Arhive etichetă | casexia

Efectul unui supliment oral pe bază de proteine ​​și energie densă  îmbogățit cu omega-3 (2 grame EPA /zi) asupra pierderii în greutate și a țesutului slab în casexia de cancer: studiu clinic dublu orb randomizat

Abstract

Scop: Acizii grași omega-3, în special acidul eicosapentaenoic (EPA), pot avea proprietăți anticasetice. Acest studiu a comparat un supliment de proteine ​​și de densitate energetică îmbogățit cu acizii grași omega-3 și antioxidanți (experimental: E) cu un supliment izocaloric de control izonitrogen (C) pentru efectele lor asupra greutății corporale, masa corporală slabă (LBM), aportul alimentar și calitatea de viață la pacienții cu boală casectică cu cancer pancreatic avansat.

Metode: Un total de 200 de pacienți (95 E; 105 C) au fost randomizați pentru a consuma timp de opt săptămâni câte două cutii / zi de suplimente E sau C (480 ml, 620 kcal, 32 g proteine ​​± 2,2 g EPA) randomizat, dublu-orb.

Rezultate: La înscriere, rata medie a pierderii în greutate a pacienților a fost de 3,3 kg / lună. Aportul suplimentelor (E sau C) a fost sub doza recomandată (2 cutii / zi) și a fost în medie de 1,4 cutii / zi. Peste opt săptămâni pacienții din ambele grupuri au încetat să piardă în greutate (Δ greutate E: -0,25 kg / lună față de C: -0,37 kg / lună, p = 0,74) și LBM (Δ LBM E: +0,27 kg / lună față de C: 0,12 kg / lună, p = 0,88) la un grad egal (schimbare față de linia de bază E și C, p <0,001). Având în vedere NEconformitatea evidentă în ambele grupuri E și C, s-au efectuat analize de corelare pentru a examina relațiile potențiale de răspuns la doză-răspuns. Pacienții cu E au demonstrat corelații semnificative între aportul suplimentar și creșterea în greutate ( r = 0,50, p <0,001) și creșterea LBM ( r = 0,33, p = 0,036). Astfel de corelații nu au fost semnificative statistic la pacienții cu C. Relația dintre aportul suplimentar și schimbarea LBM a fost semnificativ diferită între pacienții cu E și C (p = 0,043). Nivelurile crescute ale EPA din plasmă în grupul E au fost asociate cu creșterea greutății și LBM ( r = 0,50, p <0,001; r = 0,51, p = 0,001). Creșterea în greutate a fost asociată cu o îmbunătățire a calității vieții (p <0,01) numai în grupul E.

Concluzie: intenția de a trata comparațiile de grup a indicat că la doza medie luată, îmbogățirea cu acizii grași omega-3 nu a oferit un avantaj terapeutic și că ambele suplimente au fost la fel de eficiente în stoparea pierderii în greutate(omega 3 s-a consumat sub 2 grame pe zi). Analiza post-hoc a răspunsului reacției sugerează că, dacă este luată în cantitate suficientă, doar  suplimentul nutritiv îmbogățit cu acid gras omega-3 duce la câștig net de greutate, țesut slab și o îmbunătățire a calității vieții. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina rolul potențial al suplimentelor îmbogățite cu omega-3 în tratamentul casexiei cauzate de cancer.

 

Sindromul complex al casexiei de cancer este un factor major în morbiditatea și mortalitatea pacienților cu malignitate avansată. 1, 2 Factorii cauzali includ modificări metabolice care duc la hipermetabolism și anorexie, ceea ce duce la scăderea consumului de alimente. Studiile anterioare care utilizează suportul nutrițional convențional au sugerat că există un bloc parțial pentru accentuarea țesutului slab la pacienții cu cancer. 3 Mai mult, studiile suplimentare de administrare orală nu au demonstrat creșterea în greutate în comparație cu martorii. Aceste date ar testa confirmarea faptului că, deși consumul de alimente trebuie crescut în cazul pacienților cu cancer casectic, este dificil să se obțină o masă tisulară slabă, cu excepția cazului în care anomaliile metabolice care stau la baza sunt corectate. Mediatorii responsabili pentru aceste modificări se consideră a fi atât tumori cât și gazdă și includ citokine proinflamatorii, sistemul neuroendocrin și anumiți factori specifici tumorii, cum ar fi factorul de inducere a proteolizei (PIF). 6, 7

Acidul eicosapentaenoic (EPA), un acid gras omega-3, s-a dovedit a avea efecte antitumorale și anticasectice în modelul de adenocarcinom de colon MAC-16 murin. 8 În acest model, efectele EPA au fost legate de inhibarea reglajului PIF indus reglarea in sus al componentelor principale de reglementare ale căii proteolitice ubiquitin-proteazomale. Administrarea capsulelor EPA cu conținut de acid gras omega-3 sau EPA de înaltă puritate a fost asociată cu stabilizarea în greutate la pacienții cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic avansat. 10, 11 Aceste beneficii pot fi legate de efectul EPA asupra PIF, dar pot fi, de asemenea, legate de reducerea producției de citokine proinflamatorii. 12, 13 Indiferent de mecanism, pentru a îmbunătăți capacitatea funcțională și, prin urmare, calitatea vieții, pacienții trebuie nu numai să devină stabili în greutate, ci să-și recâștige țesutul slab pierdut în procesul casectic. Proteine ​​și energie suplimentare sunt necesare pentru sinteza țesutului slab; prin urmare, rațiunea de a încorpora EPA ca parte a unui supliment proteine ​​pe cale orală. Mai mult, includerea antioxidanților specifici poate spori efectul prin protejarea acizilor grași nesaturați omega-3 din supliment. Într-un studiu clinic deschis, consumul a două cani pe zi a unui astfel de supliment oral a determinat o creștere medie în greutate de 1 kg la trei săptămâni și de 2 kg la șapte săptămâni în greutate pentru pacienții cu cancer pancreatic (n = 20). Aproximativ 95% din creșterea în greutate a fost masa corporală slabă (LBM). 15

Scopul studiului a fost de a compara efectul aceluiași acid gras omega-3 și suplimentul îmbogățit antioxidant (experimental: E) cu un supliment izocaloric izonitrogen (control: C) asupra greutății, compoziției corporale, aportului alimentar și calității viata in greutate pierde pacientii cu cancer pancreatic. Ipoteza a fost că acizii grași omega-3 ar modula anomaliile metabolice și, astfel, vor promova anabolismul la pacienții cu cașexie. Adăugarea de proteine ​​și de energie ar oferi elementele necesare câștigului net de greutate și de țesut slab.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Pacienții cu cancer pancreatic inoperabil au fost selectați special pentru acest studiu deoarece acești pacienți au de obicei o pierdere progresivă severă în greutate. Au fost incluși pacienți cu diagnostic histologic sau radiologic sau operativ de cancer pancreatic dacă au pierdut mai mult de 5% din greutatea lor stabilă pre-boală în ultimele șase luni, au avut un scor Karnofsky de 60 sau mai mult și au avut o speranța de viață mai mare de două luni. Pacienții au fost excluși dacă au suferit intervenții chirurgicale, stenting endoscopic, radioterapie sau chimioterapie în ultimele patru săptămâni; au prezentat alte afecțiuni medicale active (boală gastro-intestinală majoră, insuficiență renală cronică, diabet necontrolat și virusul imunodeficienței umane); un indice de masă corporală mai mare de 30 kg / m2; sau a primit medicamente care ar putea modula profund metabolismul sau greutatea, în special utilizarea uleiului de pește sau a preparatelor de acid gras n-3 care depășesc 200 mg / zi EPA sau o capsulă de ulei de pește / zi în ultimele 90 de zile. La momentul înscrierii, nici un pacient nu a avut ascite sau edeme brute, icter, pirexie, anemie severă sau dovezi clinice sau radiologice de infecție. Un număr mic (n = 8) au primit steroizi pe termen lung pentru doze mici benigne (de exemplu, astm). Nimeni nu lua steroizi la doze mai mari decât cele pentru înlocuirea fiziologică. Suplimentele cu enzime pancreatice au fost administrate dacă pacienții au prezentat sau au dezvoltat dovezi clinice de steatoree. Comisiile de etică pentru cercetarea umană din centrele participante au aprobat protocolul, iar consimțământul scris a fost obținut de la toți pacienții.Procedurile urmate au fost în conformitate cu Comitetul Internațional pentru Armonizare, Bune Practici Clinice și Declarația de la Helsinki.

Design de studiu

Studiul a fost un studiu internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb și a fost efectuat între 27 ianuarie 1999 și 1 ianuarie 2001. Stratificarea a fost aplicată pentru cele 12 centre participante și confirmarea histologică a cancerului pancreatic. Cele 12 centre participante au fost: Infirmeria Regală din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie; Spitalul Universitar din Maastricht, Maastricht, Olanda; Centrul Hospilalier de la Universitatea din Montreal (CHUM), Montreal, Canada; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Olanda; Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italia; Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia; Spitalul Wesley, Brisbane, Australia; Spitalul Princess Alexandra, Brisbane, Australia;Manchester Royal Infirmary, Manchester, Marea Britanie; Spitalul Russells Hall, Dudley, Marea Britanie;Spitalul Hammersmith, Londra, Marea Britanie; și Infirmeria Generală de la Leeds, Leeds, Marea Britanie.Pacienții au fost randomizați la înscrierea în blocuri de permutare a două, utilizând o serie consecutivă de plicuri sigilate numerotate, care conțin asignări aleatorii generate de calculator. O copie a secvenței de randomizare a fost păstrată într-un dulap închis, în afară de personalul de studiu. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de o terță parte care a livrat produsul direct la casele pacienților. Pacienții, anchetatorii și personalul de studiu au fost orbiți la alocarea grupului de tratament. Produsele de studiu au fost ambalate în mod identic și nu se disting unul de celălalt. O mărime a eșantionului de 68 de pacienți a fost calculată pentru a detecta o diferență de greutate corporală de 1,6 kg (adică o dimensiune de efect de 0,8) între grupurile cu un nivel de semnificație de 0,05 și o putere de 0,9. Puterea statistică sa bazat pe modificările de greutate din datele studiului pilot. 15 Mărimea eșantionului a fost umflată la 80 de pacienți datorită anticipării dimensiunii efectului mai mic în alte măsuri (adică, calitatea vieții). Prin urmare, 200 de pacienți au trebuit să fie înscriși în studiu pentru a obține un minim de 80 de pacienți, pe baza ratei anticipate de 60% de uzură.

Pacienților li sa cerut să consume două cutii pe zi, fie pentru un supliment gras, fie pentru un supliment de alcool îmbogățit antioxidant (E) sau pentru un supliment identic fără acizii grași n-3 și antioxidanți (C) pentru o perioadă de opt săptămâni. Conformitatea a fost evaluată utilizând înregistrările privind consumul suplimentar păstrate zilnic de către pacienți și după ce orbul a fost spart prin măsurarea concentrațiilor plasmatice ale fosfolipidelor EPA.

Ambele suplimente orale au fost furnizate de Ross Products Division, Abbott Laboratories (Columbus, Ohio, SUA) și au fost gata de utilizare, formulări cu conținut scăzut de grăsimi cu conținut ridicat de proteine, cu conținut ridicat de proteine, destinate să acționeze ca supliment la dieta obișnuită a pacientului.Fiecare 237 ml poate furniza 310 kcal, 16 g proteine, 6 g grăsimi, cu sau fără 1,1 g EPA din acid gras n-3 și antioxidanți îmbogățiți suficient pentru a proteja acizii grași polinesaturați de peroxidare (2524 UI vitamină A, 75 UI vitamina E, 105 mg vitamina C și 17,5 μg seleniu). Compoziția completă a fost descrisă de Barber și colegi. 15 Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar și calitatea vieții la momentul inițial și la patru și opt săptămâni.

Greutatea și compoziția corporală

La evaluarea inițială, înălțimea, greutatea stabilă pre-boală și durata pierderii în greutate au fost raportate de sine. Pacienții au fost cântăriți fără pantofi și purtând îmbrăcăminte ușoară pe balanțele de balansare de primăvară (Tanita Solar Powered Scale Model 1618, Tanita, Uxbridge, Middlesex, Marea Britanie).Aceleași scale au fost utilizate pentru vizitele consecutive.

Compoziția corpului a fost evaluată utilizând un analizor de impedanță bioelectrică cu frecvență multiplă Xitron Hydra (Xitron Technologies, San Diego, California, SUA), așa cum s-a descris anterior. Rezistența a fost măsurată la 5 kHz și 200 kHz. Apa totală a corpului (TBW) a fost obținută utilizând ecuații validate la pacienții chirurgicali. 16 LBM a fost calculat de la TBW presupunând că țesutul slab conține 73% apă.LBM pre-boală a fost estimată din greutatea corporală pre-boală utilizând ecuații predictive bazate pe înălțime și greutate pentru TBW. 18

Consumul alimentar

Dieta cu dietă de trei zile a fost finalizată înainte de evaluări la momentul inițial (săptămâna 0), iar săptămânile 4 și 8 au fost folosite pentru a evalua aportul alimentar al pacienților. Dieta de dietă s-a arătat că reflectă aportul alimentar obișnuit. 19, 20 O zi de sfârșit de săptămână și două săptămâni au fost folosite pentru a reflecta potențialul zilei efectelor săptămânii asupra consumului alimentar. 20 Un dietetician a instruit pacienții despre cum să înregistreze consumul de alimente și băuturi. Valoarea medie a consumului de energie totală și a consumului de macronutrienți a fost calculată utilizând pachete computerizate de analiză alimentară specifică țării. Pacienților li sa cerut, de asemenea, să înregistreze numărul de cutii de suplimente sau părți din acestea, consumate zilnic. Aportul alimentar total a fost calculat prin adăugarea consumului oral suplimentar la aportul alimentar spontan.

Analiza acizilor grași din plasmă

Analiza EPA în fosfolipidele plasmatice ale pacienților înainte de începerea studiului și la patru și opt săptămâni a fost efectuată prin cromatografie în fază gazoasă, așa cum s-a descris anterior. 10 Un nivel al EPA din plasmă de 1,6% este aproximativ percentila 90 la pacienții cu cancer pancreatic trăit liber, 15, 21 și acest lucru a fost folosit ca limită superioară a intervalului normal.

Evaluarea calității vieții

Calitatea vieții a fost măsurată la momentul inițial și la patru și opt săptămâni utilizând două chestionare autoadministrate: (1) EuroQol EQ-5D, o măsură generală a calității vieții care oferă un indice single index (indexul EQ-5D) și evaluarea respondentului din starea sa generală de sănătate (EQ-5D vas ) 22 ; și (2) Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului (EORTC) QLQ-C30, o măsură multidimensională specifică cancerului care include o scală globală a stării de sănătate și a scalării calității vieții, funcției și simptomelor. 23 În analiza statistică s-au folosit numai performanțele fizice și componentele de stare de sănătate globală. Scorul performanței Karnofsky a fost, de asemenea, documentat.

analize statistice

Analiza primară a fost efectuată pe baza intenției de a trata și, prin urmare, au fost utilizate date disponibile tuturor pacienților care au intrat în studiu. Grupurile de studiu au fost evaluate pentru comparabilitate la intrarea în studiu. Pentru variabilele continue, modificările au fost calculate în săptămâna 4 minus valoarea inițială și săptămâna 8 minus valoarea inițială. Variabilele continue au fost analizate utilizând un test t pentru două probe sau un test de sumă clasată Wilcoxon, după caz. Variabilele categorice au fost analizate utilizând un test χ 2 sau testul exact al lui Fisher, după caz. Post hoc în cadrul analizelor de grup s-au efectuat pentru a examina modificările de la valoarea inițială până la săptămâna 4 și 8, utilizând testarea pereche t sau testul rank rank Wilcoxon, după caz. Analizele momentului de produs au fost realizate, în cadrul grupurilor, pe un subset al variabilelor de date. Relația dintre consumul suplimentar, EPA plasmatică și consumul alimentar cu punctele finale ale studiului a fost evaluată pentru cele două grupuri utilizând analiza covarianței și, de asemenea, separat pentru grupurile experimentale și de control utilizând coeficientul de corelație Pearson. Testul Wilcoxon semnat de rang a fost folosit pentru a examina dacă există o relație între cantitatea de produs experimentat consumat și rezultatele specifice. Supraviețuirea pacienților a fost estimată de la data înscrierii în studiu prin metoda Kaplan-Meier. Toate rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă valoarea p a fost mai mică de 0,05.

REZULTATE

Un total de 200 de pacienți care au pierdut greutatea (95E și 105C) cu cancer pancreatic inoperabil au fost înscriși și randomizați în studiu. Caracteristicile pacientului la înscriere și la valoarea inițială sunt prezentate în tabelul 1  . Cele două grupe au fost comparabile pentru toate variabilele (p> 0,05). Cu toate acestea, a existat o tendință spre o proporție mai mare de pacienți cu boală în stadiul IV din grupul experimental (52%) decât în ​​grupul de control (41%). La momentul inițial, pacienții au pierdut aproximativ 3,3 kg / lună (2,2 kg din care a fost estimată a fi LBM) și au pierdut 17% din greutatea lor stabilă înainte de îmbolnăvire. Aproximativ o treime din pacienții din fiecare grup (32% E, 28% C) au utilizat suplimente de enzimă pancreatică pentru tratamentul steatoreei / malabsorbției la începutul studiului. Pacienții au fost foarte potriviți pentru scorurile de performanță Karnofsky și calitățile vieții (tabelul 1  ). În general, valorile reflectă un grup mai vechi invalidat de pacienți cu afectare semnificativă a funcției fizice și a stării de sănătate globale.

tabelul 1

Înscrierea și caracteristicile inițiale ale pacienților cu 200 de greutate pierduți cu cancer pancreatic inoperabil

Grupa experimentală (n = 95) Grupul de control (n = 105)
Caracteristicile de înscriere
Sex (M: F) 54:41 56:49
Vârsta (y) 67 (1) 68 (1)
Dovezi histologice ale diagnosticului 55 (58%) 61 (58%)
Stadiul bolii
II 31 (33%) 40 (39%)
III 14 (15%) 21 (20%)
IV 49 (52%) 42 (41%)
Greutatea obișnuită (kg) 72,7 (1,2) 74,7 (1,4)
Suplimentarea enzimei pancreatice 30 (32%) 29 (28%)
Caracteristicile inițiale (0 săptămâni) Experimental Control
Greutatea la momentul inițial (kg) 60,3 (1,1) (n = 88) 61,4 (1,2) (n = 97)
Durata pierderii în greutate (săptămâni) 26,0 (2,1) (n = 88) 25,3 (2,0) (n = 96)
Rata pierderii în greutate (kg / 4 săptămâni) 2,9 (0,2) (n = 88) 3,2 (0,3) (n = 96)
% pierdere în greutate din greutatea obișnuită 17,9 (0,9) (n = 88) 17,1 (0,8) (n = 97)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) 21,8 (0,4) (n = 88) 22,0 (0,4) (n = 97)
Greutatea corpului macră (kg) 43,3 (0,9) (n = 80) 43,4 (0,9) (n = 91)
Scorul de performanță Karnofsky 74,9 (1,2) (n = 88) 73,9 (1,0) (n = 98)
Indicele EQ-5D 0,62 (0,03) (n = 86) 0,62 (0,03) (n = 91)
EQ-5D vas 52,3 (2,2) (n = 87) 57,2 (1,9) (n = 96)
EORTC QLQ-C30 globală HS 48,8 (2,2) (n = 86) 53,1 (2,2) (n = 95)
Funcția fizică EORTC QLQ-C30 64,1 (2,2) (n = 87) 67,7 (2,3) (n = 96)
Aportul de mâncare (kcal / zi) 1504 (54) (n = 84) 1613 (51) (n = 95)
Intrarea la hrană (proteină g / zi) 60 (2) (n = 84) 63 (2) (n = 95)

Valorile sunt medii (SEM) sau procentul grupului (%).

HS, scor de sănătate.

Cincisprezece pacienți s-au retras între înscriere și valoarea inițială. Astfel, 185 pacienți (88E și 97C) au fost evaluați la momentul inițial. Ulterior, 148 pacienți au fost evaluați la patru săptămâni (70E și 78C) și 110 la opt săptămâni (50E și 60C) (fig. 1  ). Motivele pentru aprecierea eșantionului dintre înscriere și sfârșitul perioadei de studiu de opt săptămâni sunt prezentate și în fig. 1  . Atât suplimentele orale experimentale cât și cele de control au fost bine tolerate. Nu au existat diferențe semnificative în numărul pacienților care au prezentat evenimente adverse sau evenimente adverse grave între grupurile experimentale și cele de control. Niciunul dintre evenimentele adverse grave nu a fost considerat a fi datorat suplimentelor orale. Mai degrabă, anchetatorii au concluzionat că acestea se datorează progresiei bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f1.jpg

Dispoziția pacientului. Numărul de pacienți pierdut în urma monitorizării (înscrierea la linia de bază + valoarea inițială până la săptămâna 4 + săptămâna 4 până la săptămâna 8).

Doza recomandată de supliment a fost de 2 cutii / zi(2 grame EPA / zi). Cu toate acestea, consumul de suplimente (E sau C) a fost de DOAR 1,4 cani / zi. Consumul suplimentar oral și consumul alimentar (completat de 100/110 pacienți la opt săptămâni) este prezentat în tabelul 2  . Nu a existat o diferență semnificativă între grupurile de consum suplimentar (p = 0,63) sau pentru schimbarea mesei (p = 0,24) sau a consumului total de alimente (p = 0,16) în perioada de opt săptămâni. Cu toate acestea, a existat o creștere semnificativă a consumului alimentar total (supliment alimentar plus supliment) față de valoarea inițială pentru acei pacienți din grupul experimental care au terminat opt ​​săptămâni (15 g proteină / zi (p <0,001) și 224 kcal / zi (p = 0,001)) . În schimb, consumul total de proteine ​​a crescut semnificativ, însă a existat doar o tendință spre o creștere a consumului total de energie pentru acei pacienți care au terminat opt ​​săptămâni în grupul martor (6 g proteină / zi (p = 0,036) și 68 kcal / zi (p = 0,098)).

tabel 2

Consumul suplimentar nutrițional oral și modificarea consumului de alimente și consumul total de alimente pentru grupurile experimentale și de control în perioada de studiu de opt săptămâni

Experimental Control
Suplimentarea suplimentară (cutii / zi) 1,44 (0,1) (n = 44) 1,43 (0,06) (n = 56) a
Suplimentarea suplimentară (kcal / zi) 448 (23) (n = 44) 444 (19) (n = 56) a
Suplimentarea suplimentului (g pro / zi) 23 (1.2) (n = 44) 23 (1,0) (n = 56) a
Aportul de mâncare (kcal / zi) -223 (63) (n = 44) c -376 (65) (n = 56) ac
Intrarea la hrană (proteină g / zi) -8 (3.2) (n = 44) b -17 (3.2) (n = 56) ac
Consumul total (kcal / zi) 224 (68) (n = 44) c 68 (64) (n = 56) ad
Admisie totală (proteină g / zi) 15 (3.5) (n = 44) c 6 (3.3) (n = 56) ab

un experiment versus control, p = NS

Schimbare de la valoarea inițială la 8 săptămâni: b p⩽0.05, c p⩽0.001, d NS.

Valorile sunt medii (SEM).

Pe baza nivelurilor plasmatice ale fosfolipidelor EPA, s-au evidențiat abateri de la protocol atât în ​​grupul de control, cât și în grupul experimental. Au fost pacienți în ambele grupuri cu niveluri ridicate de EPA la momentul inițial (14%), ceea ce sugerează posibila suprimare anterioară nedeclarată cu acizii grași omega-3. În plus, 18% dintre pacienții de control au avut niveluri ridicate de EPA în săptămânile 4 și / sau 8. În schimb, 26% dintre pacienții experimentali au raportat cel puțin o cantitate de supliment experimental, dar au avut puțină sau nicio creștere a EPA (adică, 1,6%) în plasmă la fiecare săptămână 4 sau 8.

Modificările observate în greutate și masa corporala slaba LBM după patru și opt săptămâni de suplimente orale sunt prezentate în figurile 2  și 3  . În timpul perioadei de studiu de opt săptămâni, greutatea (Δ greutate E: -0,25 kg / lună față de C: -0,37 kg / lună) și LBM (Δ LBM E: +0,27 kg / lună față de C: +0,12 kg / și nu au fost semnificativ diferite între grupuri (p = 0,74, p = 0,88, respectiv). În comparație cu rata pierderii la momentul inițial, a existat o atenuare semnificativă a greutății și a pierderii LBM în ambele grupuri de studiu la patru și opt săptămâni (p <0,001 pentru toate în cadrul comparațiilor de grup). Nu au existat diferențe semnificative între ratele de pierdere în greutate sau LBM între pacienții care au efectuat sau nu au încheiat perioada de studiu de opt săptămâni. În ceea ce privește ceilalți indicatori pe parcursul perioadei de încercare, nu au existat diferențe semnificative între grupuri în scorurile de performanță sau în niciuna dintre măsurile de calitate a vieții (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f2.jpg

Efectul suplimentelor orale dentare pe bază de proteine ​​și calorii, cu sau fără acizii grași n-3, asupra modificării greutății la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic. * NS (p = 0,49) la momentul inițial, 0,95 la patru săptămâni și 0,74 la opt săptămâni între grupuri; ** p <0,001 în cadrul comparării grupurilor cu valoarea inițială.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f3.jpg

Efectul suplimentelor orale de proteine ​​și calorii, cu sau fără acizii grași omega n-3, asupra modificării masei corporale slabe la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic. * NS (p = 0,85) la momentul inițial, 0,95 la patru săptămâni și 0,88 la opt săptămâni între grupuri; ** p <0,001 în cadrul comparării grupurilor cu valoarea inițială.

Având în vedere nivelurile medii relativ scăzute de conformitate, s-au efectuat analize de corelare pentru a examina relațiile potențiale de răspuns la doză în fiecare grup (E sau C) în perioada de studiu de opt săptămâni. A existat o corelație pozitivă semnificativă în grupul experimental între consumul zilnic de supliment și creșterea atât a greutății corporale ( r = 0,50, p <0,001) (fig. 4A  ), cât și a masei slabe corporale  LBM ( r = 0,33, p = 0,036) . În contrast, nu au existat astfel de corelații în grupul de control (fig.4B  , 4D  ). O comparație a relațiilor dintre aportul suplimentar și modificarea greutății sau LBM în grupul experimental comparativ cu grupul de control a sugerat corelațiile să fie marginal diferite pentru greutate (p = 0,053) și semnificativ diferite pentru masa corporală slabă (p = 0,043). În grupul experimental s-au observat câștiguri maxime în greutate și LBM cu un aport de 1,5-2 cutii pe zi (1,5-2 grame EPA pe zi) (fig.5  ). În plus, în grupul experimental a existat o corelație pozitivă semnificativă între EPA plasmatică săptămânală 8 și creșterea în greutate ( r = 0,50; p <0,001) și LBM ( r = 0,51, p = 0,001) (fig.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f4.jpg

Relația dintre administrarea suplimentară orală, cu sau fără acizii grași n-3 și greutatea (A, B) sau masa corporală slabă (C, D) a pacienților cu cașexie de cancer pancreatic după opt săptămâni de suplimente.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f5.jpg

Efectul consumului de supliment alimentar pe bază de proteine ​​și calorii dense cu acizii grași omega-3 asupra modificării greutății corporale și a masei corporale slabe la opt săptămâni la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt12666.f6.jpg

Relația dintre nivelurile plasmatice ale acidului fosfolipidic eicosapentaenoic (EPA) și modificarea masei corporale slabe, la opt săptămâni, la pacienții care consumă suplimentul oral de proteină densă și calorii cu acizii grași omega-3.

Deși nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește măsurile de calitate a vieții între cele două grupuri, aportul suplimentului experimental a corelat pozitiv cu calitatea vieții, măsurată prin indicele EQ5D ( r = 0,37, p = 0,01), în timp ce aportul suplimentului de control nu a arătat o astfel de corelație ( r = 0,04, p = 0,77). A existat o tendință care sugerează că aceste relații sunt semnificativ diferite (p = 0,082). Creșterea în greutate în grupul experimental s-a corelat semnificativ cu indicele EQ5D ( r = 0,46, p <0,001). Nu a fost observată o corelație statistic semnificativă (p = 0,59) observată în grupul de control. Analiza Covariate a confirmat că aceste relații sunt semnificativ diferite (p = 0,038).

Durata medie a supraviețuirii de la înscrierea în studiu pentru toți pacienții a fost de 130 de zile și nu a existat o diferență semnificativă între grupurile de tratament (E: 142 (6-587) zile; C: 128 (8-626) zile (mediană).

DISCUŢIE

Studiul prezent nu a demonstrat un avantaj clar în ceea ce privește doza medie administrată (DOAR 1,4 cani / zi) de la îmbogățirea suplimentelor orale dense cu proteine ​​specializate și cu acizii grași omega-3 în tratamentul pacienților cu casexie de cancer avansat. La momentul inițial, pacienții au pierdut, în medie, 17% din greutatea lor pre-boală și au pierdut în mod activ o greutate de aproximativ 3,3 kg / lună. Studiile anterioare ale pacienților netratați au demonstrat un model liniar de scădere în greutate continuă până în apropierea timpului de deces la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil. 24 Studiul de față a demonstrat că administrarea de suplimente orale dense pentru proteine ​​și energie (îmbogățită sau nu cu acizii grași omega-3 și antioxidanți) a fost asociată cu stabilizarea în greutate, ceea ce ar sugera un beneficiu net din utilizarea unor astfel de suplimente în această un anumit grup de pacienți. Cu toate acestea, datorită naturii avansate a bolii lor, numai 75% dintre pacienți au atins punctul final de patru săptămâni și 55% dintre pacienți la punctul final de opt săptămâni. Prin urmare, s-ar putea argumenta că cei mai gravi pacienți cu cancer casectic au murit sau au fost retrași în săptămâna a 8-a, lăsând astfel pacienții care au fost mai stabili în greutate. Cu toate acestea, rata de bază a pierderii în greutate a fost similară la pacienții care au făcut sau nu săptămâna 8. Acest lucru sugerează că atenuarea observată a cașexiei a fost un efect real și nu se datorează uzurii selective din nici un grup.

La momentul inițial, consumul de energie (1500-1600 kcal / zi) și proteine ​​(60-65 g / zi) au fost insuficiente pentru a permite pacienților să mențină greutatea corporală. Creșterea cerințelor bazale ale pacienților cu cancer casectic poate să fi contribuit la un astfel de dezechilibru. În timpul studiului, pacienții din ambele grupuri au consumat în medie 1,4 cani de supliment oral pe zi (echivalent cu 420 kcal și 21 g proteine ​​/ zi). Deși aportul alimentar spontan a fost parțial redus, câștigul net din totalul consumului de energie și de proteine ​​a fost suficient pentru a permite pacienților din ambele grupuri să atingă stabilitatea totală a greutății (fig. 2  ). Studiile anterioare privind recomandările dietetice și suplimentele orale convenționale (1 kcal / ml) la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei în ambulatoriu nu au sugerat niciun avantaj comparativ cu nici o intervenție dietetică. 4, 5 În general, pacienții au rămas stabilizați în greutate. Cu toate acestea, în ultimele studii, pacienții au fost într-un stadiu anterior de boală, au fost supuși unui tratament anticancer activ și nu au susținut gradul de pierdere în greutate observat în studiul prezent.În mod evident, totuși, în absența unui grup de control netratat în cadrul studiului prezent, nu este posibil să se evalueze cu eficacitate eficacitatea suplimentelor orale dense de energie și proteine ​​în casexia cancerului avansat.

Suplimentul experimental utilizat în acest studiu a fost conceput pentru a furniza o doză farmacologică de acizi grași omega-3 într-o matrice nutritivă pentru a furniza proteine ​​și energie suplimentare și pentru a permite depunerea netă a țesutului slab. Cu toate acestea, prin încorporarea EPA într-un supliment nutrițional, doza de EPA a fost apoi legată de aportul total de suplimente. Studiile anterioare efectuate la pacienții cu cancer pancreatic casectic au sugerat că numai EPA la o doză de 2 g / zi a fost asociată cu stabilitate în greutate 10 și că, atunci când a fost încorporată într-o matrice nutritivă așa cum este utilizată în studiul prezent, o doză de 2,1 g / zi de 1,9 cutii / zi) a fost asociat cu un câștig net de masă corporală slabă. 15 

Cantitatea medie de consum în cadrul studiului a fost de DOAR 1,4 cani / zi (conținând 1,5 g EPA). Deși sa observat stoparea pierderii ulterioare atât a greutății, cât și a țesutului slab, la acest nivel mediu de aport nu a existat un câștig net de masă corporală slabă și nici un avantaj pentru suplimentul îmbogățit cu acizii grași n-3 și antioxidanți comparativ cu suplimentul de control . Prin urmare, rămâne să se testeze dacă, dacă se poate îmbunătăți complianța (astfel că se administrează un EPA cu doză netă de 2 g / zi), ar exista un avantaj pentru suplimentele orale îmbogățite cu energie n-3 și proteine ​​dense, în ceea ce privește obținerea unui anabolism net.

O explicație a diferenței de concordanță între studiul pilot 15 (doza medie de 1,9 cutii / zi) și studiul controlat randomizat prezent (media de 1,4 cani / zi) ar fi diferite niveluri de motivare a pacientului pentru consum suplimentar pe baza percepției pacientului asupra potențialului benefit in  contextul unui studiu clinic cu un singur brat comparat cu studiu randomizat .Vor fi utile studii suplimentare axate pe metode de optimizare a conformității (de exemplu, fișele informative ale pacienților) atât în ​​interiorul cât și în afara contextului studiilor randomizate. În plus, deși s-ar putea verifica conformitatea pentru suplimentul experimental utilizând nivelurile de EPA din plasmă, ar fi util ca studiile ulterioare să aibă un marker (de exemplu, apa deuterată) atât în ​​suplimentele orale de control, cât și în cele experimentale.

În studiul de față, pacienții au fost stratificați pentru diagnosticul central și histologic de diagnostic, dar nu pentru stadiul bolii. Caracteristicile de bază au evidențiat faptul că au existat mai mulți pacienți cu etapa IV randomizați în grupul experimental. Deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, acest lucru ar fi putut influența rezultatele observate la compararea grupurilor, deoarece pacienții cu boală mai avansată ar putea fi mai puțin capabili să ia în alimentația normală și să consume și să răspundă intervenției. În plus, efectul combinat al câtorva pacienți din ambele grupuri care nu au declarat utilizarea suplimentului de acid gras n-3 la momentul inițial și unii pacienți din grupul martor care se suplimentează cu o sursă alternativă de acizi grași n-3 în timpul studiului s-au putut amortiza orice diferențe de tratament care ar fi putut fi observate între grupuri.

Pentru a testa dacă există o relație doză-efect în cadrul studiului de față, a fost efectuată o serie de analize de corelare post-hoc bazate pe populația ITT. Aceste analize au demonstrat o corelație pozitivă semnificativă între consumul suplimentului și creșterea fie în greutate corporală, fie în LBM în grupul care primește produsul experimental (fig. 4A, C  ). Cu toate acestea, nu a existat o astfel de relație în grupul de control (fig. 4B, D ). Mai mult, relația dintre aportul suplimentar și modificarea LBM a fost semnificativ diferită între grupurile experimentale și cele de control. O altă observație care susține o relație doză-răspuns în studiul de față este aceea că, în grupul experimental randomizat, a existat o corelație pozitivă semnificativă între valorile EPA fosfolipidice din săptămâna 8 și o creștere a greutății corporale. Nivelele EPA fosfolipidice de plasmă au corelat puternic, de asemenea, cu modificările LBM (fig. 6  ). În mod evident, totuși, nu toate schimbările în LBM pot fi atribuite modificărilor în nivelurile plasmatice ale EPA. Alți factori modulatori pot include modificări ale nivelului de aport de alți nutrienți, modificări ale nivelului activității fizice a pacienților sau variații determinate genetic în răspunsul la EPA. 25

Scopul suportului nutrițional și metabolic în casexia de cancer nu este numai de a restabili compoziția normală a organismului, dar și de a îmbunătăți funcția și calitatea vieții. Studiile anterioare care utilizează stimulatorul de apetit medroxiprogesteron acetat au demonstrat o atenuare semnificativă a pierderii în greutate la pacienții cu cancer casectic. 26 Cu toate acestea, acest lucru nu a traduce într – o calitate mai bună a vieții (evaluată prin EORTC QLQ C-30). O explicație a fost că țesutul principal conservat a fost mai degrabă grăsime decât o masă corporală slabă. În studiul de față, LBM a pacienților care au luat suplimentul experimental la doza recomandată (1,5-2 cutii / zi) a crescut (fig. 5  ), iar consumul suplimentului experimental a fost corelat pozitiv cu indicele îmbunătățit LBM și EQ-5D. Această relație potențială dintre LBM și calitatea vieții este demnă de studiu suplimentar la pacienții cu cașexie de cancer.

Studiile anterioare atât in vitro, cât și in vivo au sugerat că acizii grași omega-3 pot avea potențial ca terapie antineoplazică. Răspunsul tumoral nu a fost evaluat în studiul prezent. Cu toate acestea, nu a existat nici o diferență în durata de supraviețuire între brațele de control și cele experimentale. Supraviețuirea mediană a tuturor pacienților din momentul înscrierii a fost de 130 de zile, similară celei raportate în studiile randomizate recent de chimioterapie sau de noi agenți antineoplazici. 27, 28

În concluzie, din cauza unei varietăți de probleme de conformitate, studiul prezent nu a reușit să abordeze ipoteza dezvoltată din datele pilot. 15 Dezvoltarea în continuare a procesului de proiectare nutraceutice este necesară pentru a depăși aceste probleme și să abordeze potențialul eficacitatea omega-3 in suplimente orale in casexie cancerului. Problema dacă suplimentele orale dense proteic ​​și energetic are o valoare specifică este, de asemenea, demnă de o evaluare suplimentară.

Recunoasteri

Mulțumim pacienților și furnizorilor lor de îngrijire pentru angajamentul lor față de studiu; principalii anchetatori, co-anchetatori și coordonatori de studiu la centrele participante pentru dedicarea și entuziasmul lor.

Abbott Laboratories, Chicago, IL, SUA, J Boorman, S Coles, G Comer, J Edington, A Germinario, M Kappert, W Lam, M Mehran, L Ralph, L Tran; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Țările de Jos, T Van Heek, H VerMeulen, J Haver; Universitatea Aston, Birmingham, Marea Britanie, P Sanders; Centrul Hospilalier de la Universitatea din Montreal (CHUM), Montreal, Canada, A Anderson, Y Caussignac, J Dorais, M Dube, J Gagnon, M Gehami, G Ghattas; Spitalul Hammersmith, Londra, Marea Britanie, G Frost, L Torgius; Istituto Nazionale per Ricerca sul Cancro, Genoa, Italia, R Andreatta, M Ferro, F Frascio; Kendle, Sydney, Australia, T Johnson; Manchester Royal Infirmary, Manchester, Marea Britanie, S Burden, K Ward; Spitalul Printesa Alexandra, Brisbane, Australia, D Wall; Infirmeria Regală din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie, K Yuill; Spitalul Russells Hall, Dudley, Marea Britanie, P Deel-Smith, J Gadd, A Fairhurst;Infirmeria generală din Leeds, Leeds, Marea Britanie, J McMahon; Spitalul Wesley, Brisbane, Australia; Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, R Eskanazi, A Ghilain, G Phillipe, N Severs, S Vereecken; Universitatea din Sherbrooke, Sherbrooke (Quebec), Canada, H Plata.

Abrevieri

  • EPA, acid eicosapentaenoic
  • PIF, factor de inducere a proteolizei
  • LBM, masa corporală slabă
  • TBW, apă totală a corpului

APENDICE

Contribuabili

Conceptul de studiu a fost dezvoltat de KCH Fearon, MF von Meyenfeldt, AC Voss, MD Barber și MJ Tisdale. Protocolul a fost scris de KCH Fearon și AC Voss. Procesul a fost supravegheat de KCH Fearon, MF von Meyenfeldt, AC Voss, A Roy, DJ Gouma, A Giacosa, A van Gossum și J Bauer. AGW Moses și R van Geenen au efectuat majoritatea evaluărilor clinice. Evaluările calității vieții au fost interpretate de NK Aaronson. Analiza finală a fost făcută de KCH Fearon, M von Meyenfeldt și AC Voss. Lucrarea a fost scrisă de KCH Fearon, M von Meyenfeldt și AC Voss. Toți autori au contribuit la interpretarea datelor, au revizuit lucrarea și au aprobat versiunea finală. Sprijinul a fost oferit de Abbott Laboratories, Chicago, IL, SUA.

Grupul de studiu privind cancerul de tip Cachexia

Următorii medici suplimentari, coordonatori de studiu, asociați de cercetare clinică, oameni de știință analitic, dieteticieni și statisticieni au participat la Grupul de Studiu privind Cachexia de Cancer:

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Olanda, D Gouma, R van Geenen; Antonie van Leeuwen Hoek Ziekenhuis, Amsterdam, Țările de Jos, N Aaronson; Universitatea Aston, Birmingham, Marea Britanie, M Tisdale; Centrul pentru Economia Sănătății, York, Marea Britanie, Kind Kind; Centrul Hospilalier de la Universitatea din Montreal (CHUM), Montreal, Canada, A Roy; Hammersmith Hospital, Londra, Marea Britanie, P Preț; Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italia, A Giacosa; Manchester Royal Infirmary, Manchester, Marea Britanie, A Makin, A Siriwardena; Universitatea de Stat din Pennsylvania, SUA, B Rolls; Spitalul Princess Alexandra, Brisbane, Australia, S Ash, W Davidson; Universitatea de Tehnologie din Queensland, S Capra; Ross Products Division, Abbott Laboratories, Columbus, OH, SUA, D Ataya, M Ferguson, W MacLean, K Mayer, K Ried, A Voss, A Wennberg; Royal Infirmary din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie,K Fearon, M Barber, A Moses, R Richardson, J Ross; Spitalul Russells Hall, Dudley, Marea Britanie, B Jones; Universitatea Scoțiană de Cercetare a Mediului din Centru, Glasgow, Marea Britanie, T Preston; Infirmeria generală din Leeds, Leeds, Marea Britanie, M McMahon, M Larvin; Spitalul Wesley, Brisbane, Australia, J Bauer, I Martin; Spitalul Universitar din Maastricht, Maastricht, Olanda, M von Meyenfeldt, J Maessen; Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, A van Gossum.Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, A van Gossum.Universite Libre de Bruxelles Erasme, Bruxelles, Belgia, A van Gossum.

notițe

Conflictul de interese: AC Voss este angajat al diviziei Ross Products, Abbott Laboratories.

REFERINȚE

1. Inagaki J, Rodriguez V, Bodey GP. Cauzele de deces la pacienții cu cancer. Cancer 1974; 33 : 568-73.PubMed ]
2. DeWys WD, Begg C, Lavin PT, și colab. Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Am J Med 1980; 69 : 491-7. PubMed ]
3. Nixon DW, Lawson DH, Kutner M, și colab. Hiperalimentarea pacientului cu cancer cu subnutriție proteică-calorie. Cancer Res 1981; 41 : 2038-45. PubMed ]
4. Evans WK, Nixon DW, Daly JM, și colab. Un studiu randomizat al suportului nutrițional orală față de administrarea adițională de nutriție în timpul chimioterapiei pentru cancerul pulmonar avansat colorectal și non-mic. J Clin Oncol 1987; 5 : 113-24. PubMed ]
5. Ovesen L, Allingstrup L, Hannibal J, și colab. Efectul consilierii dietetice asupra consumului de alimente, greutatea corporală, rata de răspuns, supraviețuirea și calitatea vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei: Un studiu prospectiv, randomizat. J Clin Oncol 1993; 11 : 2043-9. PubMed ]
6. Fearon KCH, Barber MD, Moses AGW. Sindromul de Cachexie a Cancerului. Surg Oncol Clin. N Am2001; 10 : 109-26. PubMed ]
7. Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, și colab. Caracteristicile unui factor de cașexie pentru cancer. Nature1996; 379 : 739-74. PubMed ]
8. Beck SA, Smith KL, Tisdale MJ. Efectul anticachectic și antitumor al acidului eicosapentaenoic și efectul acestuia asupra turnover-ului proteic. Cancer Res 1991; 51 : 6089-93. PubMed ]
9. Whitehouse AS, Smith HJ, Drake JL, și colab. Mecanismul de atenuare a catabolismului proteic al mușchilor scheletici în cazexia cancerului de către acidul eicosapentaenoic. Cancer Res 2001; 36 : 177-84.PubMed ]
10. Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS, și colab. Efectul acizilor grași polinesaturați asupra progresului cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic. Nutrition 1996; 12 (suppl): 27-30. PubMed ]
11. Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA, și colab. Efectul acidului eicosapentanoic oral asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Nutr Cancer 2000; 36 : 177-84. PubMed ]
12. Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, și colab. Efectul suplimentării dietetice cu acizii grași polinesaturați n-3 asupra sintezei factorului de interleukină-1 și a factorului de necroză tumorală de către celulele mononucleare. N Engl J Med 1989; 320 : 265-71. PubMed ]
13. Wigmore SJ, Fearon KC, Maingay JP, și colab. Reglarea în jos a răspunsului în fază acută la pacienții cu cazhexie de cancer pancreatic care primesc acid eicosapentaenoic oral este mediată prin suprimarea interleukinei-6. Clin Sci 1997; 92 : 215-21. PubMed ]
14. Gogos CA, Ginopoulos P, Salsa B, și colab. Acizii grași polinesaturați omega-3, plus vitamina E, restabilește imunodeficiența și prelungesc supraviețuirea pentru bolnavii cu malignitate generalizată. Un studiu controlat, randomizat. Cancer 1998; 82 : 395-402. PubMed ]
15. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer 1999; 81 : 80-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Hannan WJ, Cowen SJ, Plester CE, și colab. Compararea spectroscopiei de bioimpedanță și a analizei bioimpedanței multifrecvente pentru evaluarea apelor extracelulare și totale ale corpului la pacienții chirurgicali. Clin Sci 1995; 89 : 651-8. PubMed ]
17. Shizgal HM. Validarea măsurării compoziției corporale de la impedanța bioelectrică a întregului corp. Infusionstherapie 1990; 17 (suppl 3): 67-74. PubMed ]
18. Hume R, Weyers E. Relația dintre apa corporală totală și aria de suprafață la subiecții obișnuiți și obișnuiți. J Clin Pathol 1971; 24 : 234-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Bingham S, Wiggins HS, Englyst H, și colab. Metodele și valabilitatea evaluărilor dietetice în patru populații scandinave. Nutr Cancer 1982; 4 : 23-33. PubMed ]
20. Gibson R. Principiile evaluării nutriționale . Oxford: Oxford University Press, 1990.
21. Zuijdgeest-Van Leeuwen SD, van der Heijden MS, Rietveld T, și colab. Compoziția compușilor grași ai lipidelor plasmatice la pacienții cu cancer pancreatic, pulmonar și esofagian comparativ cu subiecții sănătății. Clin Nutr 2002; 21 : 255-60. PubMed ]
22. Ghidul utilizatorului P. P. EuroQol EQ-5D . York: Centrul pentru Economia Sănătății, Universitatea din York, 1998.
23. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst 1993; 85 : 365-76. PubMed ]
24. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, și colab. Modificări ale stării nutriționale asociate cancerului pancreatic inoperabil. Br J Surg 1997; 75 : 106-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Grimble RF, Howell WM, O’Reilly G. și colab. Abilitatea uleiului de pește de a suprima producerea factorului necrozei tumorale alfa de către celulele mononucleare din sângele periferic la bărbații sănătoși este asociată cu polimorfisme în genele care influențează producerea factorului necrozei tumorale alfa. Am J Clin Nutr 2002; 76 : 454-9. PubMed ]
26. Simons JP, Aaronson NK, Vansteeenkiste JF, și colab. Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra apetitului, greutatea și calitatea vieții în stadiile avansate de cancer non-hormon sensibil: un studiu multicentric controlat cu placebo. J Clin Oncol 1996; 14 : 1077-84. PubMed ]
27. Johnson CD, Puntis M, Davidson N, și colab. Studiu randomizat, de dozare a fazei III cu privire la gamoleatul de litiu la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. Br J Surg 2001; 88 : 662-8.PubMed ]
28. Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, și colab. Marimastat ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic inoperabil: Un studiu randomizat. J Clin Oncol 2001; 19 : 3447-55. PubMed ]

Articolele de la Gut sunt oferite aici prin amabilitatea BMJ Publishing Group

Un studiu randomizat de fază II de fezabilitate privind o intervenție multimodală pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic

fundal

Casexia de cancer este un sindrom de scădere în greutate (inclusiv mușchi și grăsime), anorexie și scăderea funcției fizice. S-a sugerat că tratamentul optim pentru cașexie ar trebui să fie o intervenție multimodală. Scopul principal al acestui studiu a fost de a examina fezabilitatea și siguranța unei intervenții multimodale (suplimente nutritive pe bază de acizi grasi polinesaturati omega 3, exerciții fizice și medicamente antiinflamatorii: celecoxib) pentru cașexia cancerului la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil, chimioterapie.

metode

Pacienții care au primit două cicluri de chimioterapie standard au fost randomizați fie la intervenția de cașexie multimodală, fie la îngrijirea standard. Rezultatele măsurilor primare au fost evaluate prin recrutare, uzură și respectarea intervenției (> 50% din componente în> 50% dintre pacienți). Rezultatele secundare cheie au fost schimbarea în greutate, masa musculară, activitatea fizică, siguranța și supraviețuirea.

Rezultate

399 au fost analizate, rezultând 46 de pacienți recrutați (11,5%). 25 de pacienți au fost randomizați la tratament și 21 în grupul de control. 41 au finalizat studiul (rata de uzură 11%). Conformitatea cu componentele individuale ale intervenției a fost de 76% pentru celecoxib, 60% pentru exerciții fizice și 48% pentru suplimentele nutritive omega 3. După cum se aștepta din dimensiunea eșantionului, nu a existat nici un efect statistic semnificativ asupra activității fizice sau a masei musculare. Nu s-au înregistrat evenimente adverse grave legate de intervenție și supraviețuirea a fost similară între grupuri.

concluzii

Intervenția multilodală a cașexiei este fezabilă și sigură la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil; totuși, respectarea suplimentelor nutritive a fost suboptima. Un studiu de fază III este în curs de desfășurare pentru a evalua pe deplin efectul intervenției.

Logo de cachex

Link to Publisher's site
J Cachexia Sarcopenie Muscle . 2017 Oct; 8 (5): 778-788.
Publicat online 2017 Jun 14. doi: 10.1002 / jcsm.12201
PMCID: PMC5659068
PMID: 28614627
Tora S. Solheim , 1, 2,  Barry JA Laird , autorul corespunzător 1, 3,  Trude Rakel Balstad , 1, 2 Guro B. Stene , 2 Asta Bye , 4, 5 Neil Johns , 8 Caroline H. Pettersen , 1, 6 Marie Fallon , 3 Peter Fayers , 1, 7 Kenneth Fearon , 8 , ‡, § și Stein Kaasa 1, 2, 

Introducere

Casexia de cancer este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderea în greutate, pierderea musculară și simptome precum oboseala și anorexia. 1 Este o cauză gravă, nerevitată a suferinței la pacienți și este asociată cu creșterea mortalității, 2 creșterea toxicității chimioterapice și scăderea calității vieții. 1 Se estimează că mai mult de 80% dintre pacienții cu boală avansată de cancer vor suferi scădere în greutate sau cașexie. 3

Fiziopatologia cancerului de cașexie este o combinație între consumul redus de alimente și metabolismul modificat, care rezultă din interacțiunile complexe dintre inflamație, hipermetabolism, modificări neuro-hormonale, catabolism crescut și anabolism redus de mușchi și grăsimi. În ciuda înțelegerii crescute a mecanismelor de cașexie, nu există încă standarde de îngrijire, nici un tratament medicamentos autorizat și nici o orientare bazată pe dovezi privind gestionarea cașexiei. Astfel, clinicienii și pacienții adesea privesc cașexia ca o consecință inevitabilă a cancerului. Această lipsă a progresului tratamentului este paradoxală având în vedere importanța acestei condiții în limitarea succesului tratamentului oncologic și contribuția la creșterea morbidității și a mortalității. Sunt necesare noi abordări pentru a elimina impasul: abordări care abordează complexitatea sindromului și provocă nihilismul terapeutic acceptat.

Analizele sistematice au arătat că intervențiile unimodale care utilizează (i) consiliere nutrițională și suplimente nutriționale orale (ONS), 5 (ii) antrenament fizic, 6 (iii) medicamente antiinflamatoare nesteroidiene 7 (AINS) ) omega (n-3) suplimente de acid gras polinesaturate, 8 , 9 pot îmbunătăți rezultatele nutriționale și funcționale. Din păcate, în cadrul fiecărei revizuiri sistematice, a existat o eterogenitate considerabilă între studii și câteva studii au avut o dimensiune adecvată a eșantionului. Ca atare, aceste efecte individuale de tratament nu au fost suficient de puternice pentru a schimba practica clinică. Pentru tratarea optimă a cașexiei sa susținut că este necesară o intervenție multimodală 10 pentru a permite orientarea fiziopatologiei multifactoriale și pentru a obține cel puțin efecte suplimentare, dacă nu sinergice.

S-a susținut că timpul optim pentru inițierea oricărei terapii cu casexie este la începutul traiectoriei bolii, într-adevăr, înainte de casexia să se fi stabilit: prevenirea cașexiei, mai degrabă decât tratarea ei. În termeni practici, aceasta înseamnă că intervențiile de cașexie trebuie administrate alături de tratamentul pe bază de tumori. Această abordare are avantajul că pierderea musculară indusă de chimioterapie poate fi, de asemenea, redusă. 11 Efectuarea tratamentului cașexiei la începutul traiectoriei bolii în timpul chimioterapiei poate oferi o fereastră terapeutică în care șansele de a stabili un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic sunt maxime.

Luate împreună, observațiile menționate mai sus constituie un argument convingător potrivit căruia o intervenție de tip casexie multimodală (terapie nutrițională cu acid eicosapentaenoic (EPA), exerciții fizice și tratament antiinflamator (celecoxib)] trebuie examinată într-un studiu clinic robust. Această intervenție trebuie administrată în grupuri tumorale unde prevalența cașexiei (cancer pulmonar și pancreatic) și la începutul traiectoriei bolii pentru a obține un beneficiu clinic optim.

Cu toate acestea, o intervenție multimodală, cum ar fi aceasta, este o provocare atât în ​​ceea ce privește respectarea intervenției, cât și la momentul livrării. Prin urmare, scopul acestui studiu randomizat de fază II a fost de a evalua fezabilitatea și potențialul eficacității unei intervenții multimodale de atenuare a cașexiei la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil.

metode

Proiectarea studiului și participanții

A fost efectuat un studiu de fezabilitate cu fază II, randomizat, deschis – ClinicalTrials.gov : NCT01419145. Pacienții eligibili au îndeplinit următoarele criterii: vârsta 18-80 ani; stadiul III / IV cancer pulmonar cu celule mici sau cancer pancreatic inoperabil; datorită inițierii chimioterapiei; Starea performanței Karnofsky> 70; nu există contraindicații la intervențiile de studiu (în special medicamentele antiinflamatorii); indice de masă corporală <30 kg / m 2 ; și <20% pierdere în greutate în ultimele 6 luni.Pacienții care au primit orice terapie sistemică anti-cancer în ultimele 4 săptămâni sau care au luat medicamente pe cale orală cu steroizi orale nu au fost eligibili. Pacienții care au participat la alte studii clinice intervenționale sau care, timp de 30 de zile înainte de includere, au luat alți agenți pentru prevenirea sau tratamentul cașexiei (cum ar fi acetat de megestrol, agenți progestative, hormon de creștere, dronabinol, marijuana sau alt agent anabolic) nu sunt eligibile. Pacienții cu insuficiență renală definită ca clearance al creatininei <30 ml / min nu au fost eligibili. Pacienți cu potențiale contraindicații la celecoxib [New York Heart Association, insuficiență cardiacă clasa III sau IV funcțională, hipertensiune arterială necontrolată (tensiune arterială diastolică> 95 mmHg la screening), antecedente de infarct miocardic anterior, angina instabilă, revascularizare coronariană, aritmie necontrolată, cerebrovasculară accident vascular cerebral, afecțiuni gastrointestinale anterioare anterioare și antecedente de ulcerații gastro-intestinale, istoric de bronhospasm, astm, rinită, polipi nazali, edem angioneurotic sau urticarie cu aport de AINS sau terapie cu aspirină, istoric de hiper sensibilitate asociat consumului de ser de acetilsalisil sau AINS] exclus.

Protocolul a fost aprobat de comitetele de etică pentru cercetarea umană la centrele participante și sa obținut consimțământul scris în cunoștință de cauză. Autorii certifică faptul că respectă liniile directoare etice privind autorizarea și publicarea Jurnalului Cachexiei, Sarcopeniei și Muscle . 12 Pacienții au fost recrutați din trei centre: Spitalul St. Olav, Spitalul Universitar din Trondheim, Norvegia; Universitatea Spitalul Oslo, Ullevål, Norvegia; și Beatson West of Scotland Cancer Center, Glasgow, Marea Britanie.

randomizare

A fost utilizat un sistem de randomizare bazat pe web dezvoltat și administrat de unitatea de cercetare clinică aplicată, Departamentul de Cercetare a Cancerului și Medicină Moleculară, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie. Randomizările s-au efectuat într-un raport 1: 1 cu stratificare prin centru și tip tumoral. În urma evaluărilor de bază, pacienții au fost randomizați în brațul de tratament (intervenție multimodală) sau la brațul de control. Pacienții din brațul de tratament au avut consiliere detaliată și instrucțiuni de la personalul de cercetare din cadrul studiilor, inclusiv asistenții medicali, fizioterapeuții și dieteticienii. Pacienții din brațul de control aveau îngrijire standard pentru cancer.

Brațul de tratament a constat din următoarele:

  • Celecoxib 300 mg o dată pe zi. Celecoxibul a fost ales deoarece este unul dintre medicamentele antiinflamatorii cele mai studiate în casexie și sa dovedit a fi benefic în menținerea greutății, a performanței și a forței musculare și a demonstrat că are relativ puține efecte secundare. 7
  • Două cutii de 220 ml de ONS (ProSure © Abbott). Fiecare cutie conține 1 g EPA, dând un aport net de 2 g / zi.
  • Consiliere nutrițională cu sfaturi privind optimizarea aportului nutrițional care a fost oferită de un dietetician și / sau de personalul de asistență medicală. Un interviu nutrițional (30 de minute) a fost efectuat la momentul inițial, iar apoi pacienților li s-au dat sfaturi orale și scrise privind îmbunătățirea consumului de energie și de proteine. În mod tipic, sfatul a fost să se mărească frecvența meselor și să se utilizeze alimente bogate în energie.
  • Program de exerciții care include formarea acasă pe bază de exerctitiu fizic  aerobic și de rezistență, concepută de un fizioterapeut. Componenta aerobă a constat în 30 de minute de exerciții aerobice ale alegerii pacienților de două ori pe săptămână. Componenta exercițiului de rezistență a constat din șase exerciții individualizate care urmăresc aceeași schemă, care vizează grupuri majore de mușchi din partea superioară a corpului și picioarelor, care urmează să fie efectuate de trei ori pe săptămână timp de aproximativ 20 de minute. Exercițiile au constat în flotari impotriva peretelui, în impingeri peste cap și în tractiuni ale bicepsului, iar pentru picioare, ghemuituri, fandari și ridicări pe varfuri cu sau fara greutăți.

Pacienții din brațul de tratament au fost contactați telefonic cel puțin o dată pe săptămână (maxim două ori) pentru a evalua conformitatea și pentru a încuraja respectarea intervenției multimodale.

Bratul de control a fost singur de îngrijire a cancerului și nu a inclus intervenții regulate de nutriție sau exerciții fizice sau AINS. Dacă medicul curant a considerat că este necesar, a fost efectuată o revizuire a dietei. Pacienților din brațul de control li s-a oferit intervenția multimodală după 6 săptămâni (adică după evaluarea parametrilor) pentru a preveni imitarea intervenției multimodale și, astfel, contaminarea brațului de control.

În ambele brațe, pacienții au efectuat o examinare oncologică regulată. În mod obișnuit, aceasta a inclus numiri în ambulatoriu înainte de chimioterapie (evaluări înainte de chimioterapie) și vizite la spital (o singură zi) pentru administrarea chimioterapiei (cel mai frecvent la fiecare 3 săptămâni). Cele mai frecvente scheme de chimioterapie au fost Folfirinox, Vinorelibină-Carboplatină / Cisplatină, Gemcitabină mono și Pemetrexed-Carboplatină / Cisplatină. Toți pacienții au avut simptomele gestionate corespunzător, conform indicațiilor din fiecare centru.

Proceduri

La înscriere, au fost înregistrate detaliile demografice ale fiecărui pacient și caracteristicile legate de boală.Următoarele evaluări au fost efectuate în acest moment (de exemplu, linia de bază înainte de randomizare) și apoi au fost repetate la sfârșitul studiului (6 săptămâni): greutatea corporală și indicele de masă corporală; funcția fizică [utilizând ActivPAL (contorul de activitate fizică purtat timp de 7 zile) 13 și testul de mers pe jos de 6 minute (6MWT)]; masa musculară (utilizând evaluarea CT a masei musculare slabe) 14; forta musculara (dinamometrul de mana care evalueaza forta de prindere); starea nutrițională [utilizând evaluarea globală subiectivă globală generată de pacienți (aPG-SGA)] 15 ; aportul nutrițional [utilizând o evaluare a nivelului vertebral de adaos nutrițional (AveS) cu scală verbală de 10 puncte] 16 ; și oboseală [evaluată utilizând Scala de gravitate a oboselii (FSS)]. 17

Conformitatea cu ONP îmbogățită cu EPA a fost evaluată utilizând jurnalele terminate de pacient. EPA cu fosfolipid de plasmă a fost, de asemenea, utilizat ca biomarker de conformitate cu ONS îmbogățit cu EPA.Conformitatea cu medicamentul de studiu (celecoxib) a fost evaluată prin numărarea comprimatelor returnate de pacient. Tipul și durata exercițiului preformat a fost înregistrat într-un jurnal de către pacient.Conformitatea cu intervenția a fost evaluată la <50%, 50-80% și> 80% din respectarea deplină a fiecărei componente a intervenției.

Spitalizările și evenimentele adverse au fost înregistrate în conformitate cu standardele de bună practică clinică. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE, v3.0).

Analizele biochimice / hematologice de rutină (albumină, proteină C reactivă, leucocite și creatinină) au fost efectuate la momentul inițial și final.

Endpoints-obiective

Obiectivul primar a fost fezabilitatea. Acest lucru a fost evaluat prin recrutare și retenție (numărul de pacienți care au fost supuși screeningului și / sau consimțământului), respectarea intervenției (pe baza utilizării celecoxibului, a suplimentelor nutritive și a exercițiilor fizice) și contaminarea brațului de control (numărul de pacienți care au încercat mimează întreaga sau o parte a intervenției). Fezabilitatea recrutării și retenției a fost evaluată prin proporția pacienților care au fost supuși screeningului față de acei pacienți care au consimțit și rata de uzură. În studiile privind cancerul, procentul pacienților recrutați față de cei examinați variază: am acceptat 10% recrutare 18 și o rată de uzură de <26% 19 ca fezabilă. Conformitatea cu intervenția multimodală a fost evaluată în funcție de componentele individuale și au fost utilizate praguri de <50%, 50-80% și> 80%. Conformitatea cu ≥ 50% din intervenția specifică la ≥50% dintre pacienți a fost considerată acceptabilă. Obiectivele secundare au fost evaluarea greutății, a masei musculare (evaluată prin măsurarea CT a masei musculare), a activității fizice (ActivPAL și 6MWT), a forței de prindere a mâinilor, a stării nutriționale (scor AveS și aPG-SGA) și scorul de oboseală. Acestea au fost evaluate la momentul inițial și după 6 săptămâni (obiectiv final). Siguranța și supraviețuirea au fost de asemenea evaluate ca obiective secundare.

Masa musculară a fost evaluată utilizând imaginile scanate CT realizate ca parte a managementului pacientului, care au fost extrase din memoria digitală în sistemul de arhivare și comunicare a imaginilor.Nivelul maselor musculare la L3 este foarte corelat cu masa musculară totală a corpului (r2 = 0,86). 20Imaginile axiale la nivelul L3 au fost selectate și analizate utilizând software-ul „Automated Body Composition Analyser using Segmentation Image of Tomography computing” (ABACS). 21 Utilizând pragurile unităților Hounsfield de -29 până la 150 pentru mușchii scheletici, -50 la 150 pentru țesutul adipos visceral și -190 până la -30 pentru țesuturile adipoase subcutanate, programul a recunoscut forme și modele predictibile pentru a prezice cu precizie valorile. Suma suprafețelor musculare ale secțiunii transversale scheletice a fost normalizată pentru statură (m2) și raportată ca indice lombar al mușchilor scheletici (cm2m-2).

Obiectivele primare au fost alese pentru a evalua fezabilitatea furnizării unei intervenții multimodale pentru cașexia cancerului. Obiectivele secundare au fost considerate exploratorii pentru a informa viitorul procesului de testare, în cazul în care obiectivele primare vor fi pozitive și studiile viitoare vor fi considerate valoroase.

S-a anticipat că majoritatea pacienților care intră în studiu ar avea cancer pulmonar cu celule mici.Independent de tratamentul dat, majoritatea acestor pacienți au 2 cicluri de chimioterapie pe un total de 6 săptămâni. Punctul final după 6 săptămâni a fost ales pentru a reflecta regimurile standard de tratament pentru chimioterapie din Marea Britanie și Norvegia și a permis studiului să utilizeze datele radiologice existente (scanări CT) și evaluări pentru a coincide cu vizitele la spital. Mai mult, durata studiului de 6 săptămâni a fost aleasă în funcție de uzura selectivă care apare la această populație de cancer avansat.Evaluarea inițială a fost efectuată înainte de randomizare și înainte de începerea chimioterapiei.

analize statistice

O abordare a intenției de a trata a fost utilizată pentru obiectivele principale. O metodă per protocol a fost utilizată pentru obiective secundare. O mărime a eșantionului de aproximativ 40 de pacienți, 20 pentru fiecare braț, a fost aleasă pe baza unei estimări a furnizării de informații suficiente pentru a informa obiectivele primare; fezabilitatea recrutării și conformității.

În acest studiu de fază II, obiectivele principale au fost considerate, în principal, descriptive și, dacă nu se specifică altfel, prezentate ca medii și între intervale de cvartal sau procente, după caz. Pentru obiectivele secundare, pentru a explora potențialul că ar putea exista diferențe între cele două brațe, au fost efectuate parametri (teste de testare 2 probe) și teste neparametrice (Mann-Whitney). Analiza de supraviețuire a fost efectuată utilizând metode Kaplan-Meier cu test log-rank aplicat. EPA este exprimată ca% din totalul acizilor grași cuantificați în plasmă la momentul inițial și în săptămâna 6. Datorită mărimii mici a eșantionului și a multitudinii de teste, valorile lui P trebuie interpretate cu prudență.

Rezultate

Obiective primare

Din noiembrie 2011 până în aprilie 2014, au fost examinați 399 de pacienți, rezultând în includerea a 46 de pacienți ( Figura 1 – Profilul de studiu). Rata de recrutare (screened vs consented) a fost de 11,5% (46/399), și acest lucru este în concordanță cu alte studii la această populație de pacienți. 22 Principalele motive pentru care pacienții nu au fost eligibili au fost: contraindicații la celecoxib, boală cardiovasculară anterioară / boală inflamatorie gastrică (19%) sau administrarea unui medicament antiinflamator (7%); prea fragilă pentru a primi chimioterapie (12,5%) și peste 80 de ani (13,0%). Rata de uzură a celor recrutați a fost de 10,9% (5/46): 8,0% (2/25) în brațul de tratament și 14,3% (3/21) în brațul de control.

Analiza sa bazat pe 25 și 21 de pacienți repartizați aleatoriu în brațele de tratament și de control.Caracteristicile de bază sunt prezentate în tabelul 1 . Grupurile au fost potrivite în ceea ce privește scorul de performanță Karnofsky inițial, tipul de cancer și pierderea în greutate anterioară. Pacienții randomizați în brațul de tratament au fost cu toate acestea puțin mai în vârstă, au prezentat un cancer pulmonar în stadiu avansat, un tratament anterior mai mare al tumorilor și niveluri mai ridicate ale proteinei C reactive.

tabelul 1

Datele demografice ale pacientului de bază și caracteristicile clinice de către brațul experimental

Caracteristică Brațul de tratament ( n = 25) Brațul de control ( n = 21)
n % Median IQR n % Median IQR
Varsta (ani) 63.0 54.5-68.0 59.0 52.5-67.0
Gen masculin 15 60 11 52.4
Etnie
caucazian 24 96 21 100
Alte 1 4 0 0
Tumora primară
NSCLC III 2 8 3 14.3
IV 13 52 8 38.1
Pancreatic III 6 24 5 23.8
IV 4 16 5 23.8
Site de metastaze
Os 4 16 4 19
Ficat 2 8 4 19
plămân 4 16 3 14
Ganglionilor limfatici 12 48 8 38
Creier 1 4 0 0
Alte 4 16 1 5
Tratamentul anterior
Interventie chirurgicala 4 16 2 9.5
chimioterapia 4 16 1 4.8
Radioterapie 4 16 3 14.3
Parametrii biochimici
Proteina C reactivă (mg / l) 12,0 5.0-43.0 6.5 0.3-29.2
Albumin (g / l) 38.5 34.3-42.5 38.0 35.0-43.0
Leucocite (10 9 / L) 9 6.5-11.0 8 5.5-9.5
Creatinina (μmol / L) 64,5 55.3-72.8 59.0 55.5-64.5
evaluările
KPS 90.0 80.0-100.0 90.0 80.0-90.0
IMC 24.2 21.4-27.0 24,0 21.9-25.3
Pierderea în greutate (%) a 5.7 0.6-13.3 5.4 1.6-11.7
a În ultimele 6 luni

IMC, indice de masă corporală; IQR, gamă interquartilată; KPS, statutul de performanță Karnofsky; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici.

Conformitatea cu intervenția multimodală este prezentată în Tabelul 2 . Conformitatea (considerată ca> 50% din componentele individuale la 50% dintre pacienți) a fost de 76% (19/25) pentru celecoxib, 60% (15/25) pentru componentele exercițiului și 48% (12/25) . Prin urmare, respectarea acceptabilă a fost realizată în toate, cu excepția ONS.

 Trei pacienți au respectat> 80% pentru toate componentele intervenției.În ceea ce privește combinațiile, opt (38%) pacienți au făcut> 80% din componentele de aerobi și de rezistență. Noua (43%) pacienți au luat> 80% din componentele ONS și celecoxib, iar nouă (43%) au luat / au făcut> 80% din componența rezistenței și celecoxib. Doi pacienți au raportat o reducere a conformității cu cele trei componente în timpul spitalizărilor. Unii pacienți au raportat o scădere a complianței cu componenta exercițiu din cauza oboselii sau nu au avut timp să efectueze intervenția. Alții au raportat că fac exerciții fizice, dar nu sunt suficiente pentru a fi conforme. Pe baza jurnalelor de pacienți, pacienții au avut tendința de a lua ONS așa cum este prescris sau de a nu le lua deloc cu motivul principal pentru a nu lua ONS a fost faptul că nu au găsit-o gustoasă. La momentul inițial, nivelurile plasmatice ale EPA au fost similare: 1,5% (0,34-4,5%) în brațul de tratament ( n = 22) și 1,0% (0,65-2,2%) în brațul de control ( p = 0,21). În săptămâna 6, nivelul EPA din plasmă a crescut la 3% (0,56-8,57%) în brațul de tratament față de 1,5% (0,63-3,76%) în brațul de control ( P = 0,001).

tabel 2

Nivelurile de conformitate pentru fiecare componentă de intervenție ( n = 25)

Componenta de intervenție <50% > 50% > 80%
n % n % n %
Celecoxib 6 24 2 8 17 68
ONS 13 52 2 8 10 40
Rezistenţă 10 40 3 12 12 48
aerob 10 40 3 12 12 48
aerob Rezistenţă 14 56 3 12 8 32
aerob Rezistenţă ONS 15 60 2 8 4 16
aerob Rezistenţă Celecoxib 17 68 2 8 6 24
aerob ONS 15 60 1 4 5 20
aerob ONS Celecoxib 15 60 1 4 5 20
Rezistenţă ONS 18 72 2 8 5 20
Rezistenţă Celecoxib 14 56 2 8 9 36
Rezistenţă ONS Celecoxib 18 72 2 8 5 20
ONS Celecoxib 15 60 1 4 9 36
aerob Rezistenţă ONS Celecoxib 22 88 0 0 3 12

Contaminarea în brațul de control

Doar un pacient alocat brațului de control a încercat să imite intervenția prin administrarea de medicamente antiinflamatorii, suplimente nutritive și exerciții fizice. Alți trei pacienți au luat medicamente antiinflamatorii din proprie inițiativă; astfel, un total de 4/21 (20%, CI 6% -48%) pacienți din brațul de control au luat un AINS. Nu a existat nici o dovadă că pacienții din brațul de control au luat EPA pe baza analizei concentrațiilor de EPA din sânge. Nu au existat dovezi privind starea nutrițională crescută (bazată pe scoruri AveS și aPG-SGA) și nici o evidență a creșterii activității fizice (pe baza înregistrărilor ActivPAL) în brațul de control. Nici un pacient din brațul de control nu a fost referit la un dietetician.

Pe baza evaluărilor privind recrutarea, reținerea, respectarea (cu excepția ONS) și contaminarea, studiul a fost fezabil.

Obiective secundare

În tabelul 3 sunt prezentate greutatea, masa musculară, activitatea fizică (ActivPAL și 6MWT), puterea de prindere, starea nutrițională (scorurile aPG-SGA și AveS) și scorul de oboseală pe brațul de încercare.

Tabelul 3

Greutate, masa musculară, activitate fizică (ActivPAL și 6MWT), rezistența la strângere, scorul aPG-SGA, scorul AveS și scorul de oboseală pe brațul de încercare.

Brațul de tratament Brațul de control P a
Media (SD) Media (SD)
Greutate (kg) n = 23 n = 21
De bază 70.18 (13,03) 66,63 (10,46)
6 saptamani 70,82 (14,07) 64,93 (9,88)
Diferență 0,91 (2,47) -2,12 (2,50)
% diferență 1,29 (3,41) -3,19 (3,67) <0,001
Masa masei musculare (CT) cm 2 n = 23 n = 20
De bază 133,79 (25,24) 129,91 (29,61)
6 saptamani 130,96 (26,82) 123,07 (31,78)
Diferență -2,82 (9,41) -4,97 (7,80)
% diferență -0,02 (0,071) -0,042 (0,062) 0,030 b
Pașii ActivPAL (nr de pași) n = 11 n = 11
De bază 5407 (3485) 3651 (2609)
6 saptamani 4872 (2523) 4632 (3171)
Diferență -536 (2296) 981 (1694) 0,50
Test de mers pe jos de șase minute (metri) n = 19 n = 21
De bază 474,3 (79,1) 470,2 (87,2)
6 saptamani 474,4 (103,3) 490,5 (101,1)
Diferență 0,14 (65,2) 20,3 (53,9) 0,32
GripStrength (kg) n = 21 n = 17
De bază 35,7 (11,5) 32,3 (12,5)
6 saptamani 35,3 (9,9) 31,5 (12,4)
Diferență -0,43 (7,24) -0,71 (5,0) 0.69
Scorul PG-SGA (0-36) n = 20 n = 17
De bază 8,64 (6,34) 10,12 (6,27)
6 saptamani 7,70 (7,85) 10,24 (5,52)
Diferență -0,80 (5,29) 0,12 (6,67) 0,65
Scorul AveS (0-10) n = 21 n = 16
De bază 7,74 (2,2) 7,00 (2,42)
6 saptamani 7,74 (2,34) 7,06 (1,84)
Diferență 0,00 (1,65) 0,06 (1,77) 0,91
Scorul de oboseală (0-10) n = 22 n = 15
De bază 3,15 (1,84) 3,51 (1,54)
6 saptamani 3,85 (1,85) 3,73 (1,94))
Diferență 0,69 (1,14) 0,22 (1,77) 0,33

Pentru greutatea și masa musculară, valoarea P se bazează pe variația procentuală. Pentru ceilalți parametri, valoarea P se bazează pe schimbările brute.

aPG-SGA, evaluarea globală subiectivă generată de pacienți; AveS, evaluarea la scară vertebrală de 10 puncte a aportului nutrițional

un test de 2 eșantioane.
b Mann-Whitney.

Pacienții din brațul de tratament au avut o creștere medie (SD) a greutății corporale cu 0,91 kg (2,47), în timp ce cei din brațul de control au pierdut 2,12 kg (2,50). Figura 2 A prezintă procentajul modificării greutății pe brațul de încercare. Pacienții din brațul de tratament au avut o creștere medie a greutății (SD) de 1,29% (3,42), în timp ce cei din brațul de control au pierdut greutatea, media (SD) -3,19 (3,67); P<0,001.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCSM-8-778-g002.jpg

(A) Schimbarea greutății corporale (%) de la valoarea inițială până la finalul fiecărui braț de studiu.Pacienții din brațul de tratament aveau o creștere medie a greutății (SD) de 1,29% (3,41), în timp ce cei din brațul de control au pierdut 3,19% (3,67). (B) Evaluarea masei musculare pe brațul de încercare. Pacienții din brațul de tratament au avut o pierdere medie (SD) a masei musculare de 0,02% (0,071) față de cei din brațul de control care a avut o pierdere medie (SD) de 0,042% (0,062).

În ceea ce privește masa musculară, pacienții din ambele brațe au pierdut mușchiul. Evaluarea masei musculare (folosind măsurători derivate din CT) între brațele studiului este prezentată în figura 2 B și nu a existat o diferență statistică între grupuri.

Nu s-au înregistrat diferențe notabile în activitatea fizică (ActivPAL și 6MWT), puterea de prindere, PG-SGA și AveS pe brațul de studiu. Proteina C reactivă a fost de asemenea evaluată la urmărire și nu a existat nici o diferență între grupuri, P = 0,94.

Supraviețuirea mediană (SD) în brațul de tratament a fost de 10 (7) luni și în brațul de control a fost de 8 (10) luni, P = 0,57.

 Cele mai frecvente evenimente adverse de grad 1 și 2 au fost greața, durerea, anorexia, constipația, disgeuzia și dispneea în ambele brațe de studiu. Cele mai frecvente evenimente de grad 3 ( Tabelul 4 ) au fost neutropenia și durerea. Au fost in total 101 evenimente de grad 1 si 2 in bratul de control si 113 evenimente de grad 1 si 2 in bratul de tratament. Niciunul dintre evenimentele raportate (orice grad) nu au fost legate de tulburări cardiace, ulcer sau funcția renală sau raportate în legătură cu medicamentul de studiu. Au fost opt ​​evenimente adverse grave în brațul de control și 13 în brațul de tratament, dar nici unul nu a fost legat de intervenția multimodală.

Tabelul 4

Evenimente adverse

Brațul de tratament ( n = 25) Brațul de control ( n = 21)
Eveniment advers nepublicat (CTCAE 3.0) Gradul 3 Gradul 3
Durere 2 2
neutropenie 2 2
Infecţie 2 0
GI strictura: conducta intrahepatică 0 1
Sângerare rectală 1 0
Total evenimente individuale 7 5

Discuţie

Acest studiu randomizat care integrează nutriția, tratamentul antiinflamator și exercițiul pentru a viza cașexia cancerului demonstrează că este fezabilă administrarea unei intervenții multimodale pentru cașexia cancerului la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic, alături de chimioterapia citotoxică standard anti-cancer, cu excepția ONS, unde conformitatea era sub nivelul minim așteptat(bolnavii nu prea au luat ONS-suplimentul nutritional ca nu le-a placut gustul…). Intervenția multimodală a fost sigură, iar majoritatea pacienților au terminat studiul. Au existat dovezi limitate de contaminare a brațului de control (inclusiv măsurarea plasmei EPA, AveS și scorul aPG-SGA), susținând din nou fezabilitatea proiectării studiului. Am observat, de asemenea, că intervenția a determinat o stabilizare a greutății corporale, în timp ce acei pacienți care nu au primit intervenția, au pierdut în greutate. Cu toate acestea, această constatare trebuie interpretată cu prudență, deoarece procesul nu a fost în măsură să examineze acest lucru.

Importanța cașexiei ca prioritate de cercetare a fost mult timp susținută și acest lucru este evidențiat prin numeroasele declarații și revizuiri de consens. În special, au fost recomandate studiile multimodale; cu toate acestea, majoritatea studiilor de cașexie au utilizat agenți singuri în izolare sau nu au avut un braț comparator. 23 , 24 În cazul în care s-au efectuat studii multimodale, 25 , 26 , 27 , acestea au examinat două sau mai multe componente și, deși unele concluzii au fost încurajatoare, până în prezent nu au existat studii clinice randomizate care să integreze toate componentele pe care le considerăm adecvate și acest lucru a dus la o eșec în avansarea tratamentului cașexiei. 28Constatările noastre sugerează că intervenția de cașexie multimodală este sigură și fezabilă și sprijină examinarea ulterioară a acestei abordări pentru a evalua pe deplin efectele asupra greutății corporale și a greutății corporale în studii clinice umane mai mari.

Există mai multe motive pentru care cercetarea cașexiei a fost o provocare, iar studiul de față a căutat să le abordeze. Definirea obiectivelor finale în cercetarea în domeniul cașexiei a făcut obiectul multor dezbateri și, în prezent, nu există un consens cu privire la ceea ce ar trebui să fie obiectivul optim. Administrația americană pentru alimente și medicamente și Agenția Europeană pentru Medicamente sugerează că sporirea masei corporale slabe și îmbunătățirea forței / puterii musculare ar trebui să fie utilizate ca și obiective co-primare pentru tratamentul cașexiei cancerului. Cu toate acestea, acest lucru diferă de obiectivele convenite în studiile de reabilitare pentru alte condiții cronice de risipă [de exemplu, boala pulmonară obstructivă cronică (COPD)], în care se utilizează rezultate centrate pe pacient, cum ar fi nivelul activității fizice. 29

Am observat un efect pozitiv asupra greutății în studiul prezent; acest lucru este încurajator deoarece scăderea în greutate cauzată de cașexie este o componentă cheie a cașexiei. Greutatea corporală este măsurată cu ușurință în clinică și este important să existe puncte finale care pot fi implementate în practica clinică. Din perspectiva pacientului, scăderea în greutate este asociată cu distresul psihosocial 30 , 31 , în timp ce deteriorarea funcției fizice (de exemplu, starea de performanță) este asociată cu o calitate scăzută a vieții. 32 , 33Bazându-ne pe observațiile noastre și susținute de lucrările anterioare, propunem că pierderea în greutate și funcția fizică sunt puncte favorabile în studiile de casexie de cancer, fiind semnificative atât pentru pacienți, cât și pentru oncologi. Deși am demonstrat că astfel de obiective sunt fezabile, adoptarea în practică necesită ratificare.

Una dintre provocările de a furniza intervenții complexe la pacienții cu cancer a fost conformitatea și studiul prezent oferă informații valoroase despre acest lucru. După cum era de așteptat, respectarea medicamentelor antiinflamatorii a fost cea mai mare dintre toate intervențiile. Cu componenta exercițiu și suplimentele nutriționale, pacienții fie aveau o complianță foarte mare, fie nu erau conformi, și acest lucru este așteptat într-un cadru clinic real. Trebuie să se anticipeze că într-un studiu care constă în intervenții multiple, respectarea fiecărei componente individuale va fi redusă comparativ cu respectarea unui studiu care constă într-o singură intervenție. Acesta a fost cazul în studiul prezent și experiența dobândită va contribui la rafinarea intervenției multimodale în orice studii viitoare. Pentru a ilustra, la pacienții la care complianța în ONS a fost scăzută,este posibil ca ONS care nu sunt îmbogățite cu EPA să poată fi utilizate și, în schimb, suplimentarea EPA administrată prin capsule orale. Studiile de intervenție anterioare au demonstrat de asemenea că respectarea ONS34 și exercițiul 35 pot fi provocatoare și există un risc evident că grupul de control poate adopta intervenția. Cu toate acestea, în studiul de faŃă, contaminarea braŃului de control a fost limitată, ceea ce indică în mod clar că proiectele de încercări viitoare adoptă această abordare.

În general, pacienții s-au comportat bine cu evaluările studiilor, cu excepția măsurătorilor de activitate fizică ActivPAL care au respectat variabilitatea. Folosind o măsură obiectivă a funcției fizice (ActivPAL), spre deosebire de măsurile subiective cum ar fi statutul de performanță, îi plasează pe prima într-o lumină favorabilă; prin urmare, rolul și măsurile de optimizare a conformității vor fi investigate în continuare în activitatea viitoare.

Procesul prezent are limitări. Designul deschis nu este optim, însă, dincolo de orbirea celor care analizează scanările CT și datele privind activitatea fizică, pacienții orbitori sau personalul implicat în furnizarea intervenției multimodale sunt provocatoare; cu toate acestea, s-ar putea argumenta că în brațul de control ar putea fi utilizat un antiinflamator placebo, un supliment nutritiv inert și / sau exerciții de întindere. Acest proiect dezvăluit poate avea, de asemenea, un impact asupra rezultatelor subiective folosite. Designul prezintă riscul de contaminare a brațelor de control, dar în studiul prezent acest lucru a fost minim. Dimensiunea eșantionului este considerată suficientă pentru a informa despre fezabilitate; cu toate acestea, comparațiile multiple efectuate în contextul dimensiunii mici a eșantionului nu pot determina concluziile ferme privind obiectivele secundare.Observarea îmbunătățirii greutății corporale poate fi explicabilă în parte din cauza retenției de apă cauzată de AINS (0,5-1,0 kg raportate anterior).36 Cu toate acestea, absența semnelor de edem clinic brut ( în creștere umflarea gleznei, ascita si pleurezie) oferă unele dovezi favorabile de susținere care creșterea în greutate nu a fost în întregime datorită expansiunii spațiului extracelular apei. De notat că nivelurile plasmatice ale proteinei C-reactive au fost mai mari în brațul de tratament și că concentrațiile mai ridicate de proteină C-reactivă au fost legate de supraviețuirea adversă, ceea ce ar fi putut contrabalansa orice avantaje de supraviețuire conferite de intervenție. 37 În mod clar dimensiunea eșantionului nu a fost proiectat pentru a evalua astfel de aspecte , dar acest lucru ar fi de interes în studiile viitoare.

Conformarea cu exercițiul fizic a fost evaluată utilizând jurnalele pacientului. Există în mod clar unele dezavantaje cu această abordare, deoarece aceste jurnale nu pot fi finalizate cu exactitate. Alte măsuri pentru a evalua conformitatea ar fi putut fi folosite, de exemplu, pentru evaluarea constantă a activității fizice (frecvență, durată și intensitate) în timp, utilizând contoare de activitate purtătoare încorporate în banderole sau ceasuri (sau tehnologia „nouă generație”, cum ar fi telefoanele SMART). Cu toate acestea, prezentul studiu a implicat intervenții multiple în contextul unui nou plan de diagnostic și tratament pentru cancer; prin urmare, am ales să minimalizăm povara pacientului prin păstrarea simplă a evaluării activității. Modificările numărului de etape sunt, de asemenea, demne de menționat. S-ar putea să fi existat compensare în ambele grupuri cu referire la activitatea fizică, măsurată prin ActivPAL. Pentru a ilustra,numărul de pasi a crescut în brațul de control, dar a scăzut în brațul de tratament. Un motiv posibil este acela că cei din brațul de tratament au mers mai puțin pentru că au exercitat mai mult în timp ce cei din brațul de control au mers mai mult, prin natura intervenției neimportante; acest lucru înseamnă că poate exista o contaminare a brațelor de control. Cu toate acestea, dimensiunea eșantionului mic face dificilă interpretarea.

Deși am observat care factori au afectat respectarea, ar fi fost de asemenea interesant să știm cât de mulțumiți erau pacienții cu intervenția multimodală și / sau cu orice beneficii pe care le-au primit. În mod clar, acest lucru este fundamental, deoarece beneficiile oricărui tratament numai vor fi realizate dacă pacienții îl vor lua.

concluzii

Acest studiu este primul care demonstrează că pacienții cu cancer avansat care prezintă un risc crescut de a dezvolta cașexie sunt dispuși și capabili să participe la un studiu controlat, randomizat, al unei intervenții complexe care include un program de exerciții definit.

Efectul pozitiv al intervenției de cachexie multimodală asupra greutății oferă motive pentru optimism că cașexia nu trebuie să fie o consecință inevitabilă a cancerului avansat, ci mai degrabă poate fi atenuată printr-o intervenție multimodală care vizează geneza sa.

Un studiu clinic mai mare, pragmatic, multimodal de fază III, care evaluează eficacitatea tratamentului antiinflamator (EPA / AINS), alimentația și exercițiile fizice în cazexia de cancer este în curs de desfășurare (EudraCT 2013-002282-19). Dacă acest lucru demonstrează că o astfel de intervenție poate preveni sau atenua cașexia cancerului;acest lucru ar avea implicații considerabile pentru îngrijirea cancerului clinic

Contribuabili

TS, BL, KF și SK au fost responsabile pentru conceperea, proiectarea și interpretarea datelor. TS, BL, KF, SK, PF, TRB, AB și GS au elaborat protocolul. Elaborarea manuscrisului a fost condusă de BL și TS. Recrutarea a fost făcută de BL, TS, SK, TRB, GS și AB. MF a contribuit la studiul de proiectare și interpretare a datelor. Analiza CT a fost efectuată de NJ. Analiza EPA a fost efectuată de TRB și CP. Analiza datelor a fost condusă de BL și supravegheată de PF.

Recunoaștere specială

Acest proces este dedicat memoriei profesorului Ken Fearon. Pentru cei din domeniul cancerului de cașexie și alimentație, el va lăsa o gaură în rândurile noastre, în timp ce suntem în roaming și mers pentru a susține alimentația împotriva multor cote ca un câmp subevaluat. El a fost unul dintre giganții în lupta noastră cu cachexia de cancer, o stâncă fermă de energie solidă în marea și inutilă incertitudine a acestui domeniu. El a fost, de asemenea, unul dintre moderatorii cei mai buni și cei mai convingătoare în comunicarea și predarea acestor subiecte. Cachexia de cancer a beneficiat foarte mult de munca neobișnuită a lui Ken, iar acum toți cercetătorii trebuie să se bazeze pe fundamentele foarte puternice pe care le-a pus Ken.

Conflicte de interes

KF a primit finanțare de la Abbott.

Recunoasteri

Autorii ar dori să mulțumească următoarele:

  • Marea Britanie : West of Scotland Departamentul de Chirurgie Hepatobiliară și Pancreatică: Ross Carter, Colin McKay, Ewan Dickson; Jonathan Hicks și echipa de oncologie respiratorie, cu sediul la New Victoria Hospital / Southern General Hospital, Glasgow; Liz-Anne Lewsley și colegi, Cancer Research UK, Unitatea de studii clinice, cu sediul în Beatson West of Scotland Cancer Center; Dr. Nicholas MacLeod și Dr. Claribel Simmons; Anne Todd și Veronica Davey; NHS Greater Glasgow și Clyde; Matthew Maddocks, cu sediul la Institutul Cicely Saunders, Kings College, Londra.
  • Norvegia : Spitalul St. Olavs, Spitalul Universitar din Trondheim, Sveinung Sørhaug, Ingunn Hatlevoll, Cinzia Marini; Fondul de Cancer, Spitalul St. Olavs; Uniunea Cancerului Nordic; Societatea Norvegiană de Cancer și Spitalul Vardesenteret St. Olavs; Activă împotriva cancerului și a spitalului Pusterommet St. Olavs; Comitetul de legătură între Autoritatea Regională de Sănătate din Regatul Norvegia (RHA) și Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie (NTNU); Unitatea de cercetare clinică aplicată (webCRF). Universitatea din Oslo: Kjersti Hornslien, Lotte Rogg, Maja-Lisa Jahr, Ragnhild Tvedt.

Proiectul ONS (ProSure) a fost primit gratuit de la compania Abbott Nutrition. Autorii certifică faptul că respectă liniile directoare etice privind autorizarea și publicarea Jurnalului de Cachexia, Sarcopenia și Muscle: actualizarea 2015. 12

notițe

Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR, Stene GB, Bye A., Johns N., Pettersen CH, Fallon M., Fayers P., Fearon K. și Kaasa S. (2017) Un studiu de fezabilitate randomizat al fazei II intervenția multimodală pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic . Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle , 8 : 778-788. doi: 10.1002 / jcsm.12201 .

Referințe

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, și alții Definiția și clasificarea cancerului cașexia: Un consens internațional . Lancet Oncol 2011; 12 : 489-495. PubMed ]
2. Dewys WD. Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Grupul de oncologie de cooperare orientală . Am J Med 1980; 69 : 491-497. PubMed ]
3. Teunissen SC, Wesker W, Kruitwagen C, de Haes HC, Voest EE, de Graeff A. Prevalența simptomelor la pacienții cu cancer incurabil: o revizuire sistematică . J Pain Symptom Manage 2007; 34 : 94-104.PubMed ]
4. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: Mediatori, căi de semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 2012; 16 : 153-166. PubMed ]
5. Balstad TR, Solheim TS, Strasser F, Kaasa S, Bye A. Tratamentul dietetic al pierderii în greutate la pacienții cu cancer avansat și cașexie: O revizuire sistematică a literaturii . Crit Rev Oncol Hematol 2014; 91 : 210-221. PubMed ]
6. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR, Riphagen II, Kaasa S, Oldervoll LM. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a rezistenței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – O revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol 2013; 88 : 573-593. PubMed ]
7. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, Kaasa S. Tratamentul antiinflamator nesteroidian în cazexia cancerului: O revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol (Stockholm, Suedia) 2013; 52 : 6-17.PubMed ]
8. van der Meij BS, Langius JA, Smit EF, Spreeuwenberg MD, von Blomberg BM, Heijboer AC, și colab. Suplimentele nutritive orale care conțin (a-3) acizi grași polinesaturați afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III în timpul tratamentului multimodal . J Nutr 2010; 140: 1774-1780. PubMed ]
9. Murphy RA, Yeung E, Mazurak VC, Mourtzakis M. Influența suplimentelor de acid eicosapentaenoic asupra masei corporale slabe în cazexia de cancer . Br. J Cancer 2011; 105 : 1469-1473. PubMed ]
10. Fearon KC. Cachexia de cancer: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională . Eur J Cancer 2008; 44 : 1124-1132. PubMed ]
11. Awad S, Tan BH, Cui H, Bhalla A, Fearon KC, Parsons SL, și colab. Modificări semnificative în compoziția corporală în urma chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul esofagastric . Clin Nutr 2012; 31 : 74-77. PubMed ]
12. von Haehling S, Morley JE, Coats AJ, Anker SD. Instrucțiuni etice pentru publicarea în Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle: actualizarea 2015 . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 315-316.PubMed ]
13. Skipworth RJ, Stene GB, Dahele M, Hendry PO, Small AC, Blum D, și colab. Obiectivele focalizate pe pacienți în cancerul avansat: validarea bazată pe criterii a monitorizării activității bazate pe accelerometru . Clin Nutr 2011; 30 : 812-821. PubMed ]
14. Muller MJ, Baracos V, Bosy-Westphal A, Dulloo AG, Eckel J, Fearon KC, și colab. Compoziția corpului funcțional și aspectele conexe în cercetarea obezității și cașexiei: raport privind cea de-a 12-a Conferință a BVB din 6 și 7 septembrie 2013, în Hamburg, Germania . Obes Rev 2014; 15 : 640-656.PubMed ]
15. Vigano AL, di Tomasso J, Kilgour RD, Trutschnigg B, Lucar E, Morais JA, și colab. Evaluarea globală subiectivă globală generată de pacient este un instrument util pentru depistarea și caracterizarea timpurie a cazhexiei cauzate de cancer . J Acad Nutr Diet 2014; 114 ( 7 ): 1088-1098. PubMed ]
16. Thibault R, Goujon N, Le Gallic E, Clairand R, Sebille V, Vibert J, și colab. Utilizarea scalelor analogice în 10 puncte pentru a estima aportul alimentar: un studiu prospectiv la pacienții cu risc nutrițional . Clin Nutr 2009; 28 : 134-140. PubMed ]
17. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, Wessely S, Wright D, și colab. Dezvoltarea unei scări de oboseală . J Psychosom Res 1993; 37 : 147-153. PubMed ]
18. PC cu piatră, Gwilliam B, Keeley V, Todd C, Kelly LC, Barclay S. Factorii care afectează recrutarea la un studiu observațional multicentric de îngrijiri paliative . Asistența BMJ Palliat Care 2013; 3 : 318-323.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Hui D, Glitza I, Chisholm G, Yennu S, Bruera E. Uzare rate, motive și factori predictivi în tratamentul de sustinere si studiile clinice oncologice paliative . Cancer 2013; 119 : 1098-1105. PubMed ]
20. Kazemi-Bajestani SM, Mazurak VC, Baracos V. Tomografia calculată a mușchilor și pierderea de grăsime este asociată cu rezultatele clinice ale cancerului . Semin Cell Dev Biol 2016; 54 : 2-10.PubMed ]
21. Popuri K, Cobzas D, Esfandiari N, Baracos V, Jagers și M. Evaluarea compoziției corpului în imagini CT axiale folosind segmentarea automată a mușchilor scheletici pe bază de FEM . IEEE Trans Med Imaging 2016; 35 : 512-520. PubMed ]
22. Fallon M, Hoskin PJ, Colvin LA, Fleetwood-Walker SM, Adamson D, Byrne A, și colab. Studiu randomizat dublu-orb al pregabalinului comparativ cu placebo în asociere cu radioterapia paliativă pentru durerea osoasă indusă de cancer . J Clin Oncol 2016; 34 : 550-556. PubMed ]
23. Del Fabbro E, Hui D, Dalal S, Dev R, Nooruddin ZI, Bruera E. Rezultate clinice și contributori la pierderea în greutate într-o clinică de cachexie a cancerului . J Palliat Med 2011; 14 : 1004-1008.PubMed ]
24. MP Parmar, Swanson T, Jagoe RT. Modificările în greutate se corelează cu modificări ale funcției fizice subiective la pacienții cu cancer avansat care se referă la o echipă specializată de nutriție și reabilitare . Asistență pentru îngrijirea cancerului 2013; 21 : 2049-2057. PubMed ]
25. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Serpe R, Massa E, Dessi M, și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie . Oncolog 2010; 15: 200-211. PubMed ]
26. Lundholm K, Daneryd P, Bosaeus I, Korner U, Lindholm E. Intervenție nutrițională paliativă în plus față de tratamentul cu ciclooxigenază și eritropoietină pentru pacienții cu boală malignă: Efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcției . Cancer 2004; 100 : 1967-1977. PubMed ]
27. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, Mulas C, Floris C, Sanna E, și colab. Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: Evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și a calității vieții . Gynecol Oncol2012; 124 : 417-425. PubMed ]
28. Solheim TS, Laird BJ. Baza de evidență pentru terapia multimodală în cazexie . Curr Opin Suport Palliat Care 2012; 6 : 424-431. PubMed ]
29. Spray MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nu L, Rochester C, și colab. O declaratie oficiala a Societatii Americane de Thoracic / European Respiratory Society: concepte cheie si progrese in reabilitarea pulmonara . Am J Respir Crit Care Med 2013; 188 : e13-e64. PubMed ]
30. Rhondali W, Chisholm GB, Daneshmand M, Allo J, Kang DH, Filbet M, și colab. Asocierea dintre nemulțumirea imaginii corporale și pierderea în greutate în rândul pacienților cu cancer avansat și îngrijitorilor acestora: un raport preliminar . J Pain Symptom Manage 2013; 45 : 1039-1049. PubMed ]
31. LeBlanc TW, Nipp RD, Rushing CN, Samsa GP, Locke SC, Kamal AH, și colab. Corelația dintre definiția internațională a consensului privind sindromul de anorexie canceroasă-cașexie (CACS) și rezultatele centrate pe pacient în cancerul pulmonar fără celule mici avansate . J Pain Symptom Manage2015; 49 : 680-689. PubMed ]
32. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KC. Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic cauctic, poate fi modulată de un supliment alimentar orală densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizi grași n-3 . Br J Cancer 2004; 90 : 996-1002.PubMed ]
33. Prigerson HG, Bao Y, Șah MA, Paulk ME, LeBlanc TW, Schneider BJ și colab. Utilizarea chimioterapiei, statutul de performanță și calitatea vieții la sfârșitul vieții . JAMA Oncol 2015; 1 : 778-784.PubMed ]
34. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, Van Geenen R, Roy A, Gouma DJ, et al. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb . Gut 2003; 52 : 1479-1486. PubMed ]
35. Grande AJ, Silva V, Riera R, Medeiros A, Vitoriano SG, Peccin MS, și colab. Exercitarea cașexiei la adulți . Cochrane Database Syst Rev 2014; 11 : CD010804. PubMed ]
36. Schlondorff D. Complicațiile renale ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene . Kidney Int1993; 44 : 643-653. PubMed ]
37. Laird BJ, Kaasa S, McMillan DC, Fallon MT, Hjermstad MJ, Fayers P, și colab. Factori prognostici la pacienții cu cancer avansat: o comparație a factorilor clinicopatologici și dezvoltarea unui sistem de prognostic bazat pe inflamație . Clin Cancer Res 2013; 19 : 5456-5464. PubMed ]

Articolele din Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5659068/

omega 3 -tratament cancer colorectal

Abstract

Majoritatea dovezilor care leagă activitatea anti cancer -colorectal (CRC) de acizii grași polinesaturați omega-3 (O3FAs) s-au concentrat pe reducerea riscului de CRC (prevenire). Mai recent, datele preclinice și studiile observaționale umane au început să facă loc pentru tratamentul adjuvant al ColoRectalCancere avansate.

 În cele ce urmează, revedem cele mai recente date privind efectul Omega3FattyAcids asupra rezultatelor ColoRectalCancer post-diagnostice, inclusiv datele mecanice preclinice, dovezile că O3FA au efecte benefice asupra eficacității și tolerabilității chimioterapiei CRC și datele epidemiologice umane care leagă aportul alimentar O3FA cu rezultatele CRC. De asemenea, subliniem studiile clinice randomizate controlate în curs de desfășurare ale O3FA cu obiectivele CRC și discutăm lacunele critice în baza de date, care includ o înțelegere limitată a efectelor O3FA asupra micromediul tumoral, a răspunsului imun gazdă la CRC și a microbiomei intestinale.

1 acizi grași polinesaturați Omega-3

acizii grasi polinesaturati Omega-3 (O3FA) incluzând acidul eicosapentaenoic C20: 5ω3 (EPA) și acidul docosahexaenoic C22: 6ω3 (DHA) apar în mod natural în cele mai mari cantități de pește. Oamenii sunt ineficienți la sinteza O3FA din lanțul mai lung din acidul C18: 3ω3 α-linolenic (LNA) găsite în uleiurile vegetale și de semințe. Prin urmare, sursa predominantă de EPA și DHA este dieta [ 2 ]. O3FA au proprietăți anti-inflamatorii bine stabilite [ 3 ] și au găsit utilitate clinică pentru profilaxia bolilor cardiovasculare și hipertrigliceridemia severă [ 4 ], cu dovezi care arată că acestea pot fi benefice pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale [ 5 ].

Se acumulează, de asemenea, dovezi că O3FA pot avea proprietăți anti cancer colorectal (CRC). Consumul alimentar O3FA a fost inițial legat de prevenirea CRC primară prin studii epidemiologice mari6 ]. Cu toate acestea, date observaționale umane sunt în curs de dezvoltare că statutul dietetic O3FA prezice rezultatele CRC post-diagnostic și completează un corp mai larg de dovezi preclinice că O3FAs pot găsi utilitate clinică pentru tratamentul CRC, spre deosebire de prevenirea primară CRC. Având în vedere profilul excelent de siguranță și tolerabilitate al O3FA, în comparație cu strategiile de tratament existente pentru CRC, aliniate la necesitatea clinică nesatisfăcută de îmbunătățire a terapiei adjuvante a CRC, O3FA au un potențial uriaș pentru utilizarea în cadrul postdiagnostic avansat.

Prin urmare, acest articol este limitat la revizuirea și interpretarea datelor care sprijină tratamentul CRC de către O3FAs și la beneficiul potențial al O3FA asupra rezultatelor CRC avansate.

2 Domeniul de aplicare al revizuirii

Am analizat ultima dată rolul potențial al O3FA pentru prevenirea și tratamentul CRC în 2012 [ 7 ]. Până atunci, un număr mare de dovezi preclinice s-au acumulat pentru a susține cazul O3FA ca potențiali agenți anti-CRC, în special în ceea ce privește prevenirea [ 7 ].

 Un studiu controlat, randomizat, la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială a demonstrat eficacitatea chemoprevenței EPA la etapele timpurii (adenom) ale tumorigenezei intestinale8].

 O examinare ulterioară a lui Komiya și colab. în 2013 a subliniat potențialul compușilor naturali, cum ar fi O3FA pentru prevenirea cancerului9 ]. De atunci, noi date preclinice si clinice au consolidat in continuare cazul O3FAs ca terapie adjuvant pentru CRC, mai degraba decat de prevenire. Această revizuire se va concentra pe datele privind utilizarea O3FA pentru terapia adjuvantă CRC în cancerul colorectal de la revizuirea noastră din 2012, subliniind studiile în curs de desfășurare și lacunele care trebuie completate în baza de date, care pot sprijini traducerea terapiei O3FA în practica clinică. Facem o distincție clară între datele observaționale privind aportul alimentar marin O3FA și utilizarea suplimentară terapeutică „nutraceuticală” a O3FA.

3 Date preclinice care susțin activitatea anti-CRC a O3FA

Au fost descrise mecanisme multiple de acțiune și ținte moleculare pentru a explica activitatea antiinflamatorie și anti-cancer a Omega3FattyAcids. Acestea au fost revizuite extensiv în altă parte [ 7 , 10 , 11 ]. Multe dintre acestea s-au dovedit a apărea în modelele CRC. Acestea sunt rezumate pe scurt aici înainte de a se concentra asupra datelor care au apărut din 2012 (Tabelul 1 ).

tabelul 1

Mecanisme dovedite a contribui la activitatea anti-CRC a O3FA prin efecte directe asupra celulelor CRC

Mecanisme de acțiune

O3FA arătat că modulează calea

Rapoarte cu modele CRC publicate în ultimii 5 ani

Modularea metabolismului ciclooxigenazei

EPA și DHA a

12 , 13 ]

Modificarea comportamentului plutei de lipide

EPA și DHA

Creșterea peroxidării lipidelor

EPA și DHA

14 ]

Inducerea căilor pro-apoptotice

EPA și DHA

15 , 16 ]

Reglarea căilor de kinază

EPA și DHA

Receptorul G legat de receptorul de semnalizare

EPA și DHA

17 ]

Modularea căii WNT / β-catenin

EPA și DHA

Reglarea în jos a expresiei Granzyme B

DHA

18 ]

Downregularea expresiei P-glicoproteinei

EPA și DHA

19 ]

inhibarea semnalizării mTor

EPA și DHA

20 ]

O privire de ansamblu cuprinzătoare asupra obiectivelor moleculare O3FA stabilite în modele preclinice într-o serie de tipuri de cancer poate fi găsită în altă parte [ 10 ]

a În toate cazurile, EPA și DHA au fost testate independent

O3FA pot modula metabolismul ciclooxigenazei (COX) și pot reduce producția mai multor prostanoizi incluzând prostaglandina (PG) E2 în tumorile [ 21 , 22 ], în timp ce, eventual, crește producția de mediatori ai lipidelor implicați în rezolvarea inflamației cum ar fi lipoxinele și resolvinele [ 21 , 22 ], care pot avea proprietăți anti-cancer [ 23 , 24 , 25 ]. Expresia COX-2 crescută se găsește în mai mult de 90% dintre CRC-urile [ 26 , 27 , 28 ], asociate cu niveluri ridicate de PGE2, care determină proliferarea pro-tumorigenă, migrația și invazia, dar promovează și o tumoră supresoare imună micromediul benefic pentru creșterea tumorii [ 29 , 30 ].

Proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase este legată de activarea căilor de semnalizare de la moleculele de suprafață, cum ar fi receptorii de citokină sau factori de creștere [receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR)], care transmite semnale după activarea prin intermediul proteinei legate de membrana citoplasmatică și semnalizarea kinazei cascade [ 31]. S-a arătat că celulele O3FA încorporează în membrana plasmatică a celulelor canceroase, unde modifică compoziția și fluiditatea plutei de lipide. Aceasta poate duce la o inhibare a transducției semnalului, limitând supraviețuirea celulelor canceroase și promovând apoptoza32 ]. O3FA-urile se vor încorpora, de asemenea, în membranele celulare ne-canceroase din micromediul tumoral și ar putea modifica fenotipul lor.

S-a arătat, de asemenea, că O3FA-urile au reglat în jos alte căi de semnalizare care promovează CRC, cum ar fi calea Wnt / ß-catenin [ 33 ], calea MAPK / ERK [ 34 ] și calea PI3K-PTEN [ 35,36 ].

Acumularea O3FA în celulele CRC este cunoscută pentru creșterea peroxidării lipidelor și a stresului oxidativ celular [ 37 ].

O3FA pot exercita activitate anti-CRC ca urmare a interacțiunii lor cu receptorii GCR (GFA) ai acidului gras liber (FFA), activând astfel semnalizarea pro-apoptotică [ 17 ]. Aceste GPCR s-au dovedit a fi exprimate pe celule neepiteliale cum ar fi adipocitele [ 38 , 39 ] și macrofagele [ 40], pe care activarea poate modifica polarizarea macrofagelor și poate reduce inflamația potențial importantă pentru activitatea anti-cancer a O3FA.

Contribuția respectivă a acestor mecanisme diferite de acțiune presupuse descrise în modelele in vitro și in vivo la potențiala activitate anti-CRC la om nu este cunoscută și va fi probabil dependentă de context, de exemplu tipul tumorii și compoziția micromediului. Datorită diversității țintelor moleculare probabile ale O3FAs, studiile preclinice privind activitatea potențială a O3FA față de CRC stabilite, mai degrabă decât prevenirea, s-au concentrat pe obiective farmacodinamice relevante pentru semnele distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea celulară, apoptoza și migrația.

3.1 O3FA exercită efecte anti-proliferative și pro-apoptotice în modelele CRC

S-a arătat că dozele mari de LNA (peste 1 mM) reduc proliferarea celulară, adeziunea celulară și capacitatea atât a celulelor CRC umană (HCT116 și HT29) cât și a șoarecelui (MC38) de a invada matrigel [ 41 ]. Acest studiu nu a indicat baza moleculară a acestui efect. Cu toate acestea, este puțin probabil să fie dependentă de COX-2, deoarece celulele mamifere sunt ineficiente la conversia LNA în EPA sau DHA [ 2 ]. În mod similar, un alt grup a investigat impactul DHA asupra migrației în liniile celulare CRC și a raportat că 100 pM DHA poate inhiba exprimarea Granzyme B în trei linii celulare de celule CRC (HCT116, CSC4 și HT-8), reducând astfel capacitatea lor de a suferi epitelii – tranziția mezenchimală (EMT) și invadarea matrigelului [ 18 ]. Același grup a publicat, de asemenea, date similare în contextul modelelor de cancer de vezică și pancreatică, sugerând că acest mecanism nu este specific țesutului [ 42 ].Downregularea genelor legate de comportamentul metastatic a fost evidențiată și pe baza unei gene exprimate diferențial în xenogrefeele HT15 CRC crescute pe șoareci nud tratați cu o dietă bogată în DHA, comparativ cu o dietă de control (ulei de porumb) timp de 30 de zile [ 43 ].

Din punct de vedere al activității independente de COX, sa demonstrat că atât DHA, cât și EPA acționează ca liganzi și inhibă proliferarea celulelor prin intermediul GPCR-urilor, cum ar fi GPR120 [ 44 ]. Mai recent, sa raportat că această interacțiune conduce la activarea căii de semnalizare Hipo în celulele LoVo și HT29 in vitro [ 17 ]. In vivo , activarea GPCR a determinat o reducere a încărcăturii tumorale în modelul azoximetan (AOM) / dextran-sulfat la șoarecii Balb / c alimentați cu o dietă de ulei de pește de 10% [ 17 ]. Un alt studiu a întărit legătura dintre efectele anticanceroase ale O3FA și stresul oxidativ, arătând că acizii grași polinesaturați au indus apoptoza în celulele CRC umane (celule LoVo și RKO) prin generarea de specii reactive de oxigen și prin inducerea cascadei caspazei [ 14 ]. Este important ca acest efect să nu fie specific O3FA, deoarece studiul a prezentat rezultate similare atât pentru omega-3 (DHA și EPA) cât și pentru omega-6 (acid arahidonic) FAs la aceeași concentrație de 150 μM in vitro [ 14 ]. Aceiași autori au publicat un studiu paralel folosind aceleași modele care arată că efectul acizilor grași polinesaturați asupra proliferării celulare și a mediatorilor lipidici [ 12]. Datele evidențiază modalitatea dependentă de context a mecanismelor de acțiune ale EPA și DHA, deoarece ambele au proliferarea celulară redusă în fiecare linie celulară, dar 150 uM DHA a indus o creștere a PGE2 și a lipoxinei A4 (LXA4) în nivele în celulele LoVo, dar nu în celule RKO, cu rezultatul opus obținut la tratarea celulelor cu EPA de 150 μM [ 12 ].

Prezența celulelor stem canceroase în cadrul unei mase tumorale a fost legată de rezistența la radioterapie și chimioterapie. Mai mult de un grup de cercetare a investigat daca O3FAs ar putea sa-si exercite activitatea anti-cancer de celule de celule stem canceroase in masa de tumori. De Carlo și colab. (2013) a utilizat celulele DMO COLO320, care cresc ca o populație mixtă de celule CD133 și celule stem asemănătoare cancerului CD133 + , ca model in vitro al unei populații de celule tumorale mixte. Ei au stabilit că dozele de EPA, care sunt comparabile cu cele obținute în plasmă umană, au redus proliferarea celulelor canceroase „standard” (CD133  ), dar nu și a celulelor stem asemănătoare celulelor stem CD133 + . Cu toate acestea, în prezența EPA, a existat o schimbare în raportul markerilor „standardi” cu celulele stem cu o reducere a nivelului de exprimare CD133 și o creștere a expresiei markerului epitelial, cum ar fi MUC2 [ 45 ]. Un alt studiu a sugerat că O3FA ar putea afecta atât celule CD133, cât și CD133: sa demonstrat că EPA și DHA reduc proliferarea celulelor în monostratul SW620 și în culturile 3D care prezintă un fenotip de celule stem [ 46 ]. Folosind linia celulară LS174T, care este considerată un model de celule care inițiază CRC cu proprietăți asemănătoare cu tulpini, Sam și colab. (2016) a arătat că atât EPA, cât și DHA (la concentrații cuprinse între 50 și 150 uM) au redus creșterea celulelor LS174T într-o manieră dependentă de timp și de doză. Autorii au propus ca O3FA să scadă expresia survivinei și să indice activarea caspazei-3 pentru a promova moartea celulelor [ 16 ].

Deși datele continuă să se acumuleze susținând ipoteza conform căreia O3FA sunt compuși candidați buni pentru tratamentul CRC, în epoca terapiei personalizate a cancerului, rămâne o lipsă de studii care investighează markerii predictivi ai răspunsului la O3FA în CRC într-un cadru translațional. Un studiu a arătat că expunerea la EPA a redus producția și expresia receptorului de chemokină 2 (CCR2) a ligandului chemokine CC (CCR2) în celule HCA-7 umane și celule MC38 CRC de șoarece într-o materie dependentă de doză in vitro [ 13 ] . Aceste rezultate au fost confirmate in vivo utilizând un model de xenogrefă MC38 și apoi au fost traduse în setul clinic cu demonstrarea faptului că modificările concentrațiilor plasmatice ale CCL2 la pacienții cu metastază hepatică CRC tratați cu EPA [ 47 ] au fost asociate cu un profil specific de exprimare a genei tumorale și pot prezice rezultatele CRC ale pacienților [ 13 ].

3.2 Formulare noi pentru îmbunătățirea eficacității O3FA

O3FA sunt disponibili comercial în diferite formulări: ca FFA, conjugate la esteri etilici (EE), ca trigliceride (TG) sau ca fosfolipide. Numai un număr limitat de studii au investigat formulări noi pentru îmbunătățirea efectului anti-cancer al O3FA.

În 2013, Morin și colab. a raportat impactul conjugării cu O3FA ca monogliceridă, spre deosebire de FFA, EE sau TG, asupra încorporării și activității anti-cancer O3FA. Ei au arătat că O3FAs conjugate cu monogliceride au fost încorporate mai eficient în celulele HCT116 decât sub formă de FFA, dar au prezentat și o activitate antiproliferativă mai mare în acest model, potențial prin metabolizarea lipoxigenazei și CYP450 [ 48 ]. Acidul acidului docosapentaenoic (DPA) a fost în mod special promițător în această formă și, de asemenea, sa demonstrat că inhibă creșterea tumorilor HCT116 in vivo [ 48 ]. Același grup a continuat să stabilească proprietățile antiinflamatorii ale acestor agenți în modele non-cancer ale bolii, cum ar fi fibroza chistică [ 49 ]. Mai recent, au demonstrat că DHA-monoglicerida ar putea fi utilizată pentru a potența activitatea anti-cancer de carboplatină atât in vitro, cât și in vivo în modelele de cancer pulmonar A549 și H1299 [ 50 ]. Rămâne de văzut dacă aceste rezultate pot fi traduse la stabilirea CRC, în care pacienții vor primi probabil chimioterapie cu oxaliplatină.

Mai recent, s-a arătat că încapsularea LNA sau DHA în lipozomi cu resoratrol polifenol antioxidant crește încorporarea O3FA în celulele HT29 [ 51 ]. Serini și colegii au sugerat de asemenea că această formulare lipozomi conduce la o conversie crescută a LNA în EPA / DHA [ 51 ]. Ei au raportat, de asemenea, creșterea inhibării creșterii celulare în celulele HT29 și HCT116 tratate cu lipozomi încărcați cu O3FA comparativ cu echivalentul FFA, asociată cu o reducere a ratei de proliferare, dar fără creștere a inducției apoptozei [ 51 ]. Această formulare necesită validare în modelele in vivo pentru a-și stabili biodisponibilitatea și eficacitatea.

3.3 Tratamentul combinat cu O3FA cu chimioterapie și alte substanțe nutritive

Terapiile cu cancer sunt rareori administrate ca agenți unici. O combinație de agenți permite adesea reducerea dozei de unul sau mai mulți agenți pentru a diminua riscul de efecte secundare cumulative. În acest context, O3FA reprezintă un potențial puternic pentru terapie adjuvantă, dat fiind profilul lor de toxicitate scăzut, permițând utilizarea altor agenți la doze mai eficiente. Un studiu anterior a demonstrat că EPA și DHA pot modula sinteza colesterolului și, în consecință, reduc expresia pompei de eflux, glicoproteina P, într-o variantă rezistentă la doxorubicină a celulelor HT29. Gelsomino și colab. sugerând că această reducere a expresiei pompei de eflux de medicament ar putea fi semnificativă atunci când se utilizează O3FA în combinație cu chimioterapiile standard limitate de astfel de mecanisme de detoxifiere [ 19 ].

  • Răspunsul îmbunătățit la chimioterapia standard-de-îngrijire

Studiile multiple au analizat dacă O3FA ar putea îmbunătăți răspunsul la agenții chimioterapeutici utilizați în mod obișnuit în tratamentul CRC. Vasudevan și colab. a demonstrat un efect anti-cancer sinergic între EPA și un regim de 5-fluorouracil (5-FU) și oxaliplatin in vitro și in vivo față de modelele CR29 ale HT29 și HCT116 [ 52 ]. Mai multe alte studii in vivo au demonstrat că O3FA pot potența atât activitatea anti-cancer 5-FU (reducerea încărcăturii tumorale, creșterea apoptozei și deteriorarea ADN), cât și reducerea toxicității asociate cu 5-FU [ 53 , 54 , 55 ]. În 2017, un studiu a arătat că tratamentul cu 5-FU și cu irinotecan poate duce la deprecierea lipidelor depreciate în modelele de șobolan, ducând la pierderea de O3FA în țesuturi. Autorii au presupus că combinarea O3FA cu regimurile standard de chimioterapie ar putea ajuta la restabilirea stocurilor de lipide, limitând astfel potențial efectele secundare asociate cu 5-FU [ 56 ].

Pichard și colegii s-au concentrat asupra combinației potențiale a O3FA cu modalitățile standard de tratament CRC pentru mai mult de un deceniu. Ei au arătat că celulele O3FA au potențialul de a sensibiliza celulele canceroase prin radioactivitate, demonstrând că celulele HT29 rezistente la radiații au devenit receptive la radiații atunci când sunt tratate cu O3FA, în special cu DHA [ 57 ]. Un efect citotoxic aditiv a fost observat, de asemenea, în celulele CRC radio-rezistente LS174T (celule stem similare). Mecanismul propus pentru acest răspuns îmbunătățit a fost o creștere a produselor de peroxidare lipidică din celule [ 57 ]. Același grup a investigat, de asemenea, impactul O3FA asupra activității anti-CRC a 5FU, oxaliplatinei și irinotecanului asupra celulelor HT29 și LS174T. Ei au raportat o creștere a apoptozei atunci când acești agenți s-au combinat cu o emulsie de ulei de pește conținând 20,6 g / l EPA și 19 g / l DHA [ 15 ].

În studiul preclinic al activității EPA asupra celulelor CD133 + COLO320DM [ 45 ], expunerea la doze reduse de EPA (25 uM) nu numai că a sensibilizat celulele CD133  COLO 320 la ambele 5-FU și oxaliplatina, dar a crescut și sensibilitatea celulelor CD133 + tulpină ca populația de celule la 5-FU [ 45 ]. De asemenea, a fost observată o sensibilitate crescută la 5-FU și mitomicină C în celulele CRC umane SW620 când au fost combinate cu doze mici de O3FA [ 46].

În afară de chimioterapiile standard, s-a arătat că DHA sporește apoptoza indusă de TRAIL în celulele CRC ale celulelor SW620, dar nu celulele epiteliale NCM460 normale colorectale, sugerând că o combinație de O3FA cu un agent care vizează această cale de apoptoză ar trebui investigată ca o nouă terapie anti-cancer [ 58 ].

  • Combinarea O3FA cu alte nutraceuticals

Combinațiile cu alți compuși naturali cum ar fi curcumina, care au fost luați în considerare anterior în strategiile de prevenire a cancerului, sunt în prezent testate pentru intervenții terapeutice în stabilirea cancerului avansat. Un mecanism potențial nou de acțiune a fost evidențiat într-un studiu in vitro , care a arătat că o combinație de EPA cu două substanțe fitochimice naturale, extract de semințe de struguri și epigalocatechin-3-galat (găsite în ceaiul verde) pot inhiba mTOR la ​​fel de eficient ca rapamicina Celulele SW480 și HCT116 [ 20 ]. Kim și colab. a folosit modelul AOM pentru a induce carcinogeneza colonului și pentru a stabili impactul curcuminei și O3FA asupra supraviețuirii celulelor stem canceroase. Ei au arătat că combinația de curcumină și O3FA a dus la o creștere a apoptozei, precum și la o reducere a β-cateninei nucleare în celulele stem din colonul Lgr5 + , în cadrul criptărilor aberante [ 59 ]. Un alt studiu a combinat DHA cu butirat, un acid gras cu catenă scurtă, utilizat de colonocite pentru producerea de energie cu proprietăți inhibitoare de deacetilază histone cunoscute, care au îmbunătățit apoptoza în comparație cu butiratul singur prin reglarea în jos a melației promotor a mai multor gene proapoptotice cum ar fi Tnfrsf25 [ ].

4 Date clinice privind activitatea anti-CRC a O3FA

În ciuda unui număr din ce în ce mai mare de date provenite din studiile preclinice, că O3FA pot avea activitate anti-CRC în stabilirea diagnosticului post-CRC, studiile de intervenție umană privind efectul suplimentelor O3FA asupra rezultatelor CRC (diagnosticul CRC primar, recurența și mortalitatea asociată cu CRC) au fost limitate până în prezent. Majoritatea datelor clinice care leagă rezultatele CRC post-diagnosticare cu aportul de O3FA continuă să fie observaționale.

4.1 Date observaționale

Un studiu al relației dintre aportul de alimentație marină alimentară O3FA (EPA, DHA și DPA) și rezultatele diagnosticului post-CRC utilizând studiile clinice bine stabilite a asistentei medicale și studiile de urmărire a studenților în domeniul sănătății au demonstrat că acei indivizi cu cea mai mare doză de O3FA măsurată prin chestionarul de frecvență alimentară) a avut un risc redus de mortalitate CRC după diagnosticul CRC primar [ 61 ]. Mai mult, acei indivizi care au crescut aportul marin O3FA dupa diagnosticul CRC au avut un risc scazut de mortalitate CRC (HR 0,30, 95% CI 0,14-0,64) [ 61 ]. Același grup a descris de asemenea că aportul mare de O3FA marin este asociat cu un risc mai scăzut de CRC primar care este mai degrabă proximal decât distal [ 62 ], demonstrează instabilitatea microsatelitală mare (MSI-H) mai degrabă decât stabilitatea microsatelitului (MSS) și cu un infiltrat de celule T pozitiv (regulator) cu FOXP3 [ 64 ]. Aceste date sugerează faptul că O3FAs pot acționa preferențial asupra CRC-urilor MSI-H prin promovarea mecanismelor gazdă anti-tumorale de supraveghere imună. Stratificarea similară a biomarkerilor ar trebui aplicată studiilor clinice viitoare privind efectele O3FA asupra recurenței CRC pentru a determina dacă O3FAs acționează preferențial asupra subtipurilor CRC specifice.

Mai recent, relația dintre aportul marin O3FA și supraviețuirea  în studiul randomizat CALGB 89803 de chimioterapie adjuvantă pentru CRC etapa III complet rezecată ( n = 1264) a fost investigat retrospectiv [ 65 ]. Pacienții din cea mai înaltă cvartalitate a aportului dietetic O3FA au crescut supraviețuirea fără boală (DFS) comparativ cu cea mai mică quartilă (HR 0,72 [0,54-0,97]). Această relație pare să fie mai puternică pentru persoanele cu expresie CRC COX-2 ridicată [ 65 ].

Dovezile epidemiologice conform cărora suplimentarea cu O3FA, mai degrabă decât aportul alimentar O3FA și / sau starea O3FA a țesutului, este asociată cu rezultate CRC îmbunătățite, rămâne scăzută. Studiul de cohortă VITAL a colectat date privind utilizarea suplimentului O3FA, precum și consumul alimentar O3FA, spre deosebire de marea majoritate a studiilor epidemiologice care investighează legătura dintre aportul de O3FA și riscul CRC, care nu au încercat să cuantifice uleiul de pește sau consumul suplimentar de O3FA purificat [ ]. A demonstrat că utilizatorii suplimentați cu ulei de pește (≥ 4 zile pe săptămână timp de ≥ 3 ani) au scăzut cu 49% riscul de CRC comparativ cu cei care nu au utilizat66 ].

4.2 Studii de intervenție

Singurul studiu randomizat al tratamentului purificat cu O3FA la pacienții cu CRC metastatic care a fost raportat este studiul EMT [ 47 ]. Studiul EMT a fost un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, al EPA, sub formă de FFA, 2 g zilnic înainte de intervenția chirurgicală la pacienții ( n = 88) supuși rezecției hepatice a metastazelor hepatice CRC. Deși obiectivul primar a fost indicele proliferării Ki67 tumorale, supraviețuirea globală (OS) și SFD au fost specificate obiective finale experimentale. În primele 18 luni după rezecția CRCLM, indivizii tratați cu EPA au obținut beneficii de OS și DFS comparativ cu placebo (HR pentru OS 0,40 [0,16-1,0], P = 0,05) [ 47 ].

Această observație preliminară dintr-un studiu cu „fereastră” de utilizare limitată a O3FA înainte de operația de metastază a condus la un studiu clinic randomizat de fază III cu EPA (4 g zilnic în forma EE) la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de rezecție hepatică pentru metastazele hepatice CRC ), în care subiecții sunt randomizați la EPA sau la placebo cu cel puțin 2 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală și continuă medicamentul pe termen lung, cu supraviețuirea fără progresia bolii (FSH) ca obiectiv principal și OS ca obiectiv secundar cheie ( ClinicalTrials.gov ; NCT03428477 ).

Au fost efectuate 11 studii privind utilizarea perioperatorie a suplimentelor nutriționale enterale și parenterale care conțin O3FA la pacienții cu CRC (total n = 694), care fac obiectul unei metaanalizări recente [ 67 ]. În general, nutriția perioperatorie care conține O3FA a fost asociată cu complicații postoperatorii reduse, niveluri scăzute ale citokinelor proinflamatorii și reducerea șederii la spital [ 67 ]. În cea mai mare dintre studiile randomizate, Sorensen și colegii au raportat că un supliment nutrițional orală conținând O3FA (EPA 2 g și DHA 1 g pe zi) administrată cu 7 zile înainte și 7 zile după operația CRC electivă nu a avut niciun efect asupra bolilor infecțioase sau non- – complicații postoperatorii infecțioase [ 68 ]. Rezultatele CRC pe termen lung nu au fost raportate în acest studiu [ 68 ]. Nu a fost efectuat nici un studiu asupra unei formulări purificate O3FA în stabilirea unei intervenții chirurgicale primare CRC. Cu toate acestea, studiul EMT a confirmat că tratamentul EPA este sigur în contextul intervenției chirurgicale de rezecție hepatică a CRC, fără exces de hemoragie, în ciuda modestei activități anti-plachetare a O3FA [ 47 ].

Două studii randomizate de suplimente O3FA sunt în curs de desfășurare, care au date secundare CRC. Procesul ASCEND (NCT00135226) este un studiu factorial de 2 x 2 pentru tratamentul O3FAs pe termen lung (medii de 7,5 ani) (840 mg EPA / DHA EE zilnic) și aspirină (100 mg zilnic) pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare și cerebrovasculare la pacienții cu diabet ( n = 15,480). Rezultatele cancerului reprezintă un obiectiv secundar, cu capacitatea de a continua monitorizarea ulterioară. VITAL (NCT01169259) este un studiu factorial de 2 x 2 cu aceeași doză și formularea O3FA (de asemenea, 840 mg EPA / DHA EE) și vitamina D3 (2000 UI zilnic) la 25.871 participanți, ].

4.3 Cachexia CRC

În ciuda faptului că mai multe revizuiri sistematice nu au demonstrat un efect benefic al O3FAs asupra cașexiei cancerului, există încă interes pentru potențialul beneficiu al EPA asupra cașexiei legate de CRC avansat, având în vedere proprietățile anti-inflamatorii cunoscute ale EPA [ 70 ] dovezi relativ slabe pentru activitatea anticachexică bazată pe studii mici, eterogene [ 71 , 72 ]. Procesul EMT2 va furniza date importante privind efectul EPA asupra OS după progresia CRC după intervenția chirurgicală a metastazei hepatice a CRC. Evaluarea sarcopeniei paravertebrale prin imagistica CT de rutină în timpul intervenției cu EPA sau cu placebo este o analiză exploratorie planificată ( ClinicalTrials.gov ; NCT03428477).

4.4 Chimioterapia, O3FA și CRC

Efectul suplimentelor O3FA asupra eficacității sau tolerabilității chimioterapiei tradiționale pentru CRC nu a fost supus evaluării clinice definitive în ciuda datelor preclinice promițătoare privind tratamentul combinat examinate mai sus și încurajarea datelor preliminare clinice. Pe baza studiilor mici privind efectul suplimentării cu ulei de pește (EPA 360 mg și DHA 240 mg pe zi) timp de 9 săptămâni asupra parametrilor nutriționali de laborator la pacienții cu CRC etapa II-IV supuși chimioterapiei [ 73 , 74 ], acest grup a analizat CRC retrospectiv (o combinație variabilă de capecitabină, oxaliplatină, 5-fluorouracil și leucovorin) la 30 de indivizi randomizați să utilizeze ulei de pește sau fără suplimente [ 75 ]. Nu a existat supraviețuirea fără progresie progresivă la acei pacienți randomizați pentru ulei peste, dar nu a existat nici o diferență în numărul de cicluri de chimioterapie administrate, numărul de zile de chimioterapie sau întârzieri / întreruperi în ciclurile de chimioterapie [ 75 ]. Aceste date preliminare ar trebui să determine o evaluare detaliată a studiilor randomizate despre efectul O3FA asupra dozei mai mari asupra tolerabilității chimioterapiei standard pentru CRC, precum și asupra rezultatelor CRC pe termen lung în contextul chimioterapiei adjuvante.

Voest și colegii au raportat mai întâi că chimioterapeutica pe bază de platină a indus producția dependentă de COX-1 a așa-numitelor acizi grași indusă de platină (PIFA), incluzând acidul hexadecattraenic O3FA (C16: 4ω3), care induc rezistența la chimioterapie la șoareci 2011 [ 76 ].Cu toate acestea, deși PIFA sunt detectabile la oameni și suplimentele complexe de ulei de pește conțin PIFAs [ 77 ], relevanța PIFA la chimioterapia CRC la om și impactul acestora asupra statutului individual O3FA (niveluri alimentare și / sau țesuturi) sau utilizarea adjuvantă a O3FA purificat formulările rămân neclar. Grupul olandez a publicat recent un studiu de fază I privind utilizarea inhibitorului COX-1 indometacin cu cisplatină / oxaliplatină, care a indicat că utilizarea indometacinului a fost asociată cu un nivel redus de un PIFA (12 S- HHT), dar nu celălalt (C16: 4ω3), la pacienții cu CRC sau cancerul esofagian [ 78 ].

Datele preclinice sugerează, de asemenea, că O3FA inhibă semnalizarea familiei receptorului EGF și ar putea mări activitatea agenților receptorilor anti-EGF [ 32 , 79 ]. Intrările dietetice ale O3FA și / sau nivelurile O3FA ale țesuturilor ar trebui analizate retrospectiv în studiile anterioare ale cetuximab și panitumumab pentru CRC metastatic RAS de tip sălbatic, pentru a face posibilă evaluarea clinică definitivă a O3FA în acel context terapeutic.

Observarea intrigantă a faptului că aportul alimentar O3FA este asociat cu riscul CRC redus pentru acele tumori cu caracteristici MSI-H și o populație de celule T de reglementare ridicată [ 63 , 64 ] sugerează că O3FA pot avea activitate anti-CRC prin promovarea imunității anti-tumorale gazdă raspuns. Ipoteza conform căreia O3FA poate mări răspunsul terapeutic la terapia cu inhibitor de imunitate, fie în CRC-urile MSI-H, fie MSS CRC-urile justifică testarea.

4.5 O3FA și microbiota intestinală

În prezent, există mult interes pentru efectele suplimentării cu O3FA asupra microbiotei intestinale umane. Acest lucru ar putea fi un mecanism potențial relevant pentru reducerea riscului CRC într-un cadru de prevenire primară, dar poate fi, de asemenea, relevant pentru posibila utilizare a O3FA ca tratament adjuvant al CRC, având în vedere recunoașterea faptului că microbiota intestinală poate modula răspunsul la terapia cancerului și modificarea toxicității [ 80 ].

O serie de experimente cu rozătoare au scos în evidență faptul că suplimentarea dietetică cu O3FA modifică microbiota intestinală în favoarea unor genuri „benefice” precum Bifidobacterium și Lactobacillus 81 , 82 ]. Un studiu clinic recent încrucișat, randomizat, de 4 g amestec de O3FA pe zi la voluntari sănătoși de vârstă mijlocie nu a raportat nicio modificare a diversității bacteriene globale, dar a arătat o abundență crescută a mai multor gene generatoare de acizi grași cu catenă scurtă, inclusiv Bifidobacterium , în timpul suplimentării cu O3FA83]. Un studiu observațional al femeilor în vârstă de vârstă mijlocie a raportat că nivelurile serice ale O3FA se corelează cu diversitatea microbiomei intestinale și abundența bacteriilor specifice, cele mai puternice pentru familia Lachnospiraceae producătoare de butirat [ 84 ]. Schimbările în microbiomele intestinale trebuie investigate în studiile ulterioare privind efectele O3FA asupra chimioterapiei și a rezultatelor avansate ale CRC.

Un studiu recent dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a investigat efectul tratamentului combinat cu O3FA (EPA și DHA la fiecare 700 mg zilnic) și un supliment probiotic asupra tolerabilității chimioterapiei cu capecitabină / oxaliplatină și a markerilor inflamatorii [ 85 ]. Suplimentarea cu preparate combinate probiotice și O3FA a fost asociată cu o îmbunătățire a calității vieții globale și a simptomelor induse de chimioterapie, inclusiv diareea și oboseala85 ]. În acest studiu nu s-au raportat studii mecanice privind încorporarea microbiomei intestinale sau a țesutului O3FA.

5 Rezumat

În ultimii 5 ani, corpul de probe de laborator și preclinice care susțin un rol pentru O3FA pentru tratamentul CRC a continuat să crească. Cu toate acestea, translația în clinică prinevaluări clinice randomizate nu a avut loc până în prezent. Există mai multe lacune în baza de date pentru terapia adjuvantă O3FA a CRC care împiedică traducerea (Tabelul 2 ). De exemplu, nu există analize comparative comprehensive ale efectului EPA singur față de DHA în monoterapie față de un amestec O3FA împotriva CRC (tabelul 2 ), în ciuda modurilor lor diferențiale cunoscute de acțiune in vitro [ 10]. Mai mult, majoritatea datelor preclinice se concentrează asupra efectului direct al O3FA asupra celulelor canceroase, când O3FA au proprietăți antiinflamatorii puternice, ceea ce poate, de asemenea, să modifice micromediul tumoral (Tabelul 2 ). De exemplu, O3FAs poate reduce PGE 2 de către celulele canceroase (Fig. 1 ), în felul acesta inhibând proliferarea celulelor canceroase, dar a redus PGE 2 în mediul tumorii se va abroga , de asemenea , PGE 2 -dependente imunosuprasoare [ 86 ] și afectează angiogeneza [ 87 ]. În plus, O3FAs actioneaza asupra celulelor stromale ale tumorii, cum ar fi derivat din celule-mieloide supresoare (MDSCs) în mod direct, reducerea de celule stromale PGE 2 producție [ 88], Astfel , în continuare abrogă activitatea pro-proliferativă și imuno supresive intra-tumorala PGE 2 (Fig. 1 ).

masa 2

Unele direcții viitoare au fost propuse pentru cercetarea O3FA ca terapie CRC adjuvantă

Direcții viitoare de cercetare, conduse de lacunele critice ale cunoașterii

Definirea contribuției efectelor O3FA asupra imunologiei tumorale, spre deosebire de efectele directe asupra celulelor CRC

Înțelegerea mecanismelor de acțiune ale EPA în comparație cu DHA și dacă terapia combinată cu O3FA oferă un beneficiu suplimentar față de utilizarea unică a O3FA

Stabilirea biomarkerului CRC predictiv pentru răspunsul O3FA bazat pe o mai bună înțelegere a mecanismului de acțiune, de exemplu expresia COX tumorală, expresia GPCR și nivelurile de O3FA

O mai bună înțelegere a efectului O3FA asupra eficacității și toxicității chimioterapiei standard, precum și a noilor terapii biologice, inclusiv a cercetării microbiome intestinale

Studiul alimentat corespunzător a formulărilor purificate O3FA asupra supraviețuirii și a biomarkerilor de cașexie în CRC avansat

Figura 1

Efectele potențiale ale O3FA asupra interacțiunii dintre celulele canceroase și infiltrarea celulară derivată din gazdă în micromediul tumoral. O3FA se crede că își exercită activitatea anti-cancer prin mecanisme multiple, incluzând efecte directe asupra celulelor canceroase, dar și inhibarea semnalizării paracrine între celulele canceroase în sine sau celulele stromale vecine (incluzând infiltratul celulei endoteliale și fibroblaste înnăscute și dobândite ). În plus, efectele directe asupra infiltratului celulelor stromale pot altera activitatea pro-sau anti-tumorigenă a acestor celule. Un exemplu este furnizat de inhibarea COX-dependente PGE 2producție, care are loc in celulele CRC ele însele, reducând astfel autocrină (1) și paracrin (2) de semnalizare a proliferării celulare în celulele epiteliale maligne, dar ar putea abroga , de asemenea , activitatea imuno supresive a PGE 2 privind supravegherea imun al gazdei (3) si afecteaza angiogeneza (4). Mai mult, O3FAs poate inhiba PGE 2 producție direct de către celulele stromale ale tumorii, inclusiv celulele supresoare derivate din mieloide (MDSCs) (5)

Studiile în curs de desfășurare randomizate, inclusiv studiul EMT2, ar putea susține cazul utilizării O3FA în setarea CRC avansată și ar trebui să furnizeze date clinice mecanice necesare pentru a susține constatările de laborator, inclusiv analizele microbiome intestinale, precum și imuno-fenotiparea tumorilor și a sângelui 2 ). Se anticipează că se va pune accentul în special pe efectele O3FA asupra imunologiei tumorale (spre deosebire de efectele directe asupra celulelor CRC) și, de asemenea, dacă O3FAs sporesc activitatea (și reducerea toxicității) atât a chimioterapiei tradiționale, cât și cea mai recentă pentru CRC. Accentul crescut pe subtipurile moleculare ale CRC va duce la analiza stratificată a rezultatelor CRC legate de subtipurile moleculare consensuale [ 89]. Având în vedere numărul mare de potențiale mecanisme ale activității anti-CRC a O3FA (inclusiv potențialele proprietăți anti-cașexie) care au fost descrise, este necesară o abordare mai pragmatică a evaluării clinice a terapiei cu O3FA, cu studii mecanistice „cu bolț” pentru a traduce concluziile preclinice în utilizarea terapeutică a O3FA în clinică (Tabelul 2 ).

notițe

  • Milene Volpato
  • Mark A. Hull 
Acces deschis

Articol

Recunoasteri

MV și MAH sunt finanțate pentru cercetarea privind tratamentul cu acid gras polinesaturate omega-3 al cancerului colorectal de către Yorkshire Cancer Research.

Respectarea standardelor etice

Conflicte de interes

DAPP a furnizat servicii de consultanță pentru Thetis Pharma în numele Universității din Leeds. Titularul autorizației de introducere pe piață a primit o subvenție de cercetare științifică nerestricționată și cheltuieli de călătorie de la SLA Pharma.

Referințe

  1. 1.
    Calder, PC, și Yaqoob, P. (2009). Omega-3 acizi grași polinesaturați și rezultate ale sănătății umane. Biofactors, 35 (3), 266-272. https://doi.org/10.1002/biof.42 .CrossRef PubMed Google Scholar
  2. 2.
    Baker, EJ, Miles, EA, Burdge, GC, Yaqoob, P. și Calder, PC (2016). Metabolismul și efectele funcționale ale acizilor grași omega-3 derivați din plante la om. Progres în cercetarea lipidelor, 64 , 30-56. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2016.07.002 .CrossRef PubMed Google Scholar
  3. 3.
    Im, DS (2012). Omega-3 acizi grași în antiinflamare (pro-rezoluție) și GPCRs. Progresul în cercetarea lipidelor, 51 (3), 232-237. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2012.02.003 .CrossRef PubMed Google Scholar
  4. 4.
    Kwak, SM, Myung, SK, Lee, YJ și Seo, HG (2012). Eficacitatea suplimentelor de acid gras omega-3 (acid eicosapentaenoic și acid docosahexaenoic) în prevenirea secundară a bolilor cardiovasculare: O meta-analiză a studiilor randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo. [revizuire meta-analiză]. Archives of Internal Medicine, 172 (9), 686-694. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2012.262 .CrossRef PubMed Google Scholar
  5. 5.
    Michalak, A., Mosinska, P. și Fichna, J. (2016). Acizi grași polinesaturați și derivații lor: Valoarea terapeutică pentru tulburările gastro-intestinale inflamatorii și funcționale și cancerul colorectal. Frontiers in Pharmacology, 7 , 459. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00459 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  6. 6.
    MacLean, CH, Newberry, SJ, Mojica, WA, Khanna, P., Issa, AM, Suttorp, MJ, Lim, YW, Traina, SB, Hilton, L., Garland, R., & Morton, SC (2006) . Efectele acizilor grași omega-3 asupra riscului de cancer: o revizuire sistematică. JAMA, 295 (4), 403-415. https://doi.org/10.1001/jama.295.4.403 .CrossRef PubMed Google Scholar
  7. 7.
    Cockbain, AJ, Toogood, GJ și Hull, MA (2012). Omega-3 acizi grași polinesaturați pentru tratamentul și prevenirea cancerului colorectal. Gut, 61 (1), 135-149. https://doi.org/10.1136/gut.2010.233718 .CrossRef PubMed Google Scholar
  8. 8.
    West, NJ, Clark, SK, Phillips, RK, Hutchinson, JM, Leicester, RJ, Belluzzi, A. și colab. (2010). Acidul eicosapentaenoic reduce numărul și dimensiunea polipului rectal în polipoza adenomatoasă familială. Gut, 59 (7), 918-925. https://doi.org/10.1136/gut.2009.200642 .CrossRef PubMed Google Scholar
  9. 9.
    Komiya, M., Fujii, G., Takahashi, M., Iigo, M., & Mutoh, M. (2013). Studii de prevenire și intervenție pentru cancerul colorectal. Jurnalul japonez de oncologie clinică, 43 (7), 685-694. https://doi.org/10.1093/jjco/hyt053 .CrossRef PubMed Google Scholar
  10. 10.
    D’Eliseo, D., & Velotti, F. (2016). Omega-3 acizii grași și citotoxicitatea celulelor canceroase: Implicații pentru terapia multiplă cu cancer. J Clin Med, 5 (2). https://doi.org/10.3390/jcm5020015 .
  11. 11.
    Skender, B., Vaculova, AH și Hofmanova, J. (2012). Acid gras acid docosahexaenoic (DHA) în reglarea creșterii celulelor de colon și moartea celulelor: o revizuire. Documente biomedicale ale Facultății de Medicină a Universității Palacky, Olomouc, Republica Cehă, 156 (3), 186-199. https://doi.org/10.5507/bp.2012.093 .CrossRef Google Scholar
  12. 12.
    Zhang, C., Yu, H., Ni, X., Shen, S., & Das, ONU (2015b). Efectul inhibitor al creșterii acizilor grași polinesaturați (PUFA) asupra celulelor cancerului de colon prin intermediul metaboliților lor inhibitori de creștere și a modificărilor compoziției de acizi grași. PLoS One, 10 (4), e0123256. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123256 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  13. 13.
    Volpato, M., Perry, SL, Marston G., Ingram N., Cockbain, AJ, Burghel, H., Mann J., Lowes D., Wilson E., Droop, Moor, J., Coletta, PL și Hull, MA (2016). Modificările în 2 nivele ale concentrației plasmatice de chemokine CC a ligandului în timpul tratamentului cu acid eicosapentaenoic prezic rezultatul la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru metastazarea hepatică a cancerului colorectal. Oncotarget, 7 (19), 28139-28150. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8579.CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  14. 14.
    Zhang, C., Yu, H., Shen, Y., Ni, X., Shen, S., & Das, ONU (2015a). Acizii grași polinesaturați declanșează apoptoza celulelor cancerului de colon prin intermediul unei căi mitocondriale. Arhivele științei medicale, 11 (5), 1081-1094. https://doi.org/10.5114/aoms.2015.54865 .Publ Google Scholar
  15. 15.
    Granci, V., Cai, F., Lecumberri, E., Clerc, A., Dupertuis, YM, & Pichard, C. (2013). Chimiosensibilizarea celulară a cancerului de colon prin emulsia de ulei de pește implică o cale mitocondrială apoptotică. British Journal of Nutrition, 109 (7), 1188-1195. https://doi.org/10.1017/s000711451200308x .CrossRef PubMed Google Scholar
  16. 16.
    Sam, MR, Ahangar, P., Nejati, V. și Habibian, R. (2016). Tratamentul cancerului colorectal ca celulele stem LS174T cu n-3 PUFA induce supresia creșterii prin inhibarea expresiei survivin și inducerea activării caspazei-3. Oncologie celulară (Dordrecht), 39 (1), 69-77. https://doi.org/10.1007/s13402-015-0254-4 .CrossRef Google Scholar
  17. 17.
    Zhang, K., Hu, Z., Qi, H., Shi, Z., Chang, Y., Yao, Q., Cui, H., Zheng, L., Han, Y., Han, X., Zhang, Z., Chen, T. și Hong, W. (2016). Receptorii cuplați cu proteină G mediază cancerul colorectal inhibit cu PUFA omega-3 prin activarea căii hipo. Oncotarget, 7 (36), 58315-58330. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11089 .PubMed PubMedCentral Google Scholar
  18. 18.
    D’Eliseo, D., Di Rocco, G., Loria, R., Soddu, S., Santoni, A., & Velotti, F. (2016). Trecerea și invazia epitelio-mezenchimală sunt imbunatatite de către granzima B exprimată în tumoare și inhibată de acidul docosahexaenoic în celulele cancerului colorectal uman. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 35 , 24. https://doi.org/10.1186/s13046-016-0302-6 .CrossRef Google Scholar
  19. 19.
    Gelsomino, G., Corsetto, PA, Campia, I., Montorfano, G., Kopecka, J., Castella, B., Gazzano, E., Ghigo, Rizzo, ). Omega 3 acizii grași chimosensibilizează celulele cancerului de colon rezistente la mai multe medicamente prin reducerea sintezei colesterolului și modificarea compoziției membranei rezistente la detergenți. Cancerul Molecular, 12 , 137. https://doi.org/10.1186/1476-4598-12-137 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  20. 20.
    D’Angelo, L., Piazzi, G., Pacilli, A., Prossomariti, A., Fazio, C., Montanaro, L., și colab. (2014). O combinație de acid gras fără acid eicosapentaenoic, epigallocatechin-3-galat și proantocianidine are un efect puternic asupra semnalizării mTOR în celulele cancerului colorectal. Carcinogeneza, 35 (10), 2314-2320.https://doi.org/10.1093/carcin/bgu173 .CrossRef PubMed Google Scholar
  21. 21.
    Hawcroft, G., Loadman, președinte, Belluzzi, A., & Hull, MA (2010). Efectul acidului eicosapentaenoic asupra sintezei prostaglandinelor de tip E și semnalizarea receptorului EP4 în celulele cancerului colorectal uman. Neoplazia, 12 (8), 618-627.CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  22. 22.
    Llor, X., Pons, E., Roca, A., Alvarez, M., Mane, J., Fernandez-Banares, F. și colab. (2003). Efectele uleiului de pește, a uleiului de măsline, a acidului oleic și a acidului linoleic asupra proceselor neoplazice colorectale.Clinical Nutrition, 22 (1), 71-79.CrossRef PubMed Google Scholar
  23. 23.
    Arita, M., Ohira, T., Soare, YP, Elangovan, S., Chiang, N. și Serhan, CN (2007). Resolvin E1 interacționează selectiv cu receptorul leukotrienic B4 BLT1 și ChemR23 pentru a regla inflamația. Journal of Immunology, 178 (6), 3912-3917.CrossRef Google Scholar
  24. 24.
    Ishida, T., Yoshida, M., Arita, M., Nishitani, Y., Nishiumi, S., Masuda, A., Mizuno, S., Takagawa, T., Morita, Inokuchi, H., Serhan, CN, Blumberg, RS, și Azuma, T. (2010). Resolvin E1, un mediator lipidic endogen derivat din acid eicosapentaenoic, previne colita indusă de sodiu de dextran sulfat. Inflamația bolilor intestinale, 16 (1), 87-95. https://doi.org/10.1002/ibd.21029 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  25. 25.
    Sulciner, ML, Serhan, CN, Gilligan, MM, Mudge, DK, Chang, J., Gartung, A., Lehner, KA, Bielenberg, DR, Schmidt, Brautbar, Y., Piwowarski, J., Mammoto, T., Zurakowski, D., Perretti, M., Sukhatme, VP, Kaipainen, A., Kieran, ). Resolvinurile suprimă creșterea tumorală și sporesc terapia cancerului. Jurnalul de Medicină Experimentală, 215 (1), 115-140. https://doi.org/10.1084/jem.20170681 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  26. 26.
    Eberhart, CE, Coffey, RJ, Radhika, A., Giardiello, FM, Ferrenbach, S., & DuBois, RN (1994). Reglarea în sus a expresiei genei de ciclooxigenază 2 în adenoamele colorectale și adenocarcinoamele umane.Gastroenterology, 107 (4), 1183-1188.CrossRef PubMed Google Scholar
  27. 27.
    Gupta, RA, și Dubois, RN (2001). Prevenirea și tratamentul cancerului colorectal prin inhibarea ciclooxigenazei-2. Natura Recenzii. Cancer, 1 (1), 11-21. https://doi.org/10.1038/35094017 .CrossRef PubMed Google Scholar
  28. 28.
    Marnett, LJ, și DuBois, RN (2002). COX-2: O țintă pentru prevenirea cancerului de colon. Anual Review of Pharmacology and Toxicology, 42 , 55-80. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.42.082301.164620 .CrossRef PubMed Google Scholar
  29. 29.
    Hull, MA, Ko, SC, și Hawcroft, G. (2004). Receptorii prostaglandin EP: Obiectivele pentru tratamentul și prevenirea cancerului colorectal? Molecular Cancer Therapeutics, 3 (8), 1031-1039.Publ Google Scholar
  30. 30.
    Wang, D. și Dubois, RN (2010). Eicosanoidele și cancerul. Natura Recenzii. Cancer, 10(3), 181-193. https://doi.org/10.1038/nrc2809 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  31. 31.
    Hanahan, D., & Weinberg, RA (2011). Etichete de cancer: următoarea generație. Cell, 144(5), 646-674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 .CrossRef PubMed Google Scholar
  32. 32.
    Rogers, KR, Kikawa, KD, Mouradian, M., Hernandez, K., McKinnon, KM, Ahwah, SM, & Pardini, RS (2010). Acidul acidului docosahexaenoic modifică semnalizarea asociată cu receptorul factorului de creștere epidermal prin întreruperea asocierii sale cu plute lipidice. Carcinogeneza, 31 (9), 1523-1530. https://doi.org/10.1093/carcin/bgq111 .CrossRef PubMed Google Scholar
  33. 33.
    Calviello, G., Resci, F., Serini, S., Piccioni, E., Toesca, A., Boninsegna, A., Monego, G., Ranelletti, FO, & Palozza, P. Acidul acid docosahexaenoic determină degradarea dependentă de proteazom de beta-catenină, reglarea în jos a supraviețuirii și apoptozei în celulele cancerului colorectal uman care nu exprimă COX-2. Carcinogeneza, 28 (6), 1202-1209. https://doi.org/10.1093/carcin/bgl254 .CrossRef PubMed Google Scholar
  34. 34.
    Hawcroft, G., Volpato, M., Marston, G., Ingram, N., Perry SL, Cockbain, AJ, Race, AD, Munarini A., Belluzzi A., Loadman, & Hull, MA (2012). Acidul eicosapentaenoic al acidului gras polinesaturat omega-3 inhibă metastazarea hepatică a celulelor canceroase colorectale MC-26 prin inhibarea motilității celulelor dependente de PGE2. British Journal of Pharmacology, 166 (5), 1724-1737. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01882.x .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  35. 35.
    Engelbrecht, AM, Toit-Kohn, JL, Ellis, B., Thomas, M., Nell, T. și Smith, R. (2008). Inducția diferențială a apoptozei și inhibarea căii PI3-kinazei de acizi grași saturați, mononesaturați și polinesaturați într-un model de celule de cancer de colon. Apoptoza, 13(11), 1368-1377. https://doi.org/10.1007/s10495-008-0260-3 .CrossRef PubMed Google Scholar
  36. 36.
    Toit-Kohn, JL, Louw, L., & Engelbrecht, AM (2009). Acidul acidului docosahexaenoic induce apoptoza în celulele carcinomului colorectal prin modularea căilor PI3 kinază și p38 MAPK. Jurnalul de Biochimie Nutrițională, 20 (2), 106-114. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2007.12.005 .CrossRef PubMed Google Scholar
  37. 37.
    Hossain, Z., Hosokawa, M. și Takahashi, K. (2009). Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei liniilor celulare de cancer de colon prin aplicarea fosfolipidelor marine. Nutrition and Cancer, 61 (1), 123-130. https://doi.org/10.1080/01635580802395725 .CrossRef PubMed Google Scholar
  38. 38.
    Gotoh, C., Hong, YH, Iga, T., Hishikawa, D., Suzuki, Y., Song, SH, Choi, KC, Adachi, T., Hirasawa, A., Tsujimoto, Sasaki, SI , Și Roh, SG (2007). Reglarea adipogenezei prin GPR120. [sprijin pentru cercetare, guvern non-US]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 354 (2), 591-597. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.01.028.CrossRef PubMed Google Scholar
  39. 39.
    Hara, T., Hirasawa, A., Ichimura, A., Kimura, I., & Tsujimoto, G. (2011). Receptorii liberi de acizi grași FFAR1 și GPR120 ca noi obiective terapeutice pentru tulburările metabolice. [sprijin de cercetare, revizuire non-US Gov’t]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(9), 3594-3601. https://doi.org/10.1002/jps.22639 .CrossRef PubMed Google Scholar
  40. 40.
    DY, Talukdar, S., Bae, EJ, Imamura, T., Morinaga, H., Fan, W., Li, P., Lu, WJ, Watkins, SM, & Olefsky, JM (2010). GPR120 este un receptor de acid gras omega-3 care mediază efecte puternice antiinflamatorii și sensibilizante la insulină. [suport de cercetare, NIH, extramural]. Cell, 142 (5), 687-698. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.07.041 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  41. 41.
    Chamberland, JP, & Lună, HS (2015). Reglarea în jos a potențialului malign de către acidul linolenic alfa în celulele cancerului de colon uman și de șoarece. Familial Cancer, 14(1), 25-30. https://doi.org/10.1007/s10689-014-9762-z .CrossRef PubMed Google Scholar
  42. 42.
    D’Eliseo, D., Manzi, L., Merendino, N., & Velotti, F. (2012). Acidul acidului docosahexaenoic inhibă invazia celulelor carcinomului vezicii urinare RT112 umană și PT45 carcinomului pancreatic prin modularea în jos a expresiei granzimei B. Jurnalul de Biochimie Nutrițională, 23 (5), 452-457. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2011.01.010 .CrossRef PubMed Google Scholar
  43. 43.
    Zou, S., Meng, X., Meng, Y., Liu, J., Liu, B., Zhang, S., Ding, W., Wu, J. & Zhou, J. (2015). Analiza microarray a efectelor anticanceroase ale acidului docosahexaenoic asupra modelului cancerului de colon uman la șoareci nudi. Jurnalul Internațional de Medicină Clinică și Experimentală, 8 (4), 5075-5084.PubMed PubMedCentral Google Scholar
  44. 44.
    Chung, H., Lee, YS, Mayoral, R., Oh, DY, Siu, JT, Webster, NJ, Sears, DD, Olefsky, JM și Ellies LG (2015). Omega-3 acizi grași reduc progresia tumorii induse de obezitate independentă de GPR120 într-un model de șoarece de cancer de sân în postmenopauză. Oncogene, 34 (27), 3504-3513. https://doi.org/10.1038/onc.2014.283 .CrossRef PubMed Google Scholar
  45. 45.
    De Carlo, F., Witte, TR, Hardman, WE, și Claudio, PP (2013). Omega-3 acidul eicosapentaenoic scade expresia markerilor celulari ai celulelor cancerului de colon CD133, în timp ce crește sensibilitatea la chimioterapie. PLoS unul, 8 (7), e69760. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069760 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  46. 46.
    Yang, Zhang, Xu, Liu, Zhang, ZQ, Yuan, KT, Xue, Yu, Zh, Zhang, Shi, Y. (2013). N-3 PUFA au efecte antiproliferative și apoptotice asupra celulelor stem asemănătoare cancerului colorectal uman in vitro. Journal of Nutritional Biochemistry, 24 (5), 744-753. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2012.03.023 .CrossRef PubMed Google Scholar
  47. 47.
    Cockbain, AJ, Volpato, M., Race, AD, Munarini, A., Fazio, C., Belluzzi, A., Loadman, PM, Toogood, GJ, & Hull, MA. Activitatea cancerului anticolorectal al acidului eicosapentaenoic omega-3 polinesaturat. Gut, 63 (11), 1760-1768. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-306445 .CrossRef PubMed Google Scholar
  48. 48.
    Morin, C., Rousseau, E., & Fortin, S. (2013). Efectele anti-proliferative ale unei noi monoacilgliceride a acidului docosapentaenoic în celulele carcinomului colorectal. Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali, 89 (4), 203-213. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2013.07.004 .CrossRef PubMed Google Scholar
  49. 49.
    Morin, C., Cantin, AM, Rousseau, E., Sirois, M., Sirois, C., Rizcallah, E., & Fortin, S. (2015). Acțiunea de rezolvare a acidului docosahexaenoic Monogliceridă în modele inflamatorii pulmonare legate de fibroza chistică. American Journal of Cell Respiratory and Molecular Biology, 53 (4), 574-583. https://doi.org/10.1165/rcmb.2014-0223OC .CrossRef PubMed Google Scholar
  50. 50.
    Morin, C., & Fortin, S. (2017). Acidul acidului docosahexaenoic Monogliceridul crește activitatea carboplatinei în modelele cancerului pulmonar prin direcționarea EGFR. Anticancer Research, 37 (11), 6015-6023.https://doi.org/10.21873/anticanres.12048 .Publ Google Scholar
  51. 51.
    Serini, S., Cassano, R., Corsetto, PA, Rizzo, AM, Calviello, G., & Trombino, S. (2018). Omega-3 PUFA încărcat în nanoparticule lipidice lipide solide bazate pe resveratrol: Proprietăți fizico-chimice și activități antineoplazice în celulele cancerului colorectal uman In Vitro. Int J Mol Sci, 19 (2), doi: https://doi.org/10.3390/ijms19020586 .
  52. 52.
    Vasudevan, A., Yu, Y., Banerjee, S., Woods, J., Farhana L., Rajendra, SG, Patel, A., Dyson G., Levi E., Maddipati KR, Majumdar, APN și Nangia-Makker, P. (2014). Acidul gras omega-3 este un agent potențial preventiv pentru cancerul de colon recurent. Cancer Prevention Research (Philadelphia, PA), 7 (11), 1138-1148. https://doi.org/10.1158/1940-6207.Capr-14-0177 .CrossRef Google Scholar
  53. 53.
    Rani, I., Sharma, B., Kumar, S., Kaur, S. și Agnihotri, N. (2017). Apoptoza a chemosensibilizat celulele tumorale la 5-fluorouracil la suplimentarea uleiului de pește în carcinomul de colon experimental. Tumor Biology, 39 (3), 1010428317695019. https://doi.org/10.1177/1010428317695019 .CrossRef PubMed Google Scholar
  54. 54.
    Rani, I., Vaiphei, K. și Agnihotri, N. (2014). Suplimentarea uleiului de pește mărește eficacitatea și atenuează toxicitatea 5-fluorouracilului în carcinogeza colonului indusă de sodiu diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină / dextran sulfat. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 74 (2), 309-322. https://doi.org/10.1007/s00280-014-2497-6 .CrossRef PubMed Google Scholar
  55. 55.
    Sebe, M., Tsutsumi, R., Yamaguchi, S., Horikawa, YT, Harada, N., Oyama, T., Kakuta, N., Tanaka, K., Tsutsumi, YM, Nakaya, Y., & Sakaue , H. (2016). Efectele sinergice ale acizilor grași omega-3 asupra insuficienței mucoasei induse de 5-fluorouracil la șoareci. [articol în jurnal]. BMC Nutrition, 2 (1), 17. https://doi.org/10.1186/s40795-016-0057-7 .CrossRef Google Scholar
  56. 56.
    Ebadi, M., Field, CJ, Lehner, R., & Mazurak, VC (2017). Chimioterapia diminuează capacitatea de stocare a lipidelor din țesutul adipos într-un model preclinic al cancerului de colon. Lipide în sănătate și boală, 16 (1), 247. https://doi.org/10.1186/s12944-017-0638-8 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  57. 57.
    Cai, F., Sorg, O., Granci, V., Lecumberri, E., Miralbell, R., Dupertuis, YM, & Pichard, C. (2014). Interacțiunea dintre acizii grași polinesaturați omega-3 și radioterapia în două linii celulare diferite de cancer colorectal. Clinical Nutrition, 33 (1), 164-170. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2013.04.005 .CrossRef PubMed Google Scholar
  58. 58.
    Skender, B., Hofmanova, J., Slavik, J., Jelinkova, I., Machala, M., Moyer, MP, et al. (2014). Îmbunătățirea mediată de DHA a apoptozei induse de TRAIL în celulele cancerului de colon este asociată cu implicarea mitocondriilor și a modificărilor specifice în metabolizarea sphingolipidului. Biochimica et Biophysica Acta, 1841 (9), 1308-1317. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2014.06.005 .CrossRef PubMed Google Scholar
  59. 59.
    Kim, E., Davidson, LA, Zoh, RS, Hensel, ME, Salinas, ML, Patil, BS, Jayaprakasha, GK, Callaway, ES, Allred, 2016). Ciclul rapid de celule Lgr5 (+) este extrem de sensibil la factorii dietetici extrinseci care modulează riscul de cancer de colon. Moartea și bolile celulare, 7 (11), e2460. https://doi.org/10.1038/cddis.2016.269 .CrossRef Google Scholar
  60. 60.
    Cho, Y., Turner, ND, Davidson, LA, Chapkin, RS, Carroll, RJ și Lupton, JR (2014). Apoptoza celulelor cancerului de colon este indusă prin expunerea combinată la acidul docosahexaenoic de acid gras n-3 și butirat prin metilarea promotorului. Biologia și medicina experimentală (Maywood, NJ), 239 (3), 302-310. https://doi.org/10.1177/1535370213514927 .CrossRef Google Scholar
  61. 61.
    Song, M., Zhang, X., Meyerhardt, JA, Giovannucci, EL, Ogino, S., Fuchs, CS, & Chan, AT (2017). Consumul marin de omega-3 acid acizilor grași polinesaturați și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului colorectal. Gut, 66 (10), 1790-1796. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-311990 .CrossRef PubMed Google Scholar
  62. 62.
    Song, M., Chan, AT, Fuchs, CS, Ogino, S., Hu, FB, Mozaffarian, D., Ma, J., Willett, WC, Giovannucci, EL, & Wu, K. Consumul dietetic de pește, acizii grași omega-3 și omega-6 și riscul de apariție a cancerului colorectal: Un studiu prospectiv la bărbați și femei americani. Jurnalul Internațional al Cancerului, 135 (10), 2413-2423. https://doi.org/10.1002/ijc.28878 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  63. 63.
    Song, M., Nishihara, R., Wu, K., Qian, ZR, Kim, SA, Sukawa, Y., și colab. (2015). Marinele acizilor grași polinesaturați omega-3 și riscul de cancer colorectal în conformitate cu instabilitatea microsatelitului. J Natl Cancer Inst, 107 (4), doi: https://doi.org/10.1093/jnci/djv007 .
  64. 64.
    Song, M., Nishihara, R., Cao, Y., Chun, E., Qian, ZR, Mima, K., Inamura K., Masugi Y. Nowak JA Nosho K., K., Wang, M., Giovannucci, E., Garrett, WS, Fuchs, CS, Ogino, S., & Chan, AT (2016). Consumul marin de omega-3 acizi grași polinesaturați și riscul de apariție a cancerului colorectal, caracterizat prin celule T infiltrate de tumori. JAMA Oncology, 2 (9), 1197-1206. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.0605 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  65. 65.
    Van Blarigan, EL, Fuchs, CS, Niedzwiecki, D., Ye, X., Zhang, S., Song, M., și colab.(2018).Marin omega-3 acid gras polinesaturate și aportul de pește după diagnosticarea colonului și supraviețuirea cancerului de colon: CALGB 89803 (alianță). Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 27 (4), 438-445. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-17-0689 .CrossRef Google Scholar
  66. 66.
    Kantor, ED, Lampe, JW, Peters, U., Vaughan, TL și White, E. (2014). Consumul de acid gras omega-3 cu catenă lungă și riscul de apariție a cancerului colorectal. Nutrition and Cancer, 66 (4), 716-727. https://doi.org/10.1080/01635581.2013.804101 .CrossRef PubMed Google Scholar
  67. 67.
    Xie, H., & Chang, YN (2016). Omega-3 acizi grași polinesaturați în prevenirea complicațiilor postoperatorii în cancerul colorectal: o meta-analiză. Onco Targets Ther, 9 , 7435-7443. https://doi.org/10.2147/OTT.S113575 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  68. 68.
    Sorensen, LS, Thorlacius-Ussing, O., Schmidt, EB, Rasmussen, HH, Lundbye-Christensen, S., Calder, PC, și Lindorff-Larsen, K. Studiu clinic randomizat al suplimentelor perioperatorii de acid gras omega-3 în chirurgia electivă a cancerului colorectal. Jurnalul britanic al chirurgiei, 101 (2), 33-42. https://doi.org/10.1002/bjs.9361 .CrossRef PubMed Google Scholar
  69. 69.
    Manson, JE, Bassuk, SS, Lee, IM, Cook, NR, Albert, MA, Gordon, D., Zaharris, E., MacFadyen, JG, Danielson, E. , JE (2012). VITamin D și OmegA-3 TriaL (Vital): Argumentarea și proiectarea unui studiu controlat, randomizat, amplu al vitaminei D și a suplimentelor de acid gras omega-3 marin pentru prevenirea primară a cancerului și a bolilor cardiovasculare. Studii clinice contemporane, 33 (1), 159-171. https://doi.org/10.1016/j.cct.2011.09.009 .CrossRef PubMed Google Scholar
  70. 70.
    Mocellin, MC, Camargo, CQ, Nunes, EA, Fiates, GMR și Trindade, E. (2016). O revizuire sistematică și o meta-analiză a efectelor acizilor grași polinesaturați n-3 asupra markerilor inflamatorii în cancerul colorectal. Clinical Nutrition, 35 (2), 359-369. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2015.04.013 .CrossRef PubMed Google Scholar
  71. 71.
    Dewey, A., Baughan, C., Dean, T., Higgins, B., & Johnson, I. (2007). Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 1 , CD004597. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004597.pub2 .Google Scholar
  72. 72.
    Mochamat, Cuhls, H., Marinova, M., Kaasa, S., Stieber, C., Conrad, R., Radbruch, L. și Mücke, M. (2017). O revizuire sistematică a rolului vitaminelor, mineralelor, proteinelor și a altor suplimente pentru tratamentul cașexiei în cancer: Un proiect european de cercetare paliativă în domeniul cercetării paliative. Jurnalul din Cachexia, Sarcopenia și Muscle, 8(1), 25-39. https://doi.org/10.1002/jcsm.12127.CrossRef PubMed Google Scholar
  73. 73.
    Mocellin, MC, Pastore și Silva Jde, A., Camargo Cde, Q., Fabre, ME, Gevaerd, S., Naliwaiko, K. și colab. (2013). Uleiul de pește scade raportul C-reactiv proteină / albumină îmbunătățind prognosticul nutrițional și profilul acizilor grași din plasmă la pacienții cu cancer colorectal. Lipids, 48 (9), 879-888. https://doi.org/10.1007/s11745-013-3816-0 .CrossRef PubMed Google Scholar
  74. 74.
    Silva Jde, A., Trindade, EB, Fabre, ME, Menegotto, VM, Gevaerd, S., Buss Zda, S. și colab. (2012). Suplimentul cu ulei de pește modifică markerii statutului inflamator și nutrițional la pacienții cu cancer colorectal. Nutrition and Cancer, 64 (2), 267-273. https://doi.org/10.1080/01635581.2012.643133 .CrossRef PubMed Google Scholar
  75. 75.
    Camargo Cde, Q., Mocellin, MC, Pastore Silva Jde, A., Fabre, ME, Nunes, EA și Trindade, EB (2016). Suplimentarea cu ulei de pește în timpul chimioterapiei crește timpul posterior până la progresia tumorii în cazul cancerului colorectal. Nutrition and Cancer, 68 (1), 70-76. https://doi.org/10.1080/01635581.2016.1115097 .CrossRef PubMed Google Scholar
  76. 76.
    Roodhart, JM, Daenen, LG, Stigter, CE, Prins, HJ, Gerrits, J., Houthuijzen, JM și colab. (2011). Celulele stem mezenchimale induc rezistența la chimioterapie prin eliberarea acizilor grași indusă de platină. [sprijin pentru cercetare, guvern non-US]. Cancer Cell, 20(3), 370-383. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2011.08.010.CrossRef PubMed Google Scholar
  77. 77.
    Daenen, LG, Cirkel, GA, Houthuijzen, JM, Gerrits, J., Oosterom, I., Roodhart, JM, și colab. (2015). Creșterea concentrațiilor plasmatice ale acidului gras care provoacă apariția de chemoresistență 16: 4 (n-3) după consumul de pește și ulei de pește. JAMA Oncology, 1(3), 350-358. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.0388 .CrossRef PubMed Google Scholar
  78. 78.
    van der Velden, DL, Cirkel, GA, Houthuijzen, JM, van Werkhoven, E., Roodhart, JML, Daenen, LGM, Kaing S., Gerrits, J., Verhoeven-Duif, NM, Grootscholten, C. , H., Sessa, C., Bloemendal, HJ, de Vos, FY, & Voest, EE (2018). Studiul de fază I privind chimioterapia combinată cu indometacin și platină pentru a reduce acizii grași indusă de platină. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 81 (5), 911-921. https://doi.org/10.1007/s00280-018-3563-2 .CrossRef PubMed Google Scholar
  79. 79.
    Turk, HF, Barhoumi, R. și Chapkin, RS (2012). Modificarea dinamicii spatiotemporale EGFR suprimă transducția semnalului. PLoS One, 7 (6), e39682. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0039682 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  80. 80.
    Roy, S., & Trinchieri, G. (2017). Microbiota: Un orchestrator cheie al terapiei cancerului. Natura Recenzii. Cancer, 17 (5), 271-285. https://doi.org/10.1038/nrc.2017.13 .CrossRef PubMed Google Scholar
  81. 81.
    Caesar, R., Tremaroli, V., Kovatcheva-Datchary, P., Cani, PD, & Backhed, F. (2015). Crosstalk-ul dintre microbiota intestinală și lipidele alimentare agravează inflamația WAT ​​prin semnalizarea TLR. Cell Metabolism, 22 (4), 658-668. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.026 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  82. 82.
    Robertson, RC, Seira Oriach, C., Murphy, K., Moloney, GM, Cryan, JF, Dinan, TG, Paul Ross, R. & Stanton, C. Omega-3 acizii grași polinesaturați reglementează în mod critic comportamentul și dezvoltarea intestinului microbiot în adolescență și maturitate. Brain, comportament și imunitate, 59 , 21-37. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.07.145 .CrossRef PubMed Google Scholar
  83. 83.
    Watson, H., Cockbain, AJ, Spencer, J., Race, A., Volpato, M., Loadman, PM, Toogood, GJ, & Hull, MA (2016). Măsurarea nivelurilor de acid eicosapentaenoic (EPA) din celulele roșii din sânge într-un studiu randomizat al EPA la pacienții cu metastaze hepatice ale cancerului colorectal. Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali, 115 , 60-66. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2016.10.003 .CrossRef PubMed Google Scholar
  84. 84.
    Menni, C., Zierer, J., Pallister, T., Jackson, MA, Long, T., Mohney, RP, Steves, CJ, Spector, TD, & Valdes, AM (2017). Acizii grași omega-3 se corelează cu diversitatea intestinului microbiomic și producerea de N-carbamilglutamat la femeile în vârstă mijlocie și în vârstă. Rapoarte științifice, 7 (1), 11079. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10382-2 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  85. 85.
    Golkhalkhali, B., Rajandram, R., Paliany, AS, Ho, GF, Wan Ishak, WZ, Johari, CS, & Chin, KF (2017). Probioticul specific pentru tulpini (preparatul celular microbian) și acidul gras omega-3 în modularea calității vieții și markerii inflamatorii la pacienții cu cancer colorectal: Un studiu controlat randomizat. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology, 14 , pp. 179-191. https://doi.org/10.1111/ajco.12758 .CrossRef PubMed Google Scholar
  86. 86.
    Zelenay, S., van der Veen, AG, Bottcher, JP, Snelgrove, KJ, Rogers, N., Acton, SE și colab. (2015). Ciclooxigenază dependentă de creșterea tumorii prin evaziunea imunității. Cell, 162 (6), 1257-1270. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.015 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  87. 87.
    Szymczak, M., Murray, M. și Petrovic, N. (2008). Modularea angiogenezei de către acizii grași polinesaturați omega-3 este mediată de ciclooxigenaze. Blood, 111 (7), 3514-3521. https://doi.org/10.1182/blood-2007-08-109934 .CrossRef PubMed Google Scholar
  88. 88.
    Veglia, F., Perego, M., & Gabrilovich, D. (2018). Celulele supresoare derivate din celulele mieloide se apropie de vârstă. Nature Immunology, 19 (2), 108-119. https://doi.org/10.1038/s41590-017-0022-x .CrossRef PubMed Google Scholar
  89. 89.
    Dienstmann, R., Vermeulen, L., Guinney, J., Kopetz, S., Tejpar, S., & Tabernero, J. (2017). Consens subtipurile moleculare și evoluția medicinii de precizie în cancerul colorectal. Natura Recenzii. Cancer, 17 (2), 79-92. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.126 .CrossRef PubMed Google Scholar

Drepturi de autor

© Autor (i) 2018

Acces liberAcest articol este distribuit în termenii Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să dați un credit adecvat autorului original (originale) și sursei, să furnizeze o legătură cu licența Creative Commons și să indice dacă au fost făcute schimbări.

Bacteriile benefice lactice-LACTOBACILLUS- inhibă cașexia

Abstract

Pierderea musculară, cunoscută sub numele de cașexie, este o stare debilitantă asociată cu inflamația cronică,  în timpul cancerului. Mijloacele benefice s-au dovedit a optimiza tonul inflamator sistemic în timpul unei sănătăți bune; cu toate acestea, interacțiunile dintre microbi și imunitatea gazdă în contextul cașexiei sunt înțelese incomplet. Aici folosim modele animale de soarece pentru a testa rolurile pentru bacterii în sindroamele de risipă/irosire musculară.

 Aflăm că hrănirea cu un microb comens la om, Lactobacillus reuteri, la șoareci este suficientă pentru a reduce indicii sistemici ai inflamației și a inhiba cașexia. Mai mult, fenomenul de construcție a mușchilor microbieni se extinde la îmbătrânirea normală, deoarece animalele de tip sălbatic au prezentat niveluri crescute ale hormonului de creștere și reglarea în sus a boxei N1 [FoxN1] asociată cu retenția glandelor timus și longevitate. Interesant este faptul că șoarecii cu o gena FoxN1 defectuoasă (athymic nude) nu reușesc să inhibe sarcopenia după terapia cu L. reuteri , indicând un mecanism mediat de FoxN1.

 În concluzie, bacteriile simbiotice pot servi pentru a stimula funcțiile FoxN1 și thymic care reglează inflamația, oferind posibile alternative pentru prevenirea cașexiei și cunoașterea rolurilor pentru microbiota în ontogeniile și filogenia mamiferelor.

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2016 Mar 15; 7 (11): 11803-11816.
Publicat online 2016 Feb 25. doi: 10.18632 / oncotarget.7730
PMCID: PMC4914249
PMID: 26933816

INTRODUCERE

Cachexia este un sindrom de risipă caracterizat prin țesut adipos și atrofie musculară [ 1 – 3 ]. Cachexia este observată la pacienții cu cancer [ 1 ], boala pulmonară obstructivă cronică [COPD] [ 4 ] și scleroza multiplă [MS] care cauzează deficiențe serioase și decese prematură [ 5 ]. Cachexia a fost asociată cu inflamația cronică, în special cu neutrofilele, cum ar fi la pacienții cu BPOC [ 4 ]. Modelele de șoarece, cum ar fi șoarecele mutant Apc Min / + [ApcMIN] de polipoză intestinală [ 6 ], au fost utilizate pentru a studia casexia asociată cancerului datorită nivelurilor necontrolate de interleukină (IL) -6 și alte răspunsuri inflamatorii ale gazdei10 ]. Contribuțiile microbiomei intestinului la polipoza intestinală au fost examinate în modelul de șoarece ApcMIN [ 11-13 ]. În plus față de numeroșii polipi intestinali și cașexia pre-maligne, șoarecii ApcMIN prezintă, de asemenea, o involuție timică prematură [ 14 ] legată de decesul timpuriu la o vârstă fragedă.

Pierderea musculară, numită sarcopenie, este, de asemenea, o caracteristică a unui proces natural de îmbătrânire care contribuie la dizabilitate și deces [ 15 , 16 ]. Insuficiența funcțională a mușchilor scheletici și atrofia asociată cu senilitatea au fost documentate la șoareci [ 17-19 ]. Șoarecele a fost folosit în mod extensiv pentru a studia mecanismele moleculare care stau la baza saropeniei legate de vârstă [ 20 ]. La mamifere, îmbătrânirea prematură a fost convingătoare legată de capacitatea de a controla inflamația prin intermediul glandei timus și generarea de limfocite CD4 + [ 21-26 ]. Aceste date acumulate arată că masele thymice crescute cu programarea corectă a timocitelor contribuie la un sistem imunitar robust, care este esențial pentru o sănătate bună susținută12-19 ]. Astfel, factorii care stimulează masa timică au o semnificație biologică vastă și un potențial terapeutic în tulburările de sănătate asociate cu inflamația.

Factorul transcripțional Caseta N1 [FoxN1] a fost identificată ca un factor-cheie în programarea unui sistem imunitar timus și gazdă27 , 28 ]. Oamenii cu defecte la FoxN1 au atrofie timmică și disfuncție imună, precum și alopecie și depresie mentală. Expresia FoxN1 absentă la șoareci, cunoscută sub denumirea de șoareci niti amimi, nu are o glandă timusă funcțională și în consecință suferă îmbătrânire prematură și susceptibilitate la infecții și cancer asociate cu disfuncție imună29 ]. Foarte important, sa demonstrat că terapia cu FoxN1 stimulează regenerarea glandei timus [ 30 – 32 , 33 ] indicând relevanța terapeutică potențială. Relațiile dintre expresia gazdei FoxN1 și microbiome nu au fost descrise anterior.

Lactobacillus reuteri este o bacterie Gram-pozitivă a acidului lactic care colonizează tractul gastro-intestinal al mamiferelor și al păsărilor. 

Prototipul Lactobacillus reuteri ATCC-PTA-6475 a fost inițial izolat din laptele matern uman.

Lactobacillus reuteri este considerat un probiotic tipic și s-a demonstrat că ameliorează tulburările gastrointestinale infecțioase și neinfecțioase atât la oameni, cât și la animale34-36].

Mai intai am aratat ca L. reuteri umane inhiba dezvoltarea cancerului la soareci [ 37 ] si transmite diferite fenotipuri de sanatate si fitness, incluzand cresterea crescuta a parului si contracararea schimbarilor legate de varsta in testicule si glanda tiroida38-41 ]. Aceste studii au completat bacteriile bazate pe paradigma „ipotezei de igienă”, astfel încât locuitorii țărilor dezvoltate au sisteme imunitare de capacitate redusă de reglementare datorită micilor microbi, cu diete rafinate, antibiotice și nașteri caesare [ 42-44 ]. În acest context, expunerile la nivelul microbilor perinatali au evidențiat efecte transgeneraționale la descendenți, incluzând un sindrom asemănător scurtei, cu athymia împreună cu pierderea musculară, creșterea parului scazut, acumularea masivă a neutrofilelor și creșterea cancerelor de plămâni și ficat, la animalele nepoate [ 45 ]. În încercarea de a conecta punctele, sa emis ipoteza că eșecul de a se dezvolta în descendenți se datorează insuficienței thymogenezei și a dysregulării imune ulterioare care predispune la cancer mai târziu în viață. Recunoscând că factorul de transcripție epitelial FoxN1 este esențial în embriologia și timogeneza, am testat dacă modularea microbilor a FoxN1 este un factor plauzibil de unificare care implică microbiota în economia gazdă și succesul evolutiv.

Aici evaluăm strategiile microbiene pentru a inhiba pierderea musculară în modelele murine. Se întâlnește o creștere a masei musculare la șoarecii care consumă un microb Lactobacillus reuteri benefic. Descoperim  masa musculară asociată cu Lactobacillus reuteri coincide cu numărul normat de neutrofile din sânge și de reținerea dimensiunii tinere a glandelor timus. Mai departe, descoperim că FoxN1 este reglat în sus în epiteliul timus după tratamentul cu Lactobacillus reuteri , proporțional cu masa musculară și a țesutului. În cele din urmă, descoperim că șoarecii cu deficit de FoxN1 nu reușesc să beneficieze de tratamentul microbian în comparație cu controlul de tip sălbatic. Luate impreuna rezultatele noastre sugereaza ca microbiota/flora intestinala commensal moduleaza  factori de transcriptie gazda, cum ar fi FoxN1, care sunt pivot in fitness, supravietuire si evolutia mamiferelor.

REZULTATE

Beneficiul microbului Lactobacillus reuteri inhibă cazexia asociată cancerului

Cancerul asociat cu cancer apare la aproape jumătate din toți pacienții cu cancer și este o cauză principală a decesului prematură [ 1-3 ]. Pentru a investiga mai întâi dacă indivizii care suferă de cachexie asociată cancerului pot beneficia de consumul de microbi beneficii, am testat modelul de șoarece ApcMIN utilizat pe scară largă, predispus la cachexia cancerului46 ]. Doisprezece șoareci C57BL / 6 ApcMIN  de opt săptămâni au fost repartizați aleatoriu în grupuri de șase șoareci pe tratament și apoi tratați continuu până la vârsta de cinci luni. Așa cum era de așteptat, la vârsta de 5 luni, șoarecii ApcMIN pe care l-am utilizat au avut greutăți corporale semnificativ mai mici comparativ cu controalele lor de tip sălbatic, potrivite în funcție de vârstă (greutate corporală ApcMIN, medie și plus, SE = 21,48 & plusmn 0,65 vsgreutate corporală de tip sălbatic, medie și plus, SE = 42,39 & plusmn, 2,95, p = 0,0014). Pentru evaluare am selectat gastrocnemiusul care este un mușchi rapid convulsiv și, prin urmare, mai sensibil la cachexia cancerului în comparație cu alte mușchi [ 47 ]. Analizând mușchiul gastrocnemius al șoarecilor ApcMIN am constatat că hrănirea cu Lactobacillus  reuteri în apa de băut a dus la masele musculare gastrocnemius ( p <0,05) mai mari (Figura 1A 1A ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g001.jpg

Efectele L. reuteri asupra mușchiului gastrocnemius, a neutrofilelor sistemice ale glandei timus și a încărcăturii tumorale intestinale a șoarecilor ApcMIN

A. Raportul în greutate mușchi-corp și parametrii histomorfometrici critici care reflectă dimensiunea fibrelor musculare sunt semnificativ îmbunătățite cu tratamentul cu probiotice [ n = 6]. B. Histologia tipică a mușchiului gastrocnemius care compară șoarecii tratați cu L. reuteri cu martori netratați [ n = 6]. Profilurile de secțiune transversală a fibrelor musculare sunt mai mari la șoarecii tratați. Dietarul L. reuteri C. reduce nivelul neutrofilelor din sânge D. salvează masa timemică și E. contractează formarea polipilor intestinali la niveluri semnificative din punct de vedere statistic. Numerele de pe axa y a grafurilor de bare corespund sumei medie și plusM a parametrilor evaluați; p <0,05, *** p <0,0001. Hematoxilină și eozină. Scări de bare: 25 μm (B)

 

După examinarea histopatologică a mușchiului gastrocnemius, șoarecii ApcMIN au prezentat un aspect general al fibrelor musculare cu o secțiune transversală mai mică la șoareci netratați comparativ cu cei tratați cu Lactobacillus  reuteri , sugerând că Lactobacillus  reuteri protejează împotriva casexiei de cancer. Microscopic, fibrele musculare ale șoarecilor netratati au prezentat leziuni ușoare, ocazionale de atrofie incluzând fibrele vacuolate, palide și hialinizate și infiltrarea macrofagelor focale și a celulelor mononucleare și fibroza.Aceleași leziuni au lipsit de la șoarecii tratați cu Lactobacillus  reuteri . De asemenea, nucleele interne au fost ușor identificate în fibrele musculare ale șoarecilor netratați; prin contrast, prezența nucleelor ​​interne nu a putut fi observată la șoarecii care consumă probioticul.

Pentru a confirma și a cuantifica acest rezultat morfometric, am analizat fibrele musculare gastrocnemius ale celor două grupe de șoareci. Am constatat că șoarecii ApcMIN hrăniți cu Lactobacillus reuteri au avut o secțiune transversală medie ( p <0,0001) semnificativ mai mare decât fibrele musculare comparativ cu martorii (Figura 1A și 1B ). Apoi am folosit diametrul minim al Feretului de fibre musculare care generează un parametru geometric care rămâne în mare măsură neafectat de calcularea greșită datorită unghiurilor de orientare și de tăiere a fibrelor musculare [ 48 ]. Pentru aceasta, am calculat apoi diametrul minim al Feretului de fibre musculare transversale. Încă o dată, am constatat că fibrele musculare ale șoarecilor tratate cu Lactobacillus  reuteri au avut un diametru Feret minim semnificativ mai mare comparativ cu șoarecii netratați (Figura ( Figura 1A 1A ).

Știind că pacienții cu cancer de cachexie prezintă trăsături de inflamație sistemică [ 1 – 3 ], am examinat mai departe sângele integral de șoareci min netratați. Folosind neutrofilele circulante ca marker pentru inflamația sistemică, hemogramele au arătat că numărul de neutrofile a fost semnificativ crescut ( p <0,05) la ApcMIN netratat comparativ cu șoarecii testați cu Lactobacillus reuteri (Figura 1C ).

Studiile anterioare au arătat că șoarecii ApcMIN prezintă creșteri sistemice incontrolabile la factorii inflamatori IL-6, IL-1b și TNF-a, acești factori aceștia fiind, de asemenea, asociați cu cașexia la pacienți cancer.Cu toate acestea, în gazde sălbatice cu competențe imunologice, neutrofilele și alți factori înnăscuți ai celulelor imune sunt reglați productiv prin limfocitele T CD4 + care apar în glanda timus ( 44 , 49-51 ).Știind că soarecii ApcMIN sunt predispuși la involuția timică prematură [ 14 ], am evaluat în continuare dacă mărimea glandelor timus a fost modificată la animale tratate oral cu Lactobacillus  reuteri . Am constatat că glanda timus a șoarecilor ApcMIN care consumă bacteria probiotică a cântărit semnificativ mai mult ( p<0,001) în comparație cu martorii netratați (Figura 2D ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g002.jpg

L. reuteri protejează șoarecii CD1 vârstnici de sarcopenie senilă

A. Greutatea gastrocnemiusului raportat la greutatea corporală și mijloacele pentru suprafața fibrelor musculare și diametrul minim al lui Feret sunt semnificativ mai mari la șoarecii tratați cu probiotice [ n = 10] în comparație cu controalele corespunzătoare vârstei [ n = 10]. B. Forma finală a imaginilor utilizate pentru analiza morfometrică a fibrelor musculare. Fibrele musculare sunt analizate ca particule după prelucrarea imaginilor cu ImageJ. Comparația de la o parte la alta prezintă profiluri de fibre musculare mai mari din cauza tratamentului cu bacterii probiotice. Numerele de pe axa y a grafurilor de bare corespund sumei medii & SEM a parametrilor evaluați. p <0,05, *** p <0,0001. Pictura originală a imaginii: hematoxilină și eozină. Scări de bare: 100 μm (B)

În timp ce glanda timus produce limfocite care reglează procesele inflamatorii gazdă și inhibă cancerul, se înțelege, de asemenea, că inflamația sistemică cronică asociată cu cancerul contribuie la involuția timică14 , 52 ]. Pentru a aborda această posibilitate, am numărat polipii intestinali la șoareci ApcMIN cu și fără hrănire cu probiotice. S- a descoperit că Lactobacillus reuteri  nu doar inhibă cașexia, ci și reduc povara tumorilor intestinale ( P <0,05) (Figura 1E ). Acest lucru se potrivește cu studiile anterioare privind cașexia la șoarecii ApcMIN [ 7-10 ], precum și alte lucrări recente care arată că hrănirea cu Lactobacillus . reuteri suprimă formarea tumorilor mamare, pulmonare și hepatice la șoareci44,45,51 ]. Aceasta ridică întrebarea privind puiul și oul, indiferent dacă este vorba de deficite imune înnăscute, de disfuncții ale timului sau de tumorigeneză care inițiază cașexie la șoareci ApcMIN. De asemenea, crește posibilitatea ca cașexia redusă și inflamația sistemică la șoarecii ApcMIN după tratamentul cu Lactobacillus  reuteri să se datoreze diminuării sarcinii tumorale.

Tratamentul cu Lactobacillus reuteri protejează șoarecii de tip sălbatic din sarcopenia asociată vârstei

Pe lângă bolile precum cancerul, scăderea masei musculare numită „sarcopenie” este un indicator al procesului natural de îmbătrânire. Pentru a testa efectul protector al Lactobacillus reuteri împotriva atrofiei musculare într-un cadru experimental fără neoplazie, am folosit în continuare șoareci de tip sălbatic de tip sălbatic, de 1 an, de vârstă de 1 an. Pentru aceste experimente, 20 de șoareci CD-1 excluși au fost tratați continuu începând cu vârsta de două luni până la vârsta de un an.gastrocnemius al șoarecilor CD1 vârstnici care consumau Lactobacillus  reuteri a cântărit semnificativ mai mult ( p <0,05) comparativ cu șoarecii martor netratați (Figura 2A ). De asemenea, analiza histomorfometrică a acestui mușchi a arătat că ambele părți ale secțiunii transversale a fibrelor musculare și diametrul minim al lui Feret au fost semnificativ mai mari ( p <0,0001) la șoarecii tratați cu probiotice comparativ cu martorii (Figura 2A și 2B ). Acest rezultat sugerează că Lactobacillus  reuteri au protejat șoarecii CD1 de sarcopenie asociată cu senilitatea.

Șoarecii hrăniți cu Lactobacillus reuteri au o masă mai mare a glandei timus și o durată de viață mai mare

Bazându-se pe constatarea că șoarecii ApcMIN cu predispoziție la cașexie au o timus mai mare atunci când consumă Lactobacillus  reuteri , am testat dacă un fenomen similar a fost observat și la șoarecii CD1 vârstnici. Într-adevăr, timusul șoarecilor CD1 tratați cu probiotice la vârsta de un an a fost mai mare (Figura 3A ) și a cântărit semnificativ mai mult ( p <0,001) decât timusul de control (Figura 3B ). Cunoscând că timopoieza și cașexia au fost anterior legate de hormonul de creștere [ 53-56 ], am testat nivelurile de proteine ​​serice și am descoperit creșteri semnificative ale hormonului de creștere (Figura 3C ). Nivelurile crescute ale hormonului de creștere corespund constatărilor anterioare cu alți hormoni hipotalamo-pituitari după administrarea orală cu Lactobacillus reuteri [ 57 ].

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g003.jpg

Efectele L. reuteri asupra masei glandei timusului, longevității și tonusului inflamator sistemic al șoarecilor

A. Apariția brută tipică a glandei timusice la șoarecii CD1 tratați cu L. reuteri [ n = 10] și control netratat [ n = 10]. Observați dimensiunea mai mare a glandei timusului la șoarecele tratat cu probiotice. B. Greutatea glandei timus / raportul greutate corporală este crescută în mod semnificativ la șoarecii CD1 după consumarea bacteriei probiotice. C. Curbele de supraviețuire ale cohortelor de șoareci CD1 [n = 8 per grup de tratament] care prezintă avantajul de longevitate conferit de suplimentul dietetic L. reuteri . D. Efectul lui L. reuteriasupra suprimării neutrofilelor din sânge este așa cum se așteaptă la șoarecii CD1 de control sălbatic. În același timp, totuși, acest efect benefic este pierdut în cazul șoarecilor cu deficit de FoxN1. Axa y ilustrează SEM medie și plus SEM a parametrilor analizați.

Masele musculare mai mari și masele de timus mai mari sugerează că Lactobacillus  reuteri contracarează patologiile asociate cu senilitatea. Pentru a accesa dacă acest lucru a avut un efect palpabil asupra longevității șoarecilor, am folosit apoi șoareci CD1 în vârstă pentru analiza supraviețuirii. Am constatat că șoarecii care consumă probiotic au avut un avantaj statistic semnificativ ( p <0,01) în comparație cu controlul netratat (Figura 3D). Pentru a testa dacă consumul de Lactobacillus reuteri și creșterea longevității coincid cu un ton inflamator sistemic scăzut, am testat în continuare nivelurile de neutrofile sanguine ale șoarecilor CD1. Am constatat că șoarecii CD1 care consumă probiotic au avut un număr semnificativ mai mic ( p <0,01) de neutrofile în sângele lor, comparativ cu controalele de vârstă corespunzătoare (Figura 3E ). Acest lucru a arătat că Lactobacillus  reuteri acționează, cel puțin parțial, prin restaurarea homeostaziei imune a gazdei și scăderea tonusului inflamator sistemic.

Lactobacillus  reuteri reglează expresia FoxN1

Știind că șoarecii care consumă Lactobacillus reuteri au o timus mai mare și că acea boală cu capotă a factorului transcripțional N1 [FoxN1] a fost identificată drept cheie în epiteliogeneza timidă și în programarea unei glande timus normale și a sistemului imunitar gazdă [27,28], am examinat ulterior FoxN1 . Bredenkamp și colaboratorii (2014) au arătat recent că expresia FoxN1 thymic inductibilă are ca rezultat regenerarea robustă a timusului involuat al șoarecilor vârstnici [ 32 ], crescând probabilitatea de relevanță fiziologică.Următoare, prin urmare, am testat dacă timusul tineresc indus de Lactobacillus reuteri observat la șoareci CD1 vârstnici a coexistat cu expresia FoxN1 ridicată. Pentru aceasta, am aplicat o pată imunohistochimică specifică FoxN1 în țesuturile timusului de șoareci (Figura 4A ). Am constatat că timusul șoarecilor tratati cu Lactobacillus  reuteri a avut un număr semnificativ mai mare ( p <0,0001) de celule FoxN1-pozitive în comparație cu timusul șoarecilor de control corespunzători vârstei (Figura 4A și 4B ). Celulele pozitive FoxN1 au fost histomorfologic compatibile cu celulele epiteliale timice și localizate în primul rând la medulla, în special la limitele cu cortexul bogat în limfocite. Celulele epiteliale cu celule FoxN1, totuși, au existat și în număr mai mic în zonele corticale.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g004.jpg

Efectele L. reuteri asupra timusului și a tonusului inflamator sistemic sunt legate de FoxN1

A. Imunohistochimia specifică FoxN1 pe secțiunile glandelor timusice ale șoarecilor tratați cu L. reuteri [ n = 10] și netratați [ n = 10]. Componenta celulară epithelială timidă FoxN-1 este mai densă la șoarecii tratați cu probiotice. B. Rezultatele numărării morfometrice a celulelor FoxN-1 pozitive în glanda timus. C. Efectul L. reuteri în suprimarea neutrofilelor din sânge este cel așteptat la șoarecii de control CD1. Acest efect benefic este pierdut la șoarecii cu deficit de FoxN1. IHC; Cromogenul de diaminobenzidină, contrastul cu hematoxilină. Scări de bare: 25 μm (A). Axa y a graficelor de bare ilustrează SEM-ul mediu și plus al parametrilor analizați. p <0,05, *** p <0,0001.

Șoarecii șoareci cu o gena defectă FoxN1 imită condiția umană cu atima, cu deficit imun  și cu pielea fără păr [ 29 ]. Pentru a testa dacă beneficiile induse de microorganisme necesită FoxN1, am folosit ulterior șoareci masculi de tip sălbatic de 3 luni și FoxN1 cu deficit de CD1. Am constatat că șoarecii de tip sălbatic care consumă Lactobacillus  reuteri probiotice aveau un număr semnificativ mai mic ( p <0,01) de neutrofile în sângele lor, comparativ cu controalele lor de vârstă (Figura 4C ); totuși, șoarecii nud cu absența FoxN1 nu au prezentat diferențe în numărul de neutrofile după tratamentul cu  Lactobacillus  reuteri (Figura 4C ).

FoxN1 este necesar pentru retenția masei musculare asociată microbilor

După ce s-a demonstrat că abilitatea Lactobacillus  reuteri comestibile în reducerea neutrofilelor sistemice depinde de FoxN1 intact, am folosit în continuare același model de șoarece pentru a testa dacă FoxN1 este de asemenea necesar pentru efectele benefice ale probioticelor asupra mușchilor scheletici. Pentru aceste studii, zece șoareci athymic nud [CD-1 genetic background] și zece martori CD-1 corespunzători vârstei au fost subdivizate aleatoriu [ n = 5 șoareci pe grup] și apoi tratați continuu începând cu vârsta de opt săptămâni pentru o durata de patru săptămâni. Muschiul gastrocnemius al șoarecilor sălbatici tratați cu Lactobacillus -reuteri a fost semnificativ ( p <0,01) mai greu decât în ​​cazul controalelor netratate (Figura 5A ). Astfel, suplimentarea dietei cu acest microb a dus la mușchi mai mari la șoarecii de tip sălbatic. În același timp, totuși, efectul Lactobacillus R asupra greutății gastrocnemius a fost negat la șoarecii receptori care nu au gena FoxN1(Figura 5A ). Pentru a elabora acest rezultat am analizat morfometric fibrele musculare gastrocnemius. La șoarecii de tip sălbatic, tratamentul cu Lactobacillus R a condus la o creștere statistic semnificativă atât a mărimii fibrelor musculare ( p <0,01) cât și a diametrului Feret ( p <0,01). Prin contrast, aceiași parametri morfometrici au fost comparabili între șoarecii cu deficit de FoxN1 tratați cu Lactobacillus R și ne-tratați (Figura 5A și 5B ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g005.jpg

Efectul benefic al L. reuteri asupra mușchiului gastrocnemius depinde de gena FoxN1 intactă

A. În timp ce șoarecii de control de tip sălbatic [ n = 5] prezintă îmbunătățirile standard în raportul greutate musculară-corp și mărimea fibrelor musculare datorită tratamentului probiotic [ n = 5], șoarecii cu deficit de FoxN1 [ n = 5 per grupul de tratament] nu reușesc să replice același fenomen. B. Fibrele musculare gastrocnemius ale șoarecilor tratați cu L. reuteri și netratați cu FoxN1 au o dimensiune comparabilă. Numerele de pe axa y a grafurilor de bare corespund sumei medii & SEM a parametrilor evaluați. ** p <0,001, NS: p > 0,05. Pictura originală a imaginii: hematoxilină și eozină. Scară bare: 100 μm. Pentru a crește vizibilitatea limitelor fibrelor musculare, canalul albastru al imaginii HE originale a fost obținut utilizând pluginul de imagine de tip HJ pentru deconvoluția de culoare a lui ImageJ. Produsul de imagine a fost apoi transformat în tonuri de gri și îmbunătățit uniform folosind comanda de niveluri din Photoshop (B)

DISCUŢIE

Aici evaluăm strategiile microbiene pentru a inhiba pierderea musculară în contextul cașexiei de cancer și, de asemenea, în timpul îmbătrânirii normale. Descoperim în ambele sisteme model o masă musculară crescută la șoareci consumând un microb bun uman Lactobacillus reuteri . Împreună cu riscul scăzut de pierdere a mușchilor, hrănirea de rutină a L. reuteri în apa de băut reduce numărul de neutrofile din sânge utilizat ca marker surogat pentru inflamația sistemică. În același timp, șoarecii care mănâncă L. reuteriprezintă, de asemenea, o dimensiune crescută a glandei timusului, proporțională cu reglarea în sus a Cutiei cu Forkhead [Fox] N1 în epiteliul timus după tratamentul cu L. reuteri . În cele din urmă, pentru a cerceta mecanismul molecular, descoperim că șoarecii niti atipici cu deficit de FoxN1 nu au reușit să beneficieze de tratamentul microbian. Luate impreuna rezultatele noastre sugereaza ca microbiota commensal modulati gazda factori de transcriptie, cum ar fi FoxN1, care sunt pivot in fitness gazda si de supravietuire prin reglementarea tonului inflamator gazda pentru a imparti raspunsuri imune echilibrate (Figura 6 ). În acest fel, microbiota oferă o țintă tractabilă pentru a promova homeostazia sistemică, reducând riscul pierderii musculare și al altor morbidități asociate inflamației.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-07-11803-g006.jpg

Prezentare generală conceptuală

Dozarea orală de rutină a microbilor inhibă sindroamele de pierdere a mușchilor, incluzând cașexia și sarcopenia. Microbiota stimulează timopoieza și reglează tonul inflamator sistemic împreună cu musculatura printr-un mecanism dependent de FoxN1.

O constatare cheie este că suplimentul alimentar cu un microb, L reuteri , a împiedicat atrofia musculară la șoareci. În studiile viitoare va fi interesant să se examineze greutatea corporală în timp și criterii funcționale, cum ar fi puterea de prindere pentru îmbunătățire după administrarea de bacterii. În studiile anterioare sa arătat că consumul general de alimente nu a fost modificat prin hrănirea L reuteri la șoareci [ 39 ], dar acest lucru nu a fost examinat în mod specific aici. În timp ce în studiul de față L. reuteri aprevenit atrofia musculară asociată senilității la șoarecii CD1 vârstnici, cașexia musculară în modelul de șoarece ApcMIN este mai complicată. Tratamentul cu L. reuteri la șoareci ApcMIN a redus povara tumorală intestinală similar cu ceea ce a fost observat anterior în alte tipuri de tumori [ 37 , 45 ]. Acest lucru face dificilă evaluarea dimensiunii contribuției reduse a sarcinii tumorale în prevenirea cașexiei asociate cancerului. Studiile suplimentare care utilizează tratamentul cu L. reuteri în diferite modele de șoareci de cașexie sunt necesare pentru a arunca o lumină asupra acestui efect probiotic.

Cachexia a fost asociată cu inflamația sistemică cronică, în special cu neutrofilele, în maladiile de sănătate cum ar fi cancerul sau BPOC [ 4 ]. Numărul de neutrofile din sânge este un marker surogat utilizat pe scară largă pentru inflamația sistemică. Câteva linii de dovezi implică neutrofilele stimulatoare ale tractului gastrointestinal și alte celule ale celulelor imune înnăscute, care conduc la formarea tumorilor pe tot corpul11 , 49 , 58 – 64 ]. Pentru a elucida echilibrul imun sistemic care inhibă astfel de boli, studiile anterioare s-au axat pe relațiile sistemice reciproce dintre neutrofile și limfocitele T ale imunității adaptive [ 37 , 60 , 65-70 ]. În contextul cancerului, neutrofilele au fost identificate pe modele animale și pe oameni ca un factor important în inițierea și dezvoltarea cancerului60 , 67 , 71-79 ].

Pentru a restabili și pentru a menține sănătatea bună, rețelele imune înnăscute [cum ar fi cele care implică neutrofile] sunt persistente reglate de activitățile antiinflamatorii ale CD4 + T REG [ 49 , 59 , 80 ]. Conform acestei linii de raționament, cancerele asociate mai frecvent cu inflamație apar cu o bliț inhibitor de TGR-mediată, cu consecințe ale neutrofilei și IL-6 crescute, crescând riscul de cașexie51 ]. În studiile anterioare, fenotipurile microbiene au fost transplantabile utilizând subseturi de limfocite CD4 + foarte bine purificate [ 49 , 58 , 59 , 81 ]. Rămâne de determinat care subseturi specifice de limfocite T participă la procesele homeostatice legate de mușchi.

În timpul tineretii, locul maturării limfocitelor T este timusul, iar glanda timusului servește, de asemenea, la echilibrarea activităților unui sistem imunitar funcțional normal în timpul maturității. Observarea glandelor timusului mărită după consumarea L. reuteri în studiul de față nu a fost complet surprinzătoare.Până la urmă, concentrarea prezentă asupra timusului a apărut din studiile anterioare privind ipoteza de igienă, care dezvăluie fenomene transgeneraționale reparabile ale unei atimiții asemănătoare scurtei care au implicat efecte microbiene perinatale asupra timusului infantil [ 45 ]. La mamifere, involuția timomatică prematura a fost legată în mod convingător de un spectru larg de tulburări imune care au dus la eșecul de a se distinge de sine față de non-auto [ 22 , 23 ] și incapacitatea de a contracara bolile infecțioase și cancerul.Atrofia timiană spontană similară a fost descrisă la șoareci ApcMIN [ 14 ]. Atrofia thymică coincide cu observațiile privind „ipoteza de igienă”, astfel încât locuitorii țărilor dezvoltate au sisteme imunitare cu o capacitate de reglementare imună redusă de-a lungul vieții care coincide cu antibioticele și nașterile cezariene42-44 ]. Un numitor comun este acela că capacitatea de reglementare a imunității afectată conduce la răspunsuri inflamatorii necontrolate și, în cele din urmă, la cancerele asociate cu inflamația și la alte dizabilități mai târziu în viață43-45 ]. Observațiile actuale care implică cașexia se potrivesc cu aceste studii anterioare utilizând îmbogățirea dietetică cu bacterii benefice37 , 39 ]. Este interesant măsura în care nivelurile hormonilor hipotalamo-pituitari, cum ar fi hormonul de creștere în studiul prezent, par să se suprapună în sănătatea timusului și în homeostazie [ 53 ]. Oxytocina [ 57 , 82 , 83 ], testosteronul [ 40 ] și hormonul tiroidian [ 41 ] au fost, de asemenea, descoperite anterior ca fiind modulate de bacteriile ingerate care pot afecta masa musculară a gazdei în aceste studii. Oxitocina poate ajuta direct sau indirect la susținerea musculaturii57 , 82 , 83 ].

O nouă descoperire importantă este creșterea expresiei proteinei FoxN1 în țesutul timid după consumarea bacteriilor probiotice. FoxN1 face parte din factorii de transfrontare a familiei frunze sau de helix înaripat [ 84 ] care ajută la controlul producției de limfocite T. FoxN1 este un regulator principal în specificația de linie a celulelor epiteliului timus [TEC] prin faptul că promovează transcripția genelor descendente, care, la rândul lor, reglementează diferențierea TEC. În special, FoxN1 reglează, în principal, modelarea TEC în etapa fetală și homeostazia TEC la timusul postnatal [ 28 ]. Chiar și în timpul îmbătrânirii normale se înregistrează o scădere treptată a timusului și a sistemului imunitar, rezultând imunitatea adaptivă insuficientă predispunând la infecții și cancer. În acest fel, glanda timus a fost propusă ca o „Fântână a Tineretului” pentru rolurile sale cheie în sistemul imunitar și, prin urmare, sănătatea sistemică. Prin stimularea artificială a FoxN1 , a fost posibilă reconstrucția timusului senescent al șoarecilor vârstnici [ 31 , 32 ]. Acest lucru ridică faptul că probabilitatea ca ținta microbiotei să moduleze semnalizarea Wnt și să ridice FoxN1 va contribui la susținerea activităților tinere ale timusului.

FoxN1-gena si proteine sunt , de asemenea , în mod direct sau indirect important în multe alte procese de dezvoltare, reglementarea sistemului imunitar, metabolismul, cancerul și îmbătrânirea [ 84 ]. Embriologic, țesutul bogat în FoxN1 provine din epiteliul celei de-a treia pungi faringiene [ 85 ]. Proteina codificată este propusă pentru a regla, de asemenea, diferențierea keratinocitelor care dau șoarecilor mutanți atimi nazali aspectul lor fără păr. Este de remarcat faptul că blana luxuriantă – o caracteristică a reglării în sus a proteinei FoxN1 – este de asemenea un fenotip proeminent la șoarecii care mănâncă L. reuteri [ 38]. Ca urmare a defectelor imune și foliculare [producția de păr], șoarecii nudi cu deficit de FoxN1 sunt folosiți pe scară largă ca sistem model în oncologie, imunologie, dermatologie și studii de transplant. Șoarecele nud are, de asemenea, subdezvoltare a țesutului mamar și este ineficient la alăptarea tinerilor [ 86 ]. La om, expresia FoxN1 este ridicată în țesutul cerebral, iar alterarea creierului a fost descrisă la fetușii care poartă mutația homozigotă FoxN1 [ 87 ]. În special, FoxN1 este puternic exprimat în celulele gliale care contribuie semnificativ la inteligența umană [ 88]. FoxN1 este legat de calea de semnalizare Wnt, oferind un posibil mecanism ontologic și sistemic care leagă microbii de timogenie [ 89 ].]. Nivelurile sistemice de hormon de creștere au fost, de asemenea, implicate în dezvoltarea musculară și timogeneza [ 53

Recunoscând faptul că factorul de transcripție epitelial FoxN1 este esențial în timusul, foliculii de păr și dezvoltarea glandelor mamare, am motivat că modularea microbilor ecologici ai FoxN1 este un unificator plauzibil al microbiotei în ontogenie și filogenie [ 90 ]. Expresia FoxN1 în țesutul glandei tiroide poate ajuta la explicarea reglării în sus a sângelui T4 după consumul de L. reuteri de șoareci [ 41 ]. În plus față de funcția tiroidiană, FoxN1 are câțiva numitori comuni cheie cu evoluție, supraviețuire și fitness mamifere: a) timogeneză cu control rafinat al auto- vs– în timpul sarcinii placente susținute; b) în fumatul robust pentru reglarea termică; și c) mammogeneza pentru hrana pentru descendenții placentari. Împreună, acestea susțin ideea că interacțiunile dintre microorganismele gazdă și FoxN1 asigură stâlpii pentru viața mamiferelor.

În concluzie, microbiota poate oferi strategii noi pentru a reduce pierderea musculară și pentru a restabili sănătatea sistemică bună. Descoperirea noastră că bacteriile comestibile Lactobacillus reuteri au efecte benefice asupra masei musculare a șoarecilor furnizează dovezi elementare pentru prezența unei axe a mușchiului microbiotar-schelet intestinal la mamifere. Cercetările ulterioare privind mecanismele care stau la baza acestei axe noi și testele privind existența acesteia la om pot oferi noi alternative pentru prevenirea cașexiei asociate cancerului și a altor tulburări de pierdere a mușchilor.

Controlul proporțional în sus al FoxN1 în epiteliul timus prin terapie cu microorganisme orale Lactobacillus reuteri unifică bacteriile și homeostazia imună. Am arătat anterior că preparatele sterile de microbi sunt suficiente pentru a inhiba carcinogeneza la șoareci [ 44], iar potențialul terapeutic al fracțiilor microbiene rămâne de examinat în stabilirea cașexiei.

 Luate impreuna rezultatele noastre sugereaza ca microbiota commensal moduleaza elasticitatea gazdei prin intermediul FoxN1 pentru a regla tonul inflamator al gazdei pentru raspunsuri imune eficiente, dar echilibrate, cu restaurarea rapida a homeostaziei dupa aceea. În acest fel, microbiota / flora intestinala oferă o țintă tractabilă pentru a conferi homeostaziei sistemice scăderea riscului de morbiditate asociată inflamației.

MATERIALE SI METODE

animale

Toate animalele au fost adăpostite în cadrul Asociației pentru evaluarea și acreditarea îngrijirilor animalelor de laborator (AAALAC) și au fost menținute cu aprobarea Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale (IACUC) la Institutul de Tehnologie din Massachusetts. Apc Min / + șoareci [ApcMIN] pe un fundal C57BL / 6J au fost inițial obținuți din laboratoarele Jackson și crescuți în casă pentru a furniza copii de vîrstă Apc Min / + și sălbatici (wt) pentru experimente care implică cazexie de cancer. Au fost utilizați șobolani convenționali CD-1 convenționali din Elveția (Charles River, Wilmington, MA) pentru studiile de îmbătrânire, fără prezența cancerului. Pentru a testa relevanța FoxN1, șoarecii azmi homozigoți amiși Crl: NU (NCr) – Foxn1 nu(Charles River, Wilmington, MA) au fost provocate cu administrare de microbi pe cale orală începând cu vârsta de opt săptămâni. Fiecare experiment a inclus 5-10 animale pe sex pe grup de tratament, efectuat în duplicat, așa cum este descris în detaliu mai jos.

Administrarea L. reuteri

În fiecare experiment, subseturi de șoareci au primit în apa de băut o tulpină de Lactobacillus reuteriATCC-PTA-6475 cultivată așa cum este descris în altă parte [ 57 , 91 ]. Organisme vii au fost livrate la o doză de pornire de 3,5 x 10 5 organisme / șoarece / zi în apa de băut cu un număr bacteriene vii în sticle de apă calculat așa cum este descris în detaliu în Lakritz et al (2014) [ 37 ]. Șoarecii de control au primit apă potabilă regulată. Apă potabilă proaspătă pentru ambele grupuri de animale a fost înlocuită de două ori pe săptămână pe tot parcursul experimentelor.

Proiectare experimentală

Experimentul 1

Pentru a cerceta rolurile microbiotei în cazexia cancerului, șoareci C57BL / 6 Apc Min / +[ApcMIN] cu vârsta de opt săptămâni au fost repartizați aleatoriu în grupuri de șase șoareci pe tratament și au primit în apa lor de băut Lactobacillus reuteri ATCC-PTA-6475 așa cum este descris mai sus și în altă parte [ 57 , 91 ] continuu până la vârsta de cinci luni.

Experimentul 2

Pentru a testa dacă terapia orală cu microbii intestinali afectează pierderea musculară în timpul îmbătrânirii normale și independentă de cancer, am examinat în continuare 20 de șoareci CD-1 excluși. Șoarecii experimentali au primit în apă de băut L reuteri ATCC-PTA-6475 așa cum s-a descris mai sus, începând cu vârsta de două luni până la vârsta de un an.

Experimentul 3

Pentru a testa dacă FoxN1 este necesar pentru avantajele terapiei orale cu microbi intestinali, am examinat în continuare zece șoareci CD-1 nudit athymic și zece martori CD-1 corespunzători vârstei. Șoarecele experimental a fost subîmpărțit la întâmplare și apoi a primit în apă de băut L reuteri ATCC-PTA-6475 așa cum s-a descris mai sus începând cu vârsta de opt săptămâni pe o durată de patru săptămâni.

Necropsia și colectarea probelor

Șoarecii au suferit necropsie după supradozajul cu CO 2 și exsanguinația. Sângele integral, mușchiul gastrocnemius și glanda timus au fost colectate pentru diferite analize. Eșantioanele intestinale au fost aplatizate pentru numerele macroscopice ale polipilor intestinali.

Numărul total de celule din sânge

Sânge întreg a fost colectat prin puncție cardiacă de la animale inconștiente la necropsie și suspendat în EDTA pentru a preveni coagularea. Numărul de neutrofile automate a fost apoi efectuat utilizând parametrii șoareci într-un HemaVet 950FS (Drew Scientific, Oxford CT).

Nivelurile serice ale hormonului de creștere

Sânge integral a fost colectat prin puncție cardiacă de la animale inconștiente la necropsie pentru a obține ser pentru testele hormonale. Nivelurile hormonului de creștere serică la șoarecii CD-1 vârstnici au fost testați prin radioimunoanaliză (AniLytics Corp, Gaithersburg MD).

Determinarea masei musculare scheletice și a glandei timus

După necropsie, întregul șoarece, plus mușchiul gastrocnemius stâng și glanda timusă completă au fost cântărite utilizând o scară ScoutPro SP202 [Chaus Corporation, Pinebrook NJ].

Histopatologie și imunohistochimie

Pentru evaluarea histologică, mușchii gastrocnemius fixați cu formalină și glandele timus au fost înglobate în parafină, tăiate la 4 pm și colorate cu hematoxilină și eozină sau imunohistochimie. Pentru morfometrie s-au folosit secțiuni transversale din linia mediană a mușchiului gastrocnemius al șase șoareci selectați aleatoriu pe grup experimental. Două imagini de mărire x10 au fost captate din zonele standardizate ale fiecărei secțiuni transversale a gastrocnemiusului. Suprafața fibrelor musculare și diametrul lui Feret au fost calculate automat în fiecare imagine folosind comanda „particule de analiză” a programului de prelucrare și analiză a imaginilor ImageJ (NIH, Bethesda, MD) pe baza unei metodologii descrise anterior. Un total de aproximativ 4000 fibre musculare au fost analizate pe grup experimental.Imunohistochimia specifică FoxN1 a fost realizată cu anticorpi policlonali anti-FoxN1 de iepure (anticorp-online GmbH, Aachen, Germania). Recuperarea antigenului indusă de căldură a fost realizată cu tampon EDTA, pH 8. Pictograma IHC și histomorfometria cantitativă a celulelor IHC pozitive în imaginile de mărire mare x40 au fost realizate așa cum s-a descris anterior [57 ].

analize statistice

Datele au fost comparate între grupuri utilizând analiza Mann-Whitney U. Semnificația statistică a fost stabilită la P <0,05. Toate analizele au fost efectuate cu Graphpad Prism versiunea 5.0 pentru ferestre, programul GraphPad, San Diego

Note de subsol

FINANȚAREA

Această lucrare a fost susținută de granturile naționale pentru instituțiile de sănătate R01CA108854 (către SEE) și U01 CA164337 (SEE).

CONFLICTE DE INTERESE

Nu există interese financiare sau comerciale concurente.

Contribuit de

Contribuția autorului

Concepute și proiectate experimentele: BJV, SG, TL, JRL, SM, SEE. Efectuarea experimentelor: BJV, SG, TL, JRL, KT, SM, SEE. Analiza datelor: BJV, TP, SG, JRL, SM, CK, SEE. Reactivi / materiale / instrumente de analiză contribuite: TP, SEE. Scrierea hârtiei: BJV, TP, SEE.

REFERINȚE

1. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer. 2002; 2 : 862-871. PubMed ]
2. von Haehling S, Anker SD. Tratamentul cașexiei: o prezentare generală a evoluțiilor recente. J Am Med Dir Conf. 2014; 15 : 866-872. PubMed ]
3. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 754-762. PubMed ]
4. Schols AM, Gosker HR. Fiziopatologia cașexiei în boala pulmonară obstructivă cronică. Opinia curentă privind îngrijirea de îngrijire și îngrijiri paliative. 2009; 3 : 282-287. PubMed ]
5. Balkwill F, Coussens LM. Rac: o legătură inflamatorie. Natură. 2004; 431 : 405-406. PubMed ]
6. Moser AR, Pitot HC, Dove WF. O mutație dominantă care predispune la neoplazia intestinală multiplă la șoarece. Ştiinţă. 1990; 247 : 322-324. PubMed ]
7. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MM, Davis JM, Muga SJ, Carson JA. Interleukina-6 și cașexia în șoareci ApcMin / +. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2008; 294 : R393-401. PubMed ]
8. Naugler WE, Karin M. Lupul în îmbrăcămintea de oaie: rolul interleukinei-6 în imunitate, inflamație și cancer. Tendințe în medicina moleculară. 2008; 14 : 109-119. PubMed ]
9. Serrano AL, Baeza-Raja B, Perdiguero E, Jardi M, Munoz-Canoves P. Interleukin-6 este un regulator esențial al hipertrofiei musculare scheletice prin intermediul celulelor prin satelit. Metabolismul celulelor.2008; 7 : 33-44. PubMed ]
10. Gui J, Mustachio LM, Su DM, Craig RW. Dimensiunea timusului și involuția timitică legată de vârstă: programarea timpurie, dimorfismul sexual, progenitorii și Stroma. Aging Dis. 2012; 3 : 280-290.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Li Y, Kundu P, Seow SW, de Matos CT, Aronsson L, Chin KC, Karre K, Pettersson S, Greicius G. Gut microbiotei accelera creșterea tumorii prin intermediul c-jun și fosforilare STAT3 in APCMin / + șoareci. Carcinogeneza. 2012; 33 : 1231-1238. PubMed ]
12. Levkovich T, Poutahidis T, Cappelle K, Smith MB, Perrotta A, Alm EJ, Erdman SE. Lymfocitele „igienice” transmit risc crescut de cancer. Jurnalul de Oncologie Analitică. 2014: 3. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
13. Son JS, Khair S, Pettet DW, 3rd, Ouyang N, Tian X, Zhang Y, Zhu W, Mackenzie GG, Robertson CE, Ir D, Frank DN, Rigas B, Li E. Interacțiuni modificate între Gut Microbiome Mucoasa colonică precede polipoza în APCMin / + șoareci. Plus unu. 2015; 10 : e0127985. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
14. Coletta PL, Muller AM, Jones EA, Muhl B, Holwell S, Clarke D, Meade JL, Cook GP, Hawcroft G, Ponchel F, Lam WK, MacLennan KA, Hull MA, Bonifer C, Markham AF. Completarea completă a limfomului în modelul de șoarece ApcMin / + de tumorigeneză intestinală. Sânge. 2004; 103 : 1050-1058.PubMed ]
15. Wenz T, Rossi SG, Rotundo RL, Spiegelman BM, Moraes CT. Creșterea expresiei musculare PGC-1alpha protejează împotriva sarcopeniei și bolii metabolice în timpul îmbătrânirii. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 : 20405-20410. Articol gratuit PMC ] PubMed ] retractat
16. Vinciguerra M, Musaro A, Rosenthal N. Reglarea atrofiei musculare la îmbătrânire și boală. Adv Exp Med Biol. 2010; 694 : 211-233. PubMed ]
17. Brooks SV, Faulkner JA. Proprietățile contractile ale mușchilor scheletici de la șoareci tineri, adulți și vârstnici. J Physiol. 1988; 404 : 71-82. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Ballak SB, Degens H, de Haan A, Jaspers RT. Schimbări legate de îmbătrânire în factorii determinanți ai capacității de generare a forței musculare: o comparație a îmbătrânirii musculare la bărbați și la rozătoarele masculine. Aging Res Rev. 2014; 14 : 43-55. PubMed ]
19. Frica de CM, Melton DW, Lei X, Hancock H, Wang H, Sarwar ZU, Porter L, McHale M, McManus LM, Shireman PK. Creșterea zonei adipocitelor la nivelul musculaturii rănite cu îmbătrânire și remodelarea defectuoasă la șoareci femele. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 PubMed ]
20. Romanick M, Thompson LV, Brown-Borg HM. Modele murine de atrofie, cașexie și sarcopenie în mușchiul scheletic. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832 : 1410-1420. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Controlul dezvoltării celulelor T de reglementare de către factorul de transcripție Foxp3. Ştiinţă. 2003; 299 : 1057-1061. PubMed ]
22. Wing K, Sakaguchi S. Celulele T de reglementare exercită verificări și balanțe asupra auto-toleranței și autoimunității. Nat Immunol. 2010; 11 : 7-13. PubMed ]
23. Nishioka T, Shimizu J, Iida R, Yamazaki S, Sakaguchi S. celule T CD4 + CD25 + Foxp3 + și celule T CD4 + CD25-Foxp3 + la șoareci vârstnici. J Immunol. 2006; 176 : 6586-6593. PubMed ]
24. Haynes L, Swain SL. Schimbările legate de vârstă în homeostazia celulelor T conduc la defecte intrinseci ale celulelor T. Semin Immunol. 2012; 24 : 350-355. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Taub DD, Longo DL. Perspective în îmbătrânirea timbrului și regenerarea. Immunol Rev. 2005; 205 : 72-93. PubMed ]
26. Ventevogel MS, Sempowski GD. Reîntinerirea timidă și îmbătrânire. Curr Opin Immunol. 2013; 25 : 516-522. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Guo J, Feng Y, Barnes P, Huang FF, Idell S, Su DM, Shams H. Eliminarea FoxN1 in epiteliul timic medular reduce raspunsurile periferice ale celulelor T la infecții și mimează modificări ale îmbătrânirii.Plus unu. 2012; 7 : e34681. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
28. Romano R, Palamaro L, Fusco A, Giardino G, Gallo V, Del Vecchio L, Pignata C. FOXN1: Gene de reglare a programului de dezvoltare a epiteliului timian. Front Immunol. 2013; 4 : 187.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Zhang Z, Burnley P, Coder B, Su DM. Perspective privind semnificația biologică a FoxN1 și utilizările mouse-ului „nud” în studiile de limfopoieză T. Jurnalul internațional al științelor biologice. 2012; 8 : 1156-1167. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Anderson G, Lane PJ, Jenkinson EJ. Generarea de micro-medii intrathymice pentru a stabili toleranța celulelor T. Natura revizuire Imunologie. 2007; 7 : 954-963. PubMed ]
31. Balciunaite G, Keller MP, Balciunaite E, Piali L, Zuklys S, Mathieu YD, Gill J, Boyd R, Sussman DJ, Hollander GA. Glicoproteinele Wnt reglează expresia FoxN1, gena defectă la șoarecii nudi. Nat Immunol.2002; 3 : 1102-1108. PubMed ]
32. Bredenkamp N, Nowell CS, Blackburn CC. Regenerarea timusului în vârstă printr-un singur factor de transcripție. Dezvoltare. 2014; 141 : 1627-1637. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
33. Zook EC, Krishack PA, Zhang S, Zeleznik-Le NJ, Firulli AB, Witte PL, Le PT. Supraexpresia Foxn1 atenuează involuția timică asociată vârstei și previne expansiunea celulelor T de memorie CD4 periferică.Sânge. 2011; 118 : 5723-5731. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
34. Athalye-Jape G, Rao S, Patole S. Lactobacillus reuteri DSM 17938 ca probiotic pentru nou-născuții prematuri: o revizuire sistematică a tulpinilor. Jurnal de nutriție parenterală și enterală. 2015 PubMed ]
35. Hou C, Zeng X, Yang F, Liu H, Qiao S. Studiul și utilizarea probioticului Lactobacillus reuteri la porci: o revizuire. Jurnal de știință animală și biotehnologie. 2015; 6 : 14. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
36. Ojetti V, Ianiro G, Tortora A, D’Angelo G, Di Rienzo TA, Bibbo S, Migneco A, Gasbarrini A. Efectul suplimentării cu Lactobacillus reuteri la adulții cu constipație funcțională cronică: un placebo randomizat, dublu-orb – proces controlat. Oficial al bolilor gastro-intestinale și hepatice. 2014; 23 : 387-391.PubMed ]
37. Lakritz JR, Poutahidis T, Levkovich T, Varian BJ, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A, Mirabal S, Alm EJ, Erdman SE. Bacteriile benefice stimulează celulele imunitar ale gazdei pentru a contracara predispoziția genetică și nutritivă la cancerul mamar la șoareci. Int J Cancer. 2014; 135 : 529-540.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Levkovich T, Poutahidis T, Smillie C, Varian BJ, Ibrahim YM, Lakritz JR, Alm EJ, Erdman SE. Probiotic bacterii induce o „strălucire a sănătății” PLoS One. 2013; 8 : e53867. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
39. Poutahidis T, Kleinewietfeld M, Smillie C, Levkovich T, Perrotta A, Bhela S, Varian BJ, Ibrahim YM, Lakritz JR, Kearney SM, Chatzigiagkos A, Hafler DA, Alm EJ, Erdman SE. Reprogramarea microbiană inhibă obezitatea asociată dietei occidentale. Plus unu. 2013; 8 : e68596. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
40. Poutahidis T, Springer A, Levkovich T, Qi P, Varian BJ, Lakritz JR, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A, Alm EJ, Erdman SE. Probele microbiene susțin nivelurile serice ale testosteronului tineresc și mărimea testiculară la șoarecii care au îmbătrânit. Plus unu. 2014; 9 : e84877. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
41. Varian BJ, Poutahidis T, Levkovich T, Ibrahim YM, Lakritz JR, Chatzigiagkos A, Scherer-Hoock A, Alm EJ, Erdman SE. Beneficiile bacteriilor stimulează activitatea tinerilor glandei tiroidiene. J Obes Pierdere în Greutate. 2014: 4.
42. Rook GA, Dalgleish A. Infecție, imunoregulare și cancer. Immunol Rev. 2011; 240 : 141-159.PubMed ]
43. Belkaid Y, mâna TW. Rolul microbiotei în imunitate și inflamație. Cell. 2014; 157 : 121-141.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Erdman SE, Poutahidis T. Inflamația cancerului și celulele T de reglementare. Int J Cancer. 2010; 127 : 768-779. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
45. Poutahidis T, Varian BJ, Levkovich T, Lakritz JR, Mirabal S, Kwok C, Ibrahim YM, Kearney SM, Chatzigiagkos A, Alm EJ, Erdman SE. Microbii dietetici modulează riscul de cancer transgenerativ. Cancer Res. 2015; 75 : 1197-1204. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
46. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MMO, Davis JM, Muga SJ, Carson JA. Interleukina-6 și cașexia în șoareci Apc (Min / +). Am J Physiol-Reg I. 2008; 294 : R393-R401. PubMed ]
47. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MM, Davis JM, White JP, Carson JA. Pierderea musculară și expresia atrogin-I indusă de interleukină-6 în șoarecele Apc (Min / +) cachectic. Pflugers Arch. 2009; 457 : 989-1001. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Briguet A, Courdier-Fruh I, Foster M, Meier T, Magyar JP. Parametrii histologici pentru evaluarea cantitativă a distrofiei musculare la șoarecele mdx. Neuromuscul Disord. 2004; 14 : 675-682. PubMed ]
49. Rao VP, Poutahidis T, Ge Z, Nambiar PR, Boussahmain C, Wang YY, Horwitz BH, Fox JG, Erdman SE. Insuficiența răspunsului imunitar inflamator împotriva bacteriilor enterice Helicobacter hepaticus induce adenocarcinom mamar la șoareci. Cancer Res. 2006; 66 : 7395-7400. PubMed ]
50. Rao VP, Poutahidis T, Ge Z, Nambiar PR, Horwitz BH, Fox JG, Erdman SE. CD4 + CD45RB (hi) limfocitele proinflamatorii promovează carcinogeneza mamară și intestinală la șoareci Apc (Min / +).Cancer Res. 2006; 66 : 57-61. PubMed ]
51. Erdman SE, Rao VP, Olipitz W, Taylor CL, Jackson EA, Levkovich T, Lee CW, Horwitz BH, Fox JG, Ge Z, Poutahidis T. Rolul unificator al celulelor T regulate și inflamația în cancer. Int J Cancer. 2010; 126 : 1651-1665. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
52. Faubion WA, De Jong YP, Molina AA, Ji H, Clarke K, Wang B, Mizoguchi E, Simpson SJ, Bhan AK, Terhorst C. Colita este asociată cu distrugerea timică a celulelor T de reglare CD4 + . Gastroenterologie.2004; 126 : 1759-1770. PubMed ]
53. Napolitano LA, Schmidt D, Gotway MB, Ameli N, Filbert EL, Ng MM, Clor JL, Epling L, Sinclair E, Baum PD, LiK, Killian ML, Bacchetti P, McCune JM. Hormonul de creștere îmbunătățește funcția timică la adulții infectați cu HIV-1. J Clin Invest. 2008; 118 : 1085-1098. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
54. Taub DD, Murphy WJ, Longo DL. Întinerirea timusului îmbătrânit: căi de semnalizare mediate de hormonul de creștere și mediată de ghrelin. Opinia curentă în farmacologie. 2010; 10 : 408-424.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
55. Leslie M. Bulking Up Sistemul imunitar: hormonul de creștere întinerește măduva osoasă, timus (Immunology) Sci Aging Knowl Environ, 2002: 4.
56. Tuffaha S, Budihardjo J, Sarhane K, Khosheim M, Song D, Broyles J, Salvatori R, Means K, Higgins J, Shores J, Hoke A, Cooney D, Lee WPE, Brandacher G. Efectele Terapiei Hormonului de Creștere asupra Regenerarea axonală, atrofia musculară, proliferarea celulelor Schwann și reînnervarea de organe la sfârșitul tratamentului după leziuni și reparare a nervilor. Chirurgie plastică și reconstructivă. 2015; 135 : 92-93.
57. Poutahidis T, Kearney SM, Levkovich T, Qi P, Varian BJ, Lakritz JR, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A, Alm EJ, Erdman SE. Simbolii microbiene accelerează vindecarea rănilor prin intermediul oxitocinei hormonale neuropeptidice. Plus unu. 2013; 8 : e78898. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
58. Erdman SE, Poutahidis T, Tomczak M, Rogers AB, Cormier K, Plank B, Horwitz BH, Fox JG. CD4 + CD25 + limfocitele T de reglementare inhibă cancerul de colon indus microbian la șoarecii cu deficit de Rag2. Am J Pathol. 2003; 162 : 691-702. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
59. Erdman SE, Rao VP, Poutahidis T, Ihrig MM, Ge Z, Feng Y, Tomczak M, Rogers AB, Horwitz BH, Fox JG. CD4 (+) CD25 (+) limfocitele de reglementare necesită interleukină 10 pentru a întrerupe carcinogeneza colonului la șoareci. Cancer Res. 2003; 63 : 6042-6050.