Arhive etichetă | dietă ketogenă

Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome la un pacient cu glioblastom multiform recurent: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca tratament de sine stătător după ce oncoterapia standard alopata a eșuat

Abstract
Studiile efectuate pe modele animale au sugerat că dieta ketogenă poate fi eficientă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, studiile de cohortă umană asupra dietei ketogene nu au reușit până acum să prezinte beneficii în supraviețuirea cancerului sau în orice alte obiective clinice dure ale bolii. Acest referat prezinta un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Pacientul a fost inițial tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția glioblastomului șapte luni mai târziu. Ulterior, pacientul a refuzat radioterapia și chimioterapia și a optat pentru utilizarea dietei paleolitice ketogene (PKD) ca terapie de sine stătătoare. După adoptarea PKD, evoluția bolii a fost stopată complet. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisie timp de 38 de luni, este fără efecte secundare și experimentează o calitate excelentă a vieții fără utilizarea de medicamente.
Conținutul poate fi supus drepturilor de autor.

 
1
Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome a unui pacient cu recurent glioblastom multiform: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca un tratament de sine stătător după oncoterapia standard eșuată
Csaba Tót h 1 , Andrea Dabóczi 1 , Madhvi Chanrai 2 , Mária Schimmer 1 , Zsófia Clemens 1 *
1 Centrul Internațional de Intervenție Nutritională Medicală – Paleomedicina Hungary Ltd., Budapesta, Ungaria
2 Cercetător independent
* Autor corespondent: Zsófia Clemens, doctorat
INTRODUCERE
În ultimii ani a existat o creștere a interesului pentru utilizarea dietelor ketogene ca potențial tratament pentru cancer (Klement, 2017). Ideea că dietele ketogene pot avea antitumorale efecte au fost inițial prezentate în urma rezultatelor pozitive care au apărut la studii pe animale (Zhou și colab., 2007). Studiile clinice cu dieta ketogenă , totuși, în mod repetat nu a reușit să arate beneficii în nici un punct final clinic greu, cum ar fi supraviețuirea fără progresie.
Autorii acestei lucrări au adoptat o abordare evolutivă a sănătății și al tratamentului bolii. Prin urmare, am dezvoltat și am folosit dieta paleolitic ketogenica
 (PKD) în tratamentul mai multor boli cronice la mai mult de 5000 de pacienți pentru ultimii noua ani. PKD este o dietă care se bazează pe grăsime și carne animală și este similară cu dieta ce a fost inițial propusa de Voegtlin (1975).
În dieta clasică ketogenă, sursa alimentelor nu este prevăzută; în timp ce în PKD,
sursa de grăsimi și proteine ​​este de cea mai mare importanță. În termeni practice, aceasta înseamnă că PKD exclude toate produsele lactate, cereale, uleiuri vegetale, solanaceele, leguminoase și suplimente de dieta; adică toate alimentele care nu erau de rutină disponibile înainte de apariția agriculturii acum 10.000 de ani.
Dieta ketogenă clasică (și variantele sale), conține de obicei cantități nelimitate de lactate
produse, nuci și uleiuri vegetale, care sunt în mod normal excluse în PKD. În opinia noastră, aceasta diferență conteaza pentru beneficiile suplimentare conferite de PKD în comparație cu dieta ketogenă clasică. Considerăm că excluderea componentelor alimentare care nu sunt PKD are ca rezultat normalizarea permeabilității intestinale, care este un factor critic în mecanismul de acțiune a PKD în cancer (Tóth și colab., 2017).
Până în prezent, am publicat mai multe rapoarte de caz ale pacienților cu succes
tratat cu PKD. Acestea includ: diabetul de tip 2 (Tóth și Clemens, 2015a) și diabetul de tip 1(Tóth și Clemens, 2014; 2015b); Boala Crohn (Tóth și colab., 2016); Sindromul Gilbert
(Tóth și Clemens, 2015c) ; epilepsie (Clemens și colab., 2013, 2015); inversarea completă a
neoplazie intraepitelială cervicală (Tóth et al., 2018) ; stoparea progresiei cancerului de cerul gurii (Tóth și Clemens, 2016) și regresia cancerului rectal ((Tóth și Clemens, 201 7)
Aici prezentăm un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Inițial, pacientul a fost tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și
chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția
glioblastomului sapte luni mai tarziu. Ulterior, pacientul a refuzat oncoterapia standard și a ales să utilizeze PKD ca terapie de sine stătătoare. De la inițierea PKD, progresia
bolii a fost complet oprită. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisiune pentru mai mult de 3 ani și, de asemenea, fără utilizarea de droguri / medicamente. În plus,
în afară de a fi fără progresie, pacientul a fost, de asemenea, lipsit de simptome.
RAPORT DE CAZ
Istoricul medical al pacientului a inclus cancer de vezică urinară operat în 2012. De asemenea, el a avut hipertensiune arterială tratată cu antihipertensivi. Pacientul a prezentat dureri de cap severe în sfârșitul lunii ianuarie 2016. Un RMN ulterior la 28 ianuarie 2016 a prezentat o leziune chistică a 44 x 60 x 55 mm în regiunea parieto-temporo-occipitală dreaptă. Chirurgia subtotală a fost efectuata a doua zi. Histopatologia a indicat glioblastomul multiform. Un CT de urmărire din 02 martie 2016 a arătat o masă chistică de 49 x 29,9 mm. Între martie și mai 2016 pacientul a fost supus radiochemoterapiei împreună cu tratamentul cu temozolomidă. Un RMN în
În august 2016, a apărut recurență tumorală, după care pacientul a decis să se oprească standard de tratament alopat și ne-a contactat pentru asistență medicală.
Dieta ketogenă paleolitică
În acord cu pacientul, am început PKD în septembrie 2016. PKD este o dieta  animala pe bază de grăsimi, cu un raport de grăsime: proteine ​​de aproximativ 2: 1 (în grame). Dieta exclude cereale, produse lactate, legume solanacee, leguminoase, uleiuri vegetale (inclusiv ulei de nucă de cocos și măsline ulei), nuci, zaharuri rafinate, îndulcitori artificiali, aditivi alimentari și toate tipurile de suplimente dietetice
. Carnea roșie și grasă au fost alimentele predominante în dieta pacientului
consum regulat de carne de organ de la bovine și carne de porc. Deși PKD poate
includ unele alimente vegetale în anumite cazuri, în acest pacient toate alimentele vegetale au fost excluse pentru a maximiza eficacitatea PKD.
Urmărirea
Pacientul a fost sub controlul nostru cu mai multe vizite personale frecvente, precum și prin e-mail și comunicare telefonică.
Lucrări de laborator și cetone urinare
Pacientul a fost urmărit cu monitorizarea la domiciliu a cetonelor urinare, în laborator regulate teste efectuate și RMN cerebral.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Glucoză
6.6
4.6
5.4
4.1
5
4.9
3.4-6.1
Colesterol
4.6
7.6
7
6.9
6.5
5.9
3.5-6.5
Trygliceride
0,76
1,51
0,94
0,78
0.7
0,8
0.55-1.85
HDL chol.
1,63
1,79
2,08
0.9-1.7
LDL col.
2,82
5,51
4,73
<3.35
Acid uric
254
430
393
180-440
TSH
3,97
3,64
0.4-4.5
Tabelul 1.
teste de laborator: parametri metabolici. Valoarea care poate fi considerată pozitivă mai devreme este indicata cu roșu.
t1t2t3
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
Sodiu
139
140
139
144
139
140
133-145
mmol / l
Potasiu
3.8
4.9
5.7
3.6
4.3
4,1
3,5-5,5
mmol / l
Clorură
101
98
98
100
99
102
97-110
mmol / l
Calciu
2.33
2.3
2.36
2.47
2,39
2-2.6
mmol / l
Fier
12.8
14.8
13.2
16.9
14-30
pmol / l
Magneziu
0.9
0,99
1.02
0,84
0.78-1.03
mmol / l
Acid folic
36,8
20.7
14.2
37.4
2.4-45.4
nmol / l
Vit. B12
403
> 738
505
349
142-725
pmol / l
Vit. D
84.2
50.4
62.7
54,5
> 75
nmol / l
tabel 2
teste de laborator: minerale, ioni și vitamine. Valori care pot fi considerate negative
valorile exterioare sunt indicate în albastru.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
Jan
2018
februarie
2018
Iunie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
ESR
13
13
13
13
20
18
44
12
<15
mm / h
CRP
0.4
5.2
0.1
0-5
mg / l
fibrinogenul
4.25
1,76
3,41
2.05
2-4
g / l
TNF-alfa
5.9
1.6
6,09
6,85
1-12,4
pg / ml
IL -6
3
<2
4.8
0-3,4
pg / ml
Tabelul 3.
TESTE de laborator: markeri inflamatori. Valori care pot fi privite ca valori pozitive
sunt indicate cu roșu.
Nivelurile de glucoză au fost scăzute, cu excepția primei măsurători, la scurt timp după începerea dietei.
Colesterolul, HDL și LDL tind să fie ușor ridicate. Trigliceridă și uric-acidul se afla în intervalul normal. Nivelurile de minerale, ioni și vitamine au fost, de asemenea, în intervalul normal cu excepția faptului că fierul este puțin scăzut la două măsurători, iar vitamina D este scăzută la ultima măsurare (tabelul 2.). Markerii inflamatori au fost, în general, mici, cu excepția ESR fiind ridicat pe trei măsurători (tabelul 3.). testele de sânge au fost folosite pentru a da feedback pacientul cu privire la modul de a ajusta dieta.
Nivelul de aderență
Pacientul a prezentat un nivel de aderare general ridicat pe toată durata monitorizării. Acest a fost constatat prin sânge și feedback de la pacient. Deși pacientul nu a făcut-o
să se abată de la regulile majore ale PKD pe care a avut tendința de a le supraîncărca periodic. Acest lucru poate explica TSH fiind mai aproape de limita superioară a intervalului normal, ceea ce în experiența noastră indică supraalimentare relativă (tabelul 1.). De asemenea, pacientul a raportat că a consumat cafea din când în când
timp în ciuda recomandărilor împotriva consumului de cafea. Acest lucru s-a reflectat ușor in scăderea nivelului de fier; consumul de cafea are un efect cunoscut de scădere a fierului (Morck și colab., 1983).
Scanări RMN
Pe parcursul urmăririi a 38 de luni, au fost efectuate șapte scanări RMN consecutive 3-6 luni . Fiecare dintre ele a prezentat dimensiuni stabile ale tumorii și chistului asociat (figura 1.).
figura 1
Figura 1.
Scanarea RMN cu o lună înainte de începerea PKD și șapte scanări consecutive de urmărire. Notă : nu există nicio modificare a dimensiunii tumorii și a chistului asociat pe parcursul urmăririi până la trei ani.
Stare generală
Pacientul a fost lipsit de simptome atribuibile tumorii cerebrale în timpul întregii monitorizări.
Pacientul nu a prezentat crize epileptice și nici alte simptome neurologice.
tensiunea arterială a pacientului normalizată în termen de o săptămână de la începerea dietei. Antihipertensivele medicamente ale sale au fost astfel oprite și tensiunea arterială a rămas normală fără medicamente. Pacientul și-a păstrat puterea fizică și capacitatea de lucru completă pe parcursul întregii urmari.

Rolul potențial al intervenției metabolice în managementul cancerului tiroidian diferențiat avansat

Abstract

Carcinomul tiroidian bine diferențiat (DTC) este cea mai frecventă malignitate endocrină, care are un prognostic excelent, cu o rată de supraviețuire de 5 ani de aproximativ 98%. Cu toate acestea, aproximativ 50% dintre pacienții cu DTC care se prezintă cu metastaze îndepărtate (DTC avansat) mor din cauza bolii în termen de 5 ani de la diagnosticul inițial chiar și după ce au primit terapia adecvată. În afară de progresele recente ale agenților de chimioterapie, rolul potențial al intervențiilor metabolice, inclusiv utilizarea metforminei, dietei ketogene și a vitaminei C cu doze mari în tratamentul cancerului avansat a fost investigat ca terapii co-adjuvante mai puțin toxice. Rolul vitaminei C a fost din nou de interes după ce un studiu preclinic la șoareci a arătat că vitamina C cu doze mari este selectiv letală pentru celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF mutând prin calea glutationului. Acest lucru crește posibilitatea de a utiliza doze mari de vitamina C în tratamentul aDTC în cazul în care mutațiile KRAS și BRAF sunt frecvente. În mod similar, modificarea metabolismului celular prin dietele ketogene cu conținut scăzut de carbohidrați poate fi o strategie terapeutică importantă pentru a ucide selectiv celulele canceroase care supraviețuiesc în principal la glicoliză(aceste tipuri de cancer fiind puternic glicolitice ).

Printre potențialele terapii adjuvante propuse în această lucrare, metformina este singurul agent care a demonstrat beneficii în modelul uman al DCD, ceilalți au arătat beneficii, dar numai în studiile preclinice / animale și trebuie să fie evaluate în continuare în studii clinice mari.

 În concluzie, pe lângă opțiunile de chimioterapie concomitentă, aceste intervenții metabolice pot avea un potențial mare ca terapie co-adjuvantă în managementul DCD.

Introducere

Carcinomul tiroidian bine diferențiat (DTC) este cea mai frecventă malignitate endocrină și este clasificat în trei mari categorii: carcinom tiroidian papilar, carcinom tiroidian folicular și carcinom cu celule Hürthle. Incidența DTC a crescut în ultimii ani datorită disponibilității testelor diagnostice avansate și sensibile, ceea ce a dus la detectarea crescută a microcarcinoamelor. DTC are un prognostic excelent, cu o rată de supraviețuire de 5 ani de aproximativ 98%. În ciuda mortalității scăzute, această boală a fost tratată agresiv de teama unei boli mai avansate și a lipsei de instrumente eficiente pentru stratificarea riscului. Aceste tratamente agresive includ doze mari de iod radioactiv de mai multe ori, care au mai multe efecte secundare asupra altor tipuri de celule și chimioterapie care cresc supraviețuirea, dar scad calitatea vieții.

Având în vedere cursul tipic prelungit și lipsa tratamentelor eficiente, aDTC poate fi considerată o boală cronică, iar intervențiile pe termen lung sigure și cu costuri reduse care vizează întârzierea sau prevenirea progresiei bolii sunt mai de dorit. O astfel de abordare ar putea fi vizarea metabolismului glucozei reprogramate ale cancerului avansat, cum ar fi cu metformina, dieta ketogenă și vitamina C cu doze mari ( 1 , 2 ). Aceste intervenții metabolice deschid noi uși cu rol potențial ca terapie co-adjuvantă în gestionarea malignității tiroidiene diferențiate avansate.

Metformina

S-a constatat că pacienților diabetici tratați cu metformină au un risc mai mic de cancer în comparație cu cei care nu erau metformin ( 3 , 4 ). Mortalitatea cauzată de cancer s-a dovedit, de asemenea, mai mică la utilizatorii de metformină în comparație cu cea a non-utilizatorilor ( 5 ). Mai mult, studiile observaționale la cancerul de sân au arătat că metformina a crescut sensibilitatea celulelor canceroase de sân la terapia neoadjuvantă ( 6 ). O meta-analiză de Cazzaniga și colab. 7 ) a concluzionat că a existat o reducere de 31% a incidenței și mortalității cauzate de cancer la pacienții care au fost metformină. La pacienții cu DTC, un singur studiu de observație instituțional ( 8 ) a arătat că persoanele tratate cu metformină aveau o dimensiune mai mică a tumorii, sugerând astfel potențialul său de inhibare a creșterii tumorii. În plus, tratamentul cu metformină a dus, de asemenea, la rate mai mari de remisie 8 ). Pe baza analizei in vitro a celulelor DTC, p70S6K / pS6 a fost propusă ca cea mai probabilă țintă moleculară a metforminei. Prin efectul său de sensibilizare la insulină, metformina scade nivelul insulinei și al factorului de creștere al insulinei (IGF-1), care sunt hormoni mitogenici. Rolul probabil al metforminei ca terapie adjuvantă pentru DTC avansat ar trebui să fie explorat în continuare în studiile prospective randomizate controlate cu placebo mai mari. Dacă se dovedește eficientă, metformina va fi un mare agent anticancer adjuvant pentru DTC avansat (și alte tipuri de cancer), din cauza siguranței sale și a disponibilității răspândite.

Dieta cetogenă

Efectul Warburg ( 9 ) ilustrează schimbarea metabolică a celulelor canceroase în care respirația aerobă este reglementată în jos și glucoza este utilizată în mod preferențial pentru a genera energie. Fermentarea preferențială a glucozei față de lactat se întâmplă indiferent de disponibilitatea de oxigen și funcția mitocondrială completă. Scanările de tomografie cu emisie de pozitroni cu glucoză fluro dezoxi (scanări FDG-PET) folosesc acest mecanism în diagnosticul cancerului – celulele canceroase au o cantitate selectivă enormă de absorbție a glucozei în comparație cu celulele normale. Trecerea către calea glicolitică este considerată a fi mediată de activarea necorespunzătoare a insulinei / fosfatidilinositol-dependente de IGF-1 3-kinază (PI3K) / Akt / țintă mamiferă a sistemului rapamicină (mTOR), care promovează absorbția și capcarea glucozei. de către receptorii GLUT din celulele canceroase. Modularea metabolismului celular prin epuizarea glucozei prin utilizarea dietelor ketogene a fost propusă ca strategie terapeutică potențială de a omorî selectiv celulele canceroase. Deși există date limitate din studiile clinice, studiile preclinice ( 10 ) au arătat că dieta ketogenă este o opțiune viabilă ca terapie adjuvantă pentru anumite tipuri de cancer, inclusiv DTC avansat.

Dietele cetogenice constau în ingestia de alimente cu un conținut redus de carbohidrați, cu proteine ​​moderate și cu conținut ridicat de grăsimi(in cancer OPTAM pentru ACIZI GRASI OMEGA 3), determinând astfel metabolismul preferențial al grăsimilor în comparație cu cel al carbohidraților și proteinelor ( 11 , 12 ). Din cauza nivelului crescut de corpuri cetonice derivate din grăsimi și a nivelului corespunzător de glucoză scăzut în sânge, apar modificări ale metabolismului celular. Dieta ketogenă este, de asemenea, arătată căi de semnalizare redox inversă, care joacă un rol important în tumorigeneza ( 13 ). Nivelurile de glucoză care circulă sunt epuizate în dieta ketogenă, compromitând astfel metabolismul glucozei și semnalizarea legată de glucoză în celulele tumorale, ceea ce la rândul său duce la reducerea concomitentă a insulinei din sânge și a nivelurilor de IGF-1, ceea ce duce la diminuarea reglării PI3K / Akt / mTOR calea și, la rândul său, deteriorarea metabolismului glicolitic ( 14 ). Mai mult, spre deosebire de celulele normale, celulele maligne nu sunt în măsură să metabolizeze eficient corpurile cetonice. Utilizarea dietei ketogene deschide ușile pentru gestionarea cancerului tiroidian avansat în combinație cu terapiile disponibile în prezent.

Vitamina C cu doză mare

Acidul ascorbic (vitamina C) este un nutrient esențial și un antioxidant binecunoscut. În 1979, câștigătorii premiului Nobel Cameron și Pauling au studiat prima dată utilizarea vitaminei C intravenoase (10 g pe zi) la 100 de pacienți cu diverse forme de cancer avansat. Rezultatele studiului au arătat o îmbunătățire a supraviețuirii de aproape 20 de ori în comparație cu grupul de control ( 15 ). Cu toate acestea, alte două studii controlate randomizate ( 16 , 17 ) nu au reușit să reproducă aceste rezultate. Până nu demult, rolul vitaminei C a fost din nou de interes după ce un studiu preclinic la șoareci ( 18 ) a arătat că vitamina C cu doze mari este selectiv letală pentru celulele cancerului colorectal mutante KRAS și BRAF , prin țintirea căii glutationului (GAPDH). . Acest lucru crește posibilitatea utilizării vitaminei C în tratamentul cancerului tiroidian avansat, unde mutațiile KRAS și BRAF sunt frecvente.

Studiile preclinice ( 19 ) au arătat că dozele farmacologice de vitamina C acționează selectiv ca un prooxidant în celulele canceroase crescând astfel cantitatea de specii reactive de oxigen (ROS) și exercită activitate antitumorigenă. De fapt, acest efect prooxidant este văzut doar în celulele tumorale ( 19 ), dar nu și în celulele normale. S-a demonstrat că celulele canceroase mutate de KRAS și BRAF au exprimat mai mulți transportori GLUT1 care au dus la o absorbție crescută de vitamina C în forma sa redusă, dehidroascorbatul (DHA). În interiorul celulelor canceroase, DHA este transformat din nou în vitamina C prin glutation (GSH). În timpul acestui proces, GSH este modificat și devine „glutation oxidat”, care este redus în continuare la GSH prin nicotinamidă adenină fosfat dinucleotid (NADPH). Dozele mari de vitamina C promovează activarea ROS și, prin aceasta, GSH și NADPH sunt epuizate. După cum s-a făcut aluzie anterior, prezența receptorilor GLUT1 pe celulele mutate BRAF și KRAS promovează acest efect prooxidant al vitaminei C în celulele canceroase. Dimpotrivă, acest efect nu a fost observat în celulele mutate polipoza adenomatoasă , care au mai puțini receptori GLUT1 pe suprafața lor celulară. Interesant este că acest efect letal de doze mari de vitamina C asupra celulelor canceroase este mascat în prezența N-acetilcisteinei, care este un puternic antioxidant, confirmând astfel natura pro-oxidativă a dozelor mari de vitamina C. De aici, tumorile care prezintă o o rată mare de generare de ROS, cuplată cu o expresie crescută de GLUT1, pot beneficia de tratament cu o doză mare de vitamina C ( 20 ). Acest efect poate fi profitat și extins la celulele DTC care sunt cunoscute pentru a adăposti mutațiile KRAS și BRAF . Este important de menționat că studiile viitoare care vizează evaluarea efectelor benefice ale vitaminei C în DTC avansat ar trebui să utilizeze medicamentul intravenos pentru a atinge concentrații adecvate. Două studii randomizate controlate ( 16 , 17 ) nu au reușit să arate beneficiile anticancerigene ale utilizării vitaminei C, probabil datorită concentrațiilor inadecvate de vitamina C, deoarece aceste studii au utilizat formele orale.

Concluzie

În rezumat, rezultatele promițătoare ale vitaminei C descrise în managementul KRAS și celulele cancerului colorectal mutate BRAF au deschis o perspectivă nouă în tratarea aDTC. Rezultate pozitive similare au fost observate cu metformin și dieta ketogenă așa cum s-a discutat mai sus. Astfel, ne așteptăm ca intervențiile metabolice cu doză mare de vitamina C, dieta ketogenă și metformină să poată deveni o terapie adjuvantă pentru pacienții cu cancer tiroidian diferențiat avansat. Este interesant de remarcat faptul că toate cele trei intervenții metabolice își exercită efectul pe căi glicolitice, care sunt activate predominant la malignități (efectul Warburg), în special în DTC avansat.

Aceste abordări metabolice combinate cu sau fără terapii standard convenționale au un potențial mare de a fi benefice ca terapii co-adjuvante în tratamentul DTC avansat. studiile clinice  randomizate multicentrice randomizate care implică echipe multidisciplinare și utilizarea tehnologiei de ultimă generație sunt substanțial necesare pentru avansările în terapiile unui DCD.

Contribuții ale autorilor

ST, AK, ME și RC au adus o contribuție substanțială, directă și intelectuală la lucrări și au aprobat-o spre publicare.

Declarație de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Logo-ul frontonco

Link to Publisher's site
Front Oncol . 2017; 7: 160.
Publicat online 2017 iulie 25. doi: 10.3389 / fonc.2017.00160
PMCID: PMC5524671
PMID: 28791253
Rolul potențial al intervenției metabolice în managementul cancerului tiroidian diferențiat avansat

Referințe

1. Benjamin D, Colombi M, Hindupur SK, Betz C, Lane HA, El-Shemerly MY și colab. Sirosingopina sensibilizează celulele canceroase la uciderea prin metformină . Sci Adv (2016) 2 : e1601756.10.1126 / sciadv.1601756 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Smyl C. Dieta cetogenă și cancerul – o perspectivă . Rezultate recente Cancer Res (2016) 207 : 233–40.10.1007 / 978-3-319-42118-6_11 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin și risc redus de cancer la pacienții diabetici . BMJ (2005) 330 ( 7503 ): 1304–5.10.1136 / bmj.38415.708634.F7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Buchs AE, Silverman BG. Incidența bolilor maligne la pacienții cu diabet zaharat și corelarea cu modalitățile de tratament într-o organizație mare de întreținere a sănătății din Israel: un studiu istoric de cohortă . Metabolism (2011) 60 ( 10 ): 1379–85.10.1016 / j.metabol.2011.05.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Bo S, Ciccone G, Rosato R, Villois P, Appendino G, Ghigo E și colab. Reducerea mortalității prin cancer și metformină: un studiu de cohortă retrospectivă la pacienții diabetici de tip 2 . Diabetes Obes Metab (2012) 14 ( 1 ): 23–9.10.1111 / j.1463-1326.2011.01480.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Goodwin PJ, Ligibel JA, Stambolic V. Metformin în cancerul de sân: timp pentru acțiune . J Clin Oncol (2009) 27 ( 20 ): 3271–3.10.1200 / JCO.2009.22.1630 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Cazzaniga M, Bonanni B, Guerrieri-Gonzaga A, Decensi A. Este timpul să testați metformin în studiile clinice de cancer de sân? Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev (2009) 18 ( 3 ): 701–5.10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0871 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Klubo-Gwiezdzinska J, Costello J, Jr, Patel A, Bauer A, Jensen K, Mete M, și colab. Tratamentul cu metformină este asociat cu o rată mai mare de remisie la pacienții diabetici cu cancer tiroidian . J Clin Endocrinol Metab (2013) 98 ( 8 ): 3269–79.10.1210 / jc.2012-3799 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Warburg O. Metabolizarea celulelor carcinomului . J Cancer Res (1925) 9 : 148–63.10.1158 / jcr.1925.148 [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One (2014) 9 ( 12 ): e115147.10.1371 / journal.pone.0115147 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lima PA, Sampaio LP, Damasceno NR. Mecanisme neurobiochimice ale unei diete ketogene în epilepsia refractară . Clinici (Sao Paulo) (2014) 69 ( 10 ): 699–705.10.6061 / clinici / 2014 (10) 09 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, Eichenberger-Gilmore JM, Sibenaller ZA, Mapuskar KA și colab. Dietele cetogenice ca tratament adjuvant pentru cancer: istoric și mecanism potențial . Redox Biol (2014) 2 : 963–70.10.1016 / j.redox.2014.08.002 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 74.10.1186 / 1743-7075-7-74 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Branco AF, Ferreira A, Simoes RF, Magalhaes-Novais S, Zehowski C, Cope E și colab. Diete cetogene: de la cancer la boli mitocondriale și nu numai . Eur J Clin Invest (2016) 46 ( 3 ): 285–98.10.1111 / eci.12591 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman final . Proc Natl Acad Sci SUA (1976) 73 ( 10 ): 3685–9.10.1073 / pnas.73.10.3685 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doza mare de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au suferit chimioterapie prealabilă. O comparație randomizată dublu-orb . N Engl J Med (1985) 312 ( 3 ): 137–1.1.10.1056 / NEJM198501173120301 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, și colab. Eșecul terapiei cu doză mare de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat . N Engl J Med (1979) 301 ( 13 ): 687–90.10.1056 / NEJM197909273011303 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, și colab. Vitamina C ucide în mod selectiv celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH . Science (2015) 350 ( 6266 ): 1391–6.10.1126 / science.aaa5004 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci . Proc Natl Acad Sci SUA (2008) 105 ( 32 ): 11105–9.10.1073 / pnas.0804226105 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Reczek CR, Chandel NS. CANCER. Revizuirea vitaminei C și a cancerului . Science (2015) 350 ( 6266 ): 1317–8.10.1126 / science.aad8671 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Oncology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică în cancerul pulmonar metastatic fara celule mici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia sustinuta metabolic/potentata de insulina (MSCT), dieta ketogenă, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) , toate pot viza vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar fara celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: În acest studiu retrospectiv au fost incluși patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastaze la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie în urma hipoglicemiei induse cu insulina), plus dieta ketogenă, hipertermie și combinație oxigen hiperbar HBOT. Ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile au fost evaluate.

Rezultate: Rata totală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%;întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți aveau boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD).Supraviețuirea generală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) au fost de 42,9 luni (95% CI: 34.0–51,8) și, respectiv, 41,0 luni (95% CI: 31,1–50,9). Un nivel de performanță al grupului de oncologie cooperatistă de est (ECOG) mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supravietuire totala și fara rpogresia bolii PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse.Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogene, hipertermiei sau terapiei cu oxigen hiperbaric.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că chimioterapia potentaita de insulina si post MSCT combinat cu alte modalități care vizează mai multe căi și vulnerabilități celulare poate aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor de supraviețuire și ale ratelor de răspuns la tratament în cancer pulmonar fara celule mici NSCLC metastatic, fără probleme suplimentare de siguranță. Studii comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu 81.8 milioane de noi pacienți diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer care provoacă aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 Brambilla E , Travis WD .Cancerul pulmonar .În: Stewart BW , Wild CP , editori.Raportul mondial asupra cancerului.Lyon : OMS ;2014 : 350 – 361 .[Google Scholar]2 Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab.Statistici globale despre cancer, 2012 .CA Cancer J Clin.2015 ; 65: 87 – 108 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinomul pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate tumorile maligne provenite din plămâni [ 3 Glassberg AB , Cornett P.Plămânul: celulă non-mică .În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori.Ghidul tuturor pentru terapia cancerului.Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ;1994 .p.469 – 475 .[Google Scholar]4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În ciuda progreselor în monitorizarea și tehnicilor de imagistică diagnostică, aproape 40% din pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastaze la distanță [ 4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]5 Ramalingam S , Belani C.Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici, avansuri recente și direcții viitoare .Oncolog.2008 ; 13: 5 – 13[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC în stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de chirurgie, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o problemă majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 Lilenbaum RC .Prezentare generală a tratamentului inițial de cancer pulmonar avansat cu celule mici.În: West HJ, editor.La zi.2019. Subiectul 4607, versiunea 60.0.[Google Scholar]7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]8 Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab.Cancer pulmonar cu celule mici, metastatice (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare .Ann Oncol.2014 ; 25: iii27 – iii39 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Deși mai multe regimuri au demonstrat eficacitate foarte similară în studiile de faza III mari, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat frecvent, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulatoriu [ 9. Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab.Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie .JCO.2001 ; 19: 3210 – 3218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat a scăzut recent în domeniu și a început să fie integrată în tratamentul de primă linie [ 10-14 Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab.Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie a NSCLC-ului metastatic neconfundabil .N Engl J Med.2018 ; 378: 2288 – 2301 .
Schulze AB , Schmidt LH .PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici .J Thorac Dis.2017 ; 9: E384 – E386 .
Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab.Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dubletă (Chemo) vs chimio ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat cu <1% tumoră PD-L1 expresie: Rezultate de la CheckMate 227 .JCO.2018 ; 36: 9001 – 9001 .
Lopes G , Wu YL , Kudaba I , și colab.Pembrolizumab (pembro) comparativ cu chimioterapia pe bază de platină (chimio) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic, cu scor proporțional al tumorii PD-L1 (TPS) ≥ 1%: Etichetă deschisă, faza 3, studiu KEYNOTE-042 .JCO.2018 ; 36: LBA4 – LBA4 .
Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab.Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent recurent .N Engl J Med.2017 ; 376: 2415 – 2426 .].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare de carboplatină / paclitaxel, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]15-18Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab.Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici .N Engl J Med.2002 ; 346: 92 – 98 .
Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab.Faza I și studiul farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului, cu o programare la două săptămâni la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici.Cancer Chemother Pharmacol.2003 ; 52: 67 – 72 .
Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab.Studiu randomizat în faza a II-a comparat carboplatin plus paclitaxel săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar cu celule non-avansate avansate: studiul grupului de cancer pulmonar din nordul Japoniei 0801 .Oncolog.2014 ; 19: 352 – 353 .
Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab.Chimioterapie cu dublet de carboplatină și paclitaxel săptămânal în comparație cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici: studiu randomizat în fază 3, randomizat IFCT-0501 .Lancet.2011 ; 378: 1079 – 1088 .]; cu toate acestea, lipsesc studiile care se concentrează asupra pacienților cu statut de performanță afectat și comorbidități conexe [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijină îngrijirea cancerului.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic dregregat. Similar cu celulele în curs de dezvoltare normală și celulele care se proliferează, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului20 Liberti MV , Locasale JW .Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase?Tendințe Biochem Sci.2016 ; 41: 211 – 218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Acest fenomen se numește „efect Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 21]Warburg OK .Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .[Google Scholar]22 Warburg O.Pe originea celulelor canceroase .Ştiinţă.1956 ; 123: 309 – 314 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Acest metabolism anormal al energiei este observat în aproape toate tipurile de tumori23 Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 7[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și este baza scanării fluorodexiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat pe strategii terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în final, această cercetare a dus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24–26 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .
MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .
MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .]. În practică, chimioterapia sustinuta metabolic MSCT implică un post de 12 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei27 Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP.Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului .Ipoteze Med.2000 ; 55: 330 – 334 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase constituie rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenă, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, limitată in carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]28–34 Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign .Cancer Lett.2015 ; 356: 289 – 300 .
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab.Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 74 .
Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab.Dietele cu conținut redus de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?Cancer Prev Res (Phila).2010 ; 3: 1124 – 1131 .
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab.Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 33 .
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab.Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign .Nutr Metab (Lond).2007 ; 4: 5 .
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .].

Hipertermia, care crește local temperatura corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a dovedit că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; iar unii agenți chimioterapeutici au arătat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatină cât și paclitaxel25 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .[Google Scholar]26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]35–43 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .
Xu MJ , Alberts DS .Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie .Cancer Chemother Pharmacol.1988 ; 21: 191 – 196 .
Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989 ; 16: 443 – 449 .
Othman T , Goto S , Lee JB și colab.Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului .Farmacologie.2001 ; 62: 208 – 212 .
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab.Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999 ; 44: 407 – 412 .
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot .Tratament Oncol Res.2004 ; 27: 385 – 388 .
HR Moyer , Delman KA .Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională .Int J Hipertermia.2008 ; 24: 251 – 261 .
Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab.Hipertermie .În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab.editori.Principiile și practica oncologiei cu radiații.A 4-a ed.Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ;2003 .p.699 – 735 .].

Vascularizația anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și, de asemenea, se arată că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab.Direcționarea toleranței la hipoxie în cancer .Actualizare rezistentă la droguri.2004 ; 7: 25 – 40 .
Vaupel P , Thews O , Hoeckel M.Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei .MO.2001 ; 18: 243 – 259 .
Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab.Microambientul tumoral hipoxic, selecția pacientului și tratamente de modificare a hipoxiei .Clin Oncol (R Coll Radiol).2007 ; 19: 385 – 396 .
Vaupel P , Mayer A , Hockel M.Hipoxie tumorală și progresie malignă .Metz enzimol.2004 ; 381: 335 – 354 .
Vaupel P , Harrison L.Hipoxia tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspunsul celular .Oncolog.2004 ; 9: 4 – 9 .].

Administrarea oxigenului la presiune ridicată în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) duce la o mai bună oxigenare a celulelor tumorale;astfel, combaterea consecințelor defavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi pentru utilizarea potențială a acesteia [ 33 Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]34 Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]49–53 Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab.Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și expresia genelor în gliomele transplantate la șobolani nude .J Neurooncol.2007 ; 85: 191 – 202 .
Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab.Tratamentul hipoxic induce tranziția mezenchimal-epitelial într-un model de adenocarcinom de șobolan .Plus unu.2009 ; 4: e6381 .
Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab.Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA .Cancer Lett.2004 ; 210: 35 – 40 .
Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab.Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan .J Thorac Cardiovasc Surg.2003 ; 125: 85 – 95 ;discuție 95.
Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab.Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie .Med Sci Monit.2005 ; 11: RA279 – RA289 .]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în combinație cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]36 Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]54 Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab.Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate .Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Pe baza dovezilor susținute menționate mai sus, chimioterapia potentata de insulina si post MSCT, dieta ketogenă, hipertermia și oxigenul hiperbaric HBOT ar putea colabora prin țintirea mai multor căi metabolice suprapuse și a vulnerabilităților celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei strategii terapeutice combinatorii noi în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

materiale si metode

Proiectarea studiului și selectarea pacientului

Acest studiu retrospectiv cu un singur centru a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC metastatic în stadiul IV și au primit chimioterapie sustinuta metabolic MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. De asemenea, pacienții au primit dieta ketogenă, aplicarea hipertermiei și oxigenoterapie hiperbarică concomitent cu chimioterapie sustinuta metabolic MSCT. Pacienții au fost identificați prin testarea bazei de date a pacienților noștri și printr-o evaluare cuprinzătoare a documentelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu boală măsurabilă cancer pulmonar fara celule mici NSCLC dovedită prin biopsie, așa cum este definit de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab.RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer.2016 ; 62: 132 – 137 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și boala dovedită radiologic în stadiul IV. Toți pacienții au fost sesizați în clinica noastră cu stadiul IV NSCLC cancer pulmonar fara celule mici în perioada de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( figura 1 ).Toți pacienții cu metastaze cerebrale au primit radioterapie. Cu toate acestea, toate aveau o tumoră cerebrală măsurabilă la momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Schema de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dieta ketogenă; HT: hipertermie; HBOT: terapie cu oxigen hiperbaric. Pacienții au fost sesizați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.

Pacienții au primit o combinație susținută metabolic de carboplatină și paclitaxel într-un tratament ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Opt cicluri au fost planificate pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte continuu o dietă ketogenă pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelul de glucoză din sânge a fost măsurat la internare dimineața. Apoi glicemia a fost redusă prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermie au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]36 Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]]. Datele despre pacienți și supraviețuire au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie sprijinită metabolic

Premedicatia a constat în 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCl și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50–60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24–26 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .
MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .
MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post, iar nivelul de glucoză din sânge a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost titrat în jos la nivelul de pretratare țintit ușor de hipoglicemie cu administrarea de insulină. O linie IV pentru administrarea dextroză a fost mereu deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semnele / simptomele de hipoglicemie și nivelul de glucoză din sânge de către medicul curant și de o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelurile de glucoză din sânge în condiții de internare au fost cuprinse între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glicemia pretratată obținută a fost cuprinsă între 50 și 59 mg / dl. Pentru diabetici, pe de altă parte, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți, dintre care niciunul nu a fost pe insulină și toți au fost pe terapie anti-diabetică orală) nivelul glicemiei a fost scăzut la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului. Toți pacienții diabetici au fost gestionați împreună cu asistența de specialitate în endocrinologie.Nivelurile de glucoză din sânge au fost cuprinse între 95 și 160 mg / dl pentru pacienții diabetici.Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare obținute au fost cuprinse între 65 și 95 mg / dl. În urma atingerii nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 min) și carboplatină AUC 2 (după paclitaxel, peste 30 min).

Au fost necesare o analiză completă a sângelui (CBC) și analiza serică și a creatininei de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia în doză completă a fost administrată numai când numărul neutrofilelor a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Doza de carboplatină a fost calculată folosind formula Calvert înainte de fiecare sesiune de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei utilizând formula Cockcroft-Gault. În cazul neutropeniei, anemiei și / sau trombocitopeniei, tratamentul a fost amânat timp de aproximativ o săptămână și au fost administrate tratamente de susținere, precum și factori de stimulare a colonului granulocitelor (G-CSF) timp de 3 zile consecutive. CBC-urile și analizele de biochimie a sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient, cel puțin o dată pe săptămână. Au fost administrate transfuzii de globule roșii (RBC) și transfuzii de trombocite atunci când au fost detectate valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% doar în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, a fost permisă individualizarea planificată și dozele au fost reduse până la 30%. Nu s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată mai ales într-un cadru ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de grad 3 sau neutropenie febrilă sau infecție de grad 3–4.

Pacienții care au obținut răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau statut de boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la deces. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de a doua linie în urma progresiei după chimioterapie.

Dieta cetogenă, hipertermia și oxigenoterapia hiperbarică

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenă, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați.Cu toate acestea, este o dietă ketogenă ușoară decât una strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă cu alimente. Toți pacienții au fost invitați să țină un registru alimentar. Pe lângă încurajarea și interogarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenă continuă, nivelurile de zahăr din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelului de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a fost capabil să finalizeze cu succes), la fiecare vizită a fost oferit un feedback cu privire la cât de eficientă a fost dieta și ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele din afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2 ). Obiectivul hipertermiei a fost obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece se raportează că este citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 de hipertermie HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește electrohipermetia modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii bazată pe energie. aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost stabilită la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a fost cuprinsă între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vedere din stânga (A) și deasupra (B).

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, s-a utilizat camera de oxigen hiperbarică Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 de inch la umflare.Camera a fost presurizată folosind un compresor de aer curat care filtrează aerul la 0,01 microni și un concentrator de 10 L / min O 2 pentru a produce o presiune de funcționare de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament sa bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab.RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer.2016 ; 62: 132 – 137 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT, iar RMN-ul a fost adăugat în cazul metastazelor creierului.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului;2010 [citată la 23 iulie 2018].Disponibil de la:https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm[Google Scholar]]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AEs) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Pentru fiecare pacient, s-a documentat cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment de-a lungul perioadei de studiu.

analize statistice

Datele au fost analizate folosind software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), median (interval), medie (95% interval de încredere), dacă este cazul. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea generală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și moartea din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și moartea din orice cauză sau progresie.Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan – Meier și comparațiile dintre grupuri au fost efectuate utilizând testul de rang log. Valorile p față-verso <.05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la început. Majoritatea a avut o stare de performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au avut metastaze la mai mult de două site-uri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la început.

Doza și modificările de chimioterapie

S-a administrat o mediană de 118 mg / m2 de carboplatină și 75 mg / m2 de paclitaxel, iar intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri de doză, 15 reduceri de doză și 12 individualizări de program au fost necesare în timpul a 8 cicluri.

Răspuns la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament după caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În toată populația studiată, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți aveau SD și, respectiv, PD.Printre caracteristicile pacientului evaluate, numai starea de fumat a avut o relație semnificativ semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament după caracteristicile pacientului.

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și au terminat 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea generală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0–51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 41,0 luni (95% CI: 31,1–50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. Un statut ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supravietuire generala mai rea (33,0 față de 63,9 luni, p= .009) și supravietuire fara progresia bolii PFS (29,4 față de 63,4 luni, p = .009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatelor supraviețuirii. Figura 3prezintă curbele Kaplan – Meier pentru sistem de operare. În plus, o analiză de subgrupe a pacienților cu date disponibile privind fuziunea ALK ( n = 29) a arătat o supraviețuire numeric mai bună (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 față de 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificație statistică ( p = .103, respectiv .085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea totală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați după starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile psunt calculate cu test de rang de jurnal. Un statut ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supraviețuirea generală mai slabă (panoul B, p = .009). Cu toate acestea, vârsta mai înaintată (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut un efect asupra rezultatului general al supraviețuirii ( p > .05 pentru ambele).

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire după caracteristicile pacientului.

Toxicitate

În perioada de tratament au apărut următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemia de gradul 3 care necesită transfuzii de RBC, 10 (22,7%) pacienți;trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5, care duce la deces, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice non-hematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n = 5, 11,3%) și diaree ( n = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități non-hematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesul a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți care au decedat în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dieta ketogenă, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbarică.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel, administrate în mod metabolizat, împreună cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatic. Rezultatele noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile multiple ale celulelor tumorale într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, câteva studii mari au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în stadiul avansat NSCLC ( Tabelul 4 ) [ 9 Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab.Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie .JCO.2001 ; 19: 3210 – 3218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]15 Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab.Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici .N Engl J Med.2002 ; 346: 92 – 98 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijină îngrijirea cancerului.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]57–59 CP Belani , Barstis J , Perry MC și colab.Studiu multicentric, randomizat, pentru stadiul IIIB sau IV, cancer de plămâni cu celule mici, folosind paclitaxel săptămânal și carboplatin, urmate de întreținere paclitaxel săptămânal sau observație .JCO.2003 ; 21: 2933 – 2939 .
CP Belani , Ramalingam S , Perry MC și colab.Studiu randomizat, de faza III, al paclitaxel-ului săptămânal în combinație cu carboplatin versus administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, fără celule mici, netratat anterior .JCO.2008 ; 26: 468 – 473 .
Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab.Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu stadiul IIIB / IV folosind la fiecare 3 săptămâni față de paclitaxel / carboplatin săptămânal .Cancerul pulmonar Clin.2006 ; 7: 338 – 343 .].

Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu ședințe mai frecvente, până la 3 regimuri săptămânale cu doză mai puțin frecventă și mai mare pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab.a folosit un regim de chimioterapie similar cu studiul de față [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijinirea cancerului de îngrijire.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În studiul respectiv, pacienții cu performanță ECOG afectată (≥2) au avut supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu concluziile noastre. Cu toate acestea, ratele de răspuns și supraviețuire raportate au fost mai mici.Studiul prezent a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau starea de performanță afectată, toate aveau metastaze îndepărtate, în jur de 40% aveau metastaze cerebrale.În ciuda acestui profil slab al pacienților, ratele de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, anticorp anti-programat de moarte ligand-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină 60 Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab.Urmărirea de supraviețuire pe termen lung a atezolizumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Eur J Cancer.2018 ; 101: 114 – 122 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la o deteriorare continuă a celulelor tumorale), precum și adăugarea de modalități cu beneficiu potențial (administrare susținută metabolic, dietă ketogenă, hipertermie și HBOT) pentru a viza mai multe susceptibilități ale celulelor canceroase poate toate să dea socoteală pentru aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

Tratamentul a fost de asemenea bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea cu 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijinirea cancerului de îngrijire.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri de doză, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza modalităților suplimentare.

Studii anterioare cu regimuri chimioterapie sustinuta metabolic MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diverse tipuri de malignități. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes la pacienții cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil folosind o strategie susținută metabolic, cu rezultate promițătoare de supraviețuire 24 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .[Web of Science ®] [Google Scholar]]. La un pacient în vârstă de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat prin abordarea MSCT a oferit un răspuns clinic și patologic complet25 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .[Google Scholar]]. În mod similar, au fost obținute răspunsuri complete clinice, radiologice și patologice într-un stadiu IV pacient cu cancer de sân triplu negativ tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă precum și alte modalități de tratament 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

În abordarea suportată metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au un metabolism dregregat și o dependență crescută de glucoză [ 21–23 Warburg OK .Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .
Warburg O.Pe originea celulelor canceroase .Ştiinţă.1956 ; 123: 309 – 314 .
Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 761–63 Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA .Cauzele și consecințele creșterii metabolismului glucozei la cancere .J Nucl Med.2008 ; 49: 24S – 42S .
Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E.Defecțiuni metabolice înnăscute și dobândite în cancer .J Mol Med.2011 ; 89: 213 – 220 .
Bayley JP , Devilee P.Efectul Warburg din 2012 .Curr Opin Oncol.2012 ; 24: 62 – 67 .]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament.

În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64–66 Shinitzky M , Henkart P.Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale .Int Rev Cytol.1979 ; 60: 121 – 147 .
Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA .Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic .Modelul Theor Biol Med.2010 ; 7: 2 .
Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA .Caracteristicile transportului cu membrană de metotrexat de către celulele canceroase de sân uman cultivate .Farmacol Biochem.1981 ; 30: 1537 – 1542 .]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamentoase-insulină, ulterior interiorizate de endocitoza mediată de receptor, pot facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67–70 Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab.Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat fotoactivat de psoralen conjugat cu insulină .Biochem Biophys Res Comun.1986 ; 141: 502 – 509 .
Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M și colab.O nouă abordare pentru detectarea autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă interiorizarea insulinei în celulele umane .Diabet.1984 ; 33: 1051 – 1054 .
Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab.Insulina: potențial purtător de terapie enzimatică și medicamentoasă .Ştiinţă.1984 ; 223: 1304 – 1306 .
Jeffcoat R.Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acestuia în ficatul mamiferelor .Eseuri Biochem.1979 ; 15: 1 – 36 .].

În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori de insulină și factorii de creștere asemănători insulinei pe membranele celulare, în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au de aproximativ șapte ori mai mulți receptori de insulină [ 71 Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab.Conținut crescut de receptori de insulină în cancerul de sân uman .J Clin Invest.1990 ; 86: 1503 – 1510 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 Da D.Factorii de creștere ca insulina și cancerul de sân revizuit .Tratamentul cu cancerul de sân.1998 ; 47: 197 – 199 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pentru perioade mai lungi [ 73 GE brut , Boldt DH , Osborne CK .Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman .Cancer Res.1984 ; 44: 3570 – 3575 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

În plus, concentrația mai mică de receptori de insulină și IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și a tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă chimioerapie potenta de insulina MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și oxigen hiperbar HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la rezultatele mai mari decât cele preconizate de supraviețuire și răspuns. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenă care scade nivelul de glucoză din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice care circulă. Deși dieta ketogenă a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intractabilă, potențialul său de terapie pentru țintirea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au încurajat utilizarea  în tratamentul cancerului26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]28–34 Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign .Cancer Lett.2015 ; 356: 289 – 300 .
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab.Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 74 .
Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab.Dietele cu conținut redus de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?Cancer Prev Res (Phila).2010 ; 3: 1124 – 1131 .
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab.Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 33 .
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab.Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign .Nutr Metab (Lond).2007 ; 4: 5 .
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .74–79 Toth C , Clemens Z.Evoluția intensă a cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dieta ketogenă paleolitică singur: o monitorizare de 20 de luni .Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 .
Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab.Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot .Nutr Metab (Lond).2011 ; 8: 54 .
Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab.ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent .Int J Oncol.2014 ; 44: 1843 – 1852 .
Seyfried TN .Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogene pentru tratarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: la originea, gestionarea și prevenirea cancerului.Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc .;2012 .
Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab.Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți .Nutriție.2012 ; 28: 1028 – 1035 .
Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab.Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform .J Neurooncol.2014 ; 117: 125 – 131 .].

Deși rezultatele unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase80–82 Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D și colab.Utilizarea corpului cetonelor determină creșterea tumorii și metastazarea .Ciclul celulei.2012 ; 11: 3964 – 3971 .
Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel Ași colab.Cetonele și lactatul cresc „tulburarea” celulelor canceroase, reapariția, metastaza și rezultatul clinic deficitar în cancerul de sân: realizarea medicamentului personalizat prin Metabolo-Genomics .Ciclul celulei.2011 ; 10: 1271 – 1286 .
Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab.Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale folosesc metabolismul mitocondrial oxidativ .Ciclul celulei.2010 ; 9: 3506 – 3514 .], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza eficient cetone pentru combustibil83–86 Tisdale MJ , Brennan RA .Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice .Br J Rac.1983 ; 47: 293 – 297 .
Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab.Efecte inhibitoare de creștere ale corpului cetonelor, monoacetoacetină, asupra celulelor canceroase gastrice umane cu deficit de succinil-CoA: 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) .Anticancer Res.2004 ; 24: 2213 – 2217 .
Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab.Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală .Cancer BMC.2011 ; 11: 315 .
Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab.Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg.2009 ; 44: 212 – 216 .discuția 216.], în schimb, acestea pot avea efecte anti-tumorale86–92 Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab.Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg.2009 ; 44: 212 – 216 .discuția 216.
Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab.Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o meta-analiză .Plus unu.2016 ; 11: e0155050 .
Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab.Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice .Aust J Exp Biol Med Sci.1979 ; 57: 529 – 539 .
Poff AM , Ari C , Arnold P și colab.Suplimentarea cetonelor scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic .Int J Rac.2014 ; 135: 1711 – 1720 .
Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab.Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign .Plus unu.2012 ; 7: e36197 .
Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab.Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricțieenergetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii .Cancer Metab.2015 ; 3: 3
Woolf EC , Scheck AC .Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign .J Lipid Res.2015 ; 56: 5 – 10 .].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale pe glicoliză, un contribuitor major la reglarea activității antioxidante responsabile pentru creșterea rezistenței tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și la terapiile de radiații [ 93 Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab.Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului .Nutr Metab (Lond).2017 ; 14: 19[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Sinergismul dintre aceste terapii (dieta ketogenă, hipertermie, HBOT) [ 23 Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 7[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]33–36 Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .
Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .] și eficacitatea acestora în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]35–41 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .
Xu MJ , Alberts DS .Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie .Cancer Chemother Pharmacol.1988 ; 21: 191 – 196 .
Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989 ; 16: 443 – 449 .
Othman T , Goto S , Lee JB și colab.Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului .Farmacologie.2001 ; 62: 208 – 212 .
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab.Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999 ; 44: 407 – 412 .
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot .Tratament Oncol Res.2004 ; 27: 385 – 388 .51–54Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab.Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA .Cancer Lett.2004 ; 210: 35 – 40 .
Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab.Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan .J Thorac Cardiovasc Surg.2003 ; 125: 85 – 95 ;discuție 95.
Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab.Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie .Med Sci Monit.2005 ; 11: RA279 – RA289 .
Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab.Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate .Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. regim de chimioterapie administrată de carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]].

Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT într-un stadiu IV triplu negativ cu cancer de sân cu răspuns remarcabil de bun [ 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv, care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile de tratament sub raportare (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Este o altă limitare, probabil că nu permite o putere suficientă pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupurile de risc. Prin urmare, rezultatele trebuie interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu stadiul avansat de NSCLC. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și au primit tratamentul de studiu; prin urmare, este puțin probabilă părtinirea selectării. Cu toate acestea, instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni reduse care servește în principal persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar putea să afecteze favorabil rezultatele clinice din cauza respectării probabil a pacientului. Prin urmare, din nou, generalizarea prudentă a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire pentru populația generală de pacienți în stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogene, hipertermiei și HBOT nu ar oferi doar o idee a conformității pacientului, în special pentru dieta ketogenă, ci ar arunca lumină asupra mecanismului și efectului unic potențial al fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o rațiune la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul curent, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenă, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetările ulterioare și studiile clinice comparative sunt justificate pentru a susține și standardiza acest nou protocol de tratament combinatoriu, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici
Pages 446-455Pagini 446-455 | Primit 10 septembrie 2018Acceptat 27 februarie 2019Publicat online: 01 aprilie 2019

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raportul mondial asupra cancerului. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 .
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale despre cancer, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 –108 .
  • Glassberg AB , Cornett P. Plămânul: celulă non-mică . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori.Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 –475 .
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 .
  • Ramalingam S , Belani C. Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici, avansuri recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: 5 – 13
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial de cancer pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiectul 4607, versiunea 60.0.
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancer pulmonar cu celule mici, metastatice (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 .
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab. Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 .
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie a NSCLC-ului metastatic neconfundabil . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 .
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 .
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dubletă (Chemo) vs chimio ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat cu <1% tumoră PD-L1 expresie: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 .
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I , și colab. Pembrolizumab (pembro) comparativ cu chimioterapia pe bază de platină (chimio) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic, cu scor proporțional al tumorii PD-L1 (TPS) ≥ 1%: Etichetă deschisă, faza 3, studiu KEYNOTE-042 . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 .
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent recurent . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 .
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 .
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiul farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului, cu o programare la două săptămâni la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 .
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat în faza a II-a comparat carboplatin plus paclitaxel săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar cu celule non-avansate avansate: studiul grupului de cancer pulmonar din nordul Japoniei 0801 . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 .
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapie cu dublet de carboplatină și paclitaxel săptămânal în comparație cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici: studiu randomizat în fază 3, randomizat IFCT-0501 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 .
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani . Sprijină îngrijirea cancerului. 2016 ; 24: 2119 – 2128 .
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase? Tendințe Biochem Sci. 2016; 41: 211 – 218 .
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .
  • Warburg O. Pe originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 .
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7
  • MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . POC. 2015 ; 17: 36 – 41 .
  • MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 .
  • MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus. 2017 ; 9: e1445 .
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 .
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign . Cancer Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 .
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom .Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 .
  • Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 .
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 .
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 .
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 .
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric . Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J Hipertermia. 2009 ; 25: 160 – 167 .
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei . Int J Hipertermia. 2015 ; 31: 643 –648 .
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 .
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 .
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 .
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 .
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Tratament Oncol Res. 2004 ; 27:385 – 388 .
  • HR Moyer , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J Hipertermia. 2008 ; 24: 251 – 261 .
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab.editori. Principiile și practica oncologiei cu radiații. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ;2003 . p. 699 – 735 .
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Direcționarea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistentă la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 .
  • Vaupel P , Thews O , Hoeckel M. Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO.2001 ; 18: 243 – 259 .
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Microambientul tumoral hipoxic, selecția pacientului și tratamente de modificare a hipoxiei . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 .
  • Vaupel P , Mayer A , Hockel M. Hipoxie tumorală și progresie malignă . Metz enzimol. 2004 ; 381: 335 – 354 .
  • Vaupel P , Harrison L. Hipoxia tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspunsul celular .Oncolog. 2004 ; 9: 4 – 9 .
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și expresia genelor în gliomele transplantate la șobolani nude . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 .
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hipoxic induce tranziția mezenchimal-epitelial într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 .
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Cancer Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 .
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95.
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 .
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer. 2016 ; 62: 132 – 137 .
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010[citată la 23 iulie 2018]. Disponibil de la:https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm
  • CP Belani , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu multicentric, randomizat, pentru stadiul IIIB sau IV, cancer de plămâni cu celule mici, folosind paclitaxel săptămânal și carboplatin, urmate de întreținere paclitaxel săptămânal sau observație . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 .
  • CP Belani , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de faza III, al paclitaxel-ului săptămânal în combinație cu carboplatin versus administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, fără celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 .
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu stadiul IIIB / IV folosind la fiecare 3 săptămâni față de paclitaxel / carboplatin săptămânal . Racul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 .
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea de supraviețuire pe termen lung a atezolizumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Cancer. 2018 ; 101: 114 – 122 .
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauzele și consecințele creșterii metabolismului glucozei la cancere . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S .
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E. Defecțiuni metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 .
  • Bayley JP , Devilee P. Efectul Warburg din 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 .
  • Shinitzky M , Henkart P. Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979; 60: 121 – 147 .
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Modelul Theor Biol Med. 2010 ; 7: 2 .
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului cu membrană de metotrexat de către celulele canceroase de sân uman cultivate . Farmacol Biochem. 1981 ; 30: 1537 – 1542 .
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat fotoactivat de psoralen conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Comun. 1986 ; 141: 502 – 509 .
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M și colab. O nouă abordare pentru detectarea autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă interiorizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33:1051 – 1054 .
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru terapia enzimelor și medicamentelor . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 .
  • Jeffcoat R. Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acestuia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem.1979 ; 15: 1 – 36 .
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut crescut de receptori de insulină în cancerul de sân uman. J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 .
  • Da D. Factorii de creștere ca insulina și cancerul de sân revizuit . Tratamentul cu cancerul de sân. 1998 ; 47:197 – 199 .
  • GE brut , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 .
  • Toth C , Clemens Z. Evoluția intensă a cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dieta ketogenă paleolitică singur: o monitorizare de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 .
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 .
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 .
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogene pentru tratarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: la originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc .; 2012 .
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1028 – 1035 .
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 .
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D și colab. Utilizarea corpului cetonelor determină creșterea tumorii și metastazarea . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 .
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul cresc „tulburarea” celulelor canceroase, reapariția, metastaza și rezultatul clinic deficitar în cancerul de sân: realizarea medicamentului personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 .
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale folosesc metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 .
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 .
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efecte inhibitoare de creștere ale corpului cetonelor, monoacetoacetină, asupra celulelor canceroase gastrice umane cu deficit de succinil-CoA: 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 .
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 .
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216.
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 .
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice .Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 .
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cetonelor scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 .
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 .
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: 5 – 10 .
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14: 19

Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV

Abstract

Cancerul de sân triplativ negativ (TNBC) este mai agresiv și metastatic decât celelalte tipuri de cancer mamar. Chimioterapia citotoxică este în prezent terapia sistemică predominantă pentru pacienții cu TNBC.Acest raport de caz evidențiază influența chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) la o femeie supraponderală de 29 de ani, cu stadiul IV (T4N3M1) triplu-negativ carcinom ductal invaziv al sânului. Pacientul a prezentat o masă observabilă la nivelul sânului stâng detectat în timpul unei examinări fizice în decembrie 2015. Imagistica prin rezonanță magnetică a relevat o tumoare de raportare a imaginilor mamare și a sistemului de date din categoria 5 și limfadenomegalie multiplă în axila stângă. O biopsie Tru-Cut a dus la diagnosticul unui carcinom ductal invaziv de grad nuclear 2 triplu negativ. Pacientul a fost internat în Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia în octombrie 2016, iar un corp întreg (18F) -fluorodeoxigloucoză (FDG)-tomografie cu emisie de pozitron-tomografie computerizată (PET-CT) a scos la iveală o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng, multiple ganglioni limfatici pectorali și axilari stângi, mai multe mase hepatice răspândite și o leziune abdominală superioară stângă a abdomenului. Pacientul a primit un protocol de tratament constând din MSCT, KD, HT și HBOT -chimioterapie susținute metabolic (MSCT), dieta ketogena (KD), hipertermie (HT) și terapie cu oxigen hiperbaric (HBOT) . O schemă de monitorizare PET-CT 18F-FDG a întregului corp în februarie 2017 a arătat un răspuns terapeutic complet, fără dovezi de absorbție anormală a FDG. Pacientul a continuat să primească acest protocol de tratament, iar în aprilie 2017 a suferit o mastectomie, care a evidențiat un răspuns patologic complet, în concordanță cu răspunsul indicat de imagistica PET-CT. Acest studiu de caz unic prezintă dovezi ale unui răspuns clinic, radiologic și patologic complet după o perioadă de tratament de șase luni folosind o combinație de MSCT și o terapie metabolică nouă la un pacient cu TNBC în stadiul IV.

Introducere

Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer diagnosticat în rândul femeilor, cu aproape 1,7 milioane de cazuri noi diagnosticate în întreaga lume în 2012. Acesta se situează ca a cincea cauză de deces cauzată de cancer în general (522.000 de decese) și este principala cauză de deces prin cancer la femei [ 1 ] . Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri biologice distincte. Cancerul de sân triplativ negativ (TNBC) este definit prin absența expresiei imunohistochimice a receptorilor estrogenului (ER) și a progesteronului (PgR) și a lipsei de amplificare a receptorului 2 al factorului de creștere al epidermului uman (HER2) / gena Neu, aproximativ 20% din cazurile de cancer de sân. TNBC are o natură extrem de agresivă, se dezvoltă în rândul femeilor mai tinere și prezintă un risc mai mare de metastaze îndepărtate decât alte tipuri de cancer de sân. Lipsa sa de ținte moleculare a contribuit în parte la dificultatea de a gestiona TNBC. Chimioterapia citotoxică este singura terapie sistemică disponibilă pentru acești pacienți.În tratamentul bolii în stadiu incipient, chimioterapia este eficientă și ratele patologice complete de răspuns (pCR) depășesc cele ale subtipurilor hormonale receptor-pozitiv [ 2 ]. Cu toate acestea, pacienții cu boală metastatică înregistrează o evoluție rapidă prin mai multe linii de chimioterapie. Nici un studiu anterior nu a evaluat influența chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) ca strategie terapeutică pentru gestionarea TNBC.

Motivul pentru chimioterapie susținuta metabolic  MSCT se bazează pe ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” în care fermentația aerobă compensează o fosforilare oxidativă insuficientă pentru generarea de energie [ 3 ]. În practică, chimioterapie susținuta metabolic MSCT inițiază cu un timp de 12 ore, aplicarea dozelor farmacologice de insulină regulată și dezvoltarea hipoglicemiei ușoare înainte de administrarea chimioterapiei. Așa cum s-a demonstrat anterior într-un raport de caz de cancer rectal și o serie de cazuri în cancerul pancreatic,chimioterapie susținuta metabolic MSCT poate îmbunătăți efectele citotoxice ale chimioterapiei4 – 5 ].

Reducerea glucozei circulante poate exploata dependența celulelor canceroase care se bazează pe fermentația glicolitică.

dieta ketogenica KD, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi și carbohidrați redusi, reduce nivelul de glucoză din sânge și crește nivelul de cetone din sânge, încetinind astfel progresia cancerului [ 6 ].

 Hipertermia HT expune temperatura corpului la 42 ° C sau mai mare și exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase [ 7 ].

Hipoxia tumorală crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, iar mediile hipoxice au efecte de promovare a cancerului. oxigenul hiperbar HBOT crește stresul oxidativ în special în celulele tumorale și inversează efectele de hipoxie care favorizează cancerul [ 8 ].

Raportăm aici un caz de TNBC în stadiul IV la un pacient care a obținut un răspuns clinic, radiologic și patologic complet după ce a primit o combinație de MSCT, KD, HT și HBOT – chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT).

Prezentarea cazului

O femeie supraponderală, în vârstă de 29 de ani, cu un indice de masă corporală (IMC) de 28,1, prezentată cu o forfotă în sânul stâng, detectată în timpul unei examinări fizice în decembrie 2015. Pacientul a fost internat la Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Educație și Cercetare Spital, Istanbul, Turcia în august 2016, cu mărirea intervalului a tumorii. Imagistica prin rezonanță magnetică a scos la iveală o masă mamară stângă de 75 mm x 75 mm x 65 mm (Raportarea imagisticilor sânilor și categoria de sistem de date 5) cu margini neregulate. Limfadenomegalie multiplă a fost observată în axila stângă, cea mai mare fiind 27 mm x 20 mm. O biopsie Tru-Cut a dus la diagnosticarea unui carcinom ductal invaziv de gradul 2 nuclear care a fost negativ pentru receptorii ER, PgR și HER2 (Figurile 1-1-4 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i01.jpg
Examen histopatologic care arată o masă solidă și o glandă care formează celule epiteliale atipice indicative ale carcinomului ductal invaziv de gradul 2 nuclear (x100)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i04.jpg
Examenul imunohistochimic al tumorii care arată negativitate pentru receptorii umani ai factorului de creștere a epidermului 2 (x200)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i02.jpg
Examen imunohistochimic al tumorii care prezintă negativitate pentru receptorii estrogeni (x200)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i03.jpg
Examen imunohistochimic al tumorii care prezintă negativitate pentru receptorii progesteronici (x200)

Pacientul a fost internat la Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia la 1 octombrie 2016 și a fost evaluat folosind tomografie computerizată (18F) -fluorodeoxiglucoză (FDG)-tomografie cu emisie de pozitron-tomografie computerizată (PET-CT). Scanarea PET-CT a scos la iveală o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng (valoarea de actualizare standard maximă [SUVmax]: 22,65), ganglionii limfatici pectorali și axilari stânga (SUVmax: 11,44), masele hepatice multiple răspândite (SUVmax: 30.34) și o leziune abdominală superioară stângă nodulară (SUVmax: 5.94) (Figura ( Figura 5,5 , Video Video1).1 ).Pacientul a fost diagnosticat cu carcinom ductal invaziv triplu negativ în stadiul IV (T4N3M1).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i05.jpg
Scanare a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT care prezintă o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng (săgeata 1), mase de ficat multiple răspândite (săgeata 2) și o leziune abdominală superioară stângă (săgeata 3) .

Metastazele sunt atât de răspândite, încât săgețile sunt aproape insuficiente. Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

Video 1

Play
Descărcați fișierul video. (926K, mp4)
Video de fuziune coronală a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scan scanat înainte de tratament la 1 octombrie 2016.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

 

Un protocol MSCT conceput pentru pacient a fost format din docetaxel (30 mg / m2), doxorubicină (20 mg / m2) și ciclofosfamidă (250 mg / m2). Această combinație de medicamente a fost administrată după un post negru de 12 ore și introducerea de 5 până la 10 unități de insulină regulată (Humulin R). Livrarea chimioterapiei a fost inițiată la niveluri de glucoză din sânge de 50 până la 60 mg / dL. Cu acordul scris și informat al pacientului, această terapie a fost administrată în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile pentru un total de patru luni. Administrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie au fost administrate după evaluarea nivelului de glucoză din sânge la sosirea la clinică, iar doza de insulină a fost suficientă pentru a scădea glucoza din sânge la aproximativ 50 mg / dL înainte de administrarea medicamentelor chimioterapice.

În plus față de MSCT, pacientul a fost încurajat să consume dieta ketohenica KD. Ea a primit educație cu privire la restricțiile de dietă și a dat listele de alimente, așa cum se menționează în tabelul 11 .

tabelul 1

Recomandări dietetice cetogene
mănâncă Nu manca
ouă Pâine
Verde frunze Paste
legume ce cresc la suprafata Orez
Lactate bogate în grăsimi Cartofi
Grăsimi naturale Zahăr
Carne Miere
Nuci samburi si seminte fructe

Pacientului nu i s-au oferit rețete specifice sau planuri de masă. În schimb, a fost îndrumată să modifice mesele familiare, în timp ce încorpora mai multe grăsimi. Nivelul glicemiei sale a fost evaluat folosind un contor de glucoză din sânge (Contour TS, Bayer Health Care, IN, SUA). Nivelurile de cetonă urinară au fost, de asemenea, verificate înaintea fiecărei sesiuni MSCT și au servit ca o măsură a respectării dietei.Pacientul a rămas conform cu dieta keto KD, probabil datorită înțelegerii prognosticului slab al acestei boli și a cunoștințelor echipei sale de oncologie despre lucrările publicate anterior raportând eficacitatea și importanța dietei keto KD [ 6 , 9 ]. De asemenea, pacientul a primit hipertermie HT și oxigen hiperbar HBOT local după fiecare sesiune MSCT.Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost folosit pentru a-și crește treptat temperatura corpului la 45 ° C pentru fiecare sesiune de hipertermie (12 sesiuni, 60 de minute fiecare) în conformitate cu specificațiile producătorului. Un electrod mobil de 40 cm x 50 cm a fost poziționat pe torace și abdomen care a implicat pe deplin atât leziunea primară, cât și metastaza hepatică.Camera de oxigen hiperbarică Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA) a fost utilizată pentru a produce o presiune de funcționare de 1,5 atmosfere absolute (ATA; 12 sesiuni, 60 minute fiecare). Pacientul a tolerat bine aceste terapii combinate, fără nici o dovadă de toxicitate sau evenimente adverse.

Evaluarea întregului corp al pacientului (18F) -FDG-PET-CT scan (la 20 februarie 2017) în urma celor 12 sesiuni de MSCT, HT, HBOT, precum și terapia KD, a demonstrat un răspuns terapeutic complet (Figura Figura,6 , Video Video2).2 ). Absorbția de FDG nu a mai fost detectată în leziuni prezente la sânul stâng, axila stângă, ficat sau abdomenul stâng superior.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i06.jpg
Urmărirea scanării întregului corp (18F) -FDG-PET-CT care nu prezintă o absorbție patologică de FDG, indicând un răspuns complet.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

Video 2