Arhive etichetă | enzime proteolitice

Nutriție și cancer: o revizuire(2004) a dovezilor pentru o dietă anti-cancer

S-a estimat că 30-40% din toate cazurile de cancer pot fi prevenite numai prin stilul de viață și prin măsurile dietetice.

Obezitatea, alimentele sarace in nutrienți, cum ar fi zaharurile concentrate și produsele din făină rafinată care contribuie la metabolismul scăzut al glucozei (care conduce la diabet), aportul redus de fibre, consumul de carne roșie și dezechilibrul de grăsimi omega 3 și omega 6 contribuie la riscul excesiv de cancer .

Aportul de semințe de in, în special de lignani și porțiile abundente de fructe și legume, vor reduce riscul de cancer. Allium și legumele crucifere sunt deosebit de benefice, cu germeni de brocoli fiind cea mai densă sursă de sulforofan. Elementele de protecție ale unei diete de prevenire a cancerului includ seleniul, acidul folic, vitamina B-12, vitamina D3, clorofila și antioxidanții cum ar fi carotenoidele (a-caroten, β-caroten, licopen, luteină, criptoxantină).

Acidul ascorbic/vitamina C are beneficii limitate pe cale orală, dar ar putea fi foarte benefic pe cale IntraVenoasă.

Utilizarea suplimentară a Enzimelor digestive orale(in special protease) și a probioticelor (in special lactice…Lactobacillus) are, de asemenea, meritul de a lua măsuri de alimentație anticanceroasă.

Atunci când o dietă este compilată în conformitate cu instrucțiunile de aici, este posibil să existe cel puțin o scădere cu 60-70% a cancerului de sân, colorectal și de prostată și chiar o scădere cu 40-50% a cancerului pulmonar, împreună cu reduceri similare în cancerele de pe alte locatii / site-uri. O astfel de dietă ar favoriza prevenirea cancerului și ar favoriza recuperarea de cancer, de asemenea.

Revizuire

fundal

Domeniul cercetării rolului nutriției în procesul cancerului este foarte amplu. Ea devine tot mai clara ca cercetarile continua ca nutritia joaca un rol major in cancer.A fost estimat de Institutul American pentru Cercetare a Cancerului și de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului că 30-40% din toate cazurile de cancer pot fi prevenite prin dieta adecvată, activitatea fizică(aerobica)  și menținerea greutății corporale adecvate1 ].Este posibil să fie mai mare decât pentru unele tipuri de cancer individual.

Majoritatea cercetărilor privind nutriția și cancerul au fost reducționiste; adică un anumit produs alimentar sau un nutrient a fost studiat în legătură cu impactul acestuia asupra formării / regresiei tumorale sau asupra oricărui alt punct final al cancerului la un anumit sit al corpului. Aceste studii sunt foarte utile pentru a vedea detaliile mecanismelor bolii. Cu toate acestea, ele nu ajută să ofere o imagine de ansamblu a modului de prevenire a cancerului la un nivel alimentar. Chiar mai puțin, ele nu spun prea multe despre cum să mănânce când o persoană are deja un cancer și ar dori să mănânce o dietă favorabilă recuperării lor.

Această revizuire se va concentra asupra acelor factori alimentari care s-au dovedit a contribui la creșterea riscului de apariție a cancerului și apoi asupra acelor factori suplimentari de protecție alimentari care reduc riscul de cancer. În cele din urmă, vor fi menționate câteva studii privind dieta integrală, care oferă o imagine mai completă a modului în care acești factori individuali lucrează împreună pentru a reduce riscul de cancer.

Supra-consumul de energie (calorii)

Consumul de alimente prea multe este unul dintre principalii factori de risc pentru cancer. Acest lucru poate fi demonstrat în două moduri: (1) de riscurile suplimentare de malignități cauzate de obezitate și (2) de efectul protector al consumului de alimente mai puține(inclusiv post si restrictie calorica).

Obezitatea a atins proporții epidemice în Statele Unite. Șaizeci și patru de procente din populația adultă este supraponderală sau obezi [ 2 ]. Aproximativ 1 din 50 sunt grav obezi (IMC> 40 kg / m2) [ 3 ]. Mokdad și alții [ 4 ] au constatat că dieta proastă și inactivitatea fizică au fost cea de-a doua cauză principală de deces (400.000 pe an în SUA) și probabil ar depăși tutunul ca principala cauză a decesului.

În cadrul unui studiu recent, dintr-o cohorta prospectivă de prevenire a cancerului, s-a estimat că supraponderabilitatea și obezitatea au reprezentat 14% din totalul deceselor cauzate de cancer la bărbați și 20% în cazul femeilor [ 5 ]. S-au constatat asocieri semnificative pozitive între obezitate și rate mai mari ale mortalității pentru următoarele tipuri de cancer: esofag, colon și rect, ficat, vezică biliară, pancreas, rinichi, stomac (la bărbați), prostată, sân, uter, cervix și ovar.Autorii au estimat că peste 90.000 de decese pe an ar putea fi evitate dacă populația adultă a menținut o greutate normală (IMC <25,0) [ 5 ]. În mod evident, obezitatea este un factor major de risc pentru cancer.

Pe de altă parte, planificarea atentă a meniurilor duce la o abordare intitulată CRON  Optima Nutritie cu Restrictionare-Calorica . Ideea de bază este să consumați o cantitate redusă de alimente (aproximativ 70-80% din cantitatea necesară pentru a menține greutatea corporală normală), consumând totuși toate cantitățile necesare de vitamine, minerale și alți nutrienți necesari. Singura restricție este cantitatea totală de energie (calorii) consumată. În timp ce este dificil de practicat, această abordare are o mulțime de merite științifice pentru a putea extinde durata medie de viață a multor specii de animale, inclusiv șobolani, șoareci, pești și, posibil, primate (în prezent fiind testate). Împreună cu această extindere a duratei de viață este o reducere a bolilor cronice care sunt comune omenirii, revizuite în Hursting et al [ 6 ]. O meta-analiză recentă a 14 studii experimentale a constatat că restricția energetică a determinat o reducere cu 55% a tumorilor spontane la șoarecii de laborator7 ].Restricțiile calorice au inhibat tumorile mamare induse la șoareci [ 8 ] și au suprimat creșterea tumorilor implantate și supraviețuirea prelungită la șoarecii cu restricție la energie [ 9 ]. Dintre femeile suedeze care au fost spitalizate pentru anorexie nervoasă (cu o cantitate calorică mai mică, dar nu o nutriție adecvată) înainte de vârsta de 40 de ani, a fost o incidență de 23% mai mică a cancerului de sân pentru femeile nulipare și o incidență de 76% ]. Deci, prea multe calorii sunt cu siguranta contraproductive si putin mai putin decat normal este foarte avantajos.

Metabolismul glucozei

Zaharul rafinat este o alimente bogata in energie, cu un continut scazut de nutrienti – junk food.

 Zaharul „nerafinat” (miere, suc de trestie evaporat, etc) este, de asemenea, foarte concentrat si este susceptibil de a contribui la aceleasi probleme ca si zaharul rafinat. (nota: mierea este dovedita BENEFICA si in cancer)

 Produsele din făină de grâu rafinată nu au germeni de grâu și tărâțe, astfel încât au 78% mai puțin fibre, o medie de 74% mai puțin din vitaminele B și vitamina E și 69% mai puțin din minerale (USDA Food database, datele nu sunt prezentate) . Zaharurile concentrate și produsele din făină rafinată reprezintă o mare parte a aportului de carbohidrați în dieta americană medie. O modalitate de a măsura impactul acestor alimente asupra organismului este prin indicele glicemic.

Indicele glicemic este o indicație a răspunsului zahărului din sânge al organismului la o cantitate standard de carbohidrat dintr-un produs alimentar. Sarcina glicemică ia în considerare cantitatea de alimente consumate. A fost publicată o masă internațională a indicelui glicemic și a încărcăturii glicemice a unei mari varietăți de alimente [ 11 ].

Studiile de caz-controlate și studiile prospective privind populația au testat ipoteza că există o asociere între o dietă cu o încărcătură glicemică ridicată și cancer. Studiile de control a cazurilor au constatat un risc crescut crescut de apariție a unei sarcini glicemice ridicate cu tractul gastric [ 12 ], tractul aero-digestiv superior [ 13 ], cancerul endometrial [ 14 ], cancerul ovarian [ 15 ], colonul sau colorectal [ 16,17 ].Rezultatele studiilor prospective au fost diferite. Unele studii au arătat un risc crescut de cancer în întreaga cohortă cu încărcătură glicemică ridicată [ 18-20 ]; unele studii au evidențiat doar un risc crescut în rândul subgrupurilor, cum ar fi subiecții sedentari, supraponderali [ 21-24 ]; alte studii au concluzionat că nu există un risc crescut pentru nici una dintre cohortele lor [ 25-28 ]. Chiar dacă nu au existat asocieri între sarcina glicemică și cancerul colorectal, de sân sau pancreatic în studiul de sănătate al asistentelor medicale, a existat încă o legătură puternică între diabet și cancerul colorectal [ 29 ].

Poate că încărcătura glicemică dietetică nu este în mod constant legată de eliminarea glucozei și metabolismul insulinei datorită răspunsurilor diferite ale persoanei la aceeași încărcătură glicemică.Glicerina hemoglobinei (HbA 1c ) este o măsurare integrată în timp a controlului glucozei și indirect a nivelelor de insulină. Risc crescut la cancer colorectal a fost observat în studiul EPIC-Norfolk cu creșterea HbA 1c ; subiecții cu diabet zaharat cunoscut au prezentat un risc crescut de cancer colorectal de trei ori [ 30 ]. Într-un studiu al unei cohorte din județul Washington, Maryland, a fost observat un risc crescut de cancer colorectal la subiecții cu HbA1c crescut, cu BMI> 30 kg / m 2 sau care au utilizat medicamente pentru a controla diabetul [ 31 ]. Cu toate acestea, nu s-a constatat că hemoglobina glicată a fost asociată cu un risc crescut de cancer colorectal într-un mic studiu imbricos de controlat cazuri în cadrul studiului privind sănătatea asistenților [ 32 ]. Glicemia crescută pe bază de insulină, insulina de repaus, nivelurile de glucoză și insulină de 2 ore după o provocare pe cale orală de glucoză și o circumferință mai mare a taliei au fost asociate cu un risc mai mare de cancer colorectal [ 33 ]. În mai multe studii, diabetul a fost asociat cu un risc crescut de cancer colorectal [ 34-37 ], cancer endometrial [ 38 ] și cancer pancreatic [ 35 , 39 ].Este evident că o dereglare severă a metabolismului glucozei este un factor de risc pentru cancer.Alimentele care contribuie la hiperinsulinemie, cum ar fi zahărul rafinat, alimentele care conțin zahăr rafinat și produsele din făină rafinată trebuie evitate și eliminate dintr-o dietă de protecție împotriva cancerului.

Fibră scăzută

Produsele alimentare vegetale nerafinate au în mod obișnuit o abundență de fibre. Produsele lactate, ouăle și carnea au toate acestea în comun – nu conțin fibre. Produsele din cereale rafinate au, de asemenea, cea mai mare parte a fibrei dietetice scoase din acestea. Deci, o dieta bogata in produse de origine animala si boabe/cereale  rafinate (o alimentatie tipica in SUA) are un continut scazut de fibre. În studiile prospective de sănătate, fibrele reduse nu au fost considerate a fi un risc pentru cancerul de sân [ 25 ]. Este posibil ca măsurătorile de fibre să fie doar o măsură surogat pentru aportul alimentar vegetal nerafinat. Slattery și colaboratorii [ 40 ] au găsit o corelație inversă între consumul de alimente din plante, fructe și cereale integrale și cancer rectal, în timp ce cerealele/boabele rafinate au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal.A fost necesar un prag de aproximativ 5 porții zilnice de legume pentru a reduce riscul de cancer și efectul a fost mai puternic în rândul persoanelor mai în vârstă [ 40 ]. Mulți alți nutrienți sunt co-varianți cu fibră, inclusiv acid folic, care este detaliat mai jos.

Carne rosie

Carnea roșie a fost implicată în cancerul de colon și rectal. O căutare Medline în februarie 2003 a descoperit 26 de rapoarte ale studiilor umane care investighează legătura dintre dietă și cancerul de colon sau colorectal.Dintre cele 26 de rapoarte, 21 au raportat o relație pozitivă semnificativă între carnea roșie și cancerul de colon sau colorectal [ 17 , 41-64 ]. O meta-analiză recentă a descoperit că carnea roșie și carnea prelucrată au fost asociate în mod semnificativ cu cancerul colorectal [ 65 ]. Carnea și aminele heterociclice formate în gătit au fost corelate cu cancerul de sân într-un studiu de caz-control și în Uruguay [ 66 ].

Dezechilibru raport acizi grasi polinesaturati PUFA Omega 3: 6

În studiile pe animale, s-au arătat că grăsimile Omega 3 (acid alfa-linolenic-ALA, EPA, DHA) sunt protective împotriva cancerului, în timp ce grăsimile omega 6 (acid linoleic, acid arahidonic) nu Acum s-au efectuat mai multe studii care au testat această ipoteză în ceea ce privește cancerul de sân, rezumate în Tabelul1 . 1 . Cu excepția studiului realizat de London și alții [ 67 ], toate aceste studii au găsit o asociere între un raport mai mare de grasimi/acizi grasi polinesaturati omega 3 (N-3) și N-6 și un risc redus de cancer mamar. Lanțurile lungi N-3 și N-6 au un efect diferit asupra genelor supresoare tumorale mamare BRCA1 și BRCA2.Tratamentul culturilor de celule mamare cu grăsimi omega N-3 (EPA sau DHA) are ca rezultat creșterea expresiei acestor gene în timp ce acidul arachadonic nu a avut efect [ 68 ]. Uleiul de semințe de in și DHA (dintr-o sursă de alge) pot fi folosite pentru a crește aportul de grăsime N-3, DHA fiind o sursă mai eficientă și sigură.

tabelul 1

 Cancer san și  Raport Omega 3: 6

Referinţă # de cazuri fără cancer mamar # de controale Post / premenopauza Măsurarea grăsimii n-3 / n-6 Rezultat Rata cotelor (95% interval de încredere)
[183] 565 554 (populație și spital) Pre & postați Dieta FFQ ↑ Raportul N3 / N6 la femeile aflate în premenopauză = Non-signif. ↓ Risc de cancer la sân 0,59 (0,29-1,19)
În situl de studiu cu controlul populației, găsiți un raport ↑ N3 / N6 = Semnificativ↓ Risc de cancer mamar 0,50 (0,27, 0,95)
[184] Studiul EURAMIC Studiu de caz încorporat în studiul populației Post Țesut adipos 4 din 5 centre au prezentat un raport ↑ N3 / N6 = ↓ Risc de cancer mamar 0,65 (p pentru trend = 0,55)
[185] 241 88 cu boala benigna de sân Ambii Țesut adipos ↑ DHA = ↓ Cancer la sân 0,31 (0,13-0,75)
↑ Raportul dintre lanțul lung N-3:  N-6 = ↓ Cancerul de sân 0,33 (0,17-0,66)
[186] 73 74 cu macromastie ? Țesut adipos N-6 conținut de grăsimi semnificative. mai mare în cazuri P = 0,02
Pentru un nivel dat de grăsime N-6, EPA și DHA au avut un efect de protecție P = 0,06
[187] 71 (în cadrul studiului ORDET) 142 (controlul cazurilor imbricate) Post Membranele RBC ↑ DHA = ↓ Cancer la sân 0,44 (0,21-0,92)
[67] 380 397 Post Țesut adipos Nu există asocieri între raportul N-3: N-6 și cancerul mamar
[188] 314 (în cadrul studiului Singapore Health Study) Dieta, FFQ ↑ consumul grăsimii N-3 din pește / crustacee = ↓ Cancerul de sân pentru toate cele trei trimestre 0,74 (0,58-0,94)
În rândul femeilor în cea mai mică cvartalină a aportului de grăsimi omega N-3, ↑ consumul de grăsime N-6 = ↓ Cancerul de sân 1,87 (1,06-3,27)

(ulei de) seminte de in

ulei de semințe de in furnizează toate substanțele nutritive din această sămânță mică de culoare maro sau aurie. Este o sursă excelentă de fibre dietetice, grăsimi omega 3 (ca acid alfa-linolenic) și lignani.Lignanii din semințele de in sunt metabolizați în tractul digestiv la enterodiol și enterolactonă, care au activitate estrogenică. De fapt, semințele de in este o sursă mai puternică de fitoestrogeni decât produsele din soia, deoarece aportul de semințe de in a determinat o schimbare mai mare a excreției de 2-hidroxestronă în comparație cu proteina de soia [ 69 ].

Soiurile de semințe de in, au fost studiate pentru efectul lor asupra cancerului, inclusiv numeroase studii excelente realizate de grupul de cercetare al Lilian Thompson de la Universitatea din Toronto. Într-un studiu, semințele de in, fracțiunea lignanului sau uleiul au fost adăugate la dieta șoarecilor cărora li s-a administrat anterior un cancerigen chimic pentru a induce cancer.Toate cele trei tratamente au redus sarcina stabilită;fracțiunea lignanului conținând secoizolariciresinol diglicozid (SDG) și semințele de in, de asemenea, au redus metastazarea70 ]. Într-un alt studiu SDG de lignan de in, a fost alimentat la șoareci începând cu o săptămână după tratamentul cu dimetilbenzantracen carcinogen.Numărul de tumori pe șobolan a fost redus cu 46% comparativ cu controlul din acest studiu71 ]. Inul sau lignanul său (SDG) au fost testate pentru a vedea dacă acestea ar preveni metastazele melanomului. Fracția de in sau lignan a fost administrată la șoareci cu două săptămâni înainte și după injectarea celulelor de melanom. Tratamentul cu in(la 2,5, 5 sau 10% din consumul de dietă) a determinat o reducere de 32, 54 și 63% a numărului de tumori comparativ cu controlul [ 72 ].SDG, alimentat în cantități echivalente cu cantitatea din semințe de in, de 2,5, 5 sau 10%, a redus de asemenea numărul tumorii, de la un număr mediu de 62 în grupul martor la 38, 36 și 29 tumori pe șoarece în SDG grupuri, respectiv [73 ].

Mai recent, grupul de cercetare al Thompson a studiat șoarecii care au fost injectați cu celule umane de cancer la sân. După injectare, șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bazală (vaccin cu șoarece de laborator) timp de 8 săptămâni, în timp ce tumorile au crescut. Apoi, un grup a continuat dieta bazală și un alt grup a fost hrănit cu o dietă de semințe de in 10%. Semințele de in au redus rata de creștere a tumorii și metastazele reduse cu 45% [ 74 ].

Sămânța de in a demonstrat că îmbunătățește morfogeneza glandei mamare sau diferențierea la șoareci.soarecii de îngrijire au fost hrăniti cu dieta de 10% din semințe de in (sau o cantitate echivalentă de SDG).După înțărcare șoarecii pui au fost hrăniți o dietă obișnuită de hrană pentru șoareci. Cercetatorii au examinat apoi descendentii de sex feminin si au descoperit un numar crescut de muguri terminale si conducte terminale in glandele lor mamare cu mai multe proliferare celulelor epiteliale, toate demonstrind ca diferentierea glandei mamare a fost imbunatatita75 ]. Când acești descendenți femele au fost provocați cu un cancerigen pentru a induce tumori ale glandelor mamare, au existat incidențe semnificativ mai mici ale tumorilor (31% și 42% mai mici la semințele de in, respectiv la grupurile SDG), încărcare tumorală semnificativ mai mică (51% și 62% în cazul semințelor de in și, respectiv, grupurilor SDG), mărimea medie a tumorii semnificativ mai scăzută (44% și, respectiv, 68% mai mică la semințele de in, respectiv la grupurile SDG) și un număr semnificativ mai mic de tumori (47% și 45% și grupurile SDG, respectiv) [ 76].Astfel, semințele de in și lignanul au fost capabile să reducă creșterea tumorii (atât în ​​număr cât și în mărimea tumorilor), să prevină metastazarea și chiar să determine o diferențiere crescută a țesutului mamar de șoarece la șoarecii care alăptează, făcând descendenții mai puțin susceptibili la carcinogeneză chiar și atunci când nu consumă orice produse de in.

Sământa de in-flax seed (FS), bogată în lignani fitoestrogeni și uleiul bogat în acid a-linolenic, a fost sugerată a avea un efect anticanceros.Întrebările rămân dacă FS și componentele sale de lignan și ulei sunt eficiente în reducerea riscului de cancer mamar și a creșterii tumorilor și pot interacționa în mod benefic cu medicamentele pentru cancerul de sân. Pentru a găsi răspunsuri, s-au analizat studiile in vitro, animale, observaționale și clinice privind FS și componentele sale de lignan și ulei. Majoritatea studiilor efectuate pe diferite modele de rozătoare arată că o dietă de 2,5% -10% FS sau cantitatea echivalentă de lignan sau ulei reduce creșterea tumorii. Zece procente FS și lignani echivalenți nu interferează, ci mai degrabă măresc eficacitatea tamoxifenului (80 mg / zi), în timp ce uleiul de FS 4% crește eficacitatea trastuzumab / Herceptin (2,5 mg / kg).

Studiile de observație pe oameni arată că aportul de FS și lignan, excreția urinară sau concentrațiile serice sunt asociate cu un risc redus, în special la femeile aflate în postmenopauză. Lignanii reduc mortalitatea la cancerul mamar și la toate cazurile cu 33% -70% și 40% -53%, fără a reduce eficacitatea tamoxifenului.

Studiile clinice arată că FS (25 g / zi cu 50 mg lignani, 32 de zile) reduce creșterea tumorilor la pacienții cu cancer de sân și lignan (50 mg / zi, 1 an) reduce riscul la femeile aflate în premenopauză.Mecanismele includ proliferarea celulară scăzută și angiogeneza și apoptoza crescută prin modularea metabolismului estrogenului și a căilor de semnalizare ale receptorilor de estrogen și ale factorului de creștere.

Sunt necesare mai multe studii clinice, dar dovezile globale curente indică faptul că FS și componentele sale sunt eficiente în reducerea riscului și tratamentul cancerului mamar și în condiții de siguranță pentru consumul pacienților cu cancer de sân.

 2014 Jun; 39 (6): 663-78. doi: 10.1139 / apnm-2013-0420. Epub 2013 23 decembrie.

Studiile de observație indică faptul că consumul de semințe de in (aproximativ 32 g / zi) poate reduce riscul de cancer mamar ( 38 , 51 , 52 ). Lignanii contribuie, de asemenea, la scăderea riscului de cancer mamar.Vegetarienii au un nivel mai ridicat de ingestie de lignan, ceea ce inseamna ca riscul lor de cancer mamar este mai mic decat cel al omnivorilor ( 53 ).

Ingestia semințelor de in sau a pâinii care conțin acest ingredient este asociată cu o reducere cu 20% a riscului de cancer de sân, în concordanță cu efectul protector observat în lignani din alte legume. Această scădere a riscului poate fi legată de o reducere a inflamației, deoarece prezența unor cantități mari de lignani poate duce la scăderea numărului de markeri inflamatorii ( 52 , 54 ).

În două studii de metaanaliză, s-a constatat că un aport mai mare de lignani din surse dietetice a fost asociat cu o reducere semnificativă a riscului de cancer de sân în postmenopauză ( 54 , 55 ). Într-un studiu de caz-control, cel mai mare consum de lignan a fost asociat cu o mortalitate semnificativ mai scăzută la cancerul mamar la postmenopauză, dar această asociere nu s-a întâmplat relativ cu mortalitatea la cancer de sân în premenopauză ( 56 ).

Un studiu de caz-control care folosea baza de date Ontario pentru cancer registru a constat dintr-un eșantion aleatoriu de femei diagnosticate cu cancer de sân, cu scopul de a analiza aportul fitoestrogen (izoflavone și lignani) și asocierea lor cu riscul de cancer mamar. A fost utilizat un chestionar privind frecvența alimentelor, care a inclus și alimente bogate în fitoestrogeni. Aportul de lignan a fost asociat cu o reducere a riscului de cancer de sân pentru toate femeile, deși acest lucru a fost semnificativ numai statistic la femeile supraponderale (IMC> 25). La femeile aflate în premenopauză, aportul total de fitoestrogen a fost asociat cu o reducere semnificativă a riscului de cancer de sân, dar numai la femeile supraponderale.Nu a existat nicio asociere între riscul de cancer mamar și aportul de fitoestrogen la femeile aflate în postmenopauză ( 51 ).

Un alt studiu de control al cazurilor care utilizează, de asemenea, baza de date Ontario pentru registrul de cancer a efectuat un chestionar privind frecvența alimentelor, cu scopul de a stabili dacă aportul de fitoestrogen în timpul adolescenței ar putea proteja împotriva cancerului de sân la vârsta adultă. Rezultatele acestui studiu au arătat că un consum mai mare de fitoestrogen (izoflavone și lignani) în timpul adolescenței poate fi asociat cu un risc redus al cancerului mamar ( 57 ).

Pentru a explora asocierea dintre ingestia de seminte de in si riscul de cancer mamar, un studiu de caz-controlat a fost realizat prin aplicarea unui chestionar de frecventa alimentelor femeilor care au aderat la Ontario Women’s Diet and Health Study in Canada (2002-2003). Atât consumul lunar și săptămânal / zilnic al semințelor de in (aproximativ 32,5 g) și pâinea de in (1 unitate, aproximativ 2,5 – 5 g de semințe de in) au fost asociate cu o reducere semnificativă de la 18 la 24% . S-a arătat, de asemenea, că semințele de in sanguin au redus riscul de apariție a cancerului de sân la femeile aflate în postmenopauză, în timp ce pâinea de in a redus riscul de cancer la sân atât la femeile aflate în postmenopauză, cât și la cele premenopauzale ( 52 ).

Un studiu prospectiv de cohorta, incluzand 58.049 de femei franceze in postmenopauza, a constatat ca cei cu cea mai mare ingestie de lignan (> 1.395 μg / zi) au avut un risc scazut de cancer mamar. Efectele benefice ale lignanilor în acest studiu s-au limitat la cancerul de sân ER + și receptorul pozitiv pentru progesteron ( 58 ).

Pe de altă parte, cercetătorii au efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu un control placebo la pacienții cu cancer mamar. Anchetatorii au urmărit femeile aflate în postmenopauză care au fost recent diagnosticate cu cancer mamar și cu o intervenție chirurgicală programată. Aceste femei au fost împărțite, în mod aleatoriu, în două grupe: Grupul 1, care a inclus 19 femei, a mâncat zilnic câte un briosa cu aproximativ 25 g de semințe de in pudră, în timp ce grupul 2, care a inclus 13 femei, a mâncat o brioșă similară, fără semințe de in. Biopsiile au fost efectuate în ambele grupuri, la începutul studiului, care au fost mai târziu comparate cu patologia tumorii îndepărtate în timpul intervenției chirurgicale, aproximativ 5 săptămâni după începerea studiului. Femeile care au mâncat brioșele conținând semințe de in, au prezentat, în medie, o scădere a proliferării celulelor tumorale, o reducere a expresiei nivelurilor de c-erB2 (cunoscută și ca HER2 – o oncogenă asociată cu dezvoltarea și progresia cancerului mamar) și o creștere a apoptozei celulare. Cercetătorii au concluzionat că semințele de inul are potențialul de a reduce creșterea tumorilor la pacienții cu acest tip de cancer ( 38 , 59 ).

Într-un alt studiu clinic, cercetătorii au selectat aproximativ 45 de femei premenopauzale cu risc crescut de a dezvolta cancer de sân (fie cu biopsii de sân suspecte, fie cu supraviețuitori din fostul cancer de sân) și le-au dat zilnic 50 mg de lignan SDG sau echivalentul a două linguri de pulbere seminte de in. Cercetatorii au efectuat biopsii de ac pe tesutul mamar, atat inainte cat si dupa studiu, care a durat un an. Rezultatele au arătat că, în medie, femeile au avut mai puține modificări precanceroase la sân după o perioadă de 1 an de administrare a lignanului pe zi, decât înainte de a fi studiate și, de asemenea, că 80% (36 din 45) 67 niveluri – un biomarker care semnaleaza cresterea proliferarii celulelor. Conform acestui studiu clinic, lignanul SDG poate reduce riscul de cancer mamar ( 60 ).

Cinci studii publicate intre 2010 si 2011, care au inclus pacientii diagnosticati cu cancer de san care au fost observati pe o perioada de 6-10 ani, in scopul de a afla daca lignanul ar putea prelungi supravietuirea pacientilor cu cancer de san. Prin măsurarea înregistrărilor alimentare sau a nivelului seric al lignanului,cercetătorii au concluzionat că a existat o expunere crescută la lignani, ceea ce a dus la o reducere semnificativă a mortalității de aproximativ 40-53% și o reducere de 33-70% a mortalității prin cancer mamar. Această expunere crescută la lignani a fost observată cel mai frecvent la femeile aflate în postmenopauză. Există posibilitatea ca lignanii să prelungească durata de viață a pacienților cu cancer mamar, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma acest lucru ( 15 , 56 ).

Supraviețuitorii cancerului de sân care au niveluri mai ridicate de lignani în sânge și în dieta lor par a supraviețui pentru o perioadă semnificativ mai mare de timp ( 56 , 65 ).

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2019/04/06/efectul-semintelor-de-in-in-cancerul-de-san-o-revizuire-a-literaturii/

 

Alți cercetători au testat semințele de in și cancerul de prostată. Într-un model animal care utilizează șoareci, Lin și alții [ 77 ] au constatat că o dietă suplimentată cu inul de 5% a inhibat creșterea și dezvoltarea cancerului de prostată în modelul experimental de șoarece.Un studiu pilot de 25 de bărbați care au fost programați pentru intervenții chirurgicale de prostatectomie a fost instruit să mănânce o dietă cu conținut scăzut de grăsimi (20% sau mai puțin din consumul de energie) și să suplimenteze cu 30 g de semințe de semințe măcinate pe zi.În timpul monitorizării unei medii de 34 de zile s-au înregistrat schimbări semnificative ale colesterolului seric, testosteronului total și indicele androgenului liber [ 78 ].Indicele mediu de proliferare al grupului experimental a fost semnificativ mai mic, iar indicii apoptotici mai mari comparativ cu controalele potrivite istoric. Soiul de semințe de in, poate fi un aliment foarte util pentru bărbații care luptă împotriva cancerului de prostată.Cu toate acestea, o meta-analiză a nouă studii de cohortă și de control al cazurilor a evidențiat o asociere între aportul de ulei de semințe de in sau nivelurile ridicate ale acidului alfa-linolenic și a riscului de cancer de prostată [ 79 ]. Este foarte probabil ca lignanii din semințele de in să fie o componentă majoră a efectelor anticanceroase ale inului, astfel încât uleiul de in FARA lignani, nu este foarte benefic.Unele mărci de ulei de semințe de in păstrează unele dintre particulele de semințe din cauza proprietăților benefice ale lignanilor.

 

alte fructe cu coaja lemnoasa(nuci,samburi si seminte) se dovedesc de asemenea benefice la aproximativ 20-30 grame pe zi

Fructe si legume

Unul dintre cele mai importante mesaje ale cercetării nutriționale moderne este că o dietă bogată în fructe și legume protejează împotriva cancerului. (Cel mai mare mesaj este acela că aceeași dietă protejează împotriva tuturor celorlalte boli, inclusiv a bolilor cardiovasculare și diabetului.) Există multe mecanisme prin care fructele și legumele sunt protectoare, iar un corp enorm de cercetări sprijină recomandarea oamenilor de a mânca mai multe fructe și legume.

Block et al [ 80 ] a analizat aproximativ 200 de studii privind cancerul și aportul de fructe și legume.Un efect protectiv semnificativ din punct de vedere statistic al fructelor și legumelor a fost găsit în 128 din 156 de studii care au dat riscuri relative. Pentru cele mai multe tipuri de cancer, persoanele din quartile inferioare (1/4 din populație) care au mâncat cea mai mică cantitate de fructe și legume au avut aproximativ dublul riscului de cancer comparativ cu cei din quartila superioară care au mâncat cele mai multe fructe și legume. Chiar și în cancerul pulmonar, după contabilizarea fumatului, creșterea fructelor și legumelor reduce cancerul pulmonar;o reducere suplimentară de 20 până la 33% a cancerelor pulmonare este estimată [ 1 ].

Steinmetz și Potter au analizat relația dintre fructe, legume și cancer în 206 studii epidemiologice umane și 22 studii pe animale [ 81 ]. Ei au descoperit ca „dovezile pentru un efect protector al unui consum mai mare de legume si fructe sunt consistente pentru cancerele stomacului, esofagului, plamanilor, cavitatii bucale si faringe, endometrului, pancreasului si colonului”. Legumele, și în special legumele crude, s-au dovedit a fi protectoare; 85% din studiile care au cerut consumul de legume brute au găsit un efect protector. Legumele allium, morcovii, legumele verzi, legumele crucifere și roșiile au avut un efect protector destul de consistent [ 81 ].Legumele allium (usturoiul, ceapa, prazul și scalioanele) sunt deosebit de puternice și s-au descoperit separat protecția pentru cancerele stomacului și colorectal [ 82 , 83 ] și cancerul de prostată [ 84 ].

Există multe substanțe care protejează fructele și legumele, astfel încât întregul efect nu este foarte probabil să se datoreze fiecărui singur nutrient sau fitochimic. Steinmetz și Potter prezintă elemente de protecție posibile: ditiolitioane, izotiocianați, indol-32-carbinol, compuși allium, izoflavone, inhibitori de protează, saponine, fitosteroli, inositol hexafosfat, vitamina C, D-limonenă, luteină, acid folic, beta- caroten carotenoide), licopen, seleniu, vitamina E, flavonoide și fibre dietetice81 ].

Un raport comun al Fondului Mondial de Cercetare a Cancerului și al Institutului American de Cercetare a Cancerului a constatat dovezi convingătoare că o dietă bogată în fructe și legume va reduce cancerele din gură și faringe, esofag, plămân, stomac și colon și rect; sa constatat o reducere probabilă a riscului pentru cancerele laringelui, pancreasului, sânului și vezicii urinare [ 1 ].

Multe dintre rapoartele recente din studiile populaționale prospective privind dieta și cancerul nu au găsit aceleași efecte protectoare ale fructelor și legumelor care au fost raportate anterior în studiile epidemiologice și de control al cazurilor [revizuite în [ 85 ]]. O explicație este că amintirea oamenilor cu privire la ceea ce au mâncat într-un studiu de caz-cohorte poate fi afectată de starea lor de boală. O altă problemă ar putea fi faptul că chestionarele privind frecvența alimentelor (FFQ) folosite pentru măsurarea aportului alimentar ar putea să nu fie suficient de precise pentru a detecta diferențele. O astfel de problemă a fost observată în studiul EPIC de la site-ul Norfolk, Marea Britanie. Folosind un jurnal de produse alimentare cercetatorii au descoperit o corelatie semnificativa intre aportul de grasimi saturate si cancerul de san, dar folosind un FFQ nu a existat o corelatie semnificativa [ 86 ]. Deci, măsurarea inexactă a consumului de fructe și legume ar putea face parte și din explicație.

Trebuie remarcat faptul că aporturile superioare de fructe și legume din aceste studii sunt, de obicei, în limitele a ceea ce oamenii consumă în mod normal o dietă omnivoră americană. În studiul privind sănătatea asistenților medicali, chintile superioare ale consumului de fructe și legume au fost de 4,5 și respectiv 6,2 porții / zi87 ]. În mod similar, chintilele superioare ale consumului de fructe și legume în Studiul de urmărire a Profesioniștilor în Sănătate au fost de 4,3 și respectiv 5,4 portii / zi pentru fructe și legume, respectiv87 ]. Consumul de fructe și legume pe alimentația Hallelujah este mult mai mare, cu o medie de aporturi de 6 porții de fructe (646 g / zi) și unsprezece porții de legume pe zi (971 g / zi) [ 88 ] în plus față de o pulbere verde din sucul de frunze de orz și lucernă care este echivalentă cu aproximativ alte 100 g / zi de verdeață proaspătă. Deci, este foarte posibil ca intervalul de aporturi în studiile prospective bazate pe populație să nu aibă un aport suficient de larg la capătul superior pentru a detecta adevăratul impact posibil al unui aport foarte ridicat de fructe și legume asupra riscului de cancer.

revizuiri mai recente sustin aceasta afirmatie din urma ref. necisitatea unor portii mai multe de fructe si legume zilnic doar pentru preventia cancerelor si a altor boli – 600 , 800 grame pe zi.astfelm in ceea ce priveste prevenirea , pentru cancerul total, cel mai mic risc a fost observat la o doză de 600 g / zi (7,5 porții / zi), în timp ce pentru bolile cardiace coronariene, accident vascular cerebral, boli cardiovasculare și mortalitate de toate cauzele cel mai mic risc a fost observat la 800 g / zi (10 porții / zi), un nivel de aport dublu față de cele cinci porții pe zi (400 g / zi) recomandat în prezent de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului, de OMS și de Anglia. 5 În 2013, o estimare a 1 340 000 de decese cardiace coronariene, 2 680 000 de decese cu accident vascular cerebral, 660 000 de decese provocate de cancer și 7,8 milioane de decese premature au fost atribuite unui aport de fructe și legume sub 800 g / zi la nivel global. O schimbare în dieta către un aport mai mare de fructe și legume și alte alimente vegetale ar putea avea și alte sănătăți importante 168 – 175 , 192 , 193 , precum și beneficii pentru mediu. 194 Meta-analiza noastra ofera sprijin suplimentar pentru recomandarile de sanatate publica si interventii pentru a creste aportul de fructe si legume pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, a cancerului si a mortalitatii premature.

Legume crucifere

Legumele crucifere (broccoli, conopidă, varză, varză de Bruxelles) conțin sulforofan, care are proprietăți anti-canceroase. Un studiu de caz-control în China a constatat că aportul de legume crucifere, măsurat prin secreția urinară de izotiocianați, a fost invers proporțional cu riscul de cancer mamar;cartilajul cu aportul cel mai mare a avut doar 50% din riscul celui mai mic grup de admisie89 ]. În studiul privind sănătatea asistenților medicali, un aport ridicat de legume crucifere (5 sau mai multe porții / săptămână față de mai puțin de două porții pe săptămână) a fost asociat cu un risc de 33% mai mic de limfom non-Hodgkin90].În studiul de urmărire în domeniul sănătății, cancerul vezicii urinare a fost asociat doar slab cu aportul scăzut de fructe și legume, dar un consum ridicat (5 sau mai multe porții / săptămână față de 1 porție sau mai puțin) a legumelor crucifere a fost asociat cu o valoare statistică semnificativă de 51 % scădere a cancerului de vezică91 ]. De asemenea, s-a constatat că riscul de cancer de prostată este redus de consumul de legume cruciferoase într-un studiu de caz bazat pe populație, efectuat în vestul statului Washington.Trei sau mai multe porții pe săptămână, comparativ cu mai puțin de o porție de legume crucifere pe săptămână, au dus la o scădere statistică semnificativă de 41% a riscului de cancer de prostată92 ].Efectele protectoare similare ale legumelor crucifere au fost observate într-un studiu multi-etnic de control al cazurilor [ 93 ]. Un studiu prospectiv din Shanghai, China, a constatat că bărbații cu cantități detectabile de izotiocianați din urină (produse metabolice care provin din legume crucifere) au avut un risc scăzut de cancer pulmonar cu 35%.Dintre bărbații care au avut unul sau două polimorfisme genetice care i-au determinat să elimine acești izotiocianați mai lent, a existat un risc de cancer pulmonar cu 64% sau 72% mai scăzut94 ].

mugurii /germenii de brocoli au o concentrație foarte mare de sulforofan, deoarece acest compus provine din semințe și nu este produs în plantă pe măsură ce crește [ 95 , 96 ]. conține tot sulforofanul care este prezent într-o plantă broccoli cultivată integral. Deci, dacă sulforofanul este în special protector pentru cancer, pare rezonabil să includeți niște germeni de broccoli într-o dietă anti-cancer.

Seleniu

Seleniul este un mineral cu proprietăți anti-cancer. Multe studii din ultimii ani au arătat că seleniul este un nutrient protector puternic pentru unele forme de cancer. Centrul de Cancer de la Arizona a publicat o fișă cu seleniu care prezintă principalele funcții ale seleniului în organism [ 97 ]. Aceste funcții sunt următoarele:

1. Seleniul este prezent în locul activ al multor enzime, incluzând tioredoxin reductaza, care catalizează reacțiile de reducere a oxidării. Aceste reacții pot încuraja celulele canceroase la apoptoză.

2. Seleniul este o componentă a enzimei antioxidante, glutathion peroxidaza.

3. Seleniul a îmbunătățit capacitatea sistemelor imunitare de a răspunde la infecții.

4. Seleniul provoacă formarea de celule naturale ucigașe.

5. Enzimele P450 din ficat pot fi induse de seleniu, ducând la detoxificarea unor molecule carcinogene.

6. Seleniul inhibă prostaglandinele care provoacă inflamații.

7. Seleniul îmbunătățește fertilitatea masculină prin creșterea motilității spermei.

8. Seleniul poate scădea rata de creștere a tumorii.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat al unui supliment de seleniu de 200 μg / zi în regiunea sud-estică a SUA (unde nivelurile de seleniu din sol sunt scăzute) a constatat că obiectivele primare ale cancerului de piele nu au fost îmbunătățite prin suplimentul cu seleniu, dar că alte rate de incidență a cancerului au scăzut prin seleniu98 , 99 ]. A existat o reducere semnificativă a incidenței cancerului total (105 vs 137 cazuri, P = 0,03), cancerul de prostată (22 vs 42 cazuri, P = 0,005), o reducere semnificativă semnificativă a incidenței cancerului colorectal (9 vs 19 cazuri, P = 0,057 ) și o reducere a mortalității la cancer, toate locurile de cancer (40 vs 66 de decese, P = 0,008) (seleniu față de cazurile de grup de control raportate, respectiv) [ 98 ]. Suplimentul cu seleniu a fost cel mai eficient la ex-fumatori si la cei care au inceput studiul cu cele mai mici niveluri de seleniu seric. Mai multe studii prospective au examinat, de asemenea, rolul seleniului în prevenirea cancerului, în special în cazul cancerului de prostată, rezumate în Tabelul2 .

tabel 2

Studii prospective privind controlul cazurilor de seleniu și cancer de prostată.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[189] Studiul sănătății medicilor 586 577 ↑ Se = ↓risc de avansare a cancerului de prostată (OR = 0,52, 95% IC = 0,28-0,98) Rezultă numai la bărbații cu PSA ≥ 4 ng / mL
[190] Olanda Cohort Studiu 540 1211 ↑ Se = ↓ cancer de prostată de risc (SAU pentru quintile de Se = 1,0, 1,05, 0,69, 0,75, 0,69; 95% IC = 0,48-0,99) Rezultatele cele mai mari la ex-fumatori
[191] Baltimore Studiul longitudinal al îmbătrânirii 52 96 ↑ Se = ↓ risc de cancer de prostată (SAU pentru quartile de Se = 1,0, 0,15, 0,21, 0,24
[192] Washington County, Maryland 117 233 Top 4/5 din Se a avut o reducere a riscului de cancer de prostata;rezultate semnificative statistic pentru Se numai când nivelurile de gtocoferol au fost ridicate Bărbații din chintila de vârf ai gtocoferolului seric au avut un risc de cancer de prostată de 5 ori mai mic comparativ cu cea mai scăzută chintilă
[193] Studiu de urmărire profesională pentru sănătate 181 181 ↑ Se =↓ risc de cancer de prostată avansat AD ajustat = 0,35 (CI 95% = 0,16-0,78)
[194] Studiu prospectiv ↑ Se =↓ risc de cancer gastro-intestinal și de prostată Rezultatele nu sunt semnificative statistic

În general, se pare că nivelurile scăzute de seleniu, în special pentru bărbați, sunt un risc pentru cancer.Dacă o persoană are niveluri scăzute de seleniu și alte tipuri de apărare antioxidantă sunt de asemenea scăzute, riscul de cancer crește și mai mult. Femeile nu par a fi la fel de sensibile la seleniu, deoarece cancerul de sân nu a fost dovedit a fi influențat de statutul de seleniu în mai multe studii [ 100-104 ], deși atât bărbații, cât și femeile au fost găsiți protejați de niveluri mai ridicate de seleniu din colon cancer [ 100 ] și cancerul pulmonar105 , 106 ]. Sursele vegetale bune de seleniu sunt boabe întregi și leguminoase cultivate în soluri bogate în seleniu din Statele Unite ale Occidentului, nuci de Brazilia (de departe cea mai densă sursă de seleniu), drojdie nutritivă, drojdie de bere și semințe de floarea-soarelui.

Clorofilă

Toate plantele verzi conțin, de asemenea, clorofila, molecula de colectare a luminii. Clorofilul și derivații săi sunt foarte eficienți la hidrocarburile aromatice policiclice obligatorii (carcinogeni în mare parte din combustia incompletă a combustibililor), aminele heterociclice (generate la gratar), aflatoxina (o toxină din matrițe în alimente care provoacă cancer la ficat) și alte molecule hidrofobe. Complexul de clorofil-carcinogen este mult mai greu pentru organismul de a absorbi, astfel încât cea mai mare parte este eliminată cu fecalele. Efectul chimioprotector al clorofilei și al derivaților săi a fost testat în culturi de celule de laborator și animale [ 107 , 108 ]. Există atât de multe dovezi convingătoare pentru efectele anticancerogene ale clorofilei că se efectuează un studiu prospectiv randomizat controlat în Qidong, China, pentru a vedea dacă clorofilina poate reduce cantitatea de cazuri de cancer la ficat care rezultă din expunerea la aflatoxine în alimentele lor (porumb, arahide, sos de soia și boabe de soia fermentate).O reducere de 55% a aducților de aflatoxină-ADN a fost găsită în grupul care a luat 100 mg de clorofilină de trei ori pe zi109 ]. Se presupunea că clorofilina a legat aflatoxinele, dar au fost detectate și derivați de clorofilină în serurile (care aveau o nuanță verde pentru acestea) ale voluntarilor care au luat suplimentul, indicând un rol posibil în organism, pe lângă carcinogenii legați în intestin [ 110 ].

Vitamine de protecție

Vitamina B-12

Vitamina B-12 nu s-a dovedit a fi un agent anti-cancer, dar există unele dovezi care indică faptul că ar putea fi benefică. Forma vitaminei B-12 administrată poate fi importantă.

Unele studii experimentale de cancer au fost efectuate cu diferite forme de vitamina B-12. Metilcobalamina a inhibat creșterea tumorală a SC-3 injectată în șoareci [ 111 ] și a determinat apoptoza celulelor tumorale mamare SC-3, chiar și atunci când au fost stimulate să crească prin prezența androgenului inductor de creștere [ 112 ]. Metilcobalamina, dar nu și cianocobalamina, a crescut timpul de supraviețuire al șoarecilor care purtau celule tumorale leucemice implantate [ 113 ].5′-deoxiadenosilcobalamina și metilcobalamina, dar nu cianocobalamina, s-au dovedit a fi agenți citotoxici eficienți114 ]. De asemenea, metilcobalamina a fost capabilă să mărească timpul de supraviețuire și să reducă creșterea tumorii la șoarecii de laborator115 ].

Rezultatele mecaniciste de laborator pentru efectele vitaminei B12 au fost observate într-un studiu de laborator cu șobolani cu deficit de vitamină B-12. Choi și colaboratorii [ 116 ] au descoperit că ADN-ul colonului de șobolani cu deficit de B-12 a avut o scădere cu 35% a metilacei genomice și o creștere cu 105% a încorporării uracilului, ambele modificări care ar putea crește riscul carcinogenezei. În două studii prospective (unul în Țara de la Washington, Maryland și Studiul de Sănătate al Asistenților) s-a constatat o relație între statutul de vitamina B12 mai scăzut (dar nu și deficiența) și un risc statistic semnificativ mai mare de cancer mamar117 , 118 ]. Deci, există dovezi din studii de laborator, studii prospective de cohortă și studii mecanistice care arată că vitamina B-12 este un nutrient important pentru stabilitatea genetică, repararea ADN, carcinogeneza și terapia cancerului.

Acid folic

Acidul folic este vitamina din vegetale cu frunze verzi. Are un rol esențial în metilarea ADN-ului și sinteza ADN-ului. Acidul folic funcționează în asociere cu vitamina B-6 și vitamina B-12 în ciclul unic de carbon metil. Dacă acidul folic insuficient nu este disponibil, uracilul este înlocuit cu timidina în ADN, ceea ce duce la spargerea catenei ADN. Aproximativ 10% din populația SUA (și procente mai mari printre cei săraci) are un consum suficient de scăzut de acid folic pentru a face această problemă comună [ 119 ].După cum se arată în tabelele 3 și 4 , multe studii au descoperit o reducere semnificativă a cancerului de colon, rectal și de sân, cu un aport mai mare de acid folic și nutrienții înruditori (vitamina B-6 și B-12).Alcoolul este un antagonist al acidului folic, astfel încât consumul de băuturi alcoolice mărește considerabil riscul de cancer al unei diete cu conținut scăzut de folat. Polimorfismele genetice (mutații comune bazate pe ADN-ul unic care conduc la un aminoacid diferit codificat într-o proteină) în metilenetrahidrofolat reductaza și genele metionin-sintazei care cresc cantitatea relativă de folat disponibilă pentru sinteza și repararea ADN-ului reduc de asemenea riscul de cancer de colon [ – 123 ].Cravo și colaboratorii [ 124 ] au utilizat 5 mg de acid folic pe zi (o doză supraisiologică) într-un studiu prospectiv, controlat, încrucișat, alcătuit din 20 de pacienți cu polipi adenomici. Ei au descoperit că acidul folic poate inversa hipometilarea ADN la 7 din 12 pacienți care au avut doar un polip.

Tabelul 3

Folat și cancerul de colon / rectal.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[195] Cazul / controlul SUA 35 64 Suplimentarea folatului = incidența neoplaziei cu 62% mai mică nu rezultă SS
[196] Cazul / controlul stării NY 800 Se potrivesc controalele pentru vecinătate Folat =↓ cancer rectal, OR = 0,5 bărbați, OR = 0,31, femei Folat nici un efect pentru cancerul de colon SS
[197] Caz / control Mallorca, Spania 286 498 Cancerul de colon se referă la calorii totale, colesterol, proteine ​​animale, fibre scăzute, acid folic scăzut .
[198] Starea de spalare a cazului / controlului 424 414 Alcool = ↑ risc de cancer;↑ fibre = ↓ risc;nici o legătură cu aportul de folat Risc de 2,5 x pentru alcool de 30 g / zi
[199] Studiile privind sănătatea asistenților medicali și studiile de urmărire a profesioniștilor în domeniul sănătății 564 de femei, 331 de bărbați ↑ folați = ↓ risc de adenom colorectal: Femei SA = 0,66, OR bărbați = 0,63
[200] Case / Control, Italia 1326 2 024 controale spitalicești Tendințele de protecție pentru β-caroten, acid ascorbic, vit E și folat (OR = 0,32, 0,40, 0,60, 0,52, respectiv) Similar pentru cancerul de colon și rectal
[201] SUA cohorta de sanatate de sex masculin din SUA 205 ↑ Alcool = ↑ cancer de colon (OR = 2,07 pentru ≥ 2 băuturi / zi; acid folic slab protector; Alcool + ↑ folat = ↑ risc de cancer de colon (OR = 3,30)
[202] a-tocoferol, cohorta de studiu pentru f-caroten din fumatori 144 276 ↑ folat dietetic = ↓ cancer de colon (OR = 1,0, 0,40, 0,34, 0,51, trend P = 0,15); consumul de alcool a crescut riscul
[203] Controlul cazurilor, bazat pe populație Profil alimentar compozit (consum de alcool, metionină, acid folic, vit B12, B6) tendință de creștere a riscului pentru grupul cu risc ridicat Marginal SS
[204] Nurses ‘Health Study 442 ↑ consumul de folat = ↓ cancer de colon (OR = 0,69);utilizarea pe termen lung a multi-vitamine benefice Consumul de folat include multi-vitamine
[205] NYU Studiul Sănătății Femeilor 105 523 ↑ folat = ↓ risc de cancer colorectal (OR = 0,52, P-trend = 0,04 Alcoolul a crescut riscul
[206] NHANES I Studiu epidemiologic de urmărire folat = ↓ cancer de colon (sau bărbați = 0,40, tendință P = 0,03; ↑ alcool; ↓ folați = ↑ cancer de colon; sau bărbați = 2,67 Rezultatele nu au semnif statistica ref femei
[207] Nurses ‘Health Study 535 ↑ consumul de folat = ↓ cancer de colon la femeile cu antecedente familiale (OR = 0,48) Folat efect mai mare la femeile cu antecedente familiale
[208] Canadian National de screening de san 295 5334 ↑ folat = ↓ cancer colorectal (OR = 0,6, tendință P = 0,25 Rezultatele nu sunt SS
[209] Cohorta prospectivă în Olanda 1171 Rectal:OR, bărbați 0,66, femei fără tendință Tendințe SS numai la bărbați
[210] Case / Control Italia 1,953 4154 ↑ folat = ↓ cancer colorectal (OR = 0,72) Populația bea alcool în mod regulat
[211] Iowa Women’s Health Study 721 ↑ folat + (↑ B 12 sau ↑ B 6 ) = ↓ cancer de colon (OR = 0,59, 0,65, respectiv Nutrienții nu sunt independenți, alcoolul crește riscul
[212] Starea cazului / starea de control NC 613 996 β-caroten, vit C, calciu = 40-60% ↓ risc de colon cancer la alb;în afro-americani

↑ vit C și E = 50-70% ↓ risc de cancer de colon;nici o legatura cu acidul folic la riscul de cancer

Rata cancerului de colon este mai mare în americanii Aftrican în NC; datorită absorbției mai scăzute a luminii UV cu pielea întunecată?
[213] Grâu de fibră de grâu, test pentru recidiva polipilor adenomi 1.014 bărbați și femei ↑ homocisteină = ↑ risc (OR = 0,69);

↑ folat plasma = ↓ risc (OR = 0,66) ↑ acid folic sau B 6 (dietă + suplimente) = risc ↓ (OR = 0,61

SS; cut-off pentru cea mai mare quartilă este de 664 μg / zi (deasupra ADR)

SS = semnificativ statistic

Tabelul 4

Studii prospective ale folatului și ale cancerului de sân.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[214] Nurses ‘Health Study 3483 ↓ consumul de folat + ↑ risc de alcool = ↑ risc de cancer mamar (OR = 0,55, P-trend = 0,001) Administrarea de folat nu este asociată cu riscul global de cancer mamar
[215] Canadian National de screening de san 1336 5382 ↓ consumul de folat + ↑ risc de alcool = ↑ risc de cancer de sân (OR = 0,34, P-trend = 0,004) Administrarea de folat nu este asociată cu riscul global de cancer mamar
[216] Studiu prospectiv în SUA cu femei în postmenopauză 1586 În rândul consumatorilor de alcool, ↓ consumul de folat = ↑ risc de cancer mamar (OR = 1,59) Nicio asociere în cohorta globală
[125] Shanghai cancer de sân studiu, China 1321 1382 consumul de folat = ↓ risc (OR = 0,71, P-trend = 0,05);↑ folat, ↑ metionină, ↑ B 6 , ↑ B 12 = ↓ risc (OR = 0,47, tendință P = 0,01) Nu conține alcool, nici suplimente, alimente neprelucrate, nefortificate
[217] Nurses Health Study II, studiu al femeilor din perioada premenopauzei 714 Vitamina A protectoare (OR = 0,28);

Vitaminele C, E și folatul nu sunt asociate cu riscul.

[118] Nurses ‘Health Study 712 712 potrivite plasma folat = ↓ risc (OR = 0,73, P-trend = 0,06).Pentru femeile care au băut alcool, ↑ folatul de plasmă este chiar mai protector, OR = 0,11. ↑ Plasma B 6 și plasma B 12 au fost, de asemenea, de protecție
[218] Studiu prospectiv în SUA cu femei în postmenopauză 1,823, 308 cu istoric familial (FH) FH- + Alcool = ↑ risc (OR = 1,40)

FH- + Alcool + ↑ folat = risc normal;

FH + ↓ folat = ↑ risc pentru băutori (OR = 2,21) și non-alcoolici (OR = 2,39);

FH + + Alcool + ↑ folat = ↑ risc (OR = 1,67);

FH + + ↑ folat = risc normal

Femeile cu antecedente familiale ale cancerului de sân pot reduce riscul prin creșterea aportului de folat și nu prin consumul de alcool.

FH = istoria familiei

 

Folatul poate fi mai important pentru împărțirea rapidă a țesutului, cum ar fi mucoasa colonică. Prin urmare, riscul de cancer asociat cu aport scăzut de folat este probabil mai mare pentru cancerul de colon decât pentru cancerul de sân. Majoritatea studiilor privind cancerul la sân au găsit doar un efect protector al folatului la femeile care au consumat alcool (a se vedea Tabelul 4). 4 ). Cu toate acestea, printre femeile rezidente din Shanghai care nu au consumat alcool, nu au suplimente de vitamine și au mâncat alimente neprelucrate și nefortificate, a existat un risc de cancer de sân cu 29% mai scăzut în rândul celor cu cea mai mare cantitate de acid folic125 ]. Deci, poate exista un adevărat efect de protecție care este mascat în populațiile occidentale de către alți factori de risc. Două studii au arătat că riscul de cancer datorat antecedentelor familiale poate fi modificat prin aportul mare de folat, astfel încât o dietă prudentă împotriva cancerului ar fi ridicată în legumele cu frunze verzi.Aportul mediu de acid folic la dieta Hallelujah a fost de 594 μg / zi pentru bărbați și 487 μg / zi pentru femei [88 ].

Vitamina (D3)

Vitamina D este produsă în principal din expunerea pielii la soare. Chiar și expunerea ocazională a feței, a mâinilor și a brațelor în timpul verii generează o cantitate mare de vitamina D. De fapt, soarele simulant, echivalent cu a sta pe o plajă însorită până când a fost detectată o ușoară roșie a pielii, era echivalentă cu 20.000 UI doză orală de vitamina D 2 orală [126 ]. (Rețineți că RDA este de 400 UI pentru majoritatea adulților.) S-a estimat că 1.000 UI pe zi reprezintă cantitatea minimă necesară pentru a menține niveluri adecvate de vitamină D în absența soarelui [ 126 ] și că până la 4.000 UI ziua poate fi folosită în condiții de siguranță cu beneficii suplimentare [ 127 ].

Concentrația formei hormonale active a vitaminei D este strict reglementată în sânge de către rinichi.Această formă hormonală activă a vitaminei D are proprietăți puternice împotriva cancerului. S-a descoperit că diferite tipuri de țesuturi normale și canceroase, inclusiv celulele de prostată [ 128 ], țesutul colonului [ 129 ], țesutul mamar, ovarian și cervical [ 130 ], țesutul pancreatic [ 131 ] toate au capacitatea de a transforma forma principală circulantă a vitaminei D, 25 (OH) D, în forma hormonală activă, 1,25 (OH) 2 D. Deci, există un mecanism local în multe țesuturi ale corpului pentru a transforma forma de vitamina D din organism care este crescută prin expunerea la soare într-un hormon care are activitate anticanceroasă.

Într-adevăr, s-a demonstrat că 25 (OH) D inhibă creșterea celulelor epiteliale ale colonului [ 133 ], a celulelor epiteliale prostatice primare [ 134 ] și a celulelor pancreatice [ 131 ].Deci, munca de laborator confirmă ceea ce sa văzut acum ceva timp în studiile ecologice ale populației și expunerea la soare.

Ratele mortalității pentru cancerul de colon, sân și ovar din SUA prezintă un gradient marcat nord-sud [ 135 ]. În studiile ecologice ale populațiilor și expunerea la lumina solară (fără date individuale), s-a constatat că lumina soarelui are un efect protector pentru cancerul de prostată [ 136 ], cancerul ovarian [ 137 ] și cancerul de sân [ 138 ].Recent, Grant a constatat că lumina soarelui a fost, de asemenea, protejantă contra cancerului vezicii urinare, endometrial, renal, mielom multiplu și limfom non-Hodgkins în Europa [ 139 ] și cancerul vezicii urinare, esofagian, renal, plămân, pancreas, rectal, stomac și corpus uterin SUA [ 140 ]. Mai multe studii prospective privind vitamina D și cancer au arătat, de asemenea, un efect protector al vitaminei D (a se vedea tabelul de tabel5. Ar putea fi faptul că soarele și vitamina D sunt factori de protecție pentru cancerele multor organe care pot transforma 25 (OH) D în 1,25 (OH) D2.

Tabelul 5

Studii prospective privind vitamina D și cancer.

Referinţă Studiu Măsura Vit D # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[219] Studiu de cohorta de 19 ani din 1954 de barbati Dieta istorică ↑ vit D + calciu = ↓ cancer colorectal (ratele pentru cele mai mici până la cele mai mari doze au fost de 38,9, 24,5, 22,5 și 14,3 / 1000 populație Efect semnificativ chiar și după ajustări pentru factorii de confuzie; Reducere de 2,7 ori.
[220] Județul Washington, cohorta Maryland Ser 25 (OH) D 34 67 potrivite ser vit D = ↓ cancer de colon.Riscul relativ a fost de 0,25 pentru chintila 3 și de 0,20 pentru chintila a4- a . Reducere de 4-5 ori
[221] Studiul sănătății medicilor Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2 232 414 Nu există nicio legătură între nivelurile metabolitului de vitamină D și cancerul de prostată
[222] Nurses ‘Health Study Adaos alimentar și supliment Cancerul de colon RR = 0,42 (SS) pentru vitamina D totală, comparând chintilele de sus și de jos Calciul nu este asociat cu riscul de cancer de colon;Reducere de 2,4 ori
[223] Finala cohorta clinica Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2 146 292 ↑ ser 25 (OH) D = ↓risc de cancer rectal, RR cu cvartila = 1,00, 0,93, 0,77, 0,37, trend P = 0,06. Serul 25 (OH) D cu 12% mai mic decât în ​​cazul controalelor (12,2 vs 13,8 ng / l, P = 0,01, reducere de 2,7 ori
[224] NHANES I Studiu de urmărire Lumina soarelui și dieta 190 de femei Cohorta

potrivită

Reducerea riscului pentru cancerul de sân pentru femeile din regiunile cu radiație solară ridicată (RR 0,35 – 0,75).
[225] Helsinki Heart Study Ser 25 (OH) D 149 596 ↑ ser 25 (OH) D = ↓ cancer de prostată.

Risc de 1,7 ori mai mare pentru un nivel inferior nivelului median comparativ cu nivel peste medie

Tinerii (<52 ani) cu 25 (OH) D scăzut au avut un risc mult mai mare de cancer de prostată avansat (OR = 6,3)
[226] Studiu randomizat controlat pentru recurența adenomului de colon Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2 și calciu suplimentar 803 subiecți în total suplimentarea deasupra mediei a 25 (OH) D și calciului au redus recaderea (RR = 0,71) Calciu și vitamina D au apărut să lucreze împreună pentru a reduce riscul de cancer de colon.
[227] Norvegia, Finlanda, Suedia cohorta de barbati Ser 25 (OH) D 622 1451 ≤ 19 nmol / l și ≥ 80 nmol / l de 25 (OH) D la un risc mai mare de cancer de prostată. (40-60 nmol / l au cel mai mic risc).

Antioxidantii

α- și β-caroten și alte carotenoide

Carotenoizii au fost studiați viguros pentru a vedea dacă acești compuși colorați pot scădea riscul de cancer. În studiile ecologice și în primele studii de control al cazurilor, a apărut că beta-carotenul a fost un agent de protecție împotriva cancerului. Studiile controlate randomizate ale β-carotenului au constatat că substanța nutritivă izolată a fost fie neutră [ 141 ], fie risc crescut de cancer pulmonar la fumători [ 142 , 143 ]. Beta-carotenul poate fi un marker pentru consumul de fructe și legume, dar nu are un efect protector puternic în doze farmacologice izolate.

Cu toate acestea, există un corp amplu de literatură care indică faptul că carotenoidele dietetice sunt preventive pentru cancer (vezi Tabelul6).6 ). Alfa-carotenul a fost găsit a fi un agent de protecție mai puternic decât binecunoscutul său izomer β-caroten. Studiile tind să fie de acord că aportul total de carotenoizi este mai protector decât un aport ridicat de carotenoid unic. Deci, o varietate de fructe și legume este încă o strategie mai bună împotriva cancerului decât folosirea unei singure legume bogate într-un anumit carotenoid.

Tabelul 6

Studii ale carotenoidelor și cancerului pulmonar.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[228] Cohorta hawaiană 332 865 Asociații inverse dependente de doză pentru β-caroten, alfa-caroten, luteină; Subiecții cu cel mai mare aport din cele 3 au avut cel mai mic risc Studiul anterior a arătat o varietate mai mare de legume protejeaza mai bine  decât un aliment bogat într-un anumit carotenoid
[229] Județul Washington, locuitorii din Maryland 258 515 ↑ Nivele serice / plasmatice de cryptoxantină, β-caroten, luteină / zeaxantină = ↓ cancer (OR = 0,74, 0,83, 0,90, SS)
[230] Controlul cazurilor, Spania 103 206, spital Nu există asocieri pentru administrarea de α-caroten, β-caroten sau luteină.
[231] Controlul cazurilor, Uruguay 541 540 ↑ carotenoide totale = ↓ cancer (OR = 0,43, SS) Reducerea riscului pentru vitamina E și glutation, de asemenea, văzute.
[232] Cohorta Finlanda 138 ↑ α-caroten = ↓ cancer (OR = 0,61, SS); β-caroten invers proporțional, dar nu SS. 90% din a-caroten din morcovi
↑ Fructe și ↑ legume rădăcinoase = ↓ cancer (OR = 0,58, 0,56, respectiv SS)
[233] Studiile de sănătate a asistenților medicali și studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății 794 ↑ α-caroten, licopen, carotenoide totale = ↓ cancer (OR = 0,75, 0,80, 068 respectiv, SS);Niciodată fumători + ↑ α-caroten = ↓ cancer (OR = 0,37, SS) Intervalul de 4-8 ani între evaluarea dietei și data diagnosticului a dat cele mai puternice corelații.
[234] Bărbați din Shanghai bărbați 209 622 ↑ seric β-criptoxantină = ↓ cancer (quartile de OR = 1, 0,72, 0,42, 0,45, P-trend = 0,02); Fumatorii cu un nivel mediu mai mare de carotenoizi totali au avut o reducere cu 37% a riscului de cancer de cancer Populația de studiu a avut o scădere cu aproximativ 50% a nivelurilor medii ale carotenoizelor serice comparativ cu albi.
[235] Canadian National de screening de san 155 5631 Tendință inversă nesemnificativă în riscul de a-caroten și β-criptoxantină β-criptoxantină cel mai mult din citrice, ardei roșii
[236] Japonia Colaborarea studiului de cohorta 147 311 ↑ α-caroten, β-caroten, canthaxantină, carotenoide totale = ↓ risc (OR = 0,35, 0,21, 0,37, 0,27 respectiv, SS); licopenul și β-criptoxantina reduc riscul de cancer pulmonar, dar nu semnificativ
[237] Singapore Studiul sănătății chineze 482 ↑ dietetic β-criptoxantină = ↓ risc de cancer (OR = 0,73, 0,63 pentru fumători, SS) Nu există asocieri semnificative de alte carotenoide cu cancer pulmonar
[238] Analiza globală a 7 cohorte din SUA și Europa 3155 ↑ dietetic β-criptoxantină = ↓ cancer pulmonar (OR = 0,76, SS) Alte carotenoide dietetice care nu sunt semnificativ legate de cancerul pulmonar.

SS = diferență statistic semnificativă între grupurile de comparație.

Cea mai bogată sursă de a-caroten este morcovul și sucul de morcovi, cu dovleci și squash /dovleac de iarnă ca o a doua sursă cea mai densă. Există aproximativ o pg de α-caroten pentru fiecare două μg de β-caroten în morcovi. Cele mai frecvente surse de β-criptoxantină sunt fructele citrice și ardeii dulci.

licopenul

Dintre diferitele tipuri de carotenoide, licopenul s-a dovedit a fi foarte protector, în special pentru cancerul de prostată. Principala sursă de licopen alimentar sunt roșiile, iar licopenul din roșiile fierte este mai biodisponibil decât cel din tomatele crude.Mai multe studii de cohortă prospective au găsit asocieri între consumul ridicat de licopen și incidența redusă a cancerului de prostată, deși nu toate studiile au produs rezultate consecvente [ 144 , 145 ]. Unele studii suferă de lipsa unei corelații bune între aportul de licopen, evaluat prin chestionar și nivelurile reale ale serului, iar alte studii au măsurat aportul la o populație care consuma foarte puține produse de tomate. Studiile cu rezultate pozitive vor fi revizuite aici.

În studiul de urmărire a Profesioniștilor din domeniul sănătății, a existat o scădere cu 21% a riscului de cancer de prostată, comparând cea mai mare chintilă a consumului de licopen cu cea mai scăzută chintilă.Aportul combinat de roșii, sos de roșii, suc de roșii și pizza (care au reprezentat 82% din cantitatea de licopen) au fost asociate cu un risc de cancer de prostată de 35% mai mic.În plus, licopenul a fost și mai protector pentru stadiile avansate ale cancerului de prostată, cu o scădere cu 53% a riscului146 ].Un raport mai recent de urmărire privind aceeași cohorta de bărbați a confirmat aceste constatări inițiale, potrivit cărora licopenul sau consumul frecvent de tomate sunt asociate cu o scădere cu 30-40% a riscului de cancer de prostată, în special cancerul de prostată avansat [ 147 ].

În plus față de cele două rapoarte de mai sus, un studiu imbricat de control al cazului din Studiul de urmărire a sănătății profesionale cu 450 de cazuri și de controale a constatat o relație inversă între riscul de licopen și riscul de cancer de prostată (OR 0,48) în rândul persoanelor mai în vârstă (> 65 de ani) fără antecedente familiale de cancer de prostată [ 148 ].La bărbații mai tineri, beta-carotenul cu plasmă a fost asociat cu o scădere semnificativă statistic cu 64% a riscului de cancer de prostată. Deci, rezultatele pentru licopen au fost găsite pentru aporturile dietetice, precum și pentru nivelele plasmatice.

Într-un studiu imbricat de control de caz din cohorta pentru studiul de sănătate al medicilor, un studiu controlat cu placebo asupra aspirinei și β-carotenului, a existat o reducere cu 60% a riscului de cancer de prostată avansat (P-trend = 0,006) grupul placebo cu cele mai ridicate niveluri de licopen în plasmă, comparativ cu cea mai scăzută chintilă.De asemenea, beta-carotenul a avut un efect protector, în special pentru acei bărbați cu nivel scăzut de licopen [ 149 ].

În plus față de aceste studii observaționale, au fost efectuate două studii clinice pentru a suplimenta licopenul pentru o perioadă scurtă de timp înainte de prostatectomia radicală. Într-un studiu, 30 mg / zi de licopen au fost administrate la 15 bărbați din grupul de intervenție, în timp ce cei 11 bărbați aflați în grupul de control au fost instruiți să urmeze recomandările Institutului Național al Cancerului de a consuma zilnic cel puțin 5 porții de fructe și legume. Rezultatele au arătat că licopenul a încetinit creșterea cancerului de prostată. Concentrația de licopen țesutului prostatic a fost cu 47% mai mare în grupul de intervenție.Subiecții care au luat licopenul timp de 3 săptămâni au avut tumori mai mici, o mai mică implicare a marginilor chirurgicale și o implicare mai puțin difuză a prostatei de către neoplazia prostatică intraepitelială de grad înalt pre-canceroasă150 ]. Într-un alt studiu efectuat înainte de operația de prostatectomie radicală, 32 de bărbați au primit zilnic câte un vas de paste cu sos de roșii, care a furnizat 30 mg de licopen pe zi.După 3 săptămâni, nivelul seric și al lipopenului de prostată a crescut de 2 ori și respectiv de 2,9 ori.Nivelurile PSA au scăzut cu 17%, după cum se vede și de Kucuk et al [150 ].Deteriorarea ADN-ului oxidativ a fost cu 21% mai scăzută în cazul leucocitelor subiecților și cu 28% mai mică în țesutul prostatic, comparativ cu controlul non-studiu.Indicele apoptotic a fost de 3 ori mai mare în țesutul prostatic rezecat, comparativ cu țesutul biopsic [ 151 ].

 Aceste studii de intervenție ridică întrebarea a ceea ce s-ar fi putut face în această intervenție a fost mai lungă și combinată sinergic cu alte metode eficiente de intervenție, cum ar fi semințele de in, seleniul crescut și posibil vitamina E, în contextul unei diete bogate în fructe și legume?

Vitamina C

Vitamina C sau acidul ascorbic a fost studiată în ceea ce privește sănătatea și este cel mai frecvent obișnuit supliment din SUA. Nivelurile scăzute de acid ascorbic din sânge sunt dăunătoare pentru sănătate (pentru un articol recent, a se vedea Fletcher et al. [ 152 ]) și vitamina C este corelată cu sănătatea generală bună și prevenirea cancerului [ 153 ]. Utilizarea vitaminei C pentru tratamentul cancerului a fost popularizată de Linus Pauling. La concentrații ridicate, ascorbatul este preferabil toxic pentru celulele canceroase.Există unele dovezi că doze mari de vitamină C, fie în doze orale multiple divizate sau intravenos, au efecte benefice în terapia cancerului [ 154-156 ].Dozele orale, chiar și în doze multiple divizate, NU sunt la fel de eficiente ca administrarea intravenoasă.Vitamina C la o doză de 1,25 g, administrată pe cale orală, a prezentat concentrații plasmatice maxime de 135 ± 21 μmol / L comparativ cu 885 ± 201 μmol / L pentru administrarea intravenoasă [ 154 ].

În timp ce vitamina C este destul de posibil o substanță eficientă, cantitățile necesare pentru aceste efecte terapeutice sunt în mod evident în afara consumului alimentar. Totuși, ascorbatul intravenos poate fi o terapie adjuvantă foarte benefică pentru cancer, fără efecte secundare negative atunci când este administrat corect.

Alți antioxidanți

Există multe substanțe care vor avea un beneficiu pentru terapia cancerului. Majoritatea acestor substanțe se găsesc în alimente, dar dozele lor eficiente pentru terapie sunt mult mai mari decât concentrația normală din alimente. De exemplu, extractul din semințe de struguri conține proantocianidină, care prezintă proprietăți anticancinogene (revizuite de Cos et al.) [ 157 ] De asemenea,ceaiul verde conține un flavanol, epigallocatechin-3-galat (EGCG), care poate inhiba metaloproteinazele mecanisme [ 158 ] Există și pretenții pentru diverse substanțe pe bază de plante și extracte care ar putea fi benefice, care depășesc sfera acestei revizuiri.

Probioticele

Bacteriile care locuiesc în tractul intestinal au, în general, o relație simbiotică cu gazda lor. Bacteriile benefice produc antibiotice naturale pentru a menține erorile patogene în control (prevenirea diareei și a infecțiilor) și a produce anumite vitamine B în intestinul subțire unde pot fi utilizate. Bacteriile benefice ajută la digestia alimentară prin furnizarea de enzime suplimentare, cum ar fi lactază, în intestinul subțire.Bacteriile benefice ajută la întărirea sistemului imunitar chiar în intestin unde se desfășoară o mare parte a interacțiunii dintre lumea exterioară și corp. Bacteriile benefice pot ajuta la prevenirea alergiilor alimentare. Ele pot ajuta la prevenirea cancerului în diferite stadii de dezvoltare. Aceste bacterii bune pot îmbunătăți absorbția minerală, maximizând utilizarea alimentelor.

Cu toate acestea, echilibrul dintre bacteriile benefice și potențial patogene din intestin este dependent de dietă. Fibrele din alimente încurajează creșterea bacteriilor benefice. S-a constatat că un grup de vegetarieni adventiști au o cantitate mai mare de bacterii benefice și o cantitate mai mică de bacterii potențial patogene în comparație cu non-vegetarieni pe o dietă americană convențională [ 159 ]. Diferențele în populațiile bacteriene au fost observate între pacienții care recent au fost îndepărtați polipul colonului, japonezii-hawaiieni, caucazienii din America de Nord, japonezii din mediul rural rural și africanii din mediul rural.Speciile de Lactobacillus și Eubacterium aerofaciens , ambii producători de acid lactic, au fost asociate cu populațiile cu risc scăzut de cancer de colon, în timp ce speciile Bacteroides și Bifidobacterium au fost asociate cu un risc mai mare de cancer de colon160 ]

Există o bază teoretică solidă pentru motivul pentru care probioticele ar trebui să contribuie la prevenirea cancerului, în special a cancerului de colon și chiar a inversarii cancerului . Probioticele produc acizi grași cu lanț scurt în colon, care acidifică mediul. PH-ul inferior al colonului este asociat cu o incidență mai mică a cancerului de colon. Probioticele reduc nivelul enzimelor procarcinogene precum beta-glucuronidaza, nitroreductaza și azoreductaza [ 161 ].

Lactobacillus casei a fost utilizat în două studii de pacienți cu cancer de vezică superficială. În primul studiu, grupul probiotic a avut un timp de 50% fără boală de 350 de zile, comparativ cu 195 de zile pentru grupul de control162 ]. Al doilea studiu a arătat, de asemenea, că probioticele au funcționat mai bine decât placebo, cu excepția tumorilor recurente multiple163 ].

Cu excepția celor două studii menționate mai sus, majoritatea cercetărilor privind probioticele și cancerul s-au efectuat la animale. Studiile au analizat markerii creșterii tumorale sau la animalele cu tumori induse chimic.

Studiile la șobolani au arătat că probioticele pot inhiba formarea focarelor aberante de criptă, considerate a fi o leziune precanceroasă în colon. Unele dintre cele mai bune rezultate au fost obținute cu o tulpină probiotică consumată cu inulină, un tip de fructooligozaharidă. Total focare aberante, induse chimic, au fost reduse cu 74% prin tratamentul șobolanilor cu inulină și B. longum , dar numai 29 și 21% cu B. longum și respectiv cu inulină164 ]. A existat un efect sinergie în utilizarea ambelor produse împreună.Sinergie similară a fost observată la șobolani cu cancer de colon indus de azoximetan într-un alt studiu.Șobolanii hrăniți cu Raftiloză, un amestec de inulină și oligofructoză sau Raftiloză cu Lactobacilli rhamnosus (LGG) și Bifidobacterium lactis (Bb12) au avut un număr semnificativ mai mic de tumori comparativ cu grupul martor165 ]. Un amestec probiotic, fără prebiotic, administrat șobolanilor hrăniți cu azoximetan, a redus tumorile de colon în comparație cu cele de control (50% față de 90%) și, de asemenea, a redus numărul de tumori pe șobolan purtând tumori166 ].

La șoarecii de laborator crescuți pentru a fi susceptibili la colită și cancer de colon, un supliment probiotic, Lactobacillus salivarium ssp. Salivarius UCC118, niveluri reduse ale coliformului fecal, numărul de Clostridium perfringens potențial patogene și inflamația intestinală redusă. În acest studiu mic, doi șoareci au murit de colită fulminantă, iar 5 șoareci au dezvoltat adenocarcinom în grupul martor de 10 șoareci, în timp ce în grupul de probiotice [ 167 ] nu a existat colită și numai 1 șoarece cu adenocarcinom.

Cercetarea privind probioticele și bolile este încă un domeniu în curs de dezvoltare. Există un grad ridicat de variație a beneficiilor pentru sănătate între tulpini diferite de bacterii. Deoarece devin disponibile noi metode pentru selectarea și screeningul probioticelor, câmpul va putea avansa mai rapid.

Enzime pancreatice /proteaze orale

Multe persoane diagnosticate cu cancer au digestie sau tulburări ale tractului intestinal, de asemenea.Digestia compromisă va împiedica în mare măsură o abordare nutrițională în tratarea cancerului. Dacă substanțele nutritive nu pot fi eliberate din mâncare și preluate de organism, atunci alimentele excelente oferite de dieta Alleluia vor fi deșeuri. Suplimentele enzimatice digestive sunt folosite pentru a asigura digestia adecvată și adecvată a alimentelor. Chiar și alimentele crud, care conțin multe enzime digestive pentru a ajuta la digestia lor, vor fi digerate mai bine cu mai puțin din resursele proprii ale organismului cu ajutorul enzimelor digestive. Deci, enzimele luate cu mese nu au un efect direct asupra unei tumori, ci ajută organismul să scoată toată alimentația din alimente pentru a vindeca și a restabili funcția normală a organismului. Recent, a fost utilizat un sistem in vitro pentru a testa utilizarea enzimelor digestive suplimentare. Enzimele digestive au îmbunătățit digestibilitatea și bioaccesibilitatea proteinelor și a carbohidraților în lumenul intestinului subțire, nu numai în condiții digestive afectate, ci și în digestia umană sănătoasă [ 168 ].

Există dovezi care indică prezența unei circulații enteropancreatice a enzimelor digestive [ 169 ]. Enzimele digestive par a fi preferențial absorbite în sânge și apoi recumulate de pancreas pentru utilizare din nou. Se pare că există un mecanism prin care enzimele digestive pot ajunge la circulația sistemică.

Enzimele, în special proteazele, dacă ajung la circulația sistemică, pot avea activitate antitumorală directă.Wald et al [ 170 ] au raportat efectul anti-metastatic al suplimentelor enzimatice. Șoarecii inoculați cu carcinom pulmonar Lewis au fost tratați cu un supliment enzimatic proteolitic, administrat rectal (pentru a evita digestia). Tumoarea primară a fost tăiată astfel încât să se poată măsura răspândirea metastatică a cancerului. După îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare (ziua 0), 90% dintre șoarecii de control au murit în ziua 18 datorită tumorilor metastazate. In primul grup, care a primit suplimentul de enzima rectala din momentul operatiei de indepartare a tumorii, 30% dintre soareci au murit de cancer metastazat in ziua 25. In al doilea grup, care a primit enzimele de la 6 zile inainte de indepartare din tumora primară, doar 10% dintre animale au prezentat procesul metastatic până în ziua 15. În al treilea grup, care a primit tratamentul enzimatic încă de la inocularea inițială a carcinomului pulmonar Lewis, nu a fost detectată răspândirea metastazată a tumorii. O sută de zile de supraviețuire pentru grupul de control, prima, a doua și a treia au fost 0, 60%, 90% și 100%.

Într-un experiment similar, un amestec de enzime de papain, tripsină și chymotrypsina, utilizat în prepararea Wobe-Mugos E, a fost administrat rectal șoarecilor care au fost inoculați cu celule de melanom.Timpul de supraviețuire a fost prelungit în grupul de testare (38 zile în grupul de enzime comparativ cu 24 zile la șoarecii de control) și 3 din 10 șoareci suplimenți enzimatici au fost vindecați. Din nou, a fost observat un puternic efect anti-metastatic al enzimelor proteolitice [ 171 ].

Dovezi suplimentare privind eficacitatea suplimentelor enzimatice pe cale orală sunt disponibile în studiile clinice din Europa.Două studii diferite au demonstrat că două suplimente diferite de enzimă orală proteolitică au fost capabile să reducă nivelurile ridicate de factor de creștere transformator-β, care poate fi un factor în unele tipuri de cancer [ 172 , 173 ]. În Republica Slovacă, a fost testat un supliment cu enzime orale într-un studiu controlat cu placebo al mielomului multiplu.Pentru mielomul multiplu din stadiul III, supraviețuirea grupului de control a fost de 47 luni, comparativ cu 83 luni (un câștig de 3 ani) pentru pacienții care au luat enzimele orale mai mult de 6 luni174 ].

Suplimentele cu enzime au demonstrat, de asemenea, că reduc efectele secundare ale terapiei cancerului.Suplimentarea cu enzime a determinat mai puține efecte secundare pentru femeile supuse radioterapiei pentru carcinoamele colului uterin [ 175 ], pentru pacienții supuși radioterapiei pentru cancerul capului și gâtului [ 176 ], iar pentru pacienții cu cancer colorectal care au suferit tratamente convenționale pentru cancer [ 177 ]. Într-un studiu amplu multistrat în Germania, femeile supuse terapiei cancerului convențional au fost puse într-un grup de control sau într-un grup care a primit un supliment de enzime orale. Bolile și simptomele legate de terapie au fost toate reduse, cu excepția durerii tumorale, prin suplimentul cu enzime. De asemenea, supraviețuirea a fost mai lungă, cu mai puțină recurență și cu mai puține metastaze în grupul enzimatic [ 178 ]. În toate aceste studii, suplimentele pe bază de enzimă orală au fost bine tolerate, cu doar o mică cantitate de simptome gastro-intestinale ușoare până la moderate.

Chiar dacă aceste câteva studii nu dau multe dovezi ale eficacității suplimentelor enzimatice orale, este clar că există unele circumstanțe care vor fi susținute de suplimentele enzimatice, cu foarte puține riscuri de efecte secundare negative. Cel puțin, enzimele vor îmbunătăți digestia și vor reduce povara digestivă asupra corpului, lăsând mai multe rezerve pentru eradicarea bolii. Cu toate acestea, după cum indică cercetarea, efectul poate fi mult mai mare decât cel cu potențialul activității antitumorale directe.

Întregul studiu privind dieta

O terapie cu cancer pe bază de regim alimentar, Terapia Gerson, a fost utilizată pentru a trata cancerul de melanom.Ratele de supraviețuire de cinci ani de la terapia lor au comparat foarte favorabil fata de  tratamentul convențional raportat în literatura medicală, în special pentru stadiile mai avansate de melanom [ 179 ] (a se vedea tabelul de masă77 ).

Tabelul 7

Terapia Gerson pentru melanom [179].

Etapa de melanom Gerson Controale istorice
I – II 100% (N = 14) 79% (N = 15,798)
IIIA 82% (N = 17) 39% (N = 103)
IIIA + IIIB 70% (N = 33) 41% (N = 130)
IVA 39% (N = 18) 6% (N = 194)

O cohortă italiană de 8,984 femei a fost urmărită pentru o medie de 9,5 ani, cu 207 cazuri de incidente de cancer mamar în acea perioadă. Dietele lor au fost analizate după modele – legume de salată (legume brute și ulei de măsline), cartofi, carne roșie, ouă și unt, cantină (sos de roșii și roșii) și prudent (legume fierte, puls și pește). Doar modelul dietei de legume cu salata a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic de cancer mamar, cu aproximativ 35% mai mic. Pentru femeile cu greutate normală (IMC <25), modelul de legume de salată a fost și mai protector, cu aproximativ 61% risc scăzut de cancer mamar [ 180 ]. Modelul general al dietei face o diferență foarte semnificativă.

În studiile efectuate în SUA, s-a dovedit că dieta „prudentă” protejează împotriva cancerului de colon, în timp ce dieta „occidentală” s-a dovedit a fi dăunătoare. Modelul alimentar „occidental”, cu aportul său mai mare de carne roșie și carne prelucrată,dulciuri și deserturi, cartofi prăjiți și cereale rafinate, a fost asociat cu un risc relativ de creștere a riscului de cancer de colon de 46% în Studiul sănătății asistenților [ 45 ] .Slattery și colaboratorii [ 17 ] au descoperit o creștere de două ori a riscului relativ de cancer de colon asociat cu un model alimentar „occidental” și o scădere cu 35-40% a riscului asociat cu modelul „prudent”, în special printre cei diagnosticați la o vârstă mai mică (<67 ani).Modelul „legume de salată” este încă mai susceptibil de a fi protector în comparație cu modelul dietetic prudent, dar acest model nu există în această populație de studiu.

Într-o analiză a datelor despre cancerul de colon din studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății, Platz și colaboratorii [ 56 ] au constatat o scădere cu 71% a riscului de cancer de colon atunci când bărbații fără niciunul dintre cei șase factori de risc stabili au fost comparați cu bărbații cu cel puțin unul dintre acești factori de risc (obezitatea, inactivitatea fizică, consumul de alcool, fumatul la fumat, consumul de carne roșie și consumul scăzut de acid folic din suplimente).Deci, dacă toți bărbații aveau același profil de sănătate ca și acești 3% mai sănătoși din populația studiată, ratele de cancer de colon ar fi reprezentat doar 29% din ceea ce au măsurat.

Un model alimentar pe bază de plante fiind testat în prezent în Studiul privind sănătatea femeilor (Eating and Living) (WHEL). Aproximativ 3.000 de femei care au fost tratate pentru un stadiu incipient de cancer mamar au fost randomizate în două grupuri. Obiectivele dietetice pentru grupul de testare al studiului sunt 5 porții de legume, 16 uncii(o uncie =30 ml) suc de legume, 3 porții de fructe, 30 g de fibre și <20% din energia din grăsimi.Nu s-au dat indicații privind consumul de produse animale și rezultatele inițiale par să confirme, deoarece nu au existat modificări ale greutății corporale, colesterolului total sau colesterolului LDL [ 181 ], care ar fi afectate de aportul de proteine ​​animale. Cu toate acestea, în primul an de urmărire a consumului de legume a crescut la șapte porții pe zi, consumul de fructe a crescut la 3,9 porții / zi, energia din grăsime a scăzut de la 28% la 23%. De asemenea, concentrațiile plasmatice ale carotenoidului au crescut semnificativ în grupul de intervenție, dar nu în grupul de control.a-carotenul a crescut cu 223%, β-carotenul a crescut cu 87%, luteina a crescut cu 29%, iar licopenul a crescut cu 17%182 ], ceea ce a indicat faptul că femeile au făcut o schimbare substanțială a dietei. Va fi foarte interesant să urmăriți rezultatele acestui studiu.

concluzii

Care este rezultatul când toate aceste lucruri sunt puse împreună? Ce se întâmplă dacă toți acești factori revăzuți aici au fost luați în considerare și pus în practică? Această dietă împotriva cancerului ar avea:

calorii adecvate, dar nu excesive,

10 sau mai multe porții de legume pe zi, inclusiv legume crucifere și alium(usturoi , ceapa) ;sucul de legume ar putea îndeplini o parte din acest obiectiv,

4 sau mai multe porții de fructe pe zi,

fibre multe,

• fără zahăr rafinat,

• fără făină rafinată,

• scăzut în grăsimi totale, dar conținând acizi grași esențiali necesari(PUFA – OMEGA 3),

• fără carne roșie,

• un raport echilibrat de grăsimi omega 3 și omega 6 și ar include DHA,

• semințe de in ca sursă de fitoestrogeni,

• suplimentat cu ~ 200 μg / zi seleniu,

• suplimentat cu 1000 μg / zi metilcobalamină (B-12),

• foarte bogat în acid folic (din legume verde închis)

•  soare adecvat pentru a obține vitamina D si (minim) 1000 UI / zi supliment,

• foarte bogat în antioxidanți și fitochimici din fructe și legume, inclusiv α-caroten, β-caroten, β-criptoxantină, vitamina C (din alimente), vitamina E (din alimente)

• foarte bogat în clorofilă(verdeturi),

• suplimentat cu probiotice benefice(lactice),

• suplimentat cu enzime orale(proteaze)

Dupa cum a fost examinat mai sus, reduceri de 60 la suta in ratele de cancer mamar au fost deja observate in studiile de dieta umana, precum si o reducere de 71 la suta in cancerul de colon pentru barbati fara factori de risc cunoscuti de modificat. Aceste reduceri nu iau în considerare mulți dintre ceilalți factori luați în considerare în această revizuire, cum ar fi aportul crescut de fructe și legume, omega 3 și 6 grăsimi echilibrate, vitamina D, consum redus de zahăr, probiotice și enzime – pentru a avea un impact asupra cancerului. Desigur, prevenirea cancerului ar fi posibilă, iar inversarea cancerului în unele cazuri este destul de probabilă.

Logo-ul nu

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Nutrition Journal Journal Front Page
Nutr J. 2004; 3: 19.
Publicat online 2004 Oct 20 doi: 10.1186 / 1475-2891-3-19
PMCID: PMC526387
PMID: 15496224
Nutriție și cancer: o revizuire a dovezilor pentru o dietă anti-cancer

Interese concurente

Michael Donaldson este cercetător științific la Fundația Hallelujah Acres, fundație pentru investigații legate de dieta Alleluia. Finanțarea pentru această revizuire a fost furnizată de Fundația Hallelujah Acres.

Referințe

  • WCRF / AICR. Alimentație, nutriție și prevenirea cancerului: o perspectivă globală: World Cancer Research Fund / Institutul American pentru Cercetare a Cancerului. 1997. [ PubMed ]
  • Vastag B. Obezitatea este acum pe placa oricui. Jama. 2004; 291 : 1186-1188. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sturm R. Creșterea obezității severe în Statele Unite, 1986-2000. Arch Intern Med. 2003; 163 : 2146-2148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Cauzele actuale de deces în Statele Unite, 2000. Jama. 2004; 291 : 1238-1245. PubMed ] Google Scholar ]
  • Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o grupă prospectiv studiată de adulți din SUA. N Engl J Med.2003; 348 : 1625-1638. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hursting SD, Lavigne JA, Berrigan D, Perkins SN, Barrett JC. Reducerea calorii, îmbătrânirea și prevenirea cancerului: mecanisme de acțiune și aplicabilitate la om. Annu Rev Med. 2003; 54 : 131-152. Epub 2001 Dec 2003. [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Dirx MJ, Zeegers MP, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den Brandt PA. Restricția energetică și riscul tumorilor mamare spontane la șoareci: o meta-analiză. Int J Cancer. 2003; 106 : 766-770. PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvell DM, Strecker TE, Xie B, Pennington KL, McComb RD, Shull JD. Consumul de energie alimentară inhibă estrogen indusă de mamă, dar nu hipofizară, tumorigenesis la șobolanul ACI.Carcinogeneza. 2002; 23 : 161-169. PubMed ] Google Scholar ]
  • Matsuzaki J, Yamaji R, Kiyomiya K, Kurebe M, Inui H, Nakano Y. Creșterea tumorilor implantate este suprimată și supraviețuirea este prelungită în șaizeci la sută de șoareci cu restricție la alimente. J Nutr. 2000; 130 : 111-115. PubMed ] Google Scholar ]
  • Michels KB, Ekbom A. Caloric restricție și incidența cancerului mamar. Jama. 2004; 291 : 1226-1230. PubMed ] Google Scholar ]
  • Foster-Powell K, Holt SH, Brand-Miller JC. Tabel internațional de indice glicemic și valorile încărcăturii glicemice: 2002. Am J Clin Nutr. 2002; 76 : 5-56. PubMed ] Google Scholar ]
  • Augustin LS, Gallus S, Negri E, La Vecchia C. Indicele glicemic, încărcătura glicemică și riscul de cancer gastric. Ann Oncol. 2004; 15 : 581-584. PubMed ] Google Scholar ]
  • Augustin LS, Gallus S, Franceschi S, Negri E, Jenkins DJ, Kendall CW, Dal Maso L, Talamini R, La Vecchia C. Indexul glicemic și sarcina și riscul de dezvoltare a neoplasmelor tractului aero-digestiv superior (Italia) 2003; 14 : 657-662. PubMed ] Google Scholar ]
  • Augustin LS, Gallus S, Bosetti C, Levi F, Negri E, Franceschi S, Dal Maso L, Jenkins DJ, Kendall CW, La Vecchia C. Indicele glicemic și încărcătura glicemică în cancerul endometrial. Int J Cancer.2003; 105 : 404-407. PubMed ] Google Scholar ]
  • Augustin LS, Polesel J, Bosetti C, Kendall CW, La Vecchia C, Parpinel M, Conti E, Montella M, Franceschi S, Jenkins DJ, Dal Maso L. Indicele glicemic dietetic, încărcătura glicemică și riscul cancerului ovarian: studiu în Italia. Ann Oncol. 2003; 14 : 78-84. PubMed ] Google Scholar ]
  • Franceschi S, Dal Maso L, Augustin L, Negri E, Parpinel M, Boyle P, Jenkins DJ, La Vecchia C. Sarcina glicemică dietetică și riscul de cancer colorectal. Ann Oncol. 2001; 12 : 173-178. PubMed ] Google Scholar ]
  • Slattery ML, Boucher KM, Caan BJ, Potter JD, Ma KN. Modele de alimentatie si riscul de cancer de colon. Am J Epidemiol. 1998; 148 : 4-16. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bostick RM, Potter JD, Kushi LH, Sellers TA, Steinmetz KA, McKenzie DR, Gapstur SM, Folsom AR. Zahăr, carne și aportul de grăsimi și factori de risc non-alimentari pentru incidența cancerului de colon în Statele Unite ale Americii Cancerul cauzează controlul. 1994; 5 : 38-52. PubMed ] Google Scholar ]
  • Frazier AL, Li L, Cho E, Willett WC, Colditz GA. Dieta adolescentă și riscul de apariție a cancerului de sân. Cancerul determină controlul. 2004; 15 : 73-82. PubMed ] Google Scholar ]
  • Higginbotham S, Zhang ZF, Lee IM, Cook NR, Giovannucci E, Buring JE, Liu S. Încărcarea glicemică dietetică și riscul de cancer colorectal în Studiul Sănătății Femeilor. J Natl Cancer Inst.2004; 96 : 229-233. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Colditz GA, Willett WC. Carbohidrat dietetic premenopausal, indice glicemic, încărcătură glicemică și fibre în raport cu riscul de cancer mamar.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 1153-1158. PubMed ] Google Scholar ]
  • Folsom AR, Demissie Z, Harnack L. Indicele glicemic, încărcătura glicemică și incidența cancerului endometrial: studiul privind sănătatea femeilor din Iowa. Nutr Cancer. 2003; 46 : 119-124. PubMedGoogle Scholar ]
  • Higginbotham S, Zhang ZF, Lee IM, Cook NR, Buring JE, Liu S. Sarcina glicemică dietetică și riscul de cancer la sân în Studiul Sănătății Femeilor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 65-70. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Michaud DS, Liu S, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Zahărul dietetic, încărcătura glicemică și riscul de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv. J Natl Cancer Inst.2002; 94 : 1293-1300. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holmes MD, Liu S, Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, Willett WC. Carbohidrații dietetici, fibrele și cancerul de sân. Am J Epidemiol. 2004; 159 : 732-739. PubMed ] Google Scholar ]
  • Jonas CR, McCullough ML, Teras LR, Walker-Thurmond KA, Thun MJ, Calle EE. Indicele glicemic dietetic, încărcătura glicemică și riscul de apariție a cancerului de sân în cazul femeilor aflate în postmenopauză. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 573-577. PubMed ] Google Scholar ]
  • Oh K, Willett WC, Fuchs CS, Giovannucci EL. Indicele glicemic, încărcătura glicemică și aportul de carbohidrați în raport cu riscul de adenom colorectal distal la femei. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 1192-1198. PubMed ] Google Scholar ]
  • Terry PD, Jain M, Miller AB, Howe GR, Rohan TE. Sarcina glicemică, aportul de carbohidrați și riscul de apariție a cancerului colorectal la femei: un studiu de cohortă prospectiv. J Natl Cancer Inst.2003; 95 : 914-916. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hu FB, Manson JE, Liu S, Hunter D, Colditz GA, Michels KB, Speizer FE, Giovannucci E. Studiu prospectiv al diabetului zaharat la adulți (tip 2) și riscul de apariție a cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 542-547. PubMed ] Google Scholar ]
  • Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Ziua N. Comunicarea preliminară: hemoglobina glicată, diabetul zaharat și cancerul colorectal incident la bărbați și femei: o analiză prospectivă din studiul prospectiv european privind studiul cancerului-Norfolk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 915-919. PubMed ] Google Scholar ]
  • Saydah SH, Platz EA, Rifai N, Pollak MN, Brancati FL, Helzlsouer KJ. Asocierea marcatorilor de insulină și controlul glucozei cu risc ulterior de cancer colorectal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 412-418. PubMed ] Google Scholar ]
  • Platz EA, Hankinson SE, Rifai N, Colditz GA, Speizer FE, Giovannucci E. Hemoglobina glicozilată și riscul de cancer colorectal și adenom (Statele Unite) Cancer causes the Control. 1999; 10 : 379-386. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schoen RE, Tangen CM, Kuller LH, Burke GL, Cushman M, Tracy RP, Dobs A, Savage PJ.Creșterea glicemiei și insulinei din sânge, mărimea corporală și cancerul colorectal incident. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 1147-1154. PubMed ] Google Scholar ]
  • Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH, Dyer AR, Liu K. Mortalitatea la cancerul colorectal și factorii legați de sindromul de rezistență la insulină. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 385-391.PubMed ] Google Scholar ]
  • Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, Thun MJ. Diabetul zaharat ca predictor al mortalității la cancer într-o cohorta mare de adulți din SUA. Am J Epidemiol. 2004; 159 : 1160-1167. PubMed ] Google Scholar ]
  • La Vecchia C, Negri E, Decarli A, Franceschi S. Diabetul zaharat și riscul de cancer colorectal.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6 : 1007-1010. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sandhu MS, Luben R, Khaw KT. Auto-raportat diabet non-insulino dependent, istoric familial, și riscul de cancer colorectal predominant: pe bază de populație, studiu transversal. J Epidemiol Sănătate comunitară. 2001; 55 : 804-805. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Anderson KE, Anderson E, Mink PJ, Hong CP, Kushi LH, Sellers TA, Lazovich D, Folsom AR.Diabetul și cancerul endometrial în studiul de sănătate al femeilor din Iowa. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10 : 611-616. PubMed ] Google Scholar ]
  • Calle EE, Murphy TK, Rodriguez C, Thun MJ, Heath CW Jr. Diabetul zaharat și mortalitatea la cancer pancreatic într-o cohorta prospectivă a adulților din Statele Unite. Cancerul determină controlul. 1998; 9 : 403-410. PubMed ] Google Scholar ]
  • Slattery ML, Curtin KP, Edwards SL, Schaffer DM. Alimentele vegetale, fibrele și cancerul rectal.Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 274-281. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bingham SA, Hughes R, Crucea AJ. Efectul cărnii albe față de roșu asupra N-nitrozării endogene în colonul uman și evidențierea în continuare a răspunsului la doză. J Nutr. 2002; 132 : 3522S-3525S. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, Garcia-Closas M, Willett WC, Hennekens CH, Kelsey KT, Hunter DJ. Un studiu prospectiv privind genotipul N-acetiltransferazei, consumul de carne roșie și riscul de apariție a cancerului colorectal. Cancer Res. 1998; 58 : 3307-3311. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fernandez E, La Vecchia C, D’Avanzo B, Negri E, Franceschi S. Factori de risc pentru cancerul colorectal la subiecții cu istoric familial al bolii. Br J Cancer. 1997; 75 : 1381-1384.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Franceschi S, Favero A, La Vecchia C, Negri E, Conti E, Montella M, Giacosa A, Nanni O, Decarli A. Grupurile alimentare și riscul de cancer colorectal în Italia. Int J Cancer. 1997; 72 : 56-61. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fung T, Hu FB, Fuchs C, Giovannucci E, Hunter DJ, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC.Principalele modele dietetice și riscul de apariție a cancerului colorectal la femei. Arch Intern Med.2003; 163 : 309-314. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz G, Rimm EB, Willett WC. Relația dintre dietă și riscul de apariție a adenomului colorectal la bărbați. J Natl Cancer Inst. 1992; 84 : 91-98. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Ascherio A, Willett WC. Adaos de grăsime, carne și fibre în raport cu riscul de cancer de colon la bărbați. Cancer Res. 1994; 54 : 2390-2397. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hsing AW, McLaughlin JK, Chow WH, Schuman LM, Co Chien HT, Gridley G, Bjelke E, Wacholder S, Blot WJ. Factorii de risc pentru cancerul colorectal într-un studiu prospectiv în rândul bărbaților albi din SUA. Int J Cancer. 1998; 77 : 549-553. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hughes R, Pollock JR, Bingham S. Efectul legumelor, ceaiului și soiei asupra N-nitrozării endogene, a amoniacului fecal și a genotoxicității apelor fecale în timpul unei diete de carne roșie la om. Nutr Cancer. 2002; 42 : 70-77. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kampman E, Verhoeven D, Sloots L, van ‘t Veer P. Produsele vegetale și animale ca factori determinanți ai riscului cancerului de colon la bărbații și femeile olandeze. Cancerul determină controlul. 1995; 6 : 225-234. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kampman E, Slattery ML, Bigler J, Leppert M, Samowitz W, Caan BJ, Potter JD. Consumul de carne, susceptibilitatea genetică și riscul de cancer de colon: un studiu al cazurilor multicentrice din Statele Unite ale Americii. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 15-24. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kato I, Akhmedkhanov A, Koenig K, Toniolo PG, Shore RE, Riboli E. Studiu prospectiv privind dieta și cancerul colorectal feminin: Studiul privind sănătatea femeilor din New York University.Nutr Cancer. 1997; 28 : 276-281. PubMed ] Google Scholar ]
  • La Vecchia C, Chatenoud L, Altieri A, Tavani A. Nutriție și sănătate: epidemiologia dieta, cancerul și bolile cardiovasculare în Italia. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001; 11 : 10-15. PubMed ] Google Scholar ]
  • Le Marchand L, Donlon T, Seifried A, Wilkens LR. Consumul de carne roșie, polimorfisme genetice CYP2E1 și riscul de cancer colorectal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 1019-1024. PubMed ] Google Scholar ]
  • Levi F, Pasche C, La Vecchia C, Lucchini F, Franceschi S. Grupurile alimentare și riscul de cancer colorectal. Br J Cancer. 1999; 79 : 1283-1287. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Platz EA, Willett WC, Colditz GA, Rimm EB, Spiegelman D, Giovannucci E. Proporția riscului de cancer de colon care ar putea fi prevenit într-o grupă de bărbați americani de vârstă mijlocie.Cancerul determină controlul. 2000; 11 : 579-588. PubMed ] Google Scholar ]
  • Seow A, Quah SR, Nyam D, Straughan PT, Chua T, Aw TC. Grupurile alimentare și riscul de carcinom colorectal la o populație asiatică. Cancer. 2002; 95 : 2390-2396. PubMed ] Google Scholar ]
  • Silvester KR, Bingham SA, Pollock JR, Cummings JH, O’Neill IK. Efectul carnei și al amidonului rezistent asupra excreției fecale a compușilor aparent N-nitrozoși amoniac din intestinul gros uman.Nutr Cancer. 1997; 29 : 13-23. PubMed ] Google Scholar ]
  • Singh PN, Fraser GE. Factorii de risc alimentar pentru cancerul de colon la o populație cu risc scăzut. Am J Epidemiol. 1998; 148 : 761-774. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sinha R, Chow WH, Kulldorff M, Denobile J, Butler J, Garcia-Closas M, Weil R, Hoover RN, Rothman N. Carnea roșie la grătar, mărită, crește riscul apariției adenoamelor colorectale. Cancer Res. 1999; 59 : 4320-4324. PubMed ] Google Scholar ]
  • Slattery ML, Curtin K, Ma K, Edwards S, Schaffer D, Anderson K, Samowitz W. Activitatea dietei și asociațiile stilului de viață cu mutații p53 în tumorile de colon. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 541-548. PubMed ] Google Scholar ]
  • Thun MJ, Calle EE, Namboodiri MM, Flandra WD, Coates RJ, Byers T, Boffetta P, Garfinkel L, Heath CW Jr. Factorii de risc pentru cancerul de colon fatal într-un mare studiu prospectiv. J Natl Cancer Inst. 1992; 84 : 1491-1500. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tiemersma EW, Kampman E, Bueno de Mesquita HB, Bunschoten A, van Schothorst EM, Kok FJ, Kromhout D. Consumul de carne, fumatul și susceptibilitatea genetică în etiologia cancerului colorectal: rezultate dintr-un studiu prospectiv olandez. Cancerul determină controlul. 2002; 13 : 383-393. PubMed ] Google Scholar ]
  • Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Relația dintre consumul de carne, grăsimi și fibre la riscul de apariție a cancerului de colon în cadrul unui studiu prospectiv în rândul femeilor. N Engl J Med. 1990; 323 : 1664-1672. PubMed ] Google Scholar ]
  • Norat T, Lukanova A, Ferrari P, Riboli E. Consumul de carne și riscul de cancer colorectal: meta-analiză de răspuns la doză a studiilor epidemiologice. Int J Cancer. 2002; 98 : 241-256. PubMed ] Google Scholar ]
  • Deficitul de carne, aminele heterociclice și riscul de cancer de sân: un studiu de caz-control în Uruguay. De Stefani E, Ronco A, Mendilaharsu M, Guidobono M, Deneo-Pellegrini H. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6 : 573-581. PubMed ] Google Scholar ]
  • Londra SJ, Sacks FM, Stampfer MJ, Henderson IC, Maclure M, Tomita A, WC WC, Remine S, Robert NJ, Dmochowski JR. Compoziția de acid gras a țesutului adipos subcutanat și riscul bolii proliferative benigne de sân și a cancerului de sân. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 : 785-793. PubMedGoogle Scholar ]
  • Bernard-Gallon DJ, Vissac-Sabatier C, Antoine-Vincent D, Rio PG, Maurizis JC, Fustier P, Bignon YJ. Efectele diferențiate ale acizilor grași polinesaturați n-3 și n-6 asupra expresiei genei BRCA1 și BRCA2 în liniile de celule mamare. Br J Nutr. 2002; 87 : 281-289. PubMed ] Google Scholar ]
  • Brooks JD, Ward WE, Lewis JE, Hilditch J, Nickell L, Wong E, Thompson LU. Suplimentarea cu semințe de in se modifică metabolizarea estrogenului la femeile aflate în postmenopauză într-o măsură mai mare decât suplimentele cu o cantitate egală de soia. Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 318-325. PubMed ] Google Scholar ]
  • Thompson LU, Rickard SE, Orcheson LJ, Seidl MM. Semintele de in si componentele lor de lignan si ulei reduc cresterea tumorii mamare la un stadiu avansat de carcinogeneza. Carcinogeneza. 1996;17 : 1373-1376. PubMed ] Google Scholar ]
  • Thompson LU, Seidl MM, Rickard SE, Orcheson LJ, Fong HH. Efectul antitumorigenic al unui precursor de lignan de la semințele de in. Nutr Cancer. 1996; 26 : 159-165. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yan L, Yee JA, Li D, McGuire MH, Thompson LU. Suplimentarea alimentării cu semințe de in și metastazarea experimentală a celulelor melanom la șoareci. Cancer Lett. 1998; 124 : 181-186. PubMed ] Google Scholar ]
  • Li D, Yee JA, Thompson LU, Yan L. Suplimentarea dietei cu secoizolariciresinol diglicozid (SDG) reduce metastazele experimentale ale celulelor melanom la șoareci. Cancer Lett. 1999; 142 : 91-96. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chen J, Stavro PM, Thompson LU. Sămânța de in, in vitro, inhibă creșterea și metastazarea cancerului de sân uman și determină scăderea expresiei factorului de creștere asemănător insulinei și a receptorului factorului de creștere epidermal. Nutr Cancer. 2002; 43 : 187-192. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tan KP, Chen J, Ward WE, Thompson LU. Morfogeneza glandei mamare este mărită prin expunerea la semințe de in sau la lignanul lor major în timpul alăptării la șobolani. Exp Biol Med (Maywood)2004; 229 : 147-157. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chen J, Tan KP, Ward WE, Thompson LU. Expunerea la semințe de in sau lignanul purificat în timpul alăptării inhibă tumorigenesis mamar de șobolan indus chimic. Exp Biol Med (Maywood)2003; 228 : 951-958. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lin X, Gingrich JR, Bao W, Li J, Haroon ZA, Demark-Wahnefried W. Efectul suplimentelor de semințe de in pentru carcinomul prostatic la șoareci transgenici. Urologie. 2002; 60 : 919-924. PubMed ] Google Scholar ]
  • Demark-Wahnefried W, Preț DT, Polascik TJ, Robertson CN, Anderson EE, Paulson DF, Walther PJ, Gannon M, Vollmer RT. Studiu pilot privind restricționarea grăsimii dietetice și suplimentarea cu semințe de in, la bărbații cu cancer de prostată înainte de intervenția chirurgicală: explorarea efectelor asupra nivelurilor hormonale, a antigenului specific prostatei și a trăsăturilor histopatologice. Urologie. 2001; 58 : 47-52. PubMed ] Google Scholar ]
  • Brouwer IA, Katan MB, Zock PL. Acidul alfa-linolenic dietetic este asociat cu un risc redus de boală cardiacă coronariană fatală, dar riscul crescut de cancer de prostată: o meta-analiză. J Nutr. 2004;134 : 919-922. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bloc G, Patterson B, Subar A. Fructul, legumele și prevenirea cancerului: o analiză a dovezilor epidemiologice. Nutr Cancer. 1992; 18 : 1-29. PubMed ] Google Scholar ]
  • Steinmetz KA, Potter JD. Legume, fructe și prevenirea cancerului: o revizuire. J Am Diet Assoc.1996; 96 : 1027-1039. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fleischauer AT, Poole C, Arab L. Consumul de usturoi și prevenirea cancerului: meta-analize ale cancerelor colorectale și ale stomacului. Am J Clin Nutr. 2000; 72 : 1047-1052. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fleischauer AT, Arab L. Usturoi și cancer: o revizuire critică a literaturii epidemiologice. J Nutr.2001; 131 : 1032S-1040S. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hsing AW, Chokkalingam AP, Gao YT, Madigan MP, Deng J, Gridley G, Fraumeni JF Jr. Legume Allium și riscul de cancer de prostată: un studiu pe bază de populație. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 : 1648-1651. PubMed ] Google Scholar ]
  • Riboli E, Norat T. Evidența epidemiologică a efectului protector al fructelor și legumelor asupra riscului de cancer. Am J Clin Nutr. 2003; 78 : 559S-569S. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bingham SA, Luben R, Welch A, Wareham N, Khaw KT, Ziua N. Sunt metode imprecise care ascund o relație între cancerul de grăsime și de sân? Lancet. 2003; 362 : 212-214. PubMed ] Google Scholar ]
  • Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE, Stampfer MJ, Rimm EB, Speizer FE, Hennekens CH, Spiegelman D, Willett WC. Consumul de fructe și legume în legătură cu riscul de accident vascular cerebral ischemic. Jama. 1999; 282 : 1233-1239. PubMed ] Google Scholar ]
  • Donaldson MS. Alimentație și aport nutritiv de vegetarieni din Alepia. Nutriție și știință alimentară.2001; 31 : 293-303. Google Scholar ]
  • Fowke JH, Chung FL, Jin F, Qi D, Cai Q, Conaway C, Cheng JR, Shu XO, Gao YT, Zheng W. Nivelurile izotiocianatului de urină, brassica și cancerul de sân uman. Cancer Res. 2003; 63 : 3980-3986. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zhang SM, Hunter DJ, Rosner BA, Giovannucci EL, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC.Consumul de fructe, legume și substanțe nutritive aferente și riscul de apariție a limfomului non-Hodgkin în rândul femeilor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 : 477-485. PubMed ] Google Scholar ]
  • Michaud DS, Spiegelman D, Clinton SK, Rimm EB, Willett WC, Giovannucci EL. Consumul de fructe și legume și incidența cancerului de vezică urinară într-o cohortă de sex masculin. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 605-613. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL. Consumul de fructe și legume și riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 61-68. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kolonel LN, Hankin JH, Whittemore AS, Wu AH, Gallagher RP, Wilkens LR, John EM, Howe GR, Dreon DM, West DW, Paffenbarger RS ​​Jr. Legume, fructe, leguminoase și cancer de prostată: un studiu multietnic de control al cazurilor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 : 795-804. PubMed ] Google Scholar ]
  • Londra SJ, Yuan JM, Chung FL, Gao YT, Coetzee GA, Ross RK, Yu MC. Izotiocianați, polimorfisme de glutathion S-transferază M1 și T1 și risc de cancer pulmonar: un studiu prospectiv al bărbaților din Shanghai, China. Lancet. 2000; 356 : 724-729. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fahey JW, Zhang Y, Talalay P. Varza Broccoli: o sursă excepțional de bogată de inductori ai enzimelor care protejează împotriva carcinogenilor chimici. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1997; 94 : 10367-10372. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Shapiro TA, Fahey JW, Wade KL, Stephenson KK, Talalay P. Glucosinolații și izotiocianatul de izocianat de germeni de brocoli: metabolism și excreție la om. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2001; 10 : 501-508. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fisa de informații despre seleniu. http://www.selenium.arizona.edu/INFOse.htm
  • Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF Jr, Ardeiul EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC. Caracteristicile de bază și efectul suplimentării seleniului asupra incidenței cancerului într-un studiu clinic randomizat: un raport sumar al studiului Prevenirea nutrițională a cancerului. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 630-639. PubMed ] Google Scholar ]
  • Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, Davis LS, Glover RA, Graham GF, Gross EG, Krongrad A, Lesher JL Jr, Park HK, Sanders BB Jr, Smith CL, Taylor JR .Efectele suplimentării cu seleniu pentru prevenirea cancerului la pacienții cu carcinom al pielii. Un studiu controlat, randomizat. Prevenirea nutrițională a cancerului Grupul de studiu. Jama. 1996; 276: 1957-1963. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ghadirian P, Maisonneuve P, Perret C, Kennedy G, Boyle P, Krewski D, Lacroix A. Un studiu de caz-control al seleniului toenailului și al cancerului de sân, colon și prostată. Detectarea cancerului Prev. 2000; 24 : 305-313. PubMed ] Google Scholar ]
  • van den Brandt PA, Goldbohm RA, van’t Veer P, Bode P, Dorant E, Hermus RJ, Sturmans F. Toenail nivelurile de seleniu și riscul de cancer mamar. Am J Epidemiol. 1994; 140 : 20-26. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hunter DJ, Morris JS, Stampfer MJ, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC. Un studiu prospectiv privind statutul de seleniu și riscul de cancer mamar. Jama. 1990; 264 : 1128-1131. PubMed ] Google Scholar ]
  • van der Wielen RP, Kok FJ, Hermus RJ, Sturmans F. Seleniu în dietă, sânge și picioare în raport cu cancerul de sân: un studiu de caz-control. Am J Epidemiol. 1990; 131 : 987-994. PubMed ] Google Scholar ]
  • van Noord PA, Collette HJ, Maas MJ, de Waard F. Nivelurile de seleniu in unghiile pacientilor cu cancer de san premenopauza au fost evaluate prediagnostic intr-un studiu de caz-referent implantat in cohorta in randul femeilor in cadrul proiectului DOM. Int J Epidemiol. 1987; 16 : 318-322. PubMed ] Google Scholar ]
  • Reid ME, Duffield-Lillico AJ, Garland L, Turnbull BW, Clark LC, Marshall JR. Suplimentarea seleniului și incidența cancerului pulmonar: o actualizare a prevenirii nutriționale a procesului de cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 1285-1291. PubMed ] Google Scholar ]
  • van den Brandt PA, Goldbohm RA, van ‘T Veer P, Bode P, Dorant E, Hermus RJ, Sturmans F. Un studiu prospectiv de cohortă privind statutul de seleniu și riscul de cancer pulmonar. Cancer Res.1993; 53 : 4860-4865. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chernomorsky S, Segelman A, Poretz RD. Efectul derivaților de clorofil dietă asupra mutagenezei și a creșterii celulelor tumorale. Teratog carcinog Mutagen. 1999; 19 : 313-322. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sarkar D, Sharma A, Talukder G. Clorofila și clorofilina ca modificatori ai efectelor genotoxice.Mutat Res. 1994; 318 : 239-247. PubMed ] Google Scholar ]
  • Egner PA, Wang JB, Zhu YR, Zhang BC, Wu Y, Zhang QN, Qian GS, Kuang SY, Gange SJ, Jacobson LP, Helzlsouer KJ, Bailey GS, Groopman JD, Kensler TW. Intervenția cu clorofilină reduce adducii de aflatoxină-ADN la persoanele cu risc crescut de cancer la ficat. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2001; 98 : 14601-14606. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Egner PA, Stansbury KH, Snyder EP, Rogers ME, Hintz PA, Kensler TW. Identificarea și caracterizarea esterului etilic al clorului (4) în serurile persoanelor care participă la studiul de chimioprevență cu clorofilină. Chem Res Toxicol. 2000; 13 : 900-906. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nishizawa Y, Yamamoto T, Terada N, Fushiki S, Matsumoto K. Efectele metilcobalaminei asupra proliferării celulelor maligne sensibile la androgen sau estrogen sensibile în cultură și in vivo. Int J Vitam Nutr Res. 1997; 67 : 164-170. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nishizawa Y, Goto HG, Tanigaki Y, Fushiki S. Inducerea apoptozei într-o linie celulară carcinom mamar mamar dependent de androgen de metilcobalamină. Anticancer Res. 2001; 21 : 1107-1110. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tsao CS, Myashita K. Influența cobalaminei asupra supraviețuirii șoarecilor care suferă de tumori de ascite. Pathobiology. 1993; 61 : 104-108. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tsao CS, Miyashita K, Young M. Activitatea citotoxică a cobalaminei în celulele maligne și non-maligne de cultură. Pathobiology. 1990; 58 : 292-296. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shimizu N, Hamazoe R, Kanayama H, Maeta M, Koga S. Studiu experimental al efectului antitumoral al metil-B12. Oncologie. 1987; 44 : 169-173. PubMed ] Google Scholar ]
  • Choi SW, Friso S, Ghandour H, Bagley PJ, Selhub J, Mason JB. Deficitul de vitamina B-12 induce anomalii ale substituției de bază și metilare în ADN-ul epiteliului colonului de șobolan. J Nutr. 2004;134 : 750-755. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wu K, Helzlsouer KJ, Comstock GW, Hoffman SC, Nadeau MR, Selhub J. Un studiu prospectiv asupra folatului, B12 și 5′-fosfatului de piridoxal (B6) și a cancerului de sân. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 209-217. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zhang SM, Willett WC, Selhub J, Hunter DJ, Giovannucci EL, MD Holmes, Colditz GA, Hankinson SE. Plasma folat, vitamina B6, vitamina B12, homocisteina și riscul de cancer mamar. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 373-380. PubMed ] Google Scholar ]
  • Blount BC, Mack MM, Wehr CM, MacGregor JT, Hiatt RA, Wang G, Wickramasinghe SN, Everson RB, Ames BN. Deficitul de folat provoacă incorect încorporarea uracilului în ADN uman și ruperea cromozomului: implicații pentru cancer și leziuni neuronale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1997; 94 : 3290-3295. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, Artigas C, Hunter DJ, Fuchs C, Willett WC, Selhub J, Hennekens CH, Rozen R. Polimorfismul de metalentetrahidrofolat reductază, interacțiunile dietetice și riscul de cancer colorectal. Cancer Res. 1997; 57 : 1098-1102. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ma J, Stampfer MJ, Christensen B, Giovannucci E, Hunter DJ, Chen J, Willett WC, Selhub J, Hennekens CH, Gravel R, Rozen R. Un polimorfism al genei metionin sintazei: (e) ine și riscul de cancer colorectal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 825-829. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Chen J, Smith-Warner SA, Rimm EB, Fuchs CS, Palomeque C, Willett WC, Hunter DJ. Metalentetrahidrofolat reductaza, alcool dehidrogenaza, dieta si riscul de adenoame colorectale.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 970-979. PubMed ] Google Scholar ]
  • Le Marchand L, Donlon T, Hankin JH, Kolonel LN, Wilkens LR, Seifried A. B-aportul de vitamine, gene metabolice și riscul de cancer colorectal (Statele Unite) Cancerul cauzează controlul. 2002; 13 : 239-248. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cravo ML, Pinto AG, Chaves P, Cruz JA, Lage P, Nobre Leitao C, Costa Mira F. Efectul suplimentării folatului la metilarea ADN a mucoasei rectale la pacienții cu adenoame ale colonului: corelarea cu aportul de nutrienți. Clin Nutr. 1998; 17 : 45-49. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shrub XJ, Potter JD, Hebert JR, Gao YT, Zheng W. Aportul folicului dietetic si riscul de cancer mamar: rezultate din studiul Shanghai privind cancerul de san. Cancer Res. 2001; 61 : 7136-7141. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holick MF. Vitamina D: importanță în prevenirea cancerelor, diabetului de tip 1, bolilor de inimă și osteoporozei. Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 362-371. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vieth R, Kimball S, Hu A, Walfish PG. Compararea randomizată a efectelor consumului adecvat de vitamină D3 față de 100 mcg (4000 UI) pe zi, pe răspunsurile biochimice și pe bunăstarea pacienților. Nutr J. 2004; 3 : 8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Schwartz GG, Whitlatch LW, Chen TC, Lokeshwar BL, Holick MF. Celulele de prostată umană sintetizează 1,25-dihidroxivitamina D3 din 25-hidroxivitamina D3. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7 : 391-395. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tangpricha V, Flanagan JN, Whitlatch LW, Tseng CC, Chen TC, Holt PR, Lipkin MS, Holick MF.25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilaza în țesutul de colon normal și malign. Lancet. 2001; 357 : 1673-1674. PubMed ] Google Scholar ]
  • Friedrich M, Rafi L, Mitschele T, Tilgen W, Schmidt W, Reichrath J. Analiza sistemului de vitamina D în carcinoamele de col uterin, cancerul de sân și cancerul ovarian. Rezultate recente Cancer Res.2003; 164 : 239-246. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schwartz GG, Eads D, Rao A, Cramer SD, Willingham MC, Chen TC, Jamieson DP, Wang L, Burnstein KL, Holick MF, Koumenis C. Celulele canceroase pancreatice exprimă D-1alfa hidroxilaza 25-hidroxivitaminei și proliferarea lor este inhibată prin prohormonul 25-hidroxivitamina D3. Carcinogeneza. 2004; 25 : 1015-1026. Epub 2004 Jan 1023. [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mawer EB, Hayes ME, Heys SE, Davies M, White A, Stewart MF, Smith GN. Sinteza constitutivă a 1,25-dihidroxivitaminei D3 de către o linie celulară de celule mici de cancer pulmonar uman. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79 : 554-560. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holt PR, Arber N, Halmys B, Forde K, Kissileff H, McGlynn KA, Moss SF, Kurihara N, Fan K, Yang K, Lipkin M. Proliferarea celulară epitelială colonică scade odată cu creșterea nivelului seric al 25-hidroxi vitaminei D. Cancerul Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 113-119. PubMed ] Google Scholar ]
  • Barreto AM, Schwartz GG, Woodruff R, Cramer SD. 25-hidroxivitamina D3, prohormona din 1,25-dihidroxivitamina D3, inhibă proliferarea celulelor epiteliale primare prostatice. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 : 265-270. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sunlight, Nutriție și Sănătate Centrul de Cercetare. http://www.sunarc.org
  • Hanchette CL, Schwartz GG. Modelele geografice ale mortalității la cancerul de prostată. Dovezi privind efectul protector al radiațiilor ultraviolete. Cancer. 1992; 70 : 2861-2869. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lefkowitz ES, Garland CF. Lumina soarelui, vitamina D și ratele de mortalitate la cancerul ovarian la femeile din SUA. Int J Epidemiol. 1994; 23 : 1133-1136. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gorham ED, Garland FC, Garland CF. Lumina soarelui și incidența cancerului mamar în URSS. Int J Epidemiol. 1990; 19 : 820-824. PubMed ] Google Scholar ]
  • Grant WB. Studii ecologice privind radiațiile solare UV-B și ratele de mortalitate la cancer. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 : 371-377. PubMed ] Google Scholar ]
  • Grant WB. O estimare a mortalității precoce a cancerului în SUA din cauza unor doze inadecvate de radiații solare ultraviolete-B. Cancer. 2002; 94 : 1867-1875. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hennekens CH, Burn JE, Manson JE, Stampfer M, Rosner B, Cook NR, Belanger C, LaMotte F, Gaziano JM, Ridker PM, Willett W, Peto R. Lipsa efectului suplimentării pe termen lung cu beta-caroten asupra incidenței de neoplasme maligne și boli cardiovasculare. N Engl J Med. 1996; 334 : 1145-1149. PubMed ] Google Scholar ]
  • Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, Keogh JP, Meyskens FL, Valanis B, Williams JH, Barnhart S, Hammar S. Efectele unei combinații de beta-caroten și vitamina A asupra cancerului pulmonar boala cardiovasculara. N Engl J Med. 1996; 334 : 1150-1155. PubMed ] Google Scholar ]
  • Efectul vitaminei E și al beta-carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la fumătorii de sex masculin. Grupul de studiu privind prevenirea cancerului beta-carotene alfa-tocoferol. N Engl J Med. 1994; 330 : 1029-1035. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schuurman AG, Goldbohm RA, Brants HA, van den Brandt PA. Un studiu prospectiv de cohorta privind consumul de retinol, vitaminele C si E si carotenoidele si riscul de cancer de prostata (Olanda) Cancerul cauzeaza controlul. 2002; 13 : 573-582. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hsing AW, Comstock GW, Abbey H, Polk BF. Precursorii precursori ai cancerului. Retinolul, carotenoizii și tocoferolul și riscul de apariție a cancerului de prostată. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 : 941-946. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC. Aportul de carotenoizi și retinol în raport cu riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 1995; 87 : 1767-1776. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. Un studiu prospectiv al produselor de tomate, a licopenului și a riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 : 391-398. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wu K, Erdman JW Jr, Schwartz SJ, Platz EA, Leitzmann M, Clinton SK, DeGroff V, Willett WC, Giovannucci E. Plasma și carotenoidele dietetice și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 260-269. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gann PH, Ma J, Giovannucci E, Willett W, Sacks FM, Hennekens CH, Stampfer MJ. Riscul scăzut al cancerului de prostată la bărbații cu niveluri crescute de licopen în plasmă: rezultatele unei analize prospective. Cancer Res. 1999; 59 : 1225-1230. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kucuk O, Sarkar FH, Sakr W, Djuric Z, Pollak MN, Khachik F, Li YW, Banerjee M, Grignon D, Bertram JS, Crissman JD, Pontes EJ, Wood DP Jr. prostatectomie. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10 : 861-868. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bowen P, Chen L, Stacewicz-Sapuntzakis M, Duncan C, Sharifi R, Ghosh L, Kim HS, Christov-Tzelkov K, van Breemen R. Suplimentarea cu sos de tomate și cancerul de prostată: acumularea de licopen și modularea biomarkerilor de carcinogeneză. Exp Biol Med (Maywood) 2002; 227 : 886-893. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fletcher AE, Breeze E, Shetty PS. Vitaminele antioxidante și mortalitatea la persoanele mai în vârstă: constatările din studiul suplimentar privind nutriția către Consiliul de Cercetare Medicală din cadrul Procesului de evaluare și gestionare a persoanelor în vârstă din Comunitate. Am J Clin Nutr.2003; 78 : 999-1010. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee KW, Lee HJ, Surh YJ, Lee CY. Vitamina C și chemoprevența cancerului: reevaluare. Am J Clin Nutr. 2003; 78 : 1074-1078. PubMed ] Google Scholar ]
  • Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med.2004; 140 : 533-537. PubMed ] Google Scholar ]
  • Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, Gonzales MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicare și utilizare. PR Sănătate Sci J. 2003; 22 : 287-290. PubMed ] Google Scholar ]
  • Riordan NH, Riordan HD, Meng X, Li Y, Jackson JA. Ascorbat intravenos ca agent chimioterapeutic citotoxic tumoral. Med Ipoteze. 1995; 44 : 207-213. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cos P, De Bruyne T, Hermans N, Apers S, Berghe DV, Vlietinck AJ. Proantocianidinele din domeniul sănătății: tendințe actuale și noi. Curr Med Chem. 2004; 11 : 1345-1359. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mukhtar H, Ahmad N. Polifenoli de ceai: prevenirea cancerului și optimizarea sănătății. Am J Clin Nutr. 2000; 71 : 1703S-1694S. discuție 1703S-1694S. PubMed ] Google Scholar ]
  • Finegold SM, Sutter VL, Sugihara PT, Elder HA, Lehmann SM, Phillips RL. Febra microbiană fecală în populația adventistă a zilei a șaptea și subiecții de control. Am J Clin Nutr. 1977; 30 : 1781-1792. PubMed ] Google Scholar ]
  • Moore, Moore, LH. Flora intestinală a populațiilor care prezintă un risc crescut de cancer de colon.Appl Environ Microbiol. 1995; 61 : 3202-3207. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Goldin BR, Gorbach SL. Efectul hrănirii laptelui și lactobacilului asupra activității enzimatice bacteriene intestinale umane. Am J Clin Nutr. 1984; 39 : 756-761. PubMed ] Google Scholar ]
  • Aso Y, Akazan H. Efectul profilactic al unui preparat Lactobacillus casei asupra recurenței cancerului vezical superficial. Grupul de studiu BLP. Urol Int. 1992; 49 : 125-129. PubMed ] Google Scholar ]
  • Aso Y, Akaza H, Kotake T, Tsukamoto T, Imai K, Naito S. Efectul preventiv al unui preparat Lactobacillus casei asupra recurenței cancerului vezical superficial într-un studiu dublu-orb. Grupul de studiu BLP. Eur Urol. 1995; 27 : 104-109. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rowland IR, Rumney CJ, Coutts JT, Lievense LC. Efectul Bifidobacterium longum și inulinei asupra metabolismului bacterian intestinal și a focarului aberant indus de carcinogen la șobolani.Carcinogeneza. 1998; 19 : 281-285. PubMed ] Google Scholar ]
  • Femia AP, Luceri C, Dolga P, Giannini A, Biggeri A, Salvadori M, Clune Y, Collins KJ, Paglierani M, Caderni G. Activitatea antitumorigenă a inulinului prebiotic îmbogățit cu oligofructoză în combinație cu probioticele Lactobacillus rhamnosus și Bifidobacterium lactis carcinogeneza colonului indusă de azoximetan la șobolani. Carcinogeneza. 2002; 23 : 1953-1960. PubMed ] Google Scholar ]
  • Marotta F, Naito Y, Minelli E, Tajiri H, Bertuccelli J, Wu CC, Min CH, Hotten P, Fesce E. Efectul chemopreventiv al unui preparat probiotic asupra dezvoltării leziunilor coloanei preneoplazice și neoplazice: un studiu experimental. Hepatogastroenterology. 2003; 50 : 1914-1918. PubMed ] Google Scholar ]
  • O’Mahony L, Feeney M, O’Halloran S, Murphy L, Kiely B, Fitzgibbon J, Lee G, O’Sullivan G, Shanahan F, Collins JK. Impactul probiotic asupra florei microbiene, inflamației și dezvoltării tumorii la șoarecii knock-out IL-10. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15 : 1219-1225. PubMed ] Google Scholar ]
  • Medhekar R. Prima dovadă cantitativă care demonstrează eficacitatea enzimelor suplimentare. În Forsyth, MO: Compania Națională de Enzime, Inc. 2004.
  • Rothman S, Liebow C, Isenman L. Conservarea enzimelor digestive. Physiol Rev. 2002; 82 : 1-18. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wald M, Olejar T, Pouckova P, Zadinova M. Proteinazele reduc diseminarea metastatică și cresc timpul de supraviețuire la șoareci C57Bl6 cu carcinom pulmonar Lewis. Life Sci. 1998; 63 : L237-243. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wald M, Zavadova E, Pouckova P, Zadinova M, Boubelik M. Preparatul de polienzime Wobe-Mugos inhibă creșterea tumorilor solide și dezvoltarea metastazelor experimentale la șoareci. Life Sci. 1998;62 : L43-48. PubMed ] Google Scholar ]
  • Desser L, Holomanova D, Zavadova E, Pavelka K, Mohr T, Herbacek I. Terapia orală cu enzime proteolitice reduce nivelul excesiv de TGF-beta în sângele uman. Cancer Chemother Pharmacol.2001; 47 : S10-15. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lauer D, Muller R, Cott C, Otto A, Naumann M, Birkenmeier G. Modularea proprietăților de legare a factorului de creștere al alfa2-macroglobulinei prin terapie cu enzime. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S4-9. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sakalova A, Bock PR, Dedik L, Hanisch J, Schiess W, Gazova S, Chabronova I, Holomanova D, Mistrik M, Hrubisko M. Studiu cohortă retrografică a unei terapii aditive cu preparat enzimatic oral la pacienți cu mielom multiplu. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S38-44. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dale PS, Tamhankar CP, George D, Daftary GV. Co-medicamentul cu enzime hidrolitice în radioterapia colului uterin: dovezi ale reducerii efectelor secundare acute. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S29-34. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gujral MS, Patnaik PM, Kaul R, Parikh HK, Conradt C, Tamhankar CP, Daftary GV. Eficacitatea enzimelor hidrolitice în prevenirea efectelor secundare induse de radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S23-28. PubMed ] Google Scholar ]
  • Popiela T, Kulig J, Hanisch J, Bock PR. Influența unui tratament complementar cu enzimele orale asupra pacienților cu cancer colorectal – un studiu de cohortă epidemiologic retrolectiv. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S55-63. PubMed ] Google Scholar ]
  • Beuth J, Ost B, Pakdaman A, Rethfeldt E, Bock PR, Hanisch J, Schneider B. Impactul aplicării enzimelor orale complementare asupra rezultatelor tratamentului postoperator al pacienților cu cancer mamar – rezultatele unui studiu epidemiologic multicentric de cohortă retrolectivă. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S45-54. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hildenbrand GL, Hildenbrand LC, Bradford K, Cavin SW. Ratele de cinci ani de supraviețuire a pacienților cu melanom tratați prin terapie dieta după maniera lui Gerson: o revizuire retrospectivă.Altern Ther Sănătate Med. 1995; 1 : 29-37. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sieri S, Krogh V, Pala V, Muti P, Micheli A, Evangelista A, Tagliabue G, Berrino F. Modele dietetice și riscul de cancer mamar în cohorta ORDET. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 567-572. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rock CL, Flatt SW, Thomson CA, Stefanick ML, Newman VA, Jones L, Natarajan L, Pierce JP, Chang RJ, Witztum JL. Concentrațiile plasmatice de triacilglicerol și colesterol HDL confirmă auto-raportate schimbări în consumul de carbohidrați și grăsimi la femeile dintr-un studiu de intervenție în dietă. J Nutr. 2004; 134 : 342-347. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pierce JP, Newman VA, Flatt SW, Faerber S, Rock CL, Natarajan L, Caan BJ, Gold EB, Hollenbach KA, Wasserman L, Jones L, Ritenbaugh C, Stefanick ML, Thomson CA, Kealey S. de legume bogate în micronutrienți și fitochimice, fructe și fibre în supraviețuitorii cancerului de sân. J Nutr.2004; 134 : 452-458. PubMed ] Google Scholar ]
  • Goodstine SL, Zheng T, Holford TR, Ward BA, Carter D, Owens PH, Mayne ST. Raportul acizilor grași (n-3) / (n-6): relație posibilă cu riscul de cancer de sân în premenopauză, dar nu în perioada postmenopauzală, la femeile din SUA. J Nutr. 2003; 133 : 1409-1414. PubMed ] Google Scholar ]
  • Simonsen N, van’t Veer P, Strain JJ, Martin-Moreno JM, Huttunen JK, Navajas JF, Martin BC, Thamm M, Kardinaal AF, Kok FJ, Kohlmeier L. Țesutul adipos omega-3 și omega-6 și cancerul de sân în studiul EURAMIC. Studiul multicentric al Comunității Europene privind antioxidanții, infarctul miocardic și cancerul de sân. Am J Epidemiol. 1998; 147 : 342-352. PubMed ] Google Scholar ]
  • Maillard V, Bougnoux P, Ferrari P, Jourdan ML, Pinault M, Lavillonniere F, Corpul G, Le Floch O, Chajes V. Acizii grași N-3 și N-6 în țesutul adipos mamar și riscul relativ al cancerului mamar într- – studiu de control în Tours, Franța. Int J Cancer. 2002; 98 : 78-83. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bagga D, Anders KH, Wang HJ, Glaspy JA. Lungimea de n-3-la-n-6 raportul acizilor grași polinesaturați în țesutul adipos mamar de la femeile cu și fără cancer mamar. Nutr Cancer. 2002; 42 : 180-185. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pala V, Krogh V, Muti P, Chajes V, Riboli E, Micheli A, Saadatian M, Sieri S, Berrino F. Acizii grași din membrana eritrocitară și cancerul de sân următor: un studiu italian prospectiv. J Natl Cancer Inst.2001; 93 : 1088-1095. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gago-Dominguez M, Yuan JM, Sun CL, Lee HP, Yu MC. Efecte opuse ale dietei n-3 și acizilor grași n-6 asupra carcinogenezei mamare: Singapore Health Study Study. Br J Cancer. 2003; 89 : 1686-1692. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Li H, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Morris JS, Willett WC, Gaziano JM, Ma J. Un studiu prospectiv al nivelurilor plasmatice de seleniu și a riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst.2004; 96 : 696-703. PubMed ] Google Scholar ]
  • van den Brandt PA, Zeegers MP, Bode P, Goldbohm RA. Toenail nivelurile de seleniu și riscul ulterior de cancer de prostată: un studiu prospectiv de cohortă. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2003; 12 : 866-871. PubMed ] Google Scholar ]
  • Brooks JD, Metter EJ, Chan DW, Sokoll LJ, Landis P, Nelson WG, Muller D, Andres R, Carter HB.Nivelul seleniului plasmatic înainte de diagnosticare și riscul apariției cancerului de prostată. J Urol.2001; 166 : 2034-2038. PubMed ] Google Scholar ]
  • Helzlsouer KJ, Huang HY, Alberg AJ, Hoffman S, Burke A, Norkus EP, Morris JS, Comstock GW.Asocierea dintre alfa-tocoferol, gamma-tocoferol, seleniu și cancerul de prostată ulterior. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 2018-2023. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ, Stampfer MJ, Spiegelman D, Rimm EB, Giovannucci E. Studiul nivelului de seleniu prediagnostic la nivelul picioarelor și riscul de apariție a cancerului de prostată avansat. J Natl Cancer Inst. 1998; 90 : 1219-1224. PubMed ] Google Scholar ]
  • Criqui MH, Bangdiwala S, Goodman DS, Blaner WS, Morris JS, Kritchevsky S, Lippel K, Mebane I, Tyroler HA. Seleniu, retinol, proteină de legare a retinolului și acid uric. Asociații cu mortalitate la cancer în cadrul unui studiu prospectiv de control al populației. Ann Epidemiol. 1991; 1 : 385-393. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL, Kane SV, Hanauer SB. Efectul suplimentării folatului asupra incidenței displaziei și a cancerului în colita ulcerativă cronică. Un studiu de caz-control.Gastroenterologie. 1989; 97 : 255-259. PubMed ] Google Scholar ]
  • Freudenheim JL, Graham S, Marshall JR, Haughey BP, Cholewinski S, Wilkinson G. Administrarea folatului și carcinogeneza colonului și rectului. Int J Epidemiol. 1991; 20 : 368-374. PubMed ] Google Scholar ]
  • Benito E, Stiggelbout A, Bosch FX, Obrador A, Kaldor J, Mulet M, Munoz N. Factorii nutriționali în riscul cancerului colorectal: un studiu de caz-control în Mallorca. Int J Cancer. 1991; 49 : 161-167. PubMed ] Google Scholar ]
  • Meyer F, White E. Alcoolul și nutrienții în ceea ce privește cancerul de colon la adulții de vârstă mijlocie. Am J Epidemiol. 1993; 138 : 225-236. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Rimm EB, Trichopoulos D, Rosner BA, Speizer FE, Willett WC. Consumul de folat, metionină și alcool și riscul de adenom colorectal. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 : 875-884. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ferraroni M, La Vecchia C, D’Avanzo B, Negri E, Franceschi S, Decarli A. Aportul micronutrient selectat și riscul de cancer colorectal. Br J Cancer. 1994; 70 : 1150-1155. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC. Alcool, scăderea metioninei – diete cu conținut scăzut de folat și riscul de apariție a cancerului de colon la bărbați. J Natl Cancer Inst. 1995; 87 : 265-273. PubMed ] Google Scholar ]
  • Glynn SA, Albanes D, Pietinen P, Brown CC, Rautalahti M, Tangrea JA, Gunter EW, Barrett MJ, Virtamo J, Taylor PR. Tratamentul cancerului colorectal și a statutului de folat: un studiu imbricat de caz-control în rândul fumători de sex feminin. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996; 5 : 487-494. PubMed ] Google Scholar ]
  • Slattery ML, Schaffer D, Edwards SL, Ma KN, Potter JD. Sunt factorii alimentari implicați în metilarea ADN asociată cu cancerul de colon? Nutr Cancer. 1997; 28 : 52-62. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Fuchs C, Rosner BA, Speizer FE, Willett WC.Utilizarea multivitaminei, a acidului folic și a cancerului de colon la femeile din studiul privind sănătatea asistenților medicali. Ann Intern Med. 1998; 129 : 517-524. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kato I, Dnistrian AM, Schwartz M, Toniolo P, Koenig K, Shore RE, Akhmedkhanov A, Zeleniuch-Jacquotte A, Riboli E. Rolul folatei, homocisteina și cancerul colorectal la femei: un studiu imbricat de control al cazurilor. Br J Cancer. 1999; 79 : 1917-1922. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Su LJ, Arab L. Starea nutrițională a riscului de folați și cancer de colon: dovezi din studiul epidemiologic de urmărire în cadrul studiului NHANES I. Ann Epidemiol. 2001; 11 : 65-72. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fuchs CS, Willett WC, Colditz GA, Hunter DJ, Stampfer MJ, Speizer FE, Giovannucci EL. Influența utilizării folatului și multivitaminei asupra riscului familial de cancer de colon la femei. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 227-234. PubMed ] Google Scholar ]
  • Terry P, Jain M, Miller AB, Howe GR, Rohan TE. Consumul dietetic de acid folic și riscul de cancer colorectal într-o cohorta de femei. Int J Cancer. 2002; 97 : 864-867. PubMed ] Google Scholar ]
  • Konings EJ, Goldbohm RA, Brants HA, Saris WH, van den Brandt PA. Aportul vitaminelor din folatul dietetic și riscul de carcinom colorectal: rezultate din studiul olandez de cohorta. Cancer.2002; 95 : 1421-1433. PubMed ] Google Scholar ]
  • La Vecchia C, Negri E, Pelucchi C, Franceschi S. Folicul dietetic și cancerul colorectal. Int J Cancer.2002; 102 : 545-547. PubMed ] Google Scholar ]
  • Harnack L, Jacobs DR Jr, Nicodemus K, Lazovich D, Anderson K, Folsom AR. Relația dintre folat, vitamina B-6, vitamina B-12 și aportul de metionină la incidența cancerelor colorectale. Nutr Cancer.2002; 43 : 152-158. PubMed ] Google Scholar ]
  • Satia-Abouta J, Galanko JA, Martin CF, Potter JD, Ammerman A, Sandler RS. Asociatiile de micronutrienti cu risc de cancer de colon in afro-americani si albi: rezultate din Carolina de Nord Colon Cancer Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 747-754. PubMed ] Google Scholar ]
  • Martinez ME, Henning SM, Alberts DS. Folate și neoplazia colorectală: relația dintre markerii de plasmă și markerii dietetici ai recurenței de folat și adenom. Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 691-697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zhang S, DJ Hunter, Hankinson SE, Giovannucci EL, Rosner BA, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC. Un studiu prospectiv privind aportul de folat și riscul de apariție a cancerului de sân. Jama.1999; 281 : 1632-1637. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rohan TE, Jain MG, Howe GR, Miller AB. Consumul de folat alimentar și riscul de cancer mamar. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 266-269. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vânzătorii TA, Kushi LH, Cerhan JR, Vierkant RA, Gapstur SM, Vachon CM, Olson JE, Therneau TM, Folsom AR. Aportul folicului alimentar, alcoolul și riscul de cancer de sân într-un studiu prospectiv al femeilor aflate în postmenopauză. Epidemiologie. 2001; 12 : 420-428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Zhang SM, Colditz GA, Willett WC. Aporturile premenopauzale ale vitaminelor A, C și E, folat și carotenoide și riscul de cancer mamar. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 713-720. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vânzătorii TA, Grabrick DM, Vierkant RA, Harnack L, Olson JE, Vachon CM, Cerhan JR. Aplicarea folatului reduce riscul de apariție a cancerului de sân în postmenopauză la femeile cu antecedente familiale? Cancerul determină controlul. 2004; 15 : 113-120. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet. 1985; 1 : 307-309. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. 25-hidroxivitamina D serică și cancerul de colon: studiu prospectiv de opt ani. Lancet. 1989; 2 : 1176-1178. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ. Metaboliții circulanți ai vitaminei D în legătură cu dezvoltarea ulterioară a cancerului de prostată. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996; 5 : 121-126. PubMed ] Google Scholar ]
  • Martinez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, DJ Hunter, Speizer FE, Wing A, WC de la Willett. Calciu, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst. 1996; 88 : 1375-1382. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, Albanes D. Nivelurile serice ale metabolitilor de vitamina D și riscul ulterior al cancerului de colon și rectal la bărbații finlandezi.Cancerul determină controlul. 1997; 8 : 615-625. PubMed ] Google Scholar ]
  • John EM, Schwartz GG, Dreon DM, Koo J. Vitamina D și riscul de cancer la sân: studiul de urmărire epidemiologică NHANES I, 1971-1975 până în 1992. Ancheta națională privind sănătatea și nutriția.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 399-406. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L, Hakama M, Tuohimaa P. Riscul cancerului de prostată și serul prediagnostic seric 25-hidroxivitamine D (Finlanda) Cancerul cauzează controlul. 2000; 11 : 847-852. PubMed ] Google Scholar ]
  • Grau MV, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Plajă ML, Biserica TR, Heber D. Vitamina D, suplimente de calciu și adenoame colorectale: rezultatele unui studiu randomizat. J Natl Cancer Inst.2003; 95 : 1765-1771. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tuohimaa P, Tenkanen L, Ahonen M, Lumme S, Jellum E, Hallmans G, Stattin P, Harvei S, Hakulinen T, Luostarinen T, Dillner J, Lehtinen M, Hakama M. Atât nivelurile ridicate, cu un risc mai mare de cancer de prostată: un studiu longitudinal, imbricat de caz-control în țările nordice. Int J Cancer. 2004; 108 : 104-108. PubMed ] Google Scholar ]
  • Le Marchand L, Hankin JH, Kolonel LN, Beecher GR, Wilkens LR, Zhao LP. Administrarea de carotenoide specifice și riscul de cancer pulmonar. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993; 2 : 183-187. PubMed ] Google Scholar ]
  • Comstock GW, Alberg AJ, Huang HY, Wu K, Burke AE, Hoffman SC, Norkus EP, Gross M, Cutler RG, Morris JS, Spate VL, Helzlsouer KJ. Riscul de a dezvolta cancer pulmonar asociat cu antioxidanți din sânge: acid ascorbic, carotenoizi, alfa-tocoferol, seleniu și capacitatea totală de absorbție a radicalilor peroxilici. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6 : 907-916. PubMed ] Google Scholar ]
  • Garcia-Closas R, Agudo A, Gonzalez CA, Riboli E. Aportul de carotenoide specifice și flavonoide și riscul de cancer pulmonar la femei în Barcelona, ​​Spania. Nutr Cancer. 1998; 32 : 154-158. PubMedGoogle Scholar ]
  • Stefani ED, Boffetta P, Deneo-Pellegrini H, Mendilaharsu M, Carzoglio JC, Ronco A, Olivera L. Antioxidanții dietei și riscul cancerului pulmonar: un studiu de caz-control în Uruguay. Nutr Cancer.1999; 34 : 100-110. PubMed ] Google Scholar ]
  • Knekt P, Jarvinen R, Teppo L, Aromaa A, Seppanen R. Rolul diferitelor carotenoide în prevenirea cancerului pulmonar. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 182-184. PubMed ] Google Scholar ]
  • Michaud DS, Feskanich D, Rimm EB, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC, Giovannucci E. Admiterea carotenoidelor specifice și riscul de cancer pulmonar în 2 grupuri prospective din SUA.Am J Clin Nutr. 2000; 72 : 990-997. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yuan JM, Ross RK, Chu XD, Gao YT, Yu MC. Nivelurile prediagnostice ale serului beta-cryptoxantin și retinol prezic riscul de cancer pulmonar asociat fumatului în Shanghai, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10 : 767-773. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rohan TE, Jain M, Howe GR, Miller AB. Un studiu de cohorta a carotenoidelor dietetice si a riscului de cancer pulmonar la femei (Canada) Cancerul cauzeaza controlul. 2002; 13 : 231-237. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ito Y, Wakai K, Suzuki K, Tamakoshi A, Seki N, Ando M, Nishino Y, Kondo T, Watanabe Y, Ozasa K, Ohno Y. Carotenoidele serice și mortalitatea datorată cancerului pulmonar: un studiu de caz- Collaborative Cohort (JACC) study. Cancer Sci. 2003; 94 : 57-63. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yuan JM, Stram DO, Arakawa K, Lee HP, Yu MC. Diete criptoxantină și risc redus de cancer pulmonar: studiul Singapore Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 890-898. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mannisto S, Smith-Warner SA, Spiegelman D, Albanes D, Anderson K, van den Brandt PA, Cerhan JR, Colditz G, Feskanich D, Freudenheim JL, Giovannucci E, Goldbohm RA, Graham S, Miller AB, Rohan TE, Virtamo J, Willett WC, Hunter DJ. Carotenoidele dietetice și riscul de cancer pulmonar într-o analiză comună a șapte studii de cohortă. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 40-48. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele de la Nutrition Journal sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

O formulare a pro-enzimelor pancreatice oferă o eficacitate potentă anti-tumorală: un studiu pilot axat pe cancerul pancreatic și ovarian

Abstract

Enzimele proteolitice au demonstrat eficacitate în tratamentul cancerului. Prezentăm o combinație a celor două pro-enzime Trypsinogen și Chymotrypsinogen A cu eficacitate antitumorală in vitro și in vivo . A fost determinat un efect sinergic anti-tumoral pentru Trypsinogen și Chimotripsinogenul A la un raport 1: 6 (denumit PRP) utilizând 24 de linii celulare de cancer uman. Efectul antiangiogen al PRP a fost analizat prin formarea de tuburi bazate pe matrigel și prin teste de formare a capsulelor fibroase. Mai mult, au fost efectuate teste de invazie celulară și de vindecare a rănilor împreună cu determinarea qRT-PCR a markerilor de tranziție epitelial-mezenchimică (EMT) pe celule canceroase umane tratate cu PRP. În plus, au fost puse în aplicare studii farmacocinetice in vivo , iar eficacitatea antitumorală a PRP a fost studiată împotriva tumorilor ortotopice de cancer pancreatic și ovarian. Formularea PRP s-a dovedit a inhiba angiogeneza in vitro , creșterea tumorii, migrația celulelor canceroase și invazivitatea; și să fie un tratament anti-tumoral in vivo eficient și bine tolerat. În cele din urmă, eficacitatea clinică a unei formulări de supozitoare care conține atât pro-enzime pancreatice în contextul unei scheme speciale farmaceutice britanice a fost evaluată la pacienții cu cancer avansat. În consecință, PRP ar putea avea aplicații clinice oncologice relevante pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic avansat sau metastatic și a cancerului ovarian epitelial avansat.

Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces în SUA. Potrivit Societății Americane de Cancer, 42% dintre bărbați și 37% dintre femei sunt expuși riscului de a dezvolta cancer în timpul vieții lor. Cancerul pancreatic reprezintă aproximativ 3% din toate cazurile de cancer din SUA și aproximativ 7% din decesele provocate de cancer, în timp ce cancerul ovarian se află pe locul cinci în decesele cauzate de cancer în rândul femeilor, ceea ce reprezintă mai multe decese decât orice alt cancer al sistemului reproducător feminin.Deoarece numai 10% din decesele provocate de cancer sunt cauzate de tumora primară, provocarea terapeutică este tumora metastatică sau secundară, care este generată de răspândirea celulelor canceroase inițiată de pierderea moleculelor de adeziune care țin tumora în țesutul inițial 1 . În anii următori, procesul de tranziție epitelial până la mezenchimie (EMT) a fost propus ca eveniment inițial pentru metastazarea tumorii 2 . De fapt, atunci când o celulă cancerică își pierde proprietățile epiteliale pentru a dobândi un fenotip mezenchimic, dobândește o șansă crescută de a migra către alte țesuturi 3 . Astfel, dezvoltarea de noi strategii terapeutice care modulează progresia EMT în celulele canceroase a devenit, în ultimii ani, o prioritate cu aplicabilitate clinică largă.

Deși aplicarea terapeutică a enzimelor pancreatice a fost propusă cu mai mult de 100 de ani în urmă 4 și combinația de enzime proteolitice a demonstrat eficacitate în tratamentul cancerului 5,6 , cele mai multe abordări se bazează pe combinația mai multor enzime proteolitice, ceea ce ar putea crește probabilitatea de nedorite și evenimente neprevăzute. Recent, am demonstrat că tratamentul celulelor canceroase umane cu Trypsinogen (T) și Chimotripsinogenul A (C) are ca rezultat o creștere a adeziunii celulare, o atenuare a câtorva markeri asociate cu EMT și o creștere a expresiei mai multor asocieri asociate diferențierii markeri, sugerând obținerea unui fenotip mai puțin malign 7 . În plus, studiile retrospective de cohortă clinică la pacienții cu cancer au demonstrat că terapia cu enzime pe cale orală a redus în mod semnificativ efectele secundare și simptome induse de tumori și terapie, cum ar fi greața, tulburările gastrointestinale, oboseala, pierderea în greutate și agitația și, (QoL) de pacienți cu cancer 8 – 10 .

Aici, prezentăm studii aprofundate in vitro și in vivo pentru a investiga eficacitatea antitumorală a unei formulări pro-enzime constând dintr-o combinație de Trypsinogen și Chymotrypsinogen A într-un raport sinergie. În primul rând, am testat efectul antiproliferativ pentru combinarea T și C în 24 de linii de celule canceroase și am determinat un raport sinergie pentru T și C (1: 6), care a fost definit ca PRP. În al doilea rând, am evaluat efectul antiangiogenic in vitro al acestei formulări, prin testul de formare a tubului cu agar moale și in vivo utilizând testul AngioChamber ™, care se bazează pe procesul fiziologic normal de vindecare a rănilor, pentru a promova formarea capsulelor fibroase în jurul o cameră de teflon care eliberează factorul de creștere 11 . În al treilea rând, pentru a analiza efectul anti-metastatic al tratamentului pro-enzimatic, am studiat efectul PRP în invazia celulară, migrarea celulelor și în modularea genelor legate de EMT în celulele cancerului pancreatic și ovarian. Mai mult, efectuăm un studiu farmacocinetic PRP in vivo și am evaluat eficacitatea anti-tumorală a PRP în modelele de cancer murinic. În acest scop, am tratat șoareci inoculați ortotopic cu celule de cancer ovarian uman A2780 sau cu celule tumorale pancreatice pancreatice de tip Pan02 cu PRP. În cele din urmă, raportăm aici eficacitatea clinică la 46 de pacienți cu boală malignă avansată de origine diferită, tratați cu o formulare rectală de pro-enzime pancreatice.

Rezultate

Determinarea raportului optim pro-enzimatic

În acest studiu, am determinat mai întâi concentrațiile inhibitorii jumătate maxime (IC50) ale tripsinogenului și chitomicroscopic A ca efect unic al unui articol de testare, într-un grup extins de 24 de linii celulare de cancer uman. Valorile IC50 ale tripsinogenului au constituit baza pentru calculul raporturilor de concentrație pentru combinația între Trypsinogen și Chymotrypsinogen A la 1: 1, 1: 2, 1: 4, 1: 6, 1: 8 și 1:10. La aceste rapoarte, proprietățile de inhibare a creșterii combinației au fost evaluate în 24 de linii de celule canceroase. Pe baza coeficienților de interacțiune medicamentoasă (CDI), combinația Trypsinogen plus Chymotrypsinogen A a demonstrat o inhibare mai mare a creșterii la raporturi de 1: 4, 1: 6 și 1: 8, comparativ cu raportul 1: 1 în toate liniile celulare testate, 786-O, G-361, BT-474 și celulele tumorale HL-60 (figura 1 , tabelul suplimentar S4 ). În final, s-a constatat că un raport T: C = 1: 6 al ambelor pro-enzime este optim și a fost utilizat pentru următoarele experimente. Tabelul suplimentar S5 rezumă valorile IC50 ale liniilor celulare utilizate pentru experimentele in vitro .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig1_HTML.jpg

Determinarea coeficienței interacțiunii medicamentoase. Testele combinate de Trypsinogen și Chymotrypsinogen au fost realizate în rapoarte de 1: 1, 1: 2, 1: 4, 1: 6, 1: 8 și 1:10. Graficele reprezentative arată un raport optim sinergic pro-enzimatic al tripsinogenului cu chitomoplasinogenul ca 1: 6.

Eficacitatea antiangiogenă a formulării proenzimelor pancreatice

Pentru a determina dacă terapia enzimatică afectează angiogeneza, s-a utilizat un test de formare a tubului cu agar moale. Celulele endoteliale de control ale celulelor venei ombilicale de control (HUVEC) au fost organizate în clustere după 3 ore și au început să formeze structuri asemănătoare tubului după 5 ore, care au fost clar evidente după 24 de ore ( Fig.2A ). Dimpotrivă, HUVEC-urile tratate cu PRP au prezentat o reducere semnificativă a numărului și lungimii tuburilor capilare închise într-o manieră dependentă de concentrație, cu o dispariție totală a structurilor după tratamentul cu T / C 0,07 / 0,42 mg / ml (Figura 2A ) .Pentru a evalua dacă inhibarea formării structurilor tubulare asemănătoare ar putea fi determinată de moartea celulelor cauzată de tratamentul cu PRP, Kitul de Viabilitate / Citotoxicitate LIVE / DEAD a fost utilizat pentru a identifica celulele viabile. Așa cum s-a apreciat în figura 2B , atât celulele de control, cât și cele tratate cu PRP au prezentat o colorare verde, ceea ce indică faptul că inhibarea cordoanelor celulare a fost independentă de viabilitatea celulară.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig2_HTML.jpg

Testarea formării tubului de angiogeneză. A ) Imagini reprezentative de microscopie ușoară a HUVEC în analizele Matrigel ™. Celulele HUVEC au fost crescute pe Matrigel și după 5 ore și după 24 de ore de tratament cu T / C 0,035 / 0,21 (mg / ml) sau T / C 0,07 / 0,42 (mg / ml) a fost evaluată formarea structurilor capilare. B ) Testul de viabilitate celulară a fost efectuat prin măsurarea celulelor metabolice active colorate cu Calcein AM. Imaginile reprezentative fluorescente ale celulelor de control HUVEC (CTR) și celulelor tratate (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) după 24 h sunt arătate, unde celulele vii apar verde și apar celule moarte colorate cu homodimer-1 (EthD-1) roșu. Mărire originală 10x pentru toate panourile. C ) Numărul de structuri capilare asemănătoare măsurate după 24 de ore de cultură. Datele din 3 experimente independente efectuate în duplicat sunt exprimate ca medie ± SD (** P <0,01 vs. Control). D ) Greutatea medie a capsulei (g) de la șoareci cu AngioChambers ™ implantată fără βFGF1 și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 1), conținând βFGF1 și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 2) și conținând βFGF1 și tratată cu T / C (0,13 / 0,78 mg / kg administrate ip, într-un volum de dozare de 10 ml / kg) (Grupa 3) (** P <0,05).

Mai mult, cuantificarea numărului de structuri asemănătoare capilarului în diferite zone ale puțului a evidențiat o diferență dramatică și semnificativă între numărul de structuri formate de celulele netratate în comparație cu celulele tratate cu PRP (figura 2C ).

Efectul anti-angiogen al PRP a fost investigat suplimentar in vivo utilizând testul AngioChamber ™, un model utilizat pentru a evalua eficacitatea tratamentelor antiangiogene prin măsurarea formării capsulelor fibroase la șoareci. În această analiză, includerea bFGF în cameră susține inducerea dezvoltării vaselor de sânge și formarea unei capsule fibroase. AngioChambers ™ au fost excluse de la toți șoarecii post-mortem în ziua terminării, 24 de ore după tratamentul final (Ziua 5). Figura 2D arată că formarea capsulelor fibroase a fost semnificativ mai mare în grupul de control al vehiculului cu bFGF captat în cameră (Grupul 2, Controlul Inducției) decât în ​​grupul de control al vehiculului fără bFGF încărcat în cameră (grupul 1, Controlul de bază) (p < 0,05) indicând faptul că bFGF a stimulat în mod adecvat și semnificativ formarea capsulelor. Tratamentul cu PRP (Grupa 3) a determinat o reducere semnificativă a angiogenezei comparativ cu controlul de inducție (grupul 2), așa cum este indicat de diferența în greutatea capsulei (p <0,05) cu o inhibare a formării capsulelor fibroase de 57%. Astfel, PRP inhibă formarea capsulelor fibroase care prezintă efecte anti-angiogenice in vivo semnificative.

Efectul anti-invazie, anti-migrare și anti-EMT al PRP

Pentru a analiza efectul anti-metastatic in vitro al tratamentului pro-enzimatic, am studiat efectul PRP în invazia celulară, migrarea celulară și în modularea genelor legate de EMT în celulele canceroase. În primul rând, pentru a evalua efectul PRP asupra migrării celulare, un eveniment cheie în carcinogeneză, am efectuat un test de vindecare a rănilor pe cinci linii de celule canceroase diferite: BxPC3 și Mia Paca-2 pancreatice umane, celule A2780 ovariene umane, melanomul uman A375 și colon uman (HCT 116).Migrarea este definită ca mișcarea direcționată a celulelor pe un substrat, cum ar fi plăcile de plastic care apar pe suprafețe 2D. Aici arătăm că celulele netratate au migrat mai repede pentru a închide decalajul unei zgârieturi în monostratul celular decât celulele tratate cu PRP. PRP a redus semnificativ migrarea celulelor celulelor BxPC3 pancreatice și a comparat cu celulele martor chiar a lărgit lățimea plăgii, un model de migrare care a fost diferit în comparație cu celelalte linii celulare și că părea să fie specific celular ( Fig.3A) . Deși linia celulară tumorală ovariană A2780 nu crește, formând un monostrat omogen ca BxPC3, se poate observa că tratamentul PRP reduce semnificativ capacitatea celulelor ovariene de a migra (Figura 3B). Datele au arătat o inhibare semnificativă a migrării celulare, cu numai 23% din celulele migrate după 48 de ore de tratament cu PRP în comparație cu celulele martor care au atins 88% ( fig.3A și B ). Rezultate similare au fost obținute cu celule MIA PaCa-2, A375 și HCT 116, celulele tratate au prezentat valori ale migrării celulare de ordinul a 25-30% după 48 ore de tratament cu PRP, în timp ce celulele netratate treptat s-au mutat în celulă – regiune zero de zgâriere (figura 3C-E ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig3_HTML.jpg

Experimentul de vindecare a rănilor pentru a determina migrarea celulelor. Testele de vindecare a rănilor au fost efectuate la 0, 24 și 48 de ore în celule BxPC3, A2780, MIA PaCa-2, A375 și HCT 116 în celule tratate cu IC50 și celule netratate utilizate ca martori. A ) Imagini reprezentative cu microscop de contrast în fază care prezintă zona acoperită de celule la 0, 24 și 48 de ore după rănire. Mărire originală 10 ×. B ) Mărire originală 10 ×. B ) Migrarea celulelor a fost determinată de viteza celulelor care se deplasează spre zona zgâriată în timp utilizând software-ul ImageJ ™ ( * P <0,05 și ** P <0,01).

În al doilea rând, am testat efectul inhibitor al formulării pro-enzimatice asupra invaziei celulare a celulelor tumorale de colon și de pancreas. Invazia este definită ca o mișcare a celulelor printr-o matrice 3D extracelulară. Principiul acestui test se bazează pe două camere conținând medii separate printr-o membrană poroasă prin care celulele se transmigrează. Aici, am testat diferite concentrații de PRP (tabelul suplimentar S2 ) pe liniile celulare de cancer uman pancreatic MIA PaCa-2 și HCT-15. Interesant, PRP a prezentat o inhibare marcată și semnificativ dependentă de doză a invaziei în ambele linii celulare.Inhibarea totală a migrării celulare a fost obținută din concentrațiile de PRP de 0,015 / 0,093 mg / ml T / C și așa mai departe, cu celelalte concentrații crescătoare testate (Figura 4A ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig4_HTML.jpg

Invazia celulară și analiza genelor legate de EMT. A ) testul de migrare 3D. Graficele reprezintă numărul de celule care transmigrează prin membrana poroasă după expunerea la concentrații crescătoare de PRP. Se utilizează PBS ca martor negativ și combretastatin ca control pozitiv. B ) expresia genelor legate de EMT.Analiza qRT-PCR a evidențiat creșterea expresiei E-cadherinei cu reducerea concomitentă semnificativă a expresiei N-cadherinei, Slug și vimentinei în celulele BxPC3. PRP nu a afectat în mod semnificativ vimentinul, dar a redus în mod semnificativ exprimarea N-cadherin și Slug și a crescut expresia E-cadherin în celule A2780. * P <0,05 și ** P <0,01). C ) Imagini confocale reprezentative ale expresiei E-cadherin și β-catenin în celulele tratate și controlate cu BxPC3 și A2780. Expresia E-cadherin și expresia β-catenină a fost detectată (în roșu), iar nucleele au fost contracarate cu DAPI (albastru). Mărire originală 40 ×.

Pentru a investiga dacă expunerea PRP are o posibilă reglementare în mecanismele transcripționale care conduc EMT în celulele canceroase, expresia genelor EMT a fost studiată în celulele cancerigene umane pancreatice BxPC3 și A2780 ( Fig.4B ). Indicatorii EMT în ambele celule BxPC3 și A2780 au fost afectați de tratamentul PRP la T / C 0,07 / 0,42 mg / ml. Figura 4B arată că tratamentul PRP a crescut expresia E-cadherinei (0,4 ori) (* P <0,05), în timp ce a redus expresiile de N-cadherin, Slug și vimentin (0,9, 0,5 și 0,6 ori, 0,01) în celule BxPC3. În adiție, PRP a modificat în mod semnificativ expresia E caderinei (0,9 ori) (** P <0,01) și a redus în mod semnificativ expresia N-cadherinei și Slug (0,4 și respectiv 0,6 ori) (** P < 0,01) și a indus o scădere ușoară, dar nu semnificativă, a expresiei vimentinei în celulele A2780. În cele din urmă, au fost efectuate analize de imunofluorescență pentru a confirma modificările expresiei genice.Imaginile confocale ale celulelor BxPC3 și A2780 imunostainate pentru a detecta expresia markerilor epiteliali E-cadherină și β-catenină au arătat o creștere a expresiei ambelor markeri în membrana celulară a celulelor tratate cu PRP în comparație cu celulele de control netratate ( Fig.4C ).

Studiu farmacocinetic PRP

Pentru a evalua farmacocinetica și distribuția de organe a Trypsinogen și Chymotrypsinogen A, șoarecii Nymph-Foxn nu femelă purtători de tumori au fost tratați cu Trypsinogen marcat cu IRDye® 800CW (5 mg / kg) plus tripsinogen (50 mg / kg) sau IRDye® 800 mg Chymotripsinogen A marcat cu CW (7 mg / kg), plus Chimotripsinogenul A neimologat (300 mg / kg). Animalele au fost eutanasiate la punctele de timp specificate post-doză, iar plasmă împreună cu omogenatele de organe a fost preparată, apoi imaginate prin intermediul sistemului de imagistică IVIS.

Fluorescența a fost măsurată în omogenatele de organe. Șoarecii tratați cu T marcat au prezentat un vârf de fluorescență în toate organele între 15 minute și 2 ore după doză. În timp ce șoarecii tratați cu C marcat au prezentat emisia maximă de fluorescență între 15 minute și 6 ore după doză. Pentru ambele valori cele mai ridicate au fost observate în rinichi și ficat ( fig.5A și B ). Nivelurile maxime ale ambelor tripsinogene marcate cu IRDye®800CW și ale chitomicroscopic A în plasmă de șoarece au apărut la 15 minute după administrarea dozei (7,5 și respectiv 72,2 μg / ml). Nivelurile atât ale proenzimelor marcate cu IRDye® 800CW au scăzut rapid după acest timp ( fig.5C și D ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig5_HTML.jpg

Studiu farmacocinetic. S-au citit fluorescență în omogenatele de organe de la șoareci tratați cu ( A ) IRGye® 800CW marcat cu tripsinogen (5 mg / kg) și tripsinogen (50 mg / kg) sau B cu chimotrispsinogen A marcat cu IRDye® 800CW și chitomizinogen A (300 mg / kg). C ) Nivele de trypsinogen marcat cu IRDye®800CW și ( D ) chitomicrosinogen A în plasmă de șoarece.

Eficacitatea antitumorală a PRP în modelele de șoareci orthotopici

Efectul formulării PRO-enzime PRP în doze diferite asupra greutății tumorale în tumorile pancreatice și ovare implantate ortotopic este reprezentat în fig.6. În grupul de control al tumorii pancreatice, un animal a fost eutanasiat în ziua a 6-a datorită unor semne clinice adverse care nu au legătură cu tratamentul și un alt animal a fost găsit mort datorită unor cauze necunoscute în ziua 23. Nu a existat o reducere semnificativă (* P <0,05) animale tratate timp de 26 zile cu Trypsinogen / Chimotripsinogen A la 83,3 / 500 mg / kg (30,2 mg, inhibare 85,9%) comparativ cu martor (PBS 214,8 mg), dar nu între Trypsinogen / Chimotripsinogen A la 27,5 / 165 mg / kg 196,5 mg, inhibare de 8,5%) și controlul (figura 6A ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 41598_2017_14571_Fig6_HTML.jpg

Activitatea antitumorală in vivo a PRP. A ) Imagini ale tumorilor excizate la terminarea studiului tumorilor pancreatice ortotropice. Greutatea medie a tumorii în ziua terminării după injectarea intravenoasă iv a PBS, T / C 27,5 / 165 (mg / kg) sau T / C 83,3 / 500 (mg / kg) ( * P <0,05). B ) Imagini ale tumorilor excizate la terminarea studiului tumorilor ovariene ortotropice. Greutatea medie a tumorii în ziua terminării după injectarea intravenoasă iv a PBS, T / C 9,1 / 54 (mg / kg) sau T / C 27,5 / 165 (mg / kg) ( * P <0,05).

Mai mult, șoarecii purtători de tumori ovariene ( Fig.6B ) au prezentat o reducere semnificativă (* P <0,05) a greutății medii a tumorii la animalele tratate timp de 21 de zile cu două doze diferite de Trypsinogen / Chimotripsinogen A, 9,1 / 54 mg / kg și 27,5 / 165 mg / kg, comparativ cu martor (PBS). Greutatea medie a tumorilor din grupul de control a fost de 2062,2 mg, în timp ce grupurile tratate au prezentat o greutate medie a tumorii de 1074,2 mg și, respectiv, 957,3, variind într-o inhibare a tumorii de 50% (52-46%).

Prezentare generală a studiilor clinice

Eficacitatea clinică a unei formulări de supozitoare care conține pro-enzime pancreatice bovine Trypsinogen și Chymotrypsinogen A a fost evaluată în contextul unei scheme speciale farmaceutice britanice. Efectele clinice au fost studiate la 46 de pacienți cu cancer metastatic avansat de origine diferită (prostată, mamar, ovarian, pancreatic, colorectal, stomac, pulmonar nemetal celular, cancer intestinal și melanom) după tratamentul cu o formulare rectală a ambelor enzime pancreatice . Nu s-au observat evenimente adverse grave sau grave legate de administrarea rectală. Pacienții nu au prezentat efecte secundare hematologice, așa cum se observă de obicei în regimurile chimioterapice clasice. Nu au fost observate reacții alergice după administrarea rectală de supozitoare. Pentru a evalua activitatea terapeutică a administrării rectale, supraviețuirea globală a pacienților aflați sub tratament a fost comparată cu speranța de viață atribuită unui pacient înainte de începerea tratamentului. Tabelul 1 prezintă lista pacienților tratați cu formularea pro-enzimatică pancreatică. Nouăsprezece dintre cei 46 de pacienți (41,3%) cu boli maligne avansate, majoritatea suferind de metastaze, au avut o durată de supraviețuire semnificativ mai mare decât durata de viață estimată, de fapt, pentru întregul set de tipuri de cancer, supraviețuirea medie (9,0 luni) semnificativ mai mare decât speranța medie de viață (5,6 luni).

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor clinice. Pacienții care au prezentat prognoza speranței de viață (*).Pentru întregul set de tipuri de cancer, supraviețuirea medie (9,0 luni) a fost statistic semnificativ mai mare decât speranța medie de viață (5,6 luni). ANOVA cu o singură cale (α = 0,05, P <0,05).

Tipul de cancer  durata asteptata viata (luni) Supraviețuire ** (luni)
Carcinom pancreatic (n = 4) 2 8
4 *
7
4
Cancer ovarian (n = 7) 4 11
6 12
6 11
<12 38
<1 1
4 *
3 *
Cancerul de sân (n = 6) 6 9
6 *
2 *
12 *
<12 *
12 *
Colon Cancer rectal (n = 5) 6 *
6 *
12 *
6 40
12 *
Cancerul gastric (n = 2) 2 8
7
Cancerul de prostată (n = 8) 4 *
1 5
4 *
<12 *
12 14
12 *
12 *
12 *
Limfom non-Hodgkin (n = 1) 2 9
Mezoteliom (n = 1) 3 9
Melanomul (n = 2) 6 *
4
Tumorile neuro-endocrine (n = 1) 10 24
Vezică urinară (n = 2) *
12 *
NSCLS (n = 2) 3 5
6 *
Bowel (n = 2) <12 *
3
Carcinom cu celule mici (n = 1) <12 *
Cancerul renal (n = 1) *
Abdomen necunoscut primar (n = 1) <12 *

Deși numărul pacienților pe indicație de cancer este în mod natural destul de scăzut, 3 din 8 pacienți cu cancer de prostată și 5 din 11 pacienți cu cancer gastro-intestinal par să beneficieze în special de tratamentul cu supozitoarele pro-enzimatice.

Discuţie

Datele prezentate au fost relevante pentru adoptarea unei noi strategii în formularea unui preparat compus din prozime enzimele pancreatice (PRP) care s-au dovedit a reduce principalele caracteristici ale răspândirii cancerului. În acest context, angiogeneza, capacitatea de a forma noi vase de sânge reprezintă un pas critic în dezvoltarea tumorii prin care tumorile își stabilesc propria sânge 12 . Prin urmare, inhibarea angiogenezei va bloca una dintre cerințele fundamentale pentru creșterea tumorii, precum și răspândirea metastazelor tumorale în situsurile tumorale secundare. Am investigat activitatea anti-angiogenică in vitroa PRP utilizând testul de formare a tubului și testul de formare a tubului cu agar moale și in vivo cu analiza AngioChambers ™. Rezultatele au arătat că PRP inhibă formarea structurilor capilare asemănătoare HUVEC și suprimă formarea capsulelor fibroase conduse de bFGF capturat în AngioChambers TMimplantat subcutanat și ulterior prin stimularea VEGF endogenă. Factorii angiogenici, cum ar fi bFGF și VEGF, secretați de multe celule, inclusiv macrofage și celule canceroase, au demonstrat că joacă un rol important în progresia carcinomului pancreatic 13 și a altor tipuri tumorale 14-16 . Într-adevăr, bFGF stimulează toate etapele majore în cascada angiogenezei, așa cum se știe că este implicată în proliferarea, migrarea și diferențierea celulelor endoteliale 17 .

Un alt factor cheie în progresia cancerului este pierderea adeziunii celulelor celulare, care se corelează cu o capacitate crescută de migrare a celulelor și cu dobândirea proprietăților invazive de către celulele maligne, care suferă o schimbare morfologică care adaptează un aspect asemănător cu axul 18 . În plus, un test in vitro de vindecare a rănilor a arătat că capacitatea de migrație a celulelor cancerigene ovariene, de melanom și cancer de colon a fost suprimată după incubarea cu PRP. Mai mult, inhibarea potențialului de invazie celulară posedă cel mai probabil un potențial semnificativ de inhibare a metastazelor in vivo .

Pentru a înțelege mecanismele moleculare posibile care inhibă migrarea și invazia celulelor tratate cu PRP, a fost efectuată analiza qRT-PCR pentru a studia expresia genelor legate de EMT, un proces în care celulele epiteliale își pierd caracteristicile și se supun transdiferențierii celulelor mezenchimale motile. Dovezile sugerează că EMT este asociat cu metastaze și cu dobândirea de proprietăți chemorezistente în multe tipuri de cancer 19, inclusiv ovarian 20 și cancer pancreatic 21 . Într-adevăr, studiile anterioare au arătat că în timpul progresiei cancerului ovarian, EMT joacă un rol important în creșterea invaziei celulare, ceea ce duce la un rezultat slab al pacienților cu cancer ovarian 22 , 23 . În plus, studiile au constatat că EMT contribuie la rezistența la medicamente chimioterapeutice în cancerul pancreatic 24 și că mai mulți markeri EMT au fost, de asemenea, recunoscuți în cancerul pancreatic 25 , 26 . În acest studiu, demonstrăm că tratamentul cu PRP a promovat expresia genică a markerului epitelial E-cadherin și a scăzut expresia ambelor markeri mezenchimali, N-cadherin și vimentin. O trăsătură cheie a EMT este trecerea de la markeri epiteliali, cum ar fi E-cadherin și citokeratin la markeri mezenchimali cum ar fi N-cadherin, vitronectin 75 sau vimentin 27 , 28 . Aici arătăm că liniile celulare de cancer ovarian și pancreatic au prezentat o scădere semnificativă a expresiei N-cadherinei ca răspuns la tratamentul PRP. Aceasta este o observație foarte relevantă, deoarece reglarea în sus a N-caderinei este asociată cu un potențial crescut de migrație și invazie a celulelor cancerigene ovariene și pancreatice 29-31 . În plus, mai multe studii au evidențiat importanța semnalizării N-caderinei în progresia cancerului pancreatic 32 , 33 . S-a raportat că distrugerea N-cadherinei în celulele BxPC3 conduce la o exprimare crescută a E-cadherinei și a determinat, de asemenea, o reducere semnificativă a motilității liniei celulare BxPC3, sugerând că N-cadherina este un mediator cheie al procesului EMT în celulele pancreatice 28 .

În plus, expresia proteică a markerilor epitelii E-cadherin și β-catenin a fost mărită după tratamentul PRP și a apărut limitată la membrana celulară atunci când a fost analizată prin imunofluorescență. E-cadherina este o moleculă importantă de semnalizare în EMT în parte prin interacțiunea sa cu β-catenină 18 , de fapt, reducerea expresiei E-cadherin și β-catenin a fost asociată cu o diminuare a adeziunii celulare7. Mai mult decât atât, translocarea β-cateninei la nucleu și scăderea expresiei E-cadherinei sunt observate în diferite malignități umane asociate cu metastazarea 20 .

Mai mult, unul dintre genele puternic inhibat prin tratamentul cu PRP în ambele linii celulare BxPC3 și A2780 a fost Slug, un factor de transcripție care s-a dovedit a reprima E-cadherina și a reglat alte markeri EMT. Mai mult, s-a raportat că Slug este un inductor puternic al VEGF și prezintă efecte pro-angiogenice puternice 34 . De asemenea, Slug este asociat îndeaproape cu metastazele tumorale și angiogeneza în cancerul ovarian 35 și cu reglarea expresiei fascinei de proteină asociată cu actina, adesea foarte ridicată în tumorile maligne și recent sugerată ca o țintă marker sau terapeutică pentru cancerul pancreatic 36 . Prin urmare, datele noastre sugerează că PRP revine EMT în celulele canceroase.

Injecția intravenoasă a pro-enzimelor a determinat niveluri maxime detectabile în plasmă la 15-30 minute care au scăzut în prima oră și au fost încă prezente la niveluri scăzute după trei ore după administrarea dozei. Aceste observații sunt similare cu profilurile concentrației de timp găsite în studiile farmacocinetice anterioare cu potențiali agenți terapeutici pentru cancerele umane, incluzând pancreasul 37 , 38 și, de asemenea, în chimioterapeutica actuală utilizată în clinică, cum ar fi gemcitabina 39 . Mai mult, examinarea distribuției țesuturilor a demonstrat că proenzimele perfuzate în organe, incluzând inima, ficatul, splina, plămânul, rinichii și întregul tract gastrointestinal, au indicat o distribuție largă a țesuturilor pro-enzimelor 40 .

Am investigat în continuare modele de tumori ortotopice pentru a testa eficacitatea anti-tumorală a PRP utilizând celule tumorale umane (A2780) sau celule tumorale murine (Pan 02). Observațiile clinice au sugerat că mediul de organe poate influența răspunsul tumorilor la chimioterapie. De asemenea, implantarea ortotopică a celulelor tumorale umane în șoareci nudi oferă avantaje pentru studiul creșterii tumorale și a metastazelor 41 . În plus, Panc 02 s-a dovedit a fi o linie celulară de cancer pancreatic syngenetic adecvată pentru dezvoltarea tumorilor ortotopice în model murin imunocompetent, care imită îndeaproape cancerul pancreatic uman 42 . Unul dintre avantajele raportate ale modelelor ortotopice este acela că procesele de țintire care implică invazia locală (de exemplu, angiogeneza) pot fi efectuate la un loc mai relevant din punct de vedere clinic. Prin urmare, eficacitatea antitumorală a tratamentului zilnic cu Trypsinogen și Chimotripsinogenul A administrată în combinație ca o injecție iv singulară în două doze a fost evaluată împotriva celulelor cancerigene ovariene și pancreatice umane inoculate ortodic la șoareci femelici numi / nu șoareci C57BL / 6 femele, respectiv. În timp ce cele două doze testate au fost eficiente împotriva tumorilor ovariene ortotopice, numai doza mai mare testată a fost eficace în tumorile pancreatice. De remarcat, răspunsul slab al tumorilor pancreatice la terapiile disponibile este bine cunoscut 43 .

PRP nu numai că a demonstrat dimensiunea tumorii dicreazite, dar, de asemenea, s-a dovedit a fi un agent anti-cancer non-toxic deoarece nu au fost identificate evenimente adverse clinice legate de tratament. Luate împreună, formularea pro-enzimatică prezentată (PRP) inhibă în mod semnificativ tumori pancreatice și ovariene umane, atât entități tumorale bine vascularizate, cât și relativ rapide. Pentru ambele indicații, cancer pancreatic și ovarian, terapia clinică disponibilă este limitată și, prin urmare, prezintă indicații atractive pentru dezvoltarea clinică suplimentară a PRP.

În cele din urmă, în contextul unei scheme speciale britanice privind medicamentele, am evaluat eficacitatea clinică a unei formulări supozitoare, care conține tripsinogen, chimiotrypsinogen A și urme de α-amilază, la pacienți cu mai multe malignități diferite. A-amilaza a fost inclusă deoarece a făcut parte din extractele pancreatice brute care au fost utilizate în primele zile de terapie cu enzime, dar după evaluarea interacțiunii sinergice dintre tripsinogen, chitomoplasmogen și α-amilază s-a concluzionat că a-amilaza nu a contribuit la activitatea antitumorală a formulării.

Prin administrare rectală, tratamentul a fost bine tolerat de către pacienți și are avantajul că formularea este absorbită de către vasele de sânge ale rectului în circulație, evitând digestia enzimelor din duoden. Prin urmare, o formulare rectală conduce la o eficacitate îmbunătățită față de terapiile cu enzime orale actuale și ar reduce dozele mari utilizate în mod curent pentru aplicațiile orale 44 . Există unele controverse în literatura de specialitate cu privire la cantitatea de pro-enzime intacte care ajunge efectiv în fluxul sanguin atunci când se administrează pe cale orală, dar și rectal. În timp ce unii autori susțin că numai o mică fracțiune (0,002%) 45 sau chiar niciuna 46 nu este absorbită, o teorie alternativă sugerează că aceste enzime sunt stabile la nivel acid și sunt absorbite prin mucoasa gastrointestinală în fluxul sanguin ca parte a unui proces de reciclare enteropancreatică 47 . Mai mult, eficacitatea clinică a enzimei pancreatice rectale, după cum este evaluată prin timpul de supraviețuire prelungit în comparație cu speranța de viață estimată la începutul tratamentului, a fost evidentă la un număr de pacienți.

Rezumând, PRP se dovedește a fi un tratament anti-tumoral eficace și netoxic in vivo , capabil să inhibe angiogeneza și creșterea tumorii, migrarea celulelor canceroase și invazivitatea. Mai departe, o formulare de supozitoare conținând atât pro-enzime pancreatice a arătat o creștere a speranței de viață a pacienților cu cancer avansat. În consecință, PRP ar putea avea aplicații clinice oncologice relevante pentru tratamentul tumorilor solide cum ar fi adenocarcinomul pancreatic avansat și cancerul ovarian epitelial avansat.

Materiale si metode

Cultură de celule

Liniile de celule de cancer au fost obținute de la Colecția Americană de Cultură de Tip (ATCC) (Rockville, MD, USA). Tabelul suplimentar S1 prezintă liniile celulare utilizate și condițiile de creștere a culturii pentru fiecare dintre acestea. Toate celulele au fost cultivate la 37 ° C într-un incubator de cultură de celule umidificat furnizat cu 95% aer / 5% CO2.

Asigurarea îngrijirii animalelor

Procedurile care implică îngrijirea și utilizarea animalelor în studiu au fost revizuite și aprobate de către Comitetul de Stat pentru Medicină și Farmacie (IACUC) din Pennsylvania State College of Medicine. În timpul studiului, îngrijirea și utilizarea animalelor au fost efectuate în conformitate cu principiile enunțate în Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator, ediția a 8- a , 2010 (Consiliul Național de Cercetare).

Teste de citotoxicitate in vitro și determinări ale interacțiunilor medicamentoase

Trypsinogenul (T) și Chitopripsinogenul A (C) s-au dizolvat în PBS, soluțiile stoc au fost sterilizate prin filtrare (0,22 pm) și pentru fiecare formula enzimatică stocurile au fost amestecate în combinațiile corespunzătoare. Pentru a determina citotoxicitatea in vitro (jumătate din concentrațiile inhibitorii maxime, IC50) și CDI, plăcile cu 96 de godeuri au fost însămânțate pentru fiecare linie celulară, s-au adăugat combinații pro-enzime la celule 24 ore după însămânțare și testate triplicat pentru fiecare linie celulară . La 72 de ore după adăugare, testul CellTiter-Blue® a fost efectuat pe toate plăcile conform instrucțiunilor producătorului.Pe scurt, 10 pl de CellTiter-Blue® s-au adăugat la fiecare godeu și s-au incubat cu celule timp de până la 4 ore. Fluorescența a fost măsurată utilizând un Fluorometru Spectramax Gemini XPS. Toate datele au fost înregistrate și introduse în foi de calcul Microsoft® Excel pentru interpretare. Datele colectate de la testele CelITiter-Blue® au fost reprezentate grafic ca curbele de răspuns la doză pentru IC 50 determinare și ca isobolograms pentru a evalua CDI.

Testul de formare a tubului Matrigel

Venă derivate ombilical celule endoteliale umane (HUVEC) au fost cultivate în mediu complet de creștere-2 AGE (Lonza, Basel, Elveția) , în condiții standard de cultură celulară de 37 ° C și 5% CO 2 . Celulele au fost utilizate între trecerile 4 și 5. Plăcile cu multiple godeuri (plăci cu 12 godeuri) au fost acoperite cu 300 pL Matrigel (Collaborative BD PharMingen, San Diego, CA) la 4 ° C și incubate timp de 30 de minute la 37 ° C. HUVEC (1,2 × 10 5celule / godeu) au fost adăugate la godeurile acoperite cu Matrigel în mediu de cultură complet. Formularea pro-enzimatică a fost adăugată după 20 de minute de însămânțare pe Matrigel la 2 concentrații, T / C: 0,035 / 0,21 mg / ml și T / C: 0,07 / 0,42 mg / ml. După 5 și 24 de ore de incubare, celulele au fost fotografiate în microscopie cu contrast de fază (Leica DM 5500B, Solms, Germania). Capacitatea celulelor de a forma capilare a fost examinată și a fost măsurat numărul de structuri capilare asemănătoare. Fiecare porțiune de cord dintre ramificații a fost considerată ca fiind o unitate capilară. Valorile medii ± deviația standard (SD) s-au obținut prin evaluarea a patru zone reprezentative din fiecare cultură din trei experimente independente.

Celuloza de viabilitate a culturii a fost realizată prin Kitul de Viabilitate / Citotoxicitate LIVE / DEAD (Molecular Probes), conform instrucțiunilor producătorului. Pe scurt, HUVEC (3 x 105 celule / godeu) au fost cultura în godeurile acoperite cu Matrigel în mediu de cultură complet. Formularea pro-enzimatică a fost adăugată după 20 de minute de însămânțare pe Matrigel la T / C: 0,07 / 0,42 mg / ml și viabilitatea celulară a fost testată după 24 de ore de cultură cu Calcein AM, o probă pentru activitatea de esterază intracelulară, , și homodimer-1 de etidiu, o sondă pentru pierderea integrității membranei plasmatice, care a marcat celule moarte. Celulele tratate cu metanol 70% au servit ca martori pentru celulele moarte (datele nu sunt prezentate). Imaginile au fost preluate prin microscopie confocală (Nikon Eclipse Ti-E A1, SUA) și analizate utilizând software-ul NIS-Elements.

Implantul și tratamentul AngioChamber ™

Camere de țesut poros Teflon (AngioChambers ™) 48 , 49au fost umplute în condiții sterile cu 0,8% agaroză conținând 20 UI / ml heparină, cu sau fără 4 ug / ml factor de creștere fibroblast bazic (bFGF). 30 de șoareci FvB de sex feminin au primit câte un AngioChamber ™ implantat subcutanat, cu sau fără factor de creștere fibroblastic bazic (bFGF). 30 de șoareci au fost implantate cu camere fără bFGF (grupa 1) și 20 de șoareci, implantate cu camere care conțin bFGF (grupurile 2 și 3), au fost randomizați prin masa corporală în 3 grupe de câte 10 șoareci (grupa 1, 2 și 3). Grupurile de control (grupurile 1 și 2) au primit o doză orală de NMP: PEG300 ca un vehicul de control și șoareci tratați (Grupa 3) au primit injecție intraperitoneală zilnică (ip) cu T / C: 0,13 / 0,78 mg / mL într-un volum de dozare 10 ml / kg. Animalele au fost tratate la 2 ore după ce șoarecii s-au recuperat din chirurgie pentru a implanta AngioChamber ™ în Ziua de studiu 0.AngioChambers ™ au fost excluse de la toți șoarecii post-mortem în ziua terminării, 24 de ore după tratamentul final (Ziua 5). Capsula fibroasă vascularizată care a fost formată în jurul fiecărei camere a fost îndepărtată cu grijă și greutatea umedă a fost înregistrată imediat. Inhibarea angiogenezei prin pro-enzime (%) a fost calculată folosind

% Inhibare = [( A – B ) / ( A – C ) x 100];
1

unde A este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu factor de creștere implantat AngioChambers ™ și tratată cu Controlul vehiculului (Grupa 2), B este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu agent de creștere implantat AngioChambers ™ și tratată cu proenzima (Grupa 3) și C este greutatea medie a capsulei de la șoareci cu AngioChambers ™ implantată fără factor de creștere și tratată cu Controlul vehiculului (Grupul 1).

Testul de vindecare a rănilor in vitro

Pancreatice (BxPC3 și Mia Paca-2), celule ovariene (A2780), melanom (A375) și colon (HCT 116) au fost însămânțate în plăci cu 6 godeuri și crescute până la confluență de 80%. Plăgile au fost create prin răzuirea celulelor monostrat cu un vârf de pipetă de 200 pl, iar celulele neaderente au fost spălate cu mediu. Celulele canceroase BxPC3 și A2780 au fost tratate cu T / C: 0,07 / 0,42, mg / ml, celulele canceroase Mia Paca-2 și HCT 116 au fost tratate cu T / C: 0,025 / 0,15 mg / ml și celulele canceroase A375 au fost tratate cu T / C: 0,035 / 0,21 mg / ml ,. La 0, 24 și 48 de ore după crearea rănilor, s-au observat celule tratate și de control ne-tratate, iar imaginile de migrare au fost captate cu un obiectiv de 10x într-o microscopie cu contrast de fază. Migrarea celulelor a fost determinată de viteza celulelor care se deplasează spre zona zgâriată. Software-ul ImageJ ™ a fost folosit pentru a cuantifica zona zgâriată.Toate experimentele au fost placate în godeuri triplicate și au fost efectuate de cel puțin trei ori.

Testul de invazie a celulelor Matrigel

Inserțiile de cultură celulară (mărimea porilor de 8 pm) au fost spălate de două ori cu mediu RPMI sau DMEM fără ser și introduse în godeurile unei plăci de cultură de celule cu 24 de godeuri. Utilizând vârfuri de pipetă reci, la fiecare inserție s-au adăugat 40 pl de Matrigel diluat 1:10 în mediu RPMI, balansând cu ușurință plăcuța pentru a distribui Matrigel uniform pe suprafața membranei. Matrigel a fost lăsat să se solidifice prin incubare peste noapte la 37 ° C. A doua zi, 7,5 x 10 4 MIA PaCa-2 celule în 200 pl de mediu DMEM suplimentat cu 0,1% BSA, sau 7,5 x 10 4 HCT 15 celule în 200 pl de mediu RPMI suplimentat cu 0,1% BSA, au fost adăugate la camera superioară a fiecărei inserții. Suspensiile celulare au conținut combinație pro-enzimă la opt concentrații (tabelul suplimentar S2) sau PBS (control netratat). Combretastatina A4 a fost utilizată ca un control al inhibării migrării celulare 50 la o concentrație finală de 250 nM. Fiecare probă a fost analizată în două exemplare. Mediul condiționat din celule U87-MG (500 pl) a fost utilizat ca chemoattractant în camera inferioară 51 , 52 . Celulele au fost lăsate să migreze prin matricea extracelulară timp de 24 de ore la 37 ° C. Celulele care nu migrează au fost îndepărtate din camera superioară cu un vârf de bumbac. Celulele de pe partea de jos a membranei au fost fixate în etanol 70% timp de 15 minute și colorate cu 10% colorare Giemsa filtrată timp de 1 oră la temperatura camerei. Migrarea a fost cuantificată prin numărarea celulelor în trei câmpuri de vedere la mărirea de 40x utilizând un microscop cu lumină inversă (Olympus).

Izolarea ARN și analiza cantitativă RT-PCR în timp real

A2780 și BxPC3 au fost crescute în plăci cu 6 godeuri și tratate de două ori cu PRP (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) în ziua 2 și în ziua 4. În ziua 5, ARN celular total a fost izolat folosind TriReagent (Sigma) utilizând setul pentru sistemul de transcriere inversă (Promega). PCR în timp real a fost realizat utilizând amestecul principal SYBR-Green PCR (Promega) conform recomandărilor producătorului. Reacțiile PCR s-au efectuat după cum urmează: o denaturare inițială la 95 ° C timp de 2 min, 40 cicluri de 95 ° C timp de 5 s și 60 ° C timp de 30 s și ciclu final de disociere de 60-95 ° C. Nivelurile de exprimare a genei au fost normalizate la valorile corespunzătoare GAPDH și sunt prezentate ca schimbare ori în raport cu valoarea probei de control. Celulele netratate au fost utilizate ca martor. Toate probele au fost efectuate în triplicat pentru fiecare genă. Grundurile utilizate sunt prezentate în tabelul suplimentarS3 .

Analiza imunohistochimică

A2780 și BxPC3 au fost crescute pe capace de sticlă și tratate de două ori cu PRP (T / C 0,07 / 0,42 mg / ml) în ziua 2 și în ziua 4. Pentru colorarea cu imunofluorescență probele au fost fixate cu 4% paraformaldehidă (PFA) min la RT. Celulele au fost blocate timp de 1 oră la temperatura camerei (RT) cu 5% BSA, 5% ser fetal bovin în PBS și apoi incubate cu E-Cadherin (SC-21791, St. Cruz) și β-catenină (SC-7963, , Cruz) peste noapte la 4 ° C. A doua zi, probele au fost spălate de trei ori cu PBS și incubate cu anticorpi secundari corespunzători (Santa Cruz) timp de 1 oră la RT, spălate de trei ori cu PBS și apoi montate cu mediu de montare și DAPI. Imaginile au fost preluate prin microscopie confocală (Nikon Eclipse Ti-E A1, SUA) și analizate utilizând software-ul NIS-Elements.

Studiu farmacocinetic

Conjugarea tripsinogenului și a chitomicroscopului A cu eticheta IRDye® 800CW a fost făcută în conformitate cu protocolul producătorului (biotehnologia LI-COR). Pe scurt, tripsinogenul și chitomicrosinogenul A s-au dizolvat la o soluție 1 mg / ml (greutate / volum) și s-a utilizat fosfat de potasiu 50 mM pentru a ajusta pH-ul la 8,5. Amestecul proteic și IRDye® 800CW a fost incubat timp de 2 ore la temperatura ambiantă. După filtrarea pe coloană pentru a îndepărta colorantul neconjugat și tamponul de schimb pentru soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), pH 7,2, concentrația finală de proteină și gradul de etichetare (raportul colorant până la pro-enzimă) au fost determinate prin măsurarea absorbției la 280 și 780 nm. Produsul marcat a fost păstrat la 4 ° C până la utilizare.

Studiile de biodistribuție au fost efectuate pe șoareci nude-Foxnlnu femelă athymic non-tumorală (n = 3 per punct de timp). Se administrează (intravenos) combinația de pro-enzime etichetate și neetichetate IRDye® 800CW (la fiecare șoarece) la Trypsinogen marcat cu IRDye® 800CW (5 mg / kg) cu tripsinogen marcat cu 50 mg / kg IRDye® 800 CW 7 mg / kg) cu Chitomoprinogen A neimologat (300 mg / kg). Șoarecii au fost eutanasiați la punctele de timp predeterminate (0 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 hr, 6 ore, 12 ore, 24 ore și 48 ore după injectare) și organele pertinente (sânge prelucrate în plasmă, ficat, plămân, inimă, splină, tract gastrointestinal întreg și ambii rinichi) au fost excizate, omogenizate și înregistrate prin intermediul IVIS Lumina XR de la Perkin Elmer.Concentrațiile de proteine ​​marcate IRDye® 800CW (intensitatea fluorescenței / mg de proteină) au fost analizate la fiecare punct de timp pentru probele de plasmă și de omogenitate de organe.

Modele tumorale ortotopice in vivo

40 femele atimici nuzi-Foxn1 NU șoarecii au fost inoculați ortotopic (ovar dreapta) cu 1 x 10 6 A2780 celulele de cancer ovarian uman; și 40 femele / 6 șoareci C57BL au fost inoculați ortotopic (coada pancreasului) cu 1 x 10 6 celule tumorale pancreatice Pan02 șoarece. 10 animale din fiecare grupă au rămas netratate pentru evaluarea ratei de absorbție a tumorii. După 7 zile după inoculare (Ziua 0), animalele au fost randomizate în 3 seturi de 10 (grupul de tumori ovariene) și 3 seturi de 10 (grupul tumoral pancreatic).

A fost administrată o singură injecție de venei de coadă într-un volum de dozare de 10 ml / kg o dată pe zi pentru fiecare animal. Volumul de soluție de dozare administrat fiecărui animal a fost calculat și ajustat în funcție de greutatea corporală individuală măsurată imediat înainte de administrare. Tratamentele au început în ziua 0 și au fost administrate timp de 21 de zile consecutive. Animalele tumorale ovariene ortotrope au fost injectate cu PBS (Grupul 1) sau T / C la doze de 27,5 / 165 mg / kg (Grupa 2) și 83,3 / 500 mg / kg (Grupa 3). Animalele tumorale din pancreasul ortotropic au fost injectate cu PBS (Grupa 1) sau T / C la doze de 9,1 / 54 mg / kg (Grupa 2) și 27,5 / 165 mg / kg (Grupuri 3). La terminare, ovarul și pancreasul au fost excluse de la toate animalele cu tumoare intactă. Tumoarea a fost izolată, cântărită și apoi fotografiată.Modificarea procentuală a greutății medii a tumorii pentru grupurile tratate comparativ cu grupul martor a fost calculată utilizând:

Modificarea procentuală = ((Control mediu – Tratament mediu) / Control mediu) × 100.
2

„Special” tratament cu licența – formularea proenzimelor pancreatice

46 de pacienți cu boală malignă avansată de origine diferită au fost tratați zilnic cu o formulare rectală conținând 8,92 mg din fiecare dintre cele două enzime pancreatice și 1,78 mg α-amilază (A) pe supozitor. Studiul a fost efectuat în baza unei licențe britanice „Specials” la Clinica Dove, Hampshire, Marea Britanie pentru perioade de până la 14 luni. Specialități Regulamentul privind licența oferă un cadru legal pentru utilizarea unui medicament fără autorizație de introducere pe piață sau licență de produs de către un medic în vederea satisfacerii nevoilor speciale ale unui pacient pentru care este direct responsabil. Prin urmare, tratamentul în baza unei licențe speciale nu poate fi considerat un studiu clinic formal. Preocuparea informată a fost obținută de la toți pacienții înainte de tratament. Datele raportate au fost generate din notele pacientului deținute de Clinica Dove.

Fără criterii formale de includere și excludere, grupul de pacienți al acestui program de utilizare compasională a fost foarte eterogen. Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu cancere metastatice de diferite origini, inclusiv prostată (n = 8), sân (n = 6), ovarian (n = 7), pancreatice (n = 4), colo-rectale (n = 2), cancerul intestinal (n = 2), cancerul de colon (n = 2), melanomul (n = 2) limfom non-Hodgkin, mezoteliom, tumora neuro-endocrină, carcinom cu celule mici, cancer renal și abdomen necunoscut primar (toate n = 1). Pentru a evalua beneficiul tratamentului, supraviețuirea sub tratament a fost comparată cu speranța de viață individuală alocată înainte de începerea tratamentului.Aceasta speranta de viata a fost determinata pentru fiecare pacient avand in vedere i) data diagnosticului clinic, ii) varsta pacientului si comorbiditatile, iii) tratamente anterioare si modul in care acestea au fost tolerate, iv) sange standard si biomarkeri relevanti, v) scanari istorice , deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.deoarece nu au fost oferite alte scanări în timpul perioadei de tratament și vi) starea clinică generală a pacientului. Aceste date împreună cu informațiile publicate privind tumoarea specifică au fost luate în considerare atunci când a fost estimată supraviețuirea preconizată pentru pacienții individuali pancreatici. Speranța de viață a pacientului, conform previziunilor oncologiste, a variat între câteva zile și aproximativ 12 luni.

Calcule statistice

Diferențe semnificative au fost testate de One Way ANOVA. Ipotezele de analiză a varianței (homocedesență și normalitate) au fost testate și asigurate prin utilizarea seturilor de date transformate atunci când este necesar. Semnificația a fost acceptată la P <0,05 în toate cazurile.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date generate în timpul și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Logo-ul scirepului

About Editorial Board For Authors Scientific Reports
Sci Rep . 2017; 7: 13998.
Publicat online 2017 Oct 25 doi: 10.1038 / s41598-017-14571-x
PMCID: PMC5656641
PMID: 29070896
O formulare a pro-enzimelor pancreatice oferă o eficacitate potentă anti-tumorală: un studiu pilot axat pe cancerul pancreatic și ovarian
Macarena Perán , autorul corespunzător 1, 2 Elena López-Ruiz , 1, 2 María Ángel García , 2, 3, 4 Shorena Nadaraia-Hoke , 5 Ralf Brandt5 Juan A. Marchal , 2, 4, 6 și Julian Kenyon autorul corespunzător 7

Material suplimentar electronic

Recunoasteri

Autorii mulțumesc, de asemenea, cu recunoștință dr. Klaus Kutz pentru revizuirea atentă a manuscrisului.

Contribuțiile autorului

MP conceperea și proiectarea studiului, analiza și interpretarea datelor, redactarea articolului și aprobarea finală a manuscrisului depus. Concepția JK și proiectarea studiului, furnizarea datelor pacientului și aprobarea finală a manuscrisului depus. Colectarea, analiza și interpretarea datelor ELR, SNH și MAG. RB și JAM proiectarea studiului, analiza datelor și revizuirea articolului. Toți autori: aprobarea finală a manuscrisului depus.

notițe

Interese concurente

Dr. Julian Kenyon este fondatorul și directorul științific al companiei Propanc Pty Ltd și deține acțiuni în cadrul companiei. Propanc Pty Ltd a finanțat Universitatea din Jaen și vivoPharm LLC pentru a efectua această cercetare.

Note de subsol

Material suplimentar electronic

Informații suplimentare însoțesc această lucrare la 10.1038 / s41598-017-14571-x.

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește pretențiile jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informații despre colaboratori

Macarena Perán, se.neaju@narepm .

Julian Kenyon, moc.cinilcevod@noyneknj .

Referințe

1. Reticker-Flynn NE, ș.a. O platformă de matrice extracelulară combinatorie identifică interacțiunile matricei extracelulare celulare care se corelează cu metastazele. Nat. Commun. 2012; 3 : 1122. doi: 10.1038 / ncomms2128. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Thiery JP. Epilare-mezenchimale tranzitorii în progresia tumorii. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 : 442-454. doi: 10.1038 / nrc822. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Kalluri R, Weinberg RA. Elementele de bază ale tranziției epitelio-mezenchimale. Journal of Clinical Investigation. 2009; 119 : 1420-1428. doi: 10.1172 / JCI39104. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jordão BP, Terra WR, Ribeiro AF, Lehane MJ, Ferreira C. Secreția de tripsină în midgutul midian Musca domestica: Un studiu biochimic și imunocitochimic. Insect Biochem. Mol. Biol. 1996; 26 : 337-346. doi: 10.1016 / 0965-1748 (95) 00084-4. CrossRef ] Google Scholar ]
5. Wald M, și colab. Amestecul de tripsină, chymotrypsin și papain reduce formarea metastazelor și extinde timpul de supraviețuire a șoarecilor C57Bl6 cu melanomul syngeneic B16. Cancer Chemother. Pharmacol.2001; 47 (Suppl): S16-S22. doi: 10.1007 / s002800170004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Saruc M, și colab. Extractul de enzime pancreatice îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pancreatic murin. Pancreas. 2004; 28 : 401-412. doi: 10.1097 / 00006676-200405000-00009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Perán M, Marchal JA, García MA, Kenyon J, Tosh D. Tratamentul in vitro al liniilor celulare de carcinom cu enzimele (pro) pancreatice suprimă programul EMT și promovează diferențierea celulelor.Cell. Oncol. 2013; 36 : 289-301. doi: 10.1007 / s13402-013-0134-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Sakalová A, et al. Studiu de cohortă retrografică a unei terapii aditive cu un preparat enzimatic oral la pacienți cu mielom multiplu. Cancer Chemother. Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S38-S44. PubMed ] Google Scholar ]
9. Beuth J, și colab. Impactul aplicării enzimelor orale complementare asupra rezultatelor tratamentului postoperator al pacienților cu cancer de sân – rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologic multicentric retroreflexiv. Cancer Chemother. Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S45-S54. doi: 10.1007 / s002800170009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Popiela T, Kulig J, Hanisch J, Bock PR. Influența unui tratament complementar cu enzimele orale asupra pacienților cu cancer colorectal – un studiu de cohortă epidemiologic retrolectiv. Cancer Chemother.Pharmacol. 2001; 47 (Suppl): S55-S63. doi: 10.1007 / s002800170010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Wood W, și colab. Rănirea rănilor recapitulează morfogeneza în embrionii Drosophila. Nat. Cell Biol.2002; 4 : 907-12. doi: 10.1038 / ncb875. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului. Cell. 2000; 100 : 57-70. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Yan C, și colab. Rinoplarea mediată de interferența ARN a VEGF și bFGF suprimă secreția de endostatină în celulele carcinomului pancreatic. Oncol. Lett. 2013; 5 : 1031-1035. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
14. Cao R și colab. Colaborarea colaborativă între FGF-2 și VEGF-C promovează limfangiogeneza și metastazarea. Proc. Natl. Acad. Sci. 2012; 109 : 15894-15899. doi: 10.1073 / pnas.1208324109.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Marchal, J. a. și colab . Purificarea și extinderea pe termen lung a celulelor multipotent endoteliale, cu regenerare cardiovasculară potențială. Celulele stem și dezvoltarea 21 (2012). PubMed ]
16. Li D, și colab. Blocarea dublă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a factorului de creștere fibroblastic bazic (FGF-2) prezintă efecte anti-angiogenice puternice. Cancer Lett. 2016; 377 : 164-173. doi: 10.1016 / j.canlet.2016.04.036. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Pavcnik D, și colab. Evaluarea angiografică a altoirii arterei carotide cu grefele submucoase cu diametru mic prefabricat, cu mici intestine submucoase la ovine. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2009; 32 : 106-113. doi: 10.1007 / s00270-008-9449-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Voulgari A, Pintzas A. Tranziția epitelială-mezenchimică în metastazele cancerului: mecanisme, markeri și strategii pentru a depăși rezistența medicamentului în clinică. Biochimica et Biophysica Acta – Recenzii despre cancer. 2009; 1796 : 75-90. doi: 10.1016 / j.bbcan.2009.03.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Wan L, Pantel K, Kang Y. Metastaze tumorale: mișcări noi de cunoștințe biologice în clinică. Nat. Med.2013; 19 : 1450-1464. doi: 10.1038 / nm.3391. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Vergara D, și colab. Epilare-mezenchimie în cancerul ovarian. Cancer Lett. 2010; 291 : 59-66. doi: 10.1016 / j.canlet.2009.09.017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Yuan Y, și colab. Supraexpresia YAP promovează tranziția epitelio-mezenchimică și rezistența la chimioterapie în celulele cancerigene pancreatice. Mol. Med. Rep. 2016; 13 : 237-242. doi: 10.3892 / mmr.2015.4550. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Parikh A, și colab. microRNA-181a are un rol critic în progresia cancerului ovarian prin reglarea tranziției epitelio-mezenchimale. Nat. Commun. 2014; 5 : 2977. doi: 10.1038 / ncomms3977.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Adham SAI și colab. Vizualizarea imunohistologică în corelația dintre markerii neuropilin-1 și markerii de tranziție mezenchimală epitelială în cancerul ovarian epitelial. J. Histochem. Cytochem. 2014; 62 : 619-31. doi: 10.1369 / 0022155414538821. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Arumugam T, și colab. Tranziția epitelială la mezenchimie contribuie la rezistența la medicament în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 5820-5828. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2819.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Yamada S și colab. Tranziția epitelio-mezenchimală prezice prognosticul cancerului pancreatic. Surg.(Statele Unite ale Americii) 2013; 154 : 946-954. PubMed ] Google Scholar ]
26. Cates JMM, și colab. Etichete de tranziție mezenchimale epiteliale-mezenchimale în adenocarcinomul ductal pancreatic. Pancreas. 2009; 38 : e1-e6. doi: 10.1097 / MPA.0b013e3181878b7f.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Cavallaro U, Christofori G. Aderența celulară și semnalizarea de către cadherine și Ig-CAM în cancer.Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 : 118-132. doi: 10.1038 / nrc1276. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Rachagani S, și colab. MUC4 potențează invazia și metastazarea celulelor cancerigene pancreatice prin stabilizarea receptorului factorului de creștere fibroblast 1. Carcinogeneză. 2012; 33 : 1953-1964. doi: 10.1093 / carcin / bgs225. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Alaee M, Danesh G, Pasdar M. Plakoglobin Reduce in vitro creșterea, migrarea și invazia celulelor canceroase ovariene care exprimă N-Cadherin și p53 mutant. Plus unu. 2016; 11 : e0154323. doi: 10.1371 / journal.pone.0154323. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Suyama K, Shapiro I, Guttman M, Hazan RB. O cale de semnalizare care conduce la metastaze este controlată de N-caderină și de receptorul FGF. Cancer Cell. 2002; 2 : 301-314. doi: 10.1016 / S1535-6108 (02) 00150-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Nakajima S, și colab. Exprimarea N-cadherinei și tranziția epitelială-mezenchimică în carcinomul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 4125-4133. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-0578-03. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Chiang KC, și colab. Analogul vitaminei D, MART-10, reprima potențialul metastazelor prin reducerea reglării tranziției epitelio-mezenchimale în celulele cancerului pancreatic. Cancer Lett. 2014; 354 : 235-244. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Li W, și colab. Resveratrol inhibă tranziția epitelio-mezenchimică a celulelor cancerului pancreatic prin suprimarea căii PI-3K / Akt / NF-κB. Curr Med Chem. 2013; 20 : 4185-4194. doi: 10.2174 / 09298673113209990251. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Huang TS, și colab. O angiogeneză indusă de estrogen favorizează adenomioza prin activarea axei Slug-VEGF în celule epiteliale endometriale. J. Cell. Mol. Med. 2014; 18 : 1358-1371. doi: 10.1111 / jcmm.12300. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Guo W, și colab. Slug și Sox9 determină în mod cooperativ starea mamară a celulelor stem. Cell. 2012;148 : 1015-1028. doi: 10.1016 / j.cell.2012.02.008. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Li, A. și colab . Fascinul este reglementat de slug, promovează progresia cancerului pancreatic la șoareci și este asociat cu rezultatele pacientului. Gastroenterologie 146 (2014). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Zhang X, și colab. Evaluarea preclinică a eficacității anticanceroase și a proprietăților farmacologice ale FBA-TPQ, un nou analog sintetic de makaluvamin. Mar. Drugs. 2012; 10 : 1138-1155. doi: 10.3390 / md10051138. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Yang M, și colab. Compusul natural sulforaphena, ca un nou reactiv anticanceros, care vizează calea de semnalizare PI3K-AKT în cancerul pulmonar. Oncotarget. 2016; 7 : 76656-76666.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Wang H, Li M, Rinehart JJ, Zhang R. Pre-tratamentul cu dexametazonă crește activitatea antitumorală a carboplatinei și gemcitabinei la șoareci purtători de xenogranți ai cancerului uman: activitatea in vivo , farmacocinetica și implicațiile clinice pentru chimioterapia cancerului. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 1633-1644. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-0829-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Wang, W. și colab . KCN1, un agent anticancer sintetic de sinteză noi: activități in vitro și cancer in vitro anti-pancreatic și farmacologie preclinică. PLoS One 7 (2012). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
41. Talmadge JE, Singh RK, Fidler IJ, Raz A. Modele pentru a evalua strategiile terapeutice noi și convenționale pentru cancer. A.m. J. Pathol. 2007; 170 : 793-804. doi: 10.2353 / ajpath.2007.060929.