Arhive etichetă | catabolism

Înțelegerea anabolismului tumoral și a catabolismului pacientului în casexia asociată cancerului

Abstract

Casexia este un sindrom paraneoplastic multifactorial frecvent asociat cu stadiile avansate de cancer.Casexia este responsabilă de răspunsurile slabe la tratamentul antitumoral și la deces în aproape o treime din pacienții afectați. Există încă o înțelegere incompletă a dereglării metabolice induse de o tumoare care conduce la apariția și persistența cașexiei. În plus, cașexia este ireversibilă și în prezent nu există orientări pentru diagnosticarea sau tratamentul pentru aceasta. În această revizuire, ne propunem să discutăm cunoștințele actuale despre casexia asociată cancerului, pornind de la generalități despre cancer ca generatoare de acest sindrom, apoi analizând caracteristicile cașexiei la nivel biochimic și metabolic atât în ​​tumoare cât și în pacient și în cele din urmă, discutând abordările terapeutice actuale privind tratarea casexiei asociate cancerului.

Introducere

Deși s-au înregistrat progrese importante în terapia cancerului care vizează diferite tipuri de neoplazie, realizările au fost în general direcționate spre tratarea tumorii în locul sindroamelor concomitente care sunt prezente datorită aberațiilor metabolice cauzate de prezența malignității. Unul dintre cele mai relevante sindroame care crește pe măsură ce progresează cancerul este cașexia, care compromite viața pacientului și provoacă iremediabil slăbiciune și deces. Deoarece există dovezi tot mai mari care demonstrează implicațiile căilor biochimice sistemice în inițierea și dezvoltarea cașexiei asociate cancerului, în această revizuire ne vom concentra discuția asupra aberațiilor tumorale biochimice și a impactului lor asupra menținerii cașexiei, precum și asupra  leziunilor gazdei la diferite niveluri datorită inflamației sistemice cronice induse de prezența cancerului. Vom discuta, de asemenea, despre terapiile actuale care încearcă să obstrucționeze progresia cașexiei în cancer.

Cancerul ca entitate metabolică

Cancerul este în mod obișnuit văzut ca o multitudine de boli care modifică metabolismul celular pentru conservarea continuă a semnalizării proliferative cu o stare nemuritoare repetativa de celule , în timp ce acestea evită semnalele anti-creștere, suprimarea imunității și moartea celulelor [ 1 ]. Pentru ca o celulă sănătoasa să se transforme într-o celulă malignă, ea trebuie să dezvolte instabilitate genomică care permite mutabilitatea pentru supraexprimarea oncogenelor, cum ar fi factorul de transcripție c-Myc, receptorii factorului de creștere cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) ca Ras și fosfatidilinozitol-3 ‘kinaza (PI3K) și inhibitori ai apoptozei cum ar fi Bcl2 [ 1 ]. În plus, genele supresoare tumorale, care includ proteine ​​care inhibă diviziunea celulară și proliferarea celulelor (cum ar fi p53 și p16 INK4a ) și cele legate de stimularea moartea celulară (p53), devin inhibate în cancer [ 1 ]. Totuși, reglarea în sus a oncogenelor nu este suficientă pentru procesul de tumorigeneză și celulele cu diviziune rapidă trebuie să își mărească producția de ATP pentru cerințe de energie ridicată, să mărească biosinteza biomoleculelor și să regleze starea de reducere-oxidare2 ]. Acesta este locul unde metabolismul tumoral trebuie să intervină pentru a asigura succesul celulelor maligne.

Metabolismul, compus din reacții biochimice intercorelate care promovează proliferarea, supraviețuirea și creșterea controlată a celulelor din organism, poate fi separat în căi catabolice, care generează energie sub formă de adenozin trifosfat (ATP) prin ruperea moleculelor atunci când nutrienții sunt căi de anxietate și căi anabolice, care consumă energie pentru a sintetiza molecule sub suplimente de factori de creștere abundenți [ 1 , 3 ]. Deși în condiții normale, metabolismul este puternic reglementat în conformitate cu cerințele celulare [ 1 ], celulele tumorale sunt reprogramate pentru a intensifica căile metabolice cheie, cum ar fi glicoliza aerobă, glutaminoliza și sinteza acidului gras4 ]. Doar celulele care se transformă pentru a adopta acest fenotip metabolic malign vor fi selectate în micro-mediul tumoral pentru a supraviețui și a progresa [ 5 ]. De fapt, alte modificări anabolice ce s-au axat pe creșterea și proliferarea celulară, și nu pe creșterea ATP ca și în cazul celulelor sănătoase3 ], se întâlnesc frecvent în neoplazie. În ceea ce privește glucoza și glutamina, majoritatea celulelor canceroase dezvoltă aviditate ridicată pentru consumul lor pentru a genera energie și a construi macromolecule pentru progresia tumorii6 ], care, împreună cu activarea constitutivă a căilor de semnalizare în aval de diferiți receptori de factor de creștere (chiar fără factori de creștere circulanți ), dublează biomasa lor totală pentru a genera celule fiice [ 3 , 7 ]. În special, celulele maligne rezistentă la chimioterapie se supun în mod obișnuit unei glicolizii aerobe cu o producție ridicată de lactat4 , 6 ], spre deosebire de celulele neproliferative și diferențiate, care depind de fosforilarea oxidativă pentru a produce ATP necesar pentru menținerea lor [ 3 ].

Împreună, o serie de dereglări anabolice și catabolice sunt implicate în inflamația sistemică, dezechilibrul biochimic, pierderea țesuturilor, anorexia și pierderea în greutate datorată stresului metabolic asociat tumorii, care determină o stare cunoscută sub numele de cașexie la pacientul cancer [ 8 ].

Generalități de cașexie

Etimologic, cuvântul „cașexie” se referă la un prognostic slab al bolii; acest termen provine din kakos și hexia grecească, ceea ce înseamnă „stare rea” [ 9 , 10 ]. Cachexia este un sindrom multiorganic caracterizat printr-o pierdere progresivă și involuntară a greutății corporale [ 11 , 12 ], în special din mușchii scheletici și din țesutul adipos [ 13 , 14 ] din cauza modificărilor legate de metabolismul carbohidraților, lipidelor și proteinelor [ 15 ]. Într-adevăr, conform literaturii, țesuturile primare afectate în timpul progresiei cașexiei sunt atât mușchii scheletici cât și țesutul adipos alb [ 16 ]. Deși elementul clinic proeminent al cașexiei la adulți este scăderea în greutate, la copii este asociată cu eșecul de creștere17 ]. Casexia implică, de asemenea, inflamație sistemică și anorexieFigura 1 ), care împreună conduc la dizabilități fizice, la scăderea calității vieții și la supraviețuirea diminuată [ 11 , 13 , 14 , 18 ]. Sindromul de cașexie este multifactorial, nu poate fi returnat pe deplin prin suport nutrițional și duce la afectarea funcțională globală la pacienți [ 14 , 19 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f1.jpg

Elemente ale casexiei asociate cancerului. Neoplazia generează cașexie prin prezența cronică a inflamației sistemice, care este asociată cu pierderea musculară și adipică, precum și cu anorexia. Anorexia poate fi, de asemenea, promovată de obstrucția gastrointestinală cauzată de prezența fizică a masei tumorale. Împreună, aceste aberații conduc la pierderea în greutate și, iremediabil, la cașexie.

Originea cașexiei este asociată cu un consum redus de alimente, împreună cu metabolismul anormal indus de factorii derivați atât din tumoare, cât și din gazdă, ceea ce duce iremediabil la scăderea în greutate [ 20 ].Casexia implică un dezechilibru energetic care rezultă din anorexie și o creștere a cheltuielilor cu energia derivată din starea hipermetabolică a bolii subiacente15 ]. Prin urmare, cașexia este considerată o stare de „autocannibalism” în care tumoarea crește în detrimentul sănătății subiectului20 ] prin consumul de biomolecule necesare funcționării altor organe. În mod obișnuit, persoanele cu cancer avansat dezvoltă cașexie [ 21 ], dar pot fi prezente și cu neoplazie localizată [ 22 ]. Cu toate acestea, cașexia nu este un sindrom patognomonic în cancer. Ea poate apărea, de asemenea, în stadiile avansate ale mai multor boli, inclusiv boala pulmonară obstructivă cronică, malabsorbția, insuficiența cardiacă cronică, sindromul imunodeficienței dobândite, sepsisul sever și trauma [ 11 , 23 ]. Când este prezent în cancer, cașexia este cauza morții de aproape o treime din pacienți [ 24-26 ], în special atunci când pierderea în greutate depășește 30% [ 27 ]. În plus, dezvoltarea cașexiei este legată de creșterea toxicității și mortalității la chimioterapie [ 18 , 28 ].

Până la 50-80% dintre pacienții cu cancer avansat vor avea cașexie în cursul bolii lor [ 25 , 29 , 30 ], dar acest procent este variabil în funcție de tipul specific de neoplazie. Casexia este mai frecventă în tumorile de origine tractului gastro-intestinal superior, deoarece aceste tumori pot duce la obstrucție și, prin urmare, la o reducere a consumului de alimente [ 20 ], după cum se va vorbi în următoarea secțiune.

Datorită constatărilor clinice complexe și lipsei clasificărilor medicale pentru cașexie, un consens internațional din 2006 a clasificat cașexia în cașexie și pre-cașexie. Acest grup a definit pre-cașexia ca fiind starea medicală de <5% pierdere în greutate corporală pe o perioadă de 6 luni, care este legată de o boală cronică primară și caracterizată prin alterări metabolice, inflamații și anorexie17 ]. Cachexia, pe de altă parte, poate fi definită ca o pierdere în greutate de> 5% în aceeași perioadă de timp, de asemenea, secundară unei boli cronice și cu aceleași modificări sistemice [ 31 ]. Acest nou termen, pre-cașexia, poate fi utilizat în studii epidemiologice și de intervenție care vizează prevenirea sau întârzierea modificărilor în compoziția corporală asociate bolilor cronice [ 32 ].

Diagnosticul cașexiei ar trebui să excludă alte stări clinice, cum ar fi depresia primară, foametea, hipertiroidismul, malabsorbția și pierderea mușchilor legată de vârstă [ 18 ]. Cu toate acestea, prevalența crescândă a obezității și a obezității saropenice poate împiedica diagnosticul de cașexie. De fapt, la pacienții cu cancer cu un indice de masă corporală crescută și o pierdere în greutate neplanificată de ≥5% ar putea trece neobservată, iar intervenția clinică ar fi întârziată [ 18 ]. Prin urmare, se recomandă evaluarea continuă a compoziției corporale a pacienților prin analiza imaginii de tomografie computerizată (CT) sau prin absorbționarea de raze X cu raze duale (DEXA) pentru a analiza depozitele de grăsimi și mușchi scheletici [ 18 ].

Tumorile originale ale cașexiei

Etiologia specifică a cazhexiei legate de cancer este complexă și poate fi înțeleasă incomplet la anumiți pacienți. În plus, eterogenitatea prezentării clinice a cașexiei legate de cancer poate duce la subdiagnosticul acesteia. În această secțiune, vom descrie în detaliu fiziopatologia modificărilor induse de tumoare care conduc iremediabil la cașexie, începând cu efectul de masă al neoplasmului, care întârzie tranzitul alimentelor spre tractul gastrointestinal, continuând cu inflamația sistemică cronică generat ca un răspuns la prezența tumorii și terminând cu perturbarea biochimică din interiorul celulelor canceroase care promovează cașexia.

Influența mecanică a tumorii în casexie

Un efect specific al tumorii asupra pacientului este impactul său mecanic asupra tractului digestiv, care reduce ingestia de alimente și, la rândul său, poate stimula anorexia, ceea ce duce la scăderea greutății corporale. Într-adevăr, aproape 50% dintre pacienții cu cancer diagnosticați au afirmat nereguli în comportamentul lor alimentar și acest procent a crescut la 65% la pacienții cu cancer terminal bolnav33].

Proporția pacienților care suferă de casexie asociată cancerului depinde de tipul specific de cancer și de starea sa de progresie [ 8 ]. Frecvența raportată a pierderii în greutate a fost de 30-40% la pacienții care suferă de leucemie acută nelimfocitară, limfom non-Hodgkin sau cancer mamar, în timp ce frecvența pierderii în greutate a fost apropiată de 60% atât în ​​cazul cancerului de colon, cât și al cancerului pulmonar [ 9 , 33 , 34 ]. Pe de altă parte, cea mai mare incidență a pierderii în greutate se regăsește în tumorile de origine gastrointestinală superioară, cum ar fi cancerul esofagian și cel al capului și gâtului (cu o incidență de peste 70%) și în special în cazurile de cancer pancreatic și gastric 80%) [ 9,33,35,36 ]. Acest efect poate fi asociat cu stenoza tractului gastrointestinal, în special în cazul malformațiilor esofagiene și gastrice ale capului și gâtului, datorată disfagiei primare, care limitează mecanic ingestia alimentară37 ]. În cazul pacienților cu cancer pancreatic, invazia tumorală poate afecta, printre alte simptome, conducta pancreatică și a doua parte a duodenului, care determină durere, gastropareză, stenoză duodenală și constipație.

O altă consecință a prezenței tumorii este saturația precoce, care în orice stadiu al cancerului este legată de o creștere cu 30% a riscului de deces [ 33 ]. saturația precoce este legată de malabsorbția secundară modificărilor la nivelul mucoasei, precum și de obstrucția trecerii alimentului prin intestin [ 34 ]. Într-adevăr, obstrucția este obișnuită în neoplazia intestinală și tumorile zonei abdominale, cu o frecvență variind de la 4 la 24% în cazul cancerului colorectal și de la 5 la 42% în tumorile ovariene [ 39 ]. În plus, tumorile abdominale pot afecta motilitatea și pot stimula ileusul, ceea ce poate contribui la simptomele emetice, care minimizează ingestia alimentelor [ 37 ].

Inițierea cașexiei prin INFLAMATIA SISTEMICA CRONICA indusă de tumori

Inflamația este recunoscută ca o forță motrice a mai multor afecțiuni cronice și funcționează ca un predictor puternic al pacientului. În acest subcapitol, vom acoperi implicațiile generale ale inflamației sistemice în cașexie. Ulterior, în fiecare secțiune a acestei revizuiri, vom discuta rolul specific al inflamației în fiecare aspect al cașexiei asociate cancerului.

Conform unui mecanism propus pentru dezvoltarea cașexiei de cancer, este rezultatul unui răspuns fiziologic global, determinat de creșterea producției cronice și de secreția citokinelor proinflamatorii pe măsură ce boala progresează [ 40 ] ( figura 2 ). Citokinele sunt proteine ​​care acționează ca mediatori paracrini intercelulari și pot induce sau inhiba răspunsul imun. Inflamația cronică este consecința creșterii nivelurilor pro-inflamatorii ale citokinelor, în opoziție cu inflamația acută reprezentată de undele citokinelor [ 41 ]. De fapt, noțiunea de fond inflamator sistemic continuu ajută la distingerea acestui sindrom de alte afecțiuni, cum ar fi anorexia [ 26 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f2.jpg

Efectele inflamației sistemice cronice sunt promotori puternici ai cașexiei induse de cancer. Un mediu inflamator permanent și necontrolat are efecte multiple asupra gazdei la niveluri diferite în patogeneza cașexiei.

LIF este un inductor recunoscut al atrofiei miotube care afectează miococi.

CNTF inhibă expresia genică a neuropeptidei Y, un stimulent puternic al apetitului în nucleul arcuat al creierului.

VEGF, PGE2, MMP-9 și un mediu acid sunt asociate cu angiogeneza tumorală. Mai mult, o reducere a pH-ului micro-mediului tumoral stimulează expulzarea acetatului din celulele maligne, care promovează aberațiile de acetilare a histonei în masa tumorală.

Atât IFN-y cât și TNF-a blochează producția de mRNA de lanț greu de mosină pentru a minimiza procesul de miogeneză. Mai mult, NF-κB indusă de TNF-a funcționează ca o cale alternativă de a împiedica miogeneza prin blocarea mioD. Lipoliza este indirect permisă prin inhibarea mediată de NF-κB a perilipinelor. TNF-a induce de asemenea stresul oxidativ în mușchi, care degradează proteinele musculare.

Upregularea IL-6 este asociată cu inhibarea PGC-1α, ceea ce face celulele sistemice susceptibile la specii reactive de oxigen să provoace daune secundare unei reduceri a biogenezei mitocondriale. IL-6 și CRP sunt promotori ai pierderii în greutate.

Abrevieri: LIF: factor de inhibare a leucemiei; CNTF: factor neurotrofic ciliar; pH: potențial de hidrogen; VEGF: factor de creștere endotelial vascular; MMP-9: metaloproteinază 9;PGE2: prostaglandină E2; IFN-y: interferon-y; TNF-a: factorul de necroză tumorală a; NF-κB: factorul nuclear kappa beta; myoD: diferențierea miogenică I; PGC-1α: co-activatorul gamma activat al proliferării peroxizomilor 1-α; IL-6: interleukină 6; CRP: proteină C reactivă; ROS: specii de oxigen reactiv.

 

Se recunoaște că răspunsul în fază acută este produs de prezența tumorii în sine26 ]. Efectoare imune actuale, cum ar fi macrofagele, sunt unele dintre principalele surse de mediatori imuni, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α26 ]. Analizele imunohistochimice ale țesutului gras subcutanat de la pacienții cu casexie de cancer gastrointestinal au evidențiat markeri abundenți de macrofagi, inclusiv CD6842 ].

În prezent, există controversate rezultate privind prezența nivelurilor TNF-a cu circulație ridicată în casexia de cancer, care ar putea fi datorată timpului de înjumătățire scurt al TNF-α și / sau posibilei secreții paracrine localizate [ 43 ]. TNF-α, împreună cu interleukina (IL) -1, promovează activarea și translocarea nucleară a factorului nuclear-kappa beta (NF-κB) pentru a modifica expresia genică, care cauzează semnale catabolice care induc pierderea proteinelor în celulele musculare scheletice prin intermediul mușchilor specifici ubiquitin ligases [ 43 – 45 ], după cum va fi discutat mai târziu. TNF-a stimulează, de asemenea, lipoliza în adipocitele umane prin activarea kinazelor reglate de semnal extracelular (ERK) și a proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), conducând la funcționarea defectuoasă a perilipinelor [ 46 ], care reglează integritatea picăturilor lipidice vor fi discutate mai târziu).

Alte citokine responsabile cu răspunsul Th1 asociate cu cașexia sunt IL-6 și interferon (IFN) -γ [ 43 ]. IL-6, care se produce în cea mai mare parte ca o fază acută de către ficat, este legat de dezvoltarea cașexiei26], iar concentrațiile suprafiziologice ale acestei citokine au dus la o reducere a masei slabe corporale LBM47 ]. Totuși, mai multe tumori secretă IL-647 ]. Un mecanism propus al implicării IL-6 în cașexie în această privință se bazează pe cunoașterea faptului că IL-6, prin semnalizarea JAK și activarea traductorului de semnal al factorului de transcripție și a activatorului de transcripție 3 (STAT3), modulează expresia genică a proteine ​​de fază acută, care conduc la perturbarea biogenezei mitocondriale [ 26 ]. În plus, anticorpii monoclonali împotriva citokinelor Th1 împiedică pierderea masei corporale la modelele de melanom și cancer de prostată [ 43,46 ]. IFN-γ este predominant sintetizat de limfocite T și de celule NK [ 43 ]. Împreună cu TNF-a, IFN-γ este un inhibitor bine cunoscut al mARN al lanțului greu IIb al miozinei în celulele musculare scheletice [ 48 ]. În modelul de șoarece Lewis pentru tumori pulmonare, terapia imunologică timpurie cu anticorpi monoclonali îndreptate împotriva IFN-γ a inhibat atât creșterea neoplazică, cât și pierderea asociată tumorii [ 49 ].

Proteina C reactivă (CRP), o proteină în fază acută eliberată de ficat, contribuie, de asemenea, la inflamație41 ]. O creștere a concentrațiilor de CRP este utilizată omniprezent în diferite scenarii clinice pentru măsurarea inflamației sistemice [ 19 ]. Concentrațiile CRP, împreună cu hipoalbuminemia consistentă observată la pacienții cu cașexie, sunt utilizate în Scorul de prognostic Glasgow (GPS) pentru a prezice rezultatele diferitelor tipuri de tumori [ 26 , 41 ]. Un studiu longitudinal al britanicilor cu mai mult de 20.000 de pacienți cu diferite tipuri de tumori a arătat o corelație între concentrațiile crescute de CRP și hipoalbuminemia în rândul diferitelor tipuri de cancer, ceea ce a sugerat că GPS-ul ar putea funcționa ca factor de prognostic independent de locul tumorii [ 50 ]. Un alt studiu longitudinal care urmărește analiza relației dintre cașexie și GPS în cazul pacienților cu incidență cronică paliativă de adenocarcinom pancreatic sub supravegherea paliativă a demonstrat că nivelurile crescute de CRP au fost asociate cu scăderea concentrațiilor de albumină și supraviețuirea mai slabă [ 19 ]. Într-adevăr, nivelele de albumină sub 3 g / dl au fost asociate cu rezultate mai slabe la pacienții cu cancer ovarian de stadiul 3 sau 4 [ 51 ]. În plus, există o asociere între CRP și scăderea în greutate [ 52 ]; scăderea în greutate a fost favorizată la pacienții cu cazhexie de cancer gastrointestinal cu concentrații serice de CRP mai mari de 5 μg / ml [ 42 ].

Alte molecule proinflamatorii implicate în inflamația asociata casexiei sunt factorul inhibitor al leucemiei (LIF) și factorul neurotrofic ciliar (CNTF). LIF este o citokină pleiotropică produsă, printre altele, de celule stem embrionare [ 53 ]. LIF acționează prin intermediul STAT3 pentru a induce atrofia myotube in vitro [ 54 ], iar un model murin implantat cu neoplasme care secretă LIF a dezvoltat cachexia [ 43 ]. Pe de altă parte, CNTF este produs în cea mai mare parte de celulele gliomice ale sistemului nervos periferic și induce anorexia și pierderea în greutate corporală prin reprimarea expresiei genei neuropeptidului Y (NPY) în nucleul arcuat hipotalamic (ARC) [ 55 ]. În consecință, s-a observat că șoarecii încorporați cu celule gliom au avut efecte casectice puternice [ 43 ].

În mediile inflamatorii, celulele locale exprimă molecule asociate traficului de leucocite, inclusiv ligandul glicoproteinei P-selectină 1 [ 56 ]. De fapt, celulele supresoare mieloide sunt concentrate local în jurul tumorii și produc metaloproteinază matriceală (MMP) -9, care promovează angiogeneza cancerului [ 26 ].Deoarece celulele sănătoase de mamifere sunt situate la 100-200 μm distanță de vasele de sânge datorită limitei de difuzie a oxigenului, atunci când masa celulară depășește această limită, este obligatorie recrutarea de noi vase de sânge prin angiogeneză sau prin invazia de capilare preexistente sau post-capilarelor [ 57 , 58 ]. În special în cancer, un neoplasm poate continua să crească și să metastasizeze cu o alimentare eficientă a sângelui; semnale angiogene. cum ar fi stresul metabolic indus de pH-ul local scăzut și presiunea promovată de celulele proliferative, sunt furnizate în micromediul tumoral pentru a induce producerea de factori de creștere endotelial vascular (VEGF) și factori de angiopoietină, care la rândul lor induc angiogeneza [ 57 ] . Angiogenii promotori sunt, de asemenea, stimulați prin secreția de prostaglandină E2 (PGE2) de către infiltratele celulare imune îmbogățite cu enzima ciclooxigenază (COX) -2, care a demonstrat că celulele cancerului mamar se leagă la receptorii proteinei G pentru a promova ambele proliferarea și formarea tubului în celulele endoteliale prin generarea de factori proangiogenici, inclusiv VEGF [ 59 ]. PGE2 este, de asemenea, produs în celulele cancerului de prostată în condiții hipoxice, unde promovează acumularea nucleară a factorului inducției hipoxice (HIF) -1α [ 60 ]. HIF-1α, un factor de transcripție responsabil pentru răspunsurile transcripționale majore ale peste 100 de gene în condiții hipoxice, este stabil în concentrații limitate de oxigen și dimerizează cu subunitatea p pentru a regla neovascularizarea, reglarea pH-ului intracelular, supraviețuirea celulară, în special prin creșterea expresiei transportorilor și a enzimelor asociate cu glicoliza [ 5 ], după cum se va discuta ulterior.

Fenotipul anabolic al tumorii

Casexia este caracterizată printr-un echilibru negativ al proteinelor și al energiei 56 ] datorită activării hipercatabolice a proteinelor și a glucozei, împreună cu degradarea grăsimilor, prin inflamație sistemică15 ] ( figura 3 ). În acest subcapitol, vom discuta despre aberațiile anabolice în glicoliza, glutaminoliza și sinteza acizilor grași care sunt asociate cu progresia tumorii și cu dezvoltarea cașexiei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f3.jpg

Schimbări biochimice și metabolice în cadrul tumorii. Celulele tumorale sunt organizate ca un grup anabolic activ, care în mod continuu schimbă moleculele cu mediul.

A. De obicei, pe măsură ce tumoarea progresează, celulele sale secretă lactatul ca produs anaerob al metabolismului energetic. Lactatul, la rândul său, reduce pH-ul împrejurimilor(În același timp, celulele maligne eliberează acetat din lizine în histone ca mecanism de protecție împotriva pH-ului acid ) pentru a promova o schimbare a fenotipului de infiltrare a macrofagelor de la M1 la M2. M2 macrofagele, împreună cu celulele supresoare derivate din mieloide, sunt asociate cu funcții tolerogenice care permit tumorii să se sustragă acțiunii imune.

 de asemenea, lactatul este mobilizat la nivelul ficatului prin utilizarea vascularei ridicate a micromediului pentru a produce glucoză prin ciclul Cori, care apoi se poate întoarce la tumoare într-o buclă nesfârșită.

 

B. La nivel celular, neoplasmul dezvoltă mutații punctuale în genom, cum ar fi mutațiile care induc calea Ras-Akt-mTOR, pentru a crește glicoliza în celulă.Activarea continuă a glicolizei, împreună cu enzima ACLY indusă de Akt, a dus la generarea citratului în mitocondrii pentru a alimenta ciclul Krebs. 

Malatul, prin enzima malică, crește concentrația de piruvat.

Ambele citrat și piruvat sunt transformate în acetil-coenzima A, care poate fi fie utilizată ca donator de grupare acetat pentru procesul de acetilare a ADN-ului, fie poate fi extrudată din celulă în micromediul pentru a funcționa ca regulator al pH-ului intracelular. 

Glicoliza îmbunătățită poate fi de asemenea promovată prin reglarea în sus a hexokinazei II și prin concentrația crescută de glucoză secundară creșterii mediate de HIF-1a la transportatorii de glucoză. HIF-1α este, de asemenea, legat de transcripția transportorilor de glutamină la membrana celulară; împreună cu adipofilina, induce formarea de picături de lipide în contact strâns cu mitocondriile. Aceste picături de lipide conțin o cantitate mare de acizi grași secundar de expresia înaltă a sintazei de acid gras prin SREBP. Acizii grași sunt asamblați în triacilgliceride, care sunt lizate de lipaza sensibilă la hormoni pentru a furniza energie celulei tumorale. Translocarea transportatorilor de glutamină în membrana celulară promovează o creștere a glutaminei intracelulare, care este transformată în glutamat prin reglarea în sus a glutaminazei, care produce amoniac ca produs deșeu. Amoniacul, la rândul său, este un semnal pentru autofagie pe care celulele canceroase o utilizează pentru a asigura o piscină continuă de energie și biomolecule pentru procesele sale anabolice.

În interiorul mitocondriilor, dehidrogenaza izocitrat este transformată într-o formă aberantă de α-ketoglutarat numită 2-hidroxiglutarat. Această reacție poate fi promovată prin reacția anaplerotică a glutamatului, care este introdusă ca a-ketoglutarat fie de enzime GDH, fie de ALT, în funcție de prezența metabolismului glucozei scăzut sau ridicat în celulă, respectiv.

Glutamatul, cu ajutorul NADPH, este asociat cu generarea de glutation, care este cel mai puternic antioxidant care protejează celula malignă de moartea mediată de speciile reactive de oxigen. 

Abrevieri: FASN: sintetazei de acid gras; HIF-1a: factor-1a indus de hipoxie; GLS: glutaminaza; NH4 +: amoniac; SREBP: proteină de legare a elementului de reglare a sterolului; HSL: lipaza sensibilă la hormoni; IDH: izocitrat dehidrogenază; 2-HG: 2-hidroxiglutarat; ATP: adenozin trifosfat; GDH: glutamat dehidrogenază; ALT: transaminaza alanină; NADPH: fosfat dinucleotid din adenină nicotinamidă; ACLY: ATP-citrat-lyaza; acetil-CoA: acetil-coenzima A; HK2: hexokinaza II; ME: enzimă malică; α-KG: α-ketoglutarat.

Creșterea glicolizei aerobe și a disfuncției mitocondriale

Pentru a menține homeostazia, toate entitățile vii de pe pământ sunt dependente de energia celulară sub formă de ATP, moneda universală a reacțiilor metabolice. ATP este generat în eucariote din glucoză prin glicoliză, care produce piruvat în citozol. Pyruvatul este apoi metabolizat oxidativ în mitocondrii la CO 2 și apă prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) și fosforilarea oxidativă (OXPHOS), respectiv [ 61-63 ]. Deși ATP este produs și consumat aproape la aceeași rată în condiții normale, pierderea de energie este unul dintre cele mai proeminente elemente ale cașexiei care promovează persistența bolii de bază. În cancer, o posibilă explicație pentru acest fenomen este existența unui catabolism de glucoză înalt, care furnizează în mod constant energie pentru tumoare.

Majoritatea celulelor sunt expuse în mod obișnuit la o cantitate constantă de nutrienți, dar nu sunt în măsură să le accepte dacă nu sunt stimulate corespunzător de factorii de creștere [ 64 ]. Cu toate acestea, în cancer, celulele dobândesc mutații genetice (cum ar fi în oncogene hras sau kras ) [ 63 ] care pot modifica căile de semnalizare ale receptorilor pentru absorbția continuă a diferitelor nutrienți [ 64 ]. Celulele transformate cu Ras cresc procesul de macropinocitoză pentru absorbția moleculelor extracelulare, în special a glucozei [ 7 ]. Otto Warburg a demonstrat că, după ce glucoza este internalizată de celulele canceroase, se utilizează pentru a produce ATP prin glicoliză mai degrabă decât prin OXPHOS, chiar și în prezența oxigenului; interesant, oxigenul este consumat la aceeași rată ca și în celulele țesuturilor normale65 , 66 ]. Acest proces, cunoscut sub numele de „efect Warburg” sau „glicoliza aerobă”, produce ATP mai puțin eficient și necesită un consum crescut de glucoză (aproape zece ori mai mare decât nivelul multor celule sănătoase în același timp)61 , 65 ].

Introducerea glucozei în celulă depinde de translocarea membranei de către transportorii de glucoză (GLUT), care este mediată de recunoașterea insulinei de receptorii de insulină67 ] și poate fi perturbată de oncogena K-Ras [ 68 , 69 ] și factorul de transcripție oncogenic c-Myc [ 70 ]. În timp ce în condiții sănătoase, c-Myc leagă ciclul celular cu biogeneza mitocondrială, reglarea în sus a c-Myc este asociată cu o creștere a capacității respiratorii a celulei prin replicarea mitocondrială crescută și metabolismul necesar pentru a susține proliferarea rapidă71 ].Cu toate acestea, în cazul transformării oncogene, transportul glucozei poate să apară independent de insulină [ 72 ], cum ar fi HIF-1α [ 60 ], în tumori în condiții inflamatorii și termogene, atât în ​​normoxie cât și în hipoxie73 ].

În plus, HIF-1α este indusă sub presiune oncogenă, printre altele, de H-Ras , Her2 și FRAP , precum și de reglarea în jos a supresoarelor tumorale cum ar fi VHL , PTEN și p53 [ 73 ]. HIF-1a este reglată pe calea de semnalizare Ras-Raf-MEK-ERK [ 73 ] și se leagă la nivelul glut1site-ul promotor pentru a stimula exprimarea mRNA GLUT1, care, la rândul său, internalizează glucoza în celulă [ 74 ].

Odată ajuns în interior, prima etapă a glicolizei este conversia ireversibilă a glucozei în glucoză 6-fosfat, catalizată de hexokinaze (HKs) I-IV [ 63 , 75 , 76 ]. În mod specific, HK-II este izoforma predominantă în țesuturile sensibile la insulină [ 76 ] și poate fi reglată până la 100 de ori în caz de cancer 75 ]. Mai mult, HK-II se leagă competitiv de canalul anionic dependent de tensiune din membrana mitocondrială exterioară, care împiedică unirea cu molecula proapoptotică Bax și, la rândul său, inhibă eliberarea citocromului c; prin urmare, celula malignă evită apoptoza [1 ]. Pe de altă parte, piruvat kinaza M2, enzima care controlează generarea de piruvat în ultima etapă a glicolizei, suferă de activitate scăzută în condiții oncologice, care promovează indirect redirecționarea intermediarilor glicolitici în biosinteza altor biomolecule pentru a promova anabolismul în tumora77 ].

În fermentație, efectul Warburg generează cantități mari de lactat78 ] prin lactatul dehidrogenază indusă de HIF-1α5 ].

Lactatul poate fi folosit pentru a sintetiza glucoza prin ciclul Cory in ficat, o cale ineficienta energetic care necesita 6 molecule ATP din gazda pentru fiecare molecula de glucoza produsa pentru tumora12 ] si pentru a recicla forma redusa de adenina p-nicotinamida dinucleotidă (NADH) la forma sa oxidată (NAD + ) pentru glicoliză78 ]. În plus, lactatul induce acidoza în micromediul tumoral62]. Lactatul poate fi îndepărtat din celula tumorală de transportorul de acid monocarboxilic (MAT) -4, o proteină reglată în sus de HIF-1α, cu folosirea simplă a ionilor de hidrogen, care la rândul său scade pH-ul extracelular5 ]. Mediul acid este dăunător celulelor normale, dar celulele canceroase par să -l tolereze66 ] și chiar să profite de acesta, deoarece abundența mare de hidrogen afectează absorbția medicamentelor chimioterapeutice slabe de bază, inclusiv doxorubicina [ 6 ]. PH-ul micromediului poate reduce pH-ul intracelular, care stimulează extrudarea acetatului ca mecanism de eliminare a protonilor din celulă pentru a-și menține pH-ul homeostatic79].

În plus, cu glicoliza, există o producție redusă de specii reactive de oxigen (ROS), permițând genomului celulelor neoplazice să evite daunele provocate de ROS și ducând la rezistența la apoptoză66 ]. Într-adevăr, tehnica tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) de 18fluorodeoxiglucoză (FdG) a arătat un prognostic nesatisfăcător la pacienții cu tumori care au prezentat creșterea absorbției de glucoză și in vitro , linia celulară de cancer mamar neinvaziv MCF-7 consumă glucoză mai puțin aerobă decât foarte invaziv MDA-MB-231 linie de celule de cancer de san [ 63 ].

Un alt loc-țintă al pierderii de energie în casexie este MITOCONDRIA [ 80 ]. Substraturi sănătoase de mitocondrie fac combustie pentru generarea de ATP; în timpul procesului, o anumită energie este eliberată ca o căldură secundară unei cuplări ineficiente a sintezei ATP cu consumul de oxigen [ 81 ]. O parte din această energie este utilizată în reacțiile de scurgere a protonului, caracterizată prin trecerea protonilor din matricea mitocondrială înapoi în mitocondrie prin utilizarea căilor de conductivitate a protonului care evită sinteza ATP [ 82]. Scurgerea de protoni a fost legată atât de fosfolipide, cât și de proteine ​​din membrana interioară mitocondrială, în special acizi grași polinesaturați, cum ar fi cardiolipina specifică mitocondriilor și proteinele de decuplare (UCPs) -1, -2 și -3, care sunt implicate în respirația decuplată [ 83 ]. În particular, în acest proces, respirația nu este cuplată la producerea de ATP și, prin urmare, produce căldură prin disiparea gradientului protonului mitocondrial [ 84 ]. UCP sunt purtători de anioni mitocondriali ai membranei interioare care joacă un rol termogen [ 85 ] și exercită un efect de „rumenire” asupra țesutului adipos alb (WAT) [ 10], după cum va fi discutat mai târziu. UCP-1 este o proteină cea mai mare parte exprimată în grăsime brună, în timp ce UCP-2 este observat la majoritatea țesuturilor, iar UCP-3 se găsește în țesuturile termogene, inclusiv în mușchiul scheletic [ 86 ]. Datorită funcției lor, prezența UCP este legată de o scădere a capacității oxidative prin complexul mitocondrial OXPHOS IV [ 87 ]. De fapt, astfel de proteine ​​au fost legate de un fenotip slab la șoarecii transgenici [ 88 ]. În timp ce nivelul de mRNA al UCP-1 a fost observat a fi crescut în țesutul adipos maro (BAT) al șoarecilor de cancer cachectic [ 16 ], gena UCP2 a fost supra-exprimată în mușchii scheletici de la șobolani cachectici [ 87] și nivelele mRNA UCP-3 au fost mai mult de cinci ori mai mari la pacienții cu cancer cachectic comparativ cu martori și cu pacienții fără pierdere în greutate16 ]. Interesant, un model de șoarece transgenic care supraexprimă proteina UCP-3 din mușchiul scheletic a prezentat un fenotip slab și chiar a prezentat un comportament hiperfagic, cu o creștere de 50% a ingestiei alimentare față de controalele non-transgenice [ 89 ]. Acest lucru, împreună cu concentrațiile plasmatice similare atât ale trigliceridelor, cât și ale acizilor grași neesterizați în controale și în modelele de șoareci transgenici, sugerează că arderea în grăsimi a fost mai mare în ultimii89 ].

Numărul și morfologia mitocondriilor dintr-o anumită celulă variază în funcție de tipul celulei, iar disfuncția mitocondrială a fost legată de cancer90 ]. Deoarece mitocondriile sunt necesare pentru producerea de metaboliți cheie pentru procesele bioenergetice cum ar fi NAD + , ATP, α-ketoglutarat (α-KG) și acetil-coenzima A (acetil-coA), mutațiile genomului mitocondrial sunt asociate cu expresia genei modificate [ 91 ]. Enzima mitocondrială izocitrat dehidrogenază (IDH), care catalizează formarea α-KG în ciclul Krebs, are forme mutante în cancer care produc 2-hidroxiglutarat (2-HG) în loc de α-KG [ 92]. La rândul său, 2-HG este asociat cu inducerea factorului nuclear de factor de transcripție kappa beta (NF-κB) prin activarea kinazei regulate extracelulare dependentă de ROS (ERK) pentru a promova proliferarea celulelor maligne [ 93 ]. În plus, s-au raportat modificări morfologice mitocondriale, inclusiv prezența suprafețelor luminoase și umflarea, care indică pierderea cristae și epuizarea ATP [ 94 ], precum și pierderea matricei omogene normale în mitocondriile muschii gastrocnemius în modelul soarecilor de carcinom de colon-26 de cașexie [ 95]. În plus, mitocondriile pot fi găsite cu diferite morfologii, inclusiv punctate, intermediare sau filamentoase, bazate pe algoritmi de modelare computerizată 3-D [ 90 ]. Interesant, mitocondriile punctate sunt corelate cu nivelele crescute de glicoliză și consumul redus de oxigen90 ]. Toate evenimentele menționate mai sus sunt sugerate a fi legate de OXPHOS defect și, prin urmare, de o reducere a producției de ATP95 ].

Rolul „dependenței de glutamină” în glutaminoliză

Atât glucoza, cât și glutamina sunt metabolizate foarte mult de câteva celule neoplazice pentru producerea de aminoacizi, ribonucleotide, lactați, glutation și ioni de amoniu prin intermediul glutaminolizei78 , 96 , 97 ]. Dacă celula intră într-o stare foarte proliferativă care nu mai este viabilă cu utilizarea numai a derivaților de glucoză, atunci glutamina devine o sursă majoră de energie98 ].

Glutamina este un aminoacid neesențial cu cinci atomi de carbon, găsit la o concentrație de 0,6-0,9 mmol / l în plasmă [ 99 ] și este principalul aminoacid care transferă atomii de carbon și de azot din proteoliză către țesuturile centrale pentru prelucrare ulterioară [ 78 ]. Într-adevăr, glutamina este cel mai abundent aminoacid din plasmă; aproape unul din cinci aminoacizi circulanți este glutamina [ 100 ]. Transportatorii de celule din familia SLC6, inclusiv SLC6A19 și SLC6A14, utilizează gradienți transmembranari Na +pentru absorbția aminoacizilor neutri în celulă, inclusiv glutamina [ 98 ]. Alți transportatori de celule pentru glutamină aparțin familiei SLC38, în special SLC38A1, SLC38A3, SLC38A5 și SLC38A7, care sunt specifici pentru glutamina [98 , 101 ]. În scopul producerii de energie, glutamina trebuie, de asemenea, să intre în mitocondrii; s-a presupus că familia SLC25 este responsabilă pentru acest proces [ 98 ]. Diversitatea transportatorilor de glutamină dezvăluie distribuția pleiotropică a acestui aminoacid în organism. În special în creier, se utilizează pentru ciclul glutamină / glutamat datorită pierderii mari a glutamatului neurotransmitator excitator [ 98 , 102 ]. Cu toate acestea, dacă celula conține nivele scăzute de ATP, ciclul glutamină / glutamat este întrerupt, iar echilibrul este mutat la crearea glutamatului97 ].

Glutamina este o sursă esențială a metabolismului anabolic la celulele înalt proliferante, incluzând tumori [ 98 , 99 ]. În stările ridicate ale cererii de energie, inclusiv cancerul, glutamina endogenă este insuficientă pentru a îndeplini cerințele de supraviețuire și trebuie preluată din alte locuri corporale98 ]. Frecvent, glutamina este eliberată din mușchiul scheletic și într-o măsură mai mică din plămâni, prin proteoliză în perioade de stres metabolic care trebuie internalizată de tumoare97 , 100 ]. Odată ce se află în interiorul celulei neoplazice, glutamina este deamidată prin glutaminază (GLS) 1 și 2 în glutamat și amoniac în matricea mitocondrială [ 98 , 100 , 103]. O concentrație ridicată de amoniac, împreună cu semnalizarea PI 3 K-Akt-mTOR [ 2 ], este un semnal care activează autofagia prin dehidrogenază mitocondrială și caspazele 3 și 7 [ 104 ], care este utilă pentru celulele maligne de a recicla moleculele celulare în precursori metabolici și, prin urmare, să extindă supraviețuirea celulelor [ 97 ]. Mai mult, glutamatul GLS produs împreună cu sintetaza γ-glutamilcisteinei stimulează generarea glutationului antioxidant celular major pentru a conferi celulelor tumorale avantajul unei rezistențe mai mari la abordările chimice și radioterapie97 , 100 , 105]. De fapt, un studiu de metabolomie efectuat în 138 de probe cu celule renale de celule renale a arătat că niveluri mai ridicate atât de glutation și glutamină au fost găsite pe măsură ce tumoarea a progresat și a generat metastaze106 ].

Glutamina alimentează ciclul TCA prin reaprovizionarea α-cetoglutarat într – o reacție în două etape de dezaminare cu ajutorul glutamat dehidrogenaza (GDH) și / sau transaminaze într – un proces numit anapleroza[ 107 alineatul – 109 ]. Aceste reacții pot apărea fie în citozol, fie în mitocondrii, în funcție de concentrația de glucoză din celulă: atunci când predomină metabolismul glucozei, se preferă calea de transaminare cu enzima transaminazică a alaninei (ALT); altfel, se utilizează GDH [ 100 ]. O moleculă de glutamină poate produce teoretic 8 molecule NADH, 3 FADH 2 și 3 GTP după oxidarea completă [ 98]. De fapt, unele celule canceroase depind de oxidarea glutaminei pentru sinteza a mai mult de 50% din ATP110 ], ceea ce a dus la aplicarea la aceste celule a termenului „dependența de glutamină” [ 100 , 109 , 111 ].

Chiar și fără intrarea în ciclul TCA, ca în cazul glioblastomului, glutamina este sintetizată din glutamină sintetază pentru a susține biosinteza nucleotidelor pentru creșterea tumorii99 ]. Cu toate acestea, glutamina poate fi de asemenea produsă prin transformarea prolinei de aminoacizi prin prolin dehidrogenază la pirolină-5-carboxilat, care apoi este transformată în glutamat și în final la glutamină [ 77]. Promovarea proliferării celulare în cancer este, de asemenea, sporită de un exces de glutamină din interiorul celulei, care poate fi exportat pentru schimbul de aminoacizi esențiali; acest lucru facilitează activarea serinei / treonin kinazei mTOR, care reglează în mod pozitiv creșterea celulară [ 100]. Procesul de creștere a tumorii necesită și factori de creștere, care sunt glicozilați de hexozamine care utilizează scheletul de azot furnizat de glutamină [ 100 ].

Relevanța glutaminei în supraviețuirea și progresia cancerului este corelată cu mutațiile exprimate de linia celulară specifică, așa cum a fost demonstrat de mai multe studii. Dacă o celulă care manifestă o depresie a Myc prezintă deprivare de glutamină, aceasta va suferi apoptoză; dacă o celulă supraexprimă K-Ras și nu are voie să metabolizeze glutamina, aceasta se va opri în fazele mitotice S- și G2 / M109 ]. Cu toate acestea, celulele normale sunt, de asemenea, dependente de glutamină, deoarece deprivarea ei determină o blocadă în faza G1 a ciclului celular [ 112 ]. În conformitate cu această noțiune, activitatea GLS sa dovedit a fi corelată cu creșterea tumorii și malignitatea, iar supresia ei inhibă creșterea tumorii100]. În plus, glutaminoliza este asociată cu rezistența la cisplatină în cancerul gastric [ 4 ].

Promovarea sintezei de novo acizi grași

La oamenii sănătoși, sinteza de novo a acizilor grași (FA) apare numai în țesutul adipos, ficat, rinichi și țesutul mamar care alăptează [ 113 ]. Acest proces este o reacție enzimatică secvențială care se bazează pe sintetazei de acizi grași (FASN), un complex multienzimic [ 114 ].

FASN este o polipeptidă multifuncțională codificată în regiunea 17q25 a genomului uman [ 115 ]. Acest complex posedă șapte domenii catalitice și acționează ca o enzimă purtător de acil care catalizează condensarea repetată a grupelor cu două atomi de carbon derivate de la malonil-coenzima A (malonil-CoA) la un primer acetil-CoA din citrat de către ATP-citratulază ACLY) [ 59 ] pentru a genera palmitatul FA saturat cu 16 atomi de carbon [ 113 , 116 , 117 ]. Apoi palmitatul poate fi alungit și desaturat pentru a forma mai multe clase de lipide [ 113 ] cu ajutorul proteinei purtătoare de acil (ACP), care mobilizează încărcătura FA între enzime pentru a genera lipidul final [ 118]. După activarea prin cuplare cu CoA, FA sunt încorporate în triacilgliceridele pentru stocarea energiei sau în steroli, glicerofosfolipide și sphingolipide pentru generarea membranelor și funcțiile de semnalizare [ 113 , 114 ]. În particular, astfel de molecule sunt utilizate la membrana celulară pentru a construi microdomeni cunoscuți ca plute de lipide, care sunt locurile de co-localizare a proteinelor care formează complexe de semnalizare pentru rețelele de transducție [ 119 ].

La subiecții sănătoși, cele mai multe lipide sunt obținute din grăsimi alimentare, iar celulele preferă să folosească mai degrabă lipide circulante decât lipide de novo [ 116 ]. În acest sens, FASN este exprimat la niveluri scăzute în condiții normale. Reglarea acestui complex enzimatic se bazează pe factori de creștere, ingestia de insulină, carbohidrați și grăsimi, glucocorticoizii, exercițiul și hormonul tiroidian [ 117 , 119 , 120 ]. În plus, FASN este sub controlul transcripțional al proteinelor de legare a elementului regulator al sterolului (SREBPs) [ 113 ], care sunt induse prin calea PI 3 K-Akt-mTOR [ 117] și sunt reglate negativ de către supresoarele tumorale p53 și retinoblastomul (Rb) [ 1 ].

Cu toate acestea, în condiții neoplazice, cum ar fi cancerul mamar, ovarian, renal, prostatic și colorectal, FASN este supraexprimat independent de nivelurile de lipide circulante [ 113 , 120 ] și o creștere a expresiei sale a fost corelată cu progresia stadiului  boala maligna119 , 121 ]. Mai mult, reglarea în sus a FASN este legată de rezistența la gemcitabină și radiații în cancerul pancreatic și de rezistența docetaxel / trastuzumab / adriamicină la cancerul de sân4 ]. Creșterea expresiei FASN este mai evidentă în cazul tumorilor sensibile la steroizi, care de obicei stochează lipide, cum ar fi cancerele de sân și de prostată60]. În mod special în liniile celulare de cancer de prostată PC-3 și LNCaP, există o creștere notabilă a numărului de copie a genei fasin ; cu toate acestea, este mai frecvent să se găsească o reglare a expresiei transcripționale a fasnei [ 115 , 117 ]. Un studiu al liniilor celulare de cancer de prostată a arătat că expresia factorului de transcripție lipogenică SREBP-1 a fost asociată cu inducerea expresiei FASN pentru generarea și acumularea de picături de lipide în celulele cancerului de prostată122 ]. Mai mult, același studiu a demonstrat că într-o cohorta clinică de cancer prostatic, expresia SREBP-1 a fost crescută cu scoruri mai mari ale Gleason, care au fost corelate cu progresia malignității122 ].

Indiferent de sursa activității FASN, sinteza de novo a acizilor grasi FA esterificată a fost asociată anterior cu mai mult de 90% din toate FA esterificate în modelele tumorale116 ]. Aceeași cale de semnalizare implicată în activitatea FASN, și anume, PI 3 K-Akt-mTOR, este o semnătură comună a tumorilor agresive, deoarece este implicată în absorbția glucozei, sinteza proteinelor și creșterea și supraviețuirea celulelor119 ]. Cu toate acestea, dependența ridicată de FASN a celulelor neoplazice are o consecință severă: inhibarea FASN, cum ar fi medicamentul anticancer orlistat, duce la apoptoza în tumori, în timp ce celulele normale rămân aproape neafectate117 , 120]. Acest răspuns ar putea fi încurajat de absorbția redusă a grăsimilor în intestinul modelului casexiei de cancer murin [ 123 ].

Activarea sintezei FA de novo ar face tumora mai puțin dependentă de aportul local de sânge și ar promova creșterea și supraviețuirea celulară în celulele canceroase insuficient vasculare [ 113 ]. În condițiile excesului de lipide, tumorile stochează lipide ca picături prin HIF-1α și adipofilină pentru protecția împotriva ROS60 ]. Mai mult, picăturile lipidice tind să fie prezente în contact direct cu mitocondriile și sa sugerat că această conformație permite celulelor să mobilizeze rapid lipidele în situații stresante [ 124 ]. Într-adevăr, există o creștere progresivă a numărului de picături de lipide din celulele musculare cu avansarea cașexiei la pacienții cu cancer124], deoarece o predispoziție pentru generarea unor astfel de picături este legată de protecția împotriva morții prin înfometare, deoarece autofagia permite celulelor să-și mențină aprovizionarea cu energie sub stres59 ]. În plus, prezența picăturilor lipidice în celulele tumorale este asociată cu progresia cancerului125 ]. De fapt, la pacienții cu cancer-cașexie, există o reglare în sus a ARNm lipazei sensibile la hormoni (HSL), care reglează lipoliza moleculelor de triacilglicerol în picăturile lipidice46 ].

FASN este crucial pentru sinteza de novo a lipidelor, dar precursorii FA sunt relevanți. Molecula acetil-CoA este generată în principal din glucoză, cum ar fi celulele epiteliale mamare umane, unde oncogena Ras induce serin / treonin kinaza Akt, care activează metabolismul glicolitic [ 119 ]. Mai mult decât atât, acetil-CoA poate fi obținut din glutamină sau FA prin reacții anaplerotice pentru a produce citratul ciclului TCA [ 126 , 127 ]. Indiferent de originea sa, citratul este un precursor bine cunoscut al acetil-CoA, care necesită ACLY, o enzimă upregulată în condiții oncologice97 , 109 ] și activată de Akt [ 59]. Interesant, deoarece Akt sporește translocarea nucleară a SREBP pentru a promova sinteza FA în timp ce fosforilarea directă ACLY pentru stimularea sintezei FA, legăturile Akt au crescut glicoliza cu lipogeneză amplificată în celulele maligne1 ]. În astfel de celule, în principal în condiții hipoxice și ca o alternativă la glucoză, există o creștere a capturii acetatului, care poate dona carbonii pentru a susține piscina acetil-CoA126 ]. În prezent, atunci când glutamina este sursa majoră de energie din celulă, mitocondriile exportă malatul generat de fumaraza enzimei ciclului TCA în citozol și acest malat este apoi transformat în piruvat prin enzima malică (ME)98]. Această reacție produce un produs secundar, nicotinamidadenin dinucleotid fosfat (NADPH), pentru producția FA și producția de sintetază de glutation (GSH) [ 98 ]. Mai mult, în condiții hipoxice, glutamina furnizează un schelet de carbon pentru lipogeneza prin intermediul a-ketoglutaratului prin intermediul căii de reducere IDH160 , 98 ].

În plus față de lipogeneza de novo , catabolismul lipidic este modificat în stările oncologice. Supraexpresia în tumorile izoformelor A și C ale carnitinei palmitoiltransferazei 1, enzimele implicate în procesul de oxidare a grăsimilor, este indusă de protein kinaza activată de AMP (AMPK) și p53 și permite celulelor să supraviețuiască în condiții hipoglicemice și hipoxice [ 60 ]. Intr – adevar, excesul de lipide este legată de fosforilarea substratului receptorilor de insulina 1 (IRS-1), care activeaza PI 3 K pentru translocarea GLUT4 și introducerea secundară a glucozei în celulă [ 128 ]. Fosfoinozitid fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat (PIP 3), care este produs ca răspuns la factorii de creștere și funcționează ca un mesager secund în celulă, acționează atât ca substrat pentru fosfataza oncogenă, cât și pentru omologul de tensin (PTEN) și ca mediator al recrutării și activării Akt [ 59 ]. Agregarea plutelor lipidice cu diferiți receptori de moarte, incluzând Fas și TRAIL, formează grupuri de plute cu plute îmbogățite cu molecula apoptotică (CASMER), care acționează ca regulatori ai semnalelor de apoptoză din celulele canceroase [ 125 ]. În contrast, ceramida sfingolipidă, care promovează căile inhibitoare de creștere și apoptoza în celulele maligne, este dereglementată în cancer [ 59 ].

Creșterea catabolismului gazdei în casexia indusă de cancer

În această secțiune, ne vom îndrepta atenția de la tumoare către pacient. Vom enumera modificările sistemice pe care le generează tumoarea în gazdă, începând cu pierderea la nivelul musculaturii și țesutului adipos și apoi trecerea la anorexie și pierderea în greutate. În fiecare subsecțiune, vom analiza aceste modificări din punct de vedere metabolic și biochimic. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că nu fiecare pacient poate dezvolta toate modificările discutate.

Pierderea masei musculare

Indiferent de definiția cașexiei, există un acord general cu privire la necesitatea pierderii masei musculare scheletice, cu sau fără reducerea rezervoarelor de grăsimi corporale [ 18 ]. Scăderea atrofiei și pierderii mușchilor scheletici ar putea fi indusă de disuza, denervarea musculară, scăderea consumului de alimente, cașexia și sarcopenia, printre alte cauze [ 129 ]. Mucoasa care se pierde în cașexie, care nu trebuie confundată cu sarcopenia, deoarece aceasta din urmă este legată de procesul biologic de îmbătrânire [ 130 ] și nu implică nici degradarea proteinelor musculare sau inflamația [ 18 ], este direct legată de slăbiciunea pacienților [ 16]] și a fost recunoscut ca un predictor al rezultatelor obscure ale tratamentului și a creșterii toxicității și mortalității la chimioterapie [ 18 ]. De fapt, spre deosebire de alte condiții care conduc la pierderea masei musculare, suplimentarea calorică agresivă nu este capabilă să inverseze pierderea musculară în condiții casectice [ 18 ].

Masele musculare stochează aproape jumătate din masa proteinică a întregului corp la adulții tineri [ 131 , 132 ]. La persoanele sănătoase, există un echilibru normal între procesele catabolice și anabolice în mușchii scheletici, care necesită o reînnoire constantă a proteinei musculare pentru a menține masa musculară [ 18]. În condiții fiziologice și concomitent cu o creștere a vârstei, pierderea masei musculare este însoțită de câștiguri în masa de grăsime, grupurile musculare de membre inferioare fiind cea mai importantă zonă a acestei tranziții [ 132 ]. Această serie de evenimente este însoțită de o reducere cu aproape 40% a ratei de sinteză a proteinelor bazale, pierderea funcționalității și diminuarea capacității de oxidare a mușchilor scheletici [ 132]. În cazul cașexiei, totuși, există numai un proces accelerat de pierdere a masei musculare scheletice secundar condiției clinice de bază133 ]; această pierdere poate fi la fel de ridicată ca 75% la pacienții cu cașexie de cancer și boală metastatică avansată în comparație cu martorii18 ]. De fapt, pierderea musculară poate fi prezentă la începutul cașexiei, iar o mare parte din pierderea în greutate la acești pacienți poate fi atribuită pierderii masei musculare scheletice, în timp ce conținutul de proteine ​​din organele viscerale este relativ conservat18 ]. Mai multe molecule au fost sugerate ca ținte posibile în mușchii care suferă de cașexie, incluzând actina, actomozina și miozina [ 133 ].

Cu toate acestea, activatorii catabolici primari care declanșează casexia musculară pot fi cei implicați în răspunsul imunFigura 4 ). Este recunoscut faptul că un raport al neutrofilelor crescute: limfocite și CRP sunt legate de scaderea  masei musculare134 ], iar ultima a fost utilizată pentru a prezice rezultatele la pacienții cu cancer biliar, colorectal și de prostată [ 26 ]. Alți mediatori imuni legați de răspunsul Th1, care includ citokinele IL-1 beta, IL-6, IFN-y și TNF-a, sunt de asemenea asociate cu pierderea musculară în cazexie18 ]. Citokinele care sunt implicate în răspunsul Th1, cum ar fi IL-1 β, IFN-γ și TNF-α, activează NF-κB, ceea ce la rândul său reduce sinteza proteinei musculare135] și promovează o creștere a catabolismului muscular136 ]. Aceste citokine sunt de asemenea legate de reglarea în jos a expresiei regulatorului principal al miogenezei, factorul de transcripție miogenic I (myoD), care se leagă în mod obișnuit la regiunea promotorului IIb al lanțului greu de miozină pentru a stimula exprimarea miozinei [ 135 ]. Intr-adevar, expresia myoD1 a fost redusa in cvadricepsul de soareci de model cachectic de cancer, care secreta multi factori inflamatori, cum ar fi IL-1β, IL-6 si TNF-a137 ]. TNF-α, cunoscut și sub denumirea de casectină, este asociat cu creșterea stresului oxidativ în mușchii scheletici în timpul cancerului15 ] și cooperează cu IFN-γ pentru a inhiba mRNA de lanț greu al myozinei [ 135]. Inițial, s-a considerat că TNF-a joacă un rol direct în cașexia, deoarece este cunoscut că funcționează ca un inhibitor al lipoprotein lipazei (LPL), care mediază absorbția FA în țesutul adipos prin hidroliza lipoproteinelor cu densitate foarte mică și chilomicronii [ 138 ]. Cu toate acestea, demonstrarea unei corelații directe între TNF-α și gradul de cașexie sa dovedit a fi complicată [ 26 ]. În schimb, s-a arătat că nivelurile de IL-6 se corelează cu dezvoltarea cașexiei în modelele de rozătoare26 ], iar IL-6 este recunoscut ca un predictor sensibil al pierderii în greutate la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici  și de colon avansate139]. De fapt, un grup care lucrează cu vectori virali adeno-asociați recombinanți (AVVVs) care transporta transgenii IL-6 la șoareci Balb / c implantați cu celule de adenocarcinom de colon-26 (C26) care induc cașexia au arătat că pierderea musculară inițiată de activin A a avut loc după 7 zile la reglarea în sens ascendent a atrogin-1 și MuRF1 și a promovat o creștere atât a expresiei indicatorului autophagic LC3AI cât și a transformării sale în forma conjugată cu fosfatidiletanolamină, care a fost corelat cu numărul de autofagozomi [ 47 ]. Același grup a demonstrat că efectele activinului asupra celulelor musculare scheletice au fost potențate de IL-6, deși ambele citokine au lucrat împreună pentru a promova reduceri ale masei WAT și mărimea adipocitelor prin activarea căii catabolismului FA și rumenirea WAT ​​[47 ]. Odată cu blocarea activității IL-6, este posibilă revenirea la pierderea mușchilor scheletici in vivo 140 ]. În plus, citokinele promovează secreția de catecolamine și cortizol din glanda suprarenale, care la rândul lor cresc rata metabolică în repaus și activează calea proteolitică legată de ubiquitină în celulele musculare scheletice [ 135 ]. Cu toate acestea, s-a sugerat că chiar și chimioterapiile bazate pe cisplatină, adriamicină, etoposidă sau CPT-11 pot să promoveze direct pierderea musculară prin activarea căii NF-kB, ceea ce duce la degradarea prin calea ubiquitin-proteazomului141 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f4.jpg

Celulele musculare sunt ținte directe în cazexia. La nivelul mușchiului, o creștere a factorului de inducere a proteolizei este legată de o reducere a sintezei proteinelor. Acest efect este potențat de secreția citokinelor Th1, cum ar fi TNF-α, care minimizează miogeneza, promovează leziunile mitocondriale cu pierderea celulelor musculare concomitente, induc eliberarea diferitelor catecolamine care cresc rata metabolică în repaus și provoacă pierderea musculară directă prin eliberarea cortizolului, care activează liganzii ubiquitin mușchi specifici MuRF1 și MAFbx / atrogin-1 mediate de factorul de transcripție FoxO. În special, creșterea în sus a FoxO1 crește miostina, care blochează hipertrofia musculară la subiect. Mai mult, inhibarea factorului de transcripție mioD este însoțită de o reducere a diferențierii celulelor satelit,care sunt precursori ai miocielilor noi în condiții sănătoase. Abrevieri: PIF: factor de inducere a proteolizei; FoxO: proteine ​​din cutiile de furcă O; MuRF1: degetul RING de mușchi 1 ubiquitin ligaza; MAFbx: atrofie musculară F-box ubiquitin ligază; myoD: diferențierea miogenică I.

 

În casexia cancerului, degradarea proteinelor musculare scheletice apare frecvent pentru a menține aportul de aminoacizi pentru tumoare. Cu toate acestea, în stadiile incipiente ale degradării musculare, aminoacizii liberi pot fi utilizați de către organism pentru a fi transformați în ficat și alte țesuturi în substraturi pentru gluconeogeneza și sinteza proteinelor în fază acută [ 142 ]. Alanina, acidul aspartic și acidul glutamic sunt analogi de aminoacizi ai a-cetoacizilor, toți aceștia putând fi găsiți în fibrele musculare [ 78 ]. Dintre diferitele evenimente proteolitice care apar în cașexie, se pare că calea proteolitică ubiquitin-proteazom dependentă de trifosfat este cea mai importantă pentru degradarea proteinelor [ 15 , 18 , 142]. Acest sistem este indus prin reglarea în sus și prin activarea mușchiului E3 ubiquitin ligases musculare RING degetul 1 (MuRF1) și atrofia musculară F-box (MAFbx / atrogin-1), care selectiv ubiquitinate substraturi specifice în proteine ​​musculare scheletice pentru a le marca pentru degradarea prin proteazom [ 18 , 129 , 142 , 143 ]. Activarea transcripțională atât a MuRF1, cât și a MAFbx este crescută până la șapte până la zece ori la modelele animale de atrofie musculară18 ]. Aceste ligaze sunt induse de cei trei membri ai căii de semnalizare O (FoxO) a căruciorului cu furculiță: FoxO3, FoxO4, și în special FoxO1 [ 144]. Factorii FoxO sunt indus în timpul postului și tratamentului pe bază de glucocorticoizi; când sunt defosforilați, aceștia intră în nucleu pentru a promova supresia sau apoptoza creșterii [ 144 ]. Supraexpresia specifică musculară atât a FoxO1 cât și a FoxO3a a fost observată în mușchii anteriori ai talasului și al tibialului din modelele de șoareci cachectici purtători de tumori, care au fost asociate cu pierderea musculară145 ]. Intr – adevar, activarea FoxO1 a fost dovedit a fi legate de activarea mușchiului specific miostatinei hormonului, un ligand de TGF-β care blocheaza hipertrofia musculaturii scheletice indusă de IGF1-PI 3 K-Akt anabolic [ 94 ], prin blocarea degradării proteinelor și prin creșterea biosintezei proteinelor [ 146] prin fosforilarea SMAD2 și SMAD3, care translocă împreună cu SMAD4 la nucleu pentru a duce în cele din urmă la pierderea musculară [ 45 ]. De fapt, proteinele familiei TGF-β, care includ miostatina, activinii și factorul de creștere / diferențiere (GDF) -15, joacă un rol recunoscut în pierderea musculară în casexie47]. Pe de altă parte, supraexprimarea FoxOa a fost suficientă pentru a activa un reporter promotor atrogin-1 și MuRF1, ceea ce a dus la o creștere a ARN-ului atrogin-1 în mușchii scheletici [ 145 ]. Mai mult, scăderea activității de transcripție FoxO a fost legată de hipertrofia miotubului (prin diametru crescut) in vitro [ 146 ].

Alte molecule sunt, de asemenea, legate de pierderea mușchiului în cazexie. Factorul inductor de proteoliză (PIF) este o glicoproteină descoperită în circulația șoarecilor care poartă tumori care induc cașexia, dar nu la șoareci cu tumori fara inducerea cașexiei [ 147 ]. PIF este produs atât de cancerul de tip murin cât și de cel uman și induce pierderea mușchilor scheletici prin scăderea sintezei proteinelor și prin promovarea degradării proteinelor [ 148 ]. La om, PIF este detectabil mai ales în tumorile avansate de origine gastrointestinală și în urina unor astfel de pacienți, demonstrând o corelație puternică între un grad de pierdere în greutate și prezența de PIF în ambele tumori și urina pacientului [ 147]. S-a demonstrat că fiind izolat dintr-o linie celulară de melanom uman, PIF ar putea fi administrat la șoareci care nu poartă tumori pentru a genera în mod activ o scădere a greutății corporale fără a reduce consumul de alimente [ 148 ]. Pe de altă parte, proliferarea mioblastelor este inhibată de miostatină, iar șoarecii cu o gena myostatin transgenică dezvoltă un sindrom asemănător cu cea a cașexiei, care se manifestă prin pierdere musculară severă [ 135 ].

Procesul de risipire a mușchilor accelerat se bazează și pe apoptoza miocitară crescută datorită lipsei de diferențiere a celulelor satelitare și a anomaliilor mitocondriale în celulele musculare scheletice15 ]. Mecanismul scheletic al pacienților cu funcție casectică dezvoltă în mod caracteristic disfuncție mitocondrială și disfuncție dinamică mitocondrială29 ]. În particular, există o reducere a conținutului de proteină transcripțională peroxizomul activat proliferator activat gamma co-activator 1-a (PGC-1a) proteină. PGC-1α este un regulator pozitiv al biogenezei mitocondriale; crește expresia factorilor respiratori nucleari care controlează exprimarea diferitelor gene mitocondriale și induce mai multe enzime de detoxifiere ROS [ 84]. Deși este recunoscut faptul că expresia ectopică a PGC-1α în WAT generează o creștere drastică a biogenezei mitocondriale și inducerea proteinei UCP-1, cum ar fi BAT [ 84 ], studiile anterioare ale modelelor de șoarece transgenic care supraagresează PGC-1α a arătat că creșterea biogenezei mitocondriale și a activității mitocondriale nu pare să împiedice pierderea mușchilor [ 29 ]. Acest răspuns diferă de cel găsit în miopatiile mitocondriale și sarcopenie, în care creșterea expresiei PGC-1α în celulele musculare scheletice protejează împotriva progresiei acestor boli [ 29 ]. Într-adevăr, în modelele de șoareci de cașexie cu pierdere în greutate severă, a existat o reducere a cantității de proteină musculară PGC-1a cu o scădere concomitentă a conținutului mitocondriilor musculare [149 ]. În plus, mitocondriile rămase au prezentat dimensiuni variabile cu tendința de a fi mai mici, iar evenimentele menționate mai sus ar putea fi atenuate prin inhibarea IL-6 prin utilizarea unui anticorp al receptorului IL-6149 ].

Pierderea țesutului adipos

Țesutul adipos este un organ endocrin major care secretă hormoni și adipokine pentru a modula apetitul și metabolismul nutrienților. Acest țesut este compus mai ales din picături lipidice stocate și este asociat cu homeostazia energetică sistemică [ 124 ]. Lipidele, cum ar fi triacilgliceridele, constituie aproximativ 90% din rezervele normale de combustibil pentru adulți, iar WAT le eliberează în timpul deprivării energiei [ 16]. In plus, WAT secreta adipokine , cum ar fi leptina, adiponectina, TNF-α, IL-6, plasminogen activator inhibitor-1 și visfatina, care (printre alte adipokines) poate regla apetitul, consumul de energie, sensibilitatea la insulină și răspunsul inflamator [ 16 ] .

Pierderea extensivă a țesutului adipos este un semn distinctiv al cașexiei de cancer, în care contribuie la balanța energetică negativă16 , 36 ]. Diferitele elemente contribuie la risipirea adiposului cauzată de cașexie ( Figura 5 ), iar acest efect nu poate fi explicat doar prin apetitul scăzut, deoarece modelele experimentale au demonstrat că este mai severă decât restrângerea hranei [ 16 ]. O explicație pentru reducerea depozitelor de țesut adipos constă în creșterea evidentă a mobilizării lipidelor datorată lipolizei trigliceridice adipocite îmbunătățite, lipogenezei reduse și esterificării FA secundar la scăderea activității LPL și la diminuarea fluxului de adipocite (preadipocite / adipocite mature) [ 42 , 46 ,138 , 150 ]. Mai mult, pierderile adipoase la cancer au fost corelate cu alterarea nivelurilor de circulație ale insulinei hormonale de protecție a țesutului adipos și în catecholaminele care sunt pro-lipolitice [ 16 , 138 ]. Într-adevăr, a existat o creștere de peste două ori a efectelor lipolitice ale catecolaminelor în adipocitele mature izolate din grăsimea subcutanată a pacienților cu cachectic adenocarcinom gastrointestinal comparativ cu martorii [ 16 ]. De asemenea, este recunoscut faptul că catecholaminele promovează o creștere a expresiei enzimei de liză a trigliceridelor lipază trigliceridă adipică (ATGL) și HSL. În particular, s-a arătat că HSL induce lipoliza la suprafața picăturilor lipidice [ 138 ,150 , 151 ], iar nivelele ridicate de ARNm ale HSL în țesutul adipos de pacienți cu cancer colorectal, pancreatic, ovarian, esofagian și de stomac au fost asociate cu acizi grași liberi (FFA) în ser [ 152 , 153 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f5.jpg

Țesutul adipos suferă tranziție și lipoliză în timpul progresiei cașexiei. Inflamația sistemică determină o creștere a citokinelor proinflamatorii care au un impact asupra țesutului adipos. TNF-a împiedică trei căi asociate cu metabolismul adipos. În primul rând, prin inhibarea factorilor de transcripție adipogeni PPAR-y și C / EBPa, procesul de adipogeneză este oprit. În al doilea rând, lipsa lipoproteinelor nu reușește să preia acizii grași pentru a construi lipide complexe în adipocite. În cele din urmă, perilipinele nu pot împiedica lipaza sensibilă la hormoni să inducă lipoliza în țesutul adipos. Pe de altă parte, abundența ridicată a IL-6 stimulează expresia proteinelor de decuplare, care la rândul lor sunt legate de tranziția de browning în adipocite și, astfel, de o stare termogenă permanentă.Tranziția de rumenire este, de asemenea, asociată cu o creștere a factorului de transcripție a mușchiului scheletului myoD. În plus, lipoliza poate fi stimulată prin diferite căi. IL-6, împreună cu tranziția de rumenire și proteina ZAG, induc direct lipoliza. Th1 citokinele sunt legate de secreția de catecolamine în circulație, care reglează atât lipaza sensibilă la hormoni, cât și lipaza trigliceridelor adipoase. Ambele enzime generează lipoliză. Împreună, aceste procese stimulează pierderea adipică prin reducerea volumului adipocitelor. Abrevieri: TNF-α: factor de necroză tumorală a; PPAR-y: receptor-gamma activat de proliferator de peroxizom; C / EBP: CCAAT / proteină care leagă amplificator; LPL: lipoprotein lipaza; HSL: lipaza sensibilă la hormoni; IL-6: interleukină 6; CPU: proteine ​​de decuplare; ZAG: glicoproteină-zinc-a2; MyoD:diferențierea miogenică I.

 

Inflamația țesutului adipos este frecvent întâlnită la pacienții cu boala casectică și este cea mai evidentă pe măsură ce progresează boala42 ]. Intr – adevar, modele murine cancer cașexie au relevat expresia activă și secreția de WAT [ 154 ] și țesutul adipos visceral (TVA) [ 138 ] de molecule pro-inflamatorii, cum ar fi TNF-α și IL-6, care promovează epuizarea stratului de grăsime16 , 36 , 136 , 151]. TNF-α a fost asociat cu inducerea cașexiei în bolile cronice cum ar fi cancerul prin suprimarea diferențierii adipocitelor prin blocarea factorilor de transcripție adipogeni, cum ar fi receptorul-gama activat de proliferator de peroxizom (PPAR-y) și proteina CCAAT / -α (C / EBPα), care crește activitatea transcripțională Wnt / β-catenină [ 155 ]. TNF-a promovează deopotrivă blocarea funcției LPL și exprimarea perilipinelor, fosfoproteinelor care sunt localizate la suprafața picăturilor lipidice și, în mod normal, împiedică accesul la lipaze, cum ar fi HSL [ 16 , 156 ]. În plus, TNF-a inhibă expresia GLUT4 și a receptorului de insulină, modificând astfel transportul de glucoză în celulele adipoase [ 157]. rezistentă la insulină, în special în cazul TVA, a fost raportată ca fiind mai sensibilă la lipoliza indusă de catecolamină decât adipocitele din țesutul adipos subcutanat [ 138 ]. Distribuția lipidelor în TVA duce la livrarea directă a FFA către ficat pentru producerea rapidă a trigliceridelor hepatice și a lipoproteinelor cu densitate scăzută, ceea ce exacerbează starea metabolică disregulată [ 138 ]. Mai mult, pacienții cu incidență casectică la nivelul gastrointestinalului au prezentat niveluri ridicate de IL-6 [ 151 ] în circulație și expresia mRNA crescută a IL-6 în grăsime subcutanată comparativ cu martorii [ 154]. Există, de asemenea, dovezi că IL-6 promovează lipoliza în țesutul adipos uman; nivelurile ridicate de circulație ale acestei citokine au fost asociate cu progresia cancerului de cașexie16 ].

Un alt factor circulant legat de pierderea țesutului adipos este glicoproteina-zinc-α2 (ZAG). ZAG este o proteină care aparține complexului de histocompatibilitate majoră din clasa I și a fost observată a fi supraexprimată la pacienții cu cancer de prostată și de sân [ 158 ]. S-a demonstrat că factorul de mobilizare a lipidelor (LMF), care este secretat de tumori în condiții cachectice pentru a stimula hidroliza trigliceridelor și pentru a crește expresia UCP pentru a promova oxidarea FFA [ 159 ], împarte omologia secvenței de aminoacizi cu ZAG [ 158 ]. ZAG lipoliza stimulată în adipocite izolate murine și umane și tratamentul experimental cu ZAG la șoareci sănătoși și modelul murin obezat ob / ob atrofie adipocită indusă [ 160]. Mai mult, cașexia cancerului este asociată cu downregularea genelor legate de adipogenesis, inclusiv factorii adipogeni cheie C / EBP-α și -β [ 16 , 42 ]. În modelul WAT al modelului de șoarece adenocarcinom de colon MAC16, nivelele de ARN ale C / EBP-a și C / EBP-β au fost semnificativ diminuate, cu o reducere de 100 de ori a izoformei C / EBP-α [ 161 ].

Activitatea lipolitică pe întregul corp este măsurată la pacienții cu niveluri ridicate de circulație a glicerolului și FFA, care au rezultat din scindarea trigliceridelor [ 16 , 138 ]. Acest exces de FFA produce energie prin oxidarea mitocondrială datorită suprareglementării genelor implicate în oxidarea grăsimilor, inclusiv PGC-1α și UCP-2 [ 138 ]. Evenimentele menționate anterior promovează o „tranziție de rumenire” a WAT, care este însoțită de schimbări în funcțiile obișnuite ale acestui țesut. WAT își abandonează rolul de depozit de energie și, în schimb, câștigă o funcție termogenă, care diminuează transportul electronic mitocondrial și duce la pierderi permanente de energie [ 10]. Celulele adipoase care sunt supuse acestei tranziții de rumenire sunt numite „adipocite bej” pentru a le distinge de adipocitele maronii nativi în organismele sănătoase. maronirea WAT , care contribuie la pierderea de grăsimi în cancer, a avut loc înainte de pierderea mușchilor scheletici în modele de șoarece de cancer de cașexie21 ]. Cu toate acestea, în timp ce adipocite maro exprimă UCP-1 în condiții normale, adipocite bej exprimă numai această proteină secundară recunoașterea activatori , cum ar fi agoniști PGC-1a, IL-6, și legate de proteine hormon paratiroidian tumorale derivate (PTHrP) [ 88 , 138 ].

Pierderea de grăsime poate fi, de asemenea, reflectată în modificările morfologice ale țesutului adipos, cum ar fi o reducere a mărimii adipocitelor secundare față de reglarea în jos a căilor legate de structurile celulare și tisulare, inclusiv citoscheletul și adeziunea celulelor [ 46 ]. Pacienții cu cancer gastro-intestinal care au prezentat scădere în greutate au prezentat o reducere a volumului adipocitelor, dar nu și în numărul total de celule grase [ 46 , 138 ]. De fapt, adipocitele din țesutul adipos subcutanat a unor astfel de pacienți au prezentat scăderi de 32,9% în dimensiunea celulei și 18,5% în perimetrul celular comparativ cu martorii [ 42 ].

Modelele experimentale de cașexie a cancerului au arătat că pierderea țesutului adipos are loc înainte de pierderea masei proteinelor și reducerea consumului de alimente46 , 150 ]. Mai mult, pacienții cu cancer pancreatic avansat prezintă o pierdere totală crescută a grăsimilor, atât din punct de vedere al TVA, cât și al masei grase subcutanate, care este mai mare decât pierderea țesutului muscular162 ]. Indiferent de sursă, pierderea de grăsime în cașexie este asociată cu o perioadă de supraviețuire mai scurtă138 ]. De fapt, un studiu retrospectiv al cancerului ovarian evaluat cu CT a demonstrat că un nivel scăzut de grăsime subcutanată legat de stadiile tumorale avansate a fost un predictor independent al morții precoce [ 51]. Cu toate acestea, pacientul cu obezitate casectică este o provocare în scenariul clinic, deoarece un indice de masă corporală mare poate complica analiza contribuției pierderii de grăsime la progresia cașexiei [ 36 ].

Compoziția grăsimilor corporale este evaluată la pacienții cu cancer utilizând diverse abordări imagistice, incluzând DEXA, imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și analiza CT scanării [ 138 ]. Prin tehnicile menționate mai sus, este clar că pierderea de grăsime asociată stărilor de cancer cachectic la pacienți urmează un model în funcție de tipul cancerului specific. Într-adevăr, un studiu al pacienților cu cancer gastrointestinal cachectic evaluat cu CT a demonstrat că grăsimea a fost preferențial pierdută din TVA comparativ cu subiecții de control [ 16 ]. DEXA, care cuantifică masa corporală slabă regională [ 138], a fost aplicat într-un studiu de cohortă a pacienților cu cancer gastro-intestinal sub îngrijire paliativă și a evidențiat pierderea țesutului preferențial de grăsime din portbagaj, urmată de compartimentele adipoase pentru picioare și brațe [ 163 ]. Mai mult decât atât, acest studiu a demonstrat că pierderea de grăsime corporală totală în casexia progresivă a cancerului a fost mai pronunțată în comparație cu masa tisulară slabă [ 163 ].

anorexie

Reducerea consumului de alimente la pacienții cu cancer este cauzată de anorexie și este de obicei menționată ca sindromul de casexie-anorexie (CAS)164 ]. Cu toate acestea, anorexia singură nu poate explica greutatea corporală redusă la subiecții cancerului, iar pierderea asociată cu cașexia nu poate fi complet inversată prin creșterea aportului nutrițional singur [ 138 ]. Pentru ca CAS să apară, pacientul nu numai că trebuie să înregistreze pierderi în greutate și catabolism crescut, ci și să diminueze ingestia de alimente [ 165 ]. De fapt, pacienții cu cachectic manifestă, de obicei, o pierdere semnificativă a poftei de mâncare și o sațietate timpurie18 ] ( Figura 6). Efectul mecanic al masei tumorale datorat zonei spațiale de creștere a neoplasmului poate determina pierderea poftei de mâncare, în special în cazul cancerelor gastro-intestinale superioare, dar distresul emoțional, gustul și variațiile de percepție a mirosului, iar efectele secundare ale chimioterapiei și ale radioterapiei pot de asemenea, să fie responsabile de acest efect [ 16 , 164 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f6.jpg

Casexia asociata cu cancer stimulează anorexia și pierderea în greutate. Un mediu sistemic proinflamator este un promotor direct al rezistenței la insulină, iar nivelurile ridicate de circulație ale insulinei determină activarea neuronilor POMC la nucleul arcuat al hipotalamusului. IL-6 induce, de asemenea, factorul de eliberare a corticotrofinei, care, împreună cu factorul neurotrofic ciliar și leptina, scade nivelele de neuropeptidă Y. Upregularea POMC și reglarea în jos a neuropeptidei Y sunt legate de saturația precoce a pacientului și, prin urmare, de reducerea consumului de alimente, ceea ce duce la scăderea în greutate. Aceasta din urmă este legată de o creștere a nivelurilor de adiponectină, care mărește concomitent activitatea neuronală a POMC. Acest răspuns creează o buclă de sațietate timpurie și pierdere în greutate și este potențată de inflamația sistemică cronică. Abrevieri: IL-6:interleukina 6; CRF: factor de eliberare a corticotrofinei; POMC: proopiomelanocortin; NPY: neuropeptidă Y; CNTF: factor neurotrofic ciliar.

 

Reglarea consumului de alimente implică integrarea semnalelor periferice și neuronale, în special în hipotalamus [ 16 ]. Două populații neuronale principale promovează și reduc ingerarea alimentelor: neuronii orexigenici și anorexigenici, respectiv. În ARC hipotalamic, cel mai puternic stimulent al apetitului, NPY, promovează admisia alimentelor și activează producția parasimpatică pentru a diminua consumul de energie de repaus (REE), în timp ce proopiomelanocortina (POMC) induce satietate și stimulează activitatea simpatică pentru a crește REE [ 34 , 166]. Într-adevăr, neuronii proteinei NPY / agouti (AGRP) și neuronii transcripți ai POMC / cocaină și amfetamină (CART), ambii localizați la ARC, exercită funcții opuse pentru a controla consumul de alimente și sunt stimulați de diverși activatori. Leptina, o citokină adipos a cărui concentrație circulant este proporțională cu țesutul adipos corp și scade cu dieta, inhiba neuronii NPY / AgRP stimulează concomitent neuronii / CART POMC pentru a reduce aportul de alimente și creșterea cheltuielilor de energie [ 167 – 169 ]. Un efect analog al depolarizării receptorilor de leptină în neuronii POMC poate fi obținut prin adiponectin [ 168 ], o citokină secretă, de asemenea, prin depozite de grăsimi și ale căror concentrații serice sunt invers proporționale cu greutatea corporală [ 170]. Insulina, un hormon produs de pancreasul care reglementează glicemia, este, de asemenea, recunoscut ca o moleculă anorexigenică care acționează asupra POMC pentru a reduce ingestia de alimente [ 167 , 169 ]. Pe de altă parte, ghrelinul, care este în principal secretat de stomac și duoden în stările de post, activează neuronii NPY / AGRP prin afinitatea sa ridicată pentru receptorul secretagogon al hormonului de creștere (GHSR) și induce consumul de alimente [ 165 ]. Nivelurile plasmatice ale ghrelinului cresc înainte de mese și sunt, de obicei, scăzute în stările obezității [ 170 ]. Mai mult, neuronii NPY / AGRP în sine inhibă neuronii POMC / CART prin secreția acidului γ-aminobutiric (GABA), care este eliberat la legarea ghrelinului de GHSR [ 167 ].

Între 15% și 40% dintre pacienții cu cancer dezvoltă anorexie, dar această proporție poate atinge 80% în stadii avansate [ 165 ]. Prezența CAS este asociată cu o prognosticare slabă a pacientului, deoarece acești pacienți demonstrează concomitent o reacție slabă la tratamentele anti-neoplazice [ 165 ]. Dysregularea căii NPY conduce la reducerea consumului de energie, iar neuronii hipotalamici NPY-imunoreactivi sunt diminuați în modelele anorexiei cancerului [ 16 ]. O posibilă explicație pentru acest model în casexia de cancer este corelația observată între concentrațiile mari de leptină circulante și inhibarea eliberării NPY [ 16 , 135]. În plus, rolul recunoscut al leptinei este stimularea activității nervilor simpatici la BAT pentru a crește expresia UCP-1, promovând astfel termogeneza și pierderea adipică [ 169 ]. Citokinele Th1, inclusiv TNF-a și IL-6, sunt asociate cu secreția factorului de eliberare a corticotrofinei (CRF) în creier, care promovează hipofagia prin blocarea neuronilor producătoare de NPY [ 16 , 135 ]. Pe de altă parte, transcrierea POMC în hipotalamus este scăzută în privința privării alimentare [ 171 ]. Într-adevăr, mutațiile în cromozomul 2p21, unde se găsește gena POMC, sunt legate de variațiile concentrației serice a leptinei și, prin urmare, de aportul alimentar [ 171 ].

Există două forme de ghrelin: neacilat (UnAG) și acilat (AG). Forma acilată este generată de acțiunea ghrelin-O-aciltransferazei (GOAT) și se leagă la GHSR-1a pentru a elibera GH atât pentru promovarea aportului alimentar, cât și a diferențierii miocitarelor scheletice, care ameliorează cașexia la pacienți129].

Pierdere în greutate

Diferențierea față de alte sindroame de pierdere în greutate este obligatorie pentru recunoașterea precoce și administrarea corectă a cașexiei [ 135 ]. Pierderea în greutate poate rezulta din foamete, sarcopenie și deshidratare; totuși, spre deosebire de cașexie, pierderea în greutate în aceste condiții poate fi inversată [ 135 ]. În casexia, anorexia primară determină o reducere a aportului alimentar și, împreună cu hipercatabolismul și hipoanabolismul, generează o pierdere relevantă în greutate56 ]. În special în cancer, pacienții cu tumori pancreatice sau gastrice au cea mai mare frecvență de pierdere în greutate, iar subiecții cu limfom non-Hodgkin, cancer mamar, leucemie acută non-limfocitară sau sarcoame au cea mai mică frecvență12]. În plus, pierderea în greutate este prezentă la 15-40% din toți pacienții cu cancer și indică un prognostic obscur22 , 135 ]: cu cât pierderea în greutate este mai mare, cu atât timpul de supraviețuire este mai scurt12 ]. Într-adevăr, pierderea în greutate este un factor de prognostic relevant pentru cancer172 ]; când depășește 6% comparativ cu greutatea bazală, este legată de un timp de supraviețuire mai scurt la pacienții cu cancer mamar, colon și prostată, printre altele173 ]. În plus, pierderea în greutate a fost raportată ca fiind responsabilă pentru 25-30% din toate decesele legate de cancer94].  Cu toate acestea, o atenție deosebită trebuie acordată anumitor condiții, cum ar fi cancerul ovarian, în care pierderea în greutate poate să nu fie complet evidentă datorită prezenței concomitente a ascitei sau chiar a greutății atât a tumorii, cât și a metastazelor acesteia [ 174 ].

Pierderea în greutate la cancer este, de asemenea, asociată cu REE bazal mai mare la acești pacienți și cu tratamentul per se . La subiecții oncologici, s-a observat că REE crește; acest efect poate fi atribuit upregulării UCP și ciclului Cory reciclarea lactatului derivat din tumoare în ficat16 ]. În ceea ce privește pierderea în greutate indusă de tratament, administrarea tratamentului cu FOLFOX, în special schema de chimioterapie FOLFIRI, într-un model de șoareci cu cancer colorectal, a cauzat scăderea în greutate a țesutului adipos și a mușchilor scheletici, cu pierderea în greutate corporală de aproape 10% regim de tratament pe săptămână141]. Trebuie menționat faptul că schimbările în dieta și / sau tratamentul cu stimulanți ai apetitului, cum ar fi corticosteroizii și agenții progestativi, pot crește în mod tranzitoriu în greutate la acești pacienți; totuși, acest efect este legat de retenția apei și de câștigurile în masa de grăsime, mai degrabă decât în ​​mușchi [ 18 ].

Abordări terapeutice actuale pentru cașexia asociată cancerului

Până în prezent, nu există terapii pentru gestionarea cu succes a pacientului cu sarcină cachectică. De fapt, măsurile actuale de îngrijire pentru indivizii casectici se concentrează mai degrabă pe suplimentarea nutrițională, terapia fizică și prescrierea atât a stimulatoarelor de apetit, cât și a medicamentelor antiinflamatorii, mai degrabă decât o abordare curativă [ 175 ].

Mai mult, s-a demonstrat că nu numai tumorile, ci și medicamentele pentru chimioterapie sunt capabile să inducă și să susțină prezența cașexiei. În special, cisplatina promovează activitatea NF-kB, care, împreună cu capacitatea sa de a regla în mod expres exprimarea miostatinei, induce activitatea anabolică pentru pierderea mușchilor [ 176 ]. O altă terapie care a demonstrat activitate proacachetică este abordarea FOLFIRI pentru cancerul colorectal; într-un model murin CD2F1 sănătos, această abordare a indus pierderea în greutate corporală, în detrimentul pierderii țesutului adipos și a mușchiului datorită hiperfosforilării și activării atât a căilor MKK ERK1 / 2, cât și p38 MAPK, cu reduceri concomitente ale proteinei mitocondriale PGC-1a și numărul și dimensiunea mitocondriilor musculare scheletice [ 176]. Prin urmare, este obligatorie modificarea tratamentelor standard în cancer, pentru a reduce numărul de subiecți cachectici.

Deoarece cachexia este un sindrom complex cu implicare sistemică, tratamentele propuse care sunt în curs de dezvoltare trebuie să abordeze toate componentele sale individuale. Începând cu detonatorul cașexiei, numit inflamație sistemică cronică, mai multe teste experimentale curente și studii clinice vizează reducerea sau eradicarea mediului inflamator persistent la pacient. 

Omega-3 polinesaturate FA, denumite acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexanoic (DHA), au fost evaluate datorită proprietăților lor antiinflamatorii prin suprimarea citokinelor proinflamatorii și a mediatorilor derivați din acidul arahidonic în bolnavii de cancer cachectic; rezultatele au arătat creșteri ale greutății corporale și ale greutății corporale slabe [ 33].

Inhibitorii TNF-a, cum ar fi Etanercept, o proteină de fuziune recombinantă a receptorului TNF-a de tip II care blochează activitatea TNF-a și infliximabul recombinant anti-TNF-a, au efecte contradictorii conform literaturii. Studiile au arătat că aceste medicamente nici nu prezintă un beneficiu semnificativ față de placebo în diminuarea pierderii musculare și nici refacerea masei corporale slabe la pacienții cu cancer cachectic [ 45 ]. Cu toate acestea, alte rapoarte au demonstrat că Infliximab, cel puțin, este capabil să revină la pierderea musculară în starea inflamatorie cronică177 ]. Pe de altă parte, s-a demonstrat că CTNO-328, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva IL-6, a fost capabil să inverseze cachexia indusă de cancer la șoareci nudi16]. Un alt anticorp promițător împotriva IL-6 este Tocilizumab, care a fost utilizat la pacienții metastazici cu cancer pulmonar rezistenți la chimioterapie pentru a diminua simptomele de cașexie [ 178 ].

Mitologia mitocondrială este întreruptă la începutul dezvoltării cașexiei, dar aceasta poate fi salvată prin administrarea unui anticorp al receptorului IL-6 și prin exercițiu fizic 26 ]. Într-adevăr, exercițiul fizic crește supraviețuirea pacienților cu cancer [ 179 ], deoarece potențial crește fluxul sanguin muscular de 20 ori cu transportul concomitent de nutrienți și celule imune la țesuturile afectate [ 180 ]. Mai mult, deși un raport a arătat că 2 săptămâni de supraexprimare a IL-6 într-un model murin de cașexie a redus masa musculară a gastrocnemiusului cu 12% comparativ cu martorii, acest efect a fost prevenit când șoarecii au fost antrenați în aceeași perioadă de  supraexprimare IL-6[ 149 ].

Receptorii receptorului activin de tip IIB (ActRIIB), cum ar fi miostatina, activinii și GDF-11, sunt crescuți sub stări de pierdere a mușchilor. Când sunt activate, aceștia fosforilează SMAD2 / 3 pentru a reprima sinteza proteinelor prin inhibarea căii de semnalizare Akt / mTOR în timp ce translocă împreună cu SMAD4 la nucleu pentru a crește degradarea proteinelor [ 175 ]. Liganzii ActRIIB sunt crescuți în cașexie și un studiu vizează țintirea efectelor lor asupra mușchiului striat într-un model murin C57BL / 6 care poartă celule tumorale C26 care utilizează AVVV care reglează în sus SMAD7 [ 175]. Acest SMAD produce feedback negativ care împiedică fosforilarea SMAD2 / 3 și promovează degradarea complexă ActRIIB. Studiul menționat anterior a demonstrat promovarea hipertrofiei musculare scheletice în organism și prevenirea pierderii musculare prin inhibarea transcrierii liganzilor ubiquitin E3 MuRF1 și MAFbx [ 175 ]. Un alt studiu al unui model de șoarece Balb / c transplantat cu celule de adenocarcinom de colon CT26 a demonstrat că inhibitorul de MEK1 Selumetinib a ameliorat cașexia indusă de cancer prin prevenirea pierderii de mușchi scheletici și a țesutului adipos, asociată cu scăderea greutății corporale comparativ cu martorii181]. Același studiu a evidențiat faptul că selumetinibul a promovat inhibarea expresiei liganzilor ubiquitin E3 MuRF1 și Fbx32 prin activarea căii mTOR / Akt concomitent cu inhibarea Fox03a și calea MEK / ERK a ubicitinei musculare [ 181 ]. Interesant, un studiu efectuat folosind șobolani masculi Wistar implantat cu linia celulară de carcinom mamar Walker 256 a demonstrat că chiar și medicamentul antidiabetic metformin, o biguanidă prescrisă frecvent pentru diabetul zaharat de tip 2, a redus pierderea masei de proteine ​​gastrocnemius cu până la 30% – controale purtătoare de tumori. Acest efect a fost determinat de o reducere a expresiei proteazomilor8 ].

Steroizii anabolizanți au fost utilizați pentru a trata pierderile musculare deoarece cresc masa musculară și puterea musculară, dar administrarea lor este asociată cu efecte adverse asupra prostatei, pielii și părului [ 182 ]. Enobosarmul, un modulator non-steroidal selectiv al receptorilor de androgeni care posedă proprietăți anabolice fără riscul administrării de steroizi anabolizanți, este în prezent evaluat în studiile clinice de fază 3 POWER. În aceste studii, DEXA este utilizat pentru a evalua masa corporală slabă a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici pentru a evalua enobosarmul pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare183 ]. Rezultatele studiilor clinice POWER vor fi publicate în curând.

Compusul sintetic megestrol acetat, un progestin steroidic și un derivat al progesteronului, este un stimulent pentru pofta de mâncare care a fost folosit în studiile clinice ca o abordare a atât a CAS, cât și a pierderii musculare. Într-adevăr, un studiu cu 102 pacienți CAS, în special cu malignități pulmonare sau gastro-intestinale, a arătat că combinația terapeutică dintre acetat de megestrol și talidomidă antiemetic / antiinflamator timp de 8 săptămâni a crescut atât pofta de mâncare, cât și greutatea corporală, reducând în același timp citokinele pro-inflamatorii ca TNF-a și IL-6, comparativ cu martorul [ 184 ]. Intr – un alt studiu clinic de cercetare care implica 13 pacienti cu diverse tumori maligne avansate care au utilizat acetatul de megestrol și β 2– fumaratul de formoterol agonist, care se sugerează că arestarea atrofiei musculare și creșterea masei musculare, pacienții au prezentat îmbunătățiri ale forței, dimensiunii și funcției musculare185 ].

Deoarece ghrelinul induce creșterea în greutate corporală, masa corporală a țesutului adipos și masa țesutului slab, agoniștii ghrelin și ghrelin, cum ar fi anamorelinul, au fost utilizați pentru a stimula aportul alimentar și apetitul [ 182 ]. Sa demonstrat că administrarea ghrelinului protejează împotriva cașexiei induse de cisplatină prin promovarea anabolismului muscular în modele experimentale; prin urmare, ajută la prevenirea pierderii în greutate din cauza afinității sale pentru GHSR [ 141 ]. În plus, anamorelinul, care are un timp de înjumătățire mai lung decât ghrelinul, a produs o creștere a câștigului de greutate corporală comparativ cu placebo într-un studiu clinic de 226 pacienți cu cancer pulmonar cu stadiul 3 sau 4 [ 186]. Pe de altă parte, deoarece hipotalamusul conține receptori atât pentru TNF-α, cât și pentru IL-1β, o terapie bazată pe ibuprofen, un inhibitor al ciclooxigenazei, a demonstrat că blochează anorexia la un model de șobolan [ 187 ]. În plus, blocarea neuronilor POMC cu AGRP într-un model de șoarece cu cașexie tumorală a reușit să restabilească ingestia redusă a alimentelor și, prin urmare, a promovat o creștere a greutății corporale16 ].

concluzii

Casexia continuă să fie o problemă de sănătate care prezintă, în grade diferite, pacienții cu boli cronice, cum ar fi cancerul. În prezent nu există scheme terapeutice eficiente pentru tratarea adecvată a cașexiei, iar cunoștințele noastre despre patogeneza integrativă a cașexiei, pornind de la nivelurile genetice și biochimice, sunt încă insuficiente. Este esențial să continuăm cercetarea care evaluează sistematic cauzele cașexiei, inclusiv aberațiile biochimice și metabolice, precum și noi obiective potențiale de tratament pentru a reduce mortalitatea crescută asociată cu acest sindrom.

mai multe despre ce se poate face in casexie -aici

Recunoasteri

Alejandro Schcolnik-Cabrera este un student care aparține Planului de Estudios

Dezvăluirea conflictului de interese

Nici unul.

Referințe

1. Tarrado-Castellarnau M, Atauri P, Cascante M. Reglarea oncogenică a reprogramării metabolice a tumorii. Oncotarget. 2016; 7 : 62726-62753. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
2. Trotta AP, Chipuk JE. Dinamica mitocondrială ca regulatori ai biologiei cancerului. Cell Mol Life Sci.2017; 74 : 1999-2017. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Ward PS, Thompson CB. Reprogramarea metabolică: un marcaj al cancerului chiar și Warburg nu a anticipat. Cancer Cell. 2012; 21 : 297-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
4. Zhao Y, Butler EB, Tan M. Direcționarea metabolismului celular pentru a îmbunătăți terapeutica cancerului. Death Death Cell. 2013; 4 : e532. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Tennant DA, Duran RV, Boulahbel H, Gottlieb E. Transformarea metabolică a cancerului.Carcinogeneza. 2009; 30 : 1269-1280. PubMed ]
6. Morandi A, Indraccolo S. Legarea reprogramării metabolice la rezistența terapeutică la cancer. Biochim Biophys Acta. 2017; 1868 : 1-6. PubMed ]
7. Anastasiou D. Tumori factori micro-mediu care modelează peisajul metabolismului cancerului. Br J Cancer. 2017; 116 : 277-286. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Oliveira AG, Gomes-Marcondes MC. Tratamentul cu metformină modulează efectele de risipire induse de tumori în metabolismul proteinelor musculare, minimizând cașexia la șobolanii care poartă tumori. BMC Cancer. 2016; 16 : 418. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Donohoe CL, Ryan AM, Reynolds JV. Cazexia de cancer: mecanisme și implicații clinice. Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011 : 601434. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 754-762. PubMed ]
11. de Matos-Neto EM, Lima JD, de Pereira WO, Figueredo RG, Riccardi DM, Radloff K, das Neves RX, Camargo RG, Maximiano LF, Tokeshi F, Otoch JP, Goldszmid R, Camara NO, Trinchieri G, de Alcantara PS, Seelaender M. Inflamația sistemică în cazexie – este profilul de expresie al citokinelor tumorale, cel care a condamnat-o? Front Immunol. 2015; 6 : 629. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Tisdale MJ. Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol Rev. 2009; 89 : 381-410. PubMed ]
13. Tisdale MJ. Cancerul anorexie și cașexia. Nutriție. 2001; 17 : 438-442. PubMed ]
14. Naing A, Dalal S, Abdelrahim M, Wheler J, Hess K, Fu S, Hong DS, Janku F, Falchook GS, Ilustre A, Ouyang F, Kurzrock R. Olanzapine pentru cașexia la pacienții cu cancer avansat: a efectelor asupra greutății și a citokinelor metabolice. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2015; 23 : 2649-2654.PubMed ]
15. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia și sarcopenia: mecanisme și obiective potențiale pentru intervenție. Curr Opin Pharmacol. 2015; 22 : 100-106. PubMed ]
16. Bing C, Trayhurn P. Reglarea metabolismului țesutului adipos în cazexia de cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2008; 11 : 201-207. PubMed ]
17. Argiles JM, Lopez-Soriano FJ, Toledo M, Betancourt A, Serpe R, Busquets S. Scorul de cașexie (CASCO): un nou instrument pentru stadializarea pacienților cu cancer cachectic. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2011; 2 : 87-93. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Dodson S, Baracos VE, Jatoi A, Evans WJ, Cella D, Dalton JT, Steiner MS. Pierderea mușchilor în cazexia de cancer: implicații clinice, diagnostic și strategii de tratament emergente. Annu Rev Med. 2011;62 : 265-279. PubMed ]
19. Bye A, Wesseltoft-Rao N, Iversen PO, Skjegstad G, Holven KB, Ulven S, Hjermstad MJ. Modificări ale biomarkerilor inflamatorii și consumul de energie în cazexia de cancer: un studiu prospectiv la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil. Med Oncol. 2016; 33 : 54. PubMed ]
20. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: mediatori, semnalizare și căi metabolice. Cell Metab. 2012; 16 : 153-166. PubMed ]
21. Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, Campos-Olivas R, Tsoli M, Allen J, Swarbrick M, Rose-John S, Rincon M, Robertson G, Zechner R, Wagner EF. Trecerea de la grăsime albă la brună crește consumul de energie în cazexia asociată cancerului. Cell Metab. 2014; 20 : 433-447. PubMed ]
22. Fox KM, Brooks JM, Gandra SR, Markus R, Chiou CF. Estimarea cașexiei în rândul pacienților cu cancer pe baza a patru definiții. J Oncol. 2009; 2009 : 693458. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Tisdale MJ. Biologia cașexiei. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 : 1763-1773. PubMed ]
24. DeBerardinis RJ, următorul Cheng T. Q: funcțiile diverse ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer. Oncogene. 2010; 29 : 313-324. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Solheim TS, Blum D, Fayers PM, Hjermstad MJ, Stene GB, Strasser F, Kaasa S. Pierderea in greutate, pierderea apetitului si aportul alimentar la pacientii cu cancer cu caxexie: trei mazare intr-un pod? – analiza dintr-un studiu transversal multicentric. Acta Oncol. 2014; 53 : 539-546. PubMed ]
26. Onesti JK, Guttridge DC. Reglarea bazată pe inflamație a cașexiei de cancer. Biomed Res Int. 2014;2014 : 168407. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. von Haehling S, Anker SD. Cachexia ca majoră subestimată nevoi medicale nesatisfăcute: fapte și numere. Int J Cardiol. 2012; 161 : 121-123. PubMed ]
28. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
29. Wang X, Pickrell AM, Zimmers TA, Moraes CT. Creșterea biogenezei mitocondriale musculare nu împiedică pierderea mușchilor, dar crește mărimea tumorii într-un model de șoarece de cașexie indusă de cancerul acut. Plus unu. 2012; 7 : e33426. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Iwata Y, Suzuki N, Ohatch H, Kamauchi S, Hashimoto N, Kiyono T, Wakabayashi S. Cachexia cancerului provoacă leziuni ale mușchilor scheletici prin intermediul mecanismelor tranzitorii de potențial vanilloid receptor 2 independent, spre deosebire de distrofia musculară. J Cachexia Sarcopenie Muscle.2016; 7 : 366-376. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Meriggi F. Cachexia cancerului: cu un pas înainte. Rev Studiile clinice recente. 2015; 10 : 246-250.PubMed ]
32. Muscaritoli M, Anker SD, Argile J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G, Boirie Y, Bosaeus I, Cederholm T, Costelli P, Fearon KC, Laviano A, Maggio M, Rossi Fanelli F, Schneider SM, Schols A , Sieber CC. Definirea consensului a sarcopeniei, cașexiei și pre-cașexiei: document comun elaborat de grupurile de interese speciale (SIG) „cachexia-anorexia în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie” Clin Nutr.2010; 29 : 154-159. PubMed ]
33. Laviano A, Meguid MM, Inui A, Muscaritoli M, Rossi-Fanelli F. Perspectiva terapiei: Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului – când tot ce poți mânca ești singur. Nat Clin Pract Oncol. 2005; 2 : 158-165. PubMed ]
34. Dhanapal R, Saraswathi T, Govind RN. Cachexia de cancer. J Oral Maxillofac Pathol. 2011; 15 : 257-260. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Parry-Billings M, Leighton B, Dimitriadis GD, Curi R, Bond J, Bevan S, Colquhoun A, Newsholme EA. Efectul purtării de tumori asupra metabolismului mușchiului scheletic al glutaminei. Int J Biochem.1991; 23 : 933-937. PubMed ]
36. Tsoli M, Robertson G. Cachexia cancerului: inflamație malignă, tumori și haos metabolic. Tendințe Endocrinol Metab. 2013; 24 : 174-183. PubMed ]
37. Ockenga J, Valentini L. Articol articol: anorexie și cașexie în cancerul gastrointestinal. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22 : 583-594. PubMed ]
38. Tan CR, Yaffee PM, Jamil LH, Lo SK, Nissen N, Pandol SJ, Tuli R, Hendifar AE. Pancreatic cancer cahesxia: o revizuire a mecanismelor și terapeutică. Front Physiol. 2014; 5 : 88. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
39. Baracos VE. Cancerul asociat cu cancer și mecanismele biologice subiacente. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 435-461. PubMed ]
40. Aoyagi T, Terracina KP, Raza A, Matsubara H, Takabe K. Cachexia cancerului, mecanism și tratament. World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 : 17-29. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
41. Seelaender M, Batista M Jr, Lira F, Silverio R, Rossi-Fanelli F. Inflamația în cazexia cancerului: rezolvarea sau nu rezolvarea (este întrebarea?) Clin Nutr. 2012; 31 : 562-566. PubMed ]
42. Batista ML Jr, Henriques FS, Neves RX, Olivan MR, Matos-Neto EM, Alcantara PS, Maximiano LF, Otoch JP, Alves MJ, Seelaender M. Rearanjarea morfologică a țesutului adipos asociată cu Cachexia la pacienții cu cancer gastro-intestinal. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2016; 7 : 37-47.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Argiles JM, Busquets S, Lopez-Soriano FJ. Terapii antiinflamatorii în cazexia de cancer. Eur J Pharmacol. 2011; 668 (Suppl 1): S81-86. PubMed ]
44. Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. Pierderea indusă de NF-kappaB a ARN-ului messenger MyoD: rol posibil în decăderea musculară și cașexia. Ştiinţă. 2000; 289 : 2363-2366.PubMed ]
45. Miyamoto Y, Hanna DL, Zhang W, Baba H, Lenz HJ. Căile moleculare: semnalarea cașexiei – o abordare orientată spre tratamentul cancerului. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 3999-4004.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
46. Bing C. Mobilizarea lipidelor în cașexie: mecanisme și mediatori. Curr Opin Suport Palliat Îngrijire.2011; 5 : 356-360. PubMed ]
47. Chen JL, Walton KL, Qian H, Colgan TD, Hagg A, Watt MJ, Harrison CA, Gregorevic P. Efectele diferențiate ale IL6 și Activin A în dezvoltarea cașexiei asociate cancerului. Cancer Res. 2016; 76 : 5372-5382. PubMed ]
48. Acharyya S, Ladner KJ, Nelsen LL, Damrauer J, Reiser PJ, Swoap S, Guttridge DC. Cachexia de cancer este reglementată prin direcționarea selectivă a produselor genetice ale mușchilor scheletici. J Clin Invest. 2004; 114 : 370-378. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
49. Matthys P, Heremans H, Opdenakker G, Billiau A. Tratamentul cu anticorpi anti-interferon-gamma, creșterea tumorilor pulmonare Lewis la șoareci și cașexia asociată tumorii. Eur J Cancer. 1991; 27 : 182-187. PubMed ]
50. Proctor MJ, Morrison DS, Talwar D, Balmer SM, O’Reilly DS, Foulis AK, Horgan PG, McMillan DC. Un scor prognostic bazat pe inflamație (mGPS) prezice supraviețuirea cancerului independent de locul tumorii: un studiu de rezultate al inflamației din Glasgow. Br J Cancer. 2011; 104 : 726-734.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
51. Torres ML, Hartmann LC, Cliby WA, Kalli KR, Tânărul PM, Weaver AL, Langstraat CL, Jatoi A, Kumar S, Mariani A. Statutul nutrițional, măsurile de compoziție corporală CT și supraviețuirea în cancerul ovarian. Gynecol Oncol. 2013; 129 : 548-553. PubMed ]
52. Mahmoud FA, Rivera NI. Rolul proteinei C reactive ca indicator de prognostic în cancerul avansat. Curr Oncol Rep 2002; 4 : 250-255. PubMed ]
53. Nicola NA, Babon JJ. Factorul de creștere a factorului de inhibare a factorului de inhibiție a leucinei (LIF) Rev. 2015; 26 : 533-544. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
54. Seto DN, Kandarian SC, Jackman RW. Un rol cheie al factorului inhibitor al leucemiei în Cachexia cancerului C26. J Biol Chem. 2015; 290 : 19976-19986. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
55. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: neuropeptidele sunt cheia? Cancer Res. 1999; 59: 4493-4501. PubMed ]
56. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10 : 90-99. PubMed ]
57. Carmeliet P, Jain RK. Angiogeneza în cancer și alte boli. Natură. 2000; 407 : 249-257. PubMed ]
58. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenizarea și comutatorul angiogenic. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 401-410. PubMed ]
59. Baenke F, Peck B, Miess H, Schulze A. Observat de grăsime: rolul sintezei lipidelor în metabolismul cancerului și dezvoltarea tumorii. Dis Model Mech. 2013; 6 : 1353-1363. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
60. Deep G, Schlaepfer IR. Metabolismul aberant al lipidelor promovează cancerul de prostată: rolul în supraviețuirea celulară sub hipoxie și biogeneza veziculelor extracelulare. Int J Mol Sci. 2016: 17.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
61. Alam MM, Lal S, FitzGerald KE, Zhang L. O perspectivă holistică a bioenergeticii asupra cancerului: funcția mitocondrială și respirația joacă roluri fundamentale în dezvoltarea și progresia diferitelor tumori. Clin Transl Med. 2016; 5 : 3. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
62. Lunt SY, Vander Heiden MG. Glicoliza aerobă: satisfacerea cerințelor metabolice ale proliferării celulare. Annu Rev Cell Dev Biol. 2011; 27 : 441-464. PubMed ]
63. Gatenby RA, Gillies RJ. De ce formează cancer de glicoliză aerobă ridicată? Nat Rev Cancer. 2004; 4 : 891-899. PubMed ]
64. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulelor. Ştiinţă. 2009; 324 : 1029-1033. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
65. Xu XD, Shao SX, Jiang HP, Cao YW, Wang YH, Yang XC, Wang YL, Wang XS, Niu HT. Efectul Warburg sau efectul Warburg invers? O revizuire a metabolismului cancerului. Oncol Res Treat. 2015; 38 : 117-122. PubMed ]
66. Wu W, Zhao S. Schimbări metabolice în cancer: dincolo de efectul Warburg. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2013; 45 : 18-26. PubMed ]
67. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, Seke Etet PF. Rezistența la insulină și cancer: rolul insulinei și IGF. Endocr Relat Cancer. 2013; 20 : R1-R17. PubMed ]
68. Yun J, Rago C, Cheong I, Pagliarini R, Angenendt P, Rajagopalan H, Schmidt K, Willson JK, Markowitz S, Zhou S, Diaz LA Jr, Velculescu VE, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N Lipsa de glucoză contribuie la dezvoltarea mutațiilor în calea KRAS în celulele tumorale. Ştiinţă. 2009;325 : 1555-1559. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
69. Sasaki H, Shitara M, Yokota K, Hikosaka Y, Moriyama S, Yano M, Fujii Y. Supraexpresia GLUT1 se corelează cu mutațiile Kras în carcinoamele pulmonare. Mol Med Rep. 2012; 5 : 599-602. PubMed ]
70. Dang CV. Glutaminoliza: furnizarea de carbon sau azot sau ambele pentru celulele canceroase? Ciclul celulei. 2010; 9 : 3884-3886. PubMed ]
71. Vyas S, Zaganjor E, Haigis MC. Mitochondrie și cancer. Cell. 2016; 166 : 555-566.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
72. Bollig-Fischer A, Dewey TG, Ethier SP. Activarea oncogenei induce transformarea metabolică care are ca rezultat independența insulinei în celulele cancerului de sân uman. Plus unu. 2011; 6 : e17959.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
73. Lim JH, Lee ES, You HJ, Lee JW, Park JW, Chun YS. Inducția dependentă de Ras a HIF-1alpha785 prin calea Raf / MEK / ERK: un mecanism nou al promovării tumorilor mediate de Ras. Oncogene. 2004;23 : 9427-9431. PubMed ]
74. Chen C, Pore N, Behrooz A, Ismail-Beigi F, Maity A. Reglarea mRNA glut1 prin factorul-1 inductibil cu hipoxie. Interacțiunea dintre H-ras și hipoxie. J Biol Chem. 2001; 276 : 9519-9525. PubMed ]
75. Mathupala SP, Ko YH, Pedersen PL. Hexokinaza II: sabia cu două tăișuri a cancerului, care acționează atât ca facilitator, cât și ca un gatekeeper al malignității atunci când se leagă de mitocondrii. Oncogene.2006; 25 : 4777-4786. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
76. Roberts DJ, Miyamoto S. Hexokinase II integrează metabolismul energetic și protecția celulară: acționând asupra mitocondriilor și a TORC până la autofagie. Moartea celulelor diferă. 2015; 22 : 364.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
77. Johnson C, Warmoes MO, Shen X, Locasale JW. Epigenetică și metabolismul cancerului. Cancer Lett.2015; 356 : 309-314. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
78. Phang JM, Liu W, Hancock C. Eliminarea epigeneticii și metabolismului: rolul aminoacizilor neesențiali. Epigeneticii. 2013; 8 : 231-236. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
79. Carrer A, Wellen KE. Metabolismul și epigenetica: o legătură între celulele canceroase exploatează. Curr Opin Biotechnol. 2015; 34 : 23-29. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
80. Antunes D, Padrao AI, Maciel E, Santinha D, Oliveira P, Vitorino R, Moreira-Goncalves D, Colaco B, Pires MJ, Nunes C, Santos LL, Amado F, Duarte JA, Domingues MR, Ferreira R. Molecular intuiția asupra disfuncției mitocondriale în mâncarea musculară legată de cancer. Biochim Biophys Acta. 2014; 1841 : 896-905. PubMed ]
81. Porter RK. Scurgerea protonilor mitocondriali: un rol pentru decuplarea proteinelor 2 și 3? Biochim Biophys Acta. 2001; 1504 : 120-127. PubMed ]
82. Stuart JA, Cadenas S, Jekabsons MB, Roussel D, Brand MD. Scurgerea de protoni mitocondriali și omologii proteinei 1 de decuplare. Biochim Biophys Acta. 2001; 1504 : 144-158. PubMed ]
83. Stefanyk LE, Coverdale N, Roy BD, Peters SJ, LeBlanc PJ. S-a comparat tipul de mușchi scheletic al compoziției de acid gras din membrana mitocondrială mitocondrială a fosfolipidelor la șobolan. J Membr Biol. 2010; 234 : 207-215. PubMed ]
84. Austin S, St-Pierre J. PGC1alfa și metabolismul mitocondrial – concepte emergente și relevante în tulburările de îmbătrânire și neurodegenerative. J Cell Sci. 2012; 125 : 4963-4971. PubMed ]
85. Rousset S, Alves-Guerra MC, Mozo J, Miroux B, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D. Biologia proteinelor de decuplare mitocondriale. Diabet. 2004; 53 (Suppl 1): S130-135. PubMed ]
86. Bing C, Brown M, King P, Collins P, Tisdale MJ, Williams G. Creșterea expresiei genei a proteinei de decuplare a grăsimilor brune (UCP) 1 și a mușchilor scheletici UCP2 și UCP3 în cazexia de cancer indusă de MAC16. Cancer Res. 2000; 60 : 2405-2410. PubMed ]
87. Julianne CM, Dumas JF, Goupille C, Pinault M, Berri C, Collin A, Tesseraud S, Couet C, Servais S. Cachexia cancerului este asociată cu o scădere a capacităților oxidative mitocondriale ale mușchilor scheletici fără modificarea eficienței producției de ATP. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2012; 3 : 265-275.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
88. Busiello RA, Savarese S, Lombardi A. Proteine ​​mitocondriale de decuplare și metabolismul energetic. Front Physiol. 2015; 6 : 36. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
89. Clapham JC, Arch JR, Chapman H, Haynes A, Lister C, Moore GB, Piercy V, Carter SA, Lehner I, Smith SA, Beeley LJ, Godden RJ, Herrity N, Skehel M, Changani KK, Reid DG, Squires SM, Hatcher J, Trail B, Latcham J, Rastan S, Harper AJ, Cadenas S, Buckingham JA, Brand MD, Abuin A. Șoarecii care supraexprimă proteina-3 umană de decuplare în mușchiul scheletic sunt hiperfagi și slabi. Natură. 2000;406 : 415-418. PubMed ]
90. Giedt RJ, Fumene Feruglio P, Pathania D, Yang KS, Kilcoyne A, Vinegoni C, Mitchison TJ, Weissleder R. Imagistica computațională dezvăluie morfologia mitocondrială ca biomarker al fenotipului de cancer și răspunsului la medicament. Sci. Rep. 2016; 6 : 32985. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
91. Shaughnessy DT, McAllister K, Worth L, Haugen AC, Meyer JN, Domann FE, Van Houten B, Mostoslavsky R, Bultman SJ, Baccarelli AA, Begley TJ, Sobol RW, Hirschey MD, Ideker T, Santos JH, Copeland WC , Tice RR, Balshaw DM, Tyson FL. Mitochondria, energia, epigenetica și răspunsurile celulare la stres. Environ Health Perspect. 2014; 122 : 1271-1278. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
92. Schulze A, Harris AL. Cum metabolismul cancerului este reglat pentru proliferare și vulnerabil la perturbări. Natură. 2012; 491 : 364-373. PubMed ]
93. Chen JY, Lai YS, Tsai HJ, Kuo CC, Yen BL, Yeh SP, Sun HS, Hung WC. R-2-hidroxiglutaratul oncometabolit activează nișa stromală care promovează tumorile NF-kappaB pentru celulele leucemice mieloide acute. Sci. Rep. 2016; 6 : 32428. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
94. Padrao AI, Oliveira P, Vitorino R, Colaco B, Pires MJ, Marquez M, Castellanos E, Neuparth MJ, Teixeira C, Costa C, Moreira-Gonçalves D, Cabral S, Duarte JA, Santos LL, Amado F, Ferreira R. Pierderea mușchilor scheletici indusă de cancerul vezicii urinare: dezvăluirea rolului plasticității mitocondriilor. Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45 : 1399-1409. PubMed ]
95. Shum AM, Mahendradatta T, Taylor RJ, Painter AB, Moore MM, Tsoli M, Tan TC, Clarke SJ, Robertson GR, Polly P. Distrugerea semnalizării MEF2C și pierderea integrității sarcomerice și mitocondriale în pierderea musculară scheletică indusă de cancer . Îmbătrânire (Albany NY) 2012; 4 : 133-143. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
96. Li XB, Gu JD, Zhou QH. Revizuirea glicolizei aerobe și a principalelor sale enzime – obiective noi pentru tratamentul cancerului pulmonar. Thorac Cancer. 2015; 6 : 17-24. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
97. Michalak KP, Mackowska-Kedziora A, Sobolewski B, Wozniak P. Rolul cheie al căilor de glutamină în reprogramarea metabolismului cancerului. Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015 : 964321.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
98. Scalise M, Pochini L, Galluccio M, Indiveri C. Transportul cu glutamină. De la aprovizionarea cu energie până la sesizare și dincolo. Biochim Biophys Acta. 2016; 1857 : 1147-57. PubMed ]
99. De Vitto H, Perez-Valencia J, Radosevich JA. Glutamina în centrul atenției: roluri versatile în cancer. Tumor Biol. 2016; 37 : 1541-1558. PubMed ]
100. Hensley CT, Wasti AT, DeBerardinis RJ. Glutamina și cancerul: biologie celulară, fiziologie și oportunități clinice. J Clin Invest. 2013; 123 : 3678-3684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
101. Pochini L, Scalise M, Galluccio M, Indiveri C. Transportatori cu membrană pentru glutamina specială de aminoacizi: relații structură / funcție și relevanță pentru sănătatea umană. Front Chem. 2014; 2 : 61.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
102. Shen J, Petersen KF, Behar KL, Brown P, Nixon TW, Mason GF, Petroff OA, Shulman GI, Shulman RG, Rothman DL. Determinarea vitezei ciclului glutamat / glutamină în creierul uman prin 13C RMN in vivo. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96 : 8235-8240. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
103. Xiao D, Ren P, Su H, Yue M, Xiu R, Hu Y, Liu H, Qing G. Myc promovează glutaminoliza în neuroblastomul uman prin activarea directă a glutaminazei 2. Oncotarget. 2015; 6 : 40655-40666.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
104. Svoboda N, Zierler S, Kerschbaum HH. cAMP mediază moartea celulară programată indusă de amoniac în linia celulară microglială BV-2. Eur J Neurosci. 2007; 25 : 2285-2295. PubMed ]
105. Shanware NP, Mullen AR, DeBerardinis RJ, Abraham RT. Glutamina: roluri pleiotropice în creșterea tumorii și rezistența la stres. J Mol Med (Berl) 2011; 89 : 229-236. PubMed ]
106. Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creoon CJ, Brannon AR, Luna A, Aksoy BA, Liu EM, Shen R, Lee W, Chen Y, Stirdivant SM, Russo P, Cheng EH, Sander C, Hsieh JJ. Un atlas metabolic integrat al carcinomului celular cu celule renale. Cancer Cell. 2016; 29 : 104-116. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
107. Owen OE, Kalhan SC, Hanson RW. Rolul cheie al anaplerozei și cataplerozei pentru funcționarea ciclului acidului citric. J Biol Chem. 2002; 277 : 30409-30412. PubMed ]
108. Brunengraber H, Roe CR. Molecule anaplerotice: actuale și viitoare. J Inherit Metab Dis. 2006; 29 : 327-331. PubMed ]
109. Saqcena M, Mukhopadhyay S, Hosny C, Alhamed A, Chatterjee A, Foster DA. Blocarea intrării anaplerotice a glutaminei în ciclul TCA sensibilizează celulele cancerigene K-Ras mutante la medicamentele citotoxice. Oncogene. 2015; 34 : 2672-2680. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
110. Rajagopalan KN, DeBerardinis RJ. Rolul glutaminei în cancer: implicații terapeutice și imagistice. J Nucl Med. 2011; 52 : 1005-1008. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
111. Wise DR, Thompson CB. Dependența de glutamină: o nouă țintă terapeutică în domeniul cancerului. Trends Biochem Sci. 2010; 35 : 427-433. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
112. Pardee AB. Un punct de restricție pentru controlul proliferării normale a celulelor animale. Proc Natl Acad Sci US A. 1974; 71 : 1286-1290. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
113. Peck B, Schulze A. Desaturarea lipidelor – următorul pas în direcția lipogenezei în cancer? FEBS J.2016; 283 : 2767-2778. PubMed ]
114. Riezman H. Sinteza lungă și scurtă a sferei de acizi grași. Cell. 2007; 130 : 587-588. PubMed ]
115. Shah US, Dhir R, Gollin SM, Chandran UR, Lewis D, Acquafondata M, Pflug BR. Extracția expresiei gena sintazei de acid gras și creșterea numărului de copii în adenocarcinomul prostatic. Hum Pathol. 2006;37 : 401-409. PubMed ]
116. Menendez JA, Lupu R. Sinteza acizilor grași și fenotipul lipogenic în patogeneza cancerului. Nat Rev Cancer. 2007; 7 : 763-777. PubMed ]
117. Liu H, Liu JY, Wu X, Zhang JT. Biochimia, biologia moleculară și farmacologia sintezei de acizi grași, o țintă terapeutică emergentă și un marker de diagnostic / prognostic. Int J Biochem Mol Biol. 2010;1 : 69-89. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
118. Beld J, Lee DJ, Burkart MD. Transformarea biosintezei acizilor grași: elucidarea structurii și ingineria metabolică. Mol Biosyst. 2015; 11 : 38-59. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
119. Ventura R, Mordec K, Waszczuk J, Wang Z, Lai J, Fridlib M, Buckley D, Kemble G, Heuer TS. Inhibarea sintezei de novo palmitat de către sintetazei de acid gras induce apoptoza în celulele tumorale prin remodelarea membranelor celulare, inhibând căile de semnalizare și reprogramarea expresiei genei. EBioMedicine. 2015; 2 : 808-824. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
120. Ogino S, Kawasaki T, Ogawa A, Kirkner GJ, Loda M, Fuchs CS. Excesul de sinteză a sintezei de sare în cazul cancerului colorectal este asociat cu instabilitatea microsatelitului, independent de fenotipul CpG de insulină metilator. Hum Pathol. 2007; 38 : 842-849. PubMed ]
121. van der Mijn JC, Panka DJ, Geissler AK, Verheul HM, Mier JW. Medicamente noi care vizează reprogramarea metabolică în cancerul de celule renale. Cancer Metab. 2016; 4 : 14. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
122. Huang WC, Li X, Liu J, Lin J, Chung LW. Activarea receptorilor androgeni, a lipogenezei și a stresului oxidativ convergită de SREBP-1 este responsabilă de reglarea creșterii și progresiei celulelor cancerului de prostată. Mol Cancer Res. 2012; 10 : 133-142. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
123. Mulligan HD, Beck SA, Tisdale MJ. Metabolismul lipidic în cazexia de cancer. Br J Cancer. 1992; 66: 57-61. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
124. Stephens NA, Skipworth RJ, Macdonald AJ, Greig CA, Ross JA, Fearon KC. Picăturile lipidice intraramocelulare cresc cu progresia cașexiei la pacienții cu cancer. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2011; 2: 111-117. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
125. Beloribi-Djefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F. Reprogramarea metabolică a lipidelor în celulele canceroase. Oncogenesis. 2016; 5 : e189. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
126. Gao X, Lin SH, Ren F, Li JT, Chen JJ, Yao CB, Yang HB, Jiang SX, Yan GQ, Wang D, Wang Y, Yang PY, Lei QY. Aceta funcționează ca un metabolit epigenetic pentru a promova sinteza lipidelor sub hipoxie. Nat Commun. 2016; 7 : 11960. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
127. Mashima T, Seimiya H, Tsuruo T. De novo sinteza de acid gras și căile aferente ca ținte moleculare pentru terapia cancerului. Br J Cancer. 2009; 100 : 1369-1372. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
128. Hashmi S, Wang Y, Suman DS, Parhar RS, Collison K, Conca W, Al-Mohanna F, Gaugler R. Cancerul uman: este legat de metabolismul lipidic disfuncțional? Biochim Biophys Acta. 2015; 1850 : 352-364.PubMed ]
129. Porporato PE, Filigheddu N, Reano S, Ferrara M, Angelino E, Gnocchi VF, Prodam F, Ronchi G, Fagoonee S, Fornaro M, Chianale F, Baldanzi G, Surico N, Sinigagalia F, Soarele Y, Geuna S, Graziani A. Ghrelinul acilat și neacilat afectează atrofia musculară scheletică la șoareci. J Clin Invest. 2013; 123 : 611-622. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
130. Marcell TJ. Sarcopenia: cauze, consecințe și preveniri. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003; 58 : M911-916. PubMed ]
131. Argiles JM, Busquets S, Felipe A, Lopez-Soriano FJ. Mecanisme moleculare implicate în pierderea musculară în cancer și îmbătrânire: cașexia față de sarcopenie. Int J Biochem Cell Biol. 2005; 37 : 1084-1104. PubMed ]
132. Koopman R, van Loon LJ. Îmbătrânire, exerciții și metabolismul proteinelor musculare. J Appl Physiol (1985) ; 106 : 2040-2048. PubMed ]
133. Evans WJ. Pierderea mușchilor scheletici: cașexia, sarcopenia și inactivitatea. Am J Clin Nutr. 2010;91 : 1123S-1127S. PubMed ]
134. Schaap LA, Pluijm SM, Deeg DJ, Visser M. Marcatori inflamatorii și pierderea masei musculare (sarcopenie) și rezistența. Am J Med. 2006; 119 : 526, e9-17. PubMed ]
135. Morley JE, Thomas DR, Wilson MM. Cachexia: fiziopatologie și relevanță clinică. Am J Clin Nutr.2006; 83 : 735-743. PubMed ]
136. Camargo RG, Quintas Teixeira Ribeiro H, Geraldo MV, Matos-Neto E, Neves RX, Carnevali LC Jr, Donatto FF, Alcantara PS, Ottoch JP, Seelaender M. Cachexia de Cancer și Micro ARN. Mediatorii Inflamm. 2015; 2015 : 367561. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
137. Fukawa T, Yan-Jiang BC, Min-Wen JC, Jun-Hao ET, Huang D, Qian CN, Ong P, Li Z, Lai JH, Chua C, Ong HS, Tan KK, Ho YS, Tan IB, Teh BT, Shyh-Chang N. Oxidarea excesivă a acizilor grași induce atrofie musculară în cazexia cancerului. Nat Med. 2016; 22 : 666-671. PubMed ]
138. Ebadi M, Mazurak VC. Dovezi și mecanisme de epuizare a grăsimii în cancer. Nutrienți. 2014; 6 : 5280-5297. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
139. Bonetto A, Aydogdu T, Jin X, Zhang Z, Zhan R, Puzis L, Koniaris LG, Zimmers TA. Inhibarea căii JAK / STAT3 blochează pierderea mușchilor scheletici în aval de IL-6 și în cazexia de cancer experimentală. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012; 303 : E410-421. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
140. Zaki MH, Nemeth JA, Trikha M. CNTO 328, un anticorp monoclonal la IL-6, inhibă cașexia indusă de tumori umane la șoareci nudi. Int J Cancer. 2004; 111 : 592-595. PubMed ]
141. Barreto R, Waning DL, Gao H, Liu Y, Zimmers TA, Bonetto A. Cachexia cauzată de chimioterapie este asociată cu epuizarea mitocondrială și activarea MAPK-urilor ERK1 / 2 și p38. Oncotarget. 2016; 7 : 43442-43460. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
142. Hasselgren PO, Fischer JE. Cachexia musculară: conceptele actuale ale mecanismelor intracelulare și reglarea moleculară. Ann Surg. 2001; 233 : 9-17. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
143. Bodine SC, Baehr LM. Atrofia mușchiului scheletic și liganzii ubiquitin E3 MuRF1 și MAFbx / atrogin-1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307 : E469-484. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
144. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, Walsh K, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. Factorii de transcripție Foxo induc atrofia-1 legată de atributul ubiquitin și provoacă atrofie musculară scheletică. Cell. 2004; 117 : 399-412. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
145. Reed SA, Sandesara PB, Senf SM, judecător AR. Inhibarea activității transcripționale FoxO previne atrofia fibrelor musculare în timpul cașexiei și induce hipertrofia. FASEB J. 2012; 26 : 987-1000.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
146. Shi J, Luo L, Eash J, Ibebunjo C, Glass DJ. Complexul SCF-Fbxo40 induce ubiquitinizarea IRS1 în mușchiul scheletic, limitând semnalizarea IGF1. Dev Cell. 2011; 21 : 835-847. PubMed ]
147. Cabal-Manzano R, Bhargava P, Torres-Duarte A, Marshall J, Bhargava P, Wainer IW. Factorul inductor al proteolizei este exprimat în tumorile pacienților cu cancer gastro-intestinal și se corelează cu pierderea în greutate. Br J Cancer. 2001; 84 : 1599-1601. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
148. Todorov PT, Field WN, Tisdale MJ. Rolul unui factor de inducere a proteolizei (PIF) în cașexia indusă de un melanom uman (G361) Br J Cancer. 1999; 80 : 1734-1737. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
149. White JP, Puppa MJ, Sato S, Gao S, Price RL, Baynes JW, Kostek MC, Matesic LE, Carson JA. Reglarea IL-6 asupra remodelarea mitocondrială a mușchilor scheletici în timpul cașexiei de cancer la șoarecele ApcMin / +. Skelet Muscle. 2012; 2 : 14. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
150. Arner P, Langin D. Lipoliza în turnoverul lipidic, cașexia cancerului și rezistența la insulină indusă de obezitate. Tendințe Endocrinol Metab. 2014; 25 : 255-262. PubMed ]
151. Ryden M, Agustsson T, Laurencikiene J, Britton T, Sjolin E, Isaksson B, Permert J, Arner P. Lipoliza – inflamația, moartea celulară sau lipogeneza – este implicată în pierderea țesutului adipos în cazexia cancerului. Cancer. 2008; 113 : 1695-1704. PubMed ]
152. Thompson MP, Cooper ST, Parry BR, Tuckey JA. Creșterea expresiei ARNm pentru lipaza sensibilă la hormoni în țesutul adipos al pacienților cu cancer. Biochim Biophys Acta. 1993; 1180 : 236-242.PubMed ]
153. Balaban S, Lee LS, Schreuder M, Hoy AJ. Obezitatea și progresia cancerului: există un rol al metabolismului acizilor grași? Biomed Res Int. 2015; 2015 : 274585. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
154. Batista ML Jr, Olivan M, Alcantara PS, Sandoval R, Peres SB, Nevie RX, Silverio R, Maximiano LF, Otoch JP, Seelaender M. Factorii derivați din țesut adipos ca potențiali biomarkeri la pacienții cu cancer cachectic. Citokine. 2013; 61 : 532-539. PubMed ]
155. Cawthorn WP, Heyd F, Hegyi K, Sethi JK. Factorul-alfa al necrozei tumorale inhibă adipogeneza printr-o cale dependentă de beta-catenină / TCF4 (TCF7L2). Moartea celulelor diferă. 2007; 14 : 1361-1373. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
156. Cawthorn WP, Sethi JK. TNF-alfa și biologia adipocitelor. FEBS Lett. 2008; 582 : 117-131.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
157. Ruan H, Hacohen N, Golub TR, Van Parijs L, Lodish HF. Factorul-alfa al necrozei tumorale suprimă genele specifice adipocitelor și activează expresia genelor preadipocite în adipocitele 3T3-L1: activarea factorului nuclear-kappaB prin TNF-alfa este obligatorie. Diabet. 2002; 51 : 1319-1336. PubMed ]
158. Kong B, Michalski CW, Hong X, Valkovskaya N, Rieder S, Abiatari I, Streit S, Erkan M, Esposito I, Friess H, Kleeff J. AZGP1 este un supresor tumoral în cancerul pancreatic care induce transdiferențierea mezenchimală-epitelială prin inhibarea semnalizării ERK mediată de TGF-beta. Oncogene. 2010; 29 : 5146-5158. PubMed ]
159. Sanders PM, Tisdale MJ. Rolul factorului de mobilizare a lipidelor (LMF) în protejarea celulelor tumorale de leziunile oxidative. Br J Cancer. 2004; 90 : 1274-1278. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
160. Russell ST, Tisdale MJ. Studii privind efectul de antiobezitate al glicoproteinei alfa2-zinc la șoarecele ob / ob. Int J Obes (Londra) 2011; 35 : 345-354. PubMed ]
161. Bing C, Russell S, Becket E, Pope M, Tisdale MJ, Trayhurn P, Jenkins JR. Atrofia adipoasă în cazexia de cancer: analiza morfologică și moleculară a țesutului adipos la șoarecii purtători de tumori. Br J Cancer.2006; 95 : 1028-1037. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
162. Tan BH, Birdsell LA, Martin L., Baracos VE, Fearon KC. Sarcopenia la un pacient supraponderal sau obez este un factor prognostic advers în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 6973-6979.PubMed ]
163. Fouladiun M, Korner U, Bosaeus I, Daneryd P, Hyltander A, Lundholm KG. Compoziția organismului și schimbările de timp în distribuția regională a țesutului gras și a țesutului slab în cazul pacienților cu cancer neselectați privind îngrijirile paliative – corelații cu aportul alimentar, metabolismul, capacitatea de efort și hormoni. Cancer. 2005; 103 : 2189-2198. PubMed ]
164. Esper DH, Harb WA. Sindromul de cachexie a cancerului: o revizuire a manifestărilor metabolice și clinice. Nutr Clin Pract. 2005; 20 : 369-376. PubMed ]
165. Borner T, Loi L, Pietra C, Giuliano C, Lutz TA, Riediger T. Agonistul receptorului ghrelin HM01 mimase efectele neuronale ale ghrelinului în nucleul arcuat și atenuează sindromul anorexie-cachexie la șobolanii care poartă tumori. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2016; 311 : R89-96. PubMed ]
166. Millington GW. Rolul neuronilor proopiomelanocortin (POMC) în comportamentul alimentar. Nutr Metab (Lond) 2007; 4 : 18. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
167. Bell CG, Walley AJ, Froguel P. Genetica obezității umane. Nat Rev Genet. 2005; 6 : 221-234.PubMed ]
168. Sun J, Gao Y, Yao T, Huang Y, He Z, Kong X, Yu KJ, Wang RT, Guo H, Yan J, Chang Y, Chen H, Scherer PE, Liu T, Williams KW. Adiponectinul potențează efectele acute ale leptinei în neuronii arcului Pomc. Mol Metab. 2016; 5 : 882-891. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
169. Dodd GT, Decherf S, Loh K, Simonds SE, Wiede F, Balland E, Merry TL, Munzberg H, Zhang ZY, Kahn BB, Neel BG, Bence KK, Andrews ZB, Cowley MA, Tiganis T. Leptin și insulină acționează asupra neuronilor POMC pentru a promova rumenirea grăsimilor albe. Cell. 2015; 160 : 88-104.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
170. Wolf I, Sadetzki S, Kanety H, Kundel Y, Pariente C, Epstein N, Oberman B, Catane R, Kaufman B, Shimon I. Adiponectin, ghrelin și leptină în cazexia cancerului la pacienții cu cancer de sân și colon.Cancer. 2006; 106 : 966-973. PubMed ]
171. Pritchard LE, Turnbull AV, White A. Prelucrarea pro-opiomelanocortinei în hipotalamus: impact asupra semnalizării melanocortinelor și obezității. J Endocrinol. 2002; 172 : 411-421. PubMed ]
172. Tisdale MJ. Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol Rev. 2009; 89 : 381-410. PubMed ]
173. Chen SZ, Qiu ZG. Tratamentul combinat cu GH, insulina și indometacinul ameliorează cașexia cancerului într-un model de șoarece. J Endocrinol. 2011; 208 : 131-136. PubMed ]
174. Rutten IJ, van Dijk DP, Kruitwagen RF, Beet-Tan RG, Olde Damink SW, van Gorp T. Pierderea mușchilor scheletici în timpul chimioterapiei neoadjuvante este legată de scăderea supraviețuirii la pacienții cu cancer ovarian. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2016; 7 : 458-466. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
175. Winbanks CE, Murphy KT, Bernardo BC, Qul H, Liu Y, Sepulveda PV, Beyer C, Hagg A, Thomson RE, Chen JL, Walton KL, Loveland KL, McMullen JR, Rodgers BD, Livrarea genei Gregorevic P. Smad7 împiedică pierderea musculară asociată cu cașexia cancerului la șoareci. Sci Transl Med. 2016; 8 : 348ra398. PubMed ]
176. Barreto R, Waning DL, Gao H, Liu Y, Zimmers TA, Bonetto A. Cachexia cauzată de chimioterapie este asociată cu depleția mitocondrială și activarea MAPK-urilor ERK1 / 2 și p38. Oncotarget. 2016; 7 : 43442-43460. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
177. Subramaniam K, Fallon K, Ruut T, Lane D, McKay R, Shadbolt B, Ang S, Cook M, Platten J, Pavli P, Taupin D. Infliximab inversează pierderea musculară inflamatorie (sarcopenie) în boala Crohn. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41 : 419-428. PubMed ]
178. Molfino A, Amabile MI, Rossi Fanelli F, Muscaritoli M. Noi opțiuni terapeutice pentru cașexie și sarcopenie. Expert Opin Biol Ther. 2016; 16 : 1239-1244. PubMed ]
179. Pigna E, Berardi E, Aulino P, Rizzuto E, Zampieri S, Carraro U, Kern H, Merigliano S, Gruppo M, Mericskay M, Li Z, Rocchi M, Barone R, Macaluso F, Di Felice V, Adamo S , Coletti D, Moresi V. Exercițiile aerobice și tratamentele farmacologice contracarează cașexia prin modularea autofagiei în cancerul de colon. Sci. Rep. 2016; 6 : 26991. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
180. Liu Z, Long W, Fryburg DA, Barrett EJ. Reglarea metabolismului proteinelor musculare corporale și scheletice de către hormoni și aminoacizi. J Nutr. 2006; 136 : 212S-217S. PubMed ]
181. Quan-Jun Y, Yan H, Yong-Long H, Li-Li W, Jie L, Jin-Lu H, Jin L, Peng-Guo C, Run G, Cheng G. Selumetinib atenuează pierderea mușchilor scheletici în cașexia murină model prin inhibarea ERK și activarea AKT. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 334-343. PubMed ]
182. von Haehling S, Anker SD. Tratamentul cașexiei: o prezentare generală a evoluțiilor recente. J Am Med Dir Conf. 2014; 15 : 866-872. PubMed ]
183. Crawford J, Prado CM, Johnston MA, Gralla RJ, Taylor RP, Hancock ML, Dalton JT. Studiu de proiectare și raționament pentru programul de dezvoltare clinică de fază 3 a enobosarmului, un modulator selectiv al receptorilor androgenici, pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare la pacienții cu cancer (studiile POWER) Curr Oncol Rep 2016; 18 : 37. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
184. Wen HS, Li X, Cao YZ, Zhang CC, Yang F, Shi YM, Peng LM. Studii clinice privind tratamentul cazexiei cauzate de cancer cu acetat de megestrol plus talidomidă. Chimioterapia. 2012; 58 : 461-467.PubMed ]
185. Greig CA, Johns N, Gray C, MacDonald A, Stephens NA, Skipworth RJ, Fallon M, Wall L, Fox GM, Fearon KC. Studiu de fază I / II privind fumaratul de formoterol combinat cu acetat de megestrol la pacienții cu boală cachectică cu malignitate avansată. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2014; 22 : 1269-1275. PubMed ]
186. Bai Y, Hu Y, Zhao Y, Yu X, Xu J, Hua Z, Zhao Z. Anamorelin pentru sindromul anorexiei cancerului-cachexie: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2017; 25 : 1651-1659. PubMed ]
187. Hellerstein MK, Meydani SN, Meydani M, Wu K, Dinarello CA. Anorexia indusă de interleukină-1 la șobolan. Influența prostaglandinelor. J Clin Invest. 1989; 84 : 228-235. Articol gratuit PMC ] PubMed ]

Articolele de la American Journal of Cancer Research sunt oferite aici prin amabilitatea e-Century Publishing Corporation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5446478/