Arhive etichetă | Cazeină

Autism, simptome gastro-intestinale și modularea Microbiota intestinala prin intervenții nutriționale

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este un sindrom de comportament complex, care se caracterizează prin tulburări de vorbire și limbaj, deficiențe intelectuale, învățare și disfuncții motorii. Se presupune că mai mulți factori genetici și de mediu afectează fenotipul ASD, inclusiv poluarea aerului, expunerea la pesticide, infecții materne, afecțiuni inflamatorii, factori dietetici sau consumul de antibiotice în timpul sarcinii. Mulți copii cu ASD prezintă anomalii în fiziologia gastrointestinală (GI), incluzând o permeabilitate intestinală crescută, modificări generale ale microbiotelor și infecții intestinale. Mai mult decât atât, aceștia sunt „mâncători pictori”, iar existența unor modele senzoriale specifice la pacienții cu TSA poate reprezenta unul dintre aspectele principale în împiedicarea hrănirii. Tulburările de GI sunt asociate cu o compoziție alterată a microbiotei intestinale. Microbiomul Gut este capabil să comunice cu activitățile creierului prin molecule de semnalizare derivate de microbiota, mediatori imunitari, hormoni intestinali, precum și neuroni aferenti vaginali și spinali. Întrucât dieta induce modificări în microbiota intestinală și în producția de molecule, cum ar fi SCFA, am dorit să investigăm rolul pe care intervenția nutrițională îl poate avea asupra compoziției microbiotei GI și deci asupra influenței sale asupra comportamentului, simptomelor GI și compoziției microbiotelor și raportați care sunt efectul benefic asupra condițiilor de ASD.

1. Introducere

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este un sindrom comportamental complex care apare înainte de al treilea an de viață și care afectează mai multe sfere ale dezvoltării mentale normale. Copiii cu TSA se caracterizează prin tulburări de vorbire și limbaj, deficiențe intelectuale, învățare și disfuncții motorii [ 1 ]. Efectele și gravitatea simptomelor de ASD sunt diferite la fiecare persoană, cu o gamă largă de tipuri și severitatea comportamentului. Cotienții de inteligență verbală și nonverbală (IQ) sunt foarte variabili în ASD [ 2 ], iar comportamentele repetitive și restrânse (RRB) pot varia de la comportamente motorii stereotipizate de nivel scăzut la comportamente de ordin mai înalt, precum insistența asupra similitudinii [ 1 ]. Recent, a fost raportată o creștere a diagnosticului de TSA cu o medie de 1 caz la fiecare 88 de copii [ 1 , 3 ]. În prezent, se crede că aceste tulburări rezultă din modificări ale dezvoltării neurologice pre și / sau post-natal [ 1 ]. Într-adevăr, s-a propus ca aceste caracteristici comportamentale complexe să fie asociate cu tiparele atipice ale conectivității funcționale (FC), în comparație cu indivizii tipic (TD) în curs de dezvoltare [ 4 , 5 ]. Aceste anomalii neurodezvoltate duc la afectarea copilului în capacitatea de a relaționa cu ceilalți în primii ani de viață, provocând efecte cognitive, afective și comportamentale dramatice, care trebuie abordate în familie și la școală.

Printre factorii patogeni ai ASD se numără componente genetice foarte puternice, unde s-a estimat că ereditatea este de la 60% [ 6 , 7 ] la mai mult de 80% [ 8 ]. Factorii genetici care afectează ASD sunt foarte eterogeni [ 9 , 10 ] și există puține gene a căror asociere cu ASD au fost bine caracterizate [ 11 , 12 ], de exemplu SH3 și domeniul repetat de anxiină multiplă 3 (SHANK3) [ 11 , 13 , 14 , 15 ], proteina asociată cu contactina asemănătoare cu 2 (CNTNAP2) [ 16 , 17 ] și, mai recent, proteina 8 de legare la ADN-elicază de cromozomină (CHD8) [ 18 ]. În special, atât mutațiile de novo, cât și ștergerile din gena SHANK3 au fost legate de autism. Mai mult, Mark E. Obrenovich și colab. au arătat că homeostazia cu ioni metalici este modificată la copiii cu TSA și implică depunerea mai multor cationi divalenți, așa cum s-a demonstrat într-o tulburare dominantă autosomală complexă caracterizată prin ASD, care este cunoscută sub numele de sindromul Timotei [ 19 , 20 ]

Alături de factorii genetici, elementele de mediu care sunt implicate în creșterea riscului de ASD par să includă: poluarea aerului, expunerea la pesticide, infecții materne, factori dietetici, diabet matern, stres, medicamente, infecții, afecțiuni inflamatorii sau consumul de antibiotice în timpul sarcina21 , 22 ]. Factorii de risc dietetici propuși includ, de asemenea, statutul de folat matern prenatal și perinatal și de fier sau aportul de acizi grași polinesaturați (PUFA)23 , 24 , 25 ].

Printre celelalte, restricțiile alimentare, comportamentele alimentare dificile și tulburările de GI au fost înregistrate cu ușurință în condițiile medicale asociate cu TSA. Într-adevăr, copiii cu ASD sunt mâncători foarte selectivi („mâncători pictători”) și cei mai mulți manifestă aversiuni față de culorile specifice, de textură, de mirosuri sau de caracteristicile altor alimente [ 26 , 27 ]. Acestea exercită un efect direct negativ asupra calității dietei, deficienței nutriționale și asupra compoziției microbiotei intestinale. Majoritatea pacienților cu TSA care prezintă o apariție a tulburărilor de GI pot fi influențate de obiceiuri dietetice particulare care pot agrava simptomatologia ASD [ 28 , 29 , 30 , 31 ]. Disfuncția imunitară și inflamația gastrointestinală (GI) sunt de asemenea frecvente la persoanele cu TSA și contribuie la severitatea comportamentelor [ 28 , 32 , 33 ]. S-a demonstrat, de asemenea, că mulți copii cu ASD prezintă anomalii în fiziologia GI, incluzând: permeabilitatea intestinală crescută [ 34 , 35 ], modificări generale ale microbiotelor [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ] și infecții intestinale cu Clostridium difficile producătoare de cresol [ 39 , 41 , 42 , 43 , 44 ]. Evidențe recente în studiile microbiotei intestinale umane au evidențiat existența unei legături strânse între funcțiile intestinale și ale creierului, așa-numita „axă a creierului si intestinului”, incluzând căi neurale, hormonale, imune și metabolice.  [ 45 ]. Căile neuroimune pot contribui la simptomatologia ASD prin axa intestin-creier [ 46 ]. S-a propus că citokinele asociate cu ASD, din cauza unui tract gastrointestinal inflamat, pot traversa bariera sânge-creier și pot ajuta un răspuns imun în creier, influențând astfel comportamentul [ 46 ]. În această revizuire vom evidenția datele emergente despre relația dintre microbiomul intestinal, dieta, simptomele GI și autism și vom discuta criteriile nutriționale ca intervenție și strategie de ameliorare a simptomelor ASD.

2. Materiale și metode

2.1. Strategia de căutare

Am efectuat revizuirea literaturii pentru a evalua microbiota intestinală alterată și efectul intervenției nutriționale la pacienții cu ASD. Cercetarea a fost realizată pe PubMed, din 1955 până în 2019 și folosind următorii termeni: „autism” sau „tulburare a spectrului de autism” sau „dietă” sau „stare nutrițională” sau „microbiotă” sau „microbiom” sau „metaboliți” sau „disbibioză” ”Și„ simptome gastro-intestinale ”. Au fost incluse toate articolele care furnizează informații suficiente despre relația dintre microbiota intestinală, intervenția nutrițională și ASD.

2.2. Criterii de selecție

Criteriile de incluziune pentru studiu au fost următoarele: (1) studii de observație și retrospective, observații de caz, studii de cohortă sau revizuire sistemică; (2) investigarea profilurilor microbiotelor intestinale și ale metaboliților acestora la copiii cu TSA; (3) studii care includ informații despre intervenția nutrițională și starea nutrițională la pacienții cu TSA; și (4) studii scrise în engleză. Toate studiile care nu se încadrează în următoarele criterii au fost excluse din procesul de revizuire.

3. Rolul nutriției și al intervențiilor în TSA

3.1. Selectivitatea alimentară și ASD

Copiii neurotipici, în special preșcolarii, sunt adesea denumiți „mâncători de piure” și prezintă adesea o atitudine de preferință față de anumite alimente și de respingere a altora. Acest comportament alimentar cade de obicei în jurul vârstei de șase ani și poate face parte dintr-un cadru de dezvoltare adecvat, tipic vârstei de dezvoltare [ 47 , 48 ].

La copiii cu TSA, această imagine este intensificată, începe la o vârstă foarte fragedă și are ca rezultat un cadru de selectivitate alimentară reală. În plus, problemele alimentare tind să rămână stabile în timp, cu consecințe negative asupra sănătății și stării nutriționale. Din punct de vedere nutrițional, acest lucru duce la un aport caloric inadecvat și, prin urmare, la deficiențe nutritive [ 49 , 50 ]. Importanța reglării alimentelor la copiii cu TSA este accentuată în DSM-5, deși nu este un criteriu de diagnostic [ 1 ].

Cu toate acestea, una dintre problemele majore se referă la definirea selectivității, ceea ce complică evaluarea și compararea rezultatelor diferitelor studii. Comportamentele alimentare alimentare atipice și stilul de viață particular al ASD (adică, diferite niveluri de activitate fizică; abilități sociale idiosincratice; interacțiune socială slabă) sunt factori care implică riscuri de malnutriție, atât în ​​exces, cât și în mod implicit [ 51 ]. Mai mult, studiile au indicat că selectivitatea alimentară este determinată de următorii factori: textură (69%), aspect (58%), gust (45%), miros (36%) și temperatură (22%), precum și reticență de a încerca alimente noi (69%) și un mic repertoriu de alimente acceptate (60%) ( figura 1 ) [ 52 , 53 , 54 , 55 ]. O preferință puternică pentru amidonuri, gustări și alimente procesate, împreună cu respingerea fructelor, legumelor sau proteinelor, este deosebit de frecventă [ 56 , 57 ]. Consumul crescut de alimente cu gustări și alimente cu un conținut de calorii poate duce la creșterea excesivă a greutății, cu o rată mai mare de obezitate la copiii cu TSA decât la copiii neafectați [ 58 ]. Într-adevăr, complicațiile legate de obezitate (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet) sunt în general mai răspândite în rândul adulților cu ASD [ 59 ]. Nadon și colab. a descoperit că aproape 90% dintre copiii cu vârstă preșcolară și vârstă școlară nu prelucrează informații senzoriale, în special legate de atingere, miros, vedere și auz, în același mod ca și colegii lor în curs de dezvoltare [ 60 ]. Unele studii au raportat că copiii cu TSA aveau preferințe alimentare puternice [ 61 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-02812-g001.jpg

Factori care ar putea determina selectivitatea alimentară (date prelevate din studiile lui Williams, Schreck și Klein [ 52 , 53 , 54 ]).

Alți factori legați de selectivitatea alimentară sunt legați de modul în care este prezentat alimentul (48,6%), de utilizarea anumitor ustensile și de caracteristicile tacâmurilor (13,8%) [ 53 , 62 ].

Studiul lui Spek și colab. 63 ] a examinat problemele de alimentație în contextul evaluării suedeze a alimentației pentru tulburările din spectrul autismului [SWEAA] [ 64 ]. S-a demonstrat că bărbații cu TSA nu își pot adapta comportamentul alimentar la alte persoane prezente și au probleme în a face două lucruri simultan în timpul unei mese. În afară de acestea, femeile cu ASD au prezentat ritualuri de mâncare, o sensibilitate senzorială pronunțată la mirosul, gustul, textura și aspectul vizual al alimentelor și au fost incomode în împărtășirea meselor cu alte persoane [ 63 ].

Într-adevăr, există studii privind identificarea tiparelor senzoriale specifice în ASD, axate în principal pe percepția vizuală și auditivă. Un studiu asupra profilurilor senzoriale a evidențiat existența diferitelor grupuri de expresie senzorială la persoanele cu TSA [ 65 ]. În special, studiul a identificat o subpopulare a subiecților în rândul TSA-urilor cu particule sensibile la gust / miros, care ar putea reprezenta unul dintre aspectele majore în împiedicarea hrănirii și introducerea de noi alimente. Într-un alt studiu, Miller a identificat trei grupuri diferite de modulare a sensibilității senzoriale în ASD și a găsit o corelație pozitivă între supraresponsabilitatea senzorială (SOR) în ASD și nivelul de severitate al selectivității alimentare, exprimat prin numărul de alimente acceptate de copil [ 66 ].

În general, dovezile disponibile sugerează că această selectivitate alimentară și o modificare modificată a stimulilor senzoriali ar putea implica un risc mai mare de deficiențe nutriționale care ar putea afecta, la rândul lor, simptomul gastrointestinal și microbiota.

3.2. Aportul de substanțe nutritive și ASD.

ASD a fost inclusă în afecțiunile psihiatrice asociate cu deficiențe nutriționale datorate selectivității alimentare [ 67 , 68 , 69 ]. Cu toate acestea, literatura de specialitate arată încă rezultate contradictorii în ceea ce privește riscul deficitelor nutriționale la copiii cu TSA [ 70 ], în special pentru că ASD sunt comparate cu NT. Cu toate acestea, în multe studii copiii cu TSA prezintă o varietate considerabil mai mică de alimente, dar autorii nu raportează nicio diferență generală în caloriile totale, carbohidrații sau aporturile de grăsimi [ 62 , 71 , 72 , 73 , 74 ], ceea ce sugerează că mecanismele lor de sațietate sunt nu afectat Aportul de proteine ​​a fost adecvat sau destul de similar cu cel al copiilor în curs de dezvoltare [ 69 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ]. Copiii cu ASD mănâncă mai puține legume și mănâncă mai multe alimente cu densitate energetică [ 76 , 78 ], astfel încât aportul de fibre a fost inadecvat la un număr considerabil de copii cu TSA [ 71 , 73 , 79 , 80 ]. Numărul substanțial de subiecți cu TSA a avut un aport inadecvat de micronutrienți. În special, au prezentat deficiențe de câteva minerale, cum ar fi calciu [ 67 , 69 , 71 , 73 , 75 , 77 , 79 ], fier [ 73 , 77 ], zinc [ 75 , 77 , 80 ], potasiu [ 81 ], cupru [ 81 ] și vitamine ca vitamina A [ 71 , 75 , 77 ], vitamina D [ 67 , 69 , 73 , 78 ], vitamina E [ 71 , 73 ], riboflavină [ 77 ], vitamina C [ 75 , 78 ], vitamina B -12 [ 69 , 77 , 82 ], acid folic [ 75 , 82 ] și colină [ 80 , 83 ]. A fost raportat un consum excesiv de sodiu [ 79 , 84 ], probabil datorită consumului de alimente ambalate. Unele studii au raportat o scădere a dezvoltării osoase cu o densitate minerală mai mică și un risc mai mare de fracturi la copiii cu TSA, comparativ cu controalele (TD), legate de lipsa calciului și a vitaminei D în dietă, în ciuda unei bune creșteri antropometrice [ 85 , 86 , 87 , 88 ]. Foarte interesant este cazul excesului de beta-caroten raportat într-un raport de caz al unui copil ASD în vârstă de 4 ani, cu hrănire selectivă și consum excesiv de suc de morcovi (> 2,5 L / zi) [ 89 ]. Cazurile de deficiență de vitamina C cu scorbut au fost descrise în literatura de specialitate [ 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 ]. Cu toate acestea, datele dietetice obținute în studii pot fi inexacte din cauza influenței părinților, care, fiind preocupați de comportamentul nutrițional al copiilor lor, nu reflectă de fapt abordările nutriționale corecte ale copiilor lor. O imagine de ansamblu schematică a selectivității alimentare la copiii ASD este prezentată mai jos ( Figura 2 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-02812-g002.jpg

Sinopsis al selectivității alimentare ASD pe starea nutrițională, caracteristicile antropometrice și condițiile clinice.

Prin urmare, selectivitatea alimentară și un aport inadecvat de nutrienți ar putea crește riscul de malnutriție în ASD, care în cele din urmă duce la obezitate sau subnutriție. De fapt, s-a demonstrat că aceste două afecțiuni sunt asociate cu o compoziție modificată și diversitate a microbiotei intestinale în comparație cu indivizii sănătoși [ 96 , 97 , 98 ]. Mai mult, aceste modificări au fost asociate cu compoziția SCFA modificată, homeostazia energetică și inflamația [ 99 ]. Prin urmare, este important să se țină seama de această influență care are statutul nutrițional asupra microbiotei intestinale, pentru a alege cea mai bună abordare nutrițională pentru pacienții cu TSA.

3.3. Efectele intervențiilor dietetice în ASD

De curând au început să apară efectele intervențiilor dietetice în ASD. Este important să înțelegem ce efecte fiziologice pot avea intervențiile dietetice, deoarece persoanele cu ASD prezintă deja comportamente alimentare dificile și pictante [ 26 , 27 ]. Așadar, este foarte important să investigați dietele, deoarece acestea ar putea agrava, de asemenea, dezechilibrele din compoziția microbiotelor intestinale și problemele GI. În literatura de specialitate, cele mai studiate abordări nutriționale sunt dieta fără gluten / fără cazeină (GF / CFD), dieta ketogenă (KD), dieta specifică pentru carbohidrați (SCD) și dieta mediteraneană (MD).

3.3.1. Dieta fără gluten / fără cazeină (GF / CFD)

Una dintre intervențiile dietetice în ASD este GF / CFD. Această dietă se caracterizează prin excluderea tuturor alimentelor care conțin grâu, ovăz, orz sau secară, care sunt, toate făinurile, pâinea, paparile, pastele, produsele de patiserie și alte produse de panificație făcute cu aceste cereale, în timp ce eliminarea cazeinei nu înseamnă un aport produse lactate: lapte, inclusiv lapte matern, iaurt, brânză, unt, înghețată sau înghețată, printre altele.

Evidențele la subiecți sănătoși au arătat că dieta fără gluten a fost asociată cu reducerea populațiilor de bacterii intestinale benefice, cu creșterea agenților patogeni oportuniști și cu efecte imunopresive [ 100 , 101 , 102 ]. În populația de ASD și nu numai, această dietă ar putea fi recomandată atunci când este diagnosticată o intoleranță alergică sau alergică103 , 104 ]. Rezultatele conflictuale au fost înregistrate pe cohorte ASD. Într-adevăr, unele dovezi susțin utilizarea acestei diete în ameliorarea simptomelor ASD care arată că dieta GF / CF scade peptidele din urină, îmbunătățește comportamentul [ 105 ] și scade simptomele GI [ 106 ]; în timp ce alte studii au scos în evidență faptul că adoptarea acestei diete de eliminare ar putea scădea aportul de fibre [ 103 ], ceea ce ar agrava probabil problemele de GI.

Până în prezent, probele care susțin sau resping GF / CF în ASD sunt limitate și inadecvate din punct de vedere cantitativ, calitativ și limitări metodologice multiple ale studiilor din literatură.

3.3.2. Dieta cetogenă (KD)

KD este o dietă bogată în grăsimi și conținut scăzut de carbohidrați și este un tratament eficient pentru pacienții epileptici care nu reușește să răspundă la medicamente anticonvulsivante [ 84 ]. KD a fost cercetată într-o varietate de afecțiuni neurologice și, de asemenea, a fost sugerată ca tratament pentru TSA. Administrarea KD la persoanele cu TSA a subliniat efecte pozitive, în special pentru cazurile ușoare și moderate, precum și unele rapoarte privind îmbunătățirea simptomelor de criză și a deficitelor de comportament84 , 107 ]. Descoperirile biologice pentru efectele KD provin din studii efectuate la animale. S-a arătat că KD îmbunătățește deficitele de ASD comportamentale (cum ar fi sociabilitatea, comportamentele repetitive și comunicarea socială) în modelul de mouse BTBR T + Itpr3 tf / J al ASD (BTBR) [ 108 ]. Tratamentul KD al șoarecilor BTBR a îmbunătățit, de asemenea, deficitele tipice de ASD legate de formarea mielinei și dezvoltarea / conectivitatea substanței albe, acționând pe căi de semnalizare a neurotransmițătorilor incluzând glutamat, serotonină, sintază neuronală a acidului și dopamină [ 109 ]. În plus, șoarecii BTBR au fost caracterizați printr-un profil de microbiota intestinală diferită de cea a controalelor [ 110 ]. Cu toate acestea, KD este asociat cu un risc mai mare de mitocondrii inflamatorii și defecte, iar efectele sale secundare ale constipației și refluxului pot agrava comorbiditățile GI în ASD. Într-o revizuire sistematică a KD în ASD, sa ajuns la concluzia că numărul limitat de rapoarte de îmbunătățiri după tratamentul cu dieta nu este suficient pentru a atesta practicabilitatea KD ca tratament pentru tulburare [ 84 ].

3.3.3. Dieta specifică de carbohidrați (SCD)

Un alt protocol alimentar utilizat în ASD este dieta specifică în carbohidrați (SCD), dar studiile efectuate pe acest protocol sunt puține. SCD a fost dezvoltat în anii 1930 ca un protocol dietetic destinat pacienților cu boală celiacă [ 111 ], dar este, de asemenea, utilizat pentru a trata boala Crohn, colita ulceroasă, diverticulită și diaree cronică [ 112 , 113 , 114 ]. Scopul său a fost de a atenua simptomele de malabsorbție și de a preveni creșterea microbiotei intestinale patogene. Dieta recomandă monosacharide ale căror surse sunt fructe, unele legume și miere, în timp ce consumul de carbohidrați complecși este restricționat, deoarece durează mult mai mult timp decât digestia monosacharidelor și poate duce la dificultăți de absorbție, iar alimentele reziduale devin un teren de reproducere pentru bacteriile patogene. Am găsit un studiu care a examinat implementarea unui protocol de SCD la un copil cu ASD, care a arătat că protocolul SCD a fost bine tolerat la acest copil de 4 ani diagnosticat cu ASD și sindrom X fragil (FXS), ceea ce a dus la îmbunătățirea statutului de creștere. , simptome și comportamente gastrointestinale112 ]. Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a evalua în continuare implementarea protocolului SCD la copiii mici cu probleme de ASD și / sau FXS și GI.

3.3.4. Dieta mediteraneană (MD)

Dieta mediteraneană se caracterizează printr-un consum ridicat de fructe, legume, leguminoase, nuci, cereale și ulei de măsline, un aport moderat ridicat de pește, produse lactate și alcool (care provine în principal din vin) și un aport scăzut de saturați. lipide, dulciuri și carne roșie și procesată [ 115 ]. Reprezintă modelul alimentar consumat de populațiile situate în apropierea Mării Mediterane și mai multe studii au arătat că această dietă are efecte benefice împotriva bolilor cardiovasculare [ 116 , 117 , 118 ], metabolice [ 119 , 120 ] și bolilor mintale [ 121 , 122 ] . De fapt, la cunoștința noastră, niciun studiu nu a raportat efectul MD asupra pacienților cu TSA. Singurele studii fondate în literatura științifică despre influența MD asupra bolilor neurodezvoltării sunt despre tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD). Ríos-Hernández și colab., Au investigat efectul MD la 60 de copii și adolescenți cu ADHD nou diagnosticat. Acesta a fost primul studiu care arată că aderarea scăzută la MD este asociată cu șansele unui diagnostic ADHD la copii și adolescenți. Printre obiceiurile care caracterizează un model de MD, persoanele cu ADHD au ratat mai des să aibă o a doua porție de fructe zilnic și au prezentat aporturi reduse de legume, paste și orez aproape în fiecare zi, în comparație cu controalele. Mai mult, subiecții cu ADHD au mâncat la restaurantele cu fast-food și au sărit micul dejun mai des decât controalele. În plus, un consum ridicat de zahăr și bomboane, băuturi cola și băuturi răcoritoare noncola și un consum redus de pește gras au fost, de asemenea, asociate cu o prevalență mai mare a diagnosticului ADHD. Autorii au descoperit o relație pozitivă între o aderare mai mică la diagnosticul de MD și ADHD. Rezultatele sugerează că anumite obiceiuri alimentare pot juca un rol în dezvoltarea ADHD, chiar dacă este necesară o activitate suplimentară pentru investigarea cauzalității și pentru a determina dacă manipularea dietetică ar putea inversa simptomele ADHD, luând în considerare toți factorii potențiali [ 123 ].

4. Rolul simptomelor GI, a microbiotei gut și a axei intestin creier în ASD

4.1. Simptome de GI la copii cu autism

Persoanele cu TDA suferă adesea de simptome gastrointestinale (GI) [ 30 , 124 ]. Rapoartele frecvente ale simptomelor GI la copiii cu TDA au început să fie clarificate prin eforturile de cercetare care examinează problema. Deși conexiunea dintre problemele gastro-intestinale și autismul nu este încă rezolvată, iar prevalența simptomelor gastrointestinale variază de la 23 la 70% [ 31 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 ].

Acest lucru demonstrează o variabilitate ridicată a prevalenței problemelor de GI care se poate datora mai multor diferențe între studii, inclusiv: variații ale criteriilor utilizate pentru a defini un simptom de GI; numărul diferitelor simptome de GI considerate; definirea oricăror simptome de GI sau lipsa unor variații ale metodologiei, cum ar fi sursa de date (diagramă medicală versus auto-raport) sau perioada de timp pentru raportare (ultimele luni, durata de viață etc.); și studiază caracteristicile populației, cum ar fi vârsta și alte criterii de participare [ 130 ].

În literatura de specialitate, am găsit studii aprofundate asupra a 140–170 copii cu TSA, dintre care 24–63% au prezentat cel puțin un simptom de GI, inclusiv: diaree sau scaune neformate, constipație, balonare și / sau gastroesofagiene. reflux (GERD) [ 31 , 125 , 131 , 132 ].

Un alt studiu efectuat pe 150 de copii (50 de ASD, 50 de controale și 50 de copii cu alte dizabilități de dezvoltare (DD)) a constatat că 70% dintre copiii cu TSA prezentau simptome de GI, comparativ cu 28% dintre copiii care dezvoltă în mod obișnuit și 42% dintre copiii cu DD [ 126 ].

Cu toate acestea, un studiu realizat în 2009 asupra persoanelor cu TSA a urmat longitudinal până la 18 ani, nu a raportat un risc crescut de boli ale GI de natură inflamatorie și / sau malabsorbție în comparație cu controalele tipice de dezvoltare; singura diferență semnificativă a fost incidența mai mare a selectivității și constipației alimentare la persoanele cu TSA [ 127 ].

Prin urmare, nu este clar ce tip de relație corelează tulburările GI și selectivitatea alimentară, de fapt, starea de rău asociată cu tulburările de GI ar putea crește dificultățile de hrănire. În momentul de față, au fost colectate puține dovezi pentru a înțelege în profunzime dacă simptomele GI pot afecta atitudinile picuroase sau dacă sunt în principal obiceiurile dietetice pentru a influența afecțiunile GI. Într-adevăr, s-ar putea ipoteza că atitudinea plictisitoare în comportamentul ASD s-ar putea datora unei atitudini protectoare, pe care copilul le pune în aplicare pentru a evita disconfortul rezultat din alimentație [ 133 ]. Interesant alte studii au arătat că persoanele cu probleme verbale și intestinale manifestă apetit slab și reacționează respingând o gamă largă de alimente și le este dificil să le comunice disconfortul [ 51 , 134 ].

Mai mult decât atât, selectivitatea alimentară poate agrava sau determina simptomele GI (de exemplu, constipație) datorită unei diete bogate în carbohidrați și săraci în fibre care nu promovează tranzitul intestinal și pot duce la constipație [ 127 ].

Prezența tulburărilor de GI împreună cu selectivitatea alimentară ar putea constitui un fenotip specific clinic [ 31 , 127 , 135 ], caracterizat prin comportamente problematice frecvente, cum ar fi anxietatea, autoagresiunea, problemele de somn, care rezultă din ambele afecțiuni [ 136 ]. Într-adevăr, se cunoaște corelația dintre anumite probleme de comportament, cum ar fi anxietatea și agresivitatea și creșterea tulburărilor de GI [ 137 ]. Într-adevăr, durerea abdominală, constipația și / sau diareea pot produce frustrare și pot contribui la severitatea tulburării, cu o capacitate scăzută de concentrare asupra sarcinilor, a problemelor de comportament și, eventual, a agresiunii și a abuzului de sine, în special la copiii incapabili să comunice. disconfortul lor [ 29 ]. Tulburările de IG au, de asemenea, o reducere a capacității de a învăța antrenamentul la toaletă, ceea ce duce la creșterea frustrării pentru copil și părinții / îngrijitorii lor.

Cu toate acestea, în acest moment, este dificil să descifreze cu exactitate procesele fiziologice care leagă selectivitatea alimentară și problemele de GI. Ceea ce este cert este că ambele afecțiuni, selectivitatea alimentară și tulburările gastro-intestinale necesită atenție din partea clinicianului. Studiile suplimentare caracterizate printr-o metodologie mai precisă, atât în ​​selecția eșantioanelor, cât și în dezvoltarea și utilizarea unor instrumente de diagnostic mai precise, ar putea permite o estimare mai precisă a prevalenței tulburărilor de GI în ASD [ 138 , 139 , 140 ] .

4.2. Tulburări ale GI, modificarea microbiotei și a axei intestin-creier în ASD

Tulburările de GI, cum ar fi durerea intestinală, constipația și diareea sunt adesea asociate cu o compoziție alterată a microbiotei intestinale [ 28 , 132 , 140 , 141 , 142 ].

În literatura de specialitate s-a raportat că copiii cu ASD au modificat profilurile de microbiota intestinală în comparație cu copiii cu NT, deși în unele studii nu a fost raportată nicio diferență semnificativă [ 19 , 20 ] Câteva studii asupra ASD au arătat modificări ale compoziției microbiotei, în special în abundența relativă a fitilei bacteriene intestinale [ 36 , 37 , 143 , 144 ]. Într-adevăr, unele studii au scos la iveală reduceri semnificative ale abundenței relative a speciilor Prevotella , Coprococcus , Enterococcus , Lactobacillus , Streptococcus , Lactococcus , Staphylococcus , Ruminococcus și Bifidobacterium la copiii cu TSA comparativ cu controalele sănătoase [ 36 , 128 , 143 ]. În literatura științifică, unele studii evidențiază o abundență mai mare de bacterii Clostridia și Desulfovibrio și un raport mai mic dintre Bacteroidete și Firmicute în ASD [ 37 , 39 , 143 , 145 ]. S-a găsit o prevalență semnificativ mai mare a speciilor de Sutterella în biopsiile prelevate din tractul GI al copiilor cu TSA cu tulburări de GI comparativ cu controalele cu tulburări de GI [ 146 ]. Wang et al. a demonstrat, de asemenea, un număr ridicat de Sutterella , precum și cupluri Ruminococcus , în materiile fecale ale copiilor cu TSA comparativ cu controalele comunitare [ 147 ]. Alte studii au observat, la copii cu ASD, abundență mare de: Akkermansia muciniphilia , [ 36 , 143 , 148 ] Desulfovibrio , [ 37 ] și Faecalibacterium prausnitzii [ 36 ]. Un studiu recent, realizat pe un set de 40 de persoane cu ASD și un grup de control de 40 NT, a confirmat o compoziție bacteriană diferită a tractului GI, dar a arătat și o colonizare fungică modificată, în special, genul Candida a fost identificat ca fiind cel mai distribuție importantă, cu o reprezentare de până la 2 ori mai mare decât cea a populației de control [ 149 ]. Dysbioza intestinală este adesea asociată, în populația de ASD, cu o modificare a barierei mucoasei intestinale, cu consecința creșterii permeabilității intestinale la substanțe exogene de origine alimentară sau bacteriană, în unele cazuri chiar neurotoxice [ 35 ].

Un posibil mecanism ar putea fi faptul că această afecțiune ar permite macromoleculelor provenite din tractul GI să treacă în fluxul sanguin și să exercite o acțiune sistemică importantă; în special, această acțiune s-ar aplica la nivelul sistemului nervos central (SNC) [ 150 ]. Într-adevăr, microbiota și liganzii lor sunt cruciali pentru menținerea joncțiunilor celulă-celulă critice pentru integritatea barierei, cu defecte de barieră GI observate cu disbiosis [ 144 ]. Mai mult decât atât, o permeabilitate intestinală mai mare permite creșterea lipopolisacharidei derivate de bacterii circulante (LPS), ceea ce duce la un răspuns imunologic și inflamator, cu o citokine pro-inflamatorii sistemice crescute [ 151 ]. Niveluri ridicate de citokine (de exemplu, IL-1B, IL-6, IL-8 și IL-12p40) au fost raportate la copiii cu TSA asociate cu o comunicare slabă și cu o comunicare socială deficitară [ 32 , 152 ]. Într-un studiu care a analizat autopsia și lichidul cefalorahidian (LCR) a indivizilor cu ASD, a fost găsit un răspuns neuroinflamatoriu care implică o activare microglială în exces și creșterea profilurilor citochinine proinflamatorii comparativ cu controalele non-ASD [ 153 ]. A apărut rolul deficitelor de microglie în tulburările de dezvoltare neurologică la un model de șoarece [ 154 ]. Prin urmare, acest lucru duce la ipoteza că intestinul scurger poate juca un rol important în unele manifestări comportamentale ale copiilor cu TSA.

Astfel, a fost evidențiată existența unei legături strânse între intestin și creier, iar această comunicare încrucișată are loc în mod regulat. De fapt, SNC controlează compoziția microbiomului intestinal prin peptide, care sunt trimise la satiție și afectează astfel disponibilitatea de nutrienți. Mai mult, axa hipotalamică-hipofizară-suprarenală (HPA) eliberează cortizol, care reglează motilitatea intestinală, integritatea și hipersecreția CRH este un factor crucial în tulburările de depresie și anxietate [ 155 ]. La rândul său, căile imune și neuronale reglează secreția de mucină din celulele epiteliale intestinale, care controlează populațiile microbiene din intestin. Cu toate acestea, comunicarea este bidirecțională și microbiota intestinală este capabilă să controleze activitatea SNC prin mecanisme neuronale, endocrine, imune și metabolice care ar putea avea o posibilă influență asupra comportamentelor tipice pacienților cu TSA. 156 ]. O confirmare suplimentară a posibilului mecanism de reglare centrală a axei intestin-creier vine din studiile pe modelele animale, unde s-a observat că o modificare a activității sistemului nervos autonom, cum ar fi anxietatea și stresul, ar putea juca un rol cheie în patogeneza de permeabilitate crescută a epiteliului intestinal, găsit în populația de ASD [ 40 , 157 , 158 ]. De exemplu, șoarecii fără germeni (GF) au prezentat un comportament redus de anxietate și nicio memorie spațială, alterarea nivelului de neurotransmițător în creier și alterarea activității axei hipotalamice – hipofizare – suprarenale (HPA) [ 159 , 160 , 161 , 162 ]. Deosebit de interesantă pentru TSA este influența microbiotei intestinale asupra dezvoltării comportamentului social [ 163 , 164 ]. Într-adevăr, microbiota intestinală este raportată să modifice modificări structurale și funcționale în amigdala, o zonă critică a creierului pentru comportamente sociale și legate de frică, care sunt asociate cu o varietate de tulburări neuropsihiatrice [ 165 ]. Un studiu realizat la adolescență timpurie la șoareci a arătat că modificarea microbiotei intestinale modifică comportamentul acestora și reduce semnificativ factorul neurotrofic (BDNF), expresia oxitocinei și vasopresinei la creierul adult [ 166 ]. Un studiu a demonstrat că tratamentul cu acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) produse microbiene ar putea salva funcția microglială afectată de animalele GF [ 167 ]. Mai mult, microbiota afectează nivelurile circulante ale altor mediatori și substanțe, cum ar fi melatonina, serotonina, histamina și acetilcolina [ 168 , 169 ], care sunt importante pentru maturizarea creierului [ 170 ]. Putem presupune că, dacă s-ar confirma ipoteza unei legături între simptomele legate de autism și tulburările gastro-intestinale, manipularea microbiotei intestinale, cu suplimentarea cu probiotice și tratamentul cu Transplant de Microbiota Fecală (FMT), ar putea constitui o abordare terapeutică pentru simptome de autism și comorbidități medicale asociate [ 171 ].

4.3. Concentrați-vă asupra metaboliților bacterieni și a axei cerebrale

După cum am discutat, este cunoscut faptul că anumite bacterii sunt capabile să producă diferiți neurotransmițători esențiali și neuromodulatori specifici. Într-adevăr, mai mulți neurotransmițători, cum ar fi acidul gamma-aminobutiric (GABA), serotonina, catecolaminele și acetilcolina sunt produși de bacterii, dintre care unii sunt locuitori ai intestinului uman. Într-adevăr, cercetătorii raportează că Lactobacillus spp . și Bifidobacterium spp . produce GABA [ 169 ]; Escherichia spp ., Bacillus spp. și Saccharomyces spp. produce noradrenalin; Candida spp ., Streptococcus spp ., Escherichia spp . și Enterococcus spp . produce serotonină; Bacillus spp . produce dopamina; și Lactobacillus spp . produc acetilcolina [ 172 ]. Neurotransmițătorii secretați de bacteriile intestinale pot induce celulele să elibereze molecule care au capacitatea de a modula semnalizarea neurală în sistemul nervos enteric și, ulterior, să controleze funcția și comportamentul creierului, prin axa microbiom-intestin-creier. Au fost observate abateri semnificative ale metaboliților bacterieni prezenți în materiile fecale și în urina copiilor cu ASD [ 173 ]. Două căi posibile pe care le ipotezăm pot fi implicate în principal, care sunt analizate mai jos.

4.3.1. Acizi grași cu lanț scurt (SCFA) și metaboliți intestinali-microbieni

Acizii grași cu catenă scurtă (SCFA) ca acid acetic (AA), acid propionic (PPA) și acid butiric (BA), sunt produsele finale ale fermatării carbohidraților nedigerați din colon și li s-a sugerat să aibă sănătate variată beneficii pentru gazdă legate de controlul greutății, profilurile lipidelor și sănătatea colonului [ 174 ].

Cu toate acestea, acumularea de SCFA, și în special de propionat, s-a dovedit, de asemenea, că are efecte largi asupra fiziologiei sistemului nervos și este asociată cu patogeneza ASD [ 175 , 176 ]. De fapt, la copiii cu ASD au fost raportate niveluri mai mari de AA și PPA, care este utilizat ca conservant în industria alimentară și care poate provoca, de asemenea, comportamente asemănătoare autismului la rozătoare [ 177 , 178 ]. În același timp, în ASD au fost raportate niveluri mai scăzute de BA, care poate modula pozitiv expresia genelor neurotransmițătorului și poate salva anomalii de comportament la modelul de șoarece [ 179 ]. Mai mult, pacienții cu ASD par să fie caracterizați atât de niveluri crescute de concentrații de SCFA în scaun și ser, cât și de un nivel crescut de bacterii producătoare de SCFA (de exemplu, Clostridia , Desulfovibrio și Bacteroides ) [ 29 , 36 , 180 ]. Prin urmare, translocarea prin bariera sânge-creier de către transportori sau prin difuzarea pasivă ar putea provoca efecte potențiale asupra creierului și poate duce la dezvoltarea unor simptome de ASD [ 181 ]. Mecanismele precise ale modului în care SCFA modifică comportamentul în ASD nu sunt cunoscute, dar pot fi implicate efecte asupra funcției mitocondriale (de exemplu, ciclul Krebs) sau a modificărilor epigenetice [ 182 ].

În plus față de efectele directe asupra creierului, s-a dovedit că propionatul modulează secreția de 5-hidroxitriptamina (5′-HT) în intestin și epuizează nivelul 5′-HT și dopamina din creier, ceea ce ar putea contribui la hiperserotonemia observată în copii cu TSA [ 182 , 183 , 184 ].

Un alt metabolit pe care l-am putea considera este p -recresolul și p -cresil sulfatul său de co-metabolit, care sunt compuși fenolici produși de bacterii precum C. difficile și Bifidobacterium [ 185 , 186 , 187 ]. S-a demonstrat că o expunere timpurie la p- recresol poate contribui la severitatea simptomelor de comportament și a afectării cognitive în ASD [ 185 ].

Mai mult, pacienții cu ASD au un nivel ridicat de aminoacizi liberi (FAAs) [ 186 ], care sunt derivate din hidroliza proteinelor și peptidelor, cum ar fi glutamatul care poate fi implicat în etiopatogeneza tulburărilor neurodezvoltate [ 187 ].

Această imagine arată cum există o influență bidirecțională între microbiota și dietă, prin producerea de metaboliți, care poate fi caracterizată prin metabolomici și poate ajuta la delimitarea de noi strategii terapeutice la pacienții cu autism.

4.3.2. Neurotransmițătorii

În ultimii ani, un rol al căii serotoninei în ASD, în special în axul intestin-creier, apare în literatura de specialitate. Deși majoritatea serotoninei, sau 5’-HT, sunt produse în tractul GI și pot fi metabolizate direct de microbiota intestinală, modulează neurodezvoltarea și ar putea fi importante în funcția socială și în comportamentul repetitiv [ 188 ]. Nivelurile ridicate de 5′HT pot fi cauzate de o hipersecreție gastrointestinală 5 HH, produsă de celulele enterochromaffin din intestin și este implicat în funcții precum motilitatea și secreția [ 189 ]. Mai mult, un studiu a arătat rolul 5’-HT ca verigă pentru axul intestin-creier în ASD [ 190 ]. Cu toate acestea, s-a raportat hiposerotonemie și o sinteză mai scăzută a 5’HT în creier la copiii cu TSA [ 191 ].

Unele specii bacteriene despre care se știe că influențează metabolismul 5’-HT (de exemplu, Clostridium spp, Lactobacillus spp ) au fost observate a fi crescute la probele de scaun de la copiii cu ASD. La pacienții cu TSA, funcția și metabolismul modificat al neurotransmițătorilor, cum ar fi 5′-HT și catecolaminele, și disfuncția sistemului serotonergic au fost raportate pentru a contribui la simptomatologie [ 188 , 192 , 193 , 194 , 195 , 196 ]. 5′-HT este crescut în sânge întreg și în trombocite la aproximativ 30% dintre copiii cu ASD, ceea ce îl face un potențial candidat ca biomarker pentru ASD [ 193 ]. Interesant este că administrarea de Bacteroides fragilis a normalizat nivelurile plasmatice de 5′-HT într-un model animal de ASD [ 197 , 198 ].

Aceste date indică faptul că microbiota intestinală ar putea fi implicată în producția mai mare de 5′-HT, identificând astfel 5′-HT ca o cale potențială prin care microbiota intestinală și creierul comunică în ASD. În ASD, permeabilitatea intestinală anormală ar putea permite translația 5’-HT în circulația sistemică, ceea ce duce la niveluri ridicate de sânge 5’-HT [ 34 , 35 , 127 , 193 ]. Creșterea producției de 5′-HT de către unele specii de microbiota intestinală în ASD ar putea epuiza disponibilitatea periferică a triptofanului. Aceasta corespunde datelor care arată capacitatea scăzută pentru sinteza 5′-HT la copiii cu ASD, precum și rapoartelor care arată o înrăutățire a comportamentelor repetitive la indivizii cu ASD după epuizarea triptofanului [ 191 , 199 ].

În cele din urmă, nivelurile mai mari de 5′-HT la copiii cu ASD pot fi asociate cu inflamația intestinală și joacă un rol important în răspunsurile inflamatorii intestinale [ 200 ], astfel încât există o legătură între producția de serotonină enterică și disbiosis. Pe de altă parte, disbiosis poate scădea numărul de aminoacizi care sunt absorbiți din dietă și poate reduce disponibilitatea triptofanului [ 201 ], adică un precursor pentru un număr de metaboliți sub formă de serotonină, creând astfel un ciclu vicios. Într-adevăr, un nivel mai scăzut de triptofan poate influența sinteza serotoninei în creier, jucând un rol asupra stării de spirit și a afectării cognitive care caracterizează copiii cu ASD [ 202 ]. Astfel, se poate propune că răspunsul inflamator intestinal la copiii cu ASD, care este exacerbat de microbiota intestinală, poate duce la o creștere suplimentară a nivelurilor 5′-HT și, în final, la efecte comportamentale în amonte asupra creierului.

5. Concluzii

S-a observat că copiii cu ASD se caracterizează printr-o selectivitate alimentară puternică care, în consecință, influențează profund compoziția lor de microbiota intestinală. Într-adevăr, o creștere a bacteriilor producătoare de SCFA și 5’-HT a fost observată în mai multe studii asupra pacienților cu ASD. Nivelurile crescute de 5′-HT au ca rezultat o modulare diferită a metabolismului 5’-HT la gazdă, ceea ce duce la epuizarea triptofanului și hiperserotoninemie, care pot afecta simptomele GI. Mai mult, unele ASD sunt chiar caracterizate de niveluri mai mari de permeabilitate intestinală, care permit difuzarea pasivă a lipopolizaharidelor derivate de bacterii (LPS) și a metaboliților prin bariera intestinală. Ca urmare, a fost observată o creștere a citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu, IL-1B, IL-6, IL-8 și IL-12p40), care sunt asociate cu tulburări de comunicare socială și tulburări neurodezvoltate. În același timp, conversația dintre creierul intestinului prin nervul vag și hipotalamusul-hipofiză-suprarenală (HPA), influențează chimioterapia vagală și mecanoreceptorii asupra vilozelor mucoase și nivelului cortizolului sistemic, ceea ce duce la exacerbarea simptomelor GI și starea inflamatorie ( figura 3 ). Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua efectul diferitelor intervenții dietetice (cum ar fi dieta mediteraneană) asupra simptomelor GI și, în consecință, a modului în care acestea pot afecta tiparele de comportament asociate afecțiunilor ASD.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-02812-g003.jpg

Rolul axei intestin-creier în etiologia TSA. 1 , 2 ) Alimentele care scapă de digestie pot fi utilizate de bacteriile microbiote intestinale pentru a produce metaboliți (de exemplu, SCFA și / sau 5′-HT) care pot fi utilizate de către gazdă. Printre metaboliți ( 3 ) 5′-HT este produs în special de speciile Lactobacillus , Streptococcus și Lactococcus , în timp ce SCFA (de exemplu, propionat) sunt produse de speciile Clostridia, Bacteroidetes și Desulfovibrio . 4 ) Producția crescută de 5′-HT de microbiota acționează asupra metabolismului 5′-HT, ceea ce duce la epuizarea triptofanului și contribuie la hiperserotonemie, care este asociată cu simptomele GI. 5 ) Permeabilitatea intestinală la copiii cu TSA poate permite difuzarea pasivă a metaboliților și poate provoca tulburări de neurodezvoltare, cum ar fi modificări de comportament și chimice (de exemplu, starea de spirit, starea cognitivă și emoția). 6 , 7 ) Mai mult, permeabilitatea intestinală mai mare permite creșterea lipopolisacharidei derivate de bacterii circulante (LPS), stimulând astfel producția sistemică de citokine proinflamatorii (de exemplu, IL-1B, IL-6, IL-8 și IL-12p40 ), care este asociată cu o comunicare socială afectată. 8 ) Semnalizarea mediată de vagal de la microbiota intestinală către creier poate fi transmisă prin chemoreceptori vagi pe vilozitățile mucoase, care sunt activate de metaboliți bacterieni (de exemplu, 5′-HT, SCFA) sau prin mecanoreceptori vagali care simt modificări de motilitate induse de specii bacteriene. 9 ) Microbiota gut influențează activitatea axelor Ipotalamus-hipofizar-suprarenale (HPA) care a crescut nivelul de cortizol în sistemul sistemic. În consecință, nivelurile mai ridicate de cortizol pot afecta răspunsul la citokine și agravează simptomele GI.

Logo-ul substanțelor nutritive

Link to Publisher's site
Nutrienți . 2019 nov; 11 (11): 2812.
Publicat online 2019 noiembrie 18. doi: 10.3390 / nu11112812
PMCID: PMC6893818
PMID: 31752095

Contribuții ale autorului

Pregătirea proiectului original, MVR, AQ și LP; metodologie, MVR; curatarea datelor, MVR și AQ; revizuire și editare, MVR, AQ, SR, GI, SV, AG și LP

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Sănătății, RICERCA CORRENTE 201802G004314 către Lorenza Putignani.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Asociatia Americana de Psihiatrie. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. 5 ed. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC, SUA: 2013. Google Scholar ]
2. Munson J., Dawson G., Sterling L., Beauchaine T., Zhou A., Elizabeth K., Lord C., Rogers S., Sigman M., Estes A., și colab. Dovadă pentru clase latente de IQ la copiii mici cu tulburare a spectrului de autism. A.m. J. Ment. Întârzia. 2008; 113 : 439–452. doi: 10.1352 / 2008.113: 439-452. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Baio J., Wiggins L., Christensen DL, Maenner MJ, Daniels J., Warren Z., Kurzius-Spencer M., Zahorodny W., Robinson Rosenberg C., White T., și colab. Prevalența tulburării spectrului de autism în rândul copiilor în vârstă de 8 ani – Rețeaua de monitorizare a autismului și dizabilităților de dezvoltare, 11 site-uri, Statele Unite, 2014. MMWR Surveill. Summ. 2018; 67 : 1–23. doi: 10.15585 / mmwr.ss6706a1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Nomi JS, Uddin LQ Schimbări de dezvoltare ale conectivității de rețea pe scară largă în autism. Neuroimage Clin. 2015; 7 : 732–741. doi: 10.1016 / j.nicl.2015.02.024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Uddin LQ, Supekar K., Menon V. Reconceptualizarea conectivității funcționale a creierului în autism dintr-o perspectivă de dezvoltare. Față. Zumzet. Neurosci. 2013; 7 : 458. doi: 10.3389 / fnhum.2013.00458. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Gaugler T., Klei L., Sanders SJ, Bodea CA, Goldberg AP, Lee AB, Mahajan M., Manaa D., Pawitan Y., Reichert J., și colab. Cel mai mare risc genetic pentru autism rezidă cu variații comune. Nat. Genet. 2014; 46 : 881–885. doi: 10.1038 / ng.3039. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Huguet G., Ey E., Bourgeron T. Peisajele genetice ale tulburărilor spectrului autismului. Annu. Rev. Genom. Zumzet. Genet. 2013; 14 : 191–213. doi: 10.1146 / genure-annurev-091212-153431. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017; 318 : 1182–1184. doi: 10.1001 / jama.2017.12141. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Chaste P., Leboyer M. Factorii de risc pentru autism: gene, mediu și interacțiuni gen-mediu. Dialoguri Clin. Neurosci. 2012; 14 : 281–292. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Grupul de tulburări încrucișate ale consorțiului psihomatic genomic Relația genetică între cinci tulburări psihiatrice estimate de la SNP-urile la nivelul genomului. Nat. Genet. 2013; 45 : 984–994. doi: 10.1038 / ng.2711. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Durand CM, Betancur C., Boeckers TM, Bockmann J., Chaste P., Fauchereau F., Nygren G., Rastam M., Gillberg IC, Anckarsäter H., și colab. Mutațiile genei care codifică proteina SHANK3 a schelei sinaptice sunt asociate cu tulburări ale spectrului de autism. Nat. Genet. 2007; 39 : 25–27. doi: 10.1038 / ng1933. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Griswold AJ, Ma D., Cukier HN, Nations LD, Schmidt MA, Chung RH, Jaworski JM, Salyakina D., Konidari I., Whitehead PL, și colab. Evaluarea variațiilor numărului de copii dezvăluie gene noi candidate în căile asociate tulburării spectrului de autism. Zumzet. Mol. Genet. 2012; 21 : 3513–3523. doi: 10.1093 / hmg / dds164. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Guilmatre A., Huguet G., Delorme R., Bourgeron T. Rolul emergent al genelor SHANK în tulburările neuropsihiatrice: genele SHANK în tulburările neuropsihiatrice. Dev. Neurobiol. 2014; 74 : 113–122. doi: 10.1002 / dneu.22128. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Leblond CS, Nava C., Polge A., Gauthier J., Huguet G., Lumbroso S., Giuliano F., Stordeur C., Depienne C., Mouzat K., și colab. Metaanaliza mutărilor SHANK în tulburările spectrului de autism: un gradient al severității în deficiențele cognitive. PLoS Genet. 2014; 10 : e1004580. doi: 10.1371 / journal.pgen.1004580. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Peça J., Feliciano C., Ting JT, Wang W., Wells MF, Venkatraman TN, Lascola CD, Fu Z., Feng G. Shank3 șoarecii mutanți prezintă comportamente asemănătoare autismului și disfuncție striatală. Natură. 2011; 472 : 437–442. doi: 10.1038 / nature09965. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Jonsson L., Zettergren A., Pettersson E., Hovey D., Anckarsäter H., Westberg L., Lichtenstein P., Lundström S., Melke J. Studiu de asociere între trăsături asemănătoare autismului și polimorfisme la candidatul pentru autism regiunile RELN, CNTNAP2, SHANK3 și CDH9 / 10. Mol. Autism. 2014; 5 : 55. doi: 10.1186 / 2040-2392-5-55. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Poot M., Beyer V., Schwaab I., Damatova N., van’t Slot R., Prothero J., Holder SE, Haaf T. perturbarea CNTNAP2 și modificări suplimentare ale genomului structural la un băiat cu întârziere de vorbire și tulburare a spectrului de autism. Neurogenetics. 2010; 11 : 81–89. doi: 10.1007 / s10048-009-0205-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Wilkinson B., Grepo N., Thompson BL, Kim J., Wang K., Evgrafov OV, Lu W., Knowles JA, Campbell DB Proteina de legare a ADN-ului (ADN-ul) ADN-ului (ADN-ul ADN-ului) ADN-ul (ADN) ARN-uri și gene legate de autism. Transl. Psihiatrie. 2015; 5 : e568. doi: 10.1038 / t.2015.62. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Obrenovich ME, Shamberger RJ, Lonsdale D. Alte metale grele și transketolază găsite în tulburarea spectrului autist. Biol. Urmărește Elem. Res. 2011; 144 : 475–486. doi: 10.1007 / s12011-011-9146-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Splawski I., Yoo DS, Stotz SC, Cherry A., Clapham DE, Keating MT CACNA1H mutații în tulburările din spectrul autismului. J. Biol. Chem. 2006; 281 : 22085–22091. doi: 10.1074 / jbc.M603316200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Raz R., Roberts AL, Lyall K., Hart JE, Just AC, Laden F., Weisskopf MG Tulburarea spectrului de autism și poluarea aerului cu particule înainte, în timpul și după sarcină: O analiză de control al cazurilor în cadrul asistenților medicali ‘Studiu de sănătate Cohortă II. Environ. Perspectiva sanatatii. 2015; 123 : 264–270. doi: 10.1289 / ehp.1408133. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Herbert MR Contribuții ale mediului și fiziologiei vulnerabile de mediu la tulburările din spectrul autismului. Curr. Opin. Neural. 2010; 23 : 103–110. doi: 10.1097 / WCO.0b013e328336a01f. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Schmidt RJ, Lyall K., Hertz-Picciotto I. Mediu și autism: starea actuală a științei. Practică de psihiatrie tăiată. 2014; 1 : 21–38. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Lyall K., Munger KL, O’Reilly É.J., Santangelo SL, Ascherio A. Aportul de grăsime dietetică maternă în asociere cu tulburările spectrului de autism. A.m. J. Epidemiol. 2013; 178 : 209–220. doi: 10.1093 / aje / kws433. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. DeVilbiss EA, Gardner RM, Newschaffer CJ, Lee BK Starea folatului matern ca factor de risc pentru tulburările din spectrul autismului: o revizuire a probelor existente. Br. J. Nutr. 2015; 114 : 663–672. doi: 10.1017 / S0007114515002470. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Horvath K., JA permanentă Tulburare autistă și boli gastro-intestinale. Curr. Opin. Pediatr. 2002; 14 : 583–587. doi: 10.1097 / 00008480-200210000-00004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Cermak SA, Curtin C., Bandini LG Selectivitatea alimentară și sensibilitatea senzorială la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. J. Am. Dietă. Conf. 2010; 110 : 238–246. doi: 10.1016 / j.jada.2009.10.032. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. McElhanon BO, McCracken C., Karpen S., Sharp WG Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o meta-analiză. Pediatrie. 2014; 133 : 872–883. doi: 10.1542 / peds.2013-3995. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D., Rubin RA Flora gastrointestinală și starea gastrointestinală la copiii cu autism – Comparații cu copiii tipici și corelație cu gravitatea autismului. BMC Gastroenterol. 2011; 11 : 22. doi: 10.1186 / 1471-230X-11-22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Buie T., Campbell DB, Fuchs GJ, Furuta GT, Levy J., Vandewater J., Whitaker AH, Atkins D., Bauman ML, Beaudet AL, și colab. Evaluarea, diagnosticul și tratamentul afecțiunilor gastro-intestinale la persoanele cu TSA: un raport de consens. Pediatrie. 2010; 125 : S1 – S18. doi: 10.1542 / peds.2009-1878C. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Nikolov RN, Bearss KE, Lettinga J., Erickson C., Rodowski M., Aman MG, McCracken JT, McDougle CJ, Tierney E., Vitiello B., și colab. Simptomele gastrointestinale la un eșantion de copii cu tulburări de dezvoltare nervoasă. J. Autism Dev. Dizord. 2009; 39 : 405–413. doi: 10.1007 / s10803-008-0637-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Onore C., Careaga M., Ashwood P. Rolul disfuncției imune în fiziopatologia autismului. BrainBehav. Immun. 2012; 26 : 383–392. doi: 10.1016 / j.bbi.2011.08.007. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Mead J., Ashwood P. Dovezi care susțin un răspuns imun alterat în ASD. Immunol. Lett. 2015; 163 : 49–55. doi: 10.1016 / j.imlet.2014.11.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. D’Eufemia P., Celli M., Finocchiaro R., Pacifico L., Viozzi L., Zaccagnini M., Cardi E., Giardini O. Permeabilitate intestinală anormală la copiii cu autism. Acta Pediatr. 1996; 85 : 1076–1079. doi: 10.1111 / j.1651-2227.1996.tb14220.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A., Frolli A., Iardino P., Carteni M., De Rosa M., Francavilla R., Riegler G., și colab. Modificări ale barierei intestinale la pacienții cu tulburări ale spectrului de autism și la rudele lor de prim grad. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 : 418–424. doi: 10.1097 / MPG.0b013e3181dcc4a5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. De Angelis M., Piccolo M., Vannini L., Siragusa S., De Giacomo A., Serrazzanetti DI, Cristofori F., Guerzoni ME, Gobbetti M., Francavilla R. Fecal Microbiota și Metabolomul copiilor cu autism și Tulburarea dezvoltării nervoase care nu este specificată altfel. Plus unu. 2013; 8 : e76993. doi: 10.1371 / journal.pone.0076993. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Finegold SM, Dowd SE, Gontcharova V., Liu C., Henley KE, Wolcott RD, Youn E., Summanen PH, Granpeesheh D., Dixon D., și colab. Studiul pirosecvențării microflorei fecale a copiilor cu autism și control. Anaerob. 2010; 16 : 444–453. doi: 10.1016 / j.anaerobe.2010.06.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Mulle JG, Sharp WG, Cubells JF Microbiome Gut: O nouă frontieră în cercetarea autismului. Curr. Rep. De psihiatrie 2013; 15 : 337. doi: 10.1007 / s11920-012-0337-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Parracho HMRT, Bingham MO, Gibson GR, McCartney AL Diferențele dintre microflora intestinală a copiilor cu tulburări ale spectrului autist și cea a copiilor sănătoși. J. Med. Microbiol. 2005; 54 : 987–991. doi: 10.1099 / jmm.0.46101-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Diaz Heijtz R., Wang S., Anuar F., Qian Y., Björkholm B., Samuelsson A., Hibberd ML, Forssberg H., Pettersson S. Microbiota intestinală normală modulează dezvoltarea și comportamentul creierului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 : 3047–3052. doi: 10.1073 / pnas.1010529108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Elsden SR, Hilton MG, Waller JM Produsele finale ale metabolismului aminoacizilor aromatici de către Clostridia. Arc. Microbiol. 1976; 107 : 283–288. doi: 10.1007 / BF00425340. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Finegold SM, Molitoris D., Song Y., Liu C., Vaisanen ML, Bolte E., McTeague M., Sandler R., Wexler H., Marlowe EM, și colab. Studii de microflore gastrointestinale la autism cu debut tardiv. Clin. Infecta. Dis. 2002; 35 : S6 – S16. doi: 10.1086 / 341914. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Selmer T., Andrei PI p-Hidroxifenilacetat decarboxilază din Clostridium difficile. O nouă enzimă cu radical glicil care catalizează formarea p-crezolului. Euro. J. Biochem. 2001; 268 : 1363–1372. doi: 10.1046 / j.1432-1327.2001.02001.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Song YL, Liu CX, McTeague M., Summanen P., Finegold SM Clostridium bartlettii sp. nov., izolat de materiile fecale umane. Anaerob. 2004; 10 : 179-184. doi: 10.1016 / j.anaerobe.2004.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Berding K., Donovan SM Microbiome și nutriție în tulburarea spectrului de autism: cunoștințe actuale și necesități de cercetare. Nutr. Rev. 2016; 74 : 723–736. doi: 10.1093 / nutrit / nuw048. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. De Theije CGM, Wu J., da Silva SL, Kamphuis PJ, Garssen J., Korte SM, Kraneveld AD Căi care stau la baza conexiunii intestin-creier în tulburările din spectrul autismului ca ținte viitoare pentru gestionarea bolilor. Euro. J. Farmacol. 2011; 668 : S70 – S80. doi: 10.1016 / j.ejphar.2011.07.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Carruth BR, Ziegler PJ, Gordon A., Barr SI Prevalența mâncătorilor pictători între sugari și copii mici și deciziile îngrijitorilor lor cu privire la oferirea unui nou aliment. J. Am. Dietă. Conf. 2004; 104 : s57 – s64. doi: 10.1016 / j.jada.2003.10.024. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Carruth BR, Skinner JD Revizuirea fenomenului mâncător de piure: Comportamente neofobe ale copiilor mici. J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19 : 771–780. doi: 10.1080 / 07315724.2000.10718077. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Bryant-Waugh R., Markham L., Kreipe RE, Walsh BT Tulburări de hrănire și alimentație în copilărie. Int. J. Mănâncă. Dizord. 2010; 43 : 98–111. doi: 10.1002 / mananca.20795. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Kreipe RE, Palomaki A. Dincolo de consumul de mâncare: tulburarea de evitare / restricționare a aportului de alimente. Curr. Rep. De psihiatrie 2012; 14 : 421–431. doi: 10.1007 / s11920-012-0293-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Twachtman-Reilly J., Amaral SC, Zebrowski PP Abordarea tulburărilor de hrănire la copii pe spectrul autismului în mediul școlar: Probleme fiziologice și comportamentale. Lang. Discurs auzit. Serv. Sch. 2008; 39 : 261–272. doi: 10.1044 / 0161-1461 (2008/025). PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Williams PG, Dalrymple N., Neal J. Obiceiuri de mâncare ale copiilor cu autism. Pediatr. Nurs. 2000; 26 : 259–264. PubMed ] Google Scholar ]
53. Schreck KA, Williams K. Preferințele și factorii care influențează selectivitatea alimentară pentru copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Res. Dev. Disabil. 2006; 27 : 353–363. doi: 10.1016 / j.ridd.2005.03.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Klein U., Nowak AJ Caracteristicile pacienților cu tulburări de autism (AD) care se prezintă pentru tratament dentar: Un sondaj și o revizuire grafică. Spec. Dentist de îngrijire. 1999; 19 : 200–207. doi: 10.1111 / j.1754-4505.1999.tb01386.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Marí-Bauset S., Zazpe I., Mari-Sanchis A., Llopis-González A., Morales-Suárez-Varela M. Selectivitatea alimentară în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică. J. Neurol copil. 2014; 29 : 1554–1561. doi: 10.1177 / 0883073813498821. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Sharp WG, Berry RC, McCracken C., Nuhu NN, Marvel E., Saulnier CA, Klin A., Jones W., Jaquess DL Probleme privind alimentația și aportul de nutrienți la copiii cu tulburări ale spectrului de autism: o meta-analiză și cuprinzătoare trecere în revistă a literaturii de specialitate. J. Autism. Dev. Dizord. 2013; 43 : 2159–2173. doi: 10.1007 / s10803-013-1771-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Curtin C., Anderson SE, Must A., Bandini L. Prevalența obezității la copiii cu autism: O analiză a datelor secundare folosind date reprezentative la nivel național din Studiul Național de Sănătate a Copiilor. BMC Pediatr. 2010; 10 : 11. doi: 10.1186 / 1471-2431-10-11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Berry RC, Novak P., Withrow N., Schmidt B., Rarback S., Feucht S., Criado KK, Sharp WG Nutrition Management of Simptomele gastrointestinale la copiii cu tulburări ale spectrului de autism: Ghid de la un grup de experți. J. Acad. Nutr. Dietă. 2015; 115 : 1919–2727. doi: 10.1016 / j.jand.2015.05.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Cornish E. O abordare echilibrată către alimentația sănătoasă în autism J. Hum. Nutr. Dietă. 1998; 11 : 501–509. doi: 10.1046 / j.1365-277X.1998.00132.x. CrossRef ] Google Scholar ]
60. Nadon G., Feldman DE, Dunn W., Gisel E. Probleme de masă la copiii cu tulburări ale spectrului de autism și frații lor în curs de dezvoltare: Un studiu de comparație. Autism. 2011; 15 : 98–113. doi: 10.1177 / 1362361309348943. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Kerwin ME, Eicher PS, Gelsinger J. Raport parental al problemelor de alimentație și al simptomelor gastro-intestinale la copiii cu tulburări ale dezvoltării nervoase. Copil. Sănătate. 2005; 34 : 217–234. doi: 10.1207 / s15326888chc3403_4. CrossRef ] Google Scholar ]
62. Schmitt L., Heiss C., Campbell E. O comparație a aportului de nutrienți și a consumului alimentar al băieților cu și fără autism. Top. Clin. Nutr. 2008; 23 : 23–31. doi: 10.1097 / 01.TIN.0000312077.45953.6c. CrossRef ] Google Scholar ]
63. Spek AA, van Rijnsoever W., van Laarhoven L., Kiep M. Probleme de consum la bărbați și femei cu o tulburare a spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2019; 24 : 1–8. doi: 10.1007 / s10803-019-03931-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Karlsson L., Råstam M., Wentz E. Evaluarea suedeză a alimentației pentru tulburările din spectrul autismului (SWEAA) – Validarea unui chestionar auto-raport care vizează tulburările de alimentație din spectrul autismului. Res. Dev. Disabil. 2013; 34 : 2224–2233. doi: 10.1016 / j.ridd.2013.03.035. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Lane AE, Molloy CA, Bishop SL Clasificarea copiilor cu tulburare a spectrului de autism după subtip senzorial: Un caz pentru fenotipuri bazate pe senzorii. Res Autism. 2014; 7 : 322–333. doi: 10.1002 / aur.1368. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Miller LJ, Anzalone ME, Lane SJ, Cermak SA, Osten ET Evoluția conceptului în integrarea senzorială: o nosologie propusă pentru diagnostic. A.m. J. Ocupa. Ther. 2007; 61 : 135–140. doi: 10.5014 / ajot.61.2.135. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Bandini LG, Anderson SE, Curtin C., Cermak S., Evans EW, Scampini R., Maslin M., Must A. Selectivitatea alimentară la copiii cu tulburări ale spectrului de autism și în mod obișnuit în curs de dezvoltare. J. Pediatr. 2010; 157 : 259–264. doi: 10.1016 / j.jpeds.2010.02.013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Jen M., Yan AC Sindroame asociate cu deficiență nutrițională și exces. Clin. Dermatol. 2010; 28 : 669–685. doi: 10.1016 / j.clindermatol.2010.03.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Zimmer MH, Hart LC, Manning-Courtney P., Murray DS, Bing NM, Summer S. Soiul alimentar ca predictor al stării nutriționale în rândul copiilor cu autism. J. Autism Dev. Dizord. 2012; 42 : 549–556. doi: 10.1007 / s10803-011-1268-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Marí-Bauset S., Llopis-González A., Zazpe-García I., Marí-Sanchis A., Morales-Suárez-Varela M. Starea nutrițională a copiilor cu tulburări ale spectrului de autism (TSA): Un studiu de caz-control . J. Autism Dev. Dizord. 2015; 45 : 203–212. doi: 10.1007 / s10803-014-2205-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Lockner DW, Crowe TK, Skipper BJ Aportul dietetic și percepția părinților asupra comportamentelor de masă la copiii de vârstă preșcolară cu tulburări ale spectrului de autism și la copiii în curs de dezvoltare. J. Am. Dietă. Conf. 2008; 108 : 1360–1363. doi: 10.1016 / j.jada.2008.05.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Emond A., Emmett P., Steer C., Golding J. Simptome de hrănire, modele alimentare și creștere la copii mici cu tulburări ale spectrului autismului. Pediatrie. 2010; 126 : e337 – e342. doi: 10.1542 / peds.2009-2391. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Herndon AC, DiGuiseppi C., Johnson SL, Leiferman J., Reynolds A. Diferența nutrițională diferă între copiii cu tulburări ale spectrului de autism și copiii cu dezvoltare tipică? J. Autism Dev. Dizord. 2009; 39 : 212–222. doi: 10.1007 / s10803-008-0606-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Levy SE, Souders MC, Ittenbach RF, Giarelli E., Mulberg AE, Pinto-Martin JA Relația aportului dietetic la simptomele gastro-intestinale la copiii cu tulburări ale spectrului autist. Biol. Psihiatrie. 2007; 61 : 492–497. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.07.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Xia W., Zhou Y., Sun C., Wang J., Wu L. Un studiu preliminar privind starea nutrițională și aportul la copiii chinezi cu autism. Euro. J. Pediatr. 2010; 169 : 1201–1206. doi: 10.1007 / s00431-010-1203-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Johnson CR, Handen BL, Mayer-Costa M., Sacco K. Obiceiuri alimentare și stare dietetică la copiii mici cu autism. J. Dev. Phys. Disabil. 2008; 20 : 437–448. doi: 10.1007 / s10882-008-9111-an. CrossRef ] Google Scholar ]
77. Dieta fără cenușă, fără gluten și cazeină în autism: studiu asupra efectelor asupra alegerii și nutriției alimentare. J. Hum. Nutr. Dietă. 2002; 15 : 261–269. doi: 10.1046 / j.1365-277X.2002.00372.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Evans EW, Must A., Anderson SE, Curtin C., Scampini R., Maslin M., Bandini L. Modele dietetice și indexul de masă corporală la copii cu autism și copii în curs de dezvoltare. Res. Spectr Autism. Dizord. 2012; 6 : 399–405. doi: 10.1016 / j.rasd.2011.06.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Bicer AH, Alsaffar AA Indicele de masă corporală, aportul dietetic și problemele de hrănire ale copiilor turci cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) Res. Dev. Disabil. 2013; 34 : 3978–3987. doi: 10.1016 / j.ridd.2013.08.024. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Hyman SL, Stewart PA, Schmidt B., Cain U., Lemcke N., Foley JT, Peck R., Clemons T., Reynolds A., Johnson C., și colab. Aportul de nutrienți din alimente la copiii cu autism. Pediatrie. 2012; 130 : S145 – S153. doi: 10.1542 / peds.2012-0900L. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Malhi P., Venkatesh L., Bharti B., Singhi P. Probleme de hrănire și aport de nutrienți la copii cu și fără autism: studiu comparat. Indianul J. Pediatr. 2017; 84 : 283–288. doi: 10.1007 / s12098-016-2285-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Al-Farsi YM, Waly MI, Deth RC, Al-Sharbati MM, Al-Shafaee M., Al-Farsi O., Al-Khaduri MM, Gupta I., Ali A., Al-Khalili M., et al. Folosirea scăzută a folatului și a vitaminei B12 este frecventă la copiii omani cu autism nou diagnosticat. Nutriție. 2013; 29 : 537–541. doi: 10.1016 / j.nut.2012.09.014. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Hamlin JC, Pauly M., Melnyk S., Pavliv O., Starrett W., Crook TA, James SJ Aportul dietetic și nivelurile plasmatice ale colinei și betainei la copiii cu tulburări ale spectrului autismului. Res Autism. Trata. 2013; 2013 : 578429. doi: 10.1155 / 2013/578429. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Castro K., Faccioli LS, Baronio D., Gottfried C., Perry IS, dos Santos Riesgo R. Efectul unei diete ketogene asupra tulburării spectrului de autism: O revizuire sistematică. Res. Spectr Autism. Dizord. 2015; 20 : 31–38. doi: 10.1016 / j.rasd.2015.08.005. CrossRef ] Google Scholar ]
85. Hediger ML, Anglia LJ, Molloy CA, Yu KF, Manning-Courtney P., Mills JL Grosimea corticală osoasă redusă la băieții cu tulburări de spectru autism sau autism. J. Autism Dev. Dizord. 2008; 38 : 848–856. doi: 10.1007 / s10803-007-0453-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Neumeyer AM, O’Rourke JA, Massa A., Lee H., Lawson EA, McDougle CJ, Misra M. Raport scurt: fracturi osoase la copii și adulți cu tulburări din spectrul autismului. J. Autism Dev. Dizord. 2015; 45 : 881–887. doi: 10.1007 / s10803-014-2228-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Clark JH, Rhoden DK, Turner DS Deficiențe simptomatice de vitamina A și D la un copil de opt ani cu autism. J. Părinte. Introduce. Nutr. 1993; 17 : 284–286. doi: 10.1177 / 0148607193017003284. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Stewart C., Latif A. Rachetele nutriționale simptomatice la un adolescent cu tulburare a spectrului autist. Îngrijirea sănătății copilului 2008; 34 : 276–278. doi: 10.1111 / j.1365-2214.2007.00806.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Keown K., Bothwell J., Jain S. Implicațiile nutriționale ale alimentației selective la un copil cu tulburare a spectrului de autism. Republica Caz BMJ 2014; 2014 doi: 10.1136 / bcr-2013-202581. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Duggan CP, Westra SJ, Rosenberg AE Înregistrări de caz ale Spitalului General din Massachusetts. Cazul 23-2007. Un băiat de 9 ani cu dureri osoase, erupții cutanate și hipertrofie gingivală. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 392–400. doi: 10.1056 / NEJMcpc079017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Gongidi P., Johnson C., Dinan D. Scurvy la un copil autist: constatări RMN. Pediatr. Radiol. 2013; 43 : 1396–1399. doi: 10.1007 / s00247-013-2688-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Duvall MG, Pikman Y., Kantor DB, Ariagno K., Summers L., Sectish TC, Mullen MP Hipertensiune pulmonară asociată cu deficiențe de scorbut și vitamine la un copil autist. Pediatrie. 2013; 132 : e1699 – e1703. doi: 10.1542 / peds.2012-3054. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Kitcharoensakkul M., Schulz CG, Kassel R., Khanna G., Liang S., Ngwube A., Baszis KW, Hunstad DA, White AJ Scurvy dezvăluit prin dificultate de mers: Trei cazuri la copii mici. J. Clin. Rheumatol. 2014; 20 : 224–228. doi: 10.1097 / RHU.0000000000000101. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Gulko E., Collins LK, Murphy RC, Thornhill BA, Taragin BH RMN descoperiri la pacienții pediatri cu scorbut. Skelet. Radiol. 2015; 44 : 291–297. doi: 10.1007 / s00256-014-1962-an. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Ma NS, Thompson C., Weston S. Scurt raport: Scorbutul ca manifestare a selectivității alimentare la copiii cu autism. J. Autism Dev. Dizord. 2016; 46 : 1464–1470. doi: 10.1007 / s10803-015-2660-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V., Mardis ER, Gordon JI Un microbiom intestinal asociat obezității cu o capacitate crescută de recoltare a energiei. Natură. 2006; 444 : 1027–1031. doi: 10.1038 / nature05414. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Genton L., Cani PD, Schrenzel J. Alterații ale barierei intestinale și microbiotei intestinale în restricțiile alimentare, privarea de alimente și risiparea de energie proteică. Clin. Nutr. 2015; 34 : 341–349. doi: 10.1016 / j.clnu.2014.10.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Tremaroli V., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. Un rol pentru microbiota intestinală în recoltarea energiei? Intestin. 2010; 59 : 1589–1590. doi: 10.1136 / gut.2010.223594. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. De Clercq NC, Groen AK, Romijn JA, Nieuwdorp M. Gut Microbiota în obezitate și subnutriție. Adv. Nutr. 2016; 7 : 1080–1089. doi: 10.3945 / an.116.012914. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Nistal E., Caminero A., Herrán AR, Arias L., Vivas S., de Morales JMR, Calleja S., de Miera LES, Arroyo P., Casqueiro J. Diferențele populațiilor de bacterii intestinale subțiri la adulți și copii cu / fără boală celiacă: Efectul vârstei, dieta cu gluten și boala. Inflamm. Discul intestinal. 2012; 18 : 649–656. doi: 10.1002 / ibd.21830. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Di Cagno R., De Angelis M., De Pasquale I., Ndagijimana M., Vernocchi P., Ricciuti P., Gagliardi F., Laghi L., Crecchio C., Guerzoni ME, și colab. Microbiota duodenală și fecală a copiilor celiaci: caracterizare moleculară, fenotip și metabolom. BMC Microbiol. 2011; 11 : 219. doi: 10.1186 / 1471-2180-11-219. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. De Palma G., Nadal I., Collado MC, Sanz Y. Efectele unei diete fără gluten asupra microbiotei intestinale și a funcției imune la subiecții umani sănătoși. Br. J. Nutr. 2009; 102 : 1154–1160. doi: 10.1017 / S0007114509371767. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Marí-Bauset S., Zazpe I., Mari-Sanchis A., Llopis-González A., Morales-Suárez-Varela M. Dovezi ale dietei fără gluten și fără cazeină în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică . J. Neurol copil. 2014; 29 : 1718–1727. doi: 10.1177 / 0883073814531330. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Lange KW, Hauser J., Reissmann A. Diete fără gluten și fără cazeină în terapia autismului. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire. 2015; 18 : 572–575. doi: 10.1097 / MCO.0000000000000228. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Reichelt KL, Knivsberg AM Posibilitatea și probabilitatea unei conexiuni intestin-creier în autism. Ann. Clin. Psihiatrie. 2009; 21 : 205–211. PubMed ] Google Scholar ]
106. Ghalichi F., Ghaemmaghami J., Malek A., Ostadrahimi A. Efectul dietei fără gluten asupra indicilor gastrointestinali și comportamentali pentru copiii cu tulburări ale spectrului de autism: Un studiu clinic randomizat. Lumea J. Pediatr. 2016; 12 : 436–442. doi: 10.1007 / s12519-016-0040-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Evangeliou A., Vlachonikolis I., Mihailidou H., Spilioti M., Skarpalezou A., Makaronas N., Prokopiou A., Christodoulou P., Liapi-Adamidou G., Helidonis E., et al. Aplicarea unei diete ketogene la copiii cu comportament autist: studiu pilot. J. Neurol copil. 2003; 18 : 113–118. doi: 10.1177 / 08830738030180020501. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Ruskin DN, Svedova J., Cote JL, Sandau U., Rho JM, Kawamura M., Boison D., Masino SA Dieta cetogenă îmbunătățește simptomele de bază ale autismului la șoarecii BTBR. Plus unu. 2013; 8 : e65021. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0065021. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Mychasiuk R., Rho JM Modificări genetice asociate cu tratamentul dietetic ketogen în modelul de mouse BTBRT + Tf / J pentru tulburarea spectrului de autism. Res Autism. 2017; 10 : 456–471. doi: 10.1002 / aur.1682. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Newell C., Bomhof MR, Reimer RA, Hittel DS, Rho JM, Shearer J. Dieta cetogenă modifică microbiota intestinală într-un model murin de tulburare a spectrului de autism. Mol. Autism. 2016; 7 : 37. doi: 10.1186 / s13229-016-0099-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Haas SV, Haas MP Tratamentul bolii celiace cu dieta specifică de carbohidrați; raportează 191 de cazuri suplimentare. A.m. J. Gastroenterol. 1955; 23 : 344–360. PubMed ] Google Scholar ]
112. Gottschall E. Conexiune digestie-intestin-autism: Dieta specifică carbohidraților. Med. Veritas J. Med. Adevăr. 2004; 1 : 261–271. doi: 10.1588 / medver.2004.01.00029. CrossRef ] Google Scholar ]
113. Suskind DL, Wahbeh G., Gregory N., Vendettuoli H., Christie D. Terapia nutrițională în boala Crohn pediatrică: dieta specifică în carbohidrați. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 58 : 87–91. doi: 10.1097 / MPG.0000000000000103. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Obih C., Wahbeh G., Lee D., Braly K., Giefer M., Shaffer ML, Nielson H., Suskind DL. Nutriție. 2016; 32 : 418–425. doi: 10.1016 / j.nut.2015.08.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Štefan L., Prosoli R., Juranko D., Čule M., Milinović I., Novak D., Sporiš G. Chestionarul privind fiabilitatea dietei mediteraneene (KIDMED). Nutrienți. 2017; 9 : 419. doi: 10.3390 / nu9040419. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Martinez-Gonzalez MA, Bes-Rastrollo M. Modele dietetice, dieta mediteraneană și boli cardiovasculare. Curr. Opin. Lipidol. 2014; 25 : 20–26. doi: 10.1097 / MOL.0000000000000044. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. De Lorgeril M., Salen P., Martin JL, Monjaud I., Delaye J., Mamelle N. Dieta mediteraneană, factorii de risc tradiționali și rata complicațiilor cardiovasculare după infarctul miocardic: Raport final al studiului cardiac al Dietei Lyon . Circulaţie. 1999; 99 : 779–785. doi: 10.1161 / 01.CIR.99.6.779. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Ros E., Martínez-González MA, Estruch R., Salas-Salvadó J., Fitó M., Martínez JA, Corella D. Dieta mediteraneană și sănătatea cardiovasculară: Predarea studiului PREDIMAT. Adv. Nutr. 2014; 5 : 330S – 336S. doi: 10.3945 / an.113.005389. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Giugliano D., Esposito K. Dieta mediteraneană și boli metabolice. Curr. Opin. Lipidol. 2008; 19 : 63–68. doi: 10.1097 / MOL.0b013e3282f2fa4d. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Kesse-Guyot E., Ahluwalia N., Lassale C., Hercberg S., Fezeu L., Lairon D. Aderarea la dieta mediteraneană reduce riscul sindromului metabolic: Un studiu prospectiv de 6 ani. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013; 23 : 677–683. doi: 10.1016 / j.numecd.2012.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Psaltopoulou T., Sergentanis TN, Panagiotakos DB, Sergentanis IN, Kosti R., Scarmeas N. Dieta mediteraneană, accident vascular cerebral, deficiență cognitivă și depresie: o meta-analiză. Ann. Neural. 2013; 74 : 580–591. doi: 10.1002 / ana.23944. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Muñoz MA, Fíto M., Marrugat J., Covas MI, Schröder H. REGICOR și investigatorii HERMES Aderarea la dieta mediteraneană este asociată cu o sănătate mentală și fizică mai bună. Br. J. Nutr. 2009; 101 : 1821–1827. doi: 10.1017 / S0007114508143598. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Ríos-Hernández A., Alda JA, Farran-Codina A., Ferreira-García E., Izquierdo-Pulido M. Dieta mediteraneană și ADHD la copii și adolescenți. Pediatrie. 2017; 139 : e20162027. doi: 10.1542 / peds.2016-2027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Buie T., Fuchs GJ, Furuta GT, Kooros K., Levy J., Lewis JD, Wershil BK, Winter H. Recomandări pentru evaluarea și tratarea problemelor gastrointestinale comune la copiii cu TSA. Pediatrie. 2010; 125 : S19 – S29. doi: 10.1542 / peds.2009-1878D. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Molloy CA, Manning-Courtney P. Prevalența simptomelor gastrointestinale cronice la copiii cu autism și tulburări ale spectrului autist. Autism. 2003; 7 : 165–171. doi: 10.1177 / 1362361303007002004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Valicenti-McDermott M., McVicar K., Rapin I., Wershil BK, Cohen H., Shinnar S. Frecvența simptomelor gastrointestinale la copiii cu tulburări ale spectrului autist și asocierea cu istoricul familial al bolilor autoimune. J. Dev. Behav. Pediatr. 2006; 27 : S128 – S136. doi: 10.1097 / 00004703-200604002-00011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. Ibrahim SH, Voigt RG, Katusic SK, Weaver AL, Barbaresi WJ Incidența simptomelor gastrointestinale la copiii cu autism: Un studiu bazat pe populație. Pediatrie. 2009; 124 : 680–686. doi: 10.1542 / peds.2008-2933. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
128. Wang LW, Tancredi DJ, Thomas DW Prevalența problemelor gastrointestinale la copiii din Statele Unite cu tulburări ale spectrului de autism din familii cu mai mulți membri afectați. J. Dev. Behav. Pediatr. 2011; 32 : 351–360. doi: 10.1097 / DBP.0b013e31821bd06a. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Gorrindo P., Williams KC, Lee EB, Walker LS, McGrew SG, Levitt P. Disfuncție gastrointestinală în autism: raport parental, evaluare clinică și factori asociați. Res Autism. 2012; 5 : 101–108. doi: 10.1002 / aur.237. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Chaidez V., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastrointestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică. J. Autism Dev. Dizord. 2014; 44 : 1117–1127. doi: 10.1007 / s10803-013-1973-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Ming X., Brimacombe M., Chaaban J., Zimmerman-Bier B., Wagner GC Tulburări ale spectrului de autism: Tulburări clinice concurente. J. Neurol copil. 2008; 23 : 6–13. doi: 10.1177 / 0883073807307102. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Adams JB, Holloway CE, George F., Quig D. Analize ale metalelor toxice și mineralelor esențiale din părul copiilor din Arizona, cu autism și afecțiuni asociate, și mamele lor. Biol. Urmărește Elem. Res. 2006; 110 : 193–209. doi: 10.1385 / BTER: 110: 3: 193. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Horvath K., Papadimitriou JC, Rabsztyn A., Drachenberg C., Tildon JT Anomalii gastrointestinale la copiii cu tulburări de autism. J. Pediatr. 1999; 135 : 559–563. doi: 10.1016 / S0022-3476 (99) 70052-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Field D., Garland M., Williams K. Corelații ale problemelor specifice de hrănire a copilăriei. J. Pediatr. Sănătatea copilului. 2003; 39 : 299–304. doi: 10.1046 / j.1440-1754.2003.00151.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Whitehouse AJO, Maybery M., JA Wray, Hickey M. Nicio asociere între problemele gastrointestinale precoce și trăsăturile asemănătoare autismului în populația generală. Dev. Med. Copil. Neural. 2011; 53 : 457–462. doi: 10.1111 / j.1469-8749.2011.03915.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
136. Prosperi M., Santocchi E., Balboni G., Narzisi A., Bozza M., Fulceri F., Apicella F., Igliozzi R., Cosenza A., Tancredi R., și colab. Fenotipul comportamental al preșcolarilor ASD cu simptome gastro-intestinale sau selectivitate alimentară. J. Autism Dev. Dizord. 2017; 47 : 3574–3588. doi: 10.1007 / s10803-017-3271-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Fulceri F., Morelli M., Santocchi E., Cena H., Del Bianco T., Narzisi A., Calderoni S., Muratori F. Simptome gastrointestinale și probleme de comportament la preșcolarii cu tulburare a spectrului de autism. Săpa. Ficat dis. 2016; 48 : 248–254. doi: 10.1016 / j.dld.2015.11.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Kuddo T., Nelson KB Cât de frecvente sunt tulburările gastro-intestinale la copiii cu autism? Curr. Opin. Pediatr. 2003; 15 : 339–343. doi: 10.1097 / 00008480-200306000-00020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
139. Holingue C., Newill C., Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: O revizuire a literaturii privind constatarea și prevalența. Res Autism. 2018; 11 : 24–36. doi: 10.1002 / aur.1854. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Adams JB, Romdalvik J., Ramanujam VMS, Legator MS Mercury, plumb și zinc în dinții bebelușilor copiilor cu autism față de controale. J. Toxicol. Environ. Sănătate Partea A. 2007; 70 : 1046–1051. doi: 10.1080 / 15287390601172080. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Konstantareas MM, Homatidis S. Infecții ale urechii la copii cu autism și normal. J. Autism Dev. Dizord. 1987; 17 : 585–594. doi: 10.1007 / BF01486973. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
142. Niehus R., Lord C. Istoricul medical timpuriu al copiilor cu tulburări din spectrul autismului. J. Dev. Behav. Pediatr. 2006; 27 : S120 – S127. doi: 10.1097 / 00004703-200604002-00010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
143. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G., Labaer J., Adams JB, Krajmalnik-Brown R. Incidența redusă a Prevotella și a altor fermentatori în microflora intestinală a copiilor autiști. Plus unu. 2013; 8 : e68322. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0068322. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S., Sharon G., Hyde ER, McCue T., Codelli JA, Chow J., Reisman SE, Petrosino JF și colab. Microbiota modulează anomaliile comportamentale și fiziologice asociate cu tulburările neurodezvoltării. Cell. 2013; 155 : 1451–1463. doi: 10.1016 / j.cell.2013.11.024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
145. Tomova A., Husarova V., Lakatosova S., Bakos J., Vlkova B., Babinska K., Ostatnikova D. Microbiota gastrointestinală la copiii cu autism în Slovacia. Physiol. Behav. 2015; 138 : 179–187. doi: 10.1016 / j.physbeh.2014.10.033. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
146. Williams BL, Hornig M., Buie T., Bauman ML, Cho Paik M., Wick I., Bennett A., Jabado O., Hirschberg DL, Lipkin WI Digestia și transportul de carbohidrați deteriorate în intestinele din copii cu autism și tulburări gastro-intestinale. Plus unu. 2011; 6 : e24585. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0024585. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
147. Wang L., Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA Abundență crescută de Sutterella spp. și Ruminococcus cupluri la fecale copiilor cu tulburări ale spectrului autism Mol. Autism. 2013; 4 : 42. doi: 10.1186 / 2040-2392-4-42. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
148. Xu M., Xu X., Li J., Li F. Asocierea dintre Gut Microbiota și tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Psihiatrie. 2019; 10 : 473. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00473. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
149. Strati F., Cavalieri D., Albanese D., De Felice C., Donati C., Hayek J., Jousson O., Leoncini S., Renzi D., Calabrò A., și colab. Noi dovezi asupra microbiotei intestinale modificate în tulburările din spectrul autismului. Microbiome. 2017; 5 : 24. doi: 10.1186 / s40168-017-0242-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
150. Julio-Pieper M., Bravo JA, Aliaga E., Gotteland M. Articolul de revizuire: Disfuncția barierei intestinale și tulburări ale sistemului nervos central – O asociere controversată. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 40 : 1187–1201. doi: 10.1111 / apt.12950. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
151. Qin L., Wu X., Block ML, Liu Y., Breese GR, Hong JS, Knapp DJ, Crews FT LPS sistemic provoacă neuroinflamări cronice și neurodegenerare progresivă. Glia. 2007; 55 : 453–462. doi: 10.1002 / glia.20467. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
152. Ashwood P., Krakowiak P., Hertz-Picciotto I., Hansen R., Pessah I., Van de Water J. Citochinine plasmatice crescute în tulburările din spectrul autismului oferă dovezi ale disfuncției imunitare și sunt asociate cu rezultatul comportamentului afectat. Creierul Behav. Immun. 2011; 25 : 40–45. doi: 10.1016 / j.bbi.2010.08.003. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
153. Vargas DL, Nascimbene C., Krishnan C., Zimmerman AW, Pardo CA Activarea neurogliană și neuroinflamarea în creierul pacienților cu autism. Ann. Neural. 2005; 57 : 67–81. doi: 10.1002 / ana.20315. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
154. Zhan Y., Paolicelli RC, Sforazzini F., Weinhard L., Bolasco G., Pagani F., Vyssotski AL, Bifone A., Gozzi A., Ragozzino D., și colab. Semnalizarea deficitară neuron-microglia are ca rezultat conectarea creierului funcțional și comportamentul social afectat. Nat. Neurosci. 2014; 17 : 400–406. doi: 10.1038 / n.3641. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
155. Trevarthen C., Aitken K., Nagy E., Delafield-Butt J., Vandekerckhove M. Psychopathology Developmental. Volumul 2. Wiley; New York, NY, SUA: 2006. Reglementări colaborative ale vitalității în prima copilărie: stresul în relațiile intime și psihopatologia postnatală; p. 65–126. Academic Google ]
156. Wang Y., Kasper LH Rolul microbiomului în tulburările sistemului nervos central. Creierul Behav. Immun. 2014; 38 : 1–12. doi: 10.1016 / j.bbi.2013.12.015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
157. Keita AV, Söderholm JD Bariera intestinală și reglarea sa de factori neuroimuni. Neurogastroenterol. Motil. 2010; 22 : 718–733. doi: 10.1111 / j.1365-2982.2010.01498.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
158. Sudo N., Chida Y., Aiba Y., Sonoda J., Oyama N., Yu XN, Kubo C., Koga Y. Programul de colonizare microbiană postnatală programează sistemul hipotalamic-hipofizar-suprarenal pentru răspunsul la stres la șoareci. J. Physiol. 2004; 558 : 263–275. doi: 10.1113 / jphysiol.2004.063388. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
159. Neufeld KM, Kang N., Bienenstock J., Foster JA Reducerea comportamentului asociat anxietății și schimbarea neurochimică centrală la șoarecii fără germeni. Neurogastroenterol. Motil. 2011; 23 : 255–264. doi: 10.1111 / j.1365-2982.2010.01620.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
160. Gareau MG, Wine E., Rodrigues DM, Cho JH, Whary MT, Philpott DJ, Macqueen G., Sherman PM Infecția bacteriană provoacă disfuncție de memorie indusă de stres la șoareci. Intestin. 2011; 60 : 307–317. doi: 10.1136 / gut.2009.202515. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
161. Sampson TR, Mazmanian SK Controlul dezvoltării, funcției și comportamentului creierului de către microbiom. Microbul gazdă celulară. 2015; 17 : 565–576. doi: 10.1016 / j.chom.2015.04.011. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
162. Sudo N. Rolul microbiomului în reglarea axei HPA și relevanța sa pentru alergie. Chem. Immunol. Alergie. 2012; 98 : 163–175. PubMed ] Google Scholar ]
163. Desbonnet L., Clarke G., Shanahan F., Dinan TG, Cryan JF Microbiota este esențială pentru dezvoltarea socială la șoareci. Mol. Psihiatrie. 2014; 19 : 146–148. doi: 10.1038 / mp.2013.65. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
164. Wong AC-N., Holmes A., Ponton F., Lihoreau M., Wilson K., Raubenheimer D., Simpson SJ Behavioral Microbiomics: A Multidimensional Approach to Microbial Influence on Behavior. Față. Microbiol. 2015; 6 : 1359. doi: 10.3389 / fmicb.2015.01359. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
165. Stilling RM, Ryan FJ, Hoban AE, Shanahan F., Clarke G., Claesson MJ, Dinan TG, Cryan JF Microbes și neurodevelopment – Absența microbiotei în timpul vieții timpurii crește căile transcripționale legate de activitate în amigdala. Creierul Behav. Immun. 2015; 50 : 209–220. PubMed ] Google Scholar ]
166. Desbonnet L., Clarke G., Traplin A., O’Sullivan O., Crispie F., Moloney RD, Cotter PD, Dinan TG, Cryan JF Gut epuizarea microbiotei din adolescența timpurie la șoareci: implicații pentru creier și comportament. Creierul Behav. Immun. 2015; 48 : 165–173. doi: 10.1016 / j.bbi.2015.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
167. Erny D., Hrabě de Angelis AL, Jaitin D., Wieghofer P., Staszewski O., David E., Keren-Shaul H., Mahlakoiv T., Jakobshagen K., Buch T., și colab. Microbiota gazdă controlează constant maturizarea și funcția microgliei în SNC. Nat. Neurosci. 2015; 18 : 965–977. doi: 10.1038 / n.4030. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
168. Forsythe P., Bienenstock J. Imunomodarea prin bacterii comensale și probiotice. Immunol. Investig. 2010; 39 : 429–448. doi: 10.3109 / 08820131003667978. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
169. Barrett E., Ross RP, O’Toole PW, Fitzgerald GF, Stanton C. Producția de acid γ-amobobutiric prin bacterii cultivabile din intestinul uman. J. Appl. Microbiol. 2012; 113 : 411–417. doi: 10.1111 / j.1365-2672.2012.05344.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
170. De Angelis M., Francavilla R., Piccolo M., De Giacomo A., Gobbetti M. Tulburări ale spectrului autismului și microbiotei intestinale. Microbi Gut. 2015; 6 : 207–213. doi: 10.1080 / 19490976.2015.1035855. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
171. Kang D.-W., Adams JB, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J., McDonough-Means S., Caporaso JG, Krajmalnik-Brown R. Beneficiul pe termen lung al Microbiota Transfer Therapy pe simptomele autismului și microbiota intestinală . Sci. Rep. 2019; 9 : 5821. doi: 10.1038 / s41598-019-42183-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
172. Dinan TG, Cryan JF Microbi melancolici: O legătură între microbiota intestinală și depresie? Neurogastroenterol. Motil. 2013; 25 : 713–719. doi: 10.1111 / nmo.12198. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
173. Srikantha P., Mohajeri MH Posibilul rol al axei microbiota-gut-creier în tulburarea spectrului de autism. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 : 2115. doi: 10.3390 / ijms20092115. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
174. Byrne CS, Chambers ES, Morrison DJ, Frost G. Rolul acizilor grași cu lanț scurt în reglarea apetitului și homeostazie energetică. Int. J. Obes. 2015; 39 : 1331–1338. doi: 10.1038 / ijo.2015.84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
175. Thomas RH, Meeking MM, Mepham JR, Tichenoff L., Possmayer F., Liu S., MacFabe DF Acidul propionic metabolit bacterian enteric modifică speciile moleculare ale fosfolipei cerebrale și plasmatice: dezvoltarea suplimentară a unui model de rozătoare de tulburări ale spectrului de autism. J. Neuroinflamm. 2012; 9 : 153. doi: 10.1186 / 1742-2094-9-153. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
176. MacFabe DF Acizi grași cu lanț scurt cu lanț scurt: mesageri microbieni ai metabolismului, mitocondriilor și minții: implicații în tulburările din spectrul autismului. Microb. Ecol. Health Dis. 2015; 26 : 28177. doi: 10.3402 / mehd.v26.28177. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
177. Al-Lahham SH, Peppelenbosch MP, Roelofsen H., Vonk RJ, Venema K. Efectele biologice ale acidului propionic la om; metabolism, aplicații potențiale și mecanisme de bază. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1801 : 1175–1183. doi: 10.1016 / j.bbalip.2010.07.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
178. Liu F., Li J., Wu F., Zheng H., Peng Q., Zhou H. Compoziția modificată și funcția microbiotei intestinale în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică. Transl. Psihiatrie. 2019; 9 : 43. doi: 10.1038 / s41398-019-0389-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
179. Kratsman N., Getselter D., Elliott E. Butiratul de sodiu atenuează deficitul de comportament social și modifică transcrierea genelor inhibitoare / excitatoare din cortexul frontal al unui model de autism. Neuropharmacology. 2016; 102 : 136–145. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.11.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
180. Wang L., Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA Concentrații crescute ale acidului gras și ale amoniacului cu catenă scurtă fecală la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Săpa. Dis. Sci. 2012; 57 : 2096–2102. doi: 10.1007 / s10620-012-2167-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
181. Conn AR, Fell DI, Steele RD Caracterizarea transportului de acid alfa-ceto prin bariera sânge-creier la șobolani. A.m. J. Physiol. 1983; 245 : E253 – E260. doi: 10.1152 / ajpendo.1983.245.3.E253. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
182. Reigstad CS, Salmonson CE, Rainey JF, Szurszewski JH, Linden DR, Sonnenburg JL, Farrugia G., Kashyap PC Micro microbii promovează producția de serotonină colonică printr-un efect al acizilor grași cu catenă scurtă asupra celulelor enterochromaffinei. FASEB J. 2015; 29 : 1395–1403. doi: 10.1096 / fj.14-259598. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
183. El-Ansary A., Al-Ayadhi L. Abundența relativă a acizilor grași cu catenă scurtă și polinesaturați în caracteristicile autiste induse de acid propionic la puii de șobolan ca markeri potențiali în autism. Sănătatea lipidelor Dis. 2014; 13 : 140. doi: 10.1186 / 1476-511X-13-140. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
184. Al-Ghamdi M., Al-Ayadhi L., El-Ansary A. Biomarceri selectați ca instrumente predictive în testarea eficacității melatoninei și a coenzimei Q pe acid propionic — Neurotoxicitate indusă în modelul de rozătoare al autismului. Neuroci BMC. 2014; 15 : 34. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-34. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
185. Persico AM, Napolioni V. p-cresol urinar în tulburarea spectrului de autism. Neurotoxicol. Teratol. 2013; 36 : 82–90. doi: 10.1016 / j.ntt.2012.09.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
186. Ming X., Stein TP, Barnes V., Rhodes N., Guo L. Perturbații metabolice în tulburările din spectrul autismului: Un studiu metabolomic. J. Proteome Res. 2012; 11 : 5856–5862. doi: 10.1021 / pr300910n. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
187. Shimmura C., Suda S., Tsuchiya KJ, Hashimoto K., Ohno K., Matsuzaki H., Iwata K., Matsumoto K., Wakuda T., Kameno Y. și colab. Alterarea nivelurilor plasmatice de glutamat și glutamină la copiii cu autism funcțional ridicat. Plus unu. 2011; 6 : e25340. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0025340. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
188. Muller CL, Anacker AMJ, Veenstra-VanderWeele J. Sistemul de serotonină în tulburarea spectrului de autism: De la biomarker la modele animale. Neuroscience. 2016; 321 : 24–41. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.11.010. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
189. Gheorghe CE, Martin JA, Manriquez FV, Dinan TG, Cryan JF, Clarke G. Concentrați-vă asupra esențialului: metabolismul triptofanului și axa microbiomului-intestin-creier. Curr. Opin. Pharmacol. 2019; 48 : 137-145. doi: 10.1016 / j.coph.2019.08.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
190. Israelyan N., Margolis KG Serotonina ca legătură între axa intestin-creier-microbiom în tulburările din spectrul autismului. Pharmacol. Res. 2018; 132 : 1–6. doi: 10.1016 / j.phrs.2018.03.020. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
191. Chugani DC, Muzik O., Behen M., Rothermel R., Janisse JJ, Lee J., Chugani HT Schimbări de dezvoltare ale capacității de sinteză a serotoninei creierului la copiii autiști și nonautici. Ann. Neural. 1999; 45 : 287–295. doi: 10.1002 / 1531-8249 (199903) 45: 3 <287 :: AID-ANA3> 3.0.CO; 2-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
192. Melke J., Goubran Botros H., Chaste P., Betancur C., Nygren G., Anckarsäter H., Rastam M., Ståhlberg O., Gillberg IC, Delorme R., și colab. Sinteza anormală de melatonină în tulburările din spectrul autismului. Mol. Psihiatrie. 2008; 13 : 90–98. doi: 10.1038 / sj.mp.4002016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
193. Gabriele S., Sacco R., Persico AM Niveluri de serotonină din sânge în tulburarea spectrului de autism: O revizuire sistematică și meta-analiză. Euro. Neuropsychopharmacol. 2014; 24 : 919–929. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
194. Schain RJ, Freedman DX Studii asupra metabolismului 5-hidroxindolului la autism și alți copii cu retard mintal. J. Pediatr. 1961; 58 : 315–320. doi: 10.1016 / S0022-3476 (61) 80261-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
195. Anderson GM, Freedman DX, Cohen DJ, Volkmar FR, Hoder EL, McPhedran P., Minderaa RB, Hansen CR, Young JG Serotonină din sânge integral la subiecții autiști și normali. J. Psihologia copilului. Psihiatrie. 1987; 28 : 885–900. doi: 10.1111 / j.1469-7610.1987.tb00677.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
196. Hanley HG, Stahl SM, Freedman DX Hiperserotonemia și metaboliții aminei la copiii cu autism și retard. Arc. Gen. Psihiatrie. 1977; 34 : 521–531. doi: 10.1001 / archpsyc.1977.01770170031002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
197. Yano JM, Yu K., Donaldson GP, ​​Shastri GG, Ann P., Ma L., Nagler CR, Ismagilov RF, Mazmanian SK, Hsiao EY Bacteriile indigene din microbiota intestinală reglează biosinteza serotoninei gazdă. Cell. 2015; 161 : 264–276. doi: 10.1016 / j.cell.2015.02.047. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
198. Marler S., Ferguson BJ, Lee EB, Peters B., Williams KC, McDonnell E., Macklin EA, Levitt P., Gillespie CH, Anderson GM și colab. Raport scurt: niveluri de serotonină din sânge integral și simptome gastro-intestinale în tulburarea spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2016; 46 : 1124–1130. doi: 10.1007 / s10803-015-2646-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
199. McDougle CJ, Naylor ST, Cohen DJ, Aghajanian GK, Heninger GR, Preț LH Efectele epuizării triptofanului la adulți fără droguri cu tulburări autiste. Arc. Gen. Psihiatrie. 1996; 53 : 993–1000. doi: 10.1001 / archpsyc.1996.01830110029004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
200. Bischoff SC, Mailer R., Pabst O., Weier G., Sedlik W., Li Z., Chen JJ, Murphy DL, Gershon MD Rolul serotoninei în inflamația intestinală: Ridicarea transportorului de recaptare a serotoninei se accentuează 2,4, 6-trinitrobenzen colita acidului sulfonic la șoareci. A.m. J. Physiol. Gastrointest. Fiziol hepatic. 2009; 296 : G685 – G695. doi: 10.1152 / ajpgi.90685.2008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
201. Kraneveld AD, Szklany K., de Theije CGM, Garssen J. Gut-to-Brain Axis in Autism Spectrum Disorders: Central rol for Microbiome. Int. Rev. Neurobiol. 2016; 131 : 263–287. PubMed ] Google Scholar ]
202. Fattorusso A., Di Genova L., Dell’Isola GB, Mencaroni E., Esposito S. Tulburări ale spectrului de autism și Microbiota Gut. Nutrienți. 2019; 11 : 521. doi: 10.3390 / nu11030521. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la substanțe nutritive sunt furnizate aici cu amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Sinteza proteinei musculare la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu alimente medicale special formulate cu leucina si ulei peste

Obiectiv

Menținerea masei musculare este esențială pentru îmbunătățirea rezultatelor și a calității vieții la pacienții cu cancer. Stimularea sintezei proteinelor musculare este baza metabolică pentru menținerea masei musculare, dar la pacienții cu cancer, aportul alimentar normal are efecte minime asupra sintezei proteinelor musculare. Adăugarea de LEUCINA la suplimentele bogate in proteine ​ stimulează sinteza proteinelor musculare la subiecții sănătoși în vârstă. Obiectivul a fost acela de a determina dacă o alimentație medicală special formulată, bogată în leucină și proteină, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la persoanele cu cancer într-o măsură mai mare decât un aliment medical convențional.

Proiectare

Un studiu clinic randomizat, controlat, dublu-orb, de grup paralel a fost utilizat la 25 de pacienți cu dovezi radiologice de cancer. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului pentru cancer sau după 4 săptămâni după terminarea sau oprirea tratamentului. Rata fracționată a sintezei proteinelor musculare (FSR) a fost măsurată utilizând tehnica de încorporare a markerului cu L- [ciclul -13C6] -fenilalanină.Grupul experimental ( n = 13) a primit un aliment medical care conține 40 g proteină, pe bază de cazeină și proteină din zer și îmbogățit cu 10% leucină liberă și alte componente specifice, în timp ce grupul martor ( n = 12) alimente bazate numai pe proteinele de cazeină (24 g). Probele de sânge și mușchi au fost colectate în starea bazală și 5 ore după ingestia alimentelor medicale.

Rezultate

Pacienții cu cancer au fost într-o stare inflamatorie, reflectată de nivelurile ridicate de proteină C-reactivă (CRP), IL-1 β și TNF-α, dar nu au fost rezistenti la insulină (HOMA). După ingerarea alimentelor medicale experimentale, leucina plasmatică a crescut la aproximativ 400 uM comparativ cu valoarea maximă de 200 uM după alimentele de control martor ( p <0,001). Ingestia de alimente medicale experimentale a crescut proteina musculara FSR de la 0.073 (SD: 0.023) la 0.097 (SD: 0.033)% / h ( p = 0.0269). Dimpotrivă, ingestia alimentelor medicale de control nu a dus la creșterea FSR a mușchilor; 0,073 (SD: 0,022) și 0,065 (SD: 0,028)% / h.

concluzii

La pacienții cu cancer, suplimentele nutriționale convenționale sunt ineficiente în stimularea sintezei proteinelor musculare. Această rezistență anabolică poate fi depășită cu un supliment nutritiv special formulat care contine LEUCINA

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Clin Nutr . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Mar 25.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC3964623
NIHMSID: NIHMS561113
PMID: 21683485

1. Introducere

Cancerul este adesea asociat cu o constelație de răspunsuri care împreună duc la cașexie. Termenul de „cașexie” a fost definit cel mai recent și se referă la „… un sindrom metabolic complex caracterizat prin pierderea mușchiului …”. 1 O caracteristică crucială este faptul că pierderea musculară este mai rapidă în casexia decât ar fi de așteptat să apară datorită scăderii aportului alimentar în monoterapie, deși anorexia este adesea una dintre mai multe răspunsuri care duc la cașexie. În plus față de pierderea poftei de mâncare, schimbările metabolice apar la pacienții cu cancer care pot amplifica pierderea de mușchi. Aceste răspunsuri metabolice pot rezulta din inflamație, rezistență la insulină, hipogonadism sau alte cauze. 2Casexia și pierderea musculară rezultată au fost asociate cu rezultate slabe într-o varietate de tipuri de cancer, 2 și, prin urmare, se poate presupune că o abordare nutrițională ar putea contribui la minimizarea efectelor cașexiei.

Nu s-au efectuat studii aprofundate privind metabolismul proteinelor la pacienții cu cancer. Întreaga cifră de viață a proteinelor pare a fi crescută la pacienții cu cancer post-absorbțional comparativ cu indivizii normali fără cancer. 3 – 5 Răspunsul nu se datorează pur și simplu pierderii în greutate. 6 În ciuda ritmului accelerat al metabolismului proteic al întregului corp la pacienți înainte de scăderea semnificativă în greutate, rata de sinteză a proteinelor musculare a fost raportată a fi redusă la pacienții cu cașexie stabilită.Proteinele musculare sunt în general diminuate la pacienții cu cancer, cu efecte dăunătoare asupra rezultatelor clinice. 1 , 8 Creșterea masei musculare este importantă deoarece recidiva cancerului la pacienții tratați este direct legată de gradul de pierdere a mușchilor. 8

2. Sunt pacienții cu cancer rezistenți la stimularea sintezei proteinelor?

În prezența inflamației sistemice, se pare că este extrem de dificil să se realizeze anabolismul proteic întregului corp la pacienții cu cancer. Prin urmare, se pare că, deși aportul de alimente ar trebui crescut la pacienții cu cancer casectic, câștigurile în masa corporală slabă sunt dificil de realizat dacă nu sunt vizate anomalii metabolice specifice, precum inflamația. În cazul modelelor pe animale de origine animală, am observat o scădere postoperatorie redusă a degradării proteinelor, sugerând capacități de răspuns ale aminoacizilor perturbate la cancer. 10 – 15 Baza metabolică pentru menținerea masei corporale slabe este aceea că, după o masă, stimularea sintezei proteinelor depășește defalcarea proteinelor suficientă pentru a echilibra pierderea netă de proteine ​​în starea postabsorbtivă sau la starea de repaus alimentar. Pierderea semnificativă a masei corporale slabe se va produce dacă răspunsul sintetic proteic la stimulii anabolizanți, cum ar fi aminoacizii, este suprimat pe o perioadă de timp. Prin urmare, anticipăm că acțiunea anabolică normală a aminoacizilor sau a proteinelor asupra sintezei proteinelor musculare este suprimată la pacienții cu cancer.

3. Cum să îmbunătățiți răspunsul de sinteză a proteinelor musculare?

3.1. Creșterea aportului de proteine ​​și aminoacizi

Pacientul cu cancer casectic are, de obicei, o cantitate mai mică decât cea optimă de nutrienți. De aceea, aminoacizii eliberați din procesul de defalcare a proteinei musculare nete furnizează majoritatea precursorilor pentru a sintetiza proteinele implicate în răspunsul inflamator. Prin urmare, este de așteptat ca furnizarea de aminoacizi suplimentari esențiali, sub formă de proteine ​​ingerate oral, să furnizeze precursori esențiali pentru înlocuirea proteinei musculare și pentru a reduce defalcarea proteinelor nete. Aminoacizii sunt principalul nutrient responsabil pentru stimularea sintezei proteinelor musculare. Mai mult, există un dezechilibru între compoziția de aminoacizi a mușchilor scheletici și proteinele de fază acută în condiții inflamatorii, 17 care pot determina aminoacizi diferiți decât în ​​mod normal, limitând sinteza proteinelor musculare în timpul inflamației.

Sinteza proteinei sanguine la vârstnici poate fi stimulată prin perfuzia continuă a aminoacizilor amestecați în starea postabsorbtivă 18 și, de asemenea, prin ingestia în bolus a aminoacizilor esențiali. 19 Alte studii arată că proteina din zer are un efect superior asupra stimulării sintezei proteinelor musculare, deasupra efectului aminoacizilor esențiali constituenți. 20 Întrucât sinteza proteinelor musculare la vârstnici este mai puțin receptivă la o cantitate mică (7 gm) de aminoacizi esențiali 21 și această diminuare a capacității de răspuns este probabil și la pacienții cu cancer, un aliment medical eficient cu un conținut mai ridicat de proteine ​​și o calitate superioară a proteinei potențial ar fi mai eficace atât la pacienții cu cancer cât și la vârstnici.

3.2. Creșterea LEUCINEI

Studiile pe animale au indicat mult timp că aminoacizii cu catenă ramificată 22 și mai precis leucina sunt unici printre aminoacizi cu rol în stimularea sintezei proteinelor musculare. Studiile la animale arată, de asemenea, că răspunsul la sinteza proteinelor musculare la stimularea cu leucină scade odată cu vârsta, ceea ce sugerează că mai multă leucină ar putea fi necesară la persoanele în vârstă pentru a maximiza răspunsul la sinteza proteinelor musculare. Prin urmare, creșterea concentrației plasmatice a leucinei prin furnizarea unei alimente medicale îmbogățite cu leucină poate potențial depăși capacitatea de răspuns a sintezei proteice musculare. În concordanță cu noțiunea de leucină care joacă un rol de reglementare în stimularea sintezei proteinelor musculare, sa demonstrat recent că suplimentarea cu leucină suplimentară îmbunătățește răspunsul la sinteza proteinelor musculare la subiecții vârstnici. 26 – 28 În plus, recent am observat într-un model de șoarece cancero-cachectic că masa musculară a fost crescută mai mult atunci când șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bogată în proteine, cu nivel ridicat leucină și ulei de pește suplimentar. 29

3.3. Îmbunătățirea FSR a mușchilor reprezintă funcția și masa musculara imbunatatite?

 

În studiile anterioare, am măsurat sinteza proteinelor musculare ca răspuns la consumul de suplimente nutritive. 30 , 31 Studiile ulterioare au arătat că, atunci când aportul acut de suplimente nutritive specifice crește sinteza proteinelor musculare, consumul acestor suplimente nutritive pe perioade mai lungi este legat de îmbunătățirea funcției musculare 30 , 31 în timp ce masa musculară crescută pare a fi un efect mai tranzitoriu. Prin urmare, anticipăm că stimularea acută a musculaturii FSR se va traduce într-o funcțiune musculară îmbunătățită susținută atunci când un astfel de aliment este consumat pentru o perioadă mai lungă de timp.

3.4. Scopul studiului

Obiectivul prezentului studiu a fost acela de a determina dacă aportul unei alimentatii medicale special formulate, bogată în leucină și proteine, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la pacienții cu cancer într-o măsură mai mare decât o hrană medicală convențională. Produsul alimentar experimental este adaptat pentru stimularea maximă prin adăugarea de potențiali stimulatori ai sintezei proteinelor din sânge și a leucinei. Rezultatele studiului nostru arată clar că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de reacție a mușchiului la acești pacienți cu cancer, per se.

4. Pacienții și metodele

4.1. pacienţii

Un număr de 25 de pacienți au fost înscriși în studiu. Un pacient (817) nu a suferit toate cele 3 biopsii musculare datorită atrofiei extreme a mușchilor. Conform protocolului, acest pacient a fost înlocuit pentru a ajunge la 2 × 12 completatori de studiu. Toți pacienții aveau dovezi radiologice despre cancer, aveau 40 de ani sau mai mult și aveau capacitatea de a semna consimțământul informat ( Tabelul 1 ). Nici unul nu a primit tratament pentru cancerul lor timp de 4 săptămâni sau mai puțin înainte de studiu. După acordarea consimțământului informat, a fost efectuat un istoric amănunțit și un examen fizic pentru fiecare subiect potențial. Au fost excluși pacienții care au pierdut mai mult de 10% din greutatea corporală în cursul celor șase luni anterioare înscrierii. Indicele de masă corporală a tuturor pacienților acceptați în studiu a fost cuprins între 20 și 30 kg / m 2 . Alte criterii de excludere au fost; hemoglobină mai mică de 9,0 g / dl, număr de trombocite <100000 / ml, modificări ale coagulării, antecedente de tulburări hipo sau hipercoagulare, inclusiv tratamentul cu Coumadin, antecedente de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară, PT cu INR mai mare de 1,5, PTT mai mare de 40 s, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat diagnosticat de tip I, utilizarea cronică a insulinei și boli metabolice netratate, inclusiv afecțiuni hepatice și renale. Niciunul dintre pacienți nu a fost implicat în prezent într-un program de consolidare a mușchilor sau folosind suplimente nutriționale îmbogățite cu aminoacizi cu catenă ramificată. În plus, pacienții nu au avut boală cardiacă instabilă sau infarct miocardic recent și nu au abuzat alcool (mai mult de două porții pe zi) sau droguri. Subiecții au avut o dietă standardizată timp de 3 zile înainte de vizita experimentală. Subiecții au primit mese din bucătăria noastră metabolică sau au primit instrucțiuni pentru standardizarea dietei în cazul în care nu a fost posibilă furnizarea meselor de studiu. Analiza dietetică nu a indicat diferențe între grupurile de studiu în aportul de proteine ​​înainte de vizita experimentală.

tabelul 1

Tipul tumorii și stadiul pacienților studiați.

ID-ul subiectului Cursa de vârstă Locația primară Etapă Modificarea greutății corporale
Control: Alimente medicale convenționale ( n = 12)
818 62 a Colon, ficat III -3.4%
853 53 a Plămân (NSCLC) IIIB 0,2%
857 78 a Plămân (NSCLC) in absenta -5.4%
860 61 a Plămân (NSCLC) IIIB -0.7%
862 81 a Plămân (NSCLC) IIB -3.2%
864 71 b Limfom cu celule B IIIB -3.2%
865 70 a Esofag II 0%
868 62 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -6.5%
869 67 c Rect IIIB 4,9%
871 66 a Plămân (NSCLC) IV -3.1%
873 60 b Plămân (SCLC) IV 5,3%
951 68 a Colon IV -7.6%
EXP: Alimente medicale bogate în proteine ​​îmbogățite cu leucină ( n = 13)
817 * 75 b Colon – sigmoid II -1.2%
851 59 b Colon, ficat Regatul Unit 0,6%
854 69 b Colon IV -0.5%
856 74 a Plămân (NSCLC) IIIA -5.9%
858 73 a Plămân (NSCLC) IV -4.3%
859 59 a sân IIB -2.1%
861 63 b Colon IV -4.4%
863 71 a Plămân (NSCLC) IIIB -2.5%
866 68 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -2.6%
867 65 a Rect IV -3.7%
870 74 a Plămân (NSCLC) IIB -0.1%
872 71 a Colon, rect IIIB -6.3%
952 79 a Colon IIA -2.9%

Toți pacienții au fost bărbați. Rasă:

un caucazian,
b afro-american,
c hispanic-american. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului cu cancer sau cel puțin 4 săptămâni după terminarea tratamentului. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului.
* Subiectul 817 a fost înlocuit în conformitate cu protocolul datorită procedurii incomplete a biopsiei musculare.

NSCLC = cancer pulmonar fără celule mici, Regatul Unit = Necunoscut.

Toți subiecții au furnizat consimțământul informat după ce au fost informați despre procedurile implicate și despre toate riscurile posibile. Studiul a fost aprobat de către Consiliile de evaluare instituțională ale Universității Arkansas pentru Științe Medicale (UAMS) și Spitalul Little Rock Veteran’s Administration (VA), Little Rock, Arkansas. Protocolul de studiu a fost, de asemenea, aprobat de UAMS Cancer Center și Centrul de Cercetare Clinică și de Comitetul de Cercetare și Dezvoltare VA. Acest studiu este înregistrat la ClinicalTrials.gov sub NCT00446888 .

4.2. Proiectare

Protocolul experimental general a implicat determinarea sintezei proteinelor musculare în starea bazală și în cele cinci ore imediat după ingestia unuia dintre cele două alimente medicale lichide care simulează o masă mixtă. S-a utilizat un model paralel cu grupuri paralele, randomizate, controlate, dublu-orb ( fig.1 ).Ambele alimente medicale au fost ambalate în mod distinct, cu excepția codului de studiu. Personalul de studiu a fost orb la codul de studiu până la finalizarea bazei de date a studiului și după ce toate datele de laborator au fost colectate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f1.jpg

Design de studiu. Soluția perfuzabilă de izotopi stabilă a fost o infuzie de fenilalanină L- [ciclu-13C6] primar-primar.

4.3. Produse de studiu

Ambele alimente medicale au furnizat 640 kcal în 2 doze de 200 ml ( Tabelul 2 ). Controlul alimentar medical (control) a constat în 15% din calorii ca proteină intactă (cazeină), 52% din calorii ca carbohidrați (zaharoză și maltodextrină) și 33% din calorii ca grăsime (în principal amestec de canola / floarea-soarelui). Mai multe ingrediente suplimentare au fost adăugate la produsul alimentar experimental (EXP, FortiCare, cu ulei de pește, proteină înaltă, leucină și oligozaharide specifice Nutricia Advanced Medical Nutrition, Zoetermeer, Olanda). EXP a avut 27% calorii ca proteină totală (proteină intactă: 24,2 g caseină și 11,9 g zer, aminoacizi liberi: 4,16 g leucină liberă), 44% calorii ca carbohidrați (zaharoză, maltodextrină și trehaloză) și 30% gras. În plus față de proteina intactă, au fost incluse 4,16 g de leucină ca aminoacid liber. Grăsimea din EXP a fost un amestec de ulei de canola (4,03 g) și ulei de porumb (7,94 g). În plus, s-a adăugat ulei de pește (8,38 g) care conține 2,2 g EPA și 1,1 g DHA. Mineralele, oligoelementele și vitaminele au fost adăugate la ambele formulări în cantități aproximativ comparabile ( Tabelul 2 ).

masa 2

Compoziția alimentelor medicale.

component Unitate Controlați alimentele medicale Mâncare medicală experimentală
Energie kcal 640 640
Proteină % 15 26.7
Carbohidrați % 52.3 43.6
Gras % 32.6 29.8
Proteină Total g 24,0 40.1
Proteină intactă Cazeină g 24.00 24.2
Zer g 0 11.9
Aminoacid liber leucină g 0 4.16
Total leucină g (%) 2,0 (8,5) 7,8 (19)
Carbohidrați Total g 83.6 69.7
zaharoza g 27.3 16.8
Maltodextrina g 55.0 33.7
trehaloză g 0 16.8
Lactoză g 0,05 2.36
Gras Total g 23.2 21.2
Ulei de pește g 0 8,38
EPA g 0 2.2
DHA g 0 1.1
Canola / amestec de floarea-soarelui g 5,75 4,03
Ulei de porumb g 0 7,94
Grăsime din lapte g 0,05 0
w 6 / w 3 g 5,03 1.16
Fibră Total 0 8,24
Solubil 6,80
Insolubil 1,44
minerale Sodiu mg 404 440
Potasiu mg 636 860
clorură de mg 348 560
Calciu mg 364 600
Fosfor mg 312 460
Magneziu mg 92 113
Următoarele elemente Fier mg 9.6 7.6
Zinc mg 7.2 8.2
Cupru pg 1080.0 1152.0
Mangan mg 2.0 2,72
Fluorul mg 0.6 0.64
Molydenum pg 60.0 64,0
Seleniu pg 34.4 54.0
Crom pg 40.0 44.0
Iod pg 80.0 84,0
Vitamine Vitamina A pg re 492.0 520,0
Carotenoidele mg 1.3 1.3
Vitamina D pg 4.4 4.4
Vitamina E mg a-te 7.6 12.80
Vitamina K pg 32.0 34,0
Vitamina B1 mg 0.9 0.96
Vitamina B2 mg 1.0 1.0
niacina mg ne 10.8 11.6
Acid pantotenic mg 3.2 3.4
Vitamina B6 mg 1.0 2,32
Acid folic pg 160,0 212.0
Vitamina B12 pg 1.3 2,56
Biotina pg 24,0 23.6
Vitamina C mg 60.0 84,0
colină mg 220.0 236.0
Adăugări suplimentare Taurina mg 0 52.0
carnitină mg 0 44.0

Pacienții au consumat 400 ml de alimente medicale în 30 de minute.

4.4. Protocolul de perfuzie izotopică

Pacienții au raportat la clinică dimineața după un post peste noapte. În dimineața studiului, un cateter de calibru 18-22 a fost plasat în vene ale antebrațelor drepte și stângi pentru perfuzia de trasor pentru eșantionarea sângelui. După obținerea unui eșantion de sânge pentru îmbogățirea concentrațiilor de aminoacizi de fond și a concentrațiilor de glucoză din sânge, CRP și citokine, o doză de priming (2 pmol / kg) de fenilalanină L- [ciclu-13C6] (Cambridge Isotope Labs, Andover, MA) a fost dat. Aceasta a fost imediat urmată de o perfuzie continuă (0,07 pmol / kg / min) de 13C6-fenilalanină și menținută pe tot parcursul experimentului.

O biopsie musculară a fost efectuată la 2 ore după începerea perfuziei cu izotopi și din nou la 5 ore pentru a determina rata bazală a sintezei proteinelor musculare. S-a luat sânge din cateterul antebratului de eșantionare periodic pentru determinarea îmbogățirii plasmatice a fenilalaninei (raportul tracer / trace).Imediat după cea de-a doua biopsie musculară, o doză de alimente medicale (200 ml) a fost ingerată, urmată de o a doua doză (200 ml) la 20 de minute după prima scurgere a primei doze. Fiecare doză a fost consumată în decurs de 10 minute. Probele de sânge au fost apoi extrase în următoarele 5 ore. O a treia biopsie musculară a fost luată la 300 de minute după prima înghițire a primei doze a alimentelor medicale.Toate biopsiile musculare au fost luate din același mușchi prin aceeași incizie.

Pacienții au stat în pat pe întreaga durată a studiului, cu excepția cazului în care trebuiau să utilizeze baie.Biopsii musculare (50-100 mg) au fost administrate sub anestezie locală din partea laterală a vastus lateralis, aproximativ 10-15 cm deasupra genunchiului, utilizând un ac de biopsie Bergstrom de 5 mm (Stille, Stockholm, Suedia). Probele de mușchi au fost utilizate pentru a determina îmbogățirea fenilalanină liberă intracelulară și legată de proteine ​​în scopul calculării ratei sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR). Probele de plasmă au fost analizate pentru îmbogățirea cu fenilalanină, concentrațiile de glucoză, aminoacizi și insulină.

4.5. Procesarea probelor

Probele de sânge au fost colectate în tuburi pre-răcite, heparinizate (sistemul Becton Dickinson Vacutainer, Franklin Lakes, New Jersey, SUA) și păstrate pe gheață pentru a reduce la minimum reacțiile enzimatice.Plasma a fost obținută prin centrifugarea sângelui complet la 4 ° C timp de 10 minute la 3120 g . Toate probele de plasmă au fost depozitate la -80 ° C până la utilizare. După îndepărtarea oricărui grăsime vizibilă și a țesutului conjunctiv, probele de mușchi au fost clătite cu soluție salină rece pentru a îndepărta orice sânge, s-au uscat și au fost înghețate imediat în azot lichid înainte de a fi depozitate la -80 ° C. După dezghețarea probelor musculare, proteinele au fost precipitate cu 800 pl de acid percloracetic 14%. Țesutul a fost omogenizat, centrifugat și aminoacizi liberi de țesut (fenilalanină marcată) au fost extrași din supernatant prin cromatografie cu schimb de cationi (Dowex AG 50W-8X, 100-200 mesh H + form, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) sub vid (Savant Industries, Farmingdale, NY). Peletul muscular rămas a fost spălat și uscat, hidrolizat în HCI 6N la 50 ° C timp de 24 de ore.

4.6. Masuratori antropometrice si analize biochimice

Înălțimea, greutatea corporală și compoziția corporală au fost determinate în ziua înscrierii. Compoziția corporală a fost determinată prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA: QDR 4500W, Hologic, Inc., Bedford, MA).

Nu s-a determinat îmbogățirea fără muschi și proteina legată de L- [ciclul-13C6] fenilalanină folosind derivatul terț-butildimetilsilil și GCMS (Agilent Technologies model 5973) cu ionizare cu impact de electroni și monitorizarea selectivă a ionilor pentru ionii 234 și 240. Concentrația de glucoză a fost măsurată utilizând un autoanalizator de glucoză YSI. Concentrațiile de aminoacizi în plasmă s-au determinat prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă 32 utilizând abordarea standard intern pentru fiecare aminoacid individual. Concentrațiile de peptidă C-reactivă C și insulină au fost determinate prin analiza ELISA. S-au măsurat citokinele (IL-1 (3, IL-6 și TNF-a) utilizând o imunotestare comercială de bobi Bio-Plex Cytokine umană (Invitrogen, Merelbeke, Belgia) conform protocolului producătorului.

4.7. calculele

Se calculează raportul trasor-urmărit (t / T) din diferența dintre numărul de zone ale fragmentelor de masă de 234 și 240. Îmbogățirea sau MPE (exces molar%) a fost calculată ca (t / T) / (t / T + 1). Rata totală de apariție a fenilalaninei (WbRaPHE) a fost calculată prin împărțirea vitezei de perfuzare a fenilalanului de L- [ciclu-13C6] de către plasma t / T a fenilalaninei.

Variabila de rezultat primar a fost rata de sinteză fracționată (FSR;% / h) a proteinei musculare mixte, care a fost calculată ca FSR = (ΔMPEp) / (MPE ic * t) * 60 × 100, unde ΔMPEp este creșterea musculară proteina legată de 13 C 6 fenilalanină MPE între două biopsii. MPE ic este media maximă de intrareintracelulară 13 C 6 fenilalanină MPE între cele două biopsii în starea de echilibru în MPE de fenilalanină L- [ring- 13 C 6 ] și t este intervalul de timp (min) între biopsii. Factorii 60 și 100 sunt utilizați pentru a exprima valorile FSR în procente pe oră. În plus, FSR a fost calculată folosind media maximă de plasmă (MPE) dintre cele două biopsii (suprafață / timp) și diferența dintre diferența de eroare dintre prima și ultima biopsie, utilizând atât MPE plasmatică intracelulară, cât și cea medie. Deoarece sinteza proteinei musculare umane este modulată mai mult de disponibilitatea extracelulară a aminoacidului, 34 sugerăm că calculul cu ambele îmbogățiri intracelulare și plasmă ar trebui făcut pentru a fi sigur că concluziile nu depind de alegerea îmbogățirii precursorilor.

4.8. analize statistice

Un teste de testare cu două eșantioane a fost utilizat pentru a compara direct FSR post-tratament în cele două grupuri. În plus, metodele FSR post-tratament ale grupurilor au fost comparate după ajustarea pentru FSR bazală utilizând analiza modelelor de covarianță. Metodele nonparametrice pentru analiza datelor longitudinale propuse de Brunner et al 35 au fost utilizate pentru a compara grupurile de tratament cu privire la profilurile de glucoză și insulină. Alte valori au fost comparate utilizând t- teste sau teste de sume la rang Wilcoxon. SAS® (Institutul SAS, Cary, NC) și software-ul R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) au fost utilizate pentru a efectua aceste analize. Semnificația statistică a acestor teste a fost definită ca un P <0,05 cu două coșuri.

5. Rezultatele

5.1. pacienţii

Toți pacienții aveau o formă de cancer avansat, în special cancer pulmonar și de colon ( Tabelul 1 ).Descrierea și analizele statistice au fost efectuate pe toate cele 24 de studii complete (vezi secțiunea Metodă). Nu au existat diferențe între pierderea în greutate corporală, compoziția corporală, demografia și parametrii de screening între grupuri ( tabelul 3 ). Indicele de masa fara grasime (FFMI) al pacientilor a fost sub percentila de 10% a unei populatii de referinta de caucazieni adulti. 36

Tabelul 3

Caracteristicile pacienților, populație pe protocol.

Caracteristică Controlul n = 12 EXP n = 12 Pvaloare
Vârsta (ani) în medie ± SD 66,6 ± 7,8 68,8 ± 6,2 0.461
Cursa (număr (%)):
-Caucazian 9 (75%) 9 (75%) 0.549
-African-american 2 (16,7%) 3 (25%)
-Hispanic-american 1 (8,3%) 0 (0%)
Greutatea corporală (kg) în medie ± SD 83,9 ± 12,2 82,6 ± 12,1 0.790
Greutatea în greutate (kg) în medie ± SD 55,1 ± 8,0 55,2 ± 6,6 0.981
LBM (%) în medie ± SD 66,8 ± 3,4 69,6 ± 4,8 0.110
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) în medie ± SD 25,8 ± 2,1 25,1 ± 3,3 0.572
FFMI (kg / m 2 ) în medie ± SD 17,7 ± 1,4 17,7 ± 1,6 0.958
Modificarea greutății corporale (%) în medie ± SD -1,9 ± 4,1 -2,9 ± 2,2 0,459
Diagnosticul de cancer (număr (%)):
-Lung 7 (58,3%) 5 (41,7%) 0.363
-Colorectal 3 (25%) 6 (50%)
-Breast 0 (0%) 1 (8,3%)
-Esofag 1 (8,3%) 0 (0%)
– limfom cu celule B 1 (8,3%) 0 (0%)
Etapa (număr (%)):
-I 1 (8,3%) 0 (0%) 0.482
-II A & B 1 (8,3%) 3 (25%)
-III A & B 6 (50%) 3 (25%)
-IV 3 (25%) 4 (33,3%)
-Necunoscut 1 (8,3%) 2 (16,7%)
Starea de performanță ECOG (număr (%)):
-0 1 (8,3%) 3 (25%) 0.531
-1 8 (66,7%) 7 (58,3%)
-2 3 (25%) 2 (16,7%)
Marcatori pro-inflamatorii
CRP (ng / ml) în medie ± SD 22,2 ± 6,9 n = 9 28,7 ± 8,2 n = 11 0.076
IL-1p (pg / ml) în mediana (min-max) 15,9 (2,7-289,0) n = 9 12,9 (2,7-91,3) n = 11 0.909
IL-6 (pg / ml) în mediana (min-max) 43,6 (13,3-637,7) n = 9 27,1 (10,7-316,2) 0.320
TNF-a (pg / ml) în mediana (min-max) 31,3 (1,7-86,0) n = 9 10,6 (1,7-57,4) 0.721
Glucoza homeostazie
Glucoză pe bază de glucoză (mmol / L) în medie ± SD 5,8 ± 0,4 n = 9 5,8 ± 1,0 0.921
Insulină insuficientă (μU / ml) în mediana (min-max) 3,1 (1,7-11,0) n = 9 3,0 (1,0-5,7) 0.546
HOMA în mediană (min-max) 0,82 (0,41-2,94) n = 9 0,78 (0,21-1,93) 0.522
QUICKI în medie ± SD 0,39 ± 0,03 n = 9 0,41 ± 0,05 0,307
Heamotology
BP sistolică (mm Hg) în medie ± SD 127,6 ± 10,7 130,8 ± 12,5 .508
Diastolică BP (mm Hg) în medie ± SD 76,6 ± 11,3 83,8 ± 10,9 0.132
Hemoglobina (g / dl) în medie ± SD 14,0 ± 1,7 13,2 ± 1,9 0.328
INR în mediană (min-max) 1,1 (0,9-1,2) 1,1 (1,0-1,2) 0.570
PTT (e) în medie ± SD 29,0 ± 2,4 30,1 ± 2,0 0.250
Trombocite (/ μL) în medie ± SD 247,3 ± 42,7 249,4 ± 73,8 0.931

FFMI este un indice de masă fără grăsimi. Marcatorii pro-inflamatorii și homeostazia glucozei nu au putut fi raportate pentru toți subiecții datorită problemelor de eșantionare a sângelui. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului. ANOVA a fost utilizat pentru a compara caracteristicile de bază ale grupului de control cu ​​grupul EXP. Pentru variabilele normale distribuite, pentru această comparație s-a utilizat testul Mann-Whitney U, iar pentru variabilele nominale, sa folosit Pearson Chi-Square.

5.2. Plasma aminoacizi

După administrarea proteinei de 24 g în grupul martor și a proteinei 40 g (îmbogățită cu leucină) în grupul EXP, sa observat o creștere comparabilă a concentrației plasmatice de izoleucină, valină și fenilalanină ( Figura 2 ). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice de leucină au crescut substanțial ( P <0,001) în grupul EXP, cel mai probabil datorită adăugării celor 4 g de leucină liberă și a diferenței de compoziție intactă a proteinei. Conținutul total de leucină a fost de 2,0 g pentru Control și 7,8 g pentru EXP. Pentru ceilalți aminoacizi (nereprezentați), nu am observat diferențe semnificative între grupul EXP și grupul martor pentru aspartat, glutamat, asparagină, glutamină, citrulină, serină, histidină, glicină, arginină, treonină, tirozină, metionină, alanină, ornitină și lizină.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f2.jpg

Nivelurile plasmatice de leucină, izoleucină, valină și fenilalanină după consumul alimentelor medicale. Un efect semnificativ al grupurilor a fost observat în ceea ce privește leucina ( P <0,001), dar nu pentru izoleucină, valină sau fenilalanină ( P > 0,35 pentru toți).

5.3. Îmbogățiri ale fenilalaninei

În ambele grupuri, plasma t / T a fenilalaninei a fost în starea de echilibru ( figura 3 ) înainte de administrarea alimentelor medicale. După consumarea alimentelor medicale, îmbogățirea în plasmă a scăzut și WbRaPHE a crescut ușor în raport cu aportul de fenilalanină, provenind din proteinele din alimentele medicale. Îmbogățirea intracelulară în mușchi măsurată cu 2 ore înainte și chiar înainte de administrarea alimentelor medicale a crescut în ambele grupuri. La 5 ore după administrarea alimentelor medicale, îmbogățirea intracelulară a fost comparabilă cu îmbogățirea, chiar înainte de consum.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f3.jpg

Îmbogățirea probelor de L- [ciclu-13C6] fenilalanină în plasmă (panoul superior) și în mușchi (panoul de mijloc). Rata întregului organism de apariție a fenilalaninei în panoul inferior.

5.4. Rata de sinteza fracționată a proteinelor musculare (FSR)

Proteina musculară FSR a fost măsurată în decurs de 3 ore înainte de administrarea alimentelor medicale, reprezentând linia de bază, FSR postabsorbtivă și timp de 5 ore după administrarea alimentelor medicale, reprezentând FSR alimentat. Tabelul 4 prezintă FSR-ul muscular al fiecărui pacient individual în timpul perioadei bazale și după consumarea alimentelor medicale. Grupurile au fost similare în ceea ce privește FSR muscular bazal ( P = 0,43). După hrănire, totuși, FSR-ul mediu în grupul experimental sa dovedit a fi semnificativ mai mare decât grupul de control (ANCOVA P = 0,023). FSR muscular în grupul de control care a primit o cantitate de alimente medicale, utilizat în mod obișnuit pentru suplimentele de pacienți, nu sa schimbat după consumarea alimentelor medicale ( Figura 4 ). Cu toate acestea, FSR musculare a crescut cu 40% în grupul EXP (ANCOVA, P = 0,027).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f4.jpg

Frecvența sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR) la pacienții cu cancer în starea postabsorbtivă și după administrarea unei alimente medicale, calculată din EPE intracelulare de fenilalanină M + 6. Mijloacele FSR postabsorbative ale grupurilor nu au fost găsite a fi semnificativ diferite ( P = 0,43); totuși, FSR-ul mediu al lotului experimental ( N = 12) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului martor ( N = 12) (ANCOVA P = 0,023).

Tabelul 4

Îmbogățirea musculară (MPE) a fenilalaninei L- [ciclu-13C6].

ID-ul subiectului FSR-bazal în% / oră FSR după administrarea alimentelor medicale în% / oră Delta FSR în% / oră
Control: Alimente medicale convenționale n = 12
818 0.08102 0.11459 0.03356
853 0.12259 0.01175 -0.11084
857 0.09541 0.02266 -0.07276
860 0.08965 0.07114 -0.01851
862 0.05432 0.07005 0.01573
864 0.06601 0.07002 0.00402
865 0.06226 0.09367 0,03141
868 0.07175 0.06589 -0.00586
869 0.05597 0.06336 0,00739
871 0.04967 0.08169 0.03202
873 0.04924 0.05376 0.00453
951 0.07879 0.05747 -0.02132
Însemna 0.07306 0.06467 -0.00839
SD 0.02185 0.02773 0.04374
EXP: Alimente medicale special formulate n = 12
851 0.04008 0.10064 0.06057
854 0.07729 0.10252 0.02523
856 0.07703 0.11804 0.04100
858 0.10664 0.17977 0.07313
859 0.06021 0.09729 0.03708
861 0.11810 0.010873 -0.00937
863 0.04303 0.08437 0.04134
866 0.07158 0.05899 -0.01259
867 0.06647 0.09336 0.02689
870 0.06303 0.06440 0,00137
872 0.08754 0.05786 -0.02969
952 0.07010 0.09254 0.02244
Însemna 0.07343 0.09654 0.02312
SD 0.02278 0.03262 0.03069

Când FSR a fost calculată din îmbogățirea medie în plasmă, FSR delta a fost 0,00146% (SD: 0,04189%) în grupul martor și 0,02553% (SD: 0,02851%) în grupul EXP. În plus, FSR poate fi calculat între prima biopsie și ultima biopsie, indicând diferența generală în FSR. Atunci când se utilizează îmbogățirea intracelulară ca precursor; 0.07065 (SD: 0.01438%) și 0.09086 (SD: 0.02807) și când se folosește îmbogățirea medie a plasmei ca precursor; 0.07085 (SD: 0.02932) și 0.08863 (SD: 0.03654). Aceste date confirmă diferența dintre grupurile de control și cele experimentale.

5.5.  glucoză și insulină plasmatice

După consumul alimentelor medicale, nu a existat nici o diferență între grupurile din glicemia de plasmă și profilurile de insulină (interacțiunea grupată în timp P > 0,10, figura 5 ); totuși, grupurile s-au dovedit a fi semnificativ diferite în ceea ce privește nivelul global al glucozei plasmatice (Effect Group, P = 0,044).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f5.jpg

Nivelurile plasmatice de glucoză și insulină după administrarea alimentelor medicale în grupurile experimentale și de control. Nu a existat o interacțiune semnificativă în funcție de timp pentru nivelurile de glucoză și insulină ( P > 0,10). Nu a existat un efect semnificativ al grupului pentru glucoză ( p = 0,044), dar nu și pentru insulină ( P = 0,553). Atât pentru glucoză, cât și pentru insulină, a fost observat un efect temporal semnificativ ( P <0,001).

5.6. Evenimente adverse

Nu am observat nici un eveniment advers timp de o săptămână după ce am efectuat experimentele care ar putea fi legate de consumul de alimente medicale.

6. Discuții

Rezultatele noastre demonstrează că este posibil să se stimuleze sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic, cu pierderea involuntară în greutate, cu o hrană medicală special formulată, bogată în leucină și proteine(si ulei de peste). Cachexia este definită ca o stare în care masa musculară este pierdută cu o rată mai mare decât cea anticipată de la consumul redus de alimente. 1Un corolar al acestei definiții este că ar fi de așteptat o reducere a reacției la efectul anabolic normal al unei mese. În concordanță cu așteptările privind scăderea capacității de reacție în casexia, rezultatele noastre arată că un produs alimentar cu o compoziție în aceeași gamă ca alimentele medicale disponibile în comerț nu a stimulat sinteza proteinelor musculare. Termenul de scădere a capacității de reacție la nutriție, rezistență anabolică fără scăderea în greutate majoră ca pre-cașexie, 37deoarece dacă este susținută într-o perioadă de timp, această condiție va duce la pierderea progresivă a masei musculare. Când alimentele medicale au fost optimizate in compoziție(cu leucina si ulei de peste), a fost stimulată rata de sinteză a proteinelor fracționate .

Rezultatele studiului nostru arată că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de răspuns a mușchilor la acești pacienți cu cancer, per se. Mai mult, studiul nostru arată, de asemenea, că adevărata cașexie este precedată de o stare de pre-cașexie, în timpul căreia nu a avut loc încă o pierdere semnificativă în greutate, dar reacția normală la nutriție este blocată.

Suportul nutrițional special formulat este necesar și adecvat la pacienții cu pre-cașexie pentru a evita dezvoltarea cașexiei și răspunsurile adverse rezultate.

6.1. Selectarea designului experimental

Au existat două opțiuni posibile pentru selectarea pacienților. Am fi putut studia un grup foarte omogen de pacienți. Această abordare ar fi presupus minimizarea variabilității, dar ar fi limitat concluziile la acel grup specific de pacienți. Mai degrabă, am efectuat studiul la pacienți cu cancer de orice tip confirmat radiologic. Celulele celulare cele mai comune au fost cancerul pulmonar fără celule mici, dar au fost incluse și alte forme ( tabelul 1)). Faptul că toți pacienții au reacționat în mod similar în cadrul fiecărui grup de tratament ne permite să generalizăm rezultatele noastre pentru majoritatea pacienților cu cancer, în loc să fie limitați de criterii de intrare foarte restrictive. Majoritatea pacienților au pierdut în greutate în luna anterioară studiului, dar pierderea în greutate nu a condus la un IMC mai mic decât cel normal. Acest lucru sugerează că pacienții nu au fost încadrați încă. La pacienții cu cancer postabsorptiv, atât WbRaPHE observat a fost mai mare (80 pmol / kg ffm / h față de 40 pmol / kg ffm / h) 38 , 39 , iar FSR în mușchi 26 ,40 a fost mai mare (0,073% 0,055% / h), comparativ cu subiecții sănătoși comparabili din aceeași grupă de vârstă. Studiile anterioare au observat o reducere de 7 ori neschimbată 4, FSR musculare 41 la pacienții cu cancer. Desi cresterea mica a FSR musculare ar putea fi in variatia masurarii FSR, observatiile noastre au definit probabil pacientii de cancer pre-cachectic studiat.

6.2. Cum se îmbunătățeste un supliment nutrițional pentru stimularea maximă a sintezei proteinelor musculare

Alimentele medicale utilizate în mod obișnuit au un conținut de proteine ​​cuprins în intervalul 15-18% din energia totală, în timp ce versiunile cu niveluri mari de proteine ​​conțin de obicei între 20-22% proteină energetică%. Alimentele noastre de control medicale au fost, prin urmare, comparabile cu cele mai frecvent utilizate suplimente nutriționale care sunt recomandate pacienților cu cancer. Alimentele noastre experimentale medicale au fost formulate pentru a crea un amestec optim care am emis ipoteza că suntem mai eficienți pentru a stimula sinteza proteinelor musculare decât un suport nutrițional frecvent utilizat.

6.3. De ce nu am văzut o creștere a FSR cu controlul cu alimente medicale convenționale?

Alimentele medicale de control conțin 24 g de proteine. Am arătat anterior că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au crescut semnificativ sinteza proteinelor musculare la voluntarii sănătoși vârstnici. 42 De asemenea, am observat că 15 g de proteine din zer sau 7 g de aminoacizi esențiali stimulează sinteza proteinelor musculare la vârstnici sănătoși. 20Un factor cheie în aceste studii este faptul că aminoacizii sau proteinele sunt administrate fără carbohidrați sau grăsimi. Dimpotrivă, alimentele noastre medicale de control care conțineau 24 g de proteine, 84 g de carbohidrați și 23 g de grăsimi nu au stimulat sinteza proteinelor musculare. Această observație este în concordanță cu lucrarea noastră anterioară, care a arătat că adăugarea de carbohidrați la o masă de aminoacizi nu a dus la creșterea sintezei proteinelor musculare la persoanele în vârstă sănătoase, spre deosebire de răspunsul la aminoacizii fără carbohidrați. 43Acest fenomen este în mod specific legat de vârstă, deoarece voluntarii sănătoși tineri au avut o stimulare a sintezei proteinelor musculare după o masă cu aminoacizi și carbohidrați. De asemenea, este clar că schimbarea compoziției alimentelor experimentale medicale a depășit efectele carbohidraților asupra atenuării sintezei proteinelor musculare. Sa sugerat că aceasta este legată de rezistența la insulină la vârstnici, dar mecanismul exact nu a fost delimitat. Pacienții noștri nu au fost rezistenți la insulină, în conformitate cu QUICKI măsurat. 44 O explicație alternativă ar putea fi aceea că indicele glicemic scăzut (GI = 40) din produsul alimentar experimental ( Tabelul 2 ; 45) au dus la o creștere mai mică a concentrației de glucoză și insulină. Acest lucru a contribuit la sinteza proteinelor musculare. Cu toate acestea, trebuie realizate mai multe studii, deoarece nu se știe dacă există o cantitate maximă de carbohidrați care poate fi adăugată la alimentele medicale fără a afecta răspunsul de sinteză a proteinei musculare.

6.4. Nivel crescut de proteine ​​în alimentele experimentale medicale

Cantitatea de proteine ​​care a fost administrată prin alimentele experimentale medicale a crescut de la 24 g la 40 g prin adăugarea de proteine ​​din zer proteinei din cazeină, crescând conținutul de aminoacizi esențiali. Consumul recomandat de proteine ​​pentru pacienții cu cancer este cuprins între 1,2 și 2 g / kg corp / zi9 În ceea ce privește greutatea corporală a pacienților studiați, se recomandă între 96 și 160 g proteină / zi. Prin urmare, credem că creșterea consumului de proteine ​​cu 40 g prin consumul alimentelor experimentale medicale este compatibilă cu aportul de proteine ​​recomandat al pacienților cu cancer.

Concentrațiile crescute de aminoacizi esențiali după ingestia unei mese se referă la cantitatea de proteine ​​luate. În general, cu cât este mai mare cantitatea de proteine ​​ingerate, cu atât este mai mare concentrația plasmatică. Am observat anterior că concentrația de fenilalanină plasmatică crescută aproximativ 10-20 pM răspuns la 20 g de cazeină sau 20 g de proteine din zer la adulții tineri sănătoși, 46 comparabilă cu creșterea am observat în concentrația plasmatică fenilalanină după hrana de control medical ( Fig 2 ). Prin urmare, ne-am așteptat, dar nu am observat că adăugarea a 12 grame suplimentare de proteine ​​din zer ar crește concentrația peste nivelurile de control. Acest lucru a fost observat și în concentrațiile de izoleucină și valină ( Fig.2). Este posibil ca rata maximă de absorbție a proteinelor să fi fost deja atinsă cu alimentele de control și că cantitatea suplimentară de proteine ​​nu a contribuit la creșterea nivelului de aminoacizi și, prin urmare, la o mai mare stimulare a sintezei proteinelor musculare. 16 Prin urmare, se pare mai probabil că compoziția alterată(imbunatatita cu LEUCINA si ULEI PESTE) a alimentului medical experimental a fost mai importantă decât cantitatea de proteine din produsele alimentare medicale.

Aminoacizii cu catenă ramificată BCAA valină și izoleucină nu au scăzut la suplimentarea cu cantități mari de leucină. Aceasta arată că cantitățile mari de valină și izoleucină din alimentele experimentale medicale au fost suficiente pentru a preveni absorbția compromisă a valinei și a izoleucinei din cauza antagonismului BCAA.

6.5. Efectele benefice ale leucinei suplimentare

Ingestia soluțiilor de aminoacizi îmbogățite cu leucină activează rapid și puternic țintă de mamifere a căii de semnalizare a rapamicinei și a sintezei proteinelor în mușchiul scheletic uman. 47 Acest cel mai probabil explica sinteza sporita proteinelor musculare care se observă atunci când creșterea procentului de leucina într – o masă. 48 în particular, când leucina este adăugată la o masă de proteine ​​la vârstnici, capacitatea mesei de a stimula sinteza proteinelor este îmbunătățită. 26

Recent, am observat la pacienții cu cancer ovarian cu parametrii inflamatorii crescuți în mușchi că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au stimulat încă sinteza proteinelor musculare, dar într-o măsură mai mică decât în ​​cazul controalelor corespunzătoare vârstei41 Nu s-au observat diferențe în defalcarea proteinelor musculare ca răspuns la masă. Am concluzionat că, în acest studiu, probabil că nu am folosit compoziția optimă de aminoacizi a mesei pentru a stimula sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer la o rată comparabilă ca la persoanele de sănătate. Adăugarea unei cantități suplimentare de leucină la o compoziție echilibrată de aminoacizi a îmbunătățit răspunsul deasupra nivelului alimentelor medicale de control așa cum s-a observat în studiul prezent.

6.6. Sunt eficiente PUFA-ul adăugat?

O cantitate substanțială de EPA (2,2 g) și DHA (1,1 g) a fost adăugată la alimentele experimentale medicale pentru a se conforma cu dozele zilnice optime sugerate. 49 ,