Arhive etichetă | Funcție cardiacă

Efectele testosteronului adjuvant asupra morfologiei și funcției cardiace în cazurile de cancer avansate: o analiză auxiliară a unui studiu controlat randomizat

Abstract

fundal

Terapia suplimentară cu testosteron îmbunătățește masa corporală slabă, calitatea vieții și activitatea fizică la pacienții cu cancer avansat; cu toate acestea, efectele testosteronului asupra morfologiei și funcției cardiace nu sunt cunoscute. În consecință, ca o analiză auxiliară a unui studiu randomizat, controlat cu placebo, care a investigat eficacitatea suplimentării de testosteron pe compoziția corpului la bărbați și femei cu cancer avansat, am explorat dacă suplimentarea cu testosteron poate preveni sau inversa atrofia și disfuncția ventriculului stâng invers (LV).

metode

Bărbații și femeile diagnosticate recent cu stadiu tardiv (≥IIB) sau cu cancer de cap și gât sau de col uterin recurente, care au fost programate să primească chimioterapie standard de îngrijire sau chimioradiere concomitentă, li s-a administrat un tratament suplimentar de 7 săptămâni de injecții intramusculare săptămânale fie de 100 mg de testosteron (T , n = 1 M / 5F) sau placebo (P, n = 6 M / 4F) într-o manieră randomizată dublu-orb. Morfologia LV (grosimea peretelui), funcția sistolică (fracția de ejecție, EF), funcția diastolică (E / A; E ‘/ E), elastanța arterială (Ea), elastanța sistolică finală (Ees) și cuplarea ventriculo-arterială (Ea / Ees) au fost evaluate.

Rezultate

Nu au fost observate diferențe semnificative în grosimea peretelui posterior LV în placebo (pre: 1,10 ± 0,1 cm; post: 1,16 ± 0,2 cm; p = 0,11) sau grupări de testosteron (pre: 0,99 ± 0,1 cm; post: 1,14 ± 0,20 cm; p = 0,22). Comparativ cu placebo, testosteronul a îmbunătățit semnificativ LVEF (placebo: – 1,8 ± 4,3%; testosteron: + 6,2 ± 4,3%; p <0,05), Ea (placebo: 0,0 ± 0,2 mmHg / mL; testosteron: – 0,3 ± 0,2 mmHg / mL ; p <0,05) și Ea / Ees (placebo: 0,0 ± 0,1; testosteron: – 0,2 ± 0,1; p <0,05).

concluzii

La pacienții cu cancer avansat, testosteronul a fost asociat cu modificări favorabile ale funcției sistolice a ventriculului stâng, a elastanței arteriale și a cuplajului ventricular-arterial. Având în vedere dimensiunea redusă a eșantionului, beneficiile promițătoare ale multisistemului testosteronului garantează o evaluare suplimentară într-un studiu randomizat definitiv.

Înregistrarea procesului

Acest studiu a fost înregistrat prospectiv pe ClinicalTrials.gov ( NCT00878995 ; data înregistrării: aprilie 9, 2009).

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (10.1186 / s12885-019-6006-5) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

fundal

Cachexia cancerului este un sindrom complex, multifactorial, caracterizat printr-o pierdere progresivă a masei musculare scheletice cu sau fără pierderea masei de grăsime care nu poate fi inversată pe deplin prin sprijin nutrițional convențional [ 1 ]. Cachexia apare la 50 până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și este asociată cu mobilitatea scăzută [ 2 ], răspunsul redus la chimioterapie [ 3 ] și se estimează că reprezintă în mod direct mai mult de 20% din decesele provocate de cancer [ 2 ]. Nu există terapii consacrate pentru cachexia cancerului; în consecință, identificarea și testarea intervențiilor eficiente au o importanță clinică majoră în această populație cu risc.

Cachexia cancerului implică nu numai pierderea mușchiului scheletului, dar duce și la modificări patologice în inimă [ 4 , 5 ]. Primul raport care leagă sarcina tumorală și atrofia cardiacă a fost publicat pentru prima dată în 1904 [ 6 ] și a fost conturat pe larg folosind autopsii de Hellerstein și Santlago-Stevenson în 1950 [ 7 ]. Descoperiri preclinice mai recente indică faptul că pierderea mușchilor cardiaci are loc într-un grad similar ca în mușchii scheletici, cu afectare concomitentă a funcției sistolice și diastolice [ 8 , 9 ]. Colectiv, natura globală a cachexiei prezintă cerința strategiilor de tratament multifactorial cu capacitatea de a mări sau inversa atrofia întreagă a organismului.

Terapia cu testosteron a fost utilizată la pacienții expuși la stimuli atrofici [ 10 ] pentru a crește rezistența musculară și densitatea minerală osoasă [ 11 , 12 ]. Inima este, de asemenea, un organ țintă pentru steroizi; există receptori cu afinitate ridicată pentru testosteron în cardiomiocite [ 13 ], ceea ce sugerează că suplimentarea cu testosteron poate îmbunătăți și morfologia și funcția cardiacă. În sprijin, o meta-analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo a constatat că testosteronul administrat la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică a redus rezistența vasculară sistemică și a crescut atât capacitatea cardiacă cât și capacitatea totală de exercițiu [ 14 ]. Cu toate acestea, dacă nu există efecte cardiovasculare similare ale testosteronului la pacienții cu cancer avansat nu este cunoscută. În consecință, ca o analiză auxiliară a unui studiu randomizat, controlat cu placebo, care a investigat eficacitatea suplimentării de testosteron pe compoziția corpului la bărbați și femei cu cancer avansat [ 15 ], am explorat dacă suplimentarea cu testosteron poate preveni sau inversa atrofia și disfuncția ventriculului stâng invers (LV). .

metode

Pacienții și proiectarea studiului

Detalii despre proiectare, motivare și rezultatele primare ale studiului au fost publicate în altă parte [ 15 ]. Aceasta este o analiză auxiliară a unui RCT ( NCT00878995 ) în rândul bărbaților și femeilor cu histologic -carcinomul celular scuamos avansat sau recurent confirmat al colului uterin (etapele IIB, IIIA și IIIB) sau carcinomul cu celule scuamoase ale capului și gâtului (stadiul III sau IV), efectuat la Filiala Medicală a Universității din Texas din Galveston, TX. Criteriile majore de eligibilitate au fost: [ 1 ] pierderea a cel puțin 5% din masa corporală în ultimele 12 luni, [ 2 ] Scorul Grupului de Oncologie Cooperativă de Est 0 sau 1, [ 3 ] scorul de> 23 de puncte pe cei 30 de puncte Mini Mental Examinarea de stat. Toate procedurile de studiu au fost revizuite și aprobate de comisia de revizuire instituțională. Participarea la ambele grupuri de intervenție a continuat timp de maxim 7 săptămâni sau până la toxicitatea inacceptabilă sau retragerea consimțământului, oricare dintre acestea a venit prima. Pacienții au fost alocați aleatoriu în blocuri de trei pentru a primi injecții săptămânale fie de 100 mg de enantat de testosteron ( n = 10) sau placebo ( n = 14). Intervențiile au fost corelate în ceea ce privește stabilirea (în clinică) și lungimea (7 săptămâni). Toate rezultatele au fost evaluate la pre-randomizare (tratamentele de studiu au fost inițiate ≤14 zile) și au fost repetate în ≤7 zile de la ședința finală de tratament la postintervenție (luna 3).

Intervenţie

S-a ales o paradigmă de înlocuire a testosteronului folosită în mod obișnuit pentru tratarea bărbaților hipogonadali, care să includă injecții intramusculare săptămânale fie de 100 mg de testosteron enantat, fie de placebo (soluție salină sterilă) pe o perioadă de 7 săptămâni. Injecțiile cu testosteron și placebo au fost administrate de o asistentă utilizând o seringă opacă pentru a întuneca diferențele vizuale între testosteron și placebo.

Structura și funcția cardiacă

Pacienții au suferit imagini Doppler transtoracice și bidimensionale bidimensionale prin utilizarea unui sistem ecografic comercial (iE33, Phillips Healthcare). Imaginile au fost obținute de un sonograf cu experiență în axa lungă, axa scurtă și vederi apicale cu 4 camere, conform recomandărilor Societății Americane de Ecocardiografie [ 16 ] pentru a determina grosimea peretelui LV, volumul diastolic final (EDV), volumul sistolic final ( ESV) și LVEF. Volumul LV a fost calculat folosind metoda Simpson biplan. Înregistrările cu Doppler pulsatil au fost folosite pentru a evalua umplerea diastolică; în special, s-au măsurat viteza de intrare mitrală timpurie (E) și atrială (A) și s-a calculat raportul dintre viteza de umplere diastolică timpurie și târzie (E: A). Datele Doppler de țesut au fost utilizate pentru a evalua viteza inelară mitrală (E ‘). Raportul E / E ‘a fost utilizat, de asemenea, pentru a evalua funcția diastolică. Imaginile au fost analizate off-line de tehnicieni cu experiență orbiți de alocarea grupului. Au fost măsurate și mediate cel puțin trei cicluri cardiace consecutive.

Presiunea sistolică finală (ESP) a fost calculată ca tensiune arterială sistolică brahială 0,9 ×, o estimare noninvazivă care prezice cu precizie măsurătorile de buclă de presiune a volumului LV ale ESP [ 17 ]. Elastanța sistolică finală (Ees) a fost calculată ca Ees = ESP / ESV, elastanța arterială eficientă (Ea) a fost calculată ca Ea = ESP / SV, iar cuplarea ventricular-vasculară a fost determinată ca Ea / Ees [ 18 ]. Rezistența vasculară sistemică (SVR) a fost calculată ca presiune arterială medie / CI × 80.

analize statistice

Măsuri repetate ANOVA a fost inițial utilizat pentru a compara mijloacele între grupuri. Datorită dimensiunii mici a eșantionului și a cantității mari de variabilitate a datelor, testele nonparametrice au fost efectuate la fiecare nivel de intensitate și la fiecare moment al măsurării. S-au efectuat comparații între grupuri folosind testul Kruskal-Wallis. Când diferențele au fost determinate a fi semnificative, comparațiile în perechi au fost făcute folosind metoda Mann-Whitney. Asocierea dintre morfologia cardiacă inițială și funcția și modificarea testosteronului a fost explorată cu coeficientul de corelație Pearson. Valorile sunt mijloace ± SD; nivelul de semnificație a fost stabilit la 0,05.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Au fost recrutați bărbații și femeile diagnosticate recent cu stadiu tardiv (IIB sau mai mare) sau cu cancer de cap și gât sau de col uterin recurente, care au fost programate să primească standard de chimioterapie de îngrijire sau chimiradioterapie. Un total de 28 de pacienți potențial eligibili au fost contactați pentru studiu, iar 24 (86%) au fost grupate la întâmplare și i s-a administrat un adjuvant la 7 săptămâni de injecții intramusculare săptămânale fie de 100 mg de testosteron sau placebo. Dintre aceștia, 16 (67%) au efectuat evaluări cardiace (testosteron, n = 1 M / 5F; placebo, n = 6 M / 4F). Nu s-au găsit diferențe semnificative în caracteristicile de bază între grupurile placebo și testosteron (Tabelul 1 ).

tabelul 1

Caracteristicile demografice și de tratament ale participanților

Caracteristică Toți pacienții
n = 16)
placebo
n = 10)
Testosteronul
n = 6)
P = valoare
Timpul (mos) de la diagnostic până la înscriere – medie (SD) 3.1 (3.2) 2,9 (3,4) 3.6 (3.1) 0.684
Vârsta (ani) – medie (SD) 50,9 (9,5) 48,4 (10,9) 55.0 (5.1) 0,189
IMC (kg / m2) – medie (SD) 22.1 (6.8) 23,9 (7,3) 19.3 (5.2) 0.200
a Comportament al exercițiului (scorul activității) – medie (SD) 9,0 (8,0) 9,9 (9,6) 7.1 (3.6) 0,588
Cursa – nu. (%) 0.330
Alb non-hispanic 11 (69) 6 (60) 5 (83)
Alt grup 5 (31) 4 (40) 1 (20)
Sex – nu. (%) 0.091
Masculin 7 (44) 6 (60) 1 (17)
Femeie 9 (56) 4 (40) 5 (83)
Fumatul – nu. (%) n = 16 n = 10 n = 6 0.355
Nu 4 (25) 3 (30) 1 (17)
Fost 7 (44) 3 (330) 4 (67)
Actual 5 (31) 4 (40) 1 (17)
Etapa bolii – nr. (%) n = 15 n = 9 n = 6 0.852
IIB 1 (7) 0 (0) 1 (17)
III 0 (0) 0 (0) 0 (0)
IIIB 4 (27) 3 (33) 1 (17)
IV 0 (0) 0 (0) 0 (0)
IVA 8 (53) 5 (56) 3 (50)
IVB 2 (13) 1 (11) 1 (17)
Tip de cancer – nr. (%) 1.000
cervical 6 (38) 4 (40) 2 (33)
Gâtul capului 10 (62) 6 (60) 4 (37)
Tub de alimentare PEG – nr. (%) 6 (38) 3 (30) 3 (50) 0.986
Terapia curentă – nr. (%)
chimioterapia 11 (69) 6 (60) 5 (83) 0.985
Radioterapie 13 (81) 9 (90) 4 (67)
Altă terapie 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Terapia anterioară – nu. (%) n = 16 n = 10 n = 6 0.927
Interventie chirurgicala 2 (13) 2 (20) 0 (0)
chimioterapia 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Radioterapie 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Altă terapie 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Medicamente curente – nr. (%) n = 16 n = 10 n = 6 0.728
Beta-blocant 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Inhibitor ACE 1 (6) 1 (10) 0 (0)
ARB 1 (6) 1 (10) 0 (0)
Diuretic 1 (6) 1 (10) 0 (0)
Blocant canal de calciu 1 (6) 1 (10) 0 (0)
Acid acetilsalicilic 3 (19) 2 (20) 1 (17)
Statina 2 (13) 2 (20) 0 (0)
Condiții preexistente – nr. (%) n = 16 n = 10 n = 6 0.586
Boala vasculara periferica 2 (13) 1 (10) 1 (17)
Boală arterială coronariană 1 (6) 1 (10) 0 (0)
Osteoporoza 1 (6) 0 (0) 1 (17)
Aritmie 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Artrită 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Diabetul de tip II 2 (13) 2 (20) 0 (0)
hiperlipidemia 2 (13) 2 (20) 0 (0)
Hipertensiune 1 (6) 1 (10) 0 (0)

Abrevieri: abatere standard SD , indice de masă corporală IMC , enzimă de conversie a angiotensinei ACE , blocante ale receptorilor angiotensinei II ARB . o Exercițiu sumar de comportament ușor, moderat și intens, obținut de la monitoarele de accelerometrie pe axa 3 ActiGraph disponibile într-un subset de pacienți ( n = 8 placebo; n = 4 testosteron). Nu există diferențe semnificative între grupuri. Valorile P furnizate provin de la teste t atunci când au fost comparate mijloace de grup sau teste chi-pătrate atunci când se compară frecvența cazurilor între grupuri

Suplimentare cu testosteron

Nivelurile medii totale de testosteron pre-studiu au fost semnificativ diferite între bărbați și femei (328 ± 420 ng / dL și, respectiv, 17 ± 14 ng / dL, p <0,001). Nivelurile de testosteron la femeile din grupul placebo au fost neschimbate de la pre- (16 ± 9 ng / dL) la post-intervenție (23 ± 24 ng / dL; p = 0,40), în timp ce nivelurile de testosteron au fost crescute în grupul de testosteron (pre: 19 ± 17 ng / dL; post: 644 ± 327 ng / dL; p = 0,01). Nivelurile de testosteron la bărbații din grupul placebo au scăzut de la 354 ± 193 ng / dL la 342 ± 174 ng / dL ( p = 0,80). Doar un bărbat a fost randomizat în grupul de testosteron; nivelul seric de testosteron a crescut de la 177 la 885 ng / dL. Valorile estrogenului au rămas sub 62 pg / ml pentru toți subiecții și nu au existat modificări în răspunsul la tratamentul cu testosteron.

Morfologia VV, ritmul cardiac în repaus și tensiunea arterială

Nu s-au observat diferențe semnificative în grosimea peretelui posterior LV în placebo (pre: 1,10 ± 0,1 cm; post: 1,16 ± 0,2 cm; p = 0,11) sau grup de testosteron (pre: 0,99 ± 0,1 cm; post: 1,14 ± 0,20 cm; p = 0,22); Fig. 1 . Nu există diferențe între grupuri în schimbarea ritmului cardiac în repaus (placebo: + 3 ± 11 bpm; testosteron: + 6 ± 11 bpm; p = 0,39) sau presiune arterială medie (placebo: + 3 ± 12,1 mmHg; testosteron: – 5 ± 12,1 s-au observat mmHg; p = 0,28). Nu a existat o corelație semnificativă între valorile de bază și modificarea morfologiei VV (r = 0,48).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 12885_2019_6006_Fig1_HTML.jpg

Modificarea procentuală a grosimii peretelui posterior al ventriculului stâng, de la pre-post-intervenție în placebo (roșu) și testosteron (albastru)

Volumele LV, funcția sistolică și diastolică

Nu s-au observat diferențe în volumul diastolic final (EDV) sau în volumul sistolic final (VES) în placebo (EDV, pre: 118,9 ± 16,3 mL, post: 119,3 ± 16,5 ml; p = 0,95; ESV, pre: 46,9 ± 13,3 mL , post: 49,2 ± 8,2 mL; p = 0,62) sau grup de testosteron, (EDV, pre: 109,5 ± 16,3 ml, post: 116,0 ± 16,5 ml; p = 0,16; ESV, pre: 46,2 ± 13,3 mL, post: 41,2 ± 8,2 ml; p = 0,18). A existat o diferență semnificativă în modificarea volumului accidentului vascular cerebral între grupurile placebo (- 1,9 ± 5,3 ml) și testosteron (+ 11,5 ± 5,3 ml) (Fig. 2 a). A existat o diferență semnificativă în schimbarea fracției de ejecție a LV (LVEF) între grupurile placebo (- 1,8 ± 4,3%) și grupurile de testosteron (6,2 ± 4,3%) ( p = 0,02) (Fig. ( Fig. 2b).2 b ). A existat o asociere negativă semnificativă între valoarea de bază și modificarea fracției de expulzare a LV în grupul de testosteron (r = 0,95; p <0,05). Funcția diastolică evaluată prin E / A (pre-placebo: 1,1 ± 0,3 cm / s; post: 1,3 ± 0,4 cm / s; p = 0,35; testosteron pre: 1,1 ± 0,3 cm / s; post: 1,0 ± 0,4 cm / s; p = 0,63) și E / E ‘(pre-placebo: 6,0 ± 2,0; post: 5,7 ± 1,6; p = 0,75; pre testosteron: 7,7 ± 2,0; post: 5,7 ± 1,6; p = 0,63) (Fig. .2c)2 c) s-a păstrat în ambele grupuri. Modificările absolute ale volumelor, funcției sistolice și diastolice sunt prezentate în fișierul suplimentar 1 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 12885_2019_6006_Fig2_HTML.jpg

Modificarea procentuală a volumului de accident vascular cerebral ( a ) fracția de ejecție a ventriculului stâng ( b ) și E / E ‘( c ) de la pre-post-intervenție în placebo (roșu) și testosteron (albastru)

Cuplaj ventricular-vascular

Elastanța sistolică finală (Ees) a fost neschimbată în ambele grupuri (pre-placebo: 2,4 ± 0,7 mmHg / ml; post: 2,4 ± 0,5 mmHg / mL; p = 0,79; testosteron pre: 2,4 ± 0,7; post: 2,4 ± 0,5; p = 0,85). A existat o diferență semnificativă între grupurile de schimbare a rezistenței vasculare sistemice (SVR, placebo: 45,7 ± 166,9 dyne / sec / cm 5 ; testosteron: – 359,3 ± 166,9 dyne / sec / cm 5 ; Fig. 3 a), elastanță arterială eficientă (Ea, placebo: 0,0 ± 0,2 mmHg / mL; testosteron: – 0,3 ± 0,2 mmHg / mL; Fig. Fig.3b),3 b) și cuplaj ventricular-vascular (Ea / Ees, placebo: 0,0 ± 0,1; testosteron: – 0,2 ± 0,1; Fig. Fig.3c). 3 c). Nu au fost observate asocieri semnificative între nivelul de bază și modificarea cuplajului ventricular-vascular. Modificările absolute ale cuplajului ventricular-vascular sunt prezentate în fișierul suplimentar 1 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 12885_2019_6006_Fig3_HTML.jpg

Modificarea procentuală a rezistenței vasculare sistemice ( a ), a elastanței arteriale ( b ) și a cuplajului ventricular-vascular ( c ) de la pre-post-intervenție în placebo (roșu) și testosteron (albastru)

Discuţie

Acesta este primul studiu randomizat pentru a explora eficacitatea potențială a testosteronului pentru creșterea și inversarea morfologiei cardiace și a funcției la pacienții cu cancer avansat. Principalele noi descoperiri ale acestui studiu au fost că în comparație cu placebo, testosteronul a îmbunătățit funcția sistolică a VV, precum și cuplajul ventricular-vascular. Acest lucru poate avea implicații importante asupra sănătății pentru pacienții cu cachexia, având în vedere că această entitate nu are intervenții stabilite pe bază de dovezi care să îmbunătățească rezultatele.

Modificările morfologiei și funcției cardiace pot provoca de la cancerul în sine și / sau efectele cardiotoxice ale terapiilor canceroase [ 19 ]. De exemplu, Springer și colab. 8 ] a raportat o pierdere extinsă a volumului cardiomiocitelor și înlocuirea cu țesutul fibrotic în rândul pacienților care au murit de cancer pancreatic, pulmonar și colorectal; cu toate acestea, un subset de pacienți cu pierderi în greutate semnificative legate de cancer și cachexia au redus grosimea și masa peretelui de VV comparativ cu pacienții cu cancer fără cachexia. De asemenea, a fost raportată în mod constant o reducere a masei LV în urma chimioterapiei pe bază de antracicline [ 20 , 21 ] și este asociată cu evenimente cardiace adverse majore (moarte cardiovasculară, terapie cardio-converter-defibrilator implantabilă adecvată sau internare pentru HF decompensată) [ 21 ]. De remarcat, IMC mediu al pacienților incluși a fost de ~ 27 kg / m2, și dacă nu au fost raportați pacienți cu cașexie [ 20 , 21 ]. Prezentul studiu confirmă și extinde rapoartele anterioare prin includerea pacienților cu cancer avansat, niciunul dintre ei nu a fost tratat anterior cu terapie citotoxică sau radioterapie. Colectiv, aceste descoperiri indică faptul că modificările cardiace la pacienții cu cancer avansat fac parte dintr-o problemă complexă, sistemică, care are ca rezultat pierderea musculară pe scară largă. În consecință, strategiile de intervenție cu efecte multifactoriale vor fi necesare pentru a inversa atrofia întregului organism.

Cel puțin 19 studii au evaluat eficacitatea agenților farmacologici în studiile clinice pentru a gestiona cachexia cancerului [ 22 ]; cu toate acestea, puțini au explorat potențialele efecte salutare asupra morfologiei și funcției cardiace. Terapia cu testosteron a fost utilizată la pacienții expuși la stimuli atrofici [ 10 ] pentru a crește rezistența musculară și densitatea minerală osoasă [ 11 ], iar anterior am raportat că la pacienții cu cancer avansat testosteronul a îmbunătățit masa corporală slabă și a fost asociat cu o calitate crescută a vieții , și activitatea fizică în comparație cu placebo15 ]. Descoperirile anterioare din setările non-oncologice indică faptul că testosteronul exogen poate induce direct hipertrofia miocitelor cardiace fiziologice [ 23 ]. De exemplu, în rândul bărbaților cu diabet zaharat de tip 1, testosteronul total mai mare a fost asociat cu masa și volumul mai mare de VV [ 24 ], iar Subramanya și colegii [ 25 ] au raportat recent că, după o medie de 9,1 ani, nivelurile de testosteron liberă mai mari au fost asociate în mod independent cu o creștere a masei LV la femei și bărbați în studiul multietnic al aterosclerozei. În studii clinice randomizate RCTs, tratamentul cu testosteron a îmbunătățit biomarkerii cardiaci la pacienții cu diabet zaharat de tip II [ 26 ] și a redus rezistența vasculară sistemică și a crescut atât debitul cardiac, cât și capacitatea de exercițiu general la pacienții cu insuficiență cardiacă [ 14 ]. Descoperiri similare au fost observate aici la pacienții cu cancer avansat; comparativ cu placebo, testosteronul a îmbunătățit indicii ai funcției LV. În plus, pacienții cu cea mai mică fracție de ejecție a LV la nivelul inițial au avut cea mai mare îmbunătățire cu testosteronul, ceea ce sugerează că testosteronul poate fi o intervenție importantă pentru pacienții cu fracție de ejecție a LV slabă. Cu toate acestea, aceste descoperiri ar trebui interpretate cu precauție, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului. Colectiv, aceste descoperiri indică faptul că suplimentarea de testosteron poate fi o intervenție eficientă pentru îmbunătățirea funcției cardiace; cu toate acestea, sunt necesare studii mai mari pentru a rezolva dacă testosteronul este complet protector împotriva remodelării atrofice cardiace la pacienții cu cancer avansat.

Mecanismele care stau la baza cardioprotecției induse de testosteron nu sunt pe deplin cunoscute; cu toate acestea, poate implica atât sistemele cardiace, cât și cele vasculare. Cardiomiocitele conțin receptori cu afinitate ridicată pentru testosteron [ 13 ], iar studiile in vitro asupra miocitelor cardiace non-umane au descoperit că testosteronul poate scădea durata potențială de acțiune (modificând astfel repolarizarea) și timpii de scurtare [ 27 ]. Testosteronul este de asemenea un vasodilatator acut [ 28 ] și scade tensiunea arterială [ 29 ]. Astfel, înțelegerea modului în care funcționează în mod independent inima și vasculatura sistemică, precum și modul în care interacționează (denumit cuplaj ventricular-arterial) este importantă în evaluarea funcției cardiovasculare globale [ 17 ]. În studiul de față am descoperit că testosteronul a avut efecte benefice asupra parametrilor vasculari (de exemplu, Ea, SVR), care, la rândul său, a îmbunătățit cuplajul ventricular-vascular în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Sunt necesare studii viitoare care evaluează fundamentul mecanic al efectelor testosteronului asupra vasculaturii cardiace și periferice în mediul cachectic.

În practica clinică actuală, disciplina cardio-oncologiei se concentrează în mod tradițional pe detectarea și gestionarea reducerilor induse de tratamentul cancerului în funcția cardiacă (adică, LVEF) și / sau dezvoltarea insuficienței cardiace în exces [ 30 – 32 ] și a bolii coronariene. [ 33 ]. În mod intrigant, pe baza valorilor convenționale, toți pacienții din studiul curent au o funcție cardiacă „normală” (de exemplu, LVEF> 55%). Cu toate acestea, există un interes accentuat în depistarea consecințelor cardiace legate de terapie precoce și subclinice, inclusiv modificări ale dimensiunii cardiace și cuplajului ventricular-vascular. Mai mult, tehnici precum evaluarea inimii în timpul exercițiului fizic au furnizat informații prognostice noi, dincolo de măsurile tradiționale de repaus cardiac la pacienții cu cancer de sân [ 34 ]. Colectiv, aceste descoperiri indică faptul că evaluarea morfologiei cardiace și a funcției în cadrul cachectic, precum și evaluarea altor valori precum fitness cardiorespirator și funcția cardiacă în timpul exercițiului va fi importantă în proiectarea viitoarelor studii de intervenție. Având în vedere efectele sistemice ale cașexiei, evaluarea abordărilor multimodale, inclusiv suportul nutrițional, intervenția farmacologică și antrenamentul la exerciții fizice vor fi importante pentru această populație cu risc ridicat.

O serie de limitări ale studiului trebuie luate în considerare. În primul rând, studiul a fost conceput pentru a evalua efectul tratamentului de testosteron asupra masei corpului slab, iar modificările parametrilor cardiaci nu au fost măsuri de rezultat predefinite. În al doilea rând, dimensiunea eșantionului nostru a fost mică. Testele cu dimensiuni mai mari de eșantion sunt necesare pentru a evalua definitiv eficacitatea testosteronului asupra morfologiei cardiace și a funcției în cazurile de cancer avansate. În al treilea rând, populația noastră subiect era predominant feminină și, deși androgenii stimulează sinteza proteinei musculare scheletice în mod similar între bărbați și femei [ 35 ], diferențele potențiale de sex în densitatea receptorului androgen cardiac [ 36 ] și mecanismele de răspuns la tratamentul cu testosteron pot limita generalizarea descoperirile noastre De exemplu, în urma antrenamentului de exercițiu, dezvoltarea hipertrofiei cu VV și creșterea stării de fitness cardiorespiratorii la femei a fost marcată în mod clar în comparație cu bărbații [ 37 ]; dacă studiile viitoare ar trebui să fie abordate dacă femelele au răspuns clar la testosteron în comparație cu bărbații. În cele din urmă, pentru a caracteriza pe deplin importanța fiziologică a remodelării atrofice și eficacitatea potențială a suplimentării de testosteron, este necesar să se depășească studiul măsurilor globale ale funcției LV în repaus. De exemplu, reducerea tensiunii și a vitezei de tulpini au evidențiat funcția miocardică afectată înainte de scăderea LVEF [ 38 ] la pacienții cu cancer tratate cu terapie care conține antraciclină. Astfel, evaluarea funcției cardiace și vasculare cu tehnici avansate de imagistică în repaus [ 39 ], precum și răspunsuri la un test de vârf de exerciții cardiopulmonare [ 40 ], pot oferi o perspectivă importantă asupra caracterizării „inimii cachectice”.

concluzii

La pacienții cu cancer avansat, testosteronul a fost asociat cu modificări favorabile ale funcției sistolice a ventriculului stâng, a elastanței arteriale și a cuplajului ventricular-arterial. Există beneficii promițătoare ale multisistemului testosteronului; cu toate acestea, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului din studiul curent, evaluarea suplimentară într-un studiu randomizat mai mare este justificată.

Fișier suplimentar

Fișier suplimentar 1: (43K, pdf)

Schimbare absolută a rezultatelor cardiace. (PDF 42 kb)

Contribuții ale autorilor

Conceptualizare, MSM; metodologie, MSM, MK, RJU, WJD, TJW; analize formale, JMS, ELD, AC, DJ; investigare, ELD, MK, CPD, KMR, MSM, WJD, TJW; resurse, MK, SMC, MW, SH, GR, RJU, MSM; curatarea datelor, ELD, KMR; redactare – pregătire de proiect original, JMS, ELD, AC, MSM; scris – revizuire și editare, toți autorii; achiziție de finanțare, MSM. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțională de la Universitatea din Texas Medical Branch. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de participare.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Referințe

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL și colab. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional. Lancet Oncol. 2011; 12 (5): 489–495. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70218-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. von Haehling S, Anker SD. Prevalență, incidență și impactul clinic al cașexiei: fapte și numere – actualizare 2014. J cachexia Sarcopenia musculară. 2014; 5 (4): 261–263. doi: 10.1007 / s13539-014-0164-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Antoun S, Birdsell L, Sawyer MB, Venner P, Escudier B, Baracos VE. Asocierea pierderii musculare scheletice cu tratamentul cu sorafenib la pacienții cu carcinom renal avansat cu celule: rezultă dintr-un studiu controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2010; 28 (6): 1054–1060. doi: 10.1200 / JCO.2009.24.9730. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Kazemi-Bajestani SM, Becher H, Fassbender K, Chu Q, Baracos VE. Evoluția concomitentă a cachexiei cancerului și insuficienței cardiace: există efecte bilaterale. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2014; 5 (2): 95–104. doi: 10.1007 / s13539-014-0137-y. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Murphy KT. Patogeneza și tratamentul atrofiei cardiace în cachexia cancerului. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016; 310 (4): H466 – H477. doi: 10.1152 / ajpheart.00720.2015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Gordon W. Dulceața cardiacă în cazurile de cancer. Med Chir Trans. 1904; 87 : 327–337. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. HELLERSTEIN HK, SANTIAGO-STEVENSON D. Atrofia inimii: studiu corelativ al optzeci și cinci de cazuri dovedite. Circulaţie. 1950; 1 (1): 93–126. doi: 10.1161 / 01.CIR.1.1.93. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Springer J, Tschirner A, Haghikia A, von Haehling S, Lal H, Grzesiak A, și colab. Prevenirea risipei cardiace indusă de cancerul hepatic și insuficienței cardiace. Eur Heart J. 2014; 35 (14): 932–941. doi: 10.1093 / eurheartj / eht302. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Tian M, Asp ML, Nishijima Y, Belury MA. Dovadă pentru remodelarea atrofică cardiacă în cașexia indusă de cancer la șoareci. Int J Oncol. 2011; 39 (5): 1321–1326. PubMed ] Google Scholar ]
10. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, și colab. Efectul suplimentării de testosteron asupra mobilității funcționale, cogniției și altor parametri la bărbații mai în vârstă: un studiu controlat aleatoriu. JAMA. 2008; 299 (1): 39–52. doi: 10.1001 / jama.2007.51. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Borst SE, Yarrow JF, Conover CF, Nseyo U, Meuleman JR, Lipinska JA, și colab. Efectele musculo-scheletice și de prostată ale administrării combinate de testosteron și finasteridă la bărbații mai mari hipogonadali: un studiu randomizat, controlat. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 306 (4): E433 – E442. doi: 10.1152 / ajpendo.00592.2013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Sheffield-Moore M, Dillon EL, Casperson SL, Gilkison CR, Paddon-Jones D, Durham WJ și colab. Un studiu pilot randomizat de înlocuire lunară a testosteronului ciclat sau înlocuire continuă a testosteronului față de placebo la bărbații în vârstă. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (11): E1831 – E1837. doi: 10.1210 / jc.2011-1262. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Kinson GA, Layberry RA, Hebert B. Influențe ale androgenilor anabolici asupra creșterii cardiace și metabolismului la șobolan. Can J Physiol Pharmacol. 1991; 69 (11): 1698–1704. doi: 10.1139 / y91-252. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Toma M, McAlister FA, Coglianese EE, Vidi V, Vasaiwala S, Bakal JA, și colab. Suplimentare de testosteron în insuficiență cardiacă: o meta-analiză. Circ insuficiență cardiacă. 2012; 5 (3): 315–321. doi: 10.1161 / CIRCHEARTFAILURE.111.965632. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Wright TJ, Dillon EL, Durham WJ, Chamberlain A, Randolph KM, Danesi C și colab. Un studiu randomizat al testosteronului adjuvant pentru pierderea musculară legată de cancer la bărbați și femei. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018; 9 (3): 482–496. doi: 10.1002 / jcsm.12295. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, și colab. Recomandări pentru cuantificarea camerelor: raport al comitetului de standarde și standarde al Societății Americane de Echocardiografie și al grupului de scriere a cuantificării camerei, elaborat împreună cu Asociația Europeană de Echocardiografie, o filială a Societății Europene de Cardiologie. J Am Soc Echocardiogr. 2005; 18 (12): 1440–1463. doi: 10.1016 / j.echo.2005.10.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Kelly RP, Ting CT, Yang TM, Liu CP, Maughan WL, Chang MS, și colab. Elastică arterială eficientă ca indice de sarcină vasculară arterială la om. Circulaţie. 1992; 86 (2): 513–521. doi: 10.1161 / 01.CIR.86.2.513. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Scott JM, Esch BT, Haykowsky MJ, Warburton DE, Toma M, Jelani A, și colab. Răspunsuri cardiovasculare la exerciții submaximale incrementale și susținute la beneficiarii de transplant de inimă. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296 (2): H350 – H358. doi: 10.1152 / ajpheart.01100.2008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. MS Ewer, Ewer SM. Cardiotoxicitatea tratamentelor anticanceroase: ceea ce trebuie să știe cardiologul. Nat Rev Cardiol. 2010; 7 (10): 564–575. doi: 10.1038 / nrcardio.2010.121. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Ferreira de Souza T, Quinaglia ACST, Osorio Costa F, Shah R, Neilan TG, Velloso L, și colab. Terapia antraciclină este asociată cu atrofia cardiomiocitelor și cu manifestările preclinice ale bolilor de inimă. JACC Cardiovasc Imaging. 2018; 11 (8): 1045–1055. doi: 10.1016 / j.jcmg.2018.05.012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Neilan TG, Coelho-Filho OR, Pena-Herrera D, Shah RV, Jerosch-Herold M, Francis SA, și colab. Masă ventriculară stângă la pacienții cu cardiomiopatie după tratamentul cu antracicline. Am J Cardiol. 2012; 110 (11): 1679–1686. doi: 10.1016 / j.amjcard.2012.07.040. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Advani SM, Advani PG, VonVille HM, Jafri SH. Managementul farmacologic al cașexiei la pacienții cu cancer adulți: o revizuire sistematică a studiilor clinice. Cancer BMC. 2018; 18 (1): 1174. doi: 10.1186 / s12885-018-5080-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Bell JR, Bernasochi GB, Varma U, Raaijmakers AJ, Delbridge LM. Hormoni sexuali și sexuali în stresul cardiac – perspective mecanice. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013; 137 : 124–135. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2013.05.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Kim C, Bebu I, Braffett B, Cleary PA, Arends V, Steffes M, și colab. Testosteronul și masa cardiacă și funcționează la bărbații cu diabet zaharat tip 1 în epidemiologia intervenției diabetului și a complicațiilor (EDIC) Clin Endocrinol. 2016; 84 (5): 693–699. doi: 10.1111 / cen.12990. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Subramanya V, Zhao D, Ouyang P, Ying W, Vaidya D, Ndumele CE și colab. Asocierea nivelurilor de hormoni sexuali endogeni cu evoluția calciului în artera coronariană la femeile post-menopauză în studiul multietnic al aterosclerozei (MESA). J Cardiovasc Comput Tomogr. 2018. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
26. Gianatti EJ, Hoermann R, Lam Q, Dupuis P, Zajac JD, Grossmann M. Efectul tratamentului cu testosteron asupra biomarkerilor cardiaci într-un studiu randomizat controlat la bărbați cu diabet de tip 2. Clin Endocrinol. 2016; 84 (1): 55–62. doi: 10.1111 / cen.12842. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Kimura N, Mizokami A, Oonuma T, Sasano H, Nagura H. Localizarea imunocitochimică a receptorului androgenic cu anticorp policlonal în țesuturile umane încorporate în parafină. J Histochem Cytochem. 1993; 41 (5): 671–678. doi: 10.1177 / 41.5.8468448. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Pugh PJ, Jones TH, Channer KS. Efectele hemodinamice acute ale testosteronului la bărbații cu insuficiență cardiacă cronică. Eur Heart J. 2003; 24 (10): 909–155. doi: 10.1016 / S0195-668X (03) 00083-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Anderson FH, Francis RM, Faulkner K. Suplimente cu androgeni la bărbați eugonadal cu efecte de osteoporoză de 6 luni de tratament pe densitatea mineralelor osoase și factori de risc cardiovascular. Os. 1996; 18 (2): 171–177. doi: 10.1016 / 8756-3282 (95) 00441-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, și colab. 2016 Document de poziție ESC privind tratamentele împotriva cancerului și toxicitatea cardiovasculară elaborat sub auspiciile Comitetului ESC pentru orientări practice: grupul de lucru pentru tratamente împotriva cancerului și toxicitate cardiovasculară a Societății Europene de Cardiologie (ESC) Eur Heart J. 2016; 37 (36): 2768–2801. doi: 10.1093 / eurheartj / ehw211. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Hamo CE, Bloom MW, Cardinale D, Ky B, Nohria A, Baer L, și colab. Disfuncție cardiacă și insuficiență cardiacă legată de terapia cancerului: partea 2: prevenire, tratament, îndrumări și direcții viitoare. Circ insuficiență cardiacă. 2016; 9 (2): e002843. doi: 10.1161 / CIRCHEARTFAILURE.115.002843. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Saiki H, Petersen IA, Scott CG, Bailey KR, Dunlay SM, Finley RR și colab. Riscul de insuficiență cardiacă cu o fracțiune de ejecție conservată la femeile în vârstă după radioterapia contemporană pentru cancerul de sân. Circulaţie. 2017; 135 (15): 1388–1396. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.025434. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Bronnum D, și colab. Risc de boli cardiace ischemice la femei după radioterapie pentru cancer de sân. N Engl J Med. 2013; 368 (11): 987–998. doi: 10.1056 / NEJMoa1209825. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Howden EJ, Bigaran A, Beaudry R, ​​Fraser S, Selig S, Foulkes S și colab. Exercitarea ca instrument de diagnostic și terapeutic pentru prevenirea disfuncțiilor cardiovasculare la pacienții cu cancer de sân. Eur J Prev Cardiol. 2019; 26 (3): 305–315. doi: 10.1177 / 2047487318811181. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Sheffield-Moore M, Paddon-Jones D, Casperson SL, Gilkison C, Volpi E, Wolf SE și colab. Terapia cu androgen induce anabolism proteic muscular la femeile în vârstă. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (10): 3844–3849. doi: 10.1210 / jc.2006-0588. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. McCrohon JA, Death AK, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, Stanley KK și colab. Expresia receptorului de androgeni este mai mare în macrofage de la bărbați decât la donatori. O diferență de sex cu implicații pentru aterogeneză. Circulaţie. 2000; 101 (3): 224–226. doi: 10.1161 / 01.CIR.101.3.224. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Howden Erin J., Perhonen Merja, Peshock Ronald M., Zhang Rong, Arbab-Zadeh Armin, Adams-Huet Beverley, Levine Benjamin D. Femeile au un răspuns cardiovascular contondent la un an de pregătire intensă de rezistență supravegheată. Journal of Applied Physiology. 2015; 119 (1): 37–46. doi: 10.1152 / japplphysiol.00092.2015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Hare JL, Brown JK, Leano R, Jenkins C, Woodward N, Marwick TH. Utilizarea imaginii cu deformare miocardică pentru a detecta disfuncția miocardică preclinică înainte de măsurile convenționale la pacienții care urmează tratament cu cancer de sân cu trastuzumab. Am Heart J. 2009; 158 (2): 294–301. doi: 10.1016 / j.ahj.2009.05.031. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. SCOTT JESSICA M., MARTIN DAVID, PLOUTZ-SNYDER ROBERT, DOWNS MEGHAN, DILLON E. LICHAR, SHEFFIELD-MOORE MELINDA, URBAN RANDALL J., PLOUTZ-SNYDER LORI L. Eficacitatea exercițiului și testosteronului pentru atenuarea remodelării cardiovasculare atrofice. Medicină și știință în sport și exerciții fizice. 2018; 50 (9): 1940–1949. doi: 10.1249 / MSS.0000000000001619. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Scott JM, Zabor EC, Schwitzer E, Koelwyn GJ, Adams SC, Nilsen TS și colab. Eficacitatea terapiei de exercițiu asupra fitnessului cardio-respirator la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Clin Oncol. 2018: JCO2017775809. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

Articole de la BMC Cancer sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central