Arhive etichetă | ceai verde

Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic: un studiu de caz-control pe scară largă, bazat pe populație, în orașul Shanghai

Epidemiol de cancer. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2013 1 decembrie.

Publicat în forma finală editată ca: Epidemiol de cancer. Dec 2012; 36(6): e354–e358.

Publicat online 2012 Sep 1. doi: 10.1016/j.canep.2012.08.004

PMC3490023 NIHMS404877PMID: 22944495

Jing Wang , ^a, 1Wei Zhang , ^a, 2Lu Sun , ^a, 3Herbert Yu , ^b, 4Quan-Xing Ni , ^c, 5Harvey Risch , ^b, 6 și Yu-Tang Gao ^a, *

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Cancer Epidemiol

Abstract

fundal

Se cunosc puține despre etiologia cancerului pancreatic. Studiile epidemiologice privind consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic au fost neconcludente. Scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic în orașul Shanghai, China.

Metode

În acest studiu caz-control bazat pe populație, realizat în orașul Shanghai, au fost recrutate 908 cazuri de cancer pancreatic și 1067 martori sănătoși. Informațiile despre consumul de ceai, inclusiv tipul de ceai, cantitatea de ceai consumată, temperatura ceaiului și durata consumului obișnuit de ceai, au fost colectate prin chestionar de interviu.

Rezultate

Am examinat asocierea mai multor obiceiuri de consum de ceai cu riscul de cancer pancreatic. La femei, consumul regulat de ceai verde a fost asociat cu o reducere cu 32% a riscului de cancer pancreatic (OR 0,68, 95% CI 0,48–0,96), comparativ cu cei care nu au consumat ceai în mod regulat. Consumul crescut și durata mai lungă a consumului de ceai au fost asociate cu un risc redus de cancer pancreatic la femei. Printre consumatorii obișnuiți de ceai, temperatura mai scăzută a ceaiului a fost asociată cu un risc redus de cancer pancreatic atât la bărbați, cât și la femei, independent de cantitatea sau durata consumului de ceai.

Concluzii

Obiceiurile de a bea ceai verde, inclusiv consumul regulat, cantitatea de consum, persistența obiceiului și temperatura ceaiului, pot reduce riscul de cancer pancreatic.

Cuvinte cheie: cancer pancreatic, ceai, studiu caz-control, China

Mergi la:

1. Introducere

Cancerul pancreatic este unul dintre cele mai agresive tipuri de cancer. În China, incidența bolii a crescut dramatic în ultimii 30 de ani. Rata anuală de incidență a cancerului pancreatic în orașul Shanghai a crescut de la 3,66 la 10 ⁵ în 1973 la 11,22 la 10 ⁵ în 2000 și de la 3,20 la 10,93 la 10 ⁵ la bărbați și, respectiv, la femei [ 1 ]. Nu există nici un test de screening pentru diagnosticul precoce și nici un tratament eficient pentru a prelungi supraviețuirea. Din cauza debutului tardiv al simptomelor specifice bolii, majoritatea pacienților sunt diagnosticați într-un stadiu avansat. Prognosticul acestui cancer este extrem de prost, cu o supraviețuire globală la 5 ani de mai puțin de 5%; timpul mediu de supraviețuire este mai mic de 6 luni [ 2]. Fumatul de țigară și antecedentele familiale sunt factori de risc cunoscuți pentru boală, dar nu explică prea mult din aceasta [ 3 ].

Ceaiul este cea mai des consumată băutură la nivel mondial și a fost studiat pe larg ca un potențial agent chimiopreventiv al cancerului. Studiile pe animale și celulare au arătat că polifenolii din ceai, în special (-)-epigallocatechin-3-galatul (EGCG), care se găsește numai în ceaiul verde, pot inhiba carcinogeneza într-un spectru de cancere [ 4 ]. Cu toate acestea, efectele consumului de ceai împotriva cancerelor umane au fost neconcludente. Printre nouă studii epidemiologice privind consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic, patru au raportat asociații inverse [ 5-8 ] , alte patru nu au arătat asocieri [ 9-12 ] , iar un studiu a găsit chiar o asociere pozitivă [ 13 ] .

Scopul prezentei analize a fost de a investiga relația dintre consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de caz-control pe scară largă, bazat pe populație, în orașul Shanghai. A fost stabilit un sistem de „raportare instantanee a cazurilor” pentru a maximiza accesarea cazurilor și, prin urmare, generalizarea studiului, și au fost constatate multiple aspecte ale obiceiurilor de consum de ceai.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Populația de studiu

Un studiu de caz-control bazat pe populație al cancerului pancreatic a fost efectuat în orașul Shanghai, din decembrie 2006 până în ianuarie 2011. Toți participanții au fost rezidenți din Shanghai cu vârsta cuprinsă între 35 și 79 de ani. Cazurile au fost identificate în orașul Shanghai printr-un sistem de „raportare instantanee a cazurilor” în 37 de spitale majore, în care majoritatea covârșitoare a acestor cazuri sunt diagnosticate și primesc îngrijire. În total, 1241 de pacienți nou diagnosticați cu cancer pancreatic au fost raportați la Institutul de Cancer din Shanghai. Dintre acești pacienți, 149 nu au putut fi contactați sau au refuzat să participe, iar restul de 1092 au fost recrutați în studiu (fracțiunea de participare de 88%). Toate înregistrările spitalicești relevante, rapoartele de patologie, lamele patologice și/sau materialele imagistice (CT, Pet CT și/sau RMN) au fost colectate pentru revizuirea eligibilității cazului de către un grup de experți în patologie și clinici. Dintre cei 1092 de pacienți, 184 au fost excluși din cauza diagnosticului de tumori benigne sau primare non-pancreatice, lăsând 908 pacienți confirmați cu cancer pancreatic drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. 184 au fost excluși din cauza diagnosticului de tumori benigne sau primare non-pancreatice, lăsând 908 pacienți cu cancer pancreatic confirmați drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. 184 au fost excluși din cauza diagnosticului de tumori benigne sau primare non-pancreatice, lăsând 908 pacienți cu cancer pancreatic confirmați drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. lăsând 908 pacienți confirmați cu cancer pancreatic drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. lăsând 908 pacienți confirmați cu cancer pancreatic drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris.

2.2. Evaluarea obiceiurilor de consum de ceai

Informații despre obiceiurile de a bea ceai și alți factori au fost colectate de intervievatori instruiți folosind un chestionar validat în interviuri față în față cu toți subiecții [ 14]. „A bea ceai în mod regulat” a fost definit ca „de cel puțin 3 ori pe săptămână și durează mai mult de 6 luni”. Participanții au fost întrebați „beți sau ați băut ceai în mod regulat” și „în prezent beți ceai în mod regulat”; apoi s-a cerut vârsta sau anul începutului și sfârșitului consumului obișnuit de ceai și s-a calculat durata consumului de ceai. Au fost identificate tipuri de ceai: „ceai verde”, „ceai negru”, „ceai de iasomie”, „ceai oolong”, „ceai verde și negru”, „ceai verde și iasomie”, „ceai negru și iasomie” și „altele ceai”. Cantitatea de consum de ceai a fost cerută în funcție de greutatea frunzelor uscate de ceai în liang pe lună (1 liang echivalează cu 50 de grame) și a fost convertită în grame pe lună. Temperatura ceaiului consumat a fost determinată în 4 categorii: „fierbinte”, „cald”, „călduț” și „rece”. Foarte puține persoane au raportat consumul de ceai „rece”,

2.3. Evaluarea altor factori

Chestionarul de studiu a inclus întrebări suplimentare despre demografie, stări personale de sănătate și istoric familial de cancer, fumat de țigară, consum de alcool, ocupație, educație și utilizarea diferitelor medicamente. Istoricul menstrual și reproductiv a fost înregistrat pentru femeile și femeile care au trecut timp de 12 luni sau mai mult fără menstruație au fost clasificate ca fiind în postmenopauză. Nivelul de educație a fost codificat ca școală primară sau inferioară, școală gimnazială, facultate sau superioară. Fumatul a fost codificat ca 0, 1–9, 10–19, 20–29 și ≥30 de țigări pe zi. Consumul de alcool a fost codificat ca „Da” (bea cel puțin un fel de băuturi alcoolice) sau „Nu” (nu a băut deloc). Informațiile antropometrice au fost, de asemenea, solicitate ca „înălțimea la vârsta de 21 de ani” (în metri), „greutatea corporală la vârsta de 21 de ani” și „greutatea corporală a adultului anul trecut” (ambele în kilograme),

2.4. analize statistice

Rezultatele au fost exprimate ca numere și/sau procente pentru variabilele categorice, iar pentru variabilele continue ca medii și abateri standard (SD). Diferențele dintre cazuri și controale în anumite caracteristici au fost testate folosind teste t pentru variabile continue și prin teste χ-pătrat pentru variabile categorice.

Peste 92% dintre băutorii de ceai au fost băutori de ceai verde, așa că toate analizele de risc au fost efectuate la băutorii de ceai verde. Au fost excluși participanții care au băut alte tipuri de ceai (N=71). Variabilele independente ale obiceiurilor de consum de ceai au inclus consumul regulat de ceai (da/nu), cantitatea de ceai verde (0 g/lună, 1–99 g/lună, 100–149 g/lună sau ≥150 g/lună pentru femei; 0 g/lună, 1–149 g/lună, 150–249 g/lună sau ≥250 g/lună pentru bărbați), ani de băut ceai (0 ani, 1–14 ani, 15–29 ani sau ≥30 ani pentru femei; 0 ani, 1–24 ani, 25–34 ani sau ≥35 ani pentru bărbați) și temperatura ceaiului (fierbinte, caldă, călduță sau rece). Asociațiile dintre obiceiurile de consum de ceai și riscul de cancer pancreatic au fost examinate folosind modele de regresie logistică necondiționată: modelul brut a fost neajustat; modelul ajustat pentru bărbați a inclus variabile de vârstă, IMC, nivelul de educație (școală primară sau inferioară, școală gimnazială, facultate sau mai mare), antecedente familiale de cancer (da, nu), fumat (0, 1–9, 10–19, 20–29 și ≥30 de țigări pe zi), și antecedente de diabet de tip 2 (da, nu); modelul ajustat pentru femei a inclus în continuare starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu). Toate analizele au fost repetate fără tumori endocrine (N=15), iar rezultatele au rămas aceleași. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul statistic STATA (versiunea 9.2; Statacorp, College Station, TX). Toate valorile p raportate sunt cu două fețe. modelul ajustat pentru femei a inclus în continuare starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu). Toate analizele au fost repetate fără tumori endocrine (N=15), iar rezultatele au rămas aceleași. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul statistic STATA (versiunea 9.2; Statacorp, College Station, TX). Toate valorile p raportate sunt cu două fețe. modelul ajustat pentru femei a inclus în continuare starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu). Toate analizele au fost repetate fără tumori endocrine (N=15), iar rezultatele au rămas aceleași. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul statistic STATA (versiunea 9.2; Statacorp, College Station, TX). Toate valorile p raportate sunt cu două fețe.

Mergi la:

3. Rezultate

În total, 908 cazuri și 1067 martori normali au fost recrutați în studiu. Caracteristicile de bază ale cazurilor și ale controalelor au fost similare (tabelul 1). Dintre subiecții studiului, 68,7% dintre bărbați și 26,9% dintre femei au fost băutori obișnuiți de ceai, dintre care 94,7% și, respectiv, 86,8% au fost băutori de ceai verde. Toate analizele ulterioare ale consumului de ceai iau în considerare numai consumul de ceai verde.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților de caz cu cancer pancreatic și controale normale în orașul Shanghai, 2006–2011. Valorile sunt numere (procente) de participanți, dacă nu se specifică altfel.

Caracteristică	Cazuri (n=908)	Controale (n=1067)	Valoarea P
Vârsta, ani, medie (SD)	64,8 (9,7)	65,2 (10,0)	0,37
Gen			0,58
Bărbați	526 (57,9)	605 (56,7)
femei	382 (42,1)	462 (43,3)
Etnie			0,63
Han	905 (99,7)	1060 (99,3)
Educaţie			0,38
Școala primară sau mai mică	174 (19,2)	208 (19,5)
Gimnaziu	534 (58,8)	651 (61,0)
Facultatea și mai sus	200 (22,0)	208 (19,5)
Consumul de alcool			0,12
da	404 (44,5)	512 (48,0)
Consumul de tutun, numărul de țigări pe zi			0,06
0	505 (55,6)	626 (58,7)
1–9	61 (6,7)	83 (7,8)
10–19	110 (12,1)	145 (13,6)
20–29	184 (20,3)	171 (16,0)
≥30	48 (5,3)	42 (3,9)

Deschide într-o fereastră separată

Proporția fumătorilor actuali a fost de 47,7% la bărbați și 4,3% la femei. Deoarece un efect advers al fumatului ar putea masca efectul protector al consumului de ceai, am efectuat analize separat la bărbați și la femei. Punctele limite specifice sexului au fost utilizate pentru categoriile de cantitate și durată de ceai, deoarece bărbații au avut tendința de a bea mai mult, pentru perioade mai lungi și au început să bea mai devreme decât femeile. Consumul mediu în rândul băutorilor de ceai a fost de 225,2±152,9 grame pe lună la bărbați și 128,3±83,3 grame pe lună la femei; durata consumului de ceai a fost de 31,8±12,9 ani la bărbați și 23,5±15,4 ani la femei; vârsta la începutul consumului de ceai a fost de 30,1±11,6 ani la bărbați și 39,5±15,4 ani la femei. Asociațiile dintre obiceiurile de a consuma ceai verde și riscul de cancer pancreatic sunt prezentate înmasa 2pentru femei șiTabelul 3pentru bărbați.

masa 2

Obiceiuri de consum de ceai și risc de cancer pancreatic la femei, Shanghai urban, 2006–2011. Valorile sunt numărul de participanți, dacă nu se specifică altfel.

Variabile	Cazuri (n=369)	Controale (n=445)	OR brut ( IC 95% ) ^a	OR ajustat ( IC 95% ) ^b
Consumul regulat de ceai
nu	290	327	1.0	1.0
vreodată	79	118	0,75 (0,54–1,05)	0,68 (0,48–0,96)
Valoarea P			0,09	0,03
Cantitatea de ceai verde (g/luna)
0	290	327	1.0	1.0
1–99	29	36	0,91 (0,54–1,52)	0,85 (0,49–1,46)
100–149	24	40	0,68 (0,40–1,15)	0,64 (0,37–1,11)
≥150	26	42	0,70 (0,42–1,17)	0,56 (0,32–0,98)
P pentru tendință			0,07	0,02
Ani de băut ceai
0	292	328	1.0	1.0
1–14	24	38	0,71 (0,42–1,21)	0,67 (0,38–1,17)
15–29	27	36	0,84 (0,50–1,42)	0,72 (0,41–1,25)
≥30	26	43	0,68 (0,41–1,13)	0,60 (0,35–1,04)
P pentru tendință			0,09	0,03
Temperatura ceaiului
Fierbinte	21	17	1.0	1.0
Cald	30	38	0,64 (0,29–1,42)	0,58 (0,25–1,36)
Călduț și rece	28	63	0,36 (0,17–0,78)	0,34 (0,15–0,76)
Valoarea P			0,007	0,007

Deschide într-o fereastră separată

^a Modelul brut a fost neajustat;

^b Modelul ajustat pentru femei a inclus termeni pentru vârstă, IMC, nivel de educație (școală primară sau inferioară, gimnaziu, facultate sau mai mare), antecedente familiale de cancer (da, nu), fumat (0, 1–9, 10–19). , 20–29 și peste 30 de țigări pe zi), antecedente de diabet de tip 2 (da, nu), starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu) .

Tabelul 3

Obiceiuri de consum de ceai și risc de cancer pancreatic la bărbați, Shanghai urban, 2006–2011. Valorile sunt numărul de participanți, dacă nu se specifică altfel.

Variabile	Cazuri (n=508)	Controale (n=582)	OR brut ( IC 95% ) ^a	OR ajustat (IC 95%) ^b
Consumul regulat de ceai
nu	158	196	1.0	1.0
vreodată	350	386	1,12 (0,87–1,45)	1,02 (0,78–1,35)
Valoarea P			0,37	0,88
Cantitatea de ceai verde (g/luna)
0	158	196	1.0	1.0
1–149	111	131	1,05 (0,76–1,46)	0,99 (0,71–1,40)
150–249	68	57	1,48 (0,98–2,23)	1,38 (0,91–2,11)
≥250	171	198	1,07 (0,80–1,44)	0,91 (0,65–1,27)
P pentru tendință			0,48	0,77
Ani de băut ceai
0	159	196	1.0	1.0
1–24	91	108	1,04 (0,73–1,47)	0,95 (0,65–1,39)
25–34	115	107	1,32 (0,95–1,85)	1,20 (0,83–1,74)
≥35	143	171	1,03 (0,76–1,40)	0,95 (0,68–1,31)
P pentru tendință			0,57	1.00
Temperatura ceaiului
Fierbinte	96	65	1.0	1.0
Cald	113	146	0,52 (0,35–0,78)	0,54 (0,36–0,81)
Călduț și rece	141	175	0,55 (0,37–0,80)	0,55 (0,37–0,82)
Valoarea P			0,007	0,009

Deschide într-o fereastră separată

^a Modelul brut a fost neajustat;

^b Modelul ajustat pentru bărbați a inclus termeni pentru vârstă, IMC, nivel de educație (școală primară sau inferioară, gimnaziu, facultate sau mai mare), antecedente familiale de cancer (da, nu), fumat (0, 1–9, 10–19). , 20–29 și peste 30 de țigări pe zi) și antecedente de diabet de tip 2 (da, nu).

După ajustarea pentru potențiali factori de confuzie, femeile băutoare obișnuite de ceai au redus riscul de cancer pancreatic (OR 0,68, 95% CI 0,48-0,96) în comparație cu cei care nu au băut niciodată ceai în mod regulat. Creșterea consumului de ceai a fost asociată cu un risc redus de cancer pancreatic, riscul cu 43% mai mic în rândul femeilor care au consumat mai mult de 150 de grame de frunze uscate de ceai pe lună (OR 0,56, 95% CI 0,32–0,98), comparativ cu cele care nu au băut. ceai regulat. Durata mai lungă a consumului de ceai a fost, de asemenea, asociată cu un risc redus de cancer pancreatic (P pentru tendință 0,03). Consumul de ceai la temperaturi mai scăzute a arătat, de asemenea, un risc mai scăzut de cancer pancreatic (OR 0,34, IC 95% 0,15–0,76, ceaiul călduț și rece combinat, comparativ cu ceaiul fierbinte). Am inclus în continuare termeni pentru cantitatea și durata consumului de ceai în analiza temperaturii ceaiului și a riscului de cancer pancreatic,

În rândul bărbaților, majoritatea obiceiurilor de a consuma ceaiul nu au fost asociate cu un risc redus de cancer pancreatic, cu excepția temperaturilor mai scăzute de consum. Riscul a fost de 0,54 (95% CI 0,36–0,81) pentru consumul de ceai cald comparativ cu ceaiul fierbinte; și 0,55 (95% CI 0,37–0,82) pentru ceaiul călduț și rece, iar aceste rezultate au fost, de asemenea, independente de cantitatea de aport și anii de băut de ceai. Pentru a exclude un posibil efect advers al fumatului, am repetat analizele în rândul bărbaților care nu au fumat niciodată. Obiceiurile consumului de ceai au avut o tendință similară de reducere a riscului de cancer pancreatic ca la femei, dar datorită unui număr mai mic de participanți la analiză (n=331), rezultatele nu au atins semnificația statistică obișnuită: OR 0,86, 95% CI 0,54– 1,38 pentru consumul regulat de ceai; SAU 0,63, IC 95% 0,31–1,28 pentru cantitatea de ceai, ≥250 vs. 0 grame pe lună; SAU 0,92, IC 95% 0,52–1. 64 pentru durata consumului de ceai, ≥35 vs. 0 ani; SAU 0,67, 95% CI 0,24–1,83 pentru temperatura ceaiului, combinată călduță și rece față de ceai fierbinte.

Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu de caz-control bazat pe populație, am găsit efecte protectoare ale consumului de ceai verde asupra riscului de cancer pancreatic la femei, ajustate în funcție de vârstă, IMC, fumat, istoric familial de cancer, antecedente de diabet de tip 2, stare de menopauză, contraceptiv oral. utilizarea și terapia hormonală pentru menopauză. Consumul regulat de ceai verde, consumul crescut, durata mai lungă a consumului de ceai și temperatura mai scăzută a ceaiului au fost asociate cu reduceri cu 30-40% a riscului de cancer pancreatic la femei. Nu am găsit asocieri între cele mai multe obiceiuri de consum de ceai și riscul de cancer pancreatic la bărbați, cu excepția temperaturilor mai scăzute de consum, care au fost legate de reducerea cu 40% a riscului de cancer pancreatic. Aceste constatări, dacă sunt validate,

Prezentul studiu adaugă informații noi cu privire la factorii de risc pentru cancerul pancreatic. Cancerul pancreatic este dificil de studiat din cauza diagnosticului său târziu și a supraviețuirii scurte. În plus, incidența relativ scăzută în majoritatea populațiilor în comparație cu alte tipuri de cancer duce de obicei la un număr destul de mic de cazuri nou incidente în studiile de cohortă. Prin urmare, studiile epidemiologice au arătat rezultate inconsistente în ceea ce privește asocierea dintre consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic. Dintre studiile din Europa și SUA, unde ceaiul negru este cel mai mare tip consumat, trei au demonstrat un efect protector asupra cancerului pancreatic. Shibata şi colab. a constatat că riscul de cancer pancreatic a scăzut odată cu creșterea consumului de ceai într-un studiu de cohortă la scară largă [ 6 ]]. Whittemore et al. şi Zatonski şi colab. de asemenea, a arătat asocieri inverse între consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic în studiile caz-control [ 7 , 8 ]. Cu toate acestea, Harnack et al. a constatat că consumul de ceai nu a fost legat de incidența cancerului pancreatic într-un studiu de cohortă prospectiv pe scară largă a femeilor americane [ 9 ]. Mack şi colab. nu a găsit o legătură între cancerul pancreatic și consumul trecut de ceai într-un studiu caz-control [ 12 ]. Kinlen și colab. a dezvăluit o asociere pozitivă între consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic într-un studiu caz-control din Liverpool, unde băutura de ceai pare a fi băutura fierbinte dominantă, mai degrabă decât cafea, reflectând posibil o ajustare insuficientă pentru efectele fumatului [ 13 ].]. Alte trei studii au fost efectuate în Asia, unde se consumă în principal ceaiul verde. Ji şi colab. a arătat că consumul regulat de ceai a fost asociat cu un risc mai scăzut de cancer pancreatic într-un studiu de caz-control anterior, bazat pe populație, în Shanghai [ 5 ], în timp ce Lin și colab. şi Luo şi colab. nu a găsit nicio legătură între consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic în două studii prospective de cohortă japoneze [ 10 , 11 ].

Cu toate acestea, majoritatea studiilor menționate mai sus au fost relativ mici. În studiile de cohortă, Shibata și colab. a acumulat 65 de cazuri de incident după 9 ani de urmărire a 13 979 de rezidenți ai unei comunități de pensionari din SUA [ 6 ]; Harnack și colab. au raportat 66 de cazuri incidente de cancer pancreatic după 8 ani de urmărire a 33 976 de femei aflate în postmenopauză în Iowa Women’s Health Study [ 9 ]; Luo și colab. a documentat 233 de cazuri de incident după 11 ani de urmărire a 102 137 de indivizi japonezi [ 11 ]; Lin şi colab. a găsit 292 de decese prin cancer pancreatic după 13 ani de urmărire a 110 792 de subiecți într-un alt studiu din Japonia [ 10 ]. În timp ce în studiile caz-control, Ji și colab. a recrutat 451 de cazuri de pancreas în Shanghai [ 5]; Whittemore et al. a înregistrat 126 decese prin cancer pancreatic din 50 000 de foști studenți bărbați [ 7 ]; Mack şi colab. au recrutat 490 de pacienți cu cancer de pancreas din rezidenții din județul Los Angeles [ 12 ]; Zatonski şi colab. a recrutat 110 cazuri de cazuri de cancer pancreatic în Polonia [ 8 ]; şi Kinlen şi colab. au avut 216 cazuri de cancer de pancreas eligibile pentru studiu [ 13 ].

Studiul nostru este cel mai mare studiu de caz-control pe populație până în prezent, după cunoștințele noastre, pentru a examina asocierea dintre obiceiurile de a consuma ceai și riscul de cancer pancreatic. Pacienții noștri au fost recrutați printr-un sistem de „raportare instantanee a cazului” în 37 de spitale majore din orașul Shanghai, iar controalele normale au fost selectate aleatoriu din întreaga populație netranzitorie a orașului Shanghai, ceea ce a sporit semnificativ reprezentativitatea studiului. Un alt punct forte al studiului este faptul că determinarea cazului nostru a fost minuțioasă, cu raportul clinic ca prim criteriu de recrutare și revizuirea finală de către un grup de experți în patologie și clinici folosind înregistrări spitalicești, rapoarte de patologie, diapozitive de patologie și/sau material imagistic. În cele din urmă, un punct forte al studiului nostru a fost că s-au folosit mai multe obiceiuri de consum de ceai în loc de parametrii unici ai consumului de ceai.

Limitările studiului nostru merită de asemenea luate în considerare. Obiceiurile de consum de ceai au fost evaluate printr-un chestionar retrospectiv. Toate aceste metode de chestionare au limitări asociate. Chestionarul nostru, totuși, a fost conceput pentru a include diferite aspecte ale obiceiurilor de consum de ceai pentru a ajuta la amintirea detaliilor și, astfel, pentru a îmbunătăți acuratețea factorilor evaluați. Cantitățile consumate de ceai au fost evaluate în grame pe lună din cauza obiceiurilor tipice de cumpărare a ceaiului în zona de studiu și reflectă comportamentele de consum de ceai pe termen lung. Populația noastră este predominant de origine Han (>99%), astfel că descoperirile noastre ar putea să nu reflecte asocieri în alte grupuri etnice sau rasiale.

Obiceiurile de consum de ceai, cu excepția temperaturii ceaiului, nu au arătat efecte protectoare semnificative asupra riscului de cancer pancreatic la bărbați în studiul nostru. Acest rezultat ar putea fi atribuit coliniarității ridicate a consumului de ceai și a fumatului la bărbații chinezi. (79,6% dintre bărbații băutori de ceai verde erau foști sau actuali fumători) S-a demonstrat că fumatul crește riscul de cancer pancreatic și este un important factor de confuzie [ 15 ]. Gao şi colab. a arătat un efect protector al consumului de ceai verde asupra cancerului esofagian la un subgrup de bărbați nefumători, în timp ce nu a fost observat niciun efect protector atunci când a fost examinat la toți bărbații [ 16 ]. În mod similar, riscul redus de cancer colorectal a fost observat pentru băutul de ceai verde în rândul bărbaților nefumători, dar nu și în cazul bărbaților în general [ 17 ].]. Prin urmare, prevalența ridicată a fumatului în populația studiului nostru ar fi putut masca efectul protector al consumului de ceai verde. Printre bărbații care nu au fumat niciodată, în studiul de față a fost prezentă o tendință de scădere a riscului, dar nu a atins semnificație statistică, probabil din cauza relativ mai puțini participanți incluși.

Mecanismele pentru o asociere între consumul de ceai verde și riscul redus de cancer pancreatic nu sunt pe deplin înțelese. Polifenolii de ceai, în special (-)-epigallocatechin-3-galat (EGCG), cel mai abundent în extractul de ceai verde, au fost studiati pe larg în analize pe animale și moleculare și s-a dovedit că suprimă proliferarea celulară, sporesc apoptoza și inhibă invazia celulară. , angiogeneza și metastazele într-un spectru de cancere [ 4 ], dar puține sunt cunoscute cu privire la efectele lor asupra celulelor canceroase pancreatice [ 18 ]]. Mai mult, concentrațiile de polifenoli din ceai utilizate în unele dintre experimentele celulare sunt mai mari decât concentrațiile observate în plasma și țesuturile umane după consumul de ceai verde. Rămâne neclar dacă concluziile obținute din liniile celulare cu concentrații mari de polifenoli pot fi extrapolate la prevenirea cancerului la om. Cu toate acestea, s-a descoperit că extractele de ceai verde la doze dietetice fiziologice reduc incidența și suprimă creșterea cancerelor pancreatice în modelul de N -nitrozamină de hamster, susținând astfel riscul redus cu consumul uman [ 19 , 20 ]. Studiile au arătat că leziunile termice ar crește riscul de cancer esofagian [ 16], dar dovezile despre ceaiul fierbinte și cancerul pancreatic erau rare. Nu avem idee cum ar avea impact temperatura ceaiului asupra cancerului pancreatic. Acest rezultat merită investigații suplimentare.

În rezumat, am arătat într-un studiu caz-control pe scară largă, bazat pe populație, că consumul de ceai verde, adică consumul crescut de ceai, durata mai lungă a consumului obișnuit de ceai și temperatura mai scăzută a ceaiului, au fost asociate cu un risc mai mic de pancreas. riscul de cancer la femei, independent de diverși factori de confuzie și probabil același lucru se aplică bărbaților nefumători. Această descoperire are implicații potențiale pentru prevenirea cancerului pancreatic printr-un factor modificabil și merită cercetări suplimentare.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim participanților la studiu și personalului celor 37 de spitale pentru sprijinul consecvent în raportarea și recrutarea cazurilor, precum și personalului studiului caz-control pentru contribuțiile lor neprețuite.

Acest studiu a fost susținut de Institutul Național al Cancerului din SUA (5R01CA114421), de Comisia de Știință și Tehnologie a Municipalității din Shanghai (08411954100), de Biroul Municipal de Sănătate din Shanghai (20114080) și de Institutul de Cancer din Shanghai (SB10-06).

Mergi la:

Note de subsol

Declinarea răspunderii editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca un serviciu pentru clienții noștri, oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, compoziției și revizuirii dovezii rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală citabilă. Vă rugăm să rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul, precum și toate declinările legale care se aplică revistei.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii au indicat că nu există potențiale conflicte de interese.

Mergi la:

Referințe

Gao YT, Lu W, editori. Incidența cancerului, mortalitatea și ratele de supraviețuire în orașul Shanghai 1973-2000. Shanghai: Second Military Medical University Press; 2007. p. 69–124. (chineză) [ Google Scholar ]2.

Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistica cancerului, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59 :225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Lynch SM, Vrieling A, Lubin JH, Kraft P, Mendelsohn JB, Hartge P și colab. Fumatul de țigară și cancerul pancreatic: o analiză comună din consorțiul de cohortă a cancerului pancreatic. Am J Epidemiol. 2009; 170 :403–413. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Nat Rev Cancer. 2009; 9 :429–439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Ji BT, Chow WH, Hsing AW, McLaughlin JK, Dai Q, Gao YT și colab. Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic și colorectal. Int J Cancer. 1997; 70 :255–258. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Shibata A, Mack TM, Paganini-Hill A, Ross RK, Henderson BE. Un studiu prospectiv al cancerului pancreatic la vârstnici. Int J Cancer. 1994; 58 :46–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Whittemore AS, Paffenbarger RS, Jr, Anderson K, Halpern J. Precursori timpurii ai cancerului pancreatic la bărbați de colegiu. J Dis. cronică. 1983; 36 :251–256. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Zatonski WA, Boyle P, Przewozniak K, Maisonneuve P, Drosik K, Walker AM. Fumatul de țigări, consumul de alcool, ceai și cafea și riscul de cancer de pancreas: un studiu caz-control de la Opole, Polonia. Int J Cancer. 1993; 53 :601–607. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Harnack LJ, Anderson KE, Zheng W, Folsom AR, Sellers TA, Kushi LH. Fumatul, consumul de alcool, cafea și ceai și incidența cancerului de pancreas exocrin: Studiul de sănătate a femeilor din Iowa. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 1997; 6 :1081–1086. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Lin Y, Kikuchi S, Tamakoshi A, Yagyu K, Obata Y, Kurosawa M, et al. Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic la adulții japonezi. Pancreas. 2008; 37 :25–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Luo J, Inoue M, Iwasaki M, Sasazuki S, Otani T, Ye W, et al. Consumul de ceai verde și cafea și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de cohortă pe scară largă, bazat pe populație, în Japonia (studiu JPHC) Eur J Cancer Prev. 2007; 16 :542–548. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Mack TM, Yu MC, Hanisch R, Henderson BE. Cancerul de pancreas și fumatul, consumul de băuturi și antecedentele medicale. J Natl Cancer Inst. 1986; 76 :49–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Kinlen LJ, McPherson K. Cancerul pancreasului și consumul de cafea și ceai: un studiu caz-control. Br J Cancer. 1984; 49 :93–96. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Shu XO, Yang G, Jin F, Liu D, Kushi L, Wen W și colab. Validitatea și reproductibilitatea chestionarului privind frecvența alimentelor utilizat în Studiul de Sănătate a Femeilor din Shanghai. Eur J Clin Nutr. 2004; 58 :17–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Gandini S, Botteri E, Iodice S, Boniol M, Lowenfels AB, Maisonneuve P, et al. Fumatul de tutun și cancerul: o meta-analiză. Int J Cancer. 2008; 122 :155–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Gao YT, McLaughlin JK, Blot WJ, Ji BT, Dai Q, Fraumeni JF., Jr Risc redus de cancer esofagian asociat cu consumul de ceai verde. J Natl Cancer Inst. 1994; 86 :855–858. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Yang G, Zheng W, Xiang YB, Gao J, Li HL, Zhang X și colab. Consumul de ceai verde și riscul de cancer colorectal: un raport de la Shanghai Men’s Health Study. Carcinogeneza. 2011; 32 (11):1684–1688. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Kurbitz C, Heise D, Redmer T, Goumas F, Arlt A, Lemke J, et al. Galatul de epicatechină și galatul de catechine sunt superioare galatului de epigalocatechină în suprimarea creșterii și activitățile antiinflamatorii în celulele tumorale pancreatice. Cancer Sci. 2011; 102 :728–734. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Hiura A, Tsutsumi M, Satake K. Efectul inhibitor al extractului de ceai verde asupra procesului de carcinogeneză pancreatică indus de N-nitrozobis-(2-oxipropil)amină (BOP) și asupra promovării tumorii după transplantul de N-nitrosobis-( Cancerul pancreatic indus de 2-hidroxipropil)amină (BHP) la hamsterii sirieni. Pancreas. 1997; 15 (3):272–277. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Majima T, Tsutsumi M, Nishino H, Tsunoda T, Konishi Y. Efectele inhibitoare ale beta-carotenului, carotenului de palmier și polifenolilor de ceai verde asupra carcinogenezei pancreatice inițiate de N-nitorsobis(2-oxopropil)amina la hamsterii aurii sirieni. Pancreas. 1998; 16 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Efectul protector al consumului de ceai verde asupra cancerului colorectal variază în funcție de factorii stilului de viață

nov.19

Hyejin Kim¹,Jeonghee Lee¹,Jae Hwan Oh²,Hee Jin Chang²,Dae Kyung Sohn²,Aesun Shin³ șiJeongseon Kim^1,*

¹Departamentul de Știință Biomedicală a Cancerului, Școala Absolventă de Știință și Politică a Cancerului, Centrul Național al Cancerului, 323, Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang-si, Gyeonggi-do 10408, Coreea

²Centrul pentru Cancer Colorectal, Spitalul National Cancer Center, National Cancer Center, 323, Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang-si, Gyeonggi-do 10408, Coreea

³Departamentul de Medicină Preventivă, Colegiul de Medicină al Universității Naționale din Seul, 103, Deahak-ro, Jongno-gu, Seul 03080, Coreea

^*Autorul căruia trebuie adresată corespondența.

Nutrienți 2019 ,

11 (11), 2612;

https://doi.org/10.3390/nu11112612

Primit: 5 septembrie 2019 /

Revizuit: 23 octombrie 2019 /

Acceptat: 23 octombrie 2019 /

Publicat: 1 noiembrie 2019

Descărcați PDF

Răsfoiți cifre

Examinare rapoarte Export de citate

Abstract

Constatările inconsecvente privind consumul de ceai verde și riscul de cancer colorectal (CRC) în mai multe studii epidemiologice ar putea rezulta din variații ale factorilor stilului de viață. Prin urmare, am examinat dacă aportul crescut de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR și modul în care riscul de CRC a fost modificat de efectul protector al consumului de ceai verde și de cinci factori legați de sănătate. Un studiu caz-control care a inclus 2742 de participanți (922 de cazuri și 1820 de controale) a fost efectuat în Coreea. Consumul de ceai verde a fost evaluat folosind un chestionar semicantitativ de frecvență a alimentelor. Riscul de CRC a fost cu aproximativ 40% mai mic la participanții la cel mai mare tertil de aport de ceai verde decât la participanții la cel mai scăzut tertil de aport de ceai verde. Dintre cei cinci factori de stil de viață examinați, indicele de masă corporală ridicat și inactivitatea fizică au fost factori de risc independenți pentru CCR. În ceea ce privește interacțiunile dintre consumul de ceai și factorii stilului de viață, consumul ridicat de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR, cu sau fără luarea în considerare a factorilor stilului de viață. Cu toate acestea, consumul moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC în rândul fumătorilor mereu, al băutorilor mereu și al grupului cu dietă cu inflamație ridicată. Consumul crescut de ceai verde ar putea fi util pentru a reduce riscul de CCR la cei cu un stil de viață nesănătos.

Cuvinte cheie: cancer ; cancer colorectal ; studiu caz-control ; ceai verde ; factori ai stilului de viață

1. Introducere

O creștere rapidă a incidenței cancerului colorectal (CRC) a fost observată la nivel mondial; Ratele CRC aproape s-au dublat între 2002 și 2018 din cauza unei schimbări a stilului de viață și a dietei [

1 ,

2 ,

3 ,

4 ]. În special, CRC este al doilea cancer cel mai răspândit în țările asiatice, cum ar fi Coreea de Sud [

5 ,

6 ]. În ceea ce privește dieta, aportul de băuturi, inclusiv ceaiul, a crescut de trei ori pe parcursul unui deceniu în Coreea [

7 ]. Dintre varietatea de ceaiuri, ceaiul verde poate avea efecte benefice asupra CRC datorită conținutului său de polifenoli [

8 ,

9 ]. Mai mult, ceaiul verde poate influența mai multe etape ale carcinogenezei prin reducerea capacității antioxidante și prevenirea inflamației.

10 ,

11 ]. Deși studiile experimentale au demonstrat că ceaiul verde contribuie puternic la scăderea riscului de CCR, studiile epidemiologice anterioare au raportat rezultate inconsistente [

12 ,

13 ,

14 ]. O meta-analiză recentă a 12 studii caz-control și 17 studii de cohortă cu 1.642.007 de participanți a identificat o asociere inversă între riscul de CRC și consumul de ceai verde [

12 ]; cu toate acestea, nu au existat astfel de asocieri într-un studiu de cohortă prospectiv chinez [

13 ] și într-un studiu caz-control australian [

14 ]. În plus, dovezile care leagă CRC cu consumul de ceai au fost clasificate drept limitate [

15 ].Atât aportul de ceai verde, cât și factorii de stil de viață au probabil roluri esențiale în carcinogeneza colorectală. O serie de factori legați de sănătate, cum ar fi indicele de masă corporală (IMC), consumul de alcool, activitatea fizică, fumatul și indicele inflamator al dietei (DII), au fost asociați cu riscul CRC [

16 ,

17 ,

18 ]. Deși unii dintre factorii investigați s-au dovedit a fi legați de consumul de ceai verde [

19 ], niciun studiu nu a examinat efectul protector al consumului de ceai verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra riscului CRC în Coreea de Sud. În plus, rezultatele variabile ale studiilor epidemiologice privind riscul de CRC cu aportul de ceai verde ar putea fi rezultatul a numeroși factori ai stilului de viață.Astfel, am examinat dacă consumul de ceai verde a fost asociat cu un risc mai scăzut de CCR. În plus, am determinat interacțiunile dintre CRC și factorii stilului de viață și modul în care riscul de CRC a fost modificat de interacțiunea dintre consumul de ceai verde și factorii stilului de viață.

2. Materiale și metode

2.1. Studiază Populația

Detaliile acestui studiu caz-control au fost raportate în altă parte [

18 ,

20]. Acest studiu caz-control a fost inițiat în 2010 la Centrul Național al Cancerului (NCC), Coreea. Cazurile au fost recrutate de la pacienți nou diagnosticați cu CCR în perioada august 2010 și august 2013 la Centrul pentru CCR. Din cei 1070 de persoane care au fost de acord să participe la studiu, doi pacienți au fost excluși din cauza aportului de energie improbabil (<500 sau ≥4000 kcal/zi) și 145 de persoane au fost excluse din cauza datelor alimentare incomplete. Prin urmare, 923 de pacienți au fost incluși în această analiză. Controalele au fost recrutate de la persoane care au vizitat Centrul de Prevenire și Detectare a Cancerului din același spital pentru controale de sănătate între octombrie 2007 și decembrie 2014. Dintre cei 14.201 de participanți sănătoși, 5.044 și 120 de persoane au fost excluse din cauza datelor alimentare incomplete și a aportului energetic neplauzibil ( <500 sau respectiv ≥4000 kcal/zi). Pentru restul de 9037 de participanți, două controale per caz au fost corelate în funcție de vârstă (în decurs de cinci ani) și sex. Ulterior, 27 de participanți au fost excluși din cauza consumului extrem de ceai (>1600 g/zi). În cele din urmă, 2742 de participanți au fost incluși în analiza finală (922 de cazuri și 1820 de controale;

Figura S1 ). Toți subiecții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Institutional Review Board (IRB) al NCC (număr IRB: NCCNCS-10-350 și NCC2015-0202).

2.2. Evaluarea factorilor stilului de viață

Participanții au fost rugați să completeze chestionare auto-administrate cu privire la caracteristicile demografice și ale stilului de viață, cum ar fi fumatul și activitatea fizică. Datele privind aportul alimentar au fost colectate de la toți participanții folosind o metodă validată a chestionarului de frecvență a alimentelor semicantitative (SQFFQ) [

21 ] de către un dietetician bine instruit. Aportul total de energie și consumul de ceai verde au fost obținute din datele SQFFQ, iar frecvența medie de mâncare și dimensiunile tipice ale porțiilor într-un an au fost calculate utilizând software-ul Computer-Aided Nutritional Analysis Program 4.0 (Can-Pro 4.0) (Can-Pro 4.0; Korea Nutrition Society, Seul, Coreea). Consumul de ceai verde a fost definit ca cantitatea de apă cu frunze uscate de ceai verde. Am calculat DII folosind o ecuație stabilită anterior [

22 ,

23]. În studiul nostru, 35 de componente alimentare și nutritive au fost incluse pentru a calcula DII: carbohidrați, proteine, grăsimi, fibre, acizi grași saturați, acizi grași polinesaturați, acizi grași mononesaturați,

n -3 acizi grași,

n -6 acizi grași, colesterol, tiamină, riboflavină, niacină, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, acid folic, vitamina A, vitamina D, vitamina E, β-caroten, fier, magneziu, seleniu, zinc, usturoi, ghimbir, ceapă, piper, antocianidină, flavan -3-ol, flavonă, flavanol, flavanonă și izoflavonă.

2.3. Factorii stilului de viață

Factorii stilului de viață, cum ar fi IMC anterior, fumatul (fumător actual, fost sau niciodată), consumul de alcool (fumător actual, fost sau niciodată), activitatea fizică (da sau nu) și DII, au fost selectați pe baza dovezi anterioare ale factorilor de risc pentru CCR și asocierea lor cu CRC conform datelor [

16 ,

17 ,

18 ,

22 ]. În primul rând, am constatat că IMC anterior (cu doi ani înainte de diagnostic) a fost asociat mai semnificativ cu CCR în studiul nostru decât IMC actual, așa cum sa arătat în munca noastră anterioară [

18 ].]. Ca rezultat, IMC anterior a fost folosit ca indice pentru obezitate. În al doilea rând, activitatea fizică a fost definită ca efort fizic regulat. În al treilea rând, consumul de alcool și fumatul au fost alese și clasificate ca niciodată sau niciodată pe baza studiilor anterioare [

16 ,

17 ]. În al patrulea rând, DII a fost selectat ca criteriu pentru o dietă sănătoasă pe baza lucrărilor noastre anterioare care arăta o asociere pozitivă între DII și riscul de CCR [

18 ,

22 ], iar participanții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de valoarea mediană a aportului controale.

2.4. Analize statistice

Diferențele de vârstă și aportul alimentar (variabile continue) între cazuri și martori au fost analizate folosind testul t Student. Alți factori demografici și de stil de viață categoriali au fost testați folosind testul chi pătrat.Asociațiile consumului de ceai verde cu CCR au fost evaluate folosind modele de regresie logistică ajustate pentru antecedentele familiale de gradul I de CCR (da sau nu), educație (<12 ani sau ≥12 ani) și factorii stilului de viață, inclusiv IMC anterior (≥25 kg). /m2

^sau <25 kg/

^m2), exerciții fizice regulate (da sau nu), fumat (fumător vreodată sau nu fumător), consumul de alcool (băutor vreodată sau nu bău niciodată) și DII (mari sau scăzut) în funcție de locul anatomic (adică, cancer de colon și rect ). Consumul de ceai verde a fost împărțit în tertile în funcție de distribuția în grupul martor, tertilul cel mai scăzut considerat ca referință pentru toate analizele. Tendințele au fost testate cu valorile mediane ale consumului de ceai verde în fiecare grup tertil ca variabile continue. În ceea ce privește asocierile dintre factorii stilului de viață și riscul de CCR, au fost utilizate modele multivariabile pentru a lua în considerare ajustarea pentru antecedentele familiale de gradul I de CCR, educație și aportul de ceai verde și, în plus, ajustarea pentru ceilalți factori ai stilului de viață, după cum este necesar, stratificați în funcție de locul anatomic. În plus, au fost efectuate analize de regresie logistică multinomială pentru a identifica interacțiunile dintre factorii stilului de viață și consumul de ceai verde în relație cu riscul CRC. Interacțiunile dintre fiecare factor legat de sănătate și consumul de ceai verde au fost analizate utilizând un test al raportului de probabilitate, modelul conținând principalele efecte și covariabile și au fost, de asemenea, stratificate în funcție de locul anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză. cu modelul conținând efectele principale și covariabile și acestea au fost, de asemenea, stratificate în funcție de situs anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză. cu modelul conținând efectele principale și covariabile și acestea au fost, de asemenea, stratificate în funcție de situs anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză.Toate analizele statistice au fost efectuate la un nivel de semnificație de 5% utilizând pachetul statistic SAS (SAS 9.4; SAS Institute, Cary, NC, SUA).

3. Rezultate

3.1. Caracteristici generale

Distribuția caracteristicilor generale ale cazurilor și controalelor este prezentată în

Tabelul 1 . S-au observat diferențe semnificative în funcție de grup; grupul de cazuri a fost mai probabil să aibă un IMC anterior mai mic (în ultimii doi ani,

p = 0,048), un istoric familial mai mare de CCR (

p < 0,001), un nivel de educație mai scăzut (

p < 0,001) și să facă mișcare mai puțin regulat (

p < 0,001) decât grupul de control. Cu toate acestea, nu au fost găsite diferențe în ceea ce privește vârsta, sexul, IMC, consumul de alcool sau fumatul.

Tabelul 1. Caracteristici generale ale populației studiate.

Aportul mediu zilnic de energie a fost de 2027,6 kcal/zi pentru grupul de caz și de 1701,5 kcal/zi pentru grupul de control (

p < 0,001). În medie, grupul de caz a consumat mai puțin ceai verde (

p < 0,001) și a avut un DII mai mare (

p = 0,001) decât grupul de control.

3.2. Asociații între consumul de ceai verde și riscul de CRC în funcție de site anatomic

A fost examinată asocierea dintre CRC și aportul de ceai verde în funcție de locul anatomic (

Tabelul 2 ). Numărul de pacienți cu CCR, cancer de colon și cancer rectal a fost de 922, 462 și, respectiv, 444 de participanți. Cei din cel mai înalt tertil au avut un risc mai mic de CRC decât cei din cel mai mic tertil (odds ratio (OR) 0,59; interval de încredere 95% (95% CI) 0,46–0,76;

p pentru tendință <0,001) în modelul multivariat. După stratificarea după locul anatomic, aceste asocieri au fost puțin mai puternice în rândul pacienților cu cancer rectal decât în rândul celor cu cancer de colon.

Tabelul 2. Asociații între consumul de ceai verde și riscul CRC în funcție de locul anatomic.

3.3. Asociații între factorii stilului de viață și riscul de CRC după site anatomic

Tabelul 3 prezintă asocierea dintre factorii stilului de viață și riscul de CCR. Printre factorii examinați, un IMC anterior scăzut (OR 0,78; 95% CI 0,63-0,97) și un nivel ridicat de activitate fizică (OR 0,47; 95% CI 0,38-0,57) au fost asociate cu un risc redus de CCR în modelul multivariat. În analiza stratificată în funcție de locul anatomic, a fost observată o asociere negativă cu riscul de CCR pentru IMC anterior scăzut (OR 0,60; 95% CI 0,46–0,78) și exerciții fizice mai regulate (OR 0,51; 95% CI 0,39–0,66) în rândul pacienților cu cancer de colon și pentru un nivel ridicat de activitate fizică în rândul pacienților cu cancer rectal (OR 0,43; 95% CI 0,33–0,56).

Tabelul 3. Asociații între factorii legați de sănătate modificabili și riscul CRC în funcție de locul anatomic.

3.4. Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor legați de sănătate asupra CRC

Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor modificabili ai stilului de viață asupra riscului de CCR este prezentat în

Tabelul 4 . Au fost dezvăluite modele de risc diferite și obscure în legătură cu ceaiul verde și cu factorii stilului de viață. Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de CCR, cancer de colon și cancer rectal, stratificat în continuare prin fumatul de tutun, consumul de alcool și DII, sunt prezentate în

Figura 1 ,

Figura 2 și

Figura 3., respectiv. Consumul moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC la fumătorii mereu, la cei care beau și la cei cu un DII ridicat, dar consumul mare de ceai a scăzut în mod constant riscul de CRC. La cei nefumători, cei care nu au băut niciodată și la cei cu DII scăzut, consumul mare a avut un efect protector, dar consumul moderat de ceai verde nu a avut niciun efect, iar aceste efecte protectoare păreau a fi mai relevante pentru cancerul rectal decât pentru cancerul de colon.

Figura 1. Consumul de ceai verde și riscul de CRC stratificat după caracteristicile demografice.

Figura 2. Consumul de ceai verde și riscul de cancer de colon stratificat după caracteristicile demografice.

Figura 3. Consumul de ceai verde și riscul de cancer rectal stratificat după caracteristicile demografice.

Tabelul 4. Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor legați de sănătate asupra CRC.

4. Discutie

În acest studiu caz-control, consumul de ceai verde și factorii stilului de viață au contribuit la riscul de CCR atât independent, cât și reciproc. În general, consumul ridicat de ceai verde, cu sau fără luarea în considerare a factorilor stilului de viață, a scăzut riscul de CRC. Cu toate acestea, în ceea ce privește consumul moderat de ceai verde, s-au observat modele de risc diferite în funcție de stilul de viață sănătos și nesănătos. În special, a fost demonstrat un risc crescut de CRC în rândul fumătorilor mereu, al băutorilor mereu și al grupului cu dietă cu inflamație ridicată. Efectul protector al ceaiului verde asupra riscului de CRC a variat în funcție de factorii stilului de viață și era probabil să fie mai puternic la pacienții cu cancer rectal decât la pacienții cu cancer de colon.Efectele consumului de ceai verde asupra riscului de CRC rămân inconsistente. În studiul de față, am constatat că aportul ridicat de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR global, așa cum sa arătat în studiile anterioare [

12 ,

19 ,

24 ]. În plus, în acord cu dovezile anterioare [

25], efectele protectoare ale ceaiului verde au fost probabil substanțiale în rândul celor cu un stil de viață nesănătos în acest studiu. Recent, o meta-analiză a 29 de studii din Asia, Europa, Australia și America cu 1.642.007 de participanți care examinează asocierea dintre riscul de CCR și aportul general de ceai în analize stratificate a evidențiat o asociere inversă între consumul de ceai verde (OR 0,87; IC 95% 0,43–0,98), sex feminin (OR 0,86; 95% CI 0,78–0,94) și cancer rectal (OR 0,91; 95% CI 0,85–0,99) [

12 ]. Extractul de ceai verde poate afecta factorii cheie de transcripție în liniile celulare de cancer de colon uman [

26 ] și poate reduce expresia genelor în celulele canceroase rectale in vitro [

11 ]]. Cu toate acestea, o asociere pozitivă modestă limită între consumul de ceai (nu pe bază de plante) și cancerul de colon a fost raportată într-o analiză comună a 13 studii prospective de cohortă efectuate în America de Nord și Europa riscul relativ (RR) pentru o creștere de 250 g/zi, 1,04; 95% CI 1,00–1,07) [

27 ]. Nu s-au observat astfel de asocieri între consumul de ceai verde și riscul CRC în funcție de localizarea anatomică după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie într-un studiu de cohortă prospectiv chinez [

13 ] sau un studiu caz-control australian [

14 ]. Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate în rândul participanților care în cea mai mare parte nu au consumat ceai verde (aproape 85% dintre participanți nu au fost băutori de ceai verde) [

14 ].] sau cei cu un stil de viață deja sănătos, cum ar fi femeile care nu fumează și nu beau alcool [

13 ], sugerând că, pe lângă consumul ridicat de ceai verde, factorii stilului de viață ar putea avea un rol principal substanțial în incidența CRC.IMC ridicat și inactivitatea fizică au fost factori de risc independenți pentru CCR în acest studiu; Activitatea fizică a fost cea mai puternică dintre factorii de sănătate investigați asociați cu CCR în funcție de locul anatomic. Mai multe studii anterioare au descoperit că o varietate de factori legați de sănătate, cum ar fi creșterea glicemiei a jeun, colesterolul total ridicat, lipsa hormonilor de postmenopauză, lipsa aspirinei, lipsa screening-ului cancerului și înălțimea au fost asociați cu un risc crescut de CCR. [

19 ,

28 ,

29 ,

30 ]. În Physician’s Health Study, vârsta, fumatul și consumul zilnic de alcool au fost factori de risc pentru cancerul de colon și rectal [

29 ].]. În Studiul de Sănătate a Femeilor din Shanghai, vârsta, IMC, raportul talie-șold, activitatea fizică, consumul de carne roșie și consumul de legume și fructe au fost identificați ca factori de risc pentru CRC general [

19 ]. Interesant, Yang și colab. [

19 ] au raportat că interacțiunile dintre consumul de ceai verde și factorii stilului de viață au fost observate, dar nu au fost semnificative; riscul de CRC în rândul băutorilor obișnuiți de ceai verde a fost substanțial redus în comparație cu cel al celor care nu consumă, dar numai la participanții care au avut un stil de viață nesănătos (adică, stratificati după activitatea fizică ca da, RR 0,64; 95% CI 0,38–1,07 sau nu, RR 0,52; IC 95% 0,31–0,88;

ppentru interacțiune = 0,57). În studiul de față, am observat interacțiuni semnificative ale consumului de ceai verde cu fumatul de tutun, consumul de alcool și un DII ridicat (datele nu sunt prezentate). Mai mult, aportul mare de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR, dar un risc inconsecvent în funcție de factorii stilului de viață a fost găsit în grupul de aport moderat de ceai verde, similar cu constatările anterioare [

25 ,

31 ].Deși o asociere la doză-răspuns între consumul de ceai verde și riscul de CCR a fost examinată în studii epidemiologice anterioare [

12 ,

32 ,

33 ], am găsit modele de risc diferite pentru CRC și cantitatea de consum de ceai verde, în funcție de starea de fumat și de consum și de un dietă cu inflamație ridicată. Consumul ridicat de ceai verde a scăzut riscul de CRC, dar un consum moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC la fumătorii mereu, la cei care beau și la grupul cu DII ridicat. La cei care nu fumează niciodată, la cei care nu beau și la grupul cu DII scăzut, consumul ridicat de ceai verde a avut și un efect protector, dar un consum moderat nu a avut niciun efect. În mod similar, un studiu caz-control bazat pe spitale din China [

34] au raportat rezultate inconsecvente; consumul de ceai a scăzut aproximativ riscul de cancer oral. Totuși, în analiza efectelor comune ale fumatului, consumului de alcool și consumului de ceai luând în considerare cinci categorii (zero și quartile unu până la patru), cel mai mare risc de cancer a fost evidențiat în categoria mijlocie comparativ cu celelalte categorii. Nu există dovezi ale efectului protector al consumului de ceai verde care interacționează cu fumatul și consumul de alcool asupra CRC. Cel mult, trei explicații probabile pentru această constatare ar putea fi următoarele. În primul rând, fiecare factor de stil de viață (fumatul, consumul de alcool și o dietă cu inflamație ridicată) ar putea atenua efectul protector al ceaiului verde asupra CCR. Este clar că factorii examinați sunt cunoscuți a fi asociați cu predispoziții la diferite boli, inclusiv cancerul [

22 ,

35 ,

36 ]. Mai mult, a fost raportat efectul sinergic între alcool și tutun în cancer [

34 ,

35 ]. În acest studiu, aproape 70% dintre cei care au băut mereu au fost fumători (datele nu sunt prezentate), sugerând că efectul sinergic a modificat posibil deja asocierea adevărată dintre factorii legați de sănătate și CCR. În al doilea rând, temperatura ceaiului, vârsta la inițierea consumului de ceai, concentrația de ceai consumat și durata consumului de ceai, care sunt cunoscuți ca factori modificabili ai riscului de cancer [

34 ].], nu au fost luate în considerare în acest studiu. În al treilea rând, cantitatea de ceai verde consumată în al doilea tertil (maximum, 21,28 g/zi; mediană, 5,08 g/zi) ar putea fi insuficientă pentru a identifica o asociere cu riscul de CRC. Pe baza dovezilor privind concentrația de catechine în ceaiul verde [

37 ], s-ar putea specula că aproape 4,26 mg până la 8,51 mg de catechine au fost consumate de către pacienții din a doua tertilă de consum de ceai verde. Cu toate acestea, Bettuzzi et al. [

38 ] a arătat că eficacitatea ceaiului verde în reducerea leziunilor premaligne de cancer de prostată se datorează catechinelor la 600 mg/zi. Sunt necesare studii viitoare pentru a clarifica asocierea răspunsului la doză dintre consumul de ceai verde și CRC.Mecanismul de bază al efectului protector al ceaiului verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra CRC necesită investigații suplimentare, dar consumul de ceai verde și factorii stilului de viață pot contribui la riscul CRC atât în mod independent, cât și reciproc. Ceaiul verde ar putea modifica procesul cancerigen colorectal prin mai multe procese intracelulare și extracelulare, cum ar fi activitatea antioxidantă, reducerea inflamației, modificări ale microbiotei intestinale, inhibarea enzimatică a metabolismului lipidelor sau glucozei și modificări epigenetice [

10 ,

11 ,

26 ,

39 ]. Studii recente pe animale au demonstrat că extractul de ceai verde poate inhiba apariția și formarea leziunilor precanceroase la nivelul colonului [

8 ,

40 ].]. În special, efectul protector al ceaiului verde s-a dovedit a fi mai eficient într-un grup de șoareci hrăniți cu o dietă occidentală, care era bogată în grăsimi și zaharuri simple, decât într-un grup de șoareci hrăniți cu o dietă de control [

40 ]. Mai mult, studiile experimentale au arătat că un polifenol de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), suprimă activitatea celulelor stem de cancer colorectal [

9 ,

29 ,

41 ], conducând astfel la reglarea proliferării, diferențierii și apoptozei celulare, în special prin calea de semnalizare Wnt [

9 ,

39 ,

42 ]. În plus, EGCG modulează un număr de ARNm și proteine în carcinogeneza colorectală [

26 ,

42 ]. Cu toate acestea, efectul protector al ceaiului verde asupra riscului de CRC ar putea fi modificat de factorii de mediu. Țigările conțin mai mult de 60 de substanțe chimice cancerigene, iar riscul de CRC poate diferi în funcție de susceptibilitatea genetică a unui individ la fumul de țigară [

43 ]. În ceea ce privește consumul de alcool și o dietă nesănătoasă [

41 ,

44], interacțiunea factorilor de mediu cu polimorfismele genelor ar putea afecta asocierea cu riscul de CRC. Mai mult, locul anatomic poate afecta efectul protector al ceaiului verde luând în considerare factorii stilului de viață. În studiul de față, un model similar al efectului protector al ceaiului verde și al factorilor stilului de viață asupra CRC a fost găsit pentru cancerul rectal, dar nu pentru cancerul de colon. Deoarece colonul și rectul diferă în procesele lor fiziologic multifuncționale, cum ar fi metabolismul acidului biliar, activitatea enzimatică și compoziția microbiotei, factorii de mediu și aportul de ceai verde pot avea efecte diferite asupra carcinogenezei colorectale datorită situsului anatomic [

42 ,

45 ,

46 ]]. În special, un nivel mai scăzut de Bifidobacterium, despre care se știe că protejează mediul microbian intestinal, a fost găsit la pacienții cu neoplasme rectale [

47 ]. Mai mult, un studiu caz-control [

24 ] și o meta-analiză [

12 ] au raportat, de asemenea, asocieri inverse ale consumului de ceai verde și, respectiv, total de ceai, cu riscul de CRC care au fost limitate la cancerul rectal. Cu toate acestea, dovezile sunt limitate, justificând studii suplimentare asupra oricăror mecanisme conexe.Efectul protector al consumului ridicat de ceai verde asupra incidenței CCR ar putea fi util pentru persoanele cu obiceiuri de viață nesănătoase, cum ar fi consumul de alcool sau tutun. În plus, ar trebui luate în considerare intervențiile de sănătate publică pentru a promova atât un aport crescut de ceai verde, cât și aderarea la un stil de viață sănătos pentru a reduce riscul de CCR. Cu toate acestea, acest studiu a avut câteva limitări care trebuie remarcate. În primul rând, pe baza condiției caz-control, acest studiu ar putea avea informații potențiale și prejudecăți de selecție; este posibil ca controalele să fi fost mai conștiente de sănătate decât cazurile. Acest factor poate duce la o asociere supraestimată între consumul de ceai verde și CRC. În al doilea rând, ar trebui menționat confuzia reziduală; probabil că există pentru a distorsiona adevărata asociere dintre consumul de ceai verde și riscul de CRC. Al treilea,

37 ]. În al patrulea rând, deoarece acest studiu a inclus doar populația coreeană, acest rezultat nu poate fi generalizat; prin urmare, trebuie interpretat cu prudență.

5. Concluzii

În concluzie, atât consumul mare de ceai verde, cât și un stil de viață sănătos au fost asociate în mod independent cu un risc redus de CRC. Efectul protector al consumului de ceai verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra CRC a fost evident demonstrat, în special în grupul cu cel mai mare aport de ceai verde. Aceste descoperiri ar putea oferi o nouă înțelegere a rolului benefic al consumului de ceai verde în etiologia CCR și o nouă strategie pentru prevenirea CCR în funcție de starea de fumat și de consum.

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la

https://www.mdpi.com/2072-6643/11/11/2612/s1 , Figura S1: Organigrama de selecție a populației studiate.

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: HK și JK; metodologie: HK și JK; analiză: HK; resurse: JL, JHO, HJC, DKS și AS; curatarea datelor: JL, JHO, HJC, DKS și AS; scriere—pregătirea proiectului original: HK și JK; scriere — revizuire și editare: HK, AS și JK; supraveghere: HK și JK; administrarea proiectului: JK; și achiziție de finanțare: JK

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de granturi de la Centrul Național de Cancer din Coreea (NR: 1710882 și 1910330).

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, RL; Torre, LA; Jemal, A. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018 , 68 , 394–424. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Huxley, RR; Ansary-Moghaddam, A.; Clifton, P.; Czernichow, S.; Parr, CL; Woodward, M. Impactul factorilor de risc alimentar și de stil de viață asupra riscului de cancer colorectal: O prezentare cantitativă a dovezilor epidemiologice. Int. J. Cancer 2009 , 125 , 171–180. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Parkin, DM; Bray, F.; Ferlay, J.; Pisani, P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005 , 55 , 74–108. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Shin, A.; Kim, KZ; Jung, KW; Park, S.; A câștigat, YJ; Kim, J.; Kim, DY; Oh, JH Tendință de creștere a incidenței cancerului colorectal în Coreea, 1999–2009. Cancer Res. Trata. 2012 , 44 , 219–226. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Shin, HR; Jung, KW; A câștigat, YJ; Kong, HJ; Yim, SH; Sung, J.; Seo, SW; Kim, KY; Lee, SY; Kong, IS; et al. Incidența națională a cancerului pentru anul 2002 în Coreea. Cancer Res. Trata. 2007 , 39 , 139–149. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Jung, KW; A câștigat, YJ; Kong, HJ; Lee, ES Statistici despre cancer în Coreea: incidență, mortalitate, supraviețuire și prevalență în 2015. Cancer Res. Trata. 2018 , 50 , 303–316. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Lee, HS; Duffey, KJ; Popkin, BM Intrarea Coreei de Sud în economia alimentară globală: Schimbări în consumul de alimente între 1998 și 2009. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2012 , 21 , 618–629. [ Google Scholar ]
Hao, X.; Xiao, H.; Ju, J.; Lee, MJ; Lambert, JD; Yang, CS Polifenolii din ceaiul verde inhibă tumorigeneza colorectală la șobolanii F344 tratați cu azoximetan. Nutr. Cancer 2017 , 69 , 623–631. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Chen, Y.; Wang, XQ; Zhang, Q.; Zhu, JY; Li, Y.; Xie, CF; Li, XT; Wu, JS; Geng, SS; Zhong, CY Epigallocatechin-3-Galat inhibă celulele stem ale cancerului colorectal prin suprimarea căii Wnt/β-Catenin. Nutrients 2017 , 9 , 572. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Peluso, I.; Serafini, M. Antioxidanți din ceaiul negru și verde: de la modularea alimentară a stresului oxidativ la mecanismele farmacologice. Br. J. Pharmacol. 2017 , 174 , 1195–1208. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Hu, Y.; McIntosh, GH; Le Leu, RK; Somashekar, R.; Meng, XQ; Gopalsamy, G.; Bambaca, L.; McKinnon, RA; Young, GP Suplimentarea cu nuci de Brazilia și extract de ceai verde reglează biomarkerii țintiți legați de riscul de cancer colorectal la om. Br. J. Nutr. 2016 , 116 , 1901–1911. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Chen, Y.; Wu, Y.; Du, M.; Chu, H.; Zhu, L.; Tong, N.; Zhang, Z.; Wang, M.; Gu, D.; Chen, J. O asociere inversă între consumul de ceai și riscul de cancer colorectal. Oncotarget 2017 , 8 , 37367. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Nechuta, S.; Shu, X.-O.; Li, H.-L.; Yang, G.; Ji, B.-T.; Xiang, Y.-B.; Cai, H.; Chow, W.-H.; Gao, Y.-T.; Zheng, W. Studiu de cohortă prospectiv despre consumul de ceai și riscul de cancer al sistemului digestiv: Rezultatele studiului de sănătate a femeilor din Shanghai. A.m. J. Clin. Nutr. 2012 , 96 , 1056–1063. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Green, CJ; De Dauwe, P.; Boyle, T.; Tabatabaei, SM; Fritschi, L.; Heyworth, JS Consumul de ceai, cafea și lapte și riscul de cancer colorectal. J. Epidemiol. 2014 , 24 , 146–153. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Dietă, nutriție, activitate fizică și cancer colorectal. Disponibil online: https://www.wcrf.org/sites/default/files/Colorectal-cancer-report.pdf (accesat la 3 septembrie 2019).
Liang, PS; Chen, TY; Giovannucci, E. Fumatul de țigară și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 2009 , 124 , 2406–2415. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Romieu, I.; Straif, K.; Jenab, M.; Fedirko, V.; Islami, F.; Negri, E.; Tramacere, I.; La Vecchia, C.; Scotti, L.; Bagnardi, V.; et al. Consumul de alcool și riscul de cancer colorectal: o metaanaliză globală și răspuns la doză a studiilor publicate. Ann. Oncol. 2011 , 22 , 1958–1972. [ Google Scholar ]
Cho, Y.; Lee, J.; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Scorul de risc genetic, factorii combinați ai stilului de viață și riscul de cancer colorectal. Cancer Res. Trata. 2019 , 51 , 1033. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Yang, G.; Shu, X.-O.; Li, H.; Chow, W.-H.; Ji, B.-T.; Zhang, X.; Gao, Y.-T.; Zheng, W. Studiu de cohortă prospectiv al consumului de ceai verde și al riscului de cancer colorectal la femei. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007 , 16 , 1219–1223. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Gunathilake, MN; Lee, J.; Cho, YA; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Interacțiunea dintre activitatea fizică, polimorfismul genetic PITX1 rs647161 și riscul de cancer colorectal la o populație coreeană: un studiu caz-control. Oncotarget 2018 , 9 , 7590–7603. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ahn, Y.; Kwon, E.; Shim, JE; Park, MK; Joo, Y.; Kimm, K.; Park, C.; Kim, DH Validarea și reproductibilitatea chestionarului de frecvență alimentară pentru studiul epidemiologic al genomului coreean. EURO. J. Clin. Nutr. 2007 , 61 , 1435–1441. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Cho, Y.; Lee, J.; Oh, J.; Shin, A.; Kim, J. Indicele inflamator dietetic și riscul de cancer colorectal: Un studiu caz-control în Coreea. Nutrients 2016 , 8 , 469. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Shivappa, N.; Steck, SE; Hurley, TG; Hussey, JR; Hébert, JR Proiectarea și dezvoltarea unui indice inflamator alimentar derivat din literatură, bazat pe populație. Sănătate Publică Nutr. 2014 , 17 , 1689–1696. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Ji, BT; Chow, WH; Hsing, AW; McLaughlin, JK; Dai, Q.; Gao, YT; Blot, WJ; Fraumeni JF, Jr. Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic și colorectal. Int. J. Cancer 1997 , 70 , 255–258. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Lettieri-Barbato, D.; Tomei, F.; Sancini, A.; Morabito, G.; Serafini, M. Efectul alimentelor și băuturilor vegetale asupra capacității antioxidante non-enzimatice plasmatice la subiecții umani: O meta-analiză. Br. J. Nutr. 2013 , 109 , 1544–1556. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Morris, J.; Moseley, VR; Cabang, AB; Coleman, K.; Wei, W.; Garrett-Mayer, E.; Wargovich, MJ Reducerea metilării promotorului utilizând EGCG (epigallocatechin-3-galat) restabilește expresia RXRα în celulele cancerului de colon uman. Oncotarget 2016 , 7 , 35313. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Zhang, X.; Albanes, D.; Beeson, WL; Van Den Brandt, PA; Buring, JE; Potop, A.; Freudenheim, JL; Giovannucci, EL; Goldbohm, RA; Jaceldo-Siegl, K. Risc de cancer de colon și consumul de cafea, ceai și băuturi răcoritoare îndulcite cu zahăr: Analiza grupată a studiilor prospective de cohortă. J. Natl. Cancer Inst. 2010 , 102 , 771–783. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Shin, A.; Joo, J.; Yang, H.-R.; Bak, J.; Park, Y.; Kim, J.; Oh, JH; Nam, B.-H. Model de predicție a riscului pentru cancerul colorectal: studiu National Health Insurance Corporation, Coreea. PLoS ONE 2014 , 9 , e88079. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Sofer, JA; Gaziano, JM; Gelber, RP; Lee, I.-M.; Buring, JE; Kurth, T. Dezvoltarea unui scor de risc pentru cancerul colorectal la bărbați. A.m. J. Med. 2007 , 120 , 257–263. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Wei, EK; Colditz, GA; Giovannucci, EL; Fuchs, CS; Rosner, BA Riscul cumulativ de cancer de colon până la vârsta de 70 de ani, în funcție de starea factorului de risc, folosind datele din Studiul de sănătate a asistentelor. A.m. J. Epidemiol. 2009 , 170 , 863–872. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Serafini, M.; Villano, D.; Spera, G.; Pellegrini, N. Molecule redox și prevenirea cancerului: importanța înțelegerii rolului rețelei antioxidante. Nutr. Cancer 2006 , 56 , 232–240. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Sinha, R.; Cross, AJ; Daniel, CR; Graubard, BI; Wu, JW; Hollenbeck, AR; Gunter, MJ; Park, Y.; Freedman, ND Consumul de cafea și ceai cu cofeină și decofeinizată și riscul de cancer colorectal într-un studiu prospectiv amplu. A.m. J. Clin. Nutr. 2012 , 96 , 374–381. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
van den Brandt, PA Cafea sau ceai? Un studiu de cohortă prospectiv privind asocierile consumului de cafea și ceai cu mortalitatea generală și specifică cauzei la bărbați versus femei. EURO. J. Epidemiol. 2018 , 33 , 183–200. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Chen, F.; El, BC; Yan, LJ; Liu, FP; Huang, JF; Hu, ZJ; Lin, Z.; Zheng, XY; Lin, LS; Zhang, ZF; et al. Consumul de ceai și interacțiunile acestuia cu fumatul și consumul de alcool asupra cancerului oral în sud-estul Chinei. EURO. J. Clin. Nutr. 2017 , 71 , 481–485. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Boffetta, P.; Hashibe, M. Alcool și cancer. Lancet Oncol. 2006 , 7 , 149–156. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Shiels, MS; Katki, HA; Freedman, ND; Purdue, deputat; Wentzensen, N.; Trabert, B.; Kitahara, CM; Furr, M.; Li, Y.; Kemp, TJ; et al. Fumatul de țigări și variațiile markerilor sistemici imunitari și de inflamație. J. Natl. Cancer Inst. 2014 , 106 , dju294. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ploile, TM; Agarwal, S.; Maki, KC Efectele antiobezității catechinelor din ceaiul verde: o revizuire mecanică. J. Nutr. Biochim. 2011 , 22 , 1–7. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Bettuzzi, S.; Brausi, M.; Rizzi, F.; Castagnetti, G.; Peracchia, G.; Corti, A. Chimioprevenirea cancerului de prostată uman prin administrarea orală a catechinelor de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar dintr-un studiu de un an de dovadă a principiului. Cancer Res. 2006 , 66 , 1234–1240. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Yuan, X.; Long, Y.; Ji, Z.; Gao, J.; Fu, T.; Yan, M.; Zhang, L.; Su, H.; Zhang, W.; Wen, X. Consumul de lichid de ceai verde alterează microbiomul intestinal și oral uman. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2018 , 62 , 1800178. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ward, RE; Benninghoff, AD; Healy, BJ; Li, M.; Vagu, B.; Hintze, KJ Consumul total al dietei occidentale afectează diferențial răspunsul la ceaiul verde la modelele de rozătoare cu boli cronice, comparativ cu dieta AIN93G. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2017 , 61 , 1600720. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Cho, YA; Lee, J.; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Modelul dietetic inflamator, varianta genetică IL-17F și riscul de cancer colorectal. Nutrients 2018 , 10 , 724. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Toden, S.; Tran, H.-M.; Tovar-Camargo, OA; Okugawa, Y.; Goel, A. Epigallocatechin-3-galatul vizează celulele stem asemănătoare cancerului și îmbunătățește chemosensibilitatea la 5-fluorouracil în cancerul colorectal. Oncotarget 2016 , 7 , 16158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Song, N.; Shin, A.; Jung, HS; Oh, JH; Kim, J. Efectele interacțiunilor dintre variantele genetice comune și fumatul asupra cancerului colorectal. BMC Cancer 2017 , 17 , 869. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Crous-Bou, M.; Rennert, G.; Cuadras, D.; Salazar, R.; Cordero, D.; Rennert, HS; Lejbkowicz, F.; Kopelovich, L.; Lipkin, SM; Gruber, SB Polimorfisme în genele metabolismului alcoolului ADH1B și ALDH2, consumul de alcool și cancerul colorectal. PLoS ONE 2013 , 8 , e80158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Iacopetta, B. Există două laturi ale cancerului colorectal. Int. J. Cancer 2002 , 101 , 403–408. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ahn, J.; Sinha, R.; Pei, Z.; Dominianni, C.; Wu, J.; Shi, J.; Goedert, JJ; Hayes, RB; Yang, L. Microbiomul intestinal uman și riscul de cancer colorectal. J. Natl. Cancer Inst. 2013 , 105 , 1907–1911. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Youssef, O.; Lahti, L.; Kokkola, A.; Karla, T.; Tikkanen, M.; Ehsan, H.; Carpelan-Holmstrom, M.; Koskensalo, S.; Bohling, T.; Rautelin, H.; et al. Compoziția microbiotei scaunelor diferă la pacienții cu neoplasme de stomac, colon și rectal. Săpa. Dis. Sci. 2018 , 63 , 2950–2958. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]

© 2019 de către autori. Licențiat MDPI, Basel, Elveția. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu termenii și condițiile licenței Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).

Un studiu prechirurgical al formulării cu lecitină a extractului de ceai verde la femeile cu cancer mamar timpuriu

nov.11

Matteo Lazzeroni¹, Aliana Guerrieri-Gonzaga², Sara Gandini³, Harriet Johansson², Davide Serrano², Massimiliano Cazzaniga², Valentina Aristarco², Debora Macis², Serena Mora², Pietro Caldarella⁴, Gianmatteo Pagani⁴, Giancarlo Pruneri^5 6, Antonella Riva⁷, Giovanna Petrangolini⁷, Paolo Morazzoni⁷, Andrea DeCensi^8 9, Bernardo Bonanni²Afilieri extinde

PMID: 28400479
DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0298

Abstract

Datele epidemiologice susțin o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer de sân. Greenselect Phytosome (GSP) este o formulare de lecitină dintr-un extract de catechine de ceai verde fără cofeină. Scopul studiului a fost de a determina distribuția tisulară a epigalocatechin-3-O-galat (EGCG) și efectul acestuia asupra proliferării celulare și a biomarkerilor circulanți la pacienții cu cancer de sân. Douăsprezece paciente cu cancer de sân timpuriu au primit GSP 300 mg, echivalent cu 44,9 mg de EGCG, zilnic timp de 4 săptămâni înainte de operație. Nivelurile EGCG au fost măsurate înainte (liberă) și după hidroliza enzimatică (totală) prin HPLC-MS/MS în plasmă, urină, țesut de cancer de sân și țesutul mamar normal din jur. Probele de sânge a jeun au fost prelevate la momentul inițial, înainte de ultima administrare și 2 ore mai târziu. Administrarea repetată de GSP a atins niveluri de EGCG total variind de la 17 la 121 ng/mL în plasmă. În ciuda unei variații mari între subiecți, EGCG total a fost detectabil în toate probele de țesut tumoral colectate până la 8 ng/g. Concentrația totală mediană a EGCG a fost mai mare în tumoare în comparație cu țesutul normal adiacent (3,18 ng/g vs. 0 ng/g,P = 0,02). Concentrațiile libere de EGCG au variat de la 8 la 65,8 ng/mL în plasmă ( P între ultima administrare și 2 ore după <0,001). Nivelurile plasmatice libere de EGCG au arătat o corelație pozitivă semnificativă cu scăderea Ki-67 în țesutul tumoral ( P = 0,02). Nu s-a observat nicio modificare a altor biomarkeri, cu excepția unei creșteri ușoare a nivelului de testosteron după tratament. GSP oral crește biodisponibilitatea EGCG, care este detectabil în țesutul tumorii mamar și este asociat cu efecte antiproliferative asupra țesutului cancerului de sân. Cancer Prev Res; 10(6); 363-9. ©2017 AACR

Ceaiul verde și cancerul pulmonar: o revizuire sistematică

sept.11

Heidi Fritz ,ND, MA,

Dugald Seely ,ND, MSc, FABNO,

Deborah A. Kennedy ,MBA, ND, …

Publicat pentru prima dată 24 aprilie 2012 Articolul de cercetare Găsiți în PubMed

https://doi.org/10.1177/1534735412442378

Informații despre articol

Abstract

Context : Ceaiul verde este o băutură utilizată pe scară largă de pacienții cu cancer pulmonar și de public pentru pretinsele sale proprietăți anticanceroase. Autorii au efectuat o revizuire sistematică a ceaiului verde pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar. Metodologie : Au fost căutate șase baze de date electronice de la început până în noiembrie 2011 pentru dovezi intervenționale și preclinice umane referitoare la siguranța și eficacitatea ceaiului verde pentru cancerul pulmonar. Rezultate : Un total de 84 de articole au îndeplinit criteriile de includere: două studii de fază I, trei rapoarte ale unui studiu surogat și 79 de studii preclinice. Există o lipsă de studii controlate care să investigheze ceaiul verde pentru cancerul pulmonar. Două studii de fază I nu au arătat niciun răspuns obiectiv al tumorii la doza maximă tolerată, variind de la 3 la 4,2 g/m² extract de ceai verde (GTE) pe zi. Patru căni de ceai verde zilnic au redus daunele ADN (8OH-dG) la fumători. Studiile la om indică faptul că 800 mg de catechine de ceai verde zilnic nu modifică activitatea enzimelor CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 și CYP2C9, totuși dovezile in vitro sugerează că ceaiul verde se poate lega și reduce eficacitatea bortezomibului. Ceaiul verde aplicat local poate îmbunătăți timpul de vindecare al arsurilor de radiații. Concluzii: Deși unele dovezi sugerează că beneficiile chimiopreventive pot fi acumulate din ceaiul verde, în prezent există dovezi insuficiente pentru a susține ceaiul verde ca tratament sau agent preventiv pentru cancerul pulmonar. Ceaiul verde nu trebuie utilizat de către pacienții aflați în tratament cu bortezomib. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora acest agent natural pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.

Introducere

Cancerul pulmonar este unul dintre cele mai răspândite și mortale tipuri de cancer, reprezentând peste 150 000 de decese în 2010 numai pentru Statele Unite. ¹ Supraviețuirea mediană pentru pacienții care prezintă boală în stadiul IIIB sau IV este de numai 6 până la 10 luni. ² În căutarea unor rezultate mai bune, pacienții cu cancer folosesc frecvent produse de sănătate naturale. Până la 50% dintre pacienții cu cancer folosesc o anumită formă de medicină complementară și alternativă (CAM), iar dintre pacienții cu cancer pulmonar care folosesc CAM, până la 11,5% raportează că au luat special ceaiuri medicinale. ^3 , 4Ceaiul verde este popular în rândul publicului larg ca strategie de prevenire a cancerului; cu toate acestea, până în prezent nu a existat o sinteză a dovezilor actuale cu privire la siguranța și eficacitatea ceaiului verde pentru utilizare în tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar.

Ceaiul verde este o băutură obținută din frunze de Camellia sinensis care au suferit o oxidare și o fermentare minimă. Ceaiul verde are o activitate antioxidantă puternică, iar polifenolii de ceai verde (GTP) sunt considerați a fi activi în protejarea împotriva deteriorării ADN-ului induse de cancerigen, precum și în promovarea apoptozei celulelor tumorale și inhibarea angiogenezei. ^5– 8 Dovezile observaționale au documentat reproductibil o asociere între consumul de ceai verde și riscul redus de cancer. Mai exact, o meta-analiză recentă a studiilor observaționale a raportat o tendință spre reducerea riscului de recidivă a cancerului pulmonar asociat cu un aport mai mare de ceai verde. ⁹ Cu toate acestea, niciun studiu nu a revizuit în mod cuprinzător datele de la toate nivelurile de dovezi, inclusiv studiile de intervenție și dovezile preclinice pentru a evalua efectele ceaiului verde pentru cancerul pulmonar.

GTP-urile constau din catechine: epigalocatechin galat (EGCG), epigalocatechin (EGC), epicatechin-3-galat și epicatechin; EGCG este principala catechina din ceaiul verde. ¹⁰ În funcție de greutatea uscată, o cană de 120 ml de ceai verde (~250-500 mg de frunze uscate de ceai verde ^11 , 12 ) conține de obicei 30% până la 40% din catechine totale și aproximativ 25 până la 35 mg EGCG. ^10– 13 Ceaiul verde conține o cantitate variabilă de cofeină, variind de la 11 la 20 mg/g greutate uscată sau aproximativ 2,5 până la 10 mg per cană, în funcție de metoda de preparare. ¹⁴ Cantitățile relative de constituenți ai ceaiului verde depind și de geografie, condițiile de creștere și metoda de preparare.

În scopuri terapeutice, ceaiul verde este adesea administrat ca extract încapsulat (extract de ceai verde, GTE) și standardizat la EGCG. În produsele utilizate pentru studiile analizate aici, concentrațiile au variat de la 13,9% la 65% EGCG, ^15 , 16 cu o compoziție de până la 80% EGCG în alte produse disponibile. Polyphenon E este un preparat GTP standardizat care conține 65% EGCG și a fost studiat pe larg în modele de cancer pulmonar, precum și în studiile preliminare pe oameni care nu au legătură cu cancerul pulmonar. ¹⁷

Pentru a sintetiza dovezile referitoare la utilizarea ceaiului verde/GTE în cancerul pulmonar, am efectuat o revizuire sistematică a siguranței și eficacității ceaiului verde pentru tratamentul și prevenirea cancerului pulmonar, luând în considerare potențialele interacțiuni cu chimioterapia convențională și radioterapia.

Metodologie

Am căutat în următoarele baze de date electronice toate nivelurile de dovezi referitoare la ceaiul verde și cancerul pulmonar de la început până în februarie 2010: PubMed, EMBASE, CINAHL, Alt HealthWatch, Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie. Am folosit o abordare largă MeSH și cuvinte cheie care combină termenii de căutare clinici (cancer pulmonar) și terapeutici (ceai verde), așa cum sunt enumerați în tabelul 1.. O căutare inițială a fost efectuată în iunie 2008 (HF), iar acest lucru a fost repetat de un cercetător independent în iunie 2009 (DAK). O căutare actualizată a fost efectuată în noiembrie 2011. Înregistrările din ambele căutări au fost reunite și verificate pentru includere. Deoarece prima căutare a identificat relativ puține studii de interes în bazele de date CINAHL, Alt HealthWatch, Cochrane și Biblioteca Națională de Știință și Tehnologie, căutarea actualizată a fost efectuată numai în PubMed și EMBASE.

Tabelul 1. Termeni de căutare

Vezi versiunea mai mare

Screening-ul studiilor a fost efectuat inițial pe baza revizuirii titlului. În caz de incertitudine, au fost revizuite și rezumate și/sau texte complete. Au fost incluse doar publicațiile în limba engleză. Studiile pe oameni au trebuit să evalueze eficacitatea ceaiului verde/GTE la persoanele cu cancer pulmonar în scopul tratamentului sau prevenirii cancerului pulmonar, a reducerii efectelor secundare și a toxicității asociate cu chimioterapie sau radioterapie sau evaluarea potențialelor interacțiuni cu aceste terapii în pacienţii cu cancer pulmonar. Studiile cu biomarkeri au fost incluse dacă au examinat punctele finale legate direct de riscul de cancer pulmonar sau patogeneza. Au fost incluse toate tipurile de cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar fără celule mici și mezoteliom).

Nu am inclus studii observaționale din cauza faptului că au fost publicate recent 2 recenzii sistematice privind consumul de ceai verde și riscul de cancer pulmonar; cu toate acestea, discutăm aici pe scurt concluziile acestor studii pentru a asigura o comprehensiune deplină a dovezilor prezentate de revizuirea noastră.

Pentru includere, studiile preclinice au trebuit să fie efectuate utilizând modele de cancer pulmonar și să examineze fie efectele anticanceroase ale ceaiului verde administrat oral și/sau GTE, fie interacțiunea lor cu chimioterapia convențională sau radioterapia. Au fost excluse studiile care au examinat catechine sintetice sau ceaiul negru. Studiile preclinice au fost clasificate ca pozitive, negative, neutre sau mixte. Termenul pozitiv desemnează studiile care au constatat efecte anticancerigene semnificative de la cel puțin una dintre formele/extractele de ceai verde testate în modele de cancer pulmonar, singure sau în adaos cu alți agenți; negativ desemnează studii care au găsit efecte procarcinogene semnificative singure sau în combinație cu alți agenți; și neutrudesemnează studii care nu au găsit niciun efect benefic semnificativ sau vreo dovadă de rău. În absența nivelurilor raportate de semnificație, interpretarea autorilor a fost utilizată pentru a ghida clasificarea.

Am testat fișe de extracție a datelor și am efectuat extracțiile în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea intercercetătorilor. La finalizarea extragerii datelor pentru mai mult de 50% din studiile la nivel uman, nu au existat inconsecvențe majore, iar duplicarea suplimentară a extragerii datelor a fost considerată inutilă. Au fost extrase date despre calitate și eficacitate. Fișele de extracție au fost pregătite pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) pentru studiile pe oameni ^18 , 19 și, respectiv, Scor for Assessment of Physical Experiments on Homeopathy ²⁰ pentru studiile preclinice. Studiile randomizate au fost evaluate pentru calitate folosind scorul Jadad. ²¹

Rezultate

Un total de 84 de studii au fost incluse pentru o analiză completă. Dintre acestea, 2 au fost studii de fază I efectuate la pacienți cu cancer pulmonar, 3 rapoarte au fost ale unui singur studiu clinic surogat la fumători și 79 au fost studii preclinice. Nu au fost identificate studii randomizate controlate (RCT) care să evalueze ceaiul verde pentru tratamentul sau prevenirea cancerului pulmonar. figura 1arată organigrama literaturii.

Figura 1. Diagramă de literatură

Dovezi preclinice

Din cele 79 de studii incluse revizuite, 72 au arătat efecte anticanceroase pentru ceaiul verde ( Tabelul 2 ). ^{6– 8 , 22– 97} In vivo, 28 dintre aceste studii au susținut un efect chimiopreventiv al ceaiului verde împotriva cancerului pulmonar atunci când este administrat în urma expunerii la fumul de tutun din mediu ^22 , 28 și la agenți cancerigeni specifici tutunului, ^{6 , 17 , 23 , 25 , 27 , 29 , 30 , 33 , 34 , 37 , 39 , 41 , 45– 47 , 53 , 54 , 57– 60} sau în modele de testare pentru tumorigeneză spontană (de exemplu, scăderea incidenței, mărimii sau multiplicității tumorii pulmonare). ⁵¹ Cinci studii au constatat că ceaiul verde crește supraviețuirea animalelor in vivo, ^{29 , 44 , 50 , 54 , 55} și 3 studii au arătat efecte inhibitoare de creștere asupra tumorilor in vivo. ^{30 , 40 , 41} In vitro, mecanismele cele mai susținute au fost: inhibarea creșterii și/sau activitatea antiproliferativă în celulele tumorale (n = 24), ^{23 , 24 , 31 , 34 , 44 , 64 .– 69 , 71 , 75 , 80 , 84– 86 , 90– 93 , 95} activitate proapoptotică în celulele tumorale (n = 17), ^{8 , 23 , 30 , 34 , 44 , 69 , 71– 74 , 77 , 79 , 80 , 83 , 86 , 90 , 91 , 97} și activitate anti-invazivă, antimetastatică (n = 14). ^{8 , 26 , 36 , 38 , 44 , 50 , 55 , 56 , 61 , 69 , 72 , 76 , 81 , 94 , 97} Ceaiul verde și/sau catechinele de ceai verde s-au dovedit, de asemenea, că protejează împotriva daunelor ADN (n = 5). )^{6 , 7 , 60 , 89 , 93} și inhibă calea de semnalizare NF-κB, activarea căreia promovează schimbările celulare proinflamatorii și proliferarea (n = 4),^{25 , 81 , 84 , 87} și poate induce apoptoza în liniile celulare tumorale pulmonare prin intermediul modularea diferiților factori de transcripție și citokine, cum ar fi NF-κB, calea kinazelor reglate de semnal extracelular, TNF-α (factor de necroză tumorală-α) și factorul de creștere endotelial vascular,^{8 , 74 , 77 , 84} și prin reglarea în sus a expresia p53 (n = 3). ^{30 , 71 ,79} Două studii la șoareci și in vitro au arătat că ceaiul verde poate induce enzime hepatice de fază II, contribuind posibil la un efect chimiopreventiv și afectând metabolismul medicamentelor; cu toate acestea, acest lucru nu a fost demonstrat în studiile pe oameni. ^{63 , 98– 100} Un studiu in vitro a constatat că ceaiul verde a redus apoptoza indusă de speciile reactive de oxigen în celulele canceroase pulmonare tratate cu terapie fotodinamică. ⁷⁰ Studiile preclinice pe modele de cancer pulmonar au indicat o capacitate a ceaiului verde de a potența efectele anumitor medicamente utilizate ca sau cu chimioterapie, inclusiv cisplatină, ⁴⁶ dacarbazină, ⁴⁴ erlotinib, ³¹ dexametazonă, ⁴⁷ și sulindac. ⁷⁷

Tabelul 2. Dovezi preclinice

Vezi versiunea mai mare

Încercări umane

Încercările surogat

Un RCT a evaluat o schimbare a biomarkerului de deteriorare și reparare a ADN-ului și a constatat că consumul de ceai verde la o doză de patru căni de 8 oz pe zi a redus semnificativ deteriorarea oxidativă a ADN-ului la fumătorii înrăiți cu 31% comparativ cu valoarea inițială. Surogat măsurat a fost excreția urinară de 8-hidroxideoxiguanozină (8-OHdG), ^101– 103 , care este crescut la fumătorii actuali în comparație cu cei care nu au fumat niciodată sau cu cei care au renunțat recent și se crede că reprezintă leziuni ale ADN-ului cauzate de fumat și reparații. ¹⁰⁴ Studiul a constatat o scădere după 4 luni de la 8,7 la 6,0 ng/mg creatinine în rândul pacienților care iau ceai verde, o valoare similară cu cea la nefumători (7,36 ng/mg) conform Kanaya și colab. ¹⁰⁵

Încercările de fază I

Două studii de fază I au evaluat utilizarea GTE la pacienții cu cancer pulmonar ^15 , 16 (vezi Tabelele 3 și 4 ). Ambele studii privind dozele au fost efectuate la pacienți cu boală în stadiu avansat; studiul lui Laurie et al, ¹⁵ s-a limitat la cancerul pulmonar exclusiv (celule mici sau non-microcelulare), în timp ce studiul lui Pisters et al, ¹⁶a fost efectuată la pacienți cu diferite tipuri de cancer, inclusiv 21 de pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular și 3 cu mezoteliom. Ambele studii au folosit un GTE de compoziție similară, cu aproximativ 13% EGCG și 6,8% cofeină. Nu s-au observat răspunsuri tumorale obiective în niciunul dintre studii; cu toate acestea, 10 din 17 (58,8%) pacienți și, respectiv, 10 din 49 (20,4%) pacienți, au obținut stabilizarea bolii timp de până la 4 până la 6 luni. În ambele aceste studii, a fost găsită o doză maximă tolerată (MTD) similară pentru GTE: 3,0 g/m ² pe zi într-un studiu ¹⁵ și fie 1,0 g/m ² de 3 ori pe zi, fie 4,2 g/m ² o dată pe zi în altele, ¹⁶ cu doza divizată (1,0 g/m ² ) de 3 ori pe zi fiind mai bine tolerate. ¹⁶Această doză zilnică de GTE este aproximativ echivalentă cu 4,8 până la 6,7 g GTE de 3 ori pe zi sau 7 până la 8 căni (120 ml/cană) de ceai de 3 ori pe zi. ¹⁶

Tabelul 3. Metode de studii umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 4. Rezultatele studiilor umane pentru ceaiul verde și cancerul pulmonar

Vezi versiunea mai mare

În studiul realizat de Laurie și colab., ¹⁵ efecte secundare ușoare (gradul 1 sau 2) au inclus oboseală, dispepsie, diaree, dureri de cap, anxietate și insomnie și au fost atribuite în parte conținutului de cofeină. Simptomele neurologice (anxietate, insomnie și dureri de cap) și oboseală au apărut la doza de intrare de 0,5 g/m2 ^, în timp ce simptomele digestive au apărut la 1,0 până la 2,0 g/ ^m2 . Efectele secundare de gradul 3 care au fost toxicități limitatoare de doză au fost diareea, greața și hipertensiunea arterială, care au apărut la 4,0 g/m2 ^pe zi; toate simptomele s-au ameliorat prin reducerea dozei. ¹⁵ În studiul lui Pisters et al, ¹⁶GTE a fost bine tolerat, cu efecte secundare ușoare, inclusiv greață, neliniște, durere, poliurie și polidipsie începând cu o doză de 1,0 g/m2 ^pe zi și aceasta a crescut dramatic la o doză de peste 3,0 g/ ^m2 . Toxicitățile limitatoare ale dozei au inclus tulburări gastrointestinale și stimularea sistemului nervos central (insomnie și agitație), atribuite conținutului de cofeină. Analiza farmacocinetică a sugerat că a existat o acumulare dependentă de doză a nivelurilor de cofeină, dar nu și a nivelurilor de EGCG. ¹⁶ Anchetatorii au concluzionat că, deși este puțin probabil ca GTE să aibă un efect citotoxic direct semnificativ, ar trebui studiat în continuare pentru potențialele proprietăți de îmbunătățire a chimioterapiei și citostatice. ¹⁵

Interacțiuni

Două studii care investighează impactul GTE decofeinizat timp de 2 până la 4 săptămâni la participanții sănătoși asupra enzimelor CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 și CYP2C9 nu au găsit niciun impact semnificativ clinic asupra funcției enzimatice. ^{99 , 100 , 106} Extractele utilizate au fost (1) catechine mixte de 800 mg/zi ⁹⁹ , aproximativ cantitatea găsită în zece căni de ceai de 120 ml ^15 , 106 sau în GTE brut la jumătate din MTD și (2) 800 mg EGCG. , ¹⁰⁰ aproximativ cantitatea găsită în 20 de căni de ceai, ¹⁰⁶aproape de MTD. (Deoarece extractele de compoziție diferită posedă activitate biologică diferită, aceste estimări sunt date pentru a oferi un sentiment mai concret al volumului implicat, mai degrabă decât pentru a sugera substituții în administrarea terapeutică.) Un studiu in vitro din 2009 a constatat că EGCG poate interacționa cu bortezomib, legându-se cu medicamentul împotriva cancerului și blocând efectul terapeutic al acestuia. Autorii au sfătuit că pacienții care urmează tratament pentru mielom multiplu și limfom cu celule de manta sau care iau în alt mod acest medicament să evite consumul de ceai verde sau orice produse care conțin GTE. ¹⁰⁷ Investigații mai ample cu ceai verde și alte medicamente chimioterapeutice nu au fost efectuate la om.

Pacienții care urmează tratament cu radiații suferă adesea de toxicitate cutanată indusă de radiații. Pajonk et al ¹⁰⁸ au studiat eficacitatea ceaiului verde aplicat pe regiunile pielii cu toxicitate de grad 2+. Compresele cu ceai verde aplicate pe regiunile pielii afectate de 3 ori pe zi timp de 10 minute au redus semnificativ durata reacției cutanate de la 26 de zile la 16,5 zile la participanții care au primit radiații pentru tumorile capului și gâtului și de la 22 de zile la 16 zile pentru cei care au primit chimioradioterapie pentru cancerele din regiunea pelviană.

Discuţie

Studiile de dozare au demonstrat siguranța și tolerabilitatea GTE la pacienții cu cancer pulmonar avansat la doze de la 3,0 până la 4,2 g/m2 ^/ zi cu tolerabilitate îmbunătățită utilizând doze divizate. ^15 , 16 În prezent, există o lipsă de dovezi care să susțină efectele citotoxice directe ale ceaiului verde ca terapie anticanceroasă la pacienții cu cancer pulmonar; cu toate acestea, dovezile existente sugerează că ceaiul verde/GTE poate fi mai util în schimb ca agent citostatic împreună cu tratamentul standard, unde poate prelungi perioada de stabilizare a bolii. ^15 , 16 Dovezile preclinice sugerează că GTE poate potența efectele anticancer ale medicamentelor chimioterapice ^{44 , 46 , 84 .}; cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare înainte ca ceaiul verde să poată fi recomandat în acest scop la oameni. ⁷⁴ Deși nu există dovezi din studiile de fază III sau IV, ceaiul verde/GTE nu trebuie utilizat în asociere cu bortezomib în acest moment. ¹⁰⁷ GTE pare să fie mai bine tolerat atunci când este administrat în doze divizate, iar efectele secundare comune includ tulburări gastro-intestinale și simptome de stimulare a sistemului nervos central, cum ar fi insomnia, anxietatea și durerea de cap. ^15 , 16

Dovezile observaționale referitoare la efectele chimiopreventive ale ceaiului verde sunt contradictorii. Într-o revizuire sistematică recentă a datelor observaționale, Yuan ¹⁰⁹ a raportat că din 12 studii incluse, 5 au găsit o „asociere inversă semnificativă statistic între consumul de ceai verde sau catechine alimentare și riscul de cancer pulmonar”, 1 studiu a raportat un risc semnificativ crescut asociat cu ceaiul verde mai mare. aport, 4 studii nu au arătat asocieri semnificative, iar 2 studii „au raportat un risc relativ apropiat de unul” (p. 895). O meta-analiză din 2009 a 22 de studii observaționale realizată de Tang și colab ^{. 9}a găsit o „asociere semnificativă limită între cel mai mare consum de ceai verde și riscul redus de cancer pulmonar (risc relativ [RR] = 0,78; interval de încredere [CI] 95% = 0,61-1,00).” În plus, Tang și colab ^{. 9} au descoperit că consumul de 2 căni de ceai verde pe zi a fost asociat cu o scădere cu 18% a riscului de a dezvolta cancer pulmonar (RR = 0,82; 95% CI = 0,71-0,96). Un studiu observațional care examinează surogații de deteriorare a ADN-ului a constatat că consumul de ceai verde la fumători a redus frecvența schimbului de cromatide surori la cea găsită la persoanele nefumătoare, ^{110 .}și constatări similare au fost raportate dintr-un RCT al fumătorilor actuali. Deși nu a existat un efect protector în ansamblu, printre acei indivizi cu genotipurile GSTM1 și GSTT1, consumul de ceai verde a redus semnificativ markerul urinar de deteriorare a ADN-ului, 8-OHdG urinar. ^101– 103 Alte studii observaționale care au efectuat analize separate la indivizi fumători raportează constatări mixte, 1 studiu constatând efecte protectoare pentru cantități mai mari de consum de ceai verde la fumători ¹¹¹ și 2 studii nu au constatat astfel de efecte. ^112 , 113 Trebuie remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile observaționale au fost efectuate exclusiv în populațiile asiatice. Având potențialul de a avea efecte diferite la indivizi de genotipuri diferite, generalizarea la o populație mai eterogenă din America de Nord trebuie făcută cu prudență. Este necesară investigarea ulterioară a potențialului efect chimioprotector al ceaiului verde.

Alte cancere

Există o lipsă de dovezi clinice cu privire la utilizarea ceaiului verde în cancerul pulmonar. Cu toate acestea, deși dovezile privind efectele ceaiului verde în alte tipuri de cancer nu pot fi extrapolate direct la cancerul pulmonar, dovezile clinice care arată efecte benefice ale administrării de ceai verde/GTE asupra afecțiunilor premaligne susțin ipoteza că ceaiul verde poate fi, de asemenea, eficient pentru prevenirea cancerului pulmonar. S-a demonstrat că dozele între 600 și 3000 mg GTE pe zi (1) îmbunătățesc ratele de răspuns clinic la pacienții cu leucoplazie și leziuni premaligne orale, ^114 , 115 (2) reduc incidența adenoamelor metacrone la pacienții care au suferit polipectomie pentru prevenirea cancer colorectal, ¹¹⁶ (3) beneficiază de displazie de col uterin, ¹¹⁷și (4) reduce incidența cancerului de prostată cu aproape 80% la pacienții cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt. ¹¹⁸ Sa demonstrat că ceaiul verde reduce numărul absolut de limfocite și limfadenopatia la pacienții cu leucemie limfocitară cronică. ¹¹⁹

Doza

În prezent, nu există dovezi suficiente din studiile clinice pe care să se bazeze recomandările de doză pentru tratamentul sau prevenirea cancerului pulmonar. MTD pare să varieze între 3,0 și 4,2 g/m2 ^pe zi, echivalent cu aproximativ 7 până la 8 căni (150 ml) de ceai de 3 ori pe zi. ^15 , 16 Nu sunt disponibile date care să indice doza terapeutică pentru utilizare în cancerul pulmonar, dacă aceasta este găsită; cu toate acestea, este de remarcat faptul că acest MTD depășește intervalul de doze terapeutice utilizate de studiile în alte tipuri de cancer citate mai sus. Dovezile observaționale care susțin efectele anticancer ale ceaiului verde arată un nivel variabil de aport terapeutic, cu până la 10 căni pe zi sau echivalentul a 1500 ml într-un studiu ¹²⁰ și aporturi de 3 căni pe zi într-un altul,¹¹³ ambele arătând beneficii. O analiză Cochrane recentă a citat „consumul de ceai verde de dorit” pentru prevenirea cancerului ca fiind de 3 până la 5 căni pe zi (până la 1200 ml/zi), oferind un minim de 250 mg de catechine pe zi și a concluzionat că ceaiul verde pare a fi „sigur la utilizare moderată, regulată și obișnuită.” ¹²¹ O meta-analiză recentă realizată de Tang și colab^{. 9} a găsit un efect chimioprotector semnificativ împotriva cancerului pulmonar la un aport de 2 căni pe zi (300 ml) sau mai mult (RR = 0,82; 95% CI = 0,71-0,96).

Efectele antioxidante bine stabilite ale ceaiului verde ridică potențiale puncte de îngrijorare atunci când este utilizat împreună cu chimioterapie. ^122– 126 Poate fi adecvată programarea administrării în jurul chimioterapiei, așa cum este descris de Seely et al ¹²⁷ , pentru a minimiza riscul de interacțiune între intervenții. Pe scurt, antioxidanții trebuie administrați după ce au trecut 5 timpi de înjumătățire prin eliminare ( t _1/2 ) ale chimioterapiei atunci când sunt administrați după chimioterapie și nu mai devreme de 5 ori mai devreme de t _1/2 din ceaiul verde/catechine înainte de chimioterapie. Acest lucru minimizează potențialul de interacțiuni farmacodinamice între cei 2 agenți, deoarece 5 × ( t _1/2) este considerat timpul necesar pentru ca o substanță să fie eliminată (>90%) din organism. Alternativ, dacă scopul terapiei este de a obține o interacțiune pozitivă între cei 2 agenți, ar fi important să le administrăm într-o fereastră de timp mai apropiată. Există unele dovezi preclinice care arată că ceaiul verde poate inversa rezistența la mai multe medicamente în modele de alte tipuri de cancer ^128– 130 ; cu toate acestea, în acest moment, nu există dovezi clinice suficiente pentru a susține o strategie intenționată de combinație terapeutică cu chimioterapie.

Concluzie

Nu există dovezi clinice suficiente că ceaiul verde este eficient în chimioprevenția sau tratamentul cancerului pulmonar. GTE pare să fie sigur la doze de până la 3,0 g/m2 ^/ zi la pacienţii cu cancer pulmonar avansat; totuși, trebuie acordată prudență la pacienții care primesc în mod activ chimioterapii, în special bortezomib, din cauza efectelor necunoscute asupra metabolismului și activității medicamentelor. Consumul regulat de ceai verde ca băutură poate exercita un efect protector modest împotriva cancerului pulmonar, dar sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a confirma acest lucru. Nivelul consumului de ceai verde necesar pentru a fi chimiopreventiv este estimat de unii ca echivalent cu 1500 ml de ceai pe zi, deși pe baza studiilor analizate aici, intervalul dozei terapeutice variază considerabil, începând de la 1 cană pe zi până la 10 sau mai mult pe zi. .

Declarație de conflicte de interese
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Finanțare
Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Acest proiect a fost susținut de un grant de sinteză a cunoștințelor de la Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (CIHR). Deborah Kennedy este susținută de o bursă de dezvoltare a carierei de la Fundația Sickkids. Nu au fost accesate surse suplimentare de finanțare.

Referințe

1.	Societatea Americană de Cancer. Informații de referință pentru cancer: care sunt statisticile cheie despre cancerul pulmonar? www.cancer.org . Accesat 6 martie 2012 . Google Academic
2.	Ross, PJ, Ashley, S, Norton, A. Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când sunt supuși chimioterapiei pentru cancerul pulmonar? Br J Cancer. 2004 ;90: 1905 – 1911 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
3.	Molassiotis, A, Panteli, V, Patiraki, E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer pulmonar din opt țări europene . Complement Ther Clin Pract. 2006 ;12: 34 – 39 . Google Academic \| Crossref \| Medline
4.	Micke, O, Buntzel, J, Kisters, K, Schafer, U, Micke, P, Mucke, R. Medicina complementară și alternativă la pacienții cu cancer pulmonar: un fenomen neglijat? Radiat fata Ther Oncol. 2010 ;42: 198 – 205 . Google Academic \| Crossref \| Medline
5.	Dou, QP. Mecanismele moleculare ale polifenolilor de ceai verde . Nutr Cancer. 2009 ;61: 827 – 835 . Google Academic \| Crossref \| Medline
6.	Shi, ST, Wang, ZY, Smith, TJ. Efectele ceaiului verde și ceaiului negru asupra bioactivării 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonei, metilării ADN-ului și tumorigenezei pulmonare la șoarecii A/J . Cancer Res. 1994 ;54: 4641 – 4647 . Google Academic \| Medline
7.	Zhang, H, Spitz, MR, Tomlinson, GE, Schabath, MB, Minna, JD, Wu, X. Modificarea sensibilității la cancerul pulmonar prin extract de ceai verde măsurată prin testul cometei . Cancer Detect Prev. 2002 ;26: 411 – 418 . Google Academic \| Crossref \| Medline
8.	Liao, J, Yang, GY, Park, ES. Inhibarea carcinogenezei pulmonare și efectele asupra angiogenezei și apoptozei la șoarecii A/J prin administrarea orală de ceai verde . Nutr Cancer. 2004 ;48: 44 – 53 . Google Academic \| Crossref \| Medline
9.	Tang, N, Wu, Y, Zhou, B, Wang, B, Yu, R. Ceaiul verde, consumul de ceai negru și riscul de cancer pulmonar: o meta-analiză . Cancer de plamani. 2009 ;65: 274 – 283 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
10.	Clark, J, You, M. Chemoprevention of cancer pulmonar by ceai . Mol Nutr Food Res. 2006 ;50: 144 – 151 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
11.	Liang, W, Binns, CW, Jian, L, Lee, AH. Consumul de ceai verde reduce riscul de cancer pulmonar în rândul fumătorilor? Evid Based Complement Alternat Med. 2007 ;4: 17 – 22 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
12.	Schwartz, JL, Baker, V, Larios, E, Chung, FL. Efectele moleculare și celulare ale ceaiului verde asupra celulelor orale ale fumătorilor: un studiu pilot . Mol Nutr Food Res. 2005 ;49: 43 – 51 . Google Academic \| Crossref \| Medline
13.	Imai, K, Suga, K, Nakachi, K. Efectele de prevenire a cancerului ale consumului de ceai verde în rândul populației japoneze . Prev Med. 1997 ;26: 769 – 775 . Google Academic \| Crossref \| Medline
14.	Khokhar, S, Magnusdottir, SG. Conținutul total de fenol, catechină și cofeină din ceaiurile consumate în mod obișnuit în Regatul Unit . J Agric Food Chim. 2002 ;50: 565 – 570 . Google Academic \| Crossref \| Medline
15.	Laurie, SA, Miller, VA, Grant, SC, Kris, MG, Ng, KK. Studiul de fază I al extractului de ceai verde la pacienții cu cancer pulmonar avansat . Cancer Chemother Pharmacol. 2005 ;55: 33 – 38 . Google Academic \| Crossref \| Medline
16.	Pisters, KM, Newman, RA, Coldman, B. Studiul de fază I a extractului oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide . J Clin Oncol. 2001 ;19: 1830 – 1838 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
17.	Lu, G, Liao, J, Yang, G, Reuhl, KR, Hao, X, Yang, CS. Inhibarea progresiei adenomului la adenocarcinom într-un model de tumorigeneză pulmonară indusă de 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă la șoareci A/J de către polifenoli de ceai și cafeină . Cancer Res. 2006 ;66: 11494 – 11501 . Google Academic \| Crossref \| Medline
18.	Altman, DG, Schulz, KF, Moher, D. Declarația CONSORT revizuită pentru raportarea studiilor randomizate: explicație și elaborare . Ann Intern Med. 2001 ;134: 663 – 694 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
19.	Gagnier, JJ, Boon, H, Rochon, P, Moher, D, Barnes, J, Bombardier, C. Recomandări pentru raportarea studiilor randomizate controlate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare . J Clin Epidemiol. 2006 ;59: 1134 – 1149 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
20.	Becker-Witt, C, Weisshuhn, TE, Ludtke, R, Willich, SN. Evaluarea calității cercetării fizice în homeopatie . J Complement Altern Med. 2003 ;9: 113 – 132 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
21.	Jadad, AR, Moore, RA, Carroll, D. Evaluarea calității rapoartelor din studiile clinice randomizate: este necesară orbirea? Control Clin Trials. 1996 ;17: 1 – 12 . Google Academic \| Crossref \| Medline
22.	Badari Nath, AV, Madhusudhana Chetty, C. Studiu chemopreventiv in vivo al tabletei herbominerale proiectate în modelul animal de cancer pulmonar indus de fumul de tutun . Int J PharmTech Res. 2011 ;3(1): 13 – 17 . Google Academic
23.	Amin, AR, Wang, D, Zhang, H. Activitate antitumorală îmbunătățită prin combinarea compușilor naturali (-)-epigallocatechin-3-galat și luteolină: rolul potențial al p53 . J Biol Chem. 2010 ;285: 34557 – 34565 . Google Academic \| Crossref \| Medline
24.	Li, GX, Chen, YK, Hou, Z. Activități pro-oxidative și relația doză-răspuns a (-)-epigallocatechin-3-galat în inhibarea creșterii celulelor canceroase pulmonare: un studiu comparativ in vivo și in vitro . Carcinogeneza. 2010 ;31: 902 – 910 . Google Academic \| Crossref \| Medline
25.	Roy, P, Nigam, N, Singh, M. Polifenolii de ceai inhibă expresia ciclooxigenazei-2 și blochează activarea factorului nuclear kappa B și Akt în tumorile pulmonare induse de dietilnitrozamină la șoarecii elvețieni . Investește noi medicamente. 2010 ;28: 466 – 471 . Google Academic \| Crossref \| Medline
26.	Shimizu, K, Kinouchi Shimizu, N, Hakamata, W, Unno, K, Asai, T, Oku, N. Efectul preventiv al catechinelor de ceai verde asupra metastazei tumorale experimentale la șoarecii accelerați de senescență . Biol Pharm Bull. 2010 ;33: 117 – 121 . Google Academic \| Crossref \| Medline
27.	Zhang, Q, Fu, H, Pan, J. Efectul polifenonului alimentar E și EGCG asupra tumorigenezei pulmonare la șoareci A/J . Farm Res. 2010 ;27: 1066 – 1071 . Google Academic \| Crossref \| Medline
28.	Chan, KH, Ho, SP, Yeung, SC. Ceaiul verde chinezesc ameliorează leziunile pulmonare la șobolanii expuși la fumul de țigară . Respir Med. 2009 ;103: 1746 – 1754 . Google Academic \| Crossref \| Medline
29.	Gu, Q, Hu, C, Chen, Q, Xia, Y, Feng, J, Yang, H. Dezvoltarea unui model de șobolan prin injectare intra-pulmonară cu 3,4-benzopiren și evaluarea efectului băutării de ceai verde asupra p53 și expresia bcl-2 în carcinomul pulmonar . Cancer Detect Prev. 2009 ;32: 444 – 451 . Google Academic \| Crossref \| Medline
30.	Manna, S, Mukherjee, S, Roy, A, Das, S, Panda, CK. Polifenolii din ceai pot restricționa carcinogeneza pulmonară indusă de benzo[a]piren prin modificarea expresiei genelor asociate cu p53 și H-ras, c-myc și ciclina D1 . J Nutr Biochem. 2009 ;20: 337 – 349 . Google Academic \| Crossref \| Medline
31.	Milligan, SA, Burke, P, Coleman, DT. Polifenolul de ceai verde EGCG potențează activitatea antiproliferativă a c-Met și a inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic în celulele canceroase pulmonare fără celule mici . Clin Cancer Res. 2009 ;15: 4885 – 4894 . Google Academic \| Crossref \| Medline
32.	Roomi, MW, Roomi, NW, Kalinovsky, T, Rath, M, Niedzwiecki, A. Efectul chimiopreventiv al unui nou amestec de nutrienți asupra tumorigenezei pulmonare indusă de uretan la șoarecii masculi A/J . Tumori. 2009 ;95: 508 – 513 . Google Academic \| Jurnalele SAGE
33.	Anderson, MW, Goodin, C, Zhang, Y. Efectul extractului de ceai verde dietetic și al difluormetilornitinei în aerosol în timpul progresiei tumorii pulmonare la șoarecii tulpinii A/J . Carcinogeneza. 2008 ;29: 1594 – 1600 . Google Academic \| Crossref \| Medline
34.	Lu, G, Xiao, H, You, H. Inhibarea sinergică a tumorigenezei pulmonare printr-o combinație de polifenoli din ceaiul verde și atorvastatină . Clin Cancer Res. 2008 ;14: 4981 – 4988 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
35.	Lu, Y, Yao, R, Yan, Y. O semnătură a expresiei genei care poate prezice expunerea la ceai verde și eficacitatea chimiopreventivă a cancerului pulmonar la șoareci . Cancer Res. 2006 ;66: 1956 – 1963 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
36.	Roomi, MW, Roomi, N, Ivanov, V, Kalinovsky, T, Niedzwiecki, A, Rath, M. Inhibarea metastazei pulmonare a celulelor melanom b16fo la șoarecii C57BL/6 printr-un amestec nutritiv format din acid ascorbic, lizină, prolină, arginină și extract de ceai verde . Exp Lung Res. 2006 ;32: 517 – 530 . Google Academic \| Crossref \| Medline
37.	Manna, S, Banerjee, S, Saha, P, Roy, A, Das, S, Panda, CK. Alterări diferențiale ale modelului metabolic al UsnRNA-urilor spliceosomale în timpul leziunilor pulmonare pre-maligne induse de benzo(a)piren: modularea de către polifenoli de ceai . Mol Cell Biochim. 2006 ;289: 149 – 157 . Google Academic \| Crossref \| Medline
38.	Waheed Roomi, M, Ivanov, V, Kalinovsky, T, Niedzwiecki, A, Rath, M. Efectul antitumoral in vivo și in vitro al unui amestec unic de nutrienți asupra liniei celulare de cancer pulmonar A-549 . Exp Lung Res. 2006 ;32: 441 – 453 . Google Academic \| Crossref \| Medline
39.	Yan, Y, Wang, Y, Tan, Q. Eficacitatea polifenonului E, ginsengului roșu și rapamicinei asupra tumorigenezei pulmonare induse de benzo(a)piren la șoarecii A/J . Neoplazie. 2006 ;8: 52 – 58 . Google Academic \| Crossref \| Medline
40.	Banerjee, S, Manna, S, Saha, P, Panda, CK, Das, S. Polifenolii de ceai negru suprimă proliferarea celulară și induc apoptoza în timpul carcinogenezei pulmonare induse de benzo(a)piren . Eur J Cancer Prev. 2005 ;14: 215 – 221 . Google Academic \| Crossref \| Medline
41.	Saha, P, Banerjee, S, Ganguly, C, Manna, S, Panda, CK, Das, S. Extractul de ceai negru poate modula expresia proteică a genelor H-ras, c-Myc, p53 și Bcl-2 în timpul hiperplaziei pulmonare , displazie și carcinom in situ . J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2005 ;24: 211 – 224 . Google Academic \| Crossref \| Medline
42.	Schuller, HM, Porter, B, Riechert, A, Walker, K, Schmoyer, R. Carcinogeneza pulmonară neuroendocrină la hamsteri este inhibată de ceaiul verde sau teofilină, în timp ce dezvoltarea adenocarcinoamelor este promovată: implicații pentru chimioprevenția la fumători . Cancer de plamani. 2004 ;45: 11 – 18 . Google Academic \| Crossref \| Medline
43.	Hirose, M, Hoshiya, T, Mizoguchi, Y, Nakamura, A, Akagi, K, Shirai, T. Catechinele din ceaiul verde îmbunătățesc dezvoltarea tumorii la nivelul colonului fără efecte în plămâni sau tiroide după pretratamentul cu 1,2-dimetilhidrazină sau 2 ,2’-dihidroxi-di-n-propilnitrozamină la șobolani masculi F344 . Cancer Lett. 2001 ;168: 23 – 29 . Google Academic \| Crossref \| Medline
44.	Liu, JD, Chen, SH, Lin, CL, Tsai, SH, Liang, YC. Inhibarea creșterii melanomului și a metastazelor prin combinație cu (-)-epigallocatechin-3-galat și dacarbazină la șoareci . J Cell Biochim. 2001 ;83: 631 – 642 . Google Academic \| Crossref \| Medline
45.	Zhang, Z, Liu, Q, Lantry, LE. O mutație de linie germinală a p53 accelerează tumorigeneza pulmonară: eficacitatea independentă de p53 a agenților chimiopreventivi ceaiul verde sau dexametazonă/mio-inozitol și agenții chimioterapeutici taxol sau adriamicină . Cancer Res. 2000 ;60: 901 – 907 . Google Academic \| Medline
46.	Mimoto, J, Kiura, K, Matsuo, K. Galatul de (-)-epigallocatechin poate preveni tumorigeneza pulmonară indusă de cisplatină la șoarecii A/J . Carcinogeneza. 2000 ;21: 915 – 919 . Google Academic \| Crossref \| Medline
47.	Gunning, WT, Kramer, PM, Lubet, RA, Steele, VE, Pereira, MA. Chimioprevenirea tumorilor pulmonare induse de vinil carbamat la șoarecii de tulpina A. Exp Lung Res. 2000 ;26: 757 – 772 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
48.	Witschi, H. Chimioprevenirea cu succes și nu atât de reușită a tumorilor pulmonare induse de fumul de tutun . Exp Lung Res. 2000 ;26: 743 – 755 . Google Academic \| Crossref \| Medline
49.	Schut, HA, Yao, R. Ceaiul ca un potențial agent chimiopreventiv în carcinogeneza PhIP: efectele ceaiului verde și ceaiului negru asupra formării aductului PhIP-ADN la femelele de șobolan F-344 . Nutr Cancer. 2000 ;36: 52 – 58 . Google Academic \| Crossref \| Medline
50.	Menon, LG, Kuttan, R, Kuttan, G. Activitatea anti-metastatică a curcuminei și catechinei . Cancer Lett. 1999 ;141: 159 – 165 . Google Academic \| Crossref \| Medline
51.	Landau, JM, Wang, ZY, Yang, GY, Ding, W, Yang, CS. Inhibarea formării spontane a tumorilor pulmonare și a rabdomiosarcoamelor la șoarecii A/J de către ceaiul negru și verde . Carcinogeneza. 1998 ;19: 501 – 507 . Google Academic \| Crossref \| Medline
52.	Witschi, H, Espiritu, I, Yu, M, Willits, NH. Efectele izotiocianatului de fenetil, N -acetilcisteinei și ceaiului verde asupra tumorilor pulmonare induse de fumul de tutun la șoarecii din tulpina A/J . Carcinogeneza. 1998 ;19: 1789 – 1794 . Google Academic \| Crossref \| Medline
53.	Cao, J, Xu, Y, Chen, J, Klaunig, JE. Efectele chimiopreventive ale ceaiului verde și negru asupra carcinogenezei pulmonare și hepatice . Fundam Appl Toxicol. 1996 ;29: 244 – 250 . Google Academic \| Crossref \| Medline
54.	Luo, SQ, Liu, XZ, Wang, CJ. Efectul inhibitor al extractului de ceai verde asupra carcinogenezei induse de azbest plus benzo(a)piren la șobolan . Biomed Environ Sci. 1995 ;8: 54 – 58 . Google Academic \| Medline
55.	Menon, LG, Kuttan, R, Kuttan, G. Inhibarea metastazelor pulmonare la șoareci induse de celulele melanomului B16F10 de către compuși polifenolici . Cancer Lett. 1995 ;95: 221 – 225 . Google Academic \| Crossref \| Medline
56.	Sazuka, M, Murakami, S, Isemura, M, Satoh, K, Nukiwa, T. Efectele inhibitoare ale infuziei de ceai verde asupra invaziei in vitro și metastazei in vivo ale celulelor de carcinom pulmonar de șoarece . Cancer Lett. 1995 ;98: 27 – 31 . Google Academic \| Crossref \| Medline
57.	Katiyar, SK, Agarwal, R, Mukhtar, H. Efectele protectoare ale polifenolilor de ceai verde administrate prin intubare orală împotriva stomacului chimic indus de carcinogen și a neoplaziei pulmonare la șoareci A/J . Cancer Lett. 1993 ;73: 167 – 172 . Google Academic \| Crossref \| Medline
58.	Wang, ZY, Agarwal, R, Khan, WA, Mukhtar, H. Protecție împotriva benzo[a]pirenului și N-nitrosodietilamină-induse de tumorigeneză pulmonară și prestomac la șoareci A/J prin extracte de apă de ceai verde și lemn dulce . Carcinogeneza. 1992 ;13: 1491 – 1494 . Google Academic \| Crossref \| Medline
59.	Wang, ZY, Hong, JY, Huang, MT, Reuhl, KR, Conney, AH, Yang, CS. Inhibarea tumorigenezei induse de N -nitrozodietilamină- și 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă la șoarecii A/J de către ceaiul verde și ceaiul negru . Cancer Res. 1992 ;52: 1943 – 1947 . Google Academic \| Medline
60.	Xu, Y, Ho, CT, Amin, SG, Han, C, Chung, FL. Inhibarea tumorigenezei pulmonare induse de nitrozamină specifică tutunului la șoarecii A/J de către ceaiul verde și polifenolul său principal ca antioxidanți . Cancer Res. 1992 ;52: 3875 – 3879 . Google Academic \| Medline \| ESTE I
61.	Taniguchi, S, Fujiki, H, Kobayashi, H. Efectul (-)- epigalocatechin galat, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazei pulmonare cu linii celulare de melanom B16 de șoarece . Cancer Lett. 1992 ;65: 51 – 54 . Google Academic \| Crossref \| Medline
62.	Conney, AH, Wang, ZY, Huang, MT, Ho, CT, Yang, CS. Efectul inhibitor al ceaiului verde asupra tumorigenezei prin substanțe chimice și lumina ultravioletă . Prev Med. 1992 ;21: 361 – 369 . Google Academic \| Crossref \| Medline
63.	Khan, SG, Katiyar, SK, Agarwal, R, Mukhtar, H. Îmbunătățirea enzimelor antioxidante și de fază II prin hrănirea orală cu polifenoli de ceai verde în apă de băut la șoarecii fără păr SKH-1: posibil rol în chimioprevenția cancerului . Cancer Res. 1992 ;52: 4050 – 4052 . Google Academic \| Medline
64.	Li, W, Wu, JX, Tu, YY. Efectele sinergice ale polifenolilor din ceai și acidului ascorbic asupra celulelor SPC-A-1 ale adenocarcinomului pulmonar uman . J Zhejiang Univ Sci B. 2010 ;11: 458 – 464 . Google Academic \| Crossref \| Medline
65.	Saha, A, Kuzuhara, T, Echigo, N, Suganuma, M, Fujiki, H. Noul rol al (-)-epicatechinei în îmbunătățirea inducerii inhibării creșterii și a apoptozei în celulele canceroase pulmonare umane de către curcumină . Cancer Prev Res (Phila). 2010 ;3: 953 – 962 . Google Academic \| Crossref \| Medline
66.	Shim, JH, Su, ZY, Chae, JI. Galatul de epigalocatechină suprimă creșterea celulelor canceroase pulmonare prin proteina care leagă domeniul SH3 care activează Ras-GTPaza 1 . Cancer Prev Res (Phila). 2010 ;3: 670 – 679 . Google Academic \| Crossref \| Medline
67.	Tan, XL, Shi, M, Tang, H, Han, W, Spivack, SD. Fitochimicele dietetice candidate modulează expresia enzimelor de fază II GSTP1 și NQO1 în celulele pulmonare umane . J Nutr. 2010 ;140: 1404 – 1410 . Google Academic \| Crossref \| Medline
68.	Gao, Z, Xu, Z, Hung, MS. Promotorul demetilării WIF-1 de către epigalocatechin-3-galat în celulele canceroase pulmonare . Anticancer Res. 2009 ;29: 2025 – 2030 . Google Academic \| Medline \| ESTE I
69.	Lu, QY, Yang, Y, Jin, YS. Efectele extractului de ceai verde asupra celulelor cancerului pulmonar A549: identificarea proteomică a proteinelor asociate cu migrarea celulelor . Proteomica. 2009 ;9: 757 – 767 . Google Academic \| Crossref \| Medline
70.	Tomankova, K, Kolarova, H, Bajgar, R, Jirova, D, Kejlova, K, Mosinger, J. Studiul efectului fotodinamic asupra liniei celulare A549 prin microscopie cu forță atomică și influența extractului de ceai verde asupra producției de reactiv specii de oxigen . Ann NY Acad Sci. 2009 ;1171: 549 – 558 . Google Academic \| Crossref \| Medline
71.	Yamauchi, R, Sasaki, K, Yoshida, K. Identificarea epigallocatechin-3-galat în polifenoli de ceai verde ca un inductor puternic al apoptozei dependente de p53 în linia celulară de cancer pulmonar uman A549 . Toxicol in vitro. 2009 ;23: 834 – 839 . Google Academic \| Crossref \| Medline
72.	Hazgui, S, Bonnomet, A, Nawrocki-Raby, B. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibă comportamentul migrator al celulelor epiteliale bronșice tumorale . Respir Res. 2008 ;9: 33 . Google Academic \| Crossref \| Medline
73.	Lambert, JD, Sang, S, Yang, CS. N -acetilcisteina îmbunătățește efectul inhibitor al cancerului pulmonar al epigalocatechin-3-galat și formează un nou aduct . Free Radic Biol Med. 2008 ; 44: 1069 – 1074 . Google Academic \| Crossref \| Medline
74.	Sadava, D, Whitlock, E, Kane, SE. Polifenolul de ceai verde, epigalocatechin-3-galatul inhibă telomeraza și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente . Biochem Biophys Res Commun. 2007 ;360: 233 – 237 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
75.	Kuzuhara, T, Tanabe, A, Sei, Y, Yamaguchi, K, Suganuma, M, Fujiki, H. Efectele sinergice ale tratamentelor multiple și legăturile directe atât ADN-ului, cât și ARN-ului asupra catechinelor de ceai verde . Mol Carcinog. 2007 ;46: 640 – 645 . Google Academic \| Crossref \| Medline
76.	Lu, QY, Jin, YS, Zhang, ZF. Ceaiul verde induce expresia anexinei-I în celulele adenocarcinomului pulmonar uman A549: implicarea anexinei-I în remodelarea actinei . Lab Invest. 2007 ;87: 456 – 465 . Google Academic \| Crossref \| Medline
77.	Suganuma, M, Kurusu, M, Suzuki, K, Tasaki, E, Fujiki, H. Polifenolul de ceai verde stimulează efectele de prevenire a cancerului ale celecoxibului în celulele canceroase pulmonare umane prin reglarea genei GADD153 . Int J Cancer. 2006 ;119: 33 – 40 . Google Academic \| Crossref \| Medline
78.	Kweon, MH, Adhami, VM, Lee, JS, Mukhtar, H. Supraexprimarea constitutivă a hemoxigenazei-1 dependente de Nrf2 în celulele A549 contribuie la rezistența la apoptoză indusă de epigalocatechin 3-galat . J Biol Chem. 2006 ;281: 33761 – 33772 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
79.	Ganguly, C, Saha, P, Panda, CK, Das, S. Inhibarea creșterii, inducerea apoptozei și alterarea expresiei genelor de către polifenoli de ceai în linia celulară de cancer pulmonar uman foarte metastatic NCI-H460 . Asian Pac J Cancer Prev. 2005 ;6: 326 – 331 . Google Academic \| Medline
80.	Kuo, PL, Hsu, YL, Lin, TC, Lin, CC. Activitatea antiproliferativă a prodelfinidinei B-2 3′-O-galat din frunza de ceai verde este prin oprirea ciclului celular și calea apoptotică mediată de Fas în celulele A549 . Food Chem Toxicol. 2005 ;43: 315 – 323 . Google Academic \| Crossref \| Medline
81.	Yang, J, Wei, D, Liu, J. Reprimările expresiei MMP-9 și ale localizării NF-kappa B sunt implicate în inhibarea invaziei celulelor 95-D a carcinomului pulmonar de către (-)-epigalocatechin-3-galat . Biomed Pharmacother. 2005 ;59: 98 – 103 . Google Academic \| Crossref \| Medline
82.	Shigeoka, Y, Igishi, T, Matsumoto, S. Sulfura de Sulindac și esterul fenetilic al acidului cafeic suprimă motilitatea celulelor de adenocarcinom pulmonar promovate prin transformarea factorului de creștere-beta prin inhibarea Akt . J Cancer Res Clin Oncol. 2004 ;130: 146 – 152 . Google Academic \| Crossref \| Medline
83.	Vittal, R, Selvanayagam, ZE, Sun, Y. Modificări ale expresiei genelor induse de polifenol (-)-epigallocatechin-3-galat de ceai verde în celulele 21BES epiteliale bronșice umane analizate prin microarray ADN . Mol Cancer Ther. 2004 ; 3: 1091 – 1099 . Google Academic \| Medline
84.	Tichelaar, JW, Zhang, Y, LeRiche, JC, Lam, S, Anderson, MW. Activarea axei de semnalizare Akt/factor nuclear-kappaB în dezvoltarea neoplaziei pulmonare . Cufăr. 2004 ;125( 5, suppl ): 153S . Google Academic \| Crossref \| Medline
85.	Seeram, NP, Zhang, Y, Nair, MG. Inhibarea proliferării celulelor canceroase umane și a enzimelor ciclooxigenazei de către antocianidine și catechine . Nutr Cancer. 2003 ;46: 101 – 106 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
86.	Fujimoto, N, Sueoka, N, Sueoka, E. Prevenirea cancerului pulmonar cu galat de (-)-epigalocatechină utilizând monitorizarea prin ribonucleoproteina nucleară eterogenă B1 . Int J Oncol. 2002 ;20: 1233 – 1239 . Google Academic \| Medline
87.	Okabe, S, Fujimoto, N, Sueoka, N, Suganuma, M, Fujiki, H. Modularea expresiei genelor prin (-)-epigalocatechin galat în celule PC-9 utilizând o matrice de expresie cADN . Biol Pharm Bull. 2001 ;24: 883 – 886 . Google Academic \| Crossref \| Medline
88.	Steele, VE, Kelloff, GJ, Balentine, D. Mecanisme comparative de chimioprevenție ale ceaiului verde, ceaiului negru și extractelor de polifenoli selectate măsurate prin teste biologice in vitro . Carcinogeneza. 2000 ;21: 63 – 67 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
89.	Weitberg, AB, Corvese, D. Efectul epigallocatechin galleat și sarcophytol A asupra ruperii catenei de ADN indusă de nitrozamine specifice tutunului și fagocite umane stimulate . J Exp Clin Cancer Res. 1999 ;18: 433 – 437 . Google Academic \| Medline
90.	Suganuma, M, Okabe, S, Sueoka, N. Ceaiul verde și chimioprevenirea cancerului . Mutat Res. 1999 ;428: 339 – 344 . Google Academic \| Crossref \| Medline
91.	Yang, GY, Liao, J, Kim, K, Yurkow, EJ, Yang, CS. Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei în liniile de celule canceroase umane de către polifenoli de ceai . Carcinogeneza. 1998 ;19: 611 – 616 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
92.	Okabe, S, Suganuma, M, Hayashi, M, Sueoka, E, Komori, A, Fujiki, H. Mecanisme de inhibare a creșterii liniei celulare de cancer pulmonar uman, PC-9, prin polifenoli de ceai . Jpn J Cancer Res. 1997 ;88: 639 – 643 . Google Academic \| Crossref \| Medline
93.	Leanderson, P, Faresjo, AO, Tagesson, C. Polifenolii din ceaiul verde inhibă ruperea catenei de ADN indusă de oxidanți în celulele pulmonare cultivate . Free Radic Biol Med. 1997 ;23: 235 – 242 . Google Academic \| Crossref \| Medline
94.	Sazuka, M, Imazawa, H, Shoji, Y, Mita, T, Hara, Y, Isemura, M. Inhibarea colagenazelor din celulele de carcinom pulmonar de șoarece de către catechinele de ceai verde și teaflavinele de ceai negru . Biosci Biotechnol Biochim. 1997 ;61: 1504 – 1506 . Google Academic \| Crossref \| Medline
95.	Valcic, S, Timmermann, BN, Alberts, DS. Efectul inhibitor al șase catechine de ceai verde și a cofeinei asupra creșterii a patru linii de celule tumorale umane selectate . Medicamente anticanceroase. 1996 ;7: 461 – 468 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
96.	Ogata, K, Mukae, N, Suzuki, Y. Efectele catechinelor asupra adeziunii celulelor tumorale de șoarece la fibronectină . Planta Med. 1995 ;61: 472 – 474 . Google Academic \| Crossref \| Medline
97.	Isemura, M, Suzuki, Y, Satoh, K, Narumi, K, Motomiya, M. Efectele catechinelor asupra aderenței celulelor de carcinom pulmonar la șoarece la celulele endoteliale . Cell Biol Int. 1993 ;17: 559 – 564 . Google Academic \| Crossref \| Medline
98.	Yu, R, Jiao, JJ, Duh, JL, Gudehithlu, K, Tan, TH, Kong, AN. Activarea proteine kinazelor activate de mitogen de către polifenolii din ceaiul verde: potențiale căi de semnalizare în reglarea expresiei genei enzimei de fază II mediată de elementele sensibile la antioxidant . Carcinogeneza. 1997 ;18: 451 – 456 . Google Academic \| Crossref \| Medline
99.	Chow, HH, Hakim, IA, Vining, DR. Efectele administrării repetate de catechine de ceai verde asupra activității citocromului uman P450 . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006 ; 15: 2473 – 2476 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
100.	Donovan, JL, Chavin, KD, Devane, CL. Extractul de ceai verde ( Camellia sinensis ) nu alterează activitatea citocromului p450 3A4 sau 2D6 la voluntari sănătoși . Drug Metab Dispos. 2004 ;32: 906 – 908 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
101.	Hakim, IA, Chow, HH, Harris, RB. Consumul de ceai verde este asociat cu scăderea daunelor ADN în rândul fumătorilor GSTM1 pozitiv, indiferent de genotipul lor hOGG1 . J Nutr. 2008 ;138: 1567S – 1571S . Google Academic \| Crossref \| Medline
102.	Hakim, IA, Harris, RB, Brown, S. Efectul consumului crescut de ceai asupra daunelor oxidative ale ADN-ului în rândul fumătorilor: un studiu controlat randomizat . J Nutr. 2003 ;133: 3303S – 3309S . Google Academic \| Crossref \| Medline
103.	Hakim, IA, Harris, RB, Chow, HH, Dean, M, Brown, S, Ali, IU. Efectul unei intervenții de 4 luni cu ceai asupra leziunilor oxidative ale ADN-ului în rândul fumătorilor înrăiți: rolul genotipurilor glutation S-transferazei . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2004 ;13: 242 – 249 . Google Academic \| Crossref \| Medline
104.	Yano, T, Shoji, F, Baba, H. Semnificația nivelului urinar de 8-OHdG ca marker de stres oxidativ la pacienții cu cancer pulmonar . Cancer de plamani. 2009 ;63: 111 – 114 . Google Academic \| Crossref \| Medline
105.	Kanaya, S, Ikeya, M, Yamamoto, K. Comparația unui biomarker de stres oxidativ „urinar8-hidroxi-2’-deoxiguanozină”, între fumători și nefumători . Biofactori. 2004 ;22: 255 – 258 . Google Academic \| Crossref \| Medline
106.	Suga, K, Imai, K, Sueoka, N, Nakachi, K. Studiu clinic de fază I cu tablete de ceai verde într-o populație sănătoasă japoneză . Cancer Prev Int. 1998 ;10: 79 – 88 . Google Academic \| Crossref
107.	Golden, EB, Lam, PY, Kardosh, A. Polifenolii din ceaiul verde blochează efectele anticancer ale bortezomibului și ale altor inhibitori de proteazom pe bază de acid boronic . Sânge. 2009 ; 113: 5927 – 5937 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
108.	Pajonk, F, Riedisser, A, Henke, M, McBride, WH, Fiebich, B. Efectele extractelor de ceai asupra semnalizării proinflamatorii . BMC Med. 2006 ;4: 28 . Google Academic \| Crossref \| Medline
109.	Yuan, JM. Ceaiul verde și prevenirea cancerelor esofagiene și pulmonare . Mol Nutr Food Res. 2011 ;55: 886 – 904 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
110.	Shim, JS, Kang, MH, Kim, YH, Roh, JK, Roberts, C, Lee, IP. Efectul chimiopreventiv al ceaiului verde ( Camellia sinensis ) printre fumătorii de țigări . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 1995 ;4: 387 – 391 . Google Academic \| Medline
111.	Cui, Y, Morgenstern, H, Groenlanda, S. Aportul alimentar de flavonoide și cancerul pulmonar: un studiu de caz-control bazat pe populație . Cancer. 2008 ;112: 2241 – 2248 . Google Academic \| Crossref \| Medline
112.	Kubik, A, Zatloukal, P, Tomasek, L. Un studiu caz-control al stilului de viață și asocierilor cancerului pulmonar după tipuri histologice . Neoplasm. 2008 ;55: 192 – 199 . Google Academic \| Medline
113.	Zhong, L, Goldberg, MS, Gao, YT, Hanley, JA, Parent, ME, Jin, F. Un studiu de caz-control bazat pe populație al cancerului pulmonar și al consumului de ceai verde în rândul femeilor care trăiesc în Shanghai, China . Epidemiologie. 2001 ;12: 695 – 700 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
114.	Tsao, AS, Liu, D, Martin, J. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, al extractului de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat . Cancer Prev Res (Phila). 2009 ;2: 931 – 941 . Google Academic \| Crossref \| Medline
115.	Li, N, Sun, Z, Han, C, Chen, J. Efectele chimiopreventive ale ceaiului asupra leziunilor precanceroase ale mucoasei orale umane . Proc Soc Exp Biol Med. 1999 ;220: 218 – 224 . Google Academic \| Jurnalele SAGE \| ESTE I
116.	Shimizu, M, Fukutomi, Y, Ninomiya, M. Extracte de ceai verde pentru prevenirea adenoamelor colorectale metacrone: un studiu pilot . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008 ;17: 3020 – 3025 . Google Academic \| Crossref \| Medline
117.	Ahn, WS, Yoo, J, Huh, SW. Efectele protectoare ale extractelor de ceai verde (polifenon E și EGCG) asupra leziunilor cervicale umane . Eur J Cancer Prev. 2003 ;12: 383 – 390 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
118.	Brausi, M, Rizzi, F, Bettuzzi, S. Chimioprevenirea cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: doi ani mai târziu. O actualizare ulterioară . Eur Urol. 2008 ;54: 472 – 473 . Google Academic \| Crossref \| Medline
119.	Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, CS. Studiu de fază I a Polyphenon E oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică în stadiul 0 până la II . J Clin Oncol. 2009 ;27: 3808 – 3814 . Google Academic \| Crossref \| Medline
120.	Ohno, Y, Wakai, K, Genka, K. Consumul de ceai și riscul de cancer pulmonar: un studiu caz-control în Okinawa, Japonia . Jpn J Cancer Res. 1995 ;86: 1027 – 1034 . Google Academic \| Crossref \| Medline
121.	Boehm, K, Borrelli, F, Ernst, E. Ceai verde ( Camellia sinensis ) pentru prevenirea cancerului . Cochrane Database Syst Rev. 2009 ;(3): CD005004 . Google Academic \| Medline
122.	Sinha, D, Roy, S, Roy, M. Potențialul antioxidant al ceaiului reduce stresul oxidativ indus de arsenit la șoarecii albinoși elvețieni . Food Chem Toxicol. 2010 ;48: 1032 – 1039 . Google Academic \| Crossref \| Medline
123.	Kobayashi, H, Tanaka, Y, Asagiri, K. Efectul antioxidant al catechinei de ceai verde ameliorează leziunile hepatice experimentale . Fitomedicina. 2010 ;17: 197 – 202 . Google Academic \| Crossref \| Medline
124.	Kumar, N, Kant, R, Maurya, PK. Efectul dependent de concentrație al (-) epicatechinei la pacienții hipertensivi . Phytother Res. 2010 ;24: 1433 – 1436 . Google Academic \| Crossref \| Medline
125.	Frei, B, Higdon, JV. Activitatea antioxidantă a polifenolilor de ceai in vivo: dovezi din studiile pe animale . J Nutr. 2003 ;133: 3275S – 3284S . Google Academic \| Crossref \| Medline
126.	Benzie, IF, Szeto, YT, Strain, JJ, Tomlinson, B. Consumul de ceai verde determină creșterea rapidă a puterii antioxidante plasmatice la om . Nutr Cancer. 1999 ;34: 83 – 87 . Google Academic \| Crossref \| Medline
127.	Seely, D, Mills, EJ, Wu, P, Verma, S, Guyatt, GH. Efectele consumului de ceai verde asupra incidenței cancerului de sân și a recurenței cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Integr Cancer Ther. 2005 ;4: 144 – 155 . Google Academic \| Jurnalele SAGE
128.	Mei, Y, Qian, F, Wei, D, Liu, J. Inversarea rezistenței la multidrog a cancerului prin polifenoli din ceaiul verde . J Pharm Pharmacol. 2004 ;56: 1307 – 1314 . Google Academic \| Crossref \| Medline
129.	Jodoin, J, Demeule, M, Beliveau, R. Inhibarea activității glicoproteinei P multidrog de către polifenolii din ceaiul verde . Biochim Biophys Acta. 2002 ;1542(1-3): 149 – 159 . Google Academic \| Crossref \| Medline \| ESTE I
130.	Sadzuka, Y, Sugiyama, T, Sonobe, T. Eficacitatea componentelor ceaiului asupra activității antitumorale induse de doxorubicină și inversarea rezistenței la mai multe medicamente . Toxicol Lett. 2000 ;114: 155 – 162 . Google Academic \| Crossref \| Medline

Studiu de fază 1B al chimioprevenției cu polifenon E din ceai verde și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne avansate (APL) ale capului și gâtului

sept.11

Abstract

Scop:

Pe baza efectelor sinergice dintre polifenonul E (PPE) al ceaiului verde și inhibitorul receptorului de tirozin kinaza epidermică a factorului de creștere în studii preclinice, am efectuat un studiu de fază 1b al combinației PPE și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne (APL) avansate ale cavității bucale și laringelui.

Pacienți și metode:

Pacienții au fost tratați cu o doză fixă de PPE (200 mg 3x zi) și creșterea dozei de erlotinib (50, 75, 100 mg pe zi) timp de 6 luni (6-M) cu biopsie tisulară la momentul inițial și 6-M. Obiectivele primare au fost siguranța și toxicitatea, obiectivele secundare au fost evaluarea răspunsului patologic, supraviețuirea fără cancer (CFS), supraviețuirea globală (OS) și modularea biomarkerilor.

Rezultate:

Dintre 21 de pacienți înrolați, 19 au început tratamentul și 17 au finalizat 6 luni de tratament cu EPP și erlotinib. Principalele caracteristici ale pacienților tratați: 15 displazie severă sau carcinom in situ; 17 cavitatea bucală. Doar erupția cutanată a fost asociată cu DLT și MTD. Dozele recomandate pentru studiile de fază 2 sunt PPE 600 mg pe zi plus erlotinib 100 mg pe zi pentru 6-M. Răspunsuri patologice la 17 pacienți evaluabili: pCR (47%) și pPR (18%). CFS și OS pe 5 ani au fost de 66,3%, respectiv 93%. Dintre biomarkerii testați, doar pERK a fost corelat cu răspunsul la tratament.

Concluzie:

Tratamentul cu PPE și combinația de erlotinib a fost bine tolerat la pacienții cu APL ale capului și gâtului și a arătat o rată ridicată de răspuns patologic cu CFS excelent. Această combinație merită investigații suplimentare pentru chimioprevenirea și/sau prevenirea tumorilor primare secundare în cancerul de cap și gât în stadiu incipient.

Cuvinte cheie: Chimioprevenire, PPE ceai verde, erlotinib, leziuni premaligne, faza 1b

Clin Cancer Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2021 15 mai.

Publicat în forma finală editată ca:

Clin Cancer Res. 15 noiembrie 2020; 26(22): 5860–5868.

Publicat online 2020 Sep 17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2276

PMCID: PMC8016407

NIHMSID: NIHMS1628512PMID:

32943457

Dong M. Shin ,

¹Sreenivas Nannapaneni ,

¹Mihir Patel ,

²Quiying Shi ,

³Yuan Liu ,

⁴Zhengjia Chen ,

⁴Amy Chen ,

²Mark W. El-Deiry ,

²Jonathan J. Beitler ,

⁵Conor Steuer ,

¹Steven Roser ,

⁶Adam M. Klein ,

²Taofeek Owonikoko ,

¹Suresh Ramalingam ,

¹Fadlo R. Khuri ,

^1,⁷Zhuo G. Chen,

¹ și

Nabil F. Saba ¹

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Clin Cancer Res

Date asociate

Materiale suplimentare

Introducere

Carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului (SCCHN) este al șaselea cel mai frecvent cancer la nivel mondial. În Statele Unite, cancerul cap-gât reprezintă 3% din toate tipurile de cancer, cu aproximativ 60.000 de cazuri noi și peste 12.000 de decese estimate în 2020 ( 1 ). În ciuda progreselor în terapiile convenționale, inclusiv chirurgie, radiații și chimioterapie, agenți țintiți molecular și imunoterapie dezvoltată mai recent, rata de supraviețuire globală pentru SCCHN sa îmbunătățit doar marginal în ultimele trei decenii ( 2 , 3 ). Astfel, dezvoltarea unor abordări eficiente preventive este foarte de dorit pentru a reduce incidența și mortalitatea SCCHN.

Cei mai studiați agenți pentru chimioprevenția cancerului de cap și gât sunt vitamina A și analogii acesteia. Într-un studiu randomizat dublu-orb care a utilizat fie o doză mare de acid 13-cis-retinoic (13-cRA), fie placebo pentru tratamentul leziunilor premaligne orale, răspunsurile clinice și patologice au fost observate la mai mult de 50% dintre cei tratați cu un doza 13-cRA ( 4 ). Cu toate acestea, toxicitatea a fost semnificativă și durata răspunsului a fost limitată. Studiile clinice ulterioare au încercat să utilizeze o doză mică de 13-cRA pe termen lung pentru a obține o eficacitate similară cu toxicitate redusă ( 5 , 6 ), cu toate acestea, rezultatele au fost dezamăgitor de negative ( 5 – 7 ).). Deoarece retinoizii și interferonii sunt cunoscuți a fi foarte sinergici, un regim combinat de trei medicamente de 13-cRA, interferon-alfa și alfa-tocoferol (biochimioprevenție) a fost testat la pacienții cu leziuni premaligne avansate sau SCCHN local avansat într-un cadru adjuvant ( 8 – 10 ). Rezultatele acestor studii pilot au fost promițătoare, dar validarea în studii clinice la scară largă nu a fost efectuată.

Agenții țintiți molecular au fost, de asemenea, investigați pentru potențialul lor chimiopreventiv. Ciclooxigenaza-2 (COX-2) este frecvent exprimată în celulele neoplazice ale capului și gâtului, plămânilor, colonului și țesuturilor canceroase de sân. Au fost găsite niveluri de expresie de aproape 100 de ori mai mari ale ARNm COX-2 în celulele SCCHN, comparativ cu mucoasa orală normală ( 11 ). Astfel, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost considerați agenți promițători pentru chimioprevenție ( 12 ), dar efectele secundare cardiovasculare ale acestor agenți ridică îngrijorări cu privire la utilizarea lor în cadru preventiv ( 13 ). Receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) este, de asemenea, o țintă potențială pentru chimioprevenție, având în vedere supraexpresia sa într-o mare varietate de tumori maligne, inclusiv SCCHN ( 39 ).). Cu toate acestea, erlotinib EGFR-TKI cu un singur agent nu a prezentat activitate în prevenirea cancerelor orale într-un studiu de fază 3 randomizat multi-instituțional, controlat cu placebo, la pacienții cu leziuni premaligne ale cavității bucale (EPOC) ( 14 ).

În general, strategiile combinate s-au dovedit mai eficiente decât agenții individuali în prevenirea și tratamentul cancerului, deoarece terapiile combinate nu numai că îmbunătățesc răspunsurile clinice, ci și diminuează probabilitatea de a dezvolta rezistență la medicamente ( 24 ). Combinarea dozelor mai mici de medicamente eficiente poate reduce, de asemenea, riscul de efecte secundare, eludând în același timp rezistența la medicamente și îmbunătățind eficacitatea, care este o strategie deosebit de importantă în abordările chimiopreventive ale cancerului ( 29 ). Deși au existat unele rezultate promițătoare cu strategii combinate de chimioprevenire pentru cancer ( 10 , 26), utilizarea agenților multipli a fost studiată în principal în contextul tratamentului cancerului. Dezvoltarea SCCHN este un proces în mai multe etape care implică mai multe căi de transducție a semnalului și dialoguri complicate între căi ( 27 ). Tratamentele combinate care utilizează agenți multi-țintiți adecvați pot fi mai eficiente decât țintirea unor molecule individuale în depășirea variabilității și complexității modificărilor genetice în SCCHN ( 28 ).

În studiile preclinice, grupul nostru a constatat că tratamentul combinat cu inhibitor COX-2 (celecoxib, Celebrex) și EGFR-TKI (erlotinib) a inhibat semnificativ creșterea celulelor tumorale în comparație cu fiecare agent unic atât in vitro , cât și in vivo ( 15 , 16 ). Pe baza acestor rezultate, am efectuat un studiu clinic pilot de fază I pentru a trata leziunile premaligne ale SCCHN cu combinația, care a arătat o eficacitate promițătoare, dar o toxicitate semnificativă ( 17 , 18 ). Compușii naturali pot oferi profiluri de siguranță îmbunătățite, un aspect deosebit de important pentru abordările de chimioprevenție. Ceai verde ( Camellia sinensis) este una dintre cele mai consumate băuturi la nivel mondial. Activitățile de prevenire a cancerului ale ceaiului verde au primit o mare atenție din partea cercetătorilor și a publicului larg. Am observat în studiile preclinice că combinația dintre polifenonul E al ceaiului verde (PPE) și erlotinib EGFR-TKI inhibă sinergic creșterea tumorii ( 54 ). Studiile epidemiologice din diferite țări au raportat rezultate promițătoare în reducerea riscului de cancer uman ( 19 – 22 ), în timp ce alte studii, totuși, nu sunt în concordanță cu aceste observații ( 23 , 24 ).). Prin urmare, nu se pot ajunge la concluzii definitive cu privire la efectele de prevenire a cancerului ale ceaiului verde din cauza diverșilor factori de confuzie și studii suplimentare în cadrul studiilor clinice sunt în mod clar justificate ( 25 ).

În studiul actual, am testat combinația dintre PPE cu ceai verde și erlotinib EGFR-TKI într-un studiu de fază 1b. Deși toxicitatea și farmacocinetica au fost studiate fie pentru erlotinib, fie pentru EIP pentru ceai verde ca agenți unici la om, nu au fost efectuate studii clinice care să combine acești doi agenți în cadrul chemoprevenției în cancerul capului și gâtului. Prin urmare, am efectuat un studiu clinic de fază 1b cu creșterea dozei la pacienți cu leziuni premaligne avansate ale cavității bucale și laringelui, împreună cu studii de biomarkeri, ca proiect major al programului SPORE (Program specializat de excelență în cercetare) pentru cancerul capului și gâtului, finanțat de NCI. .

Mergi la:

Pacienți și Metode

Design de studiu

Acest studiu de chimioprevenție de fază 1b a recrutat toți pacienții dintr-o singură instituție de la Emory University Winship Cancer Institute și a fost realizat în conformitate cu Ghidurile internaționale de etică pentru cercetarea biomedicală care implică subiecți umani (CIOMS) și efectuat după aprobarea de către Institutional Review Board (IRB) al Institutul de Cancer Winship de la Universitatea Emory. Obiectivele principale ale studiului au fost să exploreze toxicitatea limitatoare de doză (DLT) și doza maximă tolerată (MTD) și să evalueze siguranța tratamentului combinat cu ceai verde PPE și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne avansate ale capului și gâtului. Pe baza studiilor de simulare ale parametrului de fezabilitate alfa, în acest studiu am adoptat designul Escalare cu controlul supradozajului (EWOC).30). Obiectivele secundare au fost să evalueze răspunsul patologic, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără cancer (CFS) și să evalueze dacă biomarkerii relevanți au fost modulați de tratament în țesuturi sau specimene cytobrushed. Răspunsul patologic a fost definit după cum urmează: răspunsul patologic complet (pCR) este definit prin dispariția completă a displaziei din epiteliu, răspunsul patologic parțial (pPR) prin îmbunătățirea displaziei de cel puțin un grad (adică, displazia severă devine displazie moderată sau ușoară), boala patologic stabilă (PSD) prin ameliorarea focală minoră sau fără modificări ale displaziei și boala patologic progresivă (pPD) prin agravarea a cel puțin un grad de displazie sau dezvoltarea carcinomului spinocelular invaziv.

Criteriile cheie de eligibilitate au inclus: histologia documentată a leziunilor premaligne ale cavității bucale sau laringelui, inclusiv leziuni premaligne avansate (displazie ușoară, displazie moderată, displazie severă sau carcinom in situ ); tratat definitiv T1–2N0 cu leziuni premaligne orale; Starea de performanță ECOG de 0 sau 1; vârsta de cel puțin 18 ani; funcții normale ale măduvei osoase, renale și hepatice; capacitatea de a înghiți pastilele de ceai verde PPE și erlotinib; contracepție adecvată și test de sarcină negativ pentru femeile aflate la vârsta fertilă; consimțământul pentru re-biopsie pentru răspunsuri patologice și studii de biomarkeri folosind țesuturi; cytobrushed sau probe de sânge; și semnat formularul scris de consimțământ informat. Pentru studiile de biomarkeri, am recrutat indivizi normali nefumători ca martori.

Tratament

Schema de tratament a inclus o doză fixă de ceai verde PPE (200 mg) administrată oral de trei ori pe zi și erlotinib administrat pe cale orală zilnic, cu creșterea dozei de la 50 mg [nivel 1] la 75 mg [nivel 2] la 100 mg [nivel 3] timp de 6 luni. Din cauza potențialelor toxicități ale erlotinibului, cum ar fi erupția cutanată și diareea, doza de erlotinib în acest studiu a fost limitată la 100 mg pe zi după consultarea cu FDA când a fost depusă IND. Pentru toți pacienții înscriși, a fost obținută o biopsie tisulară înainte de tratament pentru diagnostic și a fost obținută o a doua biopsie după 6 luni de tratament pentru a evalua răspunsul patologic și nivelurile de biomarker, în timp ce biopsia la 3 luni sau 12 luni a fost opțională. Am efectuat, de asemenea, citopersuță a leziunilor APL și a mucoasei bucale normale la momentul inițial, la 3, 6 și 12 luni pentru studiile biomarkerilor.

Studii de biomarkeri:

Specimenele de biopsie au fost colectate la intervale inițiale, 6 luni și 12 luni (opțional). Secțiuni de țesut de biopsie încorporate în parafină fixată în formol (FFPE) (grosimea de 4 microni) au fost supuse colorării imunohistochimice și toate secțiunile au fost preîncălzite timp de 30 de minute și spălate printr-o serie de tratamente cu xilen și alcool, urmate de extragerea antigenului folosind 1X tampon citrat într-un cuptor cu microunde. Lamele au fost răcite la temperatura camerei şi stinse folosind peroxid de hidrogen 3% în apă distilată. Secțiunile au fost spălate și apoi blocate folosind 2,5% ser normal de cal urmând instrucțiunile producătorului (Vectastain Kit, Vector Laboratories, Burlingame, CA). Secțiunile de țesut au fost colorate folosind anticorpi primari de pERK (4370, Cell Signaling Technology, Danvers, MA), pS6 (4857, Cell Signaling Technology, Danvers,⁰ C. Secțiunile au fost spălate și incubate cu anticorpi secundari corespunzători, vizualizate prin DAB și contracolorate cu hematoxilină. Semnalele pozitive au fost numărate în trei câmpuri aleatorii sub mărire × 200 și au fost cuantificate folosind indicele ponderat (= Intensitate × % de colorare pozitivă). Intensitatea colorării a fost notată ca pozitivitate negativă (0), slabă (1+), intermediară (2+) și puternică (3+). Cuantificarea a fost determinată orbește și independent de doi investigatori (inclusiv patolog).

Metode statistice :

Analiza statistică a fost efectuată utilizând SAS Versiunea 9.4 și macrocomenzile SAS dezvoltate de Biostatistics and Bioinformatics Shared Resource de la Winship Cancer Institute ( 31 ). Nivelul de semnificație a fost stabilit la P < 0,05. Au fost raportate statistici descriptive pentru caracteristicile inițiale ale pacienților și profilul de toxicitate. Asocierea univariată a răspunsului patologic a fost evaluată prin testul chi-pătrat pentru biomarkerii categoriali și ANOVA pentru biomarkerii numerici. Metoda Kaplan-Meier și testul log-rank au fost utilizate pentru a estima rata de 5 ani fără evenimente cu un interval de încredere de 95%.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului și evaluarea toxicității

Am înrolat 21 de pacienți din februarie 2011 până în noiembrie 2017 la Emory Winship Cancer Institute după ce toate criteriile de eligibilitate au fost îndeplinite și pacienții au semnat formularul de consimțământ informat aprobat de IRB. De asemenea, am recrutat 6 persoane care nu au fumat niciodată, fără antecedente de cancer, pentru a servi drept martori pentru studiile viitoare. După obținerea consimțământului informat, am colectat probe de salivă cytobrushed de la acești subiecți de control și le-am stocat la -80 ^C pentru studii viitoare de biomarkeri folosind secvențierea de generație următoare sau alte studii moleculare. Dintre 21 de pacienți înrolați, 2 au fost neeligibili, 19 au început tratamentul și 17 au finalizat 6 luni de tratament (2 pacienți au întrerupt tratamentul din motive personale și sociale în decurs de 2 luni de tratament). Caracteristicile acestor 19 pacienți sunt enumerate întabelul 1. Pe scurt, au fost 9 bărbați și 10 femei; vârsta medie de 64 de ani; 10 foști sau actuali fumători, 9 nu au fumat niciodată și niciunul nu a avut alți factori de risc (de exemplu, mestecat de nuci de betel, montarea incorectă a protezelor dentare sau orice risc profesional); 15 pacienti cu displazie severa sau carcinom in situ (CIS), 2 cu displazie moderata, 2 cu displazie usoara; 13 rezecții chirurgicale prealabile; iar 17 pacienți au avut APL a cavității bucale și 2 a laringelui. Primii 3 pacienți au fost tratați cu doză fixă de ceai verde PPE 200 mg, de trei ori pe zi în combinație cu o creștere a dozei de erlotinib 50 mg pe zi (nivel 1), 4 pacienți au primit erlotinib 75 mg pe zi (nivel 2) și 12 pacienți a primit erlotinib, 100 mg pe zi (nivel 3).

Tabelul 1:

Caracteristicile pacientului

Caracteristici	Nr. Pacienți N=19 (%)

Vârstă:
Mediană (interval)	64 (33–78)
Sex:
Masculin	9 (47,4)
Femeie	10 (52,6)
Fumatul sau alți factori de risc:
Fumători activi/foști	10 (52,6)
Niciodată Fumători	9 (47,4)
Mestecătoare de nuci de betel sau alte riscuri	0 (0)
Site:
Mucoasa bucală	2 (10,5)
Podeaua gurii	1 (5,3)
Gingiva	1 (5,3)
Laringe	2 (10,5)
Faringe	1 (5,3)
Limba orală	12 (63,2)
Histologie tisulară:
Blând	2 (10,5)
Moderat	2 (10,5)
Sever/CIS	15 (78,9)

Deschide într-o fereastră separată

Toxicitatea cumulativă a tuturor celor trei doze este tabelată înmasa 2. La nivelul de doză 1, am observat erupții cutanate și uscăciune, indigestie, greață, oboseală, anemie și trombocitopenie, care au fost toate de gradul 1 și s-au rezolvat după tratament, dar nu am observat niciun DLT. Doar 1 pacient a dezvoltat erupții cutanate de gradul 3 la doza de 100 mg de erlotinib (nivel 3); medicamentul a fost reținut timp de 2 săptămâni și reluat cu o doză de 75 mg fără nicio reducere suplimentară a dozei. Doi pacienți au dezvoltat hipertensiune arterială de gradul 3 (1 la nivelul 2 și 1 la nivelul 3), care s-a rezolvat după ce au reținut atât PPE cu ceai verde, cât și erlotinib timp de o săptămână și au reluat medicamentul cu o doză mai mică fără alte probleme. Un pacient a dezvoltat epistaxis de gradul 2 probabil legat de erlotinib cu uscăciune a nării, care s-a rezolvat fără nicio problemă semnificativă. DLT semnificative au fost erupția cutanată și hipertensiunea arterială (nivel 3) care au fost rezolvate după suspendarea erlotinibului timp de o săptămână și este posibil să nu fi fost atinsă MTD (doza de erlotinib în acest studiu a fost, totuși, limitată la 100 mg pe zi după consultarea cu FDA). când a fost depus IND). Prin urmare, dozele recomandate pentru studiile viitoare de fază II ar fi erlotinib 100 mg pe zi și ceai verde PPE 200 mg de trei ori pe zi.

Masa 2:

Evaluarea toxicității

Efecte secundare (N = 19 pacienți)	G1 Nu (%)	G2 Nu (%)	G3 Nu (%)

Erupție cutanată (piele)	16 (84)	1 (5)	1 (5)
Prurit/Piele uscată	13 (68)	1 (5)	0
Oboseală	10 (53)	1 (5)	0
Diaree	10 (53)	1 (5)	0
Rărirea părului	4 (21)	0	0
Anxietate/tulburare de somn	3 (16)	0	0
Dureri de limbă	3 (16)	0	0
Indigestie	3 (16)	0	0
Greaţă	4 (21)	0	0
Epistaxis	1 (5)	1 (5)	0
Anemie	3 (16)	0	0
Trombocitopenie	1 (5)	0	0
cota SGOT/SGPT	8 (42)	0	0
Hipertensiune	2 (11)	1 (5)	2 (11)
Hiperglicemie	5 (26)	0	0
Hipokaliemie	2 (11)	0	0

Deschide într-o fereastră separată

G1 – Clasa 1, G2 – Clasa 2, G3 – Clasa 3.

Răspuns patologic și supraviețuire

Dintre cei 19 pacienți înrolați, 2 pacienți au renunțat la tratament în decurs de 2 luni de tratament (fără a fi supuși biopsiei) și 17 pacienți au finalizat 6 luni de tratament cu PPE cu ceai verde și erlotinib. Toți cei 17 pacienți au fost supuși biopsiei repetate la 6 luni pentru evaluarea patologică și studiile biomarkerilor. Specimenele de patologie de la fiecare pacient înainte și după tratament au fost evaluate de cei 3 patologi cap și gât desemnați și revizuite din nou de către patologul desemnat (QS) pentru a se asigura că nu există discrepanțe. De fapt, nu au existat dezacorduri în clasificarea patologică pentru toți subiecții participanți. Dintre 17 pacienți evaluabili patologic, 8 pacienți au obținut pCR (47%), 3 pPR (18%), 3 pSD (18%) și 3 pPD (18%), cu un răspuns patologic major general de 65% (11/17) .figura 1prezintă exemple de răspunsuri patologice complete și parțiale. În analiza subgrupului, dintre 13 pacienți cu displazie severă sau carcinom in situhistologie, 6 pacienți au realizat pCR, 2 au avut pPR, 2 au avut pSD și 3 au avut pPD. Pentru acest subset de APL foarte avansat, am obținut răspunsuri patologice majore de 62% (6 pCR și 2 pPR, 8/13 pacienți), ceea ce este remarcabil și o rată similară ca în populația generală. Durata medie a răspunsului a fost de 28 de luni în rândul tuturor respondenților, de 30 de luni în rândul subiecților cu CR (N=8) și de 27 de luni în rândul subiecților cu PR (N=3) (P=NS). În perioada de urmărire, numărul de recidive sau PD în grupul CR a fost de 2/8 (25%), în timp ce cel din grupul PR a fost de 1/3 (33%) și 2/3 (66%) în grupul SD (din cauza dimensiunii mici a eșantionului, valoarea p nu a fost semnificativă). Doi pacienți au dezvoltat cancer invaziv printre toți cei care au răspuns.Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0001.jpg

Figura 1:

Trei exemple de cazuri de răspunsuri patologice ale leziunilor premaligne ale cavității bucale înainte de tratament (Pre-Tx) și după 6 luni de tratament (Post-Tx) cu PPE cu ceai verde și erlotinib. Cazul #16 a fost displazie moderată înainte de tratament (Pre-Tx) care a devenit displazie ușoară (răspuns parțial patologic) după tratament (Post-Tx). Cazul #3 a fost o displazie ușoară Pre-Tx și s-a îmbunătățit până la nici o displazie Post-Tx (răspuns patologic complet). Cazul #24 a fost displazie severă/carcinom in situ (CIS) Pre-Tx care s-a îmbunătățit, de asemenea, până la lipsa displaziei Post-Tx (răspuns patologic complet) (Mărire 200X).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0002.jpg

Figura 2:

Cifra reprezintă durata (luni) de răspuns pentru fiecare răspuns la 17 pacienți evaluabili patologic: 8 CR, 3 PR și 3 SD. Cinci pacienți au dezvoltat o boală progresivă în timpul urmăririi: * Indică o boală progresivă fără a dezvolta cancer invaziv (3 cazuri) și ** indică o boală progresivă cu dezvoltarea cancerului invaziv (2 cazuri).

Durata mediană de urmărire a fost de 44,2 luni cu un IC 95% de (21,3, 59,3) luni. Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă și doar un pacient a murit din cauza unor boli care nu sunt legate de cancer (Figura 3A). Supraviețuirea medie fără cancer (Figura 3B) nu a fost de asemenea atins. Supraviețuirea fără cancer la 5 ani și supraviețuirea globală pe 5 ani au fost de 66,3% (IC 95%, 29,0%, 87,2%) și, respectiv, 92,9% (IC 95%, 59,1%, 99,0%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0003.jpg

Figura 3:

Grafice Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale (OS) (A) și supraviețuirii fără cancer (CFS) (B) ale celor 19 pacienți. OS la 5 ani a fost de 93% (IC 95%, 59,1%-99%) și OS median nu a fost atins. CFS la 5 ani a fost de 66,3% (95% CI, 29,0%-87,2%) și mediana CFS nu a fost atinsă. Urmărirea mediană a fost de 44,2 luni.

Studii de biomarkeri

Am studiat biomarkerii din țesuturile biopsiate colectate înainte de tratament (probe de bază) și la 6 luni după tratament (obligatoriu). Colorarea imunohistochimică (IHC) a fost efectuată pe baza disponibilității țesuturilor pentru Ki-67, pERK și pS6 și a fost cuantificată de doi investigatori independenți. Semnalele pozitive au fost numărate în trei câmpuri aleatorii, așa cum este descris în secțiunea Metode.

Toți cei trei biomarkeri au fost analizați în țesuturile de bază, cu toate acestea, nu a fost observată nicio expresie diferențială pe baza gradului de displazie, probabil legată de dimensiunea mică a eșantionului (datele nu sunt prezentate). Am analizat expresia markerilor și corelațiile dintre expresia oricăror biomarkeri și răspunsul patologic. Interesant, expresia pERK la momentul inițial a fost corelată semnificativ cu răspunsul patologic (p=0,014) (Figura 4& Tabelul S1 ), în timp ce expresia Ki-67 și pS6 nu au fost asociate cu răspunsuri patologice (p=0,92 și, respectiv, p=0,68) ( Tabelul S1 ). Am analizat, de asemenea, dacă a existat vreo modificare a celor 3 biomarkeri după tratament timp de 6 luni și orice corelație în modificarea răspunsurilor patologice. Sa observat că pERK a fost redus în mod clar în special la pacienții cu CR și Ki67 a fost, de asemenea, redus în majoritatea cazurilor după tratament (Figurile 4, S1A , S1B și Tabelul S1 ), deși nu am obținut o corelație semnificativă statistic între reducerile ERK și Ki67 și răspunsurile patologice din cauza dimensiunii mici a eșantionului ( Tabelul S1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0004.jpg

Figura 4:

Modularea biomarkerului Cazului #24 (displazie severă/CIS) la momentul inițial (Pre-Tx) a devenit fără displazie (răspuns patologic complet). pERK a fost foarte exprimat în țesutul de bază (BL), care a fost reglat în jos după 6 luni de tratament (6-M). PS6 nu a fost exprimat la momentul inițial, dar a crescut după 6 luni, în timp ce Ki-67 a fost foarte exprimat la momentul inițial (BL) și a fost reglat în jos după 6 luni de tratament (6-M) (Mărire 200X).

Mergi la:

Discuţie

Conceptul de chimioprevenție în cancerul capului și gâtului a luat naștere cu multe decenii în urmă ( 32 ) și mulți agenți, inclusiv retinoizii, au fost studiati pe larg. În special, dozele mari de retinoizi au fost bine documentate pentru a preveni eficient cancerul invaziv în leziunile premaligne ale capului și gâtului, dar au demonstrat o toxicitate semnificativă ( 4 , 5 , 33 ), în timp ce dozele mici de retinoizi nu au împiedicat dezvoltarea unei a doua tumori primare atunci când au fost administrate. într-un cadru adjuvant în cancerul de cap și gât în stadiu incipient într-un studiu randomizat de fază III, controlat cu placebo ( 34 – 36 ). Multe alte studii cu diferiți agenți chimiopreventivi au fost efectuate în trecut fără prea mult succes (14 , 37 , 38 ). Prin urmare, până în prezent, nu au fost stabilite abordări standard pentru chimioprevenirea cancerului de cap și gât.

Deoarece agenții țintiți molecular au fost dezvoltați pe scară largă pentru terapie împotriva cancerului, agenții activi oral cu toxicități limitate, dar tolerabile (adică, EGFR-TKI [erlotinib]) pot fi candidați buni pentru chimioprevenția în SCCHN. Supraexprimarea EGFR a fost documentată pe scară largă într-o mare varietate de tumori maligne, inclusiv SCCHN ( 39 ). Supraexprimarea EGFR și a ligandului său TGF-alfa a fost observată în 80 până la 90% dintre specimenele SCCHN. Mai multe studii, inclusiv ale noastre, au demonstrat că supraexprimarea EGFR se corelează cu o supraviețuire globală și fără boală redusă și un risc crescut de recidivă și metastază a bolii ( 40 ).). Foarte important, am constatat că expresia EGFR a fost reglată treptat de la epiteliul oral uman normal adiacent tumorii și a rămas crescută pe parcursul progresiei histologice de la hiperplazie la displazie la carcinom in situ și a progresat în continuare la carcinom cu celule scuamoase ( 39 ).), sugerând că EGFR poate servi ca o țintă excelentă pentru chimioprevenție. Există mai multe abordări potențiale pentru a bloca căile de semnalizare EGFR în carcinogeneză. Printre aceste studii, mulți compuși sintetici și semisintetici au fost identificați ca TKI selectivi pentru EGFR, care induc inhibarea semnificativă a creșterii xenogrefelor tumorale umane. Administrarea orală de erlotinib la șoareci a redus semnificativ nivelul de autofosforilare EGFR în xenogrefele tumorale umane, iar administrarea zilnică de erlotinib a inhibat semnificativ creșterea carcinomului uman de cap și gât HN5, precum și a xenogrefelor de carcinom epidermoid scuamos A431 ( 41 , 42 ). Cu toate acestea, activitatea chimiopreventivă a erlotinibului a fost evaluată doar recent în cancerele umane ( 14 ,17 , 18 ). Studiile farmacocinetice de fază I (PK) ale erlotinibului au fost efectuate la voluntari sănătoși și la persoane cu o varietate de tumori solide ( 43 – 48 ).) cu o excelentă biodisponibilitate orală. Anterior, erlotinib a fost testat la pacienți cu leziuni orale premaligne (OPL) cu risc ridicat, definite prin pierderea specifică a profilurilor de heterozigozitate (LOH) în studiul Erlotinib Prevention of Oral Cancer (EPOC) ca un studiu dublu multi-instituțional, randomizat, controlat cu placebo. legați studiul cu erlotinib (150 mg/zi) sau placebo timp de 12 luni. O sută cincizeci de subiecți au fost randomizați cu 75 fiecare în grupurile placebo și erlotinib. Obiectivul principal al studiului privind ratele de supraviețuire fără cancer la 3 ani la pacienții tratați cu placebo și erlotinib a fost dezamăgitor de similar, 74% și, respectiv, 70% (P=0,45). Prin urmare, studiul a concluzionat că erlotinib cu un singur agent nu a îmbunătățit supraviețuirea fără cancer la pacienții cu risc înalt cu LOH pozitiv sau cu număr mare de copii ale genei EGFR,14 ).

Ceaiul verde este un produs nefermentat care conține patru polifenoli majori: epigalo-catechin-galat (EGCG), epigalo-catechin-galat (ECG), epigalo-catechină (EGC) și epicatechină (EC) pe baza analizei HPLC ( 49 , 50 ). EGCG este cea mai abundentă și activă catechina și a primit de departe cea mai mare atenție printre extractele de ceai verde. Mai multe studii au raportat activitatea inhibitoare largă a ceaiului verde și a constituenților săi împotriva carcinogenezei ( 51 – 55 ). Căi multiple de transducție a semnalului au fost studiate intens în inhibarea creșterii tumorii și suprimarea carcinogenezei de către EGCG și alți polifenoli ai ceaiului ( 51 – 56 ).). Acest efect inhibitor al EGCG a fost, de asemenea, atribuit inhibării activității AP-1, posibil datorită inhibării activităților protein kinazei activate de mitogen (MAPK) ( 57 – 59 ). În studiile noastre de biomarkeri ale studiului nostru de fază 1b, ERK fosforilat s-a dovedit a fi corelat semnificativ cu răspunsul patologic. De fapt, această constatare este compatibilă cu constatările studiilor preclinice: s-a demonstrat că EGCG inhibă activarea PI3K/AKT, care reprezintă cascade de semnalizare celulară ale MAPK/ERK în creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor ( 57 ).

Toxicitatea este întotdeauna o problemă importantă atunci când se studiază agenții chimiopreventivi ai cancerului. Când polifenolii de ceai verde sunt administrați pe cale orală la animale (șoareci și șobolani etc.), nu se observă toxicitate chiar și la doze mari (500 mg/kg greutate corporală). Cu toate acestea, toxicitatea hepatică și conjugații tiol ai EGCG pot fi observate atunci când EGCG este administrat la șoareci ( 58 ). În studiile pe oameni, s-a raportat că o bună biodisponibilitate a EGCG liber poate fi obținută prin administrarea de capsule PPE de ceai verde, care au fost bine tolerate până la o doză de 800 mg EGCG ( 59 ). Cu toate acestea, au existat unele preocupări cu privire la utilizarea în siguranță a extractelor de ceai verde ca ajutor pentru reducerea greutății ( 60 ). Cu toate acestea, un raport încurajator al lui Bettuzzi și colab., ( 61) au demonstrat că administrarea zilnică orală a 600 mg de catechine de ceai timp de un an a prevenit dezvoltarea cancerului de prostată la subiecții cu PIN de grad înalt fără niciun profil de toxicitate. Mai mult, studiul nostru anterior efectuat la MD Anderson Cancer Center a indicat că un studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide a condus doar la o toxicitate tolerabilă care a fost legată de cofeină ( 62 ). Aceste observații susțin cu tărie că polifenolii din ceaiul verde pot servi ca un bun candidat pentru chimioprevenție.

Este important că polifenolii din ceaiul verde, în special, combinația de EGCG și erlotinib poate inhiba sinergic carcinogeneza și progresia tumorii prin țintirea unor molecule multiple de transducție a semnalului, cum ar fi EGFR, AKT, MAPKs sau NF-κB ( 54 , 63 ).). De fapt, studiul nostru actual de fază 1b a arătat în mod clar că combinația dintre PPE cu ceai verde și EGFR-TKI (erlotinib) a fost bine tolerată la pacienții cu leziuni premaligne orale avansate în cavitatea bucală și laringe. După 6 luni de intervenție, am obținut răspunsuri patologice remarcabil de mari, inclusiv răspuns complet (47%, 8/17), răspuns parțial (18%, 3/17) și boala stabilă (18%, 3/17), în timp ce doar 18 % (3/17) dintre pacienți au avut boală progresivă. În special, cele mai avansate leziuni premaligne (displazie severă sau carcinom in situ) au arătat, de asemenea, răspunsuri patologice majore foarte mari (62%) cu o durată medie a răspunsului excelentă (33,6 luni) într-o analiză de subgrup. Prin urmare, tratamentul nostru combinat este în mod clar mai activ în ceea ce privește răspunsul patologic decât extractul de ceai verde singur, care a fost raportat că dă un răspuns patologic la 6 din 28 de pacienți (21% cu toate răspunsurile parțiale) ( 64 ). După cum s-a arătat în studiul EPOC și s-a afirmat anterior, tratamentul cu un singur agent erlotinib nu a arătat niciun impact asupra supraviețuirii fără cancer oral în comparație cu grupul placebo ( 14). Prin urmare, credem că combinația noastră de PPE cu ceai verde și erlotinib pare a fi mult mai eficientă și mai sinergică în prevenirea progresiei APL către cancer invaziv la cap și gât, deși descoperirea se bazează pe un mic studiu pilot de fază 1. Astfel, pe baza rezultatelor încurajatoare, suntem convinși că această combinație merită să avanseze în studiile de chimioprevenție mai ample care vizează leziunile premaligne ale capului și gâtului și/sau chimioprevenția a doua tumori primare într-un cadru adjuvant în stadiu incipient (stadiile I și II) cancer de cap și gât care este definitiv tratat prin intervenție chirurgicală, radioterapie sau ambele. În prezent, nu există abordări standard într-un cadru adjuvant pentru a trata acești pacienți care au dezvoltat cancer la cap și gât în stadiu incipient,

În cele din urmă, am efectuat un studiu limitat de biomarker folosind țesuturile biopsiate, care pare a fi o componentă critică în astfel de studii de chimioprevenție. Dintre markerii testați, pERK a fost singurul marker predictiv al rezultatului răspunsului în studiul nostru pilot. Pe baza dimensiunii reduse a eșantionului din studiul actual, totuși, nu este surprinzător faptul că asocierile altor biomarkeri nu au fost semnificative statistic. În mod clar, astfel de studii de biomarkeri ar trebui încorporate în studiile clinice viitoare cu dimensiuni mai mari ale eșantionului pentru a înțelege mai bine biologia studiilor de chimioprevenție. Folosind probele cytobrushed colectate (încărcate la -80 ^C ) de la subiecții tratați și de control înscriși, intenționăm să efectuăm studii suplimentare de biomarkeri.

Relevanța translațională

Am observat în studiile preclinice că combinația dintre polifenonul E al ceaiului verde (PPE) și inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermic-tirozin kinazei (EGFR-TKI) inhibă sinergic creșterea tumorii. Acest raport descrie evaluarea clinică de fază I a combinației, ceai verde PPE și EFGR-TKI (erlotinib), la pacienții cu leziuni premaligne (APL) avansate ale cavității bucale și laringelui. Combinația dubletă cu creșterea dozei de erlotinib și doza fixă de PPE a fost bine tolerată la pacienții cu leziuni premaligne și a demonstrat un profil de siguranță în concordanță cu cel al agenților individuali. Nu au fost observate probleme neașteptate de siguranță. Combinația a demonstrat răspunsuri patologice promițătoare, incluzând mai mult de 50% dintre pacienții cu răspunsuri patologice complete și parțiale după 6 luni de tratament. Această combinație,

Mergi la:

Material suplimentar

1

Click aici pentru a vizualiza. ^{(2,9 milioane, pptx)}

2

Click aici pentru a vizualiza. ^{(20K, docx)}

Mergi la:

Mulțumiri:

Studiul nostru a fost susținut de NCI CA P50 128613 (HNC SPORE), P30CA138292, Mitsui Norin Co, Ltd pentru furnizarea de ceai verde PPE și Astellas Pharma, Inc. pentru erlotinib. Cercetările raportate în această publicație au fost susținute parțial de Resursa comună de biostatistică și bioinformatică a Winship Cancer Institute de la Universitatea Emory. Apreciem comentariile editoriale și recenzia Dr. Anthea Hammond.

Mergi la:

Note de subsol

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese : Autorii declară că nu trebuie dezvăluite potențiale conflicte de interese.

Mergi la:

Referinte:

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2020 . CA Cancer J Clin . 2020; 70 ( 1 ): 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Munro AJ. O prezentare generală a studiilor controlate randomizate de chimioterapie adjuvantă în cancerul capului și gâtului . Br J Cancer . 1995; 71 ( 1 ): 83–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Haddad RI, Shin DM. Progrese recente în cancerul de cap și gât . N Engl J Med . 2008; 359 ( 11 ): 1143–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Hong WK, Endicott J, Itri LM, Doos W, Batsakis JG, Bell R și colab. Acidul 13-cis-retinoic în tratamentul leucoplaziei orale . N Engl J Med . 1986; 315 ( 24 ):1501–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Lippman SM, Batsakis JG, Toth BB, Weber RS, Lee JJ, Martin JW și colab. Comparația dintre doze mici de izotretinoin cu beta caroten pentru a preveni carcinogeneza orală . N Engl J Med . 1993; 328 ( 1 ):15–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Papadimitrakopoulou VA, Hong WK, Lee JS, Martin JW, Lee JJ, Batsakis JG și colab. Doze mici de izotretinoină versus beta-caroten pentru a preveni carcinogeneza orală: urmărire pe termen lung . J Natl Cancer Inst . 1997; 89 ( 3 ): 257–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Khuri FR, Lee JJ, Lippman SM, Kim ES, Cooper JS, Benner SE și colab. Studiu randomizat de fază III cu doze mici de izotretinoin pentru prevenirea a doua tumoră primară la pacienții cu cancer de cap și gât în stadiul I și II . J Natl Cancer Inst . 2006; 98 ( 7 ):441–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Shin DM, Khuri FR, Murphy B, Garden AS, Clayman G, Francisco M și colab. Combinarea interferon-alfa, acid 13-cis-retinoic și alfa-tocoferol în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât local avansat: un nou studiu de fază II bioadjuvant . J Clin Oncol . 2001; 19 ( 12 ): 3010–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Seixas-Silva JA Jr., Richards T, Khuri FR, Wieand HS, Kim E, Murphy B, et al. Studiu bioadjuvant de fază 2 al interferonului alfa-2a, izotretinoinului și vitaminei E în carcinomul cu celule scuamoase local avansat al capului și gâtului: urmărire pe termen lung . Arch Otolaryngol Cap Gât Chirurgie . 2005; 131 ( 4 ):304–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Papadimitrakopoulou VA, Clayman GL, Shin DM, Myers JN, Gillenwater AM, Goepfert H și colab. Biochimioprevenirea leziunilor displazice ale tractului aerodigestiv superior . Arch Otolaryngol Cap Gât Chirurgie . 1999; 125 ( 10 ): 1083–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Mestre JR, Chan G, Zhang F, Yang EK, Sacks PG, Boyle JO și colab. Inhibarea expresiei ciclooxigenazei-2. O abordare pentru prevenirea cancerului de cap și gât . Ann NY Acad Sci . 1999; 889 :62–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Lin DT, Subbaramaiah K, Shah JP, Dannenberg AJ, Boyle JO. Ciclooxigenaza-2: o nouă țintă moleculară pentru prevenirea și tratamentul cancerului de cap și gât . Cap Gât . 2002; 24 ( 8 ): 792–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Dogne JM, Hanson J, Supuran C, Pratico D. Coxibs și efecte secundare cardiovasculare: de la lumină la umbră . Curr Pharm Des . 2006; 12 ( 8 ):971–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

William WN Jr., Papadimitrakopoulou V, Lee JJ, Mao L, Cohen EE, Lin HY și colab. Erlotinib și riscul de cancer oral: Studiul clinic randomizat pentru prevenirea cancerului oral cu erlotinib (EPOC) . JAMA Oncol . 2016; 2 ( 2 ): 209–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Chen Z, Zhang X, Li M, Wang Z, Wieand HS, Grandis JR, et al. Vizând simultan receptorul factorului de creștere epidermic tirozin kinaza și ciclooxigenaza-2, o abordare eficientă pentru inhibarea carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât . Clin Cancer Res . 2004; 10 ( 17 ): 5930–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Zhang X, Chen ZG, Choe MS, Lin Y, Sun SY, Wieand HS și colab. Inhibarea creșterii tumorii prin blocarea simultană a receptorului factorului de creștere epidermic și a ciclooxigenazei-2 într-un model de xenogrefă . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 17 ): 6261–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Saba NF, Hurwitz SJ, Kono SA, Yang CS, Zhao Y, Chen Z, et al. Chimioprevenția cancerului capului și gâtului cu celecoxib și erlotinib: rezultatele unui studiu de fază ib și farmacocinetică . Cancer Prev Res (Phila) . 2014; 7 ( 3 ): 283–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Shin DM, Zhang H, Saba NF, Chen AY, Nannapaneni S, Amin AR, et al. Chimioprevenirea cancerului de cap și gât prin blocarea simultană a receptorului factorului de creștere epidermic și a căilor de semnalizare a ciclooxigenazei-2: studii preclinice și clinice . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 5 ):1244–56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Imai K, Suga K, Nakachi K. Efectele de prevenire a cancerului ale consumului de ceai verde în rândul populației japoneze . Anterior Med . 1997; 26 ( 6 ): 769–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Nakachi K, Suemasu K, Suga K, Takeo T, Imai K, Higashi Y. Influence of drinking green tea on breast cancer malignity among Japanese patients . Jpn J Cancer Res . 1998; 89 ( 3 ): 254–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW. Efectul protector al ceaiului verde împotriva cancerului de prostată: un studiu caz-control în sud-estul Chinei . Int J Cancer . 2004; 108 ( 1 ): 130–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Hankin J, Pike MC. Ceaiul verde și riscul de cancer de sân la asiaticii americani . Int J Cancer . 2003; 106 ( 4 ): 574–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Blot WJ, McLaughlin JK, Chow WH. Rata cancerului în rândul băutorilor de ceai negru . Crit Rev Food Sci Nutr . 1997; 37 ( 8 ):739–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Bushman JL. Ceaiul verde și cancerul la om: o revizuire a literaturii . Nutr Cancer . 1998; 31 ( 3 ): 151–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Yuan JM, Sun C, Butler LM. Ceaiul și prevenirea cancerului: studii epidemiologice . Pharmacol Res . 2011; 64 ( 2 ): 123–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Brenner DE. Combinații de agenți chimiopreventivi multiagenți . J Cell Biochim Suppl . 2000; 34 :121–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Hunter KD, Parkinson EK, Harrison PR. Profilarea precoce a cancerului de cap și gât . Nat Rev Cancer . 2005; 5 ( 2 ): 127–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Rodriguez CP, Adelstein DJ, Rybicki LA, Saxton JP, Lorenz RR, Wood BG și colab. Studiu de fază II cu un singur braț al chimioradioterapiei concomitente multiagent și gefitinib în carcinomul cu celule scuamoase avansat locoregional al capului și gâtului . Cap Gât . 2012; 34 ( 11 ): 1517–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Cai H, Scott E, Kholghi A, Andreadi C, Rufini A, Karmokar A, et al. Chimioprevenirea cancerului: dovezi ale unui răspuns neliniar la doză pentru efectele protectoare ale resveratrolului la oameni și șoareci . Sci Transl Med . 2015; 7 ( 298 ):298ra117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: eficient dose escalation with overdoe control . Stat Med . 1998; 17 ( 10 ): 1103–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Liu Y, Nickleach DC, Zhang C, Switchenko JM, Kowalski J. Efectuarea de analize de rutină simplificate a datelor cu rapoarte pentru studii observaționale: introducere într-o serie de macrocomenzi SAS ((R)) generice . F1000Res . 2018; 7 :1955. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL, Smith JM. Prevenirea carcinogenezei chimice prin vitamina A și analogii săi sintetici (retinoizi) . Fed Proc . 1976; 35 ( 6 ): 1332–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Khuri FR, Kim ES, Lee JJ, Winn RJ, Benner SE, Lippman SM și colab. Impactul statutului de fumat, al stadiului bolii și al situsului index al tumorii asupra incidenței a doua a tumorii primare și a recidivei tumorii în studiul de chimioprevenție cu retinoizi la cap și gât . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2001; 10 ( 8 ):823–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Hong WK, Lippman SM, Itri LM, Karp DD, Lee JS, Byers RM și colab. Prevenirea tumorilor secundare primare cu izotretinoină în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât . N Engl J Med . 1990; 323 ( 12 ): 795–801. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Benner SE, Pajak TF, Lippman SM, Earley C, Hong WK. Prevenirea tumorilor secundare primare cu izotretinoină la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului: urmărire pe termen lung . J Natl Cancer Inst . 1994; 86 ( 2 ): 140–1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Bolla M, Lefur R, Ton Van J, Domenge C, Badet JM, Koskas Y, et al. Prevenirea tumorilor secundare primare cu etretinat în carcinomul scuamos al cavității bucale și orofaringelui. Rezultatele unui studiu multicentric dublu-orb randomizat . Eur J Cancer . 1994; 30A ( 6 ):767–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Alfa-Tocoferol BCCPSG. Efectul vitaminei E și al beta carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la bărbații fumători . N Engl J Med . 1994; 330 ( 15 ):1029–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A și colab. Efectele unei combinații de betacaroten și vitamina A asupra cancerului pulmonar și bolilor cardiovasculare . N Engl J Med . 1996; 334 ( 18 ): 1150–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Shin DM, Ro JY, Hong WK, Hittelman WN. Dereglarea expresiei receptorului factorului de creștere epidermic în leziunile premaligne în timpul tumorigenezei capului și gâtului . Cancer Res . 1994; 54 ( 12 ): 3153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Ang KK, Berkey BA, Tu X, Zhang HZ, Katz R, Hammond EH și colab. Impactul exprimării receptorului factorului de creștere epidermic asupra supraviețuirii și modelului de recidivă la pacienții cu carcinom avansat al capului și gâtului . Cancer Res . 2002; 62 ( 24 ):7350–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.

Boeckx C, Van den Bossche J, De Pauw I, Peeters M, Lardon F, Baay M și colab. Micromediul tumorii hipoxice și rezistența la medicamente împotriva inhibitorilor EGFR: studiu preclinic în liniile celulare de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului sensibile la cetuximab . Note BMC Res . 2015; 8 :203. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.

Atkinson DM, Clarke MJ, Mladek AC, Carlson BL, Trump DP, Jacobson MS și colab. Folosirea fluorodeoxitimidinei pentru a monitoriza terapia cu inhibitori anti-EGFR în xenogrefele de carcinom scuamos . Cap Gât . 2008; 30 ( 6 ): 790–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Ling J, Johnson KA, Miao Z, Rakhit A, Pantze MP, Hamilton M și colab. Metabolizarea și excreția erlotinibului, un inhibitor cu moleculă mică al receptorului tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic, la voluntari de sex masculin sănătoși . Drug Metab Dispos . 2006; 34 ( 3 ): 420–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Hamilton M, Wolf JL, Rusk J, Beard SE, Clark GM, Witt K și colab. Efectele fumatului asupra farmacocineticii erlotinibului . Clin Cancer Res . 2006; 12 ( 7 Pt 1): 2166–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.

Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, Carbone DP, Henderson T, Kim ES, et al. Studiu de fază I/II care evaluează anticorpul monoclonal anti-factorul de creștere endotelial vascular bevacizumab în combinație cu HER-1/inhibitorul tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic erlotinib pentru pacienții cu cancer pulmonar recidivant fără celule mici . J Clin Oncol . 2005; 23 ( 11 ): 2544–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

Tan AR, Yang X, Hewitt SM, Berman A, Lepper ER, Sparreboom A și colab. Evaluarea obiectivelor biologice și a farmacocineticii la pacienții cu cancer de sân metastatic după tratamentul cu erlotinib, un inhibitor al receptorului tirozin kinazei al factorului de creștere epidermic . J Clin Oncol . 2004; 22 ( 15 ):3080–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.

Smith J. Erlotinib: terapie țintită cu molecule mici în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici . Clin Ther . 2005; 27 ( 10 ): 1513–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.

Siegel-Lakhai WS, Beijnen JH, Schellens JH. Cunoștințele actuale și direcțiile viitoare ale inhibitorilor selectivi ai receptorului factorului de creștere epidermică erlotinib (Tarceva) și gefitinib (Iressa) . Oncolog . 2005; 10 ( 8 ):579–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Fujiki H. Ceaiul verde: Beneficii pentru sănătate ca prevenire a cancerului pentru oameni . Chem Rec . 2005; 5 ( 3 ): 119–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.

Yang CS, Chung JY, Yang G, Chhabra SK, Lee MJ. Ceai și polifenoli din ceai în prevenirea cancerului . J Nutr . 2000; 130 ( 2S Suppl): 472S–8S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.

Masuda M, Suzui M, Lim JT, Weinstein IB. Epigallocatechin-3-galatul inhibă activarea HER-2/neu și a căilor de semnalizare din aval în celulele carcinomului mamar și capului și gâtului uman . Clin Cancer Res . 2003; 9 ( 9 ):3486–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.

Shimizu M, Deguchi A, Lim JT, Moriwaki H, Kopelovich L, Weinstein IB. (-)-Epigallocatechin galat și polifenonul E inhibă creșterea și activarea receptorului factorului de creștere epidermic și a căilor de semnalizare a receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman în celulele canceroase de colon umane . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 7 ):2735–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.

Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Tatebe H, Nakagawa T, Hara Y, et al. EGCG inhibă activarea factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)/axa receptorului IGF-1 în celulele carcinomului hepatocelular uman . Cancer Lett . 2008; 262 ( 1 ): 10–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Zhang X, Zhang H, Tighiouart M, Lee JE, Shin HJ, Khuri FR și colab. Inhibarea sinergică a creșterii tumorii capului și gâtului de către ceai verde (-)-epigalocatechin-3-galat și inhibitor al tirozin kinazei EGFR . Int J Cancer . 2008; 123 ( 5 ): 1005–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.

Pianetti S, Guo S, Kavanagh KT, Sonenshein GE. Ceaiul verde polifenol epigalocatechin-3 galat inhibă semnalizarea Her-2/neu, proliferarea și fenotipul transformat al celulelor canceroase de sân . Cancer Res . 2002; 62 ( 3 ): 652–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.

Shimizu M, Deguchi A, Hara Y, Moriwaki H, Weinstein IB. EGCG inhibă activarea receptorului factorului de creștere asemănător insulinei-1 în celulele canceroase de colon umane . Biochem Biophys Res Commun . 2005; 334 ( 3 ): 947–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.

Ju J, Hong J, Zhou JN, Pan Z, Bose M, Liao J și colab. Inhibarea tumorigenezei intestinale la șoarecii Apcmin/+ de către (-)-epigallocatechin-3-galat, catechina majoră din ceaiul verde . Cancer Res . 2005; 65 ( 22 ):10623–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.

Lambert JD, Kennett MJ, Sang S, Reuhl KR, Ju J, Yang CS. Hepatotoxicitatea dozei mari de (-)-epigalocatechin-3-galat la șoareci . Food Chem Toxicol . 2010; 48 ( 1 ): 409–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.

Chow HH, Hakim IA, Vining DR, Crowell JA, Ranger-Moore J, Chew WM și colab. Efectele condițiilor de dozare asupra biodisponibilității orale a catechinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de Polyphenon E la indivizi sănătoși . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 12 ):4627–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.

Hursel R, Viechtbauer W, Westerterp-Plantenga MS. Efectele ceaiului verde asupra pierderii în greutate și menținerii greutății: o meta-analiză . Int J Obes (Londra) . 2009; 33 ( 9 ): 956–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.

Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catechine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar de la un an studiu de dovadă a principiului . Cancer Res . 2006; 66 ( 2 ): 1234–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.

Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK și colab. Studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide . J Clin Oncol . 2001; 19 ( 6 ): 1830–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.

Amin AR, Khuri FR, Chen ZG, Shin DM. Inhibarea sinergică a creșterii carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât de către erlotinib și epigalocatechin-3-galat: rolul inhibării dependente de p53 a factorului nuclear-kappaB . Cancer Prev Res (Phila) . 2009; 2 ( 6 ):538–45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.

Tsao AS, Liu D, Martin J, Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK și colab. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, cu extract de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat . Cancer Prev Res (Phila) . 2009; 2 ( 11 ): 931–41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Rolul intervențiilor nutriționale în cancerul de prostată (review 2021)

sept.2

Abstract

Rata mare de prevalență coroborată cu perioada lungă de latență a făcut cancerul de prostată (PCa) să fie un candidat atractiv și rezonabil pentru măsuri preventive. Până în prezent, au fost implementate și studiate mai multe intervenții dietetice și nutriționale cu scopul de a preveni dezvoltarea sau de a întârzia progresia PCa.

Restricția calorică însoțită de scăderea în greutate s-a dovedit a fi asociată cu o probabilitate scăzută de PCa agresiv. Suplimentele au jucat un rol major în intervențiile nutriționale. În timp ce genisteina și licopenul păreau promițătoare ca agenți preventivi, mineralele precum zincul și seleniul s-au dovedit a fi lipsite de efecte protectoare. Rolul vitaminelor a fost studiat pe larg, cu accent deosebit pe vitaminele cu proprietăți antioxidante.Datele referitoare la vitamina A și vitamina C au fost destul de controversate, iar efectele pozitive au fost de o amploare nesemnificativă. Vitamina E a fost asociată cu un risc scăzut de PCa la grupurile cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii. Cu toate acestea, atunci când vine vorba de vitamina D, nivelurile serice ar putea afecta riscul de PCa. În timp ce deficiența acestei vitamine a fost asociată cu un risc crescut, nivelurile serice ridicate au impus riscul bolilor agresive. În ciuda efectelor aparent promițătoare ale măsurilor dietetice asupra PCa, nu s-ar putea face nicio recomandare fermă din cauza limitărilor studiilor și a dovezilor..

J Res Med Sci. 2021; 26: 29.Publicat online 2021 mai 27.

doi: 10.4103 / jrms.JRMS_975_20 PMCID: PMC8305755 PMID: 34345240

Rolul intervențiilor nutriționale în cancerul de prostată: o revizuire

Mohammad Reza Nowroozi , ¹Ehsan Ghaedi , ^2, 3Amir Behnamfar , ¹Erfan Amini , ¹Seyed Ali Momeni , ¹Maryam Mahmoudi , ³Nima Rezaei , ^4, 5, 6Saied Bokaie , ⁷ și Laleh Sharifi ^1, 5

Informații despre autor

Note despre articol

Informații privind drepturile de autor și licență

INTRODUCERE

Există dovezi extinse legate de rolul diferiților nutrienți și diete în dezvoltarea cancerului de prostată (PCa). [ 1 , 2 ] De fapt, mai multe studii au arătat că o dietă sănătoasă poate preveni până la 40% din toate tipurile de cancer. [ 3 ] PCa este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați; impune o povară financiară copleșitoare asupra sistemelor medicale. Prin urmare, este justificat să depunem toate eforturile pentru a preveni dezvoltarea acesteia și a opri progresul acesteia. [ 4] Perioada lungă de latență dintre dovezile inițiale ale PCa și dezvoltarea bolii evidente ne oferă posibilitatea de a afecta evoluția bolii prin intervenții dietetice și nutriționale. În această revizuire, intenționăm să prezentăm intervențiile dietetice și nutriționale care au fost implementate cu scopul de a modifica riscul de dezvoltare și progresie a PCa.Mergi la:

RESTRICȚIA CALORIE ȘI PIERDEREA DE GREUTATE

Până în prezent, obezitatea a atins proporții epidemice în țările dezvoltate datorită disponibilității crescute a resurselor alimentare, pe lângă factorii ereditari, comportamentali și psihologici. Ca atare, numărul persoanelor supraponderale și obeze sa dublat la nivel mondial în ultimele două decenii. [ 5 ]

S-a constatat că obezitatea este asociată cu progresia și agresivitatea PCa. În plus, a fost corelată cu recurența biochimică crescută, rezultatul slab al tratamentelor nechirurgicale și cu o mortalitate mai mare specifică cancerului. [ 6 , 7 , 8 , 9 ] Prin urmare, pare rațional să presupunem că restricția calorică însoțită de pierderea în greutate poate reduce probabilitatea de formă agresivă de PCa. Restricția calorică încetinește progresia PCa la șoarecii TRAMP și prelungește supraviețuirea acesteia. [ 10 ] În plus, reducerea cu 30% a caloriilor la șoarecii transgenici Hi-Myc întârzie dezvoltarea PCa. [ 11]] Mai mult, s-a demonstrat că pierderea în greutate de peste 11 kilograme într-o perioadă de 10 ani a redus incidența PCa nemetastatică de stadiu final cu 45%. [ 12 ] Cu toate acestea, un regim de 6 luni cu conținut scăzut de carbohidrați la pacienții cu recurența biochimică nu a fost asociată cu îmbunătățirea timpului de dublare a PSA comparativ cu grupul de control. [ 13 ] Sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pierderii în greutate asupra progresiei PCa.Mergi la:

SUPLIMENTARE

Soia și produsele din soia

Studiile epidemiologice au sugerat că un consum mai mare de soia și produse din soia este asociat cu riscul redus de PCa. Studiul de sănătate adventist a arătat că participanții care au consumat lapte de soia de mai multe ori pe zi au avut un risc cu 70% mai mic de PCa (RR = 0,3). Concentrațiile mari de izoflavonoide din lichidul de prostată pot bloca proliferarea celulară și, de asemenea, scad subprodusele toxice ale oxidării prin activitatea sa antioxidantă. [ 14 ]

Genisteina este principala izoflavonă din produsele din soia. Efectul său asupra celulelor PCa a fost studiat pe scară largă. Un studiu efectuat pe animale a arătat că produsele dietetice din soia pot reduce creșterea carcinomului prostatic uman transplantabil la șoareci. [ 15 ] Deși există unele date în favoarea rolului preventiv al genisteinei, există o lipsă de dovezi legate de utilizarea sa ca agent de tratare în PCa. [ 16 ]

Un studiu randomizat controlat (ECA) a evaluat efectul unei combinații de vitamina E, seleniu și soia asupra progresiei de la neoplazia intraepitelială prostatică de înaltă calitate (HGPIN) la PCa. Raportul de pericol pentru această combinație pentru a preveni PCa a fost 1,03 (IC 95%, 0,67-1,60; P = 0,88). Prin urmare, autorii au crezut că acești agenți nu au nici un rol în prevenirea primară a PCa invazivă la bărbații cu HGPIN la biopsie. [ 17 ] Cu toate acestea, într-o revizuire sistematică și meta-analiză efectuată de Applegate și colab., A existat o semnificativă statistic asociere între consumul de soia și riscul scăzut de PCa. [ 18 ]

Licopen

Licopenul este un puternic antioxidant prezent în cea mai mare parte în roșii. Mai multe studii epidemiologice, experimentale și clinice din ultimul deceniu au raportat că consumul de roșii și produse din roșii este asociat cu un risc redus de PCa. Licopenul este responsabil pentru pigmentul roșu al roșiilor și al pepenelui. Există în țesuturile prostatei în cantități mari. [ 19 ] Un studiu de cohortă mare a raportat că consumul de două până la patru porții de roșii crude săptămânal este asociat cu o reducere cu 26% a riscului de PCa. Riscul este redus și mai mult (35%) prin creșterea numărului de porții la peste 10. Alte studii au raportat, de asemenea, o asociere inversă între nivelul seric de licopen și riscul de PCa la subiecții cu vârsta peste 65 de ani. [ 20 ]

Într-un studiu, pacienții cu PCa au consumat paste pe bază de sos de roșii timp de 21 de zile înainte de prostatectomia radicală. Consumul de licopen a scăzut semnificativ nivelul antigenului prostatic specific (PSA) și leziunile ADN-ului oxidativ al leucocitelor. [ 21 ] De asemenea, s-a demonstrat o scădere a riscului de PCa într-o meta-analiză mare (risc relativ [RR] = 0,78, interval de încredere 95% [ CI]: 0,66-0,92). [ 22 ] S-a postulat că licopenul își poate exercita efectele de protecție prin salvarea 2-deoxi-guanozinei din speciile reactive de oxigen, scăderea proliferării celulare induse de factorul de creștere asemănător insulinei [ 23 , 24 , 25 ] și scăderea fosforilării carcinogene a genelor supresoare tumorale precum p53. [ 26] Mai mult, s-a observat că licopenul poate regla în jos metabolismul și semnalizarea androgenilor în PCa. [ 27 ]

Minerale

Seleniul joacă teoretic un rol în axa hipofizară-suprarenală-gonadală și un studiu clinic a arătat că poate exercita un efect protector împotriva dezvoltării PCa. [ 28 ] Mai mult, un alt RCT a arătat că aportul de 200 μg de drojdie selenizată a fost asociat cu 49 Reducere% a riscului de PCa, în special la nivelurile inițiale scăzute de seleniu seric și vârsta mai mică de 65 de ani cu un PSA <4 ng / ml. [ 29] Cu toate acestea, efectele protectoare ale seleniului au fost contravenite de viitoarele studii. Conform studiului Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), nici seleniul sau vitamina E singure, nici combinația lor nu au scăzut riscul de PCa. De fapt, suplimentarea cu seleniu a fost asociată cu o creștere a riscului de PCa. Pe baza acestui studiu bine realizat, autorii au recomandat împotriva utilizării acestor suplimente ca agenți preventivi. [ 30 , 31 ] Mai târziu, o analiză de randomizare mendeliană a confirmat constatările SELECT și a arătat că nu numai seleniul nu a avut niciun efect asupra prevenirii PCa, ci a fost asociat și cu PCa avansat. [ 32 ]

S-a raportat că zincul cu caracteristicile sale antioxidante este prezent în cantități mari în țesutul prostatei; studiile in vitro au arătat că inhibă creșterea celulelor PCa. [ 33 , 34 ] Într-un studiu, zincul din dietă nu s-a dovedit a fi asociat cu o scădere a riscului de PCa în general. Cu toate acestea, riscul de PCa avansat s-a redus cu un aport mai mare de zinc suplimentar. [ 35 ] O analiză cuprinzătoare susține că suplimentarea cu zinc este o abordare credibilă pentru prevenirea dezvoltării PCa. [ 36 ]

Rodie

Extractul de rodie s-a dovedit a fi capabil să inhibe creșterea celulelor PCa și să inducă apoptoza celulelor PCa umane agresive. [ 37 ] Un studiu experimental asupra liniilor de celule PCa metastatice umane a relevat că sucurile de rodie și extractele de coajă exercită efecte anticanceroase împotriva celulelor PCa. prin ținta mecanicistă a cascadei de semnalizare rapamicină. [ 38 ] Într-un RCT/ ECA de fază II a bărbaților cu PSA în creștere după prostatectomie radicală sau radioterapie, consumul zilnic de suc de rodie timp de câteva luni a dus la prelungirea timpului de dublare a PSA, ceea ce implică faptul că acest supliment poate încetini progresia PCa. [ 39 , 40 ] Astfel, acest agent ar putea fi utilizat la pacienții cu PCa cu scopul de a îmbunătăți rezultatele tratamentului și, sperăm, de supraviețuire.

Ceai verde și ceai negru

S-a raportat că antioxidantul polifenolic al ceaiului poate preveni formarea cancerului în celulele prostatei. [ 41 ] Într-un studiu, 20 de bărbați care erau programați pentru prostatectomie radicală au fost repartizați aleatoriu în trei grupe de ceai verde, ceai negru și cofeină. sifon (ca grup de control). Pacienții au consumat aceste băuturi zilnic timp de 5 zile înainte de operație. Ceaiul verde și ceaiul negru au dus la o concentrație mai mare de polifenoli în țesutul prostatei în comparație cu sifonul. Interesant este că proliferarea celulelor PCa ar putea fi blocată prin adăugarea serului pacienților care au luat ceai verde sau negru pe mediu. În plus, studiul a verificat biodisponibilitatea (tea/ceai)flavinelor în țesutul prostatei; unde își pot exercita efectele preventive. [ 42 ]

Mai multe studii experimentale și epidemiologice s-au concentrat asupra posibilului rol al catechinelor și altor polifenoli ai ceaiului împotriva PCa la om. [ 43 ] Într-un studiu, autorii au observat că consumul de ceai verde a fost asociat cu o scădere dependentă de doză a riscului de PCa (RR = 0,52, 95% CI 0,28-0,96). [ 44 ] Într-un RCT, 60 de voluntari cu PIN de înaltă calitate au fost randomizați pentru a primi catehine de ceai verde sau placebo și au urmat două biopsii de saturație în decurs de un an. Suplimentarea cu cateine de ceai verde a fost asociată cu o reducere de aproape 80% a diagnosticului de PCa, de la 53% la 11%. [ 45] Recent, o meta-analiză a arătat că consumul de ceai verde de peste 7 căni pe zi poate reduce riscul de PCa. În plus, catekinele de ceai verde s-au dovedit a fi eficiente în prevenirea PCa (RR = 0,38, P = 0,02). [ 46 ]

Vitamina E

Constatările cu privire la posibilul rol preventiv al suplimentării cu vitamina E sunt contradictorii. [ 47 ] În timp ce unele studii susțin rolul benefic al vitaminei E ca agent preventiv, [ 32 , 48 ] alții resping această noțiune sau sunt neconcludente. Raportul timpuriu al SELECT a arătat că vitamina E nu a avut niciun efect asupra dezvoltării PCa. [ 49 ] Cu toate acestea, cu o urmărire mai îndelungată, studiul a arătat că suplimentarea dietetică a vitaminei E a crescut semnificativ riscul de PCa la bărbații sănătoși. [ 31 ]

Mai multe studii au susținut că efectul suplimentării cu vitamina E asupra riscului de PCa ar putea fi variat pe baza istoricului de fumat al pacienților. Ca atare, studiul SELECT a arătat că vitamina E poate ajuta la prevenirea PCa la fumători, spre deosebire de nefumători; posibil datorită condițiilor ridicate de stres oxidativ la fumători. De fapt, la nefumători, excesul de vitamina E ar putea spori riscul de PCa. [ 31 ] De asemenea, studiul de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO) a arătat o scădere semnificativă a agresivității PCa în rândul fumătorilor după suplimentarea cu vitamina E (doze mai mari de 400 UI / zi a dus la o reducere de 71% a riscului de PCa avansat). [ 50 ] În general, suplimentarea cu vitamina E poate exercita un efect protector împotriva PCa numai în grupurile cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii.

Vitamina C

Studiile la animale au arătat că Vitamina C singură sau în combinație cu Vitamina E inhibă creșterea celulelor PCa. [ 51 ] Un studiu a susținut că aporturile mai mari de fructe – inclusiv citrice bogate în Vitamina C – au fost asociate cu incidența mai mare a PCa (OR = 1,51 , IC 95% = 1,1-2,01 pentru quartila a 4- ^a ). [ 52 ] Această constatare pare să contrazică ipoteza efectelor protectoare ale vitaminei C. Mai mult, un RCT a arătat că un aport zilnic de 400 UI Vitamina E și 500 mg de vitamina C nu a fost asociată cu o scădere a riscului de PCa. [ 53 ] Vitamina C în doze mai mari decât nivelurile dietetice recomandate ar putea avea efecte terapeutice în unele tipuri de cancer. [ 54]] Un studiu a arătat că administrarea de doză mare de vitamina C INTRAVENOASA a dus la reducerea PSA la 75% dintre pacienții cu cancer de prostată. [ 55 ] Cu toate acestea, această constatare nu a fost reprodusă într-un alt studiu. [ 56 ]

Vitamina A și β-caroten

Beta-carotenul este un precursor al vitaminei A și este responsabil pentru pigmentul portocaliu din plante și legume. Într-un studiu de caz-control, aportul mai mare de caroten și beta-caroten a fost asociat cu o scădere a riscului de PCa (OR = 0,70 și respectiv 0,72). [ 57 ] Un studiu de caz-control imbricat în studiul PLCO a arătat că concentrațiile mai mari ale retinolului seric au fost asociate cu o reducere de 42% a riscului de PCa agresiv (GS> 7). [ 58 ] În contrast, în studiul de eficiență a carotenului și retinolului, riscul de PCa nu a diferit prin administrarea unei doze zilnice de β-caroten ( 30 mg) și palmitat de retinil (25.000 UI). Cu toate acestea, atunci când alte suplimente alimentare au însoțit această combinație, riscul de PCa agresivă a crescut (RR = 1,52). [ 59] Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că aportul zilnic de morcov (> 3,2 g / zi) ar putea fi asociat cu un risc scăzut de PCa (SAU: 0,35, CI: 0,21-0,58). [ 60 ]

Vitamina D

S-a constatat că semnalizarea receptorilor de vitamina D joacă un rol în dezvoltarea și prognosticul PCas. [ 61 ] Mai mult, s-a raportat că Calcitriolul este capabil să inhibe proliferarea liniilor celulare PCa. [ 62 ] Un studiu realizat de John și colab. . a arătat că expunerea la razele solare rezidențiale este asociată cu un risc mai mic de PCa; rezultatul care indică indirect efectul protector al vitaminei D asupra PCa. [ 63 ] De asemenea, s-a demonstrat că un nivel in circulație mai mare de 25 (OH) D este asociată cu o reducere de 57% a riscului de PCa letal. [ 64 ] S-a propus că proteina care leagă vitamina D poate modula asocierea dintre nivelurile serice de vitamina D și riscul de PCa avansată și letală. [ 65 ]

Cu toate acestea, unele studii au pus în discuție acest efect, deoarece nivelurile serice mai ridicate de vitamina D nu au fost asociate cu un risc scăzut de PCa. De fapt, ar putea fi asociat cu un risc mai mare de PCa agresiv. [ 66 , 67 ]

Resveratrol

Resveratrolul cunoscut sub numele de agent chimiopreventiv superior al cancerului este un stilbenoid cu potențiale proprietăți antioxidante care se găsește în cantități mari în pielea strugurilor. [ 68 ] Rezultatele studiilor preclinice la animale și linii celulare au condus la ipoteza că acest agent poate exercita un efect preventiv asupra cancerelor, inclusiv PCa. [ 69 ] Într-un studiu recent, cercetătorii au evaluat efectul sinergic al resveratrolului și al cisplatinei asupra viabilității și apoptozei celulelor PCa. S-a demonstrat că resveratrolul promovează apoptoza în celulele PCa și sensibilizează aceste celule la cisplatină. [ 70 ] Astfel, în ciuda deficitului de date clinice, pare util să considerăm resveratrolul ca un potențial agent preventiv al cancerului în viitoarele studii clinice.

Indoli și izotiocianați

Indolii se găsesc în legumele Brassica, cum ar fi varza, broccoli și varza de Bruxelles. Un studiu in vitro a arătat că Indol-3-carbinolul are efecte anti-proliferative asupra celulelor PCa. Astfel, merită să fie considerat un potențial agent chimioterapeutic și justifică un studiu suplimentar. [ 71 ] Un studiu a arătat că un consum mai mare de legume crucifere – ca sursă principală de izotiocianați – este asociat cu un risc redus de PCa. [ 72 ] Cu toate acestea, această asociere nu a fost replicată printr-un alt studiu [ 73 ]

CONCLUZIE

Cursul relativ indolent al PCa ne oferă posibilitatea de a interveni cu intenția de a preveni boala utilizând o varietate de modificări nutriționale și de stil de viață. Până în prezent, au fost studiate multe intervenții dietetice și nutriționale, cum ar fi restricția de calorii și consumul de suplimente. S-a demonstrat că restricția calorică este asociată cu probabilitatea scăzută de PCa agresivă. Suplimentele precum rodia pot îmbunătăți rezultatele tratamentului cu PCa. În plus, produsele antioxidante găsite în ceaiul verde și negru par să scadă riscul de PCa avansat Mai mult, genisteina din produsele din soia și licopenul din roșii sunt asociate cu un risc scăzut de PCa. Cu toate acestea, nu s-a dovedit că mineralele precum zincul și seleniul au un efect preventiv asupra PCa. În ceea ce privește vitaminele,datele legate de rolul preventiv al vitaminei A și vitaminei C sunt inconsistente, iar rezultatele sunt destul de controversate. Cu toate acestea, vitamina E are un efect pozitiv despre prevenirea PCa în grupurile cu risc ridicat, în special fumătorii. Mai mult, se pare că deficiența de vitamina D este asociată cu un risc crescut de PCa. Cu toate acestea, se observă un fenotip mai agresiv al bolii cu niveluri serice mai ridicate ale acestei vitamine. Pe scurt, nu există dovezi concludente cu privire la efectul pozitiv al intervențiilor nutriționale asupra dezvoltării și progresiei PCa. Cu toate acestea, majoritatea acestor instrucțiuni și protocoale ar putea fi urmate de pacienți cu intenția de a trăi un stil de viață sănătos.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.Mergi la:

REFERINȚE

1. Kaiser A, Haskins C, Siddiqui MM, Hussain A, D’Adamo C. Rolul evoluției dietei în riscul și progresia cancerului de prostată. Curr Opin Oncol. 2019; 31 : 222-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Matsushita M, Fujita K, Nonomura N. Influența dietei și nutriției asupra cancerului de prostată. Int J Mol Sci. 2020; 21 : 1447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Sharifi L. Nutriție și imunitate. În: Mahmoudi M, Rezaei N, editori. Nutriție și Rac. Cham: Springer; 2019. [ Google Scholar ]4. Zhai Z, Zheng Y, Li N, Deng Y, Zhou L, Tian T și colab. Incidența și sarcina bolii a cancerului de prostată din 1990 până în 2017: Rezultate din studiul sarcinii globale a bolii. Cancer. 2020; 126 : 1969–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Ogden CL, Carroll MD, Fryar CD, Flegal KM. Prevalența obezității la adulți și tineri: Statele Unite. Raport de date NCHS. 2015; 219 : 1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Wright ME, Chang SC, Schatzkin A, Albanes D, Kipnis V, Mouw T și colab. Studiu prospectiv al adipozității și modificării greutății în raport cu incidența și mortalitatea cancerului de prostată. Cancer. 2007; 109 : 675-84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhong S, Yan X, Wu Y, Zhang X, Chen L, Tang J și colab. Indicele masei corporale și mortalitatea la pacienții cu cancer de prostată: o meta-analiză doză-răspuns. Cancer de prostată Dis prostatic. 2016; 19 : 122–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Xie B, Zhang G, Wang X, Xu X. Indicele de masă corporală și incidența cancerului de prostată non-agresiv și agresiv: o meta-analiză doză-răspuns a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 97584-92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Hu MB, Liu SH, Jiang HW, Bai PD, Ding Q. Obezitatea afectează detectarea mediată de biopsie a cancerului de prostată, în special a cancerului de prostată de grad înalt: o meta-analiză doză-răspuns a 29.464 de pacienți. Plus unu. 2014; 9 : e106677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Bonorden MJ, Rogozina OP, Kluczny CM, Grossmann ME, Grambsch PL, Grande JP, și colab. Restricția intermitentă a caloriilor întârzie detectarea tumorilor de prostată și crește timpul de supraviețuire la șoarecii TRAMP. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 265-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Blando J, Moore T, Hursting S, Jiang G, Saha A, Beltran L, și colab. Bilanțul energetic alimentar modulează progresia cancerului de prostată la șoarecii Hi-Myc. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 : 2002–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, și colab. Indicele masei corporale, schimbarea greutății și riscul de cancer de prostată în studiul de prevenire a cancerului II cohorta nutrițională. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16 : 63-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Freedland SJ, Allen J, Jarman A, Oyekunle T, Armstrong AJ, Moul JW și colab. Un studiu controlat randomizat al unei intervenții de 6 luni cu conținut scăzut de carbohidrați asupra progresiei bolii la bărbații cu cancer de prostată recurent: carbohidrați și studiu de prostată 2 (CAPS2) Clin Cancer Res. 2020; 26 : 3035–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Hedlund TE, Maroni PD, Ferucci PG, Dayton R, Barnes S, Jones K, și colab. Obiceiurile alimentare pe termen lung afectează metabolismul izoflavonei din soia și acumularea în lichidul prostatic la bărbații caucazieni. J Nutr. 2005; 135 : 1400–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Zhou JR, Gugger ET, Tanaka T, Guo Y, Blackburn GL, Clinton SK. Fitochimicalele din soia inhibă creșterea carcinomului prostatic uman transplantabil și a angiogenezei tumorale la șoareci. J Nutr. 1999; 129 : 1628–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Perabo FG, Von Löw EC, Ellinger J, von Rücker A, Müller SC, Bastian PJ. Genisteina izoflavonei din soia în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată. Cancer de prostată Dis prostatic. 2008; 11 : 6-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Fleshner NE, Kapusta L, Donnelly B, Tanguay S, Chin J, Hersey K și colab. Progresia de la neoplazia intraepitelială prostatică de înaltă calitate la cancer: un studiu randomizat al combinației de vitamina E, soia și seleniu. J Clin Oncol. 2011; 29 : 2386-90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Applegate CC, Rowles JL, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW. Consumul de soia și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză. Nutrienți. 2018; 10 : 40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Giovannucci E. O revizuire a studiilor epidemiologice asupra roșiilor, licopenului și cancerului de prostată. Exp Biol Med (Maywood) 2002; 227 : 852-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Campbell JK, Canene-Adams K, Lindshield BL, Boileau TW, Clinton SK, Erdman JW., Jr. J Nutr. 2004; 134 : 3486S – 92S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Canene-Adams K, Campbell JK, Zaripheh S, Jeffery EH, Erdman JW., Jr Roșia ca aliment funcțional. J Nutr. 2005; 135 : 1226–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Etminan M, Takkouche B, Caamaño-Isorna F. Rolul produselor din tomate și licopen în prevenirea cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2004; 13 : 340–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Karas M, Amir H, Fishman D, Danilenko M, Segal S, Nahum A, și colab. Licopenul interferează cu progresia ciclului celular și semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei în celulele canceroase mamare. Cancerul Nutr. 2000; 36 : 101–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Soares ND, Elias MB, Lima Machado C, Trindade BB, Borojevic R, Teodoro AJ. Analiza comparativă a conținutului de licopen din diferite produse alimentare pe bază de roșii asupra activității celulare a liniilor celulare de cancer de prostată. Alimente. 2019; 8 : 201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Tjahjodjati, Sugandi S, Umbas R, Satari M. Efectul protector al licopenului asupra eficacității inhibitoare a creșterii prostatei prin scăderea factorului de creștere a insulinei-1 în celulele indoneziene cu cancer de prostată uman. Res Rep Urol. 2020; 12 : 137–43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Johary A, Jain V, Misra S. Rolul licopenului în prevenirea cancerului. Int J Nutr Pharmacol Neurol Dis. 2012; 2 : 167. [ Google Scholar ]27. Applegate CC, Rowles JL, 3rd, Erdman JW., Jr. Poate licopenul să aibă impact pe axa androgenului în cancerul de prostată .: O analiză sistematică a culturii celulare și a studiilor pe animale? Nutrienți. 2019; 11 : 633. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, Combs GF, Jr, Turnbull BW, Slate EH și colab. Scăderea incidenței cancerului de prostată cu supliment de seleniu: Rezultatele unui studiu dublu-orb de prevenire a cancerului. Fr J Urol. 1998; 81 : 730–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Duffield-Lillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull BW, Slate EH, Jacobs ET și colab. Suplimentarea cu seleniu, starea inițială de seleniu plasmatic și incidența cancerului de prostată: o analiză a perioadei complete de tratament a procesului de prevenire nutrițională a cancerului. BJU Int. 2003; 91 : 608-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, Goodman PJ, Albanes D, Taylor PR, și colab. SELECTAȚI: Următorul studiu de prevenire a cancerului de prostată. Proces de prevenire a cancerului de seleniu și vitamina E. J Urol. 2001; 166 : 1311–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Klein EA, Thompson IM, Jr, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, și colab. Vitamina E și riscul de cancer de prostată: Studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2011; 306 : 1549–56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kristal AR, Stanford JL, Cohen JH, Wicklund K, Patterson RE. Utilizarea suplimentelor de vitamine și minerale este asociată cu un risc redus de cancer de prostată. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1999; 8 : 887-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Powell SR. Proprietățile antioxidante ale zincului. J Nutr. 2000; 130 : 1447S – 54S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liang JY, Liu YY, Zou J, Franklin RB, Costello LC, Feng P. Efect inhibitor al zincului asupra creșterii celulelor carcinomului prostatic uman. Prostata. 1999; 40 : 200–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Gonzalez A, Peters U, Lampe JW, White E. Aport de zinc din suplimente și dietă și cancer de prostată. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 206-15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Costello LC, Franklin RB. O revizuire cuprinzătoare a rolului zincului în funcția și metabolismul normal al prostatei; Și implicațiile sale în cancerul de prostată. Arch Biochem Biophys. 2016; 611 : 100-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Malik A, Mukhtar H. Prevenirea cancerului de prostată prin rodie. Ciclul celulei. 2006; 5 : 371–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chaves FM, Pavan IC, da Silva LG, de Freitas LB, Rostagno MA, Antunes AE, și colab. Sucurile de rodie și extractele de coajă sunt capabile să inhibe proliferarea, migrația și formarea de colonii ale liniilor celulare de cancer de prostată și modulează calea de semnalizare Akt / mTOR / S6K. Alimente vegetale Hum Nutr. 2020; 75 : 54–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Aronson W, Hong J, Barnard RJ și colab. Studiu de faza II a sucului de rodie pentru bărbații cu antigen specific de prostată în creștere în urma intervenției chirurgicale sau a radiațiilor pentru cancerul de prostată. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 4018–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Jarrard DF, Filon M, Huang W, Kim K, Havighurst T, Konety BR, și colab. Un studiu randomizat de fază IIa controlat placebo cu extract de rodie / POMx la subiecți cu cancer de prostată clinic localizat supus supravegherii active. Sunt Soc Clin Oncol. 2020; 38 (6 supliment): 285. [ Google Scholar ]41. Miyata Y, Shida Y, Hakariya T, Sakai H. Efectele anti-cancer ale polifenolilor de ceai verde împotriva cancerului de prostată. Molecule. 2019; 24 : 193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Henning SM, Aronson W, Niu Y, Conde F, Lee NH, Seeram NP și colab. Ceaiul polifenoli și theaflavins sunt prezenți în țesutul prostatic al oamenilor și șoarecilor după consumul de ceai verde și negru. J Nutr. 2006; 136 : 1839–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Siddiqui IA, Adhami VM, Saleem M, Mukhtar H. Efectele benefice ale ceaiului și polifenolilor acestuia împotriva cancerului de prostată. Mol Nutr Food Res. 2006; 50 : 130–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Kurahashi N, Sasazuki S, Iwasaki M, Inoue M, Tsugane S JPHC Study Group. Consumul de ceai verde și riscul de cancer de prostată la bărbații japonezi: un studiu prospectiv. Sunt J Epidemiol. 2008; 167 : 71-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: Doi ani mai târziu. O actualizare de urmărire. Eur Urol. 2008; 54 : 472–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Guo Y, Zhi F, Chen P, Zhao K, Xiang H, Mao Q și colab. Ceaiul verde și riscul de cancer de prostată: o analiză sistematică și meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Abraham A, Kattoor AJ, Saldeen T, Mehta JL. Vitamina E și efectele sale anticanceroase. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 : 2831–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Heinonen OP, Koss L, Albanes D, Taylor PR, Hartman AM, Edwards BK și colab. Cancerul de prostată și suplimentarea cu α-tocoferol și β-caroten: Incidența și mortalitatea într-un studiu controlat. J Inst. Națională pentru cancer 1998; 90 : 440-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG și colab. Efectul seleniului și vitaminei E asupra riscului de cancer de prostată și a altor tipuri de cancer: Studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2009; 301 : 39-51. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Gohagan JK, Prorok PC, Hayes RB, Kramer BS. Procesul de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO) al institutului național de cancer: istorie, organizare și statut. Studii clinice de control. 2000; 21 : 251S – 72S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Gwin CA, Gordon T, Summers JL. Reactivarea in vivo a DNazelor în tumorile de prostată umane implantate după administrarea unei combinații de vitamina C / K3. J Histochem Cytochem. 2001; 49 : 109–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Jain MG, Hislop GT, Howe GR, Ghadirian P. Alimente vegetale, antioxidanți și risc de cancer de prostată: Constatări din studii de caz-control din Canada. Cancerul Nutr. 1999; 34 : 173–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Gunawardena K, Campbell LD, Meikle AW. Terapia combinată cu vitaminele C plus E inhibă supraviețuirea și creșterea celulelor cancerului de prostată uman. Prostata. 2004; 59 : 319-27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. van Gorkom GN, Lookermans EL, Van Elssen CH, Bos GM. Efectul vitaminei C (acid ascorbic) în tratamentul pacienților cu cancer: o revizuire sistematică. Nutrienți. 2019; 11 : 977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Mikirova N, Casciari J, Rogers A, Taylor P. Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 : 189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Traducere Androl Urol. 2017; 6 : 517–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Bosetti C, Talamini R, Montella M, Negri E, Conti E, Franceschi S, și colab. Retinol, carotenoizi și riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control din Italia. Int J Rac. 2004; 112 : 689-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Schenk JM, Riboli E, Chatterjee N, Leitzmann MF, Ahn J, Albanes D, și colab. Retinolul seric și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat în studiul de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2009; 18 : 1227–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Neuhouser ML, Barnett MJ, Kristal AR, Ambrosone CB, King IB, Thornquist M, și colab. Utilizarea suplimentelor alimentare și riscul de cancer de prostată în studiul cu caroten și retinol. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2009; 18 : 2202–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Van Hoang D, Pham NM, Lee AH, Tran DN, Binns CW. Aporturile de carotenoide dietetice și riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control din Vietnam. Nutrienți. 2018; 10 : 70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Trump DL, Aragon-Ching JB. Vitamina D în cancerul de prostată. Asian J Androl. 2018; 20 : 244–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. LaMonica C, Weigel N. Vitamina D și cancerul de prostată. Exp Biol Med. 2004; 229 : 277–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. John EM, Dreon DM, Koo J, Schwartz GG. Expunerea rezidențială la lumina soarelui este asociată cu un risc scăzut de cancer de prostată. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 89-90 : 549-52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Shui IM, Mucci LA, Kraft P, Tamimi RM, Lindstrom S, Penney KL și colab. Variația genetică legată de vitamina D, Vitamina D plasmatică și riscul de cancer letal de prostată: un studiu prospectiv de caz-control imbricat. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 : 690-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Yuan C, Shui IM, Wilson KM, Stampfer MJ, Mucci LA, Giovannucci EL. Circula 25-hidroxivitamina D, proteina care leagă vitamina D și riscul de cancer de prostată avansat și letal. Int J Rac. 2019; 144 : 2401-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Travis RC, Crowe FL, Allen NE, Appleby PN, Roddam AW, Tjønneland A și colab. Vitamina D serică și riscul de cancer de prostată într-o analiză de caz-control cuibărită în cadrul anchetei prospective europene privind cancerul și nutriția (EPIC) Am J Epidemiol. 2009; 169 : 1223–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Abnet CC, Chatterjee N, și colab. Concentrația serică a vitaminei D și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat. J Natl Cancer Inst. 2008; 100 : 796-804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 : 218-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Stewart JR, Artime MC, O’Brian CA. Resveratrol: O substanță nutrițională candidată pentru prevenirea cancerului de prostată. J Nutr. 2003; 133 : 2440S – 3S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Martínez-Martínez D, Soto A, Gil-Araujo B, Gallego B, Chiloeches A, Lasa M. Resveratrol promovează apoptoza prin inducerea fosfatazei 1 cu dublă specificitate și sensibilizează celulele canceroase de prostată la cisplatină. Alimente Chem Toxicol. 2019; 124 : 273-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Zhang J, Hsu BA, Kinseth BA, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indolul-3-carbinol induce o oprire a ciclului celular G1 și inhibă producția de antigen specific prostatei în celulele carcinomului de prostată LNCaP uman. Cancer. 2003; 98 : 2511-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 61–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. Un studiu prospectiv al legumelor crucifere și al cancerului de prostată. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2003; 12 : 1403-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Cercetări în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan sunt furnizate aici prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

studiu clinic de fază 2 a polifenonului E (EGCG din ceai verde) oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) asimptomatică, stadiu Rai 0-II

aug.31

Cancer. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 27 ianuarie.Publicat în forma finală editată ca:Cancer. 2013 15 ianuarie; 119 (2): 363-370.Publicat online 2012 iul 3. doi: 10.1002 / cncr.27719PMCID: PMC3902473NIHMSID: NIHMS384124PMID: 22760587

Tait D. Shanafelt , ¹Tim G. Call , ¹Clive S. Zent , ¹Jose F. Leis , ¹Betsy LaPlant , ²Deborah A. Bowen , ¹Michelle Roos , ⁴Kristina Laumann , ³Asish K. Ghosh , ¹Connie Lesnick , ¹Mao-Jung Lee , ⁵Chung S. Yang , ⁵Diane F. Jelinek , ³Charles Erlichman , ⁴ și Neil E. Kay ¹

Informații despre autor

Informații despre drepturi de autor și licență

Renunțare

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă gratuit la Cancer

Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

Mergi la:

Abstract

OBIECTIVE

Pentru a urmări rezultatele testelor de fază I prin evaluarea eficacității clinice a extractului de ceai verde Polifenon E pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică (CLL) în stadiu incipient.

METODE

Pacienții netratați anterior cu LLC asimptomatică, stadiu Rai 0-II și un număr absolut de limfocite (ALC) ≥10 × 10 ⁹ / L au fost eligibili pentru acest studiu de fază II. Polifenonul E cu o doză standardizată de epigalocatechin-3-galat (2000 mg per doză) a fost administrat de două ori pe zi.

REZULTATE

Patruzeci și doi de pacienți au primit polifenon E 2000 mg de două ori pe zi timp de până la 6 luni. Dintre acestea, 29 (69%) aveau boala Rai în stadiul I-II. Pacienții au primit o mediană de 6 cicluri de tratament (interval: 1-6). Cele mai frecvente efecte secundare de gradul 3 au fost transaminita (n = 1), durerea abdominală (n = 1) și oboseala (n = 1). Activitatea clinică a fost observată la 13 (31%) pacienți care au prezentat o reducere susținută de ≥ 20% a ALC și 20 din 29 (69%) pacienți cu adenopatie palpabilă care au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale. Nivelurile plasmatice de EGCG după 1 lună de tratament s-au corelat cu reducerile limfadenopatiei (corelație 0,44; p = 0,02). Per total,29 (69%) pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic, fie cu o scădere susținută de ≥ 20% a ALC și / sau cu o reducere de ≥ 30% a sumei produselor din toate zonele nodale la un moment dat pe parcursul celor 6 luni de activitate tratament.

CONCLUZIE

EGCG zilnic oral în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat de pacienții cu LLC în acest studiu de fază II. Scăderi durabile ale ALC și / sau limfadenopatie au fost observate la majoritatea pacienților.Mergi la:

INTRODUCERE

Ceaiul verde a fost promovat de mult timp ca o substanță care promovează sănătatea, care reduce riscul de cancer. ^1 , 2 După 3 studii de caz-control au demonstrat că aportul de ceai verde a fost asociat cu un risc redus de leucemie ^3 , 4 și limfom non-Hodgkin ⁵ , s-a efectuat un studiu de cohortă bazat pe populație de ~ 42.000 de persoane urmărit prospectiv timp de 9 ani. ⁶ Consumul de ceai verde a fost invers asociat cu riscul apariției malignităților limfoide chiar și după ajustarea pentru alte 16 caracteristici personale, inclusiv vârsta, sexul, istoricul fumatului, nivelul de educație, ocupația, consumul altor produse dietetice și istoricul familial de leucemie. ⁶

Ceaiul polifenoli (catehine) exercită efecte multi-țintite asupra celulelor maligne. ^{7 – de 10} Epigallocatechin galat (EGCG), catechin major în ceai induce moartea celulelor apoptotice la modele animale de limfom non-Hodgkin uman, ¹¹ linii de celule de limfom cu celule B, ^12 , 13 și primar LLC B-celule. ¹⁴ Rapoartele de caz ulterioare la pacienții cu tumori maligne cu celule B de grad scăzut au sugerat că aceste constatări preclinice pot avea relevanță clinică. ¹⁵

Pe baza acestei serii de observații și a profilului de toxicitate favorabil al extractelor de ceai verde în testarea la om, ^16 , 17 am efectuat un studiu de fază I / II de polifenon E zilnic, oral (un preparat standardizat de catehină de calitate farmaceutică) pentru pacienții cu asimptomatic, Rai etapa 0-II CLL. ¹⁸ După cum sa raportat anterior, EGCG zilnic oral a fost bine tolerat la doza maximă testată (2000 mg de două ori pe zi) în componenta de fază I a studiului și s-au observat scăderi ale numărului absolut de limfocite (ALC) și / sau limfadenopatie în majoritatea din cei 36 de pacienți tratați tratați. ¹⁸Coincident cu studiul nostru CLL, un studiu randomizat, control placebo, cu catehine de ceai verde la pacienții cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt, a constatat că catehinele de ceai au redus riscul de progresie la cancer de prostată (progresie la cancer de prostată la 1 și 2 ani: catehine de ceai 3 % și 11%; placebo 30% și 53%; p <0,01). ^19 , 20 Studii similare au sugerat, de asemenea, că EGCG poate duce la beneficii clinice la pacienții cu leziuni orale premaligne cu risc crescut. ²¹ Aceste studii extind dovezile preclinice extinse și sugerează că catehinele de ceai verde pot avea beneficii clinice la pacienții cu afecțiuni maligne premaligne și indolente. Aici raportăm rezultatele componentei de fază II a studiului CLL care explorează beneficiile clinice ale polifenonului E.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Am instituit un studiu de fază I / II al polifenonului E la pacienții cu pacienți netratați anterior cu asimptomatice, stadiu Rai 0-II CLL, care nu îndeplineau criteriile ²² ale Grupului de lucru al Institutului Național al Cancerului (NCI-WG) pentru inițierea chimioterapiei. Pacienții au fost obligați să aibă un diagnostic confirmat de LLC după criterii standard. ²² Limfom cu celule de manta a fost exclus la toti pacientii cu fluorescenta in situ hibridizare (FISH) evaluarea pentru la (11; 14). Criteriile de eligibilitate pentru partea de fază II a studiului au fost identice cu cele raportate pentru partea de fază I a studiului ¹⁸cu două excepții. În primul rând, deși pacienții care au folosit ceai verde sau extracte de ceai verde cu intenție medicinală au fost eligibili pentru porțiunea de fază I a studiului, cu condiția să nu fi folosit astfel de medicamente în decurs de 8 săptămâni de la înregistrare; astfel de indivizi au fost excluși din porțiunea de fază II a studiului, astfel încât să reflecte mai bine experiența pacienților naivi la tratamentul cu extracte de ceai verde. În al doilea rând, porțiunea de fază I a studiului a necesitat pacienții cu o ALC de cel puțin 5 × 10 ⁹ / L, în timp ce partea de fază II a studiului a necesitat pacienții au o ALC de cel puțin 10 × 10 ⁹/ L pentru a permite o caracterizare mai precisă a modificărilor numărului de limfocite absolute (ALC). Protocolul a fost revizuit și aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Clinicii Mayo și înregistrat la Institutul Național de Sănătate (clinictrials.gov). Toți pacienții au acordat consimțământul informat în scris înainte de înscrierea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Tratamentul – protocol

Capsulele de polifenon E care conțin ~ 200 mg EGCG au fost furnizate de NCI sau direct de Polyphenon E International (PEI). Toți pacienții din porțiunea de fază II a studiului au primit polifenon E la o doză de 1000 mg pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile ale ciclului 1, moment în care au crescut doza la 2000 mg pe cale orală de două ori pe zi. Polifenonul E a fost administrat cu o masă ușoară / gustare. Toți subiecții studiați au primit un jurnal de medicamente pentru a indica timpul și cantitatea de utilizare a medicamentelor, care a fost revizuită la fiecare vizită de urmărire. Pacienții au rămas în tratament activ timp de până la 6 luni și au fost evaluați o dată la 4 săptămâni prin examinare fizică și teste de laborator. Tratamentul a fost întrerupt în caz de toxicitate excesivă sau boală progresivă (PD), așa cum este definit de criteriile NCI-WG. ⁸La finalizarea a 6 luni de tratament activ, pacienții au intrat în observație. Cu aprobarea hematologului curant, pacienților care nu au experimentat progresia bolii și care doreau să rămână în tratament li s-au administrat capsule care conțin polifenon E la nivelul dozei atribuite timp de până la 12 luni suplimentare.

Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse versiunea 3.0. Deoarece există o toleranță scăzută pentru toxicitate în tratamentul pacienților cu LLC care nu îndeplinesc criteriile standard pentru boala progresivă, au fost necesare modificări ale dozei pentru evenimentele adverse> gradul 1 care au fost atribuite Polifenonului E și care nu au răspuns la îngrijirea de susținere. În general, pentru evenimentele adverse de gradul 2 atribuite Polifenonului E, terapia a fost ținută până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinițiate la doza inițială, împreună cu măsuri de îngrijire de susținere. Pentru evenimentele adverse de gradul 3-4 atribuite tratamentului de studiu sau evenimentelor recurente de gradul 2, polifenonul E a fost ținut până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinițiate la următorul nivel de doză mai mică (reducere de 200 mg per doză), împreună cu măsuri de îngrijire. Datorită mandatului FDA,excepția notabilă de la această abordare a fost răspunsul la orice creștere a transaminazelor (AST sau ALT), caz în care polifenonul E a fost ținut pentru evenimentele adverse de gradul 1indiferent de atribuire până când aceste valori au revenit la normal când Polifenonul E a fost reinițiat la același nivel de doză. Dacă transaminita de gradul 1 a recidivat, polifenonul E a fost ținut și reluat la următoarea doză mai mică (reducere de 200 mg BID) odată ce valorile AST sau ALT au revenit la normal. Indiferent de atribuire, pacienții cu transaminită de gradul 2 au fost solicitați de FDA să întrerupă definitiv tratamentul de studiu.

Parametri de stratificare a riscului

Toți pacienții au fost supuși unei evaluări prognostice CLL cuprinzătoare, inclusiv evaluarea expresiei CD38 și ZAP-70, a defectelor citogenetice detectabile FISH și a testării mutației genei IGHV, așa cum a fost descris anterior. ^23 , 24

Criterii de răspuns

Cel mai bun răspuns pe parcursul celor 6 luni de terapie activă a fost evaluat utilizând criteriile NCI-WG. ²² Având în vedere profilul de toxicitate favorabil al polifenonului E la adulții sănătoși ¹⁶și intenția de a evalua eficacitatea acestui agent pentru a întârzia sau preveni progresia bolii în LLC, am evaluat, de asemenea, o categorie de răspuns suplimentar denumită „răspuns biologic” în rândul pacienților care nu îndeplineau criteriile standard NCI-WG pentru remisie completă sau parțială. Criteriile pentru răspunsul biologic au fost definite prospectiv în protocolul de studiu după discutarea și aprobarea acestui obiectiv de către NCI datorită recunoașterii faptului că substanțele botanice anti-cancer precum Polifenonul E pot funcționa prin mecanisme unice, necitotoxice, iar aceste criterii au fost evaluate și publicate. pentru pacienții care participă la studiul de fază 1 ¹⁸înainte de începerea procesului de fază 2. Răspunsul biologic a fost definit ca o reducere a ALC de> 20% față de nivelul de pre-tratament care a fost susținut timp de cel puțin 2 luni sau o reducere de ≥30% a tuturor limfadenopatiei palpabile. Evaluarea răspunsului biologic a fost inclusă ca obiectiv final principal în protocolul de studiu cu aprobarea NCI pentru a se asigura că studiul a evaluat capacitatea potențială a EGCG de a preveni progresia CLL la pacienții care nu au obținut un răspuns convențional.

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelurile plasmatice de EGCG (până la 12 ore după ultima doză) au fost măsurate la sfârșitul primei luni de terapie în laboratorul CS Yang utilizând o procedură HPLC stabilită cu un sistem de matrice de electrod couloch. ²⁵

Analize statistice

Rezultatele primare pentru acest studiu de fază II au fost evaluarea tolerabilității și a răspunsului clinic. Răspunsurile clinice confirmate (remiterea completă sau parțială a NCI-WG) la 2 evaluări consecutive (de exemplu, în interval de 2 luni) și „răspunsurile biologice” definite mai sus au fost utilizate ca măsuri ale răspunsului clinic și au fost rezumate prin statistici descriptive simple. Diferențele de răspuns în funcție de caracteristicile cheie ale pacientului (adică starea ZAP-70) au fost comparate folosind testul exact Fisher. Corelațiile dintre nivelul EGCG plasmatic și doză / răspuns au fost evaluate cu coeficientul de rang Spearman și testul de sumă de rang Wilcoxon, acolo unde este cazul. Supraviețuirea fără tratament a fost definită ca timpul de la data înregistrării până la data tratamentului pentru LLC progresivă sau deces. Pacienții care sunt în viață și fără tratament au fost cenzurați la data ultimei monitorizări.Mergi la:

REZULTATE

Demografia pacientului

Treizeci și șapte de pacienți au fost acumulați la partea a II-a a studiului între septembrie 2007 și octombrie 2010. Un pacient a fost considerat neeligibil pentru evaluare, deoarece medicamentul de studiu nu a fost administrat corect în timpul ciclului 1. Per protocol, restul de 36 de pacienți împreună cu cei 6 pacienții din porțiunea de fază I a studiului tratați la nivelul dozei de fază II au fost evaluați pentru a determina tolerabilitatea și eficacitatea nivelului dozei de fază II (n = 42). Caracteristicile clinice ale celor 42 de pacienți eligibili sunt prezentate întabelul 1. Majoritatea pacienților (n = 29; 69%) au prezentat boala Rai în stadiul I-II. Majoritatea pacienților au prezentat profiluri prognostice favorabile în analiza mutației genelor FISH, ZAP-70, CD38 și IGHV la intrarea în studiu, în concordanță cu cerințele de eligibilitate, conform cărora pacienții sunt asimptomatici și prezintă boală în stadiu precoce.

tabelul 1

Caracteristicile pacientului

	N = 42
Varsta medie	60 (41-78)
Timpul mediu de la diagnostic la înregistrare	16 luni (0,7 – 106)
Masculin	30 (71%)
ALC mediu (× 10 ⁹ / L)	33 (10–258)
Rai Stage	0	13 (31%)
	Eu	24 (57%)
	II	5 (12%)
ZAP-70	≥20%	12 (29%)
CD38	≥30%	7 (17%)
IGHV ¹	Nemutat	6 (18%)
PEŞTE	(del) 13q14.2	27 (64%)
	normal	10 (24%)
	Trisomia 12	4 (10%)
	(del) 11q22	1 (2%)
	(del) 17p13	0 (0%)

¹ Deși analiza mutației IGHV a fost efectuată la toți pacienții, a fost neinformativă la 9.

Toxicitate și tolerabilitate

Conformitatea generală mediană cu doza prescrisă, astfel cum a fost evaluată utilizând jurnalele de pilule, a fost de 96% (interval 51% -104%). În timpul celor 6 luni de tratament activ, 13/42 (31%) dintre pacienți au necesitat o reducere a dozei. Efectele secundare cel puțin posibile atribuite terapiei pe parcursul celor 6 luni de tratament activ au fost în general ușoare, cu 18 (43%) pacienți cu maximum un eveniment de gradul 2 și 3 (7%) pacienți cu un eveniment de gradul 3 (tabel 2). 30 de pacienți au parcurs 6 cicluri de terapie activă. Doisprezece pacienți au întrerupt tratamentul devreme: 9 au prezentat un eveniment advers și 3 au progresat. Conform cerinței FDA în toate studiile efectuate la om cu polifenon E, 6 pacienți au fost forțați să întrerupă tratamentul după ce au prezentat ≥ gradul 2 de transaminită (5 în primele 6 cicluri de tratament și 1 pacient în timpul continuării). Modificări ale ALC la 6 pacienți forțați să întrerupă tratamentul după ce au prezentat ≥ gradul 2 de transaminită sunt prezentate înfigura 1.figura 1

Numărul absolut de limfocite (ALC) la pacienții care întrerup tratamentul din cauza nivelurilor crescute de transaminază serică.

Timpul 0 indică ALC înainte de inițierea terapiei EGCG. Săgețile roșii indică ALC în momentul în care EGCG a fost întrerupt din cauza creșterii nivelurilor serice de transaminază.

tabel 2

Efecte secundare (cel puțin posibil legate)

Clasificarea CTCAE	Gradul 1	Gradul 2	Gradul 3
Greaţă	23 (55%)	2 (5%)	–
Durere abdominală	9 (21%)	3 (7%)	1 (2%)
Transaminită	13 (31%)	6 (14%)	1 (2%)
Anorexie	12 (29%)	1 (2%)	–
Diaree	19 (45%)	4 (10%)	–
Dispepsie	11 (26%)	1 (2%)	–
Flatulență	13 (31%)	2 (5%)	–
Oboseală	11 (26%)	3 (7%)	1 (2%)
Hiperglicemie	1 (2%)	–	–

Răspuns la terapie

Un pacient tratat la nivelul dozei de fază II a studiului de fază I a obținut o remisie parțială conform criteriilor grupului de lucru NCI. Majoritatea (67%) pacienți au avut o reducere a ALC (Tabelul 3; Figura 2A) care a fost tranzitorie la unii pacienți, în timp ce alții au avut o reducere constantă, susținută în trepte, pe parcursul celor 6 luni de terapie activă. Dintre cei 22 (52%) pacienți care au avut o reducere ≥20% a ALC, 13 (31% din populația generală din studiu) au avut o scădere susținută ≥20% persistând cel puțin 2 luni și astfel au îndeplinit criteriile de răspuns biologic (vezi metodele ). Dintre pacienții care au finalizat 6 cicluri de terapie, ALC la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială a ALC la 15 (47%) pacienți. Dintre cei 29 de pacienți cu adenopatie palpabilă la înrolare, 20 (69%) au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale palpabile la un moment dat în timpul tratamentului. Colectiv,12 din cei 29 de pacienți (41%) cu boală Rai în stadiul I / II au fost în stadiu scăzut în timpul tratamentului, incluzând 8/24 (33%) pacienți în stadiul 1, care au avut rezoluție de adenopatie și ar urma să fie stadiți până la Rai 0 și 4 (100% ) pacienți în etapa 2 (1 jos înscenat până la Rai 0 și 3 jos înscenat până în etapă la Rai 1;Figura 2B). Dintre pacienții cu limfadenopatie la înrolare care au finalizat 6 cicluri de terapie, suma produselor nodale la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială pentru 13 (65%) pacienți. În general, 29 (69%) pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este nihms384124f2.jpg

Figura 2

Reduceri ale ALC și limfadenopatie

A: Parcela de cascadă cu cele mai bune ALC scade în timpul tratamentului

B: Graficul cascadei cu cea mai bună reducere a sumei ganglionilor limfatici

Tabelul 3

Cel mai bun răspuns în ALC și noduri

Cea mai bună reducere ALC	N (%)
	Declin de cel puțin 10%	28/42 (67%)
	Declin de cel puțin 20%	22/42 (52%)
	Declin de cel puțin 30%	12/42 (29%)
	Declin de cel puțin 40%	4/42 (10%)
	Declin de cel puțin 50%	3/42 (7%)
Cea mai bună reducere Limfadenopatie
Produse cu suma de reducere de cel puțin 50%	20/29 ^* (69%)
PR sau Răspuns biologic	29/42 (69%)
PR sau Răspuns biologic prin parametru prognostic	Proporție cu cel puțin răspuns biologic	Valoarea P
ZAP-70	Negativ (<20%)	21/30 (70%)	1.0
	Pozitiv (≥20%)	8/12 (67%)
CD38	Negativ (<30%)	25/35 (71%)	0,66
	Pozitiv (≥30%)	4/7 (57%)
IGHV	Mutat	19/27 (70%)	1.0
	Nemutat	5/6 (83%)
PEŞTE	(del) 13q14.2	19/27 (70%)	0,84
	normal	7/10 (70%)
	Trisomia 12	2/4 (50%)

^* 29 de pacienți au prezentat limfadenopatie palpabilă la intrarea în studiu

Proporția pacienților cu răspuns PR sau biologic de la fiecare parametru prognostic este prezentată în Tabelul 3. Nu s-au observat diferențe de răspuns pe baza IGHV, ZAP-70 sau CD38 sau a testelor FISH, deși dimensiunea eșantionului pentru unele comparații a fost mică.

După urmărirea mediană de 32 (interval 21-51) luni de la înregistrare și mediană 56 luni de la diagnostic, 12 (29%) pacienți au progresat către necesitatea tratamentului pentru LLC (Figura 3A). Supraviețuirea fără tratament de 24 de luni (TFS) de la înregistrare a fost de 79% (IÎ 95%: 62-92) și a apărut similar la pacienții cu ZAP-70 + și ZAP-70 negativi (Figura 3B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms384124f3b.jpg

Figura 3

Supraviețuire fără tratament de la data înregistrării

A: Supraviețuire fără tratament Toți pacienții de la data înregistrării: Timpul în luni este afișat pe axa x. Supraviețuirea fără eveniment este prezentată pe axa y (inițierea tratamentului CLL sau decesul au fost considerate evenimente). Până în prezent nu au fost observate decese; 8 pacienți au necesitat tratament pentru LLC progresivă.

B. Supraviețuirea gratuită a tratamentului de la data înregistrării în funcție de statutul ZAP-70: este prezentată supraviețuirea fără eveniment a pacienților ZAP-70 pozitivi (n = 12) și ZAP-70 negativi (n = 30) ).

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelul mediu mediu al EGCG plasmatic total după o lună de terapie a fost de 188,6 ng / ml, cu o gamă largă de 5,2-4,342 ng / ml (0,001 – 9,56 uM). A existat o corelație moderată între nivelurile plasmatice de EGCG și reducerile limfadenopatiei (suma produselor nodale; corelația 0,44; p = 0,02) la o lună, dar nu și la reducerile ALC (corelația 0,18; p = 0,28).Mergi la:

DISCUŢIE

Deși majoritatea pacienților cu LLC prezintă boală Rai în stadiul 0-I la diagnostic, ~ 70% în cele din urmă progresează pentru a necesita tratament și majoritatea vor muri în cele din urmă din cauza complicațiilor legate de LLC sau CLL. ^26 – 30^În consecință, pacienții cu LLC asimptomatică precoce până la etapa intermediară reprezintă o populație adecvată de pacienți în care să testeze capacitatea agenților nutraceutici cu un profil de toxicitate favorabil de a preveni sau întârzia progresia bolii. Această abordare este diferită din punct de vedere conceptual decât administrarea timpurie a chimioterapiei convenționale ^28 , 31deoarece nu consumă / epuizează prematur un agent pentru a fi utilizat ca tratament mai târziu în cursul bolii, este mai puțin probabil să provoace toxicitate majoră (de exemplu, deteriorarea ADN-ului) și nu ar trebui să inducă rezistență la chimioterapie. În acest studiu de fază II, EGCG în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat la o doză de 2000 mg pe cale orală de două ori pe zi timp de 6 luni la pacienții cu LLC asimptomatică, stadiu Rai 0-II. Cea mai severă toxicitate a fost ≤ gradul 2 pentru 93% dintre pacienți. Deși eligibilitatea pentru acest studiu de fază II a necesitat o ALC de bază mai mare decât studiul nostru anterior de fază I (10 × 10 ⁹ / L mai degrabă decât 5 × 10 ⁹/ L), activitatea clinică observată a fost aproape identică cu studiul de fază I cu ~ 30% dintre pacienții care au prezentat o scădere susținută a ALC de ≥20% și ~ 70% dintre cei cu limfadenopatie la intrarea în studiu care au prezentat o reducere de ≥50% în suma produselor nodale în timpul tratamentului. În general, ~ 70% dintre pacienți au avut un răspuns biologic, un protocol final specificat dezvoltat după discuții și aprobare de către NCI înainte de studiul de fază I publicat anterior. ¹⁸ Nu s-a observat nicio diferență în proporția pacienților care au obținut un răspuns biologic pe baza stării mutației genei ZAP-70, CD38 sau IGHV. Această rată de răspunsuri biologice a depășit regula de decizie specificată de protocol conform căreia o rată de răspuns biologic ≥ 50% ar sugera că EGCG ar fi demn de teste clinice suplimentare.

O proporție mai mare de pacienți a obținut un răspuns biologic în studiul de fază II decât studiul de fază I (~ 70% față de 55%). Acest lucru a avut loc chiar dacă studiul de faza II a acumulat o proporție mai mare de pacienți cu stadiu Rai I-II CLL (69% față de 45%). Rata mai mare de răspuns biologic ar fi putut să apară deoarece studiul de fază II a înscris exclusiv pacienți naivi EGCG. Alternativ, această constatare ar putea sugera că dozele mai mari de EGCG sunt mai eficiente. Această posibilitate este susținută de rata mai mare de răspunsuri biologice la pacienții care au luat doze ≥ 1200 mg BID în studiul de fază I comparativ cu cei care au luat <1200 mg BID (răspuns biologic 76% vs. 17%) și observația că nivelurile plasmatice de EGCG s-au corelat cu reduceri ale limfadenopatiei în studiul de fază II.

În timp ce la pacienții cu LLC apar ocazional regresii spontane, astfel de remisiuni sunt rare (~ 1% în majoritatea seriilor ^32 – 34). În timp ce fluctuațiile ALC și limfadenopatie pot fi așteptate la un subgrup de pacienți, modelul așteptat pentru majoritatea pacienților este acela al creșterii ALC și a limfadenopatiei progresive. Dintre pacienții care au terminat 6 luni de EGCG, ALC la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială în ~ 50%, iar suma produselor nodale la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială pentru ~ 65%. Scăderea rapidă a ALC și / sau limfadenopatie observată la majoritatea pacienților după începerea EGCG sugerează cu tărie că acesta a fost un efect de tratament. Această concluzie este susținută de efectul încetării tratamentului EGCG la pacienții care au dezvoltat transaminită de gradul 2. Trei dintre acești 6 pacienți (pacienți 1, 2, 5 dinfigura 1) au avut o scădere rapidă și substanțială (~ 50%) a ALC în primele 2 luni de la începerea EGCG, urmată de o revenire imediată la nivelurile apropiate de pre-tratament după întreruperea EGCG.

Deși ~ 70% dintre pacienții din acest studiu au prezentat Rai stadiu I-II CLL, ar trebui subliniat faptul că pacienții înrolați erau asimptomatici și nu îndeplineau criteriile pentru inițierea tratamentului chimioterapic convențional. ²² Nu se cunoaște dacă efectele clinice modeste observate traduce intr – o intarziere in progresia bolii sau nevoie de chimioterapie ulterioare. De asemenea, trebuie subliniat faptul că EGCG nu poate fi în niciun caz considerat un substitut pentru chimioterapia tradițională și / sau tratamentul bazat pe anticorpi monoclonali odată ce se dezvoltă necesitatea tratamentului. ²²Preparatul care conține EGCG utilizat în prezentul studiu a fost un produs de calitate farmaceutică cu o doză / conținut EGCG standardizat și verificat confirmat de NCI și / sau de producătorul farmaceutic. Prin urmare, nu se cunoaște modul în care efectele clinice raportate aici se traduc în utilizarea produselor fără prescripție medicală, care conțin EGCG de calitate alimentară, care nu fac obiectul unui control strict al calității. Mai mult, unele studii pe animale sugerează că este necesar un amestec de polifenoli pentru efectul antitumoral maxim ^35 – 37 și nu se știe dacă efectele observate au fost legate de polifenoli prezenți în polifenon E, altele decât EGCG sau compoziția specifică a acestui conținut de EGCG pregătire. Deși corelativ in vitrostudiile din acest studiu nu au sugerat rezistența indusă de EGCG la fludarabină sau clorambucil, nu se știe dacă acestea reprezintă o aproximare exactă a efectelor in vivo sau dacă utilizarea pe termen lung a produselor care conțin EGCG poate influența sensibilitatea viitoare la agenții chimioterapeutici convenționali.

Rămâne un mare interes atât din partea pacienților cu LLC, cât și a medicilor lor în identificarea intervențiilor cu toxicitate scăzută cu potențialul de a întârzia progresia bolii, în special pentru acei pacienți ai căror markeri de prognostic molecular (de exemplu, starea mutației ZAP, IGHV) prezic un risc mai mare de progresie a bolii . Un agent eficient de stabilizare a bolii trebuie să fie atât eficace, cât și suficient de sigur pentru utilizare prelungită, deoarece administrarea pe termen scurt nu ar fi de așteptat să afecteze în mod substanțial riscul de progresie pe termen lung. EGCG pare să îndeplinească multe dintre aceste criterii. Preparatele orale EGCG cu biodisponibilitate îmbunătățită sunt, de asemenea, dezvoltate ^38 – 40și ar putea fi mai eficient. În cele din urmă, capacitatea EGCG sau a altor compuși nutraceutici de a întârzia progresia bolii va trebui să fie determinată într-un studiu randomizat.Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim pacienților cu CLL care au participat la acest studiu și au făcut posibilă această cercetare.

Suport pentru cercetare: sprijin prin granturi de la Institutul Național al Cancerului (NCI CA 113408, CA6912, CA133021 ), Fundația de Cercetare a Angei Gabrielle, Fundația de Cercetare Globală CLL, Subiecte CLL, Fundația Commonwealth pentru Cercetarea Cancerului, Polifenonul E Internațional și Centrul de Cancer Mayo Clinic sunt recunoscute cu recunoștință.Mergi la:

Referințe

1. Khan N, Mukhtar H. Ceai polifenoli pentru promovarea sănătății. Life Science. 2007; 81 (7): 519–33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Yang CS, Wang ZY. Ceai și cancer. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1993; 85 (13): 1038–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Zhang M, Zhao X, Zhang X, Holman CD. Posibil efect protector al aportului de ceai verde asupra riscului de leucemie la adulți. Br J Rac. 2008; 98 (1): 168-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Frankenfeld CL, Cerhan JR, Cozen W, și colab. Aportul flavonoid din dietă și riscul de limfom non-Hodgkin. Sunt J Clin Nutr. 2008; 87 (5): 1439–45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kuo YC, Yu CL, Liu CY și colab. Un studiu bazat pe populație, caz-control al consumului de ceai verde și al riscului de leucemie în sud-vestul Taiwanului. Controlul cauzelor cancerului. 2009; 20 (1): 57-65. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Naganuma T, Kuriyama S, Kakizaki M, și colab. Consumul de ceai verde și tumorile maligne hematologice în Japonia: studiul Ohsaki. Sunt J Epidemiol. 2009; 170 (6): 730-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 (6647): 134–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Khan N, Mukhtar H. Terapia cu mai multe ținte a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde. Rac Lett. 2008; 269 (2): 269-80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Natura analizează Racul. 2009; 9 (6): 429-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Leone M, Zhai D, Sareth S, Kitada S, Reed JC, Pellecchia M. Prevenirea cancerului prin polifenoli ai ceaiului este legată de inhibarea directă a proteinelor antiapoptotice ale familiei Bcl-2. Cancer Res. 2003; 63 (23): 8118-21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Bertolini F. Leucemie. 2000; 14 (8): 1477-82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Nakazato T, Ito K, Ikeda Y, Kizaki M. Componenta ceaiului verde, catehina, induce apoptoza celulelor B maligne umane prin producția de specii reactive de oxigen. Clin Cancer Res. 2005; 11 (16): 6040-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Shanafelt T, Lee YK, Geyer SM și colab. Extractul de ceai verde Epigallocatechina induce moartea celulelor VItro în celulele limfomului uman primar printr-un mecanism dependent de ROS. Sânge. 2006; 108 Rezumat 234. [ Google Scholar ]14. Lee YK, Bone ND, Strege AK, Shanafelt TD, Jelinek DF, Kay NE. Starea fosforilării receptorului VEGF și apoptoza sunt modulate de o componentă de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), în leucemia limfocitară cronică cu celule B. Sânge. 2004; 104 (3): 788-94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG și colab. Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne cu celule B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 : 707-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Chow H-HS, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoane sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Pisters KM, Newman RA, Coldman B și colab. Test de fază I a extractului de ceai verde pe cale orală la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 (6): 1830–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Shanafelt T, Call TG, Zent CS și colab. Faza 1 Procesul zilnic de polifenon oral E la pacienții cu leucemie limfocitară cronică asimptomatică Rai Stadiul 0-II. J Clin Oncol. 2009; 27 : 3808-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catehine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate: un raport preliminar dintr-un an studiu dovadă de principiu. Cercetarea cancerului. 2006; 66 (2): 1234-40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: doi ani mai târziu. O actualizare de urmărire. Urologie europeană. 2008; 54 (2): 472-3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tsao AS, Liu D, Martin J și colab. Faza II, randomizată, controlată cu placebo, a controlat extractul de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc crescut. Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (11): 931-41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, și colab. Liniile directoare ale grupului de lucru sponsorizat de Institutul Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge. 1996; 87 : 4990–97. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shanafelt TD, Geyer SM, Bone ND și colab. Expresia CD49d este un predictor independent al supraviețuirii globale la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un parametru de prognostic cu potențial terapeutic. Br J Haematol. 2008; 140 (5): 537-46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Dewald G, Brockman S, Paternoster S și colab. Anomalii cromozomiale detectate prin fluorescența interfazică în hibridizare: corelație cu caracteristici biologice semnificative ale leucemiei limfocitare cronice. British Journal of Hematology. 2003; 121 : 287-95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Lee MJ, Prabhu S, Meng X, Li C, Yang CS. O metodă îmbunătățită pentru determinarea polifenolilor de ceai verde și negru în biomatrice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare matrice coulometrică. Anal Biochem. 2000; 279 (2): 164-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Call T, Phyilky R, Noel P și colab. Incidența leucemiei limfocitare cronice în județul Olmsted, Minnesota, 1935 până în 1989, cu accent pe modificările din stadiul inițial al diagnosticului. Procedurile clinicii Mayo. 1994; 69 : 323-28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Cavotsky D, Fooks J, Richards S. Factori de prognostic în leucemia limfocitară cronică: importanța vârstei, a sexului și a răspunsului la tratament în supraviețuire. Br J Haematol. 1989; 72 : 141–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Dighiero G, Maloum K, Desablens B și colab. Colorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă. Grupul Cooperativ Frech privind leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med. 1998; 338 : 1506-14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. Comisia Colegiului American al Chirurgilor pentru Cancer și Societatea Americană a Cancerului. Raportul bazei de date naționale privind cancerul despre vârstă, sex, tratament și rezultatele pacienților cu leucemie limfocitară cronică. Cancer. 1999; 86 (12): 2684-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Molica S, Levato D. Ce se schimbă în istoria naturală a leucemiei limfocitare cronice. Haematologica. 2001; 86 : 8-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Opțiuni chimioterapeutice în leucemia limfocitară cronică: o meta-analiză a studiilor randomizate. Grupul de colaborare CLL Trialists. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1999; 91 : 861-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Thomas R, Ribeiro I, Shepherd P și colab. Regresia clinică spontană în leucemia limfocitară cronică. Revista britanică de hematologie. 2002; 116 (2): 341-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Ribera JM, Vinolas N, Urbano-Ispizua A, Gallart T, Montserrat E, Rozman C. Remisii complete „spontane” în leucemia limfocitară cronică: raportarea a trei cazuri și revizuirea literaturii. Celule de sânge. 1987; 12 (2): 471–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S și colab. Regresia spontană a leucemiei limfocitare cronice: caracteristici clinice și biologice din 9 cazuri. Sânge. 2009; 114 (3): 638-46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Bode AM, Dong Z. Epigallocatechin 3-galat și catehine de ceai verde: uniți funcționează, împărțiți eșuează. Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (6): 514-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Fu H, He J, Mei F și colab. Efectul inhibitor al cancerului pulmonar al epigalocatechinei-3-galat depinde de prezența sa într-un amestec complex (polifenon E) Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (6): 531-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Yan Y, Cook J, McQuillan J și colab. Efect chimiopreventiv al polifenonului E aerosolizat asupra tumorigenezei pulmonare la șoarecii A / J. Neoplazie. 2007; 9 (5): 401-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Janle EM, Morre DM, Morre DJ, Zhou Q, Zhu Y. Farmacocinetica catechinelor de ceai verde în extractele și preparatele cu eliberare susținută. Jurnal de suplimente alimentare. 2008; 5 (3): 248-63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ și colab. Introducerea nanochimoprevenției ca o abordare nouă pentru controlul cancerului: dovada principiului cu ceai verde polifenol epigalocatechin-3-galat. Cercetarea cancerului. 2009; 69 (5): 1712–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Landis-Piwowar KR, Huo C, Chen D și colab. Un promedicament nou al polifenolului de ceai verde (-) – epigalocatechin-3-galat ca potențial agent anticancerigen. Cercetarea cancerului. 2007; 67 (9): 4303-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

studiu clinic de fază I al polifenonului oral zilnic E(EGCG din ceai verde) la pacienții cu leucemie limfocitară cronică asimptomatică de la stadiu Rai 0 la II

aug.31

J Clin Oncol. 2009 10 august; 27 (23): 3808–3814.Publicat online 2009 26 mai. Doi: 10.1200 / JCO.2008.21.1284 PMCID: PMC2727287 PMID: 19470922

Tait D. Shanafelt , Tim G. Call , Clive S. Zent , Betsy LaPlant , Deborah A. Bowen , Michelle Roos , Charla R. Secreto , Asish K. Ghosh , Brian F. Kabat , Mao-Jung Lee , Chung S. Yang , Diane F. Jelinek , Charles Erlichman , și Neil E. KayInformații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Scop

Pentru a defini doza optimă de polifenon E pentru administrarea zilnică cronică și tolerabilitatea la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC).

Pacienți și metode

Pacienții netratați anterior cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL au fost eligibili pentru participare. Polifenonul E cu o doză standardizată de epigalocatechin-3-galat (EGCG) a fost administrat utilizând proiectul de fază standard I cu trei până la șase pacienți pe nivel de doză (interval, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi). Nivelurile plasmatice de EGCG au fost măsurate la o lună după inițierea terapiei. Răspunsul a fost clasificat folosind criteriile Grupului de lucru (WG) al Institutului Național al Cancerului (NCI).

Rezultate

Treizeci și trei de pacienți eligibili au fost acumulați la nivelurile de doză 1 la 8. Doza maximă tolerată nu a fost atinsă. Cele mai frecvente efecte adverse au inclus transaminita (33%, toate gradul 1), durerile abdominale (30% gradul 1, 0% gradul 2 și 3% gradul 3) și greața (39% gradul 1 și 9% gradul 2). Un pacient a prezentat o remisiune parțială NCI WG. Au fost observate și alte semne de activitate clinică, 11 pacienți (33%) având o reducere susținută a numărului de limfocite absolute (ALC) ≥ 20% și 11 (92%) din 12 pacienți cu adenopatie palpabilă care au prezentat o reducere de cel puțin 50% a suma produselor tuturor zonelor nodale în timpul tratamentului. Nivelurile scăzute de EGCG plasmatic după o lună de tratament au variat între 2,9 și 3 974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml).

Concluzie

EGCG oral zilnic în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat de pacienții cu LLC în acest studiu de fază I. Scăderea ALC și / sau a limfadenopatiei au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a început un studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea utilizând 2000 mg de două ori pe zi.Mergi la:

INTRODUCERE

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cel mai frecvent subtip de leucemie din Statele Unite și este în prezent o boală incurabilă. Majoritatea pacienților cu LLC sunt acum identificați cu boală în stadiu incipient atunci când se constată că au un număr crescut de limfocite pe un număr de sânge obținut din alte motive. ¹ Din păcate, 50% dintre pacienții cu boala stadiu precoce au o formă biologic agresivă LLC care progresează ^2 – 5 și duce la moarte prematură. ² Spre deosebire de majoritatea celorlalte tulburări maligne în care diagnosticul într-un stadiu incipient crește probabilitatea ca un pacient să poată fi vindecat, tratamentul pacienților cu CLL în stadiu incipient neselectat cu chimioterapie citotoxică este asociat cu o toxicitate crescută, dar fără o creștere a supraviețuirii. ^6, 7 Astfel, nu există nici o intervenție eficientă pentru a modifica cursul bolii la pacientii cu stadiu incipient LLC în prezent. ⁸

Ceaiul verde a fost mult timp promovat ca o substanță care promovează sănătatea. Investigații științifice recente au identificat compușii chimici activi din ceaiul verde denumit polifenoni sau catehine de ceai. ^9 , 10 Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este cea mai mare catehină din ceai. O serie de studii epidemiologice au legat consumul de ceai verde de riscul scăzut de cancer, iar modelele animale au susținut capacitatea ceaiului verde de a preveni tumorigeneză. ^9 , 10 Un număr de mecanisme au fost propuse pentru acest efect al ceaiului verde, inclusiv proprietăți antiangiogene, ^11 , 12 oprirea ciclului celular, ^{9 , 10 , 13}efecte asupra metabolismului folatului, ¹⁴ efecte asupra deteriorării ADN-ului, ¹⁵ inhibarea telomerazei, ^16 , 17 reduceri ale nivelului proteinelor antiapoptotice, ¹⁸ inhibiții proteazomului, ^19 , 20 generații de specii reactive de oxigen, ^{14 , 21 – 24} și efecte demetilatoare / epigenetice. ^25 – 27 Toxicitate minimă (≤ gradul 1) a fost observată în studiile clinice care au administrat EGCG la adulți sănătoși la doze de 800 mg / zi. ²⁸ In alte studii de extracte de ceai verde la pacienții cu tumori maligne avansate, doze la fel de mare ca 1 g / m ²de trei ori pe zi au fost tolerate până la 6 luni. ²⁹

Am investigat recent efectul EGCG asupra celulelor CLL B in vitro. ^{30 de} EGCG au indus moartea dependentă de caspază în opt din 10 probe de CLL. ³⁰ Tratamentul celulelor CLL B cu EGCG la doze cât mai mici de 325 ng / ml a indus o reglare descendentă semnificativă a proteinelor antiapoptotice (MCL1 și XIAP) cunoscute pentru a crește rezistența celulelor CLL B la apoptoză. ³⁰ EGCG a scăzut, de asemenea, fosforilarea receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) (R1 și R2) și a blocat creșterile induse de VEGF în MCL1 și XIAP.

După publicarea acestor constatări, unii pacienți cu LLC și alte limfoame de grad scăzut au început să utilizeze produse fără prescripție medicală care conțin polifenoli de ceai din proprie inițiativă. Am observat că mai mulți dintre acești pacienți cu tumori maligne cu celule B de grad scăzut au avut un răspuns clinic obiectiv. ³¹ Aceste observații, împreună cu constatările preclinice ³⁰ și profilul de toxicitate cunoscut favorabil al EGCG la pacienți umani, ²⁸ a oferit un rațional puternic pentru un studiu clinic de EGCG la pacientii cu asimptomatici stadiu Rai 0 II LLC.Mergi la:

PACIENTI ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Pacienții netratați anterior cu stadiul Rai asimptomatic 0 până la II CLL care nu îndeplineau criteriile Grupului de lucru al Institutului Național al Cancerului (NCI WG) ⁸ pentru inițierea chimioterapiei au fost eligibili pentru participare. Studiul a fost conceput ca un studiu de fază I / II cu rezultatele studiului de fază I raportate aici. Pacienții au fost obligați să aibă un diagnostic confirmat de LLC după criterii standard. ⁸ Limfomul cu celule de manta a fost exclus la toți pacienții prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) evaluată la (11; 14).

Criteriile de eligibilitate au cerut participanților să aibă un statut de performanță al grupului oncologic cooperativ estic de la 0 la 2, o speranță de viață ≥ 6 luni, funcție renală adecvată (creatinină ≤ 1,5 × limita superioară a clearance-ului normal sau creatinină ≥ 40 ml / min), și o bilirubină totală mai mică de 1,5 × limita superioară a normalului (cu excepția cazului în care este rezultatul bolii Gilbert). Chimioterapia concomitentă, imunoterapia, radioterapia sau tratamentul cu corticosteroizi nu au fost permise. Pacienții nu au fost, de asemenea, eligibili dacă au utilizat ceai verde sau extracte de ceai fără prescripție medicală cu intenție medicinală în decurs de 8 săptămâni de la înregistrare (timpul de înjumătățire plasmatică al EGCG este de aproximativ 4 ore ²⁸). Protocolul a fost revizuit și aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Clinicii Mayo și înregistrat la Institutul Național de Sănătate (clinictrials.gov). Toți pacienții au acordat consimțământul informat în scris înainte de înscrierea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Tratamentul protocolului

Capsulele de polifenon E (Polyphenon Pharma, New York, NY) care conțin aproximativ 200 mg de EGCG au fost furnizate de către NCI. Porțiunea de fază I a studiului a fost concepută astfel încât să aibă până la opt niveluri de doză utilizând proiectarea standard de fază I de trei până la șase pacienți pe nivel de doză. În decembrie 2005, NCI a solicitat ca escaladarea dozei să fie suspendată temporar la nivelul dozei 2 pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) să revizuiască rezultatele studiilor pe animale care evaluează toxicitatea EGCG. Între timp, au fost acumulați pacienți suplimentari la nivelul dozei 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea de 800 mg de două ori pe zi.

Procesul/studiul a fost inițial conceput pentru a administra polifenonul E în starea de post. În februarie 2006, FDA a suspendat temporar toate studiile efectuate la om cu EGCG pentru a permite o revizuire suplimentară a datelor privind toxicitatea. Acest lucru a condus la întreruperea tratamentului din motive de reglementare pentru opt pacienți cu doze 1 și 2 după 2 până la 5 luni de tratament. FDA a permis ulterior reluarea studiilor cu polifenon E, dar a mandatat ca toate studiile clinice din SUA să administreze medicament cu alimente. În consecință, protocolul a fost modificat, iar Polifenonul E a fost administrat cu alimente pentru nivelurile de doză de la 3 la 8. Răspunsul la cei opt pacienți afectați de această întrerupere a fost evaluat la data întreruperii, moment în care acești indivizi au fost cenzurați pentru analiza răspunsului (șase pacienții au renunțat la studiu și doi au reluat ulterior tratamentul după o întrerupere de aproximativ 5 luni).

Toți participanții la studiu au primit un jurnal de medicamente pentru a indica timpul și cantitatea de utilizare a medicamentelor, care a fost revizuit la fiecare vizită de urmărire. Pacienții au rămas în tratament activ (interval de doze, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) timp de până la 6 luni și au fost evaluați o dată la 4 săptămâni prin examinare fizică și teste de laborator. Tratamentul a fost întrerupt în caz de boală progresivă, așa cum este definit de criteriile NCI WG, ⁸ sau toxicitate excesivă. La finalizarea a 6 luni de tratament activ, pacienții au mers la observație. Cu aprobarea hematologului tratant, pacienților care nu au prezentat progresia bolii și care doreau să rămână pe EGCG li s-au administrat capsule care conțin EGCG la nivelul dozei atribuite timp de până la 12 luni suplimentare.

Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse versiunea 3.0. Deoarece există un prag scăzut de toxicitate în tratamentul pacienților care nu îndeplinesc criteriile standard pentru boala progresivă, evenimentele adverse din ciclul 1 mai mult decât gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate toxicitate limitativă la doză (DLT). Toxicitatea tranzitorie mai mare decât gradul 1 care a răspuns la îngrijirea de susținere a fost înregistrată ca un eveniment advers, dar nu a fost considerată limitativă a dozei. În general, pentru evenimentele adverse de gradul 2 atribuite polifenonului E, terapia a fost ținută până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate împreună cu măsuri de îngrijire de susținere la același nivel de doză. Datorită mandatului FDA, excepția notabilă de la această abordare a fost răspunsul la orice creștere a transaminazelor (AST sau ALT),caz în care polifenonul E a fost ținut pentru evenimentele adverse de gradul 1, indiferent de atribuire, până când aceste valori au revenit la normal. Odată ce pacientul a avut niveluri normale, Polifenonul E a fost apoi reinitiat la același nivel de doză. Dacă transaminita de gradul 1 a recidivat, polifenonul E a fost ținut și reinitiat la următoarea doză mai mică odată ce valorile AST sau ALT au revenit la normal. Indiferent de atribuire, pacienților cu transaminită ≥ gradul 2 li sa cerut de către FDA să întrerupă definitiv tratamentul de studiu. Pentru evenimentele adverse de gradul 3 până la 4 atribuite tratamentului de studiu sau evenimentelor recurente de gradul 2, polifenonul E a fost ținut până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate la următorul nivel de doză mai mică, împreună cu măsuri de îngrijire de susținere.Doza maximă tolerată (MTD) a fost definită ca nivelul dozei sub cea mai mică doză care a indus un DLT la cel puțin o treime din pacienți (cel puțin doi din șase pacienți) după un ciclu de terapie.

Parametrii de stratificare a riscurilor

Criterii de răspuns

Cel mai bun răspuns pe parcursul celor 6 luni de terapie activă a fost evaluat utilizând criteriile NCI WG. ⁸ Având în vedere profilul de toxicitate favorabil al polifenonului E la adulții sănătoși ¹²și intenția de a evalua eficacitatea acestui agent pentru a întârzia sau preveni progresia bolii în LLC, am evaluat, de asemenea, o categorie suplimentară de răspuns denumită răspuns biologic. Această categorie a fost definită prospectiv în protocolul de studiu după discuția și aprobarea acestui punct final de către NCI datorită recunoașterii faptului că substanțele botanice anticanceroase, cum ar fi Polifenonul E, pot funcționa prin mecanisme unice, necitotoxice. Aceste efecte ar putea fi benefice din punct de vedere clinic prin stabilizarea bolii, mai degrabă decât prin provocarea regresiei tumorale. Pentru a fi clasificat un răspuns biologic, o reducere a numărului de limfocite absolute (ALC) de peste 20% față de nivelul de pretratare timp de cel puțin 2 luni sau o reducere de ≥ 30% a tuturor limfadenopatiei palpabile fără a îndeplini criteriile NCI WG pentru remisie parțială. (PR) era necesar.

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelurile totale EGCG plasmatice (după aproximativ 12 ore după ultima doză) au fost măsurate la sfârșitul primei luni de tratament. Sângele a fost colectat în tuburile Vacutainer (BD, Franklin Lakes, NJ) care conțin heparină de sodiu, iar plasma a fost îndepărtată după centrifugare. Plasma a fost apoi alicotată în criotuburi conținând o mică parte alicotă de soluție de ascorbat-EDTA așa cum este descris de Lee și colab ³⁵ și stocată la -80 ° C până la analiză. Nivelurile plasmatice de EGCG au fost apoi măsurate în laboratorul autorilor (CSY) folosind o procedură stabilită de cromatografie lichidă de înaltă performanță cu un sistem de matrice de electrodi Coulochem (ESA, Chelmsford, MA). ³⁶

Analize statistice

Rezultatul principal pentru acest studiu de fază I a fost numărul de DLT și determinarea MTD, cu răspunsul clinic rezultatul secundar. Răspunsurile clinice confirmate (NCI WG remisie completă sau PR) la două evaluări consecutive la cel puțin 4 săptămâni distanță și răspunsurile biologice, așa cum au fost definite anterior, au fost utilizate ca măsuri ale răspunsului clinic și au fost rezumate prin statistici descriptive simple. Diferențele de răspuns în funcție de caracteristicile cheie ale pacientului (de exemplu, starea ZAP-70) au fost comparate folosind testul exact al lui Fisher. Corelațiile dintre nivelul plasmatic EGCG și doză / răspuns au fost evaluate cu coeficientul de rang Spearman și testul de sumă de rang Wilcoxon, după caz.Mergi la:

REZULTATE

Demografia pacientului

Treizeci și șase de pacienți au fost înrolați în studiu între august 2005 și septembrie 2007. Timpul mediu de la diagnostic la înregistrare a fost de 30,5 luni (interval, 0 până la 170 de luni). Trei pacienți au fost considerați neeligibili pentru evaluare deoarece au luat incorect Polifenon E în timpul ciclului 1 (de exemplu, au luat jumătate din doza prescrisă), ceea ce a împiedicat evaluarea exactă a toxicității la doza prescrisă. Caracteristicile clinice ale celor 33 de pacienți eligibili sunt enumerate întabelul 1. Majoritatea pacienților au prezentat profiluri prognostice favorabile la analiza mutației genelor FISH, ZAP-70, CD38 și IgVH la intrarea în studiu, în concordanță cu cerințele de eligibilitate ca pacienții să fie asimptomatici și să aibă boală în stadiu precoce.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile clinice

Demografia pacientului și caracteristicile clinice	Număr de pacienți (N = 33)	%
Vârstă, ani
Median	62
Gamă	41-76
Masculin	24	73
ALC, × 10 ⁹ / L
Median	35.1
Gamă	5.4-355
Stadiul Rai
0	18	55
Eu	11	33
II	4	12
ZAP-70 ≥ 20%	8	24
CD38 ^* ≥ 30%	4	13
IgVH ^† nemutat	8	24
PEŞTE
del (13q14.2)	20	61
Normal	9	27
Trisomia 12	4	12

Abrevieri: ALC, număr absolut de limfocite; FISH, hibridizare fluorescentă in situ.^* Disponibil pentru 32 din 33 de pacienți.^† Deși testarea mutației IgVH a fost efectuată la toți pacienții, doi pacienți nu au putut fi secvențați și, prin urmare, au avut rezultate neinterpretabile ale testului IgVH .

Toxicitate și tolerabilitate

Conformitatea generală medie cu doza prescrisă de polifenon E, evaluată utilizând jurnalele de pilule, a fost de 99% (interval, 55% până la 104%). MTD nu a fost atinsă după completarea acumulării la nivelurile de doză de la 1 la 8. Doar doi pacienți au prezentat un DLT. O disfagie de gradul 2 considerată a fi o DLT a fost observată în timpul ciclului 1 la unul dintre cei șase pacienți înrolați la doza de nivel 4. În al doilea caz, un pacient cu doza de nivel 8 a prezentat transpirație de gradul 2, flatulență, distensie abdominală și greață în timpul ciclului 1, care au fost toate considerate limitate de doză. Numărul de DLT după nivelul dozei este indicat întabel 2.

tabel 2.

DLT

Nivelul dozei	Doza (mg bid)	Numărul total de pacienți	Numărul de pacienți cu DLT
1	400	3	0
2	800	6 ^*	0
3	1.000	3	0
4	1.200	6	1
5	1.400	3	0
6	1.600	3	0
7	1.800	3	0
8	2.000	6	1

NOTĂ. Evenimentele adverse din ciclul 1> gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate DLT. Evenimentele adverse tranzitorii care au răspuns la îngrijirea de susținere au fost înregistrate ca evenimente adverse, dar nu au fost considerate ca limitând doza (Tabelul 3).

Abrevieri: DLT, toxicitate care limitează doza; licitație, de două ori pe zi.^* Deși nu s-au observat DLT-uri la primii trei pacienți acumulați la doza de nivel 2, Institutul Național al Cancerului (NCI) a suspendat temporar creșterea dozei pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente să revizuiască rezultatele studiilor la animale care evaluează toxicitatea epigalocatechinei-3-galat . În timpul acestei suspensii, trei pacienți suplimentari au fost acumulați la doza de nivel 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea la acest nivel de doză înainte de a primi aprobarea de la NCI pentru a relua creșterea dozei (pacienți și metode).

Efectele adverse care nu limitează doza pe parcursul celor 6 luni de tratament activ au fost, în general, ușoare. La examinarea tuturor evenimentelor adverse cel puțin posibil atribuite terapiei, cinci pacienți (15%) au raportat maximum un eveniment de gradul 2, iar doi pacienți (6%) au raportat un eveniment de gradul 3. Frecvențele efectelor adverse specifice cel puțin posibil atribuite terapiei de către criteriile de terminologie comună pentru clasificarea evenimentelor adverse sunt enumerate înTabelul 3. Douăzeci și unu de pacienți (64%) au finalizat șase cicluri de terapie activă. Doisprezece pacienți au întrerupt tratamentul devreme; doi au refuzat tratamentul suplimentar, trei au prezentat un eveniment advers, doi au prezentat o evoluție, unul a raportat o nouă malignitate primară (colangiocarcinom) și patru au ales să nu reia tratamentul când s-a încheiat suspendarea temporară de către FDA a tuturor studiilor EGCG (pacienți și metode).

Tabelul 3.

Efecte adverse cel puțin legate de tratament

Efect advers ^*	Gradul 1	Gradul 2	Gradul 3
Numărul de pacienți	%	Numărul de pacienți	%	Numărul de pacienți	%
Greaţă	13	39	3	9	0	0
Durere abdominală	10	30	0	0	1	3
Transaminită	11	33	0	0	0	0
Anorexie	9	27	2	6	0	0
Diaree	6	18	2	6	1	3
Dispepsie	12	36	0	0	0	0
Flatulență	7	21	2	6	0	0
Oboseală	8	24	1	3	0	0
Hiperglicemie	1	3	0	0	0	0

^* Clasificate în conformitate cu criteriile comune de terminologie a evenimentelor adverse de la Institutul Național al Cancerului.

Răspuns la terapie

Un PR NC WG a fost observat la nivelul dozei 8. În plus, majoritatea pacienților au avut o reducere a ALC (Tabelul 4). Reducerile ALC au fost tranzitorii la unii pacienți, în timp ce la alții, a fost observată o reducere constantă, susținută în trepte, pe parcursul celor 6 luni de terapie activă. Dintre cei 15 pacienți (45%) care au avut o reducere ≥ 20% a ALC, 11 (73%) au avut o scădere susținută ≥ 20% timp de cel puțin 2 luni care au îndeplinit criteriile de răspuns biologic. Într-o analiză per protocol a pacienților care au finalizat șase cicluri de terapie, ALC la finalizarea terapiei a fost mai mică decât valoarea inițială la 11 (52%) din 21 de pacienți. Dintre cei 12 pacienți cu adenopatie palpabilă la înrolare, 11 (92%) au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale palpabile la un moment dat în timpul tratamentului. Per total,18 (55%) din 33 de pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic pe baza obținerii fie a unei scăderi susținute ≥ 20% a ALC, fie a unei reduceri ≥ 30% a sumei produselor din toate zonele nodale la un moment dat pe parcursul celor 6 luni de tratament activ. Obținerea unui răspuns biologic pare să fie legată de nivelul dozei; doi (17%) din 12 pacienți tratați cu doze de la 1 la 3 au obținut un răspuns biologic comparativ cu 16 (76%) din 21 de pacienți tratați cu doze de la 4 la 8 (Tabelul 5).

Tabelul 4.

Cel mai bun răspuns în ALC și noduri

Raspuns	Numărul de pacienți	%
Cea mai bună reducere a ALC
Declin de cel puțin 10%	26	79
Declin de cel puțin 20%	15	45
Declin de cel puțin 30%	10	30
Declin de cel puțin 40%	5	15
Declin de cel puțin 50%	2	6
Cea mai bună reducere a nodurilor
Reducere de cel puțin 50% a sumei de produse	11 ^*	92

Abreviere: ALC, număr absolut de limfocite.^* Doisprezece pacienți au prezentat limfadenopatie palpabilă la intrarea în studiu.

Tabelul 5.

Răspunsul la nivelul dozei

Nivelul dozei	Doza (mg bid)	Numărul de pacienți	Numărul de pacienți cu răspuns parțial sau biologic
1	400	3	1
2	800	6	0
3	1.000	3	1
4	1.200	6	4
5	1.400	3	3
6	1.600	3	2
7	1.800	3	2
8	2.000	6	5

Abreviere: licitație, de două ori pe zi.

Factori prognostici corelați și rezultate ale tratamentului

Proporțiile pacienților cu răspuns PR sau biologic de la fiecare parametru prognostic sunt enumerate în Tabelul 6. Deși nu s-au observat diferențe de răspuns pe baza IgVH , ZAP-70 sau CD38, persoanele cu trisomie 12 pe FISH păreau mai puțin susceptibile de a obține un răspuns ( P = .04).

Tabelul 6.

Răspunsul biologic prin parametrii prognostici

Parametru prognostic	Numărul de pacienți	Pacienți cu cel puțin răspuns biologic	P
Nu.	%
ZAP-70				.70
Negativ (<20%)	25	13	52
Pozitiv (≥ 20%)	8	5	63
CD38				1.0
Negativ (<30%)	28	15	54
Pozitiv (≥ 20%)	4	2	50
IgVH				1.0
Mutat	23	13	57
Nemutat	8	4	50
PEŞTE				.04
del (13q14.2)	20	11	55
Normal	9	7	78
Trisomia 12	4	0	0

Abrevierea: FISH, hibridizare fluorescentă in situ.

Niveluri de polifenon plasmatic

Nivelurile totale plasmatice de EGCG după 1 lună de tratament au variat de la 2,9 la 3,974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml). Nivelurile plasmatice nu s-au corelat în mod clar cu doza, probabilitatea de a obține un răspuns PR / biologic sau gradul de reducere a ALC după 1 lună de tratament (Fig. 1), sugerând că sensibilitatea la Polifenon E se poate lega mai mult de caracteristicile clonei leucemice, mai degrabă decât de nivelul plasmatic EGCG atins.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este zlj9990987060001.jpg

Deschideți într-o fereastră separată Fig. 1.

Nivelurile plasmatice de epigalocatechin-3-galat (EGCG) și răspuns. Figura prezintă relația dintre reducerea numărului absolut de limfocite (ALC) la 1 lună ( x- axă) și nivelul plasmatic minim EGCG ( y- axis) la 1 lună. Nivelurile plasmatice EGCG sunt prezentate pe o scară logară normală ca urmare a variației mari a nivelurilor plasmatice.Mergi la:

DISCUŢIE

EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat până la doza maximă testată (2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) în acest studiu de fază I pentru pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Cea mai severă toxicitate a fost ≤ gradul 1 pentru mai mult de 80% dintre pacienți și doar doi (6%) din 33 de pacienți au prezentat toxicitate ≥ gradul 3. Foarte important, s-au observat semne de activitate clinică, cu un pacient care a obținut un PR NC WG și mai mult de 50% dintre pacienții din studiu au atins un declin susținut al ALC de ≥ 20% și / sau o reducere de ≥ 50% a limfadenopatiei la un moment dat în timpul tratamentului . Activitatea clinică părea să fie legată de doză, deoarece mai mult de 75% dintre pacienții tratați cu doze de 4 până la 8 (1.200 până la 2.000 mg de două ori pe zi) au obținut cel puțin un răspuns biologic comparativ cu mai puțin de 20% dintre pacienții tratați cu doze 1. la 3.

În ciuda datelor ample care demonstrează că 50% până la 70% dintre pacienții cu LLC asimptomatică, în stadiu mai timpuriu, vor experimenta progresie și vor necesita tratament, ^{2 , 6 , 37 de} astfel de pacienți sunt în prezent tratați cu observație. ³⁸ Datele de fază I prezentate aici sugerează că Polifenonul E poate avea activitate clinică la acești pacienți, iar faptul că acest tratament este foarte bine tolerat sugerează că Polifenonul E merită o evaluare suplimentară ca agent stabilizator al bolii. Cu excepția trisomiei 12, activitatea clinică observată cu polifenon E în prezentul studiu nu pare să fie influențată de ZAP-70, CD38 sau IgVHstarea mutației genice. Această observație sugerează că polifenonul E poate avea activitate la pacienții din stadiile Rai 0 până la II ale căror parametri de prognostic sugerează că prezintă un risc ridicat de progresie a bolii. ³⁹

Mecanismul (mecanismele) prin care EGCG afectează celulele CLL B in vivo nu este cunoscut. Studiile in vitro ale celulelor CLL B arată că EGCG scade fosforilarea receptorului VEGF și reglează în jos expresia MCL-1 și XIAP. ³⁰ Într-adevăr, EGCG pare să aibă o capacitate mai mare de a antagoniza MCL-1 decât alți compuși inhibitori ai membrilor familiei BCL-2 în dezvoltare ca terapii CLL, inclusiv gossypol, apogossypol și ABT 737. ⁴⁰ Alte studii sugerează că EGCG este un inhibitor puternic al BCL- 2 la concentrații nanomolare. ¹⁸ Deși aceste mecanisme prezintă un interes deosebit datorită importanței membrilor familiei BCL-2, ^41 – 43 și în special MCL-1, ^44 – 47în rezistența apoptotică a celulelor CLL B, au fost propuse numeroase alte mecanisme de acțiune pentru efectele antitumorale ale EGCG observate in vitro. ^{9 – 27 , 40 , 48}

Deoarece studiile in vitro sugerează că EGCG poate avea activitate împotriva unei game largi de tumori maligne la om, inclusiv cancer de prostată, colon, plămâni și sân, ^49 – 52rezultatele acestui studiu de fază I pot avea relevanță pentru studiile clinice ale EGCG în alte boli. În acest sens, trebuie remarcat faptul că vârsta medie a pacienților din studiul nostru a fost mai mare de 60 de ani și că 70% dintre participanți au fost bărbați. Deși MTD nu a fost atins în studiul nostru, am ales să nu depășim nivelul de doză de 2.000 mg de două ori pe zi, deoarece numărul mare de capsule necesare pentru a obține această doză (10 capsule de două ori pe zi) a făcut ca creșterea dozei să fie problematică. Poate fi posibil să depășească acest nivel de doză dacă devine disponibil un preparat mai concentrat. În special, nivelurile plasmatice atinse la nivelurile de dozare de la 3 la 8 în studiul nostru au fost realizate administrând polifenon E în stare alimentată,întrucât administrarea în post ar permite pacienților să atingă niveluri plasmatice similare sau mai mari la doze mai mici de polifenon E.⁵³

Nu se cunoaște motivul variației mari a nivelurilor plasmatice de EGCG observate în studiul nostru. Această variație s-ar putea referi la diferențele de absorbție atunci când este administrată cu alimente (de exemplu, caloriile totale, proporția de grăsimi / proteine / carbohidrați), metabolismul sau legarea de proteine. De asemenea, este de remarcat faptul că nivelurile plasmatice de EGCG nu s-au raportat în mod clar la activitatea clinică a polifenonului E observată la pacienții cu LLC. Această observație ar putea indica alți parametri farmacocinetici (de exemplu, nivelurile de vârf, zona de sub curbă și așa mai departe) sau caracteristicile clonei leucemice pot fi legate de efectele clinice ale Polifenonului E la pacienții cu LLC mai puternic decât nivelurile plasmatice minime.

În concluzie, EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat la doze de până la 2.000 mg de două ori pe zi timp de până la 6 luni la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Scăderea ALC și a limfadenopatiei în timpul terapiei cu polifenon E au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a fost inițiat un studiu de fază II care a evaluat eficacitatea polifenonului E (2.000 mg de două ori pe zi) la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL.Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit de subvenții de la Institutul Național al Cancerului (subvenții nr. CA113408 și CA6912), CLL Global Research Foundation, CLL Topics, Commonwealth Foundation for Cancer Research, Polyphenon E International și Mayo Clinic Cancer Center.

Dezvăluirile autorilor despre posibilele conflicte de interese și contribuțiile autorilor se găsesc la sfârșitul acestui articol.

Informații despre studiile clinice pot fi găsite pentru următoarele: NCT00262743 .Mergi la:

DIVULGAREA AUTORILOR PRIVIND POTENȚIALELE CONFLICTE DE INTERES

Deși toți autorii au completat declarația de divulgare, următorii autori au indicat un interes financiar sau de altă natură care este relevant pentru subiectul examinat în acest articol. Anumite relații marcate cu „U” sunt cele pentru care nu s-a primit nicio compensație; acele relații marcate cu „C” au fost compensate. Pentru o descriere detaliată a categoriilor de divulgare sau pentru mai multe informații despre politica ASCO privind conflictele de interese, vă rugăm să consultați Declarația de divulgare a autorului și secțiunea Dezvăluiri de potențiale conflicte de interese din Informații pentru contribuabili.

Ocuparea forței de muncă sau poziția de conducere: Niciun Consultant sau Rol consultativ: Neil E. Kay, Polifenon E Proprietate internațională de acțiuni: Niciun Onorariu: Neil E. Kay, Polifenon E Finanțare internațională pentru cercetare: Tait D. Shanafelt, Polifenon E Internațional; Chung S. Yang, Polyphenon E International; Neil E. Kay, Polifenon E Mărturia expertului internațional : Niciuna Altă remunerație: NiciunaMergi la:

CONTRIBUȚIILE AUTORULUI

Concepție și design: Tait D. Shanafelt, Neil E. Kay

Sprijin financiar: Tait D. Shanafelt, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Sprijin administrativ: Tait D. Shanafelt, Michelle Roos, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, Deborah A. Bowen, Neil E. Kay

Colectarea și asamblarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Neil E. Kay

Analiza și interpretarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Brian F. Kabat, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Scriere manuscrisă: Tait D. Shanafelt

Aprobarea finală a manuscrisului: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee , Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. KayMergi la:

REFERINȚE

1. Shanafelt T, Byrd J, Call T și colab. Gestionarea inițială a leucemiei limfocitice cronice, în stadiu incipient, nou diagnosticat: o actualizare pentru internist. Ann Intern Med. 2006; 145 : 435–447. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Sunați la T, Phyilky R, Noel P și colab. Incidența leucemiei limfocitare cronice în județul Olmsted, Minnesota, 1935 până în 1989, cu accent pe modificările din stadiul inițial al diagnosticului. Mayo Clin Proc. 1994; 69 : 323-328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Catovsky D, Fooks J, Richards S. Factori de prognostic în leucemia limfocitară cronică: importanța vârstei, a sexului și a răspunsului la tratament în supraviețuire. Br J Haematol. 1989; 72 : 141–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Shanafelt TD, Geyer S, Kay N. Prognoză la diagnostic: integrarea perspectivelor biologice moleculare în practica clinică pentru pacienții cu LLC. Sânge. 2004; 103 : 1202–1210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Knauf WU, Langenmayer I, Mohr BEB și colab. Nivelurile serice ale CD23 solubil, dar nu CD25 solubil, prezic progresia bolii în stadiu incipient de leucemie limfocitară cronică cu celule B. Limfom Leuk. 1997; 27 : 523-532. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B și colab. Chlorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă: Grupul cooperativ francez pentru leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med. 1998; 338 : 1506–1514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Shustik C, Mick R, Silver R și colab. Tratamentul leucemiei limfocitare cronice precoce: clorambucil intermitent versus observație. Hematol Oncol. 1988; 6 : 7-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, și colab. Liniile directoare ale Grupului de lucru pentru sponsorizarea Institutului Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge. 1996; 87 : 4990–4997. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 : 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yang C, Maliakal P, Meng X. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42 : 25–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lamy S, Gingras D, Beliveau R. Catechinele de ceai verde inhibă fosforilarea receptorilor factorului de creștere endotelial vascular. Cancer Res. 2002; 62 : 381–385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Jung Y, Kim M, Shin B și colab. EGCG, o componentă majoră a ceaiului verde, inhibă creșterea tumorii prin inhibarea inducției VEGF în celulele carcinomului de colon uman. Br J Rac. 2001; 84 : 844–850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lin J. Chimioprevenția cancerului prin polifenoli ai ceaiului prin căi de transducție a semnalului modulatoare. Arch Pharm Res. 2002; 25 : 561–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Navarro-Peran E, Cabezas-Herrera J, Garcia-Canovas F, și colab. Activitatea antifolată a catehinelor de ceai. Cancer Res. 2005; 65 : 2059–2064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL și colab. Component de ceai verde epigalocatechin-3-galat și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 : 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Naasani I, Seimiya H, Tsuruo T. Inhibarea telomerazei, scurtarea telomerilor și senescența celulelor canceroase prin catechine de ceai. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 249 : 391–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Naasani I, Oh-Hashi F, Oh-Hara T și colab. Blocarea telomerazei prin polifenoli dietetici este un mecanism major pentru limitarea creșterii celulelor canceroase umane in vitro și in vivo. Cancer Res. 2003; 63 : 824–830. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Leone M, Zhai D, Sareth S și colab. Prevenirea cancerului prin polifenoli ai ceaiului este legată de inhibarea directă a proteinelor antiapoptotice ale familiei Bcl-2. Cancer Res. 2003; 63 : 8118–8121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Nam S, Smith DM, Dou QP. Polifenolii de ceai care conțin legături esterice inhibă puternic activitatea proteazomului in vitro și in vivo. J Biol Chem. 2001; 276 : 13322–13330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Landis-Piwowar KR, Wan SB, Wiegand RA și colab. Metilarea suprimă funcția inhibitoare a proteazomului polifenolilor de ceai verde. J Cell Physiol. 2007; 213 : 252–260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Shammas M, Kole H, Batchu R și colab. Uciderea specifică a celulelor canceroase ale mielomului multiplu prin epigalocatechin-3-galat extras din ceaiul verde. Sânge. 2004; 104 : 2461. abstr. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Furukawa A, Oikawa S, Murata M, și colab. Galatul de epigalocatechină provoacă leziuni oxidative ADN-ului izolat și celular. Biochem Pharmacol. 2003; 66 : 1769–1778. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Azam S, Hadi N, Khan N și colab. Proprietatea prooxidantă a polifenolilor de ceai verde epicatechin și epigallocatechin-3-gallat: Implicații pentru proprietățile anti-cancer. Toxicol In Vitro. 2004; 18 : 555-561. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Nakagawa H, Hasumi K, Woo J și colab. Generarea de peroxid de hidrogen contribuie în primul rând la inducerea apoptozei dependente de FE (II) în celulele Jurkat de către galatul de epigalocatechină. Carcinogeneză. 2004; 25 : 1567–1574. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Fang MZ, Wang Y, Ai N și colab. Ceaiul polifenol (-) – epigalocatechin-3-galat inhibă ADN metiltransferaza și reactivează genele cu metilare în linii celulare canceroase. Cancer Res. 2003; 63 : 7563-7570. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenolii dietetici pot afecta metilarea ADN-ului. J Nutr. 2007; 137 : 223S – 228S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Berletch JB, Liu C, Love WK și colab. Mecanismele epigenetice și genetice contribuie la inhibarea telomerazei de către EGCG. J Cell Biochem. 2008; 103 : 509–519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow H-HS, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Pisters KM, Newman RA, Coldman B și colab. Test de fază I a extractului de ceai verde pe cale orală la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 : 1830–1838. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Lee YK, Bone ND, Strege AK și colab. Starea fosforilării receptorului VEGF și apoptoza sunt modulate de o componentă de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), în leucemia limfocitară cronică cu celule B. Sânge. 2004; 104 : 788–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG și colab. Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne cu celule B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Shanafelt TD, Geyer SM, Bone ND și colab. Expresia CD49d este un predictor independent al supraviețuirii globale la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un parametru de prognostic cu potențial terapeutic. Br J Haematol. 2008; 140 : 537–546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Dewald G, Brockman S, Paternoster S și colab. Anomalii cromozomiale detectate prin fluorescența interfazică în hibridizare: corelație cu caracteristici biologice semnificative ale leucemiei limfocitare cronice. Br J Haematol. 2003; 121 : 287–295. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jelinek DF, Tschumper RC, Geyer SM și colab. Analiza stării secvenței regiunii variabile a imunoglobulinei CD38 cu celule B clonale în raport cu rezultatul clinic pentru leucemia limfocitară cronică B. Br J Haematol. 2001; 115 : 854–861. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Lee MJ, Wang ZY, Li H și colab. Analiza polifenolilor din ceai cu plasmă și urină la subiecți umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1995; 4 : 393-399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Lee MJ, Prabhu S, Meng X și colab. O metodă îmbunătățită pentru determinarea polifenolilor de ceai verde și negru în biomatrice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare matrice coulometrică. Anal Biochem. 2000; 279 : 164–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A și colab. Genele Ig V (H) nemutate sunt asociate cu o formă mai agresivă de leucemie limfocitară cronică. Sânge. 1999; 94 : 1848–1854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D și colab. Liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfocitare cronice: un raport al Atelierului internațional privind leucemia limfocitară cronică care actualizează ghidurile Institutului Național al Cancerului – Grupul de lucru 1996. Sânge. 2008; 111 : 5446–5456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ și colab. Valoarea relativă a stării mutației ZAP-70, CD38 și a imunoglobulinei în prezicerea bolii agresive în leucemia limfocitară cronică. Sânge. 2008; 112 : 1923–1930. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhai D, Jin C, Satterthwait AC, și colab. Comparația inhibitorilor chimici ai proteinelor antiapoptotice din familia Bcl-2. Celula moarte diferă. 2006; 13 : 1419–1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Reed JC, Kitada S, Kim Y și colab. Modularea căilor de apoptoză în tumorile maligne cu celule B de grad scăzut utilizând modificatori de răspuns biologic. Semin Oncol. 2002; 29 : 10–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Robertson LE, Plunkett W, McConnell K și colab. Expresia Bcl-2 în leucemia limfocitară cronică și corelația sa cu inducerea apoptozei și rezultatul clinic. Leucemie. 1996; 10 : 456–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Schimmer A, Munk-Pedersen I, Minden M, și colab. Bcl-2 și apoptoză în leucemia limfocitară cronică. Opțiuni Curr Treat Oncol. 2003; 4 : 211–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Pepper C, Lin TT, Pratt G și colab. Expresia Mcl-1 are semnificație in vitro și in vivo în leucemia limfocitară cronică și este asociată cu alți markeri prognostici slabi. Sânge. 2008; 112 : 3807–3817. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Longo PG, Laurenti L, Gobessi S și colab. Calea Akt / Mcl-1 joacă un rol important în medierea semnalelor antiapoptotice în aval de receptorul celulelor B în celulele B cu leucemie limfocitară cronică. Sânge. 2008; 111 : 846–855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Bannerji R, Kitada S, Flinn I și colab. Expresia proteinei apoptotice-reglatoare și de protecție a complementului în leucemia limfocitară cronică: relația cu rezistența in vivo la rituximab. J Clin Oncol. 2003; 21 : 1466–1471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Hussain SR, Cheney CM, Johnson AJ și colab. Mcl-1 este o țintă terapeutică relevantă în tumorile maligne limfoide acute și cronice: reglarea descendentă îmbunătățește apoptoza mediată de rituximab și citotoxicitatea dependentă de complement. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2144–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhang Q, Tang X, Lu Q și colab. Extractul de ceai verde și (-) – epigalocatechin-3-galatul inhibă acumularea de proteine HIF-1alfa induse de hipoxie și ser și expresia VEGF în carcinomul cervical uman și celulele hepatomului. Mol Cancer Ther. 2006; 5 : 1227–1238. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Ju J, Lu G, Lambert JD și colab. Inhibarea carcinogenezei de către constituenții ceaiului. Semin Cancer Biol. 2007; 17 : 395-402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Khan N, Mukhtar H. Polifenoli de ceai pentru promovarea sănătății. Life Science. 2007; 81 : 519-533. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Khan N, Mukhtar H. Terapia cu mai multe ținte a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde. Rac Lett. 2008; 269 : 269–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Chimioprevenția cancerului prin antioxidanți dietetici: Progres și promisiune. Semnal redox antioxidant. 2008; 10 : 475–510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Chow H-HS, Hakim IA, Vining D și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 : 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articolele din Journal of Clinical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Oncologie Clinică

suplimente anticancer din ” naturopathic oncology „

sept.11

Licopenul reduce stimularea IGF-1 a creșterii celulelor canceroase în tumorile dependente de hormoni și se gaseste in roșiile fierte. L.O.M. este un supliment cu doze mari de licopen și carotenoizi asemănători licopenului ficoen și fitofluen, dintr-o roșie special crescută. Doza este de 1 comprimat de două ori pe zi.

Aveți grijă să păstrați acest produs în afara luminii.

Luteina se găsește în spanac, broccoli, portocale, morcovi, salată, roșii, țelină și legume verzi.

Betacarotenul sintetic sau ca supliment cu doze mari fără alți carotenoizi naturali nu este recomandat în îngrijirea cancerului. Acestea pot deveni un catalizator pro-oxidant în țesuturile cu conținut ridicat de oxigen – astfel crește riscul apariției cancerelor pulmonare atunci când sunt administrate fumătorilor. Cu toate acestea, retinoizii reduc riscul de a dezvolta cancer atunci când sunt administrați după renunțarea la fumat. Vitamina E sprijină repararea plămânilor.

Vitamina E este o familie de compuși numiți tocoferoli și tocotriene, care sunt antioxidanți liposolubili. Cea mai comună formă naturală a vitaminei E este d-alfa-tocoferolul. Vitamina E sintetică nu s-a dovedit niciodată utilă din punct de vedere medical și este de siguranță discutabilă. Eu prescriu doar „tocoferoli amestecați” care conțin forma gamma a vitaminei E. „Sursă naturală” obișnuită tocoferolul pur d-alfa nu este un substitut acceptabil. Compușii cu vitamina E protejează grăsimile din membranele celulare de oxidare. Atunci când nivelurile de vitamina E sunt prea scăzute, membranele celulare devin rigide și nu mai poate trece nutriția și deșeurile.

 Vitamina E promovează apoptoza independent de genele p21 și p53, în special succinatul de vitamina E injectabil sau VES.

 Vitamina E stimulează diferențierea celulară, inhibă angiogeneza, inhibă TNF, oprește NFkB și alte gene pro-inflamatorii.Vitamina E protejează foarte mult plămânii, creierul și alte țesuturi cu conținut ridicat de oxigen. În acest sens, este sinsergetic cu extractul de semințe de struguri. Vitamina E protejează împotriva cancerului de sân, colon și prostată. S-a descoperit că forma alfa a tocoferolului in doze mari reduce riscul de cancer pulmonar – până la 53%. Se crede, de asemenea, că forma alfa este mai bună decât gama tocoferol pentru riscul de cancer de prostată – insa am îndoielile mele.

 Vitamina E este menținută într-o stare anti-oxidantă de Co-enzima Q-10 și, de asemenea, face sinergie cu seleniu și vitamina C.

 Dozele mari de vitamina E pot reduce semnificativ eficacitatea radiației împotriva celulelor canceroase și, prin urmare, nu este recomandata în timpul radioterapiei.

 Vitamina E crește activitatea citotoxică a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și cisplatinei prin inducerea p53.

 Reduce mucozitatea.

 Vitamina E este adesea descrisă ca un diluant de sânge, dar rareori crește sângerarea în doze de până la 400 UI pe zi. Unii indivizi pot vedea o activare inexplicabilă a vitaminei K menaquinone MK-4, deci nu le amestecați.

Co-enzima Q-10 sau ubiquinonă este un antioxidant solubil în grăsimi, critic pentru producerea de energie celulară. Co-Q-10 transportă protoni și electroni în membrana interioară a mitocondriilor – camerele de ardere a zahărului-oxigenului din interiorul tuturor celulelor – pentru a ajuta la producerea de energie. Poate reactiva producția de energie bio-chimică ATP pentru repararea și vindecarea în celule, țesuturi și organe deteriorate.

 absorbția intestinală este slabă și poate limita eficacitatea; luați-l cu ulei sau grăsime ( ulei de măsline, in, ulei de pește).

 esențiala pentru producerea de imuno-globuline.

 menține vitamina E și tocoferolii și tocotrienolii înrudiți într-o stare anti-oxidantă.

 Co-Q-10 este absolut o necesitate pentru orice insuficiență a organelor, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența hepatică sau insuficiența renală, care poate fi declanșată de otrăvirea medicamentoasă prin chimioterapie.

 utilizați preventiv înainte, în timpul și după chimioterapie cu medicamente care dăunează inimii – de exemplu Herceptin sau antracilcine precum Adriamicina, Doxorubicina, Epirubicina.

 nu utilizați Co-Q-10 în timpul radioterapiei, deoarece reduce eficacitatea

. Co-Q-10- poate îmbunătăți supraviețuirea în mai multe tipuri de cancer; studii recente arată rate de regresie dramatice în cancerul de sân avansat – în combinație cu acid alfa lipoic, seleniu, vitaminele B1 ca benfotiamină, B3 ca nicotinamida, vitamina C, vitamina E, beta caroten, acizi grași esențiali 3-6-9 și magneziu.

 Co-Q-10 va restabili controlul mitocondrial asupra apoptozei, rezultând în uciderea dramatică a celulelor canceroase și eliminarea tumorilor.

 Inhibă puternic metastaza în melanom.

 Studii stiintifice sustin ca ajuta la eliminarea metastazelor hepatice și revărsărilor pleurale

Eu prescriu cel puțin 300 mg pe zi de ubiquinonă sau cel puțin 100 mg din noua formă de ubiquinol.

La doze de 600 până la 1.200 mg de ubiquinonă pot apărea probleme cu arsuri la stomac, dureri de cap si oboseala.

Acidul alfa lipoic sau acidul tioctic este un antioxidant tiol solubil în apă și grăsimi. Se numește anti-oxidant universal, deoarece funcționează atât în membranele plasmatice ale celulelor grase, cât și în interiorul apos (citosol) al celulei. Este un inhibitor de 100 de ori mai puternic al radicalilor liberi de oxigen decât vitaminele E și C combinate. Protejează ADN-ul și energia mitocondriei prin reducerea inflamației celulare.

 crește activitatea glutationului. sprijină foarte mult detoxifierea de la droguri și otrăvuri.

 reduce fibroza prin refacerea unei izoenzime a factorului de creștere tranzitoriu (transformant) beta TGFβ responsabil pentru depunerea matricei de fibroblaste. Foarte important în restabilirea filtrării rinichilor.

 reciclează vitamina C și E. Inhibitor NFkB.

 blochează proteinele heat shock.

 îmbunătățește funcția insulinei și scade rezistența la insulină. esențiale pentru producerea de imunoglobuline.

 îmbunătățește producția de energie mitocondrială prin eliminarea stresului oxidativ.

 inhibă piruvatul dehidrogenază kinază (sinergică cu C0-Q10), reducând lactatul, crescând apoptoza.

 trateaza toate formele de neuropatie – de la medicamente chimioterapice, cum ar fi platinele sau diabetul.

 reduce angiogeneza prin chelarea cuprului.

 chelează și metalele grele.

 neuroprotector.

 permite omocisteinei toxice să se acumuleze în celulele canceroase.

 dozele mari pot declanșa glicemia scăzută (hipoglicemie) la pacienții sensibili.

 poate inhiba funcția tiroidiană prin limitarea activării T4 în T3.

R + este forma naturală. Din anumite motive, formele orale bune se numesc R-ALA, în timp ce formele intravenoase se numesc D-ALA. Dacă produsul nu spune R +, R- sau D-, dar spune DL- sau RL- atunci este sintetic, iar 50% este în formă L +. Forma L nu este doar inutilă, este toxică. Nu vă pierdeți timpul, banii și sănătatea cu produse care nu îndeplinesc acest standard de 100% în forma R (sau D).

Doza – 300 mg de două până la trei ori pe zi de R-ALA. Prefer de două ori pe zi, deoarece o doza mai mare dă mai multe probleme de hipoglicemie (glicemie scăzută).

Este excelent administrat intravenos de două ori pe săptămână.

Utilizați numai D-ALA, DL-ALA nu este bine tolerat sau efectiv.

Doza standard este de 150 mg D-ALA. Unii cresc până la 300 mg, dar acest lucru nu este cu adevărat necesar. Doza: 10 mL de 15 mg / mL D-ALA în 250 mL ser fiziologic.

Nu il amestecati cu nimic altceva pentru ca ALA este predispus la oxidare, polimerizare și desulfurare și este insolubil în apă.

Vă rugăm să utilizați numai acid injectabil D-alfa lipoic de calitate injectabilă provenit din Europa.

Continuați administrarea ALA orală de două ori pe zi, concomitent cu terapia IV.

D-ALA poate fi, de asemenea, nebulizat de 1-2 ori pe zi acasă.

R-ALA este extrem de sinergic cu extractul de semințe de struguri, care îl reciclează în starea sa activă. Este, de asemenea, extrem de sinergic cu dicoloroacetatul DCA și poate cu hidroxicitrat de Garcinia cambogia.

R-ALA este incompatibil cu artemisinina.

Sinergic cu curcumina în cancerele pulmonare.

Poly-MVA este un complex de paladiu-acid lipoic administrat oral 10-20 ml bid-tid și IV la 5-40 ml în soluție salină 100-250 ML sau D5W.

Gheata pisicii

Uncaria tomentosa sau Gheata pisicii este o viță de vie din Amazonia pe care triburile indigene o consideră o plantă sacră. Coaja interioară conține alcaloizi oxindoli pentaciclici și esteri carboxilalchilici care sunt antioxidanți și inhibitori remarcabil de puternici ai sintezei TNF-alfa.

Poate juca un rol important în tratarea pierderii în greutate din cașexie și anorexie.

Poate reduce efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei – pacienții raportează mai puțină cădere a părului, greață, probleme ale pielii și infecții secundare.

Are steroizi și alcaloizi cu proprietăți antibiotice, antifungice, antivirale și antialergice – pe scurt, este modulant imun. Se spune că medicii tradiționali peruvieni îl folosesc pentru cancer și alte boli grave și, din 1960, este folosit în unele spitale din America de Sud pentru cancer, cu rapoarte neconfirmate de „rezultate consistente”. Un important medic specialist în plante medicinale James Duke raportează că o combina cu curcumina și Dracontium loretanum. Studiile in vitro arată 5 alcaloizi cu activitate împotriva celulelor limfomului și leucemiei.

Utilizați 1 ml de tinctură sau până la 2 grame de extract de trei ori pe zi. Personal, mi se pare puțin de folos. Mulți oameni îl folosesc deoarece cred că sistemul imunitar poate ataca și depăși cancerul – dar această plantă nu este specifică cancerului și are un impact redus.

Ashwagandha

Withania somnifera – Ashwagandha sau cireșul de iarnă este o plantă din tradiția ayurvedică hindusă. Gândiți-vă la acesta ca la echivalentul ginsengului din India de Est. Este un adaptogen, care ajută corpul să facă față stresului. Este o nervină ușor sedativă, antioxidantă, imunomodulantă, de sânge și întinerire. Ashwaganda previne pierderea funcției glandei suprarenale, a vitaminei C și a greutății corporale atunci când este sub stres. Este antiinflamator, prin inhibarea ciclooxigenazei. Este destul de netoxic chiar și în cazul utilizării pe termen lung.

Ashwagandha este un mare protector împotriva deteriorării celulelor sănătoase prin chimioterapie și radiații. Protejează în special măduva osoasă de daune și stimulează proliferarea celulelor stem pentru a înlocui celulele roșii din sânge, celulele albe din sânge și trombocitele. De asemenea, îmbunătățește eficacitatea terapeutică a radiațiilor împotriva celulelor canceroase reducand dramatic a glutationului tumoral.

Precauții:

 Poate crește testosteronul, deci nu este recomandat în cancerul de prostată.

 Contraindicat la pacienții cu hemacromatoză.

 Poate reduce toleranța la opiacee și analgezice narcotice.

 Poate potența sedativele precum benzodiazepinele și barbituricele.

Urzicile sau Urtica dioca sunt puternic antiinflamatorii deoarece blochează seria LOX-5 reducand nivelurile de leucotriene LTB4. Extractul de urzica suprimă semnificativ TNFα. Poate fi consumata proaspăt primăvară, între 40 și 60 de grame pe porție. Ca ceai, luați 3 până la 4 căni pe zi. Doza: 500 până la 850 mg extract de urzică de două ori pe zi, între mese.

DMSO

Di-metil sulfoxidul sau (CH3) 2SO este un solvent puternic, capabil să transporte molecule sub 1000 Kilo-Daltoni prin piele. Este util și ca purtător pentru a muta medicamentele prin membranele celulare. DMSO are proprietăți analgezice (vindecarea rănilor) și antiinflamatoare. Utilizarea intravenoasă este mai riscantă decât pe cale orală sau prin clismă.

Poate fi un adjuvant util în leucemie, cancer de uter și de col uterin. Modifică permeabilitatea membranei, crescând supraviețuirea în cancerele colorectale și gastrice.

Dozele orale de 500 mg de 4 ori pe zi sau administrarea intravenoasă au ca rezultat probleme imense de miros, o aromă destul de neplăcută de usturoi-stridie. Aceasta poate fi redusă prin administrarea concomitentă de uree, 10 până la 15 grame pe zi, în aproximativ 6 doze divizate.

DMSO poate provoca dureri de cap, amețeli, greață și sedare.

DMSO este, de asemenea, utilizat local, o concentrație de 60% timp de aproximativ 30 de minute.

Metil sulfonil metanul (MSM) sub formă de capsulă poate oferi multe beneficii similare și poate fi mai bun în cancerul de vezică.

Honokiol este un polifenol cu molecule mici care se găsește în Magnolia. Este antiangiogen, antiinflamator, anti-viral și antitumoral. De asemenea, este ușor sedant.

Panax ginseng sau Ren Shen conține ginsenozide despre care se știe că sunt antineoplazice – citotoxice

 provoacă oprirea G1 similară cu proteina p53

 induce rediferențierea induce apoptoza.

 activează și modulează sistemul imunitar reticulo-endotelial

 activați transcrierea genei p21 și expresia proteinei p27.

 suprimă receptorii Bcl-2, caspaza 3, 5-alfa-reductază, androgeni, aderența celulelor, invazia și metastaza.

În mod tradițional, ginsengul este folosit ca tonic pentru digestie și oboseală la vârstnici și ca panaceu pentru longevitate. S-a dovedit că reduce glicemia crescând receptorii de insulină, reduce reacția la stres și îmbunătățește imunitatea. Se crede că îmbunătățește toleranța la durere, concentrarea mentală, memoria, vitalitatea fizică și apetitul.Stilul tradițional de utilizare este un ceai din rădăcină de ginseng. Aceasta este o băutură care încălzește și stimulează digestiv. Ginsengul singur sau cu lăptișor de matcă și alte plante este energizant și tonifiant pentru pacienții cu deficit de yang și chi. Ajuta digestia la vârstnici. În China, ginsengul este de obicei utilizat pentru tratamentul stomacului inflamat și a ulcerului stomacal.

Ginsengul poate fi sinergic cu vitamina C pentru leucemie – dar nu folosesc doze mari de vitamina C în leucemii.

Produsul natural brevetat Careseng este un extract îmbogățit cu 8% Rh2 și 75% ginsenoside legate de aglican, care sunt sinergice. Se spune că este foarte puternic și puternic sinergic cu compușii citotoxici, activând caspazele de execuție. Se susține că poate reduc rezistența la mai multe medicamente (gena MDR). Poate bloca angiogeneza si intrarea celulelor canceroase în faza de creștere G1, oprind creșterea tumorii.

O formă sintetică a acestor ginsenozide este dezvoltată ca medicament sub denumirea PBD-2131. Utilizați 10 – 50 ml în picături.

Poate provoca frisoane și dureri severe și prezintă un risc ridicat de reacții de anafilaxie.

În timp ce mulți dintre colegii mei îl folosesc, încă nu am fost convins că are vreo valoare. Este foarte scump, ajungând la mii de dolari pe lună pentru mulți pacienți. Am vorbit cu un medic din China care a făcut aceste perfuzii la pacienții cu cancer timp de 4 ani, fără a vedea răspunsuri semnificative.

AHCC – este un compus japonez cu greutate moleculară mică din shiitake fermentat și alte ciuperci medicinale cultivate în tărâțe de orez, care s-a dovedit că previne multe efecte secundare ale chimioterapiei și crește eficacitatea metotrexatului, 5-fluorouracilului și ciclofosfamidei atunci când utilizat la doze de 3 grame zilnic.

De asemenea, poate proteja împotriva daunelor provocate de radiații și reduce stresul în urma intervenției chirurgicale.

Este deosebit de util în protejarea pacienților care fac chimioterapie împotriva deteriorării măduvei osoase, prevenirea căderii părului și a demonstrat că poate reduce greața, vărsăturile, durerea și poate îmbunătăți pofta de mâncare în doză de 3 până la 6 grame pe zi.

Se zvonește că Cordyceps este contraindicat în cazurile de cancer hormonodependent, dar nu inteleg de ce.

Ciupercile Chaga cultivate pe mesteacăn convertesc betulina din scoarță în acid betulinic. JHS Naturals are un bun extract de Chaga. Ciupercile Chaga inhibă comunicarea intercelulară joncțională gap prin inactivarea kinazei MAP ERK1 / 2 și p38

Abstract

fundal

Metode

Rezultate

Concluzii

1. Introducere

2. Materiale și metode

2.1. Populația de studiu

2.2. Evaluarea obiceiurilor de consum de ceai

2.3. Evaluarea altor factori

2.4. analize statistice

3. Rezultate

tabelul 1

masa 2

Tabelul 3

4. Discutie

Mulțumiri

Note de subsol

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

1. Introducere

2. Materiale și metode

2.1. Studiază Populația

2.2. Evaluarea factorilor stilului de viață

2.3. Factorii stilului de viață

2.4. Analize statistice

3. Rezultate

3.1. Caracteristici generale

3.2. Asociații între consumul de ceai verde și riscul de CRC în funcție de site anatomic

3.3. Asociații între factorii stilului de viață și riscul de CRC după site anatomic

3.4. Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor legați de sănătate asupra CRC

4. Discutie

5. Concluzii

Materiale suplimentare

Contribuții ale autorului

Finanțarea

Conflicte de interes

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

Introducere

Metodologie

Rezultate

Dovezi preclinice

Încercări umane

Încercările surogat

Încercările de fază I

Interacțiuni

Discuţie

Alte cancere

Doza

Concluzie

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

Scop:

Pacienți și metode:

Rezultate:

Concluzie:

Date asociate

Introducere

Pacienți și Metode

Design de studiu

Tratament

Studii de biomarkeri:

Metode statistice :

Rezultate

Caracteristicile pacientului și evaluarea toxicității

Tabelul 1: