Arhive etichetă | citotoxicitate

Activități antifungice și citotoxice ale a șaizeci de uleiuri esențiale disponibile comercial

Abstract

Există o nevoie urgentă și nesatisfăcută de noi terapii antifungice. Ratele globale de infecții fungice continuă să crească, iar infecțiile fungice prezintă sarcini tot mai mari asupra sistemelor de sănătate globale. Exacerbând situația, arsenalul terapeutic antifungic disponibil este limitat și dezvoltarea unor noi antifungice a fost lentă. Antifungalele actuale sunt cunoscute pentru efecte secundare nedorite, incluzând nefrotoxicitatea și hepatotoxicitatea. Astfel, necesitatea unor noi antifungice și a unor noi obiective antifungice este urgentă și în creștere. O colecție de 60 de uleiuri esențiale disponibile în comerț a fost testată pentru activitatea antifungică împotriva Aspergillus niger , Candida albicans și Cryptococcus neoformans , precum și pentru activitatea citotoxică împotriva liniilor celulare tumorale de sân umane MCF-7 și MDA-MB-231; compozițiile chimice ale uleiurilor esențiale au fost determinate prin cromatografie în fază gazoasă-spectrometrie de masă (GC-MS). 

Zece uleiuri esențiale au prezentat activități antifungice și citotoxice remarcabile: lemn de santal indian, australian și hawaian ;  melissa ;Lemongrass ;  coriandru ; cassia; scorţişoară; paciuli; și vetiver.

1. Introducere

Ciupercile sunt omniprezente în natură. Dintre estimările a 1,5 milioane de specii de ciuperci [ 1 ], există aproximativ 100 de specii care provoacă o infecție umană [ 2 ]. Aceste infecții includ aspergiloza, candidoza și criptococoza, printre altele [ 3 ]. Infecțiile fungice invazive provenite de la acești agenți patogeni oportuniști au crescut în ultimele decenii, cauzând morbidități și mortalități substanțiale [ 2 , 4 ].Cea mai frecventă specie Aspergillus care provoacă aspergiloza pulmonară este A. fumigatus , dar A. flavusA. terreus și A. niger pot provoca, de asemenea, afecțiuni pulmonare Aspergillus , în special la pacienții imunosupresați [ 5 ]. De asemenea, principalele agenți de candidoză sunt Candida albicans , C. glabrata , C. tropicalis , C. parapsilosis și C. krusei [ 6 ]. Cryptococcus neoformans este principala specie fungică responsabilă de criptococoză, dar taxonomia Cryptococcus a suferit mai multe revizuiri [ 7 ]. Opțiunile de tratament pentru infecțiile fungice invazive includ amfotericina B, precum și câțiva compuși azolici, cum ar fi fluconazolul și itraconazolul [ 8 ]. Cu toate acestea, au existat efecte secundare severe asociate cu acești agenți antifungici [ 8 ], iar rezistența antifungică continuă să crească [ 9 ].

Uleiurile eterice sunt amestecuri complexe de compuși volatili derivați în principal din plante superioare [ 10 ]. Aceste materiale au fost folosite pentru tratarea infecțiilor umane și a altor maladii timp de secole.Activitățile biologice asociate cu uleiurile esențiale depind de compoziții, atât concentrațiile componentelor principale, cât și posibilele interacțiuni sinergice cu componentele minore. În acest raport, prezentăm screeningul antifungic al unei colecții de 60 de uleiuri esențiale obținute din surse comerciale împotriva Aspergillus niger , Candida albicans și Cryptococcus neoformans . În plus, uleiurile esențiale au fost supuse screening-ului împotriva a două linii celulare de cancer de sân uman, MCF-7 (adenocarcinom de sân pozitiv la receptorul de estrogen) și MDA-MB-231 (adenocarcinom de sân negativ al receptorilor estrogenici).

2. Rezultatele

Rezultatele de screening antifungic și citotoxic sunt prezentate în tabelul 1 . Cele mai active uleiuri esențiale, atât în ​​ceea ce privește activitatea antifungică, cât și activitatea citotoxică, au fost speciile de lemn de santal ( Santalum album , S. austrocaledonicum și S. paniculatum ), bogate în santaloli; cassia ( Cinnamomum cassia ) și scorțișoară ( C. zeylanicum ), ambele dominate de cinamaldehidă; lemongrass ( Cymbopogon flexuosus ), melissa ( Melissa officinalis ) și cilantro (ulei de frunze de Coriandrum sativum ), dominate de aldehide; patchouli ( cabana Pogostemon ), bogat în alcool patchouli; și vetiver ( Vetiveria zizanoides ), cu izovalencenol și khusimol ca principale componente. Din speciile fungice testate, Cryptococcus neoformans a fost cel mai susceptibil și Candida albicans a fost cel mai puțin sensibil.Ambele linii ale celulelor tumorale mamare au prezentat activități similare și s-au corelat bine cu activitatea antifungică C. neoformans .

tabelul 1

Activități antifungice și citotoxice și componente principale ale a șaizeci de uleiuri esențiale disponibile în comerț. MIC-concentrații minime inhibitoare.

Ulei esențial Sursă Activitate antifungică (MIC, μg / ml) Citotoxicitatea (IC50, μg / mL, deviațiile standard în părticule) Componente majore (> 5%)
A. niger C. albicans C. neoformani MCF-7 MDA-MB-231 Alții
Abies balsamea Balsam brad Ameo 1250 625 313 50,5 (15,0) 86,7 (7,4) 3-carne (18,3%), a-pinen (16,0%), sylvestren (15,0%),
Abies sibirica Brad siberian doTERRA 625 625 156 > 100 > 100 campene (24,8%), acetat de bornyl (21,1%), α-pinen (15,2%), δ-3-carne (14,6%), limonen (5,7%)
Anthemis nobilis Romanul de musetel doTERRA 625 625 313 > 100 > 100 a-pinen (15,5%), anilat de izobutil (12,6%), metalil angeat (10,9%), 3-metilpentil angeat (5,4%
Betula lenta mesteacăn doTERRA 625 625 625 > 100 > 100 metil salicilat (99,9%)
Boswellia carteri varietate de tămâie Ameo 625 1250 313 39,8 (4.1) 50,6 (1,0) limonen (22,4%), β-cariofilină (22,2%), p- cimeină (10,0%), δ-cadinen (9,4%), α-
Cananga odorata Ylang ylang Ameo 1250 625 78 36,8 (2,3) 61,6 (4,4) 50,4 (7,2) (Hs-578T) germacren D (25,0%), beta-cariofilină (15,8%), ( E , E ) -a-farnesen (11,0%), benzoat de benzii (8,5%), acetat de geranil
Cinnamomum cassia Cassia doTERRA 78 78 20 14,0 (1,4) 16,9 (1,0) 16,4 (0,9) (Hep-G2) E ) -cinamaldehidă (79,9%), ( E ) -o-metoxicinamaldehidă (12,0%)
Cinnamomum zeylanicum Scorţişoară doTERRA 78 78 20 13,3 (1,6) 24,2 (1,5) 25,2 (2,2) (Hep-G2) E ) -cinamaldehidă (63,9%), eugenol (7,0%), acetat de ( E) -cinamil (5,1%)
Cistus ladanifer Cistus Albert Vielle 625 625 156 36,6 (3,0) 71,1 (5,3) 46,3 (4,0) (Hs-578T) a-pinen (20,8%), viridifloren (10,9%), acetat de bornic (6,3%), viridoflorol (5,2%
Citrus aurantifolia Lămâie verde doTERRA 625 625 313 67,4 (5,9) 40,3 (7,0) limonen (51,9%), β-pinen (18,8%), γ-terpinen (8,1%)
Citrus aurantium petitgrain doTERRA 625 625 313 > 100 > 100 linalil acetat (51,5%), linalool (25,4%)
Citrina bergamia bergamot Ameo 625 625 313 > 100 > 100 limonen (34,6%), acetat de linalil (34,3%), linalool (12,7%), y-terpinen (6,6%), p-pinen (5,6%)
Citrus limon Lămâie doTERRA 625 625 313 94,8 (8,1) > 100 limonen (56,1%), β-pinen (15,8%), γ-terpinen (10,5%)
Citrus reticulata Mandarină doTERRA 625 625 156 99,8 (10,0) 54,8 (10,7) limonen (91,3%)
Citrus sinensis Orange portocaliu doTERRA 625 625 156 87,4 (3,0) 50,4 (11,0) limonen (94,8%)
Citrus × paradisi Grapefruit doTERRA 313 625 78 79,7 (3,6) 50,6 (8,7) limonen (91,3%)
Commiphora myrrha Smirnă Ameo 625 1250 313 > 100 86,4 (8,5) (6,1%), acetat de neril (6,3%), furnaeudesma-1,3-dienă (18,1%), curzeren (16,1%), lindestren (6,9%
Copaifera officinalis copaiba Ameo 1250 1250 313 22,7 (1,5) 67,2 (2,2) β-cariofilină (87,3%)
Copaifera spp. copaiba doTERRA 625 1250 625 60,4 (1,9) 59,8 (6,1) β-cariofilină (50,0%), trans -a-bergamoten (8,5%), a-copenai (6,8%
Coriandrum sativum Cilantro doTERRA 313 313 20 42,8 (2,3) 43,1 (3,9) linalool (29,8%), ( 2E ) -decenal (25,9%), ( 2E ) -decen-1-ol (10,6%), ndecanal (7,9%
Coriandrum sativum Coriandru doTERRA 625 1250 625 98,6 (4,4) > 100 linalool (73,5%), a-pinen (5,3%)
Cupressus sempervirens Chiparos Ameo 1250 625 313 34,5 (2,6) 65,2 (1,5) a-pinen (49,7%), δ-3-carne (27,0%)
Cymbopogon flexuosus lemongrass doTERRA 313 313 78 23,1 (1,4) 30,7 (2.1) geranial (49,9%), nerală (23,4%), geraniol (7,6%), acetat de geranil (6,4%)
Elettaria cardamomum Cardamom doTERRA 625 625 156 > 100 > 100 a-terpinil acetat (37,2%), 1,8-cineol (35,3%), acetat de linalil (5,0%)
Eucalyptus radiata Eucalipt doTERRA 313 625 156 > 100 > 100 1,8-cineol (78,8%), a-terpineol (8,6%)
Eugenia caryophyllata cuișoară doTERRA 156 313 156 > 100 > 100 eugenol (80,6%), acetat de eugenil (10,5%), beta-cariofilină (6,5%)
Foeniculum vulgare chimen dulce doTERRA 625 625 313 95,9 (2,6) > 100 E ) -anetol (75,1%), limonen (11,5%), fenchonă (6,5%)
Gualtheria fragrantissima Wintergreen doTERRA 625 625 625 > 100 > 100 metil salicilat (99,7%)
Helichrysum italicum Helichrysum Ameo 1250 625 313 44,8 (1,4) 39,5 (5.7) (6,1%), italicen (5,5%), valencene (5,1%), a-pinen (18,0%), aurchenă (11,6%),
Helichrysum italicum Helichrysum doTERRA 625 625 313 81,8 (10,0) > 100 acetat de acetil (33,9%), y-curcumen (14,7%), a-pinen (13,4%)
Juniperus communis ienupar Ameo 625 1250 625 > 100 > 100 a-pinen (34,9%), mirien (11,9%), sabinen (11,4%), β-pinen (7,9%),
Juniperus virginiana Cedarwood doTERRA 625 625 313 37,2 (2,2) 35,7 (1,8) α-cedren (41,4%), cis-thujopsene (20,0%), cedrol (13,4%), β-cedren (7,5%
Lavandula angustifolia Lavandă Ameo 625 625 156 94,7 (4,7) 60,3 (17,3) linalil acetat (41,5%), linalool (34,4%)
Melaleuca alternifolia Melaleuca doTERRA 625 625 625 > 100 > 100 terpinen-4-ol (47,5%), y-terpinen (20,2%), a-terpinen (8,6%)
Melissa officinalis Melissa doTERRA 313 313 78 32,4 (2,5) 28,1 (1,5) geranial (30,2%), nerală (23,1%), β-cariofilină (13,4%)
Mentha piperita Mentă doTERRA 625 625 313 > 100 > 100 mentol (43,8%), mentonă (19,7%), acetat de metil (6,5%), 1,8-cineol (5,0%)
Mentha spicata mentă creață doTERRA 313 625 313 > 100 > 100 carvona (62,3%), limonen (20,1%)
Myristica fragrans Nucşoară Ameo 625 625 156 43,4 (0,3) 32,6 (1,3) sabinen (18,8%), myristicin (18,2%), a-pinen (17,1%), β-pinen (11,4%), sylvestren (5,6%)
Myrtis communis Mirt Ameo 1250 313 78 > 100 > 100 a-pinen (46,1%), 1,8-cineol (27,5%), limonen (9,1%)
Nardostachys jatamansi spikenard doTERRA 625 313 156 35,5 (2,2) 65,2 (3,2) viridiflorene (9,5%), 6,9-guaiadienă (8,8%), valeranonă (7,8%), nardosina 7,9,11- trienă (6,9%), dien (6,2%), nardol (6,0%)
Nepeta cataria Catnip Mountain Rose 313 625 156 > 100 > 100 4aa, 7a, 7ap-nepetalactonă (58,1%), 4aa, 7a, 7aa-nepetalactonă (20,6%),
Ocimum basilicum Busuioc doTERRA 313 625 313 > 100 > 100 linalool (55,7%), 1,8-cineol (9,8%), trans -a-bergamoten (5,6%)
Origanum majorana Maghiran doTERRA 625 625 313 > 100 > 100 terpinen-4-ol (28,9%), y-terpinen (14,9%), hidrat trans- sabinen (9,5%), a-terpinen (8,7%), sabinen
Origanum vulgare Oregano doTERRA 156 313 78 35,3 (1,4) 60,1 (17,3) carvacrol (74,2%), y-terpinen (5,2%)
Pelargonium graveolens Geranium Ameo 625 625 625 > 100 > 100 citronelol (36,6%), izo- terțon (5,9%), geraniol (5,5%)
Picea mariana molid Ameo 625 625 313 > 100 > 100 bornyl acetat (35,9%), camfen (14,5%), a-pinen (14,4%), S-3-catene (8,2%
Piper nigrum Piper negru doTERRA 625 1250 313 87,7 (4.1) 74,0 (3,0) β-cariofilină (21,6%), limonen (15,1%), β-pinen (15,1%), sabinen (13,9%), α-pinen (11,1%)
Pogostemon cablin paciuli Ameo 156 625 20 25,0 (5,2) 47,4 (1,1) 22,6 (4.1) (Hep-G2) alcool patchouli (36,4%), α-bulnesen (16,3%), α-guaien (12,4%), seichelien (8,7%), α-patchoulen (5,6%)
Pseudotsuga menziesii Douglas brad doTERRA 625 313 156 > 100 > 100 ß-pinen (23,0%), sabinen (17,3%), terpinol (13,5%), δ-3-carne (9,6%
Rosmarinus officinalis Rozmarin doTERRA 625 625 313 > 100 > 100 1,8-cineol (45,9%), a-pinen (12,0%), camfor (10,9%), β-pinen (6,3%
Salvia officinalis Salvie Mountain Rose 1250 625 625 > 100 > 100 cis- thionă (27,4%), camfor (21,4%), 1,8-cineol (11,9%), campen (5,3%), a-pinen
Salvia sclarea Clar înțelept Ameo 1250 1250 313 98,4 (3,6) > 100 acetat de linalil (69,0%)
Santalum album Lemn de santal indian doTERRA 313 625 20 9,39 (1,34) 19,3 (0,2) 14.2 (1.6) (Hep-G2) Z ) -a-santalol (45,2%), ( Z ) -p-santalol (25,4%), ( Z)
Santalum austrocaledonicum Lemn de santal australian Ameo 313 625 20 9,52 (0,08) 20,4 (1,0) 22.2 (1.4) (Hep-G2) Z ) -a-santalol (49,2%), ( Z ) -p-santalol (23,9%), ( Z)
Santalum paniculatum Lemn de santal hawaiian doTERRA 156 625 20 13,3 (2,4) 23,7 (2,1) 29,6 (1,7) (Hep-G2) Z ) -a-santalol (49,9%), ( Z ) -p-santalol (15,9%), ( Z)
Tanacetum annuum Albastru doTERRA 625 625 156 > 100 > 100 (5,8%), sabrină (21,5%), mircene (14,3%), camfor (12,0%), a-phellandren (7,4%), p- cimeină (5,8%), chamazulene
Thuja plicata arborvitae doTERRA 313 78 78 89,0 (6,3) > 100 metil tujat (51,2%), mitertenat de metil (6,6%)
Thymus vulgaris Cimbru doTERRA 156 313 78 > 100 > 100 timol (43,9%), carvacrol (14,4%), p-ciment (10,5%), beta-cariofilină (7,0%),
Vetiveria zizanoides Vetiver doTERRA 78 313 20 23,9 (1,1) 36,2 (0,8) 20,2 (4.4) (Hep-G2) E ) -izovalencenol (13,5%), khusimol (12,1%), α-vetivone (5,4%)
Zingiber officinale Ghimbir doTERRA 625 625 313 > 100 81,5 (5,9) a-zingiberene (26,4%), camphene (12,6%), β-sesquiphellandrene (9,2%), arcumen (6,5%),

Analiza clusterului ierarhic ( Figura 1 ) a evidențiat patru clustere aparente pe baza compozițiilor și bioactivităților: ( 1 ) un cluster în mare măsură inactiv, dominat de monoterpenoidele oxigenați; 2 ) un grup inactiv cu aromatice ca clasă chimică predominantă; 3 ) un cluster în mare măsură inactiv, dominat de hidrocarburi monoterpene și sesquiterpenice; și ( 4 ) clusterul biologic activ, care este bogat în sesquiterpenoide și aldehide oxigenați.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este moleculele-23-01549-g001.jpg

Dendrogramul obținut din analiza agregată a clusterului ierarhic al a 60 compoziții de ulei esențial; antifungice și citotoxice.

3. Discuție

Clusterul 1 este caracterizat ca fiind compus în mare parte din monoterpenoide oxigenate și este relativ inactiv. Membrii notabili ai clusterului 1 sunt Melaleuca alternifolia , Salvia officinalis , Eucalyptus radiata , Origanum vulgare și Thymus vulgaris . Monoterpenoizii oxigenați cum ar fi linalool, terpinen-4-ol, a-terpineol, borneol, camfor sau thujone sunt în mare parte inactivi împotriva ciupercilor, precum și a celulelor tumorale [11,12,13]. Pe de altă parte, 1,8-cineolul a prezentat activitate moderată antifungică [ 1114 ] și activitatea lui 1,8-cineol este probabil responsabilă de activitatea moderată antifungică a uleiului esențial Eucalyptus radiata (concentrații inhibitorii minime (MIC) = 313 și 156 pg / ml față de A. niger și respectiv C. neoformans ). Uleiul de arbore de ceai ( Melaleuca alternifolia ) a arătat anterior doar o activitate antifungică marginală, atribuită componentelor active terpinen-4-ol și a-terpineol [ 15 ], iar în lucrarea curentă se constată doar o activitate antifungică marginală (MIC = 625 pg / ml). În concordanță cu o lucrare anterioară [ 16 ], uleiul esențial Salvia officinalis a prezentat doar o activitate antifungică marginală (MIC ≥ 625 μg / ml).

Interesant este că citricele ( Thymus vulgaris , 43,9% timol și 14,4% carvacrol) nu au fost citotoxice în acest studiu. Uleiul de uranian ( Origanum vulgare , 74,2% carvacrol), pe de altă parte, a fost moderat citotoxic (IC50 = 35,3 și respectiv 60,1 pg / ml pe celule MCF-7 și respectiv MDA-MB-231). Ambele uleiuri de cimbru și oregano au prezentat profile antifungice similare cu MIC = 156, 313 și 78 μg / ml față de A. niger , C. albicans și, respectiv, C. neoformans . Monoterpenoidele fenolice, carvacrolul și timolul, sunt probabil responsabile pentru activitățile antifungice observate [ 17 , 18 , 19 ]. Activitatea biologică a uleiului esențial de cimbru depinde de concentrația de timol; există mai multe chemotepe de cimbru cu concentrații foarte diferite de timol20 ].

Clusterul 2 conține numai trei uleiuri esențiale, toate dominate de constituenții aromatici: Birch ( Betula lenta , 99,9% salicilat de metil), Wintergreen ( Gualtheria fragrantissima , 99,7% salicilat de metil) și Clover ( Eugenia caryophyllata , Syzygium aromaticum , 80.6% și 10,5% acetat de eugenil). Nici uleiurile de mesteacan și de ierburi nu erau antifungice sau citotoxice. Cu toate acestea, uleiul de cuisoarfe a fost moderat antifungic (MIC = 156, 313 și 156 μg / ml împotriva A. niger , C. albicans și, respectiv, C. neoformans ). Uleiul de cuișoare a demonstrat anterior o activitate antifungică moderată împotriva A. niger21 ] și C. albicans [ 22 ], care poate fi atribuită concentrației ridicate de eugenol [ 23 ].

Clusterul 3 poate fi subdivizat într-un subgrupat bogat în hidrocarburi monoterpene ( 3a ) și un subgrup cu hidrocarburi monoterpene și hidrocarburi sesquiterpenice ( 3b ). Subclasa 3a este alcătuită din uleiuri esențiale de gimnosperm și uleiuri esențiale de Citrus și sunt, în general, inactive.

Sub-grupul 3b , pe de altă parte, are concentrații semnificative de sesquiterpenoide și, în general, a prezentat o activitate citotoxică moderată. Astfel, de exemplu, uleiul esențial Cistus ladanifer a avut valori IC50 de 36,6 și 46,3 pg / ml față de liniile celulare MCF-7 și Hs578T; Copaiba, bogată în β-cariofilină, a prezentat activități citotoxice moderate atât pe celule MCF-7, cât și pe celule MDA-MB-231 (valorile IC50 variază de la 22,7 până la 67,2 μg / ml). Uleiul esențial de tamaie ( Boswellia carteri ) este de asemenea bogat în β-cariofilină și prezintă activitate cytotoxică comparabilă. Hidrocarburile de sesquiterpen, cum ar fi β-cariofilină și α-humumulin, au prezentat o activitate citotoxică moderată împotriva mai multor linii celulare tumorale umane [ 11 , 13 , 24 ]; concentrațiile relativ ridicate de hidrocarburi sesquiterpene din uleiurile esențiale din subgrupul 3b pot determina cytotoxicitatea moderată observată.

Uleiul de cedru (uleiul esențial de lemn din Juniperus virginiana ) a prezentat anterior activități cytotoxice excelente împotriva MCF-7 (IC50 = 3,99 μg / ml) și MDA-MB-231 (IC50 = 4,32 μg / ml). În studiul nostru actual, totuși, uleiul de lemn J. virginiana a fost mai puțin activ față de aceste două linii celulare (IC50 = 37,2 și respectiv 35,7 μg / ml) și a prezentat numai activitate antifungică marginală (MIC = 625, 625 și 313 pg / ml față de A. niger , C. albicans și , respectiv, cu C. neoformans ).

Clusterul 4 este alcătuit din uleiurile esențiale care au prezentat atât activități antifungice cât și citotoxice.Uleiurile esențiale din lemn de santal au fost deosebit de active împotriva C. neoformans (MIC = 20 pg / ml) și a celulelor MCF-7 (IC50 = 9,4, 9,5 și 13,3 pg / ml pentru S. album , S. austrocaledonicum și S. paniculatum , respectiv). Uleiurile din lemn de santal au fost mai puțin eficiente împotriva A. niger (MIC = 156-313 μg / ml) și au fost doar marginal active împotriva C. albicans (MIC = 625 μg / ml), dar încă au prezentat activitate citotoxică celulelor MDA-MB-231 50 = 19-24 pg / ml) și au prezentat activități similare împotriva celulelor Hep-G2 (IC50 = 14,2, 22,2 și 29,6 pg / ml pentru S. album , S. austrocaledonicum și respectiv S. paniculatum ).

Uleiul din lemn de santal (specii care nu au fost raportate) a prezentat activitate antifungică împotriva C. neoformans cu MIC de 100 μg / ml [ 26 ]. Lanturile de santal din India ( albumul S. ) au prezentat anterior doar o activitate marginală împotriva C. albicans [ 27 ] cu valori ale MIC de aproximativ 600 μg / ml [ 28 , 29 ], în concordanță cu această anchetă actuală. Uleiul esențial din albumul Santalum a demonstrat anterior o activitate citotoxică in vitro atât pe celulele MCF-7, cât și pe cele MDA-MB-231 [ 25 , 30 ], precum și alte câteva linii celulare tumorale [ 31 ]. Activitățile antifungice și citotoxice ale uleiurilor de lemn de santal pot fi atribuite concentrațiilor ridicate de α- și β-santaloli [ 32 , 33 ].

Ambele scortisoare Cinnamomum cassia și C. zeylanica sunt bogate în cinamaldehidă (79,9 și, respectiv, 63,9%) și acest compus este probabil responsabil pentru antifungice (MIC = 20, 78 și 78 μg / ml împotriva C. neoformans , A. niger , și, respectiv, C. albicans ) și activitățile citotoxice (IC50 la MCF-7 = 14,0 și 13,3 μg / ml pentru C. cassia și respectiv C. zeylanicum ) observate pentru aceste uleiuri esențiale. Ambele C. cassia și C. zeylanica au prezentat anterior activitate antifungică împotriva A. niger [ 21 , 34 ], C. albicans35 , 36 ] și C. neoformans [ 37 , 38 ] și C. zeylanicum a prezentat activitate citotoxică la celulele MCF-7 și MDA-MB-231 [ 39 ]. E ) -Cinnamaldehida s-a dovedit a fi atât antifungică [ 37 , 40 ] cât și citotoxică [ 41 ].

Aldehidele sunt componente majore ale uleiurilor esențiale de coriandru (ulei de frunze de Coriandrum sativum , decanal 25,9% ( 2E ) și decanal 7,9%), lemongrassCymbopogon flexuosus , 49,9% geranial și 23,4% neral) și melissaMelissa officinalis , 30,2% geranial și 23,1% neral). Aceste uleiuri esențiale au prezentat o bună activitate antifungică împotriva C. neoformans (MIC = 20, 78 și, respectiv, 78 μg / ml) în plus față de citotoxicitate (IC50 ≈ 40, 20-30 și, respectiv, 30 μg / ml). Citral (un amestec de geranial și neral) a demonstrat atât activitățile antifungice cât și cele citotoxice [ 13 , 42 , 43 ]. În general, aldehidele sunt agenți electrofili și pot reacționa cu macromolecule biologice nucleofile, care pot explica activitățile biologice ale aldehidelor [ 44 , 45 , 46 ].

Ambele uleiuri esențiale de patchouli ( Pogostemon cablin ) și vetiverVetiveria zizanoides ) au prezentat o activitate antifungică notabilă împotriva C. neoformans (MIC = 20 μg / ml), precum și activitatea citotoxică împotriva celulelor MCF-7 (IC50 = 25,0 și 23,9 μg / mL, respectiv). Ambele uleiuri esențiale sunt bogate în alcooli de sesquiterpen, alcool de patchouli în P. cablin și ( E ) -isovalencenol și khusimol în V. zizanoides . Studiile anterioare privind activitatea antifungică a uleiului de patchouli nu au arătat nicio activitate împotriva Aspergillus spp. 21 , 47 ], în timp ce în această lucrare, uleiul de patchouli a prezentat inhibarea împotriva A. niger cu MIC de 156 μg / ml. De asemenea, uleiul vetiver a inhibat creșterea A. niger și C. albicans (MIC = 78 și 313 μg / mL), dar rapoartele anterioare din literatură nu au arătat nicio activitate împotriva acestor două organisme [ 21 , 22 ].

4. Materiale și metode

4.1. Uleiuri esentiale

Uleiurile esențiale disponibile în comerț au fost obținute din următoarele surse: dōTERRA International (Pleasant Grove, UT, SUA), Améo / Zija International (Lehi, UT, USA), Mountain Rose Herbs (Eugene, OR) , Franța). Pentru screening, s-au preparat soluții 1% în dimetilsulfoxid (DMSO) (de exemplu, 100 mg ulei esențial, diluat la 10 g cu DMSO).

4.2. Cromatografie gaz-spectrometrie de masă

Uleiurile esențiale obținute de la dōTERRA International au fost analizate prin spectrometrie de masă cu cromatografie în fază gazoasă (GC-MS), folosind un aparat Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra operat în modul de impact electronic (EI) (energie electronică = 70 eV), interval de scanare = 40-400 atomi unități de masă, rata de scanare = 3,0 scanări / s, și versiunea de software pentru soluția GC-MS. 4.20 (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD, USA). Coloana GC a fost o coloană capilară de silice topită ZB-5 (Phenomenex, Torrance, CA, SUA) cu o fază staționară (5% fenil) -polimetilsiloxan și o grosime a filmului de 0,25 pm. Gazul purtător a fost heliul cu o presiune a coloanei de 552 kPa și o viteză de curgere de 1,37 ml / min. Temperatura injectorului a fost de 250 ° C, iar temperatura sursei de ioni a fost de 200 ° C.Programul de temperatură al cuptorului GC a fost programat pentru temperatura inițială de 50 ° C, temperatura a crescut cu o viteză de 2 ° C / min până la 260 ° C. S-a preparat o soluție de probă 5% în greutate în CH2CI2 și s-a injectat 0,1 uL cu un mod de divizare (30: 1). Uleiul esențial rămas (Ameo, Mountain Rose Herbals, Albert Vielle) a fost analizat cu Agilent 6890 GC, Agilent 5973 MSD, EI (70 eV);intervalul de scanare de 3,99 scanări / s, coloană HP-5ms (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, SUA), gaz de purtător, presiune a capului de 92,4 kPa, debit de 1,5 ml / min, GC programul de temperatură a cuptorului la temperatura inițială de 60 ° C, menținut timp de 5 minute, apoi a crescut la 3 ° C / min până la 280 ° C, soluții 1% de uleiuri esențiale în CH2CI2, injectare divizată. Identificarea componentelor petrolului sa bazat pe indicii de retenție determinați prin referire la o serie omologă de n- alcani și prin compararea tiparelor lor de fragmentare a spectrului de masă cu cele raportate în literatură [ 48 ] și stocate în biblioteca noastră internă [ 49 ].

4.3. Screeningul antifungic

Candida albicans (ATCC 18804) și Cryptococcus neoformans (ATCC 24607) au fost crescute pe agar de dextroză de cartofi (PDA) timp de 48 sau, respectiv, 72 ore. Trei mililitri de bulion de dextroză de cartofi (PDB) au fost inoculați cu o singură colonie. Aceste culturi lichide au fost crescute la 37 ° C timp de încă 48 sau 72 de ore pentru testele de microdiluție. Concentrațiile minime de inhibare (MIC) au fost determinate prin microdiluție în plăci cu fund rotund cu 96 de godeuri din triplicate. Pe scurt, în fiecare godeu s-au adăugat alicote de 100 pL de acid MOPS (acid 3- ( N- morfolino) propansulfonic) tamponat RPMI (Roswell Park Memorial Institute) mediu pH 7,0. În plus, în primul rând s-au adăugat alicote de 100 uL de ulei esențial (1% în DMSO) sau martorii pozitivi și negativi ai DMSO 100% și 100 uM amfotericină B (AMB) și respectiv 100% DMSO. Fiecare godeu a fost diluat în serie de două ori pe coloană, excluzând controlul negativ (numai în mediu). Ulterior, în fiecare godeu s-au adăugat 100 pl de 4 x 103 celule / mL de inocul în RPMI tamponat cu MOPS, rezultând o concentrație finală de 2 x 103 celule / mL. Microplactele au fost incubate la 37 ° C fără agitare timp de 48 sau 72 ore pentru C. albicans sau respectiv C. neoformans. Valorile MIC au fost determinate vizual ca ultimul godeu fără turbiditate în comparație cu martorii pozitivi și negativi.

Aspergillus niger (ATCC 16888) a fost crescut timp de șapte zile la temperatura camerei pe plăci cu agar de dextroză din cartofi (PDA). Folosind o buclă de inocul, sporii s-au adunat ușor din partea superioară a plăcii PDA și s-au suspendat în 1 ml de bulion de dextroză a cartofului (PDB). Înainte de utilizare ulterioară, soluția de spori a fost filtrată folosind o tavă sterilă. OD 625 a fost ajustat la 0,15 prin diluare cu PDB proaspăt. Pentru screening, 100 pl de RPMI tamponat cu MOPS au fost adăugați la fiecare godeu al unei plăci cu 96 de godeuri. O probă sau un control de 100 pl s-a adăugat apoi la primul godeu în fiecare rând și s-a diluat în serie în coloană. În final, la fiecare godeu al plăcii s-au adăugat 100 uL de soluție de spori ajustată. Plăcile au fost incubate la temperatura camerei timp de șapte zile. Amfotericina B a fost utilizată ca un control pozitiv, în timp ce DMSO și medii RPMI în monoterapie au fost utilizate ca martori negativi. Inhibarea a fost determinată vizual prin compararea creșterii controalelor pozitive și negative cu probele.

4.4. Analiza citotoxicității

Studiul culturilor celulare și screening-ul citotoxicității au fost efectuate după cum sa raportat anterior [ 50]. Pe scurt, celulele MCF-7 și MDA-MB-231 au fost cultivate fiecare în mediu steril RPMI 1640 cu l-glutamină, 26 ml de bicarbonat de sodiu 7,5% pe litru mediu; 10.000 de unități penicilină și 10.000 μg / ml streptomicină pe litru de mediu; și 15 ml de mediu 1 M HEPES pe litru, tamponat cu NaOH 5,0 N la pH 7,35. Celulele MCF-7 și MDA-MB-231 au fost placate la concentrații de 1,44 x 106 și 1,44 x 104 celule pe godeu, respectiv, în plăci cu 96 de godeuri în volume de 100 pl / godeu. Probele de probă au fost diluate în mediu de creștere la o concentrație de 0,01% ( g / v ). Tingenone a fost folosit ca un control pozitiv; mediul de creștere și DMSO au fost utilizate ca martori negativi pentru fiecare placă. Concentrațiile finale ale probelor de testare și ale controalelor de tingenonă au fost de 100 μg / ml. Celulele au fost incubate cu probele de test la 37 ° C și 5% C02 timp de 48 de ore. Testul MTT (bromură de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazoliu) a fost utilizat pentru a determina viabilitatea celulelor. Mediul supernatant a fost îndepărtat din fiecare godeu prin aspirație și în fiecare godeu s-a adăugat o soluție de soluție MTT (diluție 1:10 de 5 mg / ml MTT stoc în mediu de creștere) și plăcile au fost incubate timp de încă 4 ore la 37 ° C și 5% C02. După perioada de incubare, mediul a fost aspirat cu grijă din godeuri și s-au adăugat în godeuri 100 pl de ISO PBS conținând 100 mL alcool izopropilic, 4,0 pL HCI 5,0 N și 50,0 mL soluție salină tamponată cu fosfat și placa a fost ușor agitat pentru a dizolva cristalele. Absorbanța a fost măsurată utilizând un cititor de plăci SpectraMax la 570 nm și a fost determinată viabilitatea procentuală. Pentru uleiurile esențiale care prezintă o viabilitate <50%, au fost analizate în continuare diluțiile probelor (50, 40, 30, 20 și 10 pg / ml). Concentrațiile inhibitorii medii (IC50) au fost determinate utilizând metoda Reed-Muench [ 51 ].

4.5. Analiza clusterului ierarhic

Clasele chimice ale uleiurilor esențiale comerciale, împreună cu activitățile antifungice și citotoxice, au fost utilizate în analiza clusterului. Cele 60 de uleiuri esențiale au fost tratate ca unități taxonomice operaționale (OTU) și cele 12 clase chimice (hidrocarburi monoterpene, monoterpenoide oxigenate, hidrocarburi sesquiterpene, sesquiterpenoide oxigenați, diterpenoide, compuși aromatici, derivați de acizi grași, esteri alifatici, aldehide, și a celorlalte) și cinci bioactivități ( Aspergillus niger , Candida albicans , Cryptococcus neoformans , MCF-7 și MDA-MB-231) au fost utilizate pentru a determina asociațiile dintre uleiurile esențiale utilizând analiza clusterului ierarhic aglomerator (AHC) Premium, versiunea 19.5.47159 (Addinsoft, Paris, Franța). Disensibilitatea a fost determinată folosind distanța euclidiană, iar gruparea a fost definită folosind metoda lui Ward.

5. Concluzii

Unele uleiuri esențiale au demonstrat activități antifungice notabile împotriva agenților patogeni fungali oportunisti. Aceste materiale ușor accesibile pot adăuga la opțiunile noastre de tratament, ca agenți înșiși sau ca terapii adjuvante, pentru combaterea infecțiilor fungice. Pe lângă activitățile antifungice și citotoxice ale uleiurilor esențiale din acest studiu, acele uleiuri esențiale care nu prezintă activitate citotoxică apreciabilă pentru celulele umane pot fi considerate relativ sigure pentru alte utilizări, cum ar fi cosmeticele, aromele și aromoterapia.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, WNS; Cursarea datelor, WNS; Analiza formală, RM, DMM, PS și WNS; Investigații, CNP, JLO, CBB, ELO și PS; Metodologia, RLM și DMM; Administrarea proiectului, WNS; Resurse, RLM și DMM; Software, PS; Supraveghere, RLM, DMM și WNS; Scrierea-versiunea originală, WNS;Scrierea-revizuire și editare, CNP, JLO, RLM, CBB, ELO și WNS

Finanțarea

CNP a fost susținută în parte de subvenția R15GM119052 acordată RLMPS de către Institutul Național de Sănătate, iar WNS a participat la această activitate ca parte a activităților Centrului de Cercetare a Plantelor Aromatice (APRC, https://aromaticplant.org/ ). Autorii sunt recunoscători dōTERRA International ( https://www.doterra.com/US/en ) pentru sprijinul financiar al APRC.

Logo al moleculelor

Link to Publisher's site
Molecule . 2018 Iul; 23 (7): 1549.
Publicat online 2018 Jun 27. doi: 10.3390 / molecules23071549
PMCID: PMC6100473
PMID: 29954086
Activități antifungice și citotoxice ale a șaizeci de uleiuri esențiale disponibile comercial
Daniela Rigano, Academic Editor

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Note de subsol

Exemplu de disponibilitate: Probele de compuși nu sunt disponibile de la autori.

Referințe

1. Hawksworth DL Amploarea diversității fungice: estimarea a 1,5 milioane de specii revizuită. Mycol.Res. 2001; 105 : 1422-1432. doi: 10.1017 / S0953756201004725. CrossRef ] Google Scholar ]
2. Horn F., Heinekamp T., Kniemeyer O., Pollmächer J., Valiante V., Brakhage AA Systems biology of infectious fungus. Față. Microbiol. 2012; 3 : 108. doi: 10.3389 / fmicb.2012.00108.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Enoch DA, Ludlam HA, Brown NM Infecții fungice invazive: o analiză a opțiunilor epidemiologice și de management. J. Med. Microbiol. 2006; 55 : 809-818. doi: 10.1099 / jmm.0.46548-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Armstrong-James D., Meintjes G., Brown GD O epidemie neglijată: Infecții fungice în HIV / SIDA.Tendințe Microbiol. 2014; 22 : 120-127. doi: 10.1016 / j.tim.2014.01.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Kosmidis C., Denning DW Spectrul clinic al aspergilozelor pulmonare. Torace. 2015; 70 : 270-277. doi: 10.1136 / thoraxjnl-2014-206291. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Antinori S., Milazzo L., Sollima S., Galli M., Corbellino M. Candidemia și candidoza invazivă la adulți: O analiză narativă. Euro. J. Intern. Med. 2016; 34 : 21-28. doi: 10.1016 / j.ejim.2016.06.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Mai RC, NRH de piatră, Wiesner DL, Bicanic T., Nielsen K. Cryptococcus : De la saprofitul de mediu până la patogenul global. Nat. Rev. Microbiol. 2016; 14 : 106-117. doi: 10.1038 / nrmicro.2015.6.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Girois SB, Chapuis F., Decullier E., Revol BGP Efectele adverse ale terapiilor antifungice asupra infecțiilor fungice invazive: Revizuire și meta-analiză. Euro. J. Clin. Microbiol. Infecta. Dis. 2006; 25 : 138-149. doi: 10.1007 / s10096-005-0080-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Pfaller MA Rezistența la medicamente antifungice: mecanisme, epidemiologie și consecințe pentru tratament. A.m. J. Med. 2012; 125 : S3-S13. doi: 10.1016 / j.amjmed.2011.11.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Bașer KHC, Buchbauer G. Manual de uleiuri esențiale: Știință, tehnologie și aplicații. CRC Press; Boca Raton, FL, SUA: 2010. Google Scholar ]
11. Schmidt JM, Noletto JA, Vogler B., Setzer WN Medicina Abaco Bush: Compoziția chimică a uleiurilor esențiale a patru plante medicinale aromatice de pe insula Abaco, Bahamas. J. Ierburi Condimente Med.Plante. 2006; 12 : 43-65. doi: 10.1300 / J044v12n03_04. CrossRef ] Google Scholar ]
12. Setzer WN, Vogler B., Schmidt JM, Leahy JG, Rives R. Activitatea antimicrobiană a uleiului esential de frunze Artemisia douglasiana . Fitoterapia. 2004; 75 : 192-200. doi: 10.1016 / j.fitote.2003.12.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Wright BS, Bansal A., Moriarity DM, Takaku S., Setzer WN Uleiuri esențiale de frunze citotoxice din Lauraceae neotropice: Efectele sinergice ale componentelor uleiului esențial. Nat. Prod. Commun. 2007; 2: 1241-1244. Google Scholar ]
14. Marei GIK, Abdel Rasoul MA, Abdelgaleil SAM Activități antifungice comparative și efectele biochimice ale monoterpenelor asupra ciupercilor patogene din plante. Pesticic. Biochem. Physiol. 2012;103 : 56-61. doi: 10.1016 / j.pestbp.2012.03.004. CrossRef ] Google Scholar ]
15. Hammer KA, Carson CF, Riley TV Activitatea antifungică a componentelor uleiului Melaleuca alternifolia (arbore de ceai). J. Appl. Microbiol. 2003; 95 : 853-860. doi: 10.1046 / j.1365-2672.2003.02059.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Aumeeruddy-Elalfi Z., Gurib-Fakim ​​A., Mahomoodally F. Antimicrobian, activitate de potențare antibiotică și profilul fitochimic al uleiurilor esențiale din plantele medicinale exotice și endemice din Mauritius. Ind. Crops Prod. 2015; 71 : 197-204. doi: 10.1016 / j.indrop 2015.03.058. CrossRef ] Google Scholar ]
17. Ahmad A., Khan A., Akhtar F., Yousuf S., Xess I., Khan LA, Manzoor N. Activitatea fungicidă a timolului și carvacrolului prin distrugerea biosintezei ergosterolului și a integrității membranei împotriva Candida . Euro. J. Clin. Microbiol. Infecta. Dis. 2011; 30 : 41-50. doi: 10.1007 / s10096-010-1050-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Marchese A., Orhan IE, Daglia M., Barbieri R., Di Lorenzo A., Nabavi SF, Gortzi O., Izadi M., Nabavi SM Activități antibacteriene și antifungice ale timolului: O scurtă trecere în revistă a literaturii. Food Chem. 2016; 210 : 402-414. doi: 10.1016 / j.foodchem.2016.04.111. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Sharifi-Rad M., Varoni EM, Iriti M., Martorell M., Setzer WN, Contreras MDM, Salehi B., Soltani-Nejad A., Rajabi S., Tajbakhsh M., et al. Carvacrol și sănătatea umană: o revizuire cuprinzătoare. Phyther.Res. 2018 doi: 10.1002 / ptr.6103. in presa. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Satyal P., Murray BL, McFeeters RL, Setzer WN Caracterizarea uleiului esențial al Thymus vulgarisdin diferite locații geografice. Foods. 2016; 5 : 70. doi: 10.3390 / foods5040070. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Pawar VC, Thaker VS Eficacitatea in vitro a 75 de uleiuri esențiale împotriva Aspergillus niger .Micozelor. 2006; 49 : 316-323. doi: 10.1111 / j.1439-0507.2006.01241.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Agarwal V., Lal P., Pruthi V. Efectul uleiurilor vegetale asupra Candida albicans . J. Microbiol.Immunol. Infecta. 2010; 43 : 447-451. doi: 10.1016 / S1684-1182 (10) 60069-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Gayoso CW, Lima EO, Oliveira VT, Pereira FO, Souza EL, Lima IO, Navarro DF Sensibilitatea ciupercilor izolate de onychomycosis la uleiul esențial Eugenia cariophyllata și eugenol. Fitoterapia. 2005;76 : 247-249. doi: 10.1016 / j.fitote.2004.12.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Su Y.-C., Hsu K.-P., Ho C.-L. Compoziție, citotoxicitate in vitro și activități anti- miel de ulei esențial din frunze de Machilus thunbergii din Taiwan. Nat. Prod. Commun. 2015; 10 : 2013-2016. PubMed ] Google Scholar ]
25. Yen H., Wang S.-Y., Wu C.-C., Lin W.-Y., Wu T.-Y., Chang F.-R., Wang C.-K. Citotoxicitatea, analiza de agregare antiplachetară și analiza componentelor chimice a treizeci și opt tipuri de uleiuri esențiale. J. Food Drug Anal. 2012; 20 : 478-483. Google Scholar ]
26. Viollon C., Chaumont J.-P. Proprietățile antifungice ale uleiurilor esențiale și ale principalelor lor componente pe Cryptococcus neoformans . Mycopathologia. 1994; 128 : 151-152. doi: 10.1007 / BF01138476. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Tampieri MP, Galuppi R., Macchioni F., Carelle MS, Falcioni L., Cioni PL, Morelli I. Inhibarea Candida albicans de uleiuri esențiale selectate și componentele lor majore. Mycopathologia. 2005; 159 : 339-345. doi: 10.1007 / s11046-003-4790-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Hammer KA, Carson CF, Riley TV Activitatea antimicrobiană a uleiurilor esențiale și a altor extracte de plante. J. Appl. Microbiol. 1999; 86 : 985-990. doi: 10.1046 / j.1365-2672.1999.00780.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Jirovetz L., Buchbauer G., Denkova Z., Stoyanova A., Murgov I., Gearon V., Birkbeck S., Schmidt E., Geissler M. Studiu comparativ privind activitățile antimicrobiene ale diferitelor uleiuri esențiale de lemn de santal origine. Flavor Fragr. J. 2006; 21 : 465-468. doi: 10.1002 / ffj.1625. CrossRef ] Google Scholar ]
30. Ortiz C., Morales L., Sastre M., Haskins WE, Matta J. Evaluarea citotoxicității și genotoxicității uleiului esențial de lemn de santal în linia celulară de sân uman MCF-7 și MCF-10A. Comunicat bazat pe evidente. Altern. Med. 2016; 2016 : 3696232. doi: 10.1155 / 2016/3696232. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Santha S., Dwivedi C. Efectele anticanceroase ale lemnului de santal ( Santalum album ) Anticancer Res. 2015; 35 : 3137-3145. PubMed ] Google Scholar ]
32. Santha S., Bommareddy A., regula B., Guillermo R., Kaushik RS, Young A., Dwivedi C. Efectele antineoplazice ale α-santalol asupra celulelor cancerului de san cu receptor estrogen receptor pozitiv la receptorul estrogenului arestarea la faza G2 / M și inducerea apoptozei. Plus unu. 2013; 8 : e56982. doi: 10.1371 / adnotare / c732480c-eb97-4eff-acb6-300797f4efa9. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Bommareddy A., Crisamore K., Fillman S., Brozena S., Steigerwalt J., Landis T., Vanwert AL, Dwivedi C. Survivin reglarea în jos de către α-santalol nu este mediată prin calea PI3K-AKT la om celulele cancerului de sân. Anticancer Res. 2015; 35 : 5353-5357. PubMed ] Google Scholar ]
34. Carmo ES, Lima EDO, Souza ELD, Sousa FBD Efectul uleiului esențial de Cinnamomum zeylanicumBlume asupra creșterii și morfogenezei unor specii Aspergillus potențial patogene . Braz. J. Microbiol.2008; 39 : 91-97. doi: 10.1590 / S1517-83822008000100021. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Giordani R., Regli P., Kaloustian J., Portugalia H. Potențarea activității antifungice a amfotericinei B de ulei esențial de la Cinnamomum cassia . Phyther. Res. 2006; 20 : 58-61. doi: 10.1002 / ptr.1803. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Unlu M., Ergene E., Vardar G., Sivas H., Vural N. Compoziție, activitate antimicrobiană și citotoxicitate in vitro a uleiului esențial din Cinnamomum zeylanicum Blume (Lauraceae) Food Chem.Toxicol. 2010; 48 : 3274-3280. doi: 10.1016 / j.fct.2010.09.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Bin Jantan I., Moharam BAK, Santhanam J., Abdul B., Moharam K., Santhanam J., Jamal JA Corelația dintre compoziția chimică și activitatea antifungică a uleiurilor esențiale din opt specii de Cinnamomum . Pharm. Biol. 2008; 46 : 406-412. doi: 10.1080 / 13880200802055859. CrossRef ] Google Scholar ]
38. Ferhout H., Bohatier J., Guillot J., Chalchat JC Activitatea antifungică a uleiurilor esențiale selectate, cinamaldehidă și carvacrol împotriva Malassezia furfur și Candida albicans . J. Essent. Oil Res. 1999; 11 : 119-129. doi: 10.1080 / 10412905.1999.9701086. CrossRef ] Google Scholar ]
39. Siegfried SA, Schroeder JR Toxicitatea uleiurilor hoților la celulele cancerului mamar MCF-7 și MDA-MB-231. A.m. J. Essent. Uleiuri Nat. Prod. 2018; 6 : 1-8. Google Scholar ]
40. Kumari P., Mishra R., Arora N., Chatrath A., Gangwar R., Roy P., Prasad R. Activitatea antifungică și anti-biofilm a componentelor active din ulei esențial împotriva Cryptococcus neoformans și Cryptococcus laurentii . Față. Microbiol. 2017; 8 : 2161. doi: 10.3389 / fmicb.2017.02161. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Fang S., Rao YK, Tzeng Y.-M. Efectul citotoxic al trans-cinnamaldehidei din frunzele de Cinnamomum osmophloeum asupra liniilor celulare de cancer uman. Int. J. Appl. Sci. Eng. 2004; 2 : 136-147.Google Scholar ]
42. Pattnaik S., Subramanyam VR, Bapaji M., Kole CR Activitatea antibacteriană și antifungică a constituenților aromatici ai uleiurilor esențiale. Microbios. 1997; 89 : 39-46. PubMed ] Google Scholar ]
43. Setzer WN, Schmidt JM, Eiter LC, Haber WA Compoziția de ulei de frunze de Zanthoxylum fagara(L.) Sarg. din Monteverde, Costa Rica, și activitățile sale biologice. J. Essent. Oil Res. 2005; 17 : 333-335. doi: 10.1080 / 10412905.2005.9698923. CrossRef ] Google Scholar ]
44. O’Brien PJ, Siraki AG, sursele Shangari N. Aldehidă, metabolismul, mecanismele de toxicitate moleculară și efectele posibile asupra sănătății umane. Crit. Rev. Toxicol. 2005; 35 : 609-662. doi: 10.1080 / 10408440591002183. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Sharopov FS, Wink M., Khalifaev DR, Zhang H., Dosoky NS, Setzer WN Compoziția și bioactivitatea uleiului esențial de Melissa officinalis L. sălbatic în Tadjikistan. Int. J. Tradit. Nat. Med. 2013; 2 : 86-96.Google Scholar ]
46. Sharopov FS, Valiev AK, Satyal P., Setzer WN, Wink M. Compoziția chimică și activitatea anti-proliferativă a uleiului esențial de Coriandrum sativum L. Am. J. Essent. Uleiuri Nat. Prod. 2017; 5 : 11-14. Google Scholar ]
47. Kocevski D., Du M., Kan J., Jing C., Lačanin I., Pavlović H. Efectul antifungic al uleiurilor esențiale de Allium tuberosum , Cinnamomum cassia și Pogostemon și componentele acestora împotriva populației de specii Aspergillus . J. Food Sci. 2013; 78 : M731-M737. doi: 10.1111 / 1750-3841.12118. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Adams RP Identificarea componentelor uleiului esențial prin cromatografie de gaz / spectrometrie de masă. Editia a 4-a. Allured Publishing; Carol Stream, IL, SUA: 2007. Google Scholar ]
49. Satyal P. Ph.D. Teză. Universitatea din Alabama din Huntsville; Huntsville, AL, SUA: 2015. Dezvoltarea bazei de date GC-MS a componentelor uleiului esențial prin analiza uleiurilor esențiale naturale și a compușilor sintetici și descoperirea unor noi chemotypes biologic active în uleiurile esențiale.Google Scholar ]
50. Dosoky NS Ph.D. Teză. Universitatea din Alabama din Huntsville; Huntsville, AL, SUA: 2015. Izolarea și identificarea compușilor bioactivi de la Conradina canescens Gray. Google Scholar ]
51. Reed LJ, Muench H. O metodă simplă de estimare a obiectivelor de 50%. A.m. J. Hyg. 1938; 27 : 493-497. Google Scholar ]

Articolele din Molecule sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Edituri Digitale (MDPI)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6100473/

Natura vindeca si cancerul – revizuirea studiilor de modificare structurală cu compuși activi naturali având eficiență anti-tumorală

Abstract

Tratamentul cancerului a generat multe medicamente și terapii cu radiații ale căror efecte secundare sunt vizibile. Cercetarea în curs de desfășurare în întreaga lume pentru tratamentul eficient se concentrează în principal pe metode fie sub formă de medicamente sau terapii împotriva acestei boli letale. Totuși, revenirea la natura evidențiază faptul că natura are multe componente eficiente cu efecte anti-canceroase, anti-proliferative și anti-angiogeneze. Evidențele confirmă participarea extractelor de plante în sinteza multor medicamente împotriva bolilor deja existente și chiar a celor care au apărut.Studiile privind relația de activitate a structurii (SAR) și modificările structurale ajută la observarea bazei caracteristicilor compușilor pentru a prezenta natura inhibitorului împotriva agenților cancerigeni prin modificarea compușilor de bază pentru a crea un compus îmbunătățit și puternic. Multe componente se află în studii clinice, însă majoritatea au nevoie de atenție. În această recenzie s-a încercat să se concentreze asupra componentelor naturale dăruite prin natură și chiar incluse în dieta noastră cu structurile și sursele lor care ar putea fi de susținere în proiectarea de droguri fie prin metode computaționale, fie prin metode experimentale.

 

1. Introducere

Metoda cea mai primitivă și mai eficientă din timpul preistoric pentru vindecarea leziunilor, vindecarea bolilor și ameliorarea suferinței este tratamentul din extractul de plante. Fiecare parte a plantei de la rădăcină la vârf participă la producerea de medicamente împotriva multor boli. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, cea mai gravă și cea mai importantă cauză de deces din întreaga lume, care reprezintă 7,6 milioane de decese (13% din totalul deceselor) în 2008, este Cancerul. Cercetătorii folosesc componente naturale, compuși sintetici și chiar microorganisme pentru a face un medicament activ cu capacitatea de a face distincția între celulele sănătoase și celulele tumorale. Deși mulți compuși naturali se află în studii clinice, totuși compușii cu activități anticanceroase care nu sunt încă în studiu clinic nu pot fi neglijați

Tian Xian, rădăcină de sophoră, zedoania, rădăcină de rădăcină și rizom, vâsc, cleavers, violet dulce, ardei iute, capsaicină, neem, corn de țesut, selaginella sunt câteva plante încă cercetate pentru ingredientul activ care acționează ca agenți antitumorali pentru studiile SAR.

tabelul 1

Componente anti-cancer cu sursa lor, structuri și locație.

Agent anti-canceros Compus activ


Locație
Nume Structura
Turmeric ( Curcuma longa ) Curcumina
(1E, 6E) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadien-3,5-
Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx1.gif Asia de Sud și de Sud-Est
Ashwagandha ( Withania somnifera ) Withaferina-A
(4p, 5p, 6p, 22R) -4,27-dihidroxi-5,6: 22,26-diepoxergosta-2,24-dienă-1,26-
Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx2.gif India, Pakistan, Afganistan, Spania, părți din Orientul Mijlociu, Africa și Insulele Cancore
Miere Cafeic ester fenetilic (CAPE)
(2-feniletil (2E) -3- (3,4-dihidroxifenil) acrilat)
Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx3.gif La nivel mondial
Usturoiul ( Allium sativum ) Diallysulfide
(4,5-ditio-1,7-octadiena) sau
allylmethylsulfide
(3- (metilsulfanil) -1-propenă)
Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx4.gif Născut în Asia Centrală, esențial în regiunea mediteraneană, condimente frecvente în Africa și Europa
fructe Acid elagic
(2,3,7,8-tetrahidroxicromeno [5,4,3-cde] cromen-5,10-dionă (recent descoperită în boabe roșii și rodie)
Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx5.gif La nivel mondial
Struguri roșii ( Vitis vinifera) Resveratrol (3,5,4′-trihidroxi-trans-stilben) Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx6.gif Este nativ la Marea Mediterană și Asia Centrală
Tomate ( Solanum lycopersicum), pepene galben ( Citrullus lanatus ), guava ( Psidium ) licopenul
(Ψ, ψ-caroten)
Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx7.gif Născut în America de Sud și a fost răspândit în întreaga lume
Șofran ( Crocus sativus ) crocetin
(Acid 2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E) -2,6,11,15-tetrametil-2,4,6,8,10,12,14-hexadecaheptaendioic)
Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx8.gif Nativul din Asia de Sud-Vest a fost adus mai târziu în părți din Africa de Nord, America de Nord și Oceania
Fluture  ghimbir ( Hedychium coronarium ) Alpha terpineol
9 2- (4-metil-3-ciclohexen-1-il) -2-propanol) și
[6] -gingerol ((5S) -5-hidroxi-1- (4-hidroxi-3-metoxifenil)
componentele polipenolice gingerols și zerumbone
((2E, 6E, 10E) -2,6,9,9-tetrametil-2,6,10-cycloundecatrien-1-onă)
Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx9.gif Regiunea Himalaya din Nepal și India
Ceaiul verde ( Camellia sinensis ) EGCG SAU EGC [epigallocate-chin gallate]
(3,4-trihidroxibenzoat de 2S, 3S) -5,7-dihidroxi-2- (3,4,5-trihidroxifenil) -3,4-dihidro-2H-
Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx10.gif Locuiesc în China și în alte țări din Orient, Orientul Îndepărtat și India
Semințe de struguri ( Vitis vinifera ) acid galic
(Acid 3,4,5-trihidroxibenzoic)
Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx11.gif Din Europa de Vest până la țărmurile persane ale Mării Caspice
samburi de caise ( Prunus armeniaca ) Laetrile Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx12.gif Europa, Australia de Sud, Asia Centrală și în jurul Mediteranei
Porumb ( Zea mays ) Acid ferulic
(Acid (2E) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) acrilic)
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx13.gif Nativ la valea râului Balsas, în sud-estul Mexicului, Canada și Statele Unite, Africa de Sud
legume sulforafanul
(1-izotiocianat-4- (metilsulfinil) butan)
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx14.gif La nivel mondial
Semințe in ( Linum usitatissimum) Lignani și o grăsime omega-3 numită acid alphalinolenic Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx15.gif Locuiesc în regiune, de la estul Mediteranei până la India
Sfecla ( Beta vulgaris ) Betacyanin Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx16.gif În întreaga Mediterană, coasta atlantică a Europei, Orientul Apropiat și India
Hop
Humulus
lupulus )
Chalconi incluzând xanthohumol Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx17.gif Germania, Marea Britanie, SUA, Polonia, China
ghiara matei
Uncaria
tomentosa )
Acid quinic
(Acid (1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahidroxiciclohexancarboxilic)
Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx18.gif Găsit în jungle tropicale din America de Sud și Centrală
Maitake
ciuperci
Grifola frondosa )
(6’R) -6′-hidroxi-3 ‘(hidroximetil) -2’, 4 ‘, 6’-trimetilspiro [ciclopropan-1,5’inden] ) Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx19.gif Născut în nord-estul Japoniei și al Americii de Nord
Spirulina
Arthrospira)
C-ficocianina Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx20.gif La nivel mondial
Trifoi roșu
Trifolium
pratense )
genisteina
(5,7-dihidroxi-3- (4-hidroxifenil) -4H-cromen-4-ona) [prevenirea angiogenezei]
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx21.gif Locuiesc în Europa, Asia de Vest și Africa de Nord-Vest, însă au fost plantate și naturalizate în multe alte regiuni
Tripterygium
Tripterygium
wilfordii )
Celastrol
((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR) -10-hidroxi-2,4a, 6a, 9,12b, 14a-hexametil-11-oxo-1,2,3,4,4a, 5,6 , Acid 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro-2-picencarboxilic),
triterpenic
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx22.gif China
produse Marine naturale Lamellarins Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx23.gif Regiunea marină
Ulei de ficat de rechin Alkylglycerols Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx24.gif Ocean
Aloe vera Aloe-emodina
(1,8-dihidroxi-3- (hidroximetil) -9,10-antrachinonă)
Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx25.gif La nivel mondial
Saw plamatto
Serenoa
repens )
Beta-sitosterol
((3 (3) -stigmast-5-en-3-ol), stigmasterol
((3p, 22E) -stigmasta-5,22-dien-3-ol)
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx26.gif Endemică în sud-estul Statelor Unite, de-a lungul câmpiilor de coastă din Oceanul Atlantic și din Golf, sudul Arkansas, Florida
Radium weed/
petty spurge/
cancer weed/
milk weed
Euphorbia
peplus )
Ingenol mebutate
((1 S, 4S, 5R, 6R, 9S, 10R, 12R, 14R) -4,6-dihidroxi-7- (hidroximetil) -3,11,11,14-tetrametil-15-oxotetracyclo [75,101,5010,12 ] pentadeca-2,7-dien-5-il (2Z) -2-metil-2-butenoat de metil)
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx27.gif Australia, Noua Zeelandă, America de Nord și alte țări din regiuni temperate și subtropicale
Pau D’Arco
Tabebuia )
lapacholul
(2-hidroxi-3- (3-metil-2-buten-1-il) -1,4-naftochinonă)
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx28.gif Din nordul Mexicului și din sudul Africii de sud la nordul Argentinei, insulele Caraibe din Puerto Rico, Hispaniola (Republica Dominicană, Haiti), Jamaica, Trinidad și Tobago și Cuba, Brazilia
Graviola
Annona muricata )
Acetogenins Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx29.gif Locuiesc în Mexic, Cuba, America Centrală, Caraibe și America de Nord: Columbia, Brazilia, Peru și Venezuela, țările africane sub-sahariene, unele zone din Asia de Sud-Est, precum și unele insule din Pacific
Chuchuhuasi ( Maytenusspp.) Maytenin, maytansine
((4β, 11E, 13E) -maytansine)
Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx30.gif La nivel mondial, frecvent întâlnite în America de Sud
Pelin
Artemisia
absinthium )
artemisinina
((4S, 5R, 8S, 9R, 12S, 13R) -1,5,9-trimetil-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo [103,104,1308,13] hexadecan-10-onă)
Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx31.gif Locuiesc în regiuni temperate din Eurasia și Africa de Nord
ciuperci
Agaricus
bisporus )
Compus activ corelat cu hexoză (a-glucan acetilat, β-glucan) Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx32.gif La nivel mondial
Cafea Acid clorogenic
(Acid 1S, 3R, 4R, 5R) -3 – {[(2E) -3- (3,4dihidroxifenil) -2propenoil] oxi} -1,4,5trihidroxiciclohexancarboxilic)
Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx33.gif America Latină, Asia de Sud-Est, Asia de Sud și Africa
Oldenlandia ( Oldenlandia diffusa ) Acidul oleanolic este izomerul său acid ursolic, ambele triterpene pentaciclice Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx34.gif China

2. Turmeric

Timp de secole în subcontinentul indian indian denumit Turmeric este ușor de utilizat ca ingredient alimentar, precum și un medicament ayurvedic [1] . Principalul compus antitumoral din turmeric este curcumina ((1E, 6E) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadien-3,5-dionă) mulți factori biologici responsabili de proliferarea celulelor canceroase, de exemplu NF-kB, IkBa kinaza, prin inducție în calea apoptozei prin activarea scindării caspase-8, BID și eliberării citocromului C în linii celulare umane de plămân, sân, celulele mielomului [2] , [3] , [4] , [5] , [6] , [7] , [8] . Administrarea în continuare a curcuminei a determinat o deteriorare treptată a ratei de creștere a tumorii și a activităților gelatinolitice ale matricei metoproteinază-9 cu o creștere semnificativă a timpului de supraviețuire a animalelor. Mai mult, suprimarea concentrației de hemoglobină în studiile asupra tumorii a dat o indicație clară de inhibare a procesului de angiogeneză. Rezultatele globale încheie curcumina ca inhibitor puternic pentru celulele tumorale [9] . Dar, datorită absorbției slabe a curcuminei în sânge, s-au propus anumite derivați care ar putea contribui la creșterea biodisponibilității. Xu și colab. în studiile pe parcursul anului 2012, se concentrează asupra analizei structurii-activității între receptorul androgen și derivații de curcumină. Ei au sugerat că, pentru a obține îmbunătățiri ale activității citotoxice, favorizează prezența acceptorilor legăturii H (încărcați negativ) la pozițiile R1, R2, R3 și R4, substituenții hidrofobi atașați la linker, inele bifenil la ambele părți și grupările voluminoase la C-4 poziția linkerului ( tabelul 1 ) [10] .

3.Ashwagandha

Ashwagandha are proprietăți puternice antioxidante pentru a căuta și pentru a distruge radicalii liberi și a stimula simultan activitatea enzimelor antioxidante (de exemplu, superoxid dismutază și catalază) pentru a preveni efectul advers asupra sistemului nervos. Mai mult, studiile in vitro pentru a trata multe tipuri de linii celulare de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul pulmonar și de colon, împotriva medicamentelor obișnuite în chimioterapia cancerului, au dat rezultate comparabile, dovedind astfel un agent antitumoral. Compusul activ pentru proprietatea anticanceră în această plantă este cu aferină A ((4p, 5p, 6p, 22R) -4,27-dihidroxi-5,6: 22,26-diepoxergosta-2,24-dienă 1,26 -dionă) [11] , [12] , [13] , [14] .Proprietatea sa de a inhiba angiogeneza si de a actiona ca adjuvant in tratamentul chimioterapiei prin protejarea deteriorarii treptate a celulelor albe din sange numita neutrofile, fara nici un contrast, ilumineaza performantele sale ca un pas cheie in combaterea cancerului [15] , [16] , [17] [18] . Studiile de toxicitate pe animale indică faptul că această plantă uimitoare este sigură și bine tolerată [19] . Studiile in vitro privind utilizarea aferinei și derivaților săi pe celulele P388 efectuate de Fuska și colab. să prezică prin studiile SAR că disocierea dublei legături la C2  Poziția C3 arată scăderea considerabilă a citotoxicității în toate derivații. În plus, gruparea carbonil la poziția C4 are ca rezultat creșterea efectului agentului în timp ce nici o schimbare în funcțiile biologice nu poate fi observată la disocierea legăturii duble la C24  C25 sau la îndepărtarea grupării OH din C27 ( Tabelul 1 ) [20] . Mai departe, Zhang și colab. în căutare de compuși bioactivi izolați 29 cu anolidi și derivați preparați din acestea, urmată de testarea anti-proliferării pe o serie de linii celulare. Dintre toate cele 15 substanțe cu ananolidă s-a evidențiat o activitate antiproliferativă mai bună împotriva diferitelor linii celulare. Din propriile lor cercetări și din datele obținute din literatură sa concluzionat că gruparea 5β, 6β-epoxi sau 5α-clor-6β-hidroxi în inelul B, funcția conjugată ♠ 2-1-oxo în ciclul A și esterificarea grupării hidroxil crește efectul citotoxic al compusului în timp ce prezența grupărilor -OH și -OR la ​​C-4,7,11,12,14,15,16,17,18,19,20,23,24 și 27 nu are un rol semnificativ în îmbunătățirea efectului citotoxic al compusului. Acestea sugerează, de asemenea, că glicozilarea cuanolidului ca o cauză a scăzut acțiunea anti-proliferativă [21] .

4. Miere

Cartea „Revoluția mierelor” scrisă de dr. Ron Fessenden afirmă că urme minime de bioflavonoide florale, cunoscute în general sub numele de antioxidanți, contribuie majormente prin creșterea nivelului de antioxidanți în celule [22] . Testarea mierei ca agent anticancer este încă în practică. Cercetătorii au descoperit că fenetylesterul acidului cafeic (CAPE) este un compus activ în propolisul de albine, care are capacitatea de a inhiba stadiile incipiente ale cancerului de prostată. Caracteristicile sale anti-mitogene și anti-carcinogene au fost capabile să inhibe căile NF-kB în celulele canceroase. Experimentele privind creșterea tumorală a xenogrefelor LNCaP la șoareci au ilustrat în mod semnificativ rezultatele [23] . În plus, efectul preventiv și curativ al produselor apicole asupra celulelor tumorale aprobă natura sa anticanceroasă. Studiile SAR privind CAPE sugerează semnificația numărului de grupări hidroxil. Faptul a fost observat prin înlocuirea și adăugarea grupărilor hidroxil în structura CAPE. Schimbarea în poziția grupării hidroxil în CAPE de la 3,4-dihidroxi la 2,5-dihidroxi a dus la creșterea potenței în timp ce înlocuirea grupării hidroxil cu eteri metilici și adăugarea celei de-a treia grupări hidroxil a dus la pierderea efectului inhibitor al compusului. În același punct, o creștere a lanțului alchilic sa dovedit a fi un compus nesemnificativ legat de efectul inhibitor ( Tabelul 1 ) [24] . În plus față de CAPE, alte polifenoli considerate a fi eficiente împotriva bolilor canceroase sunt acidul cafeic (CA), crizina, galangina, quercentina, kaempferolul, acacetina, pinaocembrina, pinobanksin și apigeninul. Orsolic și colab. în anul 2005 a concluzionat activitatea de supresie semnificativă a CA și CAPE pe linia celulară de celule tumorale cervicale HeLa prin experimente in vitro [25] .

Chrysin (5,7-dihidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona) este un alt compus activ anti-cancer în miere. Din păcate, caracteristicile sale anti-cancer rareori au fost studiate. Studiile structurale au arătat că crizina are o structură similară cu structura flavonei cu o diferență de prezență a două grupe hidroxil la pozițiile 5 și 7 la inelul A. Aceste două grupări hidroxil cu 2, 3 legături duble la inelul C și atașarea inelelor B și C la poziția 2 ( tabelul 1 ) sunt considerate ca regiuni eficiente pentru proprietățile apoptotice în anumite linii celulare de cancer uman, cum ar fi cancerul de col uterin, leucemia, carcinomul scuamos esofagian, gliomul malign, carcinomul mamar, cancerul de prostată, în multe cazuri s-a observat o rată a potenței mai scăzute. Multe experimente in-vitro au demonstrat că, în loc să se utilizeze numai crizan, fie modificarea crizinei, fie combinația de crizină cu alte flavonoide ar putea îmbunătăți eficacitatea factorului apoptotic [26] . În conformitate cu Monasterio și colab. prezența a cel puțin două grupe hidroxil în poziția 3, 5 sau 7 sub formă de 3-5, 5-7 sau 3-7, au fost necesare pentru un efect apoptotic adecvat. Posibilitatea sa bazat pe compararea similarității structurale dintre crizină, galangină și diferiți compuși similari care diferă numai prin poziționarea grupării hidroxil. Concluzia a fost formată după analizarea activității apoptotice mai bune a 3,7-dihidroxiflavonei, 5,7-dihidroxiflavonei (crizina), 3,5,7-trihidroxiflavona (galangina) în comparație cu alți compuși, adică 5-hidroxiflavonă, 7hidroxiflavonă , 4 ‘, 7-dihidroxiflavona și 7,8-naftolavona [27] .

5. Usturoiul

Odată cu începutul anului 1957, cercetătorii au fost implicați în stabilirea faptelor în favoarea usturoiului pentru tratamentul cancerului. Capacitatea extractului de usturoi de a aduce nereguli și de a împrăștia cromozomii în celulele canceroase a introdus un nou compus pentru tratamentul. Mai târziu, dezvoltarea tumorii inversate nu a fost observată doar la șoareci, dar și în tumorile mamare și sarcoame. Populația consumatoare de usturoi și de proliferare a cancerului a dat o tendință inversă de a înrăutăți dezvoltarea cancerului [28] . Cele mai importante dovezi evidențiate de studiul efectuat asupra tumorilor din tractul digestiv, de exemplu – cancerul gastric, cancerul de stomac, cancerul esofagian și cancerul colorectal [29] .Eficacitatea extractului ar putea fi observată nu numai în extractul proaspăt de usturoi, ci și în extractul de usturoi-imbatranit [30] . Allium activă este constituită în special din alilsulfuri cum ar fi dializil disulfura sau alilmetiltrisulfura, care se referă eventual la inhibarea carcinogenezei prin stimularea sistemelor de conjugare de fază II și prin creșterea simultană a S-transferazei glutation (GST) care ajută la detoxifierea radicalilor liberi carcinogeni. În plus, ajută la sinteza reglementării ADN [31] . Studiile arată că gruparea alil a acestui compus este factorul responsabil pentru suprimarea leziunilor premaligne cauzate de azoximetan. Inhibarea activității carcinogene poate fi observată atunci când lanțul unic alil este legat de atomul de sulf ( Tabelul 1 ). Compusul a fost, de asemenea, capabil să inhibe izoforma citocromului p4502E1 (CYP2E1) despre care se crede, de obicei, că activează o gamă largă de compuși cu greutate moleculară mică [32] . În 2010, Kaschula și colab. a lucrat asupra compușilor organo-sulfurici derivați din usturoi și a sugerat că agentul anti-cancer în lipide solubil în usturoi zdrobit, și anume ajoene, dialil sulfură, dialil disulfură, dialil trisulfură sunt mai puternice în comparație cu S-alilmercaptocisteina solubilă în apă și S-alilcisteina. Ei au subliniat, de asemenea, trăsăturile structurale comune în factorul important al factorului de activitate al antioxidant al aluminosulfurii, derivat din uleiul de uleiul și uleiul, este alil sulfura sau polisulfura. S-a emis ipoteza că performanța acestui grup constă în miez de disulfură de vinil.Remarcabil, în înlocuirea ajoene a grupării finale alil (capătul sulfoxidului) cu o grupare alchil sau benzii a generat analogii cu activitate îmbunătățită sau similară [33] .

6. Fructe și legume

Acidul elagic fiind un antioxidant fenolic natural este consumat prin multe fructe și legume. Inhibarea activității anti-proliferative și inducerea apoptozei implică activarea cascadei caspase [34] . Este o moleculă plană cu îndemânare de a inhiba activarea dependentă de CYP1A1 a benzo [a] pirenului, de legarea ADN a anumitor agenți cancerigeni și de a controla diferite activități anticarcinogene. Acidul elagic are proprietatea de a inhiba activarea dependentă de CYP1Al a benzo [a] pirenului, astfel, la rândul său, inhibând tumorigeneza indusă de hidrocarburi aromatice policiclice. Barch și colab. a discutat importanța grupărilor hidroxil, lactonă și a grupării 3-hidroxil și 4-hidroxil. Ei au concluzionat că este necesară gruparea 4-hidroxil pentru a inhiba activarea dependentă de CYP1A1 a activării benzo [a] pirenului. Mai mult, în cazul inhibării directe a diolepoxidului de benzo [a] piren, atât grupările 3-hidroxil, cât și cele 4-hidroxil au fost esențiale. Faptele au fost verificate prin studiul cu acidul ellagic și analogii chimici ai acestuia. Tabelul 1 ) [35] .

7. Tomate

Lycopenul este carotenul găsit în roșii si pepene rosu s.a. Consumul de roșii scade foarte mult factorii de risc asociați bolilor mediate de speciile reactive de oxigen (ROS). Se sugerează că licopenul, în combinație cu alte fitonutrienți, poate crește treptat consecința inhibării mai multor căi legate de creșterea celulelor canceroase, precum și interferența în calea mitogenică a IGF-I [36] [37] . Proprietatea proprietății lipopenului de a lipsi orice grupă electrofilă a dat rezultate similare în activarea sistemului de transcripție electrofilă / antioxidant (EpRE / ARE) și în inhibarea creșterii celulelor cancerului mamar și a prostatei. Linnewiel și colab. a folosit o serie de caracterizate mono, precum și diapocarotenoids pentru afișarea rezultatelor pentru EpRE / ARE. Ei au recomandat explicația mecanică că aldehida stimulează activitatea la o viteză mai mare decât acidul când apo-10′-lycopenal (10′-al), format din scindarea unică a licopenului la dubla legătură 9 ‘, 10’, a fost comparat cu apo-10 ‘-licopenoic. În al doilea rând, există o corelație directă pentru activitatea dintre numărul de grupări metil și aldehidă pe ambele părți ale moleculei. Linnewiel și colab. a studiat, de asemenea, reactivitatea derivaților de carotenoid aldehidă prin efectul combinat al diapocaroten-dials cu lungimea lanțului de 8-12 atomi de carbon. Rezultatele au evidențiat corelația dintre gruparea metil și aldehida terminală. Gruparea metil la poziția gamma sau delta îmbunătățește activitatea moleculei în celule (LNCap și MCF-7). În plus, efectul lanțului coloanei vertebrale a fost determinat prin compararea activității derivaților cu număr diferit de atomi de carbon. Din care compusul cu 12 lanțuri de carbon a prezentat o mai mare potență în comparație cu compusul cu lanț de carbon 16 care arată că lanțul principal al moleculei care conține 12 atomi de carbon este optim pentru inducerea sistemului de transcripție EpRE / ARE. Aceste rezultate pot arăta cu totul poziții de îmbunătățire structurală pentru efectul de întărire a carotenoidului ( Tabelul 1 ) [38] . Similar cu licopenul, crocetina este, de asemenea, forma oxigenată a carotenoidelor găsite în șofran și având activitate antitumorală. Mecanismul lor include inhibarea sintezei acidului nucleic, calea de semnalizare a factorului de creștere și inducerea sistemului antioxidant și apoptoza [39] .

8. Ghimbir

Utilizarea ghimbirului pentru tratamentul medical este o practică populară în cultura estică. Este rizom subteran cu textura striată. Cercetătorii consideră că ghimbirul afectează prin două metode fie prin apoptoză sau autofagie, iar dovezile îl asociază cu cauza de a reduce cancerul colorectal și ovarian. Mai mult, extractul de ghimbir ajută la reducerea expresiei NF-kB [40] . În studiul efectuat de Dugasani et al.despre compararea efectului antioxidant și antiinflamator între gingerolii și derivații lor pentru a determina evaluarea curățării 1,1-difenil-2-piciclorhidrazilului (DPPH), radicalilor superoxid și hidroxil, inhibarea N -formil-metionil-leucil-fenilalaninei indusă de construcția de specii reactive de oxigen (ROS) în neutrofile polimorfonucleare umane, inhibarea creării de nitriți indusă de lipopolizaharidă și a creșterii prostaglandinei E în celulele RAW264.7 prin studii SAR a demonstrat că restul de cetonă nesaturată a, p poate fi motivul pentru antiinflamatorii și anti- oxidant. Cu toate acestea, potențialul mai bun al 10-gingerol în locul structurii părintești, 8-gingerol, 6-shogaol și 6-gingerol arată rolul semnificativ al lungimii lanțului ( Tabelul 1 ) [41] . De asemenea, studiile de andocare inversă efectuate pe [6] -giererol cu ​​leucotrienă A 4hidrolază (LTA 4H) ca țintă pentru terapia cancerului au confirmat faptul că acest compus are similitudini de legare ca cele ale bestatin (inhibitorul aminopeptidic) care se leagă la restul Glu271 al LTA 4H. Ei și-au susținut predicția prin testarea și confirmarea efectului inhibitor [6] -gingerol asupra celulelor cancerului colorectal [42] .

9. Pau d’arco

Pau d’arco, coaja interioară sau inimă a unui membru tropical din familia bignonia a fost studiată pentru activitățile sale antiinflamatorii, anticancer, antibacteriene, antifungice și imuno-stimulante [43] . Lapacol ca ingredient activ în această coajă a fost utilizat pentru a efectua studii SAR. Investigațiile efectuate pentru sinteza 5-hidroxilapacholului având activitate anti-proliferativă prin prenilarea 2-hidroxiloglonului descoperă relația de activitate a structurii derivatelor de lapachol. Puterea moleculei de a suprima linia de celule tumorale depinde de prezența și poziția grupării hidroxil atașate la inelul aromatic. Acest factor a fost confirmat după compararea între lapachol și derivații săi pe celule tumorale solide umane. Un studiu de contrast între grupările hidroxil la poziția de carbon 4, 5, 8 pentru activitatea anti-proliferativă și faptul că prezența grupării hidroxil fenolice la C-5 îmbunătățește activitatea demonstrează rezultatul de mai sus.Mai mult, într-o parte, conversia grupărilor hidroxil libere în ciclul chinonei la eterii metilici are ca rezultat îmbunătățirea acțiunii moleculei, în timp ce pe cealaltă parte produșii slab activi au fost produși când lanțul lateral prenyl a fost îndepărtat. În plus, o scădere a activității sa datorat înlocuirii legăturii duble exociclice cu o funcție oxigenată ( Tabelul 1 ). Deci, concluzia propune ca dimensiunea și poziția relativă a lanțului lateral să fie esențiale pentru generarea unui compus modificat cu o activitate mai bună [44] .

10. Ceai verde

Polifenolii prezenți în ceaiul verde nu numai că suprimă creșterea celulelor canceroase, dar și le ucid după ce disting celulele tumorale de celulele normale. Caracteristicile sănătoase au încurajat cercetătorii să lucreze cu EGCG compus din ceai verde având abilități anti-tumorale și antiagenetice. Oamenii de știință spun că numărul de proteine ​​necesare pentru supresia tumorii este degradat de proteazom [45] . Multe studii de investigare privind ECGC sugerează că, deși A-inelul cu legătură galat ester / amidă este esențial pentru inhibarea proteazomilor, numărul grupărilor hidroxil asociate cu inelul A, B sau G este de asemenea important pentru creșterea activității antitumorale. Mai multe fapte declară că grupările hidroxil atașate la poziția C-3 și C-4 a inelului G, de asemenea, ridică nivelul de activitate al citotoxicității ( Tabelul 1 ) [46] , [47] , [48] .

11. Legume

Consumul de legume fără îndoială dezvoltă sistemul imunitar și alte componente esențiale ale corpului pentru a lupta împotriva diferitelor boli, inclusiv a factorilor de creștere a cancerului de promovare. Pentru a interpreta studiile SAR asupra sulforafanului (ingredient activ în legume) pentru proprietățile inductoare mari, sulforafanul racemic și derivații săi diferiți în poziția și numărul de stare de oxidare a sulfului și a grupării metilen au fost testați pe celule de hepatom murinic. Efectul aditiv al inducerii glutathion transferazei și chinone reductazei în anumite țesuturi de șoarece a fost observat cu sulforafanul și derivații săi de sulfură. Sulforazanul sintetic și izolat a dat valori aproximative ale CD-ului care arată că chiralitatea sulfoxidului nu afectează valorile inductorului, în timp ce alți factori cum ar fi oxidarea sulfurii cu catenă laterală la sulfoxid sau sulfonă și compușii cu 4 sau 5 grupări metilenice în puntea care leagă CH3S- si n C  S îmbunătățește nivelul de potență în comparație cu grupul 3 metilen [49] .

12. Trifoi roșu

Trifoiul roșu este o recoltă furajeră cu proprietăți de fixare a azotului. În afară de aceasta, este luată la laborator și pentru efectul anti-cancer. Genistein a fost considerat compusul anti-cancer în trifoi roșu.Numeroase studii asupra genisteinei au arătat că afectează multe ținte biochimice, cum ar fi tirozin kinazele proteinei, topoizomeraza II, receptorul de estrogen, transportorii ABC, enzimele implicate în turnoverul fosfatidilinozitolului etc. care sunt implicate în mod fundamental în calea progresului cancerului. Zava și Duwe au investigat efectul estrogenic al genisteinei asupra celulelor MCF-7 și au sugerat că poziția 4′-hidroxi pe inelul C și poziția 7′-hidroxi pe inelul A ar putea fi factori primari responsabili pentru activitatea estrogenică. Ca dovadă, s-a văzut că modificarea făcută fie ca metilare la gruparea 4′-hidroxi sau schimbarea conformației sale prin schimbarea inelului B fenolicic din poziția 3- la 2 legată pe inelul piranic, a dus la scăderea drastică a activității inhibitoare. Într-adevăr, grupurile de oxigen 5-hidroxil și 4-ceton au fost favorabile ( Tabelul 1 ) [50] .

Mai mult, în cazul genisteinei ca inhibitor PTK Ogawara și colab. a comparat relația de activitate a structurii față de receptorul EGF cu anumite izoflavonoide. Ei au analizat faptul că îndepărtarea grupării hidroxil din poziția 5 este esențială pentru buna funcționare a compusului. În plus, genisteină a demonstrat de asemenea o capacitate printre flavonoidele (iso) de a inhiba topoizomeraza II [51] .

13. Produse marine

Produsele marine au participat, de asemenea, la procesul de vindecare. Cercetătorii au cercetat adânc sub ocean pentru a găsi o soluție pentru diferite boli. Unele se găsesc cu activitate anticanceroasă, în timp ce altele pot inversa rezistența multidrugă în celulele canceroase. Lamelarinele inhibă glicoproteina P a cărei mecanism include transportul agenților antineoplazici din celulele canceroase și, astfel, le conferă rezistență multiplă [52] . Studiile SAR au concluzionat că mulți factori pozitivi și negativi sunt responsabili pentru activitatea antitumorală a lamelarinelor. În primul rând, factorii pozitivi includ importanța dublei legături între C5  C6 ca un factor esențial pentru activitatea anti-topoizomerază-I și grupa -OH la poziția C-8, C-14, C-20. Gruparea hidroxil la R1, R2 și R4 ar putea activa activitatea de citotoxicitate prin inhibarea sau activitatea kinazei topoizomerazei ADN. În al doilea rând, se discută factorii negativi, atașarea hidroxil la R3, O- metilarea la R6, înlocuind R1, R3, R6 cu O- izopropil, saturarea dublei legături între C-5 și C-6, gruparea metoxi la C- 12 și acetilarea cu diferiți acizi carboxilici poate duce la scăderea masivă a nivelului de citotoxicitate al compusului. În plus, a fost utilizată o investigație SAR condusă de Universitatea din Queensland, Australia pentru evaluarea citotoxicității, a inhibării glicoproteinei P și a activității de reversare a rezistenței la diferite medicamente, 30 de lamellarine și derivații lor identificați prin spectroscopie 2D și raportând astfel corelația între inhibarea glicoproteinei P și gradul de metilare a lamellarină. Cu toate că în celulele cancerului de colon uman, compușii puternic metilici au fost capabili să inverseze rezistența multidrog, totuși compușii metilici mai puțin au prezentat activitate citotoxică îmbunătățită ( Tabelul 1 ) [53] , [54] , [55] .

14. Tripterygium wilfordii

Din mai mulți ani Tripterygium wilfordii a fost utilizat ca imunosupresor. Componente bioactive cu activitate antitumorală ridicată sunt celastrolul și triterpenul. Celastrol este de asemenea desemnat ca inhibitor al proteazomilor [56] . În cazul studiilor celastrol efectuate împotriva topoizomerazei II, indică faptul că C-1 până la C-10 și legătura dublă între C7  C8 sunt esențiale în timp ce toate modificările efectuate la poziția C-6, C-21, C-22, C-23 scad activitatea răspunsului șocului de apoptoză și inhibă Hsp90 și majoritatea variațiilor de timp efectuate la acidul carboxilic prin funcționalitatea grupului amidic de compus [57] .

În cazul triterpenului, fosfolipaza specifică fosfatidilinozitol C ca țintă care duce la terminarea sintezei ADN și a creșterii celulare. Lee și colab. a prezentat studiul lor care se ocupă de relația sistematică a structurii de activitate a esterului triterpenic împotriva PLCγ1. Derivații ca acetat, esterul metilic și forma redusă la o legătură dublă 2 ‘au produs un efect inhibitor mai scăzut în comparație cu compusul inițial.Rezultatele au sugerat prezența 3-OH, 7′-OH, 28 COOH, legătura dublă 2 ‘și esterificarea triterpenului ca trăsături importante pentru inhibitorul PLCy1. Mai mult decât atât, 3-OH, 27 esterificarea, 28-COOH, legătura dublă 2 și p- cumaroyloxy în poziția 27 pot fi importante pentru acțiunea inhibitoare îmbunătățită ( Tabelul 1 ) [58] , [59] .

15. Cafea Principalul compus fenolic din cafea este acidul clorogenic care este un ester al acidului cafeic și al acidului chinic și îl face capabil să absoarbă radicalii liberi de oxigen [60] . Studiul SAR nu a fost încă efectuat pe acest compus.

16. Semințe de struguri

Studiile efectuate asupra extractului din semințe de struguri afirmă că acestea duc la distrugerea celulelor leucemice. Acidul gallic este unul dintre agenții de suprimare a celulelor canceroase. Un studiu efectuat asupra activității anti-proliferative și citotoxice asupra celulelor HeLa a prezentat datele structurale privind galatul metil, galatul de propil, galatul de octil și câțiva alți derivați de polifenoli prin abordarea teoretică (ab initio). Pentru o acțiune citotoxică îmbunătățită a factorilor majori compuși include numărul de substituenți hidroxil pe inel și lungimea lanțului lateral între inelul aromatic și grupul terminal carboxilat ( Tabelul 1 ). Studiul a concluzionat că o ușoară modificare structurală a derivaților a dus la o activitate biologică îmbunătățită. De exemplu, esterii propilici di- și trihidroxilați au produs rezultate distincte decât analogii metil și octilul părinte atunci când s-au testat pe linia celulară. Datorită efectului variației în lungimea lanțului alchil, lanțurile alchilice lungi au demonstrat o creștere a activității în timp ce lanțul alchil scurt a arătat o activitate antiproliferativă scăzută. Studiul a fost evidențiat pe proprietăți cum ar fi dimensiunea, gradul de substituție în hidroxil în inel și lungimea lanțului alchil. În plus, creșterea lungimii lanțului a mărit lipofilitatea compusului, care este de asemenea considerat un factor important pentru proiectarea medicamentelor [61] , [62] , [63] .

17. Struguri negrii/violet/roșii

Resveratrol (3,4 ‘, 5-trihidroxistilben) un agent anticanceric din struguri roșii previne cancerul prin inhibarea enzimelor ciclooxigenazei și angiogenezei cu modularea enzimelor metabolizatoare de medicament. Antioxidarea, modificările ciclului celular și mașinile apoptotice contribuie simultan într-un proces [64] . Compusul în ceea ce privește creșterea celulelor canceroase de prostată umană PC-3 și LNCaP are activitate îmbunătățită pentru activitatea anti-progresivă. Studiile SAR sugerează prezența semnificativă a două grupări metil-oxil la pozițiile 3 și 5, N la poziția 4 ‘și N C în lanțul de conectare, în timp ce patru analogi au verificat activitatea inhibitoare a creșterii puternice (IC50 0,01-0,04) în celulele LNCaP [65] . De asemenea, N înlocuit cu o grupare C-metoxi scade activitatea, în timp ce înlocuirea grupării -OH cu gruparea metoxi crește activitatea compusului. Forma Cis a prezentat o citotoxicitate mai mare comparativ cu analogii metoxilați ai acesteia. Un studiu efectuat pentru a confirma natura seriei de analogi metoxilați ai resveratrolului a arătat că substituția grupului hidroxil cu grupul metoxi în resveratrol a produs rezultate potențiale în studiile anti-tumorale. În plus, derivații formați cu substituție a grupului au prezentat o mai bună potență în cis- forma în comparație cu trans-izomeri. În cazul resveratrolului hidroxilat în grupul hidroxil de trans -conformare la pozițiile 4- și 4 ‘acționează ca coloană vertebrală a compusului pentru efectul antitumoral [66] .

18. Ciupercile Maitake

Un compus activ în ciupercile maitake este irofulven (hidroximetilicilfulvenă). Promovează în principal funcționarea sistemului imunitar și eficiența celulelor înrudite cum ar fi celulele naturale ucigașe, celulele T citotoxice, IL-1, IL-2, limfokinele, etc. [67]. Proprietatea sa unică este de a acționa ca inductor selectiv al apoptozei în liniile celulare de cancer uman. Faptele dezvăluie faptul că compusul activ din ciuperci lucrează de obicei prin stimularea sistemului imunitar. Irofulven stimulează activitatea celulelor killer activate cu limfokină mediată de interleukină-2 și a celulelor NK și, în loc să atace direct celulele canceroase, sistemul imunitar este activat. Desi in 2001 Food and Drug Administration (FDA) a aprobat irofulven ca „rapida” in cazurile de cancer pancreatic refractar la gemcitabina, dar din pacate irofulven a aratat efecte secundare ale afectarii retinei si tulburari vizuale in studiile clinice de faza II, [68] . Astfel, pentru a îmbunătăți potența compușilor și a scădea efectul secundar, analogii lor modificați structural au fost testați.

Studiile efectuate cu analogi recomandă faptul că eficiența Irofulven ca agent antitumoral depinde nu numai de gruparea hidroxil alilică liberă, ci și de substituenții analogici ai lanțului mai lung, urmată de gruparea hidroximetil ( Tabelul 1 ). De asemenea, prezintă electrofile, activarea bioreductivă, deschiderea ciclopropanului, alchilarea proteinelor și a ADN ca factori majori pentru activitatea biologică [69] . McMorris și colab. investigat pe analogii iludin S și M pentru a găsi compuși selectivi pentru celulele normale și infectate. Caracteristicile cheie încheiate pentru activitatea anti-proliferativă au fost cetonele a, p-nesaturate și ciclopropilmetil carbinolul. Ei au publicat, de asemenea, că gruparea hidroximetil și substituțiile cu lanț lung ar putea produce caracteristici mai bune pentru tratarea celulelor tumorale [70] .

19. Concluzie

Deși multe componente naturale cu caracteristici anticanceroase sunt prezente și unele dintre ele se află în studii clinice,  interesul pentru această parte a cercetării nu este suficient, se poate datora motivelor de a considera produsele naturale mai puțin susceptibile de a fi brevetate.

 Explorarea pământului și a oceanului ne poate oferi soluția pentru problemele noastre medicale dacă atenția este acordată acestora. Utilizarea constituenților de plante comestibile și non-comestibile cu instrumente computaționale pentru a proiecta medicamente ar putea lumina calea către lumea fără cancer.

Referințe

1. Yadav VR, Prasad S., Kannappan R., Ravindran J., Chaturvedi MM, Vaahtera L., Parkkinen J., Aggarwal BB Curcumina complexată de ciclodextrină prezintă activități antiinflamatorii și anti-proliferative superioare celor ale curcuminei printr-o mai bună absorbția celulară. Biochem. Pharmacol.2010; 80 : 1021-1032. PubMed ] retractat
2. Bharti A., Donato N., Singh S., Aggarwal BB Curcumina inhibă NF-κB, kinaza IkBa constitutivă, inhibă proliferarea și induce apoptoza în celulele mielomului multiplu uman. Sânge. 2003; 101 : 1053-1062.PubMed ]
3. Anto RJ, Mukhopadhyay A., Denning K., Aggarwal BB Curcumin induce apoptoza prin activarea scindării caspase-8, BID și a eliberării citocromului C. Carcinogeneza. 2002; 23 : 143. PubMed ]
4. Mehta K., Pantazis P., McQueen T., Aggarwal BB Efectul anti-proliferativ al curcuminei asupra liniilor celulare de cancer de sân uman. Medicamente anticanceroase. 1997; 8 (5): 470-481. PubMed ]
5. Cursul suprimă metastazele la un model de xenogrefă al cancerului de sân uman: asocierea cu supresia factorului nuclear-κB, a ciclooxigenazei-2 și a metaloproteinazelor matrice . Cercetarea americană a armatei americane și comanda materialului sub DAMD17-02-1-0447 și un centru de asistență medicală Core Grant CA 16672 au susținut această lucrare.
6. Mukhopadhyay A., Bueso-Ramos C., Chatterjee D., Pantazis P., Aggarwal BB Curcumina downregulează mecanismele de supraviețuire celulară în liniile celulare de cancer de prostată umană.Oncogene. 2001; 20 (52): 7597-7609. PubMed ]
7. Dorai T., Cao YC, Dorai B., Buttyan R., Katz AE Potențialul terapeutic al curcuminei în cancerul de prostată umană. III. Curcumina inhibă proliferarea, induce apoptoza și inhibă angiogeneza celulelor canceroase ale prostatei LNCaP in vivo. Prostată. 2001; 47 (4): 293-303. PubMed ]
8. Shishodia S., Potdar P., Gairola CG, Aggarwal BB Curcumina reduce reglarea activării NF-kB indusă de fumul de țigară prin inhibarea kinazei IkBa în celulele epiteliale pulmonare umane: corelarea cu supresia COX-2, MMP-9 și Cyclin D1S . Carcinogeneza. 2003; 24 : 1269-1279. PubMed ]
9. Perry MC, Demeule M., Regina A., Moumdjian R., Beliveau R. Curcumin inhibă creșterea tumorală și angiogeneza în xenogrefturile de glioblastom. Mol. Nutr. Food Res. 2010; 54 : 1192-1201. PubMed ]
10. Xu G., Chu Y., Jiang N., Yang J., Li F. Relațiile de activitate tridimensională a structurii cantitative (3D-QSAR) și studiile de andocare a derivaților de curcumină ca antagoniști ai receptorilor androgeni. Int.J. Mol. Sci. 2012; 13 : 6138-6155. PubMed ]
11. Monografie cu anonii Withania somnifera . Altern. Med. Rev. 2004; 9 (2): 211-214. PubMed ]
12. Owais M., Sharad KS, Șehbaz A., Saleemuddin M. Eficacitatea antibacteriană a Ifania somnifera(ashwagandha), o plante medicinale indigene împotriva salmonelozei murine experimentale.Phytomedicine. 2005; 12 (3): 229-235. PubMed ]
13. Davis L., Kuttan G. Activitatea imunomodulatoare a lui Withania somnifera . J. Ethnopharmacol. 2000;71 (1-2): 193-200. PubMed ]
14. Jayaprakasam B., Zhang Y., Seeram NP, Nair MG Inhibarea creșterii liniilor de celule tumorale umane de către alanolidii din frunze de Willii somnifera . Life Sci. 2003; 74 (1): 125-132. PubMed ]
15. Mathur R., Gupta SK, Singh N., Mathur S., Kochupillai V., Velpandian T. Evaluarea efectului extractelor rădăcinoase Withania somnifera asupra ciclului celular și angiogenezei. J. Ethnopharmacol.2006; 105 (3): 336-341. PubMed ]
16. Padmavathi B., Rath PC, Rao AR, Singh RP Rădăcinile de Onania somnifera inhibă păduchiul și carcinogeneza pielii la șoareci. Evid. Complement bazat. Alternat. Med. 2005; 2 (1): 99-105. PubMed ]
17. Mathur S., Kaur P., Sharma M. Tratamentul carcinomului pielii, indus de radiația UV-B, folosind 1-oxo-5 beta, 6 beta-epoxi-cu-2-enolid, izolat din rădăcinile Withania somnifera , într-un model de șobolan.Phytomedicine. 2004; 11 (5): 452-460. PubMed ]
18. Christina AJ, Joseph DG, Packialakshmi M. Activitatea anticarcinogenă a Ifania somnifera dunal împotriva limfomului ascitic al lui Dalton. J. Ethnopharmacol. 2004; 93 (2-3): 359-361. PubMed ]
19. Aphale AA, Chhibba AD, Kumbhakarna NR, Mateenuddin M., Dahat SH Studiu de toxicitate subacută a combinației de ginseng ( Panax ginseng ) și ashwagandha ( Withania somnifera ) la șobolani: o evaluare a siguranței. Ind. J. Physiol. Pharmacol. 1998; 42 (2): 299-302. PubMed ]
20. Fuska J., Fuskov AA, Rosazza JP, Nicholas AW Agenți citotoxici și antitumorali noi. IV. Cu aferină O relație a structurii sale cu efectele citotoxice in vitro asupra celulelor P388. Neoplasma. 1984; 31 (1): 31-36. PubMed ]
21. Zhang H., Samadi AK, Cohen MS, Timmermann BN Antiproliferative withanolides din Solanaceae: un studiu de structură-activitate. Pure Appl. Chem. 2012; 84 (6): 1353-1367. PubMed ]
22. Mierea este anti-cancer! – beneficii uimitoare de miere. www.benefits-of-honey.com/anti-cancer.html .
23. Nordqvist C. Medical News Astăzi. MediLexicon, Intl .; 2004. Produse de albine de miere în tratamentul și prevenirea cancerului. http://www.medicalnewstoday.com/releases/17352.php
24. Macias-Perez JR, Beltran-Ramirez O., Saul Villa-Trevino S. Căutarea unor analogi ai compusului natural, feniletil ester al acidului cafeic, cu activitate chemprotectivă. În: Bhattacharya A., redactor. Un compendiu de eseuri despre terapia alternativă. InTech; China, Europa: 2012. pp. 251-270.
25. Orsolic N., Terzic S., Mihaljevic Z., Sver L., Basic I. Efectele administrării locale a propolisului și a compușilor polifenolici asupra formării și creșterii tumorilor. Biol. Pharm. Taur. 2005; 28 : 1928-1933.PubMed ]
26. Khoo BY, Chua SL, Balaram P. Efectele apoptotice ale crizinei în liniile celulare de cancer uman. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11 : 2188-2199. PubMed ]
27. Monasterio A., Urdaci MC, Pinchuk IV, Lopez-Moratalla N., Martinez-Irujo JJ Flavonoidele induc apoptoza în celulele U937 de leucemie umană prin căi dependente de caspază și caspază-calpaină. Nutr.Cancer. 2009; 50 (1): 90-100. PubMed ]
28. M. Occhipinti, Usturoiul inhibă cancerul și scade grăsimea din sânge dăunătoare. www.peaknutritionsolutions.com/articles/garlic-inhibits-cancer .
29. Chu Q., Ling MT, Feng H., Cheung HW, Tsao SW, Wang X. Un nou efect anticancer al derivatelor de usturoi: inhibarea invaziei celulelor canceroase prin restaurarea expresiei E cadherin. Carcinogeneza. 2006;27 (11): 2180-2189. PubMed ]
30. Matsuura N., Miyamae Y., Yamane K., Nagao Y., Hamada Y., Kawaguchi N. Extrasul de usturoi în stare de veghe inhibă angiogeneza și proliferarea celulelor carcinomului colorectal. J. Nutr. 2006; 136 : 842-846. PubMed ]
31. Pinto JT, Rivlin RS Efectele antiproliferative ale derivaților de aliu din usturoi. J. Nutr. 2001; 131 : 1058-1060. PubMed ]
32. Wargovich MJ Dialișulfura și alilmetilsulfura sunt unice eficiente în rândul compușilor organosulfuri în inhibarea proteinei CYP2E1 la modelele animale. J. Nutr. 2006; 136 (3): 832-834. PubMed ]
33. Kaschula CH, Roger Hunter R., Parker MI Agenți anticanceri derivați din usturoi: structura și activitatea biologică a ajoenei. IUBMB. 2010; 36 (1): 78-85. PubMed ]
34. Watanapokasin R., Jarinthanan F., Jerusalmi A., Suksamrarn S., Nakamura Y., Sukseree S. Potențialul xantonelor din mangustan de fructe tropicale ca agenți anti-cancer: inducerea apoptozei dependente de caspază in vitro și la șoareci. Appl. Biochem. Biotechnol. 2010; 162 (4): 1080-1094. PubMed ]
35. Barch DH, Rundhaugen LM, Stoner GD, Pillay NS, Rosche WA Relațiile structură-funcție ale acidului ellagic anti-carcinogen dietetic. Carcinogeneza. 1996; 17 (2): 265-269. PubMed ]
36. Sharoni Y., Danilenko M., Levy J. Mecanisme moleculare pentru activitatea anticanceroasă a licopenului carotenoid. Dezvoltarea de droguri. Res. 2000; 50 : 448-456.
37. Sharoni Y., Danilenko M., Walfisch S., Amir H., Nahum A., Ben-Dor A. Rolul de reglare a genei în activitatea anticanceroasă a carotenoidelor. Pure Appl. Chem. 2002; 74 (8): 1469-1477.
38. Linnewiel K., Ernst H., Caris-Veyrat C., Ben-Dor A., ​​Kampf A., Salman H. Structura relației de activitate a derivaților carotenoizi în activarea sistemului de transcripție electrofil / antioxidant element de răspuns. Radic gratuit. Biol. Med. 2009; 47 (5): 659-667. PubMed ]
39. Li CY, Huang WF, Wang QL, Wang F., Cai E., Hu B. Crocetin induce citotoxicitatea în celulele cancerului de colon prin intermediul mecanismelor independente de p53. Asian Pacific J. Cancer Prev.2012; 13 : 3757-3761. PubMed ]
40. Habib SH, Makpol S., Abdul Hamid NA, Das S., Ngah WZ, Yusof YA Extractul de ghimbir ( Zingiber officinale ) are efecte anti-canceroase și antiinflamatorii asupra șobolanilor hepatomici indus de etinină. Clinici (Sao Paulo) 2008; 63 (6): 807-813. PubMed ]
41. Dugasani S., Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S., Korlakunta JN Efectele antioxidante și antiinflamatorii comparative ale [6] -gingerolului, [8] -giererolului, [10] -shogaol. J. Ethnopharmacol. 2010; 127 (2): 515-520. PubMed ]
42. Jeong CH, Bode AM, Pugliese A., Cho YY, Kim HG, Shim JH, Jeon YJ, Li H., Jiang H., Dong Z. [6] -Gingerol suprimă creșterea cancerului de colon prin țintirea hidrolazei A4 de leucotrienă. Cancer Res.2009; 69 (13): 5584-5591. PubMed ]
43. Willow S. Pau D’Arco proprietăți medicinale. Altern. Nat. Med. 2010 http://willowsidhe.hubpages.com/hub/Pau-DArco-Medicinal-Properties
44. Bonifazi EL, Rios-Luci C., Leon LG, Burton G., Padron JM, Misico RI Activitatea antiproliferativă a naftochinonelor sintetice legate de lapachol: prima sinteză a 5-hidroxilapacholului. Bioorg. Med. Chem.2012; 18 : 2621-2630. PubMed ]
45. Demeule M., Michaud-Levesque J., Annabi B., Gingras D., Boivin D., Jodoin J. Catechinele de ceai verde ca noi compuși antitumorali și antiangiogenici. Curr. Med. Chem .: Agent anticancer. 2002; 2 : 441-463. PubMed ]
46. Kazi A., Wang Z., Kumar N., Falsetti SC, Chan TH, Dou QP Relațiile structură-activitate ale analogilor sintetici ai (-) – epigallocatechin-3-galatului ca inhibitori ai proteazomilor. Anticancer Res. 2004; 24 : 943-954. PubMed ]
47. Chen D., Wan SB, Yang H., Yuan J., Chan TH, Dou QP EGCG, polifenoli ai ceaiului verde și analogii lor sintetici și prodroguri pentru prevenirea și tratamentul cancerului uman. Adv. Clin. Chem. 2011; 53 : 155-177. PubMed ]
48. Zhu N., Sang S., Huang TC, Bai N., Yang CS, Ho CT Chimia antioxidantă a catechinelor de ceai verde: produse de oxidare a galactatului epigallocatechin (-) și a (-) epigallocatechinei cu peroxidază. J. Lipidelor alimentare. 2000; 7 : 275-282.
49. Zhang Y., Talalay P., Cho CG, Posner GH Un inductor major al enzimei protectoare anticarcino-genice din broccoli: Izolarea și elucidarea structurii. Proc. Natl. Acad. Sci. 1992; 89 : 2399-2403. PubMed ]
50. Zava DT, Duwe G. Proprietățile estrogenice și antiproliferative ale genisteinei și ale altor flavonoide în celulele cancerului de sân uman în vitro. Nutr. Cancer. 1997; 27 (1): 31-40. PubMed ]
51. Ogawara H., Akiyama T., Ishida J., Watanabe S., Suzuki K. Un inhibitor specific pentru proteina kinaza tirozină din pseudomonas. J. Antibiot. (Tokyo) 1986; 39 (4): 606-608. PubMed ]
52. Plisson F., Huang XC, Zhang H., Khalil Z., Capon RJ Lamellarins ca inhibitori ai rezistenței multidrug mediate de P -glicoproteină într-o linie celulară de cancer de colon uman. Chem. Asian J. 2012; 7 (7): 1616-1623. PubMed ]
53. Fan H., Peng J., Hamann MT, Hu JF Lamellarins și alcaloizi derivați de la pirol din organisme marine.Chem. Rev. 2008; 108 : 264-287. PubMed ]
54. Pla D., Albericio F., Alvarez M. Progresul asupra lamelarinelor. Med. Chem. Commun. 2011; 2 : 689-697.
55. Baunbak D., Trinkler N., Ferandin Y., Lozach O., Ploypradith P., Rucirawat S. Anticancer alcaloid lamelarins inhibă protein kinases. Mar. Drugs. 2008; 6 : 514-527. PubMed ]
56. Klaic L., Morimoto RI, Silverman RB analogii Celastrol ca inductori ai răspunsului șocului termic: proiectarea și sinteza sondelor de afinitate pentru identificarea țintelor proteice. ACS Chem. Biol. 2012; 7 : 928-937. PubMed ]
57. Mou H., Zheng Y., Zhao P., Bao H., Fang W., Xu N. Celastrol induce apoptoza în celulele A549 ale cancerului pulmonar cu celule mici, prin activarea căilor mediate de mitocondrii și Fas / FasL . Toxicol. In vitro. 2011; 25 (5): 1027-1032. PubMed ]
58. Nagase M., Oto J., Sugiyama S., Yube K., Takaishi Y., Sakato N. Inducția apoptozei în celulele HL-60 și inhibarea topoizomerazei II de triterpene celastrol. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2003; 67 (9): 1883-1887. PubMed ]
59. Lee JS, Yoo H., Suh YG, Jung JK, Kim J. Relația structură-activitate a esterilor triterpenici pentacilici din ricinchophylă uncaria ca inhibitori ai fosfolipazei Cyl. Planta Med. 2008; 74 : 1481-1487. PubMed ]
60. Extract de fasole verde de fasole Acid clorogenic. Organic Herb Inc www.organic-herb.com/Product/Item/253.html .
61. Saxena HO, Faridi U., Srivastava S., Kumar JK, Darokar MP, Luqman S. Derivații de indanonă pe bază de acid galic ca agenți anticanceroși. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008; 18 : 3914-3918. PubMed ]
62. Fiuza SM, Gomes C., Teixeira LJ, da Cruz MTG, Cordeiro MNDS, Milhazes N. Derivatele acidului fenolic cu potențiale proprietăți anticanceroase – un studiu de relație structură-activitate. Partea 1: esteri de metil, propil și octil de acizi cafeici și galici. Bioorg. Med. Chem. 2004; 12 : 3581-3589. PubMed ]
63. Gomes CA, da Cruz TG, Andrade JL, Milhazes N., Borges F., Marques MPM Activitate anticanceroasă a acizilor fenolici de origine naturală sau sintetică: studiu de structură-activitate. J. Med. Chem. 2003; 46 : 5395-5401. PubMed ]
64. Gescher AJ Universitatea din Manchester; 2010. Resveratrol din struguri roșii – polifenol pietonal sau agent miraculos împotriva cancerului?
65. Yoo KY, Kim S., Moon BK, Kim SS, Kim KT, Kim SY Efecte inhibitorii puternice ale derivaților de resveratrol asupra progresiei celulelor cancerului de prostată. Arc. Pharm. Chem. Life Sci. 2006; 339 : 238-241. PubMed ]
66. Fulda S. Resveratrol și derivați pentru prevenirea și tratamentul cancerului. Drug Discov. Astăzi. 2010;15 (17-18): 757-765. PubMed ]
67. Extrasele Mayell M. Maitake și potențialul lor terapeutic – o revizuire. Altern. Med. Rev. 2001; 6 (1): 48-60. PubMed ]
68. E. Shavit. Irofulven – truc de Halloween sau un far de lumină. Pp 18-21. http://www.fungimag.com/spring-08-articles/7_Medicinal.pdf .
69. Daba AS, Ezeronye OU Efectul anti-cancer al polizaharidelor izolate din ciuperci de basidiomycetes mai mari. Afr. J. Biotechnol. 2003; 2 (12): 672-678.
70. McMorris TC, Yu J., Lira R., Dawe R., MacDonald JR, Waters SJ, Estes LA, Kelner MJ Studii de activitate a agentului antitumoral irofulven (hidroximetilicilfulvene) și analogi. J. Org. Chem. 2001; 66 : 6158-6163. PubMed ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5466266/

Logo-ul firmei

Biotechnology Reports
Biotechnol Rep (Amst) . 2015 iunie; 6: 64-78.
Publicat online 2015 Jan 24 doi: 10.1016 / j.btre.2015.01.005
PMCID: PMC5466266
PMID: 28626698
Gurpreet Kaur  și Neelam Verma

Compusi naturali din plante utili in glioame(cancere cerebrale)

Gliomele sunt cele mai frecvente tumori cerebrale primare, fie benigne, fie maligne, provenite din țesutul glial. Glioblastomul multiform (GBM) este forma cea mai răspândită și mai agresivă dintre toate glioamele asociate prognosticului zecimal datorită naturii invazive ridicate. GBM este, de asemenea, caracterizată de o rată ridicată de recurență și de caracteristici de rezistență la apoptoză care fac ca ținta terapeutică să fie foarte dificilă.

Mitochondriile sunt organele celulare cheie care acționează ca puncte focale în diverse game de funcții celulare cum ar fi metabolismul celular al energiei, reglarea homeostaziei ionice, semnalizarea redox și moartea celulelor. Eventualele constatări ale disfuncției mitocondriale includ preferința glicolizei față de fosforilarea oxidativă, generarea crescută a speciilor de oxigen reactiv și aparatele apoptotice anormale mitocondriene mediate sunt observate frecvent la diverse afecțiuni maligne, incluzând glioame. În special, glioamele prezintă anomalii ale structurii mitocondriale, mutații genomice în mtDNA, metabolismul energetic modificat (efect Warburg), împreună cu mutații în enzima izocitrat dehidrogenază (IDH).

Numeroși compuși din plante au demonstrat eficacitatea în tratamentul  natural al glioamelor(tumori cerebrale) prin vizarea cascadelor mitocondriale de semnalizari aberante. Unii dintre compușii naturali vizează direct componentele mitocondriilor, în timp ce alții acționează indirect prin modularea anomaliilor metabolice care sunt consecința disfuncției mitocondriale.

Prezenta recenzie oferă o perspectivă moleculară asupra patologiei mitocondriale în glioame și mecanismele terapeutice ale unora dintre compușii naturali promițători care țintesc disfuncția mitocondrială. Această analiză scoate, de asemenea, la lumină provocările și modalitățile posibile de depășire a obstacolelor asociate cu acești compuși naturali pentru a intra pe piața clinică.

1. INTRODUCERE

Gliomul este un termen larg care cuprinde toate tumorile benigne sau maligne care apar din celulele gliale.În anul 2012, la nivel mondial, 256.213 persoane au fost diagnosticate cu tumori cerebrale primare maligne, cu rate de incidență mai mari în țările dezvoltate decât țările în curs de dezvoltare [ 1 ]. În SUA, aproximativ 68.470 de cazuri noi de tumori cerebrale și maligne primare maligne și CNS și 13.770 de decese sunt de așteptat să apară în 2015. Gliomul este tumora cerebrală primară comună reprezentând 28% din totalul tumorilor cerebrale și 80% din toate tumorile maligne [ 2 ]. Deși incidența relativă este scăzută; prognosticul sărac, impactul negativ asupra calității vieții și a funcției cognitive a pacienților face managementul bolii sa o sarcină dificilă.

Glioamele au origini celulare diferite și sunt clasificate ca oligodendrogliom, astrocitom, ependimom, glioblastom, gliom mixt și câteva alte tipuri histologice. OMS a clasificat glioamele din clasa I-IV cu o rată crescătoare de dediferențiere și natură malignă.

Glioblastomul, de asemenea cunoscut sub numele de „astrocitom de grad IV” sau de gliobalstom multiform (GBM), care este foarte răspândit (54,7%) din toate glioamele și forma cea mai agresivă cu prognostic scăzut [ 1 ]. GBM are rate de supraviețuire zecimale, doar 4,7% dintre pacienți trăiesc mai mult de 5 ani [ 3 ].

Expunerea la doze mari de radiații ionizante și prezența câtorva sindroame genetice rare cauzate de mutațiile genetice moștenite sunt doar doi factori de risc acceptați pentru patogeneza glioamelor.

Numeroase rapoarte sugerează corelarea negativă a alergiilor și a bolilor atopice cu incidența glioamelor care indică efectul protector al alergiilor4 ].

Chirurgia, radioterapia(inductoare de glioame ca radiatie ionizanta!), chimioterapia bazată pe temozolimidă reprezintă opțiuni de tratament în managementul clinic actual al gliomului. Cu toate acestea, majoritatea glioamelor sunt chirurgicale inoperabile și diagnosticate în stadiu ulterior și nivelul lor ridicat de rezistență la chimioterapia convențională, radioterapia marchează glioamele ca fiind unul dintre numeroasele tipuri de cancer care sunt dificil de tratat. În ciuda evoluțiilor recente în aceste terapii, în prezent GlioBlastomulMultiform are o supraviețuire mediană de 14,6 luni de la diagnosticare. Existența barierei hematoencefalice, rețeaua complexă de căi de semnalizare multiple modificate, prezența celulelor stem gliomice sunt principalii factori cauzali pentru rezultatul slab cu terapiile curente [ 5 ]. Prin urmare, terapii mai eficiente pentru tratamentul glioamelor maligne sunt justificate de urgență. Revizuirea actuală este o încercare de a rezuma fiziopatologia globală a glioamilor în ceea ce privește disfuncția mitocondrială.Această revizuire discută, de asemenea, importanța
din produsele naturale ca agenți potențiali citotoxici care vizează dezechilibrele mitocondriale în celulele gliomului.

1.1. Patologia moleculară a glioamelor

Progresele recente în tehnicile analizelor genomice și proteomice au contribuit la identificarea și înțelegerea patologiei moleculare a glioamelor maligne. Pe baza cunoștințelor disponibile în prezent privind modificările moleculare ale glioamelor, s-au stabilit diferite sisteme de clasificare care oferă o bază pentru terapii mai bine direcționate [ 6 – 8 ].

Atlasul genomic al cancerului (TCGA) a grupat glioblastoame bazate pe datele proteomice în trei clase: una care prezintă mutații sau amplificări ale receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR), în al doilea rând, având activarea factorului de creștere derivată de la trombocite, cu pierderea regulatorului RAS NF1 [ 6 ].

O altă clasificare furnizată de Verhaak și colab ., A clasificat glioblastomul în patru subtipuri: clasic, mezenchim, proneural și neural prin profilare genomică [ 7 ].Acestea sunt definite după cum urmează: Amplificarea și amplificarea clasică EGFR a cromozomului 7 cu pierderea cromozomului 10; Creșterea mezenchimală a frecvenței mutațiilor / delețiilor Nf1 / nivelurilor scăzute de exprimare, împreună cu pierderea fosfatazei și a omologului de tensin (PTEN); Amplificări focare-proliferative în mutațiile punctuale ale factorului de creștere derivat din plachete (PDGFRA) și ale izocitrat dehidrogenazei I (IDH1), mutații TP53; Neural – Cel mai asemănător cu modelele normale de expresie a țesutului cerebral.

Alți cercetători au folosit diferite criterii, cum ar fi mutațiile IDH1, imunohistochimie pentru a clasifica glioblastoamele. Aceste sisteme de clasificare bazate pe markeri moleculari discriminează managementul mai adecvat al glioblastoamelor folosind terapii vizate [ 8 , 9 ].

În ultimii ani, numeroase modificări moleculare au fost identificate și adăugate la nucleul peisajului molecular al glioamelor. Cele mai frecvente dereglări includ mutații în P53, IDH1, alfa talasemie / sindrom de retardare mintală (ATRX), telomerază revers transcriptază (TERT), histone H3, familia 3 (H3F3), modificarea tiparelor de metilare a O- (MGMT), promotori P16, Expresia receptorului factorului de creștere derivat din plachete alfa (PDGFRA), factorul 2 de transcripție a oligodendrocitelor (OLIG2) [ 10 ]. Trei căi principale de bază care sunt adesea modificate în> 75% din glioblastoame au fost identificate de Atlasul genomului cancerului (TCGA) ca i) receptorul tirozin kinazei / RAS / fosfatidilinozitol 3 kinaza (RTK / RAS / PI3K) semnalizare ii) p53 iii) retinoblastomul (RB) [ 11 ].

Înțelegerea anomaliilor moleculare ale glioamelor maligne a pregătit o cale pentru terapiile vizate.Aberațiile din receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR), receptorul factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR), receptorul factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR), cum ar fi amplificările, mutațiile sunt fenomene care apar frecvent în glioblastoame, ducând la angiogeneză îmbunătățită, migrație și supraviețuire [ 12 ].

2. PATOFIZIOLOGIA MITOCONDRIALĂ ÎN GLIOM

Mitochondriile reprezintă organele celulare cheie care joacă un rol esențial în diferite funcții, cum ar fi reglementarea metabolismului celular, semnalizarea redox, homeostazia ionică și moartea celulelor. În plus față de rolul bine stabilit de „putere a celulei”, recent a fost acceptata mitocondria  ca „motor de moarte celulară” datorită rolului său crucial în moartea sau apoptoza programată [ 13 ]. Acestea sunt un organ dublă membrană dublă închisă care are propriul material genetic și suferă propriul proces de biogeneză fără sincronizare cu ciclul celular. Datorită rolurilor lor fundamentale în procesele-cheie, cum ar fi producerea ATP de energie monetară pentru întreținerea celulară, generarea de specii reactive de oxigen (ROS) și executarea căilor moarte celulară, mitocondriile au fost implicate în numeroase procese patologice cum ar fi cancerul, bolile neurodegenerative, obezitate, diabet și îmbătrânire.

Mitocondriile sunt considerate organele semi-autonome în sistemul celular eucariotic având gene care codifică ADNul circular pentru proteine ​​de importanță critică [ 14 ]. Fiind un scaun pentru producerea ATP și ROS celular primar, schimbările în funcționarea mitocondrială pot avea consecințe directe asupra soiului celular și astfel studiul rolului și al reglementării mitocondriilor în cazurile de cancer de gliom este de interes primar [ 15 ]. Funcția mitocondrială se constată că este modificată / afectată în proporție variabilă în diferite tipuri de glioblastoame, cum ar fi astrocitomul și ependimoblastomul. Defectarea structurala si functionala a mitocondriilor gliale este efectul cumulativ al semnalizarii hemodinamice, mitogene, apoptotice si bioenergetice, care sunt caracteristicile comune ale celulelor canceroase [ 16 ]. Modificările structurale ale mitocondriilor ca cristoliza parțială / totală, umflarea mitocondriilor, dinamica modificată, cum ar fi ciclurile de fisiune și de fuziune ale mitocondriilor, conduc la un grup heterogen de mitocondrii în diferite grade de gliom [ 17 ]. Aceste tulburări structurale indică în mod clar capacitatea oxidativă de fosforilare compromisă și cuplarea energetică în liniile celulare de gliom.

Celulele gliom maligne derivate din culturile in vitro și de la oameni depind în principal de ATP citosolic produs de glicoliza aerobă în locul ATP derivat din mitocondriile, o schimbare în preferința energetică numită popular „ipoteza Warburg”18 ]. Dependența lor de căile de scădere a consumului de energie, spre deosebire de omologii lor sănătoși(celule), expune gradul de afectare funcțională a funcției mitocondriale și incapacitatea sa de a utiliza cetone și acizi grași pentru producerea de ATP în afară de glucoză [ 19 ].Această proprietate a dependenței exclusive de glucoză pentru producerea de energie a fost recoltată pentru țintirea terapeutică a GlioBlastomMultiform pediatric(la copii) prin dieta ketogenică la câțiva pacienți cancer cerebral gbm, unde s-au observat multe cazuri de ameliorare simptomatică și îmbunătățirea managementului tumorilor [ 20 ]. Unele modele de glioame pe animale au prezentat profil pro apoptotic, antiproliferativ, antiinflamator și antiangiogenic în prezența restricției de glucoză, ceea ce justifică puternic prezența mitocondriilor dezagreabile și ineficiente în metabolismul cetonei pentru producerea de energie în celulele glioblastomului [ 21 ]. Cererea de energie înaltă, împreună cu lipsa sistemului de tampon redox propriu împotriva generării speciilo reactive oxigen ROS mitocondriale, face ca celulele gliomului să fie susceptibile de leziuni apoptotice (fig.11). Celulele gliomice încearcă să obțină o cale alternativă de producere a energiei în absența glucozei, în special a acizilor grași, ceea ce are ca rezultat creșterea speciilor reactive de oxigen ROS. Aceste specii reactive de oxigen ROS în prezența unor defecte antioxidante depreciate, cum ar fi nivelurile reduse de GSH în gliom, pot să duca la apoptoze și astfel să prevină progresia tumorii [ 22 ]. Acest beneficiu terapeutic al apoptozei mediate de speciile reactive de oxigen ROS în prezența restricției de glucoză justifică în plus potențialul de direcționare a metabolismului energetic pentru terapia cu gliom.

Fig. (1)

Disfuncția mitocondrială în gliom – Evaziunea apoptozei: Funcția mitocondrială afectată datorită mutațiilor genomice din mtADN duce la o funcționare defectuoasă a lanțului de transport al electronilor, generând astfel creșterea speciilor reactive oxigen ROS. Acest oxidant celular crescut 

Capacitatea metabolică mitocondrială afectată în celulele gliomului a fost evidentă prin identificarea mutațiilor în genele care codifică Isocitrat dehidrogenaza (IDH) [ 23 ]. Această enzimă este responsabilă pentru carboxilarea reductivă a a-keto glutaratului la isocitrat, care ulterior este izomerizată la citrat, componenta principală a ciclului Krebs. S-a identificat că majoritatea glioblastoamelor prezintă o mutație în gena care codifică forma citozolică a IDH1. Mutațiile IDH1 care apar la nucleotidele care codifică arginina, R132 sunt frecvente în majoritatea glioamelor difuze și secundare [ 24 ]. Mutațiile în IDH2, omologul mt al IDH1, de asemenea, s-a constatat că apare la R172 și este cunoscut că este asociat cu pierderea activității enzimatice [ 25 ]. Atât tipul de mutații conduce la acumularea de 2-hidroxiglutarat, un oncometabolit care este utilizat ca biomarker [ 26 ]. Mutațiile în izoformele mitocondriale legate de NADPH ale IDH1 și IDH2 conduc la o producție de energie afectată în mitocondrii și astfel oferă o dovadă a disfuncției mitocondriale în gliom și în alte tipuri de tumori [ 16 ].

Apoptoza este un tip de mecanism de deces celular primar caracterizat prin condensare nucleară, formarea de corpuri apoptotice urmate de fagocitoză. Mai mulți agenți anti-cancer acționează predominant prin executarea apoptozei și astfel stopând progresia malignă a tumorilor [ 27 ]. Deteriorarea în mașinile apoptotice, fie prin mutații genetice sau prin semnalizarea celulară modificată, este mecanismul de angajare utilizat de celulele canceroase responsabile de rezistența la chimioterapie [ 28 ]. S-a descoperit că celulele gliomului au semnalare apoptotică afectată în primul rând datorită mutațiilor din genele de omolog de proteine ​​p53 și limfoame de celule B, cum ar fi 2 (BCL-2). P53 este considerat „gardianul genomului”, cunoscut pentru rolul său activ în repararea ADN-ului, apoptoza și reglarea ciclului celular. P53 prin promovarea unui modulator regulat al apoptozei p53 (PUMA), proteinei 1 (NOXA) indusă de forbol-12-acetat de miristat-13 și a proteinelor domeniului 3 de omologie Bcl-2 (BH3) și a factorului-1 de apoptoză de activare a peptidazei -1), ajută la executarea apoptozei [ 29 ]. Mutațiile inactivatoare ale genei p53 au fost găsite ca fiind comune în 30-50% din gliomul uman [ 30 ]. Împreună cu mutațiile p53, mutațiile în genele care codifică familia de proteine ​​omoloage Bcl-2 sunt, de asemenea, trăsături comune ale glioamelor maligne. Proteinele familiei Bcl-2 au un efect variabil asupra modulației membranei mitocondriale prinstabilizare sau permeabilizare și astfel sunt clasificate în proteine ​​antiapoptotice și respectiv pro apoptotice. Studiile imunohistochimice au arătat o exprimare crescută a proteinei Bcl-2 anti-apoptotice în probele tumorale de gliom uman [ 31 ]. Într-adevăr, există o creștere paradoxală a proteinei X pro-apoptotice asociate Bcl-2 (Bax), care sugerează interacțiunea anormală între proteinele membrilor familiei Bcl-2 care corespund apariției disfuncției membranei mitocondriale în gliomul malign.  Mutațiile în celelalte componente antiapoptotice, cum ar fi Bcl-2, Bcl-xl și Mcl-1, au fost, de asemenea, responsabile de rezistența la radioterapie și chimioterapie în GBM [ 32 ]. În plus față de mutațiile menționate mai sus în mecanismele apoptotice intrinseci, s-au găsit, de asemenea, mutații în căile celulare amonte care reglează apoptoza în glioame. Gliomurile umane au fost identificate ca fiind caracterizate prin expresia receptorilor tirozin kinazei (RTKs) amplificată pe suprafețele celulare [ 33 ]. Creșterea semnalizării factorului de creștere prin RTK conduce la recrutarea fosfoinozitid 3-kinazei (PI3K) și activarea corespunzătoare a protein kinazei Akt, care exercită o multitudine de efecte celulare. Akt prin capacitatea sa de a fosforila diferite proteine ​​care potențează acțiunea membrilor familiei anti-apoptotice BCL-2, prin reglarea negativă a p53 de către minutul dublu murin 2 (MDM2), inhibă calea intrinsecă a apoptozei [ 34 ]. De asemenea, inhibă indirect calea extrinsecă a apoptozei prin activarea mTOR (figura 11 ).

Cardiolipina este un component important de fosfolipid prezent în membrana mitocondrială interioară.Este un fosfolipid dimeric cu patru lanțuri diferite de acil combinate pentru a da variante de specii moleculare de cardiolipină [ 35 ]. Este foarte concentrat la punctele de contact ale membranelor mitocondriale exterioare și interioare și, de asemenea, la lanțul de transport al electronilor (ETC). Asocierea sa cu complexele supra-moleculare ale componentelor respiratorii este  esențială pentru funcția mitocondrială [ 36 ]. Câteva dovezi experimentale și clinice au arătat clar că biosinteza cardiolipinei necorespunzătoare și afectarea ETC funcțional mitocondrial este asociată cu glioame. Tehnologiile lipidomice moleculare au indicat clar distribuția asimetrică a diferitelor specii moleculare de cardiolipină corespunde funcționării suboptimale a complexelor respiratorii [ 37 ]. Cardiolipina este, de asemenea, descoperită că afectează deschiderea porului tranzitoriu al permeabilității mitocondriale (MPTP), un canal multimeric responsabil cu eliberarea apărătorilor de apoptoză, cum ar fi citocromul c , SMAC și Omi. Site-urile bogate în cardiolipină ale membranei mitocondriale ajută la recrutarea familiei de proteine ​​Bcl-2 pro apoptotice și la interacțiunea Bax cu MPTP [ 34 ]. Astfel, gradul de sinteză defectuoasă a cardiolipinei și funcția sa afectează în mod indirect capacitatea metabolică mitocondrială și execuția apoptozei intrinseci, care s-au dovedit a fi afectate / defectate în anumite grade ale celulelor gliomului.

S-a identificat, de asemenea, că permeabilitatea membranei mitocondriale este reglată de proteine ​​structurale citosolice, în special cele din familia de tubulină. Izotopul β-tubulină din clasa a III-a (tubulină pIII) este asociat cu canalul anionic dependent de tensiune (VDAC) pe membrana mitocondrială exterioară și reglarea acesteia [ 38 ]. Se constată că tubulina blochează VDAC prin fosforilare și reduce mișcarea metabolitului prin membrană și astfel oprește funcția mitocondrială în celulele tumorale [ 39 ]. Într-adevăr, β-tubulina este identificată ca fiind un factor important de supraviețuire pentru celulele canceroase, care acționează în concert cu alți factori de supraviețuire celulară și este, prin urmare, responsabil pentru rezistența chimică la cancer [ 40 ]. Efectul de supraviețuire pro-mediată mediată de tubulina βlll este mediată prin adoptarea celulelor la stresul oxidativ și lipsa de energie. Acest mod de reglare VDAC de către tubulină oferă un alt mecanism de disfuncție mitocondrială în gliom [ 16 ]. Împreună cu tubulinele mitocondriale, modificările la ceilalți membri ai familiei tubulinice au fost de asemenea asociate cu asocierea mitocondrială cu reticulul endoplasmatic, migrația celulelor canceroase și metastazele 41,42 ].

Autofagia este o cale de moarte vitală a celulelor, efectuată de lizozomi pentru reciclarea componentelor celulare deteriorate. S-a demonstrat că diferite tipuri de cancer au semnalare autofagică afectată sau aberantă, care are ca rezultat progresia tumorii și patogeneza [ 43 ]. Studii recente privind culturile in vitroale celulelor gliomice au descoperit că anumiți agenți citotoxici cum ar fi selenita și inhibitorul de creștere (ING4) pot efectua autofagia prin generarea speciilor reactive oxigen ROS mitocondrial și hiperpolarizarea membranei mitocondriale și activarea corespunzătoare a mitofagiei [44,45]. Absența activării endogene a mitofagiei ca răspuns la generarea enormă de celule canceroase sugerează o reglare acută a homeostatică a căilor autofagice / mitofagice în celulele glioblastomului.

3. FITO-CHIMICALE(„chimicale” din plante) PENTRU DISFUNCȚIA MITOCHONDRIALĂ ÎN GLIOM

Scopul principal al descoperirii de droguri/medicamente constă în descoperirea și dezvoltarea unor agenți chimioterapeutici eficienți, siguri  și accesibili. Compușii bioactivi naturali au o mare importanță în descoperirea medicamentelor, deoarece sunt în acord cu aceste obiective. Studiile recente din ultimele decenii au arătat că activitatea anticanceroasă a numeroși compuși naturali în glioame prin vizarea specifică a disfuncției mitocondriale. Unii dintre acești compuși acționează direct asupra diferiților componenți ai mitocondriilor, afectând în mod direct fosforilarea oxidativă și semnalizarea apoptotică, iar alții acționează indirect prin modularea anomaliilor metabolice apărute ca urmare a disfuncției mitocondriale (Fig.22). Tabelul Tabelul1 reprezintă lista compușilor naturali, sistemele lor model, gama citotoxică și mecanismele identificate responsabile pentru observațiile lor.

Fig. (2)

Compușii naturali care vizează disfuncția mitocondrială în gliom:Fito-chimicalele sunt cunoscute pentru a exercita efect anti-cancer în mai multe tipuri gliom prin afectarea funcțiilor multimodale ale mitocondriilor la diferite niveluri. Shikonin, Mahanine au fost identificate pentru a inhiba 
tabelul 1

Compușii naturali care vizează disfuncția mitocondrială prin diferite modele experimentale de gliom.

3.1. Curcumina

Curcumina, un difutilmetan, un pigment galben polifenolic natural care se obtine din turmeric (radacina de planta) este folosit pe scara larga in medicina si in traditiile culinare din India. Dovezile acumulate sugerează proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antiproliferative [ 46 , 47 ]. Curcumina a indus calea apoptotică mediată de mitocondrie prin eliberarea citocromului C, creșterea raportului Bax-Bcl2, scindarea bidului la tBid și a caspazei activate 8, 9 și 3 în celulele u87MG [ 48 ]. De asemenea, curcumina a sensibilizat celulele U87MG rezistente la apoptoza mediată de TNF-ligand (TRAIL),a mediat  apoptoza la concentrații subtale, prin declanșarea căilor apoptotice atât externe, cât și intrinseci prin eliberarea mitocondriilor din citocromul c și activarea caspazelor 3,8,9 [ 49 ]. Într-un alt studiu în celulele T98G ale glioblastomului uman, raportul Bax-Bcl2 a crescut cu curcumină, a indus eliberarea de citocrom c, (AIF), al doilea activator derivat din mitocondriile caspazelor (Smac) din mitocondrii,a activat caspaza 9 ,  indicând rolul apoptozei mediată de mitocondrii [ 50 ]. Curcumina a mărit permeabilitatea membranei mitocondriale, ducând la reducerea respirației și sinteza ATP în mitocondriile hepatice izolate la șobolan.Rezultatele observate s-au dovedit a fi datorate deschiderii porului tranzitoriu al permeabilității membranei mitocondriale (MPTP) prin oxidarea grupărilor tiol membranare și a nivelurilor scăzute de ca ++ în mitocondrii [ 51 ].

3.2. Mahanine

Mahanina este un alcaloid carbazolic, derivat din plante de legume asiatice cum ar fi Micromelum minutum, Murraya koenigii etc. Studiile recente sugerează multe proprietăți farmacologice ale mahaninei, cum ar fi anti-mutagenitatea, activitatea antibacteriană și proprietățile anticanceroase în diferite modele tumorale 52 , 53 ]. Mahanina a demonstrat efecte antiproliferative puternice atât în modelele GlioBlastomMultiform in vitro, cât și in vivo , fără a avea efect asupra astrocitelor normale. În liniile celulare U87MG, LN229, a demonstrat inhibarea specifică a complexului mitocondrial ETC III, generând astfel generarea speciilor reactive oxigen ROS și răspunsul său la deteriorarea ADN asociat. Acest lucru mediază reglarea și activarea Chk1 / Chk2 conducând la arestarea/oprirea lui G0 / G1. N-acetil cisteina (NAC), a mediat  neutralizarea de ROS și facut knockdown kinazele de puncte de control 1/2 (chk1 / chk2) a scăzut înclinația / capacitatea mahaninei de inducere de stopare G0 / G1. Aceste evenimente stabilesc în mod clar rolul esențial al generării speciilor oxgen reactiv ROS induse de mahanina și activarea în aval a chk1 / chk2 în activitatea sa antiproliferativă. În plus, mahanina a redus, de asemenea, invazia și diferențierea indusă a celulelor glioblastomului [ 54 ].

3.3. Feniletilizotiocianat (PEITC)

PEITC este un membru important al grupului de izotiocianați naturali, un grup de substanțe chimice care conțin gruparea izotiocianat (N = C = S), care sunt abundente în multe plante leguminoase crucifere, cum ar fi varză, broccoli, Numeroase rapoarte sugerează potențialul chemopreventiv și anticancer al PEITC într-o varietate de cancere umane cu o mai mică toxicitate față de celulele normale [ 55-59 ]. Citotoxicitatea selectivă a PEITC, cel puțin parțial, a fost atribuită efectelor sale de modulare ROS. PEITC scade inițial glutationhoione (GSH), glutation-SS-glutation (GSSG) și mai târziu formează aducte cu glutation și îl exportă din celulă, perturbând complet sistemul antioxidant glutation total. În plus, inhibă și sistemul de peroxidază a glutationului [ 60 ]. Lee et al ., Chou și colab ., Su și alții , au raportat că PEITC prezintă eficacitate antitumorală potențială împotriva unei varietăți de linii celulare de gliom uman prin inducerea apoptozei.Studiile in vitro cu PEITC în celule GBM (GBM8401) umane sugerează posibila implicare a căii de moarte mediată de receptorul de moarte și de mitocondriile în inducerea apoptozei. Tratamentul cu PEITC a generat generarea ROS, potențialul membranei mitocondriale perturbate, care a condus la eliberarea diferitelor proteine ​​modulatoare apoptotice din mitocondrii, cum ar fi citocromul c , Endo G și factorul de inducere a apoptozei (AIF). De asemenea, proteinele pro-apoptotice îmbunătățite (Bax, Bid și Bak) și scăderea nivelurilor de proteine ​​anti-apoptotice (Bcl-2, Bcl-xl) și activitățile crescute de caspază 9, 8 și 3. Mai mult, concentrațiile subtoxice de PEITC, de asemenea, au sensibilizat celulele gliomului  la citotoxicitatea TRAIL prin creșterea generată a ROS total, au crescut nivelurile superoxidului mitocondrial [ 61 , 62 ]. Într-un alt studiu, PEITC a redus componentele sistemului antioxidant celular, cum ar fi expresia GSH și activitatea SOD în celulele LN 229 [ 63 ]. Într-un studiu, Chen și colaboratorii au raportat că PEITC suprimă respirația mitocondrială prin întreruperea lanțului său de transport al electronilor la complexul I printr-o degradare timpurie a proteinelor NADH dehidrogenază Fe-S-3 și scade rapid nivelele GSH în celulele leucemice umane [ 64].

3.4. Aloe Emodin

Aloe emodina este unul dintre compușii biologic activi izolați din frunzele Aloe vera . A demonstrat activitate anticanceroasă în multiple tipuri de cancer [ 65 , 66 ]. Aceasta a suprimat proliferarea celulelor U87 în timp și în funcție de doză și a modificat potențialul membranei mitocondriale conducând la apoptoza mediată de mitocondrie [ 67 ]. Analiza genomică efectuată în celulele U87 tratate cu Aloe emodin a evidențiat reglarea în sus a /cresterea  genelor importante implicate în calea apoptotică mitocondrială și dinamica mitocondrială.Astfel de gene care prezintă relevanță potențială includ SHARK-asociat cu ARN (SHARPIN) și proteina mitocondrială de fisiune 1 (FIS1) [ 68 ].

3.5. dioscină

Dioscinul, un saponin steroid natural, este izolat de plantele medicinale din speciile Dioscorea. Cercetările din ultimele decenii au sugerat o gamă mai largă de proprietăți farmacologice, cum ar fi activități hepatoprotectoare, anticanceroase, antiinflamatoare [ 69 – 71 ]. Dioscinul a demonstrat o activitate proliferativă promițătoare în gliomul de șobolan c6 atât în modele in vitro, cât și in vivo prin inducerea stresului oxidativ.  Tratamentul cu generarea ROS indus de dioscin, stresul Ca2 + care conduce la disfuncție mitocondrială. Acumularea de ROS a dus în continuare la leziuni mitocondriale, inclusiv modificări ale structurii mitocondriale, cum ar fi descompunerea membranei duble mitocondriale, umflarea tranzitului mitocondrial și permeabilității mitocondriale și modificarea potențialului membranei mitocondriale. Apoptoza dioscină indusă prin calea dependentă de mitocondriu prin eliberarea citocromului c, moartea programată 5 (PDCD-5), expresia reglată în jos a factorilor anti-apoptotici cum ar fi Bcl-2, Bcl-xl, expresia reglementată în sus a factorilor pro-apoptotic ca Bax, Bak, Oferta și activitățile crescute ale caspazei-3.In vivo , tratamentul dioscină a scăzut semnificativ volumul tumorii și a prelungit timpul de supraviețuire a șobolanilor la model sobolan de alogrefa de gliom [ 72 ].

3.6. α-bisabolol

α-bisabolol, un alcool  sesquiterpene  prezent în uleiuri esențiale posedă proprietăți antitumorale potent în celulele gliom U87 umane. α-bisabolol timp indus și doză efect citotoxic dependent prin calea apoptotice intrinsecă evidentă prin disipare a potențialului membranei mitocondriale, eliberarea citocromului c și scindarea PARP în celulele U87 [ 73 ]. hint:vezi boswellia(tamaie)

3.7. Dantron

Dantron (cunoscut anterior ca danthron) este un derivat de antrachinonă natural obținut din medicina chineză -planta rubarbă. Acesta a fost retras de pe piață ca laxativ de US FDA în 2009 , datorită activității sale cancerigene. Dantron a indus moartea celulelor în celulele gliom de șobolan prin cai dependente C6 mitocondrii prin inducerea generarii de spcii reactive oxigen ROS, prăbușirea potențialului transmembranar mitocondrial și eliberarea citocromului c, FIA, Endo G și creșterea nivelurilor caspaza 3, 9[ 74 ].

3.8. flavopiridolul

Flavopiridolul, un inhibitor potent de ciclină kinaza dependentă este un flavon semisintetic, izolat inițial din Dysoxylum binectariferum , o plantă utilizată în medicina tradițională indiană. Flavopiridolul a demonstrat eficacitatea in multe tumori maligne solide și hematologice cu mai multe mecanisme de acțiune , cum ar fi oprirea ciclului celular și apoptoza și reglarea expresiei genetice [ 75 ]. Ew Newcomb și colab ., au demonstrat că flavopiridolul inhibă creșterea celulelor murine gliom GL261 atat in vitro si in vivo prin modificarea expresiei CDK4, ciclină D și p21and induce apoptoza prin mitocondrii mediate cale apoptotice. Flavopiridolul a provocat leziuni mitocondriale , cum ar fi umflarea mitocondriilor cu cristae deplasate și distorsionate și eliberarea indusă a citocromului c și translocarea nucleară a FIA [ 76 , 77 ].

3.9. xanthohumol

Xanthohumol este un constituent flavanoid prenilat major din flori de plante Hop ( Humulus lupus ) , care este utilizat ca materie primă în bere pentru a păstra și pentru a da aroma distincta. Descoperirile experimentale recente au identificat numeroase efecte biologice , inclusiv efectele chemopreventive și chimioterapeutice în mare varietate de tipuri de cancer [ 78]. In linia de celule de glioblastom uman T98G xanthohumol scăde viabilitătea celulara prin inducerea apoptozei prin calea dependentă mitocondrială de stres oxidativ. Xanthohumol a depolarizat mitocondrii și a declanșat tranziția permeabilității mitocondriale așa cum este evident prin eliberarea citocromului c și scăderea mitocondriilor proteinei asociate anti-apoptotice Bcl-2 conducând astfel la apoptoza mediată de caspază-9. S-a constatat că xanthohumol a indus generarea ROS si  a dus ulterior la efectele sale asupra evenimentelor apoptotice mediate mitocondriale [ 79].

3.10. shikonin

Shikonin este un pigment naftochinonă natural provenit de la Lithospermum erythrorhizon , o plantă care este frecvent utilizată în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor stări inflamatorii. Rapoartele farmacologice recente sugerează că shikonin prezintă o acțiune puternică citotoxică în numeroase tipuri de tumori maligne. Acumulare selectivă a shikonin în mitocondrii și perturbarea  potențialului membranei mitocondriale au fost una dintre cele mai importante mecanisme ale morții celulare induse de shikonin în linia de celule de leucemie U937 [ 80 ]. Raportul de studiu de CH Chen et al., a indicat faptul că un mecanism dependent mitocondrii similar a fost implicat în activitatea antitumorală a shikonin în linii celulare de gliom. Tratamentul shikonin a indus generarea ROS , care duce în final la perturbarea potențialului membranei mitocondriale. Shikonin a declanșat perturbarea complexului II a lanțului de transport de electroni mitocondrial , care a condus la generarea de radicali superoxid cu origini mitocondriale . Generarea de ROS , de asemenea , a condus la epuizarea GSH – reglarea catalaze împreună cu  reglementarea in sus/cresterea SOD1, modularea proteinelor apoptotice înrudite familia Bcl-2  [ 81 , 82 ].

3.11. resveratrol

Resveratrolul, chimic trans-3,4,5-trihydroxystilbene este un phytoalexin dietetice prezente în cantități abundente în struguri,  vin roșu coacaze afine mure grephfruit etc. Dovezile acumulate sugereaza ca resveratrolul prezintă mai multe efecte farmacologice , cum ar fi antioxidant, antiinflamator, anti-îmbătrânire, chemopreventiv și efecte chimioterapeutice [ 83 ]. Resveratrolul a indus moartea celulelor prin declanșarea apoptozei în liniile de celule U251 gliom de cale dependente mitocondrial , împreună cu alte mecanisme , cum ar fi oprirea ciclului celular. Expunerea la resveratrol a declanșat eliberarea citocromului c, activat caspazei 9 , împreună cu reglementarea in sus/cresterea și translocarea membru al familiei pro-apoptotice Bax mitocondrială [ 84 ].

3.12. quercetin

Quercetin este un flavanoid alimentar care este prezent în cantități mari în fructe diferite fructe, legume, nuci și semințe. Studiile farmacologice au relevat potentialul quercetina ca agent anticancerigen în multe modele tumorale prin mecanisme multiple [ 85 ]. Quercetin a prezentat o acțiune antitumorală potenta în celulele U373 gliom prin inhibarea proliferării și inducerea apoptozei , după 48, 72 ore de tratament. Apoptoza a fost mediată prin mitocondriile ca evidenta prin creșterea activității caspazei 9 și caspazei 3 și creșterea clivajul proteinei poli ADP riboză  polimeraza (PARP poly ADP ribose polymerase (PARP) protein). Tratamentul anticancer cu Quercetin indus pierderea potențialului membranei mitocondriale , împreună cu reglarea în sus/cresterea și translocației p53 mitocondrială care are urmare , ca rezultat eliberarea citocromului din mitocondrii. Descoperirile experimentale au sugerat că , quercetin în stadiile inițiale a promovat autofagia citoprotector ;ca si combinație cu clorochina inhibitor autofagie a îmbunătățit în continuare efectele apoptozei prin ambele căi intrinsecă și extrinsecă [ 86 ]. Cu toate acestea, într – un studiu recent de LL Zamin et al ., a raportat că tratamentul quercetin 50mg / kg / zi a promovat la cresterea tumorii în modelul de gliom un șobolan. Efectele contrastante intre modele in vitro si in vivo  ar putea fi din cauza mai multe motive , cum ar fi concentrația scăzută a quercetinei în creier după tratament (0,53 pM în țesutul cerebral), efecte modulatoare asupra sistemului imunitar, stabilitate redusă și formarea de conjugate ale quercetinei in vivo [ 87 ].

3.13. Hydroxygenkwanin

Hydroxygenkwanin este una dintre flavanoidele bioactive izolate din boboci de flori de Daphne genkwa, o plantă care este frecvent utilizată în medicina tradițională chineză pentru varietate de boli inflamatorii [ 88]. Singur Hydoxygenkwonin, sau asocierea sa cu apigenina, un alt flavanoid a afișat efecte antigliom in vitro prin efecte modulatoare mitocondrii . Tratament combinat și singur, au exercitat anti-proliferative, efecte apoptotice asupra liniilor celulare de gliom de șobolan prin pierderea C6 a potențialului membranei mitocondriale, leziuni mitocondriale , cum ar fi umflarea mitocondriilor și dispariția cristae. La nivel molecular, supraexprimare Bid, Bak împreună cu reglarea în jos a/scaderea proteinelor Bcl-xl au fost observate în această abordare de tratament [ 89 ].

3.14. Alantolactone

Alantolactone este un compus sesquiterpene lactonă, izolată de la mai multe specii de plante medicinale , cum ar fi Inula helinium, Inula japonica, Aucklandia lappa, Radix Inulae etc. Alantolactone a demonstrat spectru larg de efecte farmacologice , cum ar fi antimicrobiene, antifungice, efecte anti – inflamatorii și anti – cancer [ 90 ] . Intr – un studiu recent, M Khan și colab ., au raportat că alantolactone a prezentat efecte de inhibare a creșterii in vitro în  linii celulare de gliom U87, U373, LN229 prin inducerea stresului oxidativ și disfuncția mitocondrială. In linia de celule U87, alantolactone a declanșat moartea celulelor apoptotice prin generarea de ROS care , la rândul său a condus la epuizarea GSH, disipare a potențialului membranei mitocondriale, oxidarea cardiolipin toate care culminează în moartea celulelor. La nivel molecular, tratamentul cu alantolactone a cauzat pana reglementarea p53, Bax si reglarea în jos a Bcl2 , împreună cu eliberarea citocromului c . Mai mult, alantolactone a sporit activitățile caspazei 9, 3  care indica apoptoza mediata de mitocondrii. Studiile in vivo au demonstrat că alantolactone traversează bariera hematoencefalică și nu au exercitat nici un efect hepatotoxic, nefrotoxic indicând promisiunea ca agent chimioterapeutic eficient în tratamentul glioamelor [ 91 ].

3.15. Campferol

Campferol, un fitoestrogen flavanoid prezentă în fructe și legume a fost raportat că posedă o mare varietate de efecte biologice , inclusiv antioxidant, antiinflamator, chemopreventiv și efectele chimioterapeutice [ 92]. Campferol a fost gasit pentru a induce apoptoza în celulele gliom U87MG, LN229, T98G. Efectele anticancer ale kaempferol in gliom se pot datora elevație stresului oxidativ intracelular, suprimarea captatorilor oxidant superoxid dismutaza (SOD-1), tioredoxină (TRX-I) și pierderea potențialului membranei mitocondriale,   scaderea expresiei  Bcl2. În plus  Campferol a inhibat migrarea celulelor gliom prin efect de modulare ROS. Mai mult, Campferol a amplificat doxorubicin -efectul citotoxic prin sporirea nivelului ROS și scăderea eflux celulare de doxorubicină [ 93 ].

3.16. Honokiol

Honokiol, un constituent bioactiv izolat din genul Mangolia a fost raportat că prezintă multiple acțiuni farmacologice , inclusiv anti-angiogeneza, anti-inflamator, efecte anti-proliferative. Intr – un studiu in celulele de glioblastom DBTRG-05MG, honokiol a gasit pentru a induce apoptoza prin  mediere cale apoptotica mitocondrii. Tratamentul  anticancer cu Honokiol a indus generarea ROS, a îmbunătățit eliberarea intracelulara de Ca ++ , a redus potențialul membranei mitocondriale, a eliberat citocrom c în citosol și a crescut  activitatea caspazei 9,3 [ 94 ]. Intr – un alt studiu, JJ Jeong și colab., au arătat că , de asemenea , honokiol a modulat proteinele  Bcl2 din familia apoptotica în inducerea apoptozei. Mai mult, honokiol se dovedește a avea capacitatea de a traversa bariera hemato – encefalică (BBB), si lichidul cerebrospinal arterial (BCSFB) sugerând potențialul său puternic în terapia tumorilor maligne cerebrale [ 95 ].

3.17. Parthenolidele

Parthenolidele, o lactonă sesquiterpena este principalul constituent bioactive din plantă Tanacetum parthenium (feverfew) [ 96 ]. Acesta inhibă factorul nuclear al lanțului ușor kappa beta (NF-kB) prin inhibarea inhibitorie kappa beta (IkB) kinaza precum și prin legarea directă a p65 în complexul NF-kB. Partenolidel a manifestat puternic caracter anti-invaziv, anti-angiogenetic si anti-proliferativ – efecte vazute in celulele de glioblastom in vitro. Implicarea semnalizarii mediate mitocondrial in inducerea apoptozei prin parthenolidelor a fost evidentă prin scăderea potențialului membranei mitocondriale, eliberarea citocromului c , împreună cu activarea caspazei 9 și 3. supraexprimare Bax, Bak, inclusiv reducerea expresiei Bcl2 de asemenea indică rolul mitocondriilor în efectele citotoxice ale parthenolidelor. In plus, in vivo , in model de șoarece glioblastomul xenogrefă intracerebral, parthenolidele au redus in mod eficient cresterea tumorii, procesele de angiogeneza care indică posibila utilizarea sa în terapia glioblastomul [ 97 , 98 ].

3.18. floretin

Floretin, un dihidrocalcona flavanoid prezent din abundență în mere  cunoscut că posedă multe proprietăți biologice interesante , cum ar fi anti-aterosclerotic, antioxidant, activități antimicrobiene [ 99 , 100]. Floretin este un bine cunoscut activator de canal BK (canale funcționale de potasiu mare)  și a fost raportat a provoca un efect citotoxic in  celulele  gliom U251, T9. Floretin induce umflarea celulară și vacuolizare la ore inițiale ale tratamentului , împreună cu reticulul mitocondrial și endoplasmatic ,umflare datorită dezechilibrului osmotic creat prin deschiderea canalelor BK. Această deteriorare asupra mitocondriilor duce la pierderea de ATP, peste exprimarea proteinelor de șoc termic Hsp 60, 70, 90 , care a progresat citotoxice efecte în celulele gliom și eliberarea de semnale de pericol , cum ar fi grupul de mobilitate înaltă box-1 (-1 HMGB) proteină care creste imunitatea tumorii [ 101 , 102 ].

3,19. gossypol

Gosipol, un compus polifenolic natural obținut din semințe de bumbac este raportat ca BH3 mimetic cu acțiunea inhibitoare Pan Bcl-2 . Proteinele din familia Bcl2 suprima atat apoptoza si autofagia. Investigațiile farmacologice au arătat că gosipol induce moartea celulelor prin autofagie , impreuna cu inducerea disfunctie mitocondriale la U87, U373, MZ-54 – linii de celule glioblastom. Tratamentul anticancer natural cu Gossypol cauzat scăderea potențialului membranei mitocondriale , împreună cu eliberarea citocromului c [ 103 ]. În plus față de faptul că, Gosipol a augmentat/imbunatatit acțiunea citotoxică a temozolimid in vivo modelele  gliom DBTRG-05MG și , de asemenea , a aratat proprietati angiogeneza si anti  anti invazive in monoterapie si in asociere in vitro [ 104]. Gosipol a fost testat în studiile clinice la pacienții cu tumori gliale si sa dovedit a fi bine tolerat la doza de PO licitată 10 mg. Acest tratament a afișat răspuns scăzut, măsurabil la pacienții deja tratați anterior cu tumori recurente care sunt asociate cu prognostic prost [ 105 ]. Mai mult decât atât, Gosipol a fost testat de asemenea și în alte studii clinice 2 faza precoce I) ca agent unic in faza 2 studiu la pacientii cu progresiv / GBM recurente (NCT00540722), II) în combinație cu temozolimid (TMZ) cu / fara radioterapie in faza 1 studiu la pacientii cu GBM nou diagnosticate (NCT0I0390403). Deși aceste studii clinice au fost finalizate, rezultatele de până acum nu au fost accesibile [ 104 ].

3.20. berberina

Berberina este un alcaloid izochinolina natural izolat din diferite plante medicinale Berberis vulgaris, Berberis aquifolium, Berberis aristata, Hydrastis canadensis și Tinospora cordifolia . Este afișată o varietate de efecte farmacologice incluzând antioxidant, antimicrobian, antihelmintice și efecte antitumorale [ 106 ]. Berberina a demonstrat remarcabile efecte anti gliom în diferite modele in vitro și in vivo  prin mecanisme multiple , cum ar fi medierea apoptoza mitocondrii, oprirea ciclului celular G1 și inducerea senescenței și stresului reticulului endoplasmatic. In celulele T98G, berberina a redus viabilitatea celulară prin generarea ROS îmbunătățită și creșterea intracelulare de niveluri Ca 2+. Activarea semnificativă a căii apoptotice mitocondriale  dependente a fost de asemenea observată în  celule T98G tratate cu berberina ca evidente de pierdere a potențialului membranei mitocondriale, îmbunătățirea raportului Bax /  Bcl-2 și creșterea activității caspazei 9,3. Mai mult, tratamentul anticancer natura cu berberina a aratat , de asemenea , proprietăți anti-invazive și anti-metastazare și a inhibat creșterea tumorii [xenogrefe 107 – 109]. Intr – un studiu recent, derivați ai mitocondriotropice berberina, sintetizate prin adăugarea de lanțuri alchil cu lungime moderată au demonstrat eficacitate în inhibarea proliferării celulelor de gliom la gama micromolar scăzută , împreună cu supresia potenta a invaziei și a metastazelor. Acești derivați au sporit lipofilicitatea și s-au localizat în mitocondrii și au generarea declanșat ROS  [ 110 ].

Literatura in crestere sugerează proprietatea prooxidantă a phytoconstituentilor adică, capacitatea de a oxida sistemul celular depind de numeroși factori , cum ar fi concentrarea, prezența ionilor metalici și pH [ 111 ] .de obicei la concentrații mai mari și în prezența ionilor metalici, fitochimicale au exponat această proprietate generatoare de cantități de ROS consolidate in  sistemele biologice in vitro. De exemplu, curcumin la 25100 pM a crescut semnificativ nivelurile celulare ROS in celulele Hep3B hepatom uman într -o manieră dependentă de timp [ 112 ]. Această proprietate este prooxidantă recent atribuita ca unul dintre mecanismele majore pentru proprietățile antitumorale ale polifenolilor din plante [ 113]. Mai mult decât atât, citotoxicitatea selectivă a multor fitoconstituenti ar putea fi mediate prin acțiunea prooxidantă acestor compuși ca celulele canceroase sunt mai vulnerabile la citotoxicitatea mediată de ROS decât omologii lor -celule normale [ 114 ].

4. compuși naturali pentru tratamentul Glioamele: Obstacole translaționale

Până în prezent, majoritatea acestor compuși naturali cu excepția Gosipol sunt în curs de evaluari preclinice pentru eficacitatea lor pentru activitatea anti-gliom, siguranța și efectele lor asupra metabolismului. Traducerea acestor posibili agenți chimioterapeutici de la standul de la clinica pentru tratamentul Gliomul oferă multe provocări , cum ar fi biodisponibilitatea, permeabilitatea barierei hematoencefalice BBB, selectarea regim de dozare optime , etc. Conform noilor reglementări stricte de brevet SUA și Mărci (USPTO) pentru brevete biologice , ar trebui să fie stabilită o schemă de dozaj complet pentru tratamentul unei boli pentru un compus natural care este atât  costisitoare și consumatoare de timp pentru a le face brevetabile. Prin urmare ,
testele preclinice privind diferite aspecte , cum ar fi farmacocinetica, farmacodinamica, efecte de toxicitate , atât in vitro șiin vivo , inclusiv genotoxicitate, mutagene și farmacologice de siguranță sunt necesare pentru a fi efectuate pentru a obține aprobat de Food and Drug Administration (FDA) și de a intra în piețele clinice [ 115 ]. Din ce în ce dovezi sugerează că multe dintre aceste produse naturale menționate mai sus sunt bine tolerate fără efecte toxice semnificative de organe , în ambele studii pe animale și umane la doze farmacologice116 , 114 ]. Cu toate acestea, programul de dozare și calea de administrare sunt de asemenea cruciale pentru a stabili biodisponibilitate, eficacitatea și complianța pacientului în studiile clinice , fără efecte toxice semnificative și , astfel , trebuie să fie determinate cu atenție.

Biodisponibilitate orală slabă este un obstacol major pentru o serie de produse naturale pentru utilitatea lor clinice [ 117 ]. Solubilitatea, permeabilitatea membranei GatroIntestinale, metabolismul și stabilitatea chimică a contribuit ca factori importanți pentru biodisponibilitatea lor scăzută. De exemplu, rezultatele din ambele studii umane si animale demonstrează concentrațiile plasmatice mai mici ale curcumin după ingestia sa orală. Solubilitate scăzută în apă, metabolism rapid și eliminarea sistemică rapidă sunt factorii principali care contribuie la mai puțin de biodisponibilitate a curcuminei [ 118]. Mulți cercetători au făcut mai multe încercări de a spori biodisponibilitatea compușilor naturali prin diferite abordări , cum ar fi administrarea concomitentă cu alți compuși naturali , cum ar fi piperina, administrarea nanoparticulă, formulări noi cu utilizarea miceliilor, complexe de fosfolipide și dezvoltarea de analogi structurali și bioconjugati [ 119]. Cale parenterala de administrare elimină necesitatea solubilitatea în apă corespunzătoare și permeabilitatea prin membrana gastrointestinala , prin urmare , poate fi utilă în cazurile în care compușii naturali au absorbție orală slabă. Cu toate acestea, în rutele parentale de administrare , cum ar fi intraperitoneal și intravenos, timpii de înjumătățire a compușilor în plasmă sunt afectati de rata de metabolism și excreție și modelele lor de distribuție tisulară. În multe cazuri, acești compuși naturali polifenolici sunt supusi fazei a II -a metabolismului și aceste conjugate au perioade de înjumătățire rezonabile în plasmă și pot hidroliza la compușii de bază asigurând astfel eficacitatea clinică [ 117]. Aplicarea clinică a acestor abordări menționate mai sus și căi alternative de administrații ar putea spori fracțiunea biodisponibilă a compusului administrat și îmbunătăți eficacitatea biologică în studiile clinice.

Un alt factor important pentru terapia eficace de succes in Glioamele este capacitatea de a traversa BloodBrainBarier – barieră fiziologică formată prin joncțiunile strânse dintre celulele endoteliale capilare. Numai molecule mici ( de obicei 400- 500 Daltoni) , cu caracter lipofil adecvat și taxa difuza prin BBB în timp ce compușii mari cu> 1 kilodaltoni nu sunt în măsură să pătrundă prin BBB [ 120]. Mai multe abordări de livrare au fost investigate pentru a îmbunătăți livrarea compușilor prin BBB. Printre acestea, abordarea invazivă include diverse metode, cum ar fi încălcarea fizica a BBB si injectarea sau implantarea medicamentului în creier prin injectare intra cerebroventriculare , convenție îmbunătățită livrarea și utilizarea implanturilor intracerebrală. Mai mult, modificări ale structurii compusului pentru a spori lipofilicitate sale, utilizarea purtătorilor lipidice au fost de asemenea folosite cu succes pentru a trece BBB. O abordare alternativă; Abordarea fiziologică profită de receptori exprimați în BBB pentru a facilita transcitoză mediată de receptor. lipirea/tagging cu liganzi endogeni sau anticorpi care țintesc la acei receptori, cum ar fi receptor de transferină, receptorilor de insulina, receptorul LDL,receptorii nicotinici ai acetilcolinei au fost evaluate pentru a mări livrarea creierului cu compuși terapeutici [121 , 122 ].

 livrarea locala a medicamentelor în glioamele prin metode cum ar fi , fie prin injectare în bolus sau perfuzie continuă directă și metode de eliberare controlată folosind purtători permit livrarea directă a medicamentului în tumori si au atins o eficacitate maximă [ 123 ]. Această metodă oferă avantaje , cum ar fi toxicitatea sistemică mai mică datorită cerinței minime a dozei și permite intrarea de medicamente hidrofile moleculare mari pentru tumorile care au mai mici proprietăți de difuzie BBB. Puține medicamente chimioterapice și proteine , cum ar fi TNF-α au fost injectate în glioamele direct în studiile clinice. Totuși nici unul dintre phitoconstituentii menționate mai sus nu au fost administrate direct în glioame [ 124]. Dezavantajele acestei administrare includ respectarea inferior pacientului, posibilele sanse de hemoragie intracraniană, toxicitatea asupra sistemului nervos central și infecție. Aceste limitări pot fi , eventual , evitate prin selectarea program de dozaj optim și utilitatea celor mai bune practici chirurgicale si ingrijirea pacientului si utilizarea unor metode avansate  [ 125 ]. Astfel , testarea compușilor noi in modele in vitro si in vivo  pentru a verifica capacitatea lor de a traversa BBB si implementarea unor strategii , cum ar fi livrare cu metode noi pentru a spori livrarea lor în creier este necesară pentru a atinge rezultatul terapeutic dorit in tratamentul tumori creier .

În cazul în care provocările clinice  menționate mai sus sunt abordate în mod adecvat , prin efectuarea pe scară largă de studii clinice controlate cu acesti compusi naturali deschide o cale pentru utilizari la clinici. Toti acesti fitoconstituenti au prezentat o acțiune puternic anti-gliom in studiile preclinice , prin multitudinea de efecte biologice , cum ar fi scăderea viabilității celulare, inducerea apoptozei, inhibarea invaziei și a migrației. Mai mult decât atât, acestea sporesc , de asemenea , activitatea anticanceroasă în gliom atunci când sunt administrate în asociere cu alte medicamente standard , cum ar fi temozolimid și TRAIL.  Interesant , Expresia funcțională a pompei P-glicoproteină (P-gp), o pompă de eflux care extrudează droguri a fost observată în celulele creierului endoteliale in BBB [ 126]. În plus, intensificarea efectelor SNC ale medicamentelor , cum ar fi loperamida, metadonă (substraturi ale P-gp) a fost observată atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei P , cum ar fi chinidină, verapamil [ 127 , 128 ]. numeroasi fitoconstituenti , cum ar fi quercetina, kaempferol au fost raportati pentru a inhiba P-gp, posibila luarea in considerare a strategiilor de combinație de agenți chimioterapeutici care sunt substraturi ale P-gp , împreună cu aceste fitochimicale ar putea fi benefice în creșterea permeabilității terapeuticii antineoplazice , astfel pot prezenta  sinergic efecte anticanceroase [ 129]. În opinia acestor atribute, acesti fitocostituenti pot fi utilizati direct ca terapia medicamentoasă sau adjuvanti în asociere cu alte medicamente chimioterapice standard, pentru a obține rezultatul terapeutic dorit.

5. directii de viitor

Studii recente s- au concentrat pe descoperirea si sinteza compușilor care sunt capabili de  accesarea selectiva mitocondriala – mitochondriotropics- cu scopul fie de inducere sau de a preveni moartea celulară [ 130]. Mitocans- o clasă de astfel de mitochondriotropics- sunt agenții anti cancer care  tintesc selectiv mitocondriile, le destabilizeaza și astfel prezintă citotoxicitate [ 131]. Multe  produse naturale țintest mitocondriile la mai multe noduri , cum ar fi interacțiunea directă cu molecule – cheie în mitocondrii sau modificarea indirectă a consecințelor metabolice apar ca urmare a unor disfuncții mitocondriale. direcționărea selectiva in continuare a unor astfel de compuși naturali pentru a spori eficacitatea lor ca agenți antitumorali a fost realizata prin marcarea acestora cu membrane cationi -permeant precum fosfoniu trifenil (TPP) , care se localizează în mod selectiv în regiuni cu potențial negativ.Recent, astfel mitocondrii orientate de compusi naturali , cum ar fi resveratrol, quercetin, vitamina E au fost preparate și raportate ca au consolidat acțiunea citotoxică selectivă datorită producerii lor de  ROS îmbunătățită și țintirea specifică a componentelor mitocondriale în varietate de tumori maligne [ 132 – 134]. Investigații viitoare ale unor astfel de mitocans sunt foarte justificate atat in modele de Gliom in vitro si in vivo. Succesul clinic de agenți anticancer depinde , de asemenea , un factor important „indice terapeutic“ , adică, selectivitatea dintre direcționarea în funcție de cancer si celulele normale. Prin urmare , identificarea și exploatarea diferențelor între celulele canceroase și celulele normale , cum ar fi
ROS crescute, echilibru anormal sistem antioxidant, mitocondriile dereglate mediate de semnalizare apoptotice in celulele canceroase , in comparatie cu celulele normale sunt necesare pentru terapia sigura si eficace in tintirea disfuncției mitocondriale.

6. Concluzii

Mitocondriile sunt ținte atractive farmacologice datorită rolurilor lor notabile în metabolismul celular, reglarea semnalizării redox, homeostazia de ioni și inducerea mecanismului morții celulelor apoptotice.

Glioamele ascund frecvent modificari mitocondriale, cum ar fi trecerea de la fosforilării oxidative la glicolizei (efectul Warburg), stres oxidativ sporit, anomalii ale potentialului membranei mitocondriale si mașinile apoptotice, mutatiile genomului mitocondrial , impreuna cu mutatii somatice in ciclu acid al  genei IDH tricarboxilice ( tricarboxylic
acid cycle gene IDH) . Derivate fitochimicale din plante  țintesc  mitocondriile prin legarea , fie direct la componentele mitocondriale sau care afectează indirect alterările metabolice , ca urmare a disfuncției mitocondriale. Direcționarea și perturbarea lanțului de transport de electroni mitocondrial prin inhibarea selectivă a diferitilor complecși de lanț de transport de electroni, sporirea nivelului ROS, perturbarea sistemului antioxidant celular, țintirea  proteine de familie Bcl2 anti-apoptotice și canale de ioni in membrana mitocondriilor sunt unele mecanisme identificate acțiunea  compuși naturali ce vizaza mitocondriile. Acești compuși naturali au demonstrat efect promitator in tratamentul Gliomul in in vitro si in vivo prin efectele lor specifice mitocondrii și, astfel, justifica in continuare dezvoltarea de studi preclinice si clinice in tratamentul Gliom. observație critică a modelelor de farmacocinetică, biodisponibilitate și distribuția tisulară fiecărui compus și implementarea metodelor inovatoare pentru a mări biodisponibilitatea lor sunt foarte garantate pentru succesul lor clinic.

Fig. (3)

Provocări Traslational și soluții posibile pentru compușii naturali pentru a intra în clinică pentru administrarea Gliomul (BBB- Blood Brain Barrier).

confirmările

Autorii ar dori să-i mulțumesc Departamentul de farmaceutice, Ministerul substanțelor chimice și a fertilizanților, Guvernul Indiei pentru sprijin financiar pentru cercetare oamenii de știință Lalita Guntuku și Veera Ganesh Yerra.

Conflict de interese

Autorii confirmă faptul că acest conținut articol nu are nici un conflict de interese.

REFERINȚE

1. GLOBOCAN 2012 v1.0. Incidenta cancerului si mortalitate la nivel mondial: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului. 2013
2. Ostrom QT, Gittleman H., Liao P., Rouse C., Chen Y., Dowling J., Wolinsky Y., Kruchko C., raport statistic Barnholtz-Sloan J. CBTRUS: creier primare și tumori ale sistemului nervos central diagnosticat în statele Unite în 2007-2011. Neuro-Oncol. 2014; 16 (Suppl . 4): IV1-IV63. [http://dx.doi.org/10.1093/
neuonc / nou223]. [PMID: 25304271].
 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Edick MJ, Cheng C., Yang W., Cheok M., Wilkinson MR, Pei D. Evans WE, Kun LE, Pui CH, expresia genei Relling MV limfoid ca predictor al riscului de tumori cerebrale secundare. Gene Cromozomi Cancer. 2005;42 (2): 107-116. [http://dx.doi.org/10.1002/gcc.20121]. [PMID: 15543619]. PubMed ]
4. Ostrom QT, Gittleman H., Stetson L., Virk SM, Barnholtz-Sloan JS Înțelegere actual si tratamentul Gliomul. Springer; 2015. Epidemiologie gliomelor. pp. 1-14.
5. Ohka F., Natsume A., Wakabayashi T. Tendințe actuale în terapii specifice pentru glioblastom multiform. 2012. PMC articol gratuit ] PubMed ]
6. Brennan C., Momota H., Hambardzumyan D., Ozawa T., Tandon A., Pedraza A., subclasele Holland E. glioblastomul poate fi definită prin activitate între caile de transductie a semnalului si modificari genomice asociate. PLoS Unul. 2009; 4 (11): e7752. [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0007752]. [PMID: 19915670]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E., Wang V., Qi Y., Wilkerson MD, Miller CR, Ding L., Golub T., Mesirov JP, Alexe G., Lawrence M., O’Kelly M. , Tamayo P., Weir BA, Gabriel S., Winckler W., Gupta S., Jakkula L., Feiler HS, Hodgson JG, James CD, Sarkaria JN, Brennan C., Kahn A., Spellman PT, Wilson RK, Viteza TP, Gray JW, Meyerson M., Getz G., Pérou CM, analiza genomica Hayes DN integrată identifica subtipuri relevante clinic ale glioblastomului caracterizate prin anomalii in PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1. Cancer Cell. 2010; 17 (1): 98-110. [http://dx.doi.org/10.1016/ j.ccr.2009.12.020]. [PMID: 20129251]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Conroy S., Kruyt FA, Joseph JV, Balasubramaniyan V., Bhat KP, Wagemakers M., Enting RH, Walenkamp AM, den Dunnen WF subclasificării glioblastoamelor nou diagnosticate printr – o abordare imunohistochimică. PLoS Unul. 2014; 9 (12): e115687. [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0115687]. [PMID: 25546404]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Motomura K., Natsume A., Watanabe R., Ito I., Kato Y., Momota H., Nishikawa R., Mishima K., Nakasu Y. Abe T., Namba H., Nakazato Y., Tashiro H., Takeuchi I., T. Mori, Wakabayashi T. imunohistochimică bazate pe analiza subclasificării proteomica glioblastoamelor nou diagnosticate. Cancer Sci. 2012; 103 (10): 1871-1879. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006. 2012.02377.x]. [PMID: 22747609]. PubMed ]
10. Ranjit M., Motomura K., Ohka F., Wakabayashi T., Natsume A. avansuri aplicabile in patologia moleculara a glioblastomul. Brain tumorii Pathol. 2015; 32 (3): 153-162. [http://dx.doi.org/
10.1007 / s10014-015-0224-6]. [PMID: 26078107].
 PubMed ]
11. McLendon R., Friedman A., Bigner D., Van Meir EG, Brat DJ, Mastrogianakis GM, Olson JJ, Mikkelsen T., Lehman N., Aldape K. Caracterizarea genomică Comprehensive defineste genele glioblastom umane si cai de bază. Natură. 2008; 455 (7216): 1061-1068. [http://dx.doi.org/10.1038/nature07385]. [PMID: 18772890]. PubMed ]
12. de Groot JF, Gilbert MR obiective moleculare noi în glioamele maligne. Curr. Opin. Neural. 2007; 20 (6): 712-718. [http: //dx.doi.
org / 10.1097 / WCO.0b013e3282f15650]. [PMID: 17992095].
 PubMed ]
13. Brown GC, Cooper CE, Nicholls DG Mitocondriile și moartea celulelor. Portland. 1999; 7 (1): 134-135.
14. Barbosa IA, Machado NG, Skildum AJ, Scott PM, Oliveira PJ mitocondrial remodelarea în metabolismul cancerului si de supravietuire: potential pentru noi terapii. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -. Rev. Can. 2012; 1826 (1): 238-254. PubMed ]
15. Weinberg SE, Chandel NS Direcționarea metabolismului mitocondrie pentru terapia cancerului. Nat.Chem. Biol. 2015; 11 (1): 9-15. [http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.1712]. [PMID: 25517383].Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Katsetos CD, Anni H., disfuncția Dráber P. mitocondrială în glioame. Semin. Pediatr. Neural. 2013; 20 (3): 216-227. [http://dx.doi.org/10.1016/j.spen.2013.09.003]. [PMID: 24331363]. PubMed ]
17. Arismendi-MORILLO G. Microscopia electronică morfologie a rețelei mitocondriale în glioamele și mediul lor micro- vascular. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -. Bioenergetic. 2011; 1807 (6): 602-608. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbabio.2010. 11.001]. PubMed ]
18. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB Înțelegerea efectul Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029-1033. [http: // dx. doi.org/10.1126/science.1160809]. [PMID: 19460998]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Seyfried TN, Sanderson TM, El-ABBADI MM, McGowan R., Mukherjee P. Rolul organismelor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimentale. Br. J. Cancer. 2003; 89 (7): 1375-1382. [http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6601269]. [PMID: 14520474]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Nebeling LC, Miraldi F., Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenic asupra metabolismului tumorii și statusului nutrițional la pacienții oncologie pediatrică: două rapoarte de caz. J. Am. Coll. Nutr. 1995; 14(2): 202-208. [http://dx.doi.org/10.1080/07315724.1995. 10718495]. [PMID: 7790697]. PubMed ]
21. Mukherjee P., Abate LE, Seyfried TN efecte antiangiogenic si proapoptotice de restrictie dietetice pe mouse – ul experimentale si tumorile creierului uman. Clin. Cancer Res. 2004; 10 (16): 5,622 – 5,629. [http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-0308]. [PMID: 15328205]. PubMed ]
22. Jelluma N., Yang X., Stokoe D., Evan GI, Dansen TB, Haas-Kogan DA Glucose retragere induce stresul oxidativ urmat de apoptoza in celulele de glioblastom , dar nu în astrocite umane normale. Mol. Cancer Res. 2006; 4 (5): 319-330. [http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-05-0061]. [PMID: 16687487].PubMed ]
23. Leonardi R., Subramanian C., Jackowski S., Rock CO Cancer asociate mutațiilor isocitrate dehidrogenaza inactiva-dependente NADPH carboxilare reductive. J. Biol. Chem. 2012; 287 (18): 14615-14620. [http://dx.doi.org/10.1074/jbc.C112.353946]. [PMID: 22442146]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Balss J., Meyer J., Mueller W., Korshunov A., Hartmann C., von Deimling A. Analiza IDH1 codonului 132 mutatie in tumorile cerebrale. Acta Neuropathol. 2008; 116 (6): 597-602. [http://dx.doi.org/10.1007/s00401-008-0455-2]. [PMID: 18985363]. PubMed ]
25. Ward PS, Patel J. Wise DR, Abdel-Wahab O., Bennett BD, Coller HA, Cross JR, Fantin VR, Hedvat CV, Perl AE, Rabinowitz JD, Carroll M., Su SM, Sharp KA, Levine RL, Thompson CB caracteristica comună a IDH1 asociate leucemiei si mutatii IDH2 este o activitate enzimatică neomorphic conversie α-cetoglutarat la 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell. 2010; 17 (3): 225-234. [http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2010.01.020]. [PMID: 20171147]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. Krell D., Assoku M., Galloway M., Mulholland P., Tomlinson I., Bardella C. Screen pentru mutatii IDH1, IDH2, IDH3, D2HGDH si L2HGDH in glioblastom. PLoS Unul. 2011; 6 (5): e19868. [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0019868]. [PMID: 21625441]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Evan GI, Voudsen KH Proliferare, ciclului celular si apoptoza in cancerul. Natură. 2001; 411 (6835): 342-348. [http://dx.doi.org/10. 1038/35077213]. [PMID: 11357141]. PubMed ]
28. Johnstone RW, Ruefli AA, Lowe SW Apoptoza: o legatura intre genetica cancerului si chimioterapie. Cell.2002; 108 (2): 153-164. [http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00625-6]. [PMID: 11832206]. PubMed ]
29. Villunger A., Michalak EM, Coultas L., Müllauer F., Böck G., Ausserlechner MJ, Adams JM, Strasser A. p53- și răspunsurile apoptotice induse de medicamente mediate de BH3 numai proteine puma și noxă. Ştiinţă.2003; 302 (5647): 1036-1038. [http: //dx.doi.
org / 10.1126 / science.1090072]. [PMID: 14500851].
 PubMed ]
30. Reifenberger J., Ring GU, Gies U., Cobbers L., Oberstrass J., An HX., Niederacher D., Wechsler W., Reifenberger G. Analiza mutației p53 si amplificarea receptorului factorului de creștere epidermal în glioame recurente cu progresia bolii maligne. J. Neuropathol. Exp. Neural. 1996; 55 (7): 822-831. [http: //dx.doi.
org / 10.1097 / 00005072-199607000-00007]. [PMID: 8965097].
 PubMed ]
31. Krajewski S., Krajewska M., Ehrmann J., Sikorska M., Lach B., Chatten J., analiza Reed JC imunohistochimică de Bcl-2, Bcl-X, Mcl-1, și Bax în tumorile centrale și originea sistemului nervos periferic.A.m. J. Pathol. 1997; 150 (3): 805-814. [PMID: 9060818]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Nakasu S., Nakasu Y., Nioka H., Nakajima M., Handa J. bcl-2 expresia proteine in tumori ale sistemului nervos central. Acta Neuropathol. 1994; 88 (6): 520-526. [http://dx.doi.org/10.1007/ BF00296488]. [PMID: 7879598]. PubMed ]
33. Libermann TA, Nusbaum HR, Rezon N., Kris R., I. Lax, Soreg H., Whittle N., Waterfield MD, Ullrich A., Schlessinger J. Amplification, expresie îmbunătățită și posibila rearanjare a genei receptorului EGF în tumori primare ale creierului uman de origine glială. Natură. 1985; 313 (5998): 144-147. [http://dx.doi.org/10. 1038 / 313144a0]. [PMID: 2981413]. PubMed ]
34. Ordys BB, Launay S., Deighton RF, McCulloch J., Whittle IR Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliom.Mol. Neurobiol. 2010; 42 (1): 64-75. [http://dx.doi.org/10.1007/s12035-010-8133-5]. [PMID: 20414816].PubMed ]
35. Schlame M., Rua D., Greenberg ML Biosinteza și rolul funcțional al cardiolipina. Prog. Res lipidelor. 2000; 39 (3): 257-288. [http://dx.doi.org/10.1016/S0163-7827(00)00005-9]. [PMID: 10799718]. PubMed ]
36. Fry M., cerința Verde DE Cardiolipin pentru transferul de electroni în complexul I și III al lanțului respirator mitocondrial. J. Biol. Chem. 1981; 256 (4): 1874-1880. [PMID: 6257690]. PubMed ]
37. Kiebish MA, Han X., Cheng H., Chuang JH, Seyfried TN anticardiolipinici și transportului de electroni anomalii de lanț în mitocondrii tumoare pe creier de șoarece: dovezi lipidomic susținerea teoriei Warburg a cancerului. J. Lipid Res. 2008; 49 (12): 2545-2556. [http://dx.doi.org/10.1194/jlr.M800319-JLR200]. [PMID: 18703489]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Carre M., André N., Carles G., Borghi H., Brichese L., Briand C., Braguer D. tubulinei este o componentă inerentă a membranelor mitocondriale care interacționează cu canalul de anioni dependent de voltaj. J. Biol. Chem. 2002; 277 (37): 33664-33669. [http: // dx. doi.org/10.1074/jbc.M203834200]. [PMID: 12087096]. PubMed ]
39. Sheldon KL, Maldonado EN, LeMasters JJ, Rostovtseva TK, Bezrukov SM Fosforilarea canalului anion voltaj dependente de serin / treonin kinaze guvernează interacțiunea cu tubulina. PLoS Unul. 2011; 6 (10): e25539. [http://dx.doi.org/10.1371/ journal.pone.0025539]. [PMID: 22022409]. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
40. Mariani M., Shahabi S., Sieber S., Scambia G., Ferlini C. Clasa III β-tubulina (TUBB3): mai mult de un biomarker in tumorile solide? Curr. Mol. Med. 2011; 11 (9): 726-731. [http://dx.doi.org/10.2174/ 156652411798062368]. [PMID: 21999149]. PubMed ]
41. Maldonado RO, Patnaik J., Mullins MR, LeMasters JJ tubulina Free modulează potențial membranar mitocondrial în celulele canceroase. Cancer Res. 2010; 70 (24): 10192-10201. [http://dx.doi.org/
10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2429]. [PMID: 21159641].
 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK ER dinamica de alunecare și a contactelor ER-mitocondriali apar pe microtubuli acetilate. J. Cell Biol. 2010; 190 (3): 363-375. [http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200911024]. [PMID: 20696706]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Levine B. Cell Biology: autophagy si cancer. Natură. 2007; 446 (7137): 745-747. [http://dx.doi.org/10.1038/446745a]. [PMID: 17429391]. PubMed ]
44. Kim EH, Choi KS Un rol critic al anionului superoxid în moartea celulelor mitophagic induse de selenit. Autophagy. 2008; 4 (1): 76-78. [http://dx.doi.org/10.4161/auto.5119]. [PMID: 17952022]. PubMed ]
45. Gong A., Ye S., Xiong E., Guo W., Zhang Y., Peng W., Shao G., Jin J., Zhang Z., Yang J., Gao J. Autophagy contribuie la ING4- a indus moartea celulelor gliom. Exp. Cell Res. 2013; 319 (12): 1714-1723. [http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2013.05.004]. [PMID: 23684856]. PubMed ]
46. Menon VP, Sudheer AR Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei in sanatate si boala. Springer; 2007. antioxidante și proprietăți anti-inflamatorii ale curcumina. pp. 105-125. [http://dx.doi.org/10.1007/978-0-387-46401-5_3]
47. Youns M., Fathy GM suprareglarea căii apoptotice extrinsecă în efect antiproliferativ mediat de curcumina asupra carcinogenezei pancreatice umane. J. Cell. Biochem. 2013; 114 (12): 2654-2665. [http://dx.doi.org/10.1002/jcb.24612]. [PMID: 23794119]. PubMed ]
48. Karmakar S., Banik NL, Ray SK curcumin suprimat semnale anti-apoptotice și cistein proteaze activate pentru apoptoză în celulele de glioblastom U87MG umane maligne. Neurochem. Res. 2007; 32 (12): 2103-2113. [http://dx.doi.org/10.1007/s11064-007-9376-z]. [PMID: 17562168]. PubMed ]
49. Gao X., Deeb D., Jiang H., Liu YB, Dulchavsky SA, Gautam SC curcumin sensibilizează celulele gliom malign diferentiat la TRAIL apoptoza / Apo2L mediată prin activarea procaspases și eliberarea citocromului c din mitocondria. J. Exp. Ther. Oncol. 2005; 5 (1): 39-48. [PMID: 16416600]. PubMed ]
50. Karmakar S., Banik NL, Patel SJ, Ray SK curcumin activat ambele receptorilor mediate și mediat de mitocondrii cai proteolitice pentru apoptoza in celulele glioblastom T98G umane. Neurosci. Lett. 2006; 407(1): 53-58. [http://dx.doi.org/10. 1016 / j.neulet.2006.08.013]. [PMID: 16949208]. PubMed ]
51. Morin D., Barthélémy S., Zini R., Labidalle S., Tillement JP. Curcumina induce mitocondriale porilor de tranziție a permeabilității mediată de proteină de membrană de oxidare tiol. FEBS Lett. 2001; 495 (1-2): 131-136. [http://dx.doi.org/10.1016/S0014-5793(01) 02376-6]. [PMID: 11322961]. PubMed ]
52. Sinha S., Pal BC, jagadeesh S., Banerjee PP, Bandyopadhaya A., Bhattacharya S. Mahanine inhibă creșterea și induce apoptoza în celulele cancerului de prostata , prin dezactivarea Akt și activarea caspazelor. Prostată. 2006; 66 (12): 1257-1265. [http://dx.doi.org/10.1002/pros.20415]. [PMID: 16683271].PubMed ]
53. Roy MK, Thalang VN, Trakoontivakorn G., Nakahara K. Mahanine, un alcaloid carbazol din Micromelum minutum, inhibă creșterea celulară și induce apoptoza în celulele U937 printr – o cale dependentă mitocondriale. Br. J. Pharmacol. 2005; 145 (2): 145-155. [http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjp.0706137]. [PMID: 15753952]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
54. Bhattacharya K., Bag AK, Tripathi R., Samanta SK, Pal BC, Shaha C., Mandal C. Mahanine, un roman inhibitor mitocondriale complex-III induce G0 / oprirea G1 prin redox răspunsului deteriorarea ADN mediat de alterare și regreseaza glioblastom multiform. A.m. J. Cancer Res. 2014; 4 (6): 629-647. [PMID: 25520856].Articol gratuit PMC ] PubMed ]
55. Chen YR., J. Han, Kori R., Kong AN., Tan TH. -feniletil izotiocianat induce semnalizarea apoptotice prinsuprimarea activității fosfatazei împotriva cjun N-terminal kinaza. J. Biol. Chem. 2002; 277 (42): 39334-39342. [http://dx.doi.org/10.1074/ jbc.M202070200]. [PMID: 12171915]. PubMed ]
56. Moon YJ, Brazeau DA, Morris ME dietetice fenetilic izotiocianat modifica expresia genelor in celulele cancerului de san uman. Evid. Complement Bazat. Alternat. Med. 2010 [PMID: 20953429].Articol gratuit PMC ] PubMed ]
57. Wang Y., Wei S., Wang J., Fang Q., Chai Q. FenetH izotiocianat inhibă creșterea celulelor umane cronice leucemie mieloidă K562 prin generarea și caspazelor specii reactive de oxigen. Mol. Med. Rep. 2014; 10 (1): 543-549. [PMID: 24788892]. PubMed ]
58. Cheung KL, AN Kong. Tinte moleculare ale dietetice izotiocianat fenetil și sulforafan pentru chemoprevention de cancer. AAPS J. 2010; 12 (1): 87-97. [http://dx.doi.org/10.1208/s12248-009-9162-8]. [PMID: 20013083]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
59. Trachootham D., Zhou Y., Zhang H., Demizu Y., Chen Z., Pelicano H., Chiao PJ, Achanta G., Arlinghaus RB, Liu J., Huang P. uciderea selectivă a celulelor transformate prin oncogenically un mecanism de ROS mediat de izotiocianat β-feniletil. Cancer Cell. 2006; 10 (3): 241-252. [http://dx.doi.org/10.1016/ j.ccr.2006.08.009]. [PMID: 16959615]. PubMed ]
60. Xu K., Thornalley PJ Implicarea metabolismului glutationului în citotoxicitatea izotiocianatului fenetil și conjugatul său cisteină la celulele umane leucemie in vitro. Biochem. Pharmacol. 2001; 61 (2): 165-177. [http://dx.doi.org/10.1016/S0006-2952(00) 00526-8]. [PMID: 11163331]. PubMed ]
61. Chou YC., Chang MEU., Wang MJ., Harnod T., Hung CH., Lee HT., Shen CC., Chung JG. PEITC induce apoptoza creierului uman Glioblastoma GBM8401 Celulele prin căile -signaling extrinsic- și intrinseci. Neurochem. Int. 2015; 81 : 32-40. [http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2015.01.001]. [PMID: 25582659].PubMed ]
62. Lee DH., Kim DW., Lee HC., Lee JH., Lee TH. Fenetil izotiocianat sensibilizează celulele gliom la apoptoza indusă de TRAIL. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 446 (4): 815-821. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.01.112]. [PMID: 24491546]. PubMed ]
63. Su JC., Lin K., Wang Y., Sui SH., Gao ZY., Wang ZG. In vitro , studiile de phenethyl izotiocianat împotriva creșterii celulelor gliom umane LN229. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (4): 4,269-4,276. [PMID: 26097624].Articol gratuit PMC ] PubMed ]
64. Chen G., Chen Z., Hu Y., Huang P. Inhibarea respirației mitocondriale și epuizarea rapidă a glutation mitocondriale de izotiocianat-β fenetil: mecanisme pentru activitatea anti-leucemie. Antioxid. Redox Signal.2011; 15 (12): 2911-2921. [http: //dx.doi.
org / 10.1089 / ars.2011.4170]. [PMID: 21827296].
 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
65. Pecere T., Gazzola MV, Mucignat C., Parolin C., Vecchia FD, Cavaggioni A., Basso G., Diaspro A., Salvato B., Carli M., Palù G. Aloe-emodina este un tip nou agent anticancer cu activitate selectivă împotriva tumorilor neuroectodermale. Cancer Res. 2000; 60 (11): 2800-2804. [PMID: 10850417]. PubMed ]
66. Guo JM, Xiao BX, Liu Q., Zhang S., Liu DH, efect Gong ZH Anticancer de aloe-emodina asupra celulelor cancerului de col uterin implica stop G2 / M și inducerea diferențierii. Acta Pharmacol. Păcat. 2007; 28 (12): 1991-1995. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1745-7254. 2007.00707.x]. [PMID: 18031614]. PubMed ]
67. Ismail S., Haris K., Abdul Ghani AR, Abdullah JM, Johan MF, Mohamed Yusoff AA îmbunătățită inducția opririi ciclului celular si apoptoza prin intermediul mitocondrial membranei potential perturbării in U87 umane celulele gliom malign prin emodina aloe. J. Asian Nat. Prod. Res. 2013; 15 (9): 1003-1012. [http://dx.doi.org/
10.1080 / 10286020.2013.818982]. [PMID: 23869465].
 PubMed ]
68. Haris K., Ismail S., Idris Z., Abdullah JM, Yusoff profilul AA Exprimarea genelor modulate de Aloe emodina in celulele U87 glioblastom umane. Pac din Asia. J. Cancer Prev. 2014; 15 (11): 4499-4505. [http://dx.doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.11.4499]. [PMID: 24969876]. PubMed ]
69. Lu B., Yin L., Xu L., Peng J. Aplicarea tehnicilor proteomica și bioinformatica pentru studierea efectului hepatoprotector dioscinei împotriva CCl 4 induse de leziuni hepatice la soareci. Med planta. 2011; 77 (5): 407-415. [http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1250461]. [PMID: 20979020]. PubMed ]
70. Wei Y., Xu Y., Han X., Qi Y., Xu L., Xu Y., Yin L., Sun H., Liu K., efecte Peng J. anti-cancer dioscinei pe trei tipuri de linii celulare de cancer pulmonar umane prin inducerea de daune ADN – ului și activarea căii semnalului mitocondrial. Food Chem. Toxicol. 2013; 59 : 118-128. [http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013.05.054]. [PMID: 23764357]. PubMed ]
71. Wu S., Xu H., Peng J., Wang C., Jin Y., Liu K., Sun H., Qin J. Potent efect anti-inflamator dioscinei mediate prin suprimarea VCAM induse de TNF-α- -1, ICAM-1și expresie EL prin calea NF-kB. Biochimie. 2015; 110 : 62-72. [http://dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2014.12.022]. [PMID: 25577996]. PubMed ]
72. Lv L., Zheng L., Dong D., Xu L., Yin L., Xu Y., Qi Y., Han X., Peng J. dioscină, un saponină steroid natural, induce apoptoza si daune ADN – ului prin intermediul specii reactive de oxigen: un nou medicament potential pentru tratamentul glioblastomul multiform. Food Chem. Toxicol. 2013; 59 : 657-669. [http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013. 07.012]. [PMID: 23871826]. PubMed ]
73. Cavalieri E., Mariotto S., Fabrizi C., de Prati AC, Gottardo R., Leone S., Berra LV, Lauro GM, Ciampa AR, Suzuki H. α-bisabolol, un compus natural nontoxic, induce puternic apoptoza în celulele gliom. Biochem.Biophys. Res. Commun. 2004; 315 (3): 589-594. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.01.088]. [PMID: 14975741]. PubMed ]
74. Chiou SM., Chiu CH., Yang ST., Yang JS., Huang HY., Kuo CL., Chen PY., Chung JG. Danthron declanșează ROS și mediată de mitocondriile moarte apoptotice în celulele gliom C6 de șobolan prin cascadele caspazei, factor de inducere a apoptozei și endonucleazică G semnalizare multiple. Neurochem. Res. 2012; 37 (8): 1790-1800. [http://dx.doi.org/10.1007/s11064-012-0792-3]. [PMID: 22592642]. PubMed ]
75. Kwak MS., Yu SJ, Yoon JH., Lee SH., Lee SM., Lee JH., Kim YJ, Lee HS., Kim CY Synergistic eficacitatea anti-tumoare de doxorubicină și flavopiridolului într – un in vivo model de carcinom hepatocelular . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2015; 141 (11): 2037-2045. [http://dx.doi.org/10.1007/s00432-015-1990-6]. [PMID: 25989942]. PubMed ]
76. Newcomb EW, Tamasdan C., Entzminger Y., Alonso J., Friedlander D., D. Crisan, Miller DC, Zagzag D. Flavopiridolul induce apoptoza mediată de mitocondrial în celulele gliom GL261 murine prin eliberarea citocromului c și inducerea apoptozei factor. Ciclul celular. 2003; 2 (3): 243-250. [http://dx.doi.org/10.4161/cc. 2.3.357]. [PMID: 12734434]. PubMed ]
77. Newcomb EW, Tamasdan C., Entzminger Y., Arena E., Schnee T., Kim M., D. Crișan, Lukianov Y., Miller DC, Zagzag D. Flavopiridolul inhibă creșterea gliomelor GL261 in vivo : implicații pentru terapia cu gliom malign. Ciclul celular. 2004; 3 (2): 230-234. [http://dx.doi.org/10.4161/cc.3.2.667]. [PMID: 14712094].PubMed ]
78. Liu M., Hansen PE, Wang G., Qiu L., Dong J., Yin H., Qian Z., Yang M., profilul Miao J. Farmacologice xanthohumol, un flavonoid prenylated din hamei (Humulus lupulus) . Molecule. 2015; 20 (1): 754-779. [http://dx.doi.org/10.3390/molecules20010754]. [PMID: 25574819]. PubMed ]
79. Festa M., Capasso A., D’Acunto CW, Masullo M., Rossi AG, Pizza C., Piacente S. xanthohumol induce apoptoza in celulele de glioblastom maligne umane prin creșterea specii reactive de oxigen si activarea cai MAPK. J. Nat. Prod. 2011; 74 (12): 2505-2513. [http://dx.doi.org/10.1021/np200390x]. [PMID: 22111577].PubMed ]
80. Wiench B., Eichhorn T., Paulsen M., Efferth T. shikonin direct obiective mitocondriile si provoaca disfunctie mitocondriala in celulele canceroase. Evid. Complement Bazat. Alternat. Med. 2012 726025. PMC articol gratuit ] PubMed ]
81. Chen CH., Lin ML., Ong PL., Yang JT. Romanul mecanism apoptotic multiplu de shikonin în celulele gliom umane. Ann. Surg. Oncol. 2012; 19 (9): 3097-3106. [http://dx.doi.org/10.1245/s10434-012-2324-4]. [PMID: 22446899]. PubMed ]
82. Yang JT., Li ZL., Wu JY., Lu FJ., Chen CH. Un mecanism de stres oxidativ al shikonin in celulele gliom umane. PLoS Unul. 2014; 9 (4): e94180. [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone. 0094180]. [PMID: 24714453]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
83. Venugopal R., Liu RH Fitochimicalele în dietele pentru prevenirea cancerului de san: Importanta resveratrol si acid ursolic. Food Science and Wellness uman. 2012; 1 (1): 1-13. [http://dx.doi.org/
10.1016 / j.fshw.2012.12.001].
84. Jiang H., Zhang L., Kuo J., Kuo K., Gautam SC, Groc L., Rodriguez AI, Koubi D., Hunter TJ, Corcoran GB, Seidman MD, Levine RA Resveratrol induse de moarte apoptotică la om celulele de gliom U251. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 (4): 554-561. [http: //
dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-04-0056]. [PMID: 15827328].
 PubMed ]
85. Batra P., potențial Sharma AK anti-cancer de flavonoide: tendințe recente și perspective de viitor. 3 Biotech. 2013; 3 (6): 439-459.
86. Kim H., Moon JY, Ahn KS, Cho SK Quercetin induce apoptoza mediată mitocondrială și autophagy protector în celulele de glioblastom U373MG umane. Oxid. Med. Cell. Longev. 2013; 2013 596496.PMC articol gratuit ] PubMed ]
87. Zamin LL, Filippi-Chiela EC, Vargas J., Demartini DR, Meurer L., Souza AP, Bonorino C., Salbego C., Lenz G. Quercetin promovează creșterea gliom într – un model de șobolan. Food Chem. Toxicol. 2014; 63 : 205-211. [http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013. 11.002]. [PMID: 24252772]. PubMed ]
88. Li S., Chou G., Hseu Y., Yang H., Kwan H., Yu Z. Izolarea componentelor anticanceroase din flos genkwa (Daphne genkwa Sieb.et Zucc.) Prin proceduri ghidate de bioanaliză. Chem. Cent. J. 2013; 7 (1): 159. [http://dx.doi.org/10.1186/1752-153X-7-159]. [PMID: 24059652]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
89. Wang Y., Xu YS, Yin LH, Xu LN, Peng JY, Zhou H., Kang W. sinergică efect anti-gliom de Hydroxygenkwanin și Apigenin in vitro. Chem. Biol. Interacționa. 2013; 206 (2): 346-355. [http://dx.doi.org/10.1016/j.cbi.2013.10.009]. [PMID: 24144774]. PubMed ]
90. Rasul A., Khan M., Ali M., Li J., Li X. Direcționarea căilor apoptozei in cancerul cu alantolactone si isoalantolactone. Revista științifică. 2013; 2013 248532. [ PMC articol gratuit ] PubMed ]
91. Khan M., Yi F., Rasul A., Li T., Wang N., Gao H., Gao R., Ma T. Alantolactone induce apoptoza în celulele de glioblastom prin epuizarea GSH, generarea de ROS și disfuncția mitocondrială. IUBMB Life. 2012; 64 (9): 783-794. [http://dx.doi.org/10.1002/iub. 1068]. [PMID: 22837216]. PubMed ]
92. Kim SH., Choi KC. Efectul anti-cancer si mecanismul care stau la baza (e) de Kampferolul, un fitoestrogen, privind reglarea apoptozei în modele de celule canceroase diverse. Toxicol. Res. 2013; 29 (4): 229-234. [http://dx.doi.org/10.5487/TR.2013.29.4.229]. [PMID: 24578792]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
93. Sharma V., Joseph C., Ghosh S., Agarwal A., Mishra MK, Sen E. Kaempferolul induce apoptoza in celulele de glioblastom prin stres oxidativ. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 (9): 2544-2553. [http: //
dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-06-0788]. [PMID: 17876051].
 PubMed ]
94. Liang WZ., Chou CT., Chang HT., Cheng JS., Kuo DH., Ko KC., Chiang NN., Wu RF., Shieh P., Jan CR. Mecanismul intracelular indus de honokiol Ca (2+) creste si apoptoza in celulele de glioblastom umane.Chem. Biol. Interacționa. 2014; 221 : 13-23. [http://dx.doi.org/10.1016/j.cbi.2014.07.012]. [PMID: 25106108].PubMed ]
95. Jeong JJ, Lee JH, Chang KC, Kim HJ Honokiol exercită un efect anticancerigen in celulele de glioblastom uman T98G prin inducerea apoptozei și reglarea moleculelor de adeziune. Int. J. Oncol. 2012; 41 (4): 1358-1364. [PMID: 22895699]. PubMed ]
96. Sohma I., Fujiwara Y., Sugita Y., Yoshioka A., M. Shirakawa, Moon JH., Takiguchi S., Miyata H., Yamasaki M., Mori M., Doki Y. Parthenolidele, un NF- inhibitor al NFkB, suprima creșterea tumorii și îmbunătățește răspunsul la chimioterapie în cancerul gastric. Cancer Genomics proteomica. 2011; 8 (1): 39-47. [PMID: 21289336]. PubMed ]
97. Nakabayashi H., Shimizu K. Implicarea Akt / NF-kB cale in efectele antitumorale ale parthenolidelor asupra celulelor de glioblastom in vitro și in vivo. Cancer BMC. 2012; 12 (1): 453. [http://dx.doi.org/
10.1186 / 1471-2407-12-453]. [PMID: 23039130].
 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
98. Zanotto-Filho A., Braganhol E., Schroder R., de Souza LH, Dalmolin RJ, Pasquali MA, Gelain DP, Battastini AM, inhibitori Moreira JC induce moartea celulelor kB în glioblastoame. Biochem. Pharmacol. 2011; 81 (3): 412-424. [http://dx.doi.org/
10.1016 / j.bcp.2010.10.014]. [PMID: 21040711].
 PubMed ]
99. Stangl V., Lorenz M., Ludwig A., Grimbo N., Guether C., Sanad W., Ziemer S., Martus P., Baumann G., Stangl K. floretin flavonoid suprimă exprimarea adeziunii endoteliale stimulata molecule si reduce activarea plachetelor umane. J. Nutr. 2005; 135 (2): 172-178. [PMID: 15671209]. PubMed ]
100. Barreca D., Bellocco E., Laganà G., Ginestra G., Bisignano C. biochimice și activitatea antimicrobiană a floretin și a derivaților săi glycosilated prezenți în mere și kumquat. Food Chem. 2014; 160 : 292-297. [http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem. 2014.03.118]. [PMID: 24799241]. PubMed ]
101. Hoa NT, Zhang JG, Delgado CL, Myers MP, Callahan LL, Vandeusen G., Schiltz PM, Wepsic HT, monocite JADUŠ MR umane ucid M exprimând-CSF-celulele gliom prin activarea canalului BK. Lab. Investi. 2007; 87(2): 115-129. [http://dx.doi.org/10.1038/labinvest.3700506]. [PMID: 17318194]. PubMed ]
102. Hoa N., Myers MP, Douglass TG, Zhang JG, Delgado C., Driggers L., Callahan LL, VanDeusen G., Pham JT, Bhakta N., Ge L., mecanismele JADUŠ MR moleculare de inducție paraptosis: implicații pentru un vaccin tumoral modificat non-genetic. PLoS Unul. 2009; 4 (2): e4631-e4631. [http://dx.doi.org/
10.1371 / journal.pone.0004631]. [PMID: 19247476].
 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
103. Voss V., SENFT C., Lang V., Ronellenfitsch MW, Steinbach JP, Seifert V., Kögel D. pan-Bcl-2 inhibitor (-) – Gossypolul declanșează moartea celulelor autofagie in gliom malign. Mol. Cancer Res. 2010; 8 (7): 1002-1016. [http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-09-0562]. [PMID: 20587533]. PubMed ]
104. Jarząbek MA, Amberger-Murphy V., Callanan JJ, Gao C., Zagozdzon AM, Shiels L., Wang J., Ligon KL, Rich BE, Dicker P., Gallagher WM, Prehn JH, Byrne AT interogatoriul gossypolului terapia in glioblastom implementare linie de celule si modele tumorale pacient derivate. Br. J. Cancer. 2014; 111 (12): 2275-2286. [http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2014.529]. [PMID: 25375271]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
105. Bushunow P., Reidenberg MM, Wasenko J., Winfield J. Lorenzo B., Lemke S., Himpler B., Corona R., tratamentul Coyle T. Gosipol de glioamele maligne recurente pentru adulți. J. Neurooncol. 1999; 43 (1): 79-86. [http://dx.doi.org/10.1023/A: 1006267902186]. [PMID: 10448875]. PubMed ]
106. Sun Y., Xun K., Wang Y., Chen X. O analiză sistematică a proprietăților anticancerigene ale berberina, un produs natural din plante din China. Medicamente anticancer. 2009; 20 (9): 757-769. [http://dx.doi.org/
10.1097 / CAD.0b013e328330d95b]. [PMID: 19704371].
 PubMed ]
107. Eom KS, Kim HJ., Deci HS., Apoptoza Park R., Kim TY Berberina induse în celulele de glioblastom T98G umane este mediată de stres reticulului endoplasmatic care însoțesc specii reactive de oxigen și disfuncția mitocondrială. Biol. Pharm. Taur. 2010; 33 (10): 1644-1649. [http://dx.doi.org/10.1248/bpb.33.1644]. [PMID: 20930370]. PubMed ]
108. Liu Q., Xu X., Zhao M., Wei Z., Li X., Zhang X., Liu Z., Y. Gong, Shao C. Berberina induce senescența celulelor glioblastom umane prin inhibe EGFR-MEK cale de semnalizare -ERK. Mol. Cancer Ther. 2015; 14(2): 355-363. [http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-14-0634]. [PMID: 25504754]. PubMed ]
109. Eom KS., Hong JM., Youn MJ., Deci HS., Parcul R., Kim JM., Kim TY. Berberina induce oprirea G1 si apoptoza in celulele de glioblastom T98G umane prin mitocondrial / caspazele cale. Biol. Pharm. Taur.2008; 31 (4): 558-562. [http://dx.doi.org/
10.1248 / bpb.31.558]. [PMID: 18379040].
 PubMed ]
110. Fu S., Xie Y., Tuo J., Wang Y., Zhu W., Wu S., Yan G., Hu H. Descoperirea derivaților berberina-orientare mitocondriei ca inhibitori de proliferare, invazia și migrația împotriva C6 de șobolan și celule U87 gliom uman. MedChemComm. 2015; 6 (1): 164-173. [http://dx.doi.org/10.1039/C4MD00264D]. [PMID: 26811742].
111. Procházková D., Boušová I., Wilhelmová N. antioxidante și proprietăți prooxidanți de flavonoide. Fitoterapia. 2011; 82 (4): 513-523. [http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2011.01.018]. [PMID: 21277359].PubMed ]
112. Kang J., Chen J., Shi Y., Jia J., Zhang Y. curcumin indusă Hypoacetylation histone: rolul de specii reactive de oxigen. Biochem. Pharmacol. 2005; 69 (8): 1205-1213. [http://dx.doi.org/
10.1016 / j.bcp.2005.01.014]. [PMID: 15794941].
 PubMed ]
113. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrolul ca antioxidant și pro-oxidant agent: mecanisme și implicații clinice. Biochem. Soc. Trans. 2007; 35 (Pt 5): 1156-1160. [http://dx.doi.org/10.1042/ BST0351156]. [PMID: 17956300]. PubMed ]
114. López-Lázaro M. Anticancer și proprietăți carcinogene ale curcumin: considerații pentru dezvoltarea sa clinice ca chemopreventive cancer si agent chimioterapeutic. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2008; 52 (S1) Suppl. 1: S103-S127. [PMID: 18496811]. PubMed ]
115. DeGeorge JJ, Ahn CH., Andrews PA, Brower ME, Giorgio DW, Goheer MA, Lee-Ham DY, McGuinn WD, Schmidt W., Sun CJ, Tripathi SC considerente de reglementare pentru dezvoltarea preclinice de medicamente impotriva cancerului. Cancer Chemother. Pharmacol. 1998; 41 (3): 173-185. [http://dx.doi.org/10.1007/ s002800050726]. [PMID: 9443633]. PubMed ]
116. Gescher A., Steward WP, Brown , K. resveratrol în managementul cancerului uman: cât de puternică este dovada clinică? Ann. NY Acad. Sci. 2013; 1290 (1): 12-20. [http://dx.doi.org/10. 1111 / nyas.12205]. [PMID: 23855461]. PubMed ]
117. provocări biodisponibilității orale de produse naturale utilizate în chemoprevention cancerului. 化学进2013; 25 (9)
118. Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Biodisponiobilitatea curcumin: probleme și promisiuni. Mol. Pharm. 2007; 4 (6): 807-818. [http://dx.doi.org/10.1021/mp700113r]. [PMID: 17999464].PubMed ]
119. Prasad S., Tyagi AK, Aggarwal BB 2014.
120. Pardridge WM Transportul de molecule mici prin bariera hematoencefalică: biologie și metodologie.Adv. Drug Deliv. Rev. 1995; 15 (1): 5-36. [http://dx.doi.org/10.1016/0169-409X(95) 00003-P].
121. Gabathuler R. Abordări pentru a transporta droguri terapeutice prin bariera hematoencefalică pentru a trata boli ale creierului. Neurobiol. Dis. 2010; 37 (1): 48-57. [http://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2009.07.028]. [PMID: 19664710]. PubMed ]
122. Wei X., Chen X., Ying M., Lu W. Brain strategii de livrare de droguri orientate-tumorale. Acta Pharm.Păcat. B. 2014; 4 (3): 193-201. [http://dx.doi.org/10.1016/j.apsb.2014.03.001]. [PMID: 26579383].Articol gratuit PMC ] PubMed ]
123. Chaichana KL, Pinheiro L., Brem H. Livrare terapeutica locale la nivelul creierului: de lucru spre avansarea de tratament pentru glioamele maligne. 2015; 6 (3): 353-369. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
124. Oshiro S., Tsugu H., Komatsu F., Ohnishi H., Ueno Y., Sakamoto S., Fukushima T., Soma G. Evaluarea administrării intratumorală a factorului de necroză tumorală alfa la pacienții cu gliom malign. Anticancer Res. 2006; 26 (6A): 4027 la 4032. [PMID: 17195453]. PubMed ]
125. Sawyer AJ, Piepmeier JM, Saltzman LB Noi metode pentru livrarea directa de chimioterapie pentru tratarea tumorilor cerebrale. Yale J. Biol. Med. 2006; 79 (3-4): 141-152. [PMID: 17940624].Articol gratuit PMC ] PubMed ]
126. RS Doran A., Obach, Smith BJ, Osea NA, Becker S., Callegari E., Chen C., Chen X., Choo E., Cianfrogna J., Cox LM, Gibbs JP, Gibbs MA, Hatch H ., Hop CE, Kasman IN, Laperle J., Liu J., Liu X., Logman M., Maclin D., Nedza FM, Nelson F., Olson E., Rahematpura S., Raunig D., Rogers S. , Schmidt K., Spracklin DK, Szewc M., Troutman M., Tseng E., Tu M., Van Deusen JW, Venkatakrishnan K., Walens G., Wang EQ, Wong D., Yasgar AS, Zhang C. impactul asupra dispunerii de medicamente specifice pentru indicii ale sistemului nervos central-glicoproteina P: evaluarea utilizând modelul de șoarece cu knock – out MDR1A / 1B. Drug Metab. Dispos. 2005; 33 (1): 165-174. [http://dx.doi.org/10.1124/dmd.104.001230]. [PMID: 15502009]. PubMed ]
127. Kharasch ED, Hoffer C., Whittington D. Efectul chinidinei, utilizat ca probă pentru implicarea glicoproteina P, pe absorbția intestinală și farmacodinamica metadonă. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 57 (5): 600-610. [http://dx.doi.org/
10.1111 / j.1365-2125.2003.02053.x]. [PMID: 15089813].
 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
128. Sadeque AJ, Wandel C., El H., Shah S., Wood AJ Creșterea de livrare de droguri la creier prin inhibarea P-glicoproteinei. Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 68 (3): 231-237. [http://dx.doi.org/10. 1067 / mcp.2000.109156]. [PMID: 11014404]. PubMed ]
129. Kitagawa S. Efectele inhibitoare ale polifenolilor asupra transportului mediat de p-glicoproteină. Biol.Pharm. Taur. 2006; 29 (1): 1-6. [http: // dx. doi.org/10.1248/bpb.29.1]. [PMID: 16394499]. PubMed ]
130. Horobin RW, Trapp S., Weissig V. Mitochondriotropics: o trecere în revistă a modului lor de acțiune, și cererile lor de droguri și ADN – ul de livrare la mitocondriile mamifere. J. control. Eliberare. 2007; 121 (3): 125-136. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2007. 05.040]. [PMID: 17658192]. PubMed ]
131. Neuzil J., Dong LF., Rohlena J., Truksa J., Ralph SJ Clasificarea mitocans, medicamente anti-cancer care acționează asupra mitocondriilor. Mitocondrie. 2013; 13 (3): 199-208. [http://dx.doi.org/10.1016/ j.mito.2012.07.112]. [PMID: 22846431]. PubMed ]
132. Neuzil J., Tomasetti M., Zhao Y., Dong LF., Birringer M., Wang XF., Low P., Wu K., Salvatore BA, Ralph SJ Vitamina E analogi, un nou grup de „mitocans, “ca agenți anticancer: importanța de a fi tăcut-redox. Mol.Pharmacol. 2007; 71 (5): 1185-1199. [http://dx.doi.org/10.1124/mol.106.030122]. [PMID: 17220355].PubMed ]
133. Sassi N., Mattarei A., Azzolini M., Bernardi P., Szabo I., Paradisi C., Zoratti M., derivați de resveratrol Biasutto L. Mitocondriile orientate citotoxice acționează ca pro-oxidanți. Curr. Pharm. Des. 2014; 20 (2): 172-179. [http://dx.doi.org/10.2174/ 13816128113199990034]. [PMID: 23701548]. PubMed ]
134. Mattarei A., Biasutto L., Marotta E., De Marchi U., Sassi N., Garbisa S., Zoratti M., Paradisi C. Un derivat mitochondriotropic quercetinei: o strategie pentru a crește eficacitatea polifenoli. ChemBioChem. 2008; 9(16): 2633-2642. [http: // dx. doi.org/10.1002/cbic.200800162]. [PMID: 18837061]. PubMed ]

Articolele de la curent Neuropharmacology sunt furnizate aici prin amabilitatea Bentham Science Publishers
Disfuncția mitocondrială în glioame: Potențialul farmacoterapeutic al compușilor naturali.
Logo-ul currneuro

Link to Publisher's site
Curr Neuropharmacol. 2016 august; 14 (6): 567-583.
Publicat online 2016 august. doi: 10.2174 / 1570159X14666160121115641
PMCID: PMC4981742
Disfuncția mitocondrială în glioame: Potențialul farmacoterapeutic al compușilor naturali