Arhive etichetă | ciclu celular

Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Abstract

Multiplu mielom (MM) – o malignitate hematologică comună a celulelor plasmatice – reprezintă o rată substanțială a mortalității și morbidității. Datorită apariției unor noi terapii, cum ar fi medicamentele imunomodulatoare (IMiDs), inhibitorii proteazomilor (PI) și anticorpii monoclonali (mAbs), ratele de răspuns au fost crescute, iar supraviețuirea fara boala și supraviețuirea globală au fost ridicate. Cu toate acestea, evenimentele adverse, inclusiv toxicitatea, neuropatia sau recidiva continuă sunt încă probleme. Astfel, este necesară dezvoltarea de medicamente noi care au mai puține efecte secundare și mai eficiente. Această revizuire își propune să recapituleze mecanismele farmacologice anti-MM ale diferitelor fitochimice(plante), elucidând obiectivele lor moleculare. Cuvintele cheie legate de MM și produsele naturale au fost căutate în PUBMED / MEDLINE. S-a raportat că fitochimicalele prezintă o varietate de activități anti-MM, incluzând apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și modularea miRNA. Unele substanțe fitochimice sensibilizează terapiile alopate, cum ar fi dexametazona. De asemenea, există studii clinice cu fitochimicale cum ar fi agaricius blazei murill, curcumina și Neovastat în ceea ce privește tratamentul cu MM.Luate împreună, această recenzie a elucidat și a clasificat dovezile că produsele naturale și compușii lor bioactivi ar putea fi medicamente puternice în tratarea MM.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este neoplasmul celulelor plasmatice, reprezentând până la 10% din neoplasmul hematologic [ 1 ]. Starea actuală a MM este îngrozitoare: perioada mediană de supraviețuire a pacienților cu stadiul III MM este de aproximativ 29 de luni, în timp ce pacienții cu stadiul II și stadiul I MM trăiesc timp de aproximativ 44 și, respectiv, 62 de luni [ 2 ].

1.1. Terapiile actuale alopate cu droguri pentru MM-și limitele lor

Pe măsură ce crește incidența și mortalitatea MM, s-au dezvoltat diferite terapii noi, cum ar fi terapiile de droguri țintite/targhetate (IMiDs, PIs, mAbs etc.), terapii combinate (pe bază de bortezomib, pe bază de lenalidomidă etc.), corticosteroizi, transplantul celular (alogenic autolog), radioterapia și tratamentul cu bifosfonați. Cele mai recente progrese ale terapiilor noi cu medicamente vizate sunt prezentate în cele ce urmează.Medicamentele imunomodulatoare (IMiD) induc apoptoza prin reglarea sistemului imunitar prin modularea activității celulelor T și a producției de citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α și interleukina (IL) -1ß și IL-6 [ 3,4 ] . Thalidomida, prima în dezvoltarea IMiDs, a fost introdusă în 1999 și a fost supusă unor studii in vitro și clinice de fază II, care evaluează atât eficacitatea independentă cât și combinată a talidomidei cu alte medicamente, precum dexametazona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Cu toate acestea, se consideră că talidomida are efecte secundare severe, inclusiv amețeli, somnolență, constipație și slăbiciune musculară …copii nascuti cu defecte…[ 12 ]. Proteazomii sunt de obicei responsabili pentru menținerea homeostaziei celulare prin controlarea proteinelor reglatoare [ 13 ]. Prima generație de inhibitori de proteazomi (PI) include bortezomibul, care a trecut prin diferite studii de fază I-III în ultimele decenii [ 14 , 15 , 16 ]. Cu toate acestea, bortezomibul a fost raportat cu efecte adverse de gradul III, cum ar fi trombocitopenia, oboseala, neuropatia periferică etc. [ 17 ]. Anticorpii monoclonali sunt terapii noi de proteine, denumite odată „gloanțe magice”, ale căror mecanisme se axează în principal pe blocarea legării / semnării ligandului pentru a modifica vitezele de creștere sau pentru a induce apoptoza [ 18 ].Medicamentul cel mai cunoscut pentru MM, daratumumab, este un anticorp monoclonal uman CD38 care generează toxicitate celulară în celulele MM [ 19 ]. Cu toate acestea, s-au raportat reacții adverse grave ale anticorpilor monoclonali licențiați, cum ar fi reacțiile imune (anafilaxie acută, boală serică etc.), cardiotoxicitatea și sindromul de eliberare a citokinelor (SIR) [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

1.2. FItochemicale: O posibilă soluție în depășirea limitărilor terapiilor contemporane?

Deși terapiile noi au extins durata de viață estimată a pacienților cu MM, există preocupări cu privire la efectele secundare cu utilizarea prelungită a medicamentelor. Pe măsură ce cercetătorii au realizat dezavantajele iminente ale chimioterapiilor actuale, s-au concentrat asupra produselor naturale care să înlocuiască terapiile curente. Produsele naturale au avantaje prin aceea că (i) prezintă similaritatea metabolitului, (ii) sunt metaboliți activi de transport și (iii) exprimă niveluri ridicate de biodisponibilitate [ 27 , 28 , 29 ]. Datorită acestor factori, studiile care raportează activitățile puternice ale produselor naturale au crescut în ultimii 30 de ani [ 30 ]. De exemplu, Raimondi și colab. revizuit în jurul a treizeci de compuși naturali care tratau MM, inclusiv compușii naturali, aveau activitate analgezică pentru scopuri de translație clinică [ 31 ]. În acest studiu, produsele naturale, raportate ca efecte anti-MM, sunt colectate și revizuite prin mecanismele lor – apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și reglarea miRNA – și rezultatele studiilor clinice pentru a evalua potențialul dezvoltării viitoare ca anticancer agent.

2. Fitochimice și MM

2.1. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin căi intrinseci / extinse de apoptoză

Apoptoza este un proces fiziologic pentru menținerea homeostaziei celulelor [ 32 ], iar cercetarea farmaceutică contemporană se axează în principal pe utilizarea diferitelor sale mecanisme de acțiune pentru a proiecta medicamente anticanceroase. Există în principal două care reglează apoptoza: căile externe și cele intrinsece [ 32 ] ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-20-02302-g001.jpg

Căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Partea stângă prezintă calea extrinsecă și factorii ei de mediere.Partea dreaptă prezintă calea intrinsecă și mecanismul său de activare. Zona gri în mijloc prezintă zona controversată a proteinelor Bid.

Calele intrinseci sunt controlate în principal de proteinele familiei Bcl-2 ( Figura 2 ). Există în principal două subcategorii; proteinele antiapoptotice (cohorta de subfamilii Bcl-2) și proteinele proapoptotice (cohorta subfamilie Bax și cohorta subfamiliei BH3) [ 33 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g002.jpg

Proteinele familiei Bcl-2. Proteinele familiei Bcl-2 joacă roluri esențiale în procesul de apoptoză. Partea superioară prezintă factori antiapoptotici, în timp ce partea inferioară prezintă factori proapoptotici.

Produsele naturale anti-MM au fost clasificate prin căile lor de mediere: (i) calea intrinsecă ( tabelul 1 ), (ii) calea extrinsecă ( tabelul 2 ) și (iii) căile intrinseci și extrinseci ( tabelul 3 ).

tabelul 1

 produse naturale csre induc o cale apoptotica

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Azorella glabraWedd. (AG) AG extract RPMI8226, SKMM1, MM1S 50 pg / ml; 24, 48 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-2 ↓
34 ]
Coptis chinensisFranch. berberina U266 0, 40, 80, 120, 160 pmol / L; 24 h PUMA / caspaza-3, caspaza-9 ↑
Bcl-2 ↓
35 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilin U266 60 pM; 0, 6, 12, 24 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
Bcl-xL, HDACs ↓
36 , 37 ]
Boswellia serrataSpreng. Acid boswellic U266 50 pmol / L; 4 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
survivin, bcl-xl, bcl-2, Mcl-1 ↓
38 ]
Ligusticum wallichiiFranch. Tetrametilpirazina (TMP) RPMI8226 0, 10, 75, 150, 300 pM; 48 h c-caspaza-3, 8, 9, Bax, eliberarea Cyto c, CHOP, caspaza-12 scindată, GRP78, GRP94, p-PERK, p-eIF2a, IRE1a, ATF6 ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
39 ]
Curcuma longa Linn Curcumina U266, RPMI 8226 10 pM; 24 h c-caspaza-3, -8, c-BID, eliberarea Cyto c ↑ 40 ]
Rheum palmatumLinn Emodin U266, RPMI 8226, IM-9 1, 10, 20, 50, 100 pM / L; 24 h c-caspaza-3, -9 ↑
Mcl-1, JAK2, STAT3 ↓
41 ]
Gardenia jasminoidesJ.Ellis genipină U266 100 pM; 0, 24, 48, 72 h STAT3, c-Src, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclin D1, VEGF ↓ 42 ]
Panax ginsengCAMey. Compusul K (CK) U266 0, 5, 10, 25, 50, 100 pM; 24 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-xL, Bcl-2, supraviețuitor ↓
43 ]
Sophora flavescensAiton Matrine U266, RPMI 8226 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 g / l; 48 h c-caspaza-3, eliberarea cito c, Bax ↑
Bcl-2, MMP ↓
44 ]
Rabdosia rubescens(Hemsl.) H. Hara Oridonin U266, RPMI8226 1, 2 pg / ml; 24 h Mcl-1, Bcl-xL ↓ 45 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 Extracte de flori de granat P.: 1, 10, 50, 100 pg / ml; 48, 72 h,
P. granatum și extracte de frunze: 1, 10, 50, 100, 500 μg / ml;48, 72 h,
MMP ↓ 46 ]
Veratrum grandiflorumLoes resveratrol U266, RPMI 8226 0, 15, 25, 30 pM;24 h Bax, c-caspaza-3 ↑
ciclina D1, cIAP-2, XIAP, survivin, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1 / A1, TRAF2, AKT
47 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi (SB) SB extract U266, NCI-H929 50 g / ml; 48 h p27KIP1, Bax ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
48 ]
Strychnos nux-vomicaL. (SN) Extract de rădăcină SN RPMI 8226 11, 22, 44 mg / ml eliberarea cito C ↑
MMP ↓
49 ]

 calea extrinsecă care induce Apoptoza – produse naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Nigella sativa Linn Thymoquinone MDN, XG-2 10 pM; 24 h CD95 ↑ 50 ]

Tabelul 3

 produse naturale care induc Apoptoza intrinsecă și extrinsecă .

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Aplidium albicans Alipidin U266, MM.1S, MM.1R, U266-LR7 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100 nmol / L; 72 h GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, Smac, c-PARP, c-caspază-3, -7, -8, -9 ↑
MMP, Mcl-1, MMP ↓
51 ]
Blister beetles cantaridina U266, RPMI 8226, IM-9 5 pM; 24 h c-caspaza -3, -9, c-bid, Fas ↑
MMP, Bcl-xL ↓
52 ]
Dolabella auricularia Dolastin U266, RPMI 8226, IM-9 5 nM; 24 h c-caspaza-3, -9, -8, c-bid, Bax ↑
MMP ↓
53 ]
Camellia sinensis (L.) Kuntze EGCG OPM1 10 pM; 72 h Fas, ligand Fas, c-caspaza -4, p63, DAPK ↑ 54 ]

2.1.1. Produsele naturale induc apoptoza intrinsecă

Printre diversele produse naturale care induc apoptoza intrinseca este fractia cloroforma (CHCl3) a Azorella glabra Wedd., Continand polifenoli, flavonoide, terpenoide; indusă de apoptoză prin activarea caspazei-3; scindarea PARP; și reprimarea Bcl-2 în liniile de celule RPMI8226, SKMM1, MM1S și MM [ 34 ].

 Berberina, un alcaloid natural de izochinolină, care este în principal extras din Coptis chinensisFranch., A crescut generația ROS și a prezentat o activitate apoptotică puternică. Berberina a modificat în mod semnificativ miR-21, care vizează proteinele familiei Bcl-2, scăzând astfel expresia Bcl-2 și creșterea PUMA și expresia [c] -caspase-3, -9 [ 35 ]

 Brazilina, derivată din Caesalpinia sappan (L) Todd., A inhibat deacetilazele histonei (HDAC), care sunt enzime care controlează histon acetiltransferazele (HAT) [ 36 ].Scindarea caspazei-3 și PARP a crescut, iar nivelele de expresie ale Bcl-xL și Bcl-2 au fost reprimate, dar nivelul Mcl-1 a ​​rămas neschimbat prin tratamentul cu brazilină [ 37 ].

 Acidul Boswellic (AKBA), derivat de la Boswellia serrata Spreng., A prezentat o activare dependentă de timp a c-caspazei-3, inhibând exprimarea survivinei, Bcl-xL, Bcl-2 și Mcl-1, ~ 12-24 h. De asemenea, s-a examinat scindarea proteinei PARP, sugerând o apoptoză dependentă de caspază-3 [ 38 ].

 CSTMP, un TMP nou proiectat și sintetizat (tetrametilpirazină, extras din Ligusticum wallichii Franch.) Și derivatul de resveratrol, a crescut nivelul de ARNm al Bax și a scăzut nivelul mRNA de Bcl-2, Bcl-xL și caspaza- -8, -9. De asemenea, CSTMP a crescut proteinele legate de stresul ER (CHOP, c-caspaza-12, GRP78, GRP94) după 48 de ore, crescând expresia PERK, eIF2α, IRE1α și ATF6 [ 39 ].

 Curcumina, de la curcuma longa Linn, caspaza-3 activată și -8, a eliberat citocromul C (citocrom C) și, de asemenea, a divizat Bid [ 40 ].

Emodin, de la Rheum palmatum L. , a indus apoptoza prin inhibarea căii JAK2 / STAT3 / Mcl-1. Emodin a inhibat activitatea JAK2 kinazică indusă de IL-6, având ca rezultat activitatea STAT3 diminuată și o scădere a expresiei Mcl-1. De asemenea, nivelele de expresie pro-caspase-3 și -9 au scăzut, dar caspaza-8 nu a fost scindată [ 41 ].

Genipin, un compus activ derivat din Gardenia jasminoides J. Ellis, a suprimat activitatea STAT3 prin reprimarea c-Src și, de asemenea, downregulând genele țintă ale STAT3, incluzând Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclina D1 și VEGF. De asemenea, genipin a prezentat un efect sinergie cu alte medicamente chimioterapeutice, cum ar fi bortezomib, talidomidă și paclitaxel [ 42 ].

Compusul K (CK), de la Panax Ginseng CAMey, a indus apoptoza prin calea STAT3, scăzând nivelele Bcl-xL, Bcl-2 și survivin, precum și scindarea PARP și caspazei-3 [ 43 ].

 Matrina, un alcaloid principal al Sophora flavescens Aiton, a fost examinată cu pierderea potențialului de membrană mitocondrială (MMP sau Δψm), determinând eliberarea citoclorului C de la mitocondrii la citozol, însoțirea scăderii Bcl-2 și creșterea Bax, rezultând în caspaza-3 activare [ 44 ].

Oridonin, un diterpenoid natural extras din Rabdosia rubescens (Hemsl.) H.Hara, a redus în principal expresia Mcl-1 și Bcl-xL, dar nivelul Bcl-2 a rămas neschimbat [ 45 ].

Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., a inhibat MMP, determinând astfel apoptoza [ 46 ].

Resveratrol, de la Veratrum grandiflorum L., a arătat o reglare a nivelului de ciclin D1, cIAP-2, XIAP, supraviețuitor, Bcl-2 și Bcl-xL, precum și creșterea Bax. Resveratrolul a prezentat de asemenea scăderea Bfl-1 / A1 și TRAF2, care sunt controlate de NF-κB, determinând downregulationul Akt [ 47 ].

 Scutellaria baicalensis Geogi (SB) extrage expresia crescută a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclină (CDKI) p27 KIP1 , dar CDKI p21 WAF1 a rămas neschimbată. De asemenea, sa observat leziuni mitocondriale, împreună cu o scădere a nivelului p53, ceea ce a dus la o creștere a Bax și scăderea Bcl-2 și Bcl-xL [ 48 ].

 Extrasul SN, derivat din Strychnos nux-vomica L., a suprimat MMP, ducând la eliberarea citotoxinei C în citozol, determinând astfel apoptoza [ 49 ].

2.1.2. Produse fitochimice mediate prin căi extinse

Compusul fitochimic tiochinonă (TQ) – un compus fitochimic găsit în Nigella sativa Linn – a crescut în mod excepțional nivelul de exprimare a suprafeței CD95, în timp ce scăderea expresiei CD95 citoplasmatice indică faptul că TQ afișează efectul prin mutarea CD95 intracelulară pe suprafața celulei fără de novo Sinteza proteinelor CD95 [ 50 ].

2.1.3. Phytochemicals mediat prin ambele căi intrinseci și extrinseci

Alipidina – o depsipeptidă ciclică extrasă din apoptoza indusă de Aplidium albicans prin reglarea căii intrinseci și a prezentat pierderi în MMP, ceea ce duce la o scădere a nivelului de Mcl-1. Mediate prin calea extrinsică, s-au examinat reglarea în sus a GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, împreună cu clivajul PARP, caspaza-3, -7, -8 și -9 și translocarea Fas / CD95 în lipide plute [ 51 ].

Cantharidina, un derivat al gândacilor cu blistere , a prezentat trei efecte principale: (1) pierderea MMP și activarea caspazei -3 și -9 au fost mediate prin calea intrinsecă; (2) creșterea Fas și scindarea proteinei bid au fost mediate de calea extrinsecă; și (3) reglarea în jos a Bcl-xL sa datorat modificării căii STAT3 [ 52 ].

De asemenea, dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a indus pierderea în MMP, care a activat caspaza -3, -9 și -8. În plus, sa observat scindarea proteinei bid și activarea proteinei Bax. În plus, apoptoza indusă de dolastatină a fost determinată prin calea Fas (CD95) / Fas-L (CD95-L) [ 53 ]

.Epigallocatechin-3-galatul (EGCG), un polifenol extras din Camellia sinensis (L.) Kuntze, a activat proteina p63 (proteina asemănătoare cu p53 implicată în apoptoză) și expresia crescută a protein kinazei 2 (DAPK2) , Fas, ligandul Fas și caspaza-4 [ 54 ].

2.2. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin stoparea ciclului celular

Ciclul celular de mamifere constă în principal din patru faze – G1, S, G2 și M – și, în mod excepțional, faza G0, pentru odihnă, celulele neproliferative din corpul nostru. Întreruperea ciclului celular este indusă în principal de punctele de control care există în diferite puncte ale ciclului celular. Întreruperea ciclului celular și apoptoza sunt strâns legate, deoarece celulele care nu pot fi complet reparate însoțesc de obicei moartea celulară programată [ 55 ].

În stoparea ciclului celular, punctele de control joacă un rol crucial în garantarea faptului că celula a finalizat procedurile necesare pentru fiecare fază ( Figura 3 ). Există în principal patru puncte de control în ciclul celular care reglează întregul ciclu. În primul rând, punctul de control G1 / S blochează celulele a căror ADN a fost deteriorat. În al doilea rând, punctul de control intra-S blochează celulele care au fost afectate de stresul genotoxic, dar dacă este întârziată, întârzierea este doar tranzitorie, în comparație cu alte puncte de control. În al treilea rând, punctul de control al fazei G2 / M blochează intrarea în faza M dacă replicarea ADN este incompletă. În cele din urmă, punctul de control al arborelui blochează intrarea în anafază a fazei M dacă cromatidele nu sunt aliniate la axul mitotic [ 56 , 57 , 58 , 59 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g003.jpg

Punctele de control ale ciclului celular care determină stoparea ciclului celular. Trei puncte din ciclul celular sunt de obicei determinate pentru creșterea normală a celulelor. La punctul de control al celulei G1, atunci când se observă deteriorarea ADN, celula se transformă automat în starea G0 (stare de repaus), oprind astfel creșterea celulei. La punctul de control al celulei G2, se observă dimensiunea celulei și se analizează replicarea ADN-ului. Când oricare dintre aceste procese nu este încă completă sau eronată, este indusă stoparea ciclului celular. La punctul de control al ansamblului fusului, se examinează dacă cromozomii sunt atașați la fus.

 

Există agenți complexi care reglează căile de control ale punctelor de oprire a ciclului celular, dar în această revizuire ne-am concentrat pe punctele de control care au fost inhibate de produsele naturale.Produsele derivate din medicamente naturale au prezentat acumularea de celule celulare în diferite stadii ale ciclului celular, determinând astfel moartea celulelor ( Tabelul 4 ).

Aplidina, din Aplidium albicans , prezintă o creștere a procentului de celule în faza G2-M. De asemenea, acumularea evidentă de sub-G0 a fost observată la celulele tratate cu doze mai mari de Aplidin. Acest lucru sugerează că Aplidina blochează proliferarea celulelor MM, precum și că induce moartea celulară [ 51 ].

Dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a exprimat o scădere a celulelor în faza G1 și o acumulare de celule în faza G2 / M. De asemenea, a fost observată o creștere a numărului de celule hipodiploide, ceea ce indică faptul că dolastatinul prezintă apoptoză asociată apariției ciclului celular G2 / M [ 53 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. f. a manifestat o creștere a celulelor de fază G0 / G1, precum și o scădere a fazei S, în timp ce celulele în faza G2 / M au rămas constante. De asemenea, s-a observat că concentrațiile mai mari ar putea prezenta acumularea celulelor de fază G0 / G1 la perioade mai scurte [ 60 ].

Brazilina, izolată din Caesalpinia sappan (L.) Tod., Prezintă o stopare a ciclului celular la faza G2 / M. Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., induce întreruperea ciclului celular G2 / M și S. Extractele de concediu au indus stoparea ciclului celular de 59% în faza G2 / M, dar populația de celule cu fază S a rămas neschimbată. Extractul de floare a provocat întreruperea ciclului celular de 62% în faza G2 / M, însoțind oprirea ciclului celular de 8,6% în faza S [ 46 ].

Tabelul 4

Întreruperea ciclului celular prin inducerea produselor naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Eficacitate Referințe
Aplidium albicans Alipidina MM.1S, MM.1R MM.1S: 10 nmol / L;MM.1R: 1 nmol / L G2 / M oprirea fazei 51 ]
Dolabella auricularia Dolastina RPMI8226 0-5 nM; 24 h G2 / M oprirea fazei 53 ]
Tripterygium wilfordiiHook. f. Triptolida RPMI8226 0, 40, 80, 160 nmol / L timp de 24 ore G2 / M oprirea fazei 60 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilina U266 60 pM; 6, 12, 24 h G2 / M oprirea fazei 37 ]
Boswellia serrata Roxb.ex Colebr. Acid boswellic U266, MM.1S 50 pmol / l; 24 h G2 / M oprirea fazei 38 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 100, 250 pg / ml; 24 h Faza G2 / M, oprirea fazei S 46 ]

2.3. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin antiangiogeneză

Angiogeneza a fost binecunoscută ca indicator al tumorigenezei în care se formează noi vase de sânge în timpul procesului, asigurându-se că tumora primește suficiente cantități de sânge [ 61 ]. Cea mai recentă analiză a mecanismelor de angiogeneză afirmă că există în mare parte două regulatori legați de activitatea angiogenă. Regulatorii pozitivi ai angiogenezei se referă la factorii care promovează angiogeneza, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din plachete (PDGF), factorul de creștere fibroblast (FGF), factorul de creștere epidermal (EGF) ), metaloproteinazele matriceale (MMP), TNF, angiopoietinele (Ang-1) și receptorul urokinazei (uPAR) ( Figura 4 ). Mai ales, VEGF are o importanță semnificativă deoarece promovează angiogeneza în diferite tumori, inflamație și vindecare la răni. VEGF are regulatori de expresie diferiți, cum ar fi hipoxia și citokinele [ 62 ]. Există regulatori negativi ai angiogenezei – adesea numiți inhibitori de angiogeneză – care sunt fie endogeni, fie sintetici.Exemple pentru inhibitorii endogeni de angiogeneză includ interferonul, interleukinele și inhibitorii de țesut ai MMP, angiostatinei și endostatinei. Antagoniștii angiogenezei sintetice se referă la angiogeneza efectuată de medicamente [ 63 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g004.jpg

Mecanisme de angiogeneză. Factorii de creștere angiogenici induc angiogeneza în celulele tumorale. Acest mecanism este, de obicei, mediat de factori cum ar fi VEGF (factorul de creștere endotelial vascular), MMP (matrix metaloproteinaza), uPAR (receptorul urokinazei), Ang-1 (angiopoietina-1) factor de creștere derivat), FGF (factor de creștere fibroblast) și EGF (factor de creștere epidermal). Aceasta duce la formarea tuburilor.Totuși, în timpul acestor procese, apar diverse inhibiții, cum ar fi inhibarea legării receptorului și inhibarea extracelulară. Acestea conduc la inhibarea angiogenezei sau, așa cum se menționează în această revizuire, „antiangiogeneză”.

Angiogeneza în afecțiunile maligne hematologice sa crezut odată ca contribuind doar trivial la tumorigeneză, dar cercetările recente au demonstrat altceva. Vasculatura măduvei osoase (BM) a fost observată frecvent la pacienții cu cancer hematologic. Prin urmare, vasculatura BM este considerată ca un indicator major în detectarea diferitelor afecțiuni hematologice, prin faptul că o creștere a densității vascularizării BM indică de obicei inducerea angiogenezei [ 64 ]. Deși au fost studiate temeinic mecanismele moleculare din spatele angiogenezei în „tumori lichide”, s-au cercetat produsele naturale care prezintă activitate anti-MM prin inhibarea parametrilor angiogenici ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5

Angiogeneza inhibă produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Brucea javanica(L.) Merr. Bruceantina (bct) Celulele RPMI 8226, MM-CSC (celule stem canceroase) 0, 25, 50, 100 nM; 24 h Mecanismul N / A 65 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi Wogonina U266
RPMI 8226
(in vitro): 20, 40, 80 pM; 24 h
(in vivo): 0, 40, 80 mg / kg (injecție iv); 24 h
<in vitro> VEGF, c-Myc, HIF-1a ↓
<in vivo> c-Myc, HIF-1a, VHL, VEGF ↓
66 ]
Citrus paradisMacfad. Bergamottina U266 100 pM; 0, 6, 12, 24 h COD-X, VEGF, ciclină D1, IAP-1, Bcl-2, Bcl-xL ↓ 67 ]
Solenopsis invictaBuren Solenopsina
A
(in vitro) proliferarea celulelor SVR
(in vivo) model de zebră
(in vitro) 0, 1, 3, 6 pg / ml; 48 h
(in vivo) 6 pg / ml; durata N / A
Akt ↓, FOXO1a ↓ 68 ]
Carpobrotus edulis (L.) NEBr. Rutina-Zinc (II) Complexul Flavonoid-Metal RPMI8226 17,2-275,6 pM;24 h Caspase-3, Caspase-8 ↑
VEGF, ciclina D1 ↓
69 ]
Artemisia annua Linn. artesunate RPMI8226 3, 6 și 12 pmol / L; 48 h Mecanismul N / A 70 ]

Bruceantina, derivată din Brucea javanica , a fost examinată pentru a reduce toți parametrii angiogenici, incluzând lungimea totală a ramificației, lungimea totală a segmentului, numărul de joncțiuni de ancorare, ramurile, segmentele, joncțiunile și nodurile. Modificările semnificative au fost induse la 12,5-50 nM [ 65].

Wogonina, un monoflavon activ în Scutellaria baicalensis Georgi, a fost utilizat în ambele setări experimentale in vitro și in vivo. În experimentele in vitro, atât nivelurile de proteină, cât și de mRNA de exprimare a VEGF au fost reduse. Mai mult, expresia c-Myc și HIF-1a la niveluri de proteine ​​au fost reduse. În experimentele in vivo, nivelele de expresie ale c-Myc, HIF-1a, VHL și VEGF au fost observate la șoareci. Wogonin a prezentat activitate anti-MM fără a afecta funcțiile fiziologice ale organelor vitale.Mai mult, terapia combinată cu bortezomib și lenalidomidă a determinat o reprimare suplimentară a MM [ 66 ].

 Bergamottina, un furanocumarin natural derivat din grapefruit, prezintă proprietăți puternice antiangiogenice care reglează nivelurile produșilor genetici reglementați de STAT3, de exemplu COX-2, VEGF, ciclin D1, survivin, IAP-1, BCL-2 și Bcl- 67 ].

Solenopsina A, un alcaloid primar de la focul de furnici Solenopsis invicta Buren, a arătat efecte antiangiogenice în setările in vitro și in vivo. Având în vedere că solenopsina A a prezentat activități antiangiogenice în experimente in vitro, proba de proliferare a arătat că solenopsina A a inhibat proliferarea celulelor și nivelurile Akt descrescătoare. Deoarece Akt are legătură cu apoptoza și angiogeneza, aceasta conduce la o examinare ulterioară în experimentele in vivo.Studiile in vivo au arătat că solenopsina A inhibă angiogeneza embrionară în modelele de zebră. Distinct față de alte examinări de angiogeneză, vasele vasculogene (aorta dorsală și vena cardinală posterioară) s-au format adecvat în embrionii zebrafish tratați cu solenopsină. Acest lucru sugerează că solenopsina poate întârzia precursorii angiogenici sau varza să ajungă la țintă [ 68 ].

Complexul flavonoidic routina -zinc (II), derivat din Carpobrotus edulis (L.) NEBr, scade nivelele de exprimare ale VEGF și ciclinei D1, în timp ce reglează în sus nivelurile de exprimare a genotipului de caspază -3 și -8 [ 69 ].

Artesunate, o lactonă sesquiterpenică izolată din Artemisia annua Linn, prezintă activități angioenice atât în ​​teste in vitro, cât și in vivo. Când au fost tratați cu artesunat, numărul de celule endoteliale vasculare a scăzut, împreună cu migrarea HUVEC. În testele in vitro, densitatea germenilor vasculare a scăzut, ceea ce a fost paralel cu scăderea numărului mediu de vase examinate în analizele in vivo [ 70 ].

2.4. Efectele anti-MM ale produselor naturale prin regulamentul miRNA

MiRNAs, moleculele scurte de ARN care se leagă de ARNm, sunt raportate că reglează o treime din gene în genele umane. Diverse activități biologice cum ar fi metabolismul, diferențierea și creșterea sunt legate de funcțiile miRNA și multe dintre ele au fost raportate că joacă anumite roluri în multe boli umane, inclusiv în cancerul [ 71 ]. Am colectat două categorii de miRNA care se corelează cu cele două căi pe care le-am tratat în această revizuire, cu ajutorul celei mai actualizate recenzii disponibile cu privire la miRNA și mecanismele celulare [ 72 ]. În primul rând, în legătură cu calea IL-6 / STAT3, reglarea în sus a miR-21 inițiază activarea căilor IL-6, JAK și STAT3, care la rândul său declanșează genele anti-apoptotice Bcl-xL, Mcl-1 și c-Myc , 74 ]. Deviația miR-21 a fost considerată a fi un indicator major al unui debut precoce al MM [ 75 ]. De asemenea, supraexpresia miR-20a a demonstrat că reglează în jos reglarea genelor apoptotice BIM și SOCS-1, care a fost examinată ca fiind un regulator negativ al căii IL-6 / STAT3 [ 76 ].

În al doilea rând, miARN-urile legate de calea legată de gena p53 au fost considerate ca potențiale ținte terapeutice în MM, deoarece acestea se corelează cu calea p53 [ 77 ]. S-a observat că reglarea în jos a p53 duce la scăderea proteinei asociate cu stoparea ciclului celular (p21, GADD45A etc.), proteinele asociate apoptozei (Bax, PUMA, etc.), în timp ce promovează angiogeneza (TSP1, maspin) . MiR-196b a determinat stoparea ciclului celular la faza G1 / S [ 80 ], iar miR-215 a reprimat direct ținta transcripțională a p53 [ 77 , 81 ]. Mai mult, miR-150-5p a fost o țintă potențială de supraviețuire [ 82 ] și, de asemenea, a raportat că induce producerea VEGF și creșterea tumorii prin angiogeneză [ 83 ].

Corelația directă între miRNA și MM a fost observată cel mai bine în relațiile cu micromediul măduvei osoase (BMM) [ 84 ]. Diverse cercetări s-au axat pe determinarea nivelurilor de miRNA în setările MM.MiR-29b a fost examinat pentru a reduce creșterea și a induce apoptoza în celulele MM, vizând proteine ​​cum ar fi Mcl-1 [ 77 , 85 ]. MiR-34a este examinată pentru a viza Bcl-2, determinând inhibarea creșterii și apoptoza în celulele MM [ 86 ]. De asemenea, miR-92a și miR-125a-5p vizează VEGF și respectiv p53 [ 87 , 88 ]. MiRNA au jucat roluri semnificative în definirea mecanismelor din spatele progresiei tumorii și continuarea cercetărilor asupra relației dintre anumite miRNA și MM. Studii anterioare au fost raportate despre produsele naturale care s-au dovedit a controla nivelele miRNA, inducând activitate anti-MM ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

miRNA care reglementează produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Coptis chinensis Franch berberina U226, RPMI 8266 40, 80, 120, 160 pmol / L 24, 48, 72 h miR-21, miR-17-92, miR-99a-125b, miR-106-25 ↓ 35 , 89 , 90 ]
Tripterygium wilfordiiHook. F (TWHF) Triptolida MM.1S 2,5-40 ng / ml; 24 h miR142-5p / miR181a ↓ 91 ]

Berberina, un alcaloid natural derivat din chineza Coptis , reglează nivelul miR-21 prin căile IL-6 / STAT3 și upregulează expresia moarte celulară programată 4 (PCDC4), care la rândul său suprimă calea p53 [ 35 , 89 ]. Un alt mecanism al berberinei este prin inhibarea translocării nucleare NF-kB, prin metilarea lizinei mediată de Set9. Aceasta are ca rezultat un nivel redus al miR-21 și Bcl-2, ceea ce duce la generarea ROS și apoptoza [ 35 ]. În plus, berberina inhibă proliferarea celulelor MM prin scăderea nivelurilor mișcărilor miR-17-92, miR-99a-125b și miR-106-25 etc., cunoscute ca onco-miR în MM [ 90 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. F., scade semnificativ nivelurile de miR-142-5p și miR181a, inhibând în mod eficient receptorii glucocorticoizi (GR). De asemenea, s-a dovedit o combinație eficientă de triptolid cu combinația de dexametazonă [ 91 ].

Deși cercetările actuale pentru ținte noi care vizează țintele țintă ale expresiei miRNA se desfășoară pe scară largă, experimentele in vitro și in vivo privind efectele medicamentelor derivate din produse naturale asupra expresiei miRNA sunt rare. Dintre toate cercetările asupra produselor naturale, cercetarea miRNA ar trebui să fie revigorată.

2.5. Studiile clinice ale produselor naturale pe MM

Studiile clinice prezintă o valoare semnificativă în testarea unui medicament anticanceros potențial, deoarece acesta oferă confirmarea finală de aplicare a acestuia la setările clinice. Am studiat cu atenție toate studiile clinice care au fost enumerate pe www.ClinicalTrials.gov și au trecut studiile, după cum se menționează mai jos ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

Studiile clinice ale produselor naturale despre MM.

Sursă Compus Fază pacienţii stare Numărul Nct Referințe
Agaricus blazeiMurrill Extractul Agaricus blazei II 33 terminat NCT00970021 92 , 93 , 94 ]
Curcuma longa Linn Curcumina (derivat diferoilmetan) studiu pilot 33 terminat NCT00113841 40 ]
cartilaj de rechin Neovastat (AE-941) II 125 terminat NCT00022282 95 ]

Primul studiu clinic (număr de studiu clinic: NCT00970021 ) scopul cercetării proprietăților clinice ale Agaricus blazei Murrill (ABM) (un extract de ciuperci demonstrat a prezenta o activitate puternică a antimielomului în modelele de șoarece [ 93 ]) a fost stabilit pentru a examina efectele ABM ca tratament suplimentar în plus față de chimioterapia normală. Quadrupla mascare a fost făcută pentru participanți, furnizori de îngrijire, anchetatori și evaluatori de rezultate. Cu excepția celor care s-au retras din studiu, au fost înscriși în studiu, la toate sexele, în total 33 de pacienți (16 în grupul de tratament ABM și 17 în grupul placebo). Intervenția a fost implementată în următoarea metodă; pacienții au fost repartizați aleatoriu în două grupe și fiecare grup a fost prescris câte 60 ml de extract de agaricus sau placebo (în funcție de grupuri) o dată pe zi de la începutul terapiei de mobilizare a celulelor stem până la o săptămână după terminarea aplasiei după chimioterapie, o doză mare de melfalan . Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul agaricus și 47,4 luni în grupul placebo. Rezultatul a fost evaluat în principal de nivelurile de citokine din ser.  niveluri ale serului , IL-1ra, IL-5 și IL-7 ale bolnavilor tratati cu ABM  au crescut semnificativ.Chemokina proinflamatorie MCP-1 a fost reglată în jos în grupul tratat cu ABM. Dar o dificultate majoră în examinarea rezultatelor acestui studiu a apărut datorită compoziției ABM, iar mecanismul estimat este neclar. Se crede că fitocomplexul de polizaharide contribuie la demonstrarea proprietăților sale imunomodulatoare și a celor anticanceroase și, deși studiile clinice au fost pozitive în rezultatele sale, au existat preocupări cu privire la agaritina (estimată a fi conținută în ABM), o substanță carcinogenă și toxică binecunoscută . Studiile clinice privind toxicitatea potențială a ABM ar trebui inițiate pentru a examina pe deplin proprietățile clinice ale ABM [  92 , 94 ].

Cel de-al doilea studiu completat (numărul studiului clinic: NCT00113841 ) curcumina sau fără bioperină la pacienții cu MM.Principalele obiective au fost (i) de a evalua dacă curcumina a prezentat activitate anti-MM singură sau cu bioperină, (ii) a investiga parametrii farmacologici ai curcuminei și a determina efectul bioperinei asupra curcuminei în tratamente combinate și (iii) modificarea NF – nivelurile de proteine ​​βB și gene asociate la pacienții tratați cu curcumină în monoterapie sau cu bioperină. Acest studiu a fost un studiu deschis, randomizat, pilot. Un total de 33 de pacienți (9 pacienți au fost excluși din cauza eșecului de screening) au fost înscriși în acest studiu (pacienți tratați cu curcumină: 16; curcumină cu pacienți tratați cu bioperină: 17), și ambele sexe au fost incluse. Studiul începe cu șase pacienți în total, trei pacienți din fiecare braț (curcumina singură sau cu bioperină). După înscrierea la fiecare șase pacienți, va fi inclus un nou grup de pacienți, cu o doză mai mare la fiecare nivel.Doza inițială începe cu 2 g de curcumină (5 g bioperină) pe zi. Evaluarea și examinarea fizică au fost efectuate la fiecare patru săptămâni. Rezultatele au fost măsurate în schimbarea procentuală a exprimării proteinei NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la momentul inițial până la patru săptămâni de tratament. Rezultatele  au fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Grupul anterior a prezentat o scădere a expresiei proteinei NF-kB în PBMC cu 21%, în timp ce ultimul grup a prezentat o scădere cu 37% (Rezultatele rau fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Acest lucru sugerează că tratamentul medicamentos care utilizează curcumina cu bioperină are o importanță semnificativă în tratarea MM prin reglarea NF-kB. (THERACURMIN)

Cel de-al treilea studiu complet (numărul studiului clinic: NCT00022282 ) a investigat efectul AE-941, care este extract de cartilagiu rechin, cunoscut mai des sub numele de Neovastat, la pacienții cu MM recidivat sau refractar. Acesta a fost un studiu de fază II, multicentric, cu un singur braț deschis, cu obiectivul de a (i) testarea siguranței AE-941 și (ii) determinarea / verificarea duratei ratelor de răspuns tumoral. Un total de 125 de pacienți au fost înscriși în acest studiu, iar AE-941 a fost prescris de două ori pe zi, 240 ml pe zi. Data de finalizare primară a fost martie 2007, însă nu au fost actualizate rezultatele studiului [ 95 ].

Cele trei studii clinice arată că produsele naturale au o semnificație amplă de a deveni medicamente terapeutice potențiale în setările clinice. Deși cazurile sunt puține, au arătat rezultate semnificative, cerând necesitatea efectuării mai multor încercări în viitor. Dar, deoarece medicamentele menționate mai sus au fost studiate în principal în studii de fază II, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a reconfirma siguranța și eficacitatea maximă.

3. Discuție

Produsele naturale au o istorie îndelungată în căutarea oamenilor de a vindeca bolile, iar în ultimele decenii interesul cercetătorului a crescut datorită limitărilor tratamentelor convenționale și eficacității medicamentelor derivate din produsul natural [ 96 ]. Aceste tendințe actuale sunt deosebit de importante în combaterea cancerului în general, și în special MM, din cauza îngrozitorului său aspect. De fapt, echipa noastră a raportat în mod constant produsele naturale anti-MM , cum ar fi brazilina [ 37 ], β-sitosterol [ 97 ], Salvia miltiorrhiza extract cu etanol [ 98 ], și Cnidium officinale extract etanol Makino [ 99]. Incidența pacienților cu SM nou diagnosticat este de aproximativ 14.000 de cazuri în fiecare an, numai în Statele Unite, iar cauzele MM rămân în continuare necunoscute [ 100 ]. Nu este doar o problemă recent diagnosticată cu MM, dar și MM recidivantă sau refractară, deoarece MM ar putea să se repete pe termen lung. În fața acestor eșecuri și în conformitate cu tendința actuală, produsele fitochimice sunt cu siguranță o zonă promițătoare pentru cercetători. Astfel, această revizuire sa axat în principal pe mecanismele terapeutice de bază ale fitochimicalelor în MM. Phytochemicale au prezentat activități anti-MM prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, inhibarea angiogenezei, modularea miRNAs, sensibilizarea terapiilor alopate [ 101 ].

În cursul acestei analize, am colectat date din studiile anterioare și am analizat eficacitatea medicamentelor. În primul rând, ne-am concentrat asupra dozării medicamentului utilizat în fiecare experiment. În cercetarea mecanismului apoptotic al produselor naturale, experimente care folosesc doze mai mari de 100 μmol / L ar fi trebuit să aibă un grup de control pentru a garanta siguranța în liniile celulare normale. Cu toate acestea, liniile celulare normale nu au fost testate în niciunul dintre experimentele care au utilizat doze foarte mari.

De asemenea, experimentele care au investigat efectele antiangiogenice ale produselor naturale ar fi trebuit să testeze citotoxicitatea medicamentelor pe liniile de celule canceroase pentru a se asigura că efectele antiangiogenice nu au fost induse de efectele citotoxice ale produselor naturale. Efectul antiangiogenic se referă la lipsa celulelor canceroase în proliferarea vaselor de sânge prin depleția oxigenului etc. Cu toate acestea, fără teste de citotoxicitate, nu se poate confirma dacă efectele se datorează efectelor angiogenice sau efectelor citotoxice.

Cu toate acestea, experimentele care cuplează experimente in vitro și in vivo pot fi evaluate foarte mult, deoarece majoritatea experimentelor au fost efectuate numai in vitro [ 64 , 66 ]. Pentru a determina eficacitatea și siguranța medicamentelor nu numai pe linii celulare, ci și pe modele animale, experimentele in vivo sunt esențiale. Cu toate acestea, se pare că există o serie de cercetări care au concluzii de încredere insuficiente. De exemplu, studiile care au utilizat extracte ca medicamente de testare ar fi trebuit să facă analize asupra componentelor extractului prin metode precum HPLC, deoarece extractele au tendința de a varia în componentele sale prin modul în care medicamentele sunt eșantionate. Numai hârtia cu extract de rădăcină SN a determinat amprenta chimică a medicamentului utilizat utilizând analiza spectrală a LC [ 47]. Verificarea componentelor medicamentelor utilizate în experiment este crucială, deoarece cuantificarea pare a fi o provocare majoră în cercetarea privind medicamentele derivate din produse naturale.

Studiile recente au demonstrat că modificările epigenetice joacă un rol semnificativ în inițierea și progresia cancerului, care includ metilarea ARN necodificată [ 102 ]. Anticorpii ARN scurt și lung care nu au fost codificați au fost raportate în cazurile de cancer, incluzând MM. Amodio și colab. (MALAT1) în cancerul pulmonar nemetal celular, cancerul de sân, carcinomul hepatocelular, cancerul ovarian, cancerul de col uterin, limfomul și liniile celulare MM [ 103 , 104 ]. În plus, microARN-urile oncogene (miRNAs), incluzând miR-21 și miR-17-92, au fost raportate potențialul lor de țintire terapeutică în terapiile MM [ 105106 ].

În această revizuire, ne-am ocupat doar de produse naturale care prezintă efecte anti-MM puternice. Cu toate acestea, ar trebui să fie prudență, deoarece nu toate produsele naturale sunt sigure. Există câteva produse naturale care au prezentat efecte secundare în setările experimentale. De exemplu, alcaloidele vinca, derivate din planta roz periwinkle Catharanthus roseus G. Don, prezintă efecte hipoglicemice și citotoxice, dar au toxicitate limitatoare a dozei, cum ar fi neutropenia [ 107 ]. De asemenea, s-a raportat că antraciclina derivată din Streptomyces peucetius prezintă cardiotoxicitate la pacienți [ 108]. Luând în considerare aceste fapte, medicii trebuie să aibă precauție în studiile clinice care testează produsele naturale. În prezent, datele acumulate din studiile in vitro oferă o platformă generoasă pentru cercetări ulterioare asupra compușilor naturali ca potențiale ținte terapeutice în MM. Studiile mai avansate pe modele animale sunt esențiale pentru a valorifica informațiile disponibile în prezent privind mecanismul de acțiune. Scăderea studiilor in vivo și clinice, împreună cu efectele pozitive documentate de investigația in vitro, reprezintă un stimulent puternic pentru continuarea unei activități semnificative în acest domeniu al cercetării privind cancerul.

4. Materiale și metode

Studiile privind efectul produsului natural asupra MM au fost colectate de la PUBMED / MEDLINE ( www.ncbi.nlm.gov/pubmed ) și Google Scholar ( http://scholar.google.com ). Au fost folosite cuvintele cheie „mielom multiplu și produse naturale”, „mielom multiplu și ierburi” și „mielom multiplu și produse marine”. Criterii: (1) cercetări bazate pe linii celulare / studii clinice care au fost efectuate pe linii de celule MM umane sau pe pacienți cu mielom multiplu uman, (2) cercetări care au avut date fiabile de analiză statistică ( p– valori mai mici de 0,05) și (3) cercetări care nu au fost deranjate de rapoartele sau experimentele ulterioare. Datele colectate au fost apoi clasificate în cinci categorii principale prin mecanismele lor de acțiune și aplicarea lor clinică: (i) apoptoza, (ii) stoparea ciclului celular, (iii) antiangiogeneza, (iv) reglementarea micro ARN și (v) studiile clinice. Această analiză sa axat pe mecanismele fiziologice sau patologice de bază ale fiecărei categorii. Numele de familie ale produselor naturale au fost importate dintr-o sursă sigură ( http://www.theplantlist.org/ ). Compușii derivați din produse naturale și structurile chimice menționate în studiul MM au fost verificate de la site-ul NCBI PubChem ( http://www.ncbi.nlm.gov/pccompound) pentru informații exacte. Structurile chimice ale compușilor au fost ilustrate în figura 5 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g005.jpg

Structurile chimice ale produselor fitochimice care au demonstrat eficacități anti-MM in vitro.

5. Concluzii

În tendința actuală în care produsele fitochimice dobândesc interes în societatea medicală și farmaceutică. Această revizuire a rezumat și a clasificat toate studiile efectuate asupra fitochimicale împotriva MM, cu scopul de a stabili o imagine concisă asupra tendinței actuale și a perspectivelor viitoare de cercetare. În viitor, ar trebui introduse evaluări suplimentare vizând măsurarea amplorii și potenței medicamentelor derivate din produse naturale.

Abrevieri

MM Mielom multiplu
IMiDs medicamente imunomodulatoare
PIs proteazomi inhibitori
IMWG Grupul de lucru multiplu mielom multiplu
CRS sindromul de eliberare a citokinelor
FADD Fas asociat cu moartea
ROS Specii reactive de oxigen
HDAC histone deacetilaze
HAT histone acetiltransferaze
TMP tetramethylpyrazine
CK Compusul K
SB Scutellaria baicalensis
TQ Thymoquinone
EGCG Epigallocatechin-3-galat
DAPK2 asociate cu moartea protein kinazei 2
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
PDGF factor de creștere derivat din plachete
FGF factor de creștere fibroblast
EGF factorul de creștere epidermică
TGFp transformarea factorului de creștere beta
MMPs matrice metaloproteinazei
TNF factor de necroză tumorală
Ang-1 angiopoietine
uPAR receptorul urokinazei
BM măduvă osoasă
BMM micromediul măduvei osoase
PCDC4 moartea celulelor programate 4
GR glucocorticoizi
ABM Agaricus blazei Murrill
PBMC- celulele mononucleare din sângele periferic
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2019 mai; 20 (9): 2302.
Publicat online 2019 Mai 9. doi: 10.3390 / ijms20092302
PMCID: PMC6539572
PMID: 31075954
Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu
Beomku Kang , 1 Hyunmin Park , 2 și Bonglee Kim 1, 2, *

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, vizualizare și scriere – pregătire originală, BK (Beomku Kang); Curățarea și supravegherea datelor, HP; Scriere-revizuire și editare și finanțare de achiziție, BK (Bonglee Kim).

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de programul (2018) URP al Colegiului de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee; Programul de cercetare științifică de bază prin intermediul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF), finanțat de Ministerul Educației (NRF-2016R1D1A1B03933656).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Agarwal A., Ghobrial IM, Ghobrial I., Ghobrial IM Gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu smălțuitor: O analiză a înțelegerii actuale a epidemiologiei, biologiei, stratificării riscurilor și managementului bolii precursoare a mielomului. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 985-994. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2922. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR În revizuirea a 1027 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003;78 : 21-33. doi: 10.4065 / 78.1.21. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Lichtenstein A., Tu Y., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibă apoptoza celulelor plasmelor maligne. Cell. Immunol. 1995; 162 : 248-255. doi: 10.1006 / cimm.1995.1076. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Neben K., Moehler T., Benner A., ​​Kraemer A., ​​Egerer G., Ho AD, Goldschmidt H. Efectul dependent de doză al talidomidei asupra supraviețuirii globale în mielomul multiplu recurent. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3377-3382. PubMed ] Google Scholar ]
5. Hus M., Dmoszynska A., Soroka-Wojtaszko M., Jawniak D., Legiec W., Ciepnuch H., Hellmann A., Wolska-Smolen T., Skotnicki A., Manko J. Tratamentul cu Thalidomide de rezistente sau recidivat pacienți cu mielom multiplu. Haematologica. 2001; 86 : 404-408. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu KL, Helgason HH, van der Holt B., Wijermans PW, Lokhorst HM, Smit W., Sonneveld P. Analiza eficacității și toxicității talidomidei la 122 de pacienți cu mielom multiplu: Răspunsul plasmacytomaturilor țesuturilor moi. Leucemie. 2005; 19 : 143-144. doi: 10.1038 / sj.leu.2403568. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., E Davies F., Tai YT, Treon SP, Lin B., Schlossman RL, Richardson P., și colab. Thalidomida și analogii acesteia depășesc rezistența medicamentului la celulele mielomului multiplu uman la terapia convențională. Sânge. 2000; 96 : 2943-2950. PubMed ] Google Scholar ]
8. Palumbo A., Giaccone L., Bertola A., Pregno P., Bringhen S., Rus C., Triolo S., Gallo E., Pileri A., Boccadoro M. Talidomida cu doză mică plus dexametazonă este un efect eficient terapie de salvare pentru mielomul avansat. Haematologica. 2001; 86 : 399-403. PubMed ] Google Scholar ]
9. Anagnostopoulos A., Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide și dexametazonă pentru mielom multiplu rezistent. Br. J. Haematol. 2003; 121 : 768-777. doi: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04345.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Rajkumar SV, Rosiñol L., Hussein M., Catalano J., Jedrzejczak W., Lucy L., Olesnyckyj M., Yu Z., Knight R., Zeldis JB, și colab. Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al Thalidomide Plus dexametazonă în comparație cu dexametazona ca terapie inițială pentru mielom multiplu diagnosticat recent. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 2171-2177. doi: 10.1200 / JCO.2007.14.1853.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Ghobrial IM, Rajkumar SV Managementul toxicității talidomide. J. Suport. Oncol. 2003; 1 : 194.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Weber DM, Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer EA, Siegel D., Borrello I., Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, și colab. Lenalidomide plus Dexametazonă pentru recidivat mielom multiplu în America de Nord. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 2133-2142. doi: 10.1056 / NEJMoa070596. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Adams J. Proteazomul: structura, funcția și rolul în celulă. Cancer Treat. Rev 2003; 29 : 3-9. doi: 10.1016 / S0305-7372 (03) 00081-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Orlowski RZ faza I de incercare a inhibitorului de proteazom PS-341 la pacienții cu malignități hematologice refractare. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 4420-4427. doi: 10.1200 / JCO.2002.01.133. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Richardson PG, Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar SV, Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R. și colab. Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul recidivat, refractar. N. Engl. J. Med. 2003; 348 : 2609-2617. doi: 10.1056 / NEJMoa030288. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Richardson PG, Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J.-L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., și colab. Urmărirea extinsă a unui studiu de fază 3 în mielomul multiplu recurent: rezultatele finale de timp ale evenimentului din studiul APEX. Sânge. 2007; 110 : 3557-3560. doi: 10.1182 / blood-2006-08-036947. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Richardson PG, Hideshima T., Anderson KC Bortezomib (PS-341): Un roman, primul in clasa inhibitor de proteazom pentru tratamentul mielomului multiplu si a altor tipuri de cancer. Controlul Cancerului.2003; 10 : 361-369. doi: 10.1177 / 107327480301000502. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Adams GP, Weiner LM Terapia anticorpilor monoclonali de cancer. Nat. Biotechnol. 2005; 23 : 1147-1157. doi: 10.1038 / nbt1137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer MS, Bakker JM, Vink T., Jacobs DC, Oomen LA, Peipp M., Valerius T., Slootstra JW Daratumumab, un nou monoclonal cd38 uman terapeutic anticorp, induce uciderea mielomului multiplu și a altor tumori hematologice. J. Immunol. 2011; 186 : 1840-1848. doi: 10.4049 / jimmunol.1003032. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Presta LG Ingineria anticorpilor terapeutici pentru minimizarea imunogenității și optimizarea funcției.Adv. Drug Deliv. Rev. 2006; 58 : 640-656. doi: 10.1016 / j.addr.2006.01.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Cox L., Platts-Mills TA, Finegold I., Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV Academia Americana de Alergie, Astm si Imunologie / Colegiul American de alergie, astm si imunologie Raportul Task Force asupra anafilaxiei asociate cu omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 : 1373-1377. PubMed ] Google Scholar ]
22. Corren J., Casale TB, Lanier B., Buhl R., Holgate S., Jimenez P. Siguranța și tolerabilitatea omalizumab. Clin. Exp. Alergie. 2009; 39 : 788-797. doi: 10.1111 / j.1365-2222.2009.03214.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Todd DJ, boala Helfgott SM serică după tratamentul cu rituximab. J. Rheumatol. 2007; 34 : 430-433. PubMed ] Google Scholar ]
24. Gaston RS, Deierhoi MH, Patterson T., Prasthofer E., Julian BA, Barber WH, Laskow DA, Diethelm AG, Curtis JJ OKT3 reacție de primă doză: Asocierea cu subseturi de celule T și eliberare de citokine. Rinichi Int. 1991; 39 : 141-148. doi: 10.1038 / ki.1991.18. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Wing MG, Waldmann H., Isaacs J., A Compston D., Hale G. Culturi de sânge ex-vivo pentru prezicerea sindromului de eliberare a citokinei: dependență de antigenul țintă și izotip de anticorpi. Ther.Immunol. 1995; 2 : 183-190. PubMed ] Google Scholar ]
26. Wing MG, Moreau T., Greenwood J., Smith RM, Hale G., Isaacs J., Waldmann H., Lachmann PJ, Compston A. Mecanismul sindromului de eliberare a citokinelor în doza întâi prin CAMPATH 1-H: de CD16 (FcgammaRIII) și CD11a / CD18 (LFA-1) pe celule NK. J. Clin. Investig. 1996; 98 : 2819-2826. doi: 10.1172 / JCI119110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Dobson PD, Patel Y., Kell DB „Metabolite-likeness” ca un criteriu în proiectarea și selecția bibliotecilor de medicamente farmaceutice. Drug Discov. Astăzi. 2009; 14 : 31-40. doi: 10.1016 / j.drudis.2008.10.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ganesan A. Impactul produselor naturale asupra descoperirii moderne a drogurilor. Chem. Biol. 2008; 12 : 306-317. doi: 10.1016 / j.cbpa.2008.03.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Schenone M., Dancik V., Wagner BK, A Clemons P. Identificarea țintă și mecanismul de acțiune în biologia chimică și descoperirea de droguri. Nat. Metode. 2013; 9 : 232-240. doi: 10.1038 / nchembio.1199. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Newman DJ, Cragg GM Natural Products ca surse de noi medicamente 1981 – 2014. J. Prod. 2016; 79 : 629-661. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Raimondi L., De Luca A., Giavaresi G., Barone A., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. Impactul agenților dietetici naturali asupra prevenirii și tratamentului mielomului multiplu: perspective moleculare și potențial pentru traducerea clinică. Med. Chem. 2018; 25 : 1. doi: 10.2174 / 0929867325666180629153141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Renehan AG, Booth C., Potten CS, Renehan AG, Renehan A. Ce este apoptoza și de ce este important?BMJ. 2001; 322 : 1536-1538. doi: 10.1136 / bmj.322.7301.1536. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Adams JM Familia de proteine ​​Bcl-2: arbitri ai supraviețuirii celulelor. Ştiinţă. 1998; 281 : 1322-1326. doi: 10.1126 / science.281.5381.1322. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Lamorte D., Faraone I., Laurenzana I., Milella L., Trino S., de Luca L., del Vecchio L., Armentano MF, Sinisgalli C., Chiummiento L., et al. Viitorul în trecut: Azorella glabra Wedd. ca sursă de noi compuși naturali cu activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci.2018; 19 : 3348. doi: 10.3390 / ijms19113348. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Hu H.-y., Li K.-p., Wang X.-J., Liu Y., Lu Z.-g., Dong R.- h., Guo H.-b., Zhang M .-X. Set9, NF-κB și microRNA-21 mediază apoptoza indusă de berberină a celulelor mielomului multiplu uman. Acta Pharmacol. Păcat. 2013; 34 : 157. doi: 10.1038 / aps.2012.161. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Yang X.-J., Seto E. HATs și HDACs: De la structura, funcția și reglementarea la strategii noi pentru terapie și prevenire. Oncogene. 2007; 26 : 5310-5318. doi: 10.1038 / sj.onc.1210599. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Kim S.H., Sohn EJ, Jung JH, Lee MH, Kim B., Jeong S.J., Kim S.H. Brazilia în apoptoză inducă și G2 / M arestază prin inactivarea histonei deacetilazei în celulele mielomului multiplu U266. J. Agric. Food Chem. 2012; 60 : 9882-9889. doi: 10.1021 / jf302527p. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Kunnumakkara AB, Nair AS, Sung B., Pandey MK, Aggarwal BB Acidul Boswellic blochează traductorii de semnal și activatorii de semnalizare, proliferare și supraviețuire a mielomului multiplu prin proteina tirozin fosfatază SHP-1. Mol. Cancer Res. 2009; 7 : 118-128. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0154. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ] retractat
39. Sun X., Liao W., Wang J., Wang P., Gao H., Wang M., Xu C., Zhong Y., Ding Y. CSTMP induce apoptoza și disfuncția mitocondrială în celulele mielomului uman RPMI8226 prin intermediul CHOP -stresul reticulului endoplasmatic dependent. Biomed. Pharmacother. 2016; 83 : 776-784. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.07.045. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti FM, Torti SV Curcumin: De la medicina antică la studiile clinice actuale. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 : 1631-1652. doi: 10.1007 / s00018-008-7452-4.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Muto A., Hori M., Sasaki Y., Saitoh A., Yasuda I., Maekawa T., Uchida T., Asakura K., Nakazato T., Kaneda T., și colab. Emodin are o activitate citotoxică împotriva mielomului multiplu uman ca inhibitor al kinazei 2 Janus-activat. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 987-994. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0605. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Lee JC, Ahn KS, Jeong S.J., Jung JH, Kwon T.-R., Rhee Y.H., Kim S.H., Kim S.Y., Yoon H.- J., Zhu S., și colab. Traductorul de semnal și activatorul căii de transcripție 3 mediază apoptoza indusă de genipină în celulele mielomului multiplu U266. J. Cell. Biochem. 2011; 112 : 1552-1562. doi: 10.1002 / jcb.23077. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Park S., Lee H.-J., Jeong S.-J., Song HS, Kim M., Lee H.-J., Lee E.-O., Kim D.-H., Ahn KS , Kim S.-H. Inhibarea semnalizării JAK1 / STAT3 mediază apoptoza indusă de compusul K în celulele U266 ale mielomului multiplu uman. Food Chem. Toxicol. 2011; 49 : 1367-1372. doi: 10.1016 / j.fct.2011.03.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Han Y., Zhang S., Wu J., Yu K., Zhang Y., Yin L., Bi L. Matrine induc apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin activarea căii mitocondriale. Leuk. Limfomul. 2010; 51 : 1337-1346. PubMed ] Google Scholar ]
45. Ikezoe T., Yang Y., Bandobashi K., Saito T., Takemoto S., Machida H., Togitani K., Koeffler HP, Taguchi H. Oridonin, un diterpenoid purificat din Rabdosia rubescens , inhibă proliferarea celulelor de malignități limfoide în asociere cu blocarea căilor de semnal NF-kB. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 : 578-586. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0277. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Kiraz Y., Neergheen-Bhujun VS, Rummun N., Baran Y. Efectele apoptotice ale părților necomestibile ale Punica granatum asupra celulelor mielomului multiplu uman. Tumor Biol. 2016; 37 : 1803-1815. doi: 10.1007 / s13277-015-3962-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Bhardwaj A., Sethi G., Vadhan-Raj S., Bueso-Ramos C., Takada Y., Gaur U., Nair AS, Shishodia S., Aggarwal BB Resveratrol inhibă proliferarea, induce apoptoza și stabilirea în jos a STAT3 și a produselor nucleare de supraviețuire antiapoptotică și de celulă supraviețuită cu factorul nuclear-kB, în celulele mielomului multiplu uman. Sânge. 2007; 109 : 2293-2302. doi: 10.1182 / blood-2006-02-003988. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Kumagai T., Müller CI, Desmond JC, Imai Y., Heber D., Koeffler HP Scutellaria baicalensis , un medicament pe bază de plante: Activitate antiproliferativă și apoptotică împotriva leucemiei limfocitare limfocitare, a liniilor de celule limfom și mielom. Leuk. Res. 2007; 31 : 523-530. doi: 10.1016 / j.leukres.2006.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Rao PS, Ramanadham M., Prasad MNV Efectele anti-proliferative și citotoxice ale extractului de rădăcină Strychnos nux- myica asupra liniei celulare de mielom multiplu uman RPMI 8226. Food Chem.Toxicol. 2009; 47 : 283-288. doi: 10.1016 / j.fct.2008.10.027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Badr G., Lefevre EA, Mohany M. Thymoquinone inhibă chemotaxia indusă de CXCL12 a celulelor mielomului multiplu și crește susceptibilitatea lor la apoptoza mediată de Fas. Plus unu. 2011; 6 : e23741. doi: 10.1371 / journal.pone.0023741. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mitsiades CS, Ocio EM, Pandiella A., Maiso P., Gajate C., Garayoa M., Vilanova D., Montero JC, Mitsiades N., McMullan CJ, și colab. Aplidina, un compus derivat din organisme marine cu activitate antimilomică puternică in vitro și in vivo. Cancer Res. 2008; 68 : 5216-5225. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5725. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Sagawa M., Nakazato T., Uchida H., Ikeda Y., Kizaki M. Cantharidin induce apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin inhibarea căii JAK / STAT. Cancer Sci. 2008; 99 : 1820-1826. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00872.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sato M., Sagawa M., Nakazato T., Ikeda Y., Kizaki M. O peptidă naturală, dolastatina 15, induce stoparea ciclului celular G2 / M și apoptoza celulelor mielomului multiplu uman. Int. J. Oncol. 2007; 30 : 1453-1459. doi: 10.3892 / ijo.30.6.1453. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Shammas MA, Neri P., Koley H., Batchu RB, Bertheau RC, Munshi V., Prabhala R., Fulciniti M., Tai YT, Treon SP, și colab. Uciderea specifică a celulelor mielomului multiplu de (-) – epigallocatechin-3-galat extras din ceaiul verde: Activitatea biologică și implicațiile terapeutice. Sânge. 2006; 108 : 2804-2810. doi: 10.1182 / blood-2006-05-022814. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pietenpol J., Stewart Z. Semnalizarea punctului de control al ciclului celular: stoparea ciclului celular față de apoptoza. Toxicologie. 2002; 181 : 475-481. doi: 10.1016 / S0300-483X (02) 00460-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Blagosklonny MV, Pardee AB Punctul de restricție al ciclului celular. Ciclul celulei. 2002; 1 : 102-109.doi: 10.4161 / cc.1.2.108. CrossRef ] Google Scholar ]
57. Kastan MB, Bartek J. Puncte de control ale ciclului celular și cancer. Natură. 2004; 432 : 316. doi: 10.1038 / nature03097. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Vermeulen K., van Bockstaele DR, Berneman ZN Ciclul celular: o revizuire a reglementării, dereglementării și țintelor terapeutice în cancer. Celule Prolif. 2003; 36 : 131-149. doi: 10.1046 / j.1365-2184.2003.00266.x. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Kaufmann WK, Paules RS, deteriorarea ADN-ului și punctele de control ale ciclului celular. FASEB J.1996; 10 : 238-247. doi: 10.1096 / fasebj.10.2.8641557. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Zhao F., Chen Y., Li R., Liu Y., Wen L., Zhang C. Triptolida modifică histina H3K9 și starea de metilare H3K27 și induce stoparea G0 / G1 și apoptoza dependentă de caspază în mielom multiplu in vitro.Toxicologie. 2010; 267 : 70-79. doi: 10.1016 / j.tox.2009.10.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Rajabi M., Mousa SA Rolul angiogenezei în tratamentul cancerului. Biomedicines. 2017; 5 : 34. doi: 10.3390 / biomedicine5020034. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Ferrara N., Davis-Smyth T. Biologia factorului de creștere vasculară endotelial. Endocr. Rev. 1997; 18 : 4-25. doi: 10.1210 / edrv.18.1.0287. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yadav L., Puri N., Rastogi V., Satpute P., Sharma V. Angiogeneza tumorii și inhibitorii angiogenici: O revizuire. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 : XE01. doi: 10,7860 / JCDR / 2015 / 12016,6135.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zheng Y., Sun Y., Yu X., Shao Y., Zhang P., Dai G., Fu J. Angiogeneza în tumori lichide: Un test in vitro pentru angiogeneza măduvei osoase indusă de celule leucemice. Adv. Vindeca. Mater. 2016; 5 : 1014-1024. doi: 10.1002 / adhm.201501007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Issa ME, Berndt S., Carpentier G., Pezzuto JM, Cuendet M. Bruceantin inhibă proliferarea celulelor stem de mielom multiplu. Cancer Biol. Ther. 2016; 17 : 966-975. doi: 10.1080 / 15384047.2016.1210737.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Fu R., Chen Y., Wang X.-P., An T., Tao L., Zhou Y.-X., Huang Y.-J., Chen B.-A., Li Z.- Y., Tu Q.-D.Wogonin inhibă angiogeneza stimulată de mielom multiplu prin intermediul axei de semnalizare c-Myc / VHL / HIF-1α. Oncotarget. 2016; 7 : 5715. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Kim S.-M., Lee JH, Sethi G., Kim C., Baek SH, Nam D., Chung W.-S., Kim S.H., Shim BS, Ahn KS Bergamottin, un natural furanocumarina obținută din suc de grapefruit induce chemosensibilizarea și apoptoza prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 în celulele tumorale. Cancer Lett. 2014; 354 : 153-163.doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Arbiser JL, Kau T., Konar M., Narra K., Ramchandran R., Summers SA, Vlahos CJ, Ye K., Perry BN, Matter W., și colab. Solenopsin, componenta alcaloidă a furnici ( Solenopsis invicta ), este un inhibitor natural al semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei și al angiogenezei. Sânge. 2007; 109 : 560-565. doi: 10.1182 / sânge-2006-06-029934. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Ikeda NEA, Novak EM, Maria DA, Velosa AS, Pereira RMS Sinteza, caracterizarea și evaluarea biologică a complexului flavonoid-metal Rutin-zinc (II). Chem. Interacțiuni. 2015; 239 : 184-191. doi: 10.1016 / j.cbi.2015.06.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Chen H., Shi L., Yang X., Li S., Guo X., Pan L. Artesunate inhibând angiogeneza indusă de celulele RPMI8226 de mielom uman. Int. J. Hematol. 2010; 92 : 587-597. doi: 10.1007 / s12185-010-0697-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Micro ARN Bartel DP: genomică, biogeneză, mecanism și funcție. Cell. 2004; 116 : 281-297. doi: 10.1016 / S0092-8674 (04) 00045-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Ni Bong IP, Ng CC, Baharuddin P., Zakaria Z. Modele de expresie MicroRNA și predicția țintă în dezvoltarea mielomului multiplu și a malignității. Genele Genom. 2017; 39 : 533-540. doi: 10.1007 / s13258-017-0518-7. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Manier S., Sacco A., Leleu X., Ghobrial IM, Roccaro AM Mici mediul maduvei osoase în proliferarea mielomului multiplu. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012 : 1-5. doi: 10.1155 / 2012/157496.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Löffler D., Brocke-Heidrich K., Pfeifer G., Stocsits C., Hackermüller J., Kretzschmar AK, Burger R., Gramatzki M., Blumert C., Bauer K. Supraviețuirea dependentă de interleukină-6 a multiplelor celulele mielom implică inducerea mediată de STAT3 a microRNA-21 printr-un amplificator foarte conservat.Sânge. 2007; 110 : 1330-1333. doi: 10.1182 / sânge-2007-03-081133. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Chi J., Ballabio E., Chen X.-H., Kušec R., Taylor S., Hay D., Tramonti D., Saunders NJ, Littlewood T., Pezzella F., et al. Expresia microRNA în mielomul multiplu este asociată cu subtipul genetic, izotipul și supraviețuirea. Biol. Direct. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1745-6150-6-23. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Pichiorri F., Suh S.-S., Ladetto M., Kuehl M., Palumbo T., Drandi D., Taccioli C., Zanesi N., Alder H., Hagan JP, și colab. MicroARN-urile reglează genele critice asociate cu patogeneza mielomului multiplu.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2008; 105 : 12885-12890. doi: 10.1073 / pnas.0806202105. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Pichiorri F., Suh S.-S., Rocci A., de Luca L., Taccioli C., Santhanam R., Zhou W., Benson DM, Hofmainster C., Alder H. Downregulation of micro ARNs inducible p53 192, 194 și 215 afectează bucla autoregulatorie p53 / MDM2 în dezvoltarea mielomului multiplu. Cancer Cell. 2010; 18 : 367-381. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.09.005. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Sax JK, Fei P., Murphy ME, Bernhard E., Korsmeyer SJ, El-Deiry WS Reglarea BID de către p53 contribuie la chemosensibilitate. Nat. Cell Biol. 2002; 4 : 842-849. doi: 10.1038 / ncb866. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Herrero AB, Rojas EA, Misiewicz-Krzeminska I., Krzeminski P., Gutiérrez NC, Iwakuma T. Mecanismele moleculare ale dereglării p53 în cancer: o prezentare generală a mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 2003. doi: 10.3390 / ijms17122003. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Saki N., Abroun S., Hajizamani S., Rahim F., Shahjahani M. Asociația de translocare cromozomială și expresia miRNA cu patogeneza mielomului multiplu. Cell J. 2014; 16 : 99-110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
81. Zhang C., Liu J., Wang X., Feng Z. Reglarea circuitului de feedback p53 / MDM2 de către micro ARN.ARN Dis. 2015; 2 : e502. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Undi RB, Kandi R., Gutti RK Micro ARN ca regulatori de hematopoieza. Adv. Hematol. 2013; 2013 : 1-20. doi: 10.1155 / 2013/695754. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Liu Y., Zhao L., Li D., Yin Y., Zhang C.-Y., Li J., Zhang Y. Microvesicle-livrarea miR-150 promovează tumorigenesis prin reglarea VEGF și neutralizarea miR-150 atenuează dezvoltarea tumorilor. Proteină celulară. 2013; 4 : 932-941. doi: 10.1007 / s13238-013-3092-z. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Raimondi L., de Luca A., Morelli E., Giavaresi G., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. MicroRNAs: Novel Crossroads între celulele mielomului și micromediul osoase. BioMed Int. 2016; 2016 : 1-12. doi: 10.1155 / 2016/6504593. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Amodio N., di Martino MT, Foresta U., Leone E., Lionetti M., Leotta M., Gullà AM, Pitari MR, Conforti F., Rossi M., et al. miR-29b sensibilizează celulele mielomului multiplu la apoptoza indusă de bortezomib prin activarea unei bucle de reacție cu factorul de transcripție Sp1. Moartea celulelor. 2012; 3 : e436. doi: 10.1038 / cddis.2012.175. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Di Martino MT, Leone E., Amodio N., Foresta U., Lionetti M., Pitari MR, Cantafio MEG, Gullà A., Conforti F., Morelli E., et al. MiR-34a sintetic imită ca un nou agent terapeutic pentru mielomul multiplu: dovezi in vitro și in vivo. Clin. Cancer Res. 2012; 18 : 6260-6270. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1708.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Wu S., Yu W., Qu X., Wang R., Xu J., Zhang Q., Xu J., Li J., Chen L. Argonaute 2 promovează angiogeneza mielomului prin dereglarea microRNA. J. Hematol. Oncol. 2014; 7 : 40. doi: 10.1186 / 1756-8722-7-40. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Leotta M., Biamonte L., Raimondi L., Ronchetti D., Di Martino MT, Botta C., Leone E., Pitari MR, Neri A., Giordano A., și colab. O rețea de supresoare tumorale dependentă de p53 este indusă de inhibarea selectivă miR-125a-5p în celulele mielomului multiplu. J. Cell. Physiol. 2014; 229 : 2106-2116. doi: 10.1002 / jcp.24669. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Luo X., Gu J., Zhu R., Feng M., Zhu X., Li Y., Fei J. Analiza integrativă a miRNA diferențială și a studiului funcțional al miR-21 prin inhibarea țintei de însămânțare în celulele mielomului multiplu ca răspuns la berberină. BMC Syst. Biol. 2014; 8 : 82. doi: 10.1186 / 1752-0509-8-82.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Feng R., Shou J.-W., Zhao Z.-X., He C.Y., Ma C., Huang M., Fu J., Tan X.-S., Li X.- Y., Wen B.-Y., și colab. Transformarea berberinei în forma sa absorbabilă de intestin prin microbiota intestinală. Sci. Rep.2015; 5 : 12155. doi: 10.1038 / srep12155. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Huang X., Yang M., Jin J. Triptolide sporește sensibilitatea celulelor mielomului multiplu la dexametazonă prin micro ARN. Leuk. Limfomul. 2012; 53 : 1188-1195. doi: 10.3109 / 10428194.2011.638069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Firenzuoli F., Gori L., Lombardo G. Ciuperca medicinală Agaricus blazei murrill: Revizuirea literaturii și a problemelor farmacotecologice. Evid. Complement bazat. Alternat. Med. 2008; 5 : 3-15. doi: 10.1093 / ecam / nem007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Murakawa K., Fukunaga K., Tanouchi M., Hosokawa M., Hossain Z., Takahashi K. Terapia mielomului in vivo utilizând fosfolipid marin în combinație cu Agaricus blazei Murill ca activator de răspuns imun. J. Oleo Sci. 2007; 56 : 179-188. doi: 10.5650 / jos.56.179. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Tangen JM, Tierens A., Caers J., Binsfeld M., Olstad OK, Troseid AM, Wang J., Tjonnfjord GE, Hetland G. Efectele imunomodulatoare ale extractului de ciuperci pe bază de Agaricus blazei murrill și osan la pacienții cu multiple mielomul supus chimioterapiei cu doze mari și transplantul de celule stem autologe: Un studiu clinic randomizat, dublu orb. Biomed. Res. Int. 2015; 2015 : 718539. doi: 10.1155 / 2015/718539. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Falardeau P., Champagne P., Poyet P., Hariton C., Dupont É. Neovastat, un medicament antiangiogenic multifuncțional, prezent în mod natural, în studiile clinice de fază III. Semin. Oncol. 2001; 28 : 620-625.doi: 10.1016 / S0093-7754 (01) 90035-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Kim C., Kim B. Produsele naturale împotriva cancerului și compușii lor bioactivi care determină apoptoza mediată de stresul ER: O revizuire. Nutrienți. 2018; 10 : 1021. doi: 10.3390 / nu10081021.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Sook SH, Lee HJ, Kim JH, Sohn EJ, Jung JH, Kim B., Kim JH, Jeong SJ, Kim SH Activarea activată a speciilor de oxigen reacționate ale protein kinazei activată de AMP și cina kinazei c-Jun un rol critic în apoptoza indusă de beta-sitosterol în celulele U266 ale mielomului multiplu. Phytother. Res. 2014; 28 : 387-394. doi: 10.1002 / ptr.4999. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Kim C., Song HS, Park H., Kim B. Activarea miR-216b dependentă de stresul ER are un rol critic în apoptoza indusă de extracția de etanol de Salvia miltiorrhiza în celule U266 și U937. Int. J. Mol. Sci. 2018;19 : 1240. doi: 10.3390 / ijms19041240. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Cha JA, Song H.-S., Kang B., Park MN, Park KS, Kim S.H., Shim B.-S., Kim B. MiR-211 joacă un rol critic în Cnidium officinale Makino Extracție, apoptoză mediată de stres ROS / ER în celulele U937 și U266. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 : 865. doi: 10.3390 / ijms19030865. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Angtuaco EJC, Fassas ABT, Walker R., Sethi R., Barlogie B. Mielom multiplu: Revizuirea clinică și imagistica de diagnosticare. Radiologie. 2004; 231 : 11-23. doi: 10.1148 / radiol.2311020452. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Hemaiswarya S., Doble M. Sinergia potențială a produselor naturale în tratamentul cancerului.Phytother. Res. 2006; 20 : 239-249. doi: 10.1002 / ptr.1841. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Amodio N., D’Aquila P., Passarino G., Tassone P., Bellizzi D. Modificări epigenetice în mielomul multiplu: Progrese recente privind rolul ADN și metilarea histonei. Expert Opin. Ther. Ținte. 2017; 21 : 91-101. doi: 10.1080 / 14728222.2016.1266339. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Amodio N., Stamato MA, Juli G., Morelli E., Fulciniti M., Manzoni M., Taiana E., Agnelli L., Cantafio MEG, Romeo E., și colab. Drogarea MALAT1 a lncRNA prin intermediul gap-ului ARN ASO inhibă expresia genică a subunităților proteazomului și declanșează activitatea mielomului antitrombotic.Leucemie. 2018; 32 : 1948-1957. doi: 10.1038 / s41375-018-0067-3. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Amodio N., Raimondi L., Juli G., Stamato MA, Caracciolo D., Tagliaferri P., Tassone P. MALAT1: Un ARN de lungă durată fără codificare pentru abordări anti-cancer vizate. J. Hematol. Oncol. 2018; 11 : 63. doi: 10.1186 / s13045-018-0606-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Pitari MR, Rossi M., Amodio N., Botta C., Morelli E., Federico C., Gullà A., Caracciolo D., di Martino MT, Arbitrio M., et al. Inhibarea miR-21 restabilește raportul RANKL / OPG în celulele stromale din măduva osoasă derivate din mielom multiplu și afectează activitatea resorbantă a osteoclastelor mature.Oncotarget. 2015; 6 : 27343-27358. doi: 10.18632 / oncotarget.4398. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Morelli E., Biamonte L., Federico C., Amodio N., di Martino MT, Gallo Cantafio ME, Manzoni M., Scionti F., Samur MK, Gulla A., și colab. Vulnerabilitatea terapeutică a mielomului multiplu la miR17PTi, un prim inhibitor de clasă a pri-miR-17-92. Sânge. 2018; 132 : 1050-1063. doi: 10.1182 / sânge-2018-03-836601. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Moudi M., Go R., Yien CYS, Nazre M. Alcaloizi Vinca. Int. J. Prev. Med. 2013; 4 : 1231.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
108. McGowan JV, Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker JM, Yellon DM Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc. Drugs Ther. 2017; 31 : 63-75. doi: 10.1007 / s10557-016-6711-0. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Terapia multi-tintită a cancerului prin silimarina

Abstract

Silimarina, un flavonolignan din planta  ciulinul de lapte (Silybum marianum), este utilizat pentru protecția împotriva diferitelor afecțiuni hepatice, atât în ​​setările clinice, cât și în cadrul modelelor experimentale. În această revizuire, rezumăm studiile recente și studiile mecanistice privind posibilele ținte moleculare ale silymarinei pentru prevenirea cancerului. Numărul de studii a stabilit rolul chimiopreventiv al cancerului de silymarin în ambele modele in vivo și in vitro . Silymarin modulează dezechilibrul între supraviețuirea celulelor și apoptoza prin interferența cu expresiile de regulatori ai ciclului celular și a proteinelor implicate în apoptoză. În plus, silymarinul a prezentat, de asemenea, activitate antiinflamatorie și anti-metastatică.Mai mult, efectele protectoare ale silymarinei și a constituenților ei principali activi, silibinină, studiate în diferite țesuturi, sugerează o aplicare clinică la pacienții cu cancer ca adjuvant la terapiile stabilite, pentru prevenirea sau reducerea chimioterapiei, precum și a toxicității induse de radioterapie. Această revizuire se concentrează asupra chimiei și a analogilor silymarinei, a multiplelor mecanisme moleculare posibile, a activităților in vitro și in vivo împotriva cancerului și a studiilor privind studiile clinice la om.

 

Introducere

Cercetările efectuate în ultimele trei decenii au furnizat dovezi convingătoare care susțin că dietele bogate în fructe și legume ar putea fi protejate împotriva riscului de diferite tipuri de cancer. În ultima vreme, mai multe plante medicinale de origine vegetală au primit, de asemenea, o mare atenție datorită gamei lor largi de efecte farmacologice. Toți acești agenți alimentari, plante medicinale și plante medicinale au fost testate pentru activitatea chemopreventivă a cancerului. Riscul cancerului redus și lipsa de toxicitate asociată cu aportul ridicat de produse naturale sugerează că concentrațiile specifice de substanțe fitochimice din aceste surse de plante pot produce efecte chemopreventive de cancer fără a provoca un nivel semnificativ de toxicitate. Se consideră că agenții naturali suprimă procesul inflamator care duce la transformarea neoplazică, hiperproliferarea, promovarea și progresia procesului carcinogen și angiogeneza. Se estimează că aproape o treime din totalul deceselor cauzate de cancer în Statele Unite ar putea fi prevenite prin modificarea dietei adecvate. Dovezile cumulate de cercetare sugerează că mulți agenți dietetici / plante medicinale pot fi utilizați singuri sau în combinație cu agenți chimioterapeutici tradiționali pentru a preveni apariția cancerului, răspândirea metastatică sau chiar pentru a trata cancerul [ 1 , 2 ].

Silymarina a fost utilizata de mai mult de 2000 de ani ca un remediu natural pentru tratarea hepatitei și cirozei și pentru a proteja ficatul de substanțe toxice. Silymarin acționează prin mecanisme antioxidante, anti-lipide peroxidative, antifibrotice, antiinflamatorii, stabilizatoare cu membrană, imunomodulatoare și mecanisme de regenerare hepatică în bolile hepatice experimentale. Mai mult, silymarinul a fost studiat extensiv, atât in vivo , cât și in vitro , pentru potențialul său chimiopreventiv împotriva cancerului [ 3 ].Acest articol analizează studiile curente privind diferite aspecte ale silymarinului, deoarece acestea se referă la eficacitatea sa împotriva cancerului și a mecanismelor moleculare asociate.

Silymarina – Chimie și analogi

Silymarin este un extract activ din semințele de ciulin de lapte ( Silybum marianum (L.) Gaertn. (Asterceae) și conține aproximativ 65-80% silymarin flavonolignani (complex silymarin) cu cantități mici de flavonoide și aproximativ 20-35% acizi grași și alți compuși polifenolici Componenta principală a complexului silymarin este silybinul care este sinonim cu silibinina ( Figura 1 ), împreună cu alte flavonoligane, și anume isosilibină, silychristină, silildianină și taxofolin flavonoid [ 4 ]. și izosilicina sunt amestecurile a doi diastereoizomeri, și anume silybin A și silybin B și izosilibină A și izosilicină B, cele două mai târziu sunt regioizomeri ai silybin A și silybin B, respectiv, din amestecul silymarin [ 5 ]. marianum conține compuși suplimentari cum ar fi 3-deoxiflavanolignani silandrin, silymonin, silyhermin și neosilyhermin A și B. [ 6 ] Recent, Mackinnon et al [ 7 ] au izolat un nou flavonolignan silyamandin din preparatele de tinctură ale fructelor de la tigaie. Cele mai des folosite silymarin și silibinină utilizate în studiile clinice sunt Legalon, Thisilyn, Siliphos și Silipide.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-72463-f0001.jpg

Structura silibininei.

Silibinina este cel mai activ agent antihepatotoxic din amestecul de silymarin și conține inel 1,4-dioxan în plus față de fragmentul flavonoid. Ahmed și alții [ 8 ] au pregătit câteva flavone și cumarine care conțin sistemul inelar 1,4-dioxan și le-au evaluat pentru activitate antihepatotoxică împotriva hepatotoxicității induse de tetraclorura de carbon la șobolani albinoși. Compușii 3 ‘, 4’ (1 „, 4” -dioxino) flavone și 3 ‘, 4’ (2-hidroximetil, 1 „, 4” -dioxino) flavone au prezentat o activitate semnificativă comparabilă cu silimarina standard de silymarin 70). Studiile privind relația de activitate a structurii (SAR) au arătat că analogii de flavonoide care conțin o grupare hidroximetil în poziția-2 „din inelul dioxan au prezentat o activitate antihepatotoxică superioară în comparație cu derivații cumarinei. Varga și alții [ 9 ] au sintetizat analogi structurali (flavanonă: 2-4 și flavone: 5 și 6) ai silybinului și au fost testați pentru activitatea inhibitoare asupra translocării anionului superoxid și proteinei kinazei C (PKC) în stimulat acetat de myristat de forbol neutrofile precum și activitatea xantin oxidazei pentru a identifica structurile moleculare responsabile de proprietatea antioxidantă a silybinului. S-a arătat că diferite părți ale silybinului sunt implicate în inhibarea supraproducției anionului superoxid în neutrofilele stimulate, activitatea xantin oxidazei și pentru prevenirea modificării oxidative mediate de hemopirolină a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL).Gazak et al [ 10 ] au preparat derivați ai acidului carboxilic al silybinei și 2,3-dehidroizilinei cu hidrofilitate îmbunătățită. Prezența legăturii duble 2, 3 în inelul C al flavonoidului a îmbunătățit potența de absorbție / antioxidant a compusului. Acidul 2,3-dehidrozilinic este un derivat destul de solubil cu peroxidare anti-lipidică și cu acțiune antiradicală mai bună decât cea a silybinului.

În ceea ce privește activitatea anticanceroasă, Dzubak și colaboratorii [ 11 ] au pregătit o serie de derivați O-alchil (metil și benzii) ai silybinului și 2,3-dehidrosilininei și au fost testați pentru citotoxicitate în liniile celulare rezistentă la medicamente multidrug și capacitatea de a inhiba P- glicoproteină mediată de eflux.3,7,20-Tri- O -metil-2,3-dehidrosilinina s-a dovedit a fi cel mai bun inhibitor cu citotoxicitate relativ scăzută comparabilă cu cea a 2,3-dehidrosilininei părinte. Mai recent, Davis-Searles și colaboratorii [ 12 ] au identificat șapte compuși flavonolignani distinctiv și un flavonoid din extractele comerciale de silymarin. Dintre aceștia, patru compuși, respectiv silybin A, silybin B, izosilicină A și izosilicină B, au prezentat cele mai consecvente efecte antiproliferative în trei linii celulare LNCaP, DU145 și PC3 carcinom de prostată umană. În ceea ce privește extinderea acestor observații preliminare, recent am arătat că isosilibina B și izosilicina A exercită inhibarea creșterii și moartea celulară, împreună cu o stopare puternică G1 și apoptoza în carcinomul prostatic uman LNCaP și celula 22Rv1 [ 13 ]. În ansamblu, studiile finalizate sugerează că preparatele îmbogățite cu acești doi compuși pot fi de preferat pentru studiile viitoare privind cancerul de prostată.

Silymarina – obiectivele moleculare pentru eficacitatea anti-cancer

Carcinogeneza este un proces multistrat care este activat prin expresia modificată a factorilor transcripționali și a proteinelor implicate în proliferarea, reglarea ciclului celular, diferențierea, apoptoza, angiogeneza, invazia și metastazarea. Deregulația progresiei ciclului celular și a apoptozei împreună cu creșterea potențialului angiogen, a invaziei și a metastazelor au fost descrise ca semne distinctive ale cancerului. În consecință, agenții care ar putea viza unul sau mai multe dintre aceste procese ar trebui să fie agenți chimiopreventivi eficienți și ideali pentru cancer. Silymarinul și / sau silibinina modulează dezechilibrul între supraviețuirea celulelor și apoptoza prin interferența cu expresiile de regulatori ai ciclului celular și a proteinelor implicate în apoptoză. În plus, silymarinul a prezentat, de asemenea, activitate antiinflamatorie și anti-metastatică prin modularea proteinelor specifice [ 14 ]. Figura 2 prezintă țintele moleculare diferite ale silymarinei.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-72463-f0002.jpg

Posibile mecanisme anti-cancer ale silymarinei.

Atât silymarinul cât și silibinina sunt deosebit de eficiente în inhibarea semnalizării receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) cu supresia expresiei kinazei dependentă de ciclină (CDK) și reglarea în sus a inhibitorilor CDK p21 CIP1 și p27 KIP1 , cu creșterea concomitentă a legării lor la CDK. Silymarin induce stopul de creștere la punctele de control G1 și G2. Silymarin, în doze mai mici, induce oprirea creșterii prin inhibarea kinazelor extracelulare determinate de kinaze (ERK1 / 2) și, în doze mai mari, conduce la apoptoză prin calea kinazei mitogen activate kinazei (MAPK) / c-Jun kinazei N-terminale (JNK) – 16 ].Studiile noastre au arătat că silymarin inhibă atât fosforylarea tirozinei mediată de factorul de creștere constitutiv, cât și transformarea factorului de creștere (TGF) a EGFR în celulele avansate DU145 ale cancerului de prostată umană [ 17 ]. Studiile au arătat că silimarina și silibinina scad în jos semnalizarea EGFR prin inhibarea expresiei și secreției factorilor de creștere și prin inhibarea legării și activării factorului de creștere a EGFR și a afectării ulterioare a evenimentelor mitogene în aval care cauzează eficacitate anticanceroasă în liniile de celule tumorale [ 18 ].

Efecte antiinflamatorii ale silymarinei

Efectele antiinflamatorii ale silymarinei sunt legate de inhibarea factorului nuclear de factor transcripție-kB (NF-κB), care reglează și coordonează exprimarea diferitelor gene implicate în inflamație, supraviețuirea celulelor, diferențierea și creșterea. În special, NF-κB contribuie la producerea de interleukină (IL) -1 și -6, factor de necroză tumorală (TNF) -α, limfotoxină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite macrofage (GM-CSF) și interferon (IFN) . În majoritatea celulelor de repaus, NF-κB se sechestrează în citoplasmă prin legarea la proteinele inhibitoare-kB (IkB) care blochează secvențele de localizare nucleară ale NF-kB.Studiile au demonstrat că silymarinul este un inhibitor puternic al activării NF-kB ca răspuns la TNFα.Acest efect a fost mediat prin inhibarea fosforilării și a degradării IκB [ 18 ]. De asemenea, scade translocarea nucleară a subunității p65 și transcripția genei reporter dependente de NF-kB. Silymarinul a blocat, de asemenea, activarea NF-kB indusă de esterul forbol, lipopolizaharidă, acidul okadaic și ceramida, în timp ce activarea NF-kB indusă de H202 nu a fost semnificativ afectată. Manna și colaboratorii [ 19 ] au studiat efectul silymarinei asupra activării NF-kB indusă de diferiți agenți inflamatori. Silymarin a inhibat, de asemenea, activarea indusă de TNF-a a citotoxicității induse de MAPK și JNK, TNF-indusă și activarea caspazei. Silymarinul în combinație cu tetranrină atenuează căile activate NF-kB și inducerea transcripției genei metalotioneinei în ficatul șobolanilor administrați cu dimetilnitrosamină (DMN) [ 20 ]. În celulele mezangiale umane, silymarinul a prezentat o inhibiție dependentă de doză a activării NF-κB indusă de TNF-α și IL-1β și calciul intracelular indus de TNF-α și expresia MCP-1 [ 21 ]. Silymarin are un efect protector împotriva sepsisului indus de endotoxine și are, de asemenea, efectul inhibitor asupra producției de IL-1β și prostaglandină (PG) -E2 [ 22 ]. Silymarin inhibă dependent de doză atât producția de oxid nitric indus de citokine, cât și moartea celulară în celulele RINm5F și previne producerea de NO indusă de IL-1β și IFN-γ și disfuncția celulelor β în insulele pancreatice umane. 23 ].

Modularea progresiei ciclului celular prin silymarina

Perturbarea reglării normale a progresiei și divizării ciclului celular este un eveniment important în transformarea malignă. Reglarea ciclului celular este controlată de o familie de cicline, CDK și inhibitori ai CDK (CDKI). Silymarinul a fost raportat pentru a suprima proliferarea celulelor tumorale în diferite tipuri de cancer, inclusiv prostata [ 15-17 ], ovarian [ 25 ], sân [ 26 ], plămân [ 27 ], piele [ 18 ] și vezică [ 28,29]. Numeroase rapoarte indică faptul că silymarin inhibă proliferarea celulelor prin inhibarea progresiei ciclului celular în diferite stadii ale ciclului celular. Studiile efectuate de laboratorul nostru au demonstrat că silymarin induce oprirea G1 și / sau stoparea G2-M în celulele LNCaP, PC3 și DU145 ale cancerului de prostată umană. Silymarin a provocat o inducție a inhibitorilor CDK Cip1 / p21 și Kip1 / p27 și o scădere a activităților CDK2 și CDK4 și asociate kinazei care au condus la stoparea G1 [ 18 ]. Tratamentul cu silibinină a evidențiat inhibarea creșterii dependentă de doză și timp, împreună cu stoparea G1 în celulele carcinomului tranzitoriu al celulelor tranzitorii vezică (TCC), T-24 (tumora de înaltă calitate) și TCC-SUP (tumora invazivă de grad înalt). Mai mult, silibininul la concentrații ridicate induse de stoparea G2 / M în celule TCC-SUP care a fost asociat cu o scădere a nivelurilor de proteine ​​pCdc25c (Ser216), Cdc25c, pCdc2 (Tyr15), Cdc2 și ciclină B1 [ 29 ]. Tratamentul cu silymarin a demonstrat că inhibă creșterea celulelor canceroase de prostată independente de androgeni (LNCaP) și de androgeni independenți (PC3 și DU145). 12 ]. Silymarin induce de asemenea stoparea G1 printr-o creștere a Cip1 / p21 și o scădere a activității kinazei CDK și a ciclinelor asociate în celulele MDA-MB 468 ale cancerului de sân uman [ 26 ].Legarea indusă de tratamentul cu Silymarin a Cip1 / p21 cu CDK2 și CDK6 a paralel cu o scădere semnificativă a activităților kinazice asociate cu CDK2-, CDK6-, ciclină D1 și cu ciclină E, împreună cu o scădere a ciclinelor D1 și E. Studiile noastre au arătat, de asemenea, că silymarinul și silibinina modulează ciclinii G1 în fază G-1, blocindu-se cu GK și CKc2-Cdc25C-Cdc2 / ciclina B1 pentru stoparea G2-M, împreună cu o localizare subcelulară modificată a regulatorilor critici ai ciclului celular [ 18 ]. Recent, am arătat că silibinina inhibă creșterea UVB cauzată de proliferarea celulelor și densitatea microvaselor și reglarea în jos a răspunsurilor inflamatorii și angiogenice la șoareci fără șoarece SKH-1 [ 30 ]. În alte studii, silibinina a modificat semnificativ complexele p21 / CDK4 și p27 / CDK4 și a fosforilarea Rb în regres și E2F1 / DP1, inhibând astfel creșterea celulei hepatice HuH7 [ 31 ]. De asemenea, am demonstrat activitatea anticanceroasă a doi compuși puri izosilibină B și izosilicină A, izolați din silymarin, în celule LNCaP și 22Rv1 carcinom de prostată umană mediată prin inducerea ciclului celular și inducerea apoptozei [ 13 ]. Aceste studii au sugerat că reglementarea ciclului celular este unul dintre mecanismele de acțiune ale silymarinului în prevenirea și intervenția terapeutică a cancerului.

Inducerea apoptozei prin silymarina

Apoptoza sau moartea celulară programată care apare în diferite condiții fiziologice și patologice este unul dintre semnele distinctive ale cancerului. Mai multe substanțe fitochimice despre care se știe că inhibă activarea NF-kB și AP-1 pot suprima proliferarea celulelor și sensibilizează celulele la inducerea apoptozei. Studiile au arătat că silymarin își exercită efectele anticanceroase, determinând stoparea ciclului celular și inducerea apoptozei la diferite tipuri de cancer. Li și alții [ 32 ] au arătat că silymarin induce moartea celulelor apoptotice în celule A375-S2 melanom malign uman tratate cu CH11 prin creșterea expresiei proteinelor asociate cu Fas cu domeniul morții (FADD), o moleculă descendentă a căii receptorului de moarte urmată prin scindarea procaspazei-8 care induce apoptoza. În celulele A375-S2 melanomul uman iradiat cu UV, SIRT1 activat cu silymarin, o proteină de supraviețuire celulară, expresia polimerazică Bax și poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) cu eliberare redusă a citocromului c și stopare G2-M indusă [ 33 ]. Recent, studiile noastre au arătat că diastereoizomerii din silymarin induc apoptoza prin scindarea PARP, caspazei 9 și caspazei 3 și scăderea nivelurilor de survivin în celulele LNCaP și 22Rv1 ale cancerului de prostată umană [ 13 ]. Rezultate similare s-au observat, de asemenea, la celulele DU145 cu inhibarea activității Stat3. Sinergiile silibininei efectul inhibitor al creșterii mitoxantronului, un inhibitor al topoizomerazei II în celulele PC-3 ale carcinoamei de prostată prin reducerea viabilității celulare cu apoptoză crescută [ 34 ]. Silymarin provoacă apoptoza în celulele leucemice K562 umane prin inhibarea activității Akt asociată cu activarea caspazelor-9 și -3, precum și prin scindarea PARP [ 35 ]. De asemenea, am demonstrat inducerea apoptozei de către silibinină implicând activarea p53-caspazei 2 și scindarea mediată de caspază a Cip1 / p21 în celulele RT4 ale papilomului cu tranzitoriu al vezicii urinare [ 36 ]. Silibinina promovează, de asemenea, apoptoza celulelor HuHT7 ale hepatomului uman prin reglarea supraviețuirii și reglarea în sus a caspazei-3 activată și -9 [ 31 ]. Sa demonstrat că suplimentele alimentare cu silymarină inhibă carcinogeneza prostatică indusă de 3,2′-dimetil-4-aminobifenil la șobolanii masculi F344 prin creșterea apoptozei și modificarea proliferării celulelor [ 37 ].

Activitate anti-angiogenă a silymarinei

Activitatea anti-angiogenă este una din căile fundamentale ale tratamentului pentru cancer. Potențialul antiangiogen al silymarinei a fost demonstrat în diferite tipuri de cancer. Am demonstrat că silymarin inhibă creșterea și supraviețuirea celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVEC) prin inhibarea formării tubului capilar și prin inducerea stopării ciclului celular și a apoptozei împreună cu o reducere a invaziei și a migrării. Evenimentele moleculare asociate cu aceste efecte includ o reglare în sus a Kip1 / p27, Cip1 / p21 și p53; apoptoza mitocondrială și activarea caspazei; reglarea în jos a survivinei și inhibarea semnalizării Akt și NF-kB; și secreția de metaloproteinază matriceală (MMP) -2 [ 14 , 15 , 18 , 38 ]. Alte studii au demonstrat, de asemenea, că silymarinul scade nivelurile secretate ale factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) în celulele canceroase DU145 și celulele canceroase mamare MCF și MDA-MB-468 [ 26 , 38 ]. Yang și colaboratorii [ 39 ] au arătat că tratamentul cu silymarin / silibinină reglează expresia genică a receptorului VEGF (VEGFR-1 (Flt-1)) dar nu receptorul care conține receptorul de kinază (KDR) în celulele EA.hy 926. Ei au raportat de asemenea că silimarina / silibinina determină o scădere dependentă de doză a indicele densității vasculare în celulele LoVo. Gallo și alții [ 40 ] au arătat că administrarea complexului silybin-fosfatidilcolină, IdB 1016, reglează în jos VEGFR-3 și reglează în sus angiopoietina-2 la șoarecii nudi de sex feminin care poartă xenogrefe de cancer ovarian uman. Mai mult, activitatea noastră in vivo a arătat că silibinina inhibă densitatea microvaselor și inhibă secreția de VEGF în tumorile prostatei și pulmonare [ 14 , 41 ]. Efectele antiangiogenice ale silibininei au fost, de asemenea, demonstrate în ceea ce privește reglarea în jos a MMP2 și CD34 în liniile celulare de hepatom umane. 31]. Împreună, aceste constatări sugerează în mod clar o eficacitate anti-angiogenă a silymarinei și a silibininei în diferite cancere, care ar putea fi un mecanism suplimentar important al eficacității lor chemopreventive.

Activitatea antimetazică a silymarinei

Cancerul metastazat, o cauză principală de deces prin cancer și care poate complica managementul clinic, depinde de motilitatea și invazivitatea celulelor canceroase. MMP joacă un rol important în invazia și metastazarea celulelor canceroase. Silibinina la concentrația de 100 pM a inhibat invazia și motilitatea cancerului limbii SCC-4, precum și celulele cancerului pulmonar A459, prin reglarea în jos a activatorului de plasminogen MMP-2 și urokinazei (u-PA) și a inhibitorului de țesut al metaloproteinazei-2 TIMP-2) și expresii PAI-1 [ 42 , 43 ]. Mai mult, în celulele cancerului pulmonar A549, silibinina a inhibat exprimarea MMP-2 și u-PA prin reducerea fosforylării ERK1 / 2 și Akt, ceea ce, la rândul său, a condus la reducerea invazivității celulelor canceroase [ 43 ]. În celulele osteosarcomului uman MG-63, silibinina a inhibat expresiile u-PA și MMP-2, fosfilarea ERK 1/2 indusă de IL-6 și invazia celulară [ 44 ].

Proteina activată 1 (AP-1), un complex constând din homo- sau heterodimeri ai membrilor familiei de proteine ​​jun și fos, reglează expresia mai multor gene implicate în transformarea malignă. În particular, este cunoscut faptul că AP-1 promovează tranziția epitelială la mezenchimică a celulelor tumorale care este considerată ca o etapă cheie în metastazarea cancerului. Studiile noastre anterioare au arătat că silibinina suprimă activarea AP-1 și NF-kB indusă de UVB în modelele de piele de șoarece [ 18 ]. Recent, Lee et al [ 45 ] au raportat că silibinina reduce invazia indusă de PMA a celulelor MCF-7 prin inhibarea specifică a expresiei genei MMP-9 dependente de AP-1. Aceste descoperiri sugerează că, prin suprimarea invaziei celulelor canceroase prin inhibarea specifică a expresiei genei MMP-9 dependente de AP-1, silibinina reprezintă un agent potențial anti-metastatic. Împreună, potențialul antiinvaziv, precum și cel anti-metastatic al silibininei ar putea avea o mare valoare în dezvoltarea unei terapii potențiale de cancer.

Activitatea antioxidantă a silymarinei

Silymarinul și silibinina exercită o activitate antioxidantă și susțin homeostazia redox în mai multe modele in vitro și in vivo . Kiruthiga și colaboratorii [ 46 ] au demonstrat că administrarea silymarinului mărește activitățile enzimelor antioxidante cum ar fi superoxid dismutaza (SOD), catalază, peroxidază de glutation (GPx), glutathion reductază (GR) și glutathion-s-transferază scăderea nivelurilor de malondialdehidă (MDA), un marker pentru peroxidarea lipidică, în eritrocite expuse la H 2 O 2 . Aplicarea silimarinei reduce în mod semnificativ reducerea GSH și producerea de ROS, precum și peroxidarea lipidică în leziunile induse de iradierea UVA în keratinocitele umane. Formarea ruperilor de catenă unică ADN indusă de UVA și activitatea caspazei-3 a fost, de asemenea, scăzută semnificativ prin silymarin [ 47 ]. Studiile noastre au arătat că silymarin inhibă formarea MDA în microzomii epidermice într-o manieră dependentă de doză și inhibă, de asemenea, peroxidarea lipidică a lipidelor de tip TPA și peroxid de benzoil din epiderma cutanată a pielii, ceea ce demonstrează activitatea antioxidantă puternică in vivo [ 14 ] . Alte studii au arătat că silymarin inhibă semnificativ producerea de H 2 O 2 indusă de UVB. Având în vedere faptul că proprietățile de curățare și antioxidanți ai radicalilor liberi ai silymarinului pot preveni sau reduce debutul și progresia toxicității induse de chimioterapie, la pacienții cu leucemie limfoblastică acută, administrarea orală a Siliphos la o doză de 5,1 mg / kg / zi exercitat efect protector asupra hepatotoxicității induse de chimioterapie48 ].

activitatea anticanceroasă a Silymarina: Studii in vitro

Activitatea anticanceroasă a silymarinei a fost demonstrată în cancerul de sân uman, cancerul de piele, cancerul de prostată independent și dependent de androgen, cancerul de col uterin, cancerul de colon, cancerul ovarian, carcinomul hepatocelular, cancerul vezical și celulele cancerului pulmonar [ 14-16 ].Compușii activi ai silymarinei, izosilibinei B și isosilininei A, au demonstrat că tratamentul are ca rezultat inhibarea creșterii și moartea celulară, împreună cu o stopare puternică a G1 și moartea apoptotică în celulele LNCaP și 22Rv1 ale carcinoamei prostatei umane [ 13 ]. Studiile noastre in vitro au arătat, de asemenea, că silibinina inhibă Stat3 activ constitutiv și induce apoptoza în celulele DU145 și, prin urmare, ar putea avea o semnificație potențială în intervenția terapeutică. În alte studii, am arătat că silibinina sinergie celule DU145 de carcinom de prostată umană la inhibarea creșterii induse de doxorubicină, cisplatină și carboplatină și decesul apoptotic [ 18 ]. Efectele sinergice similare ale silibininei cu doxorubicina și cisplatina au fost, de asemenea, raportate în liniile celulare de cancer mamar și ovarian [ 25]. Celelalte efecte anticanceroase ale silymarinei și silibininei în liniile celulare și mecanismele asociate au fost rezumate pe larg în secțiunile anterioare.

Activitatea anticanceroasă a Silymarin: Studii in vivo

Eficacitatea silymarinei a fost demonstrată împotriva carcinogenezei induse chimic, creșterii xenogrefei tumorale, precum și a diferitelor modele transgenice. Am fost primul care a demonstrat activitatea silymarinei împotriva stimulării tumorii induse de 12- O -tetradecanoil-forbol-13-acetat (TPA) prin inhibarea activității și a expresiei decarboxilazei ornitinice epidermice [ 49 ]. Studiile ulterioare au sugerat rolul important al silymarinei în inhibarea carcinogenezei cutanate induse chimic și UV [ 18 ]. Recent, Gu și alții [ 30 ] au arătat că tratamentul cu silibinină locală sau dietetică determină o protecție puternică împotriva fotocarcinogenezei indusă de UVB prin inhibarea proliferării, inflamației și angiogenezei celulelor la șoareci fără păr SKH-1. Am mai arătat că hrănirea dietetică a silibininei previne afectarea pielii indusă de radiații UVB, incluzând celulele dimer-pozitive ale timidinei, expresia antigenului celular proliferând (PCNA) și celulele apoptotice de arsuri solare. Studiile efectuate de laboratorul nostru au demonstrat că silibinina poate inhiba, de asemenea, membrul familiei MAPK (ERK1 / 2, JNK și p38) și activarea Akt indusă de expunerea acută sau cronică UVB a pielii SKH-1 la șoarece [ 18 ].

În ceea ce privește cancerul de prostată, sa demonstrat că administrarea dietetică a silymarinei a redus semnificativ incidența adenocarcinomului prostatic indus de 3,2-dimetil-4-aminobifenil (DMBA) la șobolanii masculi F344 [ 37 ]. Studiile efectuate de laboratorul nostru au arătat că administrarea dietei de silibinină inhibă creșterea xeno-crestă a tumorii umane la șoareci athymic nud prin demonstrarea eficacității antiproliferative, proapoptotice și antiangiogenice împotriva tumorii prostatei [ 14 , 15 ].Recent, am demonstrat, de asemenea, că silibinina dietetică inhibă creșterea și progresia tumorilor de prostată în adenocarcinomul transgenic al șoarecilor de prostată de șoarece (TRAMP) prin modularea expresiei CDK, CDKI și factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 și proteinei de legare IGF IGFBP) -3 [ 50 ]. În alte studii, am demonstrat că administrarea de silibinină inhibă în mod semnificativ carcinogeneza vezicii urinare induse de N – butil – N (4-hidroxibutil) nitrosamină la șoarecii ICR masculi, cauzând stoparea ciclului celular și inducerea apoptozei [ 28 ]. De asemenea, am descoperit că silibinina inhibă creșterea xenogrefei tumorii umane la șoareci athymic nud prin supraviețuirea survivinei și o creștere a expresiei p53 împreună cu apoptoza crescută [ 51 ]. Vinh și colaboratorii [ 52 ] au arătat că administrarea silymarinului reduce indicele de etichetare pentru BrdU și raportul celulei ciclin D1 pozitive în diferite leziuni ale vezicii urinare.

Eficacitatea chemopreventivă a silibininei împotriva cancerului pulmonar a fost extensiv studiată de grupul nostru în ambele sisteme in vitro și in vivo . Studiile efectuate de laboratorul nostru au arătat că silibinina suprimă creșterea creșterii xenogrefei A549 a carcinomului pulmonar nemetal celular la șoarecii amimi BALB / c nu / nu. Silibinina reduce de asemenea toxicitatea sistemică a doxorubicinei cu o eficacitate terapeutică îmbunătățită prin modularea căii de semnalizare mediată de NF Kappa B în acest model [ 53 ].Studii ulterioare au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea chemopreventivă a silibininei în carcinogeneza pulmonară indusă de uretan la șoareci A / J. Suplimentarea cu silibinină dietetică a inhibat în mod semnificativ tumorigenesisul pulmonar indus de uretan și dimensiunea tumorii prin modularea proteinelor implicate în proliferarea, inflamația și angiogeneza celulelor [ 41 ].

Activitatea anticanceroasă a silymarinei a fost demonstrată și în cazul modelelor in vivo și in vitro ale cancerului de colon. Volate și colaboratorii [ 54 ] au arătat că silymarinul scade semnificativ numărul focarelor aberante de criptă (ACF) într-un model de cancer de colon de șobolan indus de azoximetan (AOM). Kohno și alții [ 55 ] au observat că administrarea dietetică a silymarinului (100, 500 și 1000 ppm în dietă), fie în timpul sau după expunerea la cancer (AOM) timp de 4 săptămâni, determină o reducere semnificativă a frecvenței ACF din colon, dependență. Într-un experiment pe termen lung, hrănirea dietetică a silymarinei (100 și 500 ppm) în faza de inițiere sau post-inițiere a carcinogenezei colonului indusă de AOM a redus incidența și multiplicitatea adenocarcinomului colonului. Ei au descoperit, de asemenea, că silymarin reduce indicele de etichetare PCNA și mărește numărul de celule apoptotice asociate cu scăderea nivelului activității beta-glucuronidazei, nivelului PGE2 și conținutului de poliamină din mucoasa colonică.

Diferitele laboratoare au investigat, de asemenea, potențialul silymarinului împotriva cancerului de sân și există rapoarte contradictorii privind eficacitatea chemopreventivă a silymarinei / silibininei în carcinogeneza mamară [ 14 , 25 , 56 ]. Suplimentarea suplimentară a silymarinei a crescut numărul tumorilor mamare în carcinogeneza mamară indusă de 1-metil-1-nitrosouree (MNU) și, de asemenea, creșterea incidenței și multiplicității tumorilor mamare la șoarecii transgenici MMTV-neu / HER2 [ 56 ].Dimpotrivă, s-a arătat că tratamentul cu silibinină inhibă puternic dezvoltarea tumorilor mamare, precum și a metastazelor pulmonare la șoarecii transgenici HER-2 / neu [ 57 ]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege în mod clar efectul silymarinei și a constituenților săi activi asupra carcinogenezei mamare.

Efectele anticanceroase ale silymarinei au fost, de asemenea, raportate în modelele de xenogrefă pentru cancer ovarian. Gallo și colaboratorii [ 40 ] au descoperit că administrarea de Silipide prin gavaj oral la șoarecii nudi care poartă xenogrefă tumorală a liniei celulare A2780 a cancerului ovarian uman produce o inhibare semnificativă a tumorii, iar reglarea în jos a receptorului VEGF 3 și upregulationof angiopoietin-2 au fost mecanismele posibile activitatea antiangiogenă. Giacomelli și alții [ 58 ] au arătat că Silipida a fost capabilă să potențeze citotoxicitatea cisplatinei medicamentului anticanceros (CDDP) în condiții in vitro , în timp ce în condiții in vivo , administrarea de Silipid a sporit semnificativ activitatea anti-tumorală a CDDP la șoareci împreună cu ameliorarea toxicității asociate cu CDDP.

Efectele anticanceroase ale silibininei au fost raportate în carcinomul cu celule renale în care sa constatat că administrarea pe cale orală a silibininei suprimă creșterea tumorilor locale și metastatice în modelul de xenogrefă al carcinomului cu celule renale prin creșterea concentrațiilor plasmatice ale IGFBP-3, o proteină de legare pentru IGF- 1 [ 59 ]. Yanaida și colaboratorii [ 60 ] au demonstrat că administrarea dietetică a silymarinei suprimă carcinogeneza limbii indusă de 4-nitrochinolină 1-oxid la șobolanii masculi F344 prin inhibarea proliferării celulare și indicele apoptotic crescut. De asemenea, s-a constatat că silymarin scade conținutul de poliamină și nivelul PGE2 și că modifică activitatea enzimelor din faza II. În ansamblu, aceste studii sugerează puternic eficacitatea chemoprevenței cancerului de silymarin și / sau silibinină și oferă un raționament puternic pentru utilizarea lor în studiile clinice.

Silymarin în studiile clinice umane

Studiile clinice umane au demonstrat că extractul de ciulin din lapte are efecte hepatoprotectoare, antidiabetice și cardioprotectoare semnificative. Eficacitatea silymarinei este evaluată la pacienții cu cancer, fie singuri sau în asociere cu alți agenți chimioterapeutici. Mai multe doze de silymarina au fost testate atât singure cât și împreună cu alte medicamente în mai multe populații.

Silipidul, o formulă de silibinină, a fost administrat pe cale orală la pacienții cu adenocarcinom colorectal la doze de 360, 720 sau 1440 mg zilnic timp de 7 zile și s-au obținut niveluri ridicate de silibinină în mucoasa colorectală a pacienților [ 61 ].

Grupul nostru a finalizat recent un studiu clinic de fază I cu silibinină la pacienții cu cancer de prostată. Fitozomul de silibinină (Siliphos R ), preparat comercial de silibinină, la o doză de 13 g, împărțit în 3 doze zilnice, pare a fi bine tolerat la pacienții cu cancer de prostată avansat. De asemenea, am găsit peste 100 μM de niveluri plasmatice de silibinină liberă la pacienți, deși acest nivel nu a fost susținut [ 62 ]. Acum, suntem in curs de initiere a unui studiu clinic de faza II pilot pentru a evalua efectul de administrare silibinina asupra progresiei cancerului de prostata folosind biomarkerilor surogat ca obiective.

Silymarin a fost utilizat (împreună cu soia, licopenul și antioxidanții) într-un studiu clinic de fază III pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după prostatectomie și radioterapie la pacienții cu cancer de prostată [ 63 ].

Agenții chimioterapeutici oferă efecte protectoare semnificative împotriva multor tipuri de cancer; totuși sa arătat că hepatotoxicitatea este o frecvență chiar cauzată de aceste medicamente. Studiile au arătat că ciulinul de lapte a fost utilizat în tratamentul hepatotoxicității induse de chimioterapie și protejării ficatului în timpul chimioterapiei.

Invernizzi et al [ 64 ] au arătat utilizarea silymarinei la o femeie de 34 de ani cu leucemie promilocitară. Anchetatorii au administrat silymarin 800 mg / zi în timpul metotrexatului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină. În timpul celor 4 luni de tratament cu silymarin, pacientul a avut valori normale ale nivelului transaminazelor hepatice și nu a existat o întrerupere suplimentară a tratamentului.

 Suplimentarea cu ciulinul laptelui la copii cu leucemie limfoblastică acută (ALL) și toxicitate hepatică mai mare a fost asociată cu scăderea nivelului de transaminaze hepatice și cu o reducere mai mare de 50% a bilirubinei totale. Studiile au demonstrat că silymarinul poate juca un rol în terapia cancerului adjuvant.Studiile in vitro au arătat că silymarinul a crescut acumularea de daunomicină, a potențat toxicitatea doxorubicinei și a inhibat efluxul acestor medicamente din celulele canceroase. Într-un studiu nonrandomizat, pacienții cu metastaze cerebrale care au primit radioterapie stereotactică cu acizi grași omega 3 și silymarin au avut timpi de supraviețuire mai lungi și un număr scăzut de radionecroze65 ].Studiile clinice viitoare sunt justificate pentru a examina activitatea silymarinei în mecanismele de acțiune multifatoriale, studiile clinice bine concepute și clarificarea efectelor adverse.

Farmacologie și metabolismul silymarina

Studiile preclinice și clinice au examinat farmacocinetica, farmacodinamica și metabolizarea silymarina.In vivo Eficacitatea flavonolignans Silimarina depinde de biodisponibilitatea și asigurarea unor concentrații terapeutice în organele de interes. Componentele silymarinului sunt slab solubile în apă, iar studiile clinice și preclinice au arătat numai ng / ml în plasmă după administrarea orală a extractelor sub formă de pulbere. Cu toate acestea, studiile de farmacocinetică au arătat că biodisponibilitatea silybinului a fost crescută atunci când este combinată cu fosfadilicolină ca silipid, Siliphos sau IdB 1016. Barzaghi și colab., [ 66] au raportat un studiu la nouă voluntari sănătoși care au primit IdB 1016 (echivalent la 120 mg silybin) timp de 8 zile consecutive și au prezentat nivele plasmatice ale silybinei de 340 ng / ml și 183 ng / ml din ziua 1 până în ziua 8. Majoritatea silybinului prezent în circulația sistemică a fost în formă conjugată. Mai puțin de 3% din doza administrată a fost datorată recuperării urinare a silybinei totale. Pentru a crește biodisponibilitatea silymarinei, Wu și colaboratorii [ 67 ] au dezvoltat un sistem de administrare a medicamentului cu auto-microemulsionare pe bază de lipide (SMEDDS). În acest studiu, Wu et al [ 67] a comparat biodisponibilitatea SMEDDS cu silymarin cu cea din soluție și suspensie. După administrarea intragastrică la iepuri, biodisponibilitatea silymarin SMEDDS a fost de 1,88 și 48,82 ori mai mare decât cea a soluției și suspensiei de silymarin. Kim et al. [ 68] a examinat biodisponibilitatea comparativă a unei capsule de Liverman la o capsulă Legalon și o tabletă de silymarin la 24 de voluntari sănătoși coreene de sex masculin, care au primit o doză de silybin de 120 mg într-un studiu de încrucișare 3 × 3. Ei au descoperit că biodisponibilitatea orală a siibinin după capsulă hepatică a fost semnificativ mai rapidă și mai mare decât cea după administrarea capsulei legalon și a tabletei silymarin. IdB 1016 (silipid), o formulare de silibinin fosfoditilcolină a prezentat o disponibilitate orală îmbunătățită în comparație cu silymarin, atingând nivele plasmatice maxime la voluntari sănătoși. Într-un alt studiu, pacienții cu carcinom colorectal au primit IdB 1016 la doze de 360, 720 sau 1440 mg de silibinină zilnic timp de 7 zile. Nivelurile realizate de silibinină au fost de 0,3 până la 4 pmol / l în plasmă, de la 0,3 la 2,5 nmol / g în ficat și de la 20 la 141 nmol / g în țesutul colorectal [61 ].

 

Această revizuire mini prezintă pe scurt obiectivele și mecanismele chemopreventive și de intervenție multi-țintite și mecanismele de silimarină / silibinină în diverse studii in vitro și in vivomodele de cancer. Toate aceste rezultate validează siguranța farmacologică a silymarinei, care este necesară pentru agentul chemopreventiv eficient, precum și pentru agentul chimioterapeutic. Silymarin își exercită efectele anticanceroase prin mecanisme moleculare multiple care ar putea bloca toate etapele de carcinogeneză, inițiere, promovare și progresie. În special, efectele antiinvazive și anti-metastatice ale silymarinului autentifică posibila sa utilitate ca agent preventiv și terapeutic în tratamentul formelor mai avansate și mai agresive de cancer. Studiile clinice au arătat că tratamentul cu silymarin în asociere cu agenți chimioterapeutici reduce toxicitatea asociată chimioterapiei. Cercetarea clinică suplimentară este justificată pentru a evalua în continuare efectele chemopreventive precum și chemoterapeutice ale silymarinei și analogilor acesteia împotriva diferitelor tipuri de cancer umane.

asteri

Studiile originale sunt sprijinite în parte de granturile NCI RO1 CA64514, CA102514, CA104286, CA112304, CA113876 și CA116636.

Abrevieri

CDK Cytina dependentă de kinază
EGFR Receptorul factorului de creștere epidermal
GM-CSF Granulocyte factor de stimulare a coloniilor de macrofage
GSH glutation
GSHPx Glutation peroxidaza
GST Glutathion S-transferaza
HUVEC Celule endoteliale venei ombilicale umane
IFN interferonul
IL interleukina
JNK c-Jun kinază N-terminală
MAPK Mitogen proteină kinază activată
MMPs Matrix metaloproteinaze
inos Sindaza oxid nitric inductibila
ROS Specii reactive de oxigen
SAR Structura relației de activitate
TGF Transformarea factorului de creștere
TPA 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat
TNF Factorul de necroză a tumorii
Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Cancer Lett . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2009 Oct 8.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC2612997
NIHMSID: NIHMS72463
PMID: 18472213

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referințe

1. Prasain JK, Barnes S. Metabolismul și biodisponibilitatea flavonoizilor în chemoprevenție: Strategii analitice curente și viitorul prospect. Mol. Pharm. 2007; 4 : 846-864. PubMed ]
2. Nishino H, Satomi Y, Tokuda H, Masuda M. Controlul cancerului prin fitochimie. Curr. Pharm. Des.2007; 13 : 3394-3399. PubMed ]
3. Post-White J, Ladas EJ, Kelly KM. Avansuri în utilizarea de ciulin de lapte (Silybum marianum) Integr. Cancerul. 2007; 6 : 104-109. PubMed ]
4. Kroll DJ, Shaw HS, Oberlies NH. Nomenclatura de bisturiu de lapte: de ce contează în cercetarea cancerului și în studiile farmacocinetice. Integr. Cancerul. 2007; 6 : 110-119. PubMed ]
5. Lee DY, Liu Y. Structura moleculară și stereochimia silybinei A, silybin B, izosilicină A și izosilicină B, izolate de Silybum marianum (tatuaje de lapte) J. Nat. Prod. 2003; 66 : 1171-1174. PubMed ]
6. Szilági I, Tétényi P, Antus S, Seligmann O, Chari VM, Seitz M, Wagner H. Structura silandrinului și silymoninului, două noi flavanolignani dintr-o varietate albă de slibum marianum. Planta Med. 1981; 43 : 121-127. PubMed ]
7. MacKinnon SL, Hodder M, Craft C, Simmons-Boyce J. Silyamandin, un nou flavonolignan izolat din tincturi de trestie de lapte. Planta Med. 2007; 73 : 1214-1216. PubMed ]
8. Ahmed B, Khan SA, Alam T. Sinteza și activitatea antihepatotoxică a unor compuși heterociclici care conțin sistemul inelar 1,4-dioxan. Pharmazie. 2003; 58 : 173-176. PubMed ]
9. Varga Z, Ujhelyi L, Kiss A, Balla J, Czompa A, Antus S. Efectul silybinei asupra translocării proteinei kinazei C induși de acrilat de forbol, a activității NADPH oxidază și a apoptozei în neutrofilele umane. Phytomed. 2004; 11 : 206-212. PubMed ]
10. Gazak R, Svobodova A, Psotova J, Sedmera P, Prikrylova V, Walterova D, Kren V. Derivații oxidați ai silybinului și activitatea lor antiradicală și antioxidantă. Bioorg. Med. Chem. 2004; 12 : 5677-5687.PubMed ]
11. Dzubák P, Hajdúch M, Gazák R, Svobodová A, Psotová J, Walterová D, Sedmera P, Kren V. Noi derivați de sililină și 2,3-dehidroxilină și activitatea modulativă citotoxică și P-glicoproteină. Bioorg. Med.Chem. 2006; 14 : 3793-810. PubMed ]
12. Davis-Searles PR, Nakanishi Y, Kim NC, Graf TN, Oberlies NH, Wani MC, Wall ME, Agarwal R, Kroll DJ. Cancerul de ciumă și cancerul de prostată: efectele diferențiate ale flavonolignanelor pure de la Silybum marianum asupra punctelor finale antiproliferative din celulele carcinomului prostatic uman.Cancer Res. 2005; 65 : 4448-4457. PubMed ]
13. Deep G, Oberlies NH, Kroll DJ, Agarwal R. Isosilibin B și izosilicină A inhibă creșterea, determină stoparea G1 și provoacă apoptoza în celulele LNCaP și 22Rv1 ale cancerului de prostată umană. Carcinogeneza. 2007; 28 : 1533-1542. PubMed ]
14. Agarwal R, Agarwal C, Ichikawa H, Singh RP, Aggarwal BB. Potențialul anticanceros al silymarinei: de la bancă la pat. Anticancer Res. 2006; 26 : 4457-4498. PubMed ]
15. Singh RP, Agarwal R. Chemoprevenția cancerului de prostată de către silibinină: bancă la pat. Mol.Carcinog. 2006; 45 : 436-442. PubMed ]
16. Singh RP, Agarwal R. Agentul chimiopreventiv al cancerului, silibinina, vizează mitogenitatea și semnalizarea supraviețuirii în cancerul de prostată. Mutat. Res. 2004; 555 : 21-32. PubMed ]
17. Zi X, Grasso AW, Kung HJ, Agarwal R. Un antioxidant flavonoid, silimarina, inhibă activarea erbB1 de semnalizare și induce inhibitorii dependente de cicline kinază, oprirea G1, și efecte anticarcinogenic în celulele de carcinom DU145 de prostată uman. Cancer Res. 1998; 58 : 1920-1929. PubMed ]
18. Deep G, Agarwal R. Eficacitatea chemopreventivă a silymarinului în cancerul de piele și prostată. Integr. Cancerul. 2007; 6 : 130-145. PubMed ]
19. Manna SK, Mukhopadhyay A, Van NT, Aggarwal BB. Silymarin suprimă activarea indusă de TNF a NF-kappa B, kinaza N-terminală Jun și apoptoza. J. Immunol. 1999; 163 : 6800-6809. PubMed ]
20. Hsu YC, Chiu YT, Cheng CC, Wu CF, Lin YL, Huang YT. Efectele antifibrotice ale tetranrinei asupra celulelor stelate de hepatice și a șobolanilor cu fibroză hepatică. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22 : 99-111. PubMed ]
21. Chang JW, Kim CS, Kim SB, Park SK, Park JS, Lee SK. Activarea NF-kappaB indusă de citokină provocată de inflamare în celulele mezangiale umane este mediată prin efectele silymarinului intracelular de calciu dar nu și ROS. Nephron Exp. Nephrol. 2006; 103 : 156-165. PubMed ]
22. Kang JS, Jeon YJ, Park SK, Yang KH, Kim HM. Protecția împotriva sepsisului indus de lipopolizaharidă și inhibarea sintezei interleukinei-1 beta și a prostaglandinei E2 de către silymarin. Biochem. Pharmacol. 2004; 67 : 175-181. PubMed ]
23. Matsuda T, Ferreri K, Todorov I, Kuroda Y, Smith CV, Kandeel F, Mullen Y. Silymarin protejează celulele beta pancreatice împotriva toxicității mediate de citokine: implicarea kinazei c-Jun NH2-terminal kinază și janus kinază / și activator al căilor de transcriere. Endocrinologie. 2005; 146 : 175-185.PubMed ]
24. Tyagi A, Bhatia N, Condon MS, Bosland MC, Agarwal C, Agarwal R. Efectele antiproliferative și apoptotice ale silibininei în celulele cancerului de prostată de șobolan. Prostată. 2002; 53 : 211-217.PubMed ]
25. Scambia G, De Vincenzo R, Ranelletti FO, Panici PB, Ferrandina G, D’Agostino G, Fattorossi A, Bombardelli E, Mancuso S. Efectul antiproliferativ al silybinei asupra malignităților ginecologice: sinergism cu cisplatina și doxorubicina. EURO. J. Cancer. 1996; 32 : 877-882. PubMed ]
26. Zi X, Feyes DK, Agarwal R. Efectul anticarcinogen al unui antioxidant flavonoidic, silymarin, în celulele cancerului de sân uman MDA-MB 468: inducerea stopării G1 printr-o creștere a Cip1 / p21 concomitent cu scăderea activității kinazei ciclinei – kinazele dependente și ciclinele asociate. Clin. Cancer Res. 1998; 4 : 1055-1064. PubMed ]
27. Sharma G, Singh RP, Chan DC, Agarwal R. Silibinin induce inhibarea creșterii și moartea celulelor apoptotice în celulele carcinomului pulmonar uman. Anticancer Res. 2003; 23 : 2649-2655. PubMed ]
28. Tyagi A, Raina K, Singh RP, Gu M, Agarwal C, Harrison G, Glode LM, Agarwal R. Efectele chemopreventive ale silymarinei și silibininei asupra carcinogenezei vezicii urinare induse de N-butil-N- (4-hidroxibutil) masculi ICR șoareci. Mol. Cancerul. 2007; 6 : 3248-3255. PubMed ]
29. Tyagi A, Agarwal C, Harrison G, Glode LM, Agarwal R. Silibininul determină stoparea ciclului celular și apoptoza în celulele carcinomului de celule tranziționale ale vezicii umane prin reglarea cascadei CDKI-CDK-ciclină și scindărilor de caspază 3 și PARP. Carcinogeneza. 2004; 25 : 1711-1720. PubMed ]
30. Gu M, Singh RP, Dhanalakshmi S, Agarwal C, Agarwal R. Silibinina inhibă atributele inflamatorii și angiogenice în fotocarcinogeneza la șoareci fără păr SKH-1. Cancer Res. 2007; 67 : 3483-3491.PubMed ]
31. Lah JJ, Cui W, Hu KO. Efectele și mecanismele silibininei asupra liniilor celulare de hepatom umane. Lumea J. Gastroenterol. 2007; 13 : 5299-5305. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Li LH, Wu LJ, Jiang YY, Tashiro S, Onodera S, Uchiumi F, Ikejima T. Silymarin a influențat efectul citotoxic al anticorpului anti-Fas agonist CH11 asupra celulelor A375-S2. J. Asian Nat. Prod. Res. 2007; 9: 593-602. PubMed ]
33. Li LH, Wu LJ, Tashiro SI, Onodera S, Uchiumi F, Ikeima TT. Activarea căii SIRT1 și modularea ciclului celular au fost implicate în protecția silymarin împotriva apoptozei celulelor A375-S2 induse de UV. J. Asian Nat. Prod. Res. 2007; 9 : 245-252. PubMed ]
34. Flaig TW, Su LJ, Harrison G, Agarwal R, Glodé LM. Silibinina sinergizează cu mitoxantrona pentru a inhiba creșterea celulară și pentru a induce apoptoza în celulele cancerului de prostată umană. Int. J. Cancer. 2007; 120 : 2028-2033. PubMed ]
35. Zhong X, Zhu Y, Lu Q, Zhang J, Ge Z, Zheng S. Silymarin provoacă activarea și apoptoza caspazelor în celulele leucemice K562 prin inactivarea căii Akt. Toxicologie. 2006; 227 : 211-216. PubMed ]
36. Tyagi A, Singh RP, Agarwal C, Agarwal R. Silibinina activează calea p53-caspazică 2 și produce scindarea mediată de caspază a Cip1 / p21 în inducerea apoptozei în celulele RT4 ale papilomului cu tranzitoriu de celule vezicale: dovezi pentru o buclă de reglementare între p53 și caspaza 2. Carcinogeneza.2006; 27 : 2269-2280. PubMed ]
37. Kohno H, Suzuki R, Sugie S, Tsuda H, Tanaka T. Suplimentarea dietei cu silymarin inhibă carcinogeneza prostatei indusă de 3,2′-dimetil-4-aminobifenil la șobolani masculi F344. Clin. Cancer Res.2005; 11 : 4962-4967. PubMed ]
38. Jiang C, Agarwal R, Lu J. Potențialul anti-angiogen al unui antioxidant flavonoid chimioprevențional cancerului, silymarin: inhibarea atributelor cheie ale celulelor endoteliale vasculare și secreția de citokine angiogenice de către celulele epiteliale ale cancerului. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 276 : 371-378. PubMed ]
39. Yang SH, Lin JK, Chen WS, Chiu JH. Efectul antiangiogen al silymarinei asupra liniei celulare LoVo asupra cancerului de colon. J. Surg. Res. 2003; 113 : 133-138. PubMed ]
40. Gallo D, Giacomelli S, Ferlini C, Raspaglio G, Apollonio P, Prislei S, Riva A, Morazzoni P, Bombardelli E, Scambia G. Activitatea antitumorală a complexului silybinfosfatidilcolină, IdB 1016, împotriva cancerului ovarian uman. Eur J Cancer. 2003; 39 : 2403-2410. PubMed ]
41. Singh RP, Deep G, Chittezhath M, Kaur M, Dwyer-Nield LD, Malkinson AM, Agarwal R. Efectul silibininei asupra creșterii și progresiei tumorilor pulmonare primare la șoareci. J. Natl. Cancer Inst. 2006;98 : 846-855. PubMed ]
42. Chen PN, Hsieh YS, Chiang CL, Chiou HL, Yang SF, Chu SC. Silibinina inhibă invazia celulelor canceroase orale prin suprimarea căii MAPK. J. Dent. Res. 2006; 85 : 220-225. PubMed ]
43. Chu SC, Chiou HL, Chen PN, Yang SF, Hsieh YS. Silibinina inhibă invazia celulelor cancerului pulmonar uman prin scăderea producțiilor de activator de urokinază-plasminogen și metaloproteinază-matrice matrice. Mol. Carcinog. 2004; 40 : 143-149. PubMed ]
44. Hsieh YS, Chu SC, Yang SF, Chen PN, Liu YC, Lu KH. Silibinina suprimă invazia celulară a osteosarcomului MG-63 prin inhibarea inducției MMP-2 c-Jun / AP-1 dependentă de ERK. Carcinogeneza.2007; 28 : 977-987. PubMed ]
45. Lee SO, Jeong YJ, Im HG, Kim CH, Chang YC, Lee IS. Silibinina suprimă exprimarea MMP-9 indusă de PMA prin blocarea activării AP-1 prin căile de semnalizare MAPK în celulele carcinomului mamar MCF-7 uman. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 354 : 165-171. PubMed ]
46. Kiruthiga PV, Shafreen RB, Pandian SK, Devi KP. Silymarin protecția împotriva principalelor specii reactive de oxigen eliberate de toxine de mediu: expunerea exogenă de H 2 O 2 în eritrocite. Basic Clin.Pharmacol. Toxicol. 2007; 100 : 414-419. PubMed ]
47. Svobodová A, Zdarilová A, Malisková J, Mikulková H, Walterová D, Vostalová J. Atenuarea deteriorării induse de UVA la keratinocitele umane de către silymarin. J. Dermatol. Sci. 2007; 46 : 21-30.PubMed ]
48. Kidd P, Head K. O analiză a biodisponibilității și a eficacității clinice a fitosomului de ciulin de lapte: un complex silybin -fosfatidilcolină (Siliphos) Altern. Med. Rev. 2005; 10 : 193-203. PubMed ]
49. Agarwal R, Katiyar SK, Lundgren DW, Mukhtar H. Efectul inhibitor al silymarinei, un flavonoid anti-hepatotoxic, asupra activității de decarboxilază epidermică epidermică indusă de 12- O -tetradecanoilforb-13-acetat și mRNA la șoareci SENCAR. Carcinogeneza. 1994; 15 : 1099-1103. PubMed ]
50. Raina K, Blouin MJ, Singh RP, Majeed N, Deep G, Varghese L., Glodé LM, Greenberg NM, Hwang D, Cohen P, Pollak MN, Agarwal R. Hrănirea dietei cu silibinină inhibă creșterea și progresia tumorii prostatei în transgenic adenocarcinomul modelului prostatic de șoarece. Cancer Res. 2007; 67 : 11083-11091.PubMed ]
51. Singh RP, Tyagi A, Sharma G., Mohan S, Agarwal R. Silibinina orală inhibă in vivo creșterea xenogrefelor tumorii vezicale umane care implică reglarea în jos a survivinei. Clin. Cancer Res. 2008; 14 : 300-308. PubMed ]
52. Vinh PQ, Sugie S, Tanaka T, Hara A, Yamada Y, Katayama M, Deguchi T, Mori H. Efectele chemopreventive ale unui silymarin antioxidant flavonoid asupra vezicii urinare induse de N-butil-N- (4-hidroxibutil) nitrozamină carcinogeneza la șoarecii masculi ICR. Jpn. J. Cancer Res. 2002; 93 : 42-49.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
53. Singh RP, Mallikarjuna GU, Sharma G, Dhanalakshmi S, Tyagi AK, Chan DC, Agarwal C, Agarwal R. Silibinina orală inhibă creșterea tumorii pulmonare la șoareci niti atipici și formează o nouă chemocombinare cu doxorubicină care vizează factorul nuclear capabil de inducerea chemorezistenta. Clin.Cancer Res. 2004; 10 : 8641-8647. PubMed ]
54. Volate SR, Davenport DM, Muga SJ, Wargovich MJ. Modularea focarelor aberante și a apoptozei prin suplimente alimentare pe bază de plante (quercetin, curcumină, silymarin, ginseng și rutină) Carcinogeneză. 2005; 26 : 1450-1456. PubMed ]
55. Kohno H, Tanaka T, Kawabata K, Hirose Y, Sugie S, Tsuda H, Mori H. Silymarin, un flavonoid antioxidant polifenolic natural, inhibă carcinogeneza colonului indusă de azoximetan la șobolani masculi F344. Int. J. Cancer. 2002; 101 : 461-468. PubMed ]
56. Malewicz B, Wang Z, Jiang C, Guo J, Cleary MP, Grande JP, Lü J. Îmbunătățirea carcinogenezei mamare la două modele de rozătoare prin suplimente alimentare cu silymarin. Carcinogeneza. 2006; 27 : 1739-1747. PubMed ]
57. Provinciali M, Papalini F, Orlando F, Pierpaoli S, Donnini A, Morazzoni P, Riva A, Smorlesi A. Efectul complexului silybin-fosfatidilcolină (IdB 1016) asupra dezvoltării tumorilor mamare în transgenic HER-2 / neu soareci. Cancer Res. 2007; 67 : 2022-2029. PubMed ]
58. Giacomelli S, Gallo D, Apollonio P, Ferlini C, Distefano M, Morazzoni P, Riva A, Bombardelli E, Mancuso S, Scambia G. Silybin și complexul său fosfolipid biodisponibil (IdB 1016) potențează activitatea in vitro și in vivo de cisplatină. Life Sci. 2002; 70 : 1447-1459. PubMed ]
59. Cheung CW, Taylor PJ, Kirkpatrick CM, Vesey DA, Gobe GC, Winterford C, Nicol DL, Johnson DW. Valoarea terapeutică a silibininei administrate oral în carcinomul cu celule renale: manipularea nivelurilor protein-3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei. BJU Int. 2007; 100 : 438-444. PubMed ]
60. Yanaida Y, Kohno H, Yoshida K, Hirose Y, Yamada Y, Mori H, Tanaka T. Silymarinul dietetic suprimă carcinogeneza limbii indusă de 4-nitrochinolină 1-oxid la șobolani masculi F344. Carcinogeneza. 2002; 23: 787-794. PubMed ]
61. Hoh C, Boocock D, Marczylo T, Singh R, Berry DP, Dennison AR, Hemingway D, Miller A, West K, Euden S, Garcea G, Farmer PB, Steward WP, ​​Gescher AJ. Studiu pilot privind silibinina orală, un agent chemopreventiv presupus, la pacienții cu cancer colorectal: nivelurile de silibinină în plasmă, colorectul și ficatul și consecințele lor farmacodinamice. Clin. Cancer Res. 2006; 12 : 2944-2950. PubMed ]
62. Flaig TW, Gustafson DL, Su LJ, Zirrolli JA, Crighton F, Harrison GS, Pierson AS, Agarwal R, Glodé LM. Un studiu de fază I și farmacocinetică a fitozomului silinibin la pacienții cu cancer de prostată.Investi. Noi medicamente. 2007; 25 : 139-146. PubMed ]
63. Schröder FH, Roobol MJ, Boevé ER, de Mutsert R, Zuijdgeest-van Leeuwen SD, Kersten I, Wildhagen MF, van Helvoort A. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la bărbații cu cancer de prostată și PSA în creștere : eficacitatea unui supliment alimentar. EURO. Urol. 2005; 48 : 922-930. PubMed ]
64. Invernizzi R, Bernuzzi S, Ciani D, Ascari E. Silymarine în timpul terapiei de întreținere a leucemiei acute promilocitare. Haematologica. 1993; 78 : 340-341. PubMed ]
65. Greenlee H, Abascal K, Yarnell E, Ladas E. Aplicații clinice ale Silybum marianum în oncologie. Integr. Cancerul. 2007; 6 : 158-165. PubMed ]
66. Barzaghi N, Crema F, Gatti G, Pifferi G, Perucca E. Studii farmacocinetice asupra IdB 1016, un complex silybinfosfatidilcolină, la subiecți umani sănătoși. EURO. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990;15 : 333-338. PubMed ]
67. Wu W, Wang Y, Que L. Biodisponibilitatea crescută a silymarinei prin auto-microemulsionarea sistemului de administrare a medicamentului. EURO. J. Pharm. Biopharm. 2006; 63 : 288-294. PubMed ]
68. Kim YC, Kim EJ, Lee ED, Kim JH, Jang SW, Kim YG, Kwon JW, Kim WB, Lee MG. Biodisponibilitatea comparativă a silibininei la voluntarii sănătoși de sex masculin. Int. J. Clin. Pharmacol.Ther. 2003; 41 : 593-596. PubMed ]