Arhive etichetă | diabet

marturie cancer metastaze hepatice si pulmonare , in ultima faza , cu ascita,casexie

Buna ziua, tuturor.

Asa cum am spus in cateva comentarii o sa va povestesc experienta mea cu mama diagnosticata cu metastaze hepatice si pulmonare.

Atașez mai jos diagnosticele cu care am scos-o din spital, mentionez ca nu a facut chimioterapie intrucat era foarte slabita, doctorul afirmând că viața ei se poate termina oricand. La externare nu era deplasabila, nu putea inghiti decat 5-6 lingurite de supa, avea greata continua insotita de o sputa spumoasa si o tuse seaca, scaun de culoare negru vascos, dormea mai tot timpul iar durerea de ficat era apăsătoare, urmatoarele 2 luni petrecandu-le doar pe partea dreapta. Am vrut să îi dau hidrazina imediat insa ptr faptul că nu manca era in pericol de hipoglicemie asa ca pentru inceput a facut timp de 2 săptămâni Aminosteril N-hepa, vit. C si B6 IV. In timpul acesta a reușit să înghită cate 2 capsule/zi de ciuperci medicinale, magneziu L-threonate, cate un galbenus de gaina crud de a 2-a zi amestecat cu o lingura de bors crud si cate 100 ml colostru seara. Starea ei s-a îmbunătățit usor dar tot nu putea manca. I-am dat apoi hidrazina, începând cu o capsulă pe zi, am crescut progresiv pana la 3 cap/zi. Dupa 5 zile, greata a dispărut, sputa la fel dar si tusea. In total i-am dat hidrazina timp de 9 zile, după care am hotarat sa nu ii mai dau deoarece am considerat scopul hidrazinei atins si vroiam sa o scot din ascita întrucât era un pericol ptr viata ei iar tensiunea cu greu se tinea in frau plus ca a necesitat de cateva ori aparatul de oxigen. Furosemidul, spironolactona si tot ce are medicina alopata ptr ascita, insuficienta renala n-au niciun efect in stadiul acela grav, ci mai mult complica. Deci fara ele, fără ser fiziologic (sodiu) si fara saruri Ringer. Cu citratul de potasiu picioarele mamei s-au dezumflat dupa 1 zi de administrare iar la o saptamana era dezumflat tot corpul mai putin palma stanga care a cedat dupa a 2-a saptamana. De asemenea ii faceam masaj al intregului corp cu ulei esential de tamaie (cateva pic in ulei de cocos). Atunci am constat cu durere cat era mama de slaba, avea 49.5 kg.. In perioada aceea i-am refacut analizele facute in spital plus altele pe care le vroiam eu pentru a-mi face o idee de necesarul corpului ei. Rezultatele au iesit foarte proaste iar cunoscutii tot nu ii dadeau vreo sansa. De exemplu calprotectina era 1500. Au urmat apoi clisme cu cafea care s-au dovedit miraculoase pentru ficatul mamei, acesta relaxandu-se dupa fiecare procedură (se dezumfla cate putin) si unul cate unul a inceput sa ia toate suplimentele pe care le-am considerat necesare ptr ea plus ceai verde, bicarbonat de sodiu, lamaie, verdeturi, condimente pentru a alcaliniza corpul. Pentru sucuri de legume nu era pregătit corpul datorita instabilității glicemiei asa ca m-am rezumat pe fiert si salate. Si cand începusem să adaug nucile si semințele, mama s-a hotărât ca nu mai vrea sa manance legume ci vrea brânză, carne, gratare. Ea nu știa atunci ce are. In toata aceasta perioada toata lumea ma îndemna să nu o mai chinui si sa ii dau ce pofteste dar nu am putut să renunț sa incerc sa o salvez. Totusi cand ea mi-a zis ca nu mai vrea legume am fost de acord ca timp de o lună sa ii fac tot ce poftește cu condiția să ia în continuare tot protocolul de suplimente. Asa ca timp de o lună s-a bucurat de proteina animală iar seara i se facea insulina insa nimic nu s-a schimbat în starea ei, nu se putea ridica din pat. Nimic!! Dupa o lună m-a întrebat ce are si i-am spus. Nu a fost mirată, cica ii spuseseră din spital…După acel moment mama a vrut tot ce i-am dat cu mare bucurie. După 2 săptămâni mergea singurica in jurul patului. La 3 starea afara in curte, la masa. A urmat bai de bicarbonat de sodiu si sulfat de magneziu, miscare pe stepper, masaj, o dieta low carb, legume fierte, coapte, in salate, germeni, cu condimente (chimen, turmeric, oregano, cimbru), ardei iute la fiecare masa, ghimbir, cure de detox cu usturoi, ” oil pulling”, in cure toamna si primavara consuma lapte batut de bivolita, diverse nuci si seminte hidratate in prealabil ( 12 buc de samburi amari de caisa/zi, chia, in, susan, chimen negru, pudră de roscove, cuisoare, scorțișoara), ulei de masline, cocos, avocado, unt clarifiat sau ghee. Carbohidrati consuma doar naut, quinoa, amarant, si ocazional, in prezent cand glicemia este stabilă mananca mămăligă si cartof copt. Ocazional ou proaspăt, aproape crud. Carne deloc. Am omis sa va spun ca escarele cu care a venit din spital s-au vindecat foarte repede cu crema de smirna de la Laur med iar una dintre ele formată pe cartilajul urechii drepte a trecut in 3-4 zile cu propolis si suc proaspăt de rostopasca. Cicatridina mult recomandată, poate ca ati vazut ca are aluminiu si alte prostii care nu ii trebuiesc omului in acel moment. La sfârșitul lunii martie mama face 1 an de când s-a externat. Mai are doar o singură tumoare pe ficat, si ea redusă, toate analizele au revenit la normal, tensiunea este normala, glicemia stabila, si totul fara niciun medicament. Doctorul ecograf care i-a urmărit evolutia a rămas blocat, neputandu-si ascunde uimirea. Sper ca povestea mea sa ofere o imagine pozitivă celor aflați în stadii terminale iar apartinatorilor sa nu renunțe la cei aflați în suferință. Am vrut să scot în evidență ca suplimentele singure nu pot face minuni daca nu sunt susținute de ceea ce mâncăm si ca rezolvarea se poate gasi in lucruri simple. Trebuie doar sa ne cunoastem pe noi înșine și să spunem „da” atunci când trebuie.

Acesta este protocolul pe care il urmeaza mama:

Magneziu L-threonate

Ciuperci medicinale(turkey tail, sun Mushroom, maitake, cordyceps, lion’s mane, reishi, shitake)+astragalus

N-acetil-cisteina

acid alfa lipoic

omega 3

coenzima q10

L-glutathione

Antioxivita

vit E + seleniu b6 ( pyridoxal 5′ phosphate)

zinc bisglycinate

b3 (niacin)

citrat de potasiu

vit D3 +k2

vit C(liposomal sodium ascorbate)

resveratrol

milk tristle armurariu

MSM+turmeric+boswelia

artemisin

In perioadele critice ale mamei Dumnezeu mi-a scos în cale oameni frumosi care mi-au oferit info prețioase și cărora le mulțumesc! (Cristian Gologan si Katy Parvou)♥️

am sters analizele si scanarile din motive de confidentialitate- le regasiti partial in linkul de mai jos

Impactul postului intermitent asupra proceselor de sănătate și a bolilor

Abstract

Oamenii din societățile moderne consumă de obicei alimente de cel puțin trei ori pe zi, în timp ce animalele de laborator sunt hrănite ad libitum. Supraconsumarea alimentelor cu astfel de moduri de alimentație duce adesea la morbidități metabolice (rezistență la insulină, acumularea excesivă de grăsime viscerală etc.), în special atunci când este asociată cu un stil de viață sedentar. Deoarece animalele, inclusiv oamenii, au evoluat în medii în care alimentele erau relativ rare, au dezvoltat numeroase adaptări care le-au permis să funcționeze la un nivel ridicat, atât fizic, cât și cognitiv, atunci când sunt într-o stare lipsită de alimente. Postul intermitent (IF) cuprinde modele de alimentație în care indivizii parcurg perioade prelungite de timp (de exemplu, 16–48h) cu un aport mic sau deloc de energie, cu perioade de intervenție normală a alimentelor, în mod recurent. Folosim termenul de post periodic (PF) pentru a ne referi la post intermitent IF cu perioade de dietă care imita postul sau cu post care durează de la 2 la 21 de zile sau mai mult. La șobolani și șoareci de laborator IF și PF au efecte benefice profunde asupra multor indici diferiți de sănătate și, în mod important, pot combate procesele bolii și pot îmbunătăți rezultatul funcțional în modele experimentale ale unei game largi de tulburări legate de vârstă, inclusiv diabet, boli cardiovasculare, cancere și tulburări neurologice, cum ar fi boala Alzheimer Boala Parkinson și accident vascular cerebral. Studii de IF (de exemplu, 60% restricție energetică în 2 zile pe săptămână sau în fiecare două zile), PF (de exemplu, o dietă de 5 zile care asigură 750–1100 kcal) și hrănire limitată de timp (TRF; limitarea perioadei zilnice de consum alimentar la 8 ore sau mai puțin) la subiecții umani normali și supraponderali au demonstrat eficacitate pentru pierderea în greutate și îmbunătățiri în mai mulți indicatori de sănătate, inclusiv rezistența la insulină și reducerea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare. Mecanismele celulare și moleculare prin care IF îmbunătățește sănătatea și combate procesele bolii implică activarea căilor de semnalizare a răspunsului la stres adaptiv, care îmbunătățesc sănătatea mitocondrială, repararea ADN-ului și autofagia. PF promovează, de asemenea, regenerarea pe bază de celule stem, precum și efectele metabolice de lungă durată. Studiile clinice controlate aleatoriu ale IF față de PF și restricția de energie continuă izoenergetică la subiecții umani vor fi necesare pentru a stabili eficacitatea IF în îmbunătățirea sănătății generale și prevenirea și gestionarea bolilor majore ale îmbătrânirii.

1. Introducere

Supraviețuirea și succesul reproducător al tuturor organismelor depinde de capacitatea lor de a obține hrană. În consecință, animalele au evoluat adaptări comportamentale și fiziologice care le permit să supraviețuiască perioadelor de insuficiență sau absență alimentară. Atunci când hrana nu este disponibilă pentru perioade de timp îndelungate, unele organisme devin latente; de exemplu, drojdia intră într-o fază staționară, nematodele intră în starea dauer și veverițele măcinate și unii urși hibernează ( Calixto, 2015 ). Mamiferele au organe, cum ar fi ficatul și țesutul adipos, care funcționează ca depozite de energie care permit postul / înfometarea pentru diferite perioade de timp, în funcție de specie. Important, sistemele metabolice, endocrine și nervoase au evoluat în moduri care au permis niveluri ridicate de performanță fizică și mentală atunci când sunt în post. În acest articol analizăm studiile asupra efectelor regimurilor de diete de post intermitent (IF), care includ modele de alimentație în care indivizii parcurg perioade de timp prelungite (de exemplu, 16–48h) cu un aport energetic mic sau deloc, cu perioade intervenite de alimente normale. aportul, în mod recurent. Pentru a distinge studiile perioadelor de post frecvente pe termen scurt de studiile cu perioade de post mai puțin frecvente, dar mai lungi, folosim termenul de post periodic (PF) pentru a ne referi la IF cu perioade de post sau „diete cu imitare a postului” (FMD) care durează de la 2 până la mai mult de 21 sau mai multe zile. Termenul de hrănire cu timp limitat (TRF) este utilizat pentru a descrie un model de alimentație în care aportul alimentar este limitat la un interval de timp de 8 ore sau mai puțin în fiecare zi. Studiile efectuate asupra animalelor de laborator au elucidat mecanismele celulare și moleculare prin care indivizii răspund la post în moduri care le pot crește starea generală și rezistența la accidentare și o gamă largă de boli ( Longo și Mattson, 2014 ). Studiile controlate randomizate recente la subiecți umani au demonstrat că IF, inclusiv dietele care imită unele aspecte ale afecțiunilor bolnave, sunt realizabile la om și îmbunătățesc mulți indicatori de sănătate la persoanele sănătoase și la cei cu unele boli cronice.

În acest articol ne concentrăm pe studii asupra efectelor IF, inclusiv PF și FMD, asupra animalelor și oamenilor. Exemple de diete specifice IF includ: postul complet în fiecare zi ( Bruce-Keller și colab., 1999 ; Anson și colab., 2003 ); 70% restricție energetică în fiecare zi ( Johnson și colab., 2007 ; Varady și colab., 2015 ); consumând doar 500–700 cal două zile consecutive / săptămână ( Harvie și colab., 2011 ); și restricționarea consumului alimentar la o perioadă de 6–8 ore zilnic, care a fost denumită și „hrănire cu timp limitat” (TRF) ( Chaix și colab., 2014 ). Exemple de PF includ un FMD de 4-5 zile ( Brandhorst și colab., 2015 ), 2-5 zile de post numai cu apă ( Raffaghello și colab., 2008 ; Safdie și colab., 2009 ) și 7 zile de FMD ( Choi și colab., 2016 ). Marea majoritate a studiilor efectuate pe animale IF au implicat fie post alternativ de zi sau TRF, iar cele mai randomizate studii umane controlate au implicat fie restricții energetice de 60–75% (500–800 kcal) în zile alternative sau 2 zile consecutive / săptămână. Rar a fost comparat mai mult de un regim IF în cadrul aceluiași studiu, și astfel nu este încă posibil să se facă concluzii clare cu privire la faptul dacă un regim este superior altuia în ceea ce privește îmbunătățirea sănătății și rezistenței la boli.

Deși rezultatele pot diferi cantitativ în funcție de tipul de model IF și de speciile studiate, toate regimurile IF descrise în paragraful precedent au ca rezultat mai multe modificări metabolice fundamentale care definesc o perioadă de post, inclusiv: menținerea nivelului glicemiei în intervalul normal scăzut , epuizarea sau reducerea depozitelor de glicogen, mobilizarea acizilor grași și generarea de cetone, o reducere a leptinei circulante și creșterea adesea a nivelurilor de adiponectină ( Johnson et al., 2007 ; Wan și colab., 2010 ) ( Fig. 1 ). Modificările comportamentale care apar în perioada de repaus a dietelor IF includ alertă / excitare crescută și acuitate mentală crescută ( Fond și colab., 2013 ). Așa cum descriam în secțiunile următoare ale acestui articol, atât trecerea metabolică la utilizarea cetonelor, cât și răspunsurile adaptative ale creierului și ale sistemului nervos autonom la privarea de alimente, joacă roluri majore în efectele de stimulare a fitness-ului și reducerea bolilor IF. Deoarece aportul general de calorii este adesea redus în timpul IF (de exemplu, aportul săptămânal de calorii la un individ pe dieta „5: 2” este redus cu 25%; Harvie și colab., 2011 , 2013a ) este important să știm dacă și la ce măsura în care răspunsurile fiziologice la IF sunt mediate de restricția calorică totală (CR). În unele studii efectuate pe animale sau subiecți umani, grupurile menținute pe dietele IF sau izocoreice CR au fost comparate direct și, în aceste cazuri, vom descrie asemănările și diferențele. În caz contrar, nu vom examina studiile de CR, care sunt mult mai numeroase decât studiile IF, și au fost revizuite recent în altă parte ( Speakman și Mitchell, 2011 ; Mercken et al., 2012 ; Longo și colab., 2015 ). Trebuie menționat, totuși, că metoda cea mai frecvent utilizată pentru CR zilnic în studiile de laborator cu rozătoare (hrănire zilnică limitată) este de fapt o formă de IF / TRF. Astfel, animalele sunt adăpostite singure, iar cantitatea medie de alimente consumate în fiecare zi când animalele sunt hrănite ad libitum este desemnată aportul alimentar ad libitum. Animalele sunt apoi alocate aleatoriu controlului ad libitum și grupelor CR, animalele din grupa CR fiind hrănite cu un procent desemnat din aportul lor normal de libitum (de obicei 60–80%; adică, 20–40% CR). Animalelor de la CR le este în mod normal furnizata zilnic sau, în unele cazuri de trei ori pe săptămână, mâncare într-o porție ( Pugh și colab., 1999 ). Cu toate acestea, în aceste condiții, animalele de pe CR consumă deseori întreaga repartizare într-o perioadă de câteva ore de la primirea alimentului și, în consecință, acestea postesc intermitent pentru perioade de timp prelungite de (de exemplu, 16-20 ore când sunt hrănite zilnic sau 36 h sau mai mult când sunt hrăniți de trei ori pe săptămână). Contribuțiile relative ale IF și CR la extinderea duratei de viață și efectele de îmbunătățire a sănătății raportate în studiile de restricție calorică standard în aceste studii de laborator nu au fost cercetate și, prin urmare, reprezintă un decalaj major de cunoștințe în acest domeniu de cercetare. Aici ne vom concentra asupra IF ca rol al PF / FMDs asupra longevității și a bolilor la animalele de laborator și la oameni. Pentru recenzii recente mai cuprinzătoare asupra efectelor fiziologice și ale modificării bolilor postului la nivel celular și molecular, cititorul se referă la Longo și Mattson (2014) și Longo și Panda (2016) .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms831290f1.jpg

Exemple de influență a tiparelor alimentare asupra nivelurilor de glucoză la cetone în sânge. Săgețile roșii indică timpul consumului alimentelor / meselor pe parcursul unei perioade de 2 zile. A. Acesta este un exemplu de model alimentar tipic în majoritatea țărilor industrializate. În fiecare zi persoana mănâncă micul dejun, prânzul și cina și o gustare târziu seara. La fiecare masă, nivelurile de glucoză sunt crescute și apoi se întorc spre nivelul de bază pe o perioadă de câteva ore. Nivelurile cetonice rămân scăzute, deoarece depozitele de glicogen hepatic nu sunt niciodată epuizate. B. Acesta este un exemplu de post într-o zi, urmat de o zi de hrănire cu trei mese. În timpul postului, nivelurile de glucoză rămân în intervalul normal scăzut, iar nivelurile cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) cresc progresiv, apoi scad atunci când prima masă este consumată în a doua zi. C. Acesta este un exemplu de model alimentar în care toate alimentele sunt consumate într-un interval de 6 ore în fiecare zi. Nivelurile de glucoză sunt crescute în timpul și timp de câteva ore după perioada de 6 ore a consumului alimentar și apoi rămân scăzute pentru 16 ore ulterioare până când consumul alimentar a doua zi. Cetonele sunt crescute în ultimele 6–8 ore din perioada 18 de post.

2. IF și indicatori de sănătate la animalele de laborator

Studiile de IF la animale compară de obicei un grup de control alimentat ad libitum cu un grup IF; în unele cazuri, un grup (e) CR zilnic este, de asemenea, inclus. Șobolanii și șoarecii de laborator de control sunt, de asemenea, în mod obișnuit sedentari, care, împreună cu hrănirea ad libitum și un mediu de stimulare, îi face mai degrabă ca niște „cartofi canapea” stereotipici umani ( Martin și colab., 2010 ). Acest lucru este important să țineți cont atunci când se încearcă extrapolarea datelor din studiile IF la animale la oameni, în special atunci când se iau în considerare efectele potențiale ale IF în rândul subiecților umani cu greutate normală. Cele două regimuri IF importante care au fost aplicate rozătoarelor de laborator sunt postul alternativ de zi (ADF) și TRF. Când sunt menținuți într-o dietă ADF, șobolanii și șoarecii prezintă greutăți ale corpului mai mici decât controalele alimentate cu libitum, mărimea reducerii greutății corporale variază de la 5 la 10% până la 25-30% în funcție de tulpina animalului ( Goodrick și colab., 1983 ; Anson și colab., 2003 ; Wan și colab., 2003 ). Poate că primele dovezi conform cărora IF poate furniza beneficii de sănătate pe scară largă au provenit de la studii în care șobolanii menținuți în ADF începând de când erau mici trăiau aproape de două ori mai mult decât șobolanii într-o dietă ad libitum ( Goodrick și colab., 1982 ). Când ADF a fost inițiată la vârsta mijlocie, șobolanii au trăit cu 30–40% mai mult decât șobolanii hrăniți ad libitum, iar această prelungire a vieții ar putea fi sporită și mai mult prin exercitarea periodică ( Goodrick și colab., 1983 ). ADF are ca rezultat și conservarea funcției cognitive și a funcției senzoriale – motorii în timpul îmbătrânirii la rozătoare ( Singh și colab., 2015 ). Un efect anti-îmbătrânire al IF pare să fie conservat în mod evolutiv, deoarece IF crește durata de viață la specii inferioare, cum ar fi nematode ( Uno și colab., 2013 ).

Au fost descrise multiple efecte ale IF asupra compoziției corpului și a metabolismului energetic. O reducere a nivelului de grăsime, în special grăsimea viscerală și reținerea masei slabe are loc la șobolani sau șoareci menținuți în ADF ( Varady și colab., 2007 ; Gotthardt și colab., 2016 ). Raportul de masă slabă / masă de grăsime este, în general, mai mare la animalele care urmează o dietă ADF, comparativ cu cele din dietele CR cu 30-40% ( Gotthardt și colab., 2016 ). Într-un studiu, șoarecii pe o dietă ADF au menținut greutăți corporale similare cu cele ale șoarecilor alimentați ad libitum, dar, cu toate acestea, prezintă îmbunătățiri semnificative ale metabolismului glucozei (niveluri reduse de glucoză și insulină) și mobilizarea acizilor grași (niveluri crescute de β-hidroxibutirat) care au fost la fel de mari sau chiar mai mari decât șoarecii la o dietă de 40% CR ( Anson și colab., 2003 ). Temperatura corpului este semnificativ mai scăzută în zilele de repaus în comparație cu zilele de hrănire ( Wan și colab., 2003 ). În numeroase studii efectuate la animale și om, IF crește sensibilitatea la insulină și îmbunătățește toleranța la glucoză ( Gotthardt și colab., 2016 ). La șoareci hiperfagici și obezi ca urmare a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), insuficiență de hap, ADF inversează rezistența la insulină și reduce nivelurile circulante ale insulinei și leptinei ( Duan și colab., 2003a ). IF îmbunătățește, de asemenea, reglarea la glucoză / sensibilitatea la insulină la șoarecii pitici Ames de lungă durată și la șoarecii mutanți ai receptorului hormonului de creștere, care demonstrează efecte benefice ale IF la animalele care mențin o greutate corporală scăzută în timpul îmbătrânirii ( Arum și colab., 2014 ). Este interesant și, spre deosebire de CR, SIRT1 poate să nu joace roluri majore în adaptările fiziologice la ADF ( Boutant și colab., 2016 ). Cu toate acestea, în timp ce marea majoritate a studiilor privind IF asupra rozătoarelor au demonstrat numeroase îmbunătățiri ale indicatorilor de sănătate și protecție împotriva diferitelor boli (vezi mai jos), au fost raportate efecte adverse ale IF în unele modele de rozătoare. De exemplu, un studiu a descoperit că șobolanii menținuți într-o dietă ADF timp de o lună aveau o toleranță îmbunătățită la glucoză, în timp ce șobolanii menținuți pe ADF timp de 8 luni aveau toleranță la glucoză ( Cerqueira et al., 2011 ). Șobolanii pe IF din ultimul studiu au menținut o greutate corporală mai mică decât șobolanii alimentați ad libitum, iar mecanismul responsabil pentru intoleranța aparentă la glucoză, în ciuda reducerii greutății corporale nu a fost stabilit. S-a raportat, de asemenea, că IF are efecte adverse asupra metabolismului glucozei la șoarecii hipercolesterolemici (cu deficit de receptor lipoprotein cu densitate joasă) ( Dorighello et al., 2014 ), în contrast cu efectele benefice clare ale ADF asupra metabolismului lipidelor și glucozei la rozătoarele de tip sălbatic și subiecți umani ( Varady și colab., 2009a , 2009b ).

Mai multe modificări ale hormonilor circulanți au fost documentate în studiile efectuate la animale cu IF. Nivelurile de leptină și insulină care circulă sunt reduse, iar nivelurile de adiponectină sunt crescute la animale pe o dietă ADF ( Duan și colab., 2003a ; Varady și colab., 2010 ; Wan și colab., 2010 ). Nivelurile de corticosteron sunt crescute semnificativ la șobolani ca răspuns la ADF ( Wan și colab., 2003 ), dar, spre deosebire de stresul cronic incontrolabil (de exemplu, stresul psihosocial), corticosteronul nu afectează în mod negativ neuronii din creierul animalelor din ADF. S-a demonstrat că stresul cronic necontrolat reduce expresia receptorului mineralocorticoid (MR), în timp ce nivelurile receptorului glucocorticoid (GR) sunt susținute, în neuronii hipocampali, ceea ce crește vulnerabilitatea neuronilor la stresul excitotoxic și metabolic ( McEwen, 2007 ). Pe de altă parte, IF reduce expresia GR în timp ce susține MR, ceea ce ar fi de așteptat să promoveze plasticitatea sinaptică și rezistența la stres neuronal ( Lee și colab., 2000 ; Stranahan și colab., 2010 ). S-a raportat că ADF afectează nivelurile de hormoni sexuali și funcția gonadală la șobolani, nivelurile de testosteron crescând la bărbați, dar nu și la femei, și au modificat semnificativ expresia genelor la gonadele bărbaților, comparativ cu femeile ( Martin și colab., 2009 ).

Sistemul cardiovascular de șobolani și șoareci răspunde la IF într-o manieră foarte similară cu răspunsurile sale la antrenamentele de exerciții aerobe ( Scheuer și Tipton, 1977 ). În termen de o săptămână de la inițierea ADF la șobolani, ritmul cardiac în repaus și tensiunea arterială sunt semnificativ reduse, continuă să scadă până la 2 săptămâni și rămân reduse atât în ​​zilele de post cât și în zilele de hrănire ( Wan și colab., 2003 ). Cu toate acestea, în 1-2 săptămâni după revenirea la o dietă ad libitum, ritmul cardiac al șobolanilor care au fost anterior la o dietă ADF revine la nivelurile de dietă pre-ADF indicând că beneficiul pentru sănătatea cardiovasculară nu este susținut mult peste perioada IF ( Mager et al. 2006 ). Reducerea frecvenței cardiace ca răspuns la IF este mediată de creșterea tonusului parasimpatic, și anume, de activitatea crescută a neuronilor colinergici auto-diovagali ai trunchiului de creier ( Mager și colab., 2006 ; Wan și colab., 2014 ). Aceste efecte ale IF asupra frecvenței cardiace nu sunt pur și simplu rezultatul restricției calorice, deoarece șobolanii menținuți la ADF sunt doar restricționate moderat de calorii (10-20%) și prezintă totuși reduceri mai mari ale ritmului cardiac în repaus decât la șoarecii cu 40% calorii zilnice. restricție ( Mager și colab., 2006 ). Semnalarea BDNF crescută este cunoscută ca răspuns atât la exerciții fizice, cât și la IF, iar BDNF poate reduce ritmul cardiac prin creșterea activității neuronilor cardiovasculari ai trunchiului cerebral ( Wan și colab., 2014 ). Datele disponibile sugerează, așadar, un scenariu în care IF-ul și exercițiul stimulează semnalizarea BDNF care, la rândul său, are ca rezultat îmbunătățirea activității în neuronii colinergici cu trunchi de creier și o consecință a reducerii ritmului cardiac în repaus și a tensiunii arteriale și o variabilitate crescută a ritmului cardiac. S-a dovedit că, de asemenea, IF îmbunătățește adaptarea la stresul cardiovascular la modelele de șobolani de stres necontrolat ( Wan și colab., 2003 ). Efectele remarcabil de similare ale exercițiului fizic și ale IF asupra ritmului cardiac și a tensiunii arteriale sugerează că ambele tipuri de provocări bioenergetice intermitente pot promova sănătatea și starea de fitness cardiovasculare optime.

IF are efecte asupra comportamentului animalului și a ritmurilor circadiene care pot avea un impact asupra sănătății generale și a longevității. Metabolizarea energiei este reglată într-o manieră circadiană, așa cum este indicat de oscilațiile circadiene în toți hormonii majori de reglare a energiei, inclusiv insulina, leptina, corticosteronul și adiponectina ( Ramsey și Bass, 2011 ). Momentul mesei poate avea o influență majoră asupra ritmurilor circadiene și IF poate schimba aspectele circadiene ale comportamentului (de exemplu, nivelurile de activitate). De exemplu, atunci când hrana este asigurată doar câteva ore la un moment dat în fiecare zi, animalele prezintă o activitate crescută pe parcursul unei perioade de 1-2 ore anterioare perioadei în care sunt hrănite ( Stephan, 2002 ). Efectele IF asupra reglării circadiene a metabolismului și comportamentului energetic pot apărea ca urmare a modificărilor aparatului molecular „ceas” al celulelor centrale în țesuturile periferice și / sau în centrele de control circadian central (nucleu suprahipasmatic hipotalamic) ( Froy și Miskin, 2010 ). În ceea ce privește ADF, Froy și Miskin (2010) au propus ca atunci când alimentele sunt furnizate sau retrase în timpul zilei, nucleul suprachiasmatic controlează ritmurile metabolice și comportamentale, în timp ce alimentele sunt aplicate sau retrase în timpul nopții, ceasul periferic este la comandă. În plus față de efectele asupra hipotalamusului și periferiei, există dovezi care arată că exercițiile fizice și IF pot afecta fiziologia mitocondrială în neuronii hipocampului și în alte regiuni ale creierului, prin mecanisme care implică o biogeneză mitocondrială crescută și rezistența la stres mitocondrial mediate de BDNF, PGC-1α (a regulator principal al genelor implicate în biogeneza mitocondrială și a sirtuinei 3 (SIRT3; o proteină mitocondrială deacetilaza care suprimă stresul oxidativ și apoptoza) ( Cheng et al., 2012 , 2016 ). Ultimele adaptări metabolice ale neuronilor pot contribui la îmbunătățirea funcției cognitive a rozătoarelor menținute pe ADF în comparație cu cele alimentate ad libitum ( Li și colab., 2013 ).

O concluzie generală care poate fi extrasă din datele disponibile din studiile asupra animalelor este că IF involuntar a fost o provocare fundamentală în timpul evoluției animalelor, iar creierul și alte sisteme de organe, prin urmare, răspund adaptiv la IF în moduri care îmbunătățesc abilitățile individului. pentru a-și optimiza performanța și rezistența la accidente și boli.

2.1. IF și bolile legate de vârstă la modelele animale

2.1.1. Diabet

Pur și simplu, IF poate preveni și vindeca boala în modele de rozătoare de diabet de tip 2. Atunci când șobolanii de nisip sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, dezvoltă rezistență la insulină și diabet, ceea ce poate fi ameliorat prin menținerea lor într-o dietă TRF de 8 ore / zi (adică, 16 ore de post în fiecare zi) ( Belkacemi și colab., 2010 ). În mod similar, atunci când șoarecii C57BL / 6 sunt menținuți într-o dietă bogată în grăsimi alimentate ad libitum, ei dezvoltă hiperinsulinemie, obezitate și inflamație sistemică, toate fiind prevenite prin restrângerea disponibilității alimentare la 8 ore / zi ( Hatori și colab., 2012 ). Ultimul efect anti-diabetic al TRF nu se datorează restricției calorice, deoarece șoarecii furnizați hrană doar 8 ore / zi consumă aceeași cantitate de alimente ca și șoarecii de control alimentați ad libitum. Similar cu șoarecii cu deficit de leptină și șoarecii mutanți ai receptorului de leptină, șoarecii cu niveluri reduse de BDNF sunt hiperfagici și dezvoltă rezistență la insulină și diabet ( Kernie și colab., 2000 ). Administrarea zilnică intraperitoneală a BDNF la șoarecii mutanți ai receptorului leptinei, obezitate inversă și diabet ( Nakagawa și colab., 2003 ). Atunci când șoarecii diabetici BDNF +/- sunt menținuți într-o dietă ADF, nivelul lor circulant de glucoză, insulină și leptină este redus, iar toleranța la glucoză este normalizată ( Duan și colab., 2003a ). Interesant este că IF poate ameliora deficitul de insulină și intoleranța la glucoză la un model de șobolan diabet de tip I printr-un mecanism care implică conservarea celulelor β pancreatice ( Belkacemi și colab., 2012 ). Deși nu este încă stabilit, este probabil ca îmbunătățirea rezistenței la stres celular de către IF protejează celulele β, așa cum s-a raportat în studiile privind efectele IF asupra altor tipuri de celule (de exemplu, celule miocardice și neuroni) ( Mattson și Wan, 2005 ; Mattson, 2015 ).

Mecanismul celular și molecular prin care IF previne și inversează diabetul implică o sensibilitate crescută la semnalizarea receptorilor de insulină, astfel încât insulina stimulează mai ușor absorbția de glucoză de către celulele musculare și hepatice și, probabil, alte tipuri de celule, inclusiv neuroni ( Sequea și colab., 2012 ). Modificările altor căi de semnalizare afectate de IF într-unul sau mai multe tipuri de celule pot include: reducerea semnalizării mTOR; funcția mitocondrială îmbunătățită; stimularea biogenezei mitocondriale; și reglarea în sus a căilor CREB, BDNF și autofagie ( Descamps și colab., 2005 ; Cheng și colab., 2012 , 2016 ; Hatori și colab., 2012 ; Longo și Mattson, 2014 ; Yuen și Sander, 2014 ). Inflamarea mai multor sisteme de organe apare în diabet ( Guo, 2014 ), iar IF poate suprima inflamația ( Arumugam și colab., 2010 ), ceea ce poate contribui la efectele anti-diabetice ale IF.

2.1.2. Boala cardiovasculara

Efectele cardioprotectoare profunde ale IF au fost documentate în studiile la șobolani și șoareci. Într-un model de infarct miocardic (IM; ligatura coronariană), șobolanii care au fost menținuți pe ADF timp de 3 luni înainte de MI, au prezentat o dimensiune redusă a infarctului de miocard și numărul de celule apoptotice din zona cu risc (penumbra) a fost redus cu aproximativ 75% comparativ cu șobolanii de control ad libitum ( Ahmet și colab., 2005 ). Analizele ecocardiografice longitudinale post-MI au arătat că remodelarea ventriculului stâng și extinderea infarctului au avut loc la șobolani în dieta ad libitum, dar nu și la cele din dieta ADF. Similar cu șobolanii, ADF a protejat inima mouse-ului împotriva afectării induse de Mi ( Godar și colab., 2015 ). Spre deosebire de șoarecii de tip sălbatic, ADF nu a protejat inimile șoarecilor cu autofagie afectată (șoareci mutanti heterozigoti Lamp2). În schimb, ADF a agravat deteriorarea miocardului la șoarecii cu deficit de Lamp2, ceea ce indică faptul că stimularea autofagiei mediază acțiunile cardioprotectoare ale ADF ( Godar și colab., 2015 ). De asemenea, s-a raportat că IF a îmbunătățit foarte mult supraviețuirea și recuperarea funcției cardiace la șobolani, atunci când a fost inițiată începând cu 2 săptămâni după IM indusă de ocluzia arterei coronare stângi ( Katare și colab., 2009 ). În timp ce mai mult de 75% din șobolanii din dieta ADF au supraviețuit în timpul unei perioade de 8 săptămâni după MI, mai puțin de 25% din șobolanii din dieta normală a supraviețuit. Datele referitoare la mecanismul de acțiune al IF în ultimul studiu sunt în concordanță cu implicarea reacțiilor hormonale / de tensiune celulară adaptive la nivelurile de HIF-1α, BDNF și VEGF au fost semnificativ crescute în țesutul miocardic de șobolani pe IF comparativ cu cele de pe dieta de control.

Când a fost inițiat la șobolani în vârstă de 2 luni, ADF a protejat inima împotriva creșterilor legate de vârstă ale inflamației, stresului oxidativ și fibrozei ( Castello și colab., 2010 ). Creșterea în funcție de vârstă a celulelor miocardice ERK1 / 2 și kinazele PBK7 și modificarea activității factorului de transcripție STAT3 au fost prevenite prin ADF ( Castello și colab., 2011 ). Beneficiile IF privind funcția cardiacă în timpul îmbătrânirii par a fi foarte conservate, deoarece sa raportat că TRF poate atenua declinul funcției cardiace în timpul îmbătrânirii la muștele fructelor ( Gill et al., 2015 ). Pe de altă parte, a fost raportat că, atunci când a fost menținut pe ADF timp de 6 luni, șobolanii prezintă o reducere a conformității diastolice a ventriculului stâng și dovezi de diminuare a rezervei cardiace ( Ahmet și colab., 2010 ). Cu toate acestea, interpretarea acestor ultime constatări nu este clară, deoarece șobolanii din ADF cântăreau mult mai puțin decât șobolanii hrăniți ad libitum și, prin urmare, pot necesita mai puțină debit cardiac pentru a-și susține cerințele atunci când trăiesc o viață sedentară în cuști de laborator.

La om, hipertensiunea, variabilitatea frecvenței cardiace scăzute, rezistența la insulină și hiperlipidemia sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare și accident vascular cerebral ( DeFronzo și AbdulGhani, 2011 ). IF reduce tensiunea arterială ( Wan și colab., 2003 ), crește variabilitatea ritmului cardiac ( Mager și colab., 2006 ) și reduce rezistența la insulină ( Wan și colab., 2003 ; Belkacemi și colab., 2010 ) în rozătoarele de laborator. Reducerea tensiunii arteriale poate rezulta, în parte, de la o vasodilatație dependentă de celulele endoteliale vasculare îmbunătățite ( Razzak și colab., 2011 ). Variabilitatea crescută a frecvenței cardiace la șobolani menținuți pe ADF poate rezulta din activitatea crescută a neuronilor cardiovagali colinergici ai creierului ( Mager și colab., 2006 ; Wan și colab., 2014 ). Nivelurile de colesterol și trigliceridele circulante sunt reduse la animale în dietele ADF și TRF ( Varady și colab., 2007 ; Belkacemi și colab., 2012 ; Chaix și colab., 2014 ). TRF protejează șoarecii împotriva obezității și sindromului metabolic cauzat de consumul de diete aterogene incluzând o dietă bogată în grăsimi + glucoză și o dietă bogată în fructoză ( Chaix și colab., 2014 ). Ultimele efecte ale TRF sunt asociate cu reducerea conținutului de trigliceride hepatice, circulația nivelului de leptină și trigliceride și niveluri reduse de citokine proinflamatorii în țesutul adipos. Mai mult decât atât, performanța fizică a șoarecilor TRF la un test rotarod și testul de rezistență la banda de rulare sunt superioare șoarecilor alimentați ad libitum ( Chaix și colab., 2014 ), ceea ce sugerează că IF poate îmbunătăți starea fizică. Ultimele teste au fost efectuate în faza de alimentare a perioadei de alimentare zilnică comprimată (9 ore) care sugerează că performanța îmbunătățită a motorului și de rezistență nu s-a datorat stării de alimentare a șoarecilor.

2.1.3. Tulburări neurologice

Avansarea vârstei este factorul de risc major pentru boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și accident vascular cerebral ( Yankner et al., 2008 ). Se consideră că degenerarea și moartea neuronilor care apar în fiecare dintre aceste tulburări implică funcția mitocondrială afectată, deteriorarea oxidativă, funcția de lizozom afectată și reglarea homeostazei celulare a calciului. Dovezile experimentale sugerează în plus că hiperexcitabilitatea neuronilor contribuie la dispariția lor într-un proces numit excitotoxicitate ( Mattson, 2003 ). Înainte de epoca actuală a animalelor transgenice, modelele experimentale ale tulburărilor neurodegenerative s-au bazat pe administrarea de neurotoxine care determină degenerarea relativ selectivă a uneia sau mai multor populații de neuroni care degenerează în boala umană. Modelele de PD includ administrarea toxinelor MPTP, 6-hidroxdopamina și rotenona care inhibă complexul mitocondrial I și determină degenerarea neuronilor dopaminergici. Modelele relevante pentru AD includ leziunile hipocampului induse de excitotoxine (agoniști ai receptorilor glutamatici) acidul cainic și acidul domoic. Toxinele 3-nitropropionic acid (3NPA) și malonatul sunt inhibitori ai succinate dehidrogenazei (Complexul II din lanțul de transport al electronilor mitocondriali) care ucid selectiv neuronii spinoși mediali striatali, neuronii cei mai afectați în boala Hunting-ton (HD). În anii 90, au fost inițiate studii pentru a testa ipoteza generală potrivit căreia, deoarece îmbătrânirea este factorul de risc major pentru tulburările neurodegenerative și deoarece IF poate contracara procesele de îmbătrânire, IF poate proteja neuronii în modelele animale ale tulburărilor (vezi Mattson, 2012 pentru revizuire ).

Când șobolanii sunt menținuți pe ADF timp de câteva luni înainte de administrarea acidului kainic, neuronii lor hipocampali sunt mai rezistenți la degenerare și la învățare și deficiențele de memorie au fost ameliorate ( Bruce-Keller și colab., 1999 ). Șobolanii de la ADF sunt, de asemenea, mai rezistenți la 3NPA și malonat, prezintă o disfuncție motorie mai mică și o degenerare mai mică a neuronilor striatali, ceea ce sugerează o potențială aplicare terapeutică pentru pacienții cu HD ( Bruce-Keller și colab., 1999 ). Șoarecii menținuți pe ADF timp de câteva luni sunt mai rezistenți la MPTP, așa cum este indicat de pierderea redusă a neuronilor dopaminergici și rezultatul funcțional îmbunătățit într-un model PD ( Duan și Mattson, 1999). Mai mult decât atât, maimuțele rhesus menținute pe CR timp de 6 luni au suferit mai puține deficiențe motorii și mai puțină epuizare a dopaminei striatale ( Maswood și colab., 2004 ). În ultimul studiu, nivelurile a doi factori neurotrofici cunoscuți pentru a proteja neuronii dopaminergici împotriva MPTP (BDNF și factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale) au fost crescute în striatul lezat al maimuțelor CR comparativ cu cele din dieta de control.

S-au generat mai multe modele de AD transgenice de mouse care prezintă o acumulare legată de vârstă de Ap fără sau cu patologia Tau și asociate deficite de învățare și memorie. Astfel de „șoareci AD” exprimă mutații de AD familiale în proteina precursoare β-amiloidă (APP) singură sau în combinație cu o mutație AD presenilină 1 familială. Aβ este generată de APP prin scindări enzimatice secvențiale de β- și 7-secretaze, iar presenilina 1 este subunitatea enzimatică a complexului enzimatic 7-secretază ( Mattson, 1997 ). Când șoarecii 3xTgAD (care exprimă APP, presenilina 1 și mutațiile Tau) au fost menținuți timp de 1 an, fie în dietele 40% CR sau ADF, începând cu vârsta de 5 luni, nu au dezvoltat afectarea cognitivă prezentată de șoarecii 3xTgAD alimentați ad libitum ( Halagappa și colab., 2007). Interesant este că, în timp ce nivelul de acumulare de Ap și Tau a fost redus în creierul șoarecilor 3xTgAD din dieta CR, nu au fost reduse la șoarecii 3xTgAD din dieta ADF, ceea ce sugerează că IF poate proteja neuronii împotriva disfuncției chiar și în prezența Aβ și Tau patologii. Alte studii au arătat, de asemenea, că CR poate atenua patologia AP în creierul șoarecilor mutanți APP ( Patel și colab., 2005 ; Wang și colab., 2005). Mecanismul (mecanismele) prin care IF se protejează împotriva disfuncției sinaptice și a deficitelor cognitive la modelele de șoarece de AD nu este cunoscut, dar poate include reducerea stresului oxidativ, conservarea funcției mitocondriale și creșterea semnalizării și autofagiei factorului neurotrofic, deoarece: IF induce expresia antioxidantului. enzime și factori neurotrofici incluzând BDNF și FGF2 ( Arumugam și colab., 2010 ); BDNF stimulează biogeneza mitocondrială ( Cheng și colab., 2012 ); IF-reglează autofagia ( Godar și colab., 2015 ); factori și intervenții neurotrofice care consolidează bioenergetica mitocondrială ( Mark și colab., 1997 ; Caccamo și colab., 2010 ; Liu și colab., 2013 ) și autofagie (Majumder și colab., 2011 ; Lin și colab., 2013 ) pot proteja neuronii în modele experimentale de AD.

Mutațiile α-sinucleinei provoacă unele cazuri de PD familial. Câteva linii de șoareci transgenici care supraexprimează tipul sălbatic sau α-sinucleina umană mutantă prezintă o acumulare progresivă de α-sinucleină în neuroni, disfuncții motorii și moarte ( Crabtree și Zhang, 2012 ). Șoarecii care exprimă α-sinucleină mutantă (A53T) prezintă o reglare autonomă a frecvenței cardiace caracterizată prin ritmul cardiac în repaus ridicat, asociat cu acumularea de agregate α-sinucleine în trunchiul creierului și tonus parazimpa -tetic (cardiovagal) redus ( Griffioen et al., 2013 ) . Menținerea șoarecilor mutanți α-sinucleină la ADF a inversat deficitul autonom, în timp ce o dietă bogată în grăsimi a exacerbat deficitul autonom ( Griffioen et al., 2013). În concordanță cu ultimele constatări, o dietă bogată în grăsimi a grăbit apariția disfuncției motorii și a patologiei trunchiului creierului într-o altă linie de șoareci mutanți a-sinucleină, care a fost asociată cu activitatea redusă a kinazelor cunoscute ca fiind implicate în semnalizarea factorilor neurotrofici ( Rotermund et al. , 2014 ). În plus față de îmbunătățirea semnalizării factorului neurotrofic / BDNF, IF poate contracara procesele patogene legate de PD prin stimularea autofagiei. Într-adevăr, inhibarea mTOR cu rapamicină, care stimulează autofagia, reducerea stresului oxidativ și deteriorarea sinaptică și îmbunătățirea funcției motorii într-un model de șoarece bazat pe acumularea de α-sinucleină din PD ( Bai și colab., 2015 ).

Șoarecii mutanți Huntingtin prezintă degenerare progresivă a neuronilor striatali și corticali și au, de asemenea, o expresie redusă a BDNF în aceste regiuni ale creierului și rezistență la insulina periferică. Când a fost inițiat înainte de debutul disfuncției motorii la șoarecii mutanți Hunttin, ADF crește nivelul BDNF cerebral, normalizează metabolismul glicemiei și întârzie semnificativ debutul generarii neurodului și a disfuncției motorii ( Duan și colab., 2003b ). Deși ADF este benefică în modelele animale de AD, PD și HD, s-a raportat că nu este benefică și, în schimb, agravează disfuncția motorie într-un model de șoarece transgenic de scleroză laterală amiotrofică (ALS) în care șoarecii supraexprimează o formă mutantă de Cu / Zn superoxid dismutaza care provoacă ALS familial la om ( Pedersen și Mattson, 1999). Un motiv potențial al lipsei de beneficii în modelul ALS este acela că neuronii afectați în ALS (neuronii inferiori și motori superiori) nu sunt în măsură să răspundă adaptat la provocarea bioenergetică a postului.

Numeroase studii au arătat că, atunci când au fost inițiate înainte de insula ischemică, ADF poate reduce afectarea creierului și poate îmbunătăți rezultatul funcțional în modelele animale de accident vascular cerebral ( Yu și Mattson, 1999 ; Arumugam și colab., 2010 ). Mecanismele celulare și moleculare prin care IF protejează celulele creierului împotriva unui accident vascular cerebral nu au fost complet stabilite, dar implică reglarea în sus a exprimării factorilor neurotrofici (BDNF și FGF2), enzime antioxidante (heme oxigenază 1) și proteine ​​chaperone (HSP70 și GRP78) ( Arumugam și colab., 2010 ). Inflamarea redusă poate, de asemenea, media efectele benefice ale IF în modelele de accident vascular cerebral, așa cum este indicat de nivelurile reduse de citokine proinflamatorii (TNFα, IL1-β și IL6) și de suprimarea ‘inflammasome’ ( Arumugam et al., 2010Fann și colab., 2014 ). Într-adevăr, IF poate atenua stresul oxidativ cerebral și afectarea cognitivă indusă de lipopolizaharidă într-un model animal de inflamație sistemică ( Vasconcelos și colab., 2014 , 2015 ). Reducerile nivelului de leptină și creșterea nivelului cetonelor pot contribui, de asemenea, la neuroprotecția prin IF la modelele de AVC ( Manzanero și colab., 2014 ). Rămâne de stabilit dacă IF post-AVC va modifica rezultatul / recuperarea funcțională la modelele de animale, ceea ce va fi esențial de știut atunci când se examinează dacă este probabil ca IF să beneficieze sau nu de pacienții cu AVC.

S-a raportat că IF a îmbunătățit rezultatul la modelele animale de leziuni traumatice ale sistemului nervos, precum și la modelele de neuropatie periferică. La modelele de șobolan de leziune incompletă a coloanei vertebrale cervicale și leziune de contuzie toracică, ADF a fost inițiată înainte de accidentare și a continuat ulterior, a îmbunătățit semnificativ rezultatul funcțional și a redus dimensiunea leziunii măduvei spinării ( Plunet și colab., 2010 ; Jeong și colab., 2011 ). De asemenea, ADF a fost benefică atunci când a fost inițiată după leziunea toracică a măduvei spinării ( Jeong și colab., 2011 ). Cu toate acestea, la un model de șoarece de leziune a măduvei spinării inițiat după ce accidentul nu a afectat semnificativ rezultatul funcțional sau dimensiunea leziunii măduvei spinării ( Streijger et al., 2011). Motivul pentru care ADF a fost eficient la modelele de șobolan, dar nu și la modelul de șoarece, nu este clar și merită investigații suplimentare. Ca și în cazul leziunilor măduvei spinării, leziunile traumatice ale creierului sunt o cauză majoră a dizabilității și decesului, în special la persoanele tinere active. Deși IF (per se) nu a fost evaluat la modelele de animale de leziuni cerebrale traumatice, s-a raportat că CR (hrănirea zilnică limitată cu o reducere de 30% a aportului caloric) inițiată cu 4 luni înainte de accidentare, a redus amploarea leziunilor cerebrale. , deficite cognitive ameliorate și niveluri ridicate de BDNF în cortexul cerebral și hipocampus afectate ( Rich et al., 2010). În sfârșit, studii recente au elucidat impactul potențial al IF asupra sănătății nervilor periferici și rezistența la boli. Într-un model de șoarece al bolii neuropatice demielinizante periferice Charcot-Marie-tooth tip 1A (șoareci Trembler), 5 luni de ADF au dus la îmbunătățirea performanțelor motorii, creșterea miceliilor și scăderea acumulării de agregate proteice PMP22 ( Madorsky et al., 2009 ). Descoperirile suplimentare sugerează că efectele benefice ale IF asupra sănătății nervilor periferici și rezistența la boli sunt mediate, parțial, de reglarea automată a autofagiei și a mecanismelor de control ale calității proteinelor aferente ( Lee și Notterpek, 2013 ).

2.1.4. Cancer

Recent, o serie de studii efectuate pe modele animale au arătat că postul periodic (PF) care durează 2 sau mai multe zile poate fi la fel de eficient ca chimioterapia în întârzierea progresiei unei game largi de cancere, dar, mai important, poate proteja celulele normale de efectele toxice. de medicamente chimioterapice în timp ce sensibilizează celulele canceroase la tratament ( Raffaghello și colab., 2008 ; Lee și colab., 2012 ; Safdie și colab., 2009 ; Dorff et al., 2016 ; Lee și Longo, 2011). O dietă sever restricționată care imită PF începută la vârsta mijlocie a fost eficientă pentru a determina o reducere majoră a incidenței tumorii, pe lângă întârzierea debutului tumorii și reducerea numărului de site-uri cu leziuni asemănătoare tumorii, sugerând o reducere a cancerelor metastatice ( Brandhorst et al ., 2015 ). Rolul PF și FMDs în prevenirea și tratamentul cancerului a fost discutat mai detaliat în alte părți ( Longo și Mattson, 2014 ; Longo și Panda, 2016 ). Aici ne vom concentra pe IF și cancer.

IF a fost studiat în modele de cancer murin, deși în mare parte în prevenirea cancerului. Siegel și colab. a studiat efectele ADF asupra supraviețuirii la șobolani Fisher, care nu au tumori în vârstă de 3 – 4 luni și care poartă tumori. 50% dintre șobolani ADF au supraviețuit până în ziua 10, comparativ cu 12,5% supraviețuire în grupul de dietă control ( Siegel și colab., 1988 ). În plus, acest studiu a inclus atât o prevenție a tumorii, cât și o componentă de tratament tumoral, deoarece ADF a fost inițiată cu o săptămână înainte ca șobolanii să fie inoculați intraperitoneal cu celule tumorale ascite, ceea ce face dificilă înțelegerea mecanismelor responsabile pentru efectele sale.

Într-un alt studiu, șoarecii p53 +/-cu un fenotip de moarte accelerată prin cancer, care a suferit o zi pe săptămână de post au supraviețuit semnificativ, deși modest, mai mult decât șoarecii la o dietă ad libitum ( Berrigan și colab., 2002 ). Dieta de o zi pe săptămână IF a dus la reducerea cu 8% a nivelurilor de IGF-1, ceea ce poate explica în parte eficacitatea limitată.

Având în vedere dezvoltarea recentă a FMD-urilor relativ calorii testate atât la șoareci, cât și la oameni ( Brandhorst și colab., 2015) și capacitatea combinației de PF sau FMD cu chimioterapia de a avea efecte foarte puternice, inclusiv supraviețuirea fără cancer la mai multe modele de cancer murin, va fi important să se compare direct PF sau FMD, cu dietele IF cu perioade mai scurte de post. ca ADF, dieta 5: 2 și TRF. Studiile viitoare privind IF și tratamentul cancerului ar trebui să ia în considerare toxicitatea potențială a asocierii sale cu chimioterapia, în special în zilele de hrănire, care poate determina o creștere a proliferării diferitelor tipuri de celule și să promoveze generarea de tumori secundare. În plus, va fi important să se stabilească dacă dietele IF afectează metabolismul agenților chimioterapeutici, deoarece acest lucru ar putea influența impactul tratamentului medicamentos asupra celulelor canceroase.

3. POST INTERMITENT la oameni

3.1. Pierderea în greutate și întreținerea în rândul subiecților supraponderali și obezi

Majoritatea studiilor asupra IF la om au considerat dacă IF poate fi o strategie potențială de reducere a greutății și de corectare a parametrilor metabolici adversi în rândul subiecților obezi și supraponderali ( Fig. 3 ). Acest lucru este important, deoarece problemele de aderare pe termen lung la restricția energetică continuă (CER) pentru gestionarea greutății sunt bine cunoscute ( Anastasiou și colab., 2015). Johnson și colab. a efectuat primul studiu al IF pentru pierderea în greutate la 10 subiecți obezi cu astm, care a testat zile alternative cu un regim alimentar cu carbohidrați cu restricții reduse de 85%. Acest studiu a raportat reduceri benefice ale colesterolului seric și trigliceridelor, markeri ai stresului oxidativ (8-izoprostan, nitrotirozină, proteine ​​carbonilice și aducțiuni 4-hidroxynonenale) și inflamații (factorul α) al tumorii tumorale ( Johnson et al., 2007 ). Nivelurile de cetone circulatorii au fost, de asemenea, crescute în zilele de post ( Johnson și colab., 2007 ) ( Fig. 1). Acest studiu a fost primul care a arătat fezabilitatea IF în rândul subiecților obezi, cu toate acestea, lipsa unui grup de comparație CER înseamnă că nu putem distinge dacă beneficiile au fost ca urmare a restricției energetice generale și a pierderii în greutate sau a unui efect specific al Regimul IF Cel mai studiat regim de IF a fost zilele alternative de 70% CR, o formă modificată de ADF. Cele mai multe studii asupra ADF rezumate în recenzii recente arată beneficii în ceea ce privește reducerile în greutate (−3 până la −7%), grăsime corporală (3 −5,5 kg), colesterol seric total (−10 până la −21%) și trigliceride (−14 până la −42) ( Tinsley și La Bounty, 2015 ), precum și îmbunătățiri ale homeostazei cu glucoză ( Seimon și colab., 2015). Cu toate acestea, lipsa unui comparator CER în majoritatea acestor studii înseamnă din nou, nu putem determina dacă aceste efecte sunt o funcție a restricției energetice generale / a pierderii în greutate sau a unui efect specific al regimului IF.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms831290f3.jpg

Exemple de efecte ale postului intermitent pe diferite sisteme de organe.

Abrevieri ;: 30HB, 3-hidroxibutirat; CRP, proteină C-reactivă; IGF-1, factorul de creștere asemănător insulinei; IL-6, interleukina 6; TNFa, factorul de necroză tumorală α

Până în prezent, doar câteva studii publicate randomizate controlate (RCT) au evaluat dacă IF poate fi echivalent sau superior unui CER izocaloric pentru gestionarea greutății și a riscului metabolic în rândul subiecților supraponderali sau obezi. Aceste studii au testat diferite regimuri IF; 2 zile consecutive de un CR-55-70% în fiecare săptămână ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ; Fig. 2 ), 4 zile de 50% CR în fiecare săptămână ( Ash și colab., 2003 ), un model alternativ de 3– 7 zile de 70%, 60%, 45% și 10% restricție de calorii pe săptămână ( Hill și colab., 1989a ) și zile alternative de consum de 70% CR și consum de libitum ( Varady et al., 2011). Aceste studii au fost relativ mici și toate au raportat pierderi în greutate echivalente între IF și CER. Singurul studiu care a arătat o diferență a fost Harvie și colab. (2013a , b ). În acest studiu nu a existat nicio diferență semnificativă în pierderea în greutate între grupuri, dar a existat o pierdere mai mare de grăsime corporală cu două regimuri diferite diferite de carbohidrați IF, comparativ cu CER peste 4 luni ( Harvie și colab., 2013a). Cele două regimuri IF au permis două zile / săptămână consecutive fie pentru o dietă cu conținut redus de carbohidrați, cu energie energetică scăzută (70% CR, 600 kcal, 40 g carbohidrați / d), fie un IF mai puțin restrictiv pentru carbohidrați, care a permis proteine ​​ad libitum și acizi grași monoinsaturați. (55% CR, 1000 kcal, 40 g carbohidrați / d), ambele cu 5 zile de o dietă sănătoasă de tip mediteranean (45% energie din carbohidrați cu sarcină glicemică redusă 30% grăsimi; 15% acizi grași monoinsaturați, 8% acizi grași polinesaturați și 7% acizi grași saturați). Acestea au fost comparate cu o dietă izocalorică de tip mediteranean CER de 25%. Diferențele în consumul global de carbohidrați între grupurile de dietă au fost modeste (41% și 37% din energia pentru cele două diete IF, comparativ cu 47% din energia pentru CER, ceea ce este puțin probabil să țină seama de diferențele de aderență și de reducerea adipozității între diete (Sacks și colab., 2009 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms831290f2.jpg

Modele de aport de energie în subiect, fie în dieta „5: 2” intermitentă cu restricție energetică (IER), fie pe restricție continuă (zilnică) de energie (CER). Bazat pe Harvie și colab., 2011 .

Renunțarea la studiile selectate a fost cuprinsă între 0 și 40% și similar între grupurile IF și CER. Studiile care au raportat respectarea zilelor IF arată un nivel bun de conformitate, cu 65-75% din potențialele zile IF obținute în perioada de încercare. ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ). Important, IF nu pare să conducă la un consum excesiv compensatoriu în zilele care nu alimentează în niciunul dintre teste. Cele două teste de la Manchester au raportat un „efect de reportaj” al consumului redus de energie cu 23–32% în zilele fără restricții. Astfel, în aceste zile, restricția energetică a fost similară cu restricția planificată de 25% la femeile care iau CER ( Harvie și colab., 2011 , 2013a). Pierderea mai mare de grăsime cu dieta IF cu două carbohidrați cu conținut scăzut de carbohidrați în comparație cu CER din studiul nostru din 2013 pare a fi legată de o bună aderență la zilele restricționate și de restricționarea spontană a aportului de energie în zilele nerestricționate.

Dietele pentru pierderea în greutate urmăresc maximizarea pierderii de grăsime corporală și reducerea la minimum a pierderii de masă fără grăsimi (FFM) pentru a menține funcția fizică și a atenua scăderea cheltuielilor de energie pentru repaus și pentru a ajuta la prevenirea creșterii în greutate. Proponenții dietelor IF susțin că ar putea păstra FFM și au permis strămoșilor noștri vânători paleolitici să supraviețuiască  in lipsă de hrană. Cu toate acestea, există puține date care să susțină această afirmație, întrucât studiile IF de dimensiuni modeste, care au fost întreprinse, este puțin probabil să fie alimentate suficient pentru a demonstra modificări ale FFM ( Heymsfield et al., 2014). Studiile de scădere în greutate la subiecți supraponderali și obezi sugerează pierderi de FFM cu IF și CER sunt echivalente și depind de conținutul proteic general al dietei IF și CER, mai degrabă decât a modelului de restricție energetică, care este bine stabilit pentru dietele CER ( Soenen) et al., 2013 ). Primul nostru studiu IF a raportat o pierdere echivalentă în greutate ca FFM cu IF și CER (ambele 20%) atunci când ambele diete au furnizat 0,9 g proteine ​​/ kg greutate corporală ( Harvie și colab., 2011 ). Studiul nostru din 2013 a raportat pierderi egale de FFM (ambele 30% din greutate pierdută) cu o proteină standard (1,0 g proteine ​​/ kg corp), în comparație cu o proteină CER standard (1,0 g proteine ​​/ kg greutate corporală), dar o conservare mai mare de FFM (20% din pierderea în greutate) cu o proteină IF mai mare (1,2 g proteine ​​/ kg greutate) (p <0,05) (Harvie și colab., 2013b ). Studiile asupra ADF au raportat că ponderea pierdută ca FFM ar fi mai scăzută ca 10% la femeile obeze ( Varady și colab., 2009a , 2009b ) și la 30% în rândul subiecților care nu sunt obezi ( Varady et al., 2013 ) ( Heilbronn și colab., 2005b ). Studii ulterioare au arătat că exercițiile fizice ajută la păstrarea FFM în rândul subiecților care suferă de IF ( Hill și colab., 1989b ; Bhutani și colab., 2013 ), care este bine documentat cu CER ( Weinheimer și colab., 2010). Într-adevăr, un studiu efectuat pe bărbații adulți tineri care au efectuat antrenamente de rezistență a demonstrat că opt săptămâni de TRF (8h perioada de hrănire în fiecare zi) au dus la pierderea masei grase, cu retenția de masă slabă și rezistența musculară îmbunătățităMoro et al., 2016 ; Tinsley et al., 2016 ). Ultimele constatări sunt în concordanță cu rezultatele TRF la șoareci ( Chaix și colab., 2014 ) și arată că cel puțin unele diete IF nu afectează în mod negativ și chiar pot îmbunătăți performanțele fizice.

Deși efectele echivalente sau uneori superioare ale IF față de CER în studiile menționate anterior sunt de interes, aceste studii au fost pe termen scurt (≤6 luni). Adevăratul test al unei diete de succes în pierderea în greutate este capacitatea sa de a menține pierderea în greutate pe termen lung. Estimările privind menținerea cu succes a pierderilor în greutate cu CER (definită ca> 10% pierdere în greutate menținută la ≥12 luni), variază între 20% și 50% ( Anastasiou și colab., 2015 ; Wing și Phelan, 2005 ), care depinde de nivelul de sprijin continuu. Într-un studiu recent, subiecții obezi au fost randomizați fie cu ADF zero calorii, fie CER zilnic (400 cal / zi sub nivelul de referință inițial) timp de 2 luni, urmate de 6 luni de urmărire nesupravegheată ( Catenacci și colab., 2016). În perioada de intervenție la dieta de 2 luni, ambele grupuri au prezentat pierderi în greutate ; cu toate acestea, la 6 luni post-dietă, modificările de la nivelul inițial al masei slabe și al grăsimii au fost mai favorabile la subiecții din grupul ADF. Cu toate acestea, ultimul studiu este singura dată publicată privind menținerea pierderii în greutate cu IF, care reprezintă un decalaj major în baza de dovezi. Nu există date despre potențialul regimurilor IF de a preveni creșterea în greutate în rândul subiecților normali. Strategiile de prevenire a creșterii în greutate la subiecții normali sunt importante pentru sănătatea publică, deoarece creșterea în greutate a adulților este o problemă majoră de sănătate publică legată de riscul de numeroase boli netransmisibile, inclusiv cancer, diabet, BCV și demență ( Sun și colab., 2009 ) . Rapoarte ale foamei susținute cu IF ( Heilbronn și colab., 2005bWegman și colab., 2014 ) și dificultățile de menținere a activităților de viață zilnică în zilele restrânse de IF ( Wegman et al., 2014 ) la subiecții care nu sunt obezi sugerează o conformitate mai limitată și o eficacitate potențială cu aceste regimuri specifice la persoanele neobeze. Cu toate acestea, alte modele de IF, de exemplu o zi / săptămână de CR, pot fi mai bine tolerate și trebuie studiate la subiecții care nu sunt obezi.

În sfârșit, pe lângă studiile controlate ale IF la subiecți umani, au existat mai multe studii privind indicatorii de sănătate la subiecții care postesc din zori până în amurg în timpul lunii Ramadanului ( Mazidi și colab., 2015 ). În general, se pare că mulți subiecți pierd în greutate în timpul Ramadanului și prezintă îmbunătățiri ale unor indicatori de sănătate. Cu toate acestea, astfel de studii nu sunt în general bine controlate, deoarece perioada de timp în care indivizii postesc în fiecare zi variază considerabil (9-20 ore) în funcție de lungimea zilei în regiunea lumii în care locuiesc subiecții.

3.2. post intermitent IF și bolile legate de vârstă la om

3.2.1. Diabetul de tip 2

Există date minime despre efectele IF față de CER asupra homeostaziei glucozei în rândul persoanelor supraponderale / obeze cu diabet zaharat de tip 2. Ash și colab. (2003) a raportat că post intermitent IF de patru zile a dus la reduceri comparabile ale procentului de grăsime corporală și la reducerea HbA1c la un CER izocaloric. Reducerea medie (SD) pentru grupul global a fost de 1,0 (8,4)%, deși acest studiu mic ar fi putut fi susținut pentru a arăta diferențe semnificative ( Ash et al., 2003 ). Williams și colab. (1998)a evaluat efectul îmbunătățirii unei diete CER standard de 25% cu perioade de IF (75% ER fie 5 zile / săptămână la fiecare 5 săptămâni sau 1 zi / săptămână timp de 15 săptămâni). În mod previzibil, perioadele suplimentare de ER au crescut pierderea în greutate. Intervenția de 5 zile / săptămână la fiecare 5 săptămâni a dus la cea mai mare normalizare a HbA1c, independent de pierderea în greutate care sugerează un potențial efect sensibilizator specific la insulină al acestui tip de IF adăugat la CER ( Williams și colab., 1998 ).

Cele două studii ale unei IF de 2 zile / săptămână menționate anterior au raportat reduceri mai mari ale rezistenței la insulină față de CER la subiecții supraponderali și obezi non-diabetici ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ). În primul studiu, subiecții din dieta IF au prezentat o reducere cu 25% mai mare a rezistenței la insulină în comparație cu grupul CER, măsurată dimineața, după cinci zile normale de hrănire, cu o reducere suplimentară de 25% a rezistenței la insulină în comparație cu CER dimineața. după cele două zile cu restricții energetice. Aceste diferențe de sensibilitate la insulină au apărut în ciuda reducerilor comparabile ale grăsimilor corporale între grupuri ( Harvie și colab., 2011 , 2013a). Studiul nostru de urmărire a raportat reduceri mai mari ale rezistenței la insulină cu cele 2 zile / săptămână IF reduse de carbohidrați în comparație cu CER, care de data aceasta a fost asociat cu o pierdere mai mare de grăsime cu regimul IF ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ).

Trei studii au evaluat efectele a 2–3 săptămâni de IF cu alternanță între 20–24 h perioade dintr-un total rapid intercalat cu 24–28 h perioade de hiperfagie (175–200% din aportul normal) și au fost concepute pentru a se asigura că nu există deficit global de energie sau pierdere în greutate. Rezultatele au fost variabile între studii. Halberg și colab. a raportat îmbunătățiri ale absorbției de glucoză a întregului corp mediate de insulină și a inhibării lipolizei țesutului adipos indus de insulină atunci când sunt măsurate după două zile normale de hrănire ( Halberg și colab., 2005 ), în timp ce Soeters și colab. nu a reușit să reproducă aceste descoperiri ( Soeters și colab., 2009 ). Heilbronn a evaluat 3 săptămâni de ADF (24 h total rapid și 24 h hrănire liberă) la 16 bărbați și femei normale și supraponderale ( Heilbronn și colab., 2005a). Consumul de glucoză în timpul unei mese de testare (sensibilitate la insulina periferică) a fost evaluat dimineața după o zi de post, adică după un post de 36 de ore; interesant, sensibilitatea la insulină a crescut la bărbați, dar la femei a scăzut. Această din urmă observație poate fi o observație benignă legată de fluxuri mai mari de acizi grași liberi în rândul femeilor care se află în post ( Hedrington și Davis, 2015 ) și poate fi o adaptare fiziologică normală la post, mai degrabă decât un motiv de îngrijorare ( Gormsen et al., 2008 ). Astfel, s-a raportat că IF are efecte variabile asupra sensibilității la insulină periferică și hepatică, care pot fi diferite la subiecții obezi și greutatea normală și pot fi specifice genului. Sunt necesare studii suplimentare folosind măsuri mai solide de sensibilitate la insulină, de exemplu, clemă la insulină sau alte tehnici.

3.2.2. Boala cardiovasculara

Varady și colab. a efectuat mai multe studii diferite pentru a evalua efectele ADF modificate asupra factorilor de risc cardiovascular la subiecții supraponderali și obezi. Într-un studiu, ADF timp de 2 luni a dus la scăderea ritmului cardiac în repaus și la nivelul circulației de glucoză, insulină și homocisteină, toate fiind favorabile în ceea ce privește riscul de boli cardiovasculare ( Klempel și colab., 2012 ). Într-un alt studiu, 2 luni de ADF au redus masa de grăsime, colesterolul total, colesterolul LDL și concentrațiile de trigliceride ( Varady și colab., 2015 ). Cu toate acestea, au fost puține studii care au evaluat efectele relative ale IF și CER asupra markerilor de risc cardiovascular. Comparațiile randomizate ale IF și CER au raportat reduceri echivalente ale tensiunii arteriale ( Hill și colab., 1989aHarvie și colab., 2011 , 2013a ) și trigliceride ( Hill și colab., 1989a ), ( Ash și colab., 2003 ). ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ) și au crescut dimensiunea particulelor LDL ( Varady și colab., 2011 ). În timp ce Hill și colab. a raportat o reducere mai mare a colesterolului seric cu IF (14%) față de CER (6%) ( Hill și colab., 1989a ).

3.2.3. IF și cancer

Nu există date despre efectele IF asupra ratelor de cancer la om. Controlul greutății poate reduce riscul incident de treisprezece tipuri de cancer care au fost legate de obezitate ( Renehan și colab., 2008 ), deși nu este cunoscut rolul managementului greutății după diagnosticul rezultatului cancerelor legate de obezitate ( WCRF, 2014 ; Goodwin și colab., 2015 ). Dovada surogat că IF poate reduce riscul de cancer poate fi derivată din efectele sale asupra mai multor biomarkeri de risc de cancer, cum ar fi insulina, citokinele și moleculele legate de inflamație leptină și adiponectină, despre care se crede că mediază efectele adipozității și aportului excesiv de energie. privind dezvoltarea și creșterea cancerului la oameni ( Hursting și colab., 2012 ;Wei și colab., 2016 ).

Efectul IF asupra factorului de creștere total insulino-biodisponibil 1 (IGF-1) în studii umane a fost variabil. Acest lucru reflectă faptul că, în contradicție cu studiile la animale, nivelurile circulante ale IGF-1 total și ale IGF-1 bioactive (determinate prin măsurarea proteinelor de legare la IGF 1,2 și 3) sunt markeri slabi ai efectelor restricției energetice și pierderii în greutate la oameni ( Byers și Sedjo, 2011 ) și nu se raportează bine la bioactivitatea IGF-1 la nivelul țesutului ( Ramadhin și colab., 2014 ). Nu am raportat nicio schimbare în totalul IGF-1 circulant, alături de pierderea în greutate cu IF sau CER în niciunul dintre studiile noastre ( Harvie și colab., 2011 , 2013a). IF și CER au crescut ambele proteine ​​de legare IGF 1 (26% și 28%) și IGFBP-2 (22% și 36%), dar nu au modificat IGF biodisponibil seric (ultrafiltat) atunci când au fost măsurate după zilele de hrănire. Există în continuare acută de 17% de creștere IGF proteină de legare 2 dimineața , după cele două zile restricționate ale unei ER 70%, dar nici o schimbare măsurabilă , în total sau ser biodisponibile IGF-1 (ultrafiltrat) ( Harvie et al., 2011). S-au raportat reduceri ale IGF-1 (−15%) la subiecții normali și supraponderali care au urmat o dietă IF care a implicat 5 zile pe lună o dietă cu conținut redus de proteine ​​și energie redusă (~ 0,25 g proteine ​​/ kg greutate, 34-54 % din aportul normal de energie) a intercalat cu aportul normal pentru celelalte 25 de zile ale lunii. Aceste reduceri au fost observate după 5 zile de mâncare normală după trei luni, alături de reduceri modeste ale greutății corporale (−2%) ( Brandhorst și colab., 2015 ). Efectele menționate mai sus ale IF în raport cu rezistența la insulină și riscul de diabet (vezi referințele din secțiunea despre diabet de mai sus) pot avea, prin urmare, un rol important în protejarea împotriva cancerului legat de obezitate ( Goodwin și colab., 2015 ).

Țesutul adipos prezintă o leptină crescută și o scădere a producției de adiponectină, odată cu creșterea adipozității, care se crede că are un rol în dezvoltarea și progresia cancerului prin efectele asupra sensibilității la insulină, inflamației și efectelor directe asupra proliferării celulare și apoptozei ( Hursting et al., 2012 ). Nivelurile de adiponectină cresc doar la oamenii supraponderali în urma CER, atunci când există reduceri mari ale grăsimilor viscerale și corporale (> 10%) ( Klempel și Varady, 2011 ). Unele studii ale IF au raportat creșteri ale adiponectinei cu o pierdere în greutate mai modestă. adică o creștere cu 30% a adiponectinei plasmatice atât în ​​zilele restrânse, cât și pe cele de hrănire, alături de reduceri modeste în greutate (−4%) și grăsime corporală (−11%) ( Bhutani și colab., 2010). Am raportat o tendință pentru o creștere mai mare a adiponectinei cu IF decât CER, în ciuda reducerilor comparabile ale greutății și adipozității (p = 0.08) ( Harvie și colab., 2011 ). Aceste observații sunt interesante; cu toate acestea, studiul nostru de monitorizare IF nu a raportat nicio modificare a nivelului de adiponectină nici cu IF, nici cu CER. ( Harvie și colab., 2013a ). IF aduce reduceri mari și comparabile ale leptinei ca CER (ambele 40%) și raportul leptină: adiponectină ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ). Pierderea în greutate cu CER reduce nivelul circulant de proteine ​​C reactive (CRP) cu 2–3% pentru fiecare pierdere în greutate de 1%, în timp ce TNF-α și IL-6 sunt reduse cu aproximativ 1-2% pe 1% pierdere în greutate ( Byers și Sedjo, 2011). Reducerile markerilor inflamatori cu IF sunt comparabile cu CER pentru o anumită scădere în greutate ( Harvie și colab., 2011 ). Astfel, deși sunt limitate, datele disponibile despre biomarker sugerează că IF conduce la modificări comparabile la majoritatea biomarkerilor cu risc de cancer la CER, cu excepțiile posibile de rezistență la insulină și adiponectină care necesită un studiu suplimentar folosind metodologii solide.

mai multe despre post si cancer https://tratamenteanticancer.wordpress.com/tag/post/

4. Concluzii și direcții viitoare

Numeroși indicatori fiziologici ai sănătății sunt îmbunătățiți la șobolani și șoareci de laborator menținuți în dietele IF, inclusiv post alternativ de zi și hrănire cu timp limitat. Printre astfel de răspunsuri la IF se numără: niveluri reduse de insulină și leptină, care cresc paralel în sensibilitatea la insulină și la leptină; grăsime redusă a corpului; niveluri crescute de cetone; reducerea frecvenței cardiace în repaus și a tensiunii arteriale și creșterea variabilității ritmului cardiac (rezultatul creșterii tonusului parasimpatic); inflamație redusă; rezistență crescută a creierului și inimii la stres (de exemplu, reducerea leziunilor tisulare și îmbunătățirea rezultatului funcțional la modelele de accident vascular cerebral și infarct miocardic); și rezistența la diabet. Dacă IF poate întârzia debutul și încetinește progresia disfuncției neuronale și degenerarea la modelele animale ale bolilor Alzheimer, Parkinson și Huntington.Descoperirile emergente dezvăluie mecanisme celulare și moleculare prin care IF crește rezistența celulelor, țesuturilor și organelor la stres și la boli comune asociate cu îmbătrânirea și stilurile de viață sedentare, exagerate. Rezultatele studiilor umane în care diferiți indicatori de sănătate sunt măsurați la început și după perioade de IF de 2-6 luni sau mai mult, sugerează că IF poate proteja împotriva sindromului metabolic și a afecțiunilor asociate, inclusiv diabetul și bolile cardiovasculare. Studii recente recente ale IF la pacienții cu cancer (Rezultatele studiilor umane în care diferiți indicatori de sănătate sunt măsurați la început și după perioade de IF de 2-6 luni sau mai mult, sugerează că IF poate proteja împotriva sindromului metabolic și a afecțiunilor asociate, inclusiv diabetul și bolile cardiovasculare. Studii recente recente ale IF la pacienții cu cancer (Rezultatele studiilor umane în care diferiți indicatori de sănătate sunt măsurați la început și după perioade de IF de 2-6 luni sau mai mult, sugerează că IF poate proteja împotriva sindromului metabolic și a afecțiunilor asociate, inclusiv diabetul și bolile cardiovasculare. Studii recente recente ale IF la pacienții cu cancer (Safdie și colab., 2009 ) sau scleroza multiplă ( Choi și colab., 2016 ) au generat rezultate promițătoare care oferă o rațiune puternică pentru a merge mai departe cu studii clinice mai mari la pacienții cu o serie de tulburări cronice legate de vârstă și obezitate.

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută, în parte, de Programul de cercetare intramurală al Institutului Național de îmbătrânire.

Abrevieri

ANUNȚ Boala Alzheimer
ADF post de zi alternativ
ALS scleroza laterala amiotrofica
APP Proteina precursoare β-amiloidă
BDNF factor neurotrofic derivat din creier
CER restricție energetică continuă
CR restricție calorică
CREB proteină ciclică AMP care leagă elementul de răspuns
BCV boala cardiovasculara
ERK kinază reglată cu semnal extracelular
FFM masa fără grăsimi
FGF2 factorul de creștere a fibroblastului 2
febrei aftoase postul imitând dieta
GR receptor glucocorticoid
GRP-78 proteină reglată cu glucoză 78
HD Boala Huntington
HSP-70 proteină de șoc termic 70
DACĂ postul intermitent
IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei 1
IL-6 interleukin 6
MPTP 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină
MI infarct miocardic
DOMNUL receptor mineralocorticoid
mTOR ținta mamiferului a rapamicinei
PGC-1α receptor activator proliferator peroxisom 7 coactivator 1α
PD boala Parkinson
PF post periodic
PMP22 proteina mielină periferică 22
SIRT1 sirtuină 1
SIRT3 sirtuină 3
TNF-α factorul de necroză tumorală α
TRF hrănire cu timp limitat
Logo-ul lui nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Îmbătrânire Res Rev. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2018 1 oct.
Publicat în forma editată finală ca:
PMCID: PMC5411330
NIHMSID: NIHMS831290
PMID: 27810402

Mark P. Mattson , a, b, * Valter D. Longo , c și Michelle Harvie d

Referințe

  • Ahmet I, Wan R, Mattson MP, Lakatta EG, Talan M. Cardioprotecție prin post intermitent la șobolani. Circulaţie. 2005; 112 : 3115–3121. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ahmet I, Wan R, Mattson MP, Lakatta EG, Talan MI. Postul cronic alternativ de zile determină reducerea complianței diastolice și diminuarea rezervei sistolice la șobolani. J. Card. Fail. 2010; 16 : 843–853. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Anastasiou CA, Karfopoulou E, Yannakoulia M. Recuperarea greutății: de la statistici și comportamente la fiziologie și metabolism. Metabolism. 2015; 64 : 1395–1407. PubMed ] Google Scholar ]
  • Anson RM, Guo Z, de Cabo R, Iyun T, Rios M, Hagepanos A, Ingram DK, Lane MA, Mattson MP. Postul intermitent disociată efectele benefice ale restricției dietetice asupra metabolismului glucozei și a rezistenței neuronale la vătămarea cauzată de aportul caloric. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2003; 100 : 6216–6220. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Arum O, Saleh JK, Boparai RK, Kopchick JJ, Khardori RK, Bartke A. Conservarea homeostaziei glucozei din sânge la șoarecii cu deficit de somatotrofism cu senzatie lentă supusă unui post intermitent început la vârsta mijlocie sau veche. Vârsta (Dordr) 2014; 36 : 9651. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Arumugam TV, Phillips TM, Cheng A, Morrell CH, Mattson MP, Wan R. Vârsta și aportul de energie interacționează pentru a modifica căile de stres celulare și rezultatul accidentului vascular cerebral. Ann. Neural. 2010; 67 : 41–52. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Ash S, Reeves MM, Yeo S, Morrison G, Carey D, Capra S. Efectul intervențiilor dietetice intense asupra greutății și controlului glicemic la bărbații supraponderali cu diabet de tip II: un studiu randomizat. Int. J. Obes. Reiat. Metab. Dizord. 2003; 27 : 797–802. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bai X, Wey MC, Fernandez E, Hart MJ, Gelfond J, Bokov AF, Rani S, Strong R. Rapamycin îmbunătățește funcția motorie, reduce proteina 4-hidroxynonen adduită în creier și atenuează leziunile sinaptice la un model de șoarece de sinucleinopatie. Pathobiol. Vârsta de vârstă Relat. Dis. 2015; 5 : 28743. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Belkacemi L, Seiselet-Attou G, Louchami It, Sener A, Malaisse WJ. Modulația de post intermitentă a sindromului diabetic la șobolanii de nisip: II. Investigații in vivo. Int. J. Mol. Med. 2010; 26 : 759–765. PubMed ] Google Scholar ]
  • Belkacemi L, Seiselet-Attou G, Hupkens E, Nguidjoe E, Louchami It, Sener A, Malaisse WJ. Modulare de post intermitentă a sindromului diabetic la șobolani injectați cu streptozotocină. Int. J. Endocrinol. 2012; 2012 : 962012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Berrigan D, Perkins SN, Haines DC, Hursting SD. Restricția calorică la debutul adulților și postul de întârziere a tumorigenezei spontane la șoarecii cu deficit de p53. Carcinogeneza. 2002; 23 : 817–822. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bhutani S, Klempel MC, Berger RA, Varady KA. Îmbunătățirile indicatorilor de risc coronarian de boală cardiacă prin post alternativ de zi implică modulări ale țesutului adipos. Obezitate (Argint. Primăvară) 2010; 18 : 2152–2159. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bhutani S, Klempel MC, Kroeger CM, Trepanowski JF, Varady KA. Alternanța postului de zi și exercițiul de rezistență se combină pentru a reduce greutatea corporală și a modifica favorabil lipidele plasmatice la omul obez. Obezitate (Argint. Primăvară) 2013; 21 : 1370–1379. PubMed ] Google Scholar ]
  • Boutant M, Kulkarni SS, Joffraud M, Raymond F, Metairon S, Descombes P, Canto C. SIRT1 Câștigul funcției nu imită sau îmbunătățește adaptările la postul intermitent. Republica celulară 2016; 14 : 2068–2075. PubMed ] Google Scholar ]
  • Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, Dubeau L, Yap LP, Park R, Vinciguerra M, Di Biase S, Mirzaei H, Mirisola MG, Childress P, Ji L, Groshen S, Penna F, Odetti P, Perin L, Conti PS, Ikeno Y, Kennedy BK, Cohen P, Morgan TE, Dorff TB, Longo VD. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea. Metabila celulară. 2015; 22 : 86–99. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Bruce-Keller AJ, Umberger G, McFall R, Mattson MP. Restricția alimentară reduce leziunile creierului și îmbunătățește rezultatul comportamental în urma insultelor excitotoxice și metabolice. Ann. Neural. 1999; 45 : 8–15. PubMed ] Google Scholar ]
  • Byers T, Sedjo RL. Pierderea intenționată în greutate reduce riscul de cancer? Diabetul obez. Metab. 2011; 13 : 1063–1072. PubMed ] Google Scholar ]
  • Caccamo A, Maldonado MA, Bokov AF, Majumder S, Oddo S. Transferul genei CBP crește nivelul BDNF și ameliorează deficiențele de învățare și memorie la un model de șoarece al bolii Alzheimer. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2010; 107 : 22687–22692. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Calixto A. Viața fără hrană și implicațiile pentru neurodegenerare. Adv. Genet. 2015; 92 : 53–74. PubMed ] Google Scholar ]
  • Castello L, Froio T, Maina M, Cavallini G, Biasi F, Leonarduzzi G, Donati A, Bergamini E, Poli G, Chiarpotto E. Postul alternativ de zi protejează inima de șobolan împotriva inflamației și fibrozei induse de vârstă prin inhibarea daunelor oxidative și Activare NF-kB. Radic. Biol. Med. 2010; 48 : 47–54. PubMed ] Google Scholar ]
  • Castello L, Maina M, Testa G, Cavallini G, Biasi F, Donati A, Leonarduzzi G, Bergamini E, Poli G, Chiarpotto E. Postul zilnic alternativ inversează fenotipul hipertrofiei asociate cu vârsta în inima de șobolan, influențând ERK și PI3 Căi de semnalizare K. Mech. Deving Deving. 2011; 132 : 305–314. PubMed ] Google Scholar ]
  • Catenacci VA, Pan Z, Ostendorf D, Brannon S, Gozansky WS, Mattson MP, Martin B, MacLean PS, Melanson EL, Donahoo WT. Un studiu pilot randomizat care a comparat postul cu o zi alternativă cu calorii zero cu restricția calorică zilnică la adulții cu obezitate. Obezitatea. 2016; 24 : 1874–1883. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cerqueira FM, da Cunha FM, Caldeira da Silva CC, Chausse B, Romano RL, Garcia CC, Colepicolo P, Medeiros MH, Kowaltowski AJ. Alimentarea intermitentă pe termen lung, dar nu și restricția calorică, duce la dezechilibrul redox, la nitrația receptorilor la insulină și la intoleranța la glucoză. Radica gratuită. Biol. Med. 2011; 51 : 1454–1460. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chaix A, Zarrinpar A, Miu P, Panda S. Alimentarea cu timp este o intervenție preventivă și terapeutică împotriva provocărilor nutriționale diverse. Metabila celulară. 2014; 20 : 991–1005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cheng A, Wan R, Yang JL, Kamimura N, Son TG, Ouyang X, Luo Y, Okun E, Mattson MP. Implicarea PGC-l (în formarea și întreținerea coloanei vertebrale dendritice. Nat. Commun. 2012; 3 : 1250. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cheng A, Yang Y, Zhou Y, Maharana C, Lu D, Peng W, Liu Y, Wan R, Marosi It, Misiak M, Bohr VA, Mattson MP. SIRT3 mitocondrial mediază răspunsurile adaptive ale neuronilor la exerciții fizice și provocări metabolice și excitatorii. Metabila celulară. 2016; 2016 (23): 128–142. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S, Suarez J, Michalsen A, Cross AH, Morgan TE, Wei M, Paul F, Bock M, Longo VD. O dietă care imită postul promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple. Republica celulară 2016; 15 : 2136–2146. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Crabtree DM, Zhang J. Modele de mouse concepute genetic pentru boala Parkinson. Rez. Creier Taur. 2012; 88 : 13–32. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. Evaluarea și tratamentul riscului cardiovascular la prediabet: toleranță la glucoză afectată și glucoză în condiții de repaus alimentar. A.m. J. Cardiol. 2011; 108 (supliment. (3)): 3B – 24B. PubMed ] Google Scholar ]
  • Descampe O, Riondel J, Ducros V, Roussel AM. Producția mitocondrială a speciilor reactive de oxigen și incidența limfomului asociat vârstei la șoarecii OF1: efectul postului alternativ de zi. Mech. Deving Deving. 2005; 126 : 1185–1191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, Cheng CW, Brandhorst S, Cohen P, Wei M, Longo V, Quinn DI. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. Cancer BMC. 2016; 16 : 360. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Dorighello GG, Rovani JC, Luhman CJ, Paim BA, Raposo HF, Vercesi AE, Oliveira HC. Restricția alimentară prin post intermitent induce diabet și obezitate și agravează dezvoltarea aterosclerozei spontane la șoarecii hipercolesterolaemici. Br. J. Nutr. 2014; 111 : 979–986. PubMed ] Google Scholar ]
  • Duan W, parlamentar Mattson. Restricția dietetică și administrarea de 2-deoxyglucose îmbunătățesc rezultatul comportamental și reduc degenerarea neuronilor dopaminergici la modelele bolii Parkinson. J. Neurosci. Res. 1999; 57 : 195–206. PubMed ] Google Scholar ]
  • Duan W, Guo Z, Jiang H, Ware M, Mattson MP. Reversarea anomaliilor comportamentale și metabolice și a sindromului de rezistență la insulină, prin restricție dietetică la șoareci deficienți în factorul neurotrofic derivat din creier. Endocrinologie. 2003a; 144 : 2446–2453. PubMed ] Google Scholar ]
  • Duan W, Guo Z, Jiang H, Ware M, Li XJ, MPson Mattson. Restricția dietetică normalizează metabolismul glucozei și nivelul BDNF, încetinește progresia bolii și crește supraviețuirea la șoarecii mutanți hunttin. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2003b; 100 : 2911–2916. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fann DY, Santro T, Manzanero S, Widiapradja A, Cheng YL, Lee SY, Chunduri P, Jo DG, Stranahan AM, Mattson MP, Arumugam TV. Postul intermitent atenuează activitatea inflamatorie în AVC ischemic. Exp. Neural. 2014; 257 : 114–119. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fond G, Macgregor A, Leboyer M, Michalsen A. Postul tulburărilor de dispoziție: neurobiologie și eficacitate. O trecere în revistă a literaturii. Psihiatrie Res. 2013; 209 : 253–258. PubMed ] Google Scholar ]
  • Froy O, Miskin R. Efectul regimurilor de hrănire asupra ritmurilor circadiene: implicații pentru îmbătrânire și longevitate. Îmbătrânire (Albany NY) 2010; 2 : 7–27. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Gill S, Le HD, Melkani GC, Panda S. Hrănirea limitată de timp atenuează declinul cardiac legat de vârstă în Drosophila. Ştiinţă. 2015; 347 : 1265–1269. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Godar RJ, Ma X, Liu H, Murphy JT, Weinheimer CJ, Kovacs A, Crosby SD, Saftig P, Diwan A. Stimularea repetitivă a utilajelor de autofagie-lizozom prin precondiții de repaus intermitent, miocardul la leziune de ischemie-reperfuzie. Autophagy. 2015; 11 : 1537–1560. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Goodrick CL, Ingram DK, Reynolds MA, Freeman JR, Cider NL. Efectele hrănirii intermitente asupra creșterii și a duratei de viață la șobolani. Gerontologie. 1982; 28 : 233–241. PubMed ] Google Scholar ]
  • Goodrick CL, Ingram DK, Reynolds MA, Freeman JR, Cider NL. Efectele diferențiale ale hrănirii intermitente și exercițiilor voluntare asupra greutății corporale și a duratei de viață la șobolani adulți J. Gerontol. 1983; 38 : 36–45. PubMed ] Google Scholar ]
  • Goodwin PJ, Ambrosone CB, Hong CC. Factorii de viață modificabili și rezultatele cancerului de sân: controverse actuale și recomandări de cercetare. Adv. Exp. Med. Biol. 2015; 862 : 177–192. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gormsen LC, Gjedsted J, Gjedde S, Norrelund H, Christiansen JS, Schmitz O, și colab. Efectele de răspuns la doză ale acizilor grași liberi asupra metabolismului aminoacizilor și a ureagenezei. Acta Physiol. (Oxf) 2008; 192 : 369–379. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gotthardt JD, Verpeut JL, Yeomans BL, Yang JA, Yasrebi A, Roepke TA, Bello NT. Postul intermitent promovează pierderea de grăsime cu retenția de masă slabă, creșterea conținutului de hiporealmă norepinefrină și creșterea expresiei de neuropeptid Ygene la șoarecii de sex masculin obezi induși de dietă. Endocrinologie. 2016; 157 : 679–91. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Griffioen KJ, Rothman SM, Ladenheim B, Wan R, Vranis N, Hutchison E, Okun E, Cadet JL, Mattson MP. Aportul alimentar dietetic modifică disfuncția autonomă a trunchiului cerebral cauzată de α-sinucleină mutantă. Neurobiol. Îmbătrânire. 2013; 34 : 928–935. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Guo S. Semnalizarea insulinei, rezistența și sindromul metabolic: idei ale modelelor de șoareci în mecanismele bolii. J. Endocrinol. 2014; 220 : T1 – T23. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Halagappa VK, Guo Z, Pearson M, Matsuoka Y, Cutler RG, Laferla FM, Mattson MP. Postul intermitent și restricția calorică ameliorează deficitul de comportament legat de vârstă în modelul de șoarece tri-transgenic al bolii Alzheimer. Neurobiol. Dis. 2007; 26 : 212-220. PubMed ] Google Scholar ]
  • Halberg N, Henriksen M, Soderhamn N, Stallknecht B, Ploug T, Schjerling P, și colab. Efectul postului intermitent și al alimentării asupra acțiunii insulinei la bărbații sănătoși. J. Appl. Physiol. 2005; 99 : 2128–2136. PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvie MN, Pegington M, Mattson MP, Frystyk J, Dillon B, Evans G, Cuzick J, Jebb SA, Martin B, Cutler RG, Son TG, Maudsley S, Carlson OD, Egan JM, Flyvbjerg A, Howell A. Efectele de restricție intermitentă sau continuă a energiei la pierderea în greutate și markerii metabolici ai riscului de boală: un studiu randomizat la femeile supraponderale tinere. Int. J. Obes. (Lond) 2011; 35 : 714–727. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvie M, Wright C, Pegington M, McMullan D, Mitchell E, Martin B, și colab. Efectul restricției de energie intermitentă și a carbohidraților v: restricția energetică zilnică asupra pierderilor în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală la femeile supraponderale. Br. J. Nutr. 2013a; 110 : 1534–1547. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvie M, Wright C, Pegington M, McMullan D, Mitchell E, Martin B, și colab. Efectul restricției de energie intermitentă și a carbohidraților v. Restricția energetică zilnică asupra pierderilor în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală la femeile supraponderale. Br. J. Nutr. 2013b: 1-14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Hatori M, Vollmers C, Zarrinpar A, DiTacchio L, Bushong EA, Gill S, Leblanc M, Chaix A, Joens M, Fitzpatrick JA, Ellisman MH, Panda S. Alimentarea cu timp limitat fără reducerea aportului caloric previne bolile metabolice la șoarecii hrăniți o dietă bogată în grăsimi. Metabila celulară. 2012; 15 : 848–860. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Hedrington MS, Davis SN. Dimorfism sexual în metabolismul glicemiei și lipidelor în timpul postului, hipoglicemie și exerciții fizice. Față. Endocrinol. (Lausanne) 2015; 6 : 61. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Toleranța la glucoză și expresia genelor musculare scheletice ca răspuns la postul de zi alternativ. Obes. Res. 2005a; 13 : 574–581. PubMed ] Google Scholar ]
  • Heilbronn LK, Smith SR, Martin CK, Anton SD, Ravussin E. Post-zi alternativă la subiecți nonobesi: efecte asupra greutății corporale, compoziției corpului și metabolismului energetic. A.m. J. Clin. Nutr. 2005b; 81 : 69–73. PubMed ] Google Scholar ]
  • Heymsfield SB, Gonzalez MC, Shen W, Redman L, Thomas D. Compoziția de pierdere în greutate este o pătrime din masa fără grăsimi: o recenzie critică și o critică a acestei reguli citate pe scară largă. Obes. Rev. 2014; 15 : 310–321. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Hill JO, DG Schlundt, Sbrocco T, Sharp T, Pope-Cordle J, Stetson B și colab. Evaluarea unei diete alternative cu calorii, cu și fără exerciții fizice în tratamentul obezității. A.m. J. Clin. Nutr. 1989a; 50 : 248–254. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hill JO, DG Schlundt, Sbrocco T, Sharp T, Pope-Cordle J, Stetson B și colab. Evaluarea unei diete alternative cu calorii, cu și fără exerciții fizice în tratamentul obezității. A.m. J. Clin. Nutr. 1989b; 50 : 248–254. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hursting SD, DiGiovanni J, Dannenberg AJ, Azrad M, Leroith D, Demark-Wahnefried W, și colab. Obezitate, echilibru energetic: și cancer: noi oportunități de prevenire. Cancer Prev. Res. (Phila) 2012; 5 : 1260–1272. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Jeong MA, Plunet W, Streijger F, Lee JH, Plemel JR, Park S, Lam CK, Liu J, Tetzlaff W. Postul intermitent îmbunătățește refacerea funcțională după leziunea toracică a contusiunii toracice a șobolanului. J. Neurotrauma. 2011; 28 : 479–492. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Johnson JB, Summer W, Cutler RG, Martin B, Hyun DH, Dixit VD, Pearson M, Nassar M, Telljohann R, Maudsley S, Carlson O, John S, Laub DR, Mattson MP. Restricția calorică de zi alternativă îmbunătățește constatările clinice și reduce markerii de stres oxidativ și inflamație la adulți supraponderali cu astm moderat. Radica gratuită. Biol. Med. 2007; 42 : 665–674. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Katare RG, Kakinuma Y, Arikawa M, Yamasaki F, Sato T. Postul cronic intermitent îmbunătățește supraviețuirea după o ischemie miocardică mare prin activarea căii de semnalizare BDNF / VEGF / PI3 K. J. Mol. Cell. Cardiol. 2009; 46 : 405–412. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kernie SG, DJ Liebl, Parada LF. BDNF reglează comportamentul alimentar și activitatea locomotorie la șoareci. EMBOJ. 2000; 19 : 1290–1300. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Klempel MC, Varady KA. Fiabilitatea leptinei, dar nu a adiponectinei: ca biomarker pentru pierderea în greutate indusă de dietă la om. Nutr. Rev. 2011; 69 : 145–154. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klempel MC, Kroeger CM, Bhutani S, Trepanowski JF, Varady KA. Postul intermitent combinat cu restricția de calorii este eficient pentru pierderea în greutate și pentru protecția cardio la femeile obeze. Nutr. J. 2012; 11 : 98. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee C, Longo VD. Postul și restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organismele model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 : 3305–3316. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee S, Notterpek L. Restricția dietetică susține sănătatea nervilor periferici prin îmbunătățirea mecanismelor endogene de control al calității proteinelor. Exp. Gerontol. 2013; 48 : 1085–1090. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee J, Herman JP, Mattson MP. Restricția dietetică scade selectiv expresia receptorului glucocorticoid în hipocamp și cortexul cerebral al șobolanilor. Exp. Neural. 2000; 166 : 435–441. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci. Transl. Med. 2012; 4 124ra127. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Li L, Wang Z, Zuo Z. Postul cronic intermitent îmbunătățește funcțiile cognitive și structurile creierului la șoareci. Plus unu. 2013; 8 (6): e66069. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lin AL, Zheng W, Halloran JJ, Burbank RR, Hussong SA, Hart MJ, Javors M, Shih YY, Muir E, Solano Fonseca R, Strong R, Richardson AG, Lechleiter JD, Fox PT, Galvan V. Cronica rapamicină restabilește creierul integritatea vasculară și funcția prin activarea NO sintazei și îmbunătățește memoria la șoarecii simptomatici care modelează boala Alzheimer. J. Cereb. Metabila fluxului de sânge. 2013; 33 : 1412–1421. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Liu D, Pitta M, Jiang H, Lee JH, Zhang G, Chen X, Kawamoto EM, Mattson MP. Patologia pădurilor de nicotinamidă și declinul cognitiv la șoarecii Alzheimer: dovezi pentru bioenergetică neuronală îmbunătățită și procesiune de autofagie. Neurobiol. Îmbătrânire. 2013; 34 : 1564–1580. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Metabila celulară. 2014; 19 : 181–192. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Longo VD, Panda S. Post, ritmuri circadiene și hrănire cu timp limitat în viață sănătoasă. Metabila celulară. 2016; 23 : 1048–1059. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Longo VD, Antebi A, Bartke A, Barzilai N, Brown-Borg HM, Caruso C, Curiel TJ, de Cabo R, Franceschi C, Gems D, Ingram DK, Johnson TE, Kennedy BK, Kenyon C, Klein S, Kopchick J.J. , Lepperdinger G, Madeo F, Mirisola MG, Mitchell JR, Passarino G, Rudolph KL, Sedivy JM, Shadel GS, Sinclair DA, Spindler SR, Suh Y, Vijg J, Vinciguerra M, Fontana L. Intervenții pentru îmbătrânirea lentă la oameni: suntem gata? Îmbătrânirea celulei 2015; 4 : 497–510. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Madorsky I, Opalach K, Waber A, Verrier JD, Solmo C, Foster T, Dunn WA, Jr, Notterpek L. Postul intermitent atenuează fenotipul neuropatic într-un model de șoarece al bolii Charcot-Marie-Tooth. Neurobiol. Dis. 2009; 34 : 146–154. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mager DE, Wan R, Brown M, Cheng A, Wareski P, Abernethy DR, Mattson MP. Restricția calorică și postul intermitent modifică măsurile spectrale ale ritmului cardiac și variabilității tensiunii arteriale la șobolani. FASEBJ. 2006; 20 : 631–637. PubMed ] Google Scholar ]
  • Majumder S, Richardson A, Strong R, Oddo S. Inducerea autofagiei prin rapamicină înainte, dar nu după aceea, formarea de plăci și încurcături ameliorează deficitele cognitive. Plus unu. 2011; 6 (9): e25416. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Manzanero S, Erion JR, Santro T, Steyn FJ, Chen C, Arumugam TV, Stranahan AM. Postul intermitent atenuează creșterea neurogenezei după ischemie și reperfuzie și îmbunătățește recuperarea. J. Cereb. Metabila fluxului de sânge. 2014; 34 : 897–905. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mark RJ, Keller JN, Kruman I, parlamentar Mattson. FGF de bază atenuează stresul oxidativ indus de amiloid beta-peptidă, disfuncția mitocondrială și deteriorarea activității Na + / K + -ATPase în neuronii hipocampali. Rez. Creier 1997; 756 : 205–214. PubMed ] Google Scholar ]
  • Martin B, Pearson M, Brenneman R, Golden E, Wood W, Prabhu V, Becker KG, Mattson MP, Maudsley S. Gonadal modificări ale transcriptomului ca răspuns la aportul energetic alimentar: sesizarea mediului reproductiv. Plus unu. 2009; 4 (1): e4146. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Martin B, Ji S, Maudsley S, Mattson MP. Rozătoarele de laborator de control sunt morbide metabolice: de ce contează. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2010; 107 : 6127–6133. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Maswood N, Young J, Tilmont E, Zhang Z, Gash DM, Gerhardt GA, Grondin R, Roth GS, Mattison J, Lane MA, Carson RE, Cohen RM, Mouton PR, Quigley C, Mattson MP, Ingram DK. Restricția calorică crește nivelul factorilor neurotrofici și atenuează deficitele neurochimice și de comportament la un model primar al bolii Parkinson. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2004; 101 : 18171-18176. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • MP Mattson, Wan R. Efecte benefice ale postului intermitent și restricție calorică asupra sistemelor cardiovasculare și cerebrovasculare. J. Nutr. Biochem. 2005; 16 : 129–137. PubMed ] Google Scholar ]
  • Parlamentar Mattson. Acțiuni celulare ale proteinei precursoare beta-amiloide și derivații săi solubili și fibrilogeni. Physiol. Rev. 1997; 77 : 1081–1132. PubMed ] Google Scholar ]
  • Parlamentar Mattson. Mecanisme excitotoxice și excitoprotectoare: ținte abundente pentru prevenirea și tratamentul afecțiunilor neurodegenerative. Neuromolecular Med. 2003; 3 : 65–94. PubMed ] Google Scholar ]
  • Parlamentar Mattson. Aportul de energie și exercițiile fizice ca factori determinanți ai sănătății creierului și a vulnerabilității la vătămare și boală. Metabila celulară. 2012; 16 : 706–722. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Parlamentar Mattson. Sănătatea creierului pe tot parcursul vieții este o provocare pe tot parcursul vieții: de la principii evolutive la dovezi empirice. Rez. Îmbătrânire Rev. 2015; 20 : 37–45. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mazidi M, Rezaie P, Chaudhri O, Karimi E, Nematy M. Efectul postului Ramadan asupra factorilor de risc cardiometabolici și a parametrilor antropometrici: o revizuire sistematică. Pak. J. Med. Sci. 2015; 31 : 1250–1255. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • McEwen BS. Fiziologia și neurobiologia stresului și adaptarea: rolul central al creierului. Physiol. Rev. 2007; 87 : 873–904. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. De șoareci și bărbați: beneficiile restricției calorice, exercițiilor fizice și mimeticii. Rez. Îmbătrânire Rev. 2012; 11 : 390–398. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Moro T, Tinsley G, Bianco A, Marcolin G, Pacelli QF, Battaglia G, Palma A, Gentil P, Neri M, Paoli A. Efectele a opt săptămâni de hrănire cu timp limitat (16/8) asupra metabolismului bazal, rezistență maximă , compoziția corpului, inflamația și factorii de risc cardiovascular la bărbații antrenați prin rezistență. J. Transl. Med. 2016; 14 : 290. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Nakagawa T, Ogawa Y, Ebihara K, Yamanaka M, Tsuchida A, Taiji M, Noguchi H, Nakao K. Efectele anti-obezitate și anti-diabetice ale factorului neurotrofic derivat de creier la modelele de rozătoare de rezistență la leptină. Int. J. Obes. Reiat. Metab. Dizord. 2003; 27 : 557–565. PubMed ] Google Scholar ]
  • Patel NV, Gordon MN, Connor KE, Good RA, Engelman RW, Mason J, Morgan DG, Morgan TE, Finch CE. Restricția calorică atenuează Abeta-depunere în modelele transgenice Alzheimer. Neurobiol. Îmbătrânire. 2005; 26 : 995–1000. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pedersen WA, Mattson MP. Niciun beneficiu al restricției dietetice la debutul sau progresia bolii la scleroza laterală amiotrofică cu șoareci mutanți Cu / Zn-superoxid dismutază. Rez. Creier 1999; 833 : 117–120. PubMed ] Google Scholar ]
  • Plunet WT, Lam CK, Lee JH, Liu J, Tetzlaff W. Restricția dietetică profilactică poate promova recuperarea funcțională și crește durata de viață după lezarea măduvei spinării. Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1198 (supliment. (1)): E1 – E11. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pugh TD, Klopp RG, Weindruch R. Controlul consumului caloric: protocoale pentru rozătoare și maimuțe rhesus. Neurobiol. Îmbătrânire. 1999; 20 : 157–165. PubMed ] Google Scholar ]
  • Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, Longo VD. Rezistența la stres diferențial dependentă de infometare protejează celulele canceroase normale, dar nu și de chimioterapia cu doze mari Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2008; 105 : 8215–8220. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Ramadhin C, Pillay B, Olaniran AO. Testele bazate pe celule pentru măsurarea bioactivității IGF-I: imagine de ansamblu: limitări și tendințe actuale. Factorii de creștere. 2014; 32 : 130–138. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ramsey KM, Bass J. Ceasuri circadiene în recoltarea combustibilului și homeostază energetică. Harb de primăvară rece. Symp. Quant. Biol. 2011; 76 : 63–72. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Razzak RL, Abu-Hozaifa BM, Bamosa AO, Ali NM. Evaluarea vasodilatației dependente de endoteliu îmbunătățită prin post intermitent la șobolani Wistar albino. Indianul J. Physiol. Pharmacol. 2011; 55 : 336–342. PubMed ] Google Scholar ]
  • Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Indicele de masă corporală și incidența cancerului: o revizuire sistematică și metaanaliza studiilor observaționale prospective. Lancet. 2008; 371 : 569–578. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rich NJ, Van Landingham JW, Figueiroa S, Seth R, Corniola RS, Levenson CW. Restricția calorică cronică reduce deteriorarea țesuturilor și îmbunătățește memoria spațială într-un model de șobolan de leziuni cerebrale traumatice. J. Neurosci. Res. 2010; 88 : 2933–2939. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rotermund C, Truckenmüller FM, Schell H, Kahle PJ. Obezitatea indusă de dietă accelerează debutul fenotipurilor terminale la șoarecii transgenici α-sinucleinici. J. Neurochem. 2014; 131 : 848–858. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, Smith SR, Ryan DH, Anton SD și colab. Comparație dintre dietele de slăbit cu diferite compoziții de grăsimi, proteine ​​și carbohidrați. Noua Engleză. J. Med. 2009; 360 : 859–873. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, Cohen P, Longo VD. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire (Albany NY) 2009; 1 : 988–1007. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Scheuer J, Tipton CM. Adaptări cardiovasculare la antrenament fizic. Annu. Rev. Physiol. 1977; 39 : 221–251. PubMed ] Google Scholar ]
  • Seimon RV, Roekenes JA, Zibellini J, Zhu B, Gibson AA, Hills AP, et al. Dietele intermitente oferă beneficii fiziologice față de dietele continue pentru pierderea în greutate? o revizuire sistematică a studiilor clinice. Mol. Endocrinol celular. 2015; 1 : 153–172. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sequea DA, Sharma N, Arias EB, Cartee GD. Restricția de calorii îmbunătățește absorbția de glucoză stimulată de insulină și fosforilarea Akt atât în ​​mușchiul scheletului cu șobolan rapid, cât și lent, la șobolani de 24 de luni. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2012; 67 : 1279–1285. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Siegel I, Liu TL, Nepomuceno N, Gleicher N. Efectele restricției alimentare pe termen scurt asupra supraviețuirii șobolanilor purtători de ascită mamară. Cancer Invest. 1988; 6 : 677–680. PubMed ] Google Scholar ]
  • Singh R, Manchanda S, Kaur T, Kumar S, Lakhanpal D, Lakhman SS, Kaur G. Apariția vârstei medii, pe termen scurt, cu restricție dietetică, pe termen scurt, previne deficiențele funcției cerebrale la șobolani Wistar de sex masculin. Biogerontology. 2015; 16 : 775–788. PubMed ] Google Scholar ]
  • Soenen S, Martens EA, Hochstenbach-Waelen A, Lemmens SG, Westerterp-Plantenga MS. Aportul proteic normal este necesar pentru pierderea în greutate corporală și pentru menținerea în greutate: și aportul ridicat de proteine ​​pentru conservarea suplimentară a cheltuielilor energetice în repaus și a masei fără grăsimi. J. Nutr. 2013; 143 : 591–596. PubMed ] Google Scholar ]
  • Soeters MR, Lammers NM, Dubbelhuis PF, Ackermans M, Jonkers-Schuitema CF, Fliers E, și colab. Postul intermitent nu afectează metabolismul glucozei, lipidelor sau proteinelor din întregul corp. A.m. J. Clin. Nutr. 2009; 90 : 1244–1251. PubMed ] Google Scholar ]
  • Speakman JR, Mitchell SE. Restricție calorică. Mol. Aspecte Med. 2011; 32 : 159–221. PubMed ] Google Scholar ]
  • Stephan FK. Celălalt sistem circadian: mâncarea ca aZeitgeber. J. Biol. Ritmuri. 2002; 17 : 284–292. PubMed ] Google Scholar ]
  • Stranahan AM, Arumugam TV, Lee K, Mattson MP. Activarea receptorilor mineralocorticoizi restabilește calea perforantă medie LTP la șobolani diabetici. Synapse. 2010; 64 : 528–532. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Streijger F, Plunet WT, Plemel JR, Lam CK, Liu J, Tetzlaff W. Postul intermitent la șoareci nu îmbunătățește performanța motorului posterior după rănile măduvei spinării. J. Neurotrauma. 2011; 28 : 1051–1061. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sun Q, Townsend MK, Okereke OI, Franco OH, Hu FB, Grodstein F. Adipozitatea și schimbarea greutății în timpul vieții medii în relație cu supraviețuirea sănătoasă după vârsta de 70 de ani la femei: studiu prospectiv de cohortă. BMJ. 2009; 339 : b3796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Tinsley GM, La Bounty PM. Efectele postului intermitent asupra compoziției corpului și a markerilor clinici de sănătate la om. Nutr. Rev. 2015; 73 : 661–674. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tinsley GM, Forsse JS, Butler NK, Paoli A, Bane AA, La Bounty PM, Morgan GB, Grandjean PW. Hrănirea cu restricție de timp la bărbații tineri care efectuează antrenament de rezistență: un studiu randomizat controlat. Euro. J. Sport Sci. 2016; 22 : 1–8. (Epub înainte de imprimare) [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Uno M, Honjoh S, Matsuda M, Hoshikawa H, Kishimoto S, Yamamoto T, Ebisuya M, Yamamoto T, Matsumoto K, Nishida E. O cale de semnalizare cu reacție rapidă, care extinde durata de viață în C elegans. Republica celulară 2013; 3 : 79–91. PubMed ] Google Scholar ]
  • Varady KA, Roohk DJ, Loe YC, McEvoy-Hein BK, Hellerstein MK. Efectele regimurilor modificate de post alternativ de zile asupra dimensiunii adipocitelor, a metabolismului trigliceridelor și a nivelului plasmatic al adiponectinei la șoareci. J. Lipid Res. 2007; 48 : 2212–2219. PubMed ] Google Scholar ]
  • Varady KA, Bhutani S, Church EC, Klempel MC. Postul de zi alternativ modificat pe termen scurt: o strategie alimentară nouă pentru scăderea în greutate și cardioprotecție la adulții obezi. A.m. J. Clin. Nutr. 2009a; 90 : 1138–1143. PubMed ] Google Scholar ]
  • Varady KA, Hudak CS, Hellerstein MK. Post modificat pe zi alternativă și cardioprotecție: raportat la dinamica țesutului adipos și aportul de grăsime dietetică. Metabolism. 2009b; 58 : 803–811. PubMed ] Google Scholar ]
  • Varady KA, Allister CA, Roohk DJ, Hellerstein MK. Îmbunătățirea distribuției grăsimilor corporale și a circulației adiponectinei prin post alternativ de zile în funcție de restricția de calorii. J. Nutr. Biochem. 2010; 21 : 188–195. PubMed ] Google Scholar ]
  • Varady KA, Bhutani S, Klempel MC, Kroeger CM. Compararea efectelor regimului de dietă comparativ cu schemele de scădere în greutate asupra dimensiunii particulelor LDL și HDL la adulții obezi. Sănătatea lipidelor Dis. 2011; 10 : 119. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Varady KA, Bhutani S, Klempel MC, Kroeger CM, Trepanowski JF, Haus JM, și colab. Post de zi alternativ pentru scăderea în greutate la subiecții normali și supraponderali: un studiu controlat randomizat. Nutr. J. 2013; 12 : 146. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Varady KA, Dam VT, Klempel MC, Horne M, Cruz R, Kroeger CM, Santosa S. Efecte ale pierderii în greutate prin alimentație alternativă de zi alternativă cu grăsimi față de conținut scăzut de grăsimi pe profiluri libere de acizi grași. Sci. Rep. 2015; 5 : 7561. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Vasconcelos AR, Yshii LM, Viel TA, Buck HS, Mattson MP, Scavone C, Kawamoto EM. Postul intermitent atenuează neuroinflamările provocate de lipopolizaharide și afectarea memoriei. J. Neuroinflamatie. 2014; 11 : 85. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Vasconcelos AR, Kinoshita PF, Yshii LM, Marques Orellana AM, Böhmer AE, de Sá Lima L, Alves R, Andreotti DZ, Marcourakis T, Scavone C, Kawamoto EM. Efectele postului intermitent asupra modificărilor legate de vârstă asupra activității Na, K-ATPazei și a stării oxidative induse de lipopolizaharidă la hipocondrul de șobolan. Neurobiol. Îmbătrânire. 2015; 36 : 1914–1923. PubMed ] Google Scholar ]
  • WCRF. (16-2014). Revizuire sistematică privind dieta, nutriția, activitatea fizică și supraviețuirea și al doilea cancer la supraviețuitorii de cancer de sân. 7-1-2016. Tip ref: sursa online. Academic Google ]
  • Wan R, Camandola S, Mattson MP. Privarea intermitentă a alimentelor îmbunătățește răspunsurile cardiovasculare și neuroendocrine la stres la șobolani. J. Nutr. 2003; 133 : 1921–1929. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wan R, Ahmet I, Brown M, Cheng A, Kamimura N, Talan M, Mattson MP. Efectul cardioprotector al postului intermitent este asociat cu o creștere a nivelului de adiponectină la șobolani. J. Nutr. Biochem. 2010; 21 : 413–417. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Wan R, Weigand LA, Bateman R, Griffioen K, Mendelowitz D, Mattson MP. Dovadă că BDNF reglează frecvența cardiacă printr-un mecanism care implică creșterea excitabilității neuronilor parasimpatici ai trunchiului cerebral. J. Neurochem. 2014; 129 : 573–580. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Wang J, Ho L, Qin W, Rocher AB, Seror I, Humala N, Maniar K, Dolios G, Wang R, Hof PR, Pasinetti GM. Restricția calorică atenuează neuropatologia beta-amiloidă la un model de șoarece al Alzheimer-ului. FASEB J. 2005; 19 : 659–661. PubMed ] Google Scholar ]
  • MP Wegman, Guo M, Bennion DM, Shankar MN, Chrzanowski SM, Goldberg LA, și colab. Practicitatea postului intermitent la om și efectul său asupra stresului oxidativ și a genelor legate de îmbătrânire și metabolism. Întinerire. Res. 2014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Wei T, Ye P, Peng X, Wu LL, Yu GY. Circularea nivelurilor de adiponectină în diferite maligne: o meta-analiză actualizată a 107 studii. Oncotarget. 2016 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Weinheimer EM, Sands LP, Campbell WW. O revizuire sistematică a efectelor separate și combinate ale restricției energetice și a exercițiilor fizice asupra masei libere de grăsimi la adulții de vârstă mijlocie și vârstnici: implicații pentru obezitatea sarcopenică. Nutr. Rev. 2010; 68 : 375–388. PubMed ] Google Scholar ]
  • Williams KV, Mullen ML, Kelley DE, Wing RR. Efectul unor perioade scurte de restricție calorică asupra pierderii în greutate și a controlului glicemic în diabetul de tip 2. Îngrijirea diabetului. 1998; 21 : 2–8. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wing RR, Phelan S. Menținerea pierderilor în greutate pe termen lung. A.m. J. Clin. Nutr. 2005; 82 : 222S – 225S. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yankner BA, Lu T, Loerch P. Creierul îmbătrânit. Annu. Rev. Patol. 2008; 3 : 41–66. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yu ZF, Mattson MP. Restricția dietetică și administrarea de 2-deoxyglucose reduc afectarea ischemică focală a creierului și îmbunătățesc rezultatul comportamental: dovezi pentru un mecanism de precondiționare. J. Neurosci. Res. 1999; 57 : 830–839. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yuen AW, Sander JW. Motivul pentru utilizarea restricției calorii intermitente ca tratament dietetic pentru epilepsia rezistentă la medicamente. Epilepsie Behav. 2014; 33 : 110–114. PubMed ] Google Scholar ]

beneficiile legate de supravietuire cu Metformin pentru pacienții cu cancer colorectal cu diabet zaharat: o analiză sistematică și meta-analiză

Abstract

fundal

Mai multe studii sugerează că metformina are efectul potențial de reducere a riscului de cancer. Totuși, beneficiul său de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal (CRC) și diabet nu este cunoscut. Scopul studiului nostru este de a aborda efectul metforminei asupra rezultatelor pentru CRC pe baza unei revizuiri sistematice și meta-analize.

Metode și constatări

Am căutat bazele de date EMBASE și MEDLINE de la început până în august 2013, folosind termeni de căutare referitori la metformin, diabet, cancer colorectal și rezultate prognostice. Măsurile de rezultat au fost rapoartele de risc (HR) cu CI 95% comparând supraviețuirea CRC la pacienții diabetici care utilizează metformina și fără a utiliza metformina. Punctele primare au fost supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică CRC (CS). Un total de șase studii de cohortă, inclusiv 2461 de pacienți, au îndeplinit criteriile de eligibilitate complete. Utilizarea metforminei în favoarea HR a fost de 0,56 pentru OS (95% CI, 0,41-0,77) și 0,66 pentru supraviețuirea specifică CRC (95% CI, 0,50-0,87). Astfel, tratamentul cu metformină a redus riscul de apariție a tuturor cauzelor decesului cu 44%, iar riscul de deces specific CRC cu 34% în cazul pacienților cu CRC comparativ cu cei din grupul ce nu au utilizat. Cu toate acestea, s-au constatat dovezi de eterogenitate și posibilă tendință de publicare pentru OS.

concluzii

Pacienții cu CRC și diabetul tratați cu metformina par să aibă un rezultat îmbunătățit de supraviețuire.Studiul prospectiv ar trebui să fie justificat pentru a examina asocierea dintre intensitatea expunerii la metformină și alte variabile confuzive și rezultatul supraviețuirii la pacienții cu CRC diabetici.

Introducere

Studiile epidemiologice anterioare sugerează că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prezintă o creștere semnificativă a riscului de cancer și a mortalității în comparație cu contrapartea nediabetică [1] – [6] . Din cunoștințele noastre, mai mulți factori de risc sunt împărțiți/impartasiti de aceste două boli, cum ar fi un indice de masă corporală mai mare, fumatul, obiceiurile alimentare sărace și lipsa de exerciții fizic[3] .

Deși diabetul zaharat și modificările sale patologice asociate, cum ar fi hiperinsulinemia, creșterea nivelurilor C-peptidelor și inflamația cronică sunt probabil factori majori care contribuie la procesul neoplazic, s-a observat că mai multe medicamente antidiabetice, inclusiv biguanid metformin, sulfoniluree, insulină și tiazolidindioni influenteaza  prognosticul si morbiditatea cancerului [7] – [9] . Mai mult, pacienții diabetici cu cancer au un prognostic mai grav și un risc crescut de deces [10] . Anii recenți au fost martorii accentului pe cercetarea metmorfinei și riscului CRC și a rezultatelor cu diabetul [11] , [12] .

Metformina, un agent antidiabetic oral de primă oră pentru diabetul de tip 2, a fost găsit a juca un potențial rol în efectul anticanceros prin mecanismele moleculare ale axei ATM / LKB1 / AMPK și țintei de mamifere a căii de semnalizare a rapamicinei (mTOR) [13] . Calea mTOR reglează creșterea celulară și tumorigeneza și se asociază cu progresia și prognosticul tumorii. Cu toate acestea, acest rol în CRC este în mare parte limitat de studii observaționale bazate pe populație sau pe bază de clinică retrospectivă. Nu se pot trage concluzii definitive cu privire la efectele metforminei pentru CRC la nivel molecular.

Până în prezent, semnificația prognostică pentru pacienții diabetici cu CRC care utilizează metformina în rezultatele de supraviețuire nu a fost evaluată sistematic. Și meta-analiza recentă a investigat numai rezultatele generale ale cancerului și mortalitatea de toate cauzele [10] . Cu toate acestea, ca o boală sistemică care poate implica diferite organe în diferite proporții, diabetul poate prezenta variații între diferitele tipuri de cancer cu privire la efectele prognostice. Prin urmare, am efectuat o analiză sistemică și o meta-analiză pentru a evalua efectul metformina asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții diabetici cu CRC.

metode

Strategia de căutare

Am căutat bazele de date Ovid MEDLINE (1946 – august 2013) și EMBASE (1974 – August 2013) pentru studii relevante. Au fost folosite termeni MeSH combinând cu cuvinte text și cuvintele cheie asociate.Termenii noștri de căutare au inclus metformina (de exemplu, metformina, biguanidele), diabetul zaharat (de exemplu, diabetul zaharat, intoleranța la glucoză, hiperglicemia), cancerul colorectal (de exemplu cancerul colorectal / / prognostic „,” supraviețuire „,” recurență „,” mortalitate „,” rezultat „,” supraviețuire specifică bolii „). Nu a fost efectuată nicio restricție lingvistică. Căutarea manuală a fost efectuată, de asemenea, pe listele de referință ale tuturor studiilor incluse, precum și pe cele pentru studii suplimentare relevante. Nu am contactat autorii pentru date relevante nepublicate.

Criterii de eligibilitate

Articolele eligibile au fost luate în considerare în studiul nostru, dacă au îndeplinit următoarele criterii: articole originale sau timp rezumat raportat la datele evenimentului (rapoarte de risc [HR] cu interval de încredere de 95% [CI]) referitor la asocierea între supraviețuirea CRC și utilizarea metforminei. Diabetul a fost identificat înainte de diagnosticul cancerului colorectal pe baza rapoartelor medicale sau patologice.Am exclus studii mici de dimensiune a eșantionului, cu o calitate scăzută a studiului sau fără timp pentru furnizarea datelor despre evenimente. Mai mult, pacienții cărora li sa diagnosticat CRC înainte de a prezenta diabet sau cazuri CRC identificate în momentul decesului au fost excluse. Mai mult, numai pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au fost incluși în studiul nostru.

Extracția datelor și evaluarea calității

Caracteristicile fiecărui studiu au fost extrase de către doi examinatori independent (ZBM și YL sau ZLL) prin scanarea titlului, textului abstract sau textului complet. Dezacordul a fost rezolvat prin discuții sau consens sau cu un al treilea recenzent (ZJZ). Următoarele informații au fost colectate din articolele eligibile: autorii, anul publicării, durata studiului, criteriile de excludere, numărul pacienților care utilizează metformină, vârsta pacientului, stadiul CRC, rezultatele prognostice raportate, utilizarea modelelor multivariate, factorii de ajustare și perioada de urmărire . Lista de verificare STROBE a fost aplicată pentru evaluarea calității în studiile de cohortă referitoare la câțiva dintre factorii importanți recomandați anterior de Elm et al și Barone et al [10] , [14] .

Analize statistice

Punctul final principal a fost supraviețuirea globală (OS) definită ca fiind intervalul dintre data diagnosticului inițial al CRC și data morții, indiferent de cauza decesului. Supraviețuirea specifică cancerului colorectal (CS), ca al doilea punct final, a fost definită ca intervalul dintre diagnosticul inițial al CRC și ultima informație obiectivă de urmărire sau decesul provocat de CRC.

În general, HR-urile combinate și IC-ul asociat 95% au fost calculate folosind metoda DerSimonian-Laird pentru un model de efecte aleatoare, deoarece pentru majoritatea rezultatelor a existat o eterogenitate substanțială între elevi [15] . Pentru a investiga în continuare robustețea rezultatelor globale, am efectuat analize de sensibilitate prin excluderea unui studiu de fiecare dată și reluarea analizei. Heterogenitatea în cadrul studiilor a fost evaluată prin utilizarea statisticilor I 2 cu valori cuprinse între 0 și 100% și o valoare mai mare de 50%, ceea ce indică o eterogenitate substanțială [16] . Poluarea potențială a publicării a fost evaluată prin examinarea vizuală a asimetriei parcelei fungi, precum și a testului lui Egger și a testului lui Begg. Dacă a fost detectată tendința de publicare, a fost efectuată metoda de ajustare și umplere nonparametrică Duval și Tweedie, utilizată pentru estimarea studiilor lipsă, pentru ajustarea graficului de pâlnie și recalculările HR colectate [17] . Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul Stata (versiunea 12.0, Stata Corporation, College Station, Tex).

Rezultate

Căutarea literaturii

Figura 1 prezintă procesul de căutare, care a dat un total de 846 de citări folosind strategia de căutare (detaliat în fișierul S1 ), cu 472 de la OVID MEDLINE și 374 de la EMBASE. După excluderea a 201 de articole duplicate și 607 de articole irelevante bazate pe rezumate sau titluri, am inclus în cele din urmă 38 de citări pentru o evaluare detaliată. Patru manuscrise originale au furnizat estimări ale HR ale prognozei CRC între utilizatorii de metformină și utilizatorii de metformină [18] – [21] . Au fost identificate două studii suplimentare care au fost publicate ca rezumate ale reuniunii anuale a ASCO [22] , [23] . Acestea au fost, de asemenea, incluse în analizele colectate, deoarece s-au putut obține date statistice suficiente cu privire la variabilele cheie ale studiului. Prin urmare, au fost lăsate în total șase studii eligibile pentru analiza noastră finală.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g001.jpg

Diagrama de selecție a studiului.

Caracteristicile studiului

Caracteristicile celor șase studii selectate sunt prezentate în tabelul 1 . Toate au fost studii retrospective de cohortă care au raportat rata de risc (HR), un timp până la rezultatul evenimentului ca interes principal, cu șase studii care au raportat OS și trei CS. Au fost utilizate mai multe metode statistice, incluzând analiza de supraviețuire Kaplan-Meier, modelul de risc proporțional multicariat Cox sau modelul de regresie logistică.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză.
Numărul total de pacienți CRC Nr. De utilizatori M / Nr. De non-utilizatori Nr. / Total
Autorii și anii publicați Denumirea cohorta Numărul total în Cohort Utilizator % Niciun utilizator% Stadiul CRC Varsta (ani) Măsuri finale Analiza de supraviețuire Durată de urmărire
GE Lee și colab .; 2012 Studiul național al Centrului Național de Cancer din Singapore 1455 219/344 64% 125/344 36% II, III N / A OS multivariată Median 6,5 ani
Bansal și colab .; 2011 VA baza de date de registru de cancer 5052 141/571 25% 430/571 75% N / A Median 64 (57-71) OS univariată Total 339 de ani de urmărire post-M.Total 6930 ani de urmărire gratuită
Garrett et al;2011 MD Anderson Cancer Center study 4758 208/424 49% 216/424 51% Toate Mean 62,7 OS multivariată N / A
Lee et al; 2012 Coreeană spital pe bază de studiu. 6108 258/595 43% 337/595 57% Toate Median 63 (30-88) OS, CS multivariată Median 41 luni (interval, 1-119)
Cossor și colab .; 2013 Studiul WHI 2066 84/212.40% 128/212 60% Toate Median DM + M 70 (52-84);DM-M 72 (56-88) OS, CS multivariată Median 4,1 ani (interval, 3 zile – 14,4 ani).
Spillane și colab .; 2013 Studiul național al Cancer Registry din Irlanda 3816 207/315 66% 108/315 34% I, II, III Median DM + M 74 (71-80);DM-M 76 (71, 79) OS, CS multivariată ≥4 ani
Abrevieri: CRC = cancer colorectal; OS = supraviețuire globală; CS = supraviețuirea specifică cancerului; NA = nu este înregistrat sau disponibil; DM = diabet zaharat; M = metformin; WHI = Inițiativa pentru sănătatea femeilor.

Studiile selectate au fost publicate în ultimii trei ani (2011 până în 2013), iar mărimea eșantionului a fost cuprinsă între 1.455 și 6.108, cu o valoare medie a cazurilor CRC cu diabet zaharat de 384 (între 212 și 595). Procentul de utilizatori de metformină la pacienții cu CRC a variat de la 25% la 66%. Trei studii au fost efectuate în Statele Unite [18] , [20] , [23] iar celelalte trei au fost în Singapore [22] , Coreea [19] și Irlanda [21] . Un studiu a implicat doar femei [18], iar celelalte cinci studii au inclus ambele sexe.

Lista de verificare STROBE pentru studiile de cohortă a fost utilizată pentru evaluarea calității, așa cum sa arătat în Tabelul 2 [24] . Cinci studii au aplicat cohorta bazată pe clinică, iar cealaltă a folosit cohorta bazată pe populație. Patru studii au stabilit diagnosticul de expunere la diabet sau metformin prin intermediul înregistrărilor medicale, în timp ce alții, prin interviuri, chestionare standardizate sau date de registru. Două studii au folosit a 9-a sau a 10-a ediție a Clasificării Internaționale a Bolilor pentru a stabili diagnosticul de CRC sau de diabet. Toate cele șase studii incluse au investigat expunerea la metformină ca variabile de prognostic primar. Modele ajustate au fost aplicate în toate cele șase studii, în care patru au fost ajustate în funcție de vârstă și stadiul CRC.

tabel 2

Evaluarea calității studiului.
Sursa populației Diabetul și evaluarea expunerii la metformină Rezultat de constatare Diabet Metodina expusă Evaluată As
Referinţă Cohort bazat pe populație Clinica bazată pe grupă Înregistrare medicală / utilizarea medicamentelor Alte Registru Fișă medicală Expunerea primară Unul dintre factorii multipli de prognostic Analiza statistică a modelului ajustat?
GE Lee și colab .; 2012 Y Y Y Y Y
Bansal și colab .;2011 Y Y Y Y Y
Garrett et al;2011 Y Y Y Y Y Y
Lee et al;2012 Y Y Y Y Y
Cossor și colab .;2013 Y Y (interviuri sau chestionare standardizate) Y Y Y
Spillane și colab .; 2013 Y Y Y (ofițeri de înregistrare a tumorii) Y Y Y Y
Abrevieri: Y, prezent în studiu.

Meta-analiza

HR-urile estimate pentru asocierea între supraviețuirea CRC și expunerea la metformină pentru fiecare studiu sunt prezentate în figura 2A . Rezultatele colectate au evidențiat o supravietuire globala OS îmbunătățita pentru utilizatorii de metformină comparativ cu cei pentru utilizatorii care nu au utilizat (HR, 0,56; CI 95%, 0,41-0,77). eterogenitatea a fost prezentă între studii (I2 = 77,4% și P <0,001). Apoi am efectuat analiza de sensibilitate prin excluderea unui studiu de fiecare dată și recalcularea HR-ului comun pentru restul studiilor. S-a constatat că niciuna dintre excluderile unui studiu specific nu ar schimba în mod dramatic tendința rezultatelor noastre primare. Cu toate acestea, excluderea unui studiu efectuat de GE Lee și alții [22] a condus la o schimbare relativ maximă a estimării cumulate vizual (a se vedea figura 3 ), iar HR recalculat a fost de 0,65 (CI 95%, 0,56 până la 0,75) rezultatele substanțiale.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g002.jpg

A. Meta-analiza efectului utilizării metforminului asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal.

B. Parcela forestieră ajustată cu indicatori de risc (CI 95%) pentru supraviețuirea globală prin metoda de umplere și umplere.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g003.jpg
Plot de analiză a sensibilității, prin excluderea unui studiu de fiecare dată și a estimării pentru punerea în comun a celorlalte studii.

Dintre cele șase studii selectate, trei au raportat, de asemenea, supraviețuirea specifică CRC [18] , [19] , [21] . Lee și colaboratorii au descoperit o creștere a beneficiului de supraviețuire a cancerului colorectal cu 34% la pacienții expuși la metformină, comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (mediană de urmărire, 41 luni, HR 0,66, 95% CI, 0,45-0,98). Asemenea avantaje de supraviețuire specifice CRC au fost observate de către Cossor et al (HR 0,78, CI 95%, 0,38 până la 1,55) și Spillane et al (HR 0,44; 95% CI, 0,20 până la 0,95) la pacienții cu CRC diabetici care utilizează metformin față de non-utilizatori.

Bias de publicare

Nu am detectat statistic tendința publicării pe baza testului lui Egger (P = 0.73) sau a testului lui Begg (P = 1.00). Cu toate acestea, a fost observat un risc potențial de părtinire în plottura de funie (vezi figura 4 ).Prin urmare, a fost aplicată metoda trim și umplere pentru a estima în continuare efectul părtinii de publicare, ipotetizând că două studii cu rezultate nepublicate au fost lipsite utilizând modelul cu efect aleatoriu (a se vedea figura 5 ). Și această abordare a dus la un HR corelat cu 0,49 (CI 95%, 0,37 până la 0,66). Cu toate acestea, eterogenitatea a fost încă evidentă în această meta-analiză simulată (I2 = 79,8% și P <0,001) (a se vedea figura 2B ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g004.jpg
Parcelele de functionare ale relaitei dintre HR ale studiilor individuale și precizia estimării studiului (raportul de pericol log, axa orizontală, eroarea standard, axa verticală).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g005.jpg

Plăci pline cu umplutură de 95%, indicând două studii ipotetice care lipsesc.

Expunerea la metformină și stadiul CRC

Din trei studii care investighează diferența de supraviețuire dintre expunerea la metformină și stadiul cancerului CRC, Lee et al a constatat că în comparație cu non-utilizatorii metformina, pacienții cu CRC din stadiul III au prezentat o rată semnificativ mai mare de supraviețuire CRC (HR, 1,86; 3,44; p = 0,048) și rata globală de supraviețuire (HR, 1,72; 95% CI 1,01-2,94; p = 0,046) la utilizatorii de metformină. Garrett și colaboratorii au raportat că, în cazul modelelor de risc proporțional cu Cox, supraviețuirea globală mai scăzută a fost indicată în stadiul III (HR, 1,60; 95% CI 1,02-2,40) și în stadiul IV (HR, 5,60; 95% CI 3,70-8,40) decât în ​​etapele I și II. Mai mult, Spillan et al a observat că includerea pacienților cu CRC din stadiul IV ar putea reduce asocierea dintre expunerea la metformină și supraviețuirea specifică CRC.

 intensitatea expunerii la Metformina și supraviețuirea CRC

Un studiu realizat de Spillan et al a investigat asocierea dintre expunerea la metformină și supraviețuirea CRC. În această cohorta cu date naționale prospectiv colectate, riscul de mortalitate specifică CRC a fost semnificativ mai mic la pacienții care au luat metformină exclusiv la o intensitate crescută de administrare (HR 0,44, 95% CI între 0,20 și 0,95) comparativ cu cei care nu au luat metformină. Cu toate acestea, s-a observat o mică diferență în asocierea dintre expunerea la metformină cu intensitate mică și înaltă a dozei și mortalitatea specifică CRC la pacienții cărora li s-au administrat medicamente antidiabetice non-metformina.

Discuţie

Ca cele mai frecvente două boli la nivel mondial, diabetul și cancerul colorectal (CRC) împărtășesc mulți factori de risc. Meta-analizele anterioare au demonstrat că diabetul de tip 2 este asociat cu risc crescut de CRC [25] , [26] iar metformina este un agent antidiabetic prescris în mod obișnuit la pacienții externi. Am căutat să investigăm în mod cuprinzător relația dintre expunerea la metformină și rezultatele CRC la pacienții cu diabet zaharat prin punerea în comun a datelor de supraviețuire din toate studiile. De fapt, meta-analiza noastră, incluzând 23255 participanți din șase studii de cohortă, a arătat că pacienții diabetici cu CRC care iau metformină au obținut un beneficiu estimat al supravietuirii globale OS de 44% în comparație cu utilizatorii non-metformina.

Efectul potențial antitumoral al metforminei nu a fost clarificat, deși mai multe studii observate au raportat o astfel de tendință [12] , [27] – [29] . Metformina mediază țintă de mamifere a căii rapamicinei (mTOR) prin activarea AMPK și a complexului 2 de scleroză tuberculoasă (TSC2), fosforilarea TSC2 care conduce la o inhibare a semnalizării mTOR și reducerea sintezei proteinelor pentru celulele canceroase. De asemenea, promovează autofagia dependentă de p53 și stoparea ciclului celular printr-o scădere a nivelului proteinei ciclinice D1 [30] . Deși datele experimentale indică faptul că metformina conduce la inhibarea mTOR, în prezent nu au fost aprobați inhibitori ai mTOR pentru tratamentul pacienților cu CRC.

Meta-analiza noastră ar putea fi o constatare consecventă între cohortele de populație diferite, chiar dacă există factori potențiali de confuzie și riscul de prejudecăți de publicare. Deși studiile observaționale nu pot fi interpretate ca o cauzalitate, pot fi luate în considerare câteva aspecte recomandate de Hill et al ca dovezi care susțin concluzia noastră [31] . În primul rând, asocierea temporală între expunerea la metformină și incidența CRC, ceea ce înseamnă că CRC apare după expunerea la metformină în toate studiile. În al doilea rând, rezultatele arată un grad biologic de gradient sau relație doză-răspuns într-un studiu [21] , utilizatorii de metformină cu o intensitate mai mare având în mod exclusiv un risc mai mic de mortalitate specifică CRC. În al treilea rând, ceea ce găsim este, de asemenea, plauzibil din punct de vedere biologic ca cauzalitate, având în vedere că se constată că metformina reduce proliferarea celulelor canceroase, inhibă sinteza mTOR și proteine ​​și conduce la stoparea ciclului celular. În al patrulea rând, rezultatele coerente sunt prezentate în graficul forestier atât pentru studiile individuale, cât și pentru estimările globale ale celor șase studii incluse. În al cincilea rând, puterea semnificativă a asociației dintre utilizatorii de metformină și cei care nu sunt utilizatori este descoperită pentru un beneficiu estimat al OS de peste 40%.

Mai multe limitări potențiale ale meta-analizei noastre trebuie abordate. În primul rând, nu am investigat pe deplin eterogenitatea studiilor individuale. În ciuda faptului că modelul de efecte aleatoare este responsabil de o parte a eterogenității între studii, variația altor factori confuzi în proiectarea studiului (de exemplu, sursa populației, metode de determinare a expunerii la diabet și metformină, determinarea rezultatelor etc.) a fost atribuită, de asemenea, eterogenității . Deși modelele ajustate au fost utilizate în majoritatea studiilor din analiza noastră, analizele stratificate nu au fost efectuate pe baza variabilelor ajustate datorită numărului limitat de studii. În al doilea rând, o anumită asimetrie în graficul de pâlnie a indicat o tendință de publicare. Cu toate acestea, rezultatele colectate obținute prin metoda trim și umplere utilizate pentru a ajusta asimetria parcelei fungi nu s-au modificat decât ușor, ceea ce ar putea sugera robustețea rezultatelor meta-analizei noastre. Cu toate acestea, încă nu putem exclude pe deplin posibilitatea unor rezultate nepublicate bazate pe această metodă. În al treilea rând, studiile nu au raportat impactul datei apariției diabetului sau durata expunerii la metformină asupra supraviețuirii CRC. Prin urmare, beneficiul observat din timpul utilizării metforminei nu poate fi clar definit. În al patrulea rând, alte medicamente antidiabetice, cum ar fi insulina și sulfoniluree, au fost ajustate doar într-un studiu [19] , care ar putea afecta invers CRC supraviețuirea. În cele din urmă, deși două rezumate ale conferinței au inclus informații detaliate despre supraviețuire pentru recuperare, unele caracteristici de bază nu au putut fi obținute pentru o analiză stratificată ulterioară.

O forta a meta-analizei noastre a fost strategia de cautare cuprinzatoare pentru datele de supravietuire de timp pentru a evalua avantajul de supravietuire al utilizatorilor de metformina asupra non-utilizatori la pacientii CRC. Astfel, am putut să estimăm în mod rezonabil valoarea metforminei pentru o utilizare clinică viitoare. De asemenea, am efectuat analize de sensibilitate pentru a investiga dacă un anumit studiu a modificat rezultatele, dar rezultatele au fost în general robuste.

concluzii

În concluzie, constatarea noastră sugerează că pacienții cu CRC și diabet tratați cu metformina par să aibă un rezultat îmbunătățit de supraviețuire. Studiile ulterioare ar trebui să se axeze pe proiectarea potențială pentru îmbunătățirea calității studiului, precum și luând în considerare anumite variabile confuzive, cum ar fi data debutului diabetului, intensitatea și durata expunerii la metformină, precum și alte caracteristici clinice. O schemă de urmărire strictă este, de asemenea, justificată în proiectarea viitoare a studiului.

Logo-ul plosone

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS Unul . 2014; 9 (3): e91818.
Publicat online 2014 Mar 19. doi: 10.1371 / journal.pone.0091818
PMCID: PMC3960145
PMID: 24647047
beneficiile legate de supravietuire cu Metformin pentru pacienții cu cancer colorectal cu diabet zaharat: o analiză sistematică și meta-analiză
Zu-Bing Mei , 1 Zhi-Jiang Zhang , 2 Chen-Ying Liu , 1 Yun Liu , 1 Ang Cui , 1 Zhong-Lin Liang , 1 Guang-Hui Wang , 1 și Long Cui 1
Antonio Moschetta, Editor

Date asociate

Materiale suplimentare

informatii justificative

Fișierul S1

Strategia de căutare S1-S2. S1. Ovid MEDLINE (R) 1946 să prezinte cu actualizare zilnică S2.Embase Database.

(DOCX)

Lista de verificare S1

Lista de verificare PRISMA.

(DOC)

Declarație de finanțare

Această cercetare a fost susținută de două Fundații Naționale de Științe Naturale din China (Grant Nr. 81372636 și Nr.81302089) și Programul Național de Cercetare și Dezvoltare Tehnologică din China (Programul 863) (Grant Nr. SQ2014SFOZD00314). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Referințe

1. Adami HO, McLaughlin J, Ekbom A, Berne C, Silverman D, și colab. (1991) Riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat . Cancerul determină controlul 2 : 307-314. PubMed ]
2. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, D’avanzo B, Boyle P (1994) Un studiu de caz-control al diabetului zaharat și al riscului de cancer . Brit J Cancer 70 : 950. Articol fără PMC ] [ PubMed ]
3. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, și colab. (2010) Diabetul și cancerul: un raport de consens . Ca-Cancer J Clin 60 : 207-221. PubMed ]
4. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, Thun MJ (2004) Diabetul zaharat ca predictor al mortalității la cancer într-o cohorta mare de adulți americani . AJ Epidemiol 159 : 1160-1167. PubMed ]
5. Rousseau MC, Parent MÉ, Pollak MN, Siemiatycki J (2006) Diabetul zaharat și riscul de cancer într-o populație bazată pe controlul cazurilor în rândul bărbaților din Montreal, Canada . Int J Cancer 118 : 2105-2109. PubMed ]
6. Inoue M, Iwasaki M, Otani T, Sasazuki S, Noda M, și colab. (2006) Diabetul zaharat și riscul de apariție a cancerului: rezultă dintr-un studiu de cohortă bazat pe populație pe scară largă din Japonia . Arch Intern Med 166 : 1871. [ PubMed ]
7. El X, Esteva F, Ensor J, Hortobagyi G, Lee MH, și colab. (2012) Metforminul și tiazolidindionele sunt asociate cu supraviețuirea specifică a cancerului mamar la femeile diabetice cu cancer de sân HER2 + .Ann Oncol 23 : 1771-1780. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. El XX, Tu S, Lee MH, Yeung SC (2011) Tiazolidindione și metformin asociate cu supraviețuirea îmbunătățită a pacienților diabetici cu cancer de prostată . Ann Oncol 22 : 2640-2645.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
9. Boyd DB (2003) Insulină și cancer . Integ Cancer Ther 2 : 315-329. PubMed ]
10. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Pears KS, Stein KB și colab. (2008) Mortalitatea pe termen lung a tuturor cazurilor la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent . JAMA-J Am Med Assc300 : 2754-2764. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
11. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, și colab. (2011) Reducerea riscului de cancer colorectal cu terapie cu metformin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 O meta-analiză . Diabetes Care 34 : 2323-2328.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
12. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist M, Tsai HN, Chang YH, și colab. (2011) cresterea diabetului zaharat de tip 2 si metformina reduce incidenta cancerului total, colorectal, hepatic si pancreatic in Taiwan: un studiu reprezentativ de populatie prospectiv de cohorta a 800000 de persoane . BMC cancer 11 : 20. articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
13. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufi S, Oliveras-Ferraros C, Bosch-Barrera J, et al. (2011) Metformin: protecție multi-fațetă împotriva cancerului . Oncotarget 2 : 896. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
14. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, și colab. (2007) Declarația Consolidarea rapoartelor studiilor de observație în epidemiologie (STROBE): orientări pentru raportarea studiilor observaționale . Prev Med 45 : 247-251. PubMed ]
15. DerSimonian R, Laird N (1986) Meta-analiză în studiile clinice . Studii clinice controlate 7 : 177-188. PubMed ]
16. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG (2003) Măsurarea inconsistenței meta-analizelor .Brit Med J 327 : 557. Articol fără PMC ] [ PubMed ]
17. Duval S, Tweedie R (2000) Trim și umplere: o metodă simplă de pâlnie-plot bazată pe testarea și ajustarea pentru bias de publicare în meta-analiză . Biometrics 56 : 455-463. PubMed ]
18. Cossor FI, Adams-Campbell LL, Chlebowski RT, Gunter MJ, Johnson K, și colab. .. (2013) Diabetul, utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului colorectal la femeile aflate în postmenopauză. Cancer Epidemiol. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Lee JH, Kim TI, Jeon SM, Hong SP, Cheon JH, și colab. (2012) Efectele metforminului asupra supraviețuirii pacienților cu cancer colorectal cu diabet zaharat . Int J Cancer 131 : 752-759. PubMed ]
20. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, și colab. (2012) Avantaj de supraviețuire observat cu utilizarea metforminei la pacienții cu diabet zaharat tip II și cancer colorectal .Brit J Cancer 106 : 1374-1378. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Spillane SC, Bennett K, Sharp L, Barron TI (2013) Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea metforminului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer Epidem Biomar. PubMed ]
22. Lee GE, Aung T, Lim KH, Tan WS, Tai WMD și colab. .. (2012) Examinarea efectelor metforminului asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții cu diabet zaharat de stadiul II / III cu cancer colorectal. J Clin Oncol 30.
23. Bansal M, Siegel E, Govindarajan R (2011) Efectul metforminei (M) asupra supraviețuirii globale (OS) a pacienților (PTS) cu cancer colorectal (CRC) tratați cu chimioterapie (CTX) . ASCO Meeting Abstracts29 : 2608.
24. von Elm E, Altman D, Egger M, Pocock S, Gøtzsche P, și colab. (2007) Inițiativa STROBE și Inițiativa STROBE Consolidarea rapoartelor de raportare a studiilor de observație în epidemiologie (STROBE): orientări pentru raportarea studiilor observaționale . Lancet 3709596 : 1453-1457. PubMed ]
25. Larsson SC, Orsini N, Wolk A (2005) Diabetul zaharat și riscul de cancer colorectal: o meta-analiză . J Nati Cancer I 97 : 1679-1687. PubMed ]
26. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD (2005) Diabet zaharat tip 2 și riscul de cancer colorectal . Clin Gastroenterol H3 : 587-594. PubMed ]
27. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD (2004) Terapia cu insulină și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Gastroenterology 127 : 1044-1050. PubMed ]
28. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, și colab. (2009) Utilizatorii noi de metformin sunt la risc scazut de cancer de incidenta Un studiu de cohorta in randul persoanelor cu diabet de tip 2 . Diabetes Care 32 : 1620-1625. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
29. Currie C, Poole C, Gale E (2009) Influența terapiilor de scădere a glicemiei asupra riscului de cancer în diabetul de tip 2 . Diabetologia 52 : 1766-1777. PubMed ]
30. Sahra IB, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F (2010) Metformin în tratamentul cancerului: o nouă perspectivă pentru un medicament antidiabetic vechi? Mol Cancer Ther 9 : 1092-1099. PubMed ]
31. Hill AB (1965) Mediul și boala: asocierea sau legătura de cauzalitate? PR Soc Med 58 : 295. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

Articolele de la PLoS ONE sunt oferite aici prin amabilitatea Bibliotecii Publice a Științei