Arhive etichetă | dieta

Abstract

Fundal:

Am investigat asocierile indicelui glicemic alimentar (GI) post-diagnostic, încărcăturii glicemice (GL), indicelui de insulină (II) și încărcăturii de insulină (IL) cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele.

Metode:

Printre 8.932 de femei cu cancer de sân în stadiul I-III identificate în Nurses’ Health Study (NHS) (1980-2010) și NHSII (1991-2011), am evaluat prospectiv asocierile dintre GI, GL, II și IL post-diagnostic. și mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele. Participanții au completat un chestionar validat privind frecvența alimentelor la fiecare patru ani după diagnostic.

Rezultate:

În timpul urmăririi până în 2014 în NHS și 2015 în NHSII, au fost documentate 2.523 de decese, inclusiv 1.071 din cauza cancerului de sân. GL post-diagnostic mai mare a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate atât pentru cancerul de sân [raportul de risc (HR) _Q5vsQ1 = 1,33, interval de încredere (IC) 95% = 1,09–1,63; _Tendința P = 0,008] și mortalitatea de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 1,26, IC 95% = 1,10–1,45; _tendința P = 0,0006). O mortalitate mai mare de toate cauzele a fost observată și cu GI post-diagnostic mai mare (HR _Q5vsQ1 =1,23, 95%CI=1,08–1,40; _tendința P =0,001), II (HR _Q5vsQ1 =1,20, 95%CI=1,04–1,38; P _tendință = 0,005) și IL (HR _Q5vsQ1=1,23, CI 95%=1,07–1,42; _Tendința P = 0,0003). Asociațiile nu au fost modificate de receptorul de insulină sau de statutul receptorului de estrogen al tumorii sau de indicele de masă corporală.

Concluzii:

Am descoperit că GL alimentar mai mare, care reflectă răspunsul la glucoză postprandial, după un diagnostic de cancer de sân a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân. Dieta GI, GL, II și IL mai mare după un diagnostic de cancer de sân au fost asociate cu un risc mai mare de deces din orice cauză.

Impact:

Aceste rezultate sugerează că cantitatea și calitatea carbohidraților pot fi importante în prognosticul cancerului de sân.

Introducere

Insulina este un factor de creștere puternic ( 1 ) și dovezi substanțiale sugerează că nivelurile circulante ridicate de insulină pot contribui la un prognostic mai prost al cancerului de sân ( 2 ). Printre supraviețuitorii cancerului de sân cu diabet, utilizarea insulinei a fost asociată cu un risc mai mare atât de recidivă a cancerului de sân, cât și de mortalitate de orice cauză ( 3 , 4 ). În plus, tumorile sunt adesea constrânse din punct de vedere nutrițional din cauza creșterii lor rapide, iar nivelurile ridicate de glucoză din sânge pot promova progresia. Tipul, cantitatea și digestibilitatea carbohidraților ingerați sunt determinanți majori ai nivelului de glucoză din sânge postprandial și, prin urmare, a nivelurilor circulante de insulină ( 5 , 6 ) .), care ridică posibilitatea ca aceste tipuri de diete să fie dăunătoare celor 3,8 milioane de femei care trăiesc în Statele Unite cu cancer de sân ( 7 ). Indicele glicemic (IG) este o clasare a alimentelor specifice sau a dietelor totale bazată pe creșterea glucozei postprandiale pentru o cantitate fixă de carbohidrați totali și este, prin urmare, o măsură a calității carbohidraților. Încărcarea glicemică (GL) combină cantitatea de carbohidrați din alimente sau dietă și IG-ul acestuia, calculată ca produs, și, astfel, se leagă cel mai puternic de răspunsurile postprandiale la glucoză și insulină ( 6 , 8 ). Unele dovezi indică faptul că GI poate influența probabilitatea de a dezvolta cancer de sân ( 9). Într-o analiză anterioară din Nurses’ Health Study (NHS) în rândul participanților sănătoși, un GL alimentar ridicat a fost asociat cu o mortalitate mai mare de toate cauzele ( 10 ), dar dacă aceste aspecte ale dietei după diagnosticarea cancerului de sân influențează supraviețuirea rămâne necunoscut ( 11 ) . Având în vedere că majoritatea femeilor cu cancer de sân mor din alte cauze, atât supraviețuirea specifică cancerului de sân, cât și cea generală sunt importante.

Pe lângă carbohidrați, aportul alimentar de proteine și grăsimi poate induce secreția de insulină ( 12 ). Indicele de insulină alimentară (II) și scorurile încărcăturii de insulină (IL) clasifică alimentele care conțin energie în funcție de răspunsurile postprandiale la insulină ( 12 ). Prin urmare, utilizarea acestor măsuri poate indica mai direct rolul insulinei în supraviețuirea cancerului de sân. Studiile privind impactul II și IL asupra supraviețuirii cancerului de sân lipsesc însă.

Prin urmare, am examinat asocierile dintre GI, GL, II și IL dietetice post-diagnostic cu supraviețuirea cancerului de sân, utilizând evaluări alimentare repetate în NHS și în Studiul de sănătate al asistentelor II (NHSII). Disponibilitatea datelor dietetice pre-diagnostic a permis evaluarea asocierilor independente de diete înainte și după diagnosticul cu supraviețuirea. În plus, am examinat aceste asocieri în funcție de statutul receptorului de insulină (IR) și al receptorului de estrogen (ER) al tumorii.

Subiecte și Metode

Studiază Populația

Pentru această analiză, am folosit date din două studii de cohortă în curs: NHS, care a fost înființat în 1976, cu o înscriere de 121.700 de asistente medicale înregistrate din SUA, cu vârsta cuprinsă între 30 și 55 de ani, și NHSII, care a fost inițiat în 1989, cu o înscriere de 116.429 de asistente medicale înregistrate. în vârstă de 25-42 de ani. Femeile au fost incluse în analizele de supraviețuire dacă am confirmat diagnosticul de cancer de sân din 1980 până în 2010 în NHS și din 1991 până în 2011 în NHSII. Am exclus femeile din cauza lipsei informațiilor legate de dietă la cel puțin 12 luni de la diagnostic, aportului total de energie neplauzibil (<600 sau >3500 kcal/zi), lăsând necompletat mai mult de 70 de alimente, un diagnostic de cancer (cu excepția cancerului de piele non-melanom) înainte cancer de sân, boală în stadiul IV la diagnostic și informații lipsă despre stadiul bolii. Astfel, am inclus în analiză 8.932 de femei cu cancer de sân.

Sa considerat că completarea chestionarului implică consimțământ informat atunci când protocolul de studiu a fost aprobat în 1976 (NHS) și 1989 (NHSII) de către consiliile de revizuire instituționale ale Spitalului Brigham și Femei (Boston, MA) și Harvard TH Chan School of Public Health (Boston, MA) și cele ale registrelor participante, după caz. Studiile au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare etice recunoscute (Declarația de la Helsinki).

Evaluarea aportului alimentar

În 1980, un chestionar semi-cantitativ de frecvență a alimentelor (FFQ) cu 61 de articole a fost administrat pentru prima dată participanților la NHS. Ulterior, un FFQ extins cu 116–130 de itemi a fost administrat în 1984, 1986 și ulterior la fiecare patru ani până în 2010. În NHSII, un FFQ similar cu aproximativ 130 de itemi a fost administrat în 1991 și la fiecare patru ani după aceea, până în 2011 chestionare disponibile ( la http://www.nurseshealthstudy.org/participants/questionnaires ). În toate aceste chestionare, s-a cerut frecvența consumului în ultimul an pentru o porție specifică din fiecare produs alimentar; răspunsurile cu variante multiple au variat de la „niciodată sau mai puțin de o dată/lună” la „de 6 sau de mai multe ori/zi”.

Valorile IG pentru alimentele care conțin carbohidrați, care reflectă creșterea nivelului de glucoză în plasmă postprandială în raport cu creșterea după ingestia aceleiași cantități de carbohidrați ca și glucoza, au fost obținute dintr-o bază de date publicată ( 6 ), suplimentată cu valori derivate din testarea directă a alimente pe chestionarul nostru de la Centrul de Nutriție al Universității din Toronto (Prof. David J. Jenkins). Valorile GL pentru alimente au fost calculate prin înmulțirea IG a acestora cu cantitatea de carbohidrați în grame. GL alimentar total pentru fiecare persoană a fost calculat prin însumarea contribuțiilor tuturor alimentelor consumate ( 6 , 13 ). IG dietetic global a fost determinat prin împărțirea GL dietetică medie la cantitatea totală de aport de carbohidrați ( 14 ).

Valorile II pentru alimentele care conțin energie au fost obținute din baza de date publicată (31 de alimente) ( 12 ), suplimentată cu valori derivate din testarea directă a alimentelor pe chestionarul nostru (73 de alimente) de la Universitatea din Sydney (Prof. Jennie Brand-Miller). II a fost determinat prin împărțirea ariei de sub curba de răspuns la insulină pentru 1000 KJ a fiecărui produs alimentar la aria de sub curba de răspuns la insulină pentru 1000 KJ de glucoză (aliment de referință) (15 ) . Pentru produsele alimentare rămase din FFQ, valorile II au fost derivate din rețetă, imputate și calculate. IL pentru alimente au fost determinate prin înmulțirea valorilor lor II cu cantitățile lor de energie, iar IL total pentru fiecare persoană a fost calculat prin însumarea contribuțiilor tuturor alimentelor consumate.

IL = ∑ [ insulinaindexdealimente×energieconţinutdealimente( kcal / porție )×frecvențădealimenteadmisie( porție / zi ) ]/100

Dieta totală II a fost determinată prin împărțirea IL dietei medii la aportul total de energie al acelei persoane.

II = IL × 100/ [ ∑ ( energieconţinutdealimente( kcal / porție )×frecvențădealimenteadmisie( portii / zi ) ]

Valorile nutritive (carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre), alcool și energie din alimente și băuturi au fost obținute din baza de date despre compoziția alimentelor de la Universitatea Harvard. Baza de date privind compoziția alimentelor a fost actualizată la fiecare patru ani pentru a ține seama de schimbările în aprovizionarea cu alimente. IG dietetic, GL, II, IL, carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre au fost ajustate energetic prin utilizarea reziduurilor din regresia factorilor dietetici asupra aportului total de energie proteine, grăsimi și fibre au fost ajustate energetic prin utilizarea reziduurilor din regresia indicilor dietei asupra aportului total de energie ( 16). Primele aporturi post-diagnostic ajustate de energie GI, GL, II, IL, carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre au fost colectate din FFQ-uri finalizate la 12 luni sau mai mult după diagnostic pentru a evita evaluarea în timpul tratamentului activ. Pentru a reduce eroarea de măsurare și variația în interiorul persoanei și pentru a captura aportul alimentar pe o perioadă lungă de timp după diagnostic, mediile cumulate ale scorurilor alimentare și nutrienților au fost calculate folosind toate FFQ-urile disponibile returnate după diagnostic.

Determinarea cancerului de sân și a morții

Diagnosticele de cancer de sân au fost auto-raportate pe chestionarele bienale. După obținerea permisiunii participanților, dosarele medicale și rapoartele de patologie au fost revizuite pentru a confirma diagnosticul și informațiile abstracte despre caracteristicile tumorii, stadiul bolii, starea ER și a receptorului de progesteron (PR) și alte informații relevante. Țesutul cancerului de sân a fost colectat pentru aproximativ 70% dintre femeile cu cancer de sân. Micromatricele tumorale (TMA) au fost construite pentru a evalua caracteristicile tumorii prin imunohistochimie ( 17 – 20). Colorația imunohistochimică, citită manual de un patolog de studiu, a fost efectuată pentru a determina starea ER, PR, receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2), citokeratina 5/6 (CK5/6) și receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) în țesutul tumoral. Dacă TMA-urile nu au fost evaluate, am extras statusul ER și PR al tumorii din dosarele medicale. Expresia IR în citoplasmă și membrană a fost determinată folosind software-ul de analiză a imaginii Definiens (Tissue Studio) în NHS ( 21). După raportarea deceselor de către membrii familiei sau serviciul poștal, sau căutarea în Indexul Național al Decesului, cauza decesului a fost atribuită prin examinarea de către medic a certificatului de deces și a fișei medicale. Clasificarea Internațională a Bolilor Ediția a opta (ICD-8) au fost utilizate pentru a clasifica mortalitatea specifică cancerului de sân (ICD-8, 174.0–174.9) și mortalitatea prin boli cardiovasculare (CVD) (ICD-8 390–458 și 795).

Covariabile

Pentru acest studiu, am colectat date despre indicele de masă corporală (IMC), statutul de fumat, activitatea fizică și consumul de aspirină pe care femeile le-au raportat în chestionarele bienale de urmărire la cel puțin 12 luni după diagnosticul de cancer de sân. Pentru a scădea posibilitatea de cauzalitate inversă, au fost calculate mediile cumulate ale IMC post-diagnostic și ale activității fizice folosind date întârziate de 4 ani. De asemenea, am colectat date despre IMC pe care pacienții cu cancer de sân le-au raportat în ultimul chestionar de urmărire bienal înainte de diagnostic și am calculat modificarea IMC de la pre-la post-diagnostic. Datele privind vârsta la menopauză, starea menopauzei, utilizarea hormonilor în postmenopauză și utilizarea contraceptivelor orale au fost colectate din chestionarele bienale de urmărire returnate înainte de diagnosticarea cancerului de sân. În plus, am obținut informații despre caracteristicile cancerului de sân,

analize statistice

Timpul de urmărire a fost calculat de la data de întoarcere a primului FFQ evaluat după diagnosticul de cancer de sân până la sfârșitul perioadei de studiu (1 iunie 2014, pentru NHS și 1 iunie 2015, pentru NHSII) sau deces , oricare a avut loc primul. Obiectivele au fost mortalitatea specifică cancerului de sân (a fost cenzurată urmărirea decesului din alte cauze), mortalitatea pentru toate cauzele și mortalitatea prin BCV.

Datele din NHS și NHSII au fost combinate și au fost utilizate modele de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru a estima rapoartele de risc (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95%. Femeile cu cancer de sân au fost grupate în chintile ale mediilor cumulate post-diagnostic ale GI, GL, II și IL, precum și aportul de carbohidrați, proteine, grăsimi, fibre și energie. Valoarea mediană a chintilei a fiecărui factor alimentar a fost utilizată pentru teste pentru tendință, modelată ca o variabilă continuă. Modelele au fost stratificate în funcție de cohortă și ajustate pentru vârsta la diagnostic și anul calendaristic al diagnosticului. În modelele multivariabile (modelul 2), am ajustat suplimentar pentru timpul dintre diagnostic și primul FFQ după diagnostic, anul calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionare de 2 ani, IMC prediagnostic (<20, 20 până la <22,5). , 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m² , lipsă), modificarea IMC după diagnostic [fără modificare (≥−0,5 până la ≤0,5 kg/m ² ), scădere (<−0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere ( >2 kg/ ^m2), lipsă], fumat post-diagnostic (niciodată, trecut, curent 1-14 țigări/zi, curent 15-24 țigări/zi, curent ≥25 țigări/zi, lipsă), activitate fizică post-diagnostic (<5, 5 până la <11,5, 11,5 până la <22, ≥22 MET-h/săptămână, lipsă), utilizarea contraceptivelor orale pre-diagnostic (niciodată, niciodată), consumul de alcool post-diagnostic (<0,15, 0,15 până la <2,0, 2,0 până la 7,5, ≥7,5 g/zi), aportul total de energie post-diagnostic (quintile, kcal/zi), starea pre-diagnostic de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză (premenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și niciodată hormon postmenopauză) utilizarea, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și utilizarea hormonilor postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză;postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și niciodată utilizarea hormonilor postmenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și utilizarea anterioare a hormonilor postmenopauzei, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză, lipsă), utilizarea aspirinei post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, dispărut), rasă (alb non-hispanic, altul), stadiul bolii (I, II, III), statut ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsește), radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).Femeile cu status de menopauză necunoscut la momentul diagnosticului au fost considerate premenopauză dacă aveau mai puțin de 46 de ani pentru fumători sau 48 de ani pentru cei care nu au fumat și erau considerate postmenopauză dacă aveau mai mult de 54 de ani pentru fumători sau 56 de ani pentru cei care nu au fumat niciodată (22 ). Am înlocuit datele covariabile lipsă cu ultima valoare reportată pentru variabilele continue și indicatorii lipsă pentru variabilele categoriale. Pentru a ține seama de un rol potențial al GI, GL, II și IL dietetic pre-diagnostic în supraviețuirea cancerului de sân, am controlat suplimentar indicii pre-diagnostici, calculați din ultimul FFQ raportat înainte de diagnosticarea cancerului de sân, în modelele multivariabile. De asemenea, am evaluat asocierile după ajustarea suplimentară pentru aportul total de fructe și legume post-diagnostic și aportul de fibre. De asemenea, am efectuat analize de risc concurente pentru cauzele de deces: mortalitatea specifică cancerului de sân versus mortalitatea prin BCV, precum și alte cauze de deces utilizând metoda Fine-Gray ( 23 , 24 ).

În analizele de sensibilitate, am folosit timpul de trunchiere stânga de la modelul de diagnostic din cauza variațiilor între participanți în momentul returnării primului lor FFQ după diagnostic. În plus, am efectuat metoda completă a cazului și am exclus femeile cu informații covariabile lipsă care au cuprins mai puțin de 1% din totalul anilor persoane pentru statutul de fumat post-diagnostic și IMC înainte de diagnostic, 1,4% pentru IMC după diagnostic, 7,0% pentru starea de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză înainte de diagnosticare, 5,8% pentru utilizarea aspirinei post-diagnostic, 9,3% pentru activitatea fizică post-diagnostic, 9,9% pentru starea ER/PR, 10,2% pentru tratament hormonal, 11,6% pentru radioterapie și 12,6% pentru chimioterapie.

Pentru a examina potențiala modificare a efectului, am evaluat asocierile dintre GI, GL, II și IL cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele în rândul femeilor, pe baza statusului IR al tumorii (IR-pozitiv vs. IR-negativ) și a statusului ER ( ER-pozitiv vs. ER-negativ), precum și IMC post-diagnostic (<25 vs. ≥ 25 kg/m2 ⁾ și starea de menopauză la diagnostic (premenopauză vs. postmenopauză). Valoarea P pentru interacțiune a fost calculată utilizând testul Wald și toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul SAS versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) cu o valoare p pe două fețe de 0,05.

Rezultate

Printre 8.932 de femei eligibile diagnosticate cu cancer de sân (8.621 alb non-hispanici și 311 de altă rasă/etnie), am documentat 2.523 de decese (2.443 decese în rândul femeilor albe non-hispanice și 80 de decese printre alte populații de rasă/etnie), dintre care 1.071 din cauza cancerului de sân, peste o medie de 11,5 ani de urmărire de la revenirea primului FFQ după diagnostic (până la 30 de ani de urmărire). În medie, femeile au raportat 3,6 FFQ după diagnostic (interval 1-8). Participanții cu GL sau IL mai mare au avut tendința de a fuma mai puțin, de a bea mai puțin alcool, de a consuma mai puține grăsimi și proteine de origine animală și de a lua mai puțină aspirină. Participanții cu GL sau IL dietetic mai mari au fost, de asemenea, mai puțin probabil să fi folosit contraceptive orale și hormon de postmenopauză înainte de diagnostic. Femeile cu IL alimentar mai mare după diagnostic au fost mai tinere la diagnostic și mai puțin probabil să fie active fizic (tabelul 1).

Tabelul 1.

Vârsta și caracteristicile standardizate în funcție de vârstă a 8.932 de femei cu cancer de sân în Studiul de sănătate a asistentelor medicale și Studiul de sănătate a asistentelor medicale II după diagnosticul de cancer de sân, conform încărcăturii glicemice dietetice ajustate în funcție de energie și încărcăturii de insulină post-diagnostic

	Încărcare glicemică					Încărcătura de insulină
	Quintila 1	Quintila 2	Quintila 3	Quintila 4	Quintila 5	Quintila 1	Quintila 2	Quintila 3	Quintila 4	Quintila 5

Numărul de participanți	1.792	1.750	1.832	1.804	1.754	1.963	1.730	1.696	1.757	1.786

Rău
Consumul de alcool, g/zi	12.6	6.4	4.3	3.1	2.0	13.6	5.6	3.7	2.8	1.9
Aportul de grăsimi animale, g/zi	33	29	26	24	19	29	28	27	25	23
Aportul total de carbohidrați, g/zi	163	196	213	231	260	174	201	214	228	249
Aportul total de proteine, g/zi	78	76	74	72	65	74	75	74	73	69
Aportul total de energie, kcal/zi	1.688	1.754	1.766	1.701	1.677	1.680	1.731	1.760	1.717	1.693
Aport total de fructe, porții/zi	1.1	1.5	1.6	1.7	1.9	1.4	1.6	1.7	1.7	1.6
Aportul total de legume, portii/zi	3.2	3.2	3.2	3.0	2.9	3.6	3.3	3.1	2.9	2.5
Aport de cereale integrale, porții/zi	0,7	1.0	1.1	1.2	1.3	0,9	1.0	1.1	1.1	1.2
Aportul de cereale rafinate, portii/zi	1.4	1.7	1.9	1.9	2.1	1.4	1.7	1.9	2.0	2.1
Aport total de carne roșie și procesată, porții/zi	1.1	0,9	0,8	0,7	0,5	0,9	0,9	0,9	0,8	0,7

Vârsta la diagnosticare, ani	58,8	59.1	58,9	58,9	57,8	60.1	59,7	59,0	58.4	56.1
Indicele de masă corporală, kg/ ^m2	26.6	26.9	26.6	26.6	25.9	26.0	26.7	26.6	26.8	26.6
Activitate fizică, MET-ore/săptămână	18.0	16.9	18.0	17.8	18.0	19.6	18.0	16.8	16.7	17.2

%

Race (alb non-hispanic)	97	97	96	97	95	96	97	96	97	97

Statutul de fumat
Nu	37	45	48	51	54	37	44	49	53	54
Trecut	49	45	43	42	39	50	45	42	41	39
Actual	14	10	9	7	7	13	11	9	6	7

A folosit vreodată contraceptive orale	61	57	58	56	54	62	57	56	54	56
A folosit vreodată hormon de postmenopauză	48	48	49	48	46	49	48	48	47	47

Utilizarea aspirinei
Nu	17	17	19	21	25	16	18	18	19	25
Trecut	33	35	35	36	35	35	33	36	38	34
Actual	48	47	45	42	39	47	47	46	42	40
Dispărut	2	1	1	1	1	2	2	0	1	1

Starea de menopauză la diagnostic
premenopauză	26	26	27	26	26	26	27	26	26	26
Postmenopauză	69	68	68	68	68	69	67	69	68	68
Necunoscut	5	6	5	6	6	5	6	5	6	6

Stadiul cancerului de sân
eu	61	58	62	59	61	61	59	60	59	60
II	29	31	28	31	30	29	31	30	30	30
III	10	11	10	10	9	10	10	10	11	10

Starea receptorului de estrogen
Pozitiv	77	75	78	77	77	76	76	75	78	79
Negativ	17	18	16	18	17	17	17	18	17	16
Dispărut	6	7	6	5	6	7	7	7	5	5

Tratament
Radioterapie	56	55	57	57	57	56	55	55	56	58
Chimioterapia	43	46	46	49	45	44	44	45	47	47
Tratamentul hormonal	68	67	71	70	71	68	68	65	70	73

După ajustarea pentru variabilele potențial confuze, mortalitatea de orice cauză a fost semnificativ mai mare în rândul femeilor cu IG alimentar post-diagnostic mai mare: HR _Q5vsQ1 = 1,23, 95% CI = 1,08–1,40; _Tendința P = 0,001 (masa 2). Cu toate acestea, IG alimentar post-diagnostic nu a fost asociat semnificativ cu un risc mai mare de cancer de sân specific (masa 2) sau mortalitatea prin BCV ( Tabelul S1 ).

Masa 2.

Indicele glicemic alimentar post-diagnostic, încărcarea glicemică, indicele de insulină și încărcarea cu insulină în raport cu mortalitatea după diagnosticul de cancer de sân (n=8932 femei) în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II.

		Mortalitatea specifică cancerului de sân			Mortalitatea de orice cauză
Quintile	Median	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2
Indicele glicemic alimentar
1	48.1	178	1	1	395	1	1
2	50,7	193	1,01 (0,82–1,23)	1,00 (0,81–1,23)	475	1,12 (0,98–1,28)	1,09 (0,95–1,25)
3	52.4	215	1,09 (0,89–1,33)	1,21 (0,99–1,48)	518	1,18 (1,04–1,35)	1,20 (1,05–1,37)
4	54,0	228	1,14 (0,93–1,39)	1,14 (0,93–1,39)	541	1,22 (1,07–1,39)	1,17 (1,02–1,33)
5	56.2	257	1,32 (1,09–1,60)	1,16 (0,95–1,41)	594	1,39 (1,22–1,57)	1,23 (1,08–1,40)
_Tendința P			0,002	0,08		<0,0001	0,001
Încărcătura glicemică alimentară
1	86,5	199	1	1	446	1	1
2	101,8	210	1,03 (0,84–1,25)	1,10 (0,90–1,34)	472	1,02 (0,89–1,16)	1,07 (0,94–1,22)
3	111,0	213	1,05 (0,86–1,27)	1,16 (0,95–1,42)	529	1,12 (0,99–1,27)	1,19 (1,04–1,35)
4	120,7	194	0,95 (0,78–1,16)	1,12 (0,91–1,38)	498	1,03 (0,90–1,17)	1,15 (1,00–1,31)
5	135,8	255	1,30 (1,07–1,56)	1,33 (1,09–1,63)	578	1,22 (1,08–1,38)	1,26 (1,10–1,45)
_Tendința P			0,02	0,008		0,002	0,0006
Indicele de insulină alimentară
1	35.6	198	1	1	399	1	1
2	40.2	218	1,00 (0,82–1,21)	0,92 (0,75–1,13)	471	1,08 (0,94–1,23)	1,07 (0,93–1,23)
3	42,8	206	0,92 (0,75–1,11)	0,95 (0,77–1,17)	492	1,07 (0,94–1,22)	1,10 (0,96–1,27)
4	45.2	228	1,00 (0,83–1,21)	1,03 (0,83–1,26)	554	1,15 (1,01–1,31)	1,19 (1,04–1,37)
5	48,7	221	0,97 (0,80–1,18)	0,99 (0,80–1,22)	607	1,15 (1,01–1,30)	1,20 (1,04–1,38)
_Tendința P			0,79	0,79		0,02	0,005
Încărcătura alimentară de insulină
1	581	204	1	1	445	1	1
2	656	221	0,99 (0,82–1,20)	0,95 (0,78–1,16)	502	1,07 (0,94–1,22)	1,02 (0,89–1,16)
3	698	216	0,96 (0,79–1,17)	0,99 (0,81–1,21)	527	1,09 (0,96–1,24)	1,08 (0,95–1,24)
4	741	224	1,01 (0,83–1,22)	1,12 (0,91–1,37)	553	1,15 (1,02–1,31)	1,23 (1,08–1,41)
5	805	206	1,00 (0,82–1,23)	1,03 (0,83–1,28)	496	1,19 (1,04–1,35)	1,23 (1,07–1,42)
_Tendința P			0,92	0,41		0,004	0,0003

Modelul 1 stratificat pe cohortă și ajustat pentru vârsta la diagnostic (an) și anul calendaristic al diagnosticului.

Modelul 2 stratificat pe cohortă și ajustat pentru vârsta la diagnostic (an), anul calendaristic al diagnosticului, timpul dintre diagnostic și primul FFQ (an), an calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionar de 2 ani, pre-diagnostic IMC (<20, 20 până la <22,5, 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m 2 , ^lipsă ), modificarea IMC după diagnostic (nicio modificare (≥-0,5 până la ≤0,5 kg) /m ² ), scădere (<-0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere (>2 kg/m ^{2 )}), lipsă), fumat post-diagnostic (niciodată, trecut, curent 1-14/zi, curent 15-24/zi, curent ≥25/zi, lipsă), activitate fizică post-diagnostic (<5, 5 până la <11,5 , 11,5 până la <22, ≥22 MET-h/săptămână, lipsă), utilizarea contraceptivelor orale (niciodată, niciodată), consumul de alcool post-diagnostic (<0,15, 0,15 până la <2,0, 2,0 până la 7,5, ≥7,5 g/zi) , aportul total de energie post-diagnostic (quintile, kcal/zi), starea pre-diagnostic de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză (premenopauză, postmenopauză și vârstă la menopauză <50 ani și niciodată utilizarea hormonilor în postmenopauză, postmenopauză și vârstă la menopauză < 50 de ani și utilizarea hormonilor postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză < 50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și niciodată utilizarea hormonilor în postmenopauză,postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul de hormoni postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul actual de hormoni postmenopauză, lipsă), consumul de aspirină post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, lipsă), rasă (non- hispanic alb, altul), stadiul bolii (I, II, III), stare ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).

GL post-diagnostic a fost asociat pozitiv cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele (masa 2). Comparând cea mai mare și cea mai mică chintilă, GL a fost asociată cu o mortalitate prin cancer de sân cu 33% mai mare (HR _Q5vsQ1 = 1,33, 95% CI = 1,09–1,63; _tendința P = 0,008) și cu o mortalitate de toate cauzele cu 26% mai mare (HR _Q5vsQ1 ) = 1,26, 95% CI = 1,10–1,45; _tendința P = 0,0006). Asociațiile dintre GL și mortalitatea specifică cancerului de sân au rămas semnificative după ajustarea suplimentară pentru GL pre-diagnostic (HR _Q5vsQ1 = 1,34, 95% CI, 1,08–1,66, _tendința P = 0,01), consumul de fructe și legume post-diagnostic (HR _Q5vsQ1 ) = 1,32, IC 95%, 1,07–1,63, _tendința P = 0,01) și aportul de fibre post-diagnostic (HR_Q5vsQ1 =1,38, 95% CI, 1,12–1,70, _tendința P =0,004). Rezultate similare au fost observate pentru mortalitatea de orice cauză. GL alimentar a fost, de asemenea, asociat cu un risc mai mare de mortalitate prin BCV, deși această constatare nu a atins semnificație statistică ( Tabelul S1 ). Am găsit rezultate similare utilizând modele de risc concurente.

Deși nici II și nici IL după diagnostic nu au fost asociate semnificativ cu mortalitatea specifică cancerului de sân, acestea au fost asociate cu un risc mai mare de mortalitate de orice cauză (HR Q5vsQ1 ₌ 1,20, 95% CI = 1,04–1,38; _tendința P = 0,005 și HR _Q5vsQ1 = 1,23, 95% CI = 1,07–1,42; _tendința P = 0,0003, respectiv) (masa 2). Mortalitatea prin BCV a fost, de asemenea, mai mare în rândul femeilor cu dietă II și IL mai mari ( Tabelul S1 ).

Pentru a înțelege mai bine asocierile observate cu GI/GL și II/IL dietetice, am examinat relația nutrienților care contribuie la acești indici la supraviețuire (Tabelul 3). Aportul total de carbohidrați post-diagnostic a fost asociat cu mai mare specificitate pentru cancerul de sân (HR _Q5vsQ1 = 1,24, 95% CI = 1,01–1,52; _tendința P = 0,06) și toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 1,20, 95% CI = 1,04–1,38). Tendința P = _0,009 ) mortalitate. Aportul mai mare de proteine post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mic de cancer de sân specific (HR _Q5vsQ1 = 0,68, 95% CI = 0,56–0,83; _tendința P = 0,0002) și toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 0,80, 95% CI = 0,70–0,91; _tendința P = 0,0009) mortalitate, în timp ce aportul de proteine animale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate specifică cancerului de sân (HR _Q5vsQ1=0,73, CI 95%=0,60–0,89; _Tendința P = 0,001) și aportul de proteine vegetale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 0,86, IC 95% = 0,75–0,98; _tendința P = 0,03). Grăsimea totală și grăsimea vegetală post-diagnostic au fost asociate cu un risc mai scăzut de mortalitate de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 0,85, 95% CI = 0,74–0,97; _tendința P = 0,02 și HR _Q5vsQ1 = 0,73, 95% CI = 0,63–0,84; _Tendința P <0,0001, respectiv). În plus, aportul ridicat de fibre alimentare după diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 0,85, 95% CI = 0,75–0,97; _tendința P=0,004).

Tabelul 3:

Aportul de carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre ajustat post-diagnostic în funcție de mortalitatea după diagnosticul de cancer de sân (n=8932 femei) în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II.

		Mortalitatea specifică cancerului de sân			Mortalitatea de orice cauză
Quintile	Mediana g/zi	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2
Carbohidrați Totali
1	171,2	207	1	1	467	1	1
2	196,8	234	1,12 (0,93–1,35)	1,17 (0,96–1,41)	510	1,08 (0,95–1,22)	1,10 (0,97–1,25)
3	212,7	183	0,90 (0,74–1,10)	1,02 (0,83–1,26)	484	1,02 (0,90–1,16)	1,13 (0,99–1,29)
4	228,8	209	1,02 (0,84–1,23)	1,17 (0,96–1,44)	525	1,06 (0,94–1,20)	1,16 (1,02–1,33)
5	252,8	238	1,20 (0,99–1,45)	1,24 (1,01–1,52)	537	1,12 (0,98–1,27)	1,20 (1,04–1,38)
_Tendința P			0,18	0,06		0,14	0,009
Proteine totale
1	57.4	263	1	1	704	1	1
2	66.3	201	0,73 (0,61–0,88)	0,78 (0,65–0,94)	512	0,78 (0,70–0,88)	0,83 (0,73–0,93)
3	72.2	209	0,76 (0,63–0,91)	0,86 (0,71–1,03)	482	0,78 (0,69–0,88)	0,85 (0,76–0,96)
4	78,5	200	0,73 (0,61–0,88)	0,75 (0,62–0,91)	439	0,76 (0,67–0,86)	0,83 (0,73–0,94)
5	89,0	198	0,75 (0,62–0,91)	0,68 (0,56–0,83)	386	0,77 (0,67–0,87)	0,80 (0,70–0,91)
_Tendința P			0,006	0,0002		<0,0001	0,0009
Proteine animale
1	33.7	241	1	1	627	1	1
2	42,8	198	0,78 (0,65–0,94)	0,88 (0,72–1,06)	522	0,89 (0,80–1,00)	0,94 (0,83–1,06)
3	48,9	216	0,83 (0,69–1,00)	0,96 (0,79–1,16)	488	0,85 (0,76–0,96)	0,94 (0,83–1,06)
4	55,5	204	0,77 (0,64–0,94)	0,83 (0,68–1,00)	448	0,83 (0,74–0,94)	0,89 (0,79–1,01)
5	65,9	212	0,83 (0,68–1,00)	0,73 (0,60–0,89)	438	0,90 (0,79–1,02)	0,92 (0,80–1,04)
_Tendința P			0,07	0,001		0,03	0,12
Proteine vegetale
1	17.5	278	1	1	625	1	1
2	20.4	208	0,74 (0,62–0,89)	0,90 (0,75–1,08)	522	0,82 (0,73–0,92)	0,95 (0,84–1,07)
3	22.7	204	0,76 (0,64–0,91)	0,96 (0,80–1,16)	535	0,88 (0,78–0,99)	0,97 (0,87–1,10)
4	25.2	186	0,73 (0,60–0,88)	0,98 (0,81–1,20)	455	0,79 (0,70–0,89)	0,91 (0,81–1,04)
5	29.8	195	0,83 (0,69–1,01)	0,96 (0,78–1,17)	386	0,76 (0,66–0,86)	0,86 (0,75–0,98)
_Tendința P			0,06	0,87		<0,0001	0,03
Grăsime totală
1	41,0	219	1	1	576	1	1
2	49,0	210	0,98 (0,81–1,18)	0,97 (0,80–1,18)	555	1,07 (0,95–1,20)	1,02 (0,90–1,14)
3	54,7	226	1,07 (0,89–1,29)	1,08 (0,90–1,31)	526	1,09 (0,96–1,22)	1,05 (0,93–1,18)
4	60,9	217	1,06 (0,88–1,28)	1,02 (0,84–1,24)	484	1,10 (0,98–1,25)	0,97 (0,85–1,09)
5	70,5	199	1,10 (0,90–1,35)	0,94 (0,76–1,15)	382	1,06 (0,92–1,21)	0,85 (0,74–0,97)
_Tendința P			0,25	0,69		0,28	0,02
Animal gras
1	15.6	192	1	1	488	1	1
2	21.4	192	0,97 (0,79–1,18)	0,92 (0,75–1,13)	495	1,07 (0,94–1,21)	0,99 (0,87–1,12)
3	25.7	194	0,95 (0,78–1,16)	0,87 (0,71–1,06)	488	1,07 (0,95–1,22)	0,99 (0,87–1,12)
4	30,0	224	1,08 (0,89–1,32)	0,96 (0,78–1,17)	531	1,23 (1,09–1,40)	1,05 (0,92–1,19)
5	37,0	269	1,28 (1,06–1,55)	0,95 (0,77–1,16)	521	1,27 (1,11–1,44)	1,03 (0,90–1,18)
_Tendința P			0,003	0,84		<0,0001	0,45
Grăsime vegetală
1	18.2	247	1	1	604	1	1
2	23.6	241	1,01 (0,85–1,21)	1,15 (0,96–1,37)	580	1,03 (0,92–1,15)	1,00 (0,89–1,12)
3	27.9	218	0,97 (0,81–1,16)	1,12 (0,93–1,34)	521	1,00 (0,89–1,12)	0,97 (0,86–1,09)
4	32.8	210	0,99 (0,82–1,19)	1,20 (0,99–1,46)	476	0,98 (0,87–1,11)	0,97 (0,86–1,10)
5	42,0	155	0,83 (0,67–1,02)	0,87 (0,70–1,08)	342	0,83 (0,72–0,95)	0,73 (0,63–0,84)
_Tendința P			0,09	0,38		0,009	<0,0001
Fibre alimentare totale
1	13.7	258	1	1	607	1	1
2	17.0	216	0,83 (0,70–1,00)	0,97 (0,80–1,16)	523	0,84 (0,75–0,94)	0,94 (0,84–1,06)
3	19.6	205	0,79 (0,66–0,95)	0,98 (0,81–1,19)	508	0,79 (0,71–0,89)	0,95 (0,84–1,07)
4	22.5	191	0,76 (0,63–0,92)	0,90 (0,74–1,10)	451	0,71 (0,63–0,80)	0,82 (0,72–0,93)
5	27.3	201	0,84 (0,69–1,01)	0,95 (0,78–1,16)	434	0,71 (0,63–0,81)	0,85 (0,75–0,97)
_Tendința P			0,05	0,52		<0,0001	0,004

Vedeamasa 2notă de subsol

Nu am observat diferențe semnificative în asocierile dintre GI, GL, II și IL cu mortalitatea pe baza statusului IR (Tabelul 4). Deși tendințele nu au fost semnificative pentru cancerul de sân ER-negativ și s-au observat asocieri semnificative între GL și un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân în rândul femeilor cu cancer de sân ER-pozitiv, nu a existat nicio interacțiune semnificativă (Tabelul 4).

Tabelul 4.

Indicele glicemic alimentar ajustat în funcție de energie post-diagnostic, încărcătura glicemică, indicele de insulină și încărcătura de insulină în relație cu mortalitatea specifică cancerului de sân după diagnosticul de cancer de sân în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II, stratificat după receptorul de insulină (n =2501 femei, n=392 decese prin cancer de sân) și statutul receptorilor de estrogen (n=8384 femei, n=982 decese prin cancer de sân).

		Stare IR				Stare ER
Quintile	Median	Nr de decese	IR pozitiv	Nr de decese	IR negativ	Nr de decese	ER pozitiv	Nr de decese	ER negativ
Indicele glicemic alimentar
1	48.1	25	1	39	1	134	1	32	1
2	50,7	31	1,09 (0,63–1,89)	32	0,49 (0,30–0,79)	141	1,01 (0,79–1,28)	35	1,22 (0,74–2,02)
3	52.4	45	1,46 (0,87–2,46)	47	0,81 (0,52–1,25)	154	1,21 (0,95–1,53)	44	1,44 (0,89–2,33)
4	54,0	38	0,99 (0,58–1,69)	47	0,67 (0,43–1,04)	160	1,19 (0,94–1,51)	47	1,08 (0,66–1,74)
5	56.2	38	1,03 (0,60–1,76)	50	0,68 (0,43–1,05)	180	1,18 (0,93–1,48)	55	1,19 (0,75–1,90)
_Tendința P			0,84		0,33		0,08		0,69
P _{Interacțiune}		0,49				0,65
Încărcătura glicemică alimentară
1	86,5	38	1	49	1	148	1	40	1
2	101,8	37	1,02 (0,64–1,63)	44	0,89 (0,58–1,37)	141	1,01 (0,80–1,28)	48	1,15 (0,75–1,78)
3	111,0	35	0,99 (0,61–1,62)	37	0,84 (0,52–1,33)	166	1,29 (1,02–1,63)	31	0,78 (0,48–1,27)
4	120,7	30	1,04 (0,61–1,76)	43	0,90 (0,57–1,42)	140	1,14 (0,89–1,45)	40	1,07 (0,67–1,71)
5	135,8	37	0,90 (0,54–1,50)	42	1,24 (0,78–1,99)	174	1,29 (1,01–1,63)	54	1,27 (0,81–2,00)
_Tendința P			0,71		0,43		0,03		0,38
P _{Interacțiune}		0,13				0,79
Indicele de insulină alimentară
1	35.6	34	1	39	1	148	1	35	1
2	40.2	33	0,71 (0,43–1,19)	45	0,69 (0,44–1,08)	168	0,97 (0,77–1,22)	37	0,87 (0,53–1,44)
3	42,8	29	0,58 (0,34–1,01)	36	0,56 (0,34–0,93)	136	0,84 (0,65–1,08)	49	1,16 (0,71–1,88)
4	45.2	40	0,93 (0,56–1,56)	49	0,73 (0,45–1,18)	163	0,99 (0,78–1,26)	48	1,06 (0,64–1,74)
5	48,7	41	0,76 (0,44–1,31)	46	0,76 (0,47–1,25)	154	0,93 (0,72–1,19)	44	1,12 (0,68–1,85)
_Tendința P			0,61		0,43		0,62		0,49
P _{Interacțiune}		0,33				0,38
Încărcătura alimentară de insulină
1	581	41	1	47	1	150	1	38	1
2	656	37	0,74 (0,46–1,18)	45	0,65 (0,42–1,00)	163	0,98 (0,77–1,23)	37	0,76 (0,47–1,22)
3	698	32	0,61 (0,36–1,02)	49	0,77 (0,50–1,21)	152	0,93 (0,73–1,17)	49	1,10 (0,70–1,75)
4	741	38	0,97 (0,59–1,59)	44	0,81 (0,51–1,29)	163	1,15 (0,90–1,46)	45	1,03 (0,65–1,65)
5	805	29	0,74 (0,42–1,29)	30	0,84 (0,50–1,40)	141	0,96 (0,74–1,25)	44	1,06 (0,65–1,73)
_Tendința P			0,51		0,66		0,84		0,52
P _{Interacțiune}		0,25				0,24

Modelele au fost stratificate în funcție de cohortă și ajustate pentru vârsta la diagnostic (an), anul calendaristic al diagnosticului, timpul dintre diagnostic și primul FFQ (an), anul calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionar de 2 ani, pre-diagnostic. IMC (<20, 20 până la <22,5, 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m 2 , ^lipsă ), modificarea IMC după diagnostic (nicio modificare (≥−0,5 până la ≤0,5 kg) /m ² ), scădere (<−0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere (>2 kg/m ^{2 )}postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul de hormoni postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul actual de hormoni postmenopauză, lipsă), consumul de aspirină post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, lipsă), rasă (non- hispanic alb, altul), stadiul bolii (I, II, III), stare ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR. Starea ER/PR (ER/PR pozitivă, ER pozitivă și PR negativă, ER/PR negativă, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsă) și tratament hormonal (da, nu, dispărut). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR. Starea ER/PR (ER/PR pozitivă, ER pozitivă și PR negativă, ER/PR negativă, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsă) și tratament hormonal (da, nu, dispărut). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR.

Cu excepția riscului mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân în rândul femeilor cu IG alimentar mai mare înainte de diagnostic, nu am observat asocieri semnificative de GL, II și IL pre-diagnostic din ultimul FFQ înainte de diagnostic și mortalitatea specifică cancerului de sân sau de toate cauzele ( Tabelul S2 ). De asemenea, am examinat GI, GL, II și IL doar din primul FFQ după diagnostic. Toate asocierile au fost mai slabe, dar asocierea pozitivă dintre IG ridicat și mortalitatea de orice cauză a rămas semnificativă statistic ( Tabelul S3 ).

Am observat un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân pentru GL și IL în rândul femeilor cu IMC ≥25 kg/m ² . Cu toate acestea, nu au existat interacțiuni semnificative ( Tabelul S4 ). În plus, am observat asocieri pozitive cu mortalitatea specifică cancerului de sân pentru GI post-diagnostic în rândul femeilor în postmenopauză și pentru GL post-diagnostic în rândul femeilor în premenopauză. Cu toate acestea, nu au existat interacțiuni semnificative ( Tabelul S5 ).

În analizele de sensibilitate, am luat în considerare timpul de trunchiere stânga de la diagnostic. Constatările au fost similare ( Tabelul S6 ).

Constatările din metodele de caz complete sunt prezentate în Tabelul S7 . Acestea au fost similare cu cele observate după înlocuirea datelor covariabile lipsă cu utilizarea indicatorilor lipsă pentru variabilele categoriale.

Discuţie

În această analiză care combină două cohorte mari prospective, GL alimentar mai mare după diagnosticul de cancer de sân a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân. După cum era de așteptat din descoperirile anterioare în rândul femeilor fără cancer de sân ( 10 ), am observat, de asemenea, un risc mai mare de mortalitate de toate cauzele cu o dietă bogată în GL după diagnostic. GI, II și IL mai mare post-diagnostic a fost, de asemenea, asociat cu un risc mai mare de mortalitate de toate cauzele. Risc mai mare de mortalitate prin BCV a fost observat, de asemenea, în rândul femeilor cu GI, GL, II și IL mai ridicate după diagnostic, cu toate acestea, acestea nu au atins semnificație statistică. Aportul mai mare postdiagnostic de carbohidrați totali a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân și de toate cauzele și, așa cum am observat anterior ( 25) .), aportul mai mare de proteine totale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mic de mortalitate specifică cancerului de sân și de toate cauzele. Aportul mai mare de fibre alimentare după diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de toate cauzele. IG dietetic per-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân; cu toate acestea, nu am observat nicio asociere semnificativă de GL, II și IL pre-diagnostic din ultimul FFQ înainte de diagnostic și mortalitate specifică cancerului de sân sau de toate cauzele.

Dietele cu IG/GL ridicat cresc nivelul de glucoză din sânge și de insulină postprandială mai mult decât dietele cu IG/GL scăzut. Dovezile tot mai mari sugerează că hiperglicemia și hiperinsulinemia pot afecta negativ prognosticul cancerului de sân ( 26 – 28 ). Niveluri crescute de insulină înainte de tratament au fost sugerate ca un predictor de prognostic slab la femeile nediabetice cu cancer de sân ( 2 ). Nivelurile crescute de HbA1C au prezis, de asemenea, o mortalitate mai mare la supraviețuitorii cancerului de sân ( 29 ). În schimb, postul de 13 sau mai multe ore pe noapte a fost asociat cu un risc redus de recidivă a cancerului de sân ( 30). Cu toate acestea, GI și GL din dietă nu au fost asociate cu prognosticul cancerului de sân în rândul celor 688 de supraviețuitori ai cancerului de sân în studiul Healthy Eating Activity and Lifestyle (HEAL) cu 6,7 ani de urmărire după diagnostic și n=106 decese totale (11 ) . Limitările acestor analize includ faptul că dieta a fost evaluată cu un singur chestionar la momentul inițial, au fost incluse un număr mic de femei cu cancer de sân, iar urmărirea a fost relativ scurtă. Numărul mult mai mare de femei cu cancer de sân (n=8.932) și decese (n=2.523) cu evaluări repetate ale dietei (până la opt) după diagnosticarea cancerului de sân pe parcursul a până la 30 de ani de urmărire, acest studiu a oferit mult putere mai mare de a evalua efectul dietelor post-diagnostic asupra supraviețuirii în rândul femeilor cu cancer de sân.

Rolul scorurilor insulinei alimentare în relație cu progresia cancerului de sân nu a fost evaluat în alte studii. În NHSII, nu am observat asocieri semnificative între adolescent sau adultul timpuriu alimentar II sau IL și riscul de cancer de sân ( 31 ). În acest studiu, o dietă bogată în IL și II după diagnostic a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă, dar nu au fost observate asocieri cu mortalitatea specifică cancerului de sân.

Există cel puțin două mecanisme generale care ar putea explica asocierea cu GL și mortalitatea specifică cancerului de sân: 1) că nivelurile mai ridicate de glucoză oferă o nutriție mai mare tumorilor, care sunt de obicei constrânse din punct de vedere nutrițional din cauza creșterii lor rapide și 2) acea glucoză mai mare. nivelurile stimulează secreția de insulină, iar insulina în sine este un factor de creștere. Observația noastră că GL, dar nu IL a fost asociată cu o mortalitate mai mare specifică cancerului de sân, sugerează că primul mecanism poate fi cel mai important. Mai mult, II și IL sunt variabile complexe: sunt corelate cu GI și GL, deoarece carbohidrații cu glicemie mai mare contribuie la ambele, dar II și IL reflectă, de asemenea, răspunsurile insulinemice la grăsimi și proteine. Dacă de fapt nivelul ridicat de glucoză stimulează tumorile, atunci componentele insulinemice non-carbohidrate ale dietelor bogate în II și IL ar putea reduce efectiv răspunsurile glicemice. Asocierea inversă observată cu aportul de proteine tind să susțină această ipoteză mecanicistă.

Supraviețuitorii cancerului de sân sunt, de asemenea, expuși unui risc mai mare de BCV din cauza factorilor de risc obișnuiți ( 32 ), precum și a efectelor secundare ale terapiei adjuvante pentru cancerul de sân ( 33 – 35 ) care pot contribui la prognosticul pe termen lung a cancerului de sân. Având în vedere mortalitatea mai mare prin BCV cu diete bogate în GI, GL, II, IL (deși nu este destul de semnificativă statistic în studiul actual), o dietă săracă în GI, GL, II și IL poate fi o strategie importantă pentru a îmbunătăți supraviețuirea globală în rândul femeile cu cancer mamar.

Avantajele studiului actual includ proiectarea prospectivă, colectarea prospectivă detaliată și repetată de informații despre dieta și stilul de viață pre și post-diagnostic, revizuirea fișei medicale standardizate a cancerului de sân raportat și durata lungă de urmărire. Mai mult, disponibilitatea datelor detaliate despre mulți factori stabiliți ai stilului de viață, în paralel cu evaluarea aportului alimentar, a permis un control cuprinzător pentru potențialii predictori ai supraviețuirii cancerului de sân.

Potențialele limitări ale studiului nostru trebuie de asemenea remarcate. Deși am făcut eforturi pentru a exclude efectele confuze ale factorilor de prognostic al cancerului și ale stilului de viață, confuzia reziduală este încă posibilă datorită utilizării datelor observaționale. Nu am putut controla primirea unui tratament complet, ceea ce poate contribui la supraviețuirea cancerului. Deoarece este un studiu nerandomizat, posibilitatea extinderii timpurii a bolii/recurenței ar putea influența atât riscul de deces, cât și alegerile alimentare. Studiul a fost limitat la femeile albe educate care ar putea avea un acces mai bun la servicii de îngrijire medicală și o nutriție de înaltă calitate decât multe altele din populația SUA. Deci, este posibil ca concluziile să nu fie generalizabile la alte grupuri rasiale/etnice. Femeile cu GL mai mare au avut tendința de a avea profiluri mai sănătoase ale factorilor de risc, astfel, aceste ajustări au avut un impact minim asupra sau au avut tendința de a consolida asocierile cu indicii glicemici. În plus, răspunsurile la glucoză și insulină la un produs alimentar sunt influențate de potențialele interacțiuni între alimentele ingerate, precum și de alți factori, cum ar fi procedura de gătit, astfel încât IG sau II de la alimente individuale ar putea să nu prezică răspunsul insulinei la mesele mixte. Cu toate acestea, Bao et al (36 ) au arătat că II și GL ale alimentelor individuale pot capta răspunsurile la insulină la mesele mixte.

În concluzie, am constatat că GL alimentar mai mare, dar nu GI, IL sau II, după un diagnostic de cancer de sân, a fost asociat cu o mortalitate mai mare specifică cancerului de sân. În plus, dietele mai mari în GI, GL, II și IL după un diagnostic de cancer de sân au fost asociate cu decese mai mari din orice cauză. Femeile cu cancer de sân pot beneficia de consumul unei diete care reduce răspunsul postprandial la glucoză, ceea ce ar implica limitarea carbohidraților și accentuarea celor care sunt digerați mai puțin rapid, cum ar fi cerealele integrale, legumele fără amidon, nucile și leguminoasele.

Material suplimentar

Click aici pentru a vizualiza. ^{(80K, docx)}

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc participanților și personalului NHS și NHSII pentru contribuțiile lor valoroase, precum și următoarelor registre de cancer de stat pentru ajutorul lor: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, ÎN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, SAU, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.

Sprijin financiar: Studiul a fost susținut de National Institutes of Health Grants (U01 CA176726 [WC Willett și AH Eliassen], UM1 CA186107 [M. Stampfer și AH Eliassen], P01 CA087969 [RM Tamimi și AH Eliassen], R01 CA050385 [M. Stampfer și AH Eliassen] Willett și AH Eliassen]), Institutul American pentru Cercetarea Cancerului (MS Farvid) și Susan G. Komen (SGK) (RM Tamimi). Sponsorii studiului nu au fost implicați în proiectarea și colectarea studiului, analiza și interpretarea datelor, sau scrierea articolului sau decizia de a-l trimite spre publicare. Autorii au fost independenți de sponsorii studiului.

Note de subsol

Toți autorii au furnizat contribuții critice în scrierea manuscrisului și au citit și au aprobat manuscrisul final. Autorii își asumă întreaga responsabilitate pentru analizele și interpretarea acestor date. MD Holmes și AH Eliassen au contribuit în mod egal la acest articol.

Interese concurente: Michelle D. Holmes a raportat sprijin nefinanciar din partea Bayer AG (Bayer furnizează aspirina și placebo pentru studiul Aspirina după cancerul de sân) și taxe personale de la Arla Foods (a participat la o revizuire sistematică a aportului alimentar la copiii nigerieni pentru această companie) în afara acesteia. lucrarea depusă. Elizabeth M. Poole era angajată a Sanofi Genzyme la momentul depunerii acestei lucrări și este angajată a Bluebird Bio. Ceilalți autori nu au făcut dezvăluiri.

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Referințe

Gupta K, Krishnaswamy G, Karnad A, Peiris AN. Insulina: un nou factor în carcinogeneză . Am J Med Sci . 2002; 323 ( 3 ): 140–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, et al. Nivelurile de insulină pre-tratament ca factor de prognostic pentru progresia cancerului de sân . Oncolog . 2016; 21 ( 9 ):1041–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Wintrob ZA, Hammel JP, Khoury T, Nimako GK, Fu HW, Fayazi ZS și colab. Utilizarea insulinei, profilurile adipokinelor și prognosticul cancerului de sân . Citokină . 2017; 89 :45–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Calip GS, Yu O, Hoskins KF, Boudreau DM. Asocieri între utilizarea medicamentelor pentru diabet și riscul de apariție a unui al doilea cancer de sân și mortalitate . Controlul cauzelor cancerului . 2015; 26 ( 8 ):1065–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, Barker H, Fielden H, Baldwin JM și colab. Indicele glicemic al alimentelor: o bază fiziologică pentru schimbul de carbohidrați . Am J Clin Nutr . 1981; 34 ( 3 ): 362–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Foster-Powell K, Holt SH, Brand-Miller JC. Tabelul internațional al indicelui glicemic și al valorilor încărcăturii glicemice: 2002 . Am J Clin Nutr . 2002; 76 ( 1 ): 5–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Societatea Americană de Cancer. Fapte și cifre despre cancerul de sân 2019-2020 . Atlanta (GA): Societatea Americană de Cancer ; 2019. Disponibil la: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/breast-cancerfacts-and-figures/breast-cancer-facts-and-figures -2019-2020.pdf .8.

Brownley KA, Heymen S, Hinderliter AL, Galanko J, Macintosh B. Sarcina glicemică scăzută scade insulina și glucoza postprandială și crește grelina postprandială la femeile albe, dar nu la femeile de culoare . J Nutr . 2012; 142 ( 7 ):1240–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Schlesinger S, Chan DSM, Vingeliene S, Vieira AR, Abar L, Polemiti E, et al. Carbohidrați, indice glicemic, încărcare glicemică și risc de cancer de sân: o revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective . Nutr Rev. 2017; 75 ( 6 ): 420–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Baer HJ, Glynn RJ, Hu FB, Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA și colab. Factorii de risc pentru mortalitate în studiul de sănătate a asistenților medicali: o analiză a riscurilor concurente . Am J Epidemiol . 2011; 173 ( 3 ): 319–29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Belle FN, Kampman E, McTiernan A, Bernstein L, Baumgartner K, Baumgartner R, et al. Fibrele alimentare, carbohidrații, indicele glicemic și încărcarea glicemică în relație cu prognosticul cancerului de sân în cohorta HEAL . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2011; 20 ( 5 ): 890–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Holt SH, Miller JC, Petocz P. Un indice de insulină al alimentelor: cererea de insulină generată de porțiuni de 1000 kJ ale alimentelor comune . Am J Clin Nutr . 1997; 66 ( 5 ): 1264–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Miller JB, Pang E, Broomhead L. Indicele glicemic al alimentelor care conțin zaharuri: comparația alimentelor cu zaharurile care apar în mod natural și zaharurile adăugate . Br J Nutr . 1995; 73 ( 4 ): 613–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Wolever TM, Jenkins DJ, Jenkins AL, Josse RG. Indicele glicemic: metodologie și implicații clinice . Am J Clin Nutr . 1991; 54 ( 5 ): 846–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Bao J, Atkinson F, Petocz P, Willett WC, Brand-Miller JC. Predicția glicemiei postprandiale și a insulinemiei la adulții slabi, tineri și sănătoși: încărcarea glicemică în comparație cu conținutul de carbohidrați singur . Am J Clin Nutr . 2011; 93 :984–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Willett W. Implicațiile consumului total de energie pentru analizele epidemiologice. În: Epidemiologie nutrițională . a 3-a ed. New York: Oxford University Press; 2013. p. 261–83. [ Google Scholar ]17.

Hirko KA, Willett WC, Hankinson SE, Rosner BA, Beck AH, Tamimi RM, et al. Modele alimentare sănătoase și risc de cancer de sân în funcție de subtipul molecular . Tratament pentru cancerul de sân . 2016; 155 ( 3 ): 579–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Tamimi RM, Baer HJ, Marotti J, Galan M, Galaburda L, Fu Y, et al. Compararea fenotipurilor moleculare ale carcinomului ductal in situ și cancerului mamar invaziv . Cancer mamar Res . 2008; 10 ( 4 ): R67. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Collins LC, Marotti JD, Baer HJ, Tamimi RM. Compararea rezultatelor receptorilor de estrogeni din rapoartele patologice cu rezultatele testelor de laborator central . J Natl Cancer Inst . 2008; 100 ( 3 ): 218–21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Kinsel LB, Szabo E, Greene GL, Konrath J, Leight GS, McCarty KS, Jr. Analiza imunocitochimică a receptorilor de estrogen ca predictor al prognosticului la pacienții cu cancer de sân: comparație cu metode biochimice cantitative . Cancer Res . 1989; 49 ( 4 ): 1052–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Wang J, Zhang X, Beck AH, Collins LC, Chen WY, Tamimi RM și colab. Consumul de alcool și riscul de cancer de sân prin expresia receptorilor tumorali . Horm Cancer . 2015; 6 ( 5–6 ):237–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Stason WB, Rosner B, Hennekens CH, et al. Reproductibilitatea și validitatea statusului de menopauză auto-raportat într-un studiu de cohortă prospectiv . Am J Epidemiol . 1987; 126 ( 2 ): 319–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Fine JP, Grey RJ. Un model de pericole proporționale pentru subdistribuția unui risc concurent . J Am Stat Asoc . 1999; 94 ( 446 ):496–509. [ Google Scholar ]24.

Guo C, So Y. Analiza specifică cauzei a riscurilor concurente folosind procedura PHREG . Institutul SAS, Inc ; 2018. Lucrare Nr.: SAS2159-2018. Disponibil de la: https://www.sas.com/content/dam/SAS/support/en/sas-global-forum-proceedings/2018/2159-2018.pdf .25.

Holmes MD, Wang J, Hankinson SE, Tamimi RM, Chen WY. Aportul de proteine și supraviețuirea cancerului de sân în studiul de sănătate a asistentelor . J Clin Oncol . 2017; 35 ( 3 ): 325–33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Villarreal-Garza C, Shaw-Dulin R, Lara-Medina F, Bacon L, Rivera D, Urzua L, et al. Impactul diabetului zaharat și al hiperglicemiei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer de sân avansat . Exp Diabet Res . 2012; 2012 :732027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, et al. Insulina de post și rezultatul în cancerul de sân în stadiu incipient: rezultatele unui studiu de cohortă prospectiv . J Clin Oncol 2002; 20 :42–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Duggan C, Irwin ML, Xiao L, Henderson KD, Smith AW, Baumgartner RN și colab. Asocieri de rezistență la insulină și adiponectină cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân . J Clin Oncol . 2011; 29 ( 1 ): 32–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Erickson K, Patterson RE, Flatt SW, Natarajan L, Parker BA, Heath DD și colab. Diabet zaharat de tip 2 definit clinic și prognostic în cancerul de sân în stadiu incipient . J Clin Oncol . 2011; 29 ( 1 ): 54–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Marinac CR, Nelson SH, Breen CI, Hartman SJ, Natarajan L, Pierce JP, et al. Postul nocturn prelungit și prognosticul cancerului de sân . JAMA Oncol . 2016; 2 ( 8 ):1049–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Farvid MS, Eliassen AH, Cho E, Chen WY, Willett WC. Cantitatea și calitatea carbohidraților dietetici pentru adolescenți și vârsta adultă timpurie în raport cu riscul de cancer de sân . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2015; 24 ( 7 ):1111–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Gulati M, Mulvagh SL. Legătura dintre sân și inimă la o femeie: cancerul de sân și bolile cardiovasculare . Clin Cardiol . 2018; 41 ( 2 ): 253–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Bird BR, Swain SM. Toxicitatea cardiacă la supraviețuitorii cancerului de sân: revizuirea potențialelor probleme cardiace . Clin Cancer Res . 2008; 14 ( 1 ): 14–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Borger JH, Hooning MJ, Boersma LJ, Snijders-Keilholz A, Aleman BM, Lintzen E și colab. Efectele cardiotoxice ale iradierii tangenţiale ale sânului la pacienţii precoce cu cancer de sân: rolul volumului cardiac iradiat . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2007; 69 ( 4 ): 1131–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

McGale P, Darby SC, Hall P, Adolfsson J, Bengtsson NO, Bennet AM, et al. Incidența bolilor de inimă la 35.000 de femei tratate cu radioterapie pentru cancerul de sân în Danemarca și Suedia . Radiother Oncol . 2011; 100 ( 2 ): 167–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Bao J, de Jong V, Atkinson F, Petocz P, Brand-Miller JC. Indicele de insulină alimentară: baza fiziologică pentru prezicerea cererii de insulină evocată de mesele compuse . Am J Clin Nutr 2009; 90 :986–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Intervenții de dietă și exerciții fizice pentru pacienții pediatrici cu cancer în timpul terapiei: Înclinarea balanței pentru rezultate mai bune

oct.12

Pediatr Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2018 1 iulie.

Publicat în forma finală editată ca:Pediatr Res. 2018 ian; 83(1-1): 50–56.

doi: 10.1038/pr.2017.225 PMCID: PMC5865395 NIHMSID: NIHMS949023PMID: 29068433

Keri L. Schadler , PhD, ¹Eugenie S. Kleinerman , MD, și Joya Chandra , PhD ¹

Pediatr Res

Abstract

Obezitatea la diagnosticare este un indicator de prognostic negativ pentru mai multe tipuri de cancer la copii, inclusiv leucemia acută și tumorile osoase. Incidența obezității la copii a crescut de trei ori în ultimele 2 decenii și cauzele pentru aceasta includ dieta proastă, aportul caloric excesiv și lipsa activității fizice, care sunt denumite în mod colectiv comportamente legate de echilibrul energetic. Puține intervenții de bilanț energetic au fost implementate la pacienții pediatrici cu cancer în timpul tratamentului și aici vom cerceta rațiunea pentru realizarea unor astfel de studii. Necesitatea de a modifica compoziția caloriilor consumate și de a identifica regimuri specifice de exerciții benefice va fi discutată, în raport cu reducerea sau managementul greutății.

Context asupra echilibrului energetic în cadrul oncologiei pediatrice

Bilanțul energetic, echilibrul dintre aportul de energie (consumul de calorii) și cheltuiala energetică (activitatea fizică), a câștigat interes în oncologia pediatrică în ultimii ani. Acest lucru se datorează în mare măsură epidemiei de obezitate la copiii sănătoși, precum și la copiii cu cancer și recunoașterea în studiile epidemiologice și retrospective că obezitatea este un factor de risc pentru mai multe tipuri de cancer și pentru rezultate mai slabe în unele tipuri de cancer la copii. De asemenea, se datorează, parțial, interesului sporit al furnizorilor de îngrijire clinică pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților care urmează tratamente toxice anticancer și unei înțelegeri tot mai mari a modului în care modificările echilibrului energetic afectează biologia moleculară a unei tumori. În pofida relativă uşurinţă în livrarea intervenţiilor privind balanţa energetică, până în prezent, au existat mai puțin de 30 de studii clinice de intervenții privind activitatea fizică sau studii de intervenție privind dieta/nutriția la pacienții pediatrici cu cancer în timpul regimurilor de tratament. În timp ce revizuiri sistematice pentru subiecte legate de echilibrul energetic și cancerul au fost și ar trebui să continue să fie făcute, nu există suficiente intervenții de echilibru energetic efectuate la pacienții pediatrici cu cancer în timpul terapiei pentru a efectua o revizuire sistematică. Scopul acestui articol este de a determina o dietă specifică și regimuri de exerciții fizice care pot fi aplicate în timpul tratamentului pentru a optimiza potențial eficacitatea terapiei și pentru a reduce riscul de efecte tardive legate de tratament. Multe dintre aceste abordări pot fi pregătite pentru implementare clinică, cum ar fi activitatea fizică moderată pentru prevenirea declinului funcțional, cu toate acestea, există lacune suplimentare în cunoștințe,

În ultimele patru decenii, utilizarea strategiilor de tratament combinat cu chimioterapie a crescut ratele de vindecare pentru copiii și adolescenții cu cancer la 80% ( 1 ). Această îmbunătățire a succesului tratamentului a fost atribuită eficacității chimioterapiei combinate și îmbunătățirii detectării, clasificării și diagnosticului tipului de malignitate și capacității de a identifica prezența metastazelor la momentul diagnosticului ( 2 ). Sunt încă necesare eforturi pentru a proiecta modalități de tratament mai specifice și selective, iar majoritatea cercetătorilor în cancerul infantil urmăresc acest obiectiv în speranța de a crește în continuare ratele de vindecare. Cu toate acestea, s-a acordat mai puțină atenție factorilor care pot influența rezultatele tratamentului care sunt susceptibile de modificarea comportamentului.

Echilibrul energetic, sau relația dintre aportul de alimente și activitatea fizică, este un astfel de factor care se află sub controlul pacienților cu cancer și poate fi modificat prin intervenții comportamentale ( 3 ). O mare parte din munca de investigare a echilibrului energetic în contextul tratamentului și supraviețuirii cancerului s-a concentrat pe obezitate, care poate fi cauzată de o dietă proastă și de un stil de viață sedentar ( 4 ). Datele emergente, în principal în cancerele la adulți, cum ar fi cele de sân și prostată, evidențiază relevanța obezității și a echilibrului energetic pentru rezultatele tratamentului și ratele de vindecare ( 5 – 7). Se dezvoltă tendințe similare în oncologia pediatrică. Recent s-a demonstrat că obezitatea și starea nutrițională generală a copiilor cu cancer contribuie la răspunsul la tratament și la rezultatul pacientului ( 8 – 13). Pacienții pediatrici care sunt obezi sau supraponderali au rate de supraviețuire inferioare, o rată mai mare de recidivă și sunt mai rezistenți la terapie. Se presupune că explicațiile moleculare pentru acest lucru se datorează farmacocineticii modificate a chimioterapiei la pacienții supraponderali/obezi și interacțiunilor care promovează inflamația dintre adipocite și celulele canceroase, ceea ce a fost demonstrat în studii de laborator, dar nu și în studiile umane încă. Ratele de obezitate la pacienții pediatrici cu cancer au fost urmărite la nivel global cu controale potrivite pentru vârstă și au crescut de aproape trei ori în ultimele două decenii ( 14 ). Pe baza acestor statistici, este posibil ca mai mulți pacienți nou diagnosticați cu cancer la copii să fie mai obezi decât oricând.

Cu toate acestea, o întrebare cheie este dacă simpla schimbare a obiceiurilor de dietă și/sau a obiceiurilor de exerciții fizice versus gestionarea și reducerea obezității va îmbunătăți rezultatele pentru acești pacienți. Aici trecem în revistă cunoștințele actuale despre modul în care obezitatea, starea nutrițională și PA afectează tratamentul și rezultatul copiilor și adulților cu cancer și evidențiază studiile care arată impactul benefic al implementării regimurilor de dietă și PA.

Dieta – calorii versus compoziție

Dieta este cu siguranță o componentă a problemei obezității și multe date susțin ideea că obiceiurile alimentare ale pacienților și supraviețuitorilor cu cancer la copii sunt sub-optime ( 15 – 17 ). Acest lucru poate fi exacerbat cu utilizarea schemelor de chimioterapie care conțin steroizi ( 18 ). Traiectoriile greutății la pacienții cu LAL din copilărie arată că copiii preșcolari au o rată rapidă de creștere a excesului de greutate/obezitate după diagnostic și aceasta persistă frecvent după terminarea terapiei ( 19 ). O meta-analiză a peste 1500 de pacienți pediatrici cu LLA din 16 studii a concluzionat că scorul z al IMC a crescut la începutul tratamentului și în faza de întreținere și a persistat după tratament până la supraviețuire ( 20 ).). Aceste tendințe sunt observate și la pacienții pediatrici cu tumori solide și pe creier, dar datele privind creșterea în greutate în timpul tratamentului par a fi oarecum specifice tipului de tumoră. O cohortă de 133 de pacienți nou diagnosticați, inclusiv pacienți cu tumori cerebrale și solide, au prezentat IMC crescut și masa grăsime în decurs de trei luni și s-au dublat cu 12 luni după diagnostic ( 21 ). În schimb, scăderea în greutate a avut loc la 37% din 468 de pacienți cu rabdomiosarcom intermediar și IMC inițial scăzut s-a corelat cu supraviețuirea inferioară limită ( 22 ). În mod colectiv, aceste date indică faptul că gestionarea greutății precoce în timpul tratamentului cancerului este o oportunitate pentru intervenții și, pentru a avea succes, un program nutrițional trebuie integrat în modelul de îngrijire clinică și trebuie susținut pe tot parcursul tratamentului (23 ). Cu toate acestea, rămân cercetări de făcut pentru a defini cu exactitate ce înseamnă „managementul obezității” sau „alimentație bună” pentru acești pacienți. Reducerea caloriilor, fără accent pe compoziția calorică sau pe alimentele din care provin caloriile, poate să nu fie adecvată pentru a îmbunătăți rezultatele. De exemplu, nu este clar dacă aportul redus de zaharuri, carbohidrați sau grăsimi față de aportul crescut de proteine sau consumul crescut de fructe și legume vor fi benefice.

Un studiu recent care a examinat dieta la 640 de pacienți pediatrici cu leucemie limfocitară acută nou diagnosticați a constatat că consumul de calorii a fost peste aportul zilnic recomandat și că consumul de vitamina E și D a fost sub doza zilnică recomandată( 24 ). Aceste deficiențe nutriționale par să se extindă dincolo de tratament, deoarece la supraviețuitorii de cancer pediatric, cuprinzând diagnostice și grupe de vârstă, consumul de fructe și legume este scăzut ( 25 ). supraviețuitorii LAL au consumat mai puțină vitamina D, calciu, fibre și potasiu decât recomandările recomandate, dar au depășit recomandările privind aportul de grăsimi saturate și sodiu ( 17). Într-un efort de a îmbunătăți densitatea minerală osoasă la supraviețuitorii LAL din copilărie, care este compromisă din cauza regimurilor de tratament cu corticosteroizi și metotrexat, un studiu randomizat de suplimentare cu calciu și vitamina D sau placebo a fost efectuat la 275 de participanți pe o perioadă de doi ani ( 26 ). Deși densitatea osoasă nu s-a îmbunătățit în grupul de intervenție, doza de vitamina D și momentul suplimentării în raport cu expunerea la chimioterapie sunt variabile care trebuie luate în considerare înainte de a trage concluzii negative cu privire la beneficiile potențiale ale suplimentării. De asemenea, mai degrabă decât utilizarea suplimentelor, alimentele integrale care sunt bogate în nutrienți pentru grupurile de alimente conform Ghidurilor dietetice 2015-2020 pentru americani ar putea fi utilizate în timpul administrării regimurilor de tratament intensiv cu steroizi sau metotrexat pentru pacienții cu cancer la copii.

Problema obezității a fost atribuită parțial consumului crescut de zahăr și grăsimi ( 27 ). Nu este clar dacă aportul de zahăr și grăsimi contribuie la rezultate slabe la pacienții cu cancer, independent de obezitate. De exemplu, datele epidemiologice arată că aportul de zahăr se corelează cu incidența crescută a cancerului, iar modelele de șoareci pentru cancerul de sân și ficat indică faptul că dietele bogate în zaharoză promovează progresia tumorii și metastazarea la șoarecii neobezi cu greutate normală ( 28 – 32 ).). Explicațiile moleculare pentru impactul zahărului asupra progresiei tumorii au fost prezentate din datele pacienților și modelele de șoarece. Metaboliții specifici asociați cu calea lipoxigenazei au fost, de asemenea, corelați cu consumul de zahăr. Calea lipoxigenazei, precum și activarea căii IGF, sunt legate de niveluri crescute de specii reactive de oxigen intracelulare și extracelulare (ROS). În mod similar, nivelurile ridicate de consum de proteine și grăsimi generează stres oxidativ, care poate promova progresia cancerului ( 33 ). O serie de studii au documentat că nivelurile serice crescute de IGFBP2 sunt predictive pentru un risc crescut de recidivă la pacienții pediatrici cu leucemie ( 34 – 36 ).). Se știe puțin despre influențele dietei asupra IGFBP2, totuși, o analiză transversală a 4.731 de bărbați și femei înscriși în studiul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition a arătat o asociere între consumul de proteine din lactate și concentrațiile circulante de IGFBP2 ( 37 ). Aceste date sugerează că, pentru pacienții aflați în terapie, dietele bogate în zahăr trebuie evitate, iar consumul de proteine și grăsimi trebuie monitorizat. Spre deosebire de acest concept, datele recente arată că pacienții cu melanom obezi sau cei cu un IMC ridicat au avut un răspuns mai bun la terapia cu inhibitori de kinază ( 38 ) și că, la modelele de șoareci, o dietă cetogenă, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați a inhibat creșterea și progresia glioblastomului ( 39). Prin urmare, adaptarea recomandărilor de dietă la tipul de tumoră și tipul de terapie este critică și sugerează că poate compoziția calorică mai degrabă decât caloriile totale sau IMC-ul pacientului ar trebui să fie punctul central al intervențiilor comportamentale care vizează schimbarea dietei.

Modelarea intervențiilor de echilibru energetic folosind modele pediatrice va produce datele necesare pentru a optimiza un regim alimentar cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele tratamentului, dar livrarea la pacienți prezintă provocări suplimentare. Puține intervenții dietetice au fost implementate la pacienții și supraviețuitorii de cancer pediatric și s-a pus în primul rând accent pe stilul de viață sănătos și pe educația nutrițională, mai degrabă decât pe utilizarea unei diete specifice sau prescrise ( 40 – 42 ). În mod surprinzător, cele mai puternice date în acest domeniu provin din dietele ketogenice ( 43 ). Utilizată de mult timp pentru pacienții cu epilepsie, dieta ketogenă îmbunătățește eficacitatea terapiei pentru tumorile cerebrale la modelele de șoareci ( 39). un mic studiu de caz la doi copii și adolescenți cu tumori astrocitom a fost publicat până în prezent și a demonstrat scăderea absorbției de glucoză și îmbunătățirea dispoziției la un pacient care folosește diete ketogenice ( 44 , 45 ). Cu toate acestea, fezabilitatea furnizării acestor diete copiilor este îndoielnică, la fel ca și dietele drastice cu restricție calorică, care arată o eficacitate crescută în modelele de șoareci pentru cancerul de prostată, sân și ovarian ( 46 ). Date limitate la pacienții adulți cu gliom ( 47)indică siguranța și fezabilitatea dietei ketogenice, restricția calorică, precum și modificări minore ale acestor regimuri și încurajează utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă. După cum s-a descris mai sus, dietele bogate în zahăr și grăsimi sunt documentate pentru a avea un impact negativ asupra rezultatelor tratamentului, în timp ce îmbogățirea cu alți macro sau micronutrienți ar putea avea efecte benefice. La copii, un determinant major al intervențiilor dietetice implică practicile parentale. În timp ce intervențiile de dietă pe termen scurt într-un cadru spitalicesc ar putea fi controlate prin colaborarea dintre medici și dieteticieni, schimbarea dietei într-un cadru ambulatoriu necesită educație și poate chiar intervenții concepute pentru părinți ( 48 ).). Aceste tipuri de intervenții trebuie să fie corelate din punct de vedere cultural, socio-economic și cu atenție acordată timpului necesar pentru prepararea alimentelor și gusturilor unice ale copiilor cu cancer, care pot fi modificate din cauza efectelor secundare ale tratamentului, cum ar fi greața și simțul gustului și mirosului alterat. . În ciuda acestor provocări, o revizuire sistematică recentă a constatat că aderarea la intervențiile privind stilul de viață se îmbunătățește atunci când este inclusă o componentă parentală ( 49 ).

Exercițiu – fezabilitate și calendar

În timp ce modificarea dietei poate juca un rol în controlul obezității și al IMC, pot exista efecte adverse ale pierderii în greutate induse de dietă asupra forței musculare ( 50 ). Poate exista o pierdere semnificativă de masă fără grăsimi, în funcție de modificarea dietei și de reducerea caloriilor. Strategii precum antrenamentul cu greutăți sau exercițiile aerobice pot combate pierderea masei musculare și a forței ( 50). Activitatea fizică (AP) poate juca, de asemenea, un rol în controlul IMC și a obezității, deoarece echilibrul energetic este definit ca calorii consumate – energia cheltuită. Prin urmare, este important ca un program nutrițional pentru pacienții cu cancer să includă și o componentă PA pentru a crește numărul de calorii arse și a preveni pierderea masei musculare. Exercițiul s-a dovedit a fi atât fezabil, cât și sigur la pacienții cu cancer pediatric supuși chimioterapiei ( 51 ). S-a demonstrat, de asemenea, că exercițiile fizice îmbunătățesc calitatea vieții pacienților cu cancer și reduc riscul de boli cardiovasculare la supraviețuitorii cancerului ( 52 , 53 ). Cu toate acestea, există încă ezitarea clinicienilor de a utiliza PA în cadrul de îngrijire a cancerului, în mare parte din cauza incertitudinilor cu privire la modul în care să o prescrie în mod corespunzător. În primul rând, nu este clar când PA este cel mai benefic. Cele mai multe studii epidemiologice au fost folosite pentru a susține exercițiile fizice ca parte a unui stil de viață sănătos pentru prevenirea cancerului, în timp ce majoritatea studiilor clinice au folosit PA/exercițiul în mediul de supraviețuire ca parte a managementului obezității. Un domeniu de cercetare în creștere se concentrează pe utilizarea exercițiilor fizice în timpul terapiei active pentru un pacient cu cancer, subiectul acestei revizuiri. În plus, nu este clar dacă cantitatea, calitatea sau ambele exerciții este cea mai importantă. Datorită variabilității mari a designului experimental în studiile publicate în ceea ce privește tipul de exercițiu, frecvența și durata programului de intervenție, identificarea celui mai bun program de exerciții este o provocare. În cele din urmă, relația dintre obezitate și eficacitatea exercițiilor fizice nu este bine definită. Rămâne necunoscut dacă exercițiile fizice pot avea efecte benefice chiar și în absența controlului greutății.

Exercițiile fizice sau PA în timpul tratamentului cancerului pot fi utilizate în trei scopuri principale: pentru a îmbunătăți calitatea vieții unui pacient cu cancer (beneficii psihosociale), pentru a preveni declinul funcționării fizice și a complicațiilor medicale secundare (prevenirea obezității, prevenirea atrofiei) și pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Datele pentru fiecare dintre aceste categorii largi sunt descrise mai jos, cu accent pe datele specifice pacienților pediatrici. Studiile la adulți au demonstrat fără echivoc îmbunătățirea calității vieții (QOL) pentru pacienții cu cancer care sunt activi fizic, raportând scăderea oboselii, creșterea mobilității și scăderea depresiei ( 54 , 55 ).). Literatura pediatrică este mult mai puțin robustă, deoarece au fost efectuate mai puține studii care utilizează PA/exercițiu la pacienții pediatrici cu cancer. Cele care au fost efectuate susțin un efect pozitiv al PA asupra QOL, cu niveluri diferite de semnificație și au fost bine revizuite ( 56 , 57 ). Foarte important, o reducere a durerii și a anxietății percepute privind procedura a fost obținută printr-o intervenție combinată de PA și psihosocială pentru pacienți în decurs de un an de la terapie ( 58 ). În mod similar, un program de exerciții de grup de 6 luni pentru pacienții ambulatori cu diagnostice mixte s-a dovedit că îmbunătățește semnificativ performanța motrică generală, nivelul de activitate și bunăstarea emoțională ( 59 ).). În timp ce îmbunătățirea QOL este un beneficiu acceptat al PA/exercițiului pentru pacienții cu cancer, alte beneficii sunt, de asemenea, susținute de cercetare. Cele șase studii clinice prospective, randomizate, care au fost efectuate la copii și adolescenți care urmează tratament pentru leucemie limfoblastică acută (ALL) au fost rezumate recent ( 60). În toate studiile, fitnessul cardiorespirator a fost îmbunătățit semnificativ prin exerciții fizice, măsurat prin testul de mers pe jos de 9 minute, în ciuda eterogenității programelor de exerciții. În mod similar, într-un studiu mic de 27 de participanți ALL care au primit terapie de întreținere în prima lor remisie, s-a demonstrat că un program de exerciții la domiciliu obține o îmbunătățire semnificativă a performanței testului de mers pe jos de 6 minute pentru 75% dintre participanți. Modificarea medie a IMC pentru participanții la acest studiu a fost o scădere de 4,2%, ceea ce indică faptul că un plan de activitate fizică efectuat în timpul chimioterapiei poate reduce obezitatea ( 61 ).). Cu toate acestea, nu este clar dacă o reducere a obezității este necesară pentru a obține numeroasele alte beneficii asociate cu PA. Într-un studiu pe 60 de copii cu orice tip de malignitate, fie în mod activ în terapie, fie într-un an de la finalizare, s-a demonstrat din nou că PA este corelată semnificativ cu fitness-ul cardiorespirator. Acest studiu controlat randomizat a constat într-un program de exerciții fizice și psihosocial de 12 săptămâni. Fiecare număr de activitate suplimentară pe minut a corelat cu o creștere de 0,05 ml/kg/min _{a VO2peak} . În schimb, fiecare minut sedentar a redus _VO2peak cu 0,06 ml/kg/min. Acest studiu a confirmat, de asemenea, că pacienții pediatrici cu cancer sunt mai puțin apți din punct de vedere fizic decât omologii lor sănătoși de vârstă, cu un _VO2 de vârf semnificativ mai scăzut ( 62). Aceste studii demonstrează că exercițiile fizice pentru pacienții pediatrici cu cancer sunt fezabile. Cu toate acestea, cel mai eficient tip de exercițiu (aerobic vs rezistență) nu a fost comparat la populațiile pediatrice.

Într-un studiu recent care compară exercițiul aerobic (alergare cu roți motorizate) cu antrenamentul de rezistență (cățărare pe scară ponderată) ca mijloc de prevenire a cașexiei asociate cancerului folosind modelul de cancer de colon la șoarece C26, Khamoui și colab. a demonstrat că exercițiul aerobic a păstrat puterea relativă de prindere, funcția senzorio-motorie și masa musculară, în timp ce antrenamentul cu rezistență nu a făcut-o. De fapt, 25% dintre șoarecii care urmau antrenamentul de rezistență au devenit moribund înainte de sfârșitul studiului, în timp ce niciunul dintre șoarecii care efectuează exerciții aerobe nu a devenit moribund. Cu toate acestea, toți șoarecii au pierdut masa totală, ceea ce sugerează că aceste regimuri de exerciții nu sunt suficiente pentru a proteja împotriva cașexiei ( 63 ).). În contrast puternic cu descoperirile la șoareci, un studiu recent efectuat pe pacienții cu cancer de sân supuși chimioterapiei a comparat exercițiile aerobice de trei ori pe săptămână cu antrenamentele de rezistență de trei ori pe săptămână. În acest studiu, antrenamentul cu exerciții de rezistență a îmbunătățit sarcopenia și dinapenia semnificativ mai mult decât exercițiile aerobe ( 64 ). Aceste constatări aproape opuse accentuează necesitatea unor studii clinice mai controlate care să compare tipurile, intensitățile și frecvențele de exerciții fizice, deoarece fiecare dintre aceste variabile este probabil să provoace rezultate diferite.

Exercițiul în timpul terapiei este fezabil și sigur pentru pacienții pediatrici cu cancer și îmbunătățește condiția fizică ( 56 ). PA sau exercițiile fizice pot îmbunătăți, de asemenea, eficacitatea terapeutică. Până în prezent, niciun studiu clinic pe oameni nu a examinat efectul PA asupra eficacității tratamentului. Studiile pe animale folosind șoareci purtători de tumori ne informează înțelegerea utilității exercițiilor fizice ca adjuvant la chimioterapie. Din păcate, majoritatea studiilor pe animale au fost efectuate folosind modele de cancere adulte, dar acestea pot avea relevanță pentru oncologia pediatrică. Efectul exercițiului asupra creșterii tumorii în absența altor terapii pare să fie dependent de tipul tumorii. De exemplu, rularea cu roți a inhibat creșterea tumorilor pulmonare A549 și a tumorilor mamare ET1 la șoareci, dar nu a avut niciun efect asupra creșterii tumorilor ortotopice de prostată ( 65– 67 ). Alergarea pe roți și exercițiile pe banda de alergare au promovat ambele creșterea tumorilor în p53 ^+/− ; Şoareci transgenici MMTV-Wnt-1 ( 68 ). În timp ce exercițiul singur pare să afecteze diferite tipuri de tumori în mod diferit, s-a demonstrat în mod constant că exercițiile fizice îmbunătățesc eficacitatea chimioterapiei. Cinci zile pe săptămână de alergare pe banda de alergare de mare intensitate nu a avut nici un efect asupra creșterii tumorii la șoarecii purtători de tumori de glioblastom ortotop, dar a crescut supraviețuirea și a scăzut creșterea tumorii atunci când a fost combinat cu temozolomidă (TMZ) comparativ cu TMZ singur ( 69 ).). În mod similar, rularea benzii de alergare la o intensitate mai moderată a crescut eficacitatea gemcitabinei împotriva adenocarcinomului ductal pancreatic și a doxorubicinei împotriva melanomului la șoareci ( 70 ). De asemenea, alergarea voluntară pe roată a crescut semnificativ eficacitatea chimioterapiei în mai multe modele. Mersul cu roți a crescut semnificativ efectul antitumoral al ciclofosfamidei împotriva tumorilor mamare și al celecoxibului împotriva tumorilor de prostată la șoareci ( 65 , 71 ).). Eterogenitatea prescripțiilor de exerciții fizice dintre aceste studii sugerează că poate exista o gamă largă de exerciții aerobe care sunt benefice pentru a îmbunătăți rezultatul în timpul chimioterapiei. În niciunul dintre aceste studii nu a fost raportată nicio pierdere în greutate datorată exercițiilor fizice pentru șoareci, ceea ce indică faptul că exercițiile fizice pot fi eficiente ca adjuvant terapeutic, indiferent de modificările în greutate. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste studii nu au folosit șoareci obezi și, prin urmare, importanța reducerii obezității nu poate fi evaluată cu datele actuale.

Concluzii

În rezumat, studiile citate mai sus sugerează că calitatea dietei și/sau parametrii specifici ai exercițiilor fizice, care pot contribui la prevenirea și gestionarea obezității, sunt factori importanți pentru îmbunătățirea rezultatelor la pacienții pediatrici cu cancer. Aceste studii oferă un impuls pentru investigarea programelor concentrate de nutriție și PA care gestionează sau previn obezitatea și promovează stiluri de viață sănătoase în contextul tratamentului pacienților cu cancer la copii. Pacienții cu predispoziție genetică la obezitate vor necesita probabil abordări diferite. De exemplu, mutațiile genei leptinei (care codifică un hormon sintetizat în principal de adipocite care acționează asupra receptorului său din hipotalamus și transmite senzații de sațietate), la șoareci și la oameni, sunt asociate cu forme ușoare până la severe de obezitate ( 72 , 73 ). Experimentele care au folosit șoareci purtători de mutații în calea leptinei-melanocortină au arătat că restricția calorică și exercițiul nu erau identice cu șoarecii slabi potriviți cu tulpini în ceea ce privește compoziția grăsimii corporale, expresia genelor și nivelurile lipidelor din sânge ( 74 ). Aceste date sugerează că screeningul pacienților pentru obezitate monogenă sau poligenă ar putea fi utilă pentru a determina dacă intervențiile de echilibru energetic singure vor exercita efecte benefice sau dacă ar fi necesare abordări farmacologice pentru a viza aceste căi.

În mod colectiv, răspunsul la întrebările ridicate în această revizuire va necesita eforturi concertate din partea clinicienilor, cercetătorilor și oamenilor de știință comportamental, dar are potențialul de a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei fără a crește doza și toxicitățile/efectele tardive aferente și reprezintă o intervenție de îngrijire de susținere relativ ieftină. Grupurile și consorțiile de cooperare reprezintă un cadru ideal pentru realizarea acestor studii, totuși, necesită ca să se ajungă la un consens cu privire la exact ce exerciții și/sau modificarea dietei ar fi implementate în timpul regimurilor standard de îngrijire pentru cele mai frecvente tipuri de cancer la copii, pentru a determina dacă se văd rezultate îmbunătățite. În ceea ce privește exercițiul, acest lucru poate fi mai ușor, având în vedere numeroasele rapoarte de fezabilitate a regimurilor de exerciții fizice moderate la pacienții pediatrici cu cancer și proliferarea instrumentelor de urmărire a activității care pot fi utilizate pentru a monitoriza respectarea PA prescrisă. Pentru dietă, provocările la implementarea unui regim nutrițional specific în timpul tratamentului includ lipsa de consens cu privire la modul de evaluare a nutriției adecvate și lipsa măsurilor pentru respectarea dietei. Auto-raportarea dietei este în mod inerent defectuoasă și mai complicată în populațiile pediatrice, iar biomarkerii de încredere ai modificării dietei (cum ar fi biomarkerii legați de inflamație sau stresul oxidativ) sunt confundați de factori legați de tipul de cancer, modalitatea de tratament și variabilitatea pacientului la pacient. Aceste provocări oferă un impuls pentru lucrările viitoare în acest domeniu pentru a clarifica exact modul în care echilibrul energetic poate fi utilizat în cadrul tratamentului pentru pacienții oncologici pediatrici. ….

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms949023f1.jpg

figura 1

Rațiune pentru intervențiile structurate de echilibru energetic la pacienții pediatrici cu cancer

Dietele permisive sunt asociate cu o creștere rapidă a IMC și un consum excesiv de calorii la pacienții pediatrici cu cancer sub tratament. În schimb, dieta prescrisă în modelele de șoarece de cancer de creier, sân și pancreas poate îmbunătăți rezultatele terapiei. Comportamentele sedentare în timpul tratamentului pentru cancer sunt asociate cu pierderea forței musculare și rezistența cardiorespiratorie redusă. În schimb, exercițiile prescrise îmbunătățesc eficacitatea chimioterapiei la modelele de șoareci și îmbunătățesc calitatea vieții la pacienți.

Mulțumiri

Declarație de sprijin financiar: Sprijin din partea unui proiect de cercetare multidisciplinar din partea Fundației pentru Cancer MD Anderson către dr. Kleinerman, Chandra și Schadler sunt recunoscători.

Note de subsol

Declarație de dezvăluire: Autorii nu au dezvăluiri financiare relevante.

Categoria de studiu: Revizuire regulată

Christina Dieli-Conwright ,

Referințe

Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al. Rezultate pentru copiii și adolescenții cu cancer: provocări pentru secolul XXI. J Clin Oncol. 2010; 28 :2625–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Reaman GH. Cercetarea cancerului pediatric de la succesele trecute prin colaborare la cercetarea transdisciplinară viitoare. J Pediatr Oncol Nurs. 2004; 21 :123–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Ligibel JA, Alfano CM, Hershman D, et al. Recomandări pentru studiile clinice privind obezitatea la supraviețuitorii de cancer: Declarația Societății Americane de Oncologie Clinică. J Clin Oncol. 2015; 33 :3961–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Klil-Drori AJ, Azoulay L, Pollak MN. Cancer, obezitate, diabet și medicamente antidiabetice: se curățește ceața? Nat Rev Clin Oncol. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Wang LS, Murphy CT, Ruth K, et al. Impactul obezității asupra rezultatelor după radioterapia definitivă cu intensitate modulată cu doză majorată pentru cancerul de prostată localizat. Cancer. 2015; 121 :3010–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Matthews SB, Thompson HJ. Enigmă obezitate-cancer de sân: o analiză a problemelor. Int J Mol Sci. 2016:17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Laurent V, Guerard A, Mazerolles C, et al. Adipocitele periprostatice acționează ca forță motrice pentru progresia cancerului de prostată în obezitate. Nat Commun. 2016; 7 :10230. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Orgel E, Tucci J, Alhushki W, et al. Obezitatea este asociată cu leucemia reziduală în urma terapiei de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a precursorului B din copilărie. Sânge. 2014; 124 :3932–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Sala A, Rossi E, Antillon F, et al. Starea nutrițională la diagnosticare este legată de rezultatele clinice la copiii și adolescenții cu cancer: o perspectivă din America Centrală. Eur J Cancer. 2012; 48 :243–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Orgel E, Sposto R, Malvar J, et al. Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută pediatrică: un raport al grupului de oncologie pentru copii. J Clin Oncol. 2014; 32 :1331–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Lange BJ, Gerbing RB, Feusner J, et al. Mortalitatea la copiii supraponderali și subponderali cu leucemie mieloidă acută. JAMA. 2005; 293 :203–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ, et al. Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică. J Clin Oncol. 2007; 25 :2063–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Goldstein G, Shemesh E, Frenkel T, Jacobson JM, Toren A. Indicele de masă corporală anormal la diagnostic la pacienții cu sarcom Ewing este asociat cu necroza tumorală inferioară. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 :1892–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Rogers PC, Meacham LR, Oeffinger KC, Henry DW, Lange BJ. Obezitatea în oncologia pediatrică. Pediatr Blood Cancer. 2005; 45 :881–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Badr H, Chandra J, Paxton RJ, et al. Calitatea vieții legate de sănătate, comportamentele stilului de viață și preferințele de intervenție ale supraviețuitorilor cancerului infantil. Jurnalul de supraviețuire a cancerului: cercetare și practică. 2013; 7 :523–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Cohen J, Wakefield CE, Fleming CA, Gawthorne R, Tapsell LC, Cohn RJ. Aportul alimentar după tratament la copii supraviețuitori de cancer. Pediatr Blood Cancer. 2012; 58 :752–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Zhang FF, Saltzman E, Kelly MJ și colab. Comparația aportului nutrițional al supraviețuitorilor de cancer la copii cu ghidurile alimentare din SUA. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 :1461–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Zhang FF, Rodday AM, Kelly MJ și colab. Predictorii de exces de greutate sau de obezitate la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute pediatrice (ALL) Pediatr Blood Cancer. 2014; 61 :1263–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Winkler MR, Hockenberry MJ, McCarthy KS, Silva SG. Traiectorii obezității și ratelor supraponderale în rândul supraviețuitorilor leucemiei limfoblastice acute în copilărie. Forumul de asistență medicală oncologică. 2015; 42 :E287–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Zhang FF, Liu S, Chung M, Kelly MJ. Modele de creștere în timpul și după tratament la pacienții cu LLA pediatrică: o meta-analiză. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 :1452–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Brinksma A, Roodbol PF, Sulkers E, et al. Modificări ale stării nutriționale la pacienții cu cancer din copilărie: un studiu de cohortă prospectiv. Clin Nutr. 2015; 34 :66–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Burke ME, Lyden ER, Meza JL, et al. Indicele de masă corporală la diagnostic sau modificarea greutății în timpul terapiei prezice toxicitatea sau supraviețuirea în rabdomiosarcomul cu risc intermediar? Un raport al Comitetului pentru sarcomul țesuturilor moi ale grupului de oncologie pentru copii. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60 :748–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Ladas EJ, Arora B, Howard SC, Rogers PC, Mosby TT, Barr RD. Un cadru pentru terapia nutrițională adaptată pentru copiii cu cancer din țările cu venituri mici și medii: un raport al grupului de lucru SIOP PODC pentru nutriție. Pediatr Blood Cancer. 2016; 63 :1339–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Ladas EJ, Orjuela M, Stevenson K, et al. Aportul alimentar și leucemia copilăriei: Studiul de cohortă privind dieta și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (DALLT). Nutriție. 2016; 32 :1103–9e1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Warner EL, Nam GE, Zhang Y, et al. Comportamentele de sănătate, calitatea vieții și sănătatea psihosocială în rândul supraviețuitorilor cancerului la adolescenți și tineri. Jurnalul de supraviețuire a cancerului: cercetare și practică. 2016; 10 :280–90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Kaste SC, Qi A, Smith K, et al. Suplimentarea cu calciu și colecalciferol nu oferă niciun beneficiu suplimentar consilierii nutriționale pentru a îmbunătăți densitatea minerală osoasă la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute (ALL) în copilărie Pediatr Blood Cancer. 2014; 61 :885–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Norat T, Scoccianti C, Boutron-Ruault MC, et al. Codul european împotriva cancerului ediția a patra: Dieta și cancerul. Epidemiol de cancer. 2015; 39 (Supliment 1):S56–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Melkonian SC, Daniel CR, Ye Y, Pierzynski JA, Roth JA, Wu X. Glycemic Index, Glycemic Load, and Lung Cancer Risk in Non-Hispanic Whites. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2016; 25 :532–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Jiang Y, Pan Y, Rhea PR, et al. O dietă îmbogățită cu zaharoză promovează tumorigeneza în glanda mamară în parte prin calea 12-lipoxigenazei. Cancer Res. 2016; 76 :24–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Healy ME, Lahiri S, Hargett SR, et al. Aportul de zahăr din alimentație crește incidența tumorilor hepatice la femelele de șoareci. Sci Rep. 2016; 6 :22292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Qin B, Moorman PG, Alberg AJ, et al. Aportul alimentar de carbohidrați, încărcarea glicemică, indicele glicemic și riscul de cancer ovarian la femeile afro-americane. Br J Nutr. 2016; 115 :694–702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Sulaiman S, Shahril MR, Wafa SW, Shaharudin SH, Hussin SN. Carbohidrați, fibre și zahăr din dietă și riscul de cancer de sân în funcție de starea de menopauză în Malaezia. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 :5959–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Martinez-Useros J, Garcia-Foncillas J. Obezitate și cancer colorectal: caracteristici moleculare ale țesutului adipos. J Transl Med. 2016; 14:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Kitszel A, Krawczuk-Rybak M. Sunt nivelurile serice crescute de IGFBP-2 după chimioterapia intensivă a leucemiei limfoblastice acute din copilărie un factor de risc de recădere? Adv Med Sci. 2007; 52 :147–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Vorwerk P, Mohnike K, Wex H, et al. Factor de creștere asemănător insulinei care leagă proteina-2 la diagnosticarea leucemiei limfoblastice acute în copilărie și predicția riscului de recidivă. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 :3022–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Dawczynski K, Kauf E, Schlenvoigt D, Gruhn B, Fuchs D, Zintl F. Proteina-2 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei serice crescute este asociată cu un risc ridicat de recidivă după transplantul de celule stem hematopoietice în AML din copilărie. Transplant de măduvă osoasă. 2006; 37 :589–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Crowe FL, Key TJ, Allen NE, et al. Asocierea dintre dietă și concentrațiile serice de IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-2 și IGFBP-3 în Investigația Prospectivă Europeană în Cancer și Nutriție. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2009; 18 :1333–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

McQuade J. Impactul obezității asupra rezultatelor la pacienții cu melanom metastatic (MM) tratați cu dabrafenib și trametinib. Jurnalul de Oncologie Clinică. 2016; 34 :9566. [ Google Scholar ]39.

Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kammerer U. Efectele anti-tumorale ale dietelor cetogenice la șoareci: o meta-analiză. Plus unu. 2016; 11 :e0155050. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Selwood K, Ward E, Gibson F. Evaluarea și gestionarea provocărilor nutriționale în îngrijirea cancerului pentru copii: un sondaj al practicii curente în Regatul Unit. Eur J Oncol Nurs. 2010; 14 :439–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.

Wu YP, Yi J, McClellan J, și colab. Bariere și facilitatori ai dietei sănătoase și exercițiilor fizice în rândul supraviețuitorilor de cancer pentru adolescenți și adulți tineri: implicații pentru intervențiile comportamentale. Jurnal de oncologie pentru adolescenți și tineri. 2015; 4 :184–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.

Moyer-Mileur LJ, Ransdell L, Bruggers CS. Fitness-ul copiilor cu leucemie limfoblastică acută cu risc standard în timpul terapiei de întreținere: răspuns la un program de exerciții și nutriție la domiciliu. Jurnal de hematologie/oncologie pediatrică. 2009; 31 :259–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, et al. Dietele ketogenice ca terapie adjuvantă a cancerului: istorie și mecanism potențial. Redox Biol. 2014; 2 :963–70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Nebeling LC, Lerner E. Implementarea unei diete ketogenice pe bază de ulei de trigliceride cu lanț mediu la pacienții pediatrici cu cancer. J Am Dieta Asoc. 1995; 95 :693–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.

Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz. J Am Coll Nutr. 1995; 14 :202–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

Brandhorst S, Longo VD. Postul și restricția calorică în prevenirea și tratamentul cancerului. Rezultate recente Cancer Res. 2016; 207 :241–66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.

Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, et al. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete cetogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricții energetice aprobat de IRB și revizuirea literaturii de specialitate. Cancer Metab. 2015; 3 :3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.

Stern M, Ewing L, Davila E, Thompson AL, Hale G, Mazzeo S. Design și justificare pentru NOURISH-T: un studiu de control randomizat care vizează părinții copiilor supraponderali în afara tratamentului pentru cancer. Studiile clinice contemporane. 2015; 41 :227–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Raber M, Swartz MC, Santa Maria D, et al. Implicarea părinților în intervențiile de exerciții și dietă pentru supraviețuitorii de cancer la copii: o revizuire sistematică. Cercetare pediatrică. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.

Zibellini J, Seimon RV, Lee CM, Gibson AA, Hsu MS, Sainsbury A. Efectul pierderii în greutate induse de dietă asupra forței musculare la adulții cu supraponderali sau obezitate – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice. Obes Rev. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.

Huang TT. Intervenții cu exerciții fizice la copiii cu cancer: o revizuire. Jurnalul Internațional de Pediatrie. 2011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.

Mishra SI, Scherer RW, Snyder C, Geigle P, Gotay C. Programele de exerciții fizice sunt eficiente pentru îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate în rândul supraviețuitorilor de cancer? O revizuire sistematică și meta-analiză. Forumul de asistență medicală oncologică. 2014; 41 :E326–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.

Kirkham AA, Davis MK. Prevenirea efortului cardiovasculare la supraviețuitorii cancerului de sân. J Oncol. 2015; 2015 :917606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Lucia A, Earnest C, Perez M. Cancer-related fatigue: can exercise physiology asist oncologi? Lancet Oncol. 2003; 4 :616–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.

Buffart L, Ros W, Chinapaw M, Brug J, Knol D, Korstjens I. Mediatori ai exercițiului fizic pentru îmbunătățirea calității vieții supraviețuitorilor de cancer. Psihooncologie. 2014; 23 :330–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.

Baumann FT, Bloch W, Beulertz J. Clinical exercise interventions in pediatric oncology: a systematic review. Cercetare pediatrică. 2013; 74 :366–74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.

Tseng-Tien Huang KKN. Intervenții cu exerciții fizice la copiii cu cancer: o revizuire. Jurnalul Internațional de Pediatrie. 2011; 2011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.

van Dijk-Lokkart EM, Braam KI, van Dulmen-den Broeder E, et al. Efectele unui program combinat de intervenție fizică și psihosocială pentru pacienții cu cancer din copilărie asupra calității vieții și funcționării psihosociale: rezultatele studiului clinic randomizat QLIM. Psiho-Oncologie. 2016; 25 :815–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.

Beulertz J, Prokop A, Rustler V, Bloch W, Felsch M, Baumann FT. Efectele unui program de exerciții terapeutice de 6 luni, bazat pe grup, pentru pacienții ambulatori cu cancer în copilărie asupra performanței motorii, a nivelului de activitate și a calității vieții. Sange și cancer pediatric. 2016; 63 :127–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.

Braam KI, van der Torre P, Takken T, Veening MA, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJL. Intervenții de antrenament cu exerciții fizice pentru copii și adulți tineri în timpul și după tratamentul pentru cancerul infantil. Baza de date Cochrane de revizuiri sistematice. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.

Esbenshade AJ, Friedman DL, Smith WA, et al. Fezabilitatea și eficacitatea inițială a exercițiului la domiciliu în timpul terapiei de întreținere pentru leucemia limfoblastică acută a copilăriei. Kinetoterapie pediatrică. 2014; 26 :301–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.

Braam KI, van Dijk-Lokkart EM, Kaspers GJL, et al. Fitness cardiorespirator și activitate fizică la copiii cu cancer. Îngrijire de susținere în cancer. 2016; 24 :2259–68. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.

Khamoui AV, Park BS, Kim DH, et al. Plasticitatea mușchilor scheletici dependentă de antrenament aerob și de rezistență în modelul murin colon-26 al cașexiei canceroase. Metabolism. 2016; 65 :685–98. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.

Adams SC, Segal RJ, McKenzie DC, et al. Impactul rezistenței și exercițiului aerobic asupra sarcopeniei și dinapeniei la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie adjuvantă: un studiu controlat randomizat multicentric. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2016; 158 :497–507. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.

Betof AS, Lascola CD, Weitzel DH, et al. Modularea vascularității tumorii mamarului murin, hipoxie și răspuns chimioterapeutic prin exercițiu. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 2015:107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.

Jones LW, Antonelli J, Masko EM, et al. Modularea exercițiului a interacțiunii gazdă-tumor într-un model ortotopic de cancer de prostată murin. Jurnalul de Fiziologie Aplicată. 2012; 113 :263–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.

Higgins KA, Park D, Lee GY, Curran WJ, Deng X. Regresia cancerului pulmonar indus de exercițiu: constatări mecanice dintr-un model de șoarece. Cancer. 2014; 120 :3302–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.

COLBERT LHW, KIM C, PERKINS SUSANN, HAINES DIANAC, BERRIGAN DAVID, DONEHOWER LAWRENCEA, FUCHS-YOUNG ROBIN, HURSTING STEPHEND. Efectele exercițiului asupra tumorigezei într-un model de șoarece cu deficit de p53 de cancer de sân. Medicină și știință în sport și exerciții. 2009; 41 :1597–605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.

Lemke D, Pledl HW, Zorn M, et al. Încetinirea progresiei glioblastomului la șoareci prin alergare sau medicamentul anti-malaria dihidroartemisinina? Inducerea stresului oxidativ în terapia glioblastomului murin. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.

Schadler KL, Thomas NJ, Galie PA, et al. Normalizarea vaselor tumorale după exercițiul aerobic îmbunătățește eficacitatea chimioterapeutică. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.

Zheng XI, Cui XX, Gao ZHI, et al. Efectul inhibitor al atorvastatinei alimentare și al celecoxibului împreună cu exercițiul voluntar de rulare cu roată asupra progresiei tumorilor de prostată LNCaP androgeni-dependente la independența androgenilor. Medicina Experimentala si Terapeutica. 2011; 2 :221–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.

Fischer-Posovszky P, von Schnurbein J, Moepps B, et al. O nouă mutație missense a genei leptinei provoacă obezitate ușoară și hipogonadism fără a afecta capacitatea de răspuns a celulelor T. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 :2836–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.

Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, et al. Deficitul congenital de leptină este asociat cu obezitatea severă cu debut precoce la oameni. Natură. 1997; 387 :903–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.

Chiu S, Fisler JS, Espinal GM, Havel PJ, Stern JS, Warden CH. Mutația agouti galben modifică unele, dar nu toate răspunsurile la dietă și exerciții fizice. Obes Res. 2004; 12 :1243–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Învingerea leucemiei cu o schimbare a dietei sănătoase

mai25

Oncology Times:

5 iunie 2021 – Volumul 43 – Numărul 11 - p 1,17doi: 10.1097/01.COT.0000754672.77082.43

LIBER

F1-2 — dieta pediatrica; nutriție:dieta pediatrica; nutriție

Lui Angie Gaytan nu i-a placut niciodată prea mult sfecla, dar cu siguranță sfecla o iubește – medicii spun că shake-urile de legume, fructele, sucul de sfeclă și alte alimente sănătoase au ajutat-o probabil pe tânăra de 16 ani să-și învingă leucemia care îi pune viața în pericol. O astfel de dietă sănătoasă a ajutat-o mai mult decât pe Angie: un nou studiu a constatat că adoptarea unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și zahăr pare să sporească eficacitatea chimioterapiei la un grup de 40 de copii care au inclus-o și pe Angie.

Copiii care au mâncat mai sănătos, și-au redus puțin aportul de calorii și au ars puțin mai multă energie prin exerciții fizice s-au terminat cu mult mai puține celule canceroase care persistă în corpul lor după prima lună de chimio, în comparație cu un grup mai devreme de copii care au trecut prin terapie cancer standard/alopata, a declarat cercetătorul principal Etan Orgel, MD, MS, medic oncolog pediatru la Institutul pentru Cancer și Boli de Sânge de la Spitalul de Copii din Los Angeles ( Blood Adv 2021; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018 ).

„Am descoperit că doar aceste modificări moderate în dietă și creșterea puțină a exercițiilor fizice au putut face chimioterapia mai eficientă și au redus șansele de a avea leucemie rămasă după prima lună cu 70%, ceea ce este o schimbare uriașă”, a spus Orgel. „După cum vă puteți imagina, cancerul care a rămas în urmă este cel mai greu de vindecat.”

În cazul lui Angie, reducerea caloriilor însemna să-și mănânce legumele prin orice mijloace necesare.

„Mama a vrut să mănânc mai sănătos, așa că mi-a făcut aceste sucuri cu kale, țelină și sfeclă”, și-a amintit Angie. „Ea făcea diferite tipuri de lucruri pe care nu le-aș mânca înainte. Suc de sfeclă – nu aș fi băut niciodată așa ceva.”

Pare contraintuitiv, având în vedere că cei mai mulți oameni sunt învățați încă din copilărie că ar trebui să hrănești o răceală pentru a înfometa febra, dar Orgel și colegii săi se așteptau ca reducerea caloriilor să facă celulele canceroase mai vulnerabile la tratament.

„De zeci de ani încoace, știm că cancerele au nevoie de mult sprijin din partea organismului pentru a crește. Are nevoie de nutriție”, a spus Orgel. „S-a lucrat mult în încercarea de a descoperi cum putem folosi asta pentru a face ca chimioterapia să funcționeze mai bine sau pentru a afecta cancerul în anumite moduri.”

Echipa de cercetare a recrutat un grup mic de pacienți cu vârste cuprinse între 10 și 21 de ani și le-a cerut să facă schimbări în stilul de viață în timpul primei luni de chimioterapie, care ar duce la un deficit de calorii de cel puțin 20 la sută.

Toți copiii aveau leucemie limfoblastică acută cu celule B și au primit chimioterapie la Spitalul de Copii din Los Angeles și la Centrul Medical Național City of Hope din Duarte, California.

Mâncare mai sănătoasă, mai puține celule canceroase

„Am ales acest cancer specific pentru că este cel mai frecvent cancer la copii”, a explicat Orgel. „Afectează cei mai mulți copii din țară.”

Părinții și copiii s-au întâlnit cu un dietetician pentru a ajuta la crearea unui plan alimentar care să reducă caloriile, să scadă aportul de grăsimi și zahăr și să adauge proteine. De asemenea, s-au întâlnit cu un terapeut fizic pentru a proiecta un regim de exerciții care ar arde cu 10% mai multe calorii decât nivelul lor actual de activitate. Pentru Angie, asta a însemnat plimbări lungi cu părinții ei, precum și câteva programe de exerciții ghidate video în sufragerie.

Până la sfârșitul studiului, aproximativ 4 din 5 dintre copii și-au atins obiectivele legate de dietă, dar doar 1 din 3 s-a lipit de programul de exerciții fizice, au raportat cercetătorii. Copiii nu au experimentat nicio pierdere semnificativă de țesut adipos din corpul lor. Cu toate acestea, chimioterapia lor părea să fi fost mai eficientă. Au avut cantități mult mai mici de celule canceroase rămase în organism după tratament, ceea ce este un predictor puternic al recidivelor viitoare.

Angie a terminat tratamentul în iunie 2020, la puțin mai mult de 2 ani de la primul diagnostic. Ea a spus că acum nu are cancer și că îngrijirea ei a fost redusă la controale lunare. Angie, studentă de liceu, a fost fericită să revină la baschet și plănuiește să studieze pentru a deveni asistentă.

„Am crezut că este o idee bună”, a spus Angie despre studiu. „Nu știam la ce să mă aștept. Am crezut că va fi cu totul altceva. Nu am tăiat nimic – doar mâncarea pe care am mâncat-o era diferită.”

Această nouă abordare a chimioterapiei oferă o alternativă valoroasă la abordarea obișnuită de adăugare a mai multor medicamente la doze mai mari, a declarat Lauren Teras, PhD, director științific al Cercetării Epidemiologice la Programul de Cercetare în Epidemiologie al Societății Americane de Cancer.

„În loc să creștem doza acestor substanțe chimice toxice despre care știm că sunt oribile pentru corpul tău în toate celelalte moduri, cu excepția faptului că sunt foarte eficiente în uciderea celulelor canceroase, haideți să facem ceva ce știm că este bun pentru organism și să vedem dacă putem ajuta. face-l mai eficient”, a remarcat ea.

Teras i-a plăcut că dieta și planurile de exerciții fizice au fost individualizate pentru fiecare dintre copii și a fost încurajat de rezultat, dar a adăugat că este nevoie de mai multe studii într-un grup mai mare. „Rezultatele lor au fost foarte promițătoare. Aș pune acest lucru în categoria „prudent optimist”.

Mai târziu în acest an, va începe un studiu mai amplu care implică copii cu leucemie în mai mult de 20 de spitale din Statele Unite, a spus Orgel. „Prima probă a depășit toate așteptările noastre, așa că suntem foarte încântați să lansăm următoarea probă mai târziu în acest an.”

Speranța este că această abordare ar putea ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei la adulți și că este atât de simplă încât ar putea fi adoptată de orice spital, a remarcat el.

„Acesta este ceva pe care oamenii de oriunde îl pot face fără multe resurse”, a spus Orgel. „Nu trebuie să mergeți la un centru major de cancer pentru a adopta un plan de nutriție.”

Întârzierea pungii spinale poate reduce riscul de recidivă a leucemiei pediatrice

Începerea chimioterapiei cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (ALL) poate reduce riscul de recădere a sistemului nervos central (SNC) la copii, potrivit unui studiu de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude și colaboratori din China. ( Blood 2021; doi: 10.1182/blood.2020010438). Cercetarea sa concentrat asupra modului în care îngrijirea clinică, inclusiv disponibilitatea anesteziei intravenoase totale și citometria în flux a instrumentului de diagnostic, pot influența riscul de recidivă a SNC.

„Acest studiu a identificat factori care ne ajută să anticipăm și să gestionăm mai bine riscul de recădere a SNC, care vor fi folositori pentru tratarea TOȚI pacienții din întreaga lume, atât în țările bogate în resurse, cât și în țările cu resurse limitate”, a spus autorul corespondent Ching-Hon Pui, MD, președinte. al Departamentului de Oncologie Sf. Iuda. Pui a fost pionier în tratamentul LLA pediatric, care a atins 94 la sută de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții din St. Jude fără iradiere a creierului.

Supraviețuire îmbunătățită, riscul de recidivă rămâne

Studiul este cel mai mare de până acum pentru LLA pediatrică. Analiza a inclus 7.640 de copii și adolescenți înscriși într-un studiu clinic efectuat în 20 de spitale și centre medicale din China.

Protocolul de tratament a fost adaptat din studiile clinice recente din St. Jude. Pacienții au fost tratați în medii care au fost foarte diferite în ceea ce privește tehnologia disponibilă și resursele clinice. De exemplu, doar trei din cele 20 de centre medicale au oferit anestezie intravenoasă totală pentru copiii cărora li s-au efectuat punții spinale și doar două au avut citometrie în flux pentru a diagnostica celulele leucemice din lichidul cefalorahidian.

Rata de supraviețuire globală pe 5 ani a fost de 91% pentru pacienții studiului, iar rata de supraviețuire fără cancer a fost de 80%, o îmbunătățire dramatică față de studiile clinice anterioare din China. Dar 1,9% dintre pacienți au recidivat doar în SNC, iar la alți 2,7% dintre pacienți recidiva a inclus SNC.

Reducerea riscului de recidivă a SNC

Creșterea numărului de pacienți pediatrici cu LAL din întreaga lume care devin supraviețuitori pe termen lung necesită identificarea celor cu risc de recidivă a SNC și prevenirea acesteia, împreună cu îmbunătățirea calității vieții lor, a spus Pui.

Factorii asociați cu recidiva SNC includ următorii:

Momentul tratamentului: Pacienții din acest studiu au început tratamentul cu dexametazonă cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru terapie intratecală. Acest tratament inițial a redus celulele leucemice din sânge și din sistemul nervos central, ceea ce a redus riscul de a introduce celule canceroase în lichidul cefalorahidian în timpul punților spinali ulterioare.
Anestezia intravenoasă totală: studiile au arătat că anestezia intravenoasă totală a redus riscul de sângerare în timpul puncțiilor coloanei vertebrale (puncții lombare traumatice) și a optimizat administrarea medicamentului în timpul terapiei intratecale. În acest studiu, recăderea sistemului nervos central a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat anestezie totală intravenoasă pentru pungii spinale pentru a oferi terapie intratecală.
Citometria în flux: în comparație cu examinarea microscopică convențională, analiza citometriei în flux permite un diagnostic mai precis al prezenței celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian. Testul a fost asociat cu o recădere a SNC redusă, dar citometria în flux nu este disponibilă pe scară largă în SUA sau în alte țări. Citometria în flux a fost disponibilă doar în două dintre cele 20 de unități din acest studiu.

Restricție calorică și nutritivă pentru a crește eficacitatea chimioterapiei pentru leucemia limfoblastică acută: studiul IDEAL

mai25

Studii clinice și observații

Gang Li ,

Steven D. Mittelman

Blood Adv (2021) 5 (7): 1853–1861.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018

Istoria articolului

Puncte cheie

Integrarea restricției calorice în inducerea B-ALL este fezabilă, reduce creșterea de grăsime în cazul supraponderalilor și îmbunătățește răspunsul la boală.
Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL, justificând investigații suplimentare.

Rezumat vizual

VEDERE MARE

DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Abstract

Excesul de greutate sau obezitatea (OW/OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (B-ALL) este asociată cu chimiorezistența, cuantificată de boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricția calorică și de nutrienți din dietă/exercițiu ar putea reduce câștigurile în masa de grăsime (FM) și ar putea reduce MRD post-inducție. Studiul Improving Diet and Exercise in ALL (IDEAL) a înrolat pacienți cu vârsta între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Conceput pentru a obține deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi/încărcătura glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența/fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkeri ai fiziologiei OW/OB. Intervenția IDEAL nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială per total (+5.P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW/OB (+1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; interval de încredere 95%, 0,09-0,92; P= .02). Studiul și-a depășit pragurile de aderență (≥75% din dieta totală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEAL a fost fezabilă, a scăzut câștigul de grăsime la cei OW/OB și a redus MRD. Acesta este primul studiu dintr-o malignitate hematologică care demonstrează beneficiul potențial al restricției calorice prin dietă/exercițiu fizic pentru a crește eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat este justificat pentru validare.

Aceste studii au fost înregistrate pe www.clinicaltrials.gov ca #NCT02708108 (trial IDEAL) și #NCT01317940 (control istoric).

Introducere

Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca factori care contribuie semnificativ la incidența cancerului, la recidivă și la supraviețuirea pacientului. ^1-3 Impactul advers al obezității asupra evoluției cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), ^4-8 cea mai frecventă malignitate pediatrică. Mai mult, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei ⁹ , în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul cu LAL supraponderali sau obezi (OW/OB). ^9,10 Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în timpul primei luni de terapie (inducție) agravează și mai mult această problemă, provocând câștiguri rapide de grăsime. ^10,11Obezitatea în timpul terapiei pentru Institutul Național al Cancerului (NCI)/Roma B-ALL cu risc ridicat (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și de supraviețuire mai slabă la copii și adulți. ^5,7 Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asocieri. ^12-16 Influenţa adversă a obezităţii începe din momentul diagnosticării; pacienții OW/OB la diagnosticare prezintă un risc de peste două ori mai mare de boală reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). ¹⁷ Deoarece eradicarea precoce a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chimiosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recidivei și supraviețuirii, ^{18,19 .}această constatare este deosebit de îngrijorătoare.

Cu toate acestea, date recente sugerează că impactul negativ al OW/OB asupra rezultatului ALL poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor din studiile clinice de la Children’s Oncology Group (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul terapiei au avut un risc redus de recidivă. ²⁰ Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă mai scăzută în calorii și grăsimi, concomitent cu chimioterapia, a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. ²¹ Aceste observații sugerează că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și/sau progresia tumorii pot fi inversate. ²²Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în orice cancer pediatric sau hematologic. ²³ Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozei este crucială pentru a crește eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării de la toxicitatea legată de tratament.

Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția de macronutrienți plus exerciții fizice ar scădea câștigul de grăsime în timpul inducției, ar inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, așa cum este evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care începeau terapia slabă au câștigat, de asemenea, adipoziție semnificativă și fiziologie supraponderală, ¹¹ am emis în continuare ipoteza că atât pacienții OW/OB, cât și pacienții slabi ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat non-randomizat care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (procesul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL [IDEAL]).

Metode

Populația de pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI de novo/Roma HR-ALL și care au început terapia cu un regim de inducție cu 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu LAL-HR <10 ani (adică, care prezintă un număr de globule albe [WBC] de 50 × 10 ³ /μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul de autoeficacitate și angajamentul pacienților la intervenția la dietă și la exerciții fizice. . ^24,25 Detaliile privind stratificarea riscului COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. ^26,27 Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) < percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), ²⁸disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavii critici la prezentare) au fost excluși. Studiul IDEAL a fost deschis pentru acumulare din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienți B-ALL consecutivi, neselectați, tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și îndeplinind criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subgrup al controlului istoric (2011-2014) a fost înrolat într-un studiu prospectiv al compoziției corporale în timpul terapiei LAL. Acest studiu predecesor a inclus terapia post-inducție cu vitamina D ²⁹ ; cu toate acestea, datele de compoziție corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute numai din faza de inducție pre-vitamina D, numai de observare a studiului.¹¹ Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât studiul actual, cât și cel predecesor au fost aprobate de consiliile de revizuire instituționale ale spitalelor.

Proiectarea studiului și punctele finale

Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, nerandomizat, controlat, cu obiectivul principal de modificare procentuală a FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și aderarea la intervenție. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului de IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, ¹¹ compoziție corporală a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric folosind standardul de aur al întregului corp, energie duală. Absorbțiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometru cu fascicul ventilator în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). ¹¹MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii de trecere ierarhică pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de normală”. ¹⁸ MRD ⁺ a fost definit utilizând un prag de ≥0,010% per stratificarea riscului contemporan B-ALL ¹⁸și MRD detectabil ca ≥0,000%. Fezabilitatea a fost definită ca finalizarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, așa cum a fost evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții fizice. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, au fost obținuți biomarkeri imagistici și de laborator înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit să fie colectați înainte de începerea intervenției și atât biomarkerii, cât și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de studiu).

interventie IDEALA

Intervenția IDEAL a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul caloric redus și creșterea cheltuielilor. Necesarul de energie estimat al pacientului a fost calculat folosind ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. ^30,31 Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în spital (Figura 1 suplimentară). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacienților pentru a individualiza dieta și alegerile de exerciții fizice, (2) includerea familiei în educație și (3) consolidarea săptămânală folosind tehnici de interviu motivațional.

Prescripțiile de educație, dietă și exerciții fizice sunt rezumate în Tabelul 1 și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar de studiu. Dieteticianul studiului a efectuat o planificare individuală a meniului cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. ³² Dieta a fost întărită la vizite săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrările alimentare de 3 zile și rechemarile de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând Baza de date pentru alimente și nutrienți pentru studiile dietetice a Departamentului de Agricultură al SUA (USDA). ³³Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulina prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemia indusă de steroizi (glucoză a jeun, ≥126; postprandială, ≥200); datele pentru utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a insuficienței celulelor β. Un fiziolog și kinetoterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobe și de rezistență folosind echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția motrică și puterea la momentul inițial și săptămânal folosind Testul Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2). ³⁴Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția de exerciții a fost ajustată folosind MET-uri pe activitate pentru a menține efortul obiectiv. A fost furnizat un pedometru Fitbit Flex 2 pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).

Tabelul 1.

Rezumatul intervenției IDEAL

	interventie IDEALA
Subiect de educație	Abordare
Beneficiile dietei și exercițiilor fizice în timpul inducției	Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT)
Selectarea alimentelor și controlul porțiilor	My Plate (USDA), Semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porții
Exerciții în condiții de siguranță în timpul chimioterapiei	Instruire, demonstrație și tehnică de către PT în timpul vizitelor
Intervenția dietei	Scopul aportului zilnic
Deficit caloric *	≥10%
Proteină	≥20% din totalul caloriilor
Gras	<25% din totalul caloriilor
Carbohidrați	<55% din totalul caloriilor
Sarcină glicemică scăzută †	<100/2000 kcal
Progresie	Obiectiv caloric ± 5% săptămânal
Intervenția exercițiului	Goluri
Cheltuieli calorice *	≥10%
Frecvență	Zilnic
Intensitate ‡	Efort moderat
Timp	Sesiuni de 15 până la 30 de minute (200 min/săptămână)
Tip	Exerciții aerobice + antrenament de rezistență
Locație	la domiciliu §
Progresie	Așa cum este tolerat

RD, dietetician înregistrat.

Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”.

†

Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, pragul ajustat pentru aportul real de calorii.

‡

Calculat pentru fiecare dintre un meniu de activități comune folosind MET.

Staționare continuă pentru cei internați în timpul inducției.

Biomarkeri integrați ai fiziologiei OW/OB

Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokinele și adipokinele. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și proteina 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei [IGF] (leptina, insulină) ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina 4 care leagă acizii grași (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală/Acrp30, IGF-1 total și IGF-1 liber au fost măsurate utilizând teste imunosorbente individuale legate de enzime (Sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detecție a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiza la limita de detecție. Toate analizele de citokine au fost efectuate de Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.

metode statistice

Normele populației ajustate în funcție de vârstă/sex au fost utilizate pentru a defini starea de greutate: OW/OB (IMC ≥85%) ²⁸ vs. slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criteriile pentru adulți (IMC ≥25 și, respectiv, IMC 18,5-24,9). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final primar al modificării FM față de momentul inițial, în comparație între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui t Student cu 2 eșantioane, cu două fețe.test cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în modificarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală a FM a fost calculată pentru fiecare pacient ajustat pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele exploratorii post-hoc de subgrup au examinat schimbarea FM stratificată de pacienți care au fost OW/OB față de cei slabi. Pentru a analiza obiectivul secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate folosind regresia logistică binară, incluzând indicatori demografici și tradiționali de prognostic (vârsta, numărul inițial de leucocite, categoria de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o potențială influență a perioadei de tratament asupra finalului MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL, MRD a fost analizată cu interacțiunea dintre cohorta și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe două fețe, cu excepția testării unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP < .05. Fezabilitatea și aderarea au fost calculate ca medie pentru cohorta globală și pe componenta de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).

Rezultate

Populația de studiu

Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticați. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluabile de DXA pentru obiectivul principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA asociate pre/post-inducție. După cum se arată în tabelul 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea leucocitelor în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnie. Comparația compoziției corporale între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele de FM au fost limitate în primul rând la cei OW/OB la diagnostic (Tabelul suplimentar 1). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată către caracteristici biologice nefavorabile ( Tabelul 2). În mod specific, mai puțini pacienți din IDEAL au demonstrat trisomie dublă (4 și 10) și mai mulți pacienți au fost identificați cu caracteristici de prognostic citogenetic adverse cunoscute (48% față de 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în principal implementării screening-ului pentru LLA asemănătoare cromozomilor Philadelphia (asemănător Ph) ca boală cu risc mai mare în 2016 (Tabelul suplimentar 2). ^35,36 În ciuda screening-ului pentru genetica asemănătoare Ph, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, inclusiv nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției testului pentru cei cu LLA de tip Ph. Examinarea efectului timpului nu a evidențiat nicio influență a anului diagnosticului asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = 0,60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare în subseturile DXA și subseturile de biomarkeri au arătat modele similare cu cohorta părinte (Tabelele suplimentare 3 și 4).

Masa 2.

Descrierea cohortei

Caracteristică	Proces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SD	Control istoric, nr. (%) sau medie ± SD	P
Total	40 (100)	80 (100)	N / A
Vârsta, a
Media ± SD	15,0 ± 3,0	14,7 ± 2,5	.72
10-14.9	19 (48)	46 (58)	.34
≥15	21 (52)	34 (42)
Sex
Femeie	16 (40)	37 (46)	.56
Masculin	24 (60)	43 (54)
Etnie
Nu hispanic	8 (20)	14 (18)	.002
hispanic	26 (65)	66 (83)
Nu este raportat	6 (15)	0 (0)
WBC, × ¹⁰³ /μL
Media ± SD	56 ± 117	50 ± 93	.54
<50	31 (77)	57 (71)	.52
≥50	9 (23)	23 (29)
citogenetica *
Neutru	18 (45)	61 (76)	<.001
Favorabil	3 (7)	10 (13)
Advers	19 (48)	8 (10)
Necunoscut	0 (0)	1 (1)
boala SNC †
SNC1	26 (65)	62 (78)	.32
CNS2	12 (30)	16 (20)
SNC3	2 (5)	2 (2)
Categoria IMC
A se sprijini	14 (35)	45 (56)	.09
Supraponderal	6 (15)	9 (11)
obezi	20 (50)	26 (33)
percentila IMC	79,5 ± 27,3	67,2 ± 32,8	.03
Compoziția corpului ‡
Masa grasa, kg	25,2 ± 14,1	18,4 ± 11,3	.04
% Gras	32,7 ± 9,6	27,8 ± 9,0	.02
Masa slaba, kg	45,3 ± 14,7	39,5 ± 12,5	.11
% A se sprijini	64,4 ± 9,2	68,9 ± 8,5	.02

SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC/μL LCR cu celule blastice; SNC3, ≥5 WBC/μL LCR cu celule blastice sau semne de afectare a SNC; n/a, nu este cazul; SD, abatere standard.

Citogenetica clasificată folosind stratificarea riscului COG; vezi „Metode”.

†

Implicarea SNC pe criteriile COG.

‡

Compoziția corporală evaluată de DXA în subset de control istoric.

Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimilor

În total, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de pre-inducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (modificare mediană, +5,1% [interval interquartil [IQR], 15,8] vs +10,7% [IQR, 16,0] ]; P = .13). Pacienții care au fost aderenți la intervenția dietetică, așa cum este definită de protocol, au câștigat cel mai puțin FM (modificare mediană, +2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza exploratorie a subgrupului stratificat după IMC la diagnostic ( Figura 1A ), pacienții cu OW/OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât martorii OW/OB (modificare mediană, +1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1] ]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de martorii istorici (modificare mediană, +20,5% [IQR, 23,6] vs +11,0% [IQR, 18,6]; P= .19). Dintre cei care au început terapia OW/OB în cadrul studiului IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW/OB în controalele istorice ( P = 0,42). Intervenția IDEAL nu a prevenit pierderea LM în comparație cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă −11,6% [IQR, 9,1] vs −13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW/OB − 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P = 0,95) ( Figura 1B ).Figura 1.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI PPT

Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a fost scăzută la cei OW/OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu și la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. *Semnificativ la 2 laturi P < .05.

Eficacitatea reducerii EOI MRD

Prevalența EOI MRD stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2 . Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate EOI MRD după luarea în considerare a covariabilelor de confuzie (odds ratio [OR], 0,30; interval de încredere 95% [95% CI], 0,09-0,92; P unilateral = .02) ( Tabelul 3 ). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabilă (>0,000%) în comparație cu martorii istorici (OR, 0,16; 95% CI, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW/OB sau leucocite inițiale mai mari au rămas cu un risc mai mare de EOI MRD. Nu a existat o interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P= .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA asemănătoare Ph între cohorte (Tabelul suplimentar 2), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea riscului comun de la controlul istoric (AALL08B1 ²⁶ ) la ambele studii (adică, fără testare Ph-like). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (OR, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral = 0,01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe două fețe de P < 0,05.Figura 2.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI PPT

MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL în comparație cu martorii istorici și stratificată prin IMC inițial. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW/OB în comparație cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.

Tabelul 3.

Analiza multivariabilă a intervenției IDEAL și EOI MRD ≥ 0,01%

Covariabil	SAU	95% CI	P
Vârsta ≥15 ani	1.10	0,44-2,79	.42
IMC la diagnostic, OW/OB	3.40	1.23-10.13	.01 *
WBC la diagnostic, × 10 ³ /μL	1.01	1.00-1.02	.01 *
Citogenetica
Favorabil	†
Advers	0,94	0,27-3,17	.46
Etnie
hispanic	0,70	0,19-2,65	.29
Nu este raportat	†
Genul masculin	1,53	0,57-4,17	.20
IDEALintervenţie	0,30	0,09-0,92	.02 *

Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.

MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.

De asemenea, semnificativ la testul pe 2 laturi P < .05.

†

Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorizați au fost MRD <0,01%).

Aderență și fezabilitate

Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări de urmărire, aderența medie la dietă a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un echilibru caloric negativ pe parcursul inducției. Aderarea la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, aderența medie la exercițiile prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii mediani pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 de pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).

Biologie integrată

Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la specimenele stocate din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitiv (Rho 0,70; P < 0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelate cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A/L), un marker al sensibilității la insulină, a fost invers asociat cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P < 0,001). După inducție, leptina nu s-a schimbat semnificativ, dar adiponectina și raportul A/L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii ( Figura 3 ).), indicând o mai mare sensibilitate la insulină cu mai puțină disfuncție adipocitară în cohorta IDEAL. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au avut nevoie de insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) din studiul IDEAL ( P = 0,02). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește necesarul de insulină în grupul OW/OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW/OB (29%, 6 din 21; P = 0,24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulantă au fost mai scăzute la EOI în cohorta IDEAL față de controale (n = 25 vs 17, 413 pg/mL [IQR, 395] vs 678 pg/mL [IQR, 303]; P = . 02). Interesant, în MRD ⁻pacienți, rapoartele A/L au fost mai mari la EOI la IDEAL față de controale (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la MRD ⁺ pacienți (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P = .45). Comparațiile pre/post pereche ale citokinelor au găsit o stare antiinflamatoare generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină la IDEAL față de controale (Figura 4 suplimentară).Figura 3.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI PPT

Raportul A/L la EOI. Raportul A/L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocitele sănătoase. Raportul A/L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru OW/OB tratați în studiul IDEAL, comparativ cu controlul istoric. **Semnificativ la P pe 2 laturi < .01.

Discuţie

Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv care testează restricția calorică și nutritivă plus exercițiul ca modalitate terapeutică pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei și răspunsul la boală într-o malignitate hematologică. Studiul IDEAL a demonstrat că este fezabilă integrarea acestui tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat o reducere semnificativă a câștigului de grăsime în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post-hoc stratificate în funcție de IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes câștigul de grăsime la pacienții OW/OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul de EOI MRD la toți pacienții, indiferent de IMC inițial și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special, acest efect a fost prezent în ciuda faptului că mai puțini pacienți din cohorta IDEAL aveau LLA cu caracteristici biologice cu risc scăzut. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate folosind aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab³⁷ și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și/sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adaugă cost și comorbiditate. ^38-40 Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade atât morbiditatea, cât și potențial îmbunătățește supraviețuirea.

Este de remarcat faptul că câștigul în FM a fost scăzut doar la pacienții OW/OB. Aderarea la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM corespunzătoare să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. ^41,42 Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrati pe zi mai mici decât percentila a cincea pentru copii și adolescenți, ⁴³ poate fi necesară îmbunătățirea exercițiilor fizice pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. ⁴²Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în timpul primei luni probabil a contribuit, de asemenea, la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea găsită în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică de la IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de efort au contracarat orice efecte catabolice ale restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei LAL. LM este asociată cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, LM redus ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii chimioterapiei LAL. ⁴⁴Procesul planificat succesor al IDEAL va explora aceste întrebări într-o manieră randomizată, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.

Am emis ipoteza că IDEAL ar reduce FM și, prin urmare, ar scădea protecția adipocitelor a TOATE celulele. ¹² Alternativ, FM redusă ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. ^12,16,45 Îmbunătățirea observată a MRD, totuși, nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că patofiziologia nu este mediată strict de țesutul adipos per se. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. ^46,47Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulinei-glucoză și adiponectina adipokinei ca potențial mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEALE. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K)/AKT, o cale cunoscută și țintită implicată în chimiorezistența la LAL. ^48,49În ciuda faptului că cohorta IDEAL a început terapia cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, așa cum este evidențiată prin creșterea raportului plasmatic A/L, eliminarea necesarului de insulină exogenă la pacienții slabi, insulină circulantă mai scăzută și scăderea BAFF în comparație. cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cele care respectau postul cu un răspuns îmbunătățit la boală. ⁵⁰Deși cu o abordare alimentară diferită și populație de cancer, acest lucru adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialului modificărilor dietetice de a influența răspunsul la boală în tumori. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K/AKT și ținta mecanică în aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat. ⁵¹ Aceste constatări susțin studiul continuu al insulinei în definirea mecanismului de eficacitate din intervenția IDEAL și identifică nou adiponectina ca un potențial biomarker al chimiosensibilității LAL.

Există mai multe limitări inerente unui studiu de fază timpurie. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele MRD în această epocă de tratament au minimizat posibila părtinire. Identificarea ulterioară a LLA asemănătoare Ph ca un grup de prognostic advers a complicat analiza riscului subiacent pentru punctul final al MRD. Pentru a rezolva acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate în toate analizele multivariabile pentru MRD, iar constatările pozitive au fost replicate în analiza de sensibilitate folosind clasificarea mai veche a riscului. De asemenea, observăm că aderarea slabă la componenta exercițiului a fost predominantă și a fost agravată în continuare de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiile fizice sunt o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini beneficiul potențial doar din restricția calorică alimentară. Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanica și a inclus doar terapia HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și chiar au fost adoptați de multe consorții de adulți.⁷ Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat stratificat de biologie ALL și obezitate va fi efectuat în cadrul Consorțiului Progresele terapeutice în leucemia și limfomul copilăriei pentru a valida aceste constatări într-un consorțiu național. Studiul IDEAL oferă dovada de principiu pentru fezabilitatea și plauzibilitatea biologică a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în ALL: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugată.

Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în datele suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele agregate sau deidentificate ale participanților individuali care susțin punctele finale primare și secundare vor fi disponibile la cererea rezonabilă a autorului corespunzător și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.

Mulțumiri

Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică în planificarea și proiectarea studiului, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și funcționarea procesului, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar pentru a participa la studiile de cercetare.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru Cercetarea Cancerului și parțial de Institutul Național de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (granturi R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50). CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (granturi UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Știință Clinică și Translațională din California de Sud (SC CTSI).

Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.

Paternitatea

Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea acestuia; JK și GL au efectuat analizele statistice; și EO și SDM au conceput conceptul de studiu și au scris prima schiță a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: EO a făcut parte dintr-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului de aplicare al acestei lucrări. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Corespondență: Etan Orgel, Spitalul de copii din Los Angeles, Institutul pentru cancer și boli de sânge, 4650 Sunset Blvd, MS#54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: eorgel@chla.usc.edu .

Referințe

1.Larsson SC,Wolk A.Excesul de greutate și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă.Int J Cancer.2008;122(6):1418-1421.

2.Calle EE,Rodriguez C,Walker-Thurmond K,Thun MJ.Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea prin cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv.N Engl J Med.2003;348(17):1625-1638.

3.Lauby-Secretan B,Scoccianti C,Loomis D,Grosse Y,Bianchini F,Straif K;Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Manualului Cancerului.Grăsimea corporală și cancerul – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC.N Engl J Med.2016;375(8):794-798.

4.Orgel E,Genkinger JM,Aggarwal D,Sung L,Nieder M,Ladas E J.Asocierea indicelui de masă corporală și supraviețuirea în leucemia pediatrică: o meta-analiză.Am J Clin Nutr.2016;103(3):808-817.

5.Butturini A.M,Dorey FJ,Lange B J, și colab .Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică.J Clin Oncol.2007;25(15):2063-2069.

6.Egnell C,Ranta S,Banerjee J, și colab .Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordice.Eur J Haematol.2020;105(6):797-807.

7.Stoc W,Luger SM,Advani LA FEL DE, și colab .Un regim pediatric pentru adolescenți în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultatele CALGB 10403.Sânge.2019;133(14):1548-1559.

8.Butturini A,Vignetti M,Gubbiotti S, și colab .Obezitatea prezice în mod independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL negativă (ALL): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat].Sânge.2005;106(11).Rezumat 1828.

9.Ghosh T,Richardson M,Gordon P.M,Ryder JR,Spector LG,Turcotte LM.Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B în copilărie și adolescenți: raport al grupului de oncologie pentru copii.Cancer Med.2020;9(18):6825-6835.

10.Withycombe JS,Smith LM,Meza JL, și colab .Modificarea greutății în timpul terapiei de inducție a leucemiei limfoblastice acute în copilărie prezice obezitatea: un raport de la Children’s Oncology Group.Pediatr Blood Cancer.2015;62(3):434-439.

11.Orgel E,Mueske NM,Sposto R,Gilsanz V,Freyer DR,Mittelman SD.Limitări ale indicelui de masă corporală pentru a evalua compoziția corporală din cauza obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie.Limfom leuc.2018;59(1):138-145.

12.Orgel E,Mare JL,Mittelman SD.Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea din leucemia limfoblastică acută.J Natl Cancer Inst Monogr.2019;2019(54):152-156.

13.Behan JW,Yun JP,Proektor MP, și colab .Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci.Cancer Res.2009;69(19):7867-7874.

14.Ehsanipour EA,Sheng X,Behan JW, și colab .Adipocitele provoacă rezistență celulelor leucemice la L-asparaginaza prin eliberarea de glutamină.Cancer Res.2013;73(10):2998-3006.

15.Pramanik R,Sheng X,Ichihara B,Heisterkamp N,Mittelman SD.Țesutul adipos atrage și protejează celulele de leucemie limfoblastică acută de chimioterapie.Leuk Res.2013;37(5):503-509.

16.Sheng X,Parmentier JH,Tucci J, și colab .Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică.Mol Cancer Res.2017;15(12):1704-1713.

17.Orgel E,Tucci J,Alhushki W, și colab .Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală în urma terapiei de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a precursorului B din copilărie.Sânge.2014;124(26):3932-3938.

18.Borowitz MJ,Lemn BL,Devidas M, și colab .Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul Children’s Oncology Group AALL0232.Sânge.2015;126(8):964-971.

19.Borowitz MJ,Devidas M,Foame SP, şi colab;Grupul de Oncologie pentru copii.Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2008;111(12):5477-5485.

20.Orgel E,Sposto R,Malvar J, și colab .Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută pediatrică: un raport al grupului de oncologie pentru copii.J Clin Oncol.2014;32(13):1331-1337.

21.Tucci J,Alhushki W,Chen T,Sheng X,Kim YM,Mittelman SD.Trecerea la o dietă săracă în grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi.Cancer Metab.2018;6(1):15.

22.Lettieri-Barbato D,Aquilano K.Depășirea limitelor terapiei cancerului: jocul nutrienților.Front Oncol.2018;8:148.

23.O’Flanagan CH,Smith LA,McDonell SB,Doare SD.Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului.BMC Med.2017;15(1):106.

24.Walpole B,Dettmer E,Morrongiello BA,McCrindle BW,Hamilton J.Interviuri motivaționale pentru a îmbunătăți autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat.J Pediatr Psychol.2013;38(9):944-953.

25.Iannotti RJ,Schneider S,Nansel TR, și colab .Autoeficacitatea, așteptările de rezultat și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1.J Dev Behav Pediatr.2006;27(2):98-105.

26.Foame SP,Loh ML,Whitlock JA, şi colab;Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută COG.Planul 2013 al grupului de oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută.Pediatr Blood Cancer.2013;60(6):957-963.

27.Larsen EC,Devidas M,Chen S, și colab .Dexametazona și metotrexatul în doze mari îmbunătățesc rezultatele pentru copiii și adulții tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc ridicat: un raport de la Studiul grupului de oncologie pentru copii AALL0232.J Clin Oncol.2016;34(20):2380-2388.

28.Kuczmarski R,Ogden C,Grummer-Strawn L, și colab .Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date anticipate din Statisticile Vitale și de Sănătate.Hyattsville, MD:Centrul Național de Statistică în Sănătate;2000.

29.Orgel E,Mueske NM,Sposto R, și colab .Un studiu randomizat controlat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificările osoase la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Limfom leuc.2017;58(10):2370-2378.

30.Necesarul energetic și proteic. Raportul unei consultări comune de experți FAO/OMS/UNU.Reprezentant Tehnic al Organului Mondial al Sănătății Ser.1985;724:1-206.

31.iezuit C,Dillon C,Compher C,Creditorii CM;Consiliul de administrație al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN)..Ghidurile clinice ASPEN: sprijinul nutrițional al pacienților pediatrici internați cu obezitate.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2010;34(1):13-20.

32.Schenk JM,Neuhouser ML,Lin DW,Kristal AR.O intervenție alimentară pentru a provoca modificări rapide și complexe ale dietei pentru studiile care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive.J Am Dieta Asoc.2009;109(3):459-463.

33.Serviciul de Cercetare Agricolă al Departamentului de Agricultură al SUA (USDA)..Grupul de cercetare pentru sondaje alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii alimentare 2013-2014.

http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg .Accesat 18 septembrie 2019.

34.Deitz JC,Kartin D,Kopp K.Revizuirea testului Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2).Phys Occup Ther Pediatr.2007;27(4):87-102.

35.Tasian SK,Loh ML,Foame SP.Leucemie limfoblastică acută asemănătoare cromozomilor Philadelphia.Sânge.2017;130(19):2064-2072.

36.Chen SUNT,Harvey RC,Mullighan CG, și colab .Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2012;119(15):3512-3522.

37.Berry DA,Zhou S,Higley H, și colab .Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză.JAMA Oncol.2017;3(7):e170580.

38.National Comprehensive Cancer Network (NCCN).Ghid NCCN: Ghid de practică clinică în oncologie: leucemie limfoblastică acută (adulți și AYA), versiunea 1.2020.Disponibil la:

www.nccn.org .Accesat 20 mai 2020.

39.Athale UH,Gibson PIJAMALE,Bradley NM,Ojoc DM,Hitzler J;Grupul de lucru POGO MRD.Boală reziduală minimă și leucemie în copilărie: recomandări standard de îngrijire de la Grupul de Oncologie Pediatrică din Ontario MRD Working Group.Pediatr Blood Cancer.2016;63(6):973-982.

40.Hucks G,Rheingold SR.Călătoria către terapia cu celule CAR T: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivat sau refractar.Cancerul de sânge J.2019;9(2):10.

41.Aydin C,Jarema KA,Phillips P.M,Gordon CJ.Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolani de laborator: efecte asupra compoziției corporale, metabolismului, creșterii și sănătății generale.Exp Physiol.2015;100(11):1280-1297.

42.Rynders CA,Blanc S,DeJong N,Bessesen DH,Bergouignan A.Comportamentul sedentar este un factor cheie al inflexibilității metabolice.J Physiol.2018;596(8):1319-1330.

43.Barreira televizor,Schuna JMJr. ,Noroi EF, și colab .Pași normativi/zi și valori de cadență de vârf pentru copiii și adolescenții din Statele Unite ale Americii: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006.J Pediatr.2015;166(1):139-143.

44.Orgel E,Mueske NM,Wren TA, și colab .Leziuni precoce ale osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Os.2016;85:131-137.

45.Behan JW,Avramis VI,Yun JP,Louie SG,Mittelman SD.Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei în sângele și țesuturile șoarecilor.Pharmacol Res.2010;61(5):385-390.

46.Chen J.Căi multiple de semnal în cancerul asociat obezității.Obes Rev.2011;12(12):1063-1070.

47.Longo VD,Fontana L.Restricția calorică și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare.Trends Pharmacol Sci.2010;31(2):89-98.

48.Barrett D,Maro VI,Grupp SA,Teachey DT.Direcționarea axei de semnalizare PI3K/AKT/mTOR la copiii cu afecțiuni hematologice maligne.Medicamente pediatrice.2012;14(5):299-316.

49.Bertacchini J,Heidari N,Mediani L, și colab .Direcționarea rețelei PI3K/AKT/mTOR pentru tratamentul leucemiei.Cell Mol Life Sci.2015;72(12):2337-2347.

50.de Groot S,Lugtenberg RT,Cohen D, şi colab;Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG).Postul care imita dieta ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvanta pentru cancerul de san in studiul multicentric randomizat de faza 2 DIRECT.Nat Commun.2020;11(1):3083.

51.Vansaun MN.Căi moleculare: adiponectina și semnalizarea leptinei în cancer.Clin Cancer Res.2013;19(8):1926-1932.