Arhive etichetă | dieta ketogenica

cancer gastric avansat, dieta ketogenica, hipertermie locala , oxigenoterapie hiperbara si chimioterapie sustinuta metabolic

Context: Rezultatele supraviețuirii sunt încă departe de a fi satisfăcătoare la pacienții cu cancer gastric avansat, în ciuda disponibilității unor regimuri chimioterapeutice noi.

Scop: Acest studiu a evaluat rezultatele pacienților cu cancer gastric avansat care au primit chimioterapie, împreună cu modalități de tratament suplimentare care vizează vulnerabilități multiple ale celulelor tumorale.

Materiale și metode: Un total de 24 de pacienți diagnosticați cu adenocarcinom gastric local avansat sau metastazat în stadiul III-IV care au primit chimioterapie susținută metabolic (MSCT) combinată cu dietă ketogenică, hipertermie locală și oxigenoterapie hiperbară (HBOT) între aprilie 2014 și octombrie 2017 au fost incluse în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate rezultatele supraviețuirii.

Rezultate:La 22 de pacienți (88,0%), sa obținut un răspuns complet. Durata medie de urmărire a fost de 23,9 ± 12,7 luni. Supraviețuirea globală medie a fost de 39,5 luni (interval de încredere 95% [IC]: 28,1-51,0) și supraviețuirea medie fără progresie a fost de 36,5 luni (IC 95%: 25,7-47,2). Nu s-au întâmpinat probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau HBOT.

Concluzii: Tratamentul combinat utilizat în acest studiu (MSCT împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pare a fi promițător în tratamentul cancerului gastric avansat. Cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a susține și standardiza acest nou protocol de tratament.

Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil

Mehmet Salih İyikesiciAbdul Kadir SlocumNasha WintersMiriam KalamianThomas N. Seyfried


Publicat: 26 aprilie 2021 (vezi istoricul)

DOI: 10.7759 / cureus.14686

Citați acest articol ca: İyikesici M, Slocum A, Winters N și colab. (26 aprilie 2021) Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil. Cureus 13 (4): e14686. doi: 10.7759 / cureus.14686


Abstract

Cancerul de sân reprezintă morbiditate și mortalitate semnificativă la nivel mondial. În prezent, opțiunile de tratament în cancerul de sân metastatic constau în chimioterapie, împreună cu terapii endocrine, cu radiații și / sau biologice. Deși progresele în management au îmbunătățit duratele globale de supraviețuire, opțiunile de tratament pentru femeile cu boală în stadiul final sunt în mare parte limitate la îngrijirea de susținere.

Aici, prezentăm un raport de caz care evidențiază răspunsul unei femei premenopauzale în vârstă de 47 de ani, cu cancer de sân în stadiul final (T4N3M1) tratată cu chimioterapie susținută metabolic (MSCT), dietă ketogenică (KD), hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT). Pacientul a observat pentru prima dată o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost inițial evaluată și exclusă ca chist. Ulcerarea pielii a fost observată în regiunea chistului suspectat în mai 2017. Ultrasunetele bilaterale ulterioare de sân au identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. Diagnosticul după biopsie a fost de gradul 3, receptor de estrogen pozitiv (ER +), receptor de progesteron pozitiv (PR +), factor de creștere epidermic uman receptor 2 negativ (HER2-), carcinom ductal invaziv al sânului. Inițial,pacienta a refuzat să primească chimioterapie convențională din cauza potențialului său de efecte secundare și toxicitate, dar a solicitat tratament medical în august 2018, după o progresie extinsă a bolii și deteriorarea stării generale de sănătate. La reevaluare, pacienta a fost considerată neeligibilă pentru tratamentul convențional din cauza bolii sale avansate în stadiul final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Explorând alte opțiuni, pacientul a fost internat la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia în noiembrie 2018. În acel moment, pacientul cântărea 38 kg (indicele de masă corporală: 18,1 kg / m2 ) și a avut o boală metastatică extinsă, cu leziuni la nivelul creierului, plămânilor, mediastinului, ficatului, abdomenului și oaselor, care au fost detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (cu contrast) și tomografie cu emisie de fluor-oxigenglucoză-pozitroni (18F) -tomografie computerizata. 

Pacientul a primit un protocol de tratament de șase luni format din MSCT, KD, HT și HBOT, care a eliminat toate leziunile detectabile. Răspunsul terapeutic a fost susținut timp de doi ani, cu un tratament de întreținere care cuprinde KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate. Acest raport unic de caz prezintă dovezi ale unui răspuns complet și durabil la un protocol de tratament care combină MSCT și o nouă terapie metabolică la un pacient cu cancer de sân în stadiu final.

Introducere

Cancerul de sân este al doilea cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproape 2,1 milioane de pacienți noi diagnosticați în 2018 la nivel global [1] . Este a patra cauză principală de decese cauzate de cancer la nivel mondial (627.000 de decese) și principala cauză de mortalitate cauzată de cancer la femei [1]. Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri biologic distincte. În general, include următoarele trei subgrupuri biologice: (1) expresie imunohistochimică a receptorului de estrogen (ER), (2) amplificarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) (cu sau fără expresie ER) și (3) ) cancere care nu exprimă ER și HER2 sau receptorul de progesteron (PR). În ciuda îmbunătățirilor tehnologice pentru depistarea precoce, aproximativ 5% – 7% dintre femeile diagnosticate cu cancer de sân au boli metastatice în momentul primei prezentări. În plus, aproximativ 30% dintre femeile diagnosticate inițial cu stadiu incipient, cancer de sân nonmetastatic, dezvoltă ulterior o boală metastatică la distanță în ciuda tratamentului.

Strategia de tratament pentru cancerul de sân diferă în funcție de tipul histologic, gradul tumorii, biologia tumorii, stadiul bolii și factorii clinici. De obicei, tratamentul include o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie, terapie endocrină și chimioterapie. Majoritatea femeilor cu cancer mamar în stadiu incipient primesc în general terapii locale care implică intervenții chirurgicale cu sau fără radioterapie ulterioară. Terapia sistemică adjuvantă este adesea prescrisă pentru a minimiza riscul de recurență. În prezent, stâlpul tratamentului pentru pacienții cu cancer de sân metastatic implică terapii sistemice cuprinzând chimioterapie, terapie endocrină și / sau terapii biologice împreună cu îngrijiri medicale de susținere.

În ultimele decenii, au existat unele progrese în tratamentul sistemic al cancerului de sân, inclusiv noi terapii citotoxice, terapii endocrine și terapii care vizează HER2. În ciuda acestor opțiuni de tratament suplimentare, supraviețuirea mediană globală (OS) la pacienții cu cancer de sân metastatic rămâne scăzută la aproximativ trei ani. Din păcate, supraviețuirea nu poate depăși câteva luni în unele cazuri de boală agresivă [2] .

Warburg a constatat inițial că fermentația aerobă este o caracteristică comună a majorității cancerelor [3] . Observația sa a fost confirmată în majoritatea cazurilor de cancer maligne și este acum denumită „efectul Warburg”. Disregularea metabolică în celulele canceroase se caracterizează cel mai adesea prin dependența de glucoză și producția crescută de lactat. Ambele modificări au fost asociate cu disfuncție mitocondrială [4-5] . Acest metabolism anormal al energiei este evident în scanările de tomografie cu emisie de fluorodioxiglucoză (FDG) -positron (PET), tehnica preferată de imagistică esențială pentru diagnosticarea și urmărirea protocoalelor utilizate în majoritatea cancerelor sistemice, inclusiv în cancerul de sân.

Recent, mai multe studii s-au concentrat pe direcționarea aberațiilor metabolice specifice celulelor canceroase, ceea ce a condus la dezvoltarea de noi aplicații de chimioterapie, și anume, chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) [6-12].. În practică, MSCT urmează un repaus de 14 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină obișnuită înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie urmărește creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin următoarele două mecanisme: inducerea hipoglicemiei ușoare, conducând la stres metabolic acut în celulele canceroase și creșterea permeabilității membranei. Aceasta este o nouă aplicație a chimioterapiei care exploatează slăbiciunea metabolică a celulelor canceroase direct înainte de aplicarea medicamentelor chimioterapeutice. Deoarece se știe că mutațiile reduc flexibilitatea metabolică a celulelor canceroase, acest factor de stres suplimentar poate spori efectul terapeutic al chimioterapiei [13]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează, de asemenea, rațiunea adoptării unei diete care scade nivelul de glucoză circulant. O dietă ketogenică (KD) cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați, reduce nivelul glicemiei în timp ce crește simultan nivelul cetonelor din sânge. Foarte important, corpurile cetonice servesc ca metabolit energetic alternativ la glucoză în celulele normale, dar nu și în celulele canceroase din cauza anomaliilor numărului, structurii și funcției mitocondriilor celulelor canceroase [14] . Administrarea corectă a unei KD poate fi terapeutică pentru orice cancer care a reglementat în mod suplimentar utilizarea glucozei pentru energie [8-13, 15] .

Alte modalități de tratament metabolic prezintă, de asemenea, un potențial mare atunci când sunt utilizate concomitent cu KD și MSCT. Hipertermia (HT) are un efect citotoxic direct, exploatând sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase prin creșterea temperaturii țesutului tratat la 42 ° C sau mai mult. HT poate crește, de asemenea, eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii [7-12, 16] . Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate viza celulele canceroase prin creșterea stresului oxidativ. Hipoxia tumorală crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, promovând în același timp rezistența la chimioterapie și radioterapie. Consecințele nefavorabile ale hipoxiei pot fi contracarate prin administrarea de oxigen la presiuni ridicate, rezultând o mai bună oxigenare a țesuturilor [17].. HBOT crește stresul oxidativ în special în celulele tumorale; atunci când este utilizat în asociere cu chimioterapie și radioterapie, crește eficacitatea terapeutică în diferite tumori maligne [8-12, 16, 18] .

Pe baza acestor dovezi, am emis ipoteza că MSCT, KD, HT și HBOT ar putea fi combinate în mod eficient pentru a viza mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Aici, descriem un caz de cancer de sân metastatic în stadiul final în care pacientul a fost considerat neeligibil pentru continuarea tratamentului standard de îngrijire. Arătăm că acest pacient a obținut un răspuns complet și durabil la MSCT.

Prezentarea cazului

O femeie aflată în premenopauză, în vârstă de 45 de ani, fără comorbidități identificate, a observat o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost ulterior evaluată și exclusă ca chist de către un medic în timpul consultației. În acel moment, ea cântărea 54 kg cu un indice de masă corporală (IMC) de 22,5 kg / m 2 .

În mai 2017, a fost tratată pentru o ulcerație a pielii în regiunea chistă a sânului drept la un spital din apropierea casei sale din Ohio, SUA. Chistul a fost drenat și sa constatat că este infectat cu Staphylococcus aureus. De asemenea, ea a prezentat un nodul palpabil în apropierea leziunii cutanate. O mamografie bilaterală din 4 mai 2017 a identificat o masă de 1,6 cm în sânul medial drept cu legarea pielii. Ecografia mamară bilaterală a identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. O biopsie cu pumn a leziunii cutanate a fost efectuată pe 11 mai 2017, care a demonstrat un carcinom ductal invaziv de gradul 3 care implică dermul, epiderma și spațiile limfatice dermice. ER și PR au fost puternic pozitive (> 95%), iar HER2 a fost negativ în imunohistochimie (1+). Pacienta a primit antibiotice pentru infecția ei și i s-a oferit chimioterapie convențională, pe care a refuzat-o din cauza potențialului de chimioterapie pentru efecte secundare și toxicitate. În martie 2018, după confirmarea clinică și radiologică a progresiei bolii,a primit radioterapie la Universitatea din California, Los Angeles pentru controlul local al bolilor. Evaluarea ulterioară în iunie 2018 utilizând scanarea tomografiei computerizate (PET-CT) cu corp întreg (18F) -FDG-PET a identificat o boală metastatică răspândită. Limfadenopatia avidă prin FDG (LAP) a fost detectată în gâtul inferior stâng și regiunea supraclaviculară. Cancerul de sân local avansat a fost sugerat pe baza constatărilor unei leziuni ulcerative mari cu hipermetabolism intens în îngroșarea neregulată a țesuturilor moi care implică aspectul medial al ambilor sâni. Implicarea musculaturii pectorale adiacente drepte și invazia directă a sternului au fost domeniile de interes. Au fost, de asemenea, luate în considerare posibilitatea unor procese inflamatorii / infecțioase suprapuse (inclusiv osteomielita sternului) și modificări postradiate.Numeroase alte leziuni avide de FDG atât la sâni, cât și la țesuturile moi ale peretelui toracic erau suspectate a fi metastaze și / sau leziuni primare multifocale. Au fost, de asemenea, depistate metastaze pulmonare (și posibil pleurale) avide de FDG și LAP metastatic extins. Au fost identificate leziuni hepatice metastatice avid FDG multiple și adenopatie portacavală în abdomen și pelvis, împreună cu metastaze osoase multifocale în scheletul axial și apendicular. În iulie 2018, a fost efectuată o nouă biopsie de bază cu ecografie pe axilarul stâng al sânului, care a documentat în continuare boala metastatică pe scară largă. Dovezile carcinomului mamar invaziv de gradul 2 (ER (+), PR (+) și HER2 (-)) cu caracteristici ductale și lobulare mixte au fost în concordanță cu biopsia sa inițială din mai 2017.O scanare CT de urmărire în august 2018 a confirmat progresia semnificativă și pe intervale largi a bolii metastatice la mai multe locuri preidentificate. O creștere a intervalului în mărimea revărsatului pericardic a cauzat îngustarea ambelor atrii, în special a atriilor stângi. În urma acestui raport sumbru, pacientul a fost supus ecocardiografiei pentru a evalua fiziologia tamponării, care sa raportat că se corelează cu rezultatele scanării PET-CT. Pericardiocenteza a fost efectuată cu drenarea ulterioară a 360-ml de lichid serosanguinos. Pacientul a fost ulterior considerat neeligibil pentru terapie convențională ulterioară din cauza bolii sale avansate în stadiu final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Ea a obținut o a doua opinie și a fost informată că prognosticul ei așteptat a fost mai mic de o lună.Pacienta a căutat alte opțiuni de tratament și a fost internată în cele din urmă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia la 5 noiembrie 2018. La internare, greutatea ei a fost de 38 kg (IMC: 18,1 kg / m2 ). Au fost observate, de asemenea, o stare slabă de performanță (scor ECOG: 3) și o infecție recentă a tractului respirator înrăutățit. Ea a fost supusă unei evaluări clinice obiective și a documentării stării sale, care a inclus imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului cu contrast, CT FDG-PET întreg corp și o evaluare detaliată de laborator (Figurile 1 – 3). RMN a relevat o leziune malignă de 8 mm în lobul occipital stâng. Scanarea FDG-PET / CT a reconfirmat boala metastatică pe scară largă cu progresia în comparație cu scanarea anterioară. Rezultatele de laborator au arătat funcția renală normală, o ușoară creștere a nivelului enzimei hepatice și un nivel ridicat de proteine ​​C reactive de 119 mg / ml. Markerii tumorali au fost crescuți cu antigenul carcinoembrionar și antigenul cancerului 15-3 din 45,6 ng / ml și respectiv 527 U / ml.

T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-axială-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018
Figura 1: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018
T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018
Figura 2: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018
Imagine de rezonanță magnetică-creier-FLAIR-cerebrală-datată-5 noiembrie-2018-unde-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-a -leziunea-metastatică-se-vede-la-zona-cornului-occipital-stâng-posterior-posterior
Figura 3: Imagine de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană din data de 5 noiembrie 2018 în care se observă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018 a arătat leziuni metastatice multiple pe scară largă în plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase (Figura 4 , Video 1 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET / CT-scan-done-before-treatment-on-November-5-2018 -ficat, -abdomen-și-oase.
Figura 4: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET / CT efectuată înainte de tratament la 5 noiembrie 2018, care prezintă leziuni metastatice multiple pe scară largă la plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase.

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizatăhttps://www.youtube.com/embed/bD2StUtnDak?rel=0&showinfo=0

Video 1: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET / CT scanat înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată

În urma acestei evaluări fizice, biochimice și radiologice detaliate care confirmă o boală generalizată în stadiu final cu prognostic slab (<1 lună), pacientul a primit consiliere cu privire la potențialele efecte secundare și complicațiile tratamentului. După acordarea în scris a consimțământului informat, pacientul a început tratamentul la clinica noastră pe 7 noiembrie 2018.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg clorhidrat de palonosetron și insulină obișnuită (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 10 UI pentru a obține hipoglicemie ușoară, definită ca niveluri de glucoză din sânge de aproximativ 50 – 60 mg / dl ( în conformitate cu protocoalele MSCT) [6-12]. Pacientul a primit 17 sesiuni de tratament în fiecare sesiune după 14 ore de post. Nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului au fost măsurate prin testarea stick-ului degetelor la internare, iar glucoza din sânge a fost ajustată la nivelul de pretratare ușor hipoglicemiant vizat cu administrare de insulină. Medicul curant și asistenta au monitorizat îndeaproape nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului și au evaluat-o pentru simptomele clinice ale hipoglicemiei. Nivelurile sale de glucoză în sânge la jeun la admitere au variat între 67 și 88 mg / dL, în timp ce glicemia sa efectuat înaintea tratamentului a variat între 51 și 58 mg / dL. Un regim de chimioterapie compus din gemcitabina (600 mg / m 2 ), zona carboplatin sub curba 2, și paclitaxel (60 mg / m 2) a fost inițiată la atingerea nivelului vizat de glucoză din sânge. Această combinație de medicamente a fost livrată în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile. Concomitent cu acest tratament, 4 mg de acid zoledronic au fost eliberate la fiecare 28 de zile pentru a trata leziunile osoase metastatice.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacientul a fost sfătuit să adopte o dietă bogată în grăsimi și în mod semnificativ limitată în carbohidrați, modelând o KD. Ea și îngrijitorul ei au fost informați în detaliu cu privire la ce alimente să includă și care alimente ar trebui să fie strict evitate. Ea a fost îndrumată să modifice mesele familiare prin eliminarea boabelor și reducerea zaharurilor și a amidonului dens, încorporând în același timp mai multe grăsimi. Având în vedere că cancerul ei era ER +, i s-a recomandat să limiteze produsele lactate bogate în grăsimi, care sunt contraindicate în cazurile de cancer sensibile la estrogeni. La fiecare vizită, o evaluare a nivelului de glucoză din sânge al pacientului și o revizuire a dosarelor de hrană ale îngrijitorului au oferit dovezi ale conformității continue a pacientului cu principiile KD, iar la fiecare vizită s-au făcut îmbunătățiri suplimentare ale planului dietetic. Împreună cu fiecare tratament MSCT, pacientul a primit și HT local și HBOT:două sesiuni din fiecare – una din fiecare în aceeași zi ca MSCT și una din fiecare în ziua următoare MSCT.

Pentru fiecare sesiune HT de 60 de minute, a fost folosit un dispozitiv OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Dispozitivul OncoTherm utilizează tehnologia de electrohipertermie modulată pentru a crește selectiv presiunea metabolică asupra țesutului tumoral, fără a afecta negativ țesuturile normale din jur, inclusiv pielea. Un electrod mobil de 30 × 40 cm a fost folosit pentru ședințele de HT și a fost plasat începând din regiunea supraclaviculară și acoperind regiunea toracică și abdomenul superior, inclusiv ficatul, vizând atât tumora primară, cât și leziunile supraclaviculare, toracice și metastatice hepatice. . Obiectivul HT a fost dublu: (1) obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral mai mare de 43 ° C la locul tumorii, deoarece această temperatură este raportată a fi citotoxică,și (2) pentru a crește circulația sângelui în regiunea tumorală, care, la rândul său, este de așteptat să îmbunătățească administrarea de medicamente chimioterapice. Dispozitivul a utilizat estimări indirecte ale temperaturii pe baza energiei aplicate: estimarea indirectă a căldurii pentru sesiunile HT locale ale acestui pacient a variat între 44,1 ° C și 45,6 ° C.

Pentru fiecare sesiune de 60 de minute HBOT, a fost utilizată o cameră de oxigen hiperbară Quamvis 320® (OxyHealth, Santa Fe Springs, CA, SUA). Aceasta este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat , care filtreaza aerul la 0.01 pm și 10 L / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute.

Protocolul de tratament al pacientului care conține MSCT, KD, HT și HBOT a fost început împreună cu antibiotice perfuzabile pe 7 noiembrie 2018. Pe 9 noiembrie, a fost internată cu afecțiuni respiratorii. Pe 10 noiembrie, în urma înrăutățirii funcției sale respiratorii, dovadă a nivelurilor scăzute de saturație a oxigenului din sânge de 50% – 60%, a fost intubată pentru un sprijin medical eficient și transferată la unitatea de terapie intensivă. La internarea în unitatea de terapie intensivă, cultura ei de tampon rectal a fost pozitivă pentru Enterococcusul rezistent la vancomicină. În urma protocolului de spital de rutină, ea a fost mutată în izolare în unitatea de terapie intensivă, iar tratamentul ei a fost ajustat în consecință. Ea a primit suport ventilator mecanic timp de cinci zile, împreună cu îngrijire de susținere perfuzională și antibioterapie. Ea a fost extubată pe 15 noiembrie și transferată de la secția de terapie intensivă la secția de medicină internă, unde îngrijirea perfuzabilă și terapia cu antibiotice au fost continuate timp de încă cinci zile. Pacientul a fost externat din îngrijirea spitalului internat pe 19 noiembrie cu semne vitale stabile și o saturație de oxigen de 98% la aerul din cameră. Tratamentul ei a fost reluat ca ambulator la clinica noastră în aceeași zi. După finalizarea celui de-al patrulea ciclu de tratament, o scanare PET-CT a răspunsului la tratament a fost efectuată pe 16 ianuarie 2019.Scanarea PET-CT a dezvăluit următoarele constatări: nicio absorbție patologică de FDG la nivelul capului și gâtului; Absorbția FDG la ambele zone supraclaviculare în limite fiziologice; LAP hipermetabolică de 14 mm (valoare standardizată a absorbției (SUV): 4 – 5) la axila stângă și fără leziune de masă cu absorbție FDG în zonele parenchimatoase ale sânului drept și stâng. Scanarea toracelui, în comparație cu scanarea sa anterioară, a dezvăluit mai puțini noduli și mai mici, fără absorbția FDG. S-a observat lichid pleural liber care acoperă 3 cm în dreapta și 2,5 cm în stânga. În regiunile mediastinale și ilare, nu au fost evidente ganglioni limfatici cu absorbție patologică de FDG. Nodulii identificați anterior în parenchimul hepatic au fost din nou evidenți în scanarea abdominală, cu o reducere semnificativă a activității metabolice și a dimensiunii, cu cel mai mare nodul măsurând 3,2 cm la segmentul 8 (SUV: 3-4).Modificări sclerotice fără absorbție FDG au fost observate în scanarea sistemului osos. Pe scurt, scanarea a documentat un răspuns la tratament la toate site-urile. Absorbția FDG de densitate redusă la nodulii din ficat și un LAP axilar stâng au indicat un răspuns parțial la aceste locuri cu un răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni (Figura5 , Video 2 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-done-after-four-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- (16 ianuarie -2019) - prezentarea-unui-răspuns-parțial-la-tratamentul-leziunilor-hepatice-metastatice-și-LAP-axilare-stânga-și-răspuns-complet-la-tratament-la-toate-celelalte-leziuni
Figura 5: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT (16 ianuarie 2019) care arată un răspuns parțial la tratamentul leziunilor hepatice metastatice și LAP axilar stâng și răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolichttps://www.youtube.com/embed/IpgC0hmoOSk?rel=0&showinfo=0

Video 2: video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT pe 16 ianuarie 2019

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolic

În urma scanării PET-CT din 16 ianuarie 2019, pacientul a continuat cu același protocol de tratament pentru încă cinci cicluri de tratament. O scanare PET-CT de urmărire și un RMN de contrast al creierului au fost efectuate pe 25 aprilie 2019, pentru evaluarea răspunsului la tratament. Comparativ cu scanarea din ianuarie, scanarea din aprilie a dezvăluit că mai mulți noduli din ficat nu mai prezintă absorbție malignă de FDG. În mod similar, activitatea hipermetabolică observată anterior în LAP axilar stâng nu mai era evidentă. Scanarea RMN a creierului din aprilie a arătat un răspuns complet la tratament, fără dovezi ale unei leziuni maligne de 8 mm documentate anterior în RMN de pretratament din noiembrie 2018. În rezumat, rapoartele de scanare din aprilie au indicat un răspuns complet la tratament pentru toate leziunile fără dovezi de boală activă (Fig6 – 9 , Video 3 ).

Imagine-cu-rezonanță-magnetică-creier-axială-ponderată-T1 cu contrast-pe-25 aprilie-2019
Figura 6: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019
T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-pe-25 aprilie-2019
Figura 7: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderat T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019
Coronal-FLAIR-imagine-rezonanță-magnetică-cerebrală-pe-25 aprilie-2019-cu-aceleași-secvențe-ca-ale-creierului-RMN-efectuate-pe-5 noiembrie, - 2018-dezvăluie-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-o-leziune-metastatică-care-nu-a-mai-fost-la-stânga- occipital-corn-zona-posterioară
Figura 8: Imaginea de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană la 25 aprilie 2019 cu aceleași secvențe ca și cea a RMN creierului efectuată la 5 noiembrie 2018 relevă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică care nu mai era în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-made-on-April-25, -2019-after-nine-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- care arată-absorbția-FDG-patologică, -indicativ-a-unui-răspuns-complet
Figura 9: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT care nu prezintă absorbție patologică FDG, indicativ al unui răspuns complet

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolichttps://www.youtube.com/embed/fW3_PhFsdFE?rel=0&showinfo=0

Video 3: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat efectuat la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolic

După tratament și înainte de a se întoarce acasă în Ohio, pacientul a fost sfătuit să continue KD, împreună cu medicamentele prescrise anterior (metformină, doxiciclină, meloxicam, capecitabină, rivaroxaban) și suplimente alimentare (ciuperci medicinale, curcumină, quercetină, acid alfa-lipoic, seleniu, ciulin de lapte, resveratrol) ca terapie de întreținere de urmărire. Până în prezent (doi ani), ea a continuat cu protocolul de întreținere recomandat în Ohio. Scanări de urmărire de rutină (PET / CT și RMN) și teste de laborator au fost efectuate și evaluate de un oncolog medical local cu unele lacune din cauza limitărilor impuse de COVID-19. Cea mai recentă scanare PET / CT și testele de laborator au fost efectuate în martie 2021 și au indicat stabilitate fără dovezi de boală recurentă. Calitatea vieții pacientului s-a îmbunătățit,și a reușit să reia munca semnificativă cu normă întreagă începând cu 1 mai 2019.

Discuţie

Aici, raportăm cazul unei femei în vârstă de 47 de ani, din Ohio, SUA, cu cancer de sân în stadiul IV (T4N3M1) de gradul 3, ER +, PR + și HER2 – care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat , abdomen și oase, care nu a fost eligibil pentru tratamentul convențional standard din cauza bolii avansate, a stării de performanță slabe și a speranței de viață mai mici de o lună. A fost admisă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia, unde a primit MSCT, KD, HT și HBOT, împreună cu medicamente de susținere și suplimente alimentare, rezultând un răspuns complet și durabil la tratament, care durează doi ani în prezent. Descoperirile noastre susțin potențialul beneficiu al integrării unei combinații de modalități care vizează multiple vulnerabilități ale celulelor tumorale cu medicamente chimioterapeutice standard administrate folosind protocolul nostru non-standard MSCT.Am emis ipoteza că eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor chimioterapeutice standard ar fi îmbunătățite atunci când sunt administrate în timpul postului și cu terapie potențată cu insulină, combinate cu alte terapii cu toxicitate scăzută care vizează vulnerabilitățile metabolice ale celulelor canceroase. Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT care au raportat, de asemenea, constatări încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne includ cinci serii de cazuri retrospective [6, 9-12]  și două rapoarte de caz [7-8] . Un studiu recent a evaluat eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului săptămânal combinat cu carboplatină / paclitaxel administrat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu carcinom pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC), raportând OS mediu de 42,9 luni comparativ cu timpii de supraviețuire cu tratament convențional standard care variază de la 6,3 la 11,3 luni [9]. Un alt studiu recent alcătuit din pacienți cu cancer pancreatic metastatic care a examinat eficacitatea unui protocol pe bază de gemcitabină și / sau FOLFIRINOX administrat într-un protocol susținut metabolic a raportat o supraviețuire mediană încurajatoare de 15,8 luni comparativ cu prognosticul mai slab tipic pentru acest cancer [10] . În mod similar, un studiu care a evaluat rezultatele unui protocol de chimioterapie combinată pe bază de taxan, platină și fluoropirimidină aplicat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu cancer gastric avansat a raportat rezultate promițătoare cu un timp mediu de supraviețuire de 39,5 luni comparativ cu timpii de supraviețuire variind de la 9,2 la 14,6 luni în tratamentul convențional standard [11]. La un pacient în vârstă de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX-6 a fost administrat folosind abordarea MSCT și s-a dovedit a fi tolerabil și eficient, deoarece a oferit răspunsuri clinice și patologice complete [7] . Într-un alt caz, o femeie de 29 de ani cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV (T4N3M1) a obținut un răspuns clinic, radiologic și patologic complet utilizând un regim MSCT care combina docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă [8] .

În această abordare susținută metabolic, mai multe mecanisme pot acționa pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Postul de 14 ore înainte de chimioterapie, hipoglicemia ușoară indusă de insulină și insulina în sine ar fi putut fi esențiale pentru rezultatele observate. Postul scade nivelul glucozei din sânge și sensibilizează celulele canceroase la tratament prin creșterea stresului metabolic în celulele canceroase, protejând în același timp celulele normale de chimiotoxicitate, îmbunătățind astfel toleranța la tratament [19-20]. În plus, hipoglicemia ușoară indusă de insulină vizează dependența de glucoză și metabolismul energetic neregulat în celulele canceroase, reducând astfel și mai mult disponibilitatea glucozei. Această strategie terapeutică poate provoca stres metabolic acut în celulele canceroase, făcându-le astfel mai vulnerabile la citotoxicitatea agenților chimioterapeutici [3-4]. Insulina poate facilita, de asemenea, acțiunea agenților chimioterapeutici la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei. Formarea ulterioară a complexelor medicamento-insulină internalizate de endocitoza mediată de receptor poate facilita o creștere a penetrării medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici. Un număr de insulină și receptorii factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) sunt reglementați în sus pe membranele celulelor tumorale în comparație cu celulele sănătoase de origine tisulară similară. Celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori pentru insulină și de 10 ori mai mulți receptori IGF decât țesutul mamar normal. Răspunsul acestor receptori la insulină poate extinde faza S a ciclului celular,făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici pentru perioade mai lungi de timp. În plus, concentrația mai mică de insulină și receptorii IGF pe celulele normale le poate scuti în mod eficient de efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici, ceea ce poate duce la o siguranță și tolerabilitate sporite.

O altă componentă a protocolului nostru de tratament combinatoriu a fost KD, care exploatează, de asemenea, dereglarea metabolică a celulelor tumorale, exercitându-și acțiunea prin scăderea nivelului de glucoză circulant în timp ce crește nivelul corpului cetonic. Deși KD a fost folosit de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul său ca modalitate terapeutică care vizează metabolismul energetic al celulelor canceroase a fost explorat abia recent. Până în prezent, mai multe studii preclinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru utilizarea sa potențială adjuvantă în tratamentul cancerului [8-12, 15]. În special, pacientul descris în acest studiu nu a primit radioterapie pentru metastaze cerebrale. Aplicarea standard a medicamentelor chimioterapeutice utilizate în acest protocol nu era de așteptat să producă un răspuns din cauza penetrării limitate a medicamentelor peste bariera hematoencefalică. În schimb, rezolvarea leziunii cerebrale ar putea fi atribuită terapiei metabolice ketogenice, despre care s-a raportat că regresează leziunile cerebrale în multe modele de gliom preclinic și la pacienții cu glioblastom multiform.

HT și HBOT vizează, de asemenea, metabolismul energetic nereglat în celulele canceroase. HT exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și este citotoxică la temperaturi> 43 ° C. Pe lângă faptul că are un efect citotoxic direct, HT contribuie la eficacitatea terapeutică prin facilitarea absorbției chimioterapeutice a medicamentelor, inhibarea reparării acidului dezoxiribonucleic (ADN) în celulele canceroase și creșterea producției de radicali de oxigen [16] . La acest pacient, hipoxia tumorală, despre care se știe că contribuie la agresivitatea tumorii și la rezistența la chimioterapie și radioterapie, a fost vizată cu HBOT. Atât HT cât și HBOT vizează, de asemenea, dependența celulelor tumorale de glicoliză, care este asociată cu reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia prooxidantă și radioterapia [13]. În consecință, HT și HBOT cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, lucrând astfel sinergic cu chimioterapia și radioterapia prooxidantă. Corpurile cetonice protejează celulele normale de stresul oxidativ și oferă un substrat pentru producerea de energie în majoritatea celulelor normale. Utilizarea sinergică concomitentă a acestor terapii (post, KD, HT, HBOT) și potențialul acestora de a crește eficacitatea terapiilor convenționale au fost deja raportate în mai multe studii anterioare asupra diferitelor afecțiuni maligne [4, 8-12, 16, 18] . Într-un studiu recent realizat de Ohguri și colab., Pacienții cu NSCLC cu metastaze pulmonare multiple au primit un regim de chimioterapie carboplatină / paclitaxel, alături de HT și HBOT; rezultatele raportate au sugerat că această combinație a oferit un protocol fezabil și potențial eficient[16] . În plus, rezultate promițătoare, inclusiv rate de supraviețuire remarcabil îmbunătățite, au fost raportate în patru serii de cazuri recente care au evaluat eficacitatea administrării concomitente a acestor trei modalități împreună cu MSCT la pacienții cu stadiu IV pulmonar, stadiu IV pancreatic, stadiu III-IV gastric, și cancerul rectal în stadiul II-IV [9-12] .

Pacientul din acest raport de caz a prezentat stadiul IV (T4N3M1) grad 3, ER +, PR +, HER2- cancer de sân care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase. Strategia terapeutică de combinare a MSCT, KD, HT și HBOT administrată pe o perioadă de șase luni a dat un răspuns complet care a fost susținut de doi ani cu un tratament de întreținere constând din KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate.

Concluzii

În mod clar, există multe obstacole și eșecuri în abordarea clinică convențională actuală pentru tratarea bolii în stadiu final extrem de metastatic. Constatarile acestui studiu, impreuna cu tot mai multe dovezi preclinice si clinice, demonstreaza ca este fezabila implementarea unor protocoale de tratament individualizate mai eficiente si mai putin toxice. În acest scop, sunt necesare mai multe studii pentru a explora modalitățile non-medicamentoase și terapiile combinate care vizează multiple vulnerabilități metabolice și celulare din celulele canceroase. Acest raport de caz reprezintă schimbări remarcabile în modul în care privim vulnerabilitățile cancerului și un salt semnificativ înainte de modelul convențional actual.


Referințe

  1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A: Global cancer statistics 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări . CA Cancer J Clin. 2018, 68: 394-42. 10.3322 / caac.21492
  2. Caswell-Jin JL, Plevritis SK, Tian L și colab.: Schimbarea supraviețuirii în cancerul de sân metastatic cu progresele tratamentului: meta-analiză și revizuire sistematică . JNCI Cancer Spectr. 2018, 2: pky062. 10.1093 / jncics / pky062
  3. Warburg O: Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956, 123: 309-14. 10.1126 / science.123.3191.309
  4. Seyfried TN, Shelton LM: Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010, 7: 7. 10.1186 / 1743-7075-7-7
  5. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, Chinopoulos C: Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân . Front Nutr. 2020, 7:21. 10.3389 / fnut.2020.00021
  6. Iyikesici MS, Slocum A, Turkmen E și colab.: Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (stadiul III-IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . J Pancreas. 2016, 17: 36-41.
  7. Iyikesici M, Slocum A, Turkmen E, Akdemir O, Slocum A, Berkarda F: Răspuns complet al cancerului rectal avansat local (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016, 2: 1-4. 10.16966 / 2381-3318.120
  8. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN: Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017, 9: e1445. 10.7759 / cureus.1445
  9. Iyikesici MS: Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule mici . Int J hipertermie. 2019, 36: 446-55. 10.1080 / 02656736.2019.1589584
  10. Iyikesici MS: Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic . Complement Med Res. 2020, 27: 31-39. 10.1159 / 000502135
  11. Iyikesici MS: Rezultatele de supraviețuire ale chimioterapiei susținute metabolic, combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul gastric avansat . Niger J Clin Pract. 2020, 23: 734-40.
  12. İyikesici MS: Rezultate preliminare ale chimioterapiei susținute metabolic combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul rectal în stadiul II-IV . Arch Clin Exp Med. 2020, 5: 16-20. 10.25000 / acem.650341
  13. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP: Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017, 14:19. 10.1186 / s12986-017-0178-2
  14. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C: Despre originea sintezei ATP în cancer . iScience. 2020, 23: 101761. 10.1016 / j.isci.2020.101761
  15. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P: Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Cancer Lett. 2015, 356: 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015
  16. Ohguri T, Imada H, Narisada H, și colab .: chimioterapie sistemica folosind paclitaxel si carboplatina plus hipertermia regională și tratamentul hiperbarica de oxigen pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici , cu multiple metastaze pulmonare: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009, 25: 160-67. 10.1080 / 02656730802610357
  17. Vaupel P, Mayer A, Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă . Metode Enzymol. 2004, 381: 335-54. 10.1016 / S0076-6879 (04) 81023-1
  18. Bennett M, Feldmeier J, Smee R, Milross C: oxigenare hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008, 34: 577-91. 10.1016 / j.ctrv.2008.01.001
  19. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD: Post și cancer: mecanisme moleculare și aplicații clinice . Nat Rev Cancer. 2018, 18: 707-19. 10.1038 / s41568-018-0061-0
  20. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D, și colab.: dieta mimică a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT de fază 2 randomizat multicentric . Nat Commun. 2020, 11: 3083. 10.1038 / s41467-020-16138-3

https://www.cureus.com/articles/55013-metabolically-supported-chemotherapy-for-managing-end-stage-breast-cancer-a-complete-and-durable-response

Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a glioblastomului mutant IDH1 : un raport de caz de urmărire de 80 de luni

Thomas N. Seyfried * , Aditya G. Shivane 2 , Miriam Kalamian 3 , Joseph C. Maroon 4 , Purna Mukherjee 1 și Giulio Zuccoli *

  • 1 Departamentul de biologie, Boston College, Chestnut Hill, MA, Statele Unite
  • 2 Departamentul de patologie celulară și anatomică, Spitalul Universitar Plymouth National Health Service (NHS) Trust, Plymouth, Regatul Unit
  • 3 Dietary Therapies LLC, Hamilton, MT, Statele Unite
  • 4 Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Medical, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite
  • 5 Departamentul de Radiologie, Spitalul pentru Copii St. Christopher, Școala de Medicină a Universității Drexel, Philadelphia, PA, Statele Unite

Context: Tratamentul cu succes al glioblastomului (GBM) rămâne inutil, în ciuda deceniilor de cercetări intense. GBM este similar cu majoritatea celorlalte tipuri de cancer maligne, care necesită glucoză și glutamină pentru creștere, indiferent de eterogenitatea histologică sau genetică. Terapia metabolică ketogenică (KMT) este o intervenție nutrițională netoxică pentru gestionarea cancerului. Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 32 de ani care a prezentat în 2014 crize convulsive și o tumoră de lob frontal drept la RMN. Celulele tumorale au fost imunoreactive cu anticorpi împotriva mutației IDH1 (R132H), P53 (neuniform), indicele MIB-1 (4-6%) și expresia proteinei ATRX absentă. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența proliferării microvasculare proeminente și a zonelor de necroză au fost în concordanță cu un IDH-glioblastom mutant (clasa 4 a OMS).

Metode: Pacientul a refuzat standardele de îngrijire (SOC) și medicamentele cu steroizi după diagnosticul inițial, dar a fost suficient de informat și suficient de auto-motivat pentru a consuma o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați constând în principal din grăsimi saturate, legume minime și o varietate de carne. Pacientul a folosit calculatorul indicelui de gluconă cetonă pentru a-și menține indicele de gluconă cetonă (GKI) aproape de 2,0 fără pierderea în greutate corporală.

Rezultate: Tumora a continuat să crească lent, fără edem vasogenic așteptat, până în 2017, când pacientul a optat pentru debulking chirurgical. Zona de amplificare, centrată în girusul frontal inferior, a fost excizată chirurgical. Specimenul de patologie a confirmat IDH1- mutant GBM. În urma intervenției chirurgicale, pacientul a continuat cu o dietă ketogenică autoadministrată pentru a menține valori scăzute ale GKI, indicative ale cetozei terapeutice. La momentul prezentării acestui raport (mai 2021), pacientul rămâne în viață cu o bună calitate a vieții, cu excepția convulsiilor ocazionale. RMN continuă să arate progresia lentă a intervalului tumorii.

Concluzie: Acesta este primul raport despre IDH1 confirmat -mutant GBM tratat cu KMT și debulking chirurgical fără chimioterapie sau radioterapie. Supraviețuirea pe termen lung a acestui pacient, acum la 80 de luni, s-ar putea datora parțial unei sinergii metabolice terapeutice între KMT și mutația IDH1 care vizează simultan căile de glicoliză și glutaminoliză care sunt esențiale pentru creșterea GBM. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă această strategie terapeutică non-toxică ar putea fi eficientă în furnizarea unui management pe termen lung pentru alți pacienți cu GBM cu sau fără mutații IDH .

Introducere

Glioblastomul (GBM) are printre cele mai ridicate rate de mortalitate pentru tumorile cerebrale primare și rămâne slab gestionabil. În ciuda hype-ului din jurul terapiilor recente ( 1 – 5 ), speranța de viață mediană după diagnostic rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM ( 6 – 9 ). Supraviețuirea este puțin mai bună, cu toate acestea, pentru pacientii GBM mai tineri , comparativ cu pacientii GBM mai in varsta si pentru pacientii cu tumori GBM care exprimă IDH1 mutații ( 10 – 14 ). Majoritatea pacienților cu GBM beneficiază de standardul actual de îngrijire (SOC) care implică dezvelirea chirurgicală, radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ) ( 15 , 16). Mulți pacienți cu GBM pot primi, de asemenea, medicamente cu corticosteroizi (dexametazonă) și bevacizumab pentru gestionarea edemului și, respectiv, a angiogenezei. Utilizarea steroizilor este acum în curs de reevaluare serioasă, deoarece steroizii pot crește glicemia, care este asociată cu o creștere tumorală mai rapidă și supraviețuirea generală scurtată ( 17 , 18 ). Actualul SOC pentru GBM a îmbunătățit doar marginal supraviețuirea generală în comparație cu „cea mai bună îngrijire de susținere”, care este ambiguă în cel mai bun caz ( 19 , 20 ). La fel de dureros și de eșecul managementului este dovada că incidența GBM este în creștere în Regatul Unit ( 21 ).

Recent am revizuit studii care descriu efectele adverse care pot fi asociate cu SOC-ul actual pentru managementul GBM ( 17 ). GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, este determinat de fermentația glucozei și glutaminei prin căile glicolizei și respectiv glutaminolizei ( 22 – 27 ). Dependența de fermentarea glucozei și glutaminei provine din fosforilarea oxidativă ineficientă (OxPhos) care este legată de anomalii ale numărului, structurii și funcției mitocondriilor din țesutul GBM ( 17 , 26 – 33 ). Dezvăluirea chirurgicală urmată de radioterapie crește în mod accidental disponibilitatea glucozei și glutaminei în microambientul tumorii ( 17 ,34 , 35 ). Chimioterapia TMZ poate deteriora și mai mult mitocondriile, în același timp, crescând inflamația sistemică și mutațiile factorilor tumorali ( 36 , 37 ). Bevacizumab este chiar mai probabil ca TMZ să provoace disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane și este remarcabil prin capacitatea sa de a facilita invazia celulelor tumorale distale prin parenchimul neural și rețeaua perivasculară ( 38 – 40 ). Utilizarea dexametazonei poate accelera și mai mult creșterea GBM prin creșterea nivelului de glucoză din sânge și a metabolismului glutaminei ( 25 , 41 – 44). În lumina acestor informații, supraviețuirea slabă progresivă și generală slabă experimentată de majoritatea pacienților cu GBM care primesc SOC nu ar trebui să fie surprinzătoare.

Winter și colegii săi au inventat termenul „Terapie metabolică ketogenică (KMT)” pentru a descrie o strategie nutrițională anti-neoplazică, utilizând diete ketogenice sau glicemice scăzute, pentru gestionarea glioamelor maligne ( 45 ). KMT câștigă recunoaștere ca strategie terapeutică complementară pentru gestionarea unei game largi de cancere, pe lângă glioamele maligne ( 17 , 19 , 45 – 60 ). Dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut ridicat de grăsimi (KD) reduc glucoza necesară pentru a conduce fermentația aerobă (efect Warburg), ridicând în același timp corpurile cetonice, care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale din cauza defectelor în OxPhos mitocondrial ( 17 , 26 , 4556 , 61 – 67 ). Mai mult, metabolismul cetonic al organismului îmbunătățește hidroliza ΔG’ATP în celulele normale de la -56kJ / mol la -59kJ / mol, oferind astfel celulelor normale un avantaj energetic față de celulele tumorale ( 27 , 68 , 69 ). Restricția calorică și KD restricționată sunt, de asemenea, anti-angiogenice, antiinflamatorii, antiinvazive și pot ucide celulele tumorale direct prin mecanisme pro-apoptotice ( 17 , 62 , 70 – 73 ). Dovezile arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți gestionarea cancerului, îmbunătățind astfel atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală (26 , 74 – 76 ). Prin urmare, KMT vizează factorii multipli ai creșterii rapide a GBM, îmbunătățind în același timp eficiența metabolică a celulelor normale ale creierului ( 56 ).

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 26 de ani din South Devon a prezentat pe 16 august 2014 la University Hospitals Plymouth NHS Trust, PL6 8DH, Marea Britanie, cu două episoade de amorțeală facială pe partea stângă și convulsii bilaterale tonico-clonice provenite din lobul temporal drept. Nu au existat antecedente de malignitate sau tulburări cronice. Tensiunea arterială a pacientului se încadra în limite normale (110/70). Investigațiile de laborator au evidențiat o chimie sanguină extrem de remarcabilă, cu funcții hepatice și renale în limite normale. Glucoza din sânge și proteina C-reactivă au fost în limite normale. Înainte de intervenția terapeutică, greutatea, înălțimea și indicele de masă corporală (IMC) ale pacientului erau de 63 kg, 180 centimetri și 19,4 kg / m 2, respectiv. RMN cerebral îmbunătățit prin contrast (22 august 2014) a arătat o leziune intraaxială, centrată în lobul frontal inferior drept. Leziunea, care a fost în principal non-intensificatoare și solidă, a dezvăluit prezența unui nodul excentric care îmbunătățește contrastul ( Figura 1 , Panoul 1 , D).FIGURA 1

Figura 1 . Imagini RMN ale tumorii cerebrale a pacientului. Panoul 1 . Imaginile FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) arată IDH1-MBG mutant la diagnostic în august 2014 (A-D) și ~ 8 luni mai târziu, la ultima examinare RMN de urmărire (decembrie 2016) înainte de excizia chirurgicală a nodulului de intensificare (E-H). Leziunea descoperită în august 2018 este centrată în lobul frontal inferior drept (A, B, vârfuri de săgeți) și se lipeste de cortexul premotor (C, vârf de săgeată). Există un nodul îmbunătățitor în leziune, așa cum se vede în imaginea mărită post-contrast (D) (săgeată). Această leziune amplificatoare a măsurat 1,25 ml, care este calculată utilizând formula V = ABC / 2. Urmărirea RMN (E-H) demonstrează progresia la intervale a tumorii neamplificatoare (vârfuri de săgeți). S-a observat, de asemenea, creșterea intervalului de dimensiune a leziunii care mărește, măsurând 5,97 ml (H, săgeată). Panoul 2arată evoluția leziunii între excizia chirurgicală mai 2017 (A-C) și în cea mai recentă evaluare RMN, din martie 2020 (D-F). Imaginile ponderate T2 indică GBM rezidual (vârfuri de săgeată). (B) arată T2-hiperintens GBM care umple cavitatea chirurgicală. Leziunea din cortexul premotor este văzută clar în (C). Vă rugăm să rețineți că dezvăluirea chirurgicală a implicat doar tumora care îmbunătățește, în timp ce cea mai mare parte care nu îmbunătățește GBM nu a fost excizată de neurochirurg. Cel mai recent RMN cerebral (D-F) arată creșterea intervalului în dimensiunea GBM (vârfuri de săgeți), care rămâne circumscrisă regiunii frontale drepte fără a se infiltra în tracturile de substanță albă.

RMN îmbunătățit al creierului (22 august 2014) a arătat o anomalie a semnalului lobar T2 fără difuzie restricționată și cu îmbunătățirea inelului central centrat pe porțiunea de opercula a girusului frontal inferior. Schimbarea semnalului s-a extins și în circumvoluția precentrală ( Figura 1 , Panoul 1 , C). Impresia preliminară a fost un gliom de grad scăzut în transformare. Analiza histopatologică (16 septembrie 2014) a șapte miezuri crem și albe ale țesutului biopsiei cerebrale a relevat o infiltrație corticală difuză de o neoplasmă glială paucicelulară compusă din astrocite gemistocitare predominant fibrilare și ocazionale. Celulele tumorale au fost moderat pleomorfe, cu mitoză rară / rară. A existat micro-calcificare focală și proliferare microvasculară focală ( Figura 2A), dar nu a existat nicio necroză. Indicele de proliferare MIB-1 (Ki67) a fost de 4-6% ( Figura 2B ). Celulele tumorale au fost imune-reactive cu anticorpi împotriva mutantului IDH1 ( R132H ) și la expresia neuniformă a P53. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența mitozelor rare, a proliferării microvasculare focale și a indicelui de proliferare MIB-1 a fost compatibilă cu un glioblastom mutant IDH (clasa 4 a OMS).FIGURA 2

Figura 2 . Analiza histopatologică a țesutului tumorii cerebrale excizate. (A) Tumoare astrocitică difuză (stea) cu proliferare microvasculară focală (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2014, pata H&E 200x. (B) Imunohistochimie utilizând anticorp MIB-1 care prezintă un indice de proliferare de ~ 4-6%. Țesut preluat din biopsia din 2014, Immunostain 200x. (C) Secțiunea care prezintă necroza și palisarea celulelor tumorale astrocitice în jurul zonei necrotice (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2017, pata H&E 200x. (D) Secțiunea care prezintă proliferarea vasculară glomeruloidă (săgeți) . Țesut prelevat din biopsia din 2017, colorare H&E 400x.

Datorită convingerilor culturale ale pacientului cu privire la terapiile toxice, el a refuzat SOC recomandat. În schimb, el a optat pentru terapia metabolică ketogenică (KMT) auto-administrată, care a fost inițiată la 2 săptămâni după diagnosticul histopatologic al GBM. Pacientul a fost motivat să se educe cu privire la implementarea corectă a dietei, înlocuind SOC recomandat cu KMT, în ciuda presiunii din partea furnizorilor săi de asistență medicală de a utiliza SOC. Compoziția energetică a dietei sale zilnice a constat în grăsimi (1.696 kcal), proteine ​​(264 kcal) și carbohidrați (48 kcal), cu adaos de ulei MCT (trigliceride cu lanț mediu). I s-a prescris levetiracetam (750 mg, 2x / zi) pentru tratamentul convulsiilor și ulei MCT (3 lingurițe zilnic cu alimente). El a respectat cu strictețe ghidurile de dietă ketogenică găsite pe site-ul Patricia Daly (https://patriciadaly.com/the-ketogenic-diet-for-cancer ) și a folosit contorul de precizie Xtra glucoză / cetonă (Abbott Labs) și calculatorul indicelui de glucoză / cetonă pentru a-i monitoriza glicemia (mmol) și β din sânge -valori de hidroxibutirat (β-OHB) (mmol) ( 77 ). Pacientului i-au trebuit 2 săptămâni pentru a intra în zona prevăzută de cetoză terapeutică, adică valori ale indicelui glucozei / cetonei (GKI) apropiate de 2,0 sau mai mici, după cum s-a descris anterior ( 77 ). Un al doilea RMN al tumorii sale efectuat pe 24 ianuarie 2015 nu a evidențiat o progresie vizibilă.

RMN-uri seriale preformate la 14 aprilie 2015; 17 iulie 2015; 16 noiembrie 2015; 20 februarie 2016; 9 iulie 2016; și 29 octombrie 2016 au dezvăluit dovezi ale progresiei tumorale a intervalului lent cu creștere a contrastului față de cea observată în RMN original din 2014. Dovezile RM ale progresiei bolii care îmbunătățesc contrastul au fost mai îngrijorătoare cu privire la urmărirea RMN din 15 decembrie 2016 ( Figura 1 , panoul 1 , H). Ca răspuns la aceste modificări observate, pacientul a optat pentru o craniotomie treaz în aprilie 2017. Excizia a fost lipsită de evenimente, rezultând o îndepărtare completă completă a componentei mixte de îmbunătățire a contrastului solid-necrotic al GBM. Cu toate acestea, cea mai mare parte hiperintensă T2 a GBM a rămas neatinsă ( Figura 1 , Panoul 2, A – C). Analiza histologică a țesutului tumoral a arătat o tumoare astrocitică invazivă difuză cu mitoză rară / rară, proliferare microvasculară proeminentă ( Figura 2C ) și zone de necroză ( Figura 2D ). Celulele tumorale au exprimat IDH1 mutant (R132H), P53 (neuniform) și au prezentat pierderea expresiei nucleare ATRX. Caracteristicile histologice generale au fost în concordanță cu diagnosticul de glioblastom mutant IDH1 (clasa 4 a OMS).

Pacientul a continuat cu o schemă strictă de dietă ketogenică după dezvelirea tumorii și și-a menținut valorile GKI la sau aproape de 2,0 și mai mici. Următoarele medicamente au fost luate timp de 1 săptămână numai după craniotomie și au inclus Epilim (200 mg), dexametazonă (2 mg), omeprazol (20 mg) și paracetamol (1 g) pentru tratamentul durerii post-chirurgicale. Activitatea convulsivă tonico-clonică, care a crescut după craniotomie, a scăzut treptat în timp. Diverse suplimente au fost adăugate în dietă, care includea vitamine, minerale, curcuma, resveratrol, omega-3 și boswellia serrata. Nu s-a mai văzut nicio creștere a tumorii pe RMN preformată la 17 august 2017. Deoarece pacientul credea că GBM-ul său era sub control, el și-a relaxat aderența la alimentele cu conținut scăzut de carbohidrați.Acest lucru a dus la o creștere modestă a greutății corporale (89 kg) și a ridicat valorile sale GKI la intervalul 5-10 indicativ pentru creșterea glicemiei și a nivelurilor reduse de cetonă.

Un RMN preformat pe 9 octombrie 2018 a arătat progresia intervalului leziunii. Pacientul și-a dat seama repede că regenerarea tumorii sale ar fi putut fi legată parțial de relaxarea rigorii sale alimentare. Împreună cu optimizarea și intensificarea regimului alimentar, pacientul a adoptat intervenții asupra stilului de viață, inclusiv antrenament fizic moderat, exerciții de respirație și gestionarea stresului fiziologic. Începând cu noiembrie 2018, pacientul a aderat la un program de două mese / zi, cu un regim alimentar riguros cu timp limitat (20 de ore pe zi de post). Dieta consta din ouă, slănină prăjită în ghee / unt (11:00 h) și friptură, cotlet de miel, pateuri de vită și ficat, toate prăjite în ghee / unt / untură (16:00 h). Pacientul nu a continuat cu ulei de MCT după ce a început dieta carnivore. Pacientul nu a ținut un jurnal alimentar specific.Când urma o dietă ketogenică cu calorii restrânse, începea prin a-și cântări mâncarea și a păstra sub 2.000 de calorii pe zi, dar a ajuns să învețe să judece consumul de alimente după cât de foame i-a mâncat până a fost săturat. Glucidele au fost strict eliminate din dieta pacientului. Pacientul a recunoscut că o dietă paleo-carnivoră bine formulată pe bază de animale ar oferi majoritatea micronutrienților biodisponibili (78 ). Acest program nutritiv de post carnivor a redat valorile GKI ale pacientului la 2,0 sau mai puțin. IMC-ul pacientului s-a normalizat la 22,2 (72 kg) în momentul prezentării acestui raport. În plus, pacientul a participat la un program de respirație care implică reținerea respirației, care a crescut media săptămânală de la 15 la 60 de secunde. și a scăzut ritmul cardiac mediu de odihnă dimineața de la 80 la 60 bpm. Pacientul a fost înțărcat de pe toate medicamentele, cu excepția Zebanex (acetat de eslicarbazepină, 1.200 mg) necesar pentru controlul convulsiilor, care se administrează o dată la 16:00. în fiecare zi. Valorile glicemiei și β-OHB ale pacientului sunt prezentate în Figura 3A pe o perioadă de aproape 5 ani, iar valorile sale GKI calculate în această perioadă sunt prezentate în Figura 3B . Numerele brute pentru aceste valori sunt prezentate înTabelele suplimentare .FIGURA 3

Figura 3 . Valorile glicemiei, cetonelor și GKI ale pacientului din 2014 până în 2019. (A) Valorile glicemiei și cetonei (β-OHB) au fost determinate folosind glucometrul Precision Xtra și cetona, așa cum este descris în text. (B) Valorile GKI au fost determinate din valorile individuale de glucoză și cetonă din A folosind calculatorul indicelui de gluconă cetonă, așa cum s-a descris anterior ( 77 ). Valorile individuale au fost combinate pe intervale de timp de 3 luni și sunt exprimate ca medii ± 95% intervale de încredere (IC). Numărul de citiri pentru fiecare punct de date din A și B a variat de la un maxim de n = 151 (iulie-septembrie, 2017), la un minim de n = 7 (aprilie-iunie 2018), și sunt date în tabelele suplimentare 1A –F aranjate pe an din 2014 până în 2019.

Alte șapte evaluări RMN, care se întind de la 28 decembrie 2017 până la 10 martie 2020, au arătat progresia lentă continuă a bolii, fără formarea de edem vasogenic vizibil. În momentul prezentării acestui raport (aprilie 2021), pacientul era activ cu o bună calitate a vieții, cu excepția crizelor tonico-clonice ocazionale și a niciunui semn de creștere a presiunii intracraniene. Pacientul a fost vorbitor la Conferința privind cancerul din copilărie și TYA din septembrie 2018 ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/programme.asp ; Copii cu cancer; Londra, Marea Britanie). El menține o pagină de Facebook care oferă actualizări privind starea sa de sănătate ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/speakers/pablo-kelly.asp ). Figura 4 prezintă o diagramă schematică care prezintă cursul clinic de timp al analizei RMN și al tratamentului dietetic.FIGURA 4

Figura 4 . Cronologia cursului clinic cu datele tratamentelor dietetice și RMN.

Discuţie

Deși supraviețuirea pe termen lung este rară la pacienții cu GBM, aproximativ 5-13% dintre pacienții cu GBM pot supraviețui> 5 ani cu SOC din motive care nu sunt clare ( 79 ). Acest studiu de caz descrie supraviețuirea pe termen lung și managementul terapeutic cu KMT la un bărbat de 32 de ani diagnosticat cu un IDH1 histopatologic și verificat radiografic-mutant GBM. Mai mulți factori ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung și continuă a acestui pacient (acum la 80 de luni). În primul rând, pacientul a refuzat SOC și medicamentele cu steroizi. Datorită preferinței sale pentru terapiile non-toxice și a potențialului recunoscut al KMT pentru gestionarea GBM, pacientul a optat pentru o boală auto-administrată auto cu diferite suplimente. Această strategie, în asociere cu dezvăluirea chirurgicală, ar fi putut contribui în parte la creșterea lentă și rezecția mai eficientă a GBM-ului său. Este bine documentat faptul că supraviețuirea este mai mare la pacientii GBM mai tineri (<50 ani) decât la pacienții cu GBM mai mari (> 50 ani), și că pacienții care au primit o rezecție mai completă a tumorii , în general , supraviețuiesc mai mult decât pacienții care au primit o rezecție subtotală ( 10 , 80 – 82). Rezecția neurochirurgicală totală sau subtotală, totuși, este obținută în general devreme după diagnostic pentru a obține o supraviețuire mai lungă. În schimb, acest pacient a optat pentru o strategie de ceas și așteptare din cauza refuzului său de SOC. În consecință, dezvelirea tumorii a fost efectuată la aproape 3 ani de la diagnostic. Se știe, de asemenea, că supraviețuirea mediană este mai lungă la pacienții cu GBM care exprimă mutația IDH1 ( R132H ) (31 de luni) decât la pacienții care exprimă alela de tip sălbatic (15 luni) ( 13 , 83). În timp ce recunoaștem că răspunsul terapeutic observat la acest pacient ar putea să nu fie văzut la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, există decenii de știință convingătoare care susțin mecanismele prin care această terapie metabolică ar putea reduce progresia GBM ( 17 ).

Creșterea remarcabil de lentă a tumorii pacientului este în contrast cu studiile anterioare privind dinamica de creștere RMN a glioblastoamelor netratate ( 82 ). Analiza a 106 GBM netratate a arătat un volum mediu de 17,7 ml la scanarea RMN de diagnostic și 27,5 ml la scanarea preoperatorie cu un timp estimat de dublare a volumului de 49,6 zile. Mai mult, timpul de dublare a volumului a fost semnificativ mai rapid pentru tumorile mai mici la diagnostic (<3,88 ml) decât pentru tumorile mai mari (> 39,88 ml). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că rezecția chirurgicală nu a crescut în mod semnificativ supraviețuirea la pacienții cu tumori mici, indiferent de ce procent din tumoră ar putea fi dezamăgit ( 84). Timpul de supraviețuire a GBM a fost estimat la 292 de zile după rezecția chirurgicală imediată și la 492 de zile dacă prima rezecție chirurgicală a degradat 80% din tumoră ( 84 ). Am folosit formula ABC / 2 pentru a măsura modificarea volumului tumorii pacientului în timp ( 85 ). Tumora pacientului a măsurat 1,25 ml la diagnostic (august 2014) și a crescut la 5,97 ml la momentul scanării preoperatorii (aprilie 2017), un interval de timp de 32 de luni ( Figura 5 ). Timpul estimat de dublare a volumului pentru tumoarea pacientului a fost de 432 de zile, iar timpul de supraviețuire, după rezecție, este acum de peste 1.400 de zile. În mod clar, creșterea ratei de creștere a tumorii și supraviețuirea generală a acestui pacient este semnificativ mai bună decât cele din majoritatea cazurilor raportate anterior. Tumora pacientului este în concordanță cu IDH1GBM mutant cu o morfologie asemănătoare masei> 33% din tumora care nu mărește contrastul (nCET), așa cum s-a descris anterior ( 86 ). Nu este probabil ca pierderea proteinei ATRX sau metilarea MGMT absentă să fi contribuit la supraviețuirea pacientului în lumina informațiilor anterioare care leagă acești markeri de supraviețuirea slabă ( 87 ). Ar putea KMT-ul ales al pacientului și achiziția întâmplătoare a mutației IDH1 să fi contribuit la supraviețuirea sa pe termen lung cu GBM?FIGURA 5

Figura 5 . Volumul tumorilor prezis și observat pentru GBM mutant IDH1 netratat . Creșterea măsurată a tumorii pacientului în comparație cu creșterea estimată a acesteia, pe baza modelului stochastic al glioblastoamelor umane netratate ( 84 ). Mărimea tumorii, măsurată la diagnostic în august 2014, se calculează numai prin măsurarea imaginilor post-contrast, deoarece literatura actuală nu oferă modele de creștere bazate pe volumul total al tumorii reprezentat de tumora care mărește și care nu mărește. Pe baza acestui model stochastic, rata de creștere prezisă (linie întreruptă albastră), arată că tumoarea amplificatoare ar fi atins un volum incompatibil cu viața în jurul lunii aprilie 2015. În contrast izbitor cu ceea ce era de așteptat, IDH1 al pacientuluiGBM mutant, tratat numai cu KMT, a demonstrat o rată de creștere mult mai mică (linie întreruptă verde). Trebuie remarcat faptul că peste 70% din GBM al pacientului nu s-a îmbunătățit așa cum s-ar fi așteptat pentru mutația IDH. Măsurările volumului tumorii ale pacientului au fost determinate din RMN, așa cum este descris în text.

Este bine cunoscut faptul că supraviețuirea GBM și creșterea tumorii sunt legate direct de nivelurile de glucoză din sânge, adică, glicemia crescută este asociată cu o progresie mai rapidă a bolii și cu timpi de supraviețuire mai scurți ( 18 , 41 , 88 – 97 ). Glucoza este combustibilul pentru fermentația aerobă (efect Warburg), care este factorul majorității cancerelor maligne, inclusiv GBM ( 26 , 98 ). Deși pacientul nu a ținut un jurnal alimentar, el a reușit să mențină valori scăzute ale GKI cu postul intermitent și alegerile sale alimentare cu conținut scăzut de carbohidrați. Capacitatea pacientului de a-și menține valorile GKI în mod constant aproape de 2,0 și mai jos ar viza efectul Warburg, inhibând astfel creșterea tumorii și îmbunătățind supraviețuirea sa generală (99 ). Nivelurile reduse de glucoză din sânge nu numai că vor înfometa tumora metaboliților de creștere prin glicoliză și metabolismul cu un singur carbon, dar vor regla și cascadele de semnalizare PI3K / Akt / Hif1-1α / mTOR care ar inhiba în continuare creșterea celulelor tumorale neregulate ( 17 , 58 , 100 – 103 ). Valorile scăzute ale GKI au fost, de asemenea, în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea producției de acid lactic ( 17 , 56 , 58 , 77 ). Reducerea acidului lactic condus de glucoză ar reduce inflamația și edemul indus de NF-kappa-β în micromediul tumorii, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale ( 17 ,58 , 70 – 72 , 77 , 102 , 104 ). Reducerea inflamației în micromediul tumorii ar putea explica parțial absența edemului vasogenic robust și creșterea mai lentă a GBM observată la pacientul nostru, așa cum am observat anterior în GBM preclinice neradiate tratate cu KMT ( 75 ). De asemenea, este important să menționăm că supraviețuirea pacientului nostru a fost mult mai lungă decât cea a majorității celorlalți pacienți GBM care au primit KMT după SOC ( 45 , 54 , 59 , 105 – 108). Cu toate acestea, puțini dintre pacienții adulți tratați cu KMT în aceste studii au reușit să atingă sau să mențină valorile GKI prezise pentru a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru gestionarea GBM ( 77 ). Evitarea radioterapiei ar preveni, de asemenea, necroza lichefactivă, hialinizarea vasculară și progresia rapidă a tumorii, așa cum sa întâmplat la pacientul anterior GBM tratat cu KMT, care avea o vârstă similară la diagnostic ( 17 , 56 ). Decizia pacientului de a utiliza KMT ca alternativă la SOC și capacitatea sa de a menține valori scăzute ale GKI ar fi putut contribui în parte la supraviețuirea sa pe termen lung și la însoțirea unei bune calități a vieții.

Mecanismul potențial prin care mutația IDH1 ar putea reduce creșterea GBM și crește supraviețuirea este discutat mai jos și în Figura 6 . Recent am descris cum energia chimică de la sine este problema centrală pentru viabilitatea celulelor neoplazice. Tumorile nu pot crește fără ATP, indiferent de eterogenitatea lor celulară sau genetică ( 26 ). În plus față de glucoză, glutamina este celălalt combustibil major fermentabil care poate conduce la sinteza ATP în majoritatea cancerelor, inclusiv GBM ( 24 , 26 , 114 ). Glutamina este singurul aminoacid care poate genera sinteza ATP prin mSLP pe calea glutaminolizei ( 25). În timp ce KMT ar putea să nu fie la fel de eficient în țintirea glutaminolizei ca și în glicoliză, creșterea corpului cetonelor din sânge ale pacientului (β-hidroxibutirat și acetoacetat), evidentă din valorile sale scăzute ale GKI, ar putea viza indirect calea glutaminolizei condusă de glutamină; cunoscut și sub numele de efectul Q ( 25 , 26 ). Sinteza ATP prin fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial (mSLP) la reacția succinat CoA ligază (SUCL) în calea glutaminolizei poate compensa sinteza ATP diminuată atât prin glicoliză, cât și prin OxPhos ( Figura 6 ). Sinteza acetoacetil-CoA din acetoacetat și β-hidroxibutirat ar sifona unele dintre CoA necesare pentru sinteza succinil-CoA reducând astfel substratul pentru sinteza ATP prin mSLP (26 ). În plus, o reducere a nivelurilor de α-cetoglutarat prin acțiunea creșterii induse de IDH1 în 2-hidroxiglutarat ar putea reduce și mai mult substratul pentru sinteza ATP prin mSLP ( 25 , 26 , 112 , 115 ). Studii recente arată, de asemenea, că 2-hidroxiglutaratul derivat din IDH1 poate facilita degradarea Hif1-α și, astfel, reduce efectul Warburg prin reglarea descendentă a mai multor gene din calea glicolitică ( 113 ). Mai multe dovezi ale unui efect inhibitor al mutației IDH1 asupra consumului de glucoză și glicoliză au fost obținute recent din analiza PET ( 116)). Supraviețuirea pe termen lung a pacientului ar putea rezulta, în parte, dintr-o interacțiune sinergică între KMT autodirecționat și efectele anticanceroase ale mutației IDH1-R132H .FIGURA 6

Figura 6 . Interacțiunea sinergică KMT / IDH1 pentru direcționarea metabolismului energetic GBM. KMT poate reduce disponibilitatea glucozei pentru glicoliză, interferând în același timp cu calea glutaminolizei. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial condusă de glutamină (mSLP), în calea glutaminolizei, este o sursă majoră de sinteză ATP pentru celulele GBM ( 25 , 26 ). Calea glutaminolizei (roșie) devine dominantă în celulele tumorale cu OxPhos ineficient și care exprimă izoforma dimerică PKM2. PKM2 este exprimat în GBM și produce mai puțin ATP prin glicoliză decât izoforma PKM1 ( 109 – 111). Creșterea corpurilor cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) prin KMT ar putea reduce indirect sinteza ATP prin reacția succinat CoA ligază (SUCL) prin devierea CoA de la succinat la acetoacetat. IDH1 mutatie ar putea reduce și mai mult sinteza ATP prin mSLP prin creșterea sintezei de 2-hydroxyglutarate din α-cetoglutarat și reducând astfel substratul CoA succinil pentru reacția SUCL ( 26 , 112 ). Pe lângă efectul său potențial în reducerea glutaminolizei, 2-hidroxiglutaratul poate viza, de asemenea, mai multe gene și enzime care răspund la HIF1α în calea glicolizei, limitând astfel sinteza metaboliților și metabolismul cu un singur carbon necesar pentru creșterea rapidă a tumorii ( 25 , 26 , 103113 ). Reglarea descendentă a lactatului dehidrogenazei A (LDHA) reglementată de Hif1-α, prin acțiunea atât a KMT, cât și a mutației IDH1 , ar reduce nivelurile de lactat extracelular, reducând astfel inflamația micromediului și invazia celulelor tumorale. Prin urmare, inhibarea simultană a glicolizei și glutaminolizei prin efectele sinergice ale KMT și IDH1mutația va accentua majoritatea căilor de semnalizare necesare pentru creșterea rapidă a GBM. BDH, β-hidroxibutirat dehidrogenază; FAD, flavină adenină dinucleotidă; GLSc, glutaminază, citosolică; GLSm, glutaminază; mitocondrial; GLUD, glutamat dehidrogenază; GOT2, aspartat aminotransferază; KGDHC, complex α-cetoglutarat dehidrogenază; LDHA, lactat dehidrogenaza A; NME, nucleozid difosfat kinază; OXCT1, succinil-CoA: 3-cetoacid coenzima A transferaza 1; PC, piruvat carboxilază; PDH, piruvat dehidrogenază; PEP, fosfoenolpiruvat; PKM2, piruvat kinaza M2; SDH, succinat dehidrogenază; SUCL, succinat-CoA ligază. Retipărit cu modificări din Seyfried și colab. ( 26 ).

Dacă o capacitate este cu adevărat importantă pentru biologia tumorilor, atunci inhibarea acesteia ar trebui considerată o strategie terapeutică pentru un management eficient ( 99 , 117 ). În acest caz, capacitatea este metabolizarea fermentației necesară pentru sinteza metaboliților de creștere și a ATP prin căile glicolitice și glutaminoliză ( 26 ). Deoarece „celulele stem” GBM sunt mai dependente de glucoză decât de glutamină pentru creștere, în timp ce „celulele mezenchimale” GBM sunt mai dependente de glutamină decât de glucoză, devine esențial să se inhibe simultan atât căile glicolizei, cât și glutaminoliza, pentru a se obține un management maxim al GBM. ( 24 , 75). Celulele mezenchimale GBM dependente de glutamină apar din microglia / macrofage neoplazice ( 118 , 119 ). Un studiu recent a arătat că expresia markerului macrofag / microglial, CD163, a fost mai mică într-un GBM-mutant IDH1 decât în GBM de tip sălbatic IDH1 ( 120 ). CD163 este un biomarker pentru macrofagele neoplazice dependente de glutamină din țesutul tumoral ( 119 , 121 ). Prin urmare, o interacțiune sinergică între efectele mutației IDH1 și KMT ar putea regla simultan efectul Warburg și efectul Q în populațiile de celule neoplazice GBM, oferind astfel un mecanism nou care să contribuie la supraviețuirea pe termen lung a pacientului nostru .

Deși studiile cu un singur subiect N-of-one au fost considerate strategia finală pentru individualizarea medicinei ( 122 ), nu putem prezice dacă răspunsul terapeutic la KMT observat la pacientul nostru cu GBM va fi văzut și la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, în special la cei cu tumori care sunt de tip sălbatic la locusul IDH1 . Pentru acei pacienți GBM care nu au avut norocul să fi dobândit IDH1 spontanmutația tumorii lor, glutamina care vizează medicamentele utilizate cu KMT va fi necesară pentru a reduce creșterea tumorii. Studiile noastre tradiționale recente de la bancă la pat arată că direcționarea simultană a disponibilității glucozei și a glutaminei, utilizând KMT și inhibitorul pan-glutaminazei, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), poate prelungi semnificativ supraviețuirea în singeza preclinică glioblastoamele ( 75 ). De asemenea, este important să rețineți că dietele ketogenice pot facilita administrarea de medicamente terapeutice cu molecule mici prin bariera hematoencefalică fără toxicitate ( 75 , 123 , 124). Deoarece GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, depinde de fermentație pentru sinteza și supraviețuirea ATP, restricția simultană a combustibililor fermentabili, adică glucoza și glutamina, în timp ce ridică corpurile cetonice nefermentabile, oferă o strategie terapeutică non-toxică pentru gestionarea GBM. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză la alți pacienți diagnosticați cu GBM.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoana (persoanele) pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuțiile autorului

TS: a scris manuscrisul și a asistat la prezentarea și analiza datelor. AS: a realizat raportul histologic. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. JM: reevaluați datele pacientului și editați lucrarea. PM: date evaluate și asistate în pregătirea manuscriselor. GZ: analiza imaginilor RMN și a ajutat la scrierea lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

MK a fost angajat de Dietary Therapies LLC.

Autorii declară că acest studiu a primit finanțare de la Fundația pentru Terapii împotriva Cancerului Metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familia Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer din Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College. Finanțatorii nu au fost implicați în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor și în redactarea acestui articol sau în decizia de a le trimite spre publicare.

Mulțumiri

Mulțumim Fundației pentru terapii împotriva cancerului metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familiei Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu, Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College pentru sprijinul lor. Mulțumim, de asemenea, Misha Sakharoff pentru asistarea pacientului cu recomandări dietetice, exerciții de respirație și tehnici de atenție pentru a reduce stresul. De asemenea, mulțumim lui Kevin Cardenas pentru asistență tehnică. În cele din urmă, mulțumim celor doi recenzori pentru recomandările valoroase pentru îmbunătățirea manuscrisului.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full#supplementary-material

Referințe

1. Polivka J, Polivka J, Holubec L, Kubikova T, Priban V, Hes O, și colab. Progrese în terapia experimentală vizată și imunoterapie pentru pacienții cu glioblastom multiform. Anticancer Res. (2017) 37: 21–33. doi: 10.21873 / anticanres.11285

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V și colab. Asocierea tiparelor de îngrijire, a factorilor de prognostic și a utilizării terapiei cu radioterapie-temozolomidă cu supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat: un studiu național francez bazat pe populație. J Neurooncol . (2018) 142: 91–101. doi: 10.1007 / s11060-018-03065-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de Sampaio ESTCL, Spohr TCL, și colab. Terapia cu glioblastom în epoca medicinei moleculare. Tendințe de cancer. (2019) 5: 46–65. doi: 10.1016 / j.trecan.2018.11.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Wegman-Ostrosky T, Reynoso-Noveron N, Mejia-Perez SI, Sanchez-Correa TE, Alvarez-Gomez RM, Vidal-Millan S, și colab. Factori de prognostic clinic la adulții cu astrocitom: cohorta istorică. Clin Neurol Neurosurg. (2016) 146: 116-22. doi: 10.1016 / j.clineuro.2016.05.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere versus temozolomidă de întreținere singură asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2017) 318: 2306-16. doi: 10.1001 / jama.2017.18718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gutiontov SI. Mediana nu este mesajul: revizuit. J Clin Oncol. (2020) 38: 1112–4. doi: 10.1200 / JCO.19.03078

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Fatehi M, Hunt C, Ma R, Toyota BD. Diferențe persistente în supraviețuire la pacienții cu glioblastom. World Neurosurg. (2018) 120: e511-6. doi: 10.1016 / j.wneu.2018.08.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Probabilitatea condiționată de supraviețuire pe termen lung în glioblastom: o analiză bazată pe populație. Cancer. (2012) 118: 5608-13. doi: 10.1002 / cncr.27590

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Alvarez-Torres MDM, Fuster-Garcia E, Reynes G, Juan-Albarracin J, Chelebian E, Oleaga L, și colab. Efect diferențial al vascularizației între supraviețuitorii pe termen lung și scurt cu glioblastom de tip sălbatic IDH1 / 2. RMN Biomed. (2021) 34: e4462. doi: 10.1002 / nbm.4462

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M și colab. Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform. Creier. (2007) 130: 2596–606. doi: 10.1093 / brain / awm204

Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Shinojima N, Kochi M, Hamada JI, Hideo N, Yano S, Makino K, și colab. Influența sexului și prezența celulelor gigantice asupra supraviețuirii postoperatorii pe termen lung la pacienții adulți cu glioblastom multiform supratentorial. J Neurochirurgie. (2004) 95: 249-57. doi: 10.3171 / jns.2004.101.2.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, și colab. Radiații de scurtă durată plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. (2017) 376: 1027–37. doi: 10.1056 / NEJMoa1611977

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W și colab. IDH1 DD. și mutații IDH2 în glioame. N Engl J Med. (2009) 360: 765-73. doi: 10.1056 / NEJMoa0808710

Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Salford LG, Brun A, Nirfalk S. Supraviețuire de zece ani în rândul pacienților cu astrocitoame supratentoriale de gradul III și IV. J Neurosurg. (1988) 69: 506-9. doi: 10.3171 / jns.1988.69.4.0506

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă versus radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. (2009) 10: 459-66. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Brandes AA, Franceschi E, Ermani M, Tosoni A, Albani F, Depenni R, și colab. Modelul de îngrijire și eficacitatea tratamentului pentru pacienții cu glioblastom în lumea reală: rezultate dintr-un registru potențial bazat pe populație. Ar putea diferi supraviețuirea într-un centru cu volum mare? Neurooncol Pract. (2014) 1: 166–71. doi: 10.1093 / nop / npu021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Seyfried TN, Shelton L, Arismendi-Morillo G, Kalamian M, Elsakka A, Maroon J, și colab. Întrebare provocatoare: terapia metabolică ketogenică ar trebui să devină standardul de îngrijire pentru glioblastom? Neurochem Res . (2019) 44: 2392–404. doi: 10.1007 / s11064-019-02795-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom. Creier. (2016) 139: 1458–71. doi: 10.1093 / brain / aww046

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului. Cancer Lett. (2015) 356: 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Zafar SY, Currow D, Abernethy AP. Definirea celor mai bune îngrijiri de susținere. J Clin Oncol. (2008) 26: 5139–40. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.7491

Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Philips A, Henshaw DL, Lamburn G, O’Carroll MJ. Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor advers de mediu sau stil de viață. J Environ Health Public. (2018) 2018: 7910754. doi: 10.1155 / 2018/2170208

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Altman BJ, Stine ZE, Dang CV. De la Krebs la clinică: metabolismul glutaminei la terapia cancerului. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 749. doi: 10.1038 / nrc.2016.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK și colab. Myc reglează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și duce la dependența de glutamină. Proc Natl Acad Sci SUA. (2008) 105: 18782–7. doi: 10.1073 / pnas.0810199105

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U și colab. Direcționarea eficientă a glutaminei mitocondriale prevalează asupra plasticității metabolice a glioblastomului. Clin Cancer Res. (2017) 23: 6292-304. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3102

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Chinopoulos C, Seyfried TN. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial ca sursă de energie pentru glioblastom: revizuire și ipoteză. ASN Neuro. (2018) 10: 1759091418818261. doi: 10.1177 / 1759091418818261

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C. Despre originea sintezei ATP în cancer. iScience. (2020) 23: 101761. doi: 10.1016 / j.isci.2020.101761

Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutr Metab. (2005) 2:30. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-30

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Barrios-Llerena ME, Gerth AM, Kerr LE și colab. Răspunsul proteomic în glioblastom la pacienții tineri. J Neuro-Oncol . (2014) 119: 79–89. doi: 10.1007 / s11060-014-1474-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM și colab. Interacțiunile dintre proteinele mitocondriale modificate în glioblastom. J Neuro-Oncol. (2014) 118: 247-56. doi: 10.1007 / s11060-014-1430-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomii sunt conduși de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială. Anticancer Res. (1997) 17: 1903-11.

PubMed Abstract | Google Scholar

31. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterări ale complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitoame. Glia. (2014) 62: 514-25. doi: 10.1002 / glia.22621

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Ordys BB, Launay S, Deighton RF, McCulloch J, Whittle IR. Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului. Mol Neurobiol. (2010) 42: 64-75. doi: 10.1007 / s12035-010-8133-5

Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologia mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii terapeutice. J Electron Microsc. (2008) 57: 33-9. doi: 10.1093 / jmicro / dfm038

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM, Martin NA și colab. Hiperglicoliza cerebrală după leziuni cerebrale traumatice severe la om: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosurg. (1997) 86: 241-51. doi: 10.3171 / jns.1997.86.2.0241

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Rohlenova K, Veys K, Miranda-Santos I, De Bock K, Carmeliet P. Metabolismul celulelor endoteliale în sănătate și boală. Trends Cell Biol. (2018) 28: 224–36. doi: 10.1016 / j.tcb.2017.10.010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Oliva CR, Nozell SE, Diers A, McClugage SG 3rd, Sarkaria JN, Markert JM, și colab. Achiziționarea chimiorezistenței temozolomidei în glioame duce la remodelarea lanțului de transport al electronilor mitocondriale. J Biol Chem. (2010) 285: 39759-67. doi: 10.1074 / jbc.M110.147504

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinate de gliomul recurent. Ştiinţă. (2014) 343: 189–93. doi: 10.1126 / science.1239947

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F și colab. Terapia antiangiogenă provoacă progresia malignă a tumorilor către creșterea invaziei locale și metastazarea la distanță. Celula cancerului. (2009) 15: 220-31. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nanegrungsunk D, Apaijai N, Yarana C, Sripetchwandee J, Limpastan K, Watcharasaksilp W, și colab. Bevacizumab este superior Temozolomidei, cauzând disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane. Neurol Res. (2016) 38: 285-93. doi: 10.1080 / 01616412.2015.1114233

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. de Groot JF, Fuller G, Kumar AJ, Piao Y, Eterovic K, Ji Y și colab. Invazia tumorală după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci. Neuro Oncol. (2010) 12: 233–42. doi: 10.1093 / neuonc / nop027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom parțial prin creșterea nivelului de glucoză din sânge. Creier. (2017) 140: e16. doi: 10.1093 / brain / aww324

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutaminei sintetaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin AMP ciclic de dixametazona și dibutiril. Neurochem Res. (1995) 20: 1133-9. doi: 10.1007 / BF00995375

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastom recurent. Br J Rac. (2015) 113: 232–41. doi: 10.1038 / bjc.2015.238

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Crește standardul de îngrijire existent crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol. (2010) 11: 811–3. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogenice în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 112: 41–58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Iyikesici MS. Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici. Int J hipertermie. (2019) 36: 446–55. doi: 10.1080 / 02656736.2019.1589584

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV. Cureus. (2017) 9: e1445. doi: 10.7759 / cureus.1445

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, și colab. Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Front Nutr. (2020) 7:21. doi: 10.3389 / fnut.2020.00021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Seyfried TN, Kalamian M, Davoodi SH. Efectele terapiei metabolice ketogene asupra pacienților cu cancer de sân: un studiu clinic controlat randomizat. Clin Nutr . (2020) 40: 751-8. doi: 10.1016 / j.clnu.2020.06.028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Kalamian M. KETO pentru CANCER: Terapia metabolică ketogenică ca strategie nutrițională țintită . White River Junction, VT: Chelsea Green (2017).

Google Scholar

51. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde ne aflăm? Mol Metab . (2019) 33: 102–21. doi: 10.1016 / j.molmet.2019.06.026

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Klein P, Tyrlikova I, Zuccoli G, Tyrlik A, Maroon JC. Tratamentul glioblastomului multiform cu înlocuirea totală a mesei cu dieta ketogenică „clasică” 4: 1. Cancer Metab . (2020) 8:24. doi: 10.1186 / s40170-020-00230-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Maroon J, Bost J, Amos A, Zuccoli G. Dieta ketogenică cu calorii restricționate pentru tratamentul glioblastomului multiform. J Copil Neurol. (2013) 28: 1002-8. doi: 10.1177 / 0883073813488670

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz. Nutr Metab. (2010) 7:33. doi: 10.1186 / 1743-7075-7-33

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Panhans CM, Gresham G, Amaral JL, Hu J. Explorând fezabilitatea și efectele unei diete ketogenice la pacienții cu afecțiuni maligne ale SNC: o serie de cazuri retrospective. Neuroști din față. (2020) 14: 390. doi: 10.3389 / fnins.2020.00661

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, și colab. Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenică și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Front Nutr. (2018) 5:20. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate. Front Nutr. (2018) 5:11. doi: 10.3389 / fnut.2018.00011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD și colab. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi cu conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului. Clin Cancer Res. (2016) 22: 2482-95. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent. Int J Oncol. (2014) 44: 1843–52. doi: 10.3892 / ijo.2014.2382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Rieger J, Steinbach JP. Sa tineti dieta sau sa nu tineti dieta – aceasta este inca problema. Neuro Oncol. (2016) 18: 1035–6. doi: 10.1093 / neuonc / now131

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiform. Surg Neurol Int. (2015) 6:61. doi: 10.4103 / 2152-7806.155259

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului. Nutr Metab. (2007) 4: 5. doi: 10.1186 / 1743-7075-4-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Anomaliile lanțului de transport al cardiolipinei și electronilor în mitocondriile tumorilor cerebrale ale șoarecilor: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului Warburg. J Lipid Res. (2008) 49: 2545-56. doi: 10.1194 / jlr.M800319-JLR200

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profiluri de exprimare enzimatică ketolitică și glicolitică în gliomii maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenică. Nutr Metab. (2013) 10:47. doi: 10.1186 / 1743-7075-10-47

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Fredericks M, Ramsey RB. 3-Oxo acid coenzima O activitate transferază în creier și tumori ale sistemului nervos. J Neurochem. (1978) 31: 1529–31. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental. Cancer BMC. (2011) 11: 315. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-315

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Gabriel AM, Alan CR, Thomas NS. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitoamele umane: implicații funcționale și terapeutice. Ultrastruct Pathol . (2017) 41: 234-44. doi: 10.1080 / 01913123.2017.1300618

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Veech RL. Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină, metabolism mitocondrial. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 70: 309-19. doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Veech RL, Todd King M, Pawlosky R, Kashiwaya Y, Bradshaw PC, Curtis W. „Marea” coenzimă nucleotidică de control. IUBMB Life . (2019) 71: 565-79. doi: 10.1002 / iub.1997

Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea într-un model de tumori cerebrale ortotopice de șoarece. Br J Rac. (2002) 86: 1615–21. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600298

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal. Cancerul Mol. (2008) 7:37. doi: 10.1186 / 1476-4598-7-37

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom experimental de șoarece. Plus unu. (2011) 6: e18085. doi: 10.1371 / journal.pone.0018085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția caloriilor ca terapie anti-invazivă pentru cancerul malign al creierului la șoarece VM. ASN Neuro. (2010) 2: e00038. doi: 10.1042 / AN20100002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic. Plus unu. (2013) 8: e65522. doi: 10.1371 / journal.pone.0065522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA și colab. Beneficiul terapeutic al combinării dietei ketogenice cu restricție calorică și al glutaminei în glioblastom experimental în stadiu târziu. Comun Biol. (2019) 2: 200. doi: 10.1038 / s42003-019-0455-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui de gluconă cetonă: un instrument simplu pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică pentru gestionarea metabolică a cancerului cerebral. Nutr Metab. (2015) 12:12. doi: 10.1186 / s12986-015-0009-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Toth C, Clemens Z. Progresia oprită a cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 20 de luni. Am J Med Case Rep. (2016) 4: 288-92. doi: 10.12691 / ajmcr-4-8-8

Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Park CK, Bae JM, Park SH. Supraviețuitorii pe termen lung ai glioblastomului sunt un grup unic de pacienți lipsiți de trăsături caracteristice universale. Neurooncol Adv. (2020) 2: vdz056. doi: 10.1093 / noajnl / vdz056

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A și colab. Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform la adulți. J Egipt Natl Canc Inst. (2013) 25: 21-30. doi: 10.1016 / j.jnci.2012.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (10 ani de experiență în Centrul de Oncologie al Universității Alexandria 2003-2012). J Tumori cerebrale Neurooncol . (2016) 1: 1-9. doi: 10.4172 / 2475-3203.1000111

Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Stensjoen AL, Solheim O, Kvistad KA, Haberg AK, Salvesen O, Berntsen EM. Dinamica creșterii glioblastoamelor netratate in vivo . Neuro Oncol . (2015) 17: 1402-11. doi: 10.1093 / neuonc / nov029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Lv S, Teugels E, Sadones J, Quartier E, Huylebrouck M, S DUF și colab. Corelația dintre starea mutației genei IDH1 și supraviețuirea pacienților tratați pentru gliom recurent. Anticancer Res. (2011) 31: 4457–63.

PubMed Abstract | Google Scholar

84. Ma Z, Niu B, Phan TA, Stensjoen AL, Ene C, Woodiwiss T și colab. Modelul de creștere stocastică a glioblastoamelor umane netratate prezice timpul de supraviețuire pentru pacienți. Sci Rep. (2020) 10: 6642. doi: 10.1038 / s41598-020-63394-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Sreenivasan SA, Madhugiri VS, Sasidharan GM, Kumar RV. Măsurarea volumelor de gliom: o comparație a formulelor bazate pe măsurare liniară cu tehnica de segmentare manuală a imaginii. J Cancer Res Ther. (2016) 12: 161-8. doi: 10.4103 / 0973-1482.153999

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Lasocki A, Gaillard F, Tacey M, Drummond K, Stuckey S. Modelele morfologice ale tumorii care nu îmbunătățesc contrastul în glioblastom se corelează cu starea mutației IDH1 și supraviețuirea pacientului. J Clin Neurosci. (2018) 47: 168–73. doi: 10.1016 / j.jocn.2017.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Rahman M, Kresak J, Yang C, Huang J, Hiser W, Kubilis P, și colab. Analiza markerilor imunobiologici în glioblastomul primar și recurent. J Neurooncol . (2018) 137: 249-57. doi: 10.1007 / s11060-017-2732-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Champ CE, Klement RJ. Comentariu la „Impactul pronostic advers puternic al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform”. Strahlenther Onkol . (2015) 191: 281-2. doi: 10.1007 / s00066-014-0788-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Decker M, Sacks P, Abbatematteo J, De Leo E, Brennan M, Rahman M. Efectele hiperglicemiei asupra rezultatelor la pacienții cu gliom chirurgical de înaltă calitate. Clin Neurol Neurosurg. (2019) 179: 9-13. doi: 10.1016 / j.clineuro.2019.02.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO. Modulație glicemică în neuro-oncologie: experiență și direcții viitoare folosind o dietă Atkins modificată pentru tumorile cerebrale de înaltă calitate. Neurooncol Pract. (2015) 2: 127-36. doi: 10.1093 / nop / npv010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Link TW, Woodworth GF, Chaichana KL, Grossman SA, Mayer RS, Brem H, și colab. Hiperglicemia este asociată independent cu pierderea funcției postoperatorii la pacienții cu glioblastom primar elocvent. J Clin Neurosci. (2012) 19: 996–1000. doi: 10.1016 / j.jocn.2011.09.031

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă ambulatorie este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitoamelor maligne ale creierului. Neurochirurgie. (2008) 63: 286-91. doi: 10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Br J Rac. (2003) 89: 1375-82. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601269

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. (2009) 27: 1082–6. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic pronostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform. Strahlenther Onkol. (2014) 190: 933-8. doi: 10.1007 / s00066-014-0696-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiații și temozolomidă. J Neurooncol. (2015) 124: 119–26. doi: 10.1007 / s11060-015-1815-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților. Mol Neurobiol . (2016) 54: 8203-10. doi: 10.1007 / s12035-016-0314-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Yu M, Chen S, Hong W, Gu Y, Huang B, Lin Y și colab. Rolul prognostic al glicolizei pentru rezultatul cancerului: dovezi din 86 de studii. J Cancer Res Clin Oncol. (2019) 145: 967–99. doi: 10.1007 / s00432-019-02847-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului. Nutr Metab. (2017) 14:19. doi: 10.1186 / s12986-017-0178-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Li X, Wu C, Chen N, Gu H, Yen A, Cao L și colab. Calea de semnalizare PI3K / Akt / mTOR și terapia țintită pentru glioblastom. Oncotarget. (2016) 7: 33440-50. doi: 10.18632 / oncotarget.7961

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Israelsen WJ, Dayton TL, Davidson SM, Fiske BP, Hosios AM, Bellinger G și colab. Ștergerea specifică izoformei MG PKM2 relevă o cerință diferențială pentru piruvat kinaza în celulele tumorale. Celulă. (2013) 155: 397-409. doi: 10.1016 / j.cell.2013.09.025

Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra gestionării în stadiu târziu a unui omolog fosfatază și tensină / complex de scleroză tuberoasă astrocitom de șoarece cu 2 deficiențe. Clin Cancer Res. (2008) 14: 7751-62. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Zhang K, Xu P, Sowers JL, Machuca DF, Mirfattah B, Herring J și colab. Analiza proteomică a celulelor glioblastom hipoxice relevă adaptarea metabolică secvențială a căilor metabolice cu un singur carbon. Mol Cell Proteomics. (2017) 16: 1906–21. doi: 10.1074 / mcp.RA117.000154

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

104. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea la un model de gliom de șoarece. J Neuro-Oncol. (2013) 114: 25-32. doi: 10.1007 / s11060-013-1154-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

105. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei adjuvante a tumorilor cerebrale. Front Mol Neurosci. (2016) 9: 122. doi: 10.3389 / fnmol.2016.00122

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

106. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O și colab. D. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol. (2017) 132: 267-75. doi: 10.1007 / s11060-016-2364-x

Text integral CrossRef | Google Scholar

107. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform. J Neuro-Oncol. (2014) 117: 125-31. doi: 10.1007 / s11060-014-1362-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

108. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii. Cancer Metab. (2015) 3: 3. doi: 10.1186 / s40170-015-0129-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

109. David CJ, Chen M, Assanah M, Canoll P, Manley JL. Proteinele HnRNP controlate de c-Myc dereglează piruvat kinaza mplicarea ARNm în cancer. Natură. (2010) 463: 364-8. doi: 10.1038 / nature08697

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

110. Mukherjee J, Phillips JJ, Zheng S, Wiencke J, Ronen SM, Pieper RO. Expresia piruvat kinazei M2, dar nu activitatea piruvat kinazei, este reglată în mod specific, în grade, în gliomul uman. Plus unu. (2013) 8: e57610. doi: 10.1371 / journal.pone.0057610

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

111. Jiang Y, Li X, Yang W, Hawke DH, Zheng Y, Xia Y și colab. PKM2 reglează segregarea cromozomială și progresia mitozei celulelor tumorale. Mol Cell. (2014) 53: 75-87. doi: 10.1016 / j.molcel.2013.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

112. Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH și colab. 2-hidroxiglutaratul de oncometabolit este un inhibitor competitiv al dioxigenazelor dependente de alfa-cetoglutarat. Celula cancerului. (2011) 19: 17-30. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.12.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

113. Chesnelong C, Chaumeil MM, Blough MD, Al-Najjar M, Stechishin OD, Chan JA și colab. Lactatul dehidrogenază A care se reduce la glioamele mutante IDH. Neuro Oncol. (2014) 16: 686-95. doi: 10.1093 / neuonc / not243

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

114. Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, și colab. Imagistica PET bazată pe glutamină facilitează evaluarea metabolică îmbunătățită a gliomilor in vivo . Sci Transl Med . (2015) 7: 274ra217. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaa1009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

115. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natura . (2009) 462: 739-44. doi: 10.1038 / nature08617

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

116. Liu FM, Gao YF, Kong Y, Guan Y, Zhang J, Li SH și colab. Valoarea diagnosticului consumului mai scăzut de glucoză pentru glioamele mutate IDH1 pe FDG-PET. Cancer BMC. (2021) 21:83. doi: 10.1186 / s12885-021-07797-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

117. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. (2011) 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

Text integral CrossRef | Google Scholar

118. Seyfried TN, Huysentruyt LC. Despre originea metastazelor cancerului. Rev. Oncogeneza critică. (2013) 18: 43–73. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v18.i1-2.40

Text integral CrossRef | Google Scholar

119. Huysentruyt LC, Akgoc Z, Seyfried TN. Ipoteză: macrofagele / microglia neoplazice sunt prezente în glioblastomul multiform? ASN Neuro. (2011) 3: e00064. doi: 10.1042 / AN20110011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

120. Rahimi Koshkaki H, Minasi S, Ugolini A, Trevisi G, Napoletano C, Zizzari IG, și colab. Caracterizarea imunohistochimică a infiltratului imunitar în microambientul tumoral al glioblastomului. J Pers Med. (2020) 10: 112. doi: 10.3390 / jpm10030112

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

121. Garvin S, Oda H, Arnesson LG, Lindstrom A, Shabo I. Expresia celulară tumorală a CD163 este asociată cu radioterapia postoperatorie și prognosticul slab la pacienții cu cancer de sân tratați cu o intervenție chirurgicală conservatoare de sân. J Cancer Res Clin Oncol. (2018) 144: 1253–63. doi: 10.1007 / s00432-018-2646-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

122. Lillie EO, Patay B, Diamant J, Issell B, Topol EJ, Schork NJ. Studiul clinic n-of-1: strategia finală pentru individualizarea medicinei? Per Med. (2011) 8: 161–73. doi: 10.2217 / pme.11.7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

123. Denny CA, Heinecke KA, Kim YP, Baek RC, Loh KS, Butters TD și colab. Dieta ketogenică restricționată îmbunătățește acțiunea terapeutică a N-butildeoxinojirimicinei către acumularea creierului GM2 la șoarecii adulți cu boala Sandhoff. J Neurochem. (2010) 113: 1525–35. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06733.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

124. Altinoz MA, Ozpinar A, Seyfried TN. Acidul caprilic (octanoic) ca potențial chimioterapeutic al acidului gras pentru glioblastom. Acizi grași esențiali Prostagl Leukot . (2020) 159: 102142. doi: 10.1016 / j.plefa.2020.102142

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: standard de îngrijire, glicoliză, glutaminoliză, post, fosforilare la nivel de substrat mitocondrial (mSLP), 2-hidroxiglutarat, dietă carnivoră

Citare: Seyfried TN, Shivane AG, Kalamian M, Maroon JC, Mukherjee P și Zuccoli G (2021) Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a IDH1- Glioblastomul mutant: o urmărire de 80 de luni Raport de caz. Față. Nutr. 8: 682243. doi: 10.3389 / fnut.2021.682243

Primit: 18 martie 2021; Acceptat: 07 mai 2021;
Publicat: 31 mai 2021.

Editat de:Kathryn Knecht , Universitatea Loma Linda, Statele Unite

Revizuite de:Rainer Johannes Klement , Spitalul Leopoldina, Germania
Arkadiusz Damian Liśkiewicz , Universitatea de Medicină din Silezia, Polonia

Drepturi de autor © 2021 Seyfried, Shivane, Kalamian, Maroon, Mukherjee și Zuccoli. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Thomas N. Seyfried, Thomas.seyfried@bc.edu ; Giulio Zuccoli, giulio.zuccoli@gmail.com

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz

Matthew CL Phillips * , Deborah KJ Murtagh 2 , Sanjay K. Sinha 3 și Ben G. Moon 4
  • 1 Departamentul de Neurologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
  • 2 Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Hamilton, Noua Zeelandă
  • 3 Departamentul de patologie, spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
  • 4 Departamentul de Radiologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Timoamele constau din celule timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice. Timoamele metastatice sunt de obicei administrate cu chimioterapie non-curativă pentru a controla simptomele legate de tumoră; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită. Abordările bazate pe metabolism, cum ar fi dietele ketogenele, vizează metabolismul celulelor canceroase prin crearea unei dependențe sporite pe cetone în timp ce scade disponibilitatea glucozei, glutaminei și a factorului de creștere, privând teoretic celulele canceroase de combustibilii lor metabolici, creând totodată un mediu nefavorabil pentru creșterea cancerului , care poate fi benefic în timomul metastatic.

Raportăm cazul unei femei în vârstă de 37 de ani cu miastenie gravis, diagnosticată cu un AB inoperabil de tip AV, în stadiul IVA, care a urmărit o intervenție metabolică constând în post periodic (7 zile,posteste numai cu lichid la fiecare 1-2 luni), combinat cu o dietă ketogenică modificată în zilele de hrănire, timp de 2 ani.

Efectele adverse legate de post includ intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate în al doilea an.

A prezentat două recidive de miastenie, fiecare asociată cu aportul oral redus profund, pierderea în greutate marcată și regresia tumorii – prima recidivă a fost urmată de o scădere a volumului tumorii cu 32% în 4 luni, a doua recidivă cu o scădere dramatică de 96% a tumorii. volum peste 4 luni. A doua recidivă a necesitat, de asemenea, prednison pentru a controla simptomele miasteniei. Ipotezăm că 2 ani de dietă și terapie ketogenă au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice, „Setarea scenei” pentru activarea imună și restricția energetică extremă pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul ambelor recidive, în timp ce apoptoza indusă de prednison a eradicat componenta limfocitară rămasă a timomului în timpul celei de-a doua recidive. Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă.Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă.

Introducere

Timoamele, cea mai frecventă tumoră a mediastinului anterior, sunt compuse din celule epiteliale timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice ( 1 , 2 ). Timoamele sunt de obicei asimptomatice, dar pot prezenta dureri toracice, dispnee și o varietate de tulburări autoimune, cel mai frecvent miastenia gravis, care prezintă o slăbiciune oculară, bulbară și a membrelor ( 3 ). Aproape 30% din timoame sunt inoperabile ( 4 ), ceea ce duce la rate de supraviețuire de 5 ani de 36-53% ( 5 , 6 ). Timoamele metastatice inoperabile sunt de obicei administrate cu chimioterapie pentru a controla simptomele legate de tumori; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită ( 4). Noile strategii terapeutice sunt necesare pentru timoame metastatice.

Cancerul este în general considerat ca o tulburare genetică în primul rând, dar poate fi, de asemenea, percepută ca o tulburare metabolică în principal, cu majoritatea anomaliilor genetice care apar ca fenomene secundare ( 7 ). 

Celulele canceroase prezintă o absorbție dramatică a glucozei, o caracteristică comună pentru peste 90% din cancerele maligne ( 8 ), iar unele celule canceroase arată, de asemenea, o absorbție crescută a aminoacidului glutamină9 , 10 ). Celulele canceroase se bazează pe acești metaboliți fermentabili pentru a compensa disfuncția mitocondriei și a respirației celulare afectate, care sunt caracteristice majorității cancerelor7). Celulele canceroase se bazează foarte mult pe căile de semnalizare a creșterii, în special pe cele care implică insulina, factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și  (mTOR) ( 11 ), pentru a susține un metabolism celular „reprogramat” redirecționat către creștere și proliferare nestingherită12 ). Având în vedere aceste fapte, celulele canceroase pot fi vulnerabile la intervenții care vizează selectiv metabolismul lor anormal.

Intervențiile metabolice, cum ar fi dietele ketogenice, țintește metabolismul celulelor canceroase și pot fi eficiente alături de terapiile medicale în tratarea cancerului avansat ( 7 , 13 ). Postul este o abstinență voluntară de la alimente și băuturi pentru perioade de timp specificate, recurente, perioadele de repaus variind de obicei de la 12 h la 3 săptămâni la oameni, în timp ce dietele ketogene sunt diete cu conținut ridicat de grăsimi, adecvate în proteine, cu conținut redus de carbohidrați care stimulează organismul să imite o stare metabolică postită ( 14). Ambele intervenții cresc metabolizarea grăsimilor în corp, primele folosind grăsimi endogene (corporale), iar cele din urmă grăsimi exogene (dietetice). După câteva zile de post sau o dietă ketogenă, corpul uman intră într-o stare de ketoză fiziologică caracterizată prin niveluri scăzute de glucoză din sânge, goliri de depozite de glicogen hepatic și producție hepatică de cetone, care servesc ca o sursă majoră de energie pentru creier și mușchi. Cetonele nu pot fi utilizate în mod eficient de celulele canceroase și le pot inhiba creșterea ( 15 , 16)). Mai mult, ambele intervenții pot reduce glucoza, glutamina și disponibilitatea factorilor de creștere, privând celulele canceroase de combustibilii lor majori și creând un mediu fiziologic nefavorabil pentru creșterea și proliferarea necontrolată. După cunoștința noastră, nici dietele, nici dietele ketogene nu au fost utilizate ca strategie de management primar pentru cancerul metastatic, în absența intervențiilor chirurgicale, chimioterapiei sau radioterapiei.

Raport de caz

Raportăm cazul unui consultant de marketing însărcinata în vârstă de 37 de ani, care s-a prezentat cu 2 luni de slăbiciune a pleoapelor în timpul activității, precum și o lună de durere pieptică și dispnee toracică. A fost diagnosticată cu miastenie gravis la vârsta de 26 de ani, timp în care o masă mediastinală coexistentă a fost rezecată laparoscopic și diagnosticată ca timim invaziv B2 de tip Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Deși a fost administrată în mod intermitent cu piridostigmină, prednison și imunoglobulină intravenoasă (IVIg) în perioada intermediară, singurul său medicament actual a fost azatioprina 50 mg pe zi. Ea cântărea 53 kg. Un examen neurologic a evidențiat o ptoză asimetrică bilaterală subtilă și o ușoară fatigabilitate a pleoapelor. Rezultatele examinării privind puterea membrelor superioare și inferioare, reflexele, răspunsurile plantare și senzația au fost normale.

O tomografie computerizată (tomografie) scanată a gâtului și a pieptului a evidențiat mai multe mase mari de țesuturi moi în plămânul stâng, cea mai mare fiind de 10 × 5 × 14 cm (volumul total al tumorii 549,6 cm 3 ); mai multe mase au invadat pleura stângă și a existat un mic izvor pleural stâng. Pacientul nostru a fost tratat cu IVIg (1 g / kg, administrat peste 5 zile) pentru a asigura nașterea necomplicată a unei fetițe sănătoase 2 săptămâni mai târziu. Ea a suferit o biopsie pleurală percutană a acului a doua zi după naștere și a fost diagnosticată cu un O de tip O (AB care indică celule ovale / axiale amestecate cu limfocite mici abundente), Masaoka stadiul IVA (indicând diseminarea pleurală sau pericardică) [ Figura 1 ; ( 3)]. Timomul a fost considerat nerezecabil la o întâlnire multidisciplinară și i s-a oferit chimioterapie non-curativă, pe care a refuzat-o. După aceasta, a fost oferită o intervenție metabolică combinată; după ce au fost explicate toate riscurile și beneficiile previzibile, a ales acest curs.

FIGURA 1
www.frontiersin.orgFigura 1 . Imagini histologice biopsice pleurale care prezintă (A) Pata H&E, (B) pata 20 × P63 (evidențierea nucleelor ​​celulelor epiteliale), (C) pata 20 × AE1 / AE3 (evidențierea citoplasmei celulelor epiteliale) și (D) pete 20 × CD45 ( evidențierea celulelor limfoide).

Sănătatea pacientului nostru și miastenia gravis au fost monitorizate în mod regulat de către un neurolog în timpul intervenției metabolice, care a constat într-un regim de post periodic (începând cu un post-apă de 12 zile, urmat de o serie de posturi cu 7 zile, numai cu lichid, fiecare 1–2 luni) combinat cu o dietă ketogenă modificată (60% grăsime, 30% proteine, 5% fibre și 5% carbohidrați net în greutate, constând în mare parte din legume verzi, carne, ouă, nuci, semințe, creme și uleiuri naturale ) în zilele de hrănire ( figura 2 ). Ea a monitorizat și a înregistrat nivelul glicemiei și beta-hidroxibutiratului (BHB) (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Whitney, Marea Britanie) de trei ori pe săptămână ( 17)). Toate efectele adverse au fost documentate. Un oncolog a monitorizat timomul cu o tomografie la fiecare 4-5 luni, iar un radiolog orbit de tratament a evaluat simultan toate tomografiile cu analiză volumetrică la sfârșitul intervenției ( figura 3 ). Volumele tumorale au fost calculate prin segmentarea pragului unității Hounsfield urmată de corectarea manuală a tuturor marjelor tumorale.

FIGURA 2
www.frontiersin.orgFigura 2 . Cronologia pacientului.

FIGURA 3
www.frontiersin.orgFigura 3 . CT toracic (vizualizări coronale și axiale, cea mai mare parte a tumorii încercuite în roșu) care arată volumele totale de tumori la diagnostic, 8, 12, 25 și 29 de luni după diagnostic.

Primele 3 luni ale intervenției metabolice combinate au fost inutile, dar în perioada 4-7 luni, pacientul nostru a avut apetit redus și un aport oral în stabilirea mai multor săptămâni de diaree (până la 10 mișcări pe zi), rezultând în greutate de 6 kg pierderi; diareea a fost investigată pe larg și se crede că este o enteropatie autoimună asociată timomului ( 18)). Coincident cu diareea, a dezvoltat o recidivă de miastenie, care a dus la agravarea ptozei bilaterale, a disfagiei și a slăbiciunii la patru membre, cu oboseala. Pacientul nostru a ales să nu înceapă prednisonul, întrucât a experimentat starea de spirit, insomnia și creșterea în greutate câțiva ani înainte, în timp ce lua acest medicament. Prin urmare, a început cu IVIg săptămânal timp de 4 luni, după care scanarea CT de 8 luni a relevat o regresie parțială a tumorii (376,4 cm 3 , reprezentând o scădere cu 32% a volumului de diagnostic), efuzii pleurale bilaterale moderate și mic izvor pericardic. Având în vedere că simptomele miasteniei au persistat combinate cu posibilitatea ca IVIg să fi contribuit la regresia parțială, azatioprina a fost oprită și frecvența IVIg a crescut la 3 săptămânal.

În lunile 9–12, diareea pacientului nostru a încetat, ea și-a recăpătat greutatea și simptomele miasteniei au fost rezolvate. Cu toate acestea, CT de 12 luni a demonstrat că timomul a revenit la volumul inițial de diagnostic. Având în vedere controlul continuu al miasteniei și lipsa efectului inhibitor al IVIg asupra creșterii tumorii, frecvența IVIg a scăzut la 6 săptămâni.

În lunile 13–24, pacientul nostru a rămas în mare parte lipsit de diaree și și-a menținut diagnosticul de greutate corporală, iar simptomele miasteniei au rămas controlate. Frecvența ei IVIg a fost redusă la 8-săptămânal și apoi la 12 săptămânal. Până la CT-ul de 25 de luni, timomul a prezentat o creștere minimă (632,7 cm 3 , reprezentând o creștere de 13% a volumului de diagnostic) și toate efuziunile au dispărut.

După 2 ani de la dieta combinată cu post și dieta ketogenă, pacientul nostru a cântărit 54 kg, iar nivelul mediu al glucozei din sânge și al nivelului de BHB (± deviație standard) au fost măsurate la 4,98 ± 0,55 și, respectiv, 3,50 ± 1,27 mmol / L. În fiecare perioadă de 7 zile de post, ea a pierdut în medie 2,9 ± 0,72 kg din greutatea corporală, cu valori medii ale glicemiei și ale BHB în perioadele de post măsurate la 3,92 ± 0,73 și, respectiv, 6,31 ± 1,55 mmol / L. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate atinse în primele 3 zile ale fiecărei perioade de post și rezolvate progresiv în primul an, astfel încât acestea să nu mai apară până în al doilea an. Nu au apărut efecte adverse în raport cu dieta ketogenă.

În lunile 25–29, pacientul nostru a prezentat câteva săptămâni de reducere drastică a aportului oral și diaree, ceea ce a dus la pierderea în greutate de 15 kg. De asemenea, ea a dezvoltat o a doua recidivă mai severă de miastenie, care duce la ptoză bilaterală, disartrie, slăbiciune la patru membre, cu oboseala și insuficiență respiratorie care necesită 2 săptămâni de intubație și ventilație mecanică în unitatea de terapie intensivă. A fost tratată cu schimb de plasmă urmat de IV până la 4-săptămânal IVIg și 10 zile de octreotid 1,5 mg subcutanat zilnic (urmată de o singură doză de octreotidă cu acțiune lungă 20 mg intramuscular 1 lună mai târziu). În ciuda efectelor adverse anterioare pe care le-a avut pacientul nostru în legătură cu prednison, am decis să începem prednison 40 mg pe zi. Simptomele miasteniei rezolvate,iar CT de 29 de luni a evidențiat o regresie aproape completă a timomului (21,3 cm.)3 , reprezentând o scădere cu 96% a volumului diagnosticului).

Discuţie

În acest caz, o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dietă ketogenă, împreună cu medicamente adjuctive care vizează combaterea simptomelor miasteniei, au culminat cu regresia aproape completă a unui timom metastatic. Timp de 2 ani, pacientul nostru s-a bazat aproape complet pe o strategie metabolică de a-și gestiona cancerul metastatic, timp în care a rămas activă, și-a menținut greutatea corporală de diagnosticare, iar volumul tumorii a crescut cu un modest de 13%. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate până în al doilea an. A urmat apoi o recidivă de miastenie de 4 luni, însoțită de o scădere severă în greutate și necesitând prednison, timp în care timomul a scăzut în volum cu 96%. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic,pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Ea își continuă terapia metabolică și singura terapie medicală rămasă este prednisonul 10 mg pe zi.

Diverse abordări metabolice sunt, teoretic, capabile să vizeze metabolismul energetic al celulelor canceroase, creând o dependență crescută a celulelor pe metabolizarea cetonelor și a grăsimilor, o scădere a dependenței de glucoză ca combustibil metabolic primar și niveluri reduse de factori care favorizează creșterea tumorii, cum ar fi insulina, IGF- 1, și mTOR ( 11 , 14 ). Celulele normale sunt flexibile din punct de vedere metabolic și se adaptează ușor la metabolizarea cetonelor și a grăsimilor; în schimb, celulele canceroase inflexibile metabolice suferă stres fiziologic ( 19 ). Intervenția metabolică susținută de cele mai multe dovezi este restricția de calorii, definită ca o reducere cronică de 20–40% a aportului caloric cu frecvență menținută ( 20). Restricția calorică reduce incidența tumorii cu 75% la rozătoare și cu 50% la maimuțele rhesus ( 21 , 22 ). Cu toate acestea, aderarea pe termen lung la restricția de calorii este dificilă la pacienții cu cancer ( 11 ); din punct de vedere practic, dietele pe post și ketogene sunt mai potrivite. Postul periodic (perioadele de repaus care durează 2 zile sau mai mult) deține o margine terapeutică particulară prin inducerea unor modificări mai extreme ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere în comparație cu restricțiile calorice sau dietele ketogenice, așa cum se arată în nivelurile mai scăzute de glucoză și BHB. măsurată de pacientul nostru în timpul posturilor. Deși beneficiile intervențiilor de post în prevenirea cancerului la animale sunt oarecum variabile ( 21)), acestea le pot depăși pe cele de restricție calorică ( 23 , 24 ); există de asemenea dovezi că postul poate benefic pacienților cu cancer uman, în special atunci când este combinat cu tratamente convenționale, cum ar fi chimioterapia ( 25 – 27 ). În ceea ce privește dietele ketogene, multe studii efectuate pe animale sugerează un efect antitumoral; cu toate acestea, dovezi ale rezultatelor îmbunătățite la pacienții cu cancer uman sunt în prezent limitate la cazuri individuale ( 28 ).

Este important de menționat că, deși 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogen poate să fi limitat creșterea timomului metastatic al pacientului nostru, tumora nu a scăzut în volum până la sfârșitul acestei abordări; Numai în stabilirea a două recidive de miastenie a avut loc o reducere semnificativă a volumului, cu o scădere de 32% a volumului diagnosticului tumoral în primele recidive de 4 luni și o scădere de 96% a volumului în a doua recidivă de 4 luni. Având în vedere că ambele recidive au fost caracterizate de o funcție imunitară anormală și o scădere semnificativă în greutate, este posibil ca activarea imună și restricția energetică extremă să contribuie la regresii și, deoarece ambele recidive au fost tratate medical, unul sau mai multe dintre medicamentele cu miastenie pot a fi contribuit la regresii. Aceste posibilități garantează discuții.

În primul rând, este posibil ca activarea imună să contribuie la ambele regresii. Așa-numitele regresii „spontane” au fost documentate de mii de ani într-o varietate de cancere ( 29 ). Mecanismul regresiei spontane rămâne necunoscut, dar poate implica activarea mecanismelor de recunoaștere a antigenului, astfel încât sistemul imunitar să devină capabil să recunoască celulele canceroase, permițând stabilirea imunității active împotriva tumorilor ( 30 ). În cazul timomelor, care sunt în general asimptomatice, puținele cazuri documentate de regresie spontană prezentate cu febră, dureri toracice și revărsări pleurale, care se crede că rezultă dintr-o reacție inflamatorie masivă în interiorul tumorii ( 31)). Având în vedere constatările similare în acest caz, la pacientul nostru s-a putut produce o regresie indusă de imunitate, deși trebuie menționat că regresia spontană a unui timom metastatic în absența altor factori de tratament este extrem de rară; din cunoștințele noastre, a fost raportat doar un caz de timom în stadiul IVA care suferă de o regresie spontană (și doar parțială) ( 31 ).

În al doilea rând, restricția energetică extremă poate să fi contribuit la ambele regresii. Pe parcursul fiecărei recidive, pacientul nostru a înregistrat o reducere profundă a apetitului, ceea ce a dus la un aport minim de calorii pe parcursul mai multor săptămâni. Pierderea în greutate care a urmat a fost considerabilă – de exemplu, în timpul fiecărei săptămâni, rapid doar cu lichid, pacientul nostru a pierdut de obicei 2,9 kg (5% din greutatea corporală), în timp ce în prima și a doua recidivă, ea a pierdut 6 kg (11% din greutatea corporală), respectiv 15 kg (28% din greutatea corporală). În ambele cazuri, un astfel de grad de pierdere în greutate ar fi creat modificări drastice ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere, favorizând un mediu fiziologic ostil pentru celulele canceroase metabolice. Astfel, este posibil ca la pacientul nostru să fi avut loc o regresie extremă indusă de metabolizare.

În al treilea rând, unul sau mai multe dintre medicamentele utilizate pentru a trata simptomele miasteniei pacientului nostru ar fi putut contribui la regresii. S-a luat în considerare posibilitatea ca IVIg să contribuie la prima regresie și a format parțial rațiunea pentru creșterea frecvenței IVIg de la 4- la 3-săptămânal în săptămâna 9. În ciuda acestei ajustări, timomul a revenit la dimensiunea inițială până la săptămâna 12, ceea ce sugerează că IVIg nu a contribuit la nici o regresie. În cea de-a doua regresie și mai accentuată, octreotidă și prednison au fost utilizate suplimentar pentru a placa miastenia gravis și enteropatia autoimună. Octreotidul inhibă receptorii somatostatinei, angiogeneza amortizantă și disponibilitatea factorului de creștere, care poate produce rate obiective de răspuns de 10–37% în tumorile timice ( 32 , 33). Cu toate acestea, din cauza restricțiilor de finanțare, octreotidul a fost administrat doar 10 zile la pacientul nostru, urmat de o singură doză cu acțiune lungă 1 lună mai târziu; pare puțin probabil ca o doză atât de mică să poată contribui semnificativ la reducerea dramatică a volumului de timom apărut. Deși extrem de rare, au fost documentate regresii ale timioamelor avansate induse de corticosteroizi în absența altor tratamente ( 34 – 36 ); cu toate acestea, toate cazurile au implicat timoame B1 din subtipul care conțin mai multe limfocite imature dublu pozitive CD4 + și CD8 + în comparație cu alte subtipuri ( 37). Limfocitele dublu pozitive arată o expresie ridicată a receptorilor glucocorticoizi, ceea ce face ca componenta limfocitară a subtipurilor B1 timoame susceptibile la apoptoza indusă de glucocorticoizi, în timp ce celulele timice neoplazice și, prin urmare, alte subtipuri (inclusiv tip AB, ca în acest caz), sunt rezistente la acest mecanism ( 37 ). Cu toate acestea, rămâne posibil ca apoptoza limfocitară indusă de prednison să contribuie la a doua regresie observată la pacientul nostru, deși nu poate explica prima regresie.

Luate împreună, este probabil că mai mulți factori au culminat cu regresia aproape completă a timomului metastatic al pacientului nostru. Este dificil să ignori 2 ani de post periodic combinat cu o dietă ketogenă, care ar fi cufundat tumora în cetone, în timp ce o privează de glucoză, glutamină și factori care favorizează creșterea. La fel de dificil este să ignorăm cele două recidive de miastenie în care activarea imună și restricția energetică extremă ar fi putut contribui la ambele regresii; în cazul celei de-a doua recidive, este posibil ca apoptoza indusă de prednison a componentei limfocitice a tumorii să contribuie la a doua regresie dramatică. În general, ipoteză că 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogenic au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice a timomului,„Stabilirea scenei” activării imune și restricției energetice extreme pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul recidivelor, apoptoza indusă de prednison distrugând cea mai mare parte a componentei limfocitice a timomului în timpul celei de-a doua recidive, culminând cu eradicarea virtuală a tumorii .

Având în vedere că acest studiu a implicat un pacient, limitarea sa majoră este evidentă și este dificil să tragem concluzii definitive. Limitările potențiale suplimentare includ îngrijorarea faptului că dietele periodice de post și ketogene pot produce pierderi în greutate nedorite și alte efecte adverse la pacienții cu cancer metastatic. Prin urmare, este important de menționat că pacientul nostru nu a înregistrat pierderi în greutate după 2 ani suferind ambele intervenții metabolice. În plus, deși a cunoscut mai multe efecte adverse legate de post, acestea au fost toate trecătoare și îmbunătățite pe măsură ce s-a adaptat la fiecare perioadă succesivă de post.

În concluzie, acest caz este unic prin faptul că a fost utilizată o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu regresia aproape completă a unei operații inoperabile timom metastatic, pacientul nostru având doar efecte secundare tranzitorii, legate de post. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Deși nu putem fi siguri de mecanismul care stă la baza acestui rezultat remarcabil, cea mai plauzibilă explicație este aceea că 2 ani de post și terapie cu dieta ketogenă au slăbit metabolic timomul, stabilind scena pentru o combinație indusă de imunitate, metabolizată și indusă de prednison regresie aproape completă.În ciuda incertitudinii noastre, rezultatul extraordinar la pacientul nostru scoate în evidență importanța explorării terapiilor bazate pe metabolism în cazuri avansate de cancer, în speranța că mai mulți opțiuni pot fi oferite pacienților în anii următori.

Declarație de etică

În acest raport de caz, pacientul a obținut consimțământul scris și informat pentru publicarea oricăror imagini sau date identificabile potențial incluse în acest articol.

Contribuții ale autorului

MP: concepție, proiectare, interpretare și redactare a articolului final. DM: implementarea și consilierea dietei și citirea probelor articolului final. SS: analize și sfaturi pentru histologie și citirea probelor articolului final. BM: analiza imagistică și sfaturi și citirea probelor articolului final.

Conflict de interese

DM a fost angajat al companiei Healthy Kitchen Christchurch Ltd.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Levine G, Rosai J. Hiperplazie timică și neoplazie: o revizuire a conceptelor actuale. Hum Pathol (1978) 9: 495–515. doi: 10.1016 / s0046-8177 (78) 80131-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Verley J, Hollmann K, Timom. Un studiu comparativ asupra etapelor clinice, a caracteristicilor histologice și a supraviețuirii în 200 de cazuri. Rac . (1985) 55: 1074–86. doi: 10.1002 / 1097-0142 (19850301) 55: 5 <1074 :: aid-cncr2820550524> 3.0.co2-t

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Falkson C, Bezjak A, Darling G, Gregg R, Malthaner R, Maziak D și colab. Managementul timomului: revizuire sistematică și ghid de practică. J Thorac Oncol. (2009) 4: 911–19. doi: 10.1097 / jto.0b013e3181a4b8e0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Girard N. Tumori epiteliale timice: de la principii de bază la strategii de tratament individualizate. Eur Respir Rev. (2013) 22: 75–87. doi: 10.1183 / 09059180.00007312

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Kondo K, Monden Y. Terapie pentru tumorile epiteliale timice: un studiu clinic efectuat pe 1.320 de pacienți din Japonia. Ann Thorac Surg. (2003) 76: 878–84. doi: 10.1016 / s0003-4975 (03) 00555-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gadalla S, Rajan A, Pfeiffer R, Kristinsson S, Björkholm M, Landgren O și colab. O evaluare bazată pe populație a modelelor de mortalitate și morbiditate la pacienții cu timom. Int J Rac. (2010) 128: 2688–94. doi: 10.1002 / ijc.25583

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Seyfried T, Flores R, Poff A, D’Agostino D. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutice. Carcinogeneza. (2013) 35: 515–27. doi: 10.1093 / carcin / bgt480

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Epstein T, Gatenby R, Brown J. Efectul Warburg ca adaptare a celulelor canceroase la fluctuațiile rapide ale cererii de energie. Plus unu. (2017) 12: e0185085. doi: 10.1371 / journal.pone.0185085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Eagle H. Nevoile de nutriție ale celulelor de mamifere din cultura țesuturilor. Ştiinţă. (1955) 122: 501–4. doi: 10.1126 / știință.122.3168.501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Înțeleptul D, Thompson C. Dependența de glutamină: o nouă țintă terapeutică în cancer. Tendințe Biochem Sci. (2010) 35: 427–33. doi: 10.1016 / j.tibs.2010.05.003

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. O’Flanagan C, Smith L, McDonell S, Hursting S. Când poate fi mai puțin: restricție de calorii și răspuns la terapia cancerului. BMC Med. (2017) 15: 106. doi: 10.1186 / s12916-017-0873-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Hanahan D, Weinberg R. Semnificații ale cancerului: următoarea generație. Cell. (2011) 144: 646–74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Turbitt W, Demark-Wahnefried W, Peterson C, Norian L. Direcționarea metabolismului glucozei pentru îmbunătățirea imunoterapiei: dovezi emergente cu privire la mimetici de restricție calitativă. Front Immunol. (2019) 10: 1402. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01402

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Phillips M. Postul ca terapie în bolile neurologice. Nutrienți. (2019) 11: 2501. doi: 10.3390 / nu11102501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Magee B, Potezny N, Rofe A, Conyers R. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice. Aust J Exp Biol Med Sci. (1979) 57: 529–39. doi: 10.1038 / icb.1979.54

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Fine E, Miller A, Quadros E, Sequeira J, Feinman R. Acetoacetat reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2. Cancer Cell Int. (2009) 9:14. doi: 10.1186 / 1475-2867-9-14

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Freestyle. FreeStyle Optium Neo Blood Glucose and Ketone System Monitoring . (2019). Disponibil online la adresa : https://www.myfreestyle.com.au/products/freestyle-optium-neo-blood-glucose-ketone-monitoring-system/# (accesat 22 decembrie 2019).

Google Scholar

18. Mais D, Mulhall B, Adolphson K, Yamamoto K. Enteropatie autoimună asociată timomului: un raport din două cazuri. Am J Clin Pathol. (1999) 112: 810–15. doi: 10.1093 / ajcp / 112.6.810

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie F, Bianchi G, Martin-Montalvo A, și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. (2012) 4: 124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Longo V, Mattson M. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Metabila celulară. (2014) 19: 181–92. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.12.008

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. (2014) 9: e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Colman R, Anderson R, Johnson S, Kastman E, Kosmatka K, Beasley T și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. (2009) 325: 201–4. doi: 10.1126 / știință.1173635

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Cleary M, Grossmann M. Modul în care sunt reduse caloriile are un impact asupra prevenirii cancerului tumoral mamar. J Carcinog. (2011) 10:21. doi: 10.4103 / 1477-3163.85181

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Rogozina O, Bonorden M, Grande J, Cleary M. Ser insulin-like growth factor-i și dezvoltarea tumorii mamare la ad libitum -Fed, cronic calorii limitate și intermitent calorii restricționat șoarecii MMTV-TGF-. Cancer Prev. (2009) 2: 712–19. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-09-0028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Safdie F, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. (2009) 1: 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. de Groot S, Vreeswijk M, Welters M, Gravesteijn G, Boei J, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. Cancer BMC. (2015) 15: 652. doi: 10.1186 / s12885-015-1663-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Bauersfeld S, Kessler C, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. (2018) 18: 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Klement R. Efectele benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Vernon L. William Bradley Coley, MD, și fenomenul de regresie spontană. Immunotargets Ther. (2018) 7: 29–34. doi: 10.2147 / itt.s163924

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Jessy T. Imunitate peste incapacitate: regresia spontană a cancerului. J Nat Sci Biol Med. (2011) 2: 43–9. doi: 10.4103 / 0976-9668.82318

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Fukui T, Taniguchi T, Kawaguchi K, Yokoi K. Regresia spontană a tumorilor epiteliale timice. Interacționează Cardiovasc Torac Surg. (2013) 18: 399–401. doi: 10.1093 / icvts / ivt496

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Palmieri G, Montella L, Martignetti A, Muto P, Di Vizio D, De Chiara A și colab. Analogii de somatostatină și prednison în tumorile timice refractare avansate. Cancer. (2002) 94: 1414–20. doi: 10.1002 / cncr.10374

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Loehrer P, Wang W, Johnson D, Ettinger D. Octreotide singur sau cu prednison la pacienții cu timom avansat și carcinom timic: un studiu de față II de grup oncologic cooperant în est. J Clin Oncol. (2004) 22: 293–99. doi: 10.1200 / jco.2004.02.047

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Kirkove C, Berghmans J, Noel H, Van de Merckt J. Răspuns dramatic al timomului invaziv recurent la doze mari de corticosteroizi. Clin Oncol. (1992) 4: 64–6. doi: 10.1016 / s0936-6555 (05) 80783-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Termeer A. Regresia timomului invaziv după terapia cu corticosteroizi. Neth J Med. (2001) 58: 181–4. doi: 10.1016 / s0300-2977 (01) 00090-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Barratt S, Puthucheary Z, Plummeridge M. Regresia completă a unui timom la glucocorticoizi, începută pentru palierea simptomelor. Eur J Cardiothorac Surg. (2007) 31: 1142–43. doi: 10.1016 / j.ejcts.2007.02.032

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Kobayashi Y, Fujii Y, Yano M, Sasaki H, Yukiue H, Haneda H și colab. Terapia pulsului preoperator pentru timiomul invaziv. Cancer. (2006) 106: 1901–7. doi: 10.1002 / cncr.21875

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: timom metastatic, post, dietă ketogenă, prednison, cancer

Referire: Phillips MCL, Murtagh DKJ, Sinha SK și Moon BG (2020) Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz. Față. Oncol. 10: 578. doi: 10.3389 / fonc.2020.00578

Primit: 28 ianuarie 2020; Acceptat: 30 martie 2020;
Publicat: 05 mai 2020.

Editat de:

Michael P. Lisanti , Universitatea din Salford Manchester, Marea Britanie

Revizuite de:

Giuseppe Nicoló Fanelli , Universitatea din Padova, Italia
Stephen John Ralph , Universitatea Griffith, Australia

Copyright © 2020 Phillips, Murtagh, Sinha și Moon. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) inițiali și proprietarul (autorii) de drept de autor să fie creditați și dacă publicarea originală în această revistă este citată, în conformitate cu practicile academice acceptate. Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Matthew CL Phillips, matthew.phillips@waikatodhb.health.nz

Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome la un pacient cu glioblastom multiform recurent: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca tratament de sine stătător după ce oncoterapia standard alopata a eșuat

Abstract
Studiile efectuate pe modele animale au sugerat că dieta ketogenă poate fi eficientă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, studiile de cohortă umană asupra dietei ketogene nu au reușit până acum să prezinte beneficii în supraviețuirea cancerului sau în orice alte obiective clinice dure ale bolii. Acest referat prezinta un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Pacientul a fost inițial tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția glioblastomului șapte luni mai târziu. Ulterior, pacientul a refuzat radioterapia și chimioterapia și a optat pentru utilizarea dietei paleolitice ketogene (PKD) ca terapie de sine stătătoare. După adoptarea PKD, evoluția bolii a fost stopată complet. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisie timp de 38 de luni, este fără efecte secundare și experimentează o calitate excelentă a vieții fără utilizarea de medicamente.
Conținutul poate fi supus drepturilor de autor.

 
1
Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome a unui pacient cu recurent glioblastom multiform: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca un tratament de sine stătător după oncoterapia standard eșuată
Csaba Tót h 1 , Andrea Dabóczi 1 , Madhvi Chanrai 2 , Mária Schimmer 1 , Zsófia Clemens 1 *
1 Centrul Internațional de Intervenție Nutritională Medicală – Paleomedicina Hungary Ltd., Budapesta, Ungaria
2 Cercetător independent
* Autor corespondent: Zsófia Clemens, doctorat
INTRODUCERE
În ultimii ani a existat o creștere a interesului pentru utilizarea dietelor ketogene ca potențial tratament pentru cancer (Klement, 2017). Ideea că dietele ketogene pot avea antitumorale efecte au fost inițial prezentate în urma rezultatelor pozitive care au apărut la studii pe animale (Zhou și colab., 2007). Studiile clinice cu dieta ketogenă , totuși, în mod repetat nu a reușit să arate beneficii în nici un punct final clinic greu, cum ar fi supraviețuirea fără progresie.
Autorii acestei lucrări au adoptat o abordare evolutivă a sănătății și al tratamentului bolii. Prin urmare, am dezvoltat și am folosit dieta paleolitic ketogenica
 (PKD) în tratamentul mai multor boli cronice la mai mult de 5000 de pacienți pentru ultimii noua ani. PKD este o dietă care se bazează pe grăsime și carne animală și este similară cu dieta ce a fost inițial propusa de Voegtlin (1975).
În dieta clasică ketogenă, sursa alimentelor nu este prevăzută; în timp ce în PKD,
sursa de grăsimi și proteine ​​este de cea mai mare importanță. În termeni practice, aceasta înseamnă că PKD exclude toate produsele lactate, cereale, uleiuri vegetale, solanaceele, leguminoase și suplimente de dieta; adică toate alimentele care nu erau de rutină disponibile înainte de apariția agriculturii acum 10.000 de ani.
Dieta ketogenă clasică (și variantele sale), conține de obicei cantități nelimitate de lactate
produse, nuci și uleiuri vegetale, care sunt în mod normal excluse în PKD. În opinia noastră, aceasta diferență conteaza pentru beneficiile suplimentare conferite de PKD în comparație cu dieta ketogenă clasică. Considerăm că excluderea componentelor alimentare care nu sunt PKD are ca rezultat normalizarea permeabilității intestinale, care este un factor critic în mecanismul de acțiune a PKD în cancer (Tóth și colab., 2017).
Până în prezent, am publicat mai multe rapoarte de caz ale pacienților cu succes
tratat cu PKD. Acestea includ: diabetul de tip 2 (Tóth și Clemens, 2015a) și diabetul de tip 1(Tóth și Clemens, 2014; 2015b); Boala Crohn (Tóth și colab., 2016); Sindromul Gilbert
(Tóth și Clemens, 2015c) ; epilepsie (Clemens și colab., 2013, 2015); inversarea completă a
neoplazie intraepitelială cervicală (Tóth et al., 2018) ; stoparea progresiei cancerului de cerul gurii (Tóth și Clemens, 2016) și regresia cancerului rectal ((Tóth și Clemens, 201 7)
Aici prezentăm un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Inițial, pacientul a fost tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și
chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția
glioblastomului sapte luni mai tarziu. Ulterior, pacientul a refuzat oncoterapia standard și a ales să utilizeze PKD ca terapie de sine stătătoare. De la inițierea PKD, progresia
bolii a fost complet oprită. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisiune pentru mai mult de 3 ani și, de asemenea, fără utilizarea de droguri / medicamente. În plus,
în afară de a fi fără progresie, pacientul a fost, de asemenea, lipsit de simptome.
RAPORT DE CAZ
Istoricul medical al pacientului a inclus cancer de vezică urinară operat în 2012. De asemenea, el a avut hipertensiune arterială tratată cu antihipertensivi. Pacientul a prezentat dureri de cap severe în sfârșitul lunii ianuarie 2016. Un RMN ulterior la 28 ianuarie 2016 a prezentat o leziune chistică a 44 x 60 x 55 mm în regiunea parieto-temporo-occipitală dreaptă. Chirurgia subtotală a fost efectuata a doua zi. Histopatologia a indicat glioblastomul multiform. Un CT de urmărire din 02 martie 2016 a arătat o masă chistică de 49 x 29,9 mm. Între martie și mai 2016 pacientul a fost supus radiochemoterapiei împreună cu tratamentul cu temozolomidă. Un RMN în
În august 2016, a apărut recurență tumorală, după care pacientul a decis să se oprească standard de tratament alopat și ne-a contactat pentru asistență medicală.
Dieta ketogenă paleolitică
În acord cu pacientul, am început PKD în septembrie 2016. PKD este o dieta  animala pe bază de grăsimi, cu un raport de grăsime: proteine ​​de aproximativ 2: 1 (în grame). Dieta exclude cereale, produse lactate, legume solanacee, leguminoase, uleiuri vegetale (inclusiv ulei de nucă de cocos și măsline ulei), nuci, zaharuri rafinate, îndulcitori artificiali, aditivi alimentari și toate tipurile de suplimente dietetice
. Carnea roșie și grasă au fost alimentele predominante în dieta pacientului
consum regulat de carne de organ de la bovine și carne de porc. Deși PKD poate
includ unele alimente vegetale în anumite cazuri, în acest pacient toate alimentele vegetale au fost excluse pentru a maximiza eficacitatea PKD.
Urmărirea
Pacientul a fost sub controlul nostru cu mai multe vizite personale frecvente, precum și prin e-mail și comunicare telefonică.
Lucrări de laborator și cetone urinare
Pacientul a fost urmărit cu monitorizarea la domiciliu a cetonelor urinare, în laborator regulate teste efectuate și RMN cerebral.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Glucoză
6.6
4.6
5.4
4.1
5
4.9
3.4-6.1
Colesterol
4.6
7.6
7
6.9
6.5
5.9
3.5-6.5
Trygliceride
0,76
1,51
0,94
0,78
0.7
0,8
0.55-1.85
HDL chol.
1,63
1,79
2,08
0.9-1.7
LDL col.
2,82
5,51
4,73
<3.35
Acid uric
254
430
393
180-440
TSH
3,97
3,64
0.4-4.5
Tabelul 1.
teste de laborator: parametri metabolici. Valoarea care poate fi considerată pozitivă mai devreme este indicata cu roșu.
t1t2t3
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
Sodiu
139
140
139
144
139
140
133-145
mmol / l
Potasiu
3.8
4.9
5.7
3.6
4.3
4,1
3,5-5,5
mmol / l
Clorură
101
98
98
100
99
102
97-110
mmol / l
Calciu
2.33
2.3
2.36
2.47
2,39
2-2.6
mmol / l
Fier
12.8
14.8
13.2
16.9
14-30
pmol / l
Magneziu
0.9
0,99
1.02
0,84
0.78-1.03
mmol / l
Acid folic
36,8
20.7
14.2
37.4
2.4-45.4
nmol / l
Vit. B12
403
> 738
505
349
142-725
pmol / l
Vit. D
84.2
50.4
62.7
54,5
> 75
nmol / l
tabel 2
teste de laborator: minerale, ioni și vitamine. Valori care pot fi considerate negative
valorile exterioare sunt indicate în albastru.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
Jan
2018
februarie
2018
Iunie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
ESR
13
13
13
13
20
18
44
12
<15
mm / h
CRP
0.4
5.2
0.1
0-5
mg / l
fibrinogenul
4.25
1,76
3,41
2.05
2-4
g / l
TNF-alfa
5.9
1.6
6,09
6,85
1-12,4
pg / ml
IL -6
3
<2
4.8
0-3,4
pg / ml
Tabelul 3.
TESTE de laborator: markeri inflamatori. Valori care pot fi privite ca valori pozitive
sunt indicate cu roșu.
Nivelurile de glucoză au fost scăzute, cu excepția primei măsurători, la scurt timp după începerea dietei.
Colesterolul, HDL și LDL tind să fie ușor ridicate. Trigliceridă și uric-acidul se afla în intervalul normal. Nivelurile de minerale, ioni și vitamine au fost, de asemenea, în intervalul normal cu excepția faptului că fierul este puțin scăzut la două măsurători, iar vitamina D este scăzută la ultima măsurare (tabelul 2.). Markerii inflamatori au fost, în general, mici, cu excepția ESR fiind ridicat pe trei măsurători (tabelul 3.). testele de sânge au fost folosite pentru a da feedback pacientul cu privire la modul de a ajusta dieta.
Nivelul de aderență
Pacientul a prezentat un nivel de aderare general ridicat pe toată durata monitorizării. Acest a fost constatat prin sânge și feedback de la pacient. Deși pacientul nu a făcut-o
să se abată de la regulile majore ale PKD pe care a avut tendința de a le supraîncărca periodic. Acest lucru poate explica TSH fiind mai aproape de limita superioară a intervalului normal, ceea ce în experiența noastră indică supraalimentare relativă (tabelul 1.). De asemenea, pacientul a raportat că a consumat cafea din când în când
timp în ciuda recomandărilor împotriva consumului de cafea. Acest lucru s-a reflectat ușor in scăderea nivelului de fier; consumul de cafea are un efect cunoscut de scădere a fierului (Morck și colab., 1983).
Scanări RMN
Pe parcursul urmăririi a 38 de luni, au fost efectuate șapte scanări RMN consecutive 3-6 luni . Fiecare dintre ele a prezentat dimensiuni stabile ale tumorii și chistului asociat (figura 1.).
figura 1
Figura 1.
Scanarea RMN cu o lună înainte de începerea PKD și șapte scanări consecutive de urmărire. Notă : nu există nicio modificare a dimensiunii tumorii și a chistului asociat pe parcursul urmăririi până la trei ani.
Stare generală
Pacientul a fost lipsit de simptome atribuibile tumorii cerebrale în timpul întregii monitorizări.
Pacientul nu a prezentat crize epileptice și nici alte simptome neurologice.
tensiunea arterială a pacientului normalizată în termen de o săptămână de la începerea dietei. Antihipertensivele medicamente ale sale au fost astfel oprite și tensiunea arterială a rămas normală fără medicamente. Pacientul și-a păstrat puterea fizică și capacitatea de lucru completă pe parcursul întregii urmari.

Ketogenica dieta tratament cancer

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Repere

Dietele cetogene (KDs) pot spori eficacitatea terapiilor antitumoare clasice.

Efectul KDs asupra proliferației este dependent de tipul tumorii.

Aplicarea KDs la pacienții cu cancer este în general bine tolerată.

Conținutul scăzut de carbohidrați și KD cresc calitatea vieții pacienților cu cancer.

Sunt necesare studii mai standardizate înainte ca KD-urile să fie sfătuite pentru pacienții cu cancer.

Abstract

fundal

Cancerul este una dintre cele mai mari provocări ale sănătății publice la nivel mondial și încă ne lipsește abordări complementare pentru a spori semnificativ eficacitatea terapiilor anticancer standard. Dieta ketogenă, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi și redus carbohidrați, cu cantități adecvate de proteine, pare să sensibilizeze majoritatea cancerelor la tratamentul standard, prin exploatarea metabolismului reprogramat al celulelor canceroase, făcând dieta un candidat promițător ca terapie pentru cancer adjuvant.

Domeniul de examinare

Evaluarea critică a dovezilor preclinice și clinice disponibile privind dieta ketogenă în contextul terapiei cancerului. Mai mult, evidențiem mecanisme importante care ar putea explica efectele antitumoare potențiale ale dietei ketogene.

Concluzii majore

Dieta ketogenă creează probabil un mediu metabolic nefavorabil pentru celulele canceroase și poate fi considerată ca un adjuvant promițător ca terapie multifactorială specifică pentru pacient. Majoritatea studiilor preclinice și a mai multor studii clinice susțin utilizarea dietei ketogene în combinație cu terapii standard bazate pe potențialul său de a îmbunătăți efectele antitumoare ale chimioterapiei și radioterapiei clasice, a siguranței și a tolerabilității sale generale și a creșterii calității vieții. Cu toate acestea, pentru a elucida în continuare mecanismele dietei ketogene ca terapie și a evalua aplicarea acesteia în practica clinică, sunt necesare mai multe studii moleculare, precum și studii clinice controlate uniform.

Cuvinte cheie

Dieta cetogenă
tumorigeneza
Metabolizarea tumorii
Terapia cancerului adjuvant

Abrevieri

AA

amino acid

AcAc

acetoacetat

ACAT1

acetil-CoA acetiltransferaza

BDH1

d -beta-hidroxibutirat dehidrogenază

BHB

β-hidroxibutirat

CA IX

anhidraza carbonică IX

HCA2

receptor de acid hidroxi-carboxilic 2

HDAC

histon deacetilază

HDL

lipoproteină de densitate mare

H DACA

factorul inductibil de hipoxie

HMG-CoA

β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA

IGF

factorul de creștere asemănător insulinei

IL

interleukina

KD

dieta ketogenă

LDL

lipoproteină cu densitate mică

MCT

trigliceridă cu lanț mediu

NEBUN

dieta Atkins modificată

NMDA

N-metil- d -partit

OXCT1

3-oxoacid CoA-transferaza 1

OXPHOS

fosforilare oxidativă

PI3K

fosfatidilinositol-3 kinază

CCR

carcinom cu celule renale

ROS

specii reactive de oxigen

SCOT

succinil CoA: 3-oxoacid CoA transferaza 1

TCA

acid tricarboxilic

TNF-α

factorul de necroză tumorală α

TSC

complex de scleroză tuberotică

VEGF

factor de creștere endotelială vasculară

1. Introducere

La nivel mondial, cancerul este o problemă majoră de sănătate publică [1] . Deși războiul împotriva cancerului se luptă cu cele mai noi tehnologii de pe multe fronturi, există încă un loc considerabil pentru îmbunătățiri. În 2009, cheltuielile asociate cancerului în UE s-au ridicat la 126 miliarde EUR [2] .

În celulele canceroase, cea mai mare energie provine din glucoză, chiar dacă este prezent oxigen. Această trecere de la fosforilarea oxidativă (OXPHOS) la glicoliză se numește efectul Warburg [3] . Glicoliza crescută și diminuarea activității ciclului de acid tricarboxilic (TCA) și OXPHOS sunt văzute foarte devreme în tumorageneză și constituie unul dintre caracteristicile caracteristice cancerului [4] .

Dieta ketogenă (KD) este o oportunitate promițătoare de a viza aceste modificări metabolice ale celulelor tumorale. Cercetări recente arată că KD poate avea un efect de limitare a creșterii tumorii, protejează celulele sănătoase de deteriorarea provocată de chimioterapie sau radiații, accelerează toxicitatea chimioterapeutică pentru celulele canceroase [5] , [6] și scade inflamația [7] . Mai mult decât atât, în comparație cu medicamentele anticancer și tratamentele standard, KD este ieftin, destul de ușor de aplicat (numeroase rețete bune sunt disponibile în cărți și pe internet) și sunt bine tolerate [8] , [9] .

În revizuirea de față, rezumăm fundamentele KD, mecanismele sale antitumorale propuse și dovezi disponibile în prezent din studii preclinice și clinice privind eficacitatea. În cele din urmă, discutăm despre rolul viitor al KD ca terapie adjuvantă.

2. Bazele dietei ketogene

KD este o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut redus de carbohidrați, cu proteine ​​și calorii adecvate dezvoltate inițial în anii 1920 ca tratament pentru epilepsia intractabilă [10] . În acea perioadă, corpurile cetonice au fost găsite în sângele subiecților aflați într-o dietă de înfometare sau o dietă extrem de săracă în carbohidrați [11] . Mai mult, s-a propus că beneficiile postului ar putea fi obținute dacă nivelul corpurilor cetonice ar putea fi crescut cu alte mijloace [10] . Prin urmare, a fost dezvoltat un nou regim alimentar destinat să imite efectele postului negru și a fost denumit „dieta ketogenă” [10] , [12] .

2.1. Tipuri de diete ketogene

KD tradițională este o formulare 4: 1 a conținutului de grăsimi în carbohidrați, plus proteine [10] . Un clasic 4: 1 KD furnizează 90% din caloriile sale din grăsimi, 8% din proteine ​​și doar 2% din carbohidrați. KD-urile din anii 1920 și 1930 au fost diete extrem de blande și restrictive și, prin urmare, predispuse la neconformitate. În ultimii ani, au apărut protocoale alternative de KD, făcând mult mai ușoară respectarea dietei. Alte caracteristici, în afară de compoziția macronutrienților, sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca factori importanți pentru aderarea pe termen lung și eficacitatea KD [13] . Aceste caracteristici includ compoziția acizilor grași(in cancer se recomanda OMEGA 3)  și densitatea nutrienților. Alternative la KD tradițională sunt, de exemplu, un KD bazat pe trigliceridă (MCT) cu lanț mediu și dieta Atkins.

Comparativ cu trigliceridele cu lanț lung, MCT-urile sunt absorbite mai rapid în fluxul sanguin și oxidate pentru energie datorită capacității lor de a difuza pasiv prin membrane [14] . O altă caracteristică a MCT-urilor este capacitatea lor unică de a promova sinteza corpului cetonelor în ficat [15] . Astfel, adăugarea MCTs la un KD ar permite includerea în mod semnificativ a mai multor carbohidrați [16] , [17] .

Dieta Atkins, concepută în anii ’70 de Dr. Robert Atkins pentru pierderea în greutate, este caracterizată de restricția de carbohidrați și accentul său pe grăsimi. Este foarte asemănător cu KD clasic, dar nu restricționează proteine ​​sau calorii. Principala diferență între dieta Atkins și dieta Atkins modificată (MAD) este că MAD încurajează puternic alimentele bogate în grăsimi, aportul de carbohidrați este mai restrictiv, iar pierderea în greutate nu este obiectivul principal [18] . În 2012, a fost publicată o revizuire a MAD pentru epilepsie, concluzionând că MAD este eficientă pentru controlul convulsiilor și ar trebui să fie dieta de primă alegere la acea populație de pacienți [19] .

Așa cum am menționat deja, alte caracteristici în afară de compoziția macronutrienților sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca factori importanți pentru aderarea pe termen lung și eficacitatea KD. Pentru prea mult timp, unicul aspect al consilierii dietetice a fost pe compoziția macronutrienților. Clasificarea alimentelor în proteine, carbohidrați și grăsimi nu este suficientă pentru a descrie o dietă bine formulată în ceea ce privește densitatea de micronutrienți și efectele hormonale sau inflamatorii asupra organismului uman. Din păcate, în literatura de specialitate, nu este oferită o definiție clară a unui KD și multe studii definesc KD ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge, de exemplu dietele în care nu mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi [ 20] . În schimb, KD-urile utilizate clinic au în principal un raport de grăsime-carbohidrați și proteine ​​de cel puțin 2: 1 la 3: 1, ceea ce înseamnă că procentul de calorii din grăsimi este de minimum 80%. MAD poate fi considerat ca un KD ușor. Astfel, nu se poate face o diferenție clară între dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și KD. În această lucrare, analizăm studiile care folosesc termenii KD și cancer. În tabelele de sinteză, includem compoziția dietelor în măsura în care sunt furnizate de studii ( tabelul 1 , tabelul 2 ).

Tabelul 1 Studii preclinice raportând efectul KD asupra progresiei și supraviețuirii tumorii.

Tipul tumorii Model animal Linii telefonice Raport KD Grupuri de studiu Niveluri de glucoză și cetonă Rezultatul major al grupurilor KD Efect propus asupra celulelor canceroase Ref.
glioblastomul șoareci nud atimici T98G, U87MG, NIH-3T3, A172, LNT-229, U251MG 3: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire fara efect [105]
șoareci nud atimici U87MG 3: 1 CD ± CT,
KD ± CT
↔ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
KD + CT: ↔ TP,
↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; supraviețuirea sporită a KD + CT vs. CD + CT [52]
albino C57BL / 6 șoareci GL261-Luc2 4: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB Response răspunsul hipoxic, expression expresia genei microvasculature tumorale și edem peritumoral nu au fost raportate date despre TP [149]
albino C57BL / 6 șoareci GL261-Luc2 4: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [153]
albino C57BL / 6 șoareci GL261-Luc2 4: 1 CD ± RT,
KD ± RT
↓ glucoză, ↑ BHB KD ± RT: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral; efectul aditiv al KD și RT [54]
Șobolani Fischer RG2, 9L 4: 1 CR-CD,
CR-KD
↓ glucoză, ↑ BHB CR-KD: ↔ TP,
↔ supraviețuire
fara efect [65]
Șoareci VM / Dk VM-M3 4: 1 CD, CR-KD, CR-KD + oxaloacetat și / sau HBOT și / sau CT ↓ glucoză, ↑ BHB CR-KD + oxaloacetat și / sau HBOT și / sau CT: ↑ supraviețuire niciun efect al CR-KD în comparație cu CR-CD; efect antitumoral datorat combinării terapiei cu CR-KD [183]
C57BL / 6J; Șoareci BALBc / J-SCID U87-MG 4: 1 CD, KD, CR-KD KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză,
↑ BHB
KD: P TP, ↔ supraviețuire
CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește [106]
Șoareci VM / Dk VM-M3 4: 1 CD ± DON,
CR-KD ± DON
CR-KD ± DON:
↓ glucoză, ↑ BHB
CR-KD ± DON: P TP,
↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al CR-KD și DON [184]
Șoareci NOD SCID linii celulare primare 0,7: 1, 6: 1 CD, HFLC, KD ↓ glucoză, ↑ BHB HFLC, KD: ↓ TP,
↑ supraviețuire
antitumoral [60]
Șoareci C57BL / 6 GL261 8: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [161] , [162]
astrocitom C57BL / 6J; Șoareci BALBc / J-SCID CT-2A 4: 1 CD, KD,
CR-KD
KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD: P TP, ↔ supraviețuire
CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește [106]
Șoareci C57BL / 6J CT-2A 4: 1 CD ± DON,
CR-KD ± DON
nespecificat CR-KD ± DON: P TP,
↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al CR-KD și DON [184]
Șoareci C57BL / 6J CT-2A 5: 1 CD ± 2-DG,
CR-KD ± 2-DG
nespecificat CR-KD ± 2-DG: ↓ TP
CR-KD + 2-DG:
↓ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al KD și 2-DG asupra greutății tumorii [185]
Șoareci C57BL / 6J CT-2A 5: 1 CD, CR-CD, KD, CR-KD KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD, CR-KD: ↔ TP niciun efect al KD; efectul antitumoral a fost bazat pe CR [98]
Medullo-blastom Ptch1 +/- Trp53 – / – șoareci dezvoltarea spontană a tumorii 4: 1 CD, KD nespecificat KD: P TP, ↔ supraviețuire fără efect (preventiv) [97]
Șoareci NOD SCID Medulloblastom de la Ptch1 +/- Trp53 – / – șoareci 6: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↔ TP fara efect
Cancer de prostată Șoareci SCID LAPC-4 2: 1 CD, KD ↑ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [186]
Șoareci SCID Fox Chase LNCaP 2: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [96]
șoareci nud atimici LAPC-4 2: 1 Inhibitor de CD ± MCT1,
KD ± inhibitor MCT1
↔ glucoză KD ± inhibitor MCT1:
↔ TP și supraviețuire
tendința de ↓ TP și ↑ supraviețuire în grupurile KD; KD semnificativ ↓ necroză [107]
Șoareci SCID LAPC-4 0,8: 1, 1,2: 1, 2: 1 CD ± castrare,
20% CHO, 10% CHO, NCKD
↓ glucoză, ↔ BHB KD: ↓ TP, ↔ supraviețuire antitumoral [187]
șoareci transgenici Hi-Myc dezvoltarea spontană a tumorii 2: 1 CD, KD nespecificat KD: ↑ TP protumor (preventiv) [188]
Cancer pancreatic șoareci nud atimici S2-013 2.1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP antitumoral [47]
nu / nu șoareci PANC-1 3: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [62]
șoareci nud atimici MIA PaCa-2 4: 1 CD ± RT,
KD ± RT
↓ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
KD + RT: ↓ TP,
↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al KD + RT față de CD + RT [55]
Șoareci C57BL / 6 Pan02, Pan02-LDH-knock-down 6: 1 CD, KD ↔ glucoză KD: ↔ TP tendința de ↓ dimensiunea tumorii în grupurile KD;
↑ Răspuns imun antitumoral datorat KD
[108]
Șoareci C57BL / 6 KPC K8484, K8082 6: 1 Inhibitori de CD ± PI3K,
Inhibitori KD ± PI3K
↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
Inhibitori KD + PI3K:
↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K [56]
Cancer de colon Șoareci RMN1 MAC16 1: 1, 2: 1 CD,
68% grăsime KD ± 12 mg BHB,
80% grăsime KD ± 12 mg BHB
↔ glucoză, ↑ BHB 68% grăsime KD ± BHB:
↔ TP
80% grăsime KD ± BHB:
↓ TP
antitumoral [48]
Șoareci RMN1 MAC16 2: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP antitumoral [49]
Șoareci nud BALB / c HCT-116 3: 1 CD, LCT-KD, MCT-omega-3-KD ↔ glucoză, ↑ BHB LCT-KD și MCT-omega-3-KD: P TP,
↑ supraviețuire
antitumoral [61]
Șoareci CDF1 colon 26 3: 1 CD, KD ↑ BHB KD: ↓ TP antitumoral [154]
Șoareci BALB / c colon 26 4: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↔ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [189]
Neuroblastom Șoareci nud CD-1 SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat) 2: 1 CD, CR-CD, KD, CR-KD KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD, CR-KD:
↓ TP, ↑ supraviețuire
antitumoral; efectul aditiv al KD și CR [63]
SK-N-BE (2) (amplificat NMYC) KD: P TP, ↔ supraviețuire
CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur, ci efect îmbunătățit al CR-KD vs. CR-CD
Șoareci nud CD-1 SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat) 2: 1 CD,
CD + CT,
CR-CD + CT, KD + CT,
CR-KD + CT
KD: ↔ glucoză,
↔ BHB
CR-KD: ↓ glucoză,
↑ BHB
KD + CT, CR-KD + CT:
↓ TP, ↑ supraviețuire
efectul antitumoral al KD + CT; efectul aditiv al KD + CT și CR [50]
SK-N-BE (2) (amplificat NMYC) KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD + CT:
↔ TP, ↔ supraviețuire
CR-KD + CT:
↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD + CT vs. CD + CT, dar îmbunătățit efect antitumoral din cauza CR
Șoareci nud CD-1 SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat) 8: 1 CD + CT,
LCT-KD + CT,
MCT-KDs + CT
↓ glucoză, ↑ BHB LCT-KD + CT:
↓ TP, ↔ supraviețuire,
MCT-KDS:
↓ TP, ↑ supraviețuire
antitumoral [51]
SK-N-BE (2) (amplificat NMYC)
Cancer mamar șoareci transgenici FVB MMTV-PyMT dezvoltarea spontană a tumorii 4: 1 CD, KD nespecificat KD: ↓ TP antitumoral (preventiv) [190]
Șoareci BALB / c 4T1 6: 1 CD ± metformin, CR-KD ± metformin ↓ glucoză CR-KD ± metformin:
↓ TP
efect nu este clar, deoarece grupurile CR-CD lipsesc; efect îmbunătățit al metforminei CR-KD + față de CD + metforminei [176]
Șoareci C57BL / 6 ES-272 6: 1 Inhibitori de CD ± PI3K,
Inhibitori KD ± PI3K
nespecificat KD: ↔ TP;
Inhibitori KD + PI3K:
↓ TP
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K [56]
Cancer de plamani Șoareci C57BL / 6 ( Fgf2 1 WT și KO) LLC1 3: 1, 8: 1 dieta saraca in grasimi (CD),
proteine ​​KD obișnuite, KD cu proteine ​​scăzute
proteine ​​KD obișnuite:
↔ glucoză, ↑ BHB proteină scăzută KD:
↓ glucoză, ↑ BHB
proteine ​​KD obișnuite:
↔ TP cu proteine ​​reduse KD: ↓ TP
efect antitumoral al KD cu proteine ​​reduse [109]
nu / nu șoareci NCI-H292, A549 4: 1 experimente diferite cu diferite doze de IR, dar în general:
CD ± RT,
KD ± RT,
CD + RT / CT,
KD + RT / CT
↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
KD + RT: ↓ TP,
↑ supraviețuire;
KD + RT / CT:
↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al KD și RT, precum și KD, RT și CT [53]
șoareci cregen-transgenici (fundal C57BL / 6J) Virusul Adeno-Cre:
K- Ras LSLG12Vgeo ; p53 lox / lox
4: 1 15-18 ore de post,
3 zile KD
↓ glucoză ↓ Miocardul, dar nu și absorbția tumorii de FDG nu au fost raportate date despre TP [191]
melanomul nu / nu șoareci A375, A2058 (BRAF V600E) 4: 1, 6: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↔ BHB,
↑ AcAc
KD: ↑ TP protumor [67]
SK-MEL-2 (NRAS Q61R),
HMCB (NRAS Q61K)
6: 1 ↓ glucoză, ↔ BHB,
↑ AcAc
KD: ↔ TP fara efect
PMWK (BRAF WT) 6: 1 ↔ BHB, ↑ AcAc KD: ↔ TP fara efect
Șoareci C57BL / 6 B16 ulei pur soluție de zaharoză (CD) și ulei vegetal (KD) ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ sarcină metastatică antitumoral [59]
Cancer renal Șoareci nud CD-1 786-O 8: 1 CD, LCT-KD, MCT-KDs LCT-KD:
↔ glucoză, ↑ BHB
MCT-KDS:
↔ glucoză, ↔ BHB
LCT-KD și MCT-KDs: ↔ TP
MCT-KD: ↓ supraviețuire
niciun efect semnificativ al KD-urilor, dar tendința la ↓ TP; Pierderea severă în greutate corporală duce la ↓ supraviețuire în grupele KD [64]
Șobolani Eker ( Tsc2 +/− ) dezvoltarea spontană a tumorii 8: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↑ TP protumor (preventiv) [192]
Cancer de ficat Șoareci C57BL / 6N Carcinom hepatocelular indus de DEN 4: 1 CD, KD ↑ BHB KD: ↔ TP fara efect [193]
Șoareci C57BL / 6N Carcinom hepatocelular indus de DEN 5: 1 dieta cu conținut scăzut de grăsimi / zaharoză, KD, dietele occidentale, dieta fructozei ↔ glucoză KD și dieta cu conținut scăzut de grăsimi / zaharoză:
Burden povara tumorii față de toate dietele cu conținut ridicat de zahăr
antitumoral (preventiv) [194]
Metastaze sistemice Șoareci VM / Dk VM-M3 1.5: 1 CD, KD,
KD + KE,
KD + KE + HBOT
KD: ↔ glucoză,
↔ BHB
KD + KE, KD + KE + HBOT:
↓ glucoză, ↑ BHB
KD, KD + KE, KD + KE + HBOT: ↓ TP,
Spread răspândire metastatică,
↑ supraviețuire
antitumoral [58]
Șoareci VM / Dk VM-M3 4: 1 CD ± HBOT,
KD ± HBOT
↓ glucoză, ↔ BHB KD ± HBOT: ↓ TP,
↑ supraviețuire
antitumoral; efectul aditiv al KD și HBOT [57]
Cancerul uterului nu / nu șoareci HeLa 3: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↓ supraviețuire protumor