Arhive etichetă | dieta ketogenica

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz

Matthew CL Phillips * , Deborah KJ Murtagh 2 , Sanjay K. Sinha 3 și Ben G. Moon 4
  • 1 Departamentul de Neurologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
  • 2 Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Hamilton, Noua Zeelandă
  • 3 Departamentul de patologie, spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
  • 4 Departamentul de Radiologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Timoamele constau din celule timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice. Timoamele metastatice sunt de obicei administrate cu chimioterapie non-curativă pentru a controla simptomele legate de tumoră; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită. Abordările bazate pe metabolism, cum ar fi dietele ketogenele, vizează metabolismul celulelor canceroase prin crearea unei dependențe sporite pe cetone în timp ce scade disponibilitatea glucozei, glutaminei și a factorului de creștere, privând teoretic celulele canceroase de combustibilii lor metabolici, creând totodată un mediu nefavorabil pentru creșterea cancerului , care poate fi benefic în timomul metastatic.

Raportăm cazul unei femei în vârstă de 37 de ani cu miastenie gravis, diagnosticată cu un AB inoperabil de tip AV, în stadiul IVA, care a urmărit o intervenție metabolică constând în post periodic (7 zile,posteste numai cu lichid la fiecare 1-2 luni), combinat cu o dietă ketogenică modificată în zilele de hrănire, timp de 2 ani.

Efectele adverse legate de post includ intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate în al doilea an.

A prezentat două recidive de miastenie, fiecare asociată cu aportul oral redus profund, pierderea în greutate marcată și regresia tumorii – prima recidivă a fost urmată de o scădere a volumului tumorii cu 32% în 4 luni, a doua recidivă cu o scădere dramatică de 96% a tumorii. volum peste 4 luni. A doua recidivă a necesitat, de asemenea, prednison pentru a controla simptomele miasteniei. Ipotezăm că 2 ani de dietă și terapie ketogenă au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice, „Setarea scenei” pentru activarea imună și restricția energetică extremă pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul ambelor recidive, în timp ce apoptoza indusă de prednison a eradicat componenta limfocitară rămasă a timomului în timpul celei de-a doua recidive. Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă.Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă.

Introducere

Timoamele, cea mai frecventă tumoră a mediastinului anterior, sunt compuse din celule epiteliale timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice ( 1 , 2 ). Timoamele sunt de obicei asimptomatice, dar pot prezenta dureri toracice, dispnee și o varietate de tulburări autoimune, cel mai frecvent miastenia gravis, care prezintă o slăbiciune oculară, bulbară și a membrelor ( 3 ). Aproape 30% din timoame sunt inoperabile ( 4 ), ceea ce duce la rate de supraviețuire de 5 ani de 36-53% ( 5 , 6 ). Timoamele metastatice inoperabile sunt de obicei administrate cu chimioterapie pentru a controla simptomele legate de tumori; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită ( 4). Noile strategii terapeutice sunt necesare pentru timoame metastatice.

Cancerul este în general considerat ca o tulburare genetică în primul rând, dar poate fi, de asemenea, percepută ca o tulburare metabolică în principal, cu majoritatea anomaliilor genetice care apar ca fenomene secundare ( 7 ). 

Celulele canceroase prezintă o absorbție dramatică a glucozei, o caracteristică comună pentru peste 90% din cancerele maligne ( 8 ), iar unele celule canceroase arată, de asemenea, o absorbție crescută a aminoacidului glutamină9 , 10 ). Celulele canceroase se bazează pe acești metaboliți fermentabili pentru a compensa disfuncția mitocondriei și a respirației celulare afectate, care sunt caracteristice majorității cancerelor7). Celulele canceroase se bazează foarte mult pe căile de semnalizare a creșterii, în special pe cele care implică insulina, factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și  (mTOR) ( 11 ), pentru a susține un metabolism celular „reprogramat” redirecționat către creștere și proliferare nestingherită12 ). Având în vedere aceste fapte, celulele canceroase pot fi vulnerabile la intervenții care vizează selectiv metabolismul lor anormal.

Intervențiile metabolice, cum ar fi dietele ketogenice, țintește metabolismul celulelor canceroase și pot fi eficiente alături de terapiile medicale în tratarea cancerului avansat ( 7 , 13 ). Postul este o abstinență voluntară de la alimente și băuturi pentru perioade de timp specificate, recurente, perioadele de repaus variind de obicei de la 12 h la 3 săptămâni la oameni, în timp ce dietele ketogene sunt diete cu conținut ridicat de grăsimi, adecvate în proteine, cu conținut redus de carbohidrați care stimulează organismul să imite o stare metabolică postită ( 14). Ambele intervenții cresc metabolizarea grăsimilor în corp, primele folosind grăsimi endogene (corporale), iar cele din urmă grăsimi exogene (dietetice). După câteva zile de post sau o dietă ketogenă, corpul uman intră într-o stare de ketoză fiziologică caracterizată prin niveluri scăzute de glucoză din sânge, goliri de depozite de glicogen hepatic și producție hepatică de cetone, care servesc ca o sursă majoră de energie pentru creier și mușchi. Cetonele nu pot fi utilizate în mod eficient de celulele canceroase și le pot inhiba creșterea ( 15 , 16)). Mai mult, ambele intervenții pot reduce glucoza, glutamina și disponibilitatea factorilor de creștere, privând celulele canceroase de combustibilii lor majori și creând un mediu fiziologic nefavorabil pentru creșterea și proliferarea necontrolată. După cunoștința noastră, nici dietele, nici dietele ketogene nu au fost utilizate ca strategie de management primar pentru cancerul metastatic, în absența intervențiilor chirurgicale, chimioterapiei sau radioterapiei.

Raport de caz

Raportăm cazul unui consultant de marketing însărcinata în vârstă de 37 de ani, care s-a prezentat cu 2 luni de slăbiciune a pleoapelor în timpul activității, precum și o lună de durere pieptică și dispnee toracică. A fost diagnosticată cu miastenie gravis la vârsta de 26 de ani, timp în care o masă mediastinală coexistentă a fost rezecată laparoscopic și diagnosticată ca timim invaziv B2 de tip Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Deși a fost administrată în mod intermitent cu piridostigmină, prednison și imunoglobulină intravenoasă (IVIg) în perioada intermediară, singurul său medicament actual a fost azatioprina 50 mg pe zi. Ea cântărea 53 kg. Un examen neurologic a evidențiat o ptoză asimetrică bilaterală subtilă și o ușoară fatigabilitate a pleoapelor. Rezultatele examinării privind puterea membrelor superioare și inferioare, reflexele, răspunsurile plantare și senzația au fost normale.

O tomografie computerizată (tomografie) scanată a gâtului și a pieptului a evidențiat mai multe mase mari de țesuturi moi în plămânul stâng, cea mai mare fiind de 10 × 5 × 14 cm (volumul total al tumorii 549,6 cm 3 ); mai multe mase au invadat pleura stângă și a existat un mic izvor pleural stâng. Pacientul nostru a fost tratat cu IVIg (1 g / kg, administrat peste 5 zile) pentru a asigura nașterea necomplicată a unei fetițe sănătoase 2 săptămâni mai târziu. Ea a suferit o biopsie pleurală percutană a acului a doua zi după naștere și a fost diagnosticată cu un O de tip O (AB care indică celule ovale / axiale amestecate cu limfocite mici abundente), Masaoka stadiul IVA (indicând diseminarea pleurală sau pericardică) [ Figura 1 ; ( 3)]. Timomul a fost considerat nerezecabil la o întâlnire multidisciplinară și i s-a oferit chimioterapie non-curativă, pe care a refuzat-o. După aceasta, a fost oferită o intervenție metabolică combinată; după ce au fost explicate toate riscurile și beneficiile previzibile, a ales acest curs.

FIGURA 1
www.frontiersin.orgFigura 1 . Imagini histologice biopsice pleurale care prezintă (A) Pata H&E, (B) pata 20 × P63 (evidențierea nucleelor ​​celulelor epiteliale), (C) pata 20 × AE1 / AE3 (evidențierea citoplasmei celulelor epiteliale) și (D) pete 20 × CD45 ( evidențierea celulelor limfoide).

Sănătatea pacientului nostru și miastenia gravis au fost monitorizate în mod regulat de către un neurolog în timpul intervenției metabolice, care a constat într-un regim de post periodic (începând cu un post-apă de 12 zile, urmat de o serie de posturi cu 7 zile, numai cu lichid, fiecare 1–2 luni) combinat cu o dietă ketogenă modificată (60% grăsime, 30% proteine, 5% fibre și 5% carbohidrați net în greutate, constând în mare parte din legume verzi, carne, ouă, nuci, semințe, creme și uleiuri naturale ) în zilele de hrănire ( figura 2 ). Ea a monitorizat și a înregistrat nivelul glicemiei și beta-hidroxibutiratului (BHB) (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Whitney, Marea Britanie) de trei ori pe săptămână ( 17)). Toate efectele adverse au fost documentate. Un oncolog a monitorizat timomul cu o tomografie la fiecare 4-5 luni, iar un radiolog orbit de tratament a evaluat simultan toate tomografiile cu analiză volumetrică la sfârșitul intervenției ( figura 3 ). Volumele tumorale au fost calculate prin segmentarea pragului unității Hounsfield urmată de corectarea manuală a tuturor marjelor tumorale.

FIGURA 2
www.frontiersin.orgFigura 2 . Cronologia pacientului.

FIGURA 3
www.frontiersin.orgFigura 3 . CT toracic (vizualizări coronale și axiale, cea mai mare parte a tumorii încercuite în roșu) care arată volumele totale de tumori la diagnostic, 8, 12, 25 și 29 de luni după diagnostic.

Primele 3 luni ale intervenției metabolice combinate au fost inutile, dar în perioada 4-7 luni, pacientul nostru a avut apetit redus și un aport oral în stabilirea mai multor săptămâni de diaree (până la 10 mișcări pe zi), rezultând în greutate de 6 kg pierderi; diareea a fost investigată pe larg și se crede că este o enteropatie autoimună asociată timomului ( 18)). Coincident cu diareea, a dezvoltat o recidivă de miastenie, care a dus la agravarea ptozei bilaterale, a disfagiei și a slăbiciunii la patru membre, cu oboseala. Pacientul nostru a ales să nu înceapă prednisonul, întrucât a experimentat starea de spirit, insomnia și creșterea în greutate câțiva ani înainte, în timp ce lua acest medicament. Prin urmare, a început cu IVIg săptămânal timp de 4 luni, după care scanarea CT de 8 luni a relevat o regresie parțială a tumorii (376,4 cm 3 , reprezentând o scădere cu 32% a volumului de diagnostic), efuzii pleurale bilaterale moderate și mic izvor pericardic. Având în vedere că simptomele miasteniei au persistat combinate cu posibilitatea ca IVIg să fi contribuit la regresia parțială, azatioprina a fost oprită și frecvența IVIg a crescut la 3 săptămânal.

În lunile 9–12, diareea pacientului nostru a încetat, ea și-a recăpătat greutatea și simptomele miasteniei au fost rezolvate. Cu toate acestea, CT de 12 luni a demonstrat că timomul a revenit la volumul inițial de diagnostic. Având în vedere controlul continuu al miasteniei și lipsa efectului inhibitor al IVIg asupra creșterii tumorii, frecvența IVIg a scăzut la 6 săptămâni.

În lunile 13–24, pacientul nostru a rămas în mare parte lipsit de diaree și și-a menținut diagnosticul de greutate corporală, iar simptomele miasteniei au rămas controlate. Frecvența ei IVIg a fost redusă la 8-săptămânal și apoi la 12 săptămânal. Până la CT-ul de 25 de luni, timomul a prezentat o creștere minimă (632,7 cm 3 , reprezentând o creștere de 13% a volumului de diagnostic) și toate efuziunile au dispărut.

După 2 ani de la dieta combinată cu post și dieta ketogenă, pacientul nostru a cântărit 54 kg, iar nivelul mediu al glucozei din sânge și al nivelului de BHB (± deviație standard) au fost măsurate la 4,98 ± 0,55 și, respectiv, 3,50 ± 1,27 mmol / L. În fiecare perioadă de 7 zile de post, ea a pierdut în medie 2,9 ± 0,72 kg din greutatea corporală, cu valori medii ale glicemiei și ale BHB în perioadele de post măsurate la 3,92 ± 0,73 și, respectiv, 6,31 ± 1,55 mmol / L. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate atinse în primele 3 zile ale fiecărei perioade de post și rezolvate progresiv în primul an, astfel încât acestea să nu mai apară până în al doilea an. Nu au apărut efecte adverse în raport cu dieta ketogenă.

În lunile 25–29, pacientul nostru a prezentat câteva săptămâni de reducere drastică a aportului oral și diaree, ceea ce a dus la pierderea în greutate de 15 kg. De asemenea, ea a dezvoltat o a doua recidivă mai severă de miastenie, care duce la ptoză bilaterală, disartrie, slăbiciune la patru membre, cu oboseala și insuficiență respiratorie care necesită 2 săptămâni de intubație și ventilație mecanică în unitatea de terapie intensivă. A fost tratată cu schimb de plasmă urmat de IV până la 4-săptămânal IVIg și 10 zile de octreotid 1,5 mg subcutanat zilnic (urmată de o singură doză de octreotidă cu acțiune lungă 20 mg intramuscular 1 lună mai târziu). În ciuda efectelor adverse anterioare pe care le-a avut pacientul nostru în legătură cu prednison, am decis să începem prednison 40 mg pe zi. Simptomele miasteniei rezolvate,iar CT de 29 de luni a evidențiat o regresie aproape completă a timomului (21,3 cm.)3 , reprezentând o scădere cu 96% a volumului diagnosticului).

Discuţie

În acest caz, o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dietă ketogenă, împreună cu medicamente adjuctive care vizează combaterea simptomelor miasteniei, au culminat cu regresia aproape completă a unui timom metastatic. Timp de 2 ani, pacientul nostru s-a bazat aproape complet pe o strategie metabolică de a-și gestiona cancerul metastatic, timp în care a rămas activă, și-a menținut greutatea corporală de diagnosticare, iar volumul tumorii a crescut cu un modest de 13%. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate până în al doilea an. A urmat apoi o recidivă de miastenie de 4 luni, însoțită de o scădere severă în greutate și necesitând prednison, timp în care timomul a scăzut în volum cu 96%. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic,pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Ea își continuă terapia metabolică și singura terapie medicală rămasă este prednisonul 10 mg pe zi.

Diverse abordări metabolice sunt, teoretic, capabile să vizeze metabolismul energetic al celulelor canceroase, creând o dependență crescută a celulelor pe metabolizarea cetonelor și a grăsimilor, o scădere a dependenței de glucoză ca combustibil metabolic primar și niveluri reduse de factori care favorizează creșterea tumorii, cum ar fi insulina, IGF- 1, și mTOR ( 11 , 14 ). Celulele normale sunt flexibile din punct de vedere metabolic și se adaptează ușor la metabolizarea cetonelor și a grăsimilor; în schimb, celulele canceroase inflexibile metabolice suferă stres fiziologic ( 19 ). Intervenția metabolică susținută de cele mai multe dovezi este restricția de calorii, definită ca o reducere cronică de 20–40% a aportului caloric cu frecvență menținută ( 20). Restricția calorică reduce incidența tumorii cu 75% la rozătoare și cu 50% la maimuțele rhesus ( 21 , 22 ). Cu toate acestea, aderarea pe termen lung la restricția de calorii este dificilă la pacienții cu cancer ( 11 ); din punct de vedere practic, dietele pe post și ketogene sunt mai potrivite. Postul periodic (perioadele de repaus care durează 2 zile sau mai mult) deține o margine terapeutică particulară prin inducerea unor modificări mai extreme ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere în comparație cu restricțiile calorice sau dietele ketogenice, așa cum se arată în nivelurile mai scăzute de glucoză și BHB. măsurată de pacientul nostru în timpul posturilor. Deși beneficiile intervențiilor de post în prevenirea cancerului la animale sunt oarecum variabile ( 21)), acestea le pot depăși pe cele de restricție calorică ( 23 , 24 ); există de asemenea dovezi că postul poate benefic pacienților cu cancer uman, în special atunci când este combinat cu tratamente convenționale, cum ar fi chimioterapia ( 25 – 27 ). În ceea ce privește dietele ketogene, multe studii efectuate pe animale sugerează un efect antitumoral; cu toate acestea, dovezi ale rezultatelor îmbunătățite la pacienții cu cancer uman sunt în prezent limitate la cazuri individuale ( 28 ).

Este important de menționat că, deși 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogen poate să fi limitat creșterea timomului metastatic al pacientului nostru, tumora nu a scăzut în volum până la sfârșitul acestei abordări; Numai în stabilirea a două recidive de miastenie a avut loc o reducere semnificativă a volumului, cu o scădere de 32% a volumului diagnosticului tumoral în primele recidive de 4 luni și o scădere de 96% a volumului în a doua recidivă de 4 luni. Având în vedere că ambele recidive au fost caracterizate de o funcție imunitară anormală și o scădere semnificativă în greutate, este posibil ca activarea imună și restricția energetică extremă să contribuie la regresii și, deoarece ambele recidive au fost tratate medical, unul sau mai multe dintre medicamentele cu miastenie pot a fi contribuit la regresii. Aceste posibilități garantează discuții.

În primul rând, este posibil ca activarea imună să contribuie la ambele regresii. Așa-numitele regresii „spontane” au fost documentate de mii de ani într-o varietate de cancere ( 29 ). Mecanismul regresiei spontane rămâne necunoscut, dar poate implica activarea mecanismelor de recunoaștere a antigenului, astfel încât sistemul imunitar să devină capabil să recunoască celulele canceroase, permițând stabilirea imunității active împotriva tumorilor ( 30 ). În cazul timomelor, care sunt în general asimptomatice, puținele cazuri documentate de regresie spontană prezentate cu febră, dureri toracice și revărsări pleurale, care se crede că rezultă dintr-o reacție inflamatorie masivă în interiorul tumorii ( 31)). Având în vedere constatările similare în acest caz, la pacientul nostru s-a putut produce o regresie indusă de imunitate, deși trebuie menționat că regresia spontană a unui timom metastatic în absența altor factori de tratament este extrem de rară; din cunoștințele noastre, a fost raportat doar un caz de timom în stadiul IVA care suferă de o regresie spontană (și doar parțială) ( 31 ).

În al doilea rând, restricția energetică extremă poate să fi contribuit la ambele regresii. Pe parcursul fiecărei recidive, pacientul nostru a înregistrat o reducere profundă a apetitului, ceea ce a dus la un aport minim de calorii pe parcursul mai multor săptămâni. Pierderea în greutate care a urmat a fost considerabilă – de exemplu, în timpul fiecărei săptămâni, rapid doar cu lichid, pacientul nostru a pierdut de obicei 2,9 kg (5% din greutatea corporală), în timp ce în prima și a doua recidivă, ea a pierdut 6 kg (11% din greutatea corporală), respectiv 15 kg (28% din greutatea corporală). În ambele cazuri, un astfel de grad de pierdere în greutate ar fi creat modificări drastice ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere, favorizând un mediu fiziologic ostil pentru celulele canceroase metabolice. Astfel, este posibil ca la pacientul nostru să fi avut loc o regresie extremă indusă de metabolizare.

În al treilea rând, unul sau mai multe dintre medicamentele utilizate pentru a trata simptomele miasteniei pacientului nostru ar fi putut contribui la regresii. S-a luat în considerare posibilitatea ca IVIg să contribuie la prima regresie și a format parțial rațiunea pentru creșterea frecvenței IVIg de la 4- la 3-săptămânal în săptămâna 9. În ciuda acestei ajustări, timomul a revenit la dimensiunea inițială până la săptămâna 12, ceea ce sugerează că IVIg nu a contribuit la nici o regresie. În cea de-a doua regresie și mai accentuată, octreotidă și prednison au fost utilizate suplimentar pentru a placa miastenia gravis și enteropatia autoimună. Octreotidul inhibă receptorii somatostatinei, angiogeneza amortizantă și disponibilitatea factorului de creștere, care poate produce rate obiective de răspuns de 10–37% în tumorile timice ( 32 , 33). Cu toate acestea, din cauza restricțiilor de finanțare, octreotidul a fost administrat doar 10 zile la pacientul nostru, urmat de o singură doză cu acțiune lungă 1 lună mai târziu; pare puțin probabil ca o doză atât de mică să poată contribui semnificativ la reducerea dramatică a volumului de timom apărut. Deși extrem de rare, au fost documentate regresii ale timioamelor avansate induse de corticosteroizi în absența altor tratamente ( 34 – 36 ); cu toate acestea, toate cazurile au implicat timoame B1 din subtipul care conțin mai multe limfocite imature dublu pozitive CD4 + și CD8 + în comparație cu alte subtipuri ( 37). Limfocitele dublu pozitive arată o expresie ridicată a receptorilor glucocorticoizi, ceea ce face ca componenta limfocitară a subtipurilor B1 timoame susceptibile la apoptoza indusă de glucocorticoizi, în timp ce celulele timice neoplazice și, prin urmare, alte subtipuri (inclusiv tip AB, ca în acest caz), sunt rezistente la acest mecanism ( 37 ). Cu toate acestea, rămâne posibil ca apoptoza limfocitară indusă de prednison să contribuie la a doua regresie observată la pacientul nostru, deși nu poate explica prima regresie.

Luate împreună, este probabil că mai mulți factori au culminat cu regresia aproape completă a timomului metastatic al pacientului nostru. Este dificil să ignori 2 ani de post periodic combinat cu o dietă ketogenă, care ar fi cufundat tumora în cetone, în timp ce o privează de glucoză, glutamină și factori care favorizează creșterea. La fel de dificil este să ignorăm cele două recidive de miastenie în care activarea imună și restricția energetică extremă ar fi putut contribui la ambele regresii; în cazul celei de-a doua recidive, este posibil ca apoptoza indusă de prednison a componentei limfocitice a tumorii să contribuie la a doua regresie dramatică. În general, ipoteză că 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogenic au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice a timomului,„Stabilirea scenei” activării imune și restricției energetice extreme pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul recidivelor, apoptoza indusă de prednison distrugând cea mai mare parte a componentei limfocitice a timomului în timpul celei de-a doua recidive, culminând cu eradicarea virtuală a tumorii .

Având în vedere că acest studiu a implicat un pacient, limitarea sa majoră este evidentă și este dificil să tragem concluzii definitive. Limitările potențiale suplimentare includ îngrijorarea faptului că dietele periodice de post și ketogene pot produce pierderi în greutate nedorite și alte efecte adverse la pacienții cu cancer metastatic. Prin urmare, este important de menționat că pacientul nostru nu a înregistrat pierderi în greutate după 2 ani suferind ambele intervenții metabolice. În plus, deși a cunoscut mai multe efecte adverse legate de post, acestea au fost toate trecătoare și îmbunătățite pe măsură ce s-a adaptat la fiecare perioadă succesivă de post.

În concluzie, acest caz este unic prin faptul că a fost utilizată o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu regresia aproape completă a unei operații inoperabile timom metastatic, pacientul nostru având doar efecte secundare tranzitorii, legate de post. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Deși nu putem fi siguri de mecanismul care stă la baza acestui rezultat remarcabil, cea mai plauzibilă explicație este aceea că 2 ani de post și terapie cu dieta ketogenă au slăbit metabolic timomul, stabilind scena pentru o combinație indusă de imunitate, metabolizată și indusă de prednison regresie aproape completă.În ciuda incertitudinii noastre, rezultatul extraordinar la pacientul nostru scoate în evidență importanța explorării terapiilor bazate pe metabolism în cazuri avansate de cancer, în speranța că mai mulți opțiuni pot fi oferite pacienților în anii următori.

Declarație de etică

În acest raport de caz, pacientul a obținut consimțământul scris și informat pentru publicarea oricăror imagini sau date identificabile potențial incluse în acest articol.

Contribuții ale autorului

MP: concepție, proiectare, interpretare și redactare a articolului final. DM: implementarea și consilierea dietei și citirea probelor articolului final. SS: analize și sfaturi pentru histologie și citirea probelor articolului final. BM: analiza imagistică și sfaturi și citirea probelor articolului final.

Conflict de interese

DM a fost angajat al companiei Healthy Kitchen Christchurch Ltd.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Levine G, Rosai J. Hiperplazie timică și neoplazie: o revizuire a conceptelor actuale. Hum Pathol (1978) 9: 495–515. doi: 10.1016 / s0046-8177 (78) 80131-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Verley J, Hollmann K, Timom. Un studiu comparativ asupra etapelor clinice, a caracteristicilor histologice și a supraviețuirii în 200 de cazuri. Rac . (1985) 55: 1074–86. doi: 10.1002 / 1097-0142 (19850301) 55: 5 <1074 :: aid-cncr2820550524> 3.0.co2-t

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Falkson C, Bezjak A, Darling G, Gregg R, Malthaner R, Maziak D și colab. Managementul timomului: revizuire sistematică și ghid de practică. J Thorac Oncol. (2009) 4: 911–19. doi: 10.1097 / jto.0b013e3181a4b8e0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Girard N. Tumori epiteliale timice: de la principii de bază la strategii de tratament individualizate. Eur Respir Rev. (2013) 22: 75–87. doi: 10.1183 / 09059180.00007312

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Kondo K, Monden Y. Terapie pentru tumorile epiteliale timice: un studiu clinic efectuat pe 1.320 de pacienți din Japonia. Ann Thorac Surg. (2003) 76: 878–84. doi: 10.1016 / s0003-4975 (03) 00555-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gadalla S, Rajan A, Pfeiffer R, Kristinsson S, Björkholm M, Landgren O și colab. O evaluare bazată pe populație a modelelor de mortalitate și morbiditate la pacienții cu timom. Int J Rac. (2010) 128: 2688–94. doi: 10.1002 / ijc.25583

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Seyfried T, Flores R, Poff A, D’Agostino D. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutice. Carcinogeneza. (2013) 35: 515–27. doi: 10.1093 / carcin / bgt480

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Epstein T, Gatenby R, Brown J. Efectul Warburg ca adaptare a celulelor canceroase la fluctuațiile rapide ale cererii de energie. Plus unu. (2017) 12: e0185085. doi: 10.1371 / journal.pone.0185085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Eagle H. Nevoile de nutriție ale celulelor de mamifere din cultura țesuturilor. Ştiinţă. (1955) 122: 501–4. doi: 10.1126 / știință.122.3168.501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Înțeleptul D, Thompson C. Dependența de glutamină: o nouă țintă terapeutică în cancer. Tendințe Biochem Sci. (2010) 35: 427–33. doi: 10.1016 / j.tibs.2010.05.003

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. O’Flanagan C, Smith L, McDonell S, Hursting S. Când poate fi mai puțin: restricție de calorii și răspuns la terapia cancerului. BMC Med. (2017) 15: 106. doi: 10.1186 / s12916-017-0873-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Hanahan D, Weinberg R. Semnificații ale cancerului: următoarea generație. Cell. (2011) 144: 646–74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Turbitt W, Demark-Wahnefried W, Peterson C, Norian L. Direcționarea metabolismului glucozei pentru îmbunătățirea imunoterapiei: dovezi emergente cu privire la mimetici de restricție calitativă. Front Immunol. (2019) 10: 1402. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01402

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Phillips M. Postul ca terapie în bolile neurologice. Nutrienți. (2019) 11: 2501. doi: 10.3390 / nu11102501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Magee B, Potezny N, Rofe A, Conyers R. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice. Aust J Exp Biol Med Sci. (1979) 57: 529–39. doi: 10.1038 / icb.1979.54

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Fine E, Miller A, Quadros E, Sequeira J, Feinman R. Acetoacetat reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2. Cancer Cell Int. (2009) 9:14. doi: 10.1186 / 1475-2867-9-14

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Freestyle. FreeStyle Optium Neo Blood Glucose and Ketone System Monitoring . (2019). Disponibil online la adresa : https://www.myfreestyle.com.au/products/freestyle-optium-neo-blood-glucose-ketone-monitoring-system/# (accesat 22 decembrie 2019).

Google Scholar

18. Mais D, Mulhall B, Adolphson K, Yamamoto K. Enteropatie autoimună asociată timomului: un raport din două cazuri. Am J Clin Pathol. (1999) 112: 810–15. doi: 10.1093 / ajcp / 112.6.810

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie F, Bianchi G, Martin-Montalvo A, și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. (2012) 4: 124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Longo V, Mattson M. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Metabila celulară. (2014) 19: 181–92. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.12.008

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. (2014) 9: e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Colman R, Anderson R, Johnson S, Kastman E, Kosmatka K, Beasley T și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. (2009) 325: 201–4. doi: 10.1126 / știință.1173635

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Cleary M, Grossmann M. Modul în care sunt reduse caloriile are un impact asupra prevenirii cancerului tumoral mamar. J Carcinog. (2011) 10:21. doi: 10.4103 / 1477-3163.85181

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Rogozina O, Bonorden M, Grande J, Cleary M. Ser insulin-like growth factor-i și dezvoltarea tumorii mamare la ad libitum -Fed, cronic calorii limitate și intermitent calorii restricționat șoarecii MMTV-TGF-. Cancer Prev. (2009) 2: 712–19. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-09-0028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Safdie F, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. (2009) 1: 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. de Groot S, Vreeswijk M, Welters M, Gravesteijn G, Boei J, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. Cancer BMC. (2015) 15: 652. doi: 10.1186 / s12885-015-1663-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Bauersfeld S, Kessler C, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. (2018) 18: 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Klement R. Efectele benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Vernon L. William Bradley Coley, MD, și fenomenul de regresie spontană. Immunotargets Ther. (2018) 7: 29–34. doi: 10.2147 / itt.s163924

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Jessy T. Imunitate peste incapacitate: regresia spontană a cancerului. J Nat Sci Biol Med. (2011) 2: 43–9. doi: 10.4103 / 0976-9668.82318

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Fukui T, Taniguchi T, Kawaguchi K, Yokoi K. Regresia spontană a tumorilor epiteliale timice. Interacționează Cardiovasc Torac Surg. (2013) 18: 399–401. doi: 10.1093 / icvts / ivt496

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Palmieri G, Montella L, Martignetti A, Muto P, Di Vizio D, De Chiara A și colab. Analogii de somatostatină și prednison în tumorile timice refractare avansate. Cancer. (2002) 94: 1414–20. doi: 10.1002 / cncr.10374

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Loehrer P, Wang W, Johnson D, Ettinger D. Octreotide singur sau cu prednison la pacienții cu timom avansat și carcinom timic: un studiu de față II de grup oncologic cooperant în est. J Clin Oncol. (2004) 22: 293–99. doi: 10.1200 / jco.2004.02.047

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Kirkove C, Berghmans J, Noel H, Van de Merckt J. Răspuns dramatic al timomului invaziv recurent la doze mari de corticosteroizi. Clin Oncol. (1992) 4: 64–6. doi: 10.1016 / s0936-6555 (05) 80783-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Termeer A. Regresia timomului invaziv după terapia cu corticosteroizi. Neth J Med. (2001) 58: 181–4. doi: 10.1016 / s0300-2977 (01) 00090-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Barratt S, Puthucheary Z, Plummeridge M. Regresia completă a unui timom la glucocorticoizi, începută pentru palierea simptomelor. Eur J Cardiothorac Surg. (2007) 31: 1142–43. doi: 10.1016 / j.ejcts.2007.02.032

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Kobayashi Y, Fujii Y, Yano M, Sasaki H, Yukiue H, Haneda H și colab. Terapia pulsului preoperator pentru timiomul invaziv. Cancer. (2006) 106: 1901–7. doi: 10.1002 / cncr.21875

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: timom metastatic, post, dietă ketogenă, prednison, cancer

Referire: Phillips MCL, Murtagh DKJ, Sinha SK și Moon BG (2020) Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz. Față. Oncol. 10: 578. doi: 10.3389 / fonc.2020.00578

Primit: 28 ianuarie 2020; Acceptat: 30 martie 2020;
Publicat: 05 mai 2020.

Editat de:

Michael P. Lisanti , Universitatea din Salford Manchester, Marea Britanie

Revizuite de:

Giuseppe Nicoló Fanelli , Universitatea din Padova, Italia
Stephen John Ralph , Universitatea Griffith, Australia

Copyright © 2020 Phillips, Murtagh, Sinha și Moon. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) inițiali și proprietarul (autorii) de drept de autor să fie creditați și dacă publicarea originală în această revistă este citată, în conformitate cu practicile academice acceptate. Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Matthew CL Phillips, matthew.phillips@waikatodhb.health.nz

Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome la un pacient cu glioblastom multiform recurent: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca tratament de sine stătător după ce oncoterapia standard alopata a eșuat

Abstract
Studiile efectuate pe modele animale au sugerat că dieta ketogenă poate fi eficientă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, studiile de cohortă umană asupra dietei ketogene nu au reușit până acum să prezinte beneficii în supraviețuirea cancerului sau în orice alte obiective clinice dure ale bolii. Acest referat prezinta un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Pacientul a fost inițial tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția glioblastomului șapte luni mai târziu. Ulterior, pacientul a refuzat radioterapia și chimioterapia și a optat pentru utilizarea dietei paleolitice ketogene (PKD) ca terapie de sine stătătoare. După adoptarea PKD, evoluția bolii a fost stopată complet. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisie timp de 38 de luni, este fără efecte secundare și experimentează o calitate excelentă a vieții fără utilizarea de medicamente.
Conținutul poate fi supus drepturilor de autor.

 
1
Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome a unui pacient cu recurent glioblastom multiform: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca un tratament de sine stătător după oncoterapia standard eșuată
Csaba Tót h 1 , Andrea Dabóczi 1 , Madhvi Chanrai 2 , Mária Schimmer 1 , Zsófia Clemens 1 *
1 Centrul Internațional de Intervenție Nutritională Medicală – Paleomedicina Hungary Ltd., Budapesta, Ungaria
2 Cercetător independent
* Autor corespondent: Zsófia Clemens, doctorat
INTRODUCERE
În ultimii ani a existat o creștere a interesului pentru utilizarea dietelor ketogene ca potențial tratament pentru cancer (Klement, 2017). Ideea că dietele ketogene pot avea antitumorale efecte au fost inițial prezentate în urma rezultatelor pozitive care au apărut la studii pe animale (Zhou și colab., 2007). Studiile clinice cu dieta ketogenă , totuși, în mod repetat nu a reușit să arate beneficii în nici un punct final clinic greu, cum ar fi supraviețuirea fără progresie.
Autorii acestei lucrări au adoptat o abordare evolutivă a sănătății și al tratamentului bolii. Prin urmare, am dezvoltat și am folosit dieta paleolitic ketogenica
 (PKD) în tratamentul mai multor boli cronice la mai mult de 5000 de pacienți pentru ultimii noua ani. PKD este o dietă care se bazează pe grăsime și carne animală și este similară cu dieta ce a fost inițial propusa de Voegtlin (1975).
În dieta clasică ketogenă, sursa alimentelor nu este prevăzută; în timp ce în PKD,
sursa de grăsimi și proteine ​​este de cea mai mare importanță. În termeni practice, aceasta înseamnă că PKD exclude toate produsele lactate, cereale, uleiuri vegetale, solanaceele, leguminoase și suplimente de dieta; adică toate alimentele care nu erau de rutină disponibile înainte de apariția agriculturii acum 10.000 de ani.
Dieta ketogenă clasică (și variantele sale), conține de obicei cantități nelimitate de lactate
produse, nuci și uleiuri vegetale, care sunt în mod normal excluse în PKD. În opinia noastră, aceasta diferență conteaza pentru beneficiile suplimentare conferite de PKD în comparație cu dieta ketogenă clasică. Considerăm că excluderea componentelor alimentare care nu sunt PKD are ca rezultat normalizarea permeabilității intestinale, care este un factor critic în mecanismul de acțiune a PKD în cancer (Tóth și colab., 2017).
Până în prezent, am publicat mai multe rapoarte de caz ale pacienților cu succes
tratat cu PKD. Acestea includ: diabetul de tip 2 (Tóth și Clemens, 2015a) și diabetul de tip 1(Tóth și Clemens, 2014; 2015b); Boala Crohn (Tóth și colab., 2016); Sindromul Gilbert
(Tóth și Clemens, 2015c) ; epilepsie (Clemens și colab., 2013, 2015); inversarea completă a
neoplazie intraepitelială cervicală (Tóth et al., 2018) ; stoparea progresiei cancerului de cerul gurii (Tóth și Clemens, 2016) și regresia cancerului rectal ((Tóth și Clemens, 201 7)
Aici prezentăm un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Inițial, pacientul a fost tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și
chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția
glioblastomului sapte luni mai tarziu. Ulterior, pacientul a refuzat oncoterapia standard și a ales să utilizeze PKD ca terapie de sine stătătoare. De la inițierea PKD, progresia
bolii a fost complet oprită. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisiune pentru mai mult de 3 ani și, de asemenea, fără utilizarea de droguri / medicamente. În plus,
în afară de a fi fără progresie, pacientul a fost, de asemenea, lipsit de simptome.
RAPORT DE CAZ
Istoricul medical al pacientului a inclus cancer de vezică urinară operat în 2012. De asemenea, el a avut hipertensiune arterială tratată cu antihipertensivi. Pacientul a prezentat dureri de cap severe în sfârșitul lunii ianuarie 2016. Un RMN ulterior la 28 ianuarie 2016 a prezentat o leziune chistică a 44 x 60 x 55 mm în regiunea parieto-temporo-occipitală dreaptă. Chirurgia subtotală a fost efectuata a doua zi. Histopatologia a indicat glioblastomul multiform. Un CT de urmărire din 02 martie 2016 a arătat o masă chistică de 49 x 29,9 mm. Între martie și mai 2016 pacientul a fost supus radiochemoterapiei împreună cu tratamentul cu temozolomidă. Un RMN în
În august 2016, a apărut recurență tumorală, după care pacientul a decis să se oprească standard de tratament alopat și ne-a contactat pentru asistență medicală.
Dieta ketogenă paleolitică
În acord cu pacientul, am început PKD în septembrie 2016. PKD este o dieta  animala pe bază de grăsimi, cu un raport de grăsime: proteine ​​de aproximativ 2: 1 (în grame). Dieta exclude cereale, produse lactate, legume solanacee, leguminoase, uleiuri vegetale (inclusiv ulei de nucă de cocos și măsline ulei), nuci, zaharuri rafinate, îndulcitori artificiali, aditivi alimentari și toate tipurile de suplimente dietetice
. Carnea roșie și grasă au fost alimentele predominante în dieta pacientului
consum regulat de carne de organ de la bovine și carne de porc. Deși PKD poate
includ unele alimente vegetale în anumite cazuri, în acest pacient toate alimentele vegetale au fost excluse pentru a maximiza eficacitatea PKD.
Urmărirea
Pacientul a fost sub controlul nostru cu mai multe vizite personale frecvente, precum și prin e-mail și comunicare telefonică.
Lucrări de laborator și cetone urinare
Pacientul a fost urmărit cu monitorizarea la domiciliu a cetonelor urinare, în laborator regulate teste efectuate și RMN cerebral.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Glucoză
6.6
4.6
5.4
4.1
5
4.9
3.4-6.1
Colesterol
4.6
7.6
7
6.9
6.5
5.9
3.5-6.5
Trygliceride
0,76
1,51
0,94
0,78
0.7
0,8
0.55-1.85
HDL chol.
1,63
1,79
2,08
0.9-1.7
LDL col.
2,82
5,51
4,73
<3.35
Acid uric
254
430
393
180-440
TSH
3,97
3,64
0.4-4.5
Tabelul 1.
teste de laborator: parametri metabolici. Valoarea care poate fi considerată pozitivă mai devreme este indicata cu roșu.
t1t2t3
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
Sodiu
139
140
139
144
139
140
133-145
mmol / l
Potasiu
3.8
4.9
5.7
3.6
4.3
4,1
3,5-5,5
mmol / l
Clorură
101
98
98
100
99
102
97-110
mmol / l
Calciu
2.33
2.3
2.36
2.47
2,39
2-2.6
mmol / l
Fier
12.8
14.8
13.2
16.9
14-30
pmol / l
Magneziu
0.9
0,99
1.02
0,84
0.78-1.03
mmol / l
Acid folic
36,8
20.7
14.2
37.4
2.4-45.4
nmol / l
Vit. B12
403
> 738
505
349
142-725
pmol / l
Vit. D
84.2
50.4
62.7
54,5
> 75
nmol / l
tabel 2
teste de laborator: minerale, ioni și vitamine. Valori care pot fi considerate negative
valorile exterioare sunt indicate în albastru.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
Jan
2018
februarie
2018
Iunie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
ESR
13
13
13
13
20
18
44
12
<15
mm / h
CRP
0.4
5.2
0.1
0-5
mg / l
fibrinogenul
4.25
1,76
3,41
2.05
2-4
g / l
TNF-alfa
5.9
1.6
6,09
6,85
1-12,4
pg / ml
IL -6
3
<2
4.8
0-3,4
pg / ml
Tabelul 3.
TESTE de laborator: markeri inflamatori. Valori care pot fi privite ca valori pozitive
sunt indicate cu roșu.
Nivelurile de glucoză au fost scăzute, cu excepția primei măsurători, la scurt timp după începerea dietei.
Colesterolul, HDL și LDL tind să fie ușor ridicate. Trigliceridă și uric-acidul se afla în intervalul normal. Nivelurile de minerale, ioni și vitamine au fost, de asemenea, în intervalul normal cu excepția faptului că fierul este puțin scăzut la două măsurători, iar vitamina D este scăzută la ultima măsurare (tabelul 2.). Markerii inflamatori au fost, în general, mici, cu excepția ESR fiind ridicat pe trei măsurători (tabelul 3.). testele de sânge au fost folosite pentru a da feedback pacientul cu privire la modul de a ajusta dieta.
Nivelul de aderență
Pacientul a prezentat un nivel de aderare general ridicat pe toată durata monitorizării. Acest a fost constatat prin sânge și feedback de la pacient. Deși pacientul nu a făcut-o
să se abată de la regulile majore ale PKD pe care a avut tendința de a le supraîncărca periodic. Acest lucru poate explica TSH fiind mai aproape de limita superioară a intervalului normal, ceea ce în experiența noastră indică supraalimentare relativă (tabelul 1.). De asemenea, pacientul a raportat că a consumat cafea din când în când
timp în ciuda recomandărilor împotriva consumului de cafea. Acest lucru s-a reflectat ușor in scăderea nivelului de fier; consumul de cafea are un efect cunoscut de scădere a fierului (Morck și colab., 1983).
Scanări RMN
Pe parcursul urmăririi a 38 de luni, au fost efectuate șapte scanări RMN consecutive 3-6 luni . Fiecare dintre ele a prezentat dimensiuni stabile ale tumorii și chistului asociat (figura 1.).
figura 1
Figura 1.
Scanarea RMN cu o lună înainte de începerea PKD și șapte scanări consecutive de urmărire. Notă : nu există nicio modificare a dimensiunii tumorii și a chistului asociat pe parcursul urmăririi până la trei ani.
Stare generală
Pacientul a fost lipsit de simptome atribuibile tumorii cerebrale în timpul întregii monitorizări.
Pacientul nu a prezentat crize epileptice și nici alte simptome neurologice.
tensiunea arterială a pacientului normalizată în termen de o săptămână de la începerea dietei. Antihipertensivele medicamente ale sale au fost astfel oprite și tensiunea arterială a rămas normală fără medicamente. Pacientul și-a păstrat puterea fizică și capacitatea de lucru completă pe parcursul întregii urmari.

Ketogenica dieta tratament cancer

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Repere

Dietele cetogene (KDs) pot spori eficacitatea terapiilor antitumoare clasice.

Efectul KDs asupra proliferației este dependent de tipul tumorii.

Aplicarea KDs la pacienții cu cancer este în general bine tolerată.

Conținutul scăzut de carbohidrați și KD cresc calitatea vieții pacienților cu cancer.

Sunt necesare studii mai standardizate înainte ca KD-urile să fie sfătuite pentru pacienții cu cancer.

Abstract

fundal

Cancerul este una dintre cele mai mari provocări ale sănătății publice la nivel mondial și încă ne lipsește abordări complementare pentru a spori semnificativ eficacitatea terapiilor anticancer standard. Dieta ketogenă, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi și redus carbohidrați, cu cantități adecvate de proteine, pare să sensibilizeze majoritatea cancerelor la tratamentul standard, prin exploatarea metabolismului reprogramat al celulelor canceroase, făcând dieta un candidat promițător ca terapie pentru cancer adjuvant.

Domeniul de examinare

Evaluarea critică a dovezilor preclinice și clinice disponibile privind dieta ketogenă în contextul terapiei cancerului. Mai mult, evidențiem mecanisme importante care ar putea explica efectele antitumoare potențiale ale dietei ketogene.

Concluzii majore

Dieta ketogenă creează probabil un mediu metabolic nefavorabil pentru celulele canceroase și poate fi considerată ca un adjuvant promițător ca terapie multifactorială specifică pentru pacient. Majoritatea studiilor preclinice și a mai multor studii clinice susțin utilizarea dietei ketogene în combinație cu terapii standard bazate pe potențialul său de a îmbunătăți efectele antitumoare ale chimioterapiei și radioterapiei clasice, a siguranței și a tolerabilității sale generale și a creșterii calității vieții. Cu toate acestea, pentru a elucida în continuare mecanismele dietei ketogene ca terapie și a evalua aplicarea acesteia în practica clinică, sunt necesare mai multe studii moleculare, precum și studii clinice controlate uniform.

Cuvinte cheie

Dieta cetogenă
tumorigeneza
Metabolizarea tumorii
Terapia cancerului adjuvant

Abrevieri

AA

amino acid

AcAc

acetoacetat

ACAT1

acetil-CoA acetiltransferaza

BDH1

d -beta-hidroxibutirat dehidrogenază

BHB

β-hidroxibutirat

CA IX

anhidraza carbonică IX

HCA2

receptor de acid hidroxi-carboxilic 2

HDAC

histon deacetilază

HDL

lipoproteină de densitate mare

H DACA

factorul inductibil de hipoxie

HMG-CoA

β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA

IGF

factorul de creștere asemănător insulinei

IL

interleukina

KD

dieta ketogenă

LDL

lipoproteină cu densitate mică

MCT

trigliceridă cu lanț mediu

NEBUN

dieta Atkins modificată

NMDA

N-metil- d -partit

OXCT1

3-oxoacid CoA-transferaza 1

OXPHOS

fosforilare oxidativă

PI3K

fosfatidilinositol-3 kinază

CCR

carcinom cu celule renale

ROS

specii reactive de oxigen

SCOT

succinil CoA: 3-oxoacid CoA transferaza 1

TCA

acid tricarboxilic

TNF-α

factorul de necroză tumorală α

TSC

complex de scleroză tuberotică

VEGF

factor de creștere endotelială vasculară

1. Introducere

La nivel mondial, cancerul este o problemă majoră de sănătate publică [1] . Deși războiul împotriva cancerului se luptă cu cele mai noi tehnologii de pe multe fronturi, există încă un loc considerabil pentru îmbunătățiri. În 2009, cheltuielile asociate cancerului în UE s-au ridicat la 126 miliarde EUR [2] .

În celulele canceroase, cea mai mare energie provine din glucoză, chiar dacă este prezent oxigen. Această trecere de la fosforilarea oxidativă (OXPHOS) la glicoliză se numește efectul Warburg [3] . Glicoliza crescută și diminuarea activității ciclului de acid tricarboxilic (TCA) și OXPHOS sunt văzute foarte devreme în tumorageneză și constituie unul dintre caracteristicile caracteristice cancerului [4] .

Dieta ketogenă (KD) este o oportunitate promițătoare de a viza aceste modificări metabolice ale celulelor tumorale. Cercetări recente arată că KD poate avea un efect de limitare a creșterii tumorii, protejează celulele sănătoase de deteriorarea provocată de chimioterapie sau radiații, accelerează toxicitatea chimioterapeutică pentru celulele canceroase [5] , [6] și scade inflamația [7] . Mai mult decât atât, în comparație cu medicamentele anticancer și tratamentele standard, KD este ieftin, destul de ușor de aplicat (numeroase rețete bune sunt disponibile în cărți și pe internet) și sunt bine tolerate [8] , [9] .

În revizuirea de față, rezumăm fundamentele KD, mecanismele sale antitumorale propuse și dovezi disponibile în prezent din studii preclinice și clinice privind eficacitatea. În cele din urmă, discutăm despre rolul viitor al KD ca terapie adjuvantă.

2. Bazele dietei ketogene

KD este o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut redus de carbohidrați, cu proteine ​​și calorii adecvate dezvoltate inițial în anii 1920 ca tratament pentru epilepsia intractabilă [10] . În acea perioadă, corpurile cetonice au fost găsite în sângele subiecților aflați într-o dietă de înfometare sau o dietă extrem de săracă în carbohidrați [11] . Mai mult, s-a propus că beneficiile postului ar putea fi obținute dacă nivelul corpurilor cetonice ar putea fi crescut cu alte mijloace [10] . Prin urmare, a fost dezvoltat un nou regim alimentar destinat să imite efectele postului negru și a fost denumit „dieta ketogenă” [10] , [12] .

2.1. Tipuri de diete ketogene

KD tradițională este o formulare 4: 1 a conținutului de grăsimi în carbohidrați, plus proteine [10] . Un clasic 4: 1 KD furnizează 90% din caloriile sale din grăsimi, 8% din proteine ​​și doar 2% din carbohidrați. KD-urile din anii 1920 și 1930 au fost diete extrem de blande și restrictive și, prin urmare, predispuse la neconformitate. În ultimii ani, au apărut protocoale alternative de KD, făcând mult mai ușoară respectarea dietei. Alte caracteristici, în afară de compoziția macronutrienților, sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca factori importanți pentru aderarea pe termen lung și eficacitatea KD [13] . Aceste caracteristici includ compoziția acizilor grași(in cancer se recomanda OMEGA 3)  și densitatea nutrienților. Alternative la KD tradițională sunt, de exemplu, un KD bazat pe trigliceridă (MCT) cu lanț mediu și dieta Atkins.

Comparativ cu trigliceridele cu lanț lung, MCT-urile sunt absorbite mai rapid în fluxul sanguin și oxidate pentru energie datorită capacității lor de a difuza pasiv prin membrane [14] . O altă caracteristică a MCT-urilor este capacitatea lor unică de a promova sinteza corpului cetonelor în ficat [15] . Astfel, adăugarea MCTs la un KD ar permite includerea în mod semnificativ a mai multor carbohidrați [16] , [17] .

Dieta Atkins, concepută în anii ’70 de Dr. Robert Atkins pentru pierderea în greutate, este caracterizată de restricția de carbohidrați și accentul său pe grăsimi. Este foarte asemănător cu KD clasic, dar nu restricționează proteine ​​sau calorii. Principala diferență între dieta Atkins și dieta Atkins modificată (MAD) este că MAD încurajează puternic alimentele bogate în grăsimi, aportul de carbohidrați este mai restrictiv, iar pierderea în greutate nu este obiectivul principal [18] . În 2012, a fost publicată o revizuire a MAD pentru epilepsie, concluzionând că MAD este eficientă pentru controlul convulsiilor și ar trebui să fie dieta de primă alegere la acea populație de pacienți [19] .

Așa cum am menționat deja, alte caracteristici în afară de compoziția macronutrienților sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca factori importanți pentru aderarea pe termen lung și eficacitatea KD. Pentru prea mult timp, unicul aspect al consilierii dietetice a fost pe compoziția macronutrienților. Clasificarea alimentelor în proteine, carbohidrați și grăsimi nu este suficientă pentru a descrie o dietă bine formulată în ceea ce privește densitatea de micronutrienți și efectele hormonale sau inflamatorii asupra organismului uman. Din păcate, în literatura de specialitate, nu este oferită o definiție clară a unui KD și multe studii definesc KD ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge, de exemplu dietele în care nu mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi [ 20] . În schimb, KD-urile utilizate clinic au în principal un raport de grăsime-carbohidrați și proteine ​​de cel puțin 2: 1 la 3: 1, ceea ce înseamnă că procentul de calorii din grăsimi este de minimum 80%. MAD poate fi considerat ca un KD ușor. Astfel, nu se poate face o diferenție clară între dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și KD. În această lucrare, analizăm studiile care folosesc termenii KD și cancer. În tabelele de sinteză, includem compoziția dietelor în măsura în care sunt furnizate de studii ( tabelul 1 , tabelul 2 ).

Tabelul 1 Studii preclinice raportând efectul KD asupra progresiei și supraviețuirii tumorii.

Tipul tumorii Model animal Linii telefonice Raport KD Grupuri de studiu Niveluri de glucoză și cetonă Rezultatul major al grupurilor KD Efect propus asupra celulelor canceroase Ref.
glioblastomul șoareci nud atimici T98G, U87MG, NIH-3T3, A172, LNT-229, U251MG 3: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire fara efect [105]
șoareci nud atimici U87MG 3: 1 CD ± CT,
KD ± CT
↔ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
KD + CT: ↔ TP,
↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; supraviețuirea sporită a KD + CT vs. CD + CT [52]
albino C57BL / 6 șoareci GL261-Luc2 4: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB Response răspunsul hipoxic, expression expresia genei microvasculature tumorale și edem peritumoral nu au fost raportate date despre TP [149]
albino C57BL / 6 șoareci GL261-Luc2 4: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [153]
albino C57BL / 6 șoareci GL261-Luc2 4: 1 CD ± RT,
KD ± RT
↓ glucoză, ↑ BHB KD ± RT: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral; efectul aditiv al KD și RT [54]
Șobolani Fischer RG2, 9L 4: 1 CR-CD,
CR-KD
↓ glucoză, ↑ BHB CR-KD: ↔ TP,
↔ supraviețuire
fara efect [65]
Șoareci VM / Dk VM-M3 4: 1 CD, CR-KD, CR-KD + oxaloacetat și / sau HBOT și / sau CT ↓ glucoză, ↑ BHB CR-KD + oxaloacetat și / sau HBOT și / sau CT: ↑ supraviețuire niciun efect al CR-KD în comparație cu CR-CD; efect antitumoral datorat combinării terapiei cu CR-KD [183]
C57BL / 6J; Șoareci BALBc / J-SCID U87-MG 4: 1 CD, KD, CR-KD KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză,
↑ BHB
KD: P TP, ↔ supraviețuire
CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește [106]
Șoareci VM / Dk VM-M3 4: 1 CD ± DON,
CR-KD ± DON
CR-KD ± DON:
↓ glucoză, ↑ BHB
CR-KD ± DON: P TP,
↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al CR-KD și DON [184]
Șoareci NOD SCID linii celulare primare 0,7: 1, 6: 1 CD, HFLC, KD ↓ glucoză, ↑ BHB HFLC, KD: ↓ TP,
↑ supraviețuire
antitumoral [60]
Șoareci C57BL / 6 GL261 8: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [161] , [162]
astrocitom C57BL / 6J; Șoareci BALBc / J-SCID CT-2A 4: 1 CD, KD,
CR-KD
KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD: P TP, ↔ supraviețuire
CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește [106]
Șoareci C57BL / 6J CT-2A 4: 1 CD ± DON,
CR-KD ± DON
nespecificat CR-KD ± DON: P TP,
↑ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al CR-KD și DON [184]
Șoareci C57BL / 6J CT-2A 5: 1 CD ± 2-DG,
CR-KD ± 2-DG
nespecificat CR-KD ± 2-DG: ↓ TP
CR-KD + 2-DG:
↓ supraviețuire
efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al KD și 2-DG asupra greutății tumorii [185]
Șoareci C57BL / 6J CT-2A 5: 1 CD, CR-CD, KD, CR-KD KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD, CR-KD: ↔ TP niciun efect al KD; efectul antitumoral a fost bazat pe CR [98]
Medullo-blastom Ptch1 +/- Trp53 – / – șoareci dezvoltarea spontană a tumorii 4: 1 CD, KD nespecificat KD: P TP, ↔ supraviețuire fără efect (preventiv) [97]
Șoareci NOD SCID Medulloblastom de la Ptch1 +/- Trp53 – / – șoareci 6: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↔ TP fara efect
Cancer de prostată Șoareci SCID LAPC-4 2: 1 CD, KD ↑ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [186]
Șoareci SCID Fox Chase LNCaP 2: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [96]
șoareci nud atimici LAPC-4 2: 1 Inhibitor de CD ± MCT1,
KD ± inhibitor MCT1
↔ glucoză KD ± inhibitor MCT1:
↔ TP și supraviețuire
tendința de ↓ TP și ↑ supraviețuire în grupurile KD; KD semnificativ ↓ necroză [107]
Șoareci SCID LAPC-4 0,8: 1, 1,2: 1, 2: 1 CD ± castrare,
20% CHO, 10% CHO, NCKD
↓ glucoză, ↔ BHB KD: ↓ TP, ↔ supraviețuire antitumoral [187]
șoareci transgenici Hi-Myc dezvoltarea spontană a tumorii 2: 1 CD, KD nespecificat KD: ↑ TP protumor (preventiv) [188]
Cancer pancreatic șoareci nud atimici S2-013 2.1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP antitumoral [47]
nu / nu șoareci PANC-1 3: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [62]
șoareci nud atimici MIA PaCa-2 4: 1 CD ± RT,
KD ± RT
↓ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
KD + RT: ↓ TP,
↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al KD + RT față de CD + RT [55]
Șoareci C57BL / 6 Pan02, Pan02-LDH-knock-down 6: 1 CD, KD ↔ glucoză KD: ↔ TP tendința de ↓ dimensiunea tumorii în grupurile KD;
↑ Răspuns imun antitumoral datorat KD
[108]
Șoareci C57BL / 6 KPC K8484, K8082 6: 1 Inhibitori de CD ± PI3K,
Inhibitori KD ± PI3K
↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
Inhibitori KD + PI3K:
↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K [56]
Cancer de colon Șoareci RMN1 MAC16 1: 1, 2: 1 CD,
68% grăsime KD ± 12 mg BHB,
80% grăsime KD ± 12 mg BHB
↔ glucoză, ↑ BHB 68% grăsime KD ± BHB:
↔ TP
80% grăsime KD ± BHB:
↓ TP
antitumoral [48]
Șoareci RMN1 MAC16 2: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP antitumoral [49]
Șoareci nud BALB / c HCT-116 3: 1 CD, LCT-KD, MCT-omega-3-KD ↔ glucoză, ↑ BHB LCT-KD și MCT-omega-3-KD: P TP,
↑ supraviețuire
antitumoral [61]
Șoareci CDF1 colon 26 3: 1 CD, KD ↑ BHB KD: ↓ TP antitumoral [154]
Șoareci BALB / c colon 26 4: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↔ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [189]
Neuroblastom Șoareci nud CD-1 SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat) 2: 1 CD, CR-CD, KD, CR-KD KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD, CR-KD:
↓ TP, ↑ supraviețuire
antitumoral; efectul aditiv al KD și CR [63]
SK-N-BE (2) (amplificat NMYC) KD: P TP, ↔ supraviețuire
CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur, ci efect îmbunătățit al CR-KD vs. CR-CD
Șoareci nud CD-1 SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat) 2: 1 CD,
CD + CT,
CR-CD + CT, KD + CT,
CR-KD + CT
KD: ↔ glucoză,
↔ BHB
CR-KD: ↓ glucoză,
↑ BHB
KD + CT, CR-KD + CT:
↓ TP, ↑ supraviețuire
efectul antitumoral al KD + CT; efectul aditiv al KD + CT și CR [50]
SK-N-BE (2) (amplificat NMYC) KD: ↔ glucoză,
↑ BHB
CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB
KD + CT:
↔ TP, ↔ supraviețuire
CR-KD + CT:
↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD + CT vs. CD + CT, dar îmbunătățit efect antitumoral din cauza CR
Șoareci nud CD-1 SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat) 8: 1 CD + CT,
LCT-KD + CT,
MCT-KDs + CT
↓ glucoză, ↑ BHB LCT-KD + CT:
↓ TP, ↔ supraviețuire,
MCT-KDS:
↓ TP, ↑ supraviețuire
antitumoral [51]
SK-N-BE (2) (amplificat NMYC)
Cancer mamar șoareci transgenici FVB MMTV-PyMT dezvoltarea spontană a tumorii 4: 1 CD, KD nespecificat KD: ↓ TP antitumoral (preventiv) [190]
Șoareci BALB / c 4T1 6: 1 CD ± metformin, CR-KD ± metformin ↓ glucoză CR-KD ± metformin:
↓ TP
efect nu este clar, deoarece grupurile CR-CD lipsesc; efect îmbunătățit al metforminei CR-KD + față de CD + metforminei [176]
Șoareci C57BL / 6 ES-272 6: 1 Inhibitori de CD ± PI3K,
Inhibitori KD ± PI3K
nespecificat KD: ↔ TP;
Inhibitori KD + PI3K:
↓ TP
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K [56]
Cancer de plamani Șoareci C57BL / 6 ( Fgf2 1 WT și KO) LLC1 3: 1, 8: 1 dieta saraca in grasimi (CD),
proteine ​​KD obișnuite, KD cu proteine ​​scăzute
proteine ​​KD obișnuite:
↔ glucoză, ↑ BHB proteină scăzută KD:
↓ glucoză, ↑ BHB
proteine ​​KD obișnuite:
↔ TP cu proteine ​​reduse KD: ↓ TP
efect antitumoral al KD cu proteine ​​reduse [109]
nu / nu șoareci NCI-H292, A549 4: 1 experimente diferite cu diferite doze de IR, dar în general:
CD ± RT,
KD ± RT,
CD + RT / CT,
KD + RT / CT
↑ BHB KD: P TP, ↔ supraviețuire
KD + RT: ↓ TP,
↑ supraviețuire;
KD + RT / CT:
↓ TP, ↑ supraviețuire
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al KD și RT, precum și KD, RT și CT [53]
șoareci cregen-transgenici (fundal C57BL / 6J) Virusul Adeno-Cre:
K- Ras LSLG12Vgeo ; p53 lox / lox
4: 1 15-18 ore de post,
3 zile KD
↓ glucoză ↓ Miocardul, dar nu și absorbția tumorii de FDG nu au fost raportate date despre TP [191]
melanomul nu / nu șoareci A375, A2058 (BRAF V600E) 4: 1, 6: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↔ BHB,
↑ AcAc
KD: ↑ TP protumor [67]
SK-MEL-2 (NRAS Q61R),
HMCB (NRAS Q61K)
6: 1 ↓ glucoză, ↔ BHB,
↑ AcAc
KD: ↔ TP fara efect
PMWK (BRAF WT) 6: 1 ↔ BHB, ↑ AcAc KD: ↔ TP fara efect
Șoareci C57BL / 6 B16 ulei pur soluție de zaharoză (CD) și ulei vegetal (KD) ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ sarcină metastatică antitumoral [59]
Cancer renal Șoareci nud CD-1 786-O 8: 1 CD, LCT-KD, MCT-KDs LCT-KD:
↔ glucoză, ↑ BHB
MCT-KDS:
↔ glucoză, ↔ BHB
LCT-KD și MCT-KDs: ↔ TP
MCT-KD: ↓ supraviețuire
niciun efect semnificativ al KD-urilor, dar tendința la ↓ TP; Pierderea severă în greutate corporală duce la ↓ supraviețuire în grupele KD [64]
Șobolani Eker ( Tsc2 +/− ) dezvoltarea spontană a tumorii 8: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: ↑ TP protumor (preventiv) [192]
Cancer de ficat Șoareci C57BL / 6N Carcinom hepatocelular indus de DEN 4: 1 CD, KD ↑ BHB KD: ↔ TP fara efect [193]
Șoareci C57BL / 6N Carcinom hepatocelular indus de DEN 5: 1 dieta cu conținut scăzut de grăsimi / zaharoză, KD, dietele occidentale, dieta fructozei ↔ glucoză KD și dieta cu conținut scăzut de grăsimi / zaharoză:
Burden povara tumorii față de toate dietele cu conținut ridicat de zahăr
antitumoral (preventiv) [194]
Metastaze sistemice Șoareci VM / Dk VM-M3 1.5: 1 CD, KD,
KD + KE,
KD + KE + HBOT
KD: ↔ glucoză,
↔ BHB
KD + KE, KD + KE + HBOT:
↓ glucoză, ↑ BHB
KD, KD + KE, KD + KE + HBOT: ↓ TP,
Spread răspândire metastatică,
↑ supraviețuire
antitumoral [58]
Șoareci VM / Dk VM-M3 4: 1 CD ± HBOT,
KD ± HBOT
↓ glucoză, ↔ BHB KD ± HBOT: ↓ TP,
↑ supraviețuire
antitumoral; efectul aditiv al KD și HBOT [57]
Cancerul uterului nu / nu șoareci HeLa 3: 1 CD, KD ↓ glucoză, ↑ BHB KD: P TP, ↓ supraviețuire protumor [62]
șoareci nud Xenograft derivat de la pacient 6: 1 Inhibitori de CD ± PI3K,
Inhibitori KD ± PI3K
nespecificat KD: ↔ TP
Inhibitori KD + PI3K:
↓ TP
niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K [56]
Cancer gastric Șoareci nud RMN 23132/87 3: 1 CD, KD ↔ glucoză, ↑ BHB KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire antitumoral [46]
Leucemie mieloidă acută Șoareci C57BL / 6 MLL-AF9 Ds-Red 6: 1 Inhibitori de CD ± PI3K,
Inhibitori KD ± PI3K
nespecificat KD: P TP, ↓ supraviețuire
Inhibitori KD + PI3K:
↑ supraviețuire
efect protumor al KD singur; supraviețuirea sporită a inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K [56]
Cancerul vezicii urinare șoareci nud Xenograft derivat de la pacient 6: 1 Inhibitori de CD ± PI3K,
Inhibitori KD ± PI3K
nespecificat KD: ↓ TP;
Inhibitori KD + PI3K:
↓ TP
antitumoral; efectul aditiv al inhibitorilor KD și PI3K [56]
Walker carcino-sarcom Șobolan Sprague – Dawley Carcinosarcomul Walker 256 2: 1-3: 1 CD ± 2-DG,
KD ± 2-DG
↓ glucoză KD ± 2-DG: ↓ TP antitumoral; efectul aditiv al KD și 2-DG [195]

↑: crescut, ↓: scăzut, ↔ nealterat, 2-DG: 2-deoxigloză, AcAc: acetoacetat, BHB: β-hidroxibutirat, CD: regim de control, CHO: carbohidrat, CR-CD: dietă de control cu ​​calorii, CR- KD: dietă ketogenă cu calorii restricționate, CT: chimioterapie, DEN: dietilnitrosamină, DON: 6-diazo-5-oxo- l- noreleucină, HBOT: oxigenoterapie hiperbarică, IR: radiație ionizantă, KD: dietă cetonică, KE: ester cetonică, KO: eliminare, LCT: triglicerid cu catenă lungă, LFD: dietă cu conținut scăzut de grăsimi, MCT: triglicerid cu lanț mediu, MCT1: transportor monocarboxilat 1, NCKD: dietă ketogenă non-carbohidrat, PI3K: fosfatidilinositol-3 kinază, RT: radioterapie, TP: progresia tumorii, WT: de tip sălbatic.

Tabelul 2 Studii clinice în contextul KD și cancer.

Cancer Mărimea grupului de studiu (n) Intervenție dietetică (n) Completarea studiului (n) Combinat cu terapia tumorală (n) Durata studiului Modificări metabolice Rezultatul major Efect asupra QoL Ref.
glioblastomul 1 CR-KD 20 g KetoCal® 4: 1 + 10 g grăsime, 32 g proteine, 10 g CHO, 600 kcal / zi (1) 1/1 SF 14 zile CR-KD;
5 luni CR
↓ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
după două luni: răspuns complet;
la zece săptămâni după suspendarea CR: tumora a recidivat
nespecificat [77]
glioblastomul 20 KD 60 g CHO / zi (20) 8/20 SF 6 + săptămâni ↔ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
tendința de a prelungi PFS la indivizii cu cetoză stabilă (n = 8);
1 răspuns complet,
5 PR
3 au oprit KD, deoarece au simțit că restricția CHO
↓ QoL
[52]
glioblastomul 2 CR-KD 3: 1, 20% CR / zi (2) 1/2 Nu 3 luni ↔ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
TP la ambii pacienți nespecificat [76]
glioblastomul 32 KD 50% kcal grăsime, 25% kcal CHO, 1,5 g / kg proteină (17),
CD (15)
9/17,
8/15
55 mg POH 3 luni ↔ glucoză
↑ cetoză
↔ greutatea corporală
Grup KD: 78% PR, 11% SD, 11% TP;
Grup CD: 25% PR, 25% SD, 50% TP;
Area zona tumorii din grupul KD comparativ cu valoarea inițială, nu în grupul CD
nespecificat [20]
glioblastomul 1 CR-KD 4: 1, 900 kcal / zi (1) 1/1 CT + RT + mai multe medicamente + HBOT 9 luni ↓ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
TR semnificativ, pacientul a continuat o KD cu 1500 kcal / zi + terapie; după 20 de luni: în continuare TR nespecificat [75]
glioblastomul 53 KD 30–50 g CHO / zi (5), CR-KD (1) 6/6 RT (4/6) 3–12 luni ↓ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
5 TP; pacientul cu CR-KD nu a prezentat recurență tumorală 12 luni după RT nespecificat [90]
Glioblastomul și gliomatoza cerebri 9 KD 4: 1 (5),
CD (4)
2/5,
4/4
ST (4/5, 4/4) 2–31 luni ↑ cetoză KD strict: 1 SD, 1 TP; cetone detectabile în creier
KD intermitent: 3 TP
CD: 2 SD, 2 TP
nespecificat [131]
gliom 172 KD modificat 70% grăsime kcal, 20 g CHO / zi (6) 4/6 SF 3 luni ↑ cetoză
↔ greutatea corporală
KD modificat a fost bine tolerat;
nu există date despre TP
auto-raportat QoL bun [80]
gliom 8 MAD 20 g CHO / zi (8) 7/8 ST (3/8) 2–24 luni ↓ greutatea corporală ↑ Controlul convulsiilor la pacienții cu tumori cerebrale; la 13,2 luni de monitorizare, toți pacienții erau în viață nespecificat [73]
Astrocitom malign în stadiu avansat 2 copii KD 70% kcal grăsime, 30% kcal CHO + proteine ​​(2) 2/2 SF 8 săptămâni ↓ glucoză
↑ cetoză
↑ greutatea corporală
2 răspunsuri complete;
↓ absorbția de glucoză la nivelul tumorii cu o medie de 21,8%; ambii pacienți au rămas în remisie, respectiv 5 ani, după diagnostic
substanțial ↑ QoL al pacientului 1 + semnificativ ↑ în învățarea dispoziției și a abilităților [74]
Cancerul rectal invaziv 359 KD> = 40% kcal grăsime și <100 g / zi sarcină glicemică (48) 48/48 RT (18/48) nespecificat nespecificat KD ↓ riscul de deces specific cancerului; diferență minimă în riscul de deces specific cancerului între KD și KD + RT; KD + RT ↓ riscul de deces specific cancerului în comparație cu alte decese nespecificat [196]
Cancer mamar 1 KD strictă + doză mare de vitamina D3, nespecificată în continuare (1) 1/1 Nu 3 saptamani nespecificat modificări ale markerilor biologici ai cancerului de sân (↓ HER2 și ↑ Expresia PgR) nespecificat [72]
Cancer de sân triplu-negativ 1 KD, nespecificat în continuare (1) 1/1 MSCT + HT + BHOT 6 luni ↑ cetoză
↓ greutatea corporală
răspuns clinic, radiologic și patologic complet auto-raportat ↑ QoL [69]
Metastaze hepatice cauzate de cancerul colorectal 12 LTPN (6), GTPN (6) 6/6,
6/6
Nu 3 ore nespecificat Pt Consumul de FDG în metastaza hepatică după LTPN în comparație cu GTPN nespecificat [197]
Tract gastrointestinal 27 LTPN (9),
GTPN (9), CD oral (9)
9/9,
9/9,
9/9
Nu 14 zile ↔ glucoză
↔ greutatea corporală
numărul de celule care se reproduc: GTPN 32,2% ↑, LTPN 24,3% ↓, CD 15% ↑ nespecificat [86]
Tumora desmoidă intraabdominală 1 LTPN (1) 1/1 Nu 5 luni ↓ glucoză
↑ cetoză
↔ greutatea corporală
↔ volumul tumorii nespecificat [71]
Cancer pancreato-biliar 30 KD 1–2: 1 (20),
CD (10)
10/20,
9/10
Nu 10 + zile ↑ cetoză
Mass masa grasă, masa slabă conservată
KD semnificativ ↑ aportul de energie, respectarea meselor și rata de satisfacție a mesei după operație; nu există date despre TP nespecificat [87]
Cancerul pulmonar și pancreatic 9 KD 4: 1 (9) 3/9 SF 5–6 săptămâni ↔ glucoză
↑ cetoză
respectare suboptimă a KD;
cancer pulmonar: 1 TP + metastaze cerebrale,
1 răspuns necunoscut cancer de pancreas:
1 obstrucție biliară + sepsis
nespecificat [55]
Cancerul pulmonar cu celule mici 44 KD ușoară, evitarea alimentelor cu CHO ridicat (44) 42/44 MSCT + HT + BHOT 6 luni nespecificat la 6 luni: 95,4% supraviețuire, 61,4% rata de răspuns total, 15,9% SD, 22,7% TP
după urmărire: sistem de operare mediu de 42,9 luni, PFS de 41,0 luni
nespecificat [83]
Complex de scleroză tuberotică 5 (3 copii) KD 3–4: 1 (5) 5/5 Nu 3 luni-5,7 ani ↑ cetoză KD nu a suprimat creșterea tumorii și nici nu a indus regresia tumorii nespecificat [82]
Cancer ovarian și endometrial 73 KD 70% kcal grăsime, 30% kcal CHO + proteine ​​(37),
CD (36)
25/37, 20/26 ST (7/25, 4/26) 3 luni ↓ glucoză
↑ cetoză
Mass masa grasă, masa slabă conservată
asocierea inversă a nivelurilor de BHB și IGF-1;
↑ funcția fizică,
↓ pofte de mâncare cu amidon și grăsimi fast-food; pacienții din grupul KD fără chimioterapie au raportat semnificativ ↑ energie la 12 săptămâni comparativ cu valoarea inițială; nu există date despre TP
KD nu diminuează QoL, KD poate chiar ↑ QoL [84] , [85]
Cancerul capului și gâtului 12 KD, nespecificat în continuare (12) 12/12 nespecificat 4 zile nespecificat ↓ concentrația medie a lactatului în țesutul tumoral nespecificat [104]
Cancer colorectal, sân și cap și gât 85 post înainte de micul dejun ketogenic RT (băutură MCT + 10 g EAA) în zile RT sau KD + 10 g EAA în zile RT (22);
CD (63)
20/22;
61/63
RT (9/20; 30/61) sau RT + CT (11/20; 31/61) 35–40 zile ↑ ketoză colorectală + cancer de sân: ↓ masă grasă, masă slabă conservată
cancer la cap și gât:
↑ Masa corporală și masa slabă
Studiu clinic continuu în faza I: primele rezultate indică efecte favorabile semnificative ale KD asupra compoziției corpului pacienților cu cancer nespecificat [88]
Boli maligne * 5 KD prin tub nazogastric, 70% kcal grăsime, 30% kcal CHO + supliment proteic. cu sare BHB (5) 5/5 nespecificat 7 zile ↓ glucoză
↑ cetoză
↑ greutatea corporală
pacienți cachectici ↑ greutatea corporală după 7 zile;
pacienții menținuți în echilibru N pozitiv;
nu există date despre TP
nespecificat [70]
Tumorile metastatice avansate * 16 LCHF <70 g CHO / zi (16) 5/16 Nu până la 3 luni ↓ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
5 SD, pacienții au raportat ↑ funcționare emoțională și ↓ insomnie ↔ QoL sau ↓ QoL, care reflectă bolile în stadiu avansat [79]
Malignități avansate * 17 MAD 20–40 g CHO / zi (11) 4/11 Nu până la 4 luni ↔ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
după 4 săptămâni: 5 TP, 6 SD sau PR, cei 6 au alimentat până la săptămâna 8: 1 TP, 5 SD;
4 a continuat dieta până în săptămâna 16 și a prezentat SD sau TR; ↑ supraviețuirea la 3 melanom și 1 pacient cu cancer pulmonar
ușor ↑ QoL [78]
Orice tip* 12 KD 5% CHO / zi (10) 10/10 Nu 26–28 zile ↓ glucoză
↑ cetoză
↓ greutatea corporală
5 SD, 1 PR, 4 TP; nivelul de cetoză corelat cu SD sau PR; nivelurile de insulină s-au corelat pozitiv și negativ cu glucoza și respectiv cu BHB nespecificat [81]
Orice tip* 6 KD <50 g CHO / zi (6) 6/6 RT 32–73 zile ↔ glucoză
↑ cetoză
Mass masa grasă, masa slabă conservată
5 TR (boala in stadiu incipient); 1 TP ușor; KD administrat în timpul terapiei standard este sigur și poate fi util în păstrarea masei musculare ↔ QoL, pacienții s-au simțit bine în dietă și toți au continuat o dietă scăzută cu CHO sau KD după RT [8]
Orice tip* 78 KD complet (7) și KD parțial (6), nespecificat în continuare nespecificat nespecificat 10 luni nespecificat corelația dintre o îmbunătățire a bolii și adoptarea completă a unui KD;
KD ↓ niveluri TKTL1
nespecificat [91]

↑: crescut, ↓: scăzut, ↔ nealterat, *: pentru tipurile de cancer, vă rugăm să consultați publicația originală, BHB: β-hidroxibutirat, CD: dieta de control, CHO: carbohidrat, CR: restricție de calorii, CR-KD: ketogenic restricționat de calorii dietă, CT: chimioterapie, EAA: aminoacizi esențiali, GTPN: nutriție parenterală totală pe bază de glucoză, HBOT: terapie cu oxigen hiperbaric, HER2: receptor 2 al factorului de creștere a epidermei umane, HT: hipertermie, KD: dieta ketogenă, LCHF: carbohidrat cu conținut scăzut de carbohidrați dieta bogată în grăsimi, LTPN: nutriție parenterală totală pe bază de lipide, MAD: dieta Atkins modificată, MSCT: chimioterapie susținută metabolic, OS: supraviețuire totală, PFS: supraviețuire fără progresie, PgR: receptor de progesteron, POH: alcool perigilic, PR: parțial răspuns, QoL: calitate a vieții, SD: boală stabilă, ST: terapie standard, TKTL1: transketolase-like-1, TP: progresie tumorală, TR: regresie tumorală.

2.2. Sinteza corpului cetonelor

Cetonele sunt compuși organici care sunt produși în principal de mitocondrii hepatocitelor, dar și, într-o oarecare măsură, în inimă, intestin, rinichi și creier [21] , [22] . Cele trei corpuri cetonice principale sunt acetoacetatul (AcAc), β-hidroxibutiratul (BHB) și acetona. Ca substrat energetic, sunt importante doar AcAc și BHB, dintre care acesta din urmă este cel mai abundent corp de cetone din sânge. Acetonă este formată spontan și respirată prin plămâni sau metabolizată în continuare la piruvat, lactat și acetat [23] . Substraturile predominante pentru sinteza cetonelor sunt acizii grași, deși o proporție mică de cetone este sintetizată din leucină și în metabolismul fenilalaninei-tirozinei [24] . Acizii grași liberi sunt transportați de la țesutul adipos la ficat și suferă oxidare β pentru a forma acetil-CoA. În condiții cu un nivel ridicat de glucoză, acetil-CoA este transferat în continuare în ciclul TCA și apoi în lanțul de transport al electronilor pentru a elibera energie. În condiții cu conținut scăzut de glucoză, acetil-CoA generată de oxigenul β crescut se acumulează și provoacă capacitatea de procesare a ciclului TCA. În aceste condiții, activitatea ciclului TCA este scăzută din cauza numărului redus de intermediari. În consecință, două molecule de acetil-CoA sunt utilizate pentru sinteza cetonelor prin acetoacil-CoA și β-hidroxi-β-metilglutaryl-CoA (HMG-CoA) conduse de enzimele ketogene tiolază și respectiv de HMG-CoA sintaza [22] . HMG-CoA lizaza împarte HMG-CoA pentru a genera din nou acetil-CoA și forma o moleculă de AcAc, care este redusă în continuare de BHB-dehidrogenază la BHB [22] .

Reglatorii cheie ai ketogenezei sunt hormonii insulina și glucagonul. Insulina inhibă ketogeneza, în timp ce glucagonul stimulează ketogeneza [22] . Calea metabolică de reglementare funcționează prin lipază sensibilă la hormoni și acetil-CoA-carboxilază, precum și HMG-CoA sintaza. Insulina reduce lipoliza prin inhibarea lipazei sensibile la hormoni și scade cantitatea de acizi grași liberi, substratul ketogenezei. Insulina stimulează acetil-CoA-carboxilază care controlează lipogeneza. În plus, insulina inhibă HMG-CoA sintaza mitocondrială, care este pasul de limitare a vitezei în ketogeneză [24] .

2.3. Utilizarea corpului cetonelor

În țesuturile extrahepatice, corpurile cetonice sunt preluate de transportatorii monocarboxilați. Acestea se găsesc în întregul corp și transportă nu numai cetone, ci și lactat și piruvat prin membrana plasmatică [25] . Ketoliza este procesul prin care corpurile cetonelor sunt transformate în acetil-CoA. Acetil-CoA este oxidat suplimentar prin ciclul TCA și lanțul de transport al electronilor. Ketoliza apare în aproape toate țesuturile extrahepatice [22] . Ketoliza este facilitată de trei enzime mitocondriale, d -beta-hidroxibutirat dehidrogenază (BDH1), 3-oxoacid CoA-transferaza 1 (OXCT1) și acetil-CoA acetiltransferază (ACAT1) [26] . BDH1 catalizează interconversia AcAc și BHB. OXCT1, cunoscut și sub denumirea de succinil CoA: 3-oxoacid CoA transferaza 1 (SCOT), catalizează transferul coenzimei A de la succinil-CoA la AcAc, ceea ce duce la formarea acetoacetil-CoA și este enzima cheie a utilizării corpului cetonelor. Acetoacetil-CoA este catalizat în continuare de ACAT1 pentru a forma două molecule de acetil-CoA, care pot fi transformate în ciclul TCA și oxidate pentru a produce ATP.

2.4. Producția de energie din cetone

Pentru fiecare unitate cu 2 carbon, BHB produce mai multă energie decât glucoza. Prin urmare, corpurile cetonice sunt considerate metabolice mai eficiente decât glucoza [27] . Cetonele joacă un rol vital ca substraturi de energie pentru organele periferice și creierul, în special în perioadele de înfometare și în dezvoltarea creierului timpuriu [28] , [29] , [30] . După 3 zile de post, 30–40% din necesarul total de energie sunt acoperite de cetone. Corpurile cetonice cresc rapid în primele 10 zile ale unui post și ajung pe un platou după aproximativ 30 de zile [31] . În special, inima, mușchiul scheletului, rinichii și creierul încep să folosească timpuriu cetone. În timpul postului sau sub un KD, când nivelul de glucoză este scăzut, creierul primește 60–70% din energia necesară de la cetone. Ficatul îi lipsește enzima care limitează rata SCOT pentru a utiliza cetonele ca energie [22] . Prin urmare, deși ficatul poate produce cetone, nu poate utiliza o cantitate semnificativă din ele. Trecerea de la glucoză la cetone și acizi grași ca sursă principală de energie poate dura până la o săptămână [32] .

2.5. Efectele dietei ketogene asupra parametrilor metabolici

Pe lângă utilizarea tradițională a KD în epilepsia rezistentă la terapie, pacienții cu disfuncționalități în metabolismul glucozei, cum ar fi transportorul de glucoză 1, piruvat carboxilază sau deficiență de piruvat dehidrogenază beneficiază de o KD [33] , [34] . Dovada susține, de asemenea, KD ca o opțiune terapeutică pentru obezitate, diabet de tip 2, sindrom de ovare polichistice, acnee, boli neurologice precum boala Alzheimer și Parkinson și cancer [33] , [34] . Datorită conținutului ridicat de grăsimi, există o preocupare generală în rândul clinicienilor că un KD poate provoca deteriorarea anumitor markeri metabolici, în special a colesterolului și a trigliceridelor. Cu toate acestea, studiile vizează o îmbunătățire generală a compoziției corpului și a parametrilor sângelui [35] , [36] , [37] . Markeri biologici asociați cu sindromul metabolic, cum ar fi nivelul ridicat de lipide și colesterol din sânge, valori crescute ale glicemiei și insulinei și a sensibilității reduse la insulină s-au dovedit că se îmbunătățesc semnificativ la pacienții cu dislipidemie aterogenă care au consumat o dietă cu carbohidrați restrânsă timp de 12 săptămâni [38 ] . Un studiu suplimentar la pacienții diabetici de tip 2 care au consumat un KD timp de 56 de săptămâni a raportat o reducere semnificativă a greutății corporale, a indicelui de masă corporală, a colesterolului total, a colesterolului cu lipoproteină cu densitate scăzută (LDL), a trigliceridelor și a nivelului de glucoză din sânge și o îmbunătățire semnificativă a colesterolul lipoprotein de înaltă densitate (HDL) [39] . Cu toate acestea, la copiii epileptici cu crize refractare care au consumat un KD timp de șase luni, un studiu a detectat creșterea nivelului de lipide și colesterol seric [40] , în timp ce alte studii au raportat profiluri normale ale lipidelor [41] , [42] , [43] . Important, niciunul dintre studiile enumerate nu a raportat efecte adverse severe ale KD. Pe baza dovezilor disponibile, nu există niciun motiv evident pentru care o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați sau un KD echilibrat ar putea fi contraindicate la adulți. Cu toate acestea, în special la pacienți, utilizarea KD ar trebui să fie planificată meticulos și monitorizată de către medici și dietetici calificați. Deoarece clasic KD (raportul 4: 1) și KD-urile bazate pe alimente artificiale pot lipsi de vitamine și minerale, cum ar fi vitamina B, vitamina D, calciu și fier, este necesară suplimentarea adecvată a acestor micronutrienți [44] , [45] .

3. Dieta cetogenă în tratamentul cancerului – unde stăm?

3.1. Metodologia revizuirii literaturii

Aceasta este o revizuire a literaturii în care evidențiem câteva constatări majore din studii preclinice și clinice care au utilizat unele variații de KD ca terapie unică sau combinată în cancer. Tabelul 1 , Tabelul 2 al revizuirii conține toate studiile din 1979 până în 2019, menționate în PubMed pentru termenii de căutare „dieta ketogenă” și „cancer”. Parametrii rezultatului primar au fost mărimea / greutatea tumorii sau supraviețuirea. Parametrii rezultatului secundar au fost modificările vascularizării, preluarea glucozei la locul tumorii, tiparele de exprimare a genelor, precum și modificările parametrilor metabolici. În ceea ce privește studiile clinice, modificările compoziției corpului și toleranța KD au fost de asemenea considerate ca parametri de rezultat. În total, am găsit 87 de studii, inclusiv 30 de studii clinice și 57 de studii originale pentru rozătoare. În tabelul 1 , tabelul 2 , vom rezuma principalele concluzii ale acestor studii legate de evoluția tumorii, efectele asupra nivelului de glucoză din sânge și cetoza. În plus, Tabelul 2 include efecte asupra calității vieții, așa cum este raportat în studiile umane. În ambele Tabelul 1 , Tabelul 2 , indicăm orice dietă oferită unui grup de control ca fiind o dietă de control (CD) indiferent dacă a fost vorba de chow rozătoare standard, o dietă de control potrivită în studiile preclinice sau o normală (carbohidrați / fibre ridicate, dietă săracă în grăsimi) în studii clinice.

3.2. Dovezi preclinice

Un număr tot mai mare de studii preclinice sugerează că intervenția dietetică cu un KD este o terapie anticanceră puternică, deși unele studii au raportat efecte protumorale sau efecte secundare severe în anumite modele de cancer ( tabelul 1 ). În majoritatea studiilor preclinice, KD a încetinit creșterea tumorii, a prelungit rata de supraviețuire, a întârziat inițierea tumorilor [46] și a inversat procesul de cachexie indusă de cancer [47] , [48] , [49] . În mai multe studii, KD a sensibilizat celulele canceroase la chimio clasic [50] , [51] , [52] , [53] sau radioterapii [53] , [54] , [55] . Mai mult, un studiu asupra diferitelor modele de cancer de șoarece, incluzând cancerul de pancreas, vezica, endometriul și sânul, precum și leucemia mieloidă acută, a indicat că KD îmbunătățește eficacitatea terapiei țintite, în special inhibitori de fosfatidilinositol-3 kinază (PI3K) și depășește rezistența la medicamente [56] , ceea ce sugerează că KD ar putea face parte dintr-un regim de tratament multimodal pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiei clasice a cancerului.

Unele studii preclinice au investigat efectul KD asupra formării metastazelor, indicând un potențial de reducere a metastazelor KD [57] , [58] , [59] . Cu toate acestea, datele preclinice privind KD și metastaza sunt rare și are nevoie urgentă de investigații suplimentare.

Mai multe studii au abordat importanța optimizării compoziției KD pentru îmbunătățirea eficacității acesteia, prin creșterea proporției de grăsimi sau suplimentarea cu MCT, acizi grași omega-3 sau esteri cetonici [46] , [51] , [58] , [60 ] , [61] .

Unele studii sugerează că o serie de caracteristici metabolice, cum ar fi deficitul de OXPHOS și / sau nivelurile scăzute de exprimare a enzimei ketolitice în celulele canceroase ar putea fi capabile să prezică eficiența KDs în terapia cancerului [26] , [62] . Cu toate acestea, tumorile par să răspundă diferit la un KD, în ciuda partajării semnăturilor metabolice similare. De exemplu, am observat că o KD a suprimat cu succes creșterea neuroblastomului cu deficiență de OXPHOS [50] , [51] , [63] , în timp ce același KD a dus la rezultate diferite în carcinomul cu celule renale (RCC), chiar dacă prezintă un profil energetic (deficiență de OXPHOS) similar cu cel al neuroblastomului [64] . Mai mult, KD nu a avut niciun efect asupra ritmului de creștere a gliomului de șobolan indiferent de capacitatea celulelor tumorale de a transporta și oxida corpurile cetonice [65] .

Pe baza observațiilor preclinice, eficacitatea KD-urilor ar putea fi influențată de tipul de cancer sau chiar de subtipul, de fondul genetic sau de un sindrom asociat cu tumori [66] . De exemplu, am observat că efectul anti-neuroblastom al unui KD a fost atenuat considerabil în xenografele de neuroblastom SK-N-BE (2), care duc amplificarea MYCN, mutația TP53 (p.C135F) și pierderea cromozomului 1p de heterozigozitate, comparativ cu Xenografe SH-SY5Y, care sunt TP53 de tip sălbatic, non-MYCN-amplificate [51] .

În plus, într-un model de soarece-ului de melanom, s-a observat accelerarea proliferării în celulele de melanom mutate cu BRAF V600E la tratamentul cu KD, datorită activării selective a semnalizării MEK1 dependente de mutant BRAF V600E de către corpul cetonei AcAc. Spre deosebire, celulele melanomului de tip sălbatic BNAF Q61K și Q61R, precum și celulele melanomului BRAF nu au fost afectate de KD [67] . Șoarecii purtători de CCR au prezentat o scădere dramatică în greutate și o disfuncție hepatică ca răspuns la KD, cel mai probabil datorită caracteristicilor sindromului Stauffer [64] , ceea ce indică faptul că la anumiți pacienți cu CCR, KD ar putea fi contraindicat.

Prin urmare, este foarte important să evaluați efectul unui KD în studiile preclinice pentru fiecare tip specific de tumoare, înainte de a le recomanda pacienților cu cancer, ținând cont de modificările genetice diferite și de sindroamele asociate tumorii. În plus, este important să se acorde atenție mecanismului din spatele efectelor antitumoare ale KD. Înțelegerea mecanismelor terapiei KD ar putea ajuta la prezicerea ratelor de succes ale KD împotriva diferitelor tipuri de cancer.

În rezumat, 60% din studiile preclinice prezentate în tabelul 1 au raportat un efect antitumoral al KDs, 17% nu au detectat o influență asupra creșterii tumorii și 10% au raportat efecte adverse sau pro-proliferative. În 10% din studiile preclinice, nu se poate face o declarație asupra efectului asupra celulelor canceroase din cauza lipsei grupurilor de control adecvate. 3% din studiile preclinice nu au raportat date despre evoluția tumorii, dar au investigat efectul KD asupra microvasculaturii tumorale, a expresiei genice sau a administrării glucozei. Majoritatea studiilor au fost efectuate pe modele de glioblastom și nu au fost observate efecte adverse. În consecință, majoritatea studiilor clinice sunt efectuate în prezent pe pacienți cu glioblastom [ https://clinicaltrials.gov/ ].

3.3. Dovezi clinice

Pentru multe tipuri de cancer, combinația de chirurgie, radiații și chimioterapie este standardul de aur al îngrijirii [68] . Cu toate acestea, în tipurile de cancer extrem de agresive cu prognostic slab, de exemplu cancer de sân triplu negativ, nu este disponibilă o terapie standard eficientă [69] . Prin urmare, sunt necesare urgent noi abordări care îmbunătățesc eficacitatea terapeutică. După cum este indicat de dovezile preclinice, KD reprezintă o abordare terapeutică nouă pentru anumite tipuri de cancer ( tabelul 1 ). Scopul nostru a fost să rezumăm și să evaluăm critic studiile umane care examinează KD-urile în contextul cancerului ( tabelul 2 ). Majoritatea datelor prezentate provin din rapoarte de caz [8] , [69] , [70] , [71] , [72] , [73] , [74] , [75] , [76] , [77] sau pilot / studii de fezabilitate [52] , [55] , [78] , [79] , [80] , [81] , [82] , [83] concentrându-se în principal pe siguranța și tolerabilitatea KD. Până în prezent, un singur studiu randomizat controlat este disponibil [84] , [85] . Cu toate acestea, constatări constante includ o reducere moderată a nivelului de glucoză din sânge, inducerea cetozei, fezabilitatea și tolerabilitatea KD, precum și îmbunătățirea calității vieții Tabelul 2 ). Mai mult, și foarte important, niciunul dintre studii nu a raportat evenimente adverse grave sau toxicitate legată de KD ( Tabelul 2 ), care susțin siguranța unei intervenții KD.

În ciuda lipsei de studii controlate aleatorizate cu cohorte de pacienți mari, au fost raportate la om câteva observații individuale care susțin efectele antitumoare ale KD-urilor ( tabelul 2 ). De exemplu, un răspuns terapeutic excelent la un KD a fost observat la doi pacienți pediatri cu astrocitom malign în stadiu avansat. Dieta a fost administrată fie după, fie în combinație cu terapia standard [74] . După opt săptămâni de KD, tomografia cu emisie de pozitron a evidențiat o scădere medie de 21,8% în administrarea glucozei la locul tumorii la ambii copii. Unul dintre copii a prezentat o îmbunătățire semnificativă a stării de spirit și a învățării abilităților și a continuat KD timp de doisprezece luni, rămânând liber de evoluția bolii. Ambii pacienți au rămas în remisie cinci și patru ani după diagnostic, respectiv, cu o calitate a vieții bună. Într-un al doilea exemplu, femeile cu cancer de sân tri-negativ care au primit o combinație de KD cu chimioterapie susținută metabolic, hipertermie și oxigen hiperbaric au arătat un răspuns clinic, radiologic și patologic complet [69] . Mai mult, un studiu prospectiv de fezabilitate aplicând MAD la pacienții cu malignități avansate care nu au primit chimioterapie a raportat că patru pacienți au fost stabili sau ameliorați după șaisprezece săptămâni de intervenție dietetică [78] . Interesant este că dintre acești patru pacienți, trei au fost diagnosticați cu melanom. Toți trei au continuat MAD peste șaisprezece săptămâni și au depășit semnificativ durata de viață preconizată, care este de obicei doar trei luni. Mai mult, un studiu efectuat la pacienții cu glioblastom recidivant a investigat efectul unui KD în combinație cu alcoolul pericol intranazal [20] . După trei luni de terapie combinată, rata de răspuns parțial a fost de 77,8% și 25% în KD și, respectiv, în lotul de control. Mai mult, 50% dintre pacienții din grupul martor au prezentat evoluția tumorii, comparativ cu 11,1% din grupul KD. În schimb, alte studii nu au putut susține potențialul efect suprimant tumoral al KD ( Tabelul 2 ). De exemplu, o analiză retrospectivă a imaginilor tumorale ale cinci pacienți cu complex de scleroză tuberotică (TSC) care au primit un KD 3–4: 1 pentru controlul convulsiei nu a evidențiat niciun efect semnificativ al KD asupra suprimării creșterii tumorilor asociate TSC [82] .

Pe lângă efectele directe asupra creșterii tumorii, KD are potențialul de a îmbunătăți starea generală de sănătate a pacienților, precum și calitatea vieții. Astfel, unele studii au raportat o normalizare generală sau o îmbunătățire a profilurilor lipidice, incluzând reducerea colesterolului total, a LDL și a colesterolului HDL, la pacienții cu cancer la un KD [20] , [79] , [86] . În plus, KD a redus semnificativ nivelul insulinei și a fost descrisă o asociere inversă între BHB și concentrațiile de factor de creștere asemănătoare insulinei (IGF-1) [85] . La doi pacienți cu cancer diabetic dependent de insulină, necesarul de insulină a scăzut cu 75%, respectiv 100% [78] . O biopsie hepatică a unui pacient cu o tumoră desmoidă intra-abdominală care a primit nutriție parenterală totală pe bază de lipide timp de cinci luni nu a evidențiat acumularea de lipide în ficat. În ceea ce privește calitatea vieții, a fost descrisă o calitate stabilă a vieții la îmbunătățiri semnificative pentru mai mulți pacienți cu cancer care consumă KD [8] , [69] , [74] , [78] , [79] , [80] , [84] . Mai mult, un studiu care a investigat efectele unei KD asupra funcției fizice, a energiei percepute și a poftelor alimentare la pacienții cu cancer ovarian și cu cancer endometrial a raportat o îmbunătățire a sănătății fizice în general și o energie crescută la femei pe o KD fără chimioterapie [84] . Autorii au declarat că ultimul efect ar putea fi legat de stadiul bolii mai puțin avansate la pacienții care nu suferă chimioterapie.

În general, majoritatea studiilor au raportat o reducere a greutății corporale la pacienții care au aderat la dietă ( tabelul 2 ). În acest sens, s-a demonstrat că KD a redus masa totală de grăsime, dar a fost suficient pentru a păstra masa slabă [8] , [85] , [87] , [88] . La pacienții cachectici, cu toate acestea, KD a indus creșterea în greutate, iar pacienții au menținut un echilibru pozitiv de azot [70] . La pacienții pediatri subnutriți, KD a fost conceput special pentru a induce creșterea în greutate, iar copiii au arătat stabilizare în greutate și îmbunătățirea aportului de nutrienți și calorii [74] .

Motivul pentru care unele studii nu au putut trage nicio concluzie cu privire la eficacitatea KD la pacienții cu cancer a fost fie datorită lipsei puterii studiului, fie datorită aderenței scăzute a pacienților cu cancer la regimul alimentarTabelul 2 ). În majoritatea cazurilor, cu toate acestea, aderarea scăzută a fost atribuită fie tolerabilității scăzute a KD asociate cu greață, oboseală sau constipație, fie pentru că pacienții au oprit dieta din cauza progresiei tumorii. S-a raportat o tolerabilitate slabă, de exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer pulmonar și pancreatic, din cauza conformității suboptime a unui KD 4: 1 [55] . Un pacient a prezentat hiperuricemie asimptomatică de gradul 4, iar un alt pacient a avut o deshidratare de gradul 3. Studiul a căutat un răspuns terapeutic și, prin urmare, a fost foarte strict în obținerea conformității cu un raport ridicat de KD. Pe baza experienței noastre și așa cum s-a arătat în mai multe studii ( Tabelul 2 ), cetoza stabilă poate fi obținută și la majoritatea pacienților cu KD 2: 1, ceea ce indică faptul că un KD 4: 1 așa cum este utilizat pentru epilepsia rezistentă la terapie ar putea să nu fie necesar în bolnavi de cancer. Klement și colab. a sugerat trei măsuri care ar putea ajuta la maximizarea conformității și a cetozei: 1) sprijin frecvent al unui dietetician cu experiență, 2) furnizarea de formule și mese KD și 3) oferirea de cursuri de gătit [8] . În plus, pentru a sprijini respectarea KD, este necesar un angajament și o cooperare puternică atât din partea pacientului, cât și a familiei sale pentru a menține cetoza indusă de dietă. Efectele secundare, cum ar fi deficiențele de micronutrienți, pierderea poftei de mâncare, greață, dureri de cap, ușurință, constipație, oboseală, hiperlipidemie, vedere redusă și pierdere în greutate, ar putea fi evitate sau reduse atunci când KD este inițiată lent și adecvat cu vitamine și minerale. [8] , [44] . Efectele adverse potențiale ale utilizării pe termen lung a KD-urilor, de exemplu dureri gastro-intestinale sau pietre renale [89] , sunt în general ușoare, asociate mai mult cu uleiurile MCT și pot fi reduse dacă KD este consumat în cantități restrânse / perioade de timp restricționate de radiochemoterapie [8] , [77] . Cu toate acestea, mai multe studii raportează tolerabilitatea KD la pacienții care respectă dieta [8] , [20] , [52] , [69] , [70] , [71] , [73] , [74] , [ 77] , [78] , [79] , [80] , [83] , [90] , iar autorii au concluzionat în mare parte că utilizarea unui KD la pacienții cu cancer este fezabilă și sigură [8] , [52] , [ 73] , [76] , [78] , [79] , [80] , [81] , [84] , [87] , [88] , [90] , [91] .

4. Mecanisme potențiale ale dietei ketogene în tumorigeneza

Efectele antitumorale ale corpurilor cetonice AcAc și BHB au fost demonstrate în mai multe linii de celule canceroase in vitro [59] , [92] . Cu toate acestea, dacă proprietățile antitumorale ale KD-urilor sunt atribuite exclusiv efectelor antiproliferative ale corpurilor cetonice și nivelurilor scăzute ale glicemiei pare destul de puțin probabil. În secțiunile următoare, vom descrie potențialele mecanisme de acțiune ale KD în tumorigeneză.

4.1. Dieta cetogenă vizează metabolismul glucozei celulelor canceroase

Majoritatea cancerelor solide au caracteristici metabolice, cum ar fi absorbția crescută de glucoză și dependența de glicoliză. În efectul Warburg, celulele canceroase utilizează predominant glicoliza pentru producerea de energie însoțită de producția de lactat, în mod paradoxal, chiar dacă este prezent suficient oxigen pentru respirație [93] . Prin urmare, s-ar putea ipoteza că efectul Warburg în celulele canceroase ar putea fi cel puțin parțial vizat prin crearea stresului metabolic cronic datorită aportului scăzut de glucoză provocat de intervenția dietetică cu o restricție KD și / sau de calorii.

Numeroase studii preclinice asupra diferitelor tipuri de cancer demonstrează că KD, în special în combinație cu restricția de calorii, reduce nivelul de glucoză din sânge circulant ( tabelul 1 ). Reducerea nivelului de glucoză este însoțită de o reducere a nivelului de insulină și / sau IGF în sânge [56] , [94] , [95] , [96] , [97] , [98] . Activarea căilor de semnalizare a insulinei și / sau a receptorilor IGF contribuie la tumorageneză [99] . În acest context, un studiu care a inclus 9778 de pacienți a identificat hiperinsulinemia ca factor de risc în prognosticul cancerului [100] . Studiile clinice au demonstrat o corelație inversă între nivelul ketozei și nivelurile de glucoză, insulină și / sau IGF-1 [81] , [85] , [101] .

Enzima activată cu insulină PI3K prezintă frecvent activitate îmbunătățită în diferite tipuri de cancer, din cauza mutațiilor genelor PI3K. Astfel, inhibitorii PI3K sunt considerați drept medicamente anticanceroase puternice. Cu toate acestea, studiile clinice au arătat că medicamentele PI3K vizate cauzează adesea hiperglicemie [102] , ceea ce duce la creșterea nivelului de insulină și la reactivarea căii PI3K, ceea ce duce la o rezistență la tratament. Recent, s-a arătat că KD a îmbunătățit eficacitatea tratamentului anti-PI3K și a rezistenței la medicamente, limitând feedback-ul acut al glucozei-insulinei indus de inhibitorii PI3K, blocând astfel această buclă [56] .

În majoritatea celulelor canceroase, se detectează acumularea de acid lactic, produsul principal al glicolizei aerobe [103] . S-a demonstrat că după trei zile de KD, nivelul acidului lactic a fost diminuat în țesutul tumoral al pacienților cu cancer la cap și gât [104] . În plus, a fost raportată reducerea unui alt marker legat de glicoliză aerobă prognostică, transketolase-like-1, la pacienții care au utilizat strict KD [91] .

Luate împreună, reducerea glicemiei pare să fie un factor care contribuie la eficacitatea KD împotriva creșterii cancerului. Unele studii preclinice au arătat că ad libitum KD, care nu a reușit să reducă nivelul glicemiei, nu a fost în măsură să reducă creșterea tumorii [50] , [52] , [63] , [98] , [105] , [106] , [ 107] , [108] , [109] , în timp ce restricția suplimentară de calorii sau creșterea raportului KD au dus atât la reducerea semnificativă a glicemiei, cât și la suprimarea creșterii tumorii [50] , [63] , [98] , [106] , [109] . Interesant, în două studii preclinice, medulloblastomul și gliomul nu au răspuns la terapia KD, chiar dacă KD (4: 1) a redus semnificativ glicemia [65] , [97] și nivelul insulinei [97] .

4.2. Dieta cetogenă vizează metabolismul mitocondrial al celulelor canceroase

Unele entități tumorale nu pot respira în mod corespunzător din cauza unui sistem OXPHOS disfuncțional. Modul de reglare a OXPHOS poate diferi în funcție de diferite tipuri de cancer. Astfel, unele tumori prezintă o reducere a mitei mitocondriale, altele o reducere a tuturor complexelor OXPHOS, iar unele, cum ar fi paragangliomele și tumorile oncocitice, au mutații patogene în genele OXPHOS [110] , [111] , [112] , [113] , [114] . Tumorile cu mitocondrii disfuncționale sau scăderea activității mitocondriale par să compenseze necesarul lor de energie prin fermentația aerobă [115] . Înlocuirea glucozei cu corpuri cetonice necesită ca tumorile să aibă mitocondrii funcționale pentru a putea utiliza corpuri cetonice eficient pentru creștere și supraviețuire. Astfel, tumorile cu niveluri disfuncționale sau scăzute de mitocondrie ar putea suferi de stresul energetic metabolic ridicat declanșat de un KD [51] , [60] , [115] , [116] . Analiza senzorului de energie celulară proteină kinaza activată AMP (AMPK) în tumorile de neuroblastom a relevat faptul că KD a crescut nivelurile de AMPK activat [51] .

Pe de altă parte, mitocondriile tumorale pot avea activitate ridicată în ceea ce privește respirația și producția de energie [117] , [118] , [119] . Întrebarea este dacă KD poate viza și tumori care au mitocondrii funcționale. Tumorile în creștere rapidă dezvoltă zone hipoxice în care alimentarea cu oxigen este redusă [117] . Datorită capacității celulelor tumorale de a metaboliza corpurile cetonice numai dacă este disponibil suficient oxigen [120] , celulele tumorale din locurile hipoxice nu ar putea produce energie din corpurile cetonice, chiar dacă aceste celule au mitocondrii funcționale.

Cele trei enzime mitocondriale SCOT, BDH1 și ACAT1 sunt jucători cheie în utilizarea corpului cetonelor. Astfel, eficacitatea terapeutică ar putea fi influențată de expresia acestor enzime. De exemplu, neuroblastomul și liniile celulare pancreatice și xenografe de șoareci cu o expresie SCOT foarte mică sau fără SCOT pot fi vizate de corpuri cetonice și KD [62] , [63] , [121] . Într-un studiu clinic recent, expresia diferențială a enzimelor ketolitice (inclusiv BDH1 și OXCT1) a fost descrisă în gliomele. Autorii au emis ipoteza că pacienții cu o expresie scăzută sau foarte scăzută a BDH1 și OXCT1 în gliomele maligne pot răspunde mai bine la terapia KD decât pacienții cu glioame care exprimă niveluri mai mari de enzime ketolitice [26] , [62] . În schimb, sa demonstrat că celulele canceroase de origine diferită pot prelua și metaboliza corpurile cetonice [122] , [123] , [124] , [125] . Analizele in vitro ale mai multor linii celulare de cancer de sân au relevat faptul că concentrațiile fiziologice ale corpurilor cetonice nu au redus proliferarea celulară independent de nivelul de expresie al enzimelor ketolitice [126] . Mai mult, într-un model de șobolan de gliom, în care celulele tumorale erau competente în transportul și oxidarea corpurilor cetonice, o KD nu a avut niciun efect asupra creșterii cancerului [65] . Luate împreună, nu este încă clar dacă corpurile cetonice joacă un rol cauzal major în efectul antitumoral al KD.

4.3. Dieta cetogenă vizează metabolismul aminoacizilor celulelor canceroase

Pe baza rezultatelor mai multor studii de model animal, KD modifică metabolismul aminoacizilor (AA) și metaboliții ciclului ureei [51] , [65] , [127] , [128] , [129] , [130] . Cele mai consistente și mai pronunțate modificări observate au fost scăderea nivelului sanguin al celor mai esențiale AA la șoarece sau șobolan [51] , [128] , [130] . În plus, în diferite studii, au fost raportate modificări ale metabolismului altor AA cum ar fi glutamat / glutamină, glicină, serină, prolină, triptofan și aspartat [51] , [65] , [127] , [128] , [129] , [130] . Douris și colab. a concluzionat că KD a dus la reglarea în jos a proceselor catabolice AA la șoareci pentru a conserva nivelurile de AA [128] .

Într-un model de neuroblastom preclinic, reducerile AA-urilor esențiale și ale metaboliților ciclului ureei în plasmă și tumori au fost induse de KD-uri cu proteine ​​scăzute, în timp ce nivelurile plasmatice de serină, glicină și glutamină au fost crescute [51] . Modelele de mouse-uri cu gliom administrat de KD au arătat, de asemenea, niveluri mai ridicate de glutamat în cortex și țesutul tumoral [65] . În acord, un studiu clinic a raportat un nivel crescut de glutamină și / sau glutamat la unii pacienți cu tumori cerebrale după administrarea unui KD [131] . Având în vedere dependența unei serii de celule tumorale de metabolismul glutaminei și glutamatului, este surprinzător faptul că nivelurile crescute observate ale acestor AA nu au declanșat proliferarea tumorii.

Impactul KD asupra reglării în jos a AA-urilor esențiale contribuie cel mai probabil la inhibarea creșterii tumorii, dar acest lucru necesită investigații suplimentare. Poate fi postulat că reducerea AA-urilor esențiale ar putea rezulta din cantități relativ reduse de proteine ​​în KD. În schimb, Aminzadeh-Gohari și colab. nu a găsit nici o reducere a AA-urilor plasmatice esențiale și nici o reducere a creșterii tumorii la șoareci alimentați o dietă de control care conține aceeași cantitate redusă de proteine ​​ca KD [51] .

4.4. Corpuri cetonice ca molecule de semnalizare

Informații extinse cu privire la țintele moleculare ale corpurilor cetonice provin din studii efectuate asupra tumorilor maligne cerebrale și a modelelor de leziuni cerebrale. Rezultatele obținute sunt discutate în general cu privire la activitatea anti-convulsivă a cetonelor. Cu toate acestea, unele dintre potențialele ținte și mecanisme ar putea explica modul de acțiune a KD în terapia tumorală. În plus, produsele din aval ale metabolismului BHB, inclusiv acetil-CoA, succinil-CoA și nicotinamidă adenină dinucleotidă, au activități de semnalizare [132] .

Modularea semnalizării N-metil- d- aspartatului (NMDA) de către BHB a fost arătată în mai multe studii [133] , [134] . Corpurile cetonice acetona și BHB inhibă funcția receptorilor specifici NMDA din ovocitele Xenopus . Acetonă îmbunătățește, în timp ce BHB inhibă, α1 glicină și α1β2γ2S GABA A funcționează receptorul la concentrații relevante fiziologic [135] . Expresia receptorului NMDA a fost observată în diferite tipuri de cancer, împreună cu alți receptori ai glutamatului, dar validarea funcțională s-a limitat în mare măsură la demonstrarea efectului blocării receptorului asupra supraviețuirii celulare [136] .

Receptorul de acid hidroxi-carboxilic 2 (HCA2) este un receptor cuplat cu proteina G care este activat de BHB. HCA2 poate activa macrofage specifice, care au efecte neuroprotectoare [137] . Activarea HCA2 a retinei prin BHB sistemic inhibă afectarea retinei diabetice prin reducerea stresului reticulului endoplasmatic și inflammasomul NLRP3 [138] . Interesant este că HCA2 a fost descris ca un supresor tumoral. Scăderea sintezei BHB suprima semnalizarea prin intermediul receptorului HCA2. Prin urmare, nivelurile scăzute de BHB atenuează funcția de suprimare a tumorii HCA2 în colon [139] . Studii recente au extins funcția de supresie tumorală a receptorului dincolo de colon, întrucât HCA2 suprimă tumorigeneza mamară la un model de șoarece de cancer de sân [140] .

Potențialul membranei mitocondriale depinde de mai mulți factori, unul important fiind prezența echilibrată a anti-apoptotice Bcl-2 și Bcl-xl și a proteinelor pro și apoptotice Bad și Bax. Fosforilarea Bad la Ser112 și Ser136 promovează legarea sa la proteinele 14-3-3, care separă de Bad departe de membrana mitocondrială [141] . O KD a mărit fosforilarea Bad Ser136 și interacțiunea dintre Bad și 14-3-3, acțiuni care pot sta la baza proprietăților neuroprotectoare ale dietei împotriva stării de epileptic indusă de acidul kainic [142] . La începutul anilor ’70, Kerr et al. legat de apoptoză cu eliminarea celulelor maligne, hiperplazie și progresia tumorii [143] , [144] . Mai mult decât atât, apoptoza redusă sau rezistența acesteia joacă un rol fundamental în carcinogeneză.

Spre deosebire de efectele antitumorale ale corpurilor cetonice descrise până în prezent, sa raportat că corpurile cetonice se pot comporta ca onco-metaboliți și că enzimele implicate în cetogeneză sau cetoliză sunt oncogene metabolice. Acest lucru a fost arătat in vivo și in vitro folosind xenografe de cancer de sân și co-culturi ale liniilor de celule ale cancerului de sân și fibroblaste imortalizate [145] . Mai mult decât atât, enzima ketogenă HMG-CoA liza este reglată în melanomul primar uman care exprimă BRAF V600E și în celulele leucemiei cu celule păroase. Active BRAF reglează produsul HMG-CoA AcAc, care îmbunătățește selectiv legarea BRAF V600E, dar nu și tipul BRAF sălbatic la MEK1 pentru a promova activarea semnalizării MEK-ERK pentru a stimula creșterea tumorii [67] , [146] .

4.5. Dieta cetogenă vizează angiogeneza, vascularizarea și mediul tumoral

Diverse interacțiuni ale celulelor canceroase cu mediul lor contribuie la progresia tumorii și la metastaze. Celulele tumorale sunt capabile să creeze un microambient adecvat pentru dezvoltarea și invazia lor prin îmbunătățirea vascularizării, reprimarea răspunsului imun și inducerea inflamației.

Un nivel ridicat de angiogeneză este un factor cheie de risc pentru progresia cancerului. Prin urmare, strategiile anti-neovascularizare sunt considerate o opțiune pentru combaterea cancerului [147] . La modelele de mouse de cancer de creier, neuroblastom, cancer gastric și cancer hepatic, un KD cu restricții calorice sau ad libitum, fie singur, fie în combinație cu chimioterapia, a redus nivelul vascularizării și a dus la o reducere a hemoragiei intra-tumorale [46] , [51] , [58] , [106] , [148] , [149] . Chiar dacă aceste studii sugerează că KD sunt anti-angiogene, mecanismul din spatele lor nu a fost complet caracterizat. În timpul progresiei tumorii, mulți activatori angiogeni susțin procesul de angiogeneză, cum ar fi factorii de creștere endotelială vasculară (VEGF), interleukina 8 (IL-8), factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și factorii inductibili de hipoxie (HIFs) [147 ] . În modelele de gliom de șoarece, o KD sau o restricție calorică a indus reducerea microvasculaturii tumorale, însoțită de reducerea semnificativă a nivelurilor HIF-1 a și receptorului VEGF 2 [149] .

Celulele canceroase care proliferează rapid prezintă deseori un dezechilibru între cererea ridicată de oxigen și consumul inadecvat de oxigen, ceea ce duce la un mediu hipoxic. HIF-urile și anhidraza carbonică IX (CA IX) sunt markeri de hipoxie utilizați în mod obișnuit care reglează răspunsurile hipoxice celulare [150] , [151] . Într-un model de șoarece de gliom, un KD ad libitum a dus la reducerea semnificativă a nivelurilor de HIF-1α și CA IX în tumoră [149] .

Inflamarea și imunitatea înnăscută sunt în mod semnificativ asociate cu tumorigeneza [152] . Studiile efectuate la modele de șorom și cancer de pancreas la șoarece au arătat că KD-urile îmbunătățesc răspunsul imun împotriva progresiei cancerului [108] , [153] . Mai mult, o varietate de studii in vitro și in vivo oferă dovezi că organismele KD și cetone (în special BHB) au un efect antiinflamator prin suprimarea inflammomului NLRP3 și reducerea factorilor inflamatori precum TNF-α, IL-1, – 6 și -18 și prostaglandină E2 [7] , [98] , [154] , [155] , [156] , [157] , [158] , [159] , [160] . La un model de șoarece de cancer de colon, un KD a suprimat creșterea IL-6 plasmatice și progresia ulterioară a inflamației [154] . NLRP3 este un complex multi-proteic care controlează activarea caspazei-1 și eliberarea citokinelor pro-inflamatorii IL-1β și IL-18 în macrofage. Youm și colegii lor au descoperit că BHB, dar nu AcAc, inhibă ansamblul inflammasom NLRP3 [7] . Într-un studiu in vitro , BHB a suprimat migrarea celulelor gliomului prin inhibarea inflammasomului NLRP3 [158] . Alte dovezi provin de la numeroase alte boli și modele de boli care evidențiază efectul BHB asupra NLRP3 [156] , [157] .

4.6. Dieta cetogenă reglează expresia genelor

O varietate de studii au arătat că KD-urile modulează expresia genelor. Studiile de profilare a expresiei genice în gliom indică faptul că KDs pot inversa modelele de exprimare a genelor în tumori la cele ale celulelor non-tumorale [161] , [162] . Normalizarea expresiei genice de către KD ar putea fi rezultatul nivelurilor crescute ale corpurilor cetonice produse în cadrul dietei. La rinichii șobolanilor în vârstă, BHB a redus inflamația legată de îmbătrânire prin reglarea factorului 1 de transcripție a capului de furculiță și a genelor sale [160] .

În plus, s-a dovedit că BHB inhibă histona deacetilazele (HDAC) [163] , [164] , [165] . HDAC-urile sunt enzime care îndepărtează grupările acetil din reziduurile de lizină de pe histone și alte proteine, cum ar fi factorii de transcripție și enzime. Deacetilarea histonelor dezleagă înfășurarea strânsă a ADN-ului, permițând astfel transcrierea genelor, în timp ce deacetilarea factorilor de transcripție sau a enzimelor poate crește sau reduce activitatea lor. Shimazu și colab. a descoperit că BHB inhibă HDAC1, HDAC3 și HDAC4, susținând relevanța fiziologică a acestui mecanism de acțiune [163] . HDAC-urile sunt implicate în mai multe etape diferite ale cancerului. Expresia aberantă a HDAC-urilor clasice a fost legată de o varietate de maligne, inclusiv tumori solide și hematologice. În majoritatea cazurilor, un nivel ridicat de HDAC este asociat cu boli avansate și rezultate slabe la pacienți [166] . S-a arătat că o KD crește nivelul general de acetilare a lizinei, precum și acetilarea p53, cel mai frecvent supresor tumoral în cancer. Autorii au emis ipoteza că hiperacetilarea și stabilizarea p53 ar fi putut contribui, de asemenea, la scăderea marcată a incidenței cancerului la șoarecii hrăniți cu KD pentru o perioadă lungă de timp [167] . Interesant este că recent a fost raportată modificarea post-translațională a histonelor prin β-hidroxibutirilare de lizină [168] . Histona β-hidroxibutirilare reprezintă astfel o nouă marcă de reglare epigenetică care îmbină metabolismul cu expresia genelor. Cu toate acestea, Chriett și colab. nu au fost capabili să confirme efectul inhibitor al BHB asupra HDAC-urilor, nici in vivo, nici in vitro. Ei au raportat că butiratul, un acid gras cu catenă scurtă structural similar cu BHB, este un puternic inhibitor al HDAC-urilor, ceea ce a dus la un efect antiinflamator [164] .

KD afectează de asemenea metilarea ADN-ului [169] . Cu toate acestea, este probabil ca organismele cetonice sau KD-urile să influențeze nivelurile globale ale multor mai multe modificări post-translaționale decât cele raportate până acum. S-a estimat că există peste 200 de modificări post-translaționale diferite, iar identificarea țintelor specifice ar putea deschide o nouă frontieră în lupta cu o varietate de boli, inclusiv cancer.

4.7. Dieta cetogenă și producția de ROS

Reprogramarea metabolismului în celulele canceroase, disfuncția mitocondrială și instabilitatea asociată cu microambientul toate produc producția continuă și ridicată a speciilor reactive de oxigen (ROS), care, la rândul lor, promovează progresia tumorii și rezistența la terapii [170] . Glutationul antioxidant și factorul de transcripție Nrf2 contribuie la echilibrarea nivelurilor ROS [170] . După cum s-a arătat în studiile preclinice la șobolan, KD a crescut nivelul de glutation și a activat calea de detoxifiere Nrf2 [171] , [172] . Mai mult decât atât, într-un model de șoarece de gliom, KD a indus efecte antitumorale și a scăzut producția de ROS în celulele tumorale prin modificarea expresiei genelor implicate în modularea nivelurilor ROS și a stresului oxidativ [161] , [162] .

În schimb, sa emis ipoteza că producția crescută de ROS de celule canceroase poate fi compensată prin generarea de echivalenți reducători prin glicoliza crescută și activitatea căii fosfatului pentoză [173] . Astfel, limitarea disponibilității glucozei de către KD poate induce selectiv stresul oxidativ metabolic în celulele canceroase. În conformitate cu această ipoteză, combinația dintre KD și radioterapie a crescut nivelul de stres oxidativ și a redus creșterea tumorii la șoarecii purtători de cancer pulmonar și pancreatic [53] , [55] . Direcționarea celulelor canceroase prin radioterapie duce la stresul celular mediat de ROS. Cu toate acestea, zonele tumorale cu o lipsă sau cantități mici de oxigen sunt mai rezistente la radioterapie decât tumorile bine oxigenate [174] . Astfel, potențialul care induce ROS-ul KD poate explica efectele sale aditive asupra radioterapiei [53] .

În cele din urmă, efectul antitumoral al KD a fost asociat atât cu nivelul crescut și cu cel redus de ROS, ceea ce indică faptul că KD poate interfera cu echilibrul tumorigenic ROS al celulelor canceroase [175] .

5. Potențialul viitor al dietei ketogene ca terapie cu cancer adjuvant

Așa cum a fost elucidată în această revizuire, KD pare să creeze un mediu metabolic nefavorabil pentru proliferarea celulelor canceroase și, prin urmare, reprezintă un adjuvant promițător pentru un regim terapeutic specific multifactorial pentru pacient. Un beneficiu clar al KD este potențialul său de a crește răspunsul la medicamente terapeutice, care a fost demonstrat pe scară largă in vitro și in vivo [51] , [52] , [53] , [56] , [176] . Astfel, combinarea KD cu terapia standard sau chiar noi abordări de tratament pentru a spori răspunsul terapeutic la om ar trebui să fie un accent de cercetare în acest domeniu [177] . Limitările dovezilor disponibile ( tabelul 1 , tabelul 2 ) includ proiecte de studii eterogene și regimuri dietetice divergente în studii preclinice, precum și studii clinice. Pentru o mai bună comparabilitate a studiilor, ar fi important să existe formulări uniforme ale KD, precum și diete de control potrivite în vitamine și minerale. Cu toate acestea, întrucât unificarea regimului KD în studiile clinice ar putea fi limitată de preferințele individuale ale pacienților, KD-uri uniforme pot fi realizabile numai în studiile preclinice. Limitări suplimentare sunt numărul mic de pacienți, plus lipsa de randomizare și grupuri de control adecvate în cadrul majorității studiilor umane. Prin urmare, chiar dacă dovezile preclinice indică în mod clar un efect antitumoral general al KD, rămâne greu să tragem concluzii generalizabile despre efectul real al KD asupra creșterii cancerului și supraviețuirii la oameni [178] , [179] , [180] .

Mai multe studii clinice pentru a elucida efectul KD asupra pacienților cu cancer sunt în desfășurare [181] [ https://clinicaltrials.gov/ ], iar rezultatele acestor studii vor fi esențiale pentru a evalua în continuare fezabilitatea KD în practica clinică. Cu toate acestea, viitoarele studii clinice cu un număr mare de pacienți sunt necesare pentru a înțelege mai bine întrebări importante referitoare la dieta optimă (compoziție și raport), consumul de calorii, precum și concentrațiile optime de glucoză din sânge și cetonă din sânge pentru a maximiza efectul antitumoral [76] . Klement și colegii au inițiat un studiu clinic în faza I care a investigat dacă un KD cu fracțiune de normă, de exemplu, ca un mic dejun ketogen, după ce radioterapia oferă efecte similare ca un KD complet asupra compoziției corpului pacienților cu cancer [181] . Rezultatele intermediare indică efecte favorabile semnificative ale KD cu radioterapie concomitentă asupra compoziției corporale a colorectalului, sânului, precum și a pacienților cu cancer de cap și gât [88] . Astfel, momentul optim al KD (înainte, în timpul și / sau după terapia standard) și stadiul bolii sunt factori importanți care pot influența eficacitatea KD [79] , [84] , [177] , [181] . Martin-McGill și colab. a investigat fezabilitatea și livrabilitatea unei KD modificate la pacienții cu glioblastom din cadrul Serviciului Național de Sănătate din Marea Britanie [80] . Interesant, studiul a relevat din 172 de chestionare completate că 73% ar fi dispuși să încerce un KD timp de trei luni, iar 66% ar fi înclinat să participe la un studiu clinic pentru a analiza eficacitatea și tolerabilitatea intervenției dietetice. Mai mult, 25% dintre respondenți au declarat că preferă să înceapă KD înainte de operație, 22% imediat după operație, 15% după operație în timpul chimioterapiei și 27% după tratament în faza de monitorizare [80] . În opinia noastră, aceste date ale chestionarului sunt extrem de relevante pentru ghidarea proiectării studiilor clinice pentru a-și maximiza eficacitatea.

În concluzie, cele mai multe studii preclinice și unele clinice susțin utilizarea KD ca terapie pentru cancer adjuvant. Mecanismele care stau la baza KD par să implice un spectru larg, care variază de la țintirea metabolismului tumoral, exprimarea genelor și a microambientului tumoral. Pentru a elucida în continuare mecanismele din spatele terapiei KD și utilizarea acesteia în practica clinică, sunt necesare mai multe studii moleculare, precum și bine proiectate, randomizate, controlate. Literatura științifică disponibilă indică faptul că, pe baza studiilor preclinice controlate, KD-urile stricte ar putea fi benefice într-o serie de tipuri de cancer. Cu toate acestea, entuziasmul este în prezent temperat de lipsa de studii clinice care să justifice utilizarea de rutină a unui KD strict ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, s-a demonstrat că o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați a mărit calitatea vieții la pacienții diabetici de tip 2 [182] . Astfel, pacienții cu cancer pot beneficia deja de regimuri moderate de carbohidrați moderati, care nu duc la o inducție dramatică a cetozei, fără a risca efecte adverse din creșterea anumitor tipuri de cancer. În orice caz, orientarea strânsă a clinicienilor și dieteticienilor este crucială pentru pacienții care își schimbă dieta.

Confirmare

Această lucrare a fost susținută de Uniunea Europeană H2020-MSCA-ITN-2016-722605 (TRANSMIT), Fondul științific austriac ( P31228-B33 ) și Fundația pentru cancerul copiilor Salzburg .

Conflict de interese

Julia Tulipan este fondatorul naehrsinn GmbH (Viena, Austria) și antrenor pentru dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și ketogen. Ceilalți autori nu au conflicte de interese să declare.

Referințe