Arhive etichetă | cetoză terapeutică

Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard modificat de îngrijire: o monitorizare de 24 de luni

Abstract

Au fost înregistrate puține progrese în supraviețuirea generală a glioblastomului multiform (GBM) în mai mult de 40 de ani. Aici, raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 38 de ani care a prezentat dureri de cap cronice, greață și vărsături însoțite de crize motorii parțiale stângi și slăbiciune a membrului stâng superior.Imagistica îmbunătățită prin rezonanță magnetică a creierului a scos la iveală o leziune chistică solidă în spațiul parțial drept care sugerează glioblastom multiform GBM. Testarea serică a evidențiat deficiența de vitamina D și nivelurile crescute de insulină și trigliceride. Înainte de rezecția tumorii subtotale și standardul de îngrijire (SOC), pacientul a efectuat un post negru cu  apă de 72 de ore. În urma postului, pacientul a inițiat o dietă ketogenă suplimentată cu vitamine / minerale (KD) timp de 21 de zile, care a administrat 900 kcal / zi. Pe lângă radioterapie, chimioterapie cu temozolomidă și dieta ketogenica KD (crescut la 1.500 kcal / zi în ziua 22), pacientul a primit metformină (1.000 mg / zi), metilfolat (1.000 mg / zi), fosfat de cloroquina (150 mg / zi) , galat de epigalocatechină –EGCG /ceai verde extract (400 mg / zi) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT) (60 min / sesiune, 5 sesiuni / săptămână la 2,5 ATA). De asemenea, pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi). Nu a fost administrat nici un medicament cu steroizi în orice moment. Histologia post-chirurgicală a confirmat diagnosticul de glioblastom multiform GBM. Invazia redusă a celulelor tumorale și a vaselor de sânge hialinizate cu pereți groși au fost, de asemenea, observate sugerând un beneficiu terapeutic al terapiei metabolice pre-chirurgicale.După 9 luni de tratament cu SOC modificat și terapie metabolică ketogenă complementară (KMT), greutatea corporală a pacientului a fost redusă cu aproximativ 19%. Crizele și slăbiciunea membrului stâng au fost rezolvate. Biomarkerii au arătat glicemie redusă și niveluri crescute de cetone urinare, cu dovezi de activitate metabolică redusă (raport colină / N-acetilaspartat) și niveluri normalizate de insulină, trigliceride și vitamina D. Acesta este primul raport al GBM confirmat tratat cu un SOC modificat împreună cu KMT și HBOT și alte terapii metabolice vizate. Deoarece regresia rapidă a glioblastom multiform GBM este rară în urma rezecției subtotale și numai SOC, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din SOC modificat și din alte tratamente noi. Sunt necesare studii suplimentare pentru validarea eficacității KMT administrate cu abordări alternative care cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, restrângând în același timp accesul lor la glucoză și glutamină. Pacientul rămâne într-o stare de sănătate excelentă (scor Karnofsky, 100%), cu dovezi continue ale regresiei tumorale semnificative.

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este cel mai frecvent și mai malign dintre cancerele primare ale creierului adult ( 1 – 4 ). Deși supraviețuirea este mai bună la adulții mai tineri (<50 de ani) decât la adulții mai în vârstă (> 50 de ani), mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni ( 3 , 5 – 7 ). Dovezile acumulare din studii de cultură celulară și modele preclinice indică faptul că glucoza și glutamina sunt combustibilii primari care determină creșterea rapidă a majorității tumorilor, inclusiv glioblastom multiform GBM8-11 ). Glucoza conduce la creșterea tumorii prin fermentația aerobă (efect Warburg), în timp ce glutamina conduce la creșterea tumorii prin glutaminoliză11 – 15 ). Produsele reziduale/ deșeuri de fermentare ale acestor molecule, adică acidul lactic și respectiv acidul succinic, acidifiază microambientul tumoral, contribuind astfel la progresia tumorii16-18 ). Metabolismul glucozei și glutaminei este, de asemenea, responsabil pentru capacitatea ridicată de antioxidanți a celulelor tumorale, astfel făcându-le rezistente la chimioterapie și radioterapii10 , 19 ). Dependența de glucoză și glutamină pentru malignitatea celulelor tumorale provine în mare parte din defectele documentate în numărul, structura și funcția membranelor asociate mitocondriilor ( 10 , 20 – 27 ). Aceste anomalii determină celulele glioblastom multiform GBM neoplazice să se bazeze mai mult pe fosforilarea nivelului de substrat decât pe fosforilarea oxidativă pentru energie ( 28 ). Prin urmare, gestionarea eficientă a GBM va necesita o disponibilitate restrânsă de glucoză și glutamină.

Standardul actual de îngrijire (SOC) pentru GBM implică rezecție chirurgicală și radioterapie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ) ( 3 ). Doza mare de steroizi (dexametazona) este adesea prescrisă împreună cu SOC pentru GBM pentru a reduce edemul vasogen ( 29 – 31 ). Acum se recunoaște că rezecția chirurgicală și radioterapia produc necroză semnificativă și hipoxie în microambientul tumoral ( 4 , 32 ). Aceste tulburări perturbă ciclul glutamină-glutamat strict reglementat în parenchimul neural crescând astfel nivelul de glutamină și, de asemenea, glutamatul, un aminoacid excitotoxic care îmbunătățește invazia GBM33 – 37 ). Deși TMZ crește supraviețuirea fără progresie, are doar un efect marginal asupra supraviețuirii globale și mărește efectiv numărul de mutații ale conducătorului GBM3 , 38 ). Mai mult, dexametazona nu numai că crește nivelul glicemiei, dar crește și nivelul de glutamină prin inducerea activității de sintaza a glutaminei30 , 34 , 39 , 40 ). Medicamentul anti-angiogenic bevacizumab, care agravează necroza indusă de radiații și selectează cele mai invazive celule tumorale, este de asemenea prescris pe scară largă pacienților cu GBM ( 35 ). Vizionate colectiv, aceste observații pot ajuta la explicarea motivului pentru care supraviețuirea generală rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM.

Terapia metabolică cetogenă (KMT) apare ca o strategie terapeutică complementară viabilă sau alternativă pentru gestionarea gliomelor maligne35 , 41 – 44 ). Restricțiile de calorii și dietele ketogenice cu conținut ridicat de grăsimi în carbohidrați (KD) reduc glucoza necesară pentru a determina efectul Warburg, ridicând în același timp corpurile cetonice care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale, din cauza unor defecte în structura și funcția mitocondrială ( 23 , 27 , 42 , 45 – 50 ). Limitarea caloriilor și dieta keto KD restrânsă sunt anti-angiogene, antiinflamatorii, anti-invazive și, de asemenea, ucid celulele tumorale printr-un mecanism proapoptotic ( 46 , 51 – 54 ). Dovada arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți managementul cancerului îmbunătățind atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală ( 10 , 43 , 55 , 56 ). De exemplu, terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) crește stresul oxidativ asupra celulelor tumorale, în special atunci când este utilizată alături de terapii care reduc glicemia și cresc cetonele din sânge ( 57 ).Inhibarea cloroquina a pH-ului lizozomic poate împiedica celulele tumorale invazive și metastatice să obțină glucoză și glutamină prin fagocitoză sau autofagie ( 10 , 58 ). Inhibitorul glutaminei dehidrogenazei, epigalocatechină galată (EGCG) este propus, de asemenea, să vizeze metabolismul glutaminei ( 59 ). Prin urmare, KMT țintește mai mulți factori de creștere rapidă a gliomului, sporind în același timp eficiența metabolică în celulele normale ale creierului.

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Medical Research Board Board (managementul metabolic al pacienților GBM împreună cu terapia SOC, protocolul 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 38 de ani a prezentat, în februarie 2016, dureri de cap cronice, greață și vărsături cu crize motorii parțiale stângi și slăbiciune la nivelul membrului superior stâng (figura ( figura 1A).1 A).Simptomele au persistat aproximativ 3 săptămâni înainte de evaluarea radiologică și radiologică ulterioară.Examenul neurologic a evidențiat o slăbiciune a membrului superior stâng de gradul 4 cu o deviație ușoară a feței stângi. Nu a existat istoric de tulburări cronice sau malignitate. Tensiunea arterială a pacientului a fost în limite normale (110/70). Cercetările de laborator au relevat o chimie a sângelui care nu poate fi marcată, cu funcții hepatice și renale în limite normale (tabelul ( tabelul 1).1 ). Nivelul de homocisteină din sânge a fost crescut, în timp ce analiza lipidelor din sânge a arătat hipercolesterolemie și hipobetalipoproteinemie cu niveluri ușor ridicate de trigliceride (tabelul ( tabelul 1).1 ). Glicemia din post a fost normală, dar nivelul insulinei de post a fost ridicat, ceea ce sugerează un anumit grad de rezistență la insulină. Nivelul pacientului de circulație 25 (OH) D3 a fost scăzut (3,1 ng / dL). Pacientul a fost heterozigot pentru mutații (c677t și a1298c) în gena metilenetetrahidrofolat reductazei (MTHFR) care sugerează un deficit de folat. Imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită (IRM) a creierului a arătat o leziune chinoasă solidă care ocupă intra-axial în spațiul parțial drept (Figura ( Figura 2A).2 A). Tractografia MR a evidențiat fibrele motorii și senzoriale deplasate. Diagnosticul preliminar a fost GBM.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g001.jpg

(A) Cronologie a cursului clinic cu date ale tratamentelor dietetice, imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), spectroscopie prin rezonanță magnetică (MRS) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT). (B) Indicele glucozei / cetonelor indică raportul dintre glucoza circulantă și cetonele urinare la toate cele opt evaluări clinice din perioada de 15 luni din februarie 2016 până în aprilie 2017.

tabelul 1

Influența terapiei metabolice ketogene (KMT) asupra biomarkerilor pacientului.

Înainte de KMT / prima prezentare După KMT / înainte de operație KMT continuat / după operație (luni)
biomarkeri 3 9 15 20
Hb (g / dL) 11.0 12.5 13.0 12.9 13.1 16.1
WBC / μL sânge 5000 4.200 3.200 4.500 5.500 4.200
Trombocite / μL sânge 162000 171000 220000 280000 310000 186000
Colesterolul (mg / dL) 115 168 170 225
LDL (mg / dL) 50 103 106 159
HDL (mg / dL) 34 48 51 62
TG (mg / dL) 155 83 81 101
25 (OH) D3 (ng / dL) 3.1 18.0 32.0 48,0 55.0 42.0
Homocisteină (μM) 19.2 16.0 14,9 12,0 9.4 11.9
Glicemie de post (mg / dL) 89 72 64 75 71 65
Insulină de post (μIU / ml) 13.10 6.50 5,00 4.10 3,80 2.11
Cetone de urină UD +++ +++ ++ + ++
Greutate (kg) 71.1 67.7 56.9 66.2 61,8
IMC (kg / m2) 25.10 23.70 19.90 23,17 21.60

UD, nedetectabil .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002a.jpg

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002b.jpg

(A) Radiologie preoperatorie, (A) imagini prin rezonanță magnetică (RMN), imagini îmbunătățite de contrast axial și sagital, au dezvăluit leziune chistică cu edem perifocal „săgeată albastră” și deplasare la mijlocul „săgeată roșie”; (B) spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) a leziunii a evidențiat o valoare ridicată a colinei (28) și o valoare scăzută de N-acetilaspartat (NAA) (2.7); (C) RMN-ul funcțional a arătat afecțiune a funcțiilor motorii și senzoriale; (D) Tractografia RMN a prezentat fibre motorii și senzoriale deplasate.

(B)radiologie postoperatorie de 3 luni (A) Imagini IRMN îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o reducere a dimensiunii tumorii și a edemului perifocal cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS-ul leziunii a relevat reducerea valorii colinei (21) și creșterea valorii NAA (3,5) în comparație cu studiul preoperator.

(C) Radiologie postoperatorie de 12 luni (A) Imagini IRM îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o staționare sau o scădere ușoară a dimensiunii tumorii și mai puțin edem perifocal, cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS al leziunii a relevat reducerea valorii colinei (19) și creșterea valorii NAA (4) în comparație cu studiul anterior.

(D) Radiologie postoperatorie la 20 de luni. Imaginile îmbunătățite prin contrast RMN pentru viziunile axiale, sagitale și coronale au evidențiat o reducere suplimentară a dimensiunii tumorii, fără edem perifocal sau deplasare în linia mediană.

Aportul caloric al pacientului la diagnostic a fost de aproximativ 2.200–2.500 kcal / zi (estimat dintr-o înregistrare alimentară de 3 zile și o reamintire a dietei de 24 de ore). Pacientul a fost supus unui timp de 72 h numai în apă imediat după diagnosticul prealabil și înainte de orice tratament medical sau chirurgical (Figura ( Figura 1A).1 A). Consumul unui regim ketogenic cu restricții calorice (KD-R) timp de 23 de zile a urmat postul. Profilul biomarkerului pacientului înainte și după post și KD-R este prezentat în tabelul Tabelului1 . 1 . Măsurile de glucoză, cetone și insulină au fost luate dimineața la laborator. Cetone de urină au fost notate ca +, ++ și +++ corespunzând nivelurilor cetonei sanguine capilare mediane de 0,5 mmol / L [interval interquartil (IQR): 0,1–0,9), 0,7 mmol / L (IQR: 0,2–1,8), și respectiv 3 mmol / L (IQR: 1,4–5,2).

S-a administrat pacientului o dieta ketogenica KD (4: 1, grăsime: proteină + carbohidrat) în cantități restrânse timp de 21 de zile după rezecția rapidă și înainte de intervenția chirurgicală a tumorii (Figura ( Figura 1A).1 A). Acest KD-R a furnizat o medie de 900 kcal / zi în total, care a inclus: (1) 71 g = 639 kcal grăsime (33% sub formă de uleiuri de măsline / seminte de in; 33% ca trigliceride cu lanț mediu; 33% ca unt organic) ; (2) 50 g = 200 kcal proteine ​​(păsări de curte, pește, ouă, cu cel mult 15% lactate); (3) carbohidrați 15 g = 60 kcal (în principal din legume cu frunze verzi, după scăderea cantității de carbohidrați din surse proteice); și (4) 20 g = 0,1 kcal fibră. Mesele au fost concepute folosind programul software EMK. KD-R a fost completat cu vitamine din complexul B, minerale, calciu, magneziu și acizi grași omega 3 pentru a menține adecvarea nutrienților și chimia normală a sângelui. Vitamina D3 a fost prescrisă (5.000 UI / zi) pentru a corecta deficiența de vitamina D a pacientului. Alte adăugări au inclus metformin (1.000 mg / zi) și metilfoliat (1.000 mg / zi) pentru a depăși blocarea enzimatică MTHFR, pentru a corecta hipometilarea ADN și pentru a ajuta la scăderea acumulării de homocisteină. Pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi) pentru a controla activitatea convulsiei. Investigația preoperatorie imediată de laborator a evidențiat corecția deficienței de vitamina D anterioară, revenirea homocisteinei și a trigliceridelor la niveluri normale și corectarea hipercolesterolemiei și hipobetalipoproteinemiei (tabelul ( tabelul 1).1 ). Indicele de glucoză-cetonă (GKI) al pacientului, un calcul care urmărește raportul dintre glucoza din sânge și cetone ca o singură valoare, a rămas în intervalul terapeutic prevăzut (Figura Figura1B)1 B) ( 60 ). NU s-au administrat pacientului steroizi (dexametazonă), fenitoină sau diuretice osmatice pe bază de zahăr (manitol).

După 21 de zile de la inițierea KD-R, pacientul a suferit o craniotomie trează cu rezecție a tumorii subtotale (martie 2016). Diagnosticul suspectat de GBM a fost confirmat de histopatologia țesutului tumoral. Au fost observate modificări regresive și regenerative, care nu sunt tipice GBM netratate, care reflectă un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie ( Figura 3A). Analiza histologică a hematoxilinei și eozinei a relevat tiparele clasice ale GBM (Figura 3A). Tumora a fost compusă dintr-un amestec eterogen de celule având nuclee hipercromatice pleomorfe și cantități variabile de citoplasmă eozinofilă stabilite pe fond fibrilar. Celulele gemistocitice (<20%) au fost amestecate focal. S-au remarcat, de asemenea, caracteristicile epitelioide focale și clare ale celulelor. Au fost observate numeroase figuri mitotice, proliferare vasculară, zone de necroză (constituind 50% din tumoare) și necroză pseudopalisală focală. Este de remarcat faptul că au fost observate forme mai puțin agresive de proliferare vasculară și mitoză (și anume, proliferare vasculară glomeruloidă și respectiv mitoze granulare), împreună cu tipul mai neplăcut de proliferare vasculară și mitoze neregulate (3 / 10HPF), mai tipic asociate cu GBM Figura 3A. De asemenea, s-a remarcat infiltrarea limitată a celulelor tumorale în parenchimul din jur.Vasele de sânge hialinizate cu pereți groși, deseori văzute în tumorile de grad inferior, au fost notabile, având în vedere că acest pacient nu a primit încă SOC. Formarea țesuturilor de granulare și fibroblastele proliferare (organizate în jurul zonelor de necroză) au fost o altă caracteristică care nu este de obicei prezentă în glioblastoamele netratate și a sugerat un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie.Țesutul tumoral a fost colorat pozitiv pentru GFA și extrem de pozitiv pentru indicele proliferativ Ki67 și grupul de diferențiere 31 indice de vascularizare, dar a fost în mare parte negativ pentru markeri epiteliali (Figura Figura3B).3 B). Datele de imunostaining au susținut diagnosticul de glioblastom și au exclus gliomele de grad scăzut și carcinoamele metastazice.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g003.jpg

(A) Caracteristicile histopatologice ale pacientului glioblastom multiforme (GBM). (A) Zona clasică GBM cu necroză pseudopalisală. (B) Modificări regresive ale formei fibrozei de fond variabile. (C) Vasele de sânge cu pereți groși cu glomeruloid. (D) Marginea tumorii care prezintă o infiltrare limitată a creierului (hematoxilină și eozină, 200 ×).

(B) Caracteristicile imunohistochimice ale pacientului GBM. (A, B) Colorarea pozitivă difuză pentru proteina acidă fibrilară glială (100 ×, respectiv 200 ×). (C) Activitate proliferativă moderat ridicată (Ki67, 200 ×). (D) Numeroase vase de sânge evidențiate prin clusterul de diferențiere 31 imunostaining (100 ×), colorare negativă pentru markeri epiteliali: CK [(E) 200 ×] și respectiv antigenul membranei epiteliale [(F) 200 ×].

 

Recuperarea postoperatorie a pacientului a fost excelentă, fără semne de slăbiciune anterioară stângă sau convulsii. Nivelul glicemiei pacientului a fost de 64 mg / dL, iar nivelul de cetonă din urină a fost +++, producând un GKI aproximativ de 1,3. Nu a existat o creștere intraoperatorie sau postoperatorie a pH-ului sanguin evaluat prin cinci măsuri arteriale de gaze sanguine luate la ore consecutive. Pacientul a fost externat la domiciliu la 2 zile după operație. R-KD a continuat împreună cu 14 ore de zi pe zi între cină și micul dejun. Împreună cu medicația și suplimentele menționate anterior, pacientul a primit, de asemenea, fosfat de cloroquina (150 mg / kg) și EGCG (400 mg / zi). Două săptămâni postoperatorii, pacientul a început să primească HBOT (2,5 ATA timp de 60 min, de 5 ori / săptămână). Testul inițial al raportului lactat / piruvat (raport L / P) a arătat un raport crescut al lactatului, indicând o stare anormală de reducere a oxidării.

RMN-ul creierului îmbunătățit și spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) au evaluat 3 luni postoperator și înainte de radiație sau chimioterapie au evidențiat un curs de boală staționar în ceea ce privește dimensiunea tumorii care a persistat până la 12 luni (Figuri Figuri2B, C).2 B, C). Raportul de creatină colină pe MRS a indicat o reducere semnificativă a metabolismului tumorii (Figura ( Figura 4A).4 A). Pacientul era intact din punct de vedere neurologic și nu avea activitate clinică convulsivă folosind doar levetiracetam (1.500 mg / zi) și KD. Glicemia de post a fost de 60–70 mg / dL cu ++ până la +++ niveluri cetonice de urină și a produs o valoare aproximativă a GKI de 1,8. Insulina circulantă a fost scăzută (aproximativ 4 UI) comparativ cu evaluarea inițială (13 UI). Greutatea corporală a pacientului a fost de 67,7 kg, cu un IMC de 23,7. Radioterapia cu TMZ oral (75 mg / m 2 oral o dată pe zi timp de 42 de zile) a fost inițiată la 18 ore după postul numai cu apă (nu s-a consumat alimente până la 8 ore după RT și TMZ). De asemenea, pacientul a primit 20 de sesiuni de HBOT (2,5 ATA, 5 zile / săptămână, timp de 60 min / sesiune). Raportul L / P, cunoscut a fi crescut la pacienții cu GBM, a fost măsurat în fiecare săptămână și sesiunile au fost repetate ori de câte ori raportul L / P a crescut ( 61 ). HBOT a fost de asemenea utilizat pentru a ajuta la scăderea raportului L / P în limite normale62 , 63 ). Raportul L / P este, de asemenea, un bun indicator seric pentru eficacitatea HBOT asupra oxigenării tumorii, a metabolismului glucozei și a stării redox tumorii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g004.jpg

(A) Comparație între metabolismul tumorii pe parcursul a 20 de luni. Colina indică cifra de membrană a celulelor și reflectă tumorigeneza. N-acetilaspartatul (NAA) este un marker pentru integritatea neuronală care scade cu malignitatea creierului și cu necroza radio. Creatina este un marker pentru energia celulară care scade semnificativ cu malignitate și necroză radio. Unghiul vânător (săgeata albastră) reflectă raportul colină / NAA.(B) Comparație între dimensiunea tumorii și deplasarea liniei medii (linia roșie) pe parcursul a 20 de luni.

 

Pacientul a continuat cu 30 de sesiuni de radiații cerebrale și și-a completat încărcarea TMZ fără efecte secundare semnificative sau deficite neurologice vizibile. După 9 luni de terapie, greutatea pacientului a fost redusă la 56,9 kg (IMC 19,9). În ciuda IMC redus, pacientul nu a prezentat suferință sau disconfort. În acest moment, pacientul a trecut la consumul de KD fără restricții cu calorii totale în jur de 1.500 kcal pe zi. Glicemia din post a fost în jur de 70-75 mg / dL, iar nivelul cetonelor urinare a fost + până la ++ producând un GKI aproximativ de 5,0 (Figura 1Figura B).

După 20 de luni de terapie metabolică și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei, greutatea pacientului a fost de 66,2 kg (IMC 23,2). RMN-ul cerebral îmbunătățit și MRS au evidențiat o scădere a dimensiunii tumorii de aproximativ 1,5 cm în fiecare diametru, cu perfuzie minimă și activitate metabolică scăzută evaluată de la colină la creatină și colină până la raporturile de N-acetilaspartat (NAA) pe MRS (Figura Figura2D)).2D). Insulina, glucoza și cetonele urinare au fost de 2,1 UI, 65 mg / dL și, respectiv, + până la ++, producând un GKI aproximativ de 5,0 (tabelul ( tabelul 1).1 ). De asemenea, s-a observat scăderea suplimentară a colinei și creșterea NAA, fără deplasarea liniei medii sau edemul creierului (Figura (Figura 2D),2 D), o reducere a dimensiunii tumorii a fost corelată cu o corecție a deplasării midline după 20 de luni de tratament (fig. Figura 4B).4B). Pacientul rămâne în stare de sănătate bună, fără deficite clinice sau neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%).

Discuţie

În acest raport de caz, descriem un răspuns terapeutic favorabil la KMT și alte tratamente care vizează metabolismul la un bărbat de 38 de ani, cu glioblastom multiform GBM și dezechilibre metabolice. KMT este o intervenție antineoplazică nutrițională care implică diete ketogene sau cu un nivel scăzut de glicemie pentru gestionarea gliomelor maligne ( 42 ). SOC pentru GBM a fost modificat la acest pacient pentru a iniția KMT înainte de rezecția chirurgicală, pentru a elimina medicația cu steroizi și pentru a include oxigen hiperbar HBOT ca parte a terapiei. În terapie au fost de asemenea utilizate medicamente specifice și suplimente alimentare.Studiile anterioare au arătat că o dieta ketogena KD este bine tolerata pentru majoritatea pacienților cu glioblastom multiform GBM, dar eficacitatea terapeutică poate varia între pacienți, probabil datorită diferențelor în gradul de restricție calorică ( 42 , 64 – 69 ). Puțini dintre pacienții adulți cu glioblastom multiform  GBM tratati cu dieta ketogena KDs în aceste studii au putut atinge sau menține GKI-ul prevăzut a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru pacienți (aproape 1,0) ( 60 ).Cu toate acestea, un răspuns terapeutic excelent la KD a fost observat la doi copii cu glioame de grad înalt ( 70 ). În comparație cu valoarea inițială, nivelul glicemiei a fost mai scăzut, iar nivelul de cetonă din sânge a fost mai ridicat la ambii copii la 8 săptămâni, cu valorile glicemiei și cetonelor în zona terapeutică teoretică ( 60 ). Reducerea observată a glicemiei la pacientul nostru ar reduce fermentația acidului lactic în celulele tumorale, în timp ce creșterea corpurilor cetonice ar alimenta celulele normale, astfel protejându-le de hipoglicemie și de stresul oxidativ ( 10 ).

Studiile anterioare au arătat că supraviețuirea glioblastom multiform GBM și creșterea tumorii a fost corelată cu nivelul glicemiei, adică cu cât a fost mai mare glicemia, cu atât mai scurtă a fost supraviețuirea și mai rapidă a creșterii tumorii31 , 40 , 71 – 76 ). Deoarece steroidul dexametazonă este adesea prescris împreună cu SOC pentru glioblastom multiform GBM ( 31 , 40 ), eliminarea acestui tratament cu steroizi ar fi putut contribui în parte la nivelul redus de glucoză și la rezultatul favorabil observat la pacientul nostru. Dovada indică faptul că celulele de gliom nu pot folosi eficient corpurile cetonice pentru energie din cauza defectelor în număr, structură și funcție a mitocondriilor lor10 , 23 , 27 , 42 , 45 – 50 , 77 ). Precizia GKI ca predictor pentru eficacitate terapeutică este totuși mai bună atunci când corpurile cetonice sunt măsurate din sânge decât atunci când sunt măsurate din urină ( 10 ). Cu toate acestea, valorile scăzute ale GKI observate la pacientul nostru după KMT au fost în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea fermentației acidului lactic ( 41 , 60 ). O reducere a fermentației acidului lactic determinată de glucoză nu numai că ar crește apoptoza celulelor tumorale, dar ar reduce și inflamația și edemul în microambientul tumoral, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale51 , 52 , 54 , 78 , 79 ).

Deși KMT este eficient în direcționarea efectului Warburg în celulele GBM, ar fi mai puțin eficient în direcționarea glutaminei, celălalt combustibil major care determină creșterea GBM ( 8 , 10 , 14 , 42 ). Pe lângă faptul că servește drept combustibil metabolic pentru GBM, glutamina este, de asemenea, un metabolit esențial pentru celulele imune normale ( 10 , 80 ). Macrofagele, în special, sunt necesare pentru repararea microambientului și pentru eliminarea celulelor tumorale moarte în urma terapiei metabolice ( 10). Prin urmare, terapiile care inhibă disponibilitatea și utilizarea glutaminei trebuie să fie folosite în mod strategic pentru a evita deteriorarea inadvertentă a funcțiilor celulelor imune. Poate fi dificil să restricționați glutamina fără a afecta de asemenea funcțiile importante ale celulelor imune normale. În consecință, am folosit extractul de ceai verde netoxic, EGCG și clorochina în încercarea de a limita disponibilitatea de glutamină la celulele tumorale. Se consideră că EGCG vizează activitatea de glutamat dehidrogenază care facilitează metabolismul glutaminei în celulele GBM ( 59 , 81 ). Clorochina, pe de altă parte, va inhiba digestia lizozomală, astfel limitând aminoacizii fermentabili și carbohidrații din materialele fagocitate din microambientul tumoral ( 10 , 82 ).

De asemenea, am tratat pacientul cu oxigen hiperbar HBOT pentru a crește stresul oxidativ în celulele tumorale ( 10 , 57 ). Am descris inițial cum mutațiile somatice ar putea face celulele tumorale mai vulnerabile la stresul fiziologic decât celulele normale bazate pe conceptele evolutive ale Potts ( 83 , 84 ). Deoarece fermentația de glucoză și glutamină protejează celulele tumorale de stresul oxidativ, disponibilitatea redusă a acestor metaboliți sub cetoză ar putea spori acțiunea terapeutică a oxigenului hiperbar HBOT, așa cum am descris recent10 ). Reducerile observate în raporturile L / P și colină / creatină cuplate cu NAA crescut sunt în concordanță cu cercetările care sugerează că managementul metabolic poate îmbunătăți supraviețuirea ( 85 , 86 ). Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca tumora pacientului nostru să conțină anumite gene (mutație IDH1, ATRX și ștergere 1p / 19q) care ar fi putut contribui, de asemenea, la răspunsul său favorabil. Studii mai detaliate la alți pacienți cu GBM care au supraviețuit până la 24 de luni ar fi necesare pentru a testa această ipoteză. Vă sugerăm că țintirea glucozei și glutaminei într-o strategie terapeutică cu presiune pulsată împreună cu o SOC modificată ar fi putut contribui la rezultatul favorabil la acest pacient cu GBM, în ciuda evidenței unei tumori reziduale postoperatorii.

Concluzii finale

Glioblastomul multiform rămâne printre tumorile primare cele mai agresive și dificil de gestionat ale sistemului nervos central. Dovezi emergente indică faptul că cancerul este în primul rând o boală metabolică mitocondrială, în care celulele tumorale devin dependente de fermentație (de glucoza si glutamina) pentru creștere.Glucoza și glutamina sunt principalii combustibili fermentabili care determină creșterea și invazia celulelor GBM. A fost implementată o strategie terapeutică cu presiune pulsă pentru a viza disponibilitatea glucozei și a glutaminei la un pacient GBM în vârstă de 38 de ani, utilizând un SOC modificat și KMT. Întrucât mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni cu GBM, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din KMT și SOC modificat. Pacientul are acum 40 de ani și rămâne într-o stare de sănătate excelentă, fără probleme neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%) după 24 de luni de tratament.

Nutr frontal . 2018; 5: 20.
Publicat online 2018 mar 29. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020
PMCID: PMC5884883
PMID: 29651419

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Comitetul de cercetare medicală (managementul metabolic al pacienților cu GBM împreună cu standardul terapiei de îngrijire, numărul de protocol 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Contribuții ale autorilor

AE: a conceput studiul, a colectat datele și a scris lucrarea. MB: efectuat proceduri chirurgicale legate de standardul de îngrijire. EA: a realizat raportul patologic. ME: asistat în colectarea datelor. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. Prim-ministru: date evaluate și asistat la pregătirea manuscrisului. TS: a ajutat la scrierea manuscrisului și a ajutat la prezentarea și analiza datelor.

Declarație de conflict de interese

MK a fost angajat la Dietary Therapies LLC. Toți ceilalți autori declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Mulțumim Fundației pentru Terapii Cancer Metabolice (Cauza Unică, Vindecarea Unică), CrossFit Inc., Fundației Nelson și Claudia Peltz, Joseph C. Maroon, Fundației George Yu, Ellen Davis, Lewis Topper și Fondului de Cheltui de Cercetare al Colegiului Boston. pentru sprijinul lor.

Abrevieri

KD-R, dietă ketogenă cu restricții calorice; GFAP, proteină acidă fibrilară glială; KMT, terapie metabolică ketogenă; EMA, antigen de membrană epitelială; CK, citokeratină; CD31, grup de diferențiere 31; Ki67, antigenul KI-67 cunoscut și sub denumirea de Ki-67 sau MKI67 este o proteină care la om este codificată de gena MKI67; HBOT, terapie cu oxigen hiperbaric; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; MRS, spectroscopie prin rezonanță magnetică; EGCG, epigalocatechin galat; NAA, N-acetilaspartat; Raport L / P, lactat / piruvat; IQR, gama interquartile; dkl, decaliter; EMK, manager ketogen electronic; GKI, indicele glucozei-cetonei; H&E, hematoxilină și eozină.

Referințe

1. Fisher PG, Buffler PA. Glioame maligne în 2005: unde să pleci de aici? JAMA (2005) 293 : 615–7.10.1001 / jama.293.5.615 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Krex D, Klink B, Hartmann C, Von Deimling A, Pietsch T, Simon M, și colab. Supraviețuire pe termen lung cu glioblastom multiforme . Brain (2007) 130 : 2596–606.10.1093 / brain / awm204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, Van Den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat în faza III: analiză de 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol (2009) 10 : 459–66.10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Lawrence YR, Blumenthal DT, Matceyevsky D, Kanner AA, Bokstein F, porumb BW. Inițierea întârziată a radioterapiei pentru glioblastom: cât de important este să apăsați în față (sau în spate) a liniei? J Neurooncol (2011) 105 : 1–7.10.1007 / s11060-011-0589-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Filippini G, Falcone C, Boiardi A, Broggi G, Bruzzone MG, Caldiroli D și colab. Factori prognostici pentru supraviețuire la 676 de pacienți consecutivi cu glioblastom primar recent diagnosticat . Neuro Oncol(2008) 10 : 79–87.10.1215 / 15228517-2007-038 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A, și colab.Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform adult . J Egypt Natl Canc Inst(2013) 25 : 21–30.10.1016 / j.jnci.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (experiență de 10 ani în Centrul Oncologic al Universității Alexandria 2003-2012) . J Brain Tumors Neurooncol (2016) 1 : 1–9.10.4172 / 2475-3203.1000111 [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, și colab. Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot implica în metabolismul glutaminei care depășește necesarul de sinteză de proteine ​​și nucleotide . Proc Natl Acad Sci SUA (2007) 104 : 19345–50.10.1073 / pnas.0709747104 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, și colab. Metabolizarea compensatorie a glutaminei promovează rezistența la glioblastom la tratamentul cu inhibitori mTOR . J Clin Invest (2015) 125 : 1591–602.10.1172 / JCI78239 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’agostino DP. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului . Nutr Metab (Lond) (2017) 14 : 19.10.1186 / s12986-017-0178-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Yang L, Venneti S, Nagrath D. Glutaminoliza: un semn distinctiv al metabolismului cancerului . Annu Rev Biomed Eng (2017) 19 : 163–94.10.1146 / annurev-bioeng-071516-044546 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Rhodes CG, Wise RJ, Gibbs JM, Frackowiak RS, Hatazawa J, Palmer AJ, și colab. Perturbarea in vivo a metabolismului oxidativ al glucozei în gliomele cerebrale umane . Ann Neurol (1983) 14 : 614–26.10.1002 / ana.410140604 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Oudard S, Arvelo F, Miccoli L, Apiou F, Dutrillaux AM, Poisson M și colab. Glicoliza ridicată în glioame, în ciuda transcrierii scăzute a hexokinazei și a activității corelate cu pierderea cromozomului 10 .Br J Cancer (1996) 74 : 839–45.10.1038 / bjc.1996.446 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. DeBerardinis RJ, Cheng T. Q următorul: diversele funcții ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer . Oncogene (2010) 29 : 313–24.10.1038 / onc.2009.358 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Flavahan WA, Wu Q, Hitomi M, Rahim N, Kim Y, Sloan AE și colab. Celulele inițiante ale tumorii cerebrale se adaptează la nutriție restrânsă prin absorbția preferențială de glucoză . Nat Neurosci (2013) 16: 1373–82.10.1038 / nn.3510 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Gatenby RA, Gillies RJ. Glicoliza în cancer: o potențială țintă pentru terapie . Int J Biochem Cell Biol(2007) 39 : 1358–66.10.1016 / j.biocel.2007.03.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-Mcdermott EM, Mcgettrick AF, Goel G, și colab.Succinatul este un semnal inflamator care induce IL-1beta prin HIF-1alpha . Nature (2013) 496 : 238–42.10.1038 / nature11986 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Tretter L, Patocs A, Chinopoulos C. Succinat, un intermediar în metabolism, transducția semnalului, ROS, hipoxie și tumorigeneză . Biochim Biophys Acta (2016) 1857 : 1086–101.10.1016 / j.bbabio.2016.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Xu RH, Pelicano H, Zhou Y, Carew JS, Feng L, Bhalla KN și colab. Inhibarea glicolizei în celulele canceroase: o strategie nouă pentru a depăși rezistența la medicamente asociate cu defectul respirator mitocondrial și hipoxia . Cancer Res (2005) 65 : 613–21. PubMed ] Google Scholar ]
20. Sipe JC, Herman MM, Rubinstein LJ. Electron observații microscopice asupra Glioblastoamele umane și astrocitoame menținute în sistemele de cultură de organe . Am J Pathol (1973) 73 : 589–606.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Scheithauer BW, Bruner JM. Spectrul ultrastructural al neoplasmelor astrocitice . Ultrastruct Pathol(1987) 11 : 535–81.10.3109 / 01913128709048447 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomele sunt determinate de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilării oxidative și ultrastructurii mitocondriale . Anticancer Res (1997) 17 : 1903–11. PubMed ] Google Scholar ]
23. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologie mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii pro-terapeutice . J Electron Microsc (Tokyo) (2008) 57 : 33–9.10.1093 / jmicro / dfm038 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Katsetos CD, Anni H, Draber P. Disfuncție mitocondrială în gliomoame . Semin Pediatr Neurol (2013) 20 : 216–27.10.1016 / j.spen.2013.09.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, Mcculloch M, Edgar JM și colab. Interacțiuni între proteinele mitocondriale modificate în glioblastom . J Neurooncol (2014) 118 : 247–56.10.1007 / s11060-014-1430-5 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterarea complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitome . Glia (2014) 62 : 514–25.10.1002 / glia.22621 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Arismendi-Morillo G, Castellano-Ramirez A, Seyfried TN. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitomele umane: implicații funcționale și terapeutice . Ultrastruct Pathol (2017) 41 : 234–44.10.1080 / 01913123.2017.1300618 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’agostino DP. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutici . Carcinogeneză (2014) 35 : 515–27.10.1093 / carcin / bgt480 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson FA, Jr, Asher AL, Bernstein M, și colab. Modele de îngrijire pentru adulți cu gliom malign nou diagnosticat . JAMA (2005) 293 : 557–64.10.1001 / jama.293.5.557 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastomul recurent . Br J Cancer (2015) 113 : 232–1.1.10.1038 / bjc.2015.238 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S, și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom . Brain (2016) 139 : 1458–71.10.1093 / brain / aww046 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Lawrence YR, Wang M, Dicker AP, Andrews D, Curran WJ, Jr, Michalski JM și colab. Toxicitatea timpurie prezice supraviețuirea pe termen lung în gliomul de înaltă calitate . Br J Cancer (2011) 104 : 1365–71.10.1038 / bjc.2011.123 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Takano T, Lin JH, Arcuino G, Gao Q, Yang J, Nedergaard M. Eliberarea glutamatului favorizează creșterea gliomelor maligne . Nat Med (2001) 7 : 1010–5.10.1038 / nm0901-1010 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Standardul existent de îngrijire crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol (2010) 11 : 811–3.10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign . Cancer Lett (2015) 356 : 289–300.10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Tardito S, Oudin A, Ahmed SU, Fack F, Keunen O, Zheng L și colab. Activitatea de glutamină sintaza alimentează biosinteza nucleotidelor și susține creșterea glioblastomului cu restricție de glutamină . Nat Cell Biol (2015) 17 : 1556–68.10.1038 / ncb3272 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Dahlberg D, Struys EA, Jansen EE, Morkrid L, Midttun O, Hassel B. Lichidul chist din tumorile cerebrale chistice, maligne: un rezervor de nutrienți, inclusiv nutrienți factori de creștere, pentru celulele tumorale . Neurochirurgie (2017) 80 : 917–24.10.1093 / neuros / nyw101 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, Mclean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinată de gliomul recurent . Science (2014) 343 : 189–3.3.10.1126 / science.1239947 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutamineisintaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin dexametazonă și dibutiril AMP ciclic . Neurochem Res (1995) 20 : 1133–9.10.1007 / BF00995375 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom în parte prin creșterea nivelului glicemiei . Brain (2017) 140 : e16.10.1093 / brain / aww324 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Martuscello RT, Vedam-Mai V, Mccarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD, et al. O dietă suplimentată cu conținut scăzut de grăsimi în carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului . Clin Cancer Res (2016) 22 : 2482–95.10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogene în gliomul malign: o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol (2017) 112 : 41–58.10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Santos JG, Souza Da Cruz WM, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CA, Qiuirico-Santos T și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool pericilic intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent . Oncol Lett (2018) 15 : 1263–70.10.3892 / ol.2017.7362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Cercetarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate . Front Nutr (2018) 5 : 11.10.3389 / fnut.2018.00011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Fredericks M, Ramsey RB. Coenzima acidului 3-Oxo O activitate transferază în creier și tumorile sistemului nervos . J Neurochem (1978) 31 : 1529–1.1.10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5.10.1186 / 1743-7075-4-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipină și anomalii ale lanțului de transport de electroni în mitocondria tumorii cerebrale de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria Warburg a cancerului . J Lipid Res (2008) 49 : 2545–56.10.1194 / jlr.M800319-JLR200 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . BMC Cancer (2011) 11 : 315.10.1186 / 1471-2407-11-315 articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profilele de expresie enzimatică cetolitică și glicolitică în gliomele maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenă . Nutr Metab (2013) 10 : 47.10.1186 / 1743-7075-10-47 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiforme . Surg Neurol Int (2015) 6 : 61.10.4103 / 2152-7806.155259 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea unui model de tumoră cerebrală la nivelul creierului de șoarece . Br J Cancer(2002) 86 : 1615–21.10.1038 / sj.bjc.6600298 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării AMPK și a apoptozei în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal . Mol Cancer (2008) 7 : 37.10.1186 / 1476-4598-7-37 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția calorică ca terapie anti-invazivă pentru cancerul cerebral malign la șoarecele VM . ASN Neuro (2010) 2 : e00038.10.1042 / AN20100002 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom de șoarece experimental . PLoS One (2011) 6 : e18085.10.1371 / journal.pone.0018085 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. MS Iyikesici, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 : e1445.10.7759 / cureus.1445 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Klement RJ. Efecte benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare . Med Oncol (2017) 34 : 132.10.1007 / s12032-017-0991-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’agostino DP. Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic . PLoS One (2013) 8 : e65522.10.1371 / journal.pone.0065522 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Ye H, Chen M, Cao F, Huang H, Zhan R, Zheng X. Clorochina, un inhibitor al autofagiei, potențează radiosensibilitatea celulelor inițiante de gliom prin inhibarea autofagiei și activarea apoptozei . BMC Neurol (2016) 16 : 178.10.1186 / s12883-016-0700-6 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Yang C, Ko B, Hensley CT, Jiang L, Wasti AT, Kim J, și colab. Oxidarea cu glutamină menține ciclul TCA și supraviețuirea celulelor în timpul transportului cu piruvat mitocondrial afectat . Mol Cell (2014) 56: 414–24.10.1016 / j.molcel.2014.09.025 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui cetonelor glucozei: un instrument simplu pentru monitorizarea eficacității terapeutice pentru managementul metabolic al cancerului cerebral .Nutr Metab (Lond) (2015) 12 : 12.10.1186 / s12986-015-0009-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Wolf A, Agnihotri S, Guha A. Direcționarea remodelării metabolice în glioblastom multiforme .Oncotarget (2010) 1 : 552–62.10.18632 / oncotarget.101014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
62. Rockswold SB, Rockswold GL, Zaun DA, Liu J. Un studiu clinic de fază II prospectiv, randomizat, pentru a evalua efectul hiperoxiei hiperbarice și normobarice combinate asupra metabolismului cerebral, presiunii intracraniene, toxicității oxigenului și rezultatului clinic în leziuni cerebrale traumatice severe. . J Neurosurg (2013) 118 : 1317–28.10.3171 / 2013.2.JNS121468 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Lazaridis C, Andrews CM. Oxigenarea țesutului cerebral, raportul lactat-piruvat și monitorizarea reactivității presiunii cerebrovasculare în leziuni cerebrale traumatice severe: revizuire sistematică și punct de vedere . Neurocrit Care (2014) 21 : 345–55.10.1007 / s12028-014-0007-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 33.10.1186 / 1743-7075-7-33 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol(2014) 117 : 125–31.10.1007 / s11060-014-1362-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol (2014) 44 : 1843–52.10.3892 / ijo.2014.2382 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3.10.1186 / s40170-015-0129-1 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolizarea tumorii, dieta ketogenă și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei tumorale cerebrale adjuvante . Front Mol Neurosci (2016) 9 : 122.10.3389 / fnmol.2016.00122 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O, și colab. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol (2017) 132 : 267–75.10.1007 / s11060-016-2364-x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și stării nutriționale la pacienții oncologici pediatrici: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 : 202–8.10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, Mcgowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer (2003) 89 : 1375–82.10.1038 / sj.bjc.6601269 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitomelor cerebrale maligne . Neurochirurgie (2008) 63 : 286–91; discuție 291.10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat . J Clin Oncol (2009) 27 : 1082–6.10.1200 / JCO.2008.19.1098 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic prognostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiforme. Strahlenther Onkol (2014) 190 : 933–8.10.1007 / s00066-014-0696-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Tieu MT, Lovblom LE, Mcnamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiație și temozolomidă . J Neurooncol(2015) 124 : 119–26.10.1007 / s11060-015-1815-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y, și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților . Mol Neurobiol (2016) 54 : 8203–10.10.1007 / s12035-016-0314-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Arismendi-Morillo G. Morfologia prin microscopie electronică a rețelei mitocondriale în gliomii și microambientul lor vascular . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 : 602–8.10.1016 / j.bbabio.2010.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra administrării în stadiu tardiv a unei fosfatază și a omologului de tensin / a sclerozei tuberice complexe de astrocitom cu 2 deficiențe de șoarece . Clin Cancer Res (2008) 14 : 7751–2.2.10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea într-un model de gliom de șoarece . J Neurooncol (2013) 114 : 25–32.10.1007 / s11060-013-1154-y [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Newsholme P, Lima MM, Procopio J, Pithon-Curi TC, Doi SQ, Bazotte RB și colab. Glutamina și glutamatul ca metaboliți vitali . Braz J Med Biol Res (2003) 36 : 153–63.10.1590 / S0100-879X2003000200002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Yang C, Sudderth J, Dang T, Bachoo RG, Mcdonald JG, Deberardinis RJ. Celulele glioblastomului necesită glutamat dehidrogenază pentru a supraviețui deficiențelor metabolismului glucozei sau semnalizării Akt . Cancer Res (2009) 69 : 7986–933.10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2266 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Stehle G, Sinn H, Wunder A, Schrenk HH, Stewart JC, Hartung G și colab. Catabolismul proteinei plasmatice (albumină) prin tumora în sine – implicații pentru metabolismul tumorii și geneza cașexiei . Crit Rev Oncol Hematol (1997) 26 : 77–100.10.1016 / S1040-8428 (97) 00015-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Seyfried TN, Mukherjee P. Metodologia metabolismului energetic în cancerul creierului: revizuire și ipoteză . Nutr Metab (Lond) (2005) 2 : 30.10.1186 / 1743-7075-2-30 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Seyfried TN. Nimic din biologia cancerului nu are sens decât în ​​lumina evoluției . Cancerul ca boală metabolică: la originea, managementul și prevenirea cancerului . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons;(2012). p. 261-75. Academic Google ]
85. Horska A, Barker PB. Imagistica tumorilor cerebrale: spectroscopia MR și imagini metabolice .Neuroimaging Clin N Am (2010) 20 : 293–310.10.1016 / j.nic.2010.04.003 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Chaumeil MM, Radoul M, Najac C, Eriksson P, Viswanath P, Blough MD, și colab. Imagistica hiperpolarizată (13) C MR detectează producția de lactat în gliomele IDH1 mutante: implicații pentru diagnosticul și monitorizarea răspunsului . Neuroimage Clin (2016) 12 : 180–9.10.1016 / j.nicl.2016.06.018 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Nutrition sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA