Arhive etichetă | cancer san

Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiu clinic DIRECT de faza 2 multicentric.

Comunicații Natura volum 11 , Număr articol:  3083 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Postul pe termen scurt protejează șoarecii purtători de tumori împotriva efectelor toxice ale chimioterapiei, sporind în același timp eficacitatea terapeutică.

Am randomizat/i,partit aleatoriu 131 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II / III HER2-negativ, fără diabet și un IMC peste 18 kg m −2 , pentru a primi fie o dietă de imitare a postului (FMD), fie dieta lor obișnuită timp de 3 zile înainte și în timpul chimioterapiei neoadjuvante . Aici arătăm că nu a existat nicio diferență de toxicitate între ambele grupuri, în ciuda faptului că dexametazona a fost omisă în grupul FMD.

Un răspuns radiologic complet sau parțial apare mai des la pacienții care utilizează FMD (OR 3.168, P  =  0.039)). Mai mult, analiza per-protocol relevă că răspunsul patologic Miller & Payne 4/5, indicând o pierdere de celule tumorale de 90–100%, este mai probabil să apară la pacienții care utilizează FMD (OR 4.109, P  =  0.016 ). De asemenea, FMD reduce în mod semnificativ deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în limfocitele T. 

Aceste concluzii pozitive încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / afecțiunilor cardiace în terapia cancerului

Număr studiu: NCT02126449 .

Introducere

Dovada preclinică extinsă sugerează că dietele de imitare a postului pe termen scurt și de imitare (FMD) pot proteja celulele sănătoase împotriva pericolelor unei mari varietăți de stresori, inclusiv chimioterapia, făcând simultan celulele canceroase mai vulnerabile la chimioterapie și alte terapii 1 , 2 , 3 , 4 , 5. În esență, postul provoacă trecerea celulelor sănătoase dintr-o stare proliferativă spre o stare de întreținere și reparație. În schimb, celulele maligne par să nu poată intra în această stare de protecție din cauza activității oncoproteinei și, prin urmare, nu reușesc să se adapteze la condițiile rare ale nutrienților. În schimb, postul privește proliferarea celulelor canceroase de substanțe nutritive, creștere și alți factori, ceea ce le face mai sensibile la terapia cancerului și crește moartea celulelor 1 , 3 . Fenomenul prin care celulele canceroase normale, dar nu protejate de toxine, se numește rezistență la stres diferențial (DSR) 2 , 3 , în timp ce sensibilizarea specifică a celulelor canceroase la stres se numește sensibilizare la stres diferențial (DSS) 1 ,6 .

Scăderea nivelului plasmatic al insulinei, precum factorul de creștere 1 (IGF-1), insulina și glucoza sunt printre mediatorii efectelor postului asupra celulelor canceroase, deoarece acești factori pot promova creșterea și pot preveni apoptoza 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 . Perioadele de post de cel puțin 48 de ore sunt necesare pentru a induce o scădere puternică a nivelului de glucoză, IGF-1 și insulinei 6 , 8 . o dieta FMD cu un conținut caloric foarte scăzut si nivel scăzut de proteine a fost dezvoltata pentru abilitatea sa de a provoca efecte metabolice asupra markerilor diferite de răspuns înfometare similare cu cele cauzate de repaus alimentar cu apă, în timp ce reducerea sarcinii/dificultatii asociate cu post negru cu apa 9 , 10.

Studii clinice mici au arătat că postul ca adjuvant al chimioterapiei este sigur și bine tolerat, în timp ce poate reduce toxicitatea acesteia 11 , 12 , 13 , 14 . Acest studiu DIRECT, randomizat, multicentric, deschis, a fost conceput pentru a evalua impactul unei afecțiuni cardiace asupra toxicității, precum și a răspunsului radiologic și patologic la chimioterapie pentru cancerul de sân.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Din februarie 2014 până în ianuarie 2018, 131 de pacienți au fost randomizați (a se vedea diagrama consortului, Fig.  1 ). Un pacient a retras consimțământul informat înainte de a începe chimioterapia și un pacient a fost neeligibil din cauza metastazelor hepatice, care au fost diagnosticate la o zi după randomizare. Dintre cei 129 de pacienți, 65 au primit FMD ca adjuvant la chimioterapie și 64 de pacienți și-au folosit dieta obișnuită. Treizeci de pacienți au primit chimioterapie FEC-T și 99 AC-T. Caracteristicile pacientului au fost distribuite în mod egal între grupuri (Tabelul  1 și Tabelul 2 suplimentar  ).

figura 1
Fig. 1: Schema de consort a studiului DIRECT.

Tabelul 1 Caracteristicile pacientului.Tabel cu dimensiuni complete

Analiza intermediară

Deoarece pCR-ul general (ambele brațe) s-a dovedit a fi semnificativ mai mic (11,7%) decât cel prevăzut (ceea ce ar necesita recrutarea a două ori mai mulți participanți pentru a putea detecta diferența ipotecară ipotecată între ambele brațe într-un studiu ulterior în faza III) , pe lângă respectarea mai rău decât era de așteptat, Comitetul de monitorizare a securității datelor a recomandat să nu se supună studiului în faza III. Prin urmare, aici prezentăm rezultatele studiului în faza a II-a.

Conformitate

Cincizeci și trei din 65 de pacienți (81,5%) au finalizat primul ciclu de FMD, în timp ce peste 50% au finalizat 2 cicluri de FMD, ceea ce ar putea fi suficient pentru a influența răspunsul tumoral la chimioterapie, având în vedere efectele doar a unuia sau a câtorva cicluri de FMD în sporirea eficacității chimioterapiei la șoareci 15 . 22 din 65 de pacienți (33,8%) au utilizat FMD pentru cel puțin 4 cicluri (toate ciclurile AC sau FEC), iar 20,0% dintre pacienți s-au conformat pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie (Tabelul suplimentar  3 ). Motivul principal pentru neaderarea la afecțiunea afecțiunilor fizice a fost disimularea componentelor distincte ale dietei, probabil indusă de chimioterapie. În grupul de dietă regulată, 5 (7,8%) pacienți nu erau conformi (au decis să postească în timpul unuia sau mai multor cicluri de chimioterapie).

Intenția de a trata analiza (ITT)

Datele privind toxicitatea sunt prezentate în tabelul suplimentar  4 . Toxicitatea de gradul III / IV, notată în toate ciclurile de chimioterapie, nu a fost semnificativ diferită între grupul FMD (75,4%) și grupul alimentar obișnuit (65,6%). Nu a apărut toxicitate de gradul V. Procentul pacienților care au întrerupt chimioterapia nu a diferit în mod semnificativ între grupuri (27,7% FMD față de 23,8% control, P  = 0,580). În special, în timp ce efectele secundare au fost similare la ambele brațe, pacienții din brațul FMD nu au primit dexametazonă înainte de ciclurile de chimioterapie AC.

Răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne sunt prezentate în Fig.  2 și Tabelul 5 suplimentar  . Rata generală a pCR a fost de 11,7% și nu a fost diferită între cele două grupuri (10,8% în grupul FMD față de 12,7% în grupul de control; OR 0,830, 95% CI 0,282-2,442, P  = 0,735). Interesant este că răspunsul radiologic complet sau parțial, măsurat prin RMN sau ecografie înainte de operație, a avut loc de aproximativ 3 ori mai des în grupul FMD comparativ cu grupul de control în univariate (OR 2.886, CI 95% 1.012–8.227, P  = 0.047 ) și multivariate (OR 3.168, 95% CI 1.062–9.446, p = 0,039) analize. În consecință, proporția pacienților cu boală stabilă sau progresivă a fost de 2,5 ori mai mică în grupul FMD (11,3%) decât în ​​lotul martor (26,9%, Fig.  2 ).

Figura 2
Fig. 2: Date despre răspunsul tumorii pentru analiza ITT și PP.

FMD a afectat diverși parametri metabolici și endocrini în analiza ITT (Tabelul suplimentar  6 ). În pre-chimioterapie ziua -1 / 0, insulina plasmatică a fost semnificativ mai mică în grupul FMD ( P  = 0,004), în timp ce s-a observat o tendință pentru niveluri mai scăzute de glucoză în grupul FMD ( P  = 0,062). Corpurile cetonice urinare au fost mai mari în grupul FMD față de grupul de control ( P  <0,0001).

Datele referitoare la QoL global și la termometrul de detresă sunt prezentate în Fig.  3 , respectiv Fig. 2 suplimentară  . QoL nu a fost semnificativ diferită între ambele grupuri în ceea ce privește QoL global ( P  = 0.841) și stresul general ( P  = 0.674).

Figura 3
Fig. 3: Domeniul de sănătate global EORTC QLQ-C30, administrat pentru 4 intervale de timp: înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Analiza pe protocol (PP)

O analiză PP a fost făcută pentru a demonstra efectele FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei. Mai exact, pacienții care erau conformi cu FMD timp de cel puțin jumătate din cicluri au fost comparați cu cei care au fost mai puțin conformi și cu pacienții de control conformi (adică, pacienții din grupul de control care nu au dat post din proprie inițiativă).

Datele de toxicitate ale analizei PP sunt prezentate în tabelul  2 . Toxicitatea de gradul III / IV nu a diferit între pacienții conforme cu FMD ( n  = 22) față de .  grup de control ( n = 59).Tabelul 2 Toxicitate de gradul III / IV în ambele grupuri (ITT) și la pacienții care au fost conformi cu FMD pentru cel puțin jumătate de cicluri de CT vs.Tabel cu dimensiuni complete

În analiza PP, rata pCR nu a fost diferită între pacienții cu FMD compatibili (13,6%) și controale (12,1%, OR 1.150, IC 95% 0,269–4,911, P  = 0,850, Tabelul suplimentar  5 ). Cu toate acestea, răspunsul patologic Miller și Payne 4/5 (90-100% pierdere de celule tumorale) a apărut mai des la pacienții care utilizează FMD atât în ​​analize univariate (OR 3.194, 95% CI 1.115–9.152, P  = 0.031), cât și în analize multivariate (OR 4.109, IC 95% 1,297-13,02, P  = 0,016, Fig.  2 ) decât în ​​grupul de control. Mai mult, cu cât au fost finalizate mai multe cicluri de FMD, cu atât mai mulți pacienți au avut un răspuns radiologic complet sau parțial la terapie ( P pentru tendință = 0,035, Fig.  4). Ambele analize au fost ajustate pentru starea receptorului hormonal, stadiul TNM, IMC și regimul chimioterapic.

figure4
Fig. 4: Date despre răspunsul tumorii pe numărul de cicluri finalizate.

În analiza PP (Fig.  5 și Tabelul suplimentar  5 ), glucoza a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul de dieta obișnuită înainte de primul ciclu și respectiv la jumătatea terapiei ( P  = 0,006 și respectiv P  = 0,042). Insulina a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul martor înainte de primul ciclu și la jumătatea terapiei ( P  = 0,001 și respectiv P  <0,001 ) . IGF-1 a fost semnificativ mai scăzut la jumătatea terapiei la pacienții conformi cu FMD în comparație cu pacienții de control ( P = 0,025). Corpurile cetonice au fost pozitive la majoritatea pacienților cu FMD conforme (93,3%) și rar pozitive la grupul de control conform (8,1%, P  <0,0001).

Figura 5
Fig. 5: Parametri metabolici și endocrini înainte de chimioterapie în comparație între pacienții care respectă și cei neconformi, la jumătatea terapiei grupului de afecțiune afară și grupului regulat.

Nivelul intensității γ-H2AX este raportat în tabelul suplimentar  6 . Au fost incluși doar pacienți conformi. Intensitatea γ-H2AX a crescut 3 ore după chimioterapie în ambele grupuri pentru fiecare tip de celule, datorită chimioterapiei. Creșterea daunelor ADN după chimioterapie a fost semnificativ mai mică la limfocitele T CD45 + CD3 + T de la pacienții care au avut FMD în comparație cu pacienții care utilizau dieta regulată ( P  = 0,045, Fig.  6 ).

figure6
Fig. 6: Diferența intensității γ-H2AX în limfocitele CD45 + CD3 + ale fiecărui pacient înainte de ciclul 1 și 3 h după chimioterapie, dată ca o creștere procentuală.

Discuţie

Acesta este primul studiu controlat aleatoriu care evaluează efectele unei FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei la pacienții cu cancer. Rezultatele sugerează că FMD consolidează în mod semnificativ efectele chimioterapiei neoadjuvante asupra răspunsului tumoral radiologic și patologic la pacienții cu cancer de sân timpuriu HER2 negativ. Analiza ITT relevă o creștere a pacienților cu un răspuns radiologic complet sau parțial și o reducere a pacienților cu boală stabilă / progresivă radiologic din grupul FMD în comparație cu grupul de control. Analiza PP arată un efect benefic al FMD asupra răspunsului patologic în funcție de Miller și Payne. Cu cât au fost respectate mai multe cicluri de afecțiune, cu atât este mai mare procentul de scoruri Miller și Payne 4/5 (documentarea> 90% pierderi de celule tumorale) în eșantionul chirurgical (Fig. 4 ).

Din întâmplare, procentul de pacienți cu o tumoare triplă negativă randomizată pentru a primi FMD a fost dublul procentului celor din grupul de control (tabelul  1 ). pCR este mai probabil să apară în cazul tumorilor triple negative 16 , 17 . Cu toate acestea, tumorile triple negative au fost semnificativ mai puțin frecvente la pacienții care s-au conformat cu FMD decât la cei care nu au făcut-o, în timp ce răspunsul tumorii la chimioterapie a fost în mod clar mai favorabil la pacienții conformi (tabelul suplimentar  2). Mai mult, efectele pozitive ale FMD au persistat după ajustarea stării de receptor a tumorii. Aceste fapte sugerează că a fost FMD mai degrabă decât statutul receptorului hormonal care a determinat răspunsul mai bun al tumorii, în acord cu datele pre-clinice extinse.

Pacienții care utilizează FMD ca adjuvant la chimioterapie nu au prezentat mai multe evenimente adverse de gradul III / IV decât pacienții care nu au urmat o dietă, în ciuda faptului că nu li s-a prescris dexametazona în concordanță cu FEC / AC. Acest lucru sugerează că FMD poate evita nevoia dexametazonei în prevenirea efectelor secundare ale chimioterapiei. Este important ca deteriorarea ADN-ului în limfocitele T a fost mai mica la pacienții care au primit FMD în combinație cu chimioterapie în comparație cu cei care au primit chimioterapie în timp ce se aflau într-o dietă regulată, ceea ce sugerează că FMD a protejat aceste celule împotriva inducerii daunelor ADN-ului prin chimioterapie.

Studiul a fost menit a fi un studiu de faza II / III pentru a evalua efectele FMD asupra toxicității și respectiv a eficacității chimioterapiei. Cu toate acestea, o analiză intermediară predefinită a scos la iveală o rată de pCR globală mai mică decât cea anticipată în brațele combinate (deși similară cu rata de pCR într-un studiu similar cu același grup BOOG 18), necesitând recrutarea a de două ori mai mulți participanți pentru a judeca în mod fiabil impactul FMD asupra acestei măsuri de rezultat principal. Deoarece acest lucru ar prelungi perioada de studiu și ar necesita fonduri suplimentare, DSMB a recomandat să oprească și să raporteze rezultatele la finalizarea etapei II. În mod remarcabil, studiul de faza II, care a implicat doar 131 de pacienți, a fost suficient pentru a arăta beneficiile FMD în sensibilizarea celulelor canceroase de sân la chimioterapie, eficacitatea fiind demonstrată atât la nivel clinic cât și patologic.

Date preclinice, care a fost acumulat timp de peste 10 ani, indică faptul că postul poate proteja șoarecii cancer purtătoare împotriva efectelor secundare ale chimioterapiei 3 , în timp ce sensibilizeaza tumorile la efectele sale toxice 1 , 2 . Chiar și unul sau câteva cicluri de afecțiune cardiacă singură pot inhiba progresia unei mari varietăți de cancere și crește eficacitatea terapeutică a chimioterapiei la șoarecii 1 , 15 , dar poate, de asemenea, primi cancerul de sân și alte tipuri de celule tumorale la un atac de celule imune 15 . În consecință, în ciuda faptului că mulți pacienți nu au putut respecta regimul alimentar pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie, intenția noastră de a trata analiza relevă beneficii în ceea ce privește răspunsul tumorii.

Doar câteva studii clinice, în general mici, au evaluat potențialul postului pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului 11 , 12 , 13 , 14 , concentrându-se în principal pe fezabilitatea și toxicitatea tratamentului. Doar două dintre aceste studii au fost randomizate 11 , 12 , 13 , 14 , dar rezultatele au fost în conformitate cu cele ale studiului actual. Anterior, am raportat toxicitate hematologică redusă și daune ADN în celulele mononucleare circulante la un grup mic de femei care au postit 24 h înainte de chimioterapia (neo) adjuvantă pentru cancerul de sân 11. Un al doilea studiu randomizat a scos la iveală QoL îmbunătățita și mai puțină oboseală la pacienții cu cancer de sân și ovarian, care au postit 60 de ore în jurul chimioterapiei 14 . Cu toate acestea, un alt studiu a raportat o tendință spre neutropenie de gradul 3-4 și reducerea leziunilor ADN la leucocitele la pacienții care au postat 48-72, comparativ cu 24 de ore în jurul chimioterapiei pe bază de platină pentru o varietate de malignitati 12 . În cele din urmă, postul pentru perioade de timp variabile poate reduce evenimentele adverse ale chimioterapiei, ceea ce a fost sugerat de o serie de cazuri de 10 pacienți cu diferite tipuri de cancer 13 . Aceste date sunt de acord cu datele actuale, arătând că FMD este sigur și eficient ca adjuvant la chimioterapie, cel puțin la pacienții cu un indice de masă normală la includere.

Datele noastre ar trebui interpretate cu precauție, în special cele ale analizei PP, care prezintă riscul de prejudecăți de selecție. Cu toate acestea, analiza ITT confirmă impactul pozitiv al FMD asupra răspunsului radiologic, în timp ce arată clar o tendință de susținere a efectului pozitiv al PP asupra răspunsului patologic. Mai mult decât atât, din cauza părtinirilor de auto-selecție, pacienții din grupul de control au decis să postească din proprie inițiativă, ceea ce poate să fi scăzut impactul pozitiv al afecțiunii bolnave în analiza ITT.

În concluzie, rezultatele acestui studiu sunt primele care sugerează că ciclurile de FMD sunt sigure și eficiente ca adjuvant la chimioterapie la femeile cu cancer de sân timpuriu. Aceste descoperiri împreună cu date preclinice încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / FMD la pacienții care primesc o gamă largă de terapii pentru cancer.

metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Acesta este un studiu randomizat, controlat, orb observator. Pacienții eligibili din 11 centre olandeze au confirmat histologic diagnosticul de HER2-negativ, stadiul II / III (cT1cN + sau ≥T2 orice cN, cM0) cancer de sân timpuriu, rezerva adecvată a măduvei osoase (număr sanguin alb> 3,0 × 10 9 / L, număr absolut de neutrofile ≥1.5 × 10 9 / L și număr de trombocite ≥100 × 10 9 / L), funcție hepatică adecvată (bilirubină ≤1.5 × limita superioară a intervalului normal (UNL), ALAT și / sau ASAT ≤2.5 × UNL, alcaline Fosfataza ≤5 × UNL), funcție renală adecvată (clearance creatinină calculată ≥50 ml min −1 ), funcție cardiacă normală, stare de performanță OMS 0-2, vârstă ≥18 ani, IMC> 19 kg m −2, absența diabetului zaharat, absența alergiilor pentru conținutul de FMD și consimțământul informat semnat. Studiul ( NCT02126449 ) a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki (octombrie 2013) și aprobat de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden, în acord cu legea olandeză pentru cercetări medicale care implică subiecți umani.

Droguri

Femeile au primit 8 cicluri de chimioterapie AC-T neo-adjuvantă (4 cicluri doxorubicină 60 mg m −2 și ciclofosfamidă 600 mg m −2 intravenos (iv)), urmate de 4 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2 iv), sau 6 cicluri de chimioterapie FEC-T neo-adjuvantă, constând din 3 cicluri de 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă la o doză de 500, 100 și 500 mg m −2 iv, respectiv), urmate de 3 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2iv), toate q 3 săptămâni. Agenții anti-emetic granisetron (1 mg iv) sau ondansetron (8 mg iv) au fost administrați înainte de chimioterapie. Dexametazona (8 mg iv) a fost administrată cu puțin timp înainte de chimioterapie pentru toate ciclurile din grupul de control, în timp ce a fost omisă în timpul cursurilor de AC sau FEC în grupul FMD, deoarece dexametazona poate contracara efectele endocrine și metabolice ale intervenției dietetice în grupul FMD 19 .

Intervenţie

Femeile au fost randomizate într-un raport 1: 1 pentru a primi FMD (Xentigen ™) sau dieta obișnuită timp de 3 zile înainte și în ziua fiecărui ciclu de chimioterapie. FMD este o dietă de substituție cu aminoacizi cu conținut scăzut de 4 zile pe bază de plante, constând din supe, bulionuri, lichide și ceai (Fig.  3 ). Conținutul de calorii a scăzut din ziua 1 (~ 1200 kcal), până la zilele 2-4 (~ 200 kcal). Mai mult, raportul energetic carbohidrați / proteine ​​/ grăsimi a fost de aproximativ 3,5 / 1/2 în prima zi, în timp ce carbohidrații complecși au fost principalul macronutrient (> 80% energie) celelalte 3 zile ulterioare. Pacienților li s-a permis să mănânce componentele dietei în orice moment al zilei desemnate.

Randomizare, mascare și stocare de date

Pacienții au fost randomizați central la centrul de date LUMC prin randomizarea blocului cu diferite dimensiuni de blocuri stratificate pe stadiu (II versus III), starea receptorului de estrogen (pozitiv față de negativ), IMC (<25 kg m −2 versus> 25 kg m −2 ) și regim de chimioterapie (AC-T versus FEC-T). Sistemul de gestionare a bazelor de date relaționale bazat pe web ProMISe (https://www.msbi.nl/promise/ProMISe.aspx) a fost utilizat pentru stocarea și schimbul de date.

Prelevarea de sânge

Probele de sânge venos au fost prelevate înaintea fiecărei administrări de chimioterapie (pre-chimioterapie în ziua -1 sau 0). Conformitatea cu dieta a fost estimată după următorii parametri: insulină, glucoză și IGF-1 (măsurate într-un tub de separare a serului de 9 ml). Toate probele au fost analizate de laboratoarele clinice acreditate ale centrelor participante.

Efectul FMD asupra afectării ADN-ului indus de chimioterapie în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) a fost examinat într-un studiu lateral. Probele de sânge venos heparinizat de sodiu (9 ml) au fost colectate înainte de primul ciclu de chimioterapie și la trei ore după începerea chimioterapiei.

Toxicitate și eficacitate

Obiectivul primar al părților din faza II și faza III a studiului au fost toxicitatea de gradul III / IV și respectiv răspunsul patologic complet (pCR). Toxicitatea a fost documentată de către medic și clasată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v.4.03). Răspunsul complet patologic (pCR) a fost definit ca absența cancerului invaziv rezidual în sânul și ganglionii limfatici 16 , cu excepția celulelor tumorale izolate (ITC).

Obiectivele secundare au inclus răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne (Tabelul suplimentar  1 ) 16 . Histopatologia a fost revizuită în mod central de către un patolog (DC), care a fost orbit de ce tratament a primit pacientul. Răspunsul clinic a fost măsurat prin RMN sau ecografie a sânului la jumătatea drumului și la sfârșitul terapiei, conform RECIST1.1 20 .

Calitatea vieții (QoL)

Sănătatea globală a fost evaluată cu EORTC QLQ-C30 21 înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire. Scorurile mai mari (scala 0–100) pe scările funcționale indică un QoL mai bun.

Distresul psihosocial a fost măsurat cu termometrul 22 de detresă , cu un interval de 11 puncte între 0 (fără primejdie) și 10 (detresă extremă). Pacienților li s-a cerut să cerceteze numărul care a descris cel mai bine stresul general pe care l-au întâmpinat în săptămâna trecută la 3 intervale de timp: la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Deteriorarea ADN-ului: izolarea PBMC-urilor și colorarea γ-H2AX

PBMC-urile au fost izolate folosind centrifugarea gradientului Ficoll-Amidotrizoaat (Farmacia LUMC) conform procedurii standard de operare a departamentului de Oncologie Medicală din LUMC. PBMC izolate au fost resuspendate cu atenție și spălate de 3 ori în PBS (B. Braun, Melsungen, Germania). Probele au fost fixate în 1,5% formaldehidă și permealizate în metanol pur rece la gheață. Celulele au fost spălate de 3 ori în tampon de colorare (PBS cu 5% albumină serică bovină (BSA, Sigma, St Louis, SUA)) și colorate timp de 30 min pe gheață cu anti-CD45-PerCP-Cy5.5 (BD Bioscience, Breda, Olanda), clona 2D1 anti-CD3-PE (BD, clona SK7), anti-CD14-AF700 (BD, clona M5E2), anti-CD15-PE CF594 (BD, clona W6D3) și anti-γ-H2AX-AF488 (Biolegend, clona 2F3), urmată de o altă etapă de spălare și resuspensie în PBS. Pe experiment, am folosit 1.000.000 de celule sau mai multe atunci când sunt disponibile.Achiziția celulelor a fost efectuată imediat după procedura de colorare pe citometrul de flux (BD LSR Fortessa Flow Cytometer Analyzer, BD Bioscience, Breda, Olanda) și datele au fost analizate folosind BD FACS Diva Software versiunea 6.2. Celulele CD45 + au fost închise, după care limfocitele T CD3 +, celulele CD3-non-T (care dețin și limfocite B) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară .Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig.Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig. 2 ).

analize statistice

Obiectivul principal al fazei II a studiului a fost toxicitatea de gradul III / IV. Pe baza studiilor cu chimioterapie neo-adjuvantă similară 17 , 23 , 24 , analiza puterii statistice a relevat faptul că un număr total de 128 de pacienți (64 de pacienți la fiecare braț) a fost necesar pentru a putea detecta o reducere de 50% a gradului III / IV efecte adverse cu putere de 80% folosind un nivel de semnificație nominală de 3,06%.

Obiectivul principal al fazei III a studiului a fost răspunsul patologic complet (pCR). Am estimat rata generală a pCR la 18%, pe baza studiilor care examinează chimioterapia similară a treia generație 17 , 18 , 23 . Calculul mărimii eșantionului nostru a arătat că vom avea nevoie de un număr total de 212 pacienți (106 pe braț de tratament).

O analiză intermediară, axată pe fezabilitate și evenimente adverse, a fost planificată după finalizarea părții din faza II a protocolului de către 128 de pacienți și a fost aprobată de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden. Regulile de oprire timpurie au inclus evenimente adverse semnificativ mai mult sau inacceptabile în oricare dintre grupuri. Analiza provizorie a efectuat un comitet de monitorizare a siguranței datelor. Datele de supraviețuire vor fi raportate după o monitorizare de 5 ani.

Toți parametrii au fost testați pentru normalitate folosind un test Kolmogorov-Smirnov, cu ajustarea Bonferroni atunci când a fost evaluat în subgrupuri. Distribuite normal parametri, dacă este necesar , după transformarea log, au fost rezumate (eroare și standard a mediei (SEM)) medie și comparate utilizând eșantioane independente sau asociate t -tests atunci când este cazul. Parametrii distribuite non-normal , au fost rezumate în medie (și 25 – lea și 75 – lea percentile) și comparate folosind testul Mann-Whitney pentru grupuri independente sau testul Wilcoxon pentru grupurile pereche. Efectul FMD asupra eficacității chimioterapiei a fost analizat folosind regresia logistică, obținând raporturi de cotă univariate și multivariate (OR), intervale de încredere (CI) de 95% și P-values. Analizele multivariate au fost ajustate pentru factorii de stratificare 25 . Starea ER, IMC, stadiul bolii și regimul chimioterapic. Testul de tendință al Armitage a fost utilizat pentru a testa o asociere între o variabilă ordinală și două categorii. Modificările medii ale QoL de la valoarea inițială la jumătate, sfârșitul terapiei și urmărirea a 6 luni au fost evaluate în modele mixte liniare cu CI de 95%. Toate testele au fost cu 2 cozi, cu un nivel de semnificație de 0,05. Toate datele au fost analizate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows (versiunea 23.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Rezumatul raportării

Mai multe informații despre proiectarea cercetării sunt disponibile în  Rezumatul Rapoartelor de Cercetări Naturale legate de acest articol.

Disponibilitatea datelor

Toate datele studiului sunt prezentate în manuscris și materiale suplimentare. Datele sursă care stau la baza Tabelelor 1 și 2, Fig. 2–6, Fig.  1 suplimentară și Tabelele suplimentare  2 – 7 sunt furnizate ca fișier Date sursă. Datele brute suplimentare care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător la cerere rezonabilă.

Referințe

  1. 1.Lee, C. și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci. Transl. Med. 4 , 124ra127 (2012).Articol Google Scholar 
  2. 2.Di Biase, S. și Longo, VD Sensibilizare diferențială la stres diferențiată indusă de Fasting în tratamentul cancerului. Mol. Oncol celular. 3 , e1117701 (2016).Articol Google Scholar 
  3. 3.Raffaghello, L. și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de foame protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 105 , 8215–8220 (2008).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.Huisman, SA și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea anti-tumorii la șoareci. Br. J. Pharm. 173 , 804–814 (2015).Articol Google Scholar 
  5. 5.de Groot, S., Pijl, H., van der Hoeven, JJM & Kroep, JR Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului. J. Exp. Clin. Cancer Res. 38 , 209 (2019).Articol Google Scholar 
  6. 6.Thissen, JP, Ketelslegers, JM & Underwood, LE Reglarea nutrițională a factorilor de creștere asemănătoare insulinei. Endocr. Rev. 15 , 80–101 (1994).CAS PubMed Google Scholar 
  7. 7.Pollak, M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Cel mai bun. Relatii cu publicul. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 22 , 625–638 (2008).CAS Articol Google Scholar 
  8. 8.Cahill, G. Jr., Felig, P., Owen, O. și Wahren, J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord. Med. 83 , 89 (1970).PubMed Google Scholar 
  9. 9.Brandhorst, S. și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea. Metabila celulară. 22 , 86–99 (2015).CAS Articol Google Scholar 
  10. 10.Nencioni, A., Caffa, I., Cortellino, S. & Longo, VD Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat. Rev. Cancer 18 , 707–719 (2018).CAS Articol Google Scholar 
  11. 11.de Groot, S. și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer 15 , 652 (2015).Articol Google Scholar 
  12. 12.Dorff, TB și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer 16 , 360 (2016).Articol Google Scholar 
  13. 13.Safdie, FM și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire 1 , 988–1007 (2009).Articol Google Scholar 
  14. 14.Bauersfeld, SP și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer 18 , 476 (2018).Articol Google Scholar 
  15. 15.Di Biase, S. și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Cancer Cell 30 , 136–146 (2016).Articol Google Scholar 
  16. 16.Ogston, KN și colab. Un nou sistem de clasificare histologică pentru evaluarea răspunsului cancerelor de sân la chimioterapia primară: semnificație prognostică și supraviețuire. Sân 12 , 320–327 (2003).Articol Google Scholar 
  17. 17.von Minckwitz, G. și colab. Doxorubicină cu ciclofosfamidă urmată de docetaxel la fiecare 21 de zile comparativ cu doxorubicină și docetaxel la fiecare 14 zile ca tratament preoperator în cancerul de sân operabil: studiul GEPARDUO al grupului german al sânilor. J. Clin. Oncol. 23 , 2676–2685 (2005).Articol Google Scholar 
  18. 18.Charehbili, A. și colab. Adăugarea acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă nu îmbunătățește răspunsul tumorii la pacienții cu cancer de sân în stadiul II / III negativ HER2: studiul NEOZOTAC (BOOG 2010-01). Ann. Oncol. 25 , 998–1004 (2014).CAS Articol Google Scholar 
  19. 19.Hickish, T. și colab. Intoleranță la glucoză în timpul chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de sân. J. Natl. Cancer Inst. 101 , 537 (2009).Articol Google Scholar 
  20. 20.Eisenhauer, EA și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Euro. J. Cancer 45 , 228–247 (2009).CAS Articol Google Scholar 
  21. 21.Aaronson, NK și colab. Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate al vieții pentru utilizarea în studiile clinice internaționale în oncologie. J. Natl. Cancer Inst. 85 , 365–376 (1993).CAS Articol Google Scholar 
  22. 22.Tuinman, MA, Gazendam-Donofrio, SM & Hoekstra-Weebers, JE Screening și trimitere pentru detresă psihosocială în practica oncologică: utilizarea termometrului de detresă. Cancerul 113 , 870–878 (2008).Articol Google Scholar 
  23. 23.Vriens, BE și colab. Doxorubicină / ciclofosfamidă cu docetaxel simultan versus secvențial ca tratament neoadjuvant la pacienții cu cancer de sân. Euro. J. Cancer 49 , 3102–3110 (2013).CAS Articol Google Scholar 
  24. 24.Martin, M. și colab. Docetaxel adjuvant pentru cancerul mamar pozitiv cu nod. N. Engl. J. Med. 352 , 2302–2313 (2005).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  25. 25.Kahan. BMJ 345 , e5840 (2012).Articol Google Scholar 

Descărcați referințele

Recunoasteri

Suntem îndatorați foarte mult de pacienți pentru participarea la acest studiu și de medicii lor pentru includerea pacienților: E. Göker (Spitalul Alexander Monro), AJM Pas (spitalul Langeland) AH Honkoop (Isala). Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155) și Amgen (20139098).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaStefanie de Groot, Rieneke T. Lugtenberg, Marij JP Welters, Ilina Ehsan, Johanneke EA Portielje, Jacobus JM van der Hoeven, Johan WR Nortier, Judith R. Kroep, Johanneke EA Portielje & Judith R. Kroep
  2. Departamentul de patologie, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaDanielle Cohen și Vincent THBM Smit
  3. Departamentul de genetică umană, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaMaaike PG Vreeswijk
  4. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul medical Leeuwarden, PO Box 888, 8901 NR, Leeuwarden, OlandaHiltje de Graaf și Hiltje de Graaf
  5. Departamentul de Oncologie Medicală, Amphia, PO Box 90157, 4800 RL, Breda, OlandaJoan B. Heijns & Joan B. Heijns
  6. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul din Haga, PO Box 40551, 2504 LN, Den Haag, OlandaJohanneke EA Portielje & Johanneke EA Portielje
  7. Departamentul de Oncologie Medicală, Viecuri, 5912BL, Venlo, OlandaAgnes J. van de Wouw și Agnes J. van de Wouw
  8. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Deventer, PO Box 5001, 7416 SE, Deventer, OlandaAlex LT Imholz, Lonneke W. Kessels, Alex LT Imholz și Lonneke W. Kessels
  9. Departamentul de Oncologie Medicală, grupul spitalului Noordwest, locația Alkmaar, PO Box 501, 1815 JD, Alkmaar, OlandaSuzan Vrijaldenhoven & Suzan Vrijaldenhoven
  10. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Gelderse vallei, 6710 HN, Ede, OlandaArnold Baars & Arnold Baars
  11. Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaElma Meershoek-Klein Kranenbarg și Marjolijn Duijm-de Carpentier
  12. Departamentul de Statistică Medicală și Bioinformatică, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300RC, Leiden, OlandaHein Putter
  13. Institutul Longevity, Școala de Gerontologie și Departamentul de Științe Biologice, Universitatea din California de Sud, Los Angeles, CA, 90089, SUAValter D. Longo
  14. IFOM FIRC Institutul de Oncologie Moleculară, Via Adamello 16, Milano, ItaliaValter D. Longo
  15. Departamentul de Endocrinologie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaHanno Pijl
  16. Centrul de studiu BOOG, PO Box 9236, 1006 AE, Amsterdam, OlandaA. Elise van Leeuwen-Stok
  17. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Alexander Monro, 3723 MB, Bilthoven, OlandaEmine Göker
  18. Departamentul de Oncologie Medicală, ‘t Langeland Hospital, 2725 NA, Zoetermeer, OlandaAnke JM Pas
  19. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul Isala, 8025 AB, Zwolle, OlandaAafke H. Honkoop

consorţiile

Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG)

  • Hiltje de Graaf
  • ,  Joan B. Heijns
  • ,  Johanneke EA Portielje
  • ,  Agnes J. van de Wouw
  • ,  Alex LT Imholz
  • ,  Lonneke W. Kessels
  • ,  Suzan Vrijaldenhoven
  • ,  Arnold Baars
  • ,  Emine Göker
  • ,  Anke JM Pas
  • ,  Aafke H. Honkoop
  • ,  A. Elise van Leeuwen-Stok
  •  &  Judith R. Kroep

contribuţii

JRK, HaP, JWR, MPGV, JJMH, VTHBM și VDL au contribuit la studiul conceptului / proiectării, JRK, RTL, DC, MJPW, IE, HdG, JBH, JEAP, AJvdW, ALTI, LWK, SV, AB, EMKK, MDC și SdG a contribuit la achiziția de date. HeP și SdG au contribuit la analiza statistică. SdG, HaP, JRK și VDL au contribuit la pregătirea manuscrisului. Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea lucrării și sunt de acord să fie responsabili pentru toate aspectele lucrării.

autorul corespunzator

Corespondență cu Judith R. Kroep .

Declarații de etică

Interesele concurente

VDL are un capital propriu în L-Nutra. HP are acțiuni la o companie care a investit în L-Nutra. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informatii suplimentare

Informații despre evaluarea colegilor Nature Communications mulțumesc lui Cheng Cheng Zhang și celuilalt, anonim, recenzor (e) pentru contribuția lor la revizuirea colegilor a acestei lucrări. Rapoartele evaluatorilor de la egal la egal sunt disponibile.

Nota editorului Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Dosar de evaluare de la egal la egal

Rezumatul raportării

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, distribuirea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice suport sau format, atât timp cât acordați credit adecvat autorului (autorilor) inițiali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă au fost efectuate modificări. Imaginile sau alte materiale terțe din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de regulamentul legal sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul dreptului de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citiți acest articol

de Groot, S., Lugtenberg, RT, Cohen, D. și colab. Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT al fazei 2 randomizate multicentric. Nat Commun 11, 3083 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16138-3

Descărcați citarea

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16138-3

Un studiu randomizat asupra tamoxifenului în comparație cu tamoxifenul + melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastazat puternic tratat cu receptorii estrogeni.

 1995 Sep; 2 (5): 871-3.

1
UNIV MILAN, INSTI FIZIOLUL UMAN 2, MILAN, ITALIA. SILESIAN UNIV SCH, DIV INTERN MED, BYTOM, POLONIA.

Abstract

Experimentele recente sugerează posibilitatea de a modula eficacitatea terapiei endocrine a cancerului prin hormonul melatonina (MLT). În special, s-a demonstrat că MLT poate stimula expresia receptorului de estrogen (ER) și poate îmbunătăți efectele tamoxifenului (TMX), altele decât acțiunea antiestrogenică. Prin urmare, MLT ar putea amplifica eficacitatea TMX și la pacienții cu ER negativă. Pe această bază, a fost efectuat un studiu randomizat cu TMX versus TMX plus MLT la pacienții cu cancer de sân metastatic ER-negativi, care nu au putut tolera chimioterapie suplimentară, din cauza vârstei, a stării de performanță scăzută și / sau a pretratării chimioterapice grele. Studiul a cuprins 40 de pacienți cu cancer de sân metastatic ER-negativi post-menopauză, care au fost randomizați pentru a primi TMX singur (20 mg / zi pe cale orală) sau TMX plus MLT (20 mg / zi oral seara). Nu a fost observat un răspuns complet. Rata de răspuns parțial a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu TMX și MLT decât la cei care au primit TMX singur (7/19 vs. 2/21, p <0.05). Mai mult decât atât, procentul de supraviețuire la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu TMX plus MLT decât la cei tratați cu TMX singur (12/19 vs. 5/21, p <0.01). Nu a fost observată toxicitate legată de MLT; dimpotrivă, majoritatea pacienților care au primit MLT au prezentat o ameliorare a anxietății și a depresiei. Acest studiu preliminar sugerează că asocierea hormonului pineal MLT poate face TMX eficientă și la pacienții cu cancer de sân metastatic ER-negativ.

PMID: 
21597833 
DOI: 
10.3892 / or.2.5.871

Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic, progresând sub tamoxifen

Logo de brjcancer

BJC Homepage BJC Advance online publication BJC Current Issue Submitting an article to BJC Web feeds
Br J Rac . 1995 Apr; 71 (4): 854–856.
PMCID: PMC2033724
PMID: 7710954

Abstract

Observații recente au arătat că melatonina hormonală pineală (MLT) poate modula expresia receptorului de estrogen (ER) și poate inhiba creșterea celulelor cancerului de sân. Pe această bază, am evaluat efectele biologice și clinice ale unei terapii concomitente de MLT la femeile cu cancer de sân metastatic care au progresat ca răspuns la tamoxifen (TMX) singur. Studiul a inclus 14 pacienți cu metastaze care nu au răspuns (n ​​= 3) la terapia cu TMX singur sau au progresat după boala stabilă inițială (SD) (n = 11). MLT a fost administrat oral la 20 mg zi-1 seara, în fiecare zi începând cu 7 zile înainte de TMX, care a fost administrat oral la 20 mg zi-1 la prânz.

Un răspuns parțial a fost obținut la 4/14 (28,5%) pacienți (durata medie 8 luni). Tratamentul a fost bine tolerat în toate cazurile și nu a fost observată o îmbunătățire a toxicității TMX indusă de MLT; dimpotrivă, majoritatea pacienților au avut o ușurare a anxietății. Nivelurile medii serice ale factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1), care este un factor de creștere pentru cancerul de sân, a scăzut semnificativ la terapie și această scădere a fost semnificativ mai mare la pacienții cu pacienți cu SD sau în progresie. Acest studiu pilot în faza II ar sugera că administrarea concomitentă a hormonului pineal MLT poate induce regresii tumorale obiective la pacienții cu cancer de sân metastatic, refractari la TMX.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (584K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 854

854
icon of scanned page 855

855
icon of scanned page 856

856

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Bhatavdekar JM, Shah NG, Balar DB, Patel DD, Bhaduri A, Trivedi SN, Karelia NH, Ghosh N, Shukla MK, Giri DD. Prolactina plasmatică ca indicator al progresiei bolii în cancerul mamar avansat. Cancer. 1990 1 mai; 65 (9): 2028–2032. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bonneterre J, Peyrat JP. Receptorii prolactinei (PRL-R) și cancerul de sân. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 iul; 25 (7): 1121–1122. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bonneterre J, Peyrat JP, Beuscart R, Demaille A. Semnificația prognostică a receptorilor factorului de creștere asemănător insulinei în cancerul de sân uman. Cancer Res. 1990 1 noiembrie; 50 (21): 6931–6935. PubMed ] Google Scholar ]
  • Danforth DN, Jr, Tamarkin L, Lippman ME. Melatonina crește activitatea de legare a receptorului de estrogen a celulelor canceroase ale sânului uman. Natură. 1983 22 sept.; 305 (5932): 323-325. PubMed ] Google Scholar ]
  • Duclos M, Houdebine LM, Djiane J. Comparația factorului de creștere asemănător insulinei și efectelor insulinei asupra lactogenezei induse de prolactină la nivelul glandei mamare de iepure in vitro. Endocrinol cu ​​celule Mol. 1989 aug; 65 (1-2): 129–134. PubMed ] Google Scholar ]
  • Furlanetto RW, DiCarlo JN. Receptorii somatomedin-C și efectele de creștere ale celulelor mamare umane menținute în cultura țesuturilor pe termen lung. Cancer Res. 1984 mai; 44 (5): 2122–2128. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dealul SM, Blask DE. Efectele hormonului pineal melatonină asupra proliferării și caracteristicilor morfologice ale celulelor canceroase ale sânului uman (MCF-7) în cultură. Cancer Res. 1988 1 noiembrie; 48 (21): 6121–6126. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hill SM, Spriggs LL, Simon MA, Muraoka H, ​​Blask DE. Acțiunea inhibitoare a creșterii melatoninei asupra celulelor canceroase ale sânului uman este legată de sistemul de răspuns la estrogen. Cancer Lett. 1992 10 iul; 64 (3): 249–256. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

Date asociate

Materiale suplimentare

Efectul suplimentării cu vitamina D asupra nivelului seric de  25 hidroxi vitamina  D, dureri articulare și oboseală la femei începând tratamentul cu letrozol adjuvant pentru cancerul de sân

Abstract

Deficiența și insuficiența de vitamina D pot contribui la simptomele musculo-scheletice și la pierderea osoasă observate la femeile care iau inhibitori de aromatază (IA).

Acest studiu a fost realizat pentru a determina prevalența nivelurilor suboptimale de vitamina D la femeile care inițiază letrozol adjuvant pentru cancerul de sân și pentru a determina dacă suplimentarea cu 50.000 UI de vitamina D3 săptămânal ar putea reduce simptomele musculo-scheletice și oboseala la femeile care au niveluri suboptimale de vitamina D. Șaizeci de femei care urmează să înceapă un AI adjuvant au fost înscrise. Nivelurile inițiale de 25OHD au fost obținute, iar femeile au completat chestionarele cu simptome. Au fost apoi începute cu letrozol, împreună cu doza standard de calciu și vitamina D.

Patru săptămâni mai târziu, femeile cu niveluri inițiale de 25OHD ≤40 ng / ml au început suplimentarea  de vitamina D3 la 50.000 UI pe săptămână timp de 12 săptămâni. 

Nivelurile de 25OHD au fost reevaluate la 4, 10 și 16 săptămâni; chestionarele au fost repetate la săptămânile 4 și 16. La început, 63% dintre femei au prezentat deficiență de vitamina D (<20 ng / ml) sau insuficiență (20–31 ng / ml).

Niveluri de 25OHD> 40 ng / ml au fost obținute la toate cele 42 de subiecți care au primit 12 săptămâni de suplimentare cu 50.000 UI vitamina D3 săptămânal, fără efecte adverse.

După 16 săptămâni de letrozol, mai multe femei cu 25OHD niveluri> 66 ng / ml (nivel mediu) nu au raportat dizabilități de dureri articulare decât femeile cu niveluri <66 ng / ml (52 vs. 19%; P = 0,026).

Insuficiența și insuficiența de vitamina D sunt predominante la femeile post-menopauză care inițiază AI adjuvant.

 Suplimentarea cu vitamina D3 cu 50.000 UI pe săptămână este sigură, crește semnificativ nivelul de 25OHD și poate reduce dizabilitatea de artralgii induse de AI.

Introducere

Afecțiunile musculo-scheletice și oboseala sunt reacțiile adverse bine cunoscute ale tratamentului cu inhibitori de aromatază (AIs) [ 1 – 5 ]. Până la 50% dintre femeile tratate cu IA au durere sau rigiditate articulară nouă sau crescută6 ], iar 30% se plâng de oboseală [ 1 – 5 ]. Simptomele musculo-scheletice afectează aderarea la aceste medicamente [ 7 ] și, într-un studiu, 22% dintre femei au întrerupt IA din cauza acestor reacții adverse [ 8 ].

Simptomele musculo-scheletice subiective din IA sunt asociate cu modificări fiziologice ale articulațiilor și afectarea funcțională. Femeile care iau AIs sunt mai susceptibile decât cele de pe tamoxifen să aibă modificări tenosinoviale observate pe imagistica prin rezonanță magnetică și o scădere a rezistenței la apucare a mâinilor [ 9 ]. Deficitul de vitamina D (VitD) are ca rezultat un sindrom similar cu simptome musculo-scheletice, cu durere și rigiditate musculo-scheletice nespecifice și o forță și funcție musculară afectate10 – 14 ].

Experții definesc deficiența de VitD ca un nivel de 25-hidroxivitamină (25OHD) <20 ng / ml [ 14 – 16 ], 21–31 ng / ml considerat ca o insuficiență relativă [ 17 ]. Forța musculară apropiată pare să se îmbunătățească atunci când nivelurile de 25OHD cresc de la 4 la 16 ng / ml și continuă să se îmbunătățească pe măsură ce nivelurile cresc până la> 40 ng / ml [ 12 ]. Acest lucru sugerează că 25OHD de 40 ng / ml poate fi necesară pentru o performanță musculo-scheletică optimă.

O posibilă explicație biologică a simptomelor musculo-scheletice induse de AI este aceea că reducerea nivelului articular de estrogen poate debloca deficiența de VitD subclinică, deoarece estrogenul crește activitatea de 1-alfa hidroxilază responsabilă pentru conversia 25OHD în 1,25-di-hidroxivitaminD biologic și în plus crește activarea receptorului VitD [ 18 ].

Am efectuat un studiu prospectiv pentru a determina prevalența insuficienței de VitD la femeile post-menopauză care urmează să înceapă letrozol adjuvant. În ipoteza că ar exista suficiente femei cu 25OHD niveluri sub o valoare de 40 ng / ml, studiul a fost conceput pentru a suplimenta acele femei cu 50.000 UI VitD3 pe săptămână, astfel încât să determine efectul asupra nivelurilor de 25OHD și să verifice siguranța această abordare. Aceste femei cu niveluri peste 40 ng / ml au fost menținute pe doze de suplimentare standard care, deși nu sunt la fel de robuste ca un design randomizat, controlat cu placebo, ar permite unele estimări ale diferențelor dintre suplimentarea standard și cea de doză mare. În sfârșit, au fost planificate o serie de analize exploratorii, generatoare de ipoteze, cu privire la efectul suplimentării dozei mari asupra simptomelor musculo-scheletice asociate cu utilizarea adjuvantă a letrozolului; și corelația dintre nivelurile de letrozol, nivelurile de 25OHD și simptomele musculo-scheletice. Obiectivul pe termen lung, în cazul obținerii unor rezultate favorabile, a fost acela de a informa proiectarea unui studiu randomizat, controlat cu placebo, al suplimentării cu vitD3 la pacienții cu cancer de sân care încep tratamentul cu letrozol adjuvant.

metode

Cohortă

Studiul a fost realizat la Universitatea din Kansas Medical Center, în baza unui protocol aprobat IRB. Au fost eligibile femeile post-menopauză cu cancer de sân invaziv pozitiv în stadiu incipient, receptor, care au fost candidați pentru un AI adjuvant. Femeile pre-menopauză au fost eligibile dacă au primit suprimarea ovariană cu un analog GnRH. Calciu și VitD sub formă de supliment zilnic au fost permise, așa cum a fost chimioterapia adjuvantă, înainte de înscriere. Au fost excluse femeile cu antecedente de pietre renale sau hipercalcemie.

Program de studiu

De bază

Datele demografice și medicale au fost colectate prospectiv. Sângele a fost testat pentru calciu, fosfor, electroliți, funcție renală, hepatică și 25OHD; femeilor li sa cerut să completeze chestionare înainte de inițierea letrozolului.

Femeilor li s-a cerut să oprească orice suplimente cu multivitamină și calciu și să înceapă suplimentarea standard cu 1.200 mg / zi de calciu și 600 UI / zi prin intermediul mestecărilor Viactiv ® , în aceeași zi cu începutul letrozolului. Toate medicamentele de studiu au fost furnizate subiecților.

Săptămâna patru

Femeile au completat chestionare. S-a extras sânge pentru 25OHD și niveluri de letrozol. Femeile cu niveluri de 25OHD ≤40 ng / ml la momentul inițial au început 50.000 UI de VitD3 oral în fiecare săptămână (Maximum D3, BTR Group, Inc; Pittsfield, IL) timp de 12 săptămâni (desemnate drept VitD-HD). Femeile cu un nivel de 25OHD> 40 ng / ml la momentul inițial nu au primit doza mai mare de VitD3, dar au continuat cu suplimentarea standard numai pentru VitD și calciu (desemnate ca VitD-ss).

Evaluări de urmărire

La săptămânile 10 și 16, s-a extras sânge pentru măsurători similare cu cele de bază. Deoarece nivelurile de 25OHD au fost utilizate pentru monitorizarea siguranței, testele au fost efectuate în timp real de către un laborator clinic, mai degrabă decât să fie efectuate în loturi la sfârșitul studiului. Plasma colectată în săptămâna 16 a fost păstrată congelată pentru măsurarea ulterioară a nivelurilor de letrozol. În săptămâna 16 (sfârșitul studiului), chestionarele au fost completate similar cu cele de referință.

Niveluri serice de 25OHD și plasmol

25OHD teste au fost efectuate la Quest Diagnostics, folosind LC / MS / MS [ http://www.questdiagnostics.com/hcp/topics/endo/vitamin_d.html ]. Nivelurile de letrozol plasmatic au fost analizate de către laboratorul de referință clinică (Lenexa, KS) folosind GC / MS [ http://www.crlcorp.com ].

Chestionarele de simptome

Un chestionar validat de simptome musculo-scheletice validat, HAQII, a fost administrat pentru a evalua dizabilitatea din simptomele musculo-scheletice ( tabelul 1 ) [ 19 ]. Pacienții au fost, de asemenea, solicitați să raporteze orice durere articulară în ultimele 24 de ore și dacă sunt prezenți dacă severitatea a fost ușoară, moderată, severă sau invalidantă. BFI, un instrument de evaluare rapidă a gravității oboselii la pacienții cu cancer a fost administrat [ 20 ]. Simptomele menopauzei au fost evaluate utilizând MENQOL [ 21 ].

tabelul 1

Caracteristici ale chestionarului de evaluare a sănătății II (HA-QII) pentru măsurarea stării funcționale [ 19 ] (HAQII este o măsură frecvent utilizată în studiile de reumatologie; un scor mai mare indică un grad mai mare de handicap)

Întrebări adresate cu privire la efectul bolii asupra capacității funcției în viața de zi cu zi pe parcursul unei perioade de 1 săptămână
Intrați și coborâți de la toaletă?
Deschideți ușile mașinii?
Ridicați-vă de pe un scaun drept?
Mergi în aer liber pe un teren plat?
Așteptați în linie 15 min?
Ajunge și coboară un obiect de cinci kilograme (cum ar fi un sac de zahăr) de deasupra capului tău?
Urcați două sau mai multe zboruri de scări?
Lucrează în exterior (cum ar fi munca în curte)?
Ridicați obiecte grele?
Mișcați obiecte grele?
Descriptor și punctaj
Fără nicio dificultate (0)
Cu o anumită dificultate (1)
Cu multă dificultate (2)
Imposibil (3)

analize statistice

Acumularea planificată a 60 de subiecți a fost menită să ne permită să estimăm proporția de femei cu niveluri scăzute de VitD, cu o marjă de eroare de cel mult 13% cu un interval de încredere de 95%. Din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului și a faptului că majoritatea variabilelor nu au fost distribuite în mod normal, testele non-parametrice au fost utilizate pe tot parcursul. Pentru variabilele categorice, s-a utilizat testul exact al lui Fisher. Pentru variabilele continue, testul Mann – Whitney sau Kruskal – Wallis au fost utilizate pentru compararea grupurilor; testul de rang semnat Wilcoxon a fost utilizat în timp pentru schimbările subiectului. Având în vedere natura exploratorie a analizelor terțiare care se referă la simptomele musculo-scheletice, nu au fost efectuate corecții pentru comparații multiple.

Rezultate

Caracteristicile subiecților

Șaizeci de femei care urmează să înceapă un AI adjuvant au fost înscrise pe o perioadă de 12 luni ( Tabelul 2 ). Cincizeci și patru de femei erau caucaziene (patru hispanice), cinci afro-americane și una asiatică. Vârsta mediană a fost de 56 ani și IMC median, 27 kg / m2. Treizeci de femei (50%) au primit chimioterapie adjuvantă. Doar patru femei au fost supuse unei terapii cu bifosfonat (toate orale) la intrarea în studiu; nicio femeie suplimentară nu a început terapia cu bifosfonat în timpul studiului.

tabel 2

Demografiile și caracteristicile tumorii ale 60 de subiecți înscriși la studiu, clasificate ca având niveluri de bază de ser 25OHD de bază peste sau sub 40 ng / ml

Caracteristică Nivelul seric 25OHD la nivelul de bază


Comparație P- valoare *
<40 ng / ml N = 47 ≥40 ng / ml N = 13
Vârsta medie la diagnostic (ani) 56 52 0.049
Greutate medie (Kg) 79,5 62.7 0.014
Înălțimea medie (m) 1,65 1.70 0,12
IMC mediu (Kg / m2) 28.9 21.3 0,001
Cursă
caucazian 41 (87%) 13 (100%) 0,21
În afară de caucazian 6 (13%) 0 (0%)
Nivel educational
Liceu / GED 19 (40%) 1 (8%) 0.012
Vocațional / tehnic 3 (6%) 3 (23%)
Unele colegii 12 (26%) 3 (23%)
Diplomă universitară 12 (26%) 3 (23%)
Absolvent / profesional 1 (2%) 3 (23%)
Luarea multivitaminei la început 22 (47%) 9 (69%) 0,21
Luând vitamina D la momentul inițial 11 (23%) 6 (46%) 0,16
Intrare la studiu pe timp de iarnă 29 (62%) 1 (8%) 0,001
Caracteristicile tumorii
Etapă
eu 28 (60%) 9 (69%) 0.63
II 5 (11%) 0
III 2 (4%) 0
IV 1 (2%) 0
Nu există date 11 (23%) 4 (31%)
SBR grad
1 11 (23%) 4 (31%) 0,65
2 38 (60%) 8 (62%)
3 5 (11%) 0
Nod pozitiv
Nu 24 (51%) 8 (62%) 0,46
da 11 (23%) 1 (8%)
Nu este evaluat 12 (26%) 4 (31%)
Chimioterapia anterioară adjuvantă 23 (49%) 7 (58%) 0,50
Taxan adjuvant anterior 16 (34%) 1 (8%) 0.086
* Pentru variabilele categorice, s-a utilizat testul exact pe două fețe al lui Fisher; pentru variabilele continue, a fost utilizat un test non-parametric (Mann – Whitney sau Kruskal – Wallis)

Prevalența deficienței de VitD și insuficiență

La nivelul inițial, nivelul mediu de 25OHD a fost de 27 ng / ml (9–61 ng / ml). Optsprezece femei (30%) au avut deficit de vitD (≤20 ng / ml); 20 (33%) suplimentari au avut insuficiență de VitD (21–31 ng / ml). Doar 37% au avut niveluri considerate suficiente pentru sănătatea oaselor ( Fig. 1 ). Doar 22% dintre femei au avut niveluri> 40 ng / ml. Femeile care au prezentat niveluri de 25OHD ≤40 ng / ml la momentul inițial au fost puțin mai în vârstă și au avut IMC mai mari comparativ cu femeile cu niveluri> 40 ng / ml. La intrare, 31 de femei (52%) luau multivitamine zilnic, iar 17 (28%) erau supuse suplimentării cu VitD ( Tabelul 2 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms593395f1.jpg

Distribuția frecvenței subiecților cu 25OHD seric sub niveluri specifice. Nivelurile de 25OHD au fost mai mici în timpul iernii ( pătrat umplut ) decât în ​​timpul verii ( cerc umplut )

A existat un efect decisiv sezonier, femeile cu sânge inițial extras în luni cu expunere la soare mai mică (decembrie până în aprilie), prezentând niveluri mai mici decât femeile cu sânge extras în lunile cu expunere la soare mai mare (mai până în noiembrie); medii de 21 vs. 35 ng / ml, respectiv ( P <0,001). Astfel, deși au existat un număr egal de subiecți acumulați în cele două intervale de timp, 29 (97%) din 30 de subiecți examinați în timpul iernii au prezentat 25OHD <40 ng / ml, comparativ cu doar 18 (60%) din 30 de subiecți analizați vara. ( Tabelul 2 ; P = 0,001).

Finalizarea și evaluarea studiului

Nouă femei, care au început studiul, au fost considerate neevaluabile pentru analiza efectelor VitD-HD. Cinci femei nu au reușit să completeze studiul: trei femei s-au retras în câteva săptămâni din motive personale, o femeie care a primit letrozol adjuvant VitD-HD a întrerupt din cauza artralgiei severe la 11 săptămâni și o femeie nu s-a întors pentru vizita de 16 săptămâni. . În plus, o femeie a refuzat să aibă sânge extras la 16 săptămâni (astfel, nivelurile de letrozol și 25OHD nu erau disponibile), iar două femei au prezentat niveluri de letrozol 0 la 16 săptămâni, ceea ce indică nerespectarea tratamentului. În cele din urmă, o femeie repartizată la VitD-HD pe baza nivelului scăzut de 25OHD nu a luat-o din cauza îngrijorării sale cu privire la potențialele toxicități. Analizele rămase, prin urmare, au inclus 51 de subiecți evaluabili care au finalizat studiul de 16 săptămâni, nouă la VitD-ss și 42 la VitD-HD.

Efectul suplimentării VitD-ss și VitD-HD asupra nivelului seric de 25OHD

Nouă femei cu niveluri inițiale de 25OHD> 40 ng / ml au primit VitD-ss pe parcursul studiului. Pentru aceste femei, nivelurile de 25OHD au scăzut cu o medie de 6 ng / ml în săptămâna 10 și 5 ng / ml în săptămâna 16. Trei dintre aceste nouă femei au avut niveluri <40 ng / ml la 16 săptămâni, cele mai mici la 32 ng / ml , în ciuda primirii VitD-ss.

După numai 6 săptămâni de VitD-HD, nivelurile de 25OHD au crescut de la o medie de 23 ng / ml la valoarea inițială și 29 ng / ml la 4 săptămâni (când a fost inițiată VitD-HD) la o medie de 59 ng / ml (interval 40 –97 ng / ml). După 12 săptămâni de VitD-HD, nivelurile au crescut până la o medie de 66 ng / ml (interval 35–666 ng / ml). Toate femeile care au primit VitD-HD au prezentat o creștere a nivelului de 25OHD, cu o modificare mediană de 47 ng / ml (7–87 ng / ml) între momentul inițial și 16 săptămâni ( Fig. 2 ). Toate femeile au atins niveluri de 40 ng / ml până la săptămâna 10 la studiu (6 săptămâni de VitD-HD).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms593395f2.jpg

Creșterea nivelului seric de 25OHD între valori inițiale și 16 săptămâni pentru femeile care au primit 50.000 UI de vitamină D3 suplimentară săptămânală ( simboluri solide ) față de nicio creștere pentru femeile care au primit doar doza standard de vitamina D și calciu ( simboluri deschise ). Linia nu reprezintă nicio modificare a nivelului de 25OHD; astfel, punctele deasupra liniei reflectă o creștere

Relația nivelurilor de 25OHD cu dizabilitatea de dureri articulare, severitatea durerilor articulare, oboseala și simptomele menopauzei

Relația dintre nivelurile inițiale de 25OHD și simptomele de bază

La început, 11 din 51 de femei (21%) au raportat dureri articulare care erau moderate până la dezactivare în severitate. Nu a existat nicio asociere între nivelurile de 25OHD și severitatea durerilor articulare, cu 2/9 (22%) dintre femeile cu 25OHD> 40 ng / ml și 9/42 (21%) dintre femeile cu 25OHD niveluri ≤40 ng / ml raportând dureri articulare. Cu toate acestea, prin evaluarea HAQII mai sensibilă, femeile cu niveluri mai mici de 25OHD au raportat scoruri mai mari (dizabilitate mai mare) ( P = 0.045). Nivelurile de referință 25OHD nu au prezentat nicio corelație cu scorul BFI sau cu scorul sumar al MENQOL.

Relația dintre nivelurile de VitD și simptomele musculo-scheletice (HAQII) la 16 săptămâni

La șaisprezece săptămâni de la începerea letrozolului, scorurile HAQ au fost mai bune (median 0.1 față de 0.6) la indivizii ale căror niveluri de 25OHD erau peste față de media de 63 ng / ml pentru toate cele 51 de subiecți ( P = 0.035, test Mann-Whitney). Separarea a fost și mai bună atunci când s-au luat în considerare doar cei 42 de subiecți care au primit VitD-HD: mediana de 0,61 pentru femeile cu 25OHD niveluri sub mediana de 66 ng / ml față de 0,0 pentru femeile cu niveluri de 25OHD peste mediana ( P = 0,008; Mann –Testul roșu). Vizionată într-un alt fel, mai multe femei (52%) cu 25OHD niveluri peste valoarea mediană nu au raportat absolut nicio incapacitate de durere articulară (scoruri HAQ de 0), comparativ cu femeile cu 25OHD niveluri sub mediană (19%) ( P = 0.026, 1 – testul Fisher’s Exact). În mod similar, de două ori mai multe femei (58%) cu 25OHD niveluri peste median nu au prezentat niciun handicap semnificativ din cauza durerilor articulare (definit ca având o valoare HAQII> 0,25) în comparație cu femeile cu niveluri sub mediana (29%). În mod alternativ, nivelurile de 25OHD au fost mai mari (78 ng / ml) pentru femeile cu handicap articular semnificativ din punct de vedere clinic decât pentru femeile cu handicap (median 63 ng / ml) ( P = 0,039; testul Mann – Whitney). Cu toate acestea, se analizează, se pare că nivelurile mai ridicate de 25OHD sunt asociate cu o mai mică dizabilitate legată de durerea articulară ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Asocieri între nivelurile de 25OHD serice și simptome la 16 săptămâni pentru 42 de subiecți care au primit 50.000 UI vitamina D3 suplimentar săptămânal

Evaluare Nivelul seric 25OHD la 16 săptămâni


Comparație P- valoare *
<66 ng / ml N = 21 > 66 ng / ml N = 21
HAQII
Scor, median (interval) 0,6 (0-2,3) 0,0 (0–1,2) 0.008
Număr cu scoruri = 0 (%) 4 (19%) 11 (52%) 0.026
Număr cu scoruri <0,25 (%) 6 (29%) 12 (57%) 0.059
BFI
Scor, median (interval) 2,9 (0–8,0) 1.4 (0–7.2) 0.096
MEN-QOL
Rezumat, median (interval) 3,2 (0,2–5,4) 2,2 (0,5-3,8) 0.035
Vasomotor, median (gama) 3.0 (0–5.0) 1,8 (0–5,0) 0.032
Psihococial, median (interval) 2.5 (0–6.0) 1,9 (0–4,1) 0,19
Fizic, median (interval) 3,5 (0,2–5,4) 2.2 (0–4.1) 0.028
Sexual, median (gamă) 0 (0–6,0) 0 (0–5.0) 0,75
Lipsa durerii articulare subiective, număr (%) 5 (24%) 10 (48%) 0.099
Lipsa durerii musculare subiective, număr (%) 10 (50%) 11 (52%) 0.92
* Pentru variabilele categorice, s-a utilizat testul exact pe două fețe al lui Fisher; pentru variabilele continue, a fost utilizat un test non-parametric (Mann – Whitney)

Relația dintre nivelurile de VitD, oboseala, (BFI) și simptomele menopauzei (MEN-QOL) la 16 săptămâni

Așa cum s-a observat pentru scorurile HAQII, femeile care au primit VitD-HD și au prezentat niveluri de 25OHD peste mediana (66 ng / ml) au raportat scoruri mai mici ale BFI (median = 1,4) decât femeile cu niveluri de 25OHD sub mediană (BFI median = 2,9 ), deși aceasta nu a fost o diferență semnificativă statistic ( Tabelul 3 ).

Femeile, care au primit VitD-HD și au prezentat niveluri de 25OHD peste mediană au raportat scoruri sumare mai mici (mai puțin severe) MENQOL (median = 2,2) decât cele cu 25OHD sub mediană (median = 3,2) ( P = 0,035; Mann– Test Whitney). Scorurile sumare mai mici au fost rezultatul scorurilor mai mici în subsecțiunile Vasomotor și fizice ( tabelul 3 ).

Relația dintre nivelurile de VitD și durerea articulară la 16 săptămâni

Deși de două ori mai multe femei (48 față de 24%) au raportat lipsa unei dureri articulare subiective dacă au niveluri serice de 25OHD peste valoarea inferioară valorii mediane, diferența nu a fost semnificativă statistic ( Tabelul 3 ).

Schimbarea simptomelor musculo-scheletice (HAQII) în timp

Nu a existat nicio schimbare semnificativă a scorurilor HAQ de la valoarea inițială la 4 săptămâni. Mai mult de două ori mai multe femei în VitD-HD (45%) decât VitD-ss (22%) au prezentat îmbunătățiri ale dizabilității din simptomele articulare, între săptămâna 4 și săptămâna 16. Treizeci și trei la sută dintre femeile care primesc letrozol și VitD-ss au prezentat o înrăutățire (scor crescut) în simptomele articulare de la început până la săptămâna 16 și 33% au avut o îmbunătățire. Pentru femeile care au primit letrozol și VitD-HD, 19% s-au agravat în simptomele articulare, iar 50% au prezentat o îmbunătățire ( Fig. 3 ). În ciuda numărului excesiv de scoruri îmbunătățite (21) în raport cu scorurile mai slabe (8) și a modificării scorului HAQII median de la 0,6 la 0,4 în grupul VitD-HD, acesta nu a atins semnificație statistică ( P = 0,059, a semnat Wilcoxon rangul Test).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms593395f3.jpg

Scăderea dizabilității de la durerile articulare, după cum a fost evaluată prin scorurile HAQII între valorile inițiale și 16 săptămâni pentru femeile care au primit suplimentar săptămânal 50.000 UI de vitamina D3 ( simboluri solide ) față de nicio schimbare pentru femeile care au primit doar doza standard de vitamina D și calciu ( simboluri deschise ). Linia nu reprezintă nicio modificare a scorurilor HAQII; astfel, punctele de sub linie reflectă o scădere sau o reducere a dizabilității din cauza durerilor articulare

Schimbarea oboselii (BFI) și a simptomelor menopauzei (MEN-QOL) în timp

Nu au existat diferențe de simptomă de oboseală sau menopauză între 4 până la 4 săptămâni sau 4-16 săptămâni și nici nu a existat o diferență de oboseală și simptome de menopauză la 16 săptămâni între femeile pe VitD-ss și femeile care au primit VitD-HD ( P = 0,15 pentru BFI, P = 0,93 pentru MENQOL; Test Mann-Whitney).

Schimbarea severității durerii articulare în timp

De la linia de bază până la săptămâna 4, la letrozol și VitD-ss, 35% dintre femei s-au agravat, iar 7% au avut o îmbunătățire a durerilor articulare. Începând cu săptămâna 0 până la săptămâna 16, pe letrozol și VitD-HD, 33% s-au agravat, iar 19% au avut o îmbunătățire a durerii articulare. Deși mai multe femei s-au îmbunătățit în faza VitD-HD, aceste schimbări nu au fost semnificative. Mai mult, nu a existat nicio diferență în severitatea durerii articulare între grupurile VitD-ss și VitD-HD.

Niveluri de letrozol plasmatic

Nivelul mediu de letrozol a fost de 70 ng / ml la 4 săptămâni și nu s-a modificat la săptămâna 16 (76 ng / ml). Nivelul mediu de letrozol a fost similar la femeile care nu au primit sau nu au primit VitD-HD (76,5 vs. 71 ng / ml). În săptămâna 4, femeile cu durere severă au avut cele mai scăzute niveluri de letrozol plasmatic (mediană de 28,5 ng / ml) față de femeile cu dureri mai puțin decât severe (mediana de 73,5 ng / ml) ( P = 0,006, Mann-Whitney). În mod similar, la 16 săptămâni, femeile care nu au raportat dureri au avut valori semnificativ mai mari de letrozol (median 93 ng / ml) față de cele cu dureri raportate (mediană 68,5 ng / ml) ( P = 0,002, Mann-Whitney).

Efecte adverse ale VitD-HD

Niciuna dintre cele 42 de femei nu a dezvoltat toxicitate VitD, hipercalcemie sau pietre renale. CBC-urile și panourile chimice extinse au rămas nesemnificative la săptămâna 10 și la săptămâna 16.

Discuţie

Inhibitorii aromatazei reduc producția de estrogen prin inhibarea enzimei aromatază [ 22 ]. Se consideră că privarea de estrogen este cauza majorității efectelor adverse, cum ar fi pierderea osoasă accelerată și durerea musculo-scheletică [ 2 , 3 , 23 ]. Efectele secundare musculo-scheletice cauzate de AIs au aderarea la aceste medicamente. Rata de neaderare de 22-38% a fost raportată în rândul femeilor care au primit AI adjuvante [ 7 , 8 ].

La adulți, deficiența de vitD agravează osteoporoza și provoacă osteomalacia, ceea ce duce la dureri musculo-scheletice [ 11 , 24 , 25 ]. Deficitul de vitamină a fost definit în mod tradițional ca un nivel de 25OHD <20 ng / ml [ 16 ]. Cu toate acestea, nivelurile mai mari de 25OHD sunt, probabil, necesare pentru o funcție musculo-scheletică optimă. Creșterea hormonului paratiroidian (PTH) este un indicator al adaptării la VitD sistemic scăzut. Nivelurile PTH sunt invers proporționale cu 25OHD sub 32 ng / ml și încep să se ridice peste acest nivel [ 15 ]. Prin urmare, un nivel de 25OHD <32 ng / ml a fost definit ca insuficiență VitD. Într-un studiu în secțiune pe 4.000 de femei ambulatorii> 60 de ani, concentrațiile serice de 25OHD> 40 ng / ml au fost valorile minime necesare pentru funcționarea musculo-scheletală optimă a extremităților inferioare [ 12 ].

AIs crește riscul de fractură [ 2 , 26 ], iar deficiența de VitD poate crește pierderea de oase la femei pe IA. Într-un studiu randomizat al exemplestanului comparativ cu placebo, exemestanul a crescut modest pierderea osoasă din gâtul femural. Nivelul de VitD la valoarea inițială la femeile care urmează să înceapă exemplestanul a fost corelat semnificativ cu pierderea osoasă la 24 de luni în grupul de exemestane [ 23 , 27 ].

Studiul nostru arată că nivelurile scăzute de 25OHD sunt predominante la femeile aflate în perioada post-menopauză cu cancer de sân în stadiu precoce, care urmează să înceapă o IA, 30% și 33% dintre subiecți fiind deficienți sau respectiv insuficiente de VitD. Doar 20% dintre femei au avut niveluri> 40 ng / ml, considerate necesare pentru o funcție musculo-scheletică optimă. Aceste cifre sunt similare cu cele raportate de Crew și colab. pentru femeile aflate în premenopauză și grupul norvegian de cancer la sân pentru femeile aflate în postmenopauză [ 27 , 28 ]. Acrualul a fost distribuit în mod egal pe parcursul a 12 luni, reducând la minimum impactul variației sezoniere, în care nivelul mediu de VDD al subiecților acumulați vara a fost de peste două ori mai mare decât al subiecților acumulați în timpul iernii ( Fig. 1 ). Grupul norvegian de cancer de sân a raportat rate de insuficiență VitD de 88–90%, reflectând probabil diferențele dintre expunerile la soare în Europa și Statele Unite ale Americii Mijlociu [ 23 , 27 ].

Rezultatele noastre arată că VitD-HD timp de 12 săptămâni este extrem de eficient în optimizarea nivelurilor de VitD și are ca rezultat o creștere previzibilă a nivelurilor de 25OHD. Cu 6 săptămâni de VitD-HD, toate femeile au atins un nivel de> 40 ng / ml. În schimb, din nouă femei care nu au primit VitD-HD din cauza nivelurilor adecvate de 25OHD la nivelul inițial, trei au avut niveluri <40 ng / ml la 16 săptămâni, cu cea mai mică valoare de 32 ng / ml, în ciuda tratamentului cu VitD-ss. Comparând femeile care au primit VitD-HD față de VitD-ss, primele au prezentat valori mai mari semnificative statistic ( P = 0,001, testul Mann-Whitney). Mai mult, VitD-HD a fost în siguranță în această populație, fără cazuri de hipercalcemie sau pietre renale. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu un raport anterior de Heaney et al. 29 ], care a arătat că suplimentarea cu VitD3 cu doze de 35.000 UI, 70.000 UI pe săptămână până la 20 de săptămâni a fost sigură și eficientă în creșterea nivelului de 25OHD în stare de echilibru la bărbații sănătoși. Rezultatele noastre de siguranță sunt, de asemenea, în concordanță cu studiile anterioare de Holick et al. 10 , 16 ], în care 50.000 UI de VitD2 administrate săptămânal timp de 8 săptămâni s-a dovedit a fi în siguranță. Siguranța și eficacitatea suplimentării cu VitD3 folosind 50.000 UI săptămânal nu au fost raportate la femeile post-menopauză care încep un IA, care prezintă un risc ridicat de pierdere osoasă și necesită depozite VitD adecvate pentru sănătatea oaselor.

Rezultatele noastre sugerează, de asemenea, că 50.000 UI de VitD3, atunci când sunt administrate săptămânal femeilor post-menopauză care încep letrozol adjuvant, rezultă într-o îmbunătățire semnificativă clinic a dizabilității din simptomele articulare. După 4 luni de Letrozol și 3 luni de VitD-HD, scorurile HAQ au fost mai bune (median 0,0 față de 0,6) la indivizii ale căror niveluri de 25OHD erau peste față de media de 66 ng / ml ( P = 0,008, test Mann-Whitney) . Indiferent de ce criteriu este utilizat pentru scorul HAQII – fie o valoare de zero (absolut nicio dizabilitate raportată), fie o valoare de 0,25 (acceptată ca o creștere semnificativă clinic semnificativă a dizabilității [ 30 ; Comunicare personală cu Dr. F. Wolfe cu privire la HAQII]) – mai puține femei cu 25OHD niveluri peste mediană au raportat orice dizabilitate legată de dureri articulare. Deși aceste descoperiri sunt foarte sugestive pentru un efect de protecție VitD împotriva dizabilității asociate AI de durerile articulare, acestea trebuie confirmate în stabilirea unui studiu randomizat. În acest scop, am inițiat un studiu randomizat la pacienții cu cancer de sân cu un nivel scăzut de 25OHD, care încep tratamentul cu letrozol (clintrials.gov NCT00867217 ).

În concluzie, insuficiența de VitD este predominantă la femeile post-menopauză cu cancer de sân nou diagnosticat pe cale de a începe o IA. Astfel de femei prezintă un risc crescut de simptome musculo-scheletice; și suplimentarea cu VitD cu 50.000 UI săptămânal poate avea un rol în reducerea incidenței acestui efect secundar, pe lângă protejarea femeilor împotriva pierderilor osoase accelerate observate cu IA.

Recunoasteri

Letrozol și finanțare pentru acest studiu au fost furnizate de Novartis Pharmaceutical Corporation (East Hanover, NJ). 50.000 UI suplimentă săptămânală de vitamina D3 a fost furnizată ca D3 maxim de către BTR Group, Inc. (Pittsfield, IL). Totuși, proiectarea, desfășurarea și analiza studiului au fost responsabilitatea exclusivă a autorilor.

Tratamentul cu cancerul de sân . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 2 oct.
Publicat în forma editată finală ca:
PMCID: PMC4182952
NIHMSID: NIHMS593395
PMID: 19655244

Informații pentru contribuabili

Qamar J. Khan, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Kansas Medical Center, Kansas City, KS, SUA.

Pavan S. Reddy, Centre de cancer din Kansas, Wichita, KS, SUA.

Bruce F. Kimler, Departamentul de Oncologie Radiativă, Centrul Medical al Universității din Kansas, Kansas City, KS, SUA.

Priyanka Sharma, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Kansas Medical Center, Kansas City, KS, SUA.

Susan E. Baxa, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Kansas Medical Center, Kansas City, KS, SUA.

Anne P. O’Dea, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Kansas Medical Center, Kansas City, KS, SUA.

Jennifer R. Klemp, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Kansas Medical Center, Kansas City, KS, SUA.

Carol J. Fabian, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Kansas Medical Center, Kansas City, KS, SUA.

Referințe

1. Baum M, Budzar AU, Cuzick J și colab. Anastrozol singur sau în combinație cu tamoxifen versus tamoxifen singur pentru tratamentul adjuvant al femeilor aflate în postmenopauză cu cancer mamar precoce: primele rezultate ale studiului randomizat ATAC. Lancet. 2002; 359 : 2131–2139. PubMed ] Google Scholar ]
2. Howell A, Cuzick J, Baum M și colab. Rezultatele studiului ATAC (arimidex, tamoxifen, singur sau în combinație) după finalizarea tratamentului adjuvant de 5 ani pentru cancerul de sân. Lancet. 2005; 365 : 60–62. PubMed ] Google Scholar ]
3. Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B și colab. Cinci ani de letrozol în comparație cu tamoxifenul ca terapie adjuvantă inițială pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân timpuriu sensibil la endocrine: actualizarea studiului BIG 1–98. J Clin Oncol. 2007; 25 : 486–492. PubMed ] Google Scholar ]
4. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ și colab. Un studiu randomizat al exemestanului după doi-trei ani de terapie cu tamoxifen la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân primar. New Engl J Med. 2004; 350 : 1081–1092. PubMed ] Google Scholar ]
5. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF și colab. Supraviețuirea și siguranța exemestanului comparativ cu tamoxifenul după tratamentul cu 2 -3 ani de tamoxifen (studiu intergrup de exemestane): un studiu controlat randomizat. Lancet. 2007; 369 : 559–570. PubMed ] Google Scholar ]
6. Crew KD, Greenlee H, Capodice J și colab. Prevalența simptomelor articulare la femeile aflate în postmenopauză care iau inhibitori de aromatază pentru cancer mamar în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2007; 25 : 3877–3883. PubMed ] Google Scholar ]
7. Particină AH, LaFountain A, Mayer E și colab. Aderarea la terapia inițială cu anastrozol adjuvant în rândul femeilor cu cancer mamar în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2008; 26 : 556–562. PubMed ] Google Scholar ]
8. Dent S, DeValentin T, Vandermeer L și colab. Toxicități pe termen lung la femeile cu cancer de sân în stadiu incipient tratate cu inhibitori de aromatază: date de la un centru de îngrijire terțiară. Tratamentul cu cancerul de sân. 2006; 100 (supl. 1): S190, abstr 4057. Scholar Google ]
9. Morales L, Neven P, Timmerman D și colab. Efecte acute ale tamoxifenului și inhibitorilor aromatazei de generația a treia asupra simptomelor menopauzei ale cancerului de sân. Medicamente anti-cancer. 2004; 15 : 753–760. PubMed ] Google Scholar ]
10. Holick MF. Prevalență ridicată a inadecvării vitaminei D și implicații asupra sănătății. Mayo Clin Proc. 2006; 1 : 353–373. PubMed ] Google Scholar ]
11. Holick MF. Deficitul de vitamina D N Engl J Med. 2007; 357 : 266–281. PubMed ] Google Scholar ]
12. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ și colab. Concentrații mai mari de 25 hidroxivitamină D sunt asociate cu o funcție mai bună a extremității inferioare atât la persoanele active, cât și la cele inactive cu vârsta ≥60 y. Am J Clin Nutr. 2004; 80 : 752–758. PubMed ] Google Scholar ]
13. Taylor M, Rastelli A, Civitelli R și colab. Incidența deficienței de vitamina D de 25-OH la pacienții cu antecedente de cancer mamar care prezintă simptomatologie musculo-scheletică. 27. Simpozionul anual al cancerului de sân din San Antonio; 8–11 decembrie 2004; San Antonio, TX. 2004. p. abstract 3072. Google Scholar ]
14. Plotnikoff GA, Quigley JM. Prevalența hipo-vitaminozei D severe la pacienții cu dureri musculo-scheletice nespecifice persistente. Mayo Clin Proc. 2003; 78 : 1463–1470. PubMed ] Google Scholar ]
15. Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI și colab. Hipo-vitaminoza D la internatele medicale. N Engl J Med. 1998; 338 : 777–783. PubMed ] Google Scholar ]
16. Malabanan A, Veronikis IE, Holick MF. Redefinirea insuficienței de vitamina D [scrisoare] Lancet. 1998; 351 : 805–806. PubMed ] Google Scholar ]
17. Hanley DA, Davison KS. Insuficiență de vitamina D în America de Nord. J Nutr. 2005; 135 : 332–337. PubMed ] Google Scholar ]
18. Buchanan JR, Santen R, Cauffman S, Cavaliere A, Greer RB, Demers LM. Efectul fluctuației endogene de estrogen asupra metabolismului 25-hidroxivitaminei D. Calcif Tissue Int. 1986; 39 : 139–144. PubMed ] Google Scholar ]
19. Wolfe F, Michaud K, Pincus T. Elaborarea și validarea chestionarului de evaluare a sănătății II: o versiune revizuită a chestionarului de evaluare a sănătății. Reumă de artrită. 2004; 50 : 3296–305. PubMed ] Google Scholar ]
20. Mendoza TR, Wang XS, Cleeland CS, Morrissey M, Johnson BA, Wendt JK, Huber SL. Evaluarea rapidă a gravității oboselii la pacienții cu cancer: utilizarea inventarului scurt de oboseală. Cancer. 1999; 85 : 1186–1196. PubMed ] Google Scholar ]
21. Hilditch JR, Lewis J, Peter A, van Maris B. Un chestionar privind calitatea vieții specifice menopauzei: dezvoltări și proprietăți psihometrice. Maturitas. 1996; 6 : 161–175. PubMed ] Google Scholar ]
22. Brodie AM, Njar VC. Inhibitori de aromateza și cancer de sân. Semin Oncol. 1996; 23 (4 Supliment 9): 10–20. PubMed ] Google Scholar ]
23. Lønning PE, Geisler J, Krag LE și colab. Efectele exemestanului administrat timp de 2 ani față de placebo asupra densității minerale osoase, biomarkerilor osoși și plasmalipidelor la pacienții cu cancer de sân precoce rezectat chirurgical. J Clin Oncol. 2005; 23 : 4847–4849. PubMed ] Google Scholar ]
24. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F și colab. Vitamina D3 și calciu pentru a preveni fracturile de șold la femeile în vârstă. N Engl J Med. 1992; 327 : 1637–1642. PubMed ] Google Scholar ]
25. Holick MF, Siris ES, Binkley N și colab. Prevalența inadecvării vitaminei D în rândul femeilor din America de Nord aflate la menopauză care primesc terapie cu osteoporoză. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 : 3215–3224. PubMed ] Google Scholar ]
26. Lester J, Coleman R. Pierderea osoasă și inhibitorii aromatazei. Br J Rac. 2005; 93 : S16 – S22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Lønning P, Geisler J, Krag LE și colab. Deficienta de vitamina D: o amenintare la sanatatea oaselor la pacientii cu cancer de san in timpul tratamentului adjuvant cu inhibitori de aromataza. J Clin Oncol. 2006; 24 : 18s, abstr 554. Google Scholar ]
28. Crew KD, Shane E, Cremers S, McMahon DJ, Irani D, Hershman DL. Prevalență ridicată a deficienței de vitamina D în ciuda suplimentării la femeile aflate în premenopauză cu cancer de sân supus chimioterapiei adjuvante. J Clin Oncol. 2009; 27 : 2151–2156. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Heaney RP. Boala cu deficit de latență lungă: informații despre calciu și vitamina D. Am J Clin Nutr. 2003; 78 : 912–919. PubMed ] Google Scholar ]
30. Wells GA, Tugwell P, Kraag GR, Baker PR, Groh J, Redelmeier DA. Diferența minimă importantă între pacienții cu artrită reumatoidă: perspectiva pacientului. J Reumatol. 1993; 20 : 557–560. PubMed ] Google Scholar ]

Acizii grași Omega-3 sunt protectori împotriva neuropatiei periferice induse de paclitaxel: Un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb

Abstract

fundal

Neuropatia periferică senzorială axonală este efectul secundar major de limitare a dozei de paclitaxel. Acizii grași Omega-3 au efecte benefice asupra tulburărilor neurologice din efectele lor asupra celulelor neuronale și inhibarea formării de citokine proinflamatorii implicate în neuropatie periferică.

metode

Acest studiu a fost un studiu randomizat controlat cu placebo dublu orb pentru a investiga eficacitatea acizilor grași omega-3 în reducerea incidenței și severității neuropatiei periferice induse de paclitaxel (PIPN). Pacienții eligibili cu cancer de sân desemnați la întâmplare să ia perle de acizi grași omega-3, 640 mg în timpul chimioterapiei cu paclitaxel și la o lună după încheierea tratamentului sau cu placebo. Studiile clinice și electrofiziologice au fost efectuate înainte de debutul chimioterapiei și la o lună după încetarea terapiei pentru a evalua PIPN pe baza „Scorului total de neuropatie redusă”.

Rezultate

Douăzeci și unu de pacienți (70%) din grupul care a luat supliment de acid gras omega-3 (n = 30) nu au dezvoltat PN în timp ce a fost 40,7% (11 pacienți) din grupul placebo (n = 27). O diferență semnificativă a fost observată în incidența PN (OR = 0,3, IC 95,95% = (0,10-0,88), p = 0,029). A existat o tendință nesemnificativă pentru diferențele de severitate PIPN între cele două grupuri de studiu, dar frecvențele PN în toate categoriile de notare au fost mai mari în grupul placebo (0.95% CI = (−2.06 -0.02), p = 0.054).

concluzii

Acizii grași Omega-3 pot fi un agent neuroprotector eficient pentru profilaxia împotriva PIPN. Pacienții cu cancer de sân au o rată mai lungă de supraviețuire fără boală, cu ajutorul agenților terapeutici. Găsirea unei modalități de soluționare a efectelor dezavantajante ale PIPN ar îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților.

Înregistrarea procesului

Acest proces a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (NCT01049295)

Cuvinte cheie: cancer de sân, acizi grași Omega-3, Paclitaxel, neuropatie periferică

fundal

Paclitaxel este unul dintre agenții chimioterapici derivați de taxan, utilizați pentru tratamentul tumorilor solide, inclusiv cele ale sânului, ovarului, plămânului și sarcomului Kaposi. A fost originar din Pacific Yew Taxus brevifolia . Paclitaxel este un agent antimicrotubular care polimerizează tubulina, ceea ce duce la formarea de microtubuli stabilizați dezordonat, fără instabilitate dinamică care menține diviziunea celulară [ 1 , 2 ].

Neuropatia periferică indusă de Paclitaxel (PIPN) este efectul principal care limitează doza la paclitaxel [ 2 ]. Patologia precisă a PIPN nu este pe deplin înțeleasă. Paclitaxel induce o neuropatie periferică senzorială axonală (PN) ca urmare a agregării microtubulilor în axonele și celulele Schwann. De asemenea, poate provoca demielinizarea fibrelor în unele cazuri grave [ 1 ].

Semnele de neurotoxicitate pentru paclitaxel durează de obicei trei săptămâni, afectând mai ales sistemul senzorial, mai degrabă decât sistemul nervos motor sau autonom. Cele mai frecvente simptome ale PIPN includ amorțeală, furnicături, parestezii și o durere arzătoare într-o distribuție de mănuși. Debutul simptomelor este adesea la mâini și picioare simultan, iar unii pacienți se plâng de disconfort facial [ 3 , 4 ].

Acizii grași omega-3 acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) sunt acizi grași polinesaturați (PUFA) încorporați în membrana fosfolipidă a celulelor, inclusiv pe cei ai sistemului nervos central și periferic [ 5 ]. Au multe efecte benefice în unele boli psihiatrice și neurodegenerative. Acestea determină proprietățile biofizice ale membranelor neuronale și reglează transducția semnalului prin efectul lor asupra canalelor ionice și a funcțiilor receptorilor [ 6 ]. Mai mult, producerea de citokine proinflamatorii care induc neuropatie este atenuată de EPA și DHA, în special de DHA [ 5 , 6 ]. Mielinogeneza indusă de DHA a fost raportată în studiile anterioare [ 7 ].

Majoritatea efectelor adverse asociate chimioterapiei sunt ameliorate după întreruperea terapiei, dar PN poate parțial reversibil sau chiar ireversibil la unii pacienți și ca atare poate scădea semnificativ calitatea vieții pacienților. Luate împreună, am conceput un studiu randomizat controlat cu placebo pentru a evalua efectul posibil al suplimentării de acizi grași omega-3 asupra PIPN la pacienții cu cancer de sân. După cunoștința noastră, nu au existat studii anterioare care să demonstreze efectele posibile ale suplimentării de acizi grași omega-3 asupra PIPN.

Metode / proiectare

Proiectarea încercării

Acest studiu a fost un studiu randomizat controlat cu placebo dublu orb. Subiecții au fost recrutați pentru studiu din aprilie 2010 până în octombrie 2011 de la Clinica Universității Sheiqorrais. Protocolul de studiu a fost aprobat de comitetul etic al Universității de Științe Medicale din Teheran (nr: 9683). Figura Figura1 prezintă un rezumat al proiectării studiului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 1471-2407-12-355-1.jpg

Schema de flux a proiectului studiului.

Selecția pacientului

Optzeci de pacienți au fost înscriși în studiu. Au fost excluși opt pacienți înainte de randomizare, 6 pacienți nu au îndeplinit criteriile de incluziune și 5 pacienți au refuzat să participe. Prin urmare, 69 de pacienți au fost alocați la întâmplare pentru a primi acizi grași omega-3 (n = 35) sau placebo (n = 34). Patru pacienți au întrerupt studiul din cauza unei condiții critice de sănătate și 8 pacienți nu au dorit să continue după primul ciclu de terapie (pierdut la urmărire, n = 12). Astfel, 57 de femei au finalizat studiul (Figura ( Figura 1).1 ). Criterii de incluziune au fost: ființa, vârsta cuprinsă între 30 și 70 de ani, tratament cu 4 cure de 175 mg / m 2 paclitaxel pentru un cancer de sân cu nod pozitiv, funcție renală și hepatică satisfăcătoare și scoruri de performanță OMS de la 0 la 1. pacienți predispuși la PN, inclusiv un istoric medical de tratament chimioterapeutic anterior, neuropatie periferică preexistentă datorată diabetului zaharat, HIV, abuzului de alcool, disfuncției tiroidiene și tulburărilor ereditare asociate cu PN și luând orice formă de supliment nutritiv (ulei de pește, vitamine și minerale) ) cu cel puțin trei luni înainte de înscriere au fost criterii de excludere. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de orice intervenție.

Randomizare și tratament

Pacienții înscriși eligibili au fost repartizați la întâmplare pentru a primi suplimente orale de acid gras omega-3 sub formă de capsule de gelatină moale (Mor DHA Mini IQ Minami Nutrition NV, Drie Eikenstraat 661.2650 Edegem, Belgia) la o doză de 640 mg (54% DHA, 10% EPA) de trei ori pe zi în timpul chimioterapiei cu paclitaxel și la o lună după încheierea terapiei sau cu placebo a capsulelor moi de gelatină moale cu flori Sun (Dana Pharma, Tabriz, Iran), care au fost similare în aparență cu capsulele de gelatină moale cu acid gras omega-3 și administrate în mod similar. Toți pacienții tratați cu paclitaxel (Ebetaxel®, Ebewe Pharmaceutical Company, Austria), la o doză de 175 mg / m² administrată peste o perfuzie de 3 ore la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri.

Planul de randomizare s-a bazat pe o randomizare bloc blocată. Plicurile închise sigilate care conțin coduri aleatorii (A sau B) au fost folosite pentru a atribui subiecților fie grupului de intervenție, fie grupului de control. Alocarea pacienților a fost cunoscută doar coordonatorului de randomizare a studiului.

Urmare

Măsuri de rezultat primar

Toți pacienții studiați au fost evaluați atât înainte de chimioterapie, cât și la o lună după încheierea chimioterapiei de către același neurolog care a efectuat atât examen clinic, cât și studii electrofiziologice și i s-a ascuns alocarea pacienților către grupuri de studiu. Scorul de neuropatie totală redusă (rTNS) a fost utilizat pentru a evalua existența și severitatea PIPN la pacienți ca măsuri principale ale rezultatului. rTNS constă din simptome senzoriale subiective, sensibilitate la pin, reflexe tendonale profunde și studii de conducere nervoasă a nervilor surali și peroneali, variind între 0 și 28 de puncte. Orice modificare a parametrilor aflați în evaluare la teste a primit un scor de la 0 la 4 (în funcție de gravitatea măsurată). Prin adăugarea acestor șapte scoruri, s-a obținut un scor „rTNS” de la 0 la 28 pentru fiecare pacient. Severitatea PIPN a fost apoi calificată după cum urmează: ușoară (scor total 1-10), moderată (scor total 11-19); și severă (scor total 20–28). rTNS poate fi aplicat cu ușurință în setările clinice [ 8 ]. rTNS a inclus toate elementele TNS, cu excepția celor pentru simptome motorii, simptome autonome și testare senzorială cantitativă a pragului de vibrații [ 8 ]. Aceste trei elemente au fost excluse pe baza următoarelor: 1) probabilitatea apariției cu chimioterapie cu paclitaxel [ 3 , 4 , 9 ] și 2) disponibilitatea dispozitivului necesar pentru examinare.

Măsuri de rezultat secundar

Studiu de conducere nervoasă

Studiile de conducere nervoasă au fost realizate unilateral (partea dreaptă), folosind o mașină Nicolet / VIASYS Viking Quest EMG bazată pe metode standard [ 10 ]. Latitudinea motorie distală (DML), amplitudinea maximă până la linia de bază a potențialului de acțiune musculară compus (a-CMAP) și viteza de conducere a motorului au fost măsurate pentru nervii tibiali, peroneali și ulnari ca evaluare a conducției motorii. Conducerea nervilor senzoriali a nervilor surali și ulnari a fost evaluată cu măsurarea amplitudinii de la vârf la vârf a potențialelor de acțiune senzorială (a-SAP) și viteza de conducere senzorială (tehnica antidromică).

Niveluri serice ale acizilor grași omega-3

Concentrațiile de EPA și DHA în fosfolipidele serice au fost măsurate prin cromatografie lichidă gazoasă folosind metoda descrisă de Noori M și colegii săi [ 11 ].

analize statistice

Datele au fost rezumate folosind media (SD) și frecvența (procente) pentru variabile cantitative și, respectiv, calitative. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a determina diferențele de măsurători ale conducerii nervilor și a concentrațiilor serice de fosfolipide ale acizilor grași omega-3 între cele două grupuri de studiu, ajustând măsurările de bază. Pentru a investiga diferența de incidență a PN între grupul suplimentar omega-3 și grupul de control, regresia logistică a fost efectuată pentru a estima rata de cote. Analiza regresiei ordinale a fost utilizată pentru a compara severitatea PN între cele două grupuri de studiu. Toate testele au fost pe două fețe și nivelul de semnificație a fost stabilit la 0,05. Puterea statistică a studiului a fost considerată ca fiind 80% [ 12 ]. Analiza a fost făcută folosind software-ul spss, (spss Inc., Chicago, IL).

Marime de mostra

Mărimea eșantionului a fost determinată pe baza informațiilor primare obținute în urma studiului de către Okuda et. al [ 13 ] pentru pragul de percepție vibratorie (VPT): Luând în considerare α = 0,05 și o putere de 80%, dimensiunea eșantionului a fost calculată ca 23,24 (≈24) pe grup [ 12 ]. Acest număr a fost crescut la 28 pe grup pentru a se acomoda cu rata preconizată a abandonului de 20%, deși au fost înscriși mai mulți pacienți.

Rezultate

Cincizeci și șapte de pacienți cu cancer de sân au fost repartizați aleatoriu fie în grupul suplimentat cu omega-3 (n = 30), fie în grupul placebo (n = 27). De acum am evidențiat grupul suplimentar omega-3 ca grup I și grupul placebo ca grup II. Vârsta medie a grupei I a fost 46,19 ± 9,76 și a fost 45,70 ± 12,00 pentru grupa II. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistică între cele două grupuri în funcție de vârstă (P = 0,86). Mijloacele de indici de masă corporală (IMC) pentru grupul suplimentat omega-3 și grupul de control au fost 45,99 ± 9,01, respectiv 44,14 ± 8,89, fără diferențe statistice (p = 0,43). Toți pacienții tratați cu 4 cure de 175 mg / m 2 paclitaxel pentru un cancer de sân cu nod pozitiv. Toți au avut o funcție satisfăcătoare a rinichilor și a ficatului, iar performanța OMS a obținut 0 la 1.

Neuropatie periferica

„Scorul de neuropatie totală redus (rTNS)” dintre cei 30 de pacienți din grupul I a fost următorul: 21 de pacienți (70%) nu au dezvoltat PN și 9 pacienți (30%) au manifestat un anumit grad de neurotoxicitate: Patru pacienți (13,3%) dezvoltat PN ușor; cinci pacienți (16,7%) au dezvoltat un PN moderat, iar PN sever nu a fost observat la acest grup de subiecți de studiu Tabelul1 ).

tabelul 1

Neuropatie periferică indusă de Paclitaxel în grupele de studiu


Neuropatie periferica


Normal Blând Moderat sever Total
Grup suplimentat Omega-3


21 (70%)


4 (13,3%)


5 (16,7%)


0%


30 (100%)


Grupul placebo a primit 11 (40,7%) 10 (37%) 5 (18,5%) 1 (3,7%) 27 (100%)

O diferență semnificativă în incidența PN (OR = 0,3, 0,95% CI = (0,10 – 0,88), p = 0,029).

Nicio diferență semnificativă de severitate a PN (B = -1,02, 0,95% CI = (-2,06 – 0,02), p = 0,054).

În grupul II, PN nu a fost dezvăluită la 11 pacienți (40,7%), în timp ce 10 pacienți (37%) au dezvoltat PN ușor și 5 pacienți (18,5%) au dezvoltat un PN moderat. De asemenea, la un pacient (3,7%) a fost observată neuropatie severă (tabel ( tabelul 1).1 ).

O diferență semnificativă a fost observată între grupul suplimentat omega-3 și grupul placebo în incidența PN (OR = 0,3, 0,95% CI = (0,10-0,88), p = 0,029). Deci, grupa I a avut un risc cu 70% mai mic de incidență PN. Numărul necesar pentru tratare (NNT) pentru a preveni un eveniment PN a fost 3. În plus, nu au existat diferențe semnificative statistic în severitatea PN între aceste două grupuri (B = -1,02, CI 95,95% = (−2,06 – 0,02) , p = 0,054).

Parametrii studiului conducerii nervilor

Folosind analiza ajustării covarianței măsurătorile de bază pentru a determina diferențele valorilor cantitative între două grupuri de studiu, a fost observată o diferență semnificativă a-SAP surală între grupul suplimentat omega-3 și control (p = 0,015) cu o scădere accentuată a suralului a-SAP în grupul placebo. Celelalte diferențe ale parametrilor NCS nu au atins semnificație statistică (tabel tabel22 și and3).3 ).

tabel 2

Măsurători de conducere a nervilor motorii

grup Pre-chimioterapie Post-chimioterapie * valoarea p
Nervul tibial






DML (ms)


Omega 3


16,53 (1,95)


17,59 (2,21)


0.870



placebo


17.00 (2.16)


17,80 (3,10)



o-PAMC (mV)


Omega 3


10.00 (5.18)


11.18 (6.35)


0.149



placebo


11,38 (6,08)


10,68 (5,80)



MCV (m / s)


Omega 3


46,38 (3,67)


45,16 (4,24)


0.359



placebo


46,24 (5,08)


46,03 (6,65)



Nervul peroneal






DML (ms)


Omega 3


14,16 (1,80)


14,97 (2,53)


0.209



placebo


14,85 (3,18)


14,91 (2,37)



o-PAMC (mV)


Omega 3


6.20 (6.68)


4,43 (3,26)


0.549



placebo


5,51 (3,41)


3,83 (3,15)



MCV (m / s)


Omega 3


46,13 (3,32)


45,87 (4,75)


0.106



placebo


46,46 (5,24)


42,38 (9,90)



Nervul Ulnar






DML (ms)


Omega 3


9.48 (.74)


9,67 (.86)


0.439



placebo


9,67 (.98)


9,60 (1,29)



o-PAMC (mV)


Omega 3


17.29 (12.95)


14,25 (3,79)


0.256



placebo


13,80 (3,53)


13.29 (4.73)



MCV (m / s)


Omega 3


57.30 (5.18)


55,82 (6,35)


0.706


placebo 55,80 (4,90) 53,19 (7,29)

DML, latența motorului distal; a-CMAP, amplitudinea potențialului de acțiune musculară compus; MCV, viteza de conducere a motorului.

* La o lună după încetarea chimioterapiei.

Valoarea # p este raportată pe baza analizei covarianței.

Tabelul 3

Măsurători de conducere a nervilor senzoriali

grup Pre-chimioterapie Post-chimioterapie * valoarea p
Nervul sural






o-SAP (μV)


Omega 3


13.27 (5.02)


13.33 (5.91)


0.015



placebo


13.70 (7.46)


9,74 (5,96)



SCV (m / s)


Omega 3


54,35 (7,13)


54,79 (8,35)


0.514



placebo


53,50 (6,79)


52,52 (8,05)



Nervul Ulnar






o-SAP (μV)


Omega 3


34,23 (14,85)


24,53 (13,95)


0.454



placebo


31.15 (14.02)


21,53 (13,70)



SCV (m / s)


Omega 3


57.30 (5.18)


55,82 (6,35)


0.212


placebo 55,80 (4,90) 53,19 (7,29)

a-SAP, amplitudine potențială senzorială de acțiune; SCV, viteza de conducere senzorială.

* La o lună după încetarea chimioterapiei.

Valoarea # p este raportată pe baza analizei covarianței.

Niveluri serice ale acizilor grași omega-3

Concentrațiile serice de fosfolipide ale EPA și DHA au fost semnificativ diferite între grupul suplimentat omega-3 și grupul placebo (P = 0,005, respectiv P = 0,001): în grupul suplimentat cu omega-3, concentrațiile de EPA au crescut de la 0,53 ± 0,32 la nivelul de bază la 0,61 ± 0,37 la sfârșitul intervenției și concentrațiile de DHA s-au schimbat de la 0,64 ± 48 la linia de bază la 1,05 ± 0,79 după încetarea suplimentării cu acizi grași omega-3. În grupul placebo, modificările măsurate au fost de 0,63 ± 0,39 la 0,59 ± 0,41 pentru EPA și, respectiv, 0,71 ± 0,54 până la 0,63 ± 0,33 pentru nivelurile de ser DHA. Nu au fost observate diferențe semnificative statistic între cele două grupuri de studiu în ceea ce privește incidența și severitatea PIPN în funcție de modificările nivelului seric de DHA și EPA.

Discuţie

Neurotoxicitatea acumulată împreună cu tulburările axonale sunt frecvente în PIPN [ 3 ]. Microtubulele celulare ale celulelor maligne și axonilor nervilor periferici sunt țintele paclitaxelului și inhibă depolimerizarea tubulinei [ 4 ]. S-a estimat că 60% -70% dintre pacienții care au primit acest agent chimioterapeutic au dezvoltat o neurotoxicitate dependentă de doză [ 4 , 14 ].

Scopul actualului studiu controlat cu placebo dublu-orb a fost de a urmări eficacitatea acizilor grași omega-3 (în principal DHA), în profilaxia împotriva neurotoxicității induse de paclitaxel. Pentru a face acest lucru, pacienții eligibili cu cancer de sân pozitiv nod care suferă chimioterapie cu paclitaxel au fost repartizați aleatoriu pentru a lua suplimente orale de acizi grași omega-3 sau un placebo în timpul ciclurilor de terapie și la o lună după încheierea chimioterapiei.

A existat o diferență semnificativă în incidența PIPN între cele două grupuri de studiu, astfel încât 70% dintre pacienții care iau suplimente de acid gras omega-3 nu au dezvoltat PN, în timp ce incidența a fost de 40,7% în grupul placebo. Se pare că acizii grași omega-3, în special DHA, au avut efecte neuroprotectoare și că au scăzut considerabil neurotoxicitatea asociată paclitaxelului. Rezultatele noastre sunt în conformitate cu studiile anterioare care au investigat eficacitatea acestor acizi grași în neuropatia diabetică. Ei au arătat că acizii grași omega-3 ar putea atenua severitatea neuropatiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 213 , 15 ]. De asemenea, au împiedicat scăderea vitezei de conducere a nervului sciatic al șobolanilor diabetici, prin îmbunătățirea activității Na + / K + ATPazei [ 16 ]. A existat o tendință considerabilă care nu a atins semnificația diferențelor de severitate PIPN între grupul I și II, în timp ce frecvențele PN au fost mai mari în grupul placebo aproape în toate categoriile de notare (tabelul ( tabelul 1)1 ) și neuropatia severă a fost care nu este văzut în grupul suplimentat cu omega-3.

Studiile neurofiziologice îmbunătățesc precizia și precizia evaluării neuropatiei periferice și ajută la identificarea pacienților cu risc de neuropatie periferică chiar înainte de debutul simptomelor clinice [ 4 , 17 ]. rTNS este o scară compozită folosită pentru a evalua incidența și gravitatea PIPN care poate fi utilizată cu ușurință în centrele de cercetare și clinice [ 8 ]. În general, rTNS este bine corelat cu scale de toxicitate oncologică, inclusiv Institutul Național al Cancerului – Criteriile comune de toxicitate (NCI-CTS), Grupul de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG), Ajani și versiunea extinsă a TNS cu acești parametri suplimentari: simptome motorii, simptome autonome și testarea senzorială cantitativă (QST) [ 8 ].

PIPN este asociată cu o scădere a-SAP fără modificări semnificative ale vitezei de conducere a nervilor așa cum s-a văzut în acest studiu și aceste modificări sunt indicatori ai disfuncției axonale, mai degrabă decât tulburările mielinei [ 4 ]. În studiul curent, o diferență considerabilă a nervului sural a-SAP a fost observată între cele două grupuri cu o scădere accentuată a grupului placebo. Argyriou și colab. 18 ], a evaluat rolul măsurătorilor clinice și NCS pentru a prezice rezultatele CIPN. Ei au descoperit că numai scăderea surală a-SAP a fost asociată cu rezultatele neurologice mai proaste. Rezultatele noastre au arătat că acizii grași omega-3 au împiedicat scăderea semnificativă a-SAP a nervului sural din grupul I, că poate fi legată de capacitatea lor de reducere a PIPN în acest grup.

Studiile anterioare au arătat că nu există agenți farmacologici cunoscuți pentru prevenirea sau vindecarea PN la pacienții cu cancer. În ultimii ani, a fost testată eficacitatea unor vitamine și minerale, aminoacizi, citokine, carnitine, antidepresive și anticonvulsivante [ 19 ]. Vitamina E, acetil-L carnitină și glutamină se numără printre suplimentele orale care au fost studiate pentru a preveni sau atenua PIPN, dar nu au fost evaluate în studiile mari randomizate controlate cu placebo sau au avut puțin succes în această privință [ 19 ]. Un agent neuroprotector ideal pentru profilaxia împotriva PIPC ar trebui să fie sigur pentru pacienți fără a reduce eficacitatea terapiei, DHA poate fi răspunsul.

Evidențele în creștere au demonstrat influențele pozitive ale acizilor grași omega-3 în prevenirea unei game largi de afecțiuni psihiatrice, aritmice și neurologice, precum bolile Alzheimer și Parkinson, depresie majoră. schizofrenie și demență. Acizii grași Omega-3 sunt o ramură a acizilor grași polinesaturați cu catenă lungă, originari din surse marine și vegetale. Prin încorporarea în fosfolipidele membranei celulare neuronale, acestea influențează funcții critice asociate membranelor, precum transducția semnalului, transporturi dependente ale canalelor ionice (prin canale de sodiu dependente de tensiune și canale de calciu tip L), proprietăți fiziologice ale receptorilor și neurotransmisie [ 6 , 20 ] . Pe lângă efectul lor direct asupra durerii neuropatice, acizii grași omega-3 inhibă producerea de citokine proinflamatorii asociate cu dureri neuropatice (adică IL-1β, IL-6 și TNF-α) [ 5 ] și rolul DHA în mielogeneza a fost documentată în studiile anterioare [ 6 , 7 , 20 ]. Lauretania F et.al, au arătat că DHA a fost un agent eficient care a îmbunătățit degenerarea axonală la pacienți [ 20 ]. Într-un alt studiu realizat de Ward R et.al, DHA a avut un rol neuroprotector semnificativ în afectarea axonală din cauza leziunii măduvei spinării [ 21 ]. În ceea ce privește DHA, a fost conjugat cu paclitaxel pentru a forma DHA-paclitaxel, un conjugat acid taxan-gras conjugat cu activare intratumorală. DHA-paclitaxel a fost mai eficient în tratarea cancerului și a provocat o toxicitate semnificativ mai mică asupra paclitaxelului existent [ 22 ]. În plus, neurotoxicitatea poate fi prevenită prin inhibarea cox-2 [ 23 ], iar acizii grași omega-3 inhibă generarea de ARNm cox-2 [ 24 ].

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a recomandat ca o doză maximă totală de 3 grame pe zi de acizi grași DHA și EPA omega-3 să poată fi consumată în siguranță25 ]. În acest studiu, doza totală de acizi grași omega-3 administrați a fost de 1244,1 mg pe zi (640 mg: 54% DHA, 10% EPA, de trei ori pe zi), care a fost mult sub valoarea maximă zilnică a acizilor grași omega-3 consum pentru mai multa precautie. Deși într-o serie de studii prospective controlate cu placebo, nu au fost raportate efecte adverse considerabile ale acizilor grași omega-3, pentru a preveni pacienții să întâmpine greață și tulburări gastrointestinale, li s-a recomandat să ia perle de ulei de pește cu mese și să le păstreze la congelator. [ 25 ]. A existat o creștere dramatică a concentrațiilor serice de EPA și DHA în grupul care a luat suplimente de acizi grași omega-3 și a fost observată o diferență semnificativă între două grupuri de studiu în ceea ce privește această problemă, ceea ce ar putea fi un indicator al conformității participanților.

concluzii

Deși rata de supraviețuire a pacienților cu cancer de sân s-a îmbunătățit prin progrese semnificative în strategiile de tratament, dezactivarea și limitarea dozei neuropatie periferică datorată chimioterapiei cu paclitaxel scade calitatea vieții pacienților și uneori obligă oncologul să schimbe sau chiar să încheie tratamentul [ 18 ] . Nu există niciun agent terapeutic standard pentru prevenirea sau tratamentul neuropatiei induse de chimioterapie [ 19 ]. Astfel, găsirea unui agent neuroprotector nou pare a fi critică. Acizii grași Omega-3 au fost eficienți pentru profilaxia împotriva PIPN în acest studiu. Conform cunoștințelor noastre, aceasta este prima dată când eficacitatea acizilor grași omega-3 a fost evaluată pentru capacitatea lor de a reduce incidența și severitatea PIPN.

Au existat unele limitări în proiectarea acestui studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Lipsa urmăririi pe termen lung a rezultatelor măsurate a fost o potențială limitare a studiului. În plus, capsulele de gelatină moale din floare de Sun utilizate ca placebo nu aveau gust de pește, iar starea psihologică a pacienților nu a fost evaluată în acest studiu, deși poate a fost afectată de acizii grași omega-3. Dimensiunea relativ mică a eșantionului a fost o altă posibilă limitare a studiului actual.

Polimorfismele enzimelor corespunzătoare ale citocromului P-450 ar putea influența clearance-ul paclitaxel și efectele secundare legate de medicamente [ 17 ]. Prin urmare, genotipizarea ar putea ajuta la identificarea acelor bolnavi de cancer care riscă să dezvolte neurotoxicitate, astfel încât li se poate recomanda să ia suplimente neuroprotectante înainte de apariția PIPN dureroase și dezactivante. Eficiența suplimentării acizilor grași omega-3 pentru neuroprotecția pacienților cu cancer de sân tratat cu paclitaxel este susținută de rezultatele studiului. Un alt studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu dimensiunea mai mare a eșantionului, este necesar pentru a confirma aceste descoperiri.

Abrevieri

PIPN, neuropatie periferică indusă de Paclitaxel; PN, neuropatie periferică; EPA, acid Eicosapentaenoic; DHA, acid Docosahexaenoic; PUFA, acizi grași polinesaturați; rTNS, scor de neuropatie totală redusă; DML, latența motorului distal; a-CMAP, amplitudinea potențială a acțiunii musculare compuse; a-SAP, amplitudine potențială de acțiune senzorială; NCI-CTC, Institutul național de cancer – criterii comune de toxicitate; ECOG, grup european de oncologie cooperativă; QST, testare senzorială cantitativă.

Cancer BMC . 2012; 12: 355.
Publicat online 2012 aug. 15. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-355
PMCID: PMC3459710
PMID: 22894640

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

Zohreh Ghoreishi a participat la proiectarea și coordonările studiului și a ajutat la pregătirea proiectului manuscrisului și la interpretarea rezultatelor, Ali Esfahani a fost contributorul oncolog al studiului și a ajutat la recrutarea pacienților eligibili și la implementarea chimioterapiei și intervenției pentru studiu subiecți, Abolghasem Djazayeri a participat la proiectarea studiului, Mahmoud Djalali a participat la testarea de laborator, Banafsheh Golestan a participat la proiectarea studiului din punct de vedere statistic, Hormoz Ayromlou a efectuat examinările clinice și electrofiziologice, Shahriar Hashemzade și Vahid Montazeri au participat la recrutare dintre pacienții eligibili, Mahammad Asghari Jafarabadi, a ajutat la analiza datelor și la pregătirea tabelelor și cifrelor. Seyed ali Keshavarz a participat la proiectarea studiului, interpretând rezultatele și, de asemenea, a ajutat la redactarea manuscrisului. Masoud Darabi a ajutat la stabilirea măsurării concentrațiilor serice ale acizilor grași omega-3.

Istoric înainte de publicare

Istoricul pre-publicării pentru această lucrare poate fi accesat aici:

http://www.biomedcentral.com/1471-2407/12/355/prepub

Recunoasteri

Autorii sunt recunoscători lui Joe Wyckmans, Minami Nutrition, pentru ajutorul său bun pentru a oferi perle de acid gras omega-3. Mulțumim și Dana Pharma care ne-a oferit perle placebo. Maqsoud Shaker și Amir Mahdizadeh Haghighi sunt apreciați pentru ajutorul acordat în realizarea cromatografiei cu lichid gazos.

Referințe

  • Hagiwara H, Sunada Y. Mecanism de neurotoxicitate taxană. Cancer mamar. 2004; 11 (1): 82–85. doi: 10.1007 / BF02968008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chaudhry V, Rowinsky EK, Sartorius SE, Donehower RC, Cornblath DR. Neuropatie periferică din chimioterapia combinată cu taxol și cisplatină: studii clinice și electrofiziologice. Ann Neurol. 1994; 35 (3): 304–311. doi: 10.1002 / ana.410350310. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kuroi K, Shimozuma K. Neurotoxicitatea taxanelor: simptome și evaluarea calității vieții. Cancer mamar. 2004; 11 (1): 92–99. doi: 10.1007 / BF02968010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stillman M, Cata JP. Managementul neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Curr Pain Dureri de cap Rep. 2006; 10 (4): 279–287. doi: 10.1007 / s11916-006-0033-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Shapiro H. Poate n-3 acizii grași polinesaturați să reducă durerea patologică prin acțiuni directe asupra sistemului nervos? Prostaglandine Leucot Acizi grași esențiali. 2003; 68 (3): 219–224. doi: 10.1016 / S0952-3278 (02) 00273-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mazza M, Pomponi M, Janiri L, Bria P, Mazza S. Omega-3 acizi grași și antioxidanți în bolile neurologice și psihiatrice: o imagine de ansamblu. În., Vol. 31. Prog Neuropsihofarmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31 (1): 12–26. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2006.07.010. Epub 2006 28 august. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Coste TC, Gerbi A, Vague P, Pieroni G, Raccah D. Efectul neuroprotector al fosfolipidelor îmbogățite cu acid docosahexaenoic în neuropatia diabetică experimentală. Am diabet zaharat Assoc. 2003; 52 : 2578. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, Zincona A, Piatti M, Colombo N, Parma G, Lissoni A, Fei F, Cundari S. și colab.Gradarea neurotoxicității periferice induse de chimioterapie utilizând Scala de neuropatie totală. Neurologie. 2003; 61 (9): 1297–1300. doi: 10.1212 / 01.WNL.0000092015.03923.19. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ocean AJ, Vahdat LT. Neuropatie periferică indusă de chimioterapie: patogeneză și terapii emergente. Sprijinirea cancerului de îngrijire 2004; 12 (9): 619–625. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kimura J. Electrodiagnostic în boli ale nervilor și mușchilor, principii și practică. 3. Oxford University Press; 2001. Google Scholar ]
  • Noori M, Darabi M, Rahimipour A, Rahbani M, Abadi NA, Darabi M, Ghatrehsamani K. Compoziția acidă a fosfolipidelor HDL și boala coronariană. J Clin Lipidol. 2009; 3 (1): 39–44. doi: 10.1016 / j.jacl.2008.11.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pocock SJ. Studii clinice: o abordare practică. John Wiley & Sons; 1983. Google Scholar ]
  • Okuda Y, Mizutani M, Ogawa M, Sone H, Asano M, Asakura Y, Isaka M, Suzuki S, Kawakami Y, Field JB. Efectele pe termen lung ale acidului eicosapentaenoic asupra neuropatiei periferice diabetice și a lipidelor serice la pacienții cu diabet zaharat de tip II. În., Vol. 10. Elsevier; 1996. p. 280–287. PubMed ] Google Scholar ]
  • Informații despre prescrierea taxolului. Bristol Meyers Squibb. Disponibil la http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=paclitaxel . Accesat la 13 aprilie 2003.
  • Cap KA. Neuropatie periferică: mecanisme patogene și terapii alternative. Altern Med Rev. 2006; 11 (4): 294–329. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gerbi A, Maixent JM, Ansaldi JL, Pierlovisi M, Coste T, Pelissier JF, Vague P, Raccah D. Suplimentarea uleiului de pește previne viteza de conducere a nervului indusă de diabet și modificări neuroanatomice la șobolani. Am Soc Nutrition. 1999; 129 : 207. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mielke S, Sparreboom A, Mross K. Neuropatie periferică: o provocare persistentă în regimurile bazate pe paclitaxel. Eur J Cancer. 2006; 42 (1): 24–30. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.06.030. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Argyriou AA, Polychronopoulos P, Koutras A, Iconomou G, Iconomou A, Kalofonos HP, Chroni E. Neuropatie periferică indusă de administrarea chimioterapiei pe bază de cisplatină și paclitaxel. Ar putea fi prezis? Sprijinirea cancerului de îngrijire 2005; 13 (8): 647–651. doi: 10.1007 / s00520-005-0776-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Visovsky C, Collins M, Abbott L, Aschenbrenner J, Hart C. Punerea probelor în practică: intervenții bazate pe dovezi pentru neuropatie periferică indusă de chimioterapie. Clin J Oncol Nurs. 2007; 11 (6): 901–913. doi: 10.1188 / 07.CJON.901-913. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lauretani F, Bandinelli S, Benedetta B, Cherubini A, Iorio AD, Ble A, Giacomini V, Corsi AM, Guralnik JM, Ferrucci L. Omega-6 și acizii grași omega-3 prezic scăderea accelerată a funcției nervilor periferici la persoanele în vârstă. În., Vol. 14. Biblioteca online Wiley; 2007. p. 801–808. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Ward RE, Huang W, Hall JCE, Priestley JV, Michael-Titus AT. Efectul acidului docosahexaenoic asupra afectării axonale după lezarea măduvei spinării. În., Vol. 14. 2007.
  • Wolff AC, Donehower RC, Carducci MK, Carducci MA, Brahmer JR, Zabelina Y, Bradley MO, Anthony FH, Swindell CS, Witman PA. și colab. Studiul de faza I a acidului docosahexaenoic-paclitaxel: un conjugat de acid gras-taxan cu un profil unic de farmacologie și toxicitate. Clin Cancer Res. 2003; 9 (10 Pt 1): 3589–3597. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ocean AJ, Vahdat LT. Neuropatie periferică indusă de chimioterapie: patogeneză și terapii emergente. În., Vol. 12. Springer; 2004. p. 619–625. PubMed ] Google Scholar ]
  • Acizii grași Curtis CL, Hughes CE, Flannery CR, Little CB, Harwood JL, Caterson B. n-3 modulează specific factorii catabolici implicați în degradarea cartilajului articular. J Biol Chem. 2000; 275 (2): 721–724. doi: 10.1074 / jbc.275.2.721. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ, Marchioli R, Harris WS. Acizi grași Omega-3 pentru cardioprotecție. Clinica Mayo. 2008; 83 : 324–332. doi: 10.4065 / 83.3.324. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la BMC Cancer sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

Nutriția și cancerul de sân: o revizuire a literaturii privind prevenirea, tratamentul și reapariția

Abstract

Cancerul de sân (BC) este al doilea cancer cel mai frecvent la nivel mondial și cel mai frecvent apare malign la femei. Există dovezi din ce în ce mai mari că factorii de stil de viață, inclusiv dieta nefasta, greutatea corporală și activitatea fizică scazuta, pot fi asociați cu un risc BC mai mare. Cu toate acestea, efectul factorilor alimentari asupra recurenței și mortalității BC nu este clar înțeles. Aici, oferim o imagine de ansamblu asupra dovezilor actuale obținute din bazele de date PubMed în ultimul deceniu, evaluând tiparele dietetice, precum și consumul de produse alimentare specifice / alimente nutritive, în raport cu incidența, reapariția și supraviețuirea cancerului de san BC. Datele din literatura de specialitate publicată sugerează că un regim alimentar sănătos, caracterizat prin aportul ridicat de  legume, fructe, nuci și ulei de măsline nerefinat și un consum moderat / scăzut de acizi grași saturați și carne roșie, ar putea îmbunătăți supraviețuirea generală după diagnosticul BC . Pacienții BC care suferă chimioterapie și / sau radioterapie prezintă o varietate de simptome care agravează calitatea vieții pacientului. Studiile care au investigat intervențiile nutriționale în timpul tratamentului BC au arătat că consilierea nutrițională și suplimentarea cu unii constituenți dietetici, precum acizii grasi omega 3 EPA și / sau DHA, ar putea fi utile în limitarea efectelor secundare induse de medicamente, precum și în îmbunătățirea eficacității terapeutice. Prin urmare, intervenția nutrițională la pacienții BC este considerată o parte integrantă a abordării terapeutice multimodale. Cu toate acestea, cercetările ulterioare care utilizează intervenții dietetice în studii clinice mari sunt necesare pentru a stabili definitiv intervenții eficiente la acești pacienți, pentru a îmbunătăți supraviețuirea pe termen lung și calitatea vieții.

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este al doilea cancer cel mai frecvent la nivel mondial și cel mai frecvent malignitate la femei (22,9% din cazurile de cancer de sex feminin), cu peste 2 milioane de cazuri noi diagnosticate în 2018 [ 1 , 2 ]. Deși incidența este mai mare în Europa de Vest și America de Nord, este în creștere în țările în curs de dezvoltare, din cauza speranței crescute de viață, a urbanizării și a adoptării stilurilor de viață occidentale [ 3 ]. Conform Societății Americane de Cancer, rata de supraviețuire de cinci ani s-a îmbunătățit de la 63% în 1960 la 90% în prezent [ 4 ], datorită diagnosticării anterioare cu screening-ul prin mamografie și îmbunătățirea intervenției chirurgicale și a tratamentului adjuvant. Într-adevăr, în 2018, ratele de deces BC au încetinit rapid la 6,6% [ 5 ]. Cu toate acestea, supraviețuitorii prezintă un risc crescut de recurență, chiar și la 20 de ani de la diagnosticul inițial [ 6 ]; în plus, acestea arată un risc crescut de a câștiga în greutate și de a dezvolta alte comorbidități, cum ar fi bolile cardiovasculare sau tulburările metabolice [ 7 , 8 , 9 ].

Clinic, BC este o boală eterogenă. Profilarea expresiei genice a identificat două grupuri principale bazate pe expresia receptorului de estrogen (ER): tumorile de sân care exprimă ER (ER + ) sunt asociate mai mult cu factorii hormonali decât tumorile care nu o exprimă (ER  ) [ 10 ] . În funcție de tipurile de origine celulară (compartimentul celular luminal sau bazal / mioepitelial), BC este, de asemenea, clasificat ca bazal sau NON-bazal. Primul, cunoscut și sub denumirea de „triplu-negativ”, reprezintă aproximativ 10% din toate BC. Se caracterizează prin absența tuturor celor trei receptori hormonali, adică ER, receptor de progesteron (PR) și receptor uman pentru factorul de creștere (Her2), în timp ce are o expresie ridicată a citokeratinelor bazale. Cancerul de tip non-bazal poate fi distins în continuare în luminal A (ER ridicat / Her2 scăzut ), luminal B (ER scăzut / Her2 scăzut ) sau Her2-îmbogățit ( Figura 1 ). Datorită complexității biologiei, înțelegerea eterogenității etiologice a subtipurilor BC va ajuta la ghidarea tratamentului, la prezicerea supraviețuirii și la informarea strategiilor de prevenire [ 11 ].

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nutrient-11-01514-g001.jpg

Sub-tipuri de cancer de sân și prevalență relativă. TNBC: cancer de sân triplu negativ [ 12 ].

Au fost identificați mai mulți factori de risc: factorii nemodificabili includ vârsta mai înaintată (> 65 față de <65 ani), predispoziția genetică (inclusiv mutațiile ADN și istoricul familiei BC), menarche precoce (<12 ani), menopauză târzie (> 55 ani) , vârsta la prima sarcină de peste 30 de ani, infertilitatea și neavând copii, utilizarea de contraceptive, tratament hormonal după menopauză și fără antecedente de alăptare [ 13 , 14 ]. Printre factorii de stil de viață modificabili, alegerile dietetice și faptul că sunt supraponderali sau obezi sunt asociate cu riscuri diferite de incidență și recurență BC [ 15 , 16 ]; în special, obezitatea este asociată cu supraviețuirea generală mai slabă și cu mortalitatea crescută la femeile BC post-menopauză [ 17 ].

În ultimele decenii, mai multe studii au evaluat relația dintre alimentele specifice (adică alcool, fructe, legume, carne, soia) și dezvoltarea BC. Cu toate acestea, nu a fost stabilită nici o asociere consistentă și statistică, cu excepția consumului de alcool [ 16 ]. Cu toate acestea, sa propus ca dieta să aibă un impact semnificativ asupra rezultatelor BC. În concordanță cu orientările dietetice îndreptate către populația generală, adoptarea unui model alimentar sănătos, bazat pe consumul ridicat de fructe, legume, cereale integrale, păsări de curte și pește și un consum redus de carne roșie, alimente rafinate, dulciuri și lactate cu conținut ridicat de grăsimi. produse, ar putea îmbunătăți prognosticul și supraviețuirea generală a femeilor diagnosticate cu stadiu precoce BC (stadiul I, stadiul II sau stadiul IIIA) [ 18 ]. Mai mult, un număr tot mai mare de dovezi susține cu tărie faptul că activitatea fizică este asociată și cu o șansă mai mare de supraviețuire a BC19 ].

Pe baza celor mai recente dovezi, recomandările privind stilul de viață au fost elaborate de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului / Institutul American pentru Cercetarea Cancerului (WCRF / AICR) [ 20 ]. Conform acestor recomandări, (1) menținerea unei greutăți corporale sănătoase, (2) activ fizic, (3) în urma unei diete bogate în fibre și soia și (4) limitarea aportului de grăsimi (în special, acizi grași saturați ) poate îmbunătăți supraviețuirea generală după diagnosticul BC20 ]. Multe dovezi susțin, de asemenea, relevanța clinică a intervenției nutriționale la pacienții cu cancer, menită să asigure un aport adecvat de energie și nutrienți în timpul chimioterapiei, ceea ce poate duce, de asemenea, la un răspuns îmbunătățit și la o toxicitate redusă a terapiilor anti-canceroase farmacologice [ 21 ]. În plus, schimbările în stilul de viață, inclusiv dieta și exercițiile fizice, pot reduce efectele secundare pe termen lung ale protocoalelor de tratament și promovează sănătatea generală pe termen lung prin reducerea comorbidităților BC (de exemplu, obezitate, hipertensiune arterială, hiperlipidemie și diabet zaharat). Într-adevăr, apare un potențial rol nou pentru nutriție ca armamentariu al terapiilor oncologice moderne.

Astfel, scopul acestei revizuiri este de a oferi o imagine de ansamblu asupra dovezilor actuale privind relația dintre factorii nutriționali și BC. În detaliu, vom evidenția influența anumitor produse alimentare asupra riscului de incidență și recurență BC. Vom rezuma, de asemenea, concluziile recente cu privire la efectul dietei în timpul terapiei, pentru a obține o mai bună înțelegere a importanței intervenției nutriționale pentru gestionarea pacienților cu cancer.

2. Selectarea studiilor

O căutare bibliografică a fost efectuată în PubMed folosind combinații de cuvinte cheie referitoare la „cancer de sân” ȘI „produse alimentare” (adică alcool, fructe, legume, carne, mâncare din soia) SAU „nutrienți alimentari” (adică fibre dietetice, carbohidrați dietetici, indice glicemic , grăsimi dietetice și acizi grași) SAU „post” ȘI „incidență” SAU „supraviețuire” SAU „recurență” SAU „mortalitate” SAU „radioterapie” SAU „chimioterapie” SAU „reacții adverse la medicamente” Criteriile eligibile includ studii în limba engleză publicate între 2000 și 2019. Am inclus studii referitoare la incidența cancerului de sân, reapariția sau supraviețuirea. În special, ne-am concentrat pe metaanalize disponibile și analize sistematice, studii epidemiologice mari, cohorte și studii de caz-control și studii randomizate de control. Informațiile privind studiile clinice au fost de pe adresa URL: http://clinicaltrials.gov/ . Listele de referință din articolele selectate au fost de asemenea verificate manual pentru a identifica rapoarte suplimentare relevante. Titlurile și rezumatul au fost examinate independent de autor pentru a determina eligibilitatea studiului. Prin urmare, am inclus articole care au legat factorii nutriționali cu (a) incidența și reapariția cancerului de sân; (b) mortalitate specifică bolii sau mortalitate cauzală; (c) terapia cancerului de sân (d) reducerea efectelor secundare legate de medicamente. Am luat în considerare doar studii de cohortă potențiale care au o dimensiune totală a eșantionului de cel puțin 200 de subiecți (cu excepția exclusivă pentru studii referitoare la suplimentarea de vitamine și efectele secundare ale medicamentelor) Nu a existat nicio restricție pentru perioada de menopauză sau subtipul de cancer sau tipul de terapie anti-cancer pe care au primit-o pacienții.

Din căutarea inițială au fost returnate 361 de lucrări, inclusiv numai oameni; printre ele, 207 de articole derivate din combinația „cancer de sân” ȘI „produse alimentare” SAU „nutrienți alimentari” ȘI „incidență” SAU „supraviețuire” SAU „recurență” SAU „mortalitate”, în timp ce 154 articole derivate din cuvintele cheie „cancer de sân” ȘI „produse alimentare” SAU „nutrienți alimentari” ȘI „radioterapie” SAU „chimioterapie” SAU „reacții adverse la medicamente”. După screeningul manual pentru duplicare și articolele disponibile cu text complet, au fost excluse 249 de articole și au fost selectate un număr de 112 articole pertinente pentru scopul specific al acestei revizuiri.

În plus, informațiile și statisticile globale privind cancerul de sân au fost extrase din platformele web ale autorităților de lider (de exemplu, Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului, Societățile Internaționale de Cancer și Organizația Mondială a Sănătății).

În cele din urmă, unele studii in vitro și in vivo au fost, de asemenea, incluse pentru a oferi mai multe informații despre mecanismul (mecanismele) potențial de acțiune care stă la baza efectelor observate la om.

3. Factorii alimentari în incidența și recurența cancerului de sân

Aderarea la un stil de viață sănătos, inclusiv gestionarea greutății și o dietă de înaltă calitate, influențează atât riscul dezvoltării BC cât și rezultatele post-diagnostic. În principal, stilul de viață sedentar și obiceiurile alimentare slabe, caracterizate prin aportul excesiv de alimente bogate în calorii (bogate în zahăr și grăsimi saturate), precum și un aport scăzut de alimente sănătoase (care conțin acizi grași ω-3, antioxidanți naturali, fibre), în final. duce la obezitate. O astfel de afecțiune contribuie la creșterea inflamației țesutului adipos, creând un mediu favorabil dezvoltării și progresiei BC. Într-adevăr, obezitatea este asociată atât cu un risc crescut de reapariție post-menopauză BC, cât și de BC și mortalitate. O revizuire sistematică a literaturii și meta-analiza a 82 de studii de urmărire, inclusiv 213.075 supraviețuitori ai BC și 41.477 de decese (23.182 decese atribuite BC), au arătat o corelație între indicele de masă corporală (IMC) și supraviețuirea BC. În special, a fost observat un risc crescut de 17%, 11% și 8% pentru mortalitatea totală și 18%, 14% și 29% pentru mortalitatea specifică BC pentru fiecare creștere de IMC de 5 kg / m 2 (i) înainte de diagnosticul BC , (ii) la mai puțin de 12 luni de la diagnostic și (iii), respectiv, 12 sau mai multe luni după diagnostic [ 22 ]. Pe lângă IMC, unele studii au raportat și o asociere pozitivă semnificativă între raportul talie-șold și mortalitatea BC, la femeile post-menopauză [ 20 , 23 ].

Pe baza studiilor epidemiologice și pre-clinice, unele alimente și nutrienți (de exemplu, carbohidrați, grăsimi saturate, carne roșie și prelucrata) sunt considerați factori de risc potențiali pentru BC, deoarece cresc nivelul circulator de estrogen endogen, factor de creștere asemănător insulinei (IGF ) -1 și citokine pro-inflamatorii. În schimb, fibrele, acizii grași poli-nesaturați ω-3 (PUFA), vitaminele C și E, fructele și legumele pot avea un rol protector prin reducerea stresului oxidativ și scăderea inflamației cronicetabelul 1 ) [ 24 ].

tabelul 1

Efecte posibile ale factorilor dietetici asupra riscului BC.

Studiu Rezultate Referinţă
Fructe, legume Meta-analiză (15 studii prospective) RR = 0,89 (CI 95%, 0,80–0,99, p = 0,67) fructe + legume; aportul cel mai mare vs.
RR = 0,92 (IC 95%, 0,86-0,98, p = 0,36) fructe; aportul cel mai mare vs.
RR = 0,99 (CI 95%, 0,92–1,06, p = 0,26) legume; aportul cel mai mare vs.
25 ]
Studiu prospectiv (75 929 femei, 38–63 ani, 24 ani urmărire) RR = 0,82 (IC 95%, 0,71–0,96, p = 0,01), 2 porții / săptămână de boabe totale
RR = 0,69 (CI 95%, 0,50-0,95, p = 0,02), 1 porție / săptămână de afine
RR = 0,59 (IC 95%, 0,37–0,93, p = 0,02), 2 porții / săptămână de piersici / nectarine
26 ]
Studiu prospectiv (31.000 de femei, 36–64 ani, 11,25 ani urmărire) HR = 0,70 (IC 95%, 0,57-0,86, p = 0,0001) legume cu frunze, cea mai mare față de cea mai mică chintilă
HR = 0,75 (IC 95%, 0,60–0,94, p = 0,01) legume de fructare, cea mai mare față de cea mai mică chintilă fără asociere cu fructe
27 ]
carne rosie Metaanaliză (13 cohorte, 3 cazuri de control, 2 studii clinice) RR = 1,06 (IC 95%, 0,99-11.14) carne roșie neprocesată, cea mai mare în raport cu cea mai mică
RR = 1,09 (IC 95%, 1,03-1,16) carne roșie procesată, cea mai mare față de cel mai scăzut aport
28 ]
Studiu de cohortă (262.195 femei, urmărire de 7 ani) Metaanaliză HR = 1,21 (IC 95%, 1,08–1,35, p = 0,001),> 9 g / zi carne roșie procesată
RR = 1,09 (95% CI 1,03-1,15, p = 0,662),> 9 g / zi de carne procesată roșie la femeile aflate în post-menopauză
RR = 0,99 (IC 95% 0,88–1,10, p = 0,570),> 9 g / zi carne roșie procesată la femeile aflate în perioada pre-menopauză
29 ]
Grasime dietetica Studiu randomizat controlat (48.835 de femei post-menopauză, 8,1 ani urmărire) HR = 0,91 (IC 95%, 0,83–01,01, NS) grup de intervenție vs. grup de control 30 ]
Metaanaliză (studii de cohortă + caz de control) RR = 1.091 (IC 95%, 1.001-11.184) cohortă PUFA
RR = 1,042 (IC 95%, 1,013-1,073) grăsime totală pentru controlul cazurilor
RR = 1,22 (IC 95%, 1,08-1,38) PUFA de control de caz
31 ]
Revizuire sistematică (18 studii) 45-78% risc crescut de deces cu aportul crescut de grăsimi trans 32 ]
Studiu EPIC (337.327 femei, 11,5 ani urmărire) HR = 1,20 (IC 95%, 1,0-1,45, p = 0,05), cea mai mare în raport cu cea mai mică chintilă a aportului total de grăsimi (ER + PR + BC)
HR = 1,2 (IC 95%, 1,09-1,52, p = 0,009), cea mai mare în raport cu cea mai mică chintilă a aportului de grăsimi saturate (ER + PR + BC)
HR = 1,29 (IC 95%, 1,01-1,64, p = 0,04), cea mai mare în raport cu cea mai mică chintilă a aportului de grăsimi saturate (HER2  BC)
33 ]
Meta-analiză (6 studii de cohortă + 3 studii de caz de control) RR = 1,29 (IC 95%, 1,06-1,56), cel mai mare raport cu cel mai scăzut aport de colesterol 34 ]
Lactate Analiză comună (8 studii prospective de cohortă) (351.041 de femei, urmărire de 15 ani) NS 35 ]
Meta-analiză (18 studii potențiale de cohortă, n = 1.063.471) RR = 0,91 (IC 95%, 0,80–1,02, p = 0,003), consum de lapte
RR = 0,85 (IC 95%, 0,76–0,95, p = 0,01), cea mai mare față de cea mai mică alimente lactate
36 ]
Meta-analiză (22 de cohorte + 5 studii de caz de control) RR = 0,90 (IC 95%, 0,83–0,98, p = 0,111), cea mai mare față de cele mai mici produse lactate
RR = 0,91 (IC 95%, 0,83–0,99, p = 0,991), consum de iaurt
RR = 0,85 (IC 95%, 0,75–0,96, p = 0,121), consum de lactate cu conținut scăzut de grăsimi
37 ]
Carbohidrat, indice glicemic Meta-analiză (19 studii prospective) RR = 1,04 (IC 95%, 1,00-1,07, p = 0,19), 10 unități / d pentru indice glicemic
RR = 1,01 (CI 95%, 0,98-1,04, p = 0,07), 50 unități / zi pentru încărcare glicemică
RR = 1,00 (CI 95%, 0,96-1,05, p = 0,01), 50 g / zi pentru aportul de carbohidrați
38 ]
Produse de soia, izoflavone Metaanaliză (14 cazuri de control + 7 studii de cohortă) RR = 0,75 (IC 95%, 0,59,0,95, p = 0,023), aport de soia
RR = 0,81 (IC 95%, 0,67-0,99), aport de izoflavonă
39 ]
Meta-analiză (1 cohortă + 7 studii de caz de control) OR = 0,71 (IC 95%, 0,60–0,85, p = 0,023), cel mai mare raport cu cel mai scăzut aport de soia la asiatici
OR = 0,88 (IC 95%, 0,78-0,98, p = 0,60), aport moderat față de cel mai mic soia la asiatici
OR = 1,04 (IC 95%, 0,97-1,11, p = 0,42), cel mai mare raport cu cel mai scăzut aport de izoflavonă de soia în populațiile occidentale
40 ]
Meta-analiză (18 studii prospective) RR = 0,89 (IC 95%, 0,79–0,99, p = 0,001), cel mai mare raport cu cel mai scăzut aport de izoflavonă (RR = 0,76, IC 95%: 0,65–0,86, p = 0,136 în populația asiatică; RR = 0,97, IC 95% : 0,87–1,06, p = 0,083 în populația occidentală) 41 ]

RR: risc relativ ajustat multivariabil; HR: raport de risc ajustat; SAU: rata cotei; CI: intervale de încredere; NS: nesemnificativ; PUFA: acizi grași poli nesaturați; ER: receptor de estrogen; PR: receptor de progesteron; HER2: receptorul factorului de creștere umană-neu; BC: cancer de sân; EPIC: Investigații europene de perspectivă în domeniul cancerului și nutriției.

 

Aderența la dieta mediteraneană pare a fi invers legată de incidența BC și mortalitatea, deși dovezile sunt încă limitate20 , 42 , 43 , 44 ]. Cu toate acestea, mai multe studii de caz de control și studii randomizate controlate au arătat că nivelurile de aderență sunt mai mari, cu atât nivelul de incidență BC este mai scăzut; într-adevăr, dieta săracă, împreună cu un stil de viață sedentar (de exemplu, inactivitate fizică), pot crește riscul dezvoltării BC atât în ​​țările din bazinul mediteranean [ 45 , 46 , 47 ], cât și în țările care prezintă o tendință de „occidentalizare în dietă”48 , 49 ].

3.1. Fructe si legume

Consumul mare de legume și fructe în dieta mediteraneană oferă cantități considerabile atât de polifenoli, cât și de fibre, ambele fiind sugerate pentru a preveni carcinogeneza [ 20 , 50 , 51 , 52 ].

Un potențial mecanism de acțiune al polifenolilor rezidă în capacitatea lor de a contracara stresul oxidativ și inflamația. De exemplu, polifenolii de pulbere de afine pot modula proliferarea BC și activitatea metastatică prin reglarea interleukinei (IL) -6 [ 53 ]. Polifenolii sunt de asemenea capabili să inhibe activitatea enzimatică a lipoxigenazei (LOX) [ 54 ] și a ciclooxigenazei (COX) [ 55 ], precum și a activității factorului de transcripție NF-κB [ 56 ]; aceste proteine ​​pot fi supraexprimate în celulele tumorale și, în plus, sunt importante pentru reglarea expresiei citokinelor inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală α și IL-1 [ 57 , 58 ]. În cele din urmă, s-a constatat că unii polifenoli antagonizează semnalizarea estrogenului, fie prin inhibarea aromatazei, care este responsabilă pentru sinteza estrogenului [ 59 ], fie prin legarea receptorului ER [ 60 , 61 ], reglând astfel proliferarea celulelor tumorale. Printr-un mecanism similar de acțiune, fibra poate preveni carcinogeneza prin legarea estrogenilor și prin reducerea nivelului lor seric sau prin îmbunătățirea sensibilității la insulină și reducerea creșterii în greutate [ 51 ].

În ciuda acestor constatări, o meta-analiză mare de 15 studii potențiale a găsit doar o asociere slabă între aportul de fructe și legume combinate, dar nu și legume singure, cu risc redus de BC [ 25 ]. Studiul european prospectiv asupra cancerului și nutriției (EPIC) Studiul italian a arătat o asociere inversă între consumul ridicat de legume cu frunze și fructe, precum și roșiile crude și riscul BC [ 27 ]. În consecință, Fung și colab. 26 ] a examinat relația dintre 29 de tipuri diferite de fructe și legume și riscul de ER  BC, în rândul femeilor post-menopauză; autorii au descoperit o asociere inversă între ER  BC și aporturile de afine, căpșuni și piersici / nectarine. În schimb, Masala și colaboratorii nu au găsit nici o asociere de fructe, în general sau pe subtipuri, cu risc BC. [ 27 ] În concluzie, potrivit celui mai recent raport al WCRF 2018 [ 20 ], dovezi care sugerează că consumul de legume non-amidonice scade riscul de BC sunt limitate și nu se poate ajunge la nici o concluzie.

3.2. Carne rosie

Carnea roșie și procesată reprezintă factori de risc pentru BC, datorită conținutului lor de fier în heme, administrarea de estrogeni la bovine sau mutagene create în timpul gătitului [ 62 ]. O meta-analiză cuprinzătoare recentă, inclusiv 17 studii potențiale, a evaluat asocierea aportului de carne roșie și prelucrată cu riscul BC: consumul neprocesat de carne roșie a fost asociat cu un risc BC cu 6% mai mare, în timp ce consumul de carne procesata a fost asociat cu un risc BC cu 9% mai mare. [ 28 ]. În plus, un studiu de cohortă efectuat în Marea Britanie pe 262.195 de femei a demonstrat că consumul de carne procesata a fost asociat cu BC în general și post-menopauză (dar nu pre-menopauză) BC, în timp ce consumul de carne roșie nu a fost [ 29 ]. Conform acestor rezultate, metoda de gătit, mai degrabă decât carnea roșie în sine, reprezintă o posibilă cauză a creșterii riscului BC. Gătitul la temperatură ridicată crește formarea de compuși potențial pro-cancerigeni, incluzând amine heterociclice, compuși N-nitroso și hidrocarburi poliamatice [ 63 ]. Deși nu există dovezi concludente, în concordanță cu WCRF / AICR 2018, recomandările comune sunt să nu evitați complet consumul de carne (deoarece este o sursă de nutrienți, cum ar fi proteinele, fierul, zincul și vitamina B 12 ), ci, în schimb, să limitați consumul de carne roșie la cel mult trei porții pe săptămână (echivalent cu aproximativ 350–500 g greutate gătită).

3.3. Grasime dietetica

Rolul grăsimii dietetice (și tipul de grăsime consumat) în incidența BC a fost studiat într-unul dintre cele mai mari studii controlate randomizate efectuate în Statele Unite, Testul de modificare dietetică a Inițiativei pentru sănătate a femeilor (WHI). Studiul a înscris 48.835 de femei post-menopauză, subdivizate în dieta cu conținut scăzut de grăsimi (20% din energia totală) sau grupuri obișnuite de aport de grăsimi. Rezultatele indică faptul că o dietă cu conținut scăzut de grăsimi ar putea reduce riscul de dezvoltare a BC cu aproximativ 9%, într-o perioadă de urmărire de 8,1 ani; cu toate acestea, reducerea estimată a riscului nu a fost semnificativă statistic. Analizele secundare au sugerat o reducere mai mare a riscului în rândul femeilor care au intrat în studiu având o dietă obișnuită cu un conținut mare de grăsimi la momentul inițial [ 30 ]. În plus, tipul de grăsime dietetică consumată, precum și starea menopauzei pot influența, de asemenea, riscul. Un studiu de meta-analiză a descoperit un risc mai mare de BC la femeile post-menopauză care consumă diete bogate în grăsimi totale și grăsimi polinesaturate. În schimb, grăsimea dietetică pare să aibă efecte de protecție la femeile aflate în pre-menopauză [ 31 ]. O revizuire sistematică recentă a raportat că aportul ridicat de grăsimi saturate este asociat cu un risc crescut de mortalitate specifică BC și toate cauzele, în timp ce aportul de grăsimi ω-3 este invers asociat cu mortalitatea pentru toate cauzele32 ]. Recent, studiul EPIC, realizat într-o cohortă eterogenă mare de femei ( n = 337,327), a arătat o asociere pozitivă între aportul ridicat de grăsimi totale și saturate și dezvoltarea subtipului ER + / PR + BC, dar nu și boala ER  / PR . Rezultatele acestui studiu prospectiv indică faptul că o dietă bogată în grăsimi saturate crește riscul de BC și, cel mai clar, de cancer receptor pozitiv, în special ER + [ 33 ]. Biologic, grăsimile dietetice pot influența procesul de carcinogeneză prin modularea cascadelor de semnalizare intracelulară [ 64 ]. Mai mult, țesutul adipos acumulat poate duce la sindrom metabolic și tumorigeneză, pe căi care implică insulină și IGF-1 [ 65 ]. O meta-analiză recentă a indicat că colesterolul alimentar este asociat, de asemenea, cu un risc crescut de BC34 ]. În concluzie, deși dieta cu conținut ridicat de grăsimi, nivelul colesterolului total și al trigliceridelor s-a dovedit a fi asociate cu un risc crescut, dovezile sunt limitate.

3.4. Lactate

Produsele lactate conțin un amestec de componente (grăsimi saturate, calciu, vitamina D, butirat, lactoferină și acid linoleic conjugat) care influențează eventual riscul BC în direcții opuse; în mod constant, studiile epidemiologice au produs rezultate contradictorii, raportând atât asociații inverse, cât și pozitive. Diferențele dintre rezultatele acestor investigații se pot datora parțial discrepanțelor consumului de lactate între diferite studii. Nu s-a găsit nici o asociere semnificativă între aporturile de lichide lactate totale sau solide (la 100 g / die) și riscul BC într-o meta-analiză a opt studii de cohortă potențiale (din America de Nord și Europa de Vest), inclusiv 351.041 de femei, dintre care 7.379 au fost diagnosticați cu BC invazivă în decurs de 15 ani de urmărire [ 35 ]. În schimb, o altă meta-analiză a 18 studii de cohortă potențiale, care au implicat 24.187 de cazuri și 1.063.471 de participanți, în mare parte din Statele Unite și Europa, a indicat că un consum crescut de produse lactate totale, dar nu lapte, ar putea fi asociat cu un risc redus. După cum s-a indicat în analizele subgrupurilor, asociațiile au fost mai evidente la femeile aflate în premenopauză și la consumul de lactate cu conținut scăzut de grăsimi [ 36 ]. Aceste descoperiri au fost confirmate de Zang et al. 37 ] în cea mai mare meta-analiză a 22 de studii de cohortă potențiale (1.566.940 de participanți) și cinci studii de caz de control (33.372 de participanți), extinse atât la populația occidentală cât și la cea asiatică. În rezumat, au descoperit o relație semnificativă de tip dependent de doză, timp și lactate între consumul de produse lactate și dezvoltarea BC: de aceea, părea că este mare (> 600 g / zi) și modestă (400–600 g / zi) ) consumul de lactate reduce mai puternic riscul BC, în raport cu un consum redus de lactate (<400 g / zi). Analizele ulterioare ale subgrupurilor au relevat faptul că consumul de lactate fermentate, iaurt sau produse lactate cu conținut scăzut de grăsimi este asociat invers cu dezvoltarea BC numai la femeile americane, după> 10 ani de urmărire [ 37 ]. Efectul protector poate fi explicat prin proprietățile anti-cancerigene ale mai multor compuși prezenți în produsele lactate. În special, atât studiile in vitro cât și la animale au arătat că vitamina D inhibă dezvoltarea BC și că creșterea sa dietetică reduce creșterea experimentală a tumorilor mamare [ 66 , 67 , 68 , 69 ]. În consecință, aporturile mari de calciu și vitamina D sunt în mod moderat legate de un risc mai mic de BC, în special la femeile aflate în perioada pre-menopauză [ 70 ]. Cu toate acestea, produsele lactate conțin și acizi grași saturați, IGF-1 endogen (care s-a dovedit a promova creșterea BC) și diverși contaminanți, cum ar fi pesticidele potențial cancerigene, care ar putea crește incidența BC. Într-adevăr, consumul de lactate cu conținut ridicat de grăsimi poate duce la un aport mai mare de grăsimi dietetice, care poate fi pro-cancerigen [ 31 ]. În schimb, produsele lactate cu conținut scăzut de grăsimi își pierd majoritatea acizilor grași saturați, păstrând acizii grași nesaturați, pentru care nu s-a demonstrat nicio asociere semnificativă cu riscul BC [ 71 ]. Astfel, compoziția eterogenă a produselor lactate face ca efectul net al consumului de lactate asupra prevenirii BC să fie greu de stabilit.

3.5. Indici de carbohidrați și glicemici

Datele disponibile despre asocierea dintre aportul total de carbohidrați sau tipuri specifice de carbohidrați (cum ar fi zaharuri totale sau zaharuri specifice), indicele glicemic (GI) și încărcarea glicemică (GL) și riscul BC sunt contradictorii și neconcludente [ 72 , 73 , 74 , 75 ]. GI și GL sunt ambele măsurători ale calității carbohidraților. În special, GI se referă la răspunsul de glucoză postprandial la o cantitate fixă ​​de 50 g carbohidrați din diferite alimente. GL este produsul GI și conținutul total disponibil de carbohidrați într-o anumită cantitate de alimente. Astfel, GL este un predictor mai puternic al glicemiei postprandiale și al răspunsului la insulină decât GI.

Într-o meta-analiză recentă [ 38 ], s-a raportat că un risc slab crescut de BC (aproximativ 6%) este asociat cu un GI ridicat în post-menopauză, dar nu și la femeile aflate în perioada pre-menopauză; pentru BC după post-menopauză, asocierea a fost ușor mai puternică pentru femeile cu fenotip receptor hormonal negativ (ER  și / sau PR  ), dar rezultatele nu au fost semnificative statistic. Majoritatea studiilor au descoperit că nici GL și nici aportul de carbohidrați (intervalul 112-3343,5 g / zi) nu sunt legate de riscul BC crescut la femeile înainte sau după menopauză. Cu toate acestea, după stratificarea după statutul de receptor hormonal, asocierea devine semnificativă pentru femeile cu tumori ER  și / sau PR; același model a fost observat atât la femeile pre și post-menopauză. Nu a fost detectată nicio asociere între aportul de zahăr total sau fructoză și riscul BC. În cele din urmă, asociațiile par să nu fie modificate de IMC.

Asocierea pozitivă între GL și ER  riscul BC la femeile post-menopauză s-ar putea datora creșterii nivelului seric de insulină după consumul de carbohidrați. De fapt, insulina îmbunătățește nivelul hormonului de creștere (GH) și, la rândul său, sinteza IGF-1 [ 76 ], care are efecte mitogene și antiapoptotice asupra celulelor BC [ 77 , 78 ]. Cu toate acestea, chiar dacă se pare că nu există nicio asociere între aportul de carbohidrați, GI sau GL și riscul global BC, este recomandabil controlul glicemic.

3.6. Alcool

Consumul de alcool este variabila care este asociată cel mai mult cu debutul BC și cu mortalitatea generală. Există dovezi puternice că aportul de alcool, indiferent de tipul de băutură alcoolică consumată (bere, vin sau băuturi spirtoase), precum și starea menopauzei sunt asociate în mod constant cu risc crescut de BC. În special, o metaanaliză de răspuns la doză pentru premenopauză ( n = 4.227 cazuri) și post-menopauză ( n = 35221 cazuri) femeile au arătat că pentru fiecare 10 g etanol consumat pe zi, a existat un risc crescut semnificativ statistic asociat de aproximativ 5, respectiv 9% [ 20 ].

O astfel de asociere pozitivă poate avea legătură cu capacitatea etanolului de a promova tranziția epitelial-mezenchimală, creșterea tumorii și formarea metastazelor [ 79 , 80 ].De asemenea, sa demonstrat că etanolul crește concentrațiile de estrogen prin mai multe mecanisme: (i) creșterea activității aromatazei, (ii) inhibarea enzimelor implicate în degradarea estrogenului, (ii) scăderea secreției de melatonină, care inhibă producția de estrogen și (iv) creșterea stres oxidativ hepatic care duce la inhibarea metabolismului steroizilor. Drept urmare, estrogenii își pot exercita efectul cancerigen asupra țesutului mamar [ 81 ].

Consumatorii grei de alcool arată de obicei un aport inadecvat de mulți nutrienți esențiali, inclusiv folat, care este crucial pentru sinteza și repararea ADN-ului, menținând astfel stabilitatea genomică. Alcoolul este un cunoscut antagonist al folatilor, reducând astfel biodisponibilitatea acestora din urmă [ 82 ].

3.7. Produse de soia și izoflavone

Soia alimentară este o sursă dietetică de izoflavone, compuși cu activitate slabă asemănătoare cu estrogenul: structura lor chimică este similară cu estrogenii umani endogeni, cu care concurează pentru legarea receptorilor de estrogen. Trei izoflavone, genisteină, daidzein și gliciteină sunt prezente în mod natural în soia în sine și în majoritatea produselor de soia și reprezintă aproximativ 50-55%, 40-45% și respectiv 5-10% din conținutul total de izoflavonă, respectiv [ 83]. În ultimii ani, relația dintre soia și BC a devenit controversată din cauza preocupărilor – bazate mai ales pe date in vitro și rozătoare – datorită efectelor oncogene ale acestora, adică imitând acțiunea estrogenilor și stimulând proliferarea celulelor în tumorile mamare sensibile la estrogen. Cu toate acestea, constituenții de soia pot avea proprietăți anti-cancerigene și anti-oxidante, precum și capacitatea de a induce apoptoza și de a inhiba angiogeneza [ 84]. În plus, trei meta-analize au arătat că consumul de izoflavone de soia este asociat invers cu incidența BC. Acest efect protector a fost observat doar în rândul populațiilor asiatice, în special la femeile aflate în post-menopauză, în timp ce nu a fost găsită nicio asociere în populațiile occidentale. Această constatare s-ar putea datora consumului substanțial mai mare de alimente din soia la femeile asiatice (45,9 mg izoflavone / zi) pe parcursul vieții lor decât femeile occidentale (3,2 mg izoflavone / zi) [ 39 , 40 , 41 ].

4. Impactul terapiei asupra stării nutriționale a femeilor cu BC

Multe opțiuni de tratament folosite în terapia BC au fost dovedite a avea toxicități pe termen lung. Abordările terapeutice includ diferiți agenți chimioterapeutici, singuri și / sau în combinație, precum și radiații, intervenții chirurgicale (mastectomie sau lumpectomie) sau terapii hormonale, în funcție de stadiu. Chirurgia și radioterapia, adesea împreună cu chimioterapia sau alte terapii medicamentoase, înainte sau după operație, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata BC în etapele I-III. Terapia sistemică (chimioterapie, hormonoterapie și terapie cu anticorpi) reprezintă tratamentul standard pentru stadiul IV î.Hr. și pentru recidiva îndepărtată. Cele mai frecvente regimuri chimioterapeutice includ CMF (ciclofosfamidă, metotrexat, 5-farouracil) sau antracicline (epirubicină sau doxorubicină) care s-au demonstrat că reduc mortalitatea cu 35% [ 85]. Terapia durează de obicei 3-6 luni și este adesea însoțită de reacții adverse, inclusiv greață, vărsături, pierderea poftei de mâncare, gură uscată și modificări ale percepției gustului sau mirosului [ 86 ]. Creșterea în greutate este cel mai frecvent efect secundar care apare la femeile care primesc chimioterapie și este asociat cu un efect negativ asupra calității vieții și supraviețuirii. Așa cum s-a raportat în „Health Health Wating and Living” (WHEL), femeile tratate cu terapii citotoxice au un risc crescut de 65% să crească în greutate în timpul tratamentului, comparativ cu femeile care primesc alte tratamente, cum ar fi radioterapia sau terapia hormonală (inhibitori de tamoxifen sau aromatază) [ 87]. Creșterea greutății corporale după chimioterapie variază de obicei între 1 și 5 kg și poate fi asociată cu modificări ale compoziției corporale cu creșterea masei adipoase și pierderea masei musculare, cunoscută și sub denumirea de obezitate sarcopenică. A fi supraponderal sau obez în timpul chimioterapiei poate avea un impact negativ asupra prognosticului BC și supraviețuirea generală, deoarece poate influența alte afecțiuni medicale, precum diabetul, boli de inimă, hipertensiunea arterială și hipercolesterolemia [ 88 , 89]. Creșterea în greutate apare în mod normal atunci când aportul de energie depășește cheltuielile de energie. Cu toate acestea, la pacienții BC care au primit chimioterapie, aportul caloric scade de obicei în primul an după diagnostic; prin urmare, creșterea în greutate nu poate rezulta din supraalimentare, ci, mai degrabă, poate fi legată de o activitate fizică mai mică și de o rată metabolică redusă. O reducere de 50% a nivelului de activitate poate fi observată la femeile supuse chimioterapiei, chirurgiei și radiațiilor, din cauza oboselii constante sau a lipsei de energie. În plus, chimioterapia afectează adesea metabolismul glucozei și induce menopauză prematură care poate influența creșterea în greutate și căile de creștere a tumorilor la pacienții BC [ 88 , 90]. Cea mai puternică dovadă a faptului că pierderea în greutate rezultată din activitatea fizică este asociată cu rezultate mai bune pentru pacienții BC, provine dintr-o analiză cu rezoluții mari, Proiectul după îmbolnăvirea cancerului de sân (AFCPP), care evaluează factorii și rezultatele stilului de viață post-diagnostic în patru cohorte potențiale de Supraviețuitori ai BC. Proiectul de studiu a raportat cu 27% riscul de mortalitate scăzut la femeile care au efectuat cel puțin 10 echivalente metabolice pe sarcină (MET) – pe săptămână, corespunzând la 3-5 ore de mers / săptămână [ 91 ]. Mai mult, analizele de cohortă și studiile randomizate mici au arătat că intervențiile în stilul de viață (modele alimentare specifice sau creșterea activității fizice) reduc semnificativ secreția de insulină, estrogeni, IGF-1 și markeri inflamatori [ 92]. Astfel, menținerea unei greutăți sănătoase la femeile BC, prin creșterea activității fizice și scăderea grăsimii corporale, poate fi o intervenție rezonabilă pentru îmbunătățirea prognosticului.

În sfârșit, trebuie subliniat faptul că BMI scăzut (<18.5 kg / m 2 ) este de asemenea asociata cu un prognostic mai sarace. Într-adevăr, greața indusă de terapie are un impact substanțial asupra plăcerii consumului alimentar, ceea ce duce la consumul insuficient de energie și aporturi esențiale de nutrienți și duce la malnutriție, reducerea respectării regimurilor de tratament, imunitate redusă, suferință emoțională și calitate negativă a vieții [ 93 , 94 , 95 ]. Deși acest fenomen pare să fie legat de vulnerabilitatea majoră a femeilor subponderale la tratament [ 89 ], din fericire, aceste efecte sunt trecătoare și se recuperează după încheierea chimioterapiei.

5. Intervenții nutriționale în timpul tratamentului cancer san BC

Modificările gustului în timpul tratamentului BC sunt cauzate în principal de deteriorarea celulelor receptorilor gustative (TRC) localizate pe epiteliul limbii și pe întregul tract digestiv cauzate de radiații sau agenți chimioterapeutici. Xerostomia (gura uscată) a fost de asemenea implicată în schimbarea gustului, deoarece radioterapia afectează frecvent cantitatea și compoziția salivei prin deteriorarea glandelor salivare. În timpul chimioterapiei, femeile raportează preferințele alimentare modificate pentru macronutrienți, ceea ce duce la un aport semnificativ mai mic de proteine ​​și grăsimi [ 95]. Un consiliere nutrițională adecvată poate îndruma pacienții să adopte strategii adecvate pentru a crește palatabilitatea alimentelor. De exemplu, adăugarea de arome naturale mâncarea mâncărurilor mai mici și mai frecvente, utilizarea mai multor condimente, adăugarea a ceva dulce la carne, mâncarea mai multor alimente fierte, băutul din paie sau gătitul în vasele și tigăile nemetalice pot ajuta la reducerea gustului metalic asociat frecvent cu carnea. Sucul de lămâie și menta fac, de asemenea, mesele mai plăcute. Mai mult decât atât, pacienții trebuie să mențină o igienă orală bună prin spălarea dinților și a limbii înainte de masă și folosirea bicarbonatului de sodiu și a spălării cu sare sau a apei bucale antibacteriene, deoarece acestea pot contribui și la modificări ale gustului [ 96 ].

Unele medicamente chimioterapeutice pot provoca chelația zincului și a altor metale grele, ceea ce duce la epuizarea zincului și contribuie la pierderea gustului. Mai multe studii clinice au demonstrat că suplimentarea cu zinc ar putea fi utilă pentru pacienții supuși chimioterapiei cancerului în îmbunătățirea percepției gustului. Un alt ajutor valoros în reducerea modificării gustului este reprezentat de amifostină, un tiofosfat organic care antagonizează deteriorarea glandelor salivare declanșate de radiații [ 97 ]. Unele alimente, inclusiv cremele preparate cu orez neterminat, legume și legume gătite selectate și miso (un condiment esențial îmbogățit în aminoacizi adăugat în mod tradițional la alimente) supe, pot preveni apariția simptomelor gastrointestinale în timpul chimioterapiei [ 98]. Cremele de cereale, de exemplu, evită efectul iritant asupra mucoasei intestinale a unei mari cantități de fibre și, în paralel, oferă avantajul nutrițional al cerealelor integrale, în timp ce aportul de proteine ​​animale este de obicei redus pentru a preveni acidoza.

Pe lângă limitarea efectelor secundare induse de medicamente, unii constituenți ai dietei pot îmbunătăți, de asemenea, eficacitatea terapeutică, îmbunătățind astfel calitatea vieții pentru supraviețuitorii de cancer. În paragrafele următoare, vom descrie unele dintre cele mai relevante studii despre efectele nutrienților specifici asupra terapiei cancerului ( tabelul 2 ).

tabel 2

Rezumatul dovezilor (descris în secțiunea 5 ) privind intervențiile nutriționale pentru îmbunătățirea tratamentului BC.

Studiu Intervenţie Rezultate Referinţă
ω-3 PUFA acizi grasi polinesaturati omega 3 Studiul clinic de faza II ( n = 25 de pacienți cu cancer de sân, urmărire de 31 de luni) 1,8 g DHA / zi antraciclină Îmbunătățirea rezultatului chimioterapiei: TTP median = 6 luni (IC 95%, 2,8–8,7 luni); OS median = 22 luni (IC 95%, 17–33 luni)
Nu există reacții adverse severe (toxicitate de gradul 3 sau 4 doar pentru neutropenie și alopecie, 80%)
99 ]
Studiu pilot ( n = 38 de pacienți cu cancer de sân postmenopauză) 4 g / zi EPA + DHA timp de 3 luni terapie AI Inhibarea resorbției osoase în respondenții de ulei de pește față de placebo ( p <0.05) 100 ]
Studiu clinic controlat ( n = 249 pacienți cu cancer de sân postmenopauză) 3,3 g / zi ω3 PUFA (560 mg EPA + DHA, raport 40:20) terapie AI 24 săptămâni Reducerea artralgiei (4,36 vs. 5,70, p = 0,02) pacienți BC obezi față de placebo 101 ]
Studiu clinic controlat ( n = 20 de pacienți cu cancer de sân) EPA (0,19 g / zi) + DHA (1,04 g / zi) paclitaxel Reducerea incidenței neuropatiei periferice induse de paclitaxel (OR = 0,3; IC 95%, 0,10–0,88, p = 0,029), dar nu severitatea (0,95% CI = (−2,06–0,02), p = 0,054) EPA + DHA vs. placebo 102 ]
Ceai verde Studiu prospectiv de cohortă ( n = 1160 pacienți cu cancer de sân, 8 ani de urmărire) Consumul regulat de ceai verde Asociere inversă între consumul regulat de ceai verde (≥3 căni / zi) și recurența BC pentru pacienții în stadiul I / II (HR = 0,69; IC 95%, 0,47–1,00, p <0,05) 103 ]
Studiu prospectiv de cohortă ( n = 472 pacienți cu cancer de sân, 7 ani de urmărire) Consumul regulat de ceai verde Asociere inversă între consumul regulat de ceai verde (≥5 căni / zi) și recurența BC pentru pacienții în stadiul I / II (RR = 0,564; IC 95%, 0,350-0911, p <0,05) 104 ]
Studiu prospectiv de cohortă ( n = 5042, 9,1 ani de urmărire) Consumul regulat de ceai verde Riscul redus al mortalității totale (HR = 0,57; IC 95%: 0,34–0,93) și reapariției (HR = 0,54; IC 95%: 0,31–0,96) pentru primele 60 de luni post-diagnostic. 105 ]
Vitamina C Studiu clinic controlat (n = 54 de pacienți cu cancer de sân post-menopauză) Vitamina C (500 mg) si E (400 mg) +tamoxifen (10 mg 2 x zi)  90 zile Scăderea colesterolului total, TG, VLDL (p <0,001) și LDL (p <0,01) vs. tamoxifenul singur
Creșterea HDL (p <0,01) vs. tamoxifenul singur
106 ]
Studiu clinic controlat (n = 40 de pacienți cu cancer de sân) Vitamina C (500 mg) și E (400 mg) + 5-fluorouracil (500 mg / m 2) + doxorubicină (50 mg / m2) + ciclofosfamidă (500 mg / m2) (la fiecare 3 săptămâni timp de șase cicluri) Creșterea SOD, CAT, GST, GPx, GSH (p <0,01) vs. chimioterapie singur
Scăderea MDA, deteriorarea ADN-ului (p <0,01) vs. chimioterapie singur
107 ]
Vitamina E Studiu prospectiv de cohortă (n = 7 pacienți cu cancer de sân, 30 de zile de urmărire Vitamina E (400 mg) + tamoxifen (20 mg pe zi) timp de 30 de zile Suplimentul de vitamina E interferează cu efectele terapeutice ale tamoxifenului (crește expresia biomarkerilor de stimulare a estrogenului (ER, PR, p-ERK în biopsiile mamare) 108 ]
Vitamina D Studiu prospectiv de cohortă (n = 232 pacienți cu cancer de sân post-menopauză, urmărire de un an) Calcium (1 g) + vitamin D 3 (800 IU/d and additional 16,000 IU, every 2 weeks) + AI therapy for 1 year Calciu (1 g) + vitamina D 3 (800 UI / zi și alte 16.000 UI, la fiecare 2 săptămâni) + terapie AI timp de 1 an 109 ]
Prospective cohort study ( n = 60 post-menopausal breast cancer patients, 16 weeks follow-up) 50.000 UI / săptămână + AI terapie timp de 12 săptămâni Scăderea dizabilității de la durerile articulare (52 vs. 19%; p = 0,026); reducerea oboselii (scoruri BFI 1,4 vs. 2,9; SN); reducerea simptomelor menopauzei (scoruri MENQOL 2,2 vs. 3,2, p = 0,035) (femei cu 25OHD niveluri> 66 ng / ml vs. femei cu niveluri <66 ng / ml) 110 ]

AI: inhibitor de aromatază; BC: cancer de sân; BFI: inventar de cinci mari; CAT: catalază; DHA: acid docosahexaenoic; EPA: acid eicosapentaenoic; ER: receptor de estrogen; GPx: peroxidază de glutation; GSH: glutation redus; GST: glutationa transferază; HDL: lipoproteină de înaltă densitate; HR: raport de risc; LDL: lipoproteină de joasă densitate; MDA: malondialdehidă; MENQOL: calitatea vieții specifice menopauzei; NS: nesemnificativ; Sistem de operare: supraviețuire generală; p-ERK: kinaza reglată cu semnal extracelular fosforilat; PR: receptor de progesteron; PUFA: acizi grași poli nesaturați; RR: risc relativ; SOD: superoxid dismutaza; TG: trigliceride; TTP: timp până la progresie; VLDL: lipoproteină cu densitate foarte mică; 25OHD: 25-hidroxicolecalciferol.

5.1. ω-3 Acizi grași poli  nesaturați  (PUFA)

Acizii eicosapentaenoici (EPA) și docosahexaenoici (DHA) sunt acizii ω-3 PUFA, care se găsesc în mod natural în organismele marine, al căror aport a fost raportat la reducerea incidenței BC, într-un mod dependent de doză (5% risc mai mic pentru fiecare 0,1 g / zi increment) [ 111 ]. Studiile in vitro și in vivo au demonstrat, de asemenea, că ω-3 PUFA induc chimosensibilizarea, poate rezulta din citotoxicitatea selectivă asupra celulelor canceroase, fără niciun efect asupra celulelor normale, viamai multe căi. Un mecanism ipotezat rezidă în structura lor chimică: ω-3 PUFAs sunt acizi grași nesaturați și puternic peroxidabili, încorporați rapid în fosfolipidele membranare și în plutele lipidice ale celulelor tumorale BC. În consecință, integritatea membranei este afectată și provoacă alterarea sau sechestrarea proteinelor de membrană (de exemplu, proteinele adaptoare, enzimele asociate cu receptorii, protein kinazele și fosfatazele) implicate în supraviețuire și moarte. S-a demonstrat că PUFA ω-3 tind să se acumuleze în mod specific în membranele celulare tumorale care sunt deficitare în PUFAs [ 112 ].

Un alt mecanism bine stabilit este generarea nivelurilor letale de specii reactive de oxigen (ROS) și inhibarea activităților anti-oxidante în celulele canceroase. Ambele mecanisme au un potențial terapeutic important, ceea ce duce la îmbunătățirea eficacității terapiilor anticancer convenționale, în special împotriva tumorilor rezistente altfel la tratamente. EPA și DHA pot produce, de asemenea, metaboliți care rezolvă inflamația; în special, EPA este un substrat al COX-urilor și LOX-urilor pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor și leucotrienelor cu proprietăți antiinflamatorii și anti-tumorigene, inhibând astfel creșterea și invazia celulelor tumorale. În schimb, s-a sugerat că îmbogățirea membranei cu EPA și DHA duce la generarea îmbunătățită de rezinine și proteine, protejând astfel celulele normale împotriva substanțelor chimice toxice, inclusiv medicamentele chimioterapice [113 ]. În cele din urmă, PUFA ω-3 pot lega receptorii nucleari în celulele tumorale, modulând expresia genelor țintă implicate în metabolismul lipidelor și moartea celulelor [ 114]. Aceste efecte pleiotropice și multifacetice au determinat PUFA ω-3 testate ca adjuvant potențial al chimioterapiei tradiționale. Un studiu mic de fază II, care a înscris 25 de pacienți BC metastatici (pre și post-menopauză; PR / ER pozitivi și negativi) tratat cu chimioterapie pe bază de antraciclină, a subliniat siguranța și beneficiile potențiale ale suplimentării DHA (1,8 g / zi). Datele din acest studiu au raportat o supraviețuire crescută fără boală la sub-populația pacienților cu încorporare ridicată de DHA în fosfolipide plasmatice; în plus, a fost observată o toxicitate ușor mai mică a chimioterapiei, în ceea ce privește anemia, trombopenia și toxicitatea gastrointestinală [ 99 ]. Un studiu în faza III, care evaluează efectele grăsimilor ω-3 asupra eficacității și toxicității chimioterapiei la 65 de pacienți cu BC metastatic (DHALYANCT01548534 ), a fost finalizată [ 115 ], sprijinind în continuare constatarea că DHA poate chemosensibiliza în mod specific tumorile la chimioterapie.

În plus, EPA și DHA sunt sigure (absența efectelor cardiotoxice) și sunt eficiente în reducerea efectelor secundare comune legate de chimioterapie, cum ar fi pierderea densității osoase, neuropatia periferică și creșterea în greutate. Pierderea densității osoase și creșterea frecvenței fracturilor sunt un efect secundar al chimioterapiei citotoxice la femeile aflate în pre-menopauză sau ale inhibitorilor de aromatază (AI) la femeile aflate în post-menopauză. Un mic studiu pilot randomizat sugerează că EPA de 4 g / zi plus DHA inhibă reabsorbția osoasă la supraviețuitorii BC post-menopauză care au primit terapie AI [ 100 ]. Un studiu recent a demonstrat că suplimentul PUFAs ω-3, la pacienții cu obezitate BC post-menopauză tratate cu AI, reduce semnificativ artralgia asociată AI [ 101]. Efectele secundare cognitive și neuronale sunt de asemenea observate frecvent la femeile care suferă chimioterapie. Pacienții cu cancer prezintă tulburări de atenție, viteza de procesare, funcția executivă și memoria de lucru, cu un grad de gravitate mai mare în funcție de agenții folosiți, intensitatea și durata tratamentului și factori predispozanți [ 116 ]. Interesant este că, într-un studiu randomizat de mici dimensiuni, efectuat la 20 de pacienți î.Hr., care au primit terapie cu paclitaxel, EPA (0,19 g / zi) și DHA (1,04 g / zi), suplimentarea orală reduce incidența neuropatiei de la 60 la 30% [ 102 ]. Cu toate acestea, o dietă bogată în zaharuri adăugate (zaharoză și fructoză) induce o reducere a activității neuroprotectoare PUFA ω-3, ceea ce duce la creșterea neuroinflamării, neurogeneză redusă și deficit cognitiv117]. În cele din urmă, prin combinarea suplimentării DHA cu restricția energetică dietetică, obezitatea legată de BC poate fi contracarată, pentru efectul dublu asupra metabolismului acizilor grași și căilor de creștere a celulelor, ceea ce duce la inhibarea proliferării celulare și inducerea apoptozei; cu toate acestea, efectele la om trebuie dovedite [ 118 ]. Astfel, pentru îmbunătățirea calității vieții pacientului, este posibil ca EPA și / sau DHA să fie în curând recomandate ca adjuvanți pentru chimioterapie și radioterapie la pacienții BC.

5.2. Ceai verde

Ceaiul verde este obținut din frunzele aburite și uscate ale Camellia sinensis , un arbust perenă, originar din Asia de Est, subcontinentul indian și Asia de Sud-Est. Ceaiul verde conține catechine, un grup mare de flavonoide, compuși polifenolici cu proprietăți antioxidante. Epigallocatechin3-galat (EGCG), principala catechină reprezentativă, prezintă efecte chimiopreventive și chimioterapeutice puternice împotriva BC. Într-adevăr, studiile experimentale sugerează un efect sinergic și aditiv al EGCG cu terapiile convenționale de cancer, precum și ameliorarea efectelor secundare conexe datorită activităților sale antiinflamatorii și antioxidante [ 119 , 120]. Studiile in vitro și la animale au demonstrat că EGCG prezintă activități antiproliferative și pro-apoptice în celulele tumorale, prin inhibarea căilor de semnalizare multiple, inclusiv supraexpresia COX-2 și activarea creșterii NF-κB-, MAPK-, IGF-1- și a epidermei. căi de transductie a semnalului mediate de factor (EGF). În plus, EGCG poate inhiba angiogeneza și invazivitatea tumorii, precum și modularea funcției sistemului imunitar [ 121 ]. Combinarea catechinelor cu ceai verde cu tamoxifen sau paclitaxel pare o strategie atrăgătoare pentru îmbunătățirea tratamentului atât ER + cât și ER  BC, în timp ce ameliorează profilul de siguranță chimioterapic [ 120]. Două studii observaționale japoneze au arătat că consumul a minimum 5 căni de ceai verde la pacienții BC este asociat cu scăderea riscului de recurență, în special la cei cu boală în stadiu incipient (I și II), în timp ce la pacienții din stadiul III nu s-a observat nicio îmbunătățire [ 103 , 104 ]. Recent, un studiu de cohortă bazat pe populație efectuat pe 5042 de pacienți î.Hr. la Shanghai, China (Studiul de supraviețuire a cancerului de sân Shanghai) a demonstrat că aportul de ceai (aproximativ 100 g de frunze de ceai uscate / lună) în primele 60 de luni după diagnosticul de cancer este asociat. cu supraviețuire îmbunătățită în rândul femeilor cu BC triplu-negativ [ 105]. În plus, datorită proprietăților lor de scăpare ROS, polifenolii de ceai verde pot evita efectele adverse induse de agenții chimioterapeutici; în special, studiile preclinice au arătat efectul benefic al EGCG în reducerea afectării cardiace rezultate în urma tratamentului cu doxorubicină [ 122 ]. Ceaiul verde a fost consumat în siguranță de mii de ani, fără restricții pentru o eventuală toxicitate. Cu toate acestea, dovezile studiului clinic sunt insuficiente pentru a face recomandări pentru utilizarea ceaiului verde ca tratament adjuvant BC.

5.3. Antioxidanti Vitamine si minerale

Utilizarea suplimentelor multivitaminice (vitaminele C, E și D) și a mineralelor (seleniu și calciu) la pacienții cu cancer este foarte populară, datorită potențialelor proprietăți anticanceroase; ele pot reduce, de asemenea, daunele oxidative declanșate de chimioterapie și radioterapie [ 123 , 124 ]. Datele observaționale din studiul LACE au arătat că 72% dintre pacienții BC au fost autorecretinând multivitamine; cu toate acestea, nici efectele benefice și nici dăunătoare ale acestor suplimente nu au fost observate. Utilizarea multivitamine, impreuna cu dieta bogata in fructe si legume si activitatea fizica, poate fi benefică pentru îmbunătățirea rezultatelor BC [ 125]. Discuția controversată cu privire la suplimentarea cu agenți antioxidanți în timpul tratamentului cancerului se datorează în principal interacțiunii lor cu tratamentele convenționale pentru cancer. Deoarece radioterapia și multe medicamente chimioterapice (de exemplu, antracicline) își exercită efectele anticancer prin producția de ROS, agenții antioxidanți își pot reduce eficacitatea protejând atât celulele normale cât și cele tumorale de deteriorarea oxidativă [ 126 ]. Pe baza acumulării de dovezi din studiile de faza II și III, utilizarea pe scară largă a antioxidanților în timpul tratamentelor cu chimio și radiații nu este convingătoare.

Vitamina C, sau acid ascorbic, este o vitamină solubilă în apă implicată în mai multe procese biologice, incluzând biosinteza colagenului, neurotransmițătorilor și L-carnitinei, absorbției fierului și funcțiilor imune. După cum arată studiile in vitro, vitamina C poate induce apoptoza celulelor canceroase și poate spori răspunsul imunitar [ 127 , 128 ]. Cu toate acestea, efectele suplimentării cu vitamina C asupra mortalității sau recurenței BC sunt controversate și par a fi dependente de doză, sursa de vitamina C, calea de administrare (orală sau intravenoasă) și calendarul și durata suplimentării [ 129 , 130]. Asocierea între suplimentul cu vitamina C (500 mg pe zi) și vitamina E (400 mg pe zi) în timpul chimioterapiei cu tamoxifen, la femeile post-menopauză cu BC, s-a dovedit a se păstra de la peroxidarea lipidelor și daunele ADN, restabilind o stare antioxidantă adecvată [ 106 , 107 ]. Rezultate similare au fost obținute în studii privind administrarea intravenoasă a vitaminei C [ 131 , 132]. Înainte de perfuzia cu doză mare de vitamina C, trebuie exclusă deficiența de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, deoarece poate apărea hemoliză a globulelor roșii la persoanele cu deficiență de enzimă. Există, de asemenea, o îngrijorare cu privire la calculii renali în formatori de piatră renală oxalat. Istoricul calculilor renali trebuie stabilit, iar creatinina serică a pacientului și funcția renală trebuie monitorizate în mod regulat în timpul tratamentului.

Vitamina E este un grup de opt vitamine liposolubile – cuprinzând patru tocoferoli și patru tocotrienoli – cu proprietăți antioxidante și antiinflamatorii. Alimentele bogate în vitamina E includ nuci, semințe, uleiuri vegetale, legume cu frunze verzi și cereale fortificate. Pe lângă efectele benefice observate cu administrarea concomitentă de vitamina C și E, alte studii au arătat că absorbția de vitamina E pe termen lung poate avea efecte negative [ 133 ]. Niveluri ridicate de alfa-tocoferol (obținute sub formă de suplimente alimentare cu cantități mai mari de 300 mg / zi) pot duce la interacțiuni cu tamoxifen, ceea ce duce la scăderea activității antiproliferative [ 108 ]. Dimpotrivă, derivatul sintetic alfa-tocoferil succinat îmbunătățește sensibilitatea celulară la doxorubicină [ 134 ].

Seleniul este un mineral antioxidant, care este crucial pentru activitatea enzimelor antioxidante (de exemplu, peroxidază de glutation) care participă la metabolismul oxidanților și medicamentelor. În sângele întreg uman, concentrațiile fiziologice de seleniu trebuie să fie cuprinse între 120 și 140 μg / L, în funcție de aportul adecvat de seleniu din surse alimentare (de exemplu, cereale, cereale, carne de organe și fructe de mare, cu cantități mai mici în produse lactate, fructe și legume) . De obicei, pacienții cu BC au un nivel semnificativ mai scăzut de sânge integral și seleniu seric [ 135]. Suplimentele de seleniu sunt disponibile sub formă organică de selenometionină sau formă anorganică de selenit de sodiu, de obicei preferate în terapia complementară a cancerului. Suplimentarea cu seleniu pare să reducă efectele secundare ale terapiilor citotoxice convenționale (de exemplu, nefrotoxicitate prin cisplatină, mucozită prin radioterapie), fără a afecta eficacitatea antitumorală, asigurând astfel o mai bună conformitate, scăderea abandonului terapeutic și doze mai mari posibile. Cu toate acestea, seleniul este toxic dacă este luat în exces și poate duce la selenoză cu afecțiuni gastrointestinale, căderea părului, slăbirea unghiilor, oboseală, iritabilitate și leziuni neurologice. Astfel, suplimentarea la pacienții cu cancer ar trebui să fie precedată de evaluarea nivelurilor de sânge de seleniu, pentru a evita supradozarea și reacțiile adverse [ 136 ].

Vitamina D este o vitamină liposolubilă obținută în principal prin sinteza endogenă prin expunerea la soare a pielii și, minim, din surse alimentare (pește gras, brânză și alimente fortificate, precum cereale, lapte și produse lactate, carne de vită și ficat). Când este necesar, vitamina D poate fi preluată ca supliment sub formă de ergocalciferol (vitamina D 2 ) sau colecalciferol (vitamina D 3 ). Ambele forme trebuie metabolizate prin hidroxilare, în ficat și rinichi, la metabolitul activ 1,25- (OH) 2 vitamina D 3(calcitriol). Fiziologic, vitamina D are un rol esențial în mineralizarea scheletului, deoarece reglează absorbția intestinală a calciului, precum și reabsorbția osoasă și renală a calciului, contribuind astfel la menținerea concentrațiilor plasmatice de calciu și fosfor [ 137 ]. În cancer, vitamina D s-a demonstrat că reglementează expresia genelor implicate în dezvoltarea și progresia cancerului, stimulând diferențierea și apoptoza celulelor sau inhibând proliferarea celulară, angiogeneză, invazie, inflamație și potențial metastatic [ 138 ]. După cum arată studiile clinice și epidemiologice, deficiența de vitamina D este frecventă la pacienții BC și este considerată un factor de prognostic negativ [ 139 , 140 , 141142 , 143 , 144 , 145 , 146 , 147 ]. Efectele biologice ale metabolitului activ al vitaminei D calcitriolul sunt mediate prin legarea la receptorul de vitamina D (VDR); polimorfismele specifice ale genei vdr au fost asociate cu riscul BC, deoarece acestea pot influența sensibilitatea individuală la vitamina D în rândul pacienților cu cancer [ 148 ]. Vitamina D reprezintă o abordare eficientă pentru reducerea dezvoltării osteoporozei la pacienții tratați cu terapie bazată pe inhibitor de aromatază [ 109]; Suplimentarea cu vitamina D (50.000 UI pe săptămână) este într-adevăr capabilă să diminueze durerea articulară și oboseala asociată cu tratamentul cu letrozol (un inhibitor al aromatazei) [ 110 ]. La pacienții BC, a căror densitate osoasă poate fi afectată de menopauză indusă de chimioterapie și inhibitori de aromatază, recomandările practicii clinice recomandă suplimentarea cu vitamina D și calciu, deoarece suplimentarea cu vitamina D nu a raportat niciun beneficiu pentru densitatea osoasă sau riscul de fractură [ 149 ].

Calciul este cel mai răspândit mineral din organism; a fost legată pozitiv de agresivitatea BC la femeile aflate înainte de menopauză cu sau fără supraponderale [ 137 , 150 ]. Dozele recomandate variază între 10 și 25 μg vitamina D și 1000 până la 1500 mg calciu [ 149 ]. În acest context, trebuie subliniat faptul că suplimentarea de calciu a fost legată de un risc crescut de boli cardiovasculare [ 151 ]; prin urmare, viitoare studii randomizate sunt necesare pentru a evalua siguranța suplimentării la pacienții BC care suferă chimioterapie.

5.4. Postul intermitent

Unele regimuri de post sau restricție calorică pot proteja animalele și bolnavii de cancer de efectele toxice ale stresului oxidativ și ale agenților chimioterapeutici și sensibilizează celulele canceroase la chimioterapie, fenomen cunoscut sub denumirea de rezistență la stres diferențial. Într-adevăr, în celulele sănătoase, privarea de nutrienți are ca rezultat inhibarea căilor insulinei / IGF-1 și fosfositozidelor 3-kinaze / proteinei kinazei B care promovează creșterea celulelor, pentru a investi energie în căile de întreținere și reparare a ADN-ului care contribuie la rezistența la chimioterapie. În schimb, celulele tumorale nu sunt în măsură să activeze acest răspuns protector, din cauza activării necontrolate a căilor de creștere prin mutații oncogene [ 152]. Interesant, un raport preliminar asupra unui grup mic și eterogen de 10 pacienți cu cancer a demonstrat că pre- și post-chimioterapia cu post pe termen scurt este bine tolerată și asociată cu reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie multiple (cum ar fi oboseala, slăbiciunea și gastro-intestinale simptome), fără a provoca scădere în greutate pe termen lung; în cazurile în care poate fi evaluată evoluția cancerului, postul nu reduce eficacitatea chimioterapiei [ 153 ]. Recent, a fost efectuat un studiu pilot controlat aleatoriu la 13 femei cu Her2 , stadiul II sau III î.Hr., sub tratament neoadjuvant cu TAC (docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă). Șapte dintre ele au fost postite cu 24 de ore înainte și după perfuzia de chimioterapie, în timp ce restul mâncau normal: subiecților din grupul de post au fost lăsați să bea apă și cafea sau ceai fără zahăr. La sfârșitul tratamentului programat (6 cicluri), nu au fost găsite diferențe semnificative, în cazul apariției unor ajustări legate de chimioterapie, între cele două grupuri. Cu toate acestea, la femeile în post, s-a constatat o toxicitate hematologică redusă, cu eritrocite semnificativ mai mari și numărul de trombocite chiar și la 7 zile de la chimioterapie [ 154 ]. Nu s-au observat efecte adverse grave la pacienții care au postit după 72 de ore. Cu toate acestea, studii randomizate mai mari, cum ar fi studiul DIRECT (NCT02126449 ), sunt în prezent în curs de evaluare a efectului postului asupra toleranței și eficacității chimioterapiei neoadjuvante la femeile cu stadiul II sau III î.C.

6. Intervenții nutriționale pentru reducerea recurenței și mortalității BC

Mai multe studii de intervenție dietetică au fost efectuate la pacienții BC în timpul chimioterapiei pentru a îmbunătăți rezultatele în sănătate. Cele două studii mai mari au fost Studiul pentru Nutriție Intervențională pentru Femei (WINS) și studiul WHEL. Prima a fost realizată pe 2437 de femei post-menopauză cu stadiul I sau II î.Hr., care au primit un tratament standard al cancerului. În timpul acestui studiu, a fost testată ipoteza conform căreia reducerea de grăsime dietetică îmbunătățește rata de supraviețuire fără recidivă. În grupul de intervenție, aportul de grăsimi a fost redus de la 29,2% la 20,3% din caloriile totale, menținând totodată adecvarea nutrițională. După o monitorizare mediană de 5 ani, supraviețuirea fără recidivă a fost cu 24% mai mare în grupul de intervenție decât în ​​grupul normal de dietă (30% din energia totală din grăsimi). În plus, rata de supraviețuire fără recidive a fost mai mare la femeile cu ER  sau / și PR boală decât la femeile cu boală pozitivă receptor. Mai mult, a fost observată o reducere semnificativă a greutății corporale de aproximativ 6 kilograme. Cu toate acestea, reducerea grăsimilor (grăsimi, uleiuri și dulciuri) a dus în mod necesar la alegeri mai sănătoase; de fapt, a crescut procentul de subiecți care consumă fructe și legume. Astfel, schimbările în aportul de nutrienți în afară de alte grăsimi în puterea grupului de intervenție a influențat riscul de recurență BC [ 155].

Al doilea studiu controlat aleatoriu, studiul WHEL, a examinat o intervenție alimentară diferită, la 3080 de pacienți pre și post-menopauză cu boală în stadiu incipient. Intervenția dietetică a constat în creșterea porțiilor de legume (cinci porții pe zi și 16 oz de suc de legume), fructe (trei porții / zi) și aport de fibre (30 g / zi) și aport redus de grăsimi (15-20% din caloriile totale). Supraviețuitorii BC au fost consiliați cu telefon de casă și cursuri de gătit pentru a sprijini respectarea dietei post-diagnostice. În plus, grupul de control a primit sfaturi pentru a mânca cel puțin cinci porții de fructe și legume în fiecare zi (sfaturi de cinci zile). După 7,3 ani de monitorizare, nu s-a observat nicio dovadă că adoptarea unui model alimentar bogat în legume, fructe și fibre și săracă în grăsimi împiedică reapariția BC sau moartea [ 156].

Recent, un studiu prospectiv, Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort (CPS-II Nutrition Cohort), realizat în rândul celor 4452 supraviețuitori î.Hr., a evaluat dacă aportul dietetic pre- sau post-diagnostic în concordanță cu recomandările American Cancer Society (ACS) pentru cancer prevenirea a fost asociată cu mortalitatea BC. Deși nu s-au găsit asociații între aportul de fructe și legume sau cereale integrale și supraviețuirea BC, o asociere inversă a fost observată cu consumul de carne roșie și procesată și mortalitatea totală157].

În cadrul studiului Life After Cancer Epidemiology (LACE), a fost evaluată asocierea dintre aportul de lapte post-diagnostic și mortalitatea generală crescută în rândul femeilor diagnosticate cu BC invazivă în stadiu incipient. În prima analiză, nu a fost găsită nicio relație semnificativă statistic; cu toate acestea, într-o a doua subanaliză, aportul de lactate cu conținut ridicat de grăsimi a arătat o corelație pozitivă cu mortalitatea generală și mortalitatea specifică BC. Aceste constatări au fost în concordanță cu ipoteza că aportul de grăsimi lactate poate crește nivelul de estrogen158 ].

Consumul de fibre alimentare la supraviețuitorii BC și relația cu prognosticul a fost recent investigat. În studiul sănătății, alimentației, activității și stilului de viață (HEAL) ( n = 1183 supraviețuitori), aportul de fibre de> 8,8 g / zi rezultă invers asociat cu mortalitatea specifică BC și în general159 ]. În concordanță cu aceste constatări, într-un studiu de cohortă separat ( n = 516 supraviețuitori) a fost observată și o asociere inversă între aportul de fibre dietetice și mortalitatea totală160 ]. Studiul de sănătate al asistentelor medicale ( n = 3846) a raportat riscul scăzut al mortalității globale, după diagnosticul inițial BC, numai pentru fibrele de cereale161], în timp ce procesul WHEL nu a găsit nicio relație între aportul ridicat de fibre și evenimentele BC sau mortalitatea [ 156 ]. În general, dovezile sugerează că aportul de fibre dietetice (cel puțin 10 g / zi, aproximativ echivalent cu trei felii de pâine din cereale integrale) scade semnificativ riscul (aproximativ 12%) de mortalitate cauzală18 ].

Consumul de alimente din soia la supraviețuitorii din BC a stârnit îngrijorare cu privire la siguranța acestuia din cauza anticancerogenelor, dar și a proprietăților asemănătoare de estrogen ale izoflavonelor. Datele epidemiologice despre aportul de soia post-diagnostic și rezultatele BC sunt insuficiente. Până în prezent, mai multe studii indică faptul că aportul alimentar din soia este asociat invers cu mortalitatea și reapariția la femeile chineze BC, în timp ce dovezile sunt încă limitate pentru femeile occidentale, pentru care consumul de produse de soia este mult mai mic [ 41 , 162 , 163]. O analiză recentă comună asupra supraviețuitorilor din 9514 î.Hr., atât din SUA, cât și din China, nu a arătat nicio asociere semnificativă între aportul alimentar de soia post-diagnostic (10 mg isoflavone / zi) și riscul redus de mortalitate cauzală și specifică BC, în timp ce asocierea semnificativă statistic cu reducerea a fost observat riscul de recurență [ 164 ]. În concordanță cu aceste constatări, un studiu de cohortă multi-etnică la femeile diagnosticate cu BC care trăiesc în America de Nord (17% hispanici, 12% negri, 11% asiatici americani) a constatat o tendință semnificativă a mortalității cu toate cauzele asociate cu un aport alimentar mai mare de izoflavone (> 10 mg / zi). Această asociere a fost observată în mod similar în toate grupurile rasiale / etnice, dar numai la femeile cu receptori negativi ai hormonilor tumorali (ER  , PR ) sau cei care nu primesc terapie hormonală [ 165 ]. Astfel, chiar dacă dovezile conform cărora consumul post-diagnostic de alimente care conțin soia reduce riscul de mortalitate cauzală este limitat, acesta poate fi considerat sigur la toate femeile cu BC, indiferent de statutul hormonal. În concluzie, o cantitate rezonabilă zilnic de alimente din soia integrală (aproximativ 30 g, care furnizează 10-20 mg de izoflavone de soia) este potențial benefică pentru femeile cu BC, în timp ce proteinele de soia suplimentare și izolatele de izoflavonă trebuie evitate.

7. Concluzii

În ultimii douăzeci de ani, conceptul de sprijin nutrițional ca parte a unui program cuprinzător de gestionare a cancerului a câștigat un interes din ce în ce mai mare.

Există doar dovezi limitate pentru o asociere între principalele grupuri de alimente și riscul BC (așa cum a declarat raportul WCRF 2018) ( figura 2 ) [ 20 ]. Dovada convingătoare potrivit căreia grosimea corporală a adulților și greutatea corporală la vârsta adultă scade riscul de cancer de sân înainte și post-menopauză, nu este luată în considerare, însă, la formularea recomandărilor. Să fii supraponderal sau obez este, într-adevăr, asociat cu un risc crescut de a dezvolta anumite forme de cancer și, pentru unii dintre aceștia, creșterea riscului se regăsește odată cu creșterea grăsimii corporale chiar și în intervalul „sănătos” [ 20 ]. Din acest motiv, Grupul de experți al WCFR recomandă evitarea creșterii în greutate în viața de adult [ 20 ].

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nutrient-11-01514-g002.jpg

Principalele constatări privind riscul de cancer de sân [ 19 ]. Cercul roșu: corelație directă. Cercul verde: corelație inversă. Dovadă puternică: linie continuă. Dovadă limitată, dar sugestivă: linie punctată. Dovadă convingătoare: îndrăzneț. Probă probabilă: italic.

Unele dovezi sugerează intervenția nutrițională ca factor esențial în determinarea prognosticului cancerului, calitatea vieții pacientului și, în special, eficacitatea terapiilor anti-tumorale. Printre pacienții BC, dieta, activitatea fizică și gestionarea greutății joacă un rol important în îmbunătățirea supraviețuirii. Pacienții cu BC sunt adesea fie supraponderali, fie obezi la diagnostic și obezitatea este asociată cu creșterea mortalității globale și specifice BC. Mai mult, chiar și fără creștere în greutate, femeile sunt afectate de modificări adverse ale compoziției corporale, cu sarcopenie frecventă, însoțită de creștere de grăsime, ceea ce reprezintă un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea comorbidităților (precum bolile cardiovasculare și diabetul), influențând astfel supraviețuirea pe termen lung. . Prin urmare, la acești pacienți,intervenția nutrițională trebuie considerată o parte integrantă a abordării terapeutice multimodale, pentru a reduce riscul de recurență, mortalitate și dezvoltare a altor boli cronice.

Dovezile actuale sugerează că aderarea mai mare a supraviețuitorilor BC la modelul dietetic mediteranean poate reduce (i) reapariția BC, (ii) mortalitatea generală prin cancer și (iii) alte comorbidități, inclusiv boli cardiovasculare, cu efecte benefice asupra sănătății și longevității [ 42 , 43 , 44]. Dieta mediteraneană reprezintă o sursă semnificativă de compuși bioactivi care ar putea explica, cel puțin parțial, efectul benefic asupra BC. Printre diferitele mecanisme propuse se numără: reducerea greutății corporale și a circumferinței taliei, ameliorarea profilului biochimic al pacientului cu scăderea nivelului de glucoză și insulină din sânge și creșterea capacității antioxidante. Prin urmare, cele mai recente orientări pentru tratamentul nutrițional pentru supraviețuitorii de cancer, elaborate de Societatea Europeană pentru Nutriție Clinică și Metabolism (ESPEN), recomandă un regim alimentar sănătos, caracterizat prin aportul ridicat de legume, fructe și cereale integrale, un aport redus de moderat de produse lactate , un aport limitat de carne roșie (nu mai mult de aproximativ trei porții pe săptămână) și foarte puțin, dacă este cazul, carne procesată, precum și zahăr, dulciuri și alcool.

Calitatea vieții pacientului BC este afectată negativ de toxicitatea legată de tratament, care limitează și plăcerea alimentației. Cu toate acestea, toxicitatea rămâne adesea o problemă subestimată în managementul pacienților cu cancer. Femeile cu istorie BC recurg deseori la suplimente nutritive (cum ar fi multivitaminele și antioxidanții), pentru gestionarea simptomelor tipice și a efectelor adverse ale terapiei convenționale a cancerului. Cu toate acestea, aceste produse pot avea efecte pozitive (de exemplu, efecte sinergice) sau negative (de exemplu, interacțiuni metabolice și medicamentoase, diminuând beneficiile terapeutice ale tratamentelor convenționale pentru cancer) și mai multe studii clinice privind siguranța și eficacitatea, precum și sincronizarea și dozarea, sunt necesare. Până nu se menționează altfel, cel mai bun sfat dat de ACS este să obțineți vitamine,minerale și antioxidanți prin surse alimentare mai degrabă decât prin suplimente.

În ciuda numărului de studii, știința nutriției arată, de obicei, rezultate imprecise și / sau contradictorii. Bolile netransmisibile (cum ar fi cancerul, diabetul, obezitatea și bolile de inimă) sunt boli multifactoriale, iar dieta, deși este înrudită, este doar unul dintre factorii de risc (împreună cu alegerile pentru stilul de viață, genetica și factorii de mediu) care ține cont de patologie. În plus, în cercetarea nutrițională, pot fi întâlnite mai multe limitări care pot provoca confuzii la interpretarea rezultatelor. În primul rând, studiile clinice pot fi utile pentru abordarea unor întrebări simple și pe termen scurt, dar nu și pentru studierea bolilor pe termen lung: este foarte greu să alocați aleatoriu diferite diete diferitelor grupuri de oameni și să le urmați mulți ani pentru a stabili dacă un anumit aliment este legat de o anumită boală care nu poate fi transmisă.Studiile observaționale dau naștere unor proiecte de studiu mai valoroase, dar nu sunt controlate și, prin urmare, prezența unor factori confuzori face ca aceste investigații să fie mai puțin precise. Alte preocupări se referă la sondajele alimentare (adesea inexacte și nerealiste), răspunsul individual la componentele alimentare (subiecții diferiți au răspunsuri diferite la același aliment, datorită influențelor precum interacțiunile genă-nutrient, compoziția microbiotei intestinale etc.) și alimentația alimentară. profiluri (influențate de manipularea și depozitarea alimentelor: legumele proaspete sunt diferite chimic de legumele procesate). În ciuda acestor limitări, se pot trage concluzii sugestive dacă diferite tipuri de studii (cu diferite setări, metodologii și subiecți înscriși) toate punctează în aceeași direcție; cu totul,acestea pot oferi o indicație destul de bună cu privire la legătura dintre o anumită componentă alimentară și un rezultat sănătos definit.

Pe baza acestor constatări, ar fi mai bine să sugerați un model dietetic „sănătos”, decât să faceți afirmații cu privire la efectele alimentelor specifice sau a componentelor alimentare, iar pacienții BC ar trebui încurajați să își îmbunătățească stilul de viață și obiceiurile alimentare înainte de, în timpul și după tratament, pentru a avea o supraviețuire mai bună pe termen lung și o calitate a vieții.

Nutrienți . 2019 iulie; 11 (7): 1514.
Publicat online 2019 iulie 3. doi: 10.3390 / nu11071514
PMCID: PMC6682953
PMID: 31277273

Contribuții ale autorilor

Conceptualizare, MQ și IS; redactare – pregătirea proiectului original, PDC; scriere – revizuire și editare, VG și MS; supraveghere, MVC

Finanțarea

Această cercetare nu a primit nicio finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Ferlay J., Hery C., Autier P., Sankaranarayanan R. Epidemiologia cancerului de sân. Springer; New York, NY, SUA: 2010. Global Burden of Breast Cancer; p. 1–19. Academic Google ]
2. Seward BW, Wild CP International Agency for Research on Cancer. Raportul Mondial al Cancerului 2014. Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului din Lyon; Lyon, Franța: 2014. p. 16–69. Academic Google ]
3. Porter P. „Westernizarea” riscurilor femeilor? Cancerul de sân în țările cu venituri mici. N. Engl. J. Med. 2008; 358 : 213–216. doi: 10.1056 / NEJMp0708307. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Centrul de statistică a cancerului. [(accesat la 27 septembrie 2018)];Disponibil online: https://cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/cancer-site/Breast .
5. Global Cancer Observatory. [(accesat la 27 septembrie 2018)];Disponibil online: http://gco.iarc.fr .
6. Soerjomataram I., Louwman WJ, Lemmens VE, de Vries E., Klokman WJ, Coebergh JW Riscuri de al doilea cancer primar de sân și urogenital în urma cancerului de sân feminin în sudul Olandei, 1972-2001. Euro. J. Cancer. 2005; 41 : 2331–2337. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.01.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Haque R., Prout M., Geiger AM, Kamineni A., Thwin SS, Avila C., Silliman RA, Quinn V., Yood MU Comorbidități și risc de boli cardiovasculare la supraviețuitorii de cancer de sân mai în vârstă. A.m. J. Manag. Îngrijire. 2014; 20 : 86–92. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Pasanisi P., Berrino F., De Petris M., Venturelli E., Mastroianni A., Panico S. Sindromul metabolic ca factor de prognostic pentru recurențele cancerului de sân. Int. J. Cancer. 2006; 119 : 236–238. doi: 10.1002 / ijc.21812. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Makari-Judson G., Braun B., Jerry DJ, Mertens WC Creștere în greutate în urma diagnosticării cancerului de sân: Implicare și mecanisme propuse. Lumea J. Clin. Oncol. 2014; 5 : 272–282. doi: 10.5306 / wjco.v5.i3.272. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Althuis MD, Fergenbaum JH, Garcia-Closas M., Brinton LA, Madigan MP, Sherman ME Etiologia cancerului mamar definit de receptorul hormonal: o revizuire sistematică a literaturii. Epidemiol cancer. Biomark. Anterior. 2004; 13 : 1558–1568. PubMed ] Google Scholar ]
11. Anderson WF, Rosenber PS, Prat A., Perou CM, Sherman ME Câte subtipuri etiologice de cancer de sân: Două, trei, patru sau mai multe? J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106 : dju165. doi: 10.1093 / jnci / dju165. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. American Cancer Society Informații și cifre ale cancerului de sân 2017–2018. [(accesat la 1 iunie 2019)];Disponibil online: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/breast-cancer-facts-and-figures/breast-cancer-facts-and-figures -2017-2018.pdf .
13. Zare N., Haem E., Lankarani KB, Heydari ST, Barooti E. Factorii de risc de cancer la sân într-o populație definită: Abordare de regresie logistică ponderată pentru evenimente rare. J. Cancerul de sân. 2013; 16 : 214–219. doi: 10.4048 / jbc.2013.16.2.214. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Sun YS, Zhao Z., Yang ZN, Xu F., Lu HJ, Zhu ZY, Shi W., Jiang J., Yao PP, Zhu HP Factorii de risc și prevenirea cancerului de sân. Int. J. Biol. Sci. 2017; 13 : 1387–1397. doi: 10.7150 / ijbs.21635. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Giles ED, Wellberg EA, Astling DP, Anderson SM, Thor AD, Jindal S., Tan AC, Schedin PS, Maclean PS Obezitatea și supraalimentarea care afectează atât tumora, cât și metabolismul sistemic activează receptorul progesteron pentru a contribui la cancerul de sân post-menopauză. . Cancer Res. 2012; 72 : 6490–6501. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1653. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Mourouti N., MD Kontogianni, Papavagelis C., Panagiotakos DB Dieta și cancerul de sân: o revizuire sistematică. Int. J. Sci alimentare. Nutr. 2015; 66 : 1–42. doi: 10.3109 / 09637486.2014.950207. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Protani M., Coory M., Martin JH Efectele obezității asupra supraviețuirii femeilor cu cancer de sân: revizuire sistematică și meta-analiză. Cancerul de sân Res. Trata. 2010; 123 : 627–635. doi: 10.1007 / s10549-010-0990-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Kwan ML, Weltzien E., Kushi LH, Castillo A., Slattery ML, Caan BJ Modele dietetice și reapariția și supraviețuirea cancerului de sân în rândul femeilor cu cancer de sân în stadiu incipient. J. Clin. Oncol. 2009; 27 : 919–926. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.4035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Rock CL, Doyle C., Demark-Wahnefried W., Meyerhardt J., Courneya KS, Schwartz AL, Bandera EV, Hamilton KK, Grant B., McCullough M., și colab. Orientări privind nutriția și activitatea fizică pentru supraviețuitorii de cancer. CA Cancer J. Clin. 2012; 62 : 243–274. doi: 10.3322 / caac.21142. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului, al treilea Raport de experți privind „Dieta, nutriția, activitatea fizică și cancerul: o perspectivă globală” [(accesat la 27 septembrie 2018)];Disponibil online: https://www.wcrf.org/dietandcancer/breast-cancer .
21. Arends J., Bachmann P., Baracos V., Barthelemy N., Bertz H., Bozzetti F., Fearon K., Hütterer E., Isenring E., Kaasa S., și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin. Nutr. 2017; 36 : 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Chan DS, Vieira AR, Aune D., Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A., Navarro Rosenblatt D., Thune I., Vieira R., Norat T. Indice de masă corporală și supraviețuire la femei cu cancer de sân – sistematic revizuirea literaturii și metaanaliza a 82 de studii de urmărire. Ann. Oncol. 2014; 25 : 1901–1914. doi: 10.1093 / annonc / mdu042. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. George SM, Bernstein L., Smith AW, Neuhouser ML, Baumgartner KB, Baumgartner RN, Ballard-Barbash R. Adipozitatea centrală după diagnosticul de cancer de sân este legată de mortalitate în studiul Sănătate, alimentație, activitate și stil de viață. Cancerul de sân Res. Trata. 2014; 146 : 647–655. doi: 10.1007 / s10549-014-3048-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Skouroliakou M., Grosomanidis D., Massara P., Kostara C., Papandreou P., Ntountaniotis D., Xepapadakis G. Capacitatea antioxidantă serică, profilul biochimic și compoziția corporală a supraviețuitorilor de cancer de sân într-un studiu randomizat de intervenție dietetică mediteraneană. Euro. J. Nutr. 2018; 57 : 2133–2145. doi: 10.1007 / s00394-017-1489-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Aune D., Chan DS, Vieira AR, Rosenblatt DA, Vieira R., Greenwood DC, Norat T. Fructe, legume și cancer de sân risc: O revizuire sistematică și meta-analiză a unor studii prospective. Cancerul de sân Res. Trata. 2012; 134 : 479–493. doi: 10.1007 / s10549-012-2118-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Fung TT, Chiuve SE, Willett WC, Hankinson SE, Hu FB, Holmes MD Aportul de fructe și legume specifice în legătură cu riscul de cancer de sân negativ al receptorului de estrogen în rândul femeilor aflate în post-menopauză. Cancerul de sân Res. Trata. 2013; 138 : 925–930. doi: 10.1007 / s10549-013-2484-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Masala G., Assedi M., Bendinelli B., Ermini I., Sieri S., Grioni S., Sacerdote C., Ricceri F., Panico S., Mattiello A., și colab. Consumul de fructe și legume și riscul de cancer de sân: Studiul EPIC Italia. Cancerul de sân Res. Trata. 2012; 132 : 1127–1136. doi: 10.1007 / s10549-011-1939-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Farvid MS, Stern MC, Norat T., Sasazuki S., Vineis P., Weijenberg MP, Wolk A., Wu K., Stewart BW, Cho E. Consumul de carne roșie și prelucrată și incidența cancerului de sân: o sistematică revizuirea și metaanaliza studiilor potențiale. Int. J. Cancer. 2018; 143 : 2787–2799. doi: 10.1002 / ijc.31848. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Anderson JJ, Darwis NDM, Mackay DF, Celis-Morales CA, Lyall DM, Sattar N., Gill JMR, Pell JP Red și consum de carne procesată și cancer de sân: studiu de cohortă Biobank din Marea Britanie și meta-analiză. Euro. J. Cancer. 2018; 90 : 73–82. doi: 10.1016 / j.ejca.2017.11.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Prentice RL, Caan B., Chlebowski RT, Patterson R., Kuller LH, Ockene JK, Margolis KL, Limacher MC, Manson JE, Parker LM și colab. Schemă dietetică scăzută în grăsimi și risc de cancer mamar invaziv. Inițiativa pentru Sănătate a Femeilor, studiu randomizat controlat modificat dietetic. JAMA. 2006; 295 : 629–642. doi: 10.1001 / jama.295.6.629. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Turner LB O meta-analiză a aportului de grăsime, a reproducerii și a riscului de cancer de sân: O perspectivă evolutivă. A.m. J. Hum. Biol. 2011; 23 : 601–608. doi: 10.1002 / ajhb.21176. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Makarem N., Chandran U., Bandera EV, Parekh N. Grăsimi dietetice în supraviețuirea cancerului de sân. Annu. Rev. Nutr. 2013; 33 : 319–348. doi: 10.1146 / annurev-nutr-112912-095300. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Sieri S. Aportul dietetic de grăsimi și dezvoltarea subtipurilor specifice de cancer mamar. J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106 : dju068. doi: 10.1093 / jnci / dju068. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Li C., Yang L., Zhang D., Jiang W. Revizuirea sistematică și metaanaliza sugerează că aportul dietetic de colesterol crește riscul de cancer de sân. Nutr. Res. 2016; 36 : 627–635. doi: 10.1016 / j.nutres.2016.04.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Missmer SA, Smith-Warner SA, Spiegelman D., Yaun SS, Adami HO, Beeson WL, van den Brandt PA, Fraser GE, Freudenheim JL, Goldbohm RA, și colab. Consumul de carne și lactate și cancerul de sân: o analiză comună a studiilor de cohortă. Int. J. Epidemiol. 2002; 31 : 78–85. doi: 10.1093 / ije / 31.1.78. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Dong JY, Zhang L., He K., Qin LQ Consumul de lactate și riscul de cancer la sân: o meta-analiză a unor studii de cohortă potențiale. Cancerul de sân Res. Trata. 2011; 127 : 23–31. doi: 10.1007 / s10549-011-1467-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Zang J., Shen M., Du S., Chen T., Zou S. Asocierea dintre aportul de lactate și cancerul de sân în populațiile occidentale și asiatice: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Cancerul de sân. 2015; 18 : 313–322. doi: 10.4048 / jbc.2015.18.4.313. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Schlesinger S., Chan DSM, Vingeliene S., Vieira AR, Abar L., Polemiti E., Stevens CAT, Greenwood DC, Aune D., Norat T. Carbohidrați, indice glicemic, sarcină glicemică și risc de cancer la sân: O revizuire sistematică și o metaanaliză la răspuns la doză a studiilor potențiale. Nutr. Rev. 2017; 75 : 420–441. doi: 10.1093 / nutrit / nux010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Qin LQ, Xu JY, Wang PY, Hoshi K. Soyfood în prevenirea riscului de cancer de sân la femei: o meta-analiză a studiilor epidemiologice de observație. J. Nutr. Sci. Vitam. 2006; 52 : 428–436. doi: 10.3177 / jnsv.52.428. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC Epidemiologia expunerilor de soia și a riscului de cancer de sân. Br. J. Cancer. 2008; 98 : 9–14. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604145. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Dong JY, Qin LQ Consumul de izoflavone de soia și riscul de incidență sau reapariție a cancerului de sân: o meta-analiză a unor studii potențiale. Cancerul de sân Res. Trata. 2011; 125 : 315–323. doi: 10.1007 / s10549-010-1270-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Couto E., Sandin S., Löf M., Ursin G., Adami HO, Weiderpass E. Model dietetic mediteranean și risc de cancer la sân. Plus unu. 2013; 8 : e55374. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0055374. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Psaltopoulou T., Kosti RI, Haidopoulos D., Dimopoulos M., Panagiotakos DB Aportul de ulei de măsline este invers legat de prevalența cancerului: o revizuire sistematică și o meta-analiză a 13.800 de pacienți și 23.340 de controale în 19 studii observaționale. Sănătatea lipidelor Dis. 2011; 10 : 127. doi: 10.1186 / 1476-511X-10-127. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Castelló A., Boldo E., Pérez-Gómez B., Lope V., Altzibar JM, Martín V., Castaño-Vinyals G., Guevara M., Dierssen-Sotos T., Tardón A., și colab. Respectarea modelelor alimentare occidentale, prudente și mediteraneene și a riscului de cancer de sân: studiu MCC-Spania. Maturitas. 2017; 103 : 8–15. doi: 10.1016 / j.maturitas.2017.06.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Toklu H., Nogay NH Efectele obiceiurilor alimentare și a stilului de viață sedentar asupra cancerului de sân în rândul femeilor care frecventează centrul de tratament oncologic la o universitate de stat din Turcia. Niger. J. Clin. Relatii cu publicul. 2018; 21 : 1576–1584. PubMed ] Google Scholar ]
46. Toledo E., Salas-Salvado J., Donat-Vargas C., Buil-Cosiales P., Estruch R., Ros E., Corella D., Fitó M., Hu FB, Arós F., și colab. Dieta mediteraneană și riscul de cancer de sân invaziv în rândul femeilor cu risc cardiovascular ridicat în studiul PREDIMED: Un studiu clinic randomizat. JAMA Intern. Med. 2015; 175 : 1752–1760. doi: 10.1001 / jamainternmed.2015.4838. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Khalis M., Chajès V., Moskal A., Biessy C., Huybrechts I., Rinaldi S., Dossus L., Charaka H., Mellas N., Nejjari C., și colab. Stil de viață sănătos și risc de cancer de sân: Un studiu de caz de control în Maroc. Epidemiol cancer. 2019; 58 : 160–166. doi: 10.1016 / j.canep.2018.12.012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Van den Brandt PA, Schulpen M. Aderența la dieta mediteraneană și riscul de cancer de sân post-menopauză: Rezultatele unui studiu de cohortă și meta-analiză. Int. J. Cancer. 2017; 140 : 2220–2231. doi: 10.1002 / ijc.30654. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Fararouei M., Iqbal A., Rezaian S., Gheibi Z., Dianatinasab A., Shakarami S., Dianatinasab M. obiceiurile dietetice și activitatea fizică sunt asociate cu riscul de cancer de sân în rândul femeilor tinere iraniene: un caz- studiu de control la 1010 femei premenopauza. Clin. Cancer mamar. 2019; 19 : 127–134. doi: 10.1016 / j.clbc.2018.10.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Kontou N. Dieta mediteraneană în prevenirea cancerului. În: Preedy VR, Watson RR, editori. Dieta mediteraneană. Presă academică; San Diego, CA, SUA: 2015. p. 393–406. Capitolul 36. Scholar Google ]
51. Maskarinec G., Morimoto Y., Takata Y., Murphy SP, Stanczyk FZ Aporturile de alcool și fibre dietetice afectează hormonii sexuali circulați în rândul femeilor aflate în premenopauză. Sănătate publică Nutr. 2006; 9 : 875–881. doi: 10.1017 / PHN2005923. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Braakhuis AJ, Campion P., Bishop KS Reducerea reapariției cancerului de sân: Rolul polifenolicilor alimentari. Nutrienți. 2016; 8 : 547. doi: 10.3390 / nu8090547. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Kanaya N., Adams L., Takasaki A., Chen S. Pulberea de afine întregi inhibă metastaza cancerului de sân triplu negativ într-un model de șoarece xenogref prin modularea citokinelor inflamatorii. Nutr. Cancer. 2014; 66 : 242–248. doi: 10.1080 / 01635581.2014.863366. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Wadsworth TL, Koop DR Efectele quercetinei și resveratrolului polifenolicilor vinului asupra expresiei citochinine pro-inflamatorii în macrofage RAW 264.7. Biochem. Pharm. 1999; 57 : 941–949. doi: 10.1016 / S0006-2952 (99) 00002-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Gerhäuser C., Klimo K., Heiss E., Neumann I., Gamal-Eldeen A., Knauft J., Liu GY, Sitthimonchai S., Frank N. Screening-ul in vitro bazat pe mecanismul agenților chimiopreventivi pentru cancer. Mutat. Res. 2003; 523 : 163–172. doi: 10.1016 / S0027-5107 (02) 00332-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Biswas SK, McClure D., Jimenez LA, Megson IL, Rahman I. Curcumina induce biosinteza glutationului și inhibă activarea NF-kappaB și eliberarea interleukinei-8 în celulele epiteliale alveolare: Mecanismul activității de cicatrizare a radicalilor liberi. Antioxid. Redox Semnal. 2005; 7 : 32–41. doi: 10.1089 / ars.2005.7.32. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Dannenberg AJ, Subbaramaiah K. Direcționarea ciclooxigenazei-2 în neoplazia umană: rațiune și promisiune. Celulă canceroasă. 2003; 4 : 431–436. doi: 10.1016 / S1535-6108 (03) 00310-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Lawrence T. Factorul nuclear calea NF-kappaB în inflamație. Harb de primăvară rece. Perspect. Biol. 2009; 1 : a001651. doi: 10.1101 / cshperspect.a001651. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Brueggemeier RW, Díaz-Cruz ES, Li PK, Sugimoto Y., Lin YC, Shapiro CL Studii translaționale despre aromatază .; cyclooxygenases .; și inhibitori ai enzimei în cancerul de sân. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005; 95 : 129–136. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2005.04.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Chen FP, Chien MH Fitoestrogenii induc efecte diferențiale atât asupra celulelor mamare normale, cât și maligne ale sânului uman in vitro. Climacteriu. 2014; 17 : 682–691. doi: 10.3109 / 13697137.2014.937688. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Papoutsi Z., Kassi E., Tsiapara A., Fokialakis N., Chrousos GP, Moutsatsou P. Evaluarea activității estrogenice / antiestrogenice a acidului ellagic prin subtipurile receptorului de estrogen ERalpha și ERbeta. J. Agric. Chimie alimentară. 2005; 53 : 7715–7720. doi: 10.1021 / jf0510539. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Inoue-Choi M., Sinha R., Gierach GL, Ward MH Carne roșie și prelucrată, nitriți și aporturi de fier heme și risc de cancer de sân post-menopauză în Studiul de dietă și sănătate NIH-AARP. Int. J. Cancer. 2016; 138 : 1609–1618. doi: 10.1002 / ijc.29901. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Lauber SN, Ali S., Gooderham NJ Carcinogenul 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo derivat din alimente gătite [4.; 5-b] piridină este un estrogen puternic: o bază mecanicistă pentru carcinogenitatea specifică a țesutului . Carcinogeneza. 2004; 25 : 2509–2517. doi: 10.1093 / carcin / bgh268. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Rose DP Efectele acizilor grași alimentari asupra cancerelor de sân și prostată: dovezi din experimente in vitro și studii la animale. AJCN. 1997; 6 : 1513S – 1522S. doi: 10.1093 / ajcn / 66.6.1513S. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Blackburn GL, Wang KA Rezultatele reducerii grăsimilor dietetice și a cancerului de sân: Rezultate ale Studiului de Intervenție privind Nutriția Femeilor (WINS) Am. J. Clin. Nutr. 2007; 86 : 878–881. doi: 10.1093 / ajcn / 86.3.878S. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. VanWeelden K., Flanagan L., Binderup L., Tenniswood M., Welsh J. Regresia apoptotică a xenogrefelor MCF-7 la șoarecii nude tratate cu analogul vitaminei D3, EB1089. Endocrinologie. 1998; 139 : 2102–2110. doi: 10.1210 / endo.139.4.5892. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Chiang KC, Yeh CN, Chen SC, Shen SC, Hsu JT, Yeh TS, Pang JH, Su LJ, Takano M., Kittaka A., și colab. MART-10, o nouă generație de vitamina D analog, este mai puternic decât 1 a, 25-dihidroxyvitamina D (3) în inhibarea proliferării celulare și inducerea apoptozei în celulele cancerului de sân ER + MCF-7. Evid. Complement bazat. Altern. Med. 2012; 2012 : 310872. doi: 10.1155 / 2012/310872. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Welsh J. Vitamina D și cancerul de sân: Perspective din modelele animale. A.m. J. Clin. Nutr. 2004; 80 : 1721S – 1724S. doi: 10.1093 / ajcn / 80.6.1721S. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Colston KW, Perks CM, Xie SP, Holly JM Inhibarea creșterii atât a liniilor de celule cancerului de sân MCF-7 cât și Hs578T prin analogi de vitamina D este asociată cu exprimarea crescută a proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei. J. Mol. Endocrinol. 1998; 20 : 157–162. doi: 10.1677 / jme.0.0200157. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Cauley JA, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J., Robbins JA, Rodabough RJ, Chen Z., Johnson KC, O’Sullivan MJ, Jackson RD, Manson JE Calciu plus suplimente cu vitamina D și rezultate la sănătate la cinci ani după intervenția activă încheiat: Inițiativa pentru sănătatea femeilor. J. Sănătatea femeilor. 2013; 22 : 915–929. doi: 10.1089 / jwh.2013.4270. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Schulz M., Hoffmann K., Weikert C., Nöthlings U., Schulze MB, Boeing H. Identificarea unui model dietetic caracterizat prin alegeri alimentare bogate în grăsimi asociate cu un risc crescut de cancer de sân: Investigația europeană prospectivă asupra cancerului și Nutriție (EPIC) – Studiul de la Pdamdam. Br. J. Nutr. 2008; 100 : 942–946. doi: 10.1017 / S0007114508966149. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Holmes MD, Liu S., Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, Willett W. Risc de carbohidrați dietetici, fibre și cancer de sân. C Am. J. Epidemiol. 2004; 159 : 732–739. doi: 10.1093 / aje / kwh112. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Mulholland HG, Murray LJ, Cardwell CR, indice glicemic dietetic Cantwell MM .; sarcină glicemică și risc de cancer de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză. Br. J. Cancer. 2008; 99 : 1170–1175. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604618. Articol gratuit PMC ] [