Arhive etichetă | chimioterapie

Efecte sinergice ale compușilor naturali și agenților chimioterapeutici convenționali: perspective recente pentru dezvoltarea strategiilor de tratament al cancerului

Abstract

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces din lume. Chimioterapia este prezentată ca o opțiune pentru tratamentul acestei boli, cu toate acestea, specificitatea scăzută, ratele mari de rezistență, reacțiile de toxicitate și hipersensibilitate, fac necesară căutarea unor alternative terapeutice care să mărească selectivitatea tratamentului, să reducă efectele secundare și să-i sporească potențialul antitumoral. . Produsele naturale sunt surse accesibile, ieftine și mai puțin toxice; în plus, au mecanisme multiple de acțiune care pot potența rezultatul chimioterapicelor. În această recenzie, prezentăm dovezi privind efectul benefic al interacțiunii fitochimicelor dietetice cu agenți chimioterapeutici pentru tratamentul cancerului. Acest efect este generat de diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi, efect tumoricid crescut prin sensibilizarea celulelor canceroase, inversarea chimiorezistenței prin inhibarea mai multor ținte implicate în dezvoltarea rezistenței la medicamente și, scăderea toxicității induse de chimioterapie în celulele non-tumorale prin promovarea mecanismelor de reparare. Studiile discutate în această revizuire vor oferi o bază solidă pentru explorarea potențialei utilizări a produselor naturale în combinație cu agenți chimioterapeutici, pentru a depăși unele dintre dificultățile care apar în managementul pacienților cu cancer.

Heliyon. 2022 iunie; 8(6): e09519.

Publicat online 24 mai 2022. doi:  10.1016/j.heliyon.2022.e09519

PMCID: PMC9163513PMID:35669542

Ana María Castañeda , 

Carlos Mario Meléndez , 

Diego Uribe și 

Johanna Pedroza-Díaz 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind  drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

1. Introducere

Biologia cancerului este complexă și înțelegerea sa reprezintă o provocare pentru dezvoltarea unor terapii eficiente, pentru a depăși dezavantajele chimioterapiei tradiționale (toxicitate sistemică, specificitate scăzută și rate mari de rezistență) și care limitează răspunsul clinic. Din fericire, în ultimele decenii s-au realizat progrese remarcabile în mecanismele patogenezei cancerului, ceea ce a permis determinarea capacităților „marca” ale celulelor canceroase în timpul debutului și progresiei tumorii și, de asemenea, explorarea unor noi strategii de tratament al cancerului [ 1 , 2 . , 3 ].

Recent, administrarea de mai multe medicamente chimioterapeutice cu diferite ținte biochimice și moleculare, cunoscute sub numele de chimioterapie combinată, a permis îmbunătățirea eficacității și reducerea efectelor adverse [ 4 , 5 ]. Mai mult, căutarea unor alternative naturale care prezintă o toxicitate mai mică a căpătat o importanță mai mare în ultimii ani. Dovezile experimentale sugerează că combinația de agenți antitumorali cu diferiți compuși naturali, cum ar fi curcumina, resveratrolul și epigalocatechin-3-galatul (EGCG), printre altele, au potențialul de a reduce rezistența la tratamentul cancerului și de a efectua acțiuni chimioprotectoare (tabelul 1) [ 6 , 7 , 8 ].

tabelul 1

Efectul combinatoriu al compușilor naturali cu chimioterapie. Dovezi experimentale despre combinarea agenților antitumorali cu diferiți compuși naturali și potențialul lor în tratamentul cancerului.

TipCompuși naturaliChimioterapice anticanceroasein vitroModele experimentale in vivoDozaMecanismRef
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumoralăRegimul de co-tratament: curcumină 5 μM și 5-fluorouracil 0,8 nM, 0,1 nM în celulele HCT116 și respectiv HCT116RReglarea în jos a activării NF-kB și a produselor genetice reglate cu NF-kB6 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: SW480, HCT116 Țesut: colon Origine: tumoralăOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi atimici Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: HCT116-5-FUProdus natural: Curcumină 10 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil 10 μM Experimente pe animale: 5-Fluorouracil (20 mg/kg o dată la 2 zile) și Curcumină (50 mg/kg pe zi) sau (iv) 5-Fluorouracil și curcumină.Reglarea în sus a miARN-urilor supresoare de EMT.12 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: MKN45, AGS, GES-1 Țesut: gastric Origine: tumorală și non-tumoralăOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: MKN45Produs natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil Regim de co-tratament: 5-Fluorouracil și Curcumină (2:1, mol/mol)Reglarea în jos a căii COX-2 și NF-kB.13 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracil și oxaliplatin (FOLFOX)Organism: uman Linii celulare: CRLM, CSC Țesut: colon Origine: tumoralăProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: FOLFOX Regim de co-tratament: Curcumină 5μM, Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μM și Curcumin 5 μM + Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μMExpresia redusă a markerilor de celule stem pluripotente Oct3-4, AFP și HNF/FoxA2 la 24 de ore și Nanog, Otx2 și VEGFR2 la 72 de ore.16 ]
PolifenolCurcuminăCisplatinăOrganism: uman Linii celulare: 253J-Bv, T24Tesut: vezica urinara Origine: tumoralaOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: 253J-BvProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: Cisplatină Regim de co-tratament: Curcumină 10 μM și Cisplatină 10 μMActivarea ERK1/2 mediată de ROS53 ]
PolifenolCurcuminăImatinibRaport de caz pacient cu carcinom adenoid chistic metastatic chimiorezistentImatinib 400 mg/zi și curcumină intravenoasă 225 mg/m2 de două ori pe săptămânăInhibarea căilor NF-kB și mTOR92 ]
PolifenolCurcuminăDoxorubicinăOrganism: uman Linii celulare: MCF-7/DOX,MDA-MB-231/DOX Țesut: sân Origine: tumoralăProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: Doxorubicină Regim de co-tratament: 10 µM Curcumină cu 30 µM DoxorubicinăInhibarea activității ATPazei a ABCB4 fără a modifica expresia proteinei sale108 ]
PolifenolResveratrol5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumoralăProdus natural: Resveratrol 5 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil Regim de co-tratament: Resveratrol 5μM cu 5-Fluorouracil 1nM și TNF-β (10 ng/mL) sau TNF-α (10 ng/mL)Modularea căii de semnalizare a TNF-β, inducerea apoptozei, suprimarea activării NF-kB[7]
PolyphenolResveratrol5-fluorouracil
Organism: human Cell lines: B16 Tissue: skin Origin: tumoral
Organism: mouse Strain: Balb/c nu/nu mice Cell line used for the xenograft model: B16Natural product: Resveratrol 5 μM Chemotherapeutic agent: 5-Fluorouracil Co-treatment regimen: 25 μM Resveratrol and 20 μM 5-Fluorouracil in combinationInhibition of cell proliferation and reduction of tumor growth associated with changes in the expression levels of AMPK, VASP and VEGF[26]
PolyphenolResveratrolCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: basal alveolar epithelial Origin: tumoralNatural product: Resveratrol 2.5 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 2.5 µM and Cisplatin 20 µM for 24 hInduction of apoptosis via modulating autophagic cell death[39]
PolyphenolResveratrolCisplatinOrganism: human Cell lines: C3A, SMCC7721 Tissue: liver Origin: tumoralNatural product: Resveratrol 12.5 μg/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 12.5 μg/ml and Cisplatin 0.625 μg/ml for 24hApoptosis-dependent mechanism and glutamine metabolism inhibition[54]
PolyphenolResveratrol and didox (DID)DoxorubicinOrganism: human Cell lines: HCT116 Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Resveratrol Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: Combination of Doxorubicin with Resveratrol and DID in HT-29 were 0.47 ± 0.02 μM and 0.29 ± 0.04 μM, respectivelyIncreased BAX and TP53 gene expression[70]
Polyphenol(E)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (DPP-23)CisplatinOrganism: human Cell lines: HN3, HN4, and HN9 Tissue: oral keratinocytes or fibroblasts Origin: non-tumoral, tumoralNatural product: DPP-23 Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: DPP-23 in doses of 2.5 to 10 μmol/L and Cisplatin 10 μmol/LROS-mediated apoptotic cell death[40]
PolyphenolCaffeic acidCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780, A2780cisR Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Caffeic Acid 10 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: 5:50 µM Cisplatin/Caffeic acidApoptosis induction via caspase-3 activation[41]
PolyphenolLuteolinCisplatinOrganism: human Cell lines: CAOV3/DDP Tissue: ovarian Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c nude mice Cell line used for the xenograft model: Cisplatin resistant cell line CAOV3/DDPNatural product: Luteolin 10, 50, 100 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 2 μg/ml Co-treatment regimen: Luteolin 0, 10, 50, 100 μM and Cisplatin in combination for 48 hDownregulation of Bcl-2 expression, reduction of tumor growth and apoptosis induction[55]
PolyphenolEpigallocatechin-3-gallateCisplatinOrganism: human Cell lines: A549, A549R, H460 and H1299 Tissue: basal alveolar epithelial cells Origin: tumoralOrganism: mouse Strain: nude mouse Cell line used for the xenograft model: A549Natural product: Epigallocatechin-3-gallate 20μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10μM In vivo study: control (normal saline, 0.1 ml/10g), Epigallocatechin-3-gallate 20mg/kg, Cisplatin 5mg/kg, and Epigallocatechin-3-gallate 20 mg/kg)with Cisplatin 5mg/kgUpregulated CTR1 expression and increased intracellular uptake of Cisplatin[65]
Polyphenol(-)-Epigallocatechin-3-gallateCisplatinOrganism: human Cell lines: H1299 and H460 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: female athymic nude mice Cell line used for the xenograft model: H460Natural product: 15μM. In vivo stusy Pro-Epigallocatechin-3-gallate at 60 mg/kg. Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: Cisplatin 4mg/kg pharmaceutical grade, three times weekly by IP injectionInhibition of DNA repair mechanism by downregulation of ERCC1/XPF activity[69]
PolyphenolEpigallocatechin-3-gallateDoxorubicinOrganism: human Cell lines: U2OS and SaoS 2 Tissue: bone Origin: tumoralCo-treatment regimen: For U2OS and SaoS2 cells Doxorubicin 1 and 2.5 μM, Doxorubicin with Epigallocatechin-3-gallate (0 μM + 20μg/ml, 1μM+ 20 μg/ml and 2.5μM+ 20 mg/ml)Reduction of autophagy by downregulation of SOX2OT variant 7 gene expression[77]
PolyphenolEupatorin and SalvigeninDoxorubicinOrganism: human Cell lines: HT-29, SW948 and HFFF-2 Tissue: colon Origin: tumoralCo-treatment regimen: Salvigenin (25- 200 µM), Eupatorin (25- 200 µM) and Doxorubicin (1- 20 µM)Apoptosis induction by increased Bax/Bcl-2 ratio, caspase-3 expression and PARP cleavage[78]
PolyphenolUrolithin AOxaliplatinOrganism: human Cell lines: HCT116 (WT, p53−/− and p21−/−)Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Urolitin A 19 μM Chemotherapeutic agent: Oxaliplatin 1.6 μMp53 stabilization and p53 target gene expression which results in cell cycle regulation and glycolysis inhibition[99]
AlkaloidNeferine and isoliensinineCisplatinOrganism: human Cell lines: HCT-15 Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Neferine 6 μM, Isoliensinine 8 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 15 μM  Co-treatment regimen: different concentrations of Neferine 6 μM + 15 μM of Cisplatin, 8 μM of Isoliensinine + 15 μM of CisplatinIncreased intracellular uptake of Cisplatin and mitochondrial apoptosis induction by ROS-mediated mechanism[37]
AlkaloidNeferineCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoral

Natural product: Neferine 0-20 μM, Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10-20 μM  Co-treatment regimen: Neferine 10 μM and Cisplatin 10-20 μM

mTOR inhibition and ROS-mediated autophagy induction
[38]
AlkoloidBerberineCisplatinOrganism: human Cell lines: OVCAR3 Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Berberine 50, 100, 200, 500 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 5 mg/L  Co-treatment regimen:: Berberine 100 μM and 5 mg/L of CisplatinInhibition of proliferation and enhanced apoptotic and necroptotic cell death[47]
AlkaloidBerberineCisplatinOrganism: human Cell lines: MCF-7 Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Berberine Chemotherapeutic agent: Cisplatin  Co-treatment regimen:Berberine 13 μM and Cisplatin 3.3 μMRegulation of DNA repair machinery promoting DNA breaks and apoptotic cell death[48]
AlkaloidEmetineCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780 and A2780 Cisplatin resistant Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Emetine 0.01–0.21 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.18–46.16 μM Co-treatment regimen: Emetine 0.01–0.21 μM/Cisplatin 0.18–46.16 μMReduced cell viability[49]
AlkaloidTetrandrineCisplatinOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231 Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Tetrandrine 8–128 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10–166 μM Co-treatment regimen: Tetrandrine 8-52 μM and Cisplatin 4.5-17.8 μMApoptosis induction by ROS-mediated mechanism[50]
AlkaloidDendrobineCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549Natural product: Dendrobine 0-15 ug/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 1 μg/ml Co-treatment regimen: Dendrobine 1-10 ug/ml and 1 ug/ml of Cisplatin Animal experiment: Cisplatin 2.5 mg/kg/week and Dendrobine 50 mg/kg/d wereInduction of JNK/p38 stress signaling pathways and pro-apoptotic Bax and Bim protein activation[51]
AlkaloidSophoridineCisplatinOrganism: human Cell lines: NCI-H460, NCI-H1299, and A549 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: NCI-H460Natural product: Sophoridine 20 μg/mL Chemotherapeutic agent: Cisplatin 6 μM Co-treatment regimen: Sophoridine 20 μg/mL combined with Cisplatin 6 μM Animal experiment: in Sophoridine 16.9 mg/kg and cisplatin 4.8 mg/kgEnhancement of Cisplatin sensitivity through the activation of p53 and Hippo signaling pathways[52]
AlkaloidPiperlongumineDoxorubicinOrganism: human Cell lines: DU-145 Tissue: prostate Origin: tumoralNatural product: Piperlongumine 0.1, 0.5, 1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.01, 0.05, 0.1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 0.1-1 μM and Doxorubicin 0.01-0.1 μMAntiproliferative and pro-apoptotic effect with the up-regulation of cleaved PARP and caspase-3 proteins[72]
AlkaloidCoralynePaclitaxelOrganism: human Cell lines: MCF-7 and MDA-MB-231Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Coralyne 6.25–100 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 5–40 nM Co-treatment regimen: Coralyne 5-20 μM and Paclitaxel 0.005-0.020 μMInhibition of ki-67 proliferation marker expression and up-regulation of the pro-apoptotic protein Bax[86]
AlkaloidNuciferinePaclitaxelOrganism: human Cell lines: HCT-8, HCT-8/T, A549(NSCLC) and A549/T Tissue: colorectal and lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549/TNatural product: Nuciferine 48, 24, and 4 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel Co-treatment regimen: Nuciferine 4-48 μM and Paclitaxel 0.01-100 μM Animal treatments: Paclitaxel 10 mg/kg and Nuciferine 7.5 mg/kg NFInhibition of PI3K/AKT/ERK pathways, which results in supressed Nrf2, HIF-1α, P-gp and BCRP expression[87]
AlkaloidPiperinePaclitaxelOrganism: human Cell lines: SKOV-3Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Piperine 10, 20, 30, 40 µM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 1, 5, 10, 15, 20 nM Co-treatment regimen: Piperine 10 µM and Paclitaxel 5 nMROS-medianted apoptosis induction[88]
AlkaloidPiperlonguminePaclitaxelOrganism: human Cell lines: INT-407 and HCT-116 Tissue: intestinal Origin: tumoralNatural product: Piperlongumine 1, 2.5 and 5 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 0.1, 0.5 and 1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 1-5 μM and Paclitaxel 0.1 to 1 μM



ROS-medianted cell death
[89]
AlkaloidPiperlongumineDocetaxelOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231, HCC 70, HCC 1806, HS578T, MDA-MB-468, and caco-2 Tissue: breast and colon Origin: tumoralOrganism: rat Strain: Sprague–Dawley for in vivo pharmacokinetic analysis
Natural product: Piperlongumine 0.2-20 μM Chemotherapeutic agent: Docetaxel 0.01-2 μM Co-treatment regimen for pharmacokinetic analysis: Docetaxel 10mg/kg and Piperlongumine 50mg/kg and PPL 10 and 50 mg/kg, respectively
Reduction of Docetaxel efflux in vitro and enhancement of Docetaxel bioavailability in vivo, modulation of proliferation markers expression[94]
TerpenoidOridoninCisplatinOrganism: humanCell lines: A549 and B2b Tissue: human bronchial epithelium cell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: C57BL/6 WT for nefrotoxicity analysisNatural product: Ori 5, 10, and 20 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10, 20 μM Co-treatment regimen: Ori 10, 20 μM and CDDP 20 μM Co-treatment regimen for nefrotoxicity analysis: Cisplatin 20mg/kg intraperitoneal injection for 3 days to induce acute kidney injury and Oridonin 20 mg/kg injection simultaneouslyInduction of apoptosisthrough AMPK/Akt/mTOR-dependent autophagosome activation[36]
TerpenoidCucurbitacin BCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780, A2780CP Tissue: ovarian cell Origin: tumoralNatural product: Cucurbitacin B 0.5, 1, 2, 4, and 6 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 μM Co-treatment: Cucurbitacin B 2 μM for 24 h then further incubated for another 24 h with 20 μM cisplatin.Decrease of cell viability through pERK1/2 and pSTAT3 levels modulation[42]
TerpenoidCucurbitacin BCisplatinOrganism: mouse Cell lines: MB49 Tissue: bladder cell Origin: tumoralOrganism: mouse Strain: C57BL/6 Cell line used for the xenograft model: MB49Natural product: Cucurbitacin B 0.01–50 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.5–50 μM Co-treatment regimen: Animal experiments: Cucurbitacin B 0.5mg/kg was injected intraperitoneally three times a week and Cisplatin 2 mg/kg was injected intraperitoneally twice a week
Reduction of tumor growth through caspase-dependent/independent apoptotic and autophagic pathways
[43]
TerpenoidBorneolDoxorubicinOrganism: human Cell lines: U251, U87 Tissue: gliomacell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: male nude mice Cell line used for the xenograft model: U251


Natural product: Borneol 0.1–1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 20–160 μM Co-treatment regimen: Borneol 80 μM with or without 0.4 μM/0.8 μM DoxorubicinBorneol enhances the intracellular uptake of Doxorubicin and activates ROS production[71]
TerpenoidBorneolTemozolomideOrganism: human Cell lines: U251 Tissue: gliomacell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: Balb/c Cell line used for the xenograft model: U251Natural product: Borneol 5–80 µg/mL Chemotherapeutic agent: Temozolomide 10–160 µM Co-treatment regimen: Temozolomide 20 and 40 µM and Borneol 40 and 80 µg/m)ROS-medianted cell death[96]
TerpenoidVielanin kDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MCF-7, MCF-7/MDR and MCF-10A Tissue: breast and mammarycell Origin: tumoral and non-tumoralCo-treatment regimen: Vielanin k 5, 10, or 15 or 10 μM with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubiccu for 4 h.Ativation of endoplasmic reticulum estress and mitochondrial apoptosis via IRE1α-TRAF2-JNK signaling[73]
TerpenoidVielanin PDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MCF-7/MCF-7/MDR; The K562 and K562/ADR Tissue: breast and myelegenous leukemiacell Origin: tumoralNatural product: Vielanin P Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: 5, 10, or 15 μM Vielanin P with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubicin for 4 h.Induction of Doxorubicin accumulation through the reduction of MRP1 expression via PI3K/Nrf2 signaling[74]
Terpenoidβ-caryophyllene oxide and trans-nerolidolDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231 and MCF7 Tissue: breast cell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: NMRI Cell line used on the xenograft model: Ehrlich tumors (EST)Natural product: β-caryophyllene oxide 5-500 μM and trans-nerolidol 5-500 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.1-3 μM Co-treatment regimen: Doxorubicin 3 μM + trans-nerolidol 225 μM and Doxorubicin 3 μM + β-caryophyllene oxide 225 μMAntiproliferative effect potentiation and increased Doxorubicin intracellular accumulation[79]
TerpenoidGinkgolide BGemcitabineOrganism: human Cell lines: BxPC-3, CAPAN1, PANC1 and MIA PaCa-2 Tissue: pancreatic cell Origin: tumoral

Organism: mice Strain: nude mice Cell line used for the xenograft model: CAPAN1
Natural product: Ginkgolide B 0–500 μM Chemotherapeutic agent: Gemcitabine 10 or 20 nM Co-treatment regimen: Gemcitabine 0–200 nM and Ginkgolide B 25, 100 or 400 μM for six daysSupression of NF-кB activity and potentiation of antiproliferative effects[98]
TerpenoidPachymic acid and dehydrotumulosic acidDoxorubicin and CisplatinOrganism: human Cell lines: HepG-2; MCF and MCF/ADR DOX; A549 and A549/CDDP Tissue: liver, breast and lung cell Origin: tumoralOrganism: șoareci Tulpina: BALB/c Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: MCF/ADRProdus natural: acid pachimic și acid dihidrotumulozic.Inhibarea funcției P-gp și acumularea sporită a doxorubicinei și potențarea efectelor biologice ale doxorubicinei109 ]

Deschide într-o fereastră separată

Procesul inflamator are un rol esențial în micromediul tumoral, care este cheia pentru promovarea celulelor canceroase și astfel pentru progresia tumorii [ 9 ]. Diverse studii au raportat că citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării NF-κB ( Nuclear Factor NF-Kappa-B ), un factor de transcripție care poate induce expresia diferitelor gene implicate în modularea apoptozei și promovarea transformării celulare, progresia, invazia, metastazele, supraviețuirea, chimiorezistența, radiorezistența și inflamația tumorilor agresive în stadiu incipient și târziu. Din acest motiv, diferiți compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei [ 10 ].]. Cu toate acestea, produsele de origine naturală nu sunt scutite de risc, astfel încât efectul advers al fitochimicelor, inclusiv interacțiunile lor între ele și cu medicamentele pentru chimioterapie, trebuie luate în considerare cu atenție.

Chimioterapia este tratamentul standard pentru cancer. Cu toate acestea, rezistența celulelor canceroase la o gamă largă de medicamente chimioterapeutice și țintite a devenit o apariție frecventă; într-adevăr, un procent mare de decese în rândul pacienților cu cancer sunt atribuite direct sau indirect rezistenței la medicamente [ 11 ]. Astfel, dezvoltarea strategiilor care depășesc rezistența la tratamentul cancerului a devenit o provocare considerabilă; din fericire, unele produse naturale cu o gamă largă de structuri chimice și efecte farmacologice, au fost raportate a fi eficiente împotriva rezistenței la medicamente în terapia cancerului. Aici, trecem în revistă influențele compușilor naturali, cum ar fi polifenolii, alcaloizii și terpenoizii (figura 1) privind potențarea efectelor biologice și inversarea rezistenței medicamentelor pentru chimioterapie, de exemplu 5-Fluorouracil (5-FU), Cisplatin (CDDP), Doxorubicin (DOX), Paclitaxel (PTX), printre altele, asupra in vitro și in modele vivo de cancer.

figura 1

figura 1

Structurile chimice ale compușilor naturali și agenților chimioterapeutici raportate în revizuire. Structurile chimice au fost obținute de la ChemSpider ( https://www.chemspider.com ) și PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ).

Mergi la:

2. Căutarea literaturii

Această revizuire a literaturii a fost realizată cu lucrări publicate între 2015 și 2020, folosind ecuația de căutare multiplă pentru a găsi studii care includ acești termeni în titlu și rezumat (Figura 2). Aceasta a dus la o listă preliminară de 14.145 de lucrări, dar nu au fost eliminate lucrările originale, precum și cele care nu au evaluat efectul compușilor naturali în combinație cu medicamentele chimioterapeutice; de asemenea, studiile fără disponibilitatea textului integral sau scrise într-o limbă diferită de engleză, au fost, de asemenea, eliminate. În acest mod, 44 de lucrări au îndeplinit toate criteriile și au fost utilizate pentru revizuire (Figura 2).

Figura 2

Figura 2

Căutare de literatură. Diagrama de flux utilizată în ecuația de căutare pentru a selecta articolele pentru revizuirea literaturii.

2.1. 5-Fluorouracil

5-FU este un antimetabolit utilizat ca agent chimioterapeutic de primă linie pentru diferite tipuri de cancer. Cu toate acestea, aplicarea sa clinică este limitată de efectele adverse grave, cum ar fi toxicitatea gastrointestinală și supresia măduvei osoase. Mai mult, mulți pacienți sunt refractari la tratamentul pe bază de 5-FU, reducându-i eficacitatea [ 12 , 13 ]. Curcumina (diferuloilmetan) este un polifenol prezent în rizomul plantei Curcuma longa(cunoscut și sub numele de hadi sau haridra în unele părți ale Asiei și ca pudră de curry în Occident). A fost consumat de secole ca componentă alimentară și este folosit și pentru combaterea diferitelor boli inflamatorii. În ultimele decenii, au fost raportate pe scară largă o serie de activități biologice ale curcuminei, inclusiv efecte antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, antivirale și anticanceroase, ultima dintre acestea fiind descrisă pe scară largă [ 14 ].

Cele mai recente dovezi sugerează că curcumina acționează ca un chemosensibilizant și radiosensibilizant în diferite tipuri de cancer [ 15 ]. S-a demonstrat că combinația de curcumină și 5-FU sensibilizează celulele canceroase de colon care sunt rezistente la tratament, ceea ce duce la un necesar mai mic de medicamente pentru terapie [ 12 ]. Mai mult, în studiile în care oxaliplatina chimioterapeutică a fost inclusă în combinație cu 5-FU și curcumină, inhibarea semnificativă a proliferării celulelor canceroase gastrice [ 13 ] și o creștere a indicelui de apoptoză [ 16 ]] au fost observate. În mod similar, Shakibaei și colab. a analizat efectul combinației de curcumină și 5-FU asupra celulelor canceroase de colon HCT116 și clonelor izogenice ale acestora care au fost rezistente la tratamentul cu 5-FU (HCT116R), constatând o creștere a apoptozei și o reducere a proliferării și formării coloniilor [ 6 ] ]. Descoperiri similare au fost raportate folosind modele in vitro de cancer gastric, în care combinația de curcumină cu 5-FU a dus la o creștere a toxicității celulare și o reducere a expresiei COX-2 ( ciclooxigenază-2 ) și NF-κB ( factor nuclear). NF-Kappa-B); de asemenea, s-a observat o reducere a dimensiunii tumorii la șoarecii nuzi inoculați cu celule MKN45 și expuși la 5-FU și curcumină, în comparație cu șoarecii tratați numai cu 5-FU [ 13 ].

Resveratrolul (3,5,41-trihidroxiestilben) este un polifenol natural non-flavonoid prezent în diferite plante și fructe din genurile Vitis și Vaccinium , cum ar fi arahide și struguri. Principala sa acțiune este de a oferi protecție împotriva radiațiilor ultraviolete, stresului oxidativ și infecțiilor fungice. Studiile au arătat că resveratrolul are efecte antiinflamatorii și antitumorale în diferite tipuri de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]]. Mai mult, s-a demonstrat că resveratrolul are un efect de chemosensibilizare asupra celulelor canceroase atunci când este aplicat în combinație cu medicamente utilizate pentru chimioterapie, inducând apoptoza și suprimând căile de semnalizare care promovează inflamația. Buhrmann şi colab. au evaluat efectul modulator al resveratrolului, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu 5-FU în modele 3D de celule canceroase de colon (HCT116) și clonele lor izogenice rezistente la 5-FU (HCT116R), în prezența unui micromediu inflamator mediat de adăugarea citokinelor proinflamatorii TNF-β ( Factor de necroză tumorală Beta ) și TNF-α ( Factor de necroză tumorală Alfa). În acest mod, ei au descoperit că combinația de resveratrol cu ​​5-FU a generat o inhibare mai mare a capacității de invazie a HCT116 și HCT116R, chiar și în prezența TNF-p; în plus, această combinație a produs modularea căii proinflamatorii NF-κB, determinând sensibilizarea celulelor canceroase de colon la tratamentul cu 5-FU [ 7 ].

În plus, s-a dovedit că resveratrolul are potențialul de a inhiba angiogeneza în diferite modele de cancer [ 21 , 22 , 23 ], precum și expresia HIF-1α ( Factor 1 alfa inductibil de hipoxie ) și VEGF ( Factor de creștere endotelial vascular ). , prin diferite mecanisme precum inhibarea PKB ( Protein Kinase B ), activarea MAPK-urilor ( Mitogen-Activated Protein Kinase ) și suprimarea formării capilare [ 24 , 25 ]]. Lee şi colab. a analizat efectele antiangiogenice ale resveratrolului și 5-FU, atât ca monoterapie, cât și în combinație, pe un model de melanom murin. Ei au descoperit că tratamentele combinate au redus numărul de vase microvasculare în comparație cu grupul de control, sugerând că acest lucru ar reduce în mod eficient angiogeneza. Mai mult, ei au demonstrat că combinația de resveratrol și 5-FU a redus capacitatea și dimensiunea de proliferare a tumorilor, ceea ce ar putea fi explicat prin modificări ale nivelurilor de expresie ale AMPK ( AMP-activated Protein Kinase ), VASP ( Vosodilator Stimulated Phosphoprotein ) și VEGF [ 26 ].

2.2. Cisplatină

CDDP este un agent anorganic de platină utilizat în prezent în chimioterapia standard pentru a trata diferite tipuri de cancer. Principalele mecanisme chimioterapeutice ale CDDP se bazează pe inducerea stresului oxidativ, deteriorarea ADN-ului și apoptoză; cu toate acestea, a fost observată rezistență la tratamentul CDDP, ceea ce limitează utilizarea acestuia în practica clinică. Diverse studii au arătat că PI3K ( Phosphatidylinositol 3-Kinase ), căile MAPK și proteinele implicate în modularea apoptozei, cum ar fi Bax ( BCL2 Associated X Protein ) și Bcl-2 ( BCL2 Apoptosis Regulator ), joacă un rol semnificativ în rezistența la CDDP [ 27 , 28 , 29 , 30]. Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că compușii naturali precum resveratrolul, neferina și oridonina pot inhiba proliferarea celulară și pot induce apoptoza prin modularea PI3K/Akt/mTOR ( Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Serina/Threonine Kinase/Mechanistic Target Of Rapamicin Kinase). ) și căile MAPKs [ 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ]. Interesant, sa raportat că oridonina are, de asemenea, un efect protector asupra nefrotoxicității induse de CDDP [ 36 ].

Studii recente asupra modelelor in vitro de cancer de colon și plămâni au descoperit că combinația de neferină și CDDP promovează acumularea intracelulară a chimioterapeuticului. Acest lucru are ca rezultat o creștere a apoptozei și autofagiei induse de ROS ( specii reactive de oxigen ), prin modularea căilor MAPK și PI3K/Akt/mTOR și activarea căii independente, non-canonice, Beclin-1 și PI3K CIII [ 37 ] , 38 ]. În mod similar, în celulele A549, resveratrolul în combinație cu CDDP induce autofagie prin reglarea negativă a căii PI3K/Akt/mTOR, precum și apoptoza prin modularea expresiei Bax și Bcl2 [ 39 ].

Kim şi colab. a evaluat efectul CDDP în combinație cu un amestec de DP-23 (E)-3-(3,5-d) – dimetoxifenil 1- (2-metoxifenil) prop-2-in-1) polifenoli asupra cisplatinei și cisplatinei. linii de celule canceroase rezistente la cap și gât. Mai exact, ei au arătat creșterea producției de ROS și inhibarea Nrf2 ( Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 ), care are ca rezultat moartea celulară a celulelor canceroase, inclusiv liniile de celule rezistente la cisplatină, dar nu și a celulelor normale, sugerând o efect selectiv. Importanța modulării Nrf2 se bazează pe faptul că calea de semnalizare a Nrf2 induce expresia GST ( Glutation S-Transferase ) și GSR ( Glutation Reductase ), enzime care au fost implicate în rezistența la CDDP.40 , 41 ]. Sirota et al. a evaluat efectul acidului cafeic în combinație cu CDDP asupra modelelor in vitro de cancer ovarian, pe baza faptului că acidul cafeic este un polifenol abundent în multe alimente și, în plus, pentru că s-a demonstrat că inhibă activitatea GST și GSR. În acest studiu, s-a constatat că tratamentele combinate potențează citotoxicitatea indusă de CDDP, precum și cantitatea de platină legată de ADN-ul nuclear, sugerând că acidul cafeic are un efect de sensibilizare [ 41 ].

Cucurbitacina B, un triterpenoid tetraciclic derivat din plante din familia Cucurbitaceae, este foarte studiat datorită efectului său antitumoral. Acest terpenoid, în combinație cu CDDP, duce la creșterea citotoxicității atât în ​​celulele canceroase ale vezicii urinare sensibile la CDDP, cât și în cele rezistente la CDDP. Acest efect a fost mediat de o creștere a ROS și modularea căilor de semnalizare STAT-3 ( Signal Transducer And Activator Of Transcription ) și ERK1/2 ( Extracellular Signal-Regulated Kinase1/2 ) și reducerea nivelurilor de Dyrk1B ( Dual Specificity ). Kinaza reglată prin fosforilarea tirozinei 1B ) [ 42]. În mod similar, acest tratament combinat a redus semnificativ creșterea tumorală prin activarea căilor autofagice și apoptotice dependente de caspază și independente de caspază în celulele canceroase ale vezicii urinare [ 43 ].

Berberina (BBR) este un alcaloid izochinolin extras dintr-o gamă diversă de plante medicinale și utilizat în tratamentul diferitelor boli [ 44 ]. Studii recente indică faptul că BBR are activitate împotriva cancerelor de ficat, sân, ovare, glioblastom și alte tipuri de cancer, pe baza unei varietăți de mecanisme biologice [ 45 , 46 ]. Comparând utilizarea BBR și CDDP separat și în combinație, s-a constatat că combinația acestor compuși are un efect mai mare asupra inhibării creșterii celulare în modelele de cancer ovarian și de sân, prin reglarea proliferării celulare și inducerea apoptozei/necrozei. . Acest lucru a fost demonstrat de o exprimare și activare mai mare a caspazei 3 și 8, RIPK3 (Receptor Interacting Serina/Threonine Kinase 3 ) și MLKL ( Mixed Lineage Kinase Domain Like Pseudokinase ), în OVCAR3 și trei linii celulare primare de cancer ovarian derivate de la paciente [ 47 ]. În mod similar, s-a observat că dozele mici de BBR pot sensibiliza liniile de celule canceroase de sân la CDDP, reglând pozitiv caspazele 3 și 9, reglând negativ expresia proteinei Bcl-2 și, cel mai important, crescând deteriorarea ADN-ului cauzată de CDDP în timp ce reducerea nivelului de PCNA celular ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ) [ 48]. De asemenea, s-a găsit activitate sinergică între CDDP și alți alcaloizi precum emetină și tetrandrină în liniile celulare ale cancerului ovarian și de sân, ceea ce duce la o creștere a producției de ROS și la activarea caspazei-3, 7 și 8 [ 49 , 50 ]. Mai mult, s-a demonstrat că chemosensibilizarea la CDDP este îmbunătățită de alcaloizi precum dendrobina și soforidina din liniile de celule canceroase pulmonare. În mod similar, s-a descoperit că dendrobina atenuează reducerea greutății corporale și a cardiotoxicității induse de CDDP la modelele animale [ 51 , 52 ].

Bong Hee și colab. a evaluat efectul combinării CDDP și curcuminei în linii celulare 253J-Bv și T24 și modele de cancer de vezică urinară animală. Rezultatele acestui studiu au arătat o inhibare crescută a migrării celulelor canceroase, niveluri crescute de MEK fosforilat (Protein Kinaza activată de mitogen) și reglarea nivelurilor de proteine ​​ale ERK1/2 fosforilat. Mai mult, s-a observat o creștere a nivelului de apoptoză mediată de generarea ROS și fosforilarea ERK, în comparație cu procentul de apoptoză al grupului martor sau al tratamentelor individuale. În plus, la modelul animal s-a constatat o reducere semnificativă a volumului tumorii cu tratamentul combinat și, în plus, nu a fost găsită nicio diferență în greutatea corporală a animalelor, indicând o bună toleranță la tratament [ 53 ].

Într-un alt studiu, s-a evaluat sensibilizarea cauzată de tratamentul combinat cu resveratrol și CDDP în celulele hepatomului uman C3A, SMCC7721 și LO2 (celule hepatice normale). În celulele C3A și SMCC7721, acest tratament combinat a crescut apoptoza și a avut un efect citotoxic mai mare decât compușii utilizați individual, în principal datorită creșterii producției de ROS. Este important de subliniat că, în acest studiu, resveratrolul nu a crescut efectul inhibitor al CDDP asupra creșterii LO2, ceea ce indică faptul că combinația de resveratrol cu ​​CDDP este selectivă și nu afectează celulele de origine non-tumorală [ 54 ]. Un alt polifenol care a fost folosit în combinație cu CDDP este luteolina. Acest lucru a fost evaluat in vitromodel de celule de cancer ovarian rezistente la CDDP (CAOV3/DDP) și s-a constatat o inhibare dependentă de doză a proliferării celulare, un efect antiproliferativ crescut în celulele rezistente la CDDP și o creștere a apoptozei celulare. Mai mult, s-a constatat că combinația de CDDP cu luteolină a crescut reglarea negativă a expresiei Bcl-2 și a crescut inhibarea migrării și invaziei celulelor CAOV3/DDP [ 55 ].

EGCG este catechina cu cea mai mare concentrație în ceaiul verde. S-a raportat că EGCG poate promova sensibilitatea la medicamentele tradiționale împotriva cancerului [ 56 , 57 , 58 ] și poate inversa rezistența la diferite medicamente [ 59 ]. Jiang și și colab. au evaluat efectul tratamentelor CDDP în combinație cu EGCG asupra expresiei purtătorului de solute CTR1 ( Copper Transporter 1 ) în modele de cancer ovarian, ceea ce este important, având în vedere că CTR1 a fost asociat cu reglarea nivelurilor intracelulare de CDDP. Prin urmare, s-a propus că creșterea expresiei CTR1 ar putea promova chemosensibilitatea la CDDP [ 60 , 61 ].62 , 63 , 64 ]. În acest sens, cercetătorii au descoperit că EGCG induce expresia CTR1 la nivel de ARNm și proteine ​​și, în plus, inhibă degradarea acestuia. În plus, ei au descoperit că combinația de EGCG cu CDDP crește acumularea intracelulară a chimioterapeuticului și promovează sensibilizarea celulelor canceroase SKOV3 și OVCAR3 la tratament și reducerea creșterii tumorii la modelele animale [ 8 ].

Într-un alt studiu realizat de aceiași cercetători, a fost evaluat rolul ARN-urilor necodificatoare în reglarea expresiei CTR1 în tratamentul celulelor canceroase pulmonare cu CDDP și EGCG. Cercetătorii au descoperit că ECGC induce expresia CTR1 și a ARN-ului lung non-coding (lncRNA) NEAT1 și reduce expresia microARN mir-98-5p, care au fost propuși ca posibili regulatori pozitivi și, respectiv, negativi ai expresiei CTR1 . Rezultatele au arătat că tratamentul combinat inhibă creșterea tumorilor în modelele animale de cancer pulmonar, reduce expresia Ki-67 și promovează captarea CDDP în liniile celulare de cancer pulmonar, confirmând că reglarea pozitivă a CTR1expresia este un mecanism care promovează chemosensibilizarea la CDDP [ 65 ].

După cum sa menționat mai sus, mecanismul principal al medicamentelor pe bază de platină este inducerea leziunilor ADN-ului. S-a sugerat că rezistența la aceste chimioterapice poate fi generată, printre alte mecanisme, de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara această deteriorare, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului [ 66 , 67 , 68 ].]. Din acest motiv, au fost efectuate studii cu scopul de a identifica molecule care inhibă activitatea mecanismelor de reparare. Un astfel de studiu a constatat că moleculele mici NSC143099 și NSC16168 pot inhiba activitatea heterodimerului ERCC1-XPF, o endonuclează care este esențială în căile multiple de reparare a ADN-ului în celulele de mamifere, ceea ce are ca rezultat potențarea citotoxicității induse de CDDP în celulele tumorale și inhibarea creșterii tumorii la modelele animale [ 68 ]. În plus, aceiași cercetători au analizat efectul combinației dintre EGCG și CDDP folosind in vitromodele de cancer pulmonar, având în vedere că structura EGCG are o asemănare de 90% cu cea a NSC143099. În acest fel, s-a demonstrat că ECGC este un inhibitor puternic al activității ERCC1-XPF, ceea ce duce la sensibilizarea celulelor tumorale la CDDP, crescând astfel moartea celulară și reducând proliferarea [ 69 ].

2.3. Doxorubicină

DOX este un chimioterapeutic utilizat pe scară largă datorită eficacității sale într-o gamă largă de tumori, cum ar fi carcinoamele, sarcoamele și neoplasmele hematologice; cu toate acestea, a demonstrat o eficacitate limitată în cancerul colorectal. Acest efect este atribuit în principal supraexprimării glicoproteinei P (P-gp), care este o pompă dependentă de ADP care promovează efluxul xenobioticelor precum DOX din celule, provocând eșecul tratamentului chimioterapeutic [ 70 ]. Acidul pachimic și dehidrotumulozic (PT) sunt triterpenoide extrase din Poria cocos,o plantă medicinală chinezească de origine fungică, ale cărei efecte asupra potențarii chimioterapiei au fost evaluate. Yanan Li și colab. a propus un sistem lipozomal de co-livrare pentru încapsularea DOX și PT, pentru a evalua efectele acestuia asupra modelelor de cancer de sân. Ei au descoperit că administrarea concomitentă de PT crește sensibilitatea celulelor MCF rezistente la medicamente la DOX și a îmbunătățit efectul antitumoral al DOX la șoarecii cărora li s-a injectat subcutanat celule tumorale de cancer de sân rezistente la DOX, efecte care ar putea fi explicate prin modularea expresia și funcția P-gp [ 70 ].

Khalee și colab. a evaluat efectul sensibilizator al doi polifenoli, resveratrol și didox (DID), asupra tratamentului împotriva cancerului de colon în combinație cu DOX. Cercetătorii au descoperit că retenția intracelulară a DOX crește datorită inhibării activității de eflux a P-gp, care este mediată de resveratrol și DID. În același studiu, a fost evaluat efectul tratamentului cu DOX în combinație cu resveratrol sau DID, asupra expresiei genice a markerilor cheie de apoptoză în celulele HCT116 și HT29. În acest sens, s-a constatat o creștere semnificativă a expresiei BAX și TP53 în celulele tratate cu resveratrol/DOX și DID/DOX, împreună cu reglarea negativă a expresiei genei antiapoptotice BCL-XL., rezultate care sugerează că combinația acestor tratamente induce apoptoza [ 70 ]. În mod similar, tratamentele combinate cu terpen borneol și DOX au crescut captarea intracelulară a DOX și, în plus, au favorizat supraproducția de ROS pe modelele de cancer de gliom uman. Acest lucru a dus la o activare a p53 și p21, care la rândul lor a indus oprirea ciclului celular în faza G2/M și a suprimat angiogeneza [ 71 ]. De asemenea, studiile care utilizează modele in vitro de cancer pancreatic au demonstrat că combinația dintre alcaloid piperlongumină și DOX crește apoptoza celulară prin reglarea pozitivă a caspazei 3 și PARP (Poly(ADP-Ribose) Polymerase) [ 72 ].

Într-un alt studiu, Wen et al. a evaluat efectul curcuminei asupra chimiorezistenței la DOX în celulele canceroase de sân rezistente la MCF-7/DOX și MDA-MB-231/DOX. DOX este unul dintre agenții chimioterapeutici cei mai des utilizați în acest tip de cancer, dar beneficiile pe termen lung ale acestui tratament sunt limitate de rezistență. Acest studiu a arătat sensibilizarea celulelor rezistente la tratamentul cu DOX mediată de inhibarea activității ATPazei a ABCB4 (un purtător de eflux implicat în eliminarea medicamentelor intracelulare), îmbunătățind astfel acumularea agentului terapeutic în celula canceroasă și astfel tratamentul. răspuns în celulele rezistente [ 72 ].

Vielanin K și Vielanin P sunt terpenoide derivate din frunzele Xylopia vielana . Tratamentele combinate cu vielanină K și DOX au o sensibilitate crescută în celulele canceroase de sân MCF-7 rezistente la DOX prin activarea căii IRE1α-TRAF2-JNK, care la rândul său activează calea apoptotică intrinsecă [ 73 ]. Mai mult, la concentrații scăzute de citotoxicitate, s-a demonstrat că vielanina P crește acumularea intracelulară de DOX, reduce formarea de colonii și crește apoptoza indusă de DOX prin inhibarea căii de semnalizare PI3K/Nrf2, care afectează expresia și funcția ATP. -transportor de casetă de legare MRP1 în linii celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX [ 74 ].

DOX este, de asemenea, unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente în tratamentul osteosarcomului, cu toate acestea, este foarte limitat datorită ratei ridicate de cardiotoxicitate pe care o prezintă dacă este utilizat la concentrații mari [ 57 ]. Pe de altă parte, s-a demonstrat că utilizarea sa în doze mici nu numai că îi reduce eficacitatea, ci duce și la rezistența la medicament [ 57 ], prin urmare, este vital să se găsească strategii alternative pentru a crește rata de supraviețuire a pacienților cu osteosarcom [57]. 75 ]. S-a demonstrat că ARN-urile lungi necodante (lncRNAs) au funcții biologice importante în progresia tumorii; un bun exemplu sunt variantele de transcripție lncRNA generate de gena umană a transcriptului SOX2 care se suprapune (SOXOT), care a fost corelată cu diferențierea celulară și carcinogeneza.76 ]. Wang şi colab. a observat că tratamentul combinat al EGCG cu DOX reduce expresia variantei lncRNA SOXOT 7 pe modelele de celule de osteosarcom, îmbunătățind potențialul de inhibare a creșterii DOX [ 77 ].

Sarvestani et al. a evaluat efectul combinării DOX cu două flavonoide, eupatorină și salvigenină, în celulele cancerului de colon HT29 și SW948 și linia celulară fibroblastică normală HFFF-2. Cercetătorii au descoperit un efect sinergic între cele două flavonoide utilizate în combinație cu DOX, pentru a induce viabilitate celulară redusă și inducerea producției de ROS și a disfuncției mitocondriale, care duce la apoptoză prin calea mitocondrială [ 78 ],

De asemenea, au fost raportate efecte sinergice pentru DOX în combinație cu alcaloizi și terpene [ 72 , 79 ].

2.4. Paclitaxel

PTX este unul dintre cele mai frecvent utilizate chimioterapice taxane în tratamentul cancerelor în stadiu avansat, cum ar fi cancerul avansat de prostată, datorită potențialului său de a declanșa apoptoza [ 80 ]. Naringina (4′, 5,7-7-trihidroxiflavanonă-aminoglucozidă), este un glucozid natural cunoscut sub numele de bioflavonoid, care este derivat din grepfrut și alte fructe citrice, despre care s-a demonstrat că posedă activități antiinflamatorii, antioxidante și anticancerigene. 81 , 82 , 83 , 84]. Erdogan și colab. a evaluat efectul combinației de PTX și naringină asupra liniilor celulare de cancer de prostată, iar rezultatele au arătat un efect sinergic al compușilor asupra inhibării capacității de migrare celulară și asupra creșterii exprimării proteinei supresoare tumorale PTEN ( fosfatază și tensină). omolog eliminat în cromozomul 10 ) [ 85 ].

Coralyne este un analog heterociclic al alcaloidului protoberberin care are activitate antileucemică. Într-un studiu, tratamentele combinate cu coraline și PTX au arătat o reducere mai mare a expresiei proteinei ki-67 legate de proliferare, o interacțiune mai scăzută a celulelor canceroase de sân cu matricea extracelulară, o creștere a expresiei Bax și o reducere a Bcl, atunci când comparativ cu utilizarea separată a acestor compuși. Acest lucru indică o activitate sinergică puternică în inhibarea proliferării și migrării și inducerea căii apoptotice intrinseci în liniile celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 [ 86 ].

Nuciferina este un alcaloid derivat din plantele Nelumbo nucifera și Nymphaea caerulea . Experimentele in vitro și in vivo au arătat că nuciferina poate depăși rezistența la PTX și alte chimioterapice prin modularea căilor PI3K/AKT/ERK, ceea ce are ca rezultat suprimarea activării Nrf2 și HIF-1α, precum și țintele lor din aval, P-gp și BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) în linii celulare rezistente la PTX din cancerul de colon și pulmonar. Această modulare induce acumularea intracelulară de agenți chimioterapeutici, care în cele din urmă induce citotoxicitatea și suprimarea creșterii tumorii [ 87 ].

Alți alcaloizi arată, de asemenea, potențialul de a îmbunătăți efectele PTX în chimioterapie. Studiile sugerează că piperina și piperina cresc nivelurile de ROS intracelular în celulele de cancer ovarian SKOV-3 și în celulele canceroase intestinale INT-407 și HCT-116, ceea ce duce la o creștere a apoptozei intrinseci [ 88 , 89 ].

2.5. Alte medicamente

Imatinib este un anticorp monoclonal cu activitate inhibitoare față de diferite proteine ​​chinaze, inclusiv cele asociate cu regiunea cluster a punctului de ruptură din gena ABL (Abelson) și BCR (Breakpoint Cluster Region), cunoscută sub numele de gena Bcr-Abl, receptorii de factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF-R) și c-kit [ 90 ]. În plus, s-a demonstrat că natura pleiotropă a curcuminei îi permite să întărească eficacitatea imatinibului și să ajute la reducerea rezistenței la medicament în leucemia limfoblastică acută prin modularea căii AKT/mTOR și reducerea expresiei genei BCR/ABL, care are ca rezultat inducerea apoptozei și inhibarea proliferării [ 91]. Într-un raport de caz, Demiray et al., au evaluat utilizarea intravenoasă și orală a curcuminei în combinație cu chimioterapeutic imatinib la un pacient de 43 de ani diagnosticat cu carcinom adenoid chistic al canalului salivar submandibular, cu metastaze pulmonare, rezistență anterioară la tratament chimioterapeutic (cisplatin + etoposid) și expresie pozitivă a c-kit în celulele tumorale. Pacientul a fost tratat cu o doză de 400 mg/zi de imatinib, în ​​combinație cu 225 mg/curcumină administrată intravenos de două ori pe săptămână și 2 × 84 mg/zi de curcumină biodisponibilă orală Arantal®. Aceasta a dus la o reducere anatomică semnificativă a masei tumorale fără invazia ganglionilor mediastinali după 24 de zile de tratament și, după 6 luni, s-a observat o îmbunătățire anatomică și metabolică aproape completă, pe baza examenului fizic și a evaluărilor normale de laborator. Cercetătorii nu au raportat efecte secundare în perioada de tratament, ținând cont de faptul că curcumina intravenoasă a fost bine tolerată și nu au fost observate efecte toxice sau reacții adverse.92 ].

Docetaxelul, la fel ca PTX, este un medicament chimioterapeutic de a doua generație din familia taxanilor, care este utilizat în tratamentul diferitelor tipuri de cancer. La nivel molecular, se leagă cu afinitate mare de β-tubulină, modificând dinamica microtubulilor și afectând funcțiile citoscheletului în timpul mitozei. Ca urmare, afectează ciclul celular, ducând la oprirea fazei G2/M, care, la rândul său, duce la inhibarea proliferării și a morții celulare [ 93 ].]. Într-un studiu, combinația de piperlongumină și docetaxel a arătat o activitate anticanceroasă puternică datorită suprimării diferiților markeri moleculari proliferativi și apoptotici asociați cu cancerul de sân și reglării negative a Bcl-2 și supraviețuirii. Survivina este exprimată în multe tipuri de cancer și se crede că joacă un rol important în rezistența la chimioterapie, crescând astfel recurența tumorală și scurtând supraviețuirea pacientului [ 94 ].

Unul dintre cei mai beneficii agenți de chimioterapie în tratamentul glioblastomului și astrocitomului este temozolomida, un medicament alchilant care provoacă metilarea nucleotidelor de guanină în ADN [ 95 ]. Wen-Jian Liu și colab. au demonstrat că borneolul are potențialul de a îmbunătăți eficacitatea anticancer a temozolomidei în celulele gliomului uman U251, prin inducerea producției de ROS și reglarea pozitivă a apoptozei prin mecanism dependent de mitocondrii, care are ca rezultat activarea caspazelor 3, 7 și 9, proteinele proapoptotice Bax și Bad și reglarea negativă a proteinelor antiapoptotice Bcl-2 și Bcl-XL [ 96 ].

Gemcitabina este un agent de chimioterapie standard utilizat pentru a trata cancerul avansat al pancreasului, cu toate acestea, s-a observat că pacienții dezvoltă rapid rezistență la gemcitabină [ 97 ]. Un studiu realizat de Lou et al. sugerează că terpenul ginkgolida B ar putea îmbunătăți sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic, prin modularea proliferării celulare, apoptozei și creșterii tumorii într-un model de tumoră xenogrefă cu celule Capan-1 [ 98 ].

Agentul chimioterapeutic oxaliplatina este utilizat pe scară largă în tratamentul diferitelor tipuri de cancer gastrointestinal. Au existat studii recente privind efectele sinergice între acest agent și compușii polifenolici, cum ar fi metaboliții elagitininilor, lignanilor și izoflavonelor. Nordeny et al. a arătat că combinația de oxaliplatin cu metabolitul elagitinin, urolitina A, modulează potențialul proliferativ al celulelor canceroase de colon HCT116 prin mecanism dependent de p53, ceea ce are ca rezultat inducerea expresiei p21 și TIGAR (TP53-Induced Glycolysis And Apoptosis Regulator). Acest lucru este important, ținând cont de modularea progresiei ciclului celular de către p21 și de inhibarea potențialului glicolitic al celulelor canceroase de către TIGAR, mecanisme care au ca rezultat limitarea creșterii celulare [ 99 ].

2.6. Efect sinergic sau aditiv?

Printre beneficiile utilizării tratamentelor combinate se numără sinergismul pe care acestea îl pot provoca și posibilele lor rezultate favorabile, care includ creșterea eficacității efectului terapeutic, scăderea dozei dar creșterea sau menținerea aceleiași eficacități pentru a evita toxicitatea și minimizarea dezvoltării rezistență la medicamente [ 100 ]. Datorită acestor beneficii terapeutice, combinațiile de medicamente au fost utilizate pe scară largă și au devenit principala opțiune pentru tratamentul bolilor. În contextul acestei revizuiri, a fost posibil să se determine că majoritatea acestor studii prezintă un comportament sinergic și numai în cazuri specifice aditiv, așa cum se arată întabel 2.

tabel 2

Prezentare generală asupra efectului tratamentelor combinate ale compușilor naturali cu agenți chimioterapeutici. Interacțiunea acestor medicamente a fost determinată de indicele de combinație (CI), coeficientul medicamentului și valoarea ∗∗Q.

Combinații de medicamenteDoze (pentru acest efect)EfectReferințe
SinergicAditivValoare
Curcumină + 5-Fluorouracil5 μM de curcumină + 0,01 nM de 5-fluorouracilX6 ]
Curcumină + 5-Fluorouracil2,5–30 μM de curcumină + 10–30 μM de 5-fluorouracilXCI: 0,39612 ]
Curcumină + 5-Fluorouracil>2,05 μM/L de curcumină + >4,09 μM/L de 5-fluorouracilXCI: 0,213 ]
Curcumină + Cisplatină10 μM de curcumină + 10 μM de cisplatinăX53 ]
Resveratrol + 5-Fluorouracil5 μM de Resveratrol + 1 nM de 5-FluorouracilX7 ]
Resveratrol + 5-Fluorouracil25 μM de Resveratrol + 20 μM de 5-FluorouracilX26 ]
Resveratrol + Cisplatină2,5 μM de resveratrol + 20 μM de cisplatinăX39 ]
Resveratrol + Cisplatină12,5 ug/ml de resveratrol + 0,625 μg/ml de cisplatinăXCDI∗ < 154 ]
Resveratrol + Doxorubicină17,5 μM de Resveratrol + 0,52 μM de Doxorubicină
105 μM de Didox + 0,06 μM de Doxorubicină
XXResveratrol CI: 1,02
Didox CI 0,6
70 ]
Epigalocatechin-3-galat + Cisplatină20 μM de epigalocatechin-3-galat + 10 μM de cisplatinăXCI: 0,7265 ]
Epigalocatechin-3-galat + DOX20 μg/ml de epigalocatechin-3-galat + 2,5 μM de doxorubicinăXCI: 0,794 ± 0,03577 ]
Urolitina A + Oxaliplatina2,5 μM de Urolitină A + 0,85 ± 0,1 μM de OxaliplatinXCI: 0,6699 ]
DPP-23 + CisplatinăNRXCI: 0,6140 ]
Luteolină + Cisplatină100 μM de luteolină + 2 μg/ml de cisplatinăXQ∗∗ = 1,22 ± 0,0455 ]
Acid cafeic + Cisplatină10 μM de acid cafeic + 5 μM de cisplatinăX41 ]
Emetină + CisplatinăRaport molar 1:0,04XCI: 0,5349 ]
Neferină + Cisplatină10 μM de neferină + 10 μM de cisplatinăXCI: 138 ]
Neferină + Cisplatină6 μM de neferină + 15 μM de cisplatinăXCI: 137 ]
Tetrandrină + Cisplatină8 μM de tetrandrină + 10 μM de cisplatinăXCI: 0,950 ]
Piperlongumină + DocetaxelMDA-MB-231: 1.2 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel
HS578T: 0.039 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel
MDA-MB-468: 0.0046 μM of Piperlongumine + 0.00046 μM of Docetaxel
HCC1806: 0.0029 μM of Piperlongumine + 0.00029 μM de Docetaxel
HCC70: 0,01074 μM de Piperlongumină + 0,001074 μM de Docetaxel0,001074
XCI: 0,57
CI: 0,6
CI: 0,0022
CI: 0,16
CI: 0,058
94 ]
Piperlongumină + Doxorubicină1,0 μM de Piperlongumină + 0,05 μM de DoxorubicinăXCI < 0,372 ]
Coralyne + PaclitaxelMCF-7: 15 μM de Coralyne+ 0,015 μM de Paclitaxel
MDA-MB-231: 15 μM de Coralyne+ 0,015 μM de Paclitaxel
XCI: 0,868
CI: 0,843
86 ]
Nuciferină + Paclitaxel3,79 μM de Nuciferină + 0,16 μM de PaclitaxelXCI: 0,06487 ]
Piperină + Paclitaxel10 μM de piperina + 5 μM de paclitaxelXCI: 0,803688 ]
Piperlongumină + PaclitaxelINT-407: 5,0 μM de Piperlongumine + 1,0 μM de Paclitaxel
HCT-116: 5,0 μM de Piperlongumine + 1,0 μM de Paclitaxel
XCI: 0,2469
CI: 0,2469
89 ]
Oridonin + Cisplatin20 μM de Oridonină+ 20 μM de CisplatinăXCI: 0,69936 ]
oxid de β-cariofilenă și trans-nerolidol + Doxorubicină5-500 μM de oxid de β-cariofilen+ 0,1-3 μM de doxorubicină
5–500 μM de Trans-nerolidol+ 0,1 – 3 μM de doxorubicină
XCI: 0,2
CI: 0,7
79 ]

Deschide într-o fereastră separată

Formula pentruCeu=AA+bB, cu a, b fiind concentrațiile din combinație și A, B dozele unice ale compușilor pentru a medica un anumit efect (metoda Chou-Talalay) și principiile izobologramei. Valorile CI > 1 au fost indicative pentru antagoniste, CI = 1 pentru aditiv și valorile CI < 1 pentru acțiunea sinergică. ∗Valoarea coeficientului de medicament (CDI) a fost calculată prin formulaCD I=A B( A × B ), unde AB reprezintă viabilitatea celulelor după celulele incubate cu un singur compus. CDI <1 reprezintă sinergia lui A și B, CDI = 1 reprezintă aditivitatea lui A și B, iar CDI >1 reprezintă antagonismul lui A și B. Valorile ∗∗Q au fost utilizate în metoda Zheng-Jun Jin pentru analizarea ratei de inhibiție între combinația a doi compuși. Formula pentru valoarea Q este Q = Ea + b/(Ea + Eb – Ea × Eb), unde Ea + Eb, Ea și Eb sunt rata de inhibiție a grupului de combinație, medicament a și respectiv medicament b. Q = 1 ar însemna simplă adunare; Q > 1, sinergic sau potențare, Q < 1, antagonism.

2.7. Teste clinice

Pe lângă efectele observate atât in vitro , cât și in vivo , rezultatele combinației de produse naturale și agenți chimioterapeutici au fost evaluate în cadrul unor studii clinice, fiind curcumina, cel mai larg produs natural utilizat pentru intervenții. Cu toate acestea, este important de menționat că biodisponibilitatea orală scăzută a curcuminei a fost de mare îngrijorare [ 101 ]. Din acest motiv, au fost explorate diferite strategii in vitro și in vivo pentru a depăși acest dezavantaj, cum ar fi curcumină complexată/încapsulată, formulări de curcumină, nanoparticule de curcumină și utilizarea adjuvanților care interferează cu metabolismul curcuminei [ 102 ].

Într-un studiu de fază II, cu un singur braț, cu un singur centru, s-a evaluat siguranța și eficacitatea unei formulări orale de curcumină în formă complexată cu fosfolipide, ca complement nutrițional (2000 mg/zi) la tratamentul cu gemcitabină administrată la 44 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau stadiu avansat local. [ 103 ]. Rezultatele intervenției au arătat absența neurotoxicității și toxicitatea hematologică scăzută; de asemenea, s-a observat o rată de control al bolii de 61,4%, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 8,4 luni și o supraviețuire globală (SG) de 10,2 luni, care este mai mare decât OS de 6,7 luni atunci când se utilizează gemcitabină ca agent unic [ 104 ]. ] și similar cu OS de 8,5–10,7 luni când s-a folosit o combinație de paclitaxel legat de nanoparticule de albumină și gemcitabină [105 ].

De asemenea, într-un studiu controlat randomizat deschis de fază IIa a fost evaluată siguranța și eficacitatea chimioterapiei cu acid folinic/5-fluorouracil/oxaliplatin (FOLFOX) comparativ cu FOLFOX + 2 g de curcumină orală (Curcumin C3 Complex/d, care conține ∼80% curcumină și 20% demetoxicurcumină și bisdemetoxicurcumină) au numit grupul CUFOX, la 28 de pacienți cu cancer colorectal metastatic. Rezultatele au arătat că adăugarea zilnică de curcumină la chimioterapia FOLFOX este sigură, ținând cont de faptul că rata de incidență a evenimentelor adverse și scorurile globale de sănătate au fost similare pentru ambele brațe; de asemenea, au fost observate supravietuire generala OS mai mari și semnificative în grupul de intervenție CUFOX. Interesant, ei au analizat, de asemenea, concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a evalua respectarea protocolului și au putut detecta curcumină, demetoxicurcumină și metaboliții curcuminei,106 ].

Saghatelyan și colab., au efectuat un studiu comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua siguranța și eficacitatea unei perfuzii intravenoase de curcumină (soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) în asociere cu PTX la 150 de pacienți cu metastază și stadiu avansat. cancer mamar. Rezultatele intervenției au arătat că curcumina intravenoasă nu a condus la reducerea calității vieții și în ceea ce privește eficacitatea, grupul cu curcumină a prezentat rate de răspuns obiectiv mai bune (definit ca răspuns complet sau răspuns parțial confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns) decât cel cu placebo grup, chiar și la 3 luni după terminarea tratamentului107 ]. Din păcate, nu analizează concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a compara beneficiile din punct de vedere al biodisponibilității, între administrarea orală și cea intravenoasă.

Mergi la:

3. Concluzii

S-au făcut progrese semnificative în dezvoltarea strategiilor de management al pacienților cu cancer, cu toate acestea, încă se observă că răspunsul clinic la terapia cancerului este limitat, ceea ce a promovat căutarea de alternative pentru a-și îmbunătăți eficacitatea. În acest sens, compușii naturali s-au dovedit că posedă o gamă largă de efecte farmacologice și, de asemenea, sunt eficienți în îmbunătățirea rezistenței la medicamente în terapia cancerului. După cum am arătat în această revizuire a literaturii de specialitate, mecanismele prezentate de compușii naturali în îmbunătățirea chimioterapiei sunt: ​​(1) Inhibarea pompelor de eflux, care permite concentrații intracelulare mai mari ale medicamentelor chimioterapeutice, (2) Inducerea producției de ROS și modularea expresiei genelor și activitatea proteinelor implicate în detoxifierea xenobiotică,Figura 3).

Figura 3

Figura 3

Mecanisme de acțiune ale terapiei combinate de compuși naturali și agenți chimioterapeutici. Terapia combinată prezintă o alternativă la dificultățile terapeutice ale cancerului. (1) Inhibarea pompelor de eflux, induce acumularea intracelulară a agentului chimioterapeutic; (2) Celulele tumorale cresc expresia genelor legate de detoxifierea xenobioticelor; terapia combinată asigură inhibarea acestor mecanisme însoțită de o creștere a producției de ROS. (3) Moartea celulelor non-apoptotice, cum ar fi autofagia și necroza, sunt activate prin terapia combinată. (4) Citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării factorului de transcripție NF-kB. Acest factor de transcripție poate induce expresia diferitelor gene care modulează apoptoza și promovează transformarea celulară, progresia și chimiorezistența; compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei. (5) Rezistența la chimioterapice poate fi generată de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara deteriorarea ADN-ului, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului. Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cuBioRender.com ABC: casetă de legare ATP, ROS: specii reactive de oxigen.

Aceste observații sunt de mare relevanță, având în vedere că acest mecanism include categorii legate de mai multe capacități „semne distinctive” ale celulelor canceroase, care sunt implicate în modularea proliferării, angiogenezei, migrației și invaziei. Având în vedere cunoștințele disponibile cu privire la efectul produselor naturale asupra celulelor tumorale și acțiunile lor specifice în îmbunătățirea chimioterapiei, poate fi luată în considerare utilizarea lor concomitentă în viitor cu chimioterapice în tratamentul combinat al diferitelor tipuri de cancer. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare cu atenție toxicitatea interacțiunilor dintre acești compuși naturali și medicamentele chimioterapeutice asupra țesutului hepatic și renal.

Aceste dovezi demonstrează necesitatea unor studii clinice care să permită analiza efectelor sinergice și aditive constatate pe modele in vitro , care să permită îmbunătățirea tratamentului combinat și posibila includere a acestuia în practica clinică.

Mergi la:

Declarații

Declarația de contribuție a autorului

Toți autorii enumerați au contribuit în mod semnificativ la dezvoltarea și scrierea acestui articol. </p>

Declarație de finanțare

Această lucrare a fost susținută de Instituto Tecnológico Metropolitano și de un grant Minciencias (cod proiect: 115080763215 CT 811–2018).

Declarație de disponibilitate a datelor

Date incluse în articol/supp. material/referit în articol.

Declarația de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Informații suplimentare

Nu sunt disponibile informații suplimentare pentru această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 :646–674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Pavlova NN, Thompson CB Semnele distinctive emergente ale metabolismului cancerului. Metabolul celular. 2016; 23 :27–47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

1Facultatea Yousef Ahmed Fouad1 CA Revizuirea semnelor distinctive ale cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 :1016–1036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, Topham C., James R., Gwyther SJ, Smith DB, Shepherd S., Maraveyas A., Ferry DR, Meade AM, Thompson L., Griffiths GO, Parmar MK, Stephens RJ Strategii diferite de chimioterapie secvențială și combinată pentru pacienții cu cancer colorectal avansat cu prognostic slab (MRC FOCUS): un studiu controlat randomizat. Lancet. 2007; 370 :143–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Koopman M., Antonini NF, Douma J., Wals J., Honkoop AH, Erdkamp FL, de Jong RS, Rodenburg CJ, Vreugdenhil G., Loosveld OJ, van Bochove A., Sinnige HA, Creemers GJM, Tesselaar ME , Slee PHTJ, Werter MJ, Mol L., Dalesio O., Punt CJ Chimioterapia secvențială versus combinație cu capecitabină, irinotecan și oxaliplatin în cancerul colorectal avansat (CAIRO): un studiu controlat randomizat de fază III. Lancet. 2007; 370 :135–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Shakibaei M., Kraehe P., Popper B., Shayan P., Goel A., Buhrmann C. Curcumina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului într-un micromediu tumoral de alginat 3D al cancerului colorectal. BMC Cancer. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Buhrmann C., Yazdi M., Popper B., Shayan P., Goel A., Aggarwal BB, Shakibaei M. Resveratrolul chemosensibilizează supraviețuirea indusă de TNF-p a celulelor de cancer colorectal tratate cu 5-FU. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Wang X., Jiang P., Wang P., Yang CS, Wang X., Feng Q. EGCG îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină prin reglarea expresiei transportorului de influx de cupru și cisplatină CTR1 în cancerul ovarului. Plus unu. 2015; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Tuomisto AE, Mäkinen MJ, Väyrynen JP Inflamația sistemică în cancerul colorectal: factori de bază, efecte și semnificație prognostică. Lumea J. Gastroenterol. 2019; 25 :4383–4404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wang ST, Cui WQ, Pan D., Jiang M., Chang B., Sang LX Polifenoli de ceai și efectele lor chimiopreventive și terapeutice asupra cancerului colorectal. Lumea J. Gastroenterol. 2020; 26 :562–597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Marin JJG, Macias RIR, Monte MJ, Herraez E., Peleteiro-vigil A., de Blas BS, Sanchon-sanchez P., Temprano AG, Espinosa-escudero RA, Lozano E., Briz O., Romero MR Cellular mecanisme care explică refractaritatea carcinomului colorectal la tratamentul farmacologic. cancere. 2020; 12 :1–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Toden S., Okugawa Y., Jascur T., Wodarz D., Komarova NL, Buhrmann C., Shakibaei M., Richard Boland C., Goel A. Curcumin mediates chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea indusă de miARN a tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul colorectal chimiorezistent. Carcinogeneza. 2014; 36 :355–367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumin sporește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-kB. J. Cancer. 2017; 8 :3697–3706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Singh R. Efectul combinatoriu al curcuminei cu docetaxel modulează moleculele apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. – Elit. 2017; 9 :235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Unlu A., Nayir E., Kalenderoglu MD, Kirca O., Ozdogan M. Curcumin (turmeric) and cancer. J. BUON. 2016; 21 :1050–1060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27837604/ [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., ​​Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR, Morgan B., Dennison A., Metcalfe M., Garcea G., Lloyd DM, Berry DP, Steward WP, ​​Howells LM, Brown K. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Rac Lett. 2015; 364 :135–141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Temraz S., Mukherji D., Shamseddine A. Ținte potențiale pentru prevenirea cancerului colorectal. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 :17279–17303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Buhrmann C., Shayan P., Goel A., Shakibaei M. Resveratrolul reglează invazia celulelor canceroase colorectale prin modularea moleculelor de adeziune focală. Nutrienți. 2017; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Aires V., Limagne E., Cotte AK, Latruffe N., Ghiringhelli F., Delmas D. Metaboliții resveratrolului inhibă progresia celulelor canceroase de colon metastatice umane și fac sinergie cu medicamentele chimioterapeutice pentru a induce moartea celulelor. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2013; 57 :1170–1181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Chan JY, Meng SP, Clement MV, Pervaiz S., Shao CL Resveratrolul prezintă efecte inverse legate de doză asupra apoptozei celulelor canceroase de colon 5-fluorouracile evocate: rolurile caspazei-6 și p53. Cancer Biol. Acolo. 2008; 7 :1305–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Emmett MS, Dewing D., Pritchard-Jones RO Angiogeneza și melanomul – de la știința de bază la studiile clinice. A.m. J. Cancer Res. 2011; 1 :852–868. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22016833 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Garvin S., Öllinger K., Dabrosin C. Resveratrolul induce apoptoza și inhibă angiogeneza în xenogrefele de cancer de sân uman in vivo. Rac Lett. 2006; 231 :113–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Hwang JT, Ha J., Ock JP Combinația de 5-fluorouracil și genisteina induce apoptoza în mod sinergic în celulele canceroase rezistente la chimio prin modularea căilor de semnalizare AMPK și COX-2. Biochim. Biophys. Res. comun. 2005; 332 :433–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Kimura Y., Okuda H. Resveratrolul izolat din rădăcina Polygonum cuspidatum previne creșterea tumorii și metastaza la neovascularizarea pulmonară și indusă de tumoră la șoarecii purtători de carcinom pulmonar Lewis. J. Nutr. 2001; 131 :1844–1849. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Cao Z., Fang J., Xia C., Shi X., Jiang BH trans-3,4,5′-Trihidroxistibenul inhibă factorul 1α inductibil de hipoxie și expresia factorului de creștere endotelial vascular în celulele cancerului ovarian uman. Clin. Cancer Res. 2004; 10 :5253–5263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Lee SHw, Koo BS eon., Park SYi, Kim YMi Efecte anti-angiogenice ale resveratrolului în combinație cu 5-fluorouracil asupra celulelor melanomului murin B16. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :2777–2783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Tajeddine N., Galluzzi L., Kepp O., Hangen E., Morselli E., Senovilla L., Araujo N., Pinna G., Larochette N., Zamzami N., Modjtahedi N., Harel-Bellan A. ., Kroemer G. Implicarea ierarhică a lui Bak, VDAC1 și Bax în moartea celulară indusă de cisplatină. Oncogene. 2008; 27 :4221–4232. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Lo SJ, Fan LC, Tsai YF, Lin KY, Huang HL, Wang TH, Liu H., Chen TC, Huang SF, Chang CJ, Lin YJ, Yung BYM, Hsieh SY O nouă interacțiune a nucleofosminei cu BCL2 asociat Proteina X care reglează evaziunea morții și sensibilitatea la medicamente în celulele hepatomului uman. hepatologie. 2013; 57 :1893–1905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Li W., Melton DW Cisplatin reglează calea MAPK kinazei pentru a induce expresia crescută a genei de reparare a ADN-ului ERCC1 și pentru a crește chemoresistența melanomului. Oncogene. 2012; 31 :2412–2422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Liu M., Qi Z., Liu B., Ren Y., Li H., Yang G., Zhang Q. RY-2f, un analog de izoflavone, depășește rezistența la cisplatină pentru a inhiba tumorigeneza ovariană prin țintirea PI3K/AKT cale de semnalizare /mTOR. Oncotarget. 2015; 6 :25281–25294. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Cai H., Scott E., Kholghi A., Andreadi C., Rufini A., Karmokar A., ​​Britton RG, Horner-Glister E., Greaves P., Jawad D., James M., Howells L. , Ognibene T., Malfatti M., Goldring C., Kitteringham N., Walsh J., Viskaduraki M., West K., Miller A., ​​Hemingway D., Steward WP, ​​Gescher AJ, Brown K. Chimioprevenirea cancerului: dovezi a unui răspuns neliniar la doză pentru efectele protectoare ale resveratrolului la oameni și șoareci. Sci. Transl. Med. 2015; 7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Oi N., Yuan J., Malakhova M., Luo K., Li Y., Ryu J., Zhang L., Bode AM, Xu Z., Li Y., Lou Z., Dong Z. Induce resveratrolul apoptoza prin țintirea directă a proteinei care activează Ras-GTPaza proteinei de legare a domeniului SH3 1. Oncogenă. 2015; 34 :2660–2671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Alkhalaf M., Jaffal S. Efecte antiproliferative puternice ale resveratrolului asupra celulelor SJSA1 ale osteosarcomului uman: mecanisme celulare noi care implică cascada ERKs/p53. Radic liber. Biol. Med. 2006; 41 :318–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Miki H., Uehara N., Kimura A., Sasaki T., Yuri T., Yoshizawa K., Tsubura A. Resveratrolul induce apoptoza prin autofagie declanșată de ROS în celulele cancerului de colon uman. Int. J. Oncol. 2012; 40 :1020–1028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Filomeni G., Graziani I., Rotilio G., Ciriolo MR Trans-resveratrolul induce apoptoza în celulele canceroase de sân umane MCF-7 prin activarea căilor MAP kinazelor. Genes Nutr. 2007; 2 :295–305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Yang H., Gao Y., Fan X., Liu X., Peng L., Ci X. Oridonin sensibilizează apoptoza indusă de cisplatină prin acumularea de autofagozom dependentă de AMPK/Akt/mTOR în celulele A549. Față. Oncol. 2019; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Manogaran P., Beeraka NM, Huang C.-Y., Vijaya Padma V. Neferina și isoliensinina îmbunătățesc „absorbția intracelulară a cisplatinei” și induc „apoptoza mediată de ROS” în celulele cancerului colorectal – un studiu comparativ. Food Chim. Toxicol. 2019; 132 :110652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Kalai Selvi S., Vinoth A., Varadharajan T., Weng CF, Vijaya Padma V. Neferina mărește eficacitatea terapeutică a cisplatinei prin autofagie non-canonică mediată de ROS în adenocarcinomul pulmonar uman (celule A549) Food Chem. Toxicol. 2017; 103 :28–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Hu S., Li X., Xu R., Ye L., Kong H., Zeng X., Wang H., Xie W. Efectul sinergic al resveratrolului în combinație cu cisplatină asupra apoptozei prin modularea autofagiei în celulele A549 . Acta Biochim. Biophys. Păcat. (Shanghai). 2016; 48 :528–535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Kim EH, Jang H., Roh J.-L. Un nou conjugat de polifenol sensibilizează celulele canceroase ale capului și gâtului rezistente la cisplatină la cisplatină prin inhibarea Nrf2. Mol. Terapeutul pentru cancer. 2016; 15 :2620–2629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Sirota R., Gibson D., Kohen R. Timpul tratamentului cu acid cafeic cu cisplatină determină sensibilizarea sau rezistența liniilor celulare de carcinom ovarian. Redox Biol. 2017; 11 :170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

El-Senduny FF, Badria FA, EL-Waseef AM, Chauhan SC, Halaweish F. Abordare pentru chemosensitization of cisplatin-resistant ovarian cancer by cucurbitacin B. Tumor Biol. 2016; 37 :685–698. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Kurman Y., Kiliccioglu I., Dikmen AU, Esendagli G., Bilen CY, Sozen S., Konac E. Cucurbitacin B și cisplatin induc căile de moarte celulară în modelul MB49 de cancer de vezică urinară de șoarece. Exp. Biol. Med. 2020; 245 :805–814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Hou Q., He W.-J., Wu Y.-S., Hao H.-J., Xie X.-Y., Fu X.-B., Berberine Un produs natural tradițional cu activități biologice noi . Alternativa Ther. Sanatate Med. 2020; 26 :20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Huang Y., Wang K., Gu C., Yu G., Zhao D., Mai W., Zhong Y., Liu S., Nie Y., Yang H. Berberine, un alcaloid natural din plante, sensibilizează sinergic celulelor canceroase ale ficatului uman la sorafenib. Oncol. Rep. 2018; 40 [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Kim S., You D., Jeong Y., Yu J., Kim SW, Nam SJ, Lee JE Berberine reglează în jos expresia IL-8 prin inhibarea căii EGFR/MEK/ERK în cancerul de sân triplu negativ celule. Fitomedicina. 2018; 50 :43–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Liu L., Fan J., Ai G., Liu J., Luo N., Li C., Cheng Z. Berberine în combinație cu cisplatină induce necroptoza și apoptoza în celulele cancerului ovarian. Biol. Res. 2019:1–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Zhao Y., Jing Z., Li Y., Mao W. Berberine în combinație cu cisplatină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân prin inducerea rupturii ADN și a apoptozei dependente de caspază-3. Oncol. Rep. 2016:567–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Alam MN, Yu JQ, Beale P., Huq F. Cisplatin în combinație cu emetină și patulină a arătat sinergism dependent de doză și secvență împotriva cancerului ovarian. Sinergie. 2020; 10 :100060. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Bhagya N., Prabhu A., Rekha PD, Chandrashekar KR Combinația de tetrandrină și cisplatină sinergizează citotoxicitatea și apoptoza în cancerul de sân triplu negativ. Sinergie. 2020; 10 :100063. [ Google Scholar ]51. 

Song T.-H., Chen X.-X., Lee CK-F., Sze SC-W., Feng Y.-B., Yang Z.-J., Chen H.-Y., Li S.-T., Zhang L.-Y., Wei G., Shi J., Xu K., Ng T.-B., Zhu L.-L., Zhang KY Dendrobine care vizează semnalizarea stresului JNK pentru a sensibiliza chimiotoxicitatea cisplatină împotriva celulelor de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2019; 53 :18–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Zhu L., Huang S., Li J., Chen J., Yao Y., Li L., Guo H., Xiang X., Deng J., Xiong J. Sophoridine inhibă creșterea celulelor canceroase pulmonare și îmbunătățește cisplatina sensibilitate prin activarea căilor de semnalizare p53 și Hippo. Gene. 2020; 742 :144556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Park BH, Lim JE, Jeon HG, Il Seo S., Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumina potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile celulare de cancer de vezică urinară prin activarea ERK1/2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 :63870–63886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Liu Z., Peng Q., Li Y., Gao Y. Resveratrolul îmbunătățește apoptoza indusă de cisplatină în celulele hepatomului uman prin inhibarea metabolismului glutaminei. BMB Rep. 2018; 51 :474–479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Wang H., Luo Y., Qiao T., Wu Z., Huang Z. Luteolina sensibilizează efectul antitumoral al cisplatinei în cancerul ovarian rezistent la medicamente prin inducerea apoptozei și inhibarea migrării și invaziei celulelor. J. Ovarian Res. 2018; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Mayr C., Wagner A., ​​Neureiter D., Pichler M., Jakab M., Illig R., Berr F., Kiesslich T. Galatul epigalocatechin de catechina din ceai verde induce stoparea ciclului celular și prezintă un potențial sinergism cu cisplatină în celule canceroase ale tractului biliar. BMC Compl. Med. alternativă. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Wang P., Henning SM, Heber D., Vadgama JV Sensibilizarea la docetaxel în celulele cancerului de prostată prin ceai verde și quercetină. J. Nutr. Biochim. 2015; 26 :408–415. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Esmaeili MA Combinația de tăcere a genei direcționate de siRNA cu epigalocatechin-3-galat (EGCG) inversează rezistența la medicamente în celulele cancerului de sân uman. J. Chem. Biol. 2016; 9 :41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Larson CA, Blair BG, Safaei R., Howell SB Rolul transportorului de cupru de mamifere 1 în acumularea celulară a medicamentelor pe bază de platină. Mol. Pharmacol. 2009; 75 :324–330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Kalayda GV, Wagner CH, Jaehde U. Relevanța transportorului de cupru 1 pentru rezistența la cisplatină în celulele de carcinom ovarian uman. J. Inorg. Biochim. 2012; 116 :1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Tsai CY, Larson CA, Safaei R., Howell SB Modularea moleculară a funcției de transport de cupru și cisplatină a CTR1 și interacțiunea acesteia cu IRS-4. Biochim. Pharmacol. 2014; 90 :379–387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Xu X., Duan L., Zhou B., Ma R., Zhou H., Liu Z. Polimorfismul genetic al proteinei transportoare de cupru 1 este legat de rezistența la platină la pacienții chinezi cu carcinom pulmonar fără celule mici. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012; 39 :786–792. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Yoshida H., Teramae M., Yamauchi M., Fukuda T., Yasui T., Sumi T., Honda K.-I., Ishiko O. Association of copper transporter expression with platinum resistance in epithelial ovarian cancer. Anticancer Res. 2013; 33 [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Jiang P., Wu X., Wang X., Huang W., Feng Q. NEAT1 suprareglează CTR1 indus de EGCG pentru a crește sensibilitatea la cisplatină în celulele canceroase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :43337–43351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Ahmad S. Interacțiuni platină-ADN și procesele celulare ulterioare care controlează sensibilitatea la complexele de platină anticancer. Chim. Biodivers. 2010; 7 :543–566. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Citotoxicitate sporită a cisplatinei prin perturbarea căii de reparare a exciziei nucleotidelor în liniile celulare de cancer ovarian – PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12649192/ (nd) [ PubMed ]68. 

Arora S., Heyza J., Zhang H., Kalman-Maltese V., Tillison K., Floyd AM, Chalfin EM, Bepler G., Patrick SM Identificarea inhibitorilor cu molecule mici ai ERCC1-XPF care inhibă repararea ADN-ului și potența eficacității cisplatinei în celulele canceroase. Oncotarget. 2016; 7 :75104–75117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Heyza JR, Arora S., Zhang H., Conner KL, Lei W., Floyd AM, Deshmukh RR, Sarver J., Trabbic CJ, Erhardt P., Chan TH, Dou QP, Patrick SM Targeting the DNA repair endonucleaza ERCC1-XPF cu epigalocatechin-3-galat de polifenol de ceai verde (EGCG) și promedicamentul său pentru a îmbunătăți eficacitatea cisplatinei în celulele canceroase umane. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Khaleel SA, Al-Abd AM, Ali AA, Abdel-Naim AB Didoxul și resveratrolul sensibilizează celulele canceroase colorectale la doxorubicină prin activarea apoptozei și prin ameliorarea activității glicoproteinei P. Sci. Rep. 2016; 6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Cao W., Li Y., Hou Y., Yang M., Fu X., Zhao B., Jiang H., Fu X. Eficiența anticanceroasă îmbunătățită a doxorubicinei împotriva gliomului uman prin borneol natural prin declanșarea semnalului mediat de ROS . Biomed. Pharmacother. 2019; 118 :109261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Piska K., Koczurkiewicz P., Wnuk D., Karnas E., Bucki A., Wójcik-Pszczoła K., Jamrozik M., Michalik M., Kołaczkowski M., Pękala E. Activitatea sinergică anticanceroasă a doxorubicinei și piperlonguminei asupra celulelor canceroase de prostată DU-145 – implicarea inhibiției carbonil reductazei 1. Chim. Biol. Interacționa. 2019; 300 :40–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Zhang L.-N., Xia Y.-Z., Zhang C., Zhang H., Luo J.-G., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin K îmbunătățește apoptoza indusă de doxorubicină prin activarea căii IRE1α-TRAF2 – JNK și crește influxul mitocondrial de Ca2 + în celulele MCF-7 și MCF-7/MDR. Fitomedicina. 2020; 78 :153329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Gao H.-L., Xia Y.-Z., Zhang Y.-L., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin P îmbunătățește citotoxicitatea doxorubicinei prin inhibarea exprimării MRP1 stimulate de PI3K/Nrf2 în liniile celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX. Fitomedicina. 2019; 58 :152885. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Supraventul de supraviețuire YM155 inversează rezistența la doxorubicină în osteosarcom – PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770398/ (nd) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]76. 

Saghaeian Jazi M., Samaei NM, Ghanei M., Shadmehr MB, Mowla SJ Identificarea noilor variante de transcriere SOX2OT extrem de exprimate în liniile de celule canceroase umane și reglate în jos în diferențierea celulelor stem. Mol. Biol. Rep. 2016; 43 :65–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Wang W., Chen D., Zhu K. Varianta 7 SOX2OT contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide osteosarcomul prin autofagie și inhibarea stemness. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Sarvestani NN, Sepehri H., Delphi L., Farimani MM Eupatorina și salvigenina potențează apoptoza indusă de doxorubicină și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de colon umane HT-29 și SW948. Pac asiatic. J. Cancer Prev. APJCP. 2018; 19 :131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Hanušová V., Caltová K., Svobodová H., Ambrož M., Skarka A., Murínová N., Králová V., Tomšík P., Skálová L. Efectele oxidului de β-cariofilenă și ale trans-nerolidolului asupra eficacitatea doxorubicinei în celulele canceroase de sân și șoarecii purtători de tumori mamare. Biomed. Pharmacother. 2017; 95 :828–836. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Ma J., L W. Microtubuli ca țintă pentru medicamentele anticancer. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :253–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

S B., N R., B K., Ds A. Dovezi preclinice pentru acțiunile farmacologice ale naringinei: o revizuire. Planta Med. 2014; 80 :437–451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

A L., J S., I R., M W. Diosmin induce genotoxicitatea și apoptoza în linia celulară de cancer de prostată DU145. Toxicol. Vitro. 2015; 29 :417–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

L Z., Y Z., Y C., L Z., Y Z., F H., J F., J S., B W. Naringina inhibă creșterea și induce apoptoza printr-un mecanism dependent de activarea redusă a căii NF-κB/COX-2-caspaze-1 în celulele canceroase de col uterin HeLa. Int. J. Oncol. 2014; 45 :1929–1936. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Li GR, Hongzhong Bing Yang, Huang Jing, Xiang Tingxiu, Yin Xuedong, Wan Jingyuan, Luo Fuling, Zhang Li, Li Hongyuan. Naringina inhibă potențialul de creștere al celulelor umane de cancer de sân triplu negativ prin țintirea căii de semnalizare a β-cateninei. Toxicol. Lett. 2013; 220 :219–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Erdogan S., Doganlar O., Doganlar ZB, Turkekul K. Naringin sensibilizează celulele umane de cancer de prostată la terapia cu paclitaxel. Prostata Int. 2018; 6 :126. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Kumari S., Badana AK, Mohan GM, Shailender Naik G., Malla R. Efectele sinergice ale coralinei și paclitaxelului asupra migrației celulare și proliferării liniilor de celule de cancer de sân. Biomed. Pharmacother. 2017; 91 :436–445. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Liu R.-M., Xu P., Chen Q., Feng S., Xie Y. Un alcaloid nuciferină cu ținte multiple depășește rezistența la medicamente indusă de paclitaxel in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2020; 79 :153342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Pal MK, Jaiswar SP, Srivastav AK, Goyal S., Dwivedi A., Verma A., Singh J., Pathak AK, Sankhwar PL, Ray RS Efectul sinergic al piperinei și paclitaxelului asupra destinului celular prin cyt-c, Bax Calea /Bcl-2-caspaze-3 în celulele SKOV-3 de adenocarcinoame ovariene. EURO. J. Pharmacol. 2016; 791 :751–762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Rawat L., Hegde H., Hoti SL, Nayak V. Piperlongumine induce moartea celulară mediată de ROS și face sinergie paclitaxelul în celulele canceroase intestinale umane. Biomed. Pharmacother. 2020; 128 :110243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Joensuu H., Dimitrijevic S. Inhibitor de tirozin kinaza imatinib (STI571) ca agent anticancer pentru tumorile solide. Ann. Med. 2001; 33 :451–455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Qin H. Disbioza microbiotă este asociată cu cancerul colorectal. Față. Microbiol. 2015; 6:20 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Demiray M., Sahinbas H., Atahan S., Demiray H., Selcuk D., Yildirim I., Atayoglu AT Tratamentul de succes al carcinomului adenoid chistic metastatic (ACC) metastatic c-kit-pozitiv cu o combinație de curcumină plus imatinib : un raport de caz, Complement. Acolo. Med. 2016; 27 :108–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Rizzo M. Mecanisme de rezistență la docetaxel în cancerul de prostată: rolul cheie jucat de miARN. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2021; 1875 :188481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Patel K., Chowdhury N., Doddapaneni R., Boakye CHA, Godugu C., Singh M. Piperlongumine pentru creșterea biodisponibilității orale și a citotoxicității docetaxelului în cancerul de sân triplu negativ. J. Pharmacol. Sci. 2015; 104 :4417–4426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Imiela A., Surmacki J., Abramczyk H. Strategii noi de imagistică Raman pentru monitorizarea beneficiului terapeutic al temozolomidei în glioblastom. J. Mol. Struct. 2020; 1217 :128381. [ Google Scholar ]96. 

Liu W., Yin Y., Sun J., Feng S., Ma J., Fu X., Hou Y., Yang M., Sun B., Fan C. Borneolul natural este un nou chemosensibilizant care îmbunătățește temozolomida -eficiența anticancer indusă împotriva gliomului uman prin declanșarea disfuncției mitocondriale și a leziunii oxidative mediate de specii de oxid reactiv. OncoTargets Ther. 2018; 11 :5429–5439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Ryu W.-J., Han G., Lee S.-H., Choi K.-Y. Suprimarea căilor Wnt/β-cateninei și RAS/ERK oferă o strategie terapeutică pentru cancerul pancreatic rezistent la gemcitabină. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :40–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Lou C., Lu H., Ma Z., Liu C., Zhang Y. Ginkgolide B îmbunătățește sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic prin inhibarea căii PAFR/NF-кB. Biomed. Pharmacother. 2019; 109 :563–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Norden E., Heiss EH, Urolitina A câștigă capacitatea antiproliferativă prin reducerea potențialului glicolitic prin axa p53/TIGAR în celulele canceroase de colon. Carcinogeneza. 2019; 40 :93–101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Chou TC Baza teoretică, proiectarea experimentală și simularea computerizată a sinergismului și antagonismului în studiile de combinație de medicamente. Pharmacol. Rev. 2006; 58 :621–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Biodisponibilitatea curcuminei: probleme și promisiuni. Mol. Farmacia. 2007; 4 :807–818. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Tabanelli R., Brogi S., Calderone V. Îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei: strategii actuale și perspective de viitor. Farmaceutică. 2021; 13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., Rainato G., Gion M. ., Ursini F. Phytosome complex de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

Von Hoff DD, Ervin T., Arena FP, Chiorean EG, Infante J., Moore M., Seay T., Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M., Reni M., Dowden S., Laheru D., Bahary N., Ramanathan RK, Tabernero J., Hidalgo M., Goldstein D., Van Cutsem E., Wei X., Iglesias J., Renschler MF Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 2013; 369 :1691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Goldstein D., El-Maraghi RH, Hammel P., Heinemann V., Kunzmann V., Sastre J., Scheithauer W., Siena S., Tabernero J., Teixeira L., Tortora G., Van Laethem JL , Young R., Penenberg DN, Lu B., Romano A., Von Hoff DD Nab-paclitaxel plus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic: supraviețuirea pe termen lung dintr-un studiu de fază III. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107 [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, Morgan B., Steward WP, ​​Gescher A. , Thomas AL, Brown K. Curcumina combinata cu chimioterapia FOLFOX este sigura si tolerabila la pacientii cu cancer colorectal metastatic intr-un studiu randomizat de faza IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Saghatelyan T., Tananyan A., Janoyan N., Tadevosyan A., Petrosyan H., Hovhannisyan A., Hayrapetyan L., Arustamyan M., Arnhold J., Rotmann AR, Hovhannisyan A., Panossian A. Eficacitatea și Siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Fitomedicina. 2020; 70 :153218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Wen C., Fu L., Huang J., Dai Y., Wang B., Xu G., Wu L., Zhou H. Curcumin inversează rezistența la doxorubicină prin inhibarea funcției de eflux a ABCB4 în cancerul de sân rezistent la doxorubicină celule. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :5162–5168. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. 

Li Y., Li X., Lu Y., Chaurasiya B., Mi G., Shi D., Chen D., Webster TJ, Tu J., Shen Y. Co-livrare de extract de cocos Poria și doxorubicină ca un nanopurtător „tot-în-unul” pentru combaterea rezistenței la mai multe medicamente a cancerului de sân în timpul chimioterapiei. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2020; 23 :102095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie: un paradox explicabil prin răspunsul adaptativ dereglat

Logo-ul lui ijms

Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.

Publicat online 26 oct 2018. doi:  10.3390/ijms19113333

PMCID: PMC6274941 PMID: 30373101

Justin D. Middleton , Daniel G. Stover ,2 Tsonwin Hai 3, *

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Abstract

O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.

1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece

1.1. Paradoxul chimioterapiei

Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ].3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.

Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.

1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare

1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate

Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 )20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.

1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele

Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).

Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.

Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g001.jpg

figura 1

O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).

Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].

1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică

Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?

1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei

Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.

1.4.1. Celule mieloide

Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.

După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).

tabelul 1

Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.

Acțiunile macrofagelorCâteva puncte cheieReferințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroaseChimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.Shree și colab., 2011 [ 20 ].
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.Chang și colab., 2017 [ 27 ]
(b) Suprima celulele T CD8 + citotoxiceChimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.Bruchard și colab., 2013 [ 36 ]
Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Ding și colab., 2014 [ 37 ]
(c) Alterează vasele de sânge sau limfaticeChimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii.Hughes și colab., 2015 [ 38 ]
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ]

Deschide într-o fereastră separată

Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.

Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.

1.4.2. Celule endoteliale

Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].

Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g002.jpg

Figura 2

O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.

Mergi la:

2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv

Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.

Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în ​​urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).

După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g003.jpg

Figura 3

O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.

Mergi la:

3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman

Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.

Mergi la:

4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?

Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.

4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).

În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.

4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).

Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.

Mergi la:

5. Concluzii

Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.

Mergi la:

Abrevieri

ATF3Activarea factorului de transcripție 3
CDCluster de diferențiere
SuntMonocit inflamator
TAMMacrofage asociate tumorii
TEMMacrofag care exprimă Tie2
TICCelula de inițiere a tumorii
TLRReceptor de tip toll
TMEMMetastazele micromediului tumoral
WTGenul mai sălbatic

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.

Mergi la:

Referințe

1. 

Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71. 

Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Logo-ul lui ijms

Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.

Publicat online 26 oct 2018. doi:  10.3390/ijms19113333

PMCID: PMC6274941PMID: 

30373101

Metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie: un paradox explicabil prin răspunsul adaptativ dereglat

Justin D. Middleton , 

Daniel G. Stover , 

2 și 

Tsonwin Hai 3, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

Abstract

O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.

Cuvinte cheie: chimioterapie, metastaze ale cancerului de sân, răspuns la stres, rețea de răspuns adaptiv, ATF3, teoria semințelor și solului, interacțiunea cancer-gazdă, micromediu tumoral, modulare imună, mediu imunitar tumoral

Mergi la:

1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece

1.1. Paradoxul chimioterapiei

Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ].3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.

Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.

1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare

1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate

Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 )20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.

1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele

Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).

Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.

Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g001.jpg

figura 1

O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).

Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].

1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică

Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?

1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei

Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.

1.4.1. Celule mieloide

Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.

După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).

tabelul 1

Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.

Acțiunile macrofagelorCâteva puncte cheieReferințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroaseChimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.Shree și colab., 2011 [ 20 ].
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.Chang și colab., 2017 [ 27 ]
(b) Suprima celulele T CD8 + citotoxiceChimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.Bruchard și colab., 2013 [ 36 ]
Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Ding și colab., 2014 [ 37 ]
(c) Alterează vasele de sânge sau limfaticeChimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii.Hughes și colab., 2015 [ 38 ]
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ]

Deschide într-o fereastră separată

Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.

Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.

1.4.2. Celule endoteliale

Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].

Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g002.jpg

Figura 2

O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.

Mergi la:

2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv

Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.

Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în ​​urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).

După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g003.jpg

Figura 3

O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.

Mergi la:

3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman

Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.

Mergi la:

4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?

Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.

4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).

În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.

4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).

Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.

Mergi la:

5. Concluzii

Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.

Mergi la:

Abrevieri

ATF3Activarea factorului de transcripție 3
CDCluster de diferențiere
SuntMonocit inflamator
TAMMacrofage asociate tumorii
TEMMacrofag care exprimă Tie2
TICCelula de inițiere a tumorii
TLRReceptor de tip toll
TMEMMetastazele micromediului tumoral
WTGenul mai sălbatic

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.

Mergi la:

Referințe

1. 

Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71. 

Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Medicină chinezească traditionala (TCM) pe bază de plante – Astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză

Abstract

Context: Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea plantelor medicinale chinezești care conțin astragalus (CHM) combinată cu chimioterapia (CT) pentru tratamentul cancerului de col uterin.

Metode:  Zece baze de date electronice, inclusiv PubMed, Cochrane Library, Embase, baze de date coreene și baze de date medicale chineze, au fost căutate sistematic până în iulie 2020. Au fost incluse toate studiile controlate randomizate folosind CHM care conține Astragalus combinat cu CT pentru a trata cancerul de col uterin.

Rezultate: Un total de 19 studii au fost incluse în analiză. Comparativ cu grupul de control, grupul CHM care conține astragalus combinat cu grupul CT a arătat un răspuns tumoral semnificativ crescut (răspuns complet și parțial (CR și PR)) (raportul de risc [RR] = 1,25, interval de încredere 95% [IC]: 1,17 –1,33, p < 0,00001) și scorul de performanță Karnofsky (KPS) (diferența medie standardizată [SMD] = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001). Acest grup a prezentat, de asemenea, o toxicitate CT remarcabil redusă.

Concluzie:  Studiul nostru sugerează că CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru cancerul de col uterin pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce toxicitatea CT.

Front Pharmacol. 2021; 12: 587021.Publicat online 30 iulie 2021. doi:  10.3389/fphar.2021.587021PMCID: PMC8361476PMID: 34393766

Lei Shen , 1 , † Si Ra Gwak , 2 , † Zhen Yang Cui , 3 , † Jong Cheon Joo , 2 , * și Soo Jung Park 4 , *

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Declarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume, cu aproape 0,6 milioane de cazuri și 0,3 milioane de decese pe an ( Arbyn et al., 2020 ). În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, incidența cancerului de col uterin este încă mare, în special în unele țări cu venituri mici și medii ( Torre et al., 2016 ). În ciuda progreselor considerabile în tratamentul cancerului de col uterin, aplicarea sa clinică este limitată de complicațiile legate de intervenții chirurgicale, recurența bolii și efectele secundare legate de terapie. Este binecunoscut faptul că chimioterapia (CT) este de obicei însoțită de evenimente adverse, inclusiv toxicitate hematologică și gastrointestinală ( Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis, 2008). Terapia simptomatică convențională pentru reducerea efectelor secundare este frecvent utilizată, dar efectul său nu este semnificativ.

Datorită eficacității și toxicității scăzute, medicina chineză pe bază de plante (CHM) a fost utilizată pe scară largă în tratamentul cancerului de mulți ani. Un interes deosebit este planta Astragalus, care are efecte antitumorale, antioxidante, hepatoprotecție, protecția neuronilor și alte efecte farmacologice ( Li et al., 2014 ). În studiile antitumorale, s-a raportat că Astragalus poate îmbunătăți funcțiile imune celulare și umorale, poate suprima creșterea tumorilor și poate reduce leziunile induse de CT ( Liu și colab., 2017 ; Hui și colab., 2020 ). Lin şi colab. au revizuit eficacitatea și siguranța CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru pacienții cu cancer colorectal și rezultatele lor arată că CHM care conține astragalus combinat cu CT este mai eficient decât CT singur (Lin și colab., 2019 ). În plus, numeroase studii au raportat eficacitatea CHM care conține astragalus ca terapie adjuvantă pentru cancer ( Xiangyong și colab., 2016 ). Cu toate acestea, nu au existat recenzii sistematice sau meta-analize privind eficacitatea CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin.

Acest studiu și-a propus să investigheze efectul CHM care conține astragalus combinat cu CT asupra răspunsului tumoral, calității vieții și reducerii efectelor secundare la pacienții cu cancer de col uterin.Mergi la:

Material si metode

Surse de date și strategie de căutare

Căutarea a fost efectuată în următoarele zece baze de date electronice până în iulie 2020: PubMed, Cochrane Library, Embase, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang, Journal Integration Platform (VIP), KMbase, National Discovery for Science Leaders (NDSL), Oriental Sistemul integrat de căutare avansată în medicină (OASIS) și Sistemul de informare a studiilor coreene (KISS). În plus, am căutat manual referințele tuturor studiilor incluse, literatură gri, dizertații, scrisori, documente guvernamentale, rapoarte de cercetare, lucrări ale conferințelor și rezumate pentru a evita părtinirea publicării. „Neoplasme uterine cervicale” și „Astragalus sau medicina chineză pe bază de plante” au fost principalele cuvinte cheie în strategia noastră de căutare.

Criterii de eligibilitate

Tipuri de studii 

Doar studiile controlate randomizate (RCT) cu două brațe au fost eligibile. Au fost excluse studiile non-RCT, cvasi-RCT, in vitro și studiile pe animale. Publicațiile duplicate, rapoartele de caz, recenziile și rezumatele au fost, de asemenea, excluse.

Tipuri de participanți 

Studiile eligibile au inclus femei cu un diagnostic clar de cancer de col uterin confirmat prin secțiuni patologice. În plus, toți participanții din grupurile de tratament și de control au fost tratați cu CT. Nu au fost impuse restricții privind vârsta, etnia, gradul de durere sau durata bolii.

Tipuri de intervenții 

Pacienții din grupul de tratament au fost tratați cu CHM care conține astragalus combinat cu CT, în timp ce grupul de control a fost tratat numai cu CT. Studiile incluse au folosit CHM care conține astragalus în diferite forme, cum ar fi decocturi, capsule și tablete. Au fost excluse studiile care utilizează administrarea intravenoasă. Au fost incluse atât monochimioterapia, cât și polichimioterapia, precum și terapia combinată cu radioterapie; Au fost excluse terapiile medicinale chinezești fără plante, cum ar fi acupunctura, cuppingul sau aplicarea punctuală.

Tipuri de măsuri de rezultat 

Răspunsul tumorii și scorul de performanță Karnofsky (KPS) au fost rezultatele primare. Rezultatul secundar a fost o reducere a toxicității CT.

Pe baza scalei OMS, a fost investigat răspunsul tumoral la CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin cu răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD). Starea de performanță îmbunătățită sau stabilă a pacienților cu cancer de col uterin a fost examinată conform KPS, în care 100 se referă la un pacient normal fără nicio plângere, 70 se referă la un pacient care nu poate desfășura activitatea normală, 50 se referă la un pacient care necesită asistență considerabilă. , 40 se referă la un pacient cu dizabilități, iar 30 se referă la un pacient recomandat de spitalizare ( Zhu et al., 2016 ). Toxicitatea CT include greață și vărsături, căderea părului, neurotoxicitate și toxicități hepatice și renale.

Selectarea studiilor și extragerea datelor

Doi recenzori au analizat în mod independent articolele în conformitate cu criteriile de includere și excludere și au extras datele pe baza unui formular standard de colectare a datelor. Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate fie prin consens, fie prin includerea unui al treilea evaluator. Au fost extrase următoarele date: primul autor, anul, dimensiunea eșantionului, caracteristicile pacientului, detaliile intervenției și rezultatele.

Evaluarea calitatii

Doi recenzori independenți au evaluat calitatea metodologică utilizând instrumentul Cochrane de risc de părtinire (RoB) ( Higgins, 2008 ). Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate prin discuții cu un al treilea evaluator. Următorii itemi au fost utilizați pentru a evalua calitatea metodologică a RCT: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri.

Analize statistice

Pentru analiza datelor a fost utilizat software-ul RevMan 5.3 al Cochrane Collaboration. Pentru datele dihotomice, a fost raportat un raport de risc (RR) cu un interval de încredere (IC) de 95%. Pentru variabilele continue, a fost raportată o diferență medie standardizată (SMD) cu un IC de 95%. Am folosit un model cu efecte fixe pentru a estima efectele tratamentului. Eterogeneitatea a fost evaluată utilizând statistica 2 și s-a presupus că 2 > 50% are o eterogenitate ridicată. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. A fost utilizat un diagramă pâlnie pentru a analiza părtinirea publicării în rândul studiilor incluse.Mergi la:

Rezultate

Un total de 4657 de studii au fost identificate prin căutarea PubMed ( n = 176), biblioteca Cochrane ( n = 181), Embase ( n = 2.260), CNKI ( n = 390), baza de date Wanfang ( n = 1.483), VIP ( n = 6), KISS ( n = 53), KMbase ( n = 27), NDSL ( n = 81) și OASIS ( n = 0).figura 1arată procesul de screening. Un total de 564 de articole au fost excluse în urma screening-ului pentru duplicate. După revizuirea titlurilor și a rezumatelor, 3.973 de studii au fost excluse deoarece nu au îndeplinit criteriile. Textele complete ale a 120 de studii au fost revizuite și 19 studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Li și Duan, 2015 ; Li și Su, 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; ; Yang, 2017 ; Chang și colab., 2018 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ; Guan și colab., 2019 ; Liu, 2019 ;Sun și colab., 2019 ; Wen și Ding, 2019 ; Xu și colab., 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ; Zhang, 2020 ) au fost incluse în această revizuire sistematică și meta-analiză.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g001.jpg

FIGURA 1

Studiați diagrama de flux.

Caracteristicile studiului

Toate studiile incluse au fost efectuate în China și publicate în limba chineză între 2014 și 2020. Au fost analizate un total de 19 studii cu 1.649 de pacienți; 827 de pacienți au fost în grupul CHM care conținea Astragalus combinat cu grupul CT, iar ceilalți 822 de pacienți au fost în grupul numai CT.tabelul 1arată caracteristicile studiilor, inclusiv dimensiunea eșantionului, vârsta, durata și rezultatele. CHM care conține astragalus utilizat în studiile incluse au fost decoctul Fuzheng Guben, decoctul Fuzheng Peiben, decoctul Renshen Yangrong modificat și așa mai departe ( Tabelul suplimentar 1 ).

TABELUL 1

Caracteristicile studiilor incluse.

StudiuDimensiunea eșantionului (TG/CG)Varsta (ani)Stadiul TNM (nr. pacienți)Grup de intervențieGrupul de controlRezultateDurată
Chang și colab. (2018)84 (42/42)TG: 48,75 ± 10,24TG: III, 26; IV, 16CHM + TP care conține astragalusTPRăspunsul tumorii4 săptămâni * 3 cursuri
CG: 48,25 ± 10,13CG: III, 25; IV, 17
Guan şi colab. (2019)92 (46/46)TG: 35,74 ± 3,62Etapa a fost mai mult decât II ACHM + Pac + CPT care conține astragalusPac + CPTRăspunsul tumorii3 săptămâni * 2 cursuri
CG: 32,18 ± 2,76
Jian şi colab. (2015)41 (21/20)TG: 52,38 ± 8,09TG: IIIA, 2; IIIB 3; IVA, 3; IVB, 13CHM + DP care conține astragalusDP1. Răspunsul tumoralCT: 21d * 2 cursuri CHM care conțin astragalus: 8 săptămâni
CG: 50,55 ± 9,81CG: IIIA, 3; IIIB 4; IVA, 2; IVB, 112. KPS
3. Chemotoxicitate
Li și Duan (2015)87 (45/42)56,5 ± 10,6IB, 46; IIA, 41CHM + TC care conține astragalusTCChemotoxicitate3 săptămâni * 1 curs
Li și Su (2015)90 (45/45)TG: 55,6 ± 8,7TG: IB, 9; IIA, 8; IIB, 24; III, 4CHM + TC care conține astragalusTCChemotoxicitate3 săptămâni * 1 curs
CG: 54,8 ± 8,4CG: IB, 8; IIA, 9; IIB, 21; III, 7
Liu (2019)100 (50/50)TG: 54,11 ± 2,42TG: IIB, 21; III, 19; IV, 10CHM+ 5-FU + CPA + pingyangmicină care conține astragalus5-FU + CPA + pingyangmicinăRăspunsul tumorii8 saptamani
CG: 54,25 ± 2,47CG: IIB, 20; III, 20; IV, 10
Qin și colab. (2016)60 (30/30)TG: 48,34 ± 5,35TG: IIB, 18; IIIA, 5; IIIB, 7CHM + Pac + CPT care conține astragalusPac + CPT1. Răspunsul tumoralNu este raportat
CG: 50,45 ± 5,85CG: IIB, 16; IIIA, 6; IIIB, 82. KPS
3. Chemotoxicitate
Sun și colab. (2019)116 (58/58)TG: 55,46 ± 13,27TG: IIB, 32; IIIA, 14; IIIB, 12Astragalus-containing CHM + TOTO1. Tumor responseCT: 21 days * 1∼2 courses
CG: 55.23 ± 13.12CG: IIB, 33; IIIA, 12; IIIB, 132. KPSAstragalus-containing CHM: 10 days * 2 courses
3. Chemotoxicity
Wang (2014)90 (45/45)TG: 53.2 ± 7.5TG: IIB, 25; IIIA, 9; IIIB, 11Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPT1. Tumor responseUnclear
CG: 53.5 ± 7.8CG: IIB, 27; IIIA, 8; IIIB, 102. KPS
3. Chemotoxicity
Wen and Ding (2019)114 (57/57)TG: 56.37 ± 7.93TG: IIA, 19; IIB, 20; IIIA,18Astragalus-containing CHM + TPTP1. Tumor response7 days * 3 courses
CG: 55.49 ± 7.62CG: IIA, 19; IIB, 21; IIIA, 172. Chemotoxicity
Wu (2017)80 (40/40)Total: 56.3 ± 7.2IIB 26, IIIA, 38, IIIB, 16Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPT1. Tumor responseUnclear
2. Chemotoxicity
Xu and Qi (2018)90 (45/45)TG: 53.3 ± 7.6TG: IIB, 23; IIIA, 10; IIIB, 12Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPT1. Tumor responseUnclear
CG: 53.1 ± 7.4CG: IIB, 24; IIIA, 10; IIIB, 112. Chemotoxicity
Xu et al. (2019)60 (30/30)TG: 50.13 ± 14.26TG: IB1, 13; IB2, 10; IIA, 5; IIB, 2Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPTTumor responseUnclear
CG: 50.27 ± 13.49CG: IB1, 14; IB2, 10; IIA, 4; IIB, 2
Yang (2015)80 (40/40)TG: 58.7 ± 7.9TG: IB, 7; IIA, 5; IIB, 19; IIIA, 5; IIIB, 4Astragalus-containing CHM + MCFMCF1. Tumor responseCT: 3 weeks * 3 courses
CG:59.4 ± 6.1CG: I B, 6; IIA, 4; IIB, 20; IIIA, 6; IIIB, 42. ChemotoxicityAstragalus-containing CHM: 9 weeks
Yang (2017)119 (60/59)TG: 55.37 ± 12.82TG: IIA, 18; IIB, 30; III 12Astragalus-containing CHM + TOTOTumor response3 months
CG: 54.86 ± 12.97CG: IIA, 17; IIB, 28; III 14
Yang and Wang (2018)62 (31/31)TG: 48.24 ± 1.13TG: IIB, 12; IIIA, 5; IIIB, 14Astragalus-containing CHM + TPTP1. Tumor responseCT: 5 days
CG: 48.64 ± 1.33CG: IIB, 10; IIIA, 3; IIIB, 182. ChemotoxicityAstragalus-containing CHM: 10 days
Zhu and Li ( 2019)92 (46/46)TG: 54.03 ± 7.12TG: IIB, 31; III, 15Astragalus-containing CHM + DPDP1. Tumor response4 weeks * 3 courses
CG: 53.29 ± 6.37CG: IIB, 32; III, 142. Chemotoxicity
Zuo (2019)86 (43/43)TG: 46.53 ± 3.27TG: IIB, 18; IIIA, 13; IIIB, 12CHM + Pac + CPT care conține astragalusPaclitaxel + CPT1. Răspunsul tumoral21 zile * 2 cursuri
CG: 46,62 ± 3,87CG: IIB, 17; IIIA, 15; IIIB, 112. Chemotoxicitate
Zhang (2020)106 (53/53)46,77 ± 4,52IIIA, 68; IIIB, 38CHM + TP care conține astragalusTPRăspunsul tumorii4 săptămâni * 3 cursuri

Deschide într-o fereastră separată

CG, grup de control; CHM, plante medicinale chinezești; CPA, ciclofosfamidă; CPT, irinotecan; CT, chimioterapie; DP, cisplatină + docetaxel; KPS, scara de performanță Karnofsky; MCF, mitomicin + cisplatin + 5-fluorouracil; Pac, paclitaxel; TC, paclitaxel + carboplatină; TG, grup de tratament; TO, paclitaxel + oxaliplatin; TP, cisplatin + paclitaxel; 5-Fu, 5-fluorouracil.

Riscul de părtinire în studiile incluse

Figura 2arată RoB în studiile incluse. Toate studiile au fost descrise ca fiind randomizate și 13 studii ( Wang, 2014 ; Li și Su, 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Yang, 2017 ; Chang și colab., 2018 ; Guan și colab., 2016; Wu, 2017; Yang, 2017; ., 2019 ; Sun și colab., 2019 ; Wen și Ding, 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ; Zhang, 2020) au folosit tabele cu numere aleatorii. Niciunul dintre studii nu a folosit ascunderea alocării. Toate studiile au avut un RoB ridicat în orbirea participanților și a personalului, deoarece nu au folosit un placebo în grupul de control. Toate studiile au fost neclare cu privire la orbirea evaluării rezultatului și la raportarea selectivă a rezultatului. Alte părtiniri au fost, de asemenea, evaluate ca neclare în toate studiile din cauza informațiilor insuficiente.FIGURA 2

Rezumatul riscului de părtinire (RoB).

Meta-analiză

Răspunsul tumoral 

Așa cum se arată în Figura 3, Terapia CHM care conține astragalus a fost asociată cu o creștere semnificativă a numărului de pacienți care au raportat răspuns complet sau parțial (CR și PR) (RR = 1,25, 95% CI: 1,17–1,33, p < 0,00001, 2 = 4% ) ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Yang, 2017 ; Chang și colab., 2018 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018; ; Guan și colab., 2019 ; Liu, 2019 ; Sun și colab., 2019 ; Wen și Ding, 2019 ;Xu și colab., 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ; Zhang, 2020 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g003.jpg

FIGURA 3

Graficul forestier al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.

KPS 

Modificările în KPS au fost raportate ca două tipuri de date în studiile incluse: media ± SD a KPS înainte și după tratament și numărul de pacienți care au raportat o stare de performanță îmbunătățită sau stabilă pe baza KPS (limită în zece puncte). Valoarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Qin et al., 2016 ; Sun et al., 2019 ) cu 176 de pacienți. Meta-analiză a arătat că KPS a fost semnificativ mai mare în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (SMD = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001) (Figura 4A). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( 2 = 0%). Nedeteriorarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ) care au inclus 131 de pacienți. Rezultatele meta-analizei au arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri (RR = 1,14, IC 95%: 0,93–1,40, p = 0,22) (Figura 4B). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( 2 = 0%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g004.jpg

FIGURA 4

Graficul de pădure a KPS de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur; rezultate: (A) medie ± SD a KPS; (B) numărul de pacienți cu KPS nedeteriorare. KPS, scor de performanță Karnofsky; CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Reducerea toxicității CT 

Greața și vărsăturile au fost înregistrate în zece studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Li și Duan, 2015 ; Li și Su, 2015 ; Yang, 2015 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Wen și Ding, 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ). Meta-analiza a arătat că incidența greaței și vărsăturilor a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,53, IC 95%: 0,45–0,62, p < 0,00001, 2 = 0%) (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g005.jpg

FIGURA 5

Graficul pădurii de greață și vărsături de CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Căderea părului a fost raportată în șapte studii ( Wang, 2014 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ; Wen și Ding, 2019 ). Meta-analiză a indicat că incidența căderii părului a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,52, IC 95%: 0,43–0,64, p < 0,00001, 2 = 28). %) (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g006.jpg

FIGURA 6

Graficul pădurii a căderii părului de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Neurotoxicitatea a fost înregistrată în șase studii ( Wang, 2014 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ). Meta-analiză a constatat că incidența neurotoxicității a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,52, IC 95%: 0,32–0,85, p = 0,009, 2 = 8% ) (Figura 7).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g007.jpg

FIGURA 7

Graficul forestier al neurotoxicității CHM care conține astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Toxicitățile hepatice și renale au fost înregistrate în nouă studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ). Rezultatele meta-analizei au raportat că incidența toxicității hepatice și renale a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,46, IC 95%: 0,30–0,71, p = 0,0004 ). , 2 = 0%) (Figura 8).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g008.jpg

FIGURA 8

Graficul forestier al toxicității hepatice și renale a CHM care conține astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Prejudiciu de publicare

Am aplicat o serie de strategii pentru a investiga potențialele părtiniri de publicare. Figura 9prezintă o diagramă pâlnie a răspunsului tumoral în meta-analiză. Intriga a fost simetrică, ceea ce sugerează că părtinirea publicării nu a fost evidentă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g009.jpg

FIGURA 9

Graficul pâlnie al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.Mergi la:

Discuţie

CHM care conține astragalus combinat cu CT este o terapie complementară și alternativă populară utilizată pentru pacienții cu cancer, deoarece poate crește efectele terapeutice și poate reduce efectele secundare ( Mcculloch și colab., 2006 ). În ultimii ani, unele meta-analize au fost efectuate pentru a determina eficacitatea clinică a CHM care conține astragalus pentru cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de sân, cancerul colorectal și cancerul gastric ( Yao și colab., 2014 ; Wang și colab . ., 2016 ; Lin și colab., 2019 ; Liu și colab., 2019). Cancerul de col uterin este o boală răspândită frecvent la femei. În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, simptomele subtile pot duce la pacienții să nu meargă la medic până când cancerul a progresat într-un stadiu avansat, întârziind astfel tratamentul. CHM care conține astragalus a devenit centrul mai multor studii asupra cancerului datorită efectelor secundare toxice scăzute ( Auyeung și colab., 2016 ; Yang și colab., 2020).), dar nu există dovezi sistematice care să ateste dacă este aplicabilă și cancerului de col uterin. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză a eficacității CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru tratamentul cancerului de col uterin. Din cunoștințele noastre, aceasta este prima revizuire sistematică și meta-analiză a RCT privind eficacitatea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin. Această meta-analiză a evaluat rezultate cum ar fi răspunsul tumorii, calitatea vieții (KPS) și chemotoxicitatea. Un total de 19 studii au fost incluse în această revizuire, care au implicat 1649 de pacienți (827 în grupul CHM care conține Astragalus combinat cu grupul CT și 822 în grupul CT singur).

Rezultatele meta-analizei arată că răspunsul tumorii se îmbunătățește semnificativ cu CHM care conține astragalus combinat cu CT. Conform rapoartelor anterioare, sa demonstrat că extractul apos de Astragalus membranaceus induce apoptoza celulelor tumorale H22 și inhibă creșterea tumorii ( Li și colab., 2012 ). Polizaharidele din Astragalus membranaceus prezintă o activitate imunomodulatoare puternică prin stimularea macrofagelor și creșterea nivelului de citokine, inclusiv factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) ( Zhao și colab., 2011).). Studiile anterioare au demonstrat că tratamentul cu CHM care conține astragalus (SH003) reduce nivelurile de expresie pentru CDK legate de faza G1 (CDK2, CDK4 și CDK6) și ciclina D și induce apoptoza celulelor extrinseci în celulele canceroase de col uterin HeLa ( Lee și colab . ., 2017 ). Jin şi colab. (2014) au raportat că formononetina, un fitoestrogen din rădăcina Astragalus membranaceus și o izoflavonă O -metilată, inhibă creșterea tumorilor din linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa, care depinde în principal de inactivarea Akt și activarea caspazei-3. În plus, Duan și Wang (2002)a efectuat un studiu clinic privind efectul Astragalus în creșterea eficacității și reducerea toxicității CT la pacienții cu tumori maligne; rezultatele arată că Astragalus ar putea inhiba dezvoltarea tumorii, ceea ce este în concordanță cu rezultatele studiului nostru.

CT are multe efecte secundare; prin urmare, este necesar să se găsească abordări complementare și alternative care să contribuie la reducerea acestora. În această meta-analiză, CHM care conține astragalus combinat cu CT a redus semnificativ efectele secundare cauzate de CT. CHM care conține astragalus cuprinde de obicei mai multe ierburi de origine naturală. Fitochimicele și amestecurile de plante acționează multispecific atacând mai multe ținte în același timp ( Efferth și colab., 2017 ). S-au sugerat terapii multițintă pentru a depăși rezistența medicamentelor anticanceroase. În special, polifarmacologia s-a dovedit a avea mai multe avantaje decât combinația de medicamente pentru reducerea efectelor secundare și selectivitatea pentru celulele canceroase ( Xie și Bourne, 2015).). Emitem ipoteza că aceste caracteristici ale CHM care conține Astragalus îl fac un bun candidat pentru tratamentul cancerului de col uterin.

Prezentul studiu are unele limitări. În primul rând, deși am efectuat o căutare cuprinzătoare, toate RCT incluse au fost efectuate numai în China. Din acest motiv, rezultatele noastre s-ar putea să nu se aplice populațiilor din alte părți ale lumii. În al doilea rând, calitatea metodologică a RCT-urilor incluse a fost în general slabă. Treisprezece RCT au raportat că au folosit „tabele cu numere aleatorii”, în timp ce celelalte șase RCT au menționat doar „randomizare” fără a furniza detalii suplimentare. Ascunderea alocării și orbirea nu au fost raportate în niciunul dintre RCT-urile incluse. În plus, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat rate de urmărire sau abandon, afișând astfel defecte metodologice care ar putea crea părtiniri. În consecință, rezultatele noastre ar trebui interpretate cu mare prudență. În al treilea rând, nici un placebo nu a fost utilizat în niciunul dintre RCT-urile incluse.Caracteristicile CHM care conțin astragalus, cum ar fi un gust și un miros puternic, pot crea dificultăți la prepararea unui placebo, în special în decocturi. În al patrulea rând, deoarece majoritatea studiilor nu au furnizat date privind urmărirea pe termen lung, eficacitatea pe termen lung nu a fost evaluată. În cele din urmă, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.

În concluzie, rezultatele revizuirii sistematice și ale meta-analizei noastre oferă dovezi ale eficacității CHM care conține astragalus în tratamentul cancerului de col uterin. CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce efectele secundare ale CT. Cu toate acestea, deoarece majoritatea studiilor incluse au avut o calitate scăzută, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență. Pentru a oferi dovezi mai puternice pentru utilizarea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin, vor fi necesare RCT riguroase de înaltă calitate în viitor.Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar ; întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorii corespunzători.Mergi la:

Contribuții ale autorului

SP și JJ au contribuit la conceperea și curatarea datelor a studiului. LS, SG și ZC au efectuat analiza statistică. LS, SG și ZC au scris proiectul original. LS, SG, ZC, SP și JJ au scris secțiunile manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Universitatea Wonkwang în 2021.Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.587021/full#supplementary-materialFaceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (19K, DOCX)Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (3,2 M, ZIP)Mergi la:

Referințe

  • Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S., Saraiya M., Ferlay J., și colab. (2020). Estimări ale incidenței și mortalității cancerului de col uterin în 2018: o analiză la nivel mondial . Lancet Glob. Sănătate 8 ( 2 ), e191–e203. 10.1016/S2214-109X(19)30482-6 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Auyeung KK, Han QB, Ko JK (2016). Astragalus Membranaceus: O revizuire a protecției sale împotriva inflamației și a cancerelor gastrointestinale . A.m. J. Chin. Med. 44 ( 1 ), 1–22. 10.1142/S0192415X16500014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chang ZL, Sheng XB, Shi XL, Wei W. (2018). Efectul sinergismului și atenuării decoctului Guizhifuling la pacienții cu cancer de col uterin avansat tratați cu chimioterapie . J. Capit Univ. Med. Sci. 39 ( 4 ), 596–601. 10.3969/j.issn.1006-7795.2018.04.022 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chimioradioterapie pentru metaanaliza cancerului de col uterin C. (2008). Reducerea incertitudinilor cu privire la efectele chimioradioterapiei pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacientului din 18 studii randomizate . J. Clin. Oncol. 26 ( 35 ), 5802–5812. 10.1200/jco.2008.16.4368 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Duan P., Wang ZM (2002). [Studiu clinic asupra efectului astragalului în creșterea eficacității și reducerea toxicității chimioterapiei la pacienții cu tumori maligne] . Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi 22 ( 7 ), 515–517. 10.3321/j.issn:1003-5370.2002.07.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Saeed MEM, Mirghani E., Alim A., Yassin Z., Saeed E., et al. (2017). Integrarea fitochimicelor și fitoterapiei în medicina de precizie a cancerului . Oncotarget 8 ( 30 ), 50284–50304. 10.18632/oncotarget.17466 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Guan W., Li D., Wang HY, Tao TT (2019). Analiza eficacității decoctului Qingganlishi auto-proiectat în tratamentul pacienților cu cancer de col uterin cu chimioterapie . J. Clin. Med. Practică. 23 ( 21 ), 51–53. 10.7619/jcmp.201921015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Higgins JPTAD (2008). „ Capitolul 8: Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse ”, în Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor, versiunea 5.0.1 . Editori Higgins JPT, Green S. (West Sussex, Anglia: John Wiley & Sons; ), 214–272. [ Google Scholar ]
  • Hui D., Rui-Zhi T., Jian-Chun L., Xia Z., Dan W., Jun-Ming F., și colab. (2020). Compusul Astragalus propinquus Schischkin și Panax Notoginseng (A&P) ameliorează leziunea renală acută indusă de cisplatină prin inhibarea inflamației macrofagelor întreținute de mincul . J. Ethnopharmacol 252 , 112637. 10.1016/j.jep.2020.112637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jian XL, Jiang YL, Zeng PH (2015). Eficacitatea clinică a formulei modificate Fuzhengxiaozheng combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului de col uterin avansat: un raport de 21 de cazuri . Hunan J. Tradit Chin. Med. 31 ( 06 ), 1–3. 10.16808/j.cnki.issn1003-7705.2015.06.001 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jin YM, Xu TM, Zhao YH, Wang YC, Cui MH (2014). Activitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a formonetinei pe linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa . Tumor Biol. 35 ( 3 ), 2279–2284. 10.1007/s13277-013-1302-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Lee KM, Lee K., Choi YK, Choi YJ, Seo HS, Ko SG (2017). Oprirea ciclului celular în faza G1 indusă de SH003 induce apoptoza în celulele canceroase de col uterin HeLa . Mol. Med. Rep. 16 ( 6 ), 8237–8244. 10.3892/mmr.2017.7597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li L., Su DF (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra efectelor adverse, funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . J. Hebei Tradit Chin. Med. Pharmacol. 30 ( 03 ), 24–26. 10.16370/j.cnki.13-1214/r.2015.03.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li LK, Kuang WJ, Huang YF, Xie HH, Chen G., Zhou QC și colab. (2012). Efectele antitumorale ale astragalusului asupra carcinomului hepatocelular in vivo . Indian J. Pharmacol. 44 ( 1 ), 78–81. 10.4103/0253-7613.91872 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li X., Qu L., Dong Y., Han L., Liu E., Fang S., și colab. (2014). O revizuire a progreselor recente ale cercetării asupra genului astragalus . Molecule 19 ( 11 ), 18850–18880. 10.3390/molecules191118850 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li Y., Duan Z. (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . Shaanxi J. Tradit Chin. Med. 36 ( 03 ), 261–263. 10.3969/j.issn.1000-7369.2015.03.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Lin S., An X., Guo Y., Gu J., Xie T., Wu Q., și colab. (2019). Meta-analiză a medicinei tradiționale chineze care conține astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul colorectal: eficacitate și siguranță la răspunsul tumoral . Față. Oncol. 9 , 749. 10.3389/fonc.2019.00749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu A.-j., Yu J., Ji H.-y., Zhang H.-c., Zhang Y., Liu H.-p. (2017). Extracția unei noi polizaharide solubile în apă rece din Astragalus Membranaceus și activitățile sale antitumorale și imunologice . Molecule 23 ( 1 ), 62. 10.3390/molecules23010062 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu JZ (2019). Analiza eficacității tratamentului cu medicină integrativă pentru cancerul de col uterin avansat . Electron. J. Clin. Med. Lit. 6 ( 61 ), 18–19. 10.16281/j.cnki.jocml.2019.61.013 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu S., Zhang D., Wu J., Wang K., Zhao Y., Ni M., și colab. (2019). Injecția Shenqi Fuzheng în tratamentul cancerului de sân: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Integr. Cancer Ther. 18 , 1534735418816824. 10.1177/1534735418816824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • McCulloch M., Vezi C., Shu XJ, Broffman M., Kramer A., ​​Fan WY, et al. (2006). Ierburi chinezești pe bază de astragal și chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: metaanaliza trialurilor randomizate . J. Clin. Oncol. 24 ( 3 ), 419–430. 10.1200/JCO.2005.03.6392 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Qin YY, Wei ZY, Han FX (2016). Analiza eficacității și siguranței clinice a decoctului Fuzhengguben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Guangzhou Univ. Tradit Chin. Med. 33 ( 03 ), 321–324. 10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.03.009 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Sun M., Zhao Y., Yang TR, Tang XT, Ren Y. (2019). Efectul decoctului Fuzhengguben asupra nivelurilor de SCC-Ag și TSGF la pacienții cu cancer de col uterin . Farmacia antitumorală. 9 ( 01 ), 120–124. 10.3969/j.issn.2095-1264.2019.01.26 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. (2016). Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului –O actualizare . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 25 ( 1 ), 16–27. 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang AL (2014). Analiza eficacității și siguranței clinice a supei Fuzhengguben combinată cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Bărbie. J. Mod. Med. 24 ( 22 ), 51–53. https://kns.cnki.net. Google Scholar ]
  • Wang SF, Wang Q., Jiao LJ, Huang YL, Garfield D., Zhang J. și colab. (2016). Medicină tradițională chineză care conține astragalus, cu și fără prescripție medicală bazată pe diferențierea sindromului, combinată cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: o revizuire sistemică și meta-analiză . Curr. Oncol. 23 ( 3 ), e188–95. 10.3747/co.23.2920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wen LF, Ding J. (2019). Efectul Renshen Yangrong Tang modificat combinat cu chimioterapia asupra markerilor tumorali serici și asupra expresiei citokinelor de tip Th1/Th2 la pacienții cu cancer de col uterin . Bărbie. J. Exp. Tradit Med. Formulele 25 ( 05 ), 68–72. 10.13422/j.cnki.syfjx.20182426 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wu Y. (2017). Efectul decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . China Prac Med. 12 ( 24 ), 107–108. 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.24.062 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xiangyong Y., Zhongsheng Y., Wenchao L., Hui D., Shuzhou Q., Gang C. și colab. (2016). Aplicarea externă a medicinei tradiționale chineze în tratamentul durerii din cancerul osos: o meta-analiză . Support Care Cancer 24 ( 1 ), 11–17. 10.1007/s00520-015-2737-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xie L., Bourne PE (2015). Dezvoltarea terapiei cu mai multe ținte pentru a ajusta dinamica evolutivă a ecosistemului cancerului . Față. Pharmacol. 6 , 209. 10.3389/fphar.2015.00209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu LZ, Qi CJ ​​(2018). Eficacitatea clinică a decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Dietă. Sănătate 5 ( 9 ), 92. 10.3969/j.issn.2095-8439.2018.09.111 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu SL, Ming Y., Li K. (2019). Eficacitatea decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Acasă Med. ( 8 ), 134. https://d.wanfangdata.com.cn. Google Scholar ]
  • Yang HL (2017). Efectul decoctului Jiawei Renshenyangrong asupra funcției imune și calității vieții pacienților cu cancer de col uterin . Acta Chin. Med. 32 ( 08 ), 1377–1380. 10.16368/j.issn.1674-8999.2017.08.362 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang M. (2015). Efectul clinic al decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Practic. Tradit Chin. Med. 31 ( 11 ), 1036–1037. 10.3969/j.issn.1004-2814.2015.11.043 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang S., Sun S., Xu W., Yu B., Wang G., Wang H. (2020). Polizaharida de astragalus inhibă migrarea și invazia celulelor canceroase de sân prin reglarea tranziției epitelial-mezenchimale prin calea de semnalizare Wnt/β-catenina . Mol. Med. Rep. 21 ( 4 ), 1819–1832. 10.3892/mmr.2020.10983 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang XY, Wang LH (2018). Analiza clinică a decoctului Sanxian Baogong combinat cu cisplatină și paclitaxel în tratamentul cancerului de col uterin avansat . Bărbie. Arc. Tradit Chin. Med. 36 ( 08 ), 1936–1939. 10.13193/j.issn.1673-7717.2018.08.037 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yao K., Ma Y., Ma W., Hu J., Wang C., Chen J., și colab. (2014). Shenqifuzheng Injecție combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză . J. Cancer Res. Acolo. 10 ( Suppl. 1 ), 70–74. 10.4103/0973-1482.139768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhang LX (2020). Eficacitatea clinică a decoctului Guizhifuling ca terapie adjuvantă pentru cancerul de col uterin . Cardiovasc. Dis. Electron. J. Integr. Tradit Chin. Vest. Med. 8 ( 07 ), 167–177. 10.16282/j.cnki.cn11-9336/r.2020.07.129 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhao LH, Ma ZX, Zhu J., Yu XH, Weng DP (2011). Caracterizarea polizaharidei din Astragalus Radix ca stimulator de macrofage . Cell Immunol 271 ( 2 ), 329-334. 10.1016/j.cellimm.2011.07.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhu L., Li L., Li Y., Wang J., Wang Q. (2016). Medicina chineză pe bază de plante ca terapie adjuvantă pentru cancerul de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Evid. Complement pe bază. Alternat Med. 2016 , 9469276. 10.1155/2016/9469276 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhu P., Li J. (2019). Efectele decoctului Fuzheng Yiliu combinat cu chimioterapie asupra nivelurilor de subseturi de celule T, exprimării markerilor tumorali serici și ratei de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin mediu și avansat . Forum Tradit Chin. Med. 34 ( 01 ), 18–20. 10.13913/j.cnki.41-1110/r.2019.01.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zuo MF (2019). Eficacitatea clinică a decoctului Qinggan Lishi autoprodus în tratamentul pacienților cu chimioterapie pentru cancer de col uterin . Hebei Med. 25 ( 07 ), 1226–1231. 10.3969/j.issn.1006-6233.2019.07.045 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole din Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

Efectul extractului de vâsc asupra răspunsului tumoral în chimioradioterapie neoadjuvantă pentru cancerul rectal: un studiu de cohortă

Jurnalul Mondial de Oncologie Chirurgicală volum 19 , Număr articol:  178 ( 2021 ) 

Abstract

fundal

Extractul de vâsc, folosit ca agent chimioterapeutic complementar pentru bolnavii de cancer, are efecte anticancerigene împotriva diferitelor boli maligne. Scopul prezentului studiu a fost de a evalua efectul extractului de vâsc (Abnoba Viscum Q®) asupra răspunsurilor tumorale la chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT) pentru cancerul rectal local avansat.

Metode

Acest studiu a inclus pacienți cu cancer rectal cărora li s-a efectuat NCRT între ianuarie 2018 și iulie 2020. În grupul de vâsc (MG), pacienților li s-a administrat Abnoba Viscum Q® subcutanat în timpul chimioradioterapiei – menținut chiar înainte de intervenția chirurgicală. Datele demografice ale pacientului, rezultatele clinice, rezultatele histopatologice și rezultatele testului dUTP-biotin nick-end labeling (TUNEL) mediate de deoxinucleotidil transferază terminală au fost comparate între grupul MG și non-vâsc (NMG). Două linii celulare de cancer rectal (SNU-503 și SNU-503R80Gy) au fost tratate cu Abnoba Viscum Q® pentru a evalua efectele mecanice ale acestuia in vivo.

Rezultate

În total, studiul a inclus 52 de pacienți (gupul de vasc MG: n = 15; NMG: n = 37). Datele demografice de bază dintre cele două grupuri au fost similare, cu excepția nivelurilor de antigen carbohidrați 19-9 și a localizării tumorii de la marginea anală. Nu a existat nicio diferență în stadiul clinic între cele două grupuri. Un răspuns tumoral mai bun în in grupul vasc MG, în comparație cu NMG, a fost observat în ceea ce privește gradul de regresie tumorală (TRG), stadiul T și stadiul general tumoral-nodul-metastază. Răspunsul tumoral a fost semnificativ mai bun în MG decât în ​​NMG în ceea ce privește rata de răspuns patologic complet (53,3% vs. 21,6%, P = 0,044), răspuns bun TRG (66,7% vs. 32,4%, P = 0,024), T downstaging (86,7% față de 43,2%, P = 0,004) și reducerea globală (86,7% față de 56,8%, P= 0,040). 

Toxicitățile în timpul NCRT au fost minime în ambele grupuri.

S-au observat mai multe celule apoptotice în probele MG decât în ​​probele NMG la colorarea TUNEL

Nivelul de caspază-3 scindată după tratamentul cu Abnoba Viscum Q® a fost mai mare în celulele SNU-503R80Gy decât în ​​celulele SNU-503.

Concluzie

Pacienții tratați cu chimioradiere combinată cu extract de vâsc au prezentat rezultate mai bune decât pacienții netratați cu extract de vâsc în ceea ce privește răspunsurile tumorale. Această diversitate în tratament poate îmbunătăți eficacitatea NCRT, conducând la rezultate oncologice mai bune. Studiile prospective și randomizate cu urmărire pe termen lung sunt justificate pentru a confirma și extinde aceste rezultate.

fundal

Cancerul colorectal, una dintre cele mai frecvente tumori solide, este a treia cauză principală de decese cauzate de cancer și a doua cauză de mortalitate printre bolile maligne din întreaga lume [ 1 ]. Tratamentul standard pentru pacienții cu cancer rectal local avansat este chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT) înainte de intervenția chirurgicală radicală pentru a reduce recurența locoregională și toxicitatea chimioradierii [ 2 , 3 ]. Degradarea tumorii și răspunsul patologic complet (pCR) după NCRT pentru cancerul rectal sunt asociate cu rezultate bune de supraviețuire în comparație cu non-răspunsul la NCRT [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]]. Utilitatea chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal a fost explorată pentru a evita toxicitatea radiațiilor asociată cu NCRT. Cu toate acestea, efectul său asupra degradării tumorii sau pCR nu a fost mai bun decât cel al NCRT [ 9 ].

Deși NCRT este asociată cu recurența locoregională redusă a cancerului rectal, unii pacienți dezvoltă recidive locoregionale, ceea ce duce la rezultate oncologice slabe. Prin urmare, este esențial să îmbunătățim răspunsul tumoral pentru a obține rezultate oncologice bune la astfel de pacienți. Au fost făcute încercări de a introduce mai mulți agenți chimioterapeutici și substanțe biologice toxice în regimul NCRT convențional. Studiile au investigat efectele oxaliplatinei sau ale agenților țintiți adăugați la NCRT la pacienții cu cancer rectal avansat. Din păcate, acești agenți nu au îmbunătățit răspunsul tumorii și au fost mai toxici decât NCRT singur [ 10 , 11 , 12 , 13 ]]. Sunt necesare noi regimuri cu toxicitate mai mică și o bună complianță pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral și rata de remisie completă la pacienții cu cancer rectal.

Vâscul (denumire botanică științifică: Viscum album L.) este o plantă semiparazitară aparținând ordinului Santalales. Extractele din vâsc european sunt utilizate pe scară largă ca agenți complementari și alternativi pentru a trata pacienții cu diferite afecțiuni maligne, inclusiv cancerul colorectal, pulmonar, oral, pancreatic și de sân. Moleculele active din aceste extracte, inclusiv viscotoxina și lectina, prezintă efecte antitumorale datorită citotoxicității directe și reglării în creștere a imunității mediate de celule [ 14 , 15 ]. Extractele de vâsc sunt sigure și ajută la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer în timpul chimioterapiei [ 16 , 17 , 18 ]]. Deși au fost raportate efectele antitumorale și siguranța, nu au fost întreprinse studii clinice cu extract de vâsc pentru a înțelege efectul acestora asupra regresiei tumorale atunci când este administrat în timpul NCRT pentru cancerul rectal. Prin urmare, în studiul de față, am investigat efectul extractului de vâsc asupra răspunsului tumoral la NCRT la pacienții cu cancer rectal avansat local.

Metode

Selectarea pacientului

Acest studiu observațional retrospectiv unic a inclus 52 de pacienți consecutivi cu adenocarcinom rectal în stadiul clinic II-III tratați cu NCRT cu durată lungă între ianuarie 2018 și iulie 2020 la Gil Medical Center, un spital terțiar de referință din Coreea. Extractul de vâsc a fost administrat în timpul NCRT, iar pacienții au fost stratificați în două grupuri: cei care au primit extract de vâsc (grupul de vâsc; MG) și cei care nu au primit (grupul fără vâsc; NMG). Pacienții cu NCRT incomplet au fost excluși din studiu. Căutarea condiționată a informațiilor despre pacienți a fost realizată prin implementarea unui sistem de depozit de date de cercetare clinică, iar datele detaliate au fost colectate din fișele medicale electronice la Gil Medical Center. Consiliul de Revizuire Instituțional și Comitetul de Etică al spitalului nostru au aprobat studiul (aviz nr. GFIRB2020-304).

Chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT)

Toți cei 52 de pacienți au fost tratați cu NCRT de lungă durată, conform liniilor directoare ale Rețelei Naționale de Cancer. Pacienților li s-a administrat radioterapie pelvină cu 50,4 Gy de radiații în 28 de fracții pe parcursul a 5 săptămâni. Schemele de dozare pentru chimioterapia concomitentă au fost următoarele: capecitabină (825 mg/m 2 , oral de două ori pe zi) timp de 5 zile pe săptămână sau 5-fluorouracil (5-FU; 400 mg/m 2 , bolus intravenos) cu leucovorin (20 mg). /m2 , bolus intravenos) timp de 4 zile în timpul săptămânilor 1 și 5 de NCRT.

Extract de vasc

Abnoba Viscum Q® (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) a fost folosit ca extract de vâsc. Nu a existat niciun criteriu pentru selectarea pacienților care urmează să fie tratați cu Abnoba Viscum Q®. Extractul a fost administrat subcutanat la o doză de 0,02 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de 0,2 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, 2 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni și, în final, 20 mg /ampula de trei ori pe săptămână; după aceea, a fost administrată o doză finală de 20 mg chiar înainte de intervenția chirurgicală. Pacienții și-au autoadministrat Abnoba Viscum Q® după ce au aflat de la personalul medical cum să-l injecteze și au fost urmăriți la ambulatoriul nostru. Administrarea extractului a fost întreruptă temporar în cazul oricăror evenimente adverse locale sau sistemice, cum ar fi urticarie severă, umflare locală > 5 cm sau febră mare > 38 °C.

Analiza de deoxinucleotidil transferaza terminală (TdT) mediată de dUTP-biotină nick-end-labeling (TUNEL)

Probele de țesut au fost obținute de la pacienții din MG și NMG după o intervenție chirurgicală curativă pentru a evalua apoptoza folosind testul TUNEL. Lamele au fost preparate din țesut congelat și fixate cu o soluție de paraformaldehidă. După fixare, amestecul de reacție TdT a fost adăugat la lame. Lamele au fost apoi scufundate în peroxid de hidrogen cu o peroxidază de streptavidină-hrean. În cele din urmă, a fost adăugată soluție de tetraclorură de 3,3-diaminobenzidină și numărul de celule colorate cu TUNEL a fost numărat la microscop optic.

Analiza Western blot

Două linii celulare rectale (SNU-503 și SNU-503R80Gy, Seoul National University Korean Cell Line Bank, SNU-503R80Gy: Un total de 80Gy de radiații ionizante fracționate la SNU-503 de peste 40 de ori folosind iradiator cu cesiu-137) au fost tratate cu 20 μg/mL Abnoba Viscum Q®. La patruzeci și opt de ore după tratament, celulele au fost recoltate și 20 μg de proteină au fost separate pe un gel de electroforeză în gel de dodecil sulfat de sodiu-poliacrilamidă 15%. Exprimarea caspazei-3, a caspazei-3 scindate și a β-actinei a fost confirmată folosind anticorpi împotriva proteinelor respective.

Parametri de evaluare și analiză statistică

Datele demografice ale pacientului, rezultatele clinice și rezultatele histopatologice au fost comparate între pacienții din MG și NMG. Stadiul clinic al tumorii-nod-metastaze (TNM) și implicarea fasciei mezorectale (MRF) au fost evaluate folosind tomografie computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (IRM). CT abdominoperineal și RMN rectal au fost efectuate înainte și după NCRT pentru a evalua starea tumorii și a ganglionului limfatic. Distanța tumorii de la marginea anală (AV) a fost măsurată folosind RMN. Gradul de regresie tumorală (TRG) a fost măsurat pe o scară de la 0 (răspuns complet: fără celule canceroase viabile) la 3 (răspuns slab sau fără răspuns), conform clasificării American Joint Committee on Cancer (AJCC) [ 19 ].]. Răspunsul la tratament a fost clasificat ca bun (clasele AJCC 0 și 1) sau slab (clasele AJCC 2 și 3). T, N și degradarea globală a TNM au fost definite pe baza stadii în jos între rezultatele imagistice inițiale și stadiul patologic după rezecția curativă. Variabilele continue au fost analizate folosind testul Mann-Whitney U, iar variabilele categoriale au fost analizate folosind testul chi-pătrat sau testul exact Fisher. Diferențele variabile semnificative între cele două grupuri au fost definite ca fiind cele cu valori P < 0,05. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul SPSS 23.0 pentru Windows (IBM SPSS Inc., Chicago, IL, SUA).

Rezultate

Caracteristicile inițiale ale pacientului

Un total de 52 de pacienți au fost incluși în studiu: 15 în MG și 37 în NMG. Toți pacienții din MG au primit doza completă de extract de vâsc conform programului. Vârsta medie a pacienților a fost de 68 de ani (interval 38-86 de ani), iar grupul de studiu a fost format din 35 de bărbați și 17 femei. Datele demografice de bază au fost în mare măsură similare între cele două grupuri (Tabelul 1 ), deși au existat puține excepții. Nivelul CA 19-9 a fost mai mare în NMG decât în ​​MG ( P = 0,01), iar distanța tumorii față de AV a fost mai mare în NMG decât în ​​MG ( P = 0,008). Implicarea MRF a fost prezentă la 10 (66,7%) pacienți din MG și 19 (51,4%) pacienți din NMG ( P= 0,314), pe baza rezultatelor CT abdominoperineale și RMN rectal. Toți pacienții din MG au fost diagnosticați cu boală clinică în stadiul III, în timp ce NMG au avut trei (8,1%) pacienți cu boală în stadiul clinic II și 34 (91,9%) pacienți cu boală în stadiul clinic III. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în stadiul clinic între cele două grupuri ( P = 0,548).Tabelul 1 Datele demografice inițiale ale pacienților din grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Rezultate perioperatorii

Toți pacienții au primit un total de 50,4 Gy de radiații pelvine. Intervalul median până la intervenția chirurgicală după finalizarea NCRT a fost de 9 săptămâni (interval 5,9-14,1). Intervalele în MG și NMG au fost de 8,6 săptămâni și, respectiv, 8,7 săptămâni, fără diferențe semnificative statistic ( P = 0,808). Toți pacienții au fost tratați cu capecitabină orală, cu excepția unui pacient care a fost tratat cu 5-FU/leucovorin. În ceea ce privește tipul chirurgical, au fost 11 rezecții anterioare joase, 34 rezecții anterioare ultra-jos, două rezecții abdominoperineale, trei operații Hartmann și două excizii transanale. Nu au existat diferențe semnificative în rezultatele clinice perioperatorii între cele două grupuri (Tabelul 2 ).Tabelul 2 Rezultatele clinice pe termen scurt ale chimioradierii și intervențiilor chirurgicale în grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Rezultate de toxicitate

Toxicitățile observate în timpul NCRT sunt prezentate în Tabelul 3 . Conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 3.0, toxicitatea a fost stratificată de la gradul 1 la gradul 4. Cea mai frecventă toxicitate în ambele grupuri a fost proctita. Nouă pacienți (60,0%) din MG și zece pacienți (27,0%) din NMG au avut proctită de gradul 1. Neutropenie de gradul 2 și anemie de gradul 3 au fost observate în NMG, în timp ce niciunul dintre pacienții din MG nu a prezentat aceste evenimente adverse. Prurit cu sau fără erupție cutanată la locul injectării a apărut la trei pacienți din MG (20,0%), în timp ce acest eveniment advers nu a fost observat la niciunul dintre pacienții din NMG ( P= 0,021). Toate celelalte evenimente adverse, inclusiv greață, vărsături, diaree, constipație, mucozită orală și neuropatie periferică, au fost de gradul 1 și nu au existat diferențe semnificative în incidența acestor evenimente adverse între cele două grupuri.Tabelul 3 Rezultate de toxicitate în grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Evaluarea răspunsurilor tumorale

Estimările pCR, downstaging și TRG au fost evaluate din rapoartele histopatologice ale pacienților după intervenția chirurgicală curativă. Tabelul 4 prezintă rezultatele histopatologice după rezecția curativă. Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri în ceea ce privește dimensiunea tumorii, gradul histologic, stadiul ypN, marginea de rezecție distală, implicarea marginii de rezecție circumferențială, ganglionii limfatici recoltați sau invazia perineurală. Cu toate acestea, stadiul ypT a fost semnificativ mai mare în NMG decât în ​​MG ( P = 0,005). Mai mult, invazia limfovasculară a fost semnificativ mai frecventă în NMG decât în ​​MG (32,4% vs. 13,3%, P = 0,04).Tabelul 4 Rezultate histopatologice la grupele vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Răspunsurile tumorale au fost semnificativ mai bune în MG decât în ​​NMG în ceea ce privește rata pCR (53,3% vs. 21,6%, P = 0,044), TRG (răspuns bun 66,7% vs. 32,4%, P = 0,024), T downstaging ( 86,7% față de 43,2%, P = 0,004) și reducerea generală a TNM (86,7% față de 56,8%, P = 0,040). N downstaging nu a arătat nicio diferență semnificativă statistic între cele două grupuri (93,3% vs. 78,4%, P = 0,257). Tabelul 5 oferă detaliile răspunsurilor tumorale.Tabelul 5 Răspunsurile tumorale între grupele vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Testul TUNEL și analiza Western blot

Au existat mai multe celule tumorale TUNEL-pozitive în probele din MG decât în ​​cele din NMG (Fig. 1 ). Nivelul de caspază-3 scindată (forma activă) a fost crescut în cele două linii celulare de cancer rectal — SNU-503R80Gy (cancer rectal radiorezistent) și SNU-503 — după tratamentul cu Abnoba Viscum Q® decât cel anterior tratamentului (Fig. 2 ). ).

figura 1
Fig. 1
figura 2
Fig. 2

Discuţie

Din câte știm, acesta este primul studiu care analizează răspunsul tumorilor rectale avansate local la NCRT și extractul de vâsc. Rezultatele studiului sunt promițătoare, deoarece demonstrează că administrarea de extract de vâsc în combinație cu NCRT a arătat rezultate mai bune pentru răspunsurile tumorale, inclusiv stadiul T, invazia limfovasculară, stadiul TNM, TRG și pCR. Aceste rezultate sugerează că extractul de vâsc poate duce la o îmbunătățire generală a rezultatului oncologic la pacienții cu cancer rectal local avansat.

Chimioradioterapia pentru cancerul rectal necesită de obicei terapie locoregională din cauza riscului relativ ridicat de recidivă locoregională în comparație cu cancerul de colon. Iradierea preoperatorie este mai eficientă decât postoperatorie, deoarece oxigenarea tumorii este mai bună preoperator [ 20 ]. NCRT scade recurența locoregională și este asociat cu o toxicitate redusă în comparație cu chimioradioterapie postoperatorie [ 2 , 21 ]. Prin urmare, NCRT cu 5-FU sau capecitabină este de obicei terapia standard pentru cancerul rectal local avansat înainte de intervenția chirurgicală radicală [ 22 , 23 ]. NCRT înainte de intervenția chirurgicală pentru cancerul rectal în stadiul II sau III diminuează recurența locoregională și reduce toxicitatea chimioradierii [ 2 ]24 ]. Cu toate acestea, în ciuda acestor abordări de tratament, incidența pe 5 ani a recidivei locoregionale a cancerului rectal variază de la 6,0 la 10,7% [ 2 , 8 , 25 , 26 ]. Degradarea tumorii și pCR după NCRT facilitează supraviețuirea globală crescută și supraviețuirea fără boală, inclusiv terapia locoregională [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]. Prin urmare, este esențial să creștem stadializarea tumorii și pCR pentru a obține rezultate oncologice bune la pacienții cu cancer rectal tratați cu NCRT.

Chirurgia curativă este recomandată în 5-12 săptămâni de la finalizarea NCRT. Intervale mai lungi (mai mult decât cele 6-8 săptămâni clasice) de la finalizarea NCRT cresc rata pCR cu 6% în cancerul rectal [ 27 ]. Un interval de peste 8 săptămâni este asociat cu o șansă crescută de pCR comparativ cu un interval de 6-8 săptămâni [ 28 ]. Intervalele mediane până la intervenția chirurgicală în studiul curent au fost de 8,6 și 8,7 săptămâni în MG și, respectiv, NMG.

Vâscul este o plantă parazită care se găsește în copaci. Extractul de vâsc a fost introdus pentru prima dată pentru tratamentul cancerului de către Rudolf Steiner [ 29 ]. Componentele proteice canceroase din Viscum album au fost identificate ulterior ca viscotoxine citotoxice și lectine de vâsc [ 30 ]. Extractul de vâsc induce apoptoza și citotoxicitatea în celulele canceroase [ 31 ]. De asemenea, stimulează celulele imunocompetente pentru a promova imunomodularea, deoarece lectina de vâsc este o lectină specifică beta-galactozidei [ 32 ].]. Cele mai importante componente farmacologice ale extractului de vâsc sunt viscotoxinele și lectinele, care prezintă efecte antitumorale și imunomodulatoare. Studiile anterioare au arătat mai multe efecte sinergice ale chimioterapiei cu extract de vâsc și medicamente antitumorale. Lectina de vâsc în combinație cu rosiglitazonă a demonstrat o eficacitate antiproliferativă îmbunătățită pentru melanomul malign [ 33 ]. Sabová și colab. a studiat efectele citotoxice și apoptotice ale extractului de vâsc în combinație cu doxorubicină asupra celulelor Jurkat și a observat o fragmentare ADN dependentă de doză [ 34 ]. Schötterl și colab., folosind teste in vitro și in vivo, au investigat efectul sinergic al medicamentelor pe bază de vâsc cu chimioradierea pe bază de TMZ în tratamentul glioblastomului [ 35 ].]. Tratamentul combinat a arătat efecte aditive în reducerea supraviețuirii liniilor de celule tumorale testate în testele clonogene. Pe baza rezultatelor literaturii disponibile, am crezut că extractul de vâsc poate acționa sinergic cu NCRT pentru a promova regresia tumorii. În studiul actual, testul TUNEL a fost utilizat pentru a confirma creșterea morții celulare și a apoptozei după o intervenție chirurgicală curativă la pacienții cărora li s-a administrat extract de vâsc. Scindarea caspazei-3 este unul dintre semnele distinctive ale apoptozei. Analiza Western blot a arătat că nivelul de proteină caspază scindată a fost crescut în cele două linii de celule canceroase rectale testate în urma tratamentului cu extract de Abnoba Viscum Q®, indicând că apoptoza a fost crescută în continuare de extract.

Abnoba Viscum Q®, care a arătat un efect radioprotector similar cu cel al amifostinei, a fost aprobat ca radioprotector clinic [ 36 ]. Viscotoxina din extractul de vâsc are o activitate antioxidantă potențială [ 37 ]. Extractul de vâsc atunci când este combinat cu chimioterapie și/sau radioterapie pentru cancerul colorectal în stadiul I-III a condus la o reducere a reacțiilor adverse după terapia adjuvantă și la rezultate oncologice mai bune în ceea ce privește supraviețuirea fără boală [ 38 ]. În studiul de față s-a folosit Abnoba Viscum Q®, despre care am anticipat că va avea efecte duble, și anume, radioprotecție și regresie tumorală, la pacienții cu cancer rectal local avansat.

Regresia tumorii după NCRT convențional apare la majoritatea pacienților și aproximativ 12-38% dintre pacienți pot realiza pCR [ 39 ]. Pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral patologic și a îmbunătăți terapia locoregională, la regimul convențional NCRT au fost adăugați agenți chimioterapeutici și biologici mai toxici, inclusiv oxaliplatină sau agenți țintiți, pentru a crește pCR și, prin urmare, a îmbunătăți rezultatele oncologice, inclusiv reducerea recurenței la pacienții cu cancer rectal. Cu toate acestea, oxaliplatina ca sensibilizant la radiații nu îmbunătățește rezultatele clinice, inclusiv PCR și supraviețuirea pacientului, dar crește chimiotoxicitatea [ 10 , 11 , 40 , 41 , 42]]. Studiile clinice cu agenți țintiți, cum ar fi cetuximab, panitumumab și bevacizumab, în ​​NCRT pentru cancerul rectal avansat au raportat că această abordare nu crește pCR, dar duce la o creștere semnificativă a toxicităților [ 12 , 13 , 43 , 44 ]. Prin urmare, trebuie identificat un agent nou, mai puțin toxic, care ar putea îmbunătăți regresia tumorii la pacienții cu cancer rectal. Recent, metformina cu NCRT a fost examinată în cancerul rectal și a fost raportat un răspuns tumoral bun și o rată de supraviețuire specifică cancerului, precum și un risc mai scăzut de recidivă a cancerului [ 45 ].]. Aici, am folosit extract de vâsc, care a fost aprobat de Administrația Coreeană pentru Alimente și Medicamente, ca medicament anti-malign pentru NCRT în cancerul rectal avansat pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral. Ratele de pCR în MG și NMG au fost de 53,3% și, respectiv, 21,6%, indicând faptul că extractul de vâsc aproape a dublat efectul NCRT, cu semnificație statistică. Ratele de downstaging T în MG și NMG au fost de 86,7% și, respectiv, 43,2%, iar ratele generale de downstaging au fost de 86,7% și, respectiv, 56,8%, cu diferențe semnificative statistic. În plus, invazia limfovasculară a fost detectată mai rar în MG decât în ​​NMG (13,3% vs. 32,4%, P = 0,04). Deși acest studiu este retrospectiv și nu randomizat, rezultatele sunt foarte încurajatoare în comparație cu cele ale studiilor anterioare [10 , 11 , 28 , 39 , 40 , 41 ]. Ne așteptăm să îmbunătățim în continuare rezultatele oncologice în viitor prin utilizarea extractului suplimentar de vâsc pentru NCRT în cancerul rectal pe baza acestor constatări patologice.

Pacienții cărora li se administrează NCRT cu agenți chimioterapeutici toxici, inclusiv oxaliplatină sau bevacizumab, prezintă rate crescute de toxicitate de gradul 3 sau 4 [ 10 , 11 , 12 , 42 , 44 ]. Cu toate acestea, extractul de vâsc combinat cu regimurile chimioterapeutice poate îmbunătăți calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu tumori solide [ 16 , 46 ]. Acest extract reduce incidența efectelor adverse gastrointestinale, cum ar fi diareea, la pacienții cu cancer gastric în timpul chimioterapiei adjuvante [ 16 ].]. Într-un studiu anterior comparativ randomizat de Pelzer și colab. la pacienții cu cancer de sân, grupul cu vâsc a arătat o tendință pozitivă spre mai puțină neutropenie ( P = 0,178), a avut o reducere semnificativă a durerii induse de tumoră ( P <0,0001) și a pierderii poftei de mâncare ( P = 0,047) [ 47 ]]. În studiul de față, toate evenimentele adverse din MG, inclusiv simptomele gastrointestinale, mucozita orală și neuropatia periferică, au fost de gradul 1. Numai pacienții din NMG au raportat neutropenie de gradul 2 și anemie de gradul 3; cu toate acestea, s-a observat prurit în MG. Nu au existat diferențe semnificative între MG și NMG în ceea ce privește apariția evenimentelor adverse, altele decât prurit. În mod colectiv, rezultatele arată că extractul de vâsc este un agent mai sigur și mai puțin toxic pentru tratamentul pacienților cu cancer rectal cărora li se administrează NCRT. Extractele de vâsc pot ajuta astfel la reducerea toxicității induse de chimioterapie și la creșterea toleranței la tratamentul cancerului.

La pacienții cărora li se administrează NCRT pentru cancer rectal, cu cât regresia tumorii este mai bună, cu atât prognosticul pacientului este mai bun. Rezultatele oncologice pe termen lung ale răspunsului clinic complet (cCR) după NCRT în cancerul rectal sunt similare cu pCR [ 48 ]. Strategia de urmărire și așteptare care mediază o urmărire sistematică și strictă la pacienții cu cCR după NCRT ar putea obține rezultate clinice similare cu cele cu intervenție chirurgicală [ 49 ]. Deoarece Abnoba este un agent complementar anticancer reprezentativ cu mai puține efecte secundare, se poate aștepta ca combinația sa cu NCRT să îmbunătățească regresia tumorii și să confere rezultate clinice bune pe termen lung. În plus, dacă se obține o rată de cCR mai mare cu NCRT pentru cancerul rectal, poate fi proiectată o abordare eficientă pentru un management non-operator folosind strategia de supraveghere și așteptare.

Câteva limitări ale acestui studiu necesită o mențiune specială. În primul rând, numărul de pacienți care au primit NCRT trebuie să fie mare pentru a analiza statistic efectul extractului de vâsc asupra cancerului rectal local avansat. Ne-am confruntat cu limitări practice în ceea ce privește constrângerile financiare asupra pacienților, deoarece extractul de vâsc nu este rambursat în cadrul sistemului național de asigurări din Coreea. În al doilea rând, acesta a fost un studiu retrospectiv, nerandomizat. În al treilea rând, evaluarea downstaging a tumorilor rectale după NCRT are limitări inevitabile în ceea ce privește acuratețea, deoarece evaluarea stadializării tumorii preoperatorii s-a bazat pe studii imagistice. În al patrulea rând, mecanismul extractului de vâsc care stă la baza regresiei tumorii nu a fost investigat în detaliu. Cu toate acestea,acest studiu este semnificativ prin faptul că este primul care demonstrează rezultate mai bune în urma utilizării extractului de vâsc în combinație cu NCRT pentru cancerul rectal local avansat.

Concluzii

NCRT în combinație cu extract de vâsc (Abnoba Viscum Q®) a condus la un răspuns tumoral mai bun pentru cancerul rectal decât chimioradierea convențională singură. Cu toate acestea, sunt necesare alte studii prospective randomizate mari, cu urmărire pe termen lung, pentru a confirma eficacitatea extractului în chimioradierea la pacienții cu cancer rectal local avansat.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Abrevieri

NCRT:

Chimioradioterapie neoadjuvantăpCR:

Răspuns patologic completcCR:

Răspuns clinic completAJCC:

Comitetul mixt american pentru cancerda:

Starea patologică după NCRTCA 19-9:

Antigen carbohidrat 19-9MG:

Grupul de vâscNMG:

Grupa non-vâscTUNEL:

Marcare terminală de deoxinucleotidil transferază mediată de dUTP-biotină nick-endTRG:

Gradul de regresie tumorală5-FU:

5-FluorouracilTdT:

Deoxinucleotidil transferaza terminalăTNM:

Tumor-nodul-metastazăMRF:

Fascia mezorectalăCT:

Tomografie computerizataRMN:

Imagistică prin rezonanță magneticăAV:

Marginea anala

Referințe

  1. 1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale ale cancerului 2018: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492 .Articol PubMed Google Academic 
  2. 2.Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Chimioradioterapie preoperatorie versus postoperatorie pentru cancerul rectal. N Engl J Med. 2004;351(17):1731–40. https://doi.org/10.1056/NEJMoa040694 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  3. 3.Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C și colab. Chimioradioterapie preoperatorie versus postoperatorie pentru cancerul rectal avansat local: rezultatele studiului german de fază III randomizat CAO/ARO/AIO-94 după o urmărire mediană de 11 ani. J Clin Oncol. 2012;30(16):1926–33. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.40.1836 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  4. 4.Xu L, Cai S, Xiao T, Chen Y, Qiu H, Wu B și colab. Semnificația prognostică a gradului de regresie tumorală după chimioradioterapie neoadjuvantă pentru o cohortă de pacienți cu cancer rectal avansat local: un studiu retrospectiv de 8 ani, unic instituțional. Dis. colorectal. 2017;19(7):O263–71. https://doi.org/10.1111/codi.13757 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  5. 5.Jalil O, Claydon L, Arulampalam T. Revizuirea chimioterapiei neoadjuvante în monoterapie în cancerul rectal local avansat. J Gastrointest Cancer. 2015;46(3):219–36. https://doi.org/10.1007/s12029-015-9739-7 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  6. 6.Theodoropoulos G, Wise WE, Padmanabhan A, Kerner BA, Taylor CW, Aguilar PS și colab. Degradarea nivelului T și răspunsul patologic complet după chimioradierea preoperatorie pentru cancerul rectal avansat duc la scăderea recidivei și la îmbunătățirea supraviețuirii fără boală. Dis Colon Rectum. 2002;45(7):895–903. https://doi.org/10.1007/s10350-004-6325-7 .Articol PubMed Google Academic 
  7. 7.Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rödel C, Kuo LJ, et al. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu un răspuns patologic complet după chimioradierea pentru cancerul rectal: o analiză comună a datelor individuale ale pacientului. Lancet Oncol. 2010;11(9):835–44. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70172-8 .Articol PubMed Google Academic 
  8. 8.Roh MS, Colangelo LH, O’Connell MJ, Yothers G, Deutsch M, Allegra CJ și colab. Terapia multimodală preoperatorie îmbunătățește supraviețuirea fără boală la pacienții cu carcinom de rect: NSABP R-03. J Clin Oncol. 2009;27(31):5124–30. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.0467 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. 9.Lin H, Wang L, Zhong X, Zhang X, Shao L, Wu J. Meta-analiza chimioterapiei neoadjuvante versus chimioradioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal local avansat. World J Surg Oncol. 2021;19(1):141. https://doi.org/10.1186/s12957-021-02251-0 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  10. 10.Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, Beart RW, Wozniak TF, Pitot HC și colab. 5-FU neoadjuvant sau capecitabină plus radiații cu sau fără oxaliplatină la pacienții cu cancer rectal: un studiu clinic randomizat de fază III. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv248.Articol Google Academic 
  11. 11.O’Connell MJ, Colangelo LH, Beart RW, Petrelli NJ, Allegra CJ, Sharif S, et al. Capecitabină și oxaliplatină în tratamentul multimodal preoperator al cancerului rectal: puncte finale chirurgicale din studiul R-04 al Proiectului National Chirurgical Adjuvant Breast and Bowel. J Clin Oncol. 2014;32(18):1927–34. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.7753 .CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  12. 12.Landry JC, Feng Y, Prabhu RS, Cohen SJ, Staley CA, Whittington R și colab. Studiu de fază a II-a a radiațiilor preoperatorii cu capecitabină, oxaliplatină și bevacizumab concomitent, urmate de intervenție chirurgicală și postoperator 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin (FOLFOX) și bevacizumab la pacienții cu cancer rectal avansat local: rezultate clinice pe 5 ani Cercetare Cancer ECOG-ACRIN Grupa E3204. Oncolog. 2015;20(6):615–6. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0106 .CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  13. 13.Pinto C, Di Bisceglie M, Di Fabio F, Bochicchio A, Latiano T, Cordio S, et al. Studiu de fază II a tratamentului preoperator cu radioterapie externă plus panitumumab în cancerul rectal cu risc scăzut, local avansat (Studiu RaP/STAR-03). Oncolog. 2018;23(8):912–8. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0484 .CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  14. 14.Stan RL, Hangan AC, Dican L, Sevastre B, Hanganu D, Catoi C, et al. Studiu comparativ privind activitatea antitumorală a viscotoxinelor de vâsc. Acta Biol Hung. 2013;64(3):279–88. https://doi.org/10.1556/ABiol.64.2013.3.2 .Articol PubMed Google Academic 
  15. 15.Yoon TJ, Yoo YC, Kang TB, Song SK, Lee KB, Her E și colab. Activitatea antitumorală a lectinei coreene de vâsc este atribuită activării macrofagelor și a celulelor NK. Arch Pharm Res. 2003;26(10):861–7. https://doi.org/10.1007/BF02980033 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  16. 16.Kim KC, Yook JH, Eisenbraun J, Kim BS, Huber R. Calitatea vieții, imunomodularea și siguranța tratamentului adjuvant cu vâsc la pacienții cu carcinom gastric – un studiu pilot randomizat, controlat. Complement BMC Altern Med. 2012;12:172.Articol Google Academic 
  17. 17.Thronicke A, Oei SL, Merkle A, Matthes H, Schad F. Clinical safety of combined targeted and Viscum album L. therapy in oncological patients. Medicamente (Basel). 2018;5:100.CAS Articol Google Academic 
  18. 18.Kienle GS, Kiene H. Articol de recenzie: Influența extractelor Viscum album L (Vâscul european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther. 2010;9(2):142–57. https://doi.org/10.1177/1534735410369673 .Articol PubMed Google Academic 
  19. 19.Trakarnsanga A, Gonen M, Shia J, Nash GM, Temple LK, Guillem JG și colab. Comparația sistemelor de grad de regresie tumorală pentru cancerul rectal avansat local după tratamentul multimodal. J Natl Cancer Inst. 2014;106:dju248.Articol Google Academic 
  20. 20.Grupul de colaborare pentru cancerul colorectal. Radioterapia adjuvantă pentru cancerul rectal: o privire de ansamblu sistematică a 8.507 de pacienți din 22 de studii randomizate. Lancet. 2001;358:1291–304.Articol Google Academic 
  21. 21.Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, Enker WE, Kelsen DP, Reichman B și colab. Terapia cu modalități combinate a cancerului rectal: toxicitate acută scăzută cu abordarea preoperatorie. J Clin Oncol. 1992;10(8):1218–24. https://doi.org/10.1200/JCO.1992.10.8.1218 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  22. 22.Hofheinz RD, Wenz F, Post S, Matzdorff A, Laechelt S, Hartmann JT, et al. Chimioradioterapie cu capecitabină versus fluorouracil pentru cancerul rectal local avansat: un studiu randomizat, multicentric, non-inferior, de fază 3. Lancet Oncol. 2012;13(6):579–88. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70116-X .CAS Articol PubMed Google Academic 
  23. 23.O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, Krook JE, Macdonald JS, Haller DG și colab. Îmbunătățirea terapiei adjuvante pentru cancerul rectal prin combinarea fluorouracilului cu perfuzie prelungită cu radioterapia după intervenția chirurgicală curativă. N Engl J Med. 1994;331(8):502–7. https://doi.org/10.1056/NEJM199408253310803 .Articol PubMed Google Academic 
  24. 24.Rahbari NN, Elbers H, Askoxylakis V, Motschall E, Bork U, Buchler MW și colab. Radioterapia neoadjuvantă pentru cancerul rectal: meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann Surg Oncol. 2013;20(13):4169–82. https://doi.org/10.1245/s10434-013-3198-9 .Articol PubMed Google Academic 
  25. 25.Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Radioterapia preoperatorie cu sau fără fluorouracil și leucovorin concomitent în cancerele rectale T3-4: rezultate ale FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006;24(28):4620–5. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.06.7629 .Articol PubMed Google Academic 
  26. 26.Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al. Chimioterapia cu radioterapie preoperatorie în cancerul rectal. N Engl J Med. 2006;355(11):1114–23. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060829 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  27. 27.Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, Barni S. Creșterea intervalului dintre chimioradioterapie neoadjuvantă și chirurgie în cancerul rectal: o meta-analiză a studiilor publicate. Ann Surg. 2016;263(3):458–64. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000000368 .Articol PubMed Google Academic 
  28. 28.Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, Tejani MA, Wexner SD, Garcia-Aguilar J, et al. Intervale extinse după terapia neoadjuvantă în cancerul rectal local avansat: cheia pentru răspunsul tumoral îmbunătățit și conservarea potențială a organelor. J Am Coll Surg. 2015;221(2):430–40. https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2015.04.010 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  29. 29.Steiner R. Geisteswissenschaft und Medizin. Dornach: Rudolf Steiner Verlag; 1985.Google Academic 
  30. 30.Vester F, Nienhaus J. Cancerostatic protein components from Viscum album . Experienta. 1965;21(4):197–9. https://doi.org/10.1007/BF02141882 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  31. 31.Büssing A. Inducerea apoptozei de către lectinele de vâsc: o revizuire a mecanismelor de citotoxicitate mediate de Viscum album L. Apoptoza. 1996;1(1):25–32. https://doi.org/10.1007/BF00142075 .Articol Google Academic 
  32. 32.Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ. Secreție crescută de factori de necroză tumorală alfa, interleukina 1 și interleukina 6 de către celulele mononucleare umane expuse la lectină specifică beta-galactozidei din extractul de vâsc aplicat clinic. Cancer Res. 1990;50(11):3322–6.CAS PubMed Google Academic 
  33. 33.Freudlsperger C, Dahl A, Hoffmann J, Reinert S, Schumacher U. Lectina-I de vâsc mărește efectele antiproliferative ale rosiglitazonei agonistului gamma PPAR asupra celulelor melanomului malign uman. Phytother Res. 2010;24(9):1354–8. https://doi.org/10.1002/ptr.3122 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  34. 34.Sabova L, Pilatova M, Szilagyi K, Sabo R, Mojzis J. Efectul citotoxic al extractului de vâsc ( Viscum album L.) asupra celulelor Jurkat și interacțiunea acestuia cu doxorubicină. Phytother Res. 2010;24(3):365–8. https://doi.org/10.1002/ptr.2947 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  35. 35.Schotterl S, Miemietz JT, Ilina EI, Wirski NM, Ehrlich I, Gall A, et al. Medicamentele pe bază de vâsc funcționează în sinergie cu radio-chimioterapia în tratamentul gliomului in vitro și in vivo la șoarecii purtători de glioblastom. Evid Based Complement Alternat Med 2019;2019:1376140.Articol Google Academic 
  36. 36.Rim CH, Koun S, Park HC, Lee S, Kim CY. Efectele radioprotectoare ale extractului de vâsc în embrionii de pește-zebră in vivo. Int J Radiat Biol. 2019;95(8):1150–9. https://doi.org/10.1080/09553002.2019.1590661 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  37. 37.Orhan DD, Aslan M, Sendogdu N, Ergun F, Yesilada E. Evaluarea efectului hipoglicemic și a activității antioxidante a trei subspecii Viscum album (vâscul european) la șobolani cu streptozotocină-diabetică. J Etnofarmacol. 2005;98(1-2):95–102. https://doi.org/10.1016/j.jep.2004.12.033 .Articol PubMed Google Academic 
  38. 38.Friedel WE, Matthes H, Bock PR, Zanker KS. Evaluarea sistematică a efectelor clinice ale tratamentului de susținere cu vâsc în cadrul protocoalelor de chimio- și/sau radioterapie și aplicarea pe termen lung a vâscului în carcinomul colorectal nemetastatic: studiu de cohortă multicentric, controlat, observațional. J Soc Integr Oncol. 2009;7(4):137–45.PubMed Google Academic 
  39. 39.Cui J, Fang H, Zhang L, Wu YL, Zhang HZ. Progrese pentru obținerea unui răspuns patologic complet pentru cancerul rectal după terapia neoadjuvantă. Chronic Dis Transl Med. 2016;2(1):10–6. https://doi.org/10.1016/j.cdtm.2016.06.001 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  40. 40.Aklilu M, Eng C. Peisajul actual al cancerului rectal local avansat. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(11):649–59. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.118 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  41. 41.Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, Martel-Lafay I, Hennequin C, Etienne PL și colab. Rezultatul clinic al studiului randomizat ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 în cancerul rectal. J Clin Oncol. 2012;30(36):4558–65. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.42.8771 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  42. 42.Lee WS, Baek JH, Shin DB, Sym SJ, Kwon KA, Lee KC și colab. Tratamentul neoadjuvant al cancerului rectal mediu-inferior cu oxaliplatin plus 5-fluorouracil și leucovorin în combinație cu radioterapie: un studiu coreean de fază II cu un singur centru. Int J Clin Oncol. 2013;18(2):260–6. https://doi.org/10.1007/s10147-011-0372-6 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  43. 43.Dewdney A, Cunningham D, Tabernero J, Capdevila J, Glimelius B, Cervantes A, et al. Studiu clinic multicentric randomizat de fază II care compară oxaliplatină neoadjuvantă, capecitabină și radioterapia preoperatorie cu sau fără cetuximab, urmată de excizie totală mezorectală la pacienții cu cancer rectal cu risc ridicat (EXPERT-C). J Clin Oncol. 2012;30(14):1620–7. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.39.6036 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  44. 44.Helbling D, Bodoky G, Gautschi O, Sun H, Bosman F, Gloor B, et al. Chimioradioterapie neoadjuvantă cu sau fără panitumumab la pacienții cu KRAS de tip sălbatic, cancer rectal local avansat (LARC): un studiu randomizat, multicentric, de fază II SAKK 41/07. Ann Oncol. 2013;24(3):718–25. https://doi.org/10.1093/annonc/mds519 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  45. 45.Kim JM, Park JW, Lee JH, Park YH, Park SJ, Cheon JH și colab. Beneficiu de supraviețuire pentru metformin prin răspuns mai bun al tumorii prin chimioradioterapie concomitentă neoadjuvantă în cancerul rectal. Dis Colon Rectum. 2020;63(6):758–68. https://doi.org/10.1097/DCR.0000000000001624 .Articol PubMed Google Academic 
  46. 46.Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Tratamente cu vâsc pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticancer. GMS Health Technol Evaluare. 2006;2:Doc18.PubMed PubMed Central Google Academic 
  47. 47.Pelzer F, Troger W, Nat DR. Tratament complementar cu extracte de vâsc în timpul chimioterapiei: siguranță, neutropenie, febră și calitatea vieții evaluate într-un studiu randomizat. J Altern Complement Med. 2018;24(9-10):954–61. https://doi.org/10.1089/acm.2018.0159 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. 48.Coraglio MF, Eleta MA, Kujaruk MR, Oviedo JH, Roca EL, Masciangioli GA, et al. Analiza rezultatelor oncologice pe termen lung ale răspunsurilor clinice versus patologice după tratamentul neoadjuvant în cancerul rectal local avansat. World J Surg Oncol. 2020;18(1):313. https://doi.org/10.1186/s12957-020-02094-1 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  49. 49.Zhao GH, Deng L, Ye DM, Wang WH, Yan Y, Yu T. Eficacitatea și siguranța strategiei de așteptare și a vedea versus chirurgia radicală și excizia locală pentru cancerul rectal cu răspuns cCR după chimioradioterapie neoadjuvantă: o meta-analiză. World J Surg Oncol. 2020;18(1):232. https://doi.org/10.1186/s12957-020-02003-6 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe 

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Editage ( www.editage.co.kr ) pentru editarea în limba engleză.

Finanțarea

Nu se aplică

Informatia autorului

Afilieri

  1. Divizia de Chirurgie Colon și Rectal, Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical Gil, Colegiul de Medicină al Universității Gachon, Namdong-daero 774 beon-gil, Namdong-gu, Incheon, 21565, Republica CoreeaJeong-Heum Baek, Youngbae Jeon și Kyoung-Won Han
  2. Departamentul de Patologie, Centrul Medical Gil, Colegiul de Medicină al Universității Gachon, Incheon, Republica CoreeaDong Hae Jung
  3. Institutul de Cercetare Medicală Gachon, Centrul Medical Gil, Universitatea Gachon, Incheon, Republica CoreeaKyung-Ok Kim

Contribuții

JHB a conceput studiul. JHB, YJ și KWH au fost implicați în achiziția de date. JHB, YJ, KWH, DHJ și KOK au efectuat analiza și interpretarea datelor. DHJ a efectuat și analizat rezultatele testului TUNEL. KOK a efectuat analiza Western blot. JHB și YJ au pregătit manuscrisul. JHB, YJ, KWH, DHJ și KOK au revizuit critic lucrarea. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

autorul corespunzator

Corespondență cu Jeong-Heum Baek .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Consiliul de revizuire instituțional al Centrului Medical Gil a aprobat acest studiu observațional retrospectiv și a renunțat la cerința privind consimțământul informat al pacientului (număr IRB GFIRB2020-304).

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citați acest articol

Baek, JH., Jeon, Y., Han, KW. et al. Efectul extractului de vâsc asupra răspunsului tumoral în chimioradioterapie neoadjuvantă pentru cancerul rectal: un studiu de cohortă. World J Surg Onc 19, 178 (2021). https://doi.org/10.1186/s12957-021-02293-4

Descărcați citarea 

  • Primit08 martie 2021
  • Admis04 iunie 2021
  • Publicat15 iunie 2021
  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s12957-021-02293-4

Intervenții cu produse naturale pentru efecte secundare induse de chimioterapie și radioterapie

Qing-Yu Zhang  , Fei-Xuan Wang  , Ke-Ke Jia 3 și Ling-Dong Kong *

  • 1 Școala de Medicină și Științe ale Vieții, Universitatea de Medicină Chineză Nanjing, Nanjing, China
  • 2 Departamentul de Patologie, Spitalul Sir Run Run, Universitatea Medicală Nanjing, Nanjing, China
  • 3 Laboratorul cheie de stat de biotehnologie farmaceutică, Școala de Științe ale Vieții, Universitatea Nanjing, Nanjing, China

Cancerul este a doua cauză de deces în lume. Chimioterapia și radioterapia sunt tratamentele comune pentru cancer. Cu toate acestea, dezvoltarea efectelor adverse rezultate din chimioterapie și radioterapie împiedică utilizarea clinică, și reduce negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer. Produsele naturale, inclusiv extracte brute, fracții îmbogățite cu componente bioactive și compuși puri preparați din plante, precum și formule pe bază de plante s-au dovedit a preveni și tratează cancerul. De interes semnificativ, unele produse naturale pot reduce mucozitele orale induse de chimioterapie și radioterapie, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea. Această recenzie se concentrează în detaliu pe eficacitatea acestor produse naturale,și descrie posibilele mecanisme ale acțiunilor în reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt evidențiate progresele recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare. În plus, atragem o atenție deosebită microbiotanului intestinal în contextul potențialului prebiotic al produselor naturale pentru protecția împotriva toxicităților induse de terapia cancerului. Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Sunt evidențiate progresele recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare. În plus, atragem o atenție deosebită microbiotanului intestinal în contextul potențialului prebiotic al produselor naturale pentru protecția împotriva toxicităților induse de terapia cancerului. Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Sunt evidențiate progresele recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare. În plus, atragem o atenție deosebită microbiotanului intestinal în contextul potențialului prebiotic al produselor naturale pentru protecția împotriva toxicităților induse de terapia cancerului. Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.

Introducere

Cancerul este una dintre cele mai frecvente cauze de deces la nivel mondial ( Mcguire, 2016 ). Chimioterapia și radioterapia sunt cele mai eficiente și extinse abordări pentru managementul cancerului. Cu toate acestea, chimioterapia și efectele adverse induse de radioterapie, inclusiv mucozita orală, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea, împiedică utilizările clinice. Ulterior, aceste efecte dăunătoare reduc adesea calitatea vieții la pacienții cu cancer și pot duce la întreruperea terapiei ( Shapiro, 2016 ; Turcotte et al., 2017 ). Prin urmare, este important să se dezvolte strategii eficiente de management împotriva efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie.

Produsele naturale, inclusiv extracte brute, fracții îmbogățite cu componente bioactive și compuși puri derivați din plante medicinale, precum și formule din plante, s-au dovedit că previn și tratează cancerele ( Sanders și colab., 2016 ). Studiile clinice și studiile preclinice arată că unele produse naturale pot reduce mucozitele orale induse de chimioterapie și radioterapie, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea. Suplimentele alimentare naturale care conțin unele ingrediente, cum ar fi extractul de ginseng, extractul de semințe de struguri și curcumina, promovează recuperarea după boli severe și ameliorează efectele secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Microbiota intestinală joacă rolul în modularea acțiunii medicamentelor ( Curro, 2018), ar putea evalua probabil riscul de toxicitate gastrointestinală severă. Medicina pe bază de plante are potențialul de a îmbunătăți sănătatea digestivă ( Peterson și colab., 2018 ). Scopul acestei revizuiri este de a rezuma dovezile recente în detaliu pentru eficacitatea produselor naturale și de a descrie posibilele mecanisme ale acțiunilor în reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Această revizuire atrage, de asemenea, o atenție deosebită asupra progreselor recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale și modularea produselor naturale asupra microbiotanului intestinal pentru protecția împotriva toxicității induse de terapia cancerului.

Prevenirea mucozitei bucale parțial prin reducerea stresului oxidativ, a inflamației și a infecției

Mucozita bucală este o complicație frecventă la pacienții supuși chimioterapiei și radioterapiei, care este inițiată parțial de stresul oxidativ și inflamație. S-a demonstrat recent că medicamentele derivate din plante și alte medicamente naturale cu antiinflamație gestionează mucozitele orale induse de chimioterapie ( Panahi și colab., 2016 ; Mahendran și colab., 2018 ). Plantago major este cea mai abundentă plantă erbacee perenă care a fost folosită în mod tradițional de sute de ani și este eficientă ca vindecător de răni cu activități anti-ulcerative, antiinflamatorii, antibacteriene, antivirale și antioxidante ( Adom et al., 2017 ). Mai mult, extractul său este raportat că are efect anticancer la șoarecii Balb/C cu tumoare de ascită Ehrlich (Ozaslan şi colab., 2007 ). Un studiu clinic de fezabilitate, triplu-orb, de fază III, arată că extractul de P. major , clorhexidină 0,12% și soluția de bicarbonat de sodiu 5% pot gestiona eficient mucozita orală la pacienții cu cancer cu mucozită de gradul II-III ( Cabrera-Jaime et al., 2018 ) .

Stomatita severă poate întrerupe sau întrerupe terapia pentru cancer și poate crește riscul de infecție locală și sistemică. Medicina tradițională japoneză (Kampo) Hangeshashinto (TJ-14) ameliorează eficient mucozita orală indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer gastric și cancer colorectal prin antioxidare și antiinflamare ( Matsumoto et al., 2015 ; Nishikawa et al., 2018 ) sau suprimarea chemotaxiei celulelor inflamatorii și a expresiei ciclooxigenazei-2 (COX2) ( Kamide și colab., 2017 ). Mușețelul ( Matricaria recutita ) este o plantă medicinală utilizată pe scară largă în medicina tradițională pentru acțiunile sale antioxidante, antimicrobiene și antiinflamatorii ( Gomes et al., 2018).), care pare a fi o alternativă promițătoare pentru tratamentul mucozitei bucale induse de 5-fluorouracil și a stomatitei aftoase recurente ( Seyyedi și colab., 2014 ; Gomes și colab., 2018 ). Apa de gură Aznol combinată cu extract de mușețel și Hangeshashinto ameliorează stomatita la o cohortă mică de pacienți cu cancer pulmonar tratați cu afatinib ( Kato și colab., 2017 ). Aloe vera , un medicament pe bază de plante din zona tropicală, a fost folosit pentru a trata afecțiunile pielii cu efecte antibacteriene și de vindecare a rănilor. Apa de gură reduce semnificativ intensitatea stomatitei și durerii induse de chimioterapie la clienții cu limfom și leucemie și, eventual, îmbunătățește starea nutrițională a pacienților cu cancer ( Mansouri și colab., 2016 ).

Produsele nutritive naturale sunt, de asemenea, investigate pentru a reduce mucozitele bucale induse de chimioterapie și radioterapie. Turmericul (rizomul Curcuma longa ) este un condiment și o plantă tradițională cu multe beneficii pentru sănătate. Turmericul și ingredientul său activ curcumina au proprietăți antioxidante și antiinflamatorii. Efectele anticancer ale curcuminei au fost demonstrate într-un număr de studii preclinice, precum și în studiile clinice de fază I/II ( Hatcher și colab., 2008 ). Se observă că apa de gură cu curcumină este mai bună decât cea cu clorhexidină în ceea ce privește vindecarea rapidă a rănilor la pacienții adulți cu mucozită orală indusă de chimioterapie și radioterapie ( Patil și colab., 2015 ). Rizomul Zingiber officinale(ghimbirul) este, de asemenea, folosit ca medicament tradițional cu beneficii pentru sănătate pentru a trata durerile musculare și durerile din întreaga lume. Principalele sale ingrediente 6-gingerol și 6-shogaol sunt raportate că ameliorează mucozitele ulcerative orale induse de 5-fluorouracil și durerea prin reglarea canalelor Na + , jucând un rol esențial în analgezia durerii asociată cu ghimbir ( Hitomi et al., 2017 ). Tocotrienolii sunt compuși naturali care au existat în uleiul vegetal, care sunt analogi promițători ai vitaminei E pentru tratamentul cancerului prin sensibilizarea celulelor canceroase la agenți chimioterapeutici ( Sailo et al., 2018).). γ-Tocotrienolul poate preveni generarea de specii reactive de oxigen (ROS) induse de 5-fluorouracil în keratinocitele orale umane prin stabilizarea activării factorului nuclear eritroid 2 legat de factorul 2 (Nrf2), un factor de transcripție reglator principal sensibil la redox ( Takano și colab . ., 2015 ). Quercetina, un flavonoid natural îmbogățit în legume și ierburi comune, are efecte antioxidante și antiinflamatorii. Administrarea de capsule de quercetină de 250 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni poate reduce incidența mucozitei bucale la pacienții care urmează chimioterapie în doze mari pentru malignitatea sângelui ( Kooshyar și colab., 2017 ).

Mierea produsă de albine din nectarul florilor, este un medicament popular încă din cele mai vechi timpuri în multe țări. O meta-analiză indică faptul că mierea poate reduce în mod eficient incidența chimioterapiei și a mucozitei orale induse de radioterapie ( Xu et al., 2016 ). Dovezi clinice suplimentare demonstrează eficacitatea acesteia ca măsură preventivă și terapeutică pentru mucozitele orale asociate chimioterapiei la pacienții oncologici pediatrici ( Friend și colab., 2018 ). Există o potențială interacțiune între micromediul oral și dezvoltarea mucozitei. Tratamentul cu miere produce reducerea semnificativă a mucozitei bucale asociate cu Candida și a infecției bacteriene patogene aerobe și crește greutatea corporală, întârzie apariția mucozitei bucale și scade severitatea durerii (Al Jaouni și colab., 2017 ). În Turcia, melasa de dud negru este un aliment utilizat pe scară largă ca intervenție tradițională pentru tratamentul mucozitei. Recent, s-a demonstrat că utilizarea melasei de dud negru este o intervenție eficientă în prevenirea mucozitei bucale induse de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât ( Demir Dogan și colab., 2017 ). Propolisul este un produs natural colectat de muncitorii albinelor și conține flavonoide cu efecte antiulceroase, antibacteriene, antifungice, cicatrizante și antiinflamatorii ( Dodwad și Kukreja, 2011 ). Apa de gură cu extract de apă previne și vindecă eficient mucozitele bucale induse de chimioterapie sau radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât sau leucemie ( Javadzadeh Bolouri și colab., 2015 ;Eslami și colab., 2016 ). Cu toate acestea, raportul timpuriu al unui studiu dublu-orb randomizat controlat cu placebo arată că propolisul nu poate fi recomandat pentru mucozita orală severă la pacienții pediatrici tratați cu chimioterapie ( Tomazevic și Jazbec, 2013 ). Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 1 .TABELUL 1

Tabelul 1 . Produse naturale în reducerea mucozitei bucale induse de chimioterapie și radioterapie.

Atenuarea toxicității gastrointestinale prin reglarea funcției gastrointestinale și a microbiotei intestinale

Cele mai frecvente toxicități gastrointestinale induse de chimioterapie și radioterapie includ greața, vărsăturile și diareea. În 2016, Chen et al. efectuează o revizuire sistematică și o meta-analiză (din 2005 până în 2013) și arată că Atractylodes macrocephala, Poria cocos, Coix lacryma-jobi, Astragalus membranaceus, Glycyrrhiza uralensis și Panax ginseng pot reduce semnificativ cancerul indus de oxaliplatină și vărsăturile (nausea) Chen MH și colab., 2016 ). Bacopa monnieri este utilizată în mai multe sisteme tradiționale de medicamente pentru gestionarea epilepsiei, depresiei și durerii neuropatice. Fracția sa de n-butanol bogată în bacozide antagonizează răspunsul la vomă și la vomă induse de cisplatină ( Ullah și colab., 2017). Ginseng roșu, un produs cu un proces de aburire și uscare a ginsengului proaspăt, conține majoritatea ginsenozidelor. Mecanismele sale anticancer includ în principal oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei/paraptozei și inhibarea angiogenezei ( Wang et al., 2016 ). Recent, un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo demonstrează că Ginsengul Roșu scade simptomele de greață, vărsături, dispnee și oboseală, iar eficacitatea și siguranța acestuia pot îmbunătăți calitatea vieții la pacienții care primesc șase cicluri de chimioterapie adjuvantă pe bază de taxani și platină după citoreductive. chirurgie (Kim HS et al., 2017). Un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, arată că 6-gingerolul sigur și bine tolerat îmbunătățește rata generală de răspuns complet la greață și vărsături, apetitul, precum și calitatea vieții la pacienții cu cancer cu rezecție chirurgicală a tumorii primare și moderat. la chimioterapie adjuvantă extrem de emetogenă ( Konmun et al., 2017 ), demonstrând în continuare că suplimentarea cu ghimbir poate reduce semnificativ severitatea greață indusă de chimioterapie la pacienții adulți cu cancer ( Ryan și colab., 2012 ). Rhus coriaria , un arbust înflorit, posedă efect anticancerigen împotriva celulelor cancerului colorectal uman și a celulelor canceroase de sân triple negative ( El Hasasna și colab., 2015 , 2016 ;Athamneh și colab., 2017 ). Extractul său de rășină atenuează, de asemenea, angiogeneza și este utilizat în tratamentul și gestionarea cancerului în Kenya ( Ochwang’i și colab., 2014 ; Mirian și colab., 2015 ). Bunium persicum este o plantă perenă din Iran. Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, încrucișat arată că Persumac, o combinație de R. coriaria și B. persicum , poate fi de ajutor la pacienții cu greață și vărsături induse de chimioterapie refractară ( Nazari și colab., 2017 ).

Decoctul Huang-Qin este descris pentru prima dată în medicina canonică chineză cu aproximativ 1800 de ani în urmă pentru tratamentul diferitelor simptome gastrointestinale, inclusiv greață, vărsături și diaree. Acest decoct atenuează toxicitatea gastrointestinală indusă de irinotecan și diareea la șobolani, eventual prin reglarea căii glicinei, serinei și treoninei, precum și homeostaziei metabolismului acidului biliar. Scutelleria baicalensis poate juca un rol crucial în efectul terapeutic al acestui decoct asupra diareei induse de irinotecan ( Cui et al., 2017 ; Wang X. et al., 2017 ).

De remarcat, absorbția nutrienților și digestia tractului gastrointestinal pot fi compromise în timpul chimioterapiei și leziunilor induse de radioterapie asupra mucoasei gastrointestinale necanceroase. În 2018, Mahendran et al. revizuiește și arată că medicamentele derivate din plante și unele medicamente naturale cu antiinflamație gestionează mucozitele gastrointestinale cauzate de chimioterapie ( Mahendran et al., 2018). Alte experimente pe animale confirmă eficacitatea medicamentelor pe bază de plante asupra mucozitei intestinale. Pilula Wei-Chang-An, un preparat farmaceutic tradițional chinezesc, posedă avantaj antiinflamator și reglare gastrointestinală în bolile digestive. Această pilulă promovează recuperarea funcției intestinale în mucozitele intestinale induse de 5-fluorouracil la șoareci prin ameliorarea diareei severe și inhibarea golirii gastrice și a tranzitului gastrointestinal în homeostazia intestinală ( Chen Y. și colab., 2016 ). Decoctul Bu-Zhong-Yi-Qi, un medicament tradițional chinezesc din plante, este utilizat pe scară largă în Asia ca tratament alternativ pentru a reduce efectele secundare ale chimioterapiei. Acest decoct protejează împotriva mucozitei intestinale induse de 5-fluorouracil la șoareci ( Gou și colab., 2016). Saireito (TJ-114) este adesea folosit pentru a trata bolile inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă, lupusul eritematod sistemic și sindromul nefrotic. TJ-114 poate reduce mucozita intestinală indusă de 5-fluorouracil la șoareci prin inhibarea apoptozei mediate de citokine în celulele criptei intestinale ( Kato și colab., 2015 ). Rădăcina de Rehmannia glutinosa este unul dintre medicamentele pe bază de plante chinezești utilizate în mod obișnuit. Produsele sale aburite ameliorează mucozita intestinală de șobolan indusă de metotrexat prin inhibarea stresului oxidativ și a inflamației ( Shi et al., 2016 ). Lemn dulce ( G. uralensis) este raportat că posedă activitate antitumorală și tratează eficient ulcerul peptic. Derivatul său triterpenoid pentaciclic 18β-gliciretinic are efecte antiinflamatorii, hepatoprotectoare și antioxidante. Acest compus previne daunele intestinale oxidative induse de cisplatină la șobolani, eventual prin inhibarea factorului nuclear-kappa B (NF-κB) și a caspazelor ( Rashid și colab., 2017 ). Rutina cu acțiuni antiinflamatorii și de captare a radicalilor liberi protejează, de asemenea, în mod semnificativ împotriva leziunilor intestinale induse de metotrexat la șobolani ( Gautam și colab., 2016 ). Nigella sativasemințele sunt un medicament tradițional pe bază de plante în întreaga lume. Uleiul său este benefic într-o gamă largă de afecțiuni gastrointestinale și atenuează semnificativ alterarea indusă de cisplatină a enzimelor membranei de margine a periei, metabolismul carbohidraților și sistemul antioxidant din intestinul șobolanilor ( Shahid și colab., 2017b ). Timochinona, un ingredient activ principal derivat din acest ulei de semințe, îmbunătățește funcția gastrointestinală, precum și starea redox și metabolică a țesutului mucoasei intestinale în modelul de șobolan al leziunii intestinale induse de cisplatină ( Shahid și colab., 2017a ).

Esofagita și enteropatia induse de radioterapie sunt problemele majore pentru supraviețuitorii de cancer pe termen lung ( Kim JS et al., 2017 ). Medicamentul chinezesc din plante Zhu-Ye-Shi-Gao granulele poate trata ulcerul bucal recurent și faringita cronică. Un studiu controlat randomizat arată că această granulă scade incidența și gradul esofagitei acute induse de radiații, demonstrând eficacitatea și siguranța acesteia la pacienții cu cancer pulmonar, esofag sau mediastinal ( Wang LJ et al., 2017 ). A. vera tratează, de asemenea, eficient proctita acută de radiații la pacienții după radioterapia cu fascicul extern a malignității pelvine ( Sahebnasagh et al., 2017 ). Oroxylin este un flavonoid natural izolat din S. baicalensisși arată efectul său anticancer asupra celulelor carcinomului hepatocelular primar uman și modelului de xenogrefă tumorală derivată de la pacient pentru hepatom ( Wei și colab., 2017 ). Acest compus ar putea fi un radiosensibilizant promițător prin inducerea fazei G2/M și activarea apoptozei celulare în carcinomul esofagian cu celule scuamoase expus la radioterapie ( Tan și colab., 2017 ). Extractele din semințe de struguri și proantocianidinele sale sunt utilizate în mod obișnuit ca suplimente alimentare pentru proprietăți antioxidante la pacienții cu cancer ( Bagchi și colab., 2014 ). O revizuire sistematică a studiilor preclinice arată că extractele din semințe de struguri pot atenua toxicitatea indusă de chimioterapie și radioterapie ( Olaku și colab., 2015 ). Proantocianidinele din samburi de struguri au actiune radioprotectoare (Katiyar și colab., 2017 ; Yang și colab., 2017 ). Ceaiul verde conține un conținut ridicat de catechine. În comparație cu grupul placebo, comprimatul său prezintă mai puțină frecvență și severitate a diareei induse de radioterapie, dar nu vărsături la pacienții cu malignitate abdominală și pelvină după ce au primit radioterapie ( Emami și colab., 2014 ). Prin urmare, un amestec de extract de ceai verde și semințe de struguri este considerat a fi un bun radioprotector și modulator imun, indicând posibila sa utilizare ca adjuvant în timpul radioterapiei ( El-Desouky et al., 2017 ).

Silimarina, un complex de flavonolignani extras din ciulinul de lapte ( Silybum marianum ), a fost folosit de secole ca tratamentul diferitelor boli cu activitati antioxidante si antiinflamatorii. Se raportează că silibinina sa principală radiosensibilizează cancerul de prostată prin inhibarea semnalizării reparării ADN-ului ( Nambiar et al., 2015 ) și îmbunătățirea răspunsului la radioterapie în cancerul invaziv al vezicii urinare ( Prack Mc Cormick și colab., 2018 ). Nephelium lappaceumeste o cultură comercială importantă, cu nutrienți și constituenți bioactivi. Geraniina sa de polifenol hidrolizabil posedă o bună proprietate antioxidantă și protejează celulele criptei intestinale de moartea celulară indusă de iradierea γ la șoareci prin suprimarea leziunilor ADN, fiind considerată un agent radioprotector ( Bing și colab., 2013 ). Clerodendrum infortunatum bogat în flavonoide și saponine este folosit în medicina tradițională ayurvedică și Siddha. Extractul său hidro-alcoolic reduce daunele induse de radiații asupra celulelor criptei intestinale și suprimă raportul proteinei X asociate BCL2 (Bax)/limfomul celulelor B (Bcl-2), gena de reparare a ADN-ului ataxie telangiectasia mutată (ATM) și gena COX-2 la șoarecii expuși la radiații γ ale întregului corp ( Chacko și colab., 2017 ).

Microbiota intestinală este o comunitate vastă de specii bacteriene sinergice care oferă beneficii pentru sănătate gazdei ( Westfall et al., 2018 ). Tractul gastrointestinal formează ținta toxicității induse de chimioterapie și radioterapie, provocând dezechilibru în microbiota intestinală (disbioză) ( Serban, 2014 ; Wardill și Tissing, 2017 ; Bruneau et al., 2018 ; Curro, 2018 ;). Fucoidanii, un grup de anumite polizaharide sulfatate care conțin fucoză, sunt componente naturale ale anumitor alge și echinoderme comestibile din Japonia și Coreea. Intervenția cu Fucoidan poate ameliora leziunile mucoasei intestinale induse de ciclofosfamidă prin scăderea inflamației și creșterea expresiei proteinei de joncțiune strânsă la șoareci. Greutatea moleculară scăzută a fucoidanului (50 kDa) crește în mod remarcabil abundența speciilor Coprococcus, Rikenella și Butyricicoccus producătoare de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) în mucoasa intestinală în comparație cu grupul ciclofosfamide, posibil ca un supliment eficient pentru a proteja împotriva barierei mucoasei intestinale. leziuni în timpul chimioterapiei prin microbiota intestinală ( Shi et al., 2017). PHY906 este derivat din Huang-Qin-Tang, ca modulator al chimioterapiei pe bază de irinotecan la pacienții cu cancer colorectal avansat ( Kummar și colab., 2011 ). De notat, bacteriile intestinale pot metaboliza irinotecanul și PHY906. La șoarecii purtători de tumoră Colon-38 murini, modificarea populației de bacterii intestinale nu poate afecta capacitatea PHY906 de a spori activitatea antitumorală irinotecan sau de a reduce toxicitatea intestinală indusă de irinotecan, ceea ce indică faptul că speciile majore de bacterii intestinale pot să nu apară. să aibă un rol în îmbunătățirea indicelui terapeutic al irinotecanului la șoarecii purtători de tumori tratați cu PHY906 ( Lam și colab., 2014).). SN-38-glucuronida este un metabolit activ al clorhidratului de irinotecan care este responsabil pentru toxicitatea gastrointestinală. Interesant este că baicalinul, un constituent principal al PHY906, s-a dovedit că reduce absorbția SN-38 mediată de polipeptidul transportator de anioni organici ai transportorului intestinal (OATP) 1B1, arătând capacitatea sa de a preveni toxicitatea gastrointestinală ( Fujita și colab., 2016 ). Decoctul Sheng-Jiang-Xie-Xin, o formulă medicală clasică tradițională chineză în Shang Han Lun, a fost aplicat pentru a trata gastroenterita, colita ulceroasă și diareea, precum și toxicitatea gastrointestinală indusă de irinotecan. Recent, s-a raportat că acest decoct modifică farmacocinetica irinotecanului și metaboliților săi (SN-38 și SN-38G) pentru a atenua diareea indusă de irinotecan la șobolani, parțial prin modificarea carboxilesteraza 2 (CES2) și uridin difosfat-glucuronoziltransferaza jejunal (UG111A111). ) activitate ( Guan et al., 2017 ). Aceste observații indică faptul că pacienții cu cancer cu profiluri diferite de microbiotă intestinală pot beneficia de tratament cu produse naturale, alături de chimioterapie și radioterapie. Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 2 .MASA 2

Tabelul 2 . Produse naturale în reducerea toxicității gastrointestinale induse de chimioterapie și radioterapie.

Prevenirea sau inducerea hepatotoxicității

Leziunea hepatică indusă de radioembolizare este o complicație neobișnuită, dar relevantă. Licopenul este o substanță antioxidantă în plante și microorganisme. Tratamentul său scade semnificativ toxicitatea hepatică indusă de radioterapie cu stres oxidativ la șobolani ( Meydan și colab., 2011 ). O plantă perenă Ashwagandha ( Withania somnifera ), o plantă perenă folosită în medicina ayurvedică, prezintă efecte hepatoprotectoare și anti-oxidante împotriva hepatotoxicității induse de radiații la șobolani ( Hosny Mansour și Farouk Hafez, 2012 ). Uleiul de N. sativa atenuează, de asemenea, leziunile hepatice induse de iradiere la șobolani ( Radwan și Mohamed, 2018 ).

Agenții chimioterapeutici cauzează în mod obișnuit leziuni hepatice la pacienții cu cancer. Unele produse naturale indiene sunt promițătoare în ameliorarea hepatotoxicității induse de chimioterapie ( Metri și colab., 2013 ). Recent, studiile clinice arată că ciulinul de lapte (principalul ingredient hepatoprotector silimarina) poate reduce în mod eficient hepatotoxicitatea la pacienții cu oncologie ( Frassova și Ruda-Kucerova, 2017 ). Un produs miceliu de ciuperci comestibile care conține un compus activ corelat cu hexoză, poate reduce hematotoxicitatea și hepatotoxicitatea și poate îmbunătăți calitatea vieții la pacienții cu cancer avansat în timpul chimioterapiei ( Ito și colab., 2014 ).

La animalele cu hepatotoxicitate indusă de chimioterapie, extractul de scoarță de pin (Pycnogenol® ) , un amestec standardizat de bioflavonoide extras din scoarța de Pinus pinaster , are efect protector datorită antioxidării sale ( Ko et al., 2014 ). Rodia ( Punica granatum ) este menționată în papirusul Ebers din Egipt scris în jurul anului 1550 î.Hr. Extractul său de semințe care conține flavonoid polifenolic robust poate ameliora leziunile hepatice induse de cisplatină la iepuri ( Yildirim și colab., 2013 ). Extractul din semințe de struguri previne schimbările histopatologice hepatice induse de dexametazonă la șobolani ( Hasona și Morsi, 2018). Ginsenoside Rg1, un compus principal al ginsengului, atenuează eficient leziunile histologice hepatice induse de cisplatină la șoareci, posibil prin calea Nrf2 ( Gao și colab., 2017 ). Se știe că curcuma și curcumina au acțiune hepatoprotectoare. Ele antagonizează hepatotoxicitatea indusă de chimioterapie ( Mohamad și colab., 2009 ; Waseem și colab., 2014 ). Tratamentul prealabil cu o combinație de curcumină și α-tocoferol reglează enzimele hepatice și biomarkerul de peroxidare a lipidelor și atenuează modificarea histopatologiei hepatice la șobolani, arătând protecția împotriva hepatotoxicității induse de cisplatină prin eliminarea stresului oxidativ ( Palipoch și colab., 2014 ). Phyllanthus fraternusa fost folosit de mult timp în medicina populară pentru a trata tulburările hepatice și tulburările dureroase. P. fraternus atenuează leziunile mitocondriale induse de cisplatină și ciclofosfamidă la șobolani cu hepatotoxicitate ( Kumari și Setty, 2012 ). Astfel, mitocondriile pot fi considerate ca țintă pentru hepatoprotecția ( Waseem și colab., 2017 ).

De notat, plantele medicinale sunt responsabile pentru 24,2% din cazurile de leziuni hepatice induse de medicamente ( Li et al., 2007 ). Revizuirea sistematică arată că o listă cuprinzătoare de ierburi poate provoca un risc ridicat de hepatotoxicitate în Coreea ( Lee et al., 2015 ). S. baicalensis este raportat că induce hepatită autoimună la șoareci prin modularea răspunsului imun ( Wang et al., 2014 ). Astfel, leziunile hepatice induse de produse naturale sunt un subiect fierbinte. Într-un raport de caz recent, interacțiunea turmericului cu paclitaxel induce o hepatită toxică acută la bărbații caucazieni cu cancer pulmonar, probabil prin modificarea farmacocineticii paclitaxelului în asociere cu un supliment de Chlorella contaminat ( Costa și colab., 2018).). Aceste observații indică faptul că unele produse naturale pot evoca hepatotoxicitate acută posibil prin interacțiunea cu agenți chimioterapeutici. Deși hepatotoxicitatea unor produse naturale rămâne speculativă, leziunile hepatice asociate abordează necesitatea de a clarifica și investiga potențialele efecte nocive. Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 3 .TABELUL 3

Tabelul 3 . Produse naturale în reducerea hepatotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie.

Capacitatea de a ameliora nefrotoxicitatea

Nefrotoxicitatea este una dintre cele mai grave probleme care împiedică chimioterapia pe bază de cisplatină ( Mahmoodnia et al., 2017 ). În 2016, Shreesh Ojha et al. furnizați o revizuire rezumată a produselor naturale derivate din plante pentru contracararea nefrotoxicității induse de cisplatină ( Ojha și colab., 2016 ). De notat, stresul oxidativ este în mod semnificativ legat de nefrotoxicitatea indusă de cisplatină la pacienții cu cancer de cap și gât ( Quintanilha și colab., 2018 ). Licopenul are efect antioxidant. Rezultatele unui studiu clinic dublu-orb, randomizat, arată că licopenul este o terapie adjuvantă utilă, deoarece administrarea sa orală între 24 și 72 de ore după administrarea cisplatinei poate ameliora complicația nefrotoxicității la pacienții cu cancer ( Mahmoodnia et al., 2017).). Hesperetina, un bioflavonoid natural, protejează împotriva daunelor oxidative declanșate de peroxid de hidrogen prin reglarea în creștere a căii Keap1-Nrf2/HO-1 în celulele ARPE-19 ( Zhu și colab., 2017 ). Normalizează funcția renală prin atenuarea stresului oxidativ indus de cisplatină, a peroxidării lipidelor, a citokinelor inflamatorii și a modificării histopatologice la șobolani ( Budhani și colab., 2014 ). Fructele Withania coagulans conțin mai mulți compuși bioactivi ca agenți curativi pentru diferite afecțiuni clinice. Acest extract de fructe previne afectarea rinichilor induse de cisplatină, în primul rând prin eliminarea radicalilor liberi și prin activitatea sa antiinflamatoare ( Sharma et al., 2017).). Extractul de scoarță de pin cu activitate antioxidantă puternică atenuează leziunile renale induse de cisplatină la șobolani ( Lee și colab., 2017 ). Silybin (un flavonoid principal al S. marianum ) ca activator farmacologic al SIRT3, are capacitatea de a proteja împotriva apoptozei celulelor tubulare induse de cisplatină și a leziunii renale acute prin îmbunătățirea funcției mitocondriale ( Li și colab., 2017 ). Origanum majorana este cunoscut în mod obișnuit ca măghiran în medicina tradițională, care posedă activități antioxidante, antimicrobiene și antiinflamatorii ( Leyva-Lopez și colab., 2017 ). Efectul său anti-proliferativ este observat în celulele hepatocarcinomului uman ( Fathy et al., 2016 ). Mai mult, O. majoranași polifenol-carnosolul său au efecte anti-metastatice și antitumorale în celulele canceroase de sân ( Al Dhaheri și colab., 2013 , 2014 ). Extractul său etanolic reduce semnificativ nefrotoxicitatea indusă de cisplatină la șobolani, posibil prin îmbunătățirea activității de captare a radicalilor liberi ( Soliman și colab., 2016 ).

Alți agenți de chimioterapie, cum ar fi adriamicină, 5-fluorouracil, metotrexat, ifosfamidă și doxorubicină cauzează, de asemenea, nefrotoxicitate. Medicina tradițională chineză Decoctul Qi-Lu-Xiao-Bai poate inhiba factorul de creștere a țesutului conjunctiv, fibronectina și expresia actinei musculare α-netede și poate îmbunătăți scleroza glomerulară în nefropatia indusă de adriamicină la șobolani ( Su et al., 2015 ). Multiglicozidul din Tripterygium wilfordii , un medicament pe bază de plante chinezești, este eficient din punct de vedere clinic în îmbunătățirea glomerulosclerozei în boala cronică de rinichi. Ameliorează eficient și în siguranță glomeruloscleroza prelungită în nefropatia indusă de adriamicină la șobolani, posibil prin reducerea componentelor matricei extracelulare și suprimarea semnalizării TGF-β1/Smad ( Wan și colab., 2014 ).N. sativa și timochinona sa constitutivă au un potențial efect renoprotector asupra complicațiilor renale asociate chimioterapiei, posibil prin scăderea peroxidării lipidelor și creșterea activității enzimelor antioxidante ( Cascella et al., 2017 ). Medicina tradițională din plante Thymus vulgaris are proprietăți antioxidante ( Heidari și colab., 2018 ). Efectul său anticancer este observat în celulele THP-1 ale leucemiei umane și în celulele canceroase colorectale ( Ayesh și colab., 2014 ; Al-Menhali și colab., 2015 ). Naringenina, o flavanonă naturală izolată din T. vulgaris , are efecte de inhibiție a creșterii și de chimiosensibilizare asupra cancerului de sân și colorectal uman ( Abaza și colab., 2015).). Naringenina poate ameliora nefrotoxicitatea indusă de daunorubicină la șobolani prin atenuarea inflamației ( Karuppagounder și colab., 2015 ).

Rinichiul este un organ radiosensibil. Acorus calamus este o plantă bine-cunoscută în medicina tradițională asiatică de secole. Extractul său crește semnificativ activitatea enzimatică majoră a sistemului de apărare antioxidantă și scade rupturile catenei de ADN în ficat și rinichi la șoarecii iradiați ( Sandeep și Nair, 2012 ). Fructul uscat de Xylopia aethiopica este folosit în medicamentele populare și consumat pe scară largă ca condiment în Nigeria, cu efecte anti-plasmodiale, anti-oxidante, hipotensive și diuretice ( Tatsadjieu și colab., 2003 ; Karioti și colab., 2004 ). Crește sistemul de apărare anti-oxidanți în ficat și rinichi la șobolanii iradiați ( Adaramoye și colab., 2011).). Quercetina atenuează, de asemenea, leziunile renale induse de iradiere prin activitatea sa antioxidantă ( Ozyurt et al., 2014 ). Genisteina, care se găsește în produsele din soia, are proprietăți antioxidante și antiinflamatorii cu toxicitate scăzută. Se sugerează că genisteina este un agent chimioterapeutic împotriva diferitelor tipuri de cancer, în principal prin modificarea apoptozei, ciclului celular și angiogenezei și inhibarea metastazelor ( Spagnuolo et al., 2015 ). Melatonina este un captator puternic de radicali liberi cu antiinflamație. Suplimentarea genisteinei și melatoninei înainte de iradiere protejează împotriva nefrotoxicității la șoareci ( Canyilmaz și colab., 2016 ).

Ingredientele suplimentelor nutritive au atras atenția pentru capacitatea de a preveni și trata leziunile renale. Mierea și lăptișorul de matcă sunt eficiente în reducerea leziunilor renale acute induse de cisplatină la pacienții cu cancer ( Osama și colab., 2017 ). Extractul de ghimbir prezintă efecte renoprotectoare asupra modificărilor histologice și biochimice renale induse de radioterapie la șobolani ( Saberi și colab., 2017 ). Purslane ( Portulaca oleracea ), larg distribuită pe tot globul în medicina tradițională, atenuează semnificativ alterarea lipidelor, funcția hepatică și renală, precum și stresul oxidativ la șobolanii iradiați ( Abd El-Azime și colab., 2014).). Extractul de boabe de ginseng american are, de asemenea, efect nefroprotector împotriva nefrotoxicității evocate de cisplatină la șoareci prin proteinkinaza activată mitogenă mediată de ROS (MAPK) și calea de semnalizare NF-κB ( Ma și colab., 2017 ). Curcumina și analogul său curcumina difluorurată pot reduce nefrotoxicitatea indusă de cisplatină, sporind astfel fereastra terapeutică a cisplatinei, aceasta din urmă scade, de asemenea, factorii inflamatori NF-κB și COX-2, stresul oxidativ, precum și markerii de rezistență la mai multe medicamente ( Sahin și colab. , 2014 ; Ugur et al., 2015 ). O polizaharidă Se din G. frondosa îmbogățită cu Se (Se-GFP-22) îmbunătățește semnificativ activitățile anti-oxidante și imunomodulatoare la rinichii șoarecilor tratați cu ciclofosfamidă (Li și colab., 2018 ). S-a dovedit că extractul de semințe de struguri reduce necroza tubulară acută severă și îmbunătățește funcția rinichilor la iepurii tratați cu cisplatină, arătând parțial efectul său protector împotriva nefrotoxicității ( Benzer și colab., 2012 ). Recent, extractul de proantocianidină din semințe de struguri reduce leziunile renale induse de combinația de talidomidă și carboplatină la șobolani prin reducerea stresului oxidativ, inflamației, modificării p53 și apoptozei ( Yousef et al., 2018 ), precum și atenuează leziunile inflamatorii renale induse de arsenic la șoareci prin inhibarea activării semnalizării NF-kB și a producției de citokine inflamatorii (Wang C. și colab., 2017 ). Până la 2.500 mg din acest extract, administrarea timp de 4 săptămâni este considerată în general sigură și bine tolerată la om (Sano, 2017 ). Aceste observații pot oferi o șansă promițătoare pentru prevenirea semnificativă clinic a nefrotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie de către produsele naturale. Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 4 .TABELUL 4

Tabelul 4 . Produse naturale în reducerea nefrotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie.

Îmbunătățirea leziunilor sistemului hematopoietic, deosebit de importantă pentru micromediul hematopoietic al măduvei osoase

Mielosupresia cu leucocitopenie, eritrocitopenie și trombocitopenie sunt reacții adverse grave și frecvente în timpul tratamentului cancerului. O revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate randomizate arată că medicina pe bază de plante chineză ca adjuvant poate atenua mielosupresia indusă de chimioterapie sau radioterapie și poate menține doza terapeutică și ciclul de tratament prin reducerea toxicității de gradul III-IV, ( Hou și colab., 2017).). Un medicament pe bază de plante chinezești Shuang-Huang-Sheng-Bai granulat aprobat de Food and Drug Administration din China, poate trata eficient cancerul. Recent, s-a observat că această granulă crește numărul de celule albe din sânge și reduce incidența mielosupresiei cauzate de chimioterapie la pacienții cu cancer în comparație cu grupul de control luat cu comprimat Leucogon, demonstrând protecția împotriva suprimării măduvei osoase și atenuarea simptomelor clinice ( Wang LF et . al., 2017 ).

Ciclofosfamida prezintă un mare interes în clinică datorită specificității oncotoxice relativ ridicate. Injecția Sheng-Mai este derivată din Sheng-Mai-San, o rețetă de plante tradiționale chinezești bine-cunoscută. Această injecție are potențial terapeutic în reducerea efectelor adverse induse de chimioterapie și îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Recent, o meta-analiză arată că combinația dintre injecția Sheng-Mai cu chimioterapie reduce semnificativ mielosupresia de gradul 3/4 în comparație cu chimioterapia în monoterapie la pacienții cu cancer ( Duan et al., 2018).). Ginsengul chinezesc este binecunoscut pentru a întări rezistența organismului pentru a elimina factorii patogeni și pentru a reduce efectele secundare ale medicamentelor pentru chimioterapie. Saponinele de panaxadiol, o fracțiune biologic activă derivată din Ginseng, posedă activitate asemănătoare factorului de creștere hematopoietic care promovează proliferarea și diferențierea HPC la șoarecii mielosupresori induși de ciclofosfamidă, probabil prin reglarea kinazei MAPK/ERK (MEK) și kinazei reglate de semnal extracelular (ERK). ) protein kinaze, C-kit și factori de transcripție GATA-1 ( Sun X. și colab., 2018 ). Ginsenoside Rg3 este utilizat ca agent anticancer puternic pentru a induce apoptoza, inhiba proliferarea, metastaza și angiogeneza, precum și pentru a promova imunitatea în timpul terapiei convenționale împotriva cancerului ( Sun și colab., 2017).). Un studiu clinic multicentric, cu eșantion mare, randomizat, arată că ginsenozida Rg3 îmbunătățește timpul mediu de supraviețuire și reduce mielosupresia la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici avansate în timpul chimioterapiei standard de primă linie ( Zhang et al., 2018 ). Decoctul Dang-Gui-Bu-Xue, o formulă clasică a medicinei tradiționale chineze, are un impact asupra promovării hematopoiezei și previne mielosupresia la pacienții cu cancer de sân tratați cu chimioterapie adjuvantă. Cu toate acestea, un studiu clinic controlat prospectiv randomizat de fază II este efectuat în perioada decembrie 2013 până în februarie 2015 și arată că acest decoct nu reușește să prevină mielosupresia la pacienții cu cancer de sân tratați cu chimioterapie adjuvantă ( Hong et al., 2017).). Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea decoctului Dang-Gui-Bu-Xue la pacienții selectați.

Infecția și inflamația sunt observate la pacienții cu chimioterapie și radioterapie cu mielosupresie. O formulă medicinală tradițională decoct Dang-Gui-Si-Ni a fost utilizată clinic pentru bolile infecțioase care sunt complicate cu instabilitate hemodinamică ( Yao și colab., 2014 ). Acest decoct crește semnificativ nivelul celulelor progenitoare stem hematopoietice din măduva osoasă în modelul de mielosupresie al șoarecilor ( Chen și colab., 2015 ). Herba Epimedii , una dintre cele mai populare ierburi chinezești, este folosită pentru tratamentul osteoporozei și inflamației. H. Epimedii și principalul său constituent icariina pot îmbunătăți funcția imună după mielosupresia indusă de ciclofosfamidă ( Zhao et al., 2010). Icaritina, hidrolizată de icariină, previne mielosupresia indusă de ciclofosfamidă la șoareci prin îmbunătățirea micromediului hematopoietic al măduvei osoase, promovând proliferarea și diferențierea HSC, inhibând apoptoza HSC și stimulând factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și tiroperoxidaza ( Sun C. et al. 2018 ). Un medicament din plante Radix Sanguisorbae utilizat pentru a trata diareea, enterita, ulcerele duodenale și hemoragia internă, este eficient din punct de vedere clinic împotriva mielosupresiei induse de chimioterapie și/sau radioterapie ( Seo și colab., 2016 ). Ingredientele sale principale, saponinele prezintă efect hematopoietic mediat de kinaza de adeziune focală (FAK) și activarea ERK1/2, precum și inhibarea citokinelor în măduva osoasă ( Chen X. et al., 2017).). Paeoniflorin și albiflorin, doi constituenți activi identificați din rădăcina P. lactiflora , pot crește numărul de celule albe din sânge, pot inversa atrofia timusului și pot suprima mielosupresia indusă de ciclofosfamidă și radioterapie la animale, arătând efect hematopoietic ( Zhu Y. et al. ., 2016 ; Zhu Y.-L. și colab., 2016 ).

Produsele naturale antioxidante pot preveni ROS excesive produse de chimioterapie și radioterapie să distrugă celulele albe din sânge și să inhibe suprimarea măduvei osoase. Formula Yi-Qi-Yang-Yin din medicina chineză poate ameliora leziunile sistemului hematopoietic prin reducerea nivelurilor intracelulare de ROS în celulele hematopoietice ale șoarecilor după iradierea totală a corpului ( Zhang et al., 2017 ). Amestecul San-Yang-Xue-Dai este un medicament natural care provine dintr-o rețetă antică a naționalității Dai din sud-vestul Chinei. Atenuează mielosupresia indusă de doxorubicină prin inhibarea apoptozei mediate de ROS ( Chen T. et al., 2017 ). Coriandru ( Coriandrum sativum) este o plantă anuală folosită ca agent de aromatizare și remediu tradițional. Extractul său poate elimina ROS și poate regla sistemul antioxidant celular endogen ( Velaga și colab., 2014 ; Zielniok și colab., 2016 ). Recent, s-a descoperit că extractul de coriandru îmbogățit cu rutină ameliorează mielosupresia indusă de radiațiile ionizante cu îmbunătățirea capacității de proliferare și diferențiere a celulelor stem hematopoietice și a celulelor progenitoare la șoareci, probabil prin inhibarea apoptozei și deteriorarea ADN-ului atribuită ROS de captare și activarea capacității enzimelor antioxidante. ( Han și colab., 2017a). Teaflavina, unul dintre pigmenții de ceai din ceaiul negru, previne progresia tulburărilor inflamatorii, a cancerului, a infecțiilor bacteriene și virale și ameliorează leziunile HSC induse de radiațiile ionizante la șoareci prin reglarea căii Nrf2 pentru a reduce stresul oxidativ ( Han și colab., 2017b). ). Astaxantina, care se găsește predominant în organismele marine, poate îmbunătăți diferențierea distorsionată indusă de radiații a celulelor sanguine periferice și poate accelera reînnoirea și regenerarea hematopoietică la șoareci. Acest efect radio-protector este probabil mediat de eliminarea ROS, activarea Nrf2 și a proteinelor antioxidante din aval ( Xue et al., 2017 ). Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 5 .TABELUL 5

Tabelul 5 . Produse naturale pentru reducerea leziunilor sistemului hematopoietic induse de chimioterapie și radioterapie.

Atenuarea cardiotoxicității în principal prin echilibrarea metabolismului energetic și a sistemului antioxidant

Dezechilibrul metabolismului energetic și stresul oxidativ mediază cardiotoxicitatea indusă de agenții chimioterapeutici. Doxorubicina are cardiotoxicitate cumulativă și în funcție de doză. În 2017, Sahebkar și colab. revizuiți atenuarea cardiotoxicității induse de doxorubicină prin extracte de plante și fitochimice ( Hosseini și Sahebkar, 2017 ). În 2018, Yu et al. de asemenea, revizuiți efectele protectoare ale produselor naturale asupra cardiotoxicității cauzate de doxorubicină, fără a afecta eficacitatea sa anticanceroasă ( Yu et al., 2018b ). Sa demonstrat că o injecție cu Dan-Hong de medicament chinezesc ameliorează leziunile miocardice ischemice și îmbunătățesc funcția inimii. Recent, se raportează că această injecție restabilește cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină în celulele H9c2 prin îmbunătățirea metabolismului energetic și reducerea stresului oxidativ (Yi și colab., 2018 ). Amestecul San-Yang-Xue-Dai atenuează cardiotoxicitatea și apoptoza induse de doxorubicină prin inhibarea activării semnalizării p53 și MAPK ( Chen și colab., 2018 ). Cordyceps sinensis fermentat este raportat că atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin inhibarea hipertrofiei miocardice și a leziunilor miocardice, prin reglarea funcției sistolice și a sistemului enzimatic antioxidant și prin îmbunătățirea metabolismului energetic cardiac ( Wu et al., 2018 ). Planta chinezească Salvia miltiorrhiza este folosită ca tratament empiric pentru tulburările cardiovasculare ( Zhou et al., 2012 ). Principalul său compus dietil blechnic inhibă apoptoza indusă de doxorubicină prin inhibarea ROS în celulele H9c2 și cardiomiocitele primare de șobolan (Yu și colab., 2018a ). Curcumina protejează, de asemenea, miocardul împotriva cardiotoxicității induse de doxorubicină în inimile de șoarece și cardiomiocite primare, probabil prin reglarea exprimării 14-3-3γ ( He et al., 2018 ). Saponină dioscina steroizi naturale găsită din abundență în leguminoase și igname, atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin reglarea stresului oxidativ miocardic mediat de miR-140-5p ( Zhao și colab., 2018 ).

Antraciclina provoacă, de asemenea, cardiotoxicitate la pacienții cu cancer. Zhi-Gan-Cao-Tang modificat ameliorează insuficiența cardiacă congestivă indusă de antracicline la un adolescent de 18 ani ( Wu et al., 2015 ). Platycodon grandiflorum este folosit de secole în medicina tradițională chineză pentru a trata bolile cardiovasculare. Poate hrăni Qi -ul și poate ameliora simptome precum palpitațiile, dificultățile de respirație și durerea în piept. Un studiu controlat randomizat dezvăluie că P. grandiflorum are efect cardioprotector la pacienții timpurii cu cancer de sân care urmează chimioterapie pe bază de antracicline ( Hao și colab., 2017 ). Uleiul de in (conținând acid α-linolenic) reduce toxicitatea cardiacă indusă de arsenic la șobolani ( Varghese și colab., 2017). Uleiul de pătrunjel cu acțiuni antioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice este raportat că ameliorează leziunile hepatice și cardiace induse de cisplatină la șobolani ( Abdellatief et al., 2017 ). Extractul îmbogățit cu antociani de afine cu activități antiinflamatorii și antioxidante atenuează cardiotoxicitatea indusă de ciclofosfamidă la șobolani ( Liu și colab., 2015 ). Rubia cordifolia este o plantă medicinală valoroasă în sistemul ayurvedic. Extractul său poate proteja leziunile țesuturilor cardiace induse de ciclofosfamidă ale șobolanilor prin modularea markerilor anti-oxidanți ( Chandrashekar și colab., 2018 ).

Leziunile cardiace cauzate de radioterapie rămân o problemă majoră pentru supraviețuitorii cancerului. Un medicament tradițional chinezesc Sheng-Mai-San este folosit pentru a îmbunătăți sindromul de deficiență de Qi și Yin și are capacitatea de a trata pacienții cu boli cardiace, oboseală și cancer. De asemenea, îmbunătățește funcția inimii și îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei sau radioterapiei ( Lo et al., 2012 ). Sucul de strugu