Arhive etichetă | cauze cancer

Cum afecteaza teama cronica hipoxia in tesuturi si duce la cancer la oameni prin efectul BOHR

Somayeh Zaminpira * 1, Sorush Niknamian 2
* 1 Ph.D. în biologie celulară și moleculară, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit
2 Ph.D. în biologie celulară și moleculară, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit
TEL: + 98-912-1939806

ADRESA: NO.2, SHAGHAYEGH 7, OLYMPIC SQ.,
TEHRAN, IRAN.
CEO & PREȘEDINTE: SOMAYEH ZAMINPIRA
MANAGER EXECUTIV: SORUSH NIK NAMIAN
ABSTRACT
Frica este o reacție în lanț în creier care se întâmplă atunci când se întâlnește un potențial dăunător stimul. Amigdala este partea creierului care primește informații din multe părți ale creierului și interpretează aceste informații pentru a genera emoția fricii. Când amigdala generează o emoție de teamă, trimite impulsuri hipotalamus. Hipotalamusul trimite apoi impulsuri către multe părți ale corpului pentru a declanșa un răspuns la luptă sau fuga.  hormoni de teama sunt secretati de glanda suprarenale. Efectul adrenalinei (epinefrinei) este creșterea ratei cardiace, hipocapnia și scade fluxul de sânge către creier. Efectul cortizolului este creșterea in sânge a nivelurilor de glucoză prin transformarea glicogenului și a grăsimilor stocate în zahăr din sânge. De asemenea, suprimă sistemul imunitar și provoacă inflamații. Prima cauză a cancerului este creșterea cantităților de  ROS cancer în celulele sănătoase. Scopul acestei revizuiri este de a arăta efectul fricii cronice asupra cauzei cancer la om prin revizuirea studiilor clinice conexe și a biochimiei de frică și cancer. rolul fricii, adrenalinei și cortizolului în provocarea hipoxiei în țesuturi este menționat în acest articol.
INTRODUCERE
Frică
Frica este un sentiment indus de pericolul perceput sau amenințarea care apare în anumite tipuri de organisme, care determină o schimbare a funcțiilor metabolice și a organelor și, în final, o schimbare a comportamentului, cum ar fi fuga, ascunde sau îngheață de evenimentele traumatice percepute. Teama de ființe umane poate să apară
ca răspuns la un stimul specific care apare în prezent sau în anticiparea sau așteptarea unei amenințari viitoare percepută ca un risc pentru organism sau viață. [1]
Răsplata fricii apare din percepția pericolului care duce la confruntarea sau scăparea
de la / evitând amenințarea (cunoscută și ca răspunsul la luptă sau fugi ), care în cazuri extreme de teama (groaza si teroarea ) poate fi un raspuns sau paralizie de inghet. La oameni și animale, frica este modulata de procesul cunoașterii și învățării. Astfel, frica este considerată drept rațională sau adecvată și iraționala sau nepotrivita. O teamă irațională este numită fobie. [2]
Psihologi precum John B. Watson, Robert Plutchik și Paul Ekman au sugerat că există
este doar un mic set de emoții de bază sau înnăscute și că frica este una dintre ele. Acest set ipotetic include emoții precum reacția de stres acută, furia, stresul, anxietatea, frica, groaza, bucuria, panica, și tristețe. Frica este strâns legată de, dar trebuie distinsă de anxietatea emoțională, care apare ca urmare a amenințărilor care sunt percepute ca fiind incontrolabile sau inevitabile.
răspunsul la frică servește supraviețuirii generând răspunsuri comportamentale adecvate[3]
Cancer
Cea mai importantă diferență dintre celulele normale și celulele canceroase este modul în care acestea respiră. Normalele celulele folosesc procesul sofisticat de respirație cu oxigen  pentru a transforma eficient orice fel de nutrient care este gras,carbohidrați sau proteine ​​în cantități mari de energie sub formă de ATP. Acest proces necesită
oxigen și transforma alimentele în totalitate în dioxid de carbon și apă inofensivă. Celule canceroase utilizeaza un proces primitiv de fermentare a glucozei si glutaminei pentru a transforma ineficient fie glucoza din carbohidrați, fie aminoacidul glutamina din proteine ​​în cantități mici de energie sub formă de ATP. Acest proces nu necesită oxigen și doar descompune parțial moleculele de alimente în acid lactic și amoniac, care sunt produse toxice de deșeuri. Aproape toate cercetările din 1934 până în 2016, menționează
că în toate celulele canceroase există o serie de deteriorări mitocondriale și deformări anormale în majoritatea cazurilor cristae mitocondriale. Prima cauză a cancerului este afectarea mitocondrială, cauzată de creșterea cantității de ROS și a inflamației în interiorul sau în jurul celulelor eucariote. [4]
Efectul Bohr
Efectul Bohr este un fenomen fiziologic descris pentru prima dată în 1904 de danezi
fiziologul Christian Bohr, afirmând că afinitatea de legare a oxigenului la hemoglobină este invers proporțională atât la aciditate, cât și la concentrația de dioxid de carbon. Deoarece dioxidul de carbon reacționează cu apa pentru a forma acid carbonic , o creștere a CO 2 duce la o scădere a pH-ului sanguin ; rezultatul: proteinele hemoglobinei elibereaza inccarcatura lor de oxigen. Dimpotrivă, o scădere a dioxidului de carbon provoacă o creștere a pH-ului, ceea ce duce la creșterea cantității de oxigen în hemoglobină. Efectul Bohr crește eficiența transportului de oxigen prin sânge. După ce se leagă hemoglobina de oxigen în plămâni din cauza concentrațiilor ridicate de oxigen, efectul lui Bohr facilitează eliberarea acestuia în organism in țesuturi, în special acele țesuturi care au cea mai mare nevoie de oxigen. [31-36]
Materiale și metode
Structurile creierului care sunt centrul celor mai multe evenimente neurobiologice asociate cu teama sunt două amigdale, situate în spatele glandei pituitare. Fiecare amigdală face parte dintr-un circuit de frică – învăţare. [5] Ele sunt esențiale pentru o adaptare adecvată la stres și modularea specifică a memoriei de invatare emotionala. În prezența unui stimul amenințător, amigdala generează secreția hormonilor care influențează teama și agresiunea.[6] Odată răspunsul la stimulent în forma de
teama sau agresivitatea începe, amigdalae poate provoca eliberarea hormonilor în organism ceea ce pune persoana într-o stare de vigilență, în care sunt gata să se miște, să alerge, să lupte, etc.
răspunsul defensiv este în general referit în fiziologie ca răspunsul la luptă sau fuga reglementat de către hipotalamus, parte a sistemului limbic. [7]
Odată ce persoana este în modul siguranta, ceea ce înseamnă că nu mai există pericole potențiale în jurul lor, amigdalae va trimite informații despre cortexul prefrontal medial (mPFC) unde acesta este stocat pentru situații viitoare similare,
proces cunoscut ca si consolidarea memoriei. [8]
Unii dintre hormonii implicați în timpul luptei sau fugii includ epinefrina , care
reglează ritmul cardiac și metabolismul, precum și dilatarea vaselor de sânge și a canalelor aeruluinorepinefrina creste ritmul cardiac, fluxul de sange la muschii scheletici si elibereaza glucoza din depozitele de energie și cortizolul care crește zahărul din sânge, crește circulația leucocitele neutrofile, calciul, printre altele. [9,10]
După o situație care provoacă frică, amigdala și hipocampul înregistrează evenimentul
prin plasticitate sinaptică . [11] Stimularea hipocampului îi va determina pe individ să
isi amintească multe detalii legate de situație. [12] Plasticitatea și formarea memoriei în
amigdala sunt generate de activarea neuronilor din regiune. Datele experimentale acceptă noțiunea că plasticitatea sinaptică a neuronilor care conduc la amigdalae laterale are loc cu teamă condiționata. [13] În unele cazuri, acestea formează răspunsuri permanente de frică, cum ar fi tulburarea stresului posttraumatic  (PTSD) sau o fobie. [14] Scanările RMN și fMRI au arătat că amygdalae în persoanele diagnosticate cu astfel de tulburări, inclusiv tulburarea bipolară sau panică, sunt mai mari și cu legatura
pentru un nivel mai înalt de frică. [15]
Agenții patogeni pot suprima activitatea amigdală. Șobolani infectați cu parazitul toxoplasmozei devin mai puțin fricoși de pisici, uneori chiar căutând zonele marcate cu urină. Acest comportament duce adesea pentru a fi mâncați de pisici. Parazitul se reproduce apoi în corpul pisicii. Există dovezi că parazitul se concentrează în amigdala șobolanilor infectați. [16] Într-un mod separat
experiment, șobolanii cu leziuni în amigdală nu au exprimat frica sau anxietatea față de cei nedoriti stimuli. Acești șobolani au tras de pârghii care aveau alimente care uneori au trimis șocuri electrice. In timp ce au învățat să evite să le aplice, nu s-au distanțat de aceste șocuri, pârghii de inducție. [17]
Mai multe structuri ale creierului, altele decât amigdalae, au fost de asemenea observate ca fiind activate atunci când indivizii sunt confruntati cu situatii  înfricoșătoare față de neutre, și anume regiunile occipitocerebeliare inclusiv gyrus fusiform și gyri temporal inferior parietal / superior. Interesant, ochii, parul si gura par a reproduce separat aceste raspunsuri ale creierului. Oamenii de știință de la studiile din Zurich arată că oxitocina hormonului asociată stresului și sexului reduce activitatea centrului de teama al  creierului. [18,19]
Figura (1) din pdf :
Frica are ca rezultat secreția de adrenalină care determină creșterea nivelurilor de hormoni cortizol.
După cum se arată în Figura (1), teama crește secreția hormonului adrenalină și acest hormon determină înclinația în nivelurile de cortizol din organism.
Frica și inflamația
Michopoulos V. et al a declarat că studiul inflamației în tulburările de frică și anxietate a dobândit interes ca literatura în creștere ceea ce indică faptul că markerii pro-inflamatorii pot modula direct afectivitatea. Într-adevăr, concentrații crescute ale semnalelor inflamatorii, inclusiv citokinele și proteina C reactivă au fost descrise în tulburarea de stres posttraumatic (PTSD), tulburare de anxietate generalizată (GAD), tulburare de panică (PD) și fobii (agorafobie, fobie socială, etc). Cu toate acestea, nu toate rapoartele indică o asociere pozitivă între inflamare și teamă – și simptomele bazate pe anxietate, sugerând că alți factori sunt importanți în evaluările viitoare ale rolului inflamației în menținerea acestor tulburări (sex, condiții comorbide, expunerea la traume și sursele comportamentale de inflamație). Cea mai explicată explicație 
inflamației crescute în PTSD, GAD, PD și fobia este prin activarea răspunsului la stres
și celulele imune centrale și periferice pentru eliberarea citokinelor. Disregularea axei de tensiune în față de tonul simpatic crescut și activitatea parasimpatică scăzută e o caracteristică pt tulburările de anxietate ce ar putea spori și mai mult inflamația și ar putea contribui la creșterea simptomelor care au efecte directe asupra regiunilor cerebrale critice pentru reglementarea fricii și anxietății (cum ar fi cortexul prefrontal, insula, amigdala și hipocampus). Luate împreună, datele disponibile  sugerează
că țintirea inflamației poate servi ca o potențială țintă terapeutică pentru tratarea acestor frici – și  tulburări pe bază de anxietate în viitor. Cu toate acestea, câmpul trebuie să continue să caracterizeze specificul rolul  semnalizarii pro-inflamatorii in mentinerea acestor conditii psihiatrice unice.
[Michopoulos V. și colab., 2016]
Melamed S și colab. a concluzionat că pe baza dovezilor că stresul psihologic poate induce o afecțiune cronică inflamatorie, am presupus că stresul cauzat de frica cronică a terorii poate fi asociat cu inflamații de grad scăzut. Această ipoteză a fost examinată la bărbații angajați și femei cu prezența unei inflamații de grad scăzut, măsurată prin ridicata proteină c reactiva (CRP). Se pare că adulții sănătoși angajați (N = 1153)
un spital terțiar din Israel a completat un chestionar. Teama de teroare (marcat 1-5) a fost evaluata de trei elemente care măsoară măsura în care respondenții au o preocupare profundă pentru siguranța personalului, tensiunea ridicată în locurile aglomerate și teama de loviturile de teroare care dăunează fie lor fie membrilor familiei. Principala măsură a rezultatului a fost prezența sau absența unui nivel ridicat
Nivelul CRP (> 3,0 mg / l). Femeile au înregistrat o creștere semnificativă pe tema terorii în comparație cu bărbații (M = 2,16 față de M = 1,68, respectiv, p <0,0001). Majoritatea participanților la studiu care au obținut un punctaj ridicat (4 sau 5) despre teama de teroare, a raportat că a experimentat acest sentiment timp de 1 an sau mai mult. La femei numai, a existat o asociere pozitivă între teama de teroare și riscul de creștere a nivelului proteina c reactiva – CRP (OR ajustat = 1,7, 95% CI 1,2-2,4) într-un model multivariat care ajustează anxietatea generalizată, simptome depresive și variabile demografice și biomedicale potențial confuze.
Frica cronică a terorii la femei, dar nu la bărbați, este asociată cu niveluri crescute de CRP, care sugerează prezența inflamației de grad scăzut și a unui risc potențial de boală cardiovasculară.
[Melamed S. și colab., 2015]
În concluzie, teama și anxietatea cresc inflamarea și suprimă sistemul imunitar în
corpul uman. Secreția cortizolului determină scăderea răspunsului sistemului imunitar pe tot parcursul proceselor corpului.
Frica, hipocapnia, glucoza din sange si hipoxia
Frica cronică cauzează secreția cortizolului în organism, care crește nivelul de glucoză din sânge.
Studiile de cercetare de mai jos arată că glicemia ridicată este legată de hipoxia din țesuturi prin efectul Bohr. Hormonul adrenalinei provoacă hipocapnie și scade fluxul sanguin la creier. Prin urmare; hipoxia în țesuturile specifice creierului este rezultatul fricii cronice.
Studiu realizat în 2010 de către Heinis și Simon: cultivate în colagen, celulele pancreatice embrionare au fost hipoxice și au exprimat HIF1alfa și celulele beta rare, diferențiate. În pancreata cultivată pe filtru (normoxia), expresia HIF1alpha a scăzut și s-au dezvoltat numeroase celule beta. Pe parcursul dezvoltarii pancreasului, nivelurile HIF1alpha au fost crescute în stadii incipiente și au scăzut în timp. pentru a determină efectul pO2 asupra diferențierii celulelor beta, pancreata a fost cultivată în colagen la
concentrații crescătoare de O2. Astfel de condiții au reprimat expresia HIF1alpha, încurajat dezvoltarea progenitorilor endocrini Ngn3 pozitivi și diferențierea indusă de beta-celule de O2 într-o manieră dependentă de doză. Dimpotrivă, expresia forțată a HIF1alpha în utilizarea normoxiei DMOG a reprimat expresia Ngn3 și a blocat dezvoltarea beta-celulelor. În cele din urmă, hipoxia necesită un păros și amplificator de divizare (HES) 1 pentru a reprima diferențierea celulelor beta. Aceste date
demonstrează că diferențierea beta-celulelor este controlată de pO2 până la HIF1alpha. Modificarea pO2 ar trebui acum testate în protocoale care vizează diferențierea celulelor beta de celulele stem embrionare.
[22]
Un studiu realizat de Cheng și alții în 2010 a demonstrat că factorul-1alpha (HIF-1alpha) indusă de hipoxie, este un factor de transcripție care reglează răspunsurile de stres celular. În timp ce nivelurile de HIF-1alpha – proteine sunt strict reglementate, studii recente sugerează că acestea pot fi active în condiții normoxice.
Am emis ipoteza că HIF-1alpha este necesară pentru funcția normală a celulelor beta și rezerva și că disregularea poate contribui la patogeneza diabetului de tip 2 (T2D). Creșterea HIF-1alpha – niveluri crescute marcant au crescut expresia ARNT si a altor gene in insulele T2D umane si au imbunatatit funcția lor. [23]
Regazzetti și colaboratorii din 2009 au arătat că, atât la adipocitele umane cât și la cele murine, hipoxia inhibă insulina – semnalizarea prin insulina așa cum reiese din scăderea fosforilării receptorului de insulină. În 3T3-L1 adipocite, această inhibare a fosforilării receptorului de insulină este urmată de o scădere a concentrației /starii de fosforilare a  protein kinazei B și AS160, precum și o inhibare a transportului de glucoză
ca răspuns la insulină. Aceste procese au fost reversibile în condiții normoxice-oxigen in limite normale.
mecanismul de inhibare pare independent de activitățile protein tirozin fosfatazei.
Supraexpresia HIF-1alpha sau -2alfa sau activarea factorului de transcripție HIF cu CoCl (2) a imitat efectul hipoxiei asupra semnalizării insulinei, în timp ce reglarea în jos a/scaderea  HIF-1alpha și -2-alfa prin ARN mic de interferență a inhibat-o. Am demonstrat că hipoxia creează un stat a rezistenței la insulină în adipocite care depinde de exprimarea factorului de transcripție HIF.
Hipoxia ar putea fi concepută ca un nou mecanism care participă la rezistența la insulină în  țesut adipos de pacienți obezi. [24]
Halberg și alții în 2009 au demonstrat că țesutul adipos poate suferi o expansiune rapidă în timpul consumului excesiv de calorii. Ca o masă tumorală care se extinde rapid,  țesutul adipos obez devine hipoxic datorită incapacității vasculaturii de a ține pasul cu creșterea țesutului. Prin urmare, în stadiile incipiente ale obezității, condițiile hipoxice determină o creștere a nivelului de hipoxie- Factorul 1alpha (HIF1alfa) inductibil. Folosind un model transgenic de supraexprimare a formei constitutive active a HIF1alpha, am stabilit că HIF1alpha nu reușește să inducă efectul așteptat
proangiogenic. În contrast, am observat că HIF1alpha inițiază fibroza țesutului adipos,
cu o creștere asociată a inflamației locale. „” Tricrom și picrosirius roșu-pozitiv
dungi ” îmbogățite în colageni fibrilați, reprezintă o amprentă a țesutului adipos care suferă de etapele de fibroză indusă de hipoxie. Lysil oxidaza (LOX) este o țintă transcripțională a HIF1alfa și acționează prin legarea în colagen a colagenului I și III pentru a forma fibrele de fibră de colagen. Inhibarea activitatii LOX prin tratamentul cu beta-aminoproprionitril are ca rezultat o îmbunătățire semnificativă în mai multe cazuri
metabolice și reduce în continuare inflamația locală a țesutului adipos. În mod colectiv, ale noastre observații sunt în concordanță cu un model în care hipoxia țesutului adipos servește ca un început în amonte pentru disfuncția țesutului adipos prin inducerea unei stări locale de fibroză. [25]
Glaasford și colaboratorii din 2007 au arătat că Apelin, o peptidă nouă cu activitate cardioactivă cu semnificative proprietăți, este reglată în sus de insulină în adipocite. Cu toate acestea, mecanismul prin care insulina promovează producția de apelin nu este cunoscută. Factorul-1 indus de hipoxie (HIF-1), un heterodimer factor de transcripție implicat în răspunsurile angiogene și metabolice la hipoxia tisulară, a fost
se pare că este activat de insulină în diferite setări. Prin urmare, am emis ipoteza că HIF-1 reglează expresia apelin mediată de insulină în adipocite. Celulele 3T3-L1 au fost diferențiate adipocite în cultură. Pentru experimente, celulele 3T3-L1 cu deficit de ser au fost expuse la insulină și / sau un mediu O (2) 1%. Expresia apelin a fost evaluată folosind PCR cantitative în timp real și ELISA. Pentru a evalua direct rolul HIF-1 în producția de apelin, am diferențiat fibroblaste embrionare  de șoarece (MEF) care conțin o deleție vizată a genei HIF-1alpha în adipocite și le-a măsurat răspunsul la insulină și hipoxie. Expresia Apelin în mature 3T3- L1 adipocite a crescut semnificativ prin insulină și a fost atenuată prin farmacologica inhibare a semnalizării insulinei. Expunerea celulelor fie la hipoxie, fie la activatorii chimici HIF clorura de cobalt (CoCl (2)) și dimetiloxaloilglicina (DMOG) a dus la o creștere semnificativă – upregulation de apelin, în concordanță cu rolul HIF în inducerea apelinului. Mai mult, hipoxia,
CoCL (2) -, DMOG- și expresia de apelină indusă de insulină au fost toate atenuate în diferențiere HIF-1alfa-deficiente MEFs. În rezumat, în adipocitele cultivate cu 3T3-L1 și MEF diferențiate, HIF-1 pare să fie implicat în expresia de apelin indusă de hipoxie și insulină. [26]
Chen și colaboratorii din 2006 au demonstrat că nivelurile scăzute de adiponectină plasmatică (hipo-iponctinemie) și concentrațiile crescute ale inhibitorului de activator de plasminogen (PAI) -1 sunt cauzal asociat cu rezistența la insulină legată de obezitate și bolile cardiovasculare. Însă mecanismul care mediază producția aberantă a acestor două adipokine în obezitate rămâne prost inteles. În acest studiu am investigat efectele hipoxiei și oxigenului reactiv (ROS) asupra producției de adiponectină și PAI-1 în adipocitele 3T3-L1. PCR cantitativ și imunoteste au arătat că hipoxia ambiantă a suprimat semnificativ ARNm al adiponectinei expresia și secreția sa de proteine ​​și creșterea producției de PAI-1 în adipocitele mature.
Dimetiloxalil glicina, un stabilizator al factorului 1alfa inductibil cu hipoxie (HIF-1alpha), a imitat modulațiile mediate de hipoxie ale acestor două adipokine. Hipoxia a provocat o coborâre modestă ROS în adipocite. Cu toate acestea, ablația ROS intracelulară de către antioxidanți nu a reușit să atenueze producția aberantă indusă de hipoxie de adiponectină și PAI-1. Pe de altă parte, antioxidanții ar putea inversa disregularea indusă de peroxid de hidrogen (H2O2) a adiponectinei și Producția PAI-1. Tratamentul cu H2O2 a redus nivelele de expresie ale proliferatorului peroxizom- receptorul gamma activat (PPARgamma) și proteina de legare CCAAT / enhancer (C / EBPalpha),
dar nu a avut efect asupra HIF-1alpha, în timp ce hipoxia a stabilizat HIF-1alpha și a scăzut expresia din C / EBPalpha, dar nu PPARgamma. Luate impreuna, aceste date sugereaza ca hipoxia si ROS reduce producția de adiponectină și crește expresia PAI-1 în adipocite prin cai distincte de semnalizare . Aceste efecte pot contribui la hipoadiponectinemie și la niveluri ridicate de PAI-1 în obezitate, diabetul de tip 2 și bolile cardiovasculare. [27]
Moritz și Meier et al în 2002 au arătat că pentru a deveni independenți la insulină, pacienții cu tip 1  – diabet zaharat necesită transplantul a cel puțin două pancreate donatoare, datorită pierderii beta- celulare în perioada post-transplant timpuriu. Multe studii care descriu introducerea de noi protocoale imunosupresoare au arătat că această pierdere se datorează nu numai evenimentelor imunologice dar și factorilor non-imunologici. Pentru a testa în ce măsură hipoxia poate contribui la pierderea grefei timpurii , am analizat apariția evenimentelor apoptotice și expresia hipoxiei inductibile
factorul 1 (HIF-1), un factor de transcripție heterodimeric constând dintr-o subunitate alfa dependenta de oxigen  și o subunitate beta constitutivă. Analiza histologică a insulelor umane și de șobolan a revelat pycnoza nucleară mai devreme de 6 ore după expunerea hipoxică (1% O2). Mai mult decât atât, reactivitatea imunitară la
caspaza-3 activată a fost observată în regiunea de bază a insulelor umane izolate. De remarcat, amândoi markerii de apoptoză se suprapun topografic cu reacția imunitară HIF-1alpha. HIF-1alpha ARNm a fost detectat în insule de la om și șobolan, precum și în mai multe linii de celule beta murine. Cand au fost expuși la hipoxie, celulele de insulinom de șoarece (MIN6) au avut un nivel crescut al proteinei HIF-1alpha,
întrucât nivelul său de mRNA nu a fost modificat. În concluzie, datele noastre oferă dovezi convingătoare că reducerea oxigenării este o cauză importantă a pierderii de celule beta și sugerează că nivelul proteinei HIF-1alpha  este un indicator pentru regiunile hipoxice care suferă moartea celulelor apoptotice. Aceste observații
sugerează că expresia genică sub controlul HIF-1 reprezintă un instrument terapeutic potențial pentru îmbunătățirea grefării insulelor transplantate. [28]
Ca urmare, hormonul adrenalinei provoacă hipocapnie și scade fluxul de sânge către creier bine. Prin urmare; hipoxia – nivel scazut de oxigen în țesuturile specifice creierului este rezultatul fricii cronice.
Hipoxie, inflamație și cancer
Cea mai importanta diferenta fundamentala intre celulele normale si celulele canceroase este modul in care acestea produc energie. Celulele normale utilizează procesul sofisticat de respirație pentru a transforma eficient grăsimile, carbohidrați sau proteine ​​în cantități mari de energie. Acest proces necesită oxigen și transforma alimentele complet în dioxid de carbon și apă. Celulele canceroase utilizează un proces primitiv numit fermentarea glucozei si glutamina  pentru a transforma ineficient fie glucoza care este în principal din carbohidrați sau aminoacid glutamina care este din proteine ​​în cantități mici de energie. Cel mai important constatările din aceste cercetări sunt că grăsimile nu pot fi fermentate. in acest procesde fermentare  nu este necesar oxigen și doar parțial distruge moleculele de alimente în acid lactic și amoniac, care sunt
deșeuri toxice. Celulele normale, uneori, trebuie să treacă la procesul de fermentație dacă se confruntă temporar cu o lipsă de oxigen. Cu toate acestea, nici o celulă în starea sa corectă-normoxica nu ar alege vreodată să utilizeze fermentația atunci când există suficient oxigen. Nu produce  aceeași cantitate de energie și creează produse secundare toxice. Pe scurt, fermentația este primitivă și risipitoare. Utilizarea celulelor canceroase a fermentației chiar și atunci când există o mulțime de oxigen în jurul valorii de, care este explicația Warburg-Efect, e considerata semnătura metabolică a celulelor canceroase. Dacă o celulă transformă glucoza în acid lactic când există oxigen disponibil, aceasta e o celulă de cancer. [29] Hipoxia, precum și inflamația
în țesuturi și celule normale crește cantitatea de ROS în celule, care este cauza primară a cancerului. [30]
DISCUŢIE
Din toate aspectele care sunt scrise în materiale și metode, teama cronică determina  glandele suprarenale pentru a secreta hormonul adrenalinei care creste cantitatea de cortizol din ultima vreme. Cortizolul – hormonul determină inflamație crescând nivelurile de glucoză din sânge și suprimând raspunsul sistemului imunitar
. [Michopoulos V. și colab., 2016] Adrenalina, pe de altă parte, cauzează hipocapnia și
hiperventilație care prin efectul Bohr provoacă hipoxia care duce la înclinația în
cantități de ROS în țesuturi. Adrenalina scade, de asemenea, fluxul sanguin către creier care scade cantitățile de oxigen din creier. [22-28]
Frica este ridicată numai dacă atât riscul, cât și gravitatea observate sunt mari și e scăzuta dacă există riscuri sau gravitate scăzute. [20,21]
CONCLUZIE
Cauza principală a cancerului este creșterea cantităților de ROS și a inflamației în interiorul celulelor eucariote umane sănătoase, care prin efectul Butterfly Effect are ca rezultat daunele și mesajele greșite de la ADN la mitocondrii și provoacă oprirea mitocondriilor si imposibilitatea trecerii inapoi la metabolismul prin respiratie chair si in prezenta oxigenului. [S. Zaminpira, S. Niknamian, EC Cancer, 2017]
Frica provoacă creșterea cantităților de hormoni adrenalină și cortizol din glandele suprarenale. Cortizolul suprimă sistemul imunitar, provoacă inflamație și crește nivelul glucozei din sânge. Adrenalina provoacă hipocapnie, scade fluxul sanguin către creier și suprimă funcția sistemului digestiv. Hipocapnia și creșterea nivelului de glucoză din sânge determină hipoxia în țesuturi prin efectul Bohr. [Regazzetti și colab. 2009]
Pe baza ipotezei lui Otto Warburg, hipoxia cronică este legată de cauza cancerului în celulele sănătoase. [Warburg O., 1969]
Debitul scăzut al sângelui la creier cauzează hipoxie și în țesuturile creierului.
În concluzie, frica cronică afectează incidența cancerului la oameni prin creșterea cantităților de ROS, inflamație și hipoxie în țesuturi, în special în creier și în sistemele digestive.
REFERINȚE
[1] Öhman, A. (2000). „Frica și anxietatea: perspective evolutive, cognitive și clinice”. În
M. Lewis & JM Haviland-Jones (Ed.). Manual de emoții. pp. 573-593. New York: The
Guilford Press.
[2] Olsson, A .; Phelps, EA (2007). „Învățarea socială a fricii”. Natură Neuroștiință. 10 (9): 1095-1102. doi : 10.1038 / nn1968. PMID 17726475.
[3] Edmundson, Laurel Duphiney. ” Neurobiologia fricii”. Serendip. Adus 9 aprilie 2012.
[4] Soroush Niknamian et al., Cauza primară, Prevenirea și tratamentul cancerului, Internațional Jurnalul Științei și Investigației, ISSN: 2251-8576, 2016, 5 (5).
[5] Olsson, A .; Ne apropiem, KI; Phelps, EA (2006) . „Învățarea temerilor prin observarea altora:sisteme neuronale de transmitere socială a fricii „, Neuroștiințe sociale cognitive și afective 2 (1): 3-11. doi : 10.1093 / scan / nsm005. PMC 2555428. PMID 18985115.
[6] Cel mai bun, Ben (2004) . Amygdala și emoțiile arhivate 2007-03-09 la Wayback
Maşină. . benbest.com
[7] Gleitman, Henry; Fridlund, Alan J. și Reisberg, Daniel (2004). Psihologie (ed. 6). WW
Norton & Company. ISBN 0 -393-97767-6.
[8] Travis, John (2004). „Nu vă temeți: oamenii de știință învață cum oamenii pot dezlănțui frica”. Ştiinţă Știri. 165 (3): 42-44 . doi : 10.2307 / 4014925. JSTOR 4014925.
[9] von Bohlen und Halbach, O; Dermietzel, R (2006). Neurotransmițători și neuromodulatori: manualul receptorilor și efectele biologice. Wiley-VCH. p. 125 . ISBN 978-3-527-31307-5.
[10] Hoehn K, Marieb RO (2010). Anatomia umană și fiziologia. San Francisco: Benjamin
Cummings. ISBN 0-321-60261-7.
[11] Amunts, K .; Kedo, O .; Kindler, M .; Pieperhoff, P .; Mohlberg, H .; Shah, NJ; Habel, U .;
Schneider, F .; Zilles, K. (2005). „Cartografierea cytoarchitectonică a amigdalei umane, a hipocampului regiunea și cortexul entorhinal: hărți de variabilitate și probabilități intersubiect ” Embriologie. 210 (5-6): 343-352. doi : 10.1007 / s00429-005-0025-5. PMID 16208455.
[12] Schacter, Daniel L .; Gilbert, Daniel T. și Wegner, Daniel M. (2011) Studiu de psihologie Guide, Worth Publishers , ISBN 1429206152.
[13] Ledoux, J. (2003). „Creierul emoțional, teama și amigdala”. Celular și molecular
Neurobiologie. 23 (4-5): 727-738 . doi: 10.1023 / A: 1025048802629. PMID 14514027.
[14] Asociația Americană de Psihiatrie (1994). Manual de diagnostic și statistic al psihicului tulburări: DSM-IV. Washington DC. ISBN 0-89042-061-0.
[15] Cheng, DT; Knight, DC; Smith, CN; Stein, EA; Helmstetter, FJ (2003) . „Funcţional
7044.117.1.3 . PMID 12619902. Arhivat (PDF) de pe original pe 2008-10-08.
[16] Berdoy, M.; Webster, JP; MacDonald, DW (2000). ” Fatal attraction in rats infected with Toxoplasma gondii”. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. 267 (1452): 1591–1594. doi :10.1098/rspb.2000.1182. PMC 1690701 . PMID 11007336.
[17] Larkin, M. (1997). „Amygdala differentiates fear response”. The Lancet. 350 (9073): 268–268. doi :10.1016/S0140-6736(05)62234-9.
[18] Radua, J.; Phillips, ML; Russell, T.; Lawrence, N.; Marshall, N.; Kalidindi, S.; El-Hage,
W.; McDonald, C.; Giampietro, V.; Brammer, MJ; David, AS; Surguladze, SA  . NeuroImage. 49 (1):939–946. doi :10.1016/j.neuroimage.2009.08.030. PMID 19699306. Archived from the original on2017-12-01.
[19] Fear not.” Ski Mar.-Apr. 2009: 15. Gale Canada in Context. Web. 29 Sep. 2011.
[20] Bracha, H. (2006). „Human brain evolution and the „Neuroevolutionary Time-depth
Principle:” Implications for the Reclassification of fear-circuitry-related traits in DSM-V and for studying resilience to warzone-related posttraumatic stress disorder”. Progress in Neuro-Psychopharmacology și Biological Psychiatry. 30 (5): 827–853. doi :10.1016/j.pnpbp.2006.01.008. PMID 16563589.
[21] Warr, M.; Stafford, M. (1983). „Fear of Victimization: A Look at the Proximate
Causes”. Social Forces. 61 (4): 1033–1043. doi :10.1093/sf/61.4.1033.
[22] Diabetes,2010, Mar;59(3):662-9. Oxygen tension regulates pancreatic beta-cell
differentiation through hypoxia-inducible factor 1alpha. Heinis M, Simon MT, Ilc K, Mazure NM, Pouyssugur J, Scharfmann R, Duvilli B.
[23] J Clin Invest. 2010 Jun 1;120(6):2171-83. doi: 10.1172/JCI35846. Hypoxia-inducible factor-1alpha regulates beta cell function in mouse and human islets. Cheng K, Ho K, Stokes R, Scott C,Lau SM, Hawthorne WJ, O’Connell PJ, Loudovaris T, Kay TW, Kulkarni RN, Okada T, Wang XL, Yim SH, Shah Y, Grey ST, Biankin AV, Kench JG, Laybutt DR, Gonzalez FJ, Kahn CR,Gunton JE.
[24] Regazzetti C, Peraldi P, Grumeaux T, Najem-Lendom R, Ben-Sahra I, Cormont M, Bost F,Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S. Team Cellular and Molecular
Physiopathology of Obesity and Diabetes, Institut National de la Sante et de la Recherche
Modicale U 895, Mediterranean Research Centre for Molecular Medicine, Nice, France., iabetes.
2009 Jan;58(1):95-103. Hypoxia decreases insulin signaling pathways in adipocytes.
[25] Mol Cell Biol. 2009 Aug;29(16):4467-83. Hypoxia-inducible factor 1alpha induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue. Halberg N, Khan T, Trujillo ME, Wernstedt-Asterholm I, Attie AD, Sherwani S, Wang ZV, Landskroner-Eiger S, Dineen S, Magalang UJ,Brekken RA, Scherer PE. Touchstone Diabetes Center, Department of Internal Medicine,University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
[26] Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Dec;293(6):E1590-6. HIF-1 regulates hypoxia- andinsulin-induced expression of apelin in adipocytes. Glassford AJ, Yue P, Sheikh AY, Chun HJ,Zarafshar S, Chan DA, Reaven GM, Quertermous T, Tsao PS. Department of Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, CA, USA.
[27] Biochem Biophys Res Commun. 2006 Mar 10;341(2):549-56. Hypoxia dysregulates the
production of adiponectin and plasminogen activator inhibitor-1 independent of reactive oxygen species in adipocytes. Chen B, Lam KS, Wang Y, Wu D, Lam MC, Shen J, Wong L, Hoo RL, Zhang J, Xu A. Department of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong, China.
[28] FASEB J. 2002 May;16(7):745-7. Apoptosis in hypoxic human pancreatic islets correlates with HIF-1alpha expression. Moritz W, Meier F, Stroka DM, Giuliani M, Kugelmeier P, Nett PC, Lehmann R, Candinas D, Gassmann M, Weber M. Clinic for Visceral and Transplant Surgery,
University Hospital Zurich, CH-8091 Zurich, Switzerland.
[29] Thomas N. Seyfried, * Roberto E. Flores, Angela M. Poff, 1 and Dominic P. D’Agostino 1.Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis. 2014 Mar;
35(3): 515–527. Published online 2013 Dec 16. doi: 10.1093/carcin/bgt480.
[30] Warburg O. (1969). Revidsed Lindau lectures: the prime cause of cancer and prevention – Parts 1 & 2. In Burk D, editor. (ed.) Meeting of the Nobel-Laureates. K.Triltsch, Lindau, Lake Constance, Germany.
[31] Voet, Donald; Judith G. Voet; Charlotte W. Pratt (2013). Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Level (4th ed.). John Wiley & Sons, Inc. p. 189.
Birth)” . Human Physiology. 31 (3): 366–368. ISSN 0362-1197.doi:10.1007/s10747-005-0060-x.
[33] Edsall, JT (1972). „Blood and Hemoglobin: The Evolution of Knowledge of Functional
Adaptation in a Biochemical System. Part I: The Adaptation of Chemical Structure to Function in Hemoglobin”. Journal of the History of Biology. 5 (2): 205– 257.JSTOR 4330576.
[34] G. Hüfner, „Ueber das Gesetz der Dissociation des Oxyharmoglobins und iiber einige daran sich knupfenden wichtigen Fragen aus der Biologie,” [On the Law of the Dissociation of Oxyharmoglobin, and on some important questions arising from biology]. Arch. Anat. Physiol. (în German) (Physiol. Abtheilung) (1890), 1-27.
[35] „Вериго эффект – это… Что такое Вериго эффект?” [ Verigo effect is… What is the Verigo effect?]. Словари и энциклопедии на Академике (in Russian). Retrieved2016-11-08. [36] B. Werigo, „Zur Frage uber die Wirkung des Sauerstoffs auf die Kohlensaureausscheidung in den Lungen,” [The question about the effect of oxygen on the secretion of carbonic acid in thelungs]. Pflugers Arch. ges. Physiol. (in German), 51 (1892), 321-361.
THIS RESEARCH ARTICLE IS COPYRIGHTED BY DRS. SOMAYEH ZAMINPIRA AND
SORUSH NIKNAMIAN UNDER THE LISCENCE OF THE VIOLET CANCER INSTITUTE
(VCI). THE VIOLET CANCER INSTITUTE IS FOUNDED IN 2016 BY DRS. SOMAYED
ZAMINPIRA (CEO AND PRESIDENT) AND SORUSH NIKNAMIAN (EXECUTIVE
MANAGER).

Tratamentul principal al cancerului

Somayeh Zaminpira * și Sorush Niknamian
articol de cercetare
2016.02.555577Acces deschis J Surg 6 (3):
 Volumul 6 Numărul 3 – octombrie 2017
0.19080 / OAJS.DOI: 10.19080/OAJS.2016.02.555577
Copyright © Toate drepturile sunt rezervate de Somayeh Zaminpira
Cellular and Molecular Biology, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit
Prezentat: 28 septembrie 2017; Publicat: 16 octombrie 2017
* Autor corespondent : Somayeh Zaminpira, Ph.D. în biologie celulară și moleculară, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit,
Abstract
Această cercetare meta-analiză a trecut prin mai mult de 200 de studii din 1934 până în 2016 pentru a găsi diferențele și asemănările în celulele canceroase, mai ales cauza. Cea mai importantă diferență dintre celulele normale și celulele canceroase este modul în care acestea respiră.
Celulele normale folosesc sofisticatul procesul de respirație pentru a transforma eficient orice tip de nutrient care este grăsime, carbohidrat sau proteina ​​în cantități mari de energie sub formă de ATP. Acest proces necesită oxigen și distruge complet alimentele în dioxid de carbon și apă inofensiva.
Celulele canceroase utilizează un proces primitiv de fermentație pentru a transforma ineficient fie glucoza din carbohidrați, fie aminoacidul glutamina din proteine ​​în cantități mici de energie în forma ATP. Acest proces nu necesită oxigen și doar descompune parțial moleculele de alimente în acid lactic și amoniac, care sunt
deșeuri toxice.
Cel mai important rezultat este că acizii grași sau grăsimile mai bine spus nu pot fi fermentate de celule- fapt utilizabil de dieta cetogenica in tratamentul cancerului
Această cercetare menționează rolul ROS și inflamația în provocarea leziunilor mitocondriale și răspunde la cele mai importante întrebări din spatele cauzei cancerului și menționează unele metode benefice în prevenirea și tratamentul cancerului.
Introducere
Respirația celulară eucariotă
În celulele eucariote, procesul de respirație trece prin aerobic și anaerob. Respirația aerobă se întâmplă în principal în mitocondrion care necesită oxigen pentru crearea Adenozin- 3-fosfat (ATP). În ciuda consumului de proteine, carbohidrații și grăsimi ca reactanți, este metoda preferată a defalcariipiruvatului  în glicoliză și necesită introducerea piruvatului in mitocondrii pentru a fi complet oxidat prin ciclul Krebs.
Produsele acestui proces sunt dioxid de carbon și apă, dar energia transferată este utilizată pentru a rupe obligațiunile din ADP ca a treia grupa fosfat  se adaugă pentru a forma ATP (adenozin trifosfat), prin fosforilarea la nivelul substratului, NADH și 2FADH2.
C 6 H 12 O 6 (s) + 6 02 (g) → 6 CO 2 (g) + 6 H 2 O (l) + căldură
Potențialul NADH și FADH2 este transformat în mai mult ATP printr-un lanț de transport de electroni cu oxigen, care este acceptorul de electroni terminal. Majoritatea ATP-urilor produse de respirația celulară aerobica este produsă prin fosforilare oxidativă.
Aceasta funcționează prin energia eliberată în consumul de energie piruvat pentru a crea un potențial chimic osmotic prin pompare protoni din membrana celulară. Acest potențial este apoi folosit pentru a conduce sinteza ATP și produce ATP din ADP și un grup fosfat. Trecând prin formula de proces de respirație, 38 ATP-moleculele pot fi făcute pe moleculă de glucoză oxidată în timpul respirației celulară. Care este, 2 de la glicoliza, 2 de la Krebs-ciclu și aproximativ 34 de la sistemul de transport al electronilor-ETC. Dar acest randament maxim nu este atins niciodată datorita pierderilor cauzate de scurgerile
membranelor, precum și costul mutării piruvatului și ADP in matricea mitocondrială și estimările curente variază în jurul valorii 29 până la 30 molecule ATP per molecula glucoză prin respiratie celulara aeroba-cu oxigen [1].
Metabolismul celular aerobic este de aproape 15 ori mai eficient decât metabolismul celular anaerob care produce 2 molecule ATP per 1 moleculă glucoză. Glicoliza este o cale metabolică ce se întâmplă în citozolul celulelor din toate organismele vii. Aceasta cale anaeroba  poate funcționa cu sau fără prezența oxigenului.
La om, condițiile aerobe produc piruvat și  condițiile anaerobe produc acid lactic. În condiții aerobe,procesul convertește o moleculă de glucoză în două molecule de
acid piruvic, care generează energie sub forma a două molecule de ATP. Patru molecule de ATP per glucoză sunt de fapt produse; totuși, două sunt consumate ca parte a fazei pregătitoare.
Fosforilarea inițială a glucozei trebuie să crească reactivitatea pentru ca molecula să fie scindată în două unitati piruvat de către enzima aldolază. În timpul plății -pay-off- fazei de glicoliză, sunt transferate patru grupuri de fosfați ADP prin fosforilarea la nivel de substrat pentru a face patru ATP și două NADH sunt produse atunci când piruvatul este oxidat.
Glucoză + 2 NAD + + 2 Pi + 2 ADP → 2 piruvați + 2 NADH +
2 ATP + 2 H + + 2 H 2 O + căldură
Începând cu glucoza, 1 ATP este utilizat pentru donarea unui fosfat la glucoza pentru a produce glucoza 6-fosfat. Glicogenul poate fi transformat în glucoză 6-fosfat, precum și cu ajutorul glicogen fosforilază. În timpul metabolismului energetic, glucoza 6-fosfat devine 6-fosfat de fructoză. Un ATP suplimentar este utilizat pentru a fosforila fructoza 6-fosfat în fructoză 1,6-disfosfat cu ajutorul fosfofructokinazei. Fructoză 1,6-difosfat se descompune apoi în două molecule fosforilate cu trei lanțuri de carbon care ulterior se degradează în piruvat.
Glicoliza poate fi tradusă ca împărțirea zahărului [2].
Fosforilarea oxidativă
În eucariote, fosforilarea oxidativă apare în cristae mitocondriale. Acesta cuprinde lanțul de transport al electronilor ETC care stabilește un gradient de protoni (potențialul chimic osmotic) peste limita membranei interioare prin oxidarea NADH produsă din ciclul Krebs. ATP este sintetizat de către enzima ATP sinteza atunci când se folosește gradientul chimic osmotic pentru a conduce.coordona fosforilarea ADP. Electronii sunt în cele din urmă transferati la oxigen exogen și, cu adăugarea a 2 protoni, se formează apă [3].
Fără oxigen, acidul piruvat al acidului piruvic nu este metabolizat.
Cu toate acestea, trece prin procesul de fermentare. Piruvatul nu este transportat în mitocondrii, dar rămâne în citoplasmă, unde este transformat în produse reziduale
care pot fi eliminate din celulă. Acest lucru servește scopului de oxidare a purtătorilor de electroni, astfel încât să poată efectua glicoliza din nou și îndepărta excesul de piruvat. Fermentaţia oxidează NADH la NAD +, astfel încât acesta să poată fi reutilizat în glicoliză. În absența oxigenului, fermentația previne acumularea de NADH în citoplasmă și asigură NAD + pentru glicoliză. Acest deșeu -produs variază în funcție de organism. În mușchii scheletici, produsul rezidual este acidul lactic.
Fermentarea este mai puțin eficientă la utilizarea energiei din glucoză deoarece doar 2 ATP sunt produse per 1 glucoză, comparativ cu cele 38 ATP pe glucoză produsă teoretic prin respirație aerobă.
Acest lucru se datorează faptului că produsele de fermentație conțin încă deșeuri
potențial chimice care poate fi eliberat prin oxidare.
Randamentul total al ATP în fermentație cu etanol sau acid lactic este doar 2 molecule provenind din glicoliză, deoarece piruvatul este nu a fost transferat la mitocondrii și în cele din urmă oxidat la dioxid de carbon (CO2), ci redus la etanol sau acid lactic în
citoplasma [4].
Fermentarea cu acid lactic este un proces metabolic în care glucoza este transformată în energie celulară și în metabolitul lactat. Este o reacție de fermentație anaerobă care apare în unele celule animale, cum ar fi celulele musculare [5-7]. Dacă este prezent oxigen în celulă, multe organisme vor suferi o respirație celulară.
Prin urmare, organismele facultative anaerobe vor si fermenta și 
se vor supune si respirației aerobe în prezența oxigenului. Uneori chiar
când oxigenul este prezent și se produce metabolismul aerob în mitocondrii, dacă piruvatul se dezvoltă mai repede decât poate fi metabolizat, fermentația se va întâmpla oricum. lactatul dehidrogenaza catalizează interconversia piruvatului și piruvatului
lactat cu conversie concomitentă între NADH și NAD +
[5].
Efectul Warburg – Explicație
Efectul Warburg poate fi rezultatul deteriorării mitocondriilor în cancer, sau o adaptare la oxigen scăzut – medii în interiorul tumorilor sau un rezultat al închiderii mitocondriilor de genele de cancer, deoarece sunt implicate în celulara apoptoza care ar ucide celulele canceroase. Poate fi un efect asociat cu proliferarea celulelor . Deoarece glicoliza oferă majoritatea blocurilor necesare pentru proliferarea celulelor,celulele canceroase și celulele proliferative normale au fost propuse de a avea nevoie de activarea glicolizei, în ciuda prezenței oxigenului, pentru a prolifera [8] dovezile atribuit unora dintre ratele ridicate aerobic glicolitice la o formă supra exprimare de hexokinază mitocondriala- legată  [9] responsabilă de conducerea
activitatii   glicolitice ridicate . În cazul cancerului de rinichi, acest efect se poate datora prezenței de mutații în 2% din genele supresor de tumoare von Hippel-Lindau , genele care reglează enzimele glicolitice, inclusiv îmbinarea M2 izoformei piruvat kinazei [10].
În martie 2008, Lewis Cantley și colegii săi au anunțat că tumoarea 2M2% M% M M2-PK, o formă a piruvatului kinaza, dă naștere la efectul Warburg. 2M2% M% M
Tumora M2-PK este produsă în toate celulele care se divizează rapid și este responsabila pentru a permite celulelor canceroase de a consuma glucoza la o rată accelerată; prin forțarea celulelor să treacă la piruvat kinaza prin inhibarea producerii de tumori
M2-PK, creșterea acestora a fost limitată. Cercetătorii au recunoscut faptul că chimia exactă a metabolismului glucozei a fost probabilă pentru a varia în funcție de diferite forme de cancer; dar a fost identificat PKM2 în toate celulele canceroase pe care le-au testat. Această formă de enzime nu este de obicei găsite în țesuturi sănătoase, deși este aparent necesara când celulele trebuie să se înmulțească rapid, de exemplu în vindecarea rănilor sau hematopoieza [11,12].
Materiale si metode
Această cercetare a trecut prin peste 200 de studii care determină diferențele și asemănările dintre cauzele cancerului și revizuirea studiilor importante selectate:
cercetările sale, el a ajuns la concluzia că cancerul are nenumărate cauze secundare. Dar, există doar o primă cauză. Primara cauza cancerului este înlocuirea respirației cu oxigen în celulele normale ale corpului uman printr-o fermentație de zahăr [13].
 În  2012, Sun și Mito au efectuat un studiu. Au fost implicați 72 de pacienți cu vârste între 58 și 79 de ani. Mitocondriile erau puține ca număr în majoritatea celulelor cancerului de prostată pentru cancere cu grade mai mari de malignitate.  Ultrastructuri anormale au fost observate in caracteristici ale mitocondriilor, umflare, matrice scăzută
densitatea electronilor, cristae care erau limitate, dezordonate, rupte sau absența și vacuola mitocondrială [14].
În 2004, Ishioka a studiat tumorile ovariene la mai multe femei. Ceea ce a concluzionat e ca  majoritatea mitocondriilor au fost mărite și au avut formă neregulată în
toate cazurile [15].
În 2011, Elliott și Barnett au efectuat un studiu care a implicat 778 persoane
pacienții cu carcinom mamar. În 458 de cazuri, mitocondriile au fost absente.
 La 145 de pacienți, mitocondriile au fost prezente și la 175 pacienți mitocondriile au fost prezente dar rare. Acest studiu a aratat ca in celulele canceroase, mitocondriile pot fi prezente dar majoritatea au forma neregulată și anormală [16].
În 1969, o cercetare efectuată de Merkew și Epstein pe cancerului ficat și carcinogenezei. Au rezultat că în cancerul hepatic mitocondriile celulelor au fost distribuite inegal în interiorul celulelor  neoplazice maligne. Structura acestor mitocondrii a fost de asemenea modificată. Multe mitocondrii au fost alungite cu
stratificare a cristae lor. În unele celule, mitocondriile au prezentat semne de degenerare. În unele celule maligne, mitocondriile au fost agregate dens și adesea au fost îndeaproape circumscrise de reticulul endoplasmic brut.
Morfologia unor mitocondrii seamănă cu  micro-organisme circumscrise de recticulum. endoplasmatic dur  În mod semnificativ, s-au găsit mitocondriile modificate numai în celulele maligne. Au fost cristae mitocondriale alungite, mai numeroase și rigid stratificate și traversa întregul diametru al unui mitocondriu individual. Alte
mitocondrii alterate în celulele maligne au fost caracterizate prin scăderea numărului și dimensiunii cristae [17].
În 2009, o cercetarea făcută de Morillo Gabriel în celulele canceroase umane in vitro
și in vivo. Rezultatul a fost la fel ca și cercetările menționate.
Mitocondriile în celulele canceroase, independent de histogeneză, sunt observate în mod predominant cu matricea de umflare lucentă asociată cu disangajarea și distorsiunea cristae și cristoliza parțiala sau  totală și cu configurație condensată în scară minora.
 Modificările mitocondriale sunt asociate cu afecțiuni mitocondriale- Mutații ale ADN, condiții de micromediu tumoral și dezechilibru mitocondrial de fuziune-fisiune  .
Funcțional, modificările structurale presupun prezența hipoxie-tolerantă și celulele canceroase sensibile la hipoxie.
Eventual, celulele tolerabile hipoxice sunt legate de aspectul mitocondrial condensat și sunt competente pentru a produce rezultate adecvate in cantitatea de ATP prin respirație mitocondrială. celulele Hipoxie-sensibile sunt legate cu mitocondriile cromozomiale și profil  cristoliză și au o fosforilare oxidativă ineficientă sau nulă, care în consecință utilizează calea glicolitică pentru a genera energie. În plus, fragmentarea mitocondrială este asociată cu apoptoză; totuși, modificări ale  rețelei mitocondriale sunt legate de reducerea sensibilității la apoptoză induce sau condiții pro-apoptotice [18].
Discuţie
Celulele canceroase sunt foarte diferite de celulele normale. ele cresc independent, ignorând semnalele anti-creștere și indiciile de moarte care ar menține in mod normal celulele sănătoase sub control. Celulele canceroase își creează propriile vase sânge
și se pot despărți pentru o lungă perioadă de timp. Celulele canceroase pierd multe dintre aceste caracteristici fizice ale celulelor mamei lor. Ele sunt adesea mai mici,
desfigurate sau fără formă. Uneori fuzionează una cu celălalta sau cu celule vecine, creând hibrizi ciudați. Cele mai  agresive tipuri de celule canceroase invadează țesuturile locale sau se sparg  și călătoresc în fluxul sanguin către părți îndepărtate ale corpului
și metastaze. Există multe tipuri de mutații care au fost descoperite în celulele canceroase, dar de fapt este foarte rar de găsit mutații genetice în celulele sănătoase, deoarece au ADN stabil.
ADN-ul este cea mai importantă moleculă din corp, deci evoluția s-a asigurat că este bine protejată. ADN-ul celulelor sănătoase  nu e fragil. Există chiar și așa numitele gene îngrijitoare care sunt menite să mențină și să repare defectele în ADN, deoarece multe
lucrurile din mediul natural pot dăuna  ADNului chiar și lucruri la care unul se gândește a fi sănătoase.
Celulele canceroase au ADN instabil, care se mută ușor și este in continua schimbare. De aceea există atât de multe mutații găsite în celulele canceroase. Această instabilitate genomică este privită ca un costum puternic de către oamenii de știință care cred în teoria mutației. ei cred că celulele tumorale păstrează mutații pentru a se îmbunătăți,
și că cele cu cele mai clare mutații sunt cele care supraviețuiesc cel mai bine și reproduc cel mai bine care este darwinismul care se bazează pe supraviețuirea celui mai potrivit. Ei se gândesc la celulele canceroase ca invincibile, mai puternice, mai rapide și mai inteligentă decât celulele sănătoase. Dar acest lucru nu este adevărat. Majoritatea celulelor tumorale cresc mai repede decât cele mai multe celulele lor vecine sănătoase, dar nu pentru că sunt mai rapide, ci pentru că acestea sunt nereglementate.
Toate celulele sănătoase din jurul lor sunt capabile să crească la fel de repede, dar există controale și balanțe în loc pentru a le preveni din creștere necontrolata. Când este necesar, ele pot crește la fel de repede, dacă nu mai repede decât celulele tumorale. De exemplu, atunci când ficatul este ranit/celulele rănite și celule sănătoase trebuie să crească rapid pentru a înlocui ccelulele rănite; rata de creștere este aceeași ca și în cazul celulelor canceroase de ficat în timpul progresiei tumorii. ADN-ul fragil nu este suficient de flexibil sau suficient de coordonat pentru a răspunde provocărilor. Este, la urma urmei, stabilitatea ADN-ului sănătos care permite celulelor noastre să se adapteze la stres-medii. Celulele tumorale sunt, de asemenea, mai sensibile la căldură și
foamete [2].
O mare varietate de lucruri din lume de la virusuri la radiații, substanțele chimice și oxidarea pot deteriora ADN-ul și cauza mutații.
I. Există sute de mii de mutații unice asociate cu tumori. O singură celulă de cancer de colon poate conține 11.000 de mutații. Numarul mare si tipul de mutatii găsite în celulele canceroase sunt atât de grave încât ar provoca un embrion sanatos pentru a avorta spontan.
II. Transformarea unei celule sănătoase în celula cancer  malignă  se întâmplă în același timp in mod specific de fiecare dată.
Nu există nici un exemplu de mutație care cauzează același tip de cancer de fiecare dată. Chiar și cele mai multe mutații puternic asociate cu anumite tipuri de cancer, provoacă doar cancer în anumite persoane. Celulele canceroase din aceeași tumoare pot
avea modele diferite de mutație. Genele mutate s-au gândit să fie puternic asociată cu oncogene de cancer, câteodată favorizează creșterea tumorii, dar uneori inhibă tumora
creștere și, uneori, ambele. Dacă efectuam un transplant de ADN ce a suferit mutații din celulele canceroase intr-o celula sanatoasa, celula sanatoasa aproape niciodata NU devine canceroasa. Numai 2 din 24 de experimente au avut succes
în transformarea a 2, 3, 4 celule normale în celulele canceroase. Acest rezultat
este împotriva teoriei mutației cancerului, ceea ce explică de ce teoria mutației cancerului nu este corectă.
Mitocondria transformă alimentele în energie. Ele sunt structuri complexe
care trăiesc în aproape toate celulele eucariote.  mitocondriile interioare sunt membranele pliate împânzite cu o suprafață specială de enzime, grăsimi și proteine ​​care conduc reacții chimice elegante.
Aceste reacții chimice sunt cele care produc ATP. mitocondriile plutesc în jurul în regiunea exterioară a celulei care este numită citoplasmă. Cromozomii și ADN-ul celulei trăiesc în interiorul celulei nucleu. Mitocondria are ADN-ul propriu, care este unul dintre motivele din spatele ipotezei endo simbiotice a mitocondrionului.
Mitochondriile sunt generatoare sofisticate de energie care se rup sa deschida  legăturile chimice în moleculele alimentare pentru a ajunge la energie înăuntru. Legăturile chimice constau în incarcaturi/polaritati pozitive numite protoni și încărcăturile negative numite electroni, care se mențin reciproc strâns.
Mitochondria desface electronii de protoni și toarna/canalizeaza electronii printr-un lanț de transport de electroni, creand curent electric. Această energie electrică este utilizată pentru a crea ATP-molecule, fiecare dintre acestea cuprinzând o legatura de fosfat de mare putere. Adenosin Tri fosfatul este ca o baterie chimică și ale noastre
celulele pot sparge legăturile fosfatului ATP de fiecare dată când au nevoie
de energie. Oxigenul așteaptă la capătul liniei de asamblare ATP pentru a prinde
electronii în cascadă și apoi se leagă de ele, formând apă ca produs secundar inofensiv. Deoarece acest proces necesită oxigen și duce la o legătură de fosfat de energie înaltă, se numește oxidare fosforilare sau respirație.
utilizeaza procesul sofisticat de respirație pentru a vă transforma eficient
grăsimi, carbohidrați sau proteine ​​în cantități mari de energie. Acest
proces necesită oxigen și distruge complet alimentele in dioxid de carbon și apă. Celulele canceroase utilizează un proces primitiv numita fermentatie pentru a transforma ineficient fie glucoza care este în principal din carbohidrați sau din aminoacidul glutamină care este din proteine ​​în cantități mici de energie. Cele mai importante
constatări din aceste cercetări sunt că grăsimile nu pot fi fermentate.
Acest proces nu necesită oxigen și  rupe /descompune doar parțial  molecule de alimente în acid lactic și amoniac, care sunt deșeuri toxice. Celulele normale trebuie uneori să se schimbe la procesul de fermentare în cazul în care se confruntă temporar cu o
lipsa de oxigen.
Cu toate acestea, nici o celulă în starea sa corectă /in prezenta oxigenului nu ar alege vreodată să utilizeze fermentația atunci când există suficient oxigen. Nu se produce aproape aceeași cantitate de energie și creează produse secundare toxice.
Pe scurt, fermentația este primitivă și risipitoare. Celule canceroase
utilizeaza fermentația chiar și atunci când există o mulțime de oxigen prezent,
care este explicația efectului Warburg – considerata semnătura metabolică a celulelor canceroase. Dacă o celulă transformă glucoza in acid lactic atunci când există oxigen disponibil, acesta ar fi o celula cancer [19].
Celulele canceroase nu se pot baza pe sistemul de respirație pentru energie datorită mitocondriilor deteriorate. Respiraţia nu poate functiona în mod normal decât dacă toate structurile interioare delicate – mitocondriile din interior sunt pe deplin intacte. Fermentația se întâmplă, de asemenea în interiorul mitocondriilor, dar diferența esențială este că fermentația este foarte simplă și nu are nevoie de mașinile interioare complexe numite mitocondriile. Radiații, Produse chimice cauzatoare de cancer, Viruși Inflamația cronică poate fi principala cauza pentru mitocondriala
deteriorare. O modalitate prin care aceste lucruri pot cauza probleme – mitocondriile generează specii reactive de oxigen (ROS), care dăunează respirației. ROS este ca pinul molecular instabil , provocând dezastru cu molecule în jurul lor, cauzând accidentare oriunde au lovit. Se întâmplă așa că unele dintre genele cele mai strâns legate de oncogene sunt cele care codifică proteinele mitocondriale [20]. mutaţiile în BRCA-1 (gena cancerului mamar), APC (gena cancerului de colon), RB (gena retinoblastomului), XP (gena xeroderma pigmentosum) poate pot fi găsite în celulele canceroase [21].
Unele dintre virusurile cele mai puternic legate de cancer sunt cunoscute ca provovand daune respiratorii sunt, virusul sarcomului Kaposi, virusul papilomului uman(cancerul de col uterin), HIV și citomegalovirusul [22].
Comparativ cu celulele sănătoase, celulele canceroase au mai puține mitocondrii
per celulă, mitocondriile deformate cusuprafețe, interior natural de netede,  activitate redusă a enzimelor critice de respirație, cum ar fi citocrom oxidază și ATPază, cantități mai mici de deformate cardiolipin (o grăsime mitocondrială crucială), mai puțin ADN în interiorul lor  și evaziv, necoordonat ETC- lanț transport de electroni care duc la pierderea unei energii prețioase ca SI căldură în loc să se transforme în ATP. Această situație anormală este numită decuplare. Tumorile cu o creștere mai rapidă sunt, de fapt, mai calde urmare a acestui efect [23].
Celulele cancerigene maligne au o respirație substanțial mai mică comparativ cu celulele normale. Într-un studiu al  cancer rectal metastatic uman, celulele canceroase au avut respirație – rate cu 70% mai mici decât celulele normale din jur [24].
Mitocondria a dezvoltat un proces numit răspuns retrograd, care le ajută să facă față stresului temporar sau deteriorării. Este numit un răspuns retrograd sau înapoi pentru  circumstanțe normale; ADN-ul din interiorul nucleului face apeluri și trimite
ordine mitocondriile din citoplasmă. Cu toate acestea, dacă  mitocondrionul este deteriorat și respirația este pe cale de dispariție mitocondriul trimite un mesaj SOS către nucleul care le spune ca necesită fermentație [25].
În mod esențial, nucleul declanșează activarea genelor de fermentație în loc de gene de respirație. Vă puteți gândi la fermentație ca pe un generator rezerva de energie neplacut. Răspunsul retrograd declanșează următoarele evenimente: O varietate de gene izvorasc în genele de acțiune – acel cod pentru proteinele necesare pentru fermentare în loc de respiraţie. Myc, Ras, HIF-1alpha, Akt și m-Tor. Aceleași gene se întâmplă, de asemenea, să fie cunoscute în lumea cercetării cancerului ca oncogene care sunt gene asociate cu creșterea riscului de cancer. Este probabil că motivul pentru care genele asocite cu fermentarea sunt, de asemenea, aceleași gene asociate cu cancerul – 
este fermentația și lipsa de respirație care crește cancer – risc. În timp ce aceste oncogene de fermentație se activeaza , genele omoloage responzabile cu respirația se inchid. Genele ca p53; APE– 1 și SMC4, codifică proteinele de reparare a ADN și sunt asociate cu respirația. Aceste gene identice sunt de asemenea cunoscute ca genele supresoare tumori care sunt genele care previn cancerul.
oprirea activitatii proteinelor reparatoare ​​ADN  nu este ceva care este logic și științific benefic. Răspunsul retrograd a fost conceput pentru utilizarea temporară în situații de urgență. Celulele canceroase rămân în această situație de fermentatie in locul respiratiei pentru că nu mai au altă alegere [26-28].
Fiind în regim de fermentație cu respirație completă numai căptușirea are următoarele efecte:
speciile oxigen reactiv  (ROS) sunt generate, provocând daune aleatorii [29].
complexele Fier- sulfuri sunt rănite. Acestea sunt necesare în ETC 
lanț de transport  electroni [30].
P-glicoproteina este activată, care pompează deseurile toxice din celule. Acest lucru poate face celulele tumorale rezistente la cea mai grozava/cele mai multe chimioterapii [31].
Capacitatea mitocondriilor de a iniția sinuciderea celulelor programate (apoptoza) eșuează [32].
Când ceva grav merge prost într-o celulă, este locul de muncă al mitocondrei
pentru a vă asigura că celula se inchide cu grație, de dragul organismului. Acesta este modul în care celulele canceroase cu tot felul ciudat de mutații supraviețuiesc; fermentarea permite celulelor ciudate să trăiască [33].
Calciul scade din mitocondrii și în citoplasmă. Fluxul adecvat de calciu este esențial pentru diviziunea celulară normală, deoarece axul mitotic, care este structura care ajută la cromozomi separat corespunzător, este dependent de calciu. Defecțiuni false cresc riscul de diviziuni celulare – cu o celula fiica obținând prea multi cromozomi și cealaltă celulă fiică nu obține suficienti [34].
a) Relația mitocondrială cu cancerul
b) Fuzionarea citoplasmelor tumorale (mitocondriilor) cu 
celulele normale(cu ADN sănătos în nucleul lor) și apoi injectarea
aceste celule hibride în animale produc tumori în 97%
animale [35].
c) Transplantarea citoplasmei normale (mitocondrie)
în celulele tumorale (cu ADN mutant în nucleul lor)  reduce
comportament canceros [36].
d) Fuzionarea citoplasmei normale (mitocondriilor) cu tumora
nucleele (cu ADN mutant în interior) reduc rata și extinderea
de formare a tumorii [37].
e) Dacă citoplasma normală (mitocondriile) este pre-repetat 
iradiata, își pierde capacitatea de a salva celulele tumorale
din comportament canceros, deoarece radiațiile dăunează mitocondriilor
[38].
f) Transferarea mitocondriilor sănătoase în celule cu mitocondriile afectate reduc comportamentul canceros [39].
Statutul ADN-ului nu este ceea ce este important. deterioratele mitocondriile pot transforma celulele sănătoase în celule canceroase și mitocondriile sănătoase pot inversa comportamentul canceros în tumoare-
celule canceroase . Acest lucru spune că cancerul nu este o boală genetică. Cancerul este o boala mitocondriala
.
Mitocondriile deteriorate și cancerul 
Cu miliarde de ani în urmă, înainte ca plantele să se țină pe planetă, atmosfera pământului avea foarte puțin oxigen și creaturi vii  utilizau fermentarea pentru a genera energie. Organismele au fost foarte simple, fără controale sofisticate care să-le ajute să decidă când se reproduc. s-Au reprodus doar cât de repede era posibil
[40]. Mitochondria a apărut cu aproximativ 1,5 miliarde de ani în urmă, aproximativ 1
miliard de ani după ce oxigenul a devenit disponibil, și probabil deja a avut capacitatea de a trece înainte și înapoi între fermentație și respirație, în funcție de cantitatea de oxigen din jur. Multe celule vor dispărea dacă mitocondriile lor sunt deteriorate,
dar dacă daunele nu sunt prea bruște sau severe, vor fi unele celule capabile să se adapteze și să supraviețuiască prin trecerea la fermentație pentru a face energie [41].
daunele mitocondriale deblochează un vechi set de instrumente de 
adaptăre pre-existente care permit celulelor să supraviețuiască în medii cu oxigen scăzut
. Mitocondria este atât de bună pentru a produce energie că se consideră că sosirea lor pe scena evoluționistă  este răspunzătoare în mare măsură de creșterea complexității vieții lucrurilor. Construirea și susținerea unor noi creaturi noi organele și capacitățile speciale necesită multă energie. Daca un organism nu varsă în mod constant energie într-un lucru viu pentru a-și menține forma și funcția, va ceda treptat entropiei sau haosului. Pentru celule, aceasta înseamnă regresarea , adica ADN-ul devine instabil [42].
Celulele își pierd formele unice, devin dezorganizate și încep să se reproduca în mod incontrolabil. Orice număr  de pericole de mediu pot afecta mitocondriile. Acestea sunt aceleași tipuri lucruri gândite de obicei ca ADN-dăunătoare și  provocatoare de cancer.
Cu toate acestea, liniile anterioare din acest articol de cercetare propun ca ADN-ul deteriorat nu este cauza primară a cancerului. sunt mitocondriile care sunt responsabile. Mitocondria are grijă de celule și ADN. Daunele mitocondriale se întâmplă mai întâi și apoi instabilitatea genetică urmează. Chiar dacă există o cantitate mare de oxigen prezent în jurul, mitocondriile deteriorate nu au altă soluție decât să apeleze la
fermentație, care este primitivă și risipitoare. Celulele nu pot rămâne în formă și sub control în aceste circumstanțe. ele pot fi capabile să trăiască, dar nu va fi normal . Celulele cu deteriorate-mitocondrii, numai dacă supraviețuiesc, prezintă un risc ridicat de a deveni canceroase [43].
Aproape toate tumorile depind în mare măsură de glucoză pentru supraviețuire,
care este modul în care scanările PET sunt capabile să găsească multe tumori care se ascund de țesuturile normale. Scanările pe PET urmează glucoză radioactivă în timpul călătoriei prin sânge. Glicemia marcată radio se acumulează în țesutul tumoral mai mult decât în ​​țesuturile normale care o înconjoară și se aprinde pe scanare. Există o legătură puternică între mult zahăr din sânge sau hiperglicemie, diabet și cancer. E bine-
documentat că,  creșterea tumorilor cerebrale este mai accelerată iar prognosticul este mai rău la animale și la om cu nivelurile de glucoză din sânge mai mari [44].
Hiperglicemia este legată direct de prognosticul prost în oameni cu cancer cerebral malign și este conectat la creșterea rapidă a celor mai multe tipuri de cancer malign. Glicemie înaltă creste nivelul de insulina, care stimuleaza celulele canceroase de a lua /acapara in și utiliza mai mult glucoză [45]. Acest lucru facilitează celulele canceroase să se hrănească singure. Insulina prezintă, de asemenea, creste/activeaza
calea de fermentație și fermentația conduce la suplimentare defecțiuni celulare. Nivelul ridicat de glucoză din sânge crește și nivelul altui hormon circulant numit IGF-I sau insulin-like growth factor I.
Celulele canceroase cu receptori pe suprafețele lor pentru acest hormon cresc mai repede. IGF-I se transformă într-o cale chimică care conduce/dirijeaza creșterea celulelor tumorale.
Care este calea PI3K-Akt-HIF-1 alfa? Această cale stabilește etapa pentru multiplicarea celulelor, evitarea apoptozei și recrutarea propriei lor angiogeneze. Angiogeneza este necesară pentru ca tumorile sa creasca peste dimensiunile de 2 milimetri. Genele pentru această creștere de asemenea, sunt activate prin procesul de fermentare. Mai multa
glucoza înseamnă mai multă fermentație și mai multă insulină și mai multa
IGF-mai multa creștere tumorală. Pe scurt, cancerul este o boală de crestere si insulina e mama tuturor hormonilor crestere[46].
Indiferent de tipul de cancer pe care îl aveți, ce gradsau stadiu ar putea fi, sau care mutații sau markeri genetici ar putea avea, semnul distinctiv al tuturor celulelor canceroase sunt deteriorate mitocondrii. Cancerul nu este o colecție de boli independente unde fiecare trebuie tratat individual, cancerul este o boală
care este o boală mitocondrială și mitocondriile bolnave preferă glucoza și glutamina pentru combustibil. Celule sănătoase cu sănătate mitocondriala sunt flexibile și se pot adapta la orice combustibil dar nu si celulele canceroase. De fapt, majoritatea celulelor funcționează cel mai bine când ard grăsimi pentru energie. Celulele canceroase sunt proaste/ineficiente in arderea grasimilor, deoarece arderea grasimilor necesita respiratie, ceea ce necesită mitocondriile sănătoase [47].
Tratament pentru cancer
Dacă alimentele sunt suficient de restricționate pentru a reduce nivelul de glucoză din sânge, atunci insulina și nivelurile IGF-1 vor fi, de asemenea, mai mici, implicand liniștirea genelor tumorale și căilor de conducere care sunt descrise în liniile anterioare.
Aceasta înseamnă că fermentația devine mai dificilă pentru tumorile
ce recrutează noi vase de sânge, iar creșterea tumorilor încetinește. Sub joaseniveluri ale glucozei din sânge, glucagonul vine. acesta este opusul insulinei. Glucagonul stimulează arderea grăsimilor, ceea ce ridică cetone și acizi grași din sânge. Cetonele și acizii grași sunt doar produse de defalcare a grăsimilor [48].
Corpurile cetone și acizii grași nu pot fi fermentați, celulele canceroase nu le pot folosi pentru combustibil. Restricții la glucoză subliniază celulele canceroase. Cu toate acestea, cele mai multe celule sănătoase preferă să folosească acizi grași și cetone pentru energie. Restricția la glucoză este bună pentru celule sănătoase. Glucagonul păstrează și zahărul din sânge scăzut prin activarea unui proces în ficat numit gluconeogeneză.
De aceea, oamenii nu trebuie să mănânce niciodată carbohidrați.
Oamenii sunt întotdeauna în măsură să facă din glucoza de care au nevoie
proteine ​​și grăsimi [49].
Creierul nu poate arde acizi grași, dar poate arde cetone, și în condiții de glucoză scăzută, creierul se schimbă treptat de la arderea majorității glucozei până la arderea în cea mai mare parte a cetonelor.
creierul poate necesita inca un procent mic de glucoza pentru a functiona
în cel mai bun caz, dar există întotdeauna suficientă cantitate de glucoză în sânge
din cauza glucagonului, iar majoritatea celorlalte organe vor trece prin glucoză
în aceste condiții, pentru a lăsa creierul să aibă mai întâi dibs.
Celulele canceroase și celulele sănătoase ambele au o moleculă pe suprafețele lor numita GLUT-1 [50].
Acest transportor de glucoză scoate glucoza din sânge și  o intorduce în celule. În condiții de glucoză scăzută, celulele sănătoase vor crea mai multe dintre aceste transportoare GLUT 1 și le vor afisa pe suprafețele lor, astfel încât să se optimizeze capacitatea lor de a obține glucoză. Celulele canceroase, care sunt deteriorate și, prin urmare, mai puțin
flexibile și adaptabile, nu pot face acest lucru. De fapt, când nivelurile de glucoză sunt scăzute, celulele canceroase sunt chiar mai slabe decât de obicei.
Nu numai că nu își pot ridica nivelele GLUT-1, GLUT-1 – nivelurile de fapt scad. Aceasta este încă o modalitate care restricționează glucoza si poate afecta celulele canceroase. Chiar dacă există întotdeauna ceva glucoză în sânge din cauza gluconeogenezei, celulele canceroase sunt mai puțin capabile să-o acceseze decât celulele sănătoase deoarece sunt deteriorate [51].
Atunci când cetonele sunt arse pentru energie în loc de glucoză, se generează mai puține specii reactive de oxigen (ROS). Acestea sunt radicalii liberi care provoacă leziuni oxidative. Aceasta înseamnă că trecerea corpului de la a fi o mașină de ardere a carbohidraților pentru a deveni o mașină de ardere a grăsimilor reduce daunele oxidative, și, prin urmare, reduce riscul pentru numeroase cronice boli. Sunt luate în considerare dietele care ridică nivelele de cetone din sânge pentru a fi protectori neuro. Asta este că ele protejează celulele creierului de rău.
Glucoza- arderea este neurotoxica și arderea cetone în loc pur și simplu restabilește nivelul natural, sănătos de rezistență la boli pe care oamenii au moștenit de la strămoșii lor [52].
Un motiv pentru care dieta ketogenică este luată în considerare tratamentul atâtor boli neurologice, de la autism la scleroza multiplă și epilepsia la Parkinson, este trecerea de la arderea glucozei la cetonă-ardere este puternic antiinflamatoare. Nu există droguri
terapii alopate ce pot viza cât mai multe mecanisme pro-inflamatorii în micromediu, așa cum poate restricționa energia dieta cetogenica.
progresul real în managementul tumorilor va fi realizat odată ce pacienții
și comunitatea oncologică vin să recunoască acest fapt. De fapt, este o inflamație care afectează mitocondriile și respirația, și astfel, inflamația poate fi adevărata cauză a cancerului [53].
infometarea celulelor canceroase până la moarte
Restricția la hrană reduce incidența atât a cancerelor moștenite, cât și a celor nemoștenite –  obținute la animale de laborator [1]. Cele mai multe celule canceroase
cresc cel mai bine atunci când au acces la o combinație de glucoză și aminoacidul glutamina. Dar există câteva tipuri de cancer-celulele care nu fac din glucoza sursă alimentară, deoarece sunt deosebit de bune la arderea glutaminei. Aceasta este
de ce atât glucoză din carbohidrații dietetici, cât și glutamina din proteinele dietetice, trebuie să fie restricționate pentru a atinge cel mai bine  celule canceroase. Prin urmare, o dietă cetogenică cu conținut scăzut de calorii constă de grăsime 80%, restul de 20% fiind alcătuit din proteine ​​plus carbohidrati – poate cel mai bun mod de a incepe a infometa celulele canceroase. Aceasta dieta forțează celulele normale să ardă grăsimi pentru energie [54]. Contine suficiente proteine pentru ca celulele normale să funcționeze corect. Exces de proteine inseamna exces de aminoacizi si glutamina. Cetogenic- dieta nu trebuie să nu conțină nici un carbohidrat, cu toate acestea,
nu dăunează dacă conține cantități semnificative de carbohidrați,
cât timp calorii sunt menținute la un nivel scăzut. Nivelurile de glucoză din sânge răspund mai mult la aportul de calorii decât la aportul de carbohidrați [55].
Scopul acestei diete specifice este de a schimba organismul de la ardere
cea mai mare parte a glucozei până la arderea mai ales a cetonelor. Grăsimile moleculare ajung defalcate în 3 lanțuri de acizi grași plus o moleculă de
glicerol. Acizii grași pot fi transformați în cetone, iar glicerolul poate fi transformat în glucoză. De asta chiar mâncând prea multă grăsime poate crește puțin zahăr din sângele
oamenilor. Carbohidrații sunt cei mai buni la provocarea hiperglicemiei
[55,56]. Proteinele pot crește nivelul de zahăr din sânge deoarece unii aminoacizi
pot fi transformați în glucoză. Dietele grase sunt cel mai puțin probabil să crească
zahăr din sânge, dar nu este imposibil, în mod special, dacă cineva mănâncă
mai multe calorii decât are nevoie. Ideea din spatele dietei ketogenice este de a
restricționa carbohidrații și proteinele atât de mult încât grăsimea din dietă
este împărțită în cetone în loc să fie stocată ca grăsime, care sunt arse de celule sănătoase pentru energie [54-59].
Rezumat și concluzii
Terapii canceroase alopate/ standard
a) Tratamentele canceroase convenționale pot ajuta pe termen scurt, dar
pot provoca probleme pe termen lung.
b) Chimioterapia este toxică pentru celulele sănătoase și se poate reproduce
rezistență în rândul celulelor canceroase, crescând riscul mai multor persoane
forme de cancer agresiv dacă apare recădere.
c) Radiația declanșează activitatea creșterii caii tumorale prin intermediul PI3K-Akt-HIF, care promovează nu numai creșterea tumorala , dar și recrutarea de angiogeneză și de  rezistenţă medicamente.
d) Radiația crește activitatea de fuziune între celule, ceea ce înseamnă că celulele normale și sănătoase se pot îmbina celulele hibride și să devină mai agresive
e) Radiațiile dăunează direct mitocondriilor, care crește riscul de apariție a cancerului în viitor
f) Atât radioterapia cât și terapia de supresie imună pot creste incidenta cancerelor metastatice.
g) steroizi cum ar fi dexametazona, adesea folosiți pentru a reduce inflamația, cresc nivelului de zahăr din sânge, hrănesc celulelor tumorale și îmbunătățesc supraviețuirea lor.
6.2 Terapiile anticancer dietetice
a) Restricția de energie prin dieta declanșează moartea celulelor canceroase prin apoptoză, care este un proces natural, neinflamator care se intampla in interiorul celulelor, fara a provoca daune colaterale.
Tratamentele canceroase alopate/ convenționale ucid celulele canceroase prin necroză,
proces inflamator care se întâmplă din exterior și este distructiv local. Celulele tumorale care se hrănesc cu glucoză / glutamina sunt rezistente la apoptoză, dar sub ketogenicitate
, devin mai bine capabile să se supună apoptozei din nou.
b) DER și chimioterapia pot duce la pierderea în greutate.
Totuși, pierderea în greutate asociată cu DER este sănătoasă și nu slăbește pacienții, în timp ce cea indusă de chimioterapie – scăderea în greutate este nesănătoasă și slăbește pacienții.
6.3 Strategii complementare tratare cancer
A. Medicamente anti-glicolitice care reduc activitatea caii de fermentare a glicolizei, care este primară – calea de energie pentru majoritatea celulelor canceroase.
B. CR-medicamente mimetice care imita efectele  restricției calorice prin scăderea nivelurilor de glucoză. Aceste medicamente ar trebui nu se utilizeze fără dietă, deoarece acestea scad fără glucoză creșterea cetonelor. Fără cetone, celulele sănătoase ar putea muri de eșec energetic.
C.Terapia cu oxigen hiperbaric este benefică. Excesul de oxigen reduce activitatea unei enzime numite hexokinază II, care apuca de glucoză după ce intră în celule și o prinde înăuntru si poate fi ars pentru energie.
Referinte
1. Reece, Urry, Cain, Wasserman, Minorsky, et al. (2010) Campbell
Biology (9 th edn). Pearson Education, Inc. p. 168.
2. Porter R, Brand M (1995) Mitochondrial proton conductance and
H+/O ratio are independent of electron transport rate in isolated
hepatocytes. The Biochemical Journal 310(2): 379-382.
3. Rich PR (2003) The molecular machinery of Keilin’s respiratory chain.
Biochemical Society Transactions 31( 6): 1095-1105.
4. Stryer, Lubert (1995) Biochemistry New York – Basingstoke: WH
Freeman and Company.
5. Fermented Fruits and Vegetables – A Global SO Perspective. United
Nations FAO. (1998).
6. Ohio State University (1998) Glycolysis and Fermentation. Retrieved
2010-01-12.
7. Campbell, Neil, Reece, Jane (2005) Biology, (7
th
edn). Benjamin
Cummings.
8. Lopez Lazaro M (April 2008) The warburg effect: why and how do
cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen? Anti-Cancer
Agents in Medicinal Chemistry 8(3): 305-312.
9. Bustamante E, Pedersen PL (1977) High aerobic glycolysis of
rat hepatoma cells in culture: role of mitochondrial hexokinase.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States
of America 74(9): 3735-3739.
10. Unwin RD, Craven RA, Harnden P, Hanrahan S, Totty N, et al. (2003)
Proteomic changes in renal cancer and co-ordinate demonstration of
both the glycolytic and mitochondrial aspects of the Warburg effect.
Proteomics 3(8): 1620-1632.
11. Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten
RE, et al. (March 2008) The M2 splice isoform of pyruvate kinase
is important for cancer metabolism and tumour growth. Nature
452(7184): 230-233.
12. Pedersen PL (2007) Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple
discoveries of key molecular events underlying one of cancers’ most
common phenotypes, the “Warburg Effect”, ie, elevated glycolysis in
the presence of oxygen. Journal of Bioenergetics and Biomembranes
39(3): 211-222.
13. Brand RA (2010) Biographical Sketch: Otto Heinrich Warburg, PhD,
MD. Clinical Orthopaedics and Related Research 468(11): 2831-2832.
14. X SUN, NK LIAO, JJ YU (2012) Prognostic Value of a Mitochondrial
Functional Score in Prostate Cancer. The Journal of International
Medical Research 40: 371 – 376.
15. Shin ichi Ishioka, Satoru Sagae, Eiki Ito, Ryuichi Kudo (2004)
Ultrastructural study of benign, low-malignant potential (LMP), and
malignant ovarian tumors. The Clinical Electron Microscopy Society of
Japan 2004, Med Electron Microscopy 37: 37-44.
16. Elliott, Barnett (2011) Ultrastructural Observation of Mitochondria in
Human Breast Carcinoma Cells Microsc Microanal Microscopy Society
of America 2011.
17. Merkew LP, Epstein SM, Farber E, Pardo M, Bartus B (1969) Cellular
analysis of liver carcinogenesis 3. Comparison of the ultra structure
of hyper plastic liver nodules and hepato cellular carcinomas induced
in rat liver by 2-fluorenyl acetamide, Journal of the National Cancer
Institute, Article 43(1): 33-63.
18. Arismendi Morillo Gabriel (2009) Electron microscopy morphology
of the mitochondrial network in human cancer, The International
Journal of Biochemistry & Cell Biology 41(10):2062-2068.
19. Thomas N Seyfried, Roberto E Flores, Angela M, Dominic PD
Agostino (2013) Cancer as a metabolic disease: implications for novel
therapeutics. Carcinogenesis 35(3): 515-527.
20. Parkin DM, Boyd L, Walker LC (6 December 2011) The fraction of
cancer attributable to lifestyle and environmental factors in the UK in
2010. British Journal of Cancer 105(Suppl 2): S77-81.
21. Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, et al. (2013) Lentiviral
Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic
Leukodystrophy. Science 341(6148): 1233158.
22. Pezzoli D, Chiesa R, De Nardo L, Candiani G (2012) We still have a long
way to go to effectively deliver genes! Journal of Applied Biomaterials
& Functional Materials 10(2): 82-91.
23. Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP (2013) Lentiviral
Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-
Aldrich Syndrome. Science 341(6148): 1233151.
24. Whyte DA, Al-Hammadi S, Balhaj G, Brown OM, Penefsky HS, et al.
(2010) Cannabinoids inhibit cellular respiration of human oral cancer
cells. Pharmacology 85(6): 328-335.
25. Tuuli Kaambre, Vladimir Chekulayev, Igor Shevchuk, Kersti Tepp,
Natalja Timohhina (2013) Metabolic control analysis of respiration in
human cancer tissue. Front Physiol 4: 151.
26. Gallagher, James (2015) Gene therapy: Tame HIV used to cure disease
BBC News, Health.
27. Malech HL, Ochs HD (2015) An Emerging Era of Clinical Benefit from
Gene Therapy. JAMA 313(15): 1522.
28. Lee, Tim WR, Southern KW (2013) Topical cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic
fibrosis-related lung disease. Cochrane Database Syst Rev 11(11):
CD005599.
29. MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, et
al. (2014) Retinal gene therapy in patients with choroideremia: Initial
findings from a phase 1/2 clinical trial. The Lancet 383(9923): 1129-
11 37.
30. Tebas P, Stein D, Tang WW, Frank I, Wang SQ, et al. (2014) Gene Editing
of CCR5 in Autologous CD4 T Cells of Persons Infected with HIV. New
England Journal of Medicine 370(10): 901-910.
31. Collection and Storage of Umbilical Cord Stem Cells for Treatment
of Sickle Cell Disease; Clinical Trials.gov Identifier: NCT00012545
ClinicalTrials.gov, US National Institutes of Health, USA (2015).
32. Gardner MR, Kattenhorn LM, Kondur HR, von Schaewen M, Dorfman T,
et al. (2015) AAV-expressed eCD4-Ig provides durable protection from
multiple SHIV challenges. Nature 519(7541): 87-91.
33. Wade, Nicholas (2015) Scientists Seek Ban on Method of Editing the
Human Genome. New York Times. Retrieved 20 March 201
34. Rogers S, New Scientist 1970 p. 194.
35. Matthew G Vander Heiden, Lewis C Cantley, Craig B Thompson (2009)
Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of
Cell Proliferation Science 324(5930): 1029-1033.
36. Deberardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB Cell (2008)
Metab 7:11.
37. Weinhouse SZ, Krebsforsch Klin Onkol (1976) Cancer Res Clin Oncol
87:115.
38. Shaw RJ (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101: 3329.
39. Christofk HR, Vander Heiden MG, Wu N, Asara JM, Cantley LC (2008)
Pyruvate kinase M2 is a phosphotyrosine-binding protein . Natură
452(7184): 181-1886.
40. Wolf U (1974) Theodor Boveri and his book, on the problem of the
origin of malignant.
41. Cairns J (1981) The origin of human cancers. Nature 289: 353-357.
42. Loeb LA (2001) A mutator phenotype in cancer. Cancer Res 61: 3230-
3239.
43. Wagner RP (1999) Anecdotal, historical and critical commentaries on
genetics. Rudolph Virchow and the genetic basis of somatic ecology
Genetics 151: 917-920.
44. Howell AN, Sager R (1978) Tumorigenicity and its suppression in
cybrids of mouse and Chinese hamster cell lines. Proc Natl Acad Sci
USA 75: 2358-2362.
45. Jonasson J (1977) The analysis of malignancy by cell fusion. VIII.
Evidence for the intervention of an extra-chromosomal element. J Cell
Sci 24: 255-263.
46. Seyfried TN (2012) Mitochondria: the ultimate tumor suppressor.
In Cancer As A Metabolic Disease: On the Origin, Management, and
Prevention of Cancer John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersy, USA, pp.
195-205.
47. Kaipparettu ba, Yewei Maa, Jun P Park, Tin Lap Lee, Y Zhang, et al.
(2013) Crosstalk from non-cancerous mitochondria can inhibit tumor
properties of metastatic cells by suppressing oncogenic pathways.
48. Israel BA, Schaeffer WI (1988) Cytoplasmic mediation of malignancy.
In Vitro Cell Dev Biol 24: 487-490.
49. Nelson DL (2008) Lehninger Principles of Biochemistry. WH Freeman,
New York, USA.
50. Warburg O (1969) Revidsed Lindau lectures: the prime cause of
cancer and prevention – Parts 1 & 2. In: Burk D (Edn.), Meeting of the
Nobel-Laureates. K.Triltsch, Lindau, Lake Constance, Germany.
51. Stellingwerff T, Leblanc PJ, Hollidge MG, Heigenhauser GJ, Spriet
LL (2006) Hyperoxia decreases muscle glycogenolysis, lactate
production, and lactate efflux during steady-state exercise. Am J
Physiol Endocrinol Metab 290(6): E1180-E1190.
52. Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV (2011) Otto Warburg’s
contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev
Cancer 11(8): 325-337.
53. Chevrollier A, Loiseau D, Gautier F, Malthiery M, Stepein G (2005)
ANT2 expression under hypoxic conditions produces opposite cell-
cycle behavior in 143B and HepG2 cancer cells. Mol Carcinog 42(1):
1-8.
54. Donnelly M, Scheffler IE (1976) Energy metabolism in respiration-
deficient and wild type Chinese hamster fibroblasts in culture. In:
German J (Edn.), Chromosomes and Cancer, John Wiley & Sons, New
York, USA, p. 1-20.
55. Valter D Longo, Luigi Fontana (2010) Calorie restriction and cancer
prevention: metabolic and molecular mechanisms, Trends Pharmacol
Sci 31(2): 89-98.
56. Cancer Fact sheet N°297. World Health Organization (2014).
57. Defining Cancer. National Cancer Institute (2014).
58. Cancer – Signs and symptoms. NHS Choices (2014).
59. Watanabe M, Suzuki K (1989) Heat sensitivity of human cancer cells
and abnormal expression of heat shock protein 70. Gan No Rinsho
35(13): 1512-1516.
Your next submission with Juniper Publishers
will reach you the below assets
• Quality Editorial service
• Swift Peer Review
• Reprints availability
• E-prints Service
• Manuscript Podcast for convenient understanding
• Global attainment for your research
• Manuscript accessibility in different formats
( Pdf, E-pub, Full Text, Audio)
• Unceasing customer service
Track the below URL for one-step submission
This work is licensed under Creative
Commons Attribution 4.0 Licens
DOI: 10.19080/OAJS.2017.06.555687