Angiotensin 1-7 anticancer – studiu clinic

crh-4204-1Download

Meta-analizăInt J Clin Oncol

.2020 noiembrie;25(11):1901-1913.

 doi: 10.1007/s10147-020-01760-4. Epub 2020 5 august.

Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză

Yuwei Li ^1 2 3, Yinan Shen ^1 2 3, Tianyu Tang ^1 2 3, Zengwei Tang ^1 2 3, Wei Song ^1 2 3, Zifan Yang ^1 2 3, Xiaozhen Zhang ^1 2 3, Meng Wang ^1 2 3, Xueli Bai ^4 5 6, Tingbo Liang ^7 8 9Afilieri extinde

• PMID: 32757116
• DOI: 10.1007/s10147-020-01760-4

Abstract

Context: Terapia cu virus oncolitic a arătat beneficii pentru mai multe tipuri de cancer, în timp ce limitările rămân pentru tratamentul tradițional. Cu toate acestea, puține studii s-au concentrat pe a compara dacă virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional este mai bun decât tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer. Am efectuat o meta-analiză a efectului curativ și a siguranței terapiei combinate cu virusul oncolitic.

Metode: Am căutat în bazele de date PubMed, Embase, Cochrane Library și Web of Science articolele care compară virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional cu tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer. Au fost efectuate o meta-analiză și o analiză secvenţială a studiului.

Rezultate: Un total de 12 studii care au implicat 1494 de pacienți (grup de terapie combinată, 820 de pacienți; grup de tratament tradițional, 674 de pacienți) au fost incluse în studiu. În comparație cu tratamentul tradițional în monoterapie, terapia combinată a fost asociată semnificativ cu o rată de răspuns obiectiv mare [odds ratio (OR) 1,35, interval de încredere (IC) 95% 1,01-1,82, p = 0,04]. Nu au existat diferențe semnificative pentru alte rezultate, cum ar fi rata de supraviețuire la 1 și 2 ani și rata de supraviețuire fără progresie la 4 și 12 luni. Terapia combinată a fost asociată semnificativ cu incidența mare a reacțiilor adverse de grad ≥ 3 (OR 1,47, IC 95% 1,06-2,05, p = 0,02) și incidență mare a neutropeniei de grad ≥ 3 (OR 1,65, IC 95% 1,13-2,43, p = 2,43). 0,01). Nu au existat diferențe semnificative pentru alte efecte adverse de grad ≥ 3, de exemplu, efecte adverse gastrointestinale,

Concluzie: În ciuda toxicității parțial crescute, terapia combinată îmbunătățește eficacitatea tratamentului cancerului. Cu toate acestea, sunt necesare studii de înaltă calitate și la scară largă pentru a evalua eficacitatea și siguranța acestuia.

O revizuire bibliometrică a cercetării virusului oncolitic ca o abordare nouă pentru terapia cancerului

Virol J. 2021; 18:98.

Publicat online 2021 mai 12. doi:  10.1186/s12985-021-01571-7

PMCID: PMC8113799PMID: 33980264

Amir Sasan Mozaffari Nejad , ¹ Tehjeeb Noor , ² Ziaul Haque Munim , ³ Mohammad Yousef Alikhani , ⁴ și Amir Ghaemi ⁵

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

¹ Centrul de Cercetare pentru Medicină Moleculară, Universitatea de Științe Medicale Hamadan, Hamadan, Iran

² Facultatea de Medicină, Universitatea din Bergen, Horten, Norvegia

³ Facultatea de Tehnologie, Științe ale Naturii și Maritime, Universitatea din Norvegia de Sud-Est, Horten, Norvegia

⁴ Departamentul de Microbiologie, Facultatea de Medicină, Universitatea de Științe Medicale Hamadan, Hamadan, Iran

⁵ Departamentul de Gripă și Alte Viruși Respiratori, Institutul Pasteur din Iran, Teheran, Iran

Mohammad Yousef Alikhani, e-mail: moc.oohay@34inahkila , e-mail: ri.ca.ahsmu@inahkila .

Informații despre colaborator .Autorul corespunzator.Primit 2020 7 noiembrie; Acceptat 2021 3 mai.

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Abstract

fundal

În ultimii ani, virusurile oncolitice (OV) au atras atenția ca terapie nouă asupra diferitelor tipuri de cancer, atât în ​​studiile clinice, cât și preclinice de cancer din întreaga lume. În consecință, cercetătorii au lucrat activ la îmbunătățirea terapiei cancerului încă de la începutul secolului al XX-lea. Acest studiu prezintă o revizuire sistematică a literaturii despre OV, discută grupurile de cercetare subiacente și prezintă direcțiile viitoare ale cercetării OV.

Metode

Un total de 1626 de articole publicate legate de OV ca terapie a cancerului au fost obținute din baza de date Web of Science (WoS) publicată între ianuarie 2000 și martie 2020. Diverse aspecte ale cercetării OV, inclusiv țări/teritorii, instituții, reviste, autori, citări , domeniile de cercetare și analiza de conținut pentru a găsi subiecte în tendințe și emergente, au fost analizate folosind pachetul bibliometrix din R-software.

Rezultate

În ceea ce privește numărul de publicații, cercetătorii din SUA au fost cei mai productivi (n = 611), urmați de cercetătorii chinezi (n = 197) și canadieni (n = 153). Revista Molecular Therapy s-a clasat pe primul loc atât în ​​ceea ce privește numărul de publicații (n = 133), cât și în ceea ce privește citările locale (n = 1384). Cea mai proeminentă instituție a fost Clinica Mayo din SUA (n = 117), urmată de Universitatea Ottawa din Canada (n = 72) și Universitatea din Helsinki din Finlanda (n = 63). Autorul cu cel mai mare impact a fost Bell JC cu cel mai mare număr de articole (n = 67) și totalul de citări locale (n = 885). Cel mai impactant articol a fost publicat în revista Cell . În plus, cele mai recente cercetări OV se bazează în principal pe patru grupuri de cercetare.

Concluzie

Domeniul cercetării OV a crescut într-un ritm rapid din 2000 până în 2020. Pe baza sintezei studiilor revizuite, adenovirusul, virusul herpes simplex, reovirusul și virusul bolii Newcastle au demonstrat o activitate puternică împotriva cancerului. Țările dezvoltate precum SUA, Canada, Marea Britanie și Finlanda au fost cele mai productive, prin urmare, au contribuit cel mai mult la acest domeniu. Colaborarea ulterioară va ajuta la îmbunătățirea traducerii cercetării clinice a acestei terapii și va aduce beneficii pacienților cu cancer din întreaga lume.

fundal

Cancerul este o boală îngrozitoare și una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate la nivel mondial. Conform celei mai recente evaluări privind povara globală a cancerului de către Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (IARC) în septembrie 2018, numărul pacienților cu cancer a crescut cu 18,1 milioane de cazuri noi și 9,6 milioane de decese [ 1 ] . Unii dintre factorii din spatele poverii în creștere a cancerului pot fi creșterea și îmbătrânirea populației, motive predominante legate de dezvoltarea socio-economică și îmbunătățirea procedurilor de diagnosticare medicală. Potrivit unui studiu recent, între continente, Asia a reprezentat aproape cincizeci la sută din cazurile noi și mai mult de jumătate din decesele cauzate de cancer [ 2] .]. Există mai multe proceduri terapeutice pentru tratamentul cancerului, inclusiv chimioterapie, radioterapie, terapie țintită, chirurgie, transplant de celule stem, terapia hormonală și medicina de precizie. Protocolul de terapie depinde de localizarea și stadializarea cancerului, profilul pacientului și disponibilitate, printre alți factori [ 3 , 4 ]. Majoritatea modulelor de tratament al cancerului au efecte adverse care conduc la o calitate nesatisfăcătoare a vieții și la moarte. Astfel, cercetarea pentru noi opțiuni de tratament, limitarea efectelor adverse, îmbunătățirea calității vieții în timpul și după tratament și creșterea eficacității, este în desfășurare de câțiva ani [5 ] . Viroterapia oncolitică este una dintre evoluțiile recente în tratamentul cancerului.

Virușii oncolitici (OV) sunt o modalitate nouă de tratament care utilizează viruși naturali sau modificați genetic (GM), care, la infecție, se reproduc selectiv și ucid celulele neoplazice fără efecte severe asupra celulelor normale. În general, OV-urile se împart în două categorii. Prima categorie include viruși care se reproduc în mod normal mai degrabă în țesutul canceros și nu sunt patogeni la om, cum ar fi parvovirusurile autonome, virusul Seneca Valley (SVV), virusul mixomului, Reovirusul (orfan enteric respirator) și virusul bolii Newcastle (NDV). . Celălalt tip include viruși care sunt modificați genetic și/sau manipulați genetic, cum ar fi virusul vacciniei, poliovirusul, adenovirusul, virusul rujeolei, virusul stomatitei veziculoase (VSV), virusul herpes simplex (HSV) și virusul Zika [ 6-9 ] .

Există mai multe studii despre OV și aplicațiile acestora. În studiul de față, folosim metoda analizei bibliometrice pentru a examina creșterea studiilor privind OV. Extragem date bibliografice din baza de date Web of Science (WoS) din 2000 până în martie 2020. Acest studiu cartografiază domeniul general de cercetare privind aplicarea OV ca terapie pentru cancer și extrage direcții viitoare de cercetare pentru a ghida dezvoltarea ulterioară în domeniu.

Revizuirea studiilor bibliometrice

Analiza bibliometrică se referă la studiul informațiilor bibliografice despre articolele publicate. Deoarece analiza bibliometrică se bazează pe metode statistice, ea a apărut ca un instrument util pentru evaluarea publicațiilor științifice din punct de vedere al calității și credibilității. Unul dintre cele mai comune instrumente bibliometrice este numărul de citări, care indică de câte ori un articol a fost citat de alte articole. Această metodă își propune să identifice cei mai de impact autori, instituții, țări și reviste într-un domeniu definit.

Studiile care folosesc instrumente de analiză bibliometrică sunt frecvente în domeniul studiilor medicale. De exemplu, Zou et al. [ 10 ] a efectuat primul studiu al OV folosind date din ianuarie 2000 până în decembrie 2018; întrucât, acest studiu va extinde acoperirea cu încă doi ani (date până în martie 2020). Studiul anterior a enumerat reviste de impact, autor, țară și instituții. Pe lângă acestea, acest studiu contribuie prin cartografierea structurii intelectuale a domeniului prin analiza dinamică de co-citare. Spre deosebire de studiul de față, studiile anterioare s-au concentrat doar pe tipul de boli canceroase [ 11 ], prevenirea cancerului [ 12 ], metode epidemiologice de bază [ 13 ] și unele studii ecologice [ 14 , 15]] concentrându-se numai pe o anumită țară [ 14 , 15 ], comunitate sau cartier. Acest studiu îi va ajuta pe oncologi să-și aprofundeze înțelegerea cu privire la aplicarea continuă a virusurilor oncolitice la pacienții cu cancer din întreaga lume.

Mergi la:

Metodologie

În martie 2020, a fost efectuată căutarea în literatură pentru articole relevante din baza de date WoS cu operatorul boolean („Virus oncolitic*” SAU „Viroterapie oncolitică*”) ȘI „Cancer”). Căutarea a dus la 2529 de articole, care au fost rafinate în continuare la 1653 articole după excluderea studiilor de revizuire (675), a lucrărilor (28), a rezumatelor întâlnirilor (80), a materialelor editoriale (66), a capitolelor de carte (17), a corecțiilor (4), știri (4) și scrisori (2). Limitându-se doar la limba engleză, articolele s-au redus la 1646 prin excluderea germană (3), chineză (2) și franceză (2). Am revizuit manual titlurile și rezumatele a 1646 de articole pentru relevanța pentru subiectul nostru de interes și am exclus 20 de articole. Astfel, eșantionul final pentru analiza bibliometrică a inclus 1626 de articole publicate în 346 de reviste academice scrise de 7093 de autori în perioada 2000–2020. Figura 1prezintă procesul de filtrare în patru etape. Odată ce eșantionul a fost determinat, am continuat cu analiza citării și co-citării folosind pachetul Bibliometrix [ 16 ] din R-software. Doar 32 de articole au fost scrise de autori unici și, în medie, fiecare articol are 8,17 co-autori. În acest studiu, analizăm datele publicate anterior și, prin urmare, nu a avut nevoie de aprobare etică.

Fig. 1

Proces de căutare pas cu pas a literaturii

Mergi la:

Rezultatele analizei bibliometrice

Tendințe de publicare

Metoda analizei bibliometrice este utilă în recunoașterea tendințelor de publicare și citare într-un domeniu de studiu. După cum se arată în Fig. 2a, am observat că numărul publicațiilor a crescut treptat în ultimii 20 de ani. Câteva perioade au avut o creștere constantă, cum ar fi 2002–2006, 2007–2012 și 2014–2017. Pe lângă o uşoară reducere în 2007, 2017 şi 2018, comparativ cu anul 2000, numărul publicaţiilor a crescut de peste 18 ori în 2019. În această perioadă au fost două medicamente, Talimogene laherparepvec (T-Vec) şi Oncorine (H101). aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) și China FDA [ 17 ] și unele OV au intrat în studiile clinice de fază III. Între timp, Fig. 2b raportează Total Local Citations (TLC) și Total Global Citations (TGC). TLC-urile indică citările primite de eșantionul de 1626 de studii, iar TGC indică citările din toate înregistrările indexate de WoS. Tendințele atât în ​​TLC, cât și în TGC sunt identice și arată o citare general mai mică în ultimii ani. Acest lucru este logic, deoarece este nevoie de timp pentru ca un articol să aibă un impact și să primească citări după publicare.

Fig. 2

Tendințe de publicare (excluzând anul 2020). (a) Numărul de studii despre OV în 2000 și 2019, unde N reprezintă numărul de publicații și ( b) Citate pe an în cursul anilor 2000 și 2019, unde TLC și TGC reprezintă Total Local Citations și, respectiv, Total Global Citations

Reviste de top

Cele mai bune reviste academice, bazate atât pe numărul de publicații, cât și pe TLC, sunt raportate în tabel​Tabelul 1.1. Cele mai bune 20 de reviste academice care au publicat mai mult de 15 articole pe tema OV includ revista Molecular Therapy (N = 133), Cancer Gene Therapy (N = 97) și Journal of Virology (N = 75). Top 20 de reviste cu cea mai mare contribuție la cercetarea OV au publicat 50,86% din eșantionul de 1626 de studii. Terapia moleculară a obținut cel mai mare număr de TLC (1384), urmată de Cancer Research (680) și Nature Medicine (418). TGC-urile sunt vizibile, deoarece indică potențialul publicațiilor dincolo de domeniul de cercetare al OV.

tabelul 1

Top 20 de reviste în cercetarea OV

Rangul a	Jurnal	N	TLC	TGC	Rangul b	Jurnal	N	TLC	TGC
1	Terapia Moleculară	133	1384	5947	1	Terapia Moleculară	133	1384	5947
2	Terapia genică a cancerului	97	383	2091	2	Cercetarea cancerului	60	680	3287
3	Jurnalul de Virologie	75	268	1293	3	Medicina Naturii	10	418	1967
4	Cercetarea cancerului	60	680	3287	4	Cercetarea clinică a cancerului	52	403	1806
5	Terapia genică	58	375	1788	5	Terapia genică a cancerului	97	383	2091
6	Terapie Moleculară-Oncolitică	56	15	292	6	Terapia genică	58	375	1788
7	Cercetarea clinică a cancerului	52	403	1806	7	Jurnalul de Virologie	75	268	1293
8	Terapia genică umană	43	197	935	8	Actele Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii	14	203	895
9	Jurnalul Internațional de Cancer	42	196	898	9	Terapia genică umană	43	197	935
10	Oncotarget	39	92	515	10	Jurnalul Internațional de Cancer	42	196	898
11	Plus unu	37	0	695	11	Celula canceroasă	6	194	966
12	Viruși-Basel	20	4	101	12	Oncotarget	39	92	515
13	BMC Cancer	18	0	345	13	Opinie curentă în terapia moleculară	15	83	391
14	Rapoarte științifice	18	0	139	14	Virologie	18	82	481
15	Virologie	18	82	481	15	Revista de biologie teoretică	11	76	144
16	Jurnalul Internațional de Oncologie	16	42	224	16	Journal of Clinical Investigation	5	75	225
17	Oncoimunologie	16	0	144	17	Oncogene	13	71	354
18	Opinie curentă în terapia moleculară	15	83	391	18	Terapia Moleculară a Cancerului	12	65	431
19	Jurnalul de Medicină Genetică	15	48	299	19	Celulă	1	58	313
20	Journal of Translational Medicine	15	0	211	20	Biotehnologia naturii	3	57	319

Deschide într-o fereastră separată

TLC Total citat local, TGC total citat global

^un Clasament bazat pe numărul de publicații

^b Clasament bazat pe totalul citărilor locale

Instituții de top

Primele 20 de instituții care contribuie la cercetarea OV sunt prezentate în tabel​Masa 2,2, inclusiv numărul și procentul de publicații de la instituții, precum și TLC și TGC ale acestora. Clinica Mayo a publicat cele mai multe studii despre OV cu 117 articole și a acoperit 7,2% din întreaga literatură pe această bază, urmată de Universitatea din Ottawa (N = 72, 4,4%) și Universitatea din Helsinki (N = 63, 3,9%) . În raport cu profilul țării, institutele din Statele Unite ale Americii (SUA) dețin majoritatea primelor 20 de instituții (9/20), iar celelalte sunt repartizate între Canada (5/20), Regatul Unit (Marea Britanie) (3/20), Germania (2/20) și Finlanda (1/20).

masa 2

Top 20 de instituții în cercetarea OV

Rangul a	Instituţie	N	Procent (%)	TLC	TGC
1	Clinica Mayo	117	7.2	929	3728
2	Universitatea din Ottawa	72	4.4	847	3433
3	Universitatea din Helsinki	63	3.9	308	1724
4	Universitatea din California San Diego	53	3.3	196	1178
5	Universitatea de Stat din Ohio	52	3.2	499	2650
6	Universitatea din Wurzburg	52	3.2	165	873
7	Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering	46	2.8	271	1392
8	Universitatea din Pittsburgh	45	2.8	335	1725
9	Institutul de Cercetare a Cancerului	44	2.7	379	1574
10	Universitatea McMaster	44	2.7	419	1725
11	Corporația Genelux	42	2.6	140	722
12	Centrul German de Cercetare a Cancerului	42	2.6	168	940
13	Universitatea Harvard	38	2.3	267	1655
14	Universitatea din Calgary	34	2.1	278	1141
15	Institutul de Cercetare a Spitalului Ottawa	33	2	222	1221
16	Universitatea din Surrey	31	1.9	282	1182
17	Spitalul General Massachusetts	30	1.8	223	1255
18	Oncolytics Biotech Inc	30	1.8	238	973
19	Universitatea din Florida	28	1.7	107	564
20	Universitatea din Leeds	28	1.7	341	1200

Deschide într-o fereastră separată

TLC Total citat local, TGC total citat global

^a Clasament bazat pe numărul de publicații per universitate

Cei mai influenți autori

Masa​Tabelul 33prezintă primii 20 de autori în domeniul cercetării virusului oncolitic, unde douăzeci de autori au cel puțin 10 articole în domeniul OV. Bell JC are cel mai mare număr de articole (67) și totalul de citări locale (885), urmat de Hemminki A. (51 de documente și 278 TLC), Russell SJ (48 de documente și 385 TLC) și Kanerva A. (39 de documente și 25 TLC).

Tabelul 3

20 de autori cei mai de impact în cercetarea OV

Rangul a	Autor	N	TLC	TLC/t	TGC	TGC/t	TLCb	TLCe
1	Bell JC	67	885	77,93	3598	374,78	161	111
2	Russell SJ	48	385	40,62	1684	176,11	101	57
3	Stojdl DF	19	566	39,87	1970	159,31	64	70
4	Atkins H	15	576	38,78	2041	143.11	61	68
5	Lichty BD	23	416	36,62	1621	160,66	87	70
6	Vile R	27	328	32,94	1225	131.04	109	51
7	Kirn DH	14	347	32,74	1400	137,55	68	58
8	Melcher A	30	328	31.9	1159	119,88	117	34
9	Kottke T	23	313	29.36	1064	105,28	115	32
10	Thompson J	22	313	29.36	1027	102.28	115	32
11	Selby P	21	294	29.03	1112	114,99	88	49
12	Breitbach CJ	10	253	28.2	1008	118,33	65	51
13	Hemminki A	51	278	27.72	1515	156,7	87	34
14	Coffey M	33	257	27.28	1101	126,75	65	42
15	Peng KW	33	252	27.24	1216	130,69	68	36
16	Harrington K	25	259	26.9	1024	111,58	84	33
17	Thorne SH	27	280	25.53	1305	121,5	72	32
18	Diaz RM	19	283	25.49	950	91.05	108	27
19	Kanerva A	39	250	24.67	1313	132.12	76	30
20	Cerullo V	32	189	24.67	942	125,51	62	26

Deschide într-o fereastră separată

TLC Total citat local, TGC total citat global, TLCb total citat local la început, TLCe total citat local la sfârșit

^a Clasament bazat pe totalul citărilor locale pe an (TLC/t)

Cele mai de impact articole

Masa​Tabelul 44prezintă primele 20 de articole citate la nivel local în cercetarea OV în perioada 2000–2020. Clasamentul se bazează pe totalul citărilor locale pe an (TLC/t). Tabelul prezintă, de asemenea, citarea globală totală pe an (TGC/t), lista revistelor care publică cele mai importante articole și referințele citate ale acestora.

Tabelul 4

20 de articole cu cel mai mare impact în cercetarea OV

Rangul a	Autorii	Jurnal	Anul publicării	Țara (autori din)	TLC	TLC/t	TGC	TGC/t	LCR	CR
1	Ribas şi colab. [ 18 ]	Celulă	2017	SUA, Spania, Elveția, Australia	58	14.5	313	78,25	1	25
2	Heo și colab. [ 19 ]	Medicina Naturii	2013	SUA, Canada, Coreea de Sud, Italia	85	10.63	381	47,63	6	22
3	Stojdl şi colab. [ 20 ]	Celula canceroasă	2003	SUA, Canada	156	8,67	543	30.17	3	51
4	Stojdl şi colab. [ 21 ]	Medicina Naturii	2000	Canada	165	7,86	556	26.48	0	21
5	Russel și colab. [ 22 ]	Procedurile Clinicii Mayo	2014	STATELE UNITE ALE AMERICII	39	5,57	149	21.29	4	19
6	Breitbach și colab. [ 23 ]	Terapia Moleculară	2007	SUA, Canada	64	4,57	178	12.71	6	46
7	Puzanov și colab. [ 24 ]	Jurnalul de Oncologie Clinică	2016	STATELE UNITE ALE AMERICII	22	4.4	177	35.4	0	32
8	Chiocca și Rabkin [ 6 ]	Cercetarea imunologică a cancerului	2014	STATELE UNITE ALE AMERICII	30	4.29	131	18.71	14	55
9	England și colab. [ 25 ]	Terapia Moleculară	2014	SUA, Germania	30	4.29	128	18.29	4	27
10	Fulic și colab. [ 26 ]	Proceedings of the National Academy of Sciences	2006	STATELE UNITE ALE AMERICII	64	4.27	237	15.8	4	39
11	Freeman et al. [ 27 ]	Terapia Moleculară	2006	Israel	56	3,73	197	13.13	3	48
12	Parato et al. [ 28 ]	Terapia Moleculară	2012	SUA, Canada, Coreea de Sud	33	3,67	126	14	6	46
13	Thorne şi colab. [ 29 ]	Journal of Clinical Investigation	2007	SUA, Marea Britanie, Canada, Coreea de Sud	51	3,64	145	10.36	2	23
14	Prestwich şi colab. [ 30 ]	Cercetarea clinică a cancerului	2009	SUA, Marea Britanie	43	3,58	105	8,75	10	37
15	Kim şi colab. [ 31 ]	Terapia Moleculară	2006	SUA, Marea Britanie, Coreea de Sud	50	3.33	180	12	3	48
16	Nguyen și colab. [ 32 ]	Proceedings of the National Academy of Sciences	2008	SUA, Canada	43	3.31	118	9.08	10	50
17	Cerullo și colab. [ 33 ]	Cercetarea cancerului	2010	Finlanda	36	3.27	131	11.91	4	49
18	Liu și colab. [ 34 ]	Terapia Moleculară	2008	SUA, Coreea de Sud	42	3.23	143	11	3	19
19	Heise et al. [ 35 ]	Medicina Naturii	2000	SUA, Marea Britanie	67	3.19	453	21.57	0	33
20	Qiao și colab. [ 36 ]	Cercetarea clinică a cancerului	2008	SUA, Marea Britanie, Canada	41	3.15	119	9.15	5	50

Deschide într-o fereastră separată

TLC Total citat local, TGC total citat global, TGC/t total citat global pe an, LCR referință locală citată, referință CR citată

^un clasament bazat pe TLC pe an (TLC/t)

După cum se arată în tabel​Tabelul 4,4, cel mai citat articol a fost publicat în revista Cell în 2017 de către Ribas et al. [ 18 ] și a ocupat fruntea listelor de TLC/t (14,5) și TGC/t (78,25). Al doilea articol a fost publicat în revista Nature Medicine de Heo et al. [ 19 ], cu 10,63 TLC/t şi 47,63 TGC/t. În cele din urmă, Stojdl și colab. [ 20 ], clasat pe locul al treilea cu 8,67 TLC/t și 30,17 TGC/t.

Dintre aceste 20 de articole de top, șase au fost publicate în revista Molecular Therapy , trei au fost publicate în Nature Medicine , două au fost publicate în Proceedings of the National Academy of Sciences și două au fost publicate în Clinical Cancer Research . Pe de altă parte, așa cum se arată în tabel​Tabelul 44unele reviste, inclusiv Cancer Cell , Journal of Clinical Oncology , Cancer Immunology Research , Journal of Clinical Investigation , Cell , Cancer Research și lucrările Clinicii Mayo, au publicat unul dintre articolele de top. De asemenea, patru articole au avut autori doar din SUA; un articol a avut doar o singură țară, cum ar fi Canada, Israel și Finlanda. Restul de 13 articole au avut autori din mai mult de două țări, adică au rezultat din cooperarea internațională.

Cele mai relevante țări

Masa​Tabelul 55raportează cele mai relevante 20 de țări din punct de vedere al numărului de publicații. SUA (611 articole), China (197) și Canada (153) sunt cele trei țări cele mai productive în cercetarea OV. Majoritatea articolelor publicate de cercetătorii din SUA sunt publicații pentru o singură țară (SCP) fără a avea co-autori din alte țări. Raportul de producție pe mai multe țări (MCP) indică faptul că autorii din Iran, Belgia, Austria și Franța au colaborare la nivel mondial.

Tabelul 5

Top 20 cele mai relevante țări

Rangul a	Țară	Articole	SCP	MCP	MCP_Ratio
1	STATELE UNITE ALE AMERICII	611	442	169	0,28
2	China	197	153	44	0,22
3	Canada	153	104	49	0,32
4	Germania	132	65	67	0,51
5	Japonia	109	84	25	0,23
6	Regatul Unit	93	39	54	0,58
7	Finlanda	63	28	35	0,56
8	Spania	41	29	12	0,29
9	Coreea	28	17	11	0,39
10	Italia	26	13	13	0,50
11	Franţa	22	9	13	0,59
12	Olanda	18	9	9	0,50
13	Australia	14	8	6	0,43
14	Iranul	12	4	8	0,67
15	Rusia	11	8	3	0,27
16	Suedia	11	6	5	0,45
17	Austria	10	4	6	0,60
18	Malaezia	10	5	5	0,50
19	Belgia	6	2	4	0,67
20	India	6	5	1	0,17

Deschide într-o fereastră separată

Producție SCP într-o singură țară, producție MCP în mai multe țări

^un Clasament bazat pe numărul de articole

Mergi la:

Structura intelectuală a domeniului de cercetare

În acest studiu, folosim metoda de co-citare dinamică pentru cartografierea structurii intelectuale a domeniului de cercetare OV. Când două sau mai multe articole sunt citate împreună de alte articole, ele sunt numite co-citate [ 37]. Este posibil ca articolele co-citate să împărtășească aceleași concepte pe care au fost citate împreună de alte studii. Prin urmare, analiza co-citării ne permite să cartografiem structura intelectuală a unui domeniu de cercetare. Co-citarea poate, de asemenea, să recunoască rețelele de cunoștințe și să demonstreze progresul lor tematic în timp, pe care îl numim co-citare dinamică. Pentru cartografierea dinamică a co-citărilor, împărțim eșantionul de 1626 de articole în trei sub-eșantioane pe baza grupării anului publicării lor într-un orizont în expansiune. De exemplu, în acest studiu, primul grup include articole publicate în perioada 2000-2005, al doilea grup în perioada 2000-2010 și grupul final în perioada 2000-2019. În continuare, aceste articole sub-eșantionate au fost analizate folosind co-citare. De obicei, analizele de co-citare pot fi de trei tipuri, în funcție de unitatea de analiză (1) co-citare de jurnal, (2) co-citarea autorului și (3) co-citarea documentului. În acest studiu, efectuăm analize de rețea de co-citare a documentelor. Această abordare ajută la identificarea creșterii și dezvoltării cunoștințelor cercetării OV în timp.

Figura 3prezintă schimbarea în timp a structurii intelectuale a domeniului de cercetare. În fig. 3a, b și c, numărul documentelor analizate a fost de 130, 469 și, respectiv, 1626. Pe figuri, fiecare nod reprezintă un articol. Mărimea nodului prezintă numărul de citări pe care le-au primit articolele. Grosimea liniei reprezintă puterea legăturilor de co-citări. Legătura și proximitatea dintre doi itemi identifică relația de co-citare. Culoarea nodului indică grupul asociat unui articol. Fiecare nod a fost specificat de numele primului autor și anul de publicare a articolului. Algoritmul de normalizare a puterii de asociere a fost utilizat în pachetul Bibliometrix pentru a identifica clusterele. Documentele care sunt citate mai des împreună au mai multe șanse să aibă un subiect de cercetare similar,

Fig. 3

Harta dinamică de co-citare (2000–2019). ( a ) Co-citare 2000–2005, ( b ) Co-citare 2000–2010, ( c ) Co-citare 2000–2019

Structura intelectuală a OV în perioada 2000–2005

După cum se arată în Fig. 3a, grupul verde este unul dintre cele mai puternice dintre cele trei cu 28 de lucrări. În acest cluster, Bischoff et al. [ 38 ], iar Khuri et al. [ 39 ] a avut o legătură mai puternică de co-citare. Aceste articole raportează că mai mulți viruși au fost proiectați ca viruși oncolitici. Bischoff şi colab. [ 38 ] a raportat adenovirusul ca unul dintre virusurile oncolitice care este util în tratarea carcinomului cervical uman. Ei au raportat, de asemenea, că dl1520 (Onyx-015) este primul adenovirus cu replicare condiționată modificat genomului bazat pe himera adenovirusului uman de tip 2/5. Între timp, Khuri și colab. [ 39 ] a confirmat că OXYN-15, adenovirusul șters cu gena E1B-55 kDa, a arătat un efect anti-cancer în cancerul de cap și gât.

Pe de altă parte, clusterul roșu este semnificativ în ceea ce privește puterea totală a legăturii de co-citare. Acest cluster este organizat pe 15 documente. Markert şi colab. [ 40 ] au cea mai mare putere de conectare și o legătură puternică atât cu Mineta și colab. [ 41 ] și Martuza și colab. [ 42 ]. O diversitate de virusuri oncolitice sunt studiate în studiile clinice, inclusiv mutanți de ștergere a genelor, cum ar fi adenovirusul, virusul herpes simplex. HSV este unul dintre cele mai importante virusuri oncolitice și este studiat pe larg ca agenți antitumorali, atât experimental, cât și clinic. În acest context, Mineta et al. [ 41] au raportat că HSV-1 G207 este eficient în tratarea tumorii cerebrale la șoarecii BALB/c. În acest scop, G207 are deleții la loci y 34,5 (RL1) și o inserție a genei Escherichia coli lacZ. Inserția genei lacZ inactivează gena ICP6 (UL39) care codifică subunitatea mare a ribonucleotid reductazei. De asemenea, studiile clinice de primă fază realizate de Market și colab. [ 40 ] a raportat că HSV-1 G207, care aparține a doua generație de mutanți HSV-1 modificați genetic, s-a dovedit a fi eficient în terapia tumorii cerebrale.

În cele din urmă, grupul albastru este cel mai mic dintre cele trei care conțin șapte articole. Stojdl şi colab. [ 21 ] a raportat pentru prima dată că virusul stomatitei veziculoase (VSV), un virus oncolitic competent pentru replicare, este sensibil la răspunsul interferonului și este specific tumorii, datorită deficienței căilor de semnalizare a interferonului antiviral în celulele tumorale. Se recunoaște că infectează și lizează de preferință o gamă largă de celule canceroase în modelele preclinice și la pacienți. De asemenea, Coffey et al. [ 43 ] a raportat că pentru a infecta o celulă cu Reovirus uman (orfan enteric respirator) virusul trebuie să aibă o cale de semnalizare Ras activată. Mai mult, ei au demonstrat că acest virus poate avea aplicabilitate în tratamentul cancerului, cum ar fi glioblastomul.

Structura intelectuală extinsă a OV în perioada 2000–2010

În fig. 3b, examinăm rețeaua de co-citare a celui de-al doilea sub-eșantion de studii publicate între 2000 și 2010. În comparație cu Fig. 3a, cifra actuală are modificări în structurile clusterelor, deși unele rămân stabile. Clusterul albastru din Fig. 3a se descompune în două grupuri în Fig. 3b—clusterul roșu cu Stojdl și colab. [ 21 ] în centru și clusterul verde cu Coffey și colab. [ 43 ] în centru. Figura arată că structura intelectuală a virusurilor oncolitice s-a extins și s-a schimbat în timp.

Clusterul verde conține nouă documente despre Reovirus, virusul bolii Newcastle și virusul Herpes simplex. Toate aceste documente au confirmat că Reovirusul are activitate puternică împotriva cancerelor precum cancerul de colon, cancerul de sân, cancerul ovarian și glioamele maligne in vitro, in vivo și ex vivo. Hirasawa et al. [ 44 ] a dezvăluit că utilizarea eliberării sistemice a agentului Reovirus în ceea ce privește medicamentele imunosupresoare prelungește în mod eficient supraviețuirea animalelor. Pecora și colab. [ 45 ] a raportat că în prima fază a studiului PV701, o tulpină competentă de replicare a virusului bolii Newcastle poate oferi o terapie nouă și potențial importantă pentru pacienții cu tumori solide după administrarea intravenoasă.

Clusterul albastru (identic cu clusterul roșu din Fig. 3a) are zece documente și aproape toate articolele din acest grup se concentrează pe virusul herpes simplex oncolitic. Markert şi colab. [ 40 ], Mineta şi colab. [ 41 ], Martuza et al. [ 42 ], iar Rampling et al. [ 46 ] au mai multe co-citări de documente în comparație cu alte studii. Aceste studii au confirmat utilizarea virusului herpes simplex (ICP 34.5 mutant nul 1716) la pacienți.

Clusterul violet (identic cu clusterul verde din Fig. 3a) conține 15 documente și reprezintă lucrări influente despre adenovirus în perioada 2000–2010. În acest cluster, Khuri et al. [ 39 ], şi Bischoff şi colab. [ 33 ] au mai multe co-citări în comparație cu ceilalți autori. Între timp, am observat că mai mulți cercetători au lucrat la adenovirus în diferite faze de studii clinice, cum ar fi Reid și colab. [ 47 ] şi Khuri şi colab. [ 39 ] pe Faza I, iar Nemunaitis et al. [ 48 ] Faza II. Mai mult, în grupul actual, am constatat că patru articole de revizuire, Kirn [ 49 ], Kirn et al. [ 50 ], Alemany şi colab. [ 51 ] și Chiocca [ 52 ] au co-citări notabile de documente. Kirn [ 49] a analizat toate studiile clinice despre dl1520 (Onyx-015), care este primul agent modificat genetic care a testat pe oameni cu o deleție a genei E1B-55. Pe de altă parte, Alemany et al. [ 51 ] au dezvăluit tipuri de adenovirusuri cu replicare condiționată (CRAds) utilizate ca agenți oncolitici până în prezent.

Clusterul roșu reprezintă studii influente asupra OV în perioada 2000–2010 și este format din 16 documente. Majoritatea documentelor se concentrează pe aplicarea virusului stomatitei veziculoase în cazul studiilor in vitro și in vivo asupra modelului de linii celulare tumorale. Am descoperit, de asemenea, că alte OV, cum ar fi HSV, rujeola, adenovirusul și vaccinul sunt agenți anti-cancer puternici. Din aceste articole, patru articole de revizuire de Kirn et al. [ 50 ], Parato şi colab. [ 53 ], Aghi și Martuza [ 54 ] și Liu și colab. [ 55 ] a explicat tipul de studii clinice ale OV. Vähä-Koskela și colab. [ 56] a investigat unele dintre adăugările recente la panoul de OV, inclusiv virusul bolii asemănătoare yaba, adenovirusul aviar, virusul mixomului, virusul herpes bovin 4 (BHV-4), virusul spumos, echovirusul de tip 1, virusul saimiri, virusul sendai, virusul panleucopeniei feline. și coronavirusurile non-umane. De asemenea, Wein et al. [ 57 ] au raportat utilizarea datelor preclinice și clinice pentru a valida modelul matematic al adenovirusului competent pentru replicare pentru tratamentul cancerului.

Noi evoluții în perioada 2000–2019

După cum se arată în Fig. 3a, documentele din toate cele trei grupuri (roșu, albastru și verde) sunt despre diferite viruși oncolitici în modelul celulelor tumorale. De la dezvoltarea ingineriei genetice la începutul anilor 1990, utilizarea virusurilor oncolitice modificate pentru terapia cancerului a crescut [ 42 ]. Figura 3b reprezintă modificarea structurii intelectuale a virusurilor oncolitice în această perioadă. În cele din urmă, Fig. 3c se concentrează pe noile evoluții ale virusurilor oncolitice în perioada 2000-2019.

După cum se arată în Fig. 3c, clusterul violet este unul dintre cele mai puternice printre altele, cu 16 documente. În acest cluster, majoritatea documentelor se repetă din Fig. 3a și b, cu excepția Toda și colab. [ 58 ] şi Freeman şi colab. [ 27 ]. Freeman et al. [ 27 ] a arătat că tulpina NDV-HUJ a virusului bolii Newcastle a demonstrat o tolerabilitate bună în studiile clinice de fază I/II pentru tratamentul glioblastomului multiform (GBM), precum și a altor tipuri de cancer. De asemenea, autorii au confirmat că tulpinile lentogenice de NDV ar trebui să fie cercetate și la pacienții cu glioame de grad inferior. Todo și colab. [ 58 ] au raportat utilizarea B7-1 solubil în contextul HSV oncolitic pentru terapia genică imună și este adecvat din punct de vedere clinic în vaccinarea in situ a cancerului.

Grupul roșu are 14 documente și se concentrează pe HSV, NDV și virusul vaccinia. Șase dintre lucrările din acest grup au explorat HSV. În acest grup, șase articole de revizuire—Kelly și Russell [ 59 ], Harrington și colab. [ 60 ], Russell şi colab. [ 61 ], Lichty et al. [ 62 ], Miest și Cattaneo [ 63 ] și Kaufman și colab. [ 64 ] a avut cea mai mare co-citare a documentelor. Russell şi colab. [ 61 ] și Andtbacka și colab. [ 65 ] au fost cele mai co-citate studii ale acestui cluster. Russell şi colab. [ 61] au raportat că viroterapia oncolitică este o modalitate terapeutică nouă care utilizează viruși competenți de replicare împotriva cancerelor. În plus, Andtbacka și colab. [ 65 ] a arătat că T-VEC este prima imunoterapie oncolitică care a prezentat profit terapeutic împotriva melanomului în studiul clinic de fază III. De asemenea, poate reprezenta un potențial tratament avansat pentru pacienții cu melanom metastatic injectabil. Cu toate acestea, în clusterul actual, toate documentele sunt documente noi în co-citare, iar aceste documente nu includ în Fig. 3a sau b. În această perioadă (2000-2019), unele dezvoltări includ: posibilitatea unui tratament de viroterapie cu o singură injecție, recunoașterea de noi medicamente pentru a accelera difuzia intratumorală a virusului, creșterea acțiunii imunoterapeutice a OV și confirmarea clinică a unui prag critic de virus. în sânge pentru livrarea vasculară și replicarea virusului în cadrul tumorii [ 61 ].

Clusterul verde conține 11 documente printre care unele repetări din Fig. 3b, cu excepția lui Obuchi și colab. [ 66 ], Lichty et al. [ 67 ], Breitbach et al. [ 23 ], iar Prestwich et al. [ 30 ]. Din 11 documente, patru sunt studii de revizuire. Aceste studii au analizat trei faze ale studiului clinic al virusurilor oncolitice în diferite modele de celule tumorale. Lichty et al. [ 67 ] a descris VSV ca un virus oncolitic terapeutic. Pe de altă parte, Prestwich și colab. [ 30 ] a discutat despre Reovirus deoarece generează imunitate antitumorală adaptivă în studii in vitro și in vivo. În plus, Breitbach și colab. [ 23 ] a arătat că interacțiunea neapreciată și neprevăzută între VSV și virusul vaccinia și răspunsul inflamator în tumoră.

Ultimul grup este cel albastru cu nouă articole din care cinci sunt studii de revizuire. Acest grup constă din studii noi, cu excepția lui McCart și colab. [ 68 ]. Liu și Kirn [ 69 ], Liu și Kirn [ 70 ] și Cttaneoet al. [ 71 ] a trecut în revistă câteva faze ale studiului clinic al virusurilor oncolitice în diferite modele de celule tumorale. Thorne [ 72 ] a discutat despre virusurile oncolitice, celulele eucariote și bacteriile atenuate și mecanismele de eliberare sistemică a acestora la tumori, inclusiv în cazul micrometastazelor. În acest grup, alte studii ale lui McCart et al. [ 68 ], Zhang şi colab. [ 73 ] și Park și colab. [ 74] s-au concentrat pe familia Poxviridae oncolitică. Mai mult, pentru prima dată, Breitbach et al. [ 75 ] au raportat că VSV este capabil să infecteze neovasculatura tumorală in vivo, dar endoteliul vascular al țesutului normal este rezistent la infecția cu virus.

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu discută o diversitate de OV care are potențial pentru tipuri de terapie anti-cancer. Încă de la dezvoltarea sa, OV-urile modificate genetic sunt studiate ca o alternativă adecvată la virusurile ne-inginerie (de tip sălbatic). Pe măsură ce domeniul terapiei cancerului s-a schimbat, OV-urile au un indice terapeutic îmbunătățit. Deși datele acumulate au o dezvoltare recentă impresionantă în terapia cancerului folosind viruși oncolitici, este prevenită la mai multe niveluri și poate necesita asistență pentru a atinge eficacitatea deplină. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că viroterapia oncolitică ar putea fi utilizată pentru tratamentul antitumoral prin diferite strategii combinate, cum ar fi chimioterapie, radioterapie, imunoterapii sistemice etc. [ 7 , 56 , 76 , 77.]. Această combinație a dus la creșterea inducției apoptozei și a arătat rezultate semnificative într-o gamă largă de modele tumorale. Cele mai populare medicamente care se încadrează în clase sunt ciclofosfamidă (CPA), doxorubicină, camptotecină (CPT), 5-fluorouracil (5-FU), ganciclovir (GCV), cisplatină, mitomicina C (MMC), paclitaxel, carboplatin, rapamicina, rituximab, şi docetaxel [ 78 – 80 ]. În plus, Vähä-Koskela și colab. [ 56 ] OV-urile raportate, cum ar fi adenovirusul în combinație cu chimioterapia, au fost confirmate ca terapie standard pentru tratarea cancerului nazofaringian refractar în China.

În ultimul deceniu, extinderea rapidă a cercetării globale a OV a avut drept rezultat beneficii pentru populație. Son și colab. [ 81 ] a dezvăluit că combinația de OV cu diferite terapii duce la îmbunătățirea eficienței infecției și la creșterea efectelor antitumorale. Ei au sugerat că efectele citopatice ale combinației virusurilor rujeolei și oreionului (MM) pot îmbunătăți activitatea antitumorală și uciderea celulelor tumorale in vitro și in vivo. Pentru cercetări suplimentare, studiul a propus explicarea capacității reacțiilor antitumorale ale virusurilor oncolitice și a combinației. Mai mult, studiul recent al lui Al-Shammari et al. [ 82 ] a confirmat că terapia combinată a virusului oncolitic al bolii Newcastle și a rizomilor de coastăextractul a sporit activitatea anticanceroasă. Interesant, studiul propune combinarea OV cu terapia pe bază de plante, care poate duce la o nouă terapie anticancer. Mai multe studii au măsurat avantajul terapeutic al terapiei cu radionuclizi în combinație cu virusuri oncolitice și radioterapie cu fascicul extern. Rezultatele au arătat că OV-urile combinate cu exprimarea simportorului de iodură de sodiu (NIS) în diferite modele tumorale ar putea restricționa creșterea tumorii și crește supraviețuirea [ 83 – 86 ].

După cum se arată în tabel​Tabelul 4,4America de Nord, inclusiv SUA și Canada, are un efect puternic asupra cercetării virusului oncolitic, în timp ce instituțiile europene, inclusiv Marea Britanie, Germania și Finlanda, joacă, de asemenea, un rol proeminent. Demir et al. [ 87 ] a dezvăluit că țările cu potență economică semnificativă, cum ar fi Statele Unite, Japonia, Regatul Unit, Canada, Australia și China ar putea avea cel mai mare impact în ceea ce privește numărul de publicații, care este în concordanță cu rezultatele noastre.

SUA, fiind cea mai importantă putere de înaltă tehnologie de la începutul celui de-al Doilea Război Mondial, conduce multe arene de cercetare globale. O astfel de problemă a fost luată în considerare și în studiul nostru în ceea ce privește numărul de articole, instituții și oameni de știință, arătând că oamenii de știință din SUA au contribuit cu cea mai mare influență asupra progresului viroterapiei. Politica de impact operațional în știință și tehnologie, sprijinul financiar bogat a fost condus de fundații publice și întreprinderi private, iar implementarea de dispozitive noi sau mai bune dezvoltate în SUA servește drept baze potențiale pentru cea mai considerabilă contribuție a SUA [88 ] .

Mergi la:

Prescripţie

Prima publicație privind rolul OV în studiile clinice sau preclinice, a fost publicată în 1912 [ 59]. Baza de date folosită în acest studiu, WoS, listează doar publicațiile din 1980 care au lăsat în urmă studii anterioare. Dar, ca terapie nouă, cea mai mare parte a dezvoltării OV a avut loc recent; prin urmare, studiile recente ar oferi o imagine de ansamblu mai bună asupra stării actuale a domeniului de studiu. Acest studiu nu a acoperit literatura științifică de la Scopus și PubMed și numai reviste cu un factor de impact (IF) sunt indexate în baza de date WoS. În timp ce acest lucru exclude studiile publicate în reviste fără un IF, în cele din urmă rezultă o revizuire numai a studiilor de înaltă calitate. Mai mult, studiile au confirmat că utilizarea numai a WoS pentru studiul bibliometric exercită rezultate mai fiabile decât alte baze de date din literatura științifică revizuită de colegi, cum ar fi Scopus și PubMed [87 ] .

Mergi la:

Concluzie

Acest studiu oferă o revizuire holistică a prezentului corp de literatură care se concentrează pe virusurile oncolitice ca una dintre potențialele terapii în tratamentul cancerului. Această revizuire hărește dezvoltarea structurii intelectuale a cercetării OV în perioada 2000-2020, utilizând analiza dinamică de co-citare. Din analiza de conținut a celor mai co-citate studii, adenovirusul, virusul herpes simplex, Reovirusul și virusul bolii Newcastle au demonstrat o activitate puternică în tratamentul mai multor tipuri de cancer. Pe baza analizei citărilor, țările dezvoltate au fost cele mai productive în publicații despre OV. Efectuarea unor studii de cercetare multinaționale ar ajuta alte țări să intre în domeniul cercetării și să obțină beneficii posibile. Constatările acestei analize bibliometrice oferă cunoștințe benefice pentru clinicieni, în special pentru oncologi și cercetători,

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt recunoscători vice-rectorului de cercetare și tehnologie al Universității de Științe Medicale Hamadan, Hamadan, Iran și Consiliului de Dezvoltare a Biotehnologiei din Republica Islamică Iran pentru sprijin (961102).

Mergi la:

Abrevieri

OV-uri	Viruși oncolitici
GM	Modificate genetic
NDV	Virusul bolii de Newcastle
SVV	Virusul valei Seneca
VSV	Virusul stomatitei veziculoase
HSV	Virusul herpes simplex
WoS	Web of Science
T-Vec	Talimogene laherparepvec
Pexa-Vec	Pexastimogene devacirepvec

Mergi la:

Contribuția autorilor

ASMN a redactat proiectul original, a revizuit și editat manuscrisul; Cortina de date TN, revizuită și editată de proiect; Analiza formală ZHM, revizuirea și editarea proiectului; Supravegherea MYA, scrierea și manuscrisul revizuit; AG revizuit și editat proiectul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Studiul nu a primit nicio finanțare externă.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Am atașat datele bibliografice analizate în acest studiu în format zip pentru a fi luate în considerare.

Mergi la:

Declaraţie

Aprobarea etică și acordul de participare

Studiul nostru intitulat „O revizuire bibliometrică a cercetării virusului oncolitic ca abordare nouă pentru terapia cancerului”, scris de Amir Sasan Mozafari Nejad, Tehjeeb Noor, Ziaul Haque Munim, Amir Ghaemi și Mohammad Yousef Alikhani, prezentat revistei Virology Journal este un studiu de revizuire a literaturii. care analizează datele bibliografice ale articolelor publicate din baza de date Web of Science. Studiul nu a colectat date primare, inclusiv date despre speciile umane. Prin urmare, aprobarea etică nu este aplicabilă pentru acest studiu.Consimțământ pentru publicare

Întrucât studiul nostru nu include datele unei persoane individuale sub nicio formă (inclusiv detalii individuale, imagini sau videoclipuri), consimțământul pentru publicare nu este aplicabil.Interese concurente

Autorii nu declară interese financiare și nefinanciare concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Mohammad Yousef Alikhani, e-mail: moc.oohay@34inahkila , e-mail: ri.ca.ahsmu@inahkila .

Amir Ghaemi, Email: moc.oohay@rima_meahg , Email: ri.ca.ruetsap@imeahg_a .

Mergi la:

Referințe

1. 

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Richters A, Aben KK, Kiemeney LA. Povara globală a cancerului de vezică urinară: o actualizare. Lumea J Urol. 2020; 38 :1895–1904. doi: 10.1007/s00345-019-02984-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Krzyszczyk P, Acevedo A, Davidoff EJ, Timmins LM, Marrero-Berrios I, Patel M, et al. Rolul în creștere al medicinei de precizie și personalizate pentru tratamentul cancerului. Tehnologie. 2018; 6 :79–100. doi: 10.1142/S2339547818300020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Russell L, Peng KW. Rolul emergent al terapiei cu virus oncolitic împotriva cancerului. Chin Clin Oncol. 2018; 7:16 . doi: 10.21037/cco.2018.04.04. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Kaufman HL, Atkins MB, Subedi P, Wu J, Chambers J, Mattingly TJ și colab. Promisiunea imuno-oncologiei: implicații pentru definirea valorii tratamentului cancerului. J Imunalt cancer. 2019; 7 :129. doi: 10.1186/s40425-019-0594-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Chiocca EA, Rabkin SD. Virușii oncolitici și aplicarea lor în imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Res. 2014; 2 :295–300. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Zheng M, Huang J, Tong A, Yang H. Viruși oncolitici pentru terapia cancerului: bariere și progrese recente. Mol Ther Oncolitice. 2019; 15 :234–247. doi: 10.1016/j.omto.2019.10.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Nejad ASM, Fotouhi F, Mehrbod P, Keshavarz M, Alikhani MY, Ghaemi A. Efectele oncolitice ale tulpinii Hitchner B1 a virusului bolii Newcastle împotriva proliferării celulelor canceroase de col uterin este mediată de expresia crescută a citocromului C, autofagiei și căilor apoptotice. Microb Pathog. 2020; 147 :104438. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Keshavarz M, Nejad ASM, Esghaei M, Bokharaei-Salim F, Dianat-Moghadam H, Keyvani H, et al. Virusul oncolitic al bolii Newcastle reduce creșterea celulelor canceroase de col uterin prin inducerea apoptozei. Saudi J Biol Sci. 2020; 27 :47–52. doi: 10.1016/j.sjbs.2019.04.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Zou Y, Luo Y, Zhang J, Xia N, Tan G, Huang C. Analiza bibliometrică a cercetării virusului oncolitic, 2000 până în 2018. Medicină. 2019; 98 :e16817. doi: 10.1097/MD.0000000000016817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

He L, Fang H, Chen C, Wu Y, Wang Y, Ge H și colab. Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: perspective și perspective academice prin analiza bibliometrică. Medicament. 2020; 99 :19760. doi: 10.1097/MD.0000000000019760. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM, Barregard L, Bhutta ZA, Brenner H, et al. Incidența cancerului la nivel mondial, regional și național, mortalitatea, ani de viață pierduți, ani trăiți cu dizabilități și ani de viață ajustați în funcție de dizabilități pentru 32 de grupuri de cancer, 1990 până în 2015: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii. JAMA Oncol. 2017; 3 :524–548. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1747. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Wark PA, Peto J. Epidemiologie a cancerului. În: Quah SR, editor. Enciclopedia internațională de sănătate publică. 2. Oxford: Academic Press; 2017. p. 339–346. [ Google Scholar ]14. 

Grant WB. Un studiu ecologic al ratelor mortalității prin cancer în Statele Unite în ceea ce privește dozele solare de ultraviolete-B, fumatul, consumul de alcool și rezidența urbană/rural. Dermatoendocrinol. 2010; 2 :68–76. doi: 10.4161/derm.2.2.13812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Fazzo L, Santis MD, Mitis F, Benedetti M, Martuzzi M, Comba P, et al. Studii ecologice ale incidenței cancerului într-o zonă interesată de depozitele de deșeuri din Campania (Italia) Ann Ist Super Sanita. 2011; 47 :181–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Aria M, Cuccurullo C. bibliometrix: An R-tool for exhaustive science mapping analysis. J Informet. 2017; 11 :959–975. doi: 10.1016/j.joi.2017.08.007. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Wei D, Xu J, Liu XY, Chen ZN, Bian H. Fighting cancer with viruses: oncolitic virus therapy in China. Hum Gene Ther. 2018; 29 :151–159. doi: 10.1089/hum.2017.212. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Ribas A, Dummer R, Puzanov I, VanderWalde A, Andtbacka RH, Michielin O, et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1. Celulă. 2017; 170 :1109–1119. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Heo J, Reid T, Ruo L, Breitbach CJ, Rose S, Bloomston M și colab. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med. 2013; 19 :329. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Stojdl DF, Lichty BD, Paterson JM, Power AT, Knowles S, Marius R, et al. Tulpinile VSV cu defecte în capacitatea lor de a opri imunitatea înnăscută sunt agenți anti-cancer sistemici puternici. Celula canceroasă. 2003; 4 :263–275. doi: 10.1016/S1535-6108(03)00241-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Stojdl DF, Lichty B, Knowles S, Marius R, Atkins H, Sonenberg N, et al. Exploatarea defectelor specifice tumorii în calea interferonului cu un virus oncolitic necunoscut anterior. Nat Med. 2000; 6 :821–825. doi: 10.1038/77558. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, Tong C, Dingli D, Morice WG și colab. Remisiunea cancerului diseminat după viroterapie oncolitică sistemică. Mayo Clin Proc. 2014; 89 :926–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.04.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Breitbach CJ, Paterson JM, Lemay CG, Falls TJ, McGuire A, Parato KA, et al. Inflamația țintită în timpul terapiei cu virus oncolitic compromite grav fluxul sanguin al tumorii. Mol Ther. 2007; 15 :1686–1693. doi: 10.1038/sj.mt.6300215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Puzanov I, Milhem MM, Minor D, Hamid O, Li A, Chen L, et al. Talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab în melanomul în stadiul IIIB-IV netratat anterior, nerezecabil. J Clin Oncol. 2016; 34 :2619–2626. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Anglia CE, Grossardt C, Veinalde R, Bossow S, Lutz D, Kaufmann JK și colab. Blocarea punctelor de control CTLA-4 și PD-L1 îmbunătățește terapia cu virusul rujeolic oncolitic. Mol Ther. 2014; 22 :1949–1959. doi: 10.1038/mt.2014.160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Fulci G, Breymann L, Gianni D, Kurozomi K, Rhee SS, Yu J și colab. Ciclofosfamida îmbunătățește viroterapie cu gliom prin inhibarea răspunsurilor imune înnăscute. Proc Natl Acad Sci. 2006; 103 :12873–12878. doi: 10.1073/pnas.0605496103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Freeman AI, Zakay-Rones Z, Gomori JM, Linetsky E, Rasooly L, Greenbaum E, et al. Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent. Mol Ther. 2006; 13 :221–228. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Parato KA, Breitbach CJ, Le Boeuf F, Wang J, Storbeck C, Ilkow C, et al. Poxvirusul oncolitic JX-594 se reproduce selectiv și distruge celulele canceroase conduse de căi genetice activate în mod obișnuit în cancere. Mol Ther. 2012; 20 :749–758. doi: 10.1038/mt.2011.276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Thorne SH, Hwang T-HH, O’Gorman WE, Bartlett DL, Sei S, Kanji F și colab. Selecția rațională și inginerie a tulpinilor creează un poxvirus oncolitic cu spectru larg, eficient sistemic, JX-963. J Clin Invest. 2007; 117 :3350–58. doi: 10.1172/JCI32727. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Prestwich RJ, Ilett EJ, Errington F, Diaz RM, Steele LP, Kottke T, et al. Activitatea antitumorală mediată imun a reovirusului este necesară pentru terapie și este independentă de oncoliza și replicarea virală directă. Clin Cancer Res. 2009; 15 :4374–4381. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0334. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Kim J, Oh J, Park B, Lee D, Kim J, Park H și colab. Terapie oncolitică și imunologică armată sistemică pentru cancer cu JX-594, un poxvirus țintit care exprimă GM-CSF. Mol Ther. 2006; 14 :361–370. doi: 10.1016/j.ymthe.2006.05.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Nguyên TL-A, Abdelbary H, Arguello M, Breitbach C, Leveille S, Diallo JS și colab. Dirijarea chimică a răspunsului antiviral înnăscut de către inhibitorii histon deacetilazei face cancerele refractare sensibile la oncoliza virală. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 :14981–14986. doi: 10.1073/pnas.0803988105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Cerullo V, Pesonen S, Diaconu I, Escutenaire S, Arstila PT, Ugolini M, et al. Adenovirusul oncolitic care codifică factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite induce imunitatea antitumorală la pacienții cu cancer. Can Res. 2010; 70 :4297–4309. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3567. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Liu TC, Hwang T, Park BH, Bell J, Kirn DH. Poxvirusul oncolitic țintit JX-594 demonstrează activități antitumorale, antivasculare și anti-HBV la pacienții cu carcinom hepatocelular. Mol Ther. 2008; 16 :1637–1642. doi: 10.1038/mt.2008.143. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Heise C, Hermiston T, Johnson L, Brooks G, Sampson-Johannes A, Williams A, et al. Un adenovirus E1A mutant care demonstrează eficacitate antitumorală sistemică puternică și selectivă. Nat Med. 2000; 6 :1134–1139. doi: 10.1038/80474. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Qiao J, Wang H, Kottke T, White C, Twigger K, Diaz RM și colab. Ciclofosfamida facilitează eficacitatea antitumorală împotriva tumorilor subcutanate după administrarea intravenoasă a reovirusului. Clin Cancer Res. 2008; 14 :259–269. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Small H. Co-citare în literatura științifică: o nouă măsură a relației dintre două documente. J Am Soc Inf Sci. 1973; 24 :265–269. doi: 10.1002/asi.4630240406. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, et al. Un mutant de adenovirus care se reproduce selectiv în celulele tumorale umane cu deficit de p53. Ştiinţă. 1996; 274 :373–376. doi: 10.1126/science.274.5286.373. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Khuri FR, Nemunaitis J, Ganly I, Arseneau J, Tannock IF, Romel L, et al. Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recidivant de cap și gât. Nat Med. 2000; 6 :879–885. doi: 10.1038/78638. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Markert J, Medlock M, Rabkin S, Gillespie G, Todo T, Hunter W, et al. Mutantul virusului herpes simplex cu replicare condiționată, G207 pentru tratamentul gliomului malign: rezultatele unui studiu de fază I. Gene Ther. 2000; 7 :867–874. doi: 10.1038/sj.gt.3301205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Mineta T, Rabkin SD, Yazaki T, Hunter WD, Martuza RL. Virusul herpes simplex multimutat atenuat–1 pentru tratamentul gliomelor maligne. Nat Med. 1995; 1 :938–943. doi: 10.1038/nm0995-938. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Terapia experimentală a gliomului uman prin intermediul unui virus mutant modificat genetic. Ştiinţă. 1991; 252 :854–856. doi: 10.1126/science.1851332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Coffey MC, Strong JE, Forsyth PA, Lee PW. Terapia cu reovirus a tumorilor cu cale Ras activată. Ştiinţă. 1998; 282 :1332–1334. doi: 10.1126/science.282.5392.1332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Hirasawa K, Nishikawa SG, Norman KL, Coffey MC, Thompson BG, Yoon CS și colab. Terapia sistemică cu reovirus a cancerului metastatic la șoarecii imuno-competenți. Can Res. 2003; 63 :348–353. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Pecora AL, Rizvi N, Cohen GI, Meropol NJ, Sterman D, Marshall JL, et al. Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate. J Clin Oncol. 2002; 20 :2251–2266. doi: 10.1200/JCO.2002.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Rampling R, Cruickshank G, Papanastassiou V, Nicoll J, Hadley D, Brennan DA și colab. Evaluarea toxicității virusului herpes simplex competent pentru replicare (ICP 34.5 mutant nul 1716) la pacienții cu gliom malign recurent. Gene Ther. 2000; 7 :859–866. doi: 10.1038/sj.gt.3301184. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Reid T, Warren R, Kirn D. Agenți adenovirali intravasculari la pacienții cu cancer: lecții din studiile clinice. Gena cancerului Ther. 2002; 9 :979–986. doi: 10.1038/sj.cgt.7700539. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Nemunaitis J, Cunningham C, Buchanan A, Blackburn A, Edelman G, Maples PA, et al. Perfuzia intravenoasă a unui adenovirus selectiv de replicare (ONYX-015) la pacienții cu cancer: siguranță, fezabilitate și activitate biologică. Gene Ther. 2001; 8 :746–759. doi: 10.1038/sj.gt.3301424. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Kirn D. Rezultatele cercetării clinice cu dl1520 (Onyx-015), un adenovirus selectiv de replicare pentru tratamentul cancerului: ce am învățat? Gene Ther. 2001; 8 :89–98. doi: 10.1038/sj.gt.3301377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Kirn D, Martuza RL, Zwiebel J. Replicare-viroterapia selectivă pentru cancer: principii biologice, managementul riscului și direcții viitoare. Nat Med. 2001; 7 :781–787. doi: 10.1038/89901. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Alemany R, Balagué C, Curiel DT. Adenovirusuri replicative pentru terapia cancerului. Nat Biotechnol. 2000; 18 :723–727. doi: 10.1038/77283. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Chiocca EA. Viruși oncolitici. Nat Rev Cancer. 2002; 2 :938–950. doi: 10.1038/nrc948. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Parato KA, Senger D, Forsyth PA, Bell JC. Progrese recente în lupta dintre virusurile oncolitice și tumorile. Nat Rev Cancer. 2005; 5 :965. doi: 10.1038/nrc1750. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Aghi M, Martuza RL. Terapii virale oncolitice – experiența clinică. Oncogene. 2005; 24 :7802–7816. doi: 10.1038/sj.onc.1209037. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Liu TC, Galanis E, Kirn D. Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4 :101–117. doi: 10.1038/ncponc0736. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Vähä-Koskela MJ, Heikkilä JE, Hinkkanen AE. Viruși oncolitici în terapia cancerului. Rac Lett. 2007; 254 :178–216. doi: 10.1016/j.canlet.2007.02.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Wein LM, Wu JT, Kirn DH. Validarea și analiza unui model matematic al unui virus oncolitic competent pentru replicare pentru tratamentul cancerului: implicații pentru proiectarea și livrarea virusului. Can Res. 2003; 63 :1317–1324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Todo T, Martuza RL, Dallman MJ, Rabkin SD. Expresia in situ a B7-1 solubil în contextul virusului herpes simplex oncolitic induce imunitate antitumorală puternică. Can Res. 2001; 61 :153–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Kelly E, Russell SJ. Istoria virusurilor oncolitice: geneza la ingineria genetică. Mol Ther. 2007; 15 :651–659. doi: 10.1038/sj.mt.6300108. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Harrington K, Vile RG, Melcher A, Chester J, Pandha H. Studii clinice cu reovirus oncolitic: trecerea dincolo de faza I în combinații cu terapii standard. Cytokine Growth Factor Rev. 2010; 21 :91–98. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.02.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Russell SJ, Peng KW, Bell JC. Viroterapia oncolitică. Nat Biotechnol. 2012; 30 :658. doi: 10.1038/nbt.2287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC. Devine virală cu imunoterapie împotriva cancerului. Nat Rev Cancer. 2014; 14 :559–567. doi: 10.1038/nrc3770. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Miest TS, Cattaneo R. Viruși noi pentru terapia cancerului: satisfacerea nevoilor clinice. Nat Rev Microbiol. 2014; 12 :23–34. doi: 10.1038/nrmicro3140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat Rev Drug Discov. 2015; 14 :642–662. doi: 10.1038/nrd4663. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Andtbacka R, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J clin Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Obuchi M, Fernandez M, Barber GN. Dezvoltarea virusurilor de stomatită veziculoasă recombinantă care exploatează defecte în apărarea gazdei pentru a crește activitatea oncolitică specifică. J Virol. 2003; 77 :8843–8856. doi: 10.1128/JVI.77.16.8843-8856.2003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Lichty BD, Power AT, Stojdl DF, Bell JC. Virusul stomatitei veziculoase: reinventarea glonțului. Trends Mol Med. 2004; 10 :210–216. doi: 10.1016/j.molmed.2004.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

McCart JA, Ward JM, Lee J, Hu Y, Alexander HR, Libutti SK, et al. Terapia sistemică a cancerului cu un mutant al virusului vaccinia selectiv pentru tumori lipsit de timidin kinaza și genele factorului de creștere a vacciniei. Can Res. 2001; 61 :8751–8757. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Liu TC, Kirn D. Eficacitatea sistemică cu terapie cu virus oncolitic: dovada clinică a conceptului și direcțiile viitoare. Can Res. 2007; 67 :429–432. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2871. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Liu TC, Kirn D. Progresul terapiei genice și perspectivele cancerului: virusurile oncolitice. Gene Ther. 2008; 15 :877–884. doi: 10.1038/gt.2008.72. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Cattaneo R, Miest T, Shashkova EV, Barry MA. Viruși reprogramați ca terapii împotriva cancerului: țintiți, înarmați și protejați. Nat Rev Microbiol. 2008; 6 :529–540. doi: 10.1038/nrmicro1927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Thorne SH. Strategii pentru a obține livrarea sistemică a celulelor și microbilor terapeutice la tumori. Expert Opin Biol Ther. 2007; 7 :41–51. doi: 10.1517/14712598.7.1.41. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Zhang Q, Yong AY, Wang E, Chen N, Danner RL, Munson PJ și colab. Eradicarea tumorilor solide de sân uman la șoareci nuzi cu un virus vaccinia oncolitic emițător de lumină injectat intravenos. Can Res. 2007; 67 :10038–10046. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0146. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Park BH, Hwang T, Liu TC, Sze DY, Kim JS, Kwon HC și colab. Utilizarea unui poxvirus oncolitic țintit, JX-594, la pacienții cu cancer hepatic primar sau metastatic refractar: ​​un studiu de fază I. Lancet Oncol. 2008; 9 :533–542. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70107-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Breitbach CJ, De Silva NS, Falls TJ, Aladl U, Evgin L, Paterson J, et al. Vizarea vascularizației tumorii cu un virus oncolitic. Mol Ther. 2011; 19 :886–894. doi: 10.1038/mt.2011.26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Leber MF, Neault S, Jirovec E, Barkley R, Said A, Bell JC, et al. Ingineria și combinarea virusului rujeolic oncolitic pentru terapia cancerului. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 56 :39–48. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.07.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Zhang B, Cheng P. Îmbunătățirea eficacității antitumorale prin regimuri combinatorii de viroterapie oncolitică. Mol Cancer. 2020; 19 :1–16. doi: 10.1186/s12943-019-1085-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Karapanagiotou EM, Roulstone V, Twigger K, Ball M, Tanay M, Nutting C și colab. Studiu de fază I/II de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel în combinație cu reovirus oncolitic intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate. Clin Cancer Res. 2012; 18 :2080–2089. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Lun XQ, Jang JH, Tang N, Deng H, Head R, Bell JC și colab. Eficacitatea viroterapiei vacciniei oncolitice administrată sistemic pentru glioamele maligne este îmbunătățită prin terapia combinată cu rapamicină sau ciclofosfamidă. Clin Cancer Res. 2009; 15 :2777–2788. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2342. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Lee JC, Shin DW, Park H, Kim J, Youn Y, Kim JH și colab. Tolerabilitatea și siguranța terapiei genetice cu dublu sinucidere mediată de adenovirus injectat cu EUS cu chimioterapie în cancerul pancreatic local avansat: un studiu de fază 1. Gastrointest Endosc. 2020; 92 :1044–1052. doi: 10.1016/j.gie.2020.02.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Son HA, Zhang L, Cuong BK, Van Tong H, Cuong LD, Hang NT și colab. Combinația de virusuri de rujeolă și oreion din tulpina vaccinală îmbunătățește activitatea oncolitică împotriva tumorilor maligne solide umane. Cancer Invest. 2018; 36 :106–117. doi: 10.1080/07357907.2018.1434539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Al-Shammari AM, Jalill RDA, Hussein MF. Terapia combinată cu virusul oncolitic al bolii Newcastle și extractul de rizomi din Rheum ribes îmbunătățește viroterapia cancerului in vitro și in vivo. Mol Biol Rep. 2020; 47 :1691–1702. doi: 10.1007/s11033-020-05259-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Mansfield D, Kyula J, Rosenfelder N, Chao-Chu J, Kramer-Marek G, Khan A, et al. Virusul vaccinia oncolitic ca vector pentru terapia genică simportor de iodură de sodiu terapeutic în cancerul de prostată. Gene Ther. 2016; 23 :357–368. doi: 10.1038/gt.2016.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Miller A, Russell SJ. Utilizarea genei reporter NIS pentru optimizarea viroterapiei oncolitice. Expert Opin Biol Ther. 2016; 16 :15–32. doi: 10.1517/14712598.2016.1100162. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Wu ZJ, Tang FR, Ma ZW, Peng XC, Xiang Y, Zhang Y și colab. Viruși oncolitici pentru imagistica de precizie tumorală și radioterapie. Hum Gene Ther. 2018; 29 :204–222. doi: 10.1089/hum.2017.189. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Opyrchal M, Allen C, Iankov I, Aderca I, Schroeder M, Sarkaria J, et al. Radioviroterapie eficientă pentru glioamele maligne prin utilizarea tulpinilor de virus oncolitic al rujeolei care codifică simportorul de iodură de sodiu (MV-NIS) Hum Gene Ther. 2012; 23 :419–427. doi: 10.1089/hum.2011.158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Demir E, Akmeşe Ö, Erbay H, Taylan-Özkan A, Mumcuoğlu K. Bibliometric analysis of publications on house dust mites during 1980–2018. Allergol Imunopatol. 2020; 48 :374–383. doi: 10.1016/j.aller.2020.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

He L, Fang H, Wang X, Wang Y, Ge H, Li C și colab. Cele mai citate 100 de articole în chirurgia urologică: o analiză bibliometrică. Int J Surg. 2020; 75 :74–79. doi: 10.1016/j.ijsu.2019.12.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Virology Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Rolul promițător pentru Gc-MAF în imunoterapia cancerului -studii clinice cu 1st si 2nd generation GcMAF

Caspian J Intern Med. Toamna 2017; 8(4): 228–238. doi: 10.22088/cjim.8.4.228 PMC5686300PMID: 29201312

Ehsan Saburi , PhD, ^1, 2 Amin Saburi , MD, ³ and Mostafa Ghanei , MD ^*, 3

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Imunoterapia a fost folosită de ani de zile în multe tipuri de terapie a cancerului. Recent, imunoterapia cancerului s-a concentrat asupra mecanismelor care pot spori dezvoltarea imunității mediate celular. Medicamentele anticancer sunt administrate pentru a inhiba factorii imunosupresori, cum ar fi enzima nagalase, care este produsă de celulele neoplazice și distruge factorul de activare a macrofagelor (Gc-MAF). Medicamentele anti-neoplazice pot spori, de asemenea, activitatea celulelor imune împotriva tumorilor. Astfel de medicamente prezintă un mare potențial în imunoterapia cancerului folosind mecanisme umane naturale împotriva neoplasmelor.

Cancerul este una dintre cele mai frecvente și importante cauze de mortalitate și morbiditate la om. În țările dezvoltate, cancerul impune un cost uriaș în sistemul de sănătate. Deși terapia cancerului a avansat considerabil în ultimele decenii, rata mortalității prin cancer a continuat să crească ( 1 ). Tratamentele disponibile pentru cancer variază și includ chimioterapie (mitomizină, cisplatină), radioterapie și medicamente pe bază biologică (terapie genetică, tratament ARNi, tratament hormonal și imunoterapie) ( 2 – 4 ). Accentul actual al dezvoltării medicamentelor este pe medicamentele biologice. Aceste medicamente au fost concepute pentru a viza patofiziologia celulelor și țesuturilor canceroase. Angiogeneza, genele de supresie tumorală și antigenele de suprafață sunt câteva dintre țintele pentru aceste medicamente pe bază biologică (5 ). Imunoterapia cu peptide și imunoterapia celulară sunt două dintre cele mai interesante domenii în imunoterapia cancerului. Celulele T, celulele dendritice, celulele ucigașe naturale și macrofagele ca celule imunitare sunt în centrul imunoterapiei împotriva cancerului ( 6 ). Noi anticorpi, cum ar fi bevacizumab (Avastin), care inhibă factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), precum și erlotinib (Tarceva), care este un inhibitor al kinazei care blochează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) ( 7 ), au fost adăugați la chimioterapie. tratamente și au condus la o îmbunătățire modestă a ratelor de supraviețuire ( 6 – 8 ). Aceste tratamente se referă la derivați ai țesuturilor canceroase și previn extinderea și răspândirea tumorii, dar originea țesuturilor neoplazice rămâne ( 9 )., 10 ). Medicamentele anticancer nu sunt pe deplin eficiente pentru tratamentul tuturor pacienților. Histopatologia țesutului canceros relevă deficiențe în mecanismele defensive ale celulelor imune precum macrofagele și neutrofilele. Se pare că acumularea acestor celule ar putea fi eficientă în tratamentul acestor boli ( 9 ). Gc-MAF este un medicament promițător, nou, neaprobat ca factor de activare a macrofagelor (MAF) pentru tratarea cancerului. Există dovezi solide ale eficacității sale la pacienții cu cancer, dar un număr de cercetători rămân în îndoială. Studiul actual a investigat articole care conțin baze științifice credibile pentru a ajunge la o concluzie adecvată despre acest produs (tabelul 1).

tabelul 1

studii privind eficacitatea terapiei Gc-MAF asupra cancerelor specifice

	Autor	Tipul de cancer	Doza de Gc-MAF	Terapie suplimentară	Durată	Marime de mostra	Urmare	Raspuns
1	Yamamoto 2008, (21)	prostata	100 (din) IM, săptămânal	Nouă pacienți au primit prostatectomie cu sau fără terapie hormonală. Un total de 12 pacienți au primit terapie hormonală	14 până la 25 de săptămâni	16	Activitatea Nagalazei serice	fara recidiva timp de 7 ani
2	Bradstreet 2012, (41)	ASD	4 până la 100 (din) IM, săptămânal	nici unul	14 săptămâni (±4 SD)	40	Activitatea Nagalasei serice și manifestări	Răspunsul iCGI și scăderea activității Nagalase pe parcursul a 100 de zile (medie)
3	Rupte 2013, (43)	Cancer, SM, CFS, ALS, Autism	În diverse cantități și intervale de timp	Infuzie cu celule stem sau administrare de suplimente.	1 până la 6 luni	7	Teste diagnostice specializate	Tratament sau îmbunătățire aprobat de către specialist
4	Rupte 2013, (37)	diverse tipuri de cancere avansate	100 (din) IM, săptămânal	Terapii complementare la diferiți pacienți, cum ar fi injecții cu hormoni, iradiere și chimioterapie, terapia cu Herceptin și altele.	10 până la 88 de săptămâni	20	Activitatea Nagalazei serice	Tratament aprobat de specialist
5	Inui 2013, (36)	carcinom metastatic de ficat, prostată și timus	0,5 ml IM o dată sau de două ori pe săptămână SECOND GENERATION	Terapie cu celule hiper T/NK, radiații, acid alfa lipoic, terapie cu vitamina C în doze mari, vitamina D3 și terapie cu hipertermie	14 până la 25 de săptămâni	3	Teste diagnostice specializate	fara recidiva timp de 1 an
6	Inui 2014, (35)	carcinom ductal invaziv	0,5 ml, de două ori pe săptămână IM SECOND GENERATION	Terapia sonodinamică (TSD) și terapia hormonală	3 luni	1	PET/CT toracic	fara recidiva aproape 1 an
7	Secție 2014, (74)	tip avansat avansat de cancer în stadiul 4	OA-GcMAF (880 de) zilnic	Dietă specializată, suplimente cu D3, acid acetilsalicilic în doză mică	1 până la 4 săptămâni	7	Nagalaza serică sau activitate anecdotică, Teste diagnostice specializate	scăderea volumului tumorii cu aproximativ 25% într-o săptămână
8	Chaiyasit 2015, (38)	Cancer tiroidian	2200ng/0,5 ml IM, săptămânal SECOND GENERATION	nici unul	5 săptămâni	unu	Testul funcției tiroidiene (FT3, FT4, TSH)	Reducerea markerului CA19-9, 2 ani.
9	Inui 2015, (40)	cancer pancreatic (cu metastaze)	colostru MAF, de 2 ori, pe cale orală SECOND GENERATION	nici unul	< O lună	unu	Semne clinice (stadiul final)	săptămâni în comă, pacientul a început să vorbească și să mănânce
10	Inui 2015, (40)	CFS	colostru-MAF, zilnic, pe cale orală SECOND GENERATION	nici unul	Cateva zile	2	Semne clinice	a scăzut semnificativ Semnele clinice
11	ianuarie 2016 (42)	25 de ani. istoric Scleroza multipla	0,5 ml (1500 ng/0,5 ml) GcMAF, IM și SC, de două ori pe săptămână. SECOND GENERATION	nici unul	6 saptamani	unu	Semne clinice	mers cu asistență (după 4 ani), redobândirea controlului urinar
12	Inui 2016, (39)	Cancer pulmonar fără celule mici (stadiul 3B)	0,5 ml (1500 ng/0,5 ml), de două ori pe săptămână, IM SECOND GENERATION	SDT, TTF și terapie cu ozon	9 luni	unu	enolază specifică neuronului (NSE) și tomografie computerizată cu contrast (CT)	a scăzut la intervalul normal (<16,3 ng/ml)

Deschide într-o fereastră separată

Funcția, proprietățile biologice și farmacologice ale Gc-globulinei și Gc-MAF: Proteina de legare a vitaminei D (DBP) Gc-globulina (componentă specifică grupului uman), pe lângă depozitarea și transportul vitaminei D, are un important rol fiziologic. funcționează ca un captator al G-actinei extracelulare pentru a crește chemotaxia neutrofilelor și activarea macrofagelor ( 11 ). Studiile au arătat că Gc-globulina este o proteină cu o structură similară albuminei, care este un receptor al vitaminei D3 active ( 12). Gc-globulina joacă un rol în reglarea sistemului imunitar, activitatea osteoclastică și ca apărare primară împotriva factorilor infecțioși, cum ar fi virusul imunodeficienței și sepsisul. Gc-globulina atunci când este modificată este capabilă să afecteze activarea și fortificarea celulelor imune care prezintă activitate anticanceroasă. Aceste molecule activează macrofagele după glicozilare prin β-galactozidază și sialidaza limfocitelor B și, respectiv, T. Acest produs susține activitatea fagocitelor, superoxidazei și imunopotențiatoare a Gc-MAF (factor de activare a macrofagului specific de grup;fig 1) ( 11 – 13 ).

figura 1

Cascadă generație Gc-MAF (11, 14)

Macrofagele activate de Gc-MAF oferă proprietăți diferite care sunt eficiente împotriva unei varietăți de cancere în modele umane și animale ( 14 , 15 ). Mai mult decât atât, fenotipurile de Gc-globuline influențează nivelurile MAF din ser ( 16 ) și activează macrofagele peritoneale de șoarece ( 17 ). Studiile anterioare au confirmat că Gc ca precursor al Gc-MAF este considerabil nespecific sau chiar complet glicozilat la pacienții cu cancer (fig 2) ( 18 – 20 ).

Figura 2

Mecanismul activităților Gc-MAF împotriva neoplasmului (8, 16).

Activitatea precursorului MAF a fost, de asemenea, pierdută sau redusă după tratamentul cu Gc-globulină în unele linii de celule canceroase. Acest lucru pare să rezulte din ɑ-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) glicozilată secretată de celulele canceroase ( 18 ). Nagalase a fost detectat la mulți pacienți cu cancer, dar nu și la indivizi sănătoși ( 19 ). Studiile au arătat că producția de nagalază are o relație reciprocă cu nivelul Gc-MAF și cu imunosupresia ( 14 , 19 , 21 ). S-a demonstrat că nivelurile serice ale nagalazei sunt buni predictori ai unor tipuri de cancer ( 22). Nivelul nagalazei din ser se corelează cu sarcina tumorală și s-a demonstrat că terapia Gc-MAF progresează, activitatea nagalazei scade ( 21 ).

Gc-MAF și angiogeneza: Un aspect al imunoterapiei cancerului este inhibarea angiogenezei. Angiogeneza este un agent în progresia cancerului și au fost sugerați mulți agenți de chimioterapie sau imunoterapii pentru inhibarea acesteia ( 23 – 25 ). S-a demonstrat că Gc-MAF poate inhiba angiogeneza indusă de prostaglandina proinflamatoare E1 ( 26 ). Stimulează formarea 3’-5’-ciclic adenozin monofosfat (cAMP) în celulele mononucleare din sângele periferic uman (PBMC) ( 27 ) și o mediază prin receptorul CD36 ( 28 ). Efectul Gc-MAF asupra chemotaxiei sau activării macrofagelor tumoricide este probabil principalul mecanism împotriva angiogenezei.

Gc-MAF pentru tratamentul celulelor canceroase in vitro: Inflamația indusă de un adjuvant este esențială pentru scăderea timpului necesar și pentru optimizarea și dezvoltarea răspunsului imun ( 29 ). Fagocitoza și antigenele sunt prezente în macrofagele amorsate de inflamație și sunt cruciale pentru dezvoltarea anticorpilor facilitati de Gc-MAF ca adjuvant. Administrarea Gc-MAF stimulează progenitorii celulelor imune pentru mitogeneză extinsă, activează macrofagele și produce anticorpi. „Acest lucru indică faptul că Gc-MAF este un adjuvant puternic pentru imunizare.” Liniile de celule canceroase nu se dezvoltă în gene tumorale în modelele de șoarece după imunizarea inițiată cu Gc-MAF ( 29 – 31) și efectul Gc-MAF a fost aprobat pentru stimularea macrofagelor pentru angiogeneză, proliferare, migrare și inhibare metastatică asupra tumorilor induse de linia celulară de cancer de sân uman MCF-7 ( 15 , 32 ).

Un studiu anterior a verificat că tratamentul cu Gc-MAF în macrofagele derivate din autism moderează expresia genică dereglată ( 33 ) și are același efect pentru a contracara neurotoxicitatea oxaliplatinei, un medicament pentru chimioterapie pentru cancer ( 34 ).

Gc-MAF pentru tratamentul cancerului: Inui et al. a raportat că Gc-MAF a dus la dispariția completă a tuturor simptomelor și complicațiilor la o femeie de 55 de ani cu cancer de sân prezentând ca o tumoare axilară dreaptă, metastază spinală, tumori nodulare intrapleurale și revărsat pleural drept. Protocolul a inclus: „o doză mare de Gc-MAF de a doua generație (0,5 ml) administrată de două ori pe săptămână intramuscular pentru un total de 21 de injecții”. Pentru a obține cele mai bune rezultate au fost utilizate terapii complementare precum terapia sonodinamică (TSD).În mai puțin de un an s-a observat o creștere semnificativă a procentului de monocite împreună cu o scădere rapidă a markerilor tumorali fără efecte secundare grave ( 35 ).

Yamamoto și colab. a arătat că administrarea de Gc-MAF la 16 pacienți cu cancer de prostată a condus la îmbunătățiri la toți pacienții fără recidivă ( 21 ). Inui et al. a raportat că un bărbat în vârstă de 74 de ani diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple era în remisie completă la nouă luni după inițierea terapiei GcMAF simultan cu hipercelule T/NK, vitamina C în doză mare și terapia cu acid alfa lipoic ( 36 ). Thyer și colab. au raportat că trei bărbați cu cancer de prostată au prezentat niveluri crescute de nagalase serice. La aproximativ un an de la debutul tratamentului cu GcMAF, acestea au arătat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ( 37 ).). Un studiu a evaluat o scădere a activității precursorului Gc-MAF la pacienții cu cancer oral cu carcinom cu celule scuamoase (SCC) și la pacienții cu cancer pancreatic și a arătat o îmbunătățire a sistemului imunitar ( 22 ). Inui et al. a studiat imunoterapia cancerului cu Gc-MAF de a doua generație ( 36 ). Pe lângă Gc-MAF, ei au administrat alternativ celule imunitare, acid alfa lipoic, vitamina C și vitamina D3 ( 36 ). Gc-MAF a fost verificat pentru utilizare în cancerul de colon, tiroida ( 38 ), plămân ( 39 ), ficat, timus ( 36 ), pancreas ( 40 ), vezică urinară și cancer ovarian și carcinom scuamos al limbii ( 37 ).). De asemenea, a fost aprobat pentru boli non-neoplazice precum autismul ( 41 ), scleroza multiplă ( 42 , 43 ), sindromul de oboseală cronică (SFC) ( 40 ), osteoporoza juvenilă ( 44 ) și lupusul eritematos sistemic ( 45 ).

Selectarea pacientului: este important să știm care pacienți și ce tipuri de cancer sunt cei mai buni candidați pentru terapia Gc-MAF. Cancerele de prostată, sân, colon, ficat, stomac, plămân (inclusiv mezoteliom), rinichi, vezică urinară, uter, ovarian, cap/gât și creier, fibrosarcoame și melanoame sunt tipurile de cancer testate până acum ( 37 ). Răspunsul tumoricid la terapia cu Gc-MAF a cancerului depinde de tipul acestuia și de stadiul actual. În primul rând, deoarece antigenele membranei celulare au fost prezentați macrofagelor activate, administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la cancer în diferite stadii și tipuri a arătat efecte curative la diferite perioade de urmărire ( 30 , 46 ).

Terapia Gc-MAF a fost raportată a fi mai eficientă și mai rapidă pentru tratamentul celulelor tumorale nediferențiate, cum ar fi adenocarcinomul de sân și celulele canceroase de prostată, decât cu celule diferențiate, cum ar fi celulele de carcinom scuamos. Această rată curativă pare să depindă atât de numărul de receptori pe un anumit antigen pentru macrofage, cât și de cantitatea de antigene prezente în fiecare celulă ( 37 ). Anemia și alte tulburări hematologice pot încurca eficacitatea Gc-MAF; prin urmare, acest tratament a fost sugerat pentru pacienții non-anemici. Studiile in vitro au arătat că celulele umane de prostată și cancer de sân sunt sensibile la efectele Gc-MAF, independent de activarea macrofagelor ( 15 , 47 ).). În aceste studii, celulele canceroase tratate in vitro cu Gc-MAF păreau să aibă efectele fenotipului lor neoplazic și ale potențialului metastatic, oferind astfel o bază biologică pentru a explica rezultatele obținute la pacienții cu cancer de prostată și de sân ( 11 , 12 ).

Doza, frecvența și durata tratamentului administrării Gc-MAF: Este important să se determine doza de Gc-MAF, frecvența administrării și durata de timp necesară pentru răspunsul la terapie înainte de a putea fi luate decizii cu privire la administrarea acestuia. Studiile au arătat că administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la pacienții cu cancer a avut efecte curative asupra unei varietăți de tipuri de cancer ( 30 , 46 ). Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ o săptămână, acesta trebuie administrat săptămânal. În studiile pe animale, doza pentru administrarea de Gc-MAF pentru activarea macrofagelor este considerată a fi 20-100 pg/șoarece ( 48 ).

Macrofagele umane activate in vitro cu Gc-MAF (100 pg/ml) au ucis 60% și 86% din liniile celulare de cancer de sân MCF-7 la un raport efector/țintă de 1,5 după 4 ore și, respectiv, 18 ore de incubare. Prin urmare, potența Gc-MAF este de 1.000 de ori mai mare decât cea a MAF derivat din lizo-alchilglicerol (BCG-tumoare). Administrarea intramusculară săptămânală in vivo de Gc-MAF (100 ng) timp de 16-22 săptămâni a fost utilizată pentru a trata pacienții cu cancer de sân ( 21 , 35-37 , 46 , 49 ) .

Este probabil ca frecvența administrării să depindă de răspunsul individual asociat cu polimorfismul receptorului de vitamina D (VDR). Ar trebui luată în considerare asocierea dintre polimorfismele genelor care codifică VDR. Răspunsuri diferențiate la Gc-MAF au fost observate în monocite umane ( 26 ), precum și în cancerul de sân metastatic ( 50 ). Aceste studii au demonstrat că indivizii care adăpostesc diferite genotipuri VDR au avut răspunsuri diferite la Gc-MAF și că unele genotipuri au fost mai receptive decât altele. . S-ar putea propune ca doza și durata tratamentului să fie modificate în funcție de genotipul individual VDR. Această observație ridică problema interacțiunii moleculare dintre Gc-MAF și VDR.

Există dovezi că capacitatea VDR de a se transloca în membrana plasmatică exterioară induce o funcție nespecifică și rapidă în interacțiunea cu vitamina D ( 51 , 52 ). Alinierea moleculară între capătul amino terminal al Gc-MAF și capătul carboxil al VDR ( 37 ) este sugerată ca situs de interacțiune. Acidul oleic un acid gras nesaturat, legat de Gc-MAF și stabilizează și facilitează translocarea complexului în membrana plasmatică ( 53 , 54 ).). Se pare că Gc-MAF și VDR au mai multe locuri de interacțiune care sugerează interacțiune directă fără a fi nevoie de vitamina D, Gc-globulina împreună cu vitamina D pot fi internalizate în celule, iar interacțiunea cu VDR poate avea loc mai puternic și mai mult intracelular ( 11 , 55 , 56 ).

S-a demonstrat că macrofagele activate de Gc-MAF se leagă imediat (mai puțin de 30 min) de celulele neoplazice de prostată, sân, colon, oral și ovarian in vitro, dar există o lipsă de dovezi clinice despre acțiunea macrofagelor activate după Gc. Administrarea -MAF la celulele canceroase ( 21 ) De asemenea, la 48 h după administrarea a 50 pg Gc-MAF la şoareci, un număr mare de celule secretoare de anticorpi au fost observate prin testele pe plăci Jerne ( 48 ).

S-a raportat că celulele tumorale de ascită Ehrlich ucise prin căldură nu mai erau transplantabile la șoareci după șase zile de tratament cu Gc-MAF ( 29 ). În plus, ar trebui să se țină cont de faptul că răspunsul organismului care găzduiește un cancer trebuie să ia în considerare un factor important atunci când vine vorba de imunoterapie cu Gc-MAF. De fapt, rolul inflamației sistemice și al polimorfismelor genei VDR în prognosticul pacienților cu cancer avansat a fost demonstrat recent ( 57 ).

Medicamente adjuvante: în unele studii, medicamente adjuvante (INF-α și anti-trombină-3) sau imunoterapia suplimentară (terapie cu celule NK/T) au fost utilizate pentru a crește eficiența Gc-MAF ( 36 , 58 ). Gc-MAF poate fi eficient în prevenirea progresiei leziunilor prin factori însoțitori precum angiopoietina mediată de receptorul VEGF-A, FGF-2 și CD36 ( 27 , 28 ). Trebuie determinat rolul medicamentelor de chimioterapie în asociere cu terapia Gc-MAF. Administrarea Gc-MAF pentru pacienții cu cancer activează exclusiv macrofagele ca o celulă importantă în imunitatea adaptivă. S-a demonstrat că Gc-MAF nu activează direct alte celule imunitare, cum ar fi celulele dendritice ( 35), dar că macrofagele care contribuie la antigenele procesate prin medierea complexului antigen MHC-II la celulele T pare să fie implicate predominant celulele B ( 21 ). Gc-MAF susține imunitatea umorală prin producerea, dezvoltarea și eliberarea de cantități mari de anticorpi împotriva cancerului. Dovezile clinice dintr-un model uman de pacienți cu cancer de sân susțin această ipoteză ( 36 , 37 ). Există, de asemenea, dovezi care confirmă rolul tumoricid al Gc-MAF prin medierea receptorului Fc ( 59 ).

Când se explorează rolul altor tipuri de chimioterapie în combinație cu Gc-MAF, rolul nutriției nu poate fi trecut cu vederea. Un scor PINI favorabil este asociat cu supraviețuirea prelungită a pacienților cu cancer avansat și este logic să presupunem că pacienții cu cancer care pot preveni apariția sau prezența cașexiei vor avea un răspuns mult mai puternic la imunoterapia cu Gc-MAF ( 60 ). Complexitatea modificărilor sistemului imunitar ca răspuns la inflamația cronică asociată cu cașexia este mult mai mare decât se preconizase anterior. Este probabil ca cele mai bune răspunsuri terapeutice să fie observate atunci când aspectele nutriționale și inflamatorii sunt luate împreună cu stimularea sistemului imunitar ( 61 ).

Efecte secundare: Efectele secundare ale chimioterapiei în cancer sunt o complicație importantă. Deși activitatea anticanceroasă optimizată a Gc-MAF are loc la 100 ng/om, cu o creștere de 30 de ori a indicelui de digestie al capacității fagocitare și o creștere de 15 ori a capacității de generare de superoxid a monocitelor (macrofage) care aderă sângele periferic, se pare că administrarea a mai mult de 10 ori din acest interval de doze pentru o perioadă de 3-6 luni este sigură ( 48 , 62 ). Mecanismul natural de activare a macrofagelor de către Gc-MAF este atât de natural și nu ar trebui să aibă efecte secundare asupra oamenilor sau modelelor animale chiar și în cultura celulară ( 15 , 37 , 47 , 63 ).). În plus față de aceste considerații, trebuie remarcat faptul că nu au fost raportate efecte secundare nocive ale tratamentului cu Gc-MAF, chiar și atunci când a fost administrat cu succes copiilor cu autism ( 64 ).

Markeri pentru răspunsul la tratament: informațiile din investigațiile clinice anterioare privind eficacitatea Gc-MAF au evaluat răspunsul la tratament folosind metode clinice (cum ar fi măsurarea nivelului de nagalază). Alte metode valide sunt necesare pentru a dovedi afirmația de „a fi fără cancer în perioada de urmărire”, cum ar fi un studiu histopatologic. Dovezile demonstrează că nivelurile serice persistente de PSA la 24 de săptămâni după terapia cu Gc-MAF ar putea sugera contrariul ( 21 ). Pe lângă eficacitatea Gc-MAF asupra activității macrofagelor, acesta poate fi un potențial agent anti-angiogenic ( 28 ) și un inhibitor al migrării celulelor canceroase în absența macrofagelor ( 47 ).

Utilizare ulterioară pentru tratamentul cancerului: deși multe tipuri de cancer sunt în centrul terapiei Gc-MAF, acesta nu a fost utilizat ca tratament clinic pentru cancerul pulmonar și cerebral. În studiul inițial a arătat un efect antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci ( 65 ). Gc-MAF a fost evaluat pentru nagalaza derivată din celulele adenocarcinomului glandei salivare, iar cercetătorii au concluzionat că „datele sugerează cu tărie că HSG alfa-nagalaza acționează ca un factor de imunodeficiență la pacienții cu cancer” ( 20 ). Neoplasmele faciale pot fi o țintă viitoare pentru terapia Gc-MAF.

Articolele despre imunoterapia cancerului se concentrează pe medicamentele care pot inhiba răspândirea neoplasmelor prin activarea celulelor imune, cum ar fi limfocitele celulelor T și celulele ucigașe naturale. Agoniştii receptorului asemănător Toll, tratamente pe bază de celule dendritice şi vaccinuri pe bază de microorganisme, cum ar fi Bacillus Calmette-Guerin (BCG) au fost sugerate pentru imunoterapia cancerului ( 5 , 66 ). Activarea sau modificarea celulelor ucigașe naturale, celulele dendritice, DC, CTL, INF și IL-2 au fost toate recomandate pentru imunoterapia cancerului ( 67). Majoritatea medicamentelor disponibile pe bază de imunitate pentru oncoterapie îndeplinesc o funcție specifică, cum ar fi inhibarea angiogenezei sau inducerea apoptozei, dar scopul este de a găsi un medicament care să poată acoperi toate aceste aspecte terapeutice. Imunoterapia pentru cancer ar trebui să aibă, de preferință, o eficacitate mai mare, cu mai puține efecte adverse. Această revizuire s-a concentrat pe un nou medicament care este adesea neglijat în proiectele și studiile de imunoterapie împotriva cancerului. Discuțiile în prezent ignoră activarea celulelor imune împotriva cancerului Gc-globuline și Gc-MAF. Investigațiile clinice au confirmat eficacitatea Gc-MAF la pacienții cu cancer. Deși Gc-MAF nu este un medicament de rutină în imunoterapia cancerului, mecanismul acestui medicament a fost pe deplin elucidat.

Țesuturile inflamate, cum ar fi cele infectate sau țesuturile agresate de celulele neoplazice, eliberează metaboliți lipidici ai membranei celulare, cum ar fi lizofosfotidilcolina (lyso-Pc) ( 67 – 69 ). Gc-globulina ca DBP este necesară pentru activarea macrofagelor. Când țesutul neoplazic este prezent, Gc-globulina ca precursor poate fi hidrolizată și activată cu sialidaza limfocitelor T și p-galactozidaza limfocitelor B amorsate cu lizo-Pc în mod treptat pentru a produce MAF puternic ( 11 ). Acest lucru are ca rezultat conversia Gc-globulinei în Gc-MAF, care activează macrofagele în celulele neoplazice fagocite. Când macrofagele nu pot fi activate corespunzător, infecția și neoplasmele pot forma o tumoare agresivă ( 11 ).

Dacă o sursă externă poate furniza cantitatea necesară de Gc-MAF pentru a activa macrofagele, se inițiază fagocitoza și tumora va scădea. S-a raportat că nagalaza nu poate glicozila Gc-MAF, deoarece are specificitate numai pentru globulina Gc ( 70 ).

Mai multe rapoarte au convenit asupra mecanismului funcției Gc-MAF. Sa demonstrat că activarea macrofagelor derivate din inflamație cu participarea limfocitelor B și T este mecanismul principal ( 71 ). Administrarea intra-tumorală a BCG sau a altor celule bacteriene prin inflamația indusă în țesuturile canceroase poate duce la regresia tumorilor locale și metastazate ( 72 ). Aceste rapoarte au clarificat dezvoltarea imunității specifice împotriva tumorilor și au furnizat termenul de antigen asociat tumorii (TAA); cu toate acestea, s-a dovedit că inflamația indusă de BCG în țesutul normal non-cancer nu are niciun efect asupra țesutului neoplazic ( 72 ).). Țesutul tumoral inflamat (tratat cu BCG) este capabil să elibereze metaboliți lipidici din membrana celulelor tumorale, cum ar fi alchilglicerolii și lizo-alchilfosfolipidele, deoarece membranele celulare neoplazice conțin alchilfosfolipide ( 35 ). Atât alchilglicerolii, cât și lizo-alchilfosfolipidele pot acționa ca agenți de activare a macrofagelor și sunt de cel puțin 400 de ori mai puternici decât lizofosfolipidele. Acest lucru indică faptul că macrofagele puternic activate prin adăugarea de Gc-MAF pot prezenta activitate tumoricidă. Acest lucru poate explica motivul pentru care inflamația are un efect direct asupra limitării țesutului canceros ( 35 ).

Investigațiile clinice anterioare au confirmat eficacitatea Gc-MAF. În plus față de activarea macrofagelor existente, Gc-MAF este un factor mitogen puternic care poate stimula celulele progenitoare mieloide pentru a crește numărul de celule macrofage sistemice de 40 de ori în patru zile ( 48 ). Disponibilitatea recentă a Gc-MAF pe bază de alimente, care este Gc-MAF produs în timpul fermentației produselor lactate, poate oferi noi domenii de cercetare și aplicare a acestei abordări promițătoare ( 73 ).

Deși Gc-MAF a fost utilizat cu succes pentru imunoterapia pacienților cu cancer, aspectul acestora ar trebui luat în considerare pentru cercetările viitoare.

În concluzie, activarea și contribuția celulelor (limfocite NK și T helper) și factorii legați de imunoterapie sunt mai complicate și mai costisitoare decât utilizarea terapiei Gc-MAF. Mai mult, aceste celule și factori au arătat o activitate puternică de aproximativ 10 ori mai mică decât macrofagele activate în mod natural (amorsate de inflamație). Există o nevoie de a proiecta studii suplimentare pentru a compara direct eficacitatea imunoterapiei de rutină a cancerului folosind terapia NK activată față de terapia Gc-MAF.

De asemenea, trebuie pusă întrebarea de ce acest medicament nu a fost încă aprobat de FDA. În ciuda îndoielilor ridicate ca urmare a unor studii clinice, eficacitatea acestui medicament a fost susținută de mai multe studii. Se pare că există motive non-științifice care împiedică aprobarea FDA.

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Dr. Ashraf Karbasi și Dr. Marco Ruggiero pentru comentariile lor valoroase.

Mergi la:

Conflict de interese:

Nu există conflict de interese.

Mergi la:

Abreviere

ASD ; Tulburări din spectrul autist, BCG ; Bacilul Calmette-Guerin, cAMP ; 3′-5′-adenozin monofosfat ciclic, CFS : sindrom de oboseală cronică, EGFR ; Receptor al factorului de creștere epidermică, FT3 ; Tri-iodotironină liberă, FT4 ; tiroxina liberă, Gc ; Componentă specifică grupului, Gc-MAF ; Componentă specifică grupului-Factor de activare a macrofagelor, HCT116 ; linie celulară de cancer colorectal , HepG2 ; linie celulară de hepatom uman, IM ; intramuscular, INF-a ; interferon-a, lizo-Pc ; lizofosfotidil colină, MAF; Factor de activare a macrofagelor, MCF-7 ; linie celulară de cancer de sân uman, MS ; Scleroza multiplă, Nagalase ; a-N-acetilgalactosaminidază, celulă NK ; celula ucigașă naturală, PBMC ; celule mononucleare din sângele periferic, ARNi ; ARN interferând, SC ; subcutanat, SCC ; carcinom cu celule scuamoase, SDT ; Terapia Sonodinamică, SRBC ; hematii de oaie, TSH ; hormon de stimulare a tiroidei, VDBP=DBP ; proteina de legare a vitaminei D, VDR ; receptor de vitamina D, VEGF ; Factorul de creștere a endoteliului vascular.

Mergi la:

Referințe

1. 

Cheon S, Agarwal A, Popovic M, et al. Acuratețea predicțiilor clinicienilor privind supraviețuirea în cancerul avansat: o revizuire. Ann Palliat Med. 2016; 5 :22–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Gerber HP, Sapra P, Loganzo F, May C. Combinarea conjugatelor anticorpi-medicament și a terapiei împotriva cancerului mediată imun: la ce să vă așteptați? Biochem Pharmacol. 2016; 102 :1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Ortiz R, Melguizo C, Prados J, et al. Noi strategii de terapie genetică pentru tratamentul cancerului: o revizuire a brevetelor recente. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 :297–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Pergialiotis V, Pitsouni E, Prodromidou A, et al. Terapia hormonală pentru supraviețuitorii cancerului ovarian: revizuire sistematică și meta-analiză. Menopauza. 2016; 23 :335–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, et al. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 :309–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Johnson BE, Kabbinavar F, Fehrenbacher L, et al. ATLAS: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IIIB, care compară terapia cu bevacizumab cu sau fără erlotinib, după terminarea chimioterapiei, cu bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar cu celule mici non-mici. J Clin Oncol. 2013; 31 :3926–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Dickler MN, Rugo HS, Eberle CA, et al. Un studiu de fază II cu erlotinib în combinație cu bevacizumab la pacienții cu cancer de sân metastatic. Clin Cancer Res. 2008; 14 :7878–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Nakade J, Takeuchi S, Nakagawa T, et al. Inhibarea triplă a EGFR, Met și VEGF suprimă recreșterea cancerului pulmonar declanșat de HGF, rezistent la erlotinib, care adăpostește o mutație EGFR. J Thorac Oncol. 2014; 9 :775–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Hudis CA. Implicațiile clinice ale terapiilor antiangiogene. Oncologie (Williston Park) 2005; 19 :26–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Toomey PG, Vohra NA, Ghansah T, Sarnaik AA, Pilon-Thomas SA. Imunoterapia pentru afecțiuni gastrointestinale maligne. Controlul cancerului. 2013; 20 :32–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H, et al. Proteina Gc (proteina care leagă vitamina D): genotiparea Gc și activitatea precursorului GcMAF. Anticancer Res. 2005; 25 :3689–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YE. Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteia. Clin Chim Acta. 2006; 372 :33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Naraparaju VR, Yamamoto N. Rolurile beta-galactozidazei limfocitelor B și sialidazei limfocitelor T în activarea macrofagelor provocată de inflamație. Immunol Lett. 1994; 43 :143–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia. Anticancer Res. 2002; 22 :4297–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Debruyne E, Speeckaert M, Weygaerde YV, Delanghe J. Fenotipul Gc-globulinei influențează nivelurile de factor de activare a macrofagelor (MAF) în ser. Clin Chem Lab Med. 2011; 49 :1855–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Uto Y, Yamamoto S, Takeuchi R, et al. Efectul precursorului factorului de activare a macrofagelor derivat din Gc (preGcMAF) asupra activării fagocitare a macrofagelor peritoneale de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 :2489–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Matsuura T, Uematsu T, Yamaoka M, Furusawa K. Efectul alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din celulele glandei salivare adenocarcinomului asupra bioactivității factorului de activare a macrofagelor. Int J Oncol. 2004; 24 :521–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Yamamoto N, Suyama H. ​​Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine ​​Sci. 2009; 18 :2036–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Allard B, Turcotte M, Spring K, et al. Terapia anti-CD73 afectează angiogeneza tumorii. Int J Cancer. 2014; 134 :1466–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Chowdhary S, Chamberlain M. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului. Expert Rev Neurother. 2013; 13 :937–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wang Q, Li T, Wu Z, et al. Noul concept de proteină de fuziune a receptorului momeală VEGF care vizează mai multe izoforme VEGF oferă un efect anti-angiogeneză remarcabil in vivo. Plus unu. 2013; 8 :e70544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Kanda S, Mochizuki Y, Miyata Y, Kanetake H, Yamamoto N. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 :1311–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizare. Immunol Cell Biol. 1998; 76 :237–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D. Cancer Res. 1997; 57 :2187–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kuchiike D, Uto Y, Mukai H, et al. Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo. Anticancer Res. 2013; 33 :2881–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Un rol nou pentru o componentă majoră a axei vitaminei D: factorul de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D induce apoptoza celulelor canceroase de sân uman prin stimularea macrofagelor. Nutrienți. 2013; 5 :2577–89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Siniscalco D, Bradstreet JJ, Cirillo A, Antonucci N. Efectele GcMAF in vitro asupra transcripției sistemului endocannabinoid, formarea receptorilor și activitatea celulară a macrofagelor derivate din autism. J Neuroinflamație. 2014; 11:78 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Morucci G, Branca JJ, Gulisano M, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc contracarează leziunile neuronale induse de oxaliplatină. Medicamente anticanceroase. 2015; 26 :197–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Inui T, Makita K, Miura H, et al. Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală. Anticancer Res. 2014; 34 :4589–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Inui T, Kuchiike D, Kubo K, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat. Oncoimunologie. 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Chaiyasit K, Toshio I, Wiwanitkit V. Utilizarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc pentru managementul cancerului tiroidian. J Cancer Res Ther. 2015; 11 :1041. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Inui T, Amitani H, Kubo K, et al. Raport de caz: un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici tratat cu GcMAF, terapie sonodinamică și domenii de tratare a tumorii. Anticancer Res. 2016; 36 :3767–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Inui T, Kubo K, Kuchiike D, et al. Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz. Anticancer Res. 2015; 35 :4545–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu proteina Gc – factor de activare a macrofagelor. Autism Insights. 2012; 4:31 . [ Google Scholar ]42. 

Inui T, Katsuura G, Kubo K, et al. Raport de caz: Tratamentul GcMAF la un pacient cu scleroză multiplă. Anticancer Res. 2016; 36 :3771–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Efectele terapeutice ale GcMAF deglicozilat înalt purificat în imunoterapia pacienților cu boli cronice. Am J Immunol. 2013; 9 :78–84. [ Google Scholar ]44. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Orchard PJ. Glicozidaze limfocitare defecte în cascada de activare a macrofagelor a osteopetrozei juvenile. Sânge. 1996; 88 :1473–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Koga Y, Naraparaju VR, Yamamoto N. Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori de ascită Ehrlich. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 220 :20–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, et al. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Yamamoto N. Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpi. Mol Immunol. 1996; 33 :1157–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Hashimoto Y. Un studiu asupra mecanismului de activare a macrofagelor exudatului peritoneal de la șoareci MRL/MpJ-lpr/lpr. Hokkaido Igaku Zasshi. 1988; 63 :781–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Ruggiero M, Pacini S, Aterini S, et al. Polimorfismul genei receptorului vitaminei D este asociat cu cancerul de sân metastatic. Oncol Res. 1998; 10 :43–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Capiati D, Benassati S, Boland RL. 1, 25(OH)2-vitamina D3 induce translocarea receptorului vitaminei D (VDR) la membrana plasmatică în celulele musculare scheletice. J Cell Biochim. 2002; 86 :128–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Ceglia L, Harris SS. Vitamina D și rolul său în mușchii scheletici. Calcif Tissue Int. 2013; 92 :151–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Williams MH, Van Alstyne EL, Galbraith RM. Dovezi ale unei noi asocieri a acizilor grași nesaturați cu Gc (proteina care leagă vitamina D) Biochem Biophys Res Commun. 1988; 153 :1019–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Ruggiero M, Ward E, Smith R, et al. Acid oleic, proteină de legare a vitaminei d glicozilate, oxid nitric: o triadă moleculară făcută letală pentru cancer. Anticancer Res. 2014; 34 :3569–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Chlon TM, Taffany DA, Welsh J, Rowling MJ. Retinoizii modulează expresia partenerilor endocitari megalin, cubilin și disabled-2 și absorbția proteinei care leagă vitamina D în celulele mamare umane. J Nutr. 2008; 138 :1323–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Karbasi A, Saburi A. Vitamina D și cancerul de sân. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 :1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Punzi T, Fabris A, Morucci G, et al. Nivelurile proteinei C-reactive și polimorfismele receptorilor de vitamina d ca markeri în prezicerea sindromului cahectic la pacienții cu cancer. Mol Diagn Ther. 2012; 16 :115–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Onizuka S, Kawakami S, Taniguchi K, Fujioka H, ​​Miyashita K. Carcinogeneza pancreatică: apoptoza și angiogeneza. Pancreas. 2004; 28 :317–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Ngwenya BZ, Yamamoto N. Activarea macrofagelor peritoneale de către lizofosfatidilcolină. Biochim Biophys Acta. 1985; 839 :9–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Fabris A, Biagioni P, Punzi T, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]61. 

Khatami M. Inflamație nerezolvată: „tsunami imunitar” sau eroziune a integrității în țesuturile imunoprivilegiate și sensibile la imun și boli inflamatorii acute și cronice sau cancer. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11 :1419–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Asbell SO. Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancer. Cancer Res. 1996; 56 :2827–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Bradstreet J, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale Alfa-N-acetilgalactozaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. [ Google Scholar ]65. 

Hirota K, Nakagawa Y, Takeuchi R, et al. Efectul antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci. Anticancer Res. 2013; 33 :2911–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Thomas A, Hassan R. Immunotherapies for non-small-cell pulmonar cancer and mezotheliom. Lancet Oncol. 2012; 13 :e301–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Yamamoto N, Ngwenya BZ. Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutre. Cancer Res. 1987; 47 :2008–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Fuchs B, Schiller J, Wagner U, Häntzschel H, Arnold K. Raportul fosfatidilcolină/lizofosfatidilcolină în plasma umană este un indicator al severității artritei reumatoide: investigații prin 31 P RMN și MALDI-TOF MS. Clin Biochem. 2005; 38 :925–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Yamamoto N, Kumashiro R. Conversia proteinei de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) la un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol. 1993; 151 :2794–802. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Ruggiero M, Pacini S. Axa vitaminei D în boala renală cronică-State of the art and future perspectives. Eur Nephrol. 2011; 5 :15–9. [ Google Scholar ]71. 

Homma S, Yamamoto N. Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerol. Clin Exp Immunol. 1990; 79 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Zbar B, Tanaka T. Imunoterapia cancerului: regresia tumorilor după injectarea intralezională de Mycobacterium bovis viu. Ştiinţă. 1971; 172 :271–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Ruggiero M. Macrofage ale țesutului limfoid asociat mucoasei (MALT) ca elemente cheie ale răspunsului imun la factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D. Ital J Anat Embryol. 2011; 116 :136. [ Google Scholar ]74. 

Ward E, Smith R, Branca JV, et al. Experiența clinică a imunoterapiei cancerului integrat cu acid oleic complexat cu proteina de legare a vitaminei D deglicozilate. Am J Immunol. 2014; 10 :23–32. [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Caspian Journal of Internal Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Universității de Științe Medicale Babol

Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de α- N -acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat

Oncoimunologie. doi:  10.4161/onci.25769 PMCID: PMC3812199PMID: 24179708

Lynda Thyer , ¹ Emma Ward , ¹ Rodney Smith ,¹ Jacopo JV Branca , ² Gabriele Morucci , ² Massimo Gulisano , ² David Noakes , ³ Robert Eslinger , ⁴ și Stefania Pacini ^{2 ,} 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

α- N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul bolnavilor de cancer, iar activitatea sa se corelează cu povara tumorală, agresivitatea și progresia clinică a bolii. Administrarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) la pacienții cu cancer cu niveluri crescute de nagalază a fost asociată cu o scădere a activității nagalazei serice și cu beneficii clinice semnificative. Aici, raportăm rezultatele administrării GcMAF la o cohortă eterogenă de pacienți cu neoplasme avansate, diverse din punct de vedere histologic, considerate în general boli „incurabile”. În cele mai multe cazuri, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, prudență trebuie utilizată atunci când se stabilesc relații cauză-efect între administrarea GcMAF și rezultatul bolii. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost în general robust și au apărut unele tendințe. Toți pacienții (n = 20) s-au prezentat cu activitate nagalazei serice crescute, cu mult peste valorile normale. Toți pacienții, cu excepția unuia, au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la injecțiile săptămânale cu GcMAF. Scăderea activității nagalazei a fost asociată cu condiții clinice îmbunătățite și nu au fost raportate efecte secundare adverse. Observațiile raportate aici confirmă și extind rezultatele anterioare și deschid calea către studii ulterioare menite să evalueze rolul precis și indicațiile pentru imunoterapia anticancer pe bază de GcMAF. 

Introducere

Se știe că α-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul pacienților cu cancer, unde mediază glicozilarea componentei specifice grupului (GC), cunoscută cel mai bine sub numele de proteina de legare a vitaminei D (VDBP), care este precursorul Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​GC (GcMAF). VDBP glicozilat nu poate fi convertit în GcMAF ¹ , iar nivelurile scăzute de GcMAF promovează imunodeficiența la persoanele care poartă neoplasme avansate. ² Creșterea activității nagalazei observată la pacienții cu cancer se datorează în mare parte faptului că celulele maligne eliberează nagalază activă enzimatic. ³ Astfel, activitatea nagalazei serice reflectă nu numai povara tumorală și agresivitatea, ci și progresia clinică a bolii. ^4 –7 În prezent, evaluarea activității nagalazei serice este propusă ca un mijloc de încredere pentru a determina severitatea clinică a neoplasmelor multiple. ³

În ser, nagalaza acționează ca o endo- (dar nu ca o exo-) enzimă, nefiind capabilă să glicozileze un reziduu de N -acetilgalactozamină (GalNAc) al GcMAF. ⁵ Astfel, nagalaza circulantă nu poate degrada GcMAF exogen. ^5 – 7 Această observație a sugerat că pacienții cu activitate crescută a nagalazei pot beneficia de furnizarea exogenă a GcMAF. Alături, s-a observat că GcMAF exercită efecte anticancer multiple in vivo și in vitro, atât în ​​modele experimentale, cât și în modele de tumori spontane. Având în vedere impactul GcMAF asupra macrofagelor și rolul lor central în răspunsurile imune anticancer, GcMAF este considerat pe scară largă ca un agent imunoterapeutic. ⁷

Cu toate acestea, pe lângă stimularea macrofagelor care infiltrează tumorile, ⁸ GcMAF nu numai că inhibă în mod direct proliferarea diferitelor celule canceroase umane in vitro, ^9 , 10 , dar și inversează fenotipul malign al celulelor canceroase de sân umane. ¹⁰ Mai mult, se pare că GcMAF inhibă angiogeneza, privând astfel leziunile neoplazice de oxigenul și rezervele de nutrienți care sunt necesare pentru progresia tumorii și metastaze. ^10 – 13Recent, s-a propus că efectele antineoplazice ale GcMAF sunt mediate de receptorul vitaminei D (VDR) și s-a demonstrat că GcMAF stimulează o cale de semnalizare intracelulară care afectează AMP ciclic. Această cascadă de transducție a semnalului ar putea fi de fapt responsabilă pentru moartea celulelor maligne expuse la GcMAF. ¹² Luate împreună, aceste constatări in vitro și in vivo oferă o justificare pentru observația că GcMAF exercită efecte anticancerigene dramatice la (cel puțin o fracțiune din) pacienții cu cancer avansat. ^5 – 7 De remarcat, în studiile menționate mai sus, efectele anticancer ale GcMAF au fost evaluate prin măsurarea activității nagalazei serice ca marker al poverii și progresiei tumorii. ^2 , 3 ,14

Efectele biologice ale GcMAF au fost documentate într-o varietate de sisteme experimentale și fac obiectul a peste 50 de lucrări revizuite de colegi publicate în ultimii 20 de ani. ¹⁵Datorită rațiunii științifice solide care stă la baza utilizării cu compasiune a GcMAF la pacienții cu cancer avansat, sute de medici din toate părțile lumii au adoptat această abordare pentru o varietate de indicații în care s-ar putea dovedi utilă. Aici, prezentăm o serie de cazuri clinice care exemplifica rezultatele obținute cu administrarea GcMAF la pacienții cu diverse tipuri de cancer avansat, cu un accent deosebit pe efectele GcMAF asupra activității nagalazei serice. Știm bine că aceste cazuri, datorită eterogenității și numărului redus, pot fi considerate anecdotice. Cu toate acestea, un studiu foarte recent privind evaluarea practicii clinice încurajează puternic reevaluarea cazurilor individuale precum cele prezentate aici. ¹⁶Astfel, în timp ce unele studii prezintă statistici mari și impresionante obținute din cohorte clinice mari, altele pot raporta un număr limitat de cazuri demne de remarcat, așa cum facem aici. Potrivit acestei abordări epistemologice, cu autoritate, „toate aceste povești devin dovada a ceea ce funcționează în medicină”. ¹⁶ Prin urmare, credem că cazurile clinice raportate mai jos indică efecte benefice pentru administrarea GcMAF la pacienții cu cancer avansat, determinând studii suplimentare pentru a aborda în mod oficial această posibilitate.

Mergi la:

Rezultate

Activitatea medie a nagalazei serice înainte de tratamentul cu GcMAF documentată în cohorta noastră de pacienți a fost de 2,84 ± 0,26 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–5,60 nM/min/mg (tabelul 1). La momentul celei de-a doua teste (interval mediu = 112 d), activitatea medie a nagalazei serice în cursul tratamentului cu GcMAF a fost de 2,01 ± 0,22 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–3,20 nM/min/mg. Diferența dintre aceste valori a fost semnificativă statistic (p < 0,05). De remarcat, niciun pacient din această cohortă nu a fost observat inițial ca fiind în intervalul de referință de laborator pentru activitatea nagalazei serice (0,90-0,92 nM/min/mg). La momentul testării finale (interval mediu = 263 d), activitatea medie a nagalazei serice a cohortei de pacienți a fost de 1,59 ± 0,17 nM/min/mg, cu un interval de 0,60–2,80 nM/min/mg. Diferența dintre această valoare și activitatea nagalazei serice înregistrată înainte de inițierea tratamentului cu GcMAF a fost, de asemenea, semnificativă statistic (p < 0,01).

Tabel 1. Nivelurile de Nagalase înainte și după terapia GcMAF*

Nr	Gen	Vârstă	Tipul tumorii	Activitatea nagalazei serice
Data înainte de extragere	Pre rezultat	Data primului post extragere	Rezultatul primului post	Zile între pre și prima extragere post	Data ultimei extrageri	Ultimul rezultat	Zile între pre și ultima extragere	Pre-ultima diferență
1)	M	64	Vezica CA	octombrie 2012	2,90				Ianuarie 2013	2,60	92	-0,30
2)	M	63	Vezica CA	iulie 2011	3.10	februarie, 2012	2.30	215	octombrie 2012	1.40	458	-1,70
3)	F	69	Vezica CA	mai 2011	4.10	octombrie 2011	2.30	153	decembrie 2012	0,75	580	-3,35
4)	F	60	CA ovariană	iunie 2012	3.30	iunie 2012	3.20	7	noiembrie 2012	2,80	153	-0,50
5)	F	62	CA ovariană	august 2012	2,70	–	–	–	Februarie 2013	2.00	184	-0,70
6)	F	61	CA ovariană	decembrie 2012	2,60	–	–	–	Februarie 2013	2.20	62	-0,40
7)	M	67	Prostata CA	august 2012	3.40	–	–	–	decembrie 2012	2,80	122	-0,60
8)	M	76	Prostata CA	aprilie, 2011	2.00	august 2011	1.20	122	decembrie 2012	0,75	610	-1,25
9)	M	65	Prostata CA	octombrie 2011	1,90	februarie, 2012	1,70	123	octombrie 2012	1.20	366	-0,70
10)	F	66	Sân CA	august 2011	1,70	ianuarie 2012	1.00	153	decembrie 2012	0,60	487	-1,10
11)	F	63	Sân CA	mai 2011	5,60	octombrie 2011	2,90	153	octombrie 2012	1.10	519	-4,50
12)	M	63	Limbă celule scuamoase CA	iulie 2012	3.00	septembrie 2012	1,50	62	decembrie 2012	1.00	153	-2.00
13)	F	55	Limbă celule scuamoase CA	noiembrie 2012	1.20	–	–	–	Februarie 2013	0,87	92	-0,33
14)	M	54	CA colorectal	iulie 2012	3,90	–	–	–	octombrie 2012	2.00	92	-1,90
15)	F	58	Celulă scuamoasă cap/gât CA	iunie 2012	2,90	iulie 2012	2,70	30	Februarie 2013	2.00	245	-0,90
16)	M	72	Laringe CA	mai 2011	4,70	octombrie 2011	2.00	153	decembrie 2012	0,90	580	-3,80
17)	F	35	Celulă scuamoasă CA	iunie 2012	1,50				septembrie 2012	1.10	92	-0,40
18)	F	69	Limfom folicular	iunie 2012	1.00	august 2012	1.30	61	Ianuarie 2013	1.20	214	0,20
19)	F	66	Limfom	august 2012	2.20	–	–	–	noiembrie 2012	1,90	92	-0,30
20)	M	42	Oligodendrogliom anaplazic de gradul III	noiembrie 2012	3.00	–	–	–	Ianuarie 2013	2,60	61	-0,40
Max	–	–	–	–	5,60	–	3.20	215	–	2,80	610	–
Min	–	–	–	–	1.00	–	1.00	7	–	0,60	61	–
Rău	–	–	–	–	2,84	–	2,01*	112	–	1,59**	263	–
SEM	–	–	–	–	0,26	–	0,22	19.17	–	0,17	44,90	–

Deschide într-o fereastră separată

* Valorile activității nagalazei serice sunt prezentate ca nM/min/mg. Ultima coloană (pre-ultima diferență de nagalază) a ilustrat scăderea activității nagalazei serice între inițierea terapiei cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) (pre) și ultimul punct de timp al testării (ultimul). Pentru pacienții cărora le-a fost testată activitatea nagalazei serice în mai mult de două cazuri, rezultatele determinării suplimentare (primul post) sunt raportate în coloana „Rezultatele primului post”. *p < 0,05; **p < 0,01. CA, carcinom.

Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos

Următoarele rapoarte au fost colectate și comunicate de Dr. Steven Hofman (CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos) și se referă la anii 2011–2012. În plus față de GcMAF, celor mai mulți pacienți li s-a prescris suplimente de vitamine D și A. Suplimentele suplimentare sunt indicate atunci când sunt asumate. Majoritatea pacienților nu au presupus chimioterapie anticancer convențională împreună cu GcMAF. Cu toate acestea, mai mulți pacienți au fost supuși unor terapii anticancer convenționale în anii anteriori, așa cum se indică în rapoartele individuale. Când pacienții au asumat terapii convenționale, cum ar fi hormonii, în cursul administrării GcMAF (de exemplu, pacientul #8), acest lucru este indicat în raportul individual. Atunci când nu este indicat altfel, pacienții au primit 100 ng GcMAF săptămânal, ca o singură injecție intramusculară, în conformitate cu recomandările acceptate în mod obișnuit.^5 – 7 Rapoartele originale sunt cu caractere cursive . Fiecare caz este menționat cu numere progresive, ca întabelul 1.

Înfigura 1, scăderea activității nagalazei serice în cohorta de pacienți este reprezentată grafic în funcție de testarea consecutivă. De remarcat, deoarece aceasta este o analiză retrospectivă și nu un studiu clinic, determinările nagalazei nu au fost efectuate în același moment la fiecare pacient în parte. Forma generală a graficului, totuși, este foarte similară, dacă nu complet superpozabilă, cu cea a altor grafice de același tip care au fost raportate anterior. ^{5 – 7 , 17}

Figura 1. Cursul de timp al tratamentului cu GcMAF la 7 pacienți cu cancer cu activitate nagalazei serice ca indice de prognostic. Datele corespund pacienților descriși în secțiunea „Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos”. Determinările activității nagalazei serice nu au fost efectuate în același punct de timp la fiecare pacient în parte, așa cum se detaliază întabelul 1. Pacienții sunt indicați cu numere consecutive ca în secțiunea Rezultate șitabelul 1.

2. Bărbat, născut în 1950. Carcinom al vezicii urinare din 2009, tratat anterior cu chimio-soluții local. Nivelul Nagalase la prezentarea din 4 iulie 2011: 3.10. 10 februarie 2012: ora 2.30. 25 mai 2012: 1,80. 26 octombrie 2012: ora 1.40. Tratament cu GcMAF și acupunctură, mai târziu numai GcMAF (mai târziu cale intravenoasă). Vezica urinară considerată curată de urolog în vara anului 2012. Tratamentul GcMAF a continuat.În acest caz, scăderea constantă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. Scăderea activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 7 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 15 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -1,70 nM/min/mg.

3. Femeie, nascuta in 1944. Carcinom vezical tratat din 2011 de catre medic urolog cu chiuretaj si BCG. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 mai 2011: 4.10. 24 octombrie 2011: ora 2.30. 3 aprilie 2012: ora 1.40. 10 septembrie 2012: ora 1.00. 4 decembrie 2012: 0,75. În timpul perioadei de testare a nagalazei, pacientul a fost sfătuit să injecteze GcMAF intramuscular săptămânal, dar pacientul nu a fost consecvent. Vezica urinară a fost considerată în stare bună de mai multe ori în această perioadă de către medicul urolog curant.De asemenea, în acest caz, o scădere consistentă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. O astfel de scădere a activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 5 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF, și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 19 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -3,35 nM/min/mg. Ultima valoare disponibilă a activității nagalazei serice, 0,75 nM/min/mg, a fost în intervalul normal.

8. Bărbat, născut în 1937. Carcinom de prostată găsit de PSA în 2009, fără plângeri specifice. Tratat prin injecții cu hormoni, care a dat plângeri. Inainte si in acelasi an a fost depistat carcinom de colon si operat dupa iradiere si chimioterapie (nu exista tumora netratata/metastaze probabile). Nivelul Nagalase la prezentare din 6 aprilie 2011: ora 2.00. 29 august 2011: ora 1.20. 5 ianuarie 2012: 0,81. 5 iulie 2012: 0,67. 6 decembrie 2012: 0,75. Tratament cu acupunctură și GcMAF; după ceva timp, tratamentul cu hormoni a fost întrerupt și plângerile, tot nespecifice, s-au îmbunătățit foarte mult. Rămâne pe supraveghere cu frecvență joasă.Din nou, activitatea nagalazei serice a revenit la valorile normale (0,75 nM/min/mg) după aproximativ 20 luni de tratament cu GcMAF. O scădere a activității nagalazei, totuși, a fost evidentă deja la primul test, adică la 4 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF. Conform literaturii de specialitate, ⁷ normalizarea nivelurilor serice de nagalaza la pacientii cu cancer de prostata poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.

9. Bărbat, născut în 1948. Carcinom de prostată în 2008; prostata a extirpat in 2009 cu prognostic bun. Cu toate acestea, un anume raportează că oboseala și durerea au rămas. S-a început tratamentul cu GcMAF, împreună cu câteva tratamente de acupunctură. Nivelul Nagalase la prezentarea din 21 octombrie 2011: 1,90. 2 februarie 2012: 1,70. 19 octombrie 2012: ora 1.20. Reclamațiile au scăzut treptat, iar injecțiile au fost efectuate intravenos ulterior. Tratamentul continua.

10. Femeie, născută în 1947. Carcinom de sân stâng (descoperit la sondaj), operat cu ganglioni santinelă în 2010, chimioterapie seria 4 din 6, fără plângeri specifice rămase. Încă o stare de rău, oboseală și tulburări de somn. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 august 2011: 1,70. 16 ianuarie 2012: ora 1.00. 12 martie 2012: 0,72. 11 decembrie 2012: 0,60. GcMAF-tratament (predominant cale intravenoasă) combinat cu acupunctură. GcMAF a fost întrerupt în aprilie 2012. Reclamațiile specifice au diminuat. Pacient încă văzut la câteva luni. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată după 5 luni de tratament cu GcMAF. O astfel de scădere a persistat chiar și după întreruperea GcMAF, iar activitatea nagalazei serice a fost normalizată la aproximativ 16 luni după inițierea terapiei. Conform literaturii de specialitate, ⁵normalizarea activității nagalazei serice la pacientele cu carcinom mamar poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.

11. Femeie, nascuta in 1950. Carcinom de san stang, afectiuni specifice, metastaze probabile. După operație locală, iradierea toracelui, combinată cu chimioterapie, Herceptin-terapie. Parțial plângeri în asociere cu tratamente. Nivelul Nagalase la prezentarea din 11 mai 2011: 5,60. 6 octombrie 2011: 2,90. 21 februarie 2012: 1,80. 18 octombrie 2012: 1.10. Tratat cu GcMAF intramuscular, ulterior intravenos și câteva tratamente de acupunctură. Nicio plângere suplimentară (a scăzut în 3-6 săptămâni), încă în regim GcMAF intravenos. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată la aproximativ 5 luni după inițierea terapiei. Aproximativ după 17 luni de tratament cu GcMAF, nivelurile serice de nagalază s-au apropiat de valorile normale.

16.Bărbat, născut în 1941. Carcinom de laringe găsit și tratat cu chiuretaj și iradiere în 2010. Colită hemoragică-recto-în anamneză, puține plângeri după 2005. Carcinom de vezică descoperită în 2011, tratat prin chiuretaj local și mai multe cicluri de instilatii BCG. Plângeri legate de creșterea tumorii și tratamente, fără chimioterapie. Tratamentul a constat în acupunctură și GcMAF intramuscular, iar ulterior injecții intravenoase pe o bază săptămânală. Nivelul Nagalase la prezentare din 16 mai 2011: 4,70. 4 octombrie 2011: ora 2.00. 10 februarie 2012: ora 1.20. 15 iunie 2012: ora 1.00. 23 octombrie 2012: 0,88. 20 decembrie 2012: 0,90. În timpul imunoterapiei cu GcMAF au existat evoluții interesante. Insistând asupra extirparei vezicii urinare de către urologi, a făcut față unei schimbări de urolog, doua a doua pareri de catre o clinica specializata in cancer si ulterior de catre un medic urolog al echipei de operatie programata. Din partea Pacienților, au existat câteva ajustări favorabile ale stilului de viață, cum ar fi întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală.În acest caz, o scădere semnificativă a activării nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice semnificative, în concordanță cu rapoartele anterioare. ⁷

Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Statele Unite ale Americii

Următoarele rapoarte au fost comunicate de RE și se referă la anii 2012–2013. La majoritatea pacienților, administrarea săptămânală a 100 ng GcMAF im a fost inițiată în august 2012, iar prima evaluare a activității nagalazei serice a fost efectuată imediat înainte de inițierea tratamentului. Niciunul dintre pacienți nu a presupus chimioterapie anticancer convențională în timpul împreună cu GcMAF. Aici, raportăm doar acele cazuri pentru care au fost disponibile cel puțin două determinări de nagalază.

1. Bărbat, 64 de ani. Carcinom vezical. Nivelul Nagalase la prima testare în octombrie 2012: 2,90. În ianuarie 2013: 2,60. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere a activității nagalazei serice ar putea fi documentată în aproximativ 3 luni de tratament cu GcMAF și a fost asociată cu îmbunătățirea clinică.

4. Femeie, 60 de ani. Carcinom ovarian. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 3.30. noiembrie 2012: 2,80. Marker tumoral CA-125 în decembrie 2012: 15,7. În februarie 2013: 19.1 Îmbunătățit. Administrarea săptămânală a GcMAF a dus la o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni. O astfel de scădere a fost asociată cu beneficii clinice. Aceste modificări, totuși, nu au fost (încă) asociate cu o scădere a nivelurilor circulante ale antigenului canceros 125 (CA-125), un alt marker tumoral.

7. Bărbat, 67 ani. Carcinom de prostată. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 3,40. În decembrie 2012: 2,80. Îmbunătățit. În acest caz, beneficiile clinice au fost asociate cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 4 luni de la inițierea terapiei GcMAF. Aceste rezultate sunt în concordanță cu constatările raportate mai sus, precum și cu cazurile descrise anterior. ⁷

12. Bărbat, 63 ani. Carcinom scuamos al limbii. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3.00. În septembrie 2012: 1,50. În decembrie 2012: ora 1.00. Îmbunătățit. Din nou, îmbunătățirea clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice, care s-a apropiat de intervalul normal în aproximativ 5 luni. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul caz al unui pacient afectat de carcinom cu celule scuamoase al limbii care primește GcMAF. De asemenea pacientul n. treisprezece (tabelul 1) a fost tratat cu GcMAF pentru un carcinom cu celule scuamoase al limbii și a arătat o scădere a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni.

14. Barbat, varsta 54. Cancer colorectal. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3,90. În octombrie 2012: ora 2.00. Întrerupt. În acest caz, o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ar putea fi documentată la aproximativ 3 luni după inițierea terapiei GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.

15. Femeie, 58 ani. Carcinom scuamos al capului și gâtului. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 2,90. În iulie 2012: 2,70. În februarie 2013: ora 2.00. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere minimă a activității nagalazei serice observată după 1 lună de administrare a GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice.

17. Femeie, 35 ani. Carcinom cu celule scuamoase. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1,50. În septembrie 2012: 1.10. Întrerupt . În acest caz, a fost observată o scădere a activității nagalazei serice după 3 luni de terapie cu GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.

18. Femeie, 69 ani. Limfom folicular. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1.00. În august 2012: ora 1.30. În ianuarie 2013: 1.20. Îmbunătățit. În acest caz, nu a putut fi dezvăluită nicio asociere între activitatea nagalazei serice, tratamentul cu GcMAF și condițiile clinice.

19. Femeie, 66 ani. Limfom. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 2,20. În noiembrie 2012: 1,90. Îmbunătățit. În acest caz, o îmbunătățire clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF.

Mergi la:

Discuţie

S-a demonstrat că GcMAF inhibă multiple aspecte ale transformării neoplazice in vitro, într-o varietate de modele tumorale. ^5 – 10Cazurile clinice raportate aici sunt eterogene și se referă la pacienți cu diferite tipuri de neoplasme și în diferite stadii de progresie malignă. Aceste cazuri includ pacienți cu cancer la care efectele GcMAF nu au fost descrise înainte, cum ar fi subiecții care suferă de diferite tipuri de carcinom al capului și gâtului (inclusiv tumori ale laringelui și limbii), limfoame, oligodendrocitom și carcinom ovarian. În unele cazuri, pacienții au fost afectați simultan de mai multe tipuri de tumori, așa cum este raportat în descrierea narativă. În multe cazuri, pacienții au primit GcMAF împreună cu alte tratamente complementare, cum ar fi acupunctura sau administrarea de suplimente nutritive. În toate cazurile, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii, deoarece terapiile convenționale erau în mod evident preferate în stadiile mai puțin avansate. Prin urmare, majoritatea cazurilor descrise aici se încadrează în categoria tratamentului compasional. De fapt, cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimio- sau radioterapia convențională s-a dovedit ineficientă sau intolerabilă, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență.

Tendințe din cazuri olandeze

1. Toți pacienții s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei mult peste valoarea normală, adică aproximativ 0,95 nM/min/mg.

2. Toți pacienții au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în urma injecțiilor cu GcMAF.

3. În toate cazurile, activitatea nagalazei serice a fost redusă la a doua evaluare, iar o astfel de scădere a persistat în următoarele determinări.

4. În 4/7 cazuri, activitatea nagalazei serice a revenit la niveluri normale la ultima evaluare.

Tendințe din cazuri americane

1. Toți pacienții, cu excepția unuia, s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei cu mult peste valoarea normală. Pacientul #18, într-adevăr, a prezentat o activitate a nagalazei serice care a fost foarte aproape de normal.

2. La majoritatea pacienților, s-a observat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la administrarea GcMAF. La pacienta #18, o astfel de scădere nu a fost asociată cu beneficii clinice, chiar dacă activitatea ei serică a nagalazei a fost întotdeauna scăzută. Această lipsă a unei relații inverse stricte între activitatea nagalazei serice și răspunsurile clinice a fost observată recent într-un studiu care descrie efectele GcMAF la copiii cu autism. Majoritatea acestor pacienți au prezentat într-adevăr o scădere a activității nagalazei serice, precum și o îmbunătățire semnificativă a simptomelor, dar cele două fenomene nu au fost strict corelate între ele. ¹⁸

Un punct semnificativ care reiese din analiza cazurilor descrise mai sus este absența aparentă a efectelor secundare legate de GcMAF. Acest punct, care a fost documentat anterior la copiii cu autism, ¹⁸ este de mare importanță atunci când GcMAF este luat în considerare pentru tratamentul compasional al pacienților cu boli avansate sau incurabile. De fapt, în multe țări, absența completă a efectelor secundare este o condiție prealabilă pentru administrarea cu compasiune a substanțelor care nu au fost încă aprobate de autoritățile sanitare locale.

Evident, aceste observații preliminare necesită o perioadă prelungită de urmărire pentru a determina cele mai bune indicații pentru administrarea compasivă a GcMAF. Începând de astăzi, GcMAF a fost folosit (întotdeauna ca o terapie plină de compasiune) cu rezultate încurajatoare la pacienții afectați de aproape toate tipurile de cancer și în toate etapele de progresie a bolii. Cu toate acestea, este tentant să presupunem că pacienții care prezintă anumite tipuri și/sau stadii de malignitate ar putea obține beneficii clinice consistente din administrarea GcMAF. De asemenea, fundalul genetic al pacienților, în special în ceea ce privește polimorfismele VDR , ar putea influența răspunsul individual la GcMAF. De fapt, recent am demonstrat că gradul de răspuns al monocitelor umane la GcMAF este asociat cu VDR individual.genotipuri. ¹³ Prin urmare, se poate presupune că efectele antineoplazice ale GcMAF pot fi, de asemenea, influențate de astfel de polimorfisme. Mai mult, trebuie reținut faptul că prognosticul pacienților afectați de toate tipurile de cancer depinde de starea lor nutrițională și inflamatorie, care poate fi monitorizată de Indexul Prognostic Inflamator și Nutrițional (PINI). ¹⁹ Scorul PINI ar putea, prin urmare, să devină parte a evaluărilor de laborator efectuate în cursul terapiei GcMAF și – împreună cu evaluarea testării activității nagalazei serice și VDR .polimorfisme – poate ajuta medicii în monitorizarea răspunsului individual al pacientului la GcMAF și ajustarea dozelor și programelor în cursul tratamentului, dacă este necesar. Studiile care investighează impactul polimorfismelor GC asupra răspunsului pacienților cu cancer la terapia GcMAF, precum și contribuția variantelor distincte de GC la cantitățile relative de specii GcMAF ²⁰ „neinductibile”, inactive , vor fi, de asemenea, esențiale în determinarea celei mai corecte abordări. către administrația GcMAF.

Rezultatele raportate aici sunt în concordanță cu rezultatele anterioare ^5 – 7 , precum și cu o publicație recentă a lui Inui și colab. ²¹ , care au descris trei cazuri clinice tratate cu succes cu regimuri terapeutice combinatorii, inclusiv injecții subcutanate sau intramusculare cu ser uman care conține GcMAF. Spre deosebire de acest ultim studiu, rezultatele prezentate aici au fost obținute cu GcMAF foarte purificat, excluzând efectele altor proteine ​​​​serice care ar fi putut acționa ca factori de confuzie.

În concluzie, cazurile clinice prezentate aici întăresc ipoteza că GcMAF ar putea deveni parte a regimurilor imunoterapeutice anticancer.

Mergi la:

Materiale și metode

Producția GcMAF

Medicii au obținut GcMAF de la Immuno Biotech Ltd (Guernsey, Marea Britanie). GcMAF a fost foarte purificat conform procedurilor descrise anterior. ⁷ Pe scurt, VDBP a fost izolat din ser uman purificat obținut de la Crucea Roșie Americană, utilizând fie cromatografia de afinitate cu 25-hidroxivitamina D3-sefaroză, fie cromatografia de afinitate actină-agaroză. Materialul legat a fost eluat și prelucrat în continuare prin incubare cu trei enzime imobilizate. GcMAF rezultat a fost sterilizat pe filtru. Conținutul de proteine ​​​​și concentrația soluției GcMAF au fost testate folosind metode standard de testare a proteinei Bradford. ²²La sfârșitul procesului de producție, GcMAF a fost verificat pentru sterilitate atât în ​​interior, cât și extern, de laboratoare independente. Siguranța și activitatea biologică a GcMAF au fost testate pe monocite umane, ¹³ celule umane canceroase de sân, ¹⁰ și membrane corionallantoice de embrioni de pui. ¹²

Colectare de date

O revizuire retrospectivă a diagramei pentru analiza testării nagalazei a fost realizată pe cohorta inițială de pacienți consultați de clinicieni (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos). Toate înregistrările au fost revizuite de medici pentru confirmarea valorilor activității nagalazei serice, diagnostice, intervale de timp dintre testare, dozare GcMAF și răspunsuri clinice. Diagnosticul de cancer a fost confirmat de alți medici curători.

administrarea GcMAF

Administrarea GcMAF la pacienți individuali a fost efectuată exclusiv de către medicii acestora (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos), în conformitate cu regulile și reglementările naționale. Fișele clinice originale sunt păstrate de către medici, în locațiile respective, așa cum este indicat. În secțiunea Rezultate, cazurile clinice sunt raportate cât mai aproape de notele originale ale medicilor, cu corecții minime de gramatică și ortografie. Deoarece fiecare medic folosit a descris starea pacienților individuali într-un mod diferit, este de așteptat o anumită eterogenitate în aceste note. Notele sunt prezentate intenționat așa cum au fost scrise, astfel încât fiecare cititor să își poată trage concluziile.

Determinarea activității nagalazei serice

Testarea nagalazei serice a fost efectuată la ELN Laboratories (Bunnik, Olanda) urmând procedura publicată de Yamamoto et al. ¹⁴ În special, activitatea nagalazei serice a fost determinată prin utilizarea unui test enzimatic final bazat pe un substrat cromogen. Laboratoarele ELN au stabilit un interval de referință de 0,32–0,95 nM/min/mg de substrat pe baza probelor de ser colectate de la voluntari sănătoși, un interval ușor mai mare decât cel raportat anterior, care a fost de 0,35–0,65 nM/min/mg. ¹⁴Studiile ulterioare privind un număr ridicat de subiecți vor stabili cel mai potrivit interval de referință. Indiferent de această problemă, deoarece toate determinările au fost efectuate în același laborator, o scădere relativă a activității nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost utilizată ca indice al eficacității terapeutice.

metode statistice

Comparațiile statistice între activitatea nagalazei serice observată înainte și după (la două momente de timp distincte) administrarea GcMAF au fost efectuate prin testele t Student.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii doresc să mulțumească Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel, Țările de Jos, pentru furnizarea datelor referitoare la pacienții pe care i-a tratat, precum și pentru revizuirea critică a acestui studiu.

Mergi la:

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

DN este CEO-ul Immuno Biotech Ltd (compania care izolează și purifică proteina GcMAF). Cu toate acestea, DN nu avea cunoștințe despre terapiile utilizate și nici despre numele pacienților ale căror date erau analizate. Nici el, nici vreun angajat al Immuno Biotech Ltd, nu avea cunoștințe despre nagalase sau alte rezultate ale testelor sau despre numele pacienților utilizate în acest studiu.

Mergi la:

Glosar

Abrevieri:

BCG	bacilul Calmette-Guérin
CA-125	antigenul cancerului 125
GalNAc	N -acetilgalactozamină
GcMAF	Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​GC
PINI	indicele prognostic inflamator și nutrițional
PSA	antigen specific prostatic
VDBP	proteina care leagă vitamina D
VDR	receptor de vitamina D

Mergi la:

Note de subsol

Publicat anterior online: www.landesbioscience.com/journals/oncoimmunology/article/25769

Mergi la:

Referințe

1. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. doi: 10.1006/clin.1996.4320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. doi: 10.1016/S1095-6433(01)00522-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Greco M, Mitri MD, Chiriacò F, Leo G, Brienza E, Maffia M. Profilul proteomic seric al melanomului malign cutanat și relația cu progresia cancerului: asociere cu activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din tumoră. Cancer Lett. 2009; 283 :222–9. doi: 10.1016/j.canlet.2009.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00502-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N, Ushijima N. Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF) Int J Cancer. 2008; 122 :461–7. doi: 10.1002/ijc.23107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Yamamoto N, Suyama H, Nakazato H, Yamamoto N, Koga Y. Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF. Cancer Immunol Immunother. 2008; 57 :1007–16. doi: 10.1007/s00262-007-0431-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N. Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteine ​​​​Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Nonaka K, Onizuka S, Ishibashi H, Uto Y, Hori H, Nakayama T și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă HCC la șoarecii SCID. J Surg Res. 2012; 172 :116–22. doi: 10.1016/j.jss.2010.07.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, Dridi S, Wu J, Jiang W și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. doi: 10.1371/journal.pone.0013428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. doi: 10.1007/s10456-005-9024-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. doi: 10.1007/s00262-010-0953-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M, Amato M, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. doi: 10.5301/jn.5000035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Urade M. Utilitatea prognostică a alfa-N-acetilgalactosaminidazei serice și imunosupresia rezultată din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oral. Cancer Res. 1997; 57 :295–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Yamamoto N, Lindsay DD, Naraparaju VR, Ireland RA, Popoff SN. Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici. J Immunol. 1994; 152 :5100–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Nunn R. Simplă anecdotă: dovezi și povești în medicină. J Eval Clin Pract. 2011; 17 :920–6. doi: 10.1111/j.1365-2753.2011.01727.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Yamamoto N, Ushijima N, Koga Y. Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) J Med Virol. 2009; 81 :16–26. doi: 10.1002/jmv.21376. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. doi: 10.4137/AUI.S10485. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Fabris A, Biagioni P, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Pacini S, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]20. 

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine ​​Sci. 2009; 18 :2036–42. doi: 10.1002/pro.214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Inui T, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, Hori H, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Bradford MM. O metodă rapidă și sensibilă pentru cuantificarea cantităților de micrograme de proteină utilizând principiul legării proteine-colorant. Biochimie anală. 1976; 72 :248–54. doi: 10.1016/0003-2697(76)90527-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Nivelul de seleniu seric și riscul de cancer: un studiu de caz-control imbricat

• Steven A. Narod , Tomasz Huzarski , Anna Jakubowska , Jacek Gronwald , Cezary Cybulski , Oleg Ossurek , Tadeusz Dębniak , Katarzyna Jaworska-Bieniek , Marcin Lener , Katarzyna Białkowska , Grzegorz Sukiennicki , Magdalena Muszyńska ,Wojciech Marciniak , Ping Sun ,Joanne Kotsopoulos și Jan Lubiński 

Abstract

fundal

Studiile epidemiologice au demonstrat o relație între statutul de seleniu și riscul de cancer în rândul celor cu niveluri scăzute de seleniu. Este de interes să se evalueze prospectiv relația dintre seleniu și cancer în rândul femeilor care locuiesc într-o regiune cu niveluri ubicuity scăzute de seleniu.

Metode

Am efectuat un studiu de caz-control imbricat al nivelurilor inițiale de seleniu seric și al riscului de cancer folosind date și probe biologice de la 19.573 de femei care au participat la o inițiativă de biobanking între 2010 și 2014 în Szczecin, Polonia. Cazurile au inclus femei cu orice cancer incident ( n  = 97) iar martorii ( n  = 184) au fost femei fără cancer la momentul inițial sau la urmărire. Seleniul seric a fost cuantificat folosind spectroscopie de masă.

Rezultate

Odds ratio asociat fiind sub pragul de 70,0 μg/L comparativ cu un nivel peste 70,0 μg/L a fost 2,29 (95% CI 1,26–4,19; P  = 0,007). Riscurile pentru femei din cele două categorii de mijloc au fost similare și sugerează că intervalul normal să fie între 70 μg/L și 90 μg/L. Au existat dovezi pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai înaltă categorie de niveluri de seleniu (adică > 90 μg/L), dar această asociere nu a atins o semnificație statistică (OR = 1,63; IC 95% 0,63–4,19; P  = 0,31).

Concluzii

Rezultatele acestui studiu sugerează că nivelul optim seric de seleniu la femeile care trăiesc în Polonia ar trebui să fie între 70 μg/L și 90 μg/L.

Rapoarte de evaluare inter pares

Introducere

Seleniul este un oligoelement esențial cu numeroase funcții legate de sănătate [ 1 ]. S-a propus că seleniul are proprietăți de prevenire a cancerului, datorită rolului acestui nutrient ca cofactor al mai multor enzime antioxidante [ 1 , 2 ]. Deși dovezile epidemiologice sunt neconcludente în ceea ce privește beneficiile pentru sănătate ale seleniului, există un interes continuu pentru explorarea proprietăților chimio-protectoare ale seleniului pentru anumite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămâni, pancreas, ficat, piele, cap și gât, vezică urinară. , colon și sân [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9, 10 ]. Atunci când se evaluează relația dintre seleniu și incidența cancerului (sau mortalitatea sau prognosticul), diverși factori pot avea un impact asupra constatărilor, inclusiv metoda de evaluare a statusului seleniului (adică, alimentația vs seleniul din sânge), precum și locația geografică și caracteristicile de bază ale populația studiată [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. Seleniul din sânge reprezintă un biomarker valid al statutului de seleniu deoarece reflectă conținutul de seleniu al alimentelor, care, la rândul său, este determinat de conținutul de seleniu al solului și s-a demonstrat că acesta diferă dramatic între locații [ 11 , 12 ]. Multe dintre studiile de până în prezent, care demonstrează că nu există efect de protecție împotriva cancerului (sau un potențial efecte adverse ale unui nivel ridicat de seleniu) au fost efectuate în regiuni în care nivelurile de seleniu din sol sunt relativ ridicate și/sau în țări cu rate ridicate de utilizare a suplimentelor. 4 , 13 ].

Am raportat anterior niveluri scăzute de seleniu seric la pacienții cu cancer de colon, plămâni și laringe în Estonia și Polonia, două regiuni ale Europei despre care se știe că au niveluri inerent mai mici de seleniu în comparație cu țările din America de Nord [ 1 , 14 , 15 ]]. Deși aceste constatări oferă dovezi preliminare provocatoare pentru a susține un potențial efect benefic al suplimentării cu seleniu la persoanele cu statut scăzut de seleniu care locuiesc în regiuni cu niveluri scăzute de seleniu, o limită a acestor studii caz-control a fost caracterul retrospectiv al analizelor, prin care evaluarea statusul seleniului în sânge a urmat diagnosticului de cancer. Este de interes să se stabilească, într-un studiu prospectiv, dacă statusul seleniului înainte de diagnosticarea cancerului are un efect asupra riscului de cancer la femeile dintr-o țară cu niveluri de seleniu ubicuu scăzute. Scopul studiului actual a fost de a evalua relația dintre nivelurile de seleniu seric și riscul de cancer ulterior într-o cohortă mare de femei urmărite pentru cazuri incidente de cancer în Szczecin Polonia, folosind un design de studiu caz-control imbricat.

Pacienți și metode

Populația de studiu

O mare inițiativă de biobanking a început în 2010 ca un studiu adjuvant pentru a completa fișele clinice păstrate la pacienții consultați la Ambulatoriul Genetic Cancer al Spitalului Universitar al Universității Medicale Pomeranian din Szczecin, Polonia. Fiecare pacient care a frecventat ambulatoriul a fost invitat să participe. Pacienții care au frecventat clinica au fost îndrumați de către medicul de familie sau un specialist pentru evaluarea riscului de cancer și pentru testare genetică, inclusiv femeile la toate nivelurile de risc. Marea majoritate a pacienților care au participat la clinică au fost supuși testelor genetice pentru trei BRCA1 polonezmutații fondatoare (c.5266dupC, c.4035delA, c.181T>G); ca parte a protocolului de testare, pacienților li sa cerut permisiunea de a stoca serul rezidual pentru a fi inclus în biobancă. Fiecare subiect a furnizat consimțământul scris pentru biobanking în scopuri de cercetare. Pacienților li s-a cerut să posteze timp de patru ore înainte de recoltarea sângelui (10 cc). Au fost prelevate probe de sânge între orele 8 și 14 și au fost centrifugate în 30 până la 120 de minute pentru a separa serul de fracțiunea celulară. Probele de ser au fost depozitate la -80 ^opână când a fost efectuată analiza seleniului. Pentru majoritatea pacienților, sângele a fost prelevat o singură dată, dar pentru unii au fost prelevate probe în mai multe ocazii corespunzătoare diferitelor vizite. În studiul de față, dacă era disponibilă mai mult de o probă, am folosit prima probă pentru analiza seleniului. Un total de 33.062 au participat la biobancă, dintre care 19.573 erau femei fără diagnostic anterior de cancer la momentul recoltării sângelui.

Toți pacienții au fost urmăriți pentru noi tipuri de cancer printr-o revizuire sistematică a înregistrărilor patologice pentru cancerele incidente la cele trei spitale majore de cancer din regiunea Szczecin. Subiecții din biobancă au fost legați de înregistrările departamentului de patologie folosind un număr unic de identificare de unsprezece cifre (PESEL). Femeile cu risc crescut de cancer de sân au fost eligibile pentru a fi înscrise într-un protocol de screening care a inclus mamografie anuală, ecografie de sân, CA125 și ecografie transvaginală. Screeningul RMN a fost limitat la femeile cu o mutație BRCA1 .

Subiecți caz și control

Subiecții studiului pentru prezentul studiu de caz-control imbricat au fost femei cu risc de cancer de sân care au frecventat ambulatoriul de genetică a cancerului între 2010 și 2014. Cazurile au fost femei cu orice incident de cancer identificat dintre femeile înscrise în biobancă care nu aveau antecedente de cancer. cancer în momentul prelevării sângelui. Pentru fiecare caz, am selectat două controale dintre acele femei fără cancer la momentul inițial sau la urmărire. Cazurile și controalele au fost comparate în funcție de anul nașterii (în decurs de doi ani), statutul de fumat (actual sau trecut, ani de pachet) și antecedentele familiale de cancer (numărul de rude de gradul I afectate).

Testul seleniului

Nivelurile de seleniu seric au fost măsurate prin spectroscopie de masă cuplată inductiv (ICP-MS ELAN DRC-e, Perkin Elmer) folosind metan pentru reducerea interferențelor poliatomice. Standardele de calibrare au fost preparate prin diluarea a 10 mg/l Multi-Element Calibration Standard 3 (PerkinElmer Pure Plus, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, SUA) cu 1% Suprapur® HNO3 ₍ Merck, Germania). Curbele de calibrare au fost create folosind cinci concentrații diferite: 1 μg/l, 10 μg/l, 20 μg/l, 50 μg/l și 100 μg/l. Germaniul (PerkinElmer Pure, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, SUA) a fost folosit ca standard intern și ClinChek® Plasma Control Level I (Rețetă, Germania) a fost folosit ca material de referință. Înainte de analiză, toate probele au fost centrifugate (6000 rpm, 15 min) și supernatantul a fost diluat de 20 de ori cu 1% Suprapur® HNO₃ (Merck, Germania). Detaliile tehnice, funcționarea optimă a plasmei și parametrii de achiziție a spectrometrului de masă sunt disponibile la cerere.

analize statistice

Diferențele dintre cazuri și martori au fost comparate folosind testul χ ² sau testul t, după caz. Am creat patru categorii de niveluri de seleniu seric pe baza distribuției controalelor (≤70, <70–80, ≥80–90, > 90 μg/L). Având în vedere că nu aveam o noțiune preconcepută despre nivelul normal sau optim de seleniu, am selectat cea mai înaltă categorie (> 80–90 μg/L) ca nivel de referință. Regresia logistică necondiționată a fost utilizată pentru a estima raportul de cote (OR) și intervalul de încredere (IC) de 95% pentru orice cancer în funcție de categoria seleniului. De asemenea, am efectuat o analiză secundară limitând cazurile doar la cancerul de sân. Analizele au fost efectuate utilizând versiunea SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, SUA) și toate valorile P au două fețe.

Rezultate

Cohorta de 19.573 de femei eligibile a acumulat un total de 57.036 ani-persoană de la data prelevării sângelui până la 31 decembrie 2014. Pentru studiul actual de caz-control imbricat, am inclus 97 de femei cu un diagnostic de cancer (adică, cazuri) și 184 de femei. femei neafectate (adică, martori). Vârsta medie a subiecților de sex feminin la momentul prelevării sângelui a fost de 48,6 ani (interval între 25 și 93 de ani) (Tabelul  1 ). Dintr-un total de 97 de cazuri de incident (toate locurile) din cohortă (Tabelul  2), 53 au fost cazuri noi de cancer mamar. Pe baza ratelor de incidență specifice vârstei poloneze, au existat 69 de cazuri așteptate de cancer de sân. Cazurile și controalele au fost similare în ceea ce privește vârsta la prelevarea de sânge, antecedentele familiale de cancer, statutul de fumat și IMC. În medie, au trecut 17,9 luni de la data prelevării sângelui până la data diagnosticului în cazuri (interval de la 1,3 la 41,0 luni).Tabelul 1 Caracteristicile selectate ale cazurilor și controalelor

Tabel de dimensiuni completeTabelul 2 Distribuția locurilor de cancer în cazurile cu diagnostic de cancer în perioada de urmărire

Tabel de dimensiuni complete

Distribuția nivelurilor de seleniu în cele 97 de cazuri și 184 de controale este prezentată în Fig . Nivelul mediu de seleniu în cazuri a fost ușor mai mic decât cel al martorilor (76,5 față de 78,3 μg/L); cu toate acestea, diferența nu a fost semnificativă statistic ( P  = 0,19).

Fig. 1

Seleniul a fost clasificat în patru categorii pe baza distribuției la subiecții de control. Un caz a fost mult mai probabil să fie în cea mai scăzută categorie de seleniu (≤70 μg/L) decât un control (30,9% față de 16,3%) (Tabelul  3 ). Relația dintre statutul de seleniu și riscul de cancer nu a fost liniară. Femeile din cea mai scăzută categorie de niveluri de seleniu seric (adică ≤70 μg/L) au avut un risc de cancer de peste două ori mai mare în comparație cu cele din categoria de referință (80–90 μg/L) (OR = 2,60; 95). % CI 1,26–5,35; P  = 0,01). Rata de șanse asociată fiind sub pragul de 70,0 μg/L în comparație cu un nivel de peste 70,0 μg/L a fost 2,29 (IC 95% 1,26–4,19; P = 0,007). Riscurile pentru femei din cele două categorii de mijloc au fost similare și sugerează că intervalul normal să fie între 70 μg/L și 90 μg/L. Au existat dovezi pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai înaltă categorie de niveluri de seleniu (adică > 90 μg/L), dar această asociere nu a atins o semnificație statistică (OR = 1,63; IC 95% 0,63–4,19; P  = 0,31).Tabelul 3 Odds ratio pentru cancerul incident în funcție de quartila de seleniu

Tabel de dimensiuni complete

Constatările au fost similare atunci când analiza sa limitat la cazurile de cancer de sân (Tabelul 3 ). Femeile din cea mai scăzută categorie de niveluri de seleniu au avut un risc crescut de a dezvolta cancer de sân în comparație cu cele din grupul de referință (OR = 2,42; IC 95% 1,00–5,89; P  = 0,05). În mod similar, au existat dovezi sugestive pentru un risc crescut de cancer de sân în rândul femeilor cu un nivel de seleniu peste 90 μg/L (OR = 1,97; IC 95% 0,64–5,88).

Discuţie

Rezultatele acestui studiu de caz-control imbricat pe 281 de femei care locuiesc în Szczecin, Polonia sugerează că nivelurile scăzute de seleniu seric (≤ 70 μg/L) sunt asociate cu o creștere semnificativă statistic de două ori a riscului de cancer. Constatările au fost similare într-o analiză limitată la cancerul de sân. Cancerul de sân a fost cancerul cel mai frecvent diagnosticat în această cohortă de femei; cu toate acestea, majoritatea acestor femei nu au fost expuse riscului crescut, dat fiind că toți participanții au fost testați pentru BRCA1mutația și cei cu o mutație au fost excluși. Doar 15% dintre subiecții studiului au avut o rudă de gradul I cu cancer de sân. În plus, numărul cazurilor observate de cancer de sân nu a depășit numărul așteptat (53 față de 69); cu toate acestea, este posibil ca în schema noastră de urmărire să nu fi fost identificate toate cazurile noi de cancer de sân, în special dacă au fost tratate într-un spital din afara regiunii Szczecin.

De interes este relația potențială în formă de U dintre statutul de seleniu și riscul de cancer. Deși nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, au existat dovezi sugestive pentru un risc crescut de cancer în rândul femeilor din cea mai mare categorie de niveluri de seleniu seric (adică > 90 μg/L). O relație similară în formă de U a fost raportată anterior între statutul de seleniu, incidența cancerului și mortalitatea de orice cauză [ 4 , 12 , 16 , 17 ]. Studiul Nutritional Prevention of Cancer (NPC) a inclus 1300 de indivizi cu antecedente personale de carcinom cu celule bazale sau scuamoase care au trăit în sud-estul Statelor Unite, unde nivelurile de seleniu din sol sunt scăzute, în comparație cu alte regiuni [ 18 ].]. În acest studiu, autorii au raportat că suplimentarea cu 200 μg de seleniu pe zi (sub formă de drojdie de seleniu) pentru o medie de 7,4 ani a dus la o reducere semnificativă a cancerului total și a cancerului de prostată și, într-o măsură mai mică, a cancerelor de plămânul și colonul, comparativ cu grupul placebo. Foarte important, acest efect protector a fost limitat la persoanele cu niveluri de seleniu plasmatic inițial mai scăzute (definite ca ≤105 ng/mL). În mod interesant, au existat dovezi pentru un risc crescut nesemnificativ de alte tipuri de cancer, inclusiv melanomul, vezica urinară și cancerul de sân, printre altele, în grupul suplimentat. În schimb, un risc crescut de incidență a cancerului de prostată a fost raportat la bărbații care au primit seleniu în cadrul studiului privind cancerul cu seleniu și vitamina E (SELECT), care a inclus o intervenție de 200 μg de seleniu (sub formă de selnometionină),13 ]. Un raport recent al studiului SELECT a confirmat că intervenția cu seleniu a crescut riscul de cancer de prostată de grad înalt la bărbații cu niveluri inițiale ridicate de seleniu, fără efect la bărbații cu statut scăzut de seleniu [ 19 ]. Deși diferite caracteristici ale celor două studii pot explica constatările contradictorii, inclusiv tipul de suplimentare a seleniului, modificarea efectului prin fumat și sex, diferențele dintre nivelurile inițiale de seleniu sunt probabil să joace un rol important. De exemplu, în studiul NPC, a existat o interacțiune semnificativă între grupul de tratament (adică, suplimentarea cu seleniu versus placebo) și riscul bazat pe nivelurile inițiale de seleniu în plasmă [ 4 ].]. Cu alte cuvinte, efectul protector al seleniului a fost limitat la cei cu un nivel inițial în cel mai mic tertil (adică, ≤105,2 ng/mL) cu un risc crescut de cancer în rândul celor cu seleniu în cel mai înalt tertil (adică, > 121,6 ng/mL). ml).

În ceea ce privește cancerul de sân, studiile prospective nu au raportat, în general, nicio asociere între nivelul de seleniu din sânge sau unghii de la picioare și risc [ 9 , 20 , 21 , 22 , 23 ]. În studiul nostru, cancerul de sân a fost cel mai frecvent diagnosticat cancer, urmat de cancerele pulmonare și de colon. Într-un raport anterior al indivizilor din aceeași regiune, am găsit o relație semnificativă inversă (și liniară) doză-răspuns între seleniul seric și apariția cancerului pulmonar sau laringian [ 15 ]. Anterior, am arătat, de asemenea, că nivelurile de seleniu au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu cancer colorectal în comparație cu martorii sănătoși [ 14 ]. Pe baza unei analize a dovezilor, Rayman et al., a sugerat că persoanele cu niveluri de seleniu din sânge de 122 μg/L nu ar trebui să fie suplimentate [ 2 ]. Având în vedere concluziile studiului nostru actual, precum și cele două studii anterioare, sugerăm că persoanelor cu niveluri serice de seleniu sub 70 μg/L ar trebui să li se ofere suplimente cu seleniu și că scopul suplimentării ar trebui să fie acela de a ajunge la un nivel stabil între 70 μg/L și 90 μg/L.

Datorită acestei variații geografice a nivelurilor de seleniu din sol, aportul dietetic în Europa tinde să fie mai mic decât în ​​Statele Unite [ 12 , 24 ]. Folosind datele de la National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) realizat în Statele Unite, seleniul seric mediu pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult a fost de 134,7 μg/L, ceea ce este substanțial mai mare decât nivelul mediu de 78,3 μg/L raportat pentru controale din studiul curent [ 25 ].

Există mai multe puncte forte ale studiului nostru, inclusiv numărul mare de femei neafectate înscrise în inițiativa de biobanking, completate de colectarea de informații detaliate despre participanții individuale și de mostre de sânge de post. Am fost capabili să evaluăm starea seleniului seric care reflectă expunerea pe termen scurt la seleniu și este o evaluare precisă decât aportul alimentar, care este puternic influențat de conținutul de seleniu din sol [ 26 , 27 ]. Predictorii nivelurilor de seleniu includ vârsta, utilizarea suplimentelor și starea de fumat au fost controlate în abordarea noastră statistică. În ciuda acestui fapt, studiul nostru nu a fost lipsit de diverse limitări, inclusiv un număr relativ scăzut de cancere incidente.

Rezultatele studiului caz-control actual sugerează că nivelul optim de seleniu serym la femeile care trăiesc în Polonia ar trebui să fie între 70 μg/L și 90 μg/L, iar în rândul femeilor cu niveluri scăzute de seleniu, suplimentarea poate atinge cu ușurință un nivel de seleniu. în acest interval. Aproximativ o treime dintre femeile poloneze au un nivel de seleniu sub 70 μg/L [ 28 ]. Cu toate acestea, înainte de suplimentare, este recomandabil să se măsoare seleniul seric, iar suplimentarea cu seleniu nu este recomandată femeilor cu o valoare mai mare de 70 μg/L.

Concluzie

Datele prezentate aici sunt observaționale și nu pot fi utilizate pentru a deduce cauzalitatea, dar sugerează că studiile ulterioare – inclusiv potențial un studiu randomizat – sunt raționale. De asemenea, este important să se determine în ce măsură nivelurile de seleniu la o femeie sunt stabile în timp și dacă se recomandă monitorizarea nivelurilor după suplimentare. Observarea unui risc crescut în rândul femeilor cu niveluri ridicate de seleniu este intrigantă și sugerează că trebuie aplicată precauție pentru a menține nivelul de seleniu între 70 și 90 μg/L. Este important ca aceste observații să fie extinse în Polonia și replicate în alte cohorte. Urmărirea noastră continuă a acestei populații de femei va ajuta la confirmarea acestor constatări și la definirea unui nivel sigur și precis de suplimentare pentru femeile care trăiesc în Polonia.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Referințe

1. Rayman MP. Seleniul în prevenirea cancerului: o revizuire a dovezilor și mecanismului de acțiune. Proc Nutr Soc. 2005;64:527–42.Articol CAS Google Academic 
2. Rayman MP. Seleniul și sănătatea umană. Lancet. 2012;379:1256–68.Articol CAS Google Academic 
3. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, Davis LS, Glover RA, Graham GF, Gross EG, Krongrad A, Lesher JL Jr și colab. Efectele suplimentării cu seleniu pentru prevenirea cancerului la pacienții cu carcinom al pielii. Un studiu randomizat controlat. Nutr Prev Cancer Study Group JAMA. 1996;276:1957–63.CAS Google Academic 
4. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF Jr, Slate EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC. Caracteristicile de bază și efectul suplimentării cu seleniu asupra incidenței cancerului într-un studiu clinic randomizat: un raport rezumat al studiului privind prevenirea nutrițională a cancerului. Cancer Epidemiol, Biomark Prev: Publicație Am Assoc Cancer Res, Cosponsorizat Am Soc Prev Oncol. 2002;11:630–9.CAS Google Academic 
5. Gómez-Tomás Á, Pumarega J, Alguacil J, Amaral AFS, Malats N, Pallarès N, Gasull M. Porta M; Grupul de studiu PANKRAS II. Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic. Environ Mol Mutagen. 2019 Oct;60(8):693–703.Articol Google Academic 
6. Hughes DJ, Duarte-Salles T, Hybsier S, Trichopoulou A, Stepien M, et al. Starea seleniului prediagnostic și riscul de cancer hepatobiliar în investigația europeană prospectivă asupra cohortei Cancer și nutriție. Am J Clin Nutr. 2016 Aug;104(2):406–14.Articol CAS Google Academic 
7. Matthews NH, Koh M, Li WQ, Li T, Willett WC și colab. Un studiu prospectiv al nivelurilor de oligoelemente ale unghiilor de la picioare și al riscului de cancer de piele. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2019 Sep;28(9):1534–43.Articol Google Academic 
8. Maasland DH, Schouten LJ, Kremer B, van den Brandt PA. Starea seleniului unghiilor de la picior și riscul de subtipuri de cancer cap-gât: studiu de cohortă din Țările de Jos. Eur J Cancer. iunie 2016;60:83–92.Articol CAS Google Academic 
9. Sandsveden M, Manjer J. Riscul de seleniu și cancer de sân: un studiu de caz-control prospectiv imbricat asupra nivelurilor de seleniu seric, obiceiurilor de fumat și excesului de greutate. Int J Cancer. 2017 Nov 1;141(9):1741–50.Articol CAS Google Academic 
10. Vinceti M, Filippini T, Del Giovane C, Dennert G, Zwahlen M, et al. Seleniu pentru prevenirea cancerului. Cochrane Database Syst Rev. 2018 29 ianuarie;1:CD005195.PubMed Google Academic 
11. Hunter D. Indicatori biochimici ai aportului alimentar. În: Willett W. Epidemiologie nutrițională: Monografii în Epidemiologie și Biostatistică.ed. NY: Oxford Univ Press, 1998:174–243.
12. Rayman MP. Seleniul din lanțul trofic și sănătatea umană: accent pe aport. Br J Nutr. 2008;100:254–68.Articol CAS Google Academic 
13. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, Parnes HL, Minasian LM, Gaziano JM, Hartline JA, Parsons JK, Bearden JD 3rd și colab. Efectul seleniului și vitaminei E asupra riscului de cancer de prostată și alte tipuri de cancer: studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT). JAMA. 2009;301:39–51.Articol CAS Google Academic 
14. Lener MR, Gupta S, Scott RJ, Tootsi M, Kulp M, Tammesoo ML, Viitak A, Metspalu A, Serrano-Fernandez P, Kladny J, Jaworska-Bieniek K, Durda K, et al. Nivelurile de seleniu pot acționa ca un marker al riscului de cancer colorectal? BMC Cancer. 2013;13:214.Articol CAS Google Academic 
15. Jaworska K, Gupta S, Durda K, Muszynska M, Sukiennicki G, Jaworowska E, Grodzki T, Sulikowski M, Waloszczyk P, Wojcik J, Lubinski J, Cybulski C și colab. Un nivel scăzut de seleniu este asociat cu cancerele pulmonare și laringiene. Plus unu. 2013; 8: e59051.Articol CAS Google Academic 
16. Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Nivelurile serice de seleniu și toate cauzele, cancerul și mortalitatea cardiovasculară în rândul adulților din SUA. Arch Intern Med. 2008;168:404–10.Articol CAS Google Academic 
17. Peters U, Takata Y. Seleniul și prevenirea cancerului de prostată și colorectal. Mol Nutr Food Res. 2008;52:1261–72.Articol CAS Google Academic 
18. Duffield-Lillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull BW, Slate EH, Jacobs ET, Marshall JR, Clark LC, Nutritional Prevention of Cancer Study G. Suplimentarea cu seleniu, starea inițială a seleniului plasmatic și incidența cancerului de prostată: o analiză a perioada de tratament completă a procesului de prevenire nutrițională a cancerului. BJU Int 2003;91:608–612.Articol CAS Google Academic 
19. Kristal AR, Darke AK, Morris JS, Tangen CM, Goodman PJ, Thompson IM, Meyskens FL, Jr., Goodman GE, Minasian LM, Parnes HL, Lippman SM, Klein EA. Starea inițială a seleniului și efectele suplimentelor cu seleniu și vitamina e asupra riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt456.
20. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van’t Veer P, Bode P, Dorant E, Hermus RJ, Sturmans F. Nivelurile de seleniu ale unghiilor de la picior si riscul de cancer de san. Am J Epidemiol. 1994;140:20–6.Articol Google Academic 
21. Garland M, Morris JS, Stampfer MJ, Colditz GA, Spate VL, Baskett CK, Rosner B, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ. Studiu prospectiv al nivelului de seleniu al unghiilor de la picioare și al cancerului în rândul femeilor. J Natl Cancer Inst. 1995;87:497–505.Articol CAS Google Academic 
22. van Noord PA, Maas MJ, van der Tweel I, Collette C. Selenium and the risk of postmenopaal mamar cancer in the DOM cohort. Tratament pentru cancerul de sân. 1993;25:11–9.Articol Google Academic 
23. Coates RJ, Weiss NS, Daling JR, Morris JS, Labbe RF. Nivelurile serice de seleniu și retinol și riscul ulterior de cancer. Am J Epidemiol. 1988;128:515–23.Articol CAS Google Academic 
24. Johnson CC, Fordyce FM, Rayman MP. Simpozionul „Influențe geografice și geologice asupra nutriției”: factori care controlează distribuția seleniului în mediu și impactul acestora asupra sănătății și nutriției. Proc Nutr Soc. 2010;69:119–32.Articol CAS Google Academic 
25. Laclaustra M, Stranges S, Navas-Acien A, Ordovas JM, Guallar E. Seleniu seric și lipide serice la adulții din SUA: ancheta națională de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) 2003-2004. Ateroscleroza. 2010;210:643–8.Articol CAS Google Academic 
26. Hunter DJ, Morris JS, Chute CG, Kushner E, Colditz GA, Stampfer MJ, Speizer FE, Willett WC. Predictori ai concentrației de seleniu în unghiile umane. Am J Epidemiol. 1990;132:114–22.Articol CAS Google Academic 
27. Longnecker MP, Stram DO, Taylor PR, Levander OA, Howe M, Veillon C, McAdam PA, Patterson KY, Holden JM, Morris JS, Swanson CA, Willett WC. Utilizarea concentrației de seleniu în sângele integral, ser, unghiile de la picioare sau urină ca măsură surogat a aportului de seleniu. Epidemiologie. 1996;7:384–90.Articol CAS Google Academic 
28. Lener M, Jaworska K, Muszynska M, Sukiennicki G, Durda K, Gupta S, Zlowocka-Perlowska E, Kladny J, Wiechowska-Kozlowska A, Grodzki T, Jaworowska E, Lubinski J și colab. Seleniul ca marker pentru riscul și prevenirea cancerului. Pol Przegl Chir. 2012; 84: 470–5.PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Suntem recunoscători tuturor subiecților de studiu pentru participarea lor la acest studiu.

Finanțarea

Studiul a fost finanțat de Grantul Centrului Național de Cercetare și Dezvoltare, Read-Gene (INNOMED/1/16/NCBR/2014).

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Institutul de Cercetare a Colegiului Femeilor, Toronto, CanadaSteven A. Narod, Ping Sun și Joanne Kotsopoulos
2. Școala de Sănătate Publică Dalla Lana, Universitatea din Toronto, Toronto, CanadaSteven A. Narod și Joanne Cotsopoulos
3. Departamentul de Genetică și Patologie, Centrul Internațional de Cancer Ereditar, Universitatea de Medicină Pomeranian, Szczecin, PoloniaTomasz Huzarski, Anna Jakubowska, Jacek Gronwald, Cezary Cybulski, Oleg Oszurek, Tadeusz Dębniak, Katarzyna Jaworska-Bieniek, Marcin Lener, Katarzyna Białkowska, Grzegorz Sukiennicki & Jan Lubiński
4. Read-Gene SA, Grzepnica, Szczecin, PoloniaTomasz Huzarski, Anna Jakubowska, Jacek Gronwald, Cezary Cybulski, Oleg Oszurek, Tadeusz Dębniak, Katarzyna Jaworska-Bieniek, Katarzyna Białkowska, Magdalena Muszyńska, Wojciech Marciniak și Jan Lubiński
5. Laborator independent de biologie moleculară și diagnosticare genetică, Universitatea de Medicină Pomeranian, Szczecin, PoloniaAnna Jakubowska

Contribuții

SAN și JL au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. TH, JG, CC, OO, TD au recrutat pacienți și au colectat date clinice. SAN, JL, AJ, KJB, ML, KB, GS, PS, JK, WM, MM au fost implicați în managementul, analizele și interpretarea datelor. WM și MM au efectuat măsurători ale nivelului de seleniu. SAN și JL au redactat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Jan Lubiński .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Toți participanții au dat consimțământul informat în scris pentru utilizarea eșantioanelor pentru cercetare. Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Universității Medicale Pomeranian din Szczecin, Polonia.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Jan Lubinski este CEO al Readgene, care este un distribuitor de suplimente de seleniu și oferă măsurarea nivelului de seleniu. Acești autori sunt angajați cu normă parțială ai Readgene: TH, AJ, JG, CC, TD, KJB, MM, WM,KB) Autorul principal (SN) nu declară niciun conflict de interese. Joanne Kotsopoulos este beneficiarul unui Catedră de Cercetare Cancer Care Ontario în Studii privind populația și a unui Premiu pentru Dezvoltarea Carierei Societății Canadei de Cancer în Prevenire. Steven Narod este beneficiarul unui Catedra de Cercetare Canada de nivel I.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Narod, SA, Huzarski, T., Jakubowska, A. et al. Nivelul de seleniu seric și riscul de cancer: un studiu de caz-control imbricat. Hered Cancer Clin Pract 17 , 33 (2019). https://doi.org/10.1186/s13053-019-0131-7

Descărcați citarea

• Primit25 noiembrie 2019
• Admis09 decembrie 2019
• Publicat23 decembrie 2019
• DOIhttps://doi.org/10.1186/s13053-019-0131-7

Tratamentul perioperator cu oxigen hiperbaric și complicațiile postoperatorii în urma reconstrucției mamare secundare după radioterapie: un studiu caz-control pe 45 de pacienți

Diving Hyperb Med. . doi:  10.28920/dhm51.3.288-294 PMCID: PMC8608449PMID: 34547780

Eva L Meier  ,^* Stefan Hummelink ,Nina Lansdorp , Onno Boonstra și Dietmar JO Ulrich

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Introducere

Radioterapia reduce riscul de recidivă locoregională a cancerului de sân. Ca efect secundar, țesutul poate deveni hipocelular, hipovascular și hipoxic, iar leziunile tisulare prin radiații tardive se pot dezvolta luni sau ani mai târziu. Radioterapia crește riscul de complicații în urma reconstrucției mamare secundare. Tratamentul cu oxigen hiperbaric (HBOT) îmbunătățește oxigenarea țesutului iradiat și induce neovascularizarea. Acest studiu a evaluat dacă incidența complicațiilor în urma reconstrucției mamare secundare după radioterapie este scăzută cu HBOT perioperator.

Metode

În acest studiu retrospectiv de revizuire a diagramei caz-control, pacienții care au fost supuși HBOT perioperator ( n = 15) au fost comparați cu pacienții potriviți cu stilul de viață ( n = 15) și cu afectarea radiațiilor ( n = 15) care au suferit reconstrucție secundară a sânului fără HBOT.

Rezultate

Grupul HBOT a avut leziuni semnificativ mai severe ale sânului de radiații decât grupurile de control potrivite cu stilul de viață și radiații (notă 1-4, medie 3,55 față de 1,75 și, respectiv, 2,89, P = 0,001). Pacienții au suferit în medie 33 de ședințe de HBOT (18 ședințe preoperator și 15 ședințe postoperator). Nu a existat nicio diferență semnificativă în incidența complicațiilor postoperatorii între grupul HBOT, grupul potrivit stilului de viață și grupul cu leziuni ale radiațiilor. Analiza de regresie logistică a arătat un risc mai scăzut de complicații postoperatorii la pacienții care au suferit HBOT.

Concluzii

Deși grupul HBOT a avut mai multe leziuni ale radiațiilor decât grupurile de control, incidența complicațiilor postoperatorii nu a fost semnificativ diferită. Acest lucru a implicat un efect benefic al HBOT, care a fost susținut de analiza de regresie logistică. Nu se pot trage concluzii definitive din cauza dimensiunii reduse a eșantionului. Cercetările viitoare sunt justificate, de preferință un studiu controlat randomizat amplu.

Introducere

Reconstrucția sânilor în urma terapiei de conservare a sânilor sau a mastectomiei este o procedură comună la femeile cu cancer de sân. Dacă radioterapia este indicată ca parte a tratamentului lor pentru cancer, reconstrucția sânului va fi întârziată la majoritatea pacienților și, astfel, se va efectua reconstrucția sânului secundar. Radioterapia reduce riscul de reapariție locoregională a bolii, ducând la o rată de supraviețuire globală crescută, atât după tratamentul de conservare a sânilor, cât și după mastectomie.[ 1 ] Doza medie de radioterapie este de 50 Gray.[ 2 ] Deși radioterapia îmbunătățește supraviețuirea globală, are diverse efecte secundare. Radioterapia provoacă epuizare celulară, afectare microvasculară, disfuncție fibroblastică, modificări ale matricei extracelulare și tulburări ale factorului de creștere.[ 3] Acest lucru are ca rezultat țesut hipocelular, hipovascular și hipoxic.[ 4 ]

Efectele secundare acute ale radioterapiei, care apar în câteva zile sau săptămâni, sunt dependente de doză și timp și includ eritem, inflamație, edem de la scurgerile capilarelor și descuamarea. Efectele întârziate ale radioterapiei apar luni sau chiar ani mai târziu și sunt cunoscute sub numele de leziune târzie a țesutului prin radiații (LRTI). LRTI constă în fibroză a țesuturilor moi, atrofie cutanată, ulcerație epitelială, necroză cutanată, ruptură majoră a vaselor și vindecare afectată a rănilor.[ 5 , 6 ] LRTI scade capacitatea țesutului de a se vindeca în urma unei reconstrucții mamare, ceea ce predispune la complicații postoperatorii.

Reconstrucțiile mamare la sânul iradiat au rate mai mari de complicații și rezultate estetice mai slabe comparativ cu reconstrucțiile sânilor neiradiați (risc relativ de 2,58 [95% CI 1,86-3,57]).[ 7 , 8 ] Reconstrucțiile autologe sunt preferate reconstrucțiilor cu implanturi . întrucât acestea din urmă au o incidență mare a contracturii capsulare (până la 40-50%).[ 9 – 13 ]

Cu toate acestea, în reconstrucțiile autologe, modificările vasculare ale locului primitor cresc riscul de complicații vasculare perioperatorii, cum ar fi tromboza arterială sau venoasă și necesitatea reefectuării anastomozei.[ 14 ] Alte complicații legate de radioterapie în reconstrucțiile autologe includ necroza adipoasă, fibroza, atrofia și contractura lamboului.[ 15 – 17 ] Prin urmare, reconstrucțiile mamare în țesutul iradiat rămân provocatoare.

Tratamentul cu oxigen hiperbaric (HBOT) constă în respirarea oxigenului 100% într-o cameră hiperbară la o presiune de 202,6-253,3 kPa (2,0-2,5 atmosfere absolute). Fiecare sedinta de tratament are o durata de aproximativ 2 ore. Tratamentele se fac cinci zile pe săptămână pentru un total de 30-40 de ședințe (6-8 săptămâni, excluzând weekend-urile). HBOT îmbunătățește oxigenarea țesutului radiat hipoxic, rezultând în reducerea edemului, activarea fagocitozei, antiinflamație, neovascularizare, osteogeneză și stimularea formării de colagen de către fibroblaste.[ 18 ] Aceste procese ar putea fi utile pentru a reduce complicațiile în urma reconstrucției secundare a sânilor la nivelul sânului. san iradiat anterior. Studiile anterioare au arătat că simptomele LRTI ale sânului se ameliorează după HBOT.[ 19 – 21 .] Reducerea durerii și hipersensibilitatea sânului afectat și mai puține probleme ale pielii în zona afectată sunt raportate, precum și o reducere a durerii și umflarea umărului, brațului și mâinii afectate.[ 21 ] În afară de LRTI al sânului, HBOT este utilizat pentru mai multe alte indicații, cum ar fi tratamentul infecțiilor necrozante ale țesuturilor moi, osteomielita, arsuri acute termice, leziuni prin zdrobire, ulcer cronic datorat diabetului, grefe și lambouri compromise, cistita de radiații, proctită și enterită și alte țesuturi cu radiații tardive. rănire.[ 18 , 22 ]

Mai multe rapoarte de caz și un studiu de model la șobolan descriu efectul benefic al HBOT asupra ischemiei lamboului cutanat după mastectomie, necrozei lamboului cutanat după mastectomie cu reconstrucție directă cu implanturi și supraviețuirea pielii după un lambou transvers al lamboului abdominal (TRAM).[ 23 – 30 . ]

Pe baza acestei literaturi, HBOT ar putea avea un efect benefic asupra complicațiilor postoperatorii ale reconstrucției mamare secundare. Cu toate acestea, dovezile despre utilizarea HBOT în mod specific în reconstrucția secundară a sânului sunt limitate la un studiu caz-control cu ​​cinci pacienți (10 sâni).[ 31 ] Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a investiga dacă incidența complicațiilor după sânul secundar. reconstrucția a scăzut cu HBOT perioperator.

Mergi la:

Metode

S-a realizat un studiu de cohortă retrospectiv, folosind ghidurile de declarație STROBE.[ 32 ] A fost obținută aprobarea comitetului de etică medicală (dosar numărul 2018-4394). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții.

SELECȚIA PACIENȚILOR

Au fost incluși toți pacienții îndrumați de Departamentul de Chirurgie Plastică din Radboudumc (Nijmegen, Țările de Jos) la Clinica Da Vinci (Arnhem, Țările de Jos) pentru a fi supuși HBOT perioperator pentru reconstrucția secundară a sânilor după radioterapie. Toți acești pacienți au fost supuși radioterapiei din cauza cancerului de sân și leziuni substanțiale ale radiațiilor au fost observate la trimiterea pentru reconstrucția secundară a sânului.

Pentru a adăuga un grup de control la studiu, principalii factori care influențează rezultatul reconstrucției mamare au fost determinați pe baza literaturii de specialitate și a opiniilor experților.[ 33 , 34 .] Factorii demografici și daunele cauzate de radiații dezvoltate după radiații au fost determinați ca factori principali care influențează rezultatul reconstrucției mamare. Pentru a lua în considerare ambii factori, au fost create două grupuri de control. Pacienții cu antecedente de reconstrucție a sânului secundară după radioterapie din cauza cancerului de sân au fost extrași dintr-o bază de date Radboudumc. Criteriile de excludere au fost lipsa radioterapiei, HBOT perioperator, pacienții care au suferit deja HBOT în trecut, pacienții cu anumite comorbidități (antecedente de intervenție chirurgicală toracică, antecedente de eveniment vascular major, tratament imunosupresor sau tulburări de coagulare preexistente) și pacienții care au decedat la momentul studiului.

Primul grup de control a fost comparat cu grupul HBOT pe baza anului nașterii, indicelui de masă corporală (IMC), comorbidități (hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente de tromboză venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară sau tromboză în altă parte, utilizarea inhibitorilor agregarii plachetare, utilizarea anticoagulantelor) si statutul de fumat. Pentru fiecare dintre pacienții din grupul HBOT a fost ales și inclus cea mai bună potrivire.

Al doilea grup de control a fost comparat pe baza daunelor cauzate de radiații. Pentru fiecare femeie din grupul HBOT, daunele cauzate de radiații au fost clasificate de către examinator (EM) utilizând sistemul de notare a toxicității al Grupului de Oncologie pentru Terapie cu Radiații/Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratarea Cancerului.[ 35 ] Din nou, cea mai bună potrivire bazată pe acest scor a fost ales și inclus în al doilea grup de control.

REZULTATE ȘI EVALUARE

Fișele medicale electronice ale Radboudumc ale tuturor pacienților au fost revizuite retrospectiv de un evaluator independent (EM). Pentru grupul HBOT, fișele medicale ale Clinicii Da Vinci au fost, de asemenea, revizuite de același evaluator. Rezultatele și datele relevante, așa cum sunt descrise, au fost înregistrate într-o bază de date online (Castor EDC, Amsterdam, Țările de Jos).[ 36 ]

Rezultatul principal al acestui studiu a fost numărul de complicații postoperatorii ale sânului, așa cum este descris în notele clinice postoperatorii. Complicațiile postoperatorii au fost definite ca fiind nevoia de reoperație, sângerare postoperatorie, infecție, pierderea lamboului și probleme de vindecare a rănilor cu necroză. A fost înregistrată o complicație dacă oricare dintre termenii de mai sus a fost menționat în notele clinice. Sângerarea postoperatorie a fost înregistrată ca o complicație dacă a apărut o sângerare care a necesitat o intervenție chirurgicală pentru oprirea sângerării. Infecția a fost înregistrată ca o complicație dacă s-a menționat termenul de infecție, sau dacă s-au descris simptome de infecție (eritem, umflături, creștere a temperaturii, secreție de puroi) cu prescripția de antibiotice. Necroza a fost înregistrată ca o complicație în cazul necrosectomiei.

Au fost, de asemenea, înregistrate și alte rezultate perioperatorii, cum ar fi tipul de reconstrucție, durata intervenției chirurgicale și durata ischemiei lamboului perforator al arterei epigastrice inferioare profunde (DIEP) și zilele de recuperare postoperatorie în spital.

Alte date relevante înregistrate au inclus demografia pacientului, factorii de risc și caracteristicile bolii, inclusiv daunele cauzate de radiații și caracteristicile tratamentului. Au fost observați următorii factori de risc; hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente de tromboză venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară sau tromboză în altă parte; utilizarea inhibitorilor de agregare a trombocitelor, utilizarea anticoagulantelor, istoricul de fumat și obezitatea (indicele de masă corporală [IMC] ≥ 25,0). Cantitatea daunelor cauzate de radiații a fost clasificată folosind sistemul de notare așa cum sa menționat anterior.[ 35 ] Pentru a clasifica fiecare pacient, au fost revizuite notele clinice ale examenului fizic, precum și fotografiile preoperatorii, pentru a estima gradul de deteriorare a radiațiilor.

Evaluările de urmărire ale pacienților au fost foarte diferite. Prin urmare, măsurile de rezultat au fost punctate până la 6 luni postoperator. Toți pacienții au avut cel puțin două evaluări de urmărire în această perioadă.

În grupul HBOT, s-au înregistrat, de asemenea, numărul de ședințe de HBOT și efectele secundare.

ANALIZE STATISTICE

SPSS versiunea 25 (IBM Corp. Lansat în 2017. IBM SPSS Statistics pentru Windows, VA, NY: IBM Corp.) a fost utilizată pentru analiza statistică. A fost efectuată o analiză unidirecțională a varianței Kruskal-Wallis per pacient pentru a compara medianele celor trei grupuri. Analiza Kruskal-Wallis a fost efectuată pe caracteristicile pacientului, rezultatele perioperatorii, complicațiile postoperatorii, timpul de ischemie (dacă este cazul), reconstrucția bilaterală, timpul intervenției chirurgicale și durata spitalizării și a fost analizată pentru fiecare tip de reconstrucție separat. Corecția Bonferroni a fost efectuată pentru a corecta teste multiple.

A fost efectuată o analiză de regresie logistică multivariată pentru a testa ipoteza cercetării cu privire la relația dintre probabilitatea complicațiilor postoperatorii pe baza tratamentului cu sau fără HBOT și cantitatea de afectare a radiațiilor. Prezența sau absența complicațiilor postoperatorii a fost variabila dependentă. Tratamentul cu sau fără HBOT și cantitatea de leziuni ale radiațiilor au fost variabile independente.

S-a folosit următoarea ecuație:

log[Y/1-Y] = ß ₀ + ß ₁ *HBOT + ß ₂ *daune prin radiații.

Y = complicații postoperatorii, codificate ca 0 = fără complicații postoperatorii și 1 = complicații postoperatorii, HBOT este codificată ca 0 = fără HBOT și 1 = HBOT, iar afectarea radiațiilor este codificată după scorul de toxicitate menționat mai devreme, variind de la 0 = fără daune prin radiații până la 4 = deteriorarea radiațiilor de gradul 4. Astfel, logit-ul prognozat al complicațiilor postoperatorii s-a dovedit a fi: – 2,282-0,362* HBOT + 0,254*daune prin radiații.

În toate statisticile, o valoare P ≤ 0,05 a fost considerată semnificativă.

Mergi la:

Rezultate

În total, populația de pacienți a fost formată din 45 de femei. În grupul HBOT, cinci pacienți au fost excluși din cauza setului de date incomplet. Au fost incluși un total de 15 pacienți eligibili pentru care a fost disponibil un set complet de date. În loturile de control au fost incluși 30 de pacienți, câte 15 în fiecare grup. Pacienții din lotul HBOT au fost supuși HBOT și intervenții chirurgicale reconstructive în perioada 2013-2017. Pacienții din lotul de control au suferit o intervenție chirurgicală de reconstrucție în perioada 2016-2018.

CARACTERISTICILE PACIENTULUI

Caracteristicile pacientului sunt prezentate întabelul 1. Reconstrucțiile efectuate în loturi au fost: reconstrucția DIEP, atât unilaterală, cât și bilaterală; reconstrucții latissimus dorsi (LD), atât cu și fără implanturi; și o reconstrucție cu implanturi în urma expansoarelor tisulare.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale pacientului. Toate cele trei grupe n = 15. DIEP − lambou perforator al arterei epigastrice inferioare profunde; IQR – interval interquartil

Caracteristicile pacientului	Mediana grupului potrivit stilului de viață (IQR) sau n (%)	Mediana de grup (IQR) sau n (%)	Mediana grupului HBOT (IQR) sau n (%)	P -valoarea
Vârsta la operație	54 (47−61)	58 (50−64)	55 (47−61)	0,547
Indicele de masa corporala	27 (26−30)	26 (24−29)	26 (24−28)	0,642
Nu a fumat niciodată	7 (47%)	10 (67%)	7 (47%)	0,456
Factori de risc	1 (1−2)	2 (1−2)	1 (0−2)	0,215
Daune cauzate de radiații	1 (1−2)	3 (2−3)	4 (3−4)	< 0,001
Nota 0	1 (13%)	0 (0%)	0 (0%)
Gradul 1	4 (27%)	0 (0%)	0 (0%)
Clasa 2	2 (13%)	4 (27%)	0 (0%)
Clasa 3	1 (7%)	7 (47%)	7 (47%)
Clasa 4	1 (7%)	3 (20%)	6 (40%)
Chimioterapia	13 (87%)	12 (80%)	14 (93%)	0,862
Terapia hormonală	7 (47%)	5 (33%)	5 (33%)	0,691
Disecția ganglionilor limfatici axilari	9 (60%)	4 (27%)	7 (47%)	0,314
DIEP unilateral	10 (67%)	7 (47%)	5 (33%)	0,192
DIEP bilateral	5 (33%)	3 (20%)	4 (27%)	0,717
Dorsal mare	0 (0%)	5 (33%)	5 (33%)	0,430
Expansoare tisulare	0 (0%)	0 (0%)	1 (7%)	0,368

Deschide într-o fereastră separată

Nu au existat diferențe semnificative între demografia pacienților. În ciuda încercării de a potrivi grupul HBOT cu unul dintre grupurile de control, a existat o diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește cantitatea daunelor cauzate de radiații, grupul HBOT a avut cele mai multe daune cauzate de radiații (scor mediu de deteriorare a radiațiilor 3,55 în grupul HBOT față de 1,75 în grupul potrivit stilului de viață și 2,89 în grupul corelat cu daune de radiații, P < 0,001). Scorurile mediane sunt prezentate întabelul 1.

SESIUNI HBOT

În medie, 33 de ședințe de HBOT au fost administrate pacienților (media de 18,4 preoperator și 14,7 postoperator, interval de 14-50 de ședințe). Nu a existat nicio corelație între numărul de ședințe și daunele radiațiilor. Trei pacienți nu au reușit să finalizeze numărul prescris de ședințe. Motivele pentru care nu s-a terminat tratamentul complet (tratamentul prescris la aport, intervalul 30-40 de ședințe prescrise) au fost gripa severă, starea neliniștită și intervenția chirurgicală efectuată mai devreme decât era planificat. În timpul HBOT, doi pacienți au suferit de probleme la egalizarea presiunii urechii medii, trei de miopie și cinci de oboseală. Toate aceste reacții adverse au fost inversate după tratament.

REZULTAT PRIMAR: COMPLICAȚII POSTOPERATORIE

Complicațiile sunt prezentate înmasa 2. În general, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește apariția complicațiilor postoperatorii între grupuri. Motivele pentru repetarea intervenției chirurgicale au fost necroza, suspiciunea de congestie venoasă, probleme arteriale sau sângerare postoperatorie. Toate complicațiile au apărut în primele trei luni postoperatorii.

masa 2

Complicații postoperatorii. Rețineți că calculele procentuale sunt pe un numitor mic ( n = 15 toate grupurile)

Eveniment postoperator	Grupul potrivit stilului de viață n = 15, n (%)	Grup corelat cu daune radiații n = 15, n (%)	Grupa HBOT n = 15, n (%)	P -valoarea
Fara complicatii	12 (80)	13 (87)	12 (80)	0,925
Repetă operația	2 (13)	1 (7)	2 (13)	0,797
Sângerări postoperatorii	0 (0)	0 (0)	1 (7)	0,387
Infecţie	2 (13)	1 (7)	2 (13)	0,797
Necroză	1 (7)	0 (0)	1 (7)	0,387
Pierderea clapetei	1 (7)	0 (0)	1 (7)	0,633

Deschide într-o fereastră separată

Conform modelului de regresie logistică multivariată, logit-ul unui pacient cu complicații postoperatorii a fost legat pozitiv de afectarea radiațiilor (0,254) și negativ de HBOT (-0,362), după cum se poate observa înTabelul 3. Cu alte cuvinte, cu cât deteriorarea radiațiilor este mai mare, cu atât este mai probabil ca un pacient să aibă complicații postoperatorii. Și având în vedere același scor de deteriorare a radiațiilor, pacienții cărora li sa administrat HBOT au fost mai puțin probabil să aibă complicații postoperatorii. Cu toate acestea, cu valori P de 0,528 și respectiv 0,684, aceste rezultate nu au fost semnificative.

Tabelul 3

Analiza de regresie logistică a relației dintre probabilitatea complicațiilor postoperatorii pe baza tratamentului cu sau fără HBOT și cantitatea de afectare a radiațiilor. a − variabilele introduse la pasul 1 au fost HBOT, deteriorarea radiațiilor; Beta − coeficient pentru constantă (intercept); CI = interval de încredere; df − grade de libertate pentru testul Wald Chi-Pătrat; Exp (β) − exponentiarea coeficientului β (odds ratio); SE − eroare standard; Wald − Wald Chi-Pătrat care testează ipoteza nulă că constanta este egală cu 0

Variabilele din ecuație	Beta	SE	Wald	df	P	Exp (beta)	95% CI pentru Exp (beta)
Inferior	Superior
Pasul 1 a	HBOT	-0,362	0,890	0,165	1	0,684	0,697	0,122	3.984
Daune cauzate de radiații	0,254	0,403	0,399	1	0,528	1.290	0,586	2.839
Beta 0	-2.282	1.096	4.330	1	0,037	0,102

Deschide într-o fereastră separată

PARAMETRI PERIOPERATIVI

Timpul de intervenție chirurgicală pentru toate reconstrucțiile, timpul de ischemie a DIEP unilateral și bilateral și numărul de zile de recuperare în spital nu au fost toate semnificativ diferite între cele trei grupuri. Parametrii perioperatori sunt prezentați înTabelul 4.

Tabelul 4

Parametrii perioperatori relevanți, inclusiv timpul total de intervenție chirurgicală pentru reconstrucțiile cu lambou DIEP și LD, timpul de ischemie al reconstrucțiilor DIEP și zilele totale de recuperare în spital pentru toate reconstrucțiile. DIEP − reconstrucția perforatoare a arterei epigastrice inferioare profunde; LD − reconstrucție latissimus dorsi

Parametru	Media grupului potrivit stilului de viață (SD)	Media grupului de daune prin radiații (SD)	Media grupului HBOT (SD)	P -valoarea
DIEP unilateral (ore)	7,3 (1,3)	7,2 (1,3)	7,0 (1,5)	0,673
DIEP bilateral (ore)	9,5 (0,7)	11,1 (3,6)	9,3 (3,3)	0,651
LD (ore)	–	2,7 (0,8)	3,8 (2,0)	0,299
Timpul ischemiei DIEP unilateral (minute)	72,0 (24,9)	57,0 (20,1)	61,0 (25,9)	0,485
Timpul ischemiei DIEP bilateral (minute)	69,0 (18,2)	36,0 (14,0)	59,0 (7,4)	0,350
Total zile de spitalizare	5,8 (1,2)	5,1 (1,2)	5,6 (3,1)	0,581

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Discuţie

Radioterapia joacă un rol esențial în tratamentul femeilor cu cancer de sân prin creșterea ratei de supraviețuire globală.[ 1 ] Cu toate acestea, radioterapia poate duce la țesut hipocelular, hipovascular, hipoxic și LRTI, ceea ce scade capacitatea țesutului de a se vindeca.[ 4 ] ]

În consecință, reconstrucțiile mamare în sânul iradiat au rate de complicații mai mari în comparație cu reconstrucțiile în sânul neiradiat (risc relativ de 2,58, 95% CI 1,86-3,57).[ 8 ]8 HBOT poate reduce efectele LRTI prin îmbunătățirea oxigenarea țesutului deteriorat, rezultând neovascularizare, antiinflamație și stimularea formării colagenului de către fibroblaste.[ 19 ] Acesta este unul dintre primele studii care examinează efectul HBOT asupra rezultatelor perioperatorii și complicațiilor postoperatorii ale reconstrucției mamare secundare după radioterapie.

Folosind analiza de regresie logistică, a fost demonstrat un efect benefic al HBOT asupra complicațiilor postoperatorii ale reconstrucției mamare după radioterapie, deși acest efect nu a fost semnificativ. Cu toate acestea, a existat o diferență semnificativă în cantitatea daunelor de radiații, cu un scor mai mare în grupul HBOT ( P < 0,001). Deși scopul a fost acela de a forma un grup de control cât mai asemănător, nu a fost posibil să se găsească un număr egal de pacienți cu leziuni ale radiațiilor de gradul 4 ca în grupul HBOT.

Constatarea că, în ciuda faptului că grupul HBOT a avut leziuni semnificativ mai mari ale radiațiilor, complicațiile postoperatorii și rezultatele perioperatorii în toate grupurile nu au fost semnificativ diferite, susține concluzia că HBOT a oferit un efect benefic. HBOT a fost bine tolerat, fără efecte secundare majore. Numărul mediu de ședințe de HBOT a fost de 33, ceea ce este similar cu numărul mediu de ședințe care au fost date în alte studii pentru alte indicații cronice, inclusiv LRTI.[ 37 , 38 ]

În literatură, există dovezi pentru un efect benefic al HBOT asupra proceselor de vindecare a rănilor,[ 22 ] cu toate acestea, există puține dovezi pentru efectul HBOT asupra rezultatelor postoperatorii. Un studiu controlat randomizat care a examinat influența HBOT asupra grefei cutanate cu grosime divizată a arătat o supraviețuire crescută a suprafeței grefei de piele cu 29% cu utilizarea HBOT. Prelevarea completă a grefei de piele a fost de 64% în grupul HBOT față de 17% în grupul de control.[ 39 ] Un alt studiu a raportat o rată semnificativ mai scăzută a infecțiilor postoperatorii în chirurgia neuromusculară, cu 5,5% infecții în grupul HBOT față de 16,6% infecții în grupul non-HBOT.[ 40 ]

O limitare majoră a acestui studiu a fost diferența semnificativă în cantitatea de daune ale radiațiilor între pacienți. Deși toate celelalte caracteristici ale pacientului (vârsta la intervenție chirurgicală, IMC, antecedente de fumat, factori de risc) și terapia neoadjuvantă (chimioterapia, terapia hormonală, disecția ganglionilor limfatici axilari) nu au fost semnificativ diferite, diferența semnificativă în cantitatea de afectare a radiațiilor a creat prejudecăți de selecție.

O altă limitare a acestui studiu a fost designul său retrospectiv. Nu toate notele au fost înregistrate într-un mod standardizat. Prin urmare, gradul de deteriorare a radiațiilor a trebuit să fie estimat pe baza notelor clinice și a fotografiilor preoperatorii. Interpretarea complicațiilor minore versus complicațiilor majore a fost în unele cazuri dificilă. Pentru a păstra obiectivitatea, complicațiile au fost înregistrate doar dacă a existat o măsură clară a rezultatului, de exemplu, o necrosectomie în caz de necroză. Cu toate acestea, această metodă poate duce la părtinire. Studiul a fost de asemenea mic.

Acest studiu oferă dovezi că HBOT poate reduce complicațiile postoperatorii la femeile supuse reconstrucției mamare secundare în sânul iradiat. Se poate lua în considerare includerea HBOT ca metodă de tratament de tratament în cazurile de reconstrucție secundară puternic iradiată. Sunt necesare mai multe cercetări într-un grup mai mare de pacienți pentru a evalua efectul HBOT asupra rezultatelor perioperatorii și postoperatorii. Pentru un studiu viitor, ar fi de preferat un studiu controlat randomizat amplu.

Mergi la:

Concluzie

Deși grupul care a suferit HBOT a avut mai multe leziuni ale radiațiilor decât grupurile de control, incidența complicațiilor postoperatorii nu a fost semnificativ diferită. Acest lucru a implicat un efect benefic al HBOT. Cu toate acestea, nu se pot trage concluzii explicite din cauza dimensiunii reduse a eșantionului. Cercetările viitoare sunt justificate, de preferință un studiu clinic controlat randomizat amplu.

Mergi la:

Note de subsol

Conflict de interese și finanțare: zero

Mergi la:

Informații despre colaborator

Eva L Meier, Departamentul de Chirurgie Plastică, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos.

Stefan Hummelink, Departamentul de Chirurgie Plastică, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos.

Nina Lansdorp, Clinica Da Vinci, Arnhem, Țările de Jos.

Onno Boonstra, Clinica Da Vinci, Arnhem, Țările de Jos.

Dietmar JO Ulrich, Departamentul de Chirurgie Plastică, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos.

Mergi la:

Referințe

• Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans V, et al. Efectele radioterapiei și ale diferențelor în amploarea intervenției chirurgicale pentru cancerul de sân precoce asupra recidivei locale și a supraviețuirii la 15 ani: o prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 366 :2087–106. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67887-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Oncoline . Nation Wide Guideline Breast Cancer, Evidence Based, versiunea 2.0. . Integraal Kankercentrum Nederland. [citat 10 decembrie 2020]. Disponibil la: https://www.oncoline.nl/uploaded/docs/mammacarcinoom/Dutch%20Breast%20Cancer%20Guideline%202012.pdf . [ Google Scholar ]
• Jacobson LK, Johnson MB, Dedhia RD, Niknam-Bienia S, Wong AL. Vindecarea afectată a rănilor după radioterapie: o revizuire sistematică a patogenezei și tratamentului. JPRAS Open. 2017; 13 :92–105. doi: 10.1016/j.jpra.2017.04.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Teguh DN, Levendag PC, Noever I, Voet P, van der Est H, van Rooij P, et al. Terapia precoce cu oxigen hiperbaric pentru reducerea efectelor secundare ale radioterapiei: rezultatele timpurii ale unui studiu randomizat în cancerul orofaringian și nazofaringian. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 75 :711–6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.11.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Borab Z, Mirmanesh MD, Gantz M, Cusano A, Pu LLQ. Revizuirea sistematică a terapiei cu oxigen hiperbaric pentru tratamentul necrozei cutanate induse de radiații. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2017; 70 :529–38. doi: 10.1016/j.bjps.2016.11.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Marks JE, Freeman RB, Lee F, Ogura JH. Cancerul peretelui faringian: o analiză a rezultatelor tratamentului, complicații și modele de eșec. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1978; 4 (7-8):587–93. doi: 10.1016/0360-3016(78)90179-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Kroll SS, Schusterman MA, Reece GP, Miller MJ, Smith B. Reconstrucția sânilor cu lambouri miocutanate la pacienții iradiați anterior. Plast Reconstr Surg. 1994; 93 :460–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lee KT, Mun GH. Reconstrucția protetică a sânilor în sânii iradiați anterior: o meta-analiză. J Surg Oncol. 2015; 112 :468–75. doi: 10.1002/jso.24032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Gerber B, Marx M, Untch M, Faridi A. Reconstrucția sânilor după tratamentul cancerului. Dtsch Arztebl Int. 2015; 112 (35-36):593–600. doi: 10.3238/arztebl.2015.0593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Spear SL, Onyewu C. Reconstrucție mamară în etape cu implanturi umplute cu soluție salină în sânul iradiat: tendințe recente și implicații terapeutice. Plast Reconstr Surg. 2000; 105 :930–42. doi: 10.1097/00006534-200003000-00016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Evans GR, Schusterman MA, Kroll SS, Miller MJ, Reece GP, Robb GL și colab. Reconstrucția și sânul radiat: există un rol pentru implanturi? Plast Reconstr Surg. 1995; 96 :1111–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rosato RM, Dowden RV. Radioterapia ca cauză a contracturii capsulare. Ann Plast Surg. 1994; 32 :342–5. doi: 10.1097/00000637-199404000-00002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Chawla AK, Kachnic LA, Taghian AG, Niemierko A, Zapton DT, Powell SN. Radioterapia și reconstrucția sânilor: complicații și cosmeză cu TRAM versus expander/implant de țesut. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54 :520–6. doi: 10.1016/s0360-3016(02)02951-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Fracol ME, Basta MN, Nelson JA, Fischer JP, Wu LC, Serletti JM și colab. Reconstrucția sânului cu lambou liber bilateral după radiații unilaterale: compararea complicațiilor vasculare intraoperatorii și a rezultatelor postoperatorii la sânii radiați versus neradiați. Ann Plast Surg. 2016; 76 :311–4. doi: 10.1097/SAP.0000000000000545. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Jagsi R, Jiang J, Momoh AO, Alderman A, Giordano SH, Buchholz TA, et al. Complicații după mastectomie și reconstrucție imediată a sânilor pentru cancerul de sân: o analiză bazată pe revendicări. Ann Surg. 2016; 263 :219–27. doi: 10.1097/SLA.0000000000001177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Williams JK, Carlson GW, Bostwick 3rd J, Bried JT, Mackay G. Efectele tratamentului cu radiații după reconstrucția sânilor cu lambou TRAM. Plast Reconstr Surg. 1997; 100 :1153–60. doi: 10.1097/00006534-199710000-00013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Rogers NE, Allen RJ. Efectele radiațiilor asupra reconstrucției mamare cu lamboul perforator epigastric inferior profund. Plast Reconstr Surg. 2002; 109 :1919–24. doi: 10.1097/00006534-200205000-00022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Marx RE, Ehler WJ, Tayapongsak P, Pierce LW. Relația dintre doza de oxigen și inducerea angiogenezei în țesutul iradiat. Am J Surg. 1990; 160 :519–24. doi: 10.1016/s0002-9610(05)81019-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Spruijt NE. Efectul tratamentului cu oxigen hiperbaric asupra leziunilor târzii tisulare prin radiații după cancerul de sân: o serie de cazuri de 67 de pacienți. Diving Hyperb Med. 2020; 50 :206–213. doi: 10.28920/dhm50.3.206-213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Carl UM, Feldmeier JJ, Schmitt G, Hartmann KA. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru sechelele tardive la femeile care primesc radiații după o intervenție chirurgicală de conservare a sânilor. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 49 :1029–31. doi: 10.1016/s0360-3016(00)01515-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Teguh DN, Bol Raap R, Struikmans H, Verhoef C, Koppert LB, Koole A, et al. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea tisulară indusă de radiații tardive: măsuri de rezultat raportate prospectiv de pacient la pacienții cu cancer de sân. Radiat Oncol. 2016; 11 :130. doi: 10.1186/s13014-016-0700-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Weaver LK, editor. Indicatii de oxigenoterapie hiperbarica . a 13-a ed. North Palm Beach (FL): Societatea medicală hiperbară submarină; 2014. [ Google Scholar ]
• Fredman R, Wise I, Friedman T, Heller L, Karni T. Salvarea ischemiei cu lambou de mastectomie care economisește pielea folosind terapia cu oxigen de urgență în cameră hiperbară: un raport de caz. Submarin Hyperb Med. 2014; 41 :145–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mermans JF, Tuinder S, von Meyenfeldt MF, van der Hulst RRWJ. Tratamentul cu oxigen hiperbaric pentru necroza lamboului cutanat după o mastectomie: un studiu de caz. Submarin Hyperb Med. 2012; 39 :719–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ramon Y, Abramovici A, Shupak A, Ullmann Y, Moscona RA, Shoshani O, et al. Efectul oxigenului hiperbaric asupra unui model de lambou miocutanat transversal al dreptului abdominal al șobolanului. Plast Reconstr Surg. 1998; 102 :416–22. doi: 10.1097/00006534-199808000-00019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Copeland-Halperin LR, Bruce SB, Mesbahi AN. Oxigen hiperbaric în urma mastectomiilor bilaterale care economisesc pielea: raport de caz. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016; 4 ((4)):e680. doi: 10.1097/GOX.0000000000000657. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Moffat AD, Weaver LK, Tettelbach WH. Lambou mamar compromis tratat cu terapie cu lipitori, oxigen hiperbaric, pentoxifilină și nitroglicerină topică: raport de caz. Submarin Hyperb Med. 2015; 42 :281–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Alperovich M, Harmaty M, Chiu ES. Tratamentul necrozei mastectomiei care economisește mamelonul folosind oxigenoterapie hiperbară. Plast Reconstr Surg. 2015; 135 :1071e–2e. doi: 10.1097/PRS.0000000000001229. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Shuck J, O´Kelly N, Endara M, Nahabedian MY. O privire critică asupra efectului oxigenului hiperbaric asupra mamelonului ischemic în urma mastectomiei care economisesc mamelonul și reconstrucției pe bază de implant: o serie de cazuri. Gland Surg. 2017; 6 :659–65. doi: 10.21037/gs.2017.07.08. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Spruijt NE, Hoekstra LT, Wilmink J, Hoogbergen MM. Tratamentul cu oxigen hiperbaric pentru ischemia cu lambou de mastectomie: o serie de cazuri de 50 de sâni. Diving Hyperb Med. 2021; 51 :2–9. doi: 10.28920/dhm51.1.2-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Snyder SM, Beshlian KM, Hampson NB. Oxigen hiperbaric și mamoplastie de reducere la sânul iradiat anterior. Plast Reconstr Surg. 2010; 125 :255e–7e. doi: 10.1097/PRS.0b013e3181cb67d0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche P, Vandenbroucke JP și colab. Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale. Int J Surg. 2014; 12 :1495–9. doi: 10.1016/j.ijsu.2014.07.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Thorarinsson A, Fröjd V, Kölby L, Lidén M, Elander A, Mark H. Determinanții pacientului ca factori de risc independenți pentru complicațiile postoperatorii ale reconstrucției mamare. Gland Surg. 2017; 6 :355–67. doi: 10.21037/gs.2017.04.04. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Hirsch EM, Seth AK, Kim JYS, Dumanian GA, Mustoe TA, Galiano RD, et al. Analiza factorilor de risc pentru complicații în reconstrucția sânului cu expansor/implant pe stadiul reconstrucției. Plast Reconstr Surg. 2014; 134 :692e–9e. doi: 10.1097/PRS.0000000000000607. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Criteriile de toxicitate ale Grupului de oncologie pentru terapie cu radiații (RTOG) și ale Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995; 31 :1341–6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Castor EDC . Captură electronică de date Castor . [citat 10 decembrie 2019]. Disponibil de pe: https://castoredc.com .
• D’Agostino Dias M, Fontes B, Poggetti RS, Birolini D. Terapia cu oxigen hiperbaric: tipuri de leziuni și număr de ședințe – o revizuire a 1506 cazuri. Submarin Hyperb Med. 2008; 35 :53–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bennett MH, Feldmeier J, Hampson NB, Smee R, Milross C. Terapia cu oxigen hiperbaric pentru leziunea târzie a țesutului cu radiații. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4 : CD005005. doi: 10.1002/14651858.CD005005.pub4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Perrins DJ. Influența oxigenului hiperbaric asupra supraviețuirii grefelor de piele despicată. Lancet. 1967; 1 (7495):868–71. doi: 10.1016/s0140-6736(67)91428-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Inanmaz ME, Kose KC, Isik C, Atmaca H, Basar H. Poate fi utilizat oxigenul hiperbaric pentru a preveni infecțiile profunde în chirurgia scoliozei neuro-musculare? BMC Surg. 2014; 14:85 . doi: 10.1186/1471-2482-14-85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Diving and Hyperbaric Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Societății de Medicină Subacvatică din Pacificul de Sud și a Societății Europene Subacvatice și Baromedicale

Copiii nou diagnosticați cu cancer au niveluri mai scăzute de 25 de vitamina D decât omologii lor fără cancer: o comparație între vârstă, rasă și sex

Cancer (Basel). 2022 mai; 14(10): 2378. doi:  10.3390/cancers14102378

PMCID: PMC9139947PMID: 35625982

Michell Fullmer , ¹ Annelise Su , ² Steven Bachrach ,³ Jobayer Hossain ,⁴ și Heidi H. Kecskemethy ^5, *Ronald de Krijger, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Abstract

Rezumat simplu

În această revizuire retrospectivă transversală a nivelurilor serice de 25(OH)D la 544 de copii, copiii nou diagnosticați cu cancer ( n = 136) au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnosticare decât cei ce se potrivesc ca vârsta, sex și rasa lor fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA ( n = 408). Diferențele semnificative au fost evidente: copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D, copiii de culoare au prezentat niveluri mai mari de insuficiență, iar copiii de culoare au fost cei mai deficienți.

Abstract

Copiii cu cancer au un risc mai mare de îngrijorare cu vitamina D din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer. Acest studiu retrospectiv, aprobat de IRB, cu potrivire caz-control, al copiilor cu și fără cancer, a inclus trei categorii de rasă: negru, altul și caucazian. Acesta este primul studiu care compară direct nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) și starea la pacienții pediatrici cu cancer nou diagnosticați, cu copii fără cancer de vârstă, sex și rasă din aceeași regiune geografică. din SUA, toți fiind liberi de alte condiții care au un impact negativ asupra nivelurilor de 25(OH)D. Au fost efectuate regresii logistice ordinale univariabile și multivariabile. La cei 544 de copii (vârsta medie de 8,5 ani, 53% femei), au existat 136 de copii nou diagnosticați cu cancer și 408 de control non-cancer potriviți. Nivelurile serice de 25(OH)D la diagnosticul de cancer au fost mai mici (22,4 ng/ml) decât la martori (30,1 ng/ml;p < 0,0001). Diferențele au persistat între rasă ( p < 0,001) și vârstă ( p < 0,001), dar nu și sex. Copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D. Doar 18,4% dintre copiii cu cancer au avut niveluri suficiente. Copiii de culoare cu cancer au avut cea mai mare rată de deficiență (39%). Diferențele de rasă au fost evidente: copiii de culoare (altele și negru) au prezentat niveluri mai mari de insuficiență; copiii de culoare erau cei mai deficienți.

 

1. Introducere

Deficiența de vitamina D este o problemă de sănătate pentru copiii din întreaga lume [ 1 ]. Insuficiența vitaminei D a fost raportată la 42% până la 61% dintre adolescenții sănătoși din SUA [ 2 , 3 ] și, în ultimele câteva decenii, nivelurile de vitamina D au scăzut la copiii sănătoși din SUA [ 4 ]. Motivele sugerate pentru această tendință includ mai puțin timp petrecut în aer liber, aportul redus de alimente fortificate cu vitamina D și utilizarea crescută a cremelor solare [ 4 , 5 ]. Clasificarea nivelurilor și recomandărilor de vitamina D s-a schimbat, de asemenea, de-a lungul anilor, iar clasificarea nivelurilor deficitare, insuficiente și suficiente variază în prezent între organizațiile profesionale [ 6 , 7 ].

Rolul vitaminei D în sănătate și prevenirea bolilor a fost din ce în ce mai recunoscut, cu un interes deosebit pentru rolul său în cancer [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Vitamina D are efecte ample în organism, având un rol în funcția imunitară și procesele celulare, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza și angiogeneza [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Receptorii de vitamina D sunt exprimați în majoritatea celulelor din organism și au fost observați în celulele canceroase [ 17]. Unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și cel pulmonar, au gene mutante care provoacă o subexpresie a receptorilor de vitamina D, ceea ce duce la slăbirea căilor de semnalizare a vitaminei D [ 18 ]. Vitamina D poate avea un efect protector împotriva mai multor tipuri de cancer la adulți, inclusiv de colon, sân, prostată, colorectal și ovarian [ 11 ], iar un risc scăzut de cancer a fost raportat cu suplimentarea cu vitamina D [ 19 ]. Înțelegerea noastră asupra rolului vitaminei D atât în ​​cancerul la adulți, cât și în cel pediatric continuă să evolueze.

Copiii cu cancer sunt expuși unui risc mai mare pentru un status de vitamina D compromis decât populația generală din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer [ 10 , 16 , 20 , 21 ]. Starea de vitamina D compromisă are un efect dăunător asupra densității minerale osoase (DMO), un efect cunoscut al terapiei cancerului pentru supraviețuitorii de cancer în copilărie [ 10 , 22 , 23 , 24 , 25 ]. Au fost raportate rate generale mai scăzute de supraviețuire la un an la copiii care au avut transplant de celule stem și care au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 26 ].

În timp ce starea de vitamina D la copiii cu multe tipuri de cancer a fost examinată în numeroase studii, starea de vitamina D la copii la momentul diagnosticului a fost descrisă doar recent [ 16 , 27 , 28 , 29 ]. Modelele studiilor, dimensiunile eșantioanelor și parametrii de măsurare ai acestor rapoarte variază și niciunul nu a utilizat un design de studiu caz-control. În plus, celelalte studii nu au exclus în mod specific comorbiditățile care ar putea avea un impact negativ asupra stării vitaminei D.

În acest studiu, (1) descriem starea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului pediatric prin examinarea nivelurilor serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) la copiii nou diagnosticați cu cancer și le comparăm cu 25(OH)D. nivelurile de la un grup de egali fără cancer de vârstă, rasă și sex din aceeași regiune geografică a SUA și (2) examinează starea vitaminei D în funcție de vârstă, sex și rasă în cadrul și între grupuri.

Mergi la:

2. Materiale și metode

Designul studiului a fost un studiu retrospectiv, comparat caz-control, al copiilor cu cancer nou diagnosticat și al copiilor fără cancer, folosind informații obținute clinic. Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30.10.15). Toate datele au fost extrase din fișele medicale electronice ale copiilor tratați la centrul nostru de îngrijire terțiară pediatrică situat în regiunea atlantică mijlocie a Statelor Unite (latitudine 39,7 grade nord) între ianuarie 2012 și ianuarie 2018. Datele au fost preluate printr-un depozit de date. căutarea EMR-ului nostru folosind codurile ICD-9 pentru cancerele pediatrice văzute la instituția noastră.tabelul 1enumeră diagnosticele de cancer incluse.

tabelul 1

Diagnosticele de cancer incluse în căutarea în depozitul de date după codurile ICD-9.

Raci incluse
Leucemie limfocitară acută Leucemie mieloidă acută
Neuroblastom
Osteosarcom
sarcomul lui Ewing
Meduloblastom
rabdomiosarcom
Glioblastom
Limfoame (toate)
Tumora Wilms
Tumori cu celule germinale
Tumora teratoida/rabdoida atipica
Carcinom hepatocelular
Tumora sacul vitelin
Carcinom embrionar

Deschide într-o fereastră separată

2.1. Studiază Populația

Toți copiii au avut niveluri serice de 25(OH)D extrase ca parte a îngrijirii clinice. Cei cu diagnostice oncologice au avut niveluri de 25(OH)D trase în decurs de 2 luni de la diagnostic. Un grup de control de copii fără cancer care au fost potriviți în funcție de vârstă, rasă și sex cu copiii cu cancer au fost identificați din aceeași instituție și perioadă de timp. Fiecare pacient oncologic a fost potrivit pentru vârstă, rasă și sex cu trei pacienți non-oncologic. Cele două grupuri au avut o distribuție sezonieră similară a rezultatelor 25(OH)D.

Excluderile pentru ambele grupuri au inclus următoarele: (1) utilizarea medicamentelor care ar putea afecta starea vitaminei D (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, primidonă, rifampină, consum cronic de laxative, colestiramină și corticosteroizi); (2) antecedente de diagnostice care pot influența starea vitaminei D, inclusiv afecțiuni gastrointestinale, malabsorbtive, inflamatorii cronice, renale sau hepatice (tabelul 2); și (3) suplimentarea cu vitamina D în decurs de 6 luni înainte de nivelul seric de 25(OH)D.

tabelul 2

Diagnostice excluse din studiu.

Diagnostice excluse
Anorexia nervoasă Anemia aplastică	Tub de jejunostomie Artrita idiopatică juvenilă
Bulimie	Artrita reumatoidă juvenilă
Paralizie cerebrală	Transplant de rinichi
Artrita cronica	Bandă gastrică laparoscopică
Boală renală cronică	Transplant de ficat
Colostomie	malabsorbție
Boala Crohn	Tulburări metabolice
Fibroză chistică	Obezitate morbida
Manșon gastric	Enterocolită necrozantă
Gastroschiza	Osteogeneza imperfectă
Sondă de gastrostomie	Sindromul intestinului scurt
boala lui Grave	Anemia celulelor secera
Rahitismul hipofosfatemic	Lupus eritematos sistemic
Ileostomie	Talasemia
Boala inflamatorie intestinală	Colită ulcerativă

Deschide într-o fereastră separată

2.2. Date

Datele colectate au inclus vârsta, sexul, rasa, diagnosticele/antecedentele medicale și medicamentele curente. Rasa a fost definită ca caucaziană, neagră sau „altfel” (hispanici non-albi, asiatici și nativi americani). Toate nivelurile de 25(OH)D au fost procesate în același laborator, utilizând același test și reflectate în ng/mL. Recomandările Societății Endocrine au fost folosite pentru a clasifica starea vitaminei D [ 6 ].

Datele au fost grupate după tipul de pacient: oncologie versus grupul de control; apoi după rasă, sex și vârstă; și prin clasificarea nivelurilor serice de 25(OH)D.

2.3. Analiza datelor

Variabilele de studiu au fost rezumate mai întâi după tipul de pacient (oncologie vs. control), apoi după rasă, sex și vârstă. Nivelurile de 25(OH)D și categoriile ordinale de deficit, insuficient și suficient (clasificări ale Societății Endocrine) [ 6] au fost rezumate după tipul și caracteristica pacientului (rasă, sex și vârstă). Media și abaterea standard au fost calculate și utilizate pentru a rezuma variabilele continue și numărările, iar procentele au fost utilizate pentru variabilele categoriale. Testul t cu două eșantioane, analiza unidirecțională a varianței (ANOVA), regresia simplă, testul chi-pătrat și regresia logistică ordinală univariabilă au fost utilizate, după caz, pentru a evalua asocierea (neajustată) dintre rezultat (25( OH)D ca variabilă continuă și ordinală) și tipurile și caracteristicile pacientului. O analiză a covarianței (ANCOVA) a fost utilizată pentru a compara media 25(OH)D între tipurile de pacienți după controlul pentru rasă, sex și vârstă. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. O regresie logistică ordinală a fost utilizată pentru a determina asocierea tipurilor de pacienți cu deficiența de 25(OH)D. Ipotezele modelului au fost verificate înainte de analiză. Toate testele au fost cu două cozi cu un nivel de semnificație de 0,05. Pentru analiza datelor au fost utilizate pachetele software statistice SPSS versiunea 22 (IBM, Armonk, NY, SUA) și R versiunea 3.5.2.

3. Rezultate

Un total de 544 de copii au fost incluși în studiu: 136 cu cancer nou diagnosticat (68 de femei) și 408 copii din grupul de control de vârstă, rasă și sex. Vârstele medii au fost de 8,5 ani pentru grupul de oncologie și 8,4 ani pentru grupul de control (Tabelul 3). Vârstele au variat de la 1 lună la 19,8 ani. Grupul cuprindea 62% caucazieni, 18% negri și 19% „alte” rase (Tabelul 4). Nu au existat diferențe de rasă, sex sau vârstă între grupul oncologic și cel de control (Tabelul 5). În ansamblu, vârsta a fost corelată cu nivelurile de 25(OH)D ( p < 0,001).

Tabelul 3

Nivelurile serice de 25(OH)D la copiii cu și fără cancer, grupate după rasă și sex.

	Oncologie	Control
Gruparea	n	Vârsta medie (ani)	Gamă	Medie 25(OH)D (ng/mL)	SD	n	Vârsta medie (ani)	Gamă	Medie 25(OH)D (ng/mL)	SD
negru (toate)	25	9.4	0,5–17,9	18.4	10.8	75	9.3	0,5–17,2	27.6	11.8
Femeie	11	8.2	0,5–16,3	18.4	8.3	33	8.3	0,5–16,8	27.7	13.0
Masculin	14	10.3	3,0–17,9	18.4	12.8	42	10	2,0–17,2	27.5	10.9
Altele (toate)	26	8.3	1.4–16.3	21.9	8.2	78	8.2	1,3–16,5	26.9	8.3
Femeie	8	6.3	1,4–13,6	22.5	7.4	24	6.2	1,3–13,5	28.1	8.3
Masculin	18	9.2	2.3–16.3	21.6	8.7	54	9.1	2,0–16,5	26.4	5.1
caucazian (toate)	85	8.3	0,6–19,2	23.8	7.8	255	8.2	0,1–19,8	31.8	10.7
Femeie	39	8.5	0,6–17,3	24.4	7.9	117	8.4	0,1–17,8	33,0	11.7
Masculin	46	8.1	0,5–19,2	23.3	7.8	138	8.0	0,03–19,8	30.7	9.8
Total	136	8.5	0,5–19,2	22.4	8.7	408	8.4	0,03–19,8	30.1	10.7

Deschide într-o fereastră separată

yrs = ani; 25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; SD = abatere standard.

Tabelul 4

Nu există diferențe semnificative în variabilele categorice de rasă, sex și vârstă între copiii cu și fără cancer.

Variabil	Oncologie	Control	Per total	p -Valoare
( n = 136)	( n = 408)	( n = 544)
Rasă				>0,99
caucazian	85 (62,5%)	255 (62,5%)	340 (62,5%)
Negru	25 (18,4%)	75 (18,4%)	100 (18,4%)
Alte	26 (19,1%)	78 (19,1%)	104 (19,1%)
Sex				>0,99
Femeie	58 (42,6%)	174 (42,6%)	232 (42,6%)
Masculin	78 (57,4%)	234 (57,4%)	312 (57,4%)
Vârstă				0,8
Medie (SD)	8,50 (4,98)	8,38 (4,93)	8,41 (4,94)
Mediană [min, max]	8,33 [0,493, 19,2]	8,08 [0,0329, 19,8]	8,10 [0,0329, 19,8]

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 5

Clasificarea 25(OH)D și regresiile logistice ordinale univariabile și multivariabile pentru a determina asocierea nivelurilor 25(OH)D cu predictori.

Variabil	Per total (%)	Clasificare 25(OH)D	Univariabil	Multivariabil
Deficient (%)	Insuficient (%)	Suficient (%)
		n = 544	n = 113	n = 208	n = 223	POR (95% CI)	p -Valoare	POR ajustat (IC 95%)	p -Valoare
grup	Oncologie	136 (25)	54 (39,7)	57 (41,9)	25 (18,4)	0,25 (0,17, 0,36)	<0,001	0,22 (0,15, 0,32)	<0,001
	Control	408 (75)	59 (14,5)	151 (37,0)	198 (48,5)	ref		ref
Rasă	caucazian	340 (62,5)	50 (14,7)	130 (38,2)	160 (47,1)	ref		ref
	Negru	100 (18,4)	39 (39,0)	28 (28,0)	33 (33,0)	0,39 (0,25; 0,59)	<0,001	0,40 (0,26, 0,62)	<0,001
	Alte	104 (19,1)	24 (23,1)	50 (48,1)	30 (28,8)	0,52 (0,34; 0,78)	0,002	0,49 (0,32, 0,75)	0,001
Sex	Femeie	232 (42,6)	43 (18,5)	84 (36,2)	105 (45,3)	1,33 (0,97; 1,83)	0,078	1,24 (0,89; 1,74)	0,204
	Masculin	312 (57,4)	70 (22,4)	124 (39,7)	118 (37,8)	ref		ref
Vârstă	medie (SEM)	8,41 (0,21)	10,50 (0,45)	8,90 (0,34)	6,90 (0,31)	0,89 (0,87, 0,92)	<0,001	0,89 (0,86; 0,92)	<0,001

Deschide într-o fereastră separată

25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; POR = cote proporționale; CI = interval de încredere; ref = referință; SEM = eroarea standard a mediei.

3.1. Comparații în cadrul grupului

S-au observat diferențe în serul 25(OH)D între copiii caucazieni și cei de culoare ( p <0,0001), și caucazieni și „altele” ( p = 0,001), dar nu și între copiii de culoare și copiii din „alte” rase ( p = 0,896) . Nu au fost observate diferențe în nivelurile medii de 25(OH)D între bărbați și femei în general ( p = 0,422) și nu au existat diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D între bărbați și femei în cadrul fiecărei categorii rasiale: caucazian ( p = 0,036), negru ( p = 0,458) și „altul” ( p = 0,495).

3.2. Oncologie versus niveluri de control 25(OH)D în funcție de variabilă

Nivelurile medii serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu oncologie nou diagnosticați, comparativ cu grupul de control, cu valori medii de 22,4 (±8,7) ng/mL și, respectiv, 30,1 (±10,7) ng/mL ( p < 0,0001) (figura 1,Tabelul 3). Diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D au fost observate în funcție de vârstă ( p < 0,0001) și de rasă ( p < 0,005), dar nu și de sex, la copiii cu cancer în comparație cu copiii fără cancer. Dintre copiii cu cancer, copiii negri au avut cele mai scăzute niveluri serice de 25(OH)D (18,4 ng/mL), urmați de copiii din categoria de rasă „altă” (21,9 ng/mL); Copiii caucazieni au avut cele mai ridicate niveluri (23,8 ng/ml) (Figura 2,Tabelul 3). Cele mai ridicate niveluri de vitamina D pentru toți copiii au fost observate în grupul de control caucazian non-oncologic (31,8 ng/mL). Pe baza analizelor de regresie, pe măsură ce vârsta a crescut, nivelurile de 25(OH)D au scăzut. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. După ajustarea în funcție de rasă, diferența dintre nivelurile serice de 25(OH)D între grupul de oncologie și grupul de control a persistat pentru rasă și vârstă (Tabelul 5).

figura 1

Nivelurile serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai mici ( p < 0,0001) la copiii nou diagnosticați cu cancer decât la copiii fără cancer. * p < 0,05.

Figura 2

Nivelurile medii de 25(OH)D serice diferă între copiii cu și fără cancer și între rase, caucazienii având cele mai înalte niveluri. * p < 0,05.

3.3. Clasificarea statutului 25(OH)D

Conform recomandărilor Societății Endocrine, clasificările serice ale nivelului de vitamina D 25(OH) sunt deficitare (<20 ng/mL), insuficiente (20-29 ng/mL) și suficiente (30-100 ng/mL) [ 6 ]. Dintre toți copiii cu cancer, 18% au avut un nivel suficient de 25(OH)D, în timp ce 49% dintre controalele non-oncologice au avut un nivel suficient; 82% dintre copiii cu cancer au fost fie deficienți, fie insuficienți, 40% fiind deficienți (Tabelul 5). Grupul de control a demonstrat un nivel de 52% deficitar sau insuficient, 15% fiind deficitar (Tabelul 5).

La examinarea după rasă, copiii caucazieni au avut cel mai mare nivel de suficiență 25(OH)D (47,1%) (Tabelul 5) și cele mai mari niveluri medii de 25(OH)D atât în ​​grupul de cancer, cât și în grupul de control (Tabelul 3). Copiii de culoare au avut cel mai mare nivel de deficiență, apărând la 39% dintre copii, comparativ cu 23% dintre copiii de „alte” rase și 15% dintre copiii caucazieni (Tabelul 5). Copiii de rasă „alte” au avut cea mai mare rată de insuficiență (48,1%). Copiii cu cea mai mare incidență de sub niveluri suficiente de 25(OH)D au fost copiii de „alte” rase (71,2%), urmați de copiii de culoare (67%) și caucazieni (52,9%) (Tabelul 5).

Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu, am descoperit că copiii cu cancer nou diagnosticat au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D în comparație cu un grup de copii de vârstă, sex și rasă fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA și eșantionați cu aceeași sezonalitate a măsurilor. Acest studiu este unul dintre puținele care s-au concentrat pe starea vitaminei D în momentul diagnosticării oncologice și este unic datorită designului de studiu caz-control, în care fiecare pacient oncologic a fost asociat cu trei pacienți non-oncologici pentru vârstă, rasă, și sex, adăugând la corpul de dovezi care descriu statutul de vitamina D compromis la copiii nou diagnosticați cu cancer. Deoarece acesta a fost un studiu retrospectiv care a folosit un eșantion de confort de pacienți clinici, grupul nostru de control a fost format din pacienți cărora li s-a verificat clinic vitamina D seric. Prin urmare, probabil a existat o îngrijorare cu privire la starea vitaminei D, astfel încât acest grup ar fi putut fi expus un risc mai mare pentru niveluri suboptime de vitamina D. În ciuda acestei posibilități, nivelul mediu de 25(OH)D pentru grupul de control a fost de 30,1 ng/mL, ceea ce este peste media de 27,24 ng/mL raportată la copiii din SUA de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [30 ]. Diferențele de 25(OH)D seric între copiii cu cancer și cei fără cancer au persistat în funcție de rasă și vârstă, dar nu de sex. După analize multivariabile și univariabile au persistat diferențele dintre cei cu și fără diagnostic oncologic.

Nivelul mediu de 25(OH)D de 22,5 (±8,7) ng/mL la copiii nou diagnosticați cu cancer în acest studiu a fost scăzut, similar cu valorile medii raportate de Aristizabal și colab. [ 29 ] (27,5 [+/-12,1] ng/mL) şi Genc şi colab. [ 27 ] (16,75 ng/mL). În studiul nostru nu au fost observate diferențe ale nivelurilor de 25(OH)D în funcție de sex, ceea ce este în concordanță cu constatările similare din mai multe studii care evaluează nivelurile de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer [ 27 , 28 , 31 ]], iar acest lucru a fost valabil și atunci când sexul a fost evaluat în funcție de rasă în studiul nostru. În studiul nostru s-au observat niveluri semnificativ diferite de 25(OH)D în funcție de rasă, ceea ce era de așteptat având în vedere că diferențele în statutul vitaminei D în funcție de rasă și etnie au fost descrise atât în ​​studiile populației mari [ 3 , 4 , 32 ], cât și la copiii cu noutăți. cancer diagnosticat [ 29 , 33 ]. Diferiți factori, inclusiv socioeconomici sau biologici, sau ambii, pot contribui la aceste diferențe. Un studiu recent a raportat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la copiii hispanici, comparativ cu cei albi non-hispanici [ 29 ].]. Nu am evaluat etnia în studiul nostru. Deoarece rasa a avut o interacțiune atât de puternică în analizele noastre, am inclus rasa în modelul nostru pentru analizele multivariabile. După analize univariabile și multivariabile, diferențele de rasă au persistat, cu diferențe semnificative în nivelurile de vitamina D între copiii caucaziani și cei de culoare, și copiii caucaziani și „alte” rase. Nu s-au observat diferențe între copiii de culoare și „alte” rase, posibil din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului din acele grupuri.

Pe baza analizelor de regresie, am observat o relație inversă între vârstă și nivelurile serice de 25(OH)D: odată cu creșterea în vârstă, nivelurile serice de vitamina D au scăzut. Un efect de vârstă a fost descris în populația generală din SUA [ 32 ] și în alte studii asupra copiilor care sunt nou diagnosticați cu cancer [ 16 , 29 , 31 , 34 , 35 ] prin care copiii mai mici au niveluri serice mai ridicate de 25(OH)D și copiii mai mari au un risc mai mare de deficit de vitamina D. Acest lucru se poate datora parțial modificărilor în alegerile dietetice și expunerii diferite la soare legate de modul în care este petrecut timpul și stilul de îmbrăcăminte pe măsură ce copiii se maturizează [ 36 , 37 ].

Rapoartele privind incidența deficienței și insuficienței vitaminei D la copiii cu cancer folosesc standarde diferite pentru clasificare; standardele Institutului de Medicină diferă de cele ale Societății Endocrine, deoarece au fost create în scopuri diferite. Cu toate acestea, aplicarea acestor standarde diferite poate face o comparație directă a rapoartelor provocatoare. În plus, nivelurile de 25(OH)D la populațiile sănătoase variază pe tot globul și sunt influențate de practicile de fortificare a nutrienților din țări, disponibilitatea aprovizionării cu alimente, practicile alimentare regionale și religioase, pigmentarea pielii și expunerea la soare din cauza latitudinii, utilizarea cremelor de protecție solară și practici vestimentare geografice și religioase care limitează expunerea pielii la razele UV.

Am descoperit că 40% dintre copiii nou diagnosticați cu cancer aveau niveluri serice de 25(OH)D la un nivel deficitar (<20 ng/mL), conform recomandărilor Societății Endocrine, și 42% au fost insuficiente (20-29 ng/mL). ml). Această constatare este similară cu cea a lui Helou și colegii [ 31 ], care au raportat niveluri serice de 25(OH)D mai mici de 20 ng/mL la 43% dintre cei 89 de copii la o latitudine similară (37° N) cu studiul nostru ( 39,7° N) în estul Statelor Unite și cu o proporție similară de băieți și fete (42% femei față de 43% femei), deși demografia rasială diferă. În mod similar, într-un alt studiu din SUA pe 163 de copii cărora li s-a verificat nivelul seric de 25(OH)D la momentul diagnosticării cancerului, 32% dintre copii aveau deficiență [ 29 ].

În afara SUA, ratele raportate ale deficitului de 25(OH)D la copii în momentul diagnosticării cancerului sunt mai mari, ceea ce reflectă ratele globale ale deficitului de vitamina D [ 38 ]. Într-un studiu turcesc pe 86 de copii cu un nou diagnostic de cancer, s-a constatat că 63% au deficit de 25(OH)D (<20 ng/mL) [ 27 ]. Jackmann şi colab. [ 35 ] a folosit niveluri diferite de clasificare pentru 25(OH)D seric pentru cei 295 de copii suedezi al căror nivel de 25(OH)D a fost verificat la diagnosticul de cancer, dar reclasificarea conform ghidurilor Societății Endocrine a produs o rată de deficiență de 72,9%. Această rată mai mare decât cea observată în studiul nostru este în acord cu un raport de 42 de copii din Turcia în care 79% erau deficienți [ 28]. Acest nivel mai ridicat al deficienței de vitamina D a fost descris într-o revizuire sistematică și o meta-analiză care examinează prevalența și posibilele cauze ale deficienței de vitamina D la copiii cu cancer, în care autorii notează o prevalență mai mare a deficienței și insuficienței de vitamina D în Europa, comparativ cu SUA [ 16 ].

O limitare a acestui studiu este designul retrospectiv, care nu a permis evaluarea stării nutriționale generale a subiecților. În plus, nu am putut evalua suplimentele cu vitamine sau minerale, sau ambele, dincolo de ceea ce a fost înregistrat în fișele medicale electronice. În special la copiii nou diagnosticați cu cancer, starea nutrițională variabilă ar fi putut contribui la un număr mai mare de copii cu niveluri suboptime de 25(OH)D seric în comparație cu controalele non-oncologice. Nu am abordat analiza noastră a acestor date dintr-o perspectivă socioeconomică sau prin gruparea datelor după tipuri specifice de cancere, inclusiv tumori solide versus leucemie/limfom. Acești factori sunt zone suplimentare pentru explorare ulterioară. Studiul nostru este limitat la regiunea mid-Atlantică a SUA și, prin urmare, nu este reprezentativ pentru toți copiii sau populația generală de copii din SUA. Nu am fost capabili să evaluăm starea medicală generală a subiecților la momentul evaluării 25(OH)D. Am limitat participanții la cei care aveau niveluri de vitamina D extrase în decurs de 2 luni de la diagnostic; majoritatea (85%) au avut niveluri de vitamina D extrase în decurs de 1 lună de la diagnostic. Am exclus, de asemenea, pacienții cu afecțiuni medicale cunoscute sau suspectate și pe cei care iau medicamente care ar putea afecta nivelurile serice de 25(OH)D. Este posibil ca acești copii să fi avut alte probleme necunoscute sau nediagnosticate care le-ar fi putut afecta starea de vitamina D. În cele din urmă, populația studiului nostru a inclus diferite demografii, care au generat dimensiuni limitate ale eșantionului pentru copiii non-caucazieni.

Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Pacienții de culoare prezentau un risc mai mare de insuficiență de vitamina D, copiii de culoare prezentând cel mai mare risc. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.

5. Concluzii

Această lucrare se adaugă la dovezile tot mai mari că copiii nou diagnosticați cu cancer prezintă un risc mai mare de a avea un statut de vitamina D compromis și subliniază importanța evaluării prompte a nivelurilor de 25(OH)D atunci când un copil este diagnosticat cu cancer. Din cauza acestor constatări și a altor studii similare, instituțiile care îngrijesc copiii cu cancer încep să ia în considerare și să evalueze implementarea testării vitaminei D în momentul diagnosticării ca parte a îngrijirii standard [ 39 ].]. În cadrul propriului nostru sistem de îngrijire a sănătății pediatrice, am observat practici diferite în ceea ce privește testarea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului la copii. Implementarea unei căi de îngrijire, inclusiv testarea serului 25(OH)D la un diagnostic de cancer, va permite identificarea promptă a pacienților care necesită o corecție a deficienței sau insuficienței vitaminei D pentru a îmbunătăți sănătatea pacientului și răspunsul la tratament și pentru a ajuta prevenirea problemelor cunoscute de sănătate a oaselor pe care le dezvoltă adesea copiii cu cancer.

Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Factorii de risc pentru starea compromisă de 25(OH)D au fost vârsta mai înaintată și diagnosticul de cancer. Pacienții de culoare au prezentat o incidență mai mare a insuficienței de vitamina D, iar copiii negri au avut cel mai mare nivel de deficiență. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.

Mergi la:

Declarație de finanțare

Sprijin financiar a fost oferit lui A. Su de către Fondul de stagiu al Universității din Richmond Spider.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: MF, SB și HHK; scriere—pregătirea proiectului original: MF și HHK; scriere — revizuire și editare: MF, AS, SB, JH și HHK; curatarea datelor: HHK și AS; analiza formală: JH; MF și HHK au acces la toate datele și își asumă responsabilitatea pentru acuratețea și integritatea datelor. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30 octombrie 2015).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Comitetul de revizuire instituțională Nemours a stabilit că acest studiu este „cercetare care nu implică un risc mai mare decât minim, conform 45CFR46.404 și 21CFR50.51”, iar cerința de obținere a consimțământului informat/permisiunii părinților și a consimțământului și autorizarea pentru utilizarea și dezvăluirea informațiilor de sănătate protejate este renuntat pe baza reglementarilor federale aplicabile.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile la cererea autorului corespunzător.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Munns CF, Shaw N., Kiely M., Specker BL, Thacher T., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal MZ, Mäkitie O., et al. Recomandări de consens global privind prevenirea și gestionarea rahitismului nutrițional. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101 :394–415. doi: 10.1210/jc.2015-2175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Gordon CM, Feldman HA, Sinclair L., Williams AL, Kleinman PK, Perez-Rossello J., Cox JE Prevalența deficienței de vitamina D la sugarii și copiii mici sănătoși. Arc. Pediatr. Adolesc. Med. 2008; 162 :505–512. doi: 10.1001/archpedi.162.6.505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Kumar J., Muntner P., Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML Prevalență și asocieri ale deficienței de 25-hidroxivitamina D la copiii din SUA: NHANES 2001–2004. Pediatrie. 2009; 124 :e362–e370. doi: 10.1542/peds.2009-0051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Ginde AA, Liu MC, Camargo CA, Jr. Diferențele demografice și tendințele insuficienței vitaminei D în populația SUA, 1988–2004. Arc. Intern. Med. 2009; 169 :626–632. doi: 10.1001/archinternmed.2008.604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Wagner CL, Greer FR, Academia Americană de Pediatrie Secțiunea pentru alăptare. Comitetul Academiei Americane de Pediatrie pentru Nutriție Prevenirea rahitismului și a deficienței de vitamina D la sugari, copii și adolescenți. Pediatrie. 2008; 122 :1142–1152. doi: 10.1542/peds.2008-1862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine Society Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 :1911–1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru a revizui aporturile de referință dietetice pentru vitamina D și calciu. În: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editori. Aporturile de referință dietetice pentru calciu și vitamina D. National Academies Press; Washington, WA, SUA: 2011. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Drake MT, Maurer MJ, Link BK, Habermann TM, Ansell SM, Micallef IN, Kelly JL, Macon WR, Nowakowski GS, Inwards DJ și colab. Insuficiență de vitamina D și prognostic în limfomul non-Hodgkin. J. Clin. Oncol. 2010; 28 :4191–4198. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6674. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Díaz L., Díaz-Muñoz M., García-Gaytán AC, Méndez I. Efectele mecanice ale calcitriolului în biologia cancerului. Nutrienți. 2015; 7 :5020–5050. doi: 10.3390/nu7065020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Duncan CN, Vrooman L., Apfelbaum EM, Whitley K., Bechard L., Lehmann LE Deficit de 25-hidroxi vitamina D în urma transplantului de celule stem hematopoietice pediatrice. Biol. Transplant de măduvă sanguină. 2011; 17 :749–753. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Ma Y., Trump DL, Johnson CS Vitamina D în tratamentul combinat al cancerului. J. Cancer. 2010; 1 :101–107. doi: 10.7150/jca.1.101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Christakos S., Ajibade DV, Dhawan P., Fechner AJ, Mady LJ Vitamina D: Metabolism. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2010; 39 :243–253. doi: 10.1016/j.ecl.2010.02.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Holick MF Pandemia de deficit de vitamina D: Abordări pentru diagnostic, tratament și prevenire. Rev. Endocr. Metab. dezordine. 2017; 18 :153–165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Giammanco M., Di Majo D., La Guardia M., Aiello S., Crescimannno M., Flandina C., Tumminello FM, Leto G. Vitamin D in cancer chemoprevention. Farmacia. Biol. 2015; 53 :1399–1434. doi: 10.3109/13880209.2014.988274. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Iniesta RR, Rush R., Paciarotti I., Rhatigan E., Brougham F., McKenzie J., Wilson D. Revizuire sistematică și meta-analiză: Prevalența și posibilele cauze ale deficienței și insuficienței vitaminei D la pacienții cu cancer la copii. Clin. Nutr. 2016; 35 :95–108. doi: 10.1016/j.clnu.2014.12.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Jeon SM, Shin EA Explorând metabolismul și funcția vitaminei D în cancer. Exp. Mol. Med. 2018; 50 :1–14. doi: 10.1038/s12276-018-0038-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Stambolsky P., Tabach Y., Fontemaggi G., Weisz L., Maor-Aloni R., Sigfried Z., Shiff I., Kogan I., Shay M., Kalo E., et al. Modularea răspunsului la vitamina D3 de către mutantul p53 asociat cancerului. Celula canceroasă. 2010; 17 :273–285. doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. doi: 10.1093/ajcn/85.6.1586. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Bhattacharya S., Verma N., Kumar A. Prevalența deficienței de vitamina D în leucemia limfoblastică acută din copilărie și asocierea acesteia cu rezultate adverse în timpul fazei de inducție a tratamentului. Nutr. Cancer. 2020; 72 :1321–1325. doi: 10.1080/01635581.2019.1679196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Simmons JH, Chow E., Koehler E., Esbenshade A., Smith L.-A., Sanders J., Friedman D. Deficit semnificativ de 25-hidroxivitamina D la copii și adolescenți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute: Tratament cu chimioterapie comparativ cu transplantul de celule stem alogene. Pediatr. Cancer de sânge. 2011; 56 :1114–1119. doi: 10.1002/pbc.22949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wasilewski-Masker K., Kaste SC, Hudson MM, Esiashvili N., Mattano LA, Meacham LR Deficiențe de densitate minerală osoasă la supraviețuitorii cancerului infantil: ghiduri de urmărire pe termen lung și revizuire a literaturii. Pediatrie. 2008; 121 :e705–e713. doi: 10.1542/peds.2007-1396. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Bilariki K., Anagnostou E., Masse V., Elie C., Grill J., Valteau-Couanet D., Kalifa C., Doz F., Sainte-Rose C., Zerah M., et al. Densitate minerală osoasă scăzută și incidență mare de fracturi și deficit de vitamina D la 52 de supraviețuitori de cancer la copii. Horm. Res. Pediatr. 2010; 74 :319–327. doi: 10.1159/000313378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Cummings E., Ma J., Fernandez CV, Halton J., Alos N., Miettunen PM, Jaremko JL, Ho J., Shenouda N., Matzinger MA, et al. Fracturi vertebrale incidente la copiii cu leucemie în cei patru ani de la diagnostic. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100 :3408–3417. doi: 10.1210/JC.2015-2176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Rayar MS, Nayiager T., Webber CE, Barr RD, Athale UH Predictori ai morbidității osoase la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr. Cancer de sânge. 2012; 59 :77–82. doi: 10.1002/pbc.24040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Beebe K., Magee K., McNulty A., Stahlecker J., Salzberg D., Miller H., Mirea L., Adams R., Ngwube A. Vitamina D deficiency and outcomes in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr. Cancer de sânge. 2018; 65 :e26817. doi: 10.1002/pbc.26817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Genc DB, Vural S., Yagar G. Incidența și factorii asociați cu deficitul de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer. Nutr. Cancer. 2016; 68 :756–761. doi: 10.1080/01635581.2016.1180408. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Gokcebay DG, Emir L., Bayhan T., Demir HA, Özyörük D., Gunduz M., Koc N. Evaluarea oligoelementelor serice și a nivelurilor de vitamine la copiii cu cancer în primele 6 luni după diagnostic. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2018; 40 :e343–e347. doi: 10.1097/MPH.0000000000001069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Aristizabal P., Sherer M., Perdomo BP, Castelao E., Thornburg CD, Proudfoot J., Jacobs E., Newfield RS, Zage P., Roberts W., et al. Caracteristicile sociodemografice și clinice asociate cu statutul de vitamina D la pacienții cu cancer pediatric nou diagnosticați. Pediatr. Hematol. Oncol. 2020; 37 :314–325. doi: 10.1080/08880018.2020.1721629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Mansbach JM, Ginde AA, Camargo CA, Jr. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D în rândul copiilor din SUA cu vârsta cuprinsă între 1 și 11 ani: Au copiii nevoie de mai multă vitamina D? Pediatrie. 2009; 124 :1404–1410. doi: 10.1542/peds.2008-2041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Helou M., Ning Y., Yang S., Irvine P., Bachmann LM, Godder K., Massey G. Deficit de vitamina d la copiii cu cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014; 36 :212–217. doi: 10.1097/MPH.0b013e31829f3754. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Herrick KA, Storandt R., Afful J., Pfeiffer CM, Schleicher RL, Gahche JJ, Potischman N. Statutul vitaminei D în Statele Unite, 2011–2014. A.m. J. Clin. Nutr. 2019; 110 :150–157. doi: 10.1093/ajcn/nqz037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Choudhary A., Chou J., Heller G., Sklar C. Prevalența insuficienței vitaminei D la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :1237–1239. doi: 10.1002/pbc.24403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Rosen GP, ​​Beebe KL, Shaibi GQ Nivelurile de vitamina D diferă în funcție de diagnosticul de cancer și scad în timp la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :949–952. doi: 10.1002/pbc.24349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Jackmann N., Mäkitie O., Harila-Saari A., Gustafsson J., Nezirevic Dernroth D., Frisk P. Statutul vitaminei D la copiii cu leucemie, predictorii săi și asocierea cu rezultatul. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28163. doi: 10.1002/pbc.28163. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Kampman MT, Wilsgaard T., Mellgren SI Activitățile în aer liber și dieta în copilărie și adolescență se referă la riscul de SM deasupra Cercului Arctic. J. Neurol. 2007; 254 :471–477. doi: 10.1007/s00415-006-0395-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Kimm SY, Glynn N., Kriska A., Barton B., Kronsberg SS, Daniels SR, Crawford PB, Sabry ZI, Liu K. Declinul activității fizice la fetele negre și fetele albe în timpul adolescenței. N. Engl. J. Med. 2002; 347 :709–715. doi: 10.1056/NEJMoa003277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Prentice A. Deficit de vitamina D: O perspectivă globală. Nutr. Rev. 2008; 66 : S153–S164. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00100.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Shliakhtsitsava K., Fisher ES, Trovillion EM, Bush K., Kuo DJ, Newfield RS, Thornburg CD, Roberts W., Aristizabal P. Îmbunătățirea testării și suplimentării vitaminei D la copiii cu cancer nou diagnosticat: O inițiativă de îmbunătățire a calității la Spitalul de copii Rady din San Diego. Pediatr. Cancer de sânge. 2021; 68 :e29217. doi: 10.1002/pbc.29217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Terapia multidirecționată a cancerului cu acizi grași omega-3 – o actualizare

Lengyun Wei ^a b cZhipeng Wu ^aYong Q. Chen ^a b c

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.11.023

Repere

•Sute de noi studii clinice sunt efectuate pentru a valida eficacitatea acuizilor grasi polinesaturati omega 3 (ω3 PUFA) în terapia cancerului.

•ω3 PUFA afectează în principal simptomele asociate cancerului, și anume cașexia, inflamația, complicațiile postoperatorii și calitatea vietii Qol.

•Poate că standardizarea protocoalelor clinice este cea mai importantă problemă care afectează rezultatele studiului clinic.

Abstract

Consumul scăzut de acizi grași polinesaturați (PUFA) ω3 a fost asociat cu o incidență crescută a cancerelor. Multe studii de bază și clinice au fost efectuate în ultimele câteva decenii. Am revizuit anterior terapia multi-țintită a cancerului cu acizi grași omega-3 în 2008 și, din acel moment se desfășoară sute de noi studii clinice pentru a valida eficacitatea ω3 PUFA în terapia cancerului. Datorită disponibilității unei cantități atât de mari de date din studiile clinice(pe oameni), în această actualizare rezumăm datele clinice, sortăm studiile care arată rezultate promițătoare și discutăm mecanismele potențiale responsabile pentru rezultatele clinice. Se pare că ω3 PUFA afectează în principal simptomele asociate cancerului, și anume cașexia , inflamația, neuropatia ,complicații postoperatorii și calitatea vieții. Mecanismele responsabile pentru aceste efecte sunt posibila reglare a turnover-ului proteinelor musculare scheletice, răspunsul inflamator și supraviețuirea celulelor neuronale prin ω3 PUFA.

1. INTRODUCERE

Acizii grași polinesaturați ω3 (PUFA) dietetici se găsesc în principal în peștii de apă rece sub forme de acid eicosapentaenoic (EPA; 20:5n-3) și acid docosahexaenoic (DHA; 22:6n-3). Studiile epidemiologice au evidențiat o asociere între ω3 PUFA și incidența cancerelor [[1],[2],[3]]. Am revizuit anterior terapia multi-țintită a cancerului cu acizi grași omega-3 în 2008 [4]. Dovezile tot mai mari indică faptul că PUFA ω3 din dietă prezintă activitate antineoplazică , îmbunătățește eficacitatea radiațiilor și chimioterapiei, reduce incidența și mortalitatea cancerelor [[5],[6],[7] ]. În ultimul deceniu, se desfășoară un număr mare de noi studii clinice pentru a valida eficacitatea ω3 PUFA în terapia cancerului, pentru a oferi suport nutrițional pacienților cu cancer care suferă de pierdere în greutate, oboseală, inflamație sau complicații postoperatorii . În această actualizare, rezumăm toate studiile clinice privind cancerul ω3 PUFA înregistrate în baza de date ClinicalTrials.gov și analizăm sistematic rezultatele publicate. Luăm în considerare posibilii factori care pot afecta rezultatele clinice. Considerăm, din punct de vedere clinic, mecanismele moleculare potențiale ale acțiunii ω3 PUFA.

2 . Starea studiilor clinice de cancer ω3 PUFA

Căutarea noastră în baza de date ClinicalTrials.gov generează o listă inițială de 250 de studii clinice ω3 PUFA înregistrate. În urma screening-ului pentru pertinența pentru terapia cancerului, sunt identificate un total de 171 de intrări. Data de înregistrare pentru aceste studii variază din 2021 până în 1995, după Legea de Modernizare a Administrației pentru Alimente și Medicamente.

2.1 . studii prin aplicare

Cele 171 de studii pot fi clasificate fie ca terapie combinată (60,8%), fie ca monoterapie (39,2%) în funcție de utilizarea PUFA ω3 ( Fig. 1 ). Din cele 104 studii de terapie combinată, aproximativ o treime din studiile sunt terapie adjuvantă, iar două treimi sunt tratament de reducere a efectelor secundare. Din cele 67 de studii de monoterapie, o treime sunt pentru prevenirea cancerului, o treime sunt tratamentul cancerului și cealaltă treime sunt gestionarea simptomelor asociate cancerului. Până acum, majoritatea studiilor cu ω3 PUFA se concentrează pe reducerea efectelor secundare/gestionarea simptomelor.

2.2 . studii după stadiul de finalizare

Testele înregistrate de cancer ω3 PUFA încep la mijlocul anilor 1990 și începutul anilor 2000, aproximativ două treimi din studii încep în ultimii zece ani și 45,7% din toate studiile au fost finalizate ( Fig. 2 ). Durata medie a studiilor este de 43,6 ± 1,9 luni, cu o durată minimă de 2 luni și durata maximă de 194 luni. Rezultatele publicate sunt disponibile pentru 49 de studii ( Tabelul 1 ). Prin urmare, a fost acumulată o cantitate mare de date și este necesară o analiză sistematică a rezultatelor existente.

Tabelul 1 . Lista de studii clinice publicate.

NCT	Stare|Rx	Gen	Vârstă	Fază	Înscriere	Rezultate	Ref
un NCT00723398	Cancer mamar|EPA + DHA	Femeie	35 până la 70	Nu se aplică	266	ω3 PUFA vizează SCD-1 pentru reducerea riscului de cancer de sân la femeile obeze aflate în postmenopauză	[ 21 ]
NCT01824498	Cancer mamar|EPA + DHA	Femeie	40 până la 70	Nu se aplică	18	ω3 PUFA nu reduce nivelul hormonilor sexuali la femeile aflate în postmenopauză	[ 23 ]
un NCT02816125	Cancer mamar|EPA + DHA	Femeie	18 ani și peste	Faza 3	56	ω3 PUFA modifică raportul w3: w6 la nivelul țesutului mamar la femeile aflate în premenopauză	[ 51 ]
NCT01169259	Cancer, multiplu|EPA + DHA	Toate	50 și peste	Faza 3	25871	ω3 PUFA nu are ca rezultat o incidență mai mică a cancerului în rândul populației de 50 de ani și mai în vârstă din SUA	[ 22 ]
un NCT01070355	Cancer colorectal|EPA	Toate	18 ani și peste	Faza 2	88	Tratamentul preoperator ω3 PUFA poate oferi un beneficiu de supraviețuire globală postoperatorie	[ 52 ]
NCT00145015	Cancer colorectal|EPA + DHA	Toate	18 până la 80	Nu se aplică	270	Consumul de pește bogat în ulei sau slab nu modifică semnificativ ratele apoptotice și mitotice în mucoasa colonului	[ 24 ]
un NCT00942292	Cancer colorectal|EPA + DHA	Toate	18 până la 80	Faza 2	20	Aportul intravenos de ω3 PUFA are ca rezultat o creștere rapidă a EPA și DHA în plasmă și a EPA în eritrocite	[ 53 ]
NCT01661764	Cancer colorectal|EPA + DHA	Toate	40 până la 79	Faza 2	141	ω3 PUFA nu prezintă efect proliferativ sau pro-apoptotic asupra mucoasei rectale, indiferent de genotipul FADS	[ 25 ]
un NCT01999413	Leucemie, mieloid acut|EPA + DHA-Daunorubicina si Citarabina	Toate	18 până la 61	Faza 2	30	ω3 PUFA induce moartea celulelor AML asociată cu comutatorul glicolitic mitocondrial și cu activarea căii Nrf2	[ 8 ]
un NCT01019382	Cancer pancreatic|EPA + DHA-Gemcitabină	Toate	18 ani și peste	Faza 2	50	Terapia cu gemcitabină și ω3 PUFA reduce factorii pro-angiogenici și pro-inflamatori, rezultate îmbunătățite la pacienți	[ 9 ]
NCT00253643	Cancer de prostată|EPA + DHA	Masculin	21 până la 120	Nu se aplică	89	Suplimentarea pe termen scurt cu ω3 PUFA nu produce modificări semnificative biologic ale nivelurilor FASN sau Ki-67	[ 26 ]
un NCT00003077	Cachexia|EPA + DHA	Toate	18 până la 120	Faza 1|Faza 2	43	ω3 PUFA stabilizează sau crește greutatea corporală la 66% și, respectiv, 16% dintre pacienți	[ 27 ]
NCT00031707	Cachexia|EPA	Toate	18 ani și peste	Faza 3	429	Suplimentul EPA, fie singur, fie în combinație cu acetat de megestrol, nu îmbunătățește greutatea sau apetitul mai bine decât MA în monoterapie	[ 54 ]
un NCT04161794	Cachexia|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Nu se aplică	58	Intervenția multimodală a implicat aportul de ω3 PUFA crește greutatea corporală la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului	[ 28 ]
NCT01596933	Cachexia|SDA	Toate	18 ani și peste	Faza 2|Faza 3	91	Uleiul de echium nu protejează împotriva pierderii în greutate la pacienții cu cancer de cap și gât care efectuează radio(chimio)terapie curativă	[ 29 ]
NCT02352779	Oboseala|EPA + DHA	Femeie	18 până la 120	Nu se aplică	108	Raportul ω6 la ω3 PUFA este asociat cu obezitatea, iar IMC este asociat pozitiv cu oboseala cauzată de cancer	[ 55 ]
un NCT01870791	Fezabilitate|EPA + DHA-EOX	Toate	18 ani și peste	Faza 2	21	Infuzia de ω3 PUFA îmbogățește eficient EPA în membranele PC plasmatice și RBC la pacienții cu cancer esofagogastric	[ 46 ]
un NCT02515032	Fezabilitate|EPA + DHA	Toate	Adult	Nu se aplică	56	Nutriția orală cu ω3 PUFA este bine tolerată pentru gestionarea cașexiei la pacienții cu cancer pulmonar	[ 56 ]
un NCT04610606	Fezabilitate|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Nu se aplică	34	Suplimentele cresc semnificativ aportul de proteine, ω3 PUFA, leucină și vitamina D	[ 57 ]
un NCT03751384	Fezabilitate|EPA	Toate	18 ani și peste	Nu se aplică	41	Uleiul de pește în capsule pare să aibă ca rezultat o mai bună conformitate în comparație cu o băutură nutritivă	[ 58 ]
un NCT01032343	Inflamație|EPA	Femeie	18 ani și peste	Nu se aplică	90	EPA dietetic mărește conținutul de EPA:AA al pielii, schimbând sinteza eicosanoidelor către specii mai puțin proinflamatorii	[ 34 ]
NCT00533078	Inflamație|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Faza 2	14	ω3 PUFA nu previne enterocolita neutropenică severă la pacienții cu leucemie mieloidă acută	[ 32 ]
un NCT00798447	Inflamație|EPA + DHA	Toate	18 până la 80	Faza 3	100	ω3 PUFA atenuează inflamația în cancerul gastrointestinal postchirurgical cu stres sever	[ 30 ]
NCT02231203	Inflamație|EPA + DHA	Toate	60 până la 80	Faza 4	44	Administrarea ω3 PUFA mărește ω3 PUFA membrana leucocitară, dar nu modifică nivelul seric de IL-6, IL-10, proteina C reactivă și durata șederii	[ 33 ]
un NCT01478477	Inflamație|EPA + DHA	Femeie	18 ani și peste	Nu se aplică	44	Dieta sănătoasă cu ω3 PUFA reduce semnificativ IL-6 și TNFR-2 seric după ajustarea IMC la pacientele cu cancer de sân	[ 31 ]
un NCT01049295	Neuropatie|EPA + DHA	Femeie	30 până la 65	Faza 4	57	ω3 PUFA reduce incidența neuropatiei periferice induse de paclitaxel la pacienții cu cancer de sân	[ 48 ]
NCT01385137	Durere|EPA + DHA	Femeie	18 până la 120	Faza 3	262	Nicio diferență în artralgie între ω3 PUFA și placebo la pacienții cu cancer de sân tratați cu inhibitor de aromatază	[ 59 ]
un NCT00790140	Complicatii postoperatorii|EPA	Toate	18 până la 80	Faza 4	55	Nutriția enterală precoce EPA este asociată cu păstrarea masei corporale slabe după esofagectomie	[ 10 ]
un NCT04001543	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 până la 75	Nu se aplică	306	Suportul nutrițional ω3 PUFA îmbunătățește starea inflamatorie și previne mucozitele acute severe	[ 11 ]
un NCT00151671	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Faza 2|Faza 3	206	Suplimentarea formulei cu ω3 PUFA reduce semnificativ infecțiile la pacienții cu cancer	[ 49 ]
un NCT00292279	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 până la 70	Faza 3	206	Suplimentarea ω3 PUFA reduce semnificativ sindromul de răspuns inflamator sistemic la pacienții cu cancer gastrointestinal	[ 12 ]
NCT00488904	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	Adult	Faza 4	148	Suplimentarea cu ω3 PUFA nu îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal	[ 18 ]
NCT00558155	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 până la 85	Faza 4	214	Imunonutriția cu ω3 PUFA nu îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer bine hrăniți	[ 20 ]
un NCT00576940	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 până la 80	Faza 4	196	Imunonutriția cu ω3 PUFA îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer malnutriți	[ 13 ]
un NCT01149642	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 până la 75	Nu se aplică	160	Imunonutriția cu ω3 PUFA îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer de cap și gât, nu reușește să reducă mucozitele severe	[ 14 ]
NCT01218841	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 până la 75	Faza 2	85	Infuzia de ω3 PUFA îmbunătățește răspunsul imun al pacienților cu cancer gastrointestinal fără a modifica semnificativ infecțiile postoperatorii	[ 60 ]
un NCT01256034	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Faza 4	50	Imunonutriția cu ω3 PUFA reduce rata complicațiilor infecțioase și severitatea complicațiilor	[ 16 ]
un NCT01256047	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Faza 4	40	Imunonutriția cu ω3 PUFA reduce rata complicațiilor infecțioase și severitatea complicațiilor	[ 17 ]
NCT01789073	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Nu se aplică	35	Imunonutriția orală cu ω3 PUFA nu are efect asupra complicațiilor postoperatorii la pacienții cu cancer pancreatic	[ 19 ]
un NCT02321202	Complicatii postoperatorii|EPA + DHA	Toate	18 până la 75	Faza 4	320	Nutriția ω3 PUFA îmbunătățește semnificativ recuperarea postoperatorie pentru pacienții cu cancer hepatic după hepatectomie	[ 15 ]
un NCT01048970	Calitatea vieții|EPA	Toate	20 până la 75	Faza 2|Faza 3	92	EPA îmbunătățește semnificativ aportul de energie și proteine, compoziția corpului. și scăderea oboselii și a neuropatiei	[ 35 ]
un NCT02055833	Calitatea vieții|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Nu se aplică	159	Utilizarea orală a ω3 PUFA are ca rezultat o mai bună menținere a greutății, un aport de calorii, calitatea vieții și toleranță la tratamentul anticancer	[ 37 ]
NCT01320319	Calitatea vieții|EPA	Toate	18 până la 85	Faza 2|Faza 3	70	EPA nu conferă niciun beneficiu în conservarea masei musculare slabe, capacitatea aerobă sau funcția fizică la pacienții cu cancer de colon	[ 61 ]
un NCT00333099	Calitatea vieții|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Faza 4	250	Imunonutriția cu ω3 PUFA poate îmbunătăți starea nutrițională împreună cu capacitatea funcțională	[ 36 ]
un NCT02699047	Calitatea vieții|EPA + DHA	Toate	18 până la 70	Nu se aplică	56	ω3 PUFA conduce la o stare de performanță mai bună pentru pacienții cu cancer gastrointestinal supuși chimioterapiei	[ 38 ]
un NCT04687124	Calitatea vieții|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Faza 4	26	O corelație pozitivă între respectarea suplimentelor ω3 PUFA și reducerea pierderii în greutate la pacienții cu cancer	[ 39 ]
un NCT01025167	Calitatea vieții|EPA + DHA	Toate	18 ani și peste	Nu se aplică	111	Nutriția enterală cu ω3 PUFA îmbunătățește masa corporală, scorul Kondrup și scorul subiectiv global de evaluare	[ 40 ]
un NCT00398333	Toxicitate|EPA	Toate	18 ani și peste	Faza 4	13	Suplimentarea cu EPA arată un efect pozitiv asupra tolerabilității chimioterapiei	[ 62 ]
un NCT02373579	Toxicitate|EPA + DHA	Toate	2 la 16	Faza 2	70	ω3 PUFA reduce hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută	[ 63 ]

A

Încercări cu rezultat pozitiv.

2.3 . Studii pe faze clinice

Dintre cele 171 de studii clinice, înscrierea proiectată variază de la ≤10 subiecți (3,5% din studii) la >600 de subiecți (0,6% din studii). Studiile care înscriu 11-50 de subiecți sunt 40,9%, 51-100 de subiecți sunt 25,7% și 101-500 de subiecți sunt 22,8%. Dintre 61,4% dintre studiile care specifică faza de testare, 6,4% sunt faza I, 8,2% sunt faza I/II, 22,2% sunt faza II, 3,5% sunt faza II/III, 9,4% sunt faza III și 12,3% sunt faza IV ( Fig. 3 ). Există o acoperire bună a tuturor fazelor studiului clinic.

2.4 . Studii pe tip de cancer

Studiile ω3 PUFA cuprind 15 tipuri diferite de cancer, în unele cazuri implicând mai multe tipuri de cancer ( Fig. 4 ). Primele trei tipuri de cancer sunt cancerul de sân (29,3%), cancerul de prostată (15,9%) și cancerul colorectal (15,9%), reprezentând majoritatea studiilor (61%). În special, aproape jumătate din studiile clinice se referă la cancerele legate de hormoni (46,3%). Prin urmare, ω3 PUFA pare să aibă efecte asupra unei game largi de tipuri de cancer.

2.5 . Studii prin reducerea efectelor secundare

Este evaluată eficacitatea ω3 PUFA asupra a 13 simptome diferite asociate cu efecte secundare/cancer. Cele mai frecvent studiate sunt complicațiile postoperatorii (28,1%), cașexia (20,2%), calitatea vieții (QoL) (13,5%) și inflamația (10,1%) ( Fig. 5 ). Se pare că ω3 PUFA este mai eficient în gestionarea efectelor secundare/simptomelor decât în ​​combaterea cancerului ( Tabelul 1 ).

2.6 . Studii pe țară

Primele șase țări care au înregistrat studii clinice în baza de date ClinicalTrials.gov sunt SUA (43,5%), Regatul Unit (6,8%), Canada și China (6,2%), Danemarca și Franța (4,5%) ( Fig. 6 ). Deși SUA conduce cu cel mai mare număr de noi studii pe an, China arată o creștere rapidă a numărului de noi studii în ultimii ani. Este important să recunoaștem că nu toate studiile de cancer ω3 PUFA sunt înregistrate în baza de date și o mare majoritate a țărilor, în special din Africa, nu au nicio înregistrare, cu excepția Egiptului ( Fig. 6 ).

3 . Rezultatele studiilor publicate

Din cele 171 de studii clinice, 49 au publicat rezultate ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). Rezumăm rezultatele prin 4 tipuri diferite de aplicații.

Tabelul 2 . Caracteristici suplimentare ale studiilor clinice publicate.

NCT	Design braț	ROA	Formulare ω3 PUFA	Doza de ω3 PUFA (mg/pe zi)	Puncte forte	Limitări
Sumă	EPA	DHA	ALA
un NCT00723398	Fără intervenție vs Raloxifene vs Lovaza vs Lovaza + Raloxifene	Oral	Esteri etilici ai acizilor grași |Capsule	3360	1860	1500		1.Grup de control adecvat2.Număr adecvat de subiecte	Date disponibile numai pentru femeile aflate în postmenopauză
NCT01824498	Dietă bogată în grăsimi vs. Dietă săracă în grăsimi vs. Dietă săracă în grăsimi, dar bogată în ω3	Oral	TG |Dietă	7000	EPA + DHA 1200	5800	Evaluarea modificărilor biomarkerilor	1.Scheme de randomizare dezechilibrate2.Doză relativ mare de ω3 PUFA3.Dimensiunea mică a eșantionului
un NCT02816125	Dieta cu conținut scăzut de grăsimi vs. Dieta obișnuită	Oral	TG |Capsule	1200	200	100			1.Număr mic de subiecte2.Distribuție etică dezechilibrată
NCT01169259	ω3 față de placebo	Oral	Esteri etilici ai acizilor grași |Capsule	840	460	380		1.Subiecte cu o diversitate etnică și geografică semnificativă2.Conformitate ridicată a pacientului și urmărire sistematică	Număr mic de pacienți în unele subgrupe
un NCT01070355	EPA versus placebo	Oral	Acizi grași liberi |Capsule	1000	1000			Grup de control adecvat și design bine adaptat	1.Doză relativ mică de ω3 PUFA2.Deblocarea înainte de analiza supraviețuirii pe termen lungdate.
NCT00145015	Pește bogat în ulei + sfaturi dietetice vs. pește slab + sfaturi dietetice vs. sfaturi dietetice	Oral	TG |Peste	1400/90				Numărul de subiect corespunzător	1.Consumul obișnuit de pește în rândul subiecților selectați2.Conformitate slabă a pacientului
un NCT00942292	Nutriția parenterală totală cu ω3 PUFA vs. Nutriția parenterală totală fără ω3 PUFA	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica	1000	EPA + DHA 430-860	200–440	Design dublu orb	1.Număr mic de subiecte2.Perioada scurta de interventie
NCT01661764	Ulei de pește vs ulei de măsline	Oral	ω3 PUFA etil esteri/TG Ulei de măsline |Capsule	2500	1395	1125		Design dublu orb	1.Dezechilibre între grupurile de studiu2.Efect potențial de confuzie al MUFA din uleiul de măsline
un NCT01999413	Emulsie ulei de pește + Daunorubicin + Citarabină								Numai rezultatele celulelor in vitro
un NCT01019382	Lipidem infuzie cu ulei de peste + Gemcitabina	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica	893	529	364		Toți pacienții fără tratament anterior cu chimioterapie	Un singur braț mic și nerandomizat
NCT00253643	Ulei de pește vs. Ceai verde vs. Ulei de pește + Ceai verde	Oral	Esteri etilici ai acizilor grași |Capsule	1900	EPA + DHA 1900		1.Design dublu orb2.Analiza sistematică a biomarkerilor	1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Durată scurtă de studiu
un NCT00003077	ω3 PUFA	Oral	Esteri etilici ai acizilor grași |Capsule	750	470	280		Design dublu orb	Număr mic de pacienți au finalizat evaluările post-tratament
NCT00031707	EPA vs. Megestrol acetat vs. EPA + Megestrol acetat	Oral	TG| Dietă	1150	1090	460		Design dublu orb	1.Lipsa brațului placebo2.Lipsa unor evaluări de bază
un NCT04161794	Uleiul de pește vs. control istoric (retrospectivă cu un singur centru)	Oral	TG |Capsule sau băutură	2000	EPA + DHA 2000			1.Lipsa randomizării2.Dimensiunea limitată a eșantionului3.Respectarea slabă a exercițiilor fizice
NCT01596933	Ulei de echium vs ulei de floarea soarelui	Perfuzie orală/enterală	TG |Ulei	4950			3525	Design dublu orb	1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Inconsecvență în calea de administrare
NCT02352779	Ulei de pește cu doză mare față de ulei de pește cu doză mică față de ulei de soia	Oral	TG |Capsule	3300/1650	EPA + DHA 3300/1650		1.Design dublu orb2.Design cu mai multe doze3.Proces multicentric	1.Lipsa diversității etnice2.Analiza transversală3.Lipsa informațiilor despre doza de chimioterapie
un NCT01870791	ω3 ulei de pește în combinație cu chimioterapie EOX	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica	857	400	457			Dimensiunea mică a eșantionului
un NCT02515032	Băutură nutrițională medicală vizată vs. băutură de comparație izocalorică	Oral	TG |Băutură	≥2000	≥1200	≥800		1.Design dublu orb2.Rată scăzută de retragere a pacientului3.Conformitate ridicată a pacientului	1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Conținut inegal de proteine ​​în diete3.Lipsa diversității etnice
un NCT04610606	Intervenție multimodală vs. Nicio intervenție	Oral	TG |Băutură	2500	1500	1000		1.Design dublu orb	1.Număr mic de subiecte2.Colectare insuficientă a datelor3.Datele dietetice auto-raportate de pacient
un NCT03751384	Capsule cu ulei de pește vs. Băutură nutritivă cu ulei de pește îmbogățit cu energie	Oral	TG |Capsulă sau băutură	Capsule (5000) Băutură (5000)	Capsule (2500) Băutură (2000)	Capsula (2000) Băutură (2400)			Proporții diferite de EPA și DHA între grupuri
un NCT01032343	Lipide bogate în EPA vs. lipide de control	Oral	Ester etilic al acizilor grași |Capsule	4000	3500	500		1.Design dublu orb2.Numărul de subiect corespunzător	Subiecți în întregime feminin cu antecedente de alergie la nichel
NCT00533078	Fără intervenție vs. Nutriție parenterală totală+ω3 PUFA	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica	3930	1940	1990			1.Abateți de la protocolul inițial2.Număr mic de subiecți în brațul de tratament
un NCT00798447	Emulsie de lipide cu ω3 PUFA vs. Emulsie de lipide fără ω3 PUFA	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica	5600–9800	2400–6400	1120–4620		Design dublu orb	1.Selectarea necorespunzătoare a subiectului2.Durată scurtă de studiu3.Concluzii slabe
NCT02231203	ω3 PUFA vs. Salină	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica		1750–3958	2016–4326		Design dublu orb	1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Distribuția neuniformă a pacienților între grupuri3.Date incomplete
un NCT01478477	ω3 PUFA vs. placebo	Oral	TG |Capsule	≥360				Evaluarea biomarkerilor multipli	1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Dimensiunea mică a eșantionului3.Lipsa diversității etnice4.Datele dietetice auto-raportate de pacient
un NCT01049295	ω3 PUFA vs. placebo	Oral	TG |Capsule	1229	192	1037		Design dublu orb	1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Lipsa urmăririi pe termen lung
NCT01385137	ω3 PUFA vs. placebo	Oral	TG |Capsule	3360	2240	1120		Design dublu orb	Număr mic de subiecte
un NCT00790140	Formula standard de nutriție enterală vs. Formula îmbogățită cu EPA	Perfuzie orală și iejunală	Formula îmbogățită cu TG|EPA	3130	2200	930		Design dublu orb	1.Distribuție dezechilibrată pe sexe2.Analiză de date slabă
un NCT04001543	Formula îmbogățită	Oral	TG | Dietă	3000	EPA + DHA 3000			1.Lipsa grupului de control2.Număr mic de subiecte3.Distribuție dezechilibrată pe sexe
un NCT00151671	Formula enterală de control față de Formula îmbogățită cu ariginină, ARN și ω3 PUFA	Perfuzie orală și iejunală	TG |Formulă cu ω3 PUFA	3300				Design dublu orb	1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Dimensiunea mică a eșantionului
un NCT00292279	Ulei de soia vs. Ulei de soia + peste	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica	3225				1.Design dublu orb2.Rată ridicată de urmărire a pacientului	1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Dimensiunea mică a eșantionului
NCT00488904	ω3 Supliment nutritiv oral îmbogățit cu PUFA vs. Supliment nutrițional oral standard	Oral	TG |Supliment alimentar oral	3000	2000	1000		1.Design triplu orb2.Rată ridicată de urmărire a pacientului	1.Conformitate scăzută a pacientului2.Utilizarea subiecților bine hrăniți
NCT00558155	Nutriție enterală standard vs. nutriție enterală imunostimulatoare vs. nutriție parenterală standard vs. nutriție parenterală imunostimulatoare	Perfuzie intravenoasă și perfuzie iejunală	TG |Emulsie lipidica		875–1974	1008–2163		Conformitate ridicată a pacientului	Calorii inegale între diete
un NCT00576940	Dieta enterală imunomodulantă vs. dieta enterală standard	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsii lipidice	694	EPA + DHA 694		1.Design dublu orb2.Conformitate ridicată a pacientului	Conținut inegal de proteine ​​în diete
un NCT01149642	Formula îmbogățită cu arginină, ω3 PUFA și ARN față de Formula cu aceeași compoziție, cu excepția imunonutrienților	Oral	TG |Suplimente de nutriție orală	3900	EPA + DHA 3900		1.Design dublu orb2.Conformitate ridicată a pacientului	1.Număr mic de subiecte2.Distribuție dezechilibrată pe sexe
NCT01218841	Emulsie de lipide pe bază de ulei de pește vs. Emulsie de lipide	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica		1750–3948	2016–4326		Design dublu orb	Număr mic de subiecte
un NCT01256034	Imunonutriție vs. Nicio intervenție	Perfuzie intravenoasă	TG |Emulsie lipidica	2632					1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Număr mic de subiecte
un NCT01256047	Suplimente de nutriție orală vs. Nu suplimentare de nutriție artificială	Oral	TG |Suplimente de nutriție orală	2632					1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Număr mic de subiecte
NCT01789073	Imunonutriție orală vs. Nicio intervenție	Oral	TG |Suplimente de nutriție orală	770–3080				Conformitate ridicată a pacientului	1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită2.Unele obiective măsurate cu incertitudine
un NCT02321202	Nutriția parenterală totală cu structolipid singur vs. Nutriția parenterală totală cu structolipid și PUFA ω3	Perfuzie intravenoasă	TG |Nutriție parenterală totală cu ω3 PUFA					1.Design dublu orb2.Rată ridicată de urmărire a pacientului	1.Lipsa informațiilor despre doza ω3 PUFA2.Durată scurtă de studiu
un NCT01048970	Supliment nutrițional oral care conține EPA vs. Supliment nutrițional oral fără EPA	Oral	TG |Supliment nutritiv oral care contine EPA					Distribuție echilibrată pe sexe	1.Lipsa informațiilor despre doza ω3 PUFA2.Rată ridicată de uzură de la randomizare până la urmărire
un NCT02055833	Supliment alimentar oral + consiliere dietetică vs. consiliere dietetică	Oral	TG |Supliment alimentar oral	1900				1.Număr adecvat de subiecte2.Ambele grupuri au primit consiliere nutrițională	1.Compoziție ω3 PUFA nedefinită
NCT01320319	EPA versus placebo	Oral	Capsula EPA	3000	3000			1.Design dublu orb2.Conformitate ridicată a pacientului	1.Durată scurtă de studiu2.Dimensiunea eșantionului relativ mică3.Compoziție ω3 PUFA nedefinită
un NCT00333099	Nutriție enterală imunomodulatoare vs. Nutriție enterală standard	Gastrostomie/perfuzie nazogastrică	Nutriție enterală imunomodulantă	≥5100	EPA + DHA≥5100		Design dublu orb	Raportul de sexe dezechilibrat
un NCT02699047	Ulei de pește versus placebo	Oral	Esteri etilici ai acizilor grași |Ulei de pește	1550	EPA + DHA 1550		1.Design triplu orb2.Distribuție echilibrată pe sexe	1.Efect potențial de confuzie al MUFA din uleiul de măsline2.Calorii inegale între diete
un NCT04687124	Supliment nutrițional oral vs. îngrijire standard	Oral	TG |Supliment alimentar oral	3300	2200	1100		Includerea unui grup de control istoric	1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Durată scurtă de studiu
un NCT01025167	Nutriția enterală conține EPA + DHA față de nutriția standard enterală	Infuzie de gastrostomie	TG |Nutriția enterală conține EPA + DHA	2850	2000			Design dublu orb	1.Distribuție dezechilibrată pe sexe2.Număr mic de subiecți dintr-un grup de cancer
un NCT00398333	Supliment nutrițional îmbogățit cu EPA + consiliere dietetică vs. consiliere dietetică	Oral	Supliment nutritiv îmbogățit cu TG |EPA	1600	1600				1.Număr mic de subiecte2.Distribuție dezechilibrată pe sexe
un NCT02373579	Capsulă cu ulei de pește + Metotrexat vs. Placebo + Metotrexat	Oral	TG |Capsule					Design dublu orb	1.Dimensiunea mică a eșantionului2.Compoziție ω3 PUFA nedefinită

A

Studii cu rezultat pozitiv; NA, nu este cazul; ROA, căi de administrare.

3.1 . Utilizarea ω3 PUFA în terapia combinată

Deși aproximativ o cincime din toate studiile vizează cancerul specific în combinație cu PUFA ω3, doar 2 studii au publicat rezultate ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). În combinație cu daunorubicină și citarabină , ω3 PUFA induce moartea celulelor AML asociată cu comutarea glicolitică mitocondrială și activarea căii Nrf2 [ 8 ]. Terapia cu Gemcitabină/ω3 PUFA reduce factorii pro-angiogenici și pro-inflamatori, îmbunătățește rezultatele la pacienți [ 9 ]. Cât de eficientă este terapia combinată împotriva cancerului așteaptă publicarea ulterioară a datelor din studii.

3.2 . Reducerea efectelor secundare în timpul tratamentului

Treisprezece studii evaluează efectul PUFA ω3 asupra complicațiilor postoperatorii ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). Nutriția enterală precoce EPA este asociată cu păstrarea masei corporale slabe după esofagectomie [ 10 ]. Suportul nutrițional ω3 PUFA îmbunătățește starea inflamatorie și previne mucozitele acute severe [ 11 ]. Suplimentarea formulei cu ω3 PUFA reduce semnificativ infecțiile la pacienții cu cancer [ 12 ]. Nutriția cu ω3 PUFA îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer malnutriți [ 13 ], supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de cap și gât [ 14 ], precum și recuperarea postoperatorie pentru pacienții cu cancer hepatic după hepatectomie [15] și reduce rata complicațiilor infecțioase și severitatea complicațiilor [16,17]. Există, totuși, mai multe studii care arată o lipsă de îmbunătățire. Suplimentarea cu ω3 PUFA nu îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal [18], la pacienții cu cancer pancreatic [19] sau la pacienții cu cancer bine hrăniți [20].

Este posibil ca tipul de cancer și starea nutrițională a pacientului să influențeze rezultatele clinice.

3.3 . Tratamentul cancerului numai cu ω3 PUFA

Un studiu arată că ω3 PUFA vizează SCD-1 pentru reducerea riscului de cancer de sân la femeile obeze aflate în postmenopauză [ 21 ]. Alte studii indică faptul că ω3 PUFA nu are ca rezultat o incidență mai scăzută a cancerului în rândul populației de 50 de ani și mai în vârstă din SUA [ 22 ], nu reduce nivelul hormonilor sexuali la femeile aflate în postmenopauză [ 23 ], nu modifică ratele apoptotice și mitotice în mucoasa colonului . [ 24 ] și nu prezintă niciun efect asupra mucoasei rectale , indiferent de genotipul FADS [ 25 ]. Suplimentarea pe termen scurt cu ω3 PUFA nu produce modificări semnificative biologic ale nivelurilor FASN sau Ki-67 în cancerul de prostată .26 ]. Tratamentul cancerului cu ω3 PUFA singur pare să nu fie bine susținut de datele clinice disponibile.

3.4 . Managementul simptomelor cu ω3 PUFA

Un număr considerabil de studii (75,5%) se referă la managementul simptomelor ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). ω3 PUFA stabilizează sau crește greutatea corporală la 66% și respectiv 16% dintre pacienți [ 27 ], crește greutatea corporală la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului [ 28 ]. Cu toate acestea, uleiul de echium (în principal ALA C18:3n3 și unele SDA C18:4n3) nu este protector împotriva pierderii în greutate la pacienții cu cancer de cap și gât [ 29 ]. Aceste date par să susțină utilizarea EPA + DHA pentru cașexia pacientului .

ω3 PUFA atenuează inflamația în cancerul gastrointestinal post-chirurgical cu stres sever [ 30 ] și reduce IL-6 și TNFR-2 seric la pacienții cu cancer de sân [ 31 ]. Pe de altă parte, PUFA ω3 nu previne enterocolita neutropenică severă la pacienții cu leucemie mieloidă acută [ 32 ] și nu modifică nivelul seric de IL-6, IL-10, proteina C reactivă și durata spitalizării [ 33 ]. Cu toate acestea, dieta ω3 PUFA crește nivelul de acizi grași ω3 din membrana leucocitară [ 33 ] și crește conținutul de EPA:AA al pielii, deplasând sinteza eicosanoidelor către specii mai puțin proinflamatorii [ 34 ].]. Efectul antiinflamator poate depinde de doza și durata suplimentării ω3 PUFA.

Șase din șapte studii arată că suplimentarea cu ω3 PUFA ameliorează calitatea vieții pacientului ( Tabelul 1 , Tabelul 2 ). ω3 PUFA îmbunătățește semnificativ aportul de energie și proteine, compoziția corporală și scade oboseala și neuropatia [ 35 ], îmbunătățește starea nutrițională împreună cu capacitatea funcțională [ 36 ], are ca rezultat menținerea mai bună a greutății, aportul de calorii și toleranța la tratamentul anticancer [ 37 ], conduce la o stare de performanță superioară pentru pacienții cu cancer gastrointestinal supuși chimioterapiei [ 38 ] și o complianță mai bună [ 39 ], precum și la o masă corporală mai mare, scorul Kondrup și scorul subiectiv global de evaluare [ 40].

3.5 . Factori care pot afecta rezultatul clinic

Deși un număr mare de studii clinice privind cancerul ω3 PUFA prezintă date promițătoare, multe studii dau rezultate negative. Toate studiile folosesc protocoale diferite care pot afecta rezultatul clinic.

3.5.1 . Formulare ω3 PUFA

Dintre cele 171 de studii, sunt folosite dieta bogată în ω3 PUFA, capsule cu ulei de pește, carne de pește, ulei bogat în ALA, EPA sau DHA. În majoritatea cazurilor, PUFA ω3 sunt sub formă de triacilglicerol , în timp ce în cazul Lovaza PUFA ω3 sunt sub formă de esteri etilici ai acizilor grași ( Tabelul 2 ). Formularea ω3 PUFA și calea de administrare pot influența absorbția acizilor grași, ambalarea chilomicronilor , LDL și HDL și, în consecință, pot modifica funcția fiziologică.

3.5.2 . Doza si durata

Printre studiile publicate, doza ω3 PUFA a variat de la 10 mg/kg/zi (NCT00576940) la 140 mg/kg/zi (NCT00798447) ( Tabelul 2 ). Durata medie a studiilor este de 56 de zile, cu excepția a două experimente cu perioade relativ lungi (2 ani și 3,8–6,1 ani). O meta-analiză recentă asupra pacienților cu cancer colorectal arată că efectele benefice ale ω3 PUFA se bazează pe protocoalele de suplimentare, și anume doza, durata, calea de administrare și starea nutrițională a pacientului [ 41 ].

3.5.3 . Diversitate etnica

Baza de date ClinicalTrials.gov dezvăluie că studiile clinice privind cancerul ω3 PUFA sunt efectuate în 28 de țări ( Tabelul 3 ). Mai mult de 80% din toate studiile clinice sunt efectuate în America de Nord și Europa ( Tabelul 3 și Fig. 6 ). Dietele variază foarte mult de la o regiune la alta, iar polimorfismele genetice modelează diversitatea etnică. Atât mediul, cât și genetica joacă un rol important în dezvoltarea cancerului. Prin urmare, rezultatul clinic poate fi, de asemenea, influențat de diversitatea alimentară și etnică.

Tabelul 3 . Numărul de studii clinice pe țară.

Țară	Numărul de încercări	Procentul din totalul studiilor
Statele Unite	77	43,5
Regatul Unit	12	6.8
Canada	11	6.2
China	11	6.2
Danemarca	8	4.5
Franţa	8	4.5
Spania	7	4.0
Brazilia	6	3.4
Germania	4	2.3
Italia	4	2.3
Polonia	4	2.3
Japonia	3	1.7
Mexic	3	1.7
Egipt	2	1.1
Olanda	2	1.1
Serbia	2	1.1
Elveţia	2	1.1
Belgia	1	0,6
Chile	1	0,6
Croaţia	1	0,6
Irlanda	1	0,6
Iranul	1	0,6
Coreea	1	0,6
Norvegia	1	0,6
Slovacia	1	0,6
Suedia	1	0,6
Tailanda	1	0,6
Curcan	1	0,6

3.5.4 . Limitare geografică

ClinicalTrials.gov este cea mai mare bază de date de studii clinice din lume, cu peste 230.000 de studii înregistrate din 195 de țări, conduse de Biblioteca Națională de Medicină din SUA la National Institutes of Health. Cu toate acestea, baza de date este în prezent centrată în SUA din motive istorice, infrastructurale și financiare. Cu toate acestea, reviste revizuite de colegi adoptă treptat politica Comitetului Internațional al Editorilor de Reviste Medicale (ICMJE), care necesită un registru adecvat ClinicalTrials.gov pentru publicare. Se speră că mai multe date clinice vor fi disponibile în viitor.

4 . Mecanism potențial responsabil pentru rezultatul clinic

În mod tradițional, recenziile acoperă rezultatele cercetării de bază, explorează mecanismul molecular de acțiune și apoi speculează posibile aplicații clinice. Datorită disponibilității unei cantități mari de date din studiile clinice privind cancerul ω3 PUFA, aici rezumăm mai întâi datele clinice, sortăm studiile care arată rezultate promițătoare și apoi discutăm mecanismele potențiale responsabile pentru rezultatul clinic.

4.1 . Cașexia

Pacienții cu cancer se asociază adesea cu cașexia, o afecțiune care manifestă scădere în greutate și atrofie musculară .

Mai multe studii clinice arată că ω3 PUFA crește greutatea corporală [ 27 , 28 , 39 , 40 ], îmbunătățește aportul de energie și proteine, compoziția corporală [ 35 , 37 ]. Se știe că starea nutrițională este importantă pentru menținerea greutății corporale și a tonusului muscular la pacienții cu cancer [ 42 ] și ω3 PUFA poate regla turnover-ul proteinelor musculare scheletice [ 43 ] ( Fig. 7 ).

4.2 . Inflamaţie

Multe studii preclinice sugerează că inflamația este un pas cheie în inițierea și progresia cancerului [ 44 , 45 ]. PUFA alimentar ω3 îmbogățește eficient nivelul de acizi grași ω3 în fosfatidilcolină plasmatică , în celulele roșii din sânge [ 46 ] și membranele leucocitelor [ 33 ], crește conținutul de EPA:AA al pielii și deplasează sinteza eicosanoidelor către specii mai puțin proinflamatorii [ 34 ]. ω3 PUFA atenuează inflamația în cancerul gastrointestinal post-chirurgical cu stres sever [ 30 ] și reduce IL-6 și TNFR-2 seric la pacienții cu cancer de sân [ 31 ]]. Astfel, funcția antiinflamatoare poate fi responsabilă pentru unele dintre rezultatele pozitive ale studiilor clinice ( Fig. 7 ).

4.3 . neuropatie

Majoritatea ω3 PUFA, în special DHA, este concentrată în sistemul nervos la ființele umane [ 47 ]. Câteva studii demonstrează efectul protector al ω3 PUFA asupra neuropatiei induse de chimioterapie la pacienții cu cancer [ 35 , 48 ] ( Fig. 7 ). Studii suplimentare par a fi justificate, iar mecanismele responsabile pentru efectul protector al neuronilor merită investigații suplimentare.

4.4 . Complicații postoperatorii

Suportul nutrițional ω3 PUFA îmbunătățește starea inflamatorie și previne mucozita acută severă [ 11 ], reduce infecțiile la pacienții cu cancer [ 16 , 17 , 49 ] și sindromul de răspuns inflamator sistemic la pacienții cu cancer gastrointestinal [ 12 ], îmbunătățește rezultatele postoperatorii la pacienții cu cancer malnutriți [ 113 ] ], supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de cap și gât [ 14 ] și recuperarea postoperatorie pentru pacienții cu cancer hepatic după hepatectomie [ 15 ]. Interesant este că majoritatea cazurilor implică infecții postoperatorii. Mecanismele probabile sunt acțiunea antiinflamatoare și de reglare imună a PUFA ω3 ( Fig. 7 ).

4.5 . Calitatea vieții

QoL este un concept cu mai multe fațete care cuprinde multe domenii ale vieții cuiva, inclusiv bunăstarea fizică, bunăstarea socială/familială, bunăstarea emoțională și bunăstarea funcțională [ 50 ]. Cel mai consistent rezultat al studiului de cancer ω3 PUFA de până acum este impactul pozitiv al suplimentării ω3 PUFA asupra QoL. În ciuda faptului că QoL este un termen clinic bine acceptat, este adesea dificil de cuantificat. Printre cele șase din șapte studii care arată îmbunătățirea QoL, ω3 PUFA influențează în principal trei aspecte, adică cașexia, neuropatia și starea nutrițională [ [35] , [36] , [37] , [38] , [39] , [ 40] ] ( Fig. 7 ).

5 . Concluzii

Pe baza celor 49 de rezultate ale studiilor clinice publicate , efectul principal al ω3 PUFA pare să fie asupra simptomelor asociate cancerului, și anume cașexia, inflamația, neuropatia, complicațiile postoperatorii și QoL. Mecanismele potențiale responsabile pentru rezultatele pozitive sunt reglarea ω3 PUFA a turnover-ului proteinelor musculare scheletice , răspunsul inflamator și supraviețuirea celulelor neuronale. Este de remarcat faptul că rezultatele studiilor clinice nu sunt toate consecvente și sunt influențate de mulți factori. Problema cea mai importantă este, probabil, standardizarea protocoalelor clinice. Un efort internațional, care implică oameni de știință, clinicieni, parteneri industriali, organizații private și guvernamentale, este necesar pentru a ajunge la un consens.

Declarația de contribuție a autorului

Yong Q Chen și Wei LY au conceput ideea pentru revizuire, Wei LY a pregătit schița inițială a manuscrisului și a figurilor, Wei LY și Wu ZP au procesat datele, Yong Q Chen a editat versiunea finală a manuscrisului.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Confirmare

Această cercetare este susținută de Programul Național de Cercetare și Dezvoltare Cheie din China ( 2017YFD0400200 ), Fundația Națională de Științe Naturale din China Grants Nr. 31771539 , Programul Cheie de Cercetare și Dezvoltare din Provincia Jiangsu ( BE2018624 ). Unele desene din Fig. 7 sunt adaptate din arta medicală SMART servier ( www.smart.servier.com ) cu modificări.

Referințe

[1]S. Tokudome , K. Kuriki , Y. Yokoyama , M. Sasaki , T. Joh , T. Kamiya , J. Cheng , K. Ogawa , T. Shirai , N. Imaeda , C. Goto , Y. Tokudome , H. Ichikawa , H. Okuyama

Acizi grași polinesaturați n-3/n-3 cu lanț lung pentru prevenirea tumorilor colorectale sporadice: un studiu controlat randomizat la participanții polipectomizațiProstaglandine Leukot. Esent. Fatty Acids , 94 ( 2015 ) , pp. 1 – 11

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]Z. Gu , J. Wu , S. Wang , J. Suburu , H. Chen , MJ Thomas , L. Shi , IJ Edwards , IM Berquin , YQ Chen

Acizii grași polinesaturați afectează localizarea și semnalizarea PIP3/AKT în celulele cancerului de prostatăCarcinogeneza , 34 ( 2013 ) , p. 1968 – 1975 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]S. Abel , S. Riedel , WC Gelderblom

PUFA dietetice și cancerProc. Nutr. Soc. , 73 ( 2014 ) , p. 361 – 367 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]IM Berquin , IJ Edwards , YQ Chen

Terapia multidirecționată a cancerului cu acizi grași omega-3Rac Lett. , 269 ( 2008 ) , p. 363 – 377

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]M. Volpato , MA Hull

Acizi grași polinesaturați Omega-3 ca terapie adjuvantă a cancerului colorectalCancer Metastasis Rev. , 37 ( 2018 ) , pp. 545 – 555 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]B. Sun , C. Luo , W. Cui , J. Sun , Z. He

Agent de chimioterapie-promedicamente acizi grași nesaturați și promedicamente-nanoplatforme pentru chimioterapia canceruluiJ. Contr. Lansare , 264 ( 2017 ) , pp. 145 – 159

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]PA Corsetto , I. Colombo , J. Kopecka , AM Rizzo , C. Riganti

ω-3 acizi grași polinesaturați cu lanț lung ca agenți de sensibilizare și revertanți de rezistență la mai multe medicamente în terapia canceruluiInt. J. Mol. Sci. , 18 ( 2017 )

Google Academic[8]F. Picou , C. Debeissat , J. Bourgeais , N. Gallay , E. Ferrie , A. Foucault , N. Ravalet , A. Maciejewski , N. Vallet , E. Ducrocq , L. Haddaoui , J. Domenech , O. Herault , E. Gyan

n-3 Acizii grași polinesaturați induc moartea celulelor de leucemie mieloidă acută asociată cu comutarea glicolitică mitocondrială și activarea căii Nrf2Pharmacol. Res. , 136 ( 2018 ) , p. 45 – 55

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]A. Arshad , WY Chung , W. Steward , MS Metcalfe , AR Dennison

Reducerea factorilor circulanți pro-angiogenici și pro-inflamatori este legată de rezultate îmbunătățite la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratați cu gemcitabină și ulei de pește omega-3 intravenos.HPB , 15 ( 2013 ) , p. 428 – 432

ArticolDescărcați PDFCrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]AM Ryan , JV Reynolds , L. Healy , M. Byrne , J. Moore , N. Brannelly , A. McHugh , D. McCormack , P. Flood

Nutriția enterală îmbogățită cu acid eicosapentaenoic (EPA) păstrează masa corporală slabă după intervenția chirurgicală pentru cancerul esofagian: rezultatele unui studiu controlat randomizat dublu-orbAnn. Surg. , 249 ( 2009 ) , p. 355 – 363

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]C. Machon , S. Thezenas , AM Dupuy , E. Assenat , F. Michel , E. Mas , P. Senesse , JP Cristol

Imunonutriția înainte și în timpul radiochimioterapiei: îmbunătățirea parametrilor inflamatori la pacienții cu cancer de cap și gâtA sustine. Care Cancer , 20 ( 2012 ) , pp. 3129 – 3135 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]ZM Jiang , DW Wilmore , XR Wang , JM Wei , ZT Zhang , ZY Gu , S. Wang , SM Han , H. Jiang , K. Yu

Studiu clinic randomizat cu ulei de soia intravenos singur versus ulei de soia plus emulsie de ulei de pește după o intervenție chirurgicală pentru cancerul gastrointestinalBr. J. Surg. , 97 ( 2010 ) , p. 804 – 809 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]S. Klek , M. Sierzega , P. Szybinski , K. Szczepanek , L. Scislo , E. Walewska , J. Kulig

Nutriția enterală imunomodulatoare la pacienții chirurgicali malnutriți – un studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orbClin. Nutr. , 30 ( 2011 ) , p. 282 – 288

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]P. Boisselier , MC Kaminsky , S. Thezenas , O. Gallocher , S. Lavau-Denes , M. Garcia-Ramirez , M. Alfonsi , D. Cupissol , H. de Forges , C. Janiszewski , L. Geoffrois , C. Sire , P. Senesse , Cap , O. Gât , G. Radioterapie

Un studiu dublu-orb de fază III al formulei nutriționale imunomodulatoare în timpul chimioradioterapiei adjuvante la pacienții cu cancer de cap și gât: IMPATOXA.m. J. Clin. Nutr. , 112 ( 2020 ) , p. 1523 – 1531 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]B. Zhang , G. Wei , R. Li , Y. Wang , J. Yu , R. Wang , H. Xiao , C. Wu , C. Leng , B. Zhang , XP Chen

Nutriția parenterală pe bază de acizi grași n-3 îmbunătățește recuperarea postoperatorie pentru pacienții cirotici cu cancer hepatic: un studiu clinic controlat randomizatClin. Nutr. , 36 ( 2017 ) , p. 1239 – 1244

ArticolDescărcați PDFCrossRefGoogle Academic[16]T. Aida , K. Furukawa , D. Suzuki , H. Shimizu , H. Yoshidome , M. Ohtsuka , A. Kato , H. Yoshitomi , M. Miyazaki

Imunonutriția preoperatorie scade complicațiile postoperatorii prin modularea producției de prostaglandine E2 și diferențierea celulelor T la pacienții supuși pancreatoduodenectomieiChirurgie , 155 ( 2014 ) , p. 124 – 133

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]H. Uno , K. Furukawa , D. Suzuki , H. Shimizu , M. Ohtsuka , A. Kato , H. Yoshitomi , M. Miyazaki

Imunonutriția suprimă răspunsurile inflamatorii acute prin modularea rezoluvinei E1 la pacienții supuși rezecției hepatobiliare majoreChirurgie , 160 ( 2016 ) , p. 228 – 236

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]LS Sorensen , O. Thorlacius-Ussing , EB Schmidt , HH Rasmussen , S. Lundbye-Christensen , PC Calder , K. Lindorff-Larsen

Studiu clinic randomizat al suplimentelor perioperatorii de acizi grași omega-3 în chirurgia electivă a cancerului colorectalBr. J. Surg. , 101 ( 2014 ) , p. 33 – 42

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]J. Gade , T. Levring , J. Hillingso , CP Hansen , JR Andersen

Efectul imunonutriției orale preoperatorii asupra complicațiilor și duratei spitalizării după o intervenție chirurgicală electivă pentru cancerul pancreatic – Un studiu controlat randomizatNutr. Cancer , 68 ( 2016 ) , p. 225 – 233 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]S. Klek , J. Kulig , M. Sierzega , P. Szybinski , K. Szczepanek , A. Kubisz , T. Kowalczyk , T. Gach , R. Pach , AM Szczepanik

Impactul nutriției imunostimulatoare asupra complicațiilor infecțioase după intervenția chirurgicală gastrointestinală superioară: un studiu clinic prospectiv, randomizatAnn. Surg. , 248 ( 2008 ) , p. 212 – 220

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]A. Manni , JP Richie , SE Schetter , A. Calcagnotto , N. Trushin , C. Aliaga , K. El-Bayoumy

Stearoil-CoA desaturaza-1, o nouă țintă a acizilor grași omega-3 pentru reducerea riscului de cancer de sân la femeile obeze aflate în postmenopauzăEURO. J. Clin. Nutr. , 71 ( 2017 ) , p. 762 – 765 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]JE Manson , NR Cook , IM Lee , W. Christen , SS Bassuk , S. Mora , H. Gibson , CM Albert , D. Gordon , T. Copeland , D. D’ Agostino , G. Friedenberg , C. Ridge , V Bubes , EL Giovannucci , WC Willett , JE Buring , _Grupul VR

Acizi grași n-3 marini și prevenirea bolilor cardiovasculare și a canceruluiN. Engl. J. Med. , 380 ( 2019 ) , p. 23 – 32 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]LR Young , MS Kurzer , W. Thomas , JB Redmon , SK Raatz

Efectul grăsimilor din dietă și al acizilor grași omega-3 asupra eicosanoidelor urinare și a concentrațiilor de hormoni sexuali la femeile aflate în postmenopauză: un studiu de hrănire controlat randomizatNutr. Cancer , 63 ( 2011 ) , pp. 930 – 939 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]GK Pot , G. Majsak-Newman , A. Geelen , LJ Harvey , FM Nagengast , BJ Witteman , PC van de Meeberg , R. Timmer , A. Tan , PJ Wahab , AR Hart , MP Williams , K. Przybylska-Phillips , JR Dainty , G. Schaafsma , E. Kampman , EKLund , FS Group

Consumul de pește și markerii riscului de cancer colorectal: un studiu controlat randomizat multicentricA.m. J. Clin. Nutr. , 90 ( 2009 ) , p. 354 – 361 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]HJ Murff , MJ Shrubsole , Q. Cai , T. Su , JH Dooley , SS Cai , W. Zheng , Q. Dai

Suplimentarea cu acizi grași cu lanț lung N-3, activitatea desaturazei acizilor grași și riscul de cancer colorectal: un studiu controlat randomizatNutr. Cancer ( 2021 ) , pp. 1 – 11

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]Z. Zhang , M. Garzotto , TM Beer , P. Thuillier , S. Lieberman , M. Mori , WA Stoller , PE Farris , J. Shannon

Efectele acizilor grași omega-3 și ale catechinelor asupra sintetazei acizilor grași din prostată: un studiu controlat randomizatNutr. Cancer , 68 ( 2016 ) , p. 1309 – 1319 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]CP Burns , S. Halabi , G. Clamon , E. Kaplan , RJ Hohl , JN Atkins , MA Schwartz , BA Wagner , E. Paskett

Studiu de fază II al capsulelor de ulei de pește cu doze mari pentru pacienții cu cașexie legată de cancerCancer , 101 ( 2004 ) , pp. 370 – 378 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]R. Tobberup , A. Carus , HH Rasmussen , UG Falkmer , MG Jorgensen , EB Schmidt , NA Jensen , EB Mark , AM Delekta , CS Antoniussen , M. Bogsted , M. Holst

Fezabilitatea unei intervenții multimodale asupra malnutriției la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului antineoplazic primarClin. Nutr. , 40 ( 2021 ) , p. 525 – 533

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]L. Pottel , M. Lycke , T. Boterberg , H. Pottel , L. Goethals , F. Duprez , A. Maes , S. Goemaere , S. Rottey , I. Foubert , PR Debruyne

Uleiul de echium nu protejează împotriva pierderii în greutate la pacienții cu cancer de cap și gât, supuși radio(chimio)terapiei curative: un studiu randomizat controlatBMC Compl. Med. alternativă. , 14 ( 2014 ) , p. 382 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]CJ Ma , JM Wu , HL Tsai , CW Huang , CY Lu , LC Sun , YL Shih , CW Chen , JF Chuang , MH Wu , MY Wang , MT Lin , JY Wang

Studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat privind eficacitatea și siguranța unei emulsii de grăsime intravenoasă îmbogățită cu acid gras n-3 la pacienții cu cancer gastric și colorectal postoperatoriNutr. J. , 14 ( 2015 ) , p. 9

Google Academic[31]TS Orchard , RR Andridge , LD Yee , MB Lustberg

Calitatea dietei, inflamația și calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului de sân: o analiză transversală a datelor studiului pilotJ. Acad. Nutr. Dietă. , 118 ( 2018 ) , p. 578 – 588e571

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]J. Bukki , Z. Stanga , FB Tellez , K. Duclos , M. Kolev , P. Krahenmann , T. Pabst , S. Iff , P. Juni

Acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru prevenirea enterocolitei neutropenice severe la pacienții cu leucemie mieloidă acutăNutr. Cancer , 65 ( 2013 ) , pp. 834 – 842 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]N. Bakker , RS van den Helder , E. Stoutjesdijk , J. van Pelt , APJ Houdijk

Efectele acizilor grași omega-3 intravenos perioperatori la pacienții cu cancer de colon: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placeboA.m. J. Clin. Nutr. , 111 ( 2020 ) , p. 385 – 395 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]SM Pilkington , LE Rhodos , NM Al-Aasswad , KA Massey , A. Nicolaou

Impactul ingerării EPA asupra sintezei eicosanoidelor mediate de COX și LOX în piele cu și fără o provocare proinflamatoare UVR – raport al unui studiu controlat randomizat la oameniMol. Nutr. Alimentare Res. , 58 ( 2014 ) , p. 580 – 590 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]K. Sanchez-Lara , JG Turcott , E. Juarez-Hernandez , C. Nunez-Valencia , G. Villanueva , P. Guevara , M. De la Torre-Vallejo , A. Mohar , O. Arrieta

Efectele unui supliment nutrițional oral care conține acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici: studiu randomizatClin. Nutr. , 33 ( 2014 ) , p. 1017 – 1023

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]MP Vasson , J. Talvas , O. Perche , AF Dillies , P. Bachmann , D. Pezet , AC Achim , P. Pommier , S. Racadot , A. Weber , M. Ramdani , F. Kwiatkowski , C. Bouteloup

Imunonutriția îmbunătățește capacitățile funcționale la pacienții cu cancer de cap și gât și esofagian supuși radiochimioterapiei: un studiu clinic randomizatClin. Nutr. , 33 ( 2014 ) , p. 204 – 210

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]E. Cereda , S. Cappello , S. Colombo , C. Klersy , I. Imarisio , A. Turri , M. Caraccia , V. Borioli , T. Monaco , M. Benazzo , P. Pedrazzoli , F. Corbella , R. Caccialanza

Consiliere nutrițională cu sau fără utilizarea sistematică a suplimentelor nutritive orale la pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapieiRadiother. Oncol. , 126 ( 2018 ) , p. 81 – 88

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]CQ Camargo , MC Mocellin , HS Brunetta , TR Chagas , MES Fabre , E. Trindade , ELD Silva , EA Nunes

Uleiul de pește scade severitatea evenimentelor adverse legate de tratament la pacienții cu cancer gastrointestinal supuși chimioterapiei: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, triplu-orbClin. Nutr. ESPEN , 31 ( 2019 ) , p. 61 – 70

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[39]P. Patursson , G. Moller , A. Muhic , JR Andersen

Suplimentarea EPA cu acizi grași N-3 la pacienții cu cancer care primesc radioterapie abdominală – un studiu controlat randomizatClin. Nutr. ESPEN , 43 ( 2021 ) , p. 130 – 136

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]R. Fietkau , V. Lewitzki , T. Kuhnt , T. Holscher , CF Hess , B. Berger , T. Wiegel , C. Rodel , M. Niewald , RM Hermann , D. Lubgan

O formulă de nutriție enterală specifică bolii îmbunătățește starea nutrițională și performanța funcțională la pacienții cu cancer de cap și gât și esofagian supuși chimioradioterapiei: rezultatele unui studiu randomizat, controlat, multicentricCancer , 119 ( 2013 ) , p. 3343 – 3353 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[41]MC Mocellin , CQ Camargo , EA Nunes , GMR Fiates , E. Trindade

O revizuire sistematică și meta-analiză a efectelor acizilor grași polinesaturați n-3 asupra markerilor inflamatori în cancerul colorectalClin. Nutr. , 35 ( 2016 ) , p. 359 – 369

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[42]CM Prado , SA Purcell , A. Laviano

Intervenții nutriționale pentru tratarea masei musculare scăzute în cancerJ Cachexia Sarcopenia Muscle , 11 ( 2020 ) , pp. 366 – 380 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[43]C. McGlory , PC Calder , EA Nunes

Influența acizilor grași omega-3 asupra turnover-ului proteinelor musculare scheletice în sănătate, neutilizare și boalăFață. Nutr. , 6 ( 2019 ) , p. 144 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[44]F. Balkwill , A. Mantovani

Inflamație și cancer: înapoi la Virchow?Lancet , 357 ( 2001 ) , p. 539 – 545

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[45]LM Coussens , Z. Werb

Inflamație și cancerNature , 420 ( 2002 ) , p. 860 – 867

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[46]AM Eltweri , AL Thomas , HL Fisk , A. Arshad , PC Calder , AR Dennison , DJ Bowrey

Captarea plasmatică și eritrocitară a acizilor grași omega-3 dintr-o emulsie lipidică pe bază de ulei de pește intravenos la pacienții cu cancer esofagogastric avansatClin. Nutr. , 36 ( 2017 ) , p. 768 – 774

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[47]R. Uauy , AD Dangour

Nutriția în dezvoltarea creierului și îmbătrânirea: rolul acizilor grași esențialiNutr. Rev. , 64 ( 2006 ) , pp. S24 – S33discuție S72-91

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[48]Z. Ghoreishi , A. Esfahani , A. Djazayeri , M. Djalali , B. Golestan , H. Ayromlou , S. Hashemzade , M. Asghari Jafarabadi , V. Montazeri , SA Keshavarz , M. Darabi

Acizii grași Omega-3 protejează împotriva neuropatiei periferice induse de paclitaxel: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placeboBMC Cancer , 12 ( 2012 ) , p. 355 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[49]M. Braga , L. Gianotti , G. Radaelli , A. Vignali , G. Mari , O. Gentilini , V. Di Carlo

Imunonutriția perioperatorie la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer: rezultatele unui studiu randomizat dublu-orb de fază 3Arc. Surg. , 134 ( 1999 ) , p. 428 – 433 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[50]IB Wilson , PD Cleary

Legarea variabilelor clinice cu calitatea vieții legate de sănătate. Un model conceptual al rezultatelor pacientuluiJama , 273 ( 1995 ) , p. 59 – 65 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[51]MA Gomes , X. Jia , I. Kolenski , AM Duncan , KA Meckling

Rolul dietei de fundal asupra efectelor suplimentării cu acid eicosapentaenoic și acid docosahexaenoic la femeile sănătoase aflate în premenopauză: un studiu randomizat, încrucișat, controlatLipide Sanatate Dis. , 15 ( 2016 ) , p. 168

Google Academic[52]AJ Cockbain , M. Volpato , AD Race , A. Munarini , C. Fazio , A. Belluzzi , PM Loadman , GJ Toogood , MA Hull

Activitatea cancerului anticolorectal a acidului gras polinesaturat omega-3 acid eicosapentaenoicGut , 63 ( 2014 ) , p. 1760 – 1768 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[53]O. Al-Taan , JA Stephenson , L. Spencer , C. Pollard , AL West , PC Calder , M. Metcalfe , AR Dennison

Modificări ale acizilor grași omega-6 și omega-3 din plasmă și eritrocite ca răspuns la administrarea intravenoasă de acizi grași omega-3 la pacienții cu metastaze hepatice colorectaleLipide Sanatate Dis. , 12 ( 2013 ) , p. 64 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[54]A. Jatoi , K. Rowland , CL Loprinzi , JA Sloan , SR Dakhil , N. MacDonald , B. Gagnon , PJ Novotny , JA Mailliard , TI Bushey , S. Nair , B. Christensen , G. North Central Cancer Treatment

Un supliment de acid eicosapentaenoic versus acetat de megestrol față de ambele pentru pacienții cu pierdere asociată cancerului: un efort de colaborare al Grupului de Tratare a Cancerului Central Nord și al Institutului Național al Cancerului din CanadaJ. Clin. Oncol. , 22 ( 2004 ) , p. 2469 – 2476

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[55]JE Inglis , AS Kleckner , PJ Lin , NJ Gilmore , E. Culakova , AC VanderWoude , KM Mustian , ID Fernandez , RF Dunne , J. Deutsch , LJ Peppone

Excesul de greutate corporală și oboseala cauzată de cancer, inflamația sistemică și lipidele serice la supraviețuitorii cancerului de sânNutr Cancer ( 2020 ) , pp. 1 – 11

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[56]A. Laviano , PC Calder , A. Schols , F. Lonnqvist , M. Bech , M. Muscaritoli

Siguranța și tolerabilitatea nutriției medicale țintite pentru cașexie în cancerul pulmonar fără celule mici: un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlatNutr. Cancer , 72 ( 2020 ) , pp. 439 – 450 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[57]C. Lawson , V. Ferreira , F. Carli , S. Chevalier

Efectele preabilitarii multimodale asupra dimensiunii musculare, miosteatozei si aportului alimentar al pacientilor chirurgicali cu cancer pulmonar – un studiu de fezabilitate randomizatAppl Physiol Nutr Metab ( 2021 )

Google Academic[58]N. Schmidt , G. Moller , L. Baeksgaard , K. Osterlind , KD Stark , L. Lauritzen , JR Andersen

Suplimentarea cu ulei de pește la pacienții cu cancer. Capsule sau suplimente nutritive pentru băuturi? Un studiu controlat al conformitățiiClin. Nutr. ESPEN , 35 ( 2020 ) , p. 63 – 68

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[59]DL Hershman , JM Unger , KD Crew , D. Awad , SR Dakhil , J. Gralow , H. Greenlee , DL Lew , LM Minasian , C. Till , JL Wade 3rd , FL Meyskens , CM Moinpour

Studiu randomizat multicentric controlat cu placebo al acizilor grași omega-3 pentru controlul durerii musculoscheletice induse de inhibitori de aromatază: SWOG S0927J. Clin. Oncol. , 33 ( 2015 ) , p. 1910 – 1917

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[60]RS de Miranda Torrinhas , R. Santana , T. Garcia , MF Cury-Boaventura , MM Sales , R. Curi , DL Waitzberg

Uleiul de pește parenteral ca agent farmacologic pentru modularea răspunsului imun postoperator: un studiu clinic randomizat, dublu-orb și controlat la pacienții cu cancer gastrointestinalClin. Nutr. , 32 ( 2013 ) , p. 503 – 510

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[61]T. Hossain , BE Phillips , B. Doleman , JN Lund , JP Williams

Un studiu controlat randomizat dublu-orb al efectelor suplimentării cu acid eicosapentaenoic asupra inflamației musculare și a funcției fizice la pacienții supuși rezecției cancerului colorectalClin. Nutr. , 39 ( 2020 ) , p. 2055 – 2061

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[62]J. Trabal , P. Leyes , M. Forga , J. Maurel

Utilitatea potențială a unui supliment nutrițional îmbogățit cu EPA privind tolerabilitatea la chimioterapie la pacienții cu cancer fără malnutriție evidentăNutr. Hosp. , 25 ( 2010 ) , p. 736 – 740

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[63]NS Elbarbary , EA Ismail , RK Farahat , M. El-Hamamsy

acizii grași omega-3 ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placeboNutriție , 32 ( 2016 ) , p. 41 – 47

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Polizaharide K (PSK) Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor ) în terapia cancerului: ținte și eficacitate

Abstract

Coriolus versicolor (L.) Quél. este o ciupercă sau ciupercă superioară care este acum cunoscută prin numele său științific acceptat ca Trametes versicolor (L.) Lloyd (familia Polyporaceae). Polizaharidele, în principal două produse comerciale din China și Japonia, ca PSP și, respectiv, PSK, au fost susținute că servesc ca terapie adjuvantă pentru cancer. În această lucrare, progresele cercetării în acest domeniu, inclusiv citotoxicitatea directă în celulele canceroase și efectele imunostimulatoare, sunt analizate la trei niveluri: in vitro, in vivo și rezultatele clinice. Se discută nivelul de activitate în diferitele tipuri de cancer, ținte cheie (atât în ​​celulele canceroase, cât și în celulele imune) și eficacitățile farmacologice.

Biomedicine. mai 2020; 8(5): 135.

doi:  10.3390/biomedicines8050135

PMCID: PMC7277906 PMID: 32466253

Solomon Habtemariam

 Informații despre autor Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență

 Declinare a răspunderii

1. Introducere

Conform cifrei recente ale OMS [ 1 ], cancerul este a doua cea mai mare cauză de mortalitate din lume și reprezintă aproximativ 9,6 milioane de decese în 2018. Majoritatea deceselor cauzate de cancer (~70%) au loc în țările în curs de dezvoltare sau așa- numite țări cu venituri mici și medii, unde accesul la medicamentele moderne nu este disponibil pe scară largă. Decesele frecvente cauzate de cancer sunt cauzate de cancerul pulmonar, colorectal, stomacal, hepatic și respectiv de sân, în timp ce alte tipuri de cancer comune includ cancerul de prostată și cancerul de piele [ 1 ]. Măsura majoră de control pentru cancer este chimioterapia prin utilizarea unei varietăți de compuși cu greutate moleculară mică și agenți biologici. Ca întotdeauna, natura are o parte echitabilă de abundență ca sursă a acestor agenți și medicamente precum paclitaxel (Taxol ^®), derivații de podofilotoxină și alcaloizii de vinca (vinblastină și vincristină) sunt exemplele noastre excelente pentru explorarea potențială a mai multor agenți anti-cancer din plante superioare. Pe de altă parte, doxorubicina, daunomicina, mitomicina C și bleomicina sunt exemple reprezentative bune de agenți anti-cancer explorați din surse fungice, în special Streptomyces.

Pe lângă valoarea lor nutritivă, ciupercile medicinale au apărut în ultimii ani nu numai ca o sursă de medicamente, ci și ca adjuvanți la chimioterapie sau radioterapie convențională, fie pentru a le spori potența, fie pentru a le reduce efectele secundare (vezi [ 2 ] și referințele). acolo). În acest sens, una dintre cele mai bine investigate ciuperci medicinale din ultimii ani este Coriolus versicolor (L.) Quél. (Syn. Polyporus versicolor) care este acum cunoscut sub numele științific acceptat ca Trametes versicolor(L.) Lloyd (familia Polyporaceae). Numele său cel mai răspândit în lumea occidentală este Turkey Tail, iar caracteristicile sale morfologice distincte includ zonele multicolore concentrice de pe partea superioară a capacului (fără tulpină) și polipori purtători de spori (figura 1). Ciuperca este comună în Asia temperată, America de Nord și Europa, inclusiv Marea Britanie, unde a fost înregistrată în toate regiunile [ 3 ]. Valoarea sa medicinală ca parte a medicinei tradiționale chineze datează de cel puțin 2000 de ani și include efecte generale de promovare a sănătății [ 4 ].], inclusiv rezistența și longevitatea. Atât în ​​China, cât și în Japonia, preparate precum ceaiul uscat de ciupercă sub formă de pulbere sunt folosite în practicile de medicină tradițională. În această comunicare, principalele componente ale ciupercilor, polizaharidele, care au conferit ciupercilor valoare medicinală în terapia cancerului sunt evaluate prin revizuirea potențialului chimic, farmacologic și terapeutic la trei niveluri: in vitro, in vivo și studii clinice. Cititorii ar trebui să rețină că aproape toată literatura publicată în acest domeniu este disponibilă sub numele de Coriolus versicolor (Trametes versicolor ).

figura 1

Caracteristici morfologice ale Coriolus versicolor . Sunt prezentate diferitele caracteristici morfologice ale ciupercii cultivate în Marea Britanie. În timp ce suprafața superioară prezintă zone concentrice de culori (roșu, galben, verde, albastru, maro, negru și alb), imaginea din dreapta jos arată natura poliporoasă a părții inferioare a ciupercii. Pozele sunt un cadou amabil al first-nature.com ( https://www.first-nature.com/fungi/trametes-versicolor.php#distribution ).

Mergi la:

2. Privire de ansamblu asupra chimiei

2.1. Compuși cu greutate moleculară mică

Ca toate celelalte ciuperci, corpul roditor al C. versicolor este recoltat pentru valorile sale nutritive și medicinale. Corpul ciupercii bracket sau raft în sălbăticie sau biomasa miceliană colectată din fermentația scufundată ar putea fi toate utilizate în acest scop. Pe lângă macromoleculele majore (proteine, carbohidrați și lipide) și minerale, se știe că ciuperca conține metaboliți secundari potențiali activi din punct de vedere farmacologic aparținând compușilor cu greutate moleculară mică. Studiul lui Wang et al. [ 5 ] a raportat izolarea a patru noi sesquiterpene spiroaxan (Figura 2), tramspiroinele A–D (1–4), o nouă rozenonolactonă 15,16-acetonidă (5) și cunoscutele drimane sesquiterpene izodrimenediol (6) și funatrol D (7) din culturi. Cititorii ar trebui să țină cont de faptul că acești compuși izolați din fracția de acetat de etil sunt nepolari și nu se așteaptă să fie disponibili în fracțiile polizaharide ale ciupercii (vezi mai jos). Janjušević și colab. [ 6 ] a studiat compoziția fenolică a corpului roditor al C. versicolorde origine europeană. În studiul lor bazat pe HPLC-MS/MS, ei au identificat 38 de compuși fenolici aparținând flavonoidului (flavone, flavonoli, flavanone, flavanoli, biflavonoide, izoflavonoide) și acizilor hidroxicinamici. Deși extractele cu etanol și metanol sunt, în general, cele mai bogate surse ale acestor compuși fenolici, extractele apoase s-au dovedit, de asemenea, că conțin (μg/g greutate uscată) o cantitate considerabilă de baicaleină (21,60), baicalin (10,7), quercetină (31,20), izorhamnetin. (14,60), catechina (17,20), amentoflavonă (17,20), acid p – hidroxibenzoic (141,00) și acid ciclohexancarboxilic (80,40). Activitățile biologice ale extractelor apoase de C. versicolor, în special în zona antioxidantă, trebuie, prin urmare, să țină cont de efectele cumulate ale compușilor fenolici. Cu toate acestea, acești compuși nu sunt stabiliți ca componente principale ale ciupercii și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili contribuția lor potențială la activitățile biologice cunoscute ale C. versicolor.

Figura 2

Terpenoide din C. versicolor.

2.2. Polizaharide

Ca și alte ciuperci comestibile, corpul fructifer al C. versicolor este compus din carbohidrați, proteine, aminoacizi și minerale. Principalele componente bioactive ale C. versicolorsunt polizaharopeptidele (PSP), care sunt izolate din miceliu, precum și din bulionul de fermentație. Ca produs comercial, principalele surse ale acestor PSP sunt China și Japonia care le produc din tulpinile de „COV-1” (PSP în China) și „CM-101” (polizaharidă K (PSP Krestin sau PSK, în Japonia) , respectiv Ambele produse au fost aprobate ca medicamente în primul rând ca adjuvanți în terapia cancerului Având în vedere că se știe că apar peste 100 de tulpini de ciuperci, trebuie recunoscută diversitatea acestor produse provenind din diferite surse genetice și de mediu, inclusiv cele in vitro. condițiile de cultură ale producției lor miceliale.Sunt fabricate din polizaharide legate covalent de peptide prin O – sau N-legături glicozidice. Numeroase studii au stabilit că D-glucoza este principala monozaharidă a PSP și PSK, deși alte zaharuri precum arabinoza și ramnoza se găsesc și în cantități mici (de exemplu, [ 6 , 7 , 8 ]). O diferență vizibilă între aceste produse ar putea fi compoziția raportului polizaharid:peptidă și greutatea moleculară relativă a acestora. (PSK și PSP) sunt ambii proteoglucani de aproximativ 100 kDa cu variații ale compozițiilor individuale de zahăr, cum ar fi glucoză, fucoză, galactoză, manoză și xiloză.

Distincția dintre polizaharidele extracelulare (EPS) și cele intracelulare a fost făcută și în ceea ce privește structura lor vertebrală [ 7 , 8 ]. EPS conține cantități mici de galactoză (Gal), manoză (Man), arabinoză (Ara), xiloză (Xyl) și predominant glucoză (Glc) și sunt compuse din β-(1→3) și β-(1→6) -molecule de D-glucoză legate. Pe de altă parte, PSP și PSK conțin legături glucozidice a-(1→4) și p-(1→3) în fragmentele lor polizaharidice. D-glucoza este monozaharida principală prezentă, în timp ce fucoza (Fru), Gal, Man și Xyl sunt celelalte monozaharide principale din PSK. Studii anterioare [ 9] a stabilit trăsăturile distinctive ale acestor două polizaharide cu prezența fucozei în PSK și a ramnozei și arabinozei în PSP. Analiza fragmentului de polizaharidă din PSP a arătat predominanța legăturilor glucoză 1→4, 1→2 și 1→3 (raport molar 3:1:2), împreună cu cantități mici de 1→3, 1→4 și 1→ Legături 6 Gal, 1→3 și 1→6 Man și 1→3 și 1→4 Ara [ 9 ]. Pe de altă parte, fragmentul peptidic al PSP conține 18 aminoacizi diferiți, resturile de acid aspartic și glutamic fiind cele mai predominante [ 8 ]. Mai important, polimerii PSK și PSP sunt solubili în apă.

Complexitatea C. versicolor poate fi văzută din analiza structurală detaliată, așa cum s-a arătat pentru coloana vertebrală PSP-1b1 de Wang și colab. [ 10 ] după cum urmează: „→4)-α-Gal p -(1→4)-α-Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)-α-Gal p -( 1→2)-α-Man p -(1→4)-α-Gal p -(1→4)-α-Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)-α -Gal p -(1→2)-α-Man p -(1→4)→, cu ramuri de α-1,6-Man p , β-1,6-Glc p , β-1,3,6 -Glc p , α-1,3-Man p , α-1,6-Gal p , α-1,3-Fuc p, T-α-Glc p și T-α-Gal p pe poziția O -6 a α-Man p a lanțului principal și ramuri secundare legate de poziția O -6 a β-Glc p (β-glucoză- piranoza( p )) a ramurii majore.” Awadasseid și colab. [ 11 ] a mai izolat un glucan solubil în apă extras din C. versicolor numit CVG cu structura generală a coloanei vertebrale a [→6)− α −D−Glc p−(1→] n. În comparație cu PSK și PSP, CVG a fost mic, cu o greutate moleculară de 8,8 Kda și compoziția de carbohidrați a D-Fuc, D-Ara, D-Man, D-Gal și D-Glc, în un raport molar de 1,0/1,1/3,0/3,9/350,7, respectiv Polizaharida izolată de Zhang și colab.[ 12 ] numită β-1→3 a fost cu lanțul principal format din β-D-1,4-Glc și β-D-1,3-Glc și lanțuri ramificate situate la β-D-1,3,6-Glc și β-D-1,4,6-Glc. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica structurile a tuturor polizaharidelor din această ciupercă.

Mergi la:

3. Efect anticancer prin toxicitate directă asupra celulelor canceroase

Studiile din anii 1990 au stabilit că polizaharidele C. versicolor precum PSK ar putea inhiba carcinogeneza hepatică la șobolani indusă de 3′-metil-4-dimetilaminoazobenzen [ 13 ]. Efectul direct al PSK asupra profilului expresiei genelor în celulele canceroase a fost, de asemenea, stabilit în anii 1980 [ 14 ]. Studiile privind terapia combinată cu radiații au arătat în continuare rata de supraviețuire crescută a șoarecilor purtători de tumori MM46 [ 15 ]. Corriolan ca β-(1→3) polizaharidă cu unele (1→6) și nu (1→4) glucanul ramificat din C. versicolor sa dovedit a fi eficient (100 mg/kg timp de 30 de zile) în suprimarea tumorilor sarcom 180 la șoareci [ 16 ]. De atunci, efectul anticancer direct al polizaharidelor C. versicolor a fost demonstrat în diferitele modele experimentale in vitro, in vivo și studii clinice (vezi mai jos).

3.1. Dovezi de eficacitate prin studii in vitro

Toxicitatea directă a preparatelor polizaharidice C. versicolor asupra celulelor canceroase/tumorale a fost demonstrată în diferitele modele in vitro [ 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , , , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ,40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ] (tabelul 1). Numărul de tipuri de cancer care ar putea fi vizate de polizaharide este incredibil de mare și include sân (de exemplu, MCF-7, HBL-100, T-47D, ZR-75-30, MDA-MB-231 și Walker 256) [ 18 . , 20 , 32 , 37 , 44 , 46 ], plămâni (de exemplu, A-549 și SWi573) [ 20 , 21 ], melanom (de exemplu, SKMel-188 și B16) [ 17 , 31 ], colon (de exemplu, LoVo) , HT-29, SW480, WiDr, LS174 și LS174-T) [ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ,48 ], leucemie (de exemplu, Jukart, K562, THP-1, OCI-AML3, HL-60 și U937) [ 20 , 22 , 24 , 25 , 26 , 28 , 30 , 35 , 36 , 38 , 4 , 03 48 , 49 ], col uterin (de exemplu, HeLa [ 20 , 21 ], cancer gastric (de exemplu, AGS, KATOIII, SCG-7901 [ 24 , 25 , 26 , 48 ]), prostată (de exemplu, PC-3, JCA-1) , LNCaP, DU-145 [ 29 , 43], cancere de gliom (de exemplu, C6) [ 42 ], hepatom (de exemplu, HepG2) [ 45 , 48 ] și cancere ovariane (de exemplu, H4-II-E) [ 47 ]. Marea majoritate a studiilor se referă la cele două polizaharide C. versicolor cunoscute disponibile comercial , PSP și PSK (tabelul 1), în timp ce altele includ polipeptidă mică de aproximativ 10 Kd [ 48 ], fracțiuni de peptidă polizaharidă rafinată [ 23 , 45 ] și extract apos sau alcoolic [ 19 , 20 , 21 , 31 , 35 , 37 , 41 , 43 ]. Având în vedere natura cu greutate moleculară mare a polizaharidelor și chiar și majoritatea sunt produse brute, activitatea lor anticanceroasă observată, demonstrată în mare parte în concentrații mai mici de 1 mg/mL, ar trebui considerată bună, dar multe experimente au arătat chiar activitate la concentrații mai mici sau egale cu 100 µg/mL. [ 17 , 19 , 24 ,25 , 26 , 28 , 32 , 36 , 38 , 41 , 46 , 48 ]. Inhibarea proliferării celulare de către C. versicolor este asociată cu oprirea ciclului celular care poate varia în funcție de concentrație și tipul de celule. De exemplu, au fost raportate întreruperea progresiei și oprirea ciclului celular la faza G0 [ 22 ], faza G0/G1 [ 31 , 33 ] sau fazele G1/S și G2/M [ 36 ]. Ca mod de moarte celulară, inducerea apoptozei a fost demonstrată pentru multe tipuri de celule care a fost asociată cu activarea caspazei-3 prin calea mitocondrială.24 , 25 , 26 , 28 , 36 , 39 ].

tabelul 1

Efecte citotoxice directe in vitro.

Pregătirea	Model experimental	Descoperiri cheie	Referințe
Polizaharide legate de proteine	Celule de melanom SKMel-188 umane – 100 și 200 μg/mL	Induce citotoxicitate independentă de caspază; crește nivelul intracelular al ROS — efect inhibat de SP600125 (inhibitor JNK); efect citotoxic abolit de inhibitorul serină/treonin-protein kinazei 1 care interacționează cu receptorul.	Pawlikowska și colab. 2020 [ 17 ]
Lacaza fungică imobilizată pe nanoparticule de argint stabilizate cu Pluronic (AgNPs Trp ) sensibile la pH (și comutabile la sarcină )	Celulele canceroase de sân MCF-7	Inhibă proliferarea celulară prin degradarea β-estradiolului și apoptoza celulară; scăderea nivelurilor de ARNm ale genelor anti-apoptotice (BCL-2 și NF-kβ); crește nivelul ARNm al genelor proapoptotice (p53).	Chauhan și colab. 2019 [ 18 ]
Extracte bogate în polizaharide	Carcinom de colon uman LoVo și celule HT-29 – proliferare; teste de vindecare a rănilor și invazie – 10 sau 100 µg/mL	Inhibă proliferarea celulelor colonului uman și induce citotoxicitate; inhibă potențialul oncogen, migrarea celulelor și invazia în celulele canceroase de colon; suprimă activitatea enzimei MMP-2; crește expresia E-caderinei.	Roca-Lema et al. 2019 [ 19 ]
Extracte de apă din biomasă miceliană (tulpina It-1) – origine rusă – extracte de apă și metanol	linii celulare de leucemie (Jukart, K562 şi THP-1); tumori solide (A-549 și SWi573 (plămân), celule HBL-100 și T-47D (sân), HeLa (col uterin și WiDr (colon)) – 50 μg/mL	IC 50 între 0,7–3,6 μg/mL — efect antiproliferativ împotriva tumorilor pulmonare și de col uterin.	Shnyreva și colab. 2018 [ 20 ]
Miceliu uscat de origine sârbă — extract de etanol 96%.	Adenocarcinom de col uterin uman (HeLa), carcinom de colon uman (LS174) și adenocarcinom pulmonar uman (A549)	Activitate citotoxică cu valoare IC50 între 60–90 μg/mL.	Knezevic și colab. 2018 [ 21 ]
Fracție polizaharidă, Tramesan (număr de brevet RM2012A000573) – exopolizaharidă extrasă din filtratul de cultură fungică	Linii de celule leucemice (linii celulare mieloide umane (OCI-AML3) și limfoide (Jurkat)) și celule primare de la pacienții cu LMA – 0,5–2 mg/mL	Fără efect citotoxic asupra celulelor mononucleare de la donatori sănătoși; creșterea dependentă de doză a fazei G0 a celulelor canceroase; scade în ambele faze G1 și S; inducerea dependentă de timp și doză a apoptozei în celulele canceroase	Ricciardi și colab. 2017 [ 22 ]
Extract apos	Celulele 4T1 de carcinom mamar la șoarece—0,125–2 mg/mL	Fără toxicitate directă, dar inhibă migrarea și invazia celulelor; suprimă activitățile enzimatice și nivelurile de proteine ​​ale MMP-9	Luo și colab. 2014 [ 23 ]
PSK	Linii de celule maligne umane (WiDr, HT29, SW480, KATOIII, AGS, HL-60 și U937)—30–100 μg/mL	Antiproliferativ – cel mai puternic împotriva celulelor HL-60; activează caspaza-3 și induce fosforilarea p38 MAPK; co-tratamentul cu SB203580 (inhibitor A p38 MAPK) a blocat inducerea apoptozei, activarea caspazei-3 și inhibarea creșterii; inducerea apoptozei prin calea mitocondrială (efect asupra depolarizării mitocondriale inversat de SB203580).	Hirahara și colab. 2011, 2012, 2013 [ 24 , 25 , 26 ]
Extracte etanolice	Celule HL-60 promielocitare umane	Suprimă creșterea celulelor; induce apoptoza; reglează în jos fosforilarea Rb; crește clivajul PARP; efect mai bun în combinație cu Ganoderma lucidum .	Hsieh şi colab. 2013 [ 27 ]
PSK	Celule HL-60 – 100 μg/mL	Induce apoptoza fără a induce diferențierea celulară; induce fosforilarea p38 MAPK; efectul asupra inducerii apoptozei, activării caspazei-3 și inhibării creșterii eliminate de SB203580 (inhibitor p38 MAPK).	Wang şi colab. 2012 [ 28 ]
PSP – Sursă comercială	Linia celulară de cancer de prostată PC-3—250 sau 500 µg/mL	Suprimă creșterea celulelor PC-3 și în testul de formare a sferoizilor; vedeamasa 2pentru efect in vivo.	Luk şi colab. 2011 [ 29 ]
Polizaharopeptidă (PSP)—Sursă comercială—Winsor Health Products Ltd, Hong Kong	HL-60–25 μg/mL	Reduce proliferarea celulară; inhibă progresia celulară atât prin faza S, cât și prin faza G2; reduce absorbția de 3 H-timidină și prelungește timpul de sinteză a ADN-ului; sporește citotoxicitatea camptotecinei; nici un efect asupra celulelor mononucleare normale din sângele periferic uman.	Wan și colab. 2010 [ 30 ]
Extract metanolic din corp fructifer de origine sârbă	Celule de melanom de șoarece B16 – 200 pg/mL	Induce oprirea ciclului celular în faza G0/G1, urmată atât de moartea celulelor apoptotice, cât și de cele necrotice secundare; vedeamasa 2pentru efect in vivo.	Harhaji și colab. 2008 [ 31 ]
PSP	Celule cancer de sân uman (ZR-75-30) – 50 μg/mL sau cu 5 μM de doxorubicină, etoposidă sau citarabină	Îmbunătățește citotoxicitatea doxorubicinei și etoposidei, dar nu a citarabinei; efect asociat cu capcana în faza S; reduce raportul de exprimare a proteinei Bcl-xL/Bax.	Wan și colab. 2008 [ 32 ]
PSK	Linii de celule tumorale B16, A549, Hela, AGS, Jurkat, B9 și Ando-2 – 50 sau 100 μg/mL	Inhibă creșterea celulelor; induce oprirea ciclului celular, cu acumulare celulară în faza G0/G1; induce apoptoza și crește expresia caspazei-3.	Jimenez-Medina și colab. 2008 [ 33 ]
PSP	Celulele HepG2	Doza netoxică de PSP a sporit citotoxicitatea ciclofosfamidei; a scăzut viabilitatea celulară cu 22% la 10 µg/mL	Chan și Yeung 2006 [ 34 ]
Extract apos etanolic standardizat	celule HL-60	Suprimă proliferarea celulară într-o manieră dependentă de doză (IC50 = 150,6 ug/mL); crește producția de nucleozomi din celulele apoptotice; crește Bax și reduce Bcl-2 sau crește raportul de proteine ​​Bax/Bcl-2; crește eliberarea de citocrom-c din mitocondrii în citosol; alte efecte, vezimasa 2	Ho și colab. 2006 [ 35 ]
PSP	Leucemie umană celule HL-60 și U-937 – 0,1-1 mg/mL	Inhibă proliferarea celulară și induce apoptoza; întreruperea dependentă de tipul de celule a fazelor G1/S și G2/M ale progresiei ciclului celular; mai citotoxic pentru celulele HL-60; suprimă expresia bcl-2 și supraviețuirea în timp ce crește Bax și citocromul-c; îmbunătățește clivajul PARP de la forma sa nativă de 112 kDa la produsul trunchiat de 89 kDa; scade în formele p65 și într-o măsură mai mică p50 ale NF-kB; reduce expresia COX-2.	Hsieh şi colab. 2006 [ 36 ]
Extract cu etanol apos standardizat – sursă comercială, Hong Kong	Celule MDA-MB-231, MCF-7 și T-47D – 400 sau 600 µg/mL	Suprimă proliferarea celulară – valorile IC 50