Arhive etichetă | Fitochimice

Bioactivați proveniți din plante în leziunile mucoasei orale: un accent cheie pe curcumina, licopen musetel, aloe vera , ceai verde, cafea

Abstract

Leziunile mucoaselor orale au numeroase etiologii, inclusiv infecțiile virale sau bacteriene, traume sau iritații locale, tulburări sistemice și chiar consumul excesiv de alcool și tutun. Cunoașterea populară a plantelor medicinale și a fitochimicalelor în tratamentul leziunilor mucoaselor orale a câștigat o atenție deosebită în rândul comunității științifice. Astfel, această revizuire urmărește să ofere o scurtă trecere în revistă a cunoștințelor tradiționale ale plantelor în tratamentul leziunilor mucoasei bucale. Această revizuire a fost efectuată prin rapoarte de consultanță între 2008 și 2018 ale PubMed (Medline), Web of Science, Embase, Scopus, Cochrane Database, Science Direct și Google Scholar. Cuvintele cheie alese au fost plante, fitochimice, mucoase orale, leucoplazie, lichen planus oral și sănătate orală. Un accent deosebit a fost acordat anumitor plante (de exemplu, mușețel, Aloe vera , ceai verde și cofee ) și bioactivați proveniți din plante (de exemplu, curcumina, licopenul) cu activitate leziunilor mucoaselor orale. În cele din urmă, studiile preclinice (in vitro și in vivo) și studiile clinice care au examinat atât siguranța și eficacitatea plantelor medicinale cât și a produselor fitochimice derivate din acestea au fost, de asemenea, abordate cu atenție.

1. Introducere

Leziunile mucoase orale (OML) au fost definite ca orice modificare anormală a suprafeței mucoasei orale, care apar ca trăsături pigmentate, ulcerative, roșii și albe sau orice variante de inflamație sau defecte de dezvoltare [ 1 ]. Leziunile mucoaselor orale au mulți factori predispozanți, incluzând infecții (virusuri, bacterii, paraziți, ciuperci), deficiențe ale sistemului imunitar și / sau fizic, neoplazie, boală sistemică, traume, precum și îmbătrânirea și comportamentele cronice consumul de alcool și tutun) [ 2 ]. În 2003, OML a fost considerată una dintre principalele probleme de sănătate publică la nivel mondial de către Organizația Mondială a Sănătății (OMS) [ 3 ]. De fapt, sa sugerat că mucoasa orală poate reflecta sănătatea generală a pacientului [ 4 ].

Au fost identificate mai mult de 200 de afecțiuni mucoase [ 5 ]. Cele mai importante sunt leucoplazia, eritroplazia, lichen planusul oral și reacțiile lichenoide, hiperplazia epitelială focală, neoplazia exotică (fibromul oral și papilomul scuamos / verucile orale), herpesul și leziunile aftoase, leziunile legate de tutun (leziunile albe asociate tutunului fără fum și stomatita de nicotină), ulcerații nespecifice (definite ca pierderi epiteliale), candidoză, ulcere traumatice și limbaj geografic [ 6 ]. Mucoasa orală este un mediu foarte răspândit, diversificat și dinamic, care, deși este foarte accesibil, prezintă adevărate provocări pentru administrarea orală a medicamentelor [ 7 ]. Deoarece steroizii și alte medicamente utilizate frecvent pentru a trata diferite afecțiuni orale prezintă mai multe efecte secundare, oamenii de știință caută alte metode cu potență echivalentă și efecte secundare puțin sau deloc [ 8 ].

Cunoștințele tradiționale despre plantele medicinale utilizate în scopuri de sănătate diferite au atras atenția comunității științifice din cauza eficienței lor în tratarea multor boli [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] . Există numeroase rapoarte privind utilizarea produselor naturale și a bioactivelor lor derivate, numite adesea fitochimice, în tratamentul bolilor orale [ 16 , 17 , 18 ]. Sa demonstrat că plantele medicinale bogate în mai mulți constituenți chimici sunt foarte eficienți în tratamentul OML. În acest sens, pe baza aspectelor evidențiate mai sus, prezenta revizuire își propune să ofere o relație strânsă între bioacizii proveniți din plante și eficacitatea tratamentului OML. Un accent deosebit a fost acordat și bioactivelor derivate din plante cu activitate leziunilor mucoaselor orale, cu accent special pe curcumină, licopen, musetel, Aloe vera , ceai verde și Coffea . În cele din urmă, studiile preclinice (in vitro și in vivo) și studiile clinice care au examinat siguranța și eficacitatea acestor plante medicinale și a bioactivălor derivate ale acestora au fost, de asemenea, examinate cu atenție.

2. Metodologia cercetării

Având în vedere accentul principal al acestei lucrări: o Validarea utilizării tradiționale a plantelor medicinale și a bioactivaților lor derivați în tratamentul OML, prezenta revizuire a fost efectuată consultând PubMed (Medline), Web of Science, Embase, Scopus, Cochrane Database, Science Direct și bazele de date Google Scholar (ca motor de căutare) pentru a prelua cele mai recente articole despre acest subiect. Au fost luate în considerare următoarele cuvinte cheie: plante, fitochimice, mucoase orale, leucoplazie, lichen planus oral și sănătate orală. Toate articolele au fost analizate cu atenție de către autori pentru a le evalua punctele forte și punctele slabe și pentru a selecta cele mai utile în scopul revizuirii, acordând prioritate articolelor publicate între 2008 și 2018.

3. Cunoștințe tradiționale privind utilizarea plantelor împotriva leziunilor mucoasei orale

Plantele medicinale au fost folosite ca remedii folclorice din cele mai vechi timpuri și în multe părți ale lumii. În mod specific, aplicațiile lor terapeutice în bolile orale includ vindecarea rănilor, beneficii antiinflamatorii, analgezice, antioxidante și antimicrobiene. Numeroase rapoarte au arătat potențialul efectiv al bioactivă derivată din plante în tratamentul OML, incluzând stomatita aftoasă recurentă, mucozita cauzată de radioterapie și chimioterapie, leucoplazia erozivă și lichen planus oral. Aceste atribute fitofarmacologice au fost documentate în sisteme tradiționale distincte, cum ar fi chineză, ayurveda și medicina persană.

3.1. Medicină tradițională chinezească

Medicamentul din China pe bază de plante a fost folosit de foarte mult timp în tratamentul bolilor orale. În general, fiecare medicament pe bază de plante este o combinație de câteva plante medicinale. Astfel, în tratamentul OML, este posibil să se găsească diferite preparate de amestecuri de plante medicinale. Liuwei Dihuang este alcătuită din șase ingrediente extrase din Rehmannia glutinosa , Cornus officinalis , Dioscorea opposita , Alisma orientalis , Poria cocos și Paeonia suffruticosa . Granulația pentru vindecarea stomatitei este un amestec de plante de Asparagus cochinchinensis , Ophiopogon japonicus , Scrophularia ningpoensis , Lonicera japonica și Glycyrrhiza uralensis, indicat pentru stomatită [ 19 ]. Un alt preparat este Xianhuayin, un collutor (apa de gura), eficient pentru tratarea leziunilor premaligne bucale sau bucale.Xianhuayin este un decoction format din Phellodendrona murense , Amomum villosum , Sclerotium poriaeHelianthus și Glycyrrhiza glabra , unde componenta principală a G. glabra este zirconul de zinc, care facilitează regenerarea celulelor epiteliale [ 20 ]. Cu toate acestea, este posibil, de asemenea, să găsim în medicina chineză preparate din plante constând dintr-o singură plante medicinale în tratamentul leziunilor orale. De exemplu, Salvia miltiorrhiza este un medicament din China pe bază de plante care a fost utilizat împotriva creșterii celulelor tumorale, inflamației și oxidării [ 21 ]. Salvia miltiorrhiza a fost utilizată în tratamentul sclerodermiei (o tulburare mai puțin frecventă caracterizată prin îngroșarea sau întărirea pielii și fibroza țesuturilor implicate) [ 22 ]. Achyrantes bidentata și Achyrantes aspera extracte alcoolice sunt adesea folosite în tratamentul aphtha (gargled), deoarece au demonstrat efecte semnificative de vindecare a ranilor [ 23 ]. Salvia officinalis, Matricaria chamomilla, A. vera și Gentiana lutea au fost de asemenea utilizate în medicina tradițională chineză ca formule din plante în tratamentul ulcerațiilor orale. Acestea sunt adesea selectate pentru a fi utilizate împotriva mucozitei induse de chimioterapie, sub formă de perfuzii unice pentru gargară sau aplicare locală [ 24 ].

3.2. Ayurveda, sistemul tradițional indian de medicină

Medicina indiană pe bază de plante are, de asemenea, o mie de ani de cunoștințe tradiționale bogate în tratarea și gestionarea rănilor. Dintre varietatea largă de plante utilizate în tratarea rănilor, este posibilă diferențierea celor destinate tratării leziunilor orale specifice. Aloe vera este o plantă medicinală indigenă găsită în toată India [ 25 ]. Această plantă este eficace în tratamentul ulcerației atetice orale [ 26 ], dar a fost raportată ca având multe alte proprietăți, precum antiulcer, antiseptic, antibacterian, antiinflamator, antioxidant și vindecarea ranilor [ 8,27 ]. Centella asiatica este distribuită în toate câmpiile din India [ 28 ].Această plantă este eficientă în tratamentul ulcerului la nivelul gurii. Ea are un efect remarcabil asupra vindecării rănilor și favorizează creșterea țesutului conjunctiv [ 29 ]. Efectul de vindecare a rănilor a fost atribuit mai multor mecanisme, incluzând activitatea antioxidantă, sinteza colagenului și promovarea angiogenezei [ 30 ]. Curcuma longa este un alt condiment foarte util și vechi folosit în medicina ayurvedică. Extractele cu extracte lungi pot fi utilizate în tratamentul leziunilor cavității orale [ 31 ]. Una dintre cele mai importante componente ale C. longa este curcumina, un antioxidant puternic. De asemenea, C. longa are efecte proeminente antiinflamatorii, antibacteriene și vindecarea rănilor [ 32 ]. Emblica officinalis are o proprietate interesantă antioxidantă și astringentă și sa dovedit a fi eficientă în tratamentul stomatitelor aftoase și a altor tipuri de ulcerații la nivelul gurii [ 33 ]. Tinospora cordifolia are efecte antiinflamatorii, antioxidante și imunomodulatoare. Această plantă poate reduce severitatea mucozitei la pacienții cu radioterapie [ 34 ]. Frunzele Jasminum grandiflorum sunt utilizate pe scară largă în tratamentul stomatitelor ulcerative și a plăgilor orale, în strânsă legătură cu proprietățile lor antioxidante [ 32 ].

3.3. Medicina tradițională persană

Tratamentul rănilor este, de asemenea, o caracteristică importantă în medicina tradițională persană, unde unele plante pot fi utilizate efectiv pentru a trata bolile cavității bucale. Lawsonia alba este folosită ca un decoct de clătire în tratamentul aftei. Efectul său de vindecare a rănilor este mediată prin activitățile sale antiinflamatorii, antioxidante și antibacteriene [ 35 ]. Punica granatum este de asemenea utilizat ca un decoct de clătire cu oțet pentru tratarea aftei prin activitățile sale antiinflamatorii, antioxidante și antibacteriene [ 36 , 37 ]. În cele din urmă, extractul de semințe Vitis vinifera prezintă, de asemenea, efecte antiinflamatorii și antioxidante [ 38 ].

4. Curcumina, licopenul, mușețelul, aloe vera , ceaiul verde și cafeaua în leziunile mucoasei orale: o scurtă trecere în revistă

Gura este considerată gateway organism uman, cu multe funcții, inclusiv nutriție, comunicare (vorbire) și expresie facială [ 39 ]. În ultimele decenii, a existat un interes crescând în evaluarea efectelor terapeutice ale plantelor pentru tratamentul leziunilor mucoasei orale [ 40 , 41 ]. Preparatele din plante interacționează prin diferite căi biochimice, care culminează cu potențiale biologice distincte, incluzând efectele antioxidante, analgezice, antiinflamatorii, antifungice, antiseptice și anticancinogene ( Figura 1 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este biomolecule-09-00106-g001.jpg

Plante și bioactivi derivați din plante în leziunile mucoasei bucale.

Curcumina este un polifenol cunoscut sub numele de turmeric. Principalele sale componente active includ flavonoide și compuși volatili cum ar fi tumerone, atlantone și zingiberone. Dovezile științifice recente au arătat că turmericul, în special curcumina, prezintă efecte antiinflamatorii puternice într-o mare varietate de sisteme țintă [ 42 , 43 , 44 ]. De asemenea, au fost atribuite acestei molecule remarcabile efecte antioxidante, antitumorale, analgezice, imunostimulante, antivirale, antibacteriene și antifungice, precum și o mare capacitate de a lupta împotriva bolilor, cum ar fi diabetul, astmul, alergiile, neurodegenerativul, artrita, ateroscleroza , OML și chiar cancer.

Lycopenul este un pigment carotenoid și natural liposolubil, responsabil pentru culoarea roșie și portocalie a unor fructe și legume. Un factor important care afectează biodisponibilitatea licopenului este sinergia cu alți antioxidanți, așa cum se întâmplă, de exemplu, cu vitaminele C și E. Toxicitatea carotenoidelor menționată în unele studii observaționale și intervenționale este strâns legată de dozele utilizate și de interacțiunile corespunzătoare. Trebuie remarcat faptul că majoritatea acestor studii au folosit rozătoarele, care absorb mai puțin carotenoidele decât oamenii. De asemenea, concentrațiile ridicate ale unui carotenoid pot interfera cu biodisponibilitatea altora, ducând la dezechilibre, așa cum se întâmplă între β-caroten și licopen [ 45 ].

Chamomile ( Matricaria recutita L.) sunt plante medicinale aparținând familiei Asteraceae și conțin flavonoide, cumarine și uleiuri esențiale cu efect antiseptic, carminativ, sedativ și protector împotriva ulcerului mucoaselor [ 46 , 47 , 48 , 49 , 50 ].

Specii de Aloe vera conțin peste 200 de substanțe biologic active, cum ar fi antrachinonele (barbaloina, izobarbaloina, antranolii, acidul aloetic), vitamine hidrosolubile și liposolubile, minerale, enzime, polizaharide, compuși fenolici și acizi organici cu anti- efecte inflamatorii și imuno-modulare [ 51 , 52 , 5354 , 55 , 56 ]. Lignina este foarte abundentă în pulpa A. Vera și pătrunde cu ușurință în țesuturile epiteliale, transportând și alți compuși, cum ar fi saponinele (glucozide cu activitate de curățare și antiseptică), acidul crisofanic și derivații emodinelor utilizați în tratamentul focarelor de psoriazis și miocoaselor pielii [ 57 ] .

Ceaiul este un produs obținut din frunze și muguri de Camellia sinensis și este cea mai consumată băutură din lume după apă, fiind al doilea doar la apă în popularitate ca băutură [ 58 ]. Aceasta este o sursă importantă de polifenoli cu efecte antioxidante, antiinflamatorii și bactericide renumite [ 59 ].

5. Efecte de leziuni mucoase la nivelul mucoasei in vitro și in vivo

5.1. Curcumina: Efecte asupra carcinogenezei orale a mucoasei și a proprietăților antiinflamatorii

5.1.1. Efecte asupra carcinogenezei mucoase orale

Curcumina modulează căile cheie implicate în inflamație și carcinogeneză [ 42 , 60 ]. Studiile in vivo la șobolani hrăniți cu curcumină la 0,5 g / kg în timpul fazei de inițiere și post-inițiere au prezentat o reducere de 91% a frecvenței carcinomului limbii indusă de 4-nitrochinolin-1-oxid [ 61 ]. În plus, incidența leziunilor orale induse de N -nitrosometilbenzilamină potențial maligne a scăzut ca urmare a administrării curcuminei în timpul fazei de inițiere și post-inițiere [ 62 ]. Într-un alt studiu, în care curcumina a fost administrată singură și în combinație cu ceaiul verde ( C. sinensis ), sa constatat că ea exercită efecte inhibitoare împotriva carcinogenezei orale la hamsteri, suprimând proliferarea celulelor, inducând apoptoza și inhibând angiogeneza [ 63,64 ]. Manoharan și colab. 65 ] a indus carcinom cu celule scuamoase orale (OSCC) la hamsteri prin utilizarea 7,12-dimetilbenz [a] antracenului (DMBA). Curcumina și piperina administrate oral la hamsteri cu OSCC indusă de DMBA împiedică formarea tumorilor orale, probabil datorită efectelor lor antioxidante. Lin și colab. 66 ] a observat că curcumina a inhibat semnificativ proliferarea celulelor OSCC umane (linia celulară SAS) și creșterea la șoareci inoculați subcutanat. Într-adevăr, efectul citotoxic curcumin a vizat faza G2 / M a ciclului celular. Pe de altă parte, Lee și colab. 67 ] a constatat, de asemenea, că suplimentele de cupru îmbunătățesc semnificativ efectul inhibitor de curcumină împotriva migrării celulelor canceroase orale și viabilității. Studii recente au investigat, de asemenea, efectele radiosensibilizării curcuminelor în liniile celulare OSCC și în celulele carcinomului scuamos capului și gâtului (HNSCC) [ 68 , 69 , 70 ]. Sa demonstrat că combinația dintre curcumină și iradiere a avut efecte adiționale [ 60 ]. Într-un alt studiu, utilizând linii celulare SCC-1, curcumina a scăzut expresia ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a inhibat fosforilarea receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) [ 71 ]. Lopez-Jornet și colab. 68 ] a constatat că administrarea curcuminei în celulele OSCC (PE / CA-PJ15), expusă la diferite doze de iradiere (1,0, 2,5 și 5,0 Gy), a condus la o creștere a activității citotoxice, acționând în celulele OSCC. Tuttle și colab. 70 ] au examinat radiosensibilizarea indusă de curcumină în liniile celulare HNSCC în diferite stadii ale infecției cu papilomavirus uman (HPV), constatând că curcumina a crescut răspunsul la radiații în liniile celulare HPV rezistente (-), dar nu a avut efecte în celulele HPV . În general, siguranța biologică a curcuminei, combinată cu costul scăzut și eficacitatea sa, precum și cu mii de ani de experimentare, justifică faptul că este cunoscută sub denumirea de aur solid indian.

Una dintre criticile privind cercetarea curcuminelor este că cele mai multe dovezi privind potențialul său terapeutic se bazează pe studii in vitro. Prin urmare, doza ideală pentru tratarea oricărei boli este încă neclară. În plus, există unele componente suplimentare în turmeric care pot avea efecte benefice, singure sau în combinație cu curcumina, iar unele studii sugerează că agenți cum ar fi piperină pot crește biodisponibilitatea curcuminei. Studiile clinice bine gestionate sunt necesare pentru a determina potențialul curcuminei în prevenirea și tratamentul ambelor boli [ 70 , 72 , 73 , 74 ]. În lumina proprietăților sale potențiale, curcumina poate fi foarte utilă în stomatologie și poate juca un rol important în tratamentul bolii parodontale, OML și chiar a cancerului oral.

5.1.2. Proprietăți antiinflamatorii

Siguranța farmacologică a curcuminei, combinată cu acțiunea sa antiinflamatoare, îl face un agent terapeutic și preventiv eficient pentru tratarea tulburărilor inflamatorii [ 75 ]. Dintre datele existente, sa constatat că curcumina modulează activitatea celulară a diferiților factori de creștere, citokine și factori de transcripție, adesea implicați în procesele inflamatorii [ 42 , 60 ]. Efectele inhibitorii in vitro ale curcuminei asupra producției citokinelor proinflamatorii în monocite și macrofage umane au fost studiate cu lipopolizaharidă (LPS). Curcumina a demonstrat capacitatea de a inhiba producția de interleukină 8 (IL-8), proteina-1 chemoattractantă monocitară (MCP-1), interleukina 1 beta (IL-1β) și factorul-alfa tumoral necroză (TNF-α). De asemenea, sa sugerat că inhibarea curcuminei de producerea de citokine se poate datora inhibării activării diferitelor căi de semnalizare, cum ar fi calea protein kinazei C (PKC) ( Figura 2 și Tabelul 1 ).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este biomolecule-09-00106-g002.jpg

Obiectivele moleculare ale curcuminei. AhR, receptor de hidrocarbură arii; ATF, factor de transcripție activat;AP, proteină activatoare; Proteina CBP, P300 / CREB; CHOP, proteină omoloagă C / EBP; COP, photomorphogenic constitutiv; COX, ciclooxigenaza; CREB, legarea elementului de răspuns cAMP; CSN, semnalul COP9; CXCL, ligand chemokin; Receptor CXCR chemokină; cFLIP, proteină inhibitoare de tip FLICE celulară; CRP, proteină C reactivă; DR, receptor de deces; EGFR, receptor de factor de creștere epidermal; Egr, reacție de creștere timpurie; EpRE, element de răspuns electrofil; FAK, kinaza de adeziune focală; GST, glutathion S- transferază; HIF, factor indus de hipoxie; HSP, proteine ​​de șoc termic; IAP, inhibitor al proteinei de apoptoză; IL, interleukină; LOX, lipoxygenaza; MMP, metallopeptidază matricială; MRP, proteină cu rezistență multiplă; NQO, oxidoreductaza naftochinonă; NADP (H), fosfat dinucleotid din adenină nicotinamidă (formă redusă); Nrf2, factor legat de NFE2; NF-κB, factor nuclear-kappa B; MRP, proteină de rezistență multiplă; PPAR-y, receptor-gamma activat de proliferator de peroxizomi; PKA, proteina kinaza A;PKC, proteina kinază C; PSA, antigen specific prostatic; STAT, traductoare de semnal și activatori ai proteinei de transcripție; TNF, factor de necroză tumorală; uPA, activatorul de plaminogen urokinază; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; XIAP, IAP legat de X, XO, xantin oxidaza.

tabelul 1

Proprietăți și căi de semnalizare a curcuminei.

Anti-inflamator
  • COX-1, COX-2, LOX, TNF-a, IFN-y, iNOS și inhibarea NF-kB [ 76 ]

  • Reglează în jos expresia MCP-1 [ 77 ]

  • Inhibă producția de citokine inflamatorii: IL-1p, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, MIP-

  • Reglează în jos mitogen-activat și kinazele Janus [ 79 ]

Antineoplazice prin întreruperea ciclului celular
  • Inhibarea ciclului D1 și CDK4 și reglarea p53, pRb, p21 și p27 [ 80 , 81 ]

  • Proteinele retinoblastomului [ 81 ] și STAT3 [ 82 ] induse și reglează în jos expresia ciclinică D1 și ciclină E [ 81 , 82 ]

Inducția semnalelor apoptotice
  • Inducerea unei reglementări susținute a expresiei Fas, FasL și DR5 [ 83 ]

  • Îmbunătățește procaspazele 3, 8 și 9 și scindarea poli (ADP-riboză) polimerază [ 84 ]

COX, ciclooxigenaza; DR, receptor de deces; IFN, interferon; IL, interleukină; iNOS, sintaza de oxid nitric inductibil;CDK, kinază dependentă de ciclin; LOX, lipoxygenaza; MCP, proteină chemoattractantă de monocite; MIP, proteină inflamatorie macrofagă; NF-κB, factorul nuclear kappa B; STAT, transductor de semnal și activator de transcripție;TNF, factor de necroză tumorală, proteină de retinoblastom pRB; STAT, transductor de semnal și activator de transcripție; FasL, ligand Fas.

Efectele antiinflamatoare ale curcuminului au fost, de asemenea, asociate cu structura sa chimică, deoarece posedă două grupări fenil și metoxi în poziția orto, care s-au dovedit a avea o mare capacitate de a inhiba factorul nuclear kappa B (NF-κB) Producția TNF-a și IL-6 [ 42 , 60 ]. Este probabil ca efectul antiinflamator curcumin să fie mediată prin capacitatea sa de a inhiba COX-2, lipoxigenaza (LOX) și sintaza oxidului nitric inductibil (iNOS), enzime importante care mediază procesele inflamatorii [ 44 ].Reglementarea pozitivă necorespunzătoare a COX-2 și / sau iNOS a fost legată de fiziopatologia anumitor tipuri de cancer la om, precum și de tulburările inflamatorii [ 85 ]. Faptul că inflamația este strâns legată de promovarea tumorii indică faptul că curcumina, cu efectele sale puternice antiinflamatoare, poate exercita efecte chemopreventive asupra carcinogenezei [ 86 ]. Într-adevăr, curcumina modulează căile cheie implicate în inflamație și carcinogeneză [ 42 , 60 ]. Sa demonstrat că curcumina protejează împotriva cancerului cutanat, oral, intestinal și de colon și suprimă, de asemenea, angiogeneza și metastazarea într-o mare varietate de modele [ 87 ]. De asemenea, inhibă proliferarea celulelor canceroase, reține celulele în diferite faze ale ciclului celular și induce apoptoza [ 88 ]. În plus, curcumina are o capacitate promițătoare de a inhiba activarea carcinogenică folosind supresia izoenzimelor specifice citocromului P450, precum și prin inducerea activității sau a expresiei enzimelor de fază II de detoxifiere carcinogenă [ 89 ]. Sunt necesare studii farmacodinamice suplimentare pentru a furniza date suficiente în sprijinul evaluării clinice a potențialului chemopreventiv al curcuminei.

5.2. Licopen: Proprietăți antioxidante și chemopreventive

5.2.1. Proprietăți antioxidante

Lycopenul a arătat efecte benefice în tratamentul OML pe baza proprietăților antioxidante, inhibarea proliferării celulelor canceroase și interferența cu stimularea factorului de creștere, inducerea enzimei de fază II, reglarea transcripției și restaurarea joncțiunii gap [ 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 ]. Mecanismele care stau la baza efectelor inhibitorii ale licopenelor asupra carcinogenezei par a implica eliminarea reactivilor speciilor de oxigen (ROS), reglarea pozitivă a sistemelor de detoxifiere, interferența în proliferarea celulară, inducerea comunicării Gap-junction sau inhibarea progresiei ciclului celular. De asemenea, s-a raportat că licopenul crește nivelurile de proteine ​​p53 în celulele canceroase [ 98]. Licopenul pare a fi un antioxidant promițător ca modalitate de tratament pentru leucoplazia orală; poate proteja celulele împotriva daunelor și joacă un rol protector împotriva progresiei displaziei orale prin inhibarea proliferării celulelor tumorale. Într-adevăr, rapoartele inițiale privind eficacitatea licopenului asupra celulelor canceroase orale umane descriu efecte terapeutice semnificative [ 99 , 100 , 101 , 102 ]. În plus, având în vedere potențialul său antioxidant, sa presupus că ingestia de carotenoide poate reduce riscul de cancer la cap și gât (HNC). Acest lucru este de acord cu informațiile furnizate de mai multe studii majore care au analizat impactul global al carotenoidelor în HNC. Participanții cu aport scăzut de carotenoid, care fumează foarte mult sau care consumă alcool par să prezinte un risc mai mare de HNC [ 103 , 104 ].

5.2.2. Proprietăți Chemopreventive

Bhuvaneswari și colab. 105 ] au studiat proprietățile chemopreventive ale licopenului și ale pastei de tomate într-un model de hamster de carcinogeneză orală. Ambele au redus în mod semnificativ incidența peroxidării lipidice modulate a tumorii mucoasei orale și enzimei reduse a glutatiunii (GSH) și a enzimelor dependente de GSH în punga, ficatul și eritrocitele [ 106 , 107 ]. Aceste rezultate sugerează că licopenul își exercită efectele anticancinogene prin mecanisme diferite [ 102 ].Cheng și colab. 108 ] a investigat efectul chimiopreventiv al licopenului și al altor carotenoide într-un model de cancer oral administrat de hamster indus de betel quid. Licopenul și carotenoidele mixte au prevenit apariția carcinomului, în timp ce în leziunile displazice, care au apărut în toate grupurile, expresia antigenului celular proliferant a fost mai mică în grupul de licopen în comparație cu martorii [ 108 ].

5.3. Mușețel: Antioxidant, antimicrobian, protector al mucoaselor orale și efecte anti-cancerigene

5.3.1. Proprietăți antioxidante

Bisabolol și chamazulene posedă efecte antioxidante puternice [ 96 ]. Un studiu efectuat pe animale a evaluat efectele protectoare ale extractelor de musetel asupra ROS. Extracția de plante de musetel a fost capabilă să prevină producerea de specii chimice reactive și să blocheze peroxidarea lipidelor prin diferite procese chimice. Mai mult, chamazulena extrasă de musetel a inhibat peroxidarea lipidică indusă de Fe 2+ / ascorbat și autoxidarea dimetil sulfoxidului (DMSO) [ 46 , 47 , 109 , 110 , 111 ].

5.3.2. Proprietăți antimicrobiene

Uleiurile esențiale de musetel au prezentat, de asemenea, efecte antimicrobiene împotriva anumitor bacterii, ciuperci și viruși [ 112 ]. Efectul antibacterian al fracțiunilor de extract de musetel a fost evaluat împotriva a două bacterii Gram-negative. Rezultatele obținute confirmă efectul său antibacterian, conferit de principalele sale componente, cumarină, flavonoide, acizi fenolici și acizi grași [ 113 ]. Musetelul are activitate moderată antioxidantă in vitro și activitate antiplachetară semnificativă [ 48 , 49 , 50 , 109 , 114 , 115 , 116 ]. Studiile efectuate pe modele animale indică faptul că are o activitate antiinflamatoare puternică, unele efecte antimutagene și hipolipidemice.

5.3.3. Protectorul mucoasei orale

Musetelul a fost investigat ca un protector al mucoasei orale și poate fi, de asemenea, eficient pentru tratarea sau prevenirea ulcerului gurii declanșat de chemo sau radioterapie. Cu toate acestea, aplicarea topică a musetelului printr-o formă de apă de gură este contradictorie, deși există posibile motive pentru a explica rezultatele distincte obținute, cum ar fi compoziția și caracteristicile de implementare a medicamentului utilizat în fiecare studiu, tipul de musetel și modul prin care planta a fost manipulată sau prelucrată [ 117 , 118 , 119 , 120 ]. De asemenea, eficacitatea clinică a administrării topice depinde de factorii inerenți medicamentelor (structura chimică, concentrația, vehiculul utilizat, prezența altor substanțe), punerea în aplicare (numărul și frecvența aplicațiilor, frecvența și durata) și a subiectului individual (natura, grad, vârstă și sexe ale persoanelor) [ 118 ]. În plus, tipul de musetel utilizat și modul prin care a fost manipulat pot influența rezultatele obținute. De exemplu, sa demonstrat că diferențele calitative și cantitative ale uleiului esențial de mușețel nu sunt afectate de condițiile de cultivare (de exemplu fertilizarea, irigarea, utilizarea pesticidelor), dar pot varia semnificativ între regiunile distincte în care crește mușețelul, între musetelul cultivat și sălbatic, și în condiții de prelucrare diferite [ 112 ].

5.3.4. Proprietăți anti-cancerigene

Există un interes tot mai mare în utilizarea apigeninului, principalul compus chimic al Chamomilla ca agent de promovare a sănătății, deoarece a fost recent recunoscut ca un chimioprotector datorită efectelor sale puternice antioxidante și antiinflamatorii. De exemplu, sa demonstrat că apigeninul exercită efecte antimutagene și antivirale [ 46 , 47 , 109 , 110 , 121 , 122 , 123 ].Apigeninul afectează celulele OSCC datorită efectelor citotoxice și capacității sale de a acționa ca modulator al ciclului celular [ 124 ]. Mai mult, poate inhiba expresia markerului de celule stem induse de hipoxie [ 125 ]. Efectele antitumorale ale lui Apigenin se datorează faptului că apigeninul reglează toate etapele de carcinogeneză. În faza de inițiere, apigenina protejează ADN-ul celulelor diferite de deteriorarea indusă de compușii genotoxici, evitând mutațiile care pot provoca dezvoltarea tumorii. În acest fel, se poate promova chelarea metalului, se pot regla activitățile enzimatice legate de metabolismul carcinogenic, cum ar fi citocromul P450, se elimină radicalii liberi și se stimulează enzimele de detoxifiere de fază II [ 122 ].În faza de promovare, apigenina inhibă sau încetinește divizarea celulară prin medierea reglării ciclului celular și prin inducerea apoptozei. Acționează ca regulator al ciclului celular în multe linii celulare. De asemenea, reduce nivelurile diferitelor cicline (A, D1, 2 și B1), dezactivează kinaza dependentă de ciclină (CDK) și reglează pozitiv inhibitorii CDK. Mai mult, are capacitatea de a stabiliza proteina p53, responsabilă de activarea proteinei p21 / WAF1 și de inducerea defosforilării proteinelor Rb, care, la rândul său, evită exprimarea ciclinei D și E în legătură cu ciclul celular. Activitatea sa pro-apoptotică se datorează faptului că crește expresia proteinei p53 supresoare, care evoluează frecvent în cancer, reduce expresia proteinei Bcl-2 și Bcl-xL (efect antiapoptotic), crește expresia Bax și Bak (efect pro-apoptotic ), crește fluxul de ieșire al citocromului c cu activarea caspazei-9 și a caspazei-3, activează cascada caspazică și inhibă topoizomeraza ADN de tip II [ 122 ]. În final, în ultima fază de carcinogeneză, fază de progresie, sa demonstrat că apigenina inhibă procesele de angiogeneză și metastază. Efectele apigeninului par să fie mediate în principal prin expresia factorului 1-alfa indusă de hipoxie, expresia COX-2 și supresia sintezei oxidului de azot-2 și factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și reducerea lipoxigenazei [ 124 ].

5.4. Aloe vera: vindecarea leziunilor orale și regenerarea țesuturilor, imunomodulatoare, antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene, antifungice, antivirale și anti-carcinogene

Compoziția complexă și heterogenă a Aloe vera determină numeroase acțiuni farmacologice confirmate în diverse cercetări [ 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 126 , 127 , 128 ]. Acestea includ vindecarea și regenerarea țesuturilor, efecte antiinflamatorii, analgezice, bacteriostatice și bactericide, antioxidante și antidiabetice.Mai jos este prezentată o scurtă prezentare a acestor efecte, de asemenea rezumată în tabelul 2 .

masa 2

Acțiunile componentelor Aloe vera .

Acțiune Tratament Referinţă
Fracțiunea de glicoproteine din A. vera accelerează vindecarea leziunilor și proliferarea celulară la șobolani Unguent 10 mg / g / zi timp de opt zile, aplicat local într-o zonă afectată 129 ]
Crema A. vera reduce dimensiunea leziunii induse de apă caldă la nivelul pielii șobolanului și crește reepitelizarea O cremă conținând 0,5% A. vera sub formă de pulbere aplicată la 24 de ore după deteriorare timp de 25 de zile 130 ]
Gelul A. vera reduce inflamația și crește imunoglobulina E într-un model de șoarece dermatită 50 mg / kg / zi timp de șase săptămâni pe cale orală 131 ]
A. ferox și A. vera previne creșterea bacteriană și fungică la leziunile de șobolan și iepure. Preparatele nu prezintă efecte secundare și nu ajută la vindecarea leziunilor A. vera sau suc de A. ferox
Model de șobolan: 2 ml / 8 h / 2 zile aplicat topic la leziuni
Model de iepure: 3 ml / 6 h / 4 zile aplicate topic la leziuni
132 ]

5.4.1. Tratamentul leziunilor orale și regenerarea țesuturilor

Aloe vera are o mare capacitate de a crește proliferarea celulelor și de a ajuta în procesul de vindecare a leziunilor orale, rapid și eficient; același lucru se aplică tuturor tipurilor de leziuni ale pielii [ 133 ]. Aceste efecte au fost confirmate în studiile la animale [ 126 , 127 , 128 , 129 , 134 , 135 , 136 ]. Acest efect direct asupra procesului de vindecare se manifestă ca o creștere a ratei contracției zonei leziunii și este direct atribuit prezenței manozelor-6-fosfat [ 126 ]. În fibroblaste, polizaharidele de Aloe promovează atât proliferarea fibroblastelor, cât și producerea de acid hialuronic și hidroxiprolină, care joacă un rol important în remodelarea matricei extracelulare în timpul vindecării leziunilor [ 136 ]. Studiile in vitro au constatat că fracția de glicoproteină A. vera accelerează vindecarea și migrarea celulelor în keratinocitele umane [ 129 ]. Incapsularea lipozomilor A. Vera ajută la proliferarea și sinteza colagenului în liniile celulare ale pielii umane [ 137 ]. Unele dintre polizaharidele izolate din A. vera includ acemanani care au proprietăți puternice de regenerare a celulelor și care sunt capabili să promoveze proliferarea fibroblastelor gingivale, producția de colagen de tip I și cresc factorul de creștere a factorului de creștere VEGF și keratinocitar I (KGF-I) legate de vindecarea leziunilor orale la șobolani [ 135 ]. Acționează asupra proliferării celulelor ligamentului parodontal, a reglării / diferențierii factorului de creștere pozitiv și asupra activității colagenului de tip I și a fosfatului alcalin în celulele primare ligamentului parodontal uman [ 134 ].

5.4.2. Potențialul imunomodulator

Gelul Aloe vera are efecte imunomodulatoare puternice, prin activarea celulelor macrofage, care generează oxid nitric, secretă citokinele (cum ar fi TNF-α, IL-1, IL-6 și interferonul alfa (INF-α) , 53 , 54 , 55 , 56 ].

5.4.3. Potențial antiinflamator

Studiile recente în mecanismele de acțiune antiinflamatorii ale lui A. verasugerează că acestea sunt probabil produse printr-un efect inhibitor asupra producției de acid arahidonic, prin intermediul ciclooxigenazei [ 53 , 54 , 55 , 56 ].

5.4.4. Potențial antioxidant

Sa demonstrat că A. vera are un conținut pronunțat de antioxidanți indiferent dacă este administrat oral sau local pe plăgi. Principalii antioxidanți care pot proteja împotriva stresului oxidativ și declanșează moartea celulelor [ 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 126 ] includ fenolii precum aloina, barbaloina și izobarbaloina, dintre care cele mai semnificative sunt vitaminele A, C și E (cu activitate protectoare asupra pielii, mucoasei și componentelor lipidice) și minerale precum seleniu, zinc sau cupru (care contribuie la formarea de complexe hidrosolubile sau care participă ca cofactori enzimatici) [ 138 ].

5.4.5. Potențial antibacterian, antifungic și antiviral

Studiile in vitro au arătat că A. vera afectează efectele antimicrobiene împotriva bacteriilor gram-negative și gram-pozitive izolate [ 55 , 139 ]. Alte studii au arătat puternica sa activitate antifungică împotriva diferitelor specii de Candida , în special Candida parapsilosis, Candida krusei și Candida albicans [ 139 , 140 ]. De asemenea, cercetările au sugerat că A. vera are acțiune antivirală care împiedică absorbția virusului, fixarea și intrarea în celulele gazdă. De asemenea, sa demonstrat că gelul A. vera are un efect antiviral împotriva tulpinilor de virusul herpes simplex tip 2 [ 141 ].

5.4.6. Potențial anti-cancerigen

Aloe vera, în principal datorită compusului său antracinonic, aloe-emodină, este un bun agent în terapia cancerului, deoarece induce apoptoza celulară, printre alte mecanisme [ 52 , 5354 ]. Tratamentul cu alloina, o altă antrachinonă prezentă în A. vera , a demonstrat că inhibă angiogeneza și creșterea tumorilor. Studiile in vitro au constatat că aloe-emodin oprește ciclul celular al carcinomului nazofaringian prin exprimarea metaloproteinelor și calea p38 și inducerea NF-kB. Aceasta determină, de asemenea, apoptoza prin activarea caspazei [ 142 , 143 ]. Într-un studiu in vitro care a utilizat celule cancerigene pe cale orală, aloe-emodina a crescut activitatea fosfatului alcalin și a determinat stoparea ciclului celular G2 / M, ceea ce indică faptul că ar putea contribui la tratamentul cancerului oral [ 144 ].Xiao și colab. 145 ] investigarea liniei celulare de cancer oral a constatat că compusul aloe-emodină a redus proliferarea celulelor și migrarea în cancerul oral la om prin intermediul inhibării protein kinazei C.Astfel, având în vedere efectele sale benefice, în special mecanismul de acțiune prin care Aloe își exercită efectele protectoare și / sau preventive, această plantă, extractele și chiar compușii pot fi concepute ca având un potențial mare de a fi utilizate pentru produsele farmaceutice, cosmetice și nutriționale scopuri, contribuind la reducerea riscurilor și a efectelor secundare ale multor boli.

6. Efectele clinice ale fitochimicale asupra leziunilor mucoase orale la om

6.1. Curcumina

Curcumina exercită efecte benefice la pacienții cu lichen planus oral și leucoplazie [ 146 , 147 ]. Capulele de curcumină (900 mg + 80 mg desmetoxicurcumină + 20 mg bisdesmetoxicurcumină) au creat niveluri antioxidante, cum ar fi vitaminele C și E, în saliva și ser, prevenind peroxidarea lipidelor și deteriorarea ADN [ 146 ]. Acest studiu a fost realizat la 100 de pacienți cu leucoplazie orală, lichen planus, fibroză submucoasă orală și la subiecți sănătoși cu vârste între 17 și 50 de ani. Parametrii diferiți, cum ar fi durerea, măsurată pe o scală analogică vizuală și mărimea leziunii la toate bolile studiate, au fost semnificativ îmbunătățite cu tratamentul. Deschiderea gurii în cazul pacienților cu fibroză submucoasă orală a fost, de asemenea, remediată (sau ușurată) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3

Dovezi umane despre plante și fitochimice împotriva leziunilor mucoase orale.

Fitochimicale / Plante boli observaţii Ref.
Curcumina Leucoplazia, lichen planus și fibroza submucoasă orală Activitatea antitumorală crescând nivelurile de vitamine C și E și prevenind peroxidarea lipidelor și deteriorarea ADN Rai și colab. 146 ]
Oral plan lichen Reducerea simptomelor și semnelor Chainani-Wu și colab. 147 ]
Reducerea semnelor (eritem și nivel de ulcerație) Chainani-Wu și colab. 148 ]
Semnele au dispărut fără efecte adverse Sumanth și colab. 149 ]
Curcumina, Bidens pilosa Leziunea mucoaselor orale induse de leziune orală Prevenirea și tratamentul fără proces inflamator asociat dos Santos și colab. 150 ] Kashyap și colab. 151 ]
licopenul Parodontită moderată, gingivită moderată Efect ca adjuvant al profilaxiei orale Belludi și colab. 152 ]
gingivita Gingivita redusă, indicele de sângerare și măsurile non-invazive ale plăcii Chandra și colab. 76 ]
Lycopenul, β-carotenul leucoplazie Asocierea dintre leucoplazie și nivelurile serice scăzute de licopen și β-caroten Nagao și colab. 153]
Planul lichenului atrofic / eroziv pe cale orală Asocierea dintre lichen planus oral și niveluri scăzute de licopen seric Nagao și colab. 154]
Ceai verde Boala parodontală Efect bactericid Hirasawa și colab. 155 ]
Parodontita cronică Ceaiul de dinți verde îmbunătățește adâncimea de sondare, indicele gingival și nivelul de atașament clinic Hrishi și colab. 156]
Cafea Cancer al cavității bucale și faringelui Consumul de cafeină cu cafeină a fost invers proporțional cu riscul de cancer al cavității orale și a faringelui Galeone și colab. 157 ]
Cafea, dragă Mucozită orală Mucozita orală poate fi tratată cu succes printr-o combinație de miere și cafea Raeessi și colab. 158 ]
Muşeţel Mucozita orală indusă de metotrexat Reducerea cu succes a tratamentului cu apă de gură Mazokopakis și colab. 159 ]
Mucozită orală Scorul durerii la nivelul gurii inferioare și mai puține ulcerații dos Reis și colab. 160 ]
Aloe vera Mucozita indusă de radiații Nu a fost raportat niciun efect benefic ca adjuvant al radioterapiei capului și gâtului Su și colab. 161 ]
Oral candidoză Reducerea candidozei orale la pacienții cu radioterapie la nivelul capului și gâtului Ahmadi și colab. 162 ]
Oral plan lichen Scor redus de durere și senzație de arsură, dimensiunea și caracteristicile clinice ale leziunilor Mansourian și colab.163 ]
Inducerea ameliorării clinice și a simptomelor Choonhakarn și colab. 164 ]

Eficacitatea curcuminoidului, evaluată utilizând doze mari (aproximativ 6 g / zi, împărțită în trei doze) timp de 12 zile într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost asociată cu o scădere a semnelor și simptomelor orale de lichen planus la participanți în vârstă de peste 21 de ani [ 147 ]. Mai mult, la doze mari, a fost măsurată o reducere mai mare a simptomelor, utilizând scala numerică (NRS) și scorul total al mucozitei orale (MOMI) modificat; ambele scale de cuantificare au fost validate pentru măsurarea simptomelor orale asociate cu lichen planus [ 148 ]. De asemenea, s-a constatat o reducere semnificativă a semnelor, măsurată prin modificarea procentuală a eritemului și a nivelului ulcerației comparativ cu grupul placebo [ 148 ]. Pe de altă parte, studiile care utilizează doze mai mici (2 g / zi de extract de curcumă standardizat conținând 95% curcuminoide, împărțite în două doze) timp de șapte săptămâni au fost ineficiente [ 147 ].

La tineri, utilizarea curcuminei pentru a trata lichen planus oral a generat rezultate pozitive [ 149 ]. La dozele testate (1 g timp de două săptămâni și, apoi, conice la 500 mg timp de două săptămâni), semnele și simptomele clinice au dispărut fără efecte adverse [ 149 ]. Pe de altă parte, au fost elaborate diferite formulări care conțin curcumină împreună cu alte matrici bioactive, cum ar fi extractul Bidens pilosa , pentru prevenirea și tratamentul OML indus de chemoradioterapie, de asemenea, testarea siguranței acestor compuși [ 150 ]. În acest studiu, 20 de adulți sănătoși au fost randomizați în două grupuri, care au primit formulări diferite, extract de curcuminoizi de 10 mg / ml sau 20 mg / ml plus 20% sau 40% v / v extract de B. pilosa timp de 10 zile, trei ori pe zi. Nici una dintre aceste formulări nu a crescut concentrațiile de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1, IL-6 sau TNF-α, concentrația de oxid nitric sau modificările frecvențelor micronucleului induse, un marker al genotoxicității în celulele mucoasei orale [ 151 ].

6.2. licopenul

Eficacitatea licopenului în tratamentul bolilor orale a fost, de asemenea, investigată în diverse studii [ 76 , 152 , 153 , 154 ]. Într-un studiu efectuat la 20 de pacienți cu parodontită moderată sau gingivită moderată, au fost proiectate două grupuri de tratament, una a primit 4 mg de licopen / zi timp de două săptămâni cu profilaxie orală și controalele au primit numai profilaxie orală [ 152 ].

Lycopenul a exercitat efectul său ca adjuvant al profilaxiei orale, bazat pe scalarea în gură completă și rănirea rădăcinilor, la pacienții cu boală parodontală moderată; astfel, autorii au concluzionat că inhibarea producției ROS a fost mecanismul implicat [ 152 ]. Într-un alt studiu efectuat la 20 de pacienți cu gingivită, 10 pacienți au primit 8 mg de licopen timp de două săptămâni, iar grupul martor a consumat un preparat placebo [ 76 ].

Lycopenul a redus semnificativ gingivita, indicele de sângerare și măsurile neinvazive ale plăcii [ 76 ]. De asemenea, un studiu de caz controlat efectuat în Japonia, incluzând 9536 de subiecți de peste 40 de ani, a constatat că, la bărbații cu leucoplazie, nivelurile medii ale sericului de licopen și β-caroten au fost semnificativ mai scăzute decât cele ale martorilor [ 153 ]. Mai mult decât atât, nivelurile scăzute de licopen au fost găsite la pacienții cu lichen planus atrofic / eroziv orală [ 154 ].

6.3. Ceai verde și cafea

Ceaiul verde este o sursă bogată de flavonoide, cum ar fi catechinele, care au evidențiat efecte bactericide într-un studiu clinic al bolii parodontale [ 155 ]. De fapt, statutul parodontal a fost îmbunătățit utilizând o combinație de tratament mecanic și aplicarea locală a ceaiului verde, bogat în catechine, timp de opt săptămâni, prin benzi orale de hidroxil-etilceluloză cu eliberare lentă [ 155 ]. Un alt studiu clinic, efectuat la 30 de pacienți cu parodontită cronică și cu vârste cuprinse între 18 și 60 de ani, a demonstrat efectele benefice ale ceaiului verde în indicatorii de severitate a parodontitei [ 156 ]. Măsurarea clinică a bolii parodontale include adâncimea de sondare (PD), indicele gingival (GI) și nivelul de atașare clinică (CAL).În acest studiu, pacienții au fost sfătuiți să se spele de două ori pe zi (2-5 min.) Folosind o pastă de dinți ceai verde conținând epigallocatechină de 60% până la 90%, care a îmbunătățit PD, GI și CAL la acești pacienți [ 156 ]. Mai mult, tratamentul cu ceai verde a crescut semnificativ activitatea antioxidantă prin creșterea S- transferazei de glutation [ 156 ].

Pe de altă parte, cafeina este cea mai frecventă substanță bioactivă ingerată în întreaga lume. Este un alcaloid natural prezent în cafea, ceai și cacao și cu proprietăți diferite. Cofeina are efecte antioxidante și antiinflamatorii [ 165 ], iar efectele sale protectoare împotriva daunelor oxidative ale ADN la șobolani au fost de asemenea raportate [ 166 ]. O analiză a studiilor combinate de caz-control din nouă studii HNC a constatat o asociere inversă între consumul de cafea și riscul de cancer al cavității orale și a faringelui157]. Informațiile au fost colectate ca și cești de cafea cofeinizată sau decafeinizată și cești de ceai pe zi [ 157]. De asemenea, un studiu clinic randomizat, dublu-orb, al unui total de 75 de participanți cu mucozită orală a investigat efectele terapeutice ale cafelei, mierei și combinația dintre cele două leziuni ale mucozitei [ 158 ]. Dozele testate au fost de 300 g de miere și 20 g de cafea instant la fiecare 3 ore timp de o săptămână.În acest studiu, fiecare tratament a redus severitatea leziunii, ceea ce sugerează că mucozita orală poate fi tratată cu succes, în special utilizând o combinație de miere și cafea158 ].

Daneshyar și colab. a arătat că aplicarea lacului de ceai verde ar putea inhiba cariile rădăcinii, care este o afecțiune comună și debilitantă, în special în rândul populației vârstnice, care poate duce la pierderea dinților. Într-adevăr, autorii au descoperit că după aplicarea ceaiului verde, efectele anti-cariostatice au fost proeminente, cu diferențe remarcabile în leziunile carioase, aplicate la fiecare 24 sau 48 de ore pe parcursul a 21 de zile [ 167 ]. Într-o analiză sistematică legată de leucoplazia și prevenirea cancerului oral, sa raportat că unii autori au demonstrat beneficii în tratamentele cu ceai verde, comparativ cu placebo [ 168 ]. Pe de altă parte, Ghorbani et al. au tratat 22 de pacienți cu stomatită dentară indusă de specia Candida, folosind apă de gură de ceai verde 0,5% și suspensie de nistatin 100,000 U / ml. Autorii au descoperit că ceaiul verde prezintă o activitate comparabilă a speciilor anti- Candida în ceea ce privește nistatina, făcându-i un posibil tratament alternativ [ 169 ]. Au fost studiate și alte tactici. Combinația EGCG cu miconazol, fluconazol sau amfotericină B a fost demonstrată a avea un efect sinergie împotriva celulelor planktonice și biofilmelor speciilor Candida . Ca și în principalele constatări, sa afirmat că această combinație ar putea reduce dozele de medicamente antifungice necesare pentru tratarea infecțiilor fungice, inhibarea efectelor adverse și apariția tulpinilor rezistente [ 170 , 171 ]. Un alt raport a descris o evaluare a efectelor aportului de ceai și cafea asupra OSCC orală stratificată prin consumul de lapte. Yan și colab. a explicat că aportul de ceai a fost semnificativ corelat cu un risc OSCC scăzut. De asemenea, a existat o legătură între începerea consumului de ceai la vârsta de 25 de ani sau mai târziu, consumul de ceai verde și ceaiul oolong, concentrarea moderată a ceaiului și temperatura apei și o scădere a riscului OSCC. O interacțiune multiplicativă, dar nu aditivă, sa găsit între consumul de ceai și consumul de lapte, dar nu a fost detectată nici o legătură în cazul consumului de cafea și OSCC (cu sau fără consum de lapte) [ 172 ].

În ceea ce privește, în mod specific, cafeaua, Song și colab. 173 ] au evaluat legătura dintre aportul de cafea și pierderea dinților la adulții coreeni. Rezultatele au aratat ca prevalenta de a avea mai putin de 20 de dinti ramasi a fost de 69% mai mare in grupuri cu aport zilnic de cafea decat cei cu consumul de cafea de mai putin de o data pe luna. Aceste constatări demonstrează că consumul zilnic de cafea este strâns asociat cu pierderea dinților la adulții coreeni. Cu toate acestea, acest rezultat poate fi posibil legat de aportul de zahăr (aditivi carbonați) adăugați la băuturi, așa cum au demonstrat clar aceiași autori [ 174 ].

Există rezultate contradictorii privind influența cafelei asupra riscului de cancer pe cale orală și faringiană.Miranda și colab. a efectuat o revizuire sistemică și meta-analiză în această privință și a concluzionat că rezultatele prezintă o asociere inversă între consumul ridicat de cafea și riscul de cancer oral sau faringian, indicând faptul că cafeaua poate avea un rol protector împotriva acestor tipuri de cancer. Cu toate acestea, autorii indică faptul că sunt necesare studii prospective suplimentare de cohortă observațională pentru a aborda orice efect al altor co-factori posibili [ 175 ]. Alți autori au ajuns la concluzii similare [ 176 ].

6.4. Muşeţel

După cum sa menționat deja, musetelul are mai multe efecte bioactive, inclusiv asupra sănătății orale.Musetelul are proprietăți antiseptice și antiinflamatorii, care împreună cu activitățile sale moderate antioxidante și antimicrobiene conferă protecție împotriva ulcerului [ 109 , 112 ]. Unele studii au evaluat potențialul de musetel ca agent de protecție a mucoaselor, dar rezultatele obținute sunt controversate [ 177]. Într-un caz clinic al mucozitei orale induse de metotrexat, efectuat la un pacient în vârstă cu poliartrită reumatoidă, sa demonstrat efectul benefic al mâncării de musetel sălbatic de 4 ori pe zi [ 159 ]. Musetelul a fost administrat prin adăugarea a 8 g de flori uscate în 1000 ml de apă clocotită, acoperind și infuzând timp de 15 minute. Cantitatea și durata recomandate pentru fiecare apă de gură au fost de 20 ml din preparat timp de 1-2 minute [ 159 ].

Un studiu pilot randomizat a fost efectuat la pacienții cu cancer care au primit 5-fluorouracil și leucovorin pentru a investiga efectul perfuziei de mușețel (2,5%) în prevenirea mucozitei orale și reducerea intensității la ziua 8, 15 și 22 după prima zi de chimioterapie [ 160 ]. Parametrii analizați au fost durerea la nivelul gurii, cu o scală numerică de 10 puncte [ 178 ], nivelul mucozitei, măsurat prin referința scalei de evaluare a OMS [ 179 ] și prezența ulcerației. Grupul de mușețel a prezentat un scor de durere la nivelul gurii inferioare și mai puține ulcerații decât grupul de control, pe lângă faptul că nu a dezvoltat niciodată niveluri ridicate de mucozită.

6.5. Aloe vera

Rolul lui A. vera în boala orală a fost, de asemenea, studiat pe scară largă în contextul lichen planus orală, mucozită indusă de radiații, sindrom de gură arsa, xerostomie, ulcerații aftoase recurente, printre altele [ 8 ].A. vera a câștigat recent o importanță imensă în prevenirea mucozitei orale la pacienții tratați cu terapii sistemice anticanceroase [ 180 ]. Dar, deși actualul A. vera beneficiază în reducerea severității bolii, dovezile nu sunt concludente. A fost elaborat un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, pentru a studia eficacitatea gelului oral A. vera asupra mucozitei induse de radiații la pacienții cu HNC [ 161 ]. Acest studiu a evaluat severitatea mucozitei, toleranța la radioterapie la nivelul capului și gâtului, nivelul durerii, percepția calității vieții, terapia analgezică, infecțiile orale, printre alți parametri. Nu au fost observate diferențe semnificative [ 161 ]. Pe de altă parte, s-a sugerat că apa de gură A. vera poate preveni mucozita indusă de radiații prin promovarea vindecării rănilor și prin reducerea inflamației. Mai mult, efectele antifungice și imunomodulatorii A. vera pot reduce severitatea candidozei orale la pacienții cu radioterapie la nivelul capului și gâtului162 ].

Aplicarea topică A. vera a fost asociată cu tratamentul lichen planus oral [ 163 ]. La 46 de pacienți cu lichen planus oral, apa de gură A. vera a redus scorul vizual analogic dezvoltat de Thongprasom, o scală care a măsurat durerea, precum și prezența și amploarea întinderii albe, eritemului și atrofiei după tratament. De asemenea, A. vera sa dovedit a fi la fel de util ca acetonida triamcinolonei 0,1% [ 163 ]. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 54 de pacienți cu lichen planus orală timp de opt săptămâni, eficacitatea gelului A. vera ( mucegai 70% A. vera , sorbitol, sorbat de potasiu, metabisulfit și hidroxietilceluloză) a fost comparat cu placebo în administrarea topică a planului lichen oral [ 164 ]. Grupul tratat cu gel A. vera a demonstrat ameliorarea clinică și a simptomelor [ 164 ].

7. Concluzii

Această revizuire aduce cunoștințe privind utilizarea tradițională a plantelor medicinale, a extractelor lor corespunzătoare și chiar a fitochimicalelor în tratamentul OML și încearcă să fie utile cercetătorilor, oamenilor de știință și profesioniștilor din domeniul sănătății care lucrează la descoperirea de medicamente pentru a dezvolta medicamente eficiente anti-OML. Numeroase rapoarte au evaluat eficacitatea moleculelor bioactive derivate din plante în tratamentul OML, frecvent utilizate în medicina tradițională chineză, Ayurveda, indiană și persană. Datorită utilizărilor sale tradiționale, eficacitatea anumitor preparate din plante a fost investigată în mod substanțial. Leziunile mucoasei orale au mulți factori de declanșare și tratamentele pe bază de plante intervin prin prezentarea unor mecanisme diferite de acțiune, cum ar fi efectele antioxidante, analgezice, antiinflamatorii, antifungice, antiseptice și anticarcinoge. Eficacitatea in vitro și in vivo a anumitor remedii din plante și fitochimicale, inclusiv curcumina, licopenul, musetelul și A. vera , au fost descrise în mod exhaustiv în bolile orale maligne sau potențial maligne. În acest sens, studiile analizate aici reprezintă baza pentru a descoperi noi, eficiente și mai sigure medicamente împotriva leziunii mucoaselor orale, dintr-o origine naturală, care ar fi de mare promisiune pentru managementul OML. În consecință, sunt necesare studii clinice mai eficiente pentru validarea ulterioară și sunt necesare eforturi suplimentare pentru a caracteriza principiile active ale plantelor medicinale în tratamentul OML.

Recunoasteri

NM dorește să mulțumească Fundației portugheze pentru știință și tehnologie (FCT-Portugalia) pentru proiectul strategic ref. UID / BIM / 04293/2013 și „NORTE2020-Programa Operacional Regional do Norte” (NORTE-01-0145-FEDER-000012) și CFR pentru proiectul UID / EQU / 00511 / 2019- Energie-LEPABE finanțat din fonduri naționale prin FCT / MCTES (PIDDAC).

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit în mod egal la această lucrare. BS, MS-R., MM, WNS, NM și JS-R, au revizuit critic manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Espinoza I., Rojas R., Aranda W., Gamonal J. Prevalența leziunilor mucoasei orale la vârstnici din Santiago, Chile. J. Oral Pathol. Med. 2003; 32 : 571-575. doi: 10.1034 / j.1600-0714.2003.00031.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Reichart PA Leziunile mucoasei orale într-un studiu reprezentativ transversal al germanilor în vârstă.Dent comunitar. Epidemiol orală. 2000; 28 : 390-398. doi: 10.1034 / j.1600-0528.2000.028005390.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Petersen PE Raportul de sănătate orală la nivel mondial 2003: Îmbunătățirea continuă a sănătății orale în secolul 21 – Abordarea celui care operează la nivel mondial în domeniul sănătății orale. Dent comunitar.Epidemiol orală. 2003; 31 (Suppl 1): 3-23. doi: 10.1046 / j..2003.com122.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Bork K. Boli ale buzelor și gurii. În: Burgdorf WHC, Plewig G., Wolff HH, Landthaler M., editori.Braun-Falco’s Dermatologie. Al 3-lea ed. Springer; Heidelberg, Germania: 2009. Google Scholar ]
5. Pindborg JJ Atlasul bolilor mucoasei orale. Ediția a 5-a. Munksgaard; Copenhaga, Danemarca: 1992. 258p Google Scholar ]
6. Al-Maskari AY, Al-Maskari MY, Al-Sudairy S. Manifestări orale și complicații ale diabetului zaharat: O analiză. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2011; 11 : 179-186. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Yakubov GE, Gibbins H., Proctor GB, Carpenter GH Mucoase orale: Aspecte fiziologice și fizico-chimice. În: Khutoryanskiy VV, redactor. Materiale pentru mucoadezivi și sisteme de livrare a medicamentelor. John Wiley & Sons; West Sussex, Marea Britanie: 2014. Google Scholar ]
8. Nair GR, Naidu GS, Jain S., Nagi R., Makkad RS, Jha A. Eficacitatea clinică a aloe vera în managementul bolilor mucoase orale – O revizuire sistematică. J. Clin. Diagn. Res. 2016; 10 : ZE01-ZE07.doi: 10.7860 / JCDR / 2016 / 18142.8222. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Sharifi-Rad M., Fokou P., Sharopov F., Martorell M., Ademiluyi A., Rajkovic J., Salehi B., Martins N., Iriti M., Sharifi-Rad J. Agenți antiulceri: extracte de produse fitosanitare în promovarea vindecării.Molecule. 2018; 23 : 1751. doi: 10,3390 / molecule23071751. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Salehi B., M. Valussi, Jugran AK, Martorell M., Ramírez-Alarcón K., Stojanović-Radić ZZ, Antolak H., Kręgiel D., Mileski KS, Sharifi-Rad M. Specii Nepeta : aplicații alimentare și fitoterapie. Trends Food Sci. Technol. 2018; 80 : 104-122. doi: 10.1016 / j.tifs.2018.07.030. CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sharifi-Rad M., Ozcelik B., Altın G., Dașkaya-Dikmen C., Martorell M., Ramirez-Alarcón K., Alarcón-Zapata P., Morais-Braga MFB, Carneiro JNP, Leal ALAB, et al. Salvia spp. Plante – de la fermă la aplicații alimentare și fitofarmacoterapie. Trends Food Sci. Technol. 2018; 80 : 242-263. doi: 10.1016 / j.tifs.2018.08.008. CrossRef ] Google Scholar ]
12. Zahidin NS, Saidin S., Zulkifli RM, Muhamad II, Ya’akob H., Nur H. Revizuirea Acalypha indica L. (Euphorbiaceae) ca plantă medicinală tradițională și potențialul terapeutic al acesteia. J. Ethnopharmacol.2017; 207 : 146-173. doi: 10.1016 / j.jep.2017.06.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Abd Rani NZ, Husain K., Kumolosasi E. Moringa gen: O analiză a fitochimiei și farmacologiei. Față.Pharmacol. 2018; 9 : 108. doi: 10.3389 / fphar.2018.00108. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Prakash MA, Șarifi-Rad M., Shariati M., Mabkhot Y., Al-Showiman S., Rauf A., Salehi B., Župunski M., Sharifi-Rad M., Gusain P. Compuși bioactivi și sănătate beneficiile speciilor comestibile Rumex -A.Cell. Mol. Biol. 2018; 64 : 27. doi: 10.14715 / cmb / 2018.64.8.5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Mishra A., Saklani S., Salehi B., Parcha V., Sharifi-Rad M., Milella L., Iriti M., Sharifi-Rad J., Srivastava M. Satyrium nepalenza , orhidee medicinala de mare altitudine Regiunea Himalaya indiană: Profilul chimic și activitățile biologice ale extractelor de tuberculi. Cell. Mol. Biol. 2018; 64 : 35-43. doi: 10.14715 / cmb / 2018.64.8.6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Palombo EA Extracte medicinale tradiționale și produse naturale cu activitate împotriva bacteriilor orale: Utilizare potențială în prevenirea și tratarea bolilor orale. Comunicat bazat pe evidente. Altern. Med.2011; 2011 : 680354. doi: 10.1093 / ecam / nep067. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Teanpaisan R., Kawsud P., Pahumunto N., Puripattanavong J. Screening pentru activitatea antibacteriană și antibiofilm în extractele de plante medicinale împotriva microorganismelor orale. J. Tradit. Complement. Med. 2017; 7 : 172-177. doi: 10.1016 / j.jtcme.2016.06.007. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Akhalwaya S., van Vuuren S., Patel M. O investigație in vitro a plantelor medicinale indigene din Africa de Sud utilizate pentru tratarea infecțiilor orale. J. Ethnopharmacol. 2018; 210 : 359-371. doi: 10.1016 / j.jep.2017.09.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Zheng LW, Hua H., Cheung LK Medicina tradițională chineză și boli orale: Astăzi și mâine. Oral Dis.2011; 17 : 7-12. doi: 10.1111 / j.1601-0825.2010.01706.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Xu YZ, Qiu YL, Un ZG, Yang FY Rolul medicamentului chinezesc pe bază de plante xianhuayin privind inversarea leziunilor mucoasei premaligne în punga bucală a hamsterului de aur. Int. J. Oral Sci.2010; 2 : 53-58. doi: 10.4248 / IJOS10013. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Xing L., Tan ZR, Cheng JL, Huang WH, Zhang W., Deng W., Yuan CS, Zhou HH Biodisponibilitatea și compararea farmacocinetică a tansinonei între două formulări de Salvia miltiorrhiza la voluntari sănătoși. Sci. Rep. 2017; 7 : 4709. doi: 10.1038 / s41598-017-02747-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Liu XS, Gao Y., Zheng LW, Hua H. Terapie alternativă alternativă pentru sclerodermia orofacială localizată. Surg. Orală. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endodontol. 2010; 110 : E15-E19. doi: 10.1016 / j.tripleo.2010.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. He XR, Wang XX, Fang JC, Chang Y., Ning N., Guo H., Huang LH, Huang XQ Genul achyranthes: O analiză asupra utilizărilor tradiționale, fitochimiei și activităților farmacologice. J. Ethnopharmacol. 2017;203 : 260-278. doi: 10.1016 / j.jep.2017.03.035. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Meyer-Hamme G., Beckmann K., Radtke J., Efferth T., Greten HJ, Rostock M., Schroder S. Un sondaj al tratamentului medicinal chinezesc pe bază de plante pentru mucozita orală indusă de chimioterapie.Comunicat bazat pe evidente. Altern. Med. 2013; 2013 : 284959. doi: 10.1155 / 2013/284959.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Saini S., Dhiman A., Nanda S. Plante medicinale tradiționale indiene cu activitate potențială de vindecare a rănilor: O analiză. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2016; 7 : 1809-1819. Google Scholar ]
26. Bhalang K., Thunyakitpisal P., Rungsirisatean N. Acemannan, o polizaharidă extrasă din Aloe vera , este eficientă în tratamentul ulcerației atetice orale. J. Altern. Complement. Med. 2013; 19 : 429-434. doi: 10.1089 / acm.2012.0164. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Chatterjee P., Chakraborty B., Nandy S. Plant Aloe vera : Revizuire cu activități farmacologice semnificative. Mintage J. Pharm. Med. Sci. 2013; 1 : 21-24. Google Scholar ]
28. Jamil S., Nizami Q., ​​Salam M. Centella asiatica (linn.) Urban-O revizuire. Nat. Prod. Radiance. 2007;6 : 158-170. Google Scholar ]
29. Maquart FX, Bellon G., Gillery P., Wegrowski Y., Borel JP Stimularea sintezei colagenului în culturi fibroblaste de către o triterpină extrasă din centella-asiatica. Conectați. Tissue Res. 1990; 24 : 107-120. doi: 10.3109 / 03008209009152427. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Liu M., Dai Y., Li Y., Luo YB, Huang F., Gong ZN, Meng QY Madecassoside izolate din ierburi centello asiatica facilitează arderea vindecării rănilor la șoareci. Planta Med. 2008; 74 : 809-815. doi: 10.1055 / s-2008-1074533. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Pistorius A., Willershausen B., Steinmeier EM, Kreisler M. Eficacitatea irigării subgingivale folosind extracte din plante pe inflamație gingivală. J. Periodontol. 2003; 74 : 616-622. doi: 10.1902 / jop.2003.74.5.616. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Naz S., Jabeen S., Ilyas S., Manzoor F., Aslam F., Ali A. Activitatea antibacteriană a soiurilor curcuma longa împotriva diferitelor tulpini de bacterii. Pak. J. Bot. 2010; 42 : 455-462. Google Scholar ]
33. Nadkarni K. Indian Materia Medica cu ayurvedic, Unani-Tibbi, Siddha, allopathic, Homeopathic, Naturopathic și home remedies. Al 3-lea ed. Volumul 1 Popular Prakashan; Bombay, India: 1999. Google Scholar ]
34. Amruthesh S., Pramod K., Venkatesh B., Ramesh C. Evaluarea efectelor radioactive de protecție a tinospor acordifoliei la pacienții cu radioterapie pentru carcinomul cu celule scuamoase din studiul pilot la cap și gât. Int. J. Contemp. Adâncitură. 2010; 1 : 24-30. Google Scholar ]
35. Mandawgade S., Patil K. Potențial de vindecare a unor principii active ale Lawsonia alba lam. Frunze.Ind. J. Pharm. Sci. 2003; 65 : 390-394. Google Scholar ]
36. Hosein Farzaei M., Abbasabadi Z., Reza Shams-Ardekani M., Abdollahi M., Rahimi R. O revizuire cuprinzătoare a plantelor și a constituenților lor activi cu activitate de vindecare a rănilor în medicina tradițională iraniană. Rănile. 2014; 26 : 197-206. PubMed ] Google Scholar ]
37. Vasconcelos LC, Sampaio MC, Sampaio FC, Higino JS Utilizarea punica granatum ca agent antifungic împotriva candidozei asociate cu stomatita dentară. Micozelor. 2003; 46 : 192-196. doi: 10.1046 / j.1439-0507.2003.00884.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Hemmati AA, Aghel N., Rashidi I., Gholampur-Aghdami A. Extractul de semințe de struguri de top ( Vitis vinifera ) promovează repararea rănii cu grosimea totală la iepure. Int. Rană. J. 2011; 8 : 514-520. doi: 10.1111 / j.1742-481X.2011.00833.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Radulescu M. Managementul farmacologic al leziunilor comune ale cavității bucale. Adâncitură. Clin.N. Am. 2016; 60 : 407-420. doi: 10.1016 / j.cden.2015.12.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Nagi R., Patil DJ, Rakesh N., Jain S., Sahu S. Agenți naturali în managementul mucozitei orale la pacienții cu cancer – revizuire sistematică. J. Oral Biol. Craniofac. Res. 2018; 8 : 245-254. doi: 10.1016 / j.jobcr.2017.12.003. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Salehi B., Varoni EM, Sharifi-Rad M., Rajabi S., Zucca P., Iriti M., Sharifi-Rad J. Epithelio-mezenchimale tranziție ca o țintă pentru botanici în metastaza cancerului. Phytomedicine. 2019; 55 : 125-136. doi: 10.1016 / j.phymed.2018.07.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Rahmani AH, Al Zohairy MA, Aly SM, Khan MA Curcumin: Un candidat potențial în prevenirea cancerului prin modularea căilor moleculare. BioMed Res. Int. 2014; 2014 : 761608. doi: 10.1155 / 2014/761608. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Nelson KM, Dahlin JL, Bisson J., Graham J., Pauli GF, Walters MA Medicamentele esențiale ale curcuminei. J. Med. Chem. 2017; 60 : 1620-1637. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b00975.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Salehi B., Stojanović-Radić Z., Matejić J., Șarifi-Rad M., Kumar NVA, Martins N., Sharifi-Rad J. Potențialul terapeutic al curcuminei: O analiză a studiilor clinice. Euro. J. Med. Chem. 2019; 163 : 527-545. doi: 10.1016 / j.ejmech.2018.12.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Yin Y., Zheng Z., Jiang Z. Efectele licopenului asupra metabolismului glicolipidului la șobolanii diabetici de tip 2. Biomed. Pharmacother. 2019; 109 : 2070-2077. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.07.100. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Srivastava JK, Shankar E., Gupta S. Chamomile: Un medicament din plante din trecut cu un viitor luminos (revizuire) Mol. Med. Rep. 2010; 3 : 895-901. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
47. McKay DL, Blumberg JB Revizuirea bioactivității și potențialelor beneficii pentru sănătate ale ceaiului de musetel (Matricaria recutita L.) Phytother. Res. 2006; 20 : 519-530. doi: 10.1002 / ptr.1900. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Avallone R., Zanoli P., Puia G., Kleinschnitz M., Schreier P., Baraldi M. Profilul farmacologic al apigeninului, un flavonoid izolat din matricaria chamomilla. Biochem. Pharmacol. 2000; 59 : 1387-1394.doi: 10.1016 / S0006-2952 (00) 00264-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Pino JA, Bayat F., Marbot R., Aguero J. Ulei esențial de musetel Chamomilla recutita (L.) rausch din Iran. J. Essent. Oil Res. 2002; 14 : 407-408. doi: 10.1080 / 10412905.2002.9699903. CrossRef ] Google Scholar ]
50. Pirzad A., Alyari H., Shakiba M., Zehtab-Salmasi S., Mohammadi A. Conținutul și compoziția uleiului esențial de mușețel german ( Matricaria chamomilla L.) la diferite regimuri de irigare. J. Agron. 2006; 5 : 451-455. Google Scholar ]
51. Hamman J. Compoziția și aplicațiile gelului din frunze de Aloe vera . Molecule. 2008; 13 : 1599-1616.doi: 10,3390 / molecule13081599. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Ahlawat K., Khatkar B. Prelucrarea, aplicații alimentare și siguranța produselor Aloe vera : O analiză.J. Food Sci. Technol. 2011; 48 : 525-533. doi: 10.1007 / s13197-011-0229-z. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Bawankar R., Deepti V., Singh P., Subashkumar R., Vivekanandhan G., Babu S. Evaluarea potențialului bioactiv al extractului de steroli Aloe vera . Phytother. Res. 2013; 27 : 864-868. doi: 10.1002 / ptr.4827. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Boudreau MD, Beland FA O evaluare a proprietăților biologice și toxicologice ale Aloe barbadensis ( miller ), Aloe vera . J. Environ. Sci. Health C Environ. Carcinog. Ecotoxicol. Rev. 2006; 24 : 103-154. doi: 10.1080 / 10590500600614303. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Radha MH, Laxmipriya NP Evaluarea proprietăților biologice și eficacitatea clinică a aloe vera: O revizuire sistematică. J. Tradit. Complement. Med. 2015; 5 : 21-26. doi: 10.1016 / j.jtcme.2014.10.006.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Bozzi A., Perrin C., Austin S., Vera FA Calitatea și autenticitatea pulberilor de gel comercial Aloe vera. Food Chem. 2007; 103 : 22-30. doi: 10.1016 / j.foodchem.2006.05.061. CrossRef ] Google Scholar ]
57. Misir J., Brishti FH, Hoque M. Aloe vera gel ca un nou strat de comestibilitate pentru fructele proaspete: O revizuire. A.m. J. Food Sci. Technol. 2014; 2 : 93-97. doi: 10.12691 / ajfst-2-3-3. CrossRef ] Google Scholar ]
58. Khan N., Mukhtar H. Tea și sănătatea: Studii la om. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 : 6141-6147. doi: 10.2174 / 1381612811319340008. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Basu A., Masek E., Ebersole JL Polifenoli dietetici și parodontită – O mini-revizuire a literaturii.Molecule. 2018: 23. doi: 10,3390 / molecule23071786. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Zlotogorski A., Dayan A., Dayan D., Chaushu G., Salo T., Vered M. Nutraceuticals ca noi metode de tratament pentru cancerul oral-I: Curcumina. Oral Oncol. 2013; 49 : 187-191. doi: 10.1016 / j.oraloncology.2012.09.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Tanaka T., Makita H., Ohnishi M., Hirose Y., Wang AJ, Mori H., Satoh K., Hara A., Ogawa H. Chemoprevenirea carcinogenezei orale induse de 1-oxid 4-nitrochinolină prin dietă curcumina și hesperidina – Comparație cu efectul protector al β-carotenului. Cancer Res. 1994; 54 : 4653-4659. PubMed ] Google Scholar ]
62. Ushida J., Sugie S., Kawabata K., Pham QV, Tanaka T., Fujii K., Takeuchi H., Ito Y., Mori H. Efectul chemoprevențial al curcuminei asupra carcinogenezei esofagiene induse de N -nitrosometilbenzilamină la șobolani . Jpn. J. Cancer Res. 2000; 91 : 893-898. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2000.tb01031.x.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Azuine MA, Bhide SV Chimoprevența adjuvantă a cancerului experimental – Catechin și turmericul dietetic în modelele forestiere și oral-cancer. J. Ethnopharmacol. 1994; 44 : 211-217. doi: 10.1016 / 0378-8741 (94) 01188-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Li N., Chen XX, Liao J., Yang GY, Wang S., Josephson Y., Han C., Chen JS, Huang MT, Yang CS Inhibarea indusă de 7,12-dimetilbenzen antracen (DMBA) carcinogeneza orală la hamsteri de către ceai și curcumină. Carcinogeneza. 2002; 23 : 1307-1313. doi: 10.1093 / carcin / 23.8.1307. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
65. Manoharan S., Balakrishnan S., Menon VP, Alias ​​LM, Reena AR Eficacitatea chemopreventivă a curcuminei și piperinei în timpul carcinogenezei hamsterului de hamster bucal indus de antracen, indusă de antracen. Singap. Med. J. 2009; 50 : 139-146. PubMed ] Google Scholar ]
66. Lin YC, Chen HW, Kuo YC, Chang YF, Lee YJ, Hwang JJ Evaluarea eficacității terapeutice a curcuminei pe xenogrefa carcinomului cu celule scuamoase orale umane folosind multimodalități de imagistică moleculară. A.m. J. Chin. Med. 2010; 38 : 343-358. doi: 10.1142 / S0192415X10007890. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Lee HM, Patel V., Shyur LF, Lee WL Suplimente de cupru amplifică efectul anti-tumoral al curcuminei în celulele canceroase orale. Phytomedicine. 2016; 23 : 1535-1544. doi: 10.1016 / j.phymed.2016.09.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Lopez-Jornet P., Camacho-Alonso F., Gomez-Garcia F. Efectul curcuminei și iradierii în carcinomul cu celule scuamoase pe cale orală PE / CA-PJ15. Acta Odontol. Scand. 2011; 69 : 269-273. doi: 10.3109 / 00016357.2011.554864. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Javvadi P., Hertan L., Kosoff R., Datta T., Kolev J., Mick R., Tuttle SW, Koumenis C. Thioredoxin reductaza-1 mediază radiosensibilizarea indusă de curcumină a celulelor carcinomului scuamos. Cancer Res. 2010; 70 : 1941-1950. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3025. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Tuttle S., Hertan L., Daurio N., Porter S., Kaushick C., Li D., Myamoto S., Lin A., O’Malley BW, Koumenis C. Agentul chemopreventiv și clinic utilizat curcumina sensibilizează HPV (-) dar nu HPV (+) hnscc la radiații ionizante, in vitro și într-un model ortotopic de șoarece. Cancer Biol. Ther. 2012; 13 : 575-584. doi: 10.4161 / cbt.19772. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Khafif A., Lev-Ari S., Vexler A., ​​Barnea I., Starr A., ​​Karaush V., Haif S., Ben-Yosef R. Curcumin: Un potențial amplificator radio în cancerul capului și gâtului. Laringoscopului. 2009; 119 : 2019-2026. doi: 10.1002 / lary.20582. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Devassy JG, Nwachukwu ID, Jones PJ Curcumina și cancer: Bariere în calea obținerii unei mențiuni de sănătate. Nutr. Rev. 2015; 73 : 155-165. doi: 10.1093 / nucrit / nuu064. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Nagpal M., Sood S. Rolul curcuminei în sănătatea sistemică și orală: o prezentare generală. J. Nat. Sci.Biol. Med. 2013; 4 : 3-7. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. Adiwidjaja J., McLachlan AJ, Boddy AV Curcumin ca agent anticancer promițător clinic: Farmacocinetica și interacțiunile medicamentoase. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2017; 13 : 953-972.doi: 10.1080 / 17425255.2017.1360279. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Chainani-Wu N. Siguranța și activitatea antiinflamatorie a curcuminei: O componentă a tumericului ( Curcuma longa ) J. Altern. Complement. Med. 2003; 9 : 161-168. doi: 10.1089 / 107555303321223035. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Chandra RV, Prabhuji ML, Roopa DA, Ravirajan S., Kishore HC Eficacitatea licopenului în tratamentul gingivitei: Un studiu clinic randomizat, placebo-controlat. Sănătate orală Prev. Adâncitură. 2007; 5 : 327-336. PubMed ] Google Scholar ]
77. Qin X., Qiao H., Wu S., Cheng J., Wan Q., Liu R. Curcumin inhibă expresia proteinei-1 chemoattractante de monocite în astrocite induse de TNF-a prin calea ampk. Neurochem. Res. 2018; 43 : 775-784. doi: 10.1007 / s11064-018-2479-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Zhou H., Beevers CS, Huang S. Obiectivele curcuminei. Curr. Obiectivele de droguri. 2011; 12 : 332-347. doi: 10.2174 / 138945011794815356. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Fadus MC, Lau C., Bikhchandani J., Lynch HT Curcumin: Un agent antiinflamator și antineoplazic vechi. J. Tradit. Complement. Med. 2017; 7 : 339-346. doi: 10.1016 / j.jtcme.2016.08.002.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Roy M., Mukherjee S. Inversarea rezistenței la cisplatină de curcumină în celulele cancerului de col uterin. Asian Pac. J. Cancer Prev. APJCP. 2014; 15 : 1403-1410. doi: 10.7314 / APJCP.2014.15.3.1403. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Srivastava RK, Chen Q., Siddiqui I., Sarva K., Shankar S. Legarea întreruperii ciclului celular indusă de curcumină și apoptoza de către inhibitorul de kinază dependentă de ciclina p21 (/ WAF1 / CIP1) Ciclul celular. 2007; 6 : 2953-2961. doi: 10.4161 / cc.6.23.4951. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Zhao L., Gu Q., Xiang L., Dong X., Li H., Ni J., Wan L., Cai G., Chen G. Curcumin inhibă apoptoza prin modularea expresiei Bax / Bcl-2 și ameliorează stresului oxidativ la testiculele de șobolani diabetici induse de streptozotocină. Ther. Clin. Managementul riscului. 2017; 13 : 1099-1105. doi: 10.2147 / TCRM.S141738. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Lee HP, Li TM, Tsao JY, Fong YC, Tang CH Curcumin induce apoptoza celulară în condrosarcomul uman prin calea receptorului de moarte extrinsec. Int. Immunopharmacol. 2012; 13 : 163-169. doi: 10.1016 / j.intimp.2012.04.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Balasubramanian S., Eckert RL Curcumina suprimă diferențierea dependentă de factorul de transcripție AP1 și activează apoptoza în keratinocitele epidermice umane. J. Biol. Chem. 2007; 282 : 6707-6715. doi: 10.1074 / jbc.M606003200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Di Donato JA, Mercurio F., Karin M. NF-kB și legătura dintre inflamație și cancer. Immunol. Rev.2012; 246 : 379-400. doi: 10.1111 / j.1600-065X.2012.01099.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Yang C.L., Liu Y.-Y., Ma Y.-G., Xue Y.-X., Liu D.-G., Ren Y., Liu X.-B., Li Y ., Li Z. Curcumina blochează migrația celulelor cancerului pulmonar cu celule mici, invazia, angiogeneza, ciclul celular și neoplazia prin intermediul căii de semnalizare janus kinase-stat3. Plus unu. 2012; 7 : e37960. doi: 10.1371 / journal.pone.0037960. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Kunnumakkara AB, Anand P., Aggarwal BB Curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastazarea diferitelor forme de cancer prin interacțiunea cu proteinele multiple de semnalizare celulară.Cancer Lett. 2008; 269 : 199-225. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.03.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Sun S., Huang H., Huang C., Lin J. Întreruperea ciclului și apoptoza în celulele MDA-MB-231 / HER2 induse de curcumină. Euro. J. Pharmacol. 2012; 690 : 22. doi: 10.1016 / j.ejphar.2012.05.036. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. López-Lázaro M. Proprietăți cancerigene și cancerigene ale curcuminei: considerente pentru dezvoltarea sa clinică ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic pentru cancer. Mol. Nutr. Food Res.2008; 52 : S103. doi: 10.1002 / mnfr.200700238. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Rao AV, Shen HL Efectul aportului de licopen în doză mică asupra biodisponibilității licopenului și a stresului oxidativ. Nutr. Res. 2002; 22 : 1125-1131. doi: 10.1016 / S0271-5317 (02) 00430-X. CrossRef ] Google Scholar ]
91. Rao AV, Agarwal S. Rolul licopenului antioxidant în cancer și boli de inimă. J. Am. Coll. Nutr. 2000;19 : 563-569. doi: 10.1080 / 07315724.2000.10718953. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Rao AV, Ray MR, Rao LG Lycopene. Adv. Alimente Nutr. Res. 2006; 51 : 99-164. PubMed ] Google Scholar ]
93. Waliszewski KN, Blasco G. Proprietățile nutritive ale licopenului. Salud Publica Mex. 2010; 52 : 254-265. doi: 10.1590 / S0036-36342010000300010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Cruz Bojórquez RM, González Gallego J., Sánchez Collado P. Proprietățile funcționale și beneficiile pentru sănătate ale licopenului. Nutr. Hosp. 2013; 28 : 6-15. PubMed ] Google Scholar ]
95. Story EN, Kopec RE, Schwartz SJ, Harris GK O actualizare privind efectele asupra sănătății licopenului de roșii. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2010; 1 : 189-210. doi: 10.1146 / anurev.food.102308.124120. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Bramley PM Este licopenul benefic pentru sănătatea umană? Phytochemistry. 2000; 54 : 233-236. doi: 10.1016 / S0031-9422 (00) 00103-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Kelkel M., Schumacher M., Dicato M., Diederich M. Proprietățile antioxidante și antiproliferative ale licopenului. Radic gratuit. Res. 2011; 45 : 925-940. doi: 10.3109 / 10715762.2011.564168. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Ono M., Takeshima M., Nakano S. Mecanismul efectului anticancer al enzimei licopen (tetraterpenoide) . 2015; 37 : 139-166. PubMed ] Google Scholar ]
99. Livny O., Kaplan I., Reifen R., Polak-Charcon S., Madar Z., Schwartz B. Lycopene inhibă proliferarea și amplifică comunicarea joncțiunii gap-ului celulelor tumorale umane KB-1. J. Nutr. 2002; 132 : 3754-3759. doi: 10.1093 / jn / 132.12.3754. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Petridou E., Zavras AI, Lefatzis D., Dessypris N., Laskaris G., Dokianakis G., Segas J., Douglas CW, Diehl SR, Trichopoulos D. Rolul dietă și micronutrienții specifici în etiologia orală carcinom. Cancer.2002; 94 : 2981-2988. doi: 10.1002 / cncr.10560. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Bravi F., Bosetti C., Filomeno M., Levi F., Garavello W., Galimberti S., Negri E., La Vecchia C. Alimente, nutrienți și riscul cancerului oral și faringian. Br. J. Cancer. 2013; 109 : 2904-2910. doi: 10.1038 / bjc.2013.667. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Lu R., Dan H., Wu R., Meng W., Liu N., Jin X., Zhou M., Zeng X., Zhou G., Chen Q. Lycopene: Caracteristicile și potențialul semnificației în oral cancer și leziuni precanceroase. J. Oral Pathol. Med.2011; 40 : 361-368. doi: 10.1111 / j.1600-0714.2010.00991.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Leoncini E., Nedovic D., Panic N., Pastorino R., Edefonti V., Boccia S. Admiterea carotenoidului din surse naturale și cancerul capului și gâtului: O analiză sistematică și meta-analiză a studiilor epidemiologice. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior. 2015; 24 : 1003-1011. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-15-0053. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Leoncini E., Edefonti V., Hashibe M., Parpinel M., Cadoni G., Ferraroni M., Serraino D., Matsuo K., Olshan AF, Zevallos JP, și colab. Aportul carotenoidului și cancerul capului și gâtului: o analiză centralizată în consorțiul internațional pentru capul și gâtul epidemiologiei cancerului. Euro. J. Epidemiol.2016; 31 : 369-383. doi: 10.1007 / s10654-015-0036-3. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Bhuvaneswari V., Velmurugan B., Nagini S. Efectul de răspuns al dozei de pastă de tomate asupra carcinogenezei hamsterului bucal de hamster indusă de 7,12-dimetilbenz [a] antracen. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2004; 23 : 241-249. PubMed ] Google Scholar ]
106. Bhuvaneswari V., Nagini S. Lycopene: O analiză a potențialului său ca agent anticancer. Curr. Med.Chem. Agenți anti-cancer. 2005; 5 : 627-635. doi: 10.2174 / 156801105774574667. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
107. Bhuvaneswari V., Velmurugan B., Balasenthil S., Ramachandran CR, Nagini S. Eficacitatea chemopreventivă a licopenului asupra carcinogenezei hamsterului de hamster bucal indusă de antracenă 7,12-dimetilbenz [a] antracen. Fitoterapia. 2001; 72 : 865-874. doi: 10.1016 / S0367-326X (01) 00321-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Cheng HC, Chien H., Liao CH, Yang YY, Huang SY Carotenoizii suprimă expresia antigenului celular proliferativ și expresia ciclinică D1 în modelele cancerigene orale. J. Nutr. Biochem. 2007; 18 : 667-675. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2006.10.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Miraj S., Alesaeidi S. Un studiu sistematic de revizuire a efectelor terapeutice ale Matricaria recuitta Chamomile ( Electronica ) . Medic. 2016; 8 : 3024-3031. doi: 10.19082 / 3024. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Singh O., Khanam Z., Misra N., Srivastava MK Chamomile ( Matricaria chamomilla L.): O vedere de ansamblu. Pharmacogn. Rev. 2011; 5 : 82-95. doi: 10.4103 / 0973-7847.79103. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Pozharitskaya ON, Shikov AN, Kosman VM, Selezneva AI, Urakova IN, Makarova MN, Makarov VG Proprietățile imunomodulatoare și antioxidante ale combinației fixe de ulei de pește cu extracte de plante. Sinergia. 2015; 2 : 19-24. doi: 10.1016 / j.synres.2015.07.001. CrossRef ] Google Scholar ]
112. Sharifi-Rad M., Nazaruk J., Polito L., Morais-Braga M., Bezerra F., Rocha JE, Coutinho HDM, Salehi B., Tabanelli G., Montanari C. și colab. Genul Matricaria ca sursă de agenți antimicrobieni: de la fermă până la farmacie și aplicații alimentare. Microbiol. Res. 2018; 215 : 76-88. doi: 10.1016 / j.micres.2018.06.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
113. Munir N., Iqbal AS, Altaf I., Bashir R., Sharif N., Saleem F., Naz S. Evaluarea potențialului antioxidant și antimicrobian al celor două specii de plante pe cale de dispariție Atropa Belladonna și Matricaria chamomilla . Afr. J. Tradit. Complement. Altern. Med. 2014; 11 : 111-117. doi: 10.4314 / ajtcam.v11i5.18. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Svehliková V., Bennett RN, Mellon FA, Needs PW, Piacente S., Kroon PA, Bao Y. Izolarea, identificarea și stabilitatea derivaților acilați ai 7-o-glucozidului de apigenină din musetel ( Chamomilla recutita L. rauschert ) Phytochemistry. 2004; 65 : 2323-2332. PubMed ] Google Scholar ]
115. Al-Hindawi MK, Al-Deen IH, Nabi MH, Ismail MA Activitatea antiinflamatorie a unor plante irakiene care utilizează șobolani intacți. J. Ethnopharmacol. 1989; 26 : 163-168. doi: 10.1016 / 0378-8741 (89) 90063-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Zanoli P., Avallone R., Baraldi M. Caracterizarea comportamentală a flavonoidelor apigenină și crizină. Fitoterapia. 2000; 71 : S117-S123. doi: 10.1016 / S0367-326X (00) 00186-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Curra M., Martins MA, Lauxen IS, Pellicioli AC, Sant’Ana Filho M., Pavesi VC, Carrard VC, Martins MD Efectul musetelului topical asupra nivelelor imunohistochimice de IL-1β și TNF-a în 5-fluorouracil- indusă de mucozită orală la hamsteri. Cancer Chemother. Pharm. 2013; 71 : 293-299. doi: 10.1007 / s00280-012-2013-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Pavesi VC, Lopez TC, Martins MA, Sant’Ana Filho M., Bussadori SK, Fernandes KP, Mesquita-Ferrari RA, Martins MD Acțiunea de vindecare a mușețelului de mucozită orală la hamster indusă de 5-fluoracil. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2011; 19 : 639-646. doi: 10.1007 / s00520-010-0875-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Martins MD, Marques MM, Bussadori SK, Martins MA, Pavesi VC, Mesquita-Ferrari RA, Fernandes KP Analiză comparativă între chamomilla recutita și corticosteroids pe vindecarea rănilor. Un studiu in vitro și in vivo. Phytother. Res. 2009; 23 : 274-278. doi: 10.1002 / ptr.2612. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Duarte CM, Quirino MR, Patrocínio MC, Anbinder AL Efectele Chamomilla recutita (L.) asupra vindecării ranilor orale la șobolani. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2011; 16 : e716-e721. PubMed ] Google Scholar ]
121. Tang D., Chen K., Huang L., Li J. Proprietăți farmacocinetice și interacțiuni medicamentoase ale apigeninei, o flavonă naturală. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2017; 13 : 323-330. doi: 10.1080 / 17425255.2017.1251903. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Patel D., Shukla S., Gupta S. Apigenin și chemoprevența cancerului: progres, potențial și promisiune (revizuire) Int. J. Oncol. 2007; 30 : 233-245. doi: 10.3892 / ijo.30.1.233. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Rajesh E., Sankari LS, Malathi L., Krupaa JR Produse care apar în mod natural în tratamentul cancerului. J. Pharm. Bioallied Sci. 2015; 7 : S181-S183. doi: 10.4103 / 0975-7406.155895.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Maggioni D., Garavello W., Rigolio R., Pignataro L., Gaini R., Nicolini G. Apigenin afectează creșterea carcinomului cu celule scuamoase in vitro prin inducerea stopării ciclului celular și apoptozei. Int.J. Oncol. 2013; 43 : 1675-1682. doi: 10.3892 / ijo.2013.2072. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Ketkaew Y., Osathanon T., Pavasant P., Sooampon S. Apigenin a inhibat expresia markerului de celule stem induse de hipoxie într-o linie celulară carcinom cu celule scuamoase capului și gâtului. Arc. Oral Biol. 2017; 74 : 69-74. doi: 10.1016 / j.archoralbio.2016.11.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Jettanacheawchankit S., Sasithanasate S., Sangvanich P., Banlunara W., Thunyakitpisal P. Acemannan stimulează proliferarea fibroblastelor gingivale; expresii ale factorului de creștere keratinocitar-1, factor de creștere endotelial vascular și colagen de tip I; și vindecarea rănilor. J. Pharmacol. Sci. 2009; 109 : 525-531. doi: 10.1254 / jphs.08204FP. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. Shelton RM Aloe vera. Proprietățile sale chimice și terapeutice. Int. J. Dermatol. 1991; 30 : 679-683.doi: 10.1111 / j.1365-4362.1991.tb02607.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
128. Vogler BK, Ernst E. Aloe vera : O analiză sistematică a eficienței sale clinice. Br. J. Gen. Pract. 1999;49 : 823-828. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
129. Choi SW, Son BW, Son YS, Park YI, Lee SK, Chung MH Efectul vindecării rănilor a unei fracții glicoproteice izolate din Aloe vera . Br. J. Dermatol. 2001; 145 : 535-545. doi: 10.1046 / j.1365-2133.2001.04410.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Hosseinimehr SJ, Khorasani G., Azadbakht M., Zamani P., Ghasemi M., Ahmadi A. Efectul cremei de aloe față de sulfadiazina de argint pentru vindecarea rănilor de ars la șobolani. Acta Dermatovenerol.Croat. Adc. 2010; 18 : 2-7. PubMed ] Google Scholar ]
131. Kim J., Lee I., Park S., Choue R. Efectele extutelor de gel scutellariae radix și Aloe vera asupra imunoglobulinei E și a nivelurilor citokinelor la șoarecii dermatiți atopici nc / nga. J. Ethnopharmacol.2010; 132 : 529-532. doi: 10.1016 / j.jep.2010.08.049. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Jia Y., Zhao G., Jia J. Evaluare preliminară: Efectele mlynei de aloe ferox și mori de aloe arborescens asupra vindecării rănilor. J. Ethnopharmacol. 2008; 120 : 181-189. doi: 10.1016 / j.jep.2008.08.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Hashemi SA, Madani SA, Abediankenari S. Revizuirea proprietăților Aloe vera în vindecarea rănilor cutanate. BioMed Res. Int. 2015; 2015 : 714216. doi: 10.1155 / 2015/714216. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Chantarawaratit P., Sangvanich P., Banlunara W., Soontornvipart K., Thunyakitpisal P. Bureți Acemannan stimulează regenerarea osoasă alveolară, cementului și ligandului parodontal într-un model de defecțiune de tip furcation II de tip canină II. J. Periodontal Res. 2014; 49 : 164-178. doi: 10.1111 / jre.12090. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Lakhanpal G., Bhalerao S., Sharma S., Patil H. Pentru a studia eficacitatea diferitelor formulări de Aloe vera (spp. Aloe barbadensis ) asupra vindecării rănilor la șobolani. Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci.2015; 6 : 432-440. Google Scholar ]
136. Tabandeh MR, Oryan A., Mohammadalipour A. Polizaharidele din aloe vera induce expresia genelor MMP-3 și TIMP-2 în timpul reparației plăgii de piele a șobolanului. Int. J. Biol. Macromol. 2014; 65 : 424-430. doi: 10.1016 / j.ijbiomac.2014.01.055. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Takahashi M., Kitamoto D., Asikin Y., Takara K., Wada K. Lipozomii încapsulând extractul din gel de frunză de Aloe vera sporesc semnificativ proliferarea și sinteza de colagen în liniile celulare ale pielii umane. J. Oleo Sci. 2009; 58 : 643-650. doi: 10.5650 / jos.58.643. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. López-Cervantes J., Sánchez-Machado DI, Cruz-Flores P., Mariscal-Dominguez MF, de la Mora-López GS, Campas-Baypoli ON Capacitatea antioxidantă, compoziția apropiată și constituenții lipidici ai florilor de Aloe vera . J. Appl. Res. Med. Aromat. Plante. 2018; 10 : 93-98. doi: 10.1016 / j.jarmap.2018.02.004. CrossRef ] Google Scholar ]
139. Cataldi V., Di Bartolomeo S., Di Campli E., Nostro A., Cellini L., Di Giulio M. Activitatea in vitro a gelului interior aloe vera împotriva microorganismelor cultivate în faze planctonice și sesile. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2015; 28 : 595-602. doi: 10.1177 / 0394632015600594. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
140. Das S., Mishra B., Gill K., Ashraf MS, Singh AK, Sinha M., Sharma S., Xess I., Dalal K., Singh TP, și colab. Izolarea și caracterizarea unor noi proteine ​​cu proprietăți anti-fungice și antiinflamatorii din gelul din frunze de Aloe vera . Int. J. Biol. Macromol. 2011; 48 : 38-43. doi: 10.1016 / j.ijbiomac.2010.09.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Zandi K., Zadeh MA, Sartavi K., Rastian Z. Activitatea antivirală a Aloe vera împotriva virusului herpes simplex de tip 2: Un studiu in vitro. Afr. J. Biotechnol. 2007; 6 : 1770-1773. Google Scholar ]
142. Chen YY, Chiang SY, Lin JG, Ma YS, Liao CL, Weng SW, Lai TY, Chung JG Emodin, aloe-emodin și rhein inhibă migrarea și invazia în cancerul limbii umane SCC-4 prin inhibarea expresiei genei de metaloproteinază matrice-9. Int. J. Oncol. 2010; 36 : 1113-1120. PubMed ] Google Scholar ]
143. Chen YY, Chiang SY, Lin JG, Yang JS, Ma YS, Liao CL, Lai TY, Tang NY, Chung JG Emodin, aloe-emodin și rhein induse de ADN și inhibă expresia genei de reparație a genelor în limbajul uman SCC-4 celule canceroase. Anticancer Res. 2010; 30 : 945-951. PubMed ] Google Scholar ]
144. Lin ML, Lu YC, Chung JG, Wang SG, Lin HT, Kang SE, Tang CH, Ko JL, Chen SS Reglarea în jos a MMP-2 prin calea dependentă de p38 MAPK-NF-κB de către aloe-emodin duce la inhibarea invaziei celulare nazofaringiene. Mol. Carcinog. 2010; 49 : 783-797. doi: 10.1002 / mc.20652. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
145. Xiao B., Guo J., Liu D., Zhang S. Aloe-emodin induce inactivarea G2 / M in vitro și activarea fosfatazei alcaline în celulele KB cancerului oral uman. Oral Oncol. 2007; 43 : 905-910. doi: 10.1016 / j.oraloncologie.2006.11.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
146. Rai B., Kaur J., Jacobs R., Singh J. Mecanism posibil de acțiune pentru curcumina în leziunile precanceroase bazate pe markeri serici și salivari ai stresului oxidativ. J. Oral Sci. 2010; 52 : 251-256. doi: 10.2334 / josnusd.52.251. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
147. Chainani-Wu N., Madden E., Lozada-Nur F., Silverman S. Curcuminoidele cu doză mare sunt eficace în reducerea simptomelor și semnelor de lichen planus oral. J. Am. Acad. Dermatol. 2012; 66 : 752-760.doi: 10.1016 / j.jaad.2011.04.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
148. Chainani-Wu N., Silverman S., Reingold A., Bostrom A., Lozada-Nur F., Weintraub J. Validarea instrumentelor pentru măsurarea simptomelor și a semnelor de lichen planus oral. Surg. Orală. Oral Med.Oral Pathol. Oral Radiol. Endodontol. 2008; 105 : 51-58. doi: 10.1016 / j.tripleo.2007.06.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
149. Prasad S., Solanki S., Chinmaya BR, Tandon S., Ashwini B. Magia terapiei cu curcumină pe bază de plante pe cale orală recurentă. A.m. J. Ethnomed. 2014; 1 : 96-101. Google Scholar ]
150. Dos Santos EX, Arantes DAC, Leite AFO, Batista AC, de Mendonca EF, Marreto RN, Naves LN, Lima EM, Valadares MC Studiu clinic randomizat al unei formulări mucoadezive care conține extract de curcuminoide (zingiberaceae) și extract de Bidens pilosa linn (asteraceae) (fitoprot) pentru prevenirea și tratamentul mucozitei orale – studiu de fază I. Chem. Biol. Interacționa. 2018; 291 : 228-236. doi: 10.1016 / j.cbi.2018.06.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
151. Kashyap B., Reddy PS Analiza micronucleilor de celule bucale orale exfoliate: Mijloace de evaluare a anomaliilor nucleare în diferite boli. J. Cancer Res. Ther. 2012; 8 : 184-191. doi: 10.4103 / 0973-1482.98968. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
152. Belludi SA, Verma S., Banthia R., Bhusari P., Parwani S., Kedia S., Saiprasad SV Efectul licopenului în tratamentul bolii parodontale: Un studiu clinic. J. Contemp. Adâncitură. Pract. 2013; 14 : 1054-1059.doi: 10.5005 / jp-journals-10024-1450. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
153. Nagao T., Ikeda N., Warnakulasuriya S., Fukano H., Yuasa H., Yano M., Miyazaki H., Ito Y. Micronutrienți antioxidanți serici și riscul de leucoplazie orală în rândul japonezilor. Oral Oncol. 2000; 36 : 466-470. doi: 10.1016 / S1368-8375 (00) 00037-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
154. Nagao T., Warnakulasuriya S., Ikeda N., Fukano H., Yamamoto S., Yano M., Miyazaki H., Ito Y. Nivele de micronutrienți antioxidanți serici în lichen planus oral. J. Oral Pathol. Med. 2001; 30 : 264-267.doi: 10.1034 / j.1600-0714.2001.300502.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
155. Hirasawa M., Takada K., Makimura M., Otake S. Îmbunătățirea stării parodontale prin catechină de ceai verde utilizând un sistem local de administrare: Un studiu clinic pilot. J. Periodontal Res. 2002; 37 : 433-438. doi: 10.1034 / j.1600-0765.2002.01640.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
156. Hrishi TS, Kundapur PP, Naha A., Thomas BS, Kamath S., Bhat GS Efectul utilizării complementare a pastei de dinți ceai verde la pacienții cu parodontită – Un studiu pilot randomizat controlat. Int. J. Dent.Hyg. 2016; 14 : 178-183. doi: 10.1111 / idh.12131. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
157. Galeone C., Tavani A., Pelucchi C., Turati F., Winn DM, Levi F., Yu GP, Morgenstern H., Kelsey K., Dal Maso L., și colab. Aprovizionarea cu cafea și ceai și riscul cancerului capului și gâtului: analiză comună în consorțiul internațional pentru capul și gâtul epidemiologiei cancerului. Cancer Epidemiol.Biomark. Anterior. 2010; 19 : 1723-1736. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-0191. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
158. Raeessi MA, Raeessi N., Panahi Y., Gharaie H., Davoudi SM, Saadat A., Karimi Zarchi AA, Raeessi F., Ahmadi SM, Jalalian H. „Cafea plus miere” versus „steroidul topic” tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie: un studiu controlat randomizat. Complementul BMC. Altern. Med. 2014; 14 : 293. doi: 10.1186 / 1472-6882-14-293. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
159. Mazokopakis EE, Vrentzos GE, Papadakis JA, Babalis DE, Ganotakis ES Musetelul sălbatic ( Matricaria recutita L.) apelează la mucozita orală indusă de metotrexat. Phytomedicine. 2005; 12 : 25-27.doi: 10.1016 / j.phymed.2003.11.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
160. Dos Reis PE, Ciol MA, de Melo NS, Figueiredo PT, Leite AF, Manzi NEM Crioterapia cu infuzie de mușețel pentru prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie: Un studiu pilot. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016; 24 : 4393-4398. doi: 10.1007 / s00520-016-3279-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
161. Su CK, Mehta V., Ravikumar L., Shah R., Pinto H., Halpern J., Koong A., Goffinet D., Le QT Faza II studiu randomizat dublu-orb, comparând Aloe vera orală cu placebo pentru a preveni mucozita legată de radiații la pacienții cu neoplasme cap-gât. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 60 : 171-177. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2004.02.012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
162. Ahmadi A. Prevenirea potențială: Aloe vera apă de gură poate reduce mucozita orală indusă de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât. Bărbie. J. Integr. Med. 2012; 18 : 635-640. doi: 10.1007 / s11655-012-1183-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
163. Mansourian A., Momen-Heravi F., Saheb-Jamee M., Esfehani M., Khalilzadeh O., Momen-Beitollahi J. Compararea soluției de apă de gură cu Aloe vera cu acetonid de triamcinolonă 0,1% pe lichen planus oral: studiu clinic orbit. A.m. J. Med Sci. 2011; 342 : 447-451. doi: 10.1097 / MAJ.0b013e3182171164. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
164. Choonhakarn C., Busaracome P., Sripanidkulchai B., Sarakarn P. Eficacitatea gelului de Aloe vera în tratamentul lichen planus oral: Un studiu controlat randomizat. Br. J. Dermatol. 2008; 158 : 573-577. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2007.08370.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
165. Welsh EJ, Bara A., Barley E., Cates CJ Cofeina pentru astm. Cochrane Database Syst. Rev. 2010 doi: 10.1002 / 14651858.CD001112.pub2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
166. Furtado KS, Prado MG, Aguiar e Silva MA, Dias MC, Rivelli DP, Rodrigues MAM, Barbisan LF Cafeaua și cofeina protejează împotriva leziunilor hepatice induse de tioacetamidă la șobolani masculi wistar. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2012; 111 : 339-347. doi: 10.1111 / j.1742-7843.2012.00903.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
167. Daneshyar F., Khamverdi Z., Toliat T., Alikhani M. Efectul lacului de ceai verde asupra adâncimii cariei radiculare. J. Contemp. Adâncitură. Pract. 2018; 19 : 137. doi: 10.5005 / jp-journals-10024-2227. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
168. Lodi G., Franchini R., Warnakulasuriya S., Varoni E., Sardella A., Kerr A., ​​Carrassi A., MacDonald L., Worthington H. Intervenții pentru tratarea leucoplaziei orale pentru prevenirea cancerului oral.Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 7 : CD001829. doi: 10.1002 / 14651858.CD001829.pub4.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
169. Ghorbani A., Sadrzadeh A., Habibi E., Dadgar K., Akbari J., Moosazadeh M., Hossein B., Ahangarkani F., Vaezi A. Eficacitatea extractului Camellia sinensis împotriva speciilor candida la pacienții cu stomatită dentară . Curr. Med. Mycol. 2018; 4 : 15. doi: 10.18502 / cmm.4.3.174.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
170. Rodrigues C., Rodrigues M., Henriques M. Beneficii terapeutice alternative pentru candidoza orală.Curr. Med. Chem. 2018 doi: 10.2174 / 0929867325666180601102333. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
171. Ning Y., Ling J., Wu C. Efectele sinergice ale galatinului epigallocatechin-catechin de ceai și antimicotice împotriva speciilor orale de candida. Arc. Oral Biol. 2015; 60 : 1565. doi: 10.1016 / j.archoralbio.2015.07.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
172. Yan L., Chen F., Liu D., Huang J., Liu F., Wu J., Liu F., Ye J., Qiu Y., Lin L. Tea, aportul de cafea și riscul de scuamă orală carcinom celular: Un studiu de caz-control. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi = Zhonghua Liuxingbingxue Zazhi. 2016; 37 : 1531-1535. PubMed ] Google Scholar ]
173. Song I.-S., Han K., Ryu J.-J., Choi Y.-J., Park J.-B. Aportul de cafea ca indicator de risc pentru pierderea dinților la adulții coreeni. Sci. Rep. 2018; 8 : 2392. doi: 10.1038 / s41598-018-20789-0.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
174. Song I.-S., Han K., Ko Y., Park Y.-G., Ryu J.-J., Park J.-B. Asociațiile între consumul de băuturi carbogazoase și boala parodontală: sondajul național privind examenul de sănătate și nutriție din Coreea 2008-2010. Medicament. 2016; 95 : e4253. doi: 10.1097 / MD.0000000000004253.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
175. Miranda J., Monteiro L., Albuquerque R., Pacheco J.-J., Khan Z., Lopez-Lopez J., Warnakulasuryia S. Cafea este protector împotriva cancerului oral și faringian: O revizuire sistematică și o meta-analiză . Med.Oralpatol. Oral Y Cir. Bucal. 2017; 22 : e554. doi: 10.4317 / medoral.21829. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
176. Wang A., Wang S., Zhu C., Huang H., Wu L., Wan X., Yang X., Zhang H., Miao R., He L. Cafea și riscul de cancer: O meta-analiză din studiile observaționale prospective. Sci. Rep. 2016; 6 : 33711. doi: 10.1038 / srep33711. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
177. Moura Rocha NF, Venâncio ET, Moura BA, Gomes Silva MI, Aquino Neto MR, Vasconcelos Rios ER, De Sousa DP, Mendes Vasconcelos SM, De França Fonteles MM, De Sousa FCF Gastroprotecția (-) – leziuni mucoase gastrice acute la șoareci: Posibilele mecanisme farmacologice implicate. Fundam. Clin.Pharmacol. 2010; 24 : 63-71. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2009.00726.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
178. Sendlbeck M., Araujo EG, Schett G., Englbrecht M. Proprietățile psihometrice ale trei scale de durere la un singur element la pacienții cu poliartrită reumatoidă văzute în timpul îngrijirii clinice de rutină: O perspectivă comparativă asupra valabilității constructului, reproductibilității și reacției interne. Rmd Deschis. 2015; 1 : e000140. doi: 10.1136 / rmdopen-2015-000140. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
179. OMS. Manual pentru raportarea rezultatelor tratamentului cancerului. OCD nr.48; Geneva, Elveția: 1979. Google Scholar ]
180. Varoni EM, Lodi G., Sardella A., Carrassi A., Iriti M. Polifenoli din plante și sănătate orală: Phytochemicals vechi pentru noi câmpuri. Curr. Med. Chem. 2012; 19 : 1706-1720. doi: 10.2174 / 092986712799945012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Biomolecule sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Edituri Digitale (MDPI)

Logo de biomol

Link to Publisher's site
Biomolecule . 2019 Mar; 9 (3): 106.
Publicat online 2019 Mar 17. doi: 10.3390 / biom9030106
PMCID: PMC6468600
PMID: 30884918

Natália Martins, Editor Academic , Javad Sharifi-Rad, Editor Academic , Bahare Salehi, Editor Academic , și William N. Setzer, Editor Academic

Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Abstract

Multiplu mielom (MM) – o malignitate hematologică comună a celulelor plasmatice – reprezintă o rată substanțială a mortalității și morbidității. Datorită apariției unor noi terapii, cum ar fi medicamentele imunomodulatoare (IMiDs), inhibitorii proteazomilor (PI) și anticorpii monoclonali (mAbs), ratele de răspuns au fost crescute, iar supraviețuirea fara boala și supraviețuirea globală au fost ridicate. Cu toate acestea, evenimentele adverse, inclusiv toxicitatea, neuropatia sau recidiva continuă sunt încă probleme. Astfel, este necesară dezvoltarea de medicamente noi care au mai puține efecte secundare și mai eficiente. Această revizuire își propune să recapituleze mecanismele farmacologice anti-MM ale diferitelor fitochimice(plante), elucidând obiectivele lor moleculare. Cuvintele cheie legate de MM și produsele naturale au fost căutate în PUBMED / MEDLINE. S-a raportat că fitochimicalele prezintă o varietate de activități anti-MM, incluzând apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și modularea miRNA. Unele substanțe fitochimice sensibilizează terapiile alopate, cum ar fi dexametazona. De asemenea, există studii clinice cu fitochimicale cum ar fi agaricius blazei murill, curcumina și Neovastat în ceea ce privește tratamentul cu MM.Luate împreună, această recenzie a elucidat și a clasificat dovezile că produsele naturale și compușii lor bioactivi ar putea fi medicamente puternice în tratarea MM.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este neoplasmul celulelor plasmatice, reprezentând până la 10% din neoplasmul hematologic [ 1 ]. Starea actuală a MM este îngrozitoare: perioada mediană de supraviețuire a pacienților cu stadiul III MM este de aproximativ 29 de luni, în timp ce pacienții cu stadiul II și stadiul I MM trăiesc timp de aproximativ 44 și, respectiv, 62 de luni [ 2 ].

1.1. Terapiile actuale alopate cu droguri pentru MM-și limitele lor

Pe măsură ce crește incidența și mortalitatea MM, s-au dezvoltat diferite terapii noi, cum ar fi terapiile de droguri țintite/targhetate (IMiDs, PIs, mAbs etc.), terapii combinate (pe bază de bortezomib, pe bază de lenalidomidă etc.), corticosteroizi, transplantul celular (alogenic autolog), radioterapia și tratamentul cu bifosfonați. Cele mai recente progrese ale terapiilor noi cu medicamente vizate sunt prezentate în cele ce urmează.Medicamentele imunomodulatoare (IMiD) induc apoptoza prin reglarea sistemului imunitar prin modularea activității celulelor T și a producției de citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α și interleukina (IL) -1ß și IL-6 [ 3,4 ] . Thalidomida, prima în dezvoltarea IMiDs, a fost introdusă în 1999 și a fost supusă unor studii in vitro și clinice de fază II, care evaluează atât eficacitatea independentă cât și combinată a talidomidei cu alte medicamente, precum dexametazona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Cu toate acestea, se consideră că talidomida are efecte secundare severe, inclusiv amețeli, somnolență, constipație și slăbiciune musculară …copii nascuti cu defecte…[ 12 ]. Proteazomii sunt de obicei responsabili pentru menținerea homeostaziei celulare prin controlarea proteinelor reglatoare [ 13 ]. Prima generație de inhibitori de proteazomi (PI) include bortezomibul, care a trecut prin diferite studii de fază I-III în ultimele decenii [ 14 , 15 , 16 ]. Cu toate acestea, bortezomibul a fost raportat cu efecte adverse de gradul III, cum ar fi trombocitopenia, oboseala, neuropatia periferică etc. [ 17 ]. Anticorpii monoclonali sunt terapii noi de proteine, denumite odată „gloanțe magice”, ale căror mecanisme se axează în principal pe blocarea legării / semnării ligandului pentru a modifica vitezele de creștere sau pentru a induce apoptoza [ 18 ].Medicamentul cel mai cunoscut pentru MM, daratumumab, este un anticorp monoclonal uman CD38 care generează toxicitate celulară în celulele MM [ 19 ]. Cu toate acestea, s-au raportat reacții adverse grave ale anticorpilor monoclonali licențiați, cum ar fi reacțiile imune (anafilaxie acută, boală serică etc.), cardiotoxicitatea și sindromul de eliberare a citokinelor (SIR) [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

1.2. FItochemicale: O posibilă soluție în depășirea limitărilor terapiilor contemporane?

Deși terapiile noi au extins durata de viață estimată a pacienților cu MM, există preocupări cu privire la efectele secundare cu utilizarea prelungită a medicamentelor. Pe măsură ce cercetătorii au realizat dezavantajele iminente ale chimioterapiilor actuale, s-au concentrat asupra produselor naturale care să înlocuiască terapiile curente. Produsele naturale au avantaje prin aceea că (i) prezintă similaritatea metabolitului, (ii) sunt metaboliți activi de transport și (iii) exprimă niveluri ridicate de biodisponibilitate [ 27 , 28 , 29 ]. Datorită acestor factori, studiile care raportează activitățile puternice ale produselor naturale au crescut în ultimii 30 de ani [ 30 ]. De exemplu, Raimondi și colab. revizuit în jurul a treizeci de compuși naturali care tratau MM, inclusiv compușii naturali, aveau activitate analgezică pentru scopuri de translație clinică [ 31 ]. În acest studiu, produsele naturale, raportate ca efecte anti-MM, sunt colectate și revizuite prin mecanismele lor – apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și reglarea miRNA – și rezultatele studiilor clinice pentru a evalua potențialul dezvoltării viitoare ca anticancer agent.

2. Fitochimice și MM

2.1. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin căi intrinseci / extinse de apoptoză

Apoptoza este un proces fiziologic pentru menținerea homeostaziei celulelor [ 32 ], iar cercetarea farmaceutică contemporană se axează în principal pe utilizarea diferitelor sale mecanisme de acțiune pentru a proiecta medicamente anticanceroase. Există în principal două care reglează apoptoza: căile externe și cele intrinsece [ 32 ] ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-20-02302-g001.jpg

Căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Partea stângă prezintă calea extrinsecă și factorii ei de mediere.Partea dreaptă prezintă calea intrinsecă și mecanismul său de activare. Zona gri în mijloc prezintă zona controversată a proteinelor Bid.

Calele intrinseci sunt controlate în principal de proteinele familiei Bcl-2 ( Figura 2 ). Există în principal două subcategorii; proteinele antiapoptotice (cohorta de subfamilii Bcl-2) și proteinele proapoptotice (cohorta subfamilie Bax și cohorta subfamiliei BH3) [ 33 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g002.jpg

Proteinele familiei Bcl-2. Proteinele familiei Bcl-2 joacă roluri esențiale în procesul de apoptoză. Partea superioară prezintă factori antiapoptotici, în timp ce partea inferioară prezintă factori proapoptotici.

Produsele naturale anti-MM au fost clasificate prin căile lor de mediere: (i) calea intrinsecă ( tabelul 1 ), (ii) calea extrinsecă ( tabelul 2 ) și (iii) căile intrinseci și extrinseci ( tabelul 3 ).

tabelul 1

 produse naturale csre induc o cale apoptotica

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Azorella glabraWedd. (AG) AG extract RPMI8226, SKMM1, MM1S 50 pg / ml; 24, 48 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-2 ↓
34 ]
Coptis chinensisFranch. berberina U266 0, 40, 80, 120, 160 pmol / L; 24 h PUMA / caspaza-3, caspaza-9 ↑
Bcl-2 ↓
35 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilin U266 60 pM; 0, 6, 12, 24 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
Bcl-xL, HDACs ↓
36 , 37 ]
Boswellia serrataSpreng. Acid boswellic U266 50 pmol / L; 4 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
survivin, bcl-xl, bcl-2, Mcl-1 ↓
38 ]
Ligusticum wallichiiFranch. Tetrametilpirazina (TMP) RPMI8226 0, 10, 75, 150, 300 pM; 48 h c-caspaza-3, 8, 9, Bax, eliberarea Cyto c, CHOP, caspaza-12 scindată, GRP78, GRP94, p-PERK, p-eIF2a, IRE1a, ATF6 ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
39 ]
Curcuma longa Linn Curcumina U266, RPMI 8226 10 pM; 24 h c-caspaza-3, -8, c-BID, eliberarea Cyto c ↑ 40 ]
Rheum palmatumLinn Emodin U266, RPMI 8226, IM-9 1, 10, 20, 50, 100 pM / L; 24 h c-caspaza-3, -9 ↑
Mcl-1, JAK2, STAT3 ↓
41 ]
Gardenia jasminoidesJ.Ellis genipină U266 100 pM; 0, 24, 48, 72 h STAT3, c-Src, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclin D1, VEGF ↓ 42 ]
Panax ginsengCAMey. Compusul K (CK) U266 0, 5, 10, 25, 50, 100 pM; 24 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-xL, Bcl-2, supraviețuitor ↓
43 ]
Sophora flavescensAiton Matrine U266, RPMI 8226 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 g / l; 48 h c-caspaza-3, eliberarea cito c, Bax ↑
Bcl-2, MMP ↓
44 ]
Rabdosia rubescens(Hemsl.) H. Hara Oridonin U266, RPMI8226 1, 2 pg / ml; 24 h Mcl-1, Bcl-xL ↓ 45 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 Extracte de flori de granat P.: 1, 10, 50, 100 pg / ml; 48, 72 h,
P. granatum și extracte de frunze: 1, 10, 50, 100, 500 μg / ml;48, 72 h,
MMP ↓ 46 ]
Veratrum grandiflorumLoes resveratrol U266, RPMI 8226 0, 15, 25, 30 pM;24 h Bax, c-caspaza-3 ↑
ciclina D1, cIAP-2, XIAP, survivin, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1 / A1, TRAF2, AKT
47 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi (SB) SB extract U266, NCI-H929 50 g / ml; 48 h p27KIP1, Bax ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
48 ]
Strychnos nux-vomicaL. (SN) Extract de rădăcină SN RPMI 8226 11, 22, 44 mg / ml eliberarea cito C ↑
MMP ↓
49 ]

 calea extrinsecă care induce Apoptoza – produse naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Nigella sativa Linn Thymoquinone MDN, XG-2 10 pM; 24 h CD95 ↑ 50 ]

Tabelul 3

 produse naturale care induc Apoptoza intrinsecă și extrinsecă .

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Aplidium albicans Alipidin U266, MM.1S, MM.1R, U266-LR7 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100 nmol / L; 72 h GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, Smac, c-PARP, c-caspază-3, -7, -8, -9 ↑
MMP, Mcl-1, MMP ↓
51 ]
Blister beetles cantaridina U266, RPMI 8226, IM-9 5 pM; 24 h c-caspaza -3, -9, c-bid, Fas ↑
MMP, Bcl-xL ↓
52 ]
Dolabella auricularia Dolastin U266, RPMI 8226, IM-9 5 nM; 24 h c-caspaza-3, -9, -8, c-bid, Bax ↑
MMP ↓
53 ]
Camellia sinensis (L.) Kuntze EGCG OPM1 10 pM; 72 h Fas, ligand Fas, c-caspaza -4, p63, DAPK ↑ 54 ]

2.1.1. Produsele naturale induc apoptoza intrinsecă

Printre diversele produse naturale care induc apoptoza intrinseca este fractia cloroforma (CHCl3) a Azorella glabra Wedd., Continand polifenoli, flavonoide, terpenoide; indusă de apoptoză prin activarea caspazei-3; scindarea PARP; și reprimarea Bcl-2 în liniile de celule RPMI8226, SKMM1, MM1S și MM [ 34 ].

 Berberina, un alcaloid natural de izochinolină, care este în principal extras din Coptis chinensisFranch., A crescut generația ROS și a prezentat o activitate apoptotică puternică. Berberina a modificat în mod semnificativ miR-21, care vizează proteinele familiei Bcl-2, scăzând astfel expresia Bcl-2 și creșterea PUMA și expresia [c] -caspase-3, -9 [ 35 ]

 Brazilina, derivată din Caesalpinia sappan (L) Todd., A inhibat deacetilazele histonei (HDAC), care sunt enzime care controlează histon acetiltransferazele (HAT) [ 36 ].Scindarea caspazei-3 și PARP a crescut, iar nivelele de expresie ale Bcl-xL și Bcl-2 au fost reprimate, dar nivelul Mcl-1 a ​​rămas neschimbat prin tratamentul cu brazilină [ 37 ].

 Acidul Boswellic (AKBA), derivat de la Boswellia serrata Spreng., A prezentat o activare dependentă de timp a c-caspazei-3, inhibând exprimarea survivinei, Bcl-xL, Bcl-2 și Mcl-1, ~ 12-24 h. De asemenea, s-a examinat scindarea proteinei PARP, sugerând o apoptoză dependentă de caspază-3 [ 38 ].

 CSTMP, un TMP nou proiectat și sintetizat (tetrametilpirazină, extras din Ligusticum wallichii Franch.) Și derivatul de resveratrol, a crescut nivelul de ARNm al Bax și a scăzut nivelul mRNA de Bcl-2, Bcl-xL și caspaza- -8, -9. De asemenea, CSTMP a crescut proteinele legate de stresul ER (CHOP, c-caspaza-12, GRP78, GRP94) după 48 de ore, crescând expresia PERK, eIF2α, IRE1α și ATF6 [ 39 ].

 Curcumina, de la curcuma longa Linn, caspaza-3 activată și -8, a eliberat citocromul C (citocrom C) și, de asemenea, a divizat Bid [ 40 ].

Emodin, de la Rheum palmatum L. , a indus apoptoza prin inhibarea căii JAK2 / STAT3 / Mcl-1. Emodin a inhibat activitatea JAK2 kinazică indusă de IL-6, având ca rezultat activitatea STAT3 diminuată și o scădere a expresiei Mcl-1. De asemenea, nivelele de expresie pro-caspase-3 și -9 au scăzut, dar caspaza-8 nu a fost scindată [ 41 ].

Genipin, un compus activ derivat din Gardenia jasminoides J. Ellis, a suprimat activitatea STAT3 prin reprimarea c-Src și, de asemenea, downregulând genele țintă ale STAT3, incluzând Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclina D1 și VEGF. De asemenea, genipin a prezentat un efect sinergie cu alte medicamente chimioterapeutice, cum ar fi bortezomib, talidomidă și paclitaxel [ 42 ].

Compusul K (CK), de la Panax Ginseng CAMey, a indus apoptoza prin calea STAT3, scăzând nivelele Bcl-xL, Bcl-2 și survivin, precum și scindarea PARP și caspazei-3 [ 43 ].

 Matrina, un alcaloid principal al Sophora flavescens Aiton, a fost examinată cu pierderea potențialului de membrană mitocondrială (MMP sau Δψm), determinând eliberarea citoclorului C de la mitocondrii la citozol, însoțirea scăderii Bcl-2 și creșterea Bax, rezultând în caspaza-3 activare [ 44 ].

Oridonin, un diterpenoid natural extras din Rabdosia rubescens (Hemsl.) H.Hara, a redus în principal expresia Mcl-1 și Bcl-xL, dar nivelul Bcl-2 a rămas neschimbat [ 45 ].

Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., a inhibat MMP, determinând astfel apoptoza [ 46 ].

Resveratrol, de la Veratrum grandiflorum L., a arătat o reglare a nivelului de ciclin D1, cIAP-2, XIAP, supraviețuitor, Bcl-2 și Bcl-xL, precum și creșterea Bax. Resveratrolul a prezentat de asemenea scăderea Bfl-1 / A1 și TRAF2, care sunt controlate de NF-κB, determinând downregulationul Akt [ 47 ].

 Scutellaria baicalensis Geogi (SB) extrage expresia crescută a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclină (CDKI) p27 KIP1 , dar CDKI p21 WAF1 a rămas neschimbată. De asemenea, sa observat leziuni mitocondriale, împreună cu o scădere a nivelului p53, ceea ce a dus la o creștere a Bax și scăderea Bcl-2 și Bcl-xL [ 48 ].

 Extrasul SN, derivat din Strychnos nux-vomica L., a suprimat MMP, ducând la eliberarea citotoxinei C în citozol, determinând astfel apoptoza [ 49 ].

2.1.2. Produse fitochimice mediate prin căi extinse

Compusul fitochimic tiochinonă (TQ) – un compus fitochimic găsit în Nigella sativa Linn – a crescut în mod excepțional nivelul de exprimare a suprafeței CD95, în timp ce scăderea expresiei CD95 citoplasmatice indică faptul că TQ afișează efectul prin mutarea CD95 intracelulară pe suprafața celulei fără de novo Sinteza proteinelor CD95 [ 50 ].

2.1.3. Phytochemicals mediat prin ambele căi intrinseci și extrinseci

Alipidina – o depsipeptidă ciclică extrasă din apoptoza indusă de Aplidium albicans prin reglarea căii intrinseci și a prezentat pierderi în MMP, ceea ce duce la o scădere a nivelului de Mcl-1. Mediate prin calea extrinsică, s-au examinat reglarea în sus a GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, împreună cu clivajul PARP, caspaza-3, -7, -8 și -9 și translocarea Fas / CD95 în lipide plute [ 51 ].

Cantharidina, un derivat al gândacilor cu blistere , a prezentat trei efecte principale: (1) pierderea MMP și activarea caspazei -3 și -9 au fost mediate prin calea intrinsecă; (2) creșterea Fas și scindarea proteinei bid au fost mediate de calea extrinsecă; și (3) reglarea în jos a Bcl-xL sa datorat modificării căii STAT3 [ 52 ].

De asemenea, dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a indus pierderea în MMP, care a activat caspaza -3, -9 și -8. În plus, sa observat scindarea proteinei bid și activarea proteinei Bax. În plus, apoptoza indusă de dolastatină a fost determinată prin calea Fas (CD95) / Fas-L (CD95-L) [ 53 ]

.Epigallocatechin-3-galatul (EGCG), un polifenol extras din Camellia sinensis (L.) Kuntze, a activat proteina p63 (proteina asemănătoare cu p53 implicată în apoptoză) și expresia crescută a protein kinazei 2 (DAPK2) , Fas, ligandul Fas și caspaza-4 [ 54 ].

2.2. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin stoparea ciclului celular

Ciclul celular de mamifere constă în principal din patru faze – G1, S, G2 și M – și, în mod excepțional, faza G0, pentru odihnă, celulele neproliferative din corpul nostru. Întreruperea ciclului celular este indusă în principal de punctele de control care există în diferite puncte ale ciclului celular. Întreruperea ciclului celular și apoptoza sunt strâns legate, deoarece celulele care nu pot fi complet reparate însoțesc de obicei moartea celulară programată [ 55 ].

În stoparea ciclului celular, punctele de control joacă un rol crucial în garantarea faptului că celula a finalizat procedurile necesare pentru fiecare fază ( Figura 3 ). Există în principal patru puncte de control în ciclul celular care reglează întregul ciclu. În primul rând, punctul de control G1 / S blochează celulele a căror ADN a fost deteriorat. În al doilea rând, punctul de control intra-S blochează celulele care au fost afectate de stresul genotoxic, dar dacă este întârziată, întârzierea este doar tranzitorie, în comparație cu alte puncte de control. În al treilea rând, punctul de control al fazei G2 / M blochează intrarea în faza M dacă replicarea ADN este incompletă. În cele din urmă, punctul de control al arborelui blochează intrarea în anafază a fazei M dacă cromatidele nu sunt aliniate la axul mitotic [ 56 , 57 , 58 , 59 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g003.jpg

Punctele de control ale ciclului celular care determină stoparea ciclului celular. Trei puncte din ciclul celular sunt de obicei determinate pentru creșterea normală a celulelor. La punctul de control al celulei G1, atunci când se observă deteriorarea ADN, celula se transformă automat în starea G0 (stare de repaus), oprind astfel creșterea celulei. La punctul de control al celulei G2, se observă dimensiunea celulei și se analizează replicarea ADN-ului. Când oricare dintre aceste procese nu este încă completă sau eronată, este indusă stoparea ciclului celular. La punctul de control al ansamblului fusului, se examinează dacă cromozomii sunt atașați la fus.

 

Există agenți complexi care reglează căile de control ale punctelor de oprire a ciclului celular, dar în această revizuire ne-am concentrat pe punctele de control care au fost inhibate de produsele naturale.Produsele derivate din medicamente naturale au prezentat acumularea de celule celulare în diferite stadii ale ciclului celular, determinând astfel moartea celulelor ( Tabelul 4 ).

Aplidina, din Aplidium albicans , prezintă o creștere a procentului de celule în faza G2-M. De asemenea, acumularea evidentă de sub-G0 a fost observată la celulele tratate cu doze mai mari de Aplidin. Acest lucru sugerează că Aplidina blochează proliferarea celulelor MM, precum și că induce moartea celulară [ 51 ].

Dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a exprimat o scădere a celulelor în faza G1 și o acumulare de celule în faza G2 / M. De asemenea, a fost observată o creștere a numărului de celule hipodiploide, ceea ce indică faptul că dolastatinul prezintă apoptoză asociată apariției ciclului celular G2 / M [ 53 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. f. a manifestat o creștere a celulelor de fază G0 / G1, precum și o scădere a fazei S, în timp ce celulele în faza G2 / M au rămas constante. De asemenea, s-a observat că concentrațiile mai mari ar putea prezenta acumularea celulelor de fază G0 / G1 la perioade mai scurte [ 60 ].

Brazilina, izolată din Caesalpinia sappan (L.) Tod., Prezintă o stopare a ciclului celular la faza G2 / M. Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., induce întreruperea ciclului celular G2 / M și S. Extractele de concediu au indus stoparea ciclului celular de 59% în faza G2 / M, dar populația de celule cu fază S a rămas neschimbată. Extractul de floare a provocat întreruperea ciclului celular de 62% în faza G2 / M, însoțind oprirea ciclului celular de 8,6% în faza S [ 46 ].

Tabelul 4

Întreruperea ciclului celular prin inducerea produselor naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Eficacitate Referințe
Aplidium albicans Alipidina MM.1S, MM.1R MM.1S: 10 nmol / L;MM.1R: 1 nmol / L G2 / M oprirea fazei 51 ]
Dolabella auricularia Dolastina RPMI8226 0-5 nM; 24 h G2 / M oprirea fazei 53 ]
Tripterygium wilfordiiHook. f. Triptolida RPMI8226 0, 40, 80, 160 nmol / L timp de 24 ore G2 / M oprirea fazei 60 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilina U266 60 pM; 6, 12, 24 h G2 / M oprirea fazei 37 ]
Boswellia serrata Roxb.ex Colebr. Acid boswellic U266, MM.1S 50 pmol / l; 24 h G2 / M oprirea fazei 38 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 100, 250 pg / ml; 24 h Faza G2 / M, oprirea fazei S 46 ]

2.3. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin antiangiogeneză

Angiogeneza a fost binecunoscută ca indicator al tumorigenezei în care se formează noi vase de sânge în timpul procesului, asigurându-se că tumora primește suficiente cantități de sânge [ 61 ]. Cea mai recentă analiză a mecanismelor de angiogeneză afirmă că există în mare parte două regulatori legați de activitatea angiogenă. Regulatorii pozitivi ai angiogenezei se referă la factorii care promovează angiogeneza, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din plachete (PDGF), factorul de creștere fibroblast (FGF), factorul de creștere epidermal (EGF) ), metaloproteinazele matriceale (MMP), TNF, angiopoietinele (Ang-1) și receptorul urokinazei (uPAR) ( Figura 4 ). Mai ales, VEGF are o importanță semnificativă deoarece promovează angiogeneza în diferite tumori, inflamație și vindecare la răni. VEGF are regulatori de expresie diferiți, cum ar fi hipoxia și citokinele [ 62 ]. Există regulatori negativi ai angiogenezei – adesea numiți inhibitori de angiogeneză – care sunt fie endogeni, fie sintetici.Exemple pentru inhibitorii endogeni de angiogeneză includ interferonul, interleukinele și inhibitorii de țesut ai MMP, angiostatinei și endostatinei. Antagoniștii angiogenezei sintetice se referă la angiogeneza efectuată de medicamente [ 63 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g004.jpg

Mecanisme de angiogeneză. Factorii de creștere angiogenici induc angiogeneza în celulele tumorale. Acest mecanism este, de obicei, mediat de factori cum ar fi VEGF (factorul de creștere endotelial vascular), MMP (matrix metaloproteinaza), uPAR (receptorul urokinazei), Ang-1 (angiopoietina-1) factor de creștere derivat), FGF (factor de creștere fibroblast) și EGF (factor de creștere epidermal). Aceasta duce la formarea tuburilor.Totuși, în timpul acestor procese, apar diverse inhibiții, cum ar fi inhibarea legării receptorului și inhibarea extracelulară. Acestea conduc la inhibarea angiogenezei sau, așa cum se menționează în această revizuire, „antiangiogeneză”.

Angiogeneza în afecțiunile maligne hematologice sa crezut odată ca contribuind doar trivial la tumorigeneză, dar cercetările recente au demonstrat altceva. Vasculatura măduvei osoase (BM) a fost observată frecvent la pacienții cu cancer hematologic. Prin urmare, vasculatura BM este considerată ca un indicator major în detectarea diferitelor afecțiuni hematologice, prin faptul că o creștere a densității vascularizării BM indică de obicei inducerea angiogenezei [ 64 ]. Deși au fost studiate temeinic mecanismele moleculare din spatele angiogenezei în „tumori lichide”, s-au cercetat produsele naturale care prezintă activitate anti-MM prin inhibarea parametrilor angiogenici ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5

Angiogeneza inhibă produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Brucea javanica(L.) Merr. Bruceantina (bct) Celulele RPMI 8226, MM-CSC (celule stem canceroase) 0, 25, 50, 100 nM; 24 h Mecanismul N / A 65 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi Wogonina U266
RPMI 8226
(in vitro): 20, 40, 80 pM; 24 h
(in vivo): 0, 40, 80 mg / kg (injecție iv); 24 h
<in vitro> VEGF, c-Myc, HIF-1a ↓
<in vivo> c-Myc, HIF-1a, VHL, VEGF ↓
66 ]
Citrus paradisMacfad. Bergamottina U266 100 pM; 0, 6, 12, 24 h COD-X, VEGF, ciclină D1, IAP-1, Bcl-2, Bcl-xL ↓ 67 ]
Solenopsis invictaBuren Solenopsina
A
(in vitro) proliferarea celulelor SVR
(in vivo) model de zebră
(in vitro) 0, 1, 3, 6 pg / ml; 48 h
(in vivo) 6 pg / ml; durata N / A
Akt ↓, FOXO1a ↓ 68 ]
Carpobrotus edulis (L.) NEBr. Rutina-Zinc (II) Complexul Flavonoid-Metal RPMI8226 17,2-275,6 pM;24 h Caspase-3, Caspase-8 ↑
VEGF, ciclina D1 ↓
69 ]
Artemisia annua Linn. artesunate RPMI8226 3, 6 și 12 pmol / L; 48 h Mecanismul N / A 70 ]

Bruceantina, derivată din Brucea javanica , a fost examinată pentru a reduce toți parametrii angiogenici, incluzând lungimea totală a ramificației, lungimea totală a segmentului, numărul de joncțiuni de ancorare, ramurile, segmentele, joncțiunile și nodurile. Modificările semnificative au fost induse la 12,5-50 nM [ 65].

Wogonina, un monoflavon activ în Scutellaria baicalensis Georgi, a fost utilizat în ambele setări experimentale in vitro și in vivo. În experimentele in vitro, atât nivelurile de proteină, cât și de mRNA de exprimare a VEGF au fost reduse. Mai mult, expresia c-Myc și HIF-1a la niveluri de proteine ​​au fost reduse. În experimentele in vivo, nivelele de expresie ale c-Myc, HIF-1a, VHL și VEGF au fost observate la șoareci. Wogonin a prezentat activitate anti-MM fără a afecta funcțiile fiziologice ale organelor vitale.Mai mult, terapia combinată cu bortezomib și lenalidomidă a determinat o reprimare suplimentară a MM [ 66 ].

 Bergamottina, un furanocumarin natural derivat din grapefruit, prezintă proprietăți puternice antiangiogenice care reglează nivelurile produșilor genetici reglementați de STAT3, de exemplu COX-2, VEGF, ciclin D1, survivin, IAP-1, BCL-2 și Bcl- 67 ].

Solenopsina A, un alcaloid primar de la focul de furnici Solenopsis invicta Buren, a arătat efecte antiangiogenice în setările in vitro și in vivo. Având în vedere că solenopsina A a prezentat activități antiangiogenice în experimente in vitro, proba de proliferare a arătat că solenopsina A a inhibat proliferarea celulelor și nivelurile Akt descrescătoare. Deoarece Akt are legătură cu apoptoza și angiogeneza, aceasta conduce la o examinare ulterioară în experimentele in vivo.Studiile in vivo au arătat că solenopsina A inhibă angiogeneza embrionară în modelele de zebră. Distinct față de alte examinări de angiogeneză, vasele vasculogene (aorta dorsală și vena cardinală posterioară) s-au format adecvat în embrionii zebrafish tratați cu solenopsină. Acest lucru sugerează că solenopsina poate întârzia precursorii angiogenici sau varza să ajungă la țintă [ 68 ].

Complexul flavonoidic routina -zinc (II), derivat din Carpobrotus edulis (L.) NEBr, scade nivelele de exprimare ale VEGF și ciclinei D1, în timp ce reglează în sus nivelurile de exprimare a genotipului de caspază -3 și -8 [ 69 ].

Artesunate, o lactonă sesquiterpenică izolată din Artemisia annua Linn, prezintă activități angioenice atât în ​​teste in vitro, cât și in vivo. Când au fost tratați cu artesunat, numărul de celule endoteliale vasculare a scăzut, împreună cu migrarea HUVEC. În testele in vitro, densitatea germenilor vasculare a scăzut, ceea ce a fost paralel cu scăderea numărului mediu de vase examinate în analizele in vivo [ 70 ].

2.4. Efectele anti-MM ale produselor naturale prin regulamentul miRNA

MiRNAs, moleculele scurte de ARN care se leagă de ARNm, sunt raportate că reglează o treime din gene în genele umane. Diverse activități biologice cum ar fi metabolismul, diferențierea și creșterea sunt legate de funcțiile miRNA și multe dintre ele au fost raportate că joacă anumite roluri în multe boli umane, inclusiv în cancerul [ 71 ]. Am colectat două categorii de miRNA care se corelează cu cele două căi pe care le-am tratat în această revizuire, cu ajutorul celei mai actualizate recenzii disponibile cu privire la miRNA și mecanismele celulare [ 72 ]. În primul rând, în legătură cu calea IL-6 / STAT3, reglarea în sus a miR-21 inițiază activarea căilor IL-6, JAK și STAT3, care la rândul său declanșează genele anti-apoptotice Bcl-xL, Mcl-1 și c-Myc , 74 ]. Deviația miR-21 a fost considerată a fi un indicator major al unui debut precoce al MM [ 75 ]. De asemenea, supraexpresia miR-20a a demonstrat că reglează în jos reglarea genelor apoptotice BIM și SOCS-1, care a fost examinată ca fiind un regulator negativ al căii IL-6 / STAT3 [ 76 ].

În al doilea rând, miARN-urile legate de calea legată de gena p53 au fost considerate ca potențiale ținte terapeutice în MM, deoarece acestea se corelează cu calea p53 [ 77 ]. S-a observat că reglarea în jos a p53 duce la scăderea proteinei asociate cu stoparea ciclului celular (p21, GADD45A etc.), proteinele asociate apoptozei (Bax, PUMA, etc.), în timp ce promovează angiogeneza (TSP1, maspin) . MiR-196b a determinat stoparea ciclului celular la faza G1 / S [ 80 ], iar miR-215 a reprimat direct ținta transcripțională a p53 [ 77 , 81 ]. Mai mult, miR-150-5p a fost o țintă potențială de supraviețuire [ 82 ] și, de asemenea, a raportat că induce producerea VEGF și creșterea tumorii prin angiogeneză [ 83 ].

Corelația directă între miRNA și MM a fost observată cel mai bine în relațiile cu micromediul măduvei osoase (BMM) [ 84 ]. Diverse cercetări s-au axat pe determinarea nivelurilor de miRNA în setările MM.MiR-29b a fost examinat pentru a reduce creșterea și a induce apoptoza în celulele MM, vizând proteine ​​cum ar fi Mcl-1 [ 77 , 85 ]. MiR-34a este examinată pentru a viza Bcl-2, determinând inhibarea creșterii și apoptoza în celulele MM [ 86 ]. De asemenea, miR-92a și miR-125a-5p vizează VEGF și respectiv p53 [ 87 , 88 ]. MiRNA au jucat roluri semnificative în definirea mecanismelor din spatele progresiei tumorii și continuarea cercetărilor asupra relației dintre anumite miRNA și MM. Studii anterioare au fost raportate despre produsele naturale care s-au dovedit a controla nivelele miRNA, inducând activitate anti-MM ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

miRNA care reglementează produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Coptis chinensis Franch berberina U226, RPMI 8266 40, 80, 120, 160 pmol / L 24, 48, 72 h miR-21, miR-17-92, miR-99a-125b, miR-106-25 ↓ 35 , 89 , 90 ]
Tripterygium wilfordiiHook. F (TWHF) Triptolida MM.1S 2,5-40 ng / ml; 24 h miR142-5p / miR181a ↓ 91 ]

Berberina, un alcaloid natural derivat din chineza Coptis , reglează nivelul miR-21 prin căile IL-6 / STAT3 și upregulează expresia moarte celulară programată 4 (PCDC4), care la rândul său suprimă calea p53 [ 35 , 89 ]. Un alt mecanism al berberinei este prin inhibarea translocării nucleare NF-kB, prin metilarea lizinei mediată de Set9. Aceasta are ca rezultat un nivel redus al miR-21 și Bcl-2, ceea ce duce la generarea ROS și apoptoza [ 35 ]. În plus, berberina inhibă proliferarea celulelor MM prin scăderea nivelurilor mișcărilor miR-17-92, miR-99a-125b și miR-106-25 etc., cunoscute ca onco-miR în MM [ 90 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. F., scade semnificativ nivelurile de miR-142-5p și miR181a, inhibând în mod eficient receptorii glucocorticoizi (GR). De asemenea, s-a dovedit o combinație eficientă de triptolid cu combinația de dexametazonă [ 91 ].

Deși cercetările actuale pentru ținte noi care vizează țintele țintă ale expresiei miRNA se desfășoară pe scară largă, experimentele in vitro și in vivo privind efectele medicamentelor derivate din produse naturale asupra expresiei miRNA sunt rare. Dintre toate cercetările asupra produselor naturale, cercetarea miRNA ar trebui să fie revigorată.

2.5. Studiile clinice ale produselor naturale pe MM

Studiile clinice prezintă o valoare semnificativă în testarea unui medicament anticanceros potențial, deoarece acesta oferă confirmarea finală de aplicare a acestuia la setările clinice. Am studiat cu atenție toate studiile clinice care au fost enumerate pe www.ClinicalTrials.gov și au trecut studiile, după cum se menționează mai jos ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

Studiile clinice ale produselor naturale despre MM.

Sursă Compus Fază pacienţii stare Numărul Nct Referințe
Agaricus blazeiMurrill Extractul Agaricus blazei II 33 terminat NCT00970021 92 , 93 , 94 ]
Curcuma longa Linn Curcumina (derivat diferoilmetan) studiu pilot 33 terminat NCT00113841 40 ]
cartilaj de rechin Neovastat (AE-941) II 125 terminat NCT00022282 95 ]

Primul studiu clinic (număr de studiu clinic: NCT00970021 ) scopul cercetării proprietăților clinice ale Agaricus blazei Murrill (ABM) (un extract de ciuperci demonstrat a prezenta o activitate puternică a antimielomului în modelele de șoarece [ 93 ]) a fost stabilit pentru a examina efectele ABM ca tratament suplimentar în plus față de chimioterapia normală. Quadrupla mascare a fost făcută pentru participanți, furnizori de îngrijire, anchetatori și evaluatori de rezultate. Cu excepția celor care s-au retras din studiu, au fost înscriși în studiu, la toate sexele, în total 33 de pacienți (16 în grupul de tratament ABM și 17 în grupul placebo). Intervenția a fost implementată în următoarea metodă; pacienții au fost repartizați aleatoriu în două grupe și fiecare grup a fost prescris câte 60 ml de extract de agaricus sau placebo (în funcție de grupuri) o dată pe zi de la începutul terapiei de mobilizare a celulelor stem până la o săptămână după terminarea aplasiei după chimioterapie, o doză mare de melfalan . Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul agaricus și 47,4 luni în grupul placebo. Rezultatul a fost evaluat în principal de nivelurile de citokine din ser.  niveluri ale serului , IL-1ra, IL-5 și IL-7 ale bolnavilor tratati cu ABM  au crescut semnificativ.Chemokina proinflamatorie MCP-1 a fost reglată în jos în grupul tratat cu ABM. Dar o dificultate majoră în examinarea rezultatelor acestui studiu a apărut datorită compoziției ABM, iar mecanismul estimat este neclar. Se crede că fitocomplexul de polizaharide contribuie la demonstrarea proprietăților sale imunomodulatoare și a celor anticanceroase și, deși studiile clinice au fost pozitive în rezultatele sale, au existat preocupări cu privire la agaritina (estimată a fi conținută în ABM), o substanță carcinogenă și toxică binecunoscută . Studiile clinice privind toxicitatea potențială a ABM ar trebui inițiate pentru a examina pe deplin proprietățile clinice ale ABM [  92 , 94 ].

Cel de-al doilea studiu completat (numărul studiului clinic: NCT00113841 ) curcumina sau fără bioperină la pacienții cu MM.Principalele obiective au fost (i) de a evalua dacă curcumina a prezentat activitate anti-MM singură sau cu bioperină, (ii) a investiga parametrii farmacologici ai curcuminei și a determina efectul bioperinei asupra curcuminei în tratamente combinate și (iii) modificarea NF – nivelurile de proteine ​​βB și gene asociate la pacienții tratați cu curcumină în monoterapie sau cu bioperină. Acest studiu a fost un studiu deschis, randomizat, pilot. Un total de 33 de pacienți (9 pacienți au fost excluși din cauza eșecului de screening) au fost înscriși în acest studiu (pacienți tratați cu curcumină: 16; curcumină cu pacienți tratați cu bioperină: 17), și ambele sexe au fost incluse. Studiul începe cu șase pacienți în total, trei pacienți din fiecare braț (curcumina singură sau cu bioperină). După înscrierea la fiecare șase pacienți, va fi inclus un nou grup de pacienți, cu o doză mai mare la fiecare nivel.Doza inițială începe cu 2 g de curcumină (5 g bioperină) pe zi. Evaluarea și examinarea fizică au fost efectuate la fiecare patru săptămâni. Rezultatele au fost măsurate în schimbarea procentuală a exprimării proteinei NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la momentul inițial până la patru săptămâni de tratament. Rezultatele  au fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Grupul anterior a prezentat o scădere a expresiei proteinei NF-kB în PBMC cu 21%, în timp ce ultimul grup a prezentat o scădere cu 37% (Rezultatele rau fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Acest lucru sugerează că tratamentul medicamentos care utilizează curcumina cu bioperină are o importanță semnificativă în tratarea MM prin reglarea NF-kB. (THERACURMIN)

Cel de-al treilea studiu complet (numărul studiului clinic: NCT00022282 ) a investigat efectul AE-941, care este extract de cartilagiu rechin, cunoscut mai des sub numele de Neovastat, la pacienții cu MM recidivat sau refractar. Acesta a fost un studiu de fază II, multicentric, cu un singur braț deschis, cu obiectivul de a (i) testarea siguranței AE-941 și (ii) determinarea / verificarea duratei ratelor de răspuns tumoral. Un total de 125 de pacienți au fost înscriși în acest studiu, iar AE-941 a fost prescris de două ori pe zi, 240 ml pe zi. Data de finalizare primară a fost martie 2007, însă nu au fost actualizate rezultatele studiului [ 95 ].

Cele trei studii clinice arată că produsele naturale au o semnificație amplă de a deveni medicamente terapeutice potențiale în setările clinice. Deși cazurile sunt puține, au arătat rezultate semnificative, cerând necesitatea efectuării mai multor încercări în viitor. Dar, deoarece medicamentele menționate mai sus au fost studiate în principal în studii de fază II, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a reconfirma siguranța și eficacitatea maximă.

3. Discuție

Produsele naturale au o istorie îndelungată în căutarea oamenilor de a vindeca bolile, iar în ultimele decenii interesul cercetătorului a crescut datorită limitărilor tratamentelor convenționale și eficacității medicamentelor derivate din produsul natural [ 96 ]. Aceste tendințe actuale sunt deosebit de importante în combaterea cancerului în general, și în special MM, din cauza îngrozitorului său aspect. De fapt, echipa noastră a raportat în mod constant produsele naturale anti-MM , cum ar fi brazilina [ 37 ], β-sitosterol [ 97 ], Salvia miltiorrhiza extract cu etanol [ 98 ], și Cnidium officinale extract etanol Makino [ 99]. Incidența pacienților cu SM nou diagnosticat este de aproximativ 14.000 de cazuri în fiecare an, numai în Statele Unite, iar cauzele MM rămân în continuare necunoscute [ 100 ]. Nu este doar o problemă recent diagnosticată cu MM, dar și MM recidivantă sau refractară, deoarece MM ar putea să se repete pe termen lung. În fața acestor eșecuri și în conformitate cu tendința actuală, produsele fitochimice sunt cu siguranță o zonă promițătoare pentru cercetători. Astfel, această revizuire sa axat în principal pe mecanismele terapeutice de bază ale fitochimicalelor în MM. Phytochemicale au prezentat activități anti-MM prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, inhibarea angiogenezei, modularea miRNAs, sensibilizarea terapiilor alopate [ 101 ].

În cursul acestei analize, am colectat date din studiile anterioare și am analizat eficacitatea medicamentelor. În primul rând, ne-am concentrat asupra dozării medicamentului utilizat în fiecare experiment. În cercetarea mecanismului apoptotic al produselor naturale, experimente care folosesc doze mai mari de 100 μmol / L ar fi trebuit să aibă un grup de control pentru a garanta siguranța în liniile celulare normale. Cu toate acestea, liniile celulare normale nu au fost testate în niciunul dintre experimentele care au utilizat doze foarte mari.

De asemenea, experimentele care au investigat efectele antiangiogenice ale produselor naturale ar fi trebuit să testeze citotoxicitatea medicamentelor pe liniile de celule canceroase pentru a se asigura că efectele antiangiogenice nu au fost induse de efectele citotoxice ale produselor naturale. Efectul antiangiogenic se referă la lipsa celulelor canceroase în proliferarea vaselor de sânge prin depleția oxigenului etc. Cu toate acestea, fără teste de citotoxicitate, nu se poate confirma dacă efectele se datorează efectelor angiogenice sau efectelor citotoxice.

Cu toate acestea, experimentele care cuplează experimente in vitro și in vivo pot fi evaluate foarte mult, deoarece majoritatea experimentelor au fost efectuate numai in vitro [ 64 , 66 ]. Pentru a determina eficacitatea și siguranța medicamentelor nu numai pe linii celulare, ci și pe modele animale, experimentele in vivo sunt esențiale. Cu toate acestea, se pare că există o serie de cercetări care au concluzii de încredere insuficiente. De exemplu, studiile care au utilizat extracte ca medicamente de testare ar fi trebuit să facă analize asupra componentelor extractului prin metode precum HPLC, deoarece extractele au tendința de a varia în componentele sale prin modul în care medicamentele sunt eșantionate. Numai hârtia cu extract de rădăcină SN a determinat amprenta chimică a medicamentului utilizat utilizând analiza spectrală a LC [ 47]. Verificarea componentelor medicamentelor utilizate în experiment este crucială, deoarece cuantificarea pare a fi o provocare majoră în cercetarea privind medicamentele derivate din produse naturale.

Studiile recente au demonstrat că modificările epigenetice joacă un rol semnificativ în inițierea și progresia cancerului, care includ metilarea ARN necodificată [ 102 ]. Anticorpii ARN scurt și lung care nu au fost codificați au fost raportate în cazurile de cancer, incluzând MM. Amodio și colab. (MALAT1) în cancerul pulmonar nemetal celular, cancerul de sân, carcinomul hepatocelular, cancerul ovarian, cancerul de col uterin, limfomul și liniile celulare MM [ 103 , 104 ]. În plus, microARN-urile oncogene (miRNAs), incluzând miR-21 și miR-17-92, au fost raportate potențialul lor de țintire terapeutică în terapiile MM [ 105106 ].

În această revizuire, ne-am ocupat doar de produse naturale care prezintă efecte anti-MM puternice. Cu toate acestea, ar trebui să fie prudență, deoarece nu toate produsele naturale sunt sigure. Există câteva produse naturale care au prezentat efecte secundare în setările experimentale. De exemplu, alcaloidele vinca, derivate din planta roz periwinkle Catharanthus roseus G. Don, prezintă efecte hipoglicemice și citotoxice, dar au toxicitate limitatoare a dozei, cum ar fi neutropenia [ 107 ]. De asemenea, s-a raportat că antraciclina derivată din Streptomyces peucetius prezintă cardiotoxicitate la pacienți [ 108]. Luând în considerare aceste fapte, medicii trebuie să aibă precauție în studiile clinice care testează produsele naturale. În prezent, datele acumulate din studiile in vitro oferă o platformă generoasă pentru cercetări ulterioare asupra compușilor naturali ca potențiale ținte terapeutice în MM. Studiile mai avansate pe modele animale sunt esențiale pentru a valorifica informațiile disponibile în prezent privind mecanismul de acțiune. Scăderea studiilor in vivo și clinice, împreună cu efectele pozitive documentate de investigația in vitro, reprezintă un stimulent puternic pentru continuarea unei activități semnificative în acest domeniu al cercetării privind cancerul.

4. Materiale și metode

Studiile privind efectul produsului natural asupra MM au fost colectate de la PUBMED / MEDLINE ( www.ncbi.nlm.gov/pubmed ) și Google Scholar ( http://scholar.google.com ). Au fost folosite cuvintele cheie „mielom multiplu și produse naturale”, „mielom multiplu și ierburi” și „mielom multiplu și produse marine”. Criterii: (1) cercetări bazate pe linii celulare / studii clinice care au fost efectuate pe linii de celule MM umane sau pe pacienți cu mielom multiplu uman, (2) cercetări care au avut date fiabile de analiză statistică ( p– valori mai mici de 0,05) și (3) cercetări care nu au fost deranjate de rapoartele sau experimentele ulterioare. Datele colectate au fost apoi clasificate în cinci categorii principale prin mecanismele lor de acțiune și aplicarea lor clinică: (i) apoptoza, (ii) stoparea ciclului celular, (iii) antiangiogeneza, (iv) reglementarea micro ARN și (v) studiile clinice. Această analiză sa axat pe mecanismele fiziologice sau patologice de bază ale fiecărei categorii. Numele de familie ale produselor naturale au fost importate dintr-o sursă sigură ( http://www.theplantlist.org/ ). Compușii derivați din produse naturale și structurile chimice menționate în studiul MM au fost verificate de la site-ul NCBI PubChem ( http://www.ncbi.nlm.gov/pccompound) pentru informații exacte. Structurile chimice ale compușilor au fost ilustrate în figura 5 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g005.jpg

Structurile chimice ale produselor fitochimice care au demonstrat eficacități anti-MM in vitro.

5. Concluzii

În tendința actuală în care produsele fitochimice dobândesc interes în societatea medicală și farmaceutică. Această revizuire a rezumat și a clasificat toate studiile efectuate asupra fitochimicale împotriva MM, cu scopul de a stabili o imagine concisă asupra tendinței actuale și a perspectivelor viitoare de cercetare. În viitor, ar trebui introduse evaluări suplimentare vizând măsurarea amplorii și potenței medicamentelor derivate din produse naturale.

Abrevieri

MM Mielom multiplu
IMiDs medicamente imunomodulatoare
PIs proteazomi inhibitori
IMWG Grupul de lucru multiplu mielom multiplu
CRS sindromul de eliberare a citokinelor
FADD Fas asociat cu moartea
ROS Specii reactive de oxigen
HDAC histone deacetilaze
HAT histone acetiltransferaze
TMP tetramethylpyrazine
CK Compusul K
SB Scutellaria baicalensis
TQ Thymoquinone
EGCG Epigallocatechin-3-galat
DAPK2 asociate cu moartea protein kinazei 2
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
PDGF factor de creștere derivat din plachete
FGF factor de creștere fibroblast
EGF factorul de creștere epidermică
TGFp transformarea factorului de creștere beta
MMPs matrice metaloproteinazei
TNF factor de necroză tumorală
Ang-1 angiopoietine
uPAR receptorul urokinazei
BM măduvă osoasă
BMM micromediul măduvei osoase
PCDC4 moartea celulelor programate 4
GR glucocorticoizi
ABM Agaricus blazei Murrill
PBMC- celulele mononucleare din sângele periferic
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2019 mai; 20 (9): 2302.
Publicat online 2019 Mai 9. doi: 10.3390 / ijms20092302
PMCID: PMC6539572
PMID: 31075954
Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu
Beomku Kang , 1 Hyunmin Park , 2 și Bonglee Kim 1, 2, *

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, vizualizare și scriere – pregătire originală, BK (Beomku Kang); Curățarea și supravegherea datelor, HP; Scriere-revizuire și editare și finanțare de achiziție, BK (Bonglee Kim).

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de programul (2018) URP al Colegiului de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee; Programul de cercetare științifică de bază prin intermediul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF), finanțat de Ministerul Educației (NRF-2016R1D1A1B03933656).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Agarwal A., Ghobrial IM, Ghobrial I., Ghobrial IM Gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu smălțuitor: O analiză a înțelegerii actuale a epidemiologiei, biologiei, stratificării riscurilor și managementului bolii precursoare a mielomului. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 985-994. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2922. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR În revizuirea a 1027 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003;78 : 21-33. doi: 10.4065 / 78.1.21. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Lichtenstein A., Tu Y., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibă apoptoza celulelor plasmelor maligne. Cell. Immunol. 1995; 162 : 248-255. doi: 10.1006 / cimm.1995.1076. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Neben K., Moehler T., Benner A., ​​Kraemer A., ​​Egerer G., Ho AD, Goldschmidt H. Efectul dependent de doză al talidomidei asupra supraviețuirii globale în mielomul multiplu recurent. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3377-3382. PubMed ] Google Scholar ]
5. Hus M., Dmoszynska A., Soroka-Wojtaszko M., Jawniak D., Legiec W., Ciepnuch H., Hellmann A., Wolska-Smolen T., Skotnicki A., Manko J. Tratamentul cu Thalidomide de rezistente sau recidivat pacienți cu mielom multiplu. Haematologica. 2001; 86 : 404-408. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu KL, Helgason HH, van der Holt B., Wijermans PW, Lokhorst HM, Smit W., Sonneveld P. Analiza eficacității și toxicității talidomidei la 122 de pacienți cu mielom multiplu: Răspunsul plasmacytomaturilor țesuturilor moi. Leucemie. 2005; 19 : 143-144. doi: 10.1038 / sj.leu.2403568. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., E Davies F., Tai YT, Treon SP, Lin B., Schlossman RL, Richardson P., și colab. Thalidomida și analogii acesteia depășesc rezistența medicamentului la celulele mielomului multiplu uman la terapia convențională. Sânge. 2000; 96 : 2943-2950. PubMed ] Google Scholar ]
8. Palumbo A., Giaccone L., Bertola A., Pregno P., Bringhen S., Rus C., Triolo S., Gallo E., Pileri A., Boccadoro M. Talidomida cu doză mică plus dexametazonă este un efect eficient terapie de salvare pentru mielomul avansat. Haematologica. 2001; 86 : 399-403. PubMed ] Google Scholar ]
9. Anagnostopoulos A., Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide și dexametazonă pentru mielom multiplu rezistent. Br. J. Haematol. 2003; 121 : 768-777. doi: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04345.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Rajkumar SV, Rosiñol L., Hussein M., Catalano J., Jedrzejczak W., Lucy L., Olesnyckyj M., Yu Z., Knight R., Zeldis JB, și colab. Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al Thalidomide Plus dexametazonă în comparație cu dexametazona ca terapie inițială pentru mielom multiplu diagnosticat recent. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 2171-2177. doi: 10.1200 / JCO.2007.14.1853.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Ghobrial IM, Rajkumar SV Managementul toxicității talidomide. J. Suport. Oncol. 2003; 1 : 194.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Weber DM, Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer EA, Siegel D., Borrello I., Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, și colab. Lenalidomide plus Dexametazonă pentru recidivat mielom multiplu în America de Nord. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 2133-2142. doi: 10.1056 / NEJMoa070596. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Adams J. Proteazomul: structura, funcția și rolul în celulă. Cancer Treat. Rev 2003; 29 : 3-9. doi: 10.1016 / S0305-7372 (03) 00081-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Orlowski RZ faza I de incercare a inhibitorului de proteazom PS-341 la pacienții cu malignități hematologice refractare. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 4420-4427. doi: 10.1200 / JCO.2002.01.133. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Richardson PG, Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar SV, Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R. și colab. Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul recidivat, refractar. N. Engl. J. Med. 2003; 348 : 2609-2617. doi: 10.1056 / NEJMoa030288. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Richardson PG, Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J.-L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., și colab. Urmărirea extinsă a unui studiu de fază 3 în mielomul multiplu recurent: rezultatele finale de timp ale evenimentului din studiul APEX. Sânge. 2007; 110 : 3557-3560. doi: 10.1182 / blood-2006-08-036947. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Richardson PG, Hideshima T., Anderson KC Bortezomib (PS-341): Un roman, primul in clasa inhibitor de proteazom pentru tratamentul mielomului multiplu si a altor tipuri de cancer. Controlul Cancerului.2003; 10 : 361-369. doi: 10.1177 / 107327480301000502. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Adams GP, Weiner LM Terapia anticorpilor monoclonali de cancer. Nat. Biotechnol. 2005; 23 : 1147-1157. doi: 10.1038 / nbt1137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer MS, Bakker JM, Vink T., Jacobs DC, Oomen LA, Peipp M., Valerius T., Slootstra JW Daratumumab, un nou monoclonal cd38 uman terapeutic anticorp, induce uciderea mielomului multiplu și a altor tumori hematologice. J. Immunol. 2011; 186 : 1840-1848. doi: 10.4049 / jimmunol.1003032. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Presta LG Ingineria anticorpilor terapeutici pentru minimizarea imunogenității și optimizarea funcției.Adv. Drug Deliv. Rev. 2006; 58 : 640-656. doi: 10.1016 / j.addr.2006.01.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Cox L., Platts-Mills TA, Finegold I., Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV Academia Americana de Alergie, Astm si Imunologie / Colegiul American de alergie, astm si imunologie Raportul Task Force asupra anafilaxiei asociate cu omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 : 1373-1377. PubMed ] Google Scholar ]
22. Corren J., Casale TB, Lanier B., Buhl R., Holgate S., Jimenez P. Siguranța și tolerabilitatea omalizumab. Clin. Exp. Alergie. 2009; 39 : 788-797. doi: 10.1111 / j.1365-2222.2009.03214.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Todd DJ, boala Helfgott SM serică după tratamentul cu rituximab. J. Rheumatol. 2007; 34 : 430-433. PubMed ] Google Scholar ]
24. Gaston RS, Deierhoi MH, Patterson T., Prasthofer E., Julian BA, Barber WH, Laskow DA, Diethelm AG, Curtis JJ OKT3 reacție de primă doză: Asocierea cu subseturi de celule T și eliberare de citokine. Rinichi Int. 1991; 39 : 141-148. doi: 10.1038 / ki.1991.18. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Wing MG, Waldmann H., Isaacs J., A Compston D., Hale G. Culturi de sânge ex-vivo pentru prezicerea sindromului de eliberare a citokinei: dependență de antigenul țintă și izotip de anticorpi. Ther.Immunol. 1995; 2 : 183-190. PubMed ] Google Scholar ]
26. Wing MG, Moreau T., Greenwood J., Smith RM, Hale G., Isaacs J., Waldmann H., Lachmann PJ, Compston A. Mecanismul sindromului de eliberare a citokinelor în doza întâi prin CAMPATH 1-H: de CD16 (FcgammaRIII) și CD11a / CD18 (LFA-1) pe celule NK. J. Clin. Investig. 1996;