Arhive etichetă | curcumina

Eficacitatea și siguranța curcuminei în asociere cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic

un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Tatul Saghatelyan unArmen Tananyan unNaira Janoyan oAnna Tadevosyan unHasmik Petrosyan unAraxia Hovhannisyan unLidia Hayrapetyan oMikael Arustamyan aJürgen Arnhold bAndre-Robert Rotmann cAreg Hovhannisyan dAlexander Panossian eA

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153218Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Repere

Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract

fundal

: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.

Scop

: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Design de studiu

: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel.

Metode

Un total de 150 de femei cu cancer de san avansat si metastatic au fost repartizati aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg / m 2 ) , plus placebo sau paclitaxel plus curcumin (CUC-1®, soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei obiective de răspuns (ORR), astfel cum a fost evaluat de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (SFP), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumorii (TTTF), siguranța și calitatea vieții.

Rezultate

: Analiza intenției de a trata (ITT) a relevat că ORR al curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% vs. 33%, p <0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost chiar mai mare atunci când au fost incluși doar pacienții care au terminat tratamentul (61% față de 38%, cota de raport == 2,64, p <0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupurile de curcumină și cele cu placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raport de șanse == 3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală auto-evaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumina decât placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.

Concluzii

: În general, tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.

Progrese în cunoaștere

: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract grafic

Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei a combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.

Imagine, abstract grafic

Abrevieri

AEeveniment adversCRFformular de raport de cazCRrăspuns completCEcomitet de eticăGCPBună practică clinicăECOGGrupul de Oncologie Cooperativă din EstICDClasificarea internațională a bolilorDFSsupraviețuire fără boliMBCcancer de sân metastaticORRrata de răspuns obiectivăSAUrăspuns obiectivPDboală progresivărelatii cu publiculrăspuns parțialRECISTCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideTTPtimpul până la progresiePFSsupraviețuire fără progresieSDboală stabilăTTFeșecul timpului până la tratament

Introducere

Curcumina (diferuloylmethane) este componenta majoră a turmericului, un condiment galben derivat din planta  Curcuma longa  L. Curcuma a fost utilizată în mod tradițional în medicina chineză și ayurvedică (indiană) ca agent antiinflamator, stomac și tonic pentru tratarea durerii înjunghiate în piept și hipocondru, dureri de umăr și braț, umflături și dureri traumatice, poliartrită reumatoidă, amenoree, dismenoree, diaree, ulcere peptice, epilepsie, boli ale pielii și cancer ( Rhizoma Curcumae Longae, 1999 ;  Curcumae Longae Rhizoma, 2010 ;  Curcuma Longa , 2002 ).

Peste 4000 de  studii preclinice  in vitro și la animale pe turmeric au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine ​​de semnalizare celulară multiple ( Kunnumakkara și colab., 2008 ), sugerând eficacitatea potențială în prevenirea multor tipuri diferite de cancer, inclusiv mielom multiplu și colorectal. , cancer pancreatic, sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi și colab., 2015 ).

Rezultatele multor   studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea matricei metaloproteinazei (MMP) -2, a limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou semnalizarea endonuclează 1 (Fen1), factorul NF-E2 legat de factorul 2 (Nrf-2) și semnalizarea fosfoinozidicului 3-kinazei (PI3K) / protein kinazei B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ;  Lv și colab., 2014 ;  Kizhakkayil și colab., 2010 ;  Lowe și Lin, 2000 ;  Chen și colab., 2014 ). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) (Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor umane de cancer de sân MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei 2 din faza S a kinazei asociate cu kinaza proteinei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cazurile de cancer ER / HER2 negativ ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li și colab., 2014). Curcumina modulează mai multe căi de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și ceilalți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (G0 / G1 și / sau G2 / M oprirea ciclului celular prin reglarea în sus a Inhibitor Cdk, p21 / WAF / CIPI și p53); inhibarea factorilor de transcripție NF-κB, AP-1, TNFα, IL, STAT-3 și PPAR-γ; reglarea genei din aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1, TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF, TGFα, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celulară fibronectină, vitronectină și colagen, care sunt implicate în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui regulator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL -18 și chemokine), kinaze (Janus kinase [JNK]), enzime pro-inflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 ( Aggarwal și colab., 2005 ;  Aggarwal și colab., 2013 ;  Duvoix și colab., 2005 ).

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.

Paclitaxelul, care este unul dintre cei mai frecvent prescriși agenți chimioterapeutici convenționali, acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor al apoptozei în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al, 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și cresc cancerul supraviețuirea celulelor. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire a celulelor ( Ganta și Amiji, 2009). Curcumina s-a dovedit a fi implicată în reglarea expresiei proteinelor oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu și Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K / Akt și NF-κB independente una de cealaltă și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata apoptotică a celulelor COC1 / DDP  prin  efect sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil din cauza reglării descendente a PI3KCA ( Lin și colab., 2012). Recent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ FDA-aprobă-primul-inhibitor-pi3k-cancer-de-sân ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer mamar avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer mamar.

S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii paclitaxelului în celulele cancerului de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și o apoptoză crescută decât administrarea oricărui agent. Într-un model experimental murin de cancer de sân care utilizează celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale, creșterea apoptozei și scăderea expresiei MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenți singur. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân (Kang și colab., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii celulare canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă inhibiție sinergică a creșterii și inducere semnificativă a apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). Mai mult, sa constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate crescută antitumorală la modelele de șoarece ( Zhan și colab., 2014 ).  In vivo, tratamentul combinat paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorale de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid și colab., 2014a , b ). În ansamblu, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumina în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ;  Way și colab., 2017 ).

În prezent, 205 de studii privind curcumina sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme de sân în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II asupra docetaxelului cu sau fără un fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate, având în vedere rezultatele a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este posibil faptul că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție redusă în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate redusă a fluidelor corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand și colab., 2007). Pentru a depăși limitele administrării orale, a fost dezvoltată o formulare solubilă în apă a curcuminei pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ;  Storka și colab., 2015 ;  Abouzeid, și colab., 2014 a , b;  Alemi și colab., 2018 ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcumina lipozomale intravenos pare a fi sigur pentru până la o doză de 120 mg / m 2  ( Storka et al., 2015 ).

Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel în comparație cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Pacienți și metode

Design de studiu

Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, cu o singură instituție, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul curcuminei) versus paclitaxel + placebo ( grup placebo) terapie în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic și avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1: 1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenților de tratament li s-a administrat IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după finalizarea tratamentului ( Figura 1  și  Tabelul 1 ).

figura 1

Tabelul 1. Programul examinărilor și procedurilor

VizitaAccesați 1 Linie de bază pentru testareVizitați 2 Tratament de bazăVizite 3-12 TratamentVizitează 13 tratamentVizitează 14 urmăririVizitați 15 urmăriri
Săptămâna de studiu012-11121624
Verificare de eligibilitate inițială / Informații / Consimțământ verbal inițialX
Consimțământul de informații semnatX
Tratamentul cu PaclitaxelXXX
Tratamentul cu CUC1 / placebo IVXXX
Eficacitate
Măsuri de rezultat primare
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze XXXX
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTPXX
Testul chestionarului QOLXXXXXX
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3XXX
Starea performanței Karnofsky, KPS%XXXX
Scorul de performanță ECOGXXXX
Siguranță
Evenimente adverseXXXXX
Teste de laboratorXXXX
GreutateXXXXXX
PulsXXXXXX
Tensiune arterialaXXXXXX

Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republica Armenia (Nr. Înregistrare: Nr 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 2017-02-22) și a Centrului științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății Republica Armenia (data aprobării: 28.12.2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ± în ± Combinație ± Cu ± Chimioterapie ± în ± Avansat ± Sân ± Cancer & rang = 1.

Toți pacienții au oferit consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armenești în limbile armeană și engleză. Fișa de informații pentru pacienți a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li s-a permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și datarea formularului de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit voluntar să participe la studiu. Pacienții au primit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informarea lor, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial cu formularul de raportare a cazului (CRF).

Pacienți

Populația țintă pentru acest studiu a constat în pacienți de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18-75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional de cancer de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante; sau alte cazuri de cancer mamar în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60, scor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranță de viață ≥ 3 luni, conform estimărilor clinicianului responsabil, precum și un statut hematologic, renal și hepatic adecvat. Au fost necesare dovezi radiografice ale bolii măsurabile cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Fără Herceptin, alte chimioterapii,sau tratamentul cu bifosfonați a fost permis cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în timpul perioadei de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central, tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau dependente, alte boli sistemice și / sau alte boli non-maligne sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiați; sarcină sau alăptare; sau a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.

Recrutare și screening

În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul studiului, criteriile de includere și excludere au fost verificate în raport cu lista de verificare a eligibilității și persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. În cazul în care indivizii erau potriviți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screeningul medical. Pacienții au fost inițial evaluați printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost organizate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au fost de acord cu studiul și au fost supuși randomizării.

Intervenție și comparator

O soluție injectabilă de 300 mg (lotul 08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea pentru studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml soluție (concentrație de curcumină, 15 mg / ml) conținând în total 300 mg curcumină, care a fost diluată în 250 ml soluție fiziologică (0,9% NaCI) înainte de utilizare (volum total 270 ml soluție perfuzabilă ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extractul izolat din rizomul de curcuma  Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acidul citric, etanolul și un solubilizator neionic foarte purificat, ulei de ricin polioxil (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) Monografie pentru macrogolglicerol ricinoleat (Ph. Eur. Curr . Ed.) Și se conformează celei mai recente ediții a monografiei USP / NF pentru uleiul de ricin din polioxil 35, cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină (200 mg în 20 ml; lot # 08874-03445-A) pentru injecție, care nu a fost diferită vizual de curcumina. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și nu se distinge organoleptic. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.

Paclitaxel a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg / 50 ml, Hexal AG, lotul # GV2788).

Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Supliment 1), în conformitate cu specificațiile, utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.

Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții adecvate de depozitare. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului de investigație și în broșura investigatorului. Depozitul a fost blocat și accesibil numai personalului autorizat.

CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost: •

Perfuzie preîncărcată conținând 8 mg dexametazonă în 100 ml NaCl; •

Curcumina (300 mg) sau placebo dizolvată în 250 ml NaCI; •

Paclitaxel (80 mg / m 2 de  suprafață corporală) în 250 ml de NaCI.

Injecțiile au fost administrate în timpul zilei după micul dejun. Infuzia preîncărcată care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzie CUC-01 / placebo, apoi perfuzie de paclitaxel. Anchetatorul a fost responsabil pentru menținerea evidențelor de răspundere a medicamentelor pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentului pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.

Alocare, proceduri de studiu și urmărire

Randomizare și orbire

Medicamentele de studiu (pachete de  injecții placebo și  verum ) au fost etichetate de un farmacist calificat (QP) la locul de fabricație utilizând generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și respectiv B) umplute cu numere unice distribuite aleatoriu (codul de tratament nr.) De la 1 la 150.

Disimularea alocării

Secvențele aleatorii ale tratamentului au fost efectuate de către QP la locul de fabricație al produsului de investigație (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții au terminat tratamentul.

Implementare și orbire

La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înscriși secvențial de către anchetatorul principal și cinci oncologi medicali. Fiecare pacient a primit, de asemenea, un cod de tratament aleatoriu și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacientului (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de cercetătorul principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.

Orbirea pentru subiecții din studiu a fost efectuată prin utilizarea ambalajelor etichetate care conțin flacoane cu soluții de injecție de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat în conformitate cu lista de randomizare. Codul de randomizare a fost ținut secret de clinică și de anchetatorii participanți și a fost dezvăluit numai după încheierea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbi de medicamentele de studiu și de controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost, de asemenea, păstrate în plicuri numerotate și sigilate secvențial, care au fost stocate de directorul general al organizației de cercetare contractuală.Codurile de tratament individuale care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât să poată dezorbi persoanele sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru s-a produs.

Evaluarea conformității

Toate tratamentele de studiu au fost administrate de către investigatorul studiului sau de către un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura răspunderea de droguri, anchetatorul (sau adjunctul desemnat) a ținut evidențe exacte cu privire la datele și cantitățile de droguri primite, către care a fost distribuit, și conturile oricăror bunuri care au fost distruse accidental sau în mod deliberat pe un formular de răspundere pentru droguri.

Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată de grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar restul injecțiilor neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate consumabilele clinice nefolosite și formularele de răspundere a medicamentelor au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva stocării sponsorului (BRIU GmbH) în Germania).

Terapia anterioară și concomitentă

Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab au fost permise cu 4 săptămâni înainte de atribuirea aleatorie a curcuminei. Participanții la tratament hormonal au oprit administrarea inhibitorului de antiestrogen / aromatază cu 3 zile înainte de începerea tratamentelor experimentale și au reluat după finalizarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa tehnică rezumativă arată care pacienți au avut aceste tratamente cu o lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).

Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.

În plus față de tratamentul protocolar, au fost furnizate îngrijiri paliative și de susținere în timpul studiului, după cum s-a indicat clinic și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. De asemenea, s-au observat orice adăugiri, ștergeri sau modificări ale dozei de medicamente.

Eficacitate și rezultate de siguranță

Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectivă (ORR) ( Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), după cum a fost evaluat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera și colab., 2009) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a fost primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate folosind scanări tomografice computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și care nu pot fi măsurate.

Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea în studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau deces din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea studiului până la progresia tumorii.

Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluarea retragerii / timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examinărilor fizice.

Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportate de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare al pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea QOL general și a stării fizice (PC) a pacienți. Testele antigenului carcinoembrionar (CEA) și antigenului cancerului 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și la urmărire.

Considerații privind dimensiunea eșantionului

Mărimea eșantionului acestui studiu a fost determinată pe baza presupunerii că SFP mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentele de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o SFP de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SFP mediană de 6 luni în brațul testat (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată semnificativă clinic. Un total de 110 evenimente au fost necesare pentru a detecta o diferență în PFS median de 16  vs.. 24 de săptămâni (test unilateral, α = 0,1, 80% putere). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține cont de o rată de abandon de ~ 20%, un total de 150 de pacienți a fost planificat să fie randomizat.

analize statistice

Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular standardizat de evaluare a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost utilizată ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea schimbării scorurilor pacientului de la vizita inițială (linia de bază) la vizita intermediară și vizita finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați conform protocolului.

Populația primară a fost populația cu intenție de tratament (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicamente de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT pentru rezultatele la momentul evenimentului.

Analiza eficacității s-a bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului / progresiei conform RECIST v1.1. ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2. Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide  ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare

AbreviereRezultatul tratamentuluiCriteriu de evaluareScor
PDBoala progresivăCel puțin o creștere de 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este, de asemenea, considerată progresie.-1
relatii cu publiculRăspuns parțialCel puțin o scădere cu 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință diametrul sumelor inițiale; confirmat la 4 săptămâni1
CRRăspuns completDispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglioni limfatici patologici (fie țintă, fie ne-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 săptămâni2
SDBoala stabilăNici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR, nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici diametre ale sumei în timpul studiului.0

Punctul final principal, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. TTP median a fost calculat din curbe de incidență cumulative pentru a explica metodologia riscurilor concurente, în care decesele cauzate de cancerul de sân au fost considerate riscurile concurente. SFP a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau moartea. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.

Bratele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de pericol de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și 95% IC.

Incidența evenimentelor adverse a fost comparată în toate grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica diferențele posibile în profilurile de siguranță folosind două metode pentru date categorice.

Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și a distribuției normale a variabilelor. Testul ordinului de rang non-parametric Mann-Whitney sau măsurătorile parametrice independente  t-testul pentru două grupuri independente a fost folosit pentru a compara cele două grupuri. Pentru a analiza modificările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedman pentru măsuri repetate, utilizând trei condiții repetate (date neparametrice în aceeași dimensiune a eșantionului); testul de ordine de rang ANOVA non-parametric uniparametic Kruskal-Wallis cu testul de comparație multiplă Dunn post hoc; Test Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date non-parametrice la toți pacienții cu ITT); sau testul non-parametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicației de studiu a fost realizată prin analize de varianță între două direcții (ANOVA), în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile raportului de probabilități (OR) ale punctelor finale conform Altman;Testul A / B al semnificației diferențelor punctelor finale la încredere de 95%; modificări medii de la momentul inițial la punctul final (diferențe înainte și după tratamentul fiecărui pacient) utilizând testul de ordine de rang non-parametric Mann-Whitney pentru compararea a două grupuri independente.

Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT la pacienții incluși în studiu și la cei 65 și 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului, măsurile repetate de analiză a variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele au fost efectuate folosind testul Friedman non-parametric rank.

Rezultate

Dispunerea pacientului

Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) pacienți cu cancer mamar recurent, local avansat sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1: 1 în două grupuri de tratament: placebo (n == 75) și curcumină (n == 75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n == 4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n == 5, 3,3%) sau a bolii progresive (n == 8, 5,3%).

Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluați pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și cuprindeau subsetul principal de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți pentru urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n == 19), deces (n == 2) sau eșecul de a reveni (n == 13) ( Tabelul 3 ).

Dispoziția pacienților și distribuția între grupurile de studiu sunt prezentate în  Figura 2  și  Tabelul 3 .

Figura 2

Tabelul 3. Dispoziția pacienților

Grupa A (n == 75)Grupa B (n == 75)Total (N == 150)
Înscris7575150
A primit cel puțin o injecție7575150
Tratamente de studiu finalizate68 (90,7%)65 (86,7%)133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU65 (86,7%)62 (82,7%)127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU46 (61,3%)47 (62,7%)93 (62,0%)
Întrerupt în timpul tratamentului și urmăririi:29 (38,7%)28 (37,3%)57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul8 (10,7%)11 (14,7%)19 (12,7%)
• Progresie17 (22,7%)10 (13,3%)27 (18,0%)
• Cererea pacientului2 (2,7%)2 (2,7%)4 (2,7%)
• Eveniment advers2 (2,7%)3 (4,0%)5 (3,3%)
• Moartea0 (0%)2 (2,7%)2 (1,3%)

Caracteristicile de bază

Tabelul 4 ,  Tabelul 5 ,  Tabelul 6  prezintă datele demografice de bază și caracteristicile clinice ale pacienților studiați. Vârsta medie a participanților era de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacienților erau bine echilibrate între grupuri.

Tabelul 4. Date demografice de bază și caracteristici clinice

CaracteristicăToți pacienții (N == 150)Grupa B (N == 75)Grupa A (N == 75)Diff. *
NRata de conversie, %NRata de conversie, %NRata de conversie, % valoarea p
Stadiul bolii la acumulareIII (avansat local)1610.7810.7810.70,5
IV (metastatic)13489.36789.36789.30,5
Subtip histologicIDC8556.74762.73850,70,068
ILC4228.02026.72229.30,64
Amestecat2315.3810.71520.00,94
Mucinoase00,000,000,00,5
Necunoscut00,000,000,00,5
Grad histologicGradul I32.011.322.70,72
Gradul II7650,74154.73546.70,163
Gradul III3120.71621.31520.00,420
Necunoscut4026.71722.72330.70,867
Subtipul molecularHR + / HER2-8556.74357.34256.00,435
HR- / HER2 +2114.01013.31114.70,593
HR + / HER2 +1711.379.31013.30,781
Triplu negativ74.756.722.70,122
Necunoscut2013.31013.31013.30,5
Metastaze la distanțăNici unul1510.0810.779.30,393
Doar oasele96.045.356.70,635
Plămân2214.71216.01013.30,322
Ficat2013.3912.01114.70,685
Alte1510.01013.356.70,085
Organe multiple6946.03242.73749.30,794
Chimioterapia anterioarăNu138.768.079.30,614
Pe bază de antraciclină5033.32736.02330.70,694
Pe bază de taxani106.756.756.70,5
Ambii6241.32938.73344,00,747
Alte1510.0810.779.30,393
Hormonoterapia anterioarăNu7046.73749.33344,00,256
da8053.33850,74256.00,744
TrastuzumabNu14898,77498,77498,70,5
da21.311.311.30,5
BifosfonațiNu10670.75472.05269.30,36
da4429.32128.02330.70,64
Boli concomitenteNu13590,06890,76789.30,393
da1510.079.3810.70,607
KPS la acumulare≥ 8010167.35472.04762.70,11
<804932.72128.02837.30,89
ECOG la acumulare074.745.334.00,349
111677.36080.05674.70,217
22718.01114.71621.30,857
Vârstă<40117.334.0810.70,943
40 – 598254.73749.34560.00,906
≥ 605738.03546.72229.30,013
Median57,0059,0056,00
Rău55,8857,5954,170,1
SD9.649,739.29
ÎnălţimeMedian157,50157,00158,00
Rău157,93157,81158.050,5
SD6,506.086,93
GreutateMedian74,0023.1474,00
Rău76.0675,7376,390,8
SD16.1115,8216.48
IMC (kg / m ^ 2)Median29,3529,7829.24
Rău30,4830.4130,550,9
SD6.146.156.16

Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%

Tabelul 5. Alte valori de bază pentru măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

Grupa A Placebo n == 75SDGrupa B Curcumină n == 75SD valoarea p
Scorul general al stării fizice4.121,034.321,040,36
Scorul general al calității vieții4.251,094.481.160,26
Marker tumoral, CEA, ng / ml27,5890,858,7515.610,94
Marker tumoral, CA15-3, U / ml158.7526.292.03253,50,58

Tabelul 6. Valorile de bază pentru măsurători critice hematologice și biochimice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

ParametriiUnitateGrupa A PlaceboGrupa B Curcumina valoarea p
SÂNGERăuSDRăuSD
WBC10 ^ 3u / l6.2071,8296.2191,7750,9451
RBC10 ^ 6u / l4.7540,55174.7010,61460,0791
Hbg / l131,913,76131,713.260,8678
HCT%42,483,97347.342.030,5204
MCVfl88,8558,67989,7764.8130,8558
MCHpag27,8591,74527,8211.6270,878
PLT10 ^ 3u / l270.279.12272.11110,16
NEUTROFILI10 ^ 3u / l1.8190,56416,60824,720,5851
LIMFOCITE10 ^ 3u / l1.8190,56411,8010,78250,9418
MONOCITE10 ^ 3u / l0,49950,18830,490,19240,7817
EOSINOFILE10 ^ 3u / l0,10680,10690,14320,17260,5494
BASOFIL10 ^ 3u / l0,0250,0230,0260,020,1562
RETICULOCITE0,2150,0350,2200,0300,8778
ESRmm / h23,618,6627,1813.070,804
GLUCOZĂmmol / l5.3591.2945,720,90,8808
UREEmmol / l5.3791.6456.3233.1820,0823
CREATININAumol / l77,820,9575,5614.150,9568
PROTEINA TOTALĂg / l78,283,66578,322,5830,8195
BILIRUBINAumol / l8.282.5367.5312.1090,8364
ALK PHOSu / l93,8546.21101.2104,80,3365
ALTu / l27,4123.4120,8511.360,7461
ASTu / l27,4123.4120,8511.360,4414
GGTu / l31.3618,8924,2813,640,3144
LDHu / l48,5454.0430.2319,780,4514
CALCIUmmol / l2.1550,26122.1690,33670,2253
PROTROMBINA%270,613622773,930,2527
FIBRINOGENmg%461.2119.9435.194.030,2086
URINĂ
SG1000-1020100763,9810155.2660,6688
PROTEINEnici unul0,037540,020340,033540,010,0721
RBCnormă (1-2)2.3652.7192.241.6480,7159
LEUCOCITEnormă (1-2)3,9714.5584.4114.8580,3765
EPITELIUnorma (1-3)3.132.9012.9242.6110,88718

Grupurile nu au prezentat diferențe în greutate, indicele de masă corporală, stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent ușor mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%;  Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină au avut vârsta ≥ 60 în comparație cu cel din grupul placebo (46,7%  față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile inițiale pentru măsurători hematologice și biochimice critice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Eficacitate

Rezultatul primar

Cu ITT, ORR pentru toți (N == 150) pacienți a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0,  Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR și PR a fost înregistrat la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat o boală progresivă la 19 pacienți (12,7%).

Tabelul 7. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)

Populația de paciențiToți pacienții N (100%)Grupa A (placebo) n (100%)Grupa B (curcumină) n (100%)Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupele A și B1507575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză1276562
Rata de răspuns obiectivă
ORR (CR + PR) – analiza ITT63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145  z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele63 (49,6%)25 (38,5%)38 (61,3%)p  = 0,0041  z  = 2,64
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2,643 IC 95% de la 1,287-5,429p  = 0,0081  z  = 2,643
Răspunsul tumorii
Răspuns complet – CR000
Răspuns parțial – PR63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145
Boala stabilă – SD44 (29,3%)26 (34,7%)18 (24,0%)p  = 0,9257
Boala progresivă – PD19 (12,7%)14 (18,7%)5 (6,7%)p  = 0,9877
Nu poate fi evaluat24 (16,0%)10 (13,3%)14 (18,7%)p  = 0,1885
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresia clinică în timpul tratamentului8 (5,3%)3 (4,0%)5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului4 (2,7%)2 (2,7%)2 (2,7%)
Retragerea pentru evenimente adverse5 (3,3%)2 (2,7)3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire6 (4,0%)3 (4,0%)3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru evaluarea ORR1 (0,7%)0 (0%)1 (1,3%)

ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p  = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele de studiu planificate și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30%  față de  38,50%).

ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după finalizarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei este menținut la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR + CR / SD + PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p  = 0,0726).

Tabelul 8. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR)

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuriGrupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul de pacienți repartizați aleatoriu în grupele A și B a75757575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b65625449
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%25381521
Numărul de pacienți cu PR + CR2538p  = 0,0145 a1522p  = 0,0911 a
SD – Boală stabilă26181512
Pacienți fără progresie5156p  = 0,18 a3034p  = 0,254 a
p  = 0,03 bp  = 0,0714 b
PD – Boală progresivă, creștere> 20%1452415
Numărul de pacienți cu PD + SD4023p  = 0,00193927p  = 0,0228
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2.643p  = 0,00812.118p  = 0,0726
IC 95% de la 1.287-5.429z  = 2,643IC 95% de la 0,934 la 4,807z == 1.796
RRO (CR + PR) – ITT analiză a33,30%50,70%p  = 0,0145 a20%29%p  = 0,0911 a
z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiza la pacienți a finalizat tratamentele b38,50%61,30%p  = 0,0041 b27,80%44,9%p  = 0,0337 b
z  = 2,64

Această concluzie este susținută de rezultatele analizei scorului RECIST auxiliar ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p  = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire comparativ cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.

Figura 3

Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p  = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).

O diferență semnificativă a fost observată în cohorta HR + / HER2- (tip luminal, Her2-negativ) a pacienților. În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9  și  Figura 4 ).

Tabelul 9. Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul total de pacienți cu HR + / HER2- în cohorte din grupele A și B37433743
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%1024613
Numărul de pacienți cu PR + CR1024p  = 0,0031614p  = 0,0406
SD – Boală stabilă2111127
PD – Boală progresivă, creștere> 20%60168
Numărul de pacienți cu PD + SD2711p  = 02815p  = 0
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)SAU = 5,89p  = 0,0006SAU = 4,36p  = 0,0117
CI: 2.129 până la 16.299CI: 1,3879 până la 13,6688
ORR (PR + CR),%27%56%16%32%
Figura 4

Scorul ECOG nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n == 8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n == 1 pacient, 6,3%;  p  <0,001), dar numărul observațiilor din subgrupuri a fost mic (11 și respectiv 16,  Tabelul 10 ).

Tabelul 10. Analiza ratei de răspuns obiective (ORR) după scorul de bază al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG)

Scorul ECOGgrupTotal
AB
0ORRSD + PD + retrasNumaraaa4
% în cadrul grupului66,7%50,0%57,1%
PR + CRNumaraaa3
% în cadrul grupului33,3%50,0%42,9%
TotalNumara347
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
1ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara33 a32 a65
% în cadrul grupului58,9%53,3%56,0%
PR + CRNumara23 a28 a51
% în cadrul grupului41,1%46,7%44,0%
TotalNumara5660116
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
2 *ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara15 ab18
% în cadrul grupului93,8%27,3%66,7%
PR + CRNumaraab9
% în cadrul grupului6,3%72,7%33,3%
TotalNumara161127
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
TotalORR_ grupateSD + PD + retrasNumara50 a37 b87
% în cadrul grupului66,7%49,3%58,0%
PR + CRNumara25 a38 b63
% în cadrul grupului33,3%50,7%42,0%
TotalNumara7575150
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%

* Semnificație statistică,  p  <0,001

Diferența ORR între grupurile de curcumină și placebo nu a fost semnificativă, având în vedere alte caracteristici clinice de pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.

Rezultate secundare

La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru SFP. Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea SFP. PFS median estimat prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N == 150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p  = 0,3495, raportul de risc: 1,278;  Figura 5 ).

Figura 5

TTP median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost ușor mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p  = 0,3026, raport de pericol: 1,319;  Figura 6 ).

Figura 6

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacienți. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, sugerând că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7a și b).

Figura 7

Rezultatele analizei stării ECOG medii și scorurilor KP pentru pacienții aflați în acumulare, finalizarea tratamentului și vizite de urmărire sunt prezentate în  Figura 8 a și respectiv b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p  = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a beneficiat mai mult decât placebo ( Figura 8 b).

Figura 8

Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile la momentul inițial la toți pacienții (analiza ITT) sau subseturile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5  și  Figura 9 )

Figura 9

Evaluarea siguranței

Gradul de expunere

Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în  Tabelul 1  din Suplimentul 5. Analiza nu a relevat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2  din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3  din Suplimentul 5).

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe întreaga perioadă de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.

Figura 10

Doza mediană cumulativă de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg / m 2  (medie 899.2 mg / m 2 ; 95% CI: 857.9-949.0 mg / m 2 ), și nici o reducere a dozei a fost înregistrată în timpul studiului ( Tabelul 4  a suplimentului 5). Toate injecțiile finalizate au administrat dozele complete planificate de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulative in placebo (903.5 mg / m 2 ) și curcumin grup (894.5 mg / m 2 ) a fost nesemnificativă ( p  > 0,05). Doza mediană cumulativă de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; IC 95%: 2145 – 2373 mg).

Din 150 de pacienți înscriși, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare cu 7 zile ( Tabelul 5  din Suplimentul 5) . Motivul întârzierilor tratamentului a fost trombocitopenia (n == 3), papura pielii (n == 1), infecția respiratorie acută / pneumonia (n == 1) și solicitarea pacientului (n == 1).

Cele mai frecvent utilizate medicamente concomitente au fost în concordanță cu cele care se așteaptă să trateze evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antinauseante, analgezice, antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Supliment 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.

Evenimente adverse

Datele privind evenimentele adverse emergente ale tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și până la perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observat în acest studiu este prezentat în  Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu data și ora de debut la sau după prima doză.

Tabelul 11. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute în tratament

Grupa B (curcumina)Grupa A (placebo)Total
Pacienți cu orice grad AE39 (54%)42 (56%)81 (54%)
Pacienți cu EA de grad 3-43 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Numărul total de AE63 (48,8%)66 (51,2%)129 (100%)
Numărul de clase 3-4 AE7 (11,1%)3 (4,5%)10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte EA grave0 (0%)0 (0%)0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE3 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Total cazuri de deces2 (2,7%)
0 (0%)2 (2,7%)
Cazuri de deces datorate AE0 (0%)0 (0%)0 (0%)

Un total de 81 de pacienți (54,0%) înscriși în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul pacienților cu TEAE (n == 39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în ​​grupul placebo (n == 42, 56,0%).

În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienți (3,3%), 2 pacienți (2,7%) în grupul placebo și 3 pacienți (4%) în grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.

Două decese au fost raportate în timpul celei de-a doua perioade de urmărire, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiența multiplă a organelor conform informațiilor de la medicul generalist al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în timpul perioadei de tratament.

Numărul total al tuturor TEAE de grad care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de grad 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.

Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția acestora între grupurile de studiu sunt prezentate în  tabelele 12  și  13  (Suplimentul 2-2).

Tabelul 12. Tratamentul evenimentelor adverse emergente în funcție de  clasa și gradul de sistem și organ MedDRA * la toți pacienții

Toți pacienții
Toate clasele%Gradul 1-2%Grad 3-4%
Tulburări gastrointestinale2318%2116%22%
Tulburări cardiace86%65%22%
Tulburări vasculare32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale86%54%32%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic4233%4233%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar54%32%22%
Tulburări generale și condiții la locul administrării1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%
Tulburări musculo-scheletice43%43%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat65%65%00%
Total129100%11993%109%

Abreviere: MedDRA = Dicționar medical pentru activități de reglementare

Tabelul 13. Distribuția evenimentelor adverse emergente ale tratamentului între grupuri în funcție de clasa sistemelor de organe și grad

Clasa sistemelor de organeGrupa B, curcumină (n == 75)Grupa A, placebo (n == 75)
Toate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din totalToate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din total
Tulburări gastrointestinale129%108%22%119%119%00%
Tulburări cardiace54%43%11%32%22%11%
Tulburări vasculare00%00%00%32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale32%11%22%54%43%11%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic2116%2116%00%2116%2116%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice75%75%00%75%75%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar32%22%11%22%11%11%
Tulburări generale și condiții la locul administrării43%43%00%108%108%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%00%00%00%
Tulburări musculo-scheletice32%32%00%11%11%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%00%00%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat32%32%00%32%32%00%
Total6347%5643%77%6651%6349%33%

Toți pacienții au primit paclitaxel ca principal tratament anticancer, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină peste grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau celei combinate de curcumină cu paclitaxel au fost centrate în ceea ce privește siguranța tratamentului.

Termenii verbali furnizați în CRF-uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați după cea mai gravă severitate (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazurile de decese. În plus, un rezumat al TEAE care rezultă în întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în  Tabelul 12 .

Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA pe sisteme de organe (SOC) și grad la toți pacienții.

Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n == 42, 33%), urmate de tulburările gastrointestinale (n == 23, 18%), ale sistemului nervos și ale tulburărilor psihiatrice (n == 14 , 11%) și tulburări generale și condiții la locul administrării (n == 14, 11%). Din 10 (8%) grad 3-4 TEAE, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastro-intestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea timpurie (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).

Distribuția TEAE între grupuri după SOC și grad este prezentată în  Tabelul 13 . Testarea statistică nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.

Un rezumat al tuturor TEAE raportate de termenii preferați MedDRA este prezentat în  Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Puțin mai multe cazuri de anemie au fost înregistrate în grupul placebo (13  vs.  10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.

Tabelul 14. Rezumatul evenimentelor adverse emergente ale tratamentului

AEToți pacienții, N == 150Grupa A, n == 75Grupa B, n == 75Raportul de cote, A / BNivelul de semnificație,   valoarea p
N% dintre paciențiN% dintre paciențiN% dintre pacienți
Diaree10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispepsie42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Dureri gastrointestinale21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Greaţă138,7%68,0%79,3%0,84470,7719
Vărsături21,3%11,3%11,3%11
Mucozita orală10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Insuficiență cardiacă acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
dureri în piept10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Efuziunea pericardica10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Tahicardie53,3%22,7%34,0%0,65750,6514
Eveniment tromboembolic10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Hipertensiune21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Insuficiență respiratorie acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Tuse10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispnee42,7%34,0%11,3%0,32430,3344
Pneumonie21,3%11,3%11,3%11
Anemie2315,3%1317,3%1013,3%1,36290,4977
Leucopenia1812,0%79,3%1114,7%0,59890,3185
Trombocitopenie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Amnezie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Ameţeală21,3%11,3%11,3%11
Neuropatie periferica85,3%45,3%45,3%11
Durere de cap10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Insomnie21,3%00,0%22,7%0,19470,2936
DILI (leziuni hepatice induse de droguri)32,0%11,3%22,7%0,49320,5674
Insuficiență hepatică21,3%11,3%11,3%11
Oboseală138,7%1013,3%34,0%3,69230,0548
Febră10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Reactie alergica10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Durere osoasă42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Hipocalcemie10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Rush / prurit al pielii64,0%34,0%34,0%11
Total1296663

Leucopenia (incluzând cazuri de neutropenie și limfopenie) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de grad 3-4, care să necesite modificarea tratamentului. Numărul pacienților cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și respectiv 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.

Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%), iar mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10  vs. 3, OR == 3,7,  p  = 0,05), sugerând că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacienți.

Greața (n == 13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n == 8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu, fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost <5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).

Evenimente adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ei au fost considerați ca nefiind legați de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea curcuminei sau a combinației sale cu paclitaxel.

Tabelul 15. Evenimente adverse grave (gradul 3-4)

ID-ul pacientuluigrupAE termen preferatGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute de transaminaze la acumulare. După 10 injecții cu medicamente de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC-110BInsuficiență hepatică3NudaNuProgresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după infecția respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda

Tabelul 16. Evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului

ID-ul pacientuluigrupAEGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele studiate, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda
TC32BDureri în piept2ProbabilNudaPacientul a avut dureri toracice înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitatea paclitaxelului. Pacientul a fost retras din proces în urma recomandărilor cardiologului.
Modificări ECGProbabilNuda

Nu s-au produs decese în timpul perioadei de tratament. Au fost înregistrate două decese în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele de studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.

Narațiunile despre decese sunt descrise în Suplimentul 6.

Discuţie

Curcumina este unul dintre cei mai studiați compuși naturali chemopreventivi care induc supresia, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ;  Duvoix și colab., 2005 ;  Hesari și colab., 2019 ;  Johnson și Mukhtar, 2007 ;  Park și Conteas , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroase  in vitro  ( Menon și Sudheer, 2007 ;  Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este metabolizată rapid prin glucuronidare și sulfare în peretele intestinal și ficat și este excretată în fecale (Sharma și colab., 2007 ).  Vareed și colab. (2008)  administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au  observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol / L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar ar fi putut contribui diverși factori, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal prin microflora și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.

Deoarece proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea redusă și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea de forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care pot asigură 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macinol glicerol ricinoleat, care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonică înainte de utilizare.

În special, preparatele pe bază de plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială din multe țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (3 combinații de plante,  Lonicera japonica, Coptis chinensis, Forsythia suspensa ), injecție Dengzhanxixin (plantă unică,  Erigeron breviscapus ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea chineză).

Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat din scoarța tisei din Pacific  (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul de sân și de plămâni. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori restaurative în stadiile avansate și metastatice ale bolii, cu supraviețuirea mediană cuprinsă între 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolilor poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului se concentrează pe tratamentele adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ;  Di Leo și colab., 2008 ) .

Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxel acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang și colab., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește supraviețuirea celulară.

Datele preclinice din modelele de cancer mamar au arătat efecte aditive / sinergice prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ;  Lin și colab. 2012 ;  Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin reglarea descendentă a activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor cancerului mamar, NF-κB, PI3K / Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.

Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II, a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.

În general, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer de sân incurabil local avansat și metastatic. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, 133 de pacienți finalizând tratamentele studiate. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul pacienților cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în ​​grupul placebo (33,3%;  p  <0,05) după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire (total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când numai pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină față de 38,5% în grupul placebo; cota de raport == 2,64,  p  <0,01).

Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT  Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în ​​grupul placebo (27,8%) la 3 luni de la terminarea tratamentului ( p  = 0,0337; raport de șanse ==  2,118 ,  p = 0,0726).

Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină, comparativ cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p  <0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând faptul că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p  <0,05) comparativ cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment punct.

Rezultate similare au fost observate la subgrupul hormonal pozitiv (HR + / HER2-) de pacienți. Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții cu hormoni pozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.

PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p  = 0,3495, raport de pericol: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p  = 0.3026) sau TTF ( p  = 0.4428).

Ameliorarea semnificativă a fost observată la nivelurile de CEA în sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p  <0,05), dar nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament cu privire la nivelurile de CEA și CA15 -3.

Starea de performanță generală a pacientului, autoevaluată, a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului a stării de performanță folosind scara Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile cu curcumină și grupul placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.

Dintre cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în timpul perioadei de urmărire, niciuna nu a fost legată de administrarea curcuminei sau combinația sa cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația sa cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele din  Storka și colab. (2015)  studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii privind siguranța formelor de curcumină administrate oral.

Două cazuri de deces asociate cu perfuzie intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin din polietilen glicol (PEG) 40, compus de Imprimis Rx, au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ;  FDA, 2017 ). Reacții de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și subproduse ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxid de etilenă și 1,4-dioxan, au fost raportate în literatura de specialitate și au făcut obiectul avertismentelor pentru un număr de medicamente aprobate de FDA ( FDA , 2017 ;  Fruijtier-Pölloth, 2005). Ancheta FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul pentru injecție de curcumină Imprimis Rx pentru injecție s-au datorat utilizării componentelor de calitate non-farmaceutică și a ingredientelor lipsite de o monografie USP. Aceștia au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 nemodificat, care nu este potrivit pentru consumul uman sau pentru utilizare terapeutică și ar putea conține impurități, cum ar fi dietilen glicol. Utilizarea emulsificantului farmaceutic Kolliphor® ELP în prepararea curcuminei (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate impurităților acestui solubilizator.

Concluzie

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a condus la probleme majore de siguranță și la nici o reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul etic al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia (22.02.2017). Studiul a primit aprobarea completă de reglementare de la Centrul științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia pe 28 decembrie 2017.

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind liniile directoare de armonizare. Procedurile de revizuire etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea procedurilor specifice studiului.

Disponibilitatea datelor și a materialului

Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.

Conflictele de interese

Autorul JA are un contract de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul grantului 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.

Contribuțiile autorului

TS a contribuit la proiectarea și executarea studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscriselor, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscriselor.

AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscriselor.

LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.

MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.

AHV a contribuit la executarea studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizarea și conformitatea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.

JA a contribuit la concepția studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscriselor.

ARR a contribuit la concepția studiului și la pregătirea manuscrisului.

AP a contribuit la proiectarea și executarea studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, elaborarea și pregătirea manuscrisului.

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mulțumiri

Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și sprijin material. Autorii sunt recunoscători Luizei Panosyan pentru asistență tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.

Apendice. Materiale suplimentare

Descărcați toate  fișierele suplimentare incluse în acest articol Ajutor

Descărcare:  Descărcați fișierul PDF Acrobat (103 KB)Descărcare:  Descărcați fișierul Acrobat PDF (660 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (24 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (14 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (696 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (80 KB)

Referințe

Abouzeid et al., 2014aA.H. Abouzeid, N.R. Patel, C. Sarisozen, V.P. TorchilinTransferrin-targeted polymeric micelles co-loaded with curcumin and paclitaxel: efficient killing of paclitaxel-resistant cancer cellsPharm Res, 31 (2014), pp. 1938-1945CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAbouzeid et al., 2014bA.H. Abouzeid, N.R. Patel, V.P. TorchilinPolyethylene glycol-phosphatidylethanolamine (PEG-PE)/vitamin E micelles for co-delivery of paclitaxel and curcumin to overcome multi-drug resistance in ovarian cancerInt J Pharm, 464 (2014), pp. 178-184ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2013B.B. Aggarwal, S.C. Gupta, B. SungCurcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkersBr J Pharmacol, 169 (2013), pp. 1672-1692 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2005B.B. Aggarwal, S. Shishodia, Y. Takada, S. Banerjee, R.A. Newman, C.E. Bueso-Ramos, JE. PriceCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappa pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude miceClin Cancer Res., 11 (2005), pp. 7490-7498 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAlemi et al., 2018A. Alemi, Zavar Reza, Haghiralsadat J., Zarei Jaliani F., Haghi Karamallah M. H., S.A. Hosseini, S. Haghi KaramallahPaclitaxel and curcumin coadministration in novel cationic PEGylated niosomal formulations exhibit enhanced synergistic antitumor efficacyJ Nanobiotechnology, 16 (2018), p. 28, 10.1186/s12951-018-0351-4 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAnand et al., 2007P. Anand, A.B. Kunnumakkara, R.A. Newman, B.B. AggarwalBioavailability of curcumin: problems and promisesMolecular Pharmaceutics, 4 (2007), pp. 807-818CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarBava et al., 2011S.V. Bava, C.N. Sreekanth, A.K.T. Thulasidasan, N.P. Anto, V.T. Cheriyan, V.T. Puliyappadamba, S.G. Menon, S.D. Ravichandran, R.J. AntoAkt is upstream and MAPKs are downstream of NF-kappa B in paclitaxel-induced survival signaling events, which are down-regulated by curcumin contributing to their synergismInt. J. Biochem. Cell Biol., 43 (2011), pp. 331-341ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBharti and Aggarwal, 2002A.C. Bharti, B.B. AggarwalNuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapyBiochemPharmacol, 64 (2002), pp. 883-888ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBoztas et al., 2013A.O. Boztas, O. Karakuzu, G. Galante, Z. Ugur, F. Kocabas, C.Z. Altuntas, A.O. YazaydinSynergistic interaction of paclitaxel and curcumin with cyclodextrin polymercomplexation in human cancer cellsMol Pharm, 10 (2013), pp. 2676-2683CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCalaf et al., 2018G.M. Calaf, R. Ponce-Cusi, F. CarriónCurcumin and paclitaxel induce cell deathin breast cancer cell linesOncol Rep, 40 (2018), pp. 2381-2388 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCampbell and Collett, 2005F.C. Campbell, G.P. CollettChemopreventive properties of curcuminFuture Oncol, 1 (2005), pp. 405-414CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCardoso et al., 2014F. Cardoso, A. Costa, L. Norton, E. Senkus, M. Aapro, F. André, C.H. Barrios, J. Bergh, L., Biganzoli, K.L. Blackwell, M.J. Cardoso, T. Cufer, N. El Saghir, L. Fallowfield, D. Fenech, P. Francis, K. Gelmon, S.H. Giordano, J. Gligorov, A. Goldhirsch, N. Harbeck, N. Houssami, C. Hudis, B. Kaufman, I. Krop, S. Kyriakides, U.N. Lin, M. Mayer, S.D. Merjaver, E.B. Nordström, O. Pagani, A. Partridge, F. Penault-Llorca, M.J. Piccart, H. Rugo, G. Sledge, C. Thomssen, L. Van’t Veer, D. Vorobiof, C. Vrieling, N. West, B. Xu, E. WinerESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) daggerAnn Oncol, 25 (2014), pp. 1871-1888ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarChen et al., 2014B. Chen, Y. Zhang, Y. Wang, J. Rao, X. Jiang, Z. XuCurcumin inhibits proliferation of breast cancer cells through Nrf2-mediated down-regulation of Fen1 expressionJ Steroid Biochem Mol Biol, 143 (2014), pp. 11-18ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCheng et al., 2001A.L. Cheng, C.H. Hsu, J.K. Lin, M.M. Hsu, Y.F. Ho, T.S. Shen, J.Y. Ko, J.T. Lin, B.R. Lin, W. Ming-Shiang, H.S. Yu, S.H. Jee, G.S. Chen, T.M. Chen, C.A. Chen, M.K. Lai, Y.S. Pu, M.H. Pan, Y.J. Wang, C.C. TsaiPhase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesionsAnticancer Res, 21 (2001), pp. 2895-2900Google ScholarChia et al., 2007S.K. Chia, C.H. Speers, Y. D’Yachkova, A. Kang, S. Malfair-Taylor, J. Barnett, A. Coldman, K.A. Gelmon, S.E. O’Reilly, I.A. OlivottoThe impact of new chemotherapeuticand hormone agents on survival in a population-based cohort of women withmetastatic breast cancerCancer, 110 (2007), pp. 973-979 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarClinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry 2007Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry2007. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). pp. 1-19.Google ScholarCurcuma Longa 2002Curcuma LongaIndian Herbal Pharmacopoeia, Revised new editionIndian Drug Manufacturers Association, Mumbai (2002), pp. 169-180Google ScholarCurcumae Longae Rhizoma 2010Curcumae Longae RhizomaPharmacopoeia of the People’s Republic of China(English ed. X) (2010), pp. 139-140Google ScholarDecker et al., 2017T Decker, F. Overkamp, S. Rösel, A. Nusch, T. Göhler, M. Indorf, J. Sahlmann, T. TrarbachA randomized phase II study of paclitaxel alone versus paclitaxel plus sorafenib in second- and third-line treatment of patients with HER2-negative metastatic breast cancer (PASO)BMC Cancer, 17 (1) (2017), p. 499, 10.1186/s12885-017-3492-1doi: ker Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDevassy et al., 2015J.G. Devassy, I.D. Nwachukwu, P.J. JonesCurcumin and cancer: barriers to obtaininga health claimNutr Rev, 73 (2015), pp. 155-165 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarDi Leo et al., 2008A. Di Leo, H.L. Gomez, Z. Aziz, Z. Zvirbule, J. Bines, M.C. Arbushites, S.F. Guerrera, M. Koehler, C. Oliva, S.H. Stein, L.S. Williams, J. Dering, R.S. Finn, M.F. PressPhase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancerJ Clin Oncol, 26 (2008), pp. 5544-5552, 10.1200/JCO.2008.16.2578 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarEisenhauera et al., 2009E.A. Eisenhauera, P. Therasse, J. Bogaerts, L.H. Schwartz, D. Sargent, R. Ford, J. Dancey, S. Arbuck, S. Gwyther, M. Mooney, L. Rubinstein, L. Shankar, L. Dodd, R. Kaplan, D. Lacombe, J. VerweijNew response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)Eur J Cancer., 45 (2009), pp. 228-247Google ScholarFDA 2017FDAAn FDA Investigation into Two Serious Adverse Events Associated with ImprimisRx’s Compounded Curcumin Emulsion Product for InjectionFDA (2017)8 August 2017https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/pharmacycompounding/ucm570192.htmGoogle ScholarFruijtier-Pölloth, 2005C. Fruijtier-PöllothSafety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic productsToxicology, 214 (2005), pp. 1-38ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarGanta and Amiji, 2009S. Ganta, M. AmijiCoadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsionformulations to overcome multidrug resistance in tumor cellsMol Pharm, 26 (2009), pp. 928-939CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarGradishar et al., 2013W.J. Gradishar, V. Kaklamani, T.P. Sahoo, D. Lokanatha, V. Raina, S. Bondarde, M. Jain, S.K. Ro, N.A. Lokker, L. SchwartzbergA double-blind, randomised, placebocontrolled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxelas a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancerEur J Cancer, 49 (2013), pp. 312-322ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarHesari et al., 2019A. Hesari, M. Azizian, A. Sheikhi, A. Nesaei, S. Sanaei, N. Mahinparvar, M. Derakhshani, P. Hedayt, F. Ghasemi, H. MirzaeiChemopreventive and therapeutic potential of curcumin in esophageal cancer: Current and future statusInt J Cancer, 144 (2019), pp. 1215-1226 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarHuang et al., 2011H.C. Huang, C.L. Lin, J.K. Lin1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose, quercetin, curcumin and lycopene induce cell-cycle arrest in MDA-MB-231 and BT474 cells through downregulation of Skp2 proteinJ Agric Food Chem, 59 (2011), pp. 6765-6775CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarJang et al., 2001S.H. Jang, M.G. Wientjes, J.L. AuKinetics of P-glycoprotein-mediated efflux of paclitaxelJ. Pharmacol. Exp. Ther., 298 (2001), pp. 1236-1242 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarJohnson and Mukhtar, 2007J.J. Johnson, H. MukhtarCurcumin for chemoprevention of colon cancerCancer Lett, 255 (2007), pp. 170-181ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKang et al., 2009H.J. Kang, S.H. Lee, J.E. Price, L.S. KimCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB in breast cancer cells and potentiates the growth inhibitory effect of paclitaxel in a breast cancer nude mice modelBreast J, 15 (2009), pp. 223-229CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKarnofsky and Burchenal, 1949D. Karnofsky, J. BurchenalThe clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancerC. MacLeod (Ed.), Evaluation of Chemotherapeutic Agents, Columbia University Press, New York (1949), pp. 191-205View Record in ScopusGoogle ScholarKim et al., 2001M.S. Kim, H.J. Kang, A. MoonInhibition of invasion and induction of apoptosis by curcumin in H-ras-transformed MCF10A human breast epithelial cellsArch Pharm Res, 24 (2001), pp. 349-354View Record in ScopusGoogle ScholarKizhakkayil et al., 2010J. Kizhakkayil, F. Thayyullathil, S. Chathoth, A. Hago, M. Patel, S. GaladariModulation of curcumin-induced Akt phosphorylation and apoptosis by PI3K inhibitor in MCF-7 cellsBiochemBiophys Res Commun, 394 (2010), pp. 476-481ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKumar et al., 2015P. Kumar, A. Kadakol, P.K. Shasthrula, N.A. Mundhe, V.S. Jamdade, C.C. Barua, A.B. GaikwadCurcumin as an adjuvant to breast cancer treatmentAnticancer Agents Med Chem, 15 (2015), pp. 647-656CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKunnumakkara et al., 2008A.B. Kunnumakkara, P. Anand, B.B. AggarwalCurcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interactionwith multiple cell signaling proteinsCancer Lett, 269 (2008), pp. 199-225ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLasoff et al., 2018D.R. Lasoff, F.L. Cantrell, B.T. LyDeath associated with intravenous turmeric (Curcumin) preparationClin Toxicol (Phila), 56 (2018), pp. 384-385CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLi et al., 2014X. Li, W. Xie, C. Xie, C. Huang, J. Zhu, Z. Liang, F. Deng, M. Zhu, W. Zhu, R. Wu, J. Wu, S. Geng, C.. ZhongCurcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferationPhytother Res, 28 (2014), pp. 1553-1560View Record in ScopusGoogle ScholarLin et al., 2012L. Lin, P. Wang, X.L. ZhaoStudy on curcumin-induced apoptosis in ovarian cancer resistant cell lines COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban, 43 (2012), pp. 335-339Chinese. PubMed PMID: 22812232View Record in ScopusGoogle ScholarLiu and Chen, 2013D. Liu, Z. ChenThe effect of curcumin on breast cancer cellsJ Breast Cancer, 16 (2013), pp. 133-137 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLowe and Lin, 2000S.W. Lowe, A.W. LinApoptosis in cancerCarcinogenesis, 21 (2000), pp. 485-495 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLv et al., 2014Z.D. Lv, X.P. Liu, W.J. Zhao, Q. Dong, F.N. Li, H.B. Wang, B. KongCurcumin induces apoptosis in breast cancer cells and inhibits tumor growth in vitro and in vivoInt J Clin Exp Pathol, 7 (2014), pp. 2818-2824View Record in ScopusGoogle ScholarMenon and Sudheer, 2007V.P. Menon, A.R. SudheerAntioxidant and anti-inflammatory properties of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 105-125CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarPark and Conteas, 2010J. Park, C.N. ConteasAnti-carcinogenic properties of curcumin on colorectal cancerWorld J Gastrointest Oncol, 2 (2010), pp. 169-176View Record in ScopusGoogle ScholarQuispe-Soto and Calaf, 2016E.T. Quispe-Soto, G.M. CalafEffect of curcumin and paclitaxel on breast carcinogenesisInt J Oncol, 49 (2016), pp. 2569-2577 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarRhizoma Curcumae Longae 1999Rhizoma Curcumae Longae, in: WHO monographs on selected medicinal plants. — World Health Organization. 1999, Vol. 1, 115-124.Google ScholarRose, 2014Rose, U-B., 2014. PharmazeutischeFormulierungenhaltened Curcumin,Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.Google ScholarSharma et al., 2004R.A. Sharma, S.A. Euden, S.L. Platton, D.N. Cooke, A. Shafayat, H.R. Hewitt, T.H. Marczylo, B. Morgan, D. Hemingway, S.M. Plummer, M. Pirmohamed, A.J. Gescher, W.P. StewardPhase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and complianceClin Cancer Res, 10 (2004), pp. 6847-6854 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarSharma et al., 2007R.A. Sharma, W.P. Steward, A.J. GescherPharmacokinetics and pharmacodynamics of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 453-470CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSreekanth et al., 2011C.N. Sreekanth, S.V. Bava, E. Sreekumar, R.J. AntoMolecular evidences for the chemosensitizing efficacy of liposomal curcumin in paclitaxel chemotherapy in mouse models of cervical cancerOncogene, 30 (2011), pp. 3139-3152 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarStorka et al., 2015A. Storka, B. Vcelar, U. Klickovic, G. Gouya, S. Weisshaar, S. Aschauer, G. Bolger, L. Helson, M. WolztSafety, tolerability and pharmacokinetics of liposomalcurcumin in healthy humansInt J Clin Pharmacol Ther., 53 (1) (2015), pp. 54-65CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSugimura et al., 2004M. Sugimura, S. Sagae, S. Ishioka, Y. Nishioka, K. Tsukada, R. KudoMechanisms of paclitaxel-induced apoptosis in an ovarian cancer cell line and its paclitaxel-resistant cloneOncology, 66 (2004), pp. 53-61View Record in ScopusGoogle ScholarVareed et al., 2008S.K. Vareed, M. Kakarala, M.T. Ruffin, J.A. Crowell, D.P. Normolle, Z. Djuric, D.E. BrennerPharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjectsCancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17 (2008), pp. 1411-1417 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarWei et al., 2017Y. Wei, X. Pu, L. ZhaoPreclinical studies for the combination of paclitaxel andcurcumin in cancer therapy (Review)Oncol Rep, 37 (2017), pp. 3159-3166 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarZhan et al., 2014Y. Zhan, Y. Chen, R. Liu, H. Zhang, Y. ZhangPotentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signalingArch Pharm Res, 37 (2014), pp. 1086-1095CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Terapia împotriva cancerului: clinică

curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat – studiu clinic faza II

Navneet Dhillon , Bharat B. Aggarwal , Robert A. Newman , Robert A. Wolff , Ajaikumar B. Kunnumakkara , James L. Abbruzzese , Chaan S. Ng , Vladimir Badmaev și Razelle KurzrockDOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024  Publicat în iulie 2008

Abstract

Scop: Cancerul pancreatic este aproape întotdeauna letal și singurele terapii aprobate de administrarea SUA pentru alimente și medicamente, gemcitabină și erlotinib, produc răspunsuri obiective la <10% dintre pacienți. Am evaluat efectele biologice clinice ale curcuminei (diferuloylmethane), un ingredient alimentar derivat din plante cu factor nuclear puternic-κB (NF-κB) și proprietăți inhibitoare tumorale, împotriva cancerului pancreatic avansat.

Proiectare experimentală: Pacienții au primit 8 g curcumină pe cale orală zilnic până la progresia bolii, cu repaus la fiecare 2 luni. Au fost monitorizate nivelurile serice de citokine pentru interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10 și antagoniști ai receptorilor IL-1 și expresia celulelor mononucleare din sângele periferic ale NF-κB și ciclooxigenazei-2.

Rezultate:Au fost înrolați douăzeci și cinci de pacienți, cu 21 evaluabili pentru răspuns. Curcumina circulantă a fost detectabilă ca medicament în formele conjugate de glucuronid și sulfat, deși la niveluri scăzute la starea de echilibru, sugerând o biodisponibilitate orală slabă.

Doi pacienți au prezentat activitate biologică clinică. Unul a avut o boală stabilă în curs de desfășurare timp de> 18 luni; interesant, un pacient suplimentar a avut o scurtă, dar marcată, regresie tumorală (73%) însoțită de creșteri semnificative (de 4 până la 35 de ori) ale nivelurilor serice de citokine (IL-6, IL-8, IL-10 și IL- 1 antagoniști ai receptorilor). Nu s-au observat toxicități. Expresia de curcumină reglementată în jos de NF-κB, ciclooxigenază-2 și traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 în celule mononucleare din sângele periferic de la pacienți (dintre care majoritatea au avut niveluri inițiale considerabil mai mari decât cele găsite la voluntarii sănătoși).În timp ce a existat o variație considerabilă între pacienți a nivelurilor plasmatice de curcumină, nivelurile medicamentelor au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml și au rămas relativ constante în primele 4 săptămâni.

Concluzii: Curcumina orală este bine tolerată și, în ciuda absorbției sale limitate, are activitate biologică la unii pacienți cu cancer pancreatic.

Adenocarcinomul pancreatic este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, majoritatea pacienților mor din cauza bolii în decurs de 1 an ( 1 ). Singurele tratamente aprobate în prezent de către Food and Drug Administration din SUA pentru această boală sunt gemcitabina și erlotinibul, ambele producând răspunsuri doar la o minoritate de pacienți, iar efectul lor asupra supraviețuirii se măsoară numai în săptămâni ( 2 , 3 ). Prin urmare, sunt necesare urgent terapii mai bune.

Numeroase studii au indicat faptul că factorul de transcripție inflamatorie factorul nuclear-κB (NF-κB) este constitutiv activ la pacienții cu cancer pancreatic ( 4 ). Rolul NF-kB în suprimarea apoptozei, creșterea tumorii, invazia, angiogeneza, si a metastazelor, printr – o varietate de efectorilor din aval, este bine documentat ( de 5 – 8 ). Prin urmare, un agent care poate viza NF-κB este de interes pentru tratamentul cancerului pancreatic.

Curcumina (diferuloylmethane) este derivată din curcuma ( Curcuma longa ). Noi și alții am arătat că suprimă activarea NF-κB ( 9 ), precum și o multitudine de alte semnale biologice relevante pentru cancer ( 5 , 10 , 11 ). Lucrările recente din laboratorul nostru au arătat că tratamentul celulelor cancerului pancreatic uman cu curcumină duce la reducerea reglării activării constitutive NF-κB, suprimarea produselor genetice reglementate de NF-κB și inhibarea creșterii celulare asociate cu apoptoza ( 12). În plus, administrarea de curcumină încapsulată cu lipozomi suprimă sistemic creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman într-un model de șoarece, iar această activitate antitumorală este însoțită de un efect antiangiogen ( 13 ).

Studiile de fază I ale curcuminei au arătat că acest agent poate fi administrat în siguranță la doze orale de până la 8 g / zi ( 14 , 15 ). Nu a existat toxicitate care să limiteze doza; dozarea a fost limitată de numărul de pastile pe care pacienții le-ar putea sau ar putea să le înghită zilnic. Cu toate acestea, utilitatea curcuminei poate fi atenuată datorită biodisponibilității sale orale slabe ( 16 ). Prin urmare, am făcut prezentul studiu de fază II pentru a determina dacă curcumina orală are activitate biologică la pacienții cu cancer pancreatic.

Pacienți și metode

Eligibilitate. Pacienții erau eligibili dacă aveau cel puțin ≥18 ani și aveau confirmat histologic adenocarcinomul pancreasului. Pacienții trebuiau să aibă un statut de performanță Karnofsky> 60 la intrarea în studiu ( 17) și funcția hepatică conservată (bilirubină ≤ 2,0 mg / dL) și funcția renală (creatinină ≤ 2,0 mg / dL). Au fost excluși pacienții cu afecțiuni instabile sau boli intercurente, inclusiv diabet zaharat sau hipertensiune arterială necontrolată, infecții active care necesită tratament cu antibiotice sistemice, insuficiență cardiacă congestivă instabilă, aritmii necontrolate, tulburări instabile de coagulare, metastaze cerebrale și tulburări convulsive necontrolate. În plus, femeile însărcinate și cele care alăptau au fost excluse, la fel și persoanele care au fost supuse radioterapiei sau chimioterapiei cu <4 săptămâni înainte. Toți subiecții și-au dat consimțământul în scris în conformitate cu politicile Comitetului de supraveghere al Universității din Texas MD Anderson Cancer Center.

Curcumina. Curcumina a fost obținută ca o donație generoasă de la Sabinsa sub formă de capsule de 1 g. Fiecare capsulă conținea 1 g curcuminoizi (900 mg curcumină, 80 mg desmetoxicarcumină și 20 mg bisdesmetoxicarcumină) confirmată prin spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă de înaltă performanță.

Design de studiu. Acesta a fost un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, de curcumină și raportăm primii 25 de pacienți care au îndeplinit toate criteriile de incluziune și excludere. Pacienții au luat zilnic curcumină orală timp de 8 săptămâni. Doza inițială a fost de 8 g / zi. Pacienții nu au putut primi nicio chimioterapie sau radioterapie concomitentă, deși ar putea primi îngrijiri de susținere. Pacienții care au avut o boală stabilă sau mai bună după 8 săptămâni au primit tratament continuu cu curcumină la aceeași doză și program.

Evaluare în timpul studiului. Un istoric complet [confirmarea patologică a malignității, stadializarea bolii, terapia / intervenția chirurgicală anterioară și răspunsul (răspunsurile) anterioare] și un examen fizic, precum și teste de sânge (inclusiv o hemoleucogramă completă cu diferențial, număr de trombocite și electroliți), au fost efectuate teste de funcție renală și hepatică, un test seric de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, markeri tumorali (CA 19-9, CA 27.29 și CA125, precum și antigen carcinoembrionar), o electrocardiogramă, o radiografie toracică și imagistica de diagnostic. la momentul inițial. Toate aceste proceduri au fost repetate la fiecare ~ 4 săptămâni și la sfârșitul terapiei pentru toți pacienții înscriși în studiu, cu excepția imaginii diagnostice, care a fost repetată la fiecare ~ 8 săptămâni în cursul terapiei.

Evaluarea siguranței. Evenimentele adverse sistemice și locale au fost evaluate folosind Criteriile comune de toxicitate extinse de Institutul Național al Cancerului versiunea 3.0 ( 18 ). Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii, cu excepția cazului în care toxicitatea de gradul 3 este supravegheată.

Răspunsul tumorii. Răspunsul tumoral a fost definit ca un răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă sau boală progresivă conform criteriilor clasice de evaluare a răspunsului la criteriile tumorilor solide ( 19 ). În plus, markerii tumorali au fost evaluați la începutul și la fiecare ∼8 săptămâni în timpul tratamentului.

Studii corelative. S-au făcut studii corelative pe probe de sânge ale pacienților, dacă aceștia au dat consimțământul informat pentru prelevări opționale de sânge în scopuri de cercetare. Studiile corelative efectuate includ evaluarea citokinelor serice; efectul curcuminei administrate pe cale orală asupra expresiei obligatorii a NF-κB, a ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a traductorului de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (pSTAT3) în celulele mononucleare din sânge PBMC) preterapie și în ziua 8 prin utilizarea testului de deplasare a mobilității electroforetice (EMSA); și farmacocinetica curcuminei.

Citokine. Citokinele [interleukina (IL) -6, IL-8 și IL-10 și antagoniștii receptorilor IL-1 (IL-1RA)] au fost implicați anterior în fiziopatologia cancerului pancreatic ( 20 ). Probele de ser au fost extrase printr-un prestudiu flebotomist la 24 de ore, 8 zile, 4 săptămâni și 8 săptămâni pentru a evalua aceste niveluri de citokine, măsurate utilizând un ELISA cu kituri disponibile comercial (Quantikine; Sisteme de cercetare și dezvoltare). Limitele inferioare ale sensibilității testului sunt după cum urmează: IL-6 (0,7 pg / mL), IL-8 (3,5 pg / mL), IL-10 (3,9 pg / mL) și IL-1RA (22,0 pg / mL) ), respectiv.

Ca martori, nivelurile de citokine au fost măsurate la 48 până la 62 de voluntari sănătoși, în funcție de citokina evaluată. Voluntarii au acordat consimțământul informat în conformitate cu politica instituțională. Probele martor au fost congelate și depozitate într-un mod identic cu manipularea probelor pacientului.

Toate probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C. Probele de bază au fost obținute în decurs de 48 de ore înainte de începerea terapiei. Probele au fost decongelate și testate în duplicat, toate valorile fiind exprimate ca medie a celor două determinări. O curbă standard a fost generată folosind concentrații cunoscute de citokine recombinate conform instrucțiunilor producătorului și probele au fost citite folosind un cititor de plăci (Dispozitive moleculare). Rezultatele au fost calculate generând o potrivire curbă logistică cu patru variabile, utilizând programul software SOFTmax Pro (versiunea 2.6; Dispozitive moleculare). Concentrația unei anumite citokine a fost apoi determinată utilizând curba standard.

Materiale. Au fost obținuți anticorpul monoclonal de șoarece (sc-8059) împotriva pSTAT3, care detectează STAT3 fosforilat la reziduul de tirozină 705 și anticorpul împotriva epitopului corespunzător cartografierii aminoacizilor în domeniul amino-terminal al NF-κB p65 uman (anti-p65). de la Santa Cruz Biotechnology. Anticorpul anti-COX-2 a fost achiziționat de la Transduction Labs (acum Invitrogen). Substratul lichid 3,3′-diaminobenzidină sub formă de sistem cromogen-peroxidază de hrean utilizat pentru imunocitochimie a fost obținut de la DakoCytomation. Factor de necroză tumorală umană derivat din bacterii, purificat până la omogenitate cu o activitate specifică de 5 × 107unități / mg, a fost furnizat de Genentech. Penicilina, streptomicina, RPMI 1640 și serul bovin fetal au fost obținute de la Invitrogen. Tris, glicină, clorură de sodiu, SDS și albumina serică bovină au fost obținute de la Sigma.

Activare NF-κB. Pentru a determina starea activării NF-κB, am izolat nucleele din PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic și voluntari sănătoși, s-au pregătit omogenate, iar EMSA s-a efectuat în esență așa cum s-a descris anterior ( 21 ). Pe scurt, extracte nucleare preparate din PBMC (1 x 10 6 / ml) au fost incubate cu 32 P-end marcați-45 mer oligonucleotide dublu spiralate NF-kB (4 g proteină cu 16 ADN fmol) de repetare terminală lungă HIV ( 5′-TTGTTACAA GGGACTTTC CGCTG GGGACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘; cursiva indică situsuri de legare NF-κB) timp de 15 minute la 37 ° C. Complexul ADN-proteină format a fost separat de oligonucleotide libere pe geluri de poliacrilamidă native 6,6%. S-a folosit o oligonucleotidă mutantă dublu catenară (5’-TTGTTACAACTCACTTTCCGCTGCTCACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3 ‘) pentru a examina specificitatea legării NF-κB la ADN. Specificitatea legării a fost, de asemenea, examinată prin concurență cu o oligonucleotidă nemarcată. Pentru testele supershift, extractele nucleare au fost incubate cu anticorp împotriva subunității p65 a NF-κB timp de 30 de minute la temperatura camerei înainte ca complexul să fie analizat utilizând EMSA. Anticorpii împotriva ciclinei D1 și a serului preimun au fost incluși ca martori negativi. Gelurile au fost uscate și vizualizate,și benzile radioactive au fost cuantificate folosind un PhosphorImager (Molecular Dynamics) cu programul software ImageQuant.

Imunolocalizarea NF-κB p65, pSTAT3 și COX-2. Localizarea nucleară a p65, pSTAT3 și COX-2 a fost examinată folosind o metodă imunocitochimică așa cum s-a descris anterior ( 22). Pe scurt, PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic au fost acoperiți pe lamele de sticlă, au fost lăsați să adere peste noapte și s-au fixat cu paraformaldehidă. După o scurtă spălare cu PBS, lamele au fost blocate cu o soluție de bloc de proteine ​​(DakoCytomation) timp de 20 de minute și apoi incubate cu anticorp policlonal anti-p65 anti-uman de iepure, pSTAT3 anti-uman monoclonal de șoarece și anticorpi anti-COX-2 (la diluții) de 1: 100, 1:50 și, respectiv, 1:75). După incubare peste noapte, lamele au fost spălate și apoi incubate cu antiser universal cu legătură biotinilată și apoi un conjugat peroxidază de hrean-streptavidină folosind un kit de sistem marcat cu streptavidină-biotină. Diapozitivele au fost clătite și dezvoltate folosind 3,3′-diaminobenzidină ca cromogen. În cele din urmă, lamele au fost clătite în apă distilată, contracolorate cu hematoxilină Mayer,și montat pentru evaluare utilizând schimbul digital de imagini. Fotografiile PBMC colorate au fost capturate folosind camera color Photometrics Coolsnap CF (Nikon) și programul software MetaMorph (versiunea 4.6.5 software; Universal Imaging).

Farmacologia curcuminei

Analiza produsului clinic de curcumină. Curcumina utilizată pentru prevenirea cancerului este rareori administrată sub formă chimică pură. Mai degrabă, constă în mod obișnuit din trei curcuminoide separate, constând din curcumină în sine, precum și demetoxicicurcumină și bisdesmetoxicarcumină ( 23 , 24). Pentru a determina prezența calitativă și cantitativă a acestor curcuminoizi în produsul de curcumină utilizat pentru acest studiu clinic, materialul medicamentos a fost separat pe o coloană analitică Gemini 5 μm C18 (2 × 100 mm) (Phenomenex) folosind un acetonitril liniar / metanol / 0,2 % gradient de acid formic. Cantitatea de curcuminoid a fost detectată folosind un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem echipat cu capacitate de ionizare electrospray-pozitivă. Toți cei trei compuși au fost cuantificați utilizând curbe standard de calibrare preparate din materiale standard de referință obținute de la Sigma-Aldrich. Curbele de calibrare au fost preparate prin realizarea unei soluții stoc de 1 mg / ml a materialelor autentice în metanol și apoi diluarea în serie a soluțiilor stoc la 1.000, 500, 100, 50, 10, 5 și 1 ng / ml în 50:50 metanol / 0,2% acid formic.Curbele de calibrare au fost apoi pregătite folosind programul software de cuantificare a spectrometriei de masă. Procentele celor trei curcuminoide din produsul de curcumină utilizat în acest studiu au fost după cum urmează: curcumină, 87,2% (detectată lam / z 367); demetoxicircumină, 10,5% (detectată la m / z 337); și bisdesmetoxicarcumină, 2,3% ( m / z 307).

Analiza farmacologiei curcuminei prin spectrometrie de masă. În ciuda utilizării unor doze de curcumină de până la 8 g / zi, curcumina liberă foarte mică se găsește de obicei în probele de plasmă ale pacienților ( 14 , 16 ). Mai curând, curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată a plasmei înainte de detectarea curcuminei libere ( 24). În prezentul studiu, probele de plasmă au fost obținute de la pacienți înainte de a primi doza inițială de curcumină, precum și la 1, 2, 6, 24, 48 și 72 ore, ziua 8 și 4 săptămâni după ziua 1, în timp ce primeau încă aceeași doză zilnică de curcumină. Alicote (200 L) de plasmă au fost amestecate cu 600 L PBS Dulbecco (Sigma-Aldrich) și 200 L de 100 unități / L tip II β-glucuronidază / sulfatază (total 20.000 unități) în PBS Dulbecco și incubate la 37 ° C. După 1 oră, plasma incubată a fost amestecată cu 1 ml acid formic 0,2% pentru a acidifica soluția și probele au fost apoi extrase de trei ori cu 3 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil au fost combinate și evaporate la sec cu azot gazos; probele uscate au fost apoi reconstituite cu 200 L de 50:50 metanol / 0.2% acid formic și analizat pentru conținutul de curcumină folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă tandem. Instrumentul utilizat a fost un sistem de cromatografie lichidă binară Agilent 1100, de înaltă performanță, cu un autosampler controlat de temperatură conectat la un spectrometru de masă Waters Quattro Ultima tandem. Curcumina extrasă a fost cromatografiată utilizând un gradient liniar format din soluția A (acid formic 0,2%) și soluția B (80:20 acetonitril / metanol). Condițiile inițiale de fază mobilă constând din 30% soluție A și 70% soluție B au fost trecute la 5% soluție A și 95% soluție B la 3 minute. Aceste condiții au fost menținute timp de 2 minute înainte de a reveni la condițiile inițiale, care au fost menținute timp de încă 3 minute înainte de analize suplimentare de probă. Coloana analitică, Gemeni 5 μm C18 (150 × 2 mm),a fost obținut de la Phenomenex. Spectrometrul de masă a fost rulat în modul electrospray-pozitiv, curcumina fiind detectată și cuantificată folosind următoarele tranziții de masăm / z = 369,2> 285,0 tranziție de masă. Cuantificarea s-a făcut folosind o curbă standard construită din plasma umană extrasă cu vârfuri cu cantități cunoscute de standarde Sigma curcuminoide. Curbele extrase au fost preparate folosind etaloane de plasmă cu vârfuri care variază în concentrație de la 1 la 1.000 ng / ml. Aceste curbe standard au avut de obicei coeficienți de corelație> 0,98.

Rezultate

Caracteristicile pacientului. Dintre cei 25 de pacienți înrolați, 24 de pacienți au putut fi evaluați pentru toxicitate și 21 au fost evaluați pentru răspuns ( Tabelul 1 ). Vârsta lor medie a fost de 65 de ani (interval, 43-77 de ani). Treisprezece pacienți erau bărbați. Numărul mediu de terapii anterioare a fost de 2 (interval, 0-4), iar timpul mediu de la diagnostic până la înscrierea în studiu a fost de 8 luni (interval, 1-67 luni).

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

Toxicitate și răspuns. Nu am observat efecte toxice legate de tratament. Până în prezent, un pacient rămâne stabil> 18 luni și un alt pacient a avut un răspuns tumoral dramatic, dar scurt. Fostul pacient a suferit anterior o operație eșuată a lui Whipple, urmată de gemcitabină și radiații pentru boala avansată local. Avea un nivel CA125 ridicat, dar nu un nivel CA19.9 ridicat. Odată cu tratamentul (curcumină 8 g pe gură zilnic), nivelul CA125 la acest pacient a scăzut încet peste 1 an ( Fig. 1). Greutatea sa rămâne neschimbată (și nu are ascită sau edem). Leziunile sale sunt stabile ca dimensiune prin tomografie cu emisie de pozitroni în serie / tomografie computerizată și a existat o scădere a valorii standardizate a absorbției în acele leziuni de la un nivel inițial de 10,6 la un nivel de 5,7 după 12 luni de terapie. Un pacient a avut un răspuns scurt, dar marcat (reducere cu 73% a dimensiunii tumorii prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) care a durat 1 lunăFig. 2 ). Interesant este că, în momentul progresiei, leziunile care au regresat au rămas mici, dar alte leziuni au crescut (datele nu sunt prezentate). În cele din urmă, un pacient a rămas în studiu timp de aproximativ 8 luni, cu o greutate stabilă și un sentiment de bunăstare, deși cu progresie în leziunile nedorite.

Fig. 1.

Fig. 1.

Nivelurile de CA125 la pacientul 14. Nivelurile serice de CA125 au crescut tranzitoriu înainte de a scădea din nou când doza de curcumină a fost ținută scurt (timp de 3 săptămâni) pentru intervenția chirurgicală pentru corectarea unui defect al peretelui abdominal asociat cu operația sa anterioară și radioterapia. CA125 a scăzut atunci când a fost repornită curcumina. CA 19-9 nu a fost crescută.

Fig. 2.

Fig. 2.

Tomografie computerizată a abdomenului care prezintă leziuni hepatice la pacientul 8. Tomografiile computerizate din stânga s-au făcut pre-terapie; cel din dreapta s-a făcut la 2 luni după începerea curcuminei. A existat o scădere generală de 73% a dimensiunii leziunilor hepatice prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide.

Nivelurile de citokine la voluntarii sănătoși. Majoritatea voluntarilor sănătoși ( n = 48-62 de participanți, în funcție de citokina măsurată) au avut niveluri serice nedetectabile de IL-6, IL-8 și IL-10. În schimb, toți aveau niveluri serice detectabile de IL-1RA ( 20 ).

Nivelurile de citokină, NF-κB și COX-2 la pacienții care au primit curcumină. Conform studiilor noastre anterioare, citokinele serice inițiale au fost măsurabile și crescute la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic ( Tabelul 2 ; ref. 20 ), inclusiv cei doi pacienți care păreau să aibă activitate biologică a curcuminei după tratament. În special, nivelurile au fost sub media pentru ambii pacienți pentru IL-6 și peste media pentru ambii pacienți pentru IL-1RA. Pacientul care a beneficiat cel mai mult (≥18 luni cu boală care se ameliorează lent) a avut cel mai ridicat nivel de IL-1RA în rândul tuturor pacienților.

tabel 2.

Nivelurile și răspunsurile citokinei de bază

După tratament, am detectat modificări variabile ale nivelurilor de citokine ( Fig. 3A-D ). De interes, pacientul care a avut un răspuns tumoral marcat, deși de scurtă durată (pacientul 8) a avut creșteri semnificative la toate nivelurile de citokine. Aceste creșteri au fost mai mari decât cele observate la oricare dintre ceilalți pacienți. Mai exact, nivelul IL-6 a atins de 35 de ori nivelul de bază pentru acest pacient. Pacientul care a avut o boală stabilă ≥18 luni (pacientul 14) a cunoscut o ameliorare lentă în decurs de 1,5 ani și a avut scăderi ale tuturor nivelurilor de citokine. NF-κB este activ constitutiv la pacienții cu cancer pancreatic.

Fig. 3.

Fig. 3.

A la D, raportul dintre citokinele IL-6, IL-8, IL-10 și, respectiv, IL-1RA. Numerele sunt calculate după următoarea formulă: (număr mai mare / număr mai mic × 100) – 100. Dacă numărul de preterapie a fost numărul mai mare (nivelurile de citokine au scăzut după tratament), a fost dat un semn negativ numărului calculat prin formula de mai sus. Nivelurile de citokine au fost măsurate prin ELISA conform metodelor. De interes, pacientul 8 cu răspuns marcat, deși scurt, (descris în Fig. 2 ) a avut o creștere semnificativă a nivelurilor de citokine după tratament. Pacientul 14 a avut o boală stabilă ≥12 luni (nivelurile CA125 pentru pacientul 14 sunt prezentate în Fig. 1 ).

Deoarece s-a demonstrat că NF-κB joacă un rol critic în creșterea și angiogeneza cancerului pancreatic ( 25 , 26 ), am examinat expresia acestui factor de transcripție în PBMC prin imunocitochimie ( 22 ) și EMSA. Imunocitochimia a arătat NF-κB activ constitutiv, după cum se indică prin localizarea nucleară a p65 ( Fig. 4A ). În schimb, nici EMSA, nici imunocitochimia nu au prezentat activarea NF-κB la voluntarii sănătoși ( Fig. 4 ; sunt prezentate datele reprezentative). NF-κB a fost activ constitutiv în PBMC derivat de la pacienții cu cancer pancreatic, astfel cum a fost examinat utilizând un test de legare a ADN-ului ( Fig. 4B). Legarea NF-κB a fost comparabilă cu cea după stimularea factorului de necroză tumorală. Dintre cei 25 de pacienți, 19 au consimțit la prelevarea de sânge opțională pentru a căuta markeri corelativi și citokine. Toți cei 19 pacienți examinați aveau NF-kB activ constitutiv (vezi Tabelul 3 ). Zece din cei 19 pacienți și-au donat probele de sânge pentru cercetarea extragerii de sânge pentru imunocitochimie în ziua 8 a terapiei ( Tabelul 3 ). La tratamentul pacienților cu curcumină, imunocitochimia a arătat o scădere (fără a atinge semnificație statistică; P = 0,1, test t Student ) în NF-κB nuclear comparativ cu cea a voluntarilor normali ( Tabelul 3 ; Fig. 4C ), dar EMSA nu ( datele nu sunt afișate).

Fig. 4.

A, PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic exprimă NF-κB activat constitutiv. Celulele de la pacienți la momentul inițial ( sus ) și de la voluntari normali ( jos ) au fost analizate pentru p65 nuclear așa cum este descris în Materiale și metode. Au existat niveluri inițiale ridicate de p65. B,PBMC de la pacienții cu cancer pancreatic prezintă legarea constitutivă a NF-κB de către EMSA, în timp ce PBMC de la voluntarii normali nu. KBM5 (linia leucemiei mieloide) cu și fără tratament cu factor de necroză tumorală (0,1 nmol / L timp de 30 de minute) au fost utilizate ca martori pozitivi și negativi (ultimele două benzi). Extractele nucleare au fost preparate și analizate pentru legarea ADN de către EMSA așa cum este descris în Materiale și metode. Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat niveluri ridicate de legare constitutivă a NF-κB, în timp ce voluntarii normali nu (rezultatele exprimate ca ori). C, exemplu reprezentativ al unui pacient cu cancer pancreatic care a avut inițial (ziua 0) o expresie crescută a NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 comparativ cu scăderea colorării imunohistochimice după doar 8 zile de tratament cu curcumină orală.

Tabelul 3.

Exprimarea NF-κB (p65), COX-2 și pSTAT3 în PBMC derivate de la pacienții cu cancer pancreatic prin colorare imunohistochimică

Am examinat , de asemenea , expresia COX-2 în CMSP , deoarece COX-2 este activat de NF-kB, este overexpressed in mai multe tumori, inclusiv cancer pancreatic, si joaca un rol in tumorigeneza ( 6 – 8 ). PBMC la toți cei 19 pacienți examinați a exprimat COX-2 prin imunocitochimie ( Tabelul 3 ; Fig. 4 ). Nivelurile de expresie COX-2 au scăzut după tratamentul cu curcumină ( P <0,03, test t Student ).

În plus, am examinat probele de sânge ale pacienților pentru exprimarea pSTAT3 activat în PBMC, deoarece pSTAT3 este reglat de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică și deoarece IL-6 este supraexprimat în multe tumori, inclusiv cancerul pancreatic, joacă un rol în tumorigeneză și poate să fie reglementată de curcumină ( 27 ). Toți cei 19 pacienți examinați au activat expresia STAT3 la momentul inițial. A existat o scădere semnificativă statistic ( P = 0,009, lui Student t test) în procentul de celule pSTAT3 pozitive prin imunocitochimie după tratamentul cu curcumin tabelul 3 ; . Fig 4C ).

Farmacologia curcuminei. Nivelurile de curcumină plasmatică au fost determinate la 19 pacienți, toți primind o doză zilnică de 8 g curcumină. Deși am găsit curcumină mică sau deloc conjugată în plasma acestor pacienți, am detectat cu ușurință niveluri de curcumină după digestia plasmei cu enzime combinate glucuronidază și sulfatază. Acest lucru este în concordanță cu datele care sugerează că curcumina este prezentă în plasmă în forme conjugate (glucuronid și sulfat), necesitând astfel hidroliza enzimatică adecvată înainte de detectarea curcuminei libere ( 24 , 28 ). Nivelurile plasmatice ale medicamentului eliberat din derivații conjugați ai curcuminei în prima zi de dozare au scăzut în medie la 22 până la 41 ng / ml de la 2 la 6 ore după prima doză de curcumină, deși valoarea C maxgama de pacienți a fost considerabilă. De exemplu, la 2 ore, curcumina eliberată din formele conjugate a variat de la 0 (nedetectabil) la 125 ng / ml; la 24 de ore (înainte de tratament în ziua 2), nivelurile medicamentelor au variat între 1,8 și 117,0 ng / ml. Nivelul maxim la pacientul cu boală stabilă prelungită a fost de numai 2,6 ng / ml la 6 ore, în timp ce nivelul maxim la pacientul cu regresie tumorală a fost de numai 14,9 ng / ml. Nu am găsit nicio dovadă a unei creșteri cumulative a nivelurilor de medicamente pe parcursul perioadei de eșantionare de 4 săptămâni. Am detectat un nivel aparent de echilibru curcumin conjugat în plasmă, care a fost atins în ziua 3; acest nivel a fost de 22 la 41 ng / ml. În mod interesant, trei pacienți aveau niveluri mici, dar detectabile de curcumină în plasma lor de pretratament, sugerând că o sursă dietetică de curcumină era deja prezentă.

Discuţie

Potențialul anticancerigen al curcuminei provine din capacitatea sa de a suprima proliferarea unei largi varietăți de tipuri de celule maligne, precum și de inițiere, promovare și metastazare a tumorii, probabil datorită numeroaselor sale proprietăți biologice ( 29 ). Aceste proprietăți includ reglarea descendentă a factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB, precum și alte molecule de reglare a creșterii, care includ, dar nu se limitează la, STAT3 și COX-2, ciclina D1 și receptorii factorului de creștere (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic; ref. 30 ).

Pe baza lucrărilor noastre in vitro și in vivo (animale) care arată activitatea curcuminei și a curcuminei încapsulate în lipozomi în liniile celulare și modelele de cancer pancreatic ( 12 , 13 ) și faptul că această activitate a fost asociată cu reglarea descendentă a NF- Legând κB, am inițiat prezentul studiu al curcuminei orale. Până în prezent, acest agent a fost bine tolerat, fără efecte toxice sistemice. Am observat efecte antitumorale la doi pacienți, dintre care unul a avut o reducere a tumorii cu 73% ( Fig. 2 ), care a fost, totuși, de scurtă durată. În mod surprinzător, acest pacient a avut o creștere rapidă și dramatică a nivelului de citokine (IL-6, IL-8, IL-1RA și IL-10; Fig. 3). În mod convingător, acest lucru s-a produs din cauza eliberării citokinelor din tumora asociată cu contracția. De asemenea, de o importanță potențială la acest pacient este observația că tumorile care au regresat inițial au continuat să prezinte regresie în timpul perioadei de urmărire a curcuminei, în timp ce tumorile care au crescut au fost cele care au fost mici inițial. Această observație sugerează că a existat o clonă malignă care răspunde curcuminei, în timp ce a apărut o altă clonă rezistentă. În schimb, pacientul care pare să fi beneficiat cel mai mult de tratamentul cu curcumină (pacientul 14) a avut o îmbunătățire lentă în decurs de 1 an și o scădere treptată a nivelurilor de citokine ( Fig. 3). De interes, pacientul 14 a avut cele mai ridicate niveluri inițiale de IL-1RA dintre oricare dintre pacienții studiați. Acest lucru poate fi relevant din punct de vedere biologic deoarece IL-1RA este un antagonist IL-1 natural și am văzut promovarea in vitro a creșterii liniilor celulare de cancer pancreatic de către IL-1β. 6

Cheng și colab. ( 15 ) au administrat tablete care conțin curcumină pacienților cu afecțiuni premaligne timp de 3 luni și nu au înregistrat efecte toxice legate de tratament până la doze de 8 g / zi. Dincolo de 8 g / zi, volumul voluminos de curcumină a fost inacceptabil pentru pacienți. Alte studii au arătat o lipsă similară de toxicitate la doze zilnice de curcumină de până la 12 g ( 14 – 16 , 23 ).

O întrebare cheie legată de tratamentul cu curcumină este biodisponibilitatea redusă a acestuia după administrarea orală ( 23 ). Rezultatele noastre au indicat, de asemenea, că numai nivelurile scăzute de curcumină sunt detectabile în plasmă (nivelul stării de echilibru în ziua 3 este de ~ 22-41 ng / ml). Cu toate acestea, unii dintre pacienți au avut activitate biologică a curcuminei, dovadă fiind efectele antitumorale menționate mai sus la doi pacienți și efectele asupra nivelului de citokine și asupra NF-κB, COX-2 și pSTAT3, așa cum este descris mai sus. În mod rezonabil, biodisponibilitatea limitată a curcuminei a atenuat rata de răspuns, deoarece expunerea la cantități de micrograme de curcumină este necesară pentru a arăta efecte antiproliferative in vitro ( 12 ). De asemenea, este posibil ca nivelurile de curcumină circulante să nu reflecte nivelurile de curcumină ale țesutului tumoral.

Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, că PBMC derivat de la aproape toți pacienții a exprimat NF-κB constitutiv activ ( n = 18), în timp ce niciunul dintre PBMC de la subiecții normali nu a făcut ( n = 5; date reprezentative în Fig. 4 ). NF-κB poate fi activat la acești pacienți din cauza nivelurilor ridicate de exprimare a citokinelor, deoarece citokinele multiple pot induce NF-κB ( 20 ). Într-adevăr, majoritatea pacienților noștri au avut niveluri inițiale ridicate de expresie IL-6, IL-8, IL-10 și IL-1RA ( Tabelul 2). Pe de altă parte, nivelurile ridicate ale expresiei NF-κB ar fi putut fi responsabile pentru nivelurile crescute de citokine de bază, deoarece NF-κB poate fi găsit în regiunile promotor ale acestor citokine și astfel determină exprimarea lor. Expresia NF-κB s-a corelat bine cu expresia COX-2. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece NF-κB este, de asemenea, un factor de transcripție pentru COX-2. Majoritatea pacienților au prezentat o reglare descendentă a NF-κB și COX-2 după tratamentul cu curcumină, dar această reglare descendentă nu a atins semnificația statistică pentru NF-κB ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C). Acesta este primul studiu care arată că curcumina poate regla în jos expresia acestor molecule la om. Cu toate acestea, capacitatea curcuminei de a face acest lucru este în concordanță cu datele preclinice anterioare din grupul nostru ( 9 , 11 , 13 ). Reglarea descendentă a acestor factori nu a fost asociată cu răspunsul clinic la mulți pacienți. S-ar putea ca reducerea reglării în PBMC să nu reflecte ceea ce se întâmplă la nivelul tumorii în sine și aceasta poate fi o explicație pentru motivul pentru care mulți pacienți nu au răspuns.

De asemenea, am constatat că pSTAT3 a fost activ constitutiv în PBMC de la aproape toți pacienții cu cancer pancreatic ( Tabelul 3 ), dar nu la subiecții normali. Tratamentul cu curcumină a condus la o scădere a activării constitutive a pSTAT3 la majoritatea pacienților ( Tabelul 3 ; date reprezentative în Fig. 4C ). Aceste rezultate sunt de acord cu rapoartele grupului nostru care arată că curcumina poate modula activarea pSTAT3 ( 22 ), o moleculă implicată în tumorigeneză și chimiorezistență ( 22 , 31 ).

Un puzzle important care rezultă din acest studiu se referă la motivul pentru care vedem activitate biologică în ciuda absorbției limitate și a nivelurilor scăzute de nanograme ale curcuminei circulante. Biodisponibilitatea sistemică scăzută a curcuminei după administrarea orală este în concordanță cu constatările din modelele preclinice și la om. Acum este bine stabilit că curcumina există în rozătoare și în plasma umană, în mare parte în forme conjugate, conjugatul glucuronid prezent în abundență mult mai mare decât conjugatul sulfat ( 32). De aceea, în doză orală se găsește în mod obișnuit puțin medicament „liber” sau neconjugat în plasmă. Cu toate acestea, chiar și concentrațiile plasmatice de curcumină eliberate din formele conjugate au fost surprinzător de scăzute. În studiul de față, aceste niveluri au variat, de asemenea, mult între pacienți. S-a sugerat anterior că nivelurile sistemice ale medicamentului pot să nu reflecte nivelurile de medicamente prezente efectiv în țesuturile de interes ( 14 ). Deși cel puțin un studiu a examinat nivelurile de curcumină în țesutul de colon al șoarecilor după administrare orală ( 33), puține studii, dacă există, au analizat curcumina sau metaboliții curcuminei în țesuturile umane maligne. În plus, deși toate cele trei forme de curcuminoide (curcumina, demetoxicircumina și bisdesmetoxicarcumina) s-au dovedit a avea activitate farmacologică importantă împotriva creșterii celulare maligne in vitro ( 34 – 37 ), puține studii au raportat activitatea relativă a glucuronidei curcuminului împotriva creșterii celulare maligne ( 38 ). Astfel de informații sunt, desigur, de o mare importanță, deoarece această formă de curcumină reprezintă principala formă circulantă a acestui medicament. Prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a elucida relația dintre forma curcuminei, activitatea farmacologică relativă a acesteia și nivelurile de țesut circulant față de cele tumorale.

În concluzie, studiul nostru actual arată că curcumina orală este tolerată fără toxicitate la doze de 8 g / zi timp de până la 18 luni. Deși această moleculă este slab absorbită, cu niveluri scăzute de nanograme de curcumină circulantă detectate la starea de echilibru, activitatea biologică este evidentă.

Datele preclinice sugerează că curcumina are o activitate puternică împotriva cancerului pancreatic ( 12 , 13 ), dar trebuie atinse niveluri mai mari de expunere. Curcumina este hidrofobă și, prin urmare, nu poate fi administrată iv. Cu toate acestea, deoarece este limfofilă, poate fi încapsulată într-un lipozom și un astfel de preparat ar permite administrarea iv, ducând probabil la niveluri mai mari de curcumină circulante. Am raportat anterior că curcumina lipozomală administrată sistemic are activitate antitumorală atâtin vitro și in vivo ( 13 ) și nu are toxicitate evidentă la modelele animale. Rezultatele noastre actuale sugerează, prin urmare, că planul nostru de a dezvolta curcumina lipozomală pentru studiile clinice la pacienții cu cancer este o strategie utilă. Aceasta sau alte formulări mai bune de curcumină pot oferi niveluri sanguine mai consistente, cu un efect farmacologic mai bun.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

V. Badmaev este angajat de Sabinsa.

Note de subsol

  • ↵ 6 R. Kurzrock, manuscris în pregătire.
  • Sprijinul acordat: Institutul Național al Cancerului acordă R21 CA 104337-01, Fondul Topfer pentru Cancerul Pancreatic, grantul SPORE Pancreatic 1 P20 CA101936 și Fondul Lockton pentru Cercetarea Cancerului Pancreatic de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center.
  • Costurile publicării acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie marcat publicitar în conformitate cu secțiunea 1734 din 18 USC numai pentru a indica acest fapt.
    • Acceptat la 17 martie 2008.
    • Primit la 3 ianuarie 2008.

Referințe

  1.  Mancuso A, Calabro F, Sternberg CN. Terapii actuale și progrese în tratamentul cancerului pancreatic. Crit Rev Oncol Hematol 2006 ; 58 : 231 –41. CrossRef PubMed Google Scholar
  2.  Moore MJ, Goldstein D, Hamm J și colab. Erlotinib plus gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Institutului Național al Cancerului din Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2005 ; 25 : 1960 –6. CrossRef Google Scholar
  3.  Burris HA III, Moore MJ, Andersen J și colab. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403 –13. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  Wang W, Abbruzzese JL, Evans DB, Larry L, Cleary KR, Chiao PJ. Factorul de transcripție a factorului nuclear κB RelA este activat constitutiv în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 119 –27. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  5.  Aggarwal BB. Factor nuclear-κB: inamicul din interior. Cancer Cell 2004 ; 6 : 203 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  6.  Molina MA, Sitja-Arnau M, Lemoine MG, Frazier ML, Sinicrope FA. Creșterea expresiei ciclooxigenazei-2 în carcinoamele pancreatice umane și liniile celulare: inhibarea creșterii de către medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cancer Res 1999 ; 59 : 4356 –62. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  7. Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 este reglată în sus în cancerul pancreatic uman. Cancer Res 1999 ; 59 : 987 –90. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  8.  Yip-Schneider MT, Barnard DS, Billings SD și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 în adenocarcinoamele pancreatice umane. Carcinogeneză 2000 ; 21 : 139 –46. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  9.  Singh S, Aggarwal BB. Activarea factorului de transcripție NF-κ B este suprimată de curcumină (diferuloylmethane) [corectat]. J Biol Chem 1995 ; 270 : 24995 –5000. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) induce apoptoza prin activarea caspazei-8, scindarea BID și eliberarea citocromului c : suprimarea acestuia prin expresia ectopică a Bcl-2 și Bcl-xl. Carcinogeneză 2002 ; 23 : 143 –50. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloylmethane) reglează în jos expresia proliferării celulare și a produselor genice antiapoptotice și metastatice prin suprimarea kinazei IκBα și activarea Akt. Mol Pharmacol 2006 ; 69 : 195 –206. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  12.  Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclearκB și IκB kinaza sunt activi constitutiv în celulele pancreatice umane, iar reducerea lor prin curcumină (diferuloylmethane) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei . Cancer 2004 ; 101 : 2351 –62. CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată cu lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer 2005 ; 104 : 1322 –31. CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  Sharma RA, Euden SA, Platton SL și colab. Studiu clinic de fază I a curcuminei orale: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 6847 –54. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  Cheng AL, Hsu CH, Lin JK și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chemopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc ridicat sau pre-maligne. Anticancer Res 2001 ; 21 : 2895 –900. PubMed Google Scholar
  16.  Sharma RA, McLelland HR, Hill KA și colab. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de Curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res 2001 ; 7 : 1894 –900. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, Burchenal JH. Utilizarea muștarelor de azot în tratamentul paliativ al cancerului. Cu referire specială la carcinomul bronhogen. Racul 1948 ; 1 : 634 –56. CrossRef Google Scholar
  18.  NCI-CTC Criterii extinse de toxicitate comună, versiunea 3.0. Disponibil de pe: http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf .
  19.  Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 205 –16. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  20.  Ebrahimi B, Tucker SL, Li D, Abbruzzese JL, Kurzrock R. Citokine în carcinomul pancreatic: corelație cu caracteristicile fenotipice și prognostic. Cancer 2004 ; 101 : 2727 –36. CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  Chaturvedi MM, Mukhopadhyay A, Aggarwal BB. Test pentru factorul de transcripție sensibil la redox. Metode Enzymol 2000 ; 319 : 585 –602. CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloilmetan) inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă și inducibilă de IL-6 în celulele mielomului multiplu uman. J Immunol 2003 ; 171 : 3863 –71. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  23.  Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med 2006 ; 6 : 10 . CrossRef PubMed Google Scholar
  24.  Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral sub formă de conjugate glucuronid și glucuronid / sulfat în plasma de șobolan. Life Sci 2000 ; 67 : 2785 –93. CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  Liptay S, Weber CK, Ludwig L, Wagner M, Adler G, Schmid RM. Rolul mitogen și antiapoptotic al activității constitutive NF-κB / Rel în cancerul pancreatic. Int J Cancer 2003 ; 105 : 735 –46. CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  Sediul Xiong, Abbruzzese JL, Lin E, Wang L, Zheng L, Xie K. Blocarea activității NF-κB afectează potențialul angiogen al celulelor cancerului pancreatic uman. Int J Cancer 2004 ; 108 : 181 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  Aggarwal BB, Sethi G, Ahn KS și colab. Direcționarea semnalului-transductor-și-activator-de-transcripție-3 pentru prevenirea și terapia cancerului. Ann NY Acad Sci 2006 ; 1091 : 151 –69. CrossRef PubMed Google Scholar
  28.  Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumina: povestea de până acum. Eur J Cancer 2005 ; 41 : 1955 –68. CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Activități biologice multiple ale curcuminei: o scurtă recenzie. Life Science 2006 ; 78 : 2081 –7. CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  Aggarwal BB, Shishodia S. Ținte moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol 2006 ; 71 : 1397 –421. CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  Real PJ, Sierra A, De Juan A, Segovia JC, Lopez-Vega JM, Fernandez-Luna JL. Rezistența la chimioterapie prin supraexpresia dependentă de Stat3 a Bcl-2 în celulele cancerului de sân metastatic. Oncogene 2002 ; 21 : 7611 –8. CrossRef PubMed Google Scholar
  32.  Ireson C, Orr S, Jones DJ și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandină E 2 indusă de esterul forbolului . Cancer Res 2001 ; 61 : 1058 –64. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarece min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2002 ; 11 : 535 –40. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  Limtrakul P, Anuchapreeda S, Buddhasukh D. Modularea genei umane MDR-1 cu rezistență multidrog de către curcuminoizi naturali. BMC Cancer 2004 ; 4 : 13 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35. Jeong GS, Oh GS, Pae HO și colab. Efectele comparative ale curcuminoizilor asupra expresiei endoteliale a oxigenazei-1: grupările orto- metoxi sunt esențiale pentru a spori activitatea și protecția hemogenezei. Exp Mol Med 2006 ; 38 : 393 –400. PubMed Google Scholar
  36. Ramsewak RS, DeWitt DL, Nair MG. Citotoxicitate, activități antioxidante și antiinflamatorii ale curcuminelor I-III din Curcuma longa . Fitomedicina 2000 ; 7 : 303 –8. PubMed Google Scholar
  37.  Ahsan H, Parveen N, Khan NU, Hadi SM. Activități pro-oxidante, anti-oxidante și de scindare pe ADN-ul curcuminei și al derivaților săi demetoxicircumin și bisdemetoxicircumin. Chem Biol Interact 1999 ; 121 : 161 –75. CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  Huang MT, Ma W, Lu YP și colab. Efectele curcuminei, demetoxicicurcuminei, bisdemetoxicicurcuminei și tetrahidrocurcuminei asupra promovării tumorilor induse de 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetat. Carcinogeneză 1995 ; 16 : 2493 –7. Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

curcumina combate mucozita orala chimio/radio terapie

Efectele turmericului și curcuminei asupra mucozitei bucale: o analiză sistematică

Ana Gabriela Costa Normando 1,  Amanda Gomes de Menêses 2,  Isabela Porto de Toledo 1 3,  Gabriel Álvares Borges 1,  Caroline Lourenço de Lima 1,  Paula Elaine Diniz Dos Reis 2,  Eliete Neves Silva Guerra 1Afilieri extinde

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectele turmericului și curcuminei în gestionarea mucozitei orale la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei și / sau radioterapiei. Revizuirea sistematică a fost raportată în conformitate cu elementele de raportare preferate pentru recenziile sistematice și meta-analize. Căutarea a fost efectuată în următoarea bază de date: Biblioteca Cochrane, LILACS, LIVIVO, PubMed, Scopus și Web of Science. O căutare literară gri a fost efectuată utilizând Google Scholar, Open Gray și ProQuest. Metodologia studiilor incluse a fost evaluată prin Meta-analiza instrumentului de evaluare și evaluare a statisticilor. După un proces de selecție în doi pași, au fost incluse în analiză patru studii clinice randomizate și unul non-randomizat. Două studii au fost clasificate ca fiind scăzute și trei cu risc moderat de părtinire.Curcuma / curcumina a fost aplicată local ca gel sau ca apă de gură. Pacienții tratați cu curcumină / curcumină au prezentat un nivel redus de mucozită, durere, intensitate a eritemului și zonă ulcerativă. Dovezile actuale sugerează că aplicarea topică a curcuminei sau curcuminei este eficientă în controlul semnelor și simptomelor mucozitei bucale. Astfel, sunt necesare investigații suplimentare pentru a confirma efectul promițător al curcuminei și curcuminei în leziunile inflamatorii orale.

curcumina pt reactii adverse chimio si radioterapie

Revizuire Alimente Chem Toxicol

 . 2020 noiembrie; 145: 111699. doi: 10.1016 / j.fct.2020.111699. Epub 2020 25 aug.

Curcumina ca măsură preventivă sau terapeutică pentru reacțiile adverse induse de chimioterapie și radioterapie: o analiză cuprinzătoare

Sadaf Akbari 1,  Elnaz Kariznavi 2,  Mahdi Jannati 3,  Sepideh Elyasi 4,  Zahra Tayarani-Najaran 5Afilieri extinde

Abstract

Curcumina a atras multă atenție în scopuri medicinale într-o gamă largă de boli, inclusiv cancerul. În unele studii, eficacitatea sa este evaluată împotriva reacțiilor adverse induse de chimioterapie și radioterapie și, de asemenea, ca adjuvant la tratamentul cancerului. Aici am încercat să prezentăm o analiză cuprinzătoare asupra efectului protector și terapeutic al curcuminei împotriva acestor efecte secundare. METODĂ: Datele au fost colectate prin căutarea analizelor sistematice ale bazei de date Scopus, PubMed, Medline și Cochrane, folosind cuvintele cheie „nefrotoxicitate”, „cardiotoxicitate”, „genotoxicitate”, „ototoxicitate”, „hepatotoxicitate”, „toxicitate reproductivă”, „mielosupresie” „,” toxicitate pulmonară „,” efect secundar indus de radioterapie „cu” curcumă „și” curcumină „.Deși curcumina are o biodisponibilitate scăzută, aceasta a demonstrat un profil strălucit în prevenirea și gestionarea reacțiilor adverse induse de chimioterapie și radioterapie, în special pe baza studiilor in vitro și in vivo și a numărului limitat de studii la om asupra reacțiilor adverse la radioterapie. Proprietățile antioxidante și antiinflamatorii ale curcuminei sunt principalul mecanism de acțiune propus pentru gestionarea și prevenirea reacțiilor adverse. Unul dintre punctele majore privind efectul protector al curcuminei este gama sa terapeutică largă tolerabilă de doză cu efecte secundare minime. Mai mult, noile formulări nano contribuie la îmbunătățirea biodisponibilității, la creșterea eficacității și la scăderea efectelor adverse. În concluzie, pe baza cunoștințelor actuale,curcumina are un potențial de susținere semnificativ la pacienții cărora li se administrează chimioterapie sau radioterapie și poate fi sugerată ca adjutant la tratamentele împotriva cancerului. Sunt recomandate alte studii bine concepute la om.

curcumina pt hiperplazie benigna de prostată

Meriva®, un sistem de livrare a curcuminei lecitinizate, în controlul hiperplaziei benigne de prostată: un studiu pilot, registru de evaluare a produsului

A Ledda 1,  G Belcaro ,  M Dugall ,  R Luzzi ,  M Scoccianti ,  S Togni ,  G Appendino ,  G CiammaichellaAfilieri extinde

  • PMID: 23241931

Abstract

Introducere: Scopul acestui studiu de evaluare a registrului a fost de a compara, la pacienții simptomatici cu HPB, două planuri de management bazate pe un tratament standard validat în prezent [definit ca cel mai bun management standard (BSM)], incluzând sau nu curcumina (administrată ca Meriva®) element adjuvant complementar. Semnele și simptomele au fost evaluate utilizând Scorul internațional al simptomelor prostatei (IPSS). SUBIECTE, METODE: Studiul a fost realizat pe un total de 61 de subiecți. 33 de subiecți (vârsta medie 58,6; 5,3) au finalizat sondajul cu cel puțin 24 de săptămâni de tratament cu Meriva® în asociere cu BSM. Grupul de control BSM-singur a fost format din 28 de voluntari de vârstă similară (58,4 ani; 3,4) și severitatea afecțiunii. Gama de vârstă de incluziune a fost de 55-65 de ani. Nu au fost prezente alte probleme clinice sau metabolice.Meriva® a fost administrat la doza de 2 comprimate / zi (2 x 500 mg de Meriva® / zi, corespunzător la 2 x 100 mg curcumină / zi), cu valori de conformitate> 95%, evaluate prin numărul de comprimate utilizate conform recomandare medicală. Nu au fost utilizate alte medicamente sau suplimente alimentare în timpul studiului.

Rezultate: Toate scorurile IPSS, cu excepția scorului de slăbiciune a fluxului în grupul BSM, au fost îmbunătățite (p <0,05 vs. incluziune) în ambele grupuri. Rezultatele generale în grupul Meriva® au fost semnificativ mai bune decât în ​​grupul numai BSM (p <0,05). Nu s-au înregistrat efecte secundare. Calitatea vieții s-a îmbunătățit în ambele grupuri, dar a fost semnificativ mai bună în grupul Meriva® (p <0,01). A existat, de asemenea, o scădere semnificativ mai importantă a episoadelor clinice și subclinice de infecții urinare și bloc urinar în grupul Meriva® (p <0,01).

Comentarii: La pacienții cu HPB, adăugarea Meriva® la tratamentul standard a contribuit la reducerea semnelor și simptomelor bolii fără a provoca niciun efect secundar suplimentar semnificativ. Această experiență pilot sugerează o nouă aplicație clinică potențială a curcuminei și studii suplimentare care vizează selectarea celor mai adecvate doze și durata tratamentului, precum și posibilitatea de a include tratamente mai lungi vor valida, fără îndoială, și optimiza rolul Meriva® în managementul de BPH.

Efectul curcuminei (ca Meriva) asupra numărului absolut de limfocite (ALC), celulelor NK și populațiilor de celule T la pacienții cu leucemie limfocitară cronică în stadiul 0/1

Terry Golombick 1 * , Terrence H. Diamond 1 , Arumugam Manoharan 2 , Rajeev Ramakrishna 2
Departamentul de endocrinologie, Spitalul St George, Sydney, Australia .
Southern Sydney Hematology, Universitatea din Wollongong, Wollongong, Australia .
DOI: 10.4236 / jct.2015.67061 PDF 

Abstract

Scop: Determinarea efectului curcuminei (sub numele de Meriva) asupra numărului absolut de limfocite (ALC), a populațiilor de celule T și a celulelor NK la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) în stadiu Rai 0/1 pe o perioadă de șase luni. Proiectare experimentală: 21 de pacienți cu limfocitoză semnificativă (> ​​20 × 10 9 limfocite / L) și stadiu 0/1 CLL au fost recrutați în studiu și au primit curcumină orală de 2 grame / zi. Probele de sânge au fost colectate la momentul inițial și la 2 intervale lunare timp de șase luni pentru hemoleucogramă completă, antigene de suprafață leucocitare, funcție hepatică, biochimie serică, imunoglobuline, CRP și ESR. Un răspuns biologic pozitiv a fost definit ca o reducere a ALC cu peste 20% din nivelurile de pre-tratament.

Rezultate: Patru pacienți (20%) au demonstrat scăderea cu peste 20% a ALC, dintre care trei au avut ALC mai scăzută la sfârșitul studiului, comparativ cu valoarea inițială. Scăderea ALC a fost însoțită de o creștere a celulelor CD4, CD8 și NK. Nu a fost observat niciun răspuns demonstrabil la șaptesprezece pacienți (80%) care au prezentat ALC stabil, fluctuant sau în creștere în timpul studiului.

Concluzie: Un subgrup de pacienți cu stadiu 0/1 CLL poate răspunde la terapia cu curcumină.Răspunsul benefic pare imunomodulat.

Distribuiți și citați:Golombick, T., Diamond, T., Manoharan, A. și Ramakrishna, R. (2015) Efectul curcuminei (ca Meriva) asupra numărului absolut de limfocite (ALC), celulelor NK și populațiilor de celule T la pacienții cu stadiul 0 / 1 Leucemie limfocitară cronică. Journal of Cancer Therapy , 6 , 566-571. doi: 10.4236 / jct.2015.67061 .

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese.

Referințe

1 ]Shanafelt, T., Byrd, J., Call, T., și colab. (2006) Managementul inițial al leucemiei limfocitare cronice nou diagnosticate, în stadiu incipient. O actualizare pentru internist. Analele de medicină internă, 145, 435-447.
http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-145-6-200609190-00007
2 ]Gonzalez-Rodriguez, AP, Contesti, J., Huergo-Zapico, L., și colab. (2010) Semnificația prognostică a celulelor T CD8 și CD4 în leucemia limfocitară cronică. Leucemie și limfom, 51, 1829-1836.
http://dx.doi.org/10.3109/10428194.2010.503820
3 ]Huergo-Zapico, L., Acebes-Huerta, A., Gonzalez-Rodriguez, AP, și colab. (2014) Extinderea celulelor NK și reducerea expresiei NKG2D în leucemia limfocitară cronică. Corelația cu boala progresivă. PLOS ONE, 9, 1-9.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0108326
4 ]Dighiero, G., Maloum, K., Desablens, B., și colab. (1998) Chlorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă: Grupul cooperativ francez pentru leucemia limfocitară cronică. New England Journal of Medicine, 338, 1506-1514.
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199805213382104
5 ]Shustik, C., Mick, R., Silver, R., și colab. (1988) Tratamentul leucemiei limfocitare cronice precoce: clorambucil intermitent versus observație. Oncologie hematologică, 6, 7-12.
http://dx.doi.org/10.1002/hon.2900060103
6 ]Cheson, BD, Bennett, JM, Grever, M., și colab. (1996) Ghidul grupului de lucru sponsorizat de Institutul Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge, 87, 4990-4997.
7 ]Shanafelt, TD, Lee, YK, Call, TG și colab. (2006) Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne ale celulelor B de grad scăzut. Cercetarea leucemiei, 30, 707-712.
http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2005.10.020
8 ]Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, ​​CS și colab. (2009) Faza I Procesul zilnic de polifenon oral E la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică de la 0 la II. Jurnalul de Oncologie Clinică, 27, 3808-3814.
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2008.21.1284
9 ]Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, ​​CS și colab. (2013) Faza II Procesul zilnic de polifenon oral oral la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică de la 0 la II. Cancer, 119, 363-370.
http://dx.doi.org/10.1002/cncr.27719
10 ]Ghosh, AK, Kay, NE, Secreto, CR și Shanafelt, TD (2009) Curcumina inhibă căile de prosperitate în celulele B cu leucemie limfocitară cronică și le poate depăși protecția stromală în combinație cu EGCG. Clinical Cancer Research, 15, 1250-1258.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1511
11 ]Angelo, LS și Kurzrock, R. (2009) Turmeric și ceai verde: o rețetă pentru leucemia limfocitară cronică B. Clinical Cancer Research, 15, 1123-1125.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2791
12 ]Mazzolani, F. (2012) Studiu pilot de administrare orală a unei formulări de curcumină-fosfolipidă pentru tratamentul corioretinopatiei seroase centrale. Oftalmologie clinică, 6, 801-806.
13 ]Cuomo, J., Appendino, G., Dern, AS și colab. (2011) Absorbția comparativă a unui amestec curcuminoid standardizat și formularea sa de lecitină. Jurnalul produselor naturale, 74, 664-669.
http://dx.doi.org/10.1021/np1007262
14 ]Golombick, T. și Diamond, T. (2008) Rolul potențial al curcuminei (Diferuloilmetan) în discrazii celulare plasmatice / paraproteinemie. Biologics: Targets and Therapy, 2, 161-163.
http://dx.doi.org/10.2147/BTT.S2514
15 ]Golombick, T., Diamond, T., Badmaev, V., și colab. (2009) Rolul potențial al curcuminei la pacienții cu gammopatie monoclonală cu semnificație nedefinită – Efectul său asupra paraproteinemiei și N-telopeptida urinară a markerului de rotație a oaselor de colagen de tip 1. Clinical Cancer Research, 15, 5917-5922.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2217
16 ]Golombick, T., Diamond, T., Manoharan, A. și Ramakrishna, R. (2012) Gammopatie monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS), mielom multiplu mocnit (SMM) și curcumină: o cruce randomizată, dublu-orb controlată cu placebo -Peste 4g de studiu și un Open-Label 8g de extensie de studiu. Jurnalul American de Hematologie, 87, 455-460.
http://dx.doi.org/10.1002/ajh.23159
17 ]Golombick, T., Diamond, T., Manoharan, A. și Ramakrishna, R. (2013) Utilizarea pe termen lung a curcuminei la doi pacienți cu mielom multiplu care mocnesc. Jurnalul malignităților hematologice, 3, 18-23.
http://dx.doi.org/10.5430/jhm.v3n1p18
18 ]Varalakshmi, AC, Mubarak, A., Pardhasaradhi, BVV și colab. (2008) Efecte imunomodulatoare ale curcuminei: In-Vivo. Imunofarmacologie internațională, 8, 688-700.
http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2008.01.008
19 ]Aggarwal, BB, Kumar, A., Aggarwal, MS și Shisodia, S. (2005) Curcumina derivată din curcuma (Curcuma longa): Un condiment pentru toate anotimpurile. În: Bagchi, D. și Preuss, HG, Eds., Phytopharmaceuticals in Cancer Chemoprevention, CRC Press, Boca Raton, 349-387.
20 ]Chang, YF, Chuang, HY, Hsu, CH și colab. (2011) Imunomodularea curcuminei pe terapia adoptivă cu imagistica funcțională a celulelor T la șoareci. Cercetarea de prevenire a cancerului, 5, 444-452.
http://dx.doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-11-0308
21 ]Bhattacharyya, S., Hossain, DMS, Mohanty, S., și colab. (2010) Curcumina inversează disfuncțiile imune adaptive mediate de celule T în gazdele purtătoare de tumori. Imunologie celulară și moleculară, 7, 306-315.
http://dx.doi.org/10.1038/cmi.2010.11

Un studiu de cohortă de fază I deschis cu curcumină plus inhibitori ai tirozin kinazei pentru cancerul pulmonar avansat fara celule mici, mutant EGFR.

Context: Un număr tot mai mare de pacienți cu cancer pulmonar utilizează produse naturale concomitent cu tratamentele convenționale, dintre care unul este curcumina sau diferuloylmethane, principalul ingredient al condimentului popular cunoscut sub numele de curry. Curcumina s-a dovedit a avea efecte anti-cancerigene asupra liniilor celulare ale cancerului pulmonar uman și a modelelor in vivo, precum și potențialul de a modula toate cele trei căi cunoscute care reprezintă rezistența la EGFR-TKI. Mai specific, curcumina în funcție de doză suprimă expresia EGFR, reduce transactivarea oncogenei MET și reduce inflamația în microambientul tumoral prin inhibarea selectivă a proteinei TGF-β, IL-6, C-reactive (CRP), precum și a TNF-α. În ciuda acestor constatări promițătoare, niciun studiu nu a evaluat încă siguranța introducerii curcuminei alături de EGFR-TKIs într-o populație cu cancer pulmonar.

Metode: Am realizat un studiu de cohortă prospectivă deschisă de fază 1 pentru a evalua siguranța și fezabilitatea utilizării unei formulări îmbunătățite biodisponibile de curcumină (CURCUViva TM la 80 mg / 1 capsulă pe zi) aprobată și autorizată de Health Canada (NPN 80027414) împreună cu un EGFR-TKI la pacienții cu NSCLC avansat (ClinicalTrials.gov: NCT02321293). Obiectivul principal a fost determinarea siguranței și fezabilității. Obiectivele exploratorii au fost monitorizarea schimbărilor în calitatea vieții legate de sănătate folosind chestionarul FACT-L standardizat și evaluarea proprietăților antiinflamatorii ale curcuminei prin măsurarea CRP.

Nota translatorului- doza foarte mica, se pot lua fara probleme cateva grame zilnic

Rezultate: 55 de pacienți au fost abordați, dintre care 75% erau interesați de utilizarea curcuminei. Rata de finalizare (80%) și nivelurile de aderență (82%) au fost foarte ridicate; majoritatea pacienților au perceput produsul ca fiind ușor de luat și au fost dispuși să îl ia din nou dacă acesta era disponibil. Nouă pacienți au refuzat să participe numai din cauza vizitelor frecvente la clinică. Au fost raportate un total de 37 de evenimente adverse, toate fiind ușoare (gradul 1 sau 2). Marea majoritate au fost preexistente și au legătură cu tratamentul TKI. Nu s-au observat dovezi biochimice sau hematologice de toxicitate. În general, a existat o îmbunătățire a calității vieții și o îmbunătățire a LCS a FACT-L (p = 0,06). Nu a existat nicio modificare semnificativă a nivelurilor CRP.

Concluzii: Acest studiu oferă dovezi preliminare că utilizarea pe termen scurt a curcuminei la pacienții cu EGFR pozitivi tratați cu TKI este fezabilă și sigură. Raportăm aderența ridicată la tratament și îmbunătățirea calității vieții cu curcumina. Aceste descoperiri, precum și datele de eficacitate și efectul curcuminei asupra altor biomarkeri asociați inflamației, justifică investigarea într-un studiu mai amplu de fază 2. Informații despre studiile clinice: NCT02321293.

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e20611

Curcumina+ chimioterapie – studii clinice

Tabelul 1. Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.

Tipuri de tratament pentru cancer Participanți Constatări Referințe

Cancer de sân avansat sau metastatic
Curcumină (500 mg / zi) și a crescut până la o toxicitate limitativă a dozei + docetaxel (100 mg / m2) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni
14 pacienți

Îmbunătățește răspunsurile biologice și clinice [109]

Cancer pancreatic

Curcumină (8000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2) săptămânal
17 pacienți

Timpul până la progresia tumorii a fost de 1-12 luni, iar supraviețuirea generală a fost de 1-24 luni [110]

Leucemie mieloidă cronică

Imatinib (400 mg de două ori pe zi , timp de 6 săptămâni)
Grupa B [Curcuma pulbere (5 g de trei ori / zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni ,
50 de pacienți
eect supresiv nivelelor de oxid nitric a fost notat la Group B [111]

Cancer pancreatic

Curcumina (1000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și 60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni
21 pacienți
Durata medie de supraviețuire după inițierea curcuminei a fost de 161 zile și Rata de supraviețuire la 1 an a fost de 19% [112]

Metastaze hepatice colorectale
5 M curcumină + 2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU 12 pacienți
Curcumina a îmbunătățit chimioterapia pe bază de FOLFOX [113]

Cancer pancreatic


Curcumina (2000 mg / moare continuu (câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) + gemcitabină (10 mg / m2)
44 de pacienți
(13 avansați local și 31 metastatici)
Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 8,4 și 10,2 luni , respectiv
[114]


Un studiu clinic de fază I escaladat a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer de sân avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea care limitează doza. Datele au arătat că administrarea de docetaxel (100 mg / m2) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral al antigenului carcinoembrionar (CEA) [109]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [109].

Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [112] concentrându-se pe siguranță de terapie combinată folosind zilnic 8 g de curcumină orală cu chimioterapie pe bază de gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și (60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni) la 21 de pacienți cu pancreatic rezistent la gemcitabină cancer, pacienții nu au prezentat toxicități care limitează doza în studiul de fază I, sugerând că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic.
Într-un studiu prospectiv de fază II, s-a evaluat siguranța și eficacitatea curcuminei (2000 mg / mor continuu
(câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) și a gemcitabinei (10 mg / m2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic , datele a arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și în general
supraviețuirea a fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la
gemcitabină cu complex fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce printr-o
rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat
[114]. Mai mult, sa descoperit
că curcumina (5 M) îmbunătățește chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU) în
culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de pacienți
 [113].

Studiul de escaladare de fază I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale la o doză de până la 2 g pe zi [113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din clinică studiile includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) doze zilnice diferite de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori, cum ar fi vârsta, pot confunda rezultatele; și (5) posibilă prejudecată de la interpretul patolog. În plus, evaluarea relației doză-răspuns și a cancerului nu a fost evaluată.
Ar fi util să aveți chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparată în același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic jucat de curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic amplu.

  1. Bayet-Robert, M .; Kwiatowski, F .; Leheurteur, M .; Gachon, F .; Planchat, E .; Abrial, C .; Mouret-Reynier, MA;
    Durando, X .; Barthomeuf, C .; Chollet, P. Procesul de creștere a dozei de fază I a docetaxel plus curcumină la pacienții
    cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Ther. 2010, 9, 8-14. [CrossRef] [PubMed]
    Molecules 2019, 24, 2527 20 din 21
  2. Epelbaum, R .; Schaer, M .; Vizel, B .; Badmaev, V .; Bar-Sela, G. Curcumina și gemcitabina la pacienții cu
    cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer 2010, 62, 1137–1141. [CrossRef] [PubMed]
  3. Ghalaut, VS; Sangwan, L .; Dahiya, K .; Ghalaut, PS; Dhankhar, R .; Saharan, R. Efectul terapiei
    cu imatinib cu și fără pulbere de curcuma pe nivelurile de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Pharm. Exersează.
    2012, 18, 186–190. [CrossRef]
  4. Kanai, M .; Yoshimura, K .; Asada, M .; Imaizumi, A .; Suzuki, C .; Matsumoto, S .; Nishimura, T .; Mori, Y .;
    Masui, T .; Kawaguchi, Y .; și colab. Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină
    la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Farmacol. 2011, 68, 157–164.
    [CrossRef] [PubMed]
  5. James, MI; Iwuji, C .; Irving, G .; Karmokar, A .; Higgins, JA; Grin-Teal, N .; Thomas, A .; Greaves, P .;
    Cai, H .; Patel, SR; și colab. Curcumina inhibă fenotipurile de celule stem canceroase în modelele ex vivo ale
    metastazelor hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă din punct de vedere clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett.
    2015, 364, 135-141. [CrossRef]
  6. Pastorelli, D .; Fabricio, ASC; Giovanis, P .; D’lppolito, S .; Fiduccia, P .; Soldà, C .; Buda, A .; Sperti, C .;
    Bardini, R .; Da Dalt, G .; și colab. Complexul fitosomic al curcuminei ca terapie complementară a
    cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și ecacia gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II.
    Farmacol. Rez. 2018, 132, 72–79. [CrossRef] [PubMed]

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie / operatie

Life Extension Magazine®

Emisiune: decembrie 2009

Într-un raport cutremurător, Life Extension® dezvăluie modul în care operatia/ chirurgia convențională face ca cancerul primar să se răspândească (metastaze). Un nou program este dezvăluit care prezintă pașii practice pe care pacienții îi pot face înainte de operație pentru a preveni reapariția cancerului și metastazarea.

De Steven Nemeroff, ND.

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie

Articolul pe care urmează să-l citești este cutremurător. Oferă date copleșitoare și convingătoare că operația în sine este o cauză semnificativă a metastazelor.

Vestea bună este că au fost identificate o mare varietate de metode pentru a proteja împotriva recurenței și metastazelor induse chirurgical. Înarmat cu aceste cunoștințe, un pacient cu cancer poate urma pași simpli înainte de timp pentru a-și îmbunătăți dramatic șansele de vindecare Există atât de multe date convingătoare furnizate în articolul următor încât ar putea fi extinse într-o carte întreagă!

Ați crede că chirurgii de cancer ar descoperi acest lucru ei înșiși. La urma urmei, tot ce este discutat în capitolul următor se bazează pe ceea ce este publicat în literatura științifică revizuită de la egal la egal/ peer to peer. Din păcate, mentalitatea liniei de asamblare a medicilor convenționali duce prea des la aceste decizii importante. După cum veți citi, este esențial ca alegerile corecte să fie luate înainte de operație pentru a obține beneficii optime.

Dorința noastră sinceră este că capitolul următor va educa nu numai pacienții, ci și chirurgii lor într-un mod care va revoluționa modul în care sunt planificate și efectuate intervențiile chirurgicale în viitor. Dacă sunteți un pacient recent diagnosticat cu cancer, sugestiile făcute în acest articol sunt disponibile chiar acum pentru a reduce complicațiile dureroase și care pot pune viața în pericol, protejând în același timp împotriva metastazelor induse chirurgical și reapariției tumorii primare.

Chirurgia / operatia  Cancerului: Ce trebuie să știți înainte de timp

Înlăturarea chirurgicală a tumorii primare a fost piatra de temelie a tratamentului pentru marea majoritate a cazurilor de cancer. Motivul acestei abordări este simplu: dacă puteți scăpa de cancer, pur și simplu îndepărtându-l din corp, atunci se poate realiza o vindecare. Din păcate, această abordare nu ține cont de faptul că, după operație, cancerul se va metastaza frecvent (răspândit la diferite organe). Frecvent, recurența metastatică este mult mai gravă decât tumora inițială. De fapt, pentru multe tipuri de cancer, reapariția metastatică – și nu tumora primară – se dovedește a fi fatală. 1

Într-o ironie șocantă, un corp din ce în ce mai mare de dovezi științifice a dezvăluit că chirurgia cancerului poate crește riscul de metastaze.  Aceasta ar zbura în fața gândirii medicale convenționale, dar faptele sunt incontestabile.

Pentru a înțelege mai bine modul în care intervenția chirurgicală poate crește riscul de metastaze, să discutăm mai întâi procesul efectiv al metastazelor canceroase. O secvență complicată de evenimente trebuie să apară pentru ca cancerul să se răspândească în altă parte a corpului. 2 Celulele canceroase izolate care se desprind de tumora primară trebuie să rupă mai întâi țesutul conjunctiv care înconjoară imediat cancerul. Odată ce celula canceroasă s-a rupt de țesutul conjunctiv din jur, următorul pas este să intre într-un vas de sânge sau limfatic. Acest lucru este mai ușor spus decât făcut, deoarece intrarea într-un vas de sânge necesită celula canceroasă să secrete enzime care degradează membrana subsolului vasului de sânge. 3 Intrarea într-un vas de sânge este de o importanță vitală pentru celula cancerului metastatic aspirant, deoarece folosește fluxul sanguin ca autostradă pentru transportul către alte organe vitale ale corpului – cum ar fi ficatul, creierul sau plămânii – unde poate forma o noua tumoră mortală

Celulele canceroase îngrijesc circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.
Celulele canceroase care circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.

Acum, când celulele canceroase singulare au intrat în cele din urmă în fluxul sanguin, problemele sale abia au început. Călătoria în fluxul sanguin poate fi o călătorie periculoasă pentru celulele canceroase. Turbulența din sângele în mișcare rapidă poate deteriora și distruge celulele canceroase. Mai mult, celulele canceroase trebuie să evite detectarea și distrugerea din globulele albe care circulă în fluxul sanguin.

Pentru a-și finaliza călătoria, celula canceroasă trebuie să respecte mucoasa vasului de sânge, unde se degradează și iese din membrana subsolului vasului de sânge. Sarcina sa finală este de a împrăștia prin țesutul conjunctiv din jur pentru a ajunge la organul care este destinația sa finală. Acum, celula canceroasă se poate înmulți și forma o colonie în creștere, care servește ca temelie pentru un nou cancer metastatic. Timpul lucrează împotriva acestor celule canceroase solitare. Întreaga secvență de evenimente trebuie să se întâmple rapid, deoarece aceste celule au o durată de viață limitată. 1

Acum vedem că metastaza cancerului este un proces complicat și dificil. Plini de pericol, foarte puține celule canceroase independente supraviețuiesc acestei călătorii dificile. 2 Probabilitatea ca celulele canceroase să supraviețuiască acestei călătorii și să formeze metastaze noi poate fi crescută cu orice poate servi acest proces.

Într-un studiu inovator publicat în jurnalul medical Annals of Surgery în 2009, cercetătorii au raportat că chirurgia cancerului în sine poate crea un mediu în organism care scade mult obstacolele pentru metastaza cu care celulele canceroase trebuie să se confrunte în mod normal.

La fel de interesant este revelația că operatia/ chirurgia cancerului poate produce o cale alternativă de metastaze care ocolește barierele naturale. În timpul operației de cancer, îndepărtarea tumorii perturbă aproape întotdeauna integritatea structurală a tumorii și / sau vasele de sânge care alimentează tumora. Acest lucru poate duce la o dispersie neobstrucționată a celulelor canceroase în fluxul sanguin sau la semănarea acestor celule canceroase direct în piept sau abdomen. 4-7 Această „alternativă” indusă de chirurgie poate simplifica mult calea către metastaze.

Pentru a ilustra, un studiu publicat în British Journal of Cancer în 2001 a comparat supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care și-au îndepărtat tumorile chirurgical, cu supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care nu au avut o intervenție chirurgicală. După cum era de așteptat, concluziile au stabilit că operația a îmbunătățit substanțial supraviețuirea în primii ani.

Cu toate acestea, analiza ulterioară a datelor a determinat că femeile care au avut o intervenție chirurgicală au avut un ‘ varf ‘ în riscul de deces la opt ani, ceea ce nu a fost evident în grupul care nu a avut o intervenție chirurgicală.  În interpretarea lor a rezultatelor, autorii studiului au declarat: „O ipoteză rezonabilă pentru a explica modelele observate ale funcțiilor de pericol [riscul de deces prin cancer] este să presupunem că… eliminarea chirurgicala a tumorii primare poate duce la accelerarea bruscă a procesului metastatic. …

Un alt grup de cercetători care au comentat un studiu care examinează tratamentul chirurgical al cancerului de colon au fost mult mai îndrăzneți în concluziile lor: „Această constatare susține cu tărie faptul că operația modifică cursul natural al bolii prin alungirea speranței de viață în cea mai mare parte a populației de pacienți, dar de asemenea, prin scurtarea simultană a supraviețuirii într-un subset de pacienți mai mic. Astfel, atât probele experimentale, cât și cele clinice susțin că operația, deși reduce foarte mult masa tumorală și potențial curativă, în mod paradoxal, poate crește și dezvoltarea metastazelor ” 

Având în vedere aceste constatări tulburătoare, ce pot face persoanele supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerele lor pentru a se proteja de un risc crescut de metastaze? O strategie utilă ar fi examinarea tuturor mecanismelor prin care chirurgia promovează metastazarea și apoi crearea unui plan cuprinzător care să contracareze fiecare dintre aceste mecanisme.

CE TREBUIE SĂ ȘTIȚI: CHIRURGIA CANCERULUI
  • Ar trebui să ne cunoaștem: chirurgia cancerului

    Înlăturarea chirurgicală a cancerului oferă, de obicei, cea mai bună șansă de supraviețuire fără boală.

  • Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că operația de cancer în sine poate crește riscul de metastază (răspândit în alte zone) prin numeroase mecanisme, inclusiv: creșterea aderenței celulelor canceroase, suprimarea funcției imunitare, promovarea angiogenezei și stimularea inflamației.
  • Deoarece boala metastatică este adesea mai mortală decât tumora inițială, este important să se utilizeze strategii de prevenire pentru a preveni metastaza cancerului.
  • Pașii pentru a preveni metastaza cancerului includ: combaterea aderenței celulelor canceroase, susținerea sănătății imunitare, sporirea supravegherii imunitare, inhibarea angiogenezei, minimizarea inflamației și alegerea chirurgilor și anesteziologilor care utilizează tehnici avansate care pot reduce riscul metastatic.
  • Anumiți nutrienți, medicamente, tipuri de anestezie și tehnici chirurgicale sunt asociate cu riscul redus de metastază.

Chirurgia crește aderența celulelor canceroase

Un mecanism prin care chirurgia crește riscul metastazelor este prin îmbunătățirea aderenței celulelor canceroase. Celulele canceroase care s-au desprins de tumora primară utilizează aderența pentru a le stimula capacitatea de a forma metastaze în organele îndepărtate. Aceste celule canceroase trebuie să se poată aglomera și să formeze colonii care se pot extinde și crește. Este puțin probabil ca o singură celulă canceroasă să formeze o tumoare metastatică, la fel cum este puțin probabil ca o persoană să formeze o comunitate înfloritoare. Celulele canceroase folosesc molecule de adeziune – cum ar fi galectina-3 – pentru a le facilita capacitatea de a se aglomera. Prezente pe suprafața celulelor canceroase, aceste molecule acționează ca velcro, permițând celulelor canceroase independente să se adere între ele. 10 celule canceroase care circulă în fluxul sanguin utilizează, de asemenea, molecule de aderență de suprafață de galectină-3 pentru a se fixa pe căptușirea vaselor de sânge. 11 Aderența celulelor tumorale circulante (CTC) la pereții vaselor de sânge este un pas esențial pentru procesul de metastază. La fel cum o persoană care alunecă pe un deal înghețat nu are nicio speranță de a se opri dacă nu se poate apuca de ceva, o celulă canceroasă care nu poate respecta peretele vaselor de sânge va continua să rătăcească prin fluxul de sânge incapabil să formeze metastaze. Imposibil să se lase pe peretele vasului de sânge, aceste celule tumorale care circulă devin ca „nave fără port” și nu sunt în stare să se andocheze. În cele din urmă, globulele albe care circulă în fluxul sanguin vor viza și distruge CTC. Dacă CTC se leagă cu succes de peretele vasului de sânge și își croiește drumul prin membrana subsolului, atunci vor folosi molecule de aderență galectin-3 pentru a adera la organ pentru a forma un nou cancer metastatic. 10

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Din păcate, cercetările au arătat că operația cancerului crește aderența celulelor tumorale. Într-un experiment care a imitat condițiile chirurgicale, oamenii de știință au raportat că legarea celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge a fost crescută cu 250%, comparativ cu celulele canceroase care nu sunt expuse la interventii chirurgicale. Prin urmare, este foarte important ca persoana supusă unei intervenții chirurgicale să ia măsuri care să contribuie la neutralizarea creșterii aderenței celulelor canceroase indusă de chirurgie. Din fericire, un supliment natural numit pectină citrică modificată (MCP) poate face acest lucru. Pectina citrică – un tip de fibră dietetică – nu este absorbită din intestin. Cu toate acestea, pectina citrică modificată a fost modificată astfel încât să poată fi absorbită în sânge și să-și exercite efectele anti-cancer. Mecanismul prin care pectina de citrice modificată inhibă aderența celulelor canceroase este prin legarea la moleculele de aderență de galectină-3 de pe suprafața celulelor canceroase, împiedicând astfel celulele canceroase să se lipească și să formeze un cluster. 13 Pectina citrică modificată poate, de asemenea, să inhibe celulele tumorale care circulă de la blocarea vaselor de sânge. Acest lucru a fost demonstrat printr-un experiment în care pectina citrică modificată a blocat aderarea galectinei-3 la garnitura vaselor de sânge cu un uimitor 95%. Pectina citrică modificată a scăzut în mod substanțial aderența celulelor canceroase de sân la pereții vaselor de sânge. 13

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Cercetări impresionante au documentat puterea pectinei citrice modificate pentru a inhiba direct metastaza cancerului. Într-un studiu publicat în Jurnalul Institutului Național al Cancerului, pectina citrică modificată a fost administrată șobolanilor care au fost injectați cu celule canceroase de prostată, în timp ce șobolanii care nu primesc pectină citrică modificată au servit ca grup de control. Metastaza pulmonară a fost observată în 93% din grupul martor, în timp ce doar 50% din grupul de pectină citrică modificată a prezentat metastaze pulmonare. Și mai demn de remarcat a fost constatarea că gruparea de pectină citrică modificată a avut o reducere cu 89% a mărimii coloniilor metastatice, comparativ cu grupul martor. 14 Într-un experiment similar, șoarecii injectați cu celule canceroase de melanom care au fost alimentate cu pectină citrică modificată au prezentat o reducere mai mare de 90% a metastazelor pulmonare, comparativ cu grupul de control. 15

După aceste descoperiri interesante în cercetarea animalelor, pectina citrică modificată a fost apoi pusă la încercare la bărbații cu cancer de prostată. În acest studiu, 10 bărbați cu cancer recurent de prostată au primit pectină citrică modificată (14,4 g pe zi). După un an, s-a observat o îmbunătățire considerabilă a progresiei cancerului, determinată de o reducere a ritmului la care nivelul antigenului specific al prostatei (PSA) a crescut. 16 Aceasta a fost urmată de un studiu în care 49 de bărbați cu cancer de prostată de diferite tipuri au primit pectină citrică modificată pentru un ciclu de patru săptămâni. După două cicluri de tratament cu pectină citrică modificată, 22% dintre bărbați au prezentat o stabilizare a bolii sau îmbunătățirea calității vieții; 12% au avut boală stabilă mai mult de 24 de săptămâni. Autorii studiului au ajuns la concluzia că „MCP (pectină citrică modificată) pare să aibă impacturi pozitive, în special în ceea ce privește beneficiile clinice și calitatea vieții pentru pacienții cu tumoră solidă mult avansată” 17.

Vă rugăm să vă amintiți că acești subiecți ai studiului cancerului de prostată au suferit deja de boli avansate. S-ar părea mai logic dacă acești pacienți ar fi inițiat suplimentarea modificată cu pectină de citrice înainte de procedurile chirurgicale pentru a preveni stabilirea coloniilor metastatice, așa cum s-a făcut în studiile de laborator de succes.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

În plus față de pectina citrică modificată, un medicament bine-cunoscut poate fi de asemenea un rol pivot în reducerea aderenței celulelor canceroase. Cimetidina – cunoscută în mod obișnuit ca Tagamet® – este un medicament folosit în mod istoric pentru ameliorarea arsurilor la stomac. Un corp în creștere de dovezi științifice a dezvăluit că cimetidina deține și o activitate puternică anti-cancer. Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase prin blocarea expresiei unei molecule adezive – numită E-selectină – pe suprafața celulelor care acoperă vasele de sânge. 15 celule canceroase se fixează pe E-selectina pentru a adera la captuseala vaselor de sânge. 18 Prin prevenirea expresiei E-selectinei, cimetidina limitează semnificativ capacitatea aderării celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge. Acest efect este analog eliminării velcro din pereții vaselor de sânge, care ar permite, în mod normal, celulele tumorale circulante să se lege.

Efectele puternice anti-cancer ale Cimetidinei au fost afișate clar într-un raport publicat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2002. În acest studiu, 64 de pacienți cu cancer de colon au primit chimioterapie cu sau fără cimetidină (800 mg pe zi) timp de un an. Supraviețuirea de 10 ani pentru grupul cimetidinei a fost de aproape 90%. Acest lucru este în contrast puternic cu grupul de control, care a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 49,8%. Remarcabil, pentru acei pacienți cu o formă mai agresivă de cancer de colon, supraviețuirea de 10 ani a fost de 85% la cei tratați cu cimetidină, comparativ cu un 23% neplăcut din grupul de control. 19 Autorii studiului au concluzionat: „Luate împreună, aceste rezultate au sugerat un mecanism care stă la baza efectului benefic al cimetidinei asupra pacienților cu cancer colorectal, probabil prin blocarea expresiei E-selectinei pe endoteliul vascular [căptușirea vaselor de sânge] și inhibarea adeziunea celulelor canceroase. Aceste rezultate au fost sustinute de un alt studiu realizat la pacientii cu cancer colorectal in care cimetidina administrata doar pentru sapte zile la momentul interventiei chirurgicale a crescut supravietuirea de trei ani de la 59% la 93%! 20

Aceste date oferă un caz convingător pentru pacienții cu cancer, cu cel puțin cinci zile înainte de operație, pentru a ingera cel puțin 14 grame de pectină citrică modificată și 800 mg de cimetidină zilnic. Acest regim de combinație poate fi urmat timp de un an sau mai mult pentru a reduce riscul metastatic.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

Rolul esențial pe care îl are sistemul imunitar în combaterea cancerului nu poate fi supraevaluat. Deși există multe aspecte ale sistemului imunitar care intră în joc atunci când luptă împotriva cancerului, predomină rolul celulei ucigătoare naturale. Celulele killer naturale (NK) sunt un tip de celule albe din sânge însărcinate să caute și să distrugă celulele canceroase. Cercetările au arătat că celulele NK pot recunoaște și ucide spontan o varietate de celule canceroase. 21

Pentru a ilustra importanța activității celulelor NK în combaterea cancerului, un studiu publicat în revista Breast Cancer Research and tratament a examinat activitatea celulelor NK la femei la scurt timp după operația pentru cancerul de sân. Cercetătorii au raportat că nivelurile scăzute de activitate a celulelor NK au fost asociate cu un risc crescut de deces din cauza cancerului de sân. De fapt, reducerea activității celulelor NK a fost un predictor mai bun al supraviețuirii decât stadiul real al cancerului. Într-un alt studiu alarmant, persoanele cu activitate de celule NK reduse înainte de operația pentru cancer de colon au avut un risc crescut de 350% de metastaze în următoarele 31 de luni! 23

Probabilitatea unei metastaze induse de chirurgie impune ca sistemul imunitar să fie extrem de activ și vigilent în căutarea și distrugerea celulelor canceroase renegate în perioada perioperatorie (timpul imediat înainte și după operație). Tragic, numeroase studii au documentat că chirurgia cancerului are ca rezultat o reducere substanțială a activității celulelor NK. 6,7,24,25 Într-o investigație cu implicații nefavorabile , activitatea celulelor NK la femeile care au efectuat o intervenție chirurgicală pentru cancer de sân a fost redusă cu peste 50% în prima zi după operație. 24 Având în vedere aceste dovezi crescânde, un grup de cercetători au declarat: „Prin urmare, credem că la scurt timp după operație, chiar și disfuncția imunitară tranzitorie ar putea permite neoplasmelor [cancerului] să intre în următoarea etapă a dezvoltării și să formeze în final metastaze” 7.

Procedura chirurgicală în sine reduce activitatea NK. Acest efect de afectare a celulelor NK care apare imediat după operație nu s-a putut întâmpla într-un moment mai rău posibil. Activitatea celulelor NK se estompează atunci când este nevoie cel mai mult de a combate metastaza. Riscul crescut de metastază indus de chirurgie, combinat cu o reducere a activității celulelor NK poate avea consecințe dezastruoase pentru persoana supusă unei intervenții chirurgicale de cancer. Cu acest lucru, perioada perioperatorie prezintă o fereastră de oportunitate pentru consolidarea activă a funcției imunitare prin îmbunătățirea activității celulelor NK. Din fericire, numeroase intervenții nutraceutice, farmaceutice și medicale cunoscute pentru a îmbunătăți activitatea celulelor NK sunt disponibile persoanei care urmează o intervenție chirurgicală împotriva cancerului.

Un supliment natural proeminent care poate crește activitatea celulelor NK este PSK, (polizaharidă K legată de proteine) un extract special preparat din ciuperca Coriolus versicolor. PSK sa dovedit a spori activitatea celulelor NK în mai multe studii. 26-29 Capacitatea PSK de a spori activitatea celulelor NK ajută la explicarea motivului pentru care s-a demonstrat că îmbunătățește dramatic supraviețuirea la pacienții cu cancer. De exemplu, 225 de pacienți cu cancer pulmonar au primit radioterapie cu sau fără PSK (3 grame pe zi). Pentru cei cu cancer de stadiu 3 mai avansat, de peste trei ori mai mulți indivizi care au luat PSK au fost în viață după cinci ani (26%), comparativ cu cei care nu au luat PSK (8%). PSK a dublat supraviețuirea de cinci ani la acei indivizi cu boala din stadiul 1 sau 2 mai puțin avansată (39% vs.17%). 30

Un grup de pacienți cu cancer de colon au fost randomizați pentru a primi chimioterapie sau chimioterapie plus PSK, care a fost luat timp de doi ani. Grupul care a primit PSK a avut o supraviețuire excepțională de 10 ani de 82%. Din păcate, grupul care a primit chimioterapie singur a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 51%. 31 Într-un studiu similar raportat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2004, pacienții cu cancer de colon au primit chimioterapie singura sau combinata cu PSK (3 grame pe zi) timp de doi ani. În grupul cu cancer de colon în stadiul 3 mai periculos, supraviețuirea de cinci ani a fost de 75% în grupul PSK. Aceasta comparativ cu o supraviețuire de cinci ani de doar 46% în grupul care a primit chimioterapie. 32 Cercetările au confirmat că PSK îmbunătățește, de asemenea, supraviețuirea în cancerele de sân, stomac, esofag și uter. 33-36

Alte nutraceutice care au fost documentate pentru a crește activitatea celulelor NK sunt usturoiul, glutamina, IP6 (inozitol hexafosfat), AHCC (compusul corelat cu hexos activ) și lactoferrina. Un experiment efectuat la șoareci cu cancer de sân a constatat că suplimentarea cu glutamină a dus la o scădere cu 40% a creșterii tumorii în pereche cu o creștere de 2,5 ori a activității celulelor NK. 40

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

Oamenii de știință din Germania au explorat efectele extractului de vâsc asupra activității celulelor NK la 62 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer de colon. Participanții au fost randomizați pentru a primi o perfuzie intravenoasă de extract de vâsc imediat înainte să li se administreze anestezie generală sau li sa administrat anestezie generală. Măsurătorile activității celulelor NK au fost luate înainte și la 24 de ore de la operație. După cum era de așteptat, grupul care nu a primit vâsc a experimentat o reducere de 44% a activității celulelor NK la 24 de ore de la intervenția chirurgicală. Interesant, oamenii de știință au raportat că grupul care a primit vâsc nu a cunoscut o scădere semnificativă a activității celulelor NK după operație. Au continuat că „perfuzia perioperatorie de extracte de vâsc poate preveni o suprimare a activității celulelor NK la pacienții cu cancer” 42.

Produsele farmaceutice utilizate pentru creșterea activității celulelor NK includ factorul de stimulare a coloniilor interferon-alfa și granulocit-macrofag. S-a demonstrat că aceste medicamente previn supresia imunitară indusă de intervenție chirurgicală atunci când au fost administrate perioperator. 43,44 Un alt medicament stimulant imunitar care trebuie luat în considerare în mediul perioperator poate fi interleukina-2. 45

Cu cel puțin cinci zile înainte de intervenția chirurgicală, ar părea logic să instituie un program natural de îmbunătățire a celulelor killer (NK) care implică nutrienți precum PSK, lactoferină, glutamină și altele. Medicamente precum interleukina-2 și factorul de stimulare a coloniei granulocite-macrofage sunt aprobate în Statele Unite, dar asigurările de sănătate nu le acoperă de obicei în scopurile perioperatorii sugerate aici.

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

O abordare medicală ilustrată pentru tratamentul cancerului implică utilizarea de vaccinuri împotriva cancerului. Conceptul este același cu utilizarea vaccinurilor pentru boli infecțioase, cu excepția faptului că vaccinurile tumorale vizează celulele canceroase în loc de virus. O altă caracteristică distinctivă a vaccinurilor tumorale este că, în timp ce vaccinurile virale sunt create dintr-un virus generic, vaccinurile tumorale sunt autologe, adică sunt produse din celulele canceroase proprii ale unei persoane, îndepărtate în timpul operației. Aceasta este o distincție critică, deoarece pot exista diferențe genetice considerabile între cancere. Acest vaccin împotriva cancerului extrem de individualizat amplifică foarte mult capacitatea sistemului imunitar de a identifica și viza orice celule de cancer reziduale prezente în organism. Vaccinurile contra cancerului oferă sistemului imunitar markeri de identificare specifici ai cancerului, care pot fi apoi folosiți pentru a susține un atac cu succes împotriva celulelor canceroase metastatice.

Vaccinurile împotriva cancerului autolog au fost studiate pe scară largă, rezultatele cele mai încurajatoare fiind notate în studiile clinice randomizate, controlate, incluzând peste 1.300 de pacienți cu cancer colorectal în care au fost administrate vaccinuri tumorale după operație. Aceste studii au raportat rate de recurență reduse și supraviețuire îmbunătățită. Spre deosebire de chimioterapia, care poate provoca efecte secundare severe și toxicitate, vaccinurile împotriva cancerului sunt o terapie blândă, cu o siguranță dovedită pe termen lung. 47

Într-un studiu reper raportat în 2003, 567 de persoane cu cancer de colon au fost randomizate pentru a primi operație singură sau chirurgie combinată cu vaccinuri derivate din propriile celule canceroase. Supraviețuirea mediană pentru grupul de vaccin contra cancerului a fost de peste 7 ani, comparativ cu supraviețuirea mediană de 4,5 ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. Supraviețuirea de cinci ani a fost de 66,5% în grupul de vaccin contra cancerului, ceea ce a scăzut cu 45,6% supraviețuirea la cinci ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. 48 Această diferență clară în supraviețuirea de cinci ani arată clar puterea vaccinurilor împotriva cancerului individualizate de a concentra foarte mult imunitatea propriei persoane de a viza și de a ataca celulele canceroase reziduale metastatice.

Celulele canceroase ale sânului.
Celulele canceroase ale sânului.

Chirurgia cancerului, angiogeneza și metastaza

Cancerele folosesc o strategie inteligentă în căutarea lor de a crește și prospera în interiorul corpului. Angiogeneza este procesul prin care se formează noi vase de sânge din vasele de sânge preexistente. Formarea de noi vase de sânge este un proces normal și necesar pentru creșterea și dezvoltarea copilăriei, precum și pentru vindecarea rănilor. Din păcate, cancerele deturnează acest proces altfel normal pentru a crește aportul de sânge la tumoare. Formarea de noi vase de sânge care furnizează tumora este o cerință absolută pentru metastazarea reușită, deoarece tumorile nu pot crește peste dimensiunea unui cap de pin (adică 1-2 mm) fără a-și extinde aportul de sânge. 49,50

Ar putea fi surprinzător să aflăm că prezența tumorii primare servește la inhibarea creșterii cancerului metastatic în altă parte a corpului. Tumora primară produce factori anti-angiogeni care restricționează creșterea metastazelor. 51-54 Acești factori anti-angiogeni inhibă formarea de noi vase de sânge în siturile potențiale ale metastazelor. Din păcate, eliminarea chirurgicală a cancerului primar are ca rezultat și eliminarea acestor factori anti-angiogeni, iar creșterea metastazelor nu mai este inhibată. Odată cu ridicarea acestor restricții, acum este mai ușor pentru site-urile mici de cancer metastatic să atragă noi vase de sânge care promovează creșterea lor. 55 Într-adevăr, preocupări importante pentru încurajarea cercetării îngrijirii și declararea „… eliminarea tumorii primare ar putea elimina sau proteja împotriva angiogenezei și, astfel, o treză micrometastază latentă [site-uri mici de cancer metastatic]” 7.

Ca și cum să pierdeți angiogene de tumori primare nu sunt suficiente pentru rezolvarea problemelor, dacă este necesară operațiunea pentru a crea o situație angiogenă. După operație, niveluri de factori care cresc angiogeneza – cunoscute și sub denumirea factorului de creare endotelială vasculară – sunt semnificativ crescute. Poate produce o formare mai mare de noi va avea o îngrijire mai mare poate oferi zonă de cancer metastatică. Un grup de oameni de știință și rezumat pentru cercetare este destul de bine când se poate afirma „după operatie, echilibrul angiogen al factorilor proveniți și antiangiogene este schimbat în favoarea angiogenezei pentru o facilități pentru vindecarea rănilor. Mai ales niveluri de factor de creare endotelială vasculară (VEGF) sunt crescute persistente.Poate fi posibil să beneficieze de recuperări tumorii și de formare bolii metastatice, dar, de asemenea, să conducă activitatea micrometastazelor în stare latentă. ” 2

Chirurgia cancerului

Având în vedere nevoia cancerului metastatică a unui mobilier în expansiune, inhibarea angiogenezei ar fi acordată o parte integrantă a unei strategii cuprinzătoare de combatere a unui metastazelor induse de chirurgie. În acest scop, este demonstrat pentru diferențierea nutrienților inhibați de VEGF. Printre acestea sunt numără izoflavonele de soia (genisteină), silibinina (o componentă a cardului de gât), crizina, galata de epigalocatechină (EGCG) din ceaiul verde și curcumina. 56-62

Într-un experiment, EGCG – constituentul activ al ceaiului verde – a fost administrat administrarea șoareci cu cancer de stomac. Rezultatele au demonstrat că EGCG a redus masa tumorii cu 60%, reducând în același timp concentrația vaselor de îngrijire a sănătății alimentează tumora cu 38%. Remarcabil, EGCG a scăzut expresia VEGF în celulele canceroase cu un uimitor 80%! Autorii studiului au concluzionat „EGCG inhibă creșterea cancerului gastric prin reducerea producției de VEGF și este angiogeneză și este un candidat promițător pentru tratamentul anti-angiogenic al cancerului gastric.” 56

În ceea ce privește evaluarea cercetărilor, este posibil să se efectueze efectele anti-angiogene ale curcuminei, cercetările din Școala Universității din Medicină din Emory și menționează că „Curcumina este un inhibitor direct asupra angiogenezei și, de asemenea, reglează diverse proteine ​​proangiogene precum factorul de creare endotelială vasculară. .. ”În plus, oamenii de știință au remarcat,„ Moleculele de adeziune celulare sunt reglate în angiogeneză activă, iar curcumina poate bloca acest efect, adăugând dimensiuni suplimentare eficiente antiangiogene pe curcuminei ”. În concluzie, ei au comentat că „efectul Curcuminului este prelucrat general asupra angiogenezei unui potențial compunere enormă pentru medicamente antiangiogene.” 44

Cu cinci zile înainte de operațiune, pacientul poate lua în considerare suplimentar cu un extract standardizat de ceai verde, curcumină, extract de genisteină de soia și nutriți pentru VEGF și, astfel, poate fi protejat și preveni angiogeneza.

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Abordarea medicală convențională a anesteziei chirurgicale a favorizează anestezia generală în timpul intervenției chirurgicale, urmărirea morfină intravenoasă după intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. Cu toate acestea, abordarea convențională nu poate fi abordată optim pentru prevenirea metastazelor induse de chirurgie. Utilizarea morfinei imediat după operație poate pune probleme semnificative. Într-un moment în care funcțiile de îngrijire ale sistemului imunitar sunt deja suprimate, morfina slăbește și mai multă imunitar prin prime diminuarea activității celulelor NK. 63 anestezia chirurgicala a fost demonstrata ca slăbeste activitatea celulelor NK. 64Un studiu a descoperit că morfina a crescut angiogeneza și a stimula creșterea cancerului de sân la șoareci. Cercetări au ajuns la concluzia: „rezultatele obținute pot avea efecte clinice în favoarea morfinei și ar putea fi furnizate informații legate de cancer dependente de angiogeneză.” 65

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Având în vedere problemele inerente asociate cu acordarea de morfină și anestezie, cercetări și explorare alte abordări ale anesteziei chirurgicale și ale controlului durerilor. O abordare inedită este o anestezie generală convențională care poate combina cu anestezia regională, îngrijirea se referă la anestezie îngrijire afectează doar o anumită parte a corpului. Beneficiile obținute pot fi abordate de două ori ori: trebuie să fie anesteziei regionale care să reducă cantitatea de anestezie generală necesară în timpul funcționării, precum și cantitatea de morfină necesară pentru intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. 55

Puteți aborda elegant un anesteziei chirurgicale și un control al durerilor valabile în studiile științifice. Într-un experiment, șoarecii canceroși au primit o intervenție chirurgicală cu anestezie generală sau combinați cu anestezie regională. Oamenii de știință au raportat despre adăugarea anesteziei regionale la anestezia generală „atenuează în mod semnificativ promovarea metastazelor prin chirurgie”. 66

Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania și a comparat celulelor NK pacienților ce primesc anestezie generală sau regională pentru intervenție chirurgicală abdominală. Activitatea celulelor NK a scăzut substanțial în grupul anesteziei generale, în timp ce se poate pune celulelor NK în favoarea păstrării nivelului preoperator în grupul anestezie regională primară. 67 Bazându-se pe scurte concluzii încurajatoare, cercetări și apoi pot examina apoi daca anestezia regională poate afecta metastazarea care presupune o intervenție chirurgicală pentru cancerul de sân. Într-un studiu de pionierat, 50 de femei care se îngrijesc sau operează de cancer de sân cu anestezie generală combinată cu anestezie regională și au fost comparate cu 79 femei ce au primit anestezie generală în timpul operațiunii de cancer de sân, cu urmărirea morfinării pentru controlul durerii. Tipul de anestezie regională se poate folosi de un număr paravertebral, de îngrijire presupune o injecție anestezică locală în mediul nervos spinali între oasele vertebrale ale coloanei vertebrale. După o perioadă de urmărire a aproape trei ani, au fost observate diferențele dramatice dintre cele două grupuri. Doar 6% dintre femeile ce au  primit anestezie regională au prezentat recurenta, comparativ cu un risc de 24% reapariție metastatică în grupul de ce nu primit anestezii  locale. Altfel spus, femeile ce  au primit anestezie regională și generală au avut un risc scăzut cu 75% de cancer metastatic.A determinat cercetătorii să proclame ca anestezia regională pentru chirurgia cancerului de sân „reduce riscul semnificativ de reaparitie sau metastaze în primii ani de după intervenția chirurgicală.”55

Centrul Medical al Universității Chirurgie de la Duke și a analizat anestezia regională singură cu anestezia generală pentru îngrijirea femeilor și intervenția chirurgicală pentru cancerul de sân. Chirurgii au raportat că, în timp ce 39% din grupul de anestezie generală este necesar un medicament necesar pentru greață și vărsături, doar 20% din grupul regional de anestezie și care a avut nevoie de acest medicament. Narcotica a fost necesară pentru controlul durerilor după intervenția chirurgicală în 98% din grupul de anestezie generală, comparativ cu doar 25% din grupul regional de anestezie. Și 96% dintre îngrijirile pentru femei au primit anestezie regională și se întorc în fața unei operații, comparativ cu 76% dintre îngrijirile pentru femei și primesc anestezie generală.Chirurgii au ajuns la concluzia că anestezia regională „poate fi folosită pentru a efectua operațiuni majore pentru cancerul de sân cu complicații minime … Cel mai important, prin reducerea grețurilor, vărsăturilor și o durerii chirurgicale, blocul paravertebral [anestezie regională] funcționalități necesare Recuperarea operativă pentru pacienți pentru tratarea cancerului de sân, oferind astfel pacientului posibilitatea de a se întoarce acasă când mai devreme după operație. “68

Rezultatele unor studii și au o importanță importantă pentru cei care susțin o intervenție chirurgicală contra cancerului, după cum un grup de cercetări a anunțat cu entuziasm: „Întrucât tehnicile regionale [anestezie]… sunt disponibile pentru a fi implementate, sunt prea importante și nu putem oferi nici o mai mare măsură în anestezie. generală, ar fi să fie ușor pentru anestezisti să le punem în vedere, reducând astfel riscul reapariției bolii și metastazelor. ” 55

În cele din urmă, cei care au nevoie de morfină pentru controlul durerilor de operatie pot lua în considerare să solicite medicament lor un medicament numit tramadol. Spre deosebire de morfină, tramadolul nu suprima funcție imunitară. 69 Dimpotrivă, s-a demonstrat că tramadolul stimulează utilizarea celulelor NK. Într-un experiment, tramadolul a blocat formarea metastazelor pulmonare induse de intervenție chirurgicală șobolani. Tramadol a prevenire, de asemenea, suprimarea chirurgicală indusă de către celulelor NK. 

Imagine microscopică a carcinomului renal.
Imaginează-ți microscopică o carcinomului renal

Chirurgia mai puțin invazivă reduce riscul de metastaze

Chirurgia pune un stres fizic enorm asupra corpului. Există dovezi științifice considerabile care sustin ca pentru interventiile chirurgicale ce sunt foarte puțin invazive – și, prin urmare, mai puțin traumatice – există un risc mai mic de metastaze, în comparație cu chirurgia mai invazivă și traumatică. Chirurgia laparoscopică este un vârf de chirurgie minim invazivă, în îngrijirea operațiunii din abdomen, pelvis și alte regiuni se pot păstra incizii mici, în comparație cu inciziile mult mai mari, în chirurgie tradițională de „deschidere”.

Un studiu publicat în prestigioasa revistă medicală Lancet este comparata o intervenție chirurgicală deschisă  cu una laparoscopică pentru o îndepărtare a o parte din colon (colectomie) la pacienții cu cancer de colon. Spre deosebire de  grupă ce a primit intervenție chirurgicală tradițională deschisă, grupa de chirurgie laparoscopică a avut un risc scăzut cu 61% de reaparitie a cancerului, cu un risc scăzut de deces cu 62%. Chirurgii au ajuns la concluzia că colectomia laparoscopică este mai eficientă fata de colectomia deschisă pentru tratarea cancerului de colon, evaluată prin reapariția tumorii și supraviețuirea legată de cancer. 71O monitorizare pe termen lung a acestor pacienti  (în perioada mediană de 95 de luni) a raportat  scădere cu 56% a riscului de deces înregistrat din cauza cancerului de colon pentru chirurgie laparoscopică în comparație cu operația tradițională deschisă. 72 O altă comparație a chirurgiei laparoscopice cu chirurgie deschisă pentru cancerul de colon a raportato rată de supraviețuire de cinci ani de 64,1% pentru grupul laparoscopic și rată de supraviețuire de cinci ani de 58,5% pentru îngrijirea grupului a primit intervenție chirurgicală deschisă. 73

Chirurgia minimă invazivă a produs imbunatatirea substanțială în supraviețuirea celor cu cancer pulmonar. Chirurgie toracoscopică video-asistată (VATS), sau intervenție chirurgicală minim invazivă, comparativ cu chirurgie tradițională deschisă pentru îndepărtarea tumorilor pulmonare (lobectomie): Supraviețuirea a cinci ani a cancerului pulmonar a fost de 97% în grupul VATS. Acest lucru contrastează foarte mult cu 79% supraviețuire de cinci ani în grupul de chirurgie deschisa. 74

Comentarii despre utilizarea intervențiilor chirurgicale minim invazive pentru cancerul pulmonar,  chirurgii de la Centrul Medical Cedars-Sinai au declarat ca intervenția chirurgicală minim invazivă pentru cancerul pulmonar „… poate fi efectuata în regulă, cu avantaje dovedite față de toracotomie convențională [chirurgie toracică] pentru lobectomie: incizii mai mici, scăzute dureri postoperatorii, … scăderea pierderii de sânge, păstrarea mai bună a funcției pulmonare și venerarea anterioară a activării normale ... Dovezile din literatura de specialitate sunt cele mai îngrijite să demonstreze că VATS poate oferi o rată redusă de complicații și o mai bună supraviețuire. „ 75

ADMINISTRAREA CHIMIOTERAPIEI ȘI A RADIOTERAPIEI ÎNAINTE DE OPERAȚIE
Medicii din Școala de Medicină a Universității din Carolina de Nord și studiază posibilitatea de a combina radiații și chimimioterapiei înainte de intervenție chirurgicală pentru persoane cu cancer de esofag. Douăzeci și șase de pacienti  au efectuat DOAR  operatie , în timp ce 30 de pacienți au acordat radiații și chimioterapie urmată de intervenție chirurgicală. Grupul cu un tratament combinat a avut o supraviețuire de cinci ani de 39%, în timp ce grupul operație supraviețuire de cinci ani de doar 16%. 99

Un studiu publicat în New England Journal of Medicine în 2006 a  comparat  operatie monoterapie  cu tratament pentru chimio – administrarea înainte sau dupa operatie – relațiile cu cancerul de stomac sau esofagian. Supraviețuirea a cinci ani pentru grupul de îngrijire chirurgicală primară și chimioterapie un grad de 36%, comparativ cu supraviețuire de cinci ani de 23%  a grupului cu o chirurgie primară monoterapie. 100

Cercetarea susține, de asemenea, chimioterapii și radioterapii în timpul perioadei de operare critică. Într-un studiu, 544 de pacienți cu cancer de stomac au chimioterapie primara și radioterapie combinată pe scurt timp după operație. Comparație de supraviețuire cu un grup similar de 446 de pacienți cu cancer de stomac tratat doar cu intervenție chirurgicală. Chimioterapia postoperatorie și radiația postoperatorii au dus la  o creștere dramatică supraviețuirii. Grupul ce se tratează doar cu o intervenție chirurgicală care a avut o supraviețuire medie de doar 62,6 luni, comparativ cu media supraviețuire de 95,3 luni, grupul de îngrijire a radiațiilor și chimioterapiii primare postoperatorii . 101 Un studiu similar a demonstratat de asemenea, o supraviețuire importantă pentru a permite radiațiilor și chimioterapiei postoperatorii  comparative cu chirurgia monoterapie

Exista si legat de aceste terapii riscuri de metastazare si nu numai…demonstrate din ce in ce mai des in ultima vreme Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Inflamatii si metastaze

Chirurgia cancerului a determinat sau produce o cantitate de substanțe chimice inflamatorii, cum ar fi interleukina-1 și interleukina-6. 76-78 de substanțe chimice sunt cunoscute pentru crearea unui ciclu de oxigenazei-2 (COX-2). COX-2, puternic inflamator, îmbină un rol esențial în promovarea creșterilor canceroase și metastazelor.

Acest lucru este evident intr-un articol ce apare în revista Cancer Research care a constatat la nivelurile de COX-2 în celulele canceroase canceroase sunt de 60 de ori mai mari decât în ​​celulele pancreatice normale. 79 Niveluri de COX-2 au fost de 150 de ori mai mari în celulele canceroase ale indivizilor cu cancer de cap și gât, comparativ cu țesutul normal al voluntarului sănătoși. 80 COX-2 alimentează creșterea cancerului prin stimularea formării de noi vază de îngrijire a sănătății alimentează tumora. 81,82 COX-2 creează aderența celulelor canceroase pe pereții vaselor de sânge, 83Puteți avea, de asemenea, capacitatea celulelor de a reduce metastaza. Experimentați șoareci și relevate pentru că celulele canceroase ale colonului ce exprimă niveluri ridicate de COX-2 metastazați liber la ficat, în timp ce celulele canceroase  ale colonului ce exprimă niveluri scăzute de COX-2 nu au metastazat la ficat. 83

Influența adversă a COX-2 asupra creșterii și evoluției cancerului a fost evidentă într-un studiu publicat în revista Clinical Cancer Research în 2004. Două sute optzeci și opt de persoane care au suferit o intervenție chirurgicală pentru cancer de colon și-au examinat tumorile pentru prezența COX -2. Rezultatele au fost alarmante – atunci când au fost controlați alți factori, grupul ale cărui cancere testate pozitiv pentru prezența COX-2 au avut un risc mai mare de deces cu 311% în comparație cu grupul ale cărui cancere nu au exprimat COX-2.84 Un studiu ulterior la plămâni pacienții cu cancer au descoperit că cei cu niveluri tumorale ridicate de COX-2 au avut o supraviețuire medie de numai 15 luni, în timp ce cei cu un nivel scăzut de tumori de COX-2 au avut o supraviețuire mediană de 40 de luni.85

Având în vedere aceste descoperiri, cercetătorii au început să investigheze efectele anti-cancer ale medicamentelor inhibitoare de COX-2. Deși inițial utilizat pentru afecțiuni inflamatorii, cum ar fi artrita, medicamentele inhibitoare de COX-2 s-au dovedit a deține o activitate anti-cancer puternică. De exemplu, 134 de pacienți cu cancer pulmonar avansat au fost tratați doar cu chimioterapie sau combinate cu Celebrex® (un inhibitor al COX-2)..

Poate cea mai impresionantă afișare a efectelor anti-metastazice ale medicamentelor inhibitoare de COX-2 a fost prezentată la conferința anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică din 2008. În acest studiu, incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân au luat un Inhibitorul COX-2 timp de cel puțin șase luni după diagnosticul cancerului de sân a fost comparat cu incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân care nu au luat un inhibitor de COX-2. În mod remarcabil, cei care au fost tratați cu un inhibitor de COX-2 aveau aproape 80% mai puține șanse de a dezvolta metastaze osoase decât cei care nu au fost tratați cu un medicament inhibitor de COX-2.88

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), cum ar fi aspirina și ibuprofenul, sunt inhibitori ai COX. Utilizarea pe scară largă a AINS pentru durere și artrită a creat un mediu ideal în care să se examineze dacă aceste medicamente pot preveni cancerul. Studii la scară largă au documentat o reducere substanțială a riscului de cancer odată cu utilizarea AINS. O revizuire cuprinzătoare a literaturii științifice (91 de studii publicate) a raportat că utilizarea pe termen lung a AINS (în principal aspirină) a dus la reducerea riscului de 63% pentru cancerul de colon, 39% pentru cancerul de sân, 36% pentru cancerul pulmonar, 39% pentru cancer de prostată, 73% pentru cancerul esofagian, 62% pentru cancerul de stomac și 47% pentru cancerul ovarian. „Această revizuire oferă dovezi convingătoare că un aport regulat de AINS care … blocează COX-2 protejează împotriva dezvoltării multor tipuri de cancer”, au concluzionat autorii.89

Sunt cunoscute o serie de suplimente nutritive și pe bază de plante care inhibă COX-2. Printre acestea se numără curcumina, resveratrolul, vitamina E, izoflavonele de soia (genisteină), ceaiul verde (EGCG), quercetina, uleiul de pește, usturoiul, pestele și silimarina (ciulinul de lapte) .58,90-97

Oamenii de știință de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York au creat o creștere indusă experimental a activității COX-2 în celulele sânului uman, care a fost complet prevenită prin resveratrol. Resveratrol a blocat producerea de COX-2 în celulă, precum și blocarea activității enzimei COX-2.98

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Concluzie
Un grup de experți remarcați în domeniul metastazelor induse de chirurgie au declarat că tratamentul cancerului „… necesită excizia chirurgicală a tumorii primare pentru a scuti pacientul de sarcina majoră a tumorii, care este principala sursă de mutare și metastazare a celulelor. Cu toate acestea, împreună cu beneficiile sale evidente, procedura chirurgicală a fost sugerată să implice pericole grave, deoarece eliberează celulele tumorale în circulație sau in limfa, promovează secreția factorilor angiogeni și de creștere și induce suprimarea IMC [funcție imunitară]. Aceste consecințe facilitează sinergic stabilirea de noi metastaze și dezvoltarea de micrometastaze preexistente. Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Remarcând în continuare, ei au comentat că „Luate împreună, este evident că perioada perioperatorie prezintă multe riscuri; Cu toate acestea, este, de asemenea, momentul ideal pentru combaterea MRD [număr mic de celule canceroase rămase după operație] pentru a reduce recurența și metastazele viitoare. Astfel, acești oameni de știință cred că „… este esențial să folosești intervenții preventive în acest timp critic.” În plus , ei insistă ca, „în mod ideal, fiecare aspect problematic al intervenției chirurgicale să fie tratat atunci când pacienții oncologici sunt supuși rezecției [chirurgiei] pentru a reduce la minimum recidiva și răspândirea metastatică.” 55

Înarmată cu cunoștințele discutate în acest articol, persoana cu cancer poate profita de toate beneficiile pe care le are chirurgia cancerului

În cazul în care există o întrebare necesară despre informațiile despre informații despre articol, vă rugăm să ne punem la dispoziție un specialist în Extensia de Viață® la 1-866-864-3027.

Referințe
1. J Surg Oncol. 2006 iulie 1; 94 (1): 68-80.

2. Ann Surg. 2009 mai; 249 (5): 727-34.

3. Cancer Metastasis Rev. 2004 ian; 23 (1-2): 119-35.

4. Immun Behav Immun. 2003 Feb; 17 Supliment 1S27-S36.

5. Ann Surg. 2000 iul; 232 (1): 58-65.

6. Chirurgie. 1998 sept. 124 (3): 516-25.

7. Ann Surg Oncol. 2003 Oct; 10 (8): 972-92.

8. Br J Rac. 2001 17 august; 85 (4): 490-2.

9. J Surg Res. 2002 sept. 107 (1): 1-6.

10. Cancer Metastasis Rev. 1987; 6 (3): 433-52.

11. J Biol Chem. 2007 5 ianuarie; 282 (1): 773-81.

12. Int J Cancer. 2004 20 decembrie; 112 (6): 943-50.

13. J Natl Cancer Inst. 2002 18 decembrie; 94 (24): 1854-62.

14. J Natl Cancer Inst. 1995 1; 87 (5): 348-53.

15. J Natl Cancer Inst. 1992 18 mart; 84 (6): 438-42.

16. Cancerul de prostată Disostatice. 2003; 6 (4): 301-4.

17. Clin Med Oncol. 2007; 1: 73-80.

18. Cancer Res. 2008 1 iul; 68 (13): 5167-76.

19. Br J Cancer. 2002 21 ianuarie; 86 (2): 161-7.

20. Lancet. 1994 24 decembrie; 344 (8939-8940): 1768-9.

21. Știință. 1981 2 oct; 214 (4516): 24-30.

22. Tratamentul cu cancerul de sân. 2000 Apr; 60 (3): 227-34.

23. Int Surg. 1997 Apr; 82 (2): 190-3.

24. Br J Surg. August 1993; 80 (8): 1005-7.

25. Immun Behav Immun. 2007 mai; 21 (4): 395-408.

26. Oncol Rep. 2006 Apr; 15 (4): 861-8.

27. Anticancer Res. 2002 mai; 22 (3): 1737-54.

28. Imunol pentru cancer. 2001 iunie; 50 (4): 191-8.

29. Int J Clin Lab Res. 1999; 29 (4): 135-40.

30. Cancer Detect Prev. 1997; 21 (1): 71-7.

31. Cancer Biother Radiopharm. 2008 august; 23 (4): 461-7.

32. Br J Rac. 2004 8 martie; 90 (5): 1003-10.

33. Gan Nu Rinsho. 1986 Feb; 32 (2): 181-5.

34. Lancet. 1994 mai 7; 343 (8906): 1122-6.

35. Gan To Kagaku Ryoho. 1988 nov; 15 (11): 3143-51.

36. Rac. 1992 15 noiembrie; 70 (10): 2475-83.

37. J Nutr. 2006 mart; 136 (3 suplimente): 816S-820S.

38. Carcinogeneza. 1989 sept. 10 (9): 1595-8.

39. J Citronă Interferon Res. 2006 iulie; 26 (7): 489-99.

40. J Surg Res. 1996 iunie; 63 (1): 293-7.

41. J Hepatol. 2002 iulie; 37 (1): 78-86.

42. Forsch Komplementmed. 2007 Feb; 14 (1): 9-17.

43. Br J Surg. 2001 Apr; 88 (4): 539-44.

44. Adv Exp Med Biol. 2007; 595: 185-95.

45. Hepatogastroenterologie. 2002 Mar-Apr; 49 (44): 385-7.

46. ​​Ann Oncol. 2005 iunie; 16 (6): 847-62.

47. Adv Cancer Res. 2006; 95: 147-202.

48. World J Gastroenterol. 2003 mar; 9 (3): 495-8.

49. Ribatti D. Istoria cercetării asupra angiogenezei tumorale. Springer, 2009: 9.

50. Neuro Oncol. 2005 Apr; 7 (2): 106-21.

51. Rac J Eur. 2005 mar; 41 (4): 508-15.

52. Curr Mol Med. 2003 noiembrie; 3 (7): 643-51.

53. Ann Chir Plast Esthet. 2000 august; 45 (4): 485-93.

54. Presse Med. 1998 4-11 iul; 27 (24): 1221-4.

55. Dis de sân. 2006; 26: 99-114.

56. World J Gastroenterol. 2007 Feb 28; 13 (8): 1162-9.

57. Clin Hemorheol Microcirc. 2006; 34 (1-2): 109-15.

58. Gut. 2008 nov; 57 (11): 1509-17.

59. J Nutr Biochem. 2007 iunie; 18 (6): 408-17.

60. Rac. 2004 1 ianuarie; 100 (1): 201-10.

61. Planta Med. 2006 iunie; 72 (8): 708-14.

62. J Surg Res. 2003 iulie; 113 (1): 133-8.

63. Am J Ther. 2004 sept. 11 (5): 354-65.

64. Anesth Analg. 2003 nov; 97 (5): 1331-9.

65. Cancer Res. 2002 1 august; 62 (15): 4491-8.

66. Anestezie. 2001 iunie; 94 (6): 1066-73.

67. Am J Surg. 1996 ian; 171 (1): 68-72.

68. Ann Surg. 1998 Apr; 227 (4): 496-501.

69. J Huazhong Univ Sci Tehnolog Med Sci. 2006; 26 (4): 478-81.

70. J Neuroimmunol. 2002 august; 129 (1-2): 18-24.

71. Lancet. 2002 29 iunie; 359 (9325): 2224-9.

72. Ann Surg. 2008 iulie; 248 (1): 1-7.

73. Arcul Surg. 2008 sept. 143 (9): 832-9.

74. Ann Thorac Surg. 2000 nov; 70 (5): 1644-6.

75. Thorac Surg Clin. 2007 mai; 17 (2): 223-31.

76. Br J Surg. 1992 aug; 79 (8): 757-60.

77. Rectum Dis Colon. 2003 Feb; 46 (2): 147-55.

78. Citokine. 2003 Dec 21; 24 (6): 237-43.

79. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 987-90.

80. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 991-4.

81. Celulă. 1998 29 mai; 93 (5): 705-16.

82. Mol Cancer Ther. 2003 ian; 2 (1): 1-7.

83. Cancer Res. 2002 1 martie; 62 (5): 1567-72.

84. Clin Cancer Res. 2004 15 decembrie; 10 (24): 8465-71.

85. Int J Cancer. 2005 1 iulie; 115 (4): 545-55.

86. J Clin Oncol. 2008 20 februarie; 26 (6): 848-55.

87. Clin Cancer Res. 2006 Apr 1; 12 (7 Pt 1): 2172-7.

88. http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=55&abstractID=31561.

89. Oncol Rep. 2005 Apr; 13 (4): 559-83.

90. Mol Carcinog. 2006 mai; 45 (5): 309-19.

91. Ann NY Acad Sci. 1999; 889: 214-23.

92. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

93. Carcinogeneza. 2007 Apr; 28 (4): 809-15.

94. Mutat Res. 2004 13 iul; 551 (1-2): 245-54.

95. Biochem Biophys Res Commun. 1996 24 septembrie; 226 (3): 810-8.

96. Prostaglandine Leucot Acizi grași esențiali. 1995 Dec; 53 (6): 397-400.

97. Biochemul celulelor Mol. 2008 iunie; 313 (1-2): 53-61.

98. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

99. J Clin Oncol. 2008 1 mar; 26 (7): 1086-92.

100. N Engl J Med. 2006 iulie 6; 355 (1): 11-20.

101. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 1 dec; 63 (5): 1279-85.

102. N Engl J Med. 2001 6 septembrie; 345 (10): 725-30.

Imunoterapia psihoneuroendocrină a cancerului: evoluție istorică și rezultate clinice

Abstract

Prognosticul bolilor neoplazice depinde nu numai de caracteristicile biogenetice ale celulelor canceroase, ci și de răspunsul imunologic al pacienților, care pot influența caracteristicile biologice ale celulelor canceroase, precum și procesele angiogene. Mai mult decât atât, sistemul imunitar in vivo se află sub un regulament fiziologic psioneuroendocrin (PNE), mediatizat în principal de sistemul opioid cerebral și de glanda pineală. Mai detaliat, imunitatea anticancer este stimulată de melatonina hormonală pineală (MLT) și inhibată de sistemul opioid și anume printr-un receptor mu-opioid. Mai multe modificări care implică funcția endocrină pineală și sistemul opioid au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar putea juca un rol în evoluția tumorii în sine. Prin urmare, corecția farmacologică a anomaliilor legate de evoluția cancerului ar putea contribui la controlul difuziei cancerului, și anume, deficiența endocrină pineală și hiperactivitatea sistemului opioid cerebral. De fapt, administrarea de doze farmacologice a singurului MLT a fost deja dovedită că prelungește supraviețuirea de un an la pacienții cu cancer metastatic necurabil. Rezultate mai bune pot fi obținute prin asocierea altor indoli pineali cu MLT, antagoniști mu-opioizi, canabinoizi, beta-carboline. Mai mult decât atât, aceste combinații de neuroendocrine pot fi asociate cu succes cu citokine antitumorale, cum ar fi interleukină (IL) -2 și IL-12, ca terapie pentru cancerul imun PNE, precum și cu PLANTE antitumorale, ca PNE-fitoterapie a cancerului în încercarea de a propune posibile tratamente anticanceroase, de asemenea, la pacienții cu cancer diseminat și care nu sunt tratabili conform oncologiei standard.

INTRODUCERE

Toate strategiile oncologice medicale disponibile până în prezent în tratamentul neoplasmelor umane au fost elaborate în încercarea de a contracara diseminarea cancerului printr-o inhibare a proliferării celulelor canceroase prin inducerea apoptozei prin blocarea proceselor angiogenetice, esențiale pentru malignitatea biologică tumorală . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că creșterea tumorii nu depinde doar de caracteristicile genetice ale celulelor canceroase, ci și de starea imunitară a pacienților cu cancer. [ 1 , 2 , 3 ] Apoi, limita terapiilor convenționale anticanceroase disponibile până la acum, inclusiv cele mai recente terapii țintă, constă în excluderea importanței stării imune a bolnavilor de cancer în determinarea prognosticului lor. De fapt, un număr mare de modificări imune au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar juca un rol în influențarea istoricului clinic al bolii neoplastice. [ 1 , 2 , 3 , 4 ] Mai mult, din cauza existenței unei reglementări neuroendocrine. a sistemului imunitar, așa cum se arată în progresele recente în cunoașterea imunologiei psioneuroendocrine (PNEI), [ 5 , 6 ] modificările imune asociate cancerului care au avut loc la începutul bolii ar putea fi datorate cel puțin în parte unei modificări controlul psihoneuroendocrinului (PNE) al răspunsului imun antitumoral. Apoi, cel puțin din punct de vedere teoretic, ar putea fi posibilă corectarea modificărilor imunitare legate de cancer, acționând asupra reglării PNE a sistemului imunitar.

Terapia cu PNE a cancerului constă în înlocuirea condițiilor psihoneuroimune ale stării de sănătate printr-o corecție farmacologică a modificărilor majore legate de progresia cancerului care implică reglarea neuroendocrine a imunității anticancerigene. Acest proiect este justificat de faptul că starea imunosupresivă legată de cancer ar depinde, cel puțin la începutul dezvoltării cancerului, de o modificare neuroendocrină modificată a sistemului imunitar, întrucât numai cu diseminarea cancerului, masa tumorii în sine poate produce substanțe imunosupresoare, cum ar fi interleukina IL-10 și factorul de creștere transformant (TGF) -beta, [ 7 ] care suprimă și mai mult funcția deja modificată a sistemului imunitar. Apoi, o corecție farmacologică a modificărilor neuroendocrine asociate cancerului implicate în controlul imunității antitumoare ar putea îmbunătăți imunitatea funcțională a pacienților cu cancer. Mai multe modificări neuroendocrine au fost descrise la pacienții cu cancer avansat, cum ar fi dispariția ritmului circadian cortizol în multe histotipuri tumorale [ 8 ] și niveluri anormal de mari de prolactină, și anume, în carcinoamele mamare și prostatei [ 9 ], dar principala evoluție a cancerului – deficiența neuroendocrină aferentă constă într-o scădere progresivă a producției nocturne de melatonină (MLT)10 ], care reprezintă cel mai investigat, dar nu singurul hormon indol, furnizat de activitatea anticanceră produsă de glanda pineală. 

Mecanismele acțiunii antitumorale ale MLT au fost bine cercetate, iar în prezent, MLT ar reprezenta singura moleculă existentă în natură, care este în măsură să inhibe fazele generale ale dezvoltării și evoluției cancerului, [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] constând din (1) existența unui statut imunosupresiv anterior datorat unui control neuroendocrin alterat al sistemului imunitar legat de stres și depresie; (2) transformarea malignă spontană sau indusă de carcinogen într-o singură celulă; (3) modificarea joncțiunilor intracelulare; (4) modificarea matricei intercelulare în urma unei modificări a joncțiunilor intercelulare, care stimulează angiogeneza; (5) invazia și diseminarea cancerului indusă de angiogeneză, cu producerea de tumori de substanțe imunosupresoare; (6) expresia tumorii a ligandului FAS, care poate induce apoptoza limfocitelor T care exprimă FAS.

metode

În acest articol de recenzie, am folosit cuvinte cheie, cum ar fi „MLT”, „neuroimunomodulare” sau „glandă pineală” în PubMed pentru a evalua posibile tratamente anticanceroase pentru pacienții cu cancer diseminat și care nu pot fi tratate conform oncologiei standard.

FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂȚII ANTICANCERULUI

Se știe că distrugerea celulelor canceroase indusă de sistemul imunitar este mediată în principal de limfocitele citotoxice T (CD8 +) și, respectiv, de celulele NK (CD16 +), prin intermediul unui antigen specific și o citotoxicitate nespecifică a antigenului. [ 16 ] Celulele NK sunt stimulate în principal. de IL -2 eliberat de limfocitele T helper-1 (TH1) (CD4 +), în timp ce limfocitele T citotoxice (CD8 +) sunt anume sub un control stimulator eliberat de IL-12 produs de celulele dendritice. [ 17 ] Pe de altă parte, imunitatea anticancer este inhibată de activarea sistemului macrofag prin producerea de citokine supresive, cum ar fi limfocitele reglatoare IL-6 și T (CD4 + CD25 +), care contracarează imunitatea anticancer prin producerea de citokine imunosupresoare care inhibă secreția de atât IL-2 cât și IL-12, inclusiv TGF-beta și IL-10, sau printr-un contact direct între celule și celule. [ 18 , 19 , 20 ] Prin urmare, cunoașterea mecanismelor responsabile pentru imunitatea anticancer este esențială pentru identificarea care imunobiolog Modificările icale pot avea o semnificație prognostică în influențarea istoricului clinic al bolii neoplazice.

CONTROLUL PSIHONEUROENDOCRINULUI DE CREȘTEREA CANCERULUI ȘI IMUNITATEA ANTITUMORALA

De-a lungul istoriei îndelungate a războiului uman împotriva cancerului, au fost elaborate mai multe strategii experimentale pentru a promova debutul cancerului spontan și indus de cancerigen și pentru a stimula diseminarea cancerului la animalele purtătoare de tumori, cea mai importantă dintre ele fiind reprezentată de condițiile de stres [ 21 ] și prin pinealectomie. [ 22 ] Fiecare hormon, neurohormon și neurotransmițător poate influența potențial sistemul imunitar, dar descoperirile recente ale PNEI [ 23 , 24 , 25 ] au permis identificarea a trei structuri anatomice principale responsabile de reglarea fiziologică a PNE a răspunsurile imune, constând din sistemul opioid cerebral, sistemul cannabinergic cerebral și glanda pineală. Glanda pineală și sistemul cannabinergic ar constitui o axă funcțională [ 23 ], care joacă un rol important în stimularea imunității anticanceroase, și anume, prin promovarea directă a producției de IL-2 cu limfocite TH-1. [ 24 ] În schimb, opioidul creierului. sistemul poate inhiba răspunsul imunitar anticancer prin stimularea funcției imunosupresive a limfocitelor T reg. [ 25 ] Stare de stres – promovarea creșterii cancerului s-ar datora unei producții cronice îmbunătățite de cortizol, ale cărui efecte imunosupresoare sunt bine cunoscute și unei îmbunătățiri activitatea sistemului cerebral opioid [ 21 ], care poate fi abrogată prin administrarea de antagoniști mu-opioizi. Pe de altă parte, se știe, de mai bine de 50 de ani, că îndepărtarea chirurgicală a glandei pineale sau inhibarea farmacologică a acesteia poate spori frecvența tumorilor spontane sau induse de cancerigen [ 22 , 26 ] Efectul de promovare a pinealectomiei asupra  creșterii tumorii poate fi abrogată parțial doar prin administrarea de MLT [ 27 ], sugerând că hormonii pineali, altele decât MLT, sunt implicați în activitatea anticanceră a glandei pineale.28 ] Este confirmată importanța stării neuroendocrine a pacienților în evoluția cancerului. prin faptul că, în condiții experimentale, neutralizarea farmacologică a modificărilor asociate dezvoltării cancerului în neurotransmisie se poate opune debutului tumorii. [ 29 ] Prin urmare, modificările neuroendocrine legate de cancer nu ar reprezenta un simplu epifenomen, dar ar putea juca un rol fiziopatologic în cancer progresie.

DEFICIENȚA ENDOCRINĂ PINEALĂ ȘI PROGRESIA CANCERULUI

Cea mai frecventă modificare neuroendocrină care apare cu progresia cancerului este reprezentată de declinul progresiv al producției nocturne de MLT [ 30 ], cu o dispariție următoare a luminii fiziologice / a ritmului circadian întunecat. Din cauza activității sale antitumoare, deficiența de MLT legată de progresia cancerului [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] ar putea contribui cel puțin parțial la diseminarea tumorii. Scăderea progresivă a nivelului de sânge MLT ar depinde de producerea tumorii de enzimă indoleamină-2,3-dioxigenază [ 31 ], care poate induce o epuizare a triptofanului, adică esențială atât pentru sinteza MLT, cât și pentru imunitatea anticancer, deoarece deficitul de triptofan inhibă Limfocitele TH1 funcționează și stimulează activarea limfocitelor T reg, cu o suprimare a răspunsului imun anticancer. În plus, alterații histologice ale glandei pineale au fost deja descrise la pacienții care au murit din cauza cancerului încă de acum mai bine de 50 de ani. [ 32 ] Prin urmare, deficiența de MLT nu ar constitui singurul defect endocrin care apare în istoricul clinic al bolii neoplastice. De fapt, s-a dovedit că glanda pineală produce mai multe molecule naturale anticancerigene, altele decât MLT; în special, hormonul indolor 5-metoxitriptamină, care in vitro a părut să exercite o activitate antiproliferativă anticancerigentă superioară celei MLT în sine [ 33 ] și o mare varietate de beta-carboline, care pot juca atât efecte antitumoare cât și psihotrope în termeni. de expansiune a minții, cea mai activă dintre ele este 6-metoxi-1,2,3,4 tetrahidro-beta-carbolină, numită și pinolina sau pinealină. [ 34 ] În prezent, însă, singurele proprietăți anticanceroase bine investigate. sunt cele ale MLT. [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]

ISTORIA CLINICĂ A TERAPIEI PSIHONEUROENDOCRINE A CANCERULUI

Pe baza faptului că creșterea cancerului este inhibată de glanda pineală și este stimulată de sistemul opioid cerebral, și anume, prin activarea receptorilor mu-opioizi, [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] Terapia cu PNE a cancerului constă în administrarea de molecule neuroendocrine umane endogene furnizate de activitatea anticancerigene, datorită unei acțiuni antiproliferative directe și / sau a unei stimulări a imunității anticancer, în asociere cu strategiile farmacologice efectuate pentru a contracara suprimarea acestuia, cum ar fi utilizarea a naltrexonei antagoniste mu-opioide (NTX).

Din punct de vedere istoric, evoluția abordării PNE în terapia cancerului poate fi rezumată în 5 faze clinice principale consecutive, constând în

(1) administrarea orală a dozelor farmacologice de melatonina MLT în perioada întunecată a zilei [ 35 ]. după cum arată Bartsch și Bartsch [ 36 ] corespunzând perioadei zilnice a producției sale endogene maxime;

(2) administrarea altor hormoni indol antitumorali pineali în asociere cu MLT, și anume, 5-metoxi-triptamină (5-MTT) în faza ușoară a zilei, în încercarea de a reproduce farmacologic ritmul fiziologic / întunecat al ritmului glanda pineală; [ 37 ]

(3) administrarea antagonistului mu-opioid NTX pentru a bloca sistemul opioid, care joacă un rol stimulator în creșterea cancerului și unul inhibitor asupra imunității anticanceroase; [ 38 ]

(4) agoniști canabinoizi pentru combaterea hiperactivității legate de cancer a sistemului macrofag [ 39 ], care poate suprima imunitatea anticancer și poate stimula creșterea cancerului prin producerea factorilor de creștere a tumorilor și a moleculelor angiogene;

(5) administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina.

Toate datele clinice sunt menționate la pacienți cu cancer metastatic care nu sunt tratabili, pentru care nu a fost disponibil niciun alt tratament antitumoral standard și cu speranță de viață <1 an.40 ] Mai mult, majoritatea studiilor au fost efectuate doar cu MLT și cu o doză farmacologică ușoară constând din 20 mg / zi în faza întunecată a zilei.35 , 40 ] MLT în doză zilnică de 20 mg a părut să inducă o durată de supraviețuire mai mare de 1 an la aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer avansat cu speranță de viață <1 an , [ 35 ] în asociere cu o îmbunătățire a stării lor clinice, în special în tratamentul cașexiei, depresiei și trombocitopeniei. 

Efectul Antidepresiv și proprietățile trombopoietice ale MLT par să fie îmbunătățite printr-o administrare concomitentă a celuilalt indol pineal 5-MTT. [ 37 ] Mai mult, s-a demonstrat recent că activitatea anticanceră a MLT la om este un fenomen dependent de doză. întrucât MLT la 100 mg / zi a apărut că induce o stabilizare a bolii la pacienții cu cancer, care au progresat sub o doză de 20 mg și a determinat un timp de supraviețuire> 1 an la aproximativ 50% dintre pacienții cu speranță de viață <1 an,41 ] în asociere cu un procent de regresii tumorale obiective de aproximativ 10%, în timp ce acestea sunt extrem de rare la o doză de 20 mg / zi.

Dimpotrivă, rolul terapeutic al antagoniștilor mu-opioizi în terapia cancerului este încă controversat, deoarece au fost propuse două scheme diferite, constând în doze mici și doză mare NTX. [ 42 , 43 ]

Rezultatele clinice preliminare ar sugera administrarea concomitentă de doze mari de NTX poate spori activitatea anticanceră a MLT, cel puțin în tratamentul tumorilor cerebrale.44 ]

În ceea ce privește utilizarea clinică a canabinoizilor în terapia cancerului, aceasta este încă la început. Cu toate acestea, datele preliminare ar sugera că canabinoizii pot fi eficienți în terapia paliativă a tumorilor pentru a vindeca cachexia, anorexia, vărsăturile și, de asemenea, durerea în asociere cu opioidele. [ 45 ] Mai mult, datele preliminare par să arate că agoniștii canabinoizi pot crește eficacitatea MLT în terapia glioblastomului creierului. [ 44 ]

În sfârșit, administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina, în asociere cu MLT și cu ceilalți indoli pinieni ar îmbunătăți și mai mult starea de conștiință a pacienților tratabili cu metastaze tratabile și a acestora modul (date nepublicate).

EVOLUȚII VIITOARE A TERAPIEI CANCERULUI PSIHONEUROENDOCRINE

Eficacitatea anticancer a unei abordări PNE în terapia cancerului poate fi îmbunătățită în continuare prin cel puțin două strategii principale, constând în asocierea acesteia cu citokine anticancerigene, și anume, cu IL-2 și IL-12, ca terapie cu cancer PNEI sau cu administrarea plantelor naturale anticanceroase și anume Aloe vera , Aloe Arborescens  , Myrrh ( Smirna )  ,  Magnolia  , Boswellia ( tamaie )  ,  Curcuma , Annona muricata ( Graviola )  ca fitoterapie PNE a tumorilor.

Principalele molecule anticanceroase sunt reprezentate de aloe-emodină pentru Aloe , Guggulsterone pentru Myrrh și Honokiol pentru Magnolia . [ 45 , 46 , 47 ] MLT pare să îmbunătățească eficacitatea antitumorală a IL-2 în doze mici în ceea ce privește atât răspunsul tumoral. și timpul de supraviețuire în ceea ce privește IL-2 singur [ 48 ], cu activitate potențială în majoritatea histotipurilor tumorale, în timp ce IL-2 este în general eficientă numai în tratamentul cancerului renal și a melanomului. Mai mult, în prezent, limfocitoza maximă obținută la tratament a fost obținută cu IL-2 plus IL-12 sub o modulație neuroendocrină cu MLT.49 ]

Pe același mod, eficacitatea antitumorală a MLT la pacienții tratabili cu tratament cu speranță de viață < Un an poate fi crescut prin administrarea concomitentă de Aloe , Myrrh , Magnolia și Boswellia , cu un procent mai mare de regresii tumorale și o supraviețuire de un an de aproximativ 50% dintre pacienți.50 ]

În cele din urmă, datorită rolului său imunoregulator fundamental, [ 5 , 6 ] MLT ar putea fi asociat cu succes cu imunoterapiile recente cu inhibitori ai punctului de control [ 51 ] pentru a pilota răspunsul imun într-un mod antitumoral, stimulând proliferarea limfocitelor și contracararea monocitelor care, în contrast, pot suprima imunitatea antitumorală, cu o creștere consecventă a raportului limfocite / monocite care reprezintă unul dintre cei mai simpli parametri clinici, capabili să prezică eficacitatea diferitelor terapii anticancerigene. [ 52 ]

Prin urmare, în concluzie, este posibil să se afirme că abordarea PNEI în terapia cancerului poate oferi noi strategii terapeutice la pacienții cu cancer diseminat, pentru care nu este disponibilă o altă terapie anticancer standard.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Autorii nu au conflicte de interese.

J Res Med Sci . 2017; 22: 45.
Publicat online 2017 aprilie 26. doi: 10.4103 / jrms.JRMS_255_16
PMCID: PMC5426095
PMID: 28567065

REFERINȚE

1. Riley V. Psychoneuroendocrine influențează imunocompetența și neoplazia. Ştiinţă. 1981; 212 : 1100–9. PubMed ] Google Scholar ]
2. Foon KA. Modificatori de răspuns biologic: noua imunoterapie. Cancer Res. 1989; 49 : 1621–39. PubMed ] Google Scholar ]
3. Lissoni P, Barni S, Rovelli F, Tancini G. Supraviețuire mai mică la pacienții cu cancer metastatic cu concentrații reduse de sânge de interleucină-2. Raport preliminar. Oncologie. 1991; 48 : 125–7. PubMed ] Google Scholar ]
4. Antoni MH. Psihoneuroendocrinologie și psioneuroimunologie a cancerului: Mecanisme plauzibile care merită urmărite? Creierul Behav Immun. 2003; 17 (Supliment 1): S84–91. PubMed ] Google Scholar ]
5. Maestroni GJ. Rolul imunoneuroendocrin al melatoninei. J Pineal Res. 1993; 14 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
6. Lissoni P. Glanda pineală ca regulator central al rețelei de citokine. Neuro Endocrinol Lett. 1999; 20 : 343–9. PubMed ] Google Scholar ]
7. Zou W. Celulele T reglatoare, imunitatea tumorii și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295–307. PubMed ] Google Scholar ]
8. Mormont MC, Lévi F. Modificări ale sistemului circadian în timpul proceselor de cancer: o revizuire. Int J Rac. 1997; 70 : 241–7. PubMed ] Google Scholar ]
9. Holtkamp W, Nagel GA, Wander HE, Rauschecker HF, von Heyden D. Hiperprolactinemia este un indicator al bolii progresive și prognostic deficitar în cancerul mamar avansat. Int J Rac. 1984; 34 : 323–8. PubMed ] Google Scholar ]
10. Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–8. PubMed ] Google Scholar ]
11. Danielczyk K, Dziegiel P. receptorii de melatonină MT1 și rolul lor în acțiunea oncostatică a melatoninei. Postepy Hig Med Dosw. 2009; 63 : 425–34. PubMed ] Google Scholar ]
12. Efectele Cos S, Fernández R. Melatonina asupra comunicării joncționale intercelulare în celulele cancerului de sân uman MCF-7. J Pineal Res. 2000; 29 : 166–71. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hill SM, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L. Mecanisme moleculare ale efectelor anticancerigene ale melatoninei. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 337–46. PubMed ] Google Scholar ]
14. Park SY, Jang WJ, Yi EY, Jang JY, Jung Y, Jeong JW, și colab. Melatonina suprimă angiogeneza tumorală prin inhibarea stabilizării HIF-1 alfa sub hipoxie. J Pineal Res. 2010; 48 : 178–84. PubMed ] Google Scholar ]
15. Reiter RJ, Tan DX, Fuentes-Broto L. Melatonina: o moleculă multitasking. Prog Brain Res. 2010; 181 : 127–51. PubMed ] Google Scholar ]
16. Grimm EA, Mazumder A, Zhang HZ, Rosenberg SA. Fenomenul celulelor ucigene activate de limfochinină Liza celulelor tumorale solide proaspete rezistente la ucigași de către limfocitele de sânge periferic uman autolog activate de interleukină. J Exp Med. 1982; 155 : 1823–41. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Regele IL, Segal BM. Bord de tăiere: IL-12 induce activarea celulelor T CD4 + CD25-T în prezența celulelor T reglatoare. J Immunol. 2005; 175 : 641–5. PubMed ] Google Scholar ]
18. Thornton AM, Shevach EM. Funcția efector supresor al celulelor T imunoregulatoare CD4 + CD25 + este nespecifică antigen. J Immunol. 2000; 164 : 183–90. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shevach EM. Celule T supresor CD4 + CD25 +: mai multe întrebări decât răspunsuri. Nat Rev Immunol. 2002; 2 : 389–400. PubMed ] Google Scholar ]
20. Gallimore AM, Simon AK. Influențe pozitive și negative ale celulelor T reglatoare asupra imunității tumorii. Oncogene. 2008; 27 : 5886–93. PubMed ] Google Scholar ]
21. Lewis JW, Shavit Y, Terman GW, Nelson LR, Gale RP, Liebeskind JC. Implicarea aparentă a peptidelor opioide în creșterea creșterii tumorii indusă de stres. Peptidele. 1983; 4 : 635–8. PubMed ] Google Scholar ]
22. Buswell RS. Scrisoare: Pineala și neoplazia. Lancet. 1975; 1 : 34–5. PubMed ] Google Scholar ]
23. Guerrero JM, Reiter RJ. Relațiile dintre melatonină și sistemul imunitar. Curr Top Med Chem. 2002; 2 : 167–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Lissoni P, Resentini M, Mauri R, Esposti D, Esposti G, Rossi D, și colab. Efectele tetrahidrocannabinolului asupra secreției de melatonină la om. Horm Metab Res. 1986; 18 : 77–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sacerdote P, Panerai AE. Rolul opioidelor în modularea răspunsurilor TH1 / TH2. Neuroimmunomodulation. 1999; 6 : 422–3. Academic Google ]
26. Lapin V. Glanda pineală și malignitate. Osterr Z Onkol. 1976; 3 : 51–60. PubMed ] Google Scholar ]
27. El-Domeiri AA, Das Gupta TK. Reversarea prin melatonină a efectului pinealectomiei asupra creșterii tumorii. Cancer Res. 1973; 33 : 2830–3. PubMed ] Google Scholar ]
28. Starr KW. Creștere și creștere nouă: cancerigeni de mediu în procesul de ontogenie umană. Cancer Prog Clin. 1970; 4 : 1–29. PubMed ] Google Scholar ]
29. Jankovic BD. Neuroimmunomodulation. De la fenomenologie la dovezi moleculare. Ann NY Acad Sci. 1994; 741 : 1–38. PubMed ] Google Scholar ]
30. Brzezinski A. Melatonina la om. N Engl J Med. 1997; 336 : 186–95. PubMed ] Google Scholar ]
31. Carbone DP, Gandara DR, Antonia SJ, Zielinski C, Paz-Ares L. Cancerul pulmonar cu celule mici: Rolul sistemului imunitar și potențialul imunoterapiei. J Thorac Oncol. 2015; 10 : 974–84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 : 379–85. PubMed ] Google Scholar ]
33. Sze SF, Ng TB, Liu WK. Efectul antiproliferativ al indolilor pineali asupra liniilor de celule tumorale cultivate. J Pineal Res. 1993; 14 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
34. Cao R, Peng W, Wang Z, Xu A. Alcaloizi beta-carbolinici: funcții biochimice și farmacologice. Curr Med Chem. 2007; 14 : 479–500. PubMed ] Google Scholar ]
35. Lissoni P. Există un rol pentru melatonină în îngrijirea de susținere? Sprijinirea cancerului 2002; 10 : 110–6. PubMed ] Google Scholar ]
36. Bartsch H, Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J Transmul neural. 1981; 52 : 269–79. PubMed ] Google Scholar ]
37. Lissoni P, Mandalà M, Mandelli A, Fumagalli L. Neuroimunoterapie cu interleucină-2 cu doze mici subcutanate, plus hormoni oncostatici pineali melatonină și 5-metoxitriptamină la pacienți cu neoplasmă solidă avansată, tratabili, cu stare clinică foarte slabă. Int J Immunother. 1999; XV : 35–8. Academic Google ]
38. Plotnikoff NP, Miller GC. Encefaline ca imunomodulatoare. Int J Immunopharmacol. 1983; 5 : 437–41. PubMed ] Google Scholar ]
39. Grotenhermen F. Farmacologia canabinoizilor. Neuro Endocrinol Lett. 2004; 25 : 14–23. PubMed ] Google Scholar ]
40. Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin în tratamentul cancerului: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate și meta-analize. J Pineal Res. 2005; 39 : 360–6. PubMed ] Google Scholar ]
41. Lissoni P, Porro G, Messina G, Porta E, Rovelli F, Roselli MG, și colab. Morfină, melatoninm marijuana, magnolie și smirnă, ca graficul de cinci M în tratamentul durerilor de cancer și posibilele dependențe de doză ale antitumoralului și efectelor analgezice ale hormonului melatonin. Anticancer Res. 2014; 34 : 6033–4. Academic Google ]
42. Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA / N (acid alfa-lipoic / doză mică de naltrexona) pentru persoanele cu cancer de pancreas metastatic și nemetastatic: Un raport de 3 cazuri noi. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 416–22. PubMed ] Google Scholar ]
43. Lissoni P, Malugani F, Bordin V, Conti A, Maestroni G, Tancini G. O nouă strategie neuroimunoterapeutică pentru interleukin-2 cu doze mici subcutanate, plus naltrexona cu antagonist opioid cu acțiune lungă, la pacienții cu cancer metastatic, care progresează doar pe interleukin-2 . Neuro Endocrinol Lett. 2002; 23 : 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
44. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V și colab. Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia numai. Oncologie. 1996; 53 : 43–6. PubMed ] Google Scholar ]
45. Guo JM, Xiao BX, Liu Q, Zhang S, Liu DH, Gong ZH. Efectul anticancer al aloe-emodinei asupra celulelor canceroase cervicale implică arestarea G2 / M și inducerea diferențierii. Acta Pharmacol Sin. 2007; 28 : 1991–5. PubMed ] Google Scholar ]
46. Hanus LO, Rezanka T, Dembitsky VM, Moussaieff A. Myrrh – Chimie comiforă. Biomed Pap. 2005; 149 : 3–27. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fried LE, Arbiser JL. Honokiol, un agent antiangiogen și antitumoral multifuncțional. Semnal Redox Antioxid. 2009; 11 : 1139–48. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Lissoni P, Brivio F, Fumagalli L, Messina G, Vigoré L, Parolini D, și colab. Neuroimunomodularea în oncologie medicală: Aplicarea psihoneuroimunologiei cu IL-2 în doză scăzută subcutanată și a melatoninei hormonale pineale la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile. Anticancer Res. 2008; 28 : 1377–81. PubMed ] Google Scholar ]
49. Lissoni P, Pittalis S, Rovelli F, Vigorè L, Roselli MG, Brivio F. Interleukin-2, melatonină și interleukină-12 ca posibilă combinație neuroimună în bioterapia cancerului. J Biol Regul Homeost Agenți. 1995; 9 : 63–6. PubMed ] Google Scholar ]
50. Lissoni P, Giani L, Zerbini S, Trabattoni P, Rovelli F. Bioterapie cu hormonul imunomodulator pineal melatonină versus melatonina plus Aloe vera în neoplasme solide avansate netratabile. Nat Immun. 1998; 16 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
51. Sundar R, Cho BC, Brahmer JR, Soo RA. Nivolumab în NSCLC: Ultimele dovezi și potențialul clinic. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7 : 85–96. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Manson G, Norwood J, Marabelle A, Kohrt H, Houot R. Biomarkeri asociați cu inhibitori ai punctului de control. Ann Oncol. 2016; 27 : 1199–206. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Cercetare în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan este oferit aici, prin autoritatea lui Wolters Kluwer – Medknow Publications