Arhive etichetă | cloroquina

Vitamina C DOZA MARE, INTRAVENOS pentru CoVid 19 / NCoV 19 Corona Virus si Consensul experților privind tratamentul cuprinzător al bolii coronavirusului în Shanghai 2019

 

TOATE articolele de pe acest blog au rol pur informativ ; acest blog nu vinde si nu doreste sa se vanda/promoveze diverse produse.

Scopul principal este informarea populatiei bazata pe fapte reale si in special pe REZULTATELE STUDIILOR CLINICE (adica studii efectuate de doctori  pe oameni) .

In ceea ce priveste NOUL CORONAVIRUS 2019/ CoViD19 , intr-ucat nu exista inca un tratament care sa garanteze vindecarea( la fel cum nici in cancer nu exista asa ceva!) , informatiile prezentate pe acest blog urmaresc sa aduca la cunostiinta cititorului despre progresele/REZULTATELE realizate de comunitatea medicala internationala – in mod specific ce au facut medicii din zonele care au depasit impasul CoViD19  – Wuhan ,China- ce tratamente a aplicat si care a fost rezultatul obtinut; cu precadere vor fi prezentate acele tratamente care au obtinut rezultate: exemple vitamina C intravenos aplicata cu succes de doctorii din China pe bolnavii de pneumonie generata de acest nou corona virus si recomandata de guvernul de la Shanghai  , sau studiul clinic din Franta  – bazat pe acesta si metoda de tratare adoptata oficial in Romania este tot clorochina ;

Aceste studii clinice NU sunt efectuate si nici finantate de mine ci de medicii respectivi. Imi doresc ca oamenii sa nu cada in plasa isteriei si a temerilor exagerate; rezultatele CLINICE incep sa apara si atat bolnavii cat si mai ales medicii care ii trateaza trebuie sa stie despre cele mai noi si eficiente tratamente si lucruri ce pot fi de real folos .

Cele de aici NU inlocuiesc tratamentul medical

Urmatoarele informatii reprezinta traducerea mot a mot  din chineza( va rog sa scuzati daca traducerea lasa de dorit ; cei care stiu chineza rog sa ma ajute cu traducerea) a Consensului experților privind tratamentul cuprinzător al bolii coronavirusului în Shanghai 2019

Tratamentul cu doză mare de vitamina C PERFUZIE INTRAVENOASA a unei noi pneumonii coronariene

articol in chineza( pentru cei ce stiu chineza si pot corecta traducerea ii rog frumos) http://2yuan.xjtu.edu.cn/Html/News/Articles/21774.html

Timp de lansare: 2020-02-21 11:00:56 Vizualizări: 12352

Dimensiunea textului

În după-amiaza zilei de 20 februarie 2020, alți 4 pacienți cu pneumonie neocoronară severă s-au recuperat de la C10 West Ward din spitalul Tongji  , care a fost preluată de echipa de asistență medicală de al doilea ajutor din cadrul Universității Xi’an Jiaotong. Echipa medicală a fost pusă oficial în funcțiune

Ultimii 8 pacienți au fost eliberați din spital.

După 10 zile de explorare practică de către echipa medicală și discuții repetate de către grupul de experți, grupul nostru de experți a propus un plan specific pentru combinarea de doze mari (INTRAVENOASE) de vitamina C pentru a trata pneumonia noului coroana virus și a obținut rezultate bune în aplicațiile clinice ( pe oameni) . Planul nostru de tratament este, în general, rezumat ca „curs precoce, adecvat, scurt, combinat”.

Etapa timpurie: așa-numita „etapă precoce” se referă la aplicarea în timp util a dozei mari de vitamina C (INTRAVENOS!) în stadiile incipiente ale cursului bolii. Considerăm că pentru pacienții cu pneumonie neonatală severă și bolnavi critici, tratamentul cu vitamina C trebuie inițiat cât mai curând posibil după internare. Acest lucru se datorează faptului că, indiferent de boala Keshan trecută, SARS și sindromul respirator din Orientul Mijlociu sau actuala nouă pneumonie corona virus, principala cauză de deces a pacienților este insuficiența cardiopulmonară cauzată de stresul oxidativ acut crescut. Când virusul provoacă stres oxidativ crescut în organism și o permeabilitate capilară crescută, aplicarea timpurie a unor doze mari de vitamina C (INTRAVENOS) poate avea un efect antioxidant puternic, reduce răspunsurile inflamatorii și îmbunătățește funcția endotelială.

Adecvat: Adecvat se referă la cantitatea mare de vitamina C. Numeroase studii au arătat că DOZA de vitamina C are o mare legătură cu efectul tratamentului. Experiența noastră trecută în salvarea cu succes a bolii Keshan acute și studiile actuale la domiciliu și în străinătate arată că doza mare de vitamina C poate nu numai îmbunătăți nivelurile antivirale, dar, mai important, poate preveni și trata tratamentul leziunilor pulmonare acute (ALI) și al detresei respiratorii acute (ARDS). .

Pe termen scurt: pe termen scurt înseamnă că timpul medicamentelor nu depășește 1 săptămână. Aplicarea pe termen scurt a unor doze mari de vitamina C (INTRAVENOS) în perioada critică a progresiei bolii poate obține de două ori rezultatul dorit cu jumătate din efort și poate reduce semnificativ efectele secundare, cum ar fi pietre la rinichi, hematurie și colici renale, care ar trebui aduse pe termen lung, reduce greața, vărsăturile, hipotensiunea, tahicardia etc. Reacții adverse pentru a evita dependența organismului de vitamina C exogenă cauzată de medicația de lungă durată.

Combinație: combinația se referă la combinația de alte metode de tratament în procesul de tratament pentru a dezvolta planuri de tratament individualizate. Tratamentul pneumoniei noului coroana virus este încă fără medicamente specifice. În noul „Program de diagnostic și tratament al pneumoniei coroana a șasea ediție”, se recomandă ca tratamentul simptomatic activ să se bazeze pe studiile timpurii ale terapiei antivirale și oxigenoterapiei (vezi mai jos). Prin urmare, aplicarea clinică a dozei mari de vitamina C trebuie să fie combinată cu situația pacientului și combinată cu alte medicamente și metode de tratament, astfel încât este de așteptat să îmbunătățească tratamentul pacienților bolnavi critici.

În plus, atunci când se utilizează acest regim, trebuie menționat că, datorită concentrației mari, poate irita vasele de sânge și poate provoca dureri.Este recomandat să se administreze lichide izotonice pentru a spăla vasele de sânge rapid după administrare de IVC (intravenoasa vitamina C ) pentru a reduce iritarea vaselor de sânge. În plus, folosim administrarea intermitentă(continua) și lentă. Acestea ajută la menținerea concentrației eficiente de vitamina C din sânge și poate reduce, de asemenea, stimularea locală a vaselor de sânge. În cele din urmă, deoarece vitamina C poate interfera cu rezultatele monitorizării glicemiei, pacienții cu diabet ar trebui să evite măsurarea glicemiei imediat după perfuzie.

În cele din urmă, pe baza diferitelor proprietăți farmacologice ale vitaminei C, acest tratament nu trebuie utilizat la pacienții cu următoarele afecțiuni clinice:

1. Alergie la vitamina C;

2. Speranță de viață mai mică de 24 de ore;

3 femei însărcinate și / sau care alăptează;

4 traheotomie

5 cu antecedente familiale de oxigenoterapie;

6. boală pulmonară interstițială, hemoragie alveolară difuză, cetoacidoză diabetică sau istoric de pietre la rinichi activ.

Captura de ecran

Text: Echipa medicală națională a celui de-al doilea spital afiliat al Universității Xi’an Jiaotong

Asociația medicală din Shanghai 1周前

【编者按】 [Nota editorului] (iertati traducerea, daca stiti chineza va invit sa corectati textul  original mentionat in finalul articolului)Asociația medicală din Shanghai acum 1 săptămână

[Nota editorului]

Pe 1 martie, jurnalul chinez de boli infecțioase, care a fost găzduit de Asociația Medicală din Shanghai, a publicat în prealabil „Consensul de expertiză privind tratamentul complet al coronavirusului în Shanghai 2019” (http://rs.yiigle.com/m/yufabiao/1183266 .htm), care a atras atenția largă în industrie.Shanghai TV a mai raportat la știri aseară. Pe 1 martie, jurnalul chinez de boli infecțioase, găzduit de Asociația Medicală din Shanghai, a publicat în prealabil „Consensul de expertiză privind tratarea completă a coronavirusului în Shanghai 2019″ (http://rs.yiigle.com/m/ yufabiao / 1183266.htm), Acesta a  atras atenția largă în industrie.Shanghai TV a mai raportat știința aseară. Acest consens a ajuns la 30 de experți reprezentând cea mai puternică forță medicală în tratamentul noii pneumonii coronavirus din Shanghai. Rezumând cercetările asupra bolii și învățând pe deplin din experiența de tratament a colegilor acasă și din străinătate, „Planul Shanghai” a fost în sfârșit format. Acest consimțământ a fost atins la 30 de experiențe pentru a reprezenta cea mai mare forță medicală în tratamentul pneumoniei coronavirusului de vârf nou din Shanghai. „Planul Shanghai”, format în sfârșit, la sfârșitul articolului, este atașată o listă de experți în domeniu relevanți din 30 de instituții medicale din Shanghai (18 experți în scris și 12 experți consultanți). Articolul final, este atașat pentru o listă de 30 de experiențe în domeniu (18 experiențe în scris și 12 experiențe în consultanță) din diverse instituții medicale din Shanghai.
Boala virusului Corona 2019 (COVID-19) a fost raportată pentru prima dată la 31 decembrie 2019 în Wuhan, provincia Hubei. Boala virusului Corona 2019 (COVID-19) a fost raportată pentru prima dată la 31 decembrie 2019 în Wuhan, provincia Hubei. COVID-19, ca boală infecțioasă respiratorie, a fost inclusă în infecția de tip B prevăzută de Legea Republicii Populare Chineze privind prevenirea și controlul bolilor infecțioase. Boala, administrată ca o boală infecțioasă clasa A. COVID-19, ca boală infecțioasă a căilor respiratorii, a fost inclusă în infecțioane bolile din clasa B în Legea Republicii Populare Chineze privind prevenirea și controlul bolilor infecțioase ca administrarea.

Odată cu aprofundarea în interiorul bolilor COVID-19 s-a acumulat o experiență anumită în prevenirea și controlul COVID-19. Grupul de experți din Shanghai pentru tratamentul clinic al bolilor coronariene noi urmează Programul național de diagnostic și tratament al pneumoniei coronariene noi și se bazează pe experiența de tratament a colegilor de acasă și din străinătate. Scopul este de a îmbunătăți rata de succes a tratamentului clinic și de a reduce rata mortalității pacienților, de a preveni progresul bolii, de a reduce treptat proporția de pacienți cu boală severă și de a îmbunătăți prognosticul lor clinic. Grupul de experiență în tratamentul clinicii pentru bolii coronariene din noua boală din Shanghai urmărește programul național de diagnostic și tratament pentru coronarienele pneumonice pentru noul virus și este […nu stiu sa traduc] Pentru a reduce  rata mortalitătii  pacienților, pentru a preveni progresul bolii și pentru a reduce treptat boala.Proporitatea pacienților este necesară pentru a putea avea un  prognostic clinic.,optimizarea și perfecționarea continuă a bazei de diagnostic și tratament clinic pentru a forma un consens asupra planului de tratament.

avize. Pe baza optimizării și perfecționării sistemului continuă un plan de tratament  format consacrat despre experiența diagnosticării și a tratamentului clinic relevant.

I. Caracteristici etiologice și epidemiologice

Coronavirus nou 2019 (2019-nCoV) este un nou coronavirus aparținând genului β. La 11 februarie 2020, Comitetul internațional pentru taxonomia virușilor (ICTV) a numit virusul ca sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (sindromul respirator acut sever coronavirus 2, SARS-CoV-2). 2019-nCoV poate fi transmis la pacienții cu COVID-19 și infecție asimptomatică. Pacienții cu COVID-19 și infecție asimptomatică pot transmite 2019-nCoV. Transmiterea prin picături respiratorii este principala cale de transmitere și poate fi transmisă și prin contact. Într-un spațiu închis restrâns există riscul de transmitere a aerosolului. 2019-nCoV poate fi detectat în scaun, urină și sânge la pacienții cu COVID-19; unii pacienți pot testa încă pozitiv pentru acidul nucleic patogen fecal, după testul cu acid nucleic patogen din epruvete respiratorii este negativ. Pacienții COVID-19 pot detecta 2019-nCoV în scaun, urină și sânge; unii pacientți pot testa în continuare pozitiv pentru acidul patogen nucleic fecal după ce se testează cu acid patogen nucleic la eprubete nespiratorii. Mulțimea este sensibilitatea generală. Copii, sugari și copii mici sunt, de asemenea, afectați, dar starea este relativ ușoară. Copii, sugari și copii mici dezvoltati pot contacta, de asemenea, boala, dar starea este relativ ușoară.

Caracteristicile clinice si diagnosticul

(A) caracteristicile clinicePerioada de incubație este de la 1 la 14 zile, în cea mai mare parte 3 – 7 zile, cu o medie de 6,4 zile.Principalele manifestări sunt febra, oboseala și tusea uscată. Principalele simptome sunt febra, oboseala și tuse uscată. Pot fi însoțite de simptome precum nasul curgător, dureri în gât, etanșeitatea pieptului, vărsături și diaree. Unii pacienți au simptome ușoare, iar câțiva pacienți nu au simptome sau nu au pneumonie. Unii pacienti trebuie să poată simți mai ușor, iar câștigăm pacienții și simptomul sau pneumoniile.

Persoanele în vârstă și cele care suferă de boli de bază, cum ar fi diabetul, hipertensiunea, bolile coronariene aterosclerotice și obezitatea extremă tind să dezvolte boli severe după infecție. . La Unii pacienți  dificultăți de respirație se pot dezvolta după debutul bolii 1 Este sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) și disfuncție multiplă de organe. Unii pacienți au dezvoltat un simptom precum se poate dispune în decursul unei funcții de debut în bolii. […] acestea pot proxeneta sindromul de detecție respiratorie acută (ARDS) și disfuncție multiplicată. Este de remarcat faptul că, în cazul pacienților severi și bolnavi critici, poate exista febră moderată până la scăzută sau chiar febră evidentă. Este demn de remarcat ca pt Majoritatea este nevoie de un bun prognostic, iar decesele sunt mai frecvente de vârstnici și de a crea cele mai bune date cronice.

Examenul precoce al CT a arătat mai multe petice mici sau umbre de sticlă măcinată, iar textura internă a scanărilor CT a fost îngroșată sub formă de cabluri de grilă, ceea ce era evident în zona pulmonară exterioară.  Ambii plămâni sunt extinși, cu umbre multiple de sticlă măcinată sau leziuni infiltratoare, unele dintre ele având consolidare pulmonară, adesea cu semne de inflație bronșică, iar revărsările pleurale sunt rare. Câteva zile mai târziu, leziunile și în funcție de condiții de extindere, prezentând planuri extinși, umbre multiple de sticlă la sol, sau leziuni infiltrative, unele dintre elementele prezentate [….], modificările imagistice au atins un vârf în zilele de 7-10 ale cursului. Un grup  mic de pacienți a progresat rapid, modificându-se imagistica ajungând la un vârf în zilele de 7-10 la curs. Performanța tipică „plămânului alb” este rară. Performanțele de tip „plămânului alb” sunt rare.După intrarea în perioada de recuperare, leziunile sunt reduse, domeniul de aplicare este redus, leziunile exudative sunt absorbite, apare o parte din umbra cablului de fibre și unele leziuni ale pacienților pot fi absorbite complet. După întoarcerea în timpul recuperării, leziunile sunt reutilizate, în cazul în care este redus, leziunile exudative sunt absorbite, apar o parte din umbra cablului de fibre, iar unele leziuni ale fiecărui nevoie pot fi absorbite complet.

În stadiul incipient al bolii, numărul total de globule albe din sângele periferic a fost normal sau a scăzut, iar numărul limfocitelor a fost redus. Unii pacienți pot avea o funcție hepatică anormală, iar nivelurile de lactat dehidrogenază, enzimă musculară și mioglobină pot crește; nivelurile de troponină pot fi crescute. Majoritatea pacienților au avut niveluri crescute de CRP și ESR și niveluri normale de procalcitonină. Tulburările reduse și electrolitice, dezechilibrul acid-bazic etc. sunt mai frecvente în alcaloza metabolică. nivelurile D-dimer sunt crescute, indicatoare de coagulare sunt anormale, nivelurile de acid lactic sunt crescute, limfocitele din periferic și limfocitele CD4 + T sunt reduse progresive, iar cuzatezile sulzile zeurice diurzil sulzei

Metabolism Vezi mai multe Niveluri crescute de citokine inflamatorii (cum ar fi IL-6, IL-8, etc.) pot apărea în timpul evoluției bolii. În faza de progresie a bolii pot apărea nivel ridicat ridicat de citokine inflamatorii (cum ar fi IL-6, IL-8, etc.).

(二)诊断标准 (2) criterii de diagnostic

1. Caz suspectat: combinat cu istoricul epidemiologic și cu manifestări clinice rămase. Aveți oricare dintre istoricul epidemiologic și întâlniți oricare din două manifestări clinice sau nu există un istoric epidemiologic clar, dar întâlniți cele trei dintre manifestările clinice. Toate au fost diagnosticate ca fiind cazuri suspecte. Cazurile bănuiesc că pot diagnostica o oricare din istoricul epidemiologic și îngrijirea raporturilor oricare din două manifestări ale clinicii sau nu există o claritate epidemiologică istorică, dar îngrijită în momentul în care se pot manifesta clinic Zonele înconjurătoare sau alte istoric de călătorie sau istoricul de reședință al comunităților care raportează cazuri; istoric de contact cu infecția 2019-nCoV (test pozitiv cu acid nucleic) în termen de 14 zile înainte de debut; contact cu Wuhan și zonele înconjurătoare în termen de 14 zile înainte de debut , Sau de la pacienți cu febră sau simptome respiratorii din comunitatea care raportează caz; Istoric Epidemiologie : istoric de călătorie sau reședință în orașului Wuhan și un împrejurimilor sau alte comunități cu rapoarte de caz în termen de 14 zile înainte de debut; istoric de contact cu infectia 14 zile înainte de debut; Pacienții cu febră sau respiratorii simptome din Wuhan și despre împrejurimi sau din comunități cu rapoarte de caz în termen de 14 zile înainte de debut bolii; cu simptome clinice: febră și (sau mai sus); Caracteristicile imagistice ale pneumoniei virale; numărul total de celule albe din sânge este normal sau scăzut, iar numărul limfocitelor este redus în stadiul incipient al debutului.

② Manifestări clinice: febră și / sau simptome respiratorii; cu imagistice caracteristice menționate mai sus ale noii pneumonii coronavirus; numărul total de celule, chiar dacă este normal sau scăzut îr.

2. Cazuri confirmate: Cei care au una dintre următoarele probe de etiologie sunt diagnosticați  cazuri confirmate.

Cazuri confirmate: Cei care au o problemă de etiologie sunt diagnosticate care pot fi confirmate.

Detectie Realizarea în timp real a transcrierii reversibile fluorescente a detectării PCR a acidului nucleic 2019-nCoV. PC PCR cu transcripție inversă fluorescentă în timp real un detectat acid nucleic acid 2019-nCoV pozitiv.. Secvențarea genică virală a evidențiat o omologie ridicată cu cunoscutul 2019-nCoV.

③ Cu excepția tampoanelor nazofaringiene, luați cât mai mult spută posibil. . Pacienții in îngrijire pot colecta secreții ale tractului respirator inferior și trimite testul acidului nucleic pozitiv.

(3) Diagnostic diferențial

Se distinge în principal de alte pneumonii virale cunoscute, cum ar fi virusul gripal, virusul parainfluenței, adenovirusul, virusul sincitial respirator, rinovirusul, metapneumovirusul uman, sindromul respirator acut sever (SARS) coronavirus etc. , Diferit de Mycoplasma pneumoniae, pneumonia Chlamydia și pneumonia bacteriană. Se distinge în principal de alte pneumonii virale cunoscute, cum ar fi virusul gripal, virusul parainfluenței, adenovirusul, virusul respirator sincitial, rinovirusul, metapneumovirusul uman, sindromul respirator acut sever (SARS) coronavirus etc., poniaumne demyum dene În plus, ar trebui să se distingă de bolile neinfecțioase, cum ar fi boala interstițială pulmonară și organizarea pneumoniei cauzate de boli ale țesutului conjunctiv, cum ar fi vasculita și dermatomiozita. În plus, trebuie să se distingă neinfecțioase bolile, cum ar fi leziunile interstițiale pulmonare și organizarea pneumoniei cauzate de boli ale țesutului conjunctiv, cum ar fi vasculita și dermatomiomiita

(四)临床分型 (4) clasificare clinică

 1. ușor: simptomele clinice sunt ușoare și nu există manifestări de pneumonie la examenul imagistic.

 2. Tipul obișnuit: febră, simptome ale tractului respirator etc. Manifestări de pneumonie la examinarea imagistică.

Ar trebui consolidată avertizarea timpurie a cazurilor severe de pacienți obișnuiți.。 Pe baza studiilor clinice curente, vârstnici (cu vârsta> 65 ani) cu boli subiacente, număr de limfocite CD4 + T <250 / µL, nivelurile de IL-6 din sânge au crescut semnificativ, iar leziunile au fost depistate pe imagini pulmonare la 2 până la 3 zile Progres semnificativ> 50%, dehidrogenază lactică (LDH)> de 2 ori peste limita superioară a valorii normale, acidul lactic din sânge ≥3 mmol / L, alcaloza metabolică, etc. sunt toate indicatoare de avertizare timpurie a bolilor severe.

 3. Greu/dificil/dur: Oricare dintre următoarele. Ar trebui consolidată avertizarea timpurie a cazurilor severe de pacienți obișnuiți. Pe baza studiilor clinice curente, vârstnici (vârsta> 65 ani) cu boli de bază, limfocite CD4 + T <250 / µL și nivelurile IL-6 din sânge au crescut semnificativ. Pe 2 până la 3 zile, examenul imagistic pulmonar a relevat că leziunile au progresat semnificativ> 50%, dehidrogenază lactică (LDH)> de 2 ori mai mare decât limita superioară a valorii normale, acid lactic din sânge ≥3 mmol / L, alcaloză metabolică etc. Indicatori critici de avertizare timpurie Pe baza studiilor clinice curente, vârstnici (cu vârsta> 65 ani) cu boli subiacente, număr de limfocite CD4 + T <250 / µL, niveluri de IL-6 din sânge au puterea semnificativă, iar leziunile au fost deini până la 3 zile Progresul semnificativ> 50%, dehidrogenază lactică (LDH)> de 2 ori peste limită superioară a valorilor normale, acid lactic din sânge ≥3 mmol / L, alcaloza metabolică, etc. sunt toate indicatoare pentru a preveni aizaror purie .

Examenul imagistic pulmonar a arătat că leziunile au progresat semnificativ în 24 până la 48 de ore, iar cele cu peste 50% din leziuni au fost administrate ca fiind severe.

 4. Periculos: O persoană care îndeplinește oricare dintre următoarele condiții poate fi considerată critică.

. ① Insuficiență respiratorie apare și necesită ventilație mecanică;

② șoc apare; ined combinate cu alte organe, monitorizarea și tratamentul UCI sunt necesare. Defecțiune Aparatul de protecție respiratorie și necesitatea ventilației mecanice; produce Se produc șocuri; bin Combinate cu o disfuncție organică mare, este necesar să se monitorizeze UCI.

(5) Monitorizare clinică

每天动态监测患者的临床表现、生命体征、出入液量、胃肠道功能和精神状态。 

Se monitorizează zilnic manifestările clinice ale pacientului, semnele vitale, volumul de fluid, funcția gastrointestinală și starea mentală.

Toți pacienții au fost monitorizați dinamic pentru saturația terminală a oxigenului din sânge. Pentru pacienții grave și bolnavi critici, efectuați analiza gazelor din sânge la timp în funcție de modificările din condiție; rutină de sânge, electroliți, CRP, procalcitonină, LDH, indicatori ai funcției de coagulare, acid lactic din sânge, etc. , Cel puțin o dată la 2 zile; funcție hepatică, funcție renală, ESR, IL-6, IL-8, subseturi de limfocite, cel puțin o dată la 3 zile; imagistică toracică, de obicei la fiecare 2 zile 1 dată. Pentru pacienții critici și critici, analiza timpului gazelor sanguine se menține în funcție de modificare a stării; Cel puțin sau după 2 zile; funcția hepatică, funcția renală, ESR, IL-6, IL-8, subseturi de limfocite, cel puțin o dată sau trei zile; examinare imagistică toracică, de obicei la fiecare 2 zile. Este recomandat să efectuați o examinare cu ultrasunete de rutină a inimii și a plămânilor la noptieră pentru a observa apa pulmonară extravasculară și parametrii cardiaci. Pentru a face referire la ARDS, se recomandă examinarea cu ultrasunete de rutină a inimii și a plămânilor la nopțiuni, pentru a observa un aspect pulmonar extravascular și parametrii cardiaci. Consultați capitolul despre monitorizarea extracorporeală a MO pentru CE, MOEC pentru CE. Pentru monitorizarea necesităților cu oxigenare cu membrană extracorporeală (ECMO), consultarea secțiunii de implementare a unei ECMO.

Planul de tratament

(一)抗病毒治疗 (A) tratament antiviral

Puteți încerca sulfat de hidroxicloroquina sau fosfat de cloroquina sau Abidol pentru administrare orală, nebulizare și inhalare interferon, este preferat interferonul κ și interferonul α recomandat de schema națională poate fi de asemenea aplicat. Nu este recomandat să se folosească 3 sau mai multe antivirale în același timp, tratamentul trebuie întrerupt imediat după ce acidul nucleic al virusului a devenit negativ. Acidul nucleic viral trebuie să opreasca timp după ce devine negativ. Eficacitatea tuturor medicamentelor antivirale rămâne de evaluat în studii clinice suplimentare.

Pentru pacienții cu faze pozitiv severe și critice de acid nucleic viral, pacienții de recuperare pot fi testați pentru recuperarea plasmei. Pentru activități și gestionarea detaliată a reacțiilor adverse, vă rugăm să consultați „Programul de tratament clinic pentru perioada de recuperare a pacienților noi cu reabilitare a pneumoniei coronare” (studiu) O ediție). Pentru operarea și gestionarea detaliată pentru a ajunge la un efect advers, vă rugăm să consultați „Programul de clinică de tratament pentru recuperarea necesităților cu pneumonie coronariană nouă în timpul perioadei de recuperare” (posibil pentru perfuzii, incursiuni 1). Dacă acidul nucleic al virusului este detectat continuu în stadiul ulterior al bolii, se poate încerca și perioada de recuperare a tratamentului cu plasmă. Infuzia în termen de 14 zile de debut poate fi mai eficientă.Acidul viral nucleic este detectat continuu în stadiul ulterior în bolii, se poate încerca și se poate recupera un tratament cu plasmă ..

(二)轻型和普通型患者的治疗 (2) tratamentul pacienților ușori și obișnuiți

Tratamentul de susținere trebuie consolidat pentru a asigura o căldură suficientă, acordați atenție echilibrului de apă și electroliților pentru a menține stabilitatea mediului intern; monitorizați îndeaproape semnele vitale ale pacientului și saturația de oxigen a degetelor. Tratarea stării lor trebuie să se consolideze pentru o asigurare suficientă de securitate; acordarea pentru acordarea echilibrului de apă și electrolitilor pentru bărbați, stabilirea mediului intern; monitorizarea semnelor vitale a pacientului . Oferiti oxigenoterapie eficientă la timp. În principiu, NU se folosesc antibacteriene și glucocorticoizi. Este necesar să se respecte cu atenție modificările stării pacientului.Dacă boala progresează semnificativ și există riscul de a deveni severă, se recomandă să se ia măsuri cuprinzătoare pentru a împiedica boala să progreseze până la severă. Consultați secțiunea de aplicare a glucocorticoizilor pentru protocoale specifice). Starea pacientului trebuie să monitorizeze îndeaproape. Poate fi posibil să se progreseze și să se transforme în letala, se recomandă să fie ia măsuri cuprinzătoare[…]

Se recomandă anticoagulare cu heparină și tratament cu doză mare de vitamina C PERFUZABILA. Heparina cu greutate moleculară mică 1 până la 2 bețe / zi a continuat până când nivelul D-dimer al pacientului a revenit la normal. , odată ce produsul de degradare a fibrinogenului (FDP) este ≥10 µg / mL și / sau dimerizare D Corp ≥5 μg / ml, folosiți heparină nefracționată pentru anticoagulare. După ce produsul degradează un fibrinogenului (FDP) ≥10 μg / ml și / sau dimer D ≥5 µg / ml, se trece la heparină nefracționată.

Vitamina C 50 până la 100 mg / kg corp, PERFUZIE INTRAVENOASA, timp de utilizare continuă cu oxigen Scopul este îmbunătățirea semnificativă a indicelui compozit. Vitamina C se administrează în doză de 50 până la 100 mg / kg pe zi, în timp ce utilizarea continuă este ca obiectiv important pentru a indica oxigenare.

Statina a fost de 600 până la 1 milion de unități / zi, care a continuat până la îmbunătățirea imagisticii plămânilor. În timp ce pulmonarele leziuni progresează, se recomandă să se aplice un inhibitor de protejare cu spectru larg de doză mare, ulinastatină, la 600 până la 1 milion de unități / zi până când se poate examina imagini pulmonare, ceea ce sugerează că „factorul de ruptură” al celulei nu mai este. Hemofiltrare venoasă scurtă intermitentă (ISVVH). În cazul unei „furtuni de citokine”, se recomandă o hemofiltrare scurtă veno-venoasă scurtă intermitentă (ISVVH).

(三)重症与危重症患者的脏器功能支持治疗 (III) Tratamentul de susținere a funcțiilor organelor pentru pacienții gravi și bolnavi critici

1.Protecția și menținerea funcției circulatorii: implementați principiul înlocuirii timpurii și controlate activ a fluidului.  implementarea principiilor înlocuirii timpurii a fluidului controlat activ Se recomandă să evaluați capacitatea eficientă și să inițiați terapia cu lichide cât mai curând posibil după internare. Pentru pacienții stari severe, abordări intravenoase sau transcolonice pot fi utilizate pentru resuscitarea lichidelor pentru pacienții severi. Pacienții severi pot alege resuscitarea intravenoasa sau transcolonică în funcție de afecțiuni.Lichidul suplimentar este un agent de acid lactic. În ceea ce privește medicamentele vasoactive, se recomandă noradrenalină în asociere cu dopamina pentru a menține tonusul vascular și a crește debitul cardiac. În ceea ce privește medicamentele vasoactive, se recomandă noradrenalină și dopamină pentru bărbați, pentru a se prezenta tonusului vascular și creșterea debitului cardiac. Evitați perfuzia excesivă de lichide. Pentru a avea măsuri, norepinefrina este prima alegere.Este recomandă să se stabilească în mod medicamentos vasoactiv cu doze mici, în timp ce în timp ce poate fi resuscitarea fluidelor, pentru bărbați care poate stabili circulația de viață 

Droguri de evitat . Încercați să evitați medicamentele sedative care au un efect inhibitor asupra inimii. Medicamentele cardioprotectoare sunt recomandate pentru pacienții cu bradicardie sinusală, dar și pentru îngrijirea sedativă a medicamentelor, pot fi utilizate pentru pacienții cu bradicardie sinusală. Pentru a putea avea informații cu bradicardie sinusală, se poate folosi izoprenalin Timpuri / min. Centrul de informații cu un ritm sinusal, o frecvență cardiacă <50 bătăi / min și instabilitate hemodinamică, este recomandată pomparea intravenoasă a izoproterenolului sau a dopaminei cu o doză mică pentru  bărbați.

2. 减轻肺间质炎症:2019-nCoV导致严重的肺间质病变会引起肺功能恶化,建议使用大剂量广谱蛋白酶抑制剂乌司他丁。 2. Reduceți inflamația interstițială pulmonară:

2019-nCoV duce la leziuni interstițiale pulmonare severe care pot provoca deteriorarea funcției pulmonare.Este recomandat să utilizați o doză mare de inhibitor de protează ulinastatină cu spectru larg.

3. 肾脏功能的保护:推荐尽早合理抗凝治疗和恰当的液体治疗。 3. Protecția funcției renale: Terapia anticoagulantă rezonabilă și terapia cu lichide adecvate sunt recomandate cât mai curând posibil. 参见“细胞因子风暴”的防治、循环功能的保护与维持章节。 A se vedea capitolul „Furtuna de citokine” pentru prevenirea, protecția și întreținerea funcției circulatorii.

4. 肠道功能的保护:可使用益生元改善患者肠道微生态。 4. Protecția funcției intestinale: Prebioticele pot fi utilizate pentru îmbunătățirea microecologiei intestinale a pacienților. 使用生大黄(15~20 g加150 ml温开水泡制)或大承气汤口服或灌肠。 Folosiți rubarbă crudă (15-20 g plus 150 ml apă fierbinte fierbinte) sau decoct Dachengqi pentru administrare orală sau clisme.

5. 营养支持:首选胃肠内营养,经鼻饲或经空肠途径。 5. Suport nutrițional: alimentația parenterală este preferată, prin alimentația nazală sau prin jejun. 首选整蛋白营养制剂,能量为每天25~35 kcal/kg(1 kcal=4.184 kJ)。 Preferarea întregului preparat nutritiv proteic este de preferat, iar energia este de 25 până la 35 kcal / kg (1 kcal = 4,184 kJ) pe zi.

 6. Prevenirea și tratamentul furtunii de citokine:

Se recomandă utilizarea unor doze mari de vitamina C și heparină nefracționată.

Doze mari de vitamina C se injectează intravenos, la o doză de 100 până la 200 mg / kg pe zi. Durata utilizării continue este de a îmbunătăți semnificativ indicele de oxigenare. Doza de inhibitor de protează ulinastatină cu spectru larg, administrată 1,6 milioane de unități, o dată la 8 ore, sub ventilație mecanică, când indicele de oxigenare> 300 mmHg poate fi redus la 1 milion de unități / zi. Anticoagulante pot fi luate Tratamentul protejează celulele endoteliale și reduce eliberarea de citokine. Când FDP ≥ 10 µg / mL și / sau D-dimer ≥ 5 μg / ml, anticoagularea este administrată heparina nefracționata (3 până la 15 UI / kg pe oră). Funcția de coagulare a pacientului și trombocitele trebuie reexaminate 4 ore mai târziu. ISVVH este utilizat timp de 6 până la 10 ore în fiecare zi.

7. Sedare și hibernare artificială: pacienții care suferă de ventilație mecanică sau care primesc ECMO trebuie să fie sedați pe baza analgeziei.  Pentru pacienții cu confruntare severă-om în timpul creării unei căi respiratorii artificiale, se recomandă aplicarea pe termen scurt a relaxantelor musculare cu doze mici. Terapia artificială de hibernare poate reduce metabolismul organismului și consumul de oxigen și, în același timp, dilata vasele de sânge pulmonar pentru a îmbunătăți semnificativ oxigenarea.Este recomandat să utilizați medicamente continue cu bolus intravenos, iar tensiunea arterială a pacientului trebuie monitorizată îndeaproape.  Folosiți opioide și dexmedetomidină cu precauție. Deoarece pacienții grav bolnavi au adesea niveluri ridicate de IL-6, ceea ce poate duce cu ușurință la balonare, opioidele trebuie evitate; 2019-nCoV poate încă inhiba funcția nodului sinusal și poate provoca bradicardie sinusală, deci trebuie utilizat cu precauție asupra inimii. Sedative inhibitoare. Pentru a preveni apariția și exacerbarea infecțiilor pulmonare și pentru a evita sedarea excesivă prelungită, încercați să retrageți relaxanții musculari cât mai curând posibil. Se recomandă monitorizarea atentă a profunzimii de sedare.

 8. Oxigenoterapie și suport respirator:

① canulă nazală sau oxigenoterapie de mască, SaO2 ≤93% în condiții de aer în repaus sau SaO2 <90% după activitate sau indice de oxigenare (PaO2 / FiO2) 200-300 mmHg; Cu sau fără tulburări respiratorii, se recomandă terapia cu oxigen continuu.

②(high-flow nasal cannula oxygen therapy,HFNC) ② Oxigenoterapia cu canulă nazală cu flux mare (HFNC), care primește canulă nazală sau mascină oxigenoterapie timp de 1-2 ore, oxigenarea nu îndeplinește cerințele de tratament, iar detresul respirator nu se îmbunătățește sau hipoxemia în timpul tratamentului Și / sau exacerbarea detresei respiratorii sau un indice de oxigenare de 150 până la 200 mmHg; HFNC este recomandat.

③ (noninvasive positive pressure ventilation,NPPV) Ventilația cu presiune pozitivă non-invazivă (VNPV), care primește 1 până la 2 h de oxigenare HFNC nu atinge efectul de tratament și nu există o îmbunătățire a detresei respiratorii sau a hipoxemiei și / sau a exacerbării detresei respiratorii în timpul tratamentului; sau Când indicele de oxigenare este de 150 ~ 200 mmHg, poate fi selectat NPPV.

Ventilatia Ventilația mecanică invazivă, tratamentul cu HFNC sau NPPV nu îndeplinesc cerințele de tratament pentru 1 până la 2 ore de oxigenare, iar detresele respiratorii nu se îmbunătățesc sau hipoxemia și / sau exacerbarea detresei respiratorii în timpul tratamentului sau indice de oxigenare <150 mmHg; trebuie avută în vedere ventilația invazivă.Sunt preferate strategiile de ventilație de protecție cu un volum mare de maree (4-8 ml / kg masă corporală ideală) ca miez.

 9. Implementarea ECMO:

Cei care îndeplinesc una dintre următoarele condiții pot lua în considerare punerea în aplicare a ECMO.

① PaO2 / FiO2 <50 mmHg pentru mai mult de 1 h;

② PaO2 / FiO2 <80 mmHg pentru mai mult de 2 h;

③ Sângele arterial pH <7,25 cu PaCO2> 60 mmHg pentru mai mult de 6 ore.

 Modul ECMO este preferat pentru ECMO intravenoasă-venoasă.

(四)救治中的特殊问题及处理 (4) Probleme speciale și tratament în tratament

1. Aplicarea glucocorticoizilor: Utilizați cu precauție glucocorticoizi. Imagistica a evidențiat un progres semnificativ în pneumonie.Pacienții cu SaO2 ≤ 93% sau scurtarea respirației (frecvența respiratorie ≥ 30 respirații / min) sau indice de oxigenare ≤ 300 mmHg în starea de inhalare a oxigenului. Glucocorticoizii pot fi adăugați cu riscul de intubație.  Pacienții sunt sfătuiți să se retragă imediat de la consumul de glucocorticoizi atunci când intubația sau suportul ECMO pot menține concentrații eficiente de oxigen din sânge.Pentru pacienții non-severe care utilizează metilprednisolonă, doza recomandată este controlată la 20 până la 40 mg / zi, pacienții severe sunt controlați la 40 până la 80 mg / zi, iar cursul tratamentului este în general de 3 până la 6 zile. Poate fi crescut sau micșorat în funcție de greutatea corporală.

2. Utilizarea medicamentelor imunoregulatoare: Injecția subcutanată a tirozinei de 2 până la 3 ori pe săptămână are anumite efecte asupra îmbunătățirii funcției imunitare a pacienților, prevenind agravarea bolii și reducerea timpului de detoxifiere. Din cauza lipsei de anticorpi specifici, în prezent, terapia cu imunoglobulină intravenoasă cu doze mari nu este acceptată.Cu toate acestea, unii pacienți au un nivel scăzut de limfocite și riscul de co-infecție cu alte virusuri.Imunoglobulina umană poate fi infuzată intravenos la 10 g / zi timp de 3 până la 5 zile.

 3. Diagnosticul și tratamentul precis al infecțiilor bacteriene și fungice combinate: monitorizarea microbiologică clinică a tuturor pacienților grave și bolnavi critici. Sputa și urina pacienților sunt păstrate zilnic pentru cultură, iar pacienții cu febră mare trebuie cultivate la timp.Toți pacienții cu suspiciune de sepsis care prezintă cateteruri vasculare care trebuie să fie supuși trebuie să fie trimiși pentru cultura sângelui venos periferic și cultura de sânge cateter în același timp. Toți pacienții cu sepsis suspectat pot lua în considerare colectarea de sânge periferic pentru teste de diagnostic molecular pentru etiologie, inclusiv teste de biologie moleculară bazate pe PCR și secvențiere de generație următoare.

 Nivelurile crescute de procalcitonină au implicații pentru diagnosticul de sepsis / șoc septic。 Când pacienții cu un nou tip de pneumonie coronavirus se agravează, există o creștere a nivelului de CRP, care nu este specific pentru diagnosticul de sepsis cauzată de infecții bacteriene și fungice.

 Pacienții bolnavi critici cu căi respiratorii sunt adesea predispuși la infecții bacteriene și fungice într-o etapă ulterioară.  Dacă apare sepsis, tratamentul antiinfectant empiric trebuie administrat cât mai curând posibil Pentru pacienții cu șoc septic, medicamentele antibacteriene empirice pot fi utilizate în combinație înainte de a obține un diagnostic etiologic, acoperind în același timp cele mai frecvente infecții cu Enterobacteriaceae, Staphylococcus și Enterococcus. Pacienții cu infecție după spitalizare pot alege complexul inhibitor de β-lactamază.  Dacă efectul tratamentului nu este bun sau pacientul are șoc septic sever, acesta poate fi înlocuit cu medicamente carbapenem. Dacă luăm în considerare infecțiile cu enterococ și stafilococ, medicamente cu glicopeptide (vancomicină) pot fi adăugate pentru tratamentul empiric.Daptomicina poate fi utilizată pentru infecții ale fluxului sanguin, iar linezolid poate fi utilizat pentru infecții pulmonare。 Ar trebui să se acorde atenție infecțiilor legate de cateter la pacienții bolnavi critici, iar tratamentul ar trebui să fie acoperit empiric cu stafilococi rezistenți la meticilină.  Medicamentele cu glicopeptide (vancomicină) pot fi utilizate pentru tratamentul empiric. Infecția cu Candida este, de asemenea, mai frecventă la pacienții bolnavi critici. Candida trebuie să fie acoperită empiric atunci când este necesar. Se pot adăuga medicamente cu echinocină。 Odată cu durata spitalizării pacienților bolnavi critici, infecțiile cu bacterii rezistente la medicamente au crescut treptat. În acest moment, utilizarea medicamentelor antibacteriene trebuie ajustată în funcție de testele de sensibilitate la medicamente.

 4. Prevenirea și controlul infecției nosocomiale:

① În conformitate cu Sistemul de bază pentru prevenirea și controlul infecțiilor al instituțiilor medicale (Trial) al Comisiei Naționale pentru Sănătate și Sănătate în 2019, implementează activ strategii de intervenție de prevenire și control al infecțiilor bazate pe dovezi pentru prevenirea eficientă a pneumoniei ventilatoare și intravasculare Bacterii rezistente la medicamente și infecții fungice, cum ar fi infecțiile legate de cateter, infecții ale tractului urinar legate de cateter, bacili gram-negativi rezistenți la carbapenem.

② Respectați cu strictețe „Ghidul tehnic pentru prevenirea și controlul noilor infecții cu coronavirus în instituțiile medicale (prima ediție) a Comisiei Naționale pentru Sănătate și Sănătate”, „Ghiduri pentru utilizarea produselor de protecție medicală obișnuite în prevenirea și controlul pneumoniei infecției cu coronavirus nou (încercare)” și „pneumonie coronariană nouă” În perioada epidemiei, ghidurile tehnice pentru protecția personalului medical (punerea în aplicare a încercării), managementul consolidat al procesului, echipamentele de protecție personală selectate și utilizate corect, cum ar fi măști, halate, îmbrăcăminte de protecție, măști pentru ochi, măști de protecție, mănuși și punerea în aplicare strictă a diferitelor măsuri de dezinfectare și de izolare. Reduceți la minimum riscul de infecții nosocomiale și preveniți infecțiile 2019-nCoV din spitale de către personalul medical.

[…]

 5. Tratamentul sugarilor și a copiilor mici: este necesar doar un tratament oral ușor simptomatic pentru copiii ușori. Pe lângă administrarea orală simptomatică la copiii cu tip comun, se poate lua în considerare tratamentul cu diferențierea sindromului.  Dacă sunt combinate cu infecția bacteriană, se pot adăuga medicamente antibacteriene. 。 Copiii grav bolnavi sunt în principal tratamente simptomatice și de susținere.Injecția cu ribavirină a fost administrată terapie antivirală empiric la 15 mg / kg (de 2 ori pe zi). Cursul tratamentului nu a depășit 5 zile.

(五)中西医结合救治方案 (V) Planul de tratament al medicinei tradiționale chineze și occidentale integrate

Combinația dintre medicina tradițională chineză și occidentală pentru tratamentul unei noi pneumonii coronavirus poate îmbunătăți efectul sinergic. Pentru pacienții adulți, starea poate fi îmbunătățită prin diferențierea sindromului TCM.

 Pentru pacienții ușori, celor cu sindrom de căldură eoliană li se administrează medicina tradițională chineză Yinqiaosan plus și minus tratament; celor cu simptome gastrointestinale și celor cu umiditate umedă și sindrom de tip yang li se oferă adăugarea și scăderea Zhipu Xialing Decoction și Sanren Decoction.

Pentru pacienții obișnuiți, cei cu sindroame de stagnare caldă și rea a plămânilor pot fi tratați cu medicina chineză Ma Xing Shi Gan Decoction; cei cu sindroame de umezeală și stagnare a plămânilor pot fi tratați cu medicina tradițională chineză Da Yuan Yin, Gan Lu Fang Dan etc., care poate fi controlată într-o oarecare măsură Progresia bolii, reducerea apariției de la comun la sever; pentru anorexie, greață, balonare, oboseală, anxietate și insomnie, adăugarea și scăderea medicamentului chinez Xiao Chai Hu Tang poate îmbunătăți semnificativ simptomele.

 Pentru pacienții severi, dacă febra persistă sau chiar febra înaltă, balonarea și scaunele uscate sunt închise, iar cei care sunt toleranți la căldură și plămânii sunt închiși, dați medicamentului chinez Dachengqi clisma Decoction pentru a ameliora febra sau a reduce febra, sau utilizați medicina chineză. Au fost adăugate și scăzute tratamentul Bai Decoction, Shengjiang San și Xuanbai Chengqi Decoction pentru a opri afecțiunea și a reduce apariția de boli grave până la critice

 Copiii cu pacienți ușori, atunci când boala aparține apărătorului, pot fi adăugați sau subtrași din Yinqiaosan sau Xiangsusan.

copiilor obișnuiți, cei cu căldură umedă și plămânii închiși, li se oferă Ma Xing Shi Gan Decoction și Sanren Decoction; cei cu umiditate scorburătoare și căldură, cum ar fi balonarea și vărsăturile cu distensie abdominală, pot fi adăugați sau scăpați fără a schimba Jinzhengqi San. Pentru pacienții severe cu epidemie și plămân închis (în prezent rar în țară), vă rugăm să vă referiți la adulții Xuanbai Chengqi Decoction și la dezinfecția de mană Danjiao; dacă otrava este fierbinte, gazul nu poate trece, iar medicamentele nu sunt bune, decorarea Rhubarb este dată pentru clismă în caz de urgență.

(六)出院标准 (6) Standarde de descărcare

1 Pacienții care îndeplinesc în același timp următoarele condiții pot fi luați în considerare pentru externare: temperatura corpului revine la normal> 3 zile;

② simptomele respiratorii sunt îmbunătățite în mod semnificativ; Cel puțin 1 d);

⑤ După ce testul cu acid nucleic al specimenului respirator este negativ, testul acidului nucleic al patogenului fecal este de asemenea negativ; course Cursul total al bolii depășește 2 săptămâni.

(七)出院患者的健康管理 (VII) Managementul sănătății pacienților externati

 1. Pentru pacienții externati, este necesară o monitorizare atentă. Urmărirea este recomandată de la 2 săptămâni și 4 săptămâni de la externarea la clinica de urmărire desemnată.

 2. Când pacientul este externat din spital, trebuie specificate locul de reședință și adresa din oraș.

 3. Pacienții trebuie să se odihnească acasă timp de 2 săptămâni după ieșirea din spital, să evite activitățile în locuri publice și trebuie să poarte măști la ieșire.

 4. Conform adresei pacientului (inclusiv hotel sau hotel), comitetul raional de sănătate și sănătate va organiza instituția medicală corespunzătoare pentru a face o treabă bună în managementul sănătății. Profesioniștii vor vizita temperatura pacientului de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, vor întreba starea de sănătate și vor efectua educație medicală aferentă.

 5. Dacă apar febră și / sau simptome respiratorii, instituția medicală corespunzătoare trebuie să raporteze Comisiei raionale de sănătate și sănătate și centrelor raionale pentru controlul și prevenirea bolilor și să ajute la trimiterea acestora la instituția medicală desemnată din zonă pentru tratament.

 6. După primirea raportului, Comitetul raional de sănătate și sănătate și Centrele raionale pentru controlul și prevenirea bolilor raportează la departamentul superior în timp util.

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 Conflict de interese: toți autorii declară niciun conflict de interese参考文献 略 Strategie referințe

Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard modificat de îngrijire: o monitorizare de 24 de luni

Abstract

Au fost înregistrate puține progrese în supraviețuirea generală a glioblastomului multiform (GBM) în mai mult de 40 de ani. Aici, raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 38 de ani care a prezentat dureri de cap cronice, greață și vărsături însoțite de crize motorii parțiale stângi și slăbiciune a membrului stâng superior.Imagistica îmbunătățită prin rezonanță magnetică a creierului a scos la iveală o leziune chistică solidă în spațiul parțial drept care sugerează glioblastom multiform GBM. Testarea serică a evidențiat deficiența de vitamina D și nivelurile crescute de insulină și trigliceride. Înainte de rezecția tumorii subtotale și standardul de îngrijire (SOC), pacientul a efectuat un post negru cu  apă de 72 de ore. În urma postului, pacientul a inițiat o dietă ketogenă suplimentată cu vitamine / minerale (KD) timp de 21 de zile, care a administrat 900 kcal / zi. Pe lângă radioterapie, chimioterapie cu temozolomidă și dieta ketogenica KD (crescut la 1.500 kcal / zi în ziua 22), pacientul a primit metformină (1.000 mg / zi), metilfolat (1.000 mg / zi), fosfat de cloroquina (150 mg / zi) , galat de epigalocatechină –EGCG /ceai verde extract (400 mg / zi) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT) (60 min / sesiune, 5 sesiuni / săptămână la 2,5 ATA). De asemenea, pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi). Nu a fost administrat nici un medicament cu steroizi în orice moment. Histologia post-chirurgicală a confirmat diagnosticul de glioblastom multiform GBM. Invazia redusă a celulelor tumorale și a vaselor de sânge hialinizate cu pereți groși au fost, de asemenea, observate sugerând un beneficiu terapeutic al terapiei metabolice pre-chirurgicale.După 9 luni de tratament cu SOC modificat și terapie metabolică ketogenă complementară (KMT), greutatea corporală a pacientului a fost redusă cu aproximativ 19%. Crizele și slăbiciunea membrului stâng au fost rezolvate. Biomarkerii au arătat glicemie redusă și niveluri crescute de cetone urinare, cu dovezi de activitate metabolică redusă (raport colină / N-acetilaspartat) și niveluri normalizate de insulină, trigliceride și vitamina D. Acesta este primul raport al GBM confirmat tratat cu un SOC modificat împreună cu KMT și HBOT și alte terapii metabolice vizate. Deoarece regresia rapidă a glioblastom multiform GBM este rară în urma rezecției subtotale și numai SOC, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din SOC modificat și din alte tratamente noi. Sunt necesare studii suplimentare pentru validarea eficacității KMT administrate cu abordări alternative care cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, restrângând în același timp accesul lor la glucoză și glutamină. Pacientul rămâne într-o stare de sănătate excelentă (scor Karnofsky, 100%), cu dovezi continue ale regresiei tumorale semnificative.

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este cel mai frecvent și mai malign dintre cancerele primare ale creierului adult ( 1 – 4 ). Deși supraviețuirea este mai bună la adulții mai tineri (<50 de ani) decât la adulții mai în vârstă (> 50 de ani), mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni ( 3 , 5 – 7 ). Dovezile acumulare din studii de cultură celulară și modele preclinice indică faptul că glucoza și glutamina sunt combustibilii primari care determină creșterea rapidă a majorității tumorilor, inclusiv glioblastom multiform GBM8-11 ). Glucoza conduce la creșterea tumorii prin fermentația aerobă (efect Warburg), în timp ce glutamina conduce la creșterea tumorii prin glutaminoliză11 – 15 ). Produsele reziduale/ deșeuri de fermentare ale acestor molecule, adică acidul lactic și respectiv acidul succinic, acidifiază microambientul tumoral, contribuind astfel la progresia tumorii16-18 ). Metabolismul glucozei și glutaminei este, de asemenea, responsabil pentru capacitatea ridicată de antioxidanți a celulelor tumorale, astfel făcându-le rezistente la chimioterapie și radioterapii10 , 19 ). Dependența de glucoză și glutamină pentru malignitatea celulelor tumorale provine în mare parte din defectele documentate în numărul, structura și funcția membranelor asociate mitocondriilor ( 10 , 20 – 27 ). Aceste anomalii determină celulele glioblastom multiform GBM neoplazice să se bazeze mai mult pe fosforilarea nivelului de substrat decât pe fosforilarea oxidativă pentru energie ( 28 ). Prin urmare, gestionarea eficientă a GBM va necesita o disponibilitate restrânsă de glucoză și glutamină.

Standardul actual de îngrijire (SOC) pentru GBM implică rezecție chirurgicală și radioterapie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ) ( 3 ). Doza mare de steroizi (dexametazona) este adesea prescrisă împreună cu SOC pentru GBM pentru a reduce edemul vasogen ( 29 – 31 ). Acum se recunoaște că rezecția chirurgicală și radioterapia produc necroză semnificativă și hipoxie în microambientul tumoral ( 4 , 32 ). Aceste tulburări perturbă ciclul glutamină-glutamat strict reglementat în parenchimul neural crescând astfel nivelul de glutamină și, de asemenea, glutamatul, un aminoacid excitotoxic care îmbunătățește invazia GBM33 – 37 ). Deși TMZ crește supraviețuirea fără progresie, are doar un efect marginal asupra supraviețuirii globale și mărește efectiv numărul de mutații ale conducătorului GBM3 , 38 ). Mai mult, dexametazona nu numai că crește nivelul glicemiei, dar crește și nivelul de glutamină prin inducerea activității de sintaza a glutaminei30 , 34 , 39 , 40 ). Medicamentul anti-angiogenic bevacizumab, care agravează necroza indusă de radiații și selectează cele mai invazive celule tumorale, este de asemenea prescris pe scară largă pacienților cu GBM ( 35 ). Vizionate colectiv, aceste observații pot ajuta la explicarea motivului pentru care supraviețuirea generală rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM.

Terapia metabolică cetogenă (KMT) apare ca o strategie terapeutică complementară viabilă sau alternativă pentru gestionarea gliomelor maligne35 , 41 – 44 ). Restricțiile de calorii și dietele ketogenice cu conținut ridicat de grăsimi în carbohidrați (KD) reduc glucoza necesară pentru a determina efectul Warburg, ridicând în același timp corpurile cetonice care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale, din cauza unor defecte în structura și funcția mitocondrială ( 23 , 27 , 42 , 45 – 50 ). Limitarea caloriilor și dieta keto KD restrânsă sunt anti-angiogene, antiinflamatorii, anti-invazive și, de asemenea, ucid celulele tumorale printr-un mecanism proapoptotic ( 46 , 51 – 54 ). Dovada arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți managementul cancerului îmbunătățind atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală ( 10 , 43 , 55 , 56 ). De exemplu, terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) crește stresul oxidativ asupra celulelor tumorale, în special atunci când este utilizată alături de terapii care reduc glicemia și cresc cetonele din sânge ( 57 ).Inhibarea cloroquina a pH-ului lizozomic poate împiedica celulele tumorale invazive și metastatice să obțină glucoză și glutamină prin fagocitoză sau autofagie ( 10 , 58 ). Inhibitorul glutaminei dehidrogenazei, epigalocatechină galată (EGCG) este propus, de asemenea, să vizeze metabolismul glutaminei ( 59 ). Prin urmare, KMT țintește mai mulți factori de creștere rapidă a gliomului, sporind în același timp eficiența metabolică în celulele normale ale creierului.

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Medical Research Board Board (managementul metabolic al pacienților GBM împreună cu terapia SOC, protocolul 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 38 de ani a prezentat, în februarie 2016, dureri de cap cronice, greață și vărsături cu crize motorii parțiale stângi și slăbiciune la nivelul membrului superior stâng (figura ( figura 1A).1 A).Simptomele au persistat aproximativ 3 săptămâni înainte de evaluarea radiologică și radiologică ulterioară.Examenul neurologic a evidențiat o slăbiciune a membrului superior stâng de gradul 4 cu o deviație ușoară a feței stângi. Nu a existat istoric de tulburări cronice sau malignitate. Tensiunea arterială a pacientului a fost în limite normale (110/70). Cercetările de laborator au relevat o chimie a sângelui care nu poate fi marcată, cu funcții hepatice și renale în limite normale (tabelul ( tabelul 1).1 ). Nivelul de homocisteină din sânge a fost crescut, în timp ce analiza lipidelor din sânge a arătat hipercolesterolemie și hipobetalipoproteinemie cu niveluri ușor ridicate de trigliceride (tabelul ( tabelul 1).1 ). Glicemia din post a fost normală, dar nivelul insulinei de post a fost ridicat, ceea ce sugerează un anumit grad de rezistență la insulină. Nivelul pacientului de circulație 25 (OH) D3 a fost scăzut (3,1 ng / dL). Pacientul a fost heterozigot pentru mutații (c677t și a1298c) în gena metilenetetrahidrofolat reductazei (MTHFR) care sugerează un deficit de folat. Imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită (IRM) a creierului a arătat o leziune chinoasă solidă care ocupă intra-axial în spațiul parțial drept (Figura ( Figura 2A).2 A). Tractografia MR a evidențiat fibrele motorii și senzoriale deplasate. Diagnosticul preliminar a fost GBM.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g001.jpg

(A) Cronologie a cursului clinic cu date ale tratamentelor dietetice, imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), spectroscopie prin rezonanță magnetică (MRS) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT). (B) Indicele glucozei / cetonelor indică raportul dintre glucoza circulantă și cetonele urinare la toate cele opt evaluări clinice din perioada de 15 luni din februarie 2016 până în aprilie 2017.

tabelul 1

Influența terapiei metabolice ketogene (KMT) asupra biomarkerilor pacientului.

Înainte de KMT / prima prezentare După KMT / înainte de operație KMT continuat / după operație (luni)
biomarkeri 3 9 15 20
Hb (g / dL) 11.0 12.5 13.0 12.9 13.1 16.1
WBC / μL sânge 5000 4.200 3.200 4.500 5.500 4.200
Trombocite / μL sânge 162000 171000 220000 280000 310000 186000
Colesterolul (mg / dL) 115 168 170 225
LDL (mg / dL) 50 103 106 159
HDL (mg / dL) 34 48 51 62
TG (mg / dL) 155 83 81 101
25 (OH) D3 (ng / dL) 3.1 18.0 32.0 48,0 55.0 42.0
Homocisteină (μM) 19.2 16.0 14,9 12,0 9.4 11.9
Glicemie de post (mg / dL) 89 72 64 75 71 65
Insulină de post (μIU / ml) 13.10 6.50 5,00 4.10 3,80 2.11
Cetone de urină UD +++ +++ ++ + ++
Greutate (kg) 71.1 67.7 56.9 66.2 61,8
IMC (kg / m2) 25.10 23.70 19.90 23,17 21.60

UD, nedetectabil .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002a.jpg

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002b.jpg

(A) Radiologie preoperatorie, (A) imagini prin rezonanță magnetică (RMN), imagini îmbunătățite de contrast axial și sagital, au dezvăluit leziune chistică cu edem perifocal „săgeată albastră” și deplasare la mijlocul „săgeată roșie”; (B) spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) a leziunii a evidențiat o valoare ridicată a colinei (28) și o valoare scăzută de N-acetilaspartat (NAA) (2.7); (C) RMN-ul funcțional a arătat afecțiune a funcțiilor motorii și senzoriale; (D) Tractografia RMN a prezentat fibre motorii și senzoriale deplasate.

(B)radiologie postoperatorie de 3 luni (A) Imagini IRMN îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o reducere a dimensiunii tumorii și a edemului perifocal cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS-ul leziunii a relevat reducerea valorii colinei (21) și creșterea valorii NAA (3,5) în comparație cu studiul preoperator.

(C) Radiologie postoperatorie de 12 luni (A) Imagini IRM îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o staționare sau o scădere ușoară a dimensiunii tumorii și mai puțin edem perifocal, cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS al leziunii a relevat reducerea valorii colinei (19) și creșterea valorii NAA (4) în comparație cu studiul anterior.

(D) Radiologie postoperatorie la 20 de luni. Imaginile îmbunătățite prin contrast RMN pentru viziunile axiale, sagitale și coronale au evidențiat o reducere suplimentară a dimensiunii tumorii, fără edem perifocal sau deplasare în linia mediană.

Aportul caloric al pacientului la diagnostic a fost de aproximativ 2.200–2.500 kcal / zi (estimat dintr-o înregistrare alimentară de 3 zile și o reamintire a dietei de 24 de ore). Pacientul a fost supus unui timp de 72 h numai în apă imediat după diagnosticul prealabil și înainte de orice tratament medical sau chirurgical (Figura ( Figura 1A).1 A). Consumul unui regim ketogenic cu restricții calorice (KD-R) timp de 23 de zile a urmat postul. Profilul biomarkerului pacientului înainte și după post și KD-R este prezentat în tabelul Tabelului1 . 1 . Măsurile de glucoză, cetone și insulină au fost luate dimineața la laborator. Cetone de urină au fost notate ca +, ++ și +++ corespunzând nivelurilor cetonei sanguine capilare mediane de 0,5 mmol / L [interval interquartil (IQR): 0,1–0,9), 0,7 mmol / L (IQR: 0,2–1,8), și respectiv 3 mmol / L (IQR: 1,4–5,2).

S-a administrat pacientului o dieta ketogenica KD (4: 1, grăsime: proteină + carbohidrat) în cantități restrânse timp de 21 de zile după rezecția rapidă și înainte de intervenția chirurgicală a tumorii (Figura ( Figura 1A).1 A). Acest KD-R a furnizat o medie de 900 kcal / zi în total, care a inclus: (1) 71 g = 639 kcal grăsime (33% sub formă de uleiuri de măsline / seminte de in; 33% ca trigliceride cu lanț mediu; 33% ca unt organic) ; (2) 50 g = 200 kcal proteine ​​(păsări de curte, pește, ouă, cu cel mult 15% lactate); (3) carbohidrați 15 g = 60 kcal (în principal din legume cu frunze verzi, după scăderea cantității de carbohidrați din surse proteice); și (4) 20 g = 0,1 kcal fibră. Mesele au fost concepute folosind programul software EMK. KD-R a fost completat cu vitamine din complexul B, minerale, calciu, magneziu și acizi grași omega 3 pentru a menține adecvarea nutrienților și chimia normală a sângelui. Vitamina D3 a fost prescrisă (5.000 UI / zi) pentru a corecta deficiența de vitamina D a pacientului. Alte adăugări au inclus metformin (1.000 mg / zi) și metilfoliat (1.000 mg / zi) pentru a depăși blocarea enzimatică MTHFR, pentru a corecta hipometilarea ADN și pentru a ajuta la scăderea acumulării de homocisteină. Pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi) pentru a controla activitatea convulsiei. Investigația preoperatorie imediată de laborator a evidențiat corecția deficienței de vitamina D anterioară, revenirea homocisteinei și a trigliceridelor la niveluri normale și corectarea hipercolesterolemiei și hipobetalipoproteinemiei (tabelul ( tabelul 1).1 ). Indicele de glucoză-cetonă (GKI) al pacientului, un calcul care urmărește raportul dintre glucoza din sânge și cetone ca o singură valoare, a rămas în intervalul terapeutic prevăzut (Figura Figura1B)1 B) ( 60 ). NU s-au administrat pacientului steroizi (dexametazonă), fenitoină sau diuretice osmatice pe bază de zahăr (manitol).

După 21 de zile de la inițierea KD-R, pacientul a suferit o craniotomie trează cu rezecție a tumorii subtotale (martie 2016). Diagnosticul suspectat de GBM a fost confirmat de histopatologia țesutului tumoral. Au fost observate modificări regresive și regenerative, care nu sunt tipice GBM netratate, care reflectă un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie ( Figura 3A). Analiza histologică a hematoxilinei și eozinei a relevat tiparele clasice ale GBM (Figura 3A). Tumora a fost compusă dintr-un amestec eterogen de celule având nuclee hipercromatice pleomorfe și cantități variabile de citoplasmă eozinofilă stabilite pe fond fibrilar. Celulele gemistocitice (<20%) au fost amestecate focal. S-au remarcat, de asemenea, caracteristicile epitelioide focale și clare ale celulelor. Au fost observate numeroase figuri mitotice, proliferare vasculară, zone de necroză (constituind 50% din tumoare) și necroză pseudopalisală focală. Este de remarcat faptul că au fost observate forme mai puțin agresive de proliferare vasculară și mitoză (și anume, proliferare vasculară glomeruloidă și respectiv mitoze granulare), împreună cu tipul mai neplăcut de proliferare vasculară și mitoze neregulate (3 / 10HPF), mai tipic asociate cu GBM Figura 3A. De asemenea, s-a remarcat infiltrarea limitată a celulelor tumorale în parenchimul din jur.Vasele de sânge hialinizate cu pereți groși, deseori văzute în tumorile de grad inferior, au fost notabile, având în vedere că acest pacient nu a primit încă SOC. Formarea țesuturilor de granulare și fibroblastele proliferare (organizate în jurul zonelor de necroză) au fost o altă caracteristică care nu este de obicei prezentă în glioblastoamele netratate și a sugerat un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie.Țesutul tumoral a fost colorat pozitiv pentru GFA și extrem de pozitiv pentru indicele proliferativ Ki67 și grupul de diferențiere 31 indice de vascularizare, dar a fost în mare parte negativ pentru markeri epiteliali (Figura Figura3B).3 B). Datele de imunostaining au susținut diagnosticul de glioblastom și au exclus gliomele de grad scăzut și carcinoamele metastazice.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g003.jpg

(A) Caracteristicile histopatologice ale pacientului glioblastom multiforme (GBM). (A) Zona clasică GBM cu necroză pseudopalisală. (B) Modificări regresive ale formei fibrozei de fond variabile. (C) Vasele de sânge cu pereți groși cu glomeruloid. (D) Marginea tumorii care prezintă o infiltrare limitată a creierului (hematoxilină și eozină, 200 ×).

(B) Caracteristicile imunohistochimice ale pacientului GBM. (A, B) Colorarea pozitivă difuză pentru proteina acidă fibrilară glială (100 ×, respectiv 200 ×). (C) Activitate proliferativă moderat ridicată (Ki67, 200 ×). (D) Numeroase vase de sânge evidențiate prin clusterul de diferențiere 31 imunostaining (100 ×), colorare negativă pentru markeri epiteliali: CK [(E) 200 ×] și respectiv antigenul membranei epiteliale [(F) 200 ×].

 

Recuperarea postoperatorie a pacientului a fost excelentă, fără semne de slăbiciune anterioară stângă sau convulsii. Nivelul glicemiei pacientului a fost de 64 mg / dL, iar nivelul de cetonă din urină a fost +++, producând un GKI aproximativ de 1,3. Nu a existat o creștere intraoperatorie sau postoperatorie a pH-ului sanguin evaluat prin cinci măsuri arteriale de gaze sanguine luate la ore consecutive. Pacientul a fost externat la domiciliu la 2 zile după operație. R-KD a continuat împreună cu 14 ore de zi pe zi între cină și micul dejun. Împreună cu medicația și suplimentele menționate anterior, pacientul a primit, de asemenea, fosfat de cloroquina (150 mg / kg) și EGCG (400 mg / zi). Două săptămâni postoperatorii, pacientul a început să primească HBOT (2,5 ATA timp de 60 min, de 5 ori / săptămână). Testul inițial al raportului lactat / piruvat (raport L / P) a arătat un raport crescut al lactatului, indicând o stare anormală de reducere a oxidării.

RMN-ul creierului îmbunătățit și spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) au evaluat 3 luni postoperator și înainte de radiație sau chimioterapie au evidențiat un curs de boală staționar în ceea ce privește dimensiunea tumorii care a persistat până la 12 luni (Figuri Figuri2B, C).2 B, C). Raportul de creatină colină pe MRS a indicat o reducere semnificativă a metabolismului tumorii (Figura ( Figura 4A).4 A). Pacientul era intact din punct de vedere neurologic și nu avea activitate clinică convulsivă folosind doar levetiracetam (1.500 mg / zi) și KD. Glicemia de post a fost de 60–70 mg / dL cu ++ până la +++ niveluri cetonice de urină și a produs o valoare aproximativă a GKI de 1,8. Insulina circulantă a fost scăzută (aproximativ 4 UI) comparativ cu evaluarea inițială (13 UI). Greutatea corporală a pacientului a fost de 67,7 kg, cu un IMC de 23,7. Radioterapia cu TMZ oral (75 mg / m 2 oral o dată pe zi timp de 42 de zile) a fost inițiată la 18 ore după postul numai cu apă (nu s-a consumat alimente până la 8 ore după RT și TMZ). De asemenea, pacientul a primit 20 de sesiuni de HBOT (2,5 ATA, 5 zile / săptămână, timp de 60 min / sesiune). Raportul L / P, cunoscut a fi crescut la pacienții cu GBM, a fost măsurat în fiecare săptămână și sesiunile au fost repetate ori de câte ori raportul L / P a crescut ( 61 ). HBOT a fost de asemenea utilizat pentru a ajuta la scăderea raportului L / P în limite normale62 , 63 ). Raportul L / P este, de asemenea, un bun indicator seric pentru eficacitatea HBOT asupra oxigenării tumorii, a metabolismului glucozei și a stării redox tumorii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g004.jpg

(A) Comparație între metabolismul tumorii pe parcursul a 20 de luni. Colina indică cifra de membrană a celulelor și reflectă tumorigeneza. N-acetilaspartatul (NAA) este un marker pentru integritatea neuronală care scade cu malignitatea creierului și cu necroza radio. Creatina este un marker pentru energia celulară care scade semnificativ cu malignitate și necroză radio. Unghiul vânător (săgeata albastră) reflectă raportul colină / NAA.(B) Comparație între dimensiunea tumorii și deplasarea liniei medii (linia roșie) pe parcursul a 20 de luni.

 

Pacientul a continuat cu 30 de sesiuni de radiații cerebrale și și-a completat încărcarea TMZ fără efecte secundare semnificative sau deficite neurologice vizibile. După 9 luni de terapie, greutatea pacientului a fost redusă la 56,9 kg (IMC 19,9). În ciuda IMC redus, pacientul nu a prezentat suferință sau disconfort. În acest moment, pacientul a trecut la consumul de KD fără restricții cu calorii totale în jur de 1.500 kcal pe zi. Glicemia din post a fost în jur de 70-75 mg / dL, iar nivelul cetonelor urinare a fost + până la ++ producând un GKI aproximativ de 5,0 (Figura 1Figura B).

După 20 de luni de terapie metabolică și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei, greutatea pacientului a fost de 66,2 kg (IMC 23,2). RMN-ul cerebral îmbunătățit și MRS au evidențiat o scădere a dimensiunii tumorii de aproximativ 1,5 cm în fiecare diametru, cu perfuzie minimă și activitate metabolică scăzută evaluată de la colină la creatină și colină până la raporturile de N-acetilaspartat (NAA) pe MRS (Figura Figura2D)).2D). Insulina, glucoza și cetonele urinare au fost de 2,1 UI, 65 mg / dL și, respectiv, + până la ++, producând un GKI aproximativ de 5,0 (tabelul ( tabelul 1).1 ). De asemenea, s-a observat scăderea suplimentară a colinei și creșterea NAA, fără deplasarea liniei medii sau edemul creierului (Figura (Figura 2D),2 D), o reducere a dimensiunii tumorii a fost corelată cu o corecție a deplasării midline după 20 de luni de tratament (fig. Figura 4B).4B). Pacientul rămâne în stare de sănătate bună, fără deficite clinice sau neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%).

Discuţie

În acest raport de caz, descriem un răspuns terapeutic favorabil la KMT și alte tratamente care vizează metabolismul la un bărbat de 38 de ani, cu glioblastom multiform GBM și dezechilibre metabolice. KMT este o intervenție antineoplazică nutrițională care implică diete ketogene sau cu un nivel scăzut de glicemie pentru gestionarea gliomelor maligne ( 42 ). SOC pentru GBM a fost modificat la acest pacient pentru a iniția KMT înainte de rezecția chirurgicală, pentru a elimina medicația cu steroizi și pentru a include oxigen hiperbar HBOT ca parte a terapiei. În terapie au fost de asemenea utilizate medicamente specifice și suplimente alimentare.Studiile anterioare au arătat că o dieta ketogena KD este bine tolerata pentru majoritatea pacienților cu glioblastom multiform GBM, dar eficacitatea terapeutică poate varia între pacienți, probabil datorită diferențelor în gradul de restricție calorică ( 42 , 64 – 69 ). Puțini dintre pacienții adulți cu glioblastom multiform  GBM tratati cu dieta ketogena KDs în aceste studii au putut atinge sau menține GKI-ul prevăzut a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru pacienți (aproape 1,0) ( 60 ).Cu toate acestea, un răspuns terapeutic excelent la KD a fost observat la doi copii cu glioame de grad înalt ( 70 ). În comparație cu valoarea inițială, nivelul glicemiei a fost mai scăzut, iar nivelul de cetonă din sânge a fost mai ridicat la ambii copii la 8 săptămâni, cu valorile glicemiei și cetonelor în zona terapeutică teoretică ( 60 ). Reducerea observată a glicemiei la pacientul nostru ar reduce fermentația acidului lactic în celulele tumorale, în timp ce creșterea corpurilor cetonice ar alimenta celulele normale, astfel protejându-le de hipoglicemie și de stresul oxidativ ( 10 ).

Studiile anterioare au arătat că supraviețuirea glioblastom multiform GBM și creșterea tumorii a fost corelată cu nivelul glicemiei, adică cu cât a fost mai mare glicemia, cu atât mai scurtă a fost supraviețuirea și mai rapidă a creșterii tumorii31 , 40 , 71 – 76 ). Deoarece steroidul dexametazonă este adesea prescris împreună cu SOC pentru glioblastom multiform GBM ( 31 , 40 ), eliminarea acestui tratament cu steroizi ar fi putut contribui în parte la nivelul redus de glucoză și la rezultatul favorabil observat la pacientul nostru. Dovada indică faptul că celulele de gliom nu pot folosi eficient corpurile cetonice pentru energie din cauza defectelor în număr, structură și funcție a mitocondriilor lor10 , 23 , 27 , 42 , 45 – 50 , 77 ). Precizia GKI ca predictor pentru eficacitate terapeutică este totuși mai bună atunci când corpurile cetonice sunt măsurate din sânge decât atunci când sunt măsurate din urină ( 10 ). Cu toate acestea, valorile scăzute ale GKI observate la pacientul nostru după KMT au fost în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea fermentației acidului lactic ( 41 , 60 ). O reducere a fermentației acidului lactic determinată de glucoză nu numai că ar crește apoptoza celulelor tumorale, dar ar reduce și inflamația și edemul în microambientul tumoral, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale51 , 52 , 54 , 78 , 79 ).

Deși KMT este eficient în direcționarea efectului Warburg în celulele GBM, ar fi mai puțin eficient în direcționarea glutaminei, celălalt combustibil major care determină creșterea GBM ( 8 , 10 , 14 , 42 ). Pe lângă faptul că servește drept combustibil metabolic pentru GBM, glutamina este, de asemenea, un metabolit esențial pentru celulele imune normale ( 10 , 80 ). Macrofagele, în special, sunt necesare pentru repararea microambientului și pentru eliminarea celulelor tumorale moarte în urma terapiei metabolice ( 10). Prin urmare, terapiile care inhibă disponibilitatea și utilizarea glutaminei trebuie să fie folosite în mod strategic pentru a evita deteriorarea inadvertentă a funcțiilor celulelor imune. Poate fi dificil să restricționați glutamina fără a afecta de asemenea funcțiile importante ale celulelor imune normale. În consecință, am folosit extractul de ceai verde netoxic, EGCG și clorochina în încercarea de a limita disponibilitatea de glutamină la celulele tumorale. Se consideră că EGCG vizează activitatea de glutamat dehidrogenază care facilitează metabolismul glutaminei în celulele GBM ( 59 , 81 ). Clorochina, pe de altă parte, va inhiba digestia lizozomală, astfel limitând aminoacizii fermentabili și carbohidrații din materialele fagocitate din microambientul tumoral ( 10 , 82 ).

De asemenea, am tratat pacientul cu oxigen hiperbar HBOT pentru a crește stresul oxidativ în celulele tumorale ( 10 , 57 ). Am descris inițial cum mutațiile somatice ar putea face celulele tumorale mai vulnerabile la stresul fiziologic decât celulele normale bazate pe conceptele evolutive ale Potts ( 83 , 84 ). Deoarece fermentația de glucoză și glutamină protejează celulele tumorale de stresul oxidativ, disponibilitatea redusă a acestor metaboliți sub cetoză ar putea spori acțiunea terapeutică a oxigenului hiperbar HBOT, așa cum am descris recent10 ). Reducerile observate în raporturile L / P și colină / creatină cuplate cu NAA crescut sunt în concordanță cu cercetările care sugerează că managementul metabolic poate îmbunătăți supraviețuirea ( 85 , 86 ). Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca tumora pacientului nostru să conțină anumite gene (mutație IDH1, ATRX și ștergere 1p / 19q) care ar fi putut contribui, de asemenea, la răspunsul său favorabil. Studii mai detaliate la alți pacienți cu GBM care au supraviețuit până la 24 de luni ar fi necesare pentru a testa această ipoteză. Vă sugerăm că țintirea glucozei și glutaminei într-o strategie terapeutică cu presiune pulsată împreună cu o SOC modificată ar fi putut contribui la rezultatul favorabil la acest pacient cu GBM, în ciuda evidenței unei tumori reziduale postoperatorii.

Concluzii finale

Glioblastomul multiform rămâne printre tumorile primare cele mai agresive și dificil de gestionat ale sistemului nervos central. Dovezi emergente indică faptul că cancerul este în primul rând o boală metabolică mitocondrială, în care celulele tumorale devin dependente de fermentație (de glucoza si glutamina) pentru creștere.Glucoza și glutamina sunt principalii combustibili fermentabili care determină creșterea și invazia celulelor GBM. A fost implementată o strategie terapeutică cu presiune pulsă pentru a viza disponibilitatea glucozei și a glutaminei la un pacient GBM în vârstă de 38 de ani, utilizând un SOC modificat și KMT. Întrucât mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni cu GBM, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din KMT și SOC modificat. Pacientul are acum 40 de ani și rămâne într-o stare de sănătate excelentă, fără probleme neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%) după 24 de luni de tratament.

Nutr frontal . 2018; 5: 20.
Publicat online 2018 mar 29. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020
PMCID: PMC5884883
PMID: 29651419

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Comitetul de cercetare medicală (managementul metabolic al pacienților cu GBM împreună cu standardul terapiei de îngrijire, numărul de protocol 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Contribuții ale autorilor

AE: a conceput studiul, a colectat datele și a scris lucrarea. MB: efectuat proceduri chirurgicale legate de standardul de îngrijire. EA: a realizat raportul patologic. ME: asistat în colectarea datelor. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. Prim-ministru: date evaluate și asistat la pregătirea manuscrisului. TS: a ajutat la scrierea manuscrisului și a ajutat la prezentarea și analiza datelor.

Declarație de conflict de interese

MK a fost angajat la Dietary Therapies LLC. Toți ceilalți autori declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Mulțumim Fundației pentru Terapii Cancer Metabolice (Cauza Unică, Vindecarea Unică), CrossFit Inc., Fundației Nelson și Claudia Peltz, Joseph C. Maroon, Fundației George Yu, Ellen Davis, Lewis Topper și Fondului de Cheltui de Cercetare al Colegiului Boston. pentru sprijinul lor.

Abrevieri

KD-R, dietă ketogenă cu restricții calorice; GFAP, proteină acidă fibrilară glială; KMT, terapie metabolică ketogenă; EMA, antigen de membrană epitelială; CK, citokeratină; CD31, grup de diferențiere 31; Ki67, antigenul KI-67 cunoscut și sub denumirea de Ki-67 sau MKI67 este o proteină care la om este codificată de gena MKI67; HBOT, terapie cu oxigen hiperbaric; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; MRS, spectroscopie prin rezonanță magnetică; EGCG, epigalocatechin galat; NAA, N-acetilaspartat; Raport L / P, lactat / piruvat; IQR, gama interquartile; dkl, decaliter; EMK, manager ketogen electronic; GKI, indicele glucozei-cetonei; H&E, hematoxilină și eozină.

Referințe

1. Fisher PG, Buffler PA. Glioame maligne în 2005: unde să pleci de aici? JAMA (2005) 293 : 615–7.10.1001 / jama.293.5.615 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Krex D, Klink B, Hartmann C, Von Deimling A, Pietsch T, Simon M, și colab. Supraviețuire pe termen lung cu glioblastom multiforme . Brain (2007) 130 : 2596–606.10.1093 / brain / awm204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, Van Den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat în faza III: analiză de 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol (2009) 10 : 459–66.10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Lawrence YR, Blumenthal DT, Matceyevsky D, Kanner AA, Bokstein F, porumb BW. Inițierea întârziată a radioterapiei pentru glioblastom: cât de important este să apăsați în față (sau în spate) a liniei? J Neurooncol (2011) 105 : 1–7.10.1007 / s11060-011-0589-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Filippini G, Falcone C, Boiardi A, Broggi G, Bruzzone MG, Caldiroli D și colab. Factori prognostici pentru supraviețuire la 676 de pacienți consecutivi cu glioblastom primar recent diagnosticat . Neuro Oncol(2008) 10 : 79–87.10.1215 / 15228517-2007-038 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A, și colab.Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform adult . J Egypt Natl Canc Inst(2013) 25 : 21–30.10.1016 / j.jnci.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (experiență de 10 ani în Centrul Oncologic al Universității Alexandria 2003-2012) . J Brain Tumors Neurooncol (2016) 1 : 1–9.10.4172 / 2475-3203.1000111 [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, și colab. Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot implica în metabolismul glutaminei care depășește necesarul de sinteză de proteine ​​și nucleotide . Proc Natl Acad Sci SUA (2007) 104 : 19345–50.10.1073 / pnas.0709747104 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, și colab. Metabolizarea compensatorie a glutaminei promovează rezistența la glioblastom la tratamentul cu inhibitori mTOR . J Clin Invest (2015) 125 : 1591–602.10.1172 / JCI78239 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’agostino DP. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului . Nutr Metab (Lond) (2017) 14 : 19.10.1186 / s12986-017-0178-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Yang L, Venneti S, Nagrath D. Glutaminoliza: un semn distinctiv al metabolismului cancerului . Annu Rev Biomed Eng (2017) 19 : 163–94.10.1146 / annurev-bioeng-071516-044546 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Rhodes CG, Wise RJ, Gibbs JM, Frackowiak RS, Hatazawa J, Palmer AJ, și colab. Perturbarea in vivo a metabolismului oxidativ al glucozei în gliomele cerebrale umane . Ann Neurol (1983) 14 : 614–26.10.1002 / ana.410140604 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Oudard S, Arvelo F, Miccoli L, Apiou F, Dutrillaux AM, Poisson M și colab. Glicoliza ridicată în glioame, în ciuda transcrierii scăzute a hexokinazei și a activității corelate cu pierderea cromozomului 10 .Br J Cancer (1996) 74 : 839–45.10.1038 / bjc.1996.446 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. DeBerardinis RJ, Cheng T. Q următorul: diversele funcții ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer . Oncogene (2010) 29 : 313–24.10.1038 / onc.2009.358 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Flavahan WA, Wu Q, Hitomi M, Rahim N, Kim Y, Sloan AE și colab. Celulele inițiante ale tumorii cerebrale se adaptează la nutriție restrânsă prin absorbția preferențială de glucoză . Nat Neurosci (2013) 16: 1373–82.10.1038 / nn.3510 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Gatenby RA, Gillies RJ. Glicoliza în cancer: o potențială țintă pentru terapie . Int J Biochem Cell Biol(2007) 39 : 1358–66.10.1016 / j.biocel.2007.03.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-Mcdermott EM, Mcgettrick AF, Goel G, și colab.Succinatul este un semnal inflamator care induce IL-1beta prin HIF-1alpha . Nature (2013) 496 : 238–42.10.1038 / nature11986 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Tretter L, Patocs A, Chinopoulos C. Succinat, un intermediar în metabolism, transducția semnalului, ROS, hipoxie și tumorigeneză . Biochim Biophys Acta (2016) 1857 : 1086–101.10.1016 / j.bbabio.2016.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Xu RH, Pelicano H, Zhou Y, Carew JS, Feng L, Bhalla KN și colab. Inhibarea glicolizei în celulele canceroase: o strategie nouă pentru a depăși rezistența la medicamente asociate cu defectul respirator mitocondrial și hipoxia . Cancer Res (2005) 65 : 613–21. PubMed ] Google Scholar ]
20. Sipe JC, Herman MM, Rubinstein LJ. Electron observații microscopice asupra Glioblastoamele umane și astrocitoame menținute în sistemele de cultură de organe . Am J Pathol (1973) 73 : 589–606.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Scheithauer BW, Bruner JM. Spectrul ultrastructural al neoplasmelor astrocitice . Ultrastruct Pathol(1987) 11 : 535–81.10.3109 / 01913128709048447 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomele sunt determinate de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilării oxidative și ultrastructurii mitocondriale . Anticancer Res (1997) 17 : 1903–11. PubMed ] Google Scholar ]
23. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologie mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii pro-terapeutice . J Electron Microsc (Tokyo) (2008) 57 : 33–9.10.1093 / jmicro / dfm038 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Katsetos CD, Anni H, Draber P. Disfuncție mitocondrială în gliomoame . Semin Pediatr Neurol (2013) 20 : 216–27.10.1016 / j.spen.2013.09.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, Mcculloch M, Edgar JM și colab. Interacțiuni între proteinele mitocondriale modificate în glioblastom . J Neurooncol (2014) 118 : 247–56.10.1007 / s11060-014-1430-5 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterarea complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitome . Glia (2014) 62 : 514–25.10.1002 / glia.22621 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Arismendi-Morillo G, Castellano-Ramirez A, Seyfried TN. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitomele umane: implicații funcționale și terapeutice . Ultrastruct Pathol (2017) 41 : 234–44.10.1080 / 01913123.2017.1300618 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’agostino DP. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutici . Carcinogeneză (2014) 35 : 515–27.10.1093 / carcin / bgt480 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson FA, Jr, Asher AL, Bernstein M, și colab. Modele de îngrijire pentru adulți cu gliom malign nou diagnosticat . JAMA (2005) 293 : 557–64.10.1001 / jama.293.5.557 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastomul recurent . Br J Cancer (2015) 113 : 232–1.1.10.1038 / bjc.2015.238 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S, și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom . Brain (2016) 139 : 1458–71.10.1093 / brain / aww046 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Lawrence YR, Wang M, Dicker AP, Andrews D, Curran WJ, Jr, Michalski JM și colab. Toxicitatea timpurie prezice supraviețuirea pe termen lung în gliomul de înaltă calitate . Br J Cancer (2011) 104 : 1365–71.10.1038 / bjc.2011.123 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Takano T, Lin JH, Arcuino G, Gao Q, Yang J, Nedergaard M. Eliberarea glutamatului favorizează creșterea gliomelor maligne . Nat Med (2001) 7 : 1010–5.10.1038 / nm0901-1010 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Standardul existent de îngrijire crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol (2010) 11 : 811–3.10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign . Cancer Lett (2015) 356 : 289–300.10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Tardito S, Oudin A, Ahmed SU, Fack F, Keunen O, Zheng L și colab. Activitatea de glutamină sintaza alimentează biosinteza nucleotidelor și susține creșterea glioblastomului cu restricție de glutamină . Nat Cell Biol (2015) 17 : 1556–68.10.1038 / ncb3272 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Dahlberg D, Struys EA, Jansen EE, Morkrid L, Midttun O, Hassel B. Lichidul chist din tumorile cerebrale chistice, maligne: un rezervor de nutrienți, inclusiv nutrienți factori de creștere, pentru celulele tumorale . Neurochirurgie (2017) 80 : 917–24.10.1093 / neuros / nyw101 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, Mclean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinată de gliomul recurent . Science (2014) 343 : 189–3.3.10.1126 / science.1239947 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutamineisintaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin dexametazonă și dibutiril AMP ciclic . Neurochem Res (1995) 20 : 1133–9.10.1007 / BF00995375 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom în parte prin creșterea nivelului glicemiei . Brain (2017) 140 : e16.10.1093 / brain / aww324 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Martuscello RT, Vedam-Mai V, Mccarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD, et al. O dietă suplimentată cu conținut scăzut de grăsimi în carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului . Clin Cancer Res (2016) 22 : 2482–95.10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogene în gliomul malign: o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol (2017) 112 : 41–58.10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Santos JG, Souza Da Cruz WM, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CA, Qiuirico-Santos T și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool pericilic intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent . Oncol Lett (2018) 15 : 1263–70.10.3892 / ol.2017.7362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Cercetarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate . Front Nutr (2018) 5 : 11.10.3389 / fnut.2018.00011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Fredericks M, Ramsey RB. Coenzima acidului 3-Oxo O activitate transferază în creier și tumorile sistemului nervos . J Neurochem (1978) 31 : 1529–1.1.10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5.10.1186 / 1743-7075-4-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipină și anomalii ale lanțului de transport de electroni în mitocondria tumorii cerebrale de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria Warburg a cancerului . J Lipid Res (2008) 49 : 2545–56.10.1194 / jlr.M800319-JLR200 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . BMC Cancer (2011) 11 : 315.10.1186 / 1471-2407-11-315 articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profilele de expresie enzimatică cetolitică și glicolitică în gliomele maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenă . Nutr Metab (2013) 10 : 47.10.1186 / 1743-7075-10-47 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiforme . Surg Neurol Int (2015) 6 : 61.10.4103 / 2152-7806.155259 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea unui model de tumoră cerebrală la nivelul creierului de șoarece . Br J Cancer(2002) 86 : 1615–21.10.1038 / sj.bjc.6600298 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării AMPK și a apoptozei în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal . Mol Cancer (2008) 7 : 37.10.1186 / 1476-4598-7-37 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția calorică ca terapie anti-invazivă pentru cancerul cerebral malign la șoarecele VM . ASN Neuro (2010) 2 : e00038.10.1042 / AN20100002 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom de șoarece experimental . PLoS One (2011) 6 : e18085.10.1371 / journal.pone.0018085 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. MS Iyikesici, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 : e1445.10.7759 / cureus.1445 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Klement RJ. Efecte benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare . Med Oncol (2017) 34 : 132.10.1007 / s12032-017-0991-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’agostino DP. Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic . PLoS One (2013) 8 : e65522.10.1371 / journal.pone.0065522 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Ye H, Chen M, Cao F, Huang H, Zhan R, Zheng X. Clorochina, un inhibitor al autofagiei, potențează radiosensibilitatea celulelor inițiante de gliom prin inhibarea autofagiei și activarea apoptozei . BMC Neurol (2016) 16 : 178.10.1186 / s12883-016-0700-6 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Yang C, Ko B, Hensley CT, Jiang L, Wasti AT, Kim J, și colab. Oxidarea cu glutamină menține ciclul TCA și supraviețuirea celulelor în timpul transportului cu piruvat mitocondrial afectat . Mol Cell (2014) 56: 414–24.10.1016 / j.molcel.2014.09.025 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui cetonelor glucozei: un instrument simplu pentru monitorizarea eficacității terapeutice pentru managementul metabolic al cancerului cerebral .Nutr Metab (Lond) (2015) 12 : 12.10.1186 / s12986-015-0009-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Wolf A, Agnihotri S, Guha A. Direcționarea remodelării metabolice în glioblastom multiforme .Oncotarget (2010) 1 : 552–62.10.18632 / oncotarget.101014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
62. Rockswold SB, Rockswold GL, Zaun DA, Liu J. Un studiu clinic de fază II prospectiv, randomizat, pentru a evalua efectul hiperoxiei hiperbarice și normobarice combinate asupra metabolismului cerebral, presiunii intracraniene, toxicității oxigenului și rezultatului clinic în leziuni cerebrale traumatice severe. . J Neurosurg (2013) 118 : 1317–28.10.3171 / 2013.2.JNS121468 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Lazaridis C, Andrews CM. Oxigenarea țesutului cerebral, raportul lactat-piruvat și monitorizarea reactivității presiunii cerebrovasculare în leziuni cerebrale traumatice severe: revizuire sistematică și punct de vedere . Neurocrit Care (2014) 21 : 345–55.10.1007 / s12028-014-0007-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 33.10.1186 / 1743-7075-7-33 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol(2014) 117 : 125–31.10.1007 / s11060-014-1362-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol (2014) 44 : 1843–52.10.3892 / ijo.2014.2382 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3.10.1186 / s40170-015-0129-1 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolizarea tumorii, dieta ketogenă și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei tumorale cerebrale adjuvante . Front Mol Neurosci (2016) 9 : 122.10.3389 / fnmol.2016.00122 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O, și colab. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol (2017) 132 : 267–75.10.1007 / s11060-016-2364-x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și stării nutriționale la pacienții oncologici pediatrici: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 : 202–8.10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, Mcgowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer (2003) 89 : 1375–82.10.1038 / sj.bjc.6601269 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitomelor cerebrale maligne . Neurochirurgie (2008) 63 : 286–91; discuție 291.10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat . J Clin Oncol (2009) 27 : 1082–6.10.1200 / JCO.2008.19.1098 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic prognostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiforme. Strahlenther Onkol (2014) 190 : 933–8.10.1007 / s00066-014-0696-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Tieu MT, Lovblom LE, Mcnamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiație și temozolomidă . J Neurooncol(2015) 124 : 119–26.10.1007 / s11060-015-1815-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y, și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților . Mol Neurobiol (2016) 54 : 8203–10.10.1007 / s12035-016-0314-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Arismendi-Morillo G. Morfologia prin microscopie electronică a rețelei mitocondriale în gliomii și microambientul lor vascular . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 : 602–8.10.1016 / j.bbabio.2010.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra administrării în stadiu tardiv a unei fosfatază și a omologului de tensin / a sclerozei tuberice complexe de astrocitom cu 2 deficiențe de șoarece . Clin Cancer Res (2008) 14 : 7751–2.2.10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea într-un model de gliom de șoarece . J Neurooncol (2013) 114 : 25–32.10.1007 / s11060-013-1154-y [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Newsholme P, Lima MM, Procopio J, Pithon-Curi TC, Doi SQ, Bazotte RB și colab. Glutamina și glutamatul ca metaboliți vitali . Braz J Med Biol Res (2003) 36 : 153–63.10.1590 / S0100-879X2003000200002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Yang C, Sudderth J, Dang T, Bachoo RG, Mcdonald JG, Deberardinis RJ. Celulele glioblastomului necesită glutamat dehidrogenază pentru a supraviețui deficiențelor metabolismului glucozei sau semnalizării Akt . Cancer Res (2009) 69 : 7986–933.10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2266 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Stehle G, Sinn H, Wunder A, Schrenk HH, Stewart JC, Hartung G și colab. Catabolismul proteinei plasmatice (albumină) prin tumora în sine – implicații pentru metabolismul tumorii și geneza cașexiei . Crit Rev Oncol Hematol (1997) 26 : 77–100.10.1016 / S1040-8428 (97) 00015-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Seyfried TN, Mukherjee P. Metodologia metabolismului energetic în cancerul creierului: revizuire și ipoteză . Nutr Metab (Lond) (2005) 2 : 30.10.1186 / 1743-7075-2-30 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Seyfried TN. Nimic din biologia cancerului nu are sens decât în ​​lumina evoluției . Cancerul ca boală metabolică: la originea, managementul și prevenirea cancerului . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons;(2012). p. 261-75. Academic Google ]
85. Horska A, Barker PB. Imagistica tumorilor cerebrale: spectroscopia MR și imagini metabolice .Neuroimaging Clin N Am (2010) 20 : 293–310.10.1016 / j.nic.2010.04.003 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Chaumeil MM, Radoul M, Najac C, Eriksson P, Viswanath P, Blough MD, și colab. Imagistica hiperpolarizată (13) C MR detectează producția de lactat în gliomele IDH1 mutante: implicații pentru diagnosticul și monitorizarea răspunsului . Neuroimage Clin (2016) 12 : 180–9.10.1016 / j.nicl.2016.06.018 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Nutrition sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA