Arhive etichetă | CANCER

Rolul promițător pentru Gc-MAF în imunoterapia cancerului -studii clinice cu 1st si 2nd generation GcMAF

Caspian J Intern Med. Toamna 2017; 8(4): 228–238. doi: 10.22088/cjim.8.4.228 PMC5686300PMID: 29201312

Ehsan Saburi , PhD, 1, 2 Amin Saburi , MD, 3 and Mostafa Ghanei , MD *, 3

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Imunoterapia a fost folosită de ani de zile în multe tipuri de terapie a cancerului. Recent, imunoterapia cancerului s-a concentrat asupra mecanismelor care pot spori dezvoltarea imunității mediate celular. Medicamentele anticancer sunt administrate pentru a inhiba factorii imunosupresori, cum ar fi enzima nagalase, care este produsă de celulele neoplazice și distruge factorul de activare a macrofagelor (Gc-MAF). Medicamentele anti-neoplazice pot spori, de asemenea, activitatea celulelor imune împotriva tumorilor. Astfel de medicamente prezintă un mare potențial în imunoterapia cancerului folosind mecanisme umane naturale împotriva neoplasmelor.

Cancerul este una dintre cele mai frecvente și importante cauze de mortalitate și morbiditate la om. În țările dezvoltate, cancerul impune un cost uriaș în sistemul de sănătate. Deși terapia cancerului a avansat considerabil în ultimele decenii, rata mortalității prin cancer a continuat să crească ( 1 ). Tratamentele disponibile pentru cancer variază și includ chimioterapie (mitomizină, cisplatină), radioterapie și medicamente pe bază biologică (terapie genetică, tratament ARNi, tratament hormonal și imunoterapie) ( 2 – 4 ). Accentul actual al dezvoltării medicamentelor este pe medicamentele biologice. Aceste medicamente au fost concepute pentru a viza patofiziologia celulelor și țesuturilor canceroase. Angiogeneza, genele de supresie tumorală și antigenele de suprafață sunt câteva dintre țintele pentru aceste medicamente pe bază biologică (5 ). Imunoterapia cu peptide și imunoterapia celulară sunt două dintre cele mai interesante domenii în imunoterapia cancerului. Celulele T, celulele dendritice, celulele ucigașe naturale și macrofagele ca celule imunitare sunt în centrul imunoterapiei împotriva cancerului ( 6 ). Noi anticorpi, cum ar fi bevacizumab (Avastin), care inhibă factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), precum și erlotinib (Tarceva), care este un inhibitor al kinazei care blochează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) ( 7 ), au fost adăugați la chimioterapie. tratamente și au condus la o îmbunătățire modestă a ratelor de supraviețuire ( 6 – 8 ). Aceste tratamente se referă la derivați ai țesuturilor canceroase și previn extinderea și răspândirea tumorii, dar originea țesuturilor neoplazice rămâne ( 9 ).10 ). Medicamentele anticancer nu sunt pe deplin eficiente pentru tratamentul tuturor pacienților. Histopatologia țesutului canceros relevă deficiențe în mecanismele defensive ale celulelor imune precum macrofagele și neutrofilele. Se pare că acumularea acestor celule ar putea fi eficientă în tratamentul acestor boli ( 9 ). Gc-MAF este un medicament promițător, nou, neaprobat ca factor de activare a macrofagelor (MAF) pentru tratarea cancerului. Există dovezi solide ale eficacității sale la pacienții cu cancer, dar un număr de cercetători rămân în îndoială. Studiul actual a investigat articole care conțin baze științifice credibile pentru a ajunge la o concluzie adecvată despre acest produs (tabelul 1).

tabelul 1

studii privind eficacitatea terapiei Gc-MAF asupra cancerelor specifice

AutorTipul de cancerDoza de Gc-MAF
Terapie suplimentarăDuratăMarime de mostraUrmareRaspuns
1Yamamoto 2008, (21)prostata100 (din)
IM, săptămânal
Nouă pacienți au primit prostatectomie cu sau fără terapie hormonală. Un total de 12 pacienți au primit terapie hormonală14 până la 25 de săptămâni16Activitatea Nagalazei sericefara recidiva timp de 7 ani
2Bradstreet 2012, (41)ASD4 până la 100 (din) IM, săptămânalnici unul14 săptămâni (±4 SD)40Activitatea Nagalasei serice și manifestăriRăspunsul iCGI
și scăderea activității Nagalase pe parcursul a 100 de zile (medie)
3Rupte 2013, (43)Cancer, SM, CFS, ALS, AutismÎn diverse cantități și intervale de timpInfuzie cu celule stem sau administrare de suplimente.1 până la 6 luni7Teste diagnostice specializateTratament sau îmbunătățire aprobat de către specialist
4Rupte 2013, (37)diverse tipuri de cancere avansate100 (din) IM, săptămânalTerapii complementare la diferiți pacienți, cum ar fi injecții cu hormoni, iradiere și chimioterapie, terapia cu Herceptin și altele.10 până la 88 de săptămâni20Activitatea Nagalazei sericeTratament aprobat de specialist
5Inui 2013, (36)carcinom metastatic
de ficat, prostată și timus
0,5 ml IM o dată sau de două ori pe săptămână
SECOND GENERATION
Terapie cu celule hiper T/NK, radiații, acid alfa lipoic, terapie cu vitamina C în doze mari, vitamina D3 și
terapie cu hipertermie
14 până la 25 de săptămâni3Teste diagnostice specializatefara recidiva timp de 1 an
6Inui 2014, (35)carcinom ductal invaziv0,5 ml, de două ori pe săptămână IM
SECOND GENERATION
Terapia sonodinamică (TSD) și terapia hormonală3 luni1PET/CT toracicfara recidiva aproape 1 an
7Secție 2014, (74)tip avansat avansat de cancer în stadiul 4OA-GcMAF (880 de) zilnicDietă specializată, suplimente cu D3, acid acetilsalicilic în doză mică1 până la 4 săptămâni7Nagalaza serică sau activitate anecdotică, Teste diagnostice specializatescăderea volumului tumorii cu aproximativ 25% într-o săptămână
8Chaiyasit 2015, (38)Cancer tiroidian2200ng/0,5 ml IM, săptămânal
SECOND GENERATION
nici unul5 săptămâniunuTestul funcției tiroidiene (FT3, FT4, TSH)Reducerea markerului CA19-9, 2 ani.
9Inui 2015, (40)cancer pancreatic (cu metastaze)colostru MAF, de 2 ori, pe cale orală
SECOND GENERATION
nici unul< O lunăunuSemne clinice
(stadiul final)
săptămâni în comă, pacientul a început să vorbească și să mănânce
10Inui 2015, (40)CFScolostru-MAF, zilnic, pe cale orală
SECOND GENERATION
nici unulCateva zile2Semne clinicea scăzut semnificativ Semnele clinice
11ianuarie 2016 (42)25 de ani. istoric Scleroza multipla0,5 ml (1500 ng/0,5 ml) GcMAF, IM și SC, de două ori pe săptămână.
SECOND GENERATION
nici unul6 saptamaniunuSemne clinicemers cu asistență (după 4 ani), redobândirea controlului urinar
12Inui 2016, (39)Cancer pulmonar fără celule mici (stadiul 3B)0,5 ml (1500 ng/0,5 ml), de două ori pe săptămână, IM
SECOND GENERATION
SDT, TTF și terapie cu ozon9 luniunuenolază specifică
neuronului (NSE) și
tomografie computerizată cu contrast (CT)
a scăzut la intervalul normal (<16,3 ng/ml)

Deschide într-o fereastră separată

Funcția, proprietățile biologice și farmacologice ale Gc-globulinei și Gc-MAF: Proteina de legare a vitaminei D (DBP) Gc-globulina (componentă specifică grupului uman), pe lângă depozitarea și transportul vitaminei D, are un important rol fiziologic. funcționează ca un captator al G-actinei extracelulare pentru a crește chemotaxia neutrofilelor și activarea macrofagelor ( 11 ). Studiile au arătat că Gc-globulina este o proteină cu o structură similară albuminei, care este un receptor al vitaminei D3 active ( 12). Gc-globulina joacă un rol în reglarea sistemului imunitar, activitatea osteoclastică și ca apărare primară împotriva factorilor infecțioși, cum ar fi virusul imunodeficienței și sepsisul. Gc-globulina atunci când este modificată este capabilă să afecteze activarea și fortificarea celulelor imune care prezintă activitate anticanceroasă. Aceste molecule activează macrofagele după glicozilare prin β-galactozidază și sialidaza limfocitelor B și, respectiv, T. Acest produs susține activitatea fagocitelor, superoxidazei și imunopotențiatoare a Gc-MAF (factor de activare a macrofagului specific de grup;fig 1) ( 11 – 13 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cjim-8-228-g001.jpg

figura 1

Cascadă generație Gc-MAF (11, 14)

Macrofagele activate de Gc-MAF oferă proprietăți diferite care sunt eficiente împotriva unei varietăți de cancere în modele umane și animale ( 14 , 15 ). Mai mult decât atât, fenotipurile de Gc-globuline influențează nivelurile MAF din ser ( 16 ) și activează macrofagele peritoneale de șoarece ( 17 ). Studiile anterioare au confirmat că Gc ca precursor al Gc-MAF este considerabil nespecific sau chiar complet glicozilat la pacienții cu cancer (fig 2) ( 18 – 20 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cjim-8-228-g002.jpg

Figura 2

Mecanismul activităților Gc-MAF împotriva neoplasmului (8, 16).

Activitatea precursorului MAF a fost, de asemenea, pierdută sau redusă după tratamentul cu Gc-globulină în unele linii de celule canceroase. Acest lucru pare să rezulte din ɑ-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) glicozilată secretată de celulele canceroase ( 18 ). Nagalase a fost detectat la mulți pacienți cu cancer, dar nu și la indivizi sănătoși ( 19 ). Studiile au arătat că producția de nagalază are o relație reciprocă cu nivelul Gc-MAF și cu imunosupresia ( 14 , 19 , 21 ). S-a demonstrat că nivelurile serice ale nagalazei sunt buni predictori ai unor tipuri de cancer ( 22). Nivelul nagalazei din ser se corelează cu sarcina tumorală și s-a demonstrat că terapia Gc-MAF progresează, activitatea nagalazei scade ( 21 ).

Gc-MAF și angiogeneza: Un aspect al imunoterapiei cancerului este inhibarea angiogenezei. Angiogeneza este un agent în progresia cancerului și au fost sugerați mulți agenți de chimioterapie sau imunoterapii pentru inhibarea acesteia ( 23 – 25 ). S-a demonstrat că Gc-MAF poate inhiba angiogeneza indusă de prostaglandina proinflamatoare E1 ( 26 ). Stimulează formarea 3’-5’-ciclic adenozin monofosfat (cAMP) în celulele mononucleare din sângele periferic uman (PBMC) ( 27 ) și o mediază prin receptorul CD36 ( 28 ). Efectul Gc-MAF asupra chemotaxiei sau activării macrofagelor tumoricide este probabil principalul mecanism împotriva angiogenezei.

Gc-MAF pentru tratamentul celulelor canceroase in vitro: Inflamația indusă de un adjuvant este esențială pentru scăderea timpului necesar și pentru optimizarea și dezvoltarea răspunsului imun ( 29 ). Fagocitoza și antigenele sunt prezente în macrofagele amorsate de inflamație și sunt cruciale pentru dezvoltarea anticorpilor facilitati de Gc-MAF ca adjuvant. Administrarea Gc-MAF stimulează progenitorii celulelor imune pentru mitogeneză extinsă, activează macrofagele și produce anticorpi. „Acest lucru indică faptul că Gc-MAF este un adjuvant puternic pentru imunizare.” Liniile de celule canceroase nu se dezvoltă în gene tumorale în modelele de șoarece după imunizarea inițiată cu Gc-MAF ( 29 – 31) și efectul Gc-MAF a fost aprobat pentru stimularea macrofagelor pentru angiogeneză, proliferare, migrare și inhibare metastatică asupra tumorilor induse de linia celulară de cancer de sân uman MCF-7 ( 15 , 32 ).

Un studiu anterior a verificat că tratamentul cu Gc-MAF în macrofagele derivate din autism moderează expresia genică dereglată ( 33 ) și are același efect pentru a contracara neurotoxicitatea oxaliplatinei, un medicament pentru chimioterapie pentru cancer ( 34 ).

Gc-MAF pentru tratamentul cancerului: Inui et al. a raportat că Gc-MAF a dus la dispariția completă a tuturor simptomelor și complicațiilor la o femeie de 55 de ani cu cancer de sân prezentând ca o tumoare axilară dreaptă, metastază spinală, tumori nodulare intrapleurale și revărsat pleural drept. Protocolul a inclus: „o doză mare de Gc-MAF de a doua generație (0,5 ml) administrată de două ori pe săptămână intramuscular pentru un total de 21 de injecții”. Pentru a obține cele mai bune rezultate au fost utilizate terapii complementare precum terapia sonodinamică (TSD).În mai puțin de un an s-a observat o creștere semnificativă a procentului de monocite împreună cu o scădere rapidă a markerilor tumorali fără efecte secundare grave ( 35 ).

Yamamoto și colab. a arătat că administrarea de Gc-MAF la 16 pacienți cu cancer de prostată a condus la îmbunătățiri la toți pacienții fără recidivă ( 21 ). Inui et al. a raportat că un bărbat în vârstă de 74 de ani diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple era în remisie completă la nouă luni după inițierea terapiei GcMAF simultan cu hipercelule T/NK, vitamina C în doză mare și terapia cu acid alfa lipoic ( 36 ). Thyer și colab. au raportat că trei bărbați cu cancer de prostată au prezentat niveluri crescute de nagalase serice. La aproximativ un an de la debutul tratamentului cu GcMAF, acestea au arătat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ( 37 ).). Un studiu a evaluat o scădere a activității precursorului Gc-MAF la pacienții cu cancer oral cu carcinom cu celule scuamoase (SCC) și la pacienții cu cancer pancreatic și a arătat o îmbunătățire a sistemului imunitar ( 22 ). Inui et al. a studiat imunoterapia cancerului cu Gc-MAF de a doua generație ( 36 ). Pe lângă Gc-MAF, ei au administrat alternativ celule imunitare, acid alfa lipoic, vitamina C și vitamina D3 ( 36 ). Gc-MAF a fost verificat pentru utilizare în cancerul de colon, tiroida ( 38 ), plămân ( 39 ), ficat, timus ( 36 ), pancreas ( 40 ), vezică urinară și cancer ovarian și carcinom scuamos al limbii ( 37 ).). De asemenea, a fost aprobat pentru boli non-neoplazice precum autismul ( 41 ), scleroza multiplă ( 42 , 43 ), sindromul de oboseală cronică (SFC) ( 40 ), osteoporoza juvenilă ( 44 ) și lupusul eritematos sistemic ( 45 ).

Selectarea pacientului: este important să știm care pacienți și ce tipuri de cancer sunt cei mai buni candidați pentru terapia Gc-MAF. Cancerele de prostată, sân, colon, ficat, stomac, plămân (inclusiv mezoteliom), rinichi, vezică urinară, uter, ovarian, cap/gât și creier, fibrosarcoame și melanoame sunt tipurile de cancer testate până acum ( 37 ). Răspunsul tumoricid la terapia cu Gc-MAF a cancerului depinde de tipul acestuia și de stadiul actual. În primul rând, deoarece antigenele membranei celulare au fost prezentați macrofagelor activate, administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la cancer în diferite stadii și tipuri a arătat efecte curative la diferite perioade de urmărire ( 30 , 46 ).

Terapia Gc-MAF a fost raportată a fi mai eficientă și mai rapidă pentru tratamentul celulelor tumorale nediferențiate, cum ar fi adenocarcinomul de sân și celulele canceroase de prostată, decât cu celule diferențiate, cum ar fi celulele de carcinom scuamos. Această rată curativă pare să depindă atât de numărul de receptori pe un anumit antigen pentru macrofage, cât și de cantitatea de antigene prezente în fiecare celulă ( 37 ). Anemia și alte tulburări hematologice pot încurca eficacitatea Gc-MAF; prin urmare, acest tratament a fost sugerat pentru pacienții non-anemici. Studiile in vitro au arătat că celulele umane de prostată și cancer de sân sunt sensibile la efectele Gc-MAF, independent de activarea macrofagelor ( 15 , 47 ).). În aceste studii, celulele canceroase tratate in vitro cu Gc-MAF păreau să aibă efectele fenotipului lor neoplazic și ale potențialului metastatic, oferind astfel o bază biologică pentru a explica rezultatele obținute la pacienții cu cancer de prostată și de sân ( 11 , 12 ).

Doza, frecvența și durata tratamentului administrării Gc-MAF: Este important să se determine doza de Gc-MAF, frecvența administrării și durata de timp necesară pentru răspunsul la terapie înainte de a putea fi luate decizii cu privire la administrarea acestuia. Studiile au arătat că administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la pacienții cu cancer a avut efecte curative asupra unei varietăți de tipuri de cancer ( 30 , 46 ). Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ o săptămână, acesta trebuie administrat săptămânal. În studiile pe animale, doza pentru administrarea de Gc-MAF pentru activarea macrofagelor este considerată a fi 20-100 pg/șoarece ( 48 ).

Macrofagele umane activate in vitro cu Gc-MAF (100 pg/ml) au ucis 60% și 86% din liniile celulare de cancer de sân MCF-7 la un raport efector/țintă de 1,5 după 4 ore și, respectiv, 18 ore de incubare. Prin urmare, potența Gc-MAF este de 1.000 de ori mai mare decât cea a MAF derivat din lizo-alchilglicerol (BCG-tumoare). Administrarea intramusculară săptămânală in vivo de Gc-MAF (100 ng) timp de 16-22 săptămâni a fost utilizată pentru a trata pacienții cu cancer de sân ( 21 , 35-37 , 46 , 49 ) .

Este probabil ca frecvența administrării să depindă de răspunsul individual asociat cu polimorfismul receptorului de vitamina D (VDR). Ar trebui luată în considerare asocierea dintre polimorfismele genelor care codifică VDR. Răspunsuri diferențiate la Gc-MAF au fost observate în monocite umane ( 26 ), precum și în cancerul de sân metastatic ( 50 ). Aceste studii au demonstrat că indivizii care adăpostesc diferite genotipuri VDR au avut răspunsuri diferite la Gc-MAF și că unele genotipuri au fost mai receptive decât altele. . S-ar putea propune ca doza și durata tratamentului să fie modificate în funcție de genotipul individual VDR. Această observație ridică problema interacțiunii moleculare dintre Gc-MAF și VDR.

Există dovezi că capacitatea VDR de a se transloca în membrana plasmatică exterioară induce o funcție nespecifică și rapidă în interacțiunea cu vitamina D ( 51 , 52 ). Alinierea moleculară între capătul amino terminal al Gc-MAF și capătul carboxil al VDR ( 37 ) este sugerată ca situs de interacțiune. Acidul oleic un acid gras nesaturat, legat de Gc-MAF și stabilizează și facilitează translocarea complexului în membrana plasmatică ( 53 , 54 ).). Se pare că Gc-MAF și VDR au mai multe locuri de interacțiune care sugerează interacțiune directă fără a fi nevoie de vitamina D, Gc-globulina împreună cu vitamina D pot fi internalizate în celule, iar interacțiunea cu VDR poate avea loc mai puternic și mai mult intracelular ( 11 , 55 , 56 ).

S-a demonstrat că macrofagele activate de Gc-MAF se leagă imediat (mai puțin de 30 min) de celulele neoplazice de prostată, sân, colon, oral și ovarian in vitro, dar există o lipsă de dovezi clinice despre acțiunea macrofagelor activate după Gc. Administrarea -MAF la celulele canceroase ( 21 ) De asemenea, la 48 h după administrarea a 50 pg Gc-MAF la şoareci, un număr mare de celule secretoare de anticorpi au fost observate prin testele pe plăci Jerne ( 48 ).

S-a raportat că celulele tumorale de ascită Ehrlich ucise prin căldură nu mai erau transplantabile la șoareci după șase zile de tratament cu Gc-MAF ( 29 ). În plus, ar trebui să se țină cont de faptul că răspunsul organismului care găzduiește un cancer trebuie să ia în considerare un factor important atunci când vine vorba de imunoterapie cu Gc-MAF. De fapt, rolul inflamației sistemice și al polimorfismelor genei VDR în prognosticul pacienților cu cancer avansat a fost demonstrat recent ( 57 ).

Medicamente adjuvante: în unele studii, medicamente adjuvante (INF-α și anti-trombină-3) sau imunoterapia suplimentară (terapie cu celule NK/T) au fost utilizate pentru a crește eficiența Gc-MAF ( 36 , 58 ). Gc-MAF poate fi eficient în prevenirea progresiei leziunilor prin factori însoțitori precum angiopoietina mediată de receptorul VEGF-A, FGF-2 și CD36 ( 27 , 28 ). Trebuie determinat rolul medicamentelor de chimioterapie în asociere cu terapia Gc-MAF. Administrarea Gc-MAF pentru pacienții cu cancer activează exclusiv macrofagele ca o celulă importantă în imunitatea adaptivă. S-a demonstrat că Gc-MAF nu activează direct alte celule imunitare, cum ar fi celulele dendritice ( 35), dar că macrofagele care contribuie la antigenele procesate prin medierea complexului antigen MHC-II la celulele T pare să fie implicate predominant celulele B ( 21 ). Gc-MAF susține imunitatea umorală prin producerea, dezvoltarea și eliberarea de cantități mari de anticorpi împotriva cancerului. Dovezile clinice dintr-un model uman de pacienți cu cancer de sân susțin această ipoteză ( 36 , 37 ). Există, de asemenea, dovezi care confirmă rolul tumoricid al Gc-MAF prin medierea receptorului Fc ( 59 ).

Când se explorează rolul altor tipuri de chimioterapie în combinație cu Gc-MAF, rolul nutriției nu poate fi trecut cu vederea. Un scor PINI favorabil este asociat cu supraviețuirea prelungită a pacienților cu cancer avansat și este logic să presupunem că pacienții cu cancer care pot preveni apariția sau prezența cașexiei vor avea un răspuns mult mai puternic la imunoterapia cu Gc-MAF ( 60 ). Complexitatea modificărilor sistemului imunitar ca răspuns la inflamația cronică asociată cu cașexia este mult mai mare decât se preconizase anterior. Este probabil ca cele mai bune răspunsuri terapeutice să fie observate atunci când aspectele nutriționale și inflamatorii sunt luate împreună cu stimularea sistemului imunitar ( 61 ).

Efecte secundare: Efectele secundare ale chimioterapiei în cancer sunt o complicație importantă. Deși activitatea anticanceroasă optimizată a Gc-MAF are loc la 100 ng/om, cu o creștere de 30 de ori a indicelui de digestie al capacității fagocitare și o creștere de 15 ori a capacității de generare de superoxid a monocitelor (macrofage) care aderă sângele periferic, se pare că administrarea a mai mult de 10 ori din acest interval de doze pentru o perioadă de 3-6 luni este sigură ( 48 , 62 ). Mecanismul natural de activare a macrofagelor de către Gc-MAF este atât de natural și nu ar trebui să aibă efecte secundare asupra oamenilor sau modelelor animale chiar și în cultura celulară ( 15 , 37 , 47 , 63 ).). În plus față de aceste considerații, trebuie remarcat faptul că nu au fost raportate efecte secundare nocive ale tratamentului cu Gc-MAF, chiar și atunci când a fost administrat cu succes copiilor cu autism ( 64 ).

Markeri pentru răspunsul la tratament: informațiile din investigațiile clinice anterioare privind eficacitatea Gc-MAF au evaluat răspunsul la tratament folosind metode clinice (cum ar fi măsurarea nivelului de nagalază). Alte metode valide sunt necesare pentru a dovedi afirmația de „a fi fără cancer în perioada de urmărire”, cum ar fi un studiu histopatologic. Dovezile demonstrează că nivelurile serice persistente de PSA la 24 de săptămâni după terapia cu Gc-MAF ar putea sugera contrariul ( 21 ). Pe lângă eficacitatea Gc-MAF asupra activității macrofagelor, acesta poate fi un potențial agent anti-angiogenic ( 28 ) și un inhibitor al migrării celulelor canceroase în absența macrofagelor ( 47 ).

Utilizare ulterioară pentru tratamentul cancerului: deși multe tipuri de cancer sunt în centrul terapiei Gc-MAF, acesta nu a fost utilizat ca tratament clinic pentru cancerul pulmonar și cerebral. În studiul inițial a arătat un efect antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci ( 65 ). Gc-MAF a fost evaluat pentru nagalaza derivată din celulele adenocarcinomului glandei salivare, iar cercetătorii au concluzionat că „datele sugerează cu tărie că HSG alfa-nagalaza acționează ca un factor de imunodeficiență la pacienții cu cancer” ( 20 ). Neoplasmele faciale pot fi o țintă viitoare pentru terapia Gc-MAF.

Articolele despre imunoterapia cancerului se concentrează pe medicamentele care pot inhiba răspândirea neoplasmelor prin activarea celulelor imune, cum ar fi limfocitele celulelor T și celulele ucigașe naturale. Agoniştii receptorului asemănător Toll, tratamente pe bază de celule dendritice şi vaccinuri pe bază de microorganisme, cum ar fi Bacillus Calmette-Guerin (BCG) au fost sugerate pentru imunoterapia cancerului ( 5 , 66 ). Activarea sau modificarea celulelor ucigașe naturale, celulele dendritice, DC, CTL, INF și IL-2 au fost toate recomandate pentru imunoterapia cancerului ( 67). Majoritatea medicamentelor disponibile pe bază de imunitate pentru oncoterapie îndeplinesc o funcție specifică, cum ar fi inhibarea angiogenezei sau inducerea apoptozei, dar scopul este de a găsi un medicament care să poată acoperi toate aceste aspecte terapeutice. Imunoterapia pentru cancer ar trebui să aibă, de preferință, o eficacitate mai mare, cu mai puține efecte adverse. Această revizuire s-a concentrat pe un nou medicament care este adesea neglijat în proiectele și studiile de imunoterapie împotriva cancerului. Discuțiile în prezent ignoră activarea celulelor imune împotriva cancerului Gc-globuline și Gc-MAF. Investigațiile clinice au confirmat eficacitatea Gc-MAF la pacienții cu cancer. Deși Gc-MAF nu este un medicament de rutină în imunoterapia cancerului, mecanismul acestui medicament a fost pe deplin elucidat.

Țesuturile inflamate, cum ar fi cele infectate sau țesuturile agresate de celulele neoplazice, eliberează metaboliți lipidici ai membranei celulare, cum ar fi lizofosfotidilcolina (lyso-Pc) ( 67 – 69 ). Gc-globulina ca DBP este necesară pentru activarea macrofagelor. Când țesutul neoplazic este prezent, Gc-globulina ca precursor poate fi hidrolizată și activată cu sialidaza limfocitelor T și p-galactozidaza limfocitelor B amorsate cu lizo-Pc în mod treptat pentru a produce MAF puternic ( 11 ). Acest lucru are ca rezultat conversia Gc-globulinei în Gc-MAF, care activează macrofagele în celulele neoplazice fagocite. Când macrofagele nu pot fi activate corespunzător, infecția și neoplasmele pot forma o tumoare agresivă ( 11 ).

Dacă o sursă externă poate furniza cantitatea necesară de Gc-MAF pentru a activa macrofagele, se inițiază fagocitoza și tumora va scădea. S-a raportat că nagalaza nu poate glicozila Gc-MAF, deoarece are specificitate numai pentru globulina Gc ( 70 ).

Mai multe rapoarte au convenit asupra mecanismului funcției Gc-MAF. Sa demonstrat că activarea macrofagelor derivate din inflamație cu participarea limfocitelor B și T este mecanismul principal ( 71 ). Administrarea intra-tumorală a BCG sau a altor celule bacteriene prin inflamația indusă în țesuturile canceroase poate duce la regresia tumorilor locale și metastazate ( 72 ). Aceste rapoarte au clarificat dezvoltarea imunității specifice împotriva tumorilor și au furnizat termenul de antigen asociat tumorii (TAA); cu toate acestea, s-a dovedit că inflamația indusă de BCG în țesutul normal non-cancer nu are niciun efect asupra țesutului neoplazic ( 72 ).). Țesutul tumoral inflamat (tratat cu BCG) este capabil să elibereze metaboliți lipidici din membrana celulelor tumorale, cum ar fi alchilglicerolii și lizo-alchilfosfolipidele, deoarece membranele celulare neoplazice conțin alchilfosfolipide ( 35 ). Atât alchilglicerolii, cât și lizo-alchilfosfolipidele pot acționa ca agenți de activare a macrofagelor și sunt de cel puțin 400 de ori mai puternici decât lizofosfolipidele. Acest lucru indică faptul că macrofagele puternic activate prin adăugarea de Gc-MAF pot prezenta activitate tumoricidă. Acest lucru poate explica motivul pentru care inflamația are un efect direct asupra limitării țesutului canceros ( 35 ).

Investigațiile clinice anterioare au confirmat eficacitatea Gc-MAF. În plus față de activarea macrofagelor existente, Gc-MAF este un factor mitogen puternic care poate stimula celulele progenitoare mieloide pentru a crește numărul de celule macrofage sistemice de 40 de ori în patru zile ( 48 ). Disponibilitatea recentă a Gc-MAF pe bază de alimente, care este Gc-MAF produs în timpul fermentației produselor lactate, poate oferi noi domenii de cercetare și aplicare a acestei abordări promițătoare ( 73 ).

Deși Gc-MAF a fost utilizat cu succes pentru imunoterapia pacienților cu cancer, aspectul acestora ar trebui luat în considerare pentru cercetările viitoare.

În concluzie, activarea și contribuția celulelor (limfocite NK și T helper) și factorii legați de imunoterapie sunt mai complicate și mai costisitoare decât utilizarea terapiei Gc-MAF. Mai mult, aceste celule și factori au arătat o activitate puternică de aproximativ 10 ori mai mică decât macrofagele activate în mod natural (amorsate de inflamație). Există o nevoie de a proiecta studii suplimentare pentru a compara direct eficacitatea imunoterapiei de rutină a cancerului folosind terapia NK activată față de terapia Gc-MAF.

De asemenea, trebuie pusă întrebarea de ce acest medicament nu a fost încă aprobat de FDA. În ciuda îndoielilor ridicate ca urmare a unor studii clinice, eficacitatea acestui medicament a fost susținută de mai multe studii. Se pare că există motive non-științifice care împiedică aprobarea FDA.

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Dr. Ashraf Karbasi și Dr. Marco Ruggiero pentru comentariile lor valoroase.

Mergi la:

Conflict de interese:

Nu există conflict de interese.

Mergi la:

Abreviere

ASD ; Tulburări din spectrul autist, BCG ; Bacilul Calmette-Guerin, cAMP ; 3′-5′-adenozin monofosfat ciclic, CFS : sindrom de oboseală cronică, EGFR ; Receptor al factorului de creștere epidermică, FT3 ; Tri-iodotironină liberă, FT4 ; tiroxina liberă, Gc ; Componentă specifică grupului, Gc-MAF ; Componentă specifică grupului-Factor de activare a macrofagelor, HCT116 ; linie celulară de cancer colorectal , HepG2 ; linie celulară de hepatom uman, IM ; intramuscular, INF-a ; interferon-a, lizo-Pc ; lizofosfotidil colină, MAF; Factor de activare a macrofagelor, MCF-7 ; linie celulară de cancer de sân uman, MS ; Scleroza multiplă, Nagalase ; a-N-acetilgalactosaminidază, celulă NK ; celula ucigașă naturală, PBMC ; celule mononucleare din sângele periferic, ARNi ; ARN interferând, SC ; subcutanat, SCC ; carcinom cu celule scuamoase, SDT ; Terapia Sonodinamică, SRBC ; hematii de oaie, TSH ; hormon de stimulare a tiroidei, VDBP=DBP ; proteina de legare a vitaminei D, VDR ; receptor de vitamina D, VEGF ; Factorul de creștere a endoteliului vascular.

Mergi la:

Referințe

1. 

Cheon S, Agarwal A, Popovic M, et al. Acuratețea predicțiilor clinicienilor privind supraviețuirea în cancerul avansat: o revizuire. Ann Palliat Med. 2016; 5 :22–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Gerber HP, Sapra P, Loganzo F, May C. Combinarea conjugatelor anticorpi-medicament și a terapiei împotriva cancerului mediată imun: la ce să vă așteptați? Biochem Pharmacol. 2016; 102 :1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Ortiz R, Melguizo C, Prados J, et al. Noi strategii de terapie genetică pentru tratamentul cancerului: o revizuire a brevetelor recente. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 :297–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Pergialiotis V, Pitsouni E, Prodromidou A, et al. Terapia hormonală pentru supraviețuitorii cancerului ovarian: revizuire sistematică și meta-analiză. Menopauza. 2016; 23 :335–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, et al. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 :309–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Johnson BE, Kabbinavar F, Fehrenbacher L, et al. ATLAS: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IIIB, care compară terapia cu bevacizumab cu sau fără erlotinib, după terminarea chimioterapiei, cu bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar cu celule mici non-mici. J Clin Oncol. 2013; 31 :3926–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Dickler MN, Rugo HS, Eberle CA, et al. Un studiu de fază II cu erlotinib în combinație cu bevacizumab la pacienții cu cancer de sân metastatic. Clin Cancer Res. 2008; 14 :7878–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Nakade J, Takeuchi S, Nakagawa T, et al. Inhibarea triplă a EGFR, Met și VEGF suprimă recreșterea cancerului pulmonar declanșat de HGF, rezistent la erlotinib, care adăpostește o mutație EGFR. J Thorac Oncol. 2014; 9 :775–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Hudis CA. Implicațiile clinice ale terapiilor antiangiogene. Oncologie (Williston Park) 2005; 19 :26–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Toomey PG, Vohra NA, Ghansah T, Sarnaik AA, Pilon-Thomas SA. Imunoterapia pentru afecțiuni gastrointestinale maligne. Controlul cancerului. 2013; 20 :32–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H, et al. Proteina Gc (proteina care leagă vitamina D): genotiparea Gc și activitatea precursorului GcMAF. Anticancer Res. 2005; 25 :3689–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YE. Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteia. Clin Chim Acta. 2006; 372 :33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Naraparaju VR, Yamamoto N. Rolurile beta-galactozidazei limfocitelor B și sialidazei limfocitelor T în activarea macrofagelor provocată de inflamație. Immunol Lett. 1994; 43 :143–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia. Anticancer Res. 2002; 22 :4297–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Debruyne E, Speeckaert M, Weygaerde YV, Delanghe J. Fenotipul Gc-globulinei influențează nivelurile de factor de activare a macrofagelor (MAF) în ser. Clin Chem Lab Med. 2011; 49 :1855–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Uto Y, Yamamoto S, Takeuchi R, et al. Efectul precursorului factorului de activare a macrofagelor derivat din Gc (preGcMAF) asupra activării fagocitare a macrofagelor peritoneale de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 :2489–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Matsuura T, Uematsu T, Yamaoka M, Furusawa K. Efectul alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din celulele glandei salivare adenocarcinomului asupra bioactivității factorului de activare a macrofagelor. Int J Oncol. 2004; 24 :521–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Yamamoto N, Suyama H. ​​Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine ​​Sci. 2009; 18 :2036–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Allard B, Turcotte M, Spring K, et al. Terapia anti-CD73 afectează angiogeneza tumorii. Int J Cancer. 2014; 134 :1466–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Chowdhary S, Chamberlain M. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului. Expert Rev Neurother. 2013; 13 :937–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wang Q, Li T, Wu Z, et al. Noul concept de proteină de fuziune a receptorului momeală VEGF care vizează mai multe izoforme VEGF oferă un efect anti-angiogeneză remarcabil in vivo. Plus unu. 2013; 8 :e70544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Kanda S, Mochizuki Y, Miyata Y, Kanetake H, Yamamoto N. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 :1311–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizare. Immunol Cell Biol. 1998; 76 :237–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D. Cancer Res. 1997; 57 :2187–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kuchiike D, Uto Y, Mukai H, et al. Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo. Anticancer Res. 2013; 33 :2881–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Un rol nou pentru o componentă majoră a axei vitaminei D: factorul de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D induce apoptoza celulelor canceroase de sân uman prin stimularea macrofagelor. Nutrienți. 2013; 5 :2577–89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Siniscalco D, Bradstreet JJ, Cirillo A, Antonucci N. Efectele GcMAF in vitro asupra transcripției sistemului endocannabinoid, formarea receptorilor și activitatea celulară a macrofagelor derivate din autism. J Neuroinflamație. 2014; 11:78 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Morucci G, Branca JJ, Gulisano M, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc contracarează leziunile neuronale induse de oxaliplatină. Medicamente anticanceroase. 2015; 26 :197–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Inui T, Makita K, Miura H, et al. Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală. Anticancer Res. 2014; 34 :4589–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Inui T, Kuchiike D, Kubo K, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat. Oncoimunologie. 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Chaiyasit K, Toshio I, Wiwanitkit V. Utilizarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc pentru managementul cancerului tiroidian. J Cancer Res Ther. 2015; 11 :1041. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Inui T, Amitani H, Kubo K, et al. Raport de caz: un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici tratat cu GcMAF, terapie sonodinamică și domenii de tratare a tumorii. Anticancer Res. 2016; 36 :3767–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Inui T, Kubo K, Kuchiike D, et al. Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz. Anticancer Res. 2015; 35 :4545–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu proteina Gc – factor de activare a macrofagelor. Autism Insights. 2012; 4:31 . [ Google Scholar ]42. 

Inui T, Katsuura G, Kubo K, et al. Raport de caz: Tratamentul GcMAF la un pacient cu scleroză multiplă. Anticancer Res. 2016; 36 :3771–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Efectele terapeutice ale GcMAF deglicozilat înalt purificat în imunoterapia pacienților cu boli cronice. Am J Immunol. 2013; 9 :78–84. [ Google Scholar ]44. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Orchard PJ. Glicozidaze limfocitare defecte în cascada de activare a macrofagelor a osteopetrozei juvenile. Sânge. 1996; 88 :1473–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Koga Y, Naraparaju VR, Yamamoto N. Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori de ascită Ehrlich. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 220 :20–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, et al. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Yamamoto N. Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpi. Mol Immunol. 1996; 33 :1157–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Hashimoto Y. Un studiu asupra mecanismului de activare a macrofagelor exudatului peritoneal de la șoareci MRL/MpJ-lpr/lpr. Hokkaido Igaku Zasshi. 1988; 63 :781–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Ruggiero M, Pacini S, Aterini S, et al. Polimorfismul genei receptorului vitaminei D este asociat cu cancerul de sân metastatic. Oncol Res. 1998; 10 :43–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Capiati D, Benassati S, Boland RL. 1, 25(OH)2-vitamina D3 induce translocarea receptorului vitaminei D (VDR) la membrana plasmatică în celulele musculare scheletice. J Cell Biochim. 2002; 86 :128–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Ceglia L, Harris SS. Vitamina D și rolul său în mușchii scheletici. Calcif Tissue Int. 2013; 92 :151–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Williams MH, Van Alstyne EL, Galbraith RM. Dovezi ale unei noi asocieri a acizilor grași nesaturați cu Gc (proteina care leagă vitamina D) Biochem Biophys Res Commun. 1988; 153 :1019–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Ruggiero M, Ward E, Smith R, et al. Acid oleic, proteină de legare a vitaminei d glicozilate, oxid nitric: o triadă moleculară făcută letală pentru cancer. Anticancer Res. 2014; 34 :3569–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Chlon TM, Taffany DA, Welsh J, Rowling MJ. Retinoizii modulează expresia partenerilor endocitari megalin, cubilin și disabled-2 și absorbția proteinei care leagă vitamina D în celulele mamare umane. J Nutr. 2008; 138 :1323–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Karbasi A, Saburi A. Vitamina D și cancerul de sân. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 :1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Punzi T, Fabris A, Morucci G, et al. Nivelurile proteinei C-reactive și polimorfismele receptorilor de vitamina d ca markeri în prezicerea sindromului cahectic la pacienții cu cancer. Mol Diagn Ther. 2012; 16 :115–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Onizuka S, Kawakami S, Taniguchi K, Fujioka H, ​​Miyashita K. Carcinogeneza pancreatică: apoptoza și angiogeneza. Pancreas. 2004; 28 :317–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Ngwenya BZ, Yamamoto N. Activarea macrofagelor peritoneale de către lizofosfatidilcolină. Biochim Biophys Acta. 1985; 839 :9–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Fabris A, Biagioni P, Punzi T, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]61. 

Khatami M. Inflamație nerezolvată: „tsunami imunitar” sau eroziune a integrității în țesuturile imunoprivilegiate și sensibile la imun și boli inflamatorii acute și cronice sau cancer. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11 :1419–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Asbell SO. Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancer. Cancer Res. 1996; 56 :2827–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Bradstreet J, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale Alfa-N-acetilgalactozaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. [ Google Scholar ]65. 

Hirota K, Nakagawa Y, Takeuchi R, et al. Efectul antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci. Anticancer Res. 2013; 33 :2911–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Thomas A, Hassan R. Immunotherapies for non-small-cell pulmonar cancer and mezotheliom. Lancet Oncol. 2012; 13 :e301–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Yamamoto N, Ngwenya BZ. Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutre. Cancer Res. 1987; 47 :2008–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Fuchs B, Schiller J, Wagner U, Häntzschel H, Arnold K. Raportul fosfatidilcolină/lizofosfatidilcolină în plasma umană este un indicator al severității artritei reumatoide: investigații prin 31 P RMN și MALDI-TOF MS. Clin Biochem. 2005; 38 :925–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Yamamoto N, Kumashiro R. Conversia proteinei de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) la un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol. 1993; 151 :2794–802. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Ruggiero M, Pacini S. Axa vitaminei D în boala renală cronică-State of the art and future perspectives. Eur Nephrol. 2011; 5 :15–9. [ Google Scholar ]71. 

Homma S, Yamamoto N. Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerol. Clin Exp Immunol. 1990; 79 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Zbar B, Tanaka T. Imunoterapia cancerului: regresia tumorilor după injectarea intralezională de Mycobacterium bovis viu. Ştiinţă. 1971; 172 :271–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Ruggiero M. Macrofage ale țesutului limfoid asociat mucoasei (MALT) ca elemente cheie ale răspunsului imun la factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D. Ital J Anat Embryol. 2011; 116 :136. [ Google Scholar ]74. 

Ward E, Smith R, Branca JV, et al. Experiența clinică a imunoterapiei cancerului integrat cu acid oleic complexat cu proteina de legare a vitaminei D deglicozilate. Am J Immunol. 2014; 10 :23–32. [ Google Scholar ]


Articole din 

Caspian Journal of Internal Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Universității de Științe Medicale Babol

Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de α- N -acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat

Oncoimunologie. doi:  10.4161/onci.25769 PMCID: PMC3812199PMID: 24179708

Lynda Thyer , Emma Ward , Rodney Smith ,Jacopo JV Branca , Gabriele Morucci , Massimo Gulisano , David Noakes , Robert Eslinger , și Stefania Pacini 2 , 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

α- N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul bolnavilor de cancer, iar activitatea sa se corelează cu povara tumorală, agresivitatea și progresia clinică a bolii. Administrarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) la pacienții cu cancer cu niveluri crescute de nagalază a fost asociată cu o scădere a activității nagalazei serice și cu beneficii clinice semnificative. Aici, raportăm rezultatele administrării GcMAF la o cohortă eterogenă de pacienți cu neoplasme avansate, diverse din punct de vedere histologic, considerate în general boli „incurabile”. În cele mai multe cazuri, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, prudență trebuie utilizată atunci când se stabilesc relații cauză-efect între administrarea GcMAF și rezultatul bolii. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost în general robust și au apărut unele tendințe. Toți pacienții (n = 20) s-au prezentat cu activitate nagalazei serice crescute, cu mult peste valorile normale. Toți pacienții, cu excepția unuia, au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la injecțiile săptămânale cu GcMAF. Scăderea activității nagalazei a fost asociată cu condiții clinice îmbunătățite și nu au fost raportate efecte secundare adverse. Observațiile raportate aici confirmă și extind rezultatele anterioare și deschid calea către studii ulterioare menite să evalueze rolul precis și indicațiile pentru imunoterapia anticancer pe bază de GcMAF. 

Introducere

Se știe că α-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul pacienților cu cancer, unde mediază glicozilarea componentei specifice grupului (GC), cunoscută cel mai bine sub numele de proteina de legare a vitaminei D (VDBP), care este precursorul Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​GC (GcMAF). VDBP glicozilat nu poate fi convertit în GcMAF 1 , iar nivelurile scăzute de GcMAF promovează imunodeficiența la persoanele care poartă neoplasme avansate. 2 Creșterea activității nagalazei observată la pacienții cu cancer se datorează în mare parte faptului că celulele maligne eliberează nagalază activă enzimatic. 3 Astfel, activitatea nagalazei serice reflectă nu numai povara tumorală și agresivitatea, ci și progresia clinică a bolii. 4 –7 În prezent, evaluarea activității nagalazei serice este propusă ca un mijloc de încredere pentru a determina severitatea clinică a neoplasmelor multiple. 3

În ser, nagalaza acționează ca o endo- (dar nu ca o exo-) enzimă, nefiind capabilă să glicozileze un reziduu de N -acetilgalactozamină (GalNAc) al GcMAF. 5 Astfel, nagalaza circulantă nu poate degrada GcMAF exogen. 5 – 7 Această observație a sugerat că pacienții cu activitate crescută a nagalazei pot beneficia de furnizarea exogenă a GcMAF. Alături, s-a observat că GcMAF exercită efecte anticancer multiple in vivo și in vitro, atât în ​​modele experimentale, cât și în modele de tumori spontane. Având în vedere impactul GcMAF asupra macrofagelor și rolul lor central în răspunsurile imune anticancer, GcMAF este considerat pe scară largă ca un agent imunoterapeutic. 7

Cu toate acestea, pe lângă stimularea macrofagelor care infiltrează tumorile, 8 GcMAF nu numai că inhibă în mod direct proliferarea diferitelor celule canceroase umane in vitro, 9 , 10 , dar și inversează fenotipul malign al celulelor canceroase de sân umane. 10 Mai mult, se pare că GcMAF inhibă angiogeneza, privând astfel leziunile neoplazice de oxigenul și rezervele de nutrienți care sunt necesare pentru progresia tumorii și metastaze. 10 – 13Recent, s-a propus că efectele antineoplazice ale GcMAF sunt mediate de receptorul vitaminei D (VDR) și s-a demonstrat că GcMAF stimulează o cale de semnalizare intracelulară care afectează AMP ciclic. Această cascadă de transducție a semnalului ar putea fi de fapt responsabilă pentru moartea celulelor maligne expuse la GcMAF. 12 Luate împreună, aceste constatări in vitro și in vivo oferă o justificare pentru observația că GcMAF exercită efecte anticancerigene dramatice la (cel puțin o fracțiune din) pacienții cu cancer avansat. 5 – 7 De remarcat, în studiile menționate mai sus, efectele anticancer ale GcMAF au fost evaluate prin măsurarea activității nagalazei serice ca marker al poverii și progresiei tumorii. 2 , 3 ,14

Efectele biologice ale GcMAF au fost documentate într-o varietate de sisteme experimentale și fac obiectul a peste 50 de lucrări revizuite de colegi publicate în ultimii 20 de ani. 15Datorită rațiunii științifice solide care stă la baza utilizării cu compasiune a GcMAF la pacienții cu cancer avansat, sute de medici din toate părțile lumii au adoptat această abordare pentru o varietate de indicații în care s-ar putea dovedi utilă. Aici, prezentăm o serie de cazuri clinice care exemplifica rezultatele obținute cu administrarea GcMAF la pacienții cu diverse tipuri de cancer avansat, cu un accent deosebit pe efectele GcMAF asupra activității nagalazei serice. Știm bine că aceste cazuri, datorită eterogenității și numărului redus, pot fi considerate anecdotice. Cu toate acestea, un studiu foarte recent privind evaluarea practicii clinice încurajează puternic reevaluarea cazurilor individuale precum cele prezentate aici. 16Astfel, în timp ce unele studii prezintă statistici mari și impresionante obținute din cohorte clinice mari, altele pot raporta un număr limitat de cazuri demne de remarcat, așa cum facem aici. Potrivit acestei abordări epistemologice, cu autoritate, „toate aceste povești devin dovada a ceea ce funcționează în medicină”. 16 Prin urmare, credem că cazurile clinice raportate mai jos indică efecte benefice pentru administrarea GcMAF la pacienții cu cancer avansat, determinând studii suplimentare pentru a aborda în mod oficial această posibilitate.

Mergi la:

Rezultate

Activitatea medie a nagalazei serice înainte de tratamentul cu GcMAF documentată în cohorta noastră de pacienți a fost de 2,84 ± 0,26 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–5,60 nM/min/mg (tabelul 1). La momentul celei de-a doua teste (interval mediu = 112 d), activitatea medie a nagalazei serice în cursul tratamentului cu GcMAF a fost de 2,01 ± 0,22 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–3,20 nM/min/mg. Diferența dintre aceste valori a fost semnificativă statistic (p < 0,05). De remarcat, niciun pacient din această cohortă nu a fost observat inițial ca fiind în intervalul de referință de laborator pentru activitatea nagalazei serice (0,90-0,92 nM/min/mg). La momentul testării finale (interval mediu = 263 d), activitatea medie a nagalazei serice a cohortei de pacienți a fost de 1,59 ± 0,17 nM/min/mg, cu un interval de 0,60–2,80 nM/min/mg. Diferența dintre această valoare și activitatea nagalazei serice înregistrată înainte de inițierea tratamentului cu GcMAF a fost, de asemenea, semnificativă statistic (p < 0,01).

Tabel 1. Nivelurile de Nagalase înainte și după terapia GcMAF*

NrGenVârstăTipul tumoriiActivitatea nagalazei serice 
Data înainte de extragerePre rezultatData primului post extragereRezultatul primului postZile între pre și prima extragere postData ultimei extrageriUltimul rezultatZile între pre și ultima extragerePre-ultima diferență
1)M64Vezica CAoctombrie 20122,90   Ianuarie 20132,6092-0,30
2)M63Vezica CAiulie 20113.10februarie, 20122.30215octombrie 20121.40458-1,70
3)F69Vezica CAmai 20114.10octombrie 20112.30153decembrie 20120,75580-3,35
4)F60CA ovarianăiunie 20123.30iunie 20123.207noiembrie 20122,80153-0,50
5)F62CA ovarianăaugust 20122,70Februarie 20132.00184-0,70
6)F61CA ovarianădecembrie 20122,60Februarie 20132.2062-0,40
7)M67Prostata CAaugust 20123.40decembrie 20122,80122-0,60
8)M76Prostata CAaprilie, 20112.00august 20111.20122decembrie 20120,75610-1,25
9)M65Prostata CAoctombrie 20111,90februarie, 20121,70123octombrie 20121.20366-0,70
10)F66Sân CAaugust 20111,70ianuarie 20121.00153decembrie 20120,60487-1,10
11)F63Sân CAmai 20115,60octombrie 20112,90153octombrie 20121.10519-4,50
12)M63Limbă celule scuamoase CAiulie 20123.00septembrie 20121,5062decembrie 20121.00153-2.00
13)F55Limbă celule scuamoase CAnoiembrie 20121.20Februarie 20130,8792-0,33
14)M54CA colorectaliulie 20123,90octombrie 20122.0092-1,90
15)F58Celulă scuamoasă cap/gât CAiunie 20122,90iulie 20122,7030Februarie 20132.00245-0,90
16)M72Laringe CAmai 20114,70octombrie 20112.00153decembrie 20120,90580-3,80
17)F35Celulă scuamoasă CAiunie 20121,50   septembrie 20121.1092-0,40
18)F69Limfom foliculariunie 20121.00august 20121.3061Ianuarie 20131.202140,20
19)F66Limfomaugust 20122.20noiembrie 20121,9092-0,30
20)M42Oligodendrogliom anaplazic de gradul IIInoiembrie 20123.00Ianuarie 20132,6061-0,40
Max5,603.202152,80610
Min1.001.0070,6061
Rău2,842,01*1121,59**263
SEM0,260,2219.170,1744,90

Deschide într-o fereastră separată

* Valorile activității nagalazei serice sunt prezentate ca nM/min/mg. Ultima coloană (pre-ultima diferență de nagalază) a ilustrat scăderea activității nagalazei serice între inițierea terapiei cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) (pre) și ultimul punct de timp al testării (ultimul). Pentru pacienții cărora le-a fost testată activitatea nagalazei serice în mai mult de două cazuri, rezultatele determinării suplimentare (primul post) sunt raportate în coloana „Rezultatele primului post”. *p < 0,05; **p < 0,01. CA, carcinom.

Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos

Următoarele rapoarte au fost colectate și comunicate de Dr. Steven Hofman (CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos) și se referă la anii 2011–2012. În plus față de GcMAF, celor mai mulți pacienți li s-a prescris suplimente de vitamine D și A. Suplimentele suplimentare sunt indicate atunci când sunt asumate. Majoritatea pacienților nu au presupus chimioterapie anticancer convențională împreună cu GcMAF. Cu toate acestea, mai mulți pacienți au fost supuși unor terapii anticancer convenționale în anii anteriori, așa cum se indică în rapoartele individuale. Când pacienții au asumat terapii convenționale, cum ar fi hormonii, în cursul administrării GcMAF (de exemplu, pacientul #8), acest lucru este indicat în raportul individual. Atunci când nu este indicat altfel, pacienții au primit 100 ng GcMAF săptămânal, ca o singură injecție intramusculară, în conformitate cu recomandările acceptate în mod obișnuit.5 – 7 Rapoartele originale sunt cu caractere cursive . Fiecare caz este menționat cu numere progresive, ca întabelul 1.

Înfigura 1, scăderea activității nagalazei serice în cohorta de pacienți este reprezentată grafic în funcție de testarea consecutivă. De remarcat, deoarece aceasta este o analiză retrospectivă și nu un studiu clinic, determinările nagalazei nu au fost efectuate în același moment la fiecare pacient în parte. Forma generală a graficului, totuși, este foarte similară, dacă nu complet superpozabilă, cu cea a altor grafice de același tip care au fost raportate anterior. 5 – 7 , 17

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onci-2-e25769-g1.jpg

Figura 1. Cursul de timp al tratamentului cu GcMAF la 7 pacienți cu cancer cu activitate nagalazei serice ca indice de prognostic. Datele corespund pacienților descriși în secțiunea „Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos”. Determinările activității nagalazei serice nu au fost efectuate în același punct de timp la fiecare pacient în parte, așa cum se detaliază întabelul 1. Pacienții sunt indicați cu numere consecutive ca în secțiunea Rezultate șitabelul 1.

2. Bărbat, născut în 1950. Carcinom al vezicii urinare din 2009, tratat anterior cu chimio-soluții local. Nivelul Nagalase la prezentarea din 4 iulie 2011: 3.10. 10 februarie 2012: ora 2.30. 25 mai 2012: 1,80. 26 octombrie 2012: ora 1.40. Tratament cu GcMAF și acupunctură, mai târziu numai GcMAF (mai târziu cale intravenoasă). Vezica urinară considerată curată de urolog în vara anului 2012. Tratamentul GcMAF a continuat.În acest caz, scăderea constantă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. Scăderea activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 7 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 15 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -1,70 nM/min/mg.

3. Femeie, nascuta in 1944. Carcinom vezical tratat din 2011 de catre medic urolog cu chiuretaj si BCG. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 mai 2011: 4.10. 24 octombrie 2011: ora 2.30. 3 aprilie 2012: ora 1.40. 10 septembrie 2012: ora 1.00. 4 decembrie 2012: 0,75. În timpul perioadei de testare a nagalazei, pacientul a fost sfătuit să injecteze GcMAF intramuscular săptămânal, dar pacientul nu a fost consecvent. Vezica urinară a fost considerată în stare bună de mai multe ori în această perioadă de către medicul urolog curant.De asemenea, în acest caz, o scădere consistentă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. O astfel de scădere a activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 5 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF, și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 19 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -3,35 nM/min/mg. Ultima valoare disponibilă a activității nagalazei serice, 0,75 nM/min/mg, a fost în intervalul normal.

8. Bărbat, născut în 1937. Carcinom de prostată găsit de PSA în 2009, fără plângeri specifice. Tratat prin injecții cu hormoni, care a dat plângeri. Inainte si in acelasi an a fost depistat carcinom de colon si operat dupa iradiere si chimioterapie (nu exista tumora netratata/metastaze probabile). Nivelul Nagalase la prezentare din 6 aprilie 2011: ora 2.00. 29 august 2011: ora 1.20. 5 ianuarie 2012: 0,81. 5 iulie 2012: 0,67. 6 decembrie 2012: 0,75. Tratament cu acupunctură și GcMAF; după ceva timp, tratamentul cu hormoni a fost întrerupt și plângerile, tot nespecifice, s-au îmbunătățit foarte mult. Rămâne pe supraveghere cu frecvență joasă.Din nou, activitatea nagalazei serice a revenit la valorile normale (0,75 nM/min/mg) după aproximativ 20 luni de tratament cu GcMAF. O scădere a activității nagalazei, totuși, a fost evidentă deja la primul test, adică la 4 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF. Conform literaturii de specialitate, 7 normalizarea nivelurilor serice de nagalaza la pacientii cu cancer de prostata poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.

9. Bărbat, născut în 1948. Carcinom de prostată în 2008; prostata a extirpat in 2009 cu prognostic bun. Cu toate acestea, un anume raportează că oboseala și durerea au rămas. S-a început tratamentul cu GcMAF, împreună cu câteva tratamente de acupunctură. Nivelul Nagalase la prezentarea din 21 octombrie 2011: 1,90. 2 februarie 2012: 1,70. 19 octombrie 2012: ora 1.20. Reclamațiile au scăzut treptat, iar injecțiile au fost efectuate intravenos ulterior. Tratamentul continua.

10. Femeie, născută în 1947. Carcinom de sân stâng (descoperit la sondaj), operat cu ganglioni santinelă în 2010, chimioterapie seria 4 din 6, fără plângeri specifice rămase. Încă o stare de rău, oboseală și tulburări de somn. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 august 2011: 1,70. 16 ianuarie 2012: ora 1.00. 12 martie 2012: 0,72. 11 decembrie 2012: 0,60. GcMAF-tratament (predominant cale intravenoasă) combinat cu acupunctură. GcMAF a fost întrerupt în aprilie 2012. Reclamațiile specifice au diminuat. Pacient încă văzut la câteva luni. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată după 5 luni de tratament cu GcMAF. O astfel de scădere a persistat chiar și după întreruperea GcMAF, iar activitatea nagalazei serice a fost normalizată la aproximativ 16 luni după inițierea terapiei. Conform literaturii de specialitate, 5normalizarea activității nagalazei serice la pacientele cu carcinom mamar poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.

11. Femeie, nascuta in 1950. Carcinom de san stang, afectiuni specifice, metastaze probabile. După operație locală, iradierea toracelui, combinată cu chimioterapie, Herceptin-terapie. Parțial plângeri în asociere cu tratamente. Nivelul Nagalase la prezentarea din 11 mai 2011: 5,60. 6 octombrie 2011: 2,90. 21 februarie 2012: 1,80. 18 octombrie 2012: 1.10. Tratat cu GcMAF intramuscular, ulterior intravenos și câteva tratamente de acupunctură. Nicio plângere suplimentară (a scăzut în 3-6 săptămâni), încă în regim GcMAF intravenos. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată la aproximativ 5 luni după inițierea terapiei. Aproximativ după 17 luni de tratament cu GcMAF, nivelurile serice de nagalază s-au apropiat de valorile normale.

16.Bărbat, născut în 1941. Carcinom de laringe găsit și tratat cu chiuretaj și iradiere în 2010. Colită hemoragică-recto-în anamneză, puține plângeri după 2005. Carcinom de vezică descoperită în 2011, tratat prin chiuretaj local și mai multe cicluri de instilatii BCG. Plângeri legate de creșterea tumorii și tratamente, fără chimioterapie. Tratamentul a constat în acupunctură și GcMAF intramuscular, iar ulterior injecții intravenoase pe o bază săptămânală. Nivelul Nagalase la prezentare din 16 mai 2011: 4,70. 4 octombrie 2011: ora 2.00. 10 februarie 2012: ora 1.20. 15 iunie 2012: ora 1.00. 23 octombrie 2012: 0,88. 20 decembrie 2012: 0,90. În timpul imunoterapiei cu GcMAF au existat evoluții interesante. Insistând asupra extirparei vezicii urinare de către urologi, a făcut față unei schimbări de urolog, doua a doua pareri de catre o clinica specializata in cancer si ulterior de catre un medic urolog al echipei de operatie programata. Din partea Pacienților, au existat câteva ajustări favorabile ale stilului de viață, cum ar fi întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală.În acest caz, o scădere semnificativă a activării nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice semnificative, în concordanță cu rapoartele anterioare. 7

Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Statele Unite ale Americii

Următoarele rapoarte au fost comunicate de RE și se referă la anii 2012–2013. La majoritatea pacienților, administrarea săptămânală a 100 ng GcMAF im a fost inițiată în august 2012, iar prima evaluare a activității nagalazei serice a fost efectuată imediat înainte de inițierea tratamentului. Niciunul dintre pacienți nu a presupus chimioterapie anticancer convențională în timpul împreună cu GcMAF. Aici, raportăm doar acele cazuri pentru care au fost disponibile cel puțin două determinări de nagalază.

1. Bărbat, 64 de ani. Carcinom vezical. Nivelul Nagalase la prima testare în octombrie 2012: 2,90. În ianuarie 2013: 2,60. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere a activității nagalazei serice ar putea fi documentată în aproximativ 3 luni de tratament cu GcMAF și a fost asociată cu îmbunătățirea clinică.

4. Femeie, 60 de ani. Carcinom ovarian. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 3.30. noiembrie 2012: 2,80. Marker tumoral CA-125 în decembrie 2012: 15,7. În februarie 2013: 19.1 Îmbunătățit. Administrarea săptămânală a GcMAF a dus la o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni. O astfel de scădere a fost asociată cu beneficii clinice. Aceste modificări, totuși, nu au fost (încă) asociate cu o scădere a nivelurilor circulante ale antigenului canceros 125 (CA-125), un alt marker tumoral.

7. Bărbat, 67 ani. Carcinom de prostată. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 3,40. În decembrie 2012: 2,80. Îmbunătățit. În acest caz, beneficiile clinice au fost asociate cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 4 luni de la inițierea terapiei GcMAF. Aceste rezultate sunt în concordanță cu constatările raportate mai sus, precum și cu cazurile descrise anterior. 7

12. Bărbat, 63 ani. Carcinom scuamos al limbii. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3.00. În septembrie 2012: 1,50. În decembrie 2012: ora 1.00. Îmbunătățit. Din nou, îmbunătățirea clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice, care s-a apropiat de intervalul normal în aproximativ 5 luni. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul caz al unui pacient afectat de carcinom cu celule scuamoase al limbii care primește GcMAF. De asemenea pacientul n. treisprezece (tabelul 1) a fost tratat cu GcMAF pentru un carcinom cu celule scuamoase al limbii și a arătat o scădere a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni.

14. Barbat, varsta 54. Cancer colorectal. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3,90. În octombrie 2012: ora 2.00. Întrerupt. În acest caz, o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ar putea fi documentată la aproximativ 3 luni după inițierea terapiei GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.

15. Femeie, 58 ani. Carcinom scuamos al capului și gâtului. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 2,90. În iulie 2012: 2,70. În februarie 2013: ora 2.00. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere minimă a activității nagalazei serice observată după 1 lună de administrare a GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice.

17. Femeie, 35 ani. Carcinom cu celule scuamoase. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1,50. În septembrie 2012: 1.10. Întrerupt . În acest caz, a fost observată o scădere a activității nagalazei serice după 3 luni de terapie cu GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.

18. Femeie, 69 ani. Limfom folicular. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1.00. În august 2012: ora 1.30. În ianuarie 2013: 1.20. Îmbunătățit. În acest caz, nu a putut fi dezvăluită nicio asociere între activitatea nagalazei serice, tratamentul cu GcMAF și condițiile clinice.

19. Femeie, 66 ani. Limfom. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 2,20. În noiembrie 2012: 1,90. Îmbunătățit. În acest caz, o îmbunătățire clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF.

Mergi la:

Discuţie

S-a demonstrat că GcMAF inhibă multiple aspecte ale transformării neoplazice in vitro, într-o varietate de modele tumorale. 5 – 10Cazurile clinice raportate aici sunt eterogene și se referă la pacienți cu diferite tipuri de neoplasme și în diferite stadii de progresie malignă. Aceste cazuri includ pacienți cu cancer la care efectele GcMAF nu au fost descrise înainte, cum ar fi subiecții care suferă de diferite tipuri de carcinom al capului și gâtului (inclusiv tumori ale laringelui și limbii), limfoame, oligodendrocitom și carcinom ovarian. În unele cazuri, pacienții au fost afectați simultan de mai multe tipuri de tumori, așa cum este raportat în descrierea narativă. În multe cazuri, pacienții au primit GcMAF împreună cu alte tratamente complementare, cum ar fi acupunctura sau administrarea de suplimente nutritive. În toate cazurile, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii, deoarece terapiile convenționale erau în mod evident preferate în stadiile mai puțin avansate. Prin urmare, majoritatea cazurilor descrise aici se încadrează în categoria tratamentului compasional. De fapt, cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimio- sau radioterapia convențională s-a dovedit ineficientă sau intolerabilă, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență.

Tendințe din cazuri olandeze

1. Toți pacienții s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei mult peste valoarea normală, adică aproximativ 0,95 nM/min/mg.

2. Toți pacienții au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în urma injecțiilor cu GcMAF.

3. În toate cazurile, activitatea nagalazei serice a fost redusă la a doua evaluare, iar o astfel de scădere a persistat în următoarele determinări.

4. În 4/7 cazuri, activitatea nagalazei serice a revenit la niveluri normale la ultima evaluare.

Tendințe din cazuri americane

1. Toți pacienții, cu excepția unuia, s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei cu mult peste valoarea normală. Pacientul #18, într-adevăr, a prezentat o activitate a nagalazei serice care a fost foarte aproape de normal.

2. La majoritatea pacienților, s-a observat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la administrarea GcMAF. La pacienta #18, o astfel de scădere nu a fost asociată cu beneficii clinice, chiar dacă activitatea ei serică a nagalazei a fost întotdeauna scăzută. Această lipsă a unei relații inverse stricte între activitatea nagalazei serice și răspunsurile clinice a fost observată recent într-un studiu care descrie efectele GcMAF la copiii cu autism. Majoritatea acestor pacienți au prezentat într-adevăr o scădere a activității nagalazei serice, precum și o îmbunătățire semnificativă a simptomelor, dar cele două fenomene nu au fost strict corelate între ele. 18

Un punct semnificativ care reiese din analiza cazurilor descrise mai sus este absența aparentă a efectelor secundare legate de GcMAF. Acest punct, care a fost documentat anterior la copiii cu autism, 18 este de mare importanță atunci când GcMAF este luat în considerare pentru tratamentul compasional al pacienților cu boli avansate sau incurabile. De fapt, în multe țări, absența completă a efectelor secundare este o condiție prealabilă pentru administrarea cu compasiune a substanțelor care nu au fost încă aprobate de autoritățile sanitare locale.

Evident, aceste observații preliminare necesită o perioadă prelungită de urmărire pentru a determina cele mai bune indicații pentru administrarea compasivă a GcMAF. Începând de astăzi, GcMAF a fost folosit (întotdeauna ca o terapie plină de compasiune) cu rezultate încurajatoare la pacienții afectați de aproape toate tipurile de cancer și în toate etapele de progresie a bolii. Cu toate acestea, este tentant să presupunem că pacienții care prezintă anumite tipuri și/sau stadii de malignitate ar putea obține beneficii clinice consistente din administrarea GcMAF. De asemenea, fundalul genetic al pacienților, în special în ceea ce privește polimorfismele VDR , ar putea influența răspunsul individual la GcMAF. De fapt, recent am demonstrat că gradul de răspuns al monocitelor umane la GcMAF este asociat cu VDR individual.genotipuri. 13 Prin urmare, se poate presupune că efectele antineoplazice ale GcMAF pot fi, de asemenea, influențate de astfel de polimorfisme. Mai mult, trebuie reținut faptul că prognosticul pacienților afectați de toate tipurile de cancer depinde de starea lor nutrițională și inflamatorie, care poate fi monitorizată de Indexul Prognostic Inflamator și Nutrițional (PINI). 19 Scorul PINI ar putea, prin urmare, să devină parte a evaluărilor de laborator efectuate în cursul terapiei GcMAF și – împreună cu evaluarea testării activității nagalazei serice și VDR .polimorfisme – poate ajuta medicii în monitorizarea răspunsului individual al pacientului la GcMAF și ajustarea dozelor și programelor în cursul tratamentului, dacă este necesar. Studiile care investighează impactul polimorfismelor GC asupra răspunsului pacienților cu cancer la terapia GcMAF, precum și contribuția variantelor distincte de GC la cantitățile relative de specii GcMAF 20 „neinductibile”, inactive , vor fi, de asemenea, esențiale în determinarea celei mai corecte abordări. către administrația GcMAF.

Rezultatele raportate aici sunt în concordanță cu rezultatele anterioare 5 – 7 , precum și cu o publicație recentă a lui Inui și colab. 21 , care au descris trei cazuri clinice tratate cu succes cu regimuri terapeutice combinatorii, inclusiv injecții subcutanate sau intramusculare cu ser uman care conține GcMAF. Spre deosebire de acest ultim studiu, rezultatele prezentate aici au fost obținute cu GcMAF foarte purificat, excluzând efectele altor proteine ​​​​serice care ar fi putut acționa ca factori de confuzie.

În concluzie, cazurile clinice prezentate aici întăresc ipoteza că GcMAF ar putea deveni parte a regimurilor imunoterapeutice anticancer.

Mergi la:

Materiale și metode

Producția GcMAF

Medicii au obținut GcMAF de la Immuno Biotech Ltd (Guernsey, Marea Britanie). GcMAF a fost foarte purificat conform procedurilor descrise anterior. 7 Pe scurt, VDBP a fost izolat din ser uman purificat obținut de la Crucea Roșie Americană, utilizând fie cromatografia de afinitate cu 25-hidroxivitamina D3-sefaroză, fie cromatografia de afinitate actină-agaroză. Materialul legat a fost eluat și prelucrat în continuare prin incubare cu trei enzime imobilizate. GcMAF rezultat a fost sterilizat pe filtru. Conținutul de proteine ​​​​și concentrația soluției GcMAF au fost testate folosind metode standard de testare a proteinei Bradford. 22La sfârșitul procesului de producție, GcMAF a fost verificat pentru sterilitate atât în ​​interior, cât și extern, de laboratoare independente. Siguranța și activitatea biologică a GcMAF au fost testate pe monocite umane, 13 celule umane canceroase de sân, 10 și membrane corionallantoice de embrioni de pui. 12

Colectare de date

O revizuire retrospectivă a diagramei pentru analiza testării nagalazei a fost realizată pe cohorta inițială de pacienți consultați de clinicieni (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos). Toate înregistrările au fost revizuite de medici pentru confirmarea valorilor activității nagalazei serice, diagnostice, intervale de timp dintre testare, dozare GcMAF și răspunsuri clinice. Diagnosticul de cancer a fost confirmat de alți medici curători.

administrarea GcMAF

Administrarea GcMAF la pacienți individuali a fost efectuată exclusiv de către medicii acestora (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos), în conformitate cu regulile și reglementările naționale. Fișele clinice originale sunt păstrate de către medici, în locațiile respective, așa cum este indicat. În secțiunea Rezultate, cazurile clinice sunt raportate cât mai aproape de notele originale ale medicilor, cu corecții minime de gramatică și ortografie. Deoarece fiecare medic folosit a descris starea pacienților individuali într-un mod diferit, este de așteptat o anumită eterogenitate în aceste note. Notele sunt prezentate intenționat așa cum au fost scrise, astfel încât fiecare cititor să își poată trage concluziile.

Determinarea activității nagalazei serice

Testarea nagalazei serice a fost efectuată la ELN Laboratories (Bunnik, Olanda) urmând procedura publicată de Yamamoto et al. 14 În special, activitatea nagalazei serice a fost determinată prin utilizarea unui test enzimatic final bazat pe un substrat cromogen. Laboratoarele ELN au stabilit un interval de referință de 0,32–0,95 nM/min/mg de substrat pe baza probelor de ser colectate de la voluntari sănătoși, un interval ușor mai mare decât cel raportat anterior, care a fost de 0,35–0,65 nM/min/mg. 14Studiile ulterioare privind un număr ridicat de subiecți vor stabili cel mai potrivit interval de referință. Indiferent de această problemă, deoarece toate determinările au fost efectuate în același laborator, o scădere relativă a activității nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost utilizată ca indice al eficacității terapeutice.

metode statistice

Comparațiile statistice între activitatea nagalazei serice observată înainte și după (la două momente de timp distincte) administrarea GcMAF au fost efectuate prin testele t Student.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii doresc să mulțumească Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel, Țările de Jos, pentru furnizarea datelor referitoare la pacienții pe care i-a tratat, precum și pentru revizuirea critică a acestui studiu.

Mergi la:

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

DN este CEO-ul Immuno Biotech Ltd (compania care izolează și purifică proteina GcMAF). Cu toate acestea, DN nu avea cunoștințe despre terapiile utilizate și nici despre numele pacienților ale căror date erau analizate. Nici el, nici vreun angajat al Immuno Biotech Ltd, nu avea cunoștințe despre nagalase sau alte rezultate ale testelor sau despre numele pacienților utilizate în acest studiu.

Mergi la:

Glosar

Abrevieri:

BCGbacilul Calmette-Guérin
CA-125antigenul cancerului 125
GalNAcN -acetilgalactozamină
GcMAFFactorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​GC
PINIindicele prognostic inflamator și nutrițional
PSAantigen specific prostatic
VDBPproteina care leagă vitamina D
VDRreceptor de vitamina D

Mergi la:

Note de subsol

Publicat anterior online: www.landesbioscience.com/journals/oncoimmunology/article/25769

Mergi la:

Referințe

1. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. doi: 10.1006/clin.1996.4320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. doi: 10.1016/S1095-6433(01)00522-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Greco M, Mitri MD, Chiriacò F, Leo G, Brienza E, Maffia M. Profilul proteomic seric al melanomului malign cutanat și relația cu progresia cancerului: asociere cu activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din tumoră. Cancer Lett. 2009; 283 :222–9. doi: 10.1016/j.canlet.2009.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00502-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N, Ushijima N. Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF) Int J Cancer. 2008; 122 :461–7. doi: 10.1002/ijc.23107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Yamamoto N, Suyama H, Nakazato H, Yamamoto N, Koga Y. Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF. Cancer Immunol Immunother. 2008; 57 :1007–16. doi: 10.1007/s00262-007-0431-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N. Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteine ​​​​Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Nonaka K, Onizuka S, Ishibashi H, Uto Y, Hori H, Nakayama T și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă HCC la șoarecii SCID. J Surg Res. 2012; 172 :116–22. doi: 10.1016/j.jss.2010.07.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, Dridi S, Wu J, Jiang W și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. doi: 10.1371/journal.pone.0013428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. doi: 10.1007/s10456-005-9024-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. doi: 10.1007/s00262-010-0953-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M, Amato M, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. doi: 10.5301/jn.5000035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Urade M. Utilitatea prognostică a alfa-N-acetilgalactosaminidazei serice și imunosupresia rezultată din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oral. Cancer Res. 1997; 57 :295–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Yamamoto N, Lindsay DD, Naraparaju VR, Ireland RA, Popoff SN. Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici. J Immunol. 1994; 152 :5100–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Nunn R. Simplă anecdotă: dovezi și povești în medicină. J Eval Clin Pract. 2011; 17 :920–6. doi: 10.1111/j.1365-2753.2011.01727.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Yamamoto N, Ushijima N, Koga Y. Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) J Med Virol. 2009; 81 :16–26. doi: 10.1002/jmv.21376. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. doi: 10.4137/AUI.S10485. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Fabris A, Biagioni P, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Pacini S, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]20. 

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine ​​Sci. 2009; 18 :2036–42. doi: 10.1002/pro.214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Inui T, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, Hori H, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Bradford MM. O metodă rapidă și sensibilă pentru cuantificarea cantităților de micrograme de proteină utilizând principiul legării proteine-colorant. Biochimie anală. 1976; 72 :248–54. doi: 10.1016/0003-2697(76)90527-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Nivelul de seleniu seric și riscul de cancer: un studiu de caz-control imbricat

Abstract

fundal

Studiile epidemiologice au demonstrat o relație între statutul de seleniu și riscul de cancer în rândul celor cu niveluri scăzute de seleniu. Este de interes să se evalueze prospectiv relația dintre seleniu și cancer în rândul femeilor care locuiesc într-o regiune cu niveluri ubicuity scăzute de seleniu.

Metode

Am efectuat un studiu de caz-control imbricat al nivelurilor inițiale de seleniu seric și al riscului de cancer folosind date și probe biologice de la 19.573 de femei care au participat la o inițiativă de biobanking între 2010 și 2014 în Szczecin, Polonia. Cazurile au inclus femei cu orice cancer incident ( n  = 97) iar martorii ( n  = 184) au fost femei fără cancer la momentul inițial sau la urmărire. Seleniul seric a fost cuantificat folosind spectroscopie de masă.

Rezultate

Odds ratio asociat fiind sub pragul de 70,0 μg/L comparativ cu un nivel peste 70,0 μg/L a fost 2,29 (95% CI 1,26–4,19; P  = 0,007). Riscurile pentru femei din cele două categorii de mijloc au fost similare și sugerează că intervalul normal să fie între 70 μg/L și 90 μg/L. Au existat dovezi pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai înaltă categorie de niveluri de seleniu (adică > 90 μg/L), dar această asociere nu a atins o semnificație statistică (OR = 1,63; IC 95% 0,63–4,19; P  = 0,31).

Concluzii

Rezultatele acestui studiu sugerează că nivelul optim seric de seleniu la femeile care trăiesc în Polonia ar trebui să fie între 70 μg/L și 90 μg/L.

Rapoarte de evaluare inter pares

Introducere

Seleniul este un oligoelement esențial cu numeroase funcții legate de sănătate [ 1 ]. S-a propus că seleniul are proprietăți de prevenire a cancerului, datorită rolului acestui nutrient ca cofactor al mai multor enzime antioxidante [ 1 , 2 ]. Deși dovezile epidemiologice sunt neconcludente în ceea ce privește beneficiile pentru sănătate ale seleniului, există un interes continuu pentru explorarea proprietăților chimio-protectoare ale seleniului pentru anumite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămâni, pancreas, ficat, piele, cap și gât, vezică urinară. , colon și sân [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 910 ]. Atunci când se evaluează relația dintre seleniu și incidența cancerului (sau mortalitatea sau prognosticul), diverși factori pot avea un impact asupra constatărilor, inclusiv metoda de evaluare a statusului seleniului (adică, alimentația vs seleniul din sânge), precum și locația geografică și caracteristicile de bază ale populația studiată [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. Seleniul din sânge reprezintă un biomarker valid al statutului de seleniu deoarece reflectă conținutul de seleniu al alimentelor, care, la rândul său, este determinat de conținutul de seleniu al solului și s-a demonstrat că acesta diferă dramatic între locații [ 11 , 12 ]. Multe dintre studiile de până în prezent, care demonstrează că nu există efect de protecție împotriva cancerului (sau un potențial efecte adverse ale unui nivel ridicat de seleniu) au fost efectuate în regiuni în care nivelurile de seleniu din sol sunt relativ ridicate și/sau în țări cu rate ridicate de utilizare a suplimentelor. 4 , 13 ].

Am raportat anterior niveluri scăzute de seleniu seric la pacienții cu cancer de colon, plămâni și laringe în Estonia și Polonia, două regiuni ale Europei despre care se știe că au niveluri inerent mai mici de seleniu în comparație cu țările din America de Nord [ 1 , 14 , 15 ]]. Deși aceste constatări oferă dovezi preliminare provocatoare pentru a susține un potențial efect benefic al suplimentării cu seleniu la persoanele cu statut scăzut de seleniu care locuiesc în regiuni cu niveluri scăzute de seleniu, o limită a acestor studii caz-control a fost caracterul retrospectiv al analizelor, prin care evaluarea statusul seleniului în sânge a urmat diagnosticului de cancer. Este de interes să se stabilească, într-un studiu prospectiv, dacă statusul seleniului înainte de diagnosticarea cancerului are un efect asupra riscului de cancer la femeile dintr-o țară cu niveluri de seleniu ubicuu scăzute. Scopul studiului actual a fost de a evalua relația dintre nivelurile de seleniu seric și riscul de cancer ulterior într-o cohortă mare de femei urmărite pentru cazuri incidente de cancer în Szczecin Polonia, folosind un design de studiu caz-control imbricat.

Pacienți și metode

Populația de studiu

O mare inițiativă de biobanking a început în 2010 ca un studiu adjuvant pentru a completa fișele clinice păstrate la pacienții consultați la Ambulatoriul Genetic Cancer al Spitalului Universitar al Universității Medicale Pomeranian din Szczecin, Polonia. Fiecare pacient care a frecventat ambulatoriul a fost invitat să participe. Pacienții care au frecventat clinica au fost îndrumați de către medicul de familie sau un specialist pentru evaluarea riscului de cancer și pentru testare genetică, inclusiv femeile la toate nivelurile de risc. Marea majoritate a pacienților care au participat la clinică au fost supuși testelor genetice pentru trei BRCA1 polonezmutații fondatoare (c.5266dupC, c.4035delA, c.181T>G); ca parte a protocolului de testare, pacienților li sa cerut permisiunea de a stoca serul rezidual pentru a fi inclus în biobancă. Fiecare subiect a furnizat consimțământul scris pentru biobanking în scopuri de cercetare. Pacienților li s-a cerut să posteze timp de patru ore înainte de recoltarea sângelui (10 cc). Au fost prelevate probe de sânge între orele 8 și 14 și au fost centrifugate în 30 până la 120 de minute pentru a separa serul de fracțiunea celulară. Probele de ser au fost depozitate la -80 opână când a fost efectuată analiza seleniului. Pentru majoritatea pacienților, sângele a fost prelevat o singură dată, dar pentru unii au fost prelevate probe în mai multe ocazii corespunzătoare diferitelor vizite. În studiul de față, dacă era disponibilă mai mult de o probă, am folosit prima probă pentru analiza seleniului. Un total de 33.062 au participat la biobancă, dintre care 19.573 erau femei fără diagnostic anterior de cancer la momentul recoltării sângelui.

Toți pacienții au fost urmăriți pentru noi tipuri de cancer printr-o revizuire sistematică a înregistrărilor patologice pentru cancerele incidente la cele trei spitale majore de cancer din regiunea Szczecin. Subiecții din biobancă au fost legați de înregistrările departamentului de patologie folosind un număr unic de identificare de unsprezece cifre (PESEL). Femeile cu risc crescut de cancer de sân au fost eligibile pentru a fi înscrise într-un protocol de screening care a inclus mamografie anuală, ecografie de sân, CA125 și ecografie transvaginală. Screeningul RMN a fost limitat la femeile cu o mutație BRCA1 .

Subiecți caz și control

Subiecții studiului pentru prezentul studiu de caz-control imbricat au fost femei cu risc de cancer de sân care au frecventat ambulatoriul de genetică a cancerului între 2010 și 2014. Cazurile au fost femei cu orice incident de cancer identificat dintre femeile înscrise în biobancă care nu aveau antecedente de cancer. cancer în momentul prelevării sângelui. Pentru fiecare caz, am selectat două controale dintre acele femei fără cancer la momentul inițial sau la urmărire. Cazurile și controalele au fost comparate în funcție de anul nașterii (în decurs de doi ani), statutul de fumat (actual sau trecut, ani de pachet) și antecedentele familiale de cancer (numărul de rude de gradul I afectate).

Testul seleniului

Nivelurile de seleniu seric au fost măsurate prin spectroscopie de masă cuplată inductiv (ICP-MS ELAN DRC-e, Perkin Elmer) folosind metan pentru reducerea interferențelor poliatomice. Standardele de calibrare au fost preparate prin diluarea a 10 mg/l Multi-Element Calibration Standard 3 (PerkinElmer Pure Plus, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, SUA) cu 1% Suprapur® HNO3 ( Merck, Germania). Curbele de calibrare au fost create folosind cinci concentrații diferite: 1 μg/l, 10 μg/l, 20 μg/l, 50 μg/l și 100 μg/l. Germaniul (PerkinElmer Pure, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, SUA) a fost folosit ca standard intern și ClinChek® Plasma Control Level I (Rețetă, Germania) a fost folosit ca material de referință. Înainte de analiză, toate probele au fost centrifugate (6000 rpm, 15 min) și supernatantul a fost diluat de 20 de ori cu 1% Suprapur® HNO3 (Merck, Germania). Detaliile tehnice, funcționarea optimă a plasmei și parametrii de achiziție a spectrometrului de masă sunt disponibile la cerere.

analize statistice

Diferențele dintre cazuri și martori au fost comparate folosind testul χ 2 sau testul t, după caz. Am creat patru categorii de niveluri de seleniu seric pe baza distribuției controalelor (≤70, <70–80, ≥80–90, > 90 μg/L). Având în vedere că nu aveam o noțiune preconcepută despre nivelul normal sau optim de seleniu, am selectat cea mai înaltă categorie (> 80–90 μg/L) ca nivel de referință. Regresia logistică necondiționată a fost utilizată pentru a estima raportul de cote (OR) și intervalul de încredere (IC) de 95% pentru orice cancer în funcție de categoria seleniului. De asemenea, am efectuat o analiză secundară limitând cazurile doar la cancerul de sân. Analizele au fost efectuate utilizând versiunea SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, SUA) și toate valorile P au două fețe.

Rezultate

Cohorta de 19.573 de femei eligibile a acumulat un total de 57.036 ani-persoană de la data prelevării sângelui până la 31 decembrie 2014. Pentru studiul actual de caz-control imbricat, am inclus 97 de femei cu un diagnostic de cancer (adică, cazuri) și 184 de femei. femei neafectate (adică, martori). Vârsta medie a subiecților de sex feminin la momentul prelevării sângelui a fost de 48,6 ani (interval între 25 și 93 de ani) (Tabelul  1 ). Dintr-un total de 97 de cazuri de incident (toate locurile) din cohortă (Tabelul  2), 53 au fost cazuri noi de cancer mamar. Pe baza ratelor de incidență specifice vârstei poloneze, au existat 69 de cazuri așteptate de cancer de sân. Cazurile și controalele au fost similare în ceea ce privește vârsta la prelevarea de sânge, antecedentele familiale de cancer, statutul de fumat și IMC. În medie, au trecut 17,9 luni de la data prelevării sângelui până la data diagnosticului în cazuri (interval de la 1,3 la 41,0 luni).Tabelul 1 Caracteristicile selectate ale cazurilor și controalelor

Tabel de dimensiuni completeTabelul 2 Distribuția locurilor de cancer în cazurile cu diagnostic de cancer în perioada de urmărire

Tabel de dimensiuni complete

Distribuția nivelurilor de seleniu în cele 97 de cazuri și 184 de controale este prezentată în Fig Nivelul mediu de seleniu în cazuri a fost ușor mai mic decât cel al martorilor (76,5 față de 78,3 μg/L); cu toate acestea, diferența nu a fost semnificativă statistic ( P  = 0,19).

figura 1
Fig. 1

Seleniul a fost clasificat în patru categorii pe baza distribuției la subiecții de control. Un caz a fost mult mai probabil să fie în cea mai scăzută categorie de seleniu (≤70 μg/L) decât un control (30,9% față de 16,3%) (Tabelul  3 ). Relația dintre statutul de seleniu și riscul de cancer nu a fost liniară. Femeile din cea mai scăzută categorie de niveluri de seleniu seric (adică ≤70 μg/L) au avut un risc de cancer de peste două ori mai mare în comparație cu cele din categoria de referință (80–90 μg/L) (OR = 2,60; 95). % CI 1,26–5,35; P  = 0,01). Rata de șanse asociată fiind sub pragul de 70,0 μg/L în comparație cu un nivel de peste 70,0 μg/L a fost 2,29 (IC 95% 1,26–4,19; P = 0,007). Riscurile pentru femei din cele două categorii de mijloc au fost similare și sugerează că intervalul normal să fie între 70 μg/L și 90 μg/L. Au existat dovezi pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai înaltă categorie de niveluri de seleniu (adică > 90 μg/L), dar această asociere nu a atins o semnificație statistică (OR = 1,63; IC 95% 0,63–4,19; P  = 0,31).Tabelul 3 Odds ratio pentru cancerul incident în funcție de quartila de seleniu

Tabel de dimensiuni complete

Constatările au fost similare atunci când analiza sa limitat la cazurile de cancer de sân (Tabelul 3 ). Femeile din cea mai scăzută categorie de niveluri de seleniu au avut un risc crescut de a dezvolta cancer de sân în comparație cu cele din grupul de referință (OR = 2,42; IC 95% 1,00–5,89; P  = 0,05). În mod similar, au existat dovezi sugestive pentru un risc crescut de cancer de sân în rândul femeilor cu un nivel de seleniu peste 90 μg/L (OR = 1,97; IC 95% 0,64–5,88).

Discuţie

Rezultatele acestui studiu de caz-control imbricat pe 281 de femei care locuiesc în Szczecin, Polonia sugerează că nivelurile scăzute de seleniu seric (≤ 70 μg/L) sunt asociate cu o creștere semnificativă statistic de două ori a riscului de cancer. Constatările au fost similare într-o analiză limitată la cancerul de sân. Cancerul de sân a fost cancerul cel mai frecvent diagnosticat în această cohortă de femei; cu toate acestea, majoritatea acestor femei nu au fost expuse riscului crescut, dat fiind că toți participanții au fost testați pentru BRCA1mutația și cei cu o mutație au fost excluși. Doar 15% dintre subiecții studiului au avut o rudă de gradul I cu cancer de sân. În plus, numărul cazurilor observate de cancer de sân nu a depășit numărul așteptat (53 față de 69); cu toate acestea, este posibil ca în schema noastră de urmărire să nu fi fost identificate toate cazurile noi de cancer de sân, în special dacă au fost tratate într-un spital din afara regiunii Szczecin.

De interes este relația potențială în formă de U dintre statutul de seleniu și riscul de cancer. Deși nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, au existat dovezi sugestive pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai mare categorie de niveluri de seleniu seric (adică > 90 μg/L). O relație similară în formă de U a fost raportată anterior între statutul de seleniu, incidența cancerului și mortalitatea de orice cauză [ 4 , 12 , 16 , 17 ]. Studiul Nutritional Prevention of Cancer (NPC) a inclus 1300 de indivizi cu antecedente personale de carcinom cu celule bazale sau scuamoase care au trăit în sud-estul Statelor Unite, unde nivelurile de seleniu din sol sunt scăzute, în comparație cu alte regiuni [ 18 ].]. În acest studiu, autorii au raportat că suplimentarea cu 200 μg de seleniu pe zi (sub formă de drojdie de seleniu) pentru o medie de 7,4 ani a dus la o reducere semnificativă a cancerului total și a cancerului de prostată și, într-o măsură mai mică, a cancerelor de plămânul și colonul, comparativ cu grupul placebo. Foarte important, acest efect protector a fost limitat la persoanele cu niveluri de seleniu plasmatic inițial mai scăzute (definite ca ≤105 ng/mL). În mod interesant, au existat dovezi pentru un risc crescut nesemnificativ de alte tipuri de cancer, inclusiv melanomul, vezica urinară și cancerul de sân, printre altele, în grupul suplimentat. În schimb, un risc crescut de incidență a cancerului de prostată a fost raportat la bărbații care au primit seleniu în cadrul studiului privind cancerul cu seleniu și vitamina E (SELECT), care a inclus o intervenție de 200 μg de seleniu (sub formă de selnometionină),13 ]. Un raport recent al studiului SELECT a confirmat că intervenția cu seleniu a crescut riscul de cancer de prostată de grad înalt la bărbații cu niveluri inițiale ridicate de seleniu, fără efect la bărbații cu statut scăzut de seleniu [ 19 ]. Deși diferite caracteristici ale celor două studii pot explica constatările contradictorii, inclusiv tipul de suplimentare a seleniului, modificarea efectului prin fumat și sex, diferențele dintre nivelurile inițiale de seleniu sunt probabil să joace un rol important. De exemplu, în studiul NPC, a existat o interacțiune semnificativă între grupul de tratament (adică, suplimentarea cu seleniu versus placebo) și riscul bazat pe nivelurile inițiale de seleniu în plasmă [ 4 ].]. Cu alte cuvinte, efectul protector al seleniului a fost limitat la cei cu un nivel inițial în cel mai mic tertil (adică, ≤105,2 ng/mL) cu un risc crescut de cancer în rândul celor cu seleniu în cel mai înalt tertil (adică, > 121,6 ng/mL). ml).

În ceea ce privește cancerul de sân, studiile prospective nu au raportat, în general, nicio asociere între nivelul de seleniu din sânge sau unghii de la picioare și risc [ 9 , 20 , 21 , 22 , 23 ]. În studiul nostru, cancerul de sân a fost cel mai frecvent diagnosticat cancer, urmat de cancerele pulmonare și de colon. Într-un raport anterior al indivizilor din aceeași regiune, am găsit o relație semnificativă inversă (și liniară) doză-răspuns între seleniul seric și apariția cancerului pulmonar sau laringian [ 15 ]. Anterior, am arătat, de asemenea, că nivelurile de seleniu au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu cancer colorectal în comparație cu martorii sănătoși [ 14 ]. Pe baza unei analize a dovezilor, Rayman et al., a sugerat că persoanele cu niveluri de seleniu din sânge de 122 μg/L nu ar trebui să fie suplimentate [ 2 ]. Având în vedere concluziile studiului nostru actual, precum și cele două studii anterioare, sugerăm că persoanelor cu niveluri serice de seleniu sub 70 μg/L ar trebui să li se ofere suplimente cu seleniu și că scopul suplimentării ar trebui să fie acela de a ajunge la un nivel stabil între 70 μg/L și 90 μg/L.

Datorită acestei variații geografice a nivelurilor de seleniu din sol, aportul dietetic în Europa tinde să fie mai mic decât în ​​Statele Unite [ 12 , 24 ]. Folosind datele de la National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) realizat în Statele Unite, seleniul seric mediu pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult a fost de 134,7 μg/L, ceea ce este substanțial mai mare decât nivelul mediu de 78,3 μg/L raportat pentru controale din studiul curent [ 25 ].

Există mai multe puncte forte ale studiului nostru, inclusiv numărul mare de femei neafectate înscrise în inițiativa de biobanking, completate de colectarea de informații detaliate despre participanții individuale și de mostre de sânge de post. Am fost capabili să evaluăm starea seleniului seric care reflectă expunerea pe termen scurt la seleniu și este o evaluare precisă decât aportul alimentar, care este puternic influențat de conținutul de seleniu din sol [ 26 , 27 ]. Predictorii nivelurilor de seleniu includ vârsta, utilizarea suplimentelor și starea de fumat au fost controlate în abordarea noastră statistică. În ciuda acestui fapt, studiul nostru nu a fost lipsit de diverse limitări, inclusiv un număr relativ scăzut de cancere incidente.

Rezultatele studiului caz-control actual sugerează că nivelul optim de seleniu serym la femeile care trăiesc în Polonia ar trebui să fie între 70 μg/L și 90 μg/L, iar în rândul femeilor cu niveluri scăzute de seleniu, suplimentarea poate atinge cu ușurință un nivel de seleniu. în acest interval. Aproximativ o treime dintre femeile poloneze au un nivel de seleniu sub 70 μg/L [ 28 ]. Cu toate acestea, înainte de suplimentare, este recomandabil să se măsoare seleniul seric, iar suplimentarea cu seleniu nu este recomandată femeilor cu o valoare mai mare de 70 μg/L.

Concluzie

Datele prezentate aici sunt observaționale și nu pot fi utilizate pentru a deduce cauzalitatea, dar sugerează că studiile ulterioare – inclusiv potențial un studiu randomizat – sunt raționale. De asemenea, este important să se determine în ce măsură nivelurile de seleniu la o femeie sunt stabile în timp și dacă se recomandă monitorizarea nivelurilor după suplimentare. Observarea unui risc crescut în rândul femeilor cu niveluri ridicate de seleniu este intrigantă și sugerează că trebuie aplicată precauție pentru a menține nivelul de seleniu între 70 și 90 μg/L. Este important ca aceste observații să fie extinse în Polonia și replicate în alte cohorte. Urmărirea noastră continuă a acestei populații de femei va ajuta la confirmarea acestor constatări și la definirea unui nivel sigur și precis de suplimentare pentru femeile care trăiesc în Polonia.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Referințe

  1. Rayman MP. Seleniul în prevenirea cancerului: o revizuire a dovezilor și mecanismului de acțiune. Proc Nutr Soc. 2005;64:527–42.Articol CAS Google Academic 
  2. Rayman MP. Seleniul și sănătatea umană. Lancet. 2012;379:1256–68.Articol CAS Google Academic 
  3. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, Davis LS, Glover RA, Graham GF, Gross EG, Krongrad A, Lesher JL Jr și colab. Efectele suplimentării cu seleniu pentru prevenirea cancerului la pacienții cu carcinom al pielii. Un studiu randomizat controlat. Nutr Prev Cancer Study Group JAMA. 1996;276:1957–63.CAS Google Academic 
  4. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF Jr, Slate EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC. Caracteristicile de bază și efectul suplimentării cu seleniu asupra incidenței cancerului într-un studiu clinic randomizat: un raport rezumat al studiului privind prevenirea nutrițională a cancerului. Cancer Epidemiol, Biomark Prev: Publicație Am Assoc Cancer Res, Cosponsorizat Am Soc Prev Oncol. 2002;11:630–9.CAS Google Academic 
  5. Gómez-Tomás Á, Pumarega J, Alguacil J, Amaral AFS, Malats N, Pallarès N, Gasull M. Porta M; Grupul de studiu PANKRAS II. Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic. Environ Mol Mutagen. 2019 Oct;60(8):693–703.Articol Google Academic 
  6. Hughes DJ, Duarte-Salles T, Hybsier S, Trichopoulou A, Stepien M, et al. Starea seleniului prediagnostic și riscul de cancer hepatobiliar în investigația europeană prospectivă asupra cohortei Cancer și nutriție. Am J Clin Nutr. 2016 Aug;104(2):406–14.Articol CAS Google Academic 
  7. Matthews NH, Koh M, Li WQ, Li T, Willett WC și colab. Un studiu prospectiv al nivelurilor de oligoelemente ale unghiilor de la picioare și al riscului de cancer de piele. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2019 Sep;28(9):1534–43.Articol Google Academic 
  8. Maasland DH, Schouten LJ, Kremer B, van den Brandt PA. Starea seleniului unghiilor de la picior și riscul de subtipuri de cancer cap-gât: studiu de cohortă din Țările de Jos. Eur J Cancer. iunie 2016;60:83–92.Articol CAS Google Academic 
  9. Sandsveden M, Manjer J. Riscul de seleniu și cancer de sân: un studiu de caz-control prospectiv imbricat asupra nivelurilor de seleniu seric, obiceiurilor de fumat și excesului de greutate. Int J Cancer. 2017 Nov 1;141(9):1741–50.Articol CAS Google Academic 
  10. Vinceti M, Filippini T, Del Giovane C, Dennert G, Zwahlen M, et al. Seleniu pentru prevenirea cancerului. Cochrane Database Syst Rev. 2018 29 ianuarie;1:CD005195.PubMed Google Academic 
  11. Hunter D. Indicatori biochimici ai aportului alimentar. În: Willett W. Epidemiologie nutrițională: Monografii în Epidemiologie și Biostatistică.ed. NY: Oxford Univ Press, 1998:174–243.
  12. Rayman MP. Seleniul din lanțul trofic și sănătatea umană: accent pe aport. Br J Nutr. 2008;100:254–68.Articol CAS Google Academic 
  13. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, Parnes HL, Minasian LM, Gaziano JM, Hartline JA, Parsons JK, Bearden JD 3rd și colab. Efectul seleniului și vitaminei E asupra riscului de cancer de prostată și alte tipuri de cancer: studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT). JAMA. 2009;301:39–51.Articol CAS Google Academic 
  14. Lener MR, Gupta S, Scott RJ, Tootsi M, Kulp M, Tammesoo ML, Viitak A, Metspalu A, Serrano-Fernandez P, Kladny J, Jaworska-Bieniek K, Durda K, et al. Nivelurile de seleniu pot acționa ca un marker al riscului de cancer colorectal? BMC Cancer. 2013;13:214.Articol CAS Google Academic 
  15. Jaworska K, Gupta S, Durda K, Muszynska M, Sukiennicki G, Jaworowska E, Grodzki T, Sulikowski M, Waloszczyk P, Wojcik J, Lubinski J, Cybulski C și colab. Un nivel scăzut de seleniu este asociat cu cancerele pulmonare și laringiene. Plus unu. 2013; 8: e59051.Articol CAS Google Academic 
  16. Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Nivelurile serice de seleniu și toate cauzele, cancerul și mortalitatea cardiovasculară în rândul adulților din SUA. Arch Intern Med. 2008;168:404–10.Articol CAS Google Academic 
  17. Peters U, Takata Y. Seleniul și prevenirea cancerului de prostată și colorectal. Mol Nutr Food Res. 2008;52:1261–72.Articol CAS Google Academic 
  18. Duffield-Lillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull BW, Slate EH, Jacobs ET, Marshall JR, Clark LC, Nutritional Prevention of Cancer Study G. Suplimentarea cu seleniu, starea inițială a seleniului plasmatic și incidența cancerului de prostată: o analiză a perioada de tratament completă a procesului de prevenire nutrițională a cancerului. BJU Int 2003;91:608–612.Articol CAS Google Academic 
  19. Kristal AR, Darke AK, Morris JS, Tangen CM, Goodman PJ, Thompson IM, Meyskens FL, Jr., Goodman GE, Minasian LM, Parnes HL, Lippman SM, Klein EA. Starea inițială a seleniului și efectele suplimentelor cu seleniu și vitamina e asupra riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt456.
  20. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van’t Veer P, Bode P, Dorant E, Hermus RJ, Sturmans F. Nivelurile de seleniu ale unghiilor de la picior si riscul de cancer de san. Am J Epidemiol. 1994;140:20–6.Articol Google Academic 
  21. Garland M, Morris JS, Stampfer MJ, Colditz GA, Spate VL, Baskett CK, Rosner B, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ. Studiu prospectiv al nivelului de seleniu al unghiilor de la picioare și al cancerului în rândul femeilor. J Natl Cancer Inst. 1995;87:497–505.Articol CAS Google Academic 
  22. van Noord PA, Maas MJ, van der Tweel I, Collette C. Selenium and the risk of postmenopaal mamar cancer in the DOM cohort. Tratament pentru cancerul de sân. 1993;25:11–9.Articol Google Academic 
  23. Coates RJ, Weiss NS, Daling JR, Morris JS, Labbe RF. Nivelurile serice de seleniu și retinol și riscul ulterior de cancer. Am J Epidemiol. 1988;128:515–23.Articol CAS Google Academic 
  24. Johnson CC, Fordyce FM, Rayman MP. Simpozionul „Influențe geografice și geologice asupra nutriției”: factori care controlează distribuția seleniului în mediu și impactul acestora asupra sănătății și nutriției. Proc Nutr Soc. 2010;69:119–32.Articol CAS Google Academic 
  25. Laclaustra M, Stranges S, Navas-Acien A, Ordovas JM, Guallar E. Seleniu seric și lipide serice la adulții din SUA: ancheta națională de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) 2003-2004. Ateroscleroza. 2010;210:643–8.Articol CAS Google Academic 
  26. Hunter DJ, Morris JS, Chute CG, Kushner E, Colditz GA, Stampfer MJ, Speizer FE, Willett WC. Predictori ai concentrației de seleniu în unghiile umane. Am J Epidemiol. 1990;132:114–22.Articol CAS Google Academic 
  27. Longnecker MP, Stram DO, Taylor PR, Levander OA, Howe M, Veillon C, McAdam PA, Patterson KY, Holden JM, Morris JS, Swanson CA, Willett WC. Utilizarea concentrației de seleniu în sângele integral, ser, unghiile de la picioare sau urină ca măsură surogat a aportului de seleniu. Epidemiologie. 1996;7:384–90.Articol CAS Google Academic 
  28. Lener M, Jaworska K, Muszynska M, Sukiennicki G, Durda K, Gupta S, Zlowocka-Perlowska E, Kladny J, Wiechowska-Kozlowska A, Grodzki T, Jaworowska E, Lubinski J și colab. Seleniul ca marker pentru riscul și prevenirea cancerului. Pol Przegl Chir. 2012; 84: 470–5.PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Suntem recunoscători tuturor subiecților de studiu pentru participarea lor la acest studiu.

Finanțarea

Studiul a fost finanțat de Grantul Centrului Național de Cercetare și Dezvoltare, Read-Gene (INNOMED/1/16/NCBR/2014).

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Institutul de Cercetare a Colegiului Femeilor, Toronto, CanadaSteven A. Narod, Ping Sun și Joanne Kotsopoulos
  2. Școala de Sănătate Publică Dalla Lana, Universitatea din Toronto, Toronto, CanadaSteven A. Narod și Joanne Cotsopoulos
  3. Departamentul de Genetică și Patologie, Centrul Internațional de Cancer Ereditar, Universitatea de Medicină Pomeranian, Szczecin, PoloniaTomasz Huzarski, Anna Jakubowska, Jacek Gronwald, Cezary Cybulski, Oleg Oszurek, Tadeusz Dębniak, Katarzyna Jaworska-Bieniek, Marcin Lener, Katarzyna Białkowska, Grzegorz Sukiennicki & Jan Lubiński
  4. Read-Gene SA, Grzepnica, Szczecin, PoloniaTomasz Huzarski, Anna Jakubowska, Jacek Gronwald, Cezary Cybulski, Oleg Oszurek, Tadeusz Dębniak, Katarzyna Jaworska-Bieniek, Katarzyna Białkowska, Magdalena Muszyńska, Wojciech Marciniak și Jan Lubiński
  5. Laborator independent de biologie moleculară și diagnosticare genetică, Universitatea de Medicină Pomeranian, Szczecin, PoloniaAnna Jakubowska

Contribuții

SAN și JL au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. TH, JG, CC, OO, TD au recrutat pacienți și au colectat date clinice. SAN, JL, AJ, KJB, ML, KB, GS, PS, JK, WM, MM au fost implicați în managementul, analizele și interpretarea datelor. WM și MM au efectuat măsurători ale nivelului de seleniu. SAN și JL au redactat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Jan Lubiński .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Toți participanții au dat consimțământul informat în scris pentru utilizarea eșantioanelor pentru cercetare. Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Universității Medicale Pomeranian din Szczecin, Polonia.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Jan Lubinski este CEO al Readgene, care este un distribuitor de suplimente de seleniu și oferă măsurarea nivelului de seleniu. Acești autori sunt angajați cu normă parțială ai Readgene: TH, AJ, JG, CC, TD, KJB, MM, WM,KB) Autorul principal (SN) nu declară niciun conflict de interese. Joanne Kotsopoulos este beneficiarul unui Catedră de Cercetare Cancer Care Ontario în Studii privind populația și a unui Premiu pentru Dezvoltarea Carierei Societății Canadei de Cancer în Prevenire. Steven Narod este beneficiarul unui Catedra de Cercetare Canada de nivel I.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Narod, SA, Huzarski, T., Jakubowska, A. et al. Nivelul de seleniu seric și riscul de cancer: un studiu de caz-control imbricat. Hered Cancer Clin Pract 17 , 33 (2019). https://doi.org/10.1186/s13053-019-0131-7

Descărcați citarea

  • Primit25 noiembrie 2019
  • Admis09 decembrie 2019
  • Publicat23 decembrie 2019
  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s13053-019-0131-7

Tratamentul perioperator cu oxigen hiperbaric și complicațiile postoperatorii în urma reconstrucției mamare secundare după radioterapie: un studiu caz-control pe 45 de pacienți

Diving Hyperb Med. . doi:  10.28920/dhm51.3.288-294 PMCID: PMC8608449PMID: 34547780

Eva L Meier  ,Stefan Hummelink ,Nina Lansdorp , Onno Boonstra și Dietmar JO Ulrich

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Introducere

Radioterapia reduce riscul de recidivă locoregională a cancerului de sân. Ca efect secundar, țesutul poate deveni hipocelular, hipovascular și hipoxic, iar leziunile tisulare prin radiații tardive se pot dezvolta luni sau ani mai târziu. Radioterapia crește riscul de complicații în urma reconstrucției mamare secundare. Tratamentul cu oxigen hiperbaric (HBOT) îmbunătățește oxigenarea țesutului iradiat și induce neovascularizarea. Acest studiu a evaluat dacă incidența complicațiilor în urma reconstrucției mamare secundare după radioterapie este scăzută cu HBOT perioperator.

Metode

În acest studiu retrospectiv de revizuire a diagramei caz-control, pacienții care au fost supuși HBOT perioperator ( n = 15) au fost comparați cu pacienții potriviți cu stilul de viață ( n = 15) și cu afectarea radiațiilor ( n = 15) care au suferit reconstrucție secundară a sânului fără HBOT.

Rezultate

Grupul HBOT a avut leziuni semnificativ mai severe ale sânului de radiații decât grupurile de control potrivite cu stilul de viață și radiații (notă 1-4, medie 3,55 față de 1,75 și, respectiv, 2,89, P = 0,001). Pacienții au suferit în medie 33 de ședințe de HBOT (18 ședințe preoperator și 15 ședințe postoperator). Nu a existat nicio diferență semnificativă în incidența complicațiilor postoperatorii între grupul HBOT, grupul potrivit stilului de viață și grupul cu leziuni ale radiațiilor. Analiza de regresie logistică a arătat un risc mai scăzut de complicații postoperatorii la pacienții care au suferit HBOT.

Concluzii

Deși grupul HBOT a avut mai multe leziuni ale radiațiilor decât grupurile de control, incidența complicațiilor postoperatorii nu a fost semnificativ diferită. Acest lucru a implicat un efect benefic al HBOT, care a fost susținut de analiza de regresie logistică. Nu se pot trage concluzii definitive din cauza dimensiunii reduse a eșantionului. Cercetările viitoare sunt justificate, de preferință un studiu controlat randomizat amplu.

Introducere

Reconstrucția sânilor în urma terapiei de conservare a sânilor sau a mastectomiei este o procedură comună la femeile cu cancer de sân. Dacă radioterapia este indicată ca parte a tratamentului lor pentru cancer, reconstrucția sânului va fi întârziată la majoritatea pacienților și, astfel, se va efectua reconstrucția sânului secundar. Radioterapia reduce riscul de reapariție locoregională a bolii, ducând la o rată de supraviețuire globală crescută, atât după tratamentul de conservare a sânilor, cât și după mastectomie.[ 1 ] Doza medie de radioterapie este de 50 Gray.[ 2 ] Deși radioterapia îmbunătățește supraviețuirea globală, are diverse efecte secundare. Radioterapia provoacă epuizare celulară, afectare microvasculară, disfuncție fibroblastică, modificări ale matricei extracelulare și tulburări ale factorului de creștere.[ 3] Acest lucru are ca rezultat țesut hipocelular, hipovascular și hipoxic.[ 4 ]

Efectele secundare acute ale radioterapiei, care apar în câteva zile sau săptămâni, sunt dependente de doză și timp și includ eritem, inflamație, edem de la scurgerile capilarelor și descuamarea. Efectele întârziate ale radioterapiei apar luni sau chiar ani mai târziu și sunt cunoscute sub numele de leziune târzie a țesutului prin radiații (LRTI). LRTI constă în fibroză a țesuturilor moi, atrofie cutanată, ulcerație epitelială, necroză cutanată, ruptură majoră a vaselor și vindecare afectată a rănilor.[ 5 , 6 ] LRTI scade capacitatea țesutului de a se vindeca în urma unei reconstrucții mamare, ceea ce predispune la complicații postoperatorii.

Reconstrucțiile mamare la sânul iradiat au rate mai mari de complicații și rezultate estetice mai slabe comparativ cu reconstrucțiile sânilor neiradiați (risc relativ de 2,58 [95% CI 1,86-3,57]).[ 7 , 8 ] Reconstrucțiile autologe sunt preferate reconstrucțiilor cu implanturi . întrucât acestea din urmă au o incidență mare a contracturii capsulare (până la 40-50%).[ 9 – 13 ]

Cu toate acestea, în reconstrucțiile autologe, modificările vasculare ale locului primitor cresc riscul de complicații vasculare perioperatorii, cum ar fi tromboza arterială sau venoasă și necesitatea reefectuării anastomozei.[ 14 ] Alte complicații legate de radioterapie în reconstrucțiile autologe includ necroza adipoasă, fibroza, atrofia și contractura lamboului.[ 15 – 17 ] Prin urmare, reconstrucțiile mamare în țesutul iradiat rămân provocatoare.

Tratamentul cu oxigen hiperbaric (HBOT) constă în respirarea oxigenului 100% într-o cameră hiperbară la o presiune de 202,6-253,3 kPa (2,0-2,5 atmosfere absolute). Fiecare sedinta de tratament are o durata de aproximativ 2 ore. Tratamentele se fac cinci zile pe săptămână pentru un total de 30-40 de ședințe (6-8 săptămâni, excluzând weekend-urile). HBOT îmbunătățește oxigenarea țesutului radiat hipoxic, rezultând în reducerea edemului, activarea fagocitozei, antiinflamație, neovascularizare, osteogeneză și stimularea formării de colagen de către fibroblaste.[ 18 ] Aceste procese ar putea fi utile pentru a reduce complicațiile în urma reconstrucției secundare a sânilor la nivelul sânului. san iradiat anterior. Studiile anterioare au arătat că simptomele LRTI ale sânului se ameliorează după HBOT.[ 19 – 21 .] Reducerea durerii și hipersensibilitatea sânului afectat și mai puține probleme ale pielii în zona afectată sunt raportate, precum și o reducere a durerii și umflarea umărului, brațului și mâinii afectate.[ 21 ] În afară de LRTI al sânului, HBOT este utilizat pentru mai multe alte indicații, cum ar fi tratamentul infecțiilor necrozante ale țesuturilor moi, osteomielita, arsuri acute termice, leziuni prin zdrobire, ulcer cronic datorat diabetului, grefe și lambouri compromise, cistita de radiații, proctită și enterită și alte țesuturi cu radiații tardive. rănire.[ 18 , 22 ]

Mai multe rapoarte de caz și un studiu de model la șobolan descriu efectul benefic al HBOT asupra ischemiei lamboului cutanat după mastectomie, necrozei lamboului cutanat după mastectomie cu reconstrucție directă cu implanturi și supraviețuirea pielii după un lambou transvers al lamboului abdominal (TRAM).[ 23 – 30 . ]

Pe baza acestei literaturi, HBOT ar putea avea un efect benefic asupra complicațiilor postoperatorii ale reconstrucției mamare secundare. Cu toate acestea, dovezile despre utilizarea HBOT în mod specific în reconstrucția secundară a sânului sunt limitate la un studiu caz-control cu ​​cinci pacienți (10 sâni).[ 31 ] Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a investiga dacă incidența complicațiilor după sânul secundar. reconstrucția a scăzut cu HBOT perioperator.

Mergi la:

Metode

S-a realizat un studiu de cohortă retrospectiv, folosind ghidurile de declarație STROBE.[ 32 ] A fost obținută aprobarea comitetului de etică medicală (dosar numărul 2018-4394). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții.

SELECȚIA PACIENȚILOR

Au fost incluși toți pacienții îndrumați de Departamentul de Chirurgie Plastică din Radboudumc (Nijmegen, Țările de Jos) la Clinica Da Vinci (Arnhem, Țările de Jos) pentru a fi supuși HBOT perioperator pentru reconstrucția secundară a sânilor după radioterapie. Toți acești pacienți au fost supuși radioterapiei din cauza cancerului de sân și leziuni substanțiale ale radiațiilor au fost observate la trimiterea pentru reconstrucția secundară a sânului.

Pentru a adăuga un grup de control la studiu, principalii factori care influențează rezultatul reconstrucției mamare au fost determinați pe baza literaturii de specialitate și a opiniilor experților.[ 33 , 34 .] Factorii demografici și daunele cauzate de radiații dezvoltate după radiații au fost determinați ca factori principali care influențează rezultatul reconstrucției mamare. Pentru a lua în considerare ambii factori, au fost create două grupuri de control. Pacienții cu antecedente de reconstrucție a sânului secundară după radioterapie din cauza cancerului de sân au fost extrași dintr-o bază de date Radboudumc. Criteriile de excludere au fost lipsa radioterapiei, HBOT perioperator, pacienții care au suferit deja HBOT în trecut, pacienții cu anumite comorbidități (antecedente de intervenție chirurgicală toracică, antecedente de eveniment vascular major, tratament imunosupresor sau tulburări de coagulare preexistente) și pacienții care au decedat la momentul studiului.

Primul grup de control a fost comparat cu grupul HBOT pe baza anului nașterii, indicelui de masă corporală (IMC), comorbidități (hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente de tromboză venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară sau tromboză în altă parte, utilizarea inhibitorilor agregarii plachetare, utilizarea anticoagulantelor) si statutul de fumat. Pentru fiecare dintre pacienții din grupul HBOT a fost ales și inclus cea mai bună potrivire.

Al doilea grup de control a fost comparat pe baza daunelor cauzate de radiații. Pentru fiecare femeie din grupul HBOT, daunele cauzate de radiații au fost clasificate de către examinator (EM) utilizând sistemul de notare a toxicității al Grupului de Oncologie pentru Terapie cu Radiații/Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratarea Cancerului.[ 35 ] Din nou, cea mai bună potrivire bazată pe acest scor a fost ales și inclus în al doilea grup de control.

REZULTATE ȘI EVALUARE

Fișele medicale electronice ale Radboudumc ale tuturor pacienților au fost revizuite retrospectiv de un evaluator independent (EM). Pentru grupul HBOT, fișele medicale ale Clinicii Da Vinci au fost, de asemenea, revizuite de același evaluator. Rezultatele și datele relevante, așa cum sunt descrise, au fost înregistrate într-o bază de date online (Castor EDC, Amsterdam, Țările de Jos).[ 36 ]

Rezultatul principal al acestui studiu a fost numărul de complicații postoperatorii ale sânului, așa cum este descris în notele clinice postoperatorii. Complicațiile postoperatorii au fost definite ca fiind nevoia de reoperație, sângerare postoperatorie, infecție, pierderea lamboului și probleme de vindecare a rănilor cu necroză. A fost înregistrată o complicație dacă oricare dintre termenii de mai sus a fost menționat în notele clinice. Sângerarea postoperatorie a fost înregistrată ca o complicație dacă a apărut o sângerare care a necesitat o intervenție chirurgicală pentru oprirea sângerării. Infecția a fost înregistrată ca o complicație dacă s-a menționat termenul de infecție, sau dacă s-au descris simptome de infecție (eritem, umflături, creștere a temperaturii, secreție de puroi) cu prescripția de antibiotice. Necroza a fost înregistrată ca o complicație în cazul necrosectomiei.

Au fost, de asemenea, înregistrate și alte rezultate perioperatorii, cum ar fi tipul de reconstrucție, durata intervenției chirurgicale și durata ischemiei lamboului perforator al arterei epigastrice inferioare profunde (DIEP) și zilele de recuperare postoperatorie în spital.

Alte date relevante înregistrate au inclus demografia pacientului, factorii de risc și caracteristicile bolii, inclusiv daunele cauzate de radiații și caracteristicile tratamentului. Au fost observați următorii factori de risc; hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente de tromboză venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară sau tromboză în altă parte; utilizarea inhibitorilor de agregare a trombocitelor, utilizarea anticoagulantelor, istoricul de fumat și obezitatea (indicele de masă corporală [IMC] ≥ 25,0). Cantitatea daunelor cauzate de radiații a fost clasificată folosind sistemul de notare așa cum sa menționat anterior.[ 35 ] Pentru a clasifica fiecare pacient, au fost revizuite notele clinice ale examenului fizic, precum și fotografiile preoperatorii, pentru a estima gradul de deteriorare a radiațiilor.

Evaluările de urmărire ale pacienților au fost foarte diferite. Prin urmare, măsurile de rezultat au fost punctate până la 6 luni postoperator. Toți pacienții au avut cel puțin două evaluări de urmărire în această perioadă.

În grupul HBOT, s-au înregistrat, de asemenea, numărul de ședințe de HBOT și efectele secundare.

ANALIZE STATISTICE

SPSS versiunea 25 (IBM Corp. Lansat în 2017. IBM SPSS Statistics pentru Windows, VA, NY: IBM Corp.) a fost utilizată pentru analiza statistică. A fost efectuată o analiză unidirecțională a varianței Kruskal-Wallis per pacient pentru a compara medianele celor trei grupuri. Analiza Kruskal-Wallis a fost efectuată pe caracteristicile pacientului, rezultatele perioperatorii, complicațiile postoperatorii, timpul de ischemie (dacă este cazul), reconstrucția bilaterală, timpul intervenției chirurgicale și durata spitalizării și a fost analizată pentru fiecare tip de reconstrucție separat. Corecția Bonferroni a fost efectuată pentru a corecta teste multiple.

A fost efectuată o analiză de regresie logistică multivariată pentru a testa ipoteza cercetării cu privire la relația dintre probabilitatea complicațiilor postoperatorii pe baza tratamentului cu sau fără HBOT și cantitatea de afectare a radiațiilor. Prezența sau absența complicațiilor postoperatorii a fost variabila dependentă. Tratamentul cu sau fără HBOT și cantitatea de leziuni ale radiațiilor au fost variabile independente.

S-a folosit următoarea ecuație:

log[Y/1-Y] = ß 0 + ß 1 *HBOT + ß 2 *daune prin radiații.

Y = complicații postoperatorii, codificate ca 0 = fără complicații postoperatorii și 1 = complicații postoperatorii, HBOT este codificată ca 0 = fără HBOT și 1 = HBOT, iar afectarea radiațiilor este codificată după scorul de toxicitate menționat mai devreme, variind de la 0 = fără daune prin radiații până la 4 = deteriorarea radiațiilor de gradul 4. Astfel, logit-ul prognozat al complicațiilor postoperatorii s-a dovedit a fi: – 2,282-0,362* HBOT + 0,254*daune prin radiații.

În toate statisticile, o valoare P ≤ 0,05 a fost considerată semnificativă.

Mergi la:

Rezultate

În total, populația de pacienți a fost formată din 45 de femei. În grupul HBOT, cinci pacienți au fost excluși din cauza setului de date incomplet. Au fost incluși un total de 15 pacienți eligibili pentru care a fost disponibil un set complet de date. În loturile de control au fost incluși 30 de pacienți, câte 15 în fiecare grup. Pacienții din lotul HBOT au fost supuși HBOT și intervenții chirurgicale reconstructive în perioada 2013-2017. Pacienții din lotul de control au suferit o intervenție chirurgicală de reconstrucție în perioada 2016-2018.

CARACTERISTICILE PACIENTULUI

Caracteristicile pacientului sunt prezentate întabelul 1. Reconstrucțiile efectuate în loturi au fost: reconstrucția DIEP, atât unilaterală, cât și bilaterală; reconstrucții latissimus dorsi (LD), atât cu și fără implanturi; și o reconstrucție cu implanturi în urma expansoarelor tisulare.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale pacientului. Toate cele trei grupe n = 15. DIEP − lambou perforator al arterei epigastrice inferioare profunde; IQR – interval interquartil

Caracteristicile pacientuluiMediana grupului potrivit stilului de viață (IQR) sau n (%)Mediana de grup (IQR) sau n (%)Mediana grupului HBOT (IQR) sau n (%)P -valoarea
Vârsta la operație54 (47−61)58 (50−64)55 (47−61)0,547
Indicele de masa corporala27 (26−30)26 (24−29)26 (24−28)0,642
Nu a fumat niciodată7 (47%)10 (67%)7 (47%)0,456
Factori de risc1 (1−2)2 (1−2)1 (0−2)0,215
Daune cauzate de radiații1 (1−2)3 (2−3)4 (3−4)< 0,001
Nota 01 (13%)0 (0%)0 (0%)
Gradul 14 (27%)0 (0%)0 (0%)
Clasa 22 (13%)4 (27%)0 (0%)
Clasa 31 (7%)7 (47%)7 (47%)
Clasa 41 (7%)3 (20%)6 (40%)
Chimioterapia13 (87%)12 (80%)14 (93%)0,862
Terapia hormonală7 (47%)5 (33%)5 (33%)0,691
Disecția ganglionilor limfatici axilari9 (60%)4 (27%)7 (47%)0,314
DIEP unilateral10 (67%)7 (47%)5 (33%)0,192
DIEP bilateral5 (33%)3 (20%)4 (27%)0,717
Dorsal mare0 (0%)5 (33%)5 (33%)0,430
Expansoare tisulare0 (0%)0 (0%)1 (7%)0,368

Deschide într-o fereastră separată

Nu au existat diferențe semnificative între demografia pacienților. În ciuda încercării de a potrivi grupul HBOT cu unul dintre grupurile de control, a existat o diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește cantitatea daunelor cauzate de radiații, grupul HBOT a avut cele mai multe daune cauzate de radiații (scor mediu de deteriorare a radiațiilor 3,55 în grupul HBOT față de 1,75 în grupul potrivit stilului de viață și 2,89 în grupul corelat cu daune de radiații, P < 0,001). Scorurile mediane sunt prezentate întabelul 1.

SESIUNI HBOT

În medie, 33 de ședințe de HBOT au fost administrate pacienților (media de 18,4 preoperator și 14,7 postoperator, interval de 14-50 de ședințe). Nu a existat nicio corelație între numărul de ședințe și daunele radiațiilor. Trei pacienți nu au reușit să finalizeze numărul prescris de ședințe. Motivele pentru care nu s-a terminat tratamentul complet (tratamentul prescris la aport, intervalul 30-40 de ședințe prescrise) au fost gripa severă, starea neliniștită și intervenția chirurgicală efectuată mai devreme decât era planificat. În timpul HBOT, doi pacienți au suferit de probleme la egalizarea presiunii urechii medii, trei de miopie și cinci de oboseală. Toate aceste reacții adverse au fost inversate după tratament.

REZULTAT PRIMAR: COMPLICAȚII POSTOPERATORIE

Complicațiile sunt prezentate înmasa 2. În general, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește apariția complicațiilor postoperatorii între grupuri. Motivele pentru repetarea intervenției chirurgicale au fost necroza, suspiciunea de congestie venoasă, probleme arteriale sau sângerare postoperatorie. Toate complicațiile au apărut în primele trei luni postoperatorii.

masa 2

Complicații postoperatorii. Rețineți că calculele procentuale sunt pe un numitor mic ( n = 15 toate grupurile)

Eveniment postoperatorGrupul potrivit stilului de viață n = 15, n (%)Grup corelat cu daune radiații n = 15, n (%)Grupa HBOT n = 15, n (%)P -valoarea
Fara complicatii12 (80)13 (87)12 (80)0,925
Repetă operația2 (13)1 (7)2 (13)0,797
Sângerări postoperatorii0 (0)0 (0)1 (7)0,387
Infecţie2 (13)1 (7)2 (13)0,797
Necroză1 (7)0 (0)1 (7)0,387
Pierderea clapetei1 (7)0 (0)1 (7)0,633

Deschide într-o fereastră separată

Conform modelului de regresie logistică multivariată, logit-ul unui pacient cu complicații postoperatorii a fost legat pozitiv de afectarea radiațiilor (0,254) și negativ de HBOT (-0,362), după cum se poate observa înTabelul 3. Cu alte cuvinte, cu cât deteriorarea radiațiilor este mai mare, cu atât este mai probabil ca un pacient să aibă complicații postoperatorii. Și având în vedere același scor de deteriorare a radiațiilor, pacienții cărora li sa administrat HBOT au fost mai puțin probabil să aibă complicații postoperatorii. Cu toate acestea, cu valori P de 0,528 și respectiv 0,684, aceste rezultate nu au fost semnificative.

Tabelul 3

Analiza de regresie logistică a relației dintre probabilitatea complicațiilor postoperatorii pe baza tratamentului cu sau fără HBOT și cantitatea de afectare a radiațiilor. a − variabilele introduse la pasul 1 au fost HBOT, deteriorarea radiațiilor; Beta − coeficient pentru constantă (intercept); CI = interval de încredere; df − grade de libertate pentru testul Wald Chi-Pătrat; Exp (β) − exponentiarea coeficientului β (odds ratio); SE − eroare standard; Wald − Wald Chi-Pătrat care testează ipoteza nulă că constanta este egală cu 0

Variabilele din ecuațieBetaSEWalddfPExp (beta)95% CI pentru Exp (beta)
InferiorSuperior
Pasul 1 aHBOT-0,3620,8900,16510,6840,6970,1223.984
Daune cauzate de radiații0,2540,4030,39910,5281.2900,5862.839
Beta 0-2.2821.0964.33010,0370,102

Deschide într-o fereastră separată

PARAMETRI PERIOPERATIVI

Timpul de intervenție chirurgicală pentru toate reconstrucțiile, timpul de ischemie a DIEP unilateral și bilateral și numărul de zile de recuperare în spital nu au fost toate semnificativ diferite între cele trei grupuri. Parametrii perioperatori sunt prezentați înTabelul 4.

Tabelul 4

Parametrii perioperatori relevanți, inclusiv timpul total de intervenție chirurgicală pentru reconstrucțiile cu lambou DIEP și LD, timpul de ischemie al reconstrucțiilor DIEP și zilele totale de recuperare în spital pentru toate reconstrucțiile. DIEP − reconstrucția perforatoare a arterei epigastrice inferioare profunde; LD − reconstrucție latissimus dorsi

ParametruMedia grupului potrivit stilului de viață (SD)Media grupului de daune prin radiații (SD)Media grupului HBOT (SD)P -valoarea
DIEP unilateral (ore)7,3 (1,3)7,2 (1,3)7,0 (1,5)0,673
DIEP bilateral (ore)9,5 (0,7)11,1 (3,6)9,3 (3,3)0,651
LD (ore)2,7 (0,8)3,8 (2,0)0,299
Timpul ischemiei DIEP unilateral (minute)72,0 (24,9)57,0 (20,1)61,0 (25,9)0,485
Timpul ischemiei DIEP bilateral (minute)69,0 (18,2)36,0 (14,0)59,0 (7,4)0,350
Total zile de spitalizare5,8 (1,2)5,1 (1,2)5,6 (3,1)0,581

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Discuţie

Radioterapia joacă un rol esențial în tratamentul femeilor cu cancer de sân prin creșterea ratei de supraviețuire globală.[ 1 ] Cu toate acestea, radioterapia poate duce la țesut hipocelular, hipovascular, hipoxic și LRTI, ceea ce scade capacitatea țesutului de a se vindeca.[ 4 ] ]

În consecință, reconstrucțiile mamare în sânul iradiat au rate de complicații mai mari în comparație cu reconstrucțiile în sânul neiradiat (risc relativ de 2,58, 95% CI 1,86-3,57).[ 8 ]8 HBOT poate reduce efectele LRTI prin îmbunătățirea oxigenarea țesutului deteriorat, rezultând neovascularizare, antiinflamație și stimularea formării colagenului de către fibroblaste.[ 19 ] Acesta este unul dintre primele studii care examinează efectul HBOT asupra rezultatelor perioperatorii și complicațiilor postoperatorii ale reconstrucției mamare secundare după radioterapie.

Folosind analiza de regresie logistică, a fost demonstrat un efect benefic al HBOT asupra complicațiilor postoperatorii ale reconstrucției mamare după radioterapie, deși acest efect nu a fost semnificativ. Cu toate acestea, a existat o diferență semnificativă în cantitatea daunelor de radiații, cu un scor mai mare în grupul HBOT ( P < 0,001). Deși scopul a fost acela de a forma un grup de control cât mai asemănător, nu a fost posibil să se găsească un număr egal de pacienți cu leziuni ale radiațiilor de gradul 4 ca în grupul HBOT.

Constatarea că, în ciuda faptului că grupul HBOT a avut leziuni semnificativ mai mari ale radiațiilor, complicațiile postoperatorii și rezultatele perioperatorii în toate grupurile nu au fost semnificativ diferite, susține concluzia că HBOT a oferit un efect benefic. HBOT a fost bine tolerat, fără efecte secundare majore. Numărul mediu de ședințe de HBOT a fost de 33, ceea ce este similar cu numărul mediu de ședințe care au fost date în alte studii pentru alte indicații cronice, inclusiv LRTI.[ 37 , 38 ]

În literatură, există dovezi pentru un efect benefic al HBOT asupra proceselor de vindecare a rănilor,[ 22 ] cu toate acestea, există puține dovezi pentru efectul HBOT asupra rezultatelor postoperatorii. Un studiu controlat randomizat care a examinat influența HBOT asupra grefei cutanate cu grosime divizată a arătat o supraviețuire crescută a suprafeței grefei de piele cu 29% cu utilizarea HBOT. Prelevarea completă a grefei de piele a fost de 64% în grupul HBOT față de 17% în grupul de control.[ 39 ] Un alt studiu a raportat o rată semnificativ mai scăzută a infecțiilor postoperatorii în chirurgia neuromusculară, cu 5,5% infecții în grupul HBOT față de 16,6% infecții în grupul non-HBOT.[ 40 ]

O limitare majoră a acestui studiu a fost diferența semnificativă în cantitatea de daune ale radiațiilor între pacienți. Deși toate celelalte caracteristici ale pacientului (vârsta la intervenție chirurgicală, IMC, antecedente de fumat, factori de risc) și terapia neoadjuvantă (chimioterapia, terapia hormonală, disecția ganglionilor limfatici axilari) nu au fost semnificativ diferite, diferența semnificativă în cantitatea de afectare a radiațiilor a creat prejudecăți de selecție.

O altă limitare a acestui studiu a fost designul său retrospectiv. Nu toate notele au fost înregistrate într-un mod standardizat. Prin urmare, gradul de deteriorare a radiațiilor a trebuit să fie estimat pe baza notelor clinice și a fotografiilor preoperatorii. Interpretarea complicațiilor minore versus complicațiilor majore a fost în unele cazuri dificilă. Pentru a păstra obiectivitatea, complicațiile au fost înregistrate doar dacă a existat o măsură clară a rezultatului, de exemplu, o necrosectomie în caz de necroză. Cu toate acestea, această metodă poate duce la părtinire. Studiul a fost de asemenea mic.

Acest studiu oferă dovezi că HBOT poate reduce complicațiile postoperatorii la femeile supuse reconstrucției mamare secundare în sânul iradiat. Se poate lua în considerare includerea HBOT ca metodă de tratament de tratament în cazurile de reconstrucție secundară puternic iradiată. Sunt necesare mai multe cercetări într-un grup mai mare de pacienți pentru a evalua efectul HBOT asupra rezultatelor perioperatorii și postoperatorii. Pentru un studiu viitor, ar fi de preferat un studiu controlat randomizat amplu.

Mergi la:

Concluzie

Deși grupul care a suferit HBOT a avut mai multe leziuni ale radiațiilor decât grupurile de control, incidența complicațiilor postoperatorii nu a fost semnificativ diferită. Acest lucru a implicat un efect benefic al HBOT. Cu toate acestea, nu se pot trage concluzii explicite din cauza dimensiunii reduse a eșantionului. Cercetările viitoare sunt justificate, de preferință un studiu clinic controlat randomizat amplu.

Mergi la:

Note de subsol

Conflict de interese și finanțare: zero

Mergi la:

Informații despre colaborator

Eva L Meier, Departamentul de Chirurgie Plastică, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos.

Stefan Hummelink, Departamentul de Chirurgie Plastică, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos.

Nina Lansdorp, Clinica Da Vinci, Arnhem, Țările de Jos.

Onno Boonstra, Clinica Da Vinci, Arnhem, Țările de Jos.

Dietmar JO Ulrich, Departamentul de Chirurgie Plastică, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos.

Mergi la:

Referințe

  • Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans V, et al. Efectele radioterapiei și ale diferențelor în amploarea intervenției chirurgicale pentru cancerul de sân precoce asupra recidivei locale și a supraviețuirii la 15 ani: o prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 366 :2087–106. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67887-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Oncoline . Nation Wide Guideline Breast Cancer, Evidence Based, versiunea 2.0. . Integraal Kankercentrum Nederland. [citat 10 decembrie 2020]. Disponibil la: https://www.oncoline.nl/uploaded/docs/mammacarcinoom/Dutch%20Breast%20Cancer%20Guideline%202012.pdf . [ Google Scholar ]
  • Jacobson LK, Johnson MB, Dedhia RD, Niknam-Bienia S, Wong AL. Vindecarea afectată a rănilor după radioterapie: o revizuire sistematică a patogenezei și tratamentului. JPRAS Open. 2017; 13 :92–105. doi: 10.1016/j.jpra.2017.04.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Teguh DN, Levendag PC, Noever I, Voet P, van der Est H, van Rooij P, et al. Terapia precoce cu oxigen hiperbaric pentru reducerea efectelor secundare ale radioterapiei: rezultatele timpurii ale unui studiu randomizat în cancerul orofaringian și nazofaringian. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 75 :711–6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.11.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Borab Z, Mirmanesh MD, Gantz M, Cusano A, Pu LLQ. Revizuirea sistematică a terapiei cu oxigen hiperbaric pentru tratamentul necrozei cutanate induse de radiații. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2017; 70 :529–38. doi: 10.1016/j.bjps.2016.11.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Marks JE, Freeman RB, Lee F, Ogura JH. Cancerul peretelui faringian: o analiză a rezultatelor tratamentului, complicații și modele de eșec. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1978; 4 (7-8):587–93. doi: 10.1016/0360-3016(78)90179-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kroll SS, Schusterman MA, Reece GP, Miller MJ, Smith B. Reconstrucția sânilor cu lambouri miocutanate la pacienții iradiați anterior. Plast Reconstr Surg. 1994; 93 :460–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lee KT, Mun GH. Reconstrucția protetică a sânilor în sânii iradiați anterior: o meta-analiză. J Surg Oncol. 2015; 112 :468–75. doi: 10.1002/jso.24032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Gerber B, Marx M, Untch M, Faridi A. Reconstrucția sânilor după tratamentul cancerului. Dtsch Arztebl Int. 2015; 112 (35-36):593–600. doi: 10.3238/arztebl.2015.0593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Spear SL, Onyewu C. Reconstrucție mamară în etape cu implanturi umplute cu soluție salină în sânul iradiat: tendințe recente și implicații terapeutice. Plast Reconstr Surg. 2000; 105 :930–42. doi: 10.1097/00006534-200003000-00016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Evans GR, Schusterman MA, Kroll SS, Miller MJ, Reece GP, Robb GL și colab. Reconstrucția și sânul radiat: există un rol pentru implanturi? Plast Reconstr Surg. 1995; 96 :1111–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rosato RM, Dowden RV. Radioterapia ca cauză a contracturii capsulare. Ann Plast Surg. 1994; 32 :342–5. doi: 10.1097/00000637-199404000-00002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chawla AK, Kachnic LA, Taghian AG, Niemierko A, Zapton DT, Powell SN. Radioterapia și reconstrucția sânilor: complicații și cosmeză cu TRAM versus expander/implant de țesut. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54 :520–6. doi: 10.1016/s0360-3016(02)02951-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Fracol ME, Basta MN, Nelson JA, Fischer JP, Wu LC, Serletti JM și colab. Reconstrucția sânului cu lambou liber bilateral după radiații unilaterale: compararea complicațiilor vasculare intraoperatorii și a rezultatelor postoperatorii la sânii radiați versus neradiați. Ann Plast Surg. 2016; 76 :311–4. doi: 10.1097/SAP.0000000000000545. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jagsi R, Jiang J, Momoh AO, Alderman A, Giordano SH, Buchholz TA, et al. Complicații după mastectomie și reconstrucție imediată a sânilor pentru cancerul de sân: o analiză bazată pe revendicări. Ann Surg. 2016; 263 :219–27. doi: 10.1097/SLA.0000000000001177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Williams JK, Carlson GW, Bostwick 3rd J, Bried JT, Mackay G. Efectele tratamentului cu radiații după reconstrucția sânilor cu lambou TRAM. Plast Reconstr Surg. 1997; 100 :1153–60. doi: 10.1097/00006534-199710000-00013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Rogers NE, Allen RJ. Efectele radiațiilor asupra reconstrucției mamare cu lamboul perforator epigastric inferior profund. Plast Reconstr Surg. 2002; 109 :1919–24. doi: 10.1097/00006534-200205000-00022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Marx RE, Ehler WJ, Tayapongsak P, Pierce LW. Relația dintre doza de oxigen și inducerea angiogenezei în țesutul iradiat. Am J Surg. 1990; 160 :519–24. doi: 10.1016/s0002-9610(05)81019-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Spruijt NE. Efectul tratamentului cu oxigen hiperbaric asupra leziunilor târzii tisulare prin radiații după cancerul de sân: o serie de cazuri de 67 de pacienți. Diving Hyperb Med. 2020; 50 :206–213. doi: 10.28920/dhm50.3.206-213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Carl UM, Feldmeier JJ, Schmitt G, Hartmann KA. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru sechelele tardive la femeile care primesc radiații după o intervenție chirurgicală de conservare a sânilor. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 49 :1029–31. doi: 10.1016/s0360-3016(00)01515-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Teguh DN, Bol Raap R, Struikmans H, Verhoef C, Koppert LB, Koole A, et al. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea tisulară indusă de radiații tardive: măsuri de rezultat raportate prospectiv de pacient la pacienții cu cancer de sân. Radiat Oncol. 2016; 11 :130. doi: 10.1186/s13014-016-0700-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Weaver LK, editor. Indicatii de oxigenoterapie hiperbarica . a 13-a ed. North Palm Beach (FL): Societatea medicală hiperbară submarină; 2014. [ Google Scholar ]
  • Fredman R, Wise I, Friedman T, Heller L, Karni T. Salvarea ischemiei cu lambou de mastectomie care economisește pielea folosind terapia cu oxigen de urgență în cameră hiperbară: un raport de caz. Submarin Hyperb Med. 2014; 41 :145–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mermans JF, Tuinder S, von Meyenfeldt MF, van der Hulst RRWJ. Tratamentul cu oxigen hiperbaric pentru necroza lamboului cutanat după o mastectomie: un studiu de caz. Submarin Hyperb Med. 2012; 39 :719–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ramon Y, Abramovici A, Shupak A, Ullmann Y, Moscona RA, Shoshani O, et al. Efectul oxigenului hiperbaric asupra unui model de lambou miocutanat transversal al dreptului abdominal al șobolanului. Plast Reconstr Surg. 1998; 102 :416–22. doi: 10.1097/00006534-199808000-00019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Copeland-Halperin LR, Bruce SB, Mesbahi AN. Oxigen hiperbaric în urma mastectomiilor bilaterale care economisesc pielea: raport de caz. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016; 4 ((4)):e680. doi: 10.1097/GOX.0000000000000657. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Moffat AD, Weaver LK, Tettelbach WH. Lambou mamar compromis tratat cu terapie cu lipitori, oxigen hiperbaric, pentoxifilină și nitroglicerină topică: raport de caz. Submarin Hyperb Med. 2015; 42 :281–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Alperovich M, Harmaty M, Chiu ES. Tratamentul necrozei mastectomiei care economisește mamelonul folosind oxigenoterapie hiperbară. Plast Reconstr Surg. 2015; 135 :1071e–2e. doi: 10.1097/PRS.0000000000001229. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Shuck J, O´Kelly N, Endara M, Nahabedian MY. O privire critică asupra efectului oxigenului hiperbaric asupra mamelonului ischemic în urma mastectomiei care economisesc mamelonul și reconstrucției pe bază de implant: o serie de cazuri. Gland Surg. 2017; 6 :659–65. doi: 10.21037/gs.2017.07.08. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Spruijt NE, Hoekstra LT, Wilmink J, Hoogbergen MM. Tratamentul cu oxigen hiperbaric pentru ischemia cu lambou de mastectomie: o serie de cazuri de 50 de sâni. Diving Hyperb Med. 2021; 51 :2–9. doi: 10.28920/dhm51.1.2-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Snyder SM, Beshlian KM, Hampson NB. Oxigen hiperbaric și mamoplastie de reducere la sânul iradiat anterior. Plast Reconstr Surg. 2010; 125 :255e–7e. doi: 10.1097/PRS.0b013e3181cb67d0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche P, Vandenbroucke JP și colab. Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale. Int J Surg. 2014; 12 :1495–9. doi: 10.1016/j.ijsu.2014.07.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Thorarinsson A, Fröjd V, Kölby L, Lidén M, Elander A, Mark H. Determinanții pacientului ca factori de risc independenți pentru complicațiile postoperatorii ale reconstrucției mamare. Gland Surg. 2017; 6 :355–67. doi: 10.21037/gs.2017.04.04. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Hirsch EM, Seth AK, Kim JYS, Dumanian GA, Mustoe TA, Galiano RD, et al. Analiza factorilor de risc pentru complicații în reconstrucția sânului cu expansor/implant pe stadiul reconstrucției. Plast Reconstr Surg. 2014; 134 :692e–9e. doi: 10.1097/PRS.0000000000000607. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Criteriile de toxicitate ale Grupului de oncologie pentru terapie cu radiații (RTOG) și ale Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995; 31 :1341–6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Castor EDC . Captură electronică de date Castor . [citat 10 decembrie 2019]. Disponibil de pe: https://castoredc.com .
  • D’Agostino Dias M, Fontes B, Poggetti RS, Birolini D. Terapia cu oxigen hiperbaric: tipuri de leziuni și număr de ședințe – o revizuire a 1506 cazuri. Submarin Hyperb Med. 2008; 35 :53–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bennett MH, Feldmeier J, Hampson NB, Smee R, Milross C. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru leziunea târzie a țesutului cu radiații. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4 : CD005005. doi: 10.1002/14651858.CD005005.pub4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Perrins DJ. Influența oxigenului hiperbaric asupra supraviețuirii grefelor de piele despicată. Lancet. 1967; 1 (7495):868–71. doi: 10.1016/s0140-6736(67)91428-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Inanmaz ME, Kose KC, Isik C, Atmaca H, Basar H. Poate fi utilizat oxigenul hiperbaric pentru a preveni infecțiile profunde în chirurgia scoliozei neuro-musculare? BMC Surg. 2014; 14:85 . doi: 10.1186/1471-2482-14-85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole din 

Diving and Hyperbaric Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Societății de Medicină Subacvatică din Pacificul de Sud și a Societății Europene Subacvatice și Baromedicale

Copiii nou diagnosticați cu cancer au niveluri mai scăzute de 25 de vitamina D decât omologii lor fără cancer: o comparație între vârstă, rasă și sex

Cancer (Basel). 2022 mai; 14(10): 2378. doi:  10.3390/cancers14102378

PMCID: PMC9139947PMID: 35625982

Michell Fullmer , Annelise Su , Steven Bachrach ,Jobayer Hossain ,4 și Heidi H. Kecskemethy 5, *Ronald de Krijger, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Abstract

Rezumat simplu

În această revizuire retrospectivă transversală a nivelurilor serice de 25(OH)D la 544 de copii, copiii nou diagnosticați cu cancer ( n = 136) au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnosticare decât cei ce se potrivesc ca vârsta, sex și rasa lor fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA ( n = 408). Diferențele semnificative au fost evidente: copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D, copiii de culoare au prezentat niveluri mai mari de insuficiență, iar copiii de culoare au fost cei mai deficienți.

Abstract

Copiii cu cancer au un risc mai mare de îngrijorare cu vitamina D din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer. Acest studiu retrospectiv, aprobat de IRB, cu potrivire caz-control, al copiilor cu și fără cancer, a inclus trei categorii de rasă: negru, altul și caucazian. Acesta este primul studiu care compară direct nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) și starea la pacienții pediatrici cu cancer nou diagnosticați, cu copii fără cancer de vârstă, sex și rasă din aceeași regiune geografică. din SUA, toți fiind liberi de alte condiții care au un impact negativ asupra nivelurilor de 25(OH)D. Au fost efectuate regresii logistice ordinale univariabile și multivariabile. La cei 544 de copii (vârsta medie de 8,5 ani, 53% femei), au existat 136 de copii nou diagnosticați cu cancer și 408 de control non-cancer potriviți. Nivelurile serice de 25(OH)D la diagnosticul de cancer au fost mai mici (22,4 ng/ml) decât la martori (30,1 ng/ml;p < 0,0001). Diferențele au persistat între rasă ( p < 0,001) și vârstă ( p < 0,001), dar nu și sex. Copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D. Doar 18,4% dintre copiii cu cancer au avut niveluri suficiente. Copiii de culoare cu cancer au avut cea mai mare rată de deficiență (39%). Diferențele de rasă au fost evidente: copiii de culoare (altele și negru) au prezentat niveluri mai mari de insuficiență; copiii de culoare erau cei mai deficienți.

 

1. Introducere

Deficiența de vitamina D este o problemă de sănătate pentru copiii din întreaga lume [ 1 ]. Insuficiența vitaminei D a fost raportată la 42% până la 61% dintre adolescenții sănătoși din SUA [ 2 , 3 ] și, în ultimele câteva decenii, nivelurile de vitamina D au scăzut la copiii sănătoși din SUA [ 4 ]. Motivele sugerate pentru această tendință includ mai puțin timp petrecut în aer liber, aportul redus de alimente fortificate cu vitamina D și utilizarea crescută a cremelor solare [ 4 , 5 ]. Clasificarea nivelurilor și recomandărilor de vitamina D s-a schimbat, de asemenea, de-a lungul anilor, iar clasificarea nivelurilor deficitare, insuficiente și suficiente variază în prezent între organizațiile profesionale [ 6 , 7 ].

Rolul vitaminei D în sănătate și prevenirea bolilor a fost din ce în ce mai recunoscut, cu un interes deosebit pentru rolul său în cancer [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Vitamina D are efecte ample în organism, având un rol în funcția imunitară și procesele celulare, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza și angiogeneza [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Receptorii de vitamina D sunt exprimați în majoritatea celulelor din organism și au fost observați în celulele canceroase [ 17]. Unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și cel pulmonar, au gene mutante care provoacă o subexpresie a receptorilor de vitamina D, ceea ce duce la slăbirea căilor de semnalizare a vitaminei D [ 18 ]. Vitamina D poate avea un efect protector împotriva mai multor tipuri de cancer la adulți, inclusiv de colon, sân, prostată, colorectal și ovarian [ 11 ], iar un risc scăzut de cancer a fost raportat cu suplimentarea cu vitamina D [ 19 ]. Înțelegerea noastră asupra rolului vitaminei D atât în ​​cancerul la adulți, cât și în cel pediatric continuă să evolueze.

Copiii cu cancer sunt expuși unui risc mai mare pentru un status de vitamina D compromis decât populația generală din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer [ 10 , 16 , 20 , 21 ]. Starea de vitamina D compromisă are un efect dăunător asupra densității minerale osoase (DMO), un efect cunoscut al terapiei cancerului pentru supraviețuitorii de cancer în copilărie [ 10 , 22 , 23 , 24 , 25 ]. Au fost raportate rate generale mai scăzute de supraviețuire la un an la copiii care au avut transplant de celule stem și care au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 26 ].

În timp ce starea de vitamina D la copiii cu multe tipuri de cancer a fost examinată în numeroase studii, starea de vitamina D la copii la momentul diagnosticului a fost descrisă doar recent [ 16 , 27 , 28 , 29 ]. Modelele studiilor, dimensiunile eșantioanelor și parametrii de măsurare ai acestor rapoarte variază și niciunul nu a utilizat un design de studiu caz-control. În plus, celelalte studii nu au exclus în mod specific comorbiditățile care ar putea avea un impact negativ asupra stării vitaminei D.

În acest studiu, (1) descriem starea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului pediatric prin examinarea nivelurilor serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) la copiii nou diagnosticați cu cancer și le comparăm cu 25(OH)D. nivelurile de la un grup de egali fără cancer de vârstă, rasă și sex din aceeași regiune geografică a SUA și (2) examinează starea vitaminei D în funcție de vârstă, sex și rasă în cadrul și între grupuri.

Mergi la:

2. Materiale și metode

Designul studiului a fost un studiu retrospectiv, comparat caz-control, al copiilor cu cancer nou diagnosticat și al copiilor fără cancer, folosind informații obținute clinic. Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30.10.15). Toate datele au fost extrase din fișele medicale electronice ale copiilor tratați la centrul nostru de îngrijire terțiară pediatrică situat în regiunea atlantică mijlocie a Statelor Unite (latitudine 39,7 grade nord) între ianuarie 2012 și ianuarie 2018. Datele au fost preluate printr-un depozit de date. căutarea EMR-ului nostru folosind codurile ICD-9 pentru cancerele pediatrice văzute la instituția noastră.tabelul 1enumeră diagnosticele de cancer incluse.

tabelul 1

Diagnosticele de cancer incluse în căutarea în depozitul de date după codurile ICD-9.

Raci incluse
Leucemie limfocitară
acută Leucemie mieloidă acută
Neuroblastom
Osteosarcom
sarcomul lui Ewing
Meduloblastom
rabdomiosarcom
Glioblastom
Limfoame (toate)
Tumora Wilms
Tumori cu celule germinale
Tumora teratoida/rabdoida atipica
Carcinom hepatocelular
Tumora sacul vitelin
Carcinom embrionar

Deschide într-o fereastră separată

2.1. Studiază Populația

Toți copiii au avut niveluri serice de 25(OH)D extrase ca parte a îngrijirii clinice. Cei cu diagnostice oncologice au avut niveluri de 25(OH)D trase în decurs de 2 luni de la diagnostic. Un grup de control de copii fără cancer care au fost potriviți în funcție de vârstă, rasă și sex cu copiii cu cancer au fost identificați din aceeași instituție și perioadă de timp. Fiecare pacient oncologic a fost potrivit pentru vârstă, rasă și sex cu trei pacienți non-oncologic. Cele două grupuri au avut o distribuție sezonieră similară a rezultatelor 25(OH)D.

Excluderile pentru ambele grupuri au inclus următoarele: (1) utilizarea medicamentelor care ar putea afecta starea vitaminei D (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, primidonă, rifampină, consum cronic de laxative, colestiramină și corticosteroizi); (2) antecedente de diagnostice care pot influența starea vitaminei D, inclusiv afecțiuni gastrointestinale, malabsorbtive, inflamatorii cronice, renale sau hepatice (tabelul 2); și (3) suplimentarea cu vitamina D în decurs de 6 luni înainte de nivelul seric de 25(OH)D.

tabelul 2

Diagnostice excluse din studiu.

Diagnostice excluse
Anorexia nervoasă
Anemia aplastică
Tub
de jejunostomie Artrita idiopatică juvenilă
BulimieArtrita reumatoidă juvenilă
Paralizie cerebralăTransplant de rinichi
Artrita cronicaBandă gastrică laparoscopică
Boală renală cronicăTransplant de ficat
Colostomiemalabsorbție
Boala CrohnTulburări metabolice
Fibroză chisticăObezitate morbida
Manșon gastricEnterocolită necrozantă
GastroschizaOsteogeneza imperfectă
Sondă de gastrostomieSindromul intestinului scurt
boala lui GraveAnemia celulelor secera
Rahitismul hipofosfatemicLupus eritematos sistemic
IleostomieTalasemia
Boala inflamatorie intestinalăColită ulcerativă

Deschide într-o fereastră separată

2.2. Date

Datele colectate au inclus vârsta, sexul, rasa, diagnosticele/antecedentele medicale și medicamentele curente. Rasa a fost definită ca caucaziană, neagră sau „altfel” (hispanici non-albi, asiatici și nativi americani). Toate nivelurile de 25(OH)D au fost procesate în același laborator, utilizând același test și reflectate în ng/mL. Recomandările Societății Endocrine au fost folosite pentru a clasifica starea vitaminei D [ 6 ].

Datele au fost grupate după tipul de pacient: oncologie versus grupul de control; apoi după rasă, sex și vârstă; și prin clasificarea nivelurilor serice de 25(OH)D.

2.3. Analiza datelor

Variabilele de studiu au fost rezumate mai întâi după tipul de pacient (oncologie vs. control), apoi după rasă, sex și vârstă. Nivelurile de 25(OH)D și categoriile ordinale de deficit, insuficient și suficient (clasificări ale Societății Endocrine) [ 6] au fost rezumate după tipul și caracteristica pacientului (rasă, sex și vârstă). Media și abaterea standard au fost calculate și utilizate pentru a rezuma variabilele continue și numărările, iar procentele au fost utilizate pentru variabilele categoriale. Testul t cu două eșantioane, analiza unidirecțională a varianței (ANOVA), regresia simplă, testul chi-pătrat și regresia logistică ordinală univariabilă au fost utilizate, după caz, pentru a evalua asocierea (neajustată) dintre rezultat (25( OH)D ca variabilă continuă și ordinală) și tipurile și caracteristicile pacientului. O analiză a covarianței (ANCOVA) a fost utilizată pentru a compara media 25(OH)D între tipurile de pacienți după controlul pentru rasă, sex și vârstă. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. O regresie logistică ordinală a fost utilizată pentru a determina asocierea tipurilor de pacienți cu deficiența de 25(OH)D. Ipotezele modelului au fost verificate înainte de analiză. Toate testele au fost cu două cozi cu un nivel de semnificație de 0,05. Pentru analiza datelor au fost utilizate pachetele software statistice SPSS versiunea 22 (IBM, Armonk, NY, SUA) și R versiunea 3.5.2.

3. Rezultate

Un total de 544 de copii au fost incluși în studiu: 136 cu cancer nou diagnosticat (68 de femei) și 408 copii din grupul de control de vârstă, rasă și sex. Vârstele medii au fost de 8,5 ani pentru grupul de oncologie și 8,4 ani pentru grupul de control (Tabelul 3). Vârstele au variat de la 1 lună la 19,8 ani. Grupul cuprindea 62% caucazieni, 18% negri și 19% „alte” rase (Tabelul 4). Nu au existat diferențe de rasă, sex sau vârstă între grupul oncologic și cel de control (Tabelul 5). În ansamblu, vârsta a fost corelată cu nivelurile de 25(OH)D ( p < 0,001).

Tabelul 3

Nivelurile serice de 25(OH)D la copiii cu și fără cancer, grupate după rasă și sex.

OncologieControl
GrupareanVârsta medie (ani)GamăMedie 25(OH)D (ng/mL)SDnVârsta medie (ani)GamăMedie 25(OH)D (ng/mL)SD
negru (toate)259.40,5–17,918.410.8759.30,5–17,227.611.8
Femeie118.20,5–16,318.48.3338.30,5–16,827.713.0
Masculin1410.33,0–17,918.412.842102,0–17,227.510.9
Altele (toate)268.31.4–16.321.98.2788.21,3–16,526.98.3
Femeie86.31,4–13,622.57.4246.21,3–13,528.18.3
Masculin189.22.3–16.321.68.7549.12,0–16,526.45.1
caucazian (toate)858.30,6–19,223.87.82558.20,1–19,831.810.7
Femeie398.50,6–17,324.47.91178.40,1–17,833,011.7
Masculin468.10,5–19,223.37.81388.00,03–19,830.79.8
Total1368.50,5–19,222.48.74088.40,03–19,830.110.7

Deschide într-o fereastră separată

yrs = ani; 25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; SD = abatere standard.

Tabelul 4

Nu există diferențe semnificative în variabilele categorice de rasă, sex și vârstă între copiii cu și fără cancer.

VariabilOncologieControlPer totalp -Valoare
n = 136)n = 408)n = 544)
Rasă>0,99
caucazian85 (62,5%)255 (62,5%)340 (62,5%)
Negru25 (18,4%)75 (18,4%)100 (18,4%)
Alte26 (19,1%)78 (19,1%)104 (19,1%)
Sex>0,99
Femeie58 (42,6%)174 (42,6%)232 (42,6%)
Masculin78 (57,4%)234 (57,4%)312 (57,4%)
Vârstă0,8
Medie (SD)8,50 (4,98)8,38 (4,93)8,41 (4,94)
Mediană [min, max]8,33 [0,493, 19,2]8,08 [0,0329, 19,8]8,10 [0,0329, 19,8]

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 5

Clasificarea 25(OH)D și regresiile logistice ordinale univariabile și multivariabile pentru a determina asocierea nivelurilor 25(OH)D cu predictori.

VariabilPer total (%)Clasificare 25(OH)DUnivariabilMultivariabil
Deficient (%)Insuficient (%)Suficient (%)
n = 544n = 113n = 208n = 223POR
(95% CI)
p -ValoarePOR ajustat (IC 95%)p -Valoare
grupOncologie136 (25)54 (39,7)57 (41,9)25 (18,4)0,25 (0,17, 0,36)<0,0010,22 (0,15, 0,32)<0,001
Control408 (75)59 (14,5)151 (37,0)198 (48,5)refref
Rasăcaucazian340 (62,5)50 (14,7)130 (38,2)160 (47,1)refref
Negru100 (18,4)39 (39,0)28 (28,0)33 (33,0)0,39 (0,25; 0,59)<0,0010,40 (0,26, 0,62)<0,001
Alte104 (19,1)24 (23,1)50 (48,1)30 (28,8)0,52 (0,34; 0,78)0,0020,49 (0,32, 0,75)0,001
SexFemeie232 (42,6)43 (18,5)84 (36,2)105 (45,3)1,33 (0,97; 1,83)0,0781,24 (0,89; 1,74)0,204
Masculin312 (57,4)70 (22,4)124 (39,7)118 (37,8)refref
Vârstămedie (SEM)8,41 (0,21)10,50 (0,45)8,90 (0,34)6,90 (0,31)0,89 (0,87, 0,92)<0,0010,89 (0,86; 0,92)<0,001

Deschide într-o fereastră separată

25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; POR = cote proporționale; CI = interval de încredere; ref = referință; SEM = eroarea standard a mediei.

3.1. Comparații în cadrul grupului

S-au observat diferențe în serul 25(OH)D între copiii caucazieni și cei de culoare ( p <0,0001), și caucazieni și „altele” ( p = 0,001), dar nu și între copiii de culoare și copiii din „alte” rase ( p = 0,896) . Nu au fost observate diferențe în nivelurile medii de 25(OH)D între bărbați și femei în general ( p = 0,422) și nu au existat diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D între bărbați și femei în cadrul fiecărei categorii rasiale: caucazian ( p = 0,036), negru ( p = 0,458) și „altul” ( p = 0,495).

3.2. Oncologie versus niveluri de control 25(OH)D în funcție de variabilă

Nivelurile medii serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu oncologie nou diagnosticați, comparativ cu grupul de control, cu valori medii de 22,4 (±8,7) ng/mL și, respectiv, 30,1 (±10,7) ng/mL ( p < 0,0001) (figura 1,Tabelul 3). Diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D au fost observate în funcție de vârstă ( p < 0,0001) și de rasă ( p < 0,005), dar nu și de sex, la copiii cu cancer în comparație cu copiii fără cancer. Dintre copiii cu cancer, copiii negri au avut cele mai scăzute niveluri serice de 25(OH)D (18,4 ng/mL), urmați de copiii din categoria de rasă „altă” (21,9 ng/mL); Copiii caucazieni au avut cele mai ridicate niveluri (23,8 ng/ml) (Figura 2,Tabelul 3). Cele mai ridicate niveluri de vitamina D pentru toți copiii au fost observate în grupul de control caucazian non-oncologic (31,8 ng/mL). Pe baza analizelor de regresie, pe măsură ce vârsta a crescut, nivelurile de 25(OH)D au scăzut. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. După ajustarea în funcție de rasă, diferența dintre nivelurile serice de 25(OH)D între grupul de oncologie și grupul de control a persistat pentru rasă și vârstă (Tabelul 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-02378-g001.jpg

figura 1

Nivelurile serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai mici ( p < 0,0001) la copiii nou diagnosticați cu cancer decât la copiii fără cancer. * p < 0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-02378-g002.jpg

Figura 2

Nivelurile medii de 25(OH)D serice diferă între copiii cu și fără cancer și între rase, caucazienii având cele mai înalte niveluri. * p < 0,05.

3.3. Clasificarea statutului 25(OH)D

Conform recomandărilor Societății Endocrine, clasificările serice ale nivelului de vitamina D 25(OH) sunt deficitare (<20 ng/mL), insuficiente (20-29 ng/mL) și suficiente (30-100 ng/mL) [ 6 ]. Dintre toți copiii cu cancer, 18% au avut un nivel suficient de 25(OH)D, în timp ce 49% dintre controalele non-oncologice au avut un nivel suficient; 82% dintre copiii cu cancer au fost fie deficienți, fie insuficienți, 40% fiind deficienți (Tabelul 5). Grupul de control a demonstrat un nivel de 52% deficitar sau insuficient, 15% fiind deficitar (Tabelul 5).

La examinarea după rasă, copiii caucazieni au avut cel mai mare nivel de suficiență 25(OH)D (47,1%) (Tabelul 5) și cele mai mari niveluri medii de 25(OH)D atât în ​​grupul de cancer, cât și în grupul de control (Tabelul 3). Copiii de culoare au avut cel mai mare nivel de deficiență, apărând la 39% dintre copii, comparativ cu 23% dintre copiii de „alte” rase și 15% dintre copiii caucazieni (Tabelul 5). Copiii de rasă „alte” au avut cea mai mare rată de insuficiență (48,1%). Copiii cu cea mai mare incidență de sub niveluri suficiente de 25(OH)D au fost copiii de „alte” rase (71,2%), urmați de copiii de culoare (67%) și caucazieni (52,9%) (Tabelul 5).

Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu, am descoperit că copiii cu cancer nou diagnosticat au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D în comparație cu un grup de copii de vârstă, sex și rasă fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA și eșantionați cu aceeași sezonalitate a măsurilor. Acest studiu este unul dintre puținele care s-au concentrat pe starea vitaminei D în momentul diagnosticării oncologice și este unic datorită designului de studiu caz-control, în care fiecare pacient oncologic a fost asociat cu trei pacienți non-oncologici pentru vârstă, rasă, și sex, adăugând la corpul de dovezi care descriu statutul de vitamina D compromis la copiii nou diagnosticați cu cancer. Deoarece acesta a fost un studiu retrospectiv care a folosit un eșantion de confort de pacienți clinici, grupul nostru de control a fost format din pacienți cărora li s-a verificat clinic vitamina D seric. Prin urmare, probabil a existat o îngrijorare cu privire la starea vitaminei D, astfel încât acest grup ar fi putut fi expus un risc mai mare pentru niveluri suboptime de vitamina D. În ciuda acestei posibilități, nivelul mediu de 25(OH)D pentru grupul de control a fost de 30,1 ng/mL, ceea ce este peste media de 27,24 ng/mL raportată la copiii din SUA de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [30 ]. Diferențele de 25(OH)D seric între copiii cu cancer și cei fără cancer au persistat în funcție de rasă și vârstă, dar nu de sex. După analize multivariabile și univariabile au persistat diferențele dintre cei cu și fără diagnostic oncologic.

Nivelul mediu de 25(OH)D de 22,5 (±8,7) ng/mL la copiii nou diagnosticați cu cancer în acest studiu a fost scăzut, similar cu valorile medii raportate de Aristizabal și colab. [ 29 ] (27,5 [+/-12,1] ng/mL) şi Genc şi colab. [ 27 ] (16,75 ng/mL). În studiul nostru nu au fost observate diferențe ale nivelurilor de 25(OH)D în funcție de sex, ceea ce este în concordanță cu constatările similare din mai multe studii care evaluează nivelurile de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer [ 27 , 28 , 31 ]], iar acest lucru a fost valabil și atunci când sexul a fost evaluat în funcție de rasă în studiul nostru. În studiul nostru s-au observat niveluri semnificativ diferite de 25(OH)D în funcție de rasă, ceea ce era de așteptat având în vedere că diferențele în statutul vitaminei D în funcție de rasă și etnie au fost descrise atât în ​​studiile populației mari [ 3 , 4 , 32 ], cât și la copiii cu noutăți. cancer diagnosticat [ 29 , 33 ]. Diferiți factori, inclusiv socioeconomici sau biologici, sau ambii, pot contribui la aceste diferențe. Un studiu recent a raportat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la copiii hispanici, comparativ cu cei albi non-hispanici [ 29 ].]. Nu am evaluat etnia în studiul nostru. Deoarece rasa a avut o interacțiune atât de puternică în analizele noastre, am inclus rasa în modelul nostru pentru analizele multivariabile. După analize univariabile și multivariabile, diferențele de rasă au persistat, cu diferențe semnificative în nivelurile de vitamina D între copiii caucaziani și cei de culoare, și copiii caucaziani și „alte” rase. Nu s-au observat diferențe între copiii de culoare și „alte” rase, posibil din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului din acele grupuri.

Pe baza analizelor de regresie, am observat o relație inversă între vârstă și nivelurile serice de 25(OH)D: odată cu creșterea în vârstă, nivelurile serice de vitamina D au scăzut. Un efect de vârstă a fost descris în populația generală din SUA [ 32 ] și în alte studii asupra copiilor care sunt nou diagnosticați cu cancer [ 16 , 29 , 31 , 34 , 35 ] prin care copiii mai mici au niveluri serice mai ridicate de 25(OH)D și copiii mai mari au un risc mai mare de deficit de vitamina D. Acest lucru se poate datora parțial modificărilor în alegerile dietetice și expunerii diferite la soare legate de modul în care este petrecut timpul și stilul de îmbrăcăminte pe măsură ce copiii se maturizează [ 36 , 37 ].

Rapoartele privind incidența deficienței și insuficienței vitaminei D la copiii cu cancer folosesc standarde diferite pentru clasificare; standardele Institutului de Medicină diferă de cele ale Societății Endocrine, deoarece au fost create în scopuri diferite. Cu toate acestea, aplicarea acestor standarde diferite poate face o comparație directă a rapoartelor provocatoare. În plus, nivelurile de 25(OH)D la populațiile sănătoase variază pe tot globul și sunt influențate de practicile de fortificare a nutrienților din țări, disponibilitatea aprovizionării cu alimente, practicile alimentare regionale și religioase, pigmentarea pielii și expunerea la soare din cauza latitudinii, utilizarea cremelor de protecție solară și practici vestimentare geografice și religioase care limitează expunerea pielii la razele UV.

Am descoperit că 40% dintre copiii nou diagnosticați cu cancer aveau niveluri serice de 25(OH)D la un nivel deficitar (<20 ng/mL), conform recomandărilor Societății Endocrine, și 42% au fost insuficiente (20-29 ng/mL). ml). Această constatare este similară cu cea a lui Helou și colegii [ 31 ], care au raportat niveluri serice de 25(OH)D mai mici de 20 ng/mL la 43% dintre cei 89 de copii la o latitudine similară (37° N) cu studiul nostru ( 39,7° N) în estul Statelor Unite și cu o proporție similară de băieți și fete (42% femei față de 43% femei), deși demografia rasială diferă. În mod similar, într-un alt studiu din SUA pe 163 de copii cărora li s-a verificat nivelul seric de 25(OH)D la momentul diagnosticării cancerului, 32% dintre copii aveau deficiență [ 29 ].

În afara SUA, ratele raportate ale deficitului de 25(OH)D la copii în momentul diagnosticării cancerului sunt mai mari, ceea ce reflectă ratele globale ale deficitului de vitamina D [ 38 ]. Într-un studiu turcesc pe 86 de copii cu un nou diagnostic de cancer, s-a constatat că 63% au deficit de 25(OH)D (<20 ng/mL) [ 27 ]. Jackmann şi colab. [ 35 ] a folosit niveluri diferite de clasificare pentru 25(OH)D seric pentru cei 295 de copii suedezi al căror nivel de 25(OH)D a fost verificat la diagnosticul de cancer, dar reclasificarea conform ghidurilor Societății Endocrine a produs o rată de deficiență de 72,9%. Această rată mai mare decât cea observată în studiul nostru este în acord cu un raport de 42 de copii din Turcia în care 79% erau deficienți [ 28]. Acest nivel mai ridicat al deficienței de vitamina D a fost descris într-o revizuire sistematică și o meta-analiză care examinează prevalența și posibilele cauze ale deficienței de vitamina D la copiii cu cancer, în care autorii notează o prevalență mai mare a deficienței și insuficienței de vitamina D în Europa, comparativ cu SUA [ 16 ].

O limitare a acestui studiu este designul retrospectiv, care nu a permis evaluarea stării nutriționale generale a subiecților. În plus, nu am putut evalua suplimentele cu vitamine sau minerale, sau ambele, dincolo de ceea ce a fost înregistrat în fișele medicale electronice. În special la copiii nou diagnosticați cu cancer, starea nutrițională variabilă ar fi putut contribui la un număr mai mare de copii cu niveluri suboptime de 25(OH)D seric în comparație cu controalele non-oncologice. Nu am abordat analiza noastră a acestor date dintr-o perspectivă socioeconomică sau prin gruparea datelor după tipuri specifice de cancere, inclusiv tumori solide versus leucemie/limfom. Acești factori sunt zone suplimentare pentru explorare ulterioară. Studiul nostru este limitat la regiunea mid-Atlantică a SUA și, prin urmare, nu este reprezentativ pentru toți copiii sau populația generală de copii din SUA. Nu am fost capabili să evaluăm starea medicală generală a subiecților la momentul evaluării 25(OH)D. Am limitat participanții la cei care aveau niveluri de vitamina D extrase în decurs de 2 luni de la diagnostic; majoritatea (85%) au avut niveluri de vitamina D extrase în decurs de 1 lună de la diagnostic. Am exclus, de asemenea, pacienții cu afecțiuni medicale cunoscute sau suspectate și pe cei care iau medicamente care ar putea afecta nivelurile serice de 25(OH)D. Este posibil ca acești copii să fi avut alte probleme necunoscute sau nediagnosticate care le-ar fi putut afecta starea de vitamina D. În cele din urmă, populația studiului nostru a inclus diferite demografii, care au generat dimensiuni limitate ale eșantionului pentru copiii non-caucazieni.

Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Pacienții de culoare prezentau un risc mai mare de insuficiență de vitamina D, copiii de culoare prezentând cel mai mare risc. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.

5. Concluzii

Această lucrare se adaugă la dovezile tot mai mari că copiii nou diagnosticați cu cancer prezintă un risc mai mare de a avea un statut de vitamina D compromis și subliniază importanța evaluării prompte a nivelurilor de 25(OH)D atunci când un copil este diagnosticat cu cancer. Din cauza acestor constatări și a altor studii similare, instituțiile care îngrijesc copiii cu cancer încep să ia în considerare și să evalueze implementarea testării vitaminei D în momentul diagnosticării ca parte a îngrijirii standard [ 39 ].]. În cadrul propriului nostru sistem de îngrijire a sănătății pediatrice, am observat practici diferite în ceea ce privește testarea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului la copii. Implementarea unei căi de îngrijire, inclusiv testarea serului 25(OH)D la un diagnostic de cancer, va permite identificarea promptă a pacienților care necesită o corecție a deficienței sau insuficienței vitaminei D pentru a îmbunătăți sănătatea pacientului și răspunsul la tratament și pentru a ajuta prevenirea problemelor cunoscute de sănătate a oaselor pe care le dezvoltă adesea copiii cu cancer.

Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Factorii de risc pentru starea compromisă de 25(OH)D au fost vârsta mai înaintată și diagnosticul de cancer. Pacienții de culoare au prezentat o incidență mai mare a insuficienței de vitamina D, iar copiii negri au avut cel mai mare nivel de deficiență. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.

Mergi la:

Declarație de finanțare

Sprijin financiar a fost oferit lui A. Su de către Fondul de stagiu al Universității din Richmond Spider.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: MF, SB și HHK; scriere—pregătirea proiectului original: MF și HHK; scriere — revizuire și editare: MF, AS, SB, JH și HHK; curatarea datelor: HHK și AS; analiza formală: JH; MF și HHK au acces la toate datele și își asumă responsabilitatea pentru acuratețea și integritatea datelor. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30 octombrie 2015).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Comitetul de revizuire instituțională Nemours a stabilit că acest studiu este „cercetare care nu implică un risc mai mare decât minim, conform 45CFR46.404 și 21CFR50.51”, iar cerința de obținere a consimțământului informat/permisiunii părinților și a consimțământului și autorizarea pentru utilizarea și dezvăluirea informațiilor de sănătate protejate este renuntat pe baza reglementarilor federale aplicabile.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile la cererea autorului corespunzător.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Munns CF, Shaw N., Kiely M., Specker BL, Thacher T., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal MZ, Mäkitie O., et al. Recomandări de consens global privind prevenirea și gestionarea rahitismului nutrițional. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101 :394–415. doi: 10.1210/jc.2015-2175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Gordon CM, Feldman HA, Sinclair L., Williams AL, Kleinman PK, Perez-Rossello J., Cox JE Prevalența deficienței de vitamina D la sugarii și copiii mici sănătoși. Arc. Pediatr. Adolesc. Med. 2008; 162 :505–512. doi: 10.1001/archpedi.162.6.505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Kumar J., Muntner P., Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML Prevalență și asocieri ale deficienței de 25-hidroxivitamina D la copiii din SUA: NHANES 2001–2004. Pediatrie. 2009; 124 :e362–e370. doi: 10.1542/peds.2009-0051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Ginde AA, Liu MC, Camargo CA, Jr. Diferențele demografice și tendințele insuficienței vitaminei D în populația SUA, 1988–2004. Arc. Intern. Med. 2009; 169 :626–632. doi: 10.1001/archinternmed.2008.604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Wagner CL, Greer FR, Academia Americană de Pediatrie Secțiunea pentru alăptare. Comitetul Academiei Americane de Pediatrie pentru Nutriție Prevenirea rahitismului și a deficienței de vitamina D la sugari, copii și adolescenți. Pediatrie. 2008; 122 :1142–1152. doi: 10.1542/peds.2008-1862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine Society Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 :1911–1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru a revizui aporturile de referință dietetice pentru vitamina D și calciu. În: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editori. Aporturile de referință dietetice pentru calciu și vitamina D. National Academies Press; Washington, WA, SUA: 2011. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Drake MT, Maurer MJ, Link BK, Habermann TM, Ansell SM, Micallef IN, Kelly JL, Macon WR, Nowakowski GS, Inwards DJ și colab. Insuficiență de vitamina D și prognostic în limfomul non-Hodgkin. J. Clin. Oncol. 2010; 28 :4191–4198. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6674. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Díaz L., Díaz-Muñoz M., García-Gaytán AC, Méndez I. Efectele mecanice ale calcitriolului în biologia cancerului. Nutrienți. 2015; 7 :5020–5050. doi: 10.3390/nu7065020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Duncan CN, Vrooman L., Apfelbaum EM, Whitley K., Bechard L., Lehmann LE Deficit de 25-hidroxi vitamina D în urma transplantului de celule stem hematopoietice pediatrice. Biol. Transplant de măduvă sanguină. 2011; 17 :749–753. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Ma Y., Trump DL, Johnson CS Vitamina D în tratamentul combinat al cancerului. J. Cancer. 2010; 1 :101–107. doi: 10.7150/jca.1.101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Christakos S., Ajibade DV, Dhawan P., Fechner AJ, Mady LJ Vitamina D: Metabolism. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2010; 39 :243–253. doi: 10.1016/j.ecl.2010.02.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Holick MF Pandemia de deficit de vitamina D: Abordări pentru diagnostic, tratament și prevenire. Rev. Endocr. Metab. dezordine. 2017; 18 :153–165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Giammanco M., Di Majo D., La Guardia M., Aiello S., Crescimannno M., Flandina C., Tumminello FM, Leto G. Vitamin D in cancer chemoprevention. Farmacia. Biol. 2015; 53 :1399–1434. doi: 10.3109/13880209.2014.988274. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Iniesta RR, Rush R., Paciarotti I., Rhatigan E., Brougham F., McKenzie J., Wilson D. Revizuire sistematică și meta-analiză: Prevalența și posibilele cauze ale deficienței și insuficienței vitaminei D la pacienții cu cancer la copii. Clin. Nutr. 2016; 35 :95–108. doi: 10.1016/j.clnu.2014.12.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Jeon SM, Shin EA Explorând metabolismul și funcția vitaminei D în cancer. Exp. Mol. Med. 2018; 50 :1–14. doi: 10.1038/s12276-018-0038-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Stambolsky P., Tabach Y., Fontemaggi G., Weisz L., Maor-Aloni R., Sigfried Z., Shiff I., Kogan I., Shay M., Kalo E., et al. Modularea răspunsului la vitamina D3 de către mutantul p53 asociat cancerului. Celula canceroasă. 2010; 17 :273–285. doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. doi: 10.1093/ajcn/85.6.1586. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Bhattacharya S., Verma N., Kumar A. Prevalența deficienței de vitamina D în leucemia limfoblastică acută din copilărie și asocierea acesteia cu rezultate adverse în timpul fazei de inducție a tratamentului. Nutr. Cancer. 2020; 72 :1321–1325. doi: 10.1080/01635581.2019.1679196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Simmons JH, Chow E., Koehler E., Esbenshade A., Smith L.-A., Sanders J., Friedman D. Deficit semnificativ de 25-hidroxivitamina D la copii și adolescenți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute: Tratament cu chimioterapie comparativ cu transplantul de celule stem alogene. Pediatr. Cancer de sânge. 2011; 56 :1114–1119. doi: 10.1002/pbc.22949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wasilewski-Masker K., Kaste SC, Hudson MM, Esiashvili N., Mattano LA, Meacham LR Deficiențe de densitate minerală osoasă la supraviețuitorii cancerului infantil: ghiduri de urmărire pe termen lung și revizuire a literaturii. Pediatrie. 2008; 121 :e705–e713. doi: 10.1542/peds.2007-1396. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Bilariki K., Anagnostou E., Masse V., Elie C., Grill J., Valteau-Couanet D., Kalifa C., Doz F., Sainte-Rose C., Zerah M., et al. Densitate minerală osoasă scăzută și incidență mare de fracturi și deficit de vitamina D la 52 de supraviețuitori de cancer la copii. Horm. Res. Pediatr. 2010; 74 :319–327. doi: 10.1159/000313378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Cummings E., Ma J., Fernandez CV, Halton J., Alos N., Miettunen PM, Jaremko JL, Ho J., Shenouda N., Matzinger MA, et al. Fracturi vertebrale incidente la copiii cu leucemie în cei patru ani de la diagnostic. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100 :3408–3417. doi: 10.1210/JC.2015-2176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Rayar MS, Nayiager T., Webber CE, Barr RD, Athale UH Predictori ai morbidității osoase la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr. Cancer de sânge. 2012; 59 :77–82. doi: 10.1002/pbc.24040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Beebe K., Magee K., McNulty A., Stahlecker J., Salzberg D., Miller H., Mirea L., Adams R., Ngwube A. Vitamina D deficiency and outcomes in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr. Cancer de sânge. 2018; 65 :e26817. doi: 10.1002/pbc.26817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Genc DB, Vural S., Yagar G. Incidența și factorii asociați cu deficitul de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer. Nutr. Cancer. 2016; 68 :756–761. doi: 10.1080/01635581.2016.1180408. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Gokcebay DG, Emir L., Bayhan T., Demir HA, Özyörük D., Gunduz M., Koc N. Evaluarea oligoelementelor serice și a nivelurilor de vitamine la copiii cu cancer în primele 6 luni după diagnostic. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2018; 40 :e343–e347. doi: 10.1097/MPH.0000000000001069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Aristizabal P., Sherer M., Perdomo BP, Castelao E., Thornburg CD, Proudfoot J., Jacobs E., Newfield RS, Zage P., Roberts W., et al. Caracteristicile sociodemografice și clinice asociate cu statutul de vitamina D la pacienții cu cancer pediatric nou diagnosticați. Pediatr. Hematol. Oncol. 2020; 37 :314–325. doi: 10.1080/08880018.2020.1721629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Mansbach JM, Ginde AA, Camargo CA, Jr. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D în rândul copiilor din SUA cu vârsta cuprinsă între 1 și 11 ani: Au copiii nevoie de mai multă vitamina D? Pediatrie. 2009; 124 :1404–1410. doi: 10.1542/peds.2008-2041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Helou M., Ning Y., Yang S., Irvine P., Bachmann LM, Godder K., Massey G. Deficit de vitamina d la copiii cu cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014; 36 :212–217. doi: 10.1097/MPH.0b013e31829f3754. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Herrick KA, Storandt R., Afful J., Pfeiffer CM, Schleicher RL, Gahche JJ, Potischman N. Statutul vitaminei D în Statele Unite, 2011–2014. A.m. J. Clin. Nutr. 2019; 110 :150–157. doi: 10.1093/ajcn/nqz037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Choudhary A., Chou J., Heller G., Sklar C. Prevalența insuficienței vitaminei D la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :1237–1239. doi: 10.1002/pbc.24403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Rosen GP, ​​Beebe KL, Shaibi GQ Nivelurile de vitamina D diferă în funcție de diagnosticul de cancer și scad în timp la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :949–952. doi: 10.1002/pbc.24349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Jackmann N., Mäkitie O., Harila-Saari A., Gustafsson J., Nezirevic Dernroth D., Frisk P. Statutul vitaminei D la copiii cu leucemie, predictorii săi și asocierea cu rezultatul. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28163. doi: 10.1002/pbc.28163. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Kampman MT, Wilsgaard T., Mellgren SI Activitățile în aer liber și dieta în copilărie și adolescență se referă la riscul de SM deasupra Cercului Arctic. J. Neurol. 2007; 254 :471–477. doi: 10.1007/s00415-006-0395-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Kimm SY, Glynn N., Kriska A., Barton B., Kronsberg SS, Daniels SR, Crawford PB, Sabry ZI, Liu K. Declinul activității fizice la fetele negre și fetele albe în timpul adolescenței. N. Engl. J. Med. 2002; 347 :709–715. doi: 10.1056/NEJMoa003277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Prentice A. Deficit de vitamina D: O perspectivă globală. Nutr. Rev. 2008; 66 : S153–S164. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00100.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Shliakhtsitsava K., Fisher ES, Trovillion EM, Bush K., Kuo DJ, Newfield RS, Thornburg CD, Roberts W., Aristizabal P. Îmbunătățirea testării și suplimentării vitaminei D la copiii cu cancer nou diagnosticat: O inițiativă de îmbunătățire a calității la Spitalul de copii Rady din San Diego. Pediatr. Cancer de sânge. 2021; 68 :e29217. doi: 10.1002/pbc.29217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Terapia multidirecționată a cancerului cu acizi grași omega-3 – o actualizare

Lengyun Wei a b cZhipeng Wu aYong Q. Chen a b c

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.11.023

Repere

•Sute de noi studii clinice sunt efectuate pentru a valida eficacitatea acuizilor grasi polinesaturati omega 3 (ω3 PUFA) în terapia cancerului.

•ω3 PUFA afectează în principal simptomele asociate cancerului, și anume cașexia, inflamația, complicațiile postoperatorii și calitatea vietii Qol.

•Poate că standardizarea protocoalelor clinice este cea mai importantă problemă care afectează rezultatele studiului clinic.

Abstract

Consumul scăzut de acizi grași polinesaturați (PUFA) ω3 a fost asociat cu o incidență crescută a cancerelor. Multe studii de bază și clinice au fost efectuate în ultimele câteva decenii. Am revizuit anterior terapia multi-țintită a cancerului cu acizi grași omega-3 în 2008 și, din acel moment se desfășoară sute de noi studii clinice pentru a valida eficacitatea ω3 PUFA în terapia cancerului. Datorită disponibilității unei cantități atât de mari de date din studiile clinice(pe oameni), în această actualizare rezumăm datele clinice, sortăm studiile care arată rezultate promițătoare și discutăm mecanismele potențiale responsabile pentru rezultatele clinice. Se pare că ω3 PUFA afectează în principal simptomele asociate cancerului, și anume cașexia , inflamația, neuropatia ,complicații postoperatorii și calitatea vieții. Mecanismele responsabile pentru aceste efecte sunt posibila reglare a turnover-ului proteinelor musculare scheletice, răspunsul inflamator și supraviețuirea celulelor neuronale prin ω3 PUFA.

  1. INTRODUCERE

Acizii grași polinesaturați ω3 (PUFA) dietetici se găsesc în principal în peștii de apă rece sub forme de acid eicosapentaenoic (EPA; 20:5n-3) și acid docosahexaenoic (DHA; 22:6n-3). Studiile epidemiologice au evidențiat o asociere între ω3 PUFA și incidența cancerelor [[1],[2],[3]]. Am revizuit anterior terapia multi-țintită a cancerului cu acizi grași omega-3 în 2008 [4]. Dovezile tot mai mari indică faptul că PUFA ω3 din dietă prezintă activitate antineoplazică , îmbunătățește eficacitatea radiațiilor și chimioterapiei, reduce incidența și mortalitatea cancerelor [[5],[6],[7] ]. În ultimul deceniu, se desfășoară un număr mare de noi studii clinice pentru a valida eficacitatea ω3 PUFA în terapia cancerului, pentru a oferi suport nutrițional pacienților cu cancer care suferă de pierdere în greutate, oboseală, inflamație sau complicații postoperatorii . În această actualizare, rezumăm toate studiile clinice privind cancerul ω3 PUFA înregistrate în baza de date ClinicalTrials.gov și analizăm sistematic rezultatele publicate. Luăm în considerare posibilii factori care pot afecta rezultatele clinice. Considerăm, din punct de vedere clinic, mecanismele moleculare potențiale ale acțiunii ω3 PUFA.

2 . Starea studiilor clinice de cancer ω3 PUFA

Căutarea noastră în baza de date ClinicalTrials.gov generează o listă inițială de 250 de studii clinice ω3 PUFA înregistrate. În urma screening-ului pentru pertinența pentru terapia cancerului, sunt identificate un total de 171 de intrări. Data de înregistrare pentru aceste studii variază din 2021 până în 1995, după Legea de Modernizare a Administrației pentru Alimente și Medicamente.

2.1 . studii prin aplicare

Cele 171 de studii pot fi clasificate fie ca terapie combinată (60,8%), fie ca monoterapie (39,2%) în funcție de utilizarea PUFA ω3 ( Fig. 1 ). Din cele 104 studii de terapie combinată, aproximativ o treime din studiile sunt terapie adjuvantă, iar două treimi sunt tratament de reducere a efectelor secundare. Din cele 67 de studii de monoterapie, o treime sunt pentru prevenirea cancerului, o treime sunt tratamentul cancerului și cealaltă treime sunt gestionarea simptomelor asociate cancerului. Până acum, majoritatea studiilor cu ω3 PUFA se concentrează pe reducerea efectelor secundare/gestionarea simptomelor.

Fig. 1

2.2 . studii după stadiul de finalizare

Testele înregistrate de cancer ω3 PUFA încep la mijlocul anilor 1990 și începutul anilor 2000, aproximativ două treimi din studii încep în ultimii zece ani și 45,7% din toate studiile au fost finalizate ( Fig. 2 ). Durata medie a studiilor este de 43,6 ± 1,9 luni, cu o durată minimă de 2 luni și durata maximă de 194 luni. Rezultatele publicate sunt disponibile pentru 49 de studii ( Tabelul 1 ). Prin urmare, a fost acumulată o cantitate mare de date și este necesară o analiză sistematică a rezultatelor existente.

Fig. 2

Tabelul 1 . Lista de studii clinice publicate.

NCTStare|RxGenVârstăFazăÎnscriereRezultateRef
un NCT00723398Cancer mamar|EPA + DHAFemeie35 până la 70Nu se aplică266ω3 PUFA vizează SCD-1 pentru reducerea riscului de cancer de sân la femeile obeze aflate în postmenopauză21 ]
NCT01824498Cancer mamar|EPA + DHAFemeie40 până la 70Nu se aplică18ω3 PUFA nu reduce nivelul hormonilor sexuali la femeile aflate în postmenopauză23 ]
un NCT02816125Cancer mamar|EPA + DHAFemeie18 ani și pesteFaza 356ω3 PUFA modifică raportul w3: w6 la nivelul țesutului mamar la femeile aflate în premenopauză51 ]
NCT01169259Cancer, multiplu|EPA + DHAToate50 și pesteFaza 325871ω3 PUFA nu are ca rezultat o incidență mai mică a cancerului în rândul populației de 50 de ani și mai în vârstă din SUA22 ]
un NCT01070355Cancer colorectal|EPAToate18 ani și pesteFaza 288Tratamentul preoperator ω3 PUFA poate oferi un beneficiu de supraviețuire globală postoperatorie52 ]
NCT00145015Cancer colorectal|EPA + DHAToate18 până la 80Nu se aplică270Consumul de pește bogat în ulei sau slab nu modifică semnificativ ratele apoptotice și mitotice în mucoasa colonului24 ]
un NCT00942292Cancer colorectal|EPA + DHAToate18 până la 80Faza 220Aportul intravenos de ω3 PUFA are ca rezultat o creștere rapidă a EPA și DHA în plasmă și a EPA în eritrocite53 ]
NCT01661764Cancer colorectal|EPA + DHAToate40 până la 79Faza 2141ω3 PUFA nu prezintă efect proliferativ sau pro-apoptotic asupra mucoasei rectale, indiferent de genotipul FADS25 ]
un NCT01999413Leucemie, mieloid acut|EPA + DHA-Daunorubicina si CitarabinaToate18 până la 61Faza 230ω3 PUFA induce moartea celulelor AML asociată cu comutatorul glicolitic mitocondrial și cu activarea căii Nrf28 ]
un NCT01019382Cancer pancreatic|EPA + DHA-GemcitabinăToate18 ani și pesteFaza 250Terapia cu gemcitabină și ω3 PUFA reduce factorii pro-angiogenici și pro-inflamatori, rezultate îmbunătățite la pacienți9 ]
NCT00253643Cancer de prostată|EPA + DHAMasculin21 până la 120Nu se aplică89Suplimentarea pe termen scurt cu ω3 PUFA nu produce modificări semnificative biologic ale nivelurilor FASN sau Ki-6726 ]
un NCT00003077Cachexia|EPA + DHAToate18 până la 120Faza 1|Faza 243ω3 PUFA stabilizează sau crește greutatea corporală la 66% și, respectiv, 16% dintre pacienți27 ]
NCT00031707Cachexia|EPAToate18 ani și pesteFaza 3429Suplimentul EPA, fie singur, fie în combinație cu acetat de megestrol, nu îmbunătățește greutatea sau apetitul mai bine decât MA în monoterapie54 ]
un NCT04161794Cachexia|EPA + DHAToate18 ani și pesteNu se aplică58Intervenția multimodală a implicat aportul de ω3 PUFA crește greutatea corporală la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului28 ]
NCT01596933Cachexia|SDAToate18 ani și pesteFaza 2|Faza 391Uleiul de echium nu protejează împotriva pierderii în greutate la pacienții cu cancer de cap și gât care efectuează radio(chimio)terapie curativă29 ]
NCT02352779Oboseala|EPA + DHAFemeie18 până la 120Nu se aplică108Raportul ω6 la ω3 PUFA este asociat cu obezitatea, iar IMC este asociat pozitiv cu oboseala cauzată de cancer55 ]
un NCT01870791Fezabilitate|EPA + DHA-EOXToate18 ani și pesteFaza 221Infuzia de ω3 PUFA îmbogățește eficient EPA în membranele PC plasmatice și RBC la pacienții cu cancer esofagogastric46 ]
un NCT02515032Fezabilitate|EPA + DHAToateAdultNu se aplică56Nutriția orală cu ω3 PUFA este bine tolerată pentru gestionarea cașexiei la pacienții cu cancer pulmonar56 ]
un NCT04610606Fezabilitate|EPA + DHAToate18 ani și pesteNu se aplică34Suplimentele cresc semnificativ aportul de proteine, ω3 PUFA, leucină și vitamina D57 ]
un NCT03751384Fezabilitate|EPAToate18 ani și pesteNu se aplică41Uleiul de pește în capsule pare să aibă ca rezultat o mai bună conformitate în comparație cu o băutură nutritivă58 ]
un NCT01032343Inflamație|EPAFemeie18 ani și pesteNu se aplică90EPA dietetic mărește conținutul de EPA:AA al pielii, schimbând sinteza eicosanoidelor către specii mai puțin proinflamatorii34 ]
NCT00533078Inflamație|EPA + DHAToate18 ani și pesteFaza 214ω3 PUFA nu previne enterocolita neutropenică severă la pacienții cu leucemie mieloidă acută32 ]
un NCT00798447Inflamație|EPA + DHAToate18 până la 80Faza 3100ω3 PUFA atenuează inflamația în cancerul gastrointestinal postchirurgical cu stres sever30 ]
NCT02231203Inflamație|EPA + DHAToate60 până la 80Faza 444Administrarea ω3 PUFA mărește ω3 PUFA membrana leucocitară, dar nu modifică nivelul seric de IL-6, IL-10, proteina C reactivă și durata șederii33 ]
un NCT01478477Inflamație|EPA + DHAFemeie18 ani și pesteNu se aplică44Dieta sănătoasă cu ω3 PUFA reduce semnificativ IL-6 și TNFR-2 seric după ajustarea IMC la pacientele cu cancer de sân31 ]
un NCT01049295Neuropatie|EPA + DHAFemeie30 până la 65Faza 457ω3 PUFA reduce incidența neuropatiei periferice induse de paclitaxel la pacienții cu cancer de sân48 ]
NCT01385137Durere|EPA + DHAFemeie18 până la 120Faza 3262Nicio diferență în artralgie între ω3 PUFA și placebo la pacienții cu cancer de sân tratați cu inhibitor de aromatază59 ]
un NCT00790140Complicatii postoperatorii|EPAToate18 până la 80Faza 455Nutriția enterală precoce EPA este asociată cu păstrarea masei corporale slabe după esofagectomie10 ]
un NCT04001543Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 până la 75Nu se aplică306Suportul nutrițional ω3 PUFA îmbunătățește starea inflamatorie și previne mucozitele acute severe11 ]
un NCT00151671Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 ani și pesteFaza 2|Faza 3206Suplimentarea formulei cu ω3 PUFA reduce semnificativ infecțiile la pacienții cu cancer49 ]
un NCT00292279Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 până la 70Faza 3206Suplimentarea ω3 PUFA reduce semnificativ sindromul de răspuns inflamator sistemic la pacienții cu cancer gastrointestinal12 ]
NCT00488904Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToateAdultFaza 4148Suplimentarea cu ω3 PUFA nu îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal18 ]
NCT00558155Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 până la 85Faza 4214Imunonutriția cu ω3 PUFA nu îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer bine hrăniți20 ]
un NCT00576940Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 până la 80Faza 4196Imunonutriția cu ω3 PUFA îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer malnutriți13 ]
un NCT01149642Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 până la 75Nu se aplică160Imunonutriția cu ω3 PUFA îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer de cap și gât, nu reușește să reducă mucozitele severe14 ]
NCT01218841Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 până la 75Faza 285Infuzia de ω3 PUFA îmbunătățește răspunsul imun al pacienților cu cancer gastrointestinal fără a modifica semnificativ infecțiile postoperatorii60 ]
un NCT01256034Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 ani și pesteFaza 450Imunonutriția cu ω3 PUFA reduce rata complicațiilor infecțioase și severitatea complicațiilor16 ]
un NCT01256047Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 ani și pesteFaza 440Imunonutriția cu ω3 PUFA reduce rata complicațiilor infecțioase și severitatea complicațiilor17 ]
NCT01789073Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 ani și pesteNu se aplică35Imunonutriția orală cu ω3 PUFA nu are efect asupra complicațiilor postoperatorii la pacienții cu cancer pancreatic19 ]
un NCT02321202Complicatii postoperatorii|EPA + DHAToate18 până la 75Faza 4320Nutriția ω3 PUFA îmbunătățește semnificativ recuperarea postoperatorie pentru pacienții cu cancer hepatic după hepatectomie15 ]
un NCT01048970Calitatea vieții|EPAToate20 până la 75Faza 2|Faza 392EPA îmbunătățește semnificativ aportul de energie și proteine, compoziția corpului. și scăderea oboselii și a neuropatiei35 ]
un NCT02055833Calitatea vieții|EPA + DHAToate18 ani și pesteNu se aplică159Utilizarea orală a ω3 PUFA are ca rezultat o mai bună menținere a greutății, un aport de calorii, calitatea vieții și toleranță la tratamentul anticancer37 ]
NCT01320319Calitatea vieții|EPAToate18 până la 85Faza 2|Faza 370EPA nu conferă niciun beneficiu în conservarea masei musculare slabe, capacitatea aerobă sau funcția fizică la pacienții cu cancer de colon61 ]
un NCT00333099Calitatea vieții|EPA + DHAToate18 ani și pesteFaza 4250Imunonutriția cu ω3 PUFA poate îmbunătăți starea nutrițională împreună cu capacitatea funcțională36 ]
un NCT02699047Calitatea vieții|EPA + DHAToate18 până la 70Nu se aplică56ω3 PUFA conduce la o stare de performanță mai bună pentru pacienții cu cancer gastrointestinal supuși chimioterapiei38 ]
un NCT04687124Calitatea vieții|EPA + DHAToate18 ani și pesteFaza 426O corelație pozitivă între respectarea suplimentelor ω3 PUFA și reducerea pierderii în greutate la pacienții cu cancer39 ]
un NCT01025167Calitatea vieții|EPA + DHAToate18 ani și pesteNu se aplică111Nutriția enterală cu ω3 PUFA îmbunătățește masa corporală, scorul Kondrup și scorul subiectiv global de evaluare40 ]
un NCT00398333Toxicitate|EPAToate18 ani și pesteFaza 413Suplimentarea cu EPA arată un efect pozitiv asupra tolerabilității chimioterapiei62 ]
un NCT02373579Toxicitate|EPA + DHAToate2 la 16Faza 270ω3 PUFA reduce hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută63 ]

A

Încercări cu rezultat pozitiv.

2.3 . Studii pe faze clinice

Dintre cele 171 de studii clinice, înscrierea proiectată variază de la ≤10 subiecți (3,5% din studii) la >600 de subiecți (0,6% din studii). Studiile care înscriu 11-50 de subiecți sunt 40,9%, 51-100 de subiecți sunt 25,7% și 101-500 de subiecți sunt 22,8%. Dintre 61,4% dintre studiile care specifică faza de testare, 6,4% sunt faza I, 8,2% sunt faza I/II, 22,2% sunt faza II, 3,5% sunt faza II/III, 9,4% sunt faza III și 12,3% sunt faza IV ( Fig. 3 ). Există o acoperire bună a tuturor fazelor studiului clinic.

Fig. 3

2.4 . Studii pe tip de cancer

Studiile ω3 PUFA cuprind 15 tipuri diferite de cancer, în unele cazuri implicând mai multe tipuri de cancer ( Fig. 4 ). Primele trei tipuri de cancer sunt cancerul de sân (29,3%), cancerul de prostată (15,9%) și cancerul colorectal (15,9%), reprezentând majoritatea studiilor (61%). În special, aproape jumătate din studiile clinice se referă la cancerele legate de hormoni (46,3%). Prin urmare, ω3 PUFA pare să aibă efecte asupra unei game largi de tipuri de cancer.

Fig. 4

2.5 . Studii prin reducerea efectelor secundare

Este evaluată eficacitatea ω3 PUFA asupra a 13 simptome diferite asociate cu efecte secundare/cancer. Cele mai frecvent studiate sunt complicațiile postoperatorii (28,1%), cașexia (20,2%), calitatea vieții (QoL) (13,5%) și inflamația (10,1%) ( Fig. 5 ). Se pare că ω3 PUFA este mai eficient în gestionarea efectelor secundare/simptomelor decât în ​​combaterea cancerului Tabelul 1 ).

Fig. 5

2.6 . Studii pe țară

Primele șase țări care au înregistrat studii clinice în baza de date ClinicalTrials.gov sunt SUA (43,5%), Regatul Unit (6,8%), Canada și China (6,2%), Danemarca și Franța (4,5%) ( Fig. 6 ). Deși SUA conduce cu cel mai mare număr de noi studii pe an, China arată o creștere rapidă a numărului de noi studii în ultimii ani. Este important să recunoaștem că nu toate studiile de cancer ω3 PUFA sunt înregistrate în baza de date și o mare majoritate a țărilor, în special din Africa, nu au nicio înregistrare, cu excepția Egiptului ( Fig. 6 ).

Fig. 6

3 . Rezultatele studiilor publicate

Din cele 171 de studii clinice, 49 au publicat rezultate ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). Rezumăm rezultatele prin 4 tipuri diferite de aplicații.

Tabelul 2 . Caracteristici suplimentare ale studiilor clinice publicate.

NCTDesign brațROAFormulare ω3 PUFADoza de ω3 PUFA (mg/pe zi)Puncte forteLimitări
SumăEPADHAALA
un NCT00723398Fără intervenție vs Raloxifene vs Lovaza vs Lovaza + RaloxifeneOralEsteri etilici ai acizilor grași |Capsule3360186015001.Grup de control adecvat2.Număr adecvat de subiecteDate disponibile numai pentru femeile aflate în postmenopauză
NCT01824498Dietă bogată în grăsimi vs. Dietă săracă în grăsimi vs. Dietă săracă în grăsimi, dar bogată în ω3OralTG |Dietă7000EPA + DHA 12005800Evaluarea modificărilor biomarkerilor1.Scheme de randomizare dezechilibrate2.Doză relativ mare de ω3 PUFA3.Dimensiunea mică a eșantionului
un NCT02816125Dieta cu conținut scăzut de grăsimi vs. Dieta obișnuităOralTG |Capsule12002001001.Număr mic de subiecte2.Distribuție etică dezechilibrată
NCT01169259ω3 față de placeboOralEsteri etilici ai acizilor grași |Capsule8404603801.Subiecte cu o diversitate etnică și geografică semnificativă2.Conformitate ridicată a pacientului și urmărire sistematicăNumăr mic de pacienți în unele subgrupe
un NCT01070355EPA versus placeboOralAcizi grași liberi |Capsule10001000Grup de control adecvat și design bine adaptat1.Doză relativ mică de ω3 PUFA2.Deblocarea înainte de analiza supraviețuirii pe termen lungdate.
NCT00145015Pește bogat în ulei + sfaturi dietetice vs. pește slab + sfaturi dietetice vs. sfaturi dieteticeOralTG |Peste1400/90Numărul de subiect corespunzător1.Consumul obișnuit de pește în rândul subiecților selectați2.Conformitate slabă a pacientului
un NCT00942292Nutriția parenterală totală cu ω3 PUFA vs. Nutriția parenterală totală fără ω3 PUFAPerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica1000EPA + DHA 430-860200–440Design dublu orb1.Număr mic de subiecte2.Perioada scurta de interventie
NCT01661764Ulei de pește vs ulei de măslineOralω3 PUFA etil esteri/TG Ulei de măsline |Capsule250013951125Design dublu orb1.Dezechilibre între grupurile de studiu2.Efect potențial de confuzie al MUFA din uleiul de măsline
un NCT01999413Emulsie ulei de pește + Daunorubicin + CitarabinăNumai rezultatele celulelor in vitro
un NCT01019382Lipidem infuzie cu ulei de peste + GemcitabinaPerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica893529364Toți pacienții fără tratament anterior cu chimioterapieUn singur braț mic și nerandomizat
NCT00253643Ulei de pește vs. Ceai verde vs. Ulei de pește + Ceai verdeOralEsteri etilici ai acizilor grași |Capsule1900EPA + DHA 19001.Design dublu orb2.Analiza sistematică a biomarkerilor1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Durată scurtă de studiu
un NCT00003077ω3 PUFAOralEsteri etilici ai acizilor grași |Capsule750470280Design dublu orbNumăr mic de pacienți au finalizat evaluările post-tratament
NCT00031707EPA vs. Megestrol acetat vs. EPA + Megestrol acetatOralTG| Dietă11501090460Design dublu orb1.Lipsa brațului placebo2.Lipsa unor evaluări de bază
un NCT04161794Uleiul de pește vs. control istoric (retrospectivă cu un singur centru)OralTG |Capsule sau băutură2000EPA + DHA 20001.Lipsa randomizării2.Dimensiunea limitată a eșantionului3.Respectarea slabă a exercițiilor fizice
NCT01596933Ulei de echium vs ulei de floarea soareluiPerfuzie orală/enteralăTG |Ulei49503525Design dublu orb1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Inconsecvență în calea de administrare
NCT02352779Ulei de pește cu doză mare față de ulei de pește cu doză mică față de ulei de soiaOralTG |Capsule3300/1650EPA + DHA 3300/16501.Design dublu orb2.Design cu mai multe doze3.Proces multicentric1.Lipsa diversității etnice2.Analiza transversală3.Lipsa informațiilor despre doza de chimioterapie
un NCT01870791ω3 ulei de pește în combinație cu chimioterapie EOXPerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica857400457Dimensiunea mică a eșantionului
un NCT02515032Băutură nutrițională medicală vizată vs. băutură de comparație izocaloricăOralTG |Băutură≥2000≥1200≥8001.Design dublu orb2.Rată scăzută de retragere a pacientului3.Conformitate ridicată a pacientului1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Conținut inegal de proteine ​​în diete3.Lipsa diversității etnice
un NCT04610606Intervenție multimodală vs. Nicio intervențieOralTG |Băutură2500150010001.Design dublu orb1.Număr mic de subiecte2.Colectare insuficientă a datelor3.Datele dietetice auto-raportate de pacient
un NCT03751384Capsule cu ulei de pește vs. Băutură nutritivă cu ulei de pește îmbogățit cu energieOralTG |Capsulă sau băuturăCapsule (5000)
Băutură
(5000)
Capsule (2500)
Băutură
(2000)
Capsula (2000)
Băutură
(2400)
Proporții diferite de EPA și DHA între grupuri
un NCT01032343Lipide bogate în EPA vs. lipide de controlOralEster etilic al acizilor grași |Capsule400035005001.Design dublu orb2.Numărul de subiect corespunzătorSubiecți în întregime feminin cu antecedente de alergie la nichel
NCT00533078Fără intervenție vs. Nutriție parenterală totală+ω3 PUFAPerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica3930194019901.Abateți de la protocolul inițial2.Număr mic de subiecți în brațul de tratament
un NCT00798447Emulsie de lipide cu ω3 PUFA vs. Emulsie de lipide fără ω3 PUFAPerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica5600–98002400–64001120–4620Design dublu orb1.Selectarea necorespunzătoare a subiectului2.Durată scurtă de studiu3.Concluzii slabe
NCT02231203ω3 PUFA vs. SalinăPerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica1750–39582016–4326Design dublu orb1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Distribuția neuniformă a pacienților între grupuri3.Date incomplete
un NCT01478477ω3 PUFA vs. placeboOralTG |Capsule≥360Evaluarea biomarkerilor multipli1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Dimensiunea mică a eșantionului3.Lipsa diversității etnice4.Datele dietetice auto-raportate de pacient
un NCT01049295ω3 PUFA vs. placeboOralTG |Capsule12291921037Design dublu orb1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Lipsa urmăririi pe termen lung
NCT01385137ω3 PUFA vs. placeboOralTG |Capsule336022401120Design dublu orbNumăr mic de subiecte
un NCT00790140Formula standard de
nutriție enterală vs. Formula îmbogățită cu EPA
Perfuzie orală și iejunalăFormula îmbogățită cu TG|EPA31302200930Design dublu orb1.Distribuție dezechilibrată pe sexe2.Analiză de date slabă
un NCT04001543Formula îmbogățităOralTG | Dietă3000EPA + DHA 30001.Lipsa grupului de control2.Număr mic de subiecte3.Distribuție dezechilibrată pe sexe
un NCT00151671Formula enterală de control față de Formula îmbogățită cu ariginină, ARN și ω3 PUFAPerfuzie orală și iejunalăTG |Formulă cu ω3 PUFA3300Design dublu orb1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Dimensiunea mică a eșantionului
un NCT00292279Ulei de soia vs. Ulei de soia + pestePerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica32251.Design dublu orb2.Rată ridicată de urmărire a pacientului1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Dimensiunea mică a eșantionului
NCT00488904ω3 Supliment nutritiv oral îmbogățit cu PUFA vs. Supliment nutrițional oral standardOralTG |Supliment alimentar oral3000200010001.Design triplu orb2.Rată ridicată de urmărire a pacientului1.Conformitate scăzută a pacientului2.Utilizarea subiecților bine hrăniți
NCT00558155
Nutriție enterală standard vs. nutriție enterală imunostimulatoare
vs. nutriție parenterală standard vs. nutriție parenterală imunostimulatoare
Perfuzie intravenoasă și perfuzie iejunalăTG |Emulsie lipidica875–19741008–2163Conformitate ridicată a pacientuluiCalorii inegale între diete
un NCT00576940Dieta enterală imunomodulantă
vs. dieta enterală standard
Perfuzie intravenoasăTG |Emulsii lipidice694EPA + DHA 6941.Design dublu orb2.Conformitate ridicată a pacientuluiConținut inegal de proteine ​​în diete
un NCT01149642Formula îmbogățită cu arginină, ω3 PUFA și ARN față de Formula cu aceeași compoziție, cu excepția imunonutriențilorOralTG |Suplimente de nutriție orală3900EPA + DHA 39001.Design dublu orb2.Conformitate ridicată a pacientului1.Număr mic de subiecte2.Distribuție dezechilibrată pe sexe
NCT01218841Emulsie de lipide pe bază de ulei de pește vs. Emulsie de lipidePerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica1750–39482016–4326Design dublu orbNumăr mic de subiecte
un NCT01256034Imunonutriție vs. Nicio intervențiePerfuzie intravenoasăTG |Emulsie lipidica26321.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Număr mic de subiecte
un NCT01256047Suplimente de nutriție orală vs. Nu suplimentare de nutriție artificialăOralTG |Suplimente de nutriție orală26321.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Număr mic de subiecte
NCT01789073Imunonutriție orală vs. Nicio intervențieOralTG |Suplimente de nutriție orală770–3080Conformitate ridicată a pacientului1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Unele obiective măsurate cu incertitudine
un NCT02321202Nutriția parenterală totală cu structolipid singur vs. Nutriția parenterală totală cu structolipid și PUFA ω3Perfuzie intravenoasăTG |Nutriție parenterală totală cu
ω3 PUFA
1.Design dublu orb2.Rată ridicată de urmărire a pacientului1.Lipsa informațiilor despre doza ω3 PUFA2.Durată scurtă de studiu
un NCT01048970Supliment nutrițional oral
care conține EPA vs. Supliment nutrițional oral fără EPA
OralTG |Supliment nutritiv oral care contine EPADistribuție echilibrată pe sexe1.Lipsa informațiilor despre doza ω3 PUFA2.Rată ridicată de uzură de la randomizare până la urmărire
un NCT02055833Supliment alimentar oral + consiliere dietetică vs. consiliere dieteticăOralTG |Supliment alimentar oral19001.Număr adecvat de subiecte2.Ambele grupuri au primit consiliere nutrițională1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită
NCT01320319EPA versus placeboOralCapsula EPA300030001.Design dublu orb2.Conformitate ridicată a pacientului1.Durată scurtă de studiu2.Dimensiunea eșantionului relativ mică3.Compoziție ω3 PUFA nedefinită
un NCT00333099Nutriție enterală imunomodulatoare vs. Nutriție enterală standardGastrostomie/perfuzie nazogastricăNutriție enterală imunomodulantă≥5100EPA + DHA≥5100Design dublu orbRaportul de sexe dezechilibrat
un NCT02699047Ulei de pește versus placeboOralEsteri etilici ai acizilor grași |Ulei de pește1550EPA + DHA 15501.Design triplu orb2.Distribuție echilibrată pe sexe1.Efect potențial de confuzie al MUFA din uleiul de măsline2.Calorii inegale între diete
un NCT04687124Supliment nutrițional oral
vs. îngrijire standard
OralTG |Supliment alimentar oral330022001100Includerea unui grup de control istoric1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Durată scurtă de studiu
un NCT01025167Nutriția enterală conține EPA + DHA față de nutriția standard enteralăInfuzie de gastrostomieTG |Nutriția enterală conține EPA + DHA28502000Design dublu orb1.Distribuție dezechilibrată pe sexe2.Număr mic de subiecți dintr-un grup de cancer
un NCT00398333Supliment nutrițional îmbogățit cu EPA + consiliere dietetică vs. consiliere dieteticăOralSupliment nutritiv îmbogățit cu TG |EPA160016001.Număr mic de subiecte2.Distribuție dezechilibrată pe sexe
un NCT02373579Capsulă cu ulei de pește + Metotrexat vs. Placebo + MetotrexatOralTG |CapsuleDesign dublu orb1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Compoziție ω3 PUFA nedefinită

A

Studii cu rezultat pozitiv; NA, nu este cazul; ROA, căi de administrare.

3.1 . Utilizarea ω3 PUFA în terapia combinată

Deși aproximativ o cincime din toate studiile vizează cancerul specific în combinație cu PUFA ω3, doar 2 studii au publicat rezultate ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). În combinație cu daunorubicină și citarabină , ω3 PUFA induce moartea celulelor AML asociată cu comutarea glicolitică mitocondrială și activarea căii Nrf2 [ 8 ]. Terapia cu Gemcitabină/ω3 PUFA reduce factorii pro-angiogenici și pro-inflamatori, îmbunătățește rezultatele la pacienți 9 ]. Cât de eficientă este terapia combinată împotriva cancerului așteaptă publicarea ulterioară a datelor din studii.

3.2 . Reducerea efectelor secundare în timpul tratamentului

Treisprezece studii evaluează efectul PUFA ω3 asupra complicațiilor postoperatorii ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). Nutriția enterală precoce EPA este asociată cu păstrarea masei corporale slabe după esofagectomie [ 10 ]. Suportul nutrițional ω3 PUFA îmbunătățește starea inflamatorie și previne mucozitele acute severe [ 11 ]. Suplimentarea formulei cu ω3 PUFA reduce semnificativ infecțiile la pacienții cu cancer [ 12 ]. Nutriția cu ω3 PUFA îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer malnutriți [ 13 ], supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de cap și gât [ 14 ], precum și recuperarea postoperatorie pentru pacienții cu cancer hepatic după hepatectomie [15] și reduce rata complicațiilor infecțioase și severitatea complicațiilor [16,17]. Există, totuși, mai multe studii care arată o lipsă de îmbunătățire. Suplimentarea cu ω3 PUFA nu îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal [18], la pacienții cu cancer pancreatic [19] sau la pacienții cu cancer bine hrăniți [20].

Este posibil ca tipul de cancer și starea nutrițională a pacientului să influențeze rezultatele clinice.

3.3 . Tratamentul cancerului numai cu ω3 PUFA

Un studiu arată că ω3 PUFA vizează SCD-1 pentru reducerea riscului de cancer de sân la femeile obeze aflate în postmenopauză [ 21 ]. Alte studii indică faptul că ω3 PUFA nu are ca rezultat o incidență mai scăzută a cancerului în rândul populației de 50 de ani și mai în vârstă din SUA [ 22 ], nu reduce nivelul hormonilor sexuali la femeile aflate în postmenopauză [ 23 ], nu modifică ratele apoptotice și mitotice în mucoasa colonului . [ 24 ] și nu prezintă niciun efect asupra mucoasei rectale , indiferent de genotipul FADS [ 25 ]. Suplimentarea pe termen scurt cu ω3 PUFA nu produce modificări semnificative biologic ale nivelurilor FASN sau Ki-67 în cancerul de prostată .26 ]. Tratamentul cancerului cu ω3 PUFA singur pare să nu fie bine susținut de datele clinice disponibile.

3.4 . Managementul simptomelor cu ω3 PUFA

Un număr considerabil de studii (75,5%) se referă la managementul simptomelor ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). ω3 PUFA stabilizează sau crește greutatea corporală la 66% și respectiv 16% dintre pacienți [ 27 ], crește greutatea corporală la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului [ 28 ]. Cu toate acestea, uleiul de echium (în principal ALA C18:3n3 și unele SDA C18:4n3) nu este protector împotriva pierderii în greutate la pacienții cu cancer de cap și gât [ 29 ]. Aceste date par să susțină utilizarea EPA + DHA pentru cașexia pacientului .

ω3 PUFA atenuează inflamația în cancerul gastrointestinal post-chirurgical cu stres sever [ 30 ] și reduce IL-6 și TNFR-2 seric la pacienții cu cancer de sân31 ]. Pe de altă parte, PUFA ω3 nu previne enterocolita neutropenică severă la pacienții cu leucemie mieloidă acută [ 32 ] și nu modifică nivelul seric de IL-6, IL-10, proteina C reactivă și durata spitalizării [ 33 ]. Cu toate acestea, dieta ω3 PUFA crește nivelul de acizi grași ω3 din membrana leucocitară [ 33 ] și crește conținutul de EPA:AA al pielii, deplasând sinteza eicosanoidelor către specii mai puțin proinflamatorii [ 34 ].]. Efectul antiinflamator poate depinde de doza și durata suplimentării ω3 PUFA.

Șase din șapte studii arată că suplimentarea cu ω3 PUFA ameliorează calitatea vieții pacientului ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). ω3 PUFA îmbunătățește semnificativ aportul de energie și proteine, compoziția corporală și scade oboseala și neuropatia [ 35 ], îmbunătățește starea nutrițională împreună cu capacitatea funcțională [ 36 ], are ca rezultat menținerea mai bună a greutății, aportul de calorii și toleranța la tratamentul anticancer [ 37 ], conduce la o stare de performanță superioară pentru pacienții cu cancer gastrointestinal supuși chimioterapiei [ 38 ] și o complianță mai bună [ 39 ], precum și la o masă corporală mai mare, scorul Kondrup și scorul subiectiv global de evaluare [ 40].

3.5 . Factori care pot afecta rezultatul clinic

Deși un număr mare de studii clinice privind cancerul ω3 PUFA prezintă date promițătoare, multe studii dau rezultate negative. Toate studiile folosesc protocoale diferite care pot afecta rezultatul clinic.

3.5.1 . Formulare ω3 PUFA

Dintre cele 171 de studii, sunt folosite dieta bogată în ω3 PUFA, capsule cu ulei de pește, carne de pește, ulei bogat în ALA, EPA sau DHA. În majoritatea cazurilor, PUFA ω3 sunt sub formă de triacilglicerol , în timp ce în cazul Lovaza PUFA ω3 sunt sub formă de esteri etilici ai acizilor grași ( Tabelul 2 ). Formularea ω3 PUFA și calea de administrare pot influența absorbția acizilor grași, ambalarea chilomicronilor , LDL și HDL și, în consecință, pot modifica funcția fiziologică.

3.5.2 . Doza si durata

Printre studiile publicate, doza ω3 PUFA a variat de la 10 mg/kg/zi (NCT00576940) la 140 mg/kg/zi (NCT00798447) ( Tabelul 2 ). Durata medie a studiilor este de 56 de zile, cu excepția a două experimente cu perioade relativ lungi (2 ani și 3,8–6,1 ani). O meta-analiză recentă asupra pacienților cu cancer colorectal arată că efectele benefice ale ω3 PUFA se bazează pe protocoalele de suplimentare, și anume doza, durata, calea de administrare și starea nutrițională a pacientului41 ].

3.5.3 . Diversitate etnica

Baza de date ClinicalTrials.gov dezvăluie că studiile clinice privind cancerul ω3 PUFA sunt efectuate în 28 de țări ( Tabelul 3 ). Mai mult de 80% din toate studiile clinice sunt efectuate în America de Nord și Europa ( Tabelul 3 și Fig. 6 ). Dietele variază foarte mult de la o regiune la alta, iar polimorfismele genetice modelează diversitatea etnică. Atât mediul, cât și genetica joacă un rol important în dezvoltarea cancerului. Prin urmare, rezultatul clinic poate fi, de asemenea, influențat de diversitatea alimentară și etnică.

Tabelul 3 . Numărul de studii clinice pe țară.

ȚarăNumărul de încercăriProcentul din totalul studiilor
Statele Unite7743,5
Regatul Unit126.8
Canada116.2
China116.2
Danemarca84.5
Franţa84.5
Spania74.0
Brazilia63.4
Germania42.3
Italia42.3
Polonia42.3
Japonia31.7
Mexic31.7
Egipt21.1
Olanda21.1
Serbia21.1
Elveţia21.1
Belgia10,6
Chile10,6
Croaţia10,6
Irlanda10,6
Iranul10,6
Coreea10,6
Norvegia10,6
Slovacia10,6
Suedia10,6
Tailanda10,6
Curcan10,6

3.5.4 . Limitare geografică

ClinicalTrials.gov este cea mai mare bază de date de studii clinice din lume, cu peste 230.000 de studii înregistrate din 195 de țări, conduse de Biblioteca Națională de Medicină din SUA la National Institutes of Health. Cu toate acestea, baza de date este în prezent centrată în SUA din motive istorice, infrastructurale și financiare. Cu toate acestea, reviste revizuite de colegi adoptă treptat politica Comitetului Internațional al Editorilor de Reviste Medicale (ICMJE), care necesită un registru adecvat ClinicalTrials.gov pentru publicare. Se speră că mai multe date clinice vor fi disponibile în viitor.

4 . Mecanism potențial responsabil pentru rezultatul clinic

În mod tradițional, recenziile acoperă rezultatele cercetării de bază, explorează mecanismul molecular de acțiune și apoi speculează posibile aplicații clinice. Datorită disponibilității unei cantități mari de date din studiile clinice privind cancerul ω3 PUFA, aici rezumăm mai întâi datele clinice, sortăm studiile care arată rezultate promițătoare și apoi discutăm mecanismele potențiale responsabile pentru rezultatul clinic.

4.1 . Cașexia

Pacienții cu cancer se asociază adesea cu cașexia, o afecțiune care manifestă scădere în greutate și atrofie musculară .

Mai multe studii clinice arată că ω3 PUFA crește greutatea corporală [ 27 , 28 , 39 , 40 ], îmbunătățește aportul de energie și proteine, compoziția corporală [ 35 , 37 ]. Se știe că starea nutrițională este importantă pentru menținerea greutății corporale și a tonusului muscular la pacienții cu cancer [ 42 ] și ω3 PUFA poate regla turnover-ul proteinelor musculare scheletice 43 ] ( Fig. 7 ).

Fig. 7

4.2 . Inflamaţie

Multe studii preclinice sugerează că inflamația este un pas cheie în inițierea și progresia cancerului [ 44 , 45 ]. PUFA alimentar ω3 îmbogățește eficient nivelul de acizi grași ω3 în fosfatidilcolină plasmatică , în celulele roșii din sânge [ 46 ] și membranele leucocitelor [ 33 ], crește conținutul de EPA:AA al pielii și deplasează sinteza eicosanoidelor către specii mai puțin proinflamatorii [ 34 ]. ω3 PUFA atenuează inflamația în cancerul gastrointestinal post-chirurgical cu stres sever [ 30 ] și reduce IL-6 și TNFR-2 seric la pacienții cu cancer de sân [ 31 ]]. Astfel, funcția antiinflamatoare poate fi responsabilă pentru unele dintre rezultatele pozitive ale studiilor clinice Fig. 7 ).

4.3 . neuropatie

Majoritatea ω3 PUFA, în special DHA, este concentrată în sistemul nervos la ființele umane [ 47 ]. Câteva studii demonstrează efectul protector al ω3 PUFA asupra neuropatiei induse de chimioterapie la pacienții cu cancer [ 35 , 48 ] ( Fig. 7 ). Studii suplimentare par a fi justificate, iar mecanismele responsabile pentru efectul protector al neuronilor merită investigații suplimentare.

4.4 . Complicații postoperatorii

Suportul nutrițional ω3 PUFA îmbunătățește starea inflamatorie și previne mucozita acută severă [ 11 ], reduce infecțiile la pacienții cu cancer [ 16 , 17 , 49 ] și sindromul de răspuns inflamator sistemic la pacienții cu cancer gastrointestinal [ 12 ], îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer malnutriți [ 113 ] ], supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de cap și gât [ 14 ] și recuperarea postoperatorie pentru pacienții cu cancer hepatic după hepatectomie [ 15 ]. Interesant este că majoritatea cazurilor implică infecții postoperatorii. Mecanismele probabile sunt acțiunea antiinflamatoare și de reglare imună a PUFA ω3Fig. 7 ).

4.5 . Calitatea vieții

QoL este un concept cu mai multe fațete care cuprinde multe domenii ale vieții cuiva, inclusiv bunăstarea fizică, bunăstarea socială/familială, bunăstarea emoțională și bunăstarea funcțională [ 50 ]. Cel mai consistent rezultat al studiului de cancer ω3 PUFA de până acum este impactul pozitiv al suplimentării ω3 PUFA asupra QoL. În ciuda faptului că QoL este un termen clinic bine acceptat, este adesea dificil de cuantificat. Printre cele șase din șapte studii care arată îmbunătățirea QoL, ω3 PUFA influențează în principal trei aspecte, adică cașexia, neuropatia și starea nutrițională [35] , [36] , [37] , [38] , [39] , [ 40] ] ( Fig. 7 ).

5 . Concluzii

Pe baza celor 49 de rezultate ale studiilor clinice publicate , efectul principal al ω3 PUFA pare să fie asupra simptomelor asociate cancerului, și anume cașexia, inflamația, neuropatia, complicațiile postoperatorii și QoL. Mecanismele potențiale responsabile pentru rezultatele pozitive sunt reglarea ω3 PUFA a turnover-ului proteinelor musculare scheletice , răspunsul inflamator și supraviețuirea celulelor neuronale. Este de remarcat faptul că rezultatele studiilor clinice nu sunt toate consecvente și sunt influențate de mulți factori. Problema cea mai importantă este, probabil, standardizarea protocoalelor clinice. Un efort internațional, care implică oameni de știință, clinicieni, parteneri industriali, organizații private și guvernamentale, este necesar pentru a ajunge la un consens.

Declarația de contribuție a autorului

Yong Q Chen și Wei LY au conceput ideea pentru revizuire, Wei LY a pregătit schița inițială a manuscrisului și a figurilor, Wei LY și Wu ZP au procesat datele, Yong Q Chen a editat versiunea finală a manuscrisului.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Confirmare

Această cercetare este susținută de Programul Național de Cercetare și Dezvoltare Cheie din China ( 2017YFD0400200 ), Fundația Națională de Științe Naturale din China Grants Nr. 31771539 , Programul Cheie de Cercetare și Dezvoltare din Provincia Jiangsu ( BE2018624 ). Unele desene din Fig. 7 sunt adaptate din arta medicală SMART servier ( www.smart.servier.com ) cu modificări.

Referințe

[1]S. Tokudome , K. Kuriki , Y. Yokoyama , M. Sasaki , T. Joh , T. Kamiya , J. Cheng , K. Ogawa , T. Shirai , N. Imaeda , C. Goto , Y. Tokudome , H. Ichikawa , H. Okuyama

Acizi grași polinesaturați n-3/n-3 cu lanț lung pentru prevenirea tumorilor colorectale sporadice: un studiu controlat randomizat la participanții polipectomizațiProstaglandine Leukot. Esent. Fatty Acids , 94 ( 2015 ) , pp. 1 – 11

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]Z. Gu , J. Wu , S. Wang , J. Suburu , H. Chen , MJ Thomas , L. Shi , IJ Edwards , IM Berquin , YQ Chen

Acizii grași polinesaturați afectează localizarea și semnalizarea PIP3/AKT în celulele cancerului de prostatăCarcinogeneza , 34 ( 2013 ) , p. 1968 – 1975 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]S. Abel , S. Riedel , WC Gelderblom

PUFA dietetice și cancerProc. Nutr. Soc. , 73 ( 2014 ) , p. 361 – 367 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]IM Berquin , IJ Edwards , YQ Chen

Terapia multidirecționată a cancerului cu acizi grași omega-3Rac Lett. , 269 ( 2008 ) , p. 363 – 377

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]M. Volpato , MA Hull

Acizi grași polinesaturați Omega-3 ca terapie adjuvantă a cancerului colorectalCancer Metastasis Rev. , 37 ( 2018 ) , pp. 545 – 555 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]B. Sun , C. Luo , W. Cui , J. Sun , Z. He

Agent de chimioterapie-promedicamente acizi grași nesaturați și promedicamente-nanoplatforme pentru chimioterapia canceruluiJ. Contr. Lansare , 264 ( 2017 ) , pp. 145 – 159

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]PA Corsetto , I. Colombo , J. Kopecka , AM Rizzo , C. Riganti

ω-3 acizi grași polinesaturați cu lanț lung ca agenți de sensibilizare și revertanți de rezistență la mai multe medicamente în terapia canceruluiInt. J. Mol. Sci. , 18 ( 2017 )

Google Academic[8]F. Picou , C. Debeissat , J. Bourgeais , N. Gallay , E. Ferrie , A. Foucault , N. Ravalet , A. Maciejewski , N. Vallet , E. Ducrocq , L. Haddaoui , J. Domenech , O. Herault , E. Gyan

n-3 Acizii grași polinesaturați induc moartea celulelor de leucemie mieloidă acută asociată cu comutarea glicolitică mitocondrială și activarea căii Nrf2Pharmacol. Res. , 136 ( 2018 ) , p. 45 – 55

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]A. Arshad , WY Chung , W. Steward , MS Metcalfe , AR Dennison

Reducerea factorilor circulanți pro-angiogenici și pro-inflamatori este legată de rezultate îmbunătățite la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratați cu gemcitabină și ulei de pește omega-3 intravenos.HPB , 15 ( 2013 ) , p. 428 – 432

ArticolDescărcați PDFCrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]AM Ryan , JV Reynolds , L. Healy , M. Byrne , J. Moore , N. Brannelly , A. McHugh , D. McCormack , P. Flood

Nutriția enterală îmbogățită cu acid eicosapentaenoic (EPA) păstrează masa corporală slabă după intervenția chirurgicală pentru cancerul esofagian: rezultatele unui studiu controlat randomizat dublu-orbAnn. Surg. , 249 ( 2009 ) , p. 355 – 363

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]C. Machon , S. Thezenas , AM Dupuy , E. Assenat , F. Michel , E. Mas , P. Senesse , JP Cristol

Imunonutriția înainte și în timpul radiochimioterapiei: îmbunătățirea parametrilor inflamatori la pacienții cu cancer de cap și gâtA sustine. Care Cancer , 20 ( 2012 ) , pp. 3129 – 3135 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]ZM Jiang , DW Wilmore , XR Wang , JM Wei , ZT Zhang , ZY Gu , S. Wang , SM Han , H. Jiang , K. Yu

Studiu clinic randomizat cu ulei de soia intravenos singur versus ulei de soia plus emulsie de ulei de pește după o intervenție chirurgicală pentru cancerul gastrointestinalBr. J. Surg. , 97 ( 2010 ) , p. 804 – 809 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]S. Klek , M. Sierzega , P. Szybinski , K. Szczepanek , L. Scislo , E. Walewska , J. Kulig

Nutriția enterală imunomodulatoare la pacienții chirurgicali malnutriți – un studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orbClin. Nutr. , 30 ( 2011 ) , p. 282 – 288

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]P. Boisselier , MC Kaminsky , S. Thezenas , O. Gallocher , S. Lavau-Denes , M. Garcia-Ramirez , M. Alfonsi , D. Cupissol , H. de Forges , C. Janiszewski , L. Geoffrois , C. Sire , P. Senesse , Cap , O. Gât , G. Radioterapie

Un studiu dublu-orb de fază III al formulei nutriționale imunomodulatoare în timpul chimioradioterapiei adjuvante la pacienții cu cancer de cap și gât: IMPATOXA.m. J. Clin. Nutr. , 112 ( 2020 ) , p. 1523 – 1531 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]B. Zhang , G. Wei , R. Li , Y. Wang , J. Yu , R. Wang , H. Xiao , C. Wu , C. Leng , B. Zhang , XP Chen

Nutriția parenterală pe bază de acizi grași n-3 îmbunătățește recuperarea postoperatorie pentru pacienții cirotici cu cancer hepatic: un studiu clinic controlat randomizatClin. Nutr. , 36 ( 2017 ) , p. 1239 – 1244

ArticolDescărcați PDFCrossRefGoogle Academic[16]T. Aida , K. Furukawa , D. Suzuki , H. Shimizu , H. Yoshidome , M. Ohtsuka , A. Kato , H. Yoshitomi , M. Miyazaki

Imunonutriția preoperatorie scade complicațiile postoperatorii prin modularea producției de prostaglandine E2 și diferențierea celulelor T la pacienții supuși pancreatoduodenectomieiChirurgie , 155 ( 2014 ) , p. 124 – 133

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]H. Uno , K. Furukawa , D. Suzuki , H. Shimizu , M. Ohtsuka , A. Kato , H. Yoshitomi , M. Miyazaki

Imunonutriția suprimă răspunsurile inflamatorii acute prin modularea rezoluvinei E1 la pacienții supuși rezecției hepatobiliare majoreChirurgie , 160 ( 2016 ) , p. 228 – 236

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]LS Sorensen , O. Thorlacius-Ussing , EB Schmidt , HH Rasmussen , S. Lundbye-Christensen , PC Calder , K. Lindorff-Larsen

Studiu clinic randomizat al suplimentelor perioperatorii de acizi grași omega-3 în chirurgia electivă a cancerului colorectalBr. J. Surg. , 101 ( 2014 ) , p. 33 – 42

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]J. Gade , T. Levring , J. Hillingso , CP Hansen , JR Andersen

Efectul imunonutriției orale preoperatorii asupra complicațiilor și duratei spitalizării după o intervenție chirurgicală electivă pentru cancerul pancreatic – Un studiu controlat randomizatNutr. Cancer , 68 ( 2016 ) , p. 225 – 233 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]S. Klek , J. Kulig , M. Sierzega , P. Szybinski , K. Szczepanek , A. Kubisz , T. Kowalczyk , T. Gach , R. Pach , AM Szczepanik

Impactul nutriției imunostimulatoare asupra complicațiilor infecțioase după intervenția chirurgicală gastrointestinală superioară: un studiu clinic prospectiv, randomizatAnn. Surg. , 248 ( 2008 ) , p. 212 – 220

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]A. Manni , JP Richie , SE Schetter , A. Calcagnotto , N. Trushin , C. Aliaga , K. El-Bayoumy

Stearoil-CoA desaturaza-1, o nouă țintă a acizilor grași omega-3 pentru reducerea riscului de cancer de sân la femeile obeze aflate în postmenopauzăEURO. J. Clin. Nutr. , 71 ( 2017 ) , p. 762 – 765 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]JE Manson , NR Cook , IM Lee , W. Christen , SS Bassuk , S. Mora , H. Gibson , CM Albert , D. Gordon , T. Copeland , D. D’ Agostino , G. Friedenberg , C. Ridge , V Bubes , EL Giovannucci , WC Willett , JE Buring , _Grupul VR

Acizi grași n-3 marini și prevenirea bolilor cardiovasculare și a canceruluiN. Engl. J. Med. , 380 ( 2019 ) , p. 23 – 32 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]LR Young , MS Kurzer , W. Thomas , JB Redmon , SK Raatz

Efectul grăsimilor din dietă și al acizilor grași omega-3 asupra eicosanoidelor urinare și a concentrațiilor de hormoni sexuali la femeile aflate în postmenopauză: un studiu de hrănire controlat randomizatNutr. Cancer , 63 ( 2011 ) , pp. 930 – 939 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]GK Pot , G. Majsak-Newman , A. Geelen , LJ Harvey , FM Nagengast , BJ Witteman , PC van de Meeberg , R. Timmer , A. Tan , PJ Wahab , AR Hart , MP Williams , K. Przybylska-Phillips , JR Dainty , G. Schaafsma , E. Kampman , EKLund , FS Group

Consumul de pește și markerii riscului de cancer colorectal: un studiu controlat randomizat multicentricA.m. J. Clin. Nutr. , 90 ( 2009 ) , p. 354 – 361 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]HJ Murff , MJ Shrubsole , Q. Cai , T. Su , JH Dooley , SS Cai , W. Zheng , Q. Dai

Suplimentarea cu acizi grași cu lanț lung N-3, activitatea desaturazei acizilor grași și riscul de cancer colorectal: un studiu controlat randomizatNutr. Cancer ( 2021 ) , pp. 1 – 11

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]Z. Zhang , M. Garzotto , TM Beer , P. Thuillier , S. Lieberman , M. Mori , WA Stoller , PE Farris , J. Shannon

Efectele acizilor grași omega-3 și ale catechinelor asupra sintetazei acizilor grași din prostată: un studiu controlat randomizatNutr. Cancer , 68 ( 2016 ) , p. 1309 – 1319 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]CP Burns , S. Halabi , G. Clamon , E. Kaplan , RJ Hohl , JN Atkins , MA Schwartz , BA Wagner , E. Paskett

Studiu de fază II al capsulelor de ulei de pește cu doze mari pentru pacienții cu cașexie legată de cancerCancer , 101 ( 2004 ) , pp. 370 – 378 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]R. Tobberup , A. Carus , HH Rasmussen , UG Falkmer , MG Jorgensen , EB Schmidt , NA Jensen , EB Mark , AM Delekta , CS Antoniussen , M. Bogsted , M. Holst

Fezabilitatea unei intervenții multimodale asupra malnutriției la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului antineoplazic primarClin. Nutr. , 40 ( 2021 ) , p. 525 – 533

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]L. Pottel , M. Lycke , T. Boterberg , H. Pottel , L. Goethals , F. Duprez , A. Maes , S. Goemaere , S. Rottey , I. Foubert , PR Debruyne

Uleiul de echium nu protejează împotriva pierderii în greutate la pacienții cu cancer de cap și gât, supuși radio(chimio)terapiei curative: un studiu randomizat controlatBMC Compl. Med. alternativă. , 14 ( 2014 ) , p. 382 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]CJ Ma , JM Wu , HL Tsai , CW Huang , CY Lu , LC Sun , YL Shih , CW Chen , JF Chuang , MH Wu , MY Wang , MT Lin , JY Wang

Studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat privind eficacitatea și siguranța unei emulsii de grăsime intravenoasă îmbogățită cu acid gras n-3 la pacienții cu cancer gastric și colorectal postoperatoriNutr. J. , 14 ( 2015 ) , p. 9

Google Academic[31]TS Orchard , RR Andridge , LD Yee , MB Lustberg

Calitatea dietei, inflamația și calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului de sân: o analiză transversală a datelor studiului pilotJ. Acad. Nutr. Dietă. , 118 ( 2018 ) , p. 578 – 588e571

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]J. Bukki , Z. Stanga , FB Tellez , K. Duclos , M. Kolev , P. Krahenmann , T. Pabst , S. Iff , P. Juni

Acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru prevenirea enterocolitei neutropenice severe la pacienții cu leucemie mieloidă acutăNutr. Cancer , 65 ( 2013 ) , pp. 834 – 842 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]N. Bakker , RS van den Helder , E. Stoutjesdijk , J. van Pelt , APJ Houdijk

Efectele acizilor grași omega-3 intravenos perioperatori la pacienții cu cancer de colon: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placeboA.m. J. Clin. Nutr. , 111 ( 2020 ) , p. 385 – 395 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]SM Pilkington , LE Rhodos , NM Al-Aasswad , KA Massey , A. Nicolaou

Impactul ingerării EPA asupra sintezei eicosanoidelor mediate de COX și LOX în piele cu și fără o provocare proinflamatoare UVR – raport al unui studiu controlat randomizat la oameniMol. Nutr. Alimentare Res. , 58 ( 2014 ) , p. 580 – 590 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]K. Sanchez-Lara , JG Turcott , E. Juarez-Hernandez , C. Nunez-Valencia , G. Villanueva , P. Guevara , M. De la Torre-Vallejo , A. Mohar , O. Arrieta

Efectele unui supliment nutrițional oral care conține acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici: studiu randomizatClin. Nutr. , 33 ( 2014 ) , p. 1017 – 1023

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]MP Vasson , J. Talvas , O. Perche , AF Dillies , P. Bachmann , D. Pezet , AC Achim , P. Pommier , S. Racadot , A. Weber , M. Ramdani , F. Kwiatkowski , C. Bouteloup

Imunonutriția îmbunătățește capacitățile funcționale la pacienții cu cancer de cap și gât și esofagian supuși radiochimioterapiei: un studiu clinic randomizatClin. Nutr. , 33 ( 2014 ) , p. 204 – 210

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]E. Cereda , S. Cappello , S. Colombo , C. Klersy , I. Imarisio , A. Turri , M. Caraccia , V. Borioli , T. Monaco , M. Benazzo , P. Pedrazzoli , F. Corbella , R. Caccialanza

Consiliere nutrițională cu sau fără utilizarea sistematică a suplimentelor nutritive orale la pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapieiRadiother. Oncol. , 126 ( 2018 ) , p. 81 – 88

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]CQ Camargo , MC Mocellin , HS Brunetta , TR Chagas , MES Fabre , E. Trindade , ELD Silva , EA Nunes

Uleiul de pește scade severitatea evenimentelor adverse legate de tratament la pacienții cu cancer gastrointestinal supuși chimioterapiei: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, triplu-orbClin. Nutr. ESPEN , 31 ( 2019 ) , p. 61 – 70

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[39]P. Patursson , G. Moller , A. Muhic , JR Andersen

Suplimentarea EPA cu acizi grași N-3 la pacienții cu cancer care primesc radioterapie abdominală – un studiu controlat randomizatClin. Nutr. ESPEN , 43 ( 2021 ) , p. 130 – 136

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]R. Fietkau , V. Lewitzki , T. Kuhnt , T. Holscher , CF Hess , B. Berger , T. Wiegel , C. Rodel , M. Niewald , RM Hermann , D. Lubgan

O formulă de nutriție enterală specifică bolii îmbunătățește starea nutrițională și performanța funcțională la pacienții cu cancer de cap și gât și esofagian supuși chimioradioterapiei: rezultatele unui studiu randomizat, controlat, multicentricCancer , 119 ( 2013 ) , p. 3343 – 3353 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[41]MC Mocellin , CQ Camargo , EA Nunes , GMR Fiates , E. Trindade

O revizuire sistematică și meta-analiză a efectelor acizilor grași polinesaturați n-3 asupra markerilor inflamatori în cancerul colorectalClin. Nutr. , 35 ( 2016 ) , p. 359 – 369

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[42]CM Prado , SA Purcell , A. Laviano

Intervenții nutriționale pentru tratarea masei musculare scăzute în cancerJ Cachexia Sarcopenia Muscle , 11 ( 2020 ) , pp. 366 – 380 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[43]C. McGlory , PC Calder , EA Nunes

Influența acizilor grași omega-3 asupra turnover-ului proteinelor musculare scheletice în sănătate, neutilizare și boalăFață. Nutr. , 6 ( 2019 ) , p. 144 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[44]F. Balkwill , A. Mantovani

Inflamație și cancer: înapoi la Virchow?Lancet , 357 ( 2001 ) , p. 539 – 545

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[45]LM Coussens , Z. Werb

Inflamație și cancerNature , 420 ( 2002 ) , p. 860 – 867

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[46]AM Eltweri , AL Thomas , HL Fisk , A. Arshad , PC Calder , AR Dennison , DJ Bowrey

Captarea plasmatică și eritrocitară a acizilor grași omega-3 dintr-o emulsie lipidică pe bază de ulei de pește intravenos la pacienții cu cancer esofagogastric avansatClin. Nutr. , 36 ( 2017 ) , p. 768 – 774

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[47]R. Uauy , AD Dangour

Nutriția în dezvoltarea creierului și îmbătrânirea: rolul acizilor grași esențialiNutr. Rev. , 64 ( 2006 ) , pp. S24 – S33discuție S72-91

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[48]Z. Ghoreishi , A. Esfahani , A. Djazayeri , M. Djalali , B. Golestan , H. Ayromlou , S. Hashemzade , M. Asghari Jafarabadi , V. Montazeri , SA Keshavarz , M. Darabi

Acizii grași Omega-3 protejează împotriva neuropatiei periferice induse de paclitaxel: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placeboBMC Cancer , 12 ( 2012 ) , p. 355 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[49]M. Braga , L. Gianotti , G. Radaelli , A. Vignali , G. Mari , O. Gentilini , V. Di Carlo

Imunonutriția perioperatorie la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer: rezultatele unui studiu randomizat dublu-orb de fază 3Arc. Surg. , 134 ( 1999 ) , p. 428 – 433 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[50]IB Wilson , PD Cleary

Legarea variabilelor clinice cu calitatea vieții legate de sănătate. Un model conceptual al rezultatelor pacientuluiJama , 273 ( 1995 ) , p. 59 – 65 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[51]MA Gomes , X. Jia , I. Kolenski , AM Duncan , KA Meckling

Rolul dietei de fundal asupra efectelor suplimentării cu acid eicosapentaenoic și acid docosahexaenoic la femeile sănătoase aflate în premenopauză: un studiu randomizat, încrucișat, controlatLipide Sanatate Dis. , 15 ( 2016 ) , p. 168

Google Academic[52]AJ Cockbain , M. Volpato , AD Race , A. Munarini , C. Fazio , A. Belluzzi , PM Loadman , GJ Toogood , MA Hull

Activitatea cancerului anticolorectal a acidului gras polinesaturat omega-3 acid eicosapentaenoicGut , 63 ( 2014 ) , p. 1760 – 1768 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[53]O. Al-Taan , JA Stephenson , L. Spencer , C. Pollard , AL West , PC Calder , M. Metcalfe , AR Dennison

Modificări ale acizilor grași omega-6 și omega-3 din plasmă și eritrocite ca răspuns la administrarea intravenoasă de acizi grași omega-3 la pacienții cu metastaze hepatice colorectaleLipide Sanatate Dis. , 12 ( 2013 ) , p. 64 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[54]A. Jatoi , K. Rowland , CL Loprinzi , JA Sloan , SR Dakhil , N. MacDonald , B. Gagnon , PJ Novotny , JA Mailliard , TI Bushey , S. Nair , B. Christensen , G. North Central Cancer Treatment

Un supliment de acid eicosapentaenoic versus acetat de megestrol față de ambele pentru pacienții cu pierdere asociată cancerului: un efort de colaborare al Grupului de Tratare a Cancerului Central Nord și al Institutului Național al Cancerului din CanadaJ. Clin. Oncol. , 22 ( 2004 ) , p. 2469 – 2476

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[55]JE Inglis , AS Kleckner , PJ Lin , NJ Gilmore , E. Culakova , AC VanderWoude , KM Mustian , ID Fernandez , RF Dunne , J. Deutsch , LJ Peppone

Excesul de greutate corporală și oboseala cauzată de cancer, inflamația sistemică și lipidele serice la supraviețuitorii cancerului de sânNutr Cancer ( 2020 ) , pp. 1 – 11

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[56]A. Laviano , PC Calder , A. Schols , F. Lonnqvist , M. Bech , M. Muscaritoli

Siguranța și tolerabilitatea nutriției medicale țintite pentru cașexie în cancerul pulmonar fără celule mici: un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlatNutr. Cancer , 72 ( 2020 ) , pp. 439 – 450 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[57]C. Lawson , V. Ferreira , F. Carli , S. Chevalier

Efectele preabilitarii multimodale asupra dimensiunii musculare, miosteatozei si aportului alimentar al pacientilor chirurgicali cu cancer pulmonar – un studiu de fezabilitate randomizatAppl Physiol Nutr Metab ( 2021 )

Google Academic[58]N. Schmidt , G. Moller , L. Baeksgaard , K. Osterlind , KD Stark , L. Lauritzen , JR Andersen

Suplimentarea cu ulei de pește la pacienții cu cancer. Capsule sau suplimente nutritive pentru băuturi? Un studiu controlat al conformitățiiClin. Nutr. ESPEN , 35 ( 2020 ) , p. 63 – 68

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[59]DL Hershman , JM Unger , KD Crew , D. Awad , SR Dakhil , J. Gralow , H. Greenlee , DL Lew , LM Minasian , C. Till , JL Wade 3rd , FL Meyskens , CM Moinpour

Studiu randomizat multicentric controlat cu placebo al acizilor grași omega-3 pentru controlul durerii musculoscheletice induse de inhibitori de aromatază: SWOG S0927J. Clin. Oncol. , 33 ( 2015 ) , p. 1910 – 1917

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[60]RS de Miranda Torrinhas , R. Santana , T. Garcia , MF Cury-Boaventura , MM Sales , R. Curi , DL Waitzberg

Uleiul de pește parenteral ca agent farmacologic pentru modularea răspunsului imun postoperator: un studiu clinic randomizat, dublu-orb și controlat la pacienții cu cancer gastrointestinalClin. Nutr. , 32 ( 2013 ) , p. 503 – 510

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[61]T. Hossain , BE Phillips , B. Doleman , JN Lund , JP Williams

Un studiu controlat randomizat dublu-orb al efectelor suplimentării cu acid eicosapentaenoic asupra inflamației musculare și a funcției fizice la pacienții supuși rezecției cancerului colorectalClin. Nutr. , 39 ( 2020 ) , p. 2055 – 2061

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[62]J. Trabal , P. Leyes , M. Forga , J. Maurel

Utilitatea potențială a unui supliment nutrițional îmbogățit cu EPA privind tolerabilitatea la chimioterapie la pacienții cu cancer fără malnutriție evidentăNutr. Hosp. , 25 ( 2010 ) , p. 736 – 740

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[63]NS Elbarbary , EA Ismail , RK Farahat , M. El-Hamamsy

acizii grași omega-3 ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placeboNutriție , 32 ( 2016 ) , p. 41 – 47

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Polizaharide K (PSK) Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor ) în terapia cancerului: ținte și eficacitate

Abstract

Coriolus versicolor (L.) Quél. este o ciupercă sau ciupercă superioară care este acum cunoscută prin numele său științific acceptat ca Trametes versicolor (L.) Lloyd (familia Polyporaceae). Polizaharidele, în principal două produse comerciale din China și Japonia, ca PSP și, respectiv, PSK, au fost susținute că servesc ca terapie adjuvantă pentru cancer. În această lucrare, progresele cercetării în acest domeniu, inclusiv citotoxicitatea directă în celulele canceroase și efectele imunostimulatoare, sunt analizate la trei niveluri: in vitro, in vivo și rezultatele clinice. Se discută nivelul de activitate în diferitele tipuri de cancer, ținte cheie (atât în ​​celulele canceroase, cât și în celulele imune) și eficacitățile farmacologice.

Biomedicine. mai 2020; 8(5): 135.

doi:  10.3390/biomedicines8050135

PMCID: PMC7277906 PMID: 32466253

Solomon Habtemariam

 Informații despre autor Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență

 Declinare a răspunderii

1. Introducere

Conform cifrei recente ale OMS [ 1 ], cancerul este a doua cea mai mare cauză de mortalitate din lume și reprezintă aproximativ 9,6 milioane de decese în 2018. Majoritatea deceselor cauzate de cancer (~70%) au loc în țările în curs de dezvoltare sau așa- numite țări cu venituri mici și medii, unde accesul la medicamentele moderne nu este disponibil pe scară largă. Decesele frecvente cauzate de cancer sunt cauzate de cancerul pulmonar, colorectal, stomacal, hepatic și respectiv de sân, în timp ce alte tipuri de cancer comune includ cancerul de prostată și cancerul de piele [ 1 ]. Măsura majoră de control pentru cancer este chimioterapia prin utilizarea unei varietăți de compuși cu greutate moleculară mică și agenți biologici. Ca întotdeauna, natura are o parte echitabilă de abundență ca sursă a acestor agenți și medicamente precum paclitaxel (Taxol ®), derivații de podofilotoxină și alcaloizii de vinca (vinblastină și vincristină) sunt exemplele noastre excelente pentru explorarea potențială a mai multor agenți anti-cancer din plante superioare. Pe de altă parte, doxorubicina, daunomicina, mitomicina C și bleomicina sunt exemple reprezentative bune de agenți anti-cancer explorați din surse fungice, în special Streptomyces.

Pe lângă valoarea lor nutritivă, ciupercile medicinale au apărut în ultimii ani nu numai ca o sursă de medicamente, ci și ca adjuvanți la chimioterapie sau radioterapie convențională, fie pentru a le spori potența, fie pentru a le reduce efectele secundare (vezi [ 2 ] și referințele). acolo). În acest sens, una dintre cele mai bine investigate ciuperci medicinale din ultimii ani este Coriolus versicolor (L.) Quél. (Syn. Polyporus versicolor) care este acum cunoscut sub numele științific acceptat ca Trametes versicolor(L.) Lloyd (familia Polyporaceae). Numele său cel mai răspândit în lumea occidentală este Turkey Tail, iar caracteristicile sale morfologice distincte includ zonele multicolore concentrice de pe partea superioară a capacului (fără tulpină) și polipori purtători de spori (figura 1). Ciuperca este comună în Asia temperată, America de Nord și Europa, inclusiv Marea Britanie, unde a fost înregistrată în toate regiunile [ 3 ]. Valoarea sa medicinală ca parte a medicinei tradiționale chineze datează de cel puțin 2000 de ani și include efecte generale de promovare a sănătății [ 4 ].], inclusiv rezistența și longevitatea. Atât în ​​China, cât și în Japonia, preparate precum ceaiul uscat de ciupercă sub formă de pulbere sunt folosite în practicile de medicină tradițională. În această comunicare, principalele componente ale ciupercilor, polizaharidele, care au conferit ciupercilor valoare medicinală în terapia cancerului sunt evaluate prin revizuirea potențialului chimic, farmacologic și terapeutic la trei niveluri: in vitro, in vivo și studii clinice. Cititorii ar trebui să rețină că aproape toată literatura publicată în acest domeniu este disponibilă sub numele de Coriolus versicolor (Trametes versicolor ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este biomedicines-08-00135-g001.jpg

figura 1

Caracteristici morfologice ale Coriolus versicolor . Sunt prezentate diferitele caracteristici morfologice ale ciupercii cultivate în Marea Britanie. În timp ce suprafața superioară prezintă zone concentrice de culori (roșu, galben, verde, albastru, maro, negru și alb), imaginea din dreapta jos arată natura poliporoasă a părții inferioare a ciupercii. Pozele sunt un cadou amabil al first-nature.com ( https://www.first-nature.com/fungi/trametes-versicolor.php#distribution ).

Mergi la:

2. Privire de ansamblu asupra chimiei

2.1. Compuși cu greutate moleculară mică

Ca toate celelalte ciuperci, corpul roditor al C. versicolor este recoltat pentru valorile sale nutritive și medicinale. Corpul ciupercii bracket sau raft în sălbăticie sau biomasa miceliană colectată din fermentația scufundată ar putea fi toate utilizate în acest scop. Pe lângă macromoleculele majore (proteine, carbohidrați și lipide) și minerale, se știe că ciuperca conține metaboliți secundari potențiali activi din punct de vedere farmacologic aparținând compușilor cu greutate moleculară mică. Studiul lui Wang et al. [ 5 ] a raportat izolarea a patru noi sesquiterpene spiroaxan (Figura 2), tramspiroinele A–D (1–4), o nouă rozenonolactonă 15,16-acetonidă (5) și cunoscutele drimane sesquiterpene izodrimenediol (6) și funatrol D (7) din culturi. Cititorii ar trebui să țină cont de faptul că acești compuși izolați din fracția de acetat de etil sunt nepolari și nu se așteaptă să fie disponibili în fracțiile polizaharide ale ciupercii (vezi mai jos). Janjušević și colab. [ 6 ] a studiat compoziția fenolică a corpului roditor al C. versicolorde origine europeană. În studiul lor bazat pe HPLC-MS/MS, ei au identificat 38 de compuși fenolici aparținând flavonoidului (flavone, flavonoli, flavanone, flavanoli, biflavonoide, izoflavonoide) și acizilor hidroxicinamici. Deși extractele cu etanol și metanol sunt, în general, cele mai bogate surse ale acestor compuși fenolici, extractele apoase s-au dovedit, de asemenea, că conțin (μg/g greutate uscată) o cantitate considerabilă de baicaleină (21,60), baicalin (10,7), quercetină (31,20), izorhamnetin. (14,60), catechina (17,20), amentoflavonă (17,20), acid p – hidroxibenzoic (141,00) și acid ciclohexancarboxilic (80,40). Activitățile biologice ale extractelor apoase de C. versicolor, în special în zona antioxidantă, trebuie, prin urmare, să țină cont de efectele cumulate ale compușilor fenolici. Cu toate acestea, acești compuși nu sunt stabiliți ca componente principale ale ciupercii și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili contribuția lor potențială la activitățile biologice cunoscute ale C. versicolor.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este biomedicines-08-00135-g002.jpg

Figura 2

Terpenoide din C. versicolor.

2.2. Polizaharide

Ca și alte ciuperci comestibile, corpul fructifer al C. versicolor este compus din carbohidrați, proteine, aminoacizi și minerale. Principalele componente bioactive ale C. versicolorsunt polizaharopeptidele (PSP), care sunt izolate din miceliu, precum și din bulionul de fermentație. Ca produs comercial, principalele surse ale acestor PSP sunt China și Japonia care le produc din tulpinile de „COV-1” (PSP în China) și „CM-101” (polizaharidă K (PSP Krestin sau PSK, în Japonia) , respectiv Ambele produse au fost aprobate ca medicamente în primul rând ca adjuvanți în terapia cancerului Având în vedere că se știe că apar peste 100 de tulpini de ciuperci, trebuie recunoscută diversitatea acestor produse provenind din diferite surse genetice și de mediu, inclusiv cele in vitro. condițiile de cultură ale producției lor miceliale.Sunt fabricate din polizaharide legate covalent de peptide prin O – sau N-legături glicozidice. Numeroase studii au stabilit că D-glucoza este principala monozaharidă a PSP și PSK, deși alte zaharuri precum arabinoza și ramnoza se găsesc și în cantități mici (de exemplu, [ 6 , 7 , 8 ]). O diferență vizibilă între aceste produse ar putea fi compoziția raportului polizaharid:peptidă și greutatea moleculară relativă a acestora. (PSK și PSP) sunt ambii proteoglucani de aproximativ 100 kDa cu variații ale compozițiilor individuale de zahăr, cum ar fi glucoză, fucoză, galactoză, manoză și xiloză.

Distincția dintre polizaharidele extracelulare (EPS) și cele intracelulare a fost făcută și în ceea ce privește structura lor vertebrală [ 7 , 8 ]. EPS conține cantități mici de galactoză (Gal), manoză (Man), arabinoză (Ara), xiloză (Xyl) și predominant glucoză (Glc) și sunt compuse din β-(1→3) și β-(1→6) -molecule de D-glucoză legate. Pe de altă parte, PSP și PSK conțin legături glucozidice a-(1→4) și p-(1→3) în fragmentele lor polizaharidice. D-glucoza este monozaharida principală prezentă, în timp ce fucoza (Fru), Gal, Man și Xyl sunt celelalte monozaharide principale din PSK. Studii anterioare [ 9] a stabilit trăsăturile distinctive ale acestor două polizaharide cu prezența fucozei în PSK și a ramnozei și arabinozei în PSP. Analiza fragmentului de polizaharidă din PSP a arătat predominanța legăturilor glucoză 1→4, 1→2 și 1→3 (raport molar 3:1:2), împreună cu cantități mici de 1→3, 1→4 și 1→ Legături 6 Gal, 1→3 și 1→6 Man și 1→3 și 1→4 Ara [ 9 ]. Pe de altă parte, fragmentul peptidic al PSP conține 18 aminoacizi diferiți, resturile de acid aspartic și glutamic fiind cele mai predominante [ 8 ]. Mai important, polimerii PSK și PSP sunt solubili în apă.

Complexitatea C. versicolor poate fi văzută din analiza structurală detaliată, așa cum s-a arătat pentru coloana vertebrală PSP-1b1 de Wang și colab. [ 10 ] după cum urmează: „→4)-α-Gal p -(1→4)-α-Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)-α-Gal p -( 1→2)-α-Man p -(1→4)-α-Gal p -(1→4)-α-Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)-α -Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)→, cu ramuri de α-1,6-Man p , β-1,6-Glc p , β-1,3,6 -Glc p , α-1,3-Man p , α-1,6-Gal p , α-1,3-Fuc p, T-α-Glc p și T-α-Gal p pe poziția O -6 a α-Man p a lanțului principal și ramuri secundare legate de poziția O -6 a β-Glc p (β-glucoză- piranoza( p )) a ramurii majore.” Awadasseid și colab. [ 11 ] a mai izolat un glucan solubil în apă extras din C. versicolor numit CVG cu structura generală a coloanei vertebrale a [→6)− α −D−Glc p−(1→] n. În comparație cu PSK și PSP, CVG a fost mic, cu o greutate moleculară de 8,8 Kda și compoziția de carbohidrați a D-Fuc, D-Ara, D-Man, D-Gal și D-Glc, în un raport molar de 1,0/1,1/3,0/3,9/350,7, respectiv Polizaharida izolată de Zhang și colab.[ 12 ] numită β-1→3 a fost cu lanțul principal format din β-D-1,4-Glc și β-D-1,3-Glc și lanțuri ramificate situate la β-D-1,3,6-Glc și β-D-1,4,6-Glc. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica structurile a tuturor polizaharidelor din această ciupercă.

Mergi la:

3. Efect anticancer prin toxicitate directă asupra celulelor canceroase

Studiile din anii 1990 au stabilit că polizaharidele C. versicolor precum PSK ar putea inhiba carcinogeneza hepatică la șobolani indusă de 3′-metil-4-dimetilaminoazobenzen [ 13 ]. Efectul direct al PSK asupra profilului expresiei genelor în celulele canceroase a fost, de asemenea, stabilit în anii 1980 [ 14 ]. Studiile privind terapia combinată cu radiații au arătat în continuare rata de supraviețuire crescută a șoarecilor purtători de tumori MM46 [ 15 ]. Corriolan ca β-(1→3) polizaharidă cu unele (1→6) și nu (1→4) glucanul ramificat din C. versicolor sa dovedit a fi eficient (100 mg/kg timp de 30 de zile) în suprimarea tumorilor sarcom 180 la șoareci [ 16 ]. De atunci, efectul anticancer direct al polizaharidelor C. versicolor a fost demonstrat în diferitele modele experimentale in vitro, in vivo și studii clinice (vezi mai jos).

3.1. Dovezi de eficacitate prin studii in vitro

Toxicitatea directă a preparatelor polizaharidice C. versicolor asupra celulelor canceroase/tumorale a fost demonstrată în diferitele modele in vitro [ 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , , , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ,40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ] (tabelul 1). Numărul de tipuri de cancer care ar putea fi vizate de polizaharide este incredibil de mare și include sân (de exemplu, MCF-7, HBL-100, T-47D, ZR-75-30, MDA-MB-231 și Walker 256) [ 18 . , 20 , 32 , 37 , 44 , 46 ], plămâni (de exemplu, A-549 și SWi573) [ 20 , 21 ], melanom (de exemplu, SKMel-188 și B16) [ 17 , 31 ], colon (de exemplu, LoVo) , HT-29, SW480, WiDr, LS174 și LS174-T) [ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ,48 ], leucemie (de exemplu, Jukart, K562, THP-1, OCI-AML3, HL-60 și U937) [ 20 , 22 , 24 , 25 , 26 , 28 , 30 , 35 , 36 , 38 , 4 , 03 48 , 49 ], col uterin (de exemplu, HeLa [ 20 , 21 ], cancer gastric (de exemplu, AGS, KATOIII, SCG-7901 [ 24 , 25 , 26 , 48 ]), prostată (de exemplu, PC-3, JCA-1) , LNCaP, DU-145 [ 29 , 43], cancere de gliom (de exemplu, C6) [ 42 ], hepatom (de exemplu, HepG2) [ 45 , 48 ] și cancere ovariane (de exemplu, H4-II-E) [ 47 ]. Marea majoritate a studiilor se referă la cele două polizaharide C. versicolor cunoscute disponibile comercial , PSP și PSK (tabelul 1), în timp ce altele includ polipeptidă mică de aproximativ 10 Kd [ 48 ], fracțiuni de peptidă polizaharidă rafinată [ 23 , 45 ] și extract apos sau alcoolic [ 19 , 20 , 21 , 31 , 35 , 37 , 41 , 43 ]. Având în vedere natura cu greutate moleculară mare a polizaharidelor și chiar și majoritatea sunt produse brute, activitatea lor anticanceroasă observată, demonstrată în mare parte în concentrații mai mici de 1 mg/mL, ar trebui considerată bună, dar multe experimente au arătat chiar activitate la concentrații mai mici sau egale cu 100 µg/mL. [ 17 , 19 , 24 ,25 , 26 , 28 , 32 , 36 , 38 , 41 , 46 , 48 ]. Inhibarea proliferării celulare de către C. versicolor este asociată cu oprirea ciclului celular care poate varia în funcție de concentrație și tipul de celule. De exemplu, au fost raportate întreruperea progresiei și oprirea ciclului celular la faza G0 [ 22 ], faza G0/G1 [ 31 , 33 ] sau fazele G1/S și G2/M [ 36 ]. Ca mod de moarte celulară, inducerea apoptozei a fost demonstrată pentru multe tipuri de celule care a fost asociată cu activarea caspazei-3 prin calea mitocondrială.24 , 25 , 26 , 28 , 36 , 39 ].

tabelul 1

Efecte citotoxice directe in vitro.

PregătireaModel experimentalDescoperiri cheieReferințe
Polizaharide legate de proteineCelule de melanom SKMel-188 umane – 100 și 200 μg/mLInduce citotoxicitate independentă de caspază; crește nivelul intracelular al ROS — efect inhibat de SP600125 (inhibitor JNK); efect citotoxic abolit de inhibitorul serină/treonin-protein kinazei 1 care interacționează cu receptorul.Pawlikowska și colab. 2020 [ 17 ]
Lacaza fungică imobilizată pe nanoparticule de argint stabilizate cu Pluronic (AgNPs Trp ) sensibile la pH (și comutabile la sarcină )Celulele canceroase de sân MCF-7Inhibă proliferarea celulară prin degradarea β-estradiolului și apoptoza celulară; scăderea nivelurilor de ARNm ale genelor anti-apoptotice (BCL-2 și NF-kβ); crește nivelul ARNm al genelor proapoptotice (p53).Chauhan și colab. 2019 [ 18 ]
Extracte bogate în polizaharideCarcinom de colon uman LoVo și celule HT-29 – proliferare; teste de vindecare a rănilor și invazie – 10 sau 100 µg/mLInhibă proliferarea celulelor colonului uman și induce citotoxicitate; inhibă potențialul oncogen, migrarea celulelor și invazia în celulele canceroase de colon; suprimă activitatea enzimei MMP-2; crește expresia E-caderinei.Roca-Lema et al. 2019 [ 19 ]
Extracte de apă din biomasă miceliană (tulpina It-1) – origine rusă – extracte de apă și metanollinii celulare de leucemie (Jukart, K562 şi THP-1); tumori solide (A-549 și SWi573 (plămân), celule HBL-100 și T-47D (sân), HeLa (col uterin și WiDr (colon)) – 50 μg/mLIC 50 între 0,7–3,6 μg/mL — efect antiproliferativ împotriva tumorilor pulmonare și de col uterin.Shnyreva și colab. 2018 [ 20 ]
Miceliu uscat de origine sârbă — extract de etanol 96%.Adenocarcinom de col uterin uman (HeLa), carcinom de colon uman (LS174) și adenocarcinom pulmonar uman (A549)Activitate citotoxică cu valoare IC50 între 60–90 μg/mL.Knezevic și colab. 2018 [ 21 ]
Fracție polizaharidă, Tramesan (număr de brevet RM2012A000573) – exopolizaharidă extrasă din filtratul de cultură fungicăLinii de celule leucemice (linii celulare mieloide umane (OCI-AML3) și limfoide (Jurkat)) și celule primare de la pacienții cu LMA – 0,5–2 mg/mLFără efect citotoxic asupra celulelor mononucleare de la donatori sănătoși; creșterea dependentă de doză a fazei G0 a celulelor canceroase; scade în ambele faze G1 și S; inducerea dependentă de timp și doză a apoptozei în celulele canceroaseRicciardi și colab. 2017 [ 22 ]
Extract aposCelulele 4T1 de carcinom mamar la șoarece—0,125–2 mg/mLFără toxicitate directă, dar inhibă migrarea și invazia celulelor; suprimă activitățile enzimatice și nivelurile de proteine ​​ale MMP-9Luo și colab. 2014 [ 23 ]
PSKLinii de celule maligne umane (WiDr, HT29, SW480, KATOIII, AGS, HL-60 și U937)—30–100 μg/mLAntiproliferativ – cel mai puternic împotriva celulelor HL-60; activează caspaza-3 și induce fosforilarea p38 MAPK; co-tratamentul cu SB203580 (inhibitor A p38 MAPK) a blocat inducerea apoptozei, activarea caspazei-3 și inhibarea creșterii; inducerea apoptozei prin calea mitocondrială (efect asupra depolarizării mitocondriale inversat de SB203580).Hirahara și colab. 2011, 2012, 2013 [ 24 , 25 , 26 ]
Extracte etanoliceCelule HL-60 promielocitare umaneSuprimă creșterea celulelor; induce apoptoza; reglează în jos fosforilarea Rb; crește clivajul PARP; efect mai bun în combinație cu Ganoderma lucidum .Hsieh şi colab. 2013 [ 27 ]
PSKCelule HL-60 – 100 μg/mLInduce apoptoza fără a induce diferențierea celulară; induce fosforilarea p38 MAPK; efectul asupra inducerii apoptozei, activării caspazei-3 și inhibării creșterii eliminate de SB203580 (inhibitor p38 MAPK).Wang şi colab. 2012 [ 28 ]
PSP – Sursă comercialăLinia celulară de cancer de prostată PC-3—250 sau 500 µg/mLSuprimă creșterea celulelor PC-3 și în testul de formare a sferoizilor; vedeamasa 2pentru efect in vivo.Luk şi colab. 2011 [ 29 ]
Polizaharopeptidă (PSP)—Sursă comercială—Winsor Health Products Ltd, Hong KongHL-60–25 μg/mLReduce proliferarea celulară; inhibă progresia celulară atât prin faza S, cât și prin faza G2; reduce absorbția de 3 H-timidină și prelungește timpul de sinteză a ADN-ului; sporește citotoxicitatea camptotecinei; nici un efect asupra celulelor mononucleare normale din sângele periferic uman.Wan și colab. 2010 [ 30 ]
Extract metanolic din corp fructifer de origine sârbăCelule de melanom de șoarece B16 – 200 pg/mLInduce oprirea ciclului celular în faza G0/G1, urmată atât de moartea celulelor apoptotice, cât și de cele necrotice secundare; vedeamasa 2pentru efect in vivo.Harhaji și colab. 2008 [ 31 ]
PSPCelule cancer de sân uman (ZR-75-30) – 50 μg/mL sau cu 5 μM de doxorubicină, etoposidă sau citarabinăÎmbunătățește citotoxicitatea doxorubicinei și etoposidei, dar nu a citarabinei; efect asociat cu capcana în faza S; reduce raportul de exprimare a proteinei Bcl-xL/Bax.Wan și colab. 2008 [ 32 ]
PSKLinii de celule tumorale B16, A549, Hela, AGS, Jurkat, B9 și Ando-2 – 50 sau 100 μg/mLInhibă creșterea celulelor; induce oprirea ciclului celular, cu acumulare celulară în faza G0/G1; induce apoptoza și crește expresia caspazei-3.Jimenez-Medina și colab. 2008 [ 33 ]
PSPCelulele HepG2Doza netoxică de PSP a sporit citotoxicitatea ciclofosfamidei; a scăzut viabilitatea celulară cu 22% la 10 µg/mLChan și Yeung 2006 [ 34 ]
Extract apos etanolic standardizatcelule HL-60Suprimă proliferarea celulară într-o manieră dependentă de doză (IC50 = 150,6 ug/mL); crește producția de nucleozomi din celulele apoptotice; crește Bax și reduce Bcl-2 sau crește raportul de proteine ​​Bax/Bcl-2; crește eliberarea de citocrom-c din mitocondrii în citosol; alte efecte, vezimasa 2Ho și colab. 2006 [ 35 ]
PSPLeucemie umană celule HL-60 și U-937 – 0,1-1 mg/mLInhibă proliferarea celulară și induce apoptoza; întreruperea dependentă de tipul de celule a fazelor G1/S și G2/M ale progresiei ciclului celular; mai citotoxic pentru celulele HL-60; suprimă expresia bcl-2 și supraviețuirea în timp ce crește Bax și citocromul-c; îmbunătățește clivajul PARP de la forma sa nativă de 112 kDa la produsul trunchiat de 89 kDa; scade în formele p65 și într-o măsură mai mică p50 ale NF-kB; reduce expresia COX-2.Hsieh şi colab. 2006 [ 36 ]
Extract cu etanol apos standardizat – sursă comercială, Hong KongCelule MDA-MB-231, MCF-7 și T-47D – 400 sau 600 µg/mLSuprimă proliferarea celulară – valorile IC 50 în ordine crescătoare a T-47D, MCF-7, MDA-MB-231 și BT-20 cel mai puțin afectate; crește producția de nucleozomi în celulele apoptotice; reglează în jos expresia proteinei Bcl-2 (celule MCF-7 și T-47D, dar nu în celulele MDA-MB-231); reglează proteina p53 numai în celulele T-47DHo și colab. 2005 [ 37 ]
Peptidă polizaharidă (PSP)Leucemie promielocitică umană celule HL-60 – 25–100 µg/mLÎn funcție de doză, crește apoptoza celulară indusă de doxorubicină și etoposidă, dar nu și de citarabină (Ara-C); îmbunătățește mașina apoptotică a Doxo și VP-16 într-o manieră dependentă de ciclul celular; modulează punctul de control regulator ciclina E și caspaza 3.Hui și colab. 2005 [ 38 ]
Peptidă polizaharidă (PSP)celule HL-60Induce apoptoza celulelor HL-60 dar nu a limfocitelor T umane normale; scăderea raportului Bcl-2/Bax, scăderea potențialului transmembranar mitocondrial, eliberarea citocromului c și activarea caspazei -3, -8 și -9Yang şi colab. 2005 [ 39 ]
Proteine ​​și polizaharide legate de peptide (PSP)Celule HL-60 – 400 pg/mLInduce apoptoza; reglarea fosforilată a factorilor de transcripție timpurii (AP-1, EGR1, IER2 și IER5) și reglează în jos căile NF-kB; crește genele apoptotice sau anti-proliferare (GADD45A/B și TUSC2) și scăderea unui lot de gene de fosfatază și kinază; modifică transcriptele genelor legate de carcinogeneză (SAT, DCT, Melan-A, uPA și ciclina E1).Zeng şi colab. 2005 [ 40 ]
Etanol – extract de apă – sursă comercială (Hong Konk)celule Raji, NB-4 și HL-60 – 50 până la 800 µg/mLSuprimă proliferarea celulară; nici un efect citotoxic asupra liniei celulare hepatice normale WRL (IC50 > 800 µg/mL); crește producția de nucleozomi în cancer, dar nu și în celulele normale.Lau și colab. 2004 [ 41 ]
Polizaharopeptidă (PSP)Celule de gliom de șobolan C6 expuse la radiații (4 Gy)—1 mg/mLInhibă captarea 3H -timidinei; crește deteriorarea celulelor canceroase induse de radiații, deși eficacitatea radiațiilor nu a crescut.Mao și colab. 2001 [ 42 ]
Yunzhi (Windsor Wunxi) – un supliment alimentar brevetat – extracte etanolice (70%)Celule LNCaP sensibile la hormoni și celule de cancer de prostată JCA-1, PC-3 și DU-145 refractare la androgeni – 0,5 mg/mLCrește nivelurile STAT1 și STAT3 în celulele JCA-1, dar nu și LNCaP; reduce creșterea celulelor LNCaP, reglează în jos nivelurile de antigen prostatic secretat, dar nu intracelular; nici un efect asupra nivelului receptorului de androgeni; efect antiproliferativ mai puțin asupra celulelor PC-3 și DU-145 decât LNCaP și niciun efect asupra celulelor JCA-1.Hsieh și Wo 2001 [ 43 ]
PSKCelule MCF-7 – 200 pg/mLSinteza ADN inhibată cu valoarea IC50 de 200 µg/mL.Aoyagi şi colab. 1997 [ 44 ]
RPSP, o fracție de peptidă polizaharidă rafinată izolată prin cromatografie lichidă rapidă (FPLC) din pulberea brută de polizaharide totale legate de peptide ale Coriolus versicolor Cov-1 cultivateLinie celulară de hepatom uman (HepG2)IC50 de 243 pg/mL pentru test de 3 zile; nici un efect asupra hepatocitelor fetale umane normale.Dong şi colab. 1996 [ 45 ]
PSKNRK-49F (rinichi normal de șobolan) și celule de cancer ovarian H4-II-E – 100 µg/mLA prevenit citotoxicitatea datorată cisplatinei față de NRK-49F, dar a îmbunătățit citotoxicitatea asupra celulelor H4-II-E și a cancerului ovarian uman; modulează efectul dependent de celule asupra modificării induse de cisplatină a peroxidului lipidic și a activității SOD.Kobayashi și colab. 1994 [ 46 ]
PSKLinie celulară Walker 256 (fibrosarcom) NRK-49F (fibroblast de rinichi normal de șobolan), H4-II-E (hepatom de șobolan) și H4-II-E-C3 (hepatom de șobolan) – 500 µg/mLEfect antiproliferativ mai pronunțat în celulele Walker 256, care au mai multă activitate SOD; a crescut activitatea SOD în Walker 256 de 3,6 ori şi H2O2 de 2,56 ori; nici un efect asupra activității CAT și GPx.Kobayashi și colab. 1994 [ 47 ]
Polipeptidă mică de aproximativ 10 KdHL-60 (leucemie), LS174-T (colon), SMMU-7721 (hepatom) și SCG-7901 (stomac)Citotoxicitate împotriva HL-60 (cea mai sensibilă linie celulară) cu valoarea IC50 de 30 pg/mL; mai citotoxic pentru leucemie și celulele SCG-7901 decât PSP sau PSK.Yang şi colab. 1992 [ 48 ]
PSK și patru subfracții PSKCitotoxicitate indusă de TNF în fibroblastul L-929 de șoarece; diferențierea indusă de interferon-γ a celulelor leucemice mieloide umane U-937 și THP-1.Îmbunătățește citotoxicitatea indusă de TNF împotriva celulelor L-929; induce diferențierea celulară; induce expresia activității de reducere a NBT și a a-naftil acetat esterazei; polizaharidele de peste 200 kDa au avut cea mai puternică activitate de stimulare.Kim şi colab. 1990 [ 49 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: CAT, catalase; COX-2, ciclooxigenaza 2; GPx, glutation peroxidază; JNK, kinaza N-terminală c-Jun; MAPK, kinază activată de mitogen; MMP, metaloproteinaza matricei; NBT, nitroblue tetrazoliu; NF-kB, factor nuclear kB; PARP, poli(ADP-riboză) polimerază; ROS, specii reactive de oxigen; SOD, superoxid dismutază; STAT, traductor de semnal și familia de activatori de transcripție.

Așa cum era de așteptat pentru agenții de inducere a apoptozei, genele și proteinele care sunt asociate cu supraviețuirea celulelor canceroase (anti-apoptotic BCL-2 , Bcl-xL, supraviețuire) se dovedesc a fi suprimați, în timp ce acei markeri ai inducției apoptozei (proapoptotic Bax) sunt reglați în sens pozitiv de către preparatele polizaharidice C. versicolor [ 18 , 32 , 35 , 36 ]. Inducerea nivelului intracelular al speciilor reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase este un mecanism bine stabilit de moarte celulară de către agenți chimioterapeutici și acesta pare să fie cazul pentru C. versicolor în mai multe linii celulare [ 17 , 46 ].]. Proteina kinaza activată de mitogen (MAPK) de regulator critic al creșterii celulare și al morții este implicată în inducerea morții celulare de către polizaharidele C. versicolor , așa cum se arată prin îmbunătățirea fosforilării MAPK p38 [ 24 , 25 , 26 , 28 ]. În consecință, citotoxicitatea acestor polizaharide în celulele melanomului ar putea fi abolită în prezența inhibitorilor c-Jun N-terminal kinazei (JNK) [ 17 ] sau a inhibitorului p38 MAPK [ 24 , 25 , 26 ]. Factorii cheie de transcripție care sunt implicați în dezvoltarea cancerului și metastazele ar putea fi inhibați de C. versicolorpolizaharide. Acesta include modulatorul cancerului bine definit, NF-kB, sau produsul său proteic indus, ciclooxigenaza-2 (COX-2) [ 36 , 40 ]. Combinația potențială a polizaharidelor C. versicolor cu agenți chimioterapeutici convenționali a fost demonstrată in vitro, așa cum s-a arătat pentru camptotecină [ 30 ], doxorubicină și etoposidă [ 32 , 38 ] și cisplatină [ 46 ]. Chiar și la concentrații în care toxicitatea directă nu a fost observată, inhibarea migrării și invaziei celulelor a fost evidentă împreună cu inhibarea enzimelor angiogenice cheie, cum ar fi metaloproteaza matriceală (MMP)-9 [ 23 ] sau MMP-2 [ 19 ].

3.2. Dovezi de eficacitate prin modele animale

Multe experimente in vitro care au arătat efecte promițătoare în studiul direct de citotoxicitate au fost extinse și la modele animale de șoareci purtători de tumori. Aceasta s-a bazat pe injectarea celulelor canceroase la șoareci și a evaluat dimensiunea și răspândirea (metastaza) tumorii în prezența sau absența polizaharidelor C. versicolor .masa 2are un rezumat bun al acestor date cu descrierea polizaharidelor, calea lor de administrare și principalele rezultate [ 14 , 23 , 29 , 31 , 37 , 42 , 45 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 ]. Se pare că C. versicolorpolizaharidele sub formă de PSP, PSK, fracții rafinate, apă sau extracte apoase prezintă efecte anticancer in vivo atunci când sunt administrate fie pe cale orală (po), intraperitoneală (ip) sau intravenoasă (iv). Într-o abordare combinată, s-au obținut răspunsuri favorabile cu acid zoledronic metronomic [ 50 ] și docetaxel-taxan [ 51 ]. În plus față de o reducere a dimensiunii și volumului tumorilor implantate, incidența tumorilor [ 29 , 45 ] și angiogeneza prin expresia factorului de creștere a celulelor endoteliale vasculare (VEGF) s-a dovedit a fi inhibată.

tabel 2

Efect antitumoral direct in vivo.

PregătireaModel experimentalDescoperiri cheieReferințe
Extract de apă din sursă comercialăȘoareci nuzi inoculați cu celule umane canceroase de sân – extract apos, acid zoledronic metronomic sau combinația ambelor timp de 4 săptămâni – extract de 1 g/kg, po zi), grup cu acid zoledronic metronomic (0,0125 mg/kg, injectat ip de două ori pe săptămână) , sau în combinație.Combinația cu acid zoledronic metronomic a diminuat creșterea tumorii fără a crește incidența metastazelor pulmonare și hepatice; terapia combinată a rezervat integritatea oaselor.Ko și colab. 2017 [ 50 ]
Extract aposCarcinom mamar la șoarece 4T1 șoareci purtători de tumoră—1 g/kg, po timp de 4 săptămâniScăderea greutății tumorii cu 36%, metastaze pulmonare cu 70,8%; protejează oasele de pierderea osoasă indusă de cancerLuo și colab. 2014 [ 23 ]
PSKCombinație cu taxani pentru adenocarcinomul de prostată transgenic de prostată (TRAMP) – șoareci purtători de C2 – PSK cu docetaxel – celule tumorale de prostată de șoarece (TRAMP-C2) injectate ortotopic – docetaxel (5 mg/kg, ip de două ori pe săptămână); PSK (300 mg/kg zilnic po) sau în combinație timp de 11-13 zileCombinația a crescut mai mult suprimarea tumorii decât oricare dintre tratamentele în monoterapie – a redus proliferarea tumorii și a sporit apoptoza; alte efecte asupra imunomodulării (vezi Tabelul 4).Wenner şi colab. 2012 [ 51 ]
BreastDefend (BD) – extract care conține și alte câteva ciuperci și produse din planteCelule MDA-MB-231 implantate la femele de șoareci nuzi – 100 mg/kg, de exemplu, timp de 33 de zile.Reduce volumul tumorii și activitatea anti-metastatică a plămânilor; reglează în jos expresia genelor PLAU (proteina uPA) și CXCR4 în tumorile mamare; nici un efect asupra genelor asociate cu metastaza cancerului de la sân la plămân: ezrin ( EZR ), HRAS , S100A4 , CDKN1A (proteina p21) și HTATIP2 (proteina TIP30).Jiang şi colab. 2012 [ 52 ]
PSPȘoareci transgenici (TgMAP) șoareci care dezvoltă spontan tumori de prostată – 200 sau 300 mg/kg po 5 zile pe săptămână timp de 20 de săptămâniSuprima proprietățile tumorale-chemopreventive; vedeatabelul 1pentru efect in vitro.Luk şi colab. 2011 [ 29 ]
Extract metanolic din corp fructifer de origine sârbăȘoareci C57BL/6 inoculați cu celule tumorale B16 singeneice – 50 mg/kg, ip timp de 14 zileInhibă creșterea tumorii; macrofage peritoneale colectate la 21 de zile după implantarea tumorii; vedeatabelul 1și Tabelul 4 pentru alte efecte.Harhaji și colab. 2008 [ 31 ]
Extract apos etanolic standardizatŞoarece nud atimic cu model de xenogrefă leucemică HL-60 – 100 mg/kg, po timp de 28 de zileInhibă creșterea tumorii; vedeatabelul 1pentru efect in vitro.Ho și colab. 2006 [ 35 ]
VPS, un extract de apă fierbinteȘoareci elvețieni – ca doză de 2% în dieta sub formă de pudră pe viață și injecție cu diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină (1,2-DMH)Nici un efect inhibitor asupra dezvoltării cancerelor intestinale gros; tumorile intestinale și numărul total al acestor tumori în intestin nu diferă semnificativ.Coles şi colab. 2005 [ 53 ]
PSPModel de șoarece purtător de tumoră S180 – sarcom murin Celulele S180 implantate subcutanat în spatele fiecărui șoarece – soluție PSP în apă de băut (35 μg/zi/șoarece) timp de 20 de zileSuprimă expresia VEGF și angiogeneza și markerii tumorali.Ho și colab. 2004 [ 54 ]
PSPȘoareci purtători de tumoră – radiații (8 Gy/șoarece) sau cu PSP, ip cu 5 zile înainte de implantare și timp de 10 zile dupăCreșterea numărului de celule natural killer, limfocite și granulocite din sânge și splină; fără efect direct de reducere a tumorii; vedeatabelul 1pentru efect citotoxic direct.Mao și colab. 2001 [ 42 ]
RPSP, o fracțiune de peptidă polizaharidă rafinată izolată prin cromatografie lichidă de performanță rapidă din pulberea brută de polizaharide totale legate de peptide din Coriolus versicolor Cov-1 cultivatSarcom 180 șoareci nuzi inoculați – 1 mg, ip timp de 15 zileReduce incidența creșterii tumorii; suprimă masa tumorală; fără leziuni patologice în organele vitale ale animalelor, cum ar fi inima, ficatul, splina, plămânii și rinichii.Dong şi colab. 1996 [ 45 ]
PSKTumori ale glandei mamare induse de N-metil-N-nitrozuree la șobolani – 250 mg/kg de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni după dezvoltarea tumoriiInhibă dimensiunea tumorii și carcinogenezaFujii et al. 1995 [ 55 ]
PSKLinia celulară de hepatom de ascită de șobolan (AH66) inoculată ip la șobolani – 250 mg/kg, ip timp de 5 zile înainte de inoculare și 7 zile după.Efect direct asupra transcripției și translației genelor (pPIC1, pPIC2 și pPDC1).Hirose şi colab. 1985 [ 14 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: VEGF, factor de creștere a celulelor endoteliale vasculare.

3.3. Dovezi de eficacitate prin studii clinice

Chay şi colab. [ 56 ] a folosit un studiu uman asupra extractului de C. versicolor prin recrutarea a cincisprezece cazuri eligibile de pacienți cu carcinom hepatocelular din Singapore care nu au reușit sau nu erau apți pentru terapia standard. Studiul randomizat controlat cu placebo care a utilizat 2,4 g ca tratament zilnic timp de ~ 5,9 săptămâni) a arătat o calitate mai bună a vieții fără o diferență semnificativă în măsurarea obiectivului primar a timpului median până la progresie. Pe de altă parte, un studiu pilot de studiu randomizat, dublu-orb și multidoză pe câini (nu oameni) a arătat că tratamentul cu PSP (de exemplu, 100 mg/kg capsule pe zi) ar putea întârzia progresia metastazelor hemangiosarcomului canin [ 57 ]. ]. Revizuirea sistematică și studiile de meta-analiză de Eliza și colab. [ 58] a evaluat rezultatul supraviețuirii la pacienții cu cancer din 13 studii clinice pe C. versicolor . Ei au raportat un rezultat impresionant care arată un avantaj semnificativ de supraviețuire în comparație cu agenții anti-cancer convenționali standard. De exemplu, o reducere absolută de 9% a mortalității la 5 ani a fost înregistrată cu un pacient suplimentar în viață pentru fiecare 11 pacienți tratați. Ei au raportat, de asemenea, o rată de supraviețuire mai bună la 5 ani la pacienții care au primit tratament combinat în cazuri de cancer de sân, cancer gastric sau cancer colorectal. Baza de date de pe ClinicalTrial.gov arată un studiu clinic încheiat cu privire la beneficiul potențial al C. versicolor pentru carcinomul hepatocelular și unul care recrutează în prezent pentru un gel vaginal bazat pe C. versicolordispozitiv medical (PAPILOCARE) ca studiu de fază III. O altă intrare în această bază de date este SUA (Universitatea din Minnesota), studiu privind extractul de C. versicolor în stadiul I, stadiul II sau stadiul III a cancerului de sân care au terminat terapia cu radiații.

4. Efect anti-cancer prin imunostimulare

Studiile asupra potențialului imunoterapeutic al polizaharidelor C. versicolor în cancer au început la sfârșitul anilor 1970 și s-au accelerat în anii 1980 și 1990. În 1977, Kataoka și colab. [ 59 ] au raportat că imunorezistența la șoareci ar putea fi indusă atunci când polizaharidele legate de proteine ​​sunt administrate împreună cu celule leucemice murine L1210. Suprimarea producției de TNF-α la șoareci de către agenții antitumorali citotoxici (5-fluorouracil, ciclofosfamidă și bleomicina) a fost ameliorată de PSK cu o implicație a potențialului de imunoterapie [ 60 ]. Efectul imunosupresor al ciclofosfamidei la șobolani ar putea fi, de asemenea, eliminat prin PSP [ 61]. Șoarecii mielosuprimați din cauza chimioterapiei ar putea fi, de asemenea, inversați de PSK, în special atunci când sunt utilizați în combinație cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), factorul de stimulare a coloniilor de granulocite/macrofage (GM-CSF) sau IL-3 [ 62 ]. Aceste imunostimulari generale sau ameliorări ale imunosupresiei sub cancer și sisteme imunitare deprimate, fie prin cancer, splenectomie sau alți agenți experimentali, au fost observate pentru polizaharidele C. versicolor [ 63 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 ].

Studii suplimentare in vitro au arătat efectul direct de proliferare a limfocitelor al PSP, în timp ce la șoareci, acesta a inversat inhibarea producției de IL-2 indusă de ciclofosfamidă împreună cu restabilirea răspunsului mediat de celulele T [ 70 ]. Studiul lui Kanoh et al. [ 71 ] a demonstrat, de asemenea, că PSK ar putea spori efectele anti-tumorale ale anticorpului monoclonal IgG2a în linia celulară de cancer de colon uman, colo 205, atât in vitro, cât și in vivo prin citotoxicitatea mediată de macrofage dependentă de anticorpi. Studiile asupra PSK folosind șoareci purtători de plasmocitom singeneic X5563 au arătat, de asemenea, că îmbunătățește imunitatea antitumorală prin ameliorarea activității imunosupresoare a serului de la șoarecii purtători de tumori [ 72 , 73 ]]. Imunosupresia indusă de tumoră ar putea fi, de asemenea, abolită de PSK în diferite modele de cancer in vivo [ 74 ]. Studiile in vitro anterioare au confirmat în continuare efectul direct al polizaharidelor asupra macrofagelor peritoneale [ 75 ], și anume, producția de interleukină-1 de către celulele mononucleare din sângele periferic uman [ 76 ]. Informații suplimentare asupra potențialului imunoterapeutic al polizaharidelor C. versicolor sunt prezentate mai jos sub titlurile studiilor in vitro, in vivo și umane.

4.1. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studii in vitro

Poate cea mai bine caracterizată activitate farmacologică a C. versicolor se referă la efectele sale imunostimulatoare. Unele dintre rezultatele cheie ale studiilor in vitro cu implicații asupra cancerului sunt prezentate înTabelul 38 , 49 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 ] . _ Efectul proliferativ al polizaharidelor asupra celulelor mononucleare, cum ar fi limfocite [ 78 , 79 , 86 , 92 ], monocite [ 85 ]] sau macrofage [ 77 ] și altele, inclusiv splenocite [ 81 ], au fost demonstrate pentru polizaharide. Efectul imunostimulator include, de asemenea, activarea celulelor imune, așa cum se arată în expresia citokinei induse de LPS (interleukina (IL)-1β și IL-6) de către celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) [ 77 ] sau de către limfocitele din sânge) [ 78 ] . S-a raportat creșterea producției de anticorpi, cum ar fi IgM și IgG1 de către splenocite [ 82 ], în timp ce activarea celulelor dendritice a fost evidentă din nivelul de expresie a markerilor de suprafață în celulele mature [ 84 ].]. S-a raportat, de asemenea, un nivel crescut de producție de IgM în celulele B de către PSK. În mod similar, expresia citokinelor, inclusiv reglarea în sus a expresiei TNF-α, duce la uciderea îmbunătățită a celulelor canceroase de sân) [ 79 ]. Producția de IL-10 în celulele B de șoarece ar putea fi îmbunătățită de până la 60 de ori pentru unele preparate [ 86 ], în timp ce citotoxicitatea mediată de anticorpi a celulelor natural killer (NK) împotriva celulelor canceroase ar putea fi îmbunătățită prin IL-12- mecanisme dependente și independente [ 87 ]. S-a demonstrat inducerea selectivă a expresiei citokinelor care promovează limfocitele Th1 și Th2 [ 92 ].]. De asemenea, a fost raportată o producție crescută de oxid nitric (NO) în celulele polimorfonucleare (PMN) sau celulele mononucleare precum U937 și THP-1 pentru PSK și fracțiunile sale [ 49 , 94 ].

Tabelul 3

Efecte imunomodulatoare legate de cancer: studii in vitro.

PregătireaModel experimentalDescoperiri cheieReferințe
PSPCelule mononucleare din sângele periferic de șobolan normale și stimulate cu LPS (PBMC-5–300 μg/mLÎmbunătățește activitatea mitogenă și atenuează producția de citokine induse (interleukine (IL)-1p și IL-6) în macrofagele stimulate; crește proliferarea celulară și eliberarea de citokine proinflamatorii în macrofagele nestimulate (fără LPS).Jedrzejewski şi colab. 2016 [ 77 ]
Polizaharide legate de proteine ​​(PBP)Limfocite din sânge și celule canceroase de sân (MCF-7) – 100 și 300 μg/mLInduce răspuns proliferativ asupra limfocitelor din sânge, precum și exprimarea ARNm a IL-1p și IL-6; temperatura de 39,5 °C blochează citotoxicitatea indusă de PBP împotriva celulelor MCF-7, care se corelează cu reducerea nivelului de TNFα; vedeaTabelul 4pentru efect in vivo.Pawlikowska și colab. 2016 [ 78 ]
PSPCelule și limfocite din sângele cancerului de sân (MCF-7) – 100 μg/mLReduce creșterea celulelor; suprareglează expresia TNF-a- dar nu IL-1p și IL-6; îmbunătățește răspunsul proliferativ al limfocitelor sanguine asociate cu reglarea ARNm a IL-6 și IL-1β.Kowalczewska și colab. 2016 [ 79 ]
PSK – izolarea activității agonistului TLR2 din fracția de β-glucan solubilă – a marcat β-glucanul solubil cu fluoresceinăAbsorbția β-glucanului marcat în macrofagele J774A și celulele dendritice JAWSII – 10–1000 µg/mLCaptarea inhibată de anticorpul anti-Dectin-1 dar nu de anticorpul anti-TLR2; Dectin-1 este receptorul pentru β-glucan; fracțiunea lipidică crește absorbția β-glucanului solubil.Quayle et al. 2015 [ 80 ]
PSPMacrofage peritoneale de la șoareci – 25 μg/mLStimulează expresia citokinelor, precum și a TLR4, TRAF6, fosforilarea NF-κB p65 și fosforilarea c-Jun (o componentă a factorului de transcripție AP-1) în macrofagele peritoneale de la șoarecii C57BL/10J (TLR4 +/+ ) dar nu de la șoareci C57BL/10ScCr (TLR4 -/- ); vedeaTabelul 4pentru efect in vivo.Wang şi colab. 2015 [ 81 ]
Polizaharide – extracția de apă caldă în casăSplenocite de șoarece – doză mare de 30 mg/mLStimulează proliferarea splenocitelor; polizaharidele marcate cu fluorescență au colorat selectiv celulele B de șoarece, dar nu și celulele T; induce producerea de IgM și IgG1 cu sau fără IL-4 adăugată exogen; membrana Ig (antigen-receptor de celule B) acţionează ca proteină de legare la polizaharide; induce proliferarea celulelor B (inhibată de anticorpul de blocare a imunoglobulinei anti-șoarece (Ig) sau în celulele de la șoareci mutanți TLR4; crește fosforilarea ERK-1/2 și p38 MAPK; îmbunătățește translocarea nucleară a NF-kB p65 citosolic subunitate.Yang şi colab. 2015 [ 82 ]
PSK ca agonist TLR2PBMC de la donatori umani sănătoși – DC-uri derivate din monocite și celule de fuziune tumoralăReglează expresia MHC (clasa II și CD86) pe DC/tumoare; crește eficiența fuziunii; crește producția de IL-12p70 derivată din fuziuni; activează celulele T CD4 + și CD8 + pentru a induce producția de IFN-γ; îmbunătățește inducerea activității CTL specifice mucinei 1.Koido și colab. 2013 [ 83 ]
PSKCelule dendritice derivate din măduva osoasă de șoarece (DC) – 5, 10, 20, 40 și 80 µg/mL)Induce maturarea DC – creștere dependentă de doză a expresiei CD80, CD86, MHCII și CD40; induce producerea (nivelele de ARNm și proteine) de IL-12, TNF-α și IL-6.Engel şi colab. 2013 [ 84 ]
PSPPBMC-10 și 100 μg/mLCrește numărul de monocite (CD14 + /CD16  ) în comparație cu martorii – confirmat de anticorpii CD14 și MHCII; nici un efect semnificativ asupra proliferării celulelor T, NK și celulelor B.Sekhon et al. 2013 [ 85 ]
Proteină nouă purificată – YZP este o proteină neglicozilata de 12 kDa care cuprinde 139 de aminoacizi, inclusiv o peptidă semnal de 18 aminoaciziProliferarea limfocitelor de șoareci—20 μg/mLA indus o creștere mai mare de 60 de ori a secreției de IL-10 în limfocitele B de șoareci; declanșează în mod specific diferențierea celulelor B CD1d + în celule B reglatoare producătoare de IL-10 (Bregs); îmbunătățește expresia CD1d; activează funcția Breg prin interacțiunea cu TLR2 și TLR4 și reglarea în sus a căii de semnalizare mediată de TLR.Kuan şi colab. 2013 [ 86 ]
PSKCelule mononucleare din sângele periferic uman – 12-100 µg/mLActivează celulele NK pentru a produce IFN-y și pentru a liza celulele țintă K562; îmbunătățește citotoxicitatea mediată de celule dependentă de anticorpi mediată de trastuzumab ADCC împotriva celulelor canceroase de sân SKBR3 și MDA-MB-231; efect legat atât de mecanismul direct, cât și de cel dependent de IL-12 (indirect).Lu şi colab. 2011 [ 87 ]
PSKcelule J774A.1 și splenocite primare—125 μg/mLInduce secreția de TNF-α și IL-6 de către macrofagele peritoneale de tip sălbatic, dar nu de către macrofagele peritoneale cu deficit de TLR4; Secreția de TNFα de către celulele J774A.1 și efectul splenocitelor primare inhibat de anticorpul blocant TLR4.Price și colab. 2010 [ 88 ]
PSPPBMC umane – 25 μg/mLReglează expresia (de exemplu, IFN-y, CXCL10, TLR4, TLR5) în timp ce reglează în jos (de exemplu, TLR9, TLR10, SARM1, TOLLIP) alte gene legate de calea de semnalizare TLR; a suprareglat unele citokine (GCSF, GM-CSF, IL-1α, IL-6, IFN-y) de mai mult de 1,3 ori; crește nivelurile de ARNm de TRAM, TRIF și TRAF6; crește nivelul proteic al TRAF6.Li şi colab. 2010 [ 89 ]
PSKCelule B—linia de celule B umane BALL-1—1–100 µg/mLÎmbunătățește producția de IgM în celulele B.Maruyama și colab. 2009 [ 90 ]
Polizaharide din izolatul din Noua Zeelandă (Wr-74) și o tulpină patentată (ATCC-20545) de C. versicolor – izolate de mediu de culturăSplenocite murine – polizaharidă extracelulară (1150 µg/mL) și polizaharidă intracelulară (IPS) (100 µg/mL)Induce producția de citokine (interleukină 12 și interferon gamma) în splenocitele murine.Cui et al. 2007 [ 8 ]
PSPProliferarea limfocitelor T umane – 100 sau 500 pg/mLPrezintă efecte inhibitoare similare și aditive cu ciclosporinei pentru suprimarea proliferării celulelor T activate, citokinele Th1; reduce expresia celulelor CD3 + /CD25 + dar nu și expresia citokinei Th2.Lee şi colab. 2008 [ 91 ]
Etanol-extract de apă – sursă comercialăProliferarea limfocitelor splenice murine (șoareci BALB/c) – 12,5–400 μg/mLÎmbunătățește proliferarea celulară de până la 2,4 ori într-o manieră dependentă de timp și doză; suprareglează citokinele înrudite cu Th1 (IL-2 și IL-12); a crescut nivelul de citokine legate de Th1 (IFN-y și IL-18) tranzitoriu (24 ore, dar nu la 48 și 72 de ore) în timp ce Th2-(IL-4 și IL-6).Ho și colab. 2004 [ 92 ]
PSKCelule dendritice derivate din celule CD14 pozitive obținute din monocite din sângele periferic umanCrește expresia HLA (antigen clasa II) și CD40; crește numărul și expresia celulelor CD80-, CD86- și CD83-pozitive; scade captarea FITC-dextran; mărește producția de IL-12 și reacția limfocitară mixtă alogenă; induce citotoxicitate specifică antigenului.Kanazawa şi colab. 2004 [ 93 ]
PSKPMN peritoneale de șoarece—500 pg/mlÎn combinație cu IFN-γ, crește producția de NO.Asai şi colab. 2000 [ 94 ]
PSK și fracții (F1 <50 kDa; F2 50–100 kDa; F3 100–200 kDa; F4 >200 kDa)Diferențierea celulelor U937 și THP-1; Citotoxicitate indusă de TNF în celulele L929 – 5–500 µg/mLÎn combinație cu IFN-y, crește producția de NO și diferențierea celulară; crește citotoxicitatea în celulele L929; fracția F4 este cea mai activă.Kim şi colab. 1990 [ 49 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: ADCC, citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi; CTL, limfocite T citotoxice; DC, celule dendritice; FITC, izotiocianat de fluoresceină; HLA, antigen leucocitar uman; IFN-y, interferon-y; LPS, lipopolizaharide; MHC, complex major de histocompatibilitate; PMBC, celule mononucleare din sângele periferic; PMN, celule polimorfonucleare; SARM, proteină care conține motive sterile-alfa și Armadillo; TOLLIP, Toll interacting protein; TRIF, interferon p inducător de proteine ​​adaptoare care conţine domeniul TIR; TRAM, (TRIF)-moleculă adaptor înrudit; TRAF, factor asociat receptorului factorului de necroză tumorală (TNF-R).

Niveluri considerabile de cercetare au fost dedicate înțelegerii modului în care polizaharidele C. versicolor interacționează cu celulele imune. Unul dintre locurile de recunoaștere stabilite pentru polizaharide este receptorii de tip toll-like (TLR), ale căror efecte prin TLR4 sunt bine documentate. În macrofagele peritoneale de șoarece, s-a demonstrat că expresia citokinelor și activarea NF-kB de către PSP sunt cuplate cu activarea TLR4 [ 81 ]. Mai mult, inducerea secreției de TNF-α și IL-6 în celulele J774A.1 și splenocitele primare de către PSP prin TLR4 a fost, de asemenea, bine stabilită și corelată cu efectul său asupra transcripției NF-κB p65 și fosforilării c-Jun [ 88 ].]. Expresia atât a TLR4, cât și a TLR5 de către PSP a fost arătată în PBMC-uri de origine umană, în timp ce TLR9 și TLR10 par a fi reglate în jos [ 89 ]. Fracționarea PSK a condus în continuare la identificarea a două motive: un β-glucan recunoscut de receptorul Dectin-1 și fracțiunea lipidică cu activitate agonistă față de TLR2.

4.2. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studii in vivo

Studiile pe animale asupra polizaharidelor C. versicolor susțin și efectul imunostimulator general (Tabelul 4) [ 23 , 31 , 48 , 78 , 81 , 84 , 87 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 ]. Creșterea producției de citokine și ROS și activarea NF-kB au fost raportate la șobolani [ 95 ]. Prin mecanism dependent de IL-10, o îmbunătățire a producției de citokine care a fost asociată cu T helper (celule Th2 și Th17) (de exemplu, IL-2, -4, -6, -10, -17A și IFN-α și -γ). ) au fost observate pentru un produs glucan alC. versicolor la șoarecii purtători de cancer [ 96 ]. Prin creșterea nivelului de IL-6, PSP ar putea crește, de asemenea, durata febrei endotoxinelor la șobolani [ 98 ]. Efectul proinflamator al C. versicolor este, de asemenea, evident din efectul in vivo al PSP în inducerea unui răspuns contorsionat la animale, care a fost asociat cu inducerea eliberării de prostaglandin-E2 (PGE2), TNF-α, IL-1β și histamină. din macrofage și mastocite [ 101 ]. În acord cu experimentele in vitro, combinația cu guma de salcâm a dus la o creștere selectivă a nivelului de IgG la șoarecii tratați cu PSP, în timp ce nivelurile de IgA sau IgE nu au fost afectate [ 97 ].]. Fracțiile peptidice mici ale polizaharidelor s-au dovedit, de asemenea, că cresc nivelul IgG in vivo, precum și numărul de globule albe (WBC) la șoarecii nuzi purtători de tumori [ 48 ]. Studiile pe animale la șobolani sugerează, de asemenea, că expunerea la temperaturi ridicate (hipertermie) ar putea suprima producția de citokine de către polizaharidele C. versicolor [ 78 ]. Mai mult, s-a demonstrat că PSP scade rapid temperatura la șobolani prin creșterea nivelului de TNFα [ 99 ].

Tabelul 4

Efecte imunomodulatoare legate de cancer: studii in vivo.

PregătireaModel experimentalDescoperiri cheieReferințe
Extract din Coriolus versicolor (tulpina Cov 1)Pre-injectare la șobolani tratați cu LPS și izolate PBMC-100 mg/kg, ipPrevine parțial toleranța la endotoxine prin menținerea răspunsului febril; crește activarea IL-6 și mai mare a NF-kB ca răspuns la stimularea LPS ex vivo; îmbunătățește efectul mitogen al LPS și crește generarea de ROS.Jedrzejewski şi colab. 2019 [ 95 ]
Glucan—purificare de casă—[→6)-α-D- Glcp-(1→] n .Șoareci purtători de sarcom 180 – 100 sau 200 mg/kg timp de nouă zile, subcutanatPromovează secreția de IL-2, -4, -6, -10, -17A și IFN-α și -γ; îmbunătățește producția de citokine asociată cu celulele T-helper Th2 și Th17; efect dependent de IL-10.Awadasseid și colab. 2017 [ 96 ]
PSPŞoareci masculi C57BL/6—50 mg/kg, poAtunci când este combinată cu guma de salcâm, nivelurile crescute ale titrului total de IgG (ziua 4) în timp ce scăderea titrului IgM nu a avut nici un efect asupra nivelurilor titrului IgA sau IgE.Sekhon et al. 2016 [ 97 ]
Polizaharide legate de proteine ​​(PBP)Hipertermie în intervalul febrei (FRH) combinată cu PBP la șobolani – 100 mg/kg ipTratamentul combinat al (FRH + PBP) scade expresia ARNm de IL-1p, IL-6 și TNF-a în celulele mononucleare din sângele periferic; vedeaTabelul 3pentru efect in vitro.Pawlikowska și colab. 2016 [ 78 ]
PSPȘobolani masculi Wistar – 100 mg/kg, ip cu 2 ore înainte de LPSCrește durata febrei endotoxinelor; crește nivelul sanguin de IL-6 (3 sau 14 ore după injectare); efect inhibat de anticorpul anti-IL-6 (30 pg/șobolan).Jedrzejewski şi colab. 2015 [ 98 ]
PSP500 mg/kg/zi prin po la șoareci timp de 25 de zileScade greutatea medie a tumorilor; crește indicele timusului și indicele splinei relativ la șoarecii C57BL/10J (TLR4 +/+ ) purtători de tumoră, dar nu și la șoarecii C57BL/10ScCr (TLR4- ) ; vedeaTabelul 3pentru efect in vitro.Wang şi colab. 2015 [ 81 ]
PSPȘobolani masculi Wistar—50, 100 și 200 mg/kg, ipInduce o scădere rapidă a temperaturii; crește nivelul TNF-α; Anticorpul anti-TNF-α elimină efectul asupra temperaturii.Jedrzejewski şi colab. 2014 [ 99 ]
Extract aposCarcinom mamar la șoarece 4T1 tumoare purtătoare de șoareci—1 g/kg, po timp de 4 săptămâniCrește producția de IL-2, 6, 12, TNF-a și IFN-y din limfocitele splinei; vedeatabelul 1șimasa 2pentru alte efecteLuo și colab. 2014 [ 23 ]
PSKCa adjuvant al vaccinului OVAp323-339 in vivo – activare DC 1000 µg – o injecție pe cale intradermicăMărește ganglionii limfatici drenați cu un număr mai mare de DC activate; stimulează proliferarea celulelor T specifice OVA și induce celulele T care produc citokine multiple (IFN-γ, IL-2 și TNF-α; veziTabelul 3pentru efect in vitro.Engel şi colab. 2013 [ 84 ]
PSKPSK cu docetaxel – celule tumorale de prostată de șoarece (TRAMP-C2) injectate ortotopic – docetaxel (5 mg/kg) injectat ip de două ori pe săptămână; PSK (300 mg/kg) zilnic prin gavaj oral sau combinație timp de 11-13 zileNivel mai scăzut de scădere a numărului de celule albe din sânge decât docetaxelul în monoterapie; crește numărul de celule T CD4+ și CD8+ infiltrante tumorale; PSK cu sau fără docetaxel îmbunătățește expresia ARNm a IFN-y – niciun efect asupra expresiei ARNm FoxP3 de reglare T în tumori; mărește activitatea citolitică a celulelor ucigașe naturale splenice indusă de docetaxel împotriva celulelor țintă YAC-1.Wenner şi colab. 2012 [ 51 ]
PSKȘoarecii transgenici Neu au primit implant subcutanat de 1 milion de celule MMC-100 mg/kg, po de 3 ori pe săptămână timp de până la 4 săptămâniPotențiază efectul anti-tumoral al terapiei cu mAb anti-HER2/neu la șoarecii neu-T; vedeaTabelul 3pentru efect in vitro.Lu şi colab. 2011 [ 87 ]
Extract metanolic din corp fructifer de origine sârbăȘoareci C57BL/6 inoculați cu celule tumorale B16 singeneice – 50 mg/kg, ip timp de 14 zileMacrofagele peritoneale colectate la 21 de zile după implantarea tumorii posedă activitate tumorastatică mai puternică ex vivo decât cele de la animale netratate; vedeatabelul 1șimasa 2pentru alte efecte.Harhaji și colab. 2008 [ 31 ]
PSP – compus din 90% polizaharide (74,6% glucoză, 2,7% galactoză, 1,5% manoză, 2,4% fucoză și 4,8% xiloză) și 10% peptide (18 aminoacizi diferiți, mai ales acid aspartic și acid glutamic)Model de contorsionare indusă de acid acetic — 0,2–2 μmol/kg, ip în testul cu placă fierbinte; 2–4 μmol/kg, ip în răspunsul la contorsionare indusă de acid acetic; 0,05–4 μmol/kg, inducerea ip a răspunsului de contorsionare de la sine.A scăzut numărul de contorsionări induse de acid acetic cu 92,9%; PSP în sine induce un răspuns de contorsionare dependent de doză; a crescut eliberarea de PGE2, TNF-α, IL-1β și histamină în macrofagele peritoneale de șoarece și mastocite atât in vivo, cât și in vitro (1-100 μM).Chan și colab. 2006 [ 100 ]
Polizaharidă purificată (CV-S2-Fr.I) de C. versicolor obţinută prin cromatografie pe gel Sepharose CL-6BMacrofag peritoneal de șoarece—100 µg/mLActivitate crescută a enzimei lizozomale macrofage cu 250%; îmbunătățește inducerea producției de NO de către interferon-γ (fără efect în sine).Jeong şi colab. 2006 [ 101 ]
PSPȘoareci purtători de tumoră – radiații (8 Gy/șoarece) sau cu PSP, ip cu 5 zile înainte de implantare și timp de 10 zile dupăCrește numărul de celule natural killer, limfocite și granulocite din sânge și splină; fără efect direct de reducere a tumorii; vedeatabelul 1pentru efect citotoxic direct.Mao și colab. 2001 [ 102 ]
PSPȘoareci C57BL/6NIA – diete care conțin 0,1, 0,5 sau 1,0% PSP timp de 1 lunăNiciun efect asupra răspunsului mitogen la Con A, PHA sau LPS sau asupra producției de IL-1, IL-2, IL-4 și PGE2; a indus un răspuns de hipersensibilitate de tip întârziat mai mare (1,0% PSP) la șoarecii bătrâni, dar nu și la tineri.Wu şi colab. 1998 [ 103 ]
Polipeptidă mică de aproximativ 10 KdCelule tumorale umane (SMMU-7721 sau LS174-T) inculate în șoareci nuzi – 2 mg, ip timp de 2 săptămâni.Crește nivelul WBC și IgG; scade incidența masei tumorale.Yang şi colab. 1992 [ 48 ]

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: Con A, concanavalin A; IFN-y, interferon-y; LPS, lipopolizaharid; NO, oxid nitric; PGE2, prostaglandina E2; PHA, fitohemaglutinină; WBC, globule albe.

Corelația dintre activarea TLR4 de către PSP și potențialul anti-tumoral a fost studiată la șoareci. Acest lucru a fost dovedit de faptul că efectul său anti-tumoral și creșterea indicelui timusului și indicelui splinei au fost evidente la șoarecii C57BL/10J (TLR4 +/+ ) purtători de tumori, dar nu și la șoarecii C57BL/10ScCr (TLR4  ) [ 81 ]. PSK ar putea, de asemenea, să mărească ganglionii limfatici, să activeze celulele dendritice și să stimuleze celulele T să producă citokine, inclusiv IFN-γ, IL-2 și TNF-α [ 84 ]. Extractul metanolic de C. versicolor a indus, de asemenea, un nivel mai ridicat de potențial tumoricid al macrofagelor peritoneale, așa cum a relevat studiul la șoareci supuși cancerului de melanom [ 31 ].

Efectul benefic al PSK în tratamentul combinat cu docetaxel la șoarecii purtători de prostată s-a dovedit a fi asociat cu efecte imunostimulatoare. În acest caz, numărul de leucocite în cadrul tratamentului combinat a fost mult mai favorabil decât docetaxelul singur [ 51 ]. A fost raportat efectul de potențare al PSK în terapia mAb anti-HER2/neu a șoarecilor transgenici Neu cu cancer [ 87 ]. Aplicația potențială a PSP în potențarea terapiei cu radiații a fost, de asemenea, investigată acolo unde s-a observat creșterea numărului de limfocite și granulocite în sânge și țesuturile splinei [ 102 ].

4.3. Dovezi ale potențialului de imunoterapie prin studiile umane

Poate cel mai promițător efect imunostimulator al polizaharidelor C. versicolor rezidă în promisiunea raportată la pacienții cu cancer uman. La pacienții cu cancer de sân, de exemplu, s-a demonstrat că PSP reglează genele citokinelor pentru L-12, IL-6 și TNF-α în PBMC [ 104 ]. Un studiu cuprinzător cu 349 de pacienți cu cancer gastric care au primit PSK (3 g/zi) ca imunoterapie adjuvantă a dezvăluit, de asemenea, o rată de supraviețuire fără recurență la 3 ani (RFS) mult îmbunătățită atunci când pacienții au fost MHC clasa I-negativ105 ]. Un preparat de pulbere miceliană liofilizată a ciupercii a arătat, de asemenea, tendința de creștere a numărului de limfocite atunci când este aplicat la doze de 6 și 9 g/zi 106 ].]. Deși doar 9 femei au fost implicate în acest experiment, au fost raportate creșteri legate de doză ale celulelor T CD8 + și ale celulelor B CD19 + (nu ale celulelor T CD4 + sau ale celulelor CD16 + 56 + NK). Aplicarea PSK în cancerul gastric — (Stadiul II/III) studiat folosind un grup mare (138 de pacienți) — a dezvăluit în continuare o rată de supraviețuire fără recădere după operație sau în comparație cu antimetaboliți orali de pirimidină fluorurate singuri sau în combinație107 ]. Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, realizat de Tsang et al. [ 108] au angajat 34 de pacienți care au finalizat tratamentul convențional pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Ei au arătat că capsulele PSP de 340 mg fiecare, de 3 ori pe zi, timp de 4 săptămâni, ar putea duce la o îmbunătățire a numărului de leucocite și neutrofile din sânge, IgG și IgM serice. În cele din urmă, Zhong și colab. [ 109 ] a întreprins un studiu de meta-analiză asupra studiilor controlate randomizate ale C. versicolor împreună cu altele. Ei au raportat că tratamentul a avut un efect favorabil asupra nivelurilor crescute de CD3 și CD4. Studiile anterioare la pacienții cu cancer uman susțin, de asemenea, acest argument [ 110 , 111 , 112 , 113 ].

5. Alte beneficii ale polizaharidelor C. versicolor

Având în vedere că stresul oxidativ este o caracteristică proeminentă la pacienții cu cancer și la animalele experimentale transplantate cu tumori, beneficiile polizaharidelor C. versicolor au fost, de asemenea, testate ca antioxidanți. La ambii șobolani care suferă de fibrosarcom Walker 256 și la pacienții cu cancer uman, administrarea orală de PSK (doză zilnică de 3,0 g la om și 50 mg/kg la șobolani) ar putea normaliza stresul oxidativ asociat bolii [ 114 ]. Efectul imunostimulator al polizaharidelor C. versicolor s-a dovedit, de asemenea, a fi asociat cu activități crescute de superoxid dismutază (SOD) ale limfocitelor și ale timusului [ 115 ]. De asemenea, este de remarcat faptul că polizaharidele C. versicolor s-a dovedit că ameliorează obezitatea [116 ] sau diabet experimental la rozătoare [ 117 ]. Ca agenți antiinflamatori, aceștia și-au arătat în continuare beneficiul în modelele animale experimentale de osteoartrită [ 118 ], boli inflamatorii intestinale [ 119 ] sau inducerea analgeziei [ 120 ]. Efectul lor de protecție a organelor a fost demonstrat și prin modele experimentale de leziuni hepatice alcoolice [ 10 ] și cardiomiopatie diabetică [ 121 ]. Efectul lor imunomodulator în cancer este extins și în apărarea împotriva bacteriilor, inclusiv împotriva paraziților intracelulari precum Neisseria gonorrhoeae [ 122 ].

În timp ce C. versicolor este considerată o ciupercă comestibilă și medicinală, nu există niciun raport privind toxicitatea severă indusă de ciupercă la om. Experimentele la șobolani folosind extract de apă standardizat nu au arătat nicio mortalitate și semne de toxicitate în studiile de toxicitate acută și sub-cronică (până la 28 de zile) pentru doze de până la 5000 mg/kg (po) [ 123 ]. S-a dezvoltat anticorp monoclonal împotriva PSK124 ] și, în principiu, astfel de anticorpi ar putea reduce utilizarea pe termen lung a polizaharidelor legate de peptide. Pentru dozele indicate în diferitele experimente pe animale și studii umane indicate aici, toxicitatea polizaharidelor C. versicolor nu este sugerată ca o preocupare.

6. Rezumat general și concluzii

O mare atenție a fost acordată ciupercilor medicinale în ultimii ani, cu accent pe componentele lor polizaharide active. Majoritatea acestor ciuperci sunt foarte exploatate ca produse comerciale în țările din estul îndepărtat, cum ar fi Japonia și China. În acest sens, ciuperca comestibilă Dictyophora indusiata (Vent. Ex. Pers.) Fischer (Syn. Phallus indusiatus ) ca sursă de polizaharide cu componente principale ca β-(→3)-D-glucan cu ramuri laterale de β-( au fost stabilite unități 1→6)-glucozil. Chimia lor, împreună cu potențialele aplicații în cancer și imunoterapie, boli inflamatorii și SNC, printre altele, au fost revizuite [ 2 ]. Un alt exemplu excelent de aplicare potențială a polizaharidelor fungice în terapia cancerului a fost demonstrat pentru speciile de Ganoderma , care este revizuit de Cao și colab. [ 125 ]. În mod similar, PSP, PSK precum și alte polizaharide din C. versicolor au fost acum stabilite pentru a induce citotoxicitate directă la celulele canceroase/tumorale. De asemenea, cresc eliberarea de citokine, cum ar fi TNF-α, cu implicație directă asupra uciderii celulelor tumorale. Farmacologia globală, anticanceroasă a acestor polizaharide printr-un efect direct asupra celulelor canceroase și un efect indirect prin imunostimulare este descrisă înFigura 3.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este biomedicines-08-00135-g003.jpg

Figura 3

Potențialul anticancerigen al polizaharidelor C. versivolor .

În general, s-a demonstrat că polizaharidele C. versicolor induc efect direct de inhibiție a creșterii celulare și apoptoză în celulele canceroase. S-a observat oprirea ciclului celular, chiar și în unele cazuri la concentrații mai mici de 100 µg/ml in vitro. Acest nivel moderat de activitate ar trebui considerat semnificativ deoarece componentele active sunt compuși sau amestecuri cu greutate moleculară mare. Având în vedere că carbohidrații luați pe cale orală sunt supuși hidrolizei de către enzimele intestinale, există întotdeauna întrebarea dacă și-ar putea menține valoarea terapeutică in vivo . Interesant, C. versicolorS-a demonstrat că polizaharidele, inclusiv PSP și PSK, demonstrează efect anti-cancer in vivo după administrarea orală. Celălalt mecanism bine stabilit al efectului anticancerigen al C. versicolor este prin acțiunea imunostimulatoare, așa cum demonstrează capacitatea lor de a crește producția de citokine precum IL-12, care este legată de Th1. Subseturi de limfocite Th, inclusiv Th1, Th2, Th17 sau Treg, în principal prin producerea de citokine cheie și subseturi de limfocite (celule B, celule T CD4 + și CD8 + , celule NK și diferite stadii ale celulelor T diferențiate) , au fost studiate pe larg pentru răspunsul lor la C. versicolorpolizaharide. Inducerea ulterioară a citokinelor, cum ar fi IFN-y în celulele T a fost evidentă, care, împreună cu TNF-a, induc uciderea cancerului/tumorilor. Alte citokine, inclusiv IL-1 și IL-6, s-au dovedit a fi crescute de polizaharide. Toate aceste evenimente par să îmbunătățească producția de anticorpi în celulele T în timp ce sporesc activitatea altor celule mononucleare, inclusiv monocite/macrofage.

Prin interacțiunea prin intermediul membranei Ig (receptor antigen al celulei B) și TLR4, s-a demonstrat că polizaharidele C. versicolor activează celulele B prin fosforilarea ERK 1/2 și p38 MAPK [ 82 ]. În PBMC-urile umane, de exemplu, PSP activează celulele prin familia TLR (de exemplu, TLR4, TLR5, TLR6 și TLR7) și proteinele lor adaptoare (de exemplu, TICAM2, HRAS, HSPA4, HSPA6 și PELI2) conducând la activarea genelor pentru citokinele cheie ( incluzând IFN-y, G-CSF, GM-CSF, IL-1α, IL-6) și NF-kB și TRAF6 [ 89 ]. În acest din urmă caz, se pare că PSP pare să implice calea de imunomodulare TRAM-TRIF-TRAF6. Cu TRAM acționând ca o punte între TLR (de exemplu, TLR4) și TRIF6, activarea celulelor mononucleare pentru a orchestra un răspuns inflamator a fost bine stabilită.126 ]. Alți receptori importanți de suprafață celulară pentru polizaharide includ TLR2 și Dectin-1, care se dovedesc a fi legați de activitatea imunogenă a PSK [ 80 ]. Celulele dendritice fiind o componentă importantă a sistemului imunitar, ele par a fi ținta pentru polizaharidele C. versicolor . De exemplu, s-a demonstrat că PSK ca adjuvant la vaccinuri induce producerea de citokine (de exemplu, IL-12, TNF-α și IL6) în aceste celule atât in vitro, cât și in vivo [ 84 ]. Prin urmare, efectul imunostimulator cuplat cu toxicitatea directă asupra celulelor canceroase de către C. versicolorpolizaharidele implică aplicarea chiar mai mult decât o terapie adjuvantă. Dovezile pentru căile de transducție a semnalului, inclusiv cea pentru TLR4, precum și pentru alți markeri de recunoaștere a suprafeței celulare ai polizaharidelor (de exemplu, Dectin-1 ca receptor β-glucan), evoluează cercetările curente. Fragmentele structurale ale polizaharidelor care se atribuie diferitelor efecte farmacologice necesită, de asemenea, cercetări suplimentare.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare internă sau externă.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorul nu declară conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

OMS Cancer. [(accesat la 1 mai 2020)];Disponibil online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer2. 

Habtemariam S. Chimia, farmacologia și potențialul terapeutic al ciupercii comestibile Dictyophora indusiata (Vent ex. Pers.) Fischer (Synn. Phallus indusiatus ) Biomedicine. 2019; 7:98 . doi: 10.3390/biomedicines7040098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

NBNatlas Trametes Versicolor (L.) Lloyd: Turkeytail. [(accesat la 1 mai 2020)]; 2020 Disponibil online: https://species.nbnatlas.org/species/nhmsys00014999394. 

Glosar pe bază de plante Shen-Nong—Lista ierburilor chinezești—Coriolus Versicolor. [(accesat la 1 mai 2020)]; 2020 Disponibil online: http://www.shen-nong.com/eng/herbal/yunzhi.html5. 

Wang SR, Zhang L., Chen HP, Li ZH, Dong ZJ, Wei K., Liu JK Patru noi sesquiterpene spiroaxane și un nou derivat de rozenolactonă din culturi de Basidiomycete Trametes versicolor . Fitoterapia. 2015; 105 :127–131. doi: 10.1016/j.fitote.2015.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Janjušević L., Karaman M., Šibul F., Tommonaro G., Iodice C., Jakovljevic DM, Pejin B. The lignicolous fungus Trametes versicolor (L.) Lloyd (1920): O promising natural source of antiradical and AChE agenţi inhibitori. J. Inhib enzimatic. Med. Chim. 2017; 32 :355–362. doi: 10.1080/14756366.2016.1252759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Rau U., Kuenz A., Wray V., Nimtz M., Wrenger J., Cicek H. Producția și analiza structurală a polizaharidei secretate de Trametes (Coriolus) versicolor ATCC 200801. Appl. Microbiol. Biotehnologia. 2009; 81 :827–837. doi: 10.1007/s00253-008-1700-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cui J., Goh KK, Archer R., Singh H. Caracterizarea și bioactivitatea polizaharidelor legate de proteine ​​din fermentația în cultură submersă a tulpinilor de Coriolus versicolor Wr-74 și ATCC-20545. J. Ind. Microbiol. Biotehnologia. 2007; 34 :393–402. doi: 10.1007/s10295-007-0209-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Ng TB O revizuire a cercetării asupra polizaharidei legate de proteine ​​(polizaharopeptidă, PSP) din ciuperca Coriolus versicolor (Basidiomycetes: Polyporaceae) Gen. Pharmacol. 1998; 30 :1–4. doi: 10.1016/S0306-3623(97)00076-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Wang KL, Lu ZM, Mao X., Chen L., Gong JS, Ren Y., Geng Y., Li H., Xu HY, Xu GH și colab. Caracterizarea structurală și activitatea hepatică antialcoolică a unei polizaharide din micelia Coriolus versicolor . Int. J. Biol. Macromol. 2019; 137 :1102–1111. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.06.242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Awadasseid A., Hou J., Gamallat Y., Xueqi S., Eugene KD, Musa Hago A., Bamba D., Meyiah A., Gift C., Xin Y. Purificarea, caracterizarea și activitatea antitumorală a unui nou glucan din corpurile fructifere ale Coriolus versicolor . Plus unu. 2017; 12 :e0171270. doi: 10.1371/journal.pone.0171270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Zhang JS, Han WW, Pan YJ Studii privind structura chimică a polizaharidei din corpul fructului de Coriolus versicolor. Yao Xue Xue Bao. 2001; 36 :664–667. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Nakajima T., Ichikawa S., Uchida S., Komada T. Efectele unei polizaharide legate de proteine ​​de la o bazidiomicete împotriva hepatocarcinogenezei induse de 3′-metil-4-dimetilaminoazobenzen la șobolani. Clin. Acolo. 1990; 12 :385–392. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Hirose K., Hakozaki M., Matsunaga K., Yoshikumi C., Hotta T., Yanagisawa M., Yamamoto M., Endo H. Clonarea secvențelor induse și suprimate prin administrarea de PSK, polizaharidă legată de proteina antitumorală. Biochim. Biophys. Res. comun. 1985; 126 :884–892. doi: 10.1016/0006-291X(85)90268-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Miyaji C., Ogawa Y., Imajo Y., Imanaka K., Kimura S. Terapia combinată de radiații și imunomodulatoare în tratamentul tumorii MM46 transplantate la șoareci C3H/He. Oncologie. 1983; 40 :115–119. doi: 10.1159/000225707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Ito H., Hidaka H., Sugiura M. Efectele coriolanului, un polizaharid antitumoral, produs de Coriolus versicolor Iwade. Jpn. J. Pharmacol. 1979; 29 :953–957. doi: 10.1254/jjp.29.953. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Pawlikowska M., Piotrowski J., Jedrzejewski T., Kozak W., Slominski AT, Brozyna AA Coriolus versicolor polizaharide legate de proteine ​​​​derivate declanșează calea de moarte celulară independentă de caspază în celulele melanomului amelanotic, dar nu melanotic. Phytother. Res. 2020; 34 :173–183. doi: 10.1002/ptr.6513. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Chauhan PS, Kumarasamy M., Sosnik A., Danino D. Termostabilitate îmbunătățită și activitate anticanceroasă în celulele canceroase de sân ale lacazei imobilizate pe nanoparticule stabilizate cu pluronic. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2019; 11 :39436–39448. doi: 10.1021/acsami.9b11877. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Roca-Lema D., Martinez-Iglesias O., Fernandez de Ana Portela C., Rodriguez-Blanco A., Valladares-Ayerbes M., Diaz-Diaz A., Casas-Pais A., Prego C., Figueroa A. Efectul antiproliferativ și antiinvaziv in vitro al extractelor bogate în polizaharide din Trametes versicolor și Grifola frondosa în celulele canceroase de colon. Int. J. Med. Sci. 2019; 16 :231–240. doi: 10.7150/ijms.28811. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Shnyreva AV, Shnyreva AA, Espinoza C., Padron JM, Trigos A. Activitatea antiproliferativă și citotoxicitatea unor ciuperci medicinale care distrug lemnul din Rusia. Int. J. Med. Ciuperci. 2018; 20 :1–11. doi: 10.1615/IntJMedMushrooms.2018025250. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Knezevic A., Stajic M., Sofrenic I., Stanojkovic T., Milovanovic I., Tesevic V., Vukojevic J. Activitatea antioxidantă, antifungică, citotoxică și antineurodegenerativă a speciilor selectate de Trametes din Serbia. Plus unu. 2018; 13 :e0203064. doi: 10.1371/journal.pone.0203064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Ricciardi MR, Licchetta R., Mirabilii S., Scarpari M., Parroni A., Fabbri AA, Cescutti P., Reverberi M., Fanelli C., Tafuri A. Preclinical Antileukemia Activity of Tramesan: A Newly Identified Bioactive Fungal metabolit. Oxid. Med. Cell Longev. 2017; 2017 :5061639. doi: 10.1155/2017/5061639. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Luo KW, Yue GG, Ko CH, Lee JK, Gao S., Li LF, Li G., Fung KP, Leung PC, Lau CB Efecte anti-tumorale și anti-metastaze in vivo și in vitro ale Coriolus versicolor apos extract pe carcinom mamar 4T1 la șoarece. Fitomedicina. 2014; 21 :1078–1087. doi: 10.1016/j.phymed.2014.04.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Hirahara N., Edamatsu T., Fujieda A., Fujioka M., Wada T., Tajima Y. Polizaharida-K legată de proteine ​​induce apoptoza prin mitocondrii și căi dependente de protein kinaza activată de mitogen p38 în promielomonocitoza HL-60 celule leucemice. Oncol. Rep. 2013; 30 :99–104. doi: 10.3892/or.2013.2412. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Hirahara N., Edamatsu T., Fujieda A., Fujioka M., Wada T., Tajima Y. Polizaharida-K legată de proteine ​​(PSK) induce apoptoza prin calea protein kinazei activate de mitogen p38 în leucemia promielomonocitară HL-60 celule. Anticancer Res. 2012; 32 :2631–2637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Hirahara N., Fujioka M., Edamatsu T., Fujieda A., Sekine F., Wada T., Tanaka T. Polizaharida-K legată de proteine ​​(PSK) induce apoptoza și inhibă proliferarea celulelor HL-60 de leucemie promielomonocitară . Anticancer Res. 2011; 31 :2733–2738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Hsieh TC, Wu JM Reglarea tranziției ciclului celular și inducerea apoptozei în celulele leucemice HL-60 prin combinația de Coriolus versicolor și Ganoderma lucidum . Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :251–257. doi: 10.3892/ijmm.2013.1378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Wang DF, Lou N., Li XD Efectul polizaharidei Coriolus versicolor -B asupra caracteristicilor biologice ale liniei celulare de carcinom esofagian uman eca109. Cancer Biol. Med. 2012; 9 :164–167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Luk SU, Lee TK, Liu J., Lee DT, Chiu YT, Ma S., Ng IO, Wong YC, Chan FL, Ling MT Efectul chimiopreventiv al PSP prin țintirea populației asemănătoare celulelor stem de cancer de prostată. Plus unu. 2011; 6 :e19804. doi: 10.1371/annotation/0f6309be-936c-4974-97bf-ed3a98289cd9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Wan JM, Sit WH, Yang X., Jiang P., Wong LL Polizaharopeptidele derivate din Coriolus versicolor potențează citotoxicitatea specifică fazei S a camptotecinei (CPT) asupra celulelor leucemiei umane HL-60. Bărbie. Med. 2010; 5:16 . doi: 10.1186/1749-8546-5-16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Harhaji L., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Stojanovic I., Momcilovic M., Maksimovic V., Tufegdzic S., Marjanovic Z., Mostarica-Stojkovic M., Vucinic Z., et al. Efectul antitumoral al extractului de metanol de Coriolus versicolor împotriva celulelor melanomului B16 de șoarece: studiu in vitro și in vivo. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1825–1833. doi: 10.1016/j.fct.2008.01.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Wan JM, Sit WH, Louie JC Polizaharopeptida îmbunătățește activitatea anticanceroasă a doxorubicinei și a etoposidei asupra celulelor canceroase de sân umane ZR-75-30. Int. J. Oncol. 2008; 32 :689–699. doi: 10.3892/ijo.32.3.689. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Jimenez-Medina E., Berruguilla E., Romero I., Algarra I., Collado A., Garrido F., Garcia-Lora A. Imunomodulatorul PSK induce activitate citotoxică in vitro în liniile celulare tumorale prin oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei. BMC Cancer. 2008; 8:78 . doi: 10.1186/1471-2407-8-78. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Chan SL, Yeung JH Efectele peptidei polizaharide (PSP) din Coriolus versicolor asupra farmacocineticii ciclofosfamidei la șobolan și citotoxicității în celulele HepG2. Food Chim. Toxicol. 2006; 44 :689–694. doi: 10.1016/j.fct.2005.10.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan H., Lau CB Extractul de Coriolus versicolor (Yunzhi) atenuează creșterea xenogrefelor de leucemie umană și induce apoptoza prin calea mitocondrială. Oncol. Rep. 2006; 16 :609–616. doi: 10.3892/or.16.3.609. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Hsieh TC, Wu P., Park S., Wu JM Inducerea modificărilor ciclului celular și modularea exprimării proteinei de reglare a semnalizării apoptogene/anti-apoptotice și extracelulare prin extracte de apă ale complementului BMC I’m-Yunity (PSP). Altern. Med. 2006; 6:30 . doi: 10.1186/1472-6882-6-30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan H., Lau CB Activitatea diferențială antitumorală a extractului de Coriolus versicolor (Yunzhi) prin calea apoptotică dependentă de p53 și/sau Bcl-2 la om celule de cancer mamar. Cancer Biol. Acolo. 2005; 4 :638–644. doi: 10.4161/cbt.4.6.1721. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Hui KP, Sit WH, Wan JM Inducerea opririi celulelor în faza S și a activării caspazei de către peptida polizaharidă izolată din Coriolus versicolor a îmbunătățit activitatea dependentă de ciclul celular și moartea celulară apoptotică a doxorubicicinei și etoposidei, dar nu și citarabinei în celulele HL-60. Oncol. Rep. 2005; 14 :145–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Yang X., Sit WH, Chan DK, Wan JM Procesul de moarte celulară a agentului anticancer polizaharidă-peptidă (PSP) în celulele leucemice promielocitare umane HL-60. Oncol. Rep. 2005; 13 :1201–1210. doi: 10.3892/or.13.6.1201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Zeng F., Hon CC, Sit WH, Chow KY, Hui RK, Law IK, Ng VW, Yang XT, Leung FC, Wan JM Caracterizarea moleculară a apoptozei induse de Coriolus versicolor PSP în celulele leucemice promielotice umane HL-60 folosind microarray ADNc. Int. J. Oncol. 2005; 27 :513–523. doi: 10.3892/ijo.27.2.513. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS Activitățile citotoxice ale extractului de Coriolus versicolor (Yunzhi) asupra celulelor de leucemie și limfom uman prin inducerea apoptozei. Life Sci. 2004; 75 :797–808. doi: 10.1016/j.lfs.2004.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Mao XW, Green LM, Gridley DS Evaluarea efectelor polizaharopeptidelor împotriva gliomului C6 în combinație cu radiații. Oncologie. 2001; 61 :243–253. doi: 10.1159/000055381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Hsieh TC, Wu JM Creșterea celulelor și activitățile de modulare a genelor ale lui Yunzhi (Windsor Wunxi) din ciuperca Trametes versicolor în celulele cancerului de prostată uman dependente de androgeni și insensibile la androgeni. Int. J. Oncol. 2001; 18 :81–88. doi: 10.3892/ijo.18.1.81. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Aoyagi H., Iino Y., Takeo T., Horii Y., Morishita Y., Horiuchi R. Efectele OK-432 (picibanil) asupra receptorilor de estrogeni ai celulelor MCF-7 și potențarea efectelor antiproliferative ale tamoxifenului în combinație cu OK-432. Oncologie. 1997; 54 :414–423. doi: 10.1159/000227728. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Dong Y., Kwan CY, Chen ZN, Yang MM Efecte antitumorale ale unei fracțiuni de peptidă polizaharidă rafinată izolată din Coriolus versicolor : studii in vitro și in vivo. Res. comun. Mol. Pathol Pharmacol. 1996; 92 :140–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Kobayashi Y., Kariya K., Saigenji K., Nakamura K. Îmbunătățirea activității anticanceroase a cisdiaminedicloroplatinum prin polizaharida legată de proteine ​​de Coriolus versicolor QUEL (PS-K) in vitro. Cancer Biother. 1994; 9 :351–358. doi: 10.1089/cbr.1994.9.351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Kobayashi Y., Kariya K., Saigenji K., Nakamura K. Suprimarea creșterii celulelor canceroase in vitro de către polizaharida legată de proteine ​​a Coriolus versicolor QUEL (PS-K) cu activitate de imitare a SOD. Cancer Biother. 1994; 9 :63–69. doi: 10.1089/cbr.1994.9.63. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Yang MM, Chen Z., Kwok JS Efectul anti-tumoral al unei polipeptide mici din Coriolus versicolor (SPCV) Am. J. Chin. Med. 1992; 20 :221–232. doi: 10.1142/S0192415X92000230. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Kim F., Sakagami H., Tanuma S., Konno K. Stimularea diferențierii celulelor leucemice mielogene umane induse de interferon gamma prin subfracția PSK cu greutate moleculară mare. Anticancer Res. 1990; 10 :55–58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Ko CH, Yue GG, Gao S., Luo KW, Siu WS, Shum WT, Shiu HT, Lee JK, Li G., Leung PC și colab. Evaluarea utilizării combinate a acidului zoledronic metronomic și Coriolus versicolor în modelul de șoarece cu cancer de sân intratibial. J. Etnofarmacol. 2017; 204 :77–85. doi: 10.1016/j.jep.2017.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Wenner CA, Martzen MR, Lu H., Verneris MR, Wang H., Slaton JW Polysaccharide-K mărește supresia tumorală indusă de docetaxel și răspunsul imun antitumoral într-un model murin imunocompetent de cancer de prostată uman. Int. J. Oncol. 2012; 40 :905–913. doi: 10.3892/ijo.2011.1292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Jiang J., Thyagarajan-Sahu A., Loganathan J., Eliaz I., Terry C., Sandusky GE, Sliva D. BreastDefend previne metastazele cancerului de la sân la plămâni într-un model animal ortotopic de sân uman triplu negativ cancer. Oncol. Rep. 2012; 28 :1139–1145. doi: 10.3892/or.2012.1936. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Coles M., Toth B. Lipsa prevenirii cancerului intestinal gros prin VPS, un extract din ciuperca Coriolus versicolor . In Vivo. 2005; 19 :867–871. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Ho JC, Konerding MA, Gaumann A., Groth M., Liu WK Polizaharopeptida fungică inhibă angiogeneza tumorii și creșterea tumorii la șoareci. Life Sci. 2004; 75 :1343–1356. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Fujii T., Saito K., Matsunaga K., Oguchi Y., Ikuzawa M., Furusho T., Taguchi T. Prelungirea perioadei de supraviețuire cu modificatorul răspunsului biologic PSK la șobolani purtători de N-metil-N-nitrozuree -tumori induse ale glandelor mamare. In Vivo. 1995; 9 :55–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Brown DC, Reetz J. Polizaharopeptida cu un singur agent întârzie metastazele și îmbunătățește supraviețuirea în hemangiosarcomul natural. Evid. Complement pe bază alternativ. Med. 2012; 2012 :384301. doi: 10.1155/2012/384301. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Eliza WL, Fai CK, Chung LP Eficacitatea lui Yun Zhi (Coriolus versicolor) asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză. Brevetul recent. Inflamm. Medicament pentru alergii Discov. 2012; 6 :78–87. doi: 10.2174/187221312798889310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Kataoka T., Oh-hashi F., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Inducerea îmbunătățită a rezistenței imune prin vaccinul L1210 legat de concanavalin A și un imunopotențiator preparat din Coriolus versicolor. Cancer Res. 1977; 37 :4416–4419. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Mori H., Mihara M., Teshima K., Uesugi U., Xu Q., Sakamoto O., Koda A. Efectul imunostimulatorilor și agenților antitumorali asupra producției de factor de necroză tumorală (TNF). Int. J. Imunofarmacol. 1987; 9 :881–892. doi: 10.1016/0192-0561(87)90004-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Qian ZM, Xu MF, Tang PL Peptida polizaharidă (PSP) restabilește imunosupresia indusă de ciclofosfamidă la șobolani. A.m. J. Chin. Med. 1997; 25 :27–35. doi: 10.1142/S0192415X97000068. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Kohgo Y., Hirayama Y., Sakamaki S., Matsunaga T., Ohi S., Kuga T., Kato J., Niitsu Y. Recuperarea îmbunătățită a mielosupresiei după chimioterapie la șoareci prin administrarea combinată de PSK și diferite citokine. Acta Haematol. 1994; 92 :130–135. doi: 10.1159/000204202. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Fujii T., Kano T., Saito K., Kobayashi Y., Iijima H., Matsumoto T., Yoshikumi C., Taguchi T. Efectul PSK asupra imunității interzise a șoarecilor splenectomizați. Anticancer Res. 1987; 7 :845–848. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Restaurarea răspunsului imun printr-un modificator de răspuns biologic, PSK, la șoareci în vârstă care poartă tumoră transplantabilă singenică. J. Clin. laborator. Imunol. 1987; 24 :143–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Efectul competitiv al PSK împotriva efectului imunosupresor indus în serurile șoarecilor purtători de tumori singeneice. Gan To Kagaku Ryoho. 1986; 13 :3461–3467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Restaurarea răspunsului imunologic de către PSK la animalele purtătoare de tumori. Gan To Kagaku Ryoho. 1986; 13 :3468–3475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Matsunaga K., Morita I., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Restaurarea răspunsurilor imune deprimate prin PSK la șoarecii C3H/He purtând tumora X5563 singenică. Gan To Kagaku Ryoho. 1986; 13 :3453–3460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Hattori T., Hamai Y., Ikeda T., Takiyama W., Hirai T., Miyoshi Y. Timpul de supraviețuire al șobolanilor purtători de tumori în raport cu stresul operator și imunopotențiatorii. Jpn. J. Surg. 1982; 12 :143–147. doi: 10.1007/BF02469383. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Mayer P., Drews J. Efectul unei polizaharide legate de proteine ​​din Coriolus versicolor asupra parametrilor imunologici și infecțiilor experimentale la șoareci. Infecţie. 1980; 8 :13–21. doi: 10.1007/BF01677393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Li XY, Wang JF, Zhu PP, Liu L., Ge JB, Yang SX Îmbunătățirea imunității unei peptide polizaharide izolate din Coriolus versicolor . Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1990; 11 :542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Kanoh T., Saito K., Matsunaga K., Oguchi Y., Taniguchi N., Endoh H., Yoshimura M., Fujii T., Yoshikumi C. Îmbunătățirea efectului antitumoral prin utilizarea concomitentă a unui anticorp monoclonal și polizaharidă legată de proteină PSK la șoarecii care poartă o linie de celule canceroase umane. In Vivo. 1994; 8 :241–245. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Matsunaga K., Iijima H., Aota M., Oguchi Y., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Îmbunătățirea activităților celulelor efectoare la șoareci care poartă plasmacitomul singenic X5563 printr-un modificator de răspuns biologic, PSK. J. Clin. laborator. Imunol. 1992; 37 :21–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Matsunaga K., Morita I., Iijima H., Endoh H., Oguchi Y., Yoshimura M., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Efectele modificatorilor de răspuns biologic cu diferite moduri de acțiune utilizate separat și împreună asupra răspunsurilor imune la șoarecii cu tumori singeneice. J. Int. Med. Res. 1992; 20 :406–421. doi: 10.1177/030006059202000506. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Matsunaga K., Morita I., Iijima H., Endo H., Oguchi Y., Yoshimura M., Fujii T., Yoshikumi C., Nomoto K. Competitive action of a biological response modificator, PSK, on ​​a humoral factor imunosupresor produs la gazdele purtătoare de tumori. J. Clin. laborator. Imunol. 1990; 31 :127–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Liu WK, Ng TB, Sze SF, Tsui KW Activarea macrofagelor peritoneale prin polizaharopeptidă din ciupercă, Coriolus versicolor. Imunofarmacologie. 1993; 26 :139–146. doi: 10.1016/0162-3109(93)90006-C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Sakagami H., Sugaya K., Utsumi A., Fujinaga S., Sato T., Takeda M. Stimularea de către PSK a producției de interleukină-1 de către celulele mononucleare din sângele periferic uman. Anticancer Res. 1993; 13 :671–675. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Jedrzejewski T., Pawlikowska M., Piotrowski J., Kozak W. Polizaharidele legate de proteine ​​din Coriolus versicolor atenuează sinteza indusă de LPS a citokinelor proinflamatorii și stimulează proliferarea PBMC. Imunol. Lett. 2016; 178 :140–147. doi: 10.1016/j.imlet.2016.08.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Pawlikowska M., Jędrzejewski T., Piotrowski J., Kozak W. Hipertermia cu febră inhibă răspunsul imun al celulelor la polizaharidele legate de proteine ​​derivate din extractul de Coriolus versicolor . Mol. Imunol. 2016; 80 :50–57. doi: 10.1016/j.molimm.2016.10.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Kowalczewska M., Piotrowski J., Jedrzejewski T., Kozak W. Peptidele polizaharide din Coriolus versicolor exercită efecte imunomodulatoare diferențiate asupra limfocitelor din sânge și asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7 in vitro. Imunol. Lett. 2016; 174 :37–44. doi: 10.1016/j.imlet.2016.04.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Quayle K., Coy C., Ztandish L., Lu H. Agonistul TLR2 din polizaharida-K este o lipidă distinctă structural care acționează sinergic cu beta-glucanul legat de proteină. J. Nat. Med. 2015; 69 :198–208. doi: 10.1007/s11418-014-0879-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Wang Z., Dong B., Feng Z., Yu S., Bao Y. Un studiu asupra mecanismului imunomodulator al polizaharopeptidei mediat de calea de semnalizare TLR4. BMC Immunol. 2015; 16:34 . doi: 10.1186/s12865-015-0100-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Yang SF, Zhuang TF, Si YM, Qi KY, Zhao J. Polizaharidele ciupercilor Coriolus versicolor exercită efecte imunoreglatoare asupra celulelor B de șoarece prin intermediul membranei Ig și TLR-4 pentru a activa căile de semnalizare MAPK și NF-κB. Mol. Imunol. 2015; 64 :144–151. doi: 10.1016/j.molimm.2014.11.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Koido S., Homma S., Okamoto M., Namiki Y., Takakura K., Takahara A., Odahara S., Tsukinaga S., Yukawa T., Mitobe J. și colab. Fuziunile combinate de celule dendritice/tumorale activate de TLR2/4 induc limfocite T citotoxice augmentate. Plus unu. 2013; 8 :e59280. doi: 10.1371/journal.pone.0059280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Engel AL, Sun GC, Gad E., Rastetter LR, Strobe K., Yang Y., Dang Y., Disis ML, Lu H. Polizaharida legată de proteine ​​activează celulele dendritice și îmbunătățește răspunsul celulelor T specifice OVA ca vaccin adjuvant. Imunobiologie. 2013; 218 :1468–1476. doi: 10.1016/j.imbio.2013.05.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Sekhon BK, Sze DM, Chan WK, Fan K., Li GQ, Moore DE, Roubin RH PSP activează monocitele în celulele mononucleare din sângele periferic uman în repaus: implicații imunomodulatoare pentru tratamentul cancerului. Food Chim. 2013; 138 :2201–2209. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.11.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Kuan YC, Wu YJ, Hung CL, Sheu F. Proteina Trametes versicolor YZP activează limfocitele B reglatoare – Identificarea genelor prin asamblarea de novo și analiza funcției într-un model de colită acută murină. Plus unu. 2013; 8 :e72422. doi: 10.1371/journal.pone.0072422. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Lu H., Yang Y., Gad E., Inatsuka C., Wenner CA, Disis ML, Standish LJ TLR2 agonist PSK activează celulele NK umane și îmbunătățește efectul antitumoral al terapiei cu anticorpi monoclonali vizați de HER2. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :6742–6753. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Price LA, Wenner CA, Sloper DT, Slaton JW, Novack JP Rol pentru receptorul de tip toll 4 în secreția de TNF-alfa de către macrofagele murine ca răspuns la polizaharidă Krestin, un extract de ciuperci Trametes versicolor . Fitoterapia. 2010; 81 :914–919. doi: 10.1016/j.fitote.2010.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Li W., Liu M., Lai S., Xu C., Lu F., Xiao X., Bao Y. Efectele imunomodulatoare ale polizaharopeptidei (PSP) în PBMC umane prin reglarea căilor de transducție imunosemnal TRAF6/TLR. Imunofarmacol. Imunotoxicol. 2010; 32 :576–584. doi: 10.3109/08923971003586876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Maruyama S., Akasaka T., Yamada K., Tachibana H. Polizaharida-K legată de proteine ​​(PSK) a îmbunătățit direct producția de IgM în linia de celule B umane BALL-1. Biomed. Pharmacother. 2009; 63 :409–412. doi: 10.1016/j.biopha.2008.08.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Lee CL, Sit WH, Jiang PP, So IW, Wan JM Polizaharopeptida imită echilibrul de citokine Th1/Th2 mediat de ciclosporină pentru suprimarea proliferării celulelor T umane activate prin căile MAPKp38 și STAT5. J. Pharm. Pharmacol. 2008; 60 :1491–1499. doi: 10.1211/jpp.60.11.0010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Ho CY, Lau CB, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS Efectul diferențial al extractului de Coriolus versicolor (Yunzhi) asupra producției de citokine de către limfocitele murine in vitro. Int. Imunofarmacol. 2004; 4 :1549–1557. doi: 10.1016/j.intimp.2004.07.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Kanazawa M., Mori Y., Yoshihara K., Iwadate M., Suzuki S., Endoh Y., Ohki S., Takita K., Sekikawa K., Takenoshita S. Efectul PSK asupra maturării celulelor dendritice derivat din monocite din sângele periferic uman. Imunol. Lett. 2004; 91 :229–238. doi: 10.1016/j.imlet.2003.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Asai K., Kato H., Hirose K., Akaogi K., Kimura S., Mukai S., Inoue M., Yamamura Y., Sano H., Sugino S. și colab. Imunomodularea indusă de PSK și OK-432 a expresiei genei sintazei de oxid nitric (NO) inductibil în leucocite polimorfonucleare peritoneale de șoarece și citotoxicitate mediată de NO. Imunofarmacol. Imunotoxicol. 2000; 22 :221–235. doi: 10.3109/08923970009016417. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Jedrzejewski T., Piotrowski J., Pawlikowska M., Wrotek S., Kozak W. Extract din ciuperca Coriolus versicolor previne parțial dezvoltarea toleranței la endotoxină prin menținerea răspunsului febril și creșterea generației de IL-6. J. Therm. Biol. 2019; 83 :69–79. doi: 10.1016/j.jtherbio.2019.05.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Awadasseid A., Eugene K., Jamal M., Hou J., Musa Hago A., Gamallat Y., Meyiah A., Bamba D., Gift C., Abdalla M. și colab. Efectul glucanului Coriolus versicolor asupra stimulării producției de citokine la șoarecii purtători de sarcom 180. Biomed. Rep. 2017; 7 :567–572. doi: 10.3892/br.2017.999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Sekhon BK, Roubin RH, Li Y., Devi PB, Nammi S., Fan K., Sze DM Evaluarea glicoproteinelor imunomodulatoare selectate ca adjuvant la imunoterapia cancerului. Plus unu. 2016; 11 :e0146881. doi: 10.1371/journal.pone.0146881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Jedrzejewski T., Piotrowski J., Kowalczewska M., Wrotek S., Kozak W. Peptida polizaharidă din Coriolus versicolor induce extensia legată de interleukina 6 a febrei endotoxinelor la șobolani. Int. J. Hyperth. 2015; 31 :626–634. doi: 10.3109/02656736.2015.1046953. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Jedrzejewski T., Piotrowski J., Wrotek S., Kozak W. Peptida polizaharidă induce o scădere a temperaturii corpului dependentă de factorul de necroză tumorală la șobolani. J. Therm. Biol. 2014; 44 :1–4. doi: 10.1016/j.jtherbio.2014.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Chan SL, Yeung JH Peptide polizaharide din tulpina COV-1 de Coriolus versicolor induc hiperalgezia prin eliberarea mediatorului inflamator la șoarece. Life Sci. 2006; 78 :2463–2470. doi: 10.1016/j.lfs.2005.10.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Jeong SC, Yang BK, Kim GN, Jeong H., Wilson MA, Cho Y., Rao KS, Song CH Activitatea de stimulare a macrofagelor a polizaharidelor extrase din corpurile fructifere de Coriolus versicolor (ciuperca coadă de curcan) J. Med. Alimente. 2006; 9 :175–181. doi: 10.1089/jmf.2006.9.175. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Mao XW, Archambeau JO, Gridley DS Imunoterapie cu interleukină-2 în doză mică și o polizaharopeptidă derivată din Coriolus versicolor . Cancer Biother. Radiopharm. 1996; 11 :393–403. doi: 10.1089/cbr.1996.11.393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wu D., Han SN, Bronson RT, Smith DE, Meydani SN Suplimentarea alimentară cu glucan legat de proteine ​​derivate din ciuperci nu îmbunătățește funcția imunitară la șoarecii tineri și bătrâni. J. Nutr. 1998; 128 :193–197. doi: 10.1093/jn/128.2.193. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Wang J., Dong B., Tan Y., Yu S., Bao YX Un studiu privind imunomodularea polizaharopeptidei prin calea de semnalizare TLR4-TIRAP/MAL-MyD88 în PBMC de la pacienții cu cancer de sân. Imunofarmacol. Imunotoxicol. 2013; 35 :497–504. doi: 10.3109/08923973.2013.805764. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Ito G., Tanaka H., Ohira M., Yoshii M., Muguruma K., Kubo N., Yashiro M., Yamada N., Maeda K., Sawada T., et al. Corelația dintre eficacitatea imunochimioterapiei adjuvante postoperatorii PSK pentru cancerul gastric și expresia MHC clasa I. Exp. Acolo. Med. 2012; 3 :925–930. doi: 10.3892/etm.2012.537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Torkelson CJ, Sweet E., Martzen MR, Sasagawa M., Wenner CA, Gay J., Putiri A., Standish LJ Phase 1 Clinical trial of Trametes versicolor in women with mamar cancer. ISRN Oncol. 2012; 2012 :251632. doi: 10.5402/2012/251632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Tanaka H., Muguruma K., Kubo N., Amano R., Noda E., Yamada N., Yashiro M., Maeda K., Sawada T., Ohira M. și colab. Efectul PSK asupra recurenței cancerului gastric stadiul II/III. Gan To Kagaku Ryoho. 2010; 37 :2258–2260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Tsang KW, Lam CL, Yan C., Mak JC, Ooi GC, Ho JC, Lam B., Man R., Sham JS, Lam WK Peptida polizaharidă Coriolus versicolor încetinește progresia cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate. Respir. Med. 2003; 97 :618–624. doi: 10.1053/rmed.2003.1490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Zhong L., Yan P., Lam WC, Yao L., Bian Z. Coriolus versicolor și produse naturale legate de Ganoderma lucidum ca terapie adjuvantă pentru cancere: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Față. Pharmacol. 2019; 10 :703. doi: 10.3389/fphar.2019.00703. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Wong CK, Bao YX, Wong EL, Leung PC, Fung KP, Lam CW Activitățile imunomodulatoare ale lui Yunzhi și Danshen la pacienții cu cancer de sân post-tratament. A.m. J. Chin. Med. 2005; 33 :381–395. doi: 10.1142/S0192415X05002990. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Wong CK, Tse PS, Wong EL, Leung PC, Fung KP, Lam CW Efectele imunomodulatoare ale capsulelor yun zhi și danshen la subiecții de sănătate – un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat. Int. Imunofarmacol. 2004; 4 :201–211. doi: 10.1016/j.intimp.2003.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Kariya K., Nakamura K., Nomoto K., Matama S., Saigenji K. Mimând activitatea superoxid dismutazei prin polizaharida legată de proteine ​​de Coriolus versicolor QUEL și ameliorarea stresului oxidativ pentru pacienții cu cancer. Mol. Biother. 1992; 4 :40–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. 

Maehara Y., Inutsuka S., Takeuchi H., Baba H., Kusumoto H., Sugimachi K. PSK postoperator și imunochimioterapie OK-432 pentru pacienții cu cancer gastric. Cancer Chemother. Pharmacol. <