Context: TNBC este asociat cu o mortalitate crescută în comparație cu alte subtipuri de cancer de sân. Există o nevoie urgentă de a dezvolta terapii noi, cu toxicitate scăzută și eficiente pentru TNBC. Metode: Au fost analizate retrospectiv înregistrările a 70 de paciente cu cancer de sân triplu negativ avansat, tratate în perioada iulie 2012 până în iulie 2017 în spitalul nostru . } (grupul de control) și 35 de pacienți au primit regimul de chimioterapie de mai sus în combinație cu curcumină orală (500 mg/zi) și IVC{1g/kg.d, începe de la a 3 -aZiua în care s-a terminat chimioterapia, de două ori pe săptămână, în total 15 tratamente}(grup combinat). Efectele metodelor de tratament de mai sus asupra dimensiunii tumorii, scorului de stare funcțională, supraviețuirea fără progresie și timpul de supraviețuire global au fost analizate sistematic
. Rezultate:Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 2/35 cazuri au avut remisiune completă (CR), 15/35 cazuri au avut remisiune parțială (PR) și 13/35 cazuri au avut boală stabilă (SD) în grupul de tratament. Rata de răspuns (RR) a fost de 49%. În lotul de control, nu au existat cazuri de CR, 14 cazuri au avut PR, 14 cazuri au avut SD, RR a fost de 40%. Nu a existat nicio diferență semnificativă în RR între cele două grupuri (P > 0,05). Durata mediană de supraviețuire fără progresie (PFS) și durata mediană de supraviețuire globală (OS) a fost de 7 luni (IC 95%: 1,5 până la 28,5 luni) și 27 de luni (IC 95%: 4 până la 40 de luni) în grupul combinat, comparativ cu 4,5 luni (95% CI: 1,5 până la 8 luni) și 18 luni (95% CI: 3 până la 26 luni) în grupul de control. Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a arătat că atât PFS, cât și OS în grupul combinat au fost semnificativ mai lungi decât în grupul de control. (P < 0,05). Toți pacienții au prezentat reacții adverse la nivelul tractului gastrointestinal și mielosupresie. Incidența reacțiilor adverse în grupul de tratament a fost semnificativ mai mică decât cea a grupului de control. (P < 0,05).
Concluzii: Deși nu a existat o diferență semnificativă în ceea ce privește eficacitatea pe termen scurt între cele două grupuri, acest studiu a sugerat că suplimentarea cu curcumină în combinație cu IVC poate fi utilizată în timpul chimioterapiei pentru a reduce reacțiile adverse. Mai mult, ajută la prelungirea PFS și OS a pacienților cu cancer de sân triplu negativ în stadiu avansat.
Un număr mare de dovezi biomedicale indică faptul că activarea Nrf2 de către curcumină crește tonusul nucleofil și atenuează inflamația în mod cumulativ susținând fenotipul malign. În schimb, analizele genetice sugerează o posibilă natură oncogenă a activării constitutive a Nrf2, deoarece se presupune că un tonus nucleofil crescut crește chimiorezistența celulelor canceroase. Cu scopul de a contribui la rezolvarea acestui paradox, acest studiu a abordat problema siguranței și eficacității curcuminei ca terapie complementară a gemcitabinei în cancerul pancreatic . Acesta a fost un studiu prospectiv de fază II cu un singur centru, cu un singur braț. Pacienții au primit gemcitabină și Meriva®, un preparat patentat de curcumina complexat cu fosfolipide . Obiectivul primar a fost rata de răspuns, obiectivele secundare au fost supraviețuirea fără progresie , supraviețuirea globală, tolerabilitatea și calitatea vieții. De asemenea, a fost efectuată analiza biomarkerilor inflamatori. Au fost înrolați cincizeci și doi de pacienți consecutivi. 44 (13 avansat local și 31 metastatic) au fost potrivite pentru evaluarea obiectivului primar. Vârsta mediană a fost de 66 de ani (interval 42–87); 42 de pacienți au avut starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group 0-1. Numărul mediu de cicluri de tratament a fost de 4,5 (interval 2-14). Am observat 27,3% din rata de răspuns și 34,1% din cazurile cu boală stabilă, totalizând o rată de control al bolii de 61,4%. Supraviețuirea mediană fără progresieși supraviețuirea globală au fost de 8,4 și, respectiv, 10,2 luni. Niveluri mai ridicate de IL-6 și sCD40L înainte de tratament au fost asociate cu o supraviețuire globală mai proastă (p < 0,01). Creșterile nivelurilor de sCD40L după 1 ciclu de chimioterapie au fost asociate cu un răspuns redus la terapie. A fost observată toxicitate de gradul 3/4 (neutropenie, 38,6%; anemie, 6,8%). Nu au existat modificări semnificative ale calității vieții în timpul terapiei. În concluzie, terapia complementară cu gemcitabină cu complex fitosomal de curcumină nu este doar sigură, ci și se traduce eficient într-o rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat .
Abstract grafic
Introducere
Cancerul pancreatic (PC), un mare ucigaș în oncologia medicală, este a patra cauză de deces cauzat de cancer. Supraviețuirea globală mediană (SG) a pacienților tratați cu gemcitabină (GEM) ca agent unic este de 5,7 luni [1], iar combinația recent introdusă de paclitaxel legat de albumină de nanoparticule și GEM (nab-P + G) crește OS la rate variind de la 8,5 la 10,7 luni [[2], [3], [4]]. Deși profilul de toxicitate crescut, această combinație a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) și de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) ca tratament de primă linie pentru PC local avansat și metastatic [5].
Milioane de pacienți cu cancer folosesc medicina complementară (MC), în principal în timpul chimioterapiei, cu intenția de a îmbunătăți controlul simptomelor și complianța terapiilor [[6], [7], [8]]. Suplimentele nutritive sau alimentele specifice cunoscute pentru un efect anti-cancer adecvat [9] sunt eligibile pentru utilizare ca CM.
Curcumina, cel mai abundent compus polifenolic dintre curcuminoide prezente în Curcuma longa, o plantă folosită ca condiment în țările asiatice și ca o componentă relevantă a medicinei ayurvedice, are proprietăți antiinflamatorii și potențiale anticancerigene [[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]].
Dovezi convingătoare indică faptul că curcumina, pe lângă faptul că prezintă efecte pozitive in vitro și pe modelele animale (aproape 10.000 de referințe în PubMed) este și biodisponibilă la om, cel puțin atunci când este administrată în formulări specifice, cum ar fi într-o formă complexată cu lipide [[19], [20]. ], [21]].
Folosită ca supliment alimentar, curcumina este sigură, în timp ce doar o diaree și greață de gradul 1-2 au fost raportate după ingestia de doze zilnice de până la 8000 mg utilizate în studiile clinice [22].
Recenzii critice recente ale mecanismului paradoxal al antioxidanților nutriționali care activează Nrf2, au sugerat că curcumina contribuie la susținerea homeostaziei dintre inflamație și reglarea feedback-ului negativ al acesteia [[23], [24]). Acest lucru este conform cu observația că curcumina suprimă proliferarea celulară și induce moartea celulară reglată, aparent prin inhibarea factorului nuclear-kappa B (NF-κB) [25] prin activitatea scăzută a IKK și Akt [26]. Se așteaptă ca acest lucru să aibă un impact asupra mai multor markeri legați de inflamație [[27], [28]], ținând cont și de reglarea răspunsului imun mediat prin reglarea transcripțională a citokinelor inflamatorii [[29], [30]].
Această ipoteză este susținută de dovezi recente din meta-analize ale studiilor randomizate controlate care sugerează un efect semnificativ al curcuminei în scăderea nivelurilor circulante de citokine inflamatorii, un efect mai evident la pacienții cu grade mai mari de inflamație sistemică [[31], [32]).
Pe lângă aceste dovezi, s-a demonstrat că în celulele PC, curcumina potențează activitatea anticanceroasă a GEM prin inhibarea NF-κB, proliferarea, angiogeneza și expresia Cdc20, care este asociată cu creșterea proliferării și invaziei celulare [33], [34]. ]]. Deși toate aceste efecte pot fi raționalizate prin creșterea tonusului nucleofil datorită activării Nrf2, acest lucru a fost, de asemenea, pretins ca fiind dăunător pentru terapia cancerului. Studiile genetice asupra unor tipuri de cancer, într-adevăr, evidențiază activarea constitutivă a Nrf2 ca o posibilă cauză a unei rezistențe crescute la chimioterapie [[35], [36]]. Această funcție dublă paradoxală a Nrf2 în cancer a fost discutată critic având în vedere relevanța contextului abordărilor experimentale care conduc la date aparent contradictorii [[36], [37]]. În special,
Prezentul studiu clinic de fază II și-a propus să contribuie la rezolvarea acestei probleme. Studiul a fost conceput pentru a testa siguranța și activitatea curcuminei ca complement nutrițional pentru GEM la pacienții afectați de PC local avansat sau metastatic. Am folosit o formulare dintr-un amestec de curcuminoid cu lecitină de soia la un raport de greutate 1:2, brevetat ca Meriva ® de către Indena SpA
Pe lângă dovezile clinice, am investigat și rolul inflamației, întrebând dacă biomarkerii circulanți legați de inflamație [[38], [39], [40], [41], [42]] pot prezice rezultatul bolii.
Rezultatele indică în mod clar că utilizarea curcuminei ca Meriva ® este sigură și crește eficiența GEM transpunându-se într-o rată de răspuns (RR) în terapia de primă linie a PC avansat, superioară celei descrise la GEM ca agent unic și similar cu cea produsă de cu atât este mai toxic tratamentul cu nab-P + G.
Fragmente de secțiune
Selectarea pacientului
Acest studiu a fost un studiu prospectiv de fază II, un singur braț, un singur centru. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul Local de Etică. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris înainte de participarea la studiu. Pacienții netratați anterior erau eligibili dacă îndeplineau următoarele criterii de includere: PC avansat local sau metastatic confirmat citologic sau histologic; tratament adjuvant anterior (chimioterapie, radioterapie) finalizat cel puțin
Caracteristicile pacientului
Între octombrie 2012 și februarie 2015, 52 de pacienți consecutivi au fost înrolați în Unitatea de Tumori Rare a Institutului de Oncologie Veneto, Padova, Italia. Caracteristicile pacientului și bolii sunt prezentate în Tabelul 1. Patruzeci și patru de pacienți (29 de bărbați și 15 de femei) au fost potriviți pentru evaluarea obiectivului primar. Vârsta mediană a fost de 66 de ani (interval 42–87); 13 și 31 de pacienți au avut un PC local avansat sau metastatic confirmat histologic; toți pacienții, cu excepția a doi, au avut ECOG PS 0-1.
Eficacitatea clinică și analiza prognostică a OS
Datele referitoare la
Discuţie
În încercarea de a îmbunătăți performanța chimioterapiei în tratamentul PC, au fost introduse tratamente inovatoare care vizează creșterea OS care păstrează QoL și limitarea efectelor secundare severe. A fost utilizată o schemă intensă de doză de perfuzie prelungită de GEM, dar a fost observată și o creștere a efectelor adverse [36]. Combinația de oxaliplatină, irinotecan, leucovorină și fluorouracil (FOLFIRINOX) a avut o stare bună de performanță ECOG (ECOG PS 0-1) și un OS median de 11,1 luni,
Contribuții ale autorului
Concepție și design : Davide Pastorelli, Massimo Gion, Aline SC Fabricio, Fulvio Ursini. Suport administrativ : Pasquale Fiduccia, Simona D’Ippolito, Caterina Soldà. Furnizare de materiale de studiu sau pacienți : Davide Pastorelli, Petros Giovanis, Simona D’Ippolito, Caterina Soldà, Andrea Buda, Cosimo Sperti, Romeo Bardini, Gianfranco Da Dalt. Colectarea și asamblarea datelor : Giulia Rainato, Aline SC Fabricio, Pasquale Fiduccia, Simona D’Ippolito, Davide Pastorelli. Analiza datelor și
Conflict de interese
Autorul (autorii) nu a indicat niciun potențial conflict de interese.
Mulțumiri
Această lucrare a fost susținută parțial de Asociația Italiană pentru Cercetarea Cancerului [AIRC; numărul de grant 12214 ; Program special Oncologie clinică moleculară, 5×1000 la MG].
Rezultatele au fost prezentate parțial la reuniunea anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) din iunie 2016, Chicago, Illinois, SUA.
Autorii ar dori să mulțumească Dr. Ruggero Dittadi pentru măsurătorile CRP, Dr. Elisa Squarcina pentru sfaturile sale privind analiza citokinelor și tuturor asistentelor care lucrează în unitatea clinică pentru
H.A. Burris et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trialJ. Clin. Oncol.(1997)
D. Goldstein et al.Nab-paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trialJ. Natl. Cancer Inst.(2015)
D.D. Von Hoff et al.Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabineN. Engl. J. Med.(2013)
J. Tabernero et al.Nab-paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: a subgroup analysis of the Western European cohort of the MPACT trialOncol. Targets Ther.(2017)
European Medicines AgencySimponi EPAR Summary for the Public(2012)
P.M. Barnes et al.Complementary and Alternative Medicine Use Among Adults and Children: U.S. 2007(2008)
National Center for Complementary and Integrative HealthComplementary, Alternative, or Integrative Health: What’s In a Name?(2015)
S. De WeerdtFood the omnivore’s labyrinthNature(2011)
B.B. Aggarwal et al.Curcumin the Indian solid goldAdv. Exp. Med. Biol.(2007)
T. Esatbeyoglu et al.Curcumin-from molecule to biological functionAngew. Chem. Int. Ed.(2012)
A. Cheng et al.Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesionsAnticancer Res.(2001)
M. Shanmugam et al.The multifaceted role of curcumin in cancer prevention and treatmentMolecules(2015)
T. Shen et al.A curcumin derivative that inhibits vinyl carbamate-induced lung carcinogenesis via activation of the nrf2 protective responseAntioxid. Redox Signal(2015)
A.R. Fetoni et al.Molecular targets for anticancer redox chemotherapy and cisplatin-induced ototoxicity: the role of curcumin on pSTAT3 and Nrf-2 signallingBr. J. Cancer(2015)
R.A. Sharma et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcuminMol. Targets Ther. Uses Curcumin Health Dis.(2007)
Creșterea cazurilor de cancer în ultimii ani este o situație alarmantă la nivel mondial. În ciuda cercetărilor uriașe și a inventării noilor terapii pentru cancer, rezultatele clinice nu sunt întotdeauna liniștitoare. Celulele canceroase ar putea dezvolta mai multe mecanisme evazive pentru supraviețuirea lor și ar putea duce la eșec terapeutic. Utilizarea continuă a terapiilor convenționale pentru cancer duce la chimiorezistență, iar o doză mai mare de tratament duce la toxicități și mai mari în rândul pacienților cu cancer. Prin urmare, căutarea unei modalități alternative de tratament este crucială pentru a rupe acest ciclu vâscos. Această lucrare explorează caracterul adecvat al tratamentului combinat cu curcumină cu alte terapii pentru cancer pentru a reduce creșterea cancerului. Oferim o perspectivă critică asupra mecanismelor de acțiune a curcuminei, a rolului său în terapia combinată în diferite tipuri de cancer, împreună cu țintele moleculare implicate.S-a constatat că tratamentele combinate cu curcumină sporesc efectele anticancer, mediate de multidirecționarea mai multor căi de semnalizare de către curcumină și terapiile pentru cancer administrate concomitent. Dovezile preclinice și clinice în terapia combinată cu curcumină sunt analizate critic și se discută direcția viitoare de cercetare a terapiei combinate cu curcumină.Cuvinte cheie: cancer, curcumină, terapie combinată, cocktail de chimioterapie, căi de semnalizare, anticancerMergi la:
1. Introducere
Cancerul a rămas o amenințare serioasă pentru sănătatea publică din întreaga lume timp de secole, iar prevalența sa se înmulțește într-un ritm îngrijorător. Conform statisticilor globale de cancer (GLOBOCAN) 2020, va exista o creștere cu aproximativ 47% a incidenței cancerului în 2040, comparativ cu cazurile estimate în 2020. Povara tot mai mare a cazurilor de cancer va corespunde probabil ratei mortalității în rândul pacienților cu cancer, în special cancerul de sân și cancerul colorectal [ 1 ]. Datorită eforturilor continue de cercetare în colaborare între oameni de știință și clinicieni, au fost dezvoltate și îmbunătățite mai multe modalități de tratament de-a lungul anilor pentru a controla agravarea cancerului, de exemplu, chirurgie, chimioterapie, radioterapie și imunoterapie [ 2 ].]. Din fericire, aceste intervenții de tratament au dus la o scădere a ratei mortalității la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, nu toți pacienții cu cancer beneficiază complet de aceste tratamente, datorită diferenței de susceptibilitate la tratamentul cancerului, eterogenității cancerului, dezvoltării rezistenței terapeutice și efectelor secundare fără precedent [ 3 ]. Prin urmare, sunt necesare mai multe inițiative în căutarea unor modalități de tratament mai puternice pentru o gamă largă de pacienți cu cancer pentru a depăși obstacolele terapeutice.
De-a lungul anilor, conceptul de terapie combinată, care se bazează pe doi sau mai mulți agenți terapeutici, a fost introdus în dezvoltarea tratamentului cancerului [ 4 ]. În comparație cu terapiile convenționale cu un singur agent, terapia combinată prezintă numeroase beneficii, cum ar fi țintirea căilor oncogene multiple, reducerea nivelurilor ridicate de toxicitate implicate de monoterapie, îmbunătățirea amplorii răspunsurilor terapeutice și reducerea probabilității de rezistență terapeutică [ 5 ]. Aceste beneficii permit o suprimare mai mare a celulelor canceroase și reduc riscul de recidivă a cancerului, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacientului [ 4 , 6 ]. În ultimul timp, curcumina a câștigat un mare interes, atribuit gamei sale largi de proprietăți medicinale.7 ]. În mod intrigant, curcumina a prezentat nenumărate proprietăți anticanceroase, cum ar fi limitarea proliferării celulelor canceroase, promovarea morții celulelor tumorale și prevenirea metastazelor [ 7 , 8 ]. În plus, suplimentarea cu curcumină scutește foarte mult pacienții de a experimenta efecte adverse cauzate de terapiile convenționale [ 6 ]. Prin urmare, aceste proprietăți prezintă mari avantaje pentru dezvoltarea terapiei combinate cu curcumină pentru tratamentul cancerului.
Această revizuire se concentrează pe utilizarea curcuminei în terapia combinată în diferite tipuri de cancer. Sunt discutate mecanismele evazive dezvoltate de celulele canceroase ca răspuns la terapia cancerului. Terapiile combinate cu curcumină utilizate sunt revizuite în profunzime în fiecare tip de cancer atât în studii preclinice, cât și în studii clinice. Am abordat, de asemenea, modul în care curcumina modulează o varietate de ținte moleculare în celulele canceroase în tratamentul combinat, pentru a oferi o perspectivă asupra efectelor de direcționare multiplă ale unor astfel de cocktail-uri de tratament.Mergi la:
2. Mecanisme evazive și chimiorezistență
Deși dezvoltarea terapiei cancerului a atins etape progresive de la agenții chimioterapeutici convenționali la anticorpii monoclonali mai avansati și imunoterapie, s-au observat inconsecvențe și irresponsivitate la terapii în rândul pacienților cu cancer care au primit diferite tratamente pentru cancer, ducând la rezultate mixte în rândul pacienților. Datorită caracteristicilor neoplazice, celulele canceroase evoluează continuu și se adaptează la răspunsul la stres indus de terapiile pentru cancer, dezvoltând numeroase mecanisme evazive legate de semnul distinctiv al cancerului ca strategii defensive împotriva chimioterapiei [ 9 ].figura 1 rezumă diferitele mecanisme evazive ale celulelor canceroase.
Mecanismele evazive dezvoltate de celulele canceroase ca răspuns la terapia cancerului.
2.1. Proliferare cronică susținută
Cancerul este notoriu pentru comportamentul de proliferare cronică susținută în organism [ 9 ]. Este capabil să neutralizeze efectele de citotoxicitate prin accelerarea profundă a proliferării celulare pentru a promova beneficiile de supraviețuire. Această creștere celulară necontrolată se manifestă în mare măsură prin activarea constitutivă a mai multor căi de semnalizare legate de proliferare, în special factorul de creștere transformator-β (TGF-β), fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B(Akt)/ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), protein kinaza activată de mitogen (MAPK) și factorul nuclear κ-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-κB) în celulele canceroase [ 3 , 10]]. În plus, celulele canceroase induc creșterea celulară aberantă prin dereglarea ciclului celular și modularea proteinelor legate de ciclul celular. Evitarea terapiei canceroase, celulele canceroase instigă de obicei activități mari ale kinazei dependente de ciclină (CDK), cu amplificarea anormală a ciclinei D, pentru a accelera proliferarea celulelor canceroase [ 11 , 12 ]. În același timp, progresia necontrolată a ciclului celular este strâns asociată cu scăderea expresiei sau pierderea funcției inhibitorilor CDK, cum ar fi p21 și p27 [ 13 ]. În afară de mutația sa intrinsecă în celulele canceroase, proteina supresoare tumorală p53 este frecvent reglată în jos ca răspuns la terapia cancerului, eliminând astfel activitățile sale anti-proliferative, anti-apoptoză și anti-metastatice.14 ].
2.2. Mecanism apoptotic restrâns
Restricționarea mecanismului apoptotic este o altă strategie a celulelor canceroase pentru a depăși efectele ucidente induse de terapiile convenționale. Ca un eveniment orchestrat în reglarea funcției fiziologice, apoptoza implică în principal calea receptorului morții extrinseci (DR) și calea mitocondrială intrinsecă, care sunt strâns reglate de echilibrul proteinelor apoptotice [ 15 ]. Pentru a-și menține nemurirea și comportamentele metastatice, celulele canceroase au stabilit mai multe mecanisme pentru a evita inducerea apoptozei de către terapiile pentru cancer [ 16 ].]. După cum a fost revizuit pe larg în literatură, soarta morții celulare este modulată de echilibrul proteinelor din familia limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), care sunt compuse din proteine pro-apoptotice, cum ar fi omologia Bcl-2 3 (BH3) -agonist al morții domeniului de interacțiune (Bid), mediator de interacțiune al morții celulare Bcl-2 numai pentru BH3 (Bim), proteina X asociată cu Bcl-2 (Bax), antagonist/ucigaș omolog Bcl-2 (Bak) și Bcl-2 -ucigaș care interacționează (Bik) și proteine anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-2, limfomul cu celule B-extra-larg (Bcl-xL), proteina de diferențiere a celulelor leucemiei mieloide induse (Mcl-1) și Bcl-2- ca proteina 10 (Bcl2L10) [ 17 ]. Raportul Bax/Bcl-2 este uneori aplicat ca marker de prognostic și susceptibilitate a unui anumit tratament pentru cancer la pacienții cu cancer [ 18 , 19 ]]. Supraexprimarea Bcl-2 este foarte corelată cu o eficacitate terapeutică slabă în rândul pacienților cu cancer [ 20 ]. În plus, familiile de proteine inhibitoare a apoptozei (IAP), inclusiv inhibitorul celular al proteinei apoptozei 1 (cIAP1), inhibitorul celular al proteinei apoptozei 2 (cIAP2), inhibitorul X-linked al proteinei apoptozei (XIAP) și supraviețuirea, sunt determinanți importanți în restrângerea morții celulelor canceroase. Aceste IAP se leagă la locul activ al caspazelor, limitând astfel activarea caspazei și inducerea apoptozei [ 16 ].]. Mai mult, afectarea căii DR extrinseci a fost demonstrată de celulele canceroase pentru a evita apoptoza indusă de chimioterapii. În afară de reglarea în jos a DR-urilor, expresia de suprafață redusă a DR-urilor din cauza endocitozei a fost inițiată de celulele canceroase, limitând sensibilitatea celulelor canceroase față de tratamentele medicamentoase [ 21 , 22 ].
2.3. Creșterea funcției de eflux de medicamente
Mecanismul de eflux al medicamentului este crescut în celulele canceroase ca mijloc de a scăpa de efectele citotoxicității medicamentului [ 23 ]. Funcția de eflux al medicamentului este guvernată de proteina de rezistență la multidrog (MDR), care aparține familiilor de transport a casetei de legare ATP (ABC), în special glicoproteina P (P-gp) (cunoscută și ca proteină de rezistență la multidrog 1 (MDR1)), multidrog. proteina 1 asociată rezistenței (MRP1) și proteina rezistentă la cancerul de sân (BCRP) [ 24 ]. Supraexprimarea MDR-urilor se găsește într-un număr considerabil de cancere atât cu rezistență intrinsecă, cât și dobândită [ 25 ].]. În plus, expresia suprareglată a kinazelor oncogene, cum ar fi MAPK și semnalizarea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK), a determinat creșterea expresiei MDR în celulele canceroase, limitând astfel sensibilitatea medicamentului. Pe lângă prevenirea acumulării de medicamente chimioterapeutice, aceste MDR influențează farmacocinetica, cum ar fi biodistribuția medicamentului, metabolismul și toxicitatea medicamentelor, asupra tratamentului medicamentos [ 26 , 27 ]. Deși multe terapii care vizează MDR au fost dezvoltate pentru a ocoli problema chimiorezistenței, dar beneficiile clinice nu au fost bine justificate din cauza toxicității ridicate și a raportării insuficiente a inhibării proteinei MDR în probele de pacienți [ 24 ].
2.4. Tranziția epitelială la mezenchimală
Caracterizat prin dizolvarea joncțiunilor aderente și pierderea contactelor celulă-celulă, procesul de tranziție epitelială la mezenchimală (EMT) este strâns modulat de semnalizarea TGF-β/Smad, care direcționează reglarea în aval a legăturii E-box-deget de zinc. homeobox (ZEB) și familii de factori de transcripție helix-loop-helix (bHLH) de bază [ 28 , 29 ]. Concomitent, acest lucru determină pierderea markerilor epiteliali E-cadherină, dobândind în același timp caracteristicile mezenchimale prin reglarea în sus a N-cadherinei și vimentinei [ 30 ].]. În plus, EMT potențează migrația și comportamentele invazive ale celulelor canceroase către alte părți ale țesuturilor. Nivelul de expresie al biomarkerilor menționați mai sus este important în determinarea sensibilității tratamentelor chimioterapeutice cu medicamente în celulele canceroase [ 9 , 28 ]. Creșterea expresiei E-cadherinei a restabilit sensibilitatea la inhibitorii tirozin kinazei (TKI) în celulele stem de cancer pulmonar (CSC) [ 31 ]. Mai mult, s-a demonstrat că pacienții cu celule canceroase uroteliale asemănătoare mezenchimatoase au avut cel mai rău prognostic în comparație cu pacienții cu tumori epiteliale luminale [ 32 ]. Aceste studii sugerează că apariția EMT în celulele canceroase sunt predispuse la apărare împotriva medicamentelor chimioterapeutice.
2.5. Angiogeneza
Angiogeneza joacă, de asemenea, un rol major în capacitatea de chimiorezistență a celulelor canceroase. În timpul metastazelor, angiogeneza a fost inițiată pentru a-și susține nutrienții și rezervele de oxigen pentru celulele canceroase [ 9 , 28 ]. Acest fenomen este modulat de un amestec dezechilibrat de regulatori angiogeni multifațetați, inclusiv amplificarea aberantă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și dereglarea activităților metaloproteinazei matriceale (MMP), permițând astfel remodelarea matricei, metastazarea celulelor canceroase în alte țesuturi, și formarea microvaselor [ 33 ]. Mai mult, pentru a supraviețui într-o stare lipsită de oxigen, celulele canceroase au crescut expresia factorului 1-α inductibil de hipoxie (HIF-1α), care ar putea, la rândul său, să stimuleze activitățile pro-angiogene.34 ]. Reglarea în sus a activităților pro-angiogenice a promovat rezistența terapeutică prin împiedicarea morții celulare, pregătirea pentru un mecanism pro-supraviețuire și dirijarea metastazelor în celulele tumorale [ 35 ].
2.6. Celule stem canceroase (CSC)
Fiind autoregenerabile cu potență de diferențiere, CSC-urile au fost recunoscute ca factor crucial în eșecul tratamentului cancerului [ 36 ]. În ciuda eliminării în vrac a celulelor tumorale prin chimioterapie, această populație mică de CSC din grupul de celule tumorale își prezintă capacități proliferative și de supraviețuire nelimitate pentru a stabili caracteristici metastatice și invazive mai puternice, determinând recidiva cancerului [ 3 ]. În plus, CSC supraviețuiesc stresului chimioterapiei prin dezvoltarea mai multor mecanisme de rezistență, în special inhibarea apoptozei, protecția împotriva leziunilor oxidative ale ADN-ului și inducerea EMT [ 37 ]. Acumularea de medicamente în CSC a fost contracarată și de expresia îmbunătățită a MDR, limitând astfel efectele citotoxicității medicamentului [ 23 ]., 38 ]. În plus, CSC-urile provoacă reglarea masivă a numeroase căi de semnalizare oncogene, cum ar fi căile de semnalizare Wnt/β-catenina, Notch, PI3K/Akt/mTOR, pentru a-și susține potențialul proliferativ, metastatic și de chimiorezistență, depășind astfel efectele medicamentelor chimioterapeutice. 36 ]. Întrucât CSC-urile se află într-o nișă tumorală, interacțiunea cu fibroblastele asociate cancerului și macrofagele asociate tumorii promovează secreția a numeroase citokine, factori de transcripție și factori de creștere în micromediul tumoral, determinând CSC-urile să devină mai rezistente la tratamentul cancerului [ 39 ].Mergi la:
3. Curcumina și proprietățile sale medicinale
Curcumina, considerată și diferuloilmetan, este un polifenol galben extras din rizomul plantei Curcuma longa (turmeric), aparținând familiei Zingiberaceae [ 40 ]. Originară în sud-estul și sudul Asiei tropicale, curcumina este utilizată în mare măsură pentru conservarea alimentelor, colorarea și aromatizarea în activitățile zilnice [ 41 ]. Mai mult, curcumina este aplicată în mod tradițional pentru ameliorarea durerii și vindecarea rănilor. Produsele comerciale cu curcumină conțin aproximativ 77% curcumină, 18% demetoxicurcumină și 5% bisdemetoxicurcumină [ 42 ]. Dintre acești curcuminoizi, curcumina prezintă cele mai puternice proprietăți medicinale în comparație cu demetoxicurcumina și bisdemetoxicurcumina [ 41 ].]. Un număr tot mai mare de dovezi au demonstrat beneficiile curcuminei în tratarea diferitelor boli, inclusiv sindroame metabolice, hiperlipidemie, afecțiuni inflamatorii ale pielii, neurodegenerare și artrita reumatoidă. Aceste beneficii clinice sunt atribuite activităților antiinflamatorii, antioxidante și de vindecare a rănilor ale curcuminei [ 2 , 8 , 40 ]. Mai mult, curcumina poate împiedica infecțiile patogene prin exercitarea unui spectru larg de activități antibacteriene, antifungice și antivirale [ 43 ]. Pe lângă proprietățile medicinale profunde, curcumina este listată ca un compus „recunoscut în general ca sigur (GRAS)” de Food and Drug Administration (FDA), susținând siguranța și tolerabilitatea acestuia atunci când este consumată de pacienți [ 7 ].].
O atenție enormă a acordat explorării proprietăților anticanceroase în curcumină. Până în prezent, curcumina și-a arătat beneficiile anticanceroase în numeroase tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân [ 44 , 45 ], cancerul colorectal [ 46 ], cancerul pulmonar [ 47 ], cancerul pancreatic [ 48 ] și cancerul de prostată [ 49 ]]. De fapt, aceste efecte anticancerigene descrise de curcumină sunt foarte asociate cu modularea mai multor căi de semnalizare oncogene, care sunt esențiale în dezvoltarea cancerului. Curcumina constrânge aceste căi de semnalizare oncogene și limitează în continuare activitățile pro-tumorigenice din aval. Studiile in vitro au demonstrat că tratamentul cu curcumină a limitat proliferarea și a cauzat oprirea ciclului celular în celulele canceroase de colon HT-29 și celulele canceroase hepatice PLC/PRF/5 prin inhibarea ciclinei D1, cu reglarea în jos a NF-κB și a ciclooxigenazei-2 ( COX-2) semnalizare [ 50 , 51 , 52 , 53]. Concomitent cu reglarea în sus a genei supresoare tumorale p53, curcumina a reprimat potențialul proliferativ al celulelor canceroase prin reglarea în jos a semnalizării PI3K/Akt/mTOR [ 54 , 55 , 56 ]. Mai mult, de asemenea, împiedică supraviețuirea celulelor canceroase și suprimă capacitatea lor metastatică prin reglarea în jos a căilor EGFR [ 57 , 58 ] și inhibarea activităților MMP [ 59 , 60 ]. Pe lângă limitarea expresiei proteinelor familiei IAP, curcumina promovează apoptoza celulelor canceroase prin creșterea expresiei Bax în timp ce reglează în jos expresia Bcl-2 în diferite celule canceroase [ 61 , 62 ]]. De asemenea, s-a demonstrat că este capabil să abroge angiogeneza provocată de tumorile mamare prin suprimarea VEGF [ 63 ]. Proprietățile anticancer elucidate de curcumină sunt rezumate înFigura 2.
Curcumina determină diferite efecte anticancerigene în tratamentul cancerului.Mergi la:
4. Terapia anticanceroasă combinată cu curcumină în studii preclinice
în timp ce monoterapia convențională este restricționată doar de țintirea unui singur mecanism. Mai mult decât atât, monoterapia repetitivă a determinat celulele canceroase să recruteze alte căi de salvare pentru beneficii de supraviețuire.4 ]. Prin urmare, terapia combinată cu curcumină ar putea compensa evadarea terapiei cancerului și supraviețuirea celulelor canceroase, depășind astfel riscul de reapariție a cancerului și eșecul tratamentului. Pentru a asigura eliminarea completă a celulelor canceroase, monoterapia convențională este adesea administrată la doze mari și provoacă o serie de reacții adverse nedorite [ 5 ]. Mai mult decât atât, era bine cunoscut că este neselectiv în uciderea celulelor canceroase în proliferare, precum și a celulelor normale sănătoase, tulburând sistemul imunitar al organismului și ducând la o toxicitate ridicată [ 4].]. Aceste dezavantaje ar putea fi atenuate prin co-administrarea curcuminei, astfel încât este necesară o doză mai mică de agenți terapeutici. Astfel, acest lucru ar putea reduce toxicitatea și efectele adverse întâlnite de pacienți, în afară de a produce un răspuns terapeutic semnificativ [ 6 , 64 ]. Până în prezent, au fost efectuate numeroase investigații preclinice care implică studii in vitro, in vivo și ex vivo privind utilizarea curcuminei în terapia combinată în diferite tipuri de cancer (tabelul 1).
tabelul 1
Descoperirile preclinice ale terapiei combinate cu curcumină în îmbunătățirea efectelor anticancer. Descoperirile au fost rezumate în studiile de experimente pe linii celulare (in vitro), animale (in vivo) și țesuturi/organe în condiții mai controlate (ex vivo).
Tipul de cancer
Medicamente chimioterapeutice
Principalele descoperiri
Referințe
In vitro
In Vivo/Ex Vivo
Cancer mamar
Tamoxifen
Inhibarea proliferării celulare prin reprimarea semnalizării Akt/mTOR.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice BcL-xL; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inducerea stopării G2/M prin inhibarea c-Myc și a ciclinei D1; scăderea p21.Inversarea chimiorezistenței induse de tamoxifen prin suprimarea fosforilării p65, a expresiei EZH2 și a căii SLUG/HK2.
Inhibarea proliferării celulare prin reprimarea NF-kB și HER2.Inducerea arestării G2/M prin reprimarea fosforilării Akt și MAPK.Reducerea migrației celulelor canceroase.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea COX-2 și c-Myc.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în creștere a activității caspazei 3/8.Reducerea migrării celulelor canceroase prin suprimarea MMP-9 și ICAM-1.Fără toxicitate pentru liniile celulare normale.Inversarea chimiorezistenței induse de paclitaxel prin suprareglarea p53; scăderea NF-kB, COX-2 și EGFR.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea NF-kB.Prevenirea metastazelor cancerului de sân în țesuturile pulmonare prin reglarea în jos a MMP-9.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării PI3K/Akt, GSK3β, β-cateninei.Inhibarea funcției de eflux a ABCB4 prin inhibarea activităților ATPazei a ABCB4.Inhibarea EMT prin suprareglarea E-cadherinei; reglarea în jos a fosforilării Smad2.
Inhibarea proliferării celulare prin activarea căii ERK.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în sus a activității caspazei 3 și a clivajului PARP.Inducerea morții celulelor autofagice prin reglarea în sus a semnalizării JNK.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea semnalizării Wnt.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activităților caspazei 3/8 și clivajul PARP; reprimarea Bcl-xL.Inducerea fazei G0/G1 și a opririi fazei S prin suprimarea ciclinei D1.Reducerea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin suprimarea MMP-9, CXCR4.Inversarea chimiorezistenței induse de 5-FU prin suprimarea NF-kB și Pgp.Inhibarea autofagiei prin reglarea în jos a semnalizării AMPK.
Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin inhibarea semnalizării TGF-β/Smad2/Smad3.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inhibarea EMT prin reglarea descendentă a N-caderinei; reglarea în sus a E-caderinei.
Greutatea și volumul tumorii reduse prin suprimarea fosforilării Smad2 și Smad3 în țesuturile tumorale.
Inhibarea proliferării celulare.Potenţial redus de formare a sferei.Reducerea invazivității celulelor canceroase.Scăderea expresiei markerilor de celule stem canceroase prin suprimarea ALDH, CD44, CD133 și CD166.
Reducerea markerilor de celule stem canceroase ALDH, CD44, CD133 și CD166 în țesuturile tumorale.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea căii Akt.Inversarea chimiorezistenței induse de 5-FU și oxaliplatină prin reducerea exprimării EGFR, HER2, HER3 și COX-2.
Scăderea numărului de formare de sferoizi prin reglarea în jos a markerilor de celule stem pluripotenți Oct-3/4, AFP, Nanog și Otx2.Reducerea proliferării și creșterea activităților apoptotice în cultura ex vivo.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea markerilor de celule stem CD166, CD44 și exprimării EGFR în celulele canceroase care supraviețuiesc FOLFOX.A crescut starea de metilare a EGFR.Suprimarea exprimării EGFR prin reglarea în sus a DNMT1 și starea de metilare a EGFR.Inhibarea formării coloniilor.
Inhibarea creșterii tumorii prin creșterea apoptozei în zona tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.Reducerea efectului de angiogeneză prin expresia redusă a CD31 și a factorului VIII în țesuturile colorate.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea NF-kB, EGFR, HER2, HER3 și IGF-1R.Activități apoptotice crescute.Inducerea opririi fazei S.
Inhibarea creșterii tumorii prin inhibarea indicelui mitotic și creșterea apoptozei în zona tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării Akt și ERK1/2; inducerea degradării induse de proteazomal a proteinei EGFR; inhibarea căii EGFR.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3 și clivajul PARP; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.Inducerea morții celulare legate de autofagie prin creșterea LC3-II.Inofensiv pentru linia celulară epitelială intestinală.
Inhibarea creșterii tumorii.Reducerea volumului tumorii prin reglarea în jos a semnalizării Sp1/EGFR.Atenuarea efectelor gastrointestinale adverse induse de gefitinib.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a NF-kB și EGFR; reglarea în sus a expresiei IkB.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a clivajului caspazei 3/9; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprareglarea IkB; reglarea în jos a NF-kB.Reducerea greutății tumorii.Nu au fost observate metastaze în țesuturi.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a ciclinei D1, calea Akt/mTOR; suprareglarea p21.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Apaf-1; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în creștere a activității caspazei 3/9.Inhibarea migrării celulelor canceroase.Inversarea chimiorezistenței induse de cisplatină prin reglarea în jos a monoubiquitinării FANCD2, căilor de semnalizare legate de ERCC1, expresia CA916798 și expresia HIF-1α prin degradarea ubiquitin-proteazom.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea exprimării EGFR.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității.Sensibilizarea la tratamentul cu radioterapie prin suprimarea expresiei EGFR.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării p21 și ERK1/2; reglarea în jos a expresiei NF-kB și fosforilarea Akt.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinelor pro-apoptotice Bax și p53; suprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în jos a activității MMP-2/9.
Menținerea profilului de biodistribuție distinctiv al doxorubicei.Sistemul micelar a rămas stabil timp de 24 de ore.Inofensiv pentru linia celulară normală.
Inhibarea creșterii tumorii.Reducerea efectului de cardiotoxicitate indus de doxorubicină prin reglarea în jos a SOD și GSH-Px.Țesuturile corpului au fost protejate de stresul oxidativ.
Doxorubicină (cu curcumină încărcată în nanomicele)
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea funcției Pgp.Creșterea absorbției celulare a doxorubicinei și curcuminei prin endocitoză.Inofensiv pentru linia celulară normală.
Inhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3 și clivajul PARP; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2, Bcl-xL și IAP-1.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în sus a E-caderinei; reglarea în jos a N-cadherinei și vimentinei; diminuarea activităților MMP-2/9.Inducerea arestării G2/M prin suprareglarea p21; suprimarea PCNA.A inhibat formarea celulelor stem canceroase derivate din sferoide prin suprimarea căilor PRC2/PVT1/c-Myc.
Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a Ki67, NF-kB, COX-2, ciclina D1.Reducerea volumului și greutății tumorii.Inhibarea angiogenezei prin reglarea în jos a markerului de densitate a microvaselor CD31 și VEGF.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării ERK1/2, proteinelor MAPK p53 și p38; suprimarea fosforilării Akt; reglarea în jos a activității NF-kB.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a caspazei 3 și a clivajului PARP.
Aspirina, sulforafan (cu curcumina incapsulata in nanoparticule lipidice solide acoperite cu chitosan)
Sistemul de încapsulare a indus eliberarea lentă și susținută a medicamentului.Creșterea absorbției celulare a curcuminei, aspirinei și sulforafanului în lizozom.Reducerea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci, în special pentru rinichi, inimă, ficat și creier.
Inhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3, producția de ROS și clivajul PARP; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.Inducerea arestării G0/G1 și G2/M prin reglarea în jos a translocării NF-kB la nucleu.
Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3.Efectul citocid crescut al celulelor canceroase pancreatice de către celulele NK prin producerea de IFN-γ.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a NF-kB, COX-2, Akt, EGFR, HER2 și CDK-1.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bak și Bid; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2, Bcl-xL și Mcl-1.
Docetaxel (cu curcumină încapsulată în nanoparticule sensibile la pH țintite pentru peptida EGFR)
Nanoparticulele au rămas stabile și au avut o eliberare cumulativă mai bună a medicamentului la pH 5,0 în comparație cu pH-ul 7,4.Creșterea absorbției celulare a curcuminei și docetaxelului prin endocitoză mediată de EGFR.Inhibarea proliferării celulare.
Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a mTOR și hTERT.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bcl-xL; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a fosforilării Akt, NF-kB și IkBα.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activităților caspazei 3/8; suprareglarea DR4 și DR5.Inhibarea angiogenezei prin reglarea în jos a semnalizării ERK.
Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a fosforilării NF-kB și Akt.Activități apoptotice crescute în țesuturile tumorale prin detectarea unui număr mare de celule pozitive TUNEL.
Inhibarea creșterii tumorii.Activități apoptotice crescute.Creșterea activităților antioxidante prin reglarea în sus a activităților GSH, SOD, GST și GR.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea activităților ATP; eliberarea ROS.
Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a fosforilării Src, mTORC1 și STAT3; suprimarea activării AMPK.Scăderea volumului și greutății tumorii la șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin suprareglarea p21 și p27.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reglarea în creștere a activității caspazei 3.Inversarea chimiorezistenței indusă de terapia de privare de androgeni prin suprareglarea proteinei AR; reglarea în jos a activității DNMT.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a fosforilării NF-kβ, PGE2, MDA și Akt; suprimarea exprimării ciclinei D1 și VEGF.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3.
Inhibarea proliferării celulare prin suprareglarea PTEN și p53; reglarea în jos a fosforilării NF-kB, Akt și mTOR.Inofensiv pentru liniile celulare normale.Activități apoptotice crescute prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reglarea în sus a clivajului PARP.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în jos a proteinelor VEGF și EGFR.Inhibarea angiogenezei prin reducerea numărului de HUVEC.
Inhibarea creșterii tumorii.Activități apoptotice crescute prin creșterea raportului Bax/Bcl-2.Inhibarea angiogenezei prin reducerea expresiei VEGF.
Inhibarea proliferării celulare prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inversarea chimiorezistenței induse de doxorubicină și etoposide prin suprimarea degradării NF-κB și IκBα.
Inhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin suprareglarea DR5 și TRAIL/Apo2L.Inversarea chimiorezistenței induse de BCG prin suprimarea NF-kβ.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea produselor genetice legate de NF-kB, cum ar fi ciclina D1 și c-Myc.Inhibarea volumului tumorii prin suprimarea markerului de proliferare Ki67 și a markerului de densitate a microvaselor CD31 și VEGF.Activități apoptotice crescute prin suprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 și a supraviețuirii; reglarea în sus a proteinei pro-apoptotice Bcl-xL.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării ERK și MEK; suprareglarea p53 și p21; creșterea fosforilării STAT3.Creșterea apoptozei prin producerea de ROS; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 și XIAP.Inhibarea migrării celulelor canceroase.
Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a căii Akt/mTOR și suprimarea BCR/ABL.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; activarea proteinei pro-apoptotice Bax.Inofensiv pentru liniile celulare normale.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea BCR/ABL.Reducerea sarcinii leucemiei prin reducerea infiltrației leucemice în splină.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea VEGF și CCND1.Inversarea chimiorezistenței induse de imatinib și vincristină prin reglarea în jos a NF-kB.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.
Inhibarea proliferării celulare.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-xL; reglarea în sus a clivajului PARP; reglarea în creștere a activității caspazei 9; creșterea eliberării citocromului c ; producție îmbunătățită de ROS; pierderea crescută a potențialului membranei mitocondriale; scăderea GSH intracelular.
DNMT1, ADN metiltransferaza 1; DR4, receptor de moarte 4; DR5, receptor de moarte 5; EGCG, galat de epigalocatechină; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; EMT, tranziție epitelial-mezenchimală; EpCAM, moleculă de adeziune a celulelor epiteliale; ERCC1, proteina de reparare a exciziei ADN; ERK, kinaza reglată de semnal extracelular; ERK1, kinaza 1 reglată de semnal extracelular; ERK2, kinaza 2 reglată de semnal extracelular; FANCD2, Anemia Fanconi grupa D2; FOLFOX, acid folinic, 5-fluorouracil și oxaliplatin; GR, glutation reductază; GSH, glutation; GSH-Px, glutation peroxidază; GSK3p, glicogen sintază kinaza 3p; GST, glutation S-transferaza; HER2, receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman; HER3, receptorul 3 al factorului de creștere epidermic uman; HIF-1α, factor 1-α inductibil de hipoxie; HK2, hexokinaza 2; hTERT, transcriptază inversă a telomerazei umane; HUVEC,2 ; Pgp, P-glicoproteină 1; PI3K, fosfoinozitid 3-kinaza; PRC2, complex represiv polycomb 2; PTEN, omolog de fosfatază și tensină; PVT1, translocarea variantei plasmacitom 1; Rb, retinoblastom; ROS, specii reactive de oxigen; SLUG, factor de transcripție zinc-finger legat de melc; SOD, superoxid dismutază; Sp1, proteina de specificitate 1; Src, proto-oncogene tirozin-protein kinaza; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; TGF-p, factor de creștere transformator-p; TRAIL, ligand care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală; TUNEL, deoxinucleotidil transferază terminală dUTP marcare la capătul nick; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; VEGFR-1, receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular; Wnt, site de integrare fără aripi.
4.1. Terapia combinată cu curcumină în cancerul de sân
Dovezi convingătoare au demonstrat beneficiile terapiei combinate cu curcumină în comparație cu monoterapia în cancerul de sân. Ca modulator selectiv al receptorilor de estrogeni, tamoxifenul este renumit pentru tratamentul cancerului de sân hormon-pozitiv [ 144 ]. Cu toate acestea, tratamentele repetate conferă chimiorezistență, atribuită dereglării ciclului celular și întreruperii căilor multiple de transducție a semnalului [ 145 ].]. O investigație in vitro dezvăluie că administrarea concomitentă de curcumină și 4-hidroxitamoxifen (4-OHT), un metabolit al tamoxifenului, ar putea restabili sensibilitatea 4-OHT a celulelor MCF-7 HR-pozitive prin reglarea în jos a ciclinei D1 și suprareglarea p21. Concomitent, efectul proliferativ celular a fost redus semnificativ prin reprimarea căilor de semnalizare Akt/mTOR. În comparație fie cu curcumina, fie cu 4-OHT singur, tratamentul combinat a activat remarcabil proteina pro-apoptotică Bcl-xL și a suprimat proteinele Bcl-2, sporind astfel și mai mult activitățile apoptotice [ 65 ].
În afară de aceasta, supraexpresia factorului de transcripție al degetelor de zinc (SLUG) legat de melc, care este corelată cu un prognostic slab în diferite tipuri de cancer [ 146 , 147 ], a fost legată de rezistența la tamoxifen în terapia cancerului de sân [ 146 ]. Fenomenul a fost inversat cu tratamentul combinat cu curcumină și 4-OHT în celulele MDA-MB-231. Pe lângă slăbirea activităților mTOR, inversarea chimiorezistenței a fost însoțită de apoptoză îmbunătățită mediată de mitocondrii și de reglarea în jos a activităților hexokinazei 2 (HK2), prin urmare medierea morții celulare și, respectiv, prevenirea comportamentului metastatic al celulelor canceroase de sân [ 66 ].
Supraexprimarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) reprezintă 15-30% din cancerul de sân metastatic, ceea ce exacerbează proliferarea celulară aberantă și supraviețuirea celulară la pacienții cu cancer de sân [ 148 ]. Până în prezent, trastuzumab, un anticorp monoclonal anti-HER2, servește ca terapie țintită cea mai eficientă în tratarea cancerului de sân legat de HER2 [ 149 ]. Sa dovedit a fi capabil să-și maximizeze potențialul terapeutic atunci când este combinat cu alți agenți anticancerigen [ 150 , 151 ].]. Prin proliferarea celulară și analiza ciclului celular, co-tratamentul cu curcumină (10 μg/mL) și trastuzumab (10 μg/mL) a redus semnificativ proliferarea celulară și a indus oprirea G2/M în BT-474 și SK-BR-3 supraexprimat cu HER2. -hr (o tulpină rezistentă la herceptină din SK-BR-3) celule canceroase de sân, în comparație cu trastuzumab în monoterapie. Acest lucru a fost însoțit de suprimarea expresiei HER2 cu inhibarea țintelor din aval, cum ar fi căile de semnalizare NF-kB, Akt și MAPK. Un studiu suplimentar in vivo a arătat că modelele de șoareci cu xenogrefă BT-474 au avut cel mai mic volum tumoral după 4 săptămâni de tratament concomitent cu curcumină (45 mg/kg) și trastuzumab (4 mg/kg), în comparație cu curcumină sau trastuzumab în monoterapie [ 67 ] .
Curcumina servește, de asemenea, ca un potențial adjuvant cu alți agenți chimioterapeutici în creșterea efectelor anticancer. Tratamentul combinat cu curcumină și paclitaxel a suprimat în mod semnificativ expresia NF-κB mediată de paclitaxel și genele sale reglatoare COX-2, metalopeptidaza matriceală 9 (MMP-9), VEGF și molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1), promovând astfel comportament anti-proliferativ și anti-metastatic în celulele cancerului de sân [ 68 , 152 ]. Interesant, experimente suplimentare au dovedit că curcumina și paclitaxelul au redus metastaza celulelor cancerului de sân MDA-MB-435 la țesuturile pulmonare la modelele de șoareci cu xenogrefă [ 69 ].]. Mai important, această combinație de curcumină (cuprinzând între 25-225 mg/kg) și paclitaxel (5 mg/kg) s-a dovedit a fi sigură și nu a indus efecte de toxicitate la modelele de șoareci [ 68 ].
Îngreunată de efluxul de medicamente și chimiorezistența, doxorubicină a fost explorată în combinație cu curcumină în tratamentul cancerului de sân [ 26 ]. Un studiu a raportat că acest co-tratament a blocat profund funcția de eflux al medicamentului, așa cum este influențată de membrul 4 al subfamilia B a casetei de legare ATP (ABCB4) [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că co-livrarea de doxorubicină cu curcumină încărcată în nanoparticule lipidice solide inhibă creșterea tumorii la șoareci prin scăderea expresiei suprafeței P-gp, pe lângă creșterea retenției intracelulare a doxorubicinei. Acest lucru a sporit cu succes efectul de citotoxicitate asupra celulelor canceroase de sân [ 73]. În plus, un alt studiu a ilustrat că curcumina a inhibat EMT indusă de doxorubicină prin suprimarea expresiei proteinei Akt, β-catenina și glicogen sintaza kinazei 3 β (GSK3β), subliniind importanța tratamentului combinat cu curcumină și doxorubicină în inhibarea metastazei. celule canceroase de sân [ 153 ].
Pe lângă combinația cu agenți chimioterapeutici, tratamentul combinat al curcuminei cu alți compuși naturali a fost investigat și în cancerul de sân. Analiza morții celulare prin citometrie în flux a arătat că co-tratamentul cu curcumină (5 μM) și berberină (25 μM) a exercitat sinergic apoptoză și moartea celulelor autofagie la celulele canceroase de sân MDA-MB-231 și MCF7 [ 76 ]. Mai mult, curcumina (1,5 μM) a sensibilizat celulele cancerului de sân AU565 tratate cu quercetină (4 μM) și optiberry (2 μg/mL) pentru a scădea supraexpresia HER2 mediată de lapatinib prin reglarea în jos a căilor de semnalizare HER2/Akt [ 74 ].]. Un alt studiu a raportat beneficiile curcuminei (200 mg/kg) și galatului de epigalocatechină (EGCG) (25 mg/kg) în scăderea sarcinii tumorale a modelelor de xenogrefă prin reducerea Akt fosforilată, EGFR și receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular ( expresia VEGFR-1), evidențiind potențialul anticancer îmbunătățit al acestui regim de tratament [ 75 ].
4.2. Terapia combinată cu curcumină în cancerul colorectal
Până în prezent, 5-fluorouracil (5-FU) rămâne unul dintre tratamentele de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal. Din păcate, eficacitatea sa clinică a fost limitată de răspunsul global scăzut (aproximativ 10-15%) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 154 ]. Mai mult, toxicitatea experimentată cu creșterea dozei de 5-FU a cauzat constrângeri suplimentare asupra tratamentului [ 155 ]. Dovezi tot mai mari au dovedit rolul curcuminei în beneficiul eficacității chimioterapeutice a cancerului colorectal preclinic. De exemplu, profilul de toxicitate a fost atenuat atunci când co-tratamentul cu 5 μM curcumină a scăzut concentrația de 5-FU (0,01 nM; inițial 10 nM) necesară pentru diminuarea proliferării celulare a modelelor de cultură celulară 3D [ 77 ].]. În același timp, aceasta a fost asociată cu oprirea ciclului celular G0/G1 prin inactivarea ciclinei D1 [ 78 , 79 ]. Un alt studiu ciclului celular a arătat că co-tratamentul cu curcumină și 5-FU a determinat oprirea fazei S în liniile celulare HCT116 rezistente la 5-FU, ceea ce implică faptul că reglarea ciclului celular este specifică celulei [ 80 ]. Mai mult, testele de invazie au dezvăluit că această combinație de tratament a redus comportamentul migrator al celulelor canceroase colorectale prin inhibarea expresiei receptorului de chemokine de tip 4 (CXCR4) MMP-9 și CXC, reglarea în jos a expresiei NF-κB și întreruperea translocației ten-unsprezece. metilcitozin dioxigenaza 1 (TET1) – omologul 2 al cuticulei goale (NKD2) – căile de semnalizare Wnt [ 77 , 79 ]]. În afară de aceasta, au promovat, de asemenea, activitățile apoptotice în celulele canceroase de colon prin reglarea în sus a lui Bax și clivajul caspazei 3, 8 și 9 [ 78 , 80 ]. Un alt studiu a demonstrat că autofagia indusă de 5-FU a fost inhibată în celulele canceroase de colon HCT116 și HT29 co-tratate cu curcumină și 5-FU, prin reglarea în jos a activităților Akt și mTOR [ 81 ]. Progresia rezistenței terapeutice la 5-FU, fie intrinsecă, fie prin tratamente repetate, a exacerbat diviziunea celulară necontrolată și supraviețuirea celulelor cancerului colorectal prin creșterea NF-κB, Wnt și PI3K/proto-oncogene tirozin-protein kinazei pro-oncogene. (Src) semnalizare. Cu toate acestea, acest fenomen a fost rezolvat atunci când celulele cancerului colorectal au fost co-tratate cu curcumină și 5-FU.77 , 79 , 80 ].
Alți agenți chimioterapeutici standard aprobați de FDA pentru tratamentul cancerului colorectal includ oxaliplatin, dasatinib și irinotecan [ 155 ]. Mai multe studii preclinice au demonstrat îmbunătățirea eficacității terapeutice a celulelor cancerului colorectal atunci când acești agenți chimioterapeutici sunt administrați concomitent cu curcumină. Pe lângă efectele crescute de inhibiție a creșterii, tratamentul combinat al curcuminei și al altor medicamente chimioterapeutice, cum ar fi oxaliplatin sau irinotecan, a promovat semnificativ activitățile apoptotice în celulele canceroase de colon HT29 și HCT116 prin creșterea producției de specii reactive de oxigen (ROS) și reglarea endoplasmatică. proteina omoloagă C/EBP asociată reticulului (CHOP) [ 82 , 83]. În plus, suprimarea TGF-β, Smad-2 și N-cadherină a indicat eliminarea EMT în celulele canceroase colorectale co-tratate cu curcumină și oxaliplatină [ 82 , 84 , 85 ]. Prezența CSC în micromediul tumoral susține noțiunea de eșec și rezistență terapeutică. Prin urmare, țintirea CSC poate preveni reapariția cancerului urmată de eradicarea tumorii [ 156]. S-a demonstrat că administrarea repetată de dasatinib și irinotecan provoacă rezistență chimioterapeutică în celulele cancerului colorectal. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu curcumină a inhibat potențialul de formare a sferei CSC colorectale prin reglarea în jos a markerilor CSC, cum ar fi CD44, CD133, molecula de adeziune a celulelor epiteliale (EpCAM) și CD24, indicând faptul că curcumina poate atenua progresia cancerului. prin întreruperea activităților CSC atunci când sunt tratate împreună cu alți agenți de chimioterapie [ 84 , 85 ].
Tratamentul combinat cu mai mulți agenți chimioterapeutici convenționali a produs rezultate clinice pozitive la pacienții cu cancer colorectal într-o oarecare măsură. Cu toate acestea, în ciuda supraviețuirii generale îmbunătățite și a ratei de răspuns inițial, pacienții au experimentat, de asemenea, irresponsivitate treptată la tratamentul repetitiv și toxicitate modestă [ 155 ]. Combinația de 5-FU și oxaliplatină s-a dovedit că crește expresia proteinelor care promovează tumorile, cum ar fi EGFR, HER2, receptorul 3 al factorului de creștere epidermică uman (HER3), Akt și COX2, ceea ce a făcut ca supraviețuirea celulelor și proliferarea necontrolată a celulelor în celule care supraviețuiesc chimio. Cu toate acestea, aceste efecte de promovare a tumorii au fost reduse prin administrarea concomitentă de curcumină [ 86 , 87 ].]. În mod interesant, suplimentarea cu curcumină a crescut expresia proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei 3 (IGFBP3) și a promovat legarea dintre IGFBP3 și factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1), sechestrând activarea IGF-1 și inhibând semnalizarea receptorului IGF-1/factorul de creștere asemănător insulinei de tip 1 (IGF-1R), în celulele canceroase colorectale tratate cu 5-FU și oxaliplatină [ 86 , 87 , 94 , 95]. În plus, culturile de sferoide ex vivo au arătat o reducere mare a proliferării celulare și o expresie scăzută a markerilor de celule stem, cum ar fi Nanog, receptorul 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR-2) și factorul de transcripție 4 de legare octamer (Oct4), cu tratamentul combinat de 5-FU și oxaliplatin cu curcumină. Alte studii clinice au demonstrat că suplimentarea cu curcumină cu 0,5–2 g/zi la pacienții tratați cu 5-FU și oxaliplaitin a fost sigură clinic [ 88 ]. Mai mult, administrarea concomitentă de curcumină și 5-FU și oxaliplatin a suprimat semnificativ semnalizarea EGFR prin starea crescută de metilare a EGFR, subliniind rolul curcuminei în modularea epigenetică a celulelor canceroase de colon [ 89 ].]. Pe de altă parte, combinația de bevacizumab (0,4 mg/kg) și extract de turmeric (cu curcumină absorbabilă) (400 mg/kg) a provocat o inhibare a angiogenezei în timp ce a promovat apoptoza în zona tumorală în modelul de xenogrefă. În plus, absența toxicității sistemice pentru ficat, rinichi și inimă în modelele in vivo semnifică siguranța și tolerabilitatea acestei terapii combinate [ 90 ].
Montgomery et al. (2016) au raportat că curcumina a potențat efectele anticancer ale altor compuși naturali, unde curcumina (12,5 μM) și silimarina (12,5 μM) au crescut sinergic apoptoza celulelor canceroase de colon DLD-1, HCT116 și LoVo cu activități crescute ale caspazei 3/7, comparativ cu monoterapia [ 91]. Un alt studiu care a implicat testul (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu bromură) tetrazoliu (MTT) și analiza ciclului celular a arătat că co-tratamentul cu curcumină (10 μM) și resveratrol (10). μM) a arătat efecte anticancerigene sinergice în celulele canceroase de colon HCT116 prin inhibarea proliferării celulare și inducerea opririi fazei S. Acest lucru a fost asociat cu reducerea exprimării proteinei oncogene, în special nivelurile EGFR, HER2, HER3 și IGF-1R. Studii suplimentare in vivo au confirmat reducerea creșterii tumorii fără nicio toxicitate sistemică, indicând siguranța curcuminei și resveratrolului [ 92 ].
4.3. Terapia combinată cu curcumină în cancerul pulmonar
Agenții chimioterapeutici standard actuali pentru pacienții cu carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) sunt TKI, cum ar fi gefitinib și erlotinib. Chimiorezistența față de acest tratament devine din ce în ce mai răspândită, acolo unde amplificarea anormală a EGFR a fost identificată masiv la pacienții cu NSCLC [ 157 ]. Analiza apoptotică citometrică în flux a arătat că co-tratamentul cu curcumină (10 ng/mL) și gefitinib (0,1 mol/L) a crescut semnificativ apoptoza în celulele canceroase pulmonare NCI-H1975 prin blocarea căilor de semnalizare EGFR, în special fosforarea Akt și ERK1/2. [ 93]. Pe lângă creșterea apoptozei, co-tratamentul cu curcumină și gefitinib a indus moartea celulară legată de autofagie, care a fost asociată cu suprimarea activităților histon-deacetilazei și degradarea proteazomală a proteinelor EGFR. Interesant, studiile in vivo au confirmat o scădere a greutății tumorii a modelelor de xenogrefă în comparație cu controlul, prin expresia redusă a proteinelor oncogene EGFR, Akt și ciclina D1 și activități sporite ale caspazei 3/8, fiind în același timp inofensive pentru alte țesuturi din modelele de xenogrefă. [ 94 , 95]. Similar cu gefitinib, erlotinib (1 μM) și-a crescut efectele apoptotice la celulele canceroase pulmonare PC-9 atunci când a fost administrat concomitent cu curcumină (25 μM) prin creșterea activităților caspazei 3 și prin reglarea în jos a proteinelor EGFR. Studiile in vivo au confirmat în continuare că reducerea creșterii tumorii a fost asociată cu reglarea în jos a NF-kB [ 96 , 97 ].
Chimioterapia pe bază de platină, cum ar fi cisplatină și carboplatină, formează regimul standard de chimioterapie în stadiul avansat al cancerului pulmonar. În ciuda faptului că au o supraviețuire generală mai bună, aceste scheme de tratament sunt adesea asociate cu toxicitate nedorită și cu recidiva cancerului pulmonar [ 158 ]. Studiile asupra celulelor canceroase pulmonare au arătat că tratamentul cu curcumină ar putea scădea concentrația de cisplatină necesară pentru a obține același efect de citotoxicitate în comparație cu monoterapia cu cisplatină [ 98 , 99 ]. Acest lucru a fost susținut de reducerea timidin fosforilazei (TP) indusă de cisplatină și repararea prin excizie 1, semnalizarea legată de subunitatea necatalitică a endonucleazei (ERCC1), cum ar fi semnalizarea PI3K/Akt/Snail [ 100 ].]. În plus, co-tratamentul curcuminei și cisplatinei a crescut sinergic activitățile apoptotice în celulele canceroase pulmonare A549, în principal prin reglarea în sus a proteinelor supresoare de tumori p53, p21 și reglarea în jos a proteinelor oncogene EGFR, HIF-1α, NF-kB, Akt, mTOR. 99 , 100 , 101 ]. Un studiu de invazie transwell a dezvăluit că co-tratamentul cu curcumină și cisplatină a diminuat invazivitatea CSC pulmonare care sunt principalii factori ai invaziei tumorale și a chimiorezistenței [ 102 , 103 ]. De asemenea, s-a observat scăderea invazivității și atunci când celulele canceroase pulmonare au fost co-tratate cu curcumină (10 μM) și carboplatină (50 sau 100 μM), prin reprimarea activităților metalopeptidazei matriceale 2/9 (MMP-2/9).104 ].
S-a raportat, de asemenea, că alți agenți chimioterapeutici au amplificat efectele anticancer atunci când sunt administrați concomitent cu curcumină. Testele de supraviețuire celulară au demonstrat că curcumina (30 μM) a sporit citotoxicitatea paclitaxelului (30 μM) în celulele de cancer pulmonar A549 și H460 rezistente la paclitaxel prin suprimarea proteinei 1 asociate metastazelor mediate de microARN-30c-5p (MTA1), care a limitat și mai mult comportamentul metastazelor în celulele canceroase pulmonare [ 105 ]. În plus, co-livrarea de curcumină și paclitaxel încapsulate în poli (B-ciclodextrintriazină) (PCDT) a exercitat inhibarea sinergică a formării clonogene și a crescut evenimentele apoptotice în celulele canceroase pulmonare H1299, cu solubilitate, biodisponibilitate și stabilitate mai bune oferite de livrarea PCDT. sistem [ 106]. Doxorubicina, care este renumită pentru cardiotoxicitatea sa, este, de asemenea, provocată de dezvoltarea rezistenței la mai multe medicamente [ 107 ]. Aceste probleme au fost îmbunătățite cu un sistem de livrare a nanomicelelor care încapsulează atât doxorubicină, cât și curcumină, care a fost responsabilă pentru promovarea endocitozei și creșterea capacității de eliberare a medicamentului, fiind în același timp inofensiv pentru celulele normale in vitro și in vivo [ 107 , 108 , 109 ].
4.4. Terapia combinată cu curcumină în cancerul pancreatic
În cancerul pancreatic, co-tratamentul cu curcumină și gemcitabină a promovat sinergic apoptoza prin reglarea în jos a NF-kB. Mai mult, invazivitatea celulelor canceroase pancreatice a fost diminuată prin reglarea descendentă a N-caderinei, vimentinei și reglarea în sus a E-caderinei [ 110 ]. Analiza imunohistochimică a indicat scăderea expresiei markerilor EMT MMP-9, ICAM-1 și COX-2, sugerând un comportament redus de metastază în modelele de xenogrefă co-tratate cu curcumină și gemcitabină. În plus, inhibarea angiogenezei a fost observată în modelele de xenogrefă prin intermediul expresiei suprimate a markerului de densitate a microvaselor CD31 [ 111 ].]. Un alt studiu a demonstrat că co-tratamentul cu curcumină (20 μM) și gemcitabină (50 nM) a împiedicat în mod remarcabil formarea CSC derivate din sferoide prin inhibarea complexului represiv polycomb 2 (PRC2)/translocarea variantei plasmacitom 1 (PVT1)/mielocitomatoză celulară. (c-Myc) axa [ 112 ]. Nivelul ridicat de proteină 5 (MRP5) asociată cu rezistența la multidrog în celulele cancerului pancreatic a fost profund reprimat de co-tratamentul cu curcumină și 5-FU, ceea ce implică faptul că curcumina potențează sensibilitatea 5-FU la celulele canceroase pancreatice [ 114 ].
Lev-Ari și colab. (2005) au arătat că tratamentul combinat cu curcumină (15 μM) și celecoxib (25 μM) a redus semnificativ proliferarea celulară și a îmbunătățit efectele apoptotice în celulele canceroase pancreatice P-34 prin suprimarea expresiei COX-2, în comparație cu monoterapia cu celecoxib [ 113 ]. ]. Chemoprevenția curcuminei (7,5 μM) și acidului tolfenamic (50 μM) a stimulat sinergic efectele apoptotice în celulele canceroase pancreatice prin reglarea în jos a supraviețuirii și suprimarea specificității proteinei 1 (Sp1). În plus, acest regim de tratament a indus oprirea ciclului celular G1 și G2 cu o translocare mai mică a NF-kB în nucleu, implicând o proliferare celulară diminuată [ 115 ].
Într-un alt studiu, analiza morții celulare a ilustrat că tratamentul combinat cu curcumină (10 μM) și sulforafan (5 μM) a îmbunătățit semnificativ efectul apoptotic al celulelor canceroase pancreatice tratate cu aspirină (1 mM). Odată cu scăderea supraviețuirii celulelor, acest regim de chemoprevenție a împiedicat cu succes fosforilarea Akt și activitatea NF-κB [ 116 ]. Maximizând în continuare eficacitatea terapeutică, acest regim de co-tratament a fost încapsulat în nanoparticule de lipide solide acoperite cu chitosan pentru o livrare mai bună a medicamentelor în modelele de xenogrefă. Pe lângă faptul că nu prezintă nicio toxicitate, acest sistem de livrare a demonstrat, de asemenea, un profil de eliberare lentă și susținută a medicamentului și, prin urmare, a redus semnificativ progresia tumorii în studiile in vivo [ 117 , 118 ].]. Pe de altă parte, activitatea apoptotică a fost crescută sinergic atunci când celulele canceroase pancreatice BxPC-3 și Panc-1 co-tratate cu garcinol și curcumină au prezentat activități crescute ale caspazei 3/9 [ 119 ]. Într-un studiu care investighează curcuminoizii emulsionați în acizi grași omega-3 combinați cu anti-oxidantul Resolvin D1, sa arătat că combinația a indus semnificativ apoptoza în celulele canceroase pancreatice prin activarea activității caspazei 3. În plus, acest tratament combinat a potențat efectul de citotoxicitate și a inhibat producția de interferon γ (IFNγ) în celulele NK atunci când a fost co-cultivat cu celulele canceroase pancreatice [ 120 ].
4.5. Terapia combinată cu curcumină în cancerul de prostată
Deși stadiul incipient al cancerului de prostată poate fi gestionat bine cu radiații și intervenții chirurgicale, mulți pacienți progresează în cele din urmă în cancerul de prostată metastatic din cauza lipsei de răspuns la terapia de privare de androgeni (ADT) și rezistența la chimioterapie. Acest lucru se traduce prin prognosticul prost al pacienților cu cancer de prostată [ 159 , 160 ]. În ciuda faptului că a fost aprobată de FDA, combinația de docetaxel cu prednison sau estramustină a demonstrat doar beneficii clinice modeste pentru pacienții cu cancer de prostată [ 161 ].]. Tratamentul combinat cu curcumină (20 μM) și docetaxel (10 nM) a potențat efectele apoptotice în celulele canceroase de prostată PC3 prin reglarea în jos a Bcl-2, Bcl-xL și Mcl-1 și reglarea în sus a lui Bak și Bid. Mai mult, scăderea proliferării celulare a fost corelată cu expresia redusă CDK1, Akt, EGFR și HER2 [ 121 ]. Un sistem de livrare a nanoparticulelor țintite EGFR care conține curcumină (0,58 μM) și docetaxel (0,058 μM) a fost dezvoltat pentru a induce endocitoza mediată de EGFR în celulele cancerului de prostată [ 162 ]. Pe lângă faptul că este stabil, acest sistem de livrare a redus cu succes și sarcina tumorală a modelelor de xenogrefă fără a provoca toxicitate sistemică [ 122 ].
În ultimii ani, ligand de inducere a apoptozei legat de factorul de necroză tumorală (TRAIL) a devenit un agent terapeutic atractiv în combaterea cancerului prin apoptoză. Dovezile actuale au arătat rezultate pozitive limitate în mai multe studii clinice, în principal datorită activității sale slabe agoniste [ 163 ]. În ciuda faptului că s-a dovedit a fi sigur și nu provoacă toxicitate pentru țesuturile normale, TRAIL a fost profund corelat cu rezistența sa terapeutică în celulele canceroase [ 22 , 164 ]. Prin urmare, un sensibilizator joacă un rol important în depășirea rezistenței TRAIL. S-a dovedit că curcumina este capabilă să sensibilizeze celulele cancerului de prostată rezistente la TRAIL la TRAIL prin reglarea în sus a receptorilor morții receptorului morții 4 (DR4), receptorului morții 5 (DR5) și a inhibat angiogeneza [ 164 ].]. În mod similar, o altă analiză a morții celulare prin citometrie în flux a demonstrat că combinația de curcumină (10 sau 25 μmol/L) și TRAIL (20 ng/mL) a indus în mod remarcabil activități apoptotice în celulele cancerului de prostată LNCaP prin reglarea în jos a NF-κB și suprimarea factorului nuclear al κ. amplificator al genei polipeptidei ușoare în inhibitorul celulelor B, fosforilarea α (IκBα) [ 125 ]. Un alt experiment in vivo a arătat că co-tratamentul cu curcumină (50 mg/kg) și TRAIL (3 mg/kg) a provocat o reducere semnificativă a sarcinii tumorale prin reglarea în jos a expresiilor Akt și NF-κB [ 126 ]. Interesant, aceste rapoarte nu au evidențiat niciun efect de toxicitate în modelele preclinice, demonstrând în continuare potențialul combinației de curcumină și TRAIL ca tratament alternativ sigur și tolerabil pentru cancerul de prostată în viitor.125 , 126 ].
Lucrarea lui Eslami et al. (2020) au arătat că tratamentul combinat cu curcumină (25 μM) și metformină (4 mM) a crescut sinergetic activitățile apoptotice cu reducerea activităților mTOR în celulele cancerului de prostată LNCaP [ 123 ]. În ceea ce privește combinația cu alți compuși naturali, curcumina (50 μM) și galatul de epigalocatechină (EGCG) (100 μM) au inhibat în mod colectiv proliferarea celulelor canceroase de prostată PC3, provocând oprirea fazei G2/M și S, care a fost legată de o creștere a proteina p21 și fosforilarea redusă a retinoblastomului (Rb) [ 127]. Un alt studiu care a implicat analiza morții celulare a demonstrat că suplimentarea curcuminei (5 până la 10 μM) cu arctigenină (1 μM) și EGCG (40 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele cancerului de prostată LNCaP, fără a afecta celulele epiteliale normale. Efectul apoptotic a fost îmbunătățit de o creștere a raportului Bax/Bcl-2 și o reducere a fosforilării Akt și a traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 128 ]. În plus, administrarea concomitentă de curcumină (60 mg/kg) și resveratrol (5,7 mg/mL) a ameliorat sarcina tumorală a modelelor de xenogrefă de cancer de prostată printr-o expresie crescută a proteinelor supresoare de tumori și a activităților antioxidante [ 129 ].]. În mod similar, co-tratamentul curcuminei cu resveratrol și, respectiv, acid ursolic, a funcționat în sinergie pentru a reduce volumul tumorii modelelor de xenogrefă, împreună cu scăderea țintei la mamifere a complexului 1 de rapamicină (mTORC1) și a traductorului de semnal și activator al transcripției ( STAT) activități [ 130 ]. Tratamentul combinat cu curcumină (8,9 μM) și quercetin (8,9 μM) a inversat starea de hipermetilare a proteinelor receptorilor de androgeni (AR) care conferea rezistență la ADT, prin restrângerea activităților ADN-metiltransferazei. Prin urmare, acest lucru a condus la apoptoză îmbunătățită mediată de AR în celulele cancerului de prostată [ 131 ].
4.6. Terapia combinată cu curcumină în alte tipuri de cancer
Sinergismul curcuminei pentru tratamentul cancerului a fost studiat și în diferite alte tipuri de cancer. De exemplu, co-tratamentul cu curcumină (4,32 μmol/L) și 5-FU (2,16 μmol/L) a prezentat un efect sinergic asupra anti-proliferării celulelor de carcinom hepatocelular HepG2 prin inhibarea translocării NF-κB din citoplasmă la nucleu. În același timp, acest co-tratament a suprimat și expresia proteinei COX-2, perturbând astfel supraviețuirea necontrolată a celulelor [ 132 ].]. Într-un alt studiu, administrarea combinată de curcumină (13 μM) și celecoxib (42,8 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele canceroase hepatice prin creșterea activității caspazei 3. Testul de proliferare celulară a arătat că celulele de carcinom hepatocelular HepG2 au prezentat, de asemenea, o mare reducere a expresiei proteinelor de supraviețuire celulară, cum ar fi Akt, NF-κB p65 și malondialdehida (MDA), și inhibarea expresiei VEGF, implicând potențarea anti-proliferative. și efecte anti-angiogeneză prin co-tratamentul cu curcumină și celecoxib [ 133]. Zhang şi colab. (2018) au testat combinația de curcumină (10 μM) și metformină (10 mM) și au descoperit că aceasta a indus un efect anti-proliferativ sinergic asupra celulelor de carcinom hepatocelular HepG2, fără a afecta liniile celulare normale. Acest efect anti-proliferativ a fost atribuit reexprimării proteinei fosfatazei supresoare tumorale și a omologului tensinei (PTEN) și p53. Studiile in vivo au confirmat în continuare că co-tratamentul a îmbunătățit activitățile de apoptoză prin reglarea în sus a raportului Bax/Bcl-2 și a provocat efectul anti-angiogeneză prin reglarea în jos a expresiei VEGF [ 134 ].
Deși incidența a scăzut constant în ultimele câteva decenii, cancerul gastric încă constituie o problemă de sănătate globală, având în vedere o rată medie de supraviețuire scăzută de mai puțin de 12 luni la pacienții cu cancer gastric [ 165 ]. Numeroase studii au sugerat potențialul terapiei combinate de a îmbunătăți rezultatul clinic al cancerului gastric. Tratamentele repetate cu doxorubicină sau etoposidă au condus la amplificarea aberantă a NF-kB, ducând la rezistența terapeutică a celulelor canceroase gastrice. Această problemă a fost rezolvată prin pretratamentul cu curcumină (40 μmol/L) urmat de administrarea de doxorubicină (0,3 μmol/L) sau etoposidă (20 μmol/L) [ 136 .]. În mod similar, co-tratamentul cu curcumină și doxorubicină a arătat o inducere semnificativ mai mare a apoptozei și a comportamentului anti-mobilitate al celulelor canceroase gastrice AGS în comparație cu monoterapia și controlul netratat [ 135 ]. Studiile in vivo au evidențiat, de asemenea, beneficiile administrării concomitente de curcumină (74 mg/kg) și 5-FU (52 mg/kg) în încetinirea creșterii tumorii prin expresia redusă a NF-kB și COX-2, fără a provoca niciun fel. efecte de toxicitate în alte părți ale corpului modelelor de xenogrefă de cancer gastric [ 137 ].
Fiind imunoterapia intravezicală standard de aur pentru cancerul vezicii urinare, tratamentul cu Bacillus Calmette-Guerin (BCG) s-a dovedit că stimulează rezistența terapeutică în celulele canceroase ale vezicii urinare cu utilizare continuă [ 166 ].]. S-a demonstrat că curcumina (10 μmol/L) depășește acest obstacol prin creșterea expresiilor TRAIL și DR5 și scăderea expresiei NF-κB atunci când este co-tratată cu BCG (106 unități formatoare de colonii (CFU)), îmbunătățind astfel căile apoptotice extrinseci și inversarea rezistenței terapeutice BCG în celulele canceroase ale vezicii urinare. Studiile in vivo au elucidat în continuare îmbunătățirea efectelor anticancer de către curcumină și BCG, prin inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a ciclinei D1 și c-Myc, suprimarea angiogenezei prin suprimarea VEGF și creșterea apoptozei prin reglarea în jos a Bcl-2 și a supraviețuirii. în modelele de xenogrefă [ 138]. În plus, co-tratamentul cu curcumină (10 μM) și cisplatină (10 μM) a indus apoptoza mediată de ROS, care a fost legată de supraactivarea MAPK/ERK kinazei (MEK) și fosforilarea ERK. Mai mult decât atât, co-tratamentul cu curcumină și cisplatină a crescut colectiv proteina supresoare tumorală PTEN, precum și p53 și a redus fosforilarea STAT3 în celulele canceroase ale vezicii urinare 253J-Bv și T24 [ 139 ].
În leucemia limfoblastică acută, curcumina (15 μM) a sporit efectele apoptotice induse de imatinib (1 μM) asupra celulelor SUP-B15 prin reglarea în jos a căii Akt/mTOR și reglarea în sus a raportului Bax/Bcl-2. Mai mult, tratamentul combinat a inhibat, de asemenea, expresia proteinei din regiunea cluster-punctului de breakpoint-leucemie promielocitară acută (BCR/ABL), în care monoterapia cu imatinib nu a putut face acest lucru. Studiile in vivo au verificat că combinația de curcumină (25 mg/kg) și imatinib (5 mg/kg) a redus povara leucemiei la șoareci cu o expresie scăzută a BCR/ABL [ 140 ].]. Investigații ulterioare au ilustrat că curcumina (10 μM) cu alți agenți chimioterapeutici, în special imatinib și vincristină, a indus sinergic apoptoza prin reglarea în jos a Bcl-2 și efectul anti-angiogeneză prin reglarea în jos a VEGF în TOATE celulele. În plus, tratamentul combinat a inversat activitatea NF-κB indusă de imatinib și vincristină [ 141 ]. În mod similar, curcumina (40 μM) a potențat efectul inhibitor al talidomidei (80 μM) în celulele de leucemie mieloidă acută KG-1 și U937 prin reglarea în jos a expresiei Bcl-xL în apoptoză și reprimarea expresiei STAT3 [ 142 ].]. În afară de aceasta, combinația de produse naturale, curcumină (13,47 μM) și quercetină (53,89 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele de leucemie mieloidă cronică K562 prin reglarea în jos a Bcl-2 și eliberarea crescută a citocromului c în citosol. În plus, îmbunătățirea efectelor apoptotice a fost evidentă prin creșterea producției de ROS și pierderea potențialului membranei mitocondriale [ 143 ].Mergi la:
5. Terapia combinată cu curcumină din teorie in practica
Rezultatele preclinice de succes pot să nu se traducă întotdeauna în rezultate clinice pozitive; prin urmare, investigațiile clinice la oameni sunt cruciale. Până în prezent, au fost efectuate numeroase studii clinice privind terapia combinată cu curcumină (masa 2), evaluarea siguranței și tolerabilității tratamentelor combinate, a profilurilor de toxicitate și a răspunsului terapeutic al pacienților. Aceste studii oferă informații imperative pentru clinicieni în proiectarea unor intervenții terapeutice robuste nou îmbunătățite.
tabel 2
Studii clinice finalizate în terapia combinată cu curcumină.
Eficacitatea și siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo
2
Cancer mamar
Grupa cu curcumină: dexametazonă 8 mg, curcumină (CUC-01, soluţie 300 mg) şi paclitaxel (80 mg/m2 ) injectate intravenos Grupul placebo: dexametazonă 8 mg, placebo şi paclitaxel (80 mg/m2 ) injectate intravenos.
Grupul cu curcumină (51%) a avut ORR semnificativ mai mare decât grupul placebo (31%).Eficacitatea a fost menținută mai mult de 3 luni în grupul cu curcumină, cu scor RECIST mai mare decât valoarea inițială.PFS mediană în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât grupul placebo (24,6 săptămâni).TEAE au fost mai puțin raportate în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo.
Studiu de fază I de creștere a dozei de docetaxel plus curcumină la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic
1
Cancer mamar
Docetaxel (100 mg/m2 ) ca perfuzie intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Premedicat cu 50 mg BID de metilprednisolon administrat oral cu două zile înainte și după chimioterapie. Șase doze de curcumină (500 mg/zi) timp de 7 zile consecutive la fiecare ciclu.
Doza maximă tolerată de curcumină a fost de 8000 mg/zi.Din 8 pacienți, 5 pacienți au avut PR și 3 pacienți au avut SD.Markerul tumoral CEA a scăzut semnificativ la pacienții cu PR și SD din ciclul 3 de tratament.VEGF a scăzut semnificativ cu 30% între momentul inițial și ciclul nr. 3, și cu 21% între linia de bază și ciclul nr. 6.
Efectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelului de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică
N / A
Leucemie mieloidă cronică
Grupa curcumină: imatinib (400 mg de două ori pe zi) împreună cu pulbere de turmeric (5 g de trei ori/zi dizolvate în 150 ml de lapte pentru a-și îmbunătăți placabilitatea și absorbția) timp de 6 săptămâni. Grupa imatinib: imatinib (400 mg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni).
Grupul cu curcumină a obținut un procent mai mare de remisie completă, fără diferențe semnificative față de grupul cu imatinib.Grupul cu curcumină (4,06 ± 1,79 μmol/L) are un nivel mai redus de oxid nitric decât grupul cu imatinib (14,26 ± 276 μmol/L), dar ambele niveluri de oxid nitric au fost semnificativ reduse în comparație cu nivelul inițial de oxid nitric, 42,43 ± 5,79 μmol/L ).Au fost observate efecte secundare frecvente limitate.
Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa
2a
Cancer colorectal
FOLFOX: FOLFOX ± bevacizumab. CUFOX: FOLFOX ± bevacizumab plus 2 g complex de curcumină C3 pe zi. Chimioterapia a fost administrată o dată la 2 săptămâni pentru ≤12 cicluri sau până la progresia pacientului, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere.
CUFOX a fost sigur și bine tolerat.La ciclul 12 de tratament, ORR a atins 11,1% și 53,3% pentru FOLFOX și CUFOX.PFS mediană a CUFOX (320 de zile) a fost mai mare decât FULFOX (171 de zile).OS median pentru CUFOX (596 de zile) a fost mai mare decât FULFOX (200 de zile).CXCL1 în cultura de explant tratată cu CUFOX (180 pg/mL) a fost mai mică decât cea tratată cu FOLFOX (370 pg/mL).Nu există diferențe semnificative între brațe pentru QoL sau neurotoxicitate.
Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX
1
Cancer colorectal
Doza zilnică de curcumină (0,5, 1 și 2 g) cu 7 zile înainte de chimioterapie. Chimioterapia pe bază de FOLFOX a fost administrată în cicluri de 2 săptămâni până la maximum 12 cicluri sau până la retragerea din studiu.
Cur este sigur și tolerabil până la 2 g pe zi.91,7% pacienți au prezentat SD sau PR la tratament.Mediana PFS a fost de 34 de săptămâni.
Efectul curcuminei asupra toxicității de limitare a dozei și farmacocineticii irinotecanului la pacienții cu tumori solide
1
Cancer colorectal
Grupa experimentală 1: curcumină orală (1 până la 4 g/zi) timp de 4 zile înainte de irinotecan + 200 mg/m 2 irinotecan injecție intravenoasă, zilele 1 și 15 Grupul experimental 2: doza maximă tolerată de curcumină orală determinată din grupul experimental 1 + 200 mg/m 2 irinotecan injectabil intravenos, zilele 1 și 15
Pentru a determina siguranța, farmacocinetica și eficacitatea irinotecanului atunci când este administrat în asociere cu curcumină la pacienții cu cancer colorectal metastatic.Pentru a înțelege mai bine interacțiunea dintre curcumină și irinotecan prin măsurarea nivelurilor de irinotecan din sânge atunci când un pacient ia și curcumină.Informațiile vor duce la orientări de dozare îmbunătățite și vor duce la un tratament mai eficient cu toxicitate mai mică.
Curcumină și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat
2
Cancer pancreatic
Un total de 8 g de curcumină (Sabinsa Corporation) pe cale orală zilnic concomitent cu gemcitabină (1000 mg/m2 ) intravenos săptămânal timp de 3 din 4 săptămâni.
Au fost observate anumite toxicități gastrointestinale, cum ar fi plinătatea abdominală și durerea, apărute la 7 pacienți.S-a înregistrat o rată de control local de 45,5%, 9,1% dintre pacienți având răspuns parțial timp de 7 luni; 36,4% dintre pacienți au avut boala stabilă care a durat 2, 3, 6 și 12 luni; 54,5% dintre pacienți au avut progresie tumorală.Mediana TTP a fost de 2,5 luni.OS median a fost de 5 luni.
Complexul fitosomi de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II
2
Cancer pancreatic
Meriva (curcumină) 2000 mg/moare continuu (4 capsule, fiecare 500 mg, în fiecare zi) și gemcitabină (10 mg/m 2 /min perfuzată timp de 100 min și diluată în 500 ml de soluție salină normală în zilele 1, 8, 15 in schema de doză intensă.Fiecare ciclu a fost administrat la fiecare 28 de zile.
Un procent de 27,3% din RR și 34,1% din SD, totalizând o rată de control al bolii de 61,4%.Mediana PFS și OS au fost de 8,4 și, respectiv, 10,2 luni.Curcumina este sigură și se traduce eficient într-un RR bun în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat.
Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină
1 și 2
Cancer pancreatic
Grupa curcumină: curcumină orală (8 g) + administrare intravenoasă de gemcitabină în doză de 1000 mg/m 2 în zilele 1 și 8 și 60 mg/m 2 de S-1 oral timp de 14 zile consecutiv la fiecare 3 săptămâni. Grupa experimentală: monoterapie cu gemcitabină
Pacienții cu cancer pancreatic avansat au finalizat primul ciclu de tratament pentru studiul de fază 1 fără nicio toxicitate limitată la doză la 8 g/zi.Durata mediană a OS a fost de 161 de zile și rata de supraviețuire la un an a fost de 19%.Curcumina orală cu 8 g a fost sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic avansat.
Studiu de fază II al gemcitabinei și curcuminei ca tratament de primă linie pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: date preliminare
2
Cancer pancreatic
Gemcitabină (1000 mg/mq în 100 min în ziua 1, 8, 15 la fiecare 28 de zile) și curcumină (2000 mg/zi, continuu) până la progresie sau toxicități inacceptabile sau refuzul pacienților.
RR total a fost de 28,2% și SD a fost de 33,3% din cazuri, totalizând o rată de control al bolii de 61,5%.Suplimentarea cu curcumină cu gemcitabină a fost sigură și bine tolerată.
Noua combinație de docetaxel, prednison și curcumină la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu pilot de fază II
2
Cancer de prostată
Curcumină 6000 mg pe zi (12 capsule cu 500 mg în fiecare capsulă) timp de 7 zile consecutiv în fiecare ciclu + prednison 5 mg sau prednisolină oral de două ori pe zi în ziua 1 + docetaxel, 75 mg/m 2 administrat sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră pe ziua 1 la fiecare 21 de zile timp de 6 cicluri, cu premedicație cu dexametazonă, 8 mg administrate cu 12, 3 și 1 oră înainte de perfuzia cu docetaxel.
Un total de 34% dintre pacienți au avut niveluri stabile de PSA și 7% au prezentat progresie a PSA.Un total de 40% au avut răspuns parțial, 60% au avut boala stabilă; toți pacienții beneficiază de studiul combinat.TTP median al PSA a fost de 5,8 luni.Niciun pacient nu s-a retras din cauza toxicității. Curcuminei nu a fost atribuit niciun efect toxic.OS a fost corelat cu markerii NE (NSE și CgA).
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua rolul curcuminei la pacienții cu cancer de prostată cu privare intermitentă de androgeni
N / A
Cancer de prostată
Grupa cu curcumină: luând curcumină de 3 ori pe zi (1440 mg/zi) timp de 6 luni de la începutul retragerii terapiei de privare androgenică. Grupul placebo: administrarea placebo timp de 6 luni de la începutul retragerii terapiei de privare androgenică.
Durata mediană în afara tratamentului a fost de 16,3 luni și 18,5 luni în grupul cu curcumină și, respectiv, în grupul placebo.Proporția de pacienți cu progresie a PSA în timpul perioadei de tratament cu curcumină activă (6 luni) a fost semnificativ mai mică în grupul cu curcumină decât grupul placebo.Curcumina a fost bine tolerată și sigură.
Efectul suplimentării cu curcumină în timpul radioterapiei asupra stării oxidative a pacienților cu cancer de prostată: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo
N / A
Cancer de prostată
Pacienții au primit curcumină (3 g) sau placebo cu o săptămână înainte de începerea radioterapiei până la finalizarea radioterapiei. Radioterapia cu fascicul extern a fost administrată ca fracție zilnică de 2 Gy pentru a obține o doză totală de 74 Gy (de 5 ori pe săptămână timp de aproximativ 8 săptămâni).
Suplimentarea cu curcumină nu a provocat efecte secundare.În grupul cu curcumină, capacitatea antioxidantă totală a plasmei a fost semnificativ crescută, iar activitatea superoxid dismutazei a scăzut după radioterapie în comparație cu nivelul inițial și grupul placebo.
Notă: Toate studiile clinice finalizate care implică terapia combinată cu curcumină găsite în literatură și ClinicalTrials.gov (accesat la 21 februarie 2021) sunt incluse în tabel. BID, de două ori pe zi; CEA, antigen carcinoembrionar; CgA, cromogranina A; CRP, proteină C reactivă; IL-6, interleukină-6, NA, nu este disponibil; NE, neuroendocrin; NSE, enolază specifică neuronului; ORR, rata de răspuns obiectiv; OS, supraviețuirea globală; PFS, supraviețuire fără progresie; PR, răspuns parțial; PSA, antigen specific prostatic; RR, rata de răspuns; sCD40L, ligand CD40 solubil; SD, boala stabila; TEAE, evenimente adverse apărute în urma tratamentului; TTP, timp până la progresie; VEGF, factor de creștere a endoteliului vascular.
Terapia combinată cu curcumină s-a dovedit a fi sigură și tolerabilă în studiile clinice cu cancer de sân [ 167 ], leucemie mieloidă cronică [ 169 ], cancer colorectal [ 88 , 170 ], cancer pancreatic [ 172 , 174 ] și cancer de prostată [ 1776 , 1776 , ]. În plus, pacienții au prezentat efecte de toxicitate mai reduse în cadrul terapiei combinate cu curcumină, cu o calitate îmbunătățită a vieții. Într-un studiu clinic de fază II controlat cu placebo, pacienții cu cancer de sân metastatic au întâmpinat reacții adverse mai mici apărute în urma tratamentului (TEAE) sub tratamentul cu paclitaxel (80 mg/m 2 ).) și curcumină (soluție 300 mg) în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo [ 167 ]. Mai mult, siguranța și tolerabilitatea curcuminei (până la 2 g) a fost bine documentată atunci când a fost administrată concomitent cu chimioterapia cu acid folinic, 5-FU și oxaliplatin (FOLFOX) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 88 , 170 ]. Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (1440 mg/zi) până la finalizarea ADT nu au prezentat efecte adverse grave [ 176 ]. În mod similar, suplimentarea cu curcumină (3 g) nu a dus la niciun efect advers la pacienții cu cancer de prostată pe parcursul radioterapiei [ 177 ].]. Aceste studii prezintă dovezile siguranței și tolerabilității curcuminei atunci când este administrată concomitent cu terapia convențională.
La evaluarea răspunsului la tratament al terapiei combinate cu curcumină, un studiu clinic de fază I cu escaladare a dozei a arătat că doza maximă tolerată de curcumină (8000 mg/zi) tratată concomitent cu docetaxel (100 mg/m 2 ) a înregistrat 5/8 pacienţi răspuns parțial (PR) și 3/8 pacienți au avut boală stabilă (SD), cu o scădere semnificativă a antigenului carcinoembrionar marker tumoral (CEA) și a biomarkerilor VEGF ai cancerului de sân metastatic [ 168 ]. Imatinib (400 mg de două ori pe zi) suplimentat cu pulbere de turmeric (5 g de trei ori/zi dizolvat în 150 ml lapte) a obținut o remisiune completă mai mare la pacienții cu leucemie mieloidă cronică. În plus, tratamentul combinat cu curcumină a determinat o reducere mai bună a nivelului de oxid nitric la pacienți, în comparație cu monoterapia cu imatinib [ 169 ].].
În ceea ce privește rata de răspuns globală (ORR), pacienții cu cancer de sân avansat care au primit curcumină (soluție de 300 mg) și paclitaxel (80 mg/m 2 ) au prezentat ORR semnificativ mai mare decât pacienții cărora li s-a administrat placebo [ 167 ]. Administrarea concomitentă de curcumină (2 g) în chimioterapia pe bază de FOLFOX a arătat o ORR mai mare (53,3%), cu o supraviețuire mediană fără progresie (PFS) și supraviețuire globală (OS), în comparație cu ORR-ul FOLFOX- monoterapia pe bază de (11,1%) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 170 ]. Un alt studiu clinic cu pacienți cu cancer colorectal care au primit o doză zilnică de curcumină (2 g) cu chimioterapie FOLFOX a arătat 91,7% ORR, cu o PFS mediană de 34 de săptămâni [ 88 ].]. Într-un studiu de fază II pe pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare tratați cu docetaxel (75 mg/m 2 ), prednison (5 mg) și curcumină (6000 mg/zi), ORR a fost de 100%, 40% având PR și 60% au SD, cu un timp median până la progresia antigenului specific prostatic (PSA) de 5,8 luni [ 175 ]. În mod similar, pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (1440 mg/zi) în ADT au avut o progresie semnificativ mai mică a PSA decât pacienții care au primit numai ADT [ 176 ]. A existat o creștere a capacității antioxidante plasmatice la pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (3 g) pe tot parcursul radioterapiei [ 177 ]. Aceste studii au demonstrat că curcumina a arătat răspuns la tratament atunci când a fost administrată concomitent cu terapiile convenționale pentru cancer.
În ciuda rezultatelor remarcabile discutate mai sus, au fost găsite rapoarte privind suplimentarea cu curcumină care prezintă un răspuns modest la tratament la pacienții cu cancer pancreatic. Într-un studiu de fază II cu pacienți cu cancer pancreatic avansat tratați cu curcumină (8 g) și gemcitabină (1000 mg/m 2 ), ORR a fost raportată a fi de 45,5%, în timp ce 54,5% dintre pacienți au avut progresie tumorală. În plus, unii pacienți au prezentat toxicitate gastrointestinală, cum ar fi plenitudinea și durerea abdominală [ 171 ]. Într-un alt studiu de fază II, pacienții cu cancer pancreatic avansat care au primit curcumină (2000 mg/die) tratați concomitent cu gemcitabină (10 mg/m2 sau 1000 mg/mq) au avut aproximativ 61% din ORR; deși, curcumina era sigură și tolerabilă [ 172 , 174]. Într-un alt studiu de fază I/II, pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină care au primit curcumină (8 g) și gemcitabină (1000 mg/m 2 ) au prezentat o rată scăzută de supraviețuire la un an [ 173 ].
Descoperirile actuale confirmă eficacitatea tratamentului combinat cu curcumină în cancerul de sân, cancerul colorectal și cancerul de prostată și eficacitatea mai puțin semnificativă în cancerul pancreatic. Cu toate acestea, câteva studii privind cancerele pancreatice sunt încă în desfășurare, fără rezultate disponibile până în prezent. Prin urmare, concluzia poate fi trasă numai atunci când sunt disponibile mai multe date. În acest moment, dovezile sugerează că anumite tipuri de cancer și/sau anumite linii celulare răspund mai mult la tratamentul anticancer combinat cu curcumină. Acest lucru nu este surprinzător, având în vedere diferitele caracteristici ale celulelor canceroase, complexitatea căilor moleculare implicate și varietatea cocktail-urilor de tratament utilizate. Numeroase studii clinice privind administrarea concomitentă a curcuminei cu diferite terapii convenționale împotriva cancerului sunt încă în desfășurare la momentul scrierii acestui articol (Tabelul 3).
Tabelul 3
Studiu clinic în curs cu terapie combinată cu curcumină.
Curcumină în combinație cu 5FU pentru cancerul de colon
1
Cancer de colon
Toți subiecții primesc curcumină orală de inducție 500 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni. Pacienții vor continua tratamentul cu curcumină în aceeași doză pentru încă 6 săptămâni, în timp ce sunt tratați cu 3 cicluri de 5-FU.
Confirmați siguranța clinică și identificați rata de răspuns clinic la pacienții cu CRC chimiofractară.Pentru a determina dacă administrarea de curcumină induce modificări sistemice ale biomarkerilor inflamatori și epigenetici.Pentru a corela descoperirile modificate ale biomarkerilor cu răspunsul clinic în conformitate cu RECIST V1.1 și criteriile de supraviețuire.
Avastin/FOLFIRI în combinație cu curcumină la pacienții cu cancer colorectal cu metastaze nerezecabile
2
Cancer colorectal
Pacienții primesc Avastin/FOLFIRI de primă linie în combinație cu suplimente alimentare cu particule de curcumină lipide nanostructurate 100 mg po bid pe zi.
Pentru a evalua PFS la pacienții cu CRC.Pentru a evalua rata de supraviețuire globală, rata de răspuns globală, siguranța, QoL și scalarea oboselii.
Extract de antociani și curcumină fosfolipidică în adenom colorectal (MIRACOL)
2
Cancer colorectal
Grupa A: Mirtoselect ® comprimat 500 mg, 1000 mg (două comprimate orale) pe zi și Meriva ® (Curcumin), comprimat 500 mg, 1000 mg (două comprimate orale) pe zi timp de 28 de zile. Grupa B: placebo A + placebo B pe zi timp de patru săptămâni.
Pentru a măsura modificarea expresiei imunohistochimice a β-cateninei în țesutul colonic normal și adenomatos.Pentru a măsura modificarea expresiei imunohistochimice a NF-kB, Ki-67 Labeling Index și p53 în mucoasa normală și adenomatoasă.
Un studiu deschis de cohortă, prospectiv, cu inhibitori de curcumină plus tirozin kinazei (TKI) pentru NSCLC avansat cu mutant EGFR (CURCUMIN)
1
Cancer de plamani
CurcuVIVA (NPN 80027414) în doză unică de 80 mg PO pe zi în asociere cu gefitinib 250 mg/erlotinib 150 mg administrat sub formă de capsule o dată pe zi.
Pentru a determina siguranța și fezabilitatea curcuminei în chimioterapie.Pentru a evalua schimbările în QoL legate de sănătate.Pentru a evalua proprietățile antiinflamatorii prin măsurarea CRP.
Studiu de fază II pentru modularea biomarkerilor intermediari la foștii fumători
2
Cancer de plamani
Grupa A: 4 g Lovaza® , 2 g BID. 8000 mg CUR Curcumin C3 complex® comprimate , 4000 mg BID. Grupa B: 2 g Lovaza® , 1 g BID. 4000 mg CUR Curcumin C3 complex® comprimate , 2000 mg BID. Grupa C: Două capsule placebo potrivite BID.
Pentru a determina siguranța și tolerabilitatea tratamentului.Pentru a determina modificarea medie a dimensiunii nodulilor bronșici.Pentru a studia rata de aderență per braț de studiu.Pentru a evalua rata evenimentelor adverse legate de tratament.
Testarea sinergismului fitonutrienților, curcuminei și acidului ursolic, pentru a viza căile moleculare din prostată
1
Cancer de prostată
Cohorta 1: Acid ursolic (150 mg) BID. Cohorta 2: Cur (600 mg) BID. Cohorta 3: Acid ursolic (150 mg) + Cur (600 mg) BID. Aceste administrări sunt supuse pacienților care sunt programați să efectueze prostatectomie radicală.
Pentru a evalua biodisponibilitatea și siguranța tratamentului.Pentru a confirma prezența și nivelurile de acizi ursolici și metaboliți de curcumină în organul țintă.Pentru a valida mecanismele adecvate de efect.Pentru a determina nivelul p65 NF-kB înainte și după prostatectomie prin imunohistochimie.
Nanocurcumină pentru pacienții cu cancer de prostată supuși radioterapiei (RT)
2
Cancer de prostată
Grup experimental: 120 mg/zi nanocurcumină orală (3 capsule de SinaCurcumin® 40 pe zi) cu 3 zile înainte și în timpul radioterapiei + radioterapie cu fascicul extern Comparator placebo: placebo (3 capsule placebo de SinaCurcumin® 40 pe zi), cu 3 zile înainte și în timpul radioterapiei + radioterapie cu fascicul extern.
Pentru a determina cistita, toxicitatea hematologică, PFS biochimic și răspunsul la tratament.
Notă: Toate studiile clinice în curs de desfășurare care implică terapia combinată cu curcumină găsite în literatură și ClinicalTrials.gov (accesat la 21 februarie 2021) sunt incluse în tabel. BID, de două ori pe zi CRC, cancer colorectal; CRP, proteină C reactivă; PFS, supraviețuire fără progresie; QoL, calitatea vieții.Mergi la:
6. Decalaj de cercetare și direcții viitoare
O mare parte de cercetări au demonstrat rolul curcuminei în creșterea efectelor anticancer prin terapia combinată. Deși majoritatea studiilor au raportat rezultate terapeutice pozitive, au fost observate unele rezultate opuse în care curcumina nu a provocat un efect sinergic cu terapia combinată în diferite doze [ 67 , 112 , 133 ]. Inconsecvențele dintre rezultate justifică investigații suplimentare. Pentru a obține o metodologie robustă și a asigura rezultate precise, considerațiile atente în planificarea studiului sunt vitale atât în investigațiile preclinice, cât și în cele clinice.
În unele studii, rezultatele in vitro au fost utilizate pentru a trage concluzia fără validare din constatările in vivo. Trebuie avută grijă în interpretarea acestor rezultate, deoarece constatările in vitro pot fi uneori un predictor slab al rezultatelor in vivo. Mai mult, diverși factori, inclusiv reglementările imune celulară în micromediu și profilarea toxicității, rămân evazive fără integrarea studiilor in vivo [ 178 ]. Prin urmare, investigațiile in vivo sunt necesare pentru a valida rezultatele in vitro înainte de a trece la studiile pe oameni [ 41 ]. Aceasta înseamnă că sunt necesare lucrări mai laborioase pentru a efectua studiile. Cu toate acestea, face mai mult bine decât rău pe termen lung, cu dovezi preclinice mai solide pentru progresia în studiile clinice.
Pe lângă inducerea apoptozei, curcumina este un regulator puternic al autofagiei în cancere. Ca mecanism de a face față stresului, autofagia elimină celulele canceroase în stadiul incipient al cancerului. Cu toate acestea, s-a dovedit, de asemenea, că autofagia promovează supraviețuirea celulelor canceroase prin atenuarea privării de nutrienți și a stresului hipoxiei în stadiul avansat al cancerului [ 179 , 180 ]. Au existat opinii controversate despre dacă autofagia mediată de curcumină modulează mecanismele pro-supraviețuire sau pro-moarte în celulele canceroase [ 181 ]. Tratamentul combinat de curcumină (5 μM) și berberină (25 μM) induce sinergetic moartea celulară legată de autofagie în celulele canceroase de sân MDA-MB-231 și MCF7 prin activarea crescută a semnalizării kinazei N-terminale c-Jun (JNK). 76]. În mod similar, creșterea morții celulelor canceroase pulmonare H157 și H1299 prin combinația de curcumină și gefitinib a fost dependentă de autofagie [ 95 ]. Cu toate acestea, Kantara și colab. (2014) au demonstrat că curcumina a promovat supraviețuirea celulelor autofagice a CSC-urilor pozitive de tip doublecortin-like kinaze 1 (DCLK1) în cancerul de colon. Ablația DCLK1 în cancerul de colon CSC a restabilit doar efectele de promovare a morții celulare mediate de curcumină, subliniind că autofagia mediată de curcumină este dependentă de expresia DCLK1 [ 182 ]. Prin urmare, autofagia mediată de curcumină poate fi o sabie cu două tăișuri, iar aceasta depinde de tipurile de cancer și de căile de semnalizare vizate [ 183 , 184 ].]. Acest lucru oferă spațiu pentru investigații pentru a explora în continuare diafonia dintre apoptoză și autofagie mediată de tratamentul combinat cu curcumină.
Deși curcumina este sigură și tolerabilă [ 7 ], iar problema toxicității, în special în cazul consumului persistent, este adesea trecută cu vederea din cauza lipsei de studii clinice pe termen lung [ 185 ]. Mai mult, s-a demonstrat că creșterea dozei de curcumină reglează negativ efectele antioxidante prin inducerea deteriorării ADN-ului și degradarea proteinelor p53, ceea ce duce la potențiale efecte carcinogene [ 186 , 187 ]. Studiile in vivo au demonstrat că curcumina este un chelator activ de fier. Acest lucru implică faptul că consumul constitutiv de fier va afecta homeostazia fierului la pacienții care au un nivel suboptim de fier [ 188 ].]. Mai multe studii in vitro au ilustrat, de asemenea, că curcumina și alți agenți chimioterapeutici au prezentat efecte antagoniste, inversând efectele anticancer prin restrângerea potențialului de apoptoză și citotoxicitate în celulele canceroase [ 189 ]. De exemplu, suplimentarea alimentară cu curcumină a antagonizat suprimarea tumorii indusă de ciclofosfamidă în modelele de șoarece cu xenogrefă BT474 prin reglarea în jos a activităților JNK [ 190 ]. În plus, co-tratamentul cu curcumină și etoposide a avut un efect antagonist în celulele canceroase de sân MC7, celulele de cancer hepatic HepG2, celulele de cancer de colon HCT116 și celulele de cancer de col uterin HeLa. Analiza ciclului celular a arătat că acest co-tratament a limitat moartea celulară a celulelor canceroase prin restricționarea celulelor care intră în faza M [ 191 ].]. Aceste probleme justifică necesitatea unei evaluări riguroase doză-răspuns, alegeri atente de combinație de medicamente și urmărire clinică pe termen lung pentru a determina doza optimă de curcumină în maximizarea răspunsului terapeutic fără a instiga niciun eveniment de toxicitate.
Datorită eterogenității cancerului și disparității în structura genetică a pacienților cu cancer, ar putea exista discrepanțe în eficacitatea terapeutică a terapiei combinate cu curcumină în rândul pacienților cu cancer. Pentru a aborda această problemă, medicina de precizie poate fi aplicată pentru a înțelege cauza de bază a cancerului la un pacient. Acest lucru poate fi realizat printr-o multitudine de analize de medicamente folosind curcumina ca agent terapeutic principal combinată cu o serie de agenți terapeutici convenționali. În plus, tehnologia de secvențiere a genelor poate fi un instrument util în identificarea vulnerabilităților asociate tumorilor ca ținte terapeutice la pacienții cu cancer. Odată ce o mutație specifică a genei este confirmată, tratamentul anticancer poate fi apoi proiectat și adaptat pentru pacient. Fără îndoială,aceste intervenții vor stimula dezvoltarea unor regimuri de terapie combinată cu curcumină extrem de eficiente, care vor viza cauza exactă a bolii la un pacient individual.192 , 193 ].
Este de remarcat faptul că, în majoritatea studiilor clinice, a fost utilizată o doză remarcabil de mare de curcumină. Curcumina este renumită pentru natura sa hidrofobă, limitându-și astfel potențialul farmacocinetic prin faptul că are o solubilitate apoasă slabă, o biodisponibilitate slabă și o eliminare rapidă sistemică din organism [ 194 ].]. Aceste caracteristici i-au împiedicat capacitatea de a ajunge în zona țintă. Ca urmare, o doză mare de curcumină trebuie administrată pentru a ține seama de aceste deficiențe, pentru a menține concentrația plasmatică eficientă în sânge. În realitate, o doză mare de curcumină ar putea fi nepractică într-un cadru clinic, deoarece necesită administrarea mai multor tablete/capsule mari pentru o singură doză. Mai mult, efectul secundar gastrointestinal observat într-unul dintre studiile clinice semnifică efectul potențial iritant al unei doze mari de curcumină. Prin urmare, există loc de îmbunătățire în administrarea curcuminei ca terapie combinată pentru pacienții cu cancer. În mod specific, această problemă ar trebui abordată înainte ca această opțiune de tratament să fie pusă la dispoziția pacienților. În acest sens, rafinarea formulării curcuminei pare a fi un pas important.Formularea îmbunătățită a curcuminei ar trebui să abordeze problemele de biodisponibilitate slabă și degradare rapidă. Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.unde nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.unde nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.195 ], inversând rezistența la mai multe medicamente [ 108 ] și asigurând biodistribuția distinctivă a agenților terapeutici [ 107 , 196 ]. Pe de altă parte, nanoformularea curcuminei ar putea fi, de asemenea, proiectată pentru a viza un anumit loc al corpului, pentru a furniza o doză și mai mare de compus la locul de acțiune, în loc să se distribuie către alte organe. Unul dintre exemple este nanoparticulele de curcumină cu efect mucoadeziv pentru cancerul colorectal [ 196 , 197 , 198 ]]. Este de așteptat ca nanoparticulele să aibă un timp de contact prelungit cu colonul datorită mucoadeziunii dintre nanoparticule și mucina colonică. Acest lucru va permite o cantitate mai mare de curcumină să fie eliberată la fața locului și să acționeze asupra celulelor canceroase. Folosind același concept, o nanoformulare care conține atât curcumină, cât și agentul chimioterapeutic poate fi apoi concepută pentru o astfel de livrare pentru rezultate mai bune ale tratamentului. Ar fi interesant de observat rezultatul studiilor clinice în curs de desfășurare asupra chimioterapiei combinate cu nanoformulări de curcumină.Mergi la:
7. Concluzii
Căutarea unei strategii terapeutice eficiente împotriva cancerului rămâne o mare provocare pentru comunitatea științifică datorită diferitelor efecte secundare, citotoxicității generale asupra cancerului și celulelor normale și dezvoltării rezistenței terapeutice, care deseori duc la eșec terapeutic. Terapia combinată prezintă o opțiune bună pentru a atenua sarcinile tumorale prin scăderea toxicității și țintirea simultană a multiplelor mecanisme care modulează dezvoltarea tumorii, fără a afecta celulele sănătoase.
Curcumina deține o mare promisiune în dezvoltarea terapiei combinate, care este adesea asociată cu medicamente chimioterapeutice convenționale, precum și cu alți compuși naturali. Un corp enorm de dovezi preclinice și clinice a implicat potențialul curcuminei în prevenirea exacerbarii dezvoltării cancerului prin modularea căilor multiple de semnalizare atunci când este combinată cu alți agenți terapeutici. Pe lângă diminuarea supraviețuirii celulelor și creșterea morții celulelor canceroase, terapia combinată cu curcumină are un efect puternic în atenuarea semnelor distinctive ale cancerului, cum ar fi metastazele și progresia angiogenezei. Tratamentul combinat al curcuminei cu alte terapii convenționale ar putea depăși capcanele aduse de tratamentele convenționale persistente și de constituția genetică a celulelor canceroase,având ca rezultat îmbunătățirea rezultatului terapeutic. Cu toate acestea, problemele farmacocinetice slabe ale curcuminei trebuie abordate mai întâi. Acest lucru ar putea fi rezolvat prin aplicarea unor sisteme adecvate de livrare a medicamentelor, cum ar fi nanoformularea, care ar putea îmbunătăți în mod eficient livrarea de curcumină la locurile țintă. Controversa în jurul utilizării curcuminei, cum ar fi efectul său antagonist, modularea autofagiei și potențiala toxicitate asociată cu utilizarea sa pe termen lung, justifică mai multe studii și monitorizare clinică pe termen lung. Odată cu explorarea continuă a terapiei combinate cu curcumină și o înțelegere profundă a modulării acesteia în mecanismele anticancer, terapia combinată cu curcumină este foarte promițătoare ca o nouă abordare terapeutică în combaterea cancerului, în special la pacienții cu cancer care nu răspund la chimioterapie convențională unică.Este de remarcat faptul că profilarea moleculară profundă este esențială pentru înțelegerea biomarkerilor asociați tumorii care sunt influențați în mod crucial de acțiunea curcuminei, modelând astfel viitoarele strategii terapeutice combinate care în cele din urmă se vor traduce într-un rezultat oncologic mai bun.Mergi la:
Contribuții ale autorului
Conceptualizare, scriere—revizuire și editare, supraveghere, L.-HC; resurse, curatarea datelor, redactare—pregătirea proiectului original, W.-YK; revizuire și supraveghere, SCN; revizuire și perspective critice, B.-HG, L.-HL, T.-TH Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:
Referințe
1. Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Statistici globale ale cancerului 2020: estimări GLO-BOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Tan BL, Norhaizan ME Chimioterapia combinată cu curcumină: Implicația și eficacitatea în cancer. Molecule. 2019; 24 :2527. doi: 10.3390/molecules24142527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Feitelson MA, Arzumanyan A., Kulathinal RJ, Blain SW, Holcombe RF, Mahajna J., Marino M., Chantar MLM, Nawroth R., Sanchez-Garcia I., et al. Proliferarea susținută în cancer: mecanisme și ținte terapeutice noi. Semin. Cancer Biol. 2015; 35 :S25–S54. doi: 10.1016/j.semcancer.2015.02.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Mokhtari RB, Homayouni TS, Baluch N., Morgatskaya E., Kumar S., Das B., Yeger H. Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget. 2017; 8 :38022–38043. doi: 10.18632/oncotarget.16723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Hanahan D., Bergers G., Bergsland E. Less is more, regular: dozarea metronomică a medicamentelor citotoxice poate viza angiogeneza tumorală la șoareci. J. Clin. Investig. 2000; 105 :1045–1047. doi: 10.1172/JCI9872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Peng M., Xiao D., Bu Y., Long J., Yang X., Lv S., Yang X. Noi terapii combinate pentru tratamentul cancerului de vezică urinară. Față. Oncol. 2021; 10 :3163. doi: 10.3389/fonc.2020.539527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB Rolurile terapeutice ale curcuminei: lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2012; 15 :195–218. doi: 10.1208/s12248-012-9432-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Padmavathi G., Monisha J., Roy N., Prasad S., Aggarwal BB Curcumin, nutraceuticul de aur: Multitargeting pentru multiple boli cronice. Br. J. Pharmacol. 2016; 174 :1325–1348. doi: 10.1111/bph.13621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Panda M., Biswal BK Semnalizarea celulelor și cancerul: O perspectivă mecanică asupra rezistenței la medicamente. Mol. Biol. Rep. 2019; 46 :5645–5659. doi: 10.1007/s11033-019-04958-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Shah MA, Schwartz GK Rezistența la medicamente mediată de ciclul celular: un concept emergent în terapia cancerului. Clin. Cancer Res. 2001; 7 :2168–2181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Otto T., Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :93–115. doi: 10.1038/nrc.2016.138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Abukhdeir A., Park BH p21 și p27: Roluri în carcinogeneză și rezistență la medicamente. Expert Rev. Mol. Med. 2008; 10 :e19. doi: 10.1017/S1462399408000744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Hientz K., Mohr A., Bhakta-Guha D., Efferth T. Rolul p53 în rezistența la medicamente pentru cancer și chimioterapia țintită. Oncotarget. 2017; 8 :8921–8946. doi: 10.18632/oncotarget.13475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Carneiro BA, El-Deiry WS Dirijarea apoptozei în terapia cancerului. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020; 17 :395–417. doi: 10.1038/s41571-020-0341-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Apoptoza Wong RSY în cancer: de la patogeneză la tratament. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2011; 30:87 . doi: 10.1186/1756-9966-30-87. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Koff JL, Ramachandiran S., Bernal-Mizrachi L. A Time to Kill: Targeting Apoptosis in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 :2942–2955. doi: 10.3390/ijms16022942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Raisova M., Hossini AM, Eberle J., Riebeling C., Orfanos CE, Geilen CC, Wieder T., Sturm I., Daniel PT Raportul Bax/Bcl-2 determină susceptibilitatea celulelor de melanom uman la CD95/ Apoptoza mediată de Fas. J. Investig. Dermatol. 2001; 117 :333–340. doi: 10.1046/j.0022-202x.2001.01409.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Gonzalez MS, De Brasi CD, Bianchini M., Gargallo P., Moiraghi B., Bengió R., Larripa IB BAX/BCL-XL gene express-sion ratio se corelează invers cu progresia bolii în leucemia mieloidă cronică. Celule sanguine Mol. Dis. 2010; 45 :192–196. doi: 10.1016/j.bcmd.2010.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Inao T., Iida Y., Moritani T., Okimoto T., Tanino R., Kotani H., Harada M. Inhibarea Bcl-2 sensibilizează celulele canceroase de sân umane triple negative la doxorubicină. Oncotarget. 2018; 9 :25545–25556. doi: 10.18632/oncotarget.25370. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Zhang Y., Zhang B. TRAIL Rezistența celulelor canceroase de sân este asociată cu endocitoza constitutivă a receptorilor morții 4 și 5. Mol. Cancer Res. 2008; 6 :1861–1871. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0313. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Wong SHM, Kong WY, Fang C.-M., Loh H.-S., Chuah L.-H., Abdullah S., Ngai SC TRAIL către terapia cancerului: obstacole și soluții potențiale. Crit. Rev. Oncol. 2019; 143 :81–94. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Abdullah LN, Chow E. Mecanisme de chimiorezistență în celulele stem canceroase. Clin. Transl. Med. 2013; 2 :3. doi: 10.1186/2001-1326-2-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Robey R., Pluchino KM, Hall MD, Fojo AT, Bates SE, Gottesman MM Revizuirea rolului transportatorilor ABC în cancerul multidrog-rezistent. Nat. Rev. Cancer. 2018; 18 :452–464. doi: 10.1038/s41568-018-0005-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Abdallah HM, Al-Abd AM, El-Dine RS, El-Halawany AM Inhibitori ai glicoproteinei P de origine naturală ca potențiali chimiosensibilizatori tumorali: o revizuire. J. Adv. Res. 2015; 6 :45–62. doi: 10.1016/j.jare.2014.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: O over-view. cancere. 2014; 6 :1769–1792. doi: 10.3390/cancers6031769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Robinson K., Tiriveedhi V. Perplexing Role of P-Glycoprotein in Tumor Microenvironment. Față. Oncol. 2020; 10 :265. doi: 10.3389/fonc.2020.00265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Du B., Shim JS care vizează tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) pentru a depăși rezistența la medicamente în cancer. Molecule. 2016; 21 :965. doi: 10.3390/molecules21070965. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Ashrafizadeh M., Zarrabi A., Hushmandi K., Kalantari M., Mohammadinejad R., Javaheri T., Sethi G. Asociația tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) cu rezistență la cisplatină. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :4002. doi: 10.3390/ijms21114002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Xu J., Lamouille S., Derynck R. Tranziția epitelială la mezenchimală indusă de TGF-beta. Cell Res. 2009; 19 :156–172. doi: 10.1038/cr.2009.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Witta SE, Gemmill RM, Hirsch FR, Coldren CD, Hedman K., Ravdel L., Helfrich B., Dziadziuszko R., Chan DC, Sugita M., et al. Restaurarea expresiei E-Cadherinei crește sensibilitatea la inhibitorii receptorilor factorului de creștere epidermică din liniile celulare de cancer pulmonar. Cancer Res. 2006; 66 :944–950. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1988. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Singh A., Settleman J. EMT, celulele stem canceroase și rezistența la medicamente: o axă emergentă a răului în războiul împotriva cancerului. Oncogene. 2010; 29 :4741–4751. doi: 10.1038/onc.2010.215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Loges S., Schmidt T., Carmeliet P. Mecanisme de rezistență la terapia anti-angiogenică și dezvoltarea candidaților de medicamente anti-angiogenice de a treia generație. Gene Cancer. 2010; 1 :12–25. doi: 10.1177/1947601909356574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Zimna A., Kurpisz M. Hipoxia-Inducible Factor-1 în angiogeneza fiziologică și patofiziologică: aplicații și terapii. BioMed Res. Int. 2015; 2015 :1–13. doi: 10.1155/2015/549412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Xia Y., Jiang L., Zhong T. Rolul HIF-1α în tumorile chimio-/radiorerezistente. OncoTargets Ther. 2018; 11 :3003–3011. doi: 10.2147/OTT.S158206. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Phi LTH, Sari IN, Yang Y.-G., Lee S.-H., Jun N., Kim KS, Lee YK, Kwon HY Celulele stem canceroase (CSC) în rezistența la medicamente și implicațiile lor terapeutice în tratamentul cancerului . Celulele Stem Int. 2018; 2018 :1–16. doi: 10.1155/2018/5416923. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Zhao J. Celulele stem canceroase și chimiorezistența: Cel mai inteligent supraviețuiește raidului. Pharmacol. Acolo. 2016; 160 :145–158. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.02.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Cho Y., Celulele stem canceroase Kim YK ca o țintă potențială pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente. Față. Oncol. 2020; 10 :764. doi: 10.3389/fonc.2020.00764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Prieto-Vila M., Takahashi R.-U., Usuba W., Kohama I., Ochiya T. Drug Resistance Driven by Cancer Stem Cells and Their Niche. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :2574. doi: 10.3390/ijms18122574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Prasad S., Gupta SC, Tyagi AK, Aggarwal BB Curcumin, o componentă a condimentului auriu: De la noptieră la bancă și înapoi. Biotehnologia. Adv. 2014; 32 :1053–1064. doi: 10.1016/j.biotechadv.2014.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Wong KE, Ngai SC, Chan K.-G., Lee L.-H., Goh B.-H., Chuah L.-H. Nanoformulări de curcumină pentru cancerul colorectal: o revizuire. Față. Pharmacol. 2019; 10 :152. doi: 10.3389/fphar.2019.00152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Anand P., Sundaram C., Jhurani S., Kunnumakkara AB, Aggarwal BB Curcumină și cancer: o boală „bătrânețe” cu o soluție „vechină”. Cancer Lett. 2008; 267 :133–164. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Praditya D., Kirchhoff L., Brüning J., Rachmawati H., Steinmann J., Steinmann E. Anti-infective Properties of the Golden Spice Curcumin. Față. Microbiol. 2019; 10 :912. doi: 10.3389/fmicb.2019.00912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Fabianowska-Majewska K., Kaufman-Szymczyk A., Szymanska-Kolba A., Jakubik J., Majewski G., Lubecka K. Curcumin from Turmeric Rhizome: A Potential Modulator of DNA Meethylation Machinery in Breast Cancer Inhibition. Nutrienți. 2021; 13 :332. doi: 10.3390/nu13020332. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Song X., Zhang M., Dai E., Luo Y. Țintele moleculare ale curcuminei în cancerul de sân (Review) Mol. Med. Rep. 2019; 19 :23–29. doi: 10.3892/mmr.2018.9665. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Pricci M., Girardi B., Giorgio F., Losurdo G., Ierardi E., Di Leo A. Curcumin and Colorectal Cancer: From Basic to Clinical Evidences. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :2364. doi: 10.3390/ijms21072364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Ashrafizadeh M., Najafi M., Makvandi P., Zarrabi A., Farkhondeh T., Samarghandian S. Rolul versatil al curcuminei și derivaților săi în terapia cancerului pulmonar. J. Cell. Physiol. 2020; 235 :9241–9268. doi: 10.1002/jcp.29819. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., de Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F. Curcumin AntiCancer Studies in Pancreatic Cancer. Nutrienți. 2016; 8 :433. doi: 10.3390/nu8070433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Teiten M.-H., Gaascht F., Eifes S., Dicato M., Diederich M. Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. Genes Nutr. 2010; 5 :61–74. doi: 10.1007/s12263-009-0152-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Goel A., Boland C., Chauhan DP Inhibarea specifică a exprimării ciclooxigenazei-2 (COX-2) de către curcumina alimentară în celulele canceroase de colon umane HT-29. Cancer Lett. 2001; 172 :111–118. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00655-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Marquardt JU, Gomez-Quiroz L., Arreguin Camacho LO, Pinna F., Lee Y.-H., Kitade M., Domínguez MP, Castven D., Breuhahn K., Conner EA și colab. Curcumina inhibă eficient semnalizarea NF-κB oncogenă și restrânge caracteristicile stemness în cancerul hepatic. J. Hepatol. 2015; 63 :661–669. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Ghasemi F., Shafiee M., Banikazemi Z., Pourhanifeh MH, Khanbabaei H., Shamshirian A., Amiri Moghadam S., ArefNezhad R., Sahebkar A., Avan A., et al. Curcumina inhibă căile NF-kB și Wnt/β-catenina în celulele canceroase de col uterin. Pathol. Res. Practică. 2019; 215 :152556. doi: 10.1016/j.prp.2019.152556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Shaikh S., Shaikh J., Naba YS, Doke K., Ahmed K., Yusufi M. Curcumin: Reclaiming the lost ground against cancer resistance. Rezistenta la medicamente pentru cancer. 2021; 4 :298–320. [ Google Scholar ]54. Johnson SM, Gulhati PAT, Arrieta I., Wang X., Uchida T., Gao T., Evers BM Curcumin inhibă proliferarea carcinomului colo-rectal prin modularea semnalării Akt/mTOR. Anticancer Res. 2009; 29 :3185–3190. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Seo BR, Min K.-J., Cho IJ, Kim SC, Kwon TK Corection: Curcumin Enhances semnificative Dual PI3K/Akt and mTOR Inhibitor NVP-BEZ235-Induced Apoptosis in Human Renal Carcinom Caki Cells through Down-Regulation of p53 -Expresia dependentă de Bcl-2 și inhibarea stabilității proteinei Mcl-1. Plus unu. 2016; 11 :e0151886. doi: 10.1371/journal.pone.0151886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Wang H., Zhang K., Liu J., Yang J., Tian Y., Yang C., Li Y., Shao M., Su W., Song N. Curcumin Regulates Cancer Progression: Focus on ncRNAs și Căi de semnalizare moleculară. Față. Oncol. 2021; 11 :1202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Wang S., Yu S., Shi W., Ge L., Yu X., Fan J., Zhang J. Curcumin inhibă migrarea și invazia celulelor Hca-F de hepatom de șoarece prin expresia Caveolin-1 cu reglare în jos și Semnalizarea receptorilor pentru factorul de creștere epidermică. Viața IUBMB. 2011; 63 :775–782. doi: 10.1002/iub.507. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Harsha C., Banik K., Gupta SC, Aggarwal BB Curcumin mediază efectele anticancer prin modularea căilor multiple de semnalizare celulară. Clin. Sci. 2017; 131 :1781–1799. doi: 10.1042/CS20160935. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Hong JH, Ahn KS, Bae E., Jeon SS, Choi HY Efectele curcuminei asupra invazivității cancerului de prostată in vitro și in vivo. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2006; 9 :147–152. doi: 10.1038/sj.pcan.4500856. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Bachmeier BE, Killian PH, Melchart D. Rolul curcuminei în prevenirea și managementul bolii metastatice. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :1716. doi: 10.3390/ijms19061716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Kuttikrishnan S., Siveen KS, Prabhu KS, Khan AQ, Ahmed EI, Akhtar S., Ali TA, Merhi M., Dermime S., Steinhoff M., et al. Curcumina induce moartea celulelor apoptotice prin inhibarea căii PI3-kinazei/AKT în leucemia limfoblastică acută a precursorului B. Față. Oncol. 2019; 9 :484. doi: 10.3389/fonc.2019.00484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Genele Shankar S., Srivastava RK Bax și Bak sunt esențiale pentru răspunsul apoptotic maxim al curcuminei, un compus polifenolic și un agent chimiopreventiv al cancerului derivat din turmeric, Curcuma longa. Carcinogeneza. 2007; 28 :1277–1286. doi: 10.1093/carcin/bgm024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Chakraborty G., Jain S., Kale S., Raja R., Kumar S., Mishra R., Kundu GC Curcumin suprimă angiogeneza tumorii mamare prin abrogarea expresiei VEGF indusă de osteopontină. Mol. Med. Rep. 2008; 1 :641–646. doi: 10.3892/mmr_00000005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Palmer A., Terapia combinată a cancerului Sorger PK poate conferi beneficii prin variabilitatea de la pacient la pacient fără aditivitate la medicamente sau sinergie. Celulă. 2017; 171 :1678–1691.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Jiang M., Huang O., Zhang X., Xie Z., Shen A., Liu H., Geng M., Shen K. Curcumina induce moartea celulară și restabilește sensibilitatea la tamoxifen în liniile celulare de cancer de sân rezistente la antiestrogeni MCF-7/LCC2 și MCF-7/LCC9. Molecule. 2013; 18 :701–720. doi: 10.3390/molecules18010701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Geng C., Li J., Ding F., Wu G., Yang Q., Sun Y., Zhang Z., Dong T., Tian X. Curcumina suprimă rezistența la 4-hidroxitamoxifen în celulele cancerului de sân prin țintirea SLUG calea /hexokinazei 2. Biochim. Biophys. Res. comun. 2016; 473 :147–153. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.03.067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Lai H.-W., Chien S.-Y., Kuo S.-J., Tseng L.-M., Lin H.-Y., Chi C.-W., Chen D.-R. Utilitatea potențială a curcuminei în tratamentul cancerului de sân HER-2-supraexprimat: un studiu de comparație in vitro și in vivo cu Herceptin. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2012; 2012 :486568. doi: 10.1155/2012/486568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Zhan Y., Chen Y., Liu R., Zhang H., Zhang Y. Potențarea activității paclitaxelului de către curcumină în celulele cancerului de sân uman prin modularea apoptozei și inhibarea semnalizării EGFR. Arc. Rez. farmaceutică 2014; 37 :1086–1095. doi: 10.1007/s12272-013-0311-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Aggarwal BB, Shishodia S., Takada Y., Banerjee S., Newman RA, Bueso-Ramos CE, Price JE Curcumin suprimă calea factorului nuclear indus de paclitaxel-κB în celulele canceroase de sân și inhibă metastaza pulmonară a cancerului de sân uman în Nude Mice. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :7490–7498. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1192. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Quispe-Soto ET, Calaf GM Efectul curcuminei și paclitaxelului asupra carcinogenezei mamare. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2569–2577. doi: 10.3892/ijo.2016.3741. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Calaf GM, Ponce-Cusi R., Carrión F. Curcumina și paclitaxelul induc moartea celulară în liniile celulare de cancer de sân. Oncol. Rep. 2018; 40 :2381–2388. doi: 10.3892/or.2018.6603. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Wen C., Fu L., Huang J., Dai Y., Wang B., Xu G., Wu L., Zhou H. Curcumin inversează rezistența la doxorubicină prin inhibarea funcției de eflux a ABCB4 în cancerul de sân rezistent la doxorubicină celule. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :5162–5168. doi: 10.3892/mmr.2019.10180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Abd-Ellatef G.-EF, Gazzano E., Chirio D., Hamed AR, Belisario DC, Zuddas C., Peira E., Rolando B., Kopecka J., Marie MAS, et al. Nanoparticulele lipidice solide încărcate cu curcumină ocolesc rezistența la doxorubicină mediată de glicoproteina P în celulele canceroase de sân triple negative. Farmaceutică. 2020; 12:96 . doi: 10.3390/pharmaceutics12020096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Saxena AR, Ilic Z., Sripada V., Crawford DR Concentrațiile mai mici de curcumină inhibă componentele căii Her2-Akt în celulele cancerului de sân uman, iar alte substanțe botanice dietetice potențează acest lucru și inhibarea lapatinibului. Nutr. Res. 2020; 78 :93–104. doi: 10.1016/j.nutres.2020.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Somers-Edgar TJ, Scandlyn MJ, Stuart EC, Le Nedelec MJ, Valentine SP, Rosengren RJ Combinația de epigalocatechin galat și curcumină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân ERα in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 2008; 122 :1966–1971. doi: 10.1002/ijc.23328. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Wang K., Zhang C., Bao J., Jia X., Liang Y., Wang X., Chen M., Su H., Li P., Wan J.-B., și colab. Efectele chimiopreventive sinergice ale curcuminei și berberinei asupra celulelor cancerului de sân uman prin inducerea apoptozei și a morții celulelor autofagice. Sci. Rep. 2016; 6 :26064. doi: 10.1038/srep26064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Shakibaei M., Kraehe P., Popper B., Shayan P., Goel A., Buhrmann C. Curcumina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului într-un micromediu tumoral alginat 3D al cancerului colorectal. BMC Cancer. 2015; 15 :1–15. doi: 10.1186/s12885-015-1291-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. He W.-t., Zhu Y.-h., Zhang T., Abulimiti P., Zeng F.-y., Zhang L.-p., Luo L.-j., Xie X.-m. ., Zhang H.-l. Curcumina inversează rezistența la 5-fluorouracil prin promovarea apoptozei celulare HCT-8/5-FU a cancerului de colon uman și a proteinei de șoc termic 27 și a glicoproteinei P. Bărbie. J. Integr. Med. 2019; 25 :416–424. doi: 10.1007/s11655-018-2997-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Lu Y., Zhang R., Zhang X., Zhang B., Yao Q. Curcumina poate inversa rezistența la 5-fluorouracil pe celulele canceroase de colon prin reglarea căii semnalului TET1-NKD-Wnt pentru a inhiba progresul EMT. Biomed. Pharmacother. 2020; 129 :110381. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Shakibaei M., Mobasheri A., Lueders C., Busch F., Shayan P., Goel A. Curcumina îmbunătățește efectul chimioterapiei împotriva celulelor cancerului colorectal prin inhibarea căilor de semnalizare a proteinei kinazei NF-κB și Src. Plus unu. 2013; 8 :e57218. doi: 10.1371/journal.pone.0057218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Zhang P., Lai Z., Chen H.-F., Zhang M., Wang A., Jia T., Sun W.-Q., Zhu X.-M., Chen X.-F., Zhao Z., şi colab. Curcumina face sinergie cu 5-fluorouracil prin afectarea autofagiei dependente de AMPK/ULK1, activitatea AKT și creșterea apoptozei în celulele canceroase de colon cu inhibarea creșterii tumorii la șoarecii xenogrefe. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 :1–12. doi: 10.1186/s13046-017-0661-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Yin J., Wang L., Wang Y., Shen H., Wang X., Wu L. Curcumin inversează rezistența la oxaliplatină în cancerul colorectal uman prin reglarea căii de semnalizare TGF-β/Smad2/3. Țintele OncoTargets Ther. 2019; 12 :3893–3903. doi: 10.2147/OTT.S199601. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Huang Y.-F., Zhu D.-J., Chen X.-W., Chen Q.-K., Luo Z.-T., Liu C.-C., Wang G.-X. , Zhang W.-J., Liao N.-Z. Curcumina sporește efectele irinotecanului asupra celulelor canceroase colorectale prin generarea de specii reactive de oxigen și activarea căii de stres al reticulului endoplasmatic. Oncotarget. 2017; 8 :40264–40275. doi: 10.18632/oncotarget.16828. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Su P., Yang Y., Wang G., Chen X., Ju Y. Curcumina atenuează rezistența la irinotecan prin inducerea apoptozei celulelor stem canceroase în celulele canceroase de colon chimiorezistente. Int. J. Oncol. 2018; 53 :1343–1353. doi: 10.3892/ijo.2018.4461. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Nautiyal J., Kanwar SS, Yu Y., Majumdar APN Combinația de dasatinib și curcumină elimină celulele canceroase de colon rezistente la chimio. J. Mol. Semnal. 2011; 6 :7. doi: 10.1186/1750-2187-6-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Patel BB, Sengupta R., Qazi S., Vachhani H., Yu Y., Rishi AK, Majumdar AP Curcumin îmbunătățește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în mediarea inhibării creșterii celulelor canceroase de colon prin modularea EGFR și IGF- 1R. Int. J. Cancer. 2008; 122 :267–273. doi: 10.1002/ijc.23097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Patel BB, Gupta D., Elliott AA, Sengupta V., Yu Y., Majumdar APN Curcumin vizează celulele de cancer de colon care supraviețuiesc FOLFOX prin inhibarea EGFR-urilor și IGF-1R. Anticancer Res. 2010; 30 :319–325. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR, et al. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett. 2015; 364 :135–141. doi: 10.1016/j.canlet.2015.05.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Yu Y., Kanwar S., Patel BB, Nautiyal J., Sarkar FH, Majumdar AP Eliminarea celulelor stem asemănătoare cancerului de colon prin combinația de curcumină și FOLFOX. Transl. Oncol. 2009; 2 :321–328. doi: 10.1593/tlo.09193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Yue GG-L., Kwok H.-F., Lee JK-M., Jiang L., Wong EC-W., Gao S., Wong H.-L., Li L., Chan K.- M., Leung P.-C., şi colab. Terapia combinată folosind bevacizumab și extract etanolic de turmeric (cu curcumină absorbabilă) a prezentat o eficacitate benefică la șoarecii cu cancer de colon. Pharmacol. Res. 2016; 111 :43–57. doi: 10.1016/j.phrs.2016.05.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Montgomery A., Adeyeni T., San K., Heuertz RM, Ezekiel UR Curcumin Sensitizes Silymarin to Exert Synergistic Anti-cancer Activity in Colon Cancer Cells. J. Cancer. 2016; 7 :1250–1257. doi: 10.7150/jca.15690. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Majumdar APN, Banerjee S., Nautiyal J., Patel BB, Patel V., Du J., Yu Y., Elliott AA, Levi E., Sarkar FH Curcumin Synergizes With Resveratrol to Inhibit Colon Cancer. Nutr. Cancer. 2009; 61 :544–553. doi: 10.1080/01635580902752262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xin J., Jue W., Huifen S., Ran R., Kai X., Xiangming T., Weiping Z., Li F. Co-tratamentul cu curcumină ameliorează rezistența la gefitinib în cancerul pulmonar NCI-H1975 rezistent la medicamente celule. J. Tradit. Bărbie. Med. 2017; 37 :355–360. doi: 10.1016/S0254-6272(17)30071-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Lee J.-Y., Lee Y.-M., Chang G.-C., Yu S.-L., Hsieh W.-Y., Chen JJ, Chen H.-W., Yang P. -C. Curcumina induce degradarea EGFR în adenocarcinomul pulmonar și modulează activarea p38 în intestin: adjuvantul versatil pentru terapia cu Gefitinib. Plus unu. 2011; 6 :e23756. doi: 10.1371/journal.pone.0023756. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Chen P., Huang H.-P., Wang Y., Jin J., Long W.-G., Chen K., Zhao X.-H., Chen C.-G., Li J. Curcumin depășirea rezistenței primare la gefitinib în celulele canceroase pulmonare fără celule mici prin inducerea morții celulare legate de autofagie. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 :1–17. doi: 10.1186/s13046-019-1234-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Li S., Liu Z., Zhu F., Fan X., Wu X., Zhao H., Jiang L. Curcumin reduce rezistența la Erlotinib în celulele de carcinom pulmonar cu celule non-mici cu receptor EGF mutat. Oncol. Res. Caracteristici. Preclin. Clin. Cancer Ther. 2014; 21 :137–144. doi: 10.3727/096504013X13832473330032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Yamauchi Y., Izumi Y., Yamamoto J., Nomori H. Administrarea concomitentă de Erlotinib și curcumină reduce viabilitatea celulară în celulele canceroase pulmonare. Phytother. Res. 2014; 28 :728–735. doi: 10.1002/ptr.5056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Ye M.-X., Zhao Y.-L., Li Y., Miao Q., Li Z.-K., Ren X.-L., Song L.-Q., Yin H., Zhang J. Curcumina inversează rezistența la cis-platină și promovează apoptoza celulelor adenocarcinomului pulmonar uman A549/DDP prin mecanismele HIF-1α și caspaza-3. Fitomedicina. 2012; 19 :779–787. doi: 10.1016/j.phymed.2012.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Chen P., Li J., Jiang H.-G., Lan T., Chen Y.-C. Curcumina inversează rezistența la cisplatină în celulele canceroase pulmonare rezistente la cisplatină prin inhibarea căii FA/BRCA. Tumor Biol. 2015; 36 :3591–3599. doi: 10.1007/s13277-014-2996-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Lin C.-Y., Hung C.-C., Wang CC, Lin H.-Y., Huang S.-H., Sheu M.-J. Demetoxicurcumina sensibilizează răspunsul cancerului pulmonar fără celule mici la cisplatină prin reglarea în jos a căilor legate de TP și ERCC1. Fitomedicina. 2019; 53 :28–36. doi: 10.1016/j.phymed.2018.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Wang H.-J., Yang Z.-X., Dai X.-T., Chen Y.-F., Yang H.-P., Zhou X.-D. Bisdemetoxicurcumina sensibilizează celulele canceroase pulmonare rezistente la cisplatină la chimioterapie prin inhibarea semnalizării CA916798 și PI3K/AKT. Apoptoza. 2017; 22 :1157–1168. doi: 10.1007/s10495-017-1395-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Baharuddin P., Satar N., Fakiruddin KS, Zakaria N., Lim MN, Yusoff NM, Zakaria Z., Yahaya BH Curcumina îmbunătățește eficacitatea cisplatinei prin țintirea celulelor stem asemănătoare cancerului prin p21 și ciclina D1- inhibarea celulelor tumorale mediată în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Oncol. Rep. 2016; 35 :13–25. doi: 10.3892/or.2015.4371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Cai Y., Sheng Z., Liang S. Efectele de radiosensibilizare ale curcuminei plus cisplatină asupra celulelor A549 ale cancerului pulmonar cu celule non-mici. Oncol. Lett. 2019; 18 :529–534. doi: 10.3892/ol.2019.10364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kang JH, Kang HS, Kim IK, Lee HY, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Moon HS, Lee SH Curcumina sensibilizează celulele canceroase pulmonare umane la apoptoză și metastaze combinate sinergic cu carboplatina. Exp. Biol. Med. 2015; 240 :1416–1425. doi: 10.1177/1535370215571881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lu Y., Wang J., Liu L., Yu L., Zhao N., Zhou X., Lu X. Curcumina crește sensibilitatea celulelor NSCLC rezistente la Paclitaxel la Paclitaxel prin reducerea MTA1 mediată de microARN-30c. Tumor Biol. 2017; 39 :1010428317698353. doi: 10.1177/1010428317698353. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Boztas AO, Karakuzu O., Galante G., Ugur Z., Kocabas F., Altuntas CZ, Yazaydin AO Synergistic Interaction of Paclitaxel and Curcumin with Cyclodextrin Polymer Complexation in Human Cancer Cells. Mol. Farmacia. 2013; 10 :2676–2683. doi: 10.1021/mp400101k. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Zhang D., Xu Q., Wang N., Yang Y., Liu J., Yu G., Yang X., Xu H., Wang H. Un sistem micelar complex care co-livrează curcumină cu doxorubicină împotriva cardiotoxicității și creșterea tumorii. Int. J. Nanomed. 2018; 13 :4549–4561. doi: 10.2147/IJN.S170067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Gu Y., Li J., Li Y., Song L., Li D., Peng L., Wan Y., Hua S. Nanomicelles încărcate cu doxorubicină și curcumină pentru atenuarea rezistenței la mai multe medicamente în cancerul pulmonar. Int. J. Nanomed. 2016; 11 :5757–5770. doi: 10.2147/IJN.S118568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hong Y., Che S., Hui B., Yang Y., Wang X., Zhang X., Qiang Y., Ma H. Terapia cancerului pulmonar folosind combinație de doxorubicină și curcumină: nanomedicină țintită pe bază de promedicament, sensibilă la pH. Biomed. Pharmacother. 2019; 112 :108614. doi: 10.1016/j.biopha.2019.108614. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Liu P., Ying Q., Liu H., Yu S., Bu L., Shao L., Li X. Curcumina îmbunătățește eficacitatea anti-cancer a gemcitabinei sau a docetaxelului asupra celulelor canceroase pancreatice. Oncol. Rep. 2020; 44 :1393–1402. doi: 10.3892/or.2020.7713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Kunnumakkara AB, Guha S., Krishnan S., Diagaradjane P., Gelovani J., Aggarwal BB Curcumin potențiază activitatea antitumorală a gemcitabinei într-un model ortotopic de cancer pancreatic prin suprimarea proliferării, angiogenezei și inhibarea factorului nuclear-κB – Produse genetice reglementate. Cancer Res. 2007; 67 :3853–3861. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4257. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Yoshida K., Toden S., Ravindranathan P., Han H., Goel A. Curcuminul sensibilizează celulele canceroase pancreatice la gemcitabină prin atenuarea subunității PRC2 EZH2 și a expresiei lncRNA PVT1. Carcinogeneza. 2017; 38 :1036–1046. doi: 10.1093/carcin/bgx065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Lev-Ari S., Zinger H., Kazanov D., Yona D., Ben-Yosef R., Starr A., Figer A., Arber N. Curcumin potențează sinergic efectele inhibitoare de creștere și pro-apoptotice ale celecoxibului în celulele adenocarcinomului pancreatic. Biomed. Pharmacother. 2005; 59 : S276–S280. doi: 10.1016/S0753-3322(05)80045-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Li Y., Revalde JL, Reid G., Paxton JW Efectele modulatoare ale curcuminei asupra proteinei 5 asociate cu rezistența la mai multe medicamente în celulele canceroase pancreatice. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68 :603–610. doi: 10.1007/s00280-010-1515-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Sankpal U., Abdelrahim M., Connelly SF, Lee CM, Madero-Visbal R., Colon J., Smith J., Safe S., Maliakal P., Basha R. Acidul tolfenamic cu molecule mici inhibă celulele PC-3 proliferarea și invazia in vitro și creșterea tumorii în modelul ortotop de șoarece pentru cancerul de prostată. Prostata. 2012; 72 :1648–1658. doi: 10.1002/pros.22518. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Thakkar A., Sutaria D., Grandhi BK, Wang J., Prabhu S. Mecanismul molecular de acțiune al combinațiilor de aspirină, curcumină și sulforafan în chimioprevenția cancerului pancreatic. Oncol. Rep. 2013; 29 :1671–1677. doi: 10.3892/or.2013.2276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Thakkar A., Chenreddy S., Thio A., Khamas W., Wang J., Prabhu S. Evaluarea preclinica a toxicității sistemice a aspirinei și curcuminei încapsulate în nanoparticule lipidice chi-tosan-solid în combinație cu sulforafan liber în BALB/ c soareci. Int. J. Nanomed. 2016; 11 :3265–3276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Thakkar A., Desai P., Chenreddy S., Modi J., Thio A., Khamas W., Ann D., Wang J., Prabhu S. Regimul terapeutic nou combinat de nano-medicamente demonstrează o eficacitate semnificativă în modelul de șoarece transgenic al adenocarcinomului ductal pancreatic. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 :2005–2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Parasramka MA, Gupta SV Efectul sinergic al garcinolului și curcuminei asupra activității antiproliferative și apoptotice în celulele canceroase pancreatice. J. Oncol. 2012; 2012 :1–8. doi: 10.1155/2012/709739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Halder RC, Almasi A., Sagong B., Leung J., Jewett A., Fiala M. Curcuminoizii și acizii grași ω-3 cu antioxidanți potențează citotoxicitatea celulelor natural killer împotriva celulelor adenocarcinomului ductal pancreatic și inhibă interferonul γ producție. Față. Physiol. 2015; 6 :129. doi: 10.3389/fphys.2015.00129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Jr., Singh R. Efectul combinatoriu al curcuminei cu docetaxel modulează moleculele apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. 2017; 9 :235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Yan J., Wang Y., Jia Y., Liu S., Tian C., Pan W., Liu X., Wang H. Co-livrarea de docetaxel și precursor de curcumină prin nanoparticule cu direcție duală cu activitate antitumorală sinergică împotriva cancerului de prostată. Biomed. Pharmacother. 2017; 88 :374–383. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Eslami SS, Jafari D., Montazeri H., Sadeghizadeh M., Tarighi P. Combinația de curcumină și metformin inhibă creșterea celulară și induce apoptoza fără a afecta ciclul celular în linia celulară a cancerului de prostată LNCaP. Nutr. Cancer. 2020:1–14. doi: 10.1080/01635581.2020.1783327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Shankar S., Chen Q., Sarva K., Siddiqui I., Srivastava RK Curcumina îmbunătățește potențialul de inducere a apoptozei al TRAIL în celulele cancerului de prostată: mecanisme moleculare de apoptoză, migrare și angiogeneză. J. Mol. Semnal. 2007; 2:10 . doi: 10.1186/1750-2187-2-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Deeb D., Jiang H., Gao X., Hafner MS, Wong H., Divine G., Chapman RA, Dulchavsky SA, Gautam SC Curcumin sensibilizează celulele cancerului de prostată la ligand de apoptoză/Apo2L legat de factorul de necroză tumorală prin inhibarea factorului nuclear-kB prin suprimarea fosforilării IkBα. Mol. Cancer Ther. 2004; 3 :803–812. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Andrzejewski T., Deeb D., Gao X., Danyluk A., Arbab A., Dulchavsky S., Gautam S. Therapeutic Efficacy of Curcu-min/TRAIL Combination Regimen for Hormone-Refractory Prostata Cancer. Oncol. Res. 2008; 17 :257–267. doi: 10.3727/096504008786991611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eom D.-W., Lee JH, Kim Y.-J., Hwang GS, Kim S.-N., Kwak JH, Cheon GJ, Kim KH, Jang H.-J., Ham J., etc. al. Efectul sinergic al curcuminei asupra acțiunii anticancer induse de epigalocatechină galat în celulele canceroase de prostată PC3. BMB Rep. 2015; 48 :461–466. doi: 10.5483/BMBRep.2015.48.8.216. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Wang P., Wang B., Chung S., Wu Y., Henning SM, Vadgama JV Creșterea efectului chimiopreventiv prin combinarea arctigeninei, polifenolului de ceai verde și curcuminei în celulele cancerului de prostată și de sân. RSC Adv. 2014; 4 :35242–35250. doi: 10.1039/C4RA06616B. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Guo W., Wu X., Li Y., Gao J., Wang F., Jin Y., Chong T., Malhotra A. Evaluarea potențialului biofizic, precum și biochimic al curcuminei și resveratrolului în timpul cancerului de prostată. J. Țintă de droguri. 2020; 28 :41–45. doi: 10.1080/1061186X.2019.1601199. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Lodi A., Saha A., Lu X., Wang B., Sentandreu E., Collins M., Kolonin MG, DiGiovanni J., Tiziani S. Tratamentul combinatoriu cu compuși naturali în cancerul de prostată inhibă creșterea tumorii de prostată și conduce la modulațiile cheie ale metabolismului celulelor canceroase. NPJ Precis. Oncol. 2017; 1 :1–12. doi: 10.1038/s41698-017-0024-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Sharma V., Kumar L., Mohanty SK, Maikhuri JP, Rajender S., Gupta G. Sensibilizarea celulelor canceroase de prostată refractare la androgeni la anti-androgeni prin reexprimarea receptorului de androgeni reprimat epigenetic – Acțiunea sinergică a quercetinei și curcuminei . Mol. Celulă. Endocrinol. 2016; 431 :12–23. doi: 10.1016/j.mce.2016.04.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Xu T., Guo P., Pi C., He Y., Yang H., Hou Y., Feng X., Jiang Q., Wei Y., Zhao L. Efectele sinergice ale curcuminei și 5-fluorouracilului asupra carcinomul hepatocelular in vivo și vitro prin reglarea expresiei COX-2 și NF-kB. J. Cancer. 2020; 11 :3955–3964. doi: 10.7150/jca.41783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Abdallah FM, Helmy MW, Katary MA, Ghoneim AI Efecte antiproliferative sinergice ale curcuminei și celecoxibului în celulele de carcinom hepatocelular HepG2. Arhul lui Naunyn-Schmiedeberg. Pharmacol. 2018; 391 :1399–1410. doi: 10.1007/s00210-018-1557-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Zhang H.-H., Zhang Y., Cheng Y.-N., Gong F.-L., Cao Z.-Q., Yu L.-G., Guo X.-L. Combinația metforminei cu curcumina inhibă creșterea, metastaza și angiogeneza carcinomului hepatocelular in vitro și in vivo. Mol. Carcinog. 2018; 57 :44–56. doi: 10.1002/mc.22718. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Firouzi Amoodizaj F., Baghaeifar S., Taheri E., Farhoudi Sefidan Jadid M., Safi M., Seyyed Sani N., Hajazimian S., Isazadeh A., Shanehbandi D. Potența îmbunătățită împotriva cancerului a doxorubicinei în combinație cu curcumină în adenocarcinomul gastric. J. Biochemi. Mol. Toxicol. 2020; 34 :e22486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Yu L.-L., Wu J.-G., Dai N., Yu H.-G., Si J.-Μ. Curcumina inversează chimiorezistența celulelor canceroase gastrice umane prin reglarea în jos a factorului de transcripție NF-kB. Oncol. Rep. 2011; 26 :1197–1203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumina îmbunătățește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin Reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-κB. J. Cancer. 2017; 8 :3697–3706. doi: 10.7150/jca.20196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Kamat AM, Tharakan ST, Sung B., Aggarwal BB Curcumina potențează efectele antitumorale ale bacilului Calmette-Guerin împotriva cancerului vezicii urinare prin reglarea în jos a NF-kB și reglarea în sus a receptorilor TRAIL. Cancer Res. 2009; 69 :8958. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Park BH, Lim JE, Jeon HG, Seo SI, Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumina potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile celulare de cancer de vezică urinară prin activarea ERK1/2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 :63870–63886. doi: 10.18632/oncotarget.11563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Guo Y., Li Y., Shan Q., He G., Lin J., Gong Y. Curcumina potențează efectele anti-leucemie ale imatinibului prin reglarea în jos a căii AKT/mTOR și a expresiei genei BCR/ABL în leucemia limfoblastică acută Ph+. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2015; 65 :1–11. doi: 10.1016/j.biocel.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Santana-Bejarano UF, Bobadilla-Morales L., Mendoza-Maldonado L., Torres-Anguiano E., Barba-Barba CC, Corona-Rivera JR, Corona-Rivera A. Efectul in vitro al curcuminei în combinație cu medicamente pentru chimioterapie în celulele de leucemie limfoblastică acută Ph+. Oncol. Lett. 2019; 17 :5224–5240. doi: 10.3892/ol.2019.10204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Mohammadi Kian M., Salemi M., Bahadoran M., Haghi A., Dashti N., Mohammadi S., Rostami S., Chahardouli B., Ba-bakhani D., Nikbakht M. Curcumin Combined with Thalidomide Reduces Expression a STAT3 și Bcl-xL, care duce la apoptoză în liniile celulare de leucemie mieloidă acută. Drug Des. Devel. Acolo. 2021; 14 :185–194. doi: 10.2147/DDDT.S228610. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Mutlu Altundağ E., Yılmaz AM, Koçtürk S., Taga Y., Yalçın AS Inducerea sinergică a apoptozei de către quercetină și curcumină în celulele leucemiei mieloide cronice (K562). Nutr. Cancer. 2018; 70 :97–108. doi: 10.1080/01635581.2018.1380208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Smith LL, Brown K., Carthew P., Lim C.-K., Martin EA, Styles J., White INH Chemoprevention of Breast Cancer by Tamoxifen: Risks and Opportunities. Crit. Rev. Toxicol. 2000; 30 :571–594. doi: 10.1080/10408440008951120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Yao J., Deng K., Huang J., Zeng R., Zuo J. Progress in the Understanding of the Mechanism of Tamoxifen Resistance in Breast Cancer. Față. Pharmacol. 2020; 11 :592912. doi: 10.3389/fphar.2020.592912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Huang J., Li H., Ren G. Tranziția epitelial-mezenchimală și rezistența la medicamente în cancerul de sân (Review) Int. J. Oncol. 2015; 47 :840–848. doi: 10.3892/ijo.2015.3084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Nakamura R., Ishii H., Endo K., Hotta A., Fujii E., Miyazawa K., Saitoh M. Reciprocal expression of Slug and Snail in human cancer oral cells. Plus unu. 2018; 13 :e0199442. doi: 10.1371/journal.pone.0199442. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Iqbal N., Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol. Biol. Int. 2014; 2014 :852748. doi: 10.1155/2014/852748. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Li SG, Li L. Terapia țintită în cancerul de sân HER2-pozitiv. Biomed. Rep. 2013; 1 :499–505. doi: 10.3892/br.2013.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Nishimura R., Okumura Y., Arima N. Trastuzumab monoterapie versus terapie combinată pentru tratarea cancerului de sân recurent: Timp până la progresie și supraviețuire. Cancer mamar. 2008; 15 :57–64. doi: 10.1007/s12282-007-0014-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Yamashita T., Kawaguchi H., Masuda N., Kitada M., Narui K., Hattori M., Yoshinami T., Matsunami N., Yanagihara K., Kawasoe T., et al. Eficacitatea terapiei combinate cu eribulină, pertuzumab și trastuzumab pentru receptorul factorului de creștere epidermic uman 2 – cancer de sân avansat sau metastatic pozitiv: un studiu multicentric, cu un singur braț, de fază II (studiul JBCRG-M03) Investig. Medicamente noi. 2021; 39 :217–225. doi: 10.1007/s10637-020-00991-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Abu Samaan TM, Samec M., Liskova A., Kubatka P., Büsselberg D. Efectele mecanice și clinice ale lui Paclitaxel asupra cancerului de sân. Biomolecule. 2019; 9 :789. doi: 10.3390/biom9120789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Chen W.-C., Lai Y.-A., Lin Y.-C., Ma J.-W., Huang L.-F., Yang N.-S., Ho C.-T. , Kuo S.-C., Way T.-D. Curcumina suprimă tranziția epitelial-mezenchimală indusă de doxorubicină prin inhibarea căilor de semnalizare TGF-β și PI3K/AKT în celulele canceroase de sân triple negative. J. Agric. Food Chim. 2013; 61 :11817–11824. doi: 10.1021/jf404092f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Pardini B., Kumar R., Naccarati A., Novotny J., Prasad R., Forsti A., Hemminki K., Vodicka P., Bermejo JL Chimioterapia pe bază de 5-fluorouracil pentru cancerul colorectal și genotipurile MTHFR/MTRR . Br. J. Clin. Pharmacol. 2010; 72 :162–163. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03892.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Ciombor KK, Wu C., Goldberg RM Recent Therapeutic Advances in the Treatment of Colorectal Cancer. Annu. Rev. Med. 2015; 66 :83–95. doi: 10.1146/annurev-med-051513-102539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Findlay V., Wang C., Watson DK, Camp ER Tranziția epitelială la mezenchimală și fenotipul celulelor stem canceroase: Perspective din biologia cancerului cu implicații terapeutice pentru cancerul colorectal. Gena cancerului Ther. 2014; 21 :181–187. doi: 10.1038/cgt.2014.15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Prabhakar CN Receptorul factorului de creștere epidermic în cancerul pulmonar fără celule mici. Transl. Cancer pulmonar Res. 2015; 4 :110–118. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2015.01.01. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Lemjabbar-Alaoui H., Hassan OU, Yang Y.-W., Buchanan P. Lung cancer: Biology and treatment options. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Bioenerg. 2015; 1856 :189–210. doi: 10.1016/j.bbcan.2015.08.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Pienta KJ, Smith DC Advances in Prostata Cancer Chemotherapy: A New Era Begins. CA Cancer J. Clin. 2005; 55 :300–318. doi: 10.3322/canjclin.55.5.300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Wade CA, Kyprianou N. Profiling Prostate Cancer Therapeutic Resistance. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :904. doi: 10.3390/ijms19030904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Nakazawa M., Paller C., Kyprianou N. Mecanisme de rezistență terapeutică în cancerul de prostată. Curr. Oncol. Rep. 2017; 19 :1–12. doi: 10.1007/s11912-017-0568-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Guérin O., Fischel JL, Ferrero J.-M., Bozec A., Milano G. EGFR Targeting in Hormone-Refractory Prostate Cancer: Current Appraisal and Prospects for Treatment. Produse farmaceutice. 2010; 3 :2238–2247. doi: 10.3390/ph3072238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. De Miguel D., Lemke J., Anel A., Walczak H., Martinez-Lostao L. Onto better TRAILs for cancer treatment. Moartea celulară diferă. 2016; 23 :733–747. doi: 10.1038/cdd.2015.174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Kong WY, Yee ZY, Mai CW, Fang C.-M., Abdullah S., Ngai SC Zebularine și tricostatina A au sensibilizat celulele de adenocarcinom de sân uman față de apoptoza indusă de ligand de inducere a apoptozei asociate cu factorul de necroză tumorală (TRAIL). Heliyon. 2019; 5 :e02468. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e02468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Machlowska J., Baj J., Sitarz M., Maciejewski R., Sitarz R. Cancerul gastric: epidemiologie, factori de risc, clasificare, caracteristici genomice și strategii de tratament. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :4012. doi: 10.3390/ijms21114012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Pettenati C., Ingersoll MA Mecanismele imunoterapiei BCG și perspectivele sale pentru cancerul vezicii urinare. Nat. Pr. Urol. 2018; 15 :615–625. doi: 10.1038/s41585-018-0055-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Saghatelyan T., Tananyan A., Janoyan N., Tadevosyan A., Petrosyan H., Hovhannisyan A., Hayrapetyan L., Arustamyan M., Arnhold J., Rotmann A.-R. și colab. Eficacitatea și siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Fitomedicina. 2020; 70 :153218. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153218. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., Mouret-Reynier M.-A., Durando X., Barthomeuf C., Chollet P. Faza I studiu de creștere a dozei de docetaxel plus curcumină la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Acolo. 2010; 9 :8–14. doi: 10.4161/cbt.9.1.10392. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Ghalaut VS, Sangwan L., Dahiya K., Ghalaut P., Dhankhar R., Saharan R. Efectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelurilor de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Farmacia. Practică. 2012; 18 :186–190. doi: 10.1177/1078155211416530. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, et al. Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133–1139. doi: 10.1093/jn/nxz029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Epelbaum R., Schaffer M., Vizel B., Badmaev V., Bar-Sela G. Curcumină și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer. 2010; 62 :1137–1141. doi: 10.1080/01635581.2010.513802. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., et al. Complexul fitosomic de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. doi: 10.1016/j.phrs.2018.03.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kanai M., Yoshimura K., Asada M., Imaizumi A., Suzuki C., Matsumoto S., Nishimura T., Mori Y., Masui T., Kawaguchi Y., et al. Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68 :157–164. doi: 10.1007/s00280-010-1470-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Soldà C., Bardini R., Sperti C., Da Dalt G., Gion M., Fiduccia P., Ursini F., Aliberti C., Pastorelli D. Studiul de faza II al Gemcitabinei și Curcuminei (Meriva®) ca Tratament de primă linie pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: rezultate preliminare. Ann. Oncol. 2015; 26 :vi102. doi: 10.1093/annonc/mdv344.41. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Mahammedi H., Planchat E., Pouget M., Durando X., Curé H., Guy L., Van-Praagh I., Savareux L., Atger M., Bayet-Robert M., et al. Noua combinație de docetaxel, prednison și curcumină la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu pilot de fază II. Oncologie. 2016; 90 :69–78. doi: 10.1159/000441148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Choi YH, Han DH, Kim S.-w., Kim M.-J., Sung HH, Jeon HG, Jeong BC, Seo SI, Jeon SS, Lee HM și colab. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua rolul curcuminei la pacienții cu cancer de prostată cu deprivare intermitentă de androgeni. Prostata. 2019; 79 :614–621. doi: 10.1002/pros.23766. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Hejazi J., Rastmanesh R., Taleban F.-A., Molana S.-H., Hejazi E., Ehtejab G., Hara N. Efectul suplimentării cu curcumină în timpul radioterapiei asupra stării oxidative a pacienților cu cancer de prostată: Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo. Nutr. Cancer. 2016; 68 :77–85. doi: 10.1080/01635581.2016.1115527. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Sanmamed MF, Chester C., Melero I., Kohrt H. Definirea modelelor murine optime pentru a investiga blocanții punctelor de control imune și combinația lor cu alte imunoterapii. Ann. Oncol. 2016; 27 :1190–1198. doi: 10.1093/annonc/mdw041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Chavez-Dominguez R., Perez-Medina M., Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M., Aguilar-Cazares D. The Double-Edge Sword of Autophagy in Cancer: From Tumor Suppression to Pro-tumor Activity. Față. Oncol. 2020; 10 :2064. doi: 10.3389/fonc.2020.578418. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Mortezaee K., Najafi M. Immune system in cancer radiotherapy: Resistance mechanisms and therapy perspectives. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2021; 157 :103180. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.103180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Shakeri A., Cicero AFG, Panahi Y., Mohajeri M., Sahebkar A. Curcumin: A naturally occurring autophagy modulator. J. Cell. Physiol. 2019; 234 :5643–5654. doi: 10.1002/jcp.27404. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Kantara C., Oconnell MR, Sarkar S., Moya S., Ullrich R., Singh P. Curcumin promovează supraviețuirea autofagică a unui subset de celule stem de cancer de colon, care sunt ablate de DCLK1-siRNA. Cancer Res. 2014; 74 :2487–2498. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3536. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Zhang J., Wang J., Xu J., Lu Y., Jiang J., Wang L., Shen H.-M., Xia D. Curcumin vizează calea TFEB-lizozom pentru inducerea autofagiei. Oncotarget. 2016; 7 :75659–75671. doi: 10.18632/oncotarget.12318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Perrone L., Squillaro T., Napolitano F., Terracciano C., Sampaolo S., Melone MAB Calea de semnalizare a autofagiei: un potențial țintă terapeutică multifuncțională a curcuminei în bolile neurologice și neuromusculare. Nutrienți. 2019; 11 :1881. doi: 10.3390/nu11081881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Morón EB, Calderón-Montaño JM, Salvador J., Robles A., López-Lázaro M. The dark side of curcumin. Int. J. Cancer. 2010; 126 :1771–1775. doi: 10.1002/ijc.24967. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Cao J., Jia L., Zhou H.-M., Liu Y., Zhong L.-F. Deteriorarea ADN-ului mitocondrial și nuclear indus de curcumină în celulele hepatomului uman G2. Toxicol. Sci. 2006; 91 :476–483. doi: 10.1093/toxsci/kfj153. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. López-Lázaro M. Proprietățile anticancer și carcinogene ale curcuminei: Considerații pentru dezvoltarea sa clinică ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2008; 52 :S103–S127. doi: 10.1002/mnfr.200700238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Jiao Y., Wilkinson IJ, Di X., Wang W., Hatcher H., Kock ND, D’Agostino R., Jr., Knovich MA, Torti FM, Torti SV Curcumin, un agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului, este un chelator de fier biologic activ. Sânge. 2009; 113 :462–469. doi: 10.1182/blood-2008-05-155952. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Hackman GL, Collins M., Lu X., Lodi A., DiGiovanni J., Tiziani S. Predicting and Quantifying Antagonistic Effects of Natural Compounds Given with Chemotherapeutic Agents: Applications for High-Throughput Screening. cancere. 2020; 12 :3714. doi: 10.3390/cancers12123714. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Somasundaram S., Edmund NA, Moore DT, Small GW, Shi YY, Orlowski RZ Dietary Curcumin Inhibits Chemo-therapy-induced Apoptosis in Models of Human Breast Cancer. Cancer Res. 2002; 62 :3868. [ PubMed ] [ Google Scholar ]191. Saleh EM, El-awady RA, Eissa NA, Abdel-Rahman WM Antagonismul dintre curcumină și etoposidul inhibitor al topoizomerazei II: Un studiu al deteriorarii ADN-ului, al reglarii ciclului celular și al căilor de moarte. Cancer Biol. Acolo. 2012; 13 :1058–1071. doi: 10.4161/cbt.21078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Schilsky RL Medicină personalizată în oncologie: Viitorul este acum. Nat. Rev. Drug Discov. 2010; 9 :363–366. doi: 10.1038/nrd3181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Dugger SA, Platt A., Goldstein DB Dezvoltarea medicamentelor în era medicinei de precizie. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17 :183–196. doi: 10.1038/nrd.2017.226. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Bioavailability of Curcumin: Problems and Promises. Mol. Farmacia. 2007; 4 :807–818. doi: 10.1021/mp700113r. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Guo W., Song Y., Song W., Liu Y., Liu Z., Zhang D., Tang Z., Bai O. Co-livrarea de doxorubicină și curcumină cu nanopurtător polipeptidic pentru terapia limfomului sinergic. Sci. Rep. 2020; 10 :1–16. doi: 10.1038/s41598-020-64828-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Chuah LH, Roberts C., Billa N., Abdullah S., Rosli R., Manickam S. Utilizarea analizei de urmărire a nanoparticulelor (NTA) pentru a decifra înclinația la mucoadeziune a nanoparticulelor de chitosan care conțin curcumină și eliberarea de curcumină. J. Dispers. Sci. Tehnol. 2014; 35 :1201–1207. doi: 10.1080/01932691.2013.800458. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chuah LH, Billa N., Roberts C., Burley JC, Manickam S. Curcumin-containing chitosan nanoparticules as a potential mucoadhesive delivery system to the colon. Farmacia. Dev. Tehnol. 2011; 18 :591–599. doi: 10.3109/10837450.2011.640688. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Chuah LH, Roberts CJ, Billa N., Abdullah S., Rosli R. Cellular uptake and anticancer effects of mucoadhesive curcu-min-containing chitosan nanoarticles. Coloizii Surf. B. 2014; 116 :228–236. doi: 10.1016/j.colsurfb.2014.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Molecules sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)
Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract
fundal
: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.
Scop
: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Design de studiu
: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel.
Metode
Un total de 150 de femei cu cancer de san avansat si metastatic au fost repartizati aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg / m 2 ) , plus placebo sau paclitaxel plus curcumin (CUC-1®, soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei obiective de răspuns (ORR), astfel cum a fost evaluat de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (SFP), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumorii (TTTF), siguranța și calitatea vieții.
Rezultate
: Analiza intenției de a trata (ITT) a relevat că ORR al curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% vs. 33%, p <0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost chiar mai mare atunci când au fost incluși doar pacienții care au terminat tratamentul (61% față de 38%, cota de raport == 2,64, p <0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupurile de curcumină și cele cu placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raport de șanse == 3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală auto-evaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumina decât placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.
Concluzii
: În general, tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.
Progrese în cunoaștere
: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract grafic
Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei a combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.
Abrevieri
AEeveniment adversCRFformular de raport de cazCRrăspuns completCEcomitet de eticăGCPBună practică clinicăECOGGrupul de Oncologie Cooperativă din EstICDClasificarea internațională a bolilorDFSsupraviețuire fără boliMBCcancer de sân metastaticORRrata de răspuns obiectivăSAUrăspuns obiectivPDboală progresivărelatii cu publiculrăspuns parțialRECISTCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideTTPtimpul până la progresiePFSsupraviețuire fără progresieSDboală stabilăTTFeșecul timpului până la tratament
Introducere
Curcumina (diferuloylmethane) este componenta majoră a turmericului, un condiment galben derivat din planta Curcuma longa L. Curcuma a fost utilizată în mod tradițional în medicina chineză și ayurvedică (indiană) ca agent antiinflamator, stomac și tonic pentru tratarea durerii înjunghiate în piept și hipocondru, dureri de umăr și braț, umflături și dureri traumatice, poliartrită reumatoidă, amenoree, dismenoree, diaree, ulcere peptice, epilepsie, boli ale pielii și cancer ( Rhizoma Curcumae Longae, 1999 ; Curcumae Longae Rhizoma, 2010 ; Curcuma Longa , 2002 ).
Peste 4000 de studii preclinice in vitro și la animale pe turmeric au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine de semnalizare celulară multiple ( Kunnumakkara și colab., 2008 ), sugerând eficacitatea potențială în prevenirea multor tipuri diferite de cancer, inclusiv mielom multiplu și colorectal. , cancer pancreatic, sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi și colab., 2015 ).
Rezultatele multor studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea matricei metaloproteinazei (MMP) -2, a limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou semnalizarea endonuclează 1 (Fen1), factorul NF-E2 legat de factorul 2 (Nrf-2) și semnalizarea fosfoinozidicului 3-kinazei (PI3K) / protein kinazei B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ; Lv și colab., 2014 ; Kizhakkayil și colab., 2010 ; Lowe și Lin, 2000 ; Chen și colab., 2014 ). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) (Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor umane de cancer de sân MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei 2 din faza S a kinazei asociate cu kinaza proteinei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cazurile de cancer ER / HER2 negativ ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li și colab., 2014). Curcumina modulează mai multe căi de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și ceilalți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (G0 / G1 și / sau G2 / M oprirea ciclului celular prin reglarea în sus a Inhibitor Cdk, p21 / WAF / CIPI și p53); inhibarea factorilor de transcripție NF-κB, AP-1, TNFα, IL, STAT-3 și PPAR-γ; reglarea genei din aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1, TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF, TGFα, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celulară fibronectină, vitronectină și colagen, care sunt implicate în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui regulator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL -18 și chemokine), kinaze (Janus kinase [JNK]), enzime pro-inflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 ( Aggarwal și colab., 2005 ; Aggarwal și colab., 2013 ; Duvoix și colab., 2005 ).
Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.
Paclitaxelul, care este unul dintre cei mai frecvent prescriși agenți chimioterapeutici convenționali, acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor al apoptozei în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al, 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și cresc cancerul supraviețuirea celulelor. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire a celulelor ( Ganta și Amiji, 2009). Curcumina s-a dovedit a fi implicată în reglarea expresiei proteinelor oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu și Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K / Akt și NF-κB independente una de cealaltă și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata apoptotică a celulelor COC1 / DDP prin efect sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil din cauza reglării descendente a PI3KCA ( Lin și colab., 2012). Recent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ FDA-aprobă-primul-inhibitor-pi3k-cancer-de-sân ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer mamar avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer mamar.
S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii paclitaxelului în celulele cancerului de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și o apoptoză crescută decât administrarea oricărui agent. Într-un model experimental murin de cancer de sân care utilizează celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale, creșterea apoptozei și scăderea expresiei MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenți singur. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân (Kang și colab., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii celulare canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă inhibiție sinergică a creșterii și inducere semnificativă a apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). Mai mult, sa constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate crescută antitumorală la modelele de șoarece ( Zhan și colab., 2014 ). In vivo, tratamentul combinat paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorale de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid și colab., 2014a , b ). În ansamblu, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumina în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ; Way și colab., 2017 ).
În prezent, 205 de studii privind curcumina sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme de sân în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II asupra docetaxelului cu sau fără un fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate, având în vedere rezultatele a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este posibil faptul că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție redusă în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate redusă a fluidelor corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand și colab., 2007). Pentru a depăși limitele administrării orale, a fost dezvoltată o formulare solubilă în apă a curcuminei pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ; Storka și colab., 2015 ; Abouzeid, și colab., 2014 a , b; Alemi și colab., 2018 ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcumina lipozomale intravenos pare a fi sigur pentru până la o doză de 120 mg / m 2 ( Storka et al., 2015 ).
Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel în comparație cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Pacienți și metode
Design de studiu
Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, cu o singură instituție, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul curcuminei) versus paclitaxel + placebo ( grup placebo) terapie în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic și avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1: 1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenților de tratament li s-a administrat IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după finalizarea tratamentului ( Figura 1 și Tabelul 1 ).
Tabelul 1. Programul examinărilor și procedurilor
Vizita
Accesați 1 Linie de bază pentru testare
Vizitați 2 Tratament de bază
Vizite 3-12 Tratament
Vizitează 13 tratament
Vizitează 14 urmăriri
Vizitați 15 urmăriri
Săptămâna de studiu
0
1
2-11
12
16
24
Verificare de eligibilitate inițială / Informații / Consimțământ verbal inițial
X
Consimțământul de informații semnat
X
Tratamentul cu Paclitaxel
X
X
X
Tratamentul cu CUC1 / placebo IV
X
X
X
Eficacitate
Măsuri de rezultat primare
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze X
X
X
X
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTP
X
X
Testul chestionarului QOL
X
X
X
X
X
X
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3
X
X
X
Starea performanței Karnofsky, KPS%
X
X
X
X
Scorul de performanță ECOG
X
X
X
X
Siguranță
Evenimente adverse
X
X
X
X
X
Teste de laborator
X
X
X
X
Greutate
X
X
X
X
X
X
Puls
X
X
X
X
X
X
Tensiune arteriala
X
X
X
X
X
X
Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republica Armenia (Nr. Înregistrare: Nr 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 2017-02-22) și a Centrului științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății Republica Armenia (data aprobării: 28.12.2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ± în ± Combinație ± Cu ± Chimioterapie ± în ± Avansat ± Sân ± Cancer & rang = 1.
Toți pacienții au oferit consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armenești în limbile armeană și engleză. Fișa de informații pentru pacienți a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li s-a permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și datarea formularului de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit voluntar să participe la studiu. Pacienții au primit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informarea lor, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial cu formularul de raportare a cazului (CRF).
Pacienți
Populația țintă pentru acest studiu a constat în pacienți de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18-75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional de cancer de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante; sau alte cazuri de cancer mamar în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60, scor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranță de viață ≥ 3 luni, conform estimărilor clinicianului responsabil, precum și un statut hematologic, renal și hepatic adecvat. Au fost necesare dovezi radiografice ale bolii măsurabile cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Fără Herceptin, alte chimioterapii,sau tratamentul cu bifosfonați a fost permis cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în timpul perioadei de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive eficiente.
Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central, tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau dependente, alte boli sistemice și / sau alte boli non-maligne sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiați; sarcină sau alăptare; sau a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.
Recrutare și screening
În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul studiului, criteriile de includere și excludere au fost verificate în raport cu lista de verificare a eligibilității și persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. În cazul în care indivizii erau potriviți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screeningul medical. Pacienții au fost inițial evaluați printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost organizate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au fost de acord cu studiul și au fost supuși randomizării.
Intervenție și comparator
O soluție injectabilă de 300 mg (lotul 08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea pentru studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml soluție (concentrație de curcumină, 15 mg / ml) conținând în total 300 mg curcumină, care a fost diluată în 250 ml soluție fiziologică (0,9% NaCI) înainte de utilizare (volum total 270 ml soluție perfuzabilă ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extractul izolat din rizomul de curcuma Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acidul citric, etanolul și un solubilizator neionic foarte purificat, ulei de ricin polioxil (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) Monografie pentru macrogolglicerol ricinoleat (Ph. Eur. Curr . Ed.) Și se conformează celei mai recente ediții a monografiei USP / NF pentru uleiul de ricin din polioxil 35, cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină (200 mg în 20 ml; lot # 08874-03445-A) pentru injecție, care nu a fost diferită vizual de curcumina. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și nu se distinge organoleptic. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.
Paclitaxel a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg / 50 ml, Hexal AG, lotul # GV2788).
Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Supliment 1), în conformitate cu specificațiile, utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.
Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții adecvate de depozitare. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului de investigație și în broșura investigatorului. Depozitul a fost blocat și accesibil numai personalului autorizat.
CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost: •
Perfuzie preîncărcată conținând 8 mg dexametazonă în 100 ml NaCl; •
Curcumina (300 mg) sau placebo dizolvată în 250 ml NaCI; •
Paclitaxel (80 mg / m 2 de suprafață corporală) în 250 ml de NaCI.
Injecțiile au fost administrate în timpul zilei după micul dejun. Infuzia preîncărcată care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzie CUC-01 / placebo, apoi perfuzie de paclitaxel. Anchetatorul a fost responsabil pentru menținerea evidențelor de răspundere a medicamentelor pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentului pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.
Alocare, proceduri de studiu și urmărire
Randomizare și orbire
Medicamentele de studiu (pachete de injecții placebo și verum ) au fost etichetate de un farmacist calificat (QP) la locul de fabricație utilizând generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și respectiv B) umplute cu numere unice distribuite aleatoriu (codul de tratament nr.) De la 1 la 150.
Disimularea alocării
Secvențele aleatorii ale tratamentului au fost efectuate de către QP la locul de fabricație al produsului de investigație (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții au terminat tratamentul.
Implementare și orbire
La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înscriși secvențial de către anchetatorul principal și cinci oncologi medicali. Fiecare pacient a primit, de asemenea, un cod de tratament aleatoriu și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacientului (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de cercetătorul principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.
Orbirea pentru subiecții din studiu a fost efectuată prin utilizarea ambalajelor etichetate care conțin flacoane cu soluții de injecție de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat în conformitate cu lista de randomizare. Codul de randomizare a fost ținut secret de clinică și de anchetatorii participanți și a fost dezvăluit numai după încheierea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbi de medicamentele de studiu și de controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost, de asemenea, păstrate în plicuri numerotate și sigilate secvențial, care au fost stocate de directorul general al organizației de cercetare contractuală.Codurile de tratament individuale care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât să poată dezorbi persoanele sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru s-a produs.
Evaluarea conformității
Toate tratamentele de studiu au fost administrate de către investigatorul studiului sau de către un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura răspunderea de droguri, anchetatorul (sau adjunctul desemnat) a ținut evidențe exacte cu privire la datele și cantitățile de droguri primite, către care a fost distribuit, și conturile oricăror bunuri care au fost distruse accidental sau în mod deliberat pe un formular de răspundere pentru droguri.
Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată de grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar restul injecțiilor neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate consumabilele clinice nefolosite și formularele de răspundere a medicamentelor au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva stocării sponsorului (BRIU GmbH) în Germania).
Terapia anterioară și concomitentă
Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab au fost permise cu 4 săptămâni înainte de atribuirea aleatorie a curcuminei. Participanții la tratament hormonal au oprit administrarea inhibitorului de antiestrogen / aromatază cu 3 zile înainte de începerea tratamentelor experimentale și au reluat după finalizarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa tehnică rezumativă arată care pacienți au avut aceste tratamente cu o lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).
Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.
În plus față de tratamentul protocolar, au fost furnizate îngrijiri paliative și de susținere în timpul studiului, după cum s-a indicat clinic și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. De asemenea, s-au observat orice adăugiri, ștergeri sau modificări ale dozei de medicamente.
Eficacitate și rezultate de siguranță
Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectivă (ORR) ( Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), după cum a fost evaluat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera și colab., 2009) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a fost primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate folosind scanări tomografice computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și care nu pot fi măsurate.
Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea în studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau deces din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea studiului până la progresia tumorii.
Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluarea retragerii / timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examinărilor fizice.
Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportate de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare al pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea QOL general și a stării fizice (PC) a pacienți. Testele antigenului carcinoembrionar (CEA) și antigenului cancerului 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și la urmărire.
Considerații privind dimensiunea eșantionului
Mărimea eșantionului acestui studiu a fost determinată pe baza presupunerii că SFP mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentele de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o SFP de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SFP mediană de 6 luni în brațul testat (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată semnificativă clinic. Un total de 110 evenimente au fost necesare pentru a detecta o diferență în PFS median de 16 vs.. 24 de săptămâni (test unilateral, α = 0,1, 80% putere). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține cont de o rată de abandon de ~ 20%, un total de 150 de pacienți a fost planificat să fie randomizat.
analize statistice
Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular standardizat de evaluare a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost utilizată ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea schimbării scorurilor pacientului de la vizita inițială (linia de bază) la vizita intermediară și vizita finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați conform protocolului.
Populația primară a fost populația cu intenție de tratament (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicamente de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT pentru rezultatele la momentul evenimentului.
Analiza eficacității s-a bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului / progresiei conform RECIST v1.1. ( Tabelul 2 ).
Tabelul 2. Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare
Abreviere
Rezultatul tratamentului
Criteriu de evaluare
Scor
PD
Boala progresivă
Cel puțin o creștere de 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este, de asemenea, considerată progresie.
-1
relatii cu publicul
Răspuns parțial
Cel puțin o scădere cu 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință diametrul sumelor inițiale; confirmat la 4 săptămâni
1
CR
Răspuns complet
Dispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglioni limfatici patologici (fie țintă, fie ne-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 săptămâni
2
SD
Boala stabilă
Nici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR, nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici diametre ale sumei în timpul studiului.
0
Punctul final principal, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. TTP median a fost calculat din curbe de incidență cumulative pentru a explica metodologia riscurilor concurente, în care decesele cauzate de cancerul de sân au fost considerate riscurile concurente. SFP a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau moartea. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.
Bratele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de pericol de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și 95% IC.
Incidența evenimentelor adverse a fost comparată în toate grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica diferențele posibile în profilurile de siguranță folosind două metode pentru date categorice.
Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și a distribuției normale a variabilelor. Testul ordinului de rang non-parametric Mann-Whitney sau măsurătorile parametrice independente t-testul pentru două grupuri independente a fost folosit pentru a compara cele două grupuri. Pentru a analiza modificările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedman pentru măsuri repetate, utilizând trei condiții repetate (date neparametrice în aceeași dimensiune a eșantionului); testul de ordine de rang ANOVA non-parametric uniparametic Kruskal-Wallis cu testul de comparație multiplă Dunn post hoc; Test Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date non-parametrice la toți pacienții cu ITT); sau testul non-parametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicației de studiu a fost realizată prin analize de varianță între două direcții (ANOVA), în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile raportului de probabilități (OR) ale punctelor finale conform Altman;Testul A / B al semnificației diferențelor punctelor finale la încredere de 95%; modificări medii de la momentul inițial la punctul final (diferențe înainte și după tratamentul fiecărui pacient) utilizând testul de ordine de rang non-parametric Mann-Whitney pentru compararea a două grupuri independente.
Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT la pacienții incluși în studiu și la cei 65 și 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului, măsurile repetate de analiză a variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele au fost efectuate folosind testul Friedman non-parametric rank.
Rezultate
Dispunerea pacientului
Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) pacienți cu cancer mamar recurent, local avansat sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1: 1 în două grupuri de tratament: placebo (n == 75) și curcumină (n == 75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n == 4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n == 5, 3,3%) sau a bolii progresive (n == 8, 5,3%).
Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluați pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și cuprindeau subsetul principal de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți pentru urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n == 19), deces (n == 2) sau eșecul de a reveni (n == 13) ( Tabelul 3 ).
Dispoziția pacienților și distribuția între grupurile de studiu sunt prezentate în Figura 2 și Tabelul 3 .
Tabelul 3. Dispoziția pacienților
Grupa A (n == 75)
Grupa B (n == 75)
Total (N == 150)
Înscris
75
75
150
A primit cel puțin o injecție
75
75
150
Tratamente de studiu finalizate
68 (90,7%)
65 (86,7%)
133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU
65 (86,7%)
62 (82,7%)
127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU
46 (61,3%)
47 (62,7%)
93 (62,0%)
Întrerupt în timpul tratamentului și urmăririi:
29 (38,7%)
28 (37,3%)
57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul
8 (10,7%)
11 (14,7%)
19 (12,7%)
• Progresie
17 (22,7%)
10 (13,3%)
27 (18,0%)
• Cererea pacientului
2 (2,7%)
2 (2,7%)
4 (2,7%)
• Eveniment advers
2 (2,7%)
3 (4,0%)
5 (3,3%)
• Moartea
0 (0%)
2 (2,7%)
2 (1,3%)
Caracteristicile de bază
Tabelul 4 , Tabelul 5 , Tabelul 6 prezintă datele demografice de bază și caracteristicile clinice ale pacienților studiați. Vârsta medie a participanților era de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacienților erau bine echilibrate între grupuri.
Tabelul 4. Date demografice de bază și caracteristici clinice
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%
Tabelul 5. Alte valori de bază pentru măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie
Grupa A Placebo n == 75
SD
Grupa B Curcumină n == 75
SD
valoarea p
Scorul general al stării fizice
4.12
1,03
4.32
1,04
0,36
Scorul general al calității vieții
4.25
1,09
4.48
1.16
0,26
Marker tumoral, CEA, ng / ml
27,58
90,85
8,75
15.61
0,94
Marker tumoral, CA15-3, U / ml
158.7
526.2
92.03
253,5
0,58
Tabelul 6. Valorile de bază pentru măsurători critice hematologice și biochimice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie
Parametrii
Unitate
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
valoarea p
SÂNGE
Rău
SD
Rău
SD
WBC
10 ^ 3u / l
6.207
1,829
6.219
1,775
0,9451
RBC
10 ^ 6u / l
4.754
0,5517
4.701
0,6146
0,0791
Hb
g / l
131,9
13,76
131,7
13.26
0,8678
HCT
%
42,48
3,973
47.3
42.03
0,5204
MCV
fl
88,855
8,679
89,776
4.813
0,8558
MCH
pag
27,859
1,745
27,821
1.627
0,878
PLT
10 ^ 3u / l
270.2
79.12
272.1
111
0,16
NEUTROFILI
10 ^ 3u / l
1.819
0,5641
6,608
24,72
0,5851
LIMFOCITE
10 ^ 3u / l
1.819
0,5641
1,801
0,7825
0,9418
MONOCITE
10 ^ 3u / l
0,4995
0,1883
0,49
0,1924
0,7817
EOSINOFILE
10 ^ 3u / l
0,1068
0,1069
0,1432
0,1726
0,5494
BASOFIL
10 ^ 3u / l
0,025
0,023
0,026
0,02
0,1562
RETICULOCITE
0,215
0,035
0,220
0,030
0,8778
ESR
mm / h
23,61
8,66
27,18
13.07
0,804
GLUCOZĂ
mmol / l
5.359
1.294
5,72
0,9
0,8808
UREE
mmol / l
5.379
1.645
6.323
3.182
0,0823
CREATININA
umol / l
77,8
20,95
75,56
14.15
0,9568
PROTEINA TOTALĂ
g / l
78,28
3,665
78,32
2,583
0,8195
BILIRUBINA
umol / l
8.28
2.536
7.531
2.109
0,8364
ALK PHOS
u / l
93,85
46.21
101.2
104,8
0,3365
ALT
u / l
27,41
23.41
20,85
11.36
0,7461
AST
u / l
27,41
23.41
20,85
11.36
0,4414
GGT
u / l
31.36
18,89
24,28
13,64
0,3144
LDH
u / l
48,54
54.04
30.23
19,78
0,4514
CALCIU
mmol / l
2.155
0,2612
2.169
0,3367
0,2253
PROTROMBINA
%
270,6
136
227
73,93
0,2527
FIBRINOGEN
mg%
461.2
119.9
435.1
94.03
0,2086
URINĂ
SG
1000-1020
1007
63,98
1015
5.266
0,6688
PROTEINE
nici unul
0,03754
0,02034
0,03354
0,01
0,0721
RBC
normă (1-2)
2.365
2.719
2.24
1.648
0,7159
LEUCOCITE
normă (1-2)
3,971
4.558
4.411
4.858
0,3765
EPITELIU
norma (1-3)
3.13
2.901
2.924
2.611
0,88718
Grupurile nu au prezentat diferențe în greutate, indicele de masă corporală, stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent ușor mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%; Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină au avut vârsta ≥ 60 în comparație cu cel din grupul placebo (46,7% față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile inițiale pentru măsurători hematologice și biochimice critice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.
Eficacitate
Rezultatul primar
Cu ITT, ORR pentru toți (N == 150) pacienți a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0, Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR și PR a fost înregistrat la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat o boală progresivă la 19 pacienți (12,7%).
Tabelul 7. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)
Populația de pacienți
Toți pacienții N (100%)
Grupa A (placebo) n (100%)
Grupa B (curcumină) n (100%)
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupele A și B
150
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză
127
65
62
Rata de răspuns obiectivă
ORR (CR + PR) – analiza ITT
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145 z = 2,18
ORR (CR + PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele
63 (49,6%)
25 (38,5%)
38 (61,3%)
p = 0,0041 z = 2,64
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)
2,643 IC 95% de la 1,287-5,429
p = 0,0081 z = 2,643
Răspunsul tumorii
Răspuns complet – CR
0
0
0
Răspuns parțial – PR
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145
Boala stabilă – SD
44 (29,3%)
26 (34,7%)
18 (24,0%)
p = 0,9257
Boala progresivă – PD
19 (12,7%)
14 (18,7%)
5 (6,7%)
p = 0,9877
Nu poate fi evaluat
24 (16,0%)
10 (13,3%)
14 (18,7%)
p = 0,1885
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresia clinică în timpul tratamentului
8 (5,3%)
3 (4,0%)
5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului
4 (2,7%)
2 (2,7%)
2 (2,7%)
Retragerea pentru evenimente adverse
5 (3,3%)
2 (2,7)
3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire
6 (4,0%)
3 (4,0%)
3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru evaluarea ORR
1 (0,7%)
0 (0%)
1 (1,3%)
ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele de studiu planificate și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30% față de 38,50%).
ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după finalizarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei este menținut la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR + CR / SD + PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p = 0,0726).
Tabelul 8. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR)
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizitați Nr / Time
vizită 14/16 săptămâni
vizită 15/24 săptămâni
Numărul de pacienți repartizați aleatoriu în grupele A și B a
75
75
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b
65
62
54
49
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%
25
38
15
21
Numărul de pacienți cu PR + CR
25
38
p = 0,0145 a
15
22
p = 0,0911 a
SD – Boală stabilă
26
18
15
12
Pacienți fără progresie
51
56
p = 0,18 a
30
34
p = 0,254 a
p = 0,03 b
p = 0,0714 b
PD – Boală progresivă, creștere> 20%
14
5
24
15
Numărul de pacienți cu PD + SD
40
23
p = 0,0019
39
27
p = 0,0228
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)
2.643
p = 0,0081
2.118
p = 0,0726
IC 95% de la 1.287-5.429
z = 2,643
IC 95% de la 0,934 la 4,807
z == 1.796
RRO (CR + PR) – ITT analiză a
33,30%
50,70%
p = 0,0145 a
20%
29%
p = 0,0911 a
z = 2,18
ORR (CR + PR) – analiza la pacienți a finalizat tratamentele b
38,50%
61,30%
p = 0,0041 b
27,80%
44,9%
p = 0,0337 b
z = 2,64
Această concluzie este susținută de rezultatele analizei scorului RECIST auxiliar ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire comparativ cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.
Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).
O diferență semnificativă a fost observată în cohorta HR + / HER2- (tip luminal, Her2-negativ) a pacienților. În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9 și Figura 4 ).
Tabelul 9. Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificație statistică *
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificație statistică *
Vizitați Nr / Time
vizită 14/16 săptămâni
vizită 15/24 săptămâni
Numărul total de pacienți cu HR + / HER2- în cohorte din grupele A și B
37
43
37
43
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%
10
24
6
13
Numărul de pacienți cu PR + CR
10
24
p = 0,0031
6
14
p = 0,0406
SD – Boală stabilă
21
11
12
7
PD – Boală progresivă, creștere> 20%
6
0
16
8
Numărul de pacienți cu PD + SD
27
11
p = 0
28
15
p = 0
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)
SAU = 5,89
p = 0,0006
SAU = 4,36
p = 0,0117
CI: 2.129 până la 16.299
CI: 1,3879 până la 13,6688
ORR (PR + CR),%
27%
56%
16%
32%
Scorul ECOG nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n == 8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n == 1 pacient, 6,3%; p <0,001), dar numărul observațiilor din subgrupuri a fost mic (11 și respectiv 16, Tabelul 10 ).
Tabelul 10. Analiza ratei de răspuns obiective (ORR) după scorul de bază al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG)
Scorul ECOG
grup
Total
A
B
0
ORR
SD + PD + retras
Numara
2 a
2 a
4
% în cadrul grupului
66,7%
50,0%
57,1%
PR + CR
Numara
1 a
2 a
3
% în cadrul grupului
33,3%
50,0%
42,9%
Total
Numara
3
4
7
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
1
ORR_ grupate
SD + PD + retras
Numara
33 a
32 a
65
% în cadrul grupului
58,9%
53,3%
56,0%
PR + CR
Numara
23 a
28 a
51
% în cadrul grupului
41,1%
46,7%
44,0%
Total
Numara
56
60
116
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
2 *
ORR_ grupate
SD + PD + retras
Numara
15 a
3 b
18
% în cadrul grupului
93,8%
27,3%
66,7%
PR + CR
Numara
1 a
8 b
9
% în cadrul grupului
6,3%
72,7%
33,3%
Total
Numara
16
11
27
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
Total
ORR_ grupate
SD + PD + retras
Numara
50 a
37 b
87
% în cadrul grupului
66,7%
49,3%
58,0%
PR + CR
Numara
25 a
38 b
63
% în cadrul grupului
33,3%
50,7%
42,0%
Total
Numara
75
75
150
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
* Semnificație statistică, p <0,001
Diferența ORR între grupurile de curcumină și placebo nu a fost semnificativă, având în vedere alte caracteristici clinice de pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.
Rezultate secundare
La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru SFP. Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea SFP. PFS median estimat prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N == 150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p = 0,3495, raportul de risc: 1,278; Figura 5 ).
TTP median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost ușor mai lung decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p = 0,3026, raport de pericol: 1,319; Figura 6 ).
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacienți. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, sugerând că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7a și b).
Rezultatele analizei stării ECOG medii și scorurilor KP pentru pacienții aflați în acumulare, finalizarea tratamentului și vizite de urmărire sunt prezentate în Figura 8 a și respectiv b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a beneficiat mai mult decât placebo ( Figura 8 b).
Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile la momentul inițial la toți pacienții (analiza ITT) sau subseturile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5 și Figura 9 )
Evaluarea siguranței
Gradul de expunere
Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în Tabelul 1 din Suplimentul 5. Analiza nu a relevat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2 din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3 din Suplimentul 5).
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe întreaga perioadă de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.
Doza mediană cumulativă de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg / m 2 (medie 899.2 mg / m 2 ; 95% CI: 857.9-949.0 mg / m 2 ), și nici o reducere a dozei a fost înregistrată în timpul studiului ( Tabelul 4 a suplimentului 5). Toate injecțiile finalizate au administrat dozele complete planificate de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulative in placebo (903.5 mg / m 2 ) și curcumin grup (894.5 mg / m 2 ) a fost nesemnificativă ( p > 0,05). Doza mediană cumulativă de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; IC 95%: 2145 – 2373 mg).
Din 150 de pacienți înscriși, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare cu 7 zile ( Tabelul 5 din Suplimentul 5) . Motivul întârzierilor tratamentului a fost trombocitopenia (n == 3), papura pielii (n == 1), infecția respiratorie acută / pneumonia (n == 1) și solicitarea pacientului (n == 1).
Cele mai frecvent utilizate medicamente concomitente au fost în concordanță cu cele care se așteaptă să trateze evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antinauseante, analgezice, antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Supliment 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.
Evenimente adverse
Datele privind evenimentele adverse emergente ale tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și până la perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observat în acest studiu este prezentat în Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu data și ora de debut la sau după prima doză.
Tabelul 11. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute în tratament
Grupa B (curcumina)
Grupa A (placebo)
Total
Pacienți cu orice grad AE
39 (54%)
42 (56%)
81 (54%)
Pacienți cu EA de grad 3-4
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Numărul total de AE
63 (48,8%)
66 (51,2%)
129 (100%)
Numărul de clase 3-4 AE
7 (11,1%)
3 (4,5%)
10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte EA grave
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Total cazuri de deces
2 (2,7%)
0 (0%)
2 (2,7%)
Cazuri de deces datorate AE
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Un total de 81 de pacienți (54,0%) înscriși în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul pacienților cu TEAE (n == 39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în grupul placebo (n == 42, 56,0%).
În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienți (3,3%), 2 pacienți (2,7%) în grupul placebo și 3 pacienți (4%) în grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.
Două decese au fost raportate în timpul celei de-a doua perioade de urmărire, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiența multiplă a organelor conform informațiilor de la medicul generalist al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în timpul perioadei de tratament.
Numărul total al tuturor TEAE de grad care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de grad 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.
Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția acestora între grupurile de studiu sunt prezentate în tabelele 12 și 13 (Suplimentul 2-2).
Tabelul 12. Tratamentul evenimentelor adverse emergente în funcție de clasa și gradul de sistem și organ MedDRA * la toți pacienții
Toți pacienții
Toate clasele
%
Gradul 1-2
%
Grad 3-4
%
Tulburări gastrointestinale
23
18%
21
16%
2
2%
Tulburări cardiace
8
6%
6
5%
2
2%
Tulburări vasculare
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
8
6%
5
4%
3
2%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
42
33%
42
33%
0
0%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
5
4%
3
2%
2
2%
Tulburări generale și condiții la locul administrării
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
Tulburări musculo-scheletice
4
3%
4
3%
0
0%
Tulburări metabolice și nutriționale
1
1%
1
1%
0
0%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
6
5%
6
5%
0
0%
Total
129
100%
119
93%
10
9%
⁎
Abreviere: MedDRA = Dicționar medical pentru activități de reglementare
Tabelul 13. Distribuția evenimentelor adverse emergente ale tratamentului între grupuri în funcție de clasa sistemelor de organe și grad
Clasa sistemelor de organe
Grupa B, curcumină (n == 75)
Grupa A, placebo (n == 75)
Toate clasele
% din total
Gradul 1-2
% din total
Grad 3-4
% din total
Toate clasele
% din total
Gradul 1-2
% din total
Grad 3-4
% din total
Tulburări gastrointestinale
12
9%
10
8%
2
2%
11
9%
11
9%
0
0%
Tulburări cardiace
5
4%
4
3%
1
1%
3
2%
2
2%
1
1%
Tulburări vasculare
0
0%
0
0%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
3
2%
1
1%
2
2%
5
4%
4
3%
1
1%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
21
16%
21
16%
0
0%
21
16%
21
16%
0
0%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice
7
5%
7
5%
0
0%
7
5%
7
5%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
3
2%
2
2%
1
1%
2
2%
1
1%
1
1%
Tulburări generale și condiții la locul administrării
4
3%
4
3%
0
0%
10
8%
10
8%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări musculo-scheletice
3
2%
3
2%
0
0%
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări metabolice și nutriționale
1
1%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
0
0%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
3
2%
3
2%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Total
63
47%
56
43%
7
7%
66
51%
63
49%
3
3%
Toți pacienții au primit paclitaxel ca principal tratament anticancer, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină peste grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau celei combinate de curcumină cu paclitaxel au fost centrate în ceea ce privește siguranța tratamentului.
Termenii verbali furnizați în CRF-uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați după cea mai gravă severitate (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazurile de decese. În plus, un rezumat al TEAE care rezultă în întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în Tabelul 12 .
Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA pe sisteme de organe (SOC) și grad la toți pacienții.
Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n == 42, 33%), urmate de tulburările gastrointestinale (n == 23, 18%), ale sistemului nervos și ale tulburărilor psihiatrice (n == 14 , 11%) și tulburări generale și condiții la locul administrării (n == 14, 11%). Din 10 (8%) grad 3-4 TEAE, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastro-intestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea timpurie (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).
Distribuția TEAE între grupuri după SOC și grad este prezentată în Tabelul 13 . Testarea statistică nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.
Un rezumat al tuturor TEAE raportate de termenii preferați MedDRA este prezentat în Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Puțin mai multe cazuri de anemie au fost înregistrate în grupul placebo (13 vs. 10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.
Tabelul 14. Rezumatul evenimentelor adverse emergente ale tratamentului
AE
Toți pacienții, N == 150
Grupa A, n == 75
Grupa B, n == 75
Raportul de cote, A / B
Nivelul de semnificație, valoarea p
N
% dintre pacienți
N
% dintre pacienți
N
% dintre pacienți
Diaree
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Dispepsie
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Dureri gastrointestinale
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5.1361
0,2936
Greaţă
13
8,7%
6
8,0%
7
9,3%
0,8447
0,7719
Vărsături
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Mucozita orală
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Insuficiență cardiacă acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
dureri în piept
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Efuziunea pericardica
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Tahicardie
5
3,3%
2
2,7%
3
4,0%
0,6575
0,6514
Eveniment tromboembolic
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Hipertensiune
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5.1361
0,2936
Insuficiență respiratorie acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Tuse
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Dispnee
4
2,7%
3
4,0%
1
1,3%
0,3243
0,3344
Pneumonie
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Anemie
23
15,3%
13
17,3%
10
13,3%
1,3629
0,4977
Leucopenia
18
12,0%
7
9,3%
11
14,7%
0,5989
0,3185
Trombocitopenie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Amnezie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Ameţeală
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Neuropatie periferica
8
5,3%
4
5,3%
4
5,3%
1
1
Durere de cap
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Insomnie
2
1,3%
0
0,0%
2
2,7%
0,1947
0,2936
DILI (leziuni hepatice induse de droguri)
3
2,0%
1
1,3%
2
2,7%
0,4932
0,5674
Insuficiență hepatică
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Oboseală
13
8,7%
10
13,3%
3
4,0%
3,6923
0,0548
Febră
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Reactie alergica
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Durere osoasă
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Hipocalcemie
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Rush / prurit al pielii
6
4,0%
3
4,0%
3
4,0%
1
1
Total
129
66
63
Leucopenia (incluzând cazuri de neutropenie și limfopenie) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de grad 3-4, care să necesite modificarea tratamentului. Numărul pacienților cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și respectiv 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.
Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%), iar mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10 vs. 3, OR == 3,7, p = 0,05), sugerând că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacienți.
Greața (n == 13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n == 8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu, fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost <5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).
Evenimente adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ei au fost considerați ca nefiind legați de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea curcuminei sau a combinației sale cu paclitaxel.
Tabelul 15. Evenimente adverse grave (gradul 3-4)
ID-ul pacientului
grup
AE termen preferat
Grad
Legat de tratament
Legat de boli
S-a rezolvat
Narațiuni
TC-103
A
Efuziunea pericardica
3
Nu
da
Parţial
Pacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute de transaminaze la acumulare. După 10 injecții cu medicamente de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC-110
B
Insuficiență hepatică
3
Nu
da
Nu
Progresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după infecția respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
Tabelul 16. Evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului
ID-ul pacientului
grup
AE
Grad
Legat de tratament
Legat de boli
S-a rezolvat
Narațiuni
TC-103
A
Efuziunea pericardica
3
Nu
da
Parţial
Pacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele studiate, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
TC32
B
Dureri în piept
2
Probabil
Nu
da
Pacientul a avut dureri toracice înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitatea paclitaxelului. Pacientul a fost retras din proces în urma recomandărilor cardiologului.
Modificări ECG
–
Probabil
Nu
da
Nu s-au produs decese în timpul perioadei de tratament. Au fost înregistrate două decese în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele de studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.
Narațiunile despre decese sunt descrise în Suplimentul 6.
Discuţie
Curcumina este unul dintre cei mai studiați compuși naturali chemopreventivi care induc supresia, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ; Duvoix și colab., 2005 ; Hesari și colab., 2019 ; Johnson și Mukhtar, 2007 ; Park și Conteas , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroase in vitro ( Menon și Sudheer, 2007 ; Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este metabolizată rapid prin glucuronidare și sulfare în peretele intestinal și ficat și este excretată în fecale (Sharma și colab., 2007 ). Vareed și colab. (2008) administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol / L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar ar fi putut contribui diverși factori, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal prin microflora și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.
Deoarece proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea redusă și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea de forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care pot asigură 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macinol glicerol ricinoleat, care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonică înainte de utilizare.
În special, preparatele pe bază de plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială din multe țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (3 combinații de plante, Lonicera japonica, Coptis chinensis, Forsythia suspensa ), injecție Dengzhanxixin (plantă unică, Erigeron breviscapus ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea chineză).
Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat din scoarța tisei din Pacific (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul de sân și de plămâni. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori restaurative în stadiile avansate și metastatice ale bolii, cu supraviețuirea mediană cuprinsă între 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolilor poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului se concentrează pe tratamentele adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ; Di Leo și colab., 2008 ) .
Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxel acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang și colab., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește supraviețuirea celulară.
Datele preclinice din modelele de cancer mamar au arătat efecte aditive / sinergice prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ; Lin și colab. 2012 ; Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin reglarea descendentă a activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor cancerului mamar, NF-κB, PI3K / Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.
Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II, a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.
În general, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer de sân incurabil local avansat și metastatic. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, 133 de pacienți finalizând tratamentele studiate. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.
Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul pacienților cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în grupul placebo (33,3%; p <0,05) după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire (total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când numai pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină față de 38,5% în grupul placebo; cota de raport == 2,64, p <0,01).
Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în grupul placebo (27,8%) la 3 luni de la terminarea tratamentului ( p = 0,0337; raport de șanse == 2,118 , p = 0,0726).
Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină, comparativ cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p <0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând faptul că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p <0,05) comparativ cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment punct.
Rezultate similare au fost observate la subgrupul hormonal pozitiv (HR + / HER2-) de pacienți. Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții cu hormoni pozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.
PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p = 0,3495, raport de pericol: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p = 0.3026) sau TTF ( p = 0.4428).
Ameliorarea semnificativă a fost observată la nivelurile de CEA în sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p <0,05), dar nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament cu privire la nivelurile de CEA și CA15 -3.
Starea de performanță generală a pacientului, autoevaluată, a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului a stării de performanță folosind scara Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile cu curcumină și grupul placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.
Dintre cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în timpul perioadei de urmărire, niciuna nu a fost legată de administrarea curcuminei sau combinația sa cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația sa cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele din Storka și colab. (2015) studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii privind siguranța formelor de curcumină administrate oral.
Două cazuri de deces asociate cu perfuzie intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin din polietilen glicol (PEG) 40, compus de Imprimis Rx, au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ; FDA, 2017 ). Reacții de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și subproduse ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxid de etilenă și 1,4-dioxan, au fost raportate în literatura de specialitate și au făcut obiectul avertismentelor pentru un număr de medicamente aprobate de FDA ( FDA , 2017 ; Fruijtier-Pölloth, 2005). Ancheta FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul pentru injecție de curcumină Imprimis Rx pentru injecție s-au datorat utilizării componentelor de calitate non-farmaceutică și a ingredientelor lipsite de o monografie USP. Aceștia au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 nemodificat, care nu este potrivit pentru consumul uman sau pentru utilizare terapeutică și ar putea conține impurități, cum ar fi dietilen glicol. Utilizarea emulsificantului farmaceutic Kolliphor® ELP în prepararea curcuminei (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate impurităților acestui solubilizator.
Concluzie
Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a condus la probleme majore de siguranță și la nici o reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.
Aprobarea eticii și consimțământul de participare
Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul etic al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia (22.02.2017). Studiul a primit aprobarea completă de reglementare de la Centrul științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia pe 28 decembrie 2017.
Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind liniile directoare de armonizare. Procedurile de revizuire etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea procedurilor specifice studiului.
Disponibilitatea datelor și a materialului
Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.
Conflictele de interese
Autorul JA are un contract de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul grantului 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.
Contribuțiile autorului
TS a contribuit la proiectarea și executarea studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscriselor, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscriselor.
AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscriselor.
LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.
MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.
AHV a contribuit la executarea studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizarea și conformitatea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.
JA a contribuit la concepția studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscriselor.
ARR a contribuit la concepția studiului și la pregătirea manuscrisului.
AP a contribuit la proiectarea și executarea studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, elaborarea și pregătirea manuscrisului.
Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Mulțumiri
Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și sprijin material. Autorii sunt recunoscători Luizei Panosyan pentru asistență tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.
Apendice. Materiale suplimentare
Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articol Ajutor
Abouzeid et al., 2014aA.H. Abouzeid, N.R. Patel, C. Sarisozen, V.P. TorchilinTransferrin-targeted polymeric micelles co-loaded with curcumin and paclitaxel: efficient killing of paclitaxel-resistant cancer cellsPharm Res, 31 (2014), pp. 1938-1945CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAbouzeid et al., 2014bA.H. Abouzeid, N.R. Patel, V.P. TorchilinPolyethylene glycol-phosphatidylethanolamine (PEG-PE)/vitamin E micelles for co-delivery of paclitaxel and curcumin to overcome multi-drug resistance in ovarian cancerInt J Pharm, 464 (2014), pp. 178-184ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2013B.B. Aggarwal, S.C. Gupta, B. SungCurcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkersBr J Pharmacol, 169 (2013), pp. 1672-1692 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2005B.B. Aggarwal, S. Shishodia, Y. Takada, S. Banerjee, R.A. Newman, C.E. Bueso-Ramos, JE. PriceCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappa pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude miceClin Cancer Res., 11 (2005), pp. 7490-7498 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAlemi et al., 2018A. Alemi, Zavar Reza, Haghiralsadat J., Zarei Jaliani F., Haghi Karamallah M. H., S.A. Hosseini, S. Haghi KaramallahPaclitaxel and curcumin coadministration in novel cationic PEGylated niosomal formulations exhibit enhanced synergistic antitumor efficacyJ Nanobiotechnology, 16 (2018), p. 28, 10.1186/s12951-018-0351-4 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAnand et al., 2007P. Anand, A.B. Kunnumakkara, R.A. Newman, B.B. AggarwalBioavailability of curcumin: problems and promisesMolecular Pharmaceutics, 4 (2007), pp. 807-818CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarBava et al., 2011S.V. Bava, C.N. Sreekanth, A.K.T. Thulasidasan, N.P. Anto, V.T. Cheriyan, V.T. Puliyappadamba, S.G. Menon, S.D. Ravichandran, R.J. AntoAkt is upstream and MAPKs are downstream of NF-kappa B in paclitaxel-induced survival signaling events, which are down-regulated by curcumin contributing to their synergismInt. J. Biochem. Cell Biol., 43 (2011), pp. 331-341ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBharti and Aggarwal, 2002A.C. Bharti, B.B. AggarwalNuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapyBiochemPharmacol, 64 (2002), pp. 883-888ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBoztas et al., 2013A.O. Boztas, O. Karakuzu, G. Galante, Z. Ugur, F. Kocabas, C.Z. Altuntas, A.O. YazaydinSynergistic interaction of paclitaxel and curcumin with cyclodextrin polymercomplexation in human cancer cellsMol Pharm, 10 (2013), pp. 2676-2683CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCalaf et al., 2018G.M. Calaf, R. Ponce-Cusi, F. CarriónCurcumin and paclitaxel induce cell deathin breast cancer cell linesOncol Rep, 40 (2018), pp. 2381-2388 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCampbell and Collett, 2005F.C. Campbell, G.P. CollettChemopreventive properties of curcuminFuture Oncol, 1 (2005), pp. 405-414CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCardoso et al., 2014F. Cardoso, A. Costa, L. Norton, E. Senkus, M. Aapro, F. André, C.H. Barrios, J. Bergh, L., Biganzoli, K.L. Blackwell, M.J. Cardoso, T. Cufer, N. El Saghir, L. Fallowfield, D. Fenech, P. Francis, K. Gelmon, S.H. Giordano, J. Gligorov, A. Goldhirsch, N. Harbeck, N. Houssami, C. Hudis, B. Kaufman, I. Krop, S. Kyriakides, U.N. Lin, M. Mayer, S.D. Merjaver, E.B. Nordström, O. Pagani, A. Partridge, F. Penault-Llorca, M.J. Piccart, H. Rugo, G. Sledge, C. Thomssen, L. Van’t Veer, D. Vorobiof, C. Vrieling, N. West, B. Xu, E. WinerESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) daggerAnn Oncol, 25 (2014), pp. 1871-1888ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarChen et al., 2014B. Chen, Y. Zhang, Y. Wang, J. Rao, X. Jiang, Z. XuCurcumin inhibits proliferation of breast cancer cells through Nrf2-mediated down-regulation of Fen1 expressionJ Steroid Biochem Mol Biol, 143 (2014), pp. 11-18ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCheng et al., 2001A.L. Cheng, C.H. Hsu, J.K. Lin, M.M. Hsu, Y.F. Ho, T.S. Shen, J.Y. Ko, J.T. Lin, B.R. Lin, W. Ming-Shiang, H.S. Yu, S.H. Jee, G.S. Chen, T.M. Chen, C.A. Chen, M.K. Lai, Y.S. Pu, M.H. Pan, Y.J. Wang, C.C. TsaiPhase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesionsAnticancer Res, 21 (2001), pp. 2895-2900Google ScholarChia et al., 2007S.K. Chia, C.H. Speers, Y. D’Yachkova, A. Kang, S. Malfair-Taylor, J. Barnett, A. Coldman, K.A. Gelmon, S.E. O’Reilly, I.A. OlivottoThe impact of new chemotherapeuticand hormone agents on survival in a population-based cohort of women withmetastatic breast cancerCancer, 110 (2007), pp. 973-979 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarClinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry 2007Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry2007. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). pp. 1-19.Google ScholarCurcuma Longa 2002Curcuma LongaIndian Herbal Pharmacopoeia, Revised new editionIndian Drug Manufacturers Association, Mumbai (2002), pp. 169-180Google ScholarCurcumae Longae Rhizoma 2010Curcumae Longae RhizomaPharmacopoeia of the People’s Republic of China(English ed. X) (2010), pp. 139-140Google ScholarDecker et al., 2017T Decker, F. Overkamp, S. Rösel, A. Nusch, T. Göhler, M. Indorf, J. Sahlmann, T. TrarbachA randomized phase II study of paclitaxel alone versus paclitaxel plus sorafenib in second- and third-line treatment of patients with HER2-negative metastatic breast cancer (PASO)BMC Cancer, 17 (1) (2017), p. 499, 10.1186/s12885-017-3492-1doi: ker Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDevassy et al., 2015J.G. Devassy, I.D. Nwachukwu, P.J. JonesCurcumin and cancer: barriers to obtaininga health claimNutr Rev, 73 (2015), pp. 155-165 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarDi Leo et al., 2008A. Di Leo, H.L. Gomez, Z. Aziz, Z. Zvirbule, J. Bines, M.C. Arbushites, S.F. Guerrera, M. Koehler, C. Oliva, S.H. Stein, L.S. Williams, J. Dering, R.S. Finn, M.F. PressPhase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancerJ Clin Oncol, 26 (2008), pp. 5544-5552, 10.1200/JCO.2008.16.2578 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarEisenhauera et al., 2009E.A. Eisenhauera, P. Therasse, J. Bogaerts, L.H. Schwartz, D. Sargent, R. Ford, J. Dancey, S. Arbuck, S. Gwyther, M. Mooney, L. Rubinstein, L. Shankar, L. Dodd, R. Kaplan, D. Lacombe, J. VerweijNew response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)Eur J Cancer., 45 (2009), pp. 228-247Google ScholarFDA 2017FDAAn FDA Investigation into Two Serious Adverse Events Associated with ImprimisRx’s Compounded Curcumin Emulsion Product for InjectionFDA (2017)8 August 2017https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/pharmacycompounding/ucm570192.htmGoogle ScholarFruijtier-Pölloth, 2005C. Fruijtier-PöllothSafety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic productsToxicology, 214 (2005), pp. 1-38ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarGanta and Amiji, 2009S. Ganta, M. AmijiCoadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsionformulations to overcome multidrug resistance in tumor cellsMol Pharm, 26 (2009), pp. 928-939CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarGradishar et al., 2013W.J. Gradishar, V. Kaklamani, T.P. Sahoo, D. Lokanatha, V. Raina, S. Bondarde, M. Jain, S.K. Ro, N.A. Lokker, L. SchwartzbergA double-blind, randomised, placebocontrolled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxelas a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancerEur J Cancer, 49 (2013), pp. 312-322ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarHesari et al., 2019A. Hesari, M. Azizian, A. Sheikhi, A. Nesaei, S. Sanaei, N. Mahinparvar, M. Derakhshani, P. Hedayt, F. Ghasemi, H. MirzaeiChemopreventive and therapeutic potential of curcumin in esophageal cancer: Current and future statusInt J Cancer, 144 (2019), pp. 1215-1226 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarHuang et al., 2011H.C. Huang, C.L. Lin, J.K. Lin1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose, quercetin, curcumin and lycopene induce cell-cycle arrest in MDA-MB-231 and BT474 cells through downregulation of Skp2 proteinJ Agric Food Chem, 59 (2011), pp. 6765-6775CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarJang et al., 2001S.H. Jang, M.G. Wientjes, J.L. AuKinetics of P-glycoprotein-mediated efflux of paclitaxelJ. Pharmacol. Exp. Ther., 298 (2001), pp. 1236-1242 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarJohnson and Mukhtar, 2007J.J. Johnson, H. MukhtarCurcumin for chemoprevention of colon cancerCancer Lett, 255 (2007), pp. 170-181ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKang et al., 2009H.J. Kang, S.H. Lee, J.E. Price, L.S. KimCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB in breast cancer cells and potentiates the growth inhibitory effect of paclitaxel in a breast cancer nude mice modelBreast J, 15 (2009), pp. 223-229CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKarnofsky and Burchenal, 1949D. Karnofsky, J. BurchenalThe clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancerC. MacLeod (Ed.), Evaluation of Chemotherapeutic Agents, Columbia University Press, New York (1949), pp. 191-205View Record in ScopusGoogle ScholarKim et al., 2001M.S. Kim, H.J. Kang, A. MoonInhibition of invasion and induction of apoptosis by curcumin in H-ras-transformed MCF10A human breast epithelial cellsArch Pharm Res, 24 (2001), pp. 349-354View Record in ScopusGoogle ScholarKizhakkayil et al., 2010J. Kizhakkayil, F. Thayyullathil, S. Chathoth, A. Hago, M. Patel, S. GaladariModulation of curcumin-induced Akt phosphorylation and apoptosis by PI3K inhibitor in MCF-7 cellsBiochemBiophys Res Commun, 394 (2010), pp. 476-481ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKumar et al., 2015P. Kumar, A. Kadakol, P.K. Shasthrula, N.A. Mundhe, V.S. Jamdade, C.C. Barua, A.B. GaikwadCurcumin as an adjuvant to breast cancer treatmentAnticancer Agents Med Chem, 15 (2015), pp. 647-656CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKunnumakkara et al., 2008A.B. Kunnumakkara, P. Anand, B.B. AggarwalCurcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interactionwith multiple cell signaling proteinsCancer Lett, 269 (2008), pp. 199-225ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLasoff et al., 2018D.R. Lasoff, F.L. Cantrell, B.T. LyDeath associated with intravenous turmeric (Curcumin) preparationClin Toxicol (Phila), 56 (2018), pp. 384-385CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLi et al., 2014X. Li, W. Xie, C. Xie, C. Huang, J. Zhu, Z. Liang, F. Deng, M. Zhu, W. Zhu, R. Wu, J. Wu, S. Geng, C.. ZhongCurcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferationPhytother Res, 28 (2014), pp. 1553-1560View Record in ScopusGoogle ScholarLin et al., 2012L. Lin, P. Wang, X.L. ZhaoStudy on curcumin-induced apoptosis in ovarian cancer resistant cell lines COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban, 43 (2012), pp. 335-339Chinese. PubMed PMID: 22812232View Record in ScopusGoogle ScholarLiu and Chen, 2013D. Liu, Z. ChenThe effect of curcumin on breast cancer cellsJ Breast Cancer, 16 (2013), pp. 133-137 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLowe and Lin, 2000S.W. Lowe, A.W. LinApoptosis in cancerCarcinogenesis, 21 (2000), pp. 485-495 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLv et al., 2014Z.D. Lv, X.P. Liu, W.J. Zhao, Q. Dong, F.N. Li, H.B. Wang, B. KongCurcumin induces apoptosis in breast cancer cells and inhibits tumor growth in vitro and in vivoInt J Clin Exp Pathol, 7 (2014), pp. 2818-2824View Record in ScopusGoogle ScholarMenon and Sudheer, 2007V.P. Menon, A.R. SudheerAntioxidant and anti-inflammatory properties of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 105-125CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarPark and Conteas, 2010J. Park, C.N. ConteasAnti-carcinogenic properties of curcumin on colorectal cancerWorld J Gastrointest Oncol, 2 (2010), pp. 169-176View Record in ScopusGoogle ScholarQuispe-Soto and Calaf, 2016E.T. Quispe-Soto, G.M. CalafEffect of curcumin and paclitaxel on breast carcinogenesisInt J Oncol, 49 (2016), pp. 2569-2577 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarRhizoma Curcumae Longae 1999Rhizoma Curcumae Longae, in: WHO monographs on selected medicinal plants. — World Health Organization. 1999, Vol. 1, 115-124.Google ScholarRose, 2014Rose, U-B., 2014. PharmazeutischeFormulierungenhaltened Curcumin,Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.Google ScholarSharma et al., 2004R.A. Sharma, S.A. Euden, S.L. Platton, D.N. Cooke, A. Shafayat, H.R. Hewitt, T.H. Marczylo, B. Morgan, D. Hemingway, S.M. Plummer, M. Pirmohamed, A.J. Gescher, W.P. StewardPhase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and complianceClin Cancer Res, 10 (2004), pp. 6847-6854 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarSharma et al., 2007R.A. Sharma, W.P. Steward, A.J. GescherPharmacokinetics and pharmacodynamics of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 453-470CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSreekanth et al., 2011C.N. Sreekanth, S.V. Bava, E. Sreekumar, R.J. AntoMolecular evidences for the chemosensitizing efficacy of liposomal curcumin in paclitaxel chemotherapy in mouse models of cervical cancerOncogene, 30 (2011), pp. 3139-3152 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarStorka et al., 2015A. Storka, B. Vcelar, U. Klickovic, G. Gouya, S. Weisshaar, S. Aschauer, G. Bolger, L. Helson, M. WolztSafety, tolerability and pharmacokinetics of liposomalcurcumin in healthy humansInt J Clin Pharmacol Ther., 53 (1) (2015), pp. 54-65CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSugimura et al., 2004M. Sugimura, S. Sagae, S. Ishioka, Y. Nishioka, K. Tsukada, R. KudoMechanisms of paclitaxel-induced apoptosis in an ovarian cancer cell line and its paclitaxel-resistant cloneOncology, 66 (2004), pp. 53-61View Record in ScopusGoogle ScholarVareed et al., 2008S.K. Vareed, M. Kakarala, M.T. Ruffin, J.A. Crowell, D.P. Normolle, Z. Djuric, D.E. BrennerPharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjectsCancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17 (2008), pp. 1411-1417 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarWei et al., 2017Y. Wei, X. Pu, L. ZhaoPreclinical studies for the combination of paclitaxel andcurcumin in cancer therapy (Review)Oncol Rep, 37 (2017), pp. 3159-3166 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarZhan et al., 2014Y. Zhan, Y. Chen, R. Liu, H. Zhang, Y. ZhangPotentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signalingArch Pharm Res, 37 (2014), pp. 1086-1095CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II
Navneet Dhillon , Bharat B. Aggarwal , Robert A. Newman , Robert A. Wolff , Ajaikumar B. Kunnumakkara , James L. Abbruzzese , Chaan S. Ng , Vladimir Badmaev și Razelle KurzrockDOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024 Publicat în iulie 2008
Scop: Cancerul pancreatic este aproape întotdeauna letal și singurele terapii aprobate de administrarea SUA pentru alimente și medicamente, gemcitabină și erlotinib, produc răspunsuri obiective la <10% dintre pacienți. Am evaluat efectele biologice clinice ale curcuminei (diferuloylmethane), un ingredient alimentar derivat din plante cu factor nuclear puternic-κB (NF-κB) și proprietăți inhibitoare tumorale, împotriva cancerului pancreatic avansat.
Proiectare experimentală: Pacienții au primit 8 g curcumină pe cale orală zilnic până la progresia bolii, cu repaus la fiecare 2 luni. Au fost monitorizate nivelurile serice de citokine pentru interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10 și antagoniști ai receptorilor IL-1 și expresia celulelor mononucleare din sângele periferic ale NF-κB și ciclooxigenazei-2.
Rezultate:Au fost înrolați douăzeci și cinci de pacienți, cu 21 evaluabili pentru răspuns. Curcumina circulantă a fost detectabilă ca medicament în formele conjugate de glucuronid și sulfat, deși la niveluri scăzute la starea de echilibru, sugerând o biodisponibilitate orală slabă.
Doi pacienți au prezentat activitate biologică clinică. Unul a avut o boală stabilă în curs de desfășurare timp de> 18 luni; interesant, un pacient suplimentar a avut o scurtă, dar marcată, regresie tumorală (73%) însoțită de creșteri semnificative (de 4 până la 35 de ori) ale nivelurilor serice de citokine (IL-6, IL-8, IL-10 și IL- 1 antagoniști ai receptorilor). Nu s-au observat toxicități. Expresia de curcumină reglementată în jos de NF-κB, ciclooxigenază-2 și traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 în celule mononucleare din sângele periferic de la pacienți (dintre care majoritatea au avut niveluri inițiale considerabil mai mari decât cele găsite la voluntarii sănătoși).În timp ce a existat o variație considerabilă între pacienți a nivelurilor plasmatice de curcumină, nivelurile medicamentelor au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml și au rămas relativ constante în primele 4 săptămâni.
Concluzii:Curcumina orală este bine tolerată și, în ciuda absorbției sale limitate, are activitate biologică la unii pacienți cu cancer pancreatic.
Adenocarcinomul pancreatic este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, majoritatea pacienților mor din cauza bolii în decurs de 1 an ( 1 ). Singurele tratamente aprobate în prezent de către Food and Drug Administration din SUA pentru această boală sunt gemcitabina și erlotinibul, ambele producând răspunsuri doar la o minoritate de pacienți, iar efectul lor asupra supraviețuirii se măsoară numai în săptămâni ( 2 , 3 ). Prin urmare, sunt necesare urgent terapii mai bune.
Numeroase studii au indicat faptul că factorul de transcripție inflamatorie factorul nuclear-κB (NF-κB) este constitutiv activ la pacienții cu cancer pancreatic ( 4 ). Rolul NF-kB în suprimarea apoptozei, creșterea tumorii, invazia, angiogeneza, si a metastazelor, printr – o varietate de efectorilor din aval, este bine documentat ( de 5 – 8 ). Prin urmare, un agent care poate viza NF-κB este de interes pentru tratamentul cancerului pancreatic.
Curcumina (diferuloylmethane) este derivată din curcuma ( Curcuma longa ). Noi și alții am arătat că suprimă activarea NF-κB ( 9 ), precum și o multitudine de alte semnale biologice relevante pentru cancer ( 5 , 10 , 11 ). Lucrările recente din laboratorul nostru au arătat că tratamentul celulelor cancerului pancreatic uman cu curcumină duce la reducerea reglării activării constitutive NF-κB, suprimarea produselor genetice reglementate de NF-κB și inhibarea creșterii celulare asociate cu apoptoza ( 12). În plus, administrarea de curcumină încapsulată cu lipozomi suprimă sistemic creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman într-un model de șoarece, iar această activitate antitumorală este însoțită de un efect antiangiogen ( 13 ).
Studiile de fază I ale curcuminei au arătat că acest agent poate fi administrat în siguranță la doze orale de până la 8 g / zi ( 14 , 15 ). Nu a existat toxicitate care să limiteze doza; dozarea a fost limitată de numărul de pastile pe care pacienții le-ar putea sau ar putea să le înghită zilnic. Cu toate acestea, utilitatea curcuminei poate fi atenuată datorită biodisponibilității sale orale slabe ( 16 ). Prin urmare, am făcut prezentul studiu de fază II pentru a determina dacă curcumina orală are activitate biologică la pacienții cu cancer pancreatic.
Pacienți și metode
Eligibilitate. Pacienții erau eligibili dacă aveau cel puțin ≥18 ani și aveau confirmat histologic adenocarcinomul pancreasului. Pacienții trebuiau să aibă un statut de performanță Karnofsky> 60 la intrarea în studiu ( 17) și funcția hepatică conservată (bilirubină ≤ 2,0 mg / dL) și funcția renală (creatinină ≤ 2,0 mg / dL). Au fost excluși pacienții cu afecțiuni instabile sau boli intercurente, inclusiv diabet zaharat sau hipertensiune arterială necontrolată, infecții active care necesită tratament cu antibiotice sistemice, insuficiență cardiacă congestivă instabilă, aritmii necontrolate, tulburări instabile de coagulare, metastaze cerebrale și tulburări convulsive necontrolate. În plus, femeile însărcinate și cele care alăptau au fost excluse, la fel și persoanele care au fost supuse radioterapiei sau chimioterapiei cu <4 săptămâni înainte. Toți subiecții și-au dat consimțământul în scris în conformitate cu politicile Comitetului de supraveghere al Universității din Texas MD Anderson Cancer Center.
Curcumina. Curcumina a fost obținută ca o donație generoasă de la Sabinsa sub formă de capsule de 1 g. Fiecare capsulă conținea 1 g curcuminoizi (900 mg curcumină, 80 mg desmetoxicarcumină și 20 mg bisdesmetoxicarcumină) confirmată prin spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă de înaltă performanță.
Design de studiu. Acesta a fost un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, de curcumină și raportăm primii 25 de pacienți care au îndeplinit toate criteriile de incluziune și excludere. Pacienții au luat zilnic curcumină orală timp de 8 săptămâni. Doza inițială a fost de 8 g / zi. Pacienții nu au putut primi nicio chimioterapie sau radioterapie concomitentă, deși ar putea primi îngrijiri de susținere. Pacienții care au avut o boală stabilă sau mai bună după 8 săptămâni au primit tratament continuu cu curcumină la aceeași doză și program.
Evaluare în timpul studiului. Un istoric complet [confirmarea patologică a malignității, stadializarea bolii, terapia / intervenția chirurgicală anterioară și răspunsul (răspunsurile) anterioare] și un examen fizic, precum și teste de sânge (inclusiv o hemoleucogramă completă cu diferențial, număr de trombocite și electroliți), au fost efectuate teste de funcție renală și hepatică, un test seric de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, markeri tumorali (CA 19-9, CA 27.29 și CA125, precum și antigen carcinoembrionar), o electrocardiogramă, o radiografie toracică și imagistica de diagnostic. la momentul inițial. Toate aceste proceduri au fost repetate la fiecare ~ 4 săptămâni și la sfârșitul terapiei pentru toți pacienții înscriși în studiu, cu excepția imaginii diagnostice, care a fost repetată la fiecare ~ 8 săptămâni în cursul terapiei.
Evaluarea siguranței. Evenimentele adverse sistemice și locale au fost evaluate folosind Criteriile comune de toxicitate extinse de Institutul Național al Cancerului versiunea 3.0 ( 18 ). Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii, cu excepția cazului în care toxicitatea de gradul 3 este supravegheată.
Răspunsul tumorii. Răspunsul tumoral a fost definit ca un răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă sau boală progresivă conform criteriilor clasice de evaluare a răspunsului la criteriile tumorilor solide ( 19 ). În plus, markerii tumorali au fost evaluați la începutul și la fiecare ∼8 săptămâni în timpul tratamentului.
Studii corelative. S-au făcut studii corelative pe probe de sânge ale pacienților, dacă aceștia au dat consimțământul informat pentru prelevări opționale de sânge în scopuri de cercetare. Studiile corelative efectuate includ evaluarea citokinelor serice; efectul curcuminei administrate pe cale orală asupra expresiei obligatorii a NF-κB, a ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a traductorului de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (pSTAT3) în celulele mononucleare din sânge PBMC) preterapie și în ziua 8 prin utilizarea testului de deplasare a mobilității electroforetice (EMSA); și farmacocinetica curcuminei.
Citokine. Citokinele [interleukina (IL) -6, IL-8 și IL-10 și antagoniștii receptorilor IL-1 (IL-1RA)] au fost implicați anterior în fiziopatologia cancerului pancreatic ( 20 ). Probele de ser au fost extrase printr-un prestudiu flebotomist la 24 de ore, 8 zile, 4 săptămâni și 8 săptămâni pentru a evalua aceste niveluri de citokine, măsurate utilizând un ELISA cu kituri disponibile comercial (Quantikine; Sisteme de cercetare și dezvoltare). Limitele inferioare ale sensibilității testului sunt după cum urmează: IL-6 (0,7 pg / mL), IL-8 (3,5 pg / mL), IL-10 (3,9 pg / mL) și IL-1RA (22,0 pg / mL) ), respectiv.
Ca martori, nivelurile de citokine au fost măsurate la 48 până la 62 de voluntari sănătoși, în funcție de citokina evaluată. Voluntarii au acordat consimțământul informat în conformitate cu politica instituțională. Probele martor au fost congelate și depozitate într-un mod identic cu manipularea probelor pacientului.
Toate probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C. Probele de bază au fost obținute în decurs de 48 de ore înainte de începerea terapiei. Probele au fost decongelate și testate în duplicat, toate valorile fiind exprimate ca medie a celor două determinări. O curbă standard a fost generată folosind concentrații cunoscute de citokine recombinate conform instrucțiunilor producătorului și probele au fost citite folosind un cititor de plăci (Dispozitive moleculare). Rezultatele au fost calculate generând o potrivire curbă logistică cu patru variabile, utilizând programul software SOFTmax Pro (versiunea 2.6; Dispozitive moleculare). Concentrația unei anumite citokine a fost apoi determinată utilizând curba standard.
Materiale. Au fost obținuți anticorpul monoclonal de șoarece (sc-8059) împotriva pSTAT3, care detectează STAT3 fosforilat la reziduul de tirozină 705 și anticorpul împotriva epitopului corespunzător cartografierii aminoacizilor în domeniul amino-terminal al NF-κB p65 uman (anti-p65). de la Santa Cruz Biotechnology. Anticorpul anti-COX-2 a fost achiziționat de la Transduction Labs (acum Invitrogen). Substratul lichid 3,3′-diaminobenzidină sub formă de sistem cromogen-peroxidază de hrean utilizat pentru imunocitochimie a fost obținut de la DakoCytomation. Factor de necroză tumorală umană derivat din bacterii, purificat până la omogenitate cu o activitate specifică de 5 × 107unități / mg, a fost furnizat de Genentech. Penicilina, streptomicina, RPMI 1640 și serul bovin fetal au fost obținute de la Invitrogen. Tris, glicină, clorură de sodiu, SDS și albumina serică bovină au fost obținute de la Sigma.
Activare NF-κB. Pentru a determina starea activării NF-κB, am izolat nucleele din PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic și voluntari sănătoși, s-au pregătit omogenate, iar EMSA s-a efectuat în esență așa cum s-a descris anterior ( 21 ). Pe scurt, extracte nucleare preparate din PBMC (1 x 10 6 / ml) au fost incubate cu 32 P-end marcați-45 mer oligonucleotide dublu spiralate NF-kB (4 g proteină cu 16 ADN fmol) de repetare terminală lungă HIV ( 5′-TTGTTACAA GGGACTTTC CGCTG GGGACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘; cursiva indică situsuri de legare NF-κB) timp de 15 minute la 37 ° C. Complexul ADN-proteină format a fost separat de oligonucleotide libere pe geluri de poliacrilamidă native 6,6%. S-a folosit o oligonucleotidă mutantă dublu catenară (5’-TTGTTACAACTCACTTTCCGCTGCTCACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘) pentru a examina specificitatea legării NF-κB la ADN. Specificitatea legării a fost, de asemenea, examinată prin concurență cu o oligonucleotidă nemarcată. Pentru testele supershift, extractele nucleare au fost incubate cu anticorp împotriva subunității p65 a NF-κB timp de 30 de minute la temperatura camerei înainte ca complexul să fie analizat utilizând EMSA. Anticorpii împotriva ciclinei D1 și a serului preimun au fost incluși ca martori negativi. Gelurile au fost uscate și vizualizate,și benzile radioactive au fost cuantificate folosind un PhosphorImager (Molecular Dynamics) cu programul software ImageQuant.
Imunolocalizarea NF-κB p65, pSTAT3 și COX-2. Localizarea nucleară a p65, pSTAT3 și COX-2 a fost examinată folosind o metodă imunocitochimică așa cum s-a descris anterior ( 22). Pe scurt, PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic au fost acoperiți pe lamele de sticlă, au fost lăsați să adere peste noapte și s-au fixat cu paraformaldehidă. După o scurtă spălare cu PBS, lamele au fost blocate cu o soluție de bloc de proteine (DakoCytomation) timp de 20 de minute și apoi incubate cu anticorp policlonal anti-p65 anti-uman de iepure, pSTAT3 anti-uman monoclonal de șoarece și anticorpi anti-COX-2 (la diluții) de 1: 100, 1:50 și, respectiv, 1:75). După incubare peste noapte, lamele au fost spălate și apoi incubate cu antiser universal cu legătură biotinilată și apoi un conjugat peroxidază de hrean-streptavidină folosind un kit de sistem marcat cu streptavidină-biotină. Diapozitivele au fost clătite și dezvoltate folosind 3,3′-diaminobenzidină ca cromogen. În cele din urmă, lamele au fost clătite în apă distilată, contracolorate cu hematoxilină Mayer,și montat pentru evaluare utilizând schimbul digital de imagini. Fotografiile PBMC colorate au fost capturate folosind camera color Photometrics Coolsnap CF (Nikon) și programul software MetaMorph (versiunea 4.6.5 software; Universal Imaging).
Farmacologia curcuminei
Analiza produsului clinic de curcumină. Curcumina utilizată pentru prevenirea cancerului este rareori administrată sub formă chimică pură. Mai degrabă, constă în mod obișnuit din trei curcuminoide separate, constând din curcumină în sine, precum și demetoxicicurcumină și bisdesmetoxicarcumină ( 23 , 24). Pentru a determina prezența calitativă și cantitativă a acestor curcuminoizi în produsul de curcumină utilizat pentru acest studiu clinic, materialul medicamentos a fost separat pe o coloană analitică Gemini 5 μm C18 (2 × 100 mm) (Phenomenex) folosind un acetonitril liniar / metanol / 0,2 % gradient de acid formic. Cantitatea de curcuminoid a fost detectată folosind un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem echipat cu capacitate de ionizare electrospray-pozitivă. Toți cei trei compuși au fost cuantificați utilizând curbe standard de calibrare preparate din materiale standard de referință obținute de la Sigma-Aldrich. Curbele de calibrare au fost preparate prin realizarea unei soluții stoc de 1 mg / ml a materialelor autentice în metanol și apoi diluarea în serie a soluțiilor stoc la 1.000, 500, 100, 50, 10, 5 și 1 ng / ml în 50:50 metanol / 0,2% acid formic.Curbele de calibrare au fost apoi pregătite folosind programul software de cuantificare a spectrometriei de masă. Procentele celor trei curcuminoide din produsul de curcumină utilizat în acest studiu au fost după cum urmează: curcumină, 87,2% (detectată lam / z 367); demetoxicircumină, 10,5% (detectată la m / z 337); și bisdesmetoxicarcumină, 2,3% ( m / z 307).
Analiza farmacologiei curcuminei prin spectrometrie de masă. În ciuda utilizării unor doze de curcumină de până la 8 g / zi, curcumina liberă foarte mică se găsește de obicei în probele de plasmă ale pacienților ( 14 , 16 ). Mai curând, curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată a plasmei înainte de detectarea curcuminei libere ( 24). În prezentul studiu, probele de plasmă au fost obținute de la pacienți înainte de a primi doza inițială de curcumină, precum și la 1, 2, 6, 24, 48 și 72 ore, ziua 8 și 4 săptămâni după ziua 1, în timp ce primeau încă aceeași doză zilnică de curcumină. Alicote (200 L) de plasmă au fost amestecate cu 600 L PBS Dulbecco (Sigma-Aldrich) și 200 L de 100 unități / L tip II β-glucuronidază / sulfatază (total 20.000 unități) în PBS Dulbecco și incubate la 37 ° C. După 1 oră, plasma incubată a fost amestecată cu 1 ml acid formic 0,2% pentru a acidifica soluția și probele au fost apoi extrase de trei ori cu 3 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil au fost combinate și evaporate la sec cu azot gazos; probele uscate au fost apoi reconstituite cu 200 L de 50:50 metanol / 0.2% acid formic și analizat pentru conținutul de curcumină folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă tandem. Instrumentul utilizat a fost un sistem de cromatografie lichidă binară Agilent 1100, de înaltă performanță, cu un autosampler controlat de temperatură conectat la un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem. Curcumina extrasă a fost cromatografiată utilizând un gradient liniar format din soluția A (acid formic 0,2%) și soluția B (80:20 acetonitril / metanol). Condițiile inițiale de fază mobilă constând din 30% soluție A și 70% soluție B au fost trecute la 5% soluție A și 95% soluție B la 3 minute. Aceste condiții au fost menținute timp de 2 minute înainte de a reveni la condițiile inițiale, care au fost menținute timp de încă 3 minute înainte de analize suplimentare de probă. Coloana analitică, Gemeni 5 μm C18 (150 × 2 mm),a fost obținut de la Phenomenex. Spectrometrul de masă a fost rulat în modul electrospray-pozitiv, curcumina fiind detectată și cuantificată folosind următoarele tranziții de masăm / z = 369,2> 285,0 tranziție de masă. Cuantificarea s-a făcut folosind o curbă standard construită din plasma umană extrasă cu vârfuri cu cantități cunoscute de standarde Sigma curcuminoide. Curbele extrase au fost preparate folosind etaloane de plasmă cu vârfuri care variază în concentrație de la 1 la 1.000 ng / ml. Aceste curbe standard au avut de obicei coeficienți de corelație> 0,98.
Rezultate
Caracteristicile pacientului. Dintre cei 25 de pacienți înrolați, 24 de pacienți au putut fi evaluați pentru toxicitate și 21 au fost evaluați pentru răspuns ( Tabelul 1 ). Vârsta lor medie a fost de 65 de ani (interval, 43-77 de ani). Treisprezece pacienți erau bărbați. Numărul mediu de terapii anterioare a fost de 2 (interval, 0-4), iar timpul mediu de la diagnostic până la înscrierea în studiu a fost de 8 luni (interval, 1-67 luni).
Toxicitate și răspuns. Nu am observat efecte toxice legate de tratament. Până în prezent, un pacient rămâne stabil> 18 luni și un alt pacient a avut un răspuns tumoral dramatic, dar scurt. Fostul pacient a suferit anterior o operație eșuată a lui Whipple, urmată de gemcitabină și radiații pentru boala avansată local. Avea un nivel CA125 ridicat, dar nu un nivel CA19.9 ridicat. Odată cu tratamentul (curcumină 8 g pe gură zilnic), nivelul CA125 la acest pacient a scăzut încet peste 1 an ( Fig. 1). Greutatea sa rămâne neschimbată (și nu are ascită sau edem). Leziunile sale sunt stabile ca dimensiune prin tomografie cu emisie de pozitroni în serie / tomografie computerizată și a existat o scădere a valorii standardizate a absorbției în acele leziuni de la un nivel inițial de 10,6 la un nivel de 5,7 după 12 luni de terapie. Un pacient a avut un răspuns scurt, dar marcat (reducere cu 73% a dimensiunii tumorii prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) care a durat 1 lună ( Fig. 2 ). Interesant este că, în momentul progresiei, leziunile care au regresat au rămas mici, dar alte leziuni au crescut (datele nu sunt prezentate). În cele din urmă, un pacient a rămas în studiu timp de aproximativ 8 luni, cu o greutate stabilă și un sentiment de bunăstare, deși cu progresie în leziunile nedorite.
Nivelurile de CA125 la pacientul 14. Nivelurile serice de CA125 au crescut tranzitoriu înainte de a scădea din nou când doza de curcumină a fost ținută scurt (timp de 3 săptămâni) pentru intervenția chirurgicală pentru corectarea unui defect al peretelui abdominal asociat cu operația sa anterioară și radioterapia. CA125 a scăzut atunci când a fost repornită curcumina. CA 19-9 nu a fost crescută.
Tomografie computerizată a abdomenului care prezintă leziuni hepatice la pacientul 8. Tomografiile computerizate din stânga s-au făcut pre-terapie; cel din dreapta s-a făcut la 2 luni după începerea curcuminei. A existat o scădere generală de 73% a dimensiunii leziunilor hepatice prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide.
Nivelurile de citokine la voluntarii sănătoși. Majoritatea voluntarilor sănătoși ( n = 48-62 de participanți, în funcție de citokina măsurată) au avut niveluri serice nedetectabile de IL-6, IL-8 și IL-10. În schimb, toți aveau niveluri serice detectabile de IL-1RA ( 20 ).
Nivelurile de citokină, NF-κB și COX-2 la pacienții care au primit curcumină. Conform studiilor noastre anterioare, citokinele serice inițiale au fost măsurabile și crescute la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic ( Tabelul 2 ; ref. 20 ), inclusiv cei doi pacienți care păreau să aibă activitate biologică a curcuminei după tratament. În special, nivelurile au fost sub media pentru ambii pacienți pentru IL-6 și peste media pentru ambii pacienți pentru IL-1RA. Pacientul care a beneficiat cel mai mult (≥18 luni cu boală care se ameliorează lent) a avut cel mai ridicat nivel de IL-1RA în rândul tuturor pacienților.
După tratament, am detectat modificări variabile ale nivelurilor de citokine ( Fig. 3A-D ). De interes, pacientul care a avut un răspuns tumoral marcat, deși de scurtă durată (pacientul 8) a avut creșteri semnificative la toate nivelurile de citokine. Aceste creșteri au fost mai mari decât cele observate la oricare dintre ceilalți pacienți. Mai exact, nivelul IL-6 a atins de 35 de ori nivelul de bază pentru acest pacient. Pacientul care a avut o boală stabilă ≥18 luni (pacientul 14) a cunoscut o ameliorare lentă în decurs de 1,5 ani și a avut scăderi ale tuturor nivelurilor de citokine. NF-κB este activ constitutiv la pacienții cu cancer pancreatic.
A la D, raportul dintre citokinele IL-6, IL-8, IL-10 și, respectiv, IL-1RA. Numerele sunt calculate după următoarea formulă: (număr mai mare / număr mai mic × 100) – 100. Dacă numărul de preterapie a fost numărul mai mare (nivelurile de citokine au scăzut după tratament), a fost dat un semn negativ numărului calculat prin formula de mai sus. Nivelurile de citokine au fost măsurate prin ELISA conform metodelor. De interes, pacientul 8 cu răspuns marcat, deși scurt, (descris în Fig. 2 ) a avut o creștere semnificativă a nivelurilor de citokine după tratament. Pacientul 14 a avut o boală stabilă ≥12 luni (nivelurile CA125 pentru pacientul 14 sunt prezentate în Fig. 1 ).
Deoarece s-a demonstrat că NF-κB joacă un rol critic în creșterea și angiogeneza cancerului pancreatic ( 25 , 26 ), am examinat expresia acestui factor de transcripție în PBMC prin imunocitochimie ( 22 ) și EMSA. Imunocitochimia a arătat NF-κB activ constitutiv, după cum se indică prin localizarea nucleară a p65 ( Fig. 4A ). În schimb, nici EMSA, nici imunocitochimia nu au prezentat activarea NF-κB la voluntarii sănătoși ( Fig. 4 ; sunt prezentate datele reprezentative). NF-κB a fost activ constitutiv în PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic, astfel cum a fost examinat utilizând un test de legare a ADN-ului ( Fig. 4B). Legarea NF-κB a fost comparabilă cu cea după stimularea factorului de necroză tumorală. Dintre cei 25 de pacienți, 19 au consimțit la prelevarea de sânge opțională pentru a căuta markeri corelativi și citokine. Toți cei 19 pacienți examinați aveau NF-kB activ constitutiv (vezi Tabelul 3 ). Zece din cei 19 pacienți și-au donat probele de sânge pentru cercetarea extragerii de sânge pentru imunocitochimie în ziua 8 a terapiei ( Tabelul 3 ). La tratamentul pacienților cu curcumină, imunocitochimia a arătat o scădere (fără a atinge semnificație statistică; P = 0,1, test t Student ) în NF-κB nuclear comparativ cu cea a voluntarilor normali ( Tabelul 3 ; Fig. 4C ), dar EMSA nu ( datele nu sunt afișate).
A, PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic exprimă NF-κB activat constitutiv. Celulele de la pacienți la momentul inițial ( sus ) și de la voluntari normali ( jos ) au fost analizate pentru p65 nuclear așa cum este descris în Materiale și metode. Au existat niveluri inițiale ridicate de p65. B,PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic prezintă legarea constitutivă a NF-κB de către EMSA, în timp ce PBMC de la voluntarii normali nu. KBM5 (linia leucemiei mieloide) cu și fără tratament cu factor de necroză tumorală (0,1 nmol / L timp de 30 de minute) au fost utilizate ca martori pozitivi și negativi (ultimele două benzi). Extractele nucleare au fost preparate și analizate pentru legarea ADN de către EMSA așa cum este descris în Materiale și metode. Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat niveluri ridicate de legare constitutivă a NF-κB, în timp ce voluntarii normali nu (rezultatele exprimate ca ori). C, exemplu reprezentativ al unui pacient cu cancer pancreatic care a avut inițial (ziua 0) o expresie crescută a NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 comparativ cu scăderea colorării imunohistochimice după doar 8 zile de tratament cu curcumină orală.
Exprimarea NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 în PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic prin colorare imunohistochimică
Am examinat , de asemenea , expresia COX-2 în CMSP , deoarece COX-2 este activat de NF-kB, este overexpressed in mai multe tumori, inclusiv cancer pancreatic, si joaca un rol in tumorigeneza ( 6 – 8 ). PBMC la toți cei 19 pacienți examinați a exprimat COX-2 prin imunocitochimie ( Tabelul 3 ; Fig. 4 ). Nivelurile de expresie COX-2 au scăzut după tratamentul cu curcumină ( P <0,03, test t Student ).
În plus, am examinat probele de sânge ale pacienților pentru exprimarea pSTAT3 activat în PBMC, deoarece pSTAT3 este reglat de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică și deoarece IL-6 este supraexprimat în multe tumori, inclusiv cancerul pancreatic, joacă un rol în tumorigeneză și poate să fie reglementată de curcumină ( 27 ). Toți cei 19 pacienți examinați au activat expresia STAT3 la momentul inițial. A existat o scădere semnificativă statistic ( P = 0,009, lui Student t test) în procentul de celule pSTAT3 pozitive prin imunocitochimie după tratamentul cu curcumin ( tabelul 3 ; . Fig 4C ).
Farmacologia curcuminei. Nivelurile de curcumină plasmatică au fost determinate la 19 pacienți, toți primind o doză zilnică de 8 g curcumină. Deși am găsit curcumină mică sau deloc conjugată în plasma acestor pacienți, am detectat cu ușurință niveluri de curcumină după digestia plasmei cu enzime combinate glucuronidază și sulfatază. Acest lucru este în concordanță cu datele care sugerează că curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată înainte de detectarea curcuminei libere ( 24 , 28 ). Nivelurile plasmatice ale medicamentului eliberat din derivații conjugați ai curcuminei în prima zi de dozare au scăzut în medie la 22 până la 41 ng / ml de la 2 la 6 ore după prima doză de curcumină, deși valoarea C maxgama de pacienți a fost considerabilă. De exemplu, la 2 ore, curcumina eliberată din formele conjugate a variat de la 0 (nedetectabil) la 125 ng / ml; la 24 de ore (înainte de tratament în ziua 2), nivelurile medicamentelor au variat între 1,8 și 117,0 ng / ml. Nivelul maxim la pacientul cu boală stabilă prelungită a fost de numai 2,6 ng / ml la 6 ore, în timp ce nivelul maxim la pacientul cu regresie tumorală a fost de numai 14,9 ng / ml. Nu am găsit nicio dovadă a unei creșteri cumulative a nivelurilor de medicamente pe parcursul perioadei de eșantionare de 4 săptămâni. Am detectat un nivel aparent de echilibru curcumin conjugat în plasmă, care a fost atins în ziua 3; acest nivel a fost de 22 la 41 ng / ml. În mod interesant, trei pacienți aveau niveluri mici, dar detectabile de curcumină în plasma lor de pretratament, sugerând că o sursă dietetică de curcumină era deja prezentă.
Discuţie
Potențialul anticancerigen al curcuminei provine din capacitatea sa de a suprima proliferarea unei largi varietăți de tipuri de celule maligne, precum și de inițiere, promovare și metastazare a tumorii, probabil datorită numeroaselor sale proprietăți biologice ( 29 ). Aceste proprietăți includ reglarea descendentă a factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB, precum și alte molecule de reglare a creșterii, care includ, dar nu se limitează la, STAT3 și COX-2, ciclina D1 și receptorii factorului de creștere (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic; ref. 30 ).
Pe baza lucrărilor noastre in vitro și in vivo (animale) care arată activitatea curcuminei și a curcuminei încapsulate în lipozomi în liniile celulare și modelele de cancer pancreatic ( 12 , 13 ) și faptul că această activitate a fost asociată cu reglarea descendentă a NF- Legând κB, am inițiat prezentul studiu al curcuminei orale. Până în prezent, acest agent a fost bine tolerat, fără efecte toxice sistemice. Am observat efecte antitumorale la doi pacienți, dintre care unul a avut o reducere a tumorii cu 73% ( Fig. 2 ), care a fost, totuși, de scurtă durată. În mod surprinzător, acest pacient a avut o creștere rapidă și dramatică a nivelului de citokine (IL-6, IL-8, IL-1RA și IL-10; Fig. 3). În mod convingător, acest lucru s-a produs din cauza eliberării citokinelor din tumora asociată cu contracția. De asemenea, de o importanță potențială la acest pacient este observația că tumorile care au regresat inițial au continuat să prezinte regresie în timpul perioadei de urmărire a curcuminei, în timp ce tumorile care au crescut au fost cele care au fost mici inițial. Această observație sugerează că a existat o clonă malignă care răspunde curcuminei, în timp ce a apărut o altă clonă rezistentă. În schimb, pacientul care pare să fi beneficiat cel mai mult de tratamentul cu curcumină (pacientul 14) a avut o îmbunătățire lentă în decurs de 1 an și o scădere treptată a nivelurilor de citokine ( Fig. 3). De interes, pacientul 14 a avut cele mai ridicate niveluri inițiale de IL-1RA dintre oricare dintre pacienții studiați. Acest lucru poate fi relevant din punct de vedere biologic deoarece IL-1RA este un antagonist IL-1 natural și am văzut promovarea in vitro a creșterii liniilor celulare de cancer pancreatic de către IL-1β. 6
Cheng și colab. ( 15 ) au administrat tablete care conțin curcumină pacienților cu afecțiuni premaligne timp de 3 luni și nu au înregistrat efecte toxice legate de tratament până la doze de 8 g / zi. Dincolo de 8 g / zi, volumul voluminos de curcumină a fost inacceptabil pentru pacienți. Alte studii au arătat o lipsă similară de toxicitate la doze zilnice de curcumină de până la 12 g ( 14 – 16 , 23 ).
O întrebare cheie legată de tratamentul cu curcumină este biodisponibilitatea redusă a acestuia după administrarea orală ( 23 ). Rezultatele noastre au indicat, de asemenea, că numai nivelurile scăzute de curcumină sunt detectabile în plasmă (nivelul stării de echilibru în ziua 3 este de ~ 22-41 ng / ml). Cu toate acestea, unii dintre pacienți au avut activitate biologică a curcuminei, dovadă fiind efectele antitumorale menționate mai sus la doi pacienți și efectele asupra nivelului de citokine și asupra NF-κB, COX-2 și pSTAT3, așa cum este descris mai sus. În mod rezonabil, biodisponibilitatea limitată a curcuminei a atenuat rata de răspuns, deoarece expunerea la cantități de micrograme de curcumină este necesară pentru a arăta efecte antiproliferative in vitro ( 12 ). De asemenea, este posibil ca nivelurile de curcumină circulante să nu reflecte nivelurile de curcumină ale țesutului tumoral.
Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, că PBMC derivat de la aproape toți pacienții a exprimat NF-κB constitutiv activ ( n = 18), în timp ce niciunul dintre PBMC de la subiecții normali nu a făcut ( n = 5; date reprezentative în Fig. 4 ). NF-κB poate fi activat la acești pacienți din cauza nivelurilor ridicate de exprimare a citokinelor, deoarece citokinele multiple pot induce NF-κB ( 20 ). Într-adevăr, majoritatea pacienților noștri au avut niveluri inițiale ridicate de expresie IL-6, IL-8, IL-10 și IL-1RA ( Tabelul 2). Pe de altă parte, nivelurile ridicate ale expresiei NF-κB ar fi putut fi responsabile pentru nivelurile crescute de citokine de bază, deoarece NF-κB poate fi găsit în regiunile promotor ale acestor citokine și astfel determină exprimarea lor. Expresia NF-κB s-a corelat bine cu expresia COX-2. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece NF-κB este, de asemenea, un factor de transcripție pentru COX-2. Majoritatea pacienților au prezentat o reglare descendentă a NF-κB și COX-2 după tratamentul cu curcumină, dar această reglare descendentă nu a atins semnificația statistică pentru NF-κB ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C). Acesta este primul studiu care arată că curcumina poate regla în jos expresia acestor molecule la om. Cu toate acestea, capacitatea curcuminei de a face acest lucru este în concordanță cu datele preclinice anterioare din grupul nostru ( 9 , 11 , 13 ). Reglarea descendentă a acestor factori nu a fost asociată cu răspunsul clinic la mulți pacienți. S-ar putea ca reducerea reglării în PBMC să nu reflecte ceea ce se întâmplă la nivelul tumorii în sine și aceasta poate fi o explicație pentru motivul pentru care mulți pacienți nu au răspuns.
De asemenea, am constatat că pSTAT3 a fost activ constitutiv în PBMC de la aproape toți pacienții cu cancer pancreatic ( Tabelul 3 ), dar nu la subiecții normali. Tratamentul cu curcumină a condus la o scădere a activării constitutive a pSTAT3 la majoritatea pacienților ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C ). Aceste rezultate sunt de acord cu rapoartele grupului nostru care arată că curcumina poate modula activarea pSTAT3 ( 22 ), o moleculă implicată în tumorigeneză și chimiorezistență ( 22 , 31 ).
Un puzzle important care rezultă din acest studiu se referă la motivul pentru care vedem activitate biologică în ciuda absorbției limitate și a nivelurilor scăzute de nanograme ale curcuminei circulante. Biodisponibilitatea sistemică scăzută a curcuminei după administrarea orală este în concordanță cu constatările din modelele preclinice și la om. Acum este bine stabilit că curcumina există în rozătoare și în plasma umană, în mare parte în forme conjugate, conjugatul glucuronid prezent în abundență mult mai mare decât conjugatul sulfat ( 32). De aceea, în doză orală se găsește în mod obișnuit puțin medicament „liber” sau neconjugat în plasmă. Cu toate acestea, chiar și concentrațiile plasmatice de curcumină eliberate din formele conjugate au fost surprinzător de scăzute. În studiul de față, aceste niveluri au variat, de asemenea, mult între pacienți. S-a sugerat anterior că nivelurile sistemice ale medicamentului pot să nu reflecte nivelurile de medicamente prezente efectiv în țesuturile de interes ( 14 ). Deși cel puțin un studiu a examinat nivelurile de curcumină în țesutul de colon al șoarecilor după administrare orală ( 33), puține studii, dacă există, au analizat curcumina sau metaboliții curcuminei în țesuturile umane maligne. În plus, deși toate cele trei forme de curcuminoide (curcumina, demetoxicircumina și bisdesmetoxicarcumina) s-au dovedit a avea activitate farmacologică importantă împotriva creșterii celulare maligne in vitro ( 34 – 37 ), puține studii au raportat activitatea relativă a glucuronidei curcuminului împotriva creșterii celulare maligne ( 38 ). Astfel de informații sunt, desigur, de o mare importanță, deoarece această formă de curcumină reprezintă principala formă circulantă a acestui medicament. Prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a elucida relația dintre forma curcuminei, activitatea farmacologică relativă a acesteia și nivelurile de țesut circulant față de cele tumorale.
În concluzie, studiul nostru actual arată că curcumina orală este tolerată fără toxicitate la doze de 8 g / zi timp de până la 18 luni. Deși această moleculă este slab absorbită, cu niveluri scăzute de nanograme de curcumină circulantă detectate la starea de echilibru, activitatea biologică este evidentă.
Datele preclinice sugerează că curcumina are o activitate puternică împotriva cancerului pancreatic ( 12 , 13 ), dar trebuie atinse niveluri mai mari de expunere. Curcumina este hidrofobă și, prin urmare, nu poate fi administrată iv. Cu toate acestea, deoarece este limfofilă, poate fi încapsulată într-un lipozom și un astfel de preparat ar permite administrarea iv, ducând probabil la niveluri mai mari de curcumină circulante. Am raportat anterior că curcumina lipozomală administrată sistemic are activitate antitumorală atâtin vitro și in vivo ( 13 ) și nu are toxicitate evidentă la modelele animale. Rezultatele noastre actuale sugerează, prin urmare, că planul nostru de a dezvolta curcumina lipozomală pentru studiile clinice la pacienții cu cancer este o strategie utilă. Aceasta sau alte formulări mai bune de curcumină pot oferi niveluri sanguine mai consistente, cu un efect farmacologic mai bun.
Sprijinul acordat: Institutul Național al Cancerului acordă R21 CA 104337-01, Fondul Topfer pentru Cancerul Pancreatic, grantul SPORE Pancreatic 1 P20 CA101936 și Fondul Lockton pentru Cercetarea Cancerului Pancreatic de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center.
Costurile publicării acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie marcat publicitar în conformitate cu secțiunea 1734 din 18 USC numai pentru a indica acest fapt.
Acceptat la 17 martie 2008.
Primit la 3 ianuarie 2008.
Referințe
↵ Mancuso A, Calabro F, Sternberg CN. Terapii actuale și progrese în tratamentul cancerului pancreatic. Crit Rev Oncol Hematol 2006 ; 58 : 231 –41. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Moore MJ, Goldstein D, Hamm J și colab. Erlotinib plus gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Institutului Național al Cancerului din Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2005 ; 25 : 1960 –6. CrossRefGoogle Scholar
↵ Burris HA III, Moore MJ, Andersen J și colab. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403 –13. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Wang W, Abbruzzese JL, Evans DB, Larry L, Cleary KR, Chiao PJ. Factorul de transcripție a factorului nuclear κB RelA este activat constitutiv în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 119 –27. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Aggarwal BB. Factor nuclear-κB: inamicul din interior. Cancer Cell 2004 ; 6 : 203 –8. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Molina MA, Sitja-Arnau M, Lemoine MG, Frazier ML, Sinicrope FA. Creșterea expresiei ciclooxigenazei-2 în carcinoamele pancreatice umane și liniile celulare: inhibarea creșterii de către medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cancer Res 1999 ; 59 : 4356 –62. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 este reglată în sus în cancerul pancreatic uman. Cancer Res 1999 ; 59 : 987 –90. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Yip-Schneider MT, Barnard DS, Billings SD și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 în adenocarcinoamele pancreatice umane. Carcinogeneză 2000 ; 21 : 139 –46. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Singh S, Aggarwal BB. Activarea factorului de transcripție NF-κ B este suprimată de curcumină (diferuloylmethane) [corectat]. J Biol Chem 1995 ; 270 : 24995 –5000. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) induce apoptoza prin activarea caspazei-8, scindarea BID și eliberarea citocromului c : suprimarea acestuia prin expresia ectopică a Bcl-2 și Bcl-xl. Carcinogeneză 2002 ; 23 : 143 –50. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) reglează în jos expresia proliferării celulare și a produselor genice antiapoptotice și metastatice prin suprimarea kinazei IκBα și activarea Akt. Mol Pharmacol 2006 ; 69 : 195 –206. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclearκB și IκB kinaza sunt activi constitutiv în celulele pancreatice umane, iar reducerea lor prin curcumină (diferuloylmethane) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei . Cancer 2004 ; 101 : 2351 –62. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată cu lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer 2005 ; 104 : 1322 –31. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Sharma RA, Euden SA, Platton SL și colab. Studiu clinic de fază I a curcuminei orale: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 6847 –54. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Cheng AL, Hsu CH, Lin JK și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chemopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc ridicat sau pre-maligne. Anticancer Res 2001 ; 21 : 2895 –900. PubMedGoogle Scholar
↵ Sharma RA, McLelland HR, Hill KA și colab. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de Curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res 2001 ; 7 : 1894 –900. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, Burchenal JH. Utilizarea muștarelor de azot în tratamentul paliativ al cancerului. Cu referire specială la carcinomul bronhogen. Racul 1948 ; 1 : 634 –56. CrossRefGoogle Scholar
↵ Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 205 –16. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Ebrahimi B, Tucker SL, Li D, Abbruzzese JL, Kurzrock R. Citokine în carcinomul pancreatic: corelație cu caracteristicile fenotipice și prognostic. Cancer 2004 ; 101 : 2727 –36. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Chaturvedi MM, Mukhopadhyay A, Aggarwal BB. Test pentru factorul de transcripție sensibil la redox. Metode Enzymol 2000 ; 319 : 585 –602. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloilmetan) inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă și inducibilă de IL-6 în celulele mielomului multiplu uman. J Immunol 2003 ; 171 : 3863 –71. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med 2006 ; 6 : 10 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral sub formă de conjugate glucuronid și glucuronid / sulfat în plasma de șobolan. Life Sci 2000 ; 67 : 2785 –93. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Liptay S, Weber CK, Ludwig L, Wagner M, Adler G, Schmid RM. Rolul mitogen și antiapoptotic al activității constitutive NF-κB / Rel în cancerul pancreatic. Int J Cancer 2003 ; 105 : 735 –46. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Sediul Xiong, Abbruzzese JL, Lin E, Wang L, Zheng L, Xie K. Blocarea activității NF-κB afectează potențialul angiogen al celulelor cancerului pancreatic uman. Int J Cancer 2004 ; 108 : 181 –8. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Aggarwal BB, Sethi G, Ahn KS și colab. Direcționarea semnalului-transductor-și-activator-de-transcripție-3 pentru prevenirea și terapia cancerului. Ann NY Acad Sci 2006 ; 1091 : 151 –69. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumina: povestea de până acum. Eur J Cancer 2005 ; 41 : 1955 –68. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Activități biologice multiple ale curcuminei: o scurtă recenzie. Life Science 2006 ; 78 : 2081 –7. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Aggarwal BB, Shishodia S. Ținte moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol 2006 ; 71 : 1397 –421. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Real PJ, Sierra A, De Juan A, Segovia JC, Lopez-Vega JM, Fernandez-Luna JL. Rezistența la chimioterapie prin supraexpresia dependentă de Stat3 a Bcl-2 în celulele cancerului de sân metastatic. Oncogene 2002 ; 21 : 7611 –8. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Ireson C, Orr S, Jones DJ și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandină E 2 indusă de esterul forbolului . Cancer Res 2001 ; 61 : 1058 –64. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarece min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2002 ; 11 : 535 –40. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
↵ Limtrakul P, Anuchapreeda S, Buddhasukh D. Modularea genei umane MDR-1 cu rezistență multidrog de către curcuminoizi naturali. BMC Cancer 2004 ; 4 : 13 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
Jeong GS, Oh GS, Pae HO și colab. Efectele comparative ale curcuminoizilor asupra expresiei endoteliale a oxigenazei-1: grupările orto- metoxi sunt esențiale pentru a spori activitatea și protecția hemogenezei. Exp Mol Med 2006 ; 38 : 393 –400. PubMedGoogle Scholar
Ramsewak RS, DeWitt DL, Nair MG. Citotoxicitate, activități antioxidante și antiinflamatorii ale curcuminelor I-III din Curcuma longa . Fitomedicina 2000 ; 7 : 303 –8. PubMedGoogle Scholar
↵ Ahsan H, Parveen N, Khan NU, Hadi SM. Activități pro-oxidante, anti-oxidante și de scindare pe ADN-ul curcuminei și al derivaților săi demetoxicircumin și bisdemetoxicircumin. Chem Biol Interact 1999 ; 121 : 161 –75. CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Huang MT, Ma W, Lu YP și colab. Efectele curcuminei, demetoxicicurcuminei, bisdemetoxicicurcuminei și tetrahidrocurcuminei asupra promovării tumorilor induse de 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetat. Carcinogeneză 1995 ; 16 : 2493 –7. Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectele turmericului și curcuminei în gestionarea mucozitei orale la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei și / sau radioterapiei. Revizuirea sistematică a fost raportată în conformitate cu elementele de raportare preferate pentru recenziile sistematice și meta-analize. Căutarea a fost efectuată în următoarea bază de date: Biblioteca Cochrane, LILACS, LIVIVO, PubMed, Scopus și Web of Science. O căutare literară gri a fost efectuată utilizând Google Scholar, Open Gray și ProQuest. Metodologia studiilor incluse a fost evaluată prin Meta-analiza instrumentului de evaluare și evaluare a statisticilor. După un proces de selecție în doi pași, au fost incluse în analiză patru studii clinice randomizate și unul non-randomizat. Două studii au fost clasificate ca fiind scăzute și trei cu risc moderat de părtinire.Curcuma / curcumina a fost aplicată local ca gel sau ca apă de gură. Pacienții tratați cu curcumină / curcumină au prezentat un nivel redus de mucozită, durere, intensitate a eritemului și zonă ulcerativă. Dovezile actuale sugerează că aplicarea topică a curcuminei sau curcuminei este eficientă în controlul semnelor și simptomelor mucozitei bucale. Astfel, sunt necesare investigații suplimentare pentru a confirma efectul promițător al curcuminei și curcuminei în leziunile inflamatorii orale.
