Arhive etichetă | chimioterapie

Efectele paradoxale ale chimioterapiei asupra recidivei tumorale și promovării metastazelor

Efectele paradoxale ale chimioterapiei asupra recidivei tumorale și promovării metastazelor

Abstract

Câteva linii de dovezi pre-clinice convingătoare identifică chimioterapia ca o sabie potențial cu două tăișuri: eficacitatea terapeutică asupra tumorii primare poate fi de fapt contrabalansată prin inducerea răspunsurilor reactive tumorii / gazdă care susțin supraviețuirea și diseminarea subpopulațiilor celulelor canceroase. Acest efect paradoxal al chimioterapiei poate afecta diferite raioane, cum ar fi tumora primară, circulația și organele îndepărtate prin conturarea simultană a proprietăților și compoziției tumorii și a celulelor stromale.

La locul tumorii primare, a fost raportată chimioterapia care promovează selecția chimiresistentă și diseminarea celulelor tumorale înzestrate cu proprietăți ale celulelor stem canceroase (CSC) prin activarea căilor de auto-reînnoire / supraviețuire autocrine și paracrine promovate în comun de tumorile selectate terapie și stromală celule. CSC rezistente reprezintă semințele pentru recidiva tumorii și infiltrarea crescută de către celulele imune, împreună cu permeabilitatea vasculară crescută indusă de chimioterapie, facilitează intravasarea celulelor tumorale, primul pas al cascadei metastatice. Ca urmare a re-modelării tumorii / metastazelor primare indusă de chimioterapie, celulele tumorale circulante (CTC) detectate în timpul terapiei pot afișa o schimbare către un fenotip mai mezenchimal și asemănător unei tulpini, care conduce la o capacitate crescută de a supraviețui în circulație și semințe îndepărtate. organe.La locul metastatic, răspunsurile gazdei la terapie activează căile inflamatorii care în final facilitează extrădarea celulelor tumorale și colonizarea metastazică. În cele din urmă, cooperarea dintre celulele imune și celulele endoteliale la nișele perivasculare favorizează extravazarea celulelor tumorale înzestrate cu potențial ridicat pentru inițierea metastazei și le protejează de chimioterapie.

Această revizuire evidențiază efectele pro-metastazice paradoxale ale chimioterapiei care leagă răspunsurile reactive la tratamentul la recidiva tumorii și formarea metastazelor prin remodelarea tumorii primare și generarea unei nișe favorabile pro-metastazice.

Crescenzo D’Alterio aStefania Scala aGabriella Sozzi bLuca Roz b 1Giulia Bertolini b 1

https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.08.019Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Acești autori au contribuit în egală măsură la această lucrare.Vezi rezumat

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X19301749

1. Introducere

Boala metastatică reprezintă principala cauză a mortalității cauzate de cancer [ 1 ]. Deși apariția unor noi terapii bazate pe inhibitori ai punctului de control imun (ICI) schimbă rapid tratamentul pacienților metastatici în mai multe setări [ [2] ,  [3] ,  [4] standardul actual de îngrijire a cancerului pentru boala loco-regională este încă frecvent bazată pe operație, chimioterapie și / sau radioterapie [ 5 ]. În plus, terapiile combinate cu ICI și chimioterapia standard câștigă o atenție sporită și sunt evaluate în mod activ [ 6 , 7]. În consecință, este necesară o înțelegere clară a mecanismelor de acțiune de bază ale diferitelor tratamente atât pe celulele tumorale, cât și pe răspunsurile gazdă pentru a proiecta strategii terapeutice noi raționale.

În ciuda eficacității sale în controlul bolii la locul tumorii primare, în mai multe cazuri chimioterapia standard nu are impact asupra bolii metastatice, ceea ce duce la, din păcate, dovezi clinice comune ale pacienților care dezvoltă metastaze îndepărtate, în ciuda controlului eficient al bolii locale [ 5 ]. Aceasta ar putea să nu fie doar o deficiență inerentă a terapiilor concepute inițial și validate clinic pentru a controla tumorile primare, dar pot ascunde, de asemenea, efecte dăunătoare mai mari generate de chimioterapie. Acumularea dovezilor pre-clinice sugerează, de fapt, că chimioterapia induce schimbări intra-tumorale și sistemice care pot paradoxal să promoveze supraviețuirea / proliferarea celulelor canceroase, favorizând în cele din urmă diseminarea către organele îndepărtate [ 8 , 9 ].

La locul tumorii primare, selecția indusă de chimioterapie operează în contextul eterogenității intra-tumorale cu clone specifice sau subseturi celulare care posedă proprietăți de rezistență intrinsecă [ 10 , 11 ]. În special, s-a demonstrat că subseturile specifice de celule stem canceroase (CSC) înzestrate cu capacitate de autoînnoire, au o capacitate crescută de inițiere și susținere a tumorilor primare [ [12] ,  [13] ,  [14 ]. Proprietățile chimiozistente ale CSC au fost raportate pe mai multe tipuri de tumori și se bazează atât pe proprietăți intrinseci, cum ar fi expresia ridicată a transportatorilor de eflux de droguri, cât și relativitatea lor [ [15] ,  [16] ,  [17],  [18] ,  [19] ]. Mai mult, poate apărea, de asemenea, rezistență extrinsecă, frecvent legată de stimuli de micro-mediu care activează direct căile de auto-reînnoire a CSC și / sau induc tranziția mezenchimală epitelială (EMT) oferind celulelor tumorale proprietăți de diseminare îmbunătățite, caracteristici CSC și chimiresistență [ 20 , 21 ]. În acest context, EMT poate fi considerată legătura dintre chemoresistența și potențialul metastatic, deși această conexiune ar putea fi mai complexă decât imaginați inițial și mai multe aspecte trebuie încă studiate în detaliu [ 22 ].

Rolul fundamental al programului EMT în diseminarea tumorii și în dobândirea proprietăților de chimiresistență este foarte bine stabilit [ 23 , 24 ]; cu toate acestea, dovada formală a conceptului că EMT este necesară pentru a stabili metastaza este încă dezbătută și unele dovezi experimentale sugerează că metastazele în exces sunt generate numai de celulele tumorale cu un fenotip epitelial [ 25 , 26 ]. Un echilibru între aceste două viziuni este oferit de noțiunea recentă potrivit căreia celulele tumorale dintr-un fenotip hibrid (menținerea atât a fenotipurilor mezenchimale cât și a celor epiteliale) ar putea avea într-adevăr cea mai mare șansă de a finaliza toate etapele cascadei metastatice [ 24 , 26 , 27 ].

Pe lângă efectul direct asupra celulelor tumorale, chimioterapia induce, de asemenea, modificări pro-metastatice mediate de gazdă prin eliberarea sistemică de citokine și chemokine, imitând un răspuns asemănător vătămării, așa cum este detectat în mod obișnuit în procesele de vindecare și inflamare a rănilor [ 7 ]. Eliberarea chemokinei / citokinelor poate, la rândul ei, să favorizeze extinderea subsetului de CSC-uri care susțin recidiva tumorală, precum și să stimuleze generarea de nișe receptive la metastaze, prin recrutarea atât a celulelor tumorale, cât și a celulelor stromale de susținere în siturile îndepărtate [ 8 , [28] ,  [29 ] ,  [30] ].

Înțelegerea mecanismelor prin care medicamentele chimioterapeutice modelează celulele tumorale și microambientul pentru a promova diseminarea metastatică ar putea reprezenta un pas important către dezvoltarea de tratamente eficiente pentru boala metastatică. În același timp, identificarea setărilor clinice în care pacienții pot fi expuși riscurilor pro-metastatice ascunse ale chimioterapiei standard reprezintă o prioritate de cercetare convingătoare pentru a concepe noi strategii pentru o alegere terapeutică mai precisă și tratamente personalizate.

Aici vom rezuma câteva dintre principalele concepte în domeniu, subliniind dovezi experimentale privind rolul paradoxal al chimioterapiei în metastaze în diferite setări: selecția / generarea CSC diseminatoare atât prin mecanisme mediate de tumoare (paragraful 2.1), cât și prin mecanisme stromale-mediate (2.2 ); mobilizarea și recrutarea subseturilor de celule imune pro-tumorale (3); reglarea fenotipului CTCs (4) și contribuția la generarea de nișe pro-metastatice care favorizează extravazarea (5.1) sau supraviețuirea și proliferarea în locuri îndepărtate (5.2).

2. Selecția / generarea de chimioterapie indusă de celule stem rezistente și diseminatoare de cancer la locul tumorii primare

La locul tumorii primare, chimioterapiile convenționale pot induce contracția tumorii, producând simultan răspunsuri la stres capabile să protejeze subseturile specifice de celule tumorale de activitatea medicamentului. Rezistența la droguri ar putea fi determinată de proprietățile intrinseci ale celulelor canceroase și mecanisme extrinseci mediate de semnale din microambientul tumoral (TME) care protejează celulele canceroase de insultele medicamentoase (rezistență extrinsecă) [ [31] ,  [32] ,  [33] ,  [34 ] . Mai mult, astfel de stimuli pot promova, de asemenea, activarea EMT în celulele canceroase crescând astfel chemoresistența și invazivitatea celulelor canceroase [ 35 ].

Subsetul de celule stem canceroase responsabile de inițierea și întreținerea tumorii a fost raportat pe larg pentru a juca un rol primordial în rezistența la medicamente [ 15 , 36 ]. Mai multe studii au demonstrat că țintirea căilor cheie esențiale pentru supraviețuirea CSC și / sau diferențierea poate depăși rezistența terapeutică [ 16 , [37] ,  [38] ,  [39] ,  [40] ,  [41 ]. CSC prezintă proprietăți inerente de rezistență la medicamente, care le permit să scape de efectele chimioterapiei, inclusiv de exprimarea pompelor de eflux a medicamentelor sau de stingerea lor [ 19 , 36]. CSC-urile scăpate de terapie pot fi apoi responsabile pentru re-creșterea tumorii și recurența tumorii și metastaze [ 37 , 42 ]. Semnalele provenite din microambientul tumoral pot, de asemenea, să medieze indirect chimiorezistența celulelor tumorale prin generarea / extinderea subseturilor de CSC [ 43 ].

2.1. Originea CSC chimiresistente

Heterogenitatea tumorii și plasticitatea celulară au apărut ca factori determinanți importanți ai rezistenței la medicamente și ai eșecului terapiilor de cancer [ 11 ]. Conceptul de celule stem canceroase, care prezintă existența unor subpopulații minore de celule tumorale capabile în mod unic de semănare a tumorilor, poate explica parțial eterogenitatea celulelor tumorale în termeni de diversitate fenotipică și a fost utilă în conceptualizarea unora dintre diferențele observate în răspunsul la terapie în subseturi celulare diferite [ 11 , 12 ]. Chimioterapia, un tratament pivot pentru tumorile solide, de cele mai multe ori nu reușește să eradice complet celulele canceroase și poate duce la apariția de celule rezistente la medicamente, care în cele din urmă duc la creșterea tumorii și la insuficiența terapiei [ 44]. Originea unor astfel de populații este încă investigată și mai multe căi au fost documentate: celule rezistente pot exista deja în volumul tumoral și pot fi selectate prin tratamente medicamentoase datorită rezistenței lor intrinseci sau, alternativ, pot fi generate de medicamente prin tranziții fenotipice de la mai proliferative la fenotipuri mai liniștite și mai rezistente [ 44 , 45 ]. Astfel de conversii sunt declanșate de modificări epigenetice ale celulelor tratate, adesea mediate de semnale de micro-mediu care susțin și mențin fenotipul rezistent [ 44 , 46]. Subseturi specifice de celule canceroase tolerante la medicamente care intră într-o stare de tranșare (celulele persistente) pot acționa, de asemenea, ca un rezervor pentru apariția de clone rezistente adesea în contextul terapiilor țintite [ 45 ]. Interesant, indiferent de originea lor, caracteristicile celulelor rezistente se suprapun în mare parte fenotipului și proprietăților CSC-urilor, incluzând abilitatea de auto-reînnoire, tranșare / dormit, capacitatea de inițiere a tumorii și plasticitatea celulară [ 15 , 44 , 46 ]. Acest lucru evidențiază relevanța unei mai bune înțelegeri a efectului chimioterapiei asupra modulării fenotipului tulpinii.

În special, chimioterapia a fost, de asemenea, raportată pentru a genera / extinde CSC prin inducerea tranziției epiteliale la mezenchimale [ 15 , 21 ]. Dovezile acumulare indică faptul că terapiile convenționale nu reușesc adesea să eradice celulele carcinomului care au intrat în starea CSC prin activarea programului EMT, permițând astfel recidiva clinică mediată de CSC [ 21 ]. Inducerea EMT în celulele tumorale este în general însoțită de toleranță apoptotică, exprimarea genelor de rezistență, proliferare redusă, fenotipuri crescute de diseminare și tulburare care duc la supraviețuirea chimioterapiei și proprietăți metastatice crescute [ 21 , 22 , 47]. În loc de un proces binar EMT este acum considerat ca un continuum și existența celulelor canceroase înzestrate cu fenotipul epitelial / mezenchimal hibrid a fost documentată și asociată cu o capacitate crescută de a dobândi trăsături CSC, de a disemina și de a iniția metastaza [ [48] ,  [ 49] ,  [50] ]. Recent, Pastushenko și colab. Au demonstrat elegant că EMT într-un model genetic de șoarece de carcinom cu celule scuamoase cutanate se desfășoară prin stări intermediare distincte, cu diferite caracteristici invazive, metastatice și de plasticitate celulară [ 51]. Celulele canceroase cu fenotip hibrid sunt mai predispuse să scape de tumora primară și să dezvolte metastaze. Fiecare stare EMT tranzitorie este controlată strict de conformația specifică a cromatinei și semnăturile de expresie genică. În sfârșit, în funcție de starea diferită, celulele canceroase sunt localizate în compartimente microenvironale specifice, în contact direct cu diferite celule stromale care susțin menținerea unei astfel de stări fenotipice, subliniind încă o dată semnificația funcțională a nișelor specifice [ 51 ]. Acest lucru este foarte relevant, deoarece starea CSC poate fi dobândită sub presiune selectivă a tratamentelor medicamentoase declanșate de stimuli microambientali care dictează dobândirea stării hibrid epiteliale / mezenchimale asociate cu trăsături asemănătoare tulpinii, migrație și proprietăți lent proliferative.

În acest scenariu, chiar dacă în populația tumorală poate exista deja o populație chimioresistentă definită genetic de CSC, conceptul de CSC se schimbă spre un fenotip mai dinamic și determinat de epigenetică, asociat cu proprietăți distincte, cum ar fi chimioresistența și capacitatea sporită a disemina.

De remarcat existența unor stări epiteliale / mezenchimale hibride intermediare asociate cu diseminarea metastatică crescută și inițierea și înclinația de a dobândi un fenotip asemănător tulpinului poate duce la o nouă înțelegere a heterogenității tumorale și a mecanismelor de rezistență la medicamente care trebuie exploatate pentru noi strategii anti-rezistență [ 52 ].

2.2. Contribuția celulelor tumorale tratate cu chimioterapie în modularea CSC

Daunele provocate de chimioterapie favorizează eliberarea de semnale de „supraviețuire” de către celulele canceroase care, la rândul lor, activează o buclă de feedback care are ca rezultat selecția CSC și / sau extinderea [ 8 , 30 ].

În cancerul de sân, citokinele eliberate de celulele tumorale după chimioterapie pot activa atât căile Wnt / β-catenină, cât și NF-κB care amplifică secreția de alte citokine capabile să stabilească o buclă inflamatorie auto-inflamatorie înainte-feedback îmbogățită pentru CSC-uri chimiresistente. Această buclă de feedback poate fi întreruptă vizând axa IL8 / CXCR1 / 2, ceea ce duce la inhibarea tumorii și la prevenirea generarii de CSC-uri îmbogățite de paclitaxel [ 53 ].

În cancerul vezicii urinare, Kurtova și co-autori au demonstrat că CSC-urile contribuie în mod activ la rezistența terapeutică prin promovarea diviziunii celulare a unui grup liniștit de CSC-uri care, în final, re-populează tumorile reziduale între ciclurile chimioterapice. Acest efect este determinat de eliberarea prostaglandinei E 2  (PGE 2 ) de către celulele apoptotice după chimioterapie, capabile să promoveze paradoxal repopularea CSC vecină. in vivo , co-tratamentul cu un PGE 2  inhibitor îmbunătățește răspunsul chimioterapeutic al modelelor de vezică urinară xenograft de repopularea tumorale abrogarea [ 54 ].

Chimioterapia poate induce, de asemenea, eliberarea stromală și tumorală a citokinelor capabile să declanșeze inducția EMT și formarea CSC [ 30 ]. De exemplu, tratamentul cu cisplatină a liniilor celulare de cancer pulmonar și a xenogrefelor declanșează o eliberare crescută a citokinei IL-6 pro-inflamatorii, care contribuie la chimiresistența celulelor canceroase prin activarea EMT și reglarea în sus a proteinelor anti-apoptotice și a moleculelor asociate reparației ADN-ului [ 55 ].

În special, asocierea dintre inducția EMT și achiziția de fenotip CSC cauzată de chimioterapie a fost, de asemenea, raportată la pacienții cu cancer de sân. Creighton și colegii săi au arătat că celulele de cancer de sân reziduu care supraviețuiesc după tratamente convenționale sunt îmbogățite pentru subpopulațiile celulelor care exprimă tulburarea și caracteristicile EMT asociate cu o îmbogățire puternică a capacității de inițiere a tumorii [ 56 ].

Așa cum s-a introdus înainte de dovezi recente a aprofundat totuși înțelegerea rolului EMT în achiziționarea unor caracteristici agresive, identificând relevanța funcțională a fenotipurilor hibride caracterizate printr-o inducție parțială EMT care păstrează atât futuri mezenchimale cât și epiteliale [ 27 , 57 ]. În acest sens, am arătat că celulele canceroase pulmonare caracterizate cu un fenotip hibrid au cea mai mare capacitate de a sesiza stimuli TME (a se vedea mai jos), de a modula subsetul CSC și, în final, de a coloniza organele îndepărtate [ 48]. De asemenea, am raportat anterior că tratamentul cu cisplatină este capabil să selecteze și să îmbogățească pentru fracția chimio-rezistentă a CSC, care exprimă, de asemenea, receptorul de chemokină CXCR4 și transportatorul de eflux de droguri ABCG2. Reglarea concomitentă a creșterii genelor a fost observată cu îmbogățirea CSC indusă de cisplatină [ 58 ]. Am verificat apoi că subsetul de CD133 + CXCR4 + CSC posedă într-adevăr un potențial metastatic crescut în   modele pre-clinice in vivo și că detectarea lor în cancerele pulmonare primare s-a corelat cu prognosticul slab al pacientului și recurența metastatică. Prin urmare, subsetul chemoresistant al celulelor CD133 + CXCR4 + reprezintă fracția CSC-urilor pulmonare metastatice [ 59]. Interesant este că, în ciuda contracției tumorale primare, selecția cisplatinei și amorsarea celulelor CD133 + metastatice chimmoresistante și metastatice determină o formare crescută a metastazelor îndepărtate și acest efect pro-metastatic paradoxal al chimioterapiei este împiedicat prin co-tratament cu un inhibitor de molecule mici de CXCR4 capabil să previn creșterea CSC metastatică și în mod coerent pentru a preveni formarea metastazelor pulmonare [ 59 ].

Recent, am obținut noi dovezi experimentale care arată că cisplatina este capabilă să declanșeze direct o EMT parțială în liniile de celule canceroase pulmonare și culturi primare de la xenografe derivate de la pacient (PDXs), așa cum s-a demonstrat prin obținerea unui fenotip morfologic cu formă de fus mai mezenchimală, reglare în sus a genelor mezenchimale și a factorilor de transcripție indusă de EMT, cuplată cu păstrarea expresiei E-cadherin ( Fig. 1 A-C). Următorul studiu a investigat dacă creșterea CSC observată după tratamentul cu cisplatină poate fi consecventă la extinderea CSC-urilor preexistente intrinsec chimiresistente [ 58] sau indusă de activarea EMT capabilă să ofere non-CSC cu proprietăți CSC. Pentru a elucida acest punct, folosind citometrie în flux am epuizat CD133 + CSC dintr-o linie de celule adenocarcinom primare (LT73), generând linia celulară LT73-CD133neg care arată stabil un fenotip CD133neg în timpul cultivării in vitro. Această linie celulară a fost deja folosită pentru a demonstra că stimulii de microambient care provoacă EMT, inclusiv semnale de la fibroblastele asociate cancerului (CAF), sunt capabili să genereze subsetul de CD133 + CXCR4 + CSC metastatic și chemoresistant [ 48 , 59 ].   Tratamentul in vitro cu cisplatină a LT73 CD133neg a dus la  generarea efectivă  de novo a celulelor CD133 + care exprimă, de asemenea, niveluri ridicate de CXCR4 ( Fig. 1D). Acest efect a fost asociat cu reglarea în sus a genelor tulpinii și inducerea genelor legate de EMT ( Fig. 1 E). Prin urmare, dovedim capacitatea chimioterapiei de a converti non-CSC în CSC, eventual prin activarea unui proces EMT. Cultivarea celulelor LT73 CD133neg cu mediu condiționat (CM) derivat din celulele LT73 CD133NEG tratate cu cisplatin a fost, de asemenea, capabilă să genereze eficient CD133 + CSC, să inducă tulpina și genele asociate cu EMT și să ofere celulelor canceroase o capacitate invazivă crescută ( Fig. 1  F-H). Aceste rezultate indică faptul că  de novo generarea de CSC indusă de EMT este mediată de factori solubili eliberați din celulele canceroase tratate cu cisplatină. Pe baza rezultatelor noastre anterioare care indică SDF-1, ligandul receptorului CXCR4, ca unul dintre mediatorii cruciali ai crosstalului de stroma tumorală [ 59 ], am avut în vedere o posibilă implicare a axei SDF-1 / CXCR4 în medierea conversiei non -CSC în CSC indus de EMT. Am confirmat că tratamentul cu cisplatină a liniei celulare LT73 CD133NEG a indus într-adevăr reglarea atât a expresiei CXCR4 cât și a SDF-1 ( Fig. 1 I). În mod constant, blocarea axei SDF-1 / CXCR4 în linia de celule LT73 CD133NEG de către inhibitorul AMCR3100 CXCR4 a afectat puternic capacitatea cisplatin-CM de a genera CSC-uri noi, de a modula genele legate de EMT și de a spori invazivitatea celulelor tumorale, indicând în general SDF-1 / CXCR4 axa ca unul dintre jucătorii centrali în conversia non-CSC în CSC declanșată de chimioterapie ( Fig. 1  F – H).

Fig. 1

Alte dovezi preliminare demonstrează că, de asemenea, în chimioterapia cancerului de colon sau în chimio / radioterapie induce tranziția mezenchimală și antagonismul CXCR4 este capabil să o inverseze. Noua antagonistă CXCR4 dezvoltată Peptida R [ 60 , 61 ] potențează eficacitatea 5-Fluorouracil (5FU) sau 5-Fluorouracil plus Radioterapie (5FU-RT) în celulele canceroase de colon uman HCT116 și xenografe reducând EMF indusă de 5FU și 5FU-RT. 5FU și 5FU-RT induc expresia Zeb-1, Twist și CXCR4 reducând în același timp expresia E-Cad. Interesant este că tratamentul cu Peptida R inversează această inducție transcripțională (D’Alterio C și colab., Manuscris în pregătire).

Rezultate similare, care dovedesc capacitatea chimioterapiei de a induce   generarea de novo a CSC-urilor, au fost, de asemenea, raportate de Auffinger B și colab., În liniile celulare ale gliomului. Ei au demonstrat că extinderea bazei CSC cauzată de temozolomidă este determinată în principal de interconversia non-CSCs în CSC, prin direcționarea axei HIF. Aceste CSC recent formate demonstrează  in vivo  un fenotip infiltrativ, chimiresistență crescută și capacitate de regenerare a tumorilor în urma chimioterapiei [ 62 ].

În general, datele noastre împreună cu dovezi din partea altor grupuri contribuie la demonstrarea formală că CSC este un statut dinamic care poate fi dobândit de către non-CSC prin modificări epigenetice. Chimioterapia forțează o astfel de tranziție care promovează eliberarea de tumori și factori stromali derivați capabili să declanșeze EMT.

O înțelegere mai profundă a acestui mecanism poate oferi posibilitatea de a întrerupe această discuție încrucișată și de a preveni generarea CSC, care poate reprezenta o strategie de combinație nouă pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei.

2.3. Contribuția celulelor stromale tratate cu chimioterapie la generarea de CSC diseminatoare

Celulele canceroase pot rezista, de asemenea, la tratament prin interacțiuni de susținere cu microambientul tumoral (TME) [ 43 ]. Diferitele celule din TME au efecte profunde asupra fenotipului celulelor tumorale, proprietăților și rezistenței la terapie, reprezentând astfel un potențial obiectiv atractiv de a modula răspunsurile la chimioterapia standard [ 63 , 64 ].

Celulele Stromale pot de asemenea să răspundă la insultele de chimioterapie prin eliberarea factorilor de protecție care stimulează tranziția epitelial-mezenchimală și generarea CSC-urilor. Acesta poate fi rezultatul unei activități directe a medicamentului pe celulele stromale sau urmează mecanisme mai complexe mediate de interacțiuni în cadrul TME sau chiar după moartea celulelor canceroase sensibile la medicamente [ 64 ]. Sub presiune selectivă din partea chimioterapiei, interacțiunea dinamică între celulele tumorale și stroma din jur este în continuă evoluție [ 65 ]. Printre diferitele tipuri de celule din TME, rolurile cheie în medierea răspunsului la terapie au fost descrise în special pentru fibroblaste și macrofage.

În cancerul de prostată, s-a demonstrat că fibroblastele stromale secretă ligandul Wnt16b ca răspuns la chimioterapie. La rândul său, activarea căii Wnt în celulele tumorale promovează dobândirea caracteristicilor mezenchimale și asemănătoare tulpinii care pot influența comportamentul migrator și invaziv al celulelor canceroase, în general, ducând la atenuarea efectelor citotoxice ale terapiei [ 66 ]. Factorii de creștere, cum ar fi IGF-II, HGF și SDF-1, eliberați de fibroblastul asociat cancerului (CAFs), pot, de asemenea, să promoveze conversia celulelor primare pulmonare non-CSC în CSC prin activarea paracrină a EMT și WNT, Notch și Hedgehog. Astfel, CAF-urile promovează, de asemenea, chimioresistența la droguri și diseminarea tumorilor prin subsetul CSC generat de microambiente [ 67]. Mai mult decât atât, CAF-urile cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) au demonstrat că contribuie la inducerea EMT și chimioresistență printr-o buclă paracrină bazată pe IL-6. Tratamentul celulelor canceroase pulmonare cu secreția indusă de cisplatină de TGF-β care duce la activarea fibroblastelor. Fibroblastul activat a crescut producția de IL-6 care, la rândul său, poate activa EMT în celulele canceroase și crește rezistența la chimioterapie [ 68 ].

De asemenea, am demonstrat că CAF izolate de cancerele pulmonare primare pot promova achiziția de fenotip CSC prin inducerea EMT, condusă de diferite căi, inclusiv TGFβ, IGFII și SDF-1 [ 59 ]. Interesant este că proclivitatea la modularea CSC-compartiment pare a fi controlată de echilibrul dintre caracteristicile epiteliale și mezenchimale, cu „celule EMT parțiale” fiind mai susceptibile la conversia mediată de TME de la non-CSC la CSC [ 48 ].

Kanzaki R et al a furnizat o dovadă directă a efectelor pro-metastatice ale CAF tratate cu chimio, care arată că reglarea eliberării ligandului Gas6 de către CAF în timpul chimioterapiei crește migrația celulelor tumorale prin activarea receptorului tirozin kinazei Axl. În tumorile primare NSCLC, expresia Gas6 stromală crește după chimioterapie. Mai mult decât atât, detectarea celulelor pozitive Axl și Gas Stomal Gas6 este corelată cu ratele de supraviețuire mai grave fără boală, ceea ce sugerează că CAF-urile promovează migrația celulelor canceroase pulmonare care exprimă Axl în timpul chimioterapiei favorizând metastaza îndepărtată și rezultând rezultate ale pacientului nefavorabile [ 69]. În mod similar, în cancerul pancreatic, CAF-urile tratate cu chimioterapie sunt capabile să crească viabilitatea, migrația și invazia celulelor tumorale și să favorizeze creșterea tumorii atunci când sunt co-injectate cu celule tumorale. Factorii eliberați de CAF tratate sunt similare cu fenotipul secretor asociat cu senescența descris anterior (SASP). Inhibarea semnalizării MAPK asociate stresului (P38 MAPK sau JNK) sunt capabile să atenueze inducerea SASP în CAF-urile tratate cu chimioterapie și, prin urmare, să reducă sprijinul lor pentru creșterea și invazivitatea celulelor tumorale [ 70 ].

Dovezile recente indică, de asemenea, că CAF-urile pot contribui la progresia tumorii, la modularea fenotipului CSC și la chimiresistența secretând vezicule extracelulare, inclusiv exosomi. În adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC), CAF-urile exosomelor secretate pot promova proliferarea și chimiresistența celulelor canceroase prin creșterea expresiei Melcului [ 71 ]. Interesant este că tratamentul cu gemcitabină determină o creștere semnificativă a eliberării exosomului de CAF, care la rândul lor agravează chimiresistența celulelor tumorale receptoare mediate de supraexpresia melcului [ 71 ].

Printre diverșii factori care mediază interacțiuni tumora-stromală, miRNA-urile, ARN-uri mici care nu codifică încărcate în exosomi, pot fi furnizate funcțional la celulele receptoare, unde pot regla expresia genelor implicate în achiziționarea fenotipului de tulpină, chimiresistență și comportament metastatic [ 72 , 73 ].

În carcinomul colorectal (CRC), CAF-urile transferă miR-92a-3p exosomal către celulele tumorale care induc EMT, rezistența la apoptoză și dobândirea proprietăților tulpinii prin țintirea FBXW7 și MOAP1, inhibitori ai căii Wnt / β-catenină. Astfel, miF-92a-3p exosomal CAF promovează proprietățile metastatice și rezistența la chimioterapie a celulelor CRC. În mod special, detectarea miR-92a-3p exosomală în plasma pacientului CRC prezice apariția metastazei și rezistența la chimioterapie la fluorouracil (5-FU) / oxaliplatinum (L-OHP) [ 74 ].

Macrofagele asociate tumorii (TAMs) sunt de asemenea cunoscute pentru a sprijini supraviețuirea și evoluția celulelor canceroase. TAM-urile pot contribui la chimiresistență prin eliberarea de factori chemoprotectori și prin promovarea invaziei și metastazelor [ 34 , [75] ,  [76] ,  [77] ].

În PDAC, CD163 +  TAM și miofibroblastele susțin direct chimioresistența celulelor canceroase pancreatice, secretând factori de creștere asemănători insulinei (IGF) 1 și 2 care activează calea de semnalizare a supraviețuirii receptorilor insulinei / IGF1 în celulele canceroase pancreatice, sporindu-le chimiresistența.   Blocarea in vivo a IGF poate sensibiliza tumorile pancreatice la gemcitabină, ceea ce sugerează că combinația cu inhibarea IGF ar putea potența eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu PDAC [ 78 ].

Cancerile ovariene epiteliale hipoxice (EOC) sunt, de asemenea, capabile să recruteze macrofage la locul primar și să inducă conversia lor în TAM. La rândul său, TAM-urile hipoxice eliberează exosome îmbogățite în miR-223, care vizează direct PTEN, sporind chimioresistența EOC și proprietățile metastatice. În mediul clinic, nivelurile ridicate de miR-223 exosomal circulant la pacienții cu EOC sunt strâns legate de recurența tumorii [ 79 ].

De asemenea, în mielom chimioterapia stimulează considerabil secreția de exosomi și modifică compoziția exosomului. „Chemoexozomii” tumorii conțin niveluri ridicate de heparanază care mediază degradarea ECM, facilitând astfel diseminarea celulelor tumorale. Mai mult decât atât, „chemoexozomii” promovează recrutarea macrofagelor și îmbunătățesc secreția lor de TNF-α, un factor important de creștere a mielomului [ 80 ].

În special, TAM-urile furnizează semnale pivotante care asigură supraviețuirea CSC, menținerea și abilitatea migratorie, îmbunătățind progresia tumorii, chimiresistența și metastazarea [ 81 ].

În tumorile pancreatice, TAM-urile pot susține menținerea CSC activând factorul de transcripție STAT3. Direcționarea TAM-urilor sau a monocitelor inflamatorii prin inhibarea receptorilor factorului 1 stimulator al colonului meloid (CSF1R) sau receptorului chemokin 2 (CCR2) scade numărul CSC-urilor și, de asemenea, depășește  suprimarea limfocitelor T citotoxice CD8 + indusă de macrofage. eficacitate crescută a chimioterapiei și prevenirea metastazelor [ 82 ].

De Nardo și colab., Au raportat că tumorile de sân cu un număr mare de TAM și un număr scăzut de celule T citotoxice răspund slab la chimioterapia neo-adjuvantă. Ei au demonstrat în modelul de șoarece transgenic MMTV-PyMT de cancer de sân că acest efect este mediat de eliberarea tumorii după tratamentul chimioterapic cu CSF1, o chemokină puternică care acționează ca un atractant pentru macrofage. TAM-urile pot limita răspunsurile la terapie, cel puțin parțial, prin suprimarea funcțiilor antitumoare ale celulelor T citotoxice [ 83 ].

O altă dovadă elegantă a conceptului de pro-supraviețuire și efect metastatic rezultat din conversația stroma tumorală în strânsul chimioterapiei a fost raportată de Acharyya și colaboratori. Ei au arătat că medicamentele chimioterapice (doxorubicină, ciclofosfamidă și paclitaxel) induc eliberarea de TNF-α din celulele stromale stimulând expresia pro-metastatică a citokinei CXCL1 de către celulele canceroase de sân tratate. Eliberarea CXCL1 este capabilă să atragă celulele mieloide în tumori. Celulele mieloide care se infiltrează tumorile pot elibera mai multe chemokine favorizând supraviețuirea celulelor canceroase și favorizând diseminarea lor. În cele din urmă, în acest context, blocarea CXCL1 / CXCR2 s-a dovedit a crește eficacitatea chimioterapiei împotriva tumorilor de sân și în special împotriva metastazelor [ 84 ].

3. Recrutarea de celule imune induse de chimioterapie favorizând diseminarea tumorii primare

Pe site-ul tumorii primare, chimioterapia poate favoriza selecția / generarea CSC, care susține chimiresistența și recidiva tumorii și generează un microambient care promovează neo-angiogeneza, regenerarea tumorii și intravazarea celulelor tumorale.

Atât la modelele de cancer de sân la șoarece, cât și la cel uman, chimioterapia poate determina creșterea unui subset specific de macrofage asociate tumorii (CD206 + TIE2 High  CXCR4 high ) care sunt detectate în mod preferențial în jurul vaselor de sânge. S-a demonstrat că acest subset TAM are o activitate pro-angiogenă și că este implicat în progresia tumorii [ 85 , 86 ]. CD206 + TIE2 ridicat  CXCR4 ridicat  TAM submulțime pare deosebit de predispuse la revascularizare tumora maternală si recidiva tumorii dupa chimioterapie. Mecanismul sugerat implică reglarea ascendentă indusă de chimioterapie a CXCL12, (ligandul pentru CXCR4) la locurile perivasculare urmată de recrutarea CD206 + TIE2 High  CXCR4 ridicat TAM-uri care exprimă VEGFA, susținând procesul de revascularizare. În mod constant, blocarea farmacologică a TAM-urilor prin inhibarea CXCR4 afectează selectiv revascularizarea tumorii și re-creșterea după chimioterapie sporind eficacitatea chimioterapiei [ 87 ].

Un alt raport al modelelor de cancer de sân a evidențiat rolul primar al permeabilității vasculare și infiltrării înnăscute a celulelor imune în medierea răspunsului la medicamente. A fost observată o asociere între scurgeri vasculare și scăderea răspunsului la doxorubicină. Tratamentul cu doxorubicină a tumorilor mamare  in vivo induce moartea necrotică a celulelor canceroase, care crește infiltrarea tumorii dependentă de CCL2 prin CCR2 + monocite / TAM inflamatorii. Acest subset de celule mieloide derivate din măduva osoasă recrutate la locul tumorii primare, exprimă un nivel ridicat de metaloproteinază (MMP) -9 care crește permeabilitatea vasculară prin diminuarea acoperirii pericitului a vasculaturii și creșterea fosforilării VE-cadherinei (cadherină endotelială vasculară) astfel afectând aderența celulelor celule endoteliale. Scurgerea vasculară limitează administrarea de medicamente care, la rândul său, este asociată cu scăderea răspunsului la terapie, scăparea celulelor tumorale și reapariția [ 88 ].

Procesul de intravazare, care permite celulelor tumorale să scape de tumora primară și să intre în circulație, s-a demonstrat că are loc la structuri micro-anatomice din tumori, denumit microenvironnement tumoral al metastazelor (TMEM), constând în contactul fizic direct al unei tumori celulă care exprimă izoformele invazive ale proteinei actin-reglatoare cu mamifere (MENA), o macrofagă perivasculară și o celulă endotelială [ 89 ]. Prezența TMEM a fost asociată cu metastaza atât în ​​tumorile mamare murine, cât și cu cancerul de sân uman [ 90 ].   S-a dovedit că tratamentul in vivo cu paclitaxel atât al modelelor de cancer de sân de șoarece, cât și a PDX-urilor umane ale sânului crește asamblarea TMEM prin promovarea mobilizării și acumulării de TIE2 derivat mieloidhi / VEGF hi  macrofage la regiunile perivasculare. Chimioterapia a îmbunătățit, de asemenea, zonele localizate ale permeabilității vasculare tranzitorii asociate în mod special cu site-urile TMEM care facilitează intravasarea celulelor canceroase. În cele din urmă, TAM-urile asociate cu TMEM sunt capabile să promoveze reglarea expresiei Mena în celulele tumorale, prin activarea căii NOTCH, favorizând astfel intravazarea și diseminarea celulelor tumorale. În general, chimioterapia induce o creștere a densității și a activității siturilor TMEM, îmbunătățind în final numărul de celule tumorale circulante și promovând formarea metastazelor la distanță. Aceste efecte pot fi inversate fie prin blocarea receptorului TIE2, fie prin eliminarea   genei MENA care împiedică asamblarea TMEM și scăparea tumorii [ 91]. Este interesant că recrutarea TAM-urilor Tie2 + asociate cu TMEM în leziunile pre-maligne, printr-un gradient CCL2 derivat tumoral, a fost, de asemenea, demonstrat că acționează ca o poartă pentru intravazarea celulelor tumorale în timpuri foarte timpurii în progresia tumorii. Acest lucru ar putea indica un rol principal pentru macrofage în diseminarea timpurie care afectează dezvoltarea metastazelor pe termen lung [ 92 ].

În modelele preclinice de cancer de sân și de sân uman, s-a demonstrat că rezistența dobândită la paclitaxel poate fi mediată prin activarea receptorului Toll-like TLR4 în celulele canceroase. Activarea TLR4 de paclitaxel în celulele canceroase reglează o multitudine de mediatori inflamatori capabili să recruteze celule mieloide care, la rândul lor, promovează angiogeneza, limfangiogeneza și metastaza. Activarea mediată de Paclitaxel a tumorilor TLR4-pozitive induse  de novo  generație a vaselor limfatice intratumorale, extrem de permisive pentru invazia tumorii de către celulele maligne. Aceste descoperiri indică faptul că țintirea TLR4 în combinație cu chimioterapia poate îmbunătăți semnificativ eficacitatea terapiei prin prevenirea simultană a inflamațiilor locale și sistemice [ 93 ].

4. Mobilizarea și modularea eterogenității CTC induse de chimioterapie

Celulele tumorale circulante (CTC) sunt în cele din urmă semințele metastazelor și pot reprezenta, de asemenea, o sursă atractivă de biomarkeri pentru a diseca eterogenitatea tumorii și a monitoriza răspunsul tumorii la terapie [ [94] ,  [95] ,  [96] ]. Acumularea dovezilor a dovedit o mare eterogenitate în CTC-uri la pacienți și chiar în cadrul aceluiași individ [ 95 , 97 ]. Existența unei stări de celule EMT parțiale, care prezintă fenotip hibrid atât cu caracteristici epiteliale cât și mezenchimale, a fost postulată pentru a oferi celulelor tumorale cea mai mare capacitate de colonizare a organelor îndepărtate [ 27]. Acest fenotip din plastic este, de asemenea, mai predispus să răspundă la indicii microambientale și să dobândească caracteristici asemănătoare tulpinii, crescând astfel capacitatea metastatică [ 98 ]. Într-adevăr, în cadrul populației eterogene de CTC, s-a demonstrat prin   studii funcționale in vivo că numai subsetul de CTC-uri înzestrate cu trăsături mezenchimale și caracteristici de tulpină au putut genera metastaze după xenotransplant la șoareci imunodeficienți [ [99] ,  [100] ,  [101] ] . Presiunea terapeutică poate celulele primare la nivelul tumorii primare pentru a dobândi un fenotip hibrid conducător la proprietăți de diseminare și însămânțare ridicate, generând astfel CTC-uri „chimioresistente” și foarte metastatice [ 49 , 49 ].

La pacienții cu cancer de sân, CTC-uri hibride au fost identificate prin exprimarea markerilor epiteliali (E) sau mezenchimali (M) prin utilizarea testului de hibridizare dual-colorimetric ARN-in situ (ISH). Monitorizarea CTC-urilor în timpul tratamentului a evidențiat o schimbare reversibilă între caracteristicile epiteliale și mezenchimale asociate cu răspunsul la terapie și progresia bolii. Pacienții care au prezentat boală progresivă în timpul terapiei au prezentat un număr crescut de M +  CTC în eșantionul post-tratament. Acest lucru sugerează un impact al chimioterapiei asupra comutării fenotipice a CTC și dovedește că CTC-urile care au fost supuse EMT în timpul tratamentului se corelează cu rezistența la chimioterapie mai precis cu numărul absolut de CTC [ 102]. În această perspectivă, CTC-urile pot fi considerate o oglindă pentru a evalua formarea chimioterapiei a tumorilor primare care trebuie exploatate ca biomarker pentru a evalua eficacitatea terapiei în timp real.

În setarea clinică a cancerului de sân, detectarea unei fracțiuni de celule mezenchimale și asemănătoare tulpinii a fost observată și corelată cu incidența crescută a tumorii și răspunsul slab la chimioterapie. Un studiu efectuat la 130 de pacienți cu cancer de sân a evaluat incidența și semnificația prognostică a CTC-urilor caracterizate pentru markerul CSC ALDH1 și caracteristicile EMT parțiale (evaluate prin co-expresia citokeratinelor și nucleului TWIST1, un factor de transcriere inducător EMT) în timpul primei linii tratament chimioterapic. Autorii au descoperit că detectarea CSC / CTC-uri parțiale EMT este corelată cu metastazele pulmonare și scăderea supraviețuirii fără progresie și reprezintă un factor predictiv independent pentru creșterea riscului de recidivă. În special,chimioterapia a dus la o creștere semnificativă a incidenței CTC / CSC parțial-EMT, spre deosebire de celelalte subseturi CTC (CSC / epiteliale asemănătoare, non-CSC / epiteliale sau non-CSC / parțiale-EMT CTC), care au fost reduse post-chimioterapie. Aceste descoperiri sugerează că CSC / CTC-parțiale EMT sunt rezistente la chimioterapia convențională și în mod coerent îmbogățirea acestui subset CTC este asociată cu lipsa eficacității pe termen lung [103 ]. Un alt studiu efectuat la 27 de pacienți cu cancer de sân care au suferit chimioterapie neoadjuvantă a confirmat o schimbare semnificativă în fracția de CTC-uri înzestrată cu tulpină precum fenotipul (CD44 + CD24-) și proprietățile EMT (indicate prin expresia scăzută a EpCAM și prin expresia ridicată a N-Cadherin) după terapia cu ciclul al III-lea [ 104 ].

În mod similar, la pacienții NSCLC care au primit tratament pe bază de platină (n = 43), CTC-urile au fost analizate prin imunofluorescență pentru a evalua modificările fenotipice ale compoziției epiteliale (pan-CK), mezenchimale (N-cadherin) și a celulelor stem (CD133). Autorii au observat că prezența N-cadherinei + CTC mezenchimale și un raport crescut de celule epiteliale CD133 + CSC față de celulele epiteliale pan-CK au fost asociate cu un răspuns slab la tratament și o supraviețuire mai scurtă a progresiei mai scurte, confirmând astfel asocierea între CSC-uri ca EMT, medicament. rezistența și metastaza cancerului [ 105 ].

În general, CTC-urile detectate după chimioterapie au confirmat o îmbogățire a fracțiunii de celule chemoresistante, inițiante de tumoră, care prezintă statut EMT / EMT parțial, care ar putea fi predictive pentru cele mai grave rezultate clinice. Modificările induse de chimioterapia în celulele tumorale (adică selecția CSC-urilor chimio-rezistente, inducerea EMT, procesul crescut de intravazare) pot fi monitorizate folosind biomarkeri pe baza de CTC pentru a prezice eficacitatea terapiei și pentru a evita potențial tratamente inutile și toxice [ 106 ].

5. Generația de metastază indusă de chimioterapie

În paralel cu micșorarea tumorii primare, chimioterapia poate favoriza diseminarea celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și poate promova o generație favorabilă de microambiente (solul) pentru a primi celule canceroase, explicând astfel efectul pro-metastatic paradoxal al chimioterapiei de asemenea, prin generarea de nișe metastatice. Prin urmare, microambientul „educat” de chimioterapie joacă un rol esențial în dictarea tuturor etapelor cascadei metastatice, de la facilitarea intravasării primare a celulelor canceroase în circulație, până la extragerea la siturile metastatice secundare și încurajarea creșterii metastatice [ 76 , 107 , 108 ].

5.1. Nișă pro-metastatică indusă de chimioterapie favorizând extravazarea celulelor tumorale

Diferite tipuri de celule stromale au fost descrise pentru a ghida și afecta proprietățile metastatice ale celulelor tumorale [ 108 ]. Cu toate acestea, în contextul chimioterapiei, mai multe rapoarte au indicat o activare preferențială a populației derivate din măduva osoasă de CCR2 + monocite inflamatorii (IM), care sunt mobilizate și recrutate în vederea leziunilor tisulare cauzate de chimioterapie. În cadrul tumorilor primare sau la site-urile metastatice, CCC2 + monocitele se pot diferenția în subseturile de macrofage asociate tumorii sau metastazelor (TAMs sau MAMs) [ 109]. Interesant, rapoarte diferite au demonstrat că recrutarea CCR2 + IM în site-urile metastatice în timpul chimioterapiei depinde de supraexpresia ligandului CCL2 atât de tumorile, cât și de celulele stromale ca răspuns la chimioterapie. Interacțiunea IM cu celulele canceroase în site-urile metastatice favorizează procesul de extravazare mediat de eliberarea factorului de creștere endotelială vasculară derivată de monocite (VEGFA) și promovează creșterea metastazelor. Drept urmare, inhibarea semnalizării CCL2-CCR2 poate bloca recrutarea monocitelor inflamatorii și poate preveni formarea metastazelor  în  modele in vivo de cancer de sân murin [ 110 , 111 ].

Lucrări recente adiționale au subliniat, de asemenea, rolul principal al IM în favorizarea metastazelor, descoperind un mecanism nou pentru recrutarea lor pe site-ul metastatic mediat de veziculele extracelulare derivate de tumori chimioterapice (EV). Într-un model de șoarece de cancer de sân, tratamentul neoadjuvant cu taxani și antracicline a promovat veziculele extracelulare derivate de tumori (EV), care prezintă o capacitate pro-metastatică. Într-adevăr, EV-urile provocate de chimioterapie conțin o cantitate mare de annexină A6 (ANXA6), o proteină asociată membranei care leagă Ca2 +, capabilă să promoveze activarea celulelor endoteliale dependente de NF-κB. Celulele endoteliale activate au mărit expresia CCL2 și recrutarea în consecință a  monocitelor inflamatorii CCR2 + la nișa pre-metastazică pulmonară favorizând astfel stabilirea metastazelor pulmonare [ 112]. Autorii au confirmat aceste constatări în mediul clinic, demonstrând că chimioterapia neo-adjuvantă crește nivelul ANXA6 în EV-urile circulante ale pacienților cu cancer de sân [ 112 ].

S-a dovedit că chimioterapia are un impact profund în reglarea permeabilității vasculare și a angiogenezei care poate influența puternic răspunsul tumorii și progresia metastazelor. Liu și colab. Au demonstrat  in vivo modele pre-clinice de diferite tipuri de tumori, încât o singură doză de paclitaxel și carboplatină a fost suficientă pentru a îmbunătăți metastaza pulmonară la șoarecii purtători de tumori. Răspunsul gazdelor la chimioterapie a indus o eliberare crescută de citokine și factori angiogeni, printre care CXCR2, CXCR4, S1P / S1PR1, PlGF și PDGF-BB, care au putut să promoveze angiogeneza și să crească permeabilitatea vasculară, favorizând, de asemenea, retenția precoce a celulelor tumorale în plămâni. Mai mult, citokinele induse de chimioterapie au, de asemenea, un efect direct asupra celulelor tumorale, prin promovarea viabilității, migrației și inducției EMT, ceea ce a dus la creșterea formării metastazelor.  In vivo inhibarea acestor factori, în special axele SDF-1 / CXCR4 sau S1P / S1PR1, a fost capabilă să prevină metastazarea îmbunătățită de chimioterapie la șoarecii purtători de tumori. În special, repertoriul de citokine induse de chimioterapie și factori angiogenici indentificați în modelele pre-clinice a fost confirmat și în depozitele de expresie genică de la pacienții umani în urma tratamentului chimioterapic [ 113 ].

Importanța modificărilor induse de chimioterapie în permeabilitatea vasculară / funcția în stabilirea metastazelor a fost de asemenea subliniată într-un studiu care a demonstrat că cisplatina și paclitaxelul au crescut semnificativ metastaza pulmonară prin îmbunătățirea aderenței celulelor tumorale la celulele endoteliale. S-a demonstrat că chimioterapia îmbunătățește retenția precoce a celulelor tumorale din plămâni prin reglarea în sus a expresiei celulelor endoteliale a VEGFR-1. Prin urmare, tratamentul cu un anticorp care vizează VEGFR-1 a inversat retenția precoce a celulelor tumorale în plămâni și a împiedicat formarea metastazelor pulmonare induse de chimioterapie [ 28 , 29 ].

În general, aceste dovezi demonstrează clar că răspunsul gazdei la chimioterapie are un impact profund asupra formării metastazelor, exercitat în principal prin creșterea permeabilității / densității vasculare și a recrutării la locul metastatic al celulelor mieloide derivate din măduva osoasă, în special a subsetului monocitelor inflamatorii care favorizează extrasarea celulelor tumorale.

5.2. Contribuția Stromală la supraviețuirea și proliferarea celulelor metastatice în timpul chimioterapiei

Interacțiunea cu celulele stromale reactive induse de chimioterapie poate favoriza, de asemenea, extrăparea celulelor tumorale diseminate (DTC) la țesuturile îndepărtate [ 106 ]. S-a recunoscut că o regiune anatomică localizată, numită nișă perivasculară (PVN), poate proteja DTC-urile de chimioterapie, permițând persistența lor și eventual reactivarea. În special, PVN-urile pot sprijini în mod specific supraviețuirea celulelor tumorale diseminate cu caracteristici asemănătoare tulpinii și fenotipul încetat [ [114] ,  [115] ,  [116] ]. Reactivarea DTC-urilor calme capabile să genereze metastaze suplimentare după anii de îndepărtare completă a tumorii, urmată de chimioterapie, este o problemă clinică foarte relevantă, care încă trebuie să fie abordată pe deplin [ 117 , 118]. Nișele DTC pot sprijini menținerea proprietăților inițiatorilor tumorii și a stării încetate, încurajând capacitatea DTC-urilor de a rezista chimioterapiei standard care vizează celulele divizante [ 37 , 119 ].

Naumov și colab. Au arătat că tratamentul cu doxorubicină a fost capabil să reducă efectiv sarcina tumorii metastatice, dar a fost ineficient în reducerea numărului de celule latente diseminate responsabile de formarea metastazelor târzii [ 120]. Cu toate acestea, potrivnicia nu poate fi singurul mecanism responsabil de chimiresistența DTC-urilor. Recent, Carlson și colab. Au demonstrat într-un model experimental de cancer de sân că chimioterapia a fost de fapt capabilă să reducă substanțial numărul de DTC-uri, dar populația de DTC-uri localizate în vasculatura măduvei osoase (BM) a fost în schimb dublată, arătând că DTC-urile chimio-rezistente erau protejate de terapie de către celulele endoteliale la nișa perivasculară. Inhibând interacțiunile mediate de integrină între DTC-uri și PVN, DTC-urile sensibilizate la chimioterapie fără a induce proliferarea DTC sau exacerbarea toxicităților asociate chimioterapiei, ducând în final la prevenirea metastazelor osoase [ 116 ].

Remarcabil, fenotipul și soarta DTC-urilor depind, de asemenea, în strânsă dependență de microambientul tumoral primar [ 121 ]. Interesant este că s-a dovedit că microambientele hipoxice controlează eterogenitatea celulelor tumorale diseminate în cancerul de la nivelul capului și gâtului și al sânului printr-un mecanism mediat NR2F1 care generează DTC-uri latente capabile să se sustragă chimioterapiei. Aceste dovezi susțin ipoteza că amorsarea pe site-ul tumorii primare ar putea fi un factor determinant crucial al aptitudinii metastatice [ 122 ].

În mod special, existența unei nișe rezistente la chimio-rezistentă care dictează răspuns terapeutic a fost, de asemenea, demonstrată în malignitățile hematopoietice. Într-un model de șoarece al limfomului Burkitt, chimioterapia a cauzat eliberarea IL-6 și Timp-1 de către timus ca răspuns la deteriorarea ADN-ului, creând o nișă protectoare și chimmo-rezistentă care să susțină supraviețuirea bolii reziduale minime responsabile de recidiva tumorii [ 123 ].

Astfel, chimioterapiile convenționale, în ciuda inducerii regresiei tumorale, pot promova simultan în locații anatomice selectate crearea unor nișe rezistente la chimiozistente capabile să protejeze celulele tumorale competente pentru recurența tumorii.

6. Observații finale

În mai multe tipuri de tumori, chimioterapia a demonstrat până în prezent un potențial nesatisfăcător general pentru a contracara și controla diseminarea metastatică chiar și atunci când s-a obținut un răspuns parțial sau complet la locul tumorii primare [ 4 ]. Această problemă clinică ar putea fi în parte legată de răspunsurile gazdei la activarea chimioterapiei care activează mecanisme reactive și reparatorii capabile să încurajeze generarea de CSC-uri, celulele tumorale primare de scăpare și colonizarea la distanță [ 7 ] ( Fig. 2 ).

Fig. 2

CTC izolate în sângele pacientului reprezintă o mare fereastră de oportunitate pentru a evalua modificările cauzate de chimioterapia în tumorile primare / metastaze, fără a fi nevoie de biopsii în serie [ 95 ]. Biopsiile lichide pot oferi posibilitatea unică de a monitoriza în timp real selecția /  generarea de novo a unei populații mai agresive mezenchimale / asemănătoare tulpinelor, probabil indusă de chimioterapie, în asociere cu eliberarea sistemică indusă de chimioterapie de citokine inflamatorii care promovează recrutarea și / sau activarea de celule stromale pro-metastatice ( Fig. 2 ). Microambientul joacă un rol fundamental în promovarea tumorii și afectează puternic toate etapele diferite de formare a metastazelor, precum și chimioresistența [55] ,  [56],  [57] ] ( Fig. 2 ). Prin urmare, modificările reactive ale celulelor stromale după chimioterapie ar putea reprezenta un alt aspect al metastazei paradoxale care promovează activitatea chimioterapiei.

O analiză mai cuprinzătoare a discuției încrucișate a stromalului tumoral, o înțelegere mai profundă a mecanismelor prin care chimioterapia poate selecta și / sau genera grupul de CSC persistente și metastatice și identificarea diferitor mediatori ai micro-mediului activat de chimioterapie cu efecte pro-metastatice poate rezulta în ținte terapeutice noi pentru creșterea eficacității chimioterapiei

Conform răspunsului individual al gazdei, posibilitatea de a selecta acei pacienți care ar putea avea un risc mai mare de a dezvolta metastaza indusă de chimioterapie ar putea fi relevantă din punct de vedere clinic pentru a îmbunătăți conceptul unei strategii terapeutice adaptate, evitând tratamente ineficiente și potențial toxice pentru pacienți și propunând strategii terapeutice mai benefice.

Declarație de interes competitiv

Autorii declară că nu există conflicte de interese

Recunoasteri

Dr. Giulia Bertolini este susținută de Roche Italia și Fondazione Umberto Veronesi. Lucrările din laboratoarele autorilor au fost susținute de Asociația Italiană pentru Cercetarea Cancerului (AIRC) subvenții IG ( LR IG21431 ;  GS IG18812 ) și Ministerul Sănătății italian acordă RF ( SS RF-2018-12367026 ;  LR RF-2016-02362946 ).

Referințe

[1] RL Siegel, KD Miller, A. Jemal Statistici privind cancerul, anul 2019, CA Cancer J. Clin., 69 (1) (2019), p. 7-34 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [2] FP Madorsky Rowdo, A. Baron, M. Urrutia, J. Mordoh Imunoterapie în cancer: o luptă între tumori și sistemul imunitar; câștigi unii, pierzi ceva Front. Immunol., 6 (2015), p. 127 Google Scholar [3] LE Giroux, C. Dumenil, C. Julie, V. Giraud, J. Dumoulin, S. Labrune, T. Chinet Imunoterapia revoluționează terapia cancerului pulmonar cu celule mici: rezultate, perspective și noi provocări Eur . J. Cancer, 78 (2017), p. 16-23 Google Scholar [4]A. Inno, RG Lo, M. Salgarello, G. Corrao, R. Casolino, G. Galli, A. Modena, L. Romano, S. Pusceddu, FG Greco, MC Garassino, S. Gori Peisajul în evoluție a criteriilor pentru evaluarea răspunsului tumoral în era imunoterapiei împotriva cancerului: de la Karnofsky la iRECIST Tumori, 104 (2) (2018), p. 88-95 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [5] KD Miller, RL Siegel, CC Lin, AB Mariotto , JL Kramer, JH Rowland, KD Stein, R. Alteri, A. Jemal Tratamentul cancerului și statistici de supraviețuire, 2016 CA Cancer J. Clin., 66 (4) (2016), p. 271-289 CrossRef View Record în Scopus Google Academic [6] MS Chatwal, T. TanvetyanonChimioterapia combinată și imunoterapia în cancerul pulmonar metastatic non-pulmonar: un regres pentru medicina personalizată? Transl. Lung Cancer Res., 7 (supliment 3) (2018), pp. S208-S210 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [7] JA Wargo, A. Reuben, ZA Cooper, KS Oh, RJ Sullivan Efecte imune ale chimioterapiei, radiațiilor , și terapie țintită și oportunități de combinație cu imunoterapie Semin. Oncol., 42 (4) (2015), p. 601-616 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [8] GS Karagiannis, JS Condeelis, MH Oktay Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translațieClin. Exp. Metastasis, 35 (4) (2018), p. 269-284 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [9] OA Martin, RL Anderson, K. Narayan, MP MacManus Mobilizarea celulelor tumorale circulante în timpul terapiei cancerului cauzează metastaze? Nat. Rev. Clin. Oncol., 14 (1) (2017), p. 32-44 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [10] RA Burrell, C. Swanton Eterogeneitatea tumorii și evoluția rezistenței la medicamente policlonale Mol. Oncol., 8 (6) (2014), p. 1095-1111 Articolul Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [11] H. Easwaran, HC Tsai, SB BaylinEpigenetica cancerului: eterogenitatea tumorii, plasticitatea stărilor asemănătoare tulpinii și rezistența la medicamente Mol. Cell, 54 (5) (2014), p. 716-727 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [12] JA Magee, E. Piskounova, SJ Morrison Celulele stem cancerului: impact, eterogenitate și incertitudine Cancer Cell, 21 (3) (2012), p. 283-296 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [13] JP Sullivan, JD Minna, JW Shay Dovadă pentru auto-reînnoirea celulelor stem cu cancer pulmonar și implicațiile lor în inițierea tumorii, progresie, și terapie țintită Cancer Metastasis Rev., 29 (1) (2010), p. 61-72 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [14] JE Visvader, GJ Lindeman Celulele stem Cancer: starea actuală și complexitatea în evoluție Cell Stem Cell, 10 (6) (2012), p. 717-728 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [ 15] TB Steinbichler, J. Dudas, S. Skvortsov, U. Ganswindt, H. Riechelmann, II Skvortsova Rezistența terapiei mediate de celulele stem canceroase Semin. Cancer Biol., 53 (2018), p. 156-167 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [16]V. Adorno-Cruz, G. Kibria, X. Liu, M. Doherty, DJ Junk, D. Guan, C. Hubert, M. Venere, E. Mulkearns-Hubert, M. Sinyuk, A. Alvarado, AI Caplan, J. Rich, SL Gerson, J. Lathia, H. Liu Celulele stem cancerului: vizând rădăcinile cancerului, semințele metastazelor și surse de rezistență la terapie Cancer Res., 75 (6) (2015), p. 924-929 View Record in Scopus Google Scholar [17] Y. An, WM Ongkeko ABCG2: cheia rezistenței la chimiorezistența în celulele stem cancerului? Opinia experților. Metab de droguri. Toxicol., 5 (12) (2009), p. 1529-1542 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [18] R. Januchowski, K. Wojtowicz, M. Zabel Rolul aldehidei dehidrogenazei (ALDH) în rezistența la medicamente împotriva canceruluiBiomed. Pharmacother., 67 (7) (2013), p. 669-680 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [19] W. Chen, J. Dong, J. Haiech, MC Kilhoffer, M. Zeniou Quiescence de celule stem canceroase și plasticitatea ca provocări majore în terapia cancerului Stem Cells Int., 2016 (2016), articolul 1740936 Google Scholar [20] A. Singh, J. Settleman EMT, celulele stem cancerului și rezistența la medicamente: o axa emergentă a răului în războiul din cancer Oncogene, 29 (34) (2010), p. 4741-4751 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [21] T. Shibue, RA WeinbergEMT, CSC și rezistența la medicamente: legătura mecanică și implicațiile clinice Nat. Rev. Clin. Oncol., 14 (10) (2017), p. 611-629 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [22] L. Ombrato, I. Malanchi Universul EMT: spațiu între diseminarea celulelor canceroase și inițierea metastazelor . Crit. Rev. Oncog., 19 (5) (2014), p. 349-361 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [23] S. Lamouille, J. Xu, R. Derynck Mecanismele moleculare ale tranziției epiteliale-mezenchimale Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 15 (3) (2014), p. 178-196 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [24]T. Brabletz, R. Kalluri, MA Nieto, RA Weinberg EMT în cancer Nat. Rev. Cancer, 18 (2) (2018), p. 128-134 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [25] X. Zheng, J. L. Carstens, J. Kim, M. Scheible, J. Kaye, H. Sugimoto, CC Wu, VS LeBleu, R. Kalluri Tranziția epitelială-la-mezenchimală este dispensabilă pentru metastaze, dar induce chimiresistență în cancerul pancreatic Nature, 527 (7579) (2015), p. 525-530 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [26] MK Jolly, KE Ware, S. Gilja, JA Somarelli, H. Levine EMT și MET: necesare sau permisive pentru metastaze? Mol. Oncol., 11 (7) (2017), p. 755-769 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [27] MK Jolly, M. Boareto, B. Huang, D. Jia, M. Lu, E. Ben-Jacob, J. N. Onuchic, H. Levine Implicații ale fenotipului hibrid epitelial / mezenchimal în metastaze Față. Oncol., 5 (2015), p. 155 Google Scholar [28] LG Daenen, JM Houthuijzen, GA Cirkel, JM Roodhart, Y. Shaked, EE Voest Mecanismele mediate de gazdă induse de tratament, care reduc eficacitatea terapiilor antitumorale Oncogene, 33 (11) (2014), p. 1341 -1347 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [29] LG Daenen, JM Roodhart, M. van Amersfoort, M. Dehnad, W. Roessingh, LH Ulfman, PW Derksen, EE VoestChimioterapia îmbunătățește formarea metastazei prin intermediul celulelor endoteliale care exprimă VEGFR-1 Cancer Res., 71 (22) (2011), p. 6976-6985 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [30] D. Vyas, G. Laput, AK Vyas Chimioterapie -inflamarea îmbunătățită poate duce la eșecul terapiei și metastazelor Onco. Ther., 7 (2014), p. 1015-1023 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [31] G. Bertolini, L. Gatti, L. Roz „tulpina” ciclului celulelor chimiresistenței, 9 (4) (2010), pp. 628-629 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [32] C. Holohan, SS Van, DB Longley, PG JohnstonRezistența la droguri împotriva cancerului: o paradigmă în evoluție Nat. Rev. Cancer, 13 (10) (2013), p. 714-726 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [33] KH Paraiso, KS Smalley Rezistența la droguri mediată de fibroblast în cancerul Biochem. Pharmacol., 85 (8) (2013), p. 1033-1041 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [34] LR Sanchez, L. Borriello, D. Entenberg, J. S. Condeelis, MH Oktay, GS Karagiannis Rolurile emergente de macrofage în metastaza cancerului și răspuns la chimioterapie J. Leukoc. Biol. (2019) Google Scholar [35]AC Obenauf, Y. Zou, AL Ji, S. Vanharanta, W. Shu, H. Shi, X. Kong, MC Bosenberg, T. Wiesner, N. Rosen, RS Lo, J. Massague Secretomele tumorale induse de terapie promovează rezistența și progresie tumorală Nature, 520 (7547) (2015), p. 368-372 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [36] C. DI, Y. Zhao Rezistență la medicamente multiple datorită rezistenței la celulele stem și progresului tratamentului cu celule stem în cancer (Revizuire) Exp. Ther. Med., 9 (2) (2015), p. 289-293 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [37] T. Oskarsson, E. Batlle, J. Massague Celulele stem metastatice: surse, nișe și căi vitale Cell Stem Cell, 14 (3) (2014), p. 306-321Articol Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [38] SM McAuliffe, SL Morgan, GA Wyant, LT Tran, KW Muto, YS Chen, KT Chin, JC Partridge, BB Poole, KH Cheng, J. Daggett Jr, K. Cullen , E. Kantoff, K. Hasselbatt, J. Berkowitz, MG Muto, RS Berkowitz, JC Aster, UA Matulonis, DM Dinulescu Targeting Notch, o cale cheie pentru celulele stem de cancer ovarian, sensibilizează tumorile la terapia cu platină Proc Natl Acad Sci SUA, 109 (43) (2012), p. E2939-E2948 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [39] MD Friedman, DS Jeevan, M. Tobias, R. Murali, M. Jhanwar-UniyalDirecționarea celulelor stem cancerului în glioblastom multiforme folosind inhibitori mTOR și agentul diferențiator al acidului retinoic all-trans Oncol. Rep., 30 (4) (2013), p. 1645-1650 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [40] M. Moro, G. Bertolini, U. Pastorino, L. Roz, G. Sozzi Tratamentul combinat cu all- acidul retinoic împiedică îmbogățirea indusă de cisplatină a celulelor inițiante de tumoră CD133 + și dezvăluie eterogenitatea compartimentului de celule stem Cancer în cancerul pulmonar J. Thorac. Oncol., 10 (7) (2015), p. 1027-1036 Articolul Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [41] MT Shekhani, AS Jayanthy, N. Maddodi, V. SetaluriCelulele stem canceroase și transdiferențierea tumorii: implicații pentru strategii terapeutice noi Am. J. Stem Cells, 2 (1) (2013), p. 52-61 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [42] Y. Li, HA Rogoff, S. Keates, Y. Gao, S. Murikipudi, K. Mikule, D. Leggett, W. Li, AB Pardee, CJ Li Suprimarea recidivei cancerului și a metastazelor prin inhibarea tulburării cancerului Proc Natl Acad Sci SUA, 112 (6) (2015), p. 1839-1844 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [ 43] V. Plaks, N. Kong, Z. Werb Nișa celulelor stem cancerului: cât de esențială este nișa în reglarea tulpinii celulelor tumorale? Cell Stem Cell, 16 (3) (2015), p. 225-238 Articolul Descarcă PDFVizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [44] FM Vallette, C. Olivier, F. Lezot, L. Oliver, D. Cochonneau, L. Lalier, PF Cartron, D. Heymann Dormant, celule calme, tolerante și persistente: patru sinonime pentru aceeași țintă în cancerul Biochem. Pharmacol., 162 (2019), p. 169-176 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [45] A. Recasens, L. Munoz Targeting Cancerul dormitorului celulelor Tendințe Farmacol. Sci., 40 (2) (2019), p. 128-141 Articol Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [46] ML De Angelis, F. Francescangeli, TF La, A. ZeunerPlasticitatea celulelor stem și dormința în dezvoltarea rezistenței la terapia cancerului Față. Oncol., 9 (2019), pag. 626 Google Scholar [47] JP Thiery, CT Lim Diseminarea tumorilor: o afecțiune EMT Cancer Cell, 23 (3) (2013), p. 272-273 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [48] F. Facchinetti, F . Andriani, G. Bertolini, E. Baldoli, M. Moro, P. Casalini, R. Caserini, M. Milione, G. Leone, G. Pelosi, U. Pastorino, G. Sozzi, L. Roz Conversia la tulpină starea celulară ca răspuns la indicii microambientale este reglată de echilibrul dintre caracteristicile epiteliale și mezenchimale în celulele canceroase pulmonare Mol. Oncol., 10 (2) (2016), p. 253-271 Google Scholar[49] MK Jolly, JA Somarelli, M. Sheth, A. Biddle, SC Tripathi, AJ Armstrong, SM Hanash, SA Bapat, A. Rangarajan, H. Levine Fenotipurile epiteliale / mezenchimale hibride promovează metastaza și rezistența terapiei în carcinoamele Farmacol. Ther., 194 (2019), p. 161-184 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [50] MK Jolly, B. Huang, M. Lu, SA Mani, H. Levine, E. Ben-Jacob Spre elucidare conexiunea dintre tranzițiile epitelial-mezenchimale și tulpina J. R. Soc. Interfață, 11 (101) (2014) 20140962 Google Scholar [51]I. Salmon, I. Pastushenko, A. Brisebarre, A. Sifrim, M. Fioramonti, T. Revenco, S. Boumahdi, KA Van, D. Brown, V. Moers, S. Lemaire, CS De, E. Minguijon, C. Balsat, Y. Sokolow, C. Dubois, CF De, S. Scozzaro, F. Sopena, A. Lanas, N. D’Haene, JC Marine, T. Voet, PA Sotiropoulou, C. Blanpain Identificarea tumorii stări de tranziție apărute în timpul EMT Nature, 556 (7702) (2018), p. 463-468 Google Scholar [52] PG Santamaría, G. Moreno-Bueno, A. Cano Contribuția plasticității epiteliale la rezistența terapiei J. Clin. Med., 8 (5) (2019) Google Scholar [53] D. Allan, D. Jia, L. Li, S. Andrew, X. Li, J. Lee, G. Ji, Z. Yao, S. Gadde , D. Figeys, L. WangO buclă inflamatorie autocrină înainte-feedback după retragerea chimioterapiei facilitează repopularea celulelor canceroase de sân rezistente la medicamente Cell Death Dis., 8 (7) (2017), p. e2932 Google Scholar [54] AV Kurtova, J. Xiao, Q. Mo, S. Pazhanisamy, R. Krasnow, SP Lerner, F. Chen, TT Roh, E. Lay, PL Ho, KS Chan Repopularea tumorii indusă de PGE2 abrogă chemoresistența cancerului vezicii urinare Nature, 517 (7533) (2015), p. 209-213 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [55] S. Duan, Y. Tsai, P. Keng, Y. Chen, SO Lee, Y. ChenSemnalizarea IL-6 contribuie la rezistența la cisplatină în cancerul pulmonar cu celule non-mici prin reglarea în sus a moleculelor asociate reparației anti-apoptotice și ADN-ului Oncotarget, 6 (29) (2015), p. 27651-27660 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [56] CJ Creighton, X. Li, M. Landis, JM Dixon, VM Neumeister, A. Sjolund, DL Rimm, H. Wong, A. Rodriguez, JI Herschkowitz, C. Fan, X. Zhang, X. He , A. Pavlick, MC Gutierrez, L. Renshaw, AA Larionov, D. Faratian, SG Hilsenbeck, CM Perou, MT Lewis, JM Rosen, JC Chang Cancere de sân reziduu după terapia convențională prezintă mesenchimale, precum și caracteristici inițiante de tumori Proc Natl Acad Sci SUA, 106 (33) (2009), p. 13820-13825 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [57] C. Kroger, A. Afeyan, J. Mraz, EN Eaton, F. Reinhardt, YL Khodor, P. Thiru, B. Bierie, X. Ye, CB Burge, RA Weinberg Achiziția de o stare hibridă E / M este esențială pentru tumorigenicitatea celulelor canceroase de sân bazal Proc Natl Acad Sci SUA, 116 (15) (2019), pp. 7353-7362 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [58] G. Sozzi, G. Bertolini, L. Roz, P. Perego, M. Tortoreto, E. Fontanella, L. Gatti, G. Pratesi, A. Fabbri, F. Andriani, S. Tinelli, E. Roz, R. Caserini, S. Lo Vullo , T. Camerini, L. Mariani, D. Delia, E. Calabro, U. Pastorino Celulele CD133 + cancer pulmonar cu un grad ridicat de tumoră prezintă caracteristici asemănătoare tulpinii și sunt salvate de tratamentul cu cisplatinăProc Natl Acad Sci SUA, 106 (38) (2009), p. 16281-16286 Google Scholar [59] G. Sozzi, G. Bertolini, L. D’Amico, M. Moro, E. Landoni, P. Perego, R. Miceli, L. Gatti, F. Andriani, D. Wong, R. Caserini, M. Tortoreto, M. Milione, R. Ferracini, L. Mariani, U. Pastorino, I. Roato, L. Roz Microenvironment-modulated metastatic CD133 + / CXCR4 + / EpCAM- celulele care inițiază cancerul pulmonar susțin diseminarea tumorii și se corelează cu prognostic slab Cancer Res., 75 (17) (2015), p. 3636-3649 Google Scholar [60] L. Monfregola, L. Portella, R. Vitale, LS De, C. D’Alterio, C. Ierano, M. Napolitano, A. Riccio, MN Polimeno, A. Barbieri, A. Luciano, A. Ciarmiello, C. Arra, G. Castello, P. Amodeo, S. ScalaDezvoltarea preclinică a unei clase noi de antagonist CXCR4 care afectează creșterea tumorilor solide și metastaze PLoS One, 8 (9) (2013), articolul e74548 Google Scholar [61] MS Di, FS Di Leva, AM Trotta, D. Brancaccio, L. Portella , M. Aurilio, S. Tomassi, A. Messere, D. Sementa, S. Lastoria, A. Carotenuto, E. Novellino, S. Scala, L. Marinelli Relații structură-activitate și caracterizare biologică a unui roman, potențial și antagonist al receptorului de chemokine CXC stabil 4 seric (CXCR4) J. Med. Chem., 60 (23) (2017), p. 9641-9652 Google Scholar [62] B. Auffinger, AL Tobias, Y. Han, G. Lee, D. Guo, M. Dey, MS Lesniak, AU AhmedConversia celulelor canceroase diferențiate în celule stem similare cancerului într-un model de glioblastom după chimioterapie primară Cell Death Differ., 21 (7) (2014), pp. 1119-1131 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [63] NK Altorki, GJ Markowitz, D. Gao, JL Port, A. Saxena, B. Stiles, T. McGraw, V. Mittal Microambientul pulmonar: un regulator important al creșterii tumorii și al metastazelor Nat. Rev. Cancer, 19 (1) (2019), p. 9-31 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [64] F. Runa, S. Hamalian, K. Meade, P. Shisgal, PC Grey, JA Kelber Microenvironnement Tumor eterogenitate: provocări și oportunitățiCurr. Mol. Biol. Rep., 3 (4) (2017), p. 218-229 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [65] MR Junttila, FJ de Sauvage Influența heterogenității micro-mediului tumoral asupra răspunsului terapeutic Nature, 501 (7467) (2013 ), pp. 346-354 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [66] Y. Sun, J. Campisi, C. Higano, TM Beer, P. Porter, I. Coleman, L. True, PS Nelson Daune indusă de tratament la microambientul tumoral promovează rezistența la terapia cancerului de prostată prin WNT16B Nat. Med., 18 (9) (2012), p. 1359-1368 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [67]WJ Chen, CC Ho, YL Chang, HY Chen, CA Lin, TY Ling, YSS Yu SL, YJ Chen, CY Lin, SH Pan, HY Chou, YJ Chen, GC Chang, WC Chu, YM Lee, JY Lee, PJ Lee, KC Li, HW Chen, PC Yang Fibroblastele asociate cancerului reglează plasticitatea tulburării cancerului pulmonar prin semnalizare paracrină Nat. Commun., 5 (2014), p. 3472 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [68] Y. Shintani, A. Fujiwara, T. Kimura, T. Kawamura, S. Funaki, M. Minami, M. Okumura IL-6 secretat de fibroblastele asociate cancerului mediază chemoresistența în NSCLC prin creșterea semnalului de tranziție epitelial-mezenchimală J. Thorac. Oncol., 11 (9) (2016), p. 1482-1492 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [69] R. Kanzaki, H. Naito, K. Kise, K. Takara, D. Eino, M. Minami, Y. Shintani, S. Funaki, T. Kawamura, T. Kimura, M. Okumura, N. Takakura Gas6 derivat din fibroblastele asociate cancerului promovează migrarea celulelor canceroase pulmonare care exprimă Axl în timpul chimioterapiei Sci. Rep., 7 (1) (2017), pag. 10613 Google Scholar [70] PA Toste, AH Nguyen, BE Kadera, M. Duong, N. Wu, I. Gawlas, LM Tran, M. Bikhchandani, L. Li, SG Patel, DW Dawson, TR Donahue Inflamatorie indusă de chimioterapie semnătura genei și fenotip protumorigenic în CAF-urile pancreatice prin MAPK Mol -Stress-Associated Mol. Cancer Res., 14 (5) (2016), p. 437-447 CrossRef View Record in ScopusGoogle Scholar [71] KE Richards, AE Zeleniak, ML Fishel, J. Wu, LE Littlepage, R. Hill Exosomii fibroblastici asociați cu cancerul reglează supraviețuirea și proliferarea celulelor canceroase pancreatice Oncogene, 36 (13) (2017), p. 1770 -1778 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [72] O. Fortunato, P. Gasparini, M. Boeri, G. Sozzi Exo-miRNAs ca un nou instrument pentru biopsia lichidă în cancerul de cancer pulmonar (Basel), 11 (6) ( 2019) Google Scholar [73] M. Wang, F. Yu, H. Ding, Y. Wang, P. Li, K. Wang Funcția emergentă și valorile clinice ale microRNA-urilor exosomale în cancerul Mol. Ther. Acide nucleare, 16 (2019), p. 791-804 Articolul Descarcă PDFCrossRef View Record în Scopus Google Scholar [74] JL Hu, W. Wang, XL Lan, ZC Zeng, YS Liang, YR Yan, FY Song, FF Wang, XH Zhu, WJ Liao, WT Liao, YQ Ding, L. Liang CAF-urile exosomelor secretate promovează metastaza și rezistența la chimioterapie prin îmbunătățirea tulpinii celulare și a tranziției epitelial-mezenchimale în cancerul colorectal Mol. Cancer (2019), pag. 18 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [75] CE Lewis, JW Pollard Rolul distinct al macrofagelor în microenvironnementul tumoral Cancer Res., 66 (2) (2006), p. 605-612 View Record in Scopus Google Scholar [76] Premier De, CE LewisReglarea macrofagelor a răspunsurilor tumorale la terapii anticancer Cancer Cell, 23 (3) (2013), p. 277-286 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [77] PM De, CE Lewis Cancer: macrofagele limitează chimioterapia Nature, 472 (7343) (2011), p. 303-304 Google Scholar [78] L. Irlanda, A. Santos, MS Ahmed, C. Rainer, SR Nielsen, V. Quaranta, U. Weyer-Czernilofsky, DD Engle, PA Perez-Mancera, SE Coupland, A. Taktak, T. Bogenrieder, DA Tuveson, F. Campbell, MC Schmid, A. Mielgo Chemoresistența în cancerul pancreatic este determinată de factori de creștere de insulină, derivați de stroma Cancer Res., 76 (23) (2016) , p. 6851-6863 Înregistrare CrossRef View în ScopusGoogle Scholar [79] X. Yin, X. Zhu, H. Shen, M. Yang, H. Wei, Q. Chen, F. Feng, Y. Liu, W. Xu, Y. Li Macrofagii derivați exosomi livrează miR- 223 la celulele canceroase ovariene epiteliale pentru a genera un fenotip chimiresistant J. Exp. Clin. Cancer Res. (2019), pag. 38 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [80] SK Bandari, A. Purushothaman, VC Ramani, GJ Brinkley, DS Chandrashekar, S. Varambally, JA Mobley, Y. Zhang, EE Brown, I. Vlodavsky, RD Sanderson Chimioterapia induce secreția exosomilor încărcați cu heparanază care degradează matricea extracelulară și afectează comportamentul tumorilor și celulelor gazdă Matrix Biol., 65 (2018), p. 104-118 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [81] B. Sainz Jr., E. Carron, M. Vallespinos, HL Machado Cancerul de celule stem și macrofage: implicații în biologia tumorală și strategiile terapeutice Mediators Inflamm., 2016 (2016), articolul 9012369 Google Scholar [82] JB Mitchem, DJ Brennan, BL Knolhoff, BA Belt, Y. Zhu, DE Sanford, L. Belaygorod, D. Carpenter, L. Collins, D. Piwnica-Worms, S. Hewitt, GM Udupi, WM Gallagher , C. Wegner, BL West, A. Wang-Gillam, P. Goedegebuure, DC Linehan, DG DeNardo Direcționarea macrofagelor care se infiltrează asupra tumorilor scade celulele care inițiază tumora, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapice Cancer Res., 73 (3) ( 2013), p. 1128-1141 CrossRefVizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [83] DG DeNardo, DJ Brennan, E. Rexhepaj, B. Ruffell, SL Shiao, SF Madden, WM Gallagher, N. Wadhwani, SD Keil, SA Junaid, HS Rugo, ES Hwang, K. Complexitatea leucocită a Jirstrom, BL West, LM Coussens prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglementează funcțional răspunsul la chimioterapie Cancer Discov., 1 (1) (2011), p. 54-67 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [84] S. Acharyya T. Oskarsson, S. Vanharanta, S. Malladi, J. Kim, PG Morris, K. Manova-Todorova, M. Leversha, N. Hogg, VE Seshan, L. Norton, E. Brogi, J. Massague A CXCL1 paracrine rețeaua leagă chimiresistența și metastaza cancerului , Cell, 150 (1) (2012), p. 165-178Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [85] MA Venneri, PM De, M. Ponzoni, F. Pucci, C. Scielzo, E. Zonari, R. Mazzieri, C. Doglioni, L. Naldini Identificarea proiegiogenic TIE2- exprimarea monocitelor (TEM) în sângele periferic uman și cancerul Blood, 109 (12) (2007), p. 5276-5285 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [86] ML Squadrito, M. De Palma Reglarea macrofagelor angiogenezei tumorale: implicații pentru terapia cancerului Mol. Aspecte Med., 32 (2) (2011), p. 123-145 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [87]R. Hughes, BZ Qian, C. Rowan, M. Muthana, I. Keklikoglou, OC Olson, S. Tazzyman, S. Danson, C. Addison, M. Clemons, AM Gonzalez-Angulo, JA Joyce, PM De, J.W. Pollard, CE Lewis Macrofagele perivasculare M2 stimulează recidiva tumorală după chimioterapie Cancer Res., 75 (17) (2015), p. 3479-3491 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [88] ES Nakasone, HA Askautrud, T. Kees, J.H. Park, V. Plaks, AJ Ewald, M. Fein, MG Rasch, YX Tan, J. Qiu, J. Park, P. Sinha, MJ Bissell, E. Frengen, Z. Werb, M. Egeblad Imaging Interacțiuni tumora-stroma în timpul chimioterapiei dezvăluie contribuții ale microambientului la rezistență Cancer Cell, 21 (4) (2012), p. 488-503 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [89] BD Robinson, GL Sica, YF Liu, TE Rohan, FB Gertler, JS Condeelis, JG Jones Microambientul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un marker prognostic potențial legat de diseminarea hematogenă Clin. Cancer Res., 15 (7) (2009), p. 2433-2441 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [90] TE Rohan, X. Xue, HM Lin, TM D’Alfonso, PS Ginter, MH Oktay, B.D. Robinson , M. Ginsberg, FB Gertler, AG Glass, JA Sparano, JS Condeelis, JG Jones Microambientul tumoral al metastazelor și riscul metastazelor îndepărtate ale cancerului de sân J. Natl. Cancer Inst., 106 (8) (2014) Google Scholar [91]GS Karagiannis, JM Pastoriza, Y. Wang, AS Harney, D. Entenberg, J. Pignatelli, VP Sharma, EA Xue, E. Cheng, TM D’Alfonso, JG Jones, J. Anampa, TE Rohan, JA Sparano, J.S. Condeelis, MH Oktay Chimioterapia neoadjuvantă induce metastaza cancerului de sân printr-un mecanism mediat TMEM Sci. Transl. Med., 9 (397) (2017) Google Scholar [92] N. Linde, M. Casanova-Acebes, MS Sosa, A. Mortha, A. Rahman, E. Farias, K. Harper, E. Tardio, TI Reyes , J. Jones, J. Condeelis, M. Merad, JA guirre-Ghiso Macrofagele orchestrate cancer de sân diseminarea precoce și metastaza Nat. Commun., 9 (1) (2018), p. 21 Scholar Google [93] L. Volk-Draper, K. Hall, C. Griggs, S. Rajput, P. Kohio, D. DeNardo, S. RanTerapia Paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4 Cancer Res., 74 (19) (2014), p. 5421-5434 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [94] C. Alix-Panabieres, K. Pantel Aplicații clinice ale celulele tumorale care circulă și ADN-ul tumoral circulant ca biopsie lichidă Cancer Discov., 6 (5) (2016), p. 479-491 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [95] DT Ting, DT Miyamoto, M. Toner, S. Maheswaran, DA Haber Analiza cu o singură celulă a celulelor tumorale circulante ca o fereastră spre heterogeneitatea tumorii Harb Spring Spring. Symp. Quant. Biol. (2017) Google Scholar [96] TA Yap, D. Lorente, A. Omlin, D. Olmos, JS de BonoCelulele tumorale circulante: un biomarker multifuncțional Clin. Cancer Res., 20 (10) (2014), p. 2553-2568 CrossRef Google Scholar [97] TM Gorges, A. Kuske, K. Rock, O. Mauermann, V. Muller, S. Peine, K. Verpoort, V. Novosadova, M. Kubista, S. Riethdorf, K. Pantel Aderarea heterogenității tumorii prin profilarea transcriptom multiplex a celulelor tumorale unice circulante Clin. Chem., 62 (11) (2016), p. 1504-1515 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [98] C. Agnoletto, F. Corra, L. Minotti, F. Baldassari, F. Crudele, WJJ Cook, d ‘Adamo AP Di LG, P. Gasparini, S. Volinia Eterogeneitate în celulele tumorale circulante: relevanța subsetului de celule stemCancers (Basel), 11 (4) (2019) Google Scholar [99] I. Baccelli, A. Schneeweiss, S. Riethdorf, A. Stenzinger, A. Schillert, V. Vogel, C. Klein, M. Saini, T Bauerle, M. Wallwiener, T. Holland-Letz, T. Hofner, M. Sprick, M. Scharpff, F. Marme, HP Sinn, K. Pantel, W. Weichert, A. Trumpp Identificarea unei populații de sânge care circulă celule tumorale de la pacienți cu cancer de sân care inițiază metastaze într-un test de xenografă Nat. Biotechnol., 31 (6) (2013), p. 539-544 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [100] L. Zhang, LD Ridgway, MD Wetzel, J. Ngo, W. Yin, D. Kumar, J.C. Goodman , MD Groves, D. MarchettiIdentificarea și caracterizarea CTC-urilor de cancer de sân competente pentru metastaza creierului Sci. Transl. Med., 5 (180) (2013), articolul 180ra48 CrossRef Google Scholar [101] CJ Miller, CJ Morrow, F. Trapani, RL Metcalf, G. Bertolini, CL Hodgkinson, G. Khandelwal, P. Kelly, M. Galvin , L. Carter, KL Simpson, S. Williamson, C. Wirth, N. Simms, L. Frankliln, K. Frese, DG Rothwell, D. Nonaka, G. Brady, FH Blackhall, C. Dive Celulă non-mică Tumourigenic celule tumorale mezenchimale care circulă cu cancer pulmonar – un studiu clinic de caz Ann. Oncol. (2016) Google Scholar [102]M. Toner, M. Yu, A. Bardia, BS Wittner, SL Stott, ME Smas, DT Ting, SJ Isakoff, JC Ciciliano, MN Wells, AM Shah, KF Concannon, MC Donaldson, LV Sequist, E. Brachtel, D Sgroi, J. Baselga, S. Ramaswamy, DA Haber, S. Maheswaran Celulele tumorale ale sânului circulant prezintă modificări dinamice în compoziția epitelială și mezenchimică Science, 339 (6119) (2013), pp. 580-584 Google Scholar [103] M.A. Papadaki, G. Stoupis, PA Theodoropoulos, D. Mavroudis, V. Georgoulias, S. Agelaki Celulele tumorale care circulă cu tulpină și epitelial-la-mezenchimal sunt caracteristici chemoresistante și predictive ale rezultatului slab în cancerul de sân metastatic Mol. Cancer Ther., 18 (2) (2019), p. 437-447 CrossRef View Record in ScopusGoogle Scholar [104] EV Kaigorodova, OE Savelieva, LA Tashireva, NA Tarabanovskaya, EI Simolina, EV Denisov, EM Slonimskaya, EL Choynzonov, VM Perelmuter Heterogeneitatea celulelor tumorale circulante în chimioterapia neoadjuvantă a cancerului de sân Molecule, 23 (4) (2018) ) Google Scholar [105] I. Nel, U. Jehn, T. Gauler, AC Hoffmann Profilarea individuală a compoziției de celule tumorale circulante la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici care primesc tratament pe bază de platină . Lung Cancer Res., 3 (2) (2014), p. 100-106 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [106] S. Kasimir-Bauer, AK Bittner, L. Konig, K. Reiter, T. Keller, R. Kimmig, O. HoffmannTerapia sistemică neoadjuvantă primară eradică boala reziduală minimă? Analiza celulelor tumorale diseminate și circulante înainte și după terapie Breast Cancer Res., 18 (1) (2016), p. 20 Google Scholar [107] D. Hanahan, LM Coussens Accesorii la crimă: funcții ale celulelor recrutate în microenvironnementul tumoral Cancer Cell, 21 (3) (2012), p. 309-322 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [108] JA Joyce, JW Pollard Reglarea microambientală a metastazelor Nat. Rev. Cancer, 9 (4) (2009), pp. 239-252 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [109]B. Qian, Y. Deng, JH Im, RJ Muschel, Y. Zou, J. Li, RA Lang, JW Pollard O populație distinctă de macrofage mediază extrădarea, înființarea și creșterea celulelor cancerului de sân metastatic PLoS One, 4 (8) (2009) ), pag. e6562 CrossRef Google Scholar [110] BZ Qian, J. Li, H. Zhang, T. Kitamura, J. Zhang, LR Campion, EA Kaiser, LA Snyder, JW Pollard CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii la sân Nature, 475 (7355) (2011), p. 222-225 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [111] T. Kitamura, BZ Qian, D. Soong, L. Cassetta, R. Noy, G. Sugano, Y. Kato, J Li, JW PollardCascada de chemokine indusă de CCL2 promovează metastaza cancerului de sân prin îmbunătățirea retenției macrofagelor asociate metastazelor J. Exp. Med., 212 (7) (2015), p. 1043-1059 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [112] I. Keklikoglou, C. Cianciaruso, E. Guc, ML Squadrito, LM Spring, S. Tazzyman, L. Lambein, A. Poissonnier, GB Ferraro, C. Baer, ​​A. Cassara, A. Guichard, ML Iruela-Arispe, CE Lewis, LM Coussens, A. Bardia, RK Jain, JW Pollard, PM De Chemotherapy provoacă pro-metastatic extracelular vezicule la modelele de cancer de sân Nat. Cell Biol., 21 (2) (2019), p. 190-202 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [113]G. Liu, Y. Chen, F. Qi, L. Jia, XA Lu, T. He, Y. Fu, L. Li, Y. Luo Agenții chimioterapeutici specifici induc un comportament metastatic prin citokină stromală și tumorală și angiogenă factor signaling J. Pathol., 237 (2) (2015), p. 190-202 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [114] CM Ghajar, H. Peinado, H. Mori, IR Matei, KJ Evason, H. Brazier , D. Almeida, A. Koller, KA Hajjar, DY Stainier, EI Chen, D. Lyden, MJ Bissell Nișa perivasculară reglează somnul tumorii la sân Nat. Cell Biol., 15 (7) (2013), p. 807-817 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [115]C. Calabrese, H. Poppleton, M. Kocak, TL Hogg, C. Fuller, B. Hamner, EY Oh, MW Gaber, D. Finklestein, M. Allen, A. Frank, IT Bayazitov, SS Zakharenko, A. Gajjar , A. Davidoff, RJ Gilbertson O nișă perivasculară pentru celulele stem tumorii cerebrale Cancer Cell, 11 (1) (2007), p. 69-82 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [116] P. Carlson, A. Dasgupta , CA Grzelak, J. Kim, A. Barrett, IM Coleman, RE Shor, ET Goddard, J. Dai, EM Schweitzer, AR Lim, SB Crist, DA Cheresh, PS Nelson, KC Hansen, CM Ghajar Direcționarea nișei perivasculare sensibilizează diseminarea celulelor tumorale la chimioterapie Nat. Cell Biol., 21 (2) (2019), p. 238-250 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [117] MS Sosa, P. Bragado, JA Aguirre-Ghiso Mecanismele de dormință diseminată a celulelor canceroase: un câmp de trezire Nat. Rev. Cancer, 14 (9) (2014), p. 611-622 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [118] JA Aguirre-Ghiso, P. Bragado, MS Sosa Trezirea metastazelor: țintirea cancerului în stare latentă Nat. Med., 19 (3) (2013), p. 276-277 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [119] D. Paez, M.J. Labonte, P. Bohanes, W. Zhang, L. Benhanim, Y. Ning, T Wakatsuki, F. Loupakis, HJ Lenz Dormanța în cancer: un model de diseminare timpurie și reapariție tardivă a canceruluiClin. Cancer Res., 18 (3) (2012), p. 645-653 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [120] GN Naumov, JL Townson, IC MacDonald, SM Wilson, VH Bramwell, AC Groom, Camerele AF ineficacitatea doxorubicinei tratament pe celulele carcinomului mamar dormitor solitar sau metastaze în curs de dezvoltare tardivă Cancer de sân Res. Treat., 82 (3) (2003), pp. 199-206 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [121] Biologia sistemelor metastazelor CA Grzelak, CM Ghajar : cum sunt transmise semnalele macro-ecologice în semne de microenvironnement pentru celulele tumorale diseminate. ? Curr. Opin. Cell Biol., 48 (2017), p. 79-86 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [122] G. Fluegen, A. vivar-Valderas, Y. Wang, M. Padgen, JK Williams, AR Nobre, V. Calvo, JF Cheung, J. J. Bravo-Cordero, D. Entenberg, J. Castracane, V. Verkhusha, PJ Keely, J. Condeelis, JA guirre-Ghiso Eterogeneitatea fenotipică a celulelor tumorale diseminate este presetată de microenvironnementele hipoxice primare ale tumorii Nat. Cell Biol., 19 (2) (2017), p. 120-132 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [123] LA Gilbert, MT Hemann Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului unei nișe chimiresistente Cell, 143 (3) (2010) , pp. 355-366 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie / operatie

Life Extension Magazine®

Emisiune: decembrie 2009

Într-un raport cutremurător, Life Extension® dezvăluie modul în care operatia/ chirurgia convențională face ca cancerul primar să se răspândească (metastaze). Un nou program este dezvăluit care prezintă pașii practice pe care pacienții îi pot face înainte de operație pentru a preveni reapariția cancerului și metastazarea.

De Steven Nemeroff, ND.

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie

Articolul pe care urmează să-l citești este cutremurător. Oferă date copleșitoare și convingătoare că operația în sine este o cauză semnificativă a metastazelor.

Vestea bună este că au fost identificate o mare varietate de metode pentru a proteja împotriva recurenței și metastazelor induse chirurgical. Înarmat cu aceste cunoștințe, un pacient cu cancer poate urma pași simpli înainte de timp pentru a-și îmbunătăți dramatic șansele de vindecare Există atât de multe date convingătoare furnizate în articolul următor încât ar putea fi extinse într-o carte întreagă!

Ați crede că chirurgii de cancer ar descoperi acest lucru ei înșiși. La urma urmei, tot ce este discutat în capitolul următor se bazează pe ceea ce este publicat în literatura științifică revizuită de la egal la egal/ peer to peer. Din păcate, mentalitatea liniei de asamblare a medicilor convenționali duce prea des la aceste decizii importante. După cum veți citi, este esențial ca alegerile corecte să fie luate înainte de operație pentru a obține beneficii optime.

Dorința noastră sinceră este că capitolul următor va educa nu numai pacienții, ci și chirurgii lor într-un mod care va revoluționa modul în care sunt planificate și efectuate intervențiile chirurgicale în viitor. Dacă sunteți un pacient recent diagnosticat cu cancer, sugestiile făcute în acest articol sunt disponibile chiar acum pentru a reduce complicațiile dureroase și care pot pune viața în pericol, protejând în același timp împotriva metastazelor induse chirurgical și reapariției tumorii primare.

Chirurgia / operatia  Cancerului: Ce trebuie să știți înainte de timp

Înlăturarea chirurgicală a tumorii primare a fost piatra de temelie a tratamentului pentru marea majoritate a cazurilor de cancer. Motivul acestei abordări este simplu: dacă puteți scăpa de cancer, pur și simplu îndepărtându-l din corp, atunci se poate realiza o vindecare. Din păcate, această abordare nu ține cont de faptul că, după operație, cancerul se va metastaza frecvent (răspândit la diferite organe). Frecvent, recurența metastatică este mult mai gravă decât tumora inițială. De fapt, pentru multe tipuri de cancer, reapariția metastatică – și nu tumora primară – se dovedește a fi fatală. 1

Într-o ironie șocantă, un corp din ce în ce mai mare de dovezi științifice a dezvăluit că chirurgia cancerului poate crește riscul de metastaze.  Aceasta ar zbura în fața gândirii medicale convenționale, dar faptele sunt incontestabile.

Pentru a înțelege mai bine modul în care intervenția chirurgicală poate crește riscul de metastaze, să discutăm mai întâi procesul efectiv al metastazelor canceroase. O secvență complicată de evenimente trebuie să apară pentru ca cancerul să se răspândească în altă parte a corpului. 2 Celulele canceroase izolate care se desprind de tumora primară trebuie să rupă mai întâi țesutul conjunctiv care înconjoară imediat cancerul. Odată ce celula canceroasă s-a rupt de țesutul conjunctiv din jur, următorul pas este să intre într-un vas de sânge sau limfatic. Acest lucru este mai ușor spus decât făcut, deoarece intrarea într-un vas de sânge necesită celula canceroasă să secrete enzime care degradează membrana subsolului vasului de sânge. 3 Intrarea într-un vas de sânge este de o importanță vitală pentru celula cancerului metastatic aspirant, deoarece folosește fluxul sanguin ca autostradă pentru transportul către alte organe vitale ale corpului – cum ar fi ficatul, creierul sau plămânii – unde poate forma o noua tumoră mortală

Celulele canceroase îngrijesc circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.
Celulele canceroase care circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.

Acum, când celulele canceroase singulare au intrat în cele din urmă în fluxul sanguin, problemele sale abia au început. Călătoria în fluxul sanguin poate fi o călătorie periculoasă pentru celulele canceroase. Turbulența din sângele în mișcare rapidă poate deteriora și distruge celulele canceroase. Mai mult, celulele canceroase trebuie să evite detectarea și distrugerea din globulele albe care circulă în fluxul sanguin.

Pentru a-și finaliza călătoria, celula canceroasă trebuie să respecte mucoasa vasului de sânge, unde se degradează și iese din membrana subsolului vasului de sânge. Sarcina sa finală este de a împrăștia prin țesutul conjunctiv din jur pentru a ajunge la organul care este destinația sa finală. Acum, celula canceroasă se poate înmulți și forma o colonie în creștere, care servește ca temelie pentru un nou cancer metastatic. Timpul lucrează împotriva acestor celule canceroase solitare. Întreaga secvență de evenimente trebuie să se întâmple rapid, deoarece aceste celule au o durată de viață limitată. 1

Acum vedem că metastaza cancerului este un proces complicat și dificil. Plini de pericol, foarte puține celule canceroase independente supraviețuiesc acestei călătorii dificile. 2 Probabilitatea ca celulele canceroase să supraviețuiască acestei călătorii și să formeze metastaze noi poate fi crescută cu orice poate servi acest proces.

Într-un studiu inovator publicat în jurnalul medical Annals of Surgery în 2009, cercetătorii au raportat că chirurgia cancerului în sine poate crea un mediu în organism care scade mult obstacolele pentru metastaza cu care celulele canceroase trebuie să se confrunte în mod normal.

La fel de interesant este revelația că operatia/ chirurgia cancerului poate produce o cale alternativă de metastaze care ocolește barierele naturale. În timpul operației de cancer, îndepărtarea tumorii perturbă aproape întotdeauna integritatea structurală a tumorii și / sau vasele de sânge care alimentează tumora. Acest lucru poate duce la o dispersie neobstrucționată a celulelor canceroase în fluxul sanguin sau la semănarea acestor celule canceroase direct în piept sau abdomen. 4-7 Această „alternativă” indusă de chirurgie poate simplifica mult calea către metastaze.

Pentru a ilustra, un studiu publicat în British Journal of Cancer în 2001 a comparat supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care și-au îndepărtat tumorile chirurgical, cu supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care nu au avut o intervenție chirurgicală. După cum era de așteptat, concluziile au stabilit că operația a îmbunătățit substanțial supraviețuirea în primii ani.

Cu toate acestea, analiza ulterioară a datelor a determinat că femeile care au avut o intervenție chirurgicală au avut un ‘ varf ‘ în riscul de deces la opt ani, ceea ce nu a fost evident în grupul care nu a avut o intervenție chirurgicală.  În interpretarea lor a rezultatelor, autorii studiului au declarat: „O ipoteză rezonabilă pentru a explica modelele observate ale funcțiilor de pericol [riscul de deces prin cancer] este să presupunem că… eliminarea chirurgicala a tumorii primare poate duce la accelerarea bruscă a procesului metastatic. …

Un alt grup de cercetători care au comentat un studiu care examinează tratamentul chirurgical al cancerului de colon au fost mult mai îndrăzneți în concluziile lor: „Această constatare susține cu tărie faptul că operația modifică cursul natural al bolii prin alungirea speranței de viață în cea mai mare parte a populației de pacienți, dar de asemenea, prin scurtarea simultană a supraviețuirii într-un subset de pacienți mai mic. Astfel, atât probele experimentale, cât și cele clinice susțin că operația, deși reduce foarte mult masa tumorală și potențial curativă, în mod paradoxal, poate crește și dezvoltarea metastazelor ” 

Având în vedere aceste constatări tulburătoare, ce pot face persoanele supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerele lor pentru a se proteja de un risc crescut de metastaze? O strategie utilă ar fi examinarea tuturor mecanismelor prin care chirurgia promovează metastazarea și apoi crearea unui plan cuprinzător care să contracareze fiecare dintre aceste mecanisme.

CE TREBUIE SĂ ȘTIȚI: CHIRURGIA CANCERULUI
  • Ar trebui să ne cunoaștem: chirurgia cancerului

    Înlăturarea chirurgicală a cancerului oferă, de obicei, cea mai bună șansă de supraviețuire fără boală.

  • Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că operația de cancer în sine poate crește riscul de metastază (răspândit în alte zone) prin numeroase mecanisme, inclusiv: creșterea aderenței celulelor canceroase, suprimarea funcției imunitare, promovarea angiogenezei și stimularea inflamației.
  • Deoarece boala metastatică este adesea mai mortală decât tumora inițială, este important să se utilizeze strategii de prevenire pentru a preveni metastaza cancerului.
  • Pașii pentru a preveni metastaza cancerului includ: combaterea aderenței celulelor canceroase, susținerea sănătății imunitare, sporirea supravegherii imunitare, inhibarea angiogenezei, minimizarea inflamației și alegerea chirurgilor și anesteziologilor care utilizează tehnici avansate care pot reduce riscul metastatic.
  • Anumiți nutrienți, medicamente, tipuri de anestezie și tehnici chirurgicale sunt asociate cu riscul redus de metastază.

Chirurgia crește aderența celulelor canceroase

Un mecanism prin care chirurgia crește riscul metastazelor este prin îmbunătățirea aderenței celulelor canceroase. Celulele canceroase care s-au desprins de tumora primară utilizează aderența pentru a le stimula capacitatea de a forma metastaze în organele îndepărtate. Aceste celule canceroase trebuie să se poată aglomera și să formeze colonii care se pot extinde și crește. Este puțin probabil ca o singură celulă canceroasă să formeze o tumoare metastatică, la fel cum este puțin probabil ca o persoană să formeze o comunitate înfloritoare. Celulele canceroase folosesc molecule de adeziune – cum ar fi galectina-3 – pentru a le facilita capacitatea de a se aglomera. Prezente pe suprafața celulelor canceroase, aceste molecule acționează ca velcro, permițând celulelor canceroase independente să se adere între ele. 10 celule canceroase care circulă în fluxul sanguin utilizează, de asemenea, molecule de aderență de suprafață de galectină-3 pentru a se fixa pe căptușirea vaselor de sânge. 11 Aderența celulelor tumorale circulante (CTC) la pereții vaselor de sânge este un pas esențial pentru procesul de metastază. La fel cum o persoană care alunecă pe un deal înghețat nu are nicio speranță de a se opri dacă nu se poate apuca de ceva, o celulă canceroasă care nu poate respecta peretele vaselor de sânge va continua să rătăcească prin fluxul de sânge incapabil să formeze metastaze. Imposibil să se lase pe peretele vasului de sânge, aceste celule tumorale care circulă devin ca „nave fără port” și nu sunt în stare să se andocheze. În cele din urmă, globulele albe care circulă în fluxul sanguin vor viza și distruge CTC. Dacă CTC se leagă cu succes de peretele vasului de sânge și își croiește drumul prin membrana subsolului, atunci vor folosi molecule de aderență galectin-3 pentru a adera la organ pentru a forma un nou cancer metastatic. 10

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Din păcate, cercetările au arătat că operația cancerului crește aderența celulelor tumorale. Într-un experiment care a imitat condițiile chirurgicale, oamenii de știință au raportat că legarea celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge a fost crescută cu 250%, comparativ cu celulele canceroase care nu sunt expuse la interventii chirurgicale. Prin urmare, este foarte important ca persoana supusă unei intervenții chirurgicale să ia măsuri care să contribuie la neutralizarea creșterii aderenței celulelor canceroase indusă de chirurgie. Din fericire, un supliment natural numit pectină citrică modificată (MCP) poate face acest lucru. Pectina citrică – un tip de fibră dietetică – nu este absorbită din intestin. Cu toate acestea, pectina citrică modificată a fost modificată astfel încât să poată fi absorbită în sânge și să-și exercite efectele anti-cancer. Mecanismul prin care pectina de citrice modificată inhibă aderența celulelor canceroase este prin legarea la moleculele de aderență de galectină-3 de pe suprafața celulelor canceroase, împiedicând astfel celulele canceroase să se lipească și să formeze un cluster. 13 Pectina citrică modificată poate, de asemenea, să inhibe celulele tumorale care circulă de la blocarea vaselor de sânge. Acest lucru a fost demonstrat printr-un experiment în care pectina citrică modificată a blocat aderarea galectinei-3 la garnitura vaselor de sânge cu un uimitor 95%. Pectina citrică modificată a scăzut în mod substanțial aderența celulelor canceroase de sân la pereții vaselor de sânge. 13

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Cercetări impresionante au documentat puterea pectinei citrice modificate pentru a inhiba direct metastaza cancerului. Într-un studiu publicat în Jurnalul Institutului Național al Cancerului, pectina citrică modificată a fost administrată șobolanilor care au fost injectați cu celule canceroase de prostată, în timp ce șobolanii care nu primesc pectină citrică modificată au servit ca grup de control. Metastaza pulmonară a fost observată în 93% din grupul martor, în timp ce doar 50% din grupul de pectină citrică modificată a prezentat metastaze pulmonare. Și mai demn de remarcat a fost constatarea că gruparea de pectină citrică modificată a avut o reducere cu 89% a mărimii coloniilor metastatice, comparativ cu grupul martor. 14 Într-un experiment similar, șoarecii injectați cu celule canceroase de melanom care au fost alimentate cu pectină citrică modificată au prezentat o reducere mai mare de 90% a metastazelor pulmonare, comparativ cu grupul de control. 15

După aceste descoperiri interesante în cercetarea animalelor, pectina citrică modificată a fost apoi pusă la încercare la bărbații cu cancer de prostată. În acest studiu, 10 bărbați cu cancer recurent de prostată au primit pectină citrică modificată (14,4 g pe zi). După un an, s-a observat o îmbunătățire considerabilă a progresiei cancerului, determinată de o reducere a ritmului la care nivelul antigenului specific al prostatei (PSA) a crescut. 16 Aceasta a fost urmată de un studiu în care 49 de bărbați cu cancer de prostată de diferite tipuri au primit pectină citrică modificată pentru un ciclu de patru săptămâni. După două cicluri de tratament cu pectină citrică modificată, 22% dintre bărbați au prezentat o stabilizare a bolii sau îmbunătățirea calității vieții; 12% au avut boală stabilă mai mult de 24 de săptămâni. Autorii studiului au ajuns la concluzia că „MCP (pectină citrică modificată) pare să aibă impacturi pozitive, în special în ceea ce privește beneficiile clinice și calitatea vieții pentru pacienții cu tumoră solidă mult avansată” 17.

Vă rugăm să vă amintiți că acești subiecți ai studiului cancerului de prostată au suferit deja de boli avansate. S-ar părea mai logic dacă acești pacienți ar fi inițiat suplimentarea modificată cu pectină de citrice înainte de procedurile chirurgicale pentru a preveni stabilirea coloniilor metastatice, așa cum s-a făcut în studiile de laborator de succes.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

În plus față de pectina citrică modificată, un medicament bine-cunoscut poate fi de asemenea un rol pivot în reducerea aderenței celulelor canceroase. Cimetidina – cunoscută în mod obișnuit ca Tagamet® – este un medicament folosit în mod istoric pentru ameliorarea arsurilor la stomac. Un corp în creștere de dovezi științifice a dezvăluit că cimetidina deține și o activitate puternică anti-cancer. Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase prin blocarea expresiei unei molecule adezive – numită E-selectină – pe suprafața celulelor care acoperă vasele de sânge. 15 celule canceroase se fixează pe E-selectina pentru a adera la captuseala vaselor de sânge. 18 Prin prevenirea expresiei E-selectinei, cimetidina limitează semnificativ capacitatea aderării celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge. Acest efect este analog eliminării velcro din pereții vaselor de sânge, care ar permite, în mod normal, celulele tumorale circulante să se lege.

Efectele puternice anti-cancer ale Cimetidinei au fost afișate clar într-un raport publicat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2002. În acest studiu, 64 de pacienți cu cancer de colon au primit chimioterapie cu sau fără cimetidină (800 mg pe zi) timp de un an. Supraviețuirea de 10 ani pentru grupul cimetidinei a fost de aproape 90%. Acest lucru este în contrast puternic cu grupul de control, care a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 49,8%. Remarcabil, pentru acei pacienți cu o formă mai agresivă de cancer de colon, supraviețuirea de 10 ani a fost de 85% la cei tratați cu cimetidină, comparativ cu un 23% neplăcut din grupul de control. 19 Autorii studiului au concluzionat: „Luate împreună, aceste rezultate au sugerat un mecanism care stă la baza efectului benefic al cimetidinei asupra pacienților cu cancer colorectal, probabil prin blocarea expresiei E-selectinei pe endoteliul vascular [căptușirea vaselor de sânge] și inhibarea adeziunea celulelor canceroase. Aceste rezultate au fost sustinute de un alt studiu realizat la pacientii cu cancer colorectal in care cimetidina administrata doar pentru sapte zile la momentul interventiei chirurgicale a crescut supravietuirea de trei ani de la 59% la 93%! 20

Aceste date oferă un caz convingător pentru pacienții cu cancer, cu cel puțin cinci zile înainte de operație, pentru a ingera cel puțin 14 grame de pectină citrică modificată și 800 mg de cimetidină zilnic. Acest regim de combinație poate fi urmat timp de un an sau mai mult pentru a reduce riscul metastatic.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

Rolul esențial pe care îl are sistemul imunitar în combaterea cancerului nu poate fi supraevaluat. Deși există multe aspecte ale sistemului imunitar care intră în joc atunci când luptă împotriva cancerului, predomină rolul celulei ucigătoare naturale. Celulele killer naturale (NK) sunt un tip de celule albe din sânge însărcinate să caute și să distrugă celulele canceroase. Cercetările au arătat că celulele NK pot recunoaște și ucide spontan o varietate de celule canceroase. 21

Pentru a ilustra importanța activității celulelor NK în combaterea cancerului, un studiu publicat în revista Breast Cancer Research and tratament a examinat activitatea celulelor NK la femei la scurt timp după operația pentru cancerul de sân. Cercetătorii au raportat că nivelurile scăzute de activitate a celulelor NK au fost asociate cu un risc crescut de deces din cauza cancerului de sân. De fapt, reducerea activității celulelor NK a fost un predictor mai bun al supraviețuirii decât stadiul real al cancerului. Într-un alt studiu alarmant, persoanele cu activitate de celule NK reduse înainte de operația pentru cancer de colon au avut un risc crescut de 350% de metastaze în următoarele 31 de luni! 23

Probabilitatea unei metastaze induse de chirurgie impune ca sistemul imunitar să fie extrem de activ și vigilent în căutarea și distrugerea celulelor canceroase renegate în perioada perioperatorie (timpul imediat înainte și după operație). Tragic, numeroase studii au documentat că chirurgia cancerului are ca rezultat o reducere substanțială a activității celulelor NK. 6,7,24,25 Într-o investigație cu implicații nefavorabile , activitatea celulelor NK la femeile care au efectuat o intervenție chirurgicală pentru cancer de sân a fost redusă cu peste 50% în prima zi după operație. 24 Având în vedere aceste dovezi crescânde, un grup de cercetători au declarat: „Prin urmare, credem că la scurt timp după operație, chiar și disfuncția imunitară tranzitorie ar putea permite neoplasmelor [cancerului] să intre în următoarea etapă a dezvoltării și să formeze în final metastaze” 7.

Procedura chirurgicală în sine reduce activitatea NK. Acest efect de afectare a celulelor NK care apare imediat după operație nu s-a putut întâmpla într-un moment mai rău posibil. Activitatea celulelor NK se estompează atunci când este nevoie cel mai mult de a combate metastaza. Riscul crescut de metastază indus de chirurgie, combinat cu o reducere a activității celulelor NK poate avea consecințe dezastruoase pentru persoana supusă unei intervenții chirurgicale de cancer. Cu acest lucru, perioada perioperatorie prezintă o fereastră de oportunitate pentru consolidarea activă a funcției imunitare prin îmbunătățirea activității celulelor NK. Din fericire, numeroase intervenții nutraceutice, farmaceutice și medicale cunoscute pentru a îmbunătăți activitatea celulelor NK sunt disponibile persoanei care urmează o intervenție chirurgicală împotriva cancerului.

Un supliment natural proeminent care poate crește activitatea celulelor NK este PSK, (polizaharidă K legată de proteine) un extract special preparat din ciuperca Coriolus versicolor. PSK sa dovedit a spori activitatea celulelor NK în mai multe studii. 26-29 Capacitatea PSK de a spori activitatea celulelor NK ajută la explicarea motivului pentru care s-a demonstrat că îmbunătățește dramatic supraviețuirea la pacienții cu cancer. De exemplu, 225 de pacienți cu cancer pulmonar au primit radioterapie cu sau fără PSK (3 grame pe zi). Pentru cei cu cancer de stadiu 3 mai avansat, de peste trei ori mai mulți indivizi care au luat PSK au fost în viață după cinci ani (26%), comparativ cu cei care nu au luat PSK (8%). PSK a dublat supraviețuirea de cinci ani la acei indivizi cu boala din stadiul 1 sau 2 mai puțin avansată (39% vs.17%). 30

Un grup de pacienți cu cancer de colon au fost randomizați pentru a primi chimioterapie sau chimioterapie plus PSK, care a fost luat timp de doi ani. Grupul care a primit PSK a avut o supraviețuire excepțională de 10 ani de 82%. Din păcate, grupul care a primit chimioterapie singur a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 51%. 31 Într-un studiu similar raportat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2004, pacienții cu cancer de colon au primit chimioterapie singura sau combinata cu PSK (3 grame pe zi) timp de doi ani. În grupul cu cancer de colon în stadiul 3 mai periculos, supraviețuirea de cinci ani a fost de 75% în grupul PSK. Aceasta comparativ cu o supraviețuire de cinci ani de doar 46% în grupul care a primit chimioterapie. 32 Cercetările au confirmat că PSK îmbunătățește, de asemenea, supraviețuirea în cancerele de sân, stomac, esofag și uter. 33-36

Alte nutraceutice care au fost documentate pentru a crește activitatea celulelor NK sunt usturoiul, glutamina, IP6 (inozitol hexafosfat), AHCC (compusul corelat cu hexos activ) și lactoferrina. Un experiment efectuat la șoareci cu cancer de sân a constatat că suplimentarea cu glutamină a dus la o scădere cu 40% a creșterii tumorii în pereche cu o creștere de 2,5 ori a activității celulelor NK. 40

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

Oamenii de știință din Germania au explorat efectele extractului de vâsc asupra activității celulelor NK la 62 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer de colon. Participanții au fost randomizați pentru a primi o perfuzie intravenoasă de extract de vâsc imediat înainte să li se administreze anestezie generală sau li sa administrat anestezie generală. Măsurătorile activității celulelor NK au fost luate înainte și la 24 de ore de la operație. După cum era de așteptat, grupul care nu a primit vâsc a experimentat o reducere de 44% a activității celulelor NK la 24 de ore de la intervenția chirurgicală. Interesant, oamenii de știință au raportat că grupul care a primit vâsc nu a cunoscut o scădere semnificativă a activității celulelor NK după operație. Au continuat că „perfuzia perioperatorie de extracte de vâsc poate preveni o suprimare a activității celulelor NK la pacienții cu cancer” 42.

Produsele farmaceutice utilizate pentru creșterea activității celulelor NK includ factorul de stimulare a coloniilor interferon-alfa și granulocit-macrofag. S-a demonstrat că aceste medicamente previn supresia imunitară indusă de intervenție chirurgicală atunci când au fost administrate perioperator. 43,44 Un alt medicament stimulant imunitar care trebuie luat în considerare în mediul perioperator poate fi interleukina-2. 45

Cu cel puțin cinci zile înainte de intervenția chirurgicală, ar părea logic să instituie un program natural de îmbunătățire a celulelor killer (NK) care implică nutrienți precum PSK, lactoferină, glutamină și altele. Medicamente precum interleukina-2 și factorul de stimulare a coloniei granulocite-macrofage sunt aprobate în Statele Unite, dar asigurările de sănătate nu le acoperă de obicei în scopurile perioperatorii sugerate aici.

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

O abordare medicală ilustrată pentru tratamentul cancerului implică utilizarea de vaccinuri împotriva cancerului. Conceptul este același cu utilizarea vaccinurilor pentru boli infecțioase, cu excepția faptului că vaccinurile tumorale vizează celulele canceroase în loc de virus. O altă caracteristică distinctivă a vaccinurilor tumorale este că, în timp ce vaccinurile virale sunt create dintr-un virus generic, vaccinurile tumorale sunt autologe, adică sunt produse din celulele canceroase proprii ale unei persoane, îndepărtate în timpul operației. Aceasta este o distincție critică, deoarece pot exista diferențe genetice considerabile între cancere. Acest vaccin împotriva cancerului extrem de individualizat amplifică foarte mult capacitatea sistemului imunitar de a identifica și viza orice celule de cancer reziduale prezente în organism. Vaccinurile contra cancerului oferă sistemului imunitar markeri de identificare specifici ai cancerului, care pot fi apoi folosiți pentru a susține un atac cu succes împotriva celulelor canceroase metastatice.

Vaccinurile împotriva cancerului autolog au fost studiate pe scară largă, rezultatele cele mai încurajatoare fiind notate în studiile clinice randomizate, controlate, incluzând peste 1.300 de pacienți cu cancer colorectal în care au fost administrate vaccinuri tumorale după operație. Aceste studii au raportat rate de recurență reduse și supraviețuire îmbunătățită. Spre deosebire de chimioterapia, care poate provoca efecte secundare severe și toxicitate, vaccinurile împotriva cancerului sunt o terapie blândă, cu o siguranță dovedită pe termen lung. 47

Într-un studiu reper raportat în 2003, 567 de persoane cu cancer de colon au fost randomizate pentru a primi operație singură sau chirurgie combinată cu vaccinuri derivate din propriile celule canceroase. Supraviețuirea mediană pentru grupul de vaccin contra cancerului a fost de peste 7 ani, comparativ cu supraviețuirea mediană de 4,5 ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. Supraviețuirea de cinci ani a fost de 66,5% în grupul de vaccin contra cancerului, ceea ce a scăzut cu 45,6% supraviețuirea la cinci ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. 48 Această diferență clară în supraviețuirea de cinci ani arată clar puterea vaccinurilor împotriva cancerului individualizate de a concentra foarte mult imunitatea propriei persoane de a viza și de a ataca celulele canceroase reziduale metastatice.

Celulele canceroase ale sânului.
Celulele canceroase ale sânului.

Chirurgia cancerului, angiogeneza și metastaza

Cancerele folosesc o strategie inteligentă în căutarea lor de a crește și prospera în interiorul corpului. Angiogeneza este procesul prin care se formează noi vase de sânge din vasele de sânge preexistente. Formarea de noi vase de sânge este un proces normal și necesar pentru creșterea și dezvoltarea copilăriei, precum și pentru vindecarea rănilor. Din păcate, cancerele deturnează acest proces altfel normal pentru a crește aportul de sânge la tumoare. Formarea de noi vase de sânge care furnizează tumora este o cerință absolută pentru metastazarea reușită, deoarece tumorile nu pot crește peste dimensiunea unui cap de pin (adică 1-2 mm) fără a-și extinde aportul de sânge. 49,50

Ar putea fi surprinzător să aflăm că prezența tumorii primare servește la inhibarea creșterii cancerului metastatic în altă parte a corpului. Tumora primară produce factori anti-angiogeni care restricționează creșterea metastazelor. 51-54 Acești factori anti-angiogeni inhibă formarea de noi vase de sânge în siturile potențiale ale metastazelor. Din păcate, eliminarea chirurgicală a cancerului primar are ca rezultat și eliminarea acestor factori anti-angiogeni, iar creșterea metastazelor nu mai este inhibată. Odată cu ridicarea acestor restricții, acum este mai ușor pentru site-urile mici de cancer metastatic să atragă noi vase de sânge care promovează creșterea lor. 55 Într-adevăr, preocupări importante pentru încurajarea cercetării îngrijirii și declararea „… eliminarea tumorii primare ar putea elimina sau proteja împotriva angiogenezei și, astfel, o treză micrometastază latentă [site-uri mici de cancer metastatic]” 7.

Ca și cum să pierdeți angiogene de tumori primare nu sunt suficiente pentru rezolvarea problemelor, dacă este necesară operațiunea pentru a crea o situație angiogenă. După operație, niveluri de factori care cresc angiogeneza – cunoscute și sub denumirea factorului de creare endotelială vasculară – sunt semnificativ crescute. Poate produce o formare mai mare de noi va avea o îngrijire mai mare poate oferi zonă de cancer metastatică. Un grup de oameni de știință și rezumat pentru cercetare este destul de bine când se poate afirma „după operatie, echilibrul angiogen al factorilor proveniți și antiangiogene este schimbat în favoarea angiogenezei pentru o facilități pentru vindecarea rănilor. Mai ales niveluri de factor de creare endotelială vasculară (VEGF) sunt crescute persistente.Poate fi posibil să beneficieze de recuperări tumorii și de formare bolii metastatice, dar, de asemenea, să conducă activitatea micrometastazelor în stare latentă. ” 2

Chirurgia cancerului

Având în vedere nevoia cancerului metastatică a unui mobilier în expansiune, inhibarea angiogenezei ar fi acordată o parte integrantă a unei strategii cuprinzătoare de combatere a unui metastazelor induse de chirurgie. În acest scop, este demonstrat pentru diferențierea nutrienților inhibați de VEGF. Printre acestea sunt numără izoflavonele de soia (genisteină), silibinina (o componentă a cardului de gât), crizina, galata de epigalocatechină (EGCG) din ceaiul verde și curcumina. 56-62

Într-un experiment, EGCG – constituentul activ al ceaiului verde – a fost administrat administrarea șoareci cu cancer de stomac. Rezultatele au demonstrat că EGCG a redus masa tumorii cu 60%, reducând în același timp concentrația vaselor de îngrijire a sănătății alimentează tumora cu 38%. Remarcabil, EGCG a scăzut expresia VEGF în celulele canceroase cu un uimitor 80%! Autorii studiului au concluzionat „EGCG inhibă creșterea cancerului gastric prin reducerea producției de VEGF și este angiogeneză și este un candidat promițător pentru tratamentul anti-angiogenic al cancerului gastric.” 56

În ceea ce privește evaluarea cercetărilor, este posibil să se efectueze efectele anti-angiogene ale curcuminei, cercetările din Școala Universității din Medicină din Emory și menționează că „Curcumina este un inhibitor direct asupra angiogenezei și, de asemenea, reglează diverse proteine ​​proangiogene precum factorul de creare endotelială vasculară. .. ”În plus, oamenii de știință au remarcat,„ Moleculele de adeziune celulare sunt reglate în angiogeneză activă, iar curcumina poate bloca acest efect, adăugând dimensiuni suplimentare eficiente antiangiogene pe curcuminei ”. În concluzie, ei au comentat că „efectul Curcuminului este prelucrat general asupra angiogenezei unui potențial compunere enormă pentru medicamente antiangiogene.” 44

Cu cinci zile înainte de operațiune, pacientul poate lua în considerare suplimentar cu un extract standardizat de ceai verde, curcumină, extract de genisteină de soia și nutriți pentru VEGF și, astfel, poate fi protejat și preveni angiogeneza.

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Abordarea medicală convențională a anesteziei chirurgicale a favorizează anestezia generală în timpul intervenției chirurgicale, urmărirea morfină intravenoasă după intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. Cu toate acestea, abordarea convențională nu poate fi abordată optim pentru prevenirea metastazelor induse de chirurgie. Utilizarea morfinei imediat după operație poate pune probleme semnificative. Într-un moment în care funcțiile de îngrijire ale sistemului imunitar sunt deja suprimate, morfina slăbește și mai multă imunitar prin prime diminuarea activității celulelor NK. 63 anestezia chirurgicala a fost demonstrata ca slăbeste activitatea celulelor NK. 64Un studiu a descoperit că morfina a crescut angiogeneza și a stimula creșterea cancerului de sân la șoareci. Cercetări au ajuns la concluzia: „rezultatele obținute pot avea efecte clinice în favoarea morfinei și ar putea fi furnizate informații legate de cancer dependente de angiogeneză.” 65

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Având în vedere problemele inerente asociate cu acordarea de morfină și anestezie, cercetări și explorare alte abordări ale anesteziei chirurgicale și ale controlului durerilor. O abordare inedită este o anestezie generală convențională care poate combina cu anestezia regională, îngrijirea se referă la anestezie îngrijire afectează doar o anumită parte a corpului. Beneficiile obținute pot fi abordate de două ori ori: trebuie să fie anesteziei regionale care să reducă cantitatea de anestezie generală necesară în timpul funcționării, precum și cantitatea de morfină necesară pentru intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. 55

Puteți aborda elegant un anesteziei chirurgicale și un control al durerilor valabile în studiile științifice. Într-un experiment, șoarecii canceroși au primit o intervenție chirurgicală cu anestezie generală sau combinați cu anestezie regională. Oamenii de știință au raportat despre adăugarea anesteziei regionale la anestezia generală „atenuează în mod semnificativ promovarea metastazelor prin chirurgie”. 66

Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania și a comparat celulelor NK pacienților ce primesc anestezie generală sau regională pentru intervenție chirurgicală abdominală. Activitatea celulelor NK a scăzut substanțial în grupul anesteziei generale, în timp ce se poate pune celulelor NK în favoarea păstrării nivelului preoperator în grupul anestezie regională primară. 67 Bazându-se pe scurte concluzii încurajatoare, cercetări și apoi pot examina apoi daca anestezia regională poate afecta metastazarea care presupune o intervenție chirurgicală pentru cancerul de sân. Într-un studiu de pionierat, 50 de femei care se îngrijesc sau operează de cancer de sân cu anestezie generală combinată cu anestezie regională și au fost comparate cu 79 femei ce au primit anestezie generală în timpul operațiunii de cancer de sân, cu urmărirea morfinării pentru controlul durerii. Tipul de anestezie regională se poate folosi de un număr paravertebral, de îngrijire presupune o injecție anestezică locală în mediul nervos spinali între oasele vertebrale ale coloanei vertebrale. După o perioadă de urmărire a aproape trei ani, au fost observate diferențele dramatice dintre cele două grupuri. Doar 6% dintre femeile ce au  primit anestezie regională au prezentat recurenta, comparativ cu un risc de 24% reapariție metastatică în grupul de ce nu primit anestezii  locale. Altfel spus, femeile ce  au primit anestezie regională și generală au avut un risc scăzut cu 75% de cancer metastatic.A determinat cercetătorii să proclame ca anestezia regională pentru chirurgia cancerului de sân „reduce riscul semnificativ de reaparitie sau metastaze în primii ani de după intervenția chirurgicală.”55

Centrul Medical al Universității Chirurgie de la Duke și a analizat anestezia regională singură cu anestezia generală pentru îngrijirea femeilor și intervenția chirurgicală pentru cancerul de sân. Chirurgii au raportat că, în timp ce 39% din grupul de anestezie generală este necesar un medicament necesar pentru greață și vărsături, doar 20% din grupul regional de anestezie și care a avut nevoie de acest medicament. Narcotica a fost necesară pentru controlul durerilor după intervenția chirurgicală în 98% din grupul de anestezie generală, comparativ cu doar 25% din grupul regional de anestezie. Și 96% dintre îngrijirile pentru femei au primit anestezie regională și se întorc în fața unei operații, comparativ cu 76% dintre îngrijirile pentru femei și primesc anestezie generală.Chirurgii au ajuns la concluzia că anestezia regională „poate fi folosită pentru a efectua operațiuni majore pentru cancerul de sân cu complicații minime … Cel mai important, prin reducerea grețurilor, vărsăturilor și o durerii chirurgicale, blocul paravertebral [anestezie regională] funcționalități necesare Recuperarea operativă pentru pacienți pentru tratarea cancerului de sân, oferind astfel pacientului posibilitatea de a se întoarce acasă când mai devreme după operație. “68

Rezultatele unor studii și au o importanță importantă pentru cei care susțin o intervenție chirurgicală contra cancerului, după cum un grup de cercetări a anunțat cu entuziasm: „Întrucât tehnicile regionale [anestezie]… sunt disponibile pentru a fi implementate, sunt prea importante și nu putem oferi nici o mai mare măsură în anestezie. generală, ar fi să fie ușor pentru anestezisti să le punem în vedere, reducând astfel riscul reapariției bolii și metastazelor. ” 55

În cele din urmă, cei care au nevoie de morfină pentru controlul durerilor de operatie pot lua în considerare să solicite medicament lor un medicament numit tramadol. Spre deosebire de morfină, tramadolul nu suprima funcție imunitară. 69 Dimpotrivă, s-a demonstrat că tramadolul stimulează utilizarea celulelor NK. Într-un experiment, tramadolul a blocat formarea metastazelor pulmonare induse de intervenție chirurgicală șobolani. Tramadol a prevenire, de asemenea, suprimarea chirurgicală indusă de către celulelor NK. 

Imagine microscopică a carcinomului renal.
Imaginează-ți microscopică o carcinomului renal

Chirurgia mai puțin invazivă reduce riscul de metastaze

Chirurgia pune un stres fizic enorm asupra corpului. Există dovezi științifice considerabile care sustin ca pentru interventiile chirurgicale ce sunt foarte puțin invazive – și, prin urmare, mai puțin traumatice – există un risc mai mic de metastaze, în comparație cu chirurgia mai invazivă și traumatică. Chirurgia laparoscopică este un vârf de chirurgie minim invazivă, în îngrijirea operațiunii din abdomen, pelvis și alte regiuni se pot păstra incizii mici, în comparație cu inciziile mult mai mari, în chirurgie tradițională de „deschidere”.

Un studiu publicat în prestigioasa revistă medicală Lancet este comparata o intervenție chirurgicală deschisă  cu una laparoscopică pentru o îndepărtare a o parte din colon (colectomie) la pacienții cu cancer de colon. Spre deosebire de  grupă ce a primit intervenție chirurgicală tradițională deschisă, grupa de chirurgie laparoscopică a avut un risc scăzut cu 61% de reaparitie a cancerului, cu un risc scăzut de deces cu 62%. Chirurgii au ajuns la concluzia că colectomia laparoscopică este mai eficientă fata de colectomia deschisă pentru tratarea cancerului de colon, evaluată prin reapariția tumorii și supraviețuirea legată de cancer. 71O monitorizare pe termen lung a acestor pacienti  (în perioada mediană de 95 de luni) a raportat  scădere cu 56% a riscului de deces înregistrat din cauza cancerului de colon pentru chirurgie laparoscopică în comparație cu operația tradițională deschisă. 72 O altă comparație a chirurgiei laparoscopice cu chirurgie deschisă pentru cancerul de colon a raportato rată de supraviețuire de cinci ani de 64,1% pentru grupul laparoscopic și rată de supraviețuire de cinci ani de 58,5% pentru îngrijirea grupului a primit intervenție chirurgicală deschisă. 73

Chirurgia minimă invazivă a produs imbunatatirea substanțială în supraviețuirea celor cu cancer pulmonar. Chirurgie toracoscopică video-asistată (VATS), sau intervenție chirurgicală minim invazivă, comparativ cu chirurgie tradițională deschisă pentru îndepărtarea tumorilor pulmonare (lobectomie): Supraviețuirea a cinci ani a cancerului pulmonar a fost de 97% în grupul VATS. Acest lucru contrastează foarte mult cu 79% supraviețuire de cinci ani în grupul de chirurgie deschisa. 74

Comentarii despre utilizarea intervențiilor chirurgicale minim invazive pentru cancerul pulmonar,  chirurgii de la Centrul Medical Cedars-Sinai au declarat ca intervenția chirurgicală minim invazivă pentru cancerul pulmonar „… poate fi efectuata în regulă, cu avantaje dovedite față de toracotomie convențională [chirurgie toracică] pentru lobectomie: incizii mai mici, scăzute dureri postoperatorii, … scăderea pierderii de sânge, păstrarea mai bună a funcției pulmonare și venerarea anterioară a activării normale ... Dovezile din literatura de specialitate sunt cele mai îngrijite să demonstreze că VATS poate oferi o rată redusă de complicații și o mai bună supraviețuire. „ 75

ADMINISTRAREA CHIMIOTERAPIEI ȘI A RADIOTERAPIEI ÎNAINTE DE OPERAȚIE
Medicii din Școala de Medicină a Universității din Carolina de Nord și studiază posibilitatea de a combina radiații și chimimioterapiei înainte de intervenție chirurgicală pentru persoane cu cancer de esofag. Douăzeci și șase de pacienti  au efectuat DOAR  operatie , în timp ce 30 de pacienți au acordat radiații și chimioterapie urmată de intervenție chirurgicală. Grupul cu un tratament combinat a avut o supraviețuire de cinci ani de 39%, în timp ce grupul operație supraviețuire de cinci ani de doar 16%. 99

Un studiu publicat în New England Journal of Medicine în 2006 a  comparat  operatie monoterapie  cu tratament pentru chimio – administrarea înainte sau dupa operatie – relațiile cu cancerul de stomac sau esofagian. Supraviețuirea a cinci ani pentru grupul de îngrijire chirurgicală primară și chimioterapie un grad de 36%, comparativ cu supraviețuire de cinci ani de 23%  a grupului cu o chirurgie primară monoterapie. 100

Cercetarea susține, de asemenea, chimioterapii și radioterapii în timpul perioadei de operare critică. Într-un studiu, 544 de pacienți cu cancer de stomac au chimioterapie primara și radioterapie combinată pe scurt timp după operație. Comparație de supraviețuire cu un grup similar de 446 de pacienți cu cancer de stomac tratat doar cu intervenție chirurgicală. Chimioterapia postoperatorie și radiația postoperatorii au dus la  o creștere dramatică supraviețuirii. Grupul ce se tratează doar cu o intervenție chirurgicală care a avut o supraviețuire medie de doar 62,6 luni, comparativ cu media supraviețuire de 95,3 luni, grupul de îngrijire a radiațiilor și chimioterapiii primare postoperatorii . 101 Un studiu similar a demonstratat de asemenea, o supraviețuire importantă pentru a permite radiațiilor și chimioterapiei postoperatorii  comparative cu chirurgia monoterapie

Exista si legat de aceste terapii riscuri de metastazare si nu numai…demonstrate din ce in ce mai des in ultima vreme Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Inflamatii si metastaze

Chirurgia cancerului a determinat sau produce o cantitate de substanțe chimice inflamatorii, cum ar fi interleukina-1 și interleukina-6. 76-78 de substanțe chimice sunt cunoscute pentru crearea unui ciclu de oxigenazei-2 (COX-2). COX-2, puternic inflamator, îmbină un rol esențial în promovarea creșterilor canceroase și metastazelor.

Acest lucru este evident intr-un articol ce apare în revista Cancer Research care a constatat la nivelurile de COX-2 în celulele canceroase canceroase sunt de 60 de ori mai mari decât în ​​celulele pancreatice normale. 79 Niveluri de COX-2 au fost de 150 de ori mai mari în celulele canceroase ale indivizilor cu cancer de cap și gât, comparativ cu țesutul normal al voluntarului sănătoși. 80 COX-2 alimentează creșterea cancerului prin stimularea formării de noi vază de îngrijire a sănătății alimentează tumora. 81,82 COX-2 creează aderența celulelor canceroase pe pereții vaselor de sânge, 83Puteți avea, de asemenea, capacitatea celulelor de a reduce metastaza. Experimentați șoareci și relevate pentru că celulele canceroase ale colonului ce exprimă niveluri ridicate de COX-2 metastazați liber la ficat, în timp ce celulele canceroase  ale colonului ce exprimă niveluri scăzute de COX-2 nu au metastazat la ficat. 83

Influența adversă a COX-2 asupra creșterii și evoluției cancerului a fost evidentă într-un studiu publicat în revista Clinical Cancer Research în 2004. Două sute optzeci și opt de persoane care au suferit o intervenție chirurgicală pentru cancer de colon și-au examinat tumorile pentru prezența COX -2. Rezultatele au fost alarmante – atunci când au fost controlați alți factori, grupul ale cărui cancere testate pozitiv pentru prezența COX-2 au avut un risc mai mare de deces cu 311% în comparație cu grupul ale cărui cancere nu au exprimat COX-2.84 Un studiu ulterior la plămâni pacienții cu cancer au descoperit că cei cu niveluri tumorale ridicate de COX-2 au avut o supraviețuire medie de numai 15 luni, în timp ce cei cu un nivel scăzut de tumori de COX-2 au avut o supraviețuire mediană de 40 de luni.85

Având în vedere aceste descoperiri, cercetătorii au început să investigheze efectele anti-cancer ale medicamentelor inhibitoare de COX-2. Deși inițial utilizat pentru afecțiuni inflamatorii, cum ar fi artrita, medicamentele inhibitoare de COX-2 s-au dovedit a deține o activitate anti-cancer puternică. De exemplu, 134 de pacienți cu cancer pulmonar avansat au fost tratați doar cu chimioterapie sau combinate cu Celebrex® (un inhibitor al COX-2)..

Poate cea mai impresionantă afișare a efectelor anti-metastazice ale medicamentelor inhibitoare de COX-2 a fost prezentată la conferința anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică din 2008. În acest studiu, incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân au luat un Inhibitorul COX-2 timp de cel puțin șase luni după diagnosticul cancerului de sân a fost comparat cu incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân care nu au luat un inhibitor de COX-2. În mod remarcabil, cei care au fost tratați cu un inhibitor de COX-2 aveau aproape 80% mai puține șanse de a dezvolta metastaze osoase decât cei care nu au fost tratați cu un medicament inhibitor de COX-2.88

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), cum ar fi aspirina și ibuprofenul, sunt inhibitori ai COX. Utilizarea pe scară largă a AINS pentru durere și artrită a creat un mediu ideal în care să se examineze dacă aceste medicamente pot preveni cancerul. Studii la scară largă au documentat o reducere substanțială a riscului de cancer odată cu utilizarea AINS. O revizuire cuprinzătoare a literaturii științifice (91 de studii publicate) a raportat că utilizarea pe termen lung a AINS (în principal aspirină) a dus la reducerea riscului de 63% pentru cancerul de colon, 39% pentru cancerul de sân, 36% pentru cancerul pulmonar, 39% pentru cancer de prostată, 73% pentru cancerul esofagian, 62% pentru cancerul de stomac și 47% pentru cancerul ovarian. „Această revizuire oferă dovezi convingătoare că un aport regulat de AINS care … blocează COX-2 protejează împotriva dezvoltării multor tipuri de cancer”, au concluzionat autorii.89

Sunt cunoscute o serie de suplimente nutritive și pe bază de plante care inhibă COX-2. Printre acestea se numără curcumina, resveratrolul, vitamina E, izoflavonele de soia (genisteină), ceaiul verde (EGCG), quercetina, uleiul de pește, usturoiul, pestele și silimarina (ciulinul de lapte) .58,90-97

Oamenii de știință de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York au creat o creștere indusă experimental a activității COX-2 în celulele sânului uman, care a fost complet prevenită prin resveratrol. Resveratrol a blocat producerea de COX-2 în celulă, precum și blocarea activității enzimei COX-2.98

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Concluzie
Un grup de experți remarcați în domeniul metastazelor induse de chirurgie au declarat că tratamentul cancerului „… necesită excizia chirurgicală a tumorii primare pentru a scuti pacientul de sarcina majoră a tumorii, care este principala sursă de mutare și metastazare a celulelor. Cu toate acestea, împreună cu beneficiile sale evidente, procedura chirurgicală a fost sugerată să implice pericole grave, deoarece eliberează celulele tumorale în circulație sau in limfa, promovează secreția factorilor angiogeni și de creștere și induce suprimarea IMC [funcție imunitară]. Aceste consecințe facilitează sinergic stabilirea de noi metastaze și dezvoltarea de micrometastaze preexistente. Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Remarcând în continuare, ei au comentat că „Luate împreună, este evident că perioada perioperatorie prezintă multe riscuri; Cu toate acestea, este, de asemenea, momentul ideal pentru combaterea MRD [număr mic de celule canceroase rămase după operație] pentru a reduce recurența și metastazele viitoare. Astfel, acești oameni de știință cred că „… este esențial să folosești intervenții preventive în acest timp critic.” În plus , ei insistă ca, „în mod ideal, fiecare aspect problematic al intervenției chirurgicale să fie tratat atunci când pacienții oncologici sunt supuși rezecției [chirurgiei] pentru a reduce la minimum recidiva și răspândirea metastatică.” 55

Înarmată cu cunoștințele discutate în acest articol, persoana cu cancer poate profita de toate beneficiile pe care le are chirurgia cancerului

În cazul în care există o întrebare necesară despre informațiile despre informații despre articol, vă rugăm să ne punem la dispoziție un specialist în Extensia de Viață® la 1-866-864-3027.

Referințe
1. J Surg Oncol. 2006 iulie 1; 94 (1): 68-80.

2. Ann Surg. 2009 mai; 249 (5): 727-34.

3. Cancer Metastasis Rev. 2004 ian; 23 (1-2): 119-35.

4. Immun Behav Immun. 2003 Feb; 17 Supliment 1S27-S36.

5. Ann Surg. 2000 iul; 232 (1): 58-65.

6. Chirurgie. 1998 sept. 124 (3): 516-25.

7. Ann Surg Oncol. 2003 Oct; 10 (8): 972-92.

8. Br J Rac. 2001 17 august; 85 (4): 490-2.

9. J Surg Res. 2002 sept. 107 (1): 1-6.

10. Cancer Metastasis Rev. 1987; 6 (3): 433-52.

11. J Biol Chem. 2007 5 ianuarie; 282 (1): 773-81.

12. Int J Cancer. 2004 20 decembrie; 112 (6): 943-50.

13. J Natl Cancer Inst. 2002 18 decembrie; 94 (24): 1854-62.

14. J Natl Cancer Inst. 1995 1; 87 (5): 348-53.

15. J Natl Cancer Inst. 1992 18 mart; 84 (6): 438-42.

16. Cancerul de prostată Disostatice. 2003; 6 (4): 301-4.

17. Clin Med Oncol. 2007; 1: 73-80.

18. Cancer Res. 2008 1 iul; 68 (13): 5167-76.

19. Br J Cancer. 2002 21 ianuarie; 86 (2): 161-7.

20. Lancet. 1994 24 decembrie; 344 (8939-8940): 1768-9.

21. Știință. 1981 2 oct; 214 (4516): 24-30.

22. Tratamentul cu cancerul de sân. 2000 Apr; 60 (3): 227-34.

23. Int Surg. 1997 Apr; 82 (2): 190-3.

24. Br J Surg. August 1993; 80 (8): 1005-7.

25. Immun Behav Immun. 2007 mai; 21 (4): 395-408.

26. Oncol Rep. 2006 Apr; 15 (4): 861-8.

27. Anticancer Res. 2002 mai; 22 (3): 1737-54.

28. Imunol pentru cancer. 2001 iunie; 50 (4): 191-8.

29. Int J Clin Lab Res. 1999; 29 (4): 135-40.

30. Cancer Detect Prev. 1997; 21 (1): 71-7.

31. Cancer Biother Radiopharm. 2008 august; 23 (4): 461-7.

32. Br J Rac. 2004 8 martie; 90 (5): 1003-10.

33. Gan Nu Rinsho. 1986 Feb; 32 (2): 181-5.

34. Lancet. 1994 mai 7; 343 (8906): 1122-6.

35. Gan To Kagaku Ryoho. 1988 nov; 15 (11): 3143-51.

36. Rac. 1992 15 noiembrie; 70 (10): 2475-83.

37. J Nutr. 2006 mart; 136 (3 suplimente): 816S-820S.

38. Carcinogeneza. 1989 sept. 10 (9): 1595-8.

39. J Citronă Interferon Res. 2006 iulie; 26 (7): 489-99.

40. J Surg Res. 1996 iunie; 63 (1): 293-7.

41. J Hepatol. 2002 iulie; 37 (1): 78-86.

42. Forsch Komplementmed. 2007 Feb; 14 (1): 9-17.

43. Br J Surg. 2001 Apr; 88 (4): 539-44.

44. Adv Exp Med Biol. 2007; 595: 185-95.

45. Hepatogastroenterologie. 2002 Mar-Apr; 49 (44): 385-7.

46. ​​Ann Oncol. 2005 iunie; 16 (6): 847-62.

47. Adv Cancer Res. 2006; 95: 147-202.

48. World J Gastroenterol. 2003 mar; 9 (3): 495-8.

49. Ribatti D. Istoria cercetării asupra angiogenezei tumorale. Springer, 2009: 9.

50. Neuro Oncol. 2005 Apr; 7 (2): 106-21.

51. Rac J Eur. 2005 mar; 41 (4): 508-15.

52. Curr Mol Med. 2003 noiembrie; 3 (7): 643-51.

53. Ann Chir Plast Esthet. 2000 august; 45 (4): 485-93.

54. Presse Med. 1998 4-11 iul; 27 (24): 1221-4.

55. Dis de sân. 2006; 26: 99-114.

56. World J Gastroenterol. 2007 Feb 28; 13 (8): 1162-9.

57. Clin Hemorheol Microcirc. 2006; 34 (1-2): 109-15.

58. Gut. 2008 nov; 57 (11): 1509-17.

59. J Nutr Biochem. 2007 iunie; 18 (6): 408-17.

60. Rac. 2004 1 ianuarie; 100 (1): 201-10.

61. Planta Med. 2006 iunie; 72 (8): 708-14.

62. J Surg Res. 2003 iulie; 113 (1): 133-8.

63. Am J Ther. 2004 sept. 11 (5): 354-65.

64. Anesth Analg. 2003 nov; 97 (5): 1331-9.

65. Cancer Res. 2002 1 august; 62 (15): 4491-8.

66. Anestezie. 2001 iunie; 94 (6): 1066-73.

67. Am J Surg. 1996 ian; 171 (1): 68-72.

68. Ann Surg. 1998 Apr; 227 (4): 496-501.

69. J Huazhong Univ Sci Tehnolog Med Sci. 2006; 26 (4): 478-81.

70. J Neuroimmunol. 2002 august; 129 (1-2): 18-24.

71. Lancet. 2002 29 iunie; 359 (9325): 2224-9.

72. Ann Surg. 2008 iulie; 248 (1): 1-7.

73. Arcul Surg. 2008 sept. 143 (9): 832-9.

74. Ann Thorac Surg. 2000 nov; 70 (5): 1644-6.

75. Thorac Surg Clin. 2007 mai; 17 (2): 223-31.

76. Br J Surg. 1992 aug; 79 (8): 757-60.

77. Rectum Dis Colon. 2003 Feb; 46 (2): 147-55.

78. Citokine. 2003 Dec 21; 24 (6): 237-43.

79. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 987-90.

80. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 991-4.

81. Celulă. 1998 29 mai; 93 (5): 705-16.

82. Mol Cancer Ther. 2003 ian; 2 (1): 1-7.

83. Cancer Res. 2002 1 martie; 62 (5): 1567-72.

84. Clin Cancer Res. 2004 15 decembrie; 10 (24): 8465-71.

85. Int J Cancer. 2005 1 iulie; 115 (4): 545-55.

86. J Clin Oncol. 2008 20 februarie; 26 (6): 848-55.

87. Clin Cancer Res. 2006 Apr 1; 12 (7 Pt 1): 2172-7.

88. http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=55&abstractID=31561.

89. Oncol Rep. 2005 Apr; 13 (4): 559-83.

90. Mol Carcinog. 2006 mai; 45 (5): 309-19.

91. Ann NY Acad Sci. 1999; 889: 214-23.

92. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

93. Carcinogeneza. 2007 Apr; 28 (4): 809-15.

94. Mutat Res. 2004 13 iul; 551 (1-2): 245-54.

95. Biochem Biophys Res Commun. 1996 24 septembrie; 226 (3): 810-8.

96. Prostaglandine Leucot Acizi grași esențiali. 1995 Dec; 53 (6): 397-400.

97. Biochemul celulelor Mol. 2008 iunie; 313 (1-2): 53-61.

98. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

99. J Clin Oncol. 2008 1 mar; 26 (7): 1086-92.

100. N Engl J Med. 2006 iulie 6; 355 (1): 11-20.

101. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 1 dec; 63 (5): 1279-85.

102. N Engl J Med. 2001 6 septembrie; 345 (10): 725-30.

Metastazarea cancerului de sân exacerbata de chimioterapie: un paradox explicabil de răspunsul adaptativ-dereglat

Abstract

O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce activ modificări care favorizează evoluția cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinsec), fie în afara (extrinseci) a celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta despre efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-cancer pentru a promova evoluția cancerului. Ne vom concentra asupra metastazelor și vom discuta mai întâi datele recente ale modelelor de șoarece de cancer mamar. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia schimbă microambientul tumoral, rezultând o scăpare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică microambientul țesutului la locurile îndepărtate, ceea ce îl face mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte pro-metastatice devastatoare ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptativ. La final, vom discuta despre relevanța potențială a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și despre implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.

Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2018 nov; 19 (11): 3333.
Publicat online 2018 Oct 26 doi: 10.3390 / ijms19113333
PMCID: PMC6274941
PMID: 30373101

1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Constatări din modele de șoarece

1.1. Paradoxul chimioterapiei

Deși tumorile pot fi reduse la nivel nedetectabil prin chimioterapia modernă, în multe cazuri acestea reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, s-a crezut că aceasta este o manifestare a „supraviețuirii celor mai potrivite”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile emergente din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce activ modificări care favorizează evoluția cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinsec), fie în afara (extrinseci) a celulelor canceroase. Pentru modificările intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează în mod ridicat expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra / invada [ 2 , 3 ]. Pentru modificările extrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din interiorul gazdei – organismul care poartă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 )). mâna aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine recunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.

Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin utilizarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințele [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]). Cercetările intense din ultimele decenii au demonstrat că cancerul nu este pur și simplu o masă autonomă de celule. Acestea secretă factori solubili și exosomi (microvesicule extracelulare) pentru a genera răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate ale măduvei osoase (hematopoietice și mezenchimale) tumorilor și viitoarelor site-uri metastatice să afecteze evoluția cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (comentarii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este linia mieloidă a celulelor, în special a macrofagelor, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a spori progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate. O explicație larg acceptată este aceea că macrofagele tumorii, numite macrofage asociate tumorii (TAMs), sunt educate de celulele canceroase de-a lungul timpului și sunt convertite de la anti-cancer la pro-cancer, cel puțin parțial, schimbându-și expresia genelor (unele recenzii, Referințe [ 14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitatea și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, vezi recenziile menționate anterior. Pe fondul interacțiunii cancer-gazdă, diverse studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.

1.2. Efectul Pro-Cancer al chimioterapiei – Rezistența chimio-rezistentă la exacerbarea chimioterapică

1.2.1. Chimi-rezistență: chimioterapia combate eficacitatea proprie

Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate în decurs de doi ani unul de celălalt au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxel, doxorubicină și gemcitabină) au crescut abundența TAM în tumorile primare la sân și alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 ; 20 ]. Întrucât TAM-urile promovează evoluția cancerului, este surprinzător și alarmant faptul că chimioterapia – un tratament pentru combaterea cancerului – poate crește de fapt abundența TAM-urilor. În mod funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este evidențiat de dimensiunea tumorii în continuare redusă, sarcină metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 , 20 ]; pentru câteva recenzii , vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării TAM (o celulă gazdă non-cancer), chimioterapia poate provoca paradoxal efectul pro-cancer și contracara eficacitatea proprie. În această revizuire, ne referim la aceasta ca la o chimio-rezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastaza exacerbată de chimioterapie discutată mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect ascuns pro-cancer al chimioterapiei care poate fi amortizat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au arătat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen prezentat în studiile discutate mai jos ( secțiunea 1.2.2 ). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia singură cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să se identifice dacă chimioterapia a extins metastaza. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu a arătat nicio diferență între chimioterapia și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și punctul de timp pentru analize.

1.2.2. Chimo-exacerbare: chimioterapia agravează metastaza

Metastaza este un proces în mai multe etape compus din fuga celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea coloniei la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să abordăm efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O recenzie recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și despre modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta despre câteva studii care demonstrează metastaza îmbunătățită chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxel a crescut metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care la rândul său a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren și colab. a raportat că doza mare de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastaza in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21 / CDK5 [ 3 ]. În cele ce urmează, vom discuta despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei revizuiri).

Perspectivă cu privire la modelul metastazelor experimentale : Folosind modelul metastazelor experimentale, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru celulele canceroase să se colonizeze la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]. În modelul metastazelor experimentale, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardică. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa de tumorile primare; în schimb, analizează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, oasele sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra sarcinii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-cancer, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit sarcina cancerului la țesuturile țintă [ 23 , 24 , 25 , 27 ], ceea ce indică că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în termen de trei zile) după injecție, pentru a analiza semănatul – capacitatea circulării celulelor canceroase de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de creșterea majoră. Aceste studii au indicat că chimioterapia a crescut de asemenea semințele. Întrucât colonizarea țesutului exacerbat de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămâni și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen pe scară largă.

Perspectivă asupra modelului metastazelor spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor, folosind modelul metastazelor spontane, unde celulele canceroase sunt injectate pe site-ul orthotopic pentru a da naștere tumorilor primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 , 27 , 28 ]). Aceste studii au utilizat modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxel a crescut metastaza. Alishekevitz și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumorile cu o însoțire a macrofagelor crescute VEGFR3 + . Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C / VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin intermediul sistemului limfatic [ 26 ]. Interesant este că, de asemenea, paclitaxel poate crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. Și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxel a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită microambientul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-o macrofagă și o celulă canceroasă aflată în imediata apropiere în locația peri-vasculară [ 29 ] așa cum este reprezentat în figura 1 . Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul unde celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o metastază crescută de paclitaxel. Prin urmare, în ciuda aparentului său beneficiu de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxel-ul a exacerbat metastaza. Reținem că, în cele trei studii de mai sus folosind modelele de metastaze spontane [ 22 , 26 , 27 , 28 ], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ei imită chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie), nu chimioterapia adjuvantă (postoperatorie). Aceasta are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerare clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g001.jpg

O schematică a TMEM (metastaza microenvomului tumoral). Schema arată un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în locația peri-vasculară (numită mai întâi de Robinson și colab. [ 29 ]).

Chang și colab. a analizat, de asemenea, plămânul, site-ul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxel a crescut abundența de monocit inflamator (iM., Care se știe că se diferențiază în macrofagele asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat microambientul imun anti-cancer. Astfel, paclitaxel a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape de tumorile primare și a făcut ca microambientul pulmonar (solul) să fie mai ospitalier pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastaza în contextul „seminței și solului ”Teoria [ 32 ].

1.3. Nișă pre-metastatică față de nișă metastatică

Este binecunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exosomi pentru a schimba microambientul la țesuturile îndepărtate, ceea ce le face să conducă la supraviețuirea și depășirea cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula suplimentar țesuturile îndepărtate pentru a le face mai ospitaliere – un mediu numit nișă metastatică. În modelul metastazelor experimentale (vezi secțiunea 1.2.2 de mai sus), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, ceea ce sugerează că chimioterapia a creat o nișă pre-metastazică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică sau metastază. Acest lucru se datorează faptului că analizele din aceste studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastazice, trebuie analizate țesuturile țintă pentru modificările moleculare și / sau celulare care contribuie la supraviețuirea și depășirea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen și colab. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența semnalelor de la celulele canceroase. Ei au descoperit că, la patru zile după injectarea cu cisplatină fără celule canceroase, expresia VEGFR-1 este reglată în celulele endoteliale activate (VCAM1 + ) [ 23 ]. Cu toate acestea, nu au arătat dacă această reglementare a contribuit funcțional la sarcina cancerului exacerbat de cisplatină. În mod clar, este important să abordăm dacă chimioterapia poate induce o formare de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc ele elemente comune cu inducția pre-metastazică prin semnalele de la tumorile primare?

1.4. Vinovăția în gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei

Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, aceasta poate afecta toate celulele gazdă. Până în prezent, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate pentru a juca roluri importante pentru chimioterapie pentru a induce activități pro-cancer.

1.4.1. Celulele mieloide

Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursor macrofag), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide are o natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceiași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc unii markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau aceleași. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4 / 80 + pentru macrofag. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagului (sau monocitului) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale sunt pentru ei.

După cum este indicat în Secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova evoluția cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagul este un element cheie pentru chimioterapie pentru a produce efectele sale contra cancerului. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței și / sau schimbarea proprietăților. S-a demonstrat că este cazul. Tabelul 1 rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în localizarea țesutului sau sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagului, cum ar fi activarea inflammasomului și creșterea bioactivității. Mecanismele acțiunii macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai mult succes (cum ar fi, supraviețuire mai bună, mai invazivă, inițierea mai multă a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imun; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează evoluția cancerului. Noile informații sunt aici capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoarte cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi și colab. 34 ] a arătat că TAMs secretă factorul VIII de creștere a epidermiei globulelor de grăsime din grăsimi din lapte (MFG-E8), ceea ce conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenicitatea și chimiresistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC-urile în ceea ce privește chimio-rezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în tabel. Observăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații ale macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează paradoxal evoluția cancerului, fie ca o caracteristică ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimio-rezistență versus chimio-exacerbări discutate în secțiunea 1.2 ).

tabelul 1

Exemple de modulații ale macrofagelor prin chimioterapie pentru a determina efectul pro-cancer.

Acțiuni macrofage Câteva puncte cheie Referințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroase
  • Chimioterapia crește macrofagele asociate tumorii (TAMs), care protejează celulele canceroase de moartea celulelor indusă de chimioterapie într-un mod dependent de cathepsină.

Shree și colab., 2011 [ 20 ].
  • Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM îmbunătățesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum se evidențiază prin potențialul tumorigenic, markerii TIC și formarea de sferoide tumorale.

Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
  • Macrofagele care exprimă Tie2 (TEMs), un subset de macrofage, izolate de tumorile primare ale șoarecilor tratate cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cele izolate de șoarecii tratați cu control.

Chang și colab., 2017 [ 27 ]
(b) Suprimă celulele T CD8 + citotoxice
  • Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anti-cancer a celulelor T.

Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
  • Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAMs secretă IL10, ceea ce reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.

DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
  • Chimioterapia activează inflammasomul în TAMs, rezultând în secreția lor de IL1β. IL1β la rândul său stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, ceea ce duce la suprimarea celulelor T.

Bruchard et al., 2013 [ 36 ]
  • Chimioterapia determină extinderea iM (F4 / 80, Ly6C +, CCR2 +), care suprimă citotoxicitatea anti-cancer a celulelor T.

Ding și colab., 2014 [ 37 ]
(c) Alterează sângele sau vasele limfatice
  • Chimioterapia induce TEM-uri (F4 / 80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ceea ce duce la revascularizare și creșterea tumorii.

Hughes et al., 2015 [ 38 ]
  • Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un site pentru celulele canceroase să intre în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaza.

Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
  • Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, cu macrofagul ca sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C / VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ceea ce duce la creșterea limfogenezei și a metastazelor.

Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ]

Notă de subsol: În general, mai mult de un agent chimioterapeutic a fost utilizat în studii, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.

Toate literatura de mai sus sunt destinate macrofagelor în tumorile primare. Literatura despre macrofage de la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este redusă. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Aceasta este însoțită de o abundență crescută de IMM și scăderea microambientului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la siturile metastatice sunt diferite de cele la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide din locurile îndepărtate, poate promova un mediu ospitalier pentru celulele canceroase.

1.4.2. Celule endoteliale

Deși nu este extins, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitorul tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează celulele progenitoare endoteliale să se mobilizeze la tumoare, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o explicație potențială a capacității chimioterapiei de a crește colonizarea pulmonară de către celulele canceroase în modelul metastazelor experimentale [ 23 ].

Luată împreună, s-a dovedit că chimioterapia își produce efectul pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale. Figura 2 prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunea 1.3 și Secțiunea 1.4 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g002.jpg

O schemă pentru mecanismele prin care chimioterapia își produce efectul pro-cancer prin modulări ale macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică o creștere indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata în jos neagră indică scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza de microenvironnement tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz indică faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.

2. Explicarea efectului Pro-Cancer al chimioterapiei din perspectiva adaptativ-răspunsului

Chang și colab. a demonstrat în plus că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă Atf3 inductibilă la stres în celulele gazdă non-cancer [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecția de tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxel a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu foarte mult la șoarecii knockout (KO) deficienți în Atf3 . Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate la șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxel și-a exercitat efectul pro-metastatic, afectând celulele gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglementate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastaza. ATF3 este un factor de transcripție, iar expresia genei sale corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, incluzând leziuni ale ADN-ului, reperfuzie de ischemie, convulsii, răni, stresul reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințe [ 42 , 43 ]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specific stimulului și nici tipului celular. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptativ care răspunde semnalelor de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să modifice răspunsul imunitar [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres la răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imunitare pot duce la patogeneza multor boli, Atf3 este probabil un punct de plecare pentru înțelegerea diferitelor boli.

Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în ampliconul 1q, care este cea mai frecvent amplificată regiune în tumora de sân uman: ~ 53% [ 44 ]. Acest lucru a presupus că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în ​​urmă cu un deceniu. S- a dovedit că expresia genei Atf3 a crescut în tumorile de sân uman [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat în mod colectiv mai multe linii de dovezi care susțin un rol al Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca un oncogen în celulele maligne de cancer mamar, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [ 45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt / β-catenină [ 48 ]. (c) Deși este funcțional important în celulele canceroase ale sânului (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu rezultatul mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, este expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – cea corelată cu rezultatul mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3 este indus în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări în stroma. Când stroma începe să se exprime Atf3 , acesta reflectă un microambient reactiv al tumorii și o funcție imunitară reglementată. Deoarece disfuncția imunitară joacă un rol esențial în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea Atf3 a stromalului , dar nu a cancerului, pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care folosesc modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționali au indicat că celula mieloidă este un tip de celule cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ]. (e) Ca factor de transcriere, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu rezultatul mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste descoperiri, în combinație cu natura inductibilă de stres a Atf3 , au constituit fundalul studiilor de către Chang și colab. 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastaza exacerbată de chimioterapie (mai sus).

După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de numeroase semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea stresorilor non-chimioterapici de a facilita metastaza, cum ar fi infecția, vătămarea traumatică și chiar chirurgia incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza sporită în chirurgie a fost denumită „terapie cu cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55 ]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia / metastaza cancerului – la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activează vasele de sânge și sistemul de coagulare, (iii) matricea extracelulară remodelată (ECM) , (iv) să recruteze celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) să modifice răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințele [ 57 , 58 ]; pentru evoluția cancerului / metastaza, vezi Bibliografie [ 13 , 33 , 59 , 60) , 61 ]). Vă propunem o „ipoteză de răspuns adaptativă neregulată”, după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) transmit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (precum citokine, proteaze, S100s), exosomi și alții. Aceștia ar activa rețeaua de răspuns adaptativ celular. Când această rețea este dregregată în condiții cronice, apar modificări patologice. Se presupune că Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptativ, va fi o linie de acțiune pentru stresori aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. Figura 3 prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Notăm că diverse căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea integrată de răspuns la stres, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase reacționează la agenții chimioterapeutici (vezi Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Având în vedere că această analiză se concentrează asupra celulelor non-canceroase, nu le discutăm aici.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g003.jpg

O schemă pentru „ipoteza de răspuns adaptativ dregregat”. Pe scurt, disregularea rețelei de răspuns adaptativ celular joacă un rol central pentru stresori aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnale tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” denotă un program generic care implică procesele indicate (în punctele de glonț). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduva osoasă.

3. Relevanța concluziilor de mai sus pentru cancerul de sân uman

Deși modelele de șoarece sunt utilizate pe scară largă în studiile pre-clinice, este posibil ca datele din ele să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate la modelele de șoarece sunt reflectate în probele de pacient. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din eșantioane ale pacienților pentru a susține relevanța constatărilor lor. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare la pacienții cu chimioterapie decât la cei fără [ 27 ]. Mai mult, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că expresia Atf3 s-a corelat cu markeri de celule imunitare citotoxice inferioare, în concordanță cu suprimarea imunitară asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapia neoadjuvantă și a constatat creșterea abundenței TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența TMEM mai mare s-a corelat cu rezultatul mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice folosind modelele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate îmbunătăți metastaza și că acest efect paradoxal al chimioterapiei poate avea relevanță umană.

4. Rezultatele modelelor de mouse ar trebui să afecteze practicile clinice?

Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia din copilărie și limfomul Hodgkin pentru adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că poate fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.

4.1. Chimioterapie neoadjuvantă (preoperatorie)

În mediul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații prognostice bazate pe receptivitatea tumorii la tratament și oferirea unei setări optime pentru cercetare [ 66 ]. În mod important, sa arătat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu concluziile discutate mai sus că, la modelele de șoareci care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a îmbunătățit metastazarea [ 22 , 26 , 27 , 28 ]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii cu șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de analizele punctuale. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează aceste studii este faptul că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneza crescută [ 26 ] și densitatea mai mare de TMEM [ 27 , 28 ], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape de tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie cântărite împotriva efectului nedorit potențial. Considerăm că tratamentul poate fi îmbunătățit printr-un medicament personalizat, bazat pe starea pacienților individuali, cum ar fi imun-microambientul tumoral. Ca exemplu, DeNardo și colab. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzute, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzute / CD8 ridicate ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofag ridicat, dar celule CD8-T scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut ): 27% răspuns patologic complet față de 7%. Având în vedere efectul nociv potențial al chimioterapiei neoadjuvante, este necesară o analiză atentă a condițiilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.

4.2. Chimioterapie adjuvantă (postoperatorie)

Chimioterapia adjuvantă elimină tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu chirurgie, s-a demonstrat că chimioterapia adjuvantă reduce recurența și crește supraviețuirea generală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum este discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul țesutului – solul – la locul îndepărtat și îl face mai ospitalier pentru celulele canceroase [ 27 ]. Astfel, dacă orice celule canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtării tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu o răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, aceasta a fost privită ca rezultatul „supraviețuirii celor mai potrivite”, unde celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să aibă succes. Cu ideea că chimioterapia poate provoca un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să amortizăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.

5. Concluzii

În rezumat, studiile recente ale modelelor de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate spori paradoxal evoluția cancerului. Această revizuire se concentrează pe impactul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-cancer. S-a dovedit că chimioterapia contracara eficacitatea proprie prin modularea TAM-urilor, fenomen pe care l-am numit chimio-rezistență indusă de chimioterapie.De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastaza cancerului de sân prin creșterea scăpării de celule canceroase (semințe) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular (sol) mai favorabil la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să semințe și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca la chimioterapie-exacerbarea metastazelor. Studiile mecanice au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3 , o genă inductibilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru chimioterapie pentru a produce efectul pro-metastatic. Rămân multe întrebări. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri pentru diferiți agenți chimioterapeutici și cancer? Cum va afecta chimioterapia combinată cu mai multe medicamente? Este Atf3, un nod al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru stresori aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunea traumatică pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui ca datele din modelele de mouse să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte de a schimba orice practică clinică. Cu toate acestea, literatura de specialitate sugerează că strategiile pentru a viza microenvironnementul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia așa cum s-a discutat în recenziile anterioare [ 5 , 6 , 7]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și inhibă astfel supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un studiu mic pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genomi stabili și sunt mai puțin susceptibile să se sustragă chimioterapiei, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, direcționarea acestora poate compromite mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, consultați Referința [ 72]. Înainte ca ideea vizării microambientului tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoareci pot fi încă utile. Ca exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor în microambientul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi pct. 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu tisular favorabil la locurile îndepărtate ale modelelor de șoareci, este prudent să luăm în considerare potențialul relevanță al acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, este posibil să putem amortiza efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.

Recunoasteri

Mulțumim lui Sandra O’Toole la Școala de Medicină a Universității din Sydney și Institutului de Cercetări Medicale Garvan, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.

Abrevieri

ATF3 Activarea factorului de transcripție 3
CD Cluster de diferențiere
Sunt Monocit inflamator
TAM Macrofagul asociat tumorilor
TEM Macrofagul care exprimă tie2
TIC Celula de inițiere a tumorii
TLR Receptor cu taxă
TMEM Metastaze de micro-mediu tumoral
WT Genul mai sălbatic

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută în parte de subvenția Departamentului Apărării W81XWH-14-1-0179 (către TH).

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în redactarea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.

Referințe

1. Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia paclitaxel în celulele canceroase umane epiteliale de cancer. Euro. J. Clin. Investig. 2009; 39 : 157–164. doi: 10.1111 / j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de selecție bazat pe conținut ridicat de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 : ra49. doi: 10.1126 / scisignal.2002032. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastazarea tumorii indusă de paclitaxel în doze mari prin vizarea axei miR-21 / CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 : 174–182. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Gilbert LA, Hemann MT Rezistență chimioterapeutică: supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 : 5062–5066. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0277. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Shiao SL, AP Ganesan, Rugo HS, Coussens LM Micro-mediu imunitar în tumorile solide: Noi ținte pentru terapie. Gene Dev. 2011; 25 : 2559–2572. doi: 10.1101 / gad.169029.111. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Ruffell B., Macrofage Coussens LM și rezistență terapeutică în cancer. Celulă canceroasă. 2015; 27 : 462–472. doi: 10.1016 / j.ccell.2015.02.015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor a răspunsurilor tumorale la terapiile anticancerigene. Celulă canceroasă. 2013; 23 : 277–286. doi: 10.1016 / j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 : 73–86. doi: 10.1038 / nri3789. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Coussens LM, Werb Z. Inflamatii si cancer. Natură. 2002; 420 : 860–867. doi: 10.1038 / nature01322. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
10. Ben-Baruch A. Micro-mediu gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumoare-micro-mediu. Cancerul de sân Res. 2002; 5 : 31–36. doi: 10.1186 / bcr554. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazelor tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 : 11–18. doi: 10.1007 / s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Joyce JA, Pollard JW Reglarea microambientală a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 : 239–252. doi: 10.1038 / nrc2618. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Psaila B., Lyden D. Nișa metastatică: adaptarea solului străin. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 : 285–293. doi: 10.1038 / nrc2621. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
14. Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Polarizarea macrofagelor: macrofage asociate tumorii ca paradigmă pentru fagocitele mononucleare polarizate M2. Tendințe Immunol. 2002; 23 : 549–555. doi: 10.1016 / S1471-4906 (02) 02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
15. Pollard JW Macrofagele educate de tumoră promovează progresia și metastazarea tumorii. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 : 71–78. doi: 10.1038 / nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Roluri paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 : 24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
17. DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA, și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglementează funcțional răspunsul la chimioterapie. Rac Discov. 2011; 1 : 54–67. doi: 10.1158 / 2159-8274.CD-10-0028. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., și colab. Direcționarea macrofagelor care se infiltrează asupra tumorii scade celulele care inițiază tumora, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapice. Cancer Res. 2012; 73 : 1128–1141. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2731. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., și colab. Imaginarea interacțiunilor tumora-stroma în timpul chimioterapiei dezvăluie contribuții ale microambientului la rezistență. Celulă canceroasă. 2012; 21 : 488–503. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.02.017. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrophages și cathepsină proteaze, răspunsul chimioterapeutic contond în cancerul de sân. Gene Dev. 2011; 25 : 2465–2479. doi: 10.1101 / gad.180331.111. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaza indusă de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastazele. 2018; 35 : 269–284. doi: 10.1007 / s10585-017-9870-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Paclitaxel terapia promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 : 5421–5434. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0067. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin intermediul celulelor endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 : 6976–6985. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdelor la chimioterapia pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-matrice 9 și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 : 6986–6996. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
25. Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., și colab. Ciclofosfamida creează un microambient receptiv pentru metastaza scheletică a cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 : 2522–2532. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2928. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
26. Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , și colab. Limfangiozaza și metastaza indusă de macrofage în urma chimioterapiei Paclitaxel este reglementată de VEGFR3. Republica celulară 2016; 17 : 1344–1356. doi: 10.1016 / j.celrep.2016.09.083. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena inductibilă de stres Atf3 în celulele gazdă necancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbat de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : E7159 – E7168. doi: 10.1073 / pnas.1700455114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, și colab. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastaza cancerului de sân printr-un mecanism mediat TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 : 397–411. doi: 10.1126 / scitranslmed.aan0026. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Microambientul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 : 2433–2441. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2179. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging dezvăluie localitatea, tranzabilitatea vasculă tranzitorie și intravasarea celulelor tumorale stimulate de TIE2hi VEGFA derivat de macrofage. Rac Discov. 2015; 5 : 932–943. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii la sân. Natură. 2011; 475 : 222–225. doi: 10.1038 / nature10138. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
32. Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul sânului. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 : 98–101. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y. și colab. Nișe pre-metastazice: case specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 : 302–317. doi: 10.1038 / nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
34. Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorii reglează tumorigenicitatea și reacțiile anticancerigene ale tulpina cancerului / celule inițiante. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 : 12425–12430. doi: 10.1073 / pnas.1106645108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
35. Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blocuri CD8 + T răspunsuri dependente de celule T la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celulă canceroasă. 2014; 26 : 623–637. doi: 10.1016 / j.ccell.2014.09.006. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, și colab. Eliberarea de cathepsină B determinată de chimioterapie în celulele supresoare derivate mieloid activează inflammomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 : 57–64. doi: 10.1038 / nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
37. Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M., și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile antitumoare CD4 + ale celulelor T prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 : 3441–3453. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3596. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
38. Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M., și colab. Macrofagele perivasculare M2 stimulează recidiva tumorii după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 : 3479–3491. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3587. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Gilbert LA, Hemann MT indus de ADN-ul unei nișe chimiresistente mediate de deteriorarea ADN-ului. Cell. 2010; 143 : 355–366. doi: 10.1016 / j.cell.2010.09.043. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
40. Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U. și colab. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale indusă de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogene ca agenți chemosensibilizanți. Celulă canceroasă. 2008; 14 : 263–273. doi: 10.1016 / j.ccr.2008.08.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE. Neoplazia. 2010; 12 : 87–94. doi: 10.1593 / neo.91460. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
42. Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 : 321–335. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un nod al rețelei de răspuns adaptativ celular, în patogeneza bolilor: Modulația inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 : 1–11. doi: 10.3727 / 105221610X12819686555015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare comparativă genomică și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 : 862–873. doi: 10.1038 / sj.bjc.6690433. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dicotom al ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 : 2118–2127. doi: 10.1038 / sj.onc.1210861. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca un oncogen în tumorogeneza mamară de șoarece. Cancer BMC. 2008; 8 : 268. doi: 10.1186 / 1471-2407-8-268. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF {beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele canceroase ale sânului. J. Cell Sci. 2010; 123 : 3558–3565. doi: 10.1242 / jcs.064915. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt / beta-catenină în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 : e16515. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA, și colab. Factorul de transcriere ATF3 leagă răspunsul adaptativ al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 : 2893–2906. doi: 10.1172 / JCI64410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK și colab. Răspunsul sistemic la o intervenție chirurgicală declanșează creșterea tumorilor îndepărtate cu control imunitar la modelele de șomaj la șoarece. Sci. Transl. Med. 2018; 10 : eaan3464. doi: 10.1126 / scitranslmed.aan3464. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., și colab. Blocarea activității de lisil oxidaza indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Republica celulară 2017; 19 : 774–784. doi: 10.1016 / j.celrep.2017.04.005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Creșterea suspectată de micrometastază latentă asociată cu trauma. Cancer BMC. 2005; 5 : 94. doi: 10.1186 / 1471-2407-5-94. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 : 429–440. doi: 10.1007 / s10555-012-9373-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Intervenții chirurgicale pentru vindecarea cancerului: terapie contra cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 : 760–768. doi: 10.1016 / S1470-2045 (03) 01282-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromelor tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 : 1650–1659. PubMed ] Google Scholar ]
56. Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 : 637–638. doi: 10.1038 / 468637a. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 : 762–774. doi: 10.1038 / nri3070. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Repararea și regenerarea rănilor: mecanisme, semnalizare și traducere. Sci. Transl. Med. 2014; 6 : 265sr266. doi: 10.1126 / scitranslmed.3009337. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Fidler IJ Patogeneza metastazei cancerului: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 : 453–458. doi: 10.1038 / nrc1098. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: teoria semințelor și solului capătă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 : 705–715. doi: 10.1007 / s10555-007-9088-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Breast Dis. 2006; 26 : 65–74. doi: 10.3233 / BD-2007-26106. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. O’Connor MJ Vizând răspunsul la daunele ADN în cancer. Mol. Cell. 2015; 60 : 547–560. doi: 10.1016 / j.molcel.2015.10.040. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul integrat la stres. Republica EMBO 2016; 17 : 1374–1395. doi: 10.15252 / embr.201642195. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. McConkey DJ Răspunsul integrat la stres și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 482 : 450–453. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.047. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 : 8643–8653. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6611. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B., și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 814–819. doi: 10.1200 / JCO.2007.15.3510. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR și colab. Chimioterapia preoperatorie: actualizări ale Protocoalelor naționale de sân și intestin chirurgical adjuvant chirurgical B-18 și B-27. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 778–785. doi: 10.1200 / JCO.2007.15.0235. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., și colab. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Grupul colaborativ al studenților timpurii cancerului de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul mamar precoce asupra recurenței și supraviețuirii de 15 ani: o imagine de ansamblu a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 : 1687–1717. doi: 10.1016 / S0140-6736 (05) 66544-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul colaborativ al studiștilor canerului mamar timpuriu: o scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: Lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. p. 185–198. Academic Google ]
71. Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., și colab. Direcționarea macrofagelor asociate tumorii cu anticorpul anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celulă canceroasă. 2014; 25 : 846–859. doi: 10.1016 / j.ccr.2014.05.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factor de stimulare a coloniilor pentru boli inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 : 53–70. doi: 10.1038 / nr.2016.231. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme moleculare, manifestări clinice, intervenții terapeutice.

Abstract

Chimioterapia oferă beneficii clinice pe termen lung pentru mulți pacienți cu cancer avansat. Cu toate acestea, dovezi recente au legat efectele citotoxice ale chimioterapiei cu elicitarea de novo a unui microambient tumoral prometastatic. Acest microambient tumoral „modificat” este declanșat de o furtună de citokine determinată de chimioterapie sau prin efectele directe ale anumitor chimioterapici asupra celulelor stromale și / sau imune, cele mai critice fiind macrofagele asociate tumorii. Aceste celule educate de chimioterapie acționează ca facilitatori în interacțiunile tumoră-gazdă celule care promovează stabilirea metastazelor îndepărtate. Anumite studii clinice oferă acum dovezi substanțiale că schimbările prometastatice sunt într-adevăr identificate în microambientul tumoral al anumitor subpopulații ale pacienților, în special a celor care nu prezintă niciun răspuns patologic după chimioterapia neoadjuvantă. Descifrarea exactă a cerințelor contextuale pentru metastaza bazată pe chimioterapie va fi esențială pentru proiectarea de noi tratamente bazate pe mecanisme pentru eludarea metastazelor induse de chimioterapie.

PMID: 
31431464 
PMCID: 
PMC6744993 
[Disponibil pe 2020-03-15] 
DOI: 
10.1158 /-0008-5472.CAN 19-1147
 2019 15 septembrie; 79 (18): 4567-4576. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-19-1147. Epub 2019 20 aug.
Karagiannis GS # 1, 2, 3 , Condeelis JS # 4, 2, 3, 5 , Oktay MH # 1, 2, 3, 6 .

1
Departamentul de Anatomie și Biologie structurală, Colegiul de Medicină Albert Einstein, Bronx, New York. georgios.karagiannis@einstein.yu.edu maja.oktay@einstein.yu.edu.
2
Program integrat de imagistică, Colegiul de Medicină Albert Einstein, Bronx, New York.
3
Centrul de biofotonică Gruss-Lipper, Colegiul de Medicină Albert Einstein, Bronx, New York.
4
Departamentul de Anatomie și Biologie structurală, Colegiul de Medicină Albert Einstein, Bronx, New York.
5
Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical Montefiore, Bronx, New York.
6
Departamentul de patologie, Montefiore Medical Center, Bronx, New York.
#
A contribuit în egală măsură

Studiu randomizat controlat asupra imunochimioterapiei adjuvante cu PSK în cancerul colorectal rezectat curativ. Grupul de studiu cooperatist pentru imunochimioterapie adjuvantă chirurgicală pentru cancerul colonului și rectului

 1989 iunie; 16 (6): 2241-9.

[Articolul în japoneză]
Mitomi T 1 , Tsuchiya S , Iijima N , Aso K , Suzuki K , Nishiyama K , Amano T , Takahashi T , Murayama N , Oka H , și colab.

1
Departamentul de Chirurgie II, Universitatea Tokai.

Abstract

Pentru a evalua imunochimioterapia adjuvantă cu PSK în cancerul colorectal rezectat curativ, a fost efectuat un studiu randomizat controlat de 35 de instituții din prefectura Kanagawa. Din martie 1985 până în februarie 1987, 462 de pacienți au primit unul dintre cele două regimuri diferite. 448 de pacienți (97,0%) dintre ei au îndeplinit criteriile de eligibilitate. Grupul de control a primit mitomicină C pe cale intravenoasă în ziua și în ziua următoare operațiunilor, urmată de 5-FU pe parcursul a 6 luni. Grupul polizaharida K PSK (din ciuperca Coriolus Versicolor) a primit pe lângă mitomicina C și 5-FU ca în grupul de control, PSK pe cale orală timp de peste 3 ani. Până în februarie 1989, studii de monitorizare a pacienților după ce operațiunile lor au fost efectuate timp de doi ani până la patru ani. Curba supravietuire  fără boală și curba de supraviețuire a grupului PSK au fost mai mari decât cele ale grupului de control, diferențele dintre cele două grupuri au fost semnificative statistic (curba fără boală: P = 0,0096, curba de supraviețuire: p = 0,0391). Din aceste rezultate, imunochimioterapia adjuvantă cu PSK a fost considerată benefică pentru cancerul colorectal rezectat curativ.

PMID: 
2500070
[Indexat pentru MEDLINE]

Efectele imunomodulatoare ale cis-Diaminedichloroplatinum (cisplatin) în doză mică combinate cu UFT și PSK la pacienții cu cancer colorectal avansat

 2002; 20 (2): 166-73.

1
Primul departament de chirurgie, Școala de Medicină a Universității Nihon, 30-1 Oyaguchi-kamimachi, Tokyo 173-0032, Japonia.

Abstract

Este cunoscut faptul că imunitatea mediată de celule este suprimată la pacienții cu boli neoplazice. Am raportat că receptorii solubili pentru interleukina-2 (sIL-2R) și factorul de necroză tumorală (sTNF-R1) sunt crescuți în serul pacienților cu cancer colorectal avansat. Prezența acestor receptori solubili și citokine imunosupresoare, inclusiv interleukina-10 (IL-10), ar putea fi importantă în mecanismele imunosupresiei. cis-Diaminedichloroplatinum (cisplatin) a fost raportat la imunomodulat, în special atunci când este utilizat în doză mică în combinație cu 5-Fluorouracil (5-FU). În acest studiu, cisplatina și UFT, o formă de uracil și tegafur, care este un medicament de 5-FU, au fost administrate cu imunomodulatorul Polizaharid K (PSK) din ciuperca Coriolus Versicolor la zece pacienți cu cancer colorectal, care au prezentat metastaze la distanță în ficat sau plămân și au fost măsurate nivelurile serice ale sIL-2R și sTNF-R1 și producția de gama-interferon (gamma-INF) și interleukina-10 de către celulele mononucleare din sângele periferic. Concentrațiile serice ale sIL-2R și producția de IL-10 au fost reduse (p <0.05) după 2 luni de tratament. Astfel, această combinație pare să aibă potențial imunomodulativ la pacienții cu cancer colorectal avansat.

PMID: 
11901535 
DOI: 
10.1081 / cnv-120001142
[Indexat pentru MEDLINE]

Imunochimioterapie versus chimioterapie ca tratament adjuvant după rezecția curativă a cancerului mamar operabil

 1995 noiembrie; 15 (6B): 2907-11.

1
Secția a doua de chirurgie, Școala de Medicină a Universității Gunma, Japonia.

Abstract

În studiul nostru anterior, chimioterapia combinată de adjuvant oral cu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă, mitomicină C și predonisolonă (FEMP) după rezecția curativă a cancerului de sân operabil cu invazie vasculară în tumoră și / sau în ganglionul metastatic a fost mai mare eficace decât un curs de mitomicină C sau ciclic de mitomicină C.

În studiul de față, am evaluat eficacitatea polizaharidei legate de proteine ​​(PSK) sau levamisol (LMS) în plus față de FEMP. Între ianuarie 1980 și decembrie 1990, 227 de pacienți cu cancer de sân operați cu invazie vasculară în tumoră și / sau în ganglionul metastatic au fost randomizați în FEMP, FEMP + LMS sau FEMP + PSK.

Raportul de risc a fost mai mic în grupul FEMP + PSK comparativ cu grupul FEMP. În supraviețuirea fără boală sau supraviețuirea totală, nu a existat o diferență semnificativă între cele trei grupuri, cu toate acestea, curba de supraviețuire a grupului FEMP + PSK a avut tendința de a fi mai bună decât cea a grupului FEMP (logrank, P = 0,0706; Wilcoxon generalizat, P = 0,0739). Efectele secundare au fost observate cu o incidență scăzută, dar au fost ușoare și tolerabile.

Imunochimoterapia folosind PSK a îmbunătățit prognosticul pacienților cu cancer mamar operabil cu invazie vasculară.

PMID: 
8669887
[Indexat pentru MEDLINE]

Utilizarea glucanilor și a proteoglucanilor ciupercilor medicinale în tratamentul cancerului.

Abstract

Imunoceuticele pot fi considerate substanțe cu eficacitate imunoterapeutică atunci când sunt administrate pe cale orală. Peste 50 de specii de ciuperci medicinale au dat potențial imunoceutic care prezintă activitate anticancer în vitro sau în modele animale și dintre acestea, șase au fost cercetate clinic  în cancerul uman. Toate sunt non-toxice și sunt foarte bine tolerate.

Lentinanul și schizofilanul au o activitate orală mică.

Compusul corelat cu hexos activ (AHCC) este slab definit, dar a arătat o promisiune clinică timpurie. 

Fracțiunea D Maitake are o dovadă limitată a eficacității clinice până în prezent, dar cercetările controlate sunt în desfășurare. 

Doi proteoglicani de la Coriolus versicolor – PSK (Polizaharidă-K) și PSP (Polizaharidă-Peptidă) au demonstrat cea mai mare promisiune.

În studiile japoneze începând cu 1970, PSK a extins semnificativ supraviețuirea la cinci ani sau mai mult în cancerele stomacului, colon-rect; esofag, nazofaringe și plămâni (tipuri de celule non-mici) și într-un subset de cancer de sân pozitiv HLA B40.PP a fost supus studiilor de faza II și faza III în China.

În studiile dublu-orb, PSP s-a prelungit semnificativ de cinci ani supraviețuirea în cancerul esofagian PSP a îmbunătățit în mod semnificativ calitatea vieții, a furnizat o ameliorare substanțială a durerii și îmbunătățirea statutului imunitar la 70-97 la sută dintre pacienții cu cancer de stomac, esofag, plămâni, ovar și col uterin. PSK și PSP au stimulat producția de celule imune , ameliorat simptomele chimioterapiei și îmbunătățirea infiltrării tumorii prin celulele T dendritice și citotoxice. terapia de scădere le face foarte potrivite pentru regimurile de gestionare a cancerului.

PMID: 
10696116
[Indexat pentru MEDLINE]

Efectele melatoninei asupra sistemului de inhibare a durerii descendente și a markerilor de plasticitate neuronală la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie: studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo

Abstract

Istoric: Chimioterapia adjuvantă pentru cancerul de sân (ACBC) a fost asociată cu oboseala, durerea, simptomele depresive și somnul perturbat. Și, studii anterioare efectuate la pacienți care nu au cancer au arătat că melatonina ar putea îmbunătăți sistemul modulator al durerii descendente (DPMS). Am testat ipoteza conform căreia utilizarea melatoninei înainte și în timpul primului ciclu de ACBC este mai bună decât placebo la îmbunătățirea funcției DPMS, evaluată prin modificări în scala numerică a durerii 0-10 (NPS) în timpul sarcinii de modulare a durerii condiționate (sarcină CPM) ( rezultat principal). Efectele melatoninei au fost evaluate în următoarele puncte secundare: pragul de durere la căldură (HPT), toleranța la durere la căldură (HPTo) și starea de neuroplasticitate evaluate prin factor neurotrofic (BDNF) derivat din creierul seric (BDNF), receptorul B tropomiozin kinazei și proteina S100B și dacă efectele melatoninei asupra durerii și a stării de neuroplasticitate se datorează mai mult impactului său asupra calității somnului.

Metode: Treizeci și șase de femei, cu vârste cuprinse între 18 și 75 de ani, programate pentru primul ciclu de ACBC, au fost randomizate pentru a primi 20 mg de melatonină orală (n = 18) sau placebo (n = 18). Efectul tratamentului asupra rezultatelor a fost analizat prin valori delta (Δ) (de la pre până la sfârșitul tratamentului).

Rezultate: Analizele multivariate ale covarianței au arătat că melatonina a îmbunătățit funcția DPMS. Media Δ (SD) pe NPS (0-10) în timpul sarcinii CPM în grupul placebo a fost −1.91 [−1.81 (1.67) vs. −0.1 (1.61)], iar în grupul melatonină a fost -3.5 [−0.94 (1,61) vs. −2,29 (1,61)], iar diferența medie (md) între grupurile de tratament a fost 1,59 [(IC 95%, 0,50 până la 2,68). Efectul melatoninei a crescut HPTo și HPT, reducând în același timp (Δ) mijloacele markerului de neuroplasticitate serică în placebo vs. melatonină. Δ-BDNF este 1,87 (7,17) față de -20,44 (17,17), respectiv md = 22,31 [(95% CI = 13,40 la 31,22)]; TrKB md = 0,61 [0,46 (0,17) vs. −0,15 (0,18); 95% CI = 0,49 până la 0,73)] și S00B-proteină md = −8,27 [(2,89 (11,18) față de -11,16 (9,75); 95% CI = −15,38 până la -1,16)]. Cu toate acestea, efectul melatoninei asupra durerii și a stării neuroplastice nu se datorează efectului său asupra calității somnului.

Concluzii: Aceste rezultate sugerează că melatonina orală, împreună cu primele ACBC combate disfuncția în DPMS inhibitor și îmbunătățesc măsurile de percepție a durerii. De asemenea, arată că modificările stării de neuroplasticitate mediază impactul melatoninei asupra durerii.

Înregistrare de încercare clinică: www.ClinicalTrials.gov , identificator NCT03205033 .

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site

Introducere

Tratamentul de chimioterapie pentru cancerul de sân a fost asociat cu oboseală, durere, simptome depresive și somn tulburat ( Given și colab., 2001 ; Eversley și colab., 2005 ; Lévi, 2006 ; Rief și colab., 2011 ). Chiar și la femeile sănătoase, privarea de somn produce o scădere semnificativă a funcțiilor descendente de inhibare a durerii [adică o pierdere a controalelor inhibitoare nocive difuze] și o creștere a simptomelor dureroase spontane ( Smith et al., 2007 ). Într-adevăr, aceste descoperiri anterioare afirmă că calitatea slabă a somnului este un factor de risc pentru exacerbarea durerii cronice ( Affleck și colab., 1996 ; Kaila-Kangas et al., 2006 ). În consecință, studiile anterioare au arătat că melatonina poate îmbunătăți atât calitatea somnului, cât și măsurile de durere (adică endometrioza și fibromialgia) ( Schwertner și colab., 2013 ; de Zanette și colab., 2014 ). De asemenea, optimizează sistemul modulator al durerii descendente (DPMS) ( Zanette și colab., 2014 ).

În plus, modelele experimentale arată că proprietățile antiinflamatorii ale activității factorului nuclear atonB (NF-κB) au reduce melatonina, factor de transcripție găsit în neuroni și celule gliale ( Lezoualc și Sparapani, 1998 ; Kaltschmidt et al., 2005 ; Jumnongprakhon et al. ., 2015 ). NF-κB reglează procesele celulare, cum ar fi migrația, maturizarea, plasticitatea și comunicarea sinaptică și este activat în mod neuronal în neuronii glutamatergici ( Grilli și Memo, 1999 ; Malek și colab., 2007 ). Studiile in vitro au arătat că melatonina rezistă la citotoxicitatea microgliană prin suprimarea apoptozei și inhibarea activității NF-κB ( Jang și colab., 2005 ). De asemenea, astfel de citokine activate pot induce secreția de neurotrofine precum factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și proteina S100β ( Lévi, 2006 ; Bower și colab., 2011 ).

BDNF a fost corelat pozitiv cu potența DPMS ( Botelho și colab., 2016 ). De asemenea, modulează transmiterea excitatorie și inhibitoare prin activarea receptorilor glutamatergici NMDA și a receptorilor inhibitori GABA ( Whitehead și colab., 2004 ). Receptorul principal al BDNF, tropomiozin kinasa B (TrkB), poate fi un marker predictiv al prognosticului clinicopatologic deficitar la pacienții cu cancer de sân ( Zhang și colab., 2016 ), în timp ce studiile preclinice au arătat că inhibarea TrkB duce la efecte favorabile în durerea neuropatică ( Wang et al., 2009 ). O corelație pozitivă între BDNF și sensibilizarea centrală (CS) a fost arătată la om și are un rol central în fiziopatologia durerii cronice ( Caumo et al., 2017 ).

În general, acest set de dovezi sugerează că beneficiile efectelor neuroprotectoare ale melatoninei pot contracara efectele neurotoxice induse de chimioterapia adjuvantă pentru cancerul de sân (ACBC) asupra mecanismelor neuroplastice implicate în fiziopatologia durerii asociate cu chimioterapia. Astfel, am testat ipoteza conform căreia suplimentarea pacienților cu melatonină înainte și în timpul primului ciclu de ACBC este mai bună decât placebo. Am testat ipoteza conform căreia utilizarea melatoninei înainte și în timpul primului ciclu de ACBC este mai bună decât placebo pentru a îmbunătăți funcția DPMS evaluată prin modificări pe scala de durere numerică 0-10 (NPS) în timpul sarcinii de modulare a durerii condiționate (CPM) (rezultat primar ). Efectele melatoninei au fost evaluate în următoarele puncte secundare: pragul durerii la căldură (HPT), toleranța la durere la căldură (HPTo) și starea de neuroplasticitate evaluate prin proteina serică BDNF, TrkB, S100B și dacă efectele melatoninei asupra durerii și neuroplasticității sunt datorate mai mult decât pentru impactul său asupra calității somnului.

Materiale si metode

Proiectarea și eligibilitatea studiului

Acest studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională a Spitalului de Clínicas din Porto Alegre (IRB HCPA / Numărul de aprobare: 14-0701) și a fost înregistrat pe http: //www.clinicaltrials. gov / (nr. NCT03205033 Începerea studiului: ianuarie 2016, data de încheiere: aprilie 2017) înainte de includerea primului pacient. Am obținut acordul informat oral și scris de la toți pacienții înainte de a participa la acest studiu. Datele identificate referitoare la intervenții și rezultatele primare vor fi disponibile la cererea către Caumo W ( rb.ude.apch@omuacW ) fără restricții de timp. Fluxul acestui studiu este prezentat în figura 1 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-10-01382-g001.jpg

Organigrama studiului.

Participanți

Pacienții au fost selectați de la Serviciul de Mastologie și Oncologie de la HCPA, o școală terțiară de predare publică. Au fost selectate femei cu vârste cuprinse între 18 și 75 de ani, cu capacitatea de a citi și scrie. Criterii de incluziune : femeile programate pentru primul ciclu de ACBC la o lună după lumpectomie sau mastectomie. Criterii de excludere : pacienți cu chimioterapie anterioară, pacienți planificați pentru chimioterapie neoadjuvantă sau cei cu malignități anterioare sau alte concurente. De asemenea, au fost excluși pacienții cu antecedente de alergie la melatonină, apnee la somn, diabet, boală autoimună (adică lupus eritematos sistemic, diabet zaharat tip I, artrită reumatoidă, boli inflamatorii intestinale etc.), ciroză hepatică descompensată, boală renală severă, epilepsie, cerebrovasculară accident vascular cerebral, indice de masă corporală peste 35 kg / m2, gravidă sau alăptare și probabilitate de respectare deficitară.

Considerații privind mărimea eșantionului

Am estimat mărimea eșantionului pe baza studiilor anterioare care au evaluat efectul melatoninei asupra DPMS măsurate prin modificarea NPS în timpul sarcinii CPM ( Zanette și colab., 2014 ). În consecință, cu șase variabile dependente și o dimensiune a efectului mare ( f 2 = 0,35) pentru a compara melatonina și placebo prin analize multivariate ale covarianței (MANCOVA), cu doi predictori într-un raport 1: 1, estimarea a indicat o dimensiune a eșantionului de 32 pentru o putere de 80% și o α de 0,05. Având în vedere posibilele abandonuri, am crescut proba cu 12%, iar dimensiunea finală a eșantionului a cuprins 36 de pacienți (18 pe grup).

Randomizare și mascare

Am utilizat un bloc selectat aleatoriu de 8 și 6. Treizeci și șase de femei au fost alocate pentru a primi melatonină sau placebo, o alocare de 1: 1. Înainte de faza de recrutare, randomizarea a fost generată de calculator de către doi investigatori neimplicați în evaluările pacienților. Plicurile care conțin tratamentul alocat au fost pregătite, sigilate și numerotate secvențial. Plicul a fost deschis după succesiunea numerelor înregistrate în plic după ce participantul a consimțit să participe la proces. După încheierea tratamentului, am evaluat eficacitatea protocolului de orbire, cerând pacienților să ghicească ce tratament au primit fiecare (adică melatonină, placebo sau necunoscut).

intervenţii

Pacienților li sa solicitat să ia 20 mg de melatonină orală sau placebo zilnic cu aproximativ 1 oră înainte de culcare. Capsulele de melatonină au fost produse folosind melatonină cristalină cu un certificat de puritate (M-5250, Sigma Chemical, Saint Louis, MO, SUA) de către o farmacie compozitoare. Tabletele de melatonină și placebo au fost identice fizic. Evaluările pentru confirmarea aderenței la tratament au inclus: i) Numărarea pastilelor în perioada de studiu. ii) Jurnalele pacientului au fost păstrate pentru a înregistra dacă nu au utilizat medicația. iii) Pacienții au fost încurajați să rămână pe melatonină pe parcursul celor zece zile de tratament.

Evaluări și instrumente

Toate evaluările au fost efectuate de doi personal de cercetare instruit independent pentru aplicarea măsurătorilor psihofizice ale durerii. Cronologia evaluărilor este prezentată în figura 2 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-10-01382-g002.jpg

(A) Cronologia studiului. În ziua 0, s-a aplicat chestionarul socio-demografic, Beck Depression Inventory (BDI-II) și Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Ziua 0: încep tratamentul; ziua 4: primul ciclu de chimioterapie; Ziua 11: BDI-II și PSQI și chestionar au fost aplicate pentru a evalua efectele orbitoare și secundare. (B) Măsuri psihofizice: Testarea senzorială cantitativă (QST) a fost aplicată pentru a evalua pragul de durere la căldură (HPT), toleranța la durere la căldură (HPTo) și modularea durerii condiționate (testul CPM). Aceste măsuri au fost evaluate în zilele 0 și 11.

rezultate

Efectul tratamentului asupra rezultatelor primare și secundare a fost evaluat prin valoarea Δ, definită prin măsurători la valorile finale ale tratamentului minus. Modificările NPS în timpul sarcinii CPM au evaluat funcția DPMS (rezultatul principal). Rezultatele secundare au fost modificările produse prin tratament în următoarele măsuri: HPT, HPTo, BDNF, TrkB, S-100B-proteină.

Evaluarea rezultatelor primare și secundare

  1. QST a fost metoda utilizată în evaluarea HPT-urilor folosind metoda limitelor cu un termod pe dispozitiv (30 × 30 mm) bazat pe computer ( Schestatsky et al., 2011 ) care a fost atașată pe suprafața pielii a porțiunii ventrale a mid-antebraț. Temperatura inițială a QST este setată la 32 ° C și crește cu o viteză de 1 ° C / s până la maximum 52 ° C. Temperatura medie în ° C a trei evaluări consecutive suficiente pentru a induce durere cuprinde HPT.

  2. HPTo este temperatura indusă de QST pentru a induce durerea maximă tolerată, cu un plafon de 52 ° C.

  3. DPMS a fost evaluat prin modificările pe NPS variind de la 0 (fără durere) la 10 (durerea cea mai gravă imaginabilă). CPM a fost indus de un stimul nociv heterotopic administrat concomitent cu un QST suficient pentru a produce un scor de durere de 6/10. Testul de modulare a durerii condiționate (CPM) a fost provocat prin imersarea mâinii nondominante în apă rece (0 0 C) timp de 1 min. În timpul sarcinii CPM, subiecților li sa solicitat să evalueze durerea indusă de un stimul termic predefinit pentru a produce un scor de 6/10 pe NPS, apoi 30 de secunde mai târziu s-a efectuat stimulul heterotopic cu imersie în apă rece a mâinilor. CPM a fost definit ca diferența dintre gradul mediu de durere pe SNP înainte și după scufundarea în apă rece.

  4. Biomarkerii de stare de neuroplasticitate au fost evaluați utilizând niveluri serice de BDNF, TrkB și S100B colectate în tuburi de plastic și centrifugate timp de 10 min la 4.500 rpm la 4 ° C într-un congelator de -80 ° C pentru alte teste BDNF și TrkB. Concentrațiile de mediator seric au fost determinate utilizând BDNF (Chemicon CYT306, limita de detecție inferioară 7,8 pg / ml; EMD Millipore, Billerica, MA, SUA), TrkB (MYBI – MBS9346917, limită de detecție mai mică 0,25 ng / ml; MyBiosource, San Diego, CA , SUA), S100B (EZHS100B-33 K, Millipore, Missouri, SUA, limită de detecție mai mică 2,7 pg / ml) și kituri de test imunosorbente legate de enzimă, în conformitate cu instrucțiunile producătorului.

Măsurători clinice: simptome depresive și calitatea somnului

  1. Inventarul Depresiei Beck este un chestionar format din 21 de întrebări cu opțiuni multiple, cu patru opțiuni fiecare (0–3). Scorul BDI total variază între 0 și 63; scorurile mai mari indică un grad mai mare de simptome depresive ( Schestatsky et al., 2011 ).

  2. Indicele calității somnului din Pittsburgh (PSQI) . PSQI este un chestionar de auto-raportare care cuprinde 19 articole pentru a evalua calitatea somnului și identifică tulburările de somn ( Warmenhoven et al., 2012 ). Scorul este cuprins între 0 și 21.

Alte instrumente și evaluări

Datele demografice ale pacienților au fost evaluate utilizând chestionare demografice standardizate. Efectele secundare legate de chimioterapie au fost evaluate prin chestionarul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului validat pent