Cofeina, care are un efect de inhibare a reparației ADN-ului, sporește efectele citocide ale medicamentelor și radiațiilor anticancer. Vă prezentăm un raport preliminar asupra rezultatelor unui nou tratament, „radiochimioterapia combinată cu cofeină” (protocol K3), pentru sarcoamele de țesut moale de grad înalt. Șaptesprezece pacienți cu diferite sarcoame de țesut moale de grad înalt au fost incluși în acest studiu. Preoperator, după radioterapie au fost administrate trei până la cinci cure de chimioterapie intra-arterială folosind cisplatină, cofeină și doxorubicină. În urma terapiei preoperatorii, s-a efectuat o intervenție chirurgicală de salvare a funcției pentru toate cazurile. Răspunsul complet a fost observat la șase pacienți, răspuns parțial la șase și nicio modificare la cinci. Prin urmare, rata de eficacitate a radiochimioterapiei potențiate cu cofeină a fost de 71%. Răspunsul histologic pentru radiochimioterapia a fost mai bun decât cel pentru chimioterapie în monoterapie, adică necroza tumorală totală a fost identificată la șase pacienți și peste 90% necroză la alți șase. Complicațiile rezultate din radiația preoperatorie au cuprins inflamație gravă la trei pacienți și necroză cutanată la alți trei. Doisprezece pacienți au rămas liberi de boală, doi pacienți sunt în viață cu boală și trei au murit din cauza bolii metastatice, cu o perioadă medie de urmărire de 36 de luni. Nu a existat o recidivă tumorală locală. Aceste descoperiri preliminare sugerează că radiochimioterapia potențiată de cofeină a contribuit la un răspuns local satisfăcător și la succesul intervenției chirurgicale de salvare a funcției pentru sarcoamele de țesut moale de grad înalt.
Context: Cofeina, care are un efect de inhibare a reparației ADN-ului, îmbunătățește efectele citocide ale medicamentelor anticancer și ale radiațiilor. Prezentul studiu a fost realizat pentru a evalua eficacitatea chimioterapiei potențiate de cofeină pentru sarcomul de țesut moale (STS) de grad înalt.
Pacienți și metode: Un studiu clinic prospectiv nerandomizat a fost inițiat pentru 90 de pacienți cu STS nemetastatic (stadiile II și III) sau metastatic (stadiul IV). După doxorubicină sau ifosfamidă combinată cu cofeină, cu sau fără radioterapie, 88 de pacienți au fost tratați chirurgical. A fost evaluat un răspuns radiografic și histologic la chimioterapie. Supraviețuirea fără recidive locale, fără metastaze la distanță și supraviețuirea globală au fost analizate prin analiză multivariată.
Rezultate: Ratele de răspuns radiografic și histologic au fost de 57,8% și, respectiv, 42%. Rata recidivelor locale a fost de 23,7% în stadiile II și III și de 13,6% în stadiul IV. Metastazele pulmonare nou dezvoltate la 21 (35,6%) pacienți în stadiile II și III. Cu o perioadă mediană de urmărire de 52 de luni, rata globală de supraviețuire cumulativă pe 5 ani în stadiile II și III a fost de 80,7%. Supraviețuirea fără recurență locală pentru respondenții histologici și supraviețuirea fără metastaze la distanță pentru respondenții radiografici în stadiile II și III au fost semnificativ îmbunătățite în comparație cu non-respondenții (p=0,004 și p=0,034). Supraviețuirea globală pentru respondenții radiografic în toate etapele a fost semnificativ mai lungă decât pentru cei care nu au răspuns (p=0,009).
Concluzie: Chimioterapia potențată de cofeină a dus la un răspuns radiografic favorabil și o supraviețuire globală prelungită a pacienților în toate etapele.
Schema Bevacizumab plus FOLFOX-4 reprezintă terapia de primă linie la pacienții afectați de cancer colorectal metastatic (mCRC). Hipertermia a fost considerată un tratament auxiliar eficient pentru terapia cancerului prin mai multe mecanisme antitumorale, împărtășind cu Bevacizumab inhibarea angiogenezei. Până în prezent, literatura științifică oferă foarte puține date clinice despre combinația de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cu electro-hipertermie profundă (DEHY) pentru pacienții cu cancer de colon metastatic (mCC). Prin urmare, ne-am propus să evaluăm eficacitatea acestei combinații pe baza posibilei interacțiuni dintre mecanismele antitumorale DEHY și bevacizumab. Am efectuat o analiză retrospectivă pe 40 de pacienți afectați de mCC tratați cu combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatină) și DEHY (EHY2000), în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Tratamentul DEHY a fost efectuat săptămânal, cu capacitiv. electrozi la 80–110 W timp de 50 de minute, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab, pe abdomen pentru metastaze ale ficatului sau ganglionilor abdominali și torace pentru metastazele pulmonare. Evaluarea răspunsului la tratament a fost efectuată conform criteriilor de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST). Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Obiectivul secundar a fost supraviețuirea globală (SG). DCR, numărat ca procent de pacienți care au avut cel mai bun rating de răspuns [răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), sau boala stabilă (SD)], a fost evaluată la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile (timepoint-2). DCR a fost de 95% și 89,5% la momentul-1 și, respectiv, 2. Mediana PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Nu a fost înregistrată nicio toxicitate majoră legată de DEHY; în general, acest regim combinat a fost sigur. Rezultatele noastre sugerează că tratamentul combinat cu DEHY cu bevacizumab plus FOLFOX-4 ca terapie de primă linie în mCC este fezabil și eficient cu un control favorabil al bolii, prelungind PFS cu 2,7 luni față de tratamentul standard fără DEHY pentru pacienții cu mCC. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a-i dovedi meritul și pentru a-i explora potențialul, mai ales dacă este comparat cu tratamentul convențional. 5% la timepoint-1 și, respectiv, timepoint-2..
Introducere
Cancerul colorectal (CRC) este al patrulea cancer cel mai frecvent diagnosticat și a doua cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite ( 1 ). În 2019, aproximativ 49.000 de cazuri noi de CCR au fost diagnosticate în Italia, în timp ce aproximativ 20.000 de persoane au murit din cauza CCR în 2016 ( 2 ). CRC este a doua cauză de cancer la ambele sexe în Italia, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 65% ( 2 ). În ciuda acestor cifre ridicate, incidența și mortalitatea CCR au scăzut în ultimele decenii, datorită prevenirii cancerului, diagnosticării precoce prin prevenirea screening-ului și a unor abordări mai bune de tratament ( 1 , 2 ).
Aproximativ 50 până la 60% dintre pacienții afectați de CCR dezvoltă metastaze ( 3 – 5 ), iar ficatul reprezintă cel mai frecvent loc metastatic ( 6 ), ducând la deces la majoritatea pacienților ( 7 ).
Ambele pirimidine fluorurate orale și intravenoase, irinotecan, oxaliplatin, anticorpi monoclonali anti-EGFR și antiangiogeni, regorafenib, trifluridină/tipiracil (TAS-102) și, în studii foarte învechite, mitomicina C s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul bolii avansate ( 8 – 17 ).
Condițiile de sănătate ale pacienților conduc la alegerea programelor de bază de primă linie recomandate, care includ terapii intensive, cum ar fi FOLFOX, XELOX, FOLFIRI și FOLFOXIRI ( 8 – 14 ). În plus, agenții biologici precum bevacizumab, cetuximab sau panitumumab pot fi combinați cu chimioterapie în funcție de statutul biomarkerului K-RAS al tumorii. Terapiile sistemice suplimentare pentru pacienții cu boală progresivă depind întotdeauna de terapia de primă linie aleasă.
Bevacizumab a fost primul anticorp monoclonal IgG1 murin umanizat recombinant care blochează activitatea biomoleculară a tuturor izoformelor factorului circulant de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A), un ligand natural care joacă un rol esențial în angiogeneza tumorii, fiind suprareglat în mai multe tumori umane ( 18 – 22 ). În special, bevacizumab inhibă calea de semnalizare a receptorului VEGF/VEGF, blocând angiogeneza tumorii ( 20 , 23 ), scăzând densitatea microvaselor, dar inducând expresia genei HIF-1 ( 24 ), care este un echilibru molecular trecător care stimulează activitatea VEGF. Unele studii recente au demonstrat că pacienții cu cancer colorectal care nu răspund aveau niveluri ridicate de HIF-1 înainte de tratament ( 25).
Din 2004, FDA și-a recunoscut mecanismul revoluționar de acțiune, aprobând utilizarea sa clinică în mai multe boli tumorale, iar prima a fost mCRC.
Activitatea bevacizumabului ca terapie de primă linie în mCRC a fost evaluată în mai multe studii randomizate de fază II și III, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 8 – 11 ). Mai detaliat, studiul NO16966 este un studiu de fază III care compară XELOX plus bevacizumab sau placebo față de FOLFOX plus bevacizumab sau placebo ca primă terapie la pacienții cu mCRC ( 12 ). Rezultatele clinice confirmă faptul că schemele de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cresc supraviețuirea fără progresie (PFS) cu 1,4 luni în raport cu aceleași regimuri fără bevacizumab, în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistică în supraviețuirea globală (OS) ( 12 ).
Toxicitatea bevacizumab este departe de efectele secundare comune asociate chimioterapiei citotoxice, cum ar fi mielosupresia, alopecia, diareea, greața și vărsăturile ( 26 ). Este mai degrabă asociată cu proteinurie, hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice arteriale, complicații de vindecare a rănilor, sângerări și perforații gastrointestinale ( 11 ).
În cazurile metastazelor hepatice sau pulmonare din CCR, terapiile loco-regionale joacă adesea un rol cheie suplimentar de-a lungul căii de vindecare: chirurgia este tratamentul standard de aur pentru metastazele rezecabile, în timp ce ablația tumorală este indicată pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru operație sau pentru mici. metastaze care pot fi tratate cu margini adecvate ( 27 – 32 ). Tehnicile ablative includ ablația cu radiofrecvență, ablația cu microunde, crioablația și electroporarea ireversibilă ( 2 , 32 – 36 ).
Spre deosebire de aceasta, boala metastatică numai hepatică sau cu dominanță hepatică care nu este eligibilă pentru intervenție chirurgicală sau ablație poate fi candidată pentru tratamente direcționate local arterial, cum ar fi chimioterapia cu perfuzie arterială hepatică, radioembolizarea microsferei de ytriu-90 și chimioembolizarea arterială transcateter ( 2 , 37 -). 47 ).
Printre alte tratamente fizice, hipertermia (HT) s-a dovedit a fi o abordare anti-tumorală eficientă în combinație cu terapiile standard. HT crește temperatura țesutului tumoral până la 40–45°C și se aplică ca amplificator al efectelor atât ale radioterapiei, cât și, într-un grad mai mic, ale chimioterapiei, în tratamentul diferitelor tumori, cum ar fi cancerul de sân, carcinomul de col uterin. , cancer de cap și gât, glioblastom, melanom, carcinomatoză peritoneală, carcinom hepatocelular și sarcom de țesut moale, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 48 – 56). Multiple mecanisme directe și indirecte sunt responsabile pentru efectul sinergic anticancer realizat de HT. În primul rând, are o acțiune citotoxică evidentă asupra celulelor canceroase care trăiesc în micromedii hipoxice, lipsite de nutrienți și acide ( 57 , 58 ). În al doilea rând, HT îmbunătățește activitatea medicamentelor anticancerigene, prin influențarea distribuției proteinelor membranare plasmatice și a pompelor de eflux transmembranar ( 59 ), astfel încât permeabilitatea crescută a membranei facilitează absorbția agenților antineoplazici în celulele canceroase ( 59 ).). În al treilea rând, aplicarea unei temperaturi mai ridicate într-o zonă specifică a corpului este responsabilă pentru denaturarea proteinelor intracelulare, inhibarea enzimelor de reparare implicând alterarea proceselor de reparare a ADN-ului și expresia proteinelor de șoc termic (HSP) ( 60 , 61 ). ). Activarea căilor mediate de HSP determină inducerea apoptozei și a altor mecanisme de moarte celulară ( 62 ). În al patrulea rând, HT împiedică recombinarea omoloagă a ADN-ului, prevenind repararea rupurilor ADN datorate chimioterapiei ( 63 ). Prin urmare, combinația de chimioterapie și hipertermie intensifică afectarea ADN-ului în celulele tumorale, în mod selectiv. Există mai multe in vitrostudii care au demonstrat citotoxicitatea crescută a mai multor agenți chimioterapeutici, datorită expunerii termice, cum ar fi platină, melfalan, fluorouracil și doxorubicină ( 64 – 66 ). În al cincilea rând, HT induce o vasodilatație locală care aduce o doză mai mare de medicament în zona tumorii. În cele din urmă, HT inhibă angiogeneza tumorii prin două mecanisme diferite. Pe de o parte, dăunează direct celulelor endoteliale din cauza absorbției energiei termice legate de câmpul electric în lichidul extracelular, cu un gradient de temperatură ulterior între compartimentele extracelulare și intracelulare, care amenință și/sau distruge membranele celulelor canceroase ( 67 ). , 68). Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că micromediul tumoral hipoxic stimulează expresia factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1), care este principalul inductor VEGF, cel mai puternic factor angiogenic. Mai mult, HIF-1 induce, de asemenea, expresia genelor implicate într-un metabolism excesiv, deplasând celulele către glicoliză și reducând rata consumului de oxigen ( 69 – 71 ). În schimb, HT favorizează reoxigenarea și reglează în jos expresia HIF-1, atât prin vasodilatație care mărește perfuzia tumorii, cât și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).
Electro-hipertermia profundă (DEHY), cunoscută și sub denumirea de oncotermie, este o metodă de HT locorregională. DEHY funcționează prin generarea unui câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz prin doi electrozi activi. Deoarece țesutul malign are o conductivitate mai mare decât țesutul uman sănătos, câmpul electric tinde să curgă predominant prin țesutul tumoral malign. Datorită interacțiunii dintre câmpul electric și căldură, are loc selecția la nivel celular, iar sistemul se concentrează singur asupra tumorii. De fapt, câmpul electric tinde să se deplaseze prin căile cu cea mai mică impedanță, adică . prin țesutul malign ( 71 , 74 – 77 ).
Din câte cunoștințele noastre, literatura științifică oferă foarte puține date despre eficacitatea agenților anti-angiogenetici plus chimioterapia combinată cu HT ( 78 ).
Pe baza rezultatelor clinice promițătoare, a multiplelor sale mecanisme anticancerigene și a posibilelor avantaje neexplorate ale combinației sale cu un agent anti-angiogenic, am evaluat eficacitatea sinergică a DEHY în combinație cu bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin) ca terapie de primă linie la 40 de pacienți afectați de cancer de colon metastatic.
Patruzeci de pacienți cu mCC netratat au fost îndrumați către „Unitatea de Oncologie Intervențională și Medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Pacienții care au îndeplinit următoarele criterii au fost incluși în acest studiu: (1) pacienți cu vârsta ≥18 ani cu cancer de colon confirmat histologic cu dovezi clinico-instrumentale și/sau histologice de metastaze la distanță; (2) speranța de viață ≥3 luni; (3) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2; (4) boală măsurabilă în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, neadecvată pentru rezecția curativă pe baza criteriilor chirurgicale (figura 1); (5) nicio terapie sistemică anterioară pentru mCC; nici un tratament anterior cu oxaliplatin în ultimul an, bevacizumab sau DEHY; (6) funcția adecvată a organelor, inclusiv ficatul, rinichii și măduva osoasă; (7) a furnizat consimțământul informat semnat.
Diagrama de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului. FOLFOX-4, fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin; DEHY, electro-hipertermie profundă.
Criteriile cheie de excludere au fost: (1) antecedente de malignitate, alta decât CRC; (2) prezența unei boli cardiovasculare semnificative clinic; (3) hipertensiune arterială necontrolată; (4) proteinurie ≥500 mg/24 h; (5) diateză sau coagulopatie hemoragică; (6) metastaze ale sistemului nervos central; (7) utilizarea de anticoagulante în doză completă sau trombolitice; (8) sarcina sau alăptarea; (9) răni care nu se vindecă, ulcer sau fractură osoasă; (10) contraindicații pentru tratamentul hipertermiei.
Pacienții fără date clinic-patologice și de supraviețuire completate au fost, de asemenea, excluși.
figura 1este o diagramă de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului.
Regimul Bevacizumab Plus FOLFOX-4
Toți pacienții au primit bevacizumab plus regimul de FOLFOX-4 ca terapie de primă linie pentru boala metastatică. Schema FOLFOX-4 include în ziua 1, perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină în doză de 85 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5% a fost administrată timp de 120 min concomitent cu Leucovorin 200 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5%. Leucovorin a fost administrat și în ziua 2 înainte de fluoropirimidină. 5-Fluorouracil, sub formă de bolus intravenos la doza de 400 mg/m 2 , a fost administrat înainte de perfuzia sa continuă intravenoasă timp de 22 de ore la doza de 600 mg/m 2/moare în zilele 1 și 2. Ca și pentru bevacizumab, administrarea intravenoasă în doză de 5 mg/kg în 100 ml clorură de sodiu 0,9% a fost administrată înainte de Oxaliplatin peste 90 (pentru prima dată) și 60 (pentru perfuziile consecutive) min. în ziua 1 și repetat la fiecare 14 zile.
Profilaxia anti-emetică a fost efectuată cu un antagonist al serotoninei-5HT3.
Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicități inacceptabile legate de medicament (prin oxaliplatină mai ales), luând în considerare trecerea la bevacizumab în monoterapie sau plus 5-FU/LV ca terapie de întreținere.
Electro-Hipertermie profundă
DEHY a fost efectuată utilizând dispozitivul medical Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Traisdorf, Germania). Oncotherm EHY-2000 este alcătuit din trei componente: un pat de terapie cu saltea încorporată pentru pat cu apă, o unitate generatoare și un sistem de cutie web. Electronica sistemului este găzduită în unitatea generatoare. Un computer mobil permite vizualizarea și salvarea datelor de tratament.
Un câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz este generat de doi electrozi activi: electrodul bolus mare (30 cm în diametru) poziționat la locul unde urmează să fie tratat pacientul și contraelectrodul poziționat sub salteaua patului cu apă. . În timpul tratamentului, pacientul se întinde pe patul cu apă și devine parte a câmpului electric prin intermediul electrodului bolus.
DEHY a fost realizat la o putere de ieșire de 80–110 W generată de unitatea generatoare, obținându-se o temperatură calculată de 41,5–42°C timp de 50 de minute ca întreg timpul de hipertermie, inclusiv cele 2–3 minute de preîncălzire până când temperatura terapeutică este atins.
A fost folosită o pungă de apă pentru a proteja pielea de supraîncălzire.
Toți pacienții au primit tratament cu DEHY săptămânal, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab. Zona țintă a DEHY a fost abdomenul (n = 36) pentru ficat sau ganglionii limfatici abdominali ca locuri de metastază și torace (n = 10) pentru metastaza pulmonară, pe baza ghidării imagistice CT. Dacă a fost prezentă mai mult de o zonă țintă, maximum două locuri țintă au fost utilizate alternativ, fiecare în unul dintre cele două tratamente cu DEHY în cadrul unui ciclu (n = 9). Pacienții au fost instruiți cu atenție să raporteze orice disconfort în timpul tratamentului. Mai mult, evenimentele adverse (EA) asociate cu DEHY tardive au fost înregistrate pentru fiecare pacient. Tratamentul cu DEHY a fost oprit dacă a apărut un eveniment advers sau de către pacienți o va face.
Evaluări
O evaluare clinico-instrumentală bazată pe starea generală, semnele clinice, testele de laborator, tomografia computerizată cu contrast toracic-abdomen-pelvis (ceCT) a fost necesară înainte de începerea tratamentului după 90 de zile (timepoint-1), 180 de zile (timepoint-2). ), și apoi la fiecare 3 luni pentru a evalua răspunsul tumoral, a monitoriza siguranța, conformitatea și a determina EA. Mai mult, 18 F-FDG PET/CT la momentul inițial și la momentul-2 a fost efectuat tuturor pacienților. Doi radiologi și medici nucleari diferiți au evaluat și verificat toate examenele ceCT și 18 F-FDG PET/CT în mod independent.
Măsurătorile dimensionale ale tumorii au fost efectuate pe ceCT în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST-Versiunea 1.1) ( 79 ), iar răspunsul la tratament a fost indicat ca răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și Boala progresivă (BP).
EA au fost estimate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0 și raportate în dosarul clinic la fiecare ciclu de tratament. O scădere a numărului de globule albe sub 2 × 10 3 µl, a granulocitelor sub 0,5 × 10 3 µl și a trombocitelor sub 100 × 10 3 µl a implicat o întârziere a tratamentului de 1 săptămână sau mai mult. Dozele de chimioterapie au fost reduse în următorul ciclu la 75% dacă nadir-ul granulocitelor a fost <1,5 × 10 3 µl, trombocitele < 100 × 10 3 µl sau a apărut orice grad de toxicitate non-hematologică 3.
Analize statistice
Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și PFS. Obiectivul secundar a fost OS. DCR a fost considerat procentul de pacienți care au avut cel mai bun răspuns de evaluare [răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD)] și a fost evaluat la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile ( punct de timp-2).
PFS a fost definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut prima. OS a fost specificat ca timp de la începutul tratamentului până la data decesului.
Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a evalua corelația dintre DCR, PFS, OS și localizarea tumorii (CRC pe partea stângă/CRC pe partea dreaptă), starea K-RAS (tip sălbatic/mutație), numărul de situsuri metastatice (1-2). , ≥3), afectarea ficatului (da/nu) și/sau afectarea plămânilor (da/nu). R barplot()funcția a fost folosită pentru a crea diagrame de bare. Pentru analizele de supraviețuire, metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima corelația dintre PFS, ratele OS și variabilele clinico-patologice la 95% CI. Testul log-rank a fost utilizat pentru a compara curbele de supraviețuire. Pachetul „survival” R a fost folosit pentru a efectua analize de supraviețuire. A fost elaborat testul de regresie a riscurilor proporționale Cox folosind funcția „coxph” a pachetului R „supraviețuire”. Curbele de supraviețuire au fost reprezentate grafic de pachetul R „ggplot 2”. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R versiunea 3.6.
Patruzeci de pacienți afectați de mCC (21 de femei, 19 de bărbați; vârsta medie 64,4 ani) tratați cu bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY între ianuarie 2017 și mai 2020 în „Oncologie intervențională și medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) au fost colectați și analizați retrospectiv.
Pacienții au prezentat un PS ECOG de 0 (n = 25), 1 (n = 11), 2 (n = 4) la prima administrare a terapiei. Dintre 40 de pacienți, cinci pacienți aveau tumoră primitivă în localitate (12,5%), în timp ce 35 de pacienți au suferit anterior rezecția tumorii primitive (87,5%); 26 de pacienți (65%) au avut CC pe partea stângă, 27 (67,5%) au avut mutații KRAS, 32 (80%) au avut ≤2 situsuri metastatice cu ficatul ca organ metastatic cel mai frecvent (36 pacienți, 90%). Toți pacienții nu erau eligibili pentru intervenție chirurgicală din cauza bolii nerezecabile conform criteriilor menționate mai sus. Caracteristicile pacienților sunt prezentate întabelul 1.
Evaluarea clinico-instrumentală la momentul-1 a fost evaluată la toți pacienții studiului nostru: PR a fost detectată la 12/40 (30%) pacienți, SD la 26/40 (65%) pacienți și PD la 2/40 (5% ) pacienți, cu un DCR de 95% (masa 2).
masa 2
Evaluarea răspunsului clinic conform RECIST la momentul-1 și momentul-2.
38 de pacienți (95%) au finalizat evaluarea clinico-instrumentală la momentul-2: CR a fost obținută la 2/38 (5,3%) pacienți, PR la 10/38 (26,3%) pacienți, SD la 22/40 (55%). pacienți și PD la 4/38 (10%) pacienți, cu un DCR de 89,5% (masa 2).
DCR a scăzut cu 5,55% de la evaluările răspunsului la tratament la momentul-1 la momentul-2.
Figura 2reprezintă cea mai bună rată de răspuns în funcție de locul de colon și starea K-Ras.
Rata de control al bolii în funcție de locul de colon și starea K-Ras la momentul-1 (respectiv A, B ) și la momentul 2 (respectiv C, D ). SX, colon stâng; DX, colon drept.
Figurile 3și4reprezintă două cazuri exemplare de pacienți considerați a fi în PR și CR.
ceCT și 18 F-FDG PET/CT la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază pulmonară. Un bărbat de 79 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastază pulmonară, a fost supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe DEHY pe torace ca terapie de primă linie. CeCT inițial (A) a arătat metastaze în lobul mijlociu (săgeți roșii). Inițial, 18 F-FDG PET/CT (B) a confirmat implicarea plămânilor prin captarea crescută a 18 F-FDG (săgeți roșii) imagini PET/CT fuzionate axiale detectabile în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (C) și 18 F-FDG PET/CT (D) a demonstrat CR de metastază pulmonară.
18 F-FDG PET/TC la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază hepatică. Un bărbat în vârstă de 55 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastaze hepatice multiple, supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe de hipertermie pe abdomen ca primă linie. CeCT inițial a arătat o implicare hepatică masivă (A și săgeți roșii), iar PET/TC 18 F-FDG a întregului corp a arătat o absorbție crescută a 18 F -FDG în leziunile hepatice (săgeți roșii) detectabile și pe imaginile PET/CT și MIP fuzionate axial ( B și C) în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (D) a demonstrat o scădere semnificativă a dimensiunii metastazelor hepatice, fără nicio dovadă de captare a 18 F-FDG pe PET/CT pe întregul corp (Eși F) . Potrivit RECIST, pacientul a fost clasificat drept CR.
Mediana PFS, celălalt obiectiv primar, a fost de 12,1 luni (interval 2,9-32,6 luni) (Figura 5).
Supraviețuirea fără progresie (PFS) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a PFS în populația noastră de pacienți. PFS medie a fost de 12,1 luni (interval 3,5-32,6 luni).
În ceea ce privește obiectivul secundar, mediana OS a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni) (Figura 6).
Supraviețuirea globală (SG) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data decesului. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a OS în populația noastră de pacienți. OS medie a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni).
Trei pacienți (7,5%) au suferit o încercare de metastasectomie curativă obținând rezecția R0 completă a întregii boli.
31 din 40 de pacienți (77,5%) au trecut pentru a primi o terapie de linia a doua după progresia bolii. Cele mai frecvente scheme utilizate au fost: FOLFIRI plus aflibercept (71%) sau panitumumab/cetuximab (29%) pe baza statusului biomarkerului tumorii. Un grup mic a primit și o terapie de linia a treia.
Nici starea K-Ras (p = 0,68; p = 0,48) (Figurile 7A,8A) nici site-ul primitiv (p = 0,092; p = 0,68) (Figurile 7B,8B), precum și orice variabile clinico-patologice au avut ca rezultat influențarea semnificativă a PFS și OS. A fost efectuată o analiză de regresie a riscului Cox, cumulând starea mutațională K-Ras și caracterul lateral al tumorii. Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, în mod surprinzător, am constatat că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic K-Ras au avut un risc dublu de a avea o SSP mai scurtă [HR: 2,58 (95%CI: 0,96 ÷ 6,92)] (Tabelul 3;Figura 9).
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mPFS ( valoarea p = 0,092) între cancerul de colon drept (mPFS 15,3 luni) și stânga (mPFS 11,6 luni) (A) și ( valoarea p = 0,28) între K-Ras sălbatic pacienți de tip (mPFS 13,2 luni) și cu mutații K-Ras (mPFS 9,4 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mOS ( valoarea p = 0,68) între cancerul de colon drept (mOS 21,5 luni) și stânga (mOS 21,4 luni) (A) și ( valoarea p = 0,46) între tipul sălbatic K-Ras (mOS 21 luni) și pacienți cu mutație K-Ras (mOS 21,8 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Mediana PFS pentru colonul drept mutant a fost de 18,8 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 9,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 12,1 luni, colonul stâng de tip sălbatic a fost de 9,8 luni (A) . OS median pentru colonul drept mutant a fost de 22,5 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 20,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 21,7 luni, pentru colonul stâng de tip sălbatic a fost de 21,4 luni (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Toxicitate
Toate AE raportate în acest studiu sunt prezentate înTabelul 4.
Regimul Bevacizumab-FOLFOX4 a fost substanțial bine tolerat: doar un pacient a întrerupt această schemă terapeutică pentru neuropatia senzorială, continuând tratamentul cu bevacizumab și fluorouracil/acid folinic. În ciuda acestei suspendări premature de perfuzii cu oxaliplatină, el a obținut un răspuns bun la tratament.
Principalele reacții adverse non-hematologice au fost greața și vărsăturile, care au apărut la nouă pacienți. Alte reacții adverse au fost oboseală (patru cazuri), neuropatie senzorială periferică (trei cazuri), hipertensiune arterială (două cazuri), epistaxis (două cazuri) și disconfort gastro-intestinal (două cazuri). În ceea ce privește reacțiile adverse hematologice, s-au observat leucopenie în șase cazuri (trei pacienți au necesitat factor de stimulare a coloniilor de granulocite), anemie (5 cazuri) și trombocitopenie (trei cazuri). Cu toate acestea, niciunul dintre AE enumerate nu a condus la o întrerupere a tratamentului.
Adăugarea de DEHY nu a dus la efecte adverse suplimentare privind toxicitatea legată de chimioterapie. Principalul EA legat de DEHY a fost durerea de poziție ușoară în timpul sesiunilor de tratament, care a apărut la patru pacienți. Eritem în zona țintă a DEHY a fost observat la trei pacienți; durerea legată de putere a apărut în două cazuri în timpul primei ședințe și rezolvată prin ajustarea puterii.
Niciun pacient nu a necesitat o întrerupere semnificativă a tratamentului din cauza complicațiilor tratamentului și nici fenomene de rezistență la DEHY nu au fost observate vreodată datorită administrării ușoare săptămânale, al cărei scop specific a fost catalizarea vasodilatației și o absorbție majoră a medicamentului la locul țintă. În lumina rezultatelor noastre, putem afirma că nu a fost observată și raportată nicio toxicitate majoră de către pacienți.
În literatură, mai multe rapoarte demonstrează că adăugarea de bevacizumab la chimioterapie îmbunătățește OS și/sau PFS la pacienții afectați de mCRC netratat. După cum au raportat Kabbinavar și colab., în studiile randomizate de fază II, mCRC tratat cu bevacizumab și 5-FU/LV a obținut o îmbunătățire a OS față de același regim fără bevacizumab ( 8 , 10 , 11 ). Hurwitz H. şi colab. a efectuat un studiu de fază III care a comparat irinotecan, fluorouracil în bolus și leucovorin (IFL) cu și fără bevacizumab, demonstrând o creștere a mOS în grupul cu bevacizumab ( 9). Mai mult, combinația de bevacizumab cu FOLFOX-4 sau XELOX a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a mPFS în comparație cu acei pacienți tratați numai cu chimioterapie (rația de risc [HR], 0,83; 97,5% CI, 0,72 la 0,95; p = 0,0023) , în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistic în mOS (HR, 0,89; 97,5% CI, 0,76 până la 1,03; p = 0,077) (trial NO16966) ( 12 ). Ultimul studiu de fază III raportat este unul dintre studiile clinice înregistrate cu bevacizumab în prima sa formulă comercială Avastin ®, care a contribuit la aprobarea finală a medicamentului pentru terapie. Pentru obiectivele noastre, rezultatele critice ale acestui studiu au reprezentat grupul de comparație corect și imediat, lipsind în studiul nostru un grup de pacienți de control intern randomizat la același tratament de chimioterapie fără DEHY.
Bevacizumab leagă VEGF, promotorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, împiedicând legarea acestuia de receptorii specifici, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2), de pe suprafața celulelor endoteliale. Prin urmare, bevacizumab blochează activitatea biologică a VEGF, inversează vascularizarea tumorilor, normalizează vascularizarea tumorală reziduală și inhibă formarea de noi vascularizații, prevenind astfel creșterea tumorii ( 80 ).
Structura sa tridimensională complexă are o greutate moleculară de 149 kDa; biodisponibilitatea sa este de 100% numai prin administrare intravenoasă, iar timpul său de înjumătățire de aproximativ 20 de zile (interval: 11–50 de zile) este compatibil cu frecvența chimioterapiei standard în CCRm, precum și pentru alte scheme chimioterapeutice în diferite tumori. Acest timp de înjumătățire favorabil se datorează profilurilor sale metabolice și de eliminare, care sunt comparabile cu IgG native, incapabile să lege VEGF. Este atacat inițial de enzimele proteolitice peste tot în organism, inclusiv celulele endoteliale și nu este eliminat în principal prin ficat sau rinichi, deoarece legătura IgG cu receptorul FcRn îi protejează de eliminare, conferind un timp de înjumătățire terminal lung. Valoarea clearance-ului bevacizumab de 0,231 l/die completează profilul său farmacocinetic, rezumând acel timp de înjumătățire inițial de 1.
În cadrul acestui concurs, terapia combinată bevacizumab plus DEHY își găsește un domeniu fertil de aplicare în clinici.
Strategiile de combinație antitumorale mai recente s-au dovedit a fi utile pentru a crește activitatea și eficacitatea clinică a bevacizumabului. În special, inhibitorii HIF-1 având activitate limitată ca agenți unici, s-au dovedit a îmbunătăți eficacitatea bevacizumabului prin contrastarea hipoxiei intratumorale pe care o induce prin creșterea genei dependente de HIF-1 în țesutul țintă. Modelele experimentale care testează bevacizumab în combinație cu inhibitorul HIF-1 topotecan au demonstrat că această asociere generează o inhibare profundă a activității transcripționale HIF-1, o inhibare mai semnificativă a proliferării decât bevacizumab singur și inducerea apoptozei pe care bevacizumab singur nu o poate induce. . În așteptarea unor rezultate suplimentare despre această strategie de combinație farmacologică, inhibarea expresiei HIF-1 poate fi atinsă fizic, datorită hipertermiei.
HT are un efect anti-cancer prin intermediul multiplelor mecanisme directe și indirecte, inclusiv inhibarea angiogenezei. HT poate explica această acțiune prin deteriorarea directă a celulelor endoteliale, vasodilatația care sporește reoxigenarea tumorii și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).). Aceste mecanisme reduc hipoxia tumorală și, ulterior, expresia HIF-1 care joacă un rol central în reglarea angiogenezei și a metabolismului celular. Mai exact, HIF-1 este un factor de transcripție care declanșează expresia VEGF, cel mai puternic factor angiogenic și deplasează celulele către glicoliză, scăzând rata consumului de oxigen. Prin combinarea celor doi agenți, bevacizumab și HT, sinergismul de acțiune, scopul pe care îl împărtășesc și posibilitatea de a organiza administrări ulterioare cu un ciclu intermediar suplimentar de HT poate prelungi probabil și mai mult timpul de înjumătățire terminal al bevacizumab, astfel încât o acumulare majoră și sigură de medicamentul datorat vasodilatației HT poate apărea în districtul țintă. Mai mult, HT este capabilă să contrasteze expresia genei HIF-1 indusă de bevacizumab, conducând la un echilibru negativ stabil al acestui marker tumoral.
Acestea sunt probabil ipoteze pentru a explica mPFS mai lung decât controlul istoric (procesul NO16966) în populația noastră și ar putea, de asemenea, prezice date chiar mai bune despre mOS decât tratamentul standard de dovedit.
Din câte cunoștințele noastre, niciun autori nu a investigat posibilele avantaje clinice care decurg din combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 cu DEHY în mCC netratat. Într-un studiu pilot anterior, am evaluat bevacizumab-chimioterapia combinată cu DEHY la pacienții multi-tratați afectați de cancer colorectal, mamar și ovarian.
Datele noastre au demonstrat că DEHY poate îmbunătăți tratamentul pe bază de bevacizumab, în special îmbunătățirea răspunsului tumoral ( 78 ).
Pe baza posibilei interacțiuni biologice și clinice dintre efectele bevacizumab și DEHY, am efectuat un studiu pilot pentru a analiza eficacitatea bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY la pacienții cu mCC netratați.
Rezultatele noastre au arătat că această combinație a determinat un control ridicat al bolii. Mai detaliat, am obținut un DCR de 95 și 89,5% la punctul de timp-1 și, respectiv, punctul de timp-2. Valoarea mediană a PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Celălalt rezultat important a fost absența toxicității majore legate de DEHY.
Un alt rezultat al analizei noastre statistice Cox a fost descoperirea că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic KRAS au un risc dublu de a avea o PFS mai scurtă.
Prin urmare, studiul nostru sugerează că adăugarea DEHY la regimul de bevacizumab-FOLFOX-4 îmbunătățește eficacitatea tratamentului standard de aur, așa cum sa studiat în studiul clinic NO16966, printr-un control ridicat al bolii și un mPFS mai lung (raportul nostru: 12,1 luni vs istoric control: 9,4 luni) fără evenimente adverse suplimentare sau toxicitate legată de chimioterapie. Al doilea parametru clinic pe care l-am evaluat, DCR, nu poate fi comparat direct cu rata de răspuns (RR) în NO16966, unde nu a existat o referință specifică la timpi în cursul evaluărilor clinice. Am ales să studiem DCR ca o continuare firească a studiului nostru pilot anterior, în care am observat prin DCR boli stabilizate foarte promițătoare și răspunsuri obiective.
Deși NO16966 reprezintă o comparație istorică, rezultatele noastre susțin validitatea acestui studiu, deoarece caracteristicile inițiale ale pacienților din populația înscrisă, criteriile de includere și excludere și regimul de chimioterapie administrat sunt comparabile cu controlul istoric.
Mai mult decât atât, principalele limitări ale studiului nostru, dimensiunea mică a eșantionului și absența comparației cu un grup de control intern, nu ne-au permis să analizăm în mod adecvat mOS care, în raport cu datele mPFS, s-ar putea dovedi a fi mai lung decât tratamentul standard. .
În ciuda acestor aspecte, am reușit să ne concentrăm pe o populație omogenă de pacienți, iar rezultatele noastre reprezintă primele date clinice privind beneficiul potențial al DEHY în plus față de chimioterapia pe bază de bevacizumab. De asemenea, am demonstrat siguranța acestui tip de tratament combinat datorită utilizării specifice diferite a DEHY ca agent catalizator al vasodilatației și al absorbției medicamentului.
Bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer de colon au demonstrat atât tolerabilitate, cât și eficacitate. Datele farmacocinetice ale bevacizumabului se vor împleti cu capacitatea DEHY de a reține medicamentele în zonele de tratament selectate, astfel încât eliminarea medicamentului să sufere o întârziere compatibilă cu rezultatele noastre ale principalelor obiective clinice. Mai mult, efectele lor opuse asupra expresiei HIF-1 joacă un rol cheie în controlul progresiei bolii și reprezintă un nou domeniu de cercetare în oncologie. Acest regim, așa cum a fost adoptat în studiul nostru, a demonstrat, de asemenea, că DEHY în combinație cu schemele de chimioterapie nu are toxicitate relevantă, este sigur și primește o conformitate acceptabilă de către pacienți. Un studiu randomizat va fi necesar în viitorul apropiat pentru a confirma în continuare aceste date.
Hipertermia este recunoscută și rambursată de strategia terapeutică a Sistemului de Sănătate Italian în asociere cu chimioterapie sau radioterapie în tratamentul tumorilor, fiind identificată de Clasificarea Internațională a Bolilor, Revizuirea a Noua, Modificarea Clinică (ICD-9-CM) cu codul 9985. În consecință , acest tratament nu are nevoie de un studiu clinic, ci doar de consimțământul informat semnat. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.
Autorii nu au nicio afiliere relevantă sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris.
Siegel RL, Miller KD. Statistica cancerului, 2019 . CA Cancer J Clin (2019) 69 :7–34. 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Gadaleta CD, Ranieri G. Chemoembolizarea trans-arterială ca terapie pentru tumorile hepatice: Noi dezvoltări clinice și sugestii pentru combinație cu inhibitori ai angiogenezei . Crit Rev Oncol (2011) 80 :40–53. 10.1016/j.critrevonc.2010.10.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Lee WS, Yun SH, Chun HK, Lee WY, Yun HR, Kim J și colab.. Rezecția pulmonară pentru metastaze din cancerul colorectal: factori de prognostic și supraviețuire . Int J Colorectal Dis (2007) 22 :699–704. 10.1007/s00384-006-0218-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, Kohne CH, Pozzo C, Poston G și colab.. Către un consens pan-european privind tratamentul pacienților cu metastaze hepatice colorectale . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2006) 42 :2212–21. 10.1016/j.ejca.2006.04.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Yoo PS, Lopez-Soler RI, Longo WE, Cha CH. Rezecția ficatului pentru cancerul colorectal metastatic la vârsta chimioterapiei neoadjuvante și bevacizumab . Clin Colorectal Cancer (2006) 6 :202–7. 10.3816/CCC.2006.n.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG și colab.. Rezecția ficatului pentru metastaze colorectale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (1997) 15 :938–46. 10.1200/jco.1997.15.3.938 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Foster JH. Tratamentul bolii metastatice a ficatului: punctul de vedere al unui sceptic . Semin Liver Dis (1984) 4 :170–9. 10.1055/s-2008-1040656 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G și colab.. Faza II, studiu randomizat care compară bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) cu FU/LV numai la pacienții cu metastază cancer colorectal . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2003) 21 :60–5. 10.1200/jco.2003.10.066 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W și colab.. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic . New Engl J Med (2004) 350 :2335–42. 10.1056/NEJMoa032691 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Analiza combinată a eficacității: adăugarea de bevacizumab la fluorouracil/leucovorin îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3706–12. 10.1200/jco.2005.00.232 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, Patel T, Hamm JT, Hecht JR și colab.. Adăugarea de bevacizumab la fluorouracil în bolus și leucovorin în cancerul colorectal metastatic de primă linie: rezultatele unui studiu randomizat de fază II . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3697–705. 10.1200/jco.2005.05.112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R și colab.. Bevacizumab în combinație cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ca terapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat de fază III . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2008) 26 :2013–9. 10.1200/jco.2007.14.9930 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C și colab.. Studiu de fază III cu fluorouracil infuzat, leucovorin, oxaliplatin și irinotecan (FOLFOXIRI) în comparație cu fluorouracil perfuzional, leucovorin și irinotecan ( FOLFIRI) ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: Gruppo Oncologico Nord Ovest . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2007) 25 :1670–6. 10.1200/jco.2006.09.0928 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Ziras N, Athanasiadis A, și colab.. FOLFOXIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, oxaliplatin și irinotecan) vs FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil și irinotecan) ca Tratament de primă linie în cancerul colorectal metastatic (MCC): un studiu multicentric randomizat de fază III de la Hellenic Oncology Research Group (HORG) . Br J Cancer (2006) 94 :798–805. 10.1038/sj.bjc.6603011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al.. Regorafenib monoterapie pentru cancerul colorectal metastatic tratat anterior (CORRECT): o fază 3 internațională, multicentrică, randomizată, controlată cu placebo proces . Lancet (Londra Anglia) (2013) 381 :303–12. 10.1016/s0140-6736(12)61900-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N și colab.. Studiu randomizat al TAS-102 pentru cancerul colorectal metastatic refractar . New Engl J Med (2015) 372 :1909–19. 10.1056/NEJMoa1414325 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Farquharson AL, Pranesh N, Witham G, Swindell R, Taylor MB, Renehan AG și colab.. Un studiu de fază II care evaluează utilizarea concomitentă a mitomicinei C și a capecitabinei la pacienții cu pseudomixom peritoneal avansat nerezecabil . Br J Cancer (2008) 99 :591–6. 10.1038/sj.bjc.6604522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. Biologia VEGF și receptorii săi . Nat Med (2003) 9 :669–76. 10.1038/nm0603-669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Divella R, Daniele A, DE Luca R, Simone M, Naglieri E, Savino E și colab.. Nivelurile circulante ale VEGF și CXCL1 sunt predictive ale organotropisminei metastatice la pacienții cu cancer colorectal . Anticancer Res (2017) 37 :4867–71. 10.21873/anticanres.11895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic . Curr Med Chem (2006) 13 :1845–57. 10.2174/092986706777585059 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Ranieri G, Coviello M, Chiriatti A, Stea B, Montemurro S, Quaranta M și colab.. Evaluarea factorului de creștere a endoteliului vascular în diferite fracții sanguine ale pacienților cu cancer gastrointestinal și controale sănătoase . Oncol Rep (2004) 11 :435–9. 10.3892/or.11.2.435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Ranieri G, Coviello M, Patruno R, Valerio P, Martino D, Milella P și colab.. Concentrațiile factorului de creștere endotelial vascular în trombocitele activate cu plasmă bogate (P-APR) ale controalelor sănătoase și pacienților cu cancer colorectal . Oncol Rep (2004) 12 :817–20. 10.3892/or.12.4.817 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discovery (2004) 3 :391–400. 10.1038/nrd1381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Rapisarda A, Hollingshead M, Uranchimeg B, Bonomi CA, Borgel SD, Carter JP și colab.. Activitate antitumorală crescută a bevacizumab în combinație cu inhibarea factorului 1 inductibil de hipoxie . Mol Cancer Ther (2009) 8 :1867–77. 10.1158/1535-7163.mct-09-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Marisi G, Ulivi P, Scarpi E, Passardi A, Frassineti GL, Valgiusti M, et al.. HIF-1 alpha expression as a predictor of bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer . J Clin Oncol (2015) 33 :601–1. 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.601 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Jr., Holmgren E, Benjamin R și colab.. Faza I de siguranță și studiu farmacocinetic al factorului de creștere endotelial anti-vascular uman recombinant la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2001) 19 :843–50. 10.1200/jco.2001.19.3.843 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, Bale R, Breen D, Callstrom M, et al.. Ablația termică a metastazelor hepatice colorectale: o lucrare de poziție a unui grup internațional de experți în ablație, întâlnirea The Interventional Oncology Sans Frontieres 2013 . Eur Radiol (2015) 25 :3438–54. 10.1007/s00330-015-3779-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Solbiati L, Ahmed M, Cova L, Ierace T, Brioschi M, Goldberg SN. Metastaze colorectale hepatice mici tratate cu ablație percutanată cu radiofrecvență: rata de răspuns local și supraviețuire pe termen lung, cu o urmărire de până la 10 ani . Radiologie (2012) 265 :958–68. 10.1148/radiol.12111851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Shady W, Petre EN, Gonen M, Erinjeri JP, Brown KT, Covey AM și colab.. Ablația percutanată cu radiofrecvență a metastazelor hepatice ale cancerului colorectal: factori care afectează rezultatele – O experiență de 10 ani la un singur centru . Radiologie (2016) 278 :601–11. 10.1148/radiol.2015142489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Hur H, Ko YT, Min BS, Kim KS, Choi JS, Sohn SK și colab.. Studiu comparativ al rezecției și ablației cu radiofrecvență în tratamentul metastazelor hepatice colorectale solitare . Am J Surg (2009) 197 :728–36. 10.1016/j.amjsurg.2008.04.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS și colab.. Supraviețuirea după rezecția ficatului în cancerul colorectal metastatic: revizuire și meta-analiză a factorilor de prognostic . Clin Epidemiol (2012) 4 :283–301. 10.2147/clep.s34285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR și colab.. Recidivă și rezultate după rezecția hepatică, ablația cu radiofrecvență și rezecția/ablația combinată pentru metastazele hepatice colorectale . Ann Surg (2004) 239 :818–25; discuţia 825-817. 10.1097/01.sla.0000128305.90650.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Scheffer HJ, Vroomen LG, Nielsen K, van Tilborg AA, Comans EF, van Kuijk C și colab.. Boala metastatică a ficatului colorectal: eficacitatea electroporării ireversibile – un studiu clinic de fază II cu un singur braț (trial COLDFIRE-2) . BMC Cancer (2015) 15 :772. 10.1186/s12885-015-1736-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Gadaleta C, Catino A, Ranieri G, Fazio V, Gadaleta-Caldarola G, Cramarossa A, et al.. Terapia în un singur pas – fezabilitatea și siguranța chemoembolizării transarteriale simultane și ablației cu radiofrecvență pentru malignități hepatice . Vivo (Atena, Grecia) (2009) 23 :813–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Ranieri G, Laface C, Fazio V, De Ceglia D, Macina F, Gisone V, et al.. Tratamentul local cu electrochimioterapia percutanată profundă a diferitelor leziuni tumorale: ameliorarea durerii și răspunsul obiectiv rezultate dintr-un studiu observațional . Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24 :7764–75. 10.26355/eurrev_202007_22279. 10.26355/eurrev_202007_22279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Ranieri G, Laface C. Chimioterapii loco -regionale și sistemice pentru tumorile hepato-pancreatice: tratamente integrate . Cancers (2020) 12 :2737. 10.3390/cancers12102737 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Benson, AB,3, Geschwind JF, Mulcahy MF, Rilling W, Siskin G, Wiseman G și colab.. Radioembolizare pentru metastaze hepatice: rezultate dintr-un studiu prospectiv de fază II multi-instituțional pe 151 de pacienți . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2013) 49 :3122–30. 10.1016/j.ejca.2013.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Hickey R, Lewandowski RJ, Prudhomme T, Ehrenwald E, Baigorri B, Critchfield J, și colab.. 90Y Radioembolization of Colorectal Hepatic Metastases Using Glass Microspheres: Safety and Survival Outcomes from a 531-Patient Multicenter Study . J Nuclear Med Off Publication Soc Nuclear Med (2016) 57 :665–71. 10.2967/jnumed.115.166082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Kemeny N. Managementul metastazelor hepatice din cancerul colorectal . Oncol (Williston Park NY) (2006) 20 :1161–76, 1179; discuție 1179-1180, 1185-1166. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, Shi W, Conti JA, Brennan MF și colab.. Infuzie arterială hepatică de chimioterapie după rezecția metastazelor hepatice din cancerul colorectal . New Engl J Med (1999) 341 :2039–48. 10.1056/nejm199912303412702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Kemeny NE, Gonen M. Infuzie arterială hepatică după rezecția ficatului . New Engl J Med (2005) 352 :734–5. 10.1056/nejm200502173520723 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, și colab.. Infuzie intra-arterială de perle cu eluție de droguri încărcate cu irinotecan (DEBIRI) versus terapie intravenoasă (FOLFIRI) pentru metastazele hepatice din colorectal cancer: rezultatele finale ale unui studiu de fază III . Anticancer Res (2012) 32 :1387–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Martin RC, 2, Scoggins CR, Schreeder M, Rilling WS, Laing CJ, Tatum CM, și colab.. Studiu controlat randomizat de perle cu eluție de medicament irinotecan cu FOLFOX și bevacizumab simultan pentru pacienții cu metastaze limitate la ficat colorectal nerezecabil . Cancer (2015) 121 :3649–58. 10.1002/cncr.29534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Goffredo V, Paradiso A, Ranieri G, Gadaleta CD. Ytriu-90 (90Y) în principalele terapii cu radionuclizi: o corelație de eficacitate între terapia cu radionuclizi ai receptorilor peptidici, radioimunoterapia și terapia cu radioembolizare transarterială. Zece ani de experiență (1999-2009) . Crit Rev Oncol (2011) 80 :393–410. 10.1016/j.critrevonc.2011.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Ranieri G, Laforgia M, Nardulli P, Ferraiuolo S, Molinari P, Marech I, et al.. Chimioterapia intra-arterială pe bază de oxaliplatin în metastazele ficatului de cancer colon-rectal: o revizuire de la farmacologie la aplicarea clinică . Cancers (2019) 11 :141. 10.3390/cancers11020141 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Ranieri G, Niccoli Asabella A, Altini C, Fazio V, Caporusso L, Marech I, et al.. Un studiu pilot care folosește injectarea hepatică intra-arterială de irinotecan cu perle cu eliberare a medicamentelor ca terapie de salvare la pacienții cu cancer colorectal metastatic hepatic fără implicare extrahepatică: prima experiență în sudul Italiei . OncoTargets Ther (2016) 9 :7527–35. 10.2147/ott.s112670 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wessalowski R, Reichardt P, Wust P și colab.. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung printre pacienții cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961 -ESHO 95 Studiu clinic randomizat . JAMA Oncol (2018) 4 :483–92. 10.1001/jamaoncol.2017.4996 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Franckena M, Stalpers LJ, Koper PC, Wiggenraad RG, Hoogenraad WJ, van Dijk JD și colab.. Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului Dutch Deep Hyperthermia Trial . Int J Radiat Oncol Biol Phys (2008) 70 :1176–82. 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC și colab.. Chimioterapia neo-adjuvantă singură sau cu hipertermie regională pentru sarcomul țesuturilor moi cu risc înalt localizat: un studiu multicentric randomizat de fază 3 . Lancet Oncol (2010) 11 :561–70. 10.1016/s1470-2045(10)70071-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D și colab.. Studiu randomizat de hipertermie și radiații pentru tumorile superficiale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3079–85. 10.1200/jco.2005.05.520 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD și colab.. Beneficiul de supraviețuire al hipertermiei într-un studiu prospectiv randomizat de boost brahiterapie +/- hipertermie pentru glioblastom multiform . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1998) 40 :287–95. 10.1016/s0360-3016(97)00731-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.1080/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP, Rasch CRN, Crezee H. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.80/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Falk MH, Issels RD. Hipertermia în oncologie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2001) 17 :1–18. 10.1080/02656730150201552 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, Ranieri G, Vinciarelli G, Fazio V, et al.. Sorafenib and locoregional deep electro-hyperthermia in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study . Oncol Lett (2014) 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Grupul olandez de hipertermie profundă . Lancet (Londra Anglia) (2000) 355 :1119–25. 10.1016/s0140-6736(00)02059-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Koutcher JA, Barnett D, Kornblith AB, Cowburn D, Brady TJ, Gerweck LE. Relația dintre modificările pH-ului și ale stării energetice cu fracția celulară hipoxică și sensibilitatea la hipertermie . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1990) 18 :1429–35. 10.1016/0360-3016(90)90318-e [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Roti Roti JL. Răspunsuri celulare la hipertermie (40-46 grade C): distrugerea celulelor și evenimente moleculare . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2008) 24 :3–15. 10.1080/02656730701769841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Oei AL, Vriend LE, Crezee J, Franken NA, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparare a ADN-ului: un tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol (Londra Anglia) (2015) 10 :165. 10.1186/s13014-015-0462-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T și colab.. Baza celulară și moleculară a hipertermiei . Crit Rev Oncol (2002) 43 :33–56. 10.1016/s1040-8428(01)00179-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Hurwitz MD. Terapia termică de astăzi: nu hipertermia tatălui tău: provocări și oportunități în aplicarea hipertermiei pentru pacientul cu cancer din secolul 21 . Am J Clin Oncol (2010) 33 :96–100. 10.1097/COC.0b013e3181817a75 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Krawczyk PM, Eppink B, Essers J, Stap J, Rodermond H, Odijk H și colab.. Hipertermia ușoară inhibă recombinarea omoloagă, induce degradarea BRCA2 și sensibilizează celulele canceroase la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerazei-1 . Proc Natl Acad Sci U States America (2011) 108 :9851–6. 10.1073/pnas.1101053108 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Kusumoto T, Holden SA, Ara G, Teicher BA. Hipertermie și complexe de platină: timp între tratamente și sinergie in vitro și in vivo . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1995) 11 :575–86. 10.3109/02656739509022491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Urano M, Ling CC. Creșterea termică a citotoxicității melfalanului și oxaliplatinei in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2002) 18 :307–15. 10.1080/02656730210123534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maeta M, Sawata T, Kaibara N. Efectele hipertermiei asupra metabolismului 5-fluorouracilului in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1993) 9 :105–13. 10.3109/02656739309061483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Roca C, Primo L, Valdembri D, Cividalli A, Declerck P, Carmeliet P, et al.. Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1-dependent mechanism . Cancer Res (2003) 63 :1500–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Ammendola M, Currò G, Memeo R, Curto LS, Luposella M, Zuccalà V, et al.. Targeting Stem Cells with Hyperthermia: Translational Relevance in Cancer Patients . Oncologie (2020) 98 :755–62. 10.1159/000509039. 10.1159/000509039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Dewhirst MW, Lee CT, Ashcraft KA. Viitorul biologiei în conducerea domeniului hipertermiei . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2016) 32 :4–13. 10.3109/02656736.2015.1091093 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Streffer C. Modificări metabolice în timpul și după hipertermie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1985) 1 :305–19. 10.3109/02656738509029295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther (2006) 2 :41–6. 10.4103/0973-1482.25848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Moon EJ, Sonveaux P, Porporato PE, Danhier P, Gallez B, Batinic-Haberle I, et al.. Producția de specii reactive de oxigen mediată de NADPH oxidază activează factorul 1 inductibil de hipoxie (HIF-1) prin calea ERK dupa tratamentul hipertermiei . Proc Natl Acad Sci U States America (2010) 107 :20477–82. 10.1073/pnas.1006646107 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Song CW, Park H, Griffin RJ. Îmbunătățirea oxigenării tumorii prin hipertermie ușoară . Radiat Res (2001) 155 :515–28. 10.1667/0033-7587(2001)155[0515:iotobm]2.0.co;2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM. Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice . Int J Oncol (2019) 54 :627–43. 10.3892/ijo.2018.4645 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Hegyi G, Szasz O, Szasz A. Oncothermia: o nouă paradigmă și metodă promițătoare în terapiile cancerului . Acupunctura Electro-therapeut Res (2013) 38 :161–97. 10.3727/036012913×13831832269243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Review of the Clinical Evidences Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) Method: An Update for the Practicing Oncologist . Front Oncol (2019) 9 :1012. 10.3389/fonc.2019.01012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab.. Un studiu randomizat de fază II de cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru pretratate intens, avansate, refractare non-mice – cancer pulmonar cu celule . J Advanced Res (2020) 24 :175–82. 10.1016/j.jare.2020.03.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Ranieri G, Ferrari C, Di Palo A, Marech I, Porcelli M, Falagario G și colab.. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermia capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot . Int J Mol Sci (2017) 18 :1458. 10.3390/ijms18071458 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab.. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2009) 45 :228–47. 10.1016/j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Laforgia M, Calabrò C, Scattone A, Laface C, Porcelli M, Gadaleta CD, et al.. Pharmacotherapy in Mast Cell Leukemia . Expert Opin Pharmacother (2020) 21 :1059–69. 10.1080/14656566.2020.1744566 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Extractul de lentinula edodes mycelia (LEM) este utilizat pe scară largă ca medicament pe bază de plante. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea acestuia nu au fost încă verificate științific. În acest studiu, am investigat siguranța și influența acesteia asupra calității vieții (QOL) și a răspunsului imun la pacienții supuși chimioterapiei pentru cancer. În total, șapte pacienți au fost studiați. Pacienții erau supuși chimioterapiei adjuvante postoperatorii pentru cancerul de sân (n = 3) sau cancerul gastrointestinal (n = 2) sau primeau chimioterapie pentru a preveni reapariția cancerului gastrointestinal (n = 2). Primul curs de tratament a fost chimioterapia în monoterapie, iar al doilea a fost chimioterapia plus administrarea concomitentă de LEM Evenimente adverse și modificări ale scorului QOL, subpopulații de limfocite, Activitatea limfocitelor și indicii imunității serice au fost evaluați în perioada de studiu. Nu au fost observate evenimente adverse atribuibile LEM. În comparație cu starea pre-chimioterapie, nu au fost observate modificări ale QOL sau ale parametrilor imunitari după primul curs de chimioterapie. În schimb, în urma celui de-al doilea curs de terapie combinată, s-au observat îmbunătățiri ale nivelurilor QOL (p < 0,05), activitatea celulelor NK (p < 0,05) și nivelurile proteinei acide imunosupresoare (IAP) (p < 0,01). Deși este necesară o viitoare investigație la scară largă pentru a confirma aceste rezultate, aceste date sugerează că concomitent LEM cu chimioterapie este sigur și îmbunătățește QOL și funcția imună a pacienților supuși chimioterapiei. nu s-au observat modificări ale QOL sau ale parametrilor imunitari după primul curs de chimioterapie. În schimb, în urma celui de-al doilea curs de terapie combinată, s-au observat îmbunătățiri ale nivelurilor QOL (p < 0,05), activitatea celulelor NK (p < 0,05) și nivelurile proteinei acide imunosupresoare (IAP) (p < 0,01). Deși este necesară o viitoare investigație la scară largă pentru a confirma aceste rezultate, aceste date sugerează că concomitent LEM cu chimioterapie este sigur și îmbunătățește QOL și funcția imună a pacienților supuși chimioterapiei. nu s-au observat modificări ale QOL sau ale parametrilor imunitari după primul curs de chimioterapie. În schimb, în urma celui de-al doilea curs de terapie combinată, s-au observat îmbunătățiri ale nivelurilor QOL (p < 0,05), activitatea celulelor NK (p < 0,05) și nivelurile proteinei acide imunosupresoare (IAP) (p < 0,01). Deși este necesară o viitoare investigație la scară largă pentru a confirma aceste rezultate, aceste date sugerează că concomitent LEM cu chimioterapie este sigur și îmbunătățește QOL și funcția imună a pacienților supuși chimioterapiei.
Cancerul este una dintre principalele cauze de deces din lume. Chimioterapia este prezentată ca o opțiune pentru tratamentul acestei boli, cu toate acestea, specificitatea scăzută, ratele mari de rezistență, reacțiile de toxicitate și hipersensibilitate, fac necesară căutarea unor alternative terapeutice care să mărească selectivitatea tratamentului, să reducă efectele secundare și să-i sporească potențialul antitumoral. . Produsele naturale sunt surse accesibile, ieftine și mai puțin toxice; în plus, au mecanisme multiple de acțiune care pot potența rezultatul chimioterapicelor. În această recenzie, prezentăm dovezi privind efectul benefic al interacțiunii fitochimicelor dietetice cu agenți chimioterapeutici pentru tratamentul cancerului. Acest efect este generat de diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi, efect tumoricid crescut prin sensibilizarea celulelor canceroase, inversarea chimiorezistenței prin inhibarea mai multor ținte implicate în dezvoltarea rezistenței la medicamente și, scăderea toxicității induse de chimioterapie în celulele non-tumorale prin promovarea mecanismelor de reparare. Studiile discutate în această revizuire vor oferi o bază solidă pentru explorarea potențialei utilizări a produselor naturale în combinație cu agenți chimioterapeutici, pentru a depăși unele dintre dificultățile care apar în managementul pacienților cu cancer.
Biologia cancerului este complexă și înțelegerea sa reprezintă o provocare pentru dezvoltarea unor terapii eficiente, pentru a depăși dezavantajele chimioterapiei tradiționale (toxicitate sistemică, specificitate scăzută și rate mari de rezistență) și care limitează răspunsul clinic. Din fericire, în ultimele decenii s-au realizat progrese remarcabile în mecanismele patogenezei cancerului, ceea ce a permis determinarea capacităților „marca” ale celulelor canceroase în timpul debutului și progresiei tumorii și, de asemenea, explorarea unor noi strategii de tratament al cancerului [ 1 , 2 . , 3 ].
Recent, administrarea de mai multe medicamente chimioterapeutice cu diferite ținte biochimice și moleculare, cunoscute sub numele de chimioterapie combinată, a permis îmbunătățirea eficacității și reducerea efectelor adverse [ 4 , 5 ]. Mai mult, căutarea unor alternative naturale care prezintă o toxicitate mai mică a căpătat o importanță mai mare în ultimii ani. Dovezile experimentale sugerează că combinația de agenți antitumorali cu diferiți compuși naturali, cum ar fi curcumina, resveratrolul și epigalocatechin-3-galatul (EGCG), printre altele, au potențialul de a reduce rezistența la tratamentul cancerului și de a efectua acțiuni chimioprotectoare (tabelul 1) [ 6 , 7 , 8 ].
tabelul 1
Efectul combinatoriu al compușilor naturali cu chimioterapie. Dovezi experimentale despre combinarea agenților antitumorali cu diferiți compuși naturali și potențialul lor în tratamentul cancerului.
Tip
Compuși naturali
Chimioterapice anticanceroase
in vitro
Modele experimentale in vivo
Doza
Mecanism
Ref
Polifenol
Curcumină
5-fluorouracil
Organism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumorală
–
Regimul de co-tratament: curcumină 5 μM și 5-fluorouracil 0,8 nM, 0,1 nM în celulele HCT116 și respectiv HCT116R
Reglarea în jos a activării NF-kB și a produselor genetice reglate cu NF-kB
Organism: uman Linii celulare: SW480, HCT116 Țesut: colon Origine: tumorală
Organism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi atimici Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: HCT116-5-FU
Produs natural: Curcumină 10 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil 10 μM Experimente pe animale: 5-Fluorouracil (20 mg/kg o dată la 2 zile) și Curcumină (50 mg/kg pe zi) sau (iv) 5-Fluorouracil și curcumină.
Organism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumorală
–
Produs natural: Resveratrol 5 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil Regim de co-tratament: Resveratrol 5μM cu 5-Fluorouracil 1nM și TNF-β (10 ng/mL) sau TNF-α (10 ng/mL)
Modularea căii de semnalizare a TNF-β, inducerea apoptozei, suprimarea activării NF-kB
Organism: human Cell lines: HCT116 Tissue: colon Origin: tumoral
–
Natural product: Resveratrol Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: Combination of Doxorubicin with Resveratrol and DID in HT-29 were 0.47 ± 0.02 μM and 0.29 ± 0.04 μM, respectively
Organism: human Cell lines: H1299 and H460 Tissue: lung Origin: tumoral
Organism: mice Strain: female athymic nude mice Cell line used for the xenograft model: H460
Natural product: 15μM. In vivo stusy Pro-Epigallocatechin-3-gallate at 60 mg/kg. Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: Cisplatin 4mg/kg pharmaceutical grade, three times weekly by IP injection
Inhibition of DNA repair mechanism by downregulation of ERCC1/XPF activity
Natural product: Cucurbitacin B 0.5, 1, 2, 4, and 6 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 μM Co-treatment: Cucurbitacin B 2 μM for 24 h then further incubated for another 24 h with 20 μM cisplatin.
Decrease of cell viability through pERK1/2 and pSTAT3 levels modulation
Organism: mouse Strain: C57BL/6 Cell line used for the xenograft model: MB49
Natural product: Cucurbitacin B 0.01–50 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.5–50 μM Co-treatment regimen: Animal experiments: Cucurbitacin B 0.5mg/kg was injected intraperitoneally three times a week and Cisplatin 2 mg/kg was injected intraperitoneally twice a week
Reduction of tumor growth through caspase-dependent/independent apoptotic and autophagic pathways
Organism: human Cell lines: MCF-7/MCF-7/MDR; The K562 and K562/ADR Tissue: breast and myelegenous leukemiacell Origin: tumoral
–
Natural product: Vielanin P Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: 5, 10, or 15 μM Vielanin P with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubicin for 4 h.
Induction of Doxorubicin accumulation through the reduction of MRP1 expression via PI3K/Nrf2 signaling
Organism: human Cell lines: BxPC-3, CAPAN1, PANC1 and MIA PaCa-2 Tissue: pancreatic cell Origin: tumoral
Organism: mice Strain: nude mice Cell line used for the xenograft model: CAPAN1
Natural product: Ginkgolide B 0–500 μM Chemotherapeutic agent: Gemcitabine 10 or 20 nM Co-treatment regimen: Gemcitabine 0–200 nM and Ginkgolide B 25, 100 or 400 μM for six days
Supression of NF-кB activity and potentiation of antiproliferative effects
Procesul inflamator are un rol esențial în micromediul tumoral, care este cheia pentru promovarea celulelor canceroase și astfel pentru progresia tumorii [ 9 ]. Diverse studii au raportat că citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării NF-κB ( Nuclear Factor NF-Kappa-B ), un factor de transcripție care poate induce expresia diferitelor gene implicate în modularea apoptozei și promovarea transformării celulare, progresia, invazia, metastazele, supraviețuirea, chimiorezistența, radiorezistența și inflamația tumorilor agresive în stadiu incipient și târziu. Din acest motiv, diferiți compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei [ 10 ].]. Cu toate acestea, produsele de origine naturală nu sunt scutite de risc, astfel încât efectul advers al fitochimicelor, inclusiv interacțiunile lor între ele și cu medicamentele pentru chimioterapie, trebuie luate în considerare cu atenție.
Chimioterapia este tratamentul standard pentru cancer. Cu toate acestea, rezistența celulelor canceroase la o gamă largă de medicamente chimioterapeutice și țintite a devenit o apariție frecventă; într-adevăr, un procent mare de decese în rândul pacienților cu cancer sunt atribuite direct sau indirect rezistenței la medicamente [ 11 ]. Astfel, dezvoltarea strategiilor care depășesc rezistența la tratamentul cancerului a devenit o provocare considerabilă; din fericire, unele produse naturale cu o gamă largă de structuri chimice și efecte farmacologice, au fost raportate a fi eficiente împotriva rezistenței la medicamente în terapia cancerului. Aici, trecem în revistă influențele compușilor naturali, cum ar fi polifenolii, alcaloizii și terpenoizii (figura 1) privind potențarea efectelor biologice și inversarea rezistenței medicamentelor pentru chimioterapie, de exemplu 5-Fluorouracil (5-FU), Cisplatin (CDDP), Doxorubicin (DOX), Paclitaxel (PTX), printre altele, asupra in vitro și in modele vivo de cancer.
Structurile chimice ale compușilor naturali și agenților chimioterapeutici raportate în revizuire. Structurile chimice au fost obținute de la ChemSpider ( https://www.chemspider.com ) și PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ).
Această revizuire a literaturii a fost realizată cu lucrări publicate între 2015 și 2020, folosind ecuația de căutare multiplă pentru a găsi studii care includ acești termeni în titlu și rezumat (Figura 2). Aceasta a dus la o listă preliminară de 14.145 de lucrări, dar nu au fost eliminate lucrările originale, precum și cele care nu au evaluat efectul compușilor naturali în combinație cu medicamentele chimioterapeutice; de asemenea, studiile fără disponibilitatea textului integral sau scrise într-o limbă diferită de engleză, au fost, de asemenea, eliminate. În acest mod, 44 de lucrări au îndeplinit toate criteriile și au fost utilizate pentru revizuire (Figura 2).
Căutare de literatură. Diagrama de flux utilizată în ecuația de căutare pentru a selecta articolele pentru revizuirea literaturii.
2.1. 5-Fluorouracil
5-FU este un antimetabolit utilizat ca agent chimioterapeutic de primă linie pentru diferite tipuri de cancer. Cu toate acestea, aplicarea sa clinică este limitată de efectele adverse grave, cum ar fi toxicitatea gastrointestinală și supresia măduvei osoase. Mai mult, mulți pacienți sunt refractari la tratamentul pe bază de 5-FU, reducându-i eficacitatea [ 12 , 13 ]. Curcumina (diferuloilmetan) este un polifenol prezent în rizomul plantei Curcuma longa(cunoscut și sub numele de hadi sau haridra în unele părți ale Asiei și ca pudră de curry în Occident). A fost consumat de secole ca componentă alimentară și este folosit și pentru combaterea diferitelor boli inflamatorii. În ultimele decenii, au fost raportate pe scară largă o serie de activități biologice ale curcuminei, inclusiv efecte antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, antivirale și anticanceroase, ultima dintre acestea fiind descrisă pe scară largă [ 14 ].
Cele mai recente dovezi sugerează că curcumina acționează ca un chemosensibilizant și radiosensibilizant în diferite tipuri de cancer [ 15 ]. S-a demonstrat că combinația de curcumină și 5-FU sensibilizează celulele canceroase de colon care sunt rezistente la tratament, ceea ce duce la un necesar mai mic de medicamente pentru terapie [ 12 ]. Mai mult, în studiile în care oxaliplatina chimioterapeutică a fost inclusă în combinație cu 5-FU și curcumină, inhibarea semnificativă a proliferării celulelor canceroase gastrice [ 13 ] și o creștere a indicelui de apoptoză [ 16 ]] au fost observate. În mod similar, Shakibaei și colab. a analizat efectul combinației de curcumină și 5-FU asupra celulelor canceroase de colon HCT116 și clonelor izogenice ale acestora care au fost rezistente la tratamentul cu 5-FU (HCT116R), constatând o creștere a apoptozei și o reducere a proliferării și formării coloniilor [ 6 ] ]. Descoperiri similare au fost raportate folosind modele in vitro de cancer gastric, în care combinația de curcumină cu 5-FU a dus la o creștere a toxicității celulare și o reducere a expresiei COX-2 ( ciclooxigenază-2 ) și NF-κB ( factor nuclear). NF-Kappa-B); de asemenea, s-a observat o reducere a dimensiunii tumorii la șoarecii nuzi inoculați cu celule MKN45 și expuși la 5-FU și curcumină, în comparație cu șoarecii tratați numai cu 5-FU [ 13 ].
Resveratrolul (3,5,41-trihidroxiestilben) este un polifenol natural non-flavonoid prezent în diferite plante și fructe din genurile Vitis și Vaccinium , cum ar fi arahide și struguri. Principala sa acțiune este de a oferi protecție împotriva radiațiilor ultraviolete, stresului oxidativ și infecțiilor fungice. Studiile au arătat că resveratrolul are efecte antiinflamatorii și antitumorale în diferite tipuri de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]]. Mai mult, s-a demonstrat că resveratrolul are un efect de chemosensibilizare asupra celulelor canceroase atunci când este aplicat în combinație cu medicamente utilizate pentru chimioterapie, inducând apoptoza și suprimând căile de semnalizare care promovează inflamația. Buhrmann şi colab. au evaluat efectul modulator al resveratrolului, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu 5-FU în modele 3D de celule canceroase de colon (HCT116) și clonele lor izogenice rezistente la 5-FU (HCT116R), în prezența unui micromediu inflamator mediat de adăugarea citokinelor proinflamatorii TNF-β ( Factor de necroză tumorală Beta ) și TNF-α ( Factor de necroză tumorală Alfa). În acest mod, ei au descoperit că combinația de resveratrol cu 5-FU a generat o inhibare mai mare a capacității de invazie a HCT116 și HCT116R, chiar și în prezența TNF-p; în plus, această combinație a produs modularea căii proinflamatorii NF-κB, determinând sensibilizarea celulelor canceroase de colon la tratamentul cu 5-FU [ 7 ].
În plus, s-a dovedit că resveratrolul are potențialul de a inhiba angiogeneza în diferite modele de cancer [ 21 , 22 , 23 ], precum și expresia HIF-1α ( Factor 1 alfa inductibil de hipoxie ) și VEGF ( Factor de creștere endotelial vascular ). , prin diferite mecanisme precum inhibarea PKB ( Protein Kinase B ), activarea MAPK-urilor ( Mitogen-Activated Protein Kinase ) și suprimarea formării capilare [ 24 , 25 ]]. Lee şi colab. a analizat efectele antiangiogenice ale resveratrolului și 5-FU, atât ca monoterapie, cât și în combinație, pe un model de melanom murin. Ei au descoperit că tratamentele combinate au redus numărul de vase microvasculare în comparație cu grupul de control, sugerând că acest lucru ar reduce în mod eficient angiogeneza. Mai mult, ei au demonstrat că combinația de resveratrol și 5-FU a redus capacitatea și dimensiunea de proliferare a tumorilor, ceea ce ar putea fi explicat prin modificări ale nivelurilor de expresie ale AMPK ( AMP-activated Protein Kinase ), VASP ( Vosodilator Stimulated Phosphoprotein ) și VEGF [ 26 ].
2.2. Cisplatină
CDDP este un agent anorganic de platină utilizat în prezent în chimioterapia standard pentru a trata diferite tipuri de cancer. Principalele mecanisme chimioterapeutice ale CDDP se bazează pe inducerea stresului oxidativ, deteriorarea ADN-ului și apoptoză; cu toate acestea, a fost observată rezistență la tratamentul CDDP, ceea ce limitează utilizarea acestuia în practica clinică. Diverse studii au arătat că PI3K ( Phosphatidylinositol 3-Kinase ), căile MAPK și proteinele implicate în modularea apoptozei, cum ar fi Bax ( BCL2 Associated X Protein ) și Bcl-2 ( BCL2 Apoptosis Regulator ), joacă un rol semnificativ în rezistența la CDDP [ 27 , 28 , 29 , 30]. Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că compușii naturali precum resveratrolul, neferina și oridonina pot inhiba proliferarea celulară și pot induce apoptoza prin modularea PI3K/Akt/mTOR ( Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Serina/Threonine Kinase/Mechanistic Target Of Rapamicin Kinase). ) și căile MAPKs [ 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ]. Interesant, sa raportat că oridonina are, de asemenea, un efect protector asupra nefrotoxicității induse de CDDP [ 36 ].
Studii recente asupra modelelor in vitro de cancer de colon și plămâni au descoperit că combinația de neferină și CDDP promovează acumularea intracelulară a chimioterapeuticului. Acest lucru are ca rezultat o creștere a apoptozei și autofagiei induse de ROS ( specii reactive de oxigen ), prin modularea căilor MAPK și PI3K/Akt/mTOR și activarea căii independente, non-canonice, Beclin-1 și PI3K CIII [ 37 ] , 38 ]. În mod similar, în celulele A549, resveratrolul în combinație cu CDDP induce autofagie prin reglarea negativă a căii PI3K/Akt/mTOR, precum și apoptoza prin modularea expresiei Bax și Bcl2 [ 39 ].
Kim şi colab. a evaluat efectul CDDP în combinație cu un amestec de DP-23 (E)-3-(3,5-d) – dimetoxifenil 1- (2-metoxifenil) prop-2-in-1) polifenoli asupra cisplatinei și cisplatinei. linii de celule canceroase rezistente la cap și gât. Mai exact, ei au arătat creșterea producției de ROS și inhibarea Nrf2 ( Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 ), care are ca rezultat moartea celulară a celulelor canceroase, inclusiv liniile de celule rezistente la cisplatină, dar nu și a celulelor normale, sugerând o efect selectiv. Importanța modulării Nrf2 se bazează pe faptul că calea de semnalizare a Nrf2 induce expresia GST ( Glutation S-Transferase ) și GSR ( Glutation Reductase ), enzime care au fost implicate în rezistența la CDDP.40 , 41 ]. Sirota et al. a evaluat efectul acidului cafeic în combinație cu CDDP asupra modelelor in vitro de cancer ovarian, pe baza faptului că acidul cafeic este un polifenol abundent în multe alimente și, în plus, pentru că s-a demonstrat că inhibă activitatea GST și GSR. În acest studiu, s-a constatat că tratamentele combinate potențează citotoxicitatea indusă de CDDP, precum și cantitatea de platină legată de ADN-ul nuclear, sugerând că acidul cafeic are un efect de sensibilizare [ 41 ].
Cucurbitacina B, un triterpenoid tetraciclic derivat din plante din familia Cucurbitaceae, este foarte studiat datorită efectului său antitumoral. Acest terpenoid, în combinație cu CDDP, duce la creșterea citotoxicității atât în celulele canceroase ale vezicii urinare sensibile la CDDP, cât și în cele rezistente la CDDP. Acest efect a fost mediat de o creștere a ROS și modularea căilor de semnalizare STAT-3 ( Signal Transducer And Activator Of Transcription ) și ERK1/2 ( Extracellular Signal-Regulated Kinase1/2 ) și reducerea nivelurilor de Dyrk1B ( Dual Specificity ). Kinaza reglată prin fosforilarea tirozinei 1B ) [ 42]. În mod similar, acest tratament combinat a redus semnificativ creșterea tumorală prin activarea căilor autofagice și apoptotice dependente de caspază și independente de caspază în celulele canceroase ale vezicii urinare [ 43 ].
Berberina (BBR) este un alcaloid izochinolin extras dintr-o gamă diversă de plante medicinale și utilizat în tratamentul diferitelor boli [ 44 ]. Studii recente indică faptul că BBR are activitate împotriva cancerelor de ficat, sân, ovare, glioblastom și alte tipuri de cancer, pe baza unei varietăți de mecanisme biologice [ 45 , 46 ]. Comparând utilizarea BBR și CDDP separat și în combinație, s-a constatat că combinația acestor compuși are un efect mai mare asupra inhibării creșterii celulare în modelele de cancer ovarian și de sân, prin reglarea proliferării celulare și inducerea apoptozei/necrozei. . Acest lucru a fost demonstrat de o exprimare și activare mai mare a caspazei 3 și 8, RIPK3 (Receptor Interacting Serina/Threonine Kinase 3 ) și MLKL ( Mixed Lineage Kinase Domain Like Pseudokinase ), în OVCAR3 și trei linii celulare primare de cancer ovarian derivate de la paciente [ 47 ]. În mod similar, s-a observat că dozele mici de BBR pot sensibiliza liniile de celule canceroase de sân la CDDP, reglând pozitiv caspazele 3 și 9, reglând negativ expresia proteinei Bcl-2 și, cel mai important, crescând deteriorarea ADN-ului cauzată de CDDP în timp ce reducerea nivelului de PCNA celular ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ) [ 48]. De asemenea, s-a găsit activitate sinergică între CDDP și alți alcaloizi precum emetină și tetrandrină în liniile celulare ale cancerului ovarian și de sân, ceea ce duce la o creștere a producției de ROS și la activarea caspazei-3, 7 și 8 [ 49 , 50 ]. Mai mult, s-a demonstrat că chemosensibilizarea la CDDP este îmbunătățită de alcaloizi precum dendrobina și soforidina din liniile de celule canceroase pulmonare. În mod similar, s-a descoperit că dendrobina atenuează reducerea greutății corporale și a cardiotoxicității induse de CDDP la modelele animale [ 51 , 52 ].
Bong Hee și colab. a evaluat efectul combinării CDDP și curcuminei în linii celulare 253J-Bv și T24 și modele de cancer de vezică urinară animală. Rezultatele acestui studiu au arătat o inhibare crescută a migrării celulelor canceroase, niveluri crescute de MEK fosforilat (Protein Kinaza activată de mitogen) și reglarea nivelurilor de proteine ale ERK1/2 fosforilat. Mai mult, s-a observat o creștere a nivelului de apoptoză mediată de generarea ROS și fosforilarea ERK, în comparație cu procentul de apoptoză al grupului martor sau al tratamentelor individuale. În plus, la modelul animal s-a constatat o reducere semnificativă a volumului tumorii cu tratamentul combinat și, în plus, nu a fost găsită nicio diferență în greutatea corporală a animalelor, indicând o bună toleranță la tratament [ 53 ].
Într-un alt studiu, s-a evaluat sensibilizarea cauzată de tratamentul combinat cu resveratrol și CDDP în celulele hepatomului uman C3A, SMCC7721 și LO2 (celule hepatice normale). În celulele C3A și SMCC7721, acest tratament combinat a crescut apoptoza și a avut un efect citotoxic mai mare decât compușii utilizați individual, în principal datorită creșterii producției de ROS. Este important de subliniat că, în acest studiu, resveratrolul nu a crescut efectul inhibitor al CDDP asupra creșterii LO2, ceea ce indică faptul că combinația de resveratrol cu CDDP este selectivă și nu afectează celulele de origine non-tumorală [ 54 ]. Un alt polifenol care a fost folosit în combinație cu CDDP este luteolina. Acest lucru a fost evaluat in vitromodel de celule de cancer ovarian rezistente la CDDP (CAOV3/DDP) și s-a constatat o inhibare dependentă de doză a proliferării celulare, un efect antiproliferativ crescut în celulele rezistente la CDDP și o creștere a apoptozei celulare. Mai mult, s-a constatat că combinația de CDDP cu luteolină a crescut reglarea negativă a expresiei Bcl-2 și a crescut inhibarea migrării și invaziei celulelor CAOV3/DDP [ 55 ].
EGCG este catechina cu cea mai mare concentrație în ceaiul verde. S-a raportat că EGCG poate promova sensibilitatea la medicamentele tradiționale împotriva cancerului [ 56 , 57 , 58 ] și poate inversa rezistența la diferite medicamente [ 59 ]. Jiang și și colab. au evaluat efectul tratamentelor CDDP în combinație cu EGCG asupra expresiei purtătorului de solute CTR1 ( Copper Transporter 1 ) în modele de cancer ovarian, ceea ce este important, având în vedere că CTR1 a fost asociat cu reglarea nivelurilor intracelulare de CDDP. Prin urmare, s-a propus că creșterea expresiei CTR1 ar putea promova chemosensibilitatea la CDDP [ 60 , 61 ]., 62 , 63 , 64 ]. În acest sens, cercetătorii au descoperit că EGCG induce expresia CTR1 la nivel de ARNm și proteine și, în plus, inhibă degradarea acestuia. În plus, ei au descoperit că combinația de EGCG cu CDDP crește acumularea intracelulară a chimioterapeuticului și promovează sensibilizarea celulelor canceroase SKOV3 și OVCAR3 la tratament și reducerea creșterii tumorii la modelele animale [ 8 ].
Într-un alt studiu realizat de aceiași cercetători, a fost evaluat rolul ARN-urilor necodificatoare în reglarea expresiei CTR1 în tratamentul celulelor canceroase pulmonare cu CDDP și EGCG. Cercetătorii au descoperit că ECGC induce expresia CTR1 și a ARN-ului lung non-coding (lncRNA) NEAT1 și reduce expresia microARN mir-98-5p, care au fost propuși ca posibili regulatori pozitivi și, respectiv, negativi ai expresiei CTR1 . Rezultatele au arătat că tratamentul combinat inhibă creșterea tumorilor în modelele animale de cancer pulmonar, reduce expresia Ki-67 și promovează captarea CDDP în liniile celulare de cancer pulmonar, confirmând că reglarea pozitivă a CTR1expresia este un mecanism care promovează chemosensibilizarea la CDDP [ 65 ].
După cum sa menționat mai sus, mecanismul principal al medicamentelor pe bază de platină este inducerea leziunilor ADN-ului. S-a sugerat că rezistența la aceste chimioterapice poate fi generată, printre alte mecanisme, de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara această deteriorare, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului [ 66 , 67 , 68 ].]. Din acest motiv, au fost efectuate studii cu scopul de a identifica molecule care inhibă activitatea mecanismelor de reparare. Un astfel de studiu a constatat că moleculele mici NSC143099 și NSC16168 pot inhiba activitatea heterodimerului ERCC1-XPF, o endonuclează care este esențială în căile multiple de reparare a ADN-ului în celulele de mamifere, ceea ce are ca rezultat potențarea citotoxicității induse de CDDP în celulele tumorale și inhibarea creșterii tumorii la modelele animale [ 68 ]. În plus, aceiași cercetători au analizat efectul combinației dintre EGCG și CDDP folosind in vitromodele de cancer pulmonar, având în vedere că structura EGCG are o asemănare de 90% cu cea a NSC143099. În acest fel, s-a demonstrat că ECGC este un inhibitor puternic al activității ERCC1-XPF, ceea ce duce la sensibilizarea celulelor tumorale la CDDP, crescând astfel moartea celulară și reducând proliferarea [ 69 ].
2.3. Doxorubicină
DOX este un chimioterapeutic utilizat pe scară largă datorită eficacității sale într-o gamă largă de tumori, cum ar fi carcinoamele, sarcoamele și neoplasmele hematologice; cu toate acestea, a demonstrat o eficacitate limitată în cancerul colorectal. Acest efect este atribuit în principal supraexprimării glicoproteinei P (P-gp), care este o pompă dependentă de ADP care promovează efluxul xenobioticelor precum DOX din celule, provocând eșecul tratamentului chimioterapeutic [ 70 ]. Acidul pachimic și dehidrotumulozic (PT) sunt triterpenoide extrase din Poria cocos,o plantă medicinală chinezească de origine fungică, ale cărei efecte asupra potențarii chimioterapiei au fost evaluate. Yanan Li și colab. a propus un sistem lipozomal de co-livrare pentru încapsularea DOX și PT, pentru a evalua efectele acestuia asupra modelelor de cancer de sân. Ei au descoperit că administrarea concomitentă de PT crește sensibilitatea celulelor MCF rezistente la medicamente la DOX și a îmbunătățit efectul antitumoral al DOX la șoarecii cărora li s-a injectat subcutanat celule tumorale de cancer de sân rezistente la DOX, efecte care ar putea fi explicate prin modularea expresia și funcția P-gp [ 70 ].
Khalee și colab. a evaluat efectul sensibilizator al doi polifenoli, resveratrol și didox (DID), asupra tratamentului împotriva cancerului de colon în combinație cu DOX. Cercetătorii au descoperit că retenția intracelulară a DOX crește datorită inhibării activității de eflux a P-gp, care este mediată de resveratrol și DID. În același studiu, a fost evaluat efectul tratamentului cu DOX în combinație cu resveratrol sau DID, asupra expresiei genice a markerilor cheie de apoptoză în celulele HCT116 și HT29. În acest sens, s-a constatat o creștere semnificativă a expresiei BAX și TP53 în celulele tratate cu resveratrol/DOX și DID/DOX, împreună cu reglarea negativă a expresiei genei antiapoptotice BCL-XL., rezultate care sugerează că combinația acestor tratamente induce apoptoza [ 70 ]. În mod similar, tratamentele combinate cu terpen borneol și DOX au crescut captarea intracelulară a DOX și, în plus, au favorizat supraproducția de ROS pe modelele de cancer de gliom uman. Acest lucru a dus la o activare a p53 și p21, care la rândul lor a indus oprirea ciclului celular în faza G2/M și a suprimat angiogeneza [ 71 ]. De asemenea, studiile care utilizează modele in vitro de cancer pancreatic au demonstrat că combinația dintre alcaloid piperlongumină și DOX crește apoptoza celulară prin reglarea pozitivă a caspazei 3 și PARP (Poly(ADP-Ribose) Polymerase) [ 72 ].
Într-un alt studiu, Wen et al. a evaluat efectul curcuminei asupra chimiorezistenței la DOX în celulele canceroase de sân rezistente la MCF-7/DOX și MDA-MB-231/DOX. DOX este unul dintre agenții chimioterapeutici cei mai des utilizați în acest tip de cancer, dar beneficiile pe termen lung ale acestui tratament sunt limitate de rezistență. Acest studiu a arătat sensibilizarea celulelor rezistente la tratamentul cu DOX mediată de inhibarea activității ATPazei a ABCB4 (un purtător de eflux implicat în eliminarea medicamentelor intracelulare), îmbunătățind astfel acumularea agentului terapeutic în celula canceroasă și astfel tratamentul. răspuns în celulele rezistente [ 72 ].
Vielanin K și Vielanin P sunt terpenoide derivate din frunzele Xylopia vielana . Tratamentele combinate cu vielanină K și DOX au o sensibilitate crescută în celulele canceroase de sân MCF-7 rezistente la DOX prin activarea căii IRE1α-TRAF2-JNK, care la rândul său activează calea apoptotică intrinsecă [ 73 ]. Mai mult, la concentrații scăzute de citotoxicitate, s-a demonstrat că vielanina P crește acumularea intracelulară de DOX, reduce formarea de colonii și crește apoptoza indusă de DOX prin inhibarea căii de semnalizare PI3K/Nrf2, care afectează expresia și funcția ATP. -transportor de casetă de legare MRP1 în linii celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX [ 74 ].
DOX este, de asemenea, unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente în tratamentul osteosarcomului, cu toate acestea, este foarte limitat datorită ratei ridicate de cardiotoxicitate pe care o prezintă dacă este utilizat la concentrații mari [ 57 ]. Pe de altă parte, s-a demonstrat că utilizarea sa în doze mici nu numai că îi reduce eficacitatea, ci duce și la rezistența la medicament [ 57 ], prin urmare, este vital să se găsească strategii alternative pentru a crește rata de supraviețuire a pacienților cu osteosarcom [57]. 75 ]. S-a demonstrat că ARN-urile lungi necodante (lncRNAs) au funcții biologice importante în progresia tumorii; un bun exemplu sunt variantele de transcripție lncRNA generate de gena umană a transcriptului SOX2 care se suprapune (SOXOT), care a fost corelată cu diferențierea celulară și carcinogeneza.76 ]. Wang şi colab. a observat că tratamentul combinat al EGCG cu DOX reduce expresia variantei lncRNA SOXOT 7 pe modelele de celule de osteosarcom, îmbunătățind potențialul de inhibare a creșterii DOX [ 77 ].
Sarvestani et al. a evaluat efectul combinării DOX cu două flavonoide, eupatorină și salvigenină, în celulele cancerului de colon HT29 și SW948 și linia celulară fibroblastică normală HFFF-2. Cercetătorii au descoperit un efect sinergic între cele două flavonoide utilizate în combinație cu DOX, pentru a induce viabilitate celulară redusă și inducerea producției de ROS și a disfuncției mitocondriale, care duce la apoptoză prin calea mitocondrială [ 78 ],
De asemenea, au fost raportate efecte sinergice pentru DOX în combinație cu alcaloizi și terpene [ 72 , 79 ].
2.4. Paclitaxel
PTX este unul dintre cele mai frecvent utilizate chimioterapice taxane în tratamentul cancerelor în stadiu avansat, cum ar fi cancerul avansat de prostată, datorită potențialului său de a declanșa apoptoza [ 80 ]. Naringina (4′, 5,7-7-trihidroxiflavanonă-aminoglucozidă), este un glucozid natural cunoscut sub numele de bioflavonoid, care este derivat din grepfrut și alte fructe citrice, despre care s-a demonstrat că posedă activități antiinflamatorii, antioxidante și anticancerigene. 81 , 82 , 83 , 84]. Erdogan și colab. a evaluat efectul combinației de PTX și naringină asupra liniilor celulare de cancer de prostată, iar rezultatele au arătat un efect sinergic al compușilor asupra inhibării capacității de migrare celulară și asupra creșterii exprimării proteinei supresoare tumorale PTEN ( fosfatază și tensină). omolog eliminat în cromozomul 10 ) [ 85 ].
Coralyne este un analog heterociclic al alcaloidului protoberberin care are activitate antileucemică. Într-un studiu, tratamentele combinate cu coraline și PTX au arătat o reducere mai mare a expresiei proteinei ki-67 legate de proliferare, o interacțiune mai scăzută a celulelor canceroase de sân cu matricea extracelulară, o creștere a expresiei Bax și o reducere a Bcl, atunci când comparativ cu utilizarea separată a acestor compuși. Acest lucru indică o activitate sinergică puternică în inhibarea proliferării și migrării și inducerea căii apoptotice intrinseci în liniile celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 [ 86 ].
Nuciferina este un alcaloid derivat din plantele Nelumbo nucifera și Nymphaea caerulea . Experimentele in vitro și in vivo au arătat că nuciferina poate depăși rezistența la PTX și alte chimioterapice prin modularea căilor PI3K/AKT/ERK, ceea ce are ca rezultat suprimarea activării Nrf2 și HIF-1α, precum și țintele lor din aval, P-gp și BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) în linii celulare rezistente la PTX din cancerul de colon și pulmonar. Această modulare induce acumularea intracelulară de agenți chimioterapeutici, care în cele din urmă induce citotoxicitatea și suprimarea creșterii tumorii [ 87 ].
Alți alcaloizi arată, de asemenea, potențialul de a îmbunătăți efectele PTX în chimioterapie. Studiile sugerează că piperina și piperina cresc nivelurile de ROS intracelular în celulele de cancer ovarian SKOV-3 și în celulele canceroase intestinale INT-407 și HCT-116, ceea ce duce la o creștere a apoptozei intrinseci [ 88 , 89 ].
2.5. Alte medicamente
Imatinib este un anticorp monoclonal cu activitate inhibitoare față de diferite proteine chinaze, inclusiv cele asociate cu regiunea cluster a punctului de ruptură din gena ABL (Abelson) și BCR (Breakpoint Cluster Region), cunoscută sub numele de gena Bcr-Abl, receptorii de factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF-R) și c-kit [ 90 ]. În plus, s-a demonstrat că natura pleiotropă a curcuminei îi permite să întărească eficacitatea imatinibului și să ajute la reducerea rezistenței la medicament în leucemia limfoblastică acută prin modularea căii AKT/mTOR și reducerea expresiei genei BCR/ABL, care are ca rezultat inducerea apoptozei și inhibarea proliferării [ 91]. Într-un raport de caz, Demiray et al., au evaluat utilizarea intravenoasă și orală a curcuminei în combinație cu chimioterapeutic imatinib la un pacient de 43 de ani diagnosticat cu carcinom adenoid chistic al canalului salivar submandibular, cu metastaze pulmonare, rezistență anterioară la tratament chimioterapeutic (cisplatin + etoposid) și expresie pozitivă a c-kit în celulele tumorale. Pacientul a fost tratat cu o doză de 400 mg/zi de imatinib, în combinație cu 225 mg/curcumină administrată intravenos de două ori pe săptămână și 2 × 84 mg/zi de curcumină biodisponibilă orală Arantal®. Aceasta a dus la o reducere anatomică semnificativă a masei tumorale fără invazia ganglionilor mediastinali după 24 de zile de tratament și, după 6 luni, s-a observat o îmbunătățire anatomică și metabolică aproape completă, pe baza examenului fizic și a evaluărilor normale de laborator. Cercetătorii nu au raportat efecte secundare în perioada de tratament, ținând cont de faptul că curcumina intravenoasă a fost bine tolerată și nu au fost observate efecte toxice sau reacții adverse.92 ].
Docetaxelul, la fel ca PTX, este un medicament chimioterapeutic de a doua generație din familia taxanilor, care este utilizat în tratamentul diferitelor tipuri de cancer. La nivel molecular, se leagă cu afinitate mare de β-tubulină, modificând dinamica microtubulilor și afectând funcțiile citoscheletului în timpul mitozei. Ca urmare, afectează ciclul celular, ducând la oprirea fazei G2/M, care, la rândul său, duce la inhibarea proliferării și a morții celulare [ 93 ].]. Într-un studiu, combinația de piperlongumină și docetaxel a arătat o activitate anticanceroasă puternică datorită suprimării diferiților markeri moleculari proliferativi și apoptotici asociați cu cancerul de sân și reglării negative a Bcl-2 și supraviețuirii. Survivina este exprimată în multe tipuri de cancer și se crede că joacă un rol important în rezistența la chimioterapie, crescând astfel recurența tumorală și scurtând supraviețuirea pacientului [ 94 ].
Unul dintre cei mai beneficii agenți de chimioterapie în tratamentul glioblastomului și astrocitomului este temozolomida, un medicament alchilant care provoacă metilarea nucleotidelor de guanină în ADN [ 95 ]. Wen-Jian Liu și colab. au demonstrat că borneolul are potențialul de a îmbunătăți eficacitatea anticancer a temozolomidei în celulele gliomului uman U251, prin inducerea producției de ROS și reglarea pozitivă a apoptozei prin mecanism dependent de mitocondrii, care are ca rezultat activarea caspazelor 3, 7 și 9, proteinele proapoptotice Bax și Bad și reglarea negativă a proteinelor antiapoptotice Bcl-2 și Bcl-XL [ 96 ].
Gemcitabina este un agent de chimioterapie standard utilizat pentru a trata cancerul avansat al pancreasului, cu toate acestea, s-a observat că pacienții dezvoltă rapid rezistență la gemcitabină [ 97 ]. Un studiu realizat de Lou et al. sugerează că terpenul ginkgolida B ar putea îmbunătăți sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic, prin modularea proliferării celulare, apoptozei și creșterii tumorii într-un model de tumoră xenogrefă cu celule Capan-1 [ 98 ].
Agentul chimioterapeutic oxaliplatina este utilizat pe scară largă în tratamentul diferitelor tipuri de cancer gastrointestinal. Au existat studii recente privind efectele sinergice între acest agent și compușii polifenolici, cum ar fi metaboliții elagitininilor, lignanilor și izoflavonelor. Nordeny et al. a arătat că combinația de oxaliplatin cu metabolitul elagitinin, urolitina A, modulează potențialul proliferativ al celulelor canceroase de colon HCT116 prin mecanism dependent de p53, ceea ce are ca rezultat inducerea expresiei p21 și TIGAR (TP53-Induced Glycolysis And Apoptosis Regulator). Acest lucru este important, ținând cont de modularea progresiei ciclului celular de către p21 și de inhibarea potențialului glicolitic al celulelor canceroase de către TIGAR, mecanisme care au ca rezultat limitarea creșterii celulare [ 99 ].
2.6. Efect sinergic sau aditiv?
Printre beneficiile utilizării tratamentelor combinate se numără sinergismul pe care acestea îl pot provoca și posibilele lor rezultate favorabile, care includ creșterea eficacității efectului terapeutic, scăderea dozei dar creșterea sau menținerea aceleiași eficacități pentru a evita toxicitatea și minimizarea dezvoltării rezistență la medicamente [ 100 ]. Datorită acestor beneficii terapeutice, combinațiile de medicamente au fost utilizate pe scară largă și au devenit principala opțiune pentru tratamentul bolilor. În contextul acestei revizuiri, a fost posibil să se determine că majoritatea acestor studii prezintă un comportament sinergic și numai în cazuri specifice aditiv, așa cum se arată întabel 2.
tabel 2
Prezentare generală asupra efectului tratamentelor combinate ale compușilor naturali cu agenți chimioterapeutici. Interacțiunea acestor medicamente a fost determinată de indicele de combinație (CI), coeficientul medicamentului și valoarea ∗∗Q.
MDA-MB-231: 1.2 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel HS578T: 0.039 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel MDA-MB-468: 0.0046 μM of Piperlongumine + 0.00046 μM of Docetaxel HCC1806: 0.0029 μM of Piperlongumine + 0.00029 μM de Docetaxel HCC70: 0,01074 μM de Piperlongumină + 0,001074 μM de Docetaxel0,001074
Formula pentruCeu=AA+bB, cu a, b fiind concentrațiile din combinație și A, B dozele unice ale compușilor pentru a medica un anumit efect (metoda Chou-Talalay) și principiile izobologramei. Valorile CI > 1 au fost indicative pentru antagoniste, CI = 1 pentru aditiv și valorile CI < 1 pentru acțiunea sinergică. ∗Valoarea coeficientului de medicament (CDI) a fost calculată prin formulaCD I=A B( A × B ), unde AB reprezintă viabilitatea celulelor după celulele incubate cu un singur compus. CDI <1 reprezintă sinergia lui A și B, CDI = 1 reprezintă aditivitatea lui A și B, iar CDI >1 reprezintă antagonismul lui A și B. Valorile ∗∗Q au fost utilizate în metoda Zheng-Jun Jin pentru analizarea ratei de inhibiție între combinația a doi compuși. Formula pentru valoarea Q este Q = Ea + b/(Ea + Eb – Ea × Eb), unde Ea + Eb, Ea și Eb sunt rata de inhibiție a grupului de combinație, medicament a și respectiv medicament b. Q = 1 ar însemna simplă adunare; Q > 1, sinergic sau potențare, Q < 1, antagonism.
2.7. Teste clinice
Pe lângă efectele observate atât in vitro , cât și in vivo , rezultatele combinației de produse naturale și agenți chimioterapeutici au fost evaluate în cadrul unor studii clinice, fiind curcumina, cel mai larg produs natural utilizat pentru intervenții. Cu toate acestea, este important de menționat că biodisponibilitatea orală scăzută a curcuminei a fost de mare îngrijorare [ 101 ]. Din acest motiv, au fost explorate diferite strategii in vitro și in vivo pentru a depăși acest dezavantaj, cum ar fi curcumină complexată/încapsulată, formulări de curcumină, nanoparticule de curcumină și utilizarea adjuvanților care interferează cu metabolismul curcuminei [ 102 ].
Într-un studiu de fază II, cu un singur braț, cu un singur centru, s-a evaluat siguranța și eficacitatea unei formulări orale de curcumină în formă complexată cu fosfolipide, ca complement nutrițional (2000 mg/zi) la tratamentul cu gemcitabină administrată la 44 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau stadiu avansat local. [ 103 ]. Rezultatele intervenției au arătat absența neurotoxicității și toxicitatea hematologică scăzută; de asemenea, s-a observat o rată de control al bolii de 61,4%, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 8,4 luni și o supraviețuire globală (SG) de 10,2 luni, care este mai mare decât OS de 6,7 luni atunci când se utilizează gemcitabină ca agent unic [ 104 ]. ] și similar cu OS de 8,5–10,7 luni când s-a folosit o combinație de paclitaxel legat de nanoparticule de albumină și gemcitabină [105 ].
De asemenea, într-un studiu controlat randomizat deschis de fază IIa a fost evaluată siguranța și eficacitatea chimioterapiei cu acid folinic/5-fluorouracil/oxaliplatin (FOLFOX) comparativ cu FOLFOX + 2 g de curcumină orală (Curcumin C3 Complex/d, care conține ∼80% curcumină și 20% demetoxicurcumină și bisdemetoxicurcumină) au numit grupul CUFOX, la 28 de pacienți cu cancer colorectal metastatic. Rezultatele au arătat că adăugarea zilnică de curcumină la chimioterapia FOLFOX este sigură, ținând cont de faptul că rata de incidență a evenimentelor adverse și scorurile globale de sănătate au fost similare pentru ambele brațe; de asemenea, au fost observate supravietuire generala OS mai mari și semnificative în grupul de intervenție CUFOX. Interesant, ei au analizat, de asemenea, concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a evalua respectarea protocolului și au putut detecta curcumină, demetoxicurcumină și metaboliții curcuminei,106 ].
Saghatelyan și colab., au efectuat un studiu comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua siguranța și eficacitatea unei perfuzii intravenoase de curcumină (soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) în asociere cu PTX la 150 de pacienți cu metastază și stadiu avansat. cancer mamar. Rezultatele intervenției au arătat că curcumina intravenoasă nu a condus la reducerea calității vieții și în ceea ce privește eficacitatea, grupul cu curcumină a prezentat rate de răspuns obiectiv mai bune (definit ca răspuns complet sau răspuns parțial confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns) decât cel cu placebo grup, chiar și la 3 luni după terminarea tratamentului [ 107 ]. Din păcate, nu analizează concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a compara beneficiile din punct de vedere al biodisponibilității, între administrarea orală și cea intravenoasă.
S-au făcut progrese semnificative în dezvoltarea strategiilor de management al pacienților cu cancer, cu toate acestea, încă se observă că răspunsul clinic la terapia cancerului este limitat, ceea ce a promovat căutarea de alternative pentru a-și îmbunătăți eficacitatea. În acest sens, compușii naturali s-au dovedit că posedă o gamă largă de efecte farmacologice și, de asemenea, sunt eficienți în îmbunătățirea rezistenței la medicamente în terapia cancerului. După cum am arătat în această revizuire a literaturii de specialitate, mecanismele prezentate de compușii naturali în îmbunătățirea chimioterapiei sunt: (1) Inhibarea pompelor de eflux, care permite concentrații intracelulare mai mari ale medicamentelor chimioterapeutice, (2) Inducerea producției de ROS și modularea expresiei genelor și activitatea proteinelor implicate în detoxifierea xenobiotică,Figura 3).
Mecanisme de acțiune ale terapiei combinate de compuși naturali și agenți chimioterapeutici. Terapia combinată prezintă o alternativă la dificultățile terapeutice ale cancerului. (1) Inhibarea pompelor de eflux, induce acumularea intracelulară a agentului chimioterapeutic; (2) Celulele tumorale cresc expresia genelor legate de detoxifierea xenobioticelor; terapia combinată asigură inhibarea acestor mecanisme însoțită de o creștere a producției de ROS. (3) Moartea celulelor non-apoptotice, cum ar fi autofagia și necroza, sunt activate prin terapia combinată. (4) Citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării factorului de transcripție NF-kB. Acest factor de transcripție poate induce expresia diferitelor gene care modulează apoptoza și promovează transformarea celulară, progresia și chimiorezistența; compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei. (5) Rezistența la chimioterapice poate fi generată de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara deteriorarea ADN-ului, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului. Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cuBioRender.com ABC: casetă de legare ATP, ROS: specii reactive de oxigen.
Aceste observații sunt de mare relevanță, având în vedere că acest mecanism include categorii legate de mai multe capacități „semne distinctive” ale celulelor canceroase, care sunt implicate în modularea proliferării, angiogenezei, migrației și invaziei. Având în vedere cunoștințele disponibile cu privire la efectul produselor naturale asupra celulelor tumorale și acțiunile lor specifice în îmbunătățirea chimioterapiei, poate fi luată în considerare utilizarea lor concomitentă în viitor cu chimioterapice în tratamentul combinat al diferitelor tipuri de cancer. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare cu atenție toxicitatea interacțiunilor dintre acești compuși naturali și medicamentele chimioterapeutice asupra țesutului hepatic și renal.
Aceste dovezi demonstrează necesitatea unor studii clinice care să permită analiza efectelor sinergice și aditive constatate pe modele in vitro , care să permită îmbunătățirea tratamentului combinat și posibila includere a acestuia în practica clinică.
1Facultatea Yousef Ahmed Fouad1 CA Revizuirea semnelor distinctive ale cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 :1016–1036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, Topham C., James R., Gwyther SJ, Smith DB, Shepherd S., Maraveyas A., Ferry DR, Meade AM, Thompson L., Griffiths GO, Parmar MK, Stephens RJ Strategii diferite de chimioterapie secvențială și combinată pentru pacienții cu cancer colorectal avansat cu prognostic slab (MRC FOCUS): un studiu controlat randomizat. Lancet. 2007; 370 :143–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Koopman M., Antonini NF, Douma J., Wals J., Honkoop AH, Erdkamp FL, de Jong RS, Rodenburg CJ, Vreugdenhil G., Loosveld OJ, van Bochove A., Sinnige HA, Creemers GJM, Tesselaar ME , Slee PHTJ, Werter MJ, Mol L., Dalesio O., Punt CJ Chimioterapia secvențială versus combinație cu capecitabină, irinotecan și oxaliplatin în cancerul colorectal avansat (CAIRO): un studiu controlat randomizat de fază III. Lancet. 2007; 370 :135–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Shakibaei M., Kraehe P., Popper B., Shayan P., Goel A., Buhrmann C. Curcumina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului într-un micromediu tumoral de alginat 3D al cancerului colorectal. BMC Cancer. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Buhrmann C., Yazdi M., Popper B., Shayan P., Goel A., Aggarwal BB, Shakibaei M. Resveratrolul chemosensibilizează supraviețuirea indusă de TNF-p a celulelor de cancer colorectal tratate cu 5-FU. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Wang X., Jiang P., Wang P., Yang CS, Wang X., Feng Q. EGCG îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină prin reglarea expresiei transportorului de influx de cupru și cisplatină CTR1 în cancerul ovarului. Plus unu. 2015; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Tuomisto AE, Mäkinen MJ, Väyrynen JP Inflamația sistemică în cancerul colorectal: factori de bază, efecte și semnificație prognostică. Lumea J. Gastroenterol. 2019; 25 :4383–4404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Wang ST, Cui WQ, Pan D., Jiang M., Chang B., Sang LX Polifenoli de ceai și efectele lor chimiopreventive și terapeutice asupra cancerului colorectal. Lumea J. Gastroenterol. 2020; 26 :562–597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Marin JJG, Macias RIR, Monte MJ, Herraez E., Peleteiro-vigil A., de Blas BS, Sanchon-sanchez P., Temprano AG, Espinosa-escudero RA, Lozano E., Briz O., Romero MR Cellular mecanisme care explică refractaritatea carcinomului colorectal la tratamentul farmacologic. cancere. 2020; 12 :1–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Toden S., Okugawa Y., Jascur T., Wodarz D., Komarova NL, Buhrmann C., Shakibaei M., Richard Boland C., Goel A. Curcumin mediates chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea indusă de miARN a tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul colorectal chimiorezistent. Carcinogeneza. 2014; 36 :355–367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumin sporește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-kB. J. Cancer. 2017; 8 :3697–3706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Singh R. Efectul combinatoriu al curcuminei cu docetaxel modulează moleculele apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. – Elit. 2017; 9 :235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR, Morgan B., Dennison A., Metcalfe M., Garcea G., Lloyd DM, Berry DP, Steward WP, Howells LM, Brown K. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Rac Lett. 2015; 364 :135–141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Temraz S., Mukherji D., Shamseddine A. Ținte potențiale pentru prevenirea cancerului colorectal. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 :17279–17303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Buhrmann C., Shayan P., Goel A., Shakibaei M. Resveratrolul reglează invazia celulelor canceroase colorectale prin modularea moleculelor de adeziune focală. Nutrienți. 2017; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Aires V., Limagne E., Cotte AK, Latruffe N., Ghiringhelli F., Delmas D. Metaboliții resveratrolului inhibă progresia celulelor canceroase de colon metastatice umane și fac sinergie cu medicamentele chimioterapeutice pentru a induce moartea celulelor. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2013; 57 :1170–1181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Chan JY, Meng SP, Clement MV, Pervaiz S., Shao CL Resveratrolul prezintă efecte inverse legate de doză asupra apoptozei celulelor canceroase de colon 5-fluorouracile evocate: rolurile caspazei-6 și p53. Cancer Biol. Acolo. 2008; 7 :1305–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Garvin S., Öllinger K., Dabrosin C. Resveratrolul induce apoptoza și inhibă angiogeneza în xenogrefele de cancer de sân uman in vivo. Rac Lett. 2006; 231 :113–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Hwang JT, Ha J., Ock JP Combinația de 5-fluorouracil și genisteina induce apoptoza în mod sinergic în celulele canceroase rezistente la chimio prin modularea căilor de semnalizare AMPK și COX-2. Biochim. Biophys. Res. comun. 2005; 332 :433–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Kimura Y., Okuda H. Resveratrolul izolat din rădăcina Polygonum cuspidatum previne creșterea tumorii și metastaza la neovascularizarea pulmonară și indusă de tumoră la șoarecii purtători de carcinom pulmonar Lewis. J. Nutr. 2001; 131 :1844–1849. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Cao Z., Fang J., Xia C., Shi X., Jiang BH trans-3,4,5′-Trihidroxistibenul inhibă factorul 1α inductibil de hipoxie și expresia factorului de creștere endotelial vascular în celulele cancerului ovarian uman. Clin. Cancer Res. 2004; 10 :5253–5263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Lee SHw, Koo BS eon., Park SYi, Kim YMi Efecte anti-angiogenice ale resveratrolului în combinație cu 5-fluorouracil asupra celulelor melanomului murin B16. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :2777–2783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Tajeddine N., Galluzzi L., Kepp O., Hangen E., Morselli E., Senovilla L., Araujo N., Pinna G., Larochette N., Zamzami N., Modjtahedi N., Harel-Bellan A. ., Kroemer G. Implicarea ierarhică a lui Bak, VDAC1 și Bax în moartea celulară indusă de cisplatină. Oncogene. 2008; 27 :4221–4232. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Lo SJ, Fan LC, Tsai YF, Lin KY, Huang HL, Wang TH, Liu H., Chen TC, Huang SF, Chang CJ, Lin YJ, Yung BYM, Hsieh SY O nouă interacțiune a nucleofosminei cu BCL2 asociat Proteina X care reglează evaziunea morții și sensibilitatea la medicamente în celulele hepatomului uman. hepatologie. 2013; 57 :1893–1905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Li W., Melton DW Cisplatin reglează calea MAPK kinazei pentru a induce expresia crescută a genei de reparare a ADN-ului ERCC1 și pentru a crește chemoresistența melanomului. Oncogene. 2012; 31 :2412–2422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Liu M., Qi Z., Liu B., Ren Y., Li H., Yang G., Zhang Q. RY-2f, un analog de izoflavone, depășește rezistența la cisplatină pentru a inhiba tumorigeneza ovariană prin țintirea PI3K/AKT cale de semnalizare /mTOR. Oncotarget. 2015; 6 :25281–25294. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Cai H., Scott E., Kholghi A., Andreadi C., Rufini A., Karmokar A., Britton RG, Horner-Glister E., Greaves P., Jawad D., James M., Howells L. , Ognibene T., Malfatti M., Goldring C., Kitteringham N., Walsh J., Viskaduraki M., West K., Miller A., Hemingway D., Steward WP, Gescher AJ, Brown K. Chimioprevenirea cancerului: dovezi a unui răspuns neliniar la doză pentru efectele protectoare ale resveratrolului la oameni și șoareci. Sci. Transl. Med. 2015; 7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Oi N., Yuan J., Malakhova M., Luo K., Li Y., Ryu J., Zhang L., Bode AM, Xu Z., Li Y., Lou Z., Dong Z. Induce resveratrolul apoptoza prin țintirea directă a proteinei care activează Ras-GTPaza proteinei de legare a domeniului SH3 1. Oncogenă. 2015; 34 :2660–2671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Alkhalaf M., Jaffal S. Efecte antiproliferative puternice ale resveratrolului asupra celulelor SJSA1 ale osteosarcomului uman: mecanisme celulare noi care implică cascada ERKs/p53. Radic liber. Biol. Med. 2006; 41 :318–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Miki H., Uehara N., Kimura A., Sasaki T., Yuri T., Yoshizawa K., Tsubura A. Resveratrolul induce apoptoza prin autofagie declanșată de ROS în celulele cancerului de colon uman. Int. J. Oncol. 2012; 40 :1020–1028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Filomeni G., Graziani I., Rotilio G., Ciriolo MR Trans-resveratrolul induce apoptoza în celulele canceroase de sân umane MCF-7 prin activarea căilor MAP kinazelor. Genes Nutr. 2007; 2 :295–305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Yang H., Gao Y., Fan X., Liu X., Peng L., Ci X. Oridonin sensibilizează apoptoza indusă de cisplatină prin acumularea de autofagozom dependentă de AMPK/Akt/mTOR în celulele A549. Față. Oncol. 2019; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Manogaran P., Beeraka NM, Huang C.-Y., Vijaya Padma V. Neferina și isoliensinina îmbunătățesc „absorbția intracelulară a cisplatinei” și induc „apoptoza mediată de ROS” în celulele cancerului colorectal – un studiu comparativ. Food Chim. Toxicol. 2019; 132 :110652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Kalai Selvi S., Vinoth A., Varadharajan T., Weng CF, Vijaya Padma V. Neferina mărește eficacitatea terapeutică a cisplatinei prin autofagie non-canonică mediată de ROS în adenocarcinomul pulmonar uman (celule A549) Food Chem. Toxicol. 2017; 103 :28–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Hu S., Li X., Xu R., Ye L., Kong H., Zeng X., Wang H., Xie W. Efectul sinergic al resveratrolului în combinație cu cisplatină asupra apoptozei prin modularea autofagiei în celulele A549 . Acta Biochim. Biophys. Păcat. (Shanghai). 2016; 48 :528–535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Kim EH, Jang H., Roh J.-L. Un nou conjugat de polifenol sensibilizează celulele canceroase ale capului și gâtului rezistente la cisplatină la cisplatină prin inhibarea Nrf2. Mol. Terapeutul pentru cancer. 2016; 15 :2620–2629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Sirota R., Gibson D., Kohen R. Timpul tratamentului cu acid cafeic cu cisplatină determină sensibilizarea sau rezistența liniilor celulare de carcinom ovarian. Redox Biol. 2017; 11 :170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
El-Senduny FF, Badria FA, EL-Waseef AM, Chauhan SC, Halaweish F. Abordare pentru chemosensitization of cisplatin-resistant ovarian cancer by cucurbitacin B. Tumor Biol. 2016; 37 :685–698. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Kurman Y., Kiliccioglu I., Dikmen AU, Esendagli G., Bilen CY, Sozen S., Konac E. Cucurbitacin B și cisplatin induc căile de moarte celulară în modelul MB49 de cancer de vezică urinară de șoarece. Exp. Biol. Med. 2020; 245 :805–814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Hou Q., He W.-J., Wu Y.-S., Hao H.-J., Xie X.-Y., Fu X.-B., Berberine Un produs natural tradițional cu activități biologice noi . Alternativa Ther. Sanatate Med. 2020; 26 :20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Huang Y., Wang K., Gu C., Yu G., Zhao D., Mai W., Zhong Y., Liu S., Nie Y., Yang H. Berberine, un alcaloid natural din plante, sensibilizează sinergic celulelor canceroase ale ficatului uman la sorafenib. Oncol. Rep. 2018; 40 [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Kim S., You D., Jeong Y., Yu J., Kim SW, Nam SJ, Lee JE Berberine reglează în jos expresia IL-8 prin inhibarea căii EGFR/MEK/ERK în cancerul de sân triplu negativ celule. Fitomedicina. 2018; 50 :43–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Liu L., Fan J., Ai G., Liu J., Luo N., Li C., Cheng Z. Berberine în combinație cu cisplatină induce necroptoza și apoptoza în celulele cancerului ovarian. Biol. Res. 2019:1–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Zhao Y., Jing Z., Li Y., Mao W. Berberine în combinație cu cisplatină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân prin inducerea rupturii ADN și a apoptozei dependente de caspază-3. Oncol. Rep. 2016:567–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Alam MN, Yu JQ, Beale P., Huq F. Cisplatin în combinație cu emetină și patulină a arătat sinergism dependent de doză și secvență împotriva cancerului ovarian. Sinergie. 2020; 10 :100060. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Bhagya N., Prabhu A., Rekha PD, Chandrashekar KR Combinația de tetrandrină și cisplatină sinergizează citotoxicitatea și apoptoza în cancerul de sân triplu negativ. Sinergie. 2020; 10 :100063. [ Google Scholar ]51.
Song T.-H., Chen X.-X., Lee CK-F., Sze SC-W., Feng Y.-B., Yang Z.-J., Chen H.-Y., Li S.-T., Zhang L.-Y., Wei G., Shi J., Xu K., Ng T.-B., Zhu L.-L., Zhang KY Dendrobine care vizează semnalizarea stresului JNK pentru a sensibiliza chimiotoxicitatea cisplatină împotriva celulelor de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2019; 53 :18–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Zhu L., Huang S., Li J., Chen J., Yao Y., Li L., Guo H., Xiang X., Deng J., Xiong J. Sophoridine inhibă creșterea celulelor canceroase pulmonare și îmbunătățește cisplatina sensibilitate prin activarea căilor de semnalizare p53 și Hippo. Gene. 2020; 742 :144556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Park BH, Lim JE, Jeon HG, Il Seo S., Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumina potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile celulare de cancer de vezică urinară prin activarea ERK1/2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 :63870–63886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Liu Z., Peng Q., Li Y., Gao Y. Resveratrolul îmbunătățește apoptoza indusă de cisplatină în celulele hepatomului uman prin inhibarea metabolismului glutaminei. BMB Rep. 2018; 51 :474–479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Wang H., Luo Y., Qiao T., Wu Z., Huang Z. Luteolina sensibilizează efectul antitumoral al cisplatinei în cancerul ovarian rezistent la medicamente prin inducerea apoptozei și inhibarea migrării și invaziei celulelor. J. Ovarian Res. 2018; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Mayr C., Wagner A., Neureiter D., Pichler M., Jakab M., Illig R., Berr F., Kiesslich T. Galatul epigalocatechin de catechina din ceai verde induce stoparea ciclului celular și prezintă un potențial sinergism cu cisplatină în celule canceroase ale tractului biliar. BMC Compl. Med. alternativă. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Wang P., Henning SM, Heber D., Vadgama JV Sensibilizarea la docetaxel în celulele cancerului de prostată prin ceai verde și quercetină. J. Nutr. Biochim. 2015; 26 :408–415. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
Esmaeili MA Combinația de tăcere a genei direcționate de siRNA cu epigalocatechin-3-galat (EGCG) inversează rezistența la medicamente în celulele cancerului de sân uman. J. Chem. Biol. 2016; 9 :41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Larson CA, Blair BG, Safaei R., Howell SB Rolul transportorului de cupru de mamifere 1 în acumularea celulară a medicamentelor pe bază de platină. Mol. Pharmacol. 2009; 75 :324–330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Kalayda GV, Wagner CH, Jaehde U. Relevanța transportorului de cupru 1 pentru rezistența la cisplatină în celulele de carcinom ovarian uman. J. Inorg. Biochim. 2012; 116 :1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Tsai CY, Larson CA, Safaei R., Howell SB Modularea moleculară a funcției de transport de cupru și cisplatină a CTR1 și interacțiunea acesteia cu IRS-4. Biochim. Pharmacol. 2014; 90 :379–387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Xu X., Duan L., Zhou B., Ma R., Zhou H., Liu Z. Polimorfismul genetic al proteinei transportoare de cupru 1 este legat de rezistența la platină la pacienții chinezi cu carcinom pulmonar fără celule mici. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012; 39 :786–792. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Yoshida H., Teramae M., Yamauchi M., Fukuda T., Yasui T., Sumi T., Honda K.-I., Ishiko O. Association of copper transporter expression with platinum resistance in epithelial ovarian cancer. Anticancer Res. 2013; 33 [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Jiang P., Wu X., Wang X., Huang W., Feng Q. NEAT1 suprareglează CTR1 indus de EGCG pentru a crește sensibilitatea la cisplatină în celulele canceroase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :43337–43351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Ahmad S. Interacțiuni platină-ADN și procesele celulare ulterioare care controlează sensibilitatea la complexele de platină anticancer. Chim. Biodivers. 2010; 7 :543–566. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Citotoxicitate sporită a cisplatinei prin perturbarea căii de reparare a exciziei nucleotidelor în liniile celulare de cancer ovarian – PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12649192/ (nd) [ PubMed ]68.
Arora S., Heyza J., Zhang H., Kalman-Maltese V., Tillison K., Floyd AM, Chalfin EM, Bepler G., Patrick SM Identificarea inhibitorilor cu molecule mici ai ERCC1-XPF care inhibă repararea ADN-ului și potența eficacității cisplatinei în celulele canceroase. Oncotarget. 2016; 7 :75104–75117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Heyza JR, Arora S., Zhang H., Conner KL, Lei W., Floyd AM, Deshmukh RR, Sarver J., Trabbic CJ, Erhardt P., Chan TH, Dou QP, Patrick SM Targeting the DNA repair endonucleaza ERCC1-XPF cu epigalocatechin-3-galat de polifenol de ceai verde (EGCG) și promedicamentul său pentru a îmbunătăți eficacitatea cisplatinei în celulele canceroase umane. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Khaleel SA, Al-Abd AM, Ali AA, Abdel-Naim AB Didoxul și resveratrolul sensibilizează celulele canceroase colorectale la doxorubicină prin activarea apoptozei și prin ameliorarea activității glicoproteinei P. Sci. Rep. 2016; 6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Cao W., Li Y., Hou Y., Yang M., Fu X., Zhao B., Jiang H., Fu X. Eficiența anticanceroasă îmbunătățită a doxorubicinei împotriva gliomului uman prin borneol natural prin declanșarea semnalului mediat de ROS . Biomed. Pharmacother. 2019; 118 :109261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Piska K., Koczurkiewicz P., Wnuk D., Karnas E., Bucki A., Wójcik-Pszczoła K., Jamrozik M., Michalik M., Kołaczkowski M., Pękala E. Activitatea sinergică anticanceroasă a doxorubicinei și piperlonguminei asupra celulelor canceroase de prostată DU-145 – implicarea inhibiției carbonil reductazei 1. Chim. Biol. Interacționa. 2019; 300 :40–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Zhang L.-N., Xia Y.-Z., Zhang C., Zhang H., Luo J.-G., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin K îmbunătățește apoptoza indusă de doxorubicină prin activarea căii IRE1α-TRAF2 – JNK și crește influxul mitocondrial de Ca2 + în celulele MCF-7 și MCF-7/MDR. Fitomedicina. 2020; 78 :153329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Gao H.-L., Xia Y.-Z., Zhang Y.-L., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin P îmbunătățește citotoxicitatea doxorubicinei prin inhibarea exprimării MRP1 stimulate de PI3K/Nrf2 în liniile celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX. Fitomedicina. 2019; 58 :152885. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.
Saghaeian Jazi M., Samaei NM, Ghanei M., Shadmehr MB, Mowla SJ Identificarea noilor variante de transcriere SOX2OT extrem de exprimate în liniile de celule canceroase umane și reglate în jos în diferențierea celulelor stem. Mol. Biol. Rep. 2016; 43 :65–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Wang W., Chen D., Zhu K. Varianta 7 SOX2OT contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide osteosarcomul prin autofagie și inhibarea stemness. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Sarvestani NN, Sepehri H., Delphi L., Farimani MM Eupatorina și salvigenina potențează apoptoza indusă de doxorubicină și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de colon umane HT-29 și SW948. Pac asiatic. J. Cancer Prev. APJCP. 2018; 19 :131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Hanušová V., Caltová K., Svobodová H., Ambrož M., Skarka A., Murínová N., Králová V., Tomšík P., Skálová L. Efectele oxidului de β-cariofilenă și ale trans-nerolidolului asupra eficacitatea doxorubicinei în celulele canceroase de sân și șoarecii purtători de tumori mamare. Biomed. Pharmacother. 2017; 95 :828–836. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.
Ma J., L W. Microtubuli ca țintă pentru medicamentele anticancer. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :253–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81.
S B., N R., B K., Ds A. Dovezi preclinice pentru acțiunile farmacologice ale naringinei: o revizuire. Planta Med. 2014; 80 :437–451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.
A L., J S., I R., M W. Diosmin induce genotoxicitatea și apoptoza în linia celulară de cancer de prostată DU145. Toxicol. Vitro. 2015; 29 :417–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.
L Z., Y Z., Y C., L Z., Y Z., F H., J F., J S., B W. Naringina inhibă creșterea și induce apoptoza printr-un mecanism dependent de activarea redusă a căii NF-κB/COX-2-caspaze-1 în celulele canceroase de col uterin HeLa. Int. J. Oncol. 2014; 45 :1929–1936. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.
Li GR, Hongzhong Bing Yang, Huang Jing, Xiang Tingxiu, Yin Xuedong, Wan Jingyuan, Luo Fuling, Zhang Li, Li Hongyuan. Naringina inhibă potențialul de creștere al celulelor umane de cancer de sân triplu negativ prin țintirea căii de semnalizare a β-cateninei. Toxicol. Lett. 2013; 220 :219–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Erdogan S., Doganlar O., Doganlar ZB, Turkekul K. Naringin sensibilizează celulele umane de cancer de prostată la terapia cu paclitaxel. Prostata Int. 2018; 6 :126. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Kumari S., Badana AK, Mohan GM, Shailender Naik G., Malla R. Efectele sinergice ale coralinei și paclitaxelului asupra migrației celulare și proliferării liniilor de celule de cancer de sân. Biomed. Pharmacother. 2017; 91 :436–445. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.
Liu R.-M., Xu P., Chen Q., Feng S., Xie Y. Un alcaloid nuciferină cu ținte multiple depășește rezistența la medicamente indusă de paclitaxel in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2020; 79 :153342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.
Pal MK, Jaiswar SP, Srivastav AK, Goyal S., Dwivedi A., Verma A., Singh J., Pathak AK, Sankhwar PL, Ray RS Efectul sinergic al piperinei și paclitaxelului asupra destinului celular prin cyt-c, Bax Calea /Bcl-2-caspaze-3 în celulele SKOV-3 de adenocarcinoame ovariene. EURO. J. Pharmacol. 2016; 791 :751–762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89.
Rawat L., Hegde H., Hoti SL, Nayak V. Piperlongumine induce moartea celulară mediată de ROS și face sinergie paclitaxelul în celulele canceroase intestinale umane. Biomed. Pharmacother. 2020; 128 :110243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Joensuu H., Dimitrijevic S. Inhibitor de tirozin kinaza imatinib (STI571) ca agent anticancer pentru tumorile solide. Ann. Med. 2001; 33 :451–455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.
Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Qin H. Disbioza microbiotă este asociată cu cancerul colorectal. Față. Microbiol. 2015; 6:20 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.
Demiray M., Sahinbas H., Atahan S., Demiray H., Selcuk D., Yildirim I., Atayoglu AT Tratamentul de succes al carcinomului adenoid chistic metastatic (ACC) metastatic c-kit-pozitiv cu o combinație de curcumină plus imatinib : un raport de caz, Complement. Acolo. Med. 2016; 27 :108–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.
Rizzo M. Mecanisme de rezistență la docetaxel în cancerul de prostată: rolul cheie jucat de miARN. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2021; 1875 :188481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94.
Patel K., Chowdhury N., Doddapaneni R., Boakye CHA, Godugu C., Singh M. Piperlongumine pentru creșterea biodisponibilității orale și a citotoxicității docetaxelului în cancerul de sân triplu negativ. J. Pharmacol. Sci. 2015; 104 :4417–4426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95.
Imiela A., Surmacki J., Abramczyk H. Strategii noi de imagistică Raman pentru monitorizarea beneficiului terapeutic al temozolomidei în glioblastom. J. Mol. Struct. 2020; 1217 :128381. [ Google Scholar ]96.
Liu W., Yin Y., Sun J., Feng S., Ma J., Fu X., Hou Y., Yang M., Sun B., Fan C. Borneolul natural este un nou chemosensibilizant care îmbunătățește temozolomida -eficiența anticancer indusă împotriva gliomului uman prin declanșarea disfuncției mitocondriale și a leziunii oxidative mediate de specii de oxid reactiv. OncoTargets Ther. 2018; 11 :5429–5439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97.
Ryu W.-J., Han G., Lee S.-H., Choi K.-Y. Suprimarea căilor Wnt/β-cateninei și RAS/ERK oferă o strategie terapeutică pentru cancerul pancreatic rezistent la gemcitabină. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :40–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.
Lou C., Lu H., Ma Z., Liu C., Zhang Y. Ginkgolide B îmbunătățește sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic prin inhibarea căii PAFR/NF-кB. Biomed. Pharmacother. 2019; 109 :563–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99.
Norden E., Heiss EH, Urolitina A câștigă capacitatea antiproliferativă prin reducerea potențialului glicolitic prin axa p53/TIGAR în celulele canceroase de colon. Carcinogeneza. 2019; 40 :93–101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100.
Chou TC Baza teoretică, proiectarea experimentală și simularea computerizată a sinergismului și antagonismului în studiile de combinație de medicamente. Pharmacol. Rev. 2006; 58 :621–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.
Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Biodisponibilitatea curcuminei: probleme și promisiuni. Mol. Farmacia. 2007; 4 :807–818. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102.
Tabanelli R., Brogi S., Calderone V. Îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei: strategii actuale și perspective de viitor. Farmaceutică. 2021; 13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103.
Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., Rainato G., Gion M. ., Ursini F. Phytosome complex de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104.
Von Hoff DD, Ervin T., Arena FP, Chiorean EG, Infante J., Moore M., Seay T., Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M., Reni M., Dowden S., Laheru D., Bahary N., Ramanathan RK, Tabernero J., Hidalgo M., Goldstein D., Van Cutsem E., Wei X., Iglesias J., Renschler MF Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 2013; 369 :1691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Goldstein D., El-Maraghi RH, Hammel P., Heinemann V., Kunzmann V., Sastre J., Scheithauer W., Siena S., Tabernero J., Teixeira L., Tortora G., Van Laethem JL , Young R., Penenberg DN, Lu B., Romano A., Von Hoff DD Nab-paclitaxel plus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic: supraviețuirea pe termen lung dintr-un studiu de fază III. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107 [ PubMed ] [ Google Scholar ]106.
Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, Morgan B., Steward WP, Gescher A. , Thomas AL, Brown K. Curcumina combinata cu chimioterapia FOLFOX este sigura si tolerabila la pacientii cu cancer colorectal metastatic intr-un studiu randomizat de faza IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107.
Saghatelyan T., Tananyan A., Janoyan N., Tadevosyan A., Petrosyan H., Hovhannisyan A., Hayrapetyan L., Arustamyan M., Arnhold J., Rotmann AR, Hovhannisyan A., Panossian A. Eficacitatea și Siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Fitomedicina. 2020; 70 :153218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108.
Wen C., Fu L., Huang J., Dai Y., Wang B., Xu G., Wu L., Zhou H. Curcumin inversează rezistența la doxorubicină prin inhibarea funcției de eflux a ABCB4 în cancerul de sân rezistent la doxorubicină celule. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :5162–5168. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109.
Li Y., Li X., Lu Y., Chaurasiya B., Mi G., Shi D., Chen D., Webster TJ, Tu J., Shen Y. Co-livrare de extract de cocos Poria și doxorubicină ca un nanopurtător „tot-în-unul” pentru combaterea rezistenței la mai multe medicamente a cancerului de sân în timpul chimioterapiei. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2020; 23 :102095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.
1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece
1.1. Paradoxul chimioterapiei
Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ]., 3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.
Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.
1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare
1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate
Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 ), 20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.
Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).
Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.
Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).
O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).
Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].
1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică
Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?
1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei
Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.
1.4.1. Celule mieloide
Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.
După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).
tabelul 1
Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.
Acțiunile macrofagelor
Câteva puncte cheie
Referințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroase
Chimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.
DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.
Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.
Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.
Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.
1.4.2. Celule endoteliale
Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].
Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .
O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.
2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv
Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.
Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).
După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.
O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.
3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman
Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.
4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?
Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.
4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).
În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.
4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).
Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.
Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.
Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.
Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.
Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71.
Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.
Cuvinte cheie: chimioterapie, metastaze ale cancerului de sân, răspuns la stres, rețea de răspuns adaptiv, ATF3, teoria semințelor și solului, interacțiunea cancer-gazdă, micromediu tumoral, modulare imună, mediu imunitar tumoral
1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece
1.1. Paradoxul chimioterapiei
Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ]., 3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.
Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.
1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare
1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate
Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 ), 20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.
Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).
Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.
Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).
O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).
Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].
1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică
Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?
1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei
Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.
1.4.1. Celule mieloide
Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.
După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).
tabelul 1
Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.
Acțiunile macrofagelor
Câteva puncte cheie
Referințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroase
Chimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.
DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.
Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.
Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.
Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.
1.4.2. Celule endoteliale
Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].
Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .
O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.
2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv
Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.
Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).
După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.
O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.
3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman
Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.
4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?
Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.
4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).
În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.
4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).
Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.
Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.
Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.
Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.
Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71.
Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Context: Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea plantelor medicinale chinezești care conțin astragalus (CHM) combinată cu chimioterapia (CT) pentru tratamentul cancerului de col uterin.
Metode: Zece baze de date electronice, inclusiv PubMed, Cochrane Library, Embase, baze de date coreene și baze de date medicale chineze, au fost căutate sistematic până în iulie 2020. Au fost incluse toate studiile controlate randomizate folosind CHM care conține Astragalus combinat cu CT pentru a trata cancerul de col uterin.
Rezultate: Un total de 19 studii au fost incluse în analiză. Comparativ cu grupul de control, grupul CHM care conține astragalus combinat cu grupul CT a arătat un răspuns tumoral semnificativ crescut (răspuns complet și parțial (CR și PR)) (raportul de risc [RR] = 1,25, interval de încredere 95% [IC]: 1,17 –1,33, p < 0,00001) și scorul de performanță Karnofsky (KPS) (diferența medie standardizată [SMD] = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001). Acest grup a prezentat, de asemenea, o toxicitate CT remarcabil redusă.
Concluzie: Studiul nostru sugerează că CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru cancerul de col uterin pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce toxicitatea CT.
Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume, cu aproape 0,6 milioane de cazuri și 0,3 milioane de decese pe an ( Arbyn et al., 2020 ). În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, incidența cancerului de col uterin este încă mare, în special în unele țări cu venituri mici și medii ( Torre et al., 2016 ). În ciuda progreselor considerabile în tratamentul cancerului de col uterin, aplicarea sa clinică este limitată de complicațiile legate de intervenții chirurgicale, recurența bolii și efectele secundare legate de terapie. Este binecunoscut faptul că chimioterapia (CT) este de obicei însoțită de evenimente adverse, inclusiv toxicitate hematologică și gastrointestinală ( Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis, 2008). Terapia simptomatică convențională pentru reducerea efectelor secundare este frecvent utilizată, dar efectul său nu este semnificativ.
Datorită eficacității și toxicității scăzute, medicina chineză pe bază de plante (CHM) a fost utilizată pe scară largă în tratamentul cancerului de mulți ani. Un interes deosebit este planta Astragalus, care are efecte antitumorale, antioxidante, hepatoprotecție, protecția neuronilor și alte efecte farmacologice ( Li et al., 2014 ). În studiile antitumorale, s-a raportat că Astragalus poate îmbunătăți funcțiile imune celulare și umorale, poate suprima creșterea tumorilor și poate reduce leziunile induse de CT ( Liu și colab., 2017 ; Hui și colab., 2020 ). Lin şi colab. au revizuit eficacitatea și siguranța CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru pacienții cu cancer colorectal și rezultatele lor arată că CHM care conține astragalus combinat cu CT este mai eficient decât CT singur (Lin și colab., 2019 ). În plus, numeroase studii au raportat eficacitatea CHM care conține astragalus ca terapie adjuvantă pentru cancer ( Xiangyong și colab., 2016 ). Cu toate acestea, nu au existat recenzii sistematice sau meta-analize privind eficacitatea CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin.
Acest studiu și-a propus să investigheze efectul CHM care conține astragalus combinat cu CT asupra răspunsului tumoral, calității vieții și reducerii efectelor secundare la pacienții cu cancer de col uterin.Mergi la:
Material si metode
Surse de date și strategie de căutare
Căutarea a fost efectuată în următoarele zece baze de date electronice până în iulie 2020: PubMed, Cochrane Library, Embase, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang, Journal Integration Platform (VIP), KMbase, National Discovery for Science Leaders (NDSL), Oriental Sistemul integrat de căutare avansată în medicină (OASIS) și Sistemul de informare a studiilor coreene (KISS). În plus, am căutat manual referințele tuturor studiilor incluse, literatură gri, dizertații, scrisori, documente guvernamentale, rapoarte de cercetare, lucrări ale conferințelor și rezumate pentru a evita părtinirea publicării. „Neoplasme uterine cervicale” și „Astragalus sau medicina chineză pe bază de plante” au fost principalele cuvinte cheie în strategia noastră de căutare.
Criterii de eligibilitate
Tipuri de studii
Doar studiile controlate randomizate (RCT) cu două brațe au fost eligibile. Au fost excluse studiile non-RCT, cvasi-RCT, in vitro și studiile pe animale. Publicațiile duplicate, rapoartele de caz, recenziile și rezumatele au fost, de asemenea, excluse.
Tipuri de participanți
Studiile eligibile au inclus femei cu un diagnostic clar de cancer de col uterin confirmat prin secțiuni patologice. În plus, toți participanții din grupurile de tratament și de control au fost tratați cu CT. Nu au fost impuse restricții privind vârsta, etnia, gradul de durere sau durata bolii.
Tipuri de intervenții
Pacienții din grupul de tratament au fost tratați cu CHM care conține astragalus combinat cu CT, în timp ce grupul de control a fost tratat numai cu CT. Studiile incluse au folosit CHM care conține astragalus în diferite forme, cum ar fi decocturi, capsule și tablete. Au fost excluse studiile care utilizează administrarea intravenoasă. Au fost incluse atât monochimioterapia, cât și polichimioterapia, precum și terapia combinată cu radioterapie; Au fost excluse terapiile medicinale chinezești fără plante, cum ar fi acupunctura, cuppingul sau aplicarea punctuală.
Tipuri de măsuri de rezultat
Răspunsul tumorii și scorul de performanță Karnofsky (KPS) au fost rezultatele primare. Rezultatul secundar a fost o reducere a toxicității CT.
Pe baza scalei OMS, a fost investigat răspunsul tumoral la CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin cu răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD). Starea de performanță îmbunătățită sau stabilă a pacienților cu cancer de col uterin a fost examinată conform KPS, în care 100 se referă la un pacient normal fără nicio plângere, 70 se referă la un pacient care nu poate desfășura activitatea normală, 50 se referă la un pacient care necesită asistență considerabilă. , 40 se referă la un pacient cu dizabilități, iar 30 se referă la un pacient recomandat de spitalizare ( Zhu et al., 2016 ). Toxicitatea CT include greață și vărsături, căderea părului, neurotoxicitate și toxicități hepatice și renale.
Selectarea studiilor și extragerea datelor
Doi recenzori au analizat în mod independent articolele în conformitate cu criteriile de includere și excludere și au extras datele pe baza unui formular standard de colectare a datelor. Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate fie prin consens, fie prin includerea unui al treilea evaluator. Au fost extrase următoarele date: primul autor, anul, dimensiunea eșantionului, caracteristicile pacientului, detaliile intervenției și rezultatele.
Evaluarea calitatii
Doi recenzori independenți au evaluat calitatea metodologică utilizând instrumentul Cochrane de risc de părtinire (RoB) ( Higgins, 2008 ). Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate prin discuții cu un al treilea evaluator. Următorii itemi au fost utilizați pentru a evalua calitatea metodologică a RCT: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri.
Analize statistice
Pentru analiza datelor a fost utilizat software-ul RevMan 5.3 al Cochrane Collaboration. Pentru datele dihotomice, a fost raportat un raport de risc (RR) cu un interval de încredere (IC) de 95%. Pentru variabilele continue, a fost raportată o diferență medie standardizată (SMD) cu un IC de 95%. Am folosit un model cu efecte fixe pentru a estima efectele tratamentului. Eterogeneitatea a fost evaluată utilizând statistica I 2 și s-a presupus că I 2 > 50% are o eterogenitate ridicată. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. A fost utilizat un diagramă pâlnie pentru a analiza părtinirea publicării în rândul studiilor incluse.Mergi la:
Toate studiile incluse au fost efectuate în China și publicate în limba chineză între 2014 și 2020. Au fost analizate un total de 19 studii cu 1.649 de pacienți; 827 de pacienți au fost în grupul CHM care conținea Astragalus combinat cu grupul CT, iar ceilalți 822 de pacienți au fost în grupul numai CT.tabelul 1arată caracteristicile studiilor, inclusiv dimensiunea eșantionului, vârsta, durata și rezultatele. CHM care conține astragalus utilizat în studiile incluse au fost decoctul Fuzheng Guben, decoctul Fuzheng Peiben, decoctul Renshen Yangrong modificat și așa mai departe ( Tabelul suplimentar 1 ).
Graficul forestier al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.
KPS
Modificările în KPS au fost raportate ca două tipuri de date în studiile incluse: media ± SD a KPS înainte și după tratament și numărul de pacienți care au raportat o stare de performanță îmbunătățită sau stabilă pe baza KPS (limită în zece puncte). Valoarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Qin et al., 2016 ; Sun et al., 2019 ) cu 176 de pacienți. Meta-analiză a arătat că KPS a fost semnificativ mai mare în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în grupul CT singur (SMD = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001) (Figura 4A). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( I 2 = 0%). Nedeteriorarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ) care au inclus 131 de pacienți. Rezultatele meta-analizei au arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri (RR = 1,14, IC 95%: 0,93–1,40, p = 0,22) (Figura 4B). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( I 2 = 0%).
Graficul de pădure a KPS de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur; rezultate: (A) medie ± SD a KPS; (B) numărul de pacienți cu KPS nedeteriorare. KPS, scor de performanță Karnofsky; CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Graficul pădurii de greață și vărsături de CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Graficul pădurii a căderii părului de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Neurotoxicitatea a fost înregistrată în șase studii ( Wang, 2014 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ). Meta-analiză a constatat că incidența neurotoxicității a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în grupul CT singur (RR = 0,52, IC 95%: 0,32–0,85, p = 0,009, I 2 = 8% ) (Figura 7).
Graficul forestier al toxicității hepatice și renale a CHM care conține astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Prejudiciu de publicare
Am aplicat o serie de strategii pentru a investiga potențialele părtiniri de publicare. Figura 9prezintă o diagramă pâlnie a răspunsului tumoral în meta-analiză. Intriga a fost simetrică, ceea ce sugerează că părtinirea publicării nu a fost evidentă.
Graficul pâlnie al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.Mergi la:
Discuţie
CHM care conține astragalus combinat cu CT este o terapie complementară și alternativă populară utilizată pentru pacienții cu cancer, deoarece poate crește efectele terapeutice și poate reduce efectele secundare ( Mcculloch și colab., 2006 ). În ultimii ani, unele meta-analize au fost efectuate pentru a determina eficacitatea clinică a CHM care conține astragalus pentru cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de sân, cancerul colorectal și cancerul gastric ( Yao și colab., 2014 ; Wang și colab . ., 2016 ; Lin și colab., 2019 ; Liu și colab., 2019). Cancerul de col uterin este o boală răspândită frecvent la femei. În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, simptomele subtile pot duce la pacienții să nu meargă la medic până când cancerul a progresat într-un stadiu avansat, întârziind astfel tratamentul. CHM care conține astragalus a devenit centrul mai multor studii asupra cancerului datorită efectelor secundare toxice scăzute ( Auyeung și colab., 2016 ; Yang și colab., 2020).), dar nu există dovezi sistematice care să ateste dacă este aplicabilă și cancerului de col uterin. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză a eficacității CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru tratamentul cancerului de col uterin. Din cunoștințele noastre, aceasta este prima revizuire sistematică și meta-analiză a RCT privind eficacitatea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin. Această meta-analiză a evaluat rezultate cum ar fi răspunsul tumorii, calitatea vieții (KPS) și chemotoxicitatea. Un total de 19 studii au fost incluse în această revizuire, care au implicat 1649 de pacienți (827 în grupul CHM care conține Astragalus combinat cu grupul CT și 822 în grupul CT singur).
Rezultatele meta-analizei arată că răspunsul tumorii se îmbunătățește semnificativ cu CHM care conține astragalus combinat cu CT. Conform rapoartelor anterioare, sa demonstrat că extractul apos de Astragalus membranaceus induce apoptoza celulelor tumorale H22 și inhibă creșterea tumorii ( Li și colab., 2012 ). Polizaharidele din Astragalus membranaceus prezintă o activitate imunomodulatoare puternică prin stimularea macrofagelor și creșterea nivelului de citokine, inclusiv factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) ( Zhao și colab., 2011).). Studiile anterioare au demonstrat că tratamentul cu CHM care conține astragalus (SH003) reduce nivelurile de expresie pentru CDK legate de faza G1 (CDK2, CDK4 și CDK6) și ciclina D și induce apoptoza celulelor extrinseci în celulele canceroase de col uterin HeLa ( Lee și colab . ., 2017 ). Jin şi colab. (2014) au raportat că formononetina, un fitoestrogen din rădăcina Astragalus membranaceus și o izoflavonă O -metilată, inhibă creșterea tumorilor din linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa, care depinde în principal de inactivarea Akt și activarea caspazei-3. În plus, Duan și Wang (2002)a efectuat un studiu clinic privind efectul Astragalus în creșterea eficacității și reducerea toxicității CT la pacienții cu tumori maligne; rezultatele arată că Astragalus ar putea inhiba dezvoltarea tumorii, ceea ce este în concordanță cu rezultatele studiului nostru.
CT are multe efecte secundare; prin urmare, este necesar să se găsească abordări complementare și alternative care să contribuie la reducerea acestora. În această meta-analiză, CHM care conține astragalus combinat cu CT a redus semnificativ efectele secundare cauzate de CT. CHM care conține astragalus cuprinde de obicei mai multe ierburi de origine naturală. Fitochimicele și amestecurile de plante acționează multispecific atacând mai multe ținte în același timp ( Efferth și colab., 2017 ). S-au sugerat terapii multițintă pentru a depăși rezistența medicamentelor anticanceroase. În special, polifarmacologia s-a dovedit a avea mai multe avantaje decât combinația de medicamente pentru reducerea efectelor secundare și selectivitatea pentru celulele canceroase ( Xie și Bourne, 2015).). Emitem ipoteza că aceste caracteristici ale CHM care conține Astragalus îl fac un bun candidat pentru tratamentul cancerului de col uterin.
Prezentul studiu are unele limitări. În primul rând, deși am efectuat o căutare cuprinzătoare, toate RCT incluse au fost efectuate numai în China. Din acest motiv, rezultatele noastre s-ar putea să nu se aplice populațiilor din alte părți ale lumii. În al doilea rând, calitatea metodologică a RCT-urilor incluse a fost în general slabă. Treisprezece RCT au raportat că au folosit „tabele cu numere aleatorii”, în timp ce celelalte șase RCT au menționat doar „randomizare” fără a furniza detalii suplimentare. Ascunderea alocării și orbirea nu au fost raportate în niciunul dintre RCT-urile incluse. În plus, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat rate de urmărire sau abandon, afișând astfel defecte metodologice care ar putea crea părtiniri. În consecință, rezultatele noastre ar trebui interpretate cu mare prudență. În al treilea rând, nici un placebo nu a fost utilizat în niciunul dintre RCT-urile incluse.Caracteristicile CHM care conțin astragalus, cum ar fi un gust și un miros puternic, pot crea dificultăți la prepararea unui placebo, în special în decocturi. În al patrulea rând, deoarece majoritatea studiilor nu au furnizat date privind urmărirea pe termen lung, eficacitatea pe termen lung nu a fost evaluată. În cele din urmă, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.
În concluzie, rezultatele revizuirii sistematice și ale meta-analizei noastre oferă dovezi ale eficacității CHM care conține astragalus în tratamentul cancerului de col uterin. CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce efectele secundare ale CT. Cu toate acestea, deoarece majoritatea studiilor incluse au avut o calitate scăzută, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență. Pentru a oferi dovezi mai puternice pentru utilizarea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin, vor fi necesare RCT riguroase de înaltă calitate în viitor.Mergi la:
Declarație de disponibilitate a datelor
Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar ; întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorii corespunzători.Mergi la:
Contribuții ale autorului
SP și JJ au contribuit la conceperea și curatarea datelor a studiului. LS, SG și ZC au efectuat analiza statistică. LS, SG și ZC au scris proiectul original. LS, SG, ZC, SP și JJ au scris secțiunile manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de Universitatea Wonkwang în 2021.Mergi la:
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.Mergi la:
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.Mergi la:
Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S., Saraiya M., Ferlay J., și colab. (2020). Estimări ale incidenței și mortalității cancerului de col uterin în 2018: o analiză la nivel mondial . Lancet Glob. Sănătate 8 ( 2 ), e191–e203. 10.1016/S2214-109X(19)30482-6 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Auyeung KK, Han QB, Ko JK (2016). Astragalus Membranaceus: O revizuire a protecției sale împotriva inflamației și a cancerelor gastrointestinale . A.m. J. Chin. Med. 44 ( 1 ), 1–22. 10.1142/S0192415X16500014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chang ZL, Sheng XB, Shi XL, Wei W. (2018). Efectul sinergismului și atenuării decoctului Guizhifuling la pacienții cu cancer de col uterin avansat tratați cu chimioterapie . J. Capit Univ. Med. Sci. 39 ( 4 ), 596–601. 10.3969/j.issn.1006-7795.2018.04.022 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chimioradioterapie pentru metaanaliza cancerului de col uterin C. (2008). Reducerea incertitudinilor cu privire la efectele chimioradioterapiei pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacientului din 18 studii randomizate . J. Clin. Oncol. 26 ( 35 ), 5802–5812. 10.1200/jco.2008.16.4368 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Duan P., Wang ZM (2002). [Studiu clinic asupra efectului astragalului în creșterea eficacității și reducerea toxicității chimioterapiei la pacienții cu tumori maligne] . Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi 22 ( 7 ), 515–517. 10.3321/j.issn:1003-5370.2002.07.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Saeed MEM, Mirghani E., Alim A., Yassin Z., Saeed E., et al. (2017). Integrarea fitochimicelor și fitoterapiei în medicina de precizie a cancerului . Oncotarget 8 ( 30 ), 50284–50304. 10.18632/oncotarget.17466 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Guan W., Li D., Wang HY, Tao TT (2019). Analiza eficacității decoctului Qingganlishi auto-proiectat în tratamentul pacienților cu cancer de col uterin cu chimioterapie . J. Clin. Med. Practică. 23 ( 21 ), 51–53. 10.7619/jcmp.201921015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Higgins JPTAD (2008). „ Capitolul 8: Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse ”, în Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor, versiunea 5.0.1 . Editori Higgins JPT, Green S. (West Sussex, Anglia: John Wiley & Sons; ), 214–272. [ Google Scholar ]
Hui D., Rui-Zhi T., Jian-Chun L., Xia Z., Dan W., Jun-Ming F., și colab. (2020). Compusul Astragalus propinquus Schischkin și Panax Notoginseng (A&P) ameliorează leziunea renală acută indusă de cisplatină prin inhibarea inflamației macrofagelor întreținute de mincul . J. Ethnopharmacol 252 , 112637. 10.1016/j.jep.2020.112637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jian XL, Jiang YL, Zeng PH (2015). Eficacitatea clinică a formulei modificate Fuzhengxiaozheng combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului de col uterin avansat: un raport de 21 de cazuri . Hunan J. Tradit Chin. Med. 31 ( 06 ), 1–3. 10.16808/j.cnki.issn1003-7705.2015.06.001 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jin YM, Xu TM, Zhao YH, Wang YC, Cui MH (2014). Activitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a formonetinei pe linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa . Tumor Biol. 35 ( 3 ), 2279–2284. 10.1007/s13277-013-1302-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lee KM, Lee K., Choi YK, Choi YJ, Seo HS, Ko SG (2017). Oprirea ciclului celular în faza G1 indusă de SH003 induce apoptoza în celulele canceroase de col uterin HeLa . Mol. Med. Rep. 16 ( 6 ), 8237–8244. 10.3892/mmr.2017.7597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Su DF (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra efectelor adverse, funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . J. Hebei Tradit Chin. Med. Pharmacol. 30 ( 03 ), 24–26. 10.16370/j.cnki.13-1214/r.2015.03.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li LK, Kuang WJ, Huang YF, Xie HH, Chen G., Zhou QC și colab. (2012). Efectele antitumorale ale astragalusului asupra carcinomului hepatocelular in vivo . Indian J. Pharmacol. 44 ( 1 ), 78–81. 10.4103/0253-7613.91872 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li X., Qu L., Dong Y., Han L., Liu E., Fang S., și colab. (2014). O revizuire a progreselor recente ale cercetării asupra genului astragalus . Molecule 19 ( 11 ), 18850–18880. 10.3390/molecules191118850 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li Y., Duan Z. (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . Shaanxi J. Tradit Chin. Med. 36 ( 03 ), 261–263. 10.3969/j.issn.1000-7369.2015.03.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lin S., An X., Guo Y., Gu J., Xie T., Wu Q., și colab. (2019). Meta-analiză a medicinei tradiționale chineze care conține astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul colorectal: eficacitate și siguranță la răspunsul tumoral . Față. Oncol. 9 , 749. 10.3389/fonc.2019.00749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu A.-j., Yu J., Ji H.-y., Zhang H.-c., Zhang Y., Liu H.-p. (2017). Extracția unei noi polizaharide solubile în apă rece din Astragalus Membranaceus și activitățile sale antitumorale și imunologice . Molecule 23 ( 1 ), 62. 10.3390/molecules23010062 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu JZ (2019). Analiza eficacității tratamentului cu medicină integrativă pentru cancerul de col uterin avansat . Electron. J. Clin. Med. Lit. 6 ( 61 ), 18–19. 10.16281/j.cnki.jocml.2019.61.013 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu S., Zhang D., Wu J., Wang K., Zhao Y., Ni M., și colab. (2019). Injecția Shenqi Fuzheng în tratamentul cancerului de sân: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Integr. Cancer Ther. 18 , 1534735418816824. 10.1177/1534735418816824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
McCulloch M., Vezi C., Shu XJ, Broffman M., Kramer A., Fan WY, et al. (2006). Ierburi chinezești pe bază de astragal și chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: metaanaliza trialurilor randomizate . J. Clin. Oncol. 24 ( 3 ), 419–430. 10.1200/JCO.2005.03.6392 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Qin YY, Wei ZY, Han FX (2016). Analiza eficacității și siguranței clinice a decoctului Fuzhengguben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Guangzhou Univ. Tradit Chin. Med. 33 ( 03 ), 321–324. 10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.03.009 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sun M., Zhao Y., Yang TR, Tang XT, Ren Y. (2019). Efectul decoctului Fuzhengguben asupra nivelurilor de SCC-Ag și TSGF la pacienții cu cancer de col uterin . Farmacia antitumorală. 9 ( 01 ), 120–124. 10.3969/j.issn.2095-1264.2019.01.26 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. (2016). Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului –O actualizare . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 25 ( 1 ), 16–27. 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang AL (2014). Analiza eficacității și siguranței clinice a supei Fuzhengguben combinată cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Bărbie. J. Mod. Med. 24 ( 22 ), 51–53. https://kns.cnki.net. [ Google Scholar ]
Wang SF, Wang Q., Jiao LJ, Huang YL, Garfield D., Zhang J. și colab. (2016). Medicină tradițională chineză care conține astragalus, cu și fără prescripție medicală bazată pe diferențierea sindromului, combinată cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: o revizuire sistemică și meta-analiză . Curr. Oncol. 23 ( 3 ), e188–95. 10.3747/co.23.2920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wen LF, Ding J. (2019). Efectul Renshen Yangrong Tang modificat combinat cu chimioterapia asupra markerilor tumorali serici și asupra expresiei citokinelor de tip Th1/Th2 la pacienții cu cancer de col uterin . Bărbie. J. Exp. Tradit Med. Formulele 25 ( 05 ), 68–72. 10.13422/j.cnki.syfjx.20182426 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu Y. (2017). Efectul decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . China Prac Med. 12 ( 24 ), 107–108. 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.24.062 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xiangyong Y., Zhongsheng Y., Wenchao L., Hui D., Shuzhou Q., Gang C. și colab. (2016). Aplicarea externă a medicinei tradiționale chineze în tratamentul durerii din cancerul osos: o meta-analiză . Support Care Cancer 24 ( 1 ), 11–17. 10.1007/s00520-015-2737-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xie L., Bourne PE (2015). Dezvoltarea terapiei cu mai multe ținte pentru a ajusta dinamica evolutivă a ecosistemului cancerului . Față. Pharmacol. 6 , 209. 10.3389/fphar.2015.00209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu LZ, Qi CJ (2018). Eficacitatea clinică a decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Dietă. Sănătate 5 ( 9 ), 92. 10.3969/j.issn.2095-8439.2018.09.111 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu SL, Ming Y., Li K. (2019). Eficacitatea decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Acasă Med. ( 8 ), 134. https://d.wanfangdata.com.cn. [ Google Scholar ]
Yang HL (2017). Efectul decoctului Jiawei Renshenyangrong asupra funcției imune și calității vieții pacienților cu cancer de col uterin . Acta Chin. Med. 32 ( 08 ), 1377–1380. 10.16368/j.issn.1674-8999.2017.08.362 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang M. (2015). Efectul clinic al decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Practic. Tradit Chin. Med. 31 ( 11 ), 1036–1037. 10.3969/j.issn.1004-2814.2015.11.043 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang S., Sun S., Xu W., Yu B., Wang G., Wang H. (2020). Polizaharida de astragalus inhibă migrarea și invazia celulelor canceroase de sân prin reglarea tranziției epitelial-mezenchimale prin calea de semnalizare Wnt/β-catenina . Mol. Med. Rep. 21 ( 4 ), 1819–1832. 10.3892/mmr.2020.10983 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang XY, Wang LH (2018). Analiza clinică a decoctului Sanxian Baogong combinat cu cisplatină și paclitaxel în tratamentul cancerului de col uterin avansat . Bărbie. Arc. Tradit Chin. Med. 36 ( 08 ), 1936–1939. 10.13193/j.issn.1673-7717.2018.08.037 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao K., Ma Y., Ma W., Hu J., Wang C., Chen J., și colab. (2014). Shenqifuzheng Injecție combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză . J. Cancer Res. Acolo. 10 ( Suppl. 1 ), 70–74. 10.4103/0973-1482.139768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang LX (2020). Eficacitatea clinică a decoctului Guizhifuling ca terapie adjuvantă pentru cancerul de col uterin . Cardiovasc. Dis. Electron. J. Integr. Tradit Chin. Vest. Med. 8 ( 07 ), 167–177. 10.16282/j.cnki.cn11-9336/r.2020.07.129 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao LH, Ma ZX, Zhu J., Yu XH, Weng DP (2011). Caracterizarea polizaharidei din Astragalus Radix ca stimulator de macrofage . Cell Immunol 271 ( 2 ), 329-334. 10.1016/j.cellimm.2011.07.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu L., Li L., Li Y., Wang J., Wang Q. (2016). Medicina chineză pe bază de plante ca terapie adjuvantă pentru cancerul de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Evid. Complement pe bază. Alternat Med. 2016 , 9469276. 10.1155/2016/9469276 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu P., Li J. (2019). Efectele decoctului Fuzheng Yiliu combinat cu chimioterapie asupra nivelurilor de subseturi de celule T, exprimării markerilor tumorali serici și ratei de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin mediu și avansat . Forum Tradit Chin. Med. 34 ( 01 ), 18–20. 10.13913/j.cnki.41-1110/r.2019.01.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zuo MF (2019). Eficacitatea clinică a decoctului Qinggan Lishi autoprodus în tratamentul pacienților cu chimioterapie pentru cancer de col uterin . Hebei Med. 25 ( 07 ), 1226–1231. 10.3969/j.issn.1006-6233.2019.07.045 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA
Extractul de vâsc, folosit ca agent chimioterapeutic complementar pentru bolnavii de cancer, are efecte anticancerigene împotriva diferitelor boli maligne. Scopul prezentului studiu a fost de a evalua efectul extractului de vâsc (Abnoba Viscum Q®) asupra răspunsurilor tumorale la chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT) pentru cancerul rectal local avansat.
Metode
Acest studiu a inclus pacienți cu cancer rectal cărora li s-a efectuat NCRT între ianuarie 2018 și iulie 2020. În grupul de vâsc (MG), pacienților li s-a administrat Abnoba Viscum Q® subcutanat în timpul chimioradioterapiei – menținut chiar înainte de intervenția chirurgicală. Datele demografice ale pacientului, rezultatele clinice, rezultatele histopatologice și rezultatele testului dUTP-biotin nick-end labeling (TUNEL) mediate de deoxinucleotidil transferază terminală au fost comparate între grupul MG și non-vâsc (NMG). Două linii celulare de cancer rectal (SNU-503 și SNU-503R80Gy) au fost tratate cu Abnoba Viscum Q® pentru a evalua efectele mecanice ale acestuia in vivo.
Rezultate
În total, studiul a inclus 52 de pacienți (gupul de vasc MG: n = 15; NMG: n = 37). Datele demografice de bază dintre cele două grupuri au fost similare, cu excepția nivelurilor de antigen carbohidrați 19-9 și a localizării tumorii de la marginea anală. Nu a existat nicio diferență în stadiul clinic între cele două grupuri. Un răspuns tumoral mai bun în in grupul vasc MG, în comparație cu NMG, a fost observat în ceea ce privește gradul de regresie tumorală (TRG), stadiul T și stadiul general tumoral-nodul-metastază. Răspunsul tumoral a fost semnificativ mai bun în MG decât în NMG în ceea ce privește rata de răspuns patologic complet (53,3% vs. 21,6%, P = 0,044), răspuns bun TRG (66,7% vs. 32,4%, P = 0,024), T downstaging (86,7% față de 43,2%, P = 0,004) și reducerea globală (86,7% față de 56,8%, P= 0,040).
Toxicitățile în timpul NCRT au fost minime în ambele grupuri.
S-au observat mai multe celule apoptotice în probele MG decât în probele NMG la colorarea TUNEL.
Nivelul de caspază-3 scindată după tratamentul cu Abnoba Viscum Q® a fost mai mare în celulele SNU-503R80Gy decât în celulele SNU-503.
Concluzie
Pacienții tratați cu chimioradiere combinată cu extract de vâsc au prezentat rezultate mai bune decât pacienții netratați cu extract de vâsc în ceea ce privește răspunsurile tumorale. Această diversitate în tratament poate îmbunătăți eficacitatea NCRT, conducând la rezultate oncologice mai bune. Studiile prospective și randomizate cu urmărire pe termen lung sunt justificate pentru a confirma și extinde aceste rezultate.
fundal
Cancerul colorectal, una dintre cele mai frecvente tumori solide, este a treia cauză principală de decese cauzate de cancer și a doua cauză de mortalitate printre bolile maligne din întreaga lume [ 1 ]. Tratamentul standard pentru pacienții cu cancer rectal local avansat este chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT) înainte de intervenția chirurgicală radicală pentru a reduce recurența locoregională și toxicitatea chimioradierii [ 2 , 3 ]. Degradarea tumorii și răspunsul patologic complet (pCR) după NCRT pentru cancerul rectal sunt asociate cu rezultate bune de supraviețuire în comparație cu non-răspunsul la NCRT [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]]. Utilitatea chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal a fost explorată pentru a evita toxicitatea radiațiilor asociată cu NCRT. Cu toate acestea, efectul său asupra degradării tumorii sau pCR nu a fost mai bun decât cel al NCRT [ 9 ].
Deși NCRT este asociată cu recurența locoregională redusă a cancerului rectal, unii pacienți dezvoltă recidive locoregionale, ceea ce duce la rezultate oncologice slabe. Prin urmare, este esențial să îmbunătățim răspunsul tumoral pentru a obține rezultate oncologice bune la astfel de pacienți. Au fost făcute încercări de a introduce mai mulți agenți chimioterapeutici și substanțe biologice toxice în regimul NCRT convențional. Studiile au investigat efectele oxaliplatinei sau ale agenților țintiți adăugați la NCRT la pacienții cu cancer rectal avansat. Din păcate, acești agenți nu au îmbunătățit răspunsul tumorii și au fost mai toxici decât NCRT singur [ 10 , 11 , 12 , 13 ]]. Sunt necesare noi regimuri cu toxicitate mai mică și o bună complianță pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral și rata de remisie completă la pacienții cu cancer rectal.
Vâscul (denumire botanică științifică: Viscum album L.) este o plantă semiparazitară aparținând ordinului Santalales. Extractele din vâsc european sunt utilizate pe scară largă ca agenți complementari și alternativi pentru a trata pacienții cu diferite afecțiuni maligne, inclusiv cancerul colorectal, pulmonar, oral, pancreatic și de sân. Moleculele active din aceste extracte, inclusiv viscotoxina și lectina, prezintă efecte antitumorale datorită citotoxicității directe și reglării în creștere a imunității mediate de celule [ 14 , 15 ]. Extractele de vâsc sunt sigure și ajută la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer în timpul chimioterapiei [ 16 , 17 , 18 ]]. Deși au fost raportate efectele antitumorale și siguranța, nu au fost întreprinse studii clinice cu extract de vâsc pentru a înțelege efectul acestora asupra regresiei tumorale atunci când este administrat în timpul NCRT pentru cancerul rectal. Prin urmare, în studiul de față, am investigat efectul extractului de vâsc asupra răspunsului tumoral la NCRT la pacienții cu cancer rectal avansat local.
Metode
Selectarea pacientului
Acest studiu observațional retrospectiv unic a inclus 52 de pacienți consecutivi cu adenocarcinom rectal în stadiul clinic II-III tratați cu NCRT cu durată lungă între ianuarie 2018 și iulie 2020 la Gil Medical Center, un spital terțiar de referință din Coreea. Extractul de vâsc a fost administrat în timpul NCRT, iar pacienții au fost stratificați în două grupuri: cei care au primit extract de vâsc (grupul de vâsc; MG) și cei care nu au primit (grupul fără vâsc; NMG). Pacienții cu NCRT incomplet au fost excluși din studiu. Căutarea condiționată a informațiilor despre pacienți a fost realizată prin implementarea unui sistem de depozit de date de cercetare clinică, iar datele detaliate au fost colectate din fișele medicale electronice la Gil Medical Center. Consiliul de Revizuire Instituțional și Comitetul de Etică al spitalului nostru au aprobat studiul (aviz nr. GFIRB2020-304).
Chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT)
Toți cei 52 de pacienți au fost tratați cu NCRT de lungă durată, conform liniilor directoare ale Rețelei Naționale de Cancer. Pacienților li s-a administrat radioterapie pelvină cu 50,4 Gy de radiații în 28 de fracții pe parcursul a 5 săptămâni. Schemele de dozare pentru chimioterapia concomitentă au fost următoarele: capecitabină (825 mg/m 2 , oral de două ori pe zi) timp de 5 zile pe săptămână sau 5-fluorouracil (5-FU; 400 mg/m 2 , bolus intravenos) cu leucovorin (20 mg). /m2 , bolus intravenos) timp de 4 zile în timpul săptămânilor 1 și 5 de NCRT.
Extract de vasc
Abnoba Viscum Q® (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) a fost folosit ca extract de vâsc. Nu a existat niciun criteriu pentru selectarea pacienților care urmează să fie tratați cu Abnoba Viscum Q®. Extractul a fost administrat subcutanat la o doză de 0,02 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de 0,2 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, 2 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni și, în final, 20 mg /ampula de trei ori pe săptămână; după aceea, a fost administrată o doză finală de 20 mg chiar înainte de intervenția chirurgicală. Pacienții și-au autoadministrat Abnoba Viscum Q® după ce au aflat de la personalul medical cum să-l injecteze și au fost urmăriți la ambulatoriul nostru. Administrarea extractului a fost întreruptă temporar în cazul oricăror evenimente adverse locale sau sistemice, cum ar fi urticarie severă, umflare locală > 5 cm sau febră mare > 38 °C.
Analiza de deoxinucleotidil transferaza terminală (TdT) mediată de dUTP-biotină nick-end-labeling (TUNEL)
Probele de țesut au fost obținute de la pacienții din MG și NMG după o intervenție chirurgicală curativă pentru a evalua apoptoza folosind testul TUNEL. Lamele au fost preparate din țesut congelat și fixate cu o soluție de paraformaldehidă. După fixare, amestecul de reacție TdT a fost adăugat la lame. Lamele au fost apoi scufundate în peroxid de hidrogen cu o peroxidază de streptavidină-hrean. În cele din urmă, a fost adăugată soluție de tetraclorură de 3,3-diaminobenzidină și numărul de celule colorate cu TUNEL a fost numărat la microscop optic.
Analiza Western blot
Două linii celulare rectale (SNU-503 și SNU-503R80Gy, Seoul National University Korean Cell Line Bank, SNU-503R80Gy: Un total de 80Gy de radiații ionizante fracționate la SNU-503 de peste 40 de ori folosind iradiator cu cesiu-137) au fost tratate cu 20 μg/mL Abnoba Viscum Q®. La patruzeci și opt de ore după tratament, celulele au fost recoltate și 20 μg de proteină au fost separate pe un gel de electroforeză în gel de dodecil sulfat de sodiu-poliacrilamidă 15%. Exprimarea caspazei-3, a caspazei-3 scindate și a β-actinei a fost confirmată folosind anticorpi împotriva proteinelor respective.
Parametri de evaluare și analiză statistică
Datele demografice ale pacientului, rezultatele clinice și rezultatele histopatologice au fost comparate între pacienții din MG și NMG. Stadiul clinic al tumorii-nod-metastaze (TNM) și implicarea fasciei mezorectale (MRF) au fost evaluate folosind tomografie computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (IRM). CT abdominoperineal și RMN rectal au fost efectuate înainte și după NCRT pentru a evalua starea tumorii și a ganglionului limfatic. Distanța tumorii de la marginea anală (AV) a fost măsurată folosind RMN. Gradul de regresie tumorală (TRG) a fost măsurat pe o scară de la 0 (răspuns complet: fără celule canceroase viabile) la 3 (răspuns slab sau fără răspuns), conform clasificării American Joint Committee on Cancer (AJCC) [ 19 ].]. Răspunsul la tratament a fost clasificat ca bun (clasele AJCC 0 și 1) sau slab (clasele AJCC 2 și 3). T, N și degradarea globală a TNM au fost definite pe baza stadii în jos între rezultatele imagistice inițiale și stadiul patologic după rezecția curativă. Variabilele continue au fost analizate folosind testul Mann-Whitney U, iar variabilele categoriale au fost analizate folosind testul chi-pătrat sau testul exact Fisher. Diferențele variabile semnificative între cele două grupuri au fost definite ca fiind cele cu valori P < 0,05. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul SPSS 23.0 pentru Windows (IBM SPSS Inc., Chicago, IL, SUA).
Rezultate
Caracteristicile inițiale ale pacientului
Un total de 52 de pacienți au fost incluși în studiu: 15 în MG și 37 în NMG. Toți pacienții din MG au primit doza completă de extract de vâsc conform programului. Vârsta medie a pacienților a fost de 68 de ani (interval 38-86 de ani), iar grupul de studiu a fost format din 35 de bărbați și 17 femei. Datele demografice de bază au fost în mare măsură similare între cele două grupuri (Tabelul 1 ), deși au existat puține excepții. Nivelul CA 19-9 a fost mai mare în NMG decât în MG ( P = 0,01), iar distanța tumorii față de AV a fost mai mare în NMG decât în MG ( P = 0,008). Implicarea MRF a fost prezentă la 10 (66,7%) pacienți din MG și 19 (51,4%) pacienți din NMG ( P= 0,314), pe baza rezultatelor CT abdominoperineale și RMN rectal. Toți pacienții din MG au fost diagnosticați cu boală clinică în stadiul III, în timp ce NMG au avut trei (8,1%) pacienți cu boală în stadiul clinic II și 34 (91,9%) pacienți cu boală în stadiul clinic III. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în stadiul clinic între cele două grupuri ( P = 0,548).Tabelul 1 Datele demografice inițiale ale pacienților din grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete
Rezultate perioperatorii
Toți pacienții au primit un total de 50,4 Gy de radiații pelvine. Intervalul median până la intervenția chirurgicală după finalizarea NCRT a fost de 9 săptămâni (interval 5,9-14,1). Intervalele în MG și NMG au fost de 8,6 săptămâni și, respectiv, 8,7 săptămâni, fără diferențe semnificative statistic ( P = 0,808). Toți pacienții au fost tratați cu capecitabină orală, cu excepția unui pacient care a fost tratat cu 5-FU/leucovorin. În ceea ce privește tipul chirurgical, au fost 11 rezecții anterioare joase, 34 rezecții anterioare ultra-jos, două rezecții abdominoperineale, trei operații Hartmann și două excizii transanale. Nu au existat diferențe semnificative în rezultatele clinice perioperatorii între cele două grupuri (Tabelul 2 ).Tabelul 2 Rezultatele clinice pe termen scurt ale chimioradierii și intervențiilor chirurgicale în grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete
Rezultate de toxicitate
Toxicitățile observate în timpul NCRT sunt prezentate în Tabelul 3 . Conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 3.0, toxicitatea a fost stratificată de la gradul 1 la gradul 4. Cea mai frecventă toxicitate în ambele grupuri a fost proctita. Nouă pacienți (60,0%) din MG și zece pacienți (27,0%) din NMG au avut proctită de gradul 1. Neutropenie de gradul 2 și anemie de gradul 3 au fost observate în NMG, în timp ce niciunul dintre pacienții din MG nu a prezentat aceste evenimente adverse. Prurit cu sau fără erupție cutanată la locul injectării a apărut la trei pacienți din MG (20,0%), în timp ce acest eveniment advers nu a fost observat la niciunul dintre pacienții din NMG ( P= 0,021). Toate celelalte evenimente adverse, inclusiv greață, vărsături, diaree, constipație, mucozită orală și neuropatie periferică, au fost de gradul 1 și nu au existat diferențe semnificative în incidența acestor evenimente adverse între cele două grupuri.Tabelul 3 Rezultate de toxicitate în grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete
Evaluarea răspunsurilor tumorale
Estimările pCR, downstaging și TRG au fost evaluate din rapoartele histopatologice ale pacienților după intervenția chirurgicală curativă. Tabelul 4 prezintă rezultatele histopatologice după rezecția curativă. Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri în ceea ce privește dimensiunea tumorii, gradul histologic, stadiul ypN, marginea de rezecție distală, implicarea marginii de rezecție circumferențială, ganglionii limfatici recoltați sau invazia perineurală. Cu toate acestea, stadiul ypT a fost semnificativ mai mare în NMG decât în MG ( P = 0,005). Mai mult, invazia limfovasculară a fost semnificativ mai frecventă în NMG decât în MG (32,4% vs. 13,3%, P = 0,04).Tabelul 4 Rezultate histopatologice la grupele vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete
Răspunsurile tumorale au fost semnificativ mai bune în MG decât în NMG în ceea ce privește rata pCR (53,3% vs. 21,6%, P = 0,044), TRG (răspuns bun 66,7% vs. 32,4%, P = 0,024), T downstaging ( 86,7% față de 43,2%, P = 0,004) și reducerea generală a TNM (86,7% față de 56,8%, P = 0,040). N downstaging nu a arătat nicio diferență semnificativă statistic între cele două grupuri (93,3% vs. 78,4%, P = 0,257). Tabelul 5 oferă detaliile răspunsurilor tumorale.Tabelul 5 Răspunsurile tumorale între grupele vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete
Testul TUNEL și analiza Western blot
Au existat mai multe celule tumorale TUNEL-pozitive în probele din MG decât în cele din NMG (Fig. 1 ). Nivelul de caspază-3 scindată (forma activă) a fost crescut în cele două linii celulare de cancer rectal — SNU-503R80Gy (cancer rectal radiorezistent) și SNU-503 — după tratamentul cu Abnoba Viscum Q® decât cel anterior tratamentului (Fig. 2 ). ).
Fig. 1Fig. 2
Discuţie
Din câte știm, acesta este primul studiu care analizează răspunsul tumorilor rectale avansate local la NCRT și extractul de vâsc. Rezultatele studiului sunt promițătoare, deoarece demonstrează că administrarea de extract de vâsc în combinație cu NCRT a arătat rezultate mai bune pentru răspunsurile tumorale, inclusiv stadiul T, invazia limfovasculară, stadiul TNM, TRG și pCR. Aceste rezultate sugerează că extractul de vâsc poate duce la o îmbunătățire generală a rezultatului oncologic la pacienții cu cancer rectal local avansat.
Chimioradioterapia pentru cancerul rectal necesită de obicei terapie locoregională din cauza riscului relativ ridicat de recidivă locoregională în comparație cu cancerul de colon. Iradierea preoperatorie este mai eficientă decât postoperatorie, deoarece oxigenarea tumorii este mai bună preoperator [ 20 ]. NCRT scade recurența locoregională și este asociat cu o toxicitate redusă în comparație cu chimioradioterapie postoperatorie [ 2 , 21 ]. Prin urmare, NCRT cu 5-FU sau capecitabină este de obicei terapia standard pentru cancerul rectal local avansat înainte de intervenția chirurgicală radicală [ 22 , 23 ]. NCRT înainte de intervenția chirurgicală pentru cancerul rectal în stadiul II sau III diminuează recurența locoregională și reduce toxicitatea chimioradierii [ 2 ], 24 ]. Cu toate acestea, în ciuda acestor abordări de tratament, incidența pe 5 ani a recidivei locoregionale a cancerului rectal variază de la 6,0 la 10,7% [ 2 , 8 , 25 , 26 ]. Degradarea tumorii și pCR după NCRT facilitează supraviețuirea globală crescută și supraviețuirea fără boală, inclusiv terapia locoregională [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]. Prin urmare, este esențial să creștem stadializarea tumorii și pCR pentru a obține rezultate oncologice bune la pacienții cu cancer rectal tratați cu NCRT.
