Arhive etichetă | CHIMIOTERAPIA

Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin cu celule B (B-NHL) : o meta-analiză.

Abstract

SCOP:

Rituximab este un anticorp monoclonal care vizează antigenul CD20 cu capacitatea de a crește remisia globală (OR) în limfomul non-Hodgkin (B-NHL) al celulelor B. S-a efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză pentru a determina riscul evenimentelor adverse severe (AE) severe și fatale relevante din punct de vedere clinic asociate cu utilizarea rituximabului în tratamentul B-NHL.

PACIENȚII ȘI METODELE:

Am inclus studii clinice de fază III care au utilizat chimioterapie în asociere cu rituximab sau chimioterapie, ca și pentru B-NHL. Analizele statistice au fost efectuate pentru a calcula raportul de risc sumar (RR) al AE severe și fatale relevante legate de rituximab.

REZULTATE:

Opt studii clinice controlate randomizate au fost incluse în această meta-analiză. Rezumatul RR obținut nu a evidențiat un risc crescut asociat rituximab asociat statistic în 13 evenimente adverse severe (infecții, febră, anemie, trombocitopenie, granulocitopenie, toxicitate hepatică, toxicitate cardiacă, toxicitate neurologică, toxicitate pulmonară, mucozită, greață / vărsături, diaree , alopecie), cu excepția leucocitopeniei (36,4% față de 31%, RR = 1,13, CI 95%, 1,01-1,27, P = 0,03). Incidența AE fatale a arătat o diferență remarcabilă între grupul tratat cu rituximab și grupul martor (RR = 1,45; CI 95%; 1,04-2,02; P = 0,03).

CONCLUZIE:

Această meta-analiză indică faptul că nu a existat nici o dovadă a incidenței statistic mai mari a majorității SAE în grupul care conține rituximab comparativ cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, infecțiile fatale au fost mai frecvent observate la pacienții cărora li s-a administrat rituximab. Având în vedere moartea indusă de infecție cu scăderea incidenței în timpul perioadei de tratament, efectele rituximabului asupra infecțiilor necesită investigații suplimentare

 2015; 27 (6): 365-70. doi: 10.1179 / 1973947815Y.0000000025. Epub 2015 15 aprilie.
Evenimentele adverse grave și fatale prezintă risc asociat cu adăugarea de rituximab la chimioterapia limfomului non-Hodgkin (B-NHL) cu celule B: o meta-analiză.
Hua Q 1 , Zhu Y , Liu H.

1
Departamentul de Oncologie, Primul Spital Afiliat al Universității Medicale Anhui, Hefei, China.
PMID: 
25872413 
DOI: 
10.1179 / 1973947815Y.0000000025
[Indexat pentru MEDLINE]

Efectul mierei asupra neutropeniei febrile la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat, încrucișat, deschis

Abstract

OBIECTIVE:

Neutropenia febrilă (FN) este un efect advers comun al chimioterapiei. Managementul actual al FN este costisitor și poate induce efecte secundare. Mierea, ca produs natural de albine, are efecte antioxidante, antimicrobiene, imunomodulatoare și anticanceroase.În plus, mierea nu este scumpă. Scopul acestui studiu este de a testa efectele consumului de miere de 12 săptămâni asupra copiilor cu leucemie limfoblastică acută (ALL), în special în ceea ce privește FN.

PROIECTA:

Un studiu clinic încrucișat randomizat. Patruzeci de pacienți de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă între 2,5 și 10 ani, au fost randomizați în două grupuri egale [intervenție pentru control (I / C) și control la intervenție (C / I)].

SETARE:

Spitalul de Copii al Universității Ain Shams-Cairo-Egipt. Intervenția dietetică a constat din miere într-o doză de 2,5 g / kg greutate corporală per doză de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni.

PRINCIPALĂ MĂSURĂ A OUTCOM:

Neutropenia febrilă în ceea ce privește frecvența și durata admiterii în spital.

REZULTATE:

Intervenția a determinat o scădere semnificativă a episoadelor de FN, numărul de pacienți admiși la FN și durata șederii in spital. De asemenea, consumul de miere a îmbunătățit nivelurile de hemoglobină și nu a produs nici un efect secundar grav. Ca un efect posibil al retragerii mierii în grupul I / C, Hb%, numărul absolut de neutrofile și numărul de trombocite au scăzut.

CONCLUZIE:

Intervenția cu miere la un grup de copii cu ALL a avut efecte pozitive asupra parametrilor FN și hematologici. Studiile suplimentare care includ un număr mai mare de pacienți sunt recomandate pentru a confirma faptul că mierea, are efecte benefice, ca agent complementar, la copiii cu ALL.

 2016 Apr; 25: 98-103. doi: 10.1016 / j.ctim.2016.01.009. Epub 2016 2 februarie.
Efectul mierei asupra neutropeniei febrile la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat, încrucișat, deschis.
Abdulrhman MA 1 , Hamed AA 2 , Mohamed SA 3 , Hassanen NA 4 .

1
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: mamdouh565@hotmail.com.
2
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: ahmadalsaeed2014@hotmail.com.
3
Facultatea de Medicină, Universitatea El-Azhar, Egipt. Adresă electronică: arafaah@yahoo.com.
4
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: nouran2300@yahoo.com.

PMID: 
27062956 
DOI: 
10.1016 / j.ctim.2016.01.009

Siguranța și fezabilitatea postului în asociere cu chimioterapia pe bază de platină

Abstract

fundal

Infometarea/postul pe termen scurt înainte de administrarea chimioterapie protejează șoarecii împotriva toxicității. Am efectuat escaladarea dozelor înainte de chimioterapia bazată pe platină pentru a determina siguranța și fezabilitatea la pacienți cu cancer.

metode

3 cohorte au postitori înainte de chimioterapie timp de 24, 48 și 72 de ore (împărțit la 48 de pre-chimio și 24 post-chimio) și au înregistrat toate caloriile consumate. Fezabilitatea a fost definită ca ≥ 3/6 subiecți din fiecare cohortă consumând ≤ 200 kcal pe 24 ore în timpul perioadei post fără exces de toxicitate. Stresul oxidativ a fost evaluat în leucocite utilizând testul COMET. Insulina, glucoza, cetonele, proteinele de legare a factorului de crestere asemanatoare insulinei-1 (IGF-1) si proteinele de legare IGF (IGFBPs) au fost masurate ca biomarkeri ai starii de post.

 

Rezultate

Vârsta medie a celor 20 de subiecți a fost de 61 de ani, iar 85% au fost femei. Au fost îndeplinite criteriile de fezabilitate. Afecțiunile legate de afinitate au fost limitate la ≤ gradul 2, cel mai frecvent oboseală, cefalee și amețeli. Analiza COMET a indicat o deteriorare a ADN-ului redusa în leucocite de la subiecții care au postit timp de ≥48 ore ( p = 0,08).

 A existat o tendință nesemnificativă față de neutropenia cu gradul 3 sau 4 mai mică în cohortele de 48 și 72 de ore, comparativ cu cohorta de 24 de ore ( p = 0,17).

Nivelurile IGF-1 au scăzut cu 30, 33 și 8% în cohortele de 24, 48 și 72 de ore după prima perioadă de post.

Concluzie

Postitul timp de 72 de ore în jurul administrării chimioterapiei este sigur și fezabil pentru pacienții cu cancer. Biomarkerii, cum ar fi IGF-1, pot facilita evaluarea diferențelor în toxicitatea chimioterapică în subgrupele care realizează starea de post fiziologic. Un studiu randomizat randomizat studiază efectul de 72 de ore de post.

Înregistrarea procesului

NCT00936364 , înregistrat proiectiv pe 9 iulie 2009.

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

fundal

Platina-chimioterapie este un suport al terapiei sistemice combinate pentru multe tumori solide, cu capacitatea de a reduce riscul de recurență a cancerului după intervenții chirurgicale curative în anumite situații sau de a prelungi supraviețuirea în boala avansată. Cu toate acestea, toxicitatea limitează frecvent cantitatea de chimioterapie care poate fi administrată. Atât eficacitatea, cât și toxicitatea agenților chimioterapeutici, inclusiv medicamentele cu platină, sunt legate de deteriorarea celulară oxidativă.Studiile preclinice au arătat că inima, ficatul și țesutul renal pot fi protejate de toxicitate prin administrarea concomitentă de antioxidanți1-3 ]. Limitarea acestei abordări a reprezentat preocuparea pentru o posibilă atenuare a eficacității împotriva celulelor maligne, deși acest lucru nu a fost dovedit în datele disponibile ale studiilor randomizate4 ].

O abordare mai atrăgătoare ar fi aceea de a induce în mod diferențiat protecția în celulele gazdă normale fără a reduce, sau chiar crește, sensibilitatea celulelor canceroase la chimioterapie. Experimentele de cultură celulară au identificat faptul că toxicitatea chimioterapică la celulele primare normale a fost redusă atunci când a fost cultivată în condiții imitând postul, în timp ce celulele neoplazice nu au avut aceeași protecție și, în unele cazuri, au fost sensibilizate la citotoxicitatea chimioterapeutică în medii cu  glucoză scăzută și factor de creștere scăzut  [ 5 , 6 ]. Experimentele suplimentare cu xenogrefete la șoareci au arătat că foametea pe termen scurt (STS) timp de 48 de ore înainte de tratamentul chimioterapeutic a redus în mod semnificativ efectele secundare și decesul de la chimioterapia cu doze mari comparativ cu șoarecii hrăniți cu diete standard înainte de a primi chimioterapie, că postul induce rezistența la stres oxidativ5 ]. Șoarecii supuși STS au recâștigat cea mai mare parte a greutății pierdute în timpul celor 4 zile după chimioterapie, în timp ce șoarecii de control au pierdut o proporție semnificativă din greutatea lor în aceeași perioadă post-chimioterapie, reflectând potențialul lor de toxicitate chimioterapică a anorexiei și a greaței. Răspunsul global al șoarecilor expuși la STS a fost încurajator pentru siguranța traducerii acestui concept în cazul pacienților cu cancer uman.

Schimbările metabolice și expresia genetică puternică și extinsă sunt induse de restricția calorică în celulele normale, incluzând creșterea reglementării antioxidanților și a căilor de reparare a ADN, parțial mediată de atenuarea căilor de detectare a nutrienților și a proliferării cum ar fi IGF-1 / Akt și mTOR [ 6 ]. Expresia oncogenă, care afectează aceleași cascade de semnalizare pro-creștere, printre altele, interzice un răspuns de tip postpaniar în celulele canceroase care continuă să se prolifereze, iar celulele canceroase pot fi de fapt sensibilizate la toxine în stabilirea deprivării nutrienților [ 7 ]. Studiile efectuate la voluntari sănătoși au arătat că, în intervalul de 22 și 48 de ore de repaus alimentar, valorile glicemiei și insulinei scad semnificativ, iar cetonele sanguine cresc8,9 ]. S-a demonstrat că STS induce o reducere cu 40% a factorului de creștere-1 similar cu insulina circulară (IGF-1), precum și modificări ale nivelului proteinei de legare la IGF-1 (IGFBP) la șoareci10,11 ]. Aceste modificări reprezintă un set potențial de biomarkeri pentru identificarea momentului în care poate apărea o stare de protecție, deși reprezintă doar un subset al modificărilor induse de post.

Ca un prim pas în explorarea capacității postului de a induce rezistența la stres diferențiat la om, am efectuat un studiu clinic pentru a determina siguranța și fezabilitatea postului înainte de administrarea chimioterapiei la pacienții cu cancer uman. Am încercat să identificăm o durată de repaus recomandată pentru a fi studiată într-un studiu randomizat ulterior, încorporând studii corelative pentru a genera date preliminare privind biomarkerii stadiului de repaus și pentru a evalua stresul oxidativ în leucocitele gazdă ca dovadă a principiului. Pentru a evalua siguranța și conformitatea, am proiectat un protocol de escaladare a dozei într-un cadru „real” al pacienților cu cancer avansat care primesc chimioterapie pe bază de platină combinată. cu post

metode

Pacienții eligibili au avut cancer pentru care chimioterapia combinată pe bază de platină fără radiații concurente a fost recomandată cu intenție curativă (perioperatorie) sau paliativă. Deoarece postul a fost programat în jurul administrării de platină, regimurile în care platina a fost administrată consecutiv mai mult de 2 zile (ex: Bleomycin, Etoposide, Cisplatin pentru tumori de celule germinale) nu au fost eligibile.Pacienții pot să fi început să primească chimioterapie cu platină (1-2 cicluri ale chimioterapiei ar fi putut fi deja administrate), cu condiția să fi planificat cel puțin 2 cicluri suplimentare în timpul cărora ar putea să apară postul. Chimioterapia a fost administrată la discreția medicului curant; s-au administrat antiemetice standard, incluzând inhibitori ai dexametazonei și 5HT3. Subiecții au fost excluși dacă aveau diabet, indice de masă corporală scăzută (<20,5) sau pierduseră mai mult de 10% din greutatea lor în anul precedent.

Escaladarea postului a început la un nivel de „doză” de 24 de ore și fiecare cohorta a constat din 6 subiecți;proiectul este rezumat în figura 1. 1 . Subiecții au fost instruiți să consume calorii zero, dar și ample apă și băuturi non-calorice. Cu toate acestea, subiecții au fost informați că dacă ar avea simptome legate de post (cum ar fi senzația de leșin, slab, amețit etc.), ar trebui să consume o cantitate mică de suc sau alimente, urmărind să rămână sub 200 kcal într-o perioadă de 24 de ore. Toate alimentele consumate au fost înregistrate într-un jurnal de produse alimentare, inclusiv cantitatea, astfel încât aportul de calorii să poată fi estimat. Nu au existat cerințe specifice pentru ceea ce să se mănânce în toate celelalte zile ale ciclului de chimioterapie, deși sa recomandat o dietă tranzitorie (de exemplu, începând cu cantități mici de alimente moi preparate și apoi avansând la regimul alimentar obișnuit) la încheierea duratelor mai lungi de repaus.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 12885_2016_2370_Fig1_HTML.jpg

Schema de proiectare a procesului; cohortele și strategia de creștere a duratei postului. R24r înseamnă 24 de ore de post, fără alimente planificate, numai salvare. R48r este de 48 de ore de post înainte de chimioterapie, fără alimente planificate, doar de salvare. Dacă siguranța sau fezabilitatea au eșuat în cohorta de 48 de ore de post, am planificat o „dezangajare” până la o perioadă de post de 48 de ore cu alimente de salvare planificate: R48p. Cu toate acestea, dacă postul de repaus de 48 de ore a fost sigur și fezabil, am fi escaladat până la 72 de ore post, distruse cu 48 de ore înainte de chimioterapie și 24 de ore după, R48 / 24r

Un pacient a fost clasificat ca fiind „conform” dacă a consumat mai puțin de 200 kcal / 24 h în timpul perioadei de post, timp de 2 cursuri consecutive de chimioterapie. Fezabilitatea regimului de repaus a fost definită ca fiind 3 sau mai multe subiecți care nu au prezentat toxicitate inacceptabilă legate de post.Toxicitatea inacceptabilă a postului a fost definită ca: pacienții internați în timpul perioadei de repaus (din motive care nu sunt atribuite bolii, chimioterapiei sau complicațiilor postoperatorii) SAU pacienții care prezintă evenimente adverse de gradul 3 + care nu sunt atribuite bolii, chimioterapiei sau post – complicații chirurgicale în timpul perioadei de post. Toxicitățile au fost înregistrate la începutul fiecărui ciclu de chimioterapie și au fost clasificate conform CTCAE v4.0. Valoarea de referință pentru siguranță a fost stabilită la 0 subiecți din cohorta de 6 persoane care au prezentat toxicitate inacceptabilă în legătură cu postul.

Dacă cohorta postului de 24 de ore nu a îndeplinit criteriile de siguranță și fezabilitate, protocolul va fi încheiat. În cazul în care siguranța și fezabilitatea au fost îndeplinite, escaladarea s-ar desfășura la 48 de ore și apoi dacă cohorta de 48 de ore a îndeplinit criteriile de siguranță și fezabilitate, planul urma să se escaladeze până la 72 de ore de post (48 de ore înainte și 24 de ore după finalizarea chimioterapiei cu platină , timpul de diviziune bazat pe observații preclinice). În cazul în care fezabilitatea sau siguranța nu au fost îndeplinite la 48 de ore, o cohorta postului de 48 de ore ar fi deschisă cu un plan specific de dietă cu conținut scăzut de calorii. Dacă cohorta de 72 de ore a fost deschisă dar nu sa dovedit a fi sigură sau fezabilă, s-ar produce expansiunea cohortei de 48 de ore (vezi Fig.11 ).

După înscriere, s-au măsurat nivelele de bază ale markerilor de glucoză, insulină și IGF-1. Subiecții au fost instruiți să înceapă post 24 (sau 48 de) ore înainte de finalizarea așteptată a perfuziei cu platină, necesitând astfel o coordonare cu centrele de perfuzare și o estimare atentă a timpilor de perfuzare înainte de administrare și hidratare. Postul a fost efectuat înainte de chimioterapie în timpul a două cicluri de tratament cu chimioterapie. Subiecților li sa permis să aleagă dacă să continue postul sau să consume o dietă regulată înainte de tratamentele chimioterapice ulterioare.

Probele de sânge au fost colectate după repaus, dar înainte de administrarea premedicațiilor și chimioterapiei și apoi din nou 24 de ore după terminarea chimioterapiei. Probele serice au fost analizate pentru IGF-1 și IGFBP1 printr-o ELISA internă dezvoltat în laboratorul Cohen [ 12 , 13 ]. Testul de electroforeză pe gel cu o singură celulă (teste comet [ 14 ]) pentru detectarea deteriorării ADN-ului a fost realizat cu kituri de testare Trevigen Comet conform protocoalelor producătorului Fig . 2 . Pe scurt, celulele izolate din blănuri au fost înglobate în Comet LM Agarose și apoi lizate urmate de electroforeză în tampon TBE. Celulele au fost colorate cu SYBR Green și imaginate. Analiza a fost efectuată utilizând CometScore ™, unde s-au generat valori ale momentului măslinei [ 15 ]. Datele biomarkerului, cu excepția testului Comet, au fost transformate în logaritm înainte de analiză; pentru a compara diferențele dintre cele 3 cohorturi postate, au fost incluși doar pacienții „conformi”. Au fost calculate mediile geometrice și intervalele de încredere asociate de 95%; Valorile p pentru analizele biomarkerilor s-au bazat pe testul F din analizele de regresie cu pacienții clasificați ca un efect aleatoriu. Datele categorice au fost rezumate cu numere și procente; Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a testa asocierea, iar testul Mantel-Haenszel pentru tendință a fost folosit pentru testarea tendinței. Studiul „Intent-to-treat” a fost utilizat pentru obiective clinice.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 12885_2016_2370_Fig2_HTML.jpg

Afectarea ADN în celulele gazdă a fost măsurată utilizând celule mononucleare din sângele periferic de la subiecții de studiu utilizând testul COMET

Rezultate

După aprobarea Consiliului de revizuire instituțională, 20 de subiecți au prezentat un consimțământ informat în scris și au fost înscrisi în perioada octombrie 2009 până în noiembrie 2012 la Universitatea California de Sud (USC) Norris Comprehensive Cancer Center și Los Angeles County / USC Medical Center. Schema de proiectare a schemei este furnizată în fișierul suplimentar 1 : Figura S1. Vârsta medie a fost de 61 (interval 31-75). O descriere a tipurilor de tumori și a schemelor de chimioterapie și a stărilor de boală pentru participanții la studiu este prezentată în tabelul 1 . Cursurile demografice și de tratament sunt prezentate în tabelul 2 . Nouă subiecți erau hispanici, 2 erau afro-americani, 8 erau alb non-hispanici și 1 pacient era asiatic. 17 (85%) au fost femei.

tabelul 1

Tipurile de tumori și schemele de chimioterapie utilizate de cohorta pentru participanții la acest studiu

Tipul de cancer Schema de chimioterapie Starea bolii
Cohorta de 24 de ore
urotelial Gemcitabină + cisplatină metastatice
urotelial Gemcitabină + cisplatină Adjuvant
NSCLC Gemcitabină + cisplatină metastatice
urotelial Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
uterin Carboplatin + nab-paclitaxel metastatice
Cohorta de 48 de ore
Ovarian Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
sân TCH Adjuvant
sân TCH Adjuvant
sân TCH Adjuvant
urotelial Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
sân TCH Adjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel metastatice
Cohorta de 72 ore
Ovarian Carboplatin + paclitaxel metastatice
Urotelial a Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
uterin Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
sân TCH neoadjuvant
urotelial Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel metastatice

TCH Docetaxel, carboplatin, trastuzumab

a Acest pacient a fost neeligibil datorită IMC 20.1 (protocolul inițial a fost necesar ≥ 20,5, dar protocolul a fost modificat ulterior pentru a permite pacienților cu IMC normal ≥18,5 datorită lipsei pierderii în greutate observată în primele 2 cohorte) și datele au fost incluse de la 2 cicluri de repaus

tabel 2

Caracteristicile clinice și demografice inițiale ale cohortei de studiu, precum și complianța și răspunsul radiografic (RECIST) la chimioterapie

Caracteristică Median (interval) Număr (%)
Vârstă 61 (31-75)
Gen Femeie 17 (85%)
Masculin 3 (15%)
Rasă caucazian 8 (40%)
hispanic 9 (45%)
Negru 2 (10%)
asiatic 1 (5%)
Starea de performanță ECOG 0 12 (60%)
1 8 (40%)
Ciclurile postului total au fost finalizate 1 3 (15%)
2 15 (75%)
> 2 2 (10%)
Cel mai bun obiectiv (RECIST) CR 2 (10%)
relatii cu publicul 6 (30%)
SD 3 (15%)
PD 1 (5%)
N / A0 (terapie adjuvantă) 8 (40%)

CR Răspuns complet, PR Răspuns parțial, SD , boală stabilă, boală progresivă PD

În cohorta de 24 de ore, toți cei 6 subiecți au fost evaluabili, dar numai 4 au fost prezenți cu succes pentru 2 cicluri de chimioterapie; nu au fost observate toxicități semnificative la post. Motivele eșecului au inclus uitarea ( n = 1) și dorința de a nu posti din cauza constrângerilor sociale cu prietenii / familia ( n = 1). În cohorta de 48 de ore, 6 subiecți au fost evaluabili și 5 au fost conformi; una neevaluabilă din cauza modificării planurilor de chimioterapie înainte de finalizarea a două cicluri și a fost înlocuită. Din cei 6, unul nu a reușit să-și recâștige 25% din greutatea pierdută pe parcursul restului ciclului de tratament și pe protocol nu a putut repeta din nou. În cohorta de 72 de ore, au fost înscriși 7 subiecți, dar 1 a fost neeligibil datorită IMC normal, dar mai mic decât criteriile de eligibilitate; cu modificarea ulterioară a protocolului, acest pacient ar fi fost eligibil și va fi inclus în analiză. Toți subiecții din grupul 72 au consumat câteva calorii, dar 4 au  raportat conformitatea cu <200 kcal / 24 ore de post. În ansamblu, 13 dintre cei 20 de pacienți au înregistrat un consum de calorii care se încadrează în intervalul <200 kcal / 24 h.

Simptomele legate de post alimentar au inclus oboseala (10 subiecți, 6 grade 1 și 4 grade 2), gradul 1 cefalee (6 subiecți), amețeli (6 subiecți), hipoglicemia (3 subiecți), pierderea în greutate de gradul 1 (2 subiecți), hiponatremia( 2 subiecți) și hipotensiune arterială (1 subiect); nu au existat grade 3 sau 4 legate de post-toxicitate.

Cheltuielile legate de chimioterapie au fost colectate și tabele, cu datele sintetizate în Tabelul 3 .

Neutropenie de grad 3 sau 4 a apărut la 4 din 6 pacienți în cohorta de 24 de ore (67%),DOAR  1 din 7 pacienți în cohorta de 48 ore (14%) și DOAR 2 din 7 pacienți în cohorta de 72 ore (29%) p = 0,17 pentru 24 de ore comparativ cu cei 48 de ore de cohorta de 48 de ore. 

Suportul de factor de stimulare a coloniilor de granulocite de rutină (GCSF) nu a fost interzis, dar nu a fost utilizat în populația noastră de studiu, cu excepția unui singur pacient după apariția neutropeniei.

TOTI cei 6 subiecți din cohorta postului de 24 de ore au prezentat greață de gradul 1 sau 2, comparativ cu 6 din 7 (87%) în cohorta de 48 ore și 3 din 7 (43%) în cohorta de 72 ore ( p = 0,019, tendinţă); 5/6 (83%) subiecți în cohorta de 24 de ore cu experiență cu vărsături de grad 1 sau 2, comparativ cu 3/7 (43%) în cohorta de 48 ore și NICI UNUL (0 din 7) în cohorta de 72 ore ( p = 0,003, test pentru tendință).

Tabelul 3

Chemotherapy related toxicities. Rata de toxicitate selectată în funcție de chimioterapie experimentată de pacienții din cohortele de post, cu clasificarea evenimentelor adverse CTC v4.0.Sunt afișate numai notele pentru care s-au produs evenimentele

Toxicitate 24 h 48 h 72 h
# (%) # (%) # (%)
N = 6 N = 7 N = 7
Constituțional / generale
Oboseală Gradul 1 sau 2 6 (100%) 5 (71%) 6 (86%)
alopecia Gradul 1 6 (100%) 5 (71%) 7 (100%)
Gastrointestinal
Greaţă Gradul 1 sau 2 6 (100%) 6 (86%) 3 (43%)
Vărsături Gradul 1 sau 2 5 (83%) 3 (43%) 0
Constipație Gradul 1 sau 2 3 (50%) 2 (28%) 3 (43%)
Diaree Gradul 1 sau 2 2 (33%) 0 4 (57%)
Gradul 3 0 1 (14%) 0
hematologică
neutropenie Gradul 1 sau 2 1 (17%) 3 (43%) 1 (14%)
Gradul 3 sau 4 4 (67%) 1 (14%) 2 (29%)
trombocitopenia Gradul 1 sau 2 4 (67%) 1 (14%) 1 (14%)
Gradul 3 sau 4 0 1 (14%) 0
Laborator / metabolice
Hiponatremia Gradul 1 1 (17%) 1 (14%) 1 (14%)
Gradul 3 1 (17%) 0 0
Hipopotasemia Gradul 1 1 (17%) 2 (28%) 0
Hiperglicemia Gradul 1 sau 2 4 (67%) 1 (14%) 0
AST / ALT ridicată Gradul 1 4 (67%) 0 3 (43%)
neurologice
Neuropatie periferica Gradul 1 3 (50%) 1 (14%) 1 (14%)
Ameţeală Gradul 1 sau 2 1 (17%) 5 (71%) 2 (29%)

Răspunsurile complete patologice la stabilirea răspunsurilor complete radiografice au fost observate la 2 pacienți (Tabelul 2 ). Răspunsurile radiologice parțiale au fost observate la 6 din cei 20 de pacienți, dintre care 1 pacient a fost găsit ulterior ca având un răspuns patologic complet. Trei pacienți au prezentat o boală stabilă ca cel mai bun răspuns radiografic, dintre care 2 au suferit o intervenție chirurgicală și au avut un răspuns patologic complet. PATRU dintre cele 5 răspunsuri patologice complete au fost observate în cohorta de 72 ore; celălalt a fost în cohorta de 48 de ore. Un pacient a suferit o boală progresivă în timpul tratamentului (cohortă de 48 de ore) și 6 nu au putut fi evaluați deoarece au fost tratați în cadrul adjuvantului.

Modificările nivelelor de insulină, glucoză, IGF-1, IGFBP și β-hidroxibutirat sunt rezumate în Tabelul 4 , cu rezumatul grafic al nivelelor IGF-1 din fișierul suplimentar 1 : Figura S1. Dintre pacienții care respectă acest criteriu, glucoza din sânge nu s-a modificat în mod semnificativ sau în mod consecvent ( p = 0,35). În cohorta de 24 ore, 4 din 6 subiecți au raportat conformitatea cu postul și au înregistrat <200 kCal consumate; la acești 4 pacienți, nivelurile de insulină au scăzut cu o medie de -56% imediat după chimioterapia după primul post. În cohorta de 48 de ore, la 6 pacienți compatibili, nivelul insulinei a scăzut cu 27%, iar la cei 7 pacienți compatibili în cohorta de 72 ore, nivelurile de insulină au scăzut cu 42% la 48 de ore după post. Deși modelele erau sugestive, având în vedere variabilitatea de la pacient la pacienți, cele 3 cohorte nu diferă semnificativ în ceea ce privește modificările în timp ( p = 0,35). Imediat după chimioterapia după primul nivel post, concentrațiile IGF-1 au scăzut cu o medie de -30% (-44%, -12%) în cohorta de 24 de ore, -33% în cohorta de 48 de ore și -8% în Cohorta de 72 h ( p = 0,32 comparând toate cele 3 grupe în ansamblu). După chimioterapia după post, concentrațiile serice ale beta-hidroxibutiratului au fost crescute în cohortele de 48 și 72 de ore; în contrast, nivelurile din cohorta de 24 de ore au scăzut (a se vedea tabelul 4 ). În general, modificările în cohortele de 48 și 72 de ore diferă de modificările din cohorta de 24 de ore ( p = 0.037), descrise în fișierul suplimentar 1 : Figura S2. Nivelurile prealbuminei serice nu s-au schimbat în mod consecvent cu postul pe baza celor 10 pacienți compatibili care aveau date disponibile.

Tabelul 4

Nivelurile inițiale și modificările mediane ale insulinei, glucozei, IGF1 / IGFBP1

Biomarker cohorta De bază Modificări medii% după primul repriză Modificare medie% după a doua repriză P valoare
Insulină 0,35 *, 0,50 **
24 h ( n = 4) 6,95 (2,61, 18,55) -56% (-88%, 65%) -48% (-92%, 242%)
48 ore ( n = 6) 4,86 (2,08, 11,38) -27% (-77%, 131%) 92% (-57%, 747%)
72 ore ( n = 7) 8,30 (4,15, 16,61) -42% (-73%, 49%) -55% (-85%, 37%)
Glucoză 0,13 *, 0,74 **
24 h ( n = 4) 95,9 (83,8, 109,7) 3% (-12%, 22%) 13% (-4%, 33%)
48 ore ( n = 6) 92,2 (82,6, 102,9) 14% (-1%, 30%) 13% (-4%, 32%)
72 ore ( n = 7) 98,4 (88,9, 109,0) -3% (-14%, 9%) -6% (-18%, 9%)
IGF-1 (ng / ml) 0,32 *, 0,28 **
24 h ( n = 4) 242 (185, 315) -30% (-44%, -12%) -31% (-45%, -13%)
48 ore ( n = 5) 177 (139, 225) -33% (-45%, -18%) -20% (-37%, 1%)
72 ore ( n = 5) 163 (128, 207) -8% (-24%, 13%) 16% (-5%, -42%)
IGFBP1 (ng / ml) 0,09 *, 0,61v
24 h ( n = 4) 8,9 (5,7, 14) 23% (-19%, 87%) 63% (7%, 147%)
48 ore ( n = 5) 8,8 (5,9, 13) 10% (-24%, 60%) 5% (-32%, 63%)
72 ore ( n = 5) 3,8 (2,6, 5,7) 117% (49%, 215%) 74% (20%, 153%)
B-hidroxibutirat 0,12 *, 0,037 **
24 h ( n = 4) 0,21 (0,13, 0,36) -16% (-48%, 37%) -13% (-47%, 49%)
48 ore ( n = 5) 0,14 (0,09, 0,23) 272% (140%, 470%) 82% (9%, 204%)
72 ore ( n = 5) 0,12 (0,08, 0,19) 181% (81%, 334%) 24% (-20%, 92%)

Acestea sunt prezentate doar pentru pacienții care respectă auto-raportate, și numai pentru cei cu probe pre-post și post-post vacante disponibile, separate prin cohorta pe termen lung. Suturile de sânge post-post au fost luate după 24 de ore de post în cohorta de 24 de ore și după 48 de ore de post în ambele cohorte de 48 și 72 de ore și au fost efectuate înainte de orice premedicație sau chimioterapie

p- valoare care a comparat modificările nivelurilor față de valoarea inițială, între cele 3 cohorte de post

** p- valoare care a comparat schimbările față de valoarea inițială între cohorta de 24 h comparativ cu cohortele de 48 + 72 h combinate

 

Afectarea ADN în celulele normale a fost măsurată utilizând celule mononucleare din sângele periferic de la subiecții de studiu utilizând testul COMET (Fig. Afectarea ADN-ului a crescut în toate cohortele după chimioterapie, totuși după postul de 48 sau 72 de ore a existat o scădere a momentului coajei de măsline, în timp ce cohorta de 24 de ore a continuat să aibă dovezi de deteriorare a ADN-ului crescuta. La momentul inițial, momentele de coajă de măsline, bazate pe analiza COMET, au fost similare pentru cele 3 cohorte de post (vezi Fig.3)3 ) și au fost în esență neschimbate imediat după chimioterapia după primul post ( p = 0,61 pe baza celor mai puțin semnificative metoda diferențială a comparațiilor de perechi în funcție de p- valoarea globală pentru modificările în timp p <0,001). 24 ore mai târziu, deteriorarea ADN-ului celulelor mononucleare din sângele periferic a crescuta ușor pentru toate cele trei grupuri ( p = 0,042). În schimb, prin cel de-al doilea curs, deteriorarea ADN a scăzut pentru cohortele de 48 și 72 de ore (între 0,9 și 20,7 – toate valorile sunt mai mici decât valorile inițiale), dar nu pentru cohorta de 24 de ore ( p = 0,08).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 12885_2016_2370_Fig3_HTML.jpg

Momentele de măsline, indicând leziunea ADN în celulele mononucleare din sângele periferic, sunt prezentate aici prin cohortă, comparând linia de bază fără chimioterapie (BL) cu o probă prelevată după post, dar înainte de chimioterapie (C1D1 = ciclul 1, ziua 1) și 24 de ore după chimioterapie (C1D2 = ciclul 1, ziua 2) și din nou după post, dar înainte de chimioterapie (C2D1 = ciclul 2, ziua 1). Diferența care compară cohortele de 48 + 72 de ore pe cohorta de 24 de ore este p = 0,08 prin testul F cu ANOVA

Discuţie

Restricția calorică a fost asociată cu o creștere a longevității la animale [ 16 ] și cu rate mai scăzute de dezvoltare a bolilor legate de îmbătrânire, cum ar fi formarea cancerului spontan [ 16 , 17 ]. Cu toate acestea, restricțiile calorice necesită perioade lungi de timp pentru a fi eficiente și pot provoca o serie de efecte secundare care includ afectarea funcției imune și vindecarea rănilor. În contrast, ciclurile scurte de post/infometare termen scurt STS duc la schimbări profunde în expresia genelor și în metabolismul celular, care fac celulele normale mai rezistente la stresul oxidativ [ 6 , 18 ]. A fost interesat de studiat efectul aportului de calorii și al compoziției nutriționale a dietei asupra riscului de progresie sau reapariție a bolii la pacienții cu diagnostice de cancer [ 19 , 20 ]. Postul a fost studiat ca adjuvant al terapiei tradiționale în artrita reumatoidă [ 21 ] și ca mijloc de prevenire a bolilor cronice [ 22 , 23 ]. Cu toate acestea, utilizarea infometarii pe termen scurt STS pentru a reduce efectele secundare ale chimioterapiei la pacienții cu cancer nu a fost studiată, în cunoștințele noastre, într-un studiu clinic.

 Prezentăm primul studiu privind creșterea dozei la pacienții cu cancer la om care au primit chimioterapie și am constatat că până la 72 ore de consum de calorii <200 kcal / 24 ore a fost sigur și fezabil la o populație de bărbați și femei cu vârsta cuprinsă între 31 și 75 de ani. nu au fost raportate toxicități de gradul 3 atribuite postului și numai un subiect nu a reușit să recâștige greutatea asociată postului înainte de următorul ciclu de chimioterapie. Nu am găsit nici o dovadă de malnutriție, deși nu am reușit să obținem date prealbumină la toți subiecții. FOARTE IMPORTANT, siguranța postului înainte de chimioterapie poate fi extrapolată numai la o populație selectată de pacienți oncologi, deoarece excludem cei cu> 10% pierdere în greutate recentă, indice de masă corporală <20,5 sau diabet zaharat.

Desi studiul nu a fost conceput pentru a compara experienta de toxicitate intre cohorte, am planificat sa analizam schimbarile in biomarkeri de repaus ca parte a determinarii careia durata postului ar fi optima pentru a continua in portiunea randomizata a studiului. IGF-1 sa dovedit a fi unul dintre factorii majori de creștere care promovează proliferarea și creșterea celulelor. În organismul de model, inhibarea semnalizării IGF-1 este asociată cu o protecție celulară îmbunătățită împotriva diferitelor solicitări, incluzând toxinele.Prin contrast, majoritatea celulelor tumorale conțin mutații oncogene în calea de semnalizare a IGF-1.Activarea activă a mediatorilor IGF-1 în aval face ca celulele tumorale să devină iresponsabile protecției celulare induse de post. IGF-1 este redus în mod semnificativ prin post24 ], în timp ce proteinele sale de legare prezintă modele divergente de schimbare ca răspuns la post. IGFBP-1 crește rapid chiar și în timpul nopții și este reprimat rapid prin consumul de calorii [ 25 ]. Axa IGF-1 a fost implicată în conferirea rezistenței la efort diferențial [ 5 , 18 ]. S-a descoperit că toxicitatea de chimioterapie a fost redusă dramatic prin utilizarea modelului de șoareci cu deficit de IGF-1 (LID), care are un knockdown specific IGF-1 în țesut, rezultând cu aproximativ 70% mai mici niveluri de IGF-1 circulante decât la șoarecii normali18 ] . La subiecții noștri, a existat o reducere semnificativă a IGF-1 după post, care a continuat la punctul de 24 de ore după chimioterapie, în ciuda reluării regimului normal. Deși am fi așteptat o reducere mai mare a IGF-1 în cohortele cu durate mai lungi de repaus, gradul de schimbare a fost similar între grupurile de post de 24 de ore pe post și cele cu durată mai lungă de repaus. Variabilitatea modificărilor de insulină și IGF-1 probabil reflectă o anumită neconformitate, poate un grad mai mare în cohortele cu postul mai lung. Mai mult, valorile în timpul celui de-al doilea ciclu de repaus alimentar/post pot fi afectate de administrarea dexametazonei cu ciclul anterior de chimioterapie. Deoarece mulți pacienți s-au alăturat studiului după ce au terminat un ciclu de chimioterapie, chiar și primele rezultate ale ciclului de repaus alimentar/post ar fi putut fi afectate.

Deoarece nu exista un grup de control care să mănânce o dietă obișnuită, nu putem încă să abordăm ipoteza dacă pacienții se confruntă cu efecte secundare mai puține sau mai puțin severe după chimioterapie. Cu toate acestea, am descoperit dovezi preliminare privind diminuarea leziunilor ADN-ului redus în leucocitele gazdă după expunerea la chimioterapie la subiecții care au postit timp de 72 ore comparativ cu 24 de ore.Acesta este un mecanism prin care putem ipoteza că postul nu poate numai să reducă toxicitatea țesuturilor normale, ci să amelioreze eficacitatea tratamentului cancerului: prin reducerea leziunilor precursorilor hematopoietici și prin promovarea regenerării dependente de celulele stem hematopoietice26 , 27 ], sângele poate fi menținut la niveluri mai ridicate, ceea ce ar permite pacienților să primească chimioterapia la doza completă, la timp. Redusa deteriorare a ADN – ului în celulele mononucleare din sângele periferic observata pe baza rezultatelor testului COMET (Fig. (Fig.3)3) se poate traduce în beneficii clinice dacă țesuturile gazdă, cum ar fi celule precursoare hematopoietice, sunt protejate și regenerate. Constatările noastre din populația de studiu reflectă ceea ce am observat la șoareci. Am raportat anterior dovezi preliminare de protecție hematopoietice la această populație de pacienți, cu mai puțina epuizare a numărului de limfocite observate cicluri repetate de după chimioterapie la pacienții care au postit timp de 72 de ore , comparativ cu cei care au postit 24 de ore26 , 27 ]. Acum prezentăm dovezi suplimentare pentru protecția împotriva mielosupresiei (Tabelul 3)), cu mai puțini pacienți cu neutropenie de gradul 3 sau 4 la cohortele de post alimentar de 48 și 72 de ore, precum și cu rate mai scăzute de trombocitopenie de gradul 1 și 2. Acest lucru, desigur, este confundat de diferitele regimuri de chimioterapie și mai ales de faptul că a existat mai mult gemcitabină / cisplatină în cohorta de 24 ore (4/6) comparativ cu cohortele de 48 și 72 de ore (1/7 și 2/7, respectiv). Mai mult, pacienții nu s-au înscris întotdeauna în studiul clinic în timpul primului lor ciclu de chimioterapie, astfel încât numărul de cicluri pe care un individ la experimentat în momentul în care sângele a fost atras nu a fost uniform. Cu toate acestea, tendințele sunt favorabile și rata mai scăzută a neuropatiei în cohortele postului de 48 și 72 de ore este deosebit de interesantă, având în vedere numărul mai mare de regimuri care conțin taxan în aceste cohorte.Datele suplimentare de la faza in curs de desfasurare randomizat de faza II din acest studiu va oferi date comparative directe pentru a evalua daca STS intr-adevar protejeaza pacientii cu cancer impotriva toxicitatii chimioterapie.

Unul dintre motivele pentru care antioxidanții și compușii asemănători nu au fost întâmpinați cu entuziasm de către comunitatea oncologică ca metode potențiale prin care reducerea toxicității chimioterapice este preocuparea pentru reducerea eficacității chimioterapiei. Astfel, în timp ce evaluarea răspunsului la tratament nu a fost fezabilă ca punct final pentru acest studiu, datorită eterogenității tipurilor de cancer și a regimurilor de chimioterapie, precum și includerii pacienților tratați în tratament adjuvant, am considerat că este important să evaluăm cel puțin dacă a observat o lipsă de răspuns la chimioterapie. Observarea noastră a răspunsurilor patologice complete și a răspunsurilor radiologice oferă dovezi preliminare reafirmând că efectul anti-neoplazic al chimioterapiei nu a fost afectat negativ de postul, în acord cu rezultatele publicate în studiile pe animale.Procesul nostru de faza II in curs de desfasurare se va concentra pe pacientii care sunt tratati in setarea metastatic sau neoadjuvant, si va avea un numar mai mare de pacienti care primesc aceleasi chimioterapie regimuri, astfel incat sa putem vorbi mai bine cu aceasta preocupare, si sa evalueze daca imbunatatirea efectului chimioterapie are loc.

Limitările studiului nostru includ posibilitatea de respectare incompletă și variabilitatea compoziției alimentelor „de salvare” consumate. În ciuda încurajării noastre de a studia subiecții să dezvăluie sincer toate alimentele și băuturile consumate în timpul perioadei de post, lipsa schimbărilor coerente în generarea de glucoză sau cetonă poate indica faptul că mai mult de 200 kcal / 24 h perioada a fost consumată chiar și la subiecții ale căror diari alimentari au raportat < 200 kcal / 24 h. În plus, conținutul de proteine ​​și derivarea alimentelor de salvare ar putea influența teoretic percepția țesuturilor gazdă asupra lipsei de nutrienți în mediu, ceea ce ar fi putut contribui la rezultatele variabile. În cadrul studiului randomizat care se află în prezent în curs de desfășurare, vom efectua analize de intenție pentru a trata,dar va analiza, de asemenea, un subgrup de subiecți „conformi biochimic” pentru a determina dacă realizarea stării protectoare a postului, nu doar încercarea de a atinge o stare de repaus alimentar, este asociată cu toxicitate chimioterapică redusă. În plus, este în curs de desfășurare un studiu separat care utilizează o dietă specifică post-imitație, în care subiecții sunt asigurați cu toate alimentele pe care ar trebui să le consumă în timpul perioadei „postului” în jurul chimioterapiei (NCT01802346 ). Această abordare va elimina variabilitatea în compoziția consumului alimentar de salvare și poate fi mai acceptabilă pentru pacienți decât obiectivul pentru aportul de calorii zero.

concluzii

În concluzie, administrarea postului de până la 72 ore, împărțită la 48 ore înainte și 24 ore după perfuzarea cu chimioterapie, este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer uman cărora li se administrează chimioterapie cu combinație de platină. Dovezile preliminare din studii corelative susțin ipoteza că postul poate conferi o anumită protecție țesuturilor gazdă împotriva deteriorării chimioterapiei la țesuturile normale.

Abrevieri

COMET, metoda de electroforeză în gel pentru măsurarea spărturilor ADN-ului în celule; CTCAE, criterii terminologice comune pentru evenimentele adverse; ADN, acid deoxiribonucleic; Test ELISA, test imunosorbant legat de enzimă; Etc., etcetera; Ex, exemplu; GCSF, factor de stimulare a coloniilor de granulocite; IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1; IGFBP, proteină de legare a factorului de creștere asemănător insulinei; kCal, kilocalorie; mTOR, ținta de mamifere a rapamicinei; STS, foamete pe termen scurt; USC, Universitatea din California de Sud

Logo-ul bmccanc

BioMed Central search submit a manuscript register this article BMC Cancer
BMC Cancer . 2016; 16: 360.
Publicat online 2016 Jun 10. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6
PMCID: PMC4901417
PMID: 27282289

Recunoasteri

Autorii ar dori, de asemenea, să le mulțumească lui Kristi Massopust și lui Charlean Ketchens pentru îngrijirea subiectelor de studiu.

Finanțarea

Acest studiu a fost finanțat printr-un grant de la Fundația V și a fost susținut în parte prin numărul de atribuire P30CA014089 de la Institutul Național al Cancerului.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Toate materialele relevante sunt furnizate în manuscris sau fișierele suplimentare.

Contribuțiile autorilor

TBD a participat la proiectarea studiului, a servit ca cercetător principal pentru studiul clinic și a supravegheat analiza datelor. SG a servit ca biostatistician principal pentru proiectarea și comportamentul studiului și a supravegheat analiza. AG a contribuit la proiectarea și conduita protocolului. MS a coordonat tratamentul cu biospeciale și analiza datelor corelative. DT-W a efectuat analiza datelor clinice. HP a contribuit la conducerea / modificarea protocolului. CWC a efectuat testele ELISA. SB a efectuat testele COMET. PC a contribuit la proiectarea studiilor corelative și la efectuarea testelor ELISA. MW a analizat datele corelative. VDL a participat la proiectarea studiului și a supravegheat toate aspectele legate de știința corelativă. DIQ a participat la proiectarea studiului și a contribuit la studierea comportamentului și analizei. Concepție și rezumat proiectare: TBD, SG, MW, VL, DIQ. Achiziționarea de date: TBD, AG, MS, HP, CWC,SB, PC, MW, VL, DIQ. Analiza și interpretarea datelor: TBD, SG, AG, MS, DTW, HP, CWC, MW, VL, DIQ. Elaborarea manuscrisului: TBD, SG, AG, DTW, VL, DIQ. Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

Concurenți interesați

Autorii nu declară conflicte de interese legate de manuscris, cu excepția VDL care are interes în capitaluri proprii pentru L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.

Consimțământ pentru publicare

Prevederile privind consimțământul individual sunt: ​​Nu se aplică.

Aprobarea eticii și consimțământul de a participa

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de către Universitatea de Sud din California Health Sciences Institutional Review Board (HS: 09/00010). Toți subiecții au oferit consimțământul scris în scris înainte de participare.

act de renunțare

Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă în mod necesar opiniile oficiale ale Institutului Național al Cancerului sau ale Institutului Național de Sănătate.

Fișiere suplimentare

Fișier suplimentar 1: Figura S1. (183K, docx)

Modificările la IGF-1 au reprezentat modificări absolute (partea stângă) și variație procentuală față de valoarea inițială (partea dreaptă) pentru cohortele de 24, 48 și 72 de ore. Figura S2. Modificări ale nivelurilor de beta-hidroxibutirat (cetonă) la subiecții afișe, afișați ca nivele absolute (coloana din stânga) prin cohorta și% modificări (coloana din dreapta). (DOCX 182 KB)

Note de subsol

Valter Longo și David I. Quinn sunt autorii co-senior, având responsabilitatea de supraveghere a laboratorului și, respectiv, aspectele clinice ale datelor.

Informații despre colaboratori

Valter Longo, Telefon: 213-740-6212, Fax: 213-740-0792, ude.csu@ognolv .

David I. Quinn, Telefon: 323-865-3900, Fax: 323-865-0061, ude.csu@nniuqid .

Referințe

1. Appenroth D, Frob S, Kersten L, și colab. Efectele de protecție ale vitaminei E și C asupra nefrotoxicității cisplatinei la șobolanii în curs de dezvoltare. Arch Toxicol. 1997; 71 : 677-83. doi: 10.1007 / s002040050444. PubMed ] Cross Ref ]
2. DeMartinis BS, Bianchi MD. Efectul suplimentării cu vitamina C asupra toxicității induse de cisplatină și a deteriorării ADN-ului oxidativ la șobolani. Pharmacol Res. 2001; 44 : 317-20. doi: 10.1006 / phrs.2001.0860. PubMed ] Cross Ref ]
3. Yuce A, Atessahin A, Ceribasi AO, Aksakal M. Acidul Ellagic previne stresul oxidativ indus de cisplatină în țesutul hepatic și inimii de șobolani. Basic Clin Pharm Toxicol. 2007; 101 : 345-9. doi: 10.1111 / j.1742-7843.2007.00129.x. PubMed ] Cross Ref ]
4. Blocul KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impactul suplimentelor antioxidante asupra toxicității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate. Int J Cancer. 2008; 123 : 1227-39. doi: 10.1002 / ijc.23754. PubMed ] Cross Ref ]
5. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, și colab. Rezistența la tensiune diferențială dependentă de îngrijiri protejează celulele normale, dar nu și cele împotriva cancerului, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105: 8215-20. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Csizsar A, Labinskyy N, Jimenez R și colab. Efectele vasoprotective antioxidante și antiinflamatorii ale restricției calorice la îmbătrânire: rolul factorilor circulanți și SIRT-1. Mech Age Development. 2009; 130 : 518-27. doi: 10.1016 / j.mad.2009.06.004. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
7. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, și colab. Posturile de repaus retardă creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012; 4 : 124-7. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
8. Mansell PI, Macdonald IA. Efectul foametei asupra eliminării glucozelor induse de insulină și a termogenezei la om. Metabolism. 1990; 39 : 502-10. doi: 10.1016 / 0026-0495 (90) 90009-2. PubMed ]Cross Ref ]
9. Romijin JA, Godfried MH, Hommes MJT și colab. Scăderea oxidării glucozei în timpul foametei pe termen scurt. Metabolism. 1990; 39 : 525-30. doi: 10.1016 / 0026-0495 (90) 90012-2. PubMed ]Cross Ref ]
10. NgoTH BRJ, Tymchuk CN, și colab. Efectul dieta și exercițiul asupra nivelurilor de insulină serică, IGF-1 și IGFBP-1 și creșterea numărului de celule LNCaP in vitro. Cancerul determină controlul. 2002; 13: 929-35. doi: 10.1023 / A: 1021911517010. PubMed ] Cross Ref ]
11. O’Sullivan U, Gluckman PD, Breier BH, și colab. Factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) la șoareci reduce scăderea în greutate în timpul foametei. Endocrinologie. 1989; 125 : 2793-4. doi: 10,1210 / endo-125-5-2793. PubMed ] Cross Ref ]
12. Muzumdar RH, Ma X, Fishman S, Yang X, Atzmon G și colab. Efectele centrale și opuse ale proteinelor IGF-1 și IGF-3 asupra acțiunii sistemice de insulină. Diabet. 2006; 55 : 2788-96. doi: 10.2337 / db06-0318. PubMed ] Cross Ref ]
13. Milman S, Atzmon G, Huffman DM, Wan J, Crandall JP, și colab. Nivelul scăzut al factorului de creștere de tip insulină-1 prezice supraviețuirea la oameni cu o longevitate excepțională. Aging Cell. 2014; 13 : 769-71. doi: 10,111 / ace12213. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
14. Ostling O, Johanson KJ. Biochem Biophys Res Commun. 1984; 123 : 291-8. doi: 10.1016 / 0006-291X (84) 90411-X. PubMed ] Cross Ref ]
15. Olive PL, Wlodek D, Durand RE, Banath JP. Factorii care influențează migrarea ADN din celule individuale supuse electroforezei pe gel. Exp Cell Res. 1992; 198 : 259-67. doi: 10.1016 / 0014-4827 (92) 90378-L. PubMed ] Cross Ref ]
16. Everitt AV, LeCouteur DG. Extinderea vieții prin restricții calorice la om. Ann NY Acad Sci. 2007;1114 : 428-33. doi: 10.1196 / annals.1396.005. PubMed ] Cross Ref ]
17. Dunn SE, Ehrlich M, Sharp NJH, și colab. Un mutant negativ dominant al receptorului factorului-1 de creștere asemănător insulinei inhibă aderarea, invazia și metastazarea cancerului de sân. Cancer Res. 1998;58 : 3353-61. PubMed ]
18. Kritchevsky D. Dieta și cancerul: ce urmează? J Nutr. 2003; 133 : 3827S-9. PubMed ]
19. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, și colab. Nivelurile reduse de IGF-1 mediază protecția diferențială a celulelor normale și a cancerului ca răspuns la postul și îmbunătățirea indexului chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 : 1564-72. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
20. Rock CL, Demark-Wahnefried W. Nutriție și supraviețuire după diagnosticarea cancerului mamar: o analiză a probelor. J Clin Oncol. 2002; 20 : 3302-16. doi: 10.1200 / JCO.2002.03.008.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
21. Chan JM, Gann PH, Giovannucci GL. Rolul dieta in dezvoltarea si progresia cancerului de prostata. J Clin Oncol. 2005; 23 : 8152-60. doi: 10.1200 / JCO.2005.03.1492. PubMed ] Cross Ref ]
22. Kjeldsen-Kragh J, Borchgrevink CF, Laerum E, și colab. Procesul controlat al postului și al dietei vegetariene de un an în poliartrita reumatoidă. Lancet. 1991; 338 : 899-902. doi: 10.1016 / 0140-6736 (91) 91770-U. PubMed ] Cross Ref ]
23. Varady KA, Hellerstein MK. Postul de repaus alternant și prevenirea bolilor cronice: o revizuire a studiilor pe animale și pe animale. Am J Clin Nutr. 2007; 86 : 7-13. PubMed ]
24. Weindruch R, Sohal RS. Aportul caloric și îmbătrânirea. New Engl J Med. 1997; 337 : 986-94. doi: 10.1056 / NEJM199710023371407. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
25. Ngo TH, Barnard RJ, Anton T, Tran C, Elashoff D, Heber D, și colab. Efectul dietei isocalorice cu conținut scăzut de grăsimi asupra progresiei xenogrefei de cancer de prostată până la independența androgenului. Cancer Res. 2004; 64 : 1252. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3830. PubMed ]Cross Ref ]
26. Smith WJ, Underwood LE, Clemmons DR. Efectele restricției calorice sau proteice asupra factorului de creștere-1 (IGF-1) și a proteinei care leagă IGF la copii și adulți. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 : 443-9. PubMed ]
27. Cheng CW, Adams GB, Perin L. și colab. Prelungirea postului prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Cell Stem. 2014; 14 : 810-23. doi: 10.1016 / j.stem.2014.04.014. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]

Articolele de la BMC Cancer sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4901417/

Studiu randomizat privind efectele clinice ale suportului de nutriție enterală conținând acid gras omega-3 în timpul chimioterapiei neoadjuvante asupra toxicității asociate chimioterapiei la pacienții cu cancer esofagian

Repere

  •  Se știe puțin despre efectul acizilor grași omega-3 asupra reducerii toxicității legate de chimioterapie.
  •  Un studiu randomizat a fost realizat pentru a compara nutriția enterală bogată în ω-3 (EN) cu EN-scăzut cu omega-3 la pacienții supuși chimioterapiei pe bază de cisplatină.
  •  EN bogat în ω-3 a redus incidența toxicității mucoaselor legate de chimioterapie și a avut un efect hepatoprotector în timpul chimioterapiei.

Abstract

Obiective

Omega-3 (ω-3) acizi grași au potențiale efecte pozitive în timpul chimioterapiei, cum ar fi menținerea greutății corporale și conservarea masei musculare. Cu toate acestea, se știe puțin despre efectul pe care acest supliment îl poate avea asupra reducerii toxicității induse de chimioterapie. Scopul acestui studiu a fost de a determina utilitatea suplimentării cu acid gras ω-3 în reducerea toxicității asociate chimioterapiei.

metode

Șaizeci și unu de pacienți care au suferit chimioterapie neoadjuvantă pentru cancerul esofagian au primit în mod aleatoriu o doză zilnică bogată în ω-3 (EN; n = 31) sau un suport EN-scăzut (n = 30) timp de 15 zile în timpul chimioterapiei. Doza zilnică de acizi grași omega-3 a fost de 900 mg în grupul bogat în ω-3 și 250 mg în grupul omega-3-sărac. Obiectivul primar a fost frecvența neutropeniei de grade 3/4, iar obiectivele secundare au inclus alte evenimente adverse legate de chimioterapie, greutate corporală și markeri inflamatorii.

Rezultate

Caloricile totale și dietetice de admisie în timpul chimioterapiei au fost egale în ambele grupuri. Nu a existat o diferență semnificativă în modificarea greutății corporale după chimioterapia dintre cele două grupuri(doza pt modificarea/cresterea greutatii si prevenirea casexiei este aprox 2 grame EPA zilnic). Nu a existat o diferență semnificativă în incidența leucopeniei de grad 3/4 și a neutropeniei ( P > 0,05). Cu toate acestea, stomatita a fost semnificativ mai puțin frecventă în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul slab omega-3 ( P = 0,018). Diareea gradului 3/4 a apărut relativ mai puțin frecvent în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3;totuși, această diferență nu a fost semnificativă (16,1% față de 36,7%, respectiv, P = 0,068). Creșteri ale concentrațiilor de aspartat aminotransferază și alanin aminotransferazei au fost observate semnificativ mai puțin frecvent în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3 ( P = 0,012 și, respectiv, P = 0,015).

concluzii

Suportul EN bogata în ω-3 a scăzut frecvența toxicităților mucoasei induse de chimioterapie, cum ar fi stomatita și diareea, și a prezentat un efect hepatoprotector în timpul chimioterapiei, comparativ cu suportul EN-slab in ω-3.

omega 3 -tratament cancer colorectal

Abstract

Majoritatea dovezilor care leagă activitatea anti cancer -colorectal (CRC) de acizii grași polinesaturați omega-3 (O3FAs) s-au concentrat pe reducerea riscului de CRC (prevenire). Mai recent, datele preclinice și studiile observaționale umane au început să facă loc pentru tratamentul adjuvant al ColoRectalCancere avansate.

 În cele ce urmează, revedem cele mai recente date privind efectul Omega3FattyAcids asupra rezultatelor ColoRectalCancer post-diagnostice, inclusiv datele mecanice preclinice, dovezile că O3FA au efecte benefice asupra eficacității și tolerabilității chimioterapiei CRC și datele epidemiologice umane care leagă aportul alimentar O3FA cu rezultatele CRC. De asemenea, subliniem studiile clinice randomizate controlate în curs de desfășurare ale O3FA cu obiectivele CRC și discutăm lacunele critice în baza de date, care includ o înțelegere limitată a efectelor O3FA asupra micromediul tumoral, a răspunsului imun gazdă la CRC și a microbiomei intestinale.

1 acizi grași polinesaturați Omega-3

acizii grasi polinesaturati Omega-3 (O3FA) incluzând acidul eicosapentaenoic C20: 5ω3 (EPA) și acidul docosahexaenoic C22: 6ω3 (DHA) apar în mod natural în cele mai mari cantități de pește. Oamenii sunt ineficienți la sinteza O3FA din lanțul mai lung din acidul C18: 3ω3 α-linolenic (LNA) găsite în uleiurile vegetale și de semințe. Prin urmare, sursa predominantă de EPA și DHA este dieta [ 2 ]. O3FA au proprietăți anti-inflamatorii bine stabilite [ 3 ] și au găsit utilitate clinică pentru profilaxia bolilor cardiovasculare și hipertrigliceridemia severă [ 4 ], cu dovezi care arată că acestea pot fi benefice pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale [ 5 ].

Se acumulează, de asemenea, dovezi că O3FA pot avea proprietăți anti cancer colorectal (CRC). Consumul alimentar O3FA a fost inițial legat de prevenirea CRC primară prin studii epidemiologice mari6 ]. Cu toate acestea, date observaționale umane sunt în curs de dezvoltare că statutul dietetic O3FA prezice rezultatele CRC post-diagnostic și completează un corp mai larg de dovezi preclinice că O3FAs pot găsi utilitate clinică pentru tratamentul CRC, spre deosebire de prevenirea primară CRC. Având în vedere profilul excelent de siguranță și tolerabilitate al O3FA, în comparație cu strategiile de tratament existente pentru CRC, aliniate la necesitatea clinică nesatisfăcută de îmbunătățire a terapiei adjuvante a CRC, O3FA au un potențial uriaș pentru utilizarea în cadrul postdiagnostic avansat.

Prin urmare, acest articol este limitat la revizuirea și interpretarea datelor care sprijină tratamentul CRC de către O3FAs și la beneficiul potențial al O3FA asupra rezultatelor CRC avansate.

2 Domeniul de aplicare al revizuirii

Am analizat ultima dată rolul potențial al O3FA pentru prevenirea și tratamentul CRC în 2012 [ 7 ]. Până atunci, un număr mare de dovezi preclinice s-au acumulat pentru a susține cazul O3FA ca potențiali agenți anti-CRC, în special în ceea ce privește prevenirea [ 7 ].

 Un studiu controlat, randomizat, la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială a demonstrat eficacitatea chemoprevenței EPA la etapele timpurii (adenom) ale tumorigenezei intestinale8].

 O examinare ulterioară a lui Komiya și colab. în 2013 a subliniat potențialul compușilor naturali, cum ar fi O3FA pentru prevenirea cancerului9 ]. De atunci, noi date preclinice si clinice au consolidat in continuare cazul O3FAs ca terapie adjuvant pentru CRC, mai degraba decat de prevenire. Această revizuire se va concentra pe datele privind utilizarea O3FA pentru terapia adjuvantă CRC în cancerul colorectal de la revizuirea noastră din 2012, subliniind studiile în curs de desfășurare și lacunele care trebuie completate în baza de date, care pot sprijini traducerea terapiei O3FA în practica clinică. Facem o distincție clară între datele observaționale privind aportul alimentar marin O3FA și utilizarea suplimentară terapeutică „nutraceuticală” a O3FA.

3 Date preclinice care susțin activitatea anti-CRC a O3FA

Au fost descrise mecanisme multiple de acțiune și ținte moleculare pentru a explica activitatea antiinflamatorie și anti-cancer a Omega3FattyAcids. Acestea au fost revizuite extensiv în altă parte [ 7 , 10 , 11 ]. Multe dintre acestea s-au dovedit a apărea în modelele CRC. Acestea sunt rezumate pe scurt aici înainte de a se concentra asupra datelor care au apărut din 2012 (Tabelul 1 ).

tabelul 1

Mecanisme dovedite a contribui la activitatea anti-CRC a O3FA prin efecte directe asupra celulelor CRC

Mecanisme de acțiune

O3FA arătat că modulează calea

Rapoarte cu modele CRC publicate în ultimii 5 ani

Modularea metabolismului ciclooxigenazei

EPA și DHA a

12 , 13 ]

Modificarea comportamentului plutei de lipide

EPA și DHA

Creșterea peroxidării lipidelor

EPA și DHA

14 ]

Inducerea căilor pro-apoptotice

EPA și DHA

15 , 16 ]

Reglarea căilor de kinază

EPA și DHA

Receptorul G legat de receptorul de semnalizare

EPA și DHA

17 ]

Modularea căii WNT / β-catenin

EPA și DHA

Reglarea în jos a expresiei Granzyme B

DHA

18 ]

Downregularea expresiei P-glicoproteinei

EPA și DHA

19 ]

inhibarea semnalizării mTor

EPA și DHA

20 ]

O privire de ansamblu cuprinzătoare asupra obiectivelor moleculare O3FA stabilite în modele preclinice într-o serie de tipuri de cancer poate fi găsită în altă parte [ 10 ]

a În toate cazurile, EPA și DHA au fost testate independent

O3FA pot modula metabolismul ciclooxigenazei (COX) și pot reduce producția mai multor prostanoizi incluzând prostaglandina (PG) E2 în tumorile [ 21 , 22 ], în timp ce, eventual, crește producția de mediatori ai lipidelor implicați în rezolvarea inflamației cum ar fi lipoxinele și resolvinele [ 21 , 22 ], care pot avea proprietăți anti-cancer [ 23 , 24 , 25 ]. Expresia COX-2 crescută se găsește în mai mult de 90% dintre CRC-urile [ 26 , 27 , 28 ], asociate cu niveluri ridicate de PGE2, care determină proliferarea pro-tumorigenă, migrația și invazia, dar promovează și o tumoră supresoare imună micromediul benefic pentru creșterea tumorii [ 29 , 30 ].

Proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase este legată de activarea căilor de semnalizare de la moleculele de suprafață, cum ar fi receptorii de citokină sau factori de creștere [receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR)], care transmite semnale după activarea prin intermediul proteinei legate de membrana citoplasmatică și semnalizarea kinazei cascade [ 31]. S-a arătat că celulele O3FA încorporează în membrana plasmatică a celulelor canceroase, unde modifică compoziția și fluiditatea plutei de lipide. Aceasta poate duce la o inhibare a transducției semnalului, limitând supraviețuirea celulelor canceroase și promovând apoptoza32 ]. O3FA-urile se vor încorpora, de asemenea, în membranele celulare ne-canceroase din micromediul tumoral și ar putea modifica fenotipul lor.

S-a arătat, de asemenea, că O3FA-urile au reglat în jos alte căi de semnalizare care promovează CRC, cum ar fi calea Wnt / ß-catenin [ 33 ], calea MAPK / ERK [ 34 ] și calea PI3K-PTEN [ 35,36 ].

Acumularea O3FA în celulele CRC este cunoscută pentru creșterea peroxidării lipidelor și a stresului oxidativ celular [ 37 ].

O3FA pot exercita activitate anti-CRC ca urmare a interacțiunii lor cu receptorii GCR (GFA) ai acidului gras liber (FFA), activând astfel semnalizarea pro-apoptotică [ 17 ]. Aceste GPCR s-au dovedit a fi exprimate pe celule neepiteliale cum ar fi adipocitele [ 38 , 39 ] și macrofagele [ 40], pe care activarea poate modifica polarizarea macrofagelor și poate reduce inflamația potențial importantă pentru activitatea anti-cancer a O3FA.

Contribuția respectivă a acestor mecanisme diferite de acțiune presupuse descrise în modelele in vitro și in vivo la potențiala activitate anti-CRC la om nu este cunoscută și va fi probabil dependentă de context, de exemplu tipul tumorii și compoziția micromediului. Datorită diversității țintelor moleculare probabile ale O3FAs, studiile preclinice privind activitatea potențială a O3FA față de CRC stabilite, mai degrabă decât prevenirea, s-au concentrat pe obiective farmacodinamice relevante pentru semnele distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea celulară, apoptoza și migrația.

3.1 O3FA exercită efecte anti-proliferative și pro-apoptotice în modelele CRC

S-a arătat că dozele mari de LNA (peste 1 mM) reduc proliferarea celulară, adeziunea celulară și capacitatea atât a celulelor CRC umană (HCT116 și HT29) cât și a șoarecelui (MC38) de a invada matrigel [ 41 ]. Acest studiu nu a indicat baza moleculară a acestui efect. Cu toate acestea, este puțin probabil să fie dependentă de COX-2, deoarece celulele mamifere sunt ineficiente la conversia LNA în EPA sau DHA [ 2 ]. În mod similar, un alt grup a investigat impactul DHA asupra migrației în liniile celulare CRC și a raportat că 100 pM DHA poate inhiba exprimarea Granzyme B în trei linii celulare de celule CRC (HCT116, CSC4 și HT-8), reducând astfel capacitatea lor de a suferi epitelii – tranziția mezenchimală (EMT) și invadarea matrigelului [ 18 ]. Același grup a publicat, de asemenea, date similare în contextul modelelor de cancer de vezică și pancreatică, sugerând că acest mecanism nu este specific țesutului [ 42 ].Downregularea genelor legate de comportamentul metastatic a fost evidențiată și pe baza unei gene exprimate diferențial în xenogrefeele HT15 CRC crescute pe șoareci nud tratați cu o dietă bogată în DHA, comparativ cu o dietă de control (ulei de porumb) timp de 30 de zile [ 43 ].

Din punct de vedere al activității independente de COX, sa demonstrat că atât DHA, cât și EPA acționează ca liganzi și inhibă proliferarea celulelor prin intermediul GPCR-urilor, cum ar fi GPR120 [ 44 ]. Mai recent, sa raportat că această interacțiune conduce la activarea căii de semnalizare Hipo în celulele LoVo și HT29 in vitro [ 17 ]. In vivo , activarea GPCR a determinat o reducere a încărcăturii tumorale în modelul azoximetan (AOM) / dextran-sulfat la șoarecii Balb / c alimentați cu o dietă de ulei de pește de 10% [ 17 ]. Un alt studiu a întărit legătura dintre efectele anticanceroase ale O3FA și stresul oxidativ, arătând că acizii grași polinesaturați au indus apoptoza în celulele CRC umane (celule LoVo și RKO) prin generarea de specii reactive de oxigen și prin inducerea cascadei caspazei [ 14 ]. Este important ca acest efect să nu fie specific O3FA, deoarece studiul a prezentat rezultate similare atât pentru omega-3 (DHA și EPA) cât și pentru omega-6 (acid arahidonic) FAs la aceeași concentrație de 150 μM in vitro [ 14 ]. Aceiași autori au publicat un studiu paralel folosind aceleași modele care arată că efectul acizilor grași polinesaturați asupra proliferării celulare și a mediatorilor lipidici [ 12]. Datele evidențiază modalitatea dependentă de context a mecanismelor de acțiune ale EPA și DHA, deoarece ambele au proliferarea celulară redusă în fiecare linie celulară, dar 150 uM DHA a indus o creștere a PGE2 și a lipoxinei A4 (LXA4) în nivele în celulele LoVo, dar nu în celule RKO, cu rezultatul opus obținut la tratarea celulelor cu EPA de 150 μM [ 12 ].

Prezența celulelor stem canceroase în cadrul unei mase tumorale a fost legată de rezistența la radioterapie și chimioterapie. Mai mult de un grup de cercetare a investigat daca O3FAs ar putea sa-si exercite activitatea anti-cancer de celule de celule stem canceroase in masa de tumori. De Carlo și colab. (2013) a utilizat celulele DMO COLO320, care cresc ca o populație mixtă de celule CD133 și celule stem asemănătoare cancerului CD133 + , ca model in vitro al unei populații de celule tumorale mixte. Ei au stabilit că dozele de EPA, care sunt comparabile cu cele obținute în plasmă umană, au redus proliferarea celulelor canceroase „standard” (CD133  ), dar nu și a celulelor stem asemănătoare celulelor stem CD133 + . Cu toate acestea, în prezența EPA, a existat o schimbare în raportul markerilor „standardi” cu celulele stem cu o reducere a nivelului de exprimare CD133 și o creștere a expresiei markerului epitelial, cum ar fi MUC2 [ 45 ]. Un alt studiu a sugerat că O3FA ar putea afecta atât celule CD133, cât și CD133: sa demonstrat că EPA și DHA reduc proliferarea celulelor în monostratul SW620 și în culturile 3D care prezintă un fenotip de celule stem [ 46 ]. Folosind linia celulară LS174T, care este considerată un model de celule care inițiază CRC cu proprietăți asemănătoare cu tulpini, Sam și colab. (2016) a arătat că atât EPA, cât și DHA (la concentrații cuprinse între 50 și 150 uM) au redus creșterea celulelor LS174T într-o manieră dependentă de timp și de doză. Autorii au propus ca O3FA să scadă expresia survivinei și să indice activarea caspazei-3 pentru a promova moartea celulelor [ 16 ].

Deși datele continuă să se acumuleze susținând ipoteza conform căreia O3FA sunt compuși candidați buni pentru tratamentul CRC, în epoca terapiei personalizate a cancerului, rămâne o lipsă de studii care investighează markerii predictivi ai răspunsului la O3FA în CRC într-un cadru translațional. Un studiu a arătat că expunerea la EPA a redus producția și expresia receptorului de chemokină 2 (CCR2) a ligandului chemokine CC (CCR2) în celule HCA-7 umane și celule MC38 CRC de șoarece într-o materie dependentă de doză in vitro [ 13 ] . Aceste rezultate au fost confirmate in vivo utilizând un model de xenogrefă MC38 și apoi au fost traduse în setul clinic cu demonstrarea faptului că modificările concentrațiilor plasmatice ale CCL2 la pacienții cu metastază hepatică CRC tratați cu EPA [ 47 ] au fost asociate cu un profil specific de exprimare a genei tumorale și pot prezice rezultatele CRC ale pacienților [ 13 ].

3.2 Formulare noi pentru îmbunătățirea eficacității O3FA

O3FA sunt disponibili comercial în diferite formulări: ca FFA, conjugate la esteri etilici (EE), ca trigliceride (TG) sau ca fosfolipide. Numai un număr limitat de studii au investigat formulări noi pentru îmbunătățirea efectului anti-cancer al O3FA.

În 2013, Morin și colab. a raportat impactul conjugării cu O3FA ca monogliceridă, spre deosebire de FFA, EE sau TG, asupra încorporării și activității anti-cancer O3FA. Ei au arătat că O3FAs conjugate cu monogliceride au fost încorporate mai eficient în celulele HCT116 decât sub formă de FFA, dar au prezentat și o activitate antiproliferativă mai mare în acest model, potențial prin metabolizarea lipoxigenazei și CYP450 [ 48 ]. Acidul acidului docosapentaenoic (DPA) a fost în mod special promițător în această formă și, de asemenea, sa demonstrat că inhibă creșterea tumorilor HCT116 in vivo [ 48 ]. Același grup a continuat să stabilească proprietățile antiinflamatorii ale acestor agenți în modele non-cancer ale bolii, cum ar fi fibroza chistică [ 49 ]. Mai recent, au demonstrat că DHA-monoglicerida ar putea fi utilizată pentru a potența activitatea anti-cancer de carboplatină atât in vitro, cât și in vivo în modelele de cancer pulmonar A549 și H1299 [ 50 ]. Rămâne de văzut dacă aceste rezultate pot fi traduse la stabilirea CRC, în care pacienții vor primi probabil chimioterapie cu oxaliplatină.

Mai recent, s-a arătat că încapsularea LNA sau DHA în lipozomi cu resoratrol polifenol antioxidant crește încorporarea O3FA în celulele HT29 [ 51 ]. Serini și colegii au sugerat de asemenea că această formulare lipozomi conduce la o conversie crescută a LNA în EPA / DHA [ 51 ]. Ei au raportat, de asemenea, creșterea inhibării creșterii celulare în celulele HT29 și HCT116 tratate cu lipozomi încărcați cu O3FA comparativ cu echivalentul FFA, asociată cu o reducere a ratei de proliferare, dar fără creștere a inducției apoptozei [ 51 ]. Această formulare necesită validare în modelele in vivo pentru a-și stabili biodisponibilitatea și eficacitatea.

3.3 Tratamentul combinat cu O3FA cu chimioterapie și alte substanțe nutritive

Terapiile cu cancer sunt rareori administrate ca agenți unici. O combinație de agenți permite adesea reducerea dozei de unul sau mai mulți agenți pentru a diminua riscul de efecte secundare cumulative. În acest context, O3FA reprezintă un potențial puternic pentru terapie adjuvantă, dat fiind profilul lor de toxicitate scăzut, permițând utilizarea altor agenți la doze mai eficiente. Un studiu anterior a demonstrat că EPA și DHA pot modula sinteza colesterolului și, în consecință, reduc expresia pompei de eflux, glicoproteina P, într-o variantă rezistentă la doxorubicină a celulelor HT29. Gelsomino și colab. sugerând că această reducere a expresiei pompei de eflux de medicament ar putea fi semnificativă atunci când se utilizează O3FA în combinație cu chimioterapiile standard limitate de astfel de mecanisme de detoxifiere [ 19 ].

  • Răspunsul îmbunătățit la chimioterapia standard-de-îngrijire

Studiile multiple au analizat dacă O3FA ar putea îmbunătăți răspunsul la agenții chimioterapeutici utilizați în mod obișnuit în tratamentul CRC. Vasudevan și colab. a demonstrat un efect anti-cancer sinergic între EPA și un regim de 5-fluorouracil (5-FU) și oxaliplatin in vitro și in vivo față de modelele CR29 ale HT29 și HCT116 [ 52 ]. Mai multe alte studii in vivo au demonstrat că O3FA pot potența atât activitatea anti-cancer 5-FU (reducerea încărcăturii tumorale, creșterea apoptozei și deteriorarea ADN), cât și reducerea toxicității asociate cu 5-FU [ 53 , 54 , 55 ]. În 2017, un studiu a arătat că tratamentul cu 5-FU și cu irinotecan poate duce la deprecierea lipidelor depreciate în modelele de șobolan, ducând la pierderea de O3FA în țesuturi. Autorii au presupus că combinarea O3FA cu regimurile standard de chimioterapie ar putea ajuta la restabilirea stocurilor de lipide, limitând astfel potențial efectele secundare asociate cu 5-FU [ 56 ].

Pichard și colegii s-au concentrat asupra combinației potențiale a O3FA cu modalitățile standard de tratament CRC pentru mai mult de un deceniu. Ei au arătat că celulele O3FA au potențialul de a sensibiliza celulele canceroase prin radioactivitate, demonstrând că celulele HT29 rezistente la radiații au devenit receptive la radiații atunci când sunt tratate cu O3FA, în special cu DHA [ 57 ]. Un efect citotoxic aditiv a fost observat, de asemenea, în celulele CRC radio-rezistente LS174T (celule stem similare). Mecanismul propus pentru acest răspuns îmbunătățit a fost o creștere a produselor de peroxidare lipidică din celule [ 57 ]. Același grup a investigat, de asemenea, impactul O3FA asupra activității anti-CRC a 5FU, oxaliplatinei și irinotecanului asupra celulelor HT29 și LS174T. Ei au raportat o creștere a apoptozei atunci când acești agenți s-au combinat cu o emulsie de ulei de pește conținând 20,6 g / l EPA și 19 g / l DHA [ 15 ].

În studiul preclinic al activității EPA asupra celulelor CD133 + COLO320DM [ 45 ], expunerea la doze reduse de EPA (25 uM) nu numai că a sensibilizat celulele CD133  COLO 320 la ambele 5-FU și oxaliplatina, dar a crescut și sensibilitatea celulelor CD133 + tulpină ca populația de celule la 5-FU [ 45 ]. De asemenea, a fost observată o sensibilitate crescută la 5-FU și mitomicină C în celulele CRC umane SW620 când au fost combinate cu doze mici de O3FA [ 46].

În afară de chimioterapiile standard, s-a arătat că DHA sporește apoptoza indusă de TRAIL în celulele CRC ale celulelor SW620, dar nu celulele epiteliale NCM460 normale colorectale, sugerând că o combinație de O3FA cu un agent care vizează această cale de apoptoză ar trebui investigată ca o nouă terapie anti-cancer [ 58 ].

  • Combinarea O3FA cu alte nutraceuticals

Combinațiile cu alți compuși naturali cum ar fi curcumina, care au fost luați în considerare anterior în strategiile de prevenire a cancerului, sunt în prezent testate pentru intervenții terapeutice în stabilirea cancerului avansat. Un mecanism potențial nou de acțiune a fost evidențiat într-un studiu in vitro , care a arătat că o combinație de EPA cu două substanțe fitochimice naturale, extract de semințe de struguri și epigalocatechin-3-galat (găsite în ceaiul verde) pot inhiba mTOR la ​​fel de eficient ca rapamicina Celulele SW480 și HCT116 [ 20 ]. Kim și colab. a folosit modelul AOM pentru a induce carcinogeneza colonului și pentru a stabili impactul curcuminei și O3FA asupra supraviețuirii celulelor stem canceroase. Ei au arătat că combinația de curcumină și O3FA a dus la o creștere a apoptozei, precum și la o reducere a β-cateninei nucleare în celulele stem din colonul Lgr5 + , în cadrul criptărilor aberante [ 59 ]. Un alt studiu a combinat DHA cu butirat, un acid gras cu catenă scurtă, utilizat de colonocite pentru producerea de energie cu proprietăți inhibitoare de deacetilază histone cunoscute, care au îmbunătățit apoptoza în comparație cu butiratul singur prin reglarea în jos a melației promotor a mai multor gene proapoptotice cum ar fi Tnfrsf25 [ ].

4 Date clinice privind activitatea anti-CRC a O3FA

În ciuda unui număr din ce în ce mai mare de date provenite din studiile preclinice, că O3FA pot avea activitate anti-CRC în stabilirea diagnosticului post-CRC, studiile de intervenție umană privind efectul suplimentelor O3FA asupra rezultatelor CRC (diagnosticul CRC primar, recurența și mortalitatea asociată cu CRC) au fost limitate până în prezent. Majoritatea datelor clinice care leagă rezultatele CRC post-diagnosticare cu aportul de O3FA continuă să fie observaționale.

4.1 Date observaționale

Un studiu al relației dintre aportul de alimentație marină alimentară O3FA (EPA, DHA și DPA) și rezultatele diagnosticului post-CRC utilizând studiile clinice bine stabilite a asistentei medicale și studiile de urmărire a studenților în domeniul sănătății au demonstrat că acei indivizi cu cea mai mare doză de O3FA măsurată prin chestionarul de frecvență alimentară) a avut un risc redus de mortalitate CRC după diagnosticul CRC primar [ 61 ]. Mai mult, acei indivizi care au crescut aportul marin O3FA dupa diagnosticul CRC au avut un risc scazut de mortalitate CRC (HR 0,30, 95% CI 0,14-0,64) [ 61 ]. Același grup a descris de asemenea că aportul mare de O3FA marin este asociat cu un risc mai scăzut de CRC primar care este mai degrabă proximal decât distal [ 62 ], demonstrează instabilitatea microsatelitală mare (MSI-H) mai degrabă decât stabilitatea microsatelitului (MSS) și cu un infiltrat de celule T pozitiv (regulator) cu FOXP3 [ 64 ]. Aceste date sugerează faptul că O3FAs pot acționa preferențial asupra CRC-urilor MSI-H prin promovarea mecanismelor gazdă anti-tumorale de supraveghere imună. Stratificarea similară a biomarkerilor ar trebui aplicată studiilor clinice viitoare privind efectele O3FA asupra recurenței CRC pentru a determina dacă O3FAs acționează preferențial asupra subtipurilor CRC specifice.

Mai recent, relația dintre aportul marin O3FA și supraviețuirea  în studiul randomizat CALGB 89803 de chimioterapie adjuvantă pentru CRC etapa III complet rezecată ( n = 1264) a fost investigat retrospectiv [ 65 ]. Pacienții din cea mai înaltă cvartalitate a aportului dietetic O3FA au crescut supraviețuirea fără boală (DFS) comparativ cu cea mai mică quartilă (HR 0,72 [0,54-0,97]). Această relație pare să fie mai puternică pentru persoanele cu expresie CRC COX-2 ridicată [ 65 ].

Dovezile epidemiologice conform cărora suplimentarea cu O3FA, mai degrabă decât aportul alimentar O3FA și / sau starea O3FA a țesutului, este asociată cu rezultate CRC îmbunătățite, rămâne scăzută. Studiul de cohortă VITAL a colectat date privind utilizarea suplimentului O3FA, precum și consumul alimentar O3FA, spre deosebire de marea majoritate a studiilor epidemiologice care investighează legătura dintre aportul de O3FA și riscul CRC, care nu au încercat să cuantifice uleiul de pește sau consumul suplimentar de O3FA purificat [ ]. A demonstrat că utilizatorii suplimentați cu ulei de pește (≥ 4 zile pe săptămână timp de ≥ 3 ani) au scăzut cu 49% riscul de CRC comparativ cu cei care nu au utilizat66 ].

4.2 Studii de intervenție

Singurul studiu randomizat al tratamentului purificat cu O3FA la pacienții cu CRC metastatic care a fost raportat este studiul EMT [ 47 ]. Studiul EMT a fost un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, al EPA, sub formă de FFA, 2 g zilnic înainte de intervenția chirurgicală la pacienții ( n = 88) supuși rezecției hepatice a metastazelor hepatice CRC. Deși obiectivul primar a fost indicele proliferării Ki67 tumorale, supraviețuirea globală (OS) și SFD au fost specificate obiective finale experimentale. În primele 18 luni după rezecția CRCLM, indivizii tratați cu EPA au obținut beneficii de OS și DFS comparativ cu placebo (HR pentru OS 0,40 [0,16-1,0], P = 0,05) [ 47 ].

Această observație preliminară dintr-un studiu cu „fereastră” de utilizare limitată a O3FA înainte de operația de metastază a condus la un studiu clinic randomizat de fază III cu EPA (4 g zilnic în forma EE) la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de rezecție hepatică pentru metastazele hepatice CRC ), în care subiecții sunt randomizați la EPA sau la placebo cu cel puțin 2 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală și continuă medicamentul pe termen lung, cu supraviețuirea fără progresia bolii (FSH) ca obiectiv principal și OS ca obiectiv secundar cheie ( ClinicalTrials.gov ; NCT03428477 ).

Au fost efectuate 11 studii privind utilizarea perioperatorie a suplimentelor nutriționale enterale și parenterale care conțin O3FA la pacienții cu CRC (total n = 694), care fac obiectul unei metaanalizări recente [ 67 ]. În general, nutriția perioperatorie care conține O3FA a fost asociată cu complicații postoperatorii reduse, niveluri scăzute ale citokinelor proinflamatorii și reducerea șederii la spital [ 67 ]. În cea mai mare dintre studiile randomizate, Sorensen și colegii au raportat că un supliment nutrițional orală conținând O3FA (EPA 2 g și DHA 1 g pe zi) administrată cu 7 zile înainte și 7 zile după operația CRC electivă nu a avut niciun efect asupra bolilor infecțioase sau non- – complicații postoperatorii infecțioase [ 68 ]. Rezultatele CRC pe termen lung nu au fost raportate în acest studiu [ 68 ]. Nu a fost efectuat nici un studiu asupra unei formulări purificate O3FA în stabilirea unei intervenții chirurgicale primare CRC. Cu toate acestea, studiul EMT a confirmat că tratamentul EPA este sigur în contextul intervenției chirurgicale de rezecție hepatică a CRC, fără exces de hemoragie, în ciuda modestei activități anti-plachetare a O3FA [ 47 ].

Două studii randomizate de suplimente O3FA sunt în curs de desfășurare, care au date secundare CRC. Procesul ASCEND (NCT00135226) este un studiu factorial de 2 x 2 pentru tratamentul O3FAs pe termen lung (medii de 7,5 ani) (840 mg EPA / DHA EE zilnic) și aspirină (100 mg zilnic) pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare și cerebrovasculare la pacienții cu diabet ( n = 15,480). Rezultatele cancerului reprezintă un obiectiv secundar, cu capacitatea de a continua monitorizarea ulterioară. VITAL (NCT01169259) este un studiu factorial de 2 x 2 cu aceeași doză și formularea O3FA (de asemenea, 840 mg EPA / DHA EE) și vitamina D3 (2000 UI zilnic) la 25.871 participanți, ].

4.3 Cachexia CRC

În ciuda faptului că mai multe revizuiri sistematice nu au demonstrat un efect benefic al O3FAs asupra cașexiei cancerului, există încă interes pentru potențialul beneficiu al EPA asupra cașexiei legate de CRC avansat, având în vedere proprietățile anti-inflamatorii cunoscute ale EPA [ 70 ] dovezi relativ slabe pentru activitatea anticachexică bazată pe studii mici, eterogene [ 71 , 72 ]. Procesul EMT2 va furniza date importante privind efectul EPA asupra OS după progresia CRC după intervenția chirurgicală a metastazei hepatice a CRC. Evaluarea sarcopeniei paravertebrale prin imagistica CT de rutină în timpul intervenției cu EPA sau cu placebo este o analiză exploratorie planificată ( ClinicalTrials.gov ; NCT03428477).

4.4 Chimioterapia, O3FA și CRC

Efectul suplimentelor O3FA asupra eficacității sau tolerabilității chimioterapiei tradiționale pentru CRC nu a fost supus evaluării clinice definitive în ciuda datelor preclinice promițătoare privind tratamentul combinat examinate mai sus și încurajarea datelor preliminare clinice. Pe baza studiilor mici privind efectul suplimentării cu ulei de pește (EPA 360 mg și DHA 240 mg pe zi) timp de 9 săptămâni asupra parametrilor nutriționali de laborator la pacienții cu CRC etapa II-IV supuși chimioterapiei [ 73 , 74 ], acest grup a analizat CRC retrospectiv (o combinație variabilă de capecitabină, oxaliplatină, 5-fluorouracil și leucovorin) la 30 de indivizi randomizați să utilizeze ulei de pește sau fără suplimente [ 75 ]. Nu a existat supraviețuirea fără progresie progresivă la acei pacienți randomizați pentru ulei peste, dar nu a existat nici o diferență în numărul de cicluri de chimioterapie administrate, numărul de zile de chimioterapie sau întârzieri / întreruperi în ciclurile de chimioterapie [ 75 ]. Aceste date preliminare ar trebui să determine o evaluare detaliată a studiilor randomizate despre efectul O3FA asupra dozei mai mari asupra tolerabilității chimioterapiei standard pentru CRC, precum și asupra rezultatelor CRC pe termen lung în contextul chimioterapiei adjuvante.

Voest și colegii au raportat mai întâi că chimioterapeutica pe bază de platină a indus producția dependentă de COX-1 a așa-numitelor acizi grași indusă de platină (PIFA), incluzând acidul hexadecattraenic O3FA (C16: 4ω3), care induc rezistența la chimioterapie la șoareci 2011 [ 76 ].Cu toate acestea, deși PIFA sunt detectabile la oameni și suplimentele complexe de ulei de pește conțin PIFAs [ 77 ], relevanța PIFA la chimioterapia CRC la om și impactul acestora asupra statutului individual O3FA (niveluri alimentare și / sau țesuturi) sau utilizarea adjuvantă a O3FA purificat formulările rămân neclar. Grupul olandez a publicat recent un studiu de fază I privind utilizarea inhibitorului COX-1 indometacin cu cisplatină / oxaliplatină, care a indicat că utilizarea indometacinului a fost asociată cu un nivel redus de un PIFA (12 S- HHT), dar nu celălalt (C16: 4ω3), la pacienții cu CRC sau cancerul esofagian [ 78 ].

Datele preclinice sugerează, de asemenea, că O3FA inhibă semnalizarea familiei receptorului EGF și ar putea mări activitatea agenților receptorilor anti-EGF [ 32 , 79 ]. Intrările dietetice ale O3FA și / sau nivelurile O3FA ale țesuturilor ar trebui analizate retrospectiv în studiile anterioare ale cetuximab și panitumumab pentru CRC metastatic RAS de tip sălbatic, pentru a face posibilă evaluarea clinică definitivă a O3FA în acel context terapeutic.

Observarea intrigantă a faptului că aportul alimentar O3FA este asociat cu riscul CRC redus pentru acele tumori cu caracteristici MSI-H și o populație de celule T de reglementare ridicată [ 63 , 64 ] sugerează că O3FA pot avea activitate anti-CRC prin promovarea imunității anti-tumorale gazdă raspuns. Ipoteza conform căreia O3FA poate mări răspunsul terapeutic la terapia cu inhibitor de imunitate, fie în CRC-urile MSI-H, fie MSS CRC-urile justifică testarea.

4.5 O3FA și microbiota intestinală

În prezent, există mult interes pentru efectele suplimentării cu O3FA asupra microbiotei intestinale umane. Acest lucru ar putea fi un mecanism potențial relevant pentru reducerea riscului CRC într-un cadru de prevenire primară, dar poate fi, de asemenea, relevant pentru posibila utilizare a O3FA ca tratament adjuvant al CRC, având în vedere recunoașterea faptului că microbiota intestinală poate modula răspunsul la terapia cancerului și modificarea toxicității [ 80 ].

O serie de experimente cu rozătoare au scos în evidență faptul că suplimentarea dietetică cu O3FA modifică microbiota intestinală în favoarea unor genuri „benefice” precum Bifidobacterium și Lactobacillus 81 , 82 ]. Un studiu clinic recent încrucișat, randomizat, de 4 g amestec de O3FA pe zi la voluntari sănătoși de vârstă mijlocie nu a raportat nicio modificare a diversității bacteriene globale, dar a arătat o abundență crescută a mai multor gene generatoare de acizi grași cu catenă scurtă, inclusiv Bifidobacterium , în timpul suplimentării cu O3FA83]. Un studiu observațional al femeilor în vârstă de vârstă mijlocie a raportat că nivelurile serice ale O3FA se corelează cu diversitatea microbiomei intestinale și abundența bacteriilor specifice, cele mai puternice pentru familia Lachnospiraceae producătoare de butirat [ 84 ]. Schimbările în microbiomele intestinale trebuie investigate în studiile ulterioare privind efectele O3FA asupra chimioterapiei și a rezultatelor avansate ale CRC.

Un studiu recent dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a investigat efectul tratamentului combinat cu O3FA (EPA și DHA la fiecare 700 mg zilnic) și un supliment probiotic asupra tolerabilității chimioterapiei cu capecitabină / oxaliplatină și a markerilor inflamatorii [ 85 ]. Suplimentarea cu preparate combinate probiotice și O3FA a fost asociată cu o îmbunătățire a calității vieții globale și a simptomelor induse de chimioterapie, inclusiv diareea și oboseala85 ]. În acest studiu nu s-au raportat studii mecanice privind încorporarea microbiomei intestinale sau a țesutului O3FA.

5 Rezumat

În ultimii 5 ani, corpul de probe de laborator și preclinice care susțin un rol pentru O3FA pentru tratamentul CRC a continuat să crească. Cu toate acestea, translația în clinică prinevaluări clinice randomizate nu a avut loc până în prezent. Există mai multe lacune în baza de date pentru terapia adjuvantă O3FA a CRC care împiedică traducerea (Tabelul 2 ). De exemplu, nu există analize comparative comprehensive ale efectului EPA singur față de DHA în monoterapie față de un amestec O3FA împotriva CRC (tabelul 2 ), în ciuda modurilor lor diferențiale cunoscute de acțiune in vitro [ 10]. Mai mult, majoritatea datelor preclinice se concentrează asupra efectului direct al O3FA asupra celulelor canceroase, când O3FA au proprietăți antiinflamatorii puternice, ceea ce poate, de asemenea, să modifice micromediul tumoral (Tabelul 2 ). De exemplu, O3FAs poate reduce PGE 2 de către celulele canceroase (Fig. 1 ), în felul acesta inhibând proliferarea celulelor canceroase, dar a redus PGE 2 în mediul tumorii se va abroga , de asemenea , PGE 2 -dependente imunosuprasoare [ 86 ] și afectează angiogeneza [ 87 ]. În plus, O3FAs actioneaza asupra celulelor stromale ale tumorii, cum ar fi derivat din celule-mieloide supresoare (MDSCs) în mod direct, reducerea de celule stromale PGE 2 producție [ 88], Astfel , în continuare abrogă activitatea pro-proliferativă și imuno supresive intra-tumorala PGE 2 (Fig. 1 ).

masa 2

Unele direcții viitoare au fost propuse pentru cercetarea O3FA ca terapie CRC adjuvantă

Direcții viitoare de cercetare, conduse de lacunele critice ale cunoașterii

Definirea contribuției efectelor O3FA asupra imunologiei tumorale, spre deosebire de efectele directe asupra celulelor CRC

Înțelegerea mecanismelor de acțiune ale EPA în comparație cu DHA și dacă terapia combinată cu O3FA oferă un beneficiu suplimentar față de utilizarea unică a O3FA

Stabilirea biomarkerului CRC predictiv pentru răspunsul O3FA bazat pe o mai bună înțelegere a mecanismului de acțiune, de exemplu expresia COX tumorală, expresia GPCR și nivelurile de O3FA

O mai bună înțelegere a efectului O3FA asupra eficacității și toxicității chimioterapiei standard, precum și a noilor terapii biologice, inclusiv a cercetării microbiome intestinale

Studiul alimentat corespunzător a formulărilor purificate O3FA asupra supraviețuirii și a biomarkerilor de cașexie în CRC avansat

Figura 1

Efectele potențiale ale O3FA asupra interacțiunii dintre celulele canceroase și infiltrarea celulară derivată din gazdă în micromediul tumoral. O3FA se crede că își exercită activitatea anti-cancer prin mecanisme multiple, incluzând efecte directe asupra celulelor canceroase, dar și inhibarea semnalizării paracrine între celulele canceroase în sine sau celulele stromale vecine (incluzând infiltratul celulei endoteliale și fibroblaste înnăscute și dobândite ). În plus, efectele directe asupra infiltratului celulelor stromale pot altera activitatea pro-sau anti-tumorigenă a acestor celule. Un exemplu este furnizat de inhibarea COX-dependente PGE 2producție, care are loc in celulele CRC ele însele, reducând astfel autocrină (1) și paracrin (2) de semnalizare a proliferării celulare în celulele epiteliale maligne, dar ar putea abroga , de asemenea , activitatea imuno supresive a PGE 2 privind supravegherea imun al gazdei (3) si afecteaza angiogeneza (4). Mai mult, O3FAs poate inhiba PGE 2 producție direct de către celulele stromale ale tumorii, inclusiv celulele supresoare derivate din mieloide (MDSCs) (5)

Studiile în curs de desfășurare randomizate, inclusiv studiul EMT2, ar putea susține cazul utilizării O3FA în setarea CRC avansată și ar trebui să furnizeze date clinice mecanice necesare pentru a susține constatările de laborator, inclusiv analizele microbiome intestinale, precum și imuno-fenotiparea tumorilor și a sângelui 2 ). Se anticipează că se va pune accentul în special pe efectele O3FA asupra imunologiei tumorale (spre deosebire de efectele directe asupra celulelor CRC) și, de asemenea, dacă O3FAs sporesc activitatea (și reducerea toxicității) atât a chimioterapiei tradiționale, cât și cea mai recentă pentru CRC. Accentul crescut pe subtipurile moleculare ale CRC va duce la analiza stratificată a rezultatelor CRC legate de subtipurile moleculare consensuale [ 89]. Având în vedere numărul mare de potențiale mecanisme ale activității anti-CRC a O3FA (inclusiv potențialele proprietăți anti-cașexie) care au fost descrise, este necesară o abordare mai pragmatică a evaluării clinice a terapiei cu O3FA, cu studii mecanistice „cu bolț” pentru a traduce concluziile preclinice în utilizarea terapeutică a O3FA în clinică (Tabelul 2 ).

notițe

  • Milene Volpato
  • Mark A. Hull 
Acces deschis

Articol

Recunoasteri

MV și MAH sunt finanțate pentru cercetarea privind tratamentul cu acid gras polinesaturate omega-3 al cancerului colorectal de către Yorkshire Cancer Research.

Respectarea standardelor etice

Conflicte de interes

DAPP a furnizat servicii de consultanță pentru Thetis Pharma în numele Universității din Leeds. Titularul autorizației de introducere pe piață a primit o subvenție de cercetare științifică nerestricționată și cheltuieli de călătorie de la SLA Pharma.

Referințe

  1. 1.
    Calder, PC, și Yaqoob, P. (2009). Omega-3 acizi grași polinesaturați și rezultate ale sănătății umane. Biofactors, 35 (3), 266-272. https://doi.org/10.1002/biof.42 .CrossRef PubMed Google Scholar
  2. 2.
    Baker, EJ, Miles, EA, Burdge, GC, Yaqoob, P. și Calder, PC (2016). Metabolismul și efectele funcționale ale acizilor grași omega-3 derivați din plante la om. Progres în cercetarea lipidelor, 64 , 30-56. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2016.07.002 .CrossRef PubMed Google Scholar
  3. 3.
    Im, DS (2012). Omega-3 acizi grași în antiinflamare (pro-rezoluție) și GPCRs. Progresul în cercetarea lipidelor, 51 (3), 232-237. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2012.02.003 .CrossRef PubMed Google Scholar
  4. 4.
    Kwak, SM, Myung, SK, Lee, YJ și Seo, HG (2012). Eficacitatea suplimentelor de acid gras omega-3 (acid eicosapentaenoic și acid docosahexaenoic) în prevenirea secundară a bolilor cardiovasculare: O meta-analiză a studiilor randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo. [revizuire meta-analiză]. Archives of Internal Medicine, 172 (9), 686-694. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2012.262 .CrossRef PubMed Google Scholar
  5. 5.
    Michalak, A., Mosinska, P. și Fichna, J. (2016). Acizi grași polinesaturați și derivații lor: Valoarea terapeutică pentru tulburările gastro-intestinale inflamatorii și funcționale și cancerul colorectal. Frontiers in Pharmacology, 7 , 459. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00459 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  6. 6.
    MacLean, CH, Newberry, SJ, Mojica, WA, Khanna, P., Issa, AM, Suttorp, MJ, Lim, YW, Traina, SB, Hilton, L., Garland, R., & Morton, SC (2006) . Efectele acizilor grași omega-3 asupra riscului de cancer: o revizuire sistematică. JAMA, 295 (4), 403-415. https://doi.org/10.1001/jama.295.4.403 .CrossRef PubMed Google Scholar
  7. 7.
    Cockbain, AJ, Toogood, GJ și Hull, MA (2012). Omega-3 acizi grași polinesaturați pentru tratamentul și prevenirea cancerului colorectal. Gut, 61 (1), 135-149. https://doi.org/10.1136/gut.2010.233718 .CrossRef PubMed Google Scholar
  8. 8.
    West, NJ, Clark, SK, Phillips, RK, Hutchinson, JM, Leicester, RJ, Belluzzi, A. și colab. (2010). Acidul eicosapentaenoic reduce numărul și dimensiunea polipului rectal în polipoza adenomatoasă familială. Gut, 59 (7), 918-925. https://doi.org/10.1136/gut.2009.200642 .CrossRef PubMed Google Scholar
  9. 9.
    Komiya, M., Fujii, G., Takahashi, M., Iigo, M., & Mutoh, M. (2013). Studii de prevenire și intervenție pentru cancerul colorectal. Jurnalul japonez de oncologie clinică, 43 (7), 685-694. https://doi.org/10.1093/jjco/hyt053 .CrossRef PubMed Google Scholar
  10. 10.
    D’Eliseo, D., & Velotti, F. (2016). Omega-3 acizii grași și citotoxicitatea celulelor canceroase: Implicații pentru terapia multiplă cu cancer. J Clin Med, 5 (2). https://doi.org/10.3390/jcm5020015 .
  11. 11.
    Skender, B., Vaculova, AH și Hofmanova, J. (2012). Acid gras acid docosahexaenoic (DHA) în reglarea creșterii celulelor de colon și moartea celulelor: o revizuire. Documente biomedicale ale Facultății de Medicină a Universității Palacky, Olomouc, Republica Cehă, 156 (3), 186-199. https://doi.org/10.5507/bp.2012.093 .CrossRef Google Scholar
  12. 12.
    Zhang, C., Yu, H., Ni, X., Shen, S., & Das, ONU (2015b). Efectul inhibitor al creșterii acizilor grași polinesaturați (PUFA) asupra celulelor cancerului de colon prin intermediul metaboliților lor inhibitori de creștere și a modificărilor compoziției de acizi grași. PLoS One, 10 (4), e0123256. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123256 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  13. 13.
    Volpato, M., Perry, SL, Marston G., Ingram N., Cockbain, AJ, Burghel, H., Mann J., Lowes D., Wilson E., Droop, Moor, J., Coletta, PL și Hull, MA (2016). Modificările în 2 nivele ale concentrației plasmatice de chemokine CC a ligandului în timpul tratamentului cu acid eicosapentaenoic prezic rezultatul la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru metastazarea hepatică a cancerului colorectal. Oncotarget, 7 (19), 28139-28150. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8579.CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  14. 14.
    Zhang, C., Yu, H., Shen, Y., Ni, X., Shen, S., & Das, ONU (2015a). Acizii grași polinesaturați declanșează apoptoza celulelor cancerului de colon prin intermediul unei căi mitocondriale. Arhivele științei medicale, 11 (5), 1081-1094. https://doi.org/10.5114/aoms.2015.54865 .Publ Google Scholar
  15. 15.
    Granci, V., Cai, F., Lecumberri, E., Clerc, A., Dupertuis, YM, & Pichard, C. (2013). Chimiosensibilizarea celulară a cancerului de colon prin emulsia de ulei de pește implică o cale mitocondrială apoptotică. British Journal of Nutrition, 109 (7), 1188-1195. https://doi.org/10.1017/s000711451200308x .CrossRef PubMed Google Scholar
  16. 16.
    Sam, MR, Ahangar, P., Nejati, V. și Habibian, R. (2016). Tratamentul cancerului colorectal ca celulele stem LS174T cu n-3 PUFA induce supresia creșterii prin inhibarea expresiei survivin și inducerea activării caspazei-3. Oncologie celulară (Dordrecht), 39 (1), 69-77. https://doi.org/10.1007/s13402-015-0254-4 .CrossRef Google Scholar
  17. 17.
    Zhang, K., Hu, Z., Qi, H., Shi, Z., Chang, Y., Yao, Q., Cui, H., Zheng, L., Han, Y., Han, X., Zhang, Z., Chen, T. și Hong, W. (2016). Receptorii cuplați cu proteină G mediază cancerul colorectal inhibit cu PUFA omega-3 prin activarea căii hipo. Oncotarget, 7 (36), 58315-58330. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11089 .PubMed PubMedCentral Google Scholar
  18. 18.
    D’Eliseo, D., Di Rocco, G., Loria, R., Soddu, S., Santoni, A., & Velotti, F. (2016). Trecerea și invazia epitelio-mezenchimală sunt imbunatatite de către granzima B exprimată în tumoare și inhibată de acidul docosahexaenoic în celulele cancerului colorectal uman. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 35 , 24. https://doi.org/10.1186/s13046-016-0302-6 .CrossRef Google Scholar
  19. 19.
    Gelsomino, G., Corsetto, PA, Campia, I., Montorfano, G., Kopecka, J., Castella, B., Gazzano, E., Ghigo, Rizzo, ). Omega 3 acizii grași chimosensibilizează celulele cancerului de colon rezistente la mai multe medicamente prin reducerea sintezei colesterolului și modificarea compoziției membranei rezistente la detergenți. Cancerul Molecular, 12 , 137. https://doi.org/10.1186/1476-4598-12-137 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  20. 20.
    D’Angelo, L., Piazzi, G., Pacilli, A., Prossomariti, A., Fazio, C., Montanaro, L., și colab. (2014). O combinație de acid gras fără acid eicosapentaenoic, epigallocatechin-3-galat și proantocianidine are un efect puternic asupra semnalizării mTOR în celulele cancerului colorectal. Carcinogeneza, 35 (10), 2314-2320.https://doi.org/10.1093/carcin/bgu173 .CrossRef PubMed Google Scholar
  21. 21.
    Hawcroft, G., Loadman, președinte, Belluzzi, A., & Hull, MA (2010). Efectul acidului eicosapentaenoic asupra sintezei prostaglandinelor de tip E și semnalizarea receptorului EP4 în celulele cancerului colorectal uman. Neoplazia, 12 (8), 618-627.CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  22. 22.
    Llor, X., Pons, E., Roca, A., Alvarez, M., Mane, J., Fernandez-Banares, F. și colab. (2003). Efectele uleiului de pește, a uleiului de măsline, a acidului oleic și a acidului linoleic asupra proceselor neoplazice colorectale.Clinical Nutrition, 22 (1), 71-79.CrossRef PubMed Google Scholar
  23. 23.
    Arita, M., Ohira, T., Soare, YP, Elangovan, S., Chiang, N. și Serhan, CN (2007). Resolvin E1 interacționează selectiv cu receptorul leukotrienic B4 BLT1 și ChemR23 pentru a regla inflamația. Journal of Immunology, 178 (6), 3912-3917.CrossRef Google Scholar
  24. 24.
    Ishida, T., Yoshida, M., Arita, M., Nishitani, Y., Nishiumi, S., Masuda, A., Mizuno, S., Takagawa, T., Morita, Inokuchi, H., Serhan, CN, Blumberg, RS, și Azuma, T. (2010). Resolvin E1, un mediator lipidic endogen derivat din acid eicosapentaenoic, previne colita indusă de sodiu de dextran sulfat. Inflamația bolilor intestinale, 16 (1), 87-95. https://doi.org/10.1002/ibd.21029 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  25. 25.
    Sulciner, ML, Serhan, CN, Gilligan, MM, Mudge, DK, Chang, J., Gartung, A., Lehner, KA, Bielenberg, DR, Schmidt, Brautbar, Y., Piwowarski, J., Mammoto, T., Zurakowski, D., Perretti, M., Sukhatme, VP, Kaipainen, A., Kieran, ). Resolvinurile suprimă creșterea tumorală și sporesc terapia cancerului. Jurnalul de Medicină Experimentală, 215 (1), 115-140. https://doi.org/10.1084/jem.20170681 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  26. 26.
    Eberhart, CE, Coffey, RJ, Radhika, A., Giardiello, FM, Ferrenbach, S., & DuBois, RN (1994). Reglarea în sus a expresiei genei de ciclooxigenază 2 în adenoamele colorectale și adenocarcinoamele umane.Gastroenterology, 107 (4), 1183-1188.CrossRef PubMed Google Scholar
  27. 27.
    Gupta, RA, și Dubois, RN (2001). Prevenirea și tratamentul cancerului colorectal prin inhibarea ciclooxigenazei-2. Natura Recenzii. Cancer, 1 (1), 11-21. https://doi.org/10.1038/35094017 .CrossRef PubMed Google Scholar
  28. 28.
    Marnett, LJ, și DuBois, RN (2002). COX-2: O țintă pentru prevenirea cancerului de colon. Anual Review of Pharmacology and Toxicology, 42 , 55-80. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.42.082301.164620 .CrossRef PubMed Google Scholar
  29. 29.
    Hull, MA, Ko, SC, și Hawcroft, G. (2004). Receptorii prostaglandin EP: Obiectivele pentru tratamentul și prevenirea cancerului colorectal? Molecular Cancer Therapeutics, 3 (8), 1031-1039.Publ Google Scholar
  30. 30.
    Wang, D. și Dubois, RN (2010). Eicosanoidele și cancerul. Natura Recenzii. Cancer, 10(3), 181-193. https://doi.org/10.1038/nrc2809 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  31. 31.
    Hanahan, D., & Weinberg, RA (2011). Etichete de cancer: următoarea generație. Cell, 144(5), 646-674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 .CrossRef PubMed Google Scholar
  32. 32.
    Rogers, KR, Kikawa, KD, Mouradian, M., Hernandez, K., McKinnon, KM, Ahwah, SM, & Pardini, RS (2010). Acidul acidului docosahexaenoic modifică semnalizarea asociată cu receptorul factorului de creștere epidermal prin întreruperea asocierii sale cu plute lipidice. Carcinogeneza, 31 (9), 1523-1530. https://doi.org/10.1093/carcin/bgq111 .CrossRef PubMed Google Scholar
  33. 33.
    Calviello, G., Resci, F., Serini, S., Piccioni, E., Toesca, A., Boninsegna, A., Monego, G., Ranelletti, FO, & Palozza, P. Acidul acid docosahexaenoic determină degradarea dependentă de proteazom de beta-catenină, reglarea în jos a supraviețuirii și apoptozei în celulele cancerului colorectal uman care nu exprimă COX-2. Carcinogeneza, 28 (6), 1202-1209. https://doi.org/10.1093/carcin/bgl254 .CrossRef PubMed Google Scholar
  34. 34.
    Hawcroft, G., Volpato, M., Marston, G., Ingram, N., Perry SL, Cockbain, AJ, Race, AD, Munarini A., Belluzzi A., Loadman, & Hull, MA (2012). Acidul eicosapentaenoic al acidului gras polinesaturat omega-3 inhibă metastazarea hepatică a celulelor canceroase colorectale MC-26 prin inhibarea motilității celulelor dependente de PGE2. British Journal of Pharmacology, 166 (5), 1724-1737. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01882.x .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  35. 35.
    Engelbrecht, AM, Toit-Kohn, JL, Ellis, B., Thomas, M., Nell, T. și Smith, R. (2008). Inducția diferențială a apoptozei și inhibarea căii PI3-kinazei de acizi grași saturați, mononesaturați și polinesaturați într-un model de celule de cancer de colon. Apoptoza, 13(11), 1368-1377. https://doi.org/10.1007/s10495-008-0260-3 .CrossRef PubMed Google Scholar
  36. 36.
    Toit-Kohn, JL, Louw, L., & Engelbrecht, AM (2009). Acidul acidului docosahexaenoic induce apoptoza în celulele carcinomului colorectal prin modularea căilor PI3 kinază și p38 MAPK. Jurnalul de Biochimie Nutrițională, 20 (2), 106-114. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2007.12.005 .CrossRef PubMed Google Scholar
  37. 37.
    Hossain, Z., Hosokawa, M. și Takahashi, K. (2009). Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei liniilor celulare de cancer de colon prin aplicarea fosfolipidelor marine. Nutrition and Cancer, 61 (1), 123-130. https://doi.org/10.1080/01635580802395725 .CrossRef PubMed Google Scholar
  38. 38.
    Gotoh, C., Hong, YH, Iga, T., Hishikawa, D., Suzuki, Y., Song, SH, Choi, KC, Adachi, T., Hirasawa, A., Tsujimoto, Sasaki, SI , Și Roh, SG (2007). Reglarea adipogenezei prin GPR120. [sprijin pentru cercetare, guvern non-US]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 354 (2), 591-597. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.01.028.CrossRef PubMed Google Scholar
  39. 39.
    Hara, T., Hirasawa, A., Ichimura, A., Kimura, I., & Tsujimoto, G. (2011). Receptorii liberi de acizi grași FFAR1 și GPR120 ca noi obiective terapeutice pentru tulburările metabolice. [sprijin de cercetare, revizuire non-US Gov’t]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(9), 3594-3601. https://doi.org/10.1002/jps.22639 .CrossRef PubMed Google Scholar
  40. 40.
    DY, Talukdar, S., Bae, EJ, Imamura, T., Morinaga, H., Fan, W., Li, P., Lu, WJ, Watkins, SM, & Olefsky, JM (2010). GPR120 este un receptor de acid gras omega-3 care mediază efecte puternice antiinflamatorii și sensibilizante la insulină. [suport de cercetare, NIH, extramural]. Cell, 142 (5), 687-698. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.07.041 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  41. 41.
    Chamberland, JP, & Lună, HS (2015). Reglarea în jos a potențialului malign de către acidul linolenic alfa în celulele cancerului de colon uman și de șoarece. Familial Cancer, 14(1), 25-30. https://doi.org/10.1007/s10689-014-9762-z .CrossRef PubMed Google Scholar
  42. 42.
    D’Eliseo, D., Manzi, L., Merendino, N., & Velotti, F. (2012). Acidul acidului docosahexaenoic inhibă invazia celulelor carcinomului vezicii urinare RT112 umană și PT45 carcinomului pancreatic prin modularea în jos a expresiei granzimei B. Jurnalul de Biochimie Nutrițională, 23 (5), 452-457. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2011.01.010 .CrossRef PubMed Google Scholar
  43. 43.
    Zou, S., Meng, X., Meng, Y., Liu, J., Liu, B., Zhang, S., Ding, W., Wu, J. & Zhou, J. (2015). Analiza microarray a efectelor anticanceroase ale acidului docosahexaenoic asupra modelului cancerului de colon uman la șoareci nudi. Jurnalul Internațional de Medicină Clinică și Experimentală, 8 (4), 5075-5084.PubMed PubMedCentral Google Scholar
  44. 44.
    Chung, H., Lee, YS, Mayoral, R., Oh, DY, Siu, JT, Webster, NJ, Sears, DD, Olefsky, JM și Ellies LG (2015). Omega-3 acizi grași reduc progresia tumorii induse de obezitate independentă de GPR120 într-un model de șoarece de cancer de sân în postmenopauză. Oncogene, 34 (27), 3504-3513. https://doi.org/10.1038/onc.2014.283 .CrossRef PubMed Google Scholar
  45. 45.
    De Carlo, F., Witte, TR, Hardman, WE, și Claudio, PP (2013). Omega-3 acidul eicosapentaenoic scade expresia markerilor celulari ai celulelor cancerului de colon CD133, în timp ce crește sensibilitatea la chimioterapie. PLoS unul, 8 (7), e69760. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069760 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  46. 46.
    Yang, Zhang, Xu, Liu, Zhang, ZQ, Yuan, KT, Xue, Yu, Zh, Zhang, Shi, Y. (2013). N-3 PUFA au efecte antiproliferative și apoptotice asupra celulelor stem asemănătoare cancerului colorectal uman in vitro. Journal of Nutritional Biochemistry, 24 (5), 744-753. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2012.03.023 .CrossRef PubMed Google Scholar
  47. 47.
    Cockbain, AJ, Volpato, M., Race, AD, Munarini, A., Fazio, C., Belluzzi, A., Loadman, PM, Toogood, GJ, & Hull, MA. Activitatea cancerului anticolorectal al acidului eicosapentaenoic omega-3 polinesaturat. Gut, 63 (11), 1760-1768. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-306445 .CrossRef PubMed Google Scholar
  48. 48.
    Morin, C., Rousseau, E., & Fortin, S. (2013). Efectele anti-proliferative ale unei noi monoacilgliceride a acidului docosapentaenoic în celulele carcinomului colorectal. Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali, 89 (4), 203-213. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2013.07.004 .CrossRef PubMed Google Scholar
  49. 49.
    Morin, C., Cantin, AM, Rousseau, E., Sirois, M., Sirois, C., Rizcallah, E., & Fortin, S. (2015). Acțiunea de rezolvare a acidului docosahexaenoic Monogliceridă în modele inflamatorii pulmonare legate de fibroza chistică. American Journal of Cell Respiratory and Molecular Biology, 53 (4), 574-583. https://doi.org/10.1165/rcmb.2014-0223OC .CrossRef PubMed Google Scholar
  50. 50.
    Morin, C., & Fortin, S. (2017). Acidul acidului docosahexaenoic Monogliceridul crește activitatea carboplatinei în modelele cancerului pulmonar prin direcționarea EGFR. Anticancer Research, 37 (11), 6015-6023.https://doi.org/10.21873/anticanres.12048 .Publ Google Scholar
  51. 51.
    Serini, S., Cassano, R., Corsetto, PA, Rizzo, AM, Calviello, G., & Trombino, S. (2018). Omega-3 PUFA încărcat în nanoparticule lipidice lipide solide bazate pe resveratrol: Proprietăți fizico-chimice și activități antineoplazice în celulele cancerului colorectal uman In Vitro. Int J Mol Sci, 19 (2), doi: https://doi.org/10.3390/ijms19020586 .
  52. 52.
    Vasudevan, A., Yu, Y., Banerjee, S., Woods, J., Farhana L., Rajendra, SG, Patel, A., Dyson G., Levi E., Maddipati KR, Majumdar, APN și Nangia-Makker, P. (2014). Acidul gras omega-3 este un agent potențial preventiv pentru cancerul de colon recurent. Cancer Prevention Research (Philadelphia, PA), 7 (11), 1138-1148. https://doi.org/10.1158/1940-6207.Capr-14-0177 .CrossRef Google Scholar
  53. 53.
    Rani, I., Sharma, B., Kumar, S., Kaur, S. și Agnihotri, N. (2017). Apoptoza a chemosensibilizat celulele tumorale la 5-fluorouracil la suplimentarea uleiului de pește în carcinomul de colon experimental. Tumor Biology, 39 (3), 1010428317695019. https://doi.org/10.1177/1010428317695019 .CrossRef PubMed Google Scholar
  54. 54.
    Rani, I., Vaiphei, K. și Agnihotri, N. (2014). Suplimentarea uleiului de pește mărește eficacitatea și atenuează toxicitatea 5-fluorouracilului în carcinogeza colonului indusă de sodiu diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină / dextran sulfat. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 74 (2), 309-322. https://doi.org/10.1007/s00280-014-2497-6 .CrossRef PubMed Google Scholar
  55. 55.
    Sebe, M., Tsutsumi, R., Yamaguchi, S., Horikawa, YT, Harada, N., Oyama, T., Kakuta, N., Tanaka, K., Tsutsumi, YM, Nakaya, Y., & Sakaue , H. (2016). Efectele sinergice ale acizilor grași omega-3 asupra insuficienței mucoasei induse de 5-fluorouracil la șoareci. [articol în jurnal]. BMC Nutrition, 2 (1), 17. https://doi.org/10.1186/s40795-016-0057-7 .CrossRef Google Scholar
  56. 56.
    Ebadi, M., Field, CJ, Lehner, R., & Mazurak, VC (2017). Chimioterapia diminuează capacitatea de stocare a lipidelor din țesutul adipos într-un model preclinic al cancerului de colon. Lipide în sănătate și boală, 16 (1), 247. https://doi.org/10.1186/s12944-017-0638-8 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  57. 57.
    Cai, F., Sorg, O., Granci, V., Lecumberri, E., Miralbell, R., Dupertuis, YM, & Pichard, C. (2014). Interacțiunea dintre acizii grași polinesaturați omega-3 și radioterapia în două linii celulare diferite de cancer colorectal. Clinical Nutrition, 33 (1), 164-170. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2013.04.005 .CrossRef PubMed Google Scholar
  58. 58.
    Skender, B., Hofmanova, J., Slavik, J., Jelinkova, I., Machala, M., Moyer, MP, et al. (2014). Îmbunătățirea mediată de DHA a apoptozei induse de TRAIL în celulele cancerului de colon este asociată cu implicarea mitocondriilor și a modificărilor specifice în metabolizarea sphingolipidului. Biochimica et Biophysica Acta, 1841 (9), 1308-1317. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2014.06.005 .CrossRef PubMed Google Scholar
  59. 59.
    Kim, E., Davidson, LA, Zoh, RS, Hensel, ME, Salinas, ML, Patil, BS, Jayaprakasha, GK, Callaway, ES, Allred, 2016). Ciclul rapid de celule Lgr5 (+) este extrem de sensibil la factorii dietetici extrinseci care modulează riscul de cancer de colon. Moartea și bolile celulare, 7 (11), e2460. https://doi.org/10.1038/cddis.2016.269 .CrossRef Google Scholar
  60. 60.
    Cho, Y., Turner, ND, Davidson, LA, Chapkin, RS, Carroll, RJ și Lupton, JR (2014). Apoptoza celulelor cancerului de colon este indusă prin expunerea combinată la acidul docosahexaenoic de acid gras n-3 și butirat prin metilarea promotorului. Biologia și medicina experimentală (Maywood, NJ), 239 (3), 302-310. https://doi.org/10.1177/1535370213514927 .CrossRef Google Scholar
  61. 61.
    Song, M., Zhang, X., Meyerhardt, JA, Giovannucci, EL, Ogino, S., Fuchs, CS, & Chan, AT (2017). Consumul marin de omega-3 acid acizilor grași polinesaturați și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului colorectal. Gut, 66 (10), 1790-1796. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-311990 .CrossRef PubMed Google Scholar
  62. 62.
    Song, M., Chan, AT, Fuchs, CS, Ogino, S., Hu, FB, Mozaffarian, D., Ma, J., Willett, WC, Giovannucci, EL, & Wu, K. Consumul dietetic de pește, acizii grași omega-3 și omega-6 și riscul de apariție a cancerului colorectal: Un studiu prospectiv la bărbați și femei americani. Jurnalul Internațional al Cancerului, 135 (10), 2413-2423. https://doi.org/10.1002/ijc.28878 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  63. 63.
    Song, M., Nishihara, R., Wu, K., Qian, ZR, Kim, SA, Sukawa, Y., și colab. (2015). Marinele acizilor grași polinesaturați omega-3 și riscul de cancer colorectal în conformitate cu instabilitatea microsatelitului. J Natl Cancer Inst, 107 (4), doi: https://doi.org/10.1093/jnci/djv007 .
  64. 64.
    Song, M., Nishihara, R., Cao, Y., Chun, E., Qian, ZR, Mima, K., Inamura K., Masugi Y. Nowak JA Nosho K., K., Wang, M., Giovannucci, E., Garrett, WS, Fuchs, CS, Ogino, S., & Chan, AT (2016). Consumul marin de omega-3 acizi grași polinesaturați și riscul de apariție a cancerului colorectal, caracterizat prin celule T infiltrate de tumori. JAMA Oncology, 2 (9), 1197-1206. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.0605 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  65. 65.
    Van Blarigan, EL, Fuchs, CS, Niedzwiecki, D., Ye, X., Zhang, S., Song, M., și colab.(2018).Marin omega-3 acid gras polinesaturate și aportul de pește după diagnosticarea colonului și supraviețuirea cancerului de colon: CALGB 89803 (alianță). Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 27 (4), 438-445. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-17-0689 .CrossRef Google Scholar
  66. 66.
    Kantor, ED, Lampe, JW, Peters, U., Vaughan, TL și White, E. (2014). Consumul de acid gras omega-3 cu catenă lungă și riscul de apariție a cancerului colorectal. Nutrition and Cancer, 66 (4), 716-727. https://doi.org/10.1080/01635581.2013.804101 .CrossRef PubMed Google Scholar
  67. 67.
    Xie, H., & Chang, YN (2016). Omega-3 acizi grași polinesaturați în prevenirea complicațiilor postoperatorii în cancerul colorectal: o meta-analiză. Onco Targets Ther, 9 , 7435-7443. https://doi.org/10.2147/OTT.S113575 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  68. 68.
    Sorensen, LS, Thorlacius-Ussing, O., Schmidt, EB, Rasmussen, HH, Lundbye-Christensen, S., Calder, PC, și Lindorff-Larsen, K. Studiu clinic randomizat al suplimentelor perioperatorii de acid gras omega-3 în chirurgia electivă a cancerului colorectal. Jurnalul britanic al chirurgiei, 101 (2), 33-42. https://doi.org/10.1002/bjs.9361 .CrossRef PubMed Google Scholar
  69. 69.
    Manson, JE, Bassuk, SS, Lee, IM, Cook, NR, Albert, MA, Gordon, D., Zaharris, E., MacFadyen, JG, Danielson, E. , JE (2012). VITamin D și OmegA-3 TriaL (Vital): Argumentarea și proiectarea unui studiu controlat, randomizat, amplu al vitaminei D și a suplimentelor de acid gras omega-3 marin pentru prevenirea primară a cancerului și a bolilor cardiovasculare. Studii clinice contemporane, 33 (1), 159-171. https://doi.org/10.1016/j.cct.2011.09.009 .CrossRef PubMed Google Scholar
  70. 70.
    Mocellin, MC, Camargo, CQ, Nunes, EA, Fiates, GMR și Trindade, E. (2016). O revizuire sistematică și o meta-analiză a efectelor acizilor grași polinesaturați n-3 asupra markerilor inflamatorii în cancerul colorectal. Clinical Nutrition, 35 (2), 359-369. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2015.04.013 .CrossRef PubMed Google Scholar
  71. 71.
    Dewey, A., Baughan, C., Dean, T., Higgins, B., & Johnson, I. (2007). Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 1 , CD004597. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004597.pub2 .Google Scholar
  72. 72.
    Mochamat, Cuhls, H., Marinova, M., Kaasa, S., Stieber, C., Conrad, R., Radbruch, L. și Mücke, M. (2017). O revizuire sistematică a rolului vitaminelor, mineralelor, proteinelor și a altor suplimente pentru tratamentul cașexiei în cancer: Un proiect european de cercetare paliativă în domeniul cercetării paliative. Jurnalul din Cachexia, Sarcopenia și Muscle, 8(1), 25-39. https://doi.org/10.1002/jcsm.12127.CrossRef PubMed Google Scholar
  73. 73.
    Mocellin, MC, Pastore și Silva Jde, A., Camargo Cde, Q., Fabre, ME, Gevaerd, S., Naliwaiko, K. și colab. (2013). Uleiul de pește scade raportul C-reactiv proteină / albumină îmbunătățind prognosticul nutrițional și profilul acizilor grași din plasmă la pacienții cu cancer colorectal. Lipids, 48 (9), 879-888. https://doi.org/10.1007/s11745-013-3816-0 .CrossRef PubMed Google Scholar
  74. 74.
    Silva Jde, A., Trindade, EB, Fabre, ME, Menegotto, VM, Gevaerd, S., Buss Zda, S. și colab. (2012). Suplimentul cu ulei de pește modifică markerii statutului inflamator și nutrițional la pacienții cu cancer colorectal. Nutrition and Cancer, 64 (2), 267-273. https://doi.org/10.1080/01635581.2012.643133 .CrossRef PubMed Google Scholar
  75. 75.
    Camargo Cde, Q., Mocellin, MC, Pastore Silva Jde, A., Fabre, ME, Nunes, EA și Trindade, EB (2016). Suplimentarea cu ulei de pește în timpul chimioterapiei crește timpul posterior până la progresia tumorii în cazul cancerului colorectal. Nutrition and Cancer, 68 (1), 70-76. https://doi.org/10.1080/01635581.2016.1115097 .CrossRef PubMed Google Scholar
  76. 76.
    Roodhart, JM, Daenen, LG, Stigter, CE, Prins, HJ, Gerrits, J., Houthuijzen, JM și colab. (2011). Celulele stem mezenchimale induc rezistența la chimioterapie prin eliberarea acizilor grași indusă de platină. [sprijin pentru cercetare, guvern non-US]. Cancer Cell, 20(3), 370-383. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2011.08.010.CrossRef PubMed Google Scholar
  77. 77.
    Daenen, LG, Cirkel, GA, Houthuijzen, JM, Gerrits, J., Oosterom, I., Roodhart, JM, și colab. (2015). Creșterea concentrațiilor plasmatice ale acidului gras care provoacă apariția de chemoresistență 16: 4 (n-3) după consumul de pește și ulei de pește. JAMA Oncology, 1(3), 350-358. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.0388 .CrossRef PubMed Google Scholar
  78. 78.
    van der Velden, DL, Cirkel, GA, Houthuijzen, JM, van Werkhoven, E., Roodhart, JML, Daenen, LGM, Kaing S., Gerrits, J., Verhoeven-Duif, NM, Grootscholten, C. , H., Sessa, C., Bloemendal, HJ, de Vos, FY, & Voest, EE (2018). Studiul de fază I privind chimioterapia combinată cu indometacin și platină pentru a reduce acizii grași indusă de platină. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 81 (5), 911-921. https://doi.org/10.1007/s00280-018-3563-2 .CrossRef PubMed Google Scholar
  79. 79.
    Turk, HF, Barhoumi, R. și Chapkin, RS (2012). Modificarea dinamicii spatiotemporale EGFR suprimă transducția semnalului. PLoS One, 7 (6), e39682. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0039682 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  80. 80.
    Roy, S., & Trinchieri, G. (2017). Microbiota: Un orchestrator cheie al terapiei cancerului. Natura Recenzii. Cancer, 17 (5), 271-285. https://doi.org/10.1038/nrc.2017.13 .CrossRef PubMed Google Scholar
  81. 81.
    Caesar, R., Tremaroli, V., Kovatcheva-Datchary, P., Cani, PD, & Backhed, F. (2015). Crosstalk-ul dintre microbiota intestinală și lipidele alimentare agravează inflamația WAT ​​prin semnalizarea TLR. Cell Metabolism, 22 (4), 658-668. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.026 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  82. 82.
    Robertson, RC, Seira Oriach, C., Murphy, K., Moloney, GM, Cryan, JF, Dinan, TG, Paul Ross, R. & Stanton, C. Omega-3 acizii grași polinesaturați reglementează în mod critic comportamentul și dezvoltarea intestinului microbiot în adolescență și maturitate. Brain, comportament și imunitate, 59 , 21-37. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.07.145 .CrossRef PubMed Google Scholar
  83. 83.
    Watson, H., Cockbain, AJ, Spencer, J., Race, A., Volpato, M., Loadman, PM, Toogood, GJ, & Hull, MA (2016). Măsurarea nivelurilor de acid eicosapentaenoic (EPA) din celulele roșii din sânge într-un studiu randomizat al EPA la pacienții cu metastaze hepatice ale cancerului colorectal. Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali, 115 , 60-66. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2016.10.003 .CrossRef PubMed Google Scholar
  84. 84.
    Menni, C., Zierer, J., Pallister, T., Jackson, MA, Long, T., Mohney, RP, Steves, CJ, Spector, TD, & Valdes, AM (2017). Acizii grași omega-3 se corelează cu diversitatea intestinului microbiomic și producerea de N-carbamilglutamat la femeile în vârstă mijlocie și în vârstă. Rapoarte științifice, 7 (1), 11079. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10382-2 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  85. 85.
    Golkhalkhali, B., Rajandram, R., Paliany, AS, Ho, GF, Wan Ishak, WZ, Johari, CS, & Chin, KF (2017). Probioticul specific pentru tulpini (preparatul celular microbian) și acidul gras omega-3 în modularea calității vieții și markerii inflamatorii la pacienții cu cancer colorectal: Un studiu controlat randomizat. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology, 14 , pp. 179-191. https://doi.org/10.1111/ajco.12758 .CrossRef PubMed Google Scholar
  86. 86.
    Zelenay, S., van der Veen, AG, Bottcher, JP, Snelgrove, KJ, Rogers, N., Acton, SE și colab. (2015). Ciclooxigenază dependentă de creșterea tumorii prin evaziunea imunității. Cell, 162 (6), 1257-1270. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.015 .CrossRef PubMed PubMedCentral Google Scholar
  87. 87.
    Szymczak, M., Murray, M. și Petrovic, N. (2008). Modularea angiogenezei de către acizii grași polinesaturați omega-3 este mediată de ciclooxigenaze. Blood, 111 (7), 3514-3521. https://doi.org/10.1182/blood-2007-08-109934 .CrossRef PubMed Google Scholar
  88. 88.
    Veglia, F., Perego, M., & Gabrilovich, D. (2018). Celulele supresoare derivate din celulele mieloide se apropie de vârstă. Nature Immunology, 19 (2), 108-119. https://doi.org/10.1038/s41590-017-0022-x .CrossRef PubMed Google Scholar
  89. 89.
    Dienstmann, R., Vermeulen, L., Guinney, J., Kopetz, S., Tejpar, S., & Tabernero, J. (2017). Consens subtipurile moleculare și evoluția medicinii de precizie în cancerul colorectal. Natura Recenzii. Cancer, 17 (2), 79-92. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.126 .CrossRef PubMed Google Scholar

Drepturi de autor

© Autor (i) 2018

Acces liberAcest articol este distribuit în termenii Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să dați un credit adecvat autorului original (originale) și sursei, să furnizeze o legătură cu licența Creative Commons și să indice dacă au fost făcute schimbări.

Chimioterapia(inclusiv citostatice) si suplimente

 

Am scris deja pe prima pagina(click aici) despre acest aspect, cat si mult mai multe detalii in aceasta pagina, despre sistemul medical(click aici)- pareri ale unor oameni „cu greutate”, inclusiv a singurului dublu laureat al premiului NOBEL – LINUS PAULING 

Poate pe scurt ar trebui sa reiau ce spune Dr. Ulrich Abel, epidemiolog german de la Clinica de Tumori Heidelberg / Mannheim, care a revizuit tot (spune el, foarte mult – spun eu) ce a fost vreodată publicat despre chimioterapie:

          „Analiza a luat el de mai mulți ani, dar rezultatele sunt uluitoare: Abel a constatat că rata globală de succes la nivel mondial de chimioterapie a fost” îngrozitoare „, deoarece nu a fost pur și simplu nu există dovezi științifice cum că chimioterapia poate extinde în niciun fel apreciabil viata pacientilor care suferă de cele mai frecvente cancere organice ” – nici medicul, nici pacientul este dispus să renunțe la chimioterapie, chiar dacă nu există dovezi științifice că aceasta funcționează (Lancet, 10 august 1991)

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

„Chimioterapia este de fapt ineficientă în marea majoritate a cazurilor în care acesta este data.” – Ralph Moss, dr. [22]

„Cercetatorii de Cancer, reviste medicale, și mass-media populare toate au contribuit la o situație în care cele mai multe persoane cu afectiuni maligne comune sunt tratate cu medicamente care nu sunt cunoscute a fi eficiente.” – Dr. Martin Shapiro UCLA [21]

„În ciuda utilizarea pe scara larga de chimioterapie, mortalitatea de cancer de san nu sa schimbat în ultimii 70 de ani” – David Greenberg, MD NEJM martie 1975 [31]

„Multi dintre medicii oncologi recomanda chimioterapie pentru aproape orice tumoare, cu un optimism nediscurajat deloc de  rata de eșec aproape invariabila.”
– Albert Braverman MD Lancet 1991 [32]

„Cei mai multi pacienti cu cancer in aceasta tara mor de chimioterapie. Chimioterapia nu elimina cancerer precum de san, de colon sau pulmonar. Acest fapt a fost documentat de peste un deceniu, dar medicii folosesc încă chimioterapie pentru aceste tumori „-. Allen Levin, MD UCB Vindecarea cancerului [51]

 

Voi scrie in acest post despre alte 4 studii recente care se bazate pe dovezi, revizuite de experti stiintifici.

Trei studii recente publicate in revistele Nature și Science confirma ca, chimioterapia este de obicei un eșec complet la eradicarea permanenta de cancer. Bazate pe numeroase evaluări ale modului in care celulele canceroase se multiplica si raspandesc, cercetătorii din numeroase țări au confirmat că tumorile canceroase genereaza celule stem proprii, care, la rândul său, alimentează re-creșterea de noi tumori după ce cele anterioare au fost eliminate.

Într-unul din studiile publicate in revista Nature, cercetătorul Luis Parada de la Universitatea din Texas (UT) Southwestern Medical Center din Dallas si colegii sai au decis sa investigheze modul în care noile tumori sunt în măsură să re-crească după ce cele anterioare au fost (eventual) distruse cu chimioterapie. Pentru a face acest lucru, Parada si echipa sa a identificat și celulele canceroase etichetate genetic, in tumorile cerebrale de soareci înainte de a trece la tratarea tumorilor cu chimioterapie conventionala.

Ceea ce au descoperit a fost că, deși chimioterapie a părut în multe cazuri a ucide cu succes celulele tumorale și a opri temporar cresterea si raspandirea cancerului, tratamentul în cele din urmă nu a reușit să prevină noi tumori de la formare. Și vinovate au fost celulele stem canceroase care au persistat mult timp după chimioterapie, care au determinat re-creșterea de noi tumori in liniște mai târziu.

 

Un al doilea studiu publicat in Nature a gasit rezultate similare folosind tumori ale pielii, în timp ce un al treilea publicat în revista Science a confirmat multe alte studii de cercetare care implica polipi intestinali. Se pare ca  tumorile canceroase poseda o capacitate inerentă de a produce lor de celule stem proprii, care pot circula in intreg organismul si se dezvolta in tumori. Si tratamente pentru cancer traditionale nu fac nimic pentru a le rezolva.

Experții in cancer transmit: abandonati chimioterapie, radiatii, si chirurgie pentru a trata cancerul!

Cercetatorii de la Universitatea din Michigan (UM) Comprehensive Cancer Center par să fie de acord cu aceste concluzii, de asemenea, și acum sugerează, împreună cu multi altii, o abordare complet noua pentru tratamentul cancerului. Mai degrabă decât să continuati să va bazati pe chimioterapie, radiatii, și chirurgie, cercetatorii de cancere progresive cred că acum este momentul pentru a merge mai departe cu investigarea de abordari noi de tratament.

„[T] raditional (tratamente cancer traditionale)  cum ar fi chirurgie, chimioterapie și radiații NU distrug numărul mic de celule de cancer care sustin cresterea cancerului”, spune UM Comprehensive Cancer Center. „În loc de a încerca să omoare toate celulele unei tumori cu chimioterapie sau radiatii, credem că ar fi mai eficient să utilizeze tratamente specifice direct la aceste așa-numite celule stem canceroase. Dacă au fost eliminate aceste celule stem, cancerul NU ar putea să crească și să se răspândească la alte locatii din organism. ” (practic trebuie elimintati microbii care duc la raspandirea cancerului )

 

 

Alt studiu, al cercetatorilor C. Glenn Begley și Lee Ellis, ce au scris în prestigioasa revista Nature, 89 % din studii despre cancer publicate pe care le- au revizuit nu pot fi reproduse.

Ce înseamnă acest lucru? Simplu: Aceste studii sunt greșite. Sau cel puțin, ele nu oferă dovezi de necontestat pe care medicii pretind să-si bazeze tratamentele lor.

Begley și Ellis au expus o lume întreagă de fraudă:
Întreaga temelie a științei este că, dacă rezultatele experimentale ale unui om de știință sunt valabile atunci un alt om de știință le poate reproduce si poate face exact același lucru în același mod. Dacă obțineți un rezultat diferit de fiecare dată când rulați un experiment, atunci rezultatele sunt aleatorii și – în esență – lipsite de sens.

Este  pur și simplu  fraudă a folosi cercetari non-reproductibile pentru a te ghida in practica medicala. Asta fac medicii, cu toate acestea acuzaril sunt întotdeauna arunce spre medicina alternativa.

Marile companii producatoare de medicamente chimio(anticanceroase/ citostacite/antimitotice/ antineoplazice), sunt cele care desfășoară cercetari lipsite de dovezi stiitifice.

Mai rău, problema merge mai adânc decât cercetarea științifică eronate. O mulțime de bani, putere si influenta par sa joace un rol – și beneficiarul nu este sanatatea publica.

Tratamente pentru cancer învechite și greșite

În timp ce orice tip de studiu este supus unor erori umane, studiilor revizuite de Begley și Ellis le lucruri importante. Doar șase din cele 53   lucrări publicate ca  „punct de reper” revizuite ar putea fi reproduse într-un cadru clinic.

În loc să fie luate cu un bob de sare, așa cum ar fi trebuit, aceste studii au devenit baza pentru introducerea abordări revoluționare pentru tratamentul cancerului. Ghiduri de asistenta medicala întregi și protocoale de tratament clinice au fost concepute în jurul acestor rezultate eronate

Mai rău încă, o cantitate semnificativa de cercetare publicata pare să fi fost efectuate sub norul de conflicte de interese. Dr. Reshma Jagsi, MD, care a scris un studiu la Universitatea din Michigan, a constatat un procent considerabil de cercetare in domeniul cancerului a fost făcută sub semnul întrebării de legături cu industria farmaceutica. Cu alte cuvinte, companiile farma sunt în spatele de cercetare, si platesc oamenii de stiinta să afirme că anumite medicamente vor functiona în tratamentul cancerului.

Odată ce aceste tratamente sunt oficial „confirmate” , le împing în spitale și medicilor, cu o etichetă de preț mare atașat. Acum, finanțarea de către o societate de medicamente a studiilor nu este o dovadă în sine că un studiu este necinstit, dar este un steag roșu.

Finanțarea de studii, prin companii farma a fost cel mai frecvent tip de conflict de interese, văzut în 17 % din lucrări.

Următoarea problemă a fost mai frecventa: studii în care autorii au fost angajații din industria de medicamente, care au avut loc în aproximativ 12 % din studii.

Fără a arăta cu degetul un studiu, rezultatele acestor studii sunt suspicioase cand sunt luate ca un întreg. De exemplu, în studiile cu conflicte raportate de interese, studii aleatorii au mai multe sanse de a gasi medicamentul  sigur si eficient. Studiile cu adevărat independente au fost mai putin probabil pentru a ajunge la aceeași concluzie.

De ce majoritatea cercetarii in domeniul cancerului este compromisă?

Datele de la orice studiu științific legitim ar trebui să fie tratate în mod obiectiv, dar acest nou studiu arată clar că cei cu un conflict de interese sunt părtinitoare în analizele lor – oamenii de stiinta comit în mod deliberat fraudă sau sunt părtinitoari fără să o știe.

Din păcate, dovezile sugereaza  ca majoritatea acestor oameni de știință știu că lucreaza cu cercetarea tentată. Când Begley și Ellis au contactat autorii studiului pentru detalii despre experimentele lor, celor doi li s-a cerut să semneze acorduri prin care sa NU dezvăluie concluziile lor si surselor acestora – dovada că autorii studiului au fost conștienți de propriile rezultate înșelătoare.

Pe langa aceasta, foarte putini oameni de stiinta implicati in cercetarea anti-cancer dezvăluie orice surse potențiale de părtinire, chiar dacă sunt obligati să semneze declarații referitoare la sursele de finanțare si conflicte de interese  înainte de a publica orice lucrare.

Rămâne un lucru dureros totusi – cancerul este un ucigas major:


6.5 milioane oameni mor anual din cauza cancerului!

Conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii, 7,9 milioane de decese în 2007 (13% din totalul deceselor) au fost cauzate de cancer.

Acum 1 din 3 persoane se imbolnaveste de cancer in timpul vietii, la nivel global! Statistic, se traduce ca dintr-o familie normala: sot, sotie, copil, unul SIGUR va avea cancer in timpul vietii!

Si se pronosticheaza ca statisticile in acest sens vor fi tot mai rele.

Sumele de bani implicate în tratamentul sunt stupefiante . O mulțime de bani se pot face pe acești oameni, care sunt speriati de boala, gresiti informati sau deloc informati și dispuși să încerce orice tratament sa plătească orice preț fara a sti nimic despre faptul ca tratamentele chimio nu au nici o dovada stiitifica in spate, au asa efecte adverse si o eficienta groaznica incat pina si cei care nu se trateaza in  nici un fel au o viata mult mai buna si traiesc de pina la 4 ori mai mult:


Prof. Jones
 ( 1956 Tranzacții ale Academiei de Științe Medicale NY, vol. 6) 

„Studiile mele au dovedit în mod concludent că bolnavii de cancer netratati medicinal trăiesc până la de patru ori mai mult decât persoanele tratate.  Dacă cineva are cancer și optează să nu facă nimic, el va trai mai mult si se va simti mai bine decât în cazul în care suferă radiații, chimioterapie sau interventii chirurgicale, exceptand atunci când operatiile sunt utilizate în situatii ce  pun viața în pericol imediat. „

A se vedea si  http://breakfornews.com/sickofdoctors/articles/medicalignorance.htm

Citez si pe Dr. Michael Cutler:

“Ajuta chimioterapia cu adevărat impotriva cancerului?”

Răspuns: Acest lucru ar putea veni ca un șoc, dar NU. In pana la 98 la suta din cazuri esueaza.Este atât de rea încât, atunci când a fost comparata cu netratarea prin nici o metoda, netratarea s-a dovedit a fi mai buna.

 

Oncologi stiu ca chimioterapia nu funcționează!

Anchetele de către Los Angeles Times și  Centrul de Cancer McGill din Montreal, Canada, au constatat ca 75 – 91 %din medicii oncologi ar refuza chimioterapie, daca ar avea personal cancer.

Ei știu cât de rău este. Cu toate acestea, nu se abtin de la prescrierea chimioterapiei pentru 75 % dintre pacientii lor cu cancer .

Studiile arata ca chimioterapia ajută doar la 2 la 4 la suta din cazurile de cancer: boala-Hodgkin, leucemie acută limfocitară, cancer testicular și Coriocarcinomul. Deci, medicul dumneavoastră ar trebui să  recomande chimio doar la un procent mic din pacienti si asta e tot. Și el ar trebui să știe, de asemenea, aceaste cazuri… dacă nu sunteți unul care suferă de una dintre aceste tipuri de cancer, chimioterapia este de natură să te face mai mult rău decât bine.

Lista de efecte secundare pe termen scurt și pe termen lung, este înfricoșătoare și extinsa, incluzand greata, tulburari de sange, “evenimente”, cardiovasculare, impotenta, caderea parului,caderea unghiilor, dureri articulare, probleme cognitive, si chiar moarte.”


Se
 cunoaste si recunoaste, de catre medici, chimioterapia poate provoca/induce cancer:

A se vedea de exemplu http://www.sfatulmedicului.ro/cancer#Cauze , la rubrica medicamente.

Se cunoaste si recunoaste, de catre medici, chimioterapia provoca/induce leucemie(cancer de sange). 

http://www.sfatulmedicului.ro/Leucemii-si-limfoame/leucemia_794#Factori_de_risc

 Chimioterapia poate alimenta cancerul celor bolnavi :

www.gandul.info/magazin/chimioterapia-prin-lezarea-celulelor-sanatoase-poate-alimenta-cancerul-studiu-9930681

sau sursa internationala: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/news/archive/cancernews/2012-08-03-Healthy-cells-around-tumours-help-fuel-chemotherapy-resistance

Rata de supravietuire(ATENTIE : supravietuire NU vindecare) pe 5 ani urmand un tratament chimio este 2,1 % (2 VIRGULA 1 % ) conform Dr Ralph Moss si Jurnalului Oncologic SUA .

Este un exemplu clasic   în care industria lărgește definiția de boli tratabile doar să se extindă pe piață, când, de fapt, marea majoritate a cancerelor mici și cazuri diagnosticate timpuriu cu metode performante si neinvazive(click aici) pot fi tratate in mod natural numai prin completarea sistemului imunitar unui pacient, în timp ce tratamentele scumpe sunt toate, lipsite de orice valoare (nu au nici un fundament ) împotriva cancerului.

Să spunem că ai cancer – in America este 1 la 3. Medicul dumneavoastră spune că aveți nevoie de chimioterapie si va trimite la  spital. Nu aveți simptome inca, nici o durere, si va simtiti bine. Dar sunteti  foarte speriat. Ati ajuns la spitalu și toată lumea este în durere evident, cu părul lor care nu mai e.., etc, și cei mai multi dintre ei sunt pe moarte. E ca o scenă dintr-un film de groază. Primul instinct este : Eu nu sunt ca ei! Sunt viu! Ce caut eu aici?

Apoi întrebati-va: în toată viața dvs, cât de des au fost instinctele cu adevărat greșite?

 

 

Zece întrebări pentru a vă întreb despre industria de cancer

Luați în considerare aceste întrebări:

# 1: De ce industria de cancer refuză să educe oamenii cu privire la prevenirea cancerului?

# 2: Daca oamenii continua donarea de bani pentru „căutare” pentru un remediu de cancer, de ce nu fac companiile de medicamente gaj pentru brevete „open source”  de medicamente de cancer pentru a beneficia oamenii ale căror donații le-au finanțat în primul rând? Cu alte cuvinte, de ce oamenii sa doneze bani pentru cercetare in domeniul cancerului, dar apoi se plătește pentru medicamente de cancer?

# 3: De ce intreaga industrie de cancer descurajeaza atât de puternic, oamenii de la utilizarea expunerii la soare pentru a reduce dramatic riscul de cancer? (Sugestie: Urmariti drumul banilor pentru industria de protecție solară …)

# 4: De ce au fost interzise, ​​arestați sau haituiti afară din țară toate suplimentele cancer foarte bune, clinicile și naturopatii? (exemple: opresiunea FDA a Lane Labs peste MGN-3(ciuperici imuno) ,vitamina B17, terapia Kelley Gerson. pentru o analiză fascinantă a acestui …)

# 5: SUA a investit miliarde de dolari în industria de cancer în ultimele trei decenii. Tratamente de cancer s-au promis în 1970. De ce sunt ratele de cancer încă în esență la fel astăzi cum au fost în 1970?

# 6: De ce industria de cancer continua să folosească chimioterapie, radiatii si alte proceduri de toxice pentru a „distruge tumorile”, atunci când cele mai recente cercetări arată în mod clar că tumorile canceroase sunt doar simptome, nu cauze, de cancer? Chimioterapia distruge sistemul imunitar si provoaca daune permanente la inima, creier si ficat …

# 7: Organizatia Mondiala a Sanatatii spune ca 70% din toate cazurile de cancer sunt ușor prevenite prin schimbari de dieta si stilul de viata. Aceasta cercetare mai recenta arata ca doar lumina soarelui și  suplimente de calciu pot reduce riscul de cancer cu 77% la femei. De ce nu vrea medicina conventionala sa îmbrățișeze această metodă low-cost, sigura si extrem de eficienta pentru prevenirea cancerului?

# 8: Industria de cancer ataca de obicei plantele anti-cancer, superalimentele si suplimentele. De ce este industria de cancer impotriva nutritiei anti-cancer? De ce NU crede că numai omul, fara natura, poate produce medicamente anti-cancer?

# 9: Inchiderea la culoare a  pielii impiedica radiatiile ultraviolete, ceea ce înseamnă că persoanele cu pielea neagră au nevoie de mult mai mult timp sub soare pentru a genera aceeași cantitate de vitamina D ca cineva cu pielea albă. Nu este surprinzator, femeile de culoare sufera rate extrem de ridicate de cancer de san in timp ce barbatii de culoare arata nivel la fel de ridicat de cancer de prostata. Industria medicala alb-dominata pretinde a fi „intrigata” de toate astea. De ce nu spune medicina conventionala populatiei de culoare adevărul despre vitamina D, pigmentarea pielii si cancer? De ce medicii oncologi să încerca să păstreze persoanele de culoare, ignorante cu privire la deficiențele lor de vitamina D?

# 10: De ce este ilegal pentru producătorii de suplimente nutritive pentru a spune adevărul despre efectele anti-cancer de produsele lor? Broccoli, varza(cruciferele), usturoi, ceapa  toate au puternice efecte anti-cance, la fel ca zeci de plante pădurile tropicale (Gheara Pisicii), plante si ierburi si condimente din China, din India și din zone occidentale(tumericghimbir, scortisoara, cuisoare) si multe multe alte alimente de zi cu zi(de la morcov(Gerson), sfecla(Breuss) pina la mult mai puternicele catinastruguri negri, ananas, mure, fructe de padure, vitamina B17, etc.). Dar FDA amenință și cenzurează orice companie care îndrăznește să menționeze cu prevenire  la produsele sale supliment contra cancerului. De ce este FDA aplica o politica de ignoranță nutritivă cu consumatorii americani? De ce guvernul federal vrea ca oamenii să rămână ignoranți asupra metodelor pentru prevenirea sau tratarea cancerului?

Probabil știți deja răspunsul la toate aceste întrebări, pentru că răspunsul este același pentru fiecare: profiturile corporative. Cancerul este extrem de profitabil pentru a trata. Prevenirea substanțiala a cancerului ar duce la o pierdere de miliarde de dolari in profituri pentru oncologi, companii de medicamnete, spitale și clinici care vânează în prezent asupra finanțelor din victimele cancerului.


Industria de cancer, veți vedea, nu este doar incompetenta, este criminala
Intenționat păstreza o populație bolnavă, astfel încât să poata profita de boală ceea ce este o crimă împotriva umanității.
 Și totuși, acest lucru este o afacere ca de obicei în industria de cancer a Americii  moderne.

Strategii de discreditare simple, gratuite și în condiții de siguranță de prevenire a cancerului sunt, de asemenea, penale, și totuși aceasta este ceea ce Societatea Americana de Cancer pare să facă la fiecare ocazie.

Profitul de pe suferința altor fiinte umane este rău. Și totuși, toată baza de venituri a industriei de cancer se bazează pe păstrarea oamenilor în viață suficient de lung pentru a  ii „trata” cu scumpe substanțe chimice toxice care pot fi facturate Costul „ingrijirii” medicale ajunge la  la 50.000%  din costul lor de producție.

Cancerul este o afacere mare, mare. Și tratarea cancerului este o amenințare pentru toți criminalii care participă în această industrie: angajații non-profit, oncologi, medici, autoritatile federale de reglementare, directorii companiei de droguri, profesori facultatea de propagandă, repetari farmaceutice și multe altele. Aceste persoane nu pot permite cancerului să fie prevenit sau vindecat. Locurile de muncă și carierele lor sunt în joc.

O altă sursă restanta pentru a învăța mai multe despre releele din industria de cancer este de G. Edward Griffin – WORLD WITHOUT CANCER.Alte puncte de referinta constituie si cazurile Dr. Binzel sau Burzinski, caz castigat in justitie !

Voi reveni cu articole complete.

RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.

Cum putem ridica standardele pentru tratarea cancerului?

Comunitatea noastra medicala, guvernul nostru și publicul larg au fost în esență, induși în eroare de jucători lipsiți de scrupule ale industriei farmaceutice.  Rezultatul final este că marile companii de farma determina ce tratamente pot fi utilizate în mod legal și cât de mult vor costa.

Întrebarea care rămâne este cum separam cercetarea in domeniul cancerului legitim de la o industrie manipulanta

Dr. Jagsi solicită mai multe fonduri publice și de sprijin general, astfel încât cercetarea medicală nu trebuie să se bazeze pe industrie pentru finantare.Nu stiu daca este neaparat o solutie. Se cunosc foarte multe despre cancer, inclusiv cauzele deci si cum se previne si trateaza

Problema este ca aceste studii nu sunt puse la dispozitia publicului. Nu stiinta ne lipseste. Daca se doresc totusi si alte cercetari, acestea ar trebui finanțate din banii contribuabililor si ar trebui să fie apoi nebrevetate și la dispoziția tuturor.

În schimb, sistemul funcționează în sens invers: cercetari  finanțate în principal de contribuabili  si private, surse de „non-profit” devin într-un fel proprietatea privată a cuiva și contribuabilii care au plătit pentru a găsi leac trebuie să plătească milioane pentru a avea acces la ele, dacă acestea au cancer.

Personal cred că în cele din urmă sistemul actual se va prăbuși, nu numai pentru că este atât de incredibil de scump dar mai ales  nu se vindeca oameni si se imbolnaveste si moare din ce in ce mai multa lume. Publicul este la cotitură spre tratamentele alternative, deoarece acestea sunt si accesibile si eficiente si demonstrate stiitific ( de fapt de aceea sunt si eficiente – pentru ca au puternic fundament stiitific).

Tot mai multi oncologi, precum si medici de alte specialități  încearcă să învețe despre tratamente naturale și alternative pentru ca asta e ceea ce pacientii lor cer.

Un fel de nebun care spune pacientilor sai cu cancer, „Mananca ce vrei, nu există nicio dovadă a unei legături între alimente și cancer” are de gând să-l  lichideze ca pe un exponat de muzeu.

Tot am adus vorba de mancare si cancer ( si stiu ca va intereseaza mult acest subiect- ceea ce este in regula, dar repet : sunt multe lucruri mai importante pe care trebuie sa le aveti in vedere(click aici), incepand cu cel mai ieftin tratament- atitudinea optimista, increzatoare in puterea dvs de reusita)

SUPLIMENTE

Cei care au citit cartea si mare parte din acest blog au vazut probabil ca NU fac reclama  si NU recomand nici macar suplimente chiar daca acestea sunt naturiste.  De ce ?
Daca vreti sa va cheltuiti banii pe suplimente si medicamente fara rost, eu nu va pot opri.
In acelasi timp trebuie sa va spun ca sunt foarte, foarte multe lucruri cu mult mai puternice decat orice medicament si supliment pe care le puteti face dvs simplu si ieftin acasa precum sucurile de fructe( struguri negri, afine, coacaze, mure, fructe de padure, catina si orice alt fruct intens colorat care sunt puternic antitumorale la fel si tratamente pe baza de miere si sucuri de legume Gerson-Kelley , Breuss sau alte sucuri de verdeturi si multe multe altele ..Acestea intrec cu mult orice supliment naturist.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Cineva ma intreba de pastile extract de sfecla si am intrebat: Cam cate sfecle pot ingramadi intr-o pastila din aceea, la care se mai adauga si excipienti chimici si alte lucruri nocive si au un pret total de nu mai zic.
De fapt, exista studii care atesta ca pilule de acest tip(de exemplu pilule extract beta-caroten doza foarte mare au crescut de fapt, riscul de cancer pulmonar la anumite persoane.)

Voi reveni cu articole complete.

RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.


“Suplimentele trebuie să fie testate pentru puritate de catre dumneavoastra. Dacă acest lucru nu se poate face, nu le luati. Suplimente poluate fac mult mai mult rău decât bine. Obtineti super-nutrițienți prin stoarcerea legumelor de toate tipurile și din ceaiuri de plante”
.– Dr. Hulda Clark 
Alt supliment , nu mai stiu exact numele Onco… ceva pe baza de extract de samburi de struguri si alte cateva chestii naturiste. Undeva la 200 lei flaconu. Imi cer scuze daca par deplasat , dar de 200 lei cumperi 100 kg de struguri in sezon(toamna) si in extrasezon(iarna si primavara) cand e 10 lei kg struguri tot cumperi 20 kg de struguri si va intreb:
SE COMPARA 20/100 kg struguri proaspeti cu un flacon de pastile ???
Acum nu mai sunt struguri .Nu-i nimic sunt altele:sunt capsune, zmeura, mure, fructe de padure, cirese,visine, coacaze, catina  piersici si caise cu B17 si multe multe altele. Nu veti gasi in nici un supliment intreg complexul de nutrienti, antioxidanti si anticancerigeni continuti in acestea de mai sus(am numit cateva)
Alt exemplu e asa numita vitamina B17 (cineva imi spune de 52 mil pentru tratamentul ca supliment din SUA – NU am verificat) . Surse naturale si complete(au toate acele substante pe care trebuie sa le completati aditional daca optati pentru supliment de B17) includ:samburi de fructe (caise, piersici, nectarine, prune, struguri, mure  mere, pere, porumbar, cirese, visine), orz, migdale amare (nu de migdale dulci de obicei disponibile), nativ (amar) manioc, năut (fasole boabe albă), iarba (iarba de grâu și multe alte ierburi), linte, seminte de in, porumb intreg(nu faina), mei, sorg.  Aproximativ 1.200 de plante comestibile contin vitamina B17 și multe remedii naturale pentru cancer pot fi bogate in acest nutrient. Pentru a preveni cancerul, o doză de întreținere de vitamina B17 poate fi asigurat prin consumul de mai multe migdale amare sau de semințe de caise de zi cu zi. Ca un tratament de cancer, consumati câteva semințe în fiecare oră pentru un total de 50 – 60 semințe pe zi este uneori recomandată(incepeti cu doze mici si cresteti treptat dozele!).
Acestea sunt doar cateva exemple care pot continua.Ideea este ca inainte de a va arunca in cheltuieli inutile, pe suplimente( auzite de nu stiu unde – nu mai spun ca cei mai multi iau suplimente fara nici un plan, fara sa stie nici macar pentru ce il iau, ce sa mai zic de doze necesare pentru eficienta – vedeti exemplul cu conezima Q10 de pe acest site pentru a intelege la ce ma refer la doze si eificienta(click aici)) ,  intai faceti lucrurile care le puteti, si apoi, daca tineti neaparat puteti cumpara si suplimente de calitate, dar nu incepeti direct sa va afundati in cheltuieli dupa gura lumii care vorbeste fara nici un sens, fara nici un argument valabil stiitific.
Cumparati un storcator de fructe/legume bun(care pastreaza cat mai mult din fruct si nu se incalzeste), un filtru de apa bun (aveti apa si curata si alcalina , mai buna ca cele imburteliate „de la izvor” pentru intreaga familie – voi reveni si aici cu un articol ) acestea sunt investitii bune , daca doriti.
Nu va aruncati in cheltuieli inutile dupa gura lumii cand sunt atat de multe lucruri pe care le puteti face si sunt mult mai importante.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Desigur, lucruri precum ciuperci imuno sau alge marine nu puteti creste acasa dvs, dar acestea sunt cazuri rare(poate doar coenzima Q10, MSM , solutia Rath, Cesiu si sulfat hidrazina(pentru casexie), descrise in carte mai intra in aceasta categorie dar sunt raritati si cele mai multe dintre ele au rol COMPLEMENTAR, adjuvant si NU primar intr-un tratament de cancer alternativ). Cele mai puternice tratamente sunt la indemana fiecaruia dintre dvs. , pe care le-am dscris in carte, cat si tratamentele de pe acest site nu implica costuri deloc mari si au puternic fundament stiitific. De aceea au dat si dau in continuare rezultate. 
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
În același timp, cel mai bun pariu este de a pune la îndoială totul . Dacă medicul dumneavoastră bine-înțeles citează un studiu care el sau ea se simte ar trebui să stabilească tratamentul cancerului, puneti intrebari. Obține un al doilea aviz. Uitati-va la alte studii.  Este dreptul dvs. de a fi informat corect, garantat de lege.

Eu fac tot posibilul să va prezent aici , in limita posibilitatilor si resurselor mele informationale, financiare si temporare.

Și, bineînțeles, faceți tot ce puteți pentru a putea decide singuri asupra vietii si sănătatii dvs., pentru ca este viata dvs. si numai una aveti. Sa nu aveti incredere nici in mine macar, in nimeni. Faptul ca eu cred cu tarie in cele ce la prezint aici, datorita dovezilor stiintifice, nu inseamna ca dvs nu aveti dreptul sa verificati si singuri. Din contra, chiar va rog si insist!

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Cineva imi reprosa ca nu ii prezint tratamente pe baza de credinta. Regret sa ii spun ca lucruri precum „mancati scoarta de copac si aveti incredere in Dumnezeu” (regret sa IL aduc in aici discutie) NU veti gasi pe acest site. Voi vorbi numai de lucruri care prezinta inalt grad de credibilitate stiintifica(pentru mine multiple premii Nobel conteaza) , despre lucruri demonstrate care au ajutat si vor ajuta in continuare mii de oameni care vor acest lucru. 

De aceea am pus la rubrica Vindecari toate acele grupuri de oameni care aplica tratamentele de aici si din carte , ca sa puteti discuta cu ei.

In acelasi timp, va reamintesc mereu: orice tratament alegeti- testati progresul(click aici) sa vedeti -functioneaza si pentru dvs?

De aceea aduc mereu argumente si citez studii stiitifice independente despre orice discut.

Nu am nimic cu credinta in CEL DE SUS, dar in acelasi timp imi doresc sa vorbesc despre lucruri palpabile care sa ajute efectiv un om, materializat prin corp care momentan trebuie ajutat si fizic. Daca , langa acestea, doriti sa adaugati si credinta, este foarte bine.

Aveti grija de dvs, de viata , sanatatea si familia dvs, bucurati-va de viata asa cum e ea si faceti tot ce puteti sa fie mai bine, nu va asteptati la ajutor miraculos sau minuni – nu e vorba ca acestea s-ar putea sau nu sa vina dar nu sunt necesare! Minuni NU sunt necesare! O informare mai buna, mai multa responsabilitate si actiuni concrete din parte fiecaruia sunt necesare pentru a se intampla „minuni” si in cazul dvs, si a tuturor!

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Daca am inceput cu Dr. Linus Pauling , care a facut atat de multe lucruri importante in domeniul cancerului (inclusiv solutia  de prelungirea vietii de pina la 16 ori pe baza de  vitamina C (impreuna cu Dr. Avram Hoffer- click aici) cat si solutia celulara Dr Rath pentru impiedicarea metastazelor cancerelor din tesut descrisa in carte) voi incheia tot citandu-l pe LINUS PAULING:

„Toată lumea ar trebui sa stie că „războiul contra cancerului” e in mare o fraudă.”, afirma 

Linus Pauling, PhD,  SINGURUL CASTIGATOR a 2 Premii NOBEL nedivizate

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/peace/laureates/1962/pauling-bio.html

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

 

Chiar daca m-am repetat, am scris acest post pentru ca multa lume isi pune inca intrebarea:

Cum e mai bine in cancer: sa ascult medicul sau nu? 

La aceasta intrebare nu pot lua decizii in locul dvs. Dar pot sa va arat fapte si cercetari stiitifice. Si daca doctori precum Stanislaw Burzinski au vindecat pacienti de cancere terminale, chiar si dupa ce acestia au primit doze maxime de chimio/radio si au fost trimisi acasa sa moara, pacienti pe care medicina ii clasifica incurabili, care au depus marturie in instanta ca s-au vindecat total si justittia i-a dat dreptate, cu toate presiunile FDA(click aici)_, oare cine are dreptate – cum e mai bine?

 


Daca va plac cele de aici, apasati va rog, pe imiPLACE(CLICK AICI), Ffollow(CLICK AICI) .

Asa puteti arata dumneavoastra ca apreciati efortul depus de mine. Nu pretind donatii sau lucruri similare si nu va costa nimic dar ma sustineti psihic, asa cum incerc si eu sa va sustin pe dvs. 

 

RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

 (nu uitati sa apasati pe buton si sa verificati casuta de mail pentru confirmare )!  

Veti primi direct pe mail orice public nou, de la tramente eficiente ,non-toxice dar si demonstrate stiitific, metode alternative si performante de detectie, studii relevante si multe altele.

 

Puteti vedea mai multe detalii in aceasta rubrica despre chimio/radio(click aici)

 

Multa sanatate,

Cristian

 

Va astept cu comentarii mai jos!

Daca cele de aici vi se par utile sunt butoane imediat sub aceasta pagina prin care puteti spune si altora!

Tratare alternativa si naturala cancer de tub digestiv(esofag, stomac, gastric, intestine, colon, rect)

 

Tratamente alternative si natur cancer de tub digestiv(esofag, stomac, gastric, intestine, colon, rect)

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=esofag

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=stomac

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=gastric

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=intestin

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=colon

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=colorect

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=rectal

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (chiar si ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Voi trece direct la subiect

(Sar peste alte lucrurile pe care le veti gasi pe majoritatea site-urilor de „specialitate” precum ample discutii si pagini intregi despre generalitati, cauzele cancerului (despre care se spune ca nu se cunosc exact…), simptome cancer, investigatii, si multe alte pagini cu informatii care nu stiu cum va ajuta din moment ce, in final, se mentioneaza ( indiferent de tip de cancer ) ca  unice  metode de tratare chirurgia, radioterapia (radiatii X  energie inalta, ce induc cancere secundare ), chimioterapia (administrarea de medicamente chimice ce isi au originile in razboiul mondial , avand un efect destructiv asupra intregului organism si imunitatii,de asemenea cancerigena-chimioterapia induce cancere secundare si metastaze) si/sau hormonoterapia  a caror contributie adaugata la supravietuire pe 5 ani este intre 2.1-2.3% (2 la suta)– atentie: supravietuire pe 5 ani, in nici un caz vindecare!!!) 

Sa nu mai mentionez ca se recunoaste de catre medici ca modalitatile de tratare chimioterapie si radioterapie induc leucemie si celor sanatosi . Pe langa extrem de multe efecte secundare neplacute si pot chiar alimenta cancerul si induce leucemie (cancer de sange):

http://www.sfatulmedicului.ro/Leucemii-si-limfoame/leucemia_794#Factori_de_risc (site facut de medici)

www.gandul.info/magazin/chimioterapia-prin-lezarea-celulelor-sanatoase-poate-alimenta-cancerul-studiu-9930681

Se mentioneaza apoi termenii boala incurabila inca si  ingrijirea paliativa ….

Banuiesc ca  daca va aflati pe aceasta pagina doriti sa stiti cum sa va tratati cancerul eficient si non-toxic si , in acelasi timp, sa aveti grija de organismul dumneavoastra, eventual fara interventii chirurgicale, chimio/radio/hormonoterapii distructive(poate doriti sa va pastrati sanii, parul, unghiile, imunitatea si sa va intariti organismul si sa va fie bine in general atat pe durata tratamentului de cancer cat si dupa – sa nu avem „surprize” de regresii (cazuri in care cancerul revine agresiv dupa ce a fost declarat remis) , asa cum se intampla deseori cu tratamentul medicinal alopat  cancer de san(operatie+ chimo/radio/ hormonoterapie) )

sunt prezentate aici si lucruri precum  metode capabile sa redea celulelor canceroase caracterele normale si sa le refaca total normale si multe alte lucruri cu rate de succes incomparabil mai mari decat tratamentul medicinal arhipromovat, lucruri cu puternic fundament stiintific (click aici), confirmate de sute de mii de vindecari de cancer (click aici.

Pentru cei ce pun la indoiala cele afirmate anterior si inca se indoiesc daca tratamentele cancer alternative (si naturale) functioneaza sau sunt NET SUPERIOARE celor medicinale alopate, sa citeasca acest articol – Tratamentele cancer alternative functioneaza – o dovada  Dr. Burzinki antineoplastonii  (click aici) . 

Continuă lectura

IMPORTANTA DETOXIFIERII CANCER

Cancerul este o boala degenerativa si toate bolile degenerative trebuie să fie tratate în așa fel încât întregul corp sa fie detoxificat. Un corp toxic și necurat slăbește sistemul imunitar al organismului – prima linie de apărare.

Prin definitie, daca aceti cancer aveti deja un corp foarte acid si toxic ce a permis cancerului sa apara. Cancerul, odata intalat, cauzeaza si mai multe toxine si aciditate.

Chimioterapia este, de asemenea, prin definitie, foarte toxica->intoxica tot corpul, nu face diferenta.

Dar si tratementele alternative ce omoara celulele canceroase elibereaza o cascadă de toxine care sunt eliberate atunci când celulele canceroase mor.

Continuă lectura