a PGE 2 legată de doza sau nivelul circulant de trans- resveratrol sau metaboliții agentului, a existat o scădere semnificativă a expresiei PGE 2 în NAF în asociere cu o scădere a RASSF-1a (dar nu și a APC, p16, sau CCND2 ) metilare. Am raportat anterior că metilarea RASSF1a crește odată cu progresia bolii de la precancer la cancer în probele de țesut intraductal și de sân ( 22).). Scăderea metilării RASSF-1a și asocierea metilării scad cu scăderea PGE 2 sunt în concordanță cu efectele chemopreventive cunoscute ale resveratrolului.

Am observat o creștere dependentă de doză a trans- resveratrolului și a metabolitului glucuronid după ambele 4 și 12 săptămâni de tratament. Trans a fost izomerul resveratrol predominant în circulație, izomerul cis cuprinzând 5,2% sau mai puțin din totalul detectat. Specia serică predominantă, având în vedere resveratrolul liber și metaboliții, a fost metabolitul glucuronid, care cuprinde 93% -100% din totalul prezent în fiecare probă. Acest lucru este similar cu un raport anterior, după un tratament de scurtă durată, în care metabolitul glucuronid conținea 95% – 97% din speciile de resveratrol detectate în circulație. În acel studiu, resveratrolul liber nu a fost detectat în plasmă, dar a fost ușor detectat în țesutul colorectal benign și malign la aceiași subiecți ( 37). Atât resveratrolul liber, cât și metaboliții pot pătrunde în celulele din mai multe țesuturi ( 41 ). Bănuim că metaboliții glucuronid și sulfat sunt scindați intracelular de glucuronidaze și sulfataze la forma lor liberă în sân.

Un punct forte al studiului nostru este că, după cunoștințele noastre, acesta este primul raport care evaluează efectele dependente de doză ale resveratrolului asupra metilării ADN la un grup de indivizi cu risc crescut de cancer. Un al doilea punct forte a fost designul studiului, care a fost prospectiv, dublu-orb și controlat cu placebo. Limitările studiului au inclus dimensiunea modestă a eșantionului și faptul că nu am exclus de la înscriere persoanele care foloseau AINS. Deși utilizarea AINS nu pare să influențeze PGE 2 sau resveratrol, nu putem fi siguri că utilizarea AINS nu ne-a limitat capacitatea de a detecta un efect al resveratrolului asupra expresiei PGE 2 . De asemenea, nu putem exclude posibilitatea ca o doză mai mare de resveratrol să fi fost mai eficientă în scăderea PGE 2. Un studiu recent a indicat că dozele de 500 și 1000 mg pe zi au fost bine tolerate și au avut un efect antiproliferativ semnificativ asupra țesutului cancerului colorectal ( 34 ).

În concluzie, demonstrăm că izomerul trans și metabolitul glucuronid predomină în circulație după administrarea cronică de trans- resveratrol, cu o creștere dependentă de doză în ambele. Metilarea RASSF-1a a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid în circulație și cu scăderea expresiei PGE 2 în sân. Observațiile noastre preliminare sugerează un mecanism nou pentru efectul chemopreventiv al trans- resveratrolului în sânul femeilor cu risc crescut.Mergi la:

CONFIRMARE

Acest studiu a fost finanțat parțial din grantul NIH CA124818.Mergi la:

Informații despre colaboratori

Weizhu Zhu, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Wenyi Qin, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Ke Zhang, Secția de biostatistică, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

George E. Rottinghaus, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea din Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Yin-Chieh Chen, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Beth Kliethermes, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Edward R. Sauter, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.Mergi la:

REFERINȚE

1. Subbaramaiah K, Chung WJ, Michaluart P, Telang N, Tanabe T și colab. Resveratrolul inhibă transcripția și activitatea ciclooxigenazei-2 în celulele epiteliale mamare umane tratate cu ester de forbol. J Biol Chem. 1998; 273 : 21875-21882. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Roberti M, Pizzirani D, Simoni D, Rondanin R, Baruchello R și colab. Sinteza și evaluarea biologică a resveratrolului și a analogilor ca agenți inducători de apoptoză. J Med Chem. 2003; 46 : 3546–3554. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Mgbonyebi OP, Russo J, Russo IH. Efect antiproliferativ al resveratrolului sintetic asupra celulelor epiteliale ale sânului uman. Int J Oncol. 1998; 12 : 865–869. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 : 218–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Banerjee S, Bueso-Ramos C, Aggarwal BB. Suprimarea 7,12-dimetilbenz (a) carcinogenezei mamare induse de antracen la șobolani de către resveratrol: rolul factorului nuclear-kappaB, ciclooxigenazei 2 și metaloproteazei matricei 9. Cancer Res. 2002; 62 : 4945–4954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Levi F, Pasche C, Lucchini F, Ghidoni R, Ferraroni M, și colab. Risveratrol și risc de cancer mamar. Eur J Rac Prev. 2005; 14 : 139–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Widschwendter M, Jones PA. Metilarea ADN și carcinogeneza sânilor. Oncogene. 2002; 21 : 5462-5482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Qin W, Zhu W, Shi H, Hewett JE, Ruhlen RL și colab. Izoflavonele din soia au un efect antiestrogen și modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile sănătoase în premenopauză. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 238–244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Bestor TH. ADN metiltransferazele mamiferelor. Hum Mol Genet. 2000; 9 : 2395–2402. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Leu YW, Rahmatpanah F, Shi H, Wei SH, Liu JC și colab. Interferența ARN dublu a DNMT3b și DNMT1 îmbunătățește demetilarea ADN și reactivarea genei. Cancer Res. 2003; 63 : 6110–6115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Rhee I, Bachman KE, Park BH, Jair KW, Yen RW și colab. DNMT1 și DNMT3b cooperează pentru a reduce la tăcere genele din celulele canceroase umane. Natură. 2002; 416 (6880): 552–556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Qin W, Zhu W, Sauter ER. Resveratrolul a indus metilarea ADN în cancerul de sân ER +. Proc Am Assn Cancer Res. 2005; 96 : 2750A. [ Google Scholar ]13. Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Jr, Walle UK. Absorbție ridicată, dar biodisponibilitate foarte scăzută a resveratrolului oral la om. Eliminarea de droguri Metab. 2004; 32 : 1377–1382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrolul ca agent antiinflamator și anti-îmbătrânire: mecanisme și implicații clinice. Mol Nutr Food Res. 2005; 49 : 405–430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Rowland I, Faughnan M, Hoey L, Wahala K, Williamson G și colab. Biodisponibilitatea fitoestrogenilor. Br J Nutr. 2003; 89 (Supliment 1): S45 – S58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Jannin B, Menzel M, Berlot JP, Delmas D, Lancon A și colab. Transportul resveratrolului, un agent chemopreventiv al cancerului, către ținte celulare: legarea proteinelor plasmatice și absorbția celulară. Biochem Pharmacol. 2004; 68 : 1113–1118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Wang LX, Heredia A, Song H, Zhang Z, Yu B și colab. Glucuronidele de resveratrol ca metaboliți ai resveratrolului la om: caracterizare, sinteză și activitate anti-HIV. J Pharm Sci. 2004; 93 : 2448–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Santner SJ, Feil PD, Santen RJ. Producția in situ de estrogen prin calea estronei sulfatazei în tumorile mamare: importanță relativă față de calea aromatazei. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59 : 29–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Signorelli P, Ghidoni R. Resveratrolul ca nutrient anticancerigen: bază moleculară, întrebări deschise și promisiuni. J Nutr Biochem. 2005; 16 : 449–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Colin D, Lancon A, Delmas D, Lizard G, Abrossinow J, și colab. Activitățile antiproliferative ale resveratrolului și ale compușilor înrudiți în celulele HepG2 derivate din hepatocite umane sunt asociate cu tulburări celulare biochimice relevate prin analize de fluorescență. Biochimie. 2008; 90 : 1674–1684. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Delmas D, Lancon A, Colin D, Jannin B, Latruffe N. Resveratrolul ca agent chemopreventiv: o moleculă promițătoare pentru combaterea cancerului. Ținte de droguri Curr. 2006; 7 : 423-442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Zhu W, Qin W, Hewett JE, Sauter ER. Evaluarea cantitativă a hipermetilării ADN în țesutul și fluidele mamare maligne și benigne. Int J Rac. 2010; 126 : 474–482. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Van der Auwera I, Van Laere SJ, Van den Bosch SM, Van den Eynden GG, Trinh BX și colab. Metilarea aberantă a promotorului genei adenomatoase de polipoză coli (APC) este asociată cu fenotipul inflamator al cancerului de sân. Br J Rac. 2008; 99 : 1735–1742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sheng H, Shao J, Morrow JD, Beauchamp RD, DuBois RN. Modularea apoptozei și a expresiei Bcl-2 de către prostaglandina E2 în celulele cancerului de colon uman. Cancer Res. 1998; 58 : 362–366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Masferrer JL, Leahy KM, Koki AT, Zweifel BS, Settle SL, și colab. Activități antiangiogene și antitumorale ale inhibitorilor ciclooxigenazei-2. Cancer Res. 2000; 60 : 1306–1311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fulton AM, Gimotty P, Alonsozana E, Dorsey R, Kundu N. Nivelurile ridicate de prostaglandină E2 (PGE2) în cancerul de sân la om sunt asociate cu o supraviețuire slabă pe termen lung. Proc Am Assn Cancer Res. 2000; 41 : 3660A. [ Google Scholar ]27. Chachay VS, Kirkpatrick CM, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB și colab. Resveratrol: pastile pentru a înlocui o dietă sănătoasă? Br J Clin Pharmacol. 2011; 72 : 27–38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Sauter ER, Daly M, Linahan K, Ehya H, Engstrom PF și colab. Nivelurile de antigen specific prostatei în lichidul aspirat pentru mamelon se corelează cu riscul de cancer mamar. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1996; 5 : 967–970. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Sauter ER, Ehya H, Klein-Szanto AJ, Wagner-Mann C, MacGibbon B. Rezultatele ductoscopiei fibro-optice la femeile cu și fără descărcare spontană a mamelonului. Cancer. 2005; 103 : 914-921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Gustafson KS, Furth EE, Heitjan DF, Fansler ZB, Clark DP. Profilarea metilării ADN a leziunilor intraepiteliale scuamoase cervicale folosind probe de citologie pe bază de lichide: o abordare care utilizează analiza caracteristică a receptorului. Cancer. 2004; 102 : 259–268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. House MG, Guo M, Iacobuzio-Donahue C, Herman JG. Progresia moleculară a metilării promotorului în neoplasmele papilare mucinoase intraductale (IPMN) ale pancreasului. Carcinogeneză. 2003; 24 : 193–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fackler MJ, McVeigh M, Mehrotra J, Blum MA, Lange J și colab. Test de PCR cantitativ multiplex metilare specific pentru detectarea hipermetilării promotorului în gene multiple în cancerul de sân. Cancer Res. 2004; 64 : 4442–4452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Wang D, Hang T, Wu C, Liu W. Identificarea principalilor metaboliți ai resveratrolului în urina de șobolan prin HPLC-MS / MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005; 829 : 97–106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Yu C, Shin YG, Chow A, Li Y, Kosmeder JW și colab. Metabolizarea resveratrolului la om, șobolan și șoarece. Pharm Res. 2002; 19 : 1907–1914. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Sauter ER, Qin W, Schlatter L, Hewett JE, Flynn JT. Celecoxibul scade concentrațiile de prostaglandină E2 în lichidul aspirat pentru mamelon de la femeile cu risc crescut postmenopauză și femeile cu cancer de sân. Cancer BMC. 2006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Delmas D, Aires V, Limagne E, Dutartre P, Mazue F și colab. Transportul, stabilitatea și activitatea biologică a resveratrolului. Ann NY Acad Sci. 2011; 1215 : 48–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392–7399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rodrigo R, Miranda A, Vergara L. Modularea sistemului antioxidant endogen de polifenoli ai vinului în bolile umane. Clin Chim Acta. 2011; 412 : 410–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Murias M, Handler N, Erker T, Pleban K, Ecker G și colab. Analogii resveratrolului ca inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2: sinteză și relație structură-activitate. Bioorg Med Chem. 2004; 12 : 5571–5578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Dave M, Attur M, Palmer G, Al-Mussawir HE, Kennish L, și colab. Resveratrolul antioxidant protejează împotriva apoptozei condrocitelor prin efecte asupra polarizării mitocondriale și a producției de ATP. Artrita reumatică. 2008; 58 : 2786-2797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Juan ME, Maijo M, Planas JM. Cuantificarea trans-resveratrolului și a metaboliților săi în plasma și țesuturile de șobolan prin HPLC. J Pharm Biomed Anal. 2010; 51 : 391-398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Eficacitatea și siguranța curcuminei în asociere cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic

un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Tatul Saghatelyan unArmen Tananyan unNaira Janoyan oAnna Tadevosyan unHasmik Petrosyan unAraxia Hovhannisyan unLidia Hayrapetyan oMikael Arustamyan aJürgen Arnhold bAndre-Robert Rotmann cAreg Hovhannisyan dAlexander Panossian eA

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153218Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Repere

Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract

fundal

: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.

Scop

: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Design de studiu

: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel.

Metode

Un total de 150 de femei cu cancer de san avansat si metastatic au fost repartizati aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg / m 2 ) , plus placebo sau paclitaxel plus curcumin (CUC-1®, soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei obiective de răspuns (ORR), astfel cum a fost evaluat de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (SFP), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumorii (TTTF), siguranța și calitatea vieții.

Rezultate

: Analiza intenției de a trata (ITT) a relevat că ORR al curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% vs. 33%, p <0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost chiar mai mare atunci când au fost incluși doar pacienții care au terminat tratamentul (61% față de 38%, cota de raport == 2,64, p <0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupurile de curcumină și cele cu placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raport de șanse == 3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală auto-evaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumina decât placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.

Concluzii

: În general, tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.

Progrese în cunoaștere

: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract grafic

Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei a combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.

Imagine, abstract grafic

Abrevieri

AEeveniment adversCRFformular de raport de cazCRrăspuns completCEcomitet de eticăGCPBună practică clinicăECOGGrupul de Oncologie Cooperativă din EstICDClasificarea internațională a bolilorDFSsupraviețuire fără boliMBCcancer de sân metastaticORRrata de răspuns obiectivăSAUrăspuns obiectivPDboală progresivărelatii cu publiculrăspuns parțialRECISTCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideTTPtimpul până la progresiePFSsupraviețuire fără progresieSDboală stabilăTTFeșecul timpului până la tratament

Introducere

Curcumina (diferuloylmethane) este componenta majoră a turmericului, un condiment galben derivat din planta  Curcuma longa  L. Curcuma a fost utilizată în mod tradițional în medicina chineză și ayurvedică (indiană) ca agent antiinflamator, stomac și tonic pentru tratarea durerii înjunghiate în piept și hipocondru, dureri de umăr și braț, umflături și dureri traumatice, poliartrită reumatoidă, amenoree, dismenoree, diaree, ulcere peptice, epilepsie, boli ale pielii și cancer ( Rhizoma Curcumae Longae, 1999 ;  Curcumae Longae Rhizoma, 2010 ;  Curcuma Longa , 2002 ).

Peste 4000 de  studii preclinice  in vitro și la animale pe turmeric au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine ​​de semnalizare celulară multiple ( Kunnumakkara și colab., 2008 ), sugerând eficacitatea potențială în prevenirea multor tipuri diferite de cancer, inclusiv mielom multiplu și colorectal. , cancer pancreatic, sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi și colab., 2015 ).

Rezultatele multor   studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea matricei metaloproteinazei (MMP) -2, a limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou semnalizarea endonuclează 1 (Fen1), factorul NF-E2 legat de factorul 2 (Nrf-2) și semnalizarea fosfoinozidicului 3-kinazei (PI3K) / protein kinazei B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ;  Lv și colab., 2014 ;  Kizhakkayil și colab., 2010 ;  Lowe și Lin, 2000 ;  Chen și colab., 2014 ). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) (Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor umane de cancer de sân MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei 2 din faza S a kinazei asociate cu kinaza proteinei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cazurile de cancer ER / HER2 negativ ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li și colab., 2014). Curcumina modulează mai multe căi de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și ceilalți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (G0 / G1 și / sau G2 / M oprirea ciclului celular prin reglarea în sus a Inhibitor Cdk, p21 / WAF / CIPI și p53); inhibarea factorilor de transcripție NF-κB, AP-1, TNFα, IL, STAT-3 și PPAR-γ; reglarea genei din aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1, TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF, TGFα, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celulară fibronectină, vitronectină și colagen, care sunt implicate în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui regulator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL -18 și chemokine), kinaze (Janus kinase [JNK]), enzime pro-inflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 ( Aggarwal și colab., 2005 ;  Aggarwal și colab., 2013 ;  Duvoix și colab., 2005 ).

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.

Paclitaxelul, care este unul dintre cei mai frecvent prescriși agenți chimioterapeutici convenționali, acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor al apoptozei în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al, 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și cresc cancerul supraviețuirea celulelor. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire a celulelor ( Ganta și Amiji, 2009). Curcumina s-a dovedit a fi implicată în reglarea expresiei proteinelor oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu și Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K / Akt și NF-κB independente una de cealaltă și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata apoptotică a celulelor COC1 / DDP  prin  efect sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil din cauza reglării descendente a PI3KCA ( Lin și colab., 2012). Recent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ FDA-aprobă-primul-inhibitor-pi3k-cancer-de-sân ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer mamar avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer mamar.

S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii paclitaxelului în celulele cancerului de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și o apoptoză crescută decât administrarea oricărui agent. Într-un model experimental murin de cancer de sân care utilizează celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale, creșterea apoptozei și scăderea expresiei MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenți singur. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân (Kang și colab., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii celulare canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă inhibiție sinergică a creșterii și inducere semnificativă a apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). Mai mult, sa constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate crescută antitumorală la modelele de șoarece ( Zhan și colab., 2014 ).  In vivo, tratamentul combinat paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorale de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid și colab., 2014a , b ). În ansamblu, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumina în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ;  Way și colab., 2017 ).

În prezent, 205 de studii privind curcumina sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme de sân în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II asupra docetaxelului cu sau fără un fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate, având în vedere rezultatele a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este posibil faptul că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție redusă în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate redusă a fluidelor corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand și colab., 2007). Pentru a depăși limitele administrării orale, a fost dezvoltată o formulare solubilă în apă a curcuminei pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ;  Storka și colab., 2015 ;  Abouzeid, și colab., 2014 a , b;  Alemi și colab., 2018 ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcumina lipozomale intravenos pare a fi sigur pentru până la o doză de 120 mg / m 2  ( Storka et al., 2015 ).

Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel în comparație cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Pacienți și metode

Design de studiu

Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, cu o singură instituție, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul curcuminei) versus paclitaxel + placebo ( grup placebo) terapie în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic și avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1: 1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenților de tratament li s-a administrat IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după finalizarea tratamentului ( Figura 1  și  Tabelul 1 ).

figura 1

Tabelul 1. Programul examinărilor și procedurilor

VizitaAccesați 1 Linie de bază pentru testareVizitați 2 Tratament de bazăVizite 3-12 TratamentVizitează 13 tratamentVizitează 14 urmăririVizitați 15 urmăriri
Săptămâna de studiu012-11121624
Verificare de eligibilitate inițială / Informații / Consimțământ verbal inițialX
Consimțământul de informații semnatX
Tratamentul cu PaclitaxelXXX
Tratamentul cu CUC1 / placebo IVXXX
Eficacitate
Măsuri de rezultat primare
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze XXXX
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTPXX
Testul chestionarului QOLXXXXXX
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3XXX
Starea performanței Karnofsky, KPS%XXXX
Scorul de performanță ECOGXXXX
Siguranță
Evenimente adverseXXXXX
Teste de laboratorXXXX
GreutateXXXXXX
PulsXXXXXX
Tensiune arterialaXXXXXX

Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republica Armenia (Nr. Înregistrare: Nr 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 2017-02-22) și a Centrului științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății Republica Armenia (data aprobării: 28.12.2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ± în ± Combinație ± Cu ± Chimioterapie ± în ± Avansat ± Sân ± Cancer & rang = 1.

Toți pacienții au oferit consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armenești în limbile armeană și engleză. Fișa de informații pentru pacienți a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li s-a permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și datarea formularului de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit voluntar să participe la studiu. Pacienții au primit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informarea lor, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial cu formularul de raportare a cazului (CRF).

Pacienți

Populația țintă pentru acest studiu a constat în pacienți de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18-75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional de cancer de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante; sau alte cazuri de cancer mamar în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60, scor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranță de viață ≥ 3 luni, conform estimărilor clinicianului responsabil, precum și un statut hematologic, renal și hepatic adecvat. Au fost necesare dovezi radiografice ale bolii măsurabile cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Fără Herceptin, alte chimioterapii,sau tratamentul cu bifosfonați a fost permis cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în timpul perioadei de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central, tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau dependente, alte boli sistemice și / sau alte boli non-maligne sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiați; sarcină sau alăptare; sau a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.

Recrutare și screening

În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul studiului, criteriile de includere și excludere au fost verificate în raport cu lista de verificare a eligibilității și persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. În cazul în care indivizii erau potriviți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screeningul medical. Pacienții au fost inițial evaluați printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost organizate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au fost de acord cu studiul și au fost supuși randomizării.

Intervenție și comparator

O soluție injectabilă de 300 mg (lotul 08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea pentru studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml soluție (concentrație de curcumină, 15 mg / ml) conținând în total 300 mg curcumină, care a fost diluată în 250 ml soluție fiziologică (0,9% NaCI) înainte de utilizare (volum total 270 ml soluție perfuzabilă ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extractul izolat din rizomul de curcuma  Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acidul citric, etanolul și un solubilizator neionic foarte purificat, ulei de ricin polioxil (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) Monografie pentru macrogolglicerol ricinoleat (Ph. Eur. Curr . Ed.) Și se conformează celei mai recente ediții a monografiei USP / NF pentru uleiul de ricin din polioxil 35, cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină (200 mg în 20 ml; lot # 08874-03445-A) pentru injecție, care nu a fost diferită vizual de curcumina. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și nu se distinge organoleptic. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.

Paclitaxel a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg / 50 ml, Hexal AG, lotul # GV2788).

Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Supliment 1), în conformitate cu specificațiile, utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.

Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții adecvate de depozitare. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului de investigație și în broșura investigatorului. Depozitul a fost blocat și accesibil numai personalului autorizat.

CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost: •

Perfuzie preîncărcată conținând 8 mg dexametazonă în 100 ml NaCl; •

Curcumina (300 mg) sau placebo dizolvată în 250 ml NaCI; •

Paclitaxel (80 mg / m 2 de  suprafață corporală) în 250 ml de NaCI.

Injecțiile au fost administrate în timpul zilei după micul dejun. Infuzia preîncărcată care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzie CUC-01 / placebo, apoi perfuzie de paclitaxel. Anchetatorul a fost responsabil pentru menținerea evidențelor de răspundere a medicamentelor pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentului pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.

Alocare, proceduri de studiu și urmărire

Randomizare și orbire

Medicamentele de studiu (pachete de  injecții placebo și  verum ) au fost etichetate de un farmacist calificat (QP) la locul de fabricație utilizând generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și respectiv B) umplute cu numere unice distribuite aleatoriu (codul de tratament nr.) De la 1 la 150.

Disimularea alocării

Secvențele aleatorii ale tratamentului au fost efectuate de către QP la locul de fabricație al produsului de investigație (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții au terminat tratamentul.

Implementare și orbire

La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înscriși secvențial de către anchetatorul principal și cinci oncologi medicali. Fiecare pacient a primit, de asemenea, un cod de tratament aleatoriu și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacientului (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de cercetătorul principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.

Orbirea pentru subiecții din studiu a fost efectuată prin utilizarea ambalajelor etichetate care conțin flacoane cu soluții de injecție de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat în conformitate cu lista de randomizare. Codul de randomizare a fost ținut secret de clinică și de anchetatorii participanți și a fost dezvăluit numai după încheierea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbi de medicamentele de studiu și de controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost, de asemenea, păstrate în plicuri numerotate și sigilate secvențial, care au fost stocate de directorul general al organizației de cercetare contractuală.Codurile de tratament individuale care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât să poată dezorbi persoanele sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru s-a produs.

Evaluarea conformității

Toate tratamentele de studiu au fost administrate de către investigatorul studiului sau de către un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura răspunderea de droguri, anchetatorul (sau adjunctul desemnat) a ținut evidențe exacte cu privire la datele și cantitățile de droguri primite, către care a fost distribuit, și conturile oricăror bunuri care au fost distruse accidental sau în mod deliberat pe un formular de răspundere pentru droguri.

Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată de grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar restul injecțiilor neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate consumabilele clinice nefolosite și formularele de răspundere a medicamentelor au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva stocării sponsorului (BRIU GmbH) în Germania).

Terapia anterioară și concomitentă

Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab au fost permise cu 4 săptămâni înainte de atribuirea aleatorie a curcuminei. Participanții la tratament hormonal au oprit administrarea inhibitorului de antiestrogen / aromatază cu 3 zile înainte de începerea tratamentelor experimentale și au reluat după finalizarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa tehnică rezumativă arată care pacienți au avut aceste tratamente cu o lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).

Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.

În plus față de tratamentul protocolar, au fost furnizate îngrijiri paliative și de susținere în timpul studiului, după cum s-a indicat clinic și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. De asemenea, s-au observat orice adăugiri, ștergeri sau modificări ale dozei de medicamente.

Eficacitate și rezultate de siguranță

Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectivă (ORR) ( Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), după cum a fost evaluat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera și colab., 2009) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a fost primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate folosind scanări tomografice computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și care nu pot fi măsurate.

Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea în studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau deces din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea studiului până la progresia tumorii.

Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluarea retragerii / timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examinărilor fizice.

Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportate de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare al pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea QOL general și a stării fizice (PC) a pacienți. Testele antigenului carcinoembrionar (CEA) și antigenului cancerului 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și la urmărire.

Considerații privind dimensiunea eșantionului

Mărimea eșantionului acestui studiu a fost determinată pe baza presupunerii că SFP mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentele de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o SFP de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SFP mediană de 6 luni în brațul testat (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată semnificativă clinic. Un total de 110 evenimente au fost necesare pentru a detecta o diferență în PFS median de 16  vs.. 24 de săptămâni (test unilateral, α = 0,1, 80% putere). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține cont de o rată de abandon de ~ 20%, un total de 150 de pacienți a fost planificat să fie randomizat.

analize statistice

Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular standardizat de evaluare a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost utilizată ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea schimbării scorurilor pacientului de la vizita inițială (linia de bază) la vizita intermediară și vizita finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați conform protocolului.

Populația primară a fost populația cu intenție de tratament (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicamente de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT pentru rezultatele la momentul evenimentului.

Analiza eficacității s-a bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului / progresiei conform RECIST v1.1. ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2. Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide  ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare

AbreviereRezultatul tratamentuluiCriteriu de evaluareScor
PDBoala progresivăCel puțin o creștere de 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este, de asemenea, considerată progresie.-1
relatii cu publiculRăspuns parțialCel puțin o scădere cu 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință diametrul sumelor inițiale; confirmat la 4 săptămâni1
CRRăspuns completDispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglioni limfatici patologici (fie țintă, fie ne-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 săptămâni2
SDBoala stabilăNici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR, nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici diametre ale sumei în timpul studiului.0

Punctul final principal, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. TTP median a fost calculat din curbe de incidență cumulative pentru a explica metodologia riscurilor concurente, în care decesele cauzate de cancerul de sân au fost considerate riscurile concurente. SFP a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau moartea. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.

Bratele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de pericol de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și 95% IC.

Incidența evenimentelor adverse a fost comparată în toate grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica diferențele posibile în profilurile de siguranță folosind două metode pentru date categorice.

Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și a distribuției normale a variabilelor. Testul ordinului de rang non-parametric Mann-Whitney sau măsurătorile parametrice independente  t-testul pentru două grupuri independente a fost folosit pentru a compara cele două grupuri. Pentru a analiza modificările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedman pentru măsuri repetate, utilizând trei condiții repetate (date neparametrice în aceeași dimensiune a eșantionului); testul de ordine de rang ANOVA non-parametric uniparametic Kruskal-Wallis cu testul de comparație multiplă Dunn post hoc; Test Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date non-parametrice la toți pacienții cu ITT); sau testul non-parametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicației de studiu a fost realizată prin analize de varianță între două direcții (ANOVA), în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile raportului de probabilități (OR) ale punctelor finale conform Altman;Testul A / B al semnificației diferențelor punctelor finale la încredere de 95%; modificări medii de la momentul inițial la punctul final (diferențe înainte și după tratamentul fiecărui pacient) utilizând testul de ordine de rang non-parametric Mann-Whitney pentru compararea a două grupuri independente.

Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT la pacienții incluși în studiu și la cei 65 și 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului, măsurile repetate de analiză a variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele au fost efectuate folosind testul Friedman non-parametric rank.

Rezultate

Dispunerea pacientului

Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) pacienți cu cancer mamar recurent, local avansat sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1: 1 în două grupuri de tratament: placebo (n == 75) și curcumină (n == 75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n == 4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n == 5, 3,3%) sau a bolii progresive (n == 8, 5,3%).

Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluați pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și cuprindeau subsetul principal de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți pentru urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n == 19), deces (n == 2) sau eșecul de a reveni (n == 13) ( Tabelul 3 ).

Dispoziția pacienților și distribuția între grupurile de studiu sunt prezentate în  Figura 2  și  Tabelul 3 .

Figura 2

Tabelul 3. Dispoziția pacienților

Grupa A (n == 75)Grupa B (n == 75)Total (N == 150)
Înscris7575150
A primit cel puțin o injecție7575150
Tratamente de studiu finalizate68 (90,7%)65 (86,7%)133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU65 (86,7%)62 (82,7%)127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU46 (61,3%)47 (62,7%)93 (62,0%)
Întrerupt în timpul tratamentului și urmăririi:29 (38,7%)28 (37,3%)57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul8 (10,7%)11 (14,7%)19 (12,7%)
• Progresie17 (22,7%)10 (13,3%)27 (18,0%)
• Cererea pacientului2 (2,7%)2 (2,7%)4 (2,7%)
• Eveniment advers2 (2,7%)3 (4,0%)5 (3,3%)
• Moartea0 (0%)2 (2,7%)2 (1,3%)

Caracteristicile de bază

Tabelul 4 ,  Tabelul 5 ,  Tabelul 6  prezintă datele demografice de bază și caracteristicile clinice ale pacienților studiați. Vârsta medie a participanților era de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacienților erau bine echilibrate între grupuri.

Tabelul 4. Date demografice de bază și caracteristici clinice

CaracteristicăToți pacienții (N == 150)Grupa B (N == 75)Grupa A (N == 75)Diff. *
NRata de conversie, %NRata de conversie, %NRata de conversie, % valoarea p
Stadiul bolii la acumulareIII (avansat local)1610.7810.7810.70,5
IV (metastatic)13489.36789.36789.30,5
Subtip histologicIDC8556.74762.73850,70,068
ILC4228.02026.72229.30,64
Amestecat2315.3810.71520.00,94
Mucinoase00,000,000,00,5
Necunoscut00,000,000,00,5
Grad histologicGradul I32.011.322.70,72
Gradul II7650,74154.73546.70,163
Gradul III3120.71621.31520.00,420
Necunoscut4026.71722.72330.70,867
Subtipul molecularHR + / HER2-8556.74357.34256.00,435
HR- / HER2 +2114.01013.31114.70,593
HR + / HER2 +1711.379.31013.30,781
Triplu negativ74.756.722.70,122
Necunoscut2013.31013.31013.30,5
Metastaze la distanțăNici unul1510.0810.779.30,393
Doar oasele96.045.356.70,635
Plămân2214.71216.01013.30,322
Ficat2013.3912.01114.70,685
Alte1510.01013.356.70,085
Organe multiple6946.03242.73749.30,794
Chimioterapia anterioarăNu138.768.079.30,614
Pe bază de antraciclină5033.32736.02330.70,694
Pe bază de taxani106.756.756.70,5
Ambii6241.32938.73344,00,747
Alte1510.0810.779.30,393
Hormonoterapia anterioarăNu7046.73749.33344,00,256
da8053.33850,74256.00,744
TrastuzumabNu14898,77498,77498,70,5
da21.311.311.30,5
BifosfonațiNu10670.75472.05269.30,36
da4429.32128.02330.70,64
Boli concomitenteNu13590,06890,76789.30,393
da1510.079.3810.70,607
KPS la acumulare≥ 8010167.35472.04762.70,11
<804932.72128.02837.30,89
ECOG la acumulare074.745.334.00,349
111677.36080.05674.70,217
22718.01114.71621.30,857
Vârstă<40117.334.0810.70,943
40 – 598254.73749.34560.00,906
≥ 605738.03546.72229.30,013
Median57,0059,0056,00
Rău55,8857,5954,170,1
SD9.649,739.29
ÎnălţimeMedian157,50157,00158,00
Rău157,93157,81158.050,5
SD6,506.086,93
GreutateMedian74,0023.1474,00
Rău76.0675,7376,390,8
SD16.1115,8216.48
IMC (kg / m ^ 2)Median29,3529,7829.24
Rău30,4830.4130,550,9
SD6.146.156.16

Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%

Tabelul 5. Alte valori de bază pentru măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

Grupa A Placebo n == 75SDGrupa B Curcumină n == 75SD valoarea p
Scorul general al stării fizice4.121,034.321,040,36
Scorul general al calității vieții4.251,094.481.160,26
Marker tumoral, CEA, ng / ml27,5890,858,7515.610,94
Marker tumoral, CA15-3, U / ml158.7526.292.03253,50,58

Tabelul 6. Valorile de bază pentru măsurători critice hematologice și biochimice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

ParametriiUnitateGrupa A PlaceboGrupa B Curcumina valoarea p
SÂNGERăuSDRăuSD
WBC10 ^ 3u / l6.2071,8296.2191,7750,9451
RBC10 ^ 6u / l4.7540,55174.7010,61460,0791
Hbg / l131,913,76131,713.260,8678
HCT%42,483,97347.342.030,5204
MCVfl88,8558,67989,7764.8130,8558
MCHpag27,8591,74527,8211.6270,878
PLT10 ^ 3u / l270.279.12272.11110,16
NEUTROFILI10 ^ 3u / l1.8190,56416,60824,720,5851
LIMFOCITE10 ^ 3u / l1.8190,56411,8010,78250,9418
MONOCITE10 ^ 3u / l0,49950,18830,490,19240,7817
EOSINOFILE10 ^ 3u / l0,10680,10690,14320,17260,5494
BASOFIL10 ^ 3u / l0,0250,0230,0260,020,1562
RETICULOCITE0,2150,0350,2200,0300,8778
ESRmm / h23,618,6627,1813.070,804
GLUCOZĂmmol / l5.3591.2945,720,90,8808
UREEmmol / l5.3791.6456.3233.1820,0823
CREATININAumol / l77,820,9575,5614.150,9568
PROTEINA TOTALĂg / l78,283,66578,322,5830,8195
BILIRUBINAumol / l8.282.5367.5312.1090,8364
ALK PHOSu / l93,8546.21101.2104,80,3365
ALTu / l27,4123.4120,8511.360,7461
ASTu / l27,4123.4120,8511.360,4414
GGTu / l31.3618,8924,2813,640,3144
LDHu / l48,5454.0430.2319,780,4514
CALCIUmmol / l2.1550,26122.1690,33670,2253
PROTROMBINA%270,613622773,930,2527
FIBRINOGENmg%461.2119.9435.194.030,2086
URINĂ
SG1000-1020100763,9810155.2660,6688
PROTEINEnici unul0,037540,020340,033540,010,0721
RBCnormă (1-2)2.3652.7192.241.6480,7159
LEUCOCITEnormă (1-2)3,9714.5584.4114.8580,3765
EPITELIUnorma (1-3)3.132.9012.9242.6110,88718

Grupurile nu au prezentat diferențe în greutate, indicele de masă corporală, stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent ușor mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%;  Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină au avut vârsta ≥ 60 în comparație cu cel din grupul placebo (46,7%  față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile inițiale pentru măsurători hematologice și biochimice critice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Eficacitate

Rezultatul primar

Cu ITT, ORR pentru toți (N == 150) pacienți a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0,  Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR și PR a fost înregistrat la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat o boală progresivă la 19 pacienți (12,7%).

Tabelul 7. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)

Populația de paciențiToți pacienții N (100%)Grupa A (placebo) n (100%)Grupa B (curcumină) n (100%)Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupele A și B1507575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză1276562
Rata de răspuns obiectivă
ORR (CR + PR) – analiza ITT63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145  z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele63 (49,6%)25 (38,5%)38 (61,3%)p  = 0,0041  z  = 2,64
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2,643 IC 95% de la 1,287-5,429p  = 0,0081  z  = 2,643
Răspunsul tumorii
Răspuns complet – CR000
Răspuns parțial – PR63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145
Boala stabilă – SD44 (29,3%)26 (34,7%)18 (24,0%)p  = 0,9257
Boala progresivă – PD19 (12,7%)14 (18,7%)5 (6,7%)p  = 0,9877
Nu poate fi evaluat24 (16,0%)10 (13,3%)14 (18,7%)p  = 0,1885
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresia clinică în timpul tratamentului8 (5,3%)3 (4,0%)5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului4 (2,7%)2 (2,7%)2 (2,7%)
Retragerea pentru evenimente adverse5 (3,3%)2 (2,7)3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire6 (4,0%)3 (4,0%)3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru evaluarea ORR1 (0,7%)0 (0%)1 (1,3%)

ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p  = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele de studiu planificate și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30%  față de  38,50%).

ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după finalizarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei este menținut la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR + CR / SD + PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p  = 0,0726).

Tabelul 8. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR)

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuriGrupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul de pacienți repartizați aleatoriu în grupele A și B a75757575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b65625449
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%25381521
Numărul de pacienți cu PR + CR2538p  = 0,0145 a1522p  = 0,0911 a
SD – Boală stabilă26181512
Pacienți fără progresie5156p  = 0,18 a3034p  = 0,254 a
p  = 0,03 bp  = 0,0714 b
PD – Boală progresivă, creștere> 20%1452415
Numărul de pacienți cu PD + SD4023p  = 0,00193927p  = 0,0228
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2.643p  = 0,00812.118p  = 0,0726
IC 95% de la 1.287-5.429z  = 2,643IC 95% de la 0,934 la 4,807z == 1.796
RRO (CR + PR) – ITT analiză a33,30%50,70%p  = 0,0145 a20%29%p  = 0,0911 a
z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiza la pacienți a finalizat tratamentele b38,50%61,30%p  = 0,0041 b27,80%44,9%p  = 0,0337 b
z  = 2,64

Această concluzie este susținută de rezultatele analizei scorului RECIST auxiliar ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p  = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire comparativ cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.

Figura 3

Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p  = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).

O diferență semnificativă a fost observată în cohorta HR + / HER2- (tip luminal, Her2-negativ) a pacienților. În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9  și  Figura 4 ).

Tabelul 9. Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul total de pacienți cu HR + / HER2- în cohorte din grupele A și B37433743
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%1024613
Numărul de pacienți cu PR + CR1024p  = 0,0031614p  = 0,0406
SD – Boală stabilă2111127
PD – Boală progresivă, creștere> 20%60168
Numărul de pacienți cu PD + SD2711p  = 02815p  = 0
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)SAU = 5,89p  = 0,0006SAU = 4,36p  = 0,0117
CI: 2.129 până la 16.299CI: 1,3879 până la 13,6688
ORR (PR + CR),%27%56%16%32%
Figura 4

Scorul ECOG nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n == 8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n == 1 pacient, 6,3%;  p  <0,001), dar numărul observațiilor din subgrupuri a fost mic (11 și respectiv 16,  Tabelul 10 ).

Tabelul 10. Analiza ratei de răspuns obiective (ORR) după scorul de bază al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG)

Scorul ECOGgrupTotal
AB
0ORRSD + PD + retrasNumaraaa4
% în cadrul grupului66,7%50,0%57,1%
PR + CRNumaraaa3
% în cadrul grupului33,3%50,0%42,9%
TotalNumara347
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
1ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara33 a32 a65
% în cadrul grupului58,9%53,3%56,0%
PR + CRNumara23 a28 a51
% în cadrul grupului41,1%46,7%44,0%
TotalNumara5660116
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
2 *ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara15 ab18
% în cadrul grupului93,8%27,3%66,7%
PR + CRNumaraab9
% în cadrul grupului6,3%72,7%33,3%
TotalNumara161127
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
TotalORR_ grupateSD + PD + retrasNumara50 a37 b87
% în cadrul grupului66,7%49,3%58,0%
PR + CRNumara25 a38 b63
% în cadrul grupului33,3%50,7%42,0%
TotalNumara7575150
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%

* Semnificație statistică,  p  <0,001

Diferența ORR între grupurile de curcumină și placebo nu a fost semnificativă, având în vedere alte caracteristici clinice de pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.

Rezultate secundare

La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru SFP. Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea SFP. PFS median estimat prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N == 150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p  = 0,3495, raportul de risc: 1,278;  Figura 5 ).

Figura 5

TTP median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost ușor mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p  = 0,3026, raport de pericol: 1,319;  Figura 6 ).

Figura 6

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacienți. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, sugerând că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7a și b).

Figura 7

Rezultatele analizei stării ECOG medii și scorurilor KP pentru pacienții aflați în acumulare, finalizarea tratamentului și vizite de urmărire sunt prezentate în  Figura 8 a și respectiv b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p  = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a beneficiat mai mult decât placebo ( Figura 8 b).

Figura 8

Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile la momentul inițial la toți pacienții (analiza ITT) sau subseturile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5  și  Figura 9 )

Figura 9

Evaluarea siguranței

Gradul de expunere

Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în  Tabelul 1  din Suplimentul 5. Analiza nu a relevat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2  din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3  din Suplimentul 5).

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe întreaga perioadă de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.

Figura 10

Doza mediană cumulativă de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg / m 2  (medie 899.2 mg / m 2 ; 95% CI: 857.9-949.0 mg / m 2 ), și nici o reducere a dozei a fost înregistrată în timpul studiului ( Tabelul 4  a suplimentului 5). Toate injecțiile finalizate au administrat dozele complete planificate de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulative in placebo (903.5 mg / m 2 ) și curcumin grup (894.5 mg / m 2 ) a fost nesemnificativă ( p  > 0,05). Doza mediană cumulativă de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; IC 95%: 2145 – 2373 mg).

Din 150 de pacienți înscriși, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare cu 7 zile ( Tabelul 5  din Suplimentul 5) . Motivul întârzierilor tratamentului a fost trombocitopenia (n == 3), papura pielii (n == 1), infecția respiratorie acută / pneumonia (n == 1) și solicitarea pacientului (n == 1).

Cele mai frecvent utilizate medicamente concomitente au fost în concordanță cu cele care se așteaptă să trateze evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antinauseante, analgezice, antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Supliment 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.

Evenimente adverse

Datele privind evenimentele adverse emergente ale tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și până la perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observat în acest studiu este prezentat în  Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu data și ora de debut la sau după prima doză.

Tabelul 11. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute în tratament

Grupa B (curcumina)Grupa A (placebo)Total
Pacienți cu orice grad AE39 (54%)42 (56%)81 (54%)
Pacienți cu EA de grad 3-43 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Numărul total de AE63 (48,8%)66 (51,2%)129 (100%)
Numărul de clase 3-4 AE7 (11,1%)3 (4,5%)10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte EA grave0 (0%)0 (0%)0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE3 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Total cazuri de deces2 (2,7%)
0 (0%)2 (2,7%)
Cazuri de deces datorate AE0 (0%)0 (0%)0 (0%)

Un total de 81 de pacienți (54,0%) înscriși în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul pacienților cu TEAE (n == 39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în ​​grupul placebo (n == 42, 56,0%).

În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienți (3,3%), 2 pacienți (2,7%) în grupul placebo și 3 pacienți (4%) în grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.

Două decese au fost raportate în timpul celei de-a doua perioade de urmărire, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiența multiplă a organelor conform informațiilor de la medicul generalist al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în timpul perioadei de tratament.

Numărul total al tuturor TEAE de grad care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de grad 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.

Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția acestora între grupurile de studiu sunt prezentate în  tabelele 12  și  13  (Suplimentul 2-2).

Tabelul 12. Tratamentul evenimentelor adverse emergente în funcție de  clasa și gradul de sistem și organ MedDRA * la toți pacienții

Toți pacienții
Toate clasele%Gradul 1-2%Grad 3-4%
Tulburări gastrointestinale2318%2116%22%
Tulburări cardiace86%65%22%
Tulburări vasculare32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale86%54%32%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic4233%4233%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar54%32%22%
Tulburări generale și condiții la locul administrării1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%
Tulburări musculo-scheletice43%43%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat65%65%00%
Total129100%11993%109%

Abreviere: MedDRA = Dicționar medical pentru activități de reglementare

Tabelul 13. Distribuția evenimentelor adverse emergente ale tratamentului între grupuri în funcție de clasa sistemelor de organe și grad

Clasa sistemelor de organeGrupa B, curcumină (n == 75)Grupa A, placebo (n == 75)
Toate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din totalToate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din total
Tulburări gastrointestinale129%108%22%119%119%00%
Tulburări cardiace54%43%11%32%22%11%
Tulburări vasculare00%00%00%32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale32%11%22%54%43%11%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic2116%2116%00%2116%2116%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice75%75%00%75%75%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar32%22%11%22%11%11%
Tulburări generale și condiții la locul administrării43%43%00%108%108%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%00%00%00%
Tulburări musculo-scheletice32%32%00%11%11%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%00%00%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat32%32%00%32%32%00%
Total6347%5643%77%6651%6349%33%

Toți pacienții au primit paclitaxel ca principal tratament anticancer, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină peste grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau celei combinate de curcumină cu paclitaxel au fost centrate în ceea ce privește siguranța tratamentului.

Termenii verbali furnizați în CRF-uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați după cea mai gravă severitate (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazurile de decese. În plus, un rezumat al TEAE care rezultă în întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în  Tabelul 12 .

Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA pe sisteme de organe (SOC) și grad la toți pacienții.

Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n == 42, 33%), urmate de tulburările gastrointestinale (n == 23, 18%), ale sistemului nervos și ale tulburărilor psihiatrice (n == 14 , 11%) și tulburări generale și condiții la locul administrării (n == 14, 11%). Din 10 (8%) grad 3-4 TEAE, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastro-intestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea timpurie (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).

Distribuția TEAE între grupuri după SOC și grad este prezentată în  Tabelul 13 . Testarea statistică nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.

Un rezumat al tuturor TEAE raportate de termenii preferați MedDRA este prezentat în  Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Puțin mai multe cazuri de anemie au fost înregistrate în grupul placebo (13  vs.  10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.

Tabelul 14. Rezumatul evenimentelor adverse emergente ale tratamentului

AEToți pacienții, N == 150Grupa A, n == 75Grupa B, n == 75Raportul de cote, A / BNivelul de semnificație,   valoarea p
N% dintre paciențiN% dintre paciențiN% dintre pacienți
Diaree10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispepsie42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Dureri gastrointestinale21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Greaţă138,7%68,0%79,3%0,84470,7719
Vărsături21,3%11,3%11,3%11
Mucozita orală10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Insuficiență cardiacă acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
dureri în piept10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Efuziunea pericardica10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Tahicardie53,3%22,7%34,0%0,65750,6514
Eveniment tromboembolic10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Hipertensiune21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Insuficiență respiratorie acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Tuse10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispnee42,7%34,0%11,3%0,32430,3344
Pneumonie21,3%11,3%11,3%11
Anemie2315,3%1317,3%1013,3%1,36290,4977
Leucopenia1812,0%79,3%1114,7%0,59890,3185
Trombocitopenie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Amnezie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Ameţeală21,3%11,3%11,3%11
Neuropatie periferica85,3%45,3%45,3%11
Durere de cap10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Insomnie21,3%00,0%22,7%0,19470,2936
DILI (leziuni hepatice induse de droguri)32,0%11,3%22,7%0,49320,5674
Insuficiență hepatică21,3%11,3%11,3%11
Oboseală138,7%1013,3%34,0%3,69230,0548
Febră10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Reactie alergica10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Durere osoasă42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Hipocalcemie10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Rush / prurit al pielii64,0%34,0%34,0%11
Total1296663

Leucopenia (incluzând cazuri de neutropenie și limfopenie) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de grad 3-4, care să necesite modificarea tratamentului. Numărul pacienților cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și respectiv 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.

Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%), iar mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10  vs. 3, OR == 3,7,  p  = 0,05), sugerând că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacienți.

Greața (n == 13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n == 8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu, fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost <5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).

Evenimente adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ei au fost considerați ca nefiind legați de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea curcuminei sau a combinației sale cu paclitaxel.

Tabelul 15. Evenimente adverse grave (gradul 3-4)

ID-ul pacientuluigrupAE termen preferatGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute de transaminaze la acumulare. După 10 injecții cu medicamente de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC-110BInsuficiență hepatică3NudaNuProgresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după infecția respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda

Tabelul 16. Evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului

ID-ul pacientuluigrupAEGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele studiate, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda
TC32BDureri în piept2ProbabilNudaPacientul a avut dureri toracice înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitatea paclitaxelului. Pacientul a fost retras din proces în urma recomandărilor cardiologului.
Modificări ECGProbabilNuda

Nu s-au produs decese în timpul perioadei de tratament. Au fost înregistrate două decese în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele de studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.

Narațiunile despre decese sunt descrise în Suplimentul 6.

Discuţie

Curcumina este unul dintre cei mai studiați compuși naturali chemopreventivi care induc supresia, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ;  Duvoix și colab., 2005 ;  Hesari și colab., 2019 ;  Johnson și Mukhtar, 2007 ;  Park și Conteas , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroase  in vitro  ( Menon și Sudheer, 2007 ;  Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este metabolizată rapid prin glucuronidare și sulfare în peretele intestinal și ficat și este excretată în fecale (Sharma și colab., 2007 ).  Vareed și colab. (2008)  administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au  observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol / L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar ar fi putut contribui diverși factori, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal prin microflora și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.

Deoarece proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea redusă și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea de forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care pot asigură 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macinol glicerol ricinoleat, care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonică înainte de utilizare.

În special, preparatele pe bază de plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială din multe țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (3 combinații de plante,  Lonicera japonica, Coptis chinensis, Forsythia suspensa ), injecție Dengzhanxixin (plantă unică,  Erigeron breviscapus ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea chineză).

Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat din scoarța tisei din Pacific  (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul de sân și de plămâni. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori restaurative în stadiile avansate și metastatice ale bolii, cu supraviețuirea mediană cuprinsă între 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolilor poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului se concentrează pe tratamentele adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ;  Di Leo și colab., 2008 ) .

Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxel acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang și colab., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește supraviețuirea celulară.

Datele preclinice din modelele de cancer mamar au arătat efecte aditive / sinergice prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ;  Lin și colab. 2012 ;  Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin reglarea descendentă a activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor cancerului mamar, NF-κB, PI3K / Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.

Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II, a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.

În general, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer de sân incurabil local avansat și metastatic. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, 133 de pacienți finalizând tratamentele studiate. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul pacienților cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în ​​grupul placebo (33,3%;  p  <0,05) după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire (total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când numai pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină față de 38,5% în grupul placebo; cota de raport == 2,64,  p  <0,01).

Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT  Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în ​​grupul placebo (27,8%) la 3 luni de la terminarea tratamentului ( p  = 0,0337; raport de șanse ==  2,118 ,  p = 0,0726).

Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină, comparativ cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p  <0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând faptul că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p  <0,05) comparativ cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment punct.

Rezultate similare au fost observate la subgrupul hormonal pozitiv (HR + / HER2-) de pacienți. Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții cu hormoni pozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.

PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p  = 0,3495, raport de pericol: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p  = 0.3026) sau TTF ( p  = 0.4428).

Ameliorarea semnificativă a fost observată la nivelurile de CEA în sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p  <0,05), dar nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament cu privire la nivelurile de CEA și CA15 -3.

Starea de performanță generală a pacientului, autoevaluată, a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului a stării de performanță folosind scara Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile cu curcumină și grupul placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.

Dintre cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în timpul perioadei de urmărire, niciuna nu a fost legată de administrarea curcuminei sau combinația sa cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația sa cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele din  Storka și colab. (2015)  studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii privind siguranța formelor de curcumină administrate oral.

Două cazuri de deces asociate cu perfuzie intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin din polietilen glicol (PEG) 40, compus de Imprimis Rx, au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ;  FDA, 2017 ). Reacții de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și subproduse ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxid de etilenă și 1,4-dioxan, au fost raportate în literatura de specialitate și au făcut obiectul avertismentelor pentru un număr de medicamente aprobate de FDA ( FDA , 2017 ;  Fruijtier-Pölloth, 2005). Ancheta FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul pentru injecție de curcumină Imprimis Rx pentru injecție s-au datorat utilizării componentelor de calitate non-farmaceutică și a ingredientelor lipsite de o monografie USP. Aceștia au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 nemodificat, care nu este potrivit pentru consumul uman sau pentru utilizare terapeutică și ar putea conține impurități, cum ar fi dietilen glicol. Utilizarea emulsificantului farmaceutic Kolliphor® ELP în prepararea curcuminei (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate impurităților acestui solubilizator.

Concluzie

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a condus la probleme majore de siguranță și la nici o reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul etic al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia (22.02.2017). Studiul a primit aprobarea completă de reglementare de la Centrul științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia pe 28 decembrie 2017.

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind liniile directoare de armonizare. Procedurile de revizuire etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea procedurilor specifice studiului.

Disponibilitatea datelor și a materialului

Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.

Conflictele de interese

Autorul JA are un contract de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul grantului 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.

Contribuțiile autorului

TS a contribuit la proiectarea și executarea studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscriselor, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscriselor.

AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscriselor.

LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.

MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.

AHV a contribuit la executarea studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizarea și conformitatea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.

JA a contribuit la concepția studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscriselor.

ARR a contribuit la concepția studiului și la pregătirea manuscrisului.

AP a contribuit la proiectarea și executarea studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, elaborarea și pregătirea manuscrisului.

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mulțumiri

Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și sprijin material. Autorii sunt recunoscători Luizei Panosyan pentru asistență tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.

Apendice. Materiale suplimentare

Descărcați toate  fișierele suplimentare incluse în acest articol Ajutor

Descărcare:  Descărcați fișierul PDF Acrobat (103 KB)Descărcare:  Descărcați fișierul Acrobat PDF (660 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (24 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (14 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (696 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (80 KB)

Referințe

Abouzeid et al., 2014aA.H. Abouzeid, N.R. Patel, C. Sarisozen, V.P. TorchilinTransferrin-targeted polymeric micelles co-loaded with curcumin and paclitaxel: efficient killing of paclitaxel-resistant cancer cellsPharm Res, 31 (2014), pp. 1938-1945CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAbouzeid et al., 2014bA.H. Abouzeid, N.R. Patel, V.P. TorchilinPolyethylene glycol-phosphatidylethanolamine (PEG-PE)/vitamin E micelles for co-delivery of paclitaxel and curcumin to overcome multi-drug resistance in ovarian cancerInt J Pharm, 464 (2014), pp. 178-184ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2013B.B. Aggarwal, S.C. Gupta, B. SungCurcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkersBr J Pharmacol, 169 (2013), pp. 1672-1692 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2005B.B. Aggarwal, S. Shishodia, Y. Takada, S. Banerjee, R.A. Newman, C.E. Bueso-Ramos, JE. PriceCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappa pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude miceClin Cancer Res., 11 (2005), pp. 7490-7498 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAlemi et al., 2018A. Alemi, Zavar Reza, Haghiralsadat J., Zarei Jaliani F., Haghi Karamallah M. H., S.A. Hosseini, S. Haghi KaramallahPaclitaxel and curcumin coadministration in novel cationic PEGylated niosomal formulations exhibit enhanced synergistic antitumor efficacyJ Nanobiotechnology, 16 (2018), p. 28, 10.1186/s12951-018-0351-4 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAnand et al., 2007P. Anand, A.B. Kunnumakkara, R.A. Newman, B.B. AggarwalBioavailability of curcumin: problems and promisesMolecular Pharmaceutics, 4 (2007), pp. 807-818CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarBava et al., 2011S.V. Bava, C.N. Sreekanth, A.K.T. Thulasidasan, N.P. Anto, V.T. Cheriyan, V.T. Puliyappadamba, S.G. Menon, S.D. Ravichandran, R.J. AntoAkt is upstream and MAPKs are downstream of NF-kappa B in paclitaxel-induced survival signaling events, which are down-regulated by curcumin contributing to their synergismInt. J. Biochem. Cell Biol., 43 (2011), pp. 331-341ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBharti and Aggarwal, 2002A.C. Bharti, B.B. AggarwalNuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapyBiochemPharmacol, 64 (2002), pp. 883-888ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBoztas et al., 2013A.O. Boztas, O. Karakuzu, G. Galante, Z. Ugur, F. Kocabas, C.Z. Altuntas, A.O. YazaydinSynergistic interaction of paclitaxel and curcumin with cyclodextrin polymercomplexation in human cancer cellsMol Pharm, 10 (2013), pp. 2676-2683CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCalaf et al., 2018G.M. Calaf, R. Ponce-Cusi, F. CarriónCurcumin and paclitaxel induce cell deathin breast cancer cell linesOncol Rep, 40 (2018), pp. 2381-2388 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCampbell and Collett, 2005F.C. Campbell, G.P. CollettChemopreventive properties of curcuminFuture Oncol, 1 (2005), pp. 405-414CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCardoso et al., 2014F. Cardoso, A. Costa, L. Norton, E. Senkus, M. Aapro, F. André, C.H. Barrios, J. Bergh, L., Biganzoli, K.L. Blackwell, M.J. Cardoso, T. Cufer, N. El Saghir, L. Fallowfield, D. Fenech, P. Francis, K. Gelmon, S.H. Giordano, J. Gligorov, A. Goldhirsch, N. Harbeck, N. Houssami, C. Hudis, B. Kaufman, I. Krop, S. Kyriakides, U.N. Lin, M. Mayer, S.D. Merjaver, E.B. Nordström, O. Pagani, A. Partridge, F. Penault-Llorca, M.J. Piccart, H. Rugo, G. Sledge, C. Thomssen, L. Van’t Veer, D. Vorobiof, C. Vrieling, N. West, B. Xu, E. WinerESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) daggerAnn Oncol, 25 (2014), pp. 1871-1888ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarChen et al., 2014B. Chen, Y. Zhang, Y. Wang, J. Rao, X. Jiang, Z. XuCurcumin inhibits proliferation of breast cancer cells through Nrf2-mediated down-regulation of Fen1 expressionJ Steroid Biochem Mol Biol, 143 (2014), pp. 11-18ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCheng et al., 2001A.L. Cheng, C.H. Hsu, J.K. Lin, M.M. Hsu, Y.F. Ho, T.S. Shen, J.Y. Ko, J.T. Lin, B.R. Lin, W. Ming-Shiang, H.S. Yu, S.H. Jee, G.S. Chen, T.M. Chen, C.A. Chen, M.K. Lai, Y.S. Pu, M.H. Pan, Y.J. Wang, C.C. TsaiPhase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesionsAnticancer Res, 21 (2001), pp. 2895-2900Google ScholarChia et al., 2007S.K. Chia, C.H. Speers, Y. D’Yachkova, A. Kang, S. Malfair-Taylor, J. Barnett, A. Coldman, K.A. Gelmon, S.E. O’Reilly, I.A. OlivottoThe impact of new chemotherapeuticand hormone agents on survival in a population-based cohort of women withmetastatic breast cancerCancer, 110 (2007), pp. 973-979 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarClinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry 2007Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry2007. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). pp. 1-19.Google ScholarCurcuma Longa 2002Curcuma LongaIndian Herbal Pharmacopoeia, Revised new editionIndian Drug Manufacturers Association, Mumbai (2002), pp. 169-180Google ScholarCurcumae Longae Rhizoma 2010Curcumae Longae RhizomaPharmacopoeia of the People’s Republic of China(English ed. X) (2010), pp. 139-140Google ScholarDecker et al., 2017T Decker, F. Overkamp, S. Rösel, A. Nusch, T. Göhler, M. Indorf, J. Sahlmann, T. TrarbachA randomized phase II study of paclitaxel alone versus paclitaxel plus sorafenib in second- and third-line treatment of patients with HER2-negative metastatic breast cancer (PASO)BMC Cancer, 17 (1) (2017), p. 499, 10.1186/s12885-017-3492-1doi: ker Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDevassy et al., 2015J.G. Devassy, I.D. Nwachukwu, P.J. JonesCurcumin and cancer: barriers to obtaininga health claimNutr Rev, 73 (2015), pp. 155-165 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarDi Leo et al., 2008A. Di Leo, H.L. Gomez, Z. Aziz, Z. Zvirbule, J. Bines, M.C. Arbushites, S.F. Guerrera, M. Koehler, C. Oliva, S.H. Stein, L.S. Williams, J. Dering, R.S. Finn, M.F. PressPhase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancerJ Clin Oncol, 26 (2008), pp. 5544-5552, 10.1200/JCO.2008.16.2578 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarEisenhauera et al., 2009E.A. Eisenhauera, P. Therasse, J. Bogaerts, L.H. Schwartz, D. Sargent, R. Ford, J. Dancey, S. Arbuck, S. Gwyther, M. Mooney, L. Rubinstein, L. Shankar, L. Dodd, R. Kaplan, D. Lacombe, J. VerweijNew response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)Eur J Cancer., 45 (2009), pp. 228-247Google ScholarFDA 2017FDAAn FDA Investigation into Two Serious Adverse Events Associated with ImprimisRx’s Compounded Curcumin Emulsion Product for InjectionFDA (2017)8 August 2017https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/pharmacycompounding/ucm570192.htmGoogle ScholarFruijtier-Pölloth, 2005C. Fruijtier-PöllothSafety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic productsToxicology, 214 (2005), pp. 1-38ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarGanta and Amiji, 2009S. Ganta, M. AmijiCoadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsionformulations to overcome multidrug resistance in tumor cellsMol Pharm, 26 (2009), pp. 928-939CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarGradishar et al., 2013W.J. Gradishar, V. Kaklamani, T.P. Sahoo, D. Lokanatha, V. Raina, S. Bondarde, M. Jain, S.K. Ro, N.A. Lokker, L. SchwartzbergA double-blind, randomised, placebocontrolled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxelas a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancerEur J Cancer, 49 (2013), pp. 312-322ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarHesari et al., 2019A. Hesari, M. Azizian, A. Sheikhi, A. Nesaei, S. Sanaei, N. Mahinparvar, M. Derakhshani, P. Hedayt, F. Ghasemi, H. MirzaeiChemopreventive and therapeutic potential of curcumin in esophageal cancer: Current and future statusInt J Cancer, 144 (2019), pp. 1215-1226 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarHuang et al., 2011H.C. Huang, C.L. Lin, J.K. Lin1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose, quercetin, curcumin and lycopene induce cell-cycle arrest in MDA-MB-231 and BT474 cells through downregulation of Skp2 proteinJ Agric Food Chem, 59 (2011), pp. 6765-6775CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarJang et al., 2001S.H. Jang, M.G. Wientjes, J.L. AuKinetics of P-glycoprotein-mediated efflux of paclitaxelJ. Pharmacol. Exp. Ther., 298 (2001), pp. 1236-1242 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarJohnson and Mukhtar, 2007J.J. Johnson, H. MukhtarCurcumin for chemoprevention of colon cancerCancer Lett, 255 (2007), pp. 170-181ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKang et al., 2009H.J. Kang, S.H. Lee, J.E. Price, L.S. KimCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB in breast cancer cells and potentiates the growth inhibitory effect of paclitaxel in a breast cancer nude mice modelBreast J, 15 (2009), pp. 223-229CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKarnofsky and Burchenal, 1949D. Karnofsky, J. BurchenalThe clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancerC. MacLeod (Ed.), Evaluation of Chemotherapeutic Agents, Columbia University Press, New York (1949), pp. 191-205View Record in ScopusGoogle ScholarKim et al., 2001M.S. Kim, H.J. Kang, A. MoonInhibition of invasion and induction of apoptosis by curcumin in H-ras-transformed MCF10A human breast epithelial cellsArch Pharm Res, 24 (2001), pp. 349-354View Record in ScopusGoogle ScholarKizhakkayil et al., 2010J. Kizhakkayil, F. Thayyullathil, S. Chathoth, A. Hago, M. Patel, S. GaladariModulation of curcumin-induced Akt phosphorylation and apoptosis by PI3K inhibitor in MCF-7 cellsBiochemBiophys Res Commun, 394 (2010), pp. 476-481ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKumar et al., 2015P. Kumar, A. Kadakol, P.K. Shasthrula, N.A. Mundhe, V.S. Jamdade, C.C. Barua, A.B. GaikwadCurcumin as an adjuvant to breast cancer treatmentAnticancer Agents Med Chem, 15 (2015), pp. 647-656CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKunnumakkara et al., 2008A.B. Kunnumakkara, P. Anand, B.B. AggarwalCurcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interactionwith multiple cell signaling proteinsCancer Lett, 269 (2008), pp. 199-225ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLasoff et al., 2018D.R. Lasoff, F.L. Cantrell, B.T. LyDeath associated with intravenous turmeric (Curcumin) preparationClin Toxicol (Phila), 56 (2018), pp. 384-385CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLi et al., 2014X. Li, W. Xie, C. Xie, C. Huang, J. Zhu, Z. Liang, F. Deng, M. Zhu, W. Zhu, R. Wu, J. Wu, S. Geng, C.. ZhongCurcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferationPhytother Res, 28 (2014), pp. 1553-1560View Record in ScopusGoogle ScholarLin et al., 2012L. Lin, P. Wang, X.L. ZhaoStudy on curcumin-induced apoptosis in ovarian cancer resistant cell lines COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban, 43 (2012), pp. 335-339Chinese. PubMed PMID: 22812232View Record in ScopusGoogle ScholarLiu and Chen, 2013D. Liu, Z. ChenThe effect of curcumin on breast cancer cellsJ Breast Cancer, 16 (2013), pp. 133-137 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLowe and Lin, 2000S.W. Lowe, A.W. LinApoptosis in cancerCarcinogenesis, 21 (2000), pp. 485-495 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLv et al., 2014Z.D. Lv, X.P. Liu, W.J. Zhao, Q. Dong, F.N. Li, H.B. Wang, B. KongCurcumin induces apoptosis in breast cancer cells and inhibits tumor growth in vitro and in vivoInt J Clin Exp Pathol, 7 (2014), pp. 2818-2824View Record in ScopusGoogle ScholarMenon and Sudheer, 2007V.P. Menon, A.R. SudheerAntioxidant and anti-inflammatory properties of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 105-125CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarPark and Conteas, 2010J. Park, C.N. ConteasAnti-carcinogenic properties of curcumin on colorectal cancerWorld J Gastrointest Oncol, 2 (2010), pp. 169-176View Record in ScopusGoogle ScholarQuispe-Soto and Calaf, 2016E.T. Quispe-Soto, G.M. CalafEffect of curcumin and paclitaxel on breast carcinogenesisInt J Oncol, 49 (2016), pp. 2569-2577 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarRhizoma Curcumae Longae 1999Rhizoma Curcumae Longae, in: WHO monographs on selected medicinal plants. — World Health Organization. 1999, Vol. 1, 115-124.Google ScholarRose, 2014Rose, U-B., 2014. PharmazeutischeFormulierungenhaltened Curcumin,Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.Google ScholarSharma et al., 2004R.A. Sharma, S.A. Euden, S.L. Platton, D.N. Cooke, A. Shafayat, H.R. Hewitt, T.H. Marczylo, B. Morgan, D. Hemingway, S.M. Plummer, M. Pirmohamed, A.J. Gescher, W.P. StewardPhase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and complianceClin Cancer Res, 10 (2004), pp. 6847-6854 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarSharma et al., 2007R.A. Sharma, W.P. Steward, A.J. GescherPharmacokinetics and pharmacodynamics of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 453-470CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSreekanth et al., 2011C.N. Sreekanth, S.V. Bava, E. Sreekumar, R.J. AntoMolecular evidences for the chemosensitizing efficacy of liposomal curcumin in paclitaxel chemotherapy in mouse models of cervical cancerOncogene, 30 (2011), pp. 3139-3152 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarStorka et al., 2015A. Storka, B. Vcelar, U. Klickovic, G. Gouya, S. Weisshaar, S. Aschauer, G. Bolger, L. Helson, M. WolztSafety, tolerability and pharmacokinetics of liposomalcurcumin in healthy humansInt J Clin Pharmacol Ther., 53 (1) (2015), pp. 54-65CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSugimura et al., 2004M. Sugimura, S. Sagae, S. Ishioka, Y. Nishioka, K. Tsukada, R. KudoMechanisms of paclitaxel-induced apoptosis in an ovarian cancer cell line and its paclitaxel-resistant cloneOncology, 66 (2004), pp. 53-61View Record in ScopusGoogle ScholarVareed et al., 2008S.K. Vareed, M. Kakarala, M.T. Ruffin, J.A. Crowell, D.P. Normolle, Z. Djuric, D.E. BrennerPharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjectsCancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17 (2008), pp. 1411-1417 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarWei et al., 2017Y. Wei, X. Pu, L. ZhaoPreclinical studies for the combination of paclitaxel andcurcumin in cancer therapy (Review)Oncol Rep, 37 (2017), pp. 3159-3166 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarZhan et al., 2014Y. Zhan, Y. Chen, R. Liu, H. Zhang, Y. ZhangPotentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signalingArch Pharm Res, 37 (2014), pp. 1086-1095CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

Studii clinice cu silimarina și derivaților în cancer (pina in 2009)

 

Un anumit număr de studii clinice au fost lansate în fazele 1, 2 și 3 pentru a testa eficacitatea silimarinei și a diferitelor sale formulări în mai multe tipuri de cancer (Tabelul 3); Silimarina pare sigură la om la doze terapeutice și este tolerată celular chiar și la o doză mare de 700 mg de trei ori pe zi timp de 24 de săptămâni [ 111 ]. În acest fel, două studii clinice au evidențiat efectele protectoare ale silimarinei în timpul chimioterapiei. Într-un studiu clinic de fază I, s-a arătat că o administrare pe parcursul a 12 săptămâni de 800 mg / zi de silimarină în timpul metotrexatului pacientului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină a arătat că pacientul avea niveluri normale de transaminază hepatică și că nu a existat nicio altă întrerupere a tratamentului [ 112 ]. Într-un studiu clinic de fază III, silimarina a fost utilizată în combinație cu soia, licopenul și antioxidanții pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după radioterapie și prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată [ 113].]. Rezultatele acestui studiu au arătat că suplimentul alimentar a îmbunătățit semnificativ panta concentrațiilor de PSA transformate în 2log în comparație cu placebo.

Tabelul 3

Studii clinice ale Silimarinei și derivaților într-un context de cancer.

CompușiSilimarina ± FOLFIRIIdentificatorNCT03130634Ref
Tipul de cancerCancer colorectal metastatic și a primit chimioterapie cu schema FOLFIRIN / A
Proiectarea / tipul studiuluiIntervențional
Mărimea și faza probei70 de pacienți (între 20 și 80 de ani) / studiu de fază 4
Doza / calea de administrareBraț experimental : timp de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, silimarina (150 mg) de trei ori pe zi din ziua al brațului 1 până în ziua 7 pe parcursul unui ciclu de tratament de control : timpul de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, pacienții nu au primit silimarina in timpul chimioterapiei
Măsuri finaleSilimarina pentru a îmbunătăți efectul secundar intestinal al pacienților supuși chimioterapiei FOLFIRI
RezultateNu este încă disponibil
Extract oral de ceai verde și extract de ciulin de lapteIdentificatorNCT01239095N / A
Tipul de cancerPacienții cu cancer colorectal supuși rezecției
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei30 de pacienți (între 18 și 85 de ani) Studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : extract de ceai verde (3200 mg pe zi) plus extract de ciulin de lapte cu fosfatidilcolină (2700 mg pe zi)
timp de o săptămână înainte de operație și timp de 30 de zile după operație
Măsuri finaleNumărul de pacienți cu evenimente adverse sau complicații (interval de timp 60 de zile)
RezultateNu este încă disponibil
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos; îmbunătățește disponibilitatea sa sistemică în comparație cu silimarina)IdentificatorR621-IEO661 / 511114 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer mamar cu cancer mamar nou diagnosticat nu sunt eligibili pentru tratament neoadjuvant și candidați pentru lumpectomie chirurgicală sau mastectomie
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu pilot pre-chirurgical
Mărimea și faza probei12 pacienți consecutivi (femei de 18 ani sau peste), faza 1 studiu
Doza / calea de administrareSilibina formulată în granule pentru a fi suspendată în apă potabilă. Fiecare plic conținea 2,8 g de Siliphos (conținând între 29,7 și 36,3% silibină). Un singur plic o dată pe zi timp de 4 săptămâni până la operație, cu stomacul gol (30 de minute înainte de masă, cel puțin 2 ore după masa anterioară)
Măsuri finaleProfilul farmacocinetic al silibinei și efectele farmacodinamice asupra țesutului malign și înconjurător normal
RezultateNivelurile de silibină au fost măsurate înainte (SIL) și după (TOT-SIL) hidroliza enzimatică prin HPLC-MS / MS în probe biologice (plasmă, urină, cancer de sân și țesut normal înconjurător). În ciuda variabilității mari între subiecți, administrarea repetată de Siliphos a atins niveluri de TOT-SIL de 31.121 până la 7.654 ng / ml în plasmă și până la 1375 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrațiile SIL au variat de la 10.861 la 1818 ng / ml în plasmă și până la 177 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrația medie TOT-SIL a fost mai mare în tumoră în comparație cu țesutul normal adiacent ( P = 0,018). Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelurilor sanguine de IGF-I și oxid nitric sau Ki-67 în tumori.
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos)IdentificatorAprobarea FDA nr. 107662115 ]
Tipul de cancerPacienți cu carcinom hepatocelular avansat
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei30 de pacienți ar fi trebuit să fie înrolați în studiu, dar ar putea fi incluși doar 3 pacienți (bărbați în vârstă de 47, 54 și 60 de ani) / Faza 1 studiu
Doza / calea de administrarePulbere de Siliphos (raport 1: 1 dintre silibină și fosfatidilcolină, ceea ce crește absorbția medicamentelor). Toți pacienții au primit oral 2g de Siliphos pe zi timp de 12 săptămâni
Măsuri finaleObiectivul primar a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) de Siliphos. Obiectivele secundare au fost (a) modificarea procentuală intrapatientă medie a nivelurilor AST, ALT și bilirubinei serice totale; (b) calitatea vieții, măsurată prin chestionarul FACT (evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului) – hepatobiliar; (c) concentrațiile plasmatice de silibinină și silibinină glucuronidă; (d) modificarea procentuală intrapatientă medie a biomarkerilor inflamatori serici; și (e) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile de α-fetoproteină (AFP). Scopurile exploratorii au fost de a evalua a ) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile AFP și ( b ) supraviețuirea la 12 luni
RezultateAu fost observate concentrații plasmatice crescute de silibinină și silibinină glucuronidă în decurs de 1 până la 3 săptămâni. Doar un pacient din 3 a prezentat unele îmbunătățiri ale anomaliilor funcției hepatice și ale biomarkerilor inflamatori, dar după 56 de zile de intervenție. Toți pacienții au murit în termen de 23 până la 69 de zile de la înscrierea în studiu. Nu s-a putut determina MTD
Combinație de silimarină și seleniu (formulare SM-Se)IdentificatorN / A116 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu dublu-orb controlat randomizat de 6 luni
Mărimea și faza probei37 de pacienți (bărbați) la 2 până la 3 luni după prostatectomie radicală și cu vârste cuprinse între 51 și 72 de ani, studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : comprimat SM-Se conținând 190 mg silimarină din următoarea compoziție (%; greutate / greutate): taxifolin 4.13, silicristină 17.00, silidianină 7.70, silibinină A 23.66, silibinină B 29.01, izosilibinină A + B 11.38 și componente nedefinite 7.11; 80 μg de seleniu ca selenometionină
Braț de control : comprimatul placebo conținea celuloză microcristalină (250 mg), izomaltă (250 mg) și hidroxipropil celuloză (10 mg). Pacienții au primit fie comprimate SM-Se, fie placebo timp de 6 luni (3 comprimate / zi)
Măsuri finaleEvaluarea siguranței și tolerabilității unui consum zilnic de 6 luni de 570 mg silimarină și 240 µg seleniu și evaluarea eficacității reducerii markerilor de progresie a cancerului de prostată
RezultateExamenul fizic, scorul calității vieții (QoL), hematologia, chimia clinică de bază și markerii stresului oxidativ, nivelurile de seleniu și testosteron, starea antioxidantă au fost evaluate la momentul inițial, la 3 și 6 luni. Datele au arătat că combinația de silimarină și seleniu a îmbunătățit scorul calității vieții (QoL), a scăzut lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) și colesterolul total (markeri ai progresiei cancerului de prostată) și, a crescut nivelurile serice de seleniu. Formularea nu a prezentat efecte adverse la pacienți. Nu s-au observat îmbunătățiri la grupul placebo.
SilibininIdentificatorN / A117 ]
Tipul de cancerPacienți cu cancer colorectal
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei12 pacienți (1 femeie și 11 bărbați) cu vârsta cuprinsă între 55 și 78 de ani, cu carcinom colorectal confirmat în stadiile ducilor A (2 pacienți), B (5) sau C (5), care urmau să fie supuși rezecției colorectale și 12 pacienți ( 7 femele și 5 masculi, cu vârste cuprinse între 49 și 78 de ani vechi, toate Dukes D cu boala metastatica hepatice provenite de la carcinom colorectal primar, care au fost supus unei interventii chirurgicale hepatice.
Un pacient care a suferit o colectomie a avut preoperator radioterapie si nici unul chimioterapie preoperatorie. Toate, cu excepția a doi pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală hepatică, au primit 5-fluorouracil cu acid folinic, oxaliplatină și / sau irinotecan înainte de recrutare / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareSilibinina a fost formulată în capsule sub formă de silipidă (IdB 1016), un produs fitosom comercializat de Indena SpA. Capsulele conțineau 120 mg de silibinină și fosfatidilcolină din soia la un raport molar de 1: 1, constituind în termeni procentuali în greutate ~ 40% silibinină și 60% fosfatidilcolină.
Pacienții au primit silipid la doze zilnice de 360, 720 sau 1440 mg silibinină timp de 7 zile înainte de operație; fiecare doză zilnică a fost împărțită în trei porții egale luate dimineața, la prânz și seara. Au existat opt ​​persoane pe nivel de doză (patru pacienți care au suferit colectomie și patru care au avut rezecție hepatică). Prima și a doua porție din prima doză au fost luate la prânz și, respectiv, seara, în ziua 1; ultima porție de doză a fost ingerată în dimineața zilei 8 înainte de operație, astfel încât, în total, cele șapte doze zilnice au fost distribuite> 8 zile.
Măsuri finaleEvaluarea farmacocineticii și parametrilor farmacodinamici ai silibininei. S-au obținut probe de sânge și biopsie de colorect sau ficat normal și malign înainte de dozare, iar sângele și țesuturile colorectale sau hepatice au fost colectate la operația de rezecție după doza finală de silipid. Nivelurile de silibinină au fost cuantificate prin cromatografie lichidă de înaltă presiune-UV, iar metaboliții plasmatici au fost identificați prin LC-MS. S-au determinat nivelurile sanguine de IGFBP-3, IGF-I și ADN-ul oxidativ care afectează pirimidopurinonă aduct de deoxiguanozină (M1dG).
RezultatePacienții cu suplimente de silipide timp de 7 zile au fost siguri. Nivelurile plasmatice de silibinină au atins 0,3 până la 4 μmol / L, cu silibinină monoglucuronidă, silibinină diglucuronidă, silibinină monosulfat și silibinină glucuronidă ca metaboliți principali. Nivelurile de silibină în ficat și țesuturile colorectale au atins 0,3 până la 2,5 nmol / g, respectiv 20 până la 141 nmol / g. La sfârșitul intervenției nu au fost observate modificări semnificative ale nivelurilor plasmatice ale IGFBP-3, IGF-1 și M1dG.
Formulare silibino-fitosomicăIdentificatorN / A118 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei13 pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste), cu cancer de prostată confirmat histologic, cu boală progresivă definită de un antigen specific de prostată (PSA) în creștere sau boală măsurabilă prin evaluare radiologică / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareFormulare silibino-fitosomică (Siliphos ® ) obținută de la Indena Corporation (Seattle, WA). Este o pulbere de silibinină și fosfatidilcolină care conține aproximativ 30% din greutate silibinină, care se amestecă cu sos de mere în raport de 1/4 linguriță de silibină-fitosom la 1 lingură de mere. Pacienții au primit de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni formularea de silibină-fitosom. Prima doză zilnică a fost de 2,5 g, apoi de 5 g și apoi a crescut cu pași de 5 g (adică 10, 15, 20 g zilnic); datorită toxicității observate cu administrare cronică de 15 și 20 g pe zi, nivelul dozei a fost redus la 13 g pe zi.
Măsuri finaleEvaluarea unei doze mari de farmacocinetică a silibinei-fitosomului în probele de sânge și urină. Evaluarea siguranței și tolerabilității formulării
RezultatePentru o doză mare de formulare (13 g / zi în 3 doze divizate), cea mai notabilă toxicitate observată a fost gastro-intestinală, cu hiperbilirubinemie neconjugată de gradul 1 sau 2 observată frecvent. Singura toxicitate de gradul 3 sau 4 observată a fost un pacient cu creștere tranzitorie de gradul 3 a Alaninei-transaminazei (ALT). Timpul de înjumătățire plasmatică al silibininei a fost cuprins între 1,79 și 4,99 ore. S-a găsit o mare variabilitate între pacienți, în special în probele de urină. Nivelul silibininei în urină a variat de la nedetectabil la 28,2 µM. Nivelul său mediu de urină sa dovedit a fi de 6,4 µM. Nivelul mediu al silibininei-glucuronide a fost de 253,4 (interval de 1,5-982 μM). Doza maximă tolerată (MTD) nu a putut fi definită cu exactitate. În cele din urmă, nu s-au găsit răspunsuri PSA obiective cu formularea.
Formulare silibinină-fitosom (Siliphos) +/- Erlotinib (Tarceva)IdentificatorNCT0214611N / A
Tipul de cancerPacienți cu adenocarcinom pulmonar mutant EGFR
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei42 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar în stadiul IV și mutație confirmată EGFR (receptorul factorului de creștere epidermică), cu vârste cuprinse între 30 și 80 de ani, care nu au primit chimioterapie înainte sau care au primit chimioterapie adjuvantă postoperatorie cu mai mult de 6 luni înainte de înscriere / studiu de fază 2
Doza / calea de administrareGrupul de pacienți cărora li s-au administrat 150 mg / zi timp de 4 săptămâni de Erlotinib (Tarceva), grupul de pacienți a primit timp de 4 săptămâni 1g / zi de silibino-fitosom. Nu există informații suplimentare disponibile
Măsuri finaleObiectivul principal al studiului este de a evalua rata de răspuns tumoral la pacienți, iar obiectivul secundar este de a evalua supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea generală și siguranța Siliphos
RezultateNu este încă disponibil

Curcumina+ chimioterapie – studii clinice

Tabelul 1. Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.

Tipuri de tratament pentru cancer Participanți Constatări Referințe

Cancer de sân avansat sau metastatic
Curcumină (500 mg / zi) și a crescut până la o toxicitate limitativă a dozei + docetaxel (100 mg / m2) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni
14 pacienți

Îmbunătățește răspunsurile biologice și clinice [109]

Cancer pancreatic

Curcumină (8000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2) săptămânal
17 pacienți

Timpul până la progresia tumorii a fost de 1-12 luni, iar supraviețuirea generală a fost de 1-24 luni [110]

Leucemie mieloidă cronică

Imatinib (400 mg de două ori pe zi , timp de 6 săptămâni)
Grupa B [Curcuma pulbere (5 g de trei ori / zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni ,
50 de pacienți
eect supresiv nivelelor de oxid nitric a fost notat la Group B [111]

Cancer pancreatic

Curcumina (1000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și 60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni
21 pacienți
Durata medie de supraviețuire după inițierea curcuminei a fost de 161 zile și Rata de supraviețuire la 1 an a fost de 19% [112]

Metastaze hepatice colorectale
5 M curcumină + 2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU 12 pacienți
Curcumina a îmbunătățit chimioterapia pe bază de FOLFOX [113]

Cancer pancreatic


Curcumina (2000 mg / moare continuu (câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) + gemcitabină (10 mg / m2)
44 de pacienți
(13 avansați local și 31 metastatici)
Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 8,4 și 10,2 luni , respectiv
[114]


Un studiu clinic de fază I escaladat a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer de sân avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea care limitează doza. Datele au arătat că administrarea de docetaxel (100 mg / m2) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral al antigenului carcinoembrionar (CEA) [109]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [109].

Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [112] concentrându-se pe siguranță de terapie combinată folosind zilnic 8 g de curcumină orală cu chimioterapie pe bază de gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și (60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni) la 21 de pacienți cu pancreatic rezistent la gemcitabină cancer, pacienții nu au prezentat toxicități care limitează doza în studiul de fază I, sugerând că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic.
Într-un studiu prospectiv de fază II, s-a evaluat siguranța și eficacitatea curcuminei (2000 mg / mor continuu
(câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) și a gemcitabinei (10 mg / m2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic , datele a arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și în general
supraviețuirea a fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la
gemcitabină cu complex fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce printr-o
rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat
[114]. Mai mult, sa descoperit
că curcumina (5 M) îmbunătățește chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU) în
culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de pacienți
 [113].

Studiul de escaladare de fază I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale la o doză de până la 2 g pe zi [113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din clinică studiile includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) doze zilnice diferite de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori, cum ar fi vârsta, pot confunda rezultatele; și (5) posibilă prejudecată de la interpretul patolog. În plus, evaluarea relației doză-răspuns și a cancerului nu a fost evaluată.
Ar fi util să aveți chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparată în același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic jucat de curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic amplu.

  1. Bayet-Robert, M .; Kwiatowski, F .; Leheurteur, M .; Gachon, F .; Planchat, E .; Abrial, C .; Mouret-Reynier, MA;
    Durando, X .; Barthomeuf, C .; Chollet, P. Procesul de creștere a dozei de fază I a docetaxel plus curcumină la pacienții
    cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Ther. 2010, 9, 8-14. [CrossRef] [PubMed]
    Molecules 2019, 24, 2527 20 din 21
  2. Epelbaum, R .; Schaer, M .; Vizel, B .; Badmaev, V .; Bar-Sela, G. Curcumina și gemcitabina la pacienții cu
    cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer 2010, 62, 1137–1141. [CrossRef] [PubMed]
  3. Ghalaut, VS; Sangwan, L .; Dahiya, K .; Ghalaut, PS; Dhankhar, R .; Saharan, R. Efectul terapiei
    cu imatinib cu și fără pulbere de curcuma pe nivelurile de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Pharm. Exersează.
    2012, 18, 186–190. [CrossRef]
  4. Kanai, M .; Yoshimura, K .; Asada, M .; Imaizumi, A .; Suzuki, C .; Matsumoto, S .; Nishimura, T .; Mori, Y .;
    Masui, T .; Kawaguchi, Y .; și colab. Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină
    la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Farmacol. 2011, 68, 157–164.
    [CrossRef] [PubMed]
  5. James, MI; Iwuji, C .; Irving, G .; Karmokar, A .; Higgins, JA; Grin-Teal, N .; Thomas, A .; Greaves, P .;
    Cai, H .; Patel, SR; și colab. Curcumina inhibă fenotipurile de celule stem canceroase în modelele ex vivo ale
    metastazelor hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă din punct de vedere clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett.
    2015, 364, 135-141. [CrossRef]
  6. Pastorelli, D .; Fabricio, ASC; Giovanis, P .; D’lppolito, S .; Fiduccia, P .; Soldà, C .; Buda, A .; Sperti, C .;
    Bardini, R .; Da Dalt, G .; și colab. Complexul fitosomic al curcuminei ca terapie complementară a
    cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și ecacia gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II.
    Farmacol. Rez. 2018, 132, 72–79. [CrossRef] [PubMed]

Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil

Mehmet Salih İyikesiciAbdul Kadir SlocumNasha WintersMiriam KalamianThomas N. Seyfried


Publicat: 26 aprilie 2021 (vezi istoricul)

DOI: 10.7759 / cureus.14686

Citați acest articol ca: İyikesici M, Slocum A, Winters N și colab. (26 aprilie 2021) Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil. Cureus 13 (4): e14686. doi: 10.7759 / cureus.14686


Abstract

Cancerul de sân reprezintă morbiditate și mortalitate semnificativă la nivel mondial. În prezent, opțiunile de tratament în cancerul de sân metastatic constau în chimioterapie, împreună cu terapii endocrine, cu radiații și / sau biologice. Deși progresele în management au îmbunătățit duratele globale de supraviețuire, opțiunile de tratament pentru femeile cu boală în stadiul final sunt în mare parte limitate la îngrijirea de susținere.

Aici, prezentăm un raport de caz care evidențiază răspunsul unei femei premenopauzale în vârstă de 47 de ani, cu cancer de sân în stadiul final (T4N3M1) tratată cu chimioterapie susținută metabolic (MSCT), dietă ketogenică (KD), hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT). Pacientul a observat pentru prima dată o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost inițial evaluată și exclusă ca chist. Ulcerarea pielii a fost observată în regiunea chistului suspectat în mai 2017. Ultrasunetele bilaterale ulterioare de sân au identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. Diagnosticul după biopsie a fost de gradul 3, receptor de estrogen pozitiv (ER +), receptor de progesteron pozitiv (PR +), factor de creștere epidermic uman receptor 2 negativ (HER2-), carcinom ductal invaziv al sânului. Inițial,pacienta a refuzat să primească chimioterapie convențională din cauza potențialului său de efecte secundare și toxicitate, dar a solicitat tratament medical în august 2018, după o progresie extinsă a bolii și deteriorarea stării generale de sănătate. La reevaluare, pacienta a fost considerată neeligibilă pentru tratamentul convențional din cauza bolii sale avansate în stadiul final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Explorând alte opțiuni, pacientul a fost internat la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia în noiembrie 2018. În acel moment, pacientul cântărea 38 kg (indicele de masă corporală: 18,1 kg / m2 ) și a avut o boală metastatică extinsă, cu leziuni la nivelul creierului, plămânilor, mediastinului, ficatului, abdomenului și oaselor, care au fost detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (cu contrast) și tomografie cu emisie de fluor-oxigenglucoză-pozitroni (18F) -tomografie computerizata. 

Pacientul a primit un protocol de tratament de șase luni format din MSCT, KD, HT și HBOT, care a eliminat toate leziunile detectabile. Răspunsul terapeutic a fost susținut timp de doi ani, cu un tratament de întreținere care cuprinde KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate. Acest raport unic de caz prezintă dovezi ale unui răspuns complet și durabil la un protocol de tratament care combină MSCT și o nouă terapie metabolică la un pacient cu cancer de sân în stadiu final.

Introducere

Cancerul de sân este al doilea cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproape 2,1 milioane de pacienți noi diagnosticați în 2018 la nivel global [1] . Este a patra cauză principală de decese cauzate de cancer la nivel mondial (627.000 de decese) și principala cauză de mortalitate cauzată de cancer la femei [1]. Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri biologic distincte. În general, include următoarele trei subgrupuri biologice: (1) expresie imunohistochimică a receptorului de estrogen (ER), (2) amplificarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) (cu sau fără expresie ER) și (3) ) cancere care nu exprimă ER și HER2 sau receptorul de progesteron (PR). În ciuda îmbunătățirilor tehnologice pentru depistarea precoce, aproximativ 5% – 7% dintre femeile diagnosticate cu cancer de sân au boli metastatice în momentul primei prezentări. În plus, aproximativ 30% dintre femeile diagnosticate inițial cu stadiu incipient, cancer de sân nonmetastatic, dezvoltă ulterior o boală metastatică la distanță în ciuda tratamentului.

Strategia de tratament pentru cancerul de sân diferă în funcție de tipul histologic, gradul tumorii, biologia tumorii, stadiul bolii și factorii clinici. De obicei, tratamentul include o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie, terapie endocrină și chimioterapie. Majoritatea femeilor cu cancer mamar în stadiu incipient primesc în general terapii locale care implică intervenții chirurgicale cu sau fără radioterapie ulterioară. Terapia sistemică adjuvantă este adesea prescrisă pentru a minimiza riscul de recurență. În prezent, stâlpul tratamentului pentru pacienții cu cancer de sân metastatic implică terapii sistemice cuprinzând chimioterapie, terapie endocrină și / sau terapii biologice împreună cu îngrijiri medicale de susținere.

În ultimele decenii, au existat unele progrese în tratamentul sistemic al cancerului de sân, inclusiv noi terapii citotoxice, terapii endocrine și terapii care vizează HER2. În ciuda acestor opțiuni de tratament suplimentare, supraviețuirea mediană globală (OS) la pacienții cu cancer de sân metastatic rămâne scăzută la aproximativ trei ani. Din păcate, supraviețuirea nu poate depăși câteva luni în unele cazuri de boală agresivă [2] .

Warburg a constatat inițial că fermentația aerobă este o caracteristică comună a majorității cancerelor [3] . Observația sa a fost confirmată în majoritatea cazurilor de cancer maligne și este acum denumită „efectul Warburg”. Disregularea metabolică în celulele canceroase se caracterizează cel mai adesea prin dependența de glucoză și producția crescută de lactat. Ambele modificări au fost asociate cu disfuncție mitocondrială [4-5] . Acest metabolism anormal al energiei este evident în scanările de tomografie cu emisie de fluorodioxiglucoză (FDG) -positron (PET), tehnica preferată de imagistică esențială pentru diagnosticarea și urmărirea protocoalelor utilizate în majoritatea cancerelor sistemice, inclusiv în cancerul de sân.

Recent, mai multe studii s-au concentrat pe direcționarea aberațiilor metabolice specifice celulelor canceroase, ceea ce a condus la dezvoltarea de noi aplicații de chimioterapie, și anume, chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) [6-12].. În practică, MSCT urmează un repaus de 14 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină obișnuită înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie urmărește creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin următoarele două mecanisme: inducerea hipoglicemiei ușoare, conducând la stres metabolic acut în celulele canceroase și creșterea permeabilității membranei. Aceasta este o nouă aplicație a chimioterapiei care exploatează slăbiciunea metabolică a celulelor canceroase direct înainte de aplicarea medicamentelor chimioterapeutice. Deoarece se știe că mutațiile reduc flexibilitatea metabolică a celulelor canceroase, acest factor de stres suplimentar poate spori efectul terapeutic al chimioterapiei [13]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează, de asemenea, rațiunea adoptării unei diete care scade nivelul de glucoză circulant. O dietă ketogenică (KD) cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați, reduce nivelul glicemiei în timp ce crește simultan nivelul cetonelor din sânge. Foarte important, corpurile cetonice servesc ca metabolit energetic alternativ la glucoză în celulele normale, dar nu și în celulele canceroase din cauza anomaliilor numărului, structurii și funcției mitocondriilor celulelor canceroase [14] . Administrarea corectă a unei KD poate fi terapeutică pentru orice cancer care a reglementat în mod suplimentar utilizarea glucozei pentru energie [8-13, 15] .

Alte modalități de tratament metabolic prezintă, de asemenea, un potențial mare atunci când sunt utilizate concomitent cu KD și MSCT. Hipertermia (HT) are un efect citotoxic direct, exploatând sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase prin creșterea temperaturii țesutului tratat la 42 ° C sau mai mult. HT poate crește, de asemenea, eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii [7-12, 16] . Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate viza celulele canceroase prin creșterea stresului oxidativ. Hipoxia tumorală crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, promovând în același timp rezistența la chimioterapie și radioterapie. Consecințele nefavorabile ale hipoxiei pot fi contracarate prin administrarea de oxigen la presiuni ridicate, rezultând o mai bună oxigenare a țesuturilor [17].. HBOT crește stresul oxidativ în special în celulele tumorale; atunci când este utilizat în asociere cu chimioterapie și radioterapie, crește eficacitatea terapeutică în diferite tumori maligne [8-12, 16, 18] .

Pe baza acestor dovezi, am emis ipoteza că MSCT, KD, HT și HBOT ar putea fi combinate în mod eficient pentru a viza mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Aici, descriem un caz de cancer de sân metastatic în stadiul final în care pacientul a fost considerat neeligibil pentru continuarea tratamentului standard de îngrijire. Arătăm că acest pacient a obținut un răspuns complet și durabil la MSCT.

Prezentarea cazului

O femeie aflată în premenopauză, în vârstă de 45 de ani, fără comorbidități identificate, a observat o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost ulterior evaluată și exclusă ca chist de către un medic în timpul consultației. În acel moment, ea cântărea 54 kg cu un indice de masă corporală (IMC) de 22,5 kg / m 2 .

În mai 2017, a fost tratată pentru o ulcerație a pielii în regiunea chistă a sânului drept la un spital din apropierea casei sale din Ohio, SUA. Chistul a fost drenat și sa constatat că este infectat cu Staphylococcus aureus. De asemenea, ea a prezentat un nodul palpabil în apropierea leziunii cutanate. O mamografie bilaterală din 4 mai 2017 a identificat o masă de 1,6 cm în sânul medial drept cu legarea pielii. Ecografia mamară bilaterală a identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. O biopsie cu pumn a leziunii cutanate a fost efectuată pe 11 mai 2017, care a demonstrat un carcinom ductal invaziv de gradul 3 care implică dermul, epiderma și spațiile limfatice dermice. ER și PR au fost puternic pozitive (> 95%), iar HER2 a fost negativ în imunohistochimie (1+). Pacienta a primit antibiotice pentru infecția ei și i s-a oferit chimioterapie convențională, pe care a refuzat-o din cauza potențialului de chimioterapie pentru efecte secundare și toxicitate. În martie 2018, după confirmarea clinică și radiologică a progresiei bolii,a primit radioterapie la Universitatea din California, Los Angeles pentru controlul local al bolilor. Evaluarea ulterioară în iunie 2018 utilizând scanarea tomografiei computerizate (PET-CT) cu corp întreg (18F) -FDG-PET a identificat o boală metastatică răspândită. Limfadenopatia avidă prin FDG (LAP) a fost detectată în gâtul inferior stâng și regiunea supraclaviculară. Cancerul de sân local avansat a fost sugerat pe baza constatărilor unei leziuni ulcerative mari cu hipermetabolism intens în îngroșarea neregulată a țesuturilor moi care implică aspectul medial al ambilor sâni. Implicarea musculaturii pectorale adiacente drepte și invazia directă a sternului au fost domeniile de interes. Au fost, de asemenea, luate în considerare posibilitatea unor procese inflamatorii / infecțioase suprapuse (inclusiv osteomielita sternului) și modificări postradiate.Numeroase alte leziuni avide de FDG atât la sâni, cât și la țesuturile moi ale peretelui toracic erau suspectate a fi metastaze și / sau leziuni primare multifocale. Au fost, de asemenea, depistate metastaze pulmonare (și posibil pleurale) avide de FDG și LAP metastatic extins. Au fost identificate leziuni hepatice metastatice avid FDG multiple și adenopatie portacavală în abdomen și pelvis, împreună cu metastaze osoase multifocale în scheletul axial și apendicular. În iulie 2018, a fost efectuată o nouă biopsie de bază cu ecografie pe axilarul stâng al sânului, care a documentat în continuare boala metastatică pe scară largă. Dovezile carcinomului mamar invaziv de gradul 2 (ER (+), PR (+) și HER2 (-)) cu caracteristici ductale și lobulare mixte au fost în concordanță cu biopsia sa inițială din mai 2017.O scanare CT de urmărire în august 2018 a confirmat progresia semnificativă și pe intervale largi a bolii metastatice la mai multe locuri preidentificate. O creștere a intervalului în mărimea revărsatului pericardic a cauzat îngustarea ambelor atrii, în special a atriilor stângi. În urma acestui raport sumbru, pacientul a fost supus ecocardiografiei pentru a evalua fiziologia tamponării, care sa raportat că se corelează cu rezultatele scanării PET-CT. Pericardiocenteza a fost efectuată cu drenarea ulterioară a 360-ml de lichid serosanguinos. Pacientul a fost ulterior considerat neeligibil pentru terapie convențională ulterioară din cauza bolii sale avansate în stadiu final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Ea a obținut o a doua opinie și a fost informată că prognosticul ei așteptat a fost mai mic de o lună.Pacienta a căutat alte opțiuni de tratament și a fost internată în cele din urmă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia la 5 noiembrie 2018. La internare, greutatea ei a fost de 38 kg (IMC: 18,1 kg / m2 ). Au fost observate, de asemenea, o stare slabă de performanță (scor ECOG: 3) și o infecție recentă a tractului respirator înrăutățit. Ea a fost supusă unei evaluări clinice obiective și a documentării stării sale, care a inclus imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului cu contrast, CT FDG-PET întreg corp și o evaluare detaliată de laborator (Figurile 1 – 3). RMN a relevat o leziune malignă de 8 mm în lobul occipital stâng. Scanarea FDG-PET / CT a reconfirmat boala metastatică pe scară largă cu progresia în comparație cu scanarea anterioară. Rezultatele de laborator au arătat funcția renală normală, o ușoară creștere a nivelului enzimei hepatice și un nivel ridicat de proteine ​​C reactive de 119 mg / ml. Markerii tumorali au fost crescuți cu antigenul carcinoembrionar și antigenul cancerului 15-3 din 45,6 ng / ml și respectiv 527 U / ml.

T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-axială-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018
Figura 1: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018
T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018
Figura 2: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018
Imagine de rezonanță magnetică-creier-FLAIR-cerebrală-datată-5 noiembrie-2018-unde-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-a -leziunea-metastatică-se-vede-la-zona-cornului-occipital-stâng-posterior-posterior
Figura 3: Imagine de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană din data de 5 noiembrie 2018 în care se observă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018 a arătat leziuni metastatice multiple pe scară largă în plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase (Figura 4 , Video 1 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET / CT-scan-done-before-treatment-on-November-5-2018 -ficat, -abdomen-și-oase.
Figura 4: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET / CT efectuată înainte de tratament la 5 noiembrie 2018, care prezintă leziuni metastatice multiple pe scară largă la plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase.

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizatăhttps://www.youtube.com/embed/bD2StUtnDak?rel=0&showinfo=0

Video 1: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET / CT scanat înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată

În urma acestei evaluări fizice, biochimice și radiologice detaliate care confirmă o boală generalizată în stadiu final cu prognostic slab (<1 lună), pacientul a primit consiliere cu privire la potențialele efecte secundare și complicațiile tratamentului. După acordarea în scris a consimțământului informat, pacientul a început tratamentul la clinica noastră pe 7 noiembrie 2018.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg clorhidrat de palonosetron și insulină obișnuită (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 10 UI pentru a obține hipoglicemie ușoară, definită ca niveluri de glucoză din sânge de aproximativ 50 – 60 mg / dl ( în conformitate cu protocoalele MSCT) [6-12]. Pacientul a primit 17 sesiuni de tratament în fiecare sesiune după 14 ore de post. Nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului au fost măsurate prin testarea stick-ului degetelor la internare, iar glucoza din sânge a fost ajustată la nivelul de pretratare ușor hipoglicemiant vizat cu administrare de insulină. Medicul curant și asistenta au monitorizat îndeaproape nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului și au evaluat-o pentru simptomele clinice ale hipoglicemiei. Nivelurile sale de glucoză în sânge la jeun la admitere au variat între 67 și 88 mg / dL, în timp ce glicemia sa efectuat înaintea tratamentului a variat între 51 și 58 mg / dL. Un regim de chimioterapie compus din gemcitabina (600 mg / m 2 ), zona carboplatin sub curba 2, și paclitaxel (60 mg / m 2) a fost inițiată la atingerea nivelului vizat de glucoză din sânge. Această combinație de medicamente a fost livrată în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile. Concomitent cu acest tratament, 4 mg de acid zoledronic au fost eliberate la fiecare 28 de zile pentru a trata leziunile osoase metastatice.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacientul a fost sfătuit să adopte o dietă bogată în grăsimi și în mod semnificativ limitată în carbohidrați, modelând o KD. Ea și îngrijitorul ei au fost informați în detaliu cu privire la ce alimente să includă și care alimente ar trebui să fie strict evitate. Ea a fost îndrumată să modifice mesele familiare prin eliminarea boabelor și reducerea zaharurilor și a amidonului dens, încorporând în același timp mai multe grăsimi. Având în vedere că cancerul ei era ER +, i s-a recomandat să limiteze produsele lactate bogate în grăsimi, care sunt contraindicate în cazurile de cancer sensibile la estrogeni. La fiecare vizită, o evaluare a nivelului de glucoză din sânge al pacientului și o revizuire a dosarelor de hrană ale îngrijitorului au oferit dovezi ale conformității continue a pacientului cu principiile KD, iar la fiecare vizită s-au făcut îmbunătățiri suplimentare ale planului dietetic. Împreună cu fiecare tratament MSCT, pacientul a primit și HT local și HBOT:două sesiuni din fiecare – una din fiecare în aceeași zi ca MSCT și una din fiecare în ziua următoare MSCT.

Pentru fiecare sesiune HT de 60 de minute, a fost folosit un dispozitiv OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Dispozitivul OncoTherm utilizează tehnologia de electrohipertermie modulată pentru a crește selectiv presiunea metabolică asupra țesutului tumoral, fără a afecta negativ țesuturile normale din jur, inclusiv pielea. Un electrod mobil de 30 × 40 cm a fost folosit pentru ședințele de HT și a fost plasat începând din regiunea supraclaviculară și acoperind regiunea toracică și abdomenul superior, inclusiv ficatul, vizând atât tumora primară, cât și leziunile supraclaviculare, toracice și metastatice hepatice. . Obiectivul HT a fost dublu: (1) obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral mai mare de 43 ° C la locul tumorii, deoarece această temperatură este raportată a fi citotoxică,și (2) pentru a crește circulația sângelui în regiunea tumorală, care, la rândul său, este de așteptat să îmbunătățească administrarea de medicamente chimioterapice. Dispozitivul a utilizat estimări indirecte ale temperaturii pe baza energiei aplicate: estimarea indirectă a căldurii pentru sesiunile HT locale ale acestui pacient a variat între 44,1 ° C și 45,6 ° C.

Pentru fiecare sesiune de 60 de minute HBOT, a fost utilizată o cameră de oxigen hiperbară Quamvis 320® (OxyHealth, Santa Fe Springs, CA, SUA). Aceasta este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat , care filtreaza aerul la 0.01 pm și 10 L / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute.

Protocolul de tratament al pacientului care conține MSCT, KD, HT și HBOT a fost început împreună cu antibiotice perfuzabile pe 7 noiembrie 2018. Pe 9 noiembrie, a fost internată cu afecțiuni respiratorii. Pe 10 noiembrie, în urma înrăutățirii funcției sale respiratorii, dovadă a nivelurilor scăzute de saturație a oxigenului din sânge de 50% – 60%, a fost intubată pentru un sprijin medical eficient și transferată la unitatea de terapie intensivă. La internarea în unitatea de terapie intensivă, cultura ei de tampon rectal a fost pozitivă pentru Enterococcusul rezistent la vancomicină. În urma protocolului de spital de rutină, ea a fost mutată în izolare în unitatea de terapie intensivă, iar tratamentul ei a fost ajustat în consecință. Ea a primit suport ventilator mecanic timp de cinci zile, împreună cu îngrijire de susținere perfuzională și antibioterapie. Ea a fost extubată pe 15 noiembrie și transferată de la secția de terapie intensivă la secția de medicină internă, unde îngrijirea perfuzabilă și terapia cu antibiotice au fost continuate timp de încă cinci zile. Pacientul a fost externat din îngrijirea spitalului internat pe 19 noiembrie cu semne vitale stabile și o saturație de oxigen de 98% la aerul din cameră. Tratamentul ei a fost reluat ca ambulator la clinica noastră în aceeași zi. După finalizarea celui de-al patrulea ciclu de tratament, o scanare PET-CT a răspunsului la tratament a fost efectuată pe 16 ianuarie 2019.Scanarea PET-CT a dezvăluit următoarele constatări: nicio absorbție patologică de FDG la nivelul capului și gâtului; Absorbția FDG la ambele zone supraclaviculare în limite fiziologice; LAP hipermetabolică de 14 mm (valoare standardizată a absorbției (SUV): 4 – 5) la axila stângă și fără leziune de masă cu absorbție FDG în zonele parenchimatoase ale sânului drept și stâng. Scanarea toracelui, în comparație cu scanarea sa anterioară, a dezvăluit mai puțini noduli și mai mici, fără absorbția FDG. S-a observat lichid pleural liber care acoperă 3 cm în dreapta și 2,5 cm în stânga. În regiunile mediastinale și ilare, nu au fost evidente ganglioni limfatici cu absorbție patologică de FDG. Nodulii identificați anterior în parenchimul hepatic au fost din nou evidenți în scanarea abdominală, cu o reducere semnificativă a activității metabolice și a dimensiunii, cu cel mai mare nodul măsurând 3,2 cm la segmentul 8 (SUV: 3-4).Modificări sclerotice fără absorbție FDG au fost observate în scanarea sistemului osos. Pe scurt, scanarea a documentat un răspuns la tratament la toate site-urile. Absorbția FDG de densitate redusă la nodulii din ficat și un LAP axilar stâng au indicat un răspuns parțial la aceste locuri cu un răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni (Figura5 , Video 2 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-done-after-four-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- (16 ianuarie -2019) - prezentarea-unui-răspuns-parțial-la-tratamentul-leziunilor-hepatice-metastatice-și-LAP-axilare-stânga-și-răspuns-complet-la-tratament-la-toate-celelalte-leziuni
Figura 5: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT (16 ianuarie 2019) care arată un răspuns parțial la tratamentul leziunilor hepatice metastatice și LAP axilar stâng și răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolichttps://www.youtube.com/embed/IpgC0hmoOSk?rel=0&showinfo=0

Video 2: video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT pe 16 ianuarie 2019

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolic

În urma scanării PET-CT din 16 ianuarie 2019, pacientul a continuat cu același protocol de tratament pentru încă cinci cicluri de tratament. O scanare PET-CT de urmărire și un RMN de contrast al creierului au fost efectuate pe 25 aprilie 2019, pentru evaluarea răspunsului la tratament. Comparativ cu scanarea din ianuarie, scanarea din aprilie a dezvăluit că mai mulți noduli din ficat nu mai prezintă absorbție malignă de FDG. În mod similar, activitatea hipermetabolică observată anterior în LAP axilar stâng nu mai era evidentă. Scanarea RMN a creierului din aprilie a arătat un răspuns complet la tratament, fără dovezi ale unei leziuni maligne de 8 mm documentate anterior în RMN de pretratament din noiembrie 2018. În rezumat, rapoartele de scanare din aprilie au indicat un răspuns complet la tratament pentru toate leziunile fără dovezi de boală activă (Fig6 – 9 , Video 3 ).

Imagine-cu-rezonanță-magnetică-creier-axială-ponderată-T1 cu contrast-pe-25 aprilie-2019
Figura 6: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019
T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-pe-25 aprilie-2019
Figura 7: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderat T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019
Coronal-FLAIR-imagine-rezonanță-magnetică-cerebrală-pe-25 aprilie-2019-cu-aceleași-secvențe-ca-ale-creierului-RMN-efectuate-pe-5 noiembrie, - 2018-dezvăluie-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-o-leziune-metastatică-care-nu-a-mai-fost-la-stânga- occipital-corn-zona-posterioară
Figura 8: Imaginea de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană la 25 aprilie 2019 cu aceleași secvențe ca și cea a RMN creierului efectuată la 5 noiembrie 2018 relevă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică care nu mai era în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-made-on-April-25, -2019-after-nine-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- care arată-absorbția-FDG-patologică, -indicativ-a-unui-răspuns-complet
Figura 9: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT care nu prezintă absorbție patologică FDG, indicativ al unui răspuns complet

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolichttps://www.youtube.com/embed/fW3_PhFsdFE?rel=0&showinfo=0

Video 3: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat efectuat la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolic

După tratament și înainte de a se întoarce acasă în Ohio, pacientul a fost sfătuit să continue KD, împreună cu medicamentele prescrise anterior (metformină, doxiciclină, meloxicam, capecitabină, rivaroxaban) și suplimente alimentare (ciuperci medicinale, curcumină, quercetină, acid alfa-lipoic, seleniu, ciulin de lapte, resveratrol) ca terapie de întreținere de urmărire. Până în prezent (doi ani), ea a continuat cu protocolul de întreținere recomandat în Ohio. Scanări de urmărire de rutină (PET / CT și RMN) și teste de laborator au fost efectuate și evaluate de un oncolog medical local cu unele lacune din cauza limitărilor impuse de COVID-19. Cea mai recentă scanare PET / CT și testele de laborator au fost efectuate în martie 2021 și au indicat stabilitate fără dovezi de boală recurentă. Calitatea vieții pacientului s-a îmbunătățit,și a reușit să reia munca semnificativă cu normă întreagă începând cu 1 mai 2019.

Discuţie

Aici, raportăm cazul unei femei în vârstă de 47 de ani, din Ohio, SUA, cu cancer de sân în stadiul IV (T4N3M1) de gradul 3, ER +, PR + și HER2 – care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat , abdomen și oase, care nu a fost eligibil pentru tratamentul convențional standard din cauza bolii avansate, a stării de performanță slabe și a speranței de viață mai mici de o lună. A fost admisă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia, unde a primit MSCT, KD, HT și HBOT, împreună cu medicamente de susținere și suplimente alimentare, rezultând un răspuns complet și durabil la tratament, care durează doi ani în prezent. Descoperirile noastre susțin potențialul beneficiu al integrării unei combinații de modalități care vizează multiple vulnerabilități ale celulelor tumorale cu medicamente chimioterapeutice standard administrate folosind protocolul nostru non-standard MSCT.Am emis ipoteza că eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor chimioterapeutice standard ar fi îmbunătățite atunci când sunt administrate în timpul postului și cu terapie potențată cu insulină, combinate cu alte terapii cu toxicitate scăzută care vizează vulnerabilitățile metabolice ale celulelor canceroase. Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT care au raportat, de asemenea, constatări încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne includ cinci serii de cazuri retrospective [6, 9-12]  și două rapoarte de caz [7-8] . Un studiu recent a evaluat eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului săptămânal combinat cu carboplatină / paclitaxel administrat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu carcinom pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC), raportând OS mediu de 42,9 luni comparativ cu timpii de supraviețuire cu tratament convențional standard care variază de la 6,3 la 11,3 luni [9]. Un alt studiu recent alcătuit din pacienți cu cancer pancreatic metastatic care a examinat eficacitatea unui protocol pe bază de gemcitabină și / sau FOLFIRINOX administrat într-un protocol susținut metabolic a raportat o supraviețuire mediană încurajatoare de 15,8 luni comparativ cu prognosticul mai slab tipic pentru acest cancer [10] . În mod similar, un studiu care a evaluat rezultatele unui protocol de chimioterapie combinată pe bază de taxan, platină și fluoropirimidină aplicat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu cancer gastric avansat a raportat rezultate promițătoare cu un timp mediu de supraviețuire de 39,5 luni comparativ cu timpii de supraviețuire variind de la 9,2 la 14,6 luni în tratamentul convențional standard [11]. La un pacient în vârstă de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX-6 a fost administrat folosind abordarea MSCT și s-a dovedit a fi tolerabil și eficient, deoarece a oferit răspunsuri clinice și patologice complete [7] . Într-un alt caz, o femeie de 29 de ani cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV (T4N3M1) a obținut un răspuns clinic, radiologic și patologic complet utilizând un regim MSCT care combina docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă [8] .

În această abordare susținută metabolic, mai multe mecanisme pot acționa pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Postul de 14 ore înainte de chimioterapie, hipoglicemia ușoară indusă de insulină și insulina în sine ar fi putut fi esențiale pentru rezultatele observate. Postul scade nivelul glucozei din sânge și sensibilizează celulele canceroase la tratament prin creșterea stresului metabolic în celulele canceroase, protejând în același timp celulele normale de chimiotoxicitate, îmbunătățind astfel toleranța la tratament [19-20]. În plus, hipoglicemia ușoară indusă de insulină vizează dependența de glucoză și metabolismul energetic neregulat în celulele canceroase, reducând astfel și mai mult disponibilitatea glucozei. Această strategie terapeutică poate provoca stres metabolic acut în celulele canceroase, făcându-le astfel mai vulnerabile la citotoxicitatea agenților chimioterapeutici [3-4]. Insulina poate facilita, de asemenea, acțiunea agenților chimioterapeutici la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei. Formarea ulterioară a complexelor medicamento-insulină internalizate de endocitoza mediată de receptor poate facilita o creștere a penetrării medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici. Un număr de insulină și receptorii factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) sunt reglementați în sus pe membranele celulelor tumorale în comparație cu celulele sănătoase de origine tisulară similară. Celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori pentru insulină și de 10 ori mai mulți receptori IGF decât țesutul mamar normal. Răspunsul acestor receptori la insulină poate extinde faza S a ciclului celular,făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici pentru perioade mai lungi de timp. În plus, concentrația mai mică de insulină și receptorii IGF pe celulele normale le poate scuti în mod eficient de efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici, ceea ce poate duce la o siguranță și tolerabilitate sporite.

O altă componentă a protocolului nostru de tratament combinatoriu a fost KD, care exploatează, de asemenea, dereglarea metabolică a celulelor tumorale, exercitându-și acțiunea prin scăderea nivelului de glucoză circulant în timp ce crește nivelul corpului cetonic. Deși KD a fost folosit de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul său ca modalitate terapeutică care vizează metabolismul energetic al celulelor canceroase a fost explorat abia recent. Până în prezent, mai multe studii preclinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru utilizarea sa potențială adjuvantă în tratamentul cancerului [8-12, 15]. În special, pacientul descris în acest studiu nu a primit radioterapie pentru metastaze cerebrale. Aplicarea standard a medicamentelor chimioterapeutice utilizate în acest protocol nu era de așteptat să producă un răspuns din cauza penetrării limitate a medicamentelor peste bariera hematoencefalică. În schimb, rezolvarea leziunii cerebrale ar putea fi atribuită terapiei metabolice ketogenice, despre care s-a raportat că regresează leziunile cerebrale în multe modele de gliom preclinic și la pacienții cu glioblastom multiform.

HT și HBOT vizează, de asemenea, metabolismul energetic nereglat în celulele canceroase. HT exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și este citotoxică la temperaturi> 43 ° C. Pe lângă faptul că are un efect citotoxic direct, HT contribuie la eficacitatea terapeutică prin facilitarea absorbției chimioterapeutice a medicamentelor, inhibarea reparării acidului dezoxiribonucleic (ADN) în celulele canceroase și creșterea producției de radicali de oxigen [16] . La acest pacient, hipoxia tumorală, despre care se știe că contribuie la agresivitatea tumorii și la rezistența la chimioterapie și radioterapie, a fost vizată cu HBOT. Atât HT cât și HBOT vizează, de asemenea, dependența celulelor tumorale de glicoliză, care este asociată cu reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia prooxidantă și radioterapia [13]. În consecință, HT și HBOT cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, lucrând astfel sinergic cu chimioterapia și radioterapia prooxidantă. Corpurile cetonice protejează celulele normale de stresul oxidativ și oferă un substrat pentru producerea de energie în majoritatea celulelor normale. Utilizarea sinergică concomitentă a acestor terapii (post, KD, HT, HBOT) și potențialul acestora de a crește eficacitatea terapiilor convenționale au fost deja raportate în mai multe studii anterioare asupra diferitelor afecțiuni maligne [4, 8-12, 16, 18] . Într-un studiu recent realizat de Ohguri și colab., Pacienții cu NSCLC cu metastaze pulmonare multiple au primit un regim de chimioterapie carboplatină / paclitaxel, alături de HT și HBOT; rezultatele raportate au sugerat că această combinație a oferit un protocol fezabil și potențial eficient[16] . În plus, rezultate promițătoare, inclusiv rate de supraviețuire remarcabil îmbunătățite, au fost raportate în patru serii de cazuri recente care au evaluat eficacitatea administrării concomitente a acestor trei modalități împreună cu MSCT la pacienții cu stadiu IV pulmonar, stadiu IV pancreatic, stadiu III-IV gastric, și cancerul rectal în stadiul II-IV [9-12] .

Pacientul din acest raport de caz a prezentat stadiul IV (T4N3M1) grad 3, ER +, PR +, HER2- cancer de sân care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase. Strategia terapeutică de combinare a MSCT, KD, HT și HBOT administrată pe o perioadă de șase luni a dat un răspuns complet care a fost susținut de doi ani cu un tratament de întreținere constând din KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate.

Concluzii

În mod clar, există multe obstacole și eșecuri în abordarea clinică convențională actuală pentru tratarea bolii în stadiu final extrem de metastatic. Constatarile acestui studiu, impreuna cu tot mai multe dovezi preclinice si clinice, demonstreaza ca este fezabila implementarea unor protocoale de tratament individualizate mai eficiente si mai putin toxice. În acest scop, sunt necesare mai multe studii pentru a explora modalitățile non-medicamentoase și terapiile combinate care vizează multiple vulnerabilități metabolice și celulare din celulele canceroase. Acest raport de caz reprezintă schimbări remarcabile în modul în care privim vulnerabilitățile cancerului și un salt semnificativ înainte de modelul convențional actual.


Referințe

  1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A: Global cancer statistics 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări . CA Cancer J Clin. 2018, 68: 394-42. 10.3322 / caac.21492
  2. Caswell-Jin JL, Plevritis SK, Tian L și colab.: Schimbarea supraviețuirii în cancerul de sân metastatic cu progresele tratamentului: meta-analiză și revizuire sistematică . JNCI Cancer Spectr. 2018, 2: pky062. 10.1093 / jncics / pky062
  3. Warburg O: Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956, 123: 309-14. 10.1126 / science.123.3191.309
  4. Seyfried TN, Shelton LM: Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010, 7: 7. 10.1186 / 1743-7075-7-7
  5. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, Chinopoulos C: Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân . Front Nutr. 2020, 7:21. 10.3389 / fnut.2020.00021
  6. Iyikesici MS, Slocum A, Turkmen E și colab.: Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (stadiul III-IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . J Pancreas. 2016, 17: 36-41.
  7. Iyikesici M, Slocum A, Turkmen E, Akdemir O, Slocum A, Berkarda F: Răspuns complet al cancerului rectal avansat local (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016, 2: 1-4. 10.16966 / 2381-3318.120
  8. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN: Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017, 9: e1445. 10.7759 / cureus.1445
  9. Iyikesici MS: Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule mici . Int J hipertermie. 2019, 36: 446-55. 10.1080 / 02656736.2019.1589584
  10. Iyikesici MS: Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic . Complement Med Res. 2020, 27: 31-39. 10.1159 / 000502135
  11. Iyikesici MS: Rezultatele de supraviețuire ale chimioterapiei susținute metabolic, combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul gastric avansat . Niger J Clin Pract. 2020, 23: 734-40.
  12. İyikesici MS: Rezultate preliminare ale chimioterapiei susținute metabolic combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul rectal în stadiul II-IV . Arch Clin Exp Med. 2020, 5: 16-20. 10.25000 / acem.650341
  13. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP: Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017, 14:19. 10.1186 / s12986-017-0178-2
  14. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C: Despre originea sintezei ATP în cancer . iScience. 2020, 23: 101761. 10.1016 / j.isci.2020.101761
  15. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P: Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Cancer Lett. 2015, 356: 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015
  16. Ohguri T, Imada H, Narisada H, și colab .: chimioterapie sistemica folosind paclitaxel si carboplatina plus hipertermia regională și tratamentul hiperbarica de oxigen pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici , cu multiple metastaze pulmonare: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009, 25: 160-67. 10.1080 / 02656730802610357
  17. Vaupel P, Mayer A, Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă . Metode Enzymol. 2004, 381: 335-54. 10.1016 / S0076-6879 (04) 81023-1
  18. Bennett M, Feldmeier J, Smee R, Milross C: oxigenare hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008, 34: 577-91. 10.1016 / j.ctrv.2008.01.001
  19. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD: Post și cancer: mecanisme moleculare și aplicații clinice . Nat Rev Cancer. 2018, 18: 707-19. 10.1038 / s41568-018-0061-0
  20. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D, și colab.: dieta mimică a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT de fază 2 randomizat multicentric . Nat Commun. 2020, 11: 3083. 10.1038 / s41467-020-16138-3

https://www.cureus.com/articles/55013-metabolically-supported-chemotherapy-for-managing-end-stage-breast-cancer-a-complete-and-durable-response