Arhive etichetă | glioblastom

Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a glioblastomului mutant IDH1 : un raport de caz de urmărire de 80 de luni

Thomas N. Seyfried * , Aditya G. Shivane 2 , Miriam Kalamian 3 , Joseph C. Maroon 4 , Purna Mukherjee 1 și Giulio Zuccoli *

  • 1 Departamentul de biologie, Boston College, Chestnut Hill, MA, Statele Unite
  • 2 Departamentul de patologie celulară și anatomică, Spitalul Universitar Plymouth National Health Service (NHS) Trust, Plymouth, Regatul Unit
  • 3 Dietary Therapies LLC, Hamilton, MT, Statele Unite
  • 4 Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Medical, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite
  • 5 Departamentul de Radiologie, Spitalul pentru Copii St. Christopher, Școala de Medicină a Universității Drexel, Philadelphia, PA, Statele Unite

Context: Tratamentul cu succes al glioblastomului (GBM) rămâne inutil, în ciuda deceniilor de cercetări intense. GBM este similar cu majoritatea celorlalte tipuri de cancer maligne, care necesită glucoză și glutamină pentru creștere, indiferent de eterogenitatea histologică sau genetică. Terapia metabolică ketogenică (KMT) este o intervenție nutrițională netoxică pentru gestionarea cancerului. Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 32 de ani care a prezentat în 2014 crize convulsive și o tumoră de lob frontal drept la RMN. Celulele tumorale au fost imunoreactive cu anticorpi împotriva mutației IDH1 (R132H), P53 (neuniform), indicele MIB-1 (4-6%) și expresia proteinei ATRX absentă. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența proliferării microvasculare proeminente și a zonelor de necroză au fost în concordanță cu un IDH-glioblastom mutant (clasa 4 a OMS).

Metode: Pacientul a refuzat standardele de îngrijire (SOC) și medicamentele cu steroizi după diagnosticul inițial, dar a fost suficient de informat și suficient de auto-motivat pentru a consuma o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați constând în principal din grăsimi saturate, legume minime și o varietate de carne. Pacientul a folosit calculatorul indicelui de gluconă cetonă pentru a-și menține indicele de gluconă cetonă (GKI) aproape de 2,0 fără pierderea în greutate corporală.

Rezultate: Tumora a continuat să crească lent, fără edem vasogenic așteptat, până în 2017, când pacientul a optat pentru debulking chirurgical. Zona de amplificare, centrată în girusul frontal inferior, a fost excizată chirurgical. Specimenul de patologie a confirmat IDH1- mutant GBM. În urma intervenției chirurgicale, pacientul a continuat cu o dietă ketogenică autoadministrată pentru a menține valori scăzute ale GKI, indicative ale cetozei terapeutice. La momentul prezentării acestui raport (mai 2021), pacientul rămâne în viață cu o bună calitate a vieții, cu excepția convulsiilor ocazionale. RMN continuă să arate progresia lentă a intervalului tumorii.

Concluzie: Acesta este primul raport despre IDH1 confirmat -mutant GBM tratat cu KMT și debulking chirurgical fără chimioterapie sau radioterapie. Supraviețuirea pe termen lung a acestui pacient, acum la 80 de luni, s-ar putea datora parțial unei sinergii metabolice terapeutice între KMT și mutația IDH1 care vizează simultan căile de glicoliză și glutaminoliză care sunt esențiale pentru creșterea GBM. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă această strategie terapeutică non-toxică ar putea fi eficientă în furnizarea unui management pe termen lung pentru alți pacienți cu GBM cu sau fără mutații IDH .

Introducere

Glioblastomul (GBM) are printre cele mai ridicate rate de mortalitate pentru tumorile cerebrale primare și rămâne slab gestionabil. În ciuda hype-ului din jurul terapiilor recente ( 1 – 5 ), speranța de viață mediană după diagnostic rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM ( 6 – 9 ). Supraviețuirea este puțin mai bună, cu toate acestea, pentru pacientii GBM mai tineri , comparativ cu pacientii GBM mai in varsta si pentru pacientii cu tumori GBM care exprimă IDH1 mutații ( 10 – 14 ). Majoritatea pacienților cu GBM beneficiază de standardul actual de îngrijire (SOC) care implică dezvelirea chirurgicală, radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ) ( 15 , 16). Mulți pacienți cu GBM pot primi, de asemenea, medicamente cu corticosteroizi (dexametazonă) și bevacizumab pentru gestionarea edemului și, respectiv, a angiogenezei. Utilizarea steroizilor este acum în curs de reevaluare serioasă, deoarece steroizii pot crește glicemia, care este asociată cu o creștere tumorală mai rapidă și supraviețuirea generală scurtată ( 17 , 18 ). Actualul SOC pentru GBM a îmbunătățit doar marginal supraviețuirea generală în comparație cu „cea mai bună îngrijire de susținere”, care este ambiguă în cel mai bun caz ( 19 , 20 ). La fel de dureros și de eșecul managementului este dovada că incidența GBM este în creștere în Regatul Unit ( 21 ).

Recent am revizuit studii care descriu efectele adverse care pot fi asociate cu SOC-ul actual pentru managementul GBM ( 17 ). GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, este determinat de fermentația glucozei și glutaminei prin căile glicolizei și respectiv glutaminolizei ( 22 – 27 ). Dependența de fermentarea glucozei și glutaminei provine din fosforilarea oxidativă ineficientă (OxPhos) care este legată de anomalii ale numărului, structurii și funcției mitocondriilor din țesutul GBM ( 17 , 26 – 33 ). Dezvăluirea chirurgicală urmată de radioterapie crește în mod accidental disponibilitatea glucozei și glutaminei în microambientul tumorii ( 17 ,34 , 35 ). Chimioterapia TMZ poate deteriora și mai mult mitocondriile, în același timp, crescând inflamația sistemică și mutațiile factorilor tumorali ( 36 , 37 ). Bevacizumab este chiar mai probabil ca TMZ să provoace disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane și este remarcabil prin capacitatea sa de a facilita invazia celulelor tumorale distale prin parenchimul neural și rețeaua perivasculară ( 38 – 40 ). Utilizarea dexametazonei poate accelera și mai mult creșterea GBM prin creșterea nivelului de glucoză din sânge și a metabolismului glutaminei ( 25 , 41 – 44). În lumina acestor informații, supraviețuirea slabă progresivă și generală slabă experimentată de majoritatea pacienților cu GBM care primesc SOC nu ar trebui să fie surprinzătoare.

Winter și colegii săi au inventat termenul „Terapie metabolică ketogenică (KMT)” pentru a descrie o strategie nutrițională anti-neoplazică, utilizând diete ketogenice sau glicemice scăzute, pentru gestionarea glioamelor maligne ( 45 ). KMT câștigă recunoaștere ca strategie terapeutică complementară pentru gestionarea unei game largi de cancere, pe lângă glioamele maligne ( 17 , 19 , 45 – 60 ). Dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut ridicat de grăsimi (KD) reduc glucoza necesară pentru a conduce fermentația aerobă (efect Warburg), ridicând în același timp corpurile cetonice, care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale din cauza defectelor în OxPhos mitocondrial ( 17 , 26 , 4556 , 61 – 67 ). Mai mult, metabolismul cetonic al organismului îmbunătățește hidroliza ΔG’ATP în celulele normale de la -56kJ / mol la -59kJ / mol, oferind astfel celulelor normale un avantaj energetic față de celulele tumorale ( 27 , 68 , 69 ). Restricția calorică și KD restricționată sunt, de asemenea, anti-angiogenice, antiinflamatorii, antiinvazive și pot ucide celulele tumorale direct prin mecanisme pro-apoptotice ( 17 , 62 , 70 – 73 ). Dovezile arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți gestionarea cancerului, îmbunătățind astfel atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală (26 , 74 – 76 ). Prin urmare, KMT vizează factorii multipli ai creșterii rapide a GBM, îmbunătățind în același timp eficiența metabolică a celulelor normale ale creierului ( 56 ).

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 26 de ani din South Devon a prezentat pe 16 august 2014 la University Hospitals Plymouth NHS Trust, PL6 8DH, Marea Britanie, cu două episoade de amorțeală facială pe partea stângă și convulsii bilaterale tonico-clonice provenite din lobul temporal drept. Nu au existat antecedente de malignitate sau tulburări cronice. Tensiunea arterială a pacientului se încadra în limite normale (110/70). Investigațiile de laborator au evidențiat o chimie sanguină extrem de remarcabilă, cu funcții hepatice și renale în limite normale. Glucoza din sânge și proteina C-reactivă au fost în limite normale. Înainte de intervenția terapeutică, greutatea, înălțimea și indicele de masă corporală (IMC) ale pacientului erau de 63 kg, 180 centimetri și 19,4 kg / m 2, respectiv. RMN cerebral îmbunătățit prin contrast (22 august 2014) a arătat o leziune intraaxială, centrată în lobul frontal inferior drept. Leziunea, care a fost în principal non-intensificatoare și solidă, a dezvăluit prezența unui nodul excentric care îmbunătățește contrastul ( Figura 1 , Panoul 1 , D).FIGURA 1

Figura 1 . Imagini RMN ale tumorii cerebrale a pacientului. Panoul 1 . Imaginile FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) arată IDH1-MBG mutant la diagnostic în august 2014 (A-D) și ~ 8 luni mai târziu, la ultima examinare RMN de urmărire (decembrie 2016) înainte de excizia chirurgicală a nodulului de intensificare (E-H). Leziunea descoperită în august 2018 este centrată în lobul frontal inferior drept (A, B, vârfuri de săgeți) și se lipeste de cortexul premotor (C, vârf de săgeată). Există un nodul îmbunătățitor în leziune, așa cum se vede în imaginea mărită post-contrast (D) (săgeată). Această leziune amplificatoare a măsurat 1,25 ml, care este calculată utilizând formula V = ABC / 2. Urmărirea RMN (E-H) demonstrează progresia la intervale a tumorii neamplificatoare (vârfuri de săgeți). S-a observat, de asemenea, creșterea intervalului de dimensiune a leziunii care mărește, măsurând 5,97 ml (H, săgeată). Panoul 2arată evoluția leziunii între excizia chirurgicală mai 2017 (A-C) și în cea mai recentă evaluare RMN, din martie 2020 (D-F). Imaginile ponderate T2 indică GBM rezidual (vârfuri de săgeată). (B) arată T2-hiperintens GBM care umple cavitatea chirurgicală. Leziunea din cortexul premotor este văzută clar în (C). Vă rugăm să rețineți că dezvăluirea chirurgicală a implicat doar tumora care îmbunătățește, în timp ce cea mai mare parte care nu îmbunătățește GBM nu a fost excizată de neurochirurg. Cel mai recent RMN cerebral (D-F) arată creșterea intervalului în dimensiunea GBM (vârfuri de săgeți), care rămâne circumscrisă regiunii frontale drepte fără a se infiltra în tracturile de substanță albă.

RMN îmbunătățit al creierului (22 august 2014) a arătat o anomalie a semnalului lobar T2 fără difuzie restricționată și cu îmbunătățirea inelului central centrat pe porțiunea de opercula a girusului frontal inferior. Schimbarea semnalului s-a extins și în circumvoluția precentrală ( Figura 1 , Panoul 1 , C). Impresia preliminară a fost un gliom de grad scăzut în transformare. Analiza histopatologică (16 septembrie 2014) a șapte miezuri crem și albe ale țesutului biopsiei cerebrale a relevat o infiltrație corticală difuză de o neoplasmă glială paucicelulară compusă din astrocite gemistocitare predominant fibrilare și ocazionale. Celulele tumorale au fost moderat pleomorfe, cu mitoză rară / rară. A existat micro-calcificare focală și proliferare microvasculară focală ( Figura 2A), dar nu a existat nicio necroză. Indicele de proliferare MIB-1 (Ki67) a fost de 4-6% ( Figura 2B ). Celulele tumorale au fost imune-reactive cu anticorpi împotriva mutantului IDH1 ( R132H ) și la expresia neuniformă a P53. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența mitozelor rare, a proliferării microvasculare focale și a indicelui de proliferare MIB-1 a fost compatibilă cu un glioblastom mutant IDH (clasa 4 a OMS).FIGURA 2

Figura 2 . Analiza histopatologică a țesutului tumorii cerebrale excizate. (A) Tumoare astrocitică difuză (stea) cu proliferare microvasculară focală (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2014, pata H&E 200x. (B) Imunohistochimie utilizând anticorp MIB-1 care prezintă un indice de proliferare de ~ 4-6%. Țesut preluat din biopsia din 2014, Immunostain 200x. (C) Secțiunea care prezintă necroza și palisarea celulelor tumorale astrocitice în jurul zonei necrotice (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2017, pata H&E 200x. (D) Secțiunea care prezintă proliferarea vasculară glomeruloidă (săgeți) . Țesut prelevat din biopsia din 2017, colorare H&E 400x.

Datorită convingerilor culturale ale pacientului cu privire la terapiile toxice, el a refuzat SOC recomandat. În schimb, el a optat pentru terapia metabolică ketogenică (KMT) auto-administrată, care a fost inițiată la 2 săptămâni după diagnosticul histopatologic al GBM. Pacientul a fost motivat să se educe cu privire la implementarea corectă a dietei, înlocuind SOC recomandat cu KMT, în ciuda presiunii din partea furnizorilor săi de asistență medicală de a utiliza SOC. Compoziția energetică a dietei sale zilnice a constat în grăsimi (1.696 kcal), proteine ​​(264 kcal) și carbohidrați (48 kcal), cu adaos de ulei MCT (trigliceride cu lanț mediu). I s-a prescris levetiracetam (750 mg, 2x / zi) pentru tratamentul convulsiilor și ulei MCT (3 lingurițe zilnic cu alimente). El a respectat cu strictețe ghidurile de dietă ketogenică găsite pe site-ul Patricia Daly (https://patriciadaly.com/the-ketogenic-diet-for-cancer ) și a folosit contorul de precizie Xtra glucoză / cetonă (Abbott Labs) și calculatorul indicelui de glucoză / cetonă pentru a-i monitoriza glicemia (mmol) și β din sânge -valori de hidroxibutirat (β-OHB) (mmol) ( 77 ). Pacientului i-au trebuit 2 săptămâni pentru a intra în zona prevăzută de cetoză terapeutică, adică valori ale indicelui glucozei / cetonei (GKI) apropiate de 2,0 sau mai mici, după cum s-a descris anterior ( 77 ). Un al doilea RMN al tumorii sale efectuat pe 24 ianuarie 2015 nu a evidențiat o progresie vizibilă.

RMN-uri seriale preformate la 14 aprilie 2015; 17 iulie 2015; 16 noiembrie 2015; 20 februarie 2016; 9 iulie 2016; și 29 octombrie 2016 au dezvăluit dovezi ale progresiei tumorale a intervalului lent cu creștere a contrastului față de cea observată în RMN original din 2014. Dovezile RM ale progresiei bolii care îmbunătățesc contrastul au fost mai îngrijorătoare cu privire la urmărirea RMN din 15 decembrie 2016 ( Figura 1 , panoul 1 , H). Ca răspuns la aceste modificări observate, pacientul a optat pentru o craniotomie treaz în aprilie 2017. Excizia a fost lipsită de evenimente, rezultând o îndepărtare completă completă a componentei mixte de îmbunătățire a contrastului solid-necrotic al GBM. Cu toate acestea, cea mai mare parte hiperintensă T2 a GBM a rămas neatinsă ( Figura 1 , Panoul 2, A – C). Analiza histologică a țesutului tumoral a arătat o tumoare astrocitică invazivă difuză cu mitoză rară / rară, proliferare microvasculară proeminentă ( Figura 2C ) și zone de necroză ( Figura 2D ). Celulele tumorale au exprimat IDH1 mutant (R132H), P53 (neuniform) și au prezentat pierderea expresiei nucleare ATRX. Caracteristicile histologice generale au fost în concordanță cu diagnosticul de glioblastom mutant IDH1 (clasa 4 a OMS).

Pacientul a continuat cu o schemă strictă de dietă ketogenică după dezvelirea tumorii și și-a menținut valorile GKI la sau aproape de 2,0 și mai mici. Următoarele medicamente au fost luate timp de 1 săptămână numai după craniotomie și au inclus Epilim (200 mg), dexametazonă (2 mg), omeprazol (20 mg) și paracetamol (1 g) pentru tratamentul durerii post-chirurgicale. Activitatea convulsivă tonico-clonică, care a crescut după craniotomie, a scăzut treptat în timp. Diverse suplimente au fost adăugate în dietă, care includea vitamine, minerale, curcuma, resveratrol, omega-3 și boswellia serrata. Nu s-a mai văzut nicio creștere a tumorii pe RMN preformată la 17 august 2017. Deoarece pacientul credea că GBM-ul său era sub control, el și-a relaxat aderența la alimentele cu conținut scăzut de carbohidrați.Acest lucru a dus la o creștere modestă a greutății corporale (89 kg) și a ridicat valorile sale GKI la intervalul 5-10 indicativ pentru creșterea glicemiei și a nivelurilor reduse de cetonă.

Un RMN preformat pe 9 octombrie 2018 a arătat progresia intervalului leziunii. Pacientul și-a dat seama repede că regenerarea tumorii sale ar fi putut fi legată parțial de relaxarea rigorii sale alimentare. Împreună cu optimizarea și intensificarea regimului alimentar, pacientul a adoptat intervenții asupra stilului de viață, inclusiv antrenament fizic moderat, exerciții de respirație și gestionarea stresului fiziologic. Începând cu noiembrie 2018, pacientul a aderat la un program de două mese / zi, cu un regim alimentar riguros cu timp limitat (20 de ore pe zi de post). Dieta consta din ouă, slănină prăjită în ghee / unt (11:00 h) și friptură, cotlet de miel, pateuri de vită și ficat, toate prăjite în ghee / unt / untură (16:00 h). Pacientul nu a continuat cu ulei de MCT după ce a început dieta carnivore. Pacientul nu a ținut un jurnal alimentar specific.Când urma o dietă ketogenică cu calorii restrânse, începea prin a-și cântări mâncarea și a păstra sub 2.000 de calorii pe zi, dar a ajuns să învețe să judece consumul de alimente după cât de foame i-a mâncat până a fost săturat. Glucidele au fost strict eliminate din dieta pacientului. Pacientul a recunoscut că o dietă paleo-carnivoră bine formulată pe bază de animale ar oferi majoritatea micronutrienților biodisponibili (78 ). Acest program nutritiv de post carnivor a redat valorile GKI ale pacientului la 2,0 sau mai puțin. IMC-ul pacientului s-a normalizat la 22,2 (72 kg) în momentul prezentării acestui raport. În plus, pacientul a participat la un program de respirație care implică reținerea respirației, care a crescut media săptămânală de la 15 la 60 de secunde. și a scăzut ritmul cardiac mediu de odihnă dimineața de la 80 la 60 bpm. Pacientul a fost înțărcat de pe toate medicamentele, cu excepția Zebanex (acetat de eslicarbazepină, 1.200 mg) necesar pentru controlul convulsiilor, care se administrează o dată la 16:00. în fiecare zi. Valorile glicemiei și β-OHB ale pacientului sunt prezentate în Figura 3A pe o perioadă de aproape 5 ani, iar valorile sale GKI calculate în această perioadă sunt prezentate în Figura 3B . Numerele brute pentru aceste valori sunt prezentate înTabelele suplimentare .FIGURA 3

Figura 3 . Valorile glicemiei, cetonelor și GKI ale pacientului din 2014 până în 2019. (A) Valorile glicemiei și cetonei (β-OHB) au fost determinate folosind glucometrul Precision Xtra și cetona, așa cum este descris în text. (B) Valorile GKI au fost determinate din valorile individuale de glucoză și cetonă din A folosind calculatorul indicelui de gluconă cetonă, așa cum s-a descris anterior ( 77 ). Valorile individuale au fost combinate pe intervale de timp de 3 luni și sunt exprimate ca medii ± 95% intervale de încredere (IC). Numărul de citiri pentru fiecare punct de date din A și B a variat de la un maxim de n = 151 (iulie-septembrie, 2017), la un minim de n = 7 (aprilie-iunie 2018), și sunt date în tabelele suplimentare 1A –F aranjate pe an din 2014 până în 2019.

Alte șapte evaluări RMN, care se întind de la 28 decembrie 2017 până la 10 martie 2020, au arătat progresia lentă continuă a bolii, fără formarea de edem vasogenic vizibil. În momentul prezentării acestui raport (aprilie 2021), pacientul era activ cu o bună calitate a vieții, cu excepția crizelor tonico-clonice ocazionale și a niciunui semn de creștere a presiunii intracraniene. Pacientul a fost vorbitor la Conferința privind cancerul din copilărie și TYA din septembrie 2018 ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/programme.asp ; Copii cu cancer; Londra, Marea Britanie). El menține o pagină de Facebook care oferă actualizări privind starea sa de sănătate ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/speakers/pablo-kelly.asp ). Figura 4 prezintă o diagramă schematică care prezintă cursul clinic de timp al analizei RMN și al tratamentului dietetic.FIGURA 4

Figura 4 . Cronologia cursului clinic cu datele tratamentelor dietetice și RMN.

Discuţie

Deși supraviețuirea pe termen lung este rară la pacienții cu GBM, aproximativ 5-13% dintre pacienții cu GBM pot supraviețui> 5 ani cu SOC din motive care nu sunt clare ( 79 ). Acest studiu de caz descrie supraviețuirea pe termen lung și managementul terapeutic cu KMT la un bărbat de 32 de ani diagnosticat cu un IDH1 histopatologic și verificat radiografic-mutant GBM. Mai mulți factori ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung și continuă a acestui pacient (acum la 80 de luni). În primul rând, pacientul a refuzat SOC și medicamentele cu steroizi. Datorită preferinței sale pentru terapiile non-toxice și a potențialului recunoscut al KMT pentru gestionarea GBM, pacientul a optat pentru o boală auto-administrată auto cu diferite suplimente. Această strategie, în asociere cu dezvăluirea chirurgicală, ar fi putut contribui în parte la creșterea lentă și rezecția mai eficientă a GBM-ului său. Este bine documentat faptul că supraviețuirea este mai mare la pacientii GBM mai tineri (<50 ani) decât la pacienții cu GBM mai mari (> 50 ani), și că pacienții care au primit o rezecție mai completă a tumorii , în general , supraviețuiesc mai mult decât pacienții care au primit o rezecție subtotală ( 10 , 80 – 82). Rezecția neurochirurgicală totală sau subtotală, totuși, este obținută în general devreme după diagnostic pentru a obține o supraviețuire mai lungă. În schimb, acest pacient a optat pentru o strategie de ceas și așteptare din cauza refuzului său de SOC. În consecință, dezvelirea tumorii a fost efectuată la aproape 3 ani de la diagnostic. Se știe, de asemenea, că supraviețuirea mediană este mai lungă la pacienții cu GBM care exprimă mutația IDH1 ( R132H ) (31 de luni) decât la pacienții care exprimă alela de tip sălbatic (15 luni) ( 13 , 83). În timp ce recunoaștem că răspunsul terapeutic observat la acest pacient ar putea să nu fie văzut la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, există decenii de știință convingătoare care susțin mecanismele prin care această terapie metabolică ar putea reduce progresia GBM ( 17 ).

Creșterea remarcabil de lentă a tumorii pacientului este în contrast cu studiile anterioare privind dinamica de creștere RMN a glioblastoamelor netratate ( 82 ). Analiza a 106 GBM netratate a arătat un volum mediu de 17,7 ml la scanarea RMN de diagnostic și 27,5 ml la scanarea preoperatorie cu un timp estimat de dublare a volumului de 49,6 zile. Mai mult, timpul de dublare a volumului a fost semnificativ mai rapid pentru tumorile mai mici la diagnostic (<3,88 ml) decât pentru tumorile mai mari (> 39,88 ml). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că rezecția chirurgicală nu a crescut în mod semnificativ supraviețuirea la pacienții cu tumori mici, indiferent de ce procent din tumoră ar putea fi dezamăgit ( 84). Timpul de supraviețuire a GBM a fost estimat la 292 de zile după rezecția chirurgicală imediată și la 492 de zile dacă prima rezecție chirurgicală a degradat 80% din tumoră ( 84 ). Am folosit formula ABC / 2 pentru a măsura modificarea volumului tumorii pacientului în timp ( 85 ). Tumora pacientului a măsurat 1,25 ml la diagnostic (august 2014) și a crescut la 5,97 ml la momentul scanării preoperatorii (aprilie 2017), un interval de timp de 32 de luni ( Figura 5 ). Timpul estimat de dublare a volumului pentru tumoarea pacientului a fost de 432 de zile, iar timpul de supraviețuire, după rezecție, este acum de peste 1.400 de zile. În mod clar, creșterea ratei de creștere a tumorii și supraviețuirea generală a acestui pacient este semnificativ mai bună decât cele din majoritatea cazurilor raportate anterior. Tumora pacientului este în concordanță cu IDH1GBM mutant cu o morfologie asemănătoare masei> 33% din tumora care nu mărește contrastul (nCET), așa cum s-a descris anterior ( 86 ). Nu este probabil ca pierderea proteinei ATRX sau metilarea MGMT absentă să fi contribuit la supraviețuirea pacientului în lumina informațiilor anterioare care leagă acești markeri de supraviețuirea slabă ( 87 ). Ar putea KMT-ul ales al pacientului și achiziția întâmplătoare a mutației IDH1 să fi contribuit la supraviețuirea sa pe termen lung cu GBM?FIGURA 5

Figura 5 . Volumul tumorilor prezis și observat pentru GBM mutant IDH1 netratat . Creșterea măsurată a tumorii pacientului în comparație cu creșterea estimată a acesteia, pe baza modelului stochastic al glioblastoamelor umane netratate ( 84 ). Mărimea tumorii, măsurată la diagnostic în august 2014, se calculează numai prin măsurarea imaginilor post-contrast, deoarece literatura actuală nu oferă modele de creștere bazate pe volumul total al tumorii reprezentat de tumora care mărește și care nu mărește. Pe baza acestui model stochastic, rata de creștere prezisă (linie întreruptă albastră), arată că tumoarea amplificatoare ar fi atins un volum incompatibil cu viața în jurul lunii aprilie 2015. În contrast izbitor cu ceea ce era de așteptat, IDH1 al pacientuluiGBM mutant, tratat numai cu KMT, a demonstrat o rată de creștere mult mai mică (linie întreruptă verde). Trebuie remarcat faptul că peste 70% din GBM al pacientului nu s-a îmbunătățit așa cum s-ar fi așteptat pentru mutația IDH. Măsurările volumului tumorii ale pacientului au fost determinate din RMN, așa cum este descris în text.

Este bine cunoscut faptul că supraviețuirea GBM și creșterea tumorii sunt legate direct de nivelurile de glucoză din sânge, adică, glicemia crescută este asociată cu o progresie mai rapidă a bolii și cu timpi de supraviețuire mai scurți ( 18 , 41 , 88 – 97 ). Glucoza este combustibilul pentru fermentația aerobă (efect Warburg), care este factorul majorității cancerelor maligne, inclusiv GBM ( 26 , 98 ). Deși pacientul nu a ținut un jurnal alimentar, el a reușit să mențină valori scăzute ale GKI cu postul intermitent și alegerile sale alimentare cu conținut scăzut de carbohidrați. Capacitatea pacientului de a-și menține valorile GKI în mod constant aproape de 2,0 și mai jos ar viza efectul Warburg, inhibând astfel creșterea tumorii și îmbunătățind supraviețuirea sa generală (99 ). Nivelurile reduse de glucoză din sânge nu numai că vor înfometa tumora metaboliților de creștere prin glicoliză și metabolismul cu un singur carbon, dar vor regla și cascadele de semnalizare PI3K / Akt / Hif1-1α / mTOR care ar inhiba în continuare creșterea celulelor tumorale neregulate ( 17 , 58 , 100 – 103 ). Valorile scăzute ale GKI au fost, de asemenea, în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea producției de acid lactic ( 17 , 56 , 58 , 77 ). Reducerea acidului lactic condus de glucoză ar reduce inflamația și edemul indus de NF-kappa-β în micromediul tumorii, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale ( 17 ,58 , 70 – 72 , 77 , 102 , 104 ). Reducerea inflamației în micromediul tumorii ar putea explica parțial absența edemului vasogenic robust și creșterea mai lentă a GBM observată la pacientul nostru, așa cum am observat anterior în GBM preclinice neradiate tratate cu KMT ( 75 ). De asemenea, este important să menționăm că supraviețuirea pacientului nostru a fost mult mai lungă decât cea a majorității celorlalți pacienți GBM care au primit KMT după SOC ( 45 , 54 , 59 , 105 – 108). Cu toate acestea, puțini dintre pacienții adulți tratați cu KMT în aceste studii au reușit să atingă sau să mențină valorile GKI prezise pentru a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru gestionarea GBM ( 77 ). Evitarea radioterapiei ar preveni, de asemenea, necroza lichefactivă, hialinizarea vasculară și progresia rapidă a tumorii, așa cum sa întâmplat la pacientul anterior GBM tratat cu KMT, care avea o vârstă similară la diagnostic ( 17 , 56 ). Decizia pacientului de a utiliza KMT ca alternativă la SOC și capacitatea sa de a menține valori scăzute ale GKI ar fi putut contribui în parte la supraviețuirea sa pe termen lung și la însoțirea unei bune calități a vieții.

Mecanismul potențial prin care mutația IDH1 ar putea reduce creșterea GBM și crește supraviețuirea este discutat mai jos și în Figura 6 . Recent am descris cum energia chimică de la sine este problema centrală pentru viabilitatea celulelor neoplazice. Tumorile nu pot crește fără ATP, indiferent de eterogenitatea lor celulară sau genetică ( 26 ). În plus față de glucoză, glutamina este celălalt combustibil major fermentabil care poate conduce la sinteza ATP în majoritatea cancerelor, inclusiv GBM ( 24 , 26 , 114 ). Glutamina este singurul aminoacid care poate genera sinteza ATP prin mSLP pe calea glutaminolizei ( 25). În timp ce KMT ar putea să nu fie la fel de eficient în țintirea glutaminolizei ca și în glicoliză, creșterea corpului cetonelor din sânge ale pacientului (β-hidroxibutirat și acetoacetat), evidentă din valorile sale scăzute ale GKI, ar putea viza indirect calea glutaminolizei condusă de glutamină; cunoscut și sub numele de efectul Q ( 25 , 26 ). Sinteza ATP prin fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial (mSLP) la reacția succinat CoA ligază (SUCL) în calea glutaminolizei poate compensa sinteza ATP diminuată atât prin glicoliză, cât și prin OxPhos ( Figura 6 ). Sinteza acetoacetil-CoA din acetoacetat și β-hidroxibutirat ar sifona unele dintre CoA necesare pentru sinteza succinil-CoA reducând astfel substratul pentru sinteza ATP prin mSLP (26 ). În plus, o reducere a nivelurilor de α-cetoglutarat prin acțiunea creșterii induse de IDH1 în 2-hidroxiglutarat ar putea reduce și mai mult substratul pentru sinteza ATP prin mSLP ( 25 , 26 , 112 , 115 ). Studii recente arată, de asemenea, că 2-hidroxiglutaratul derivat din IDH1 poate facilita degradarea Hif1-α și, astfel, reduce efectul Warburg prin reglarea descendentă a mai multor gene din calea glicolitică ( 113 ). Mai multe dovezi ale unui efect inhibitor al mutației IDH1 asupra consumului de glucoză și glicoliză au fost obținute recent din analiza PET ( 116)). Supraviețuirea pe termen lung a pacientului ar putea rezulta, în parte, dintr-o interacțiune sinergică între KMT autodirecționat și efectele anticanceroase ale mutației IDH1-R132H .FIGURA 6

Figura 6 . Interacțiunea sinergică KMT / IDH1 pentru direcționarea metabolismului energetic GBM. KMT poate reduce disponibilitatea glucozei pentru glicoliză, interferând în același timp cu calea glutaminolizei. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial condusă de glutamină (mSLP), în calea glutaminolizei, este o sursă majoră de sinteză ATP pentru celulele GBM ( 25 , 26 ). Calea glutaminolizei (roșie) devine dominantă în celulele tumorale cu OxPhos ineficient și care exprimă izoforma dimerică PKM2. PKM2 este exprimat în GBM și produce mai puțin ATP prin glicoliză decât izoforma PKM1 ( 109 – 111). Creșterea corpurilor cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) prin KMT ar putea reduce indirect sinteza ATP prin reacția succinat CoA ligază (SUCL) prin devierea CoA de la succinat la acetoacetat. IDH1 mutatie ar putea reduce și mai mult sinteza ATP prin mSLP prin creșterea sintezei de 2-hydroxyglutarate din α-cetoglutarat și reducând astfel substratul CoA succinil pentru reacția SUCL ( 26 , 112 ). Pe lângă efectul său potențial în reducerea glutaminolizei, 2-hidroxiglutaratul poate viza, de asemenea, mai multe gene și enzime care răspund la HIF1α în calea glicolizei, limitând astfel sinteza metaboliților și metabolismul cu un singur carbon necesar pentru creșterea rapidă a tumorii ( 25 , 26 , 103113 ). Reglarea descendentă a lactatului dehidrogenazei A (LDHA) reglementată de Hif1-α, prin acțiunea atât a KMT, cât și a mutației IDH1 , ar reduce nivelurile de lactat extracelular, reducând astfel inflamația micromediului și invazia celulelor tumorale. Prin urmare, inhibarea simultană a glicolizei și glutaminolizei prin efectele sinergice ale KMT și IDH1mutația va accentua majoritatea căilor de semnalizare necesare pentru creșterea rapidă a GBM. BDH, β-hidroxibutirat dehidrogenază; FAD, flavină adenină dinucleotidă; GLSc, glutaminază, citosolică; GLSm, glutaminază; mitocondrial; GLUD, glutamat dehidrogenază; GOT2, aspartat aminotransferază; KGDHC, complex α-cetoglutarat dehidrogenază; LDHA, lactat dehidrogenaza A; NME, nucleozid difosfat kinază; OXCT1, succinil-CoA: 3-cetoacid coenzima A transferaza 1; PC, piruvat carboxilază; PDH, piruvat dehidrogenază; PEP, fosfoenolpiruvat; PKM2, piruvat kinaza M2; SDH, succinat dehidrogenază; SUCL, succinat-CoA ligază. Retipărit cu modificări din Seyfried și colab. ( 26 ).

Dacă o capacitate este cu adevărat importantă pentru biologia tumorilor, atunci inhibarea acesteia ar trebui considerată o strategie terapeutică pentru un management eficient ( 99 , 117 ). În acest caz, capacitatea este metabolizarea fermentației necesară pentru sinteza metaboliților de creștere și a ATP prin căile glicolitice și glutaminoliză ( 26 ). Deoarece „celulele stem” GBM sunt mai dependente de glucoză decât de glutamină pentru creștere, în timp ce „celulele mezenchimale” GBM sunt mai dependente de glutamină decât de glucoză, devine esențial să se inhibe simultan atât căile glicolizei, cât și glutaminoliza, pentru a se obține un management maxim al GBM. ( 24 , 75). Celulele mezenchimale GBM dependente de glutamină apar din microglia / macrofage neoplazice ( 118 , 119 ). Un studiu recent a arătat că expresia markerului macrofag / microglial, CD163, a fost mai mică într-un GBM-mutant IDH1 decât în GBM de tip sălbatic IDH1 ( 120 ). CD163 este un biomarker pentru macrofagele neoplazice dependente de glutamină din țesutul tumoral ( 119 , 121 ). Prin urmare, o interacțiune sinergică între efectele mutației IDH1 și KMT ar putea regla simultan efectul Warburg și efectul Q în populațiile de celule neoplazice GBM, oferind astfel un mecanism nou care să contribuie la supraviețuirea pe termen lung a pacientului nostru .

Deși studiile cu un singur subiect N-of-one au fost considerate strategia finală pentru individualizarea medicinei ( 122 ), nu putem prezice dacă răspunsul terapeutic la KMT observat la pacientul nostru cu GBM va fi văzut și la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, în special la cei cu tumori care sunt de tip sălbatic la locusul IDH1 . Pentru acei pacienți GBM care nu au avut norocul să fi dobândit IDH1 spontanmutația tumorii lor, glutamina care vizează medicamentele utilizate cu KMT va fi necesară pentru a reduce creșterea tumorii. Studiile noastre tradiționale recente de la bancă la pat arată că direcționarea simultană a disponibilității glucozei și a glutaminei, utilizând KMT și inhibitorul pan-glutaminazei, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), poate prelungi semnificativ supraviețuirea în singeza preclinică glioblastoamele ( 75 ). De asemenea, este important să rețineți că dietele ketogenice pot facilita administrarea de medicamente terapeutice cu molecule mici prin bariera hematoencefalică fără toxicitate ( 75 , 123 , 124). Deoarece GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, depinde de fermentație pentru sinteza și supraviețuirea ATP, restricția simultană a combustibililor fermentabili, adică glucoza și glutamina, în timp ce ridică corpurile cetonice nefermentabile, oferă o strategie terapeutică non-toxică pentru gestionarea GBM. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză la alți pacienți diagnosticați cu GBM.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoana (persoanele) pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuțiile autorului

TS: a scris manuscrisul și a asistat la prezentarea și analiza datelor. AS: a realizat raportul histologic. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. JM: reevaluați datele pacientului și editați lucrarea. PM: date evaluate și asistate în pregătirea manuscriselor. GZ: analiza imaginilor RMN și a ajutat la scrierea lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

MK a fost angajat de Dietary Therapies LLC.

Autorii declară că acest studiu a primit finanțare de la Fundația pentru Terapii împotriva Cancerului Metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familia Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer din Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College. Finanțatorii nu au fost implicați în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor și în redactarea acestui articol sau în decizia de a le trimite spre publicare.

Mulțumiri

Mulțumim Fundației pentru terapii împotriva cancerului metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familiei Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu, Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College pentru sprijinul lor. Mulțumim, de asemenea, Misha Sakharoff pentru asistarea pacientului cu recomandări dietetice, exerciții de respirație și tehnici de atenție pentru a reduce stresul. De asemenea, mulțumim lui Kevin Cardenas pentru asistență tehnică. În cele din urmă, mulțumim celor doi recenzori pentru recomandările valoroase pentru îmbunătățirea manuscrisului.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full#supplementary-material

Referințe

1. Polivka J, Polivka J, Holubec L, Kubikova T, Priban V, Hes O, și colab. Progrese în terapia experimentală vizată și imunoterapie pentru pacienții cu glioblastom multiform. Anticancer Res. (2017) 37: 21–33. doi: 10.21873 / anticanres.11285

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V și colab. Asocierea tiparelor de îngrijire, a factorilor de prognostic și a utilizării terapiei cu radioterapie-temozolomidă cu supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat: un studiu național francez bazat pe populație. J Neurooncol . (2018) 142: 91–101. doi: 10.1007 / s11060-018-03065-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de Sampaio ESTCL, Spohr TCL, și colab. Terapia cu glioblastom în epoca medicinei moleculare. Tendințe de cancer. (2019) 5: 46–65. doi: 10.1016 / j.trecan.2018.11.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Wegman-Ostrosky T, Reynoso-Noveron N, Mejia-Perez SI, Sanchez-Correa TE, Alvarez-Gomez RM, Vidal-Millan S, și colab. Factori de prognostic clinic la adulții cu astrocitom: cohorta istorică. Clin Neurol Neurosurg. (2016) 146: 116-22. doi: 10.1016 / j.clineuro.2016.05.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere versus temozolomidă de întreținere singură asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2017) 318: 2306-16. doi: 10.1001 / jama.2017.18718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gutiontov SI. Mediana nu este mesajul: revizuit. J Clin Oncol. (2020) 38: 1112–4. doi: 10.1200 / JCO.19.03078

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Fatehi M, Hunt C, Ma R, Toyota BD. Diferențe persistente în supraviețuire la pacienții cu glioblastom. World Neurosurg. (2018) 120: e511-6. doi: 10.1016 / j.wneu.2018.08.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Probabilitatea condiționată de supraviețuire pe termen lung în glioblastom: o analiză bazată pe populație. Cancer. (2012) 118: 5608-13. doi: 10.1002 / cncr.27590

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Alvarez-Torres MDM, Fuster-Garcia E, Reynes G, Juan-Albarracin J, Chelebian E, Oleaga L, și colab. Efect diferențial al vascularizației între supraviețuitorii pe termen lung și scurt cu glioblastom de tip sălbatic IDH1 / 2. RMN Biomed. (2021) 34: e4462. doi: 10.1002 / nbm.4462

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M și colab. Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform. Creier. (2007) 130: 2596–606. doi: 10.1093 / brain / awm204

Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Shinojima N, Kochi M, Hamada JI, Hideo N, Yano S, Makino K, și colab. Influența sexului și prezența celulelor gigantice asupra supraviețuirii postoperatorii pe termen lung la pacienții adulți cu glioblastom multiform supratentorial. J Neurochirurgie. (2004) 95: 249-57. doi: 10.3171 / jns.2004.101.2.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, și colab. Radiații de scurtă durată plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. (2017) 376: 1027–37. doi: 10.1056 / NEJMoa1611977

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W și colab. IDH1 DD. și mutații IDH2 în glioame. N Engl J Med. (2009) 360: 765-73. doi: 10.1056 / NEJMoa0808710

Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Salford LG, Brun A, Nirfalk S. Supraviețuire de zece ani în rândul pacienților cu astrocitoame supratentoriale de gradul III și IV. J Neurosurg. (1988) 69: 506-9. doi: 10.3171 / jns.1988.69.4.0506

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă versus radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. (2009) 10: 459-66. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Brandes AA, Franceschi E, Ermani M, Tosoni A, Albani F, Depenni R, și colab. Modelul de îngrijire și eficacitatea tratamentului pentru pacienții cu glioblastom în lumea reală: rezultate dintr-un registru potențial bazat pe populație. Ar putea diferi supraviețuirea într-un centru cu volum mare? Neurooncol Pract. (2014) 1: 166–71. doi: 10.1093 / nop / npu021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Seyfried TN, Shelton L, Arismendi-Morillo G, Kalamian M, Elsakka A, Maroon J, și colab. Întrebare provocatoare: terapia metabolică ketogenică ar trebui să devină standardul de îngrijire pentru glioblastom? Neurochem Res . (2019) 44: 2392–404. doi: 10.1007 / s11064-019-02795-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom. Creier. (2016) 139: 1458–71. doi: 10.1093 / brain / aww046

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului. Cancer Lett. (2015) 356: 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Zafar SY, Currow D, Abernethy AP. Definirea celor mai bune îngrijiri de susținere. J Clin Oncol. (2008) 26: 5139–40. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.7491

Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Philips A, Henshaw DL, Lamburn G, O’Carroll MJ. Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor advers de mediu sau stil de viață. J Environ Health Public. (2018) 2018: 7910754. doi: 10.1155 / 2018/2170208

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Altman BJ, Stine ZE, Dang CV. De la Krebs la clinică: metabolismul glutaminei la terapia cancerului. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 749. doi: 10.1038 / nrc.2016.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK și colab. Myc reglează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și duce la dependența de glutamină. Proc Natl Acad Sci SUA. (2008) 105: 18782–7. doi: 10.1073 / pnas.0810199105

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U și colab. Direcționarea eficientă a glutaminei mitocondriale prevalează asupra plasticității metabolice a glioblastomului. Clin Cancer Res. (2017) 23: 6292-304. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3102

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Chinopoulos C, Seyfried TN. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial ca sursă de energie pentru glioblastom: revizuire și ipoteză. ASN Neuro. (2018) 10: 1759091418818261. doi: 10.1177 / 1759091418818261

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C. Despre originea sintezei ATP în cancer. iScience. (2020) 23: 101761. doi: 10.1016 / j.isci.2020.101761

Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutr Metab. (2005) 2:30. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-30

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Barrios-Llerena ME, Gerth AM, Kerr LE și colab. Răspunsul proteomic în glioblastom la pacienții tineri. J Neuro-Oncol . (2014) 119: 79–89. doi: 10.1007 / s11060-014-1474-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM și colab. Interacțiunile dintre proteinele mitocondriale modificate în glioblastom. J Neuro-Oncol. (2014) 118: 247-56. doi: 10.1007 / s11060-014-1430-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomii sunt conduși de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială. Anticancer Res. (1997) 17: 1903-11.

PubMed Abstract | Google Scholar

31. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterări ale complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitoame. Glia. (2014) 62: 514-25. doi: 10.1002 / glia.22621

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Ordys BB, Launay S, Deighton RF, McCulloch J, Whittle IR. Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului. Mol Neurobiol. (2010) 42: 64-75. doi: 10.1007 / s12035-010-8133-5

Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologia mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii terapeutice. J Electron Microsc. (2008) 57: 33-9. doi: 10.1093 / jmicro / dfm038

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM, Martin NA și colab. Hiperglicoliza cerebrală după leziuni cerebrale traumatice severe la om: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosurg. (1997) 86: 241-51. doi: 10.3171 / jns.1997.86.2.0241

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Rohlenova K, Veys K, Miranda-Santos I, De Bock K, Carmeliet P. Metabolismul celulelor endoteliale în sănătate și boală. Trends Cell Biol. (2018) 28: 224–36. doi: 10.1016 / j.tcb.2017.10.010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Oliva CR, Nozell SE, Diers A, McClugage SG 3rd, Sarkaria JN, Markert JM, și colab. Achiziționarea chimiorezistenței temozolomidei în glioame duce la remodelarea lanțului de transport al electronilor mitocondriale. J Biol Chem. (2010) 285: 39759-67. doi: 10.1074 / jbc.M110.147504

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinate de gliomul recurent. Ştiinţă. (2014) 343: 189–93. doi: 10.1126 / science.1239947

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F și colab. Terapia antiangiogenă provoacă progresia malignă a tumorilor către creșterea invaziei locale și metastazarea la distanță. Celula cancerului. (2009) 15: 220-31. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nanegrungsunk D, Apaijai N, Yarana C, Sripetchwandee J, Limpastan K, Watcharasaksilp W, și colab. Bevacizumab este superior Temozolomidei, cauzând disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane. Neurol Res. (2016) 38: 285-93. doi: 10.1080 / 01616412.2015.1114233

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. de Groot JF, Fuller G, Kumar AJ, Piao Y, Eterovic K, Ji Y și colab. Invazia tumorală după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci. Neuro Oncol. (2010) 12: 233–42. doi: 10.1093 / neuonc / nop027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom parțial prin creșterea nivelului de glucoză din sânge. Creier. (2017) 140: e16. doi: 10.1093 / brain / aww324

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutaminei sintetaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin AMP ciclic de dixametazona și dibutiril. Neurochem Res. (1995) 20: 1133-9. doi: 10.1007 / BF00995375

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastom recurent. Br J Rac. (2015) 113: 232–41. doi: 10.1038 / bjc.2015.238

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Crește standardul de îngrijire existent crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol. (2010) 11: 811–3. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogenice în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 112: 41–58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Iyikesici MS. Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici. Int J hipertermie. (2019) 36: 446–55. doi: 10.1080 / 02656736.2019.1589584

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV. Cureus. (2017) 9: e1445. doi: 10.7759 / cureus.1445

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, și colab. Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Front Nutr. (2020) 7:21. doi: 10.3389 / fnut.2020.00021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Seyfried TN, Kalamian M, Davoodi SH. Efectele terapiei metabolice ketogene asupra pacienților cu cancer de sân: un studiu clinic controlat randomizat. Clin Nutr . (2020) 40: 751-8. doi: 10.1016 / j.clnu.2020.06.028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Kalamian M. KETO pentru CANCER: Terapia metabolică ketogenică ca strategie nutrițională țintită . White River Junction, VT: Chelsea Green (2017).

Google Scholar

51. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde ne aflăm? Mol Metab . (2019) 33: 102–21. doi: 10.1016 / j.molmet.2019.06.026

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Klein P, Tyrlikova I, Zuccoli G, Tyrlik A, Maroon JC. Tratamentul glioblastomului multiform cu înlocuirea totală a mesei cu dieta ketogenică „clasică” 4: 1. Cancer Metab . (2020) 8:24. doi: 10.1186 / s40170-020-00230-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Maroon J, Bost J, Amos A, Zuccoli G. Dieta ketogenică cu calorii restricționate pentru tratamentul glioblastomului multiform. J Copil Neurol. (2013) 28: 1002-8. doi: 10.1177 / 0883073813488670

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz. Nutr Metab. (2010) 7:33. doi: 10.1186 / 1743-7075-7-33

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Panhans CM, Gresham G, Amaral JL, Hu J. Explorând fezabilitatea și efectele unei diete ketogenice la pacienții cu afecțiuni maligne ale SNC: o serie de cazuri retrospective. Neuroști din față. (2020) 14: 390. doi: 10.3389 / fnins.2020.00661

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, și colab. Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenică și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Front Nutr. (2018) 5:20. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate. Front Nutr. (2018) 5:11. doi: 10.3389 / fnut.2018.00011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD și colab. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi cu conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului. Clin Cancer Res. (2016) 22: 2482-95. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent. Int J Oncol. (2014) 44: 1843–52. doi: 10.3892 / ijo.2014.2382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Rieger J, Steinbach JP. Sa tineti dieta sau sa nu tineti dieta – aceasta este inca problema. Neuro Oncol. (2016) 18: 1035–6. doi: 10.1093 / neuonc / now131

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiform. Surg Neurol Int. (2015) 6:61. doi: 10.4103 / 2152-7806.155259

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului. Nutr Metab. (2007) 4: 5. doi: 10.1186 / 1743-7075-4-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Anomaliile lanțului de transport al cardiolipinei și electronilor în mitocondriile tumorilor cerebrale ale șoarecilor: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului Warburg. J Lipid Res. (2008) 49: 2545-56. doi: 10.1194 / jlr.M800319-JLR200

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profiluri de exprimare enzimatică ketolitică și glicolitică în gliomii maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenică. Nutr Metab. (2013) 10:47. doi: 10.1186 / 1743-7075-10-47

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Fredericks M, Ramsey RB. 3-Oxo acid coenzima O activitate transferază în creier și tumori ale sistemului nervos. J Neurochem. (1978) 31: 1529–31. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental. Cancer BMC. (2011) 11: 315. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-315

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Gabriel AM, Alan CR, Thomas NS. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitoamele umane: implicații funcționale și terapeutice. Ultrastruct Pathol . (2017) 41: 234-44. doi: 10.1080 / 01913123.2017.1300618

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Veech RL. Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină, metabolism mitocondrial. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 70: 309-19. doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Veech RL, Todd King M, Pawlosky R, Kashiwaya Y, Bradshaw PC, Curtis W. „Marea” coenzimă nucleotidică de control. IUBMB Life . (2019) 71: 565-79. doi: 10.1002 / iub.1997

Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea într-un model de tumori cerebrale ortotopice de șoarece. Br J Rac. (2002) 86: 1615–21. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600298

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal. Cancerul Mol. (2008) 7:37. doi: 10.1186 / 1476-4598-7-37

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom experimental de șoarece. Plus unu. (2011) 6: e18085. doi: 10.1371 / journal.pone.0018085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția caloriilor ca terapie anti-invazivă pentru cancerul malign al creierului la șoarece VM. ASN Neuro. (2010) 2: e00038. doi: 10.1042 / AN20100002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic. Plus unu. (2013) 8: e65522. doi: 10.1371 / journal.pone.0065522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA și colab. Beneficiul terapeutic al combinării dietei ketogenice cu restricție calorică și al glutaminei în glioblastom experimental în stadiu târziu. Comun Biol. (2019) 2: 200. doi: 10.1038 / s42003-019-0455-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui de gluconă cetonă: un instrument simplu pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică pentru gestionarea metabolică a cancerului cerebral. Nutr Metab. (2015) 12:12. doi: 10.1186 / s12986-015-0009-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Toth C, Clemens Z. Progresia oprită a cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 20 de luni. Am J Med Case Rep. (2016) 4: 288-92. doi: 10.12691 / ajmcr-4-8-8

Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Park CK, Bae JM, Park SH. Supraviețuitorii pe termen lung ai glioblastomului sunt un grup unic de pacienți lipsiți de trăsături caracteristice universale. Neurooncol Adv. (2020) 2: vdz056. doi: 10.1093 / noajnl / vdz056

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A și colab. Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform la adulți. J Egipt Natl Canc Inst. (2013) 25: 21-30. doi: 10.1016 / j.jnci.2012.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (10 ani de experiență în Centrul de Oncologie al Universității Alexandria 2003-2012). J Tumori cerebrale Neurooncol . (2016) 1: 1-9. doi: 10.4172 / 2475-3203.1000111

Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Stensjoen AL, Solheim O, Kvistad KA, Haberg AK, Salvesen O, Berntsen EM. Dinamica creșterii glioblastoamelor netratate in vivo . Neuro Oncol . (2015) 17: 1402-11. doi: 10.1093 / neuonc / nov029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Lv S, Teugels E, Sadones J, Quartier E, Huylebrouck M, S DUF și colab. Corelația dintre starea mutației genei IDH1 și supraviețuirea pacienților tratați pentru gliom recurent. Anticancer Res. (2011) 31: 4457–63.

PubMed Abstract | Google Scholar

84. Ma Z, Niu B, Phan TA, Stensjoen AL, Ene C, Woodiwiss T și colab. Modelul de creștere stocastică a glioblastoamelor umane netratate prezice timpul de supraviețuire pentru pacienți. Sci Rep. (2020) 10: 6642. doi: 10.1038 / s41598-020-63394-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Sreenivasan SA, Madhugiri VS, Sasidharan GM, Kumar RV. Măsurarea volumelor de gliom: o comparație a formulelor bazate pe măsurare liniară cu tehnica de segmentare manuală a imaginii. J Cancer Res Ther. (2016) 12: 161-8. doi: 10.4103 / 0973-1482.153999

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Lasocki A, Gaillard F, Tacey M, Drummond K, Stuckey S. Modelele morfologice ale tumorii care nu îmbunătățesc contrastul în glioblastom se corelează cu starea mutației IDH1 și supraviețuirea pacientului. J Clin Neurosci. (2018) 47: 168–73. doi: 10.1016 / j.jocn.2017.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Rahman M, Kresak J, Yang C, Huang J, Hiser W, Kubilis P, și colab. Analiza markerilor imunobiologici în glioblastomul primar și recurent. J Neurooncol . (2018) 137: 249-57. doi: 10.1007 / s11060-017-2732-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Champ CE, Klement RJ. Comentariu la „Impactul pronostic advers puternic al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform”. Strahlenther Onkol . (2015) 191: 281-2. doi: 10.1007 / s00066-014-0788-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Decker M, Sacks P, Abbatematteo J, De Leo E, Brennan M, Rahman M. Efectele hiperglicemiei asupra rezultatelor la pacienții cu gliom chirurgical de înaltă calitate. Clin Neurol Neurosurg. (2019) 179: 9-13. doi: 10.1016 / j.clineuro.2019.02.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO. Modulație glicemică în neuro-oncologie: experiență și direcții viitoare folosind o dietă Atkins modificată pentru tumorile cerebrale de înaltă calitate. Neurooncol Pract. (2015) 2: 127-36. doi: 10.1093 / nop / npv010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Link TW, Woodworth GF, Chaichana KL, Grossman SA, Mayer RS, Brem H, și colab. Hiperglicemia este asociată independent cu pierderea funcției postoperatorii la pacienții cu glioblastom primar elocvent. J Clin Neurosci. (2012) 19: 996–1000. doi: 10.1016 / j.jocn.2011.09.031

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă ambulatorie este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitoamelor maligne ale creierului. Neurochirurgie. (2008) 63: 286-91. doi: 10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Br J Rac. (2003) 89: 1375-82. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601269

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. (2009) 27: 1082–6. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic pronostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform. Strahlenther Onkol. (2014) 190: 933-8. doi: 10.1007 / s00066-014-0696-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiații și temozolomidă. J Neurooncol. (2015) 124: 119–26. doi: 10.1007 / s11060-015-1815-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților. Mol Neurobiol . (2016) 54: 8203-10. doi: 10.1007 / s12035-016-0314-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Yu M, Chen S, Hong W, Gu Y, Huang B, Lin Y și colab. Rolul prognostic al glicolizei pentru rezultatul cancerului: dovezi din 86 de studii. J Cancer Res Clin Oncol. (2019) 145: 967–99. doi: 10.1007 / s00432-019-02847-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului. Nutr Metab. (2017) 14:19. doi: 10.1186 / s12986-017-0178-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Li X, Wu C, Chen N, Gu H, Yen A, Cao L și colab. Calea de semnalizare PI3K / Akt / mTOR și terapia țintită pentru glioblastom. Oncotarget. (2016) 7: 33440-50. doi: 10.18632 / oncotarget.7961

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Israelsen WJ, Dayton TL, Davidson SM, Fiske BP, Hosios AM, Bellinger G și colab. Ștergerea specifică izoformei MG PKM2 relevă o cerință diferențială pentru piruvat kinaza în celulele tumorale. Celulă. (2013) 155: 397-409. doi: 10.1016 / j.cell.2013.09.025

Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra gestionării în stadiu târziu a unui omolog fosfatază și tensină / complex de scleroză tuberoasă astrocitom de șoarece cu 2 deficiențe. Clin Cancer Res. (2008) 14: 7751-62. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Zhang K, Xu P, Sowers JL, Machuca DF, Mirfattah B, Herring J și colab. Analiza proteomică a celulelor glioblastom hipoxice relevă adaptarea metabolică secvențială a căilor metabolice cu un singur carbon. Mol Cell Proteomics. (2017) 16: 1906–21. doi: 10.1074 / mcp.RA117.000154

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

104. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea la un model de gliom de șoarece. J Neuro-Oncol. (2013) 114: 25-32. doi: 10.1007 / s11060-013-1154-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

105. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei adjuvante a tumorilor cerebrale. Front Mol Neurosci. (2016) 9: 122. doi: 10.3389 / fnmol.2016.00122

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

106. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O și colab. D. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol. (2017) 132: 267-75. doi: 10.1007 / s11060-016-2364-x

Text integral CrossRef | Google Scholar

107. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform. J Neuro-Oncol. (2014) 117: 125-31. doi: 10.1007 / s11060-014-1362-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

108. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii. Cancer Metab. (2015) 3: 3. doi: 10.1186 / s40170-015-0129-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

109. David CJ, Chen M, Assanah M, Canoll P, Manley JL. Proteinele HnRNP controlate de c-Myc dereglează piruvat kinaza mplicarea ARNm în cancer. Natură. (2010) 463: 364-8. doi: 10.1038 / nature08697

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

110. Mukherjee J, Phillips JJ, Zheng S, Wiencke J, Ronen SM, Pieper RO. Expresia piruvat kinazei M2, dar nu activitatea piruvat kinazei, este reglată în mod specific, în grade, în gliomul uman. Plus unu. (2013) 8: e57610. doi: 10.1371 / journal.pone.0057610

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

111. Jiang Y, Li X, Yang W, Hawke DH, Zheng Y, Xia Y și colab. PKM2 reglează segregarea cromozomială și progresia mitozei celulelor tumorale. Mol Cell. (2014) 53: 75-87. doi: 10.1016 / j.molcel.2013.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

112. Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH și colab. 2-hidroxiglutaratul de oncometabolit este un inhibitor competitiv al dioxigenazelor dependente de alfa-cetoglutarat. Celula cancerului. (2011) 19: 17-30. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.12.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

113. Chesnelong C, Chaumeil MM, Blough MD, Al-Najjar M, Stechishin OD, Chan JA și colab. Lactatul dehidrogenază A care se reduce la glioamele mutante IDH. Neuro Oncol. (2014) 16: 686-95. doi: 10.1093 / neuonc / not243

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

114. Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, și colab. Imagistica PET bazată pe glutamină facilitează evaluarea metabolică îmbunătățită a gliomilor in vivo . Sci Transl Med . (2015) 7: 274ra217. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaa1009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

115. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natura . (2009) 462: 739-44. doi: 10.1038 / nature08617

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

116. Liu FM, Gao YF, Kong Y, Guan Y, Zhang J, Li SH și colab. Valoarea diagnosticului consumului mai scăzut de glucoză pentru glioamele mutate IDH1 pe FDG-PET. Cancer BMC. (2021) 21:83. doi: 10.1186 / s12885-021-07797-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

117. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. (2011) 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

Text integral CrossRef | Google Scholar

118. Seyfried TN, Huysentruyt LC. Despre originea metastazelor cancerului. Rev. Oncogeneza critică. (2013) 18: 43–73. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v18.i1-2.40

Text integral CrossRef | Google Scholar

119. Huysentruyt LC, Akgoc Z, Seyfried TN. Ipoteză: macrofagele / microglia neoplazice sunt prezente în glioblastomul multiform? ASN Neuro. (2011) 3: e00064. doi: 10.1042 / AN20110011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

120. Rahimi Koshkaki H, Minasi S, Ugolini A, Trevisi G, Napoletano C, Zizzari IG, și colab. Caracterizarea imunohistochimică a infiltratului imunitar în microambientul tumoral al glioblastomului. J Pers Med. (2020) 10: 112. doi: 10.3390 / jpm10030112

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

121. Garvin S, Oda H, Arnesson LG, Lindstrom A, Shabo I. Expresia celulară tumorală a CD163 este asociată cu radioterapia postoperatorie și prognosticul slab la pacienții cu cancer de sân tratați cu o intervenție chirurgicală conservatoare de sân. J Cancer Res Clin Oncol. (2018) 144: 1253–63. doi: 10.1007 / s00432-018-2646-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

122. Lillie EO, Patay B, Diamant J, Issell B, Topol EJ, Schork NJ. Studiul clinic n-of-1: strategia finală pentru individualizarea medicinei? Per Med. (2011) 8: 161–73. doi: 10.2217 / pme.11.7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

123. Denny CA, Heinecke KA, Kim YP, Baek RC, Loh KS, Butters TD și colab. Dieta ketogenică restricționată îmbunătățește acțiunea terapeutică a N-butildeoxinojirimicinei către acumularea creierului GM2 la șoarecii adulți cu boala Sandhoff. J Neurochem. (2010) 113: 1525–35. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06733.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

124. Altinoz MA, Ozpinar A, Seyfried TN. Acidul caprilic (octanoic) ca potențial chimioterapeutic al acidului gras pentru glioblastom. Acizi grași esențiali Prostagl Leukot . (2020) 159: 102142. doi: 10.1016 / j.plefa.2020.102142

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: standard de îngrijire, glicoliză, glutaminoliză, post, fosforilare la nivel de substrat mitocondrial (mSLP), 2-hidroxiglutarat, dietă carnivoră

Citare: Seyfried TN, Shivane AG, Kalamian M, Maroon JC, Mukherjee P și Zuccoli G (2021) Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a IDH1- Glioblastomul mutant: o urmărire de 80 de luni Raport de caz. Față. Nutr. 8: 682243. doi: 10.3389 / fnut.2021.682243

Primit: 18 martie 2021; Acceptat: 07 mai 2021;
Publicat: 31 mai 2021.

Editat de:Kathryn Knecht , Universitatea Loma Linda, Statele Unite

Revizuite de:Rainer Johannes Klement , Spitalul Leopoldina, Germania
Arkadiusz Damian Liśkiewicz , Universitatea de Medicină din Silezia, Polonia

Drepturi de autor © 2021 Seyfried, Shivane, Kalamian, Maroon, Mukherjee și Zuccoli. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Thomas N. Seyfried, Thomas.seyfried@bc.edu ; Giulio Zuccoli, giulio.zuccoli@gmail.com

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full

Valoarea clinică a utilizării clorochinei sau hidroxiclorochinei ca inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerelor

O revizuire sistematică și meta-analiză

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Editor (i): Yi., KouInformatia autoruluiMedicină: noiembrie 2018 – Volumul 97 – Numărul 46 – p e12912doi: 10.1097 / MD.0000000000012912

 Valori

Abstract

Fundal: 

Autofagia este un mecanism care se bazează pe lizozomi pentru eliminarea și reciclarea proteinelor sau organelor anormale. Multe studii au demonstrat că dereglarea autofagiei este asociată cu dezvoltarea diferitelor boli, inclusiv a cancerului. Utilizarea inhibitorilor de autofagie este o tendință emergentă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, valoarea inhibitorilor de autofagie rămâne în dezbatere. Astfel, a fost efectuată o meta-analiză , cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie.

Metode: 

Am căutat studii clinice care au evaluat terapia bazată pe inhibitori de autofagie în cancer. Am extras date din aceste studii pentru a evalua riscul relativ (RR) al ratei globale de răspuns (ORR), a ratei de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an.

Rezultate: 

Au fost identificate șapte studii clinice (n = 293). Tratamentele au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină. Terapia pe bază de inhibitori de autofagie a prezentat ORR mai mare (RR: 1,33, 95% interval de încredere [CI]: 0,95-1,86, P = 0,009), PFS (RR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,82, P = 0,000 ), Valorile OS (RR: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = 0,000) decât terapia fără a inhiba autofagia.

Concluzie: 

Această meta-analiză a arătat că terapia bazată pe inhibitori de autofagie are un răspuns mai bun la tratament comparativ cu chimioterapia sau radioterapia fără a inhiba autofagia, care poate oferi o nouă strategie pentru tratamentul cancerelor.

1. Introducere

De la introducerea termenului de către Christian de Duve în 1963, progresele în înțelegerea autofagiei au parcurs un drum lung. [1] Când Yoshinori Ohsumi a primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină pentru munca sa de elucidare a mecanismelor autofagiei în 2016, importanța autofagiei în sănătate și boli, în special în cancer, a fost recent evidențiată. Se crede că autofagia poate preveni dezvoltarea cancerului în condiții normale. Cu toate acestea, odată ce cancerul este stabilit, procesul de autofagie promovează adesea supraviețuirea și creșterea celulelor tumorale. [2,3] Asocierea cu autofagia și cancerul este complexă, orientarea către autofagie în tratamentul cancerului este încă controversată. [4,5]

Cancerul a constituit o povară enormă pentru om. [6] Deși chimioterapia, radioterapia și chirurgia au fost tratamente standard pentru pacienții cu cancer, rezultatele acestor tratamente, inclusiv ratele de supraviețuire generală (OS) ale pacienților, sunt încă departe de a fi ideale. [7]

Se crede că autofagia este un mecanism de supraviețuire conservat de la drojdie la mamifere. [8] Autofagia este, de asemenea, un mecanism de supraviețuire cunoscut în mai multe tipuri de tumori. [9-11] Multe studii au demonstrat că combinarea diferitelor tipuri de medicamente anticanceroase cu inhibarea farmacologică sau genetică a autofagiei poate îmbunătăți efectele antitumorale. [2,4,12] Fitzwalter și Thorburn au descoperit că procesul de autofagie poate proteja celulele de moartea celulară programată, ceea ce poate explica parțial asocierea dintre autofagie și dezvoltarea cancerului. [13]Cu toate acestea, această capacitate de protecție nu este întotdeauna aceeași, de exemplu, autofagia poate inhiba sau promova apoptoza în contexte celulare diferite ca răspuns la stimuli de moarte similari, cum ar fi agoniști ai receptorilor de moarte, inclusiv ligand CD95 (FASL) și apoptoză legată de factorul de necroză tumorală. -ligand inductor (TRAIL; cunoscut și sub numele de TNFSF10). [14] Aceste efecte opuse pot fi explicate prin degradarea diferiților regulatori pro-apoptotici sau anti-apoptotici de către autofagie. [15,16]

În prezent, clorochina (CQ) și hidroxiclorochina (HCQ) sunt singurii inhibitori de autofagie disponibili în clinică. CQ și HCQ pot inhiba autofagia prin blocarea fuziunii autofagozomilor cu lizozomii. [17] În plus, CQ are și unele efecte anticanceroase independente de autofagie, inclusiv sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie. [18-20] Au fost efectuate mai multe studii clinice conexe pentru a evalua siguranța și valoarea acestuia.

Până în prezent, nicio meta-analiză nu a analizat terapia de inhibare a autofagiei. Această meta-analiză s -a axat pe eficacitatea inhibitorilor de autofagie (CQ și HCQ) în tratamentul pacienților cu cancer, cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie în diferite tipuri de cancer.

2. Materiale și metode

2.1 Proiectarea studiului și strategia de căutare

Toate informațiile relevante ale acestei metaanalizea fost identificat din studiile autofagice publicate în cancer. Am căutat studiile pe baza următoarelor baze de date bibliografice computerizate: PubMed / Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) și Google Scholar fără restricții lingvistice. Iulie 2018 a fost data limită. Au fost incluse următoarele cuvinte cheie: terapie combinată, autofagie, inhibitor, hidroxiclorochină, clorochină. Algoritmul de căutare pentru pubmed a fost generat după cum urmează: Sulfat,Clorochină) SAU Aralen) SAU Arequin) SAU Arechină)) SAU „Clorochină” [Plasă])) ȘI (((((((((Oxiclorochină) SAU Oxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină SAU Plaquenil) SAU Sulfat de Hidroxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină Sulfat) : 1) sare)) SAU „Hidroxiclorochină” [Mesh])) ȘI ((studiu controlat randomizat [Tip publicație] SAU randomizat [Titlu / Rezumat] SAU placebo [Titlu / Rezumat])), iar algoritmul de căutare pentru Embase a fost generat după cum urmează: ((„clorochină” / exp SAU „clorochină” SAU „clorochină”: ab, ti SAU „chingamin”: ab, ti SAU „khingamin”: ab, ti SAU „nivaquine” / exp SAU „nivaquine” SAU „ sulfat de clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SAU” aralen „: ab, ti SAU” arequin „: ab, ti SAU” arechine „: ab, ti SAU „clorochină”: ab, ti) ȘI („hidroxiclorochină” / exp SAU „hidroxiclorochină”) SAU „oxiclorochină”: ab, ti SAU „oxiclorochină”: ab,ti OR „hidroxiclorochină”: ab, ti OR „plaquenil”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat (1: 1) sare”: ab, ti) ȘI („studiu randomizat controlat” / exp SAU „studiu controlat randomizat”). Pentru a găsi publicații potențiale, am revizuit o listă de referință a articolelor conexe pentru o analiză ulterioară.

2.2 Criterii de includere și excludere

Articolele preluate trebuiau să îndeplinească următoarele criterii: studiul trebuie să fie un studiu clinic privind eficacitatea clorochinei sau hidroxiclorochinei în tratamentul tumorilor; studiul trebuie să raporteze oricare dintre următoarele informații: rata de răspuns globală (ORR), rata OS pe 1 an și rata de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS).

Criteriile de excludere au fost: studiile nu au fost legate de subiectele noastre de cercetare sau nu studiile clinice; studii retrospective, scrisori, editoriale, opinii ale experților; studiile nu au avut datele necesare.

2.3 Extragerea datelor

Toți examinatorii au extras în mod independent datele cu un formular de extracție pilot și au verificat toate datele cu atenție. Această meta-analiză a extras date, inclusiv primul autor, anul publicării, numărul de pacienți, proiectarea studiului, metodele de intervenție, tipurile de cancer, inhibitorul autofagiei, faza studiului clinic, tratamentul suplimentar și răspunsul clinic. ORR a fost colectat direct sau calculat conform CRR și PRR. Extragerea datelor a fost efectuată independent de 2 recenzori, iar diferențele au fost rezolvate de un al 3-lea recenzor.

2.4 Evaluarea calității studiului și a riscului de prejudecată

Instrumentul Cochrane Collaboration a fost utilizat pentru a evalua riscul de prejudecată, orice controverse au fost rezolvate prin discuții reciproce. Evaluarea calității studiului s-a bazat pe cea mai recentă versiune din 2009 a standardului inițial al mesei rotunde din industria academică de terapie cu AVC (STAIR). Acesta include calculul mărimii eșantionului, criterii de includere și excludere, ascunderea alocării, evaluarea orbită a rezultatului, raportarea pacienților excluși din analiză și raportarea potențialelor conflicte de interese și finanțarea studiului. Toți examinatorii au evaluat calitățile din toate studiile incluse. „Neclar” înseamnă că calitatea nu a fost clară. Detalii despre riscul de prejudecată în paisprezece studii sunt ilustrate în Informații de susținere Figura S4, http://links.lww.com/MD/C602 .

2.5 Analiza statistică

Analiza statistică, parcelele forestiere și detectarea prejudecății de publicare au fost calculate de Stata / SE 12.0 (Stata Corp, College Station, TX) și am folosit Review Manager (RevMan5.3; Centrul Nordic Cochrane, The Cochrane Collaboration, Copenhaga, Danemarca ) pentru a evalua riscul de părtinire. Raporturile de pericol (HR) au fost utilizate pentru evaluare. Biasul publicării a fost evaluat prin testul Egger și testul Begg. Toate analizele (OS, ORR, PFS) au fost efectuate utilizând un model cu efecte aleatorii (heterogenitate M – H). În plus, am calculat intervale de încredere de 95% (IC) pentru fiecare estimare.

2.6 Disponibilitatea datelor

Toate datele generate în timpul și / sau analizate în acest studiu sunt incluse în acest articol publicat (și fișierele sale de informații suplimentare).

2.7 Aprobarea etică

Acest articol nu conține studii efectuate de oricare dintre autori cu participanți umani sau animale.

2.8 Consimțământul informat

Pentru acest tip de studiu, nu este necesar consimțământul formal.

3. Rezultate

3.1 Rezultatele căutării și caracteristicile studiului

Procedurile și rezultatele selecției studiului sunt ilustrate în „Diagrama fluxului PRISMA”. Șapte studii au fost incluse în metaanaliza noastră după eliminarea articolelor retrospective și a celor care nu au datele necesare. [21-27] Aceste studii au fost selectate pentru a determina eficacitatea și diferența a două tipuri de inhibitori ai autofagiei (CQ și HCQ) în tratarea cancerelor. Am găsit mai multe tipuri de studii de tratament de inhibare a autofagiei, studiile au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină.

3.2 Caracteristicile studiului

Studiile incluse au fost publicate din 2003 până în 2017. Caracteristicile detaliate ale studiilor incluse sunt prezentate în Tabelul 1 . Un total de 293 de pacienți au fost evaluați în aceste studii, dintre care 149 de pacienți au primit CQ sau HCQ ca inhibitori ai autofagiei, 144 de pacienți au primit chimioterapie sau radioterapie fără inhibare a autofagiei. Un total de 102 pacienți au primit combinații de inhibitori ai autofagiei și chimioterapice, cum ar fi gemcitabina și doxorubicina, un total de 15 pacienți au primit combinație de clorochină, temozolomidă și radiații și un total de 10 pacienți au primit monoterapie cu hidroxiclorochină. Pacienții care nu au primit inhibitori ai autofagiei au servit drept controale. Printre aceste studii, au existat 2 articole de fază I / II, 3 articole de fază II și 2 articole de fază III.

tabelul 1
Tabelul 1: Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză .

3.3 Analiza eficacității inhibitorilor de autofagie în tratamentul cancerului

ORR, rata OS de 1 an și rata PFS la 6 luni au fost utilizate pentru a măsura eficacitatea inhibitorilor de autofagie în tratarea cancerelor. Toate cele șapte studii au fost incluse în analiza ORR. [21-27] Șase articole au fost încorporate în analiza ratei PFS pe 6 luni și a sistemului de operare pe 1 an. [21-26] Rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni ale terapiei de inhibare a autofagiei au fost semnificativ mai mari decât cele ale terapiei fără inhibarea autofagiei (risc relativ [RR]: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = .000) și (RR: 1.72, 95% CI: 1.05-2.82, P = .000), respectiv. În general, terapia cu inhibiția autofagiei a dus la o ORR semnificativ mai mare comparativ cu terapia fără inhibarea autofagiei (RR: 1,33, IÎ 95%: 0,95-1,86, P = 0,009) (Fig. 1 ). A existat o eterogenitate ridicată în analizele ORR ( 2 = 54,2%) și PFS la 6 luni ( 2 = 72,3%), dar eterogenitatea în rata OS 1 an a fost scăzută ( 2 = 0,0%). Analizele detaliate de eterogenitate sunt prezentate în Informații de susținere Figura S1, http://links.lww.com/MD/C602 .

figura 1
Figura 1: Meta-analiză a ratei de răspuns globale (ORR), a supraviețuirii fără progresie la 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an. (A) Rata de răspuns globală (ORR); (B) PFS pe 6 luni (c) SO pe 1 an.

3.4 Analiza subgrupurilor de inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerului

Deși ambele CQ și HCQ pot inhiba procesul de autofagie, mecanismele lor de a efectua supraviețuirea și dezvoltarea celulelor canceroase nu sunt aceleași. Astfel, am efectuat o analiză a subgrupului a 2 tipuri de inhibitori ai autofagiei pentru a evalua dacă 2 dintre aceștia au diferențe semnificative în contribuția rezultatului tratamentului. Am constatat că ambele CQ și HCQ pot îmbunătăți semnificativ ORR, rata sistemului de operare pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ ( Fig. 2 ).

Figura 2
Figura 2: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (OS) după tipul de inhibitori ai autofagiei.

Am efectuat analize suplimentare pentru a evalua eficacitatea diferitelor tipuri de combinații de terapie. Rezultatul acestei analize este prezentat în Figura 3 . Am constatat că adăugarea inhibitorilor de autofagie la radiații nu a îmbunătățit semnificativ rata ORR și rata PFS pe 6 luni. Analiza subgrupului a tipului de combinație pe bază de inhibitor de autofagie și a tipului de cancer sunt prezentate în figurile 3 și, respectiv, 4.

Figura 3
Figura 3: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului de supraviețuire globală la 1 an (OS), după tipul de cancer.
Figura 4
Figura 4: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (SO) după tipul de combinație.

3.5 Analiza sensibilității și părtinirea publicării

Toate analizele de sensibilitate asociate cu meta-analizele efectuate în acest studiu au indicat rezultate stabile. Nicio analiză de sensibilitate nu arată rezultate pozitive. Analiza detaliată a sensibilității este prezentată în Figura S2, http://links.lww.com/MD/C602 .

Biasul publicării noastre s-a bazat atât pe testul Begg, cât și pe testul Egger. În testul Begg, nu a existat nicio prejudecată de publicare. Valorile P au fost .230 pentru ORR, .260 pentru PFS pe 6 luni, .452 pentru SO de 1 an. În testul Egger, valorile P au fost .515 pentru ORR, .289 pentru PFS pe 6 luni, .387 pentru SO de 1 an. Graficele Begg sunt prezentate în Figura 5 , iar graficele Egger sunt prezentate în Informații suport Figura S3, http://links.lww.com/MD/C602 .

Figura 5
Figura 5: Tendința de publicare evaluată prin testul Begg. (A) ORR. (B) Supraviețuirea fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Supraviețuirea generală de 1 an (OS).

4. Discutie

Din câte știm, aceasta este prima meta-analiză pentru a evalua eficacitatea inhibitorilor de autofagie și pentru a compara diferența dintre 2 tipuri de inhibitori de autofagie în tratamentul pacienților cu cancer, concentrându-se pe utilizarea inhibitorilor de autofagie în clinica cancerului. încercări. Studiile actuale au unele limitări, dar credem că rezultatele pot oferi în continuare informații despre terapia de inhibare a autofagiei.

Metaanaliza noastră indică faptul că adăugarea inhibitorilor de autofagie la tratamentul pacienților cu cancer poate contribui la ORR mai mare, la o rată a sistemului de operare pe 1 an și la o rată de PFS la 6 luni. După evaluarea tuturor terapiilor combinate pe bază de inhibitor de autofagie, am constatat că combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a avut cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. În timp ce combinația de inhibitor de autofagie cu radiații nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a ratei PFS la 6 luni, îmbunătățirile ratei OS de 1 an au fost documentate în toate combinațiile.

În prezent, CQ și HCQ sunt singurele medicamente disponibile în clinică. Au fost efectuate mai multe studii privind inhibarea autofagiei, iar rezultatele lor au fost, de asemenea, publicate. Cu toate acestea, valoarea clinică a orientării terapiei cu autofagie este încă controversată. Prin urmare, am efectuat o analiză de subgrup pentru a evalua valoarea clinică a autofagiei de direcționare prin CQ și HCQ. Această meta-analiză a arătat că CQ și HCQ pot îmbunătăți în mod semnificativ ORR, rata de SO pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ.

În ceea ce privește tipul de cancer, am constatat că inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun ORR la pacienții cu limfom non-Hodgkin. La pacienții cu glioblastom, inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun PFS pe 6 luni și un sistem de operare pe 1 an. Cu toate acestea, inhibitorul autofagiei nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a SFP de 6 luni la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici sau cancer de sân.

Se crede că inhibitorii farmacologici ai autofagiei pot fi agenți terapeutici noi pentru cancer. Unele studii anterioare au demonstrat că autofagia este asociată cu diferite mecanisme fiziologice, inclusiv apoptoza, metabolismul cancerului și rezistența la medicamente. [28-36] Rezultatele acestei meta-analize susțin în continuare studiile anterioare.

Unele anumite limitări ale meta-analizei actuale trebuie luate în considerare. Studiile pe care le-am inclus au evaluat agenții de tratament în diferite tipuri de cancer cu etiologii diferite și evoluția bolii. Diferitele tipuri de cancer pot avea un anumit efect asupra rezultatelor acestei meta-analize . Doi inhibitori (clorochină sau hidroxiclorochină) au fost evaluați la toate tipurile de cancer. Poate fi diferit în diferite tipuri de cancer. În plus, unele studii au raportat doar urmărirea pe termen scurt și lipsa rezultatelor pe termen lung. Datorită limitării datelor, nu am evaluat siguranța inhibiției autofagice utilizate în tratamentul cancerului.

Această meta-analiză a constatat că inhibarea autofagiei prin utilizarea CQ și HCQ poate spori semnificativ ORR, rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a dat cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. Inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun beneficiu de supraviețuire la pacienții cu glioblastom. Aplicarea inhibitorului de autofagie în glioblastom ar trebui acordată o atenție sporită, iar eficiența și siguranța diferitelor terapii combinate pe bază de inhibitor de autofagie ar trebui investigate în continuare.

Confirmare

Autorii mulțumesc datelor furnizate de autorii studiilor incluse.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Organizarea datelor: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Analiză formală: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Achiziționarea de fonduri: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Anchetă: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Metodologie: Ran Xu, Chen Xu.

Administrarea proiectului: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Resurse: Ran Xu, Chen Xu.

Software: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji, Jing Zhu.

Supraveghere: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Validare: Ran Xu, Jing Zhu.

Vizualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Scriere – proiect original: Ran Xu.

Scriere – recenzie și editare: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji.

Referințe

[1]. Klionsky DJ. Autofagie: de la fenomenologie la înțelegerea moleculară în mai puțin de un deceniu. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 931-7.

[2]. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Înțelegeri recente despre funcția autofagiei în cancer. Genes Dev 2016; 30: 1913-30.

[3]. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer. Nat Rev Cancer 2012; 12: 401-10.

[4]. Levy JM, Thorburn A. Direcționarea autofagiei în timpul terapiei împotriva cancerului pentru a îmbunătăți rezultatele clinice. Pharmacol Ther 2011; 131: 130-41.

[5]. Towers CG, Thorburn A. Direcționarea terapeutică a autofagiei. EBioMedicine 2016; 14: 15–23.

[6]. Jemal A, Bray F, Center MM și colab. Statistici globale privind cancerul. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90.

[7]. DeVita VT Jr, Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res 2008; 68: 8643-53.

[8]. Feng Y, He D, Yao Z și colab. Mecanismul macroautofagiei. Cell Res 2014; 24: 24-41.

[9]. Altman JK, Szilard A, Goussetis DJ și colab. Autofagia este un mecanism de supraviețuire a precursorilor leucemiei mielogene acute în timpul țintirii duale mTORC2 / mTORC1. Clin Cancer Res 2014; 20: 2400-9.

[10]. Masui A, Hamada M, Kameyama H și colab. Autofagia ca mecanism de supraviețuire pentru celulele carcinomului cu celule scuamoase în apoptoza mediată de endonuclează G. PLoS One 2016; 11: e0162786.

[11]. Tan Q, Wang M, Yu M și colab. Rolul autofagiei ca mecanism de supraviețuire pentru celulele hipoxice din tumori. Neoplazie 2016; 18: 347–55.

[12]. Thorburn A, Thamm DH, Gustafson DL. Autofagie și terapie împotriva cancerului. Mol Pharmacol 2014; 85: 830-8.

[13]. Fitzwalter BE, Thorburn A. Prezentări recente despre moartea celulelor și autofagie. FEBS J 2015; 282: 4279-88.

[14]. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, et al. Autophagy variation within a cell population determines cell fate through selective degradation of Fap-1. Nat Cell Biol 2014;16:47–54.

[15]. Thorburn J, Andrysik Z, Staskiewicz L, et al. Autophagy controls the kinetics and extent of mitochondrial apoptosis by regulating PUMA levels. Cell Rep 2014;7:45–52.

[16]. Goodall ML, Fitzwalter BE, Zahedi S, et al. The autophagy machinery controls cell death switching between apoptosis and necroptosis. Dev Cell 2016;37:337–49.

[17]. Yang YP, Hu LF, Zheng HF, et al. Application and interpretation of current autophagy inhibitors and activators. Acta Pharmacol Sin 2013;34:625–35.

[18]. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, et al. Chloroquine sensitizes breast cancer cells to chemotherapy independent of autophagy. Autophagy 2012;8:200–12.

[19]. Eng CH, Wang Z, Tkach D, et al. Macroautophagy is dispensable for growth of KRAS mutant tumors and chloroquine efficacy. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:182–7.

[20]. Maes H, Kuchnio A, Peric A, et al. Tumor vessel normalization by chloroquine independent of autophagy. Cancer Cell 2014;26:190–206.

[21]. Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2006;144:337–43.

[22]. Briceno E, Reyes S, Sotelo J. Therapy of glioblastoma multiforme improved by the antimutagenic chloroquine. Neurosurg Focus 2003;14:e3.

[23]. Rojas-Puentes LL, Gonzalez-Pinedo M, Crismatt A, et al. Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled study of whole-brain irradiation with concomitant chloroquine for brain metastases. Radiat Oncol 2013;8:209.

[24]. Boone BA, Bahary N, Zureikat AH, et al. Safety and biologic response of pre-operative autophagy inhibition in combination with gemcitabine in patients with pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2015;22:4402–10.

[25]. Barnard RA, Wittenburg LA, Amaravadi RK, et al. Phase I clinical trial and pharmacodynamic evaluation of combination hydroxychloroquine and doxorubicin treatment in pet dogs treated for spontaneously occurring lymphoma. Autophagy 2014;10:1415–25.

[26]. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, et al. Phase II and pharmacodynamic study of autophagy inhibition using hydroxychloroquine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Oncologist 2014;19:637–8.

[27]. MillerOcuin JL, Bahary NS, Singhi AD. Inhibition of autophagy improves pathologic and biomarker response to preoperative Gemcitabine/nab-paclitaxel in potentially resectable Pancreatic cancer: a phase II randomized controlled trial Annals of surgical oncology. 2017.

[28]. Pavlova NN, Thompson CB. The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metab 2016;23:27–47.

[29]. Perera RM, Stoykova S, Nicolay BN, et al. Transcriptional control of autophagy-lysosome function drives pancreatic cancer metabolism. Nature 2015;524:361–5.

[30]. Rabinowitz JD, White E. Autophagy and metabolism. Science 2010;330:1344–8.

[31]. Rao S, Tortola L, Perlot T, et al. A dual role for autophagy in a murine model of lung cancer. Nat Commun 2014;5:3056.

[32]. Rebecca VW, Amaravadi RK. Emerging strategies to effectively target autophagy in cancer. Oncogene 2016;35:1–1.

[33]. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, et al. p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development. Nature 2013;504:296–300.

[34]. Ross SJ, Critchlow SE. Emerging approaches to target tumor metabolism. Curr Opin Pharmacol 2014;17:22–9.

[35]. Valencia T, Kim JY, Abu-Baker S, et al. Metabolic reprogramming of stromal fibroblasts through p62-mTORC1 signaling promotes inflammation and tumorigenesis. Cancer Cell 2014;26:121–35.

[36]. White E. The role for autophagy in cancer. J Clin Invest 2015;125:42–6.

https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2018/11160/The_clinical_value_of_using_chloroquine_or.8.aspx

Clorochina și hidroxiclorochina pentru terapia cancerului

Abstract

Macroautofagia (denumită aici autofagie) este un mecanism foarte conservat pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice. Autofagia este esențială pentru menținerea homeostaziei intracelulare, atât în ​​condițiile de bază, cât și în contextul răspunsurilor adaptive la stres. În conformitate cu această noțiune, defectele aparatului autofagic au fost asociate etiologic cu diferite tulburări umane, inclusiv afecțiuni infecțioase, inflamatorii și neoplazice. Odată ce tumorile sunt stabilite, cu toate acestea, autofagia susține supraviețuirea celulelor maligne, reprezentând astfel o țintă atrăgătoare pentru proiectarea de noi regimuri anticanceroase. În consecință, s-a demonstrat că inhibitorii autofagiei, inclusiv clorochina și hidroxiclorochina, mediază efecte antineoplazice substanțiale în modelele preclinice,mai ales atunci când este combinat cu intervenții chimioterapice sau radioterapeutice. Cu toate acestea, profilul farmacologic al clorochinei și hidroxiclorochinei pare să implice alte mecanisme decât inhibarea autofagiei. Aici, discutăm rolul dual al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și rezumăm rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.Cuvinte cheie: autofagozomi, bafilomicină A1, beclin 1, lizozomi, mTOR, proteazomMergi la:

Introducere

Termenul de autofagie (din greaca veche, αυτο / auto = „self” + ϕαγos, ϕαγϵĩν / phagein = „a mânca”; adică self-eating) se referă cumulativ la un grup de mecanisme catabolice implicate în menținerea homeostaziei celulare și tisulare în toate eucariotele. Autofagia joacă un rol esențial în multiple procese fiziologice, inclusiv dezvoltarea, diferențierea, creșterea normală și imunitatea. – 3 În conformitate cu această noțiune, defecte ale călăului și mecanismele de reglare ale autofagiei au fost implicate în etiologia unui grup de tulburări relevante clinic, inclusiv boli infecțioase, neurodegenerative și neoplazice. – 6

Celulele mamiferelor sunt dotate cu cel puțin 3 căi autofagice distincte: macroautofagia, microautofagia și autofagia mediată de chaperonă. 8 Macroautofagia (denumită aici autofagie, din motive de simplitate) este un mecanism foarte conservat, responsabil pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice, inclusiv agenții patogeni invadatori, agregatele de proteine ​​citotoxice și organele deteriorate. 8 Autofagia se bazează pe o veziculă dublă cu membrană, cunoscută sub numele de autofagozom. 9 Autofagozomii sunt generați în citoplasmă din organele precursoare cunoscute sub numele de fagofori, care învelesc progresiv materialul care urmează să fie degradat și – la închidere – fuzionează cu lizozomii. 11 Aceasta activează pompele H + pentru a reduce pH-ul lumenului lizozomal și, prin urmare, dezlănțuie activitatea catabolică a hidrolazelor lizozomale. Produsele degradării încărcăturii autofagice ajung în cele din urmă la citosol prin permeaze lizozomale, devenind astfel disponibile pentru reutilizare în circuitele metabolice biosintetice. 12 O descriere detaliată a mașinilor autofagice și a regulatoarelor sale depășește în mare măsură domeniul de aplicare al prezentului Trial Watch și poate fi găsit în Ref. 13 – 18

Deși inițial se credea că autofagozomii absorb materialul citoplasmatic într-un mod relativ neselectiv, un număr tot mai mare de dovezi au relevat existența unor căi autofagice foarte specializate care recunosc selectiv substraturile lor. Ca exemplu independent, sa demonstrat că mitofagia elimină în mod specific mitocondriile inutile sau deteriorate, funcționând astfel ca un mecanism cheie de control al calității. 19 – 21

Pe lângă funcționarea pentru conservarea homeostaziei celulare în condiții fiziologice, autofagia răspunde la o mare varietate de perturbații, inclusiv lipsa nutrienților și a factorului de creștere, hipoxia, invazia patogenilor și expunerea la agenți citotoxici. 22 În acest cadru, autofagia, în general, orchestrează un răspuns adaptiv la nivel celular care urmărește (1) eliminarea fizică a stimulului inițiator (atunci când este posibil), (2) gestionarea efectelor sale citotoxice și (3) restabilirea homeostaziei celulare . Astfel, autofagia constituie cel mai adesea un răspuns citoprotector care permite celulelor să se adapteze la condiții stresante. 23 24 Cu toate acestea, într-un număr limitat de scenarii, inclusiv dezvoltarea Caenorhabditis elegans 25și celulele Drosophila melanogaster , 26 – 28 , precum și expunerea celulelor canceroase la stimuli specifici, 29 – 32 autofagia pare să medieze (cel puțin parțial) moartea celulară. Numai în astfel de situații, adică atunci când inhibarea farmacologică sau genetică a mașinilor autofagice întârzie (mai degrabă decât accelerează) moartea celulară, termenul „moarte celulară autofagică” ar trebui folosit pentru a indica un subrutină specifică de moarte celulară. 24 33 34

Pe linia seriei Trial Watch publicată lunar în OncoImmunology, 35 – 38 aici rezumăm rolul dublu al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și discutăm studii clinice recente care investighează utilizarea clorochinei (CQ), a hidroxiclorochinei (HCQ) la bolnavii de cancer. Important, deși acești agenți au fost testați inițial în scenarii oncologice datorită capacității lor de a inhiba autofagia, este acum clar că efectele lor terapeutice implică alte mecanisme. 39 – 41Mergi la:

Autofagie și cancer

Un număr mare de dovezi sugerează că relația dintre autofagie și cancer este complexă. 42 43 Pe de o parte, autofagia pare să inhibe transformarea malignă, reflectând capacitatea sa de a limita acumularea de entități potențial oncogene precum mitocondriile depolarizate (care supraproduc specii de oxigen reactiv potențial genotoxice, ROS). Pe de altă parte, autofagia sprijină progresia și diseminarea metastatică a tumorilor stabilite, crescând capacitatea celulelor maligne de a face față condițiilor micro-ambientale adverse, cum ar fi privarea de nutrienți și hipoxia (doi numitori comuni ai tumorilor solide cu creștere rapidă).

Autofagie în oncogeneză

Mai multe manipulări genetice distincte care compromit (cel puțin într-o oarecare măsură) competența mașinilor autofagice s-au dovedit a crește tendința animalelor de laborator de a dezvolta leziuni neoplazice, fie ele spontane, determinate genetic sau induse chimic. Acest lucru se aplică pierderii monoalelice a Beclin 1 ( Becn1 ), codificând o subunitate cheie a complexului de fosfoinozidă-3-kinază (PI3K) de clasa III care controlează formarea și alungirea autofagosomilor; 44 45 la absența întregului corp al 4C legată de autofagie, cisteina peptidază ( Atg4c) , care codifică o protează implicată într-unul dintre sistemele de conjugare necesare pentru autofagie; 46 ștergerea specifică a întregului corp sau a țesutuluiAtg5 și Atg7 , codificând două dintre componentele implicate în celălalt dintre astfel de sisteme de conjugare; 47 – 50 , precum și la ablația întregului corp a sequestozomului 1 ( SQSTM1 ), codificând un adaptor autofagic cel mai cunoscut sub numele de p62. 51 Aparent în contradicție cu aceste date, ablația bobinei 1 induse de RB1 ( Rb1cc1 ), care codifică o componentă a mașinii autofagice cunoscută și sub numele de FIP200, a fost raportată că inhibă dezvoltarea carcinoamelor mamare la șoarecii care exprimă poliom antigen T mijlociu sub controlul virusului tumorii mamare de șoarece repetarea terminală lungă. 52 În mod similar, pierderea monoallelic de Becn1S-a demonstrat că limitează tumorigenezele mamare determinate de partenerul și localizatorul BRCA2 (PALB2). 53 Cu toate acestea, rămâne de stabilit dacă astfel de efecte depind cu adevărat de autofagie, mai degrabă decât de a reflecta modificări indirecte ale sistemului proteinei tumorale p53 (TP53, cel mai cunoscut sub numele de p53). 54 55 FIP200 este într-adevăr cunoscut că influențează stabilitatea p53, iar efectele oncogene ale Becn1 +/− s-au pierdut într-un fundal nul Trp53 condiționat . 53 56 57

Demonstrând în continuare funcțiile oncosuppresive ale autofagiei, deleția monoalelică a BECN1 a fost detectată într-o fracțiune mare (mai mult de 40%) din carcinoamele mamare, ovariene și de prostată umane, 58 59 , în timp ce mutațiile ATG5 și ATG12 au fost documentate în o proporție de neoplasme colorectale. 60 Pe o linie similară, nivelurile de expresie ale ATG5 și BECN1 sunt modificate în diferite tipuri de cancer, 61 – 70determinându-i pe unii să speculeze că competența mașinilor autofagice poate prezice înclinația unui țesut specific de a suferi transformări maligne. Cu toate acestea, lipsesc datele clinice neechivoce în sprijinul acestei ipoteze.

De remarcat, mai multe proteine ​​onco-supresoare de bună-credință, cum ar fi fosfataza și tensin omologul (PTEN) și serina / treonina kinaza 11 (STK11, cel mai cunoscut sub numele de LKB1) stimulează autofagia, în timp ce căile oncogene multiple o inhibă. 43 De exemplu, acest lucru se aplică hiperactivării cascadei de transducție a semnalului PI3K-AKT1, 71 – 75 mutațiilor care fac ca receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) să fie activ constitutiv 76 , precum și supraexprimării anti-apoptotice Bcl-2 membrii familiei, cum ar fi celula B CLL / limfom 2 (BCL2) în sine și BCL2-like 1 (BCL2L1, cel mai cunoscut sub numele de BCL-X L ). 43 77

Ipoteza actuală este că suprimarea autofagiei ar promova oncogeneza prin (1) modificarea metabolismului bioenergetic și favorizarea stabilirii stresului oxidativ, două procese strict interdependente care rezultă din rotirea mitocondrială afectată; 42 78 – 80 (2) încurajarea instabilității genomice, cel puțin parțial ca o consecință a stresului oxidativ; 81 – 83 ) (3) afectarea senescenței induse de oncogen, un mecanism care blochează permanent proliferarea celulelor maligne, permițând în același timp eliminarea lor de către sistemul imunitar; 68 84 – 87și (4) favorizarea acumulării de agregate proteice care conțin p62, care furnizează semnale oncogene la activarea factorului nuclear al factorului de transcripție, eritroid 2 asemănător 2 (NFE2L2, cel mai cunoscut sub numele de NRF2). 88 89 În cele din urmă, autofagia pare să fie implicată în mod critic în moartea celulelor imunogene, un tip particular de apoptoză care este asociat cu elicitarea unui răspuns imun adaptiv. 37 90 91 Astfel, celulele maligne cu deficit de autofagie sunt mai puțin predispuse decât omologii lor competenți în autofagie pentru a fi recunoscute și eliminate de sistemul imunitar 92o situație care afectează atât oncogeneza, cât și progresia tumorii (vezi mai jos). Pe o linie similară, datele recente indică faptul că ablația Atg5 accelerează oncogeneza condusă de KRAS , favorizând în același timp infiltrarea tumorii de către celulele T reglatoare CD4 + CD25 + FOXP3 + imunosupresoare . 48 Defectele aparatului autofagic ar putea, prin urmare, să promoveze oncogeneza nu numai prin afectarea capacității celulelor de a face față stimulilor potențial tumorigenici, ci și prin compromiterea căilor oncosuppresive care sunt mediate de microambientul tumoral.

Autofagie în progresia tumorii

Acum este clar că leziunile neoplazice stabilite beneficiază de conservarea (sau reactivarea) funcțiilor autofagice. Chiar și în absența terapiei, într-adevăr, tumorile maligne hematologice și (mai ales așa) solide sunt expuse unor condiții micro-ambientale nefavorabile, inclusiv o disponibilitate limitată de nutrienți și concentrații scăzute de oxigen. În conformitate cu această noțiune, celulele canceroase din regiunile tumorale slab vascularizate, hipoxice conțin cantități crescute de autofagozomi, permițându-le să facă față rezervelor limitate de oxigen. 93 Mai mult, mai multe linii celulare obținute din cancerele stabilite nu numai că se caracterizează prin niveluri crescute de autofagie în condițiile de bază, dar par, de asemenea, că necesită un flux autofagic crescut pentru menținerea funcțiilor metabolice și proliferarea. 8094 95 Aceste observații indică faptul că celulele canceroase se bazează pe autofagie (cel puțin într-o oarecare măsură) pentru a face față sarcinii metabolice și oxidative impuse de fenotipul malign.

Dovezile acumulatoare confirmă noțiunea că autofagia promovează progresia cancerelor stabilite. În primul rând, reglarea descendentă a Atg5 induce necroză centrală extinsă la xenogrefele Tsc2 – / – , în timp ce pierderea heterozigotă a Becn1 limitează dezvoltarea tumorilor renale macroscopice la șoarecii Tsc2 +/− . 96 În al doilea rând, ștergerea specifică a țesutului Atg5 sau Atg7 arestează progresia hepatomelor benigne către carcinoame hepatocelulare (HCC), 47 de leziuni pancreatice conduse de KRAS G12D către adenocarcinoame ductale pancreatice evident maligne, 50 precum și deKRAS G12D – sau BRAF V600E eoliane adenoamelor pulmonare la adenocarcinoame pulmonare, 48 , uneori, devierea la formarea oncocytomas relativ benigne. 49 97 Aparent, spre deosebire de aceste observații, sa demonstrat că o variantă fosforimetică a tirozinei BECN1 favorizează creșterea, progresia și rezistența la terapie a xenogrefelor cu carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) care exprimă EGFR activ constitutiv, efect care a fost corelat cu o scădere a fluxului autofagic. 76Cu toate acestea, este dificil să se determine în ce măsură acest lucru provine din inhibarea autofagiei, spre deosebire de disponibilitatea crescută a proteinelor antiapoptotice asemănătoare BCL2 cauzate de fosforilarea BECN1. 75 98

Opinia actuală este că autofagia facilitează progresia neoplasmelor stabilite prin (1) favorizarea adaptării acestora la condiții microenvironmentale adverse, inclusiv disponibilitate limitată de nutrienți și hipoxie; (2) păstrarea funcțiilor mitocondriale, atât deoarece controlează calitatea rețelei mitocondriale, cât și asigură substraturi metabolice pentru metabolismul mitocondrial; și (3) limitarea acumulării de entități potențial citotoxice, cum ar fi ROS, care se acumulează în celulele maligne datorită atât modificărilor intracelulare, cât și extracelulare.Mergi la:

Derivați CQ în terapia cancerului

Studii preclinice și clinice

Noțiunea că celulele neoplazice de origine histologică diversă necesită o mașinărie autofagică competentă pentru a prolifera activ 53 80 97 99 – 101, în ciuda condițiilor micro-ambientale nefavorabile, fie ele endogene 102 103 sau provocate de terapie, 74 104 – 116 are a făcut din această cale catabolică o țintă atractivă pentru dezvoltarea de agenți antineoplazici noi. 42 117 – 119Astfel, de-a lungul ultimului deceniu, au fost concepute și evaluate abordări distincte bazate pe inhibarea autofagiei (in vitro și in vivo) pentru capacitatea lor de (1) să mediază efecte terapeutice ca intervenții independente sau (2) să stimuleze activitatea antineoplazică a chimioterapice convenționale sau vizate. În aceste studii, autofagia a fost dezactivată fie genetic, prin eliminarea genelor relevante pentru autofagie sau prin eliminarea produselor lor, 93 106 120 – 126 sau farmacologic, prin administrarea (1) agenților lizosomotropi, inclusiv CQ, HCQ, Lys0569 și monensina, toate acestea inhibă fuziunea autofagozomilor cu lizozomii și degradarea acestora; 74 112 ,115 120 127 – 132 (2) inhibitori ai clasei III PI3K, cum ar fi 3-metiladenină, wortmannin, LY294002 și pirviniu; 109 122 126 130 133 – 137 (3) inhibitorul ATPazei de tip V bafilomicină A1, care inhibă acidificarea lizozomală și, prin urmare, degradarea autofagozomilor; 121 125 138 (4) spautin-1, care promovează degradarea BECN1 dependentă de ubiquitinare. 139 – 142S-a demonstrat că toate aceste intervenții exercită efecte anticanceroase sau stimulează activitatea regimurilor antineoplazice convenționale. Cu toate acestea, efectele antineoplazice ale CQ și HCQ provin în mare parte din modularea căilor, altele decât autofagia. 39 – 41 Acești agenți lizozomotropi sunt într-adevăr foarte eficienți în inducerea permeabilizării membranei lizozomale, inițind astfel calea mitocondrială a apoptozei. 39 143 Mai mult, CQ s-a arătat recent că vizează celulele stem canceroase prin inhibarea semnalizării Janus kinaza 2 (JAK2). 144 Motivele precise pentru care celulele neoplazice par a fi mai sensibile la CQ și HCQ decât omologii lor netransformați rămân totuși să fie elucidate.

Potențialul terapeutic al CQ, care a fost utilizat pe scară largă (și este în prezent aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, FDA) pentru tratamentul profilactic al malariei (sursa http://www.fda.gov ), a fost investigat într-un studiu clinic dublu-orb care a implicat 30 de pacienți cu glioblastom multiform ( NCT00224978 ). 127În acest context (un studiu clinic de fază III), pacienții eligibili cu glioblastom confirmat chirurgical au fost randomizați pentru a primi chimioterapie convențională și radioterapie plus placebo sau 150 mg / zi CQ per os. De remarcat, deși studiul a fost insuficient de puternic pentru a detecta o diferență statistică în rata de supraviețuire a brațelor studiului, pacienții care au primit CQ au prezentat o supraviețuire îmbunătățită pe termen mediu în comparație cu omologii lor de control. 127 CQ a fost, de asemenea, evaluat pentru capacitatea sa de a spori activitatea terapeutică a radioterapiei cerebrale întregi (WBRT) la 20 de pacienți care au metastaze intracraniene de diferite derivații histologice ( NCT01894633 ). 145În contextul acestui studiu clinic de fază II cu cohortă unică, terapia CQ (250 mg / zi per os) a fost inițiată cu 1 înainte de WBRT, iar obiectivul primar a fost răspunsul radiologic. La cinci luni după WBRT, 16 pacienți au putut fi evaluați, dintre care: 2 au manifestat un răspuns complet, 13 un răspuns parțial și 1 stabilizare a bolii. Nu s-au înregistrat toxicități de grad 3/4 legate de tratament, iar supraviețuirea globală medie a fost de 8,9 luni. 145 Întrucât un astfel de control ridicat al bolii intracraniene justifică o investigație suplimentară, această paradigmă clinică rămâne în curs de investigare (vezi mai jos).

Siguranța și activitatea antineoplazică a HCQ, un derivat CQ aprobat de FDA din SUA ca medicament antimalaric, precum și pentru gestionarea lupusului eritematos (cronic, discoid sau sistemic) și a artritei reumatoide acute sau cronice (sursa http: // www. fda.gov ), a fost recent evaluat la 20 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic care nu au răspuns la tratamentele convenționale ( NCT01273805 ). 146 În acest cadru (un studiu clinic de fază II), pacienții au primit 400 (n = 10) sau 600 (n = 10) mg HCQ de două ori pe zi ca un singur agent terapeutic. Deși acest regim a fost bine tolerat (doar 2 pacienți au dezvoltat efecte secundare de grad 3/4 legate de tratament), doar 2 persoane (10%) nu au prezentat progresia bolii la 2 luni după inițierea HCQ.146 HCQ a fost, de asemenea, investigat ca un mijloc de a spori profilul terapeutic al erlotinib (un inhibitor chimic al EGFR aprobat de FDA) 147 – 150 la 27 de subiecți cu NSCLC avansat ( NCT01026844 ). 114 În acest studiu de fază I cu două brațe, 8 pacienți au fost tratați doar cu HCQ, în timp ce 19 au primit HCQ plus erlotinib. Un singur pacient a prezentat un răspuns parțial la erlotinib plus HCQ, dar nu au fost documentate toxicități care să limiteze doza legate de HCQ, iar autorii au recomandat utilizarea 1000 mg / zi HCQ în combinație cu 150 mg / zi erlotinib pentru un studiu ulterior de faza II . 114

În total, aceste observații preclinice și clinice sugerează că CQ și HCQ nu pot media beneficii terapeutice semnificative ca intervenții independente, dar pot exacerba efectele agenților anticancer convenționali.

Studii clinice în curs

Când acest test de verificare a fost redactat (mai 2014), surse oficiale au enumerat 39 de studii clinice în desfășurare lansate după 2007, 1 ianuarie pentru a investiga siguranța și potențialul terapeutic al derivaților CQ, fie ca intervenții terapeutice independente, fie ca parte a regimurilor chimioterapeutice combinatorii, la pacienții cu cancer ( http://www.clinicaltrials.gov/ ) (tabelul 1). Dintre aceste studii, 8 implică CQ și 31 HCQ. De remarcat, acesta din urmă este, în general, preferat primului datorită profilului său de toleranță și toxicitate. 151 152Tabelul 1. Studiile clinice lansate recent pentru a evalua siguranța și eficacitatea derivaților CQ la pacienții cu cancer *

AgentIndicațiistareFazăNoteRef.
CQMetastaze cerebraleRecrutareIICombinat cu
creierul întreg
NCT01727531
Carcinom mamarRecrutareEuCombinat cu otrăvuri microtubulareNCT01446016
I / IICa agent unicNCT01023477
Mielom
multiplu
RecrutareIICombinat cu bortezomib
și ciclofosfamidă
NCT01438177
Carcinom pancreaticRecrutareEuCombinat cu gemcitabinăNCT01777477
SCLCRecrutareEuCombinat cu RT,
cisplatină și etopozid
NCT00969306
Încă nu recruteziEuCombinat cu RTNCT01575782
Tumori solide avansateÎncă nu recruteziEuCombinat cu carboplatină
și gemcitabină
NCT02071537
HCQMetastaze osoaseRecrutareEuCombinat cu RTNCT01417403
CMLNecunoscutIICombinat cu imatinibNCT01227135
Carcinom colorectalRecrutareI / IICombinat cu bevacizumab și
chimioterapie pe bază de oxaliplatină
NCT01206530
IICombinat cu bevacizumab,
capecitabină și oxaliplatină
NCT01006369
GBMNecunoscutI / IICombinat cu temozolomidă și RTNCT00486603
GliomaRecrutareIICombinat cu RTNCT01602588
HCCRecrutareI / IICombinat cu TACENCT02013778
Mielom
multiplu
RecrutareEuCombinat cu ciclofosfamidă, dexametazonă și rapamicinăNCT01689987
NecunoscutI / IICombinat cu bortezomibNCT00568880
NSCLCActiv,
fără recrutare
I / IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT00933803
Activ,
fără recrutare
IICombinat cu erlotinibNCT00977470
RecrutareI / IICombinat cu gefitinibNCT00809237
IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT01649947
MelanomRecrutareEuCombinat cu vemurafenibNCT01897116
Carcinom pancreaticActiv, fără recrutareI / IICombinat cu gemcitabinăNCT01128296
Activ, fără recrutareIICombinat cu abraxan
și gemcitabină
NCT01978184
RecruitingI/IICombined with gemcitabineNCT01506973
IICombined with capecitabine and RTNCT01494155
Prostate
carcinoma
Active, not recruitingIIAs single agentNCT00726596
RecruitingIICombined with abiraterone and ABT-263NCT01828476
Renal cell
carcinoma
RecruitingIAs single agentNCT01144169
I/IICombined with everolimusNCT01510119
Combined with IL-2NCT01550367
Soft tissue
sarcoma
RecruitingIICombined with rapamycinNCT01842594
Advanced solid tumorsActive, not recruitingICombined with sunitinibNCT00813423
RecruitingICombined with vorinostatNCT01023737
Combined with rapamycin or vorinostatNCT01266057
Combined with MK2206NCT01480154
Combined with sorafenibNCT01634893
UnknownICombined with temozolomideNCT00714181
Combined with temsirolimusNCT00909831

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: LMC, leucemie mieloidă cronică; CQ, clorochină; HCQ, hidroxiclorochină; GBM, glioblastom multiform; HCC, carcinom hepatocelular; IL-2, interleukină-2; NSCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; RT, radioterapie; SCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; TACE, chemoembolizare transarterială. * între 2007, 1 ianuarie și data depunerii.

Siguranța și activitatea antineoplazică a derivaților CQ ca intervenții chimioterapeutice independente sunt evaluate (1) la subiecții cu carcinom ductal mamar in situ, care primesc CQ per os timp de 1 lună înainte de excizia chirurgicală a tumorii ( NCT01023477 ); (2) la pacienții cu cancer de prostată, care sunt tratați cu HCQ la creșterea nivelului circulant al antigenului specific prostatei (PSA) ( NCT00726596 ); și (3) la persoanele cu carcinom cu celule renale primare (RCC), care primesc HCQ pe cale orală timp de 14 zile înainte de operație ( NCT01144169 ).

În marea majoritate a studiilor clinice în curs, derivații CQ sunt administrați în combinație cu schemele convenționale de chimioterapie, radio sau imunoterapeutice. În special, siguranța și eficacitatea CQ sunt testate: (1) la subiecți cu carcinom mamar avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie bazată pe antraciclină, 37 90 91 care primesc CQ în combinație cu otrăvuri microtubulare din familia taxan sau epotilonă 153 – 155 ( NCT01446016 ); (2) la pacienții cu carcinom pulmonar cu celule mici în stadiul IV, care sunt tratați cu CQ în combinație cu radioterapia convențională 156 157 ( NCT01575782) și / sau regimuri chimioterapeutice care dăunează ADN-ului, inclusiv cisplatină-etopozidă în doză standard 158 – 161 (NCT0969306); (3) la subiecții cu mielom multiplu, care primesc CQ în combinație cu ciclofosfamidă, un agent alchilant imunogen, 162 163 și bortezomib ( NCT01438177 ); (4) la pacienții cu cancer pancreatic, care primesc CQ în combinație cu gemcitabina chimioterapeutică imunostimulatoare 164 165 ( NCT01777477 ); (5) la pacienții cu tumori solide avansate, care primesc CQ împreună cu gemcitabină și carboplatină (un agent care dăunează ADN-ului derivat din cisplatină) 166 ( NCT02071537); și (6) la subiecții care au metastaze cerebrale din diferite neoplasme, care primesc un curs scurt de CQ în combinație cu WBRT ( NCT01727531 ).

Mai mult, HCQ este investigat ca mijloace de îmbunătățire a profilului terapeutic al (1) gemcitabinei neoadjuvante și / sau a particulelor legate de proteinele paclitaxel (Abraxane ® ), la persoanele afectate de carcinom pancreatic avansat ( NCT01506973 ; NCT01128296 ; NCT01978184 ); (2) agentul alchilant temozolomidă, 167 – 169 la pacienții cu tumori solide metastatice sau nerezecabile ( NCT00714181 ); (3) radioterapie, la pacienții cu gliom de grad înalt ( NCT01602588 ) sau care au metastaze osoase de derivare histologică diversă ( NCT01417403); (4) temozomolidă și radioterapie, la persoanele cu glioblastom multiform nou diagnosticat ( NCT00486603 ); (5) capecitabină (un antimetabolit utilizat în prezent pentru tratamentul mai multor neoplasme) 170 plus radioterapie, la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil ( NCT01494155 ); (6) capecitabină, oxaliplatină (un derivat de cisplatină aprobat de FDA), 171 172 și bevacizumab (un anticorp monoclonal specific pentru factorul de creștere endotelial vascular, VEGF), 38 173 – 175 la subiecții cu carcinom colorectal metastatic ( NCT01006369); (7) paclitaxel (o otravă microtubulară aprobată de FDA din familia taxanilor), carboplatină și bevacizumab, la pacienții cu NSCLC (NCT00933803; NCT01649947 ), (8) un regim chimioterapeutic pe bază de oxaliplatină combinat cu bevacizumab, la persoanele afectate de carcinom colorectal ( NCT01206530 ); (9) chemoembolizare transarterială (TACE), 176 177 la pacienții cu HCC nerezecabil ( NCT02013778 ); (10) inhibitorul AKT1 MK2206, 178 la pacienții afectați de tumori maligne solide avansate ( NCT01480154 ); (11) rapamicină și / sau vorinostat, la subiecți cu sarcoame refractare ale țesuturilor moi ( NCT01842594 ) sau alte tumori solide ( NCT01023737NCT01266057 ); (12) temsirolimus (un derivat de rapamicină aprobat de FDA care exercită, de asemenea, efecte antineoplazice prin inhibarea țintei mecaniciste a rapamicinei, MTOR), 179 la pacienții cu tumori metastatice solide care nu au răspuns la regimurile terapeutice convenționale ( NCT00909831 ); (13) everolimus (încă o altă moleculă asemănătoare rapamicinei licențiată de FDA din SUA), la persoanele cu CCR avansat ( NCT01510119 ); (14) sirolimus, ciclofosfamidă și dexametazonă, la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar ( NCT01689987 ); (15) erlotinib sau gefitinib (un inhibitor chimic al EGFR autorizat în prezent de FDA din SUA), 148 180 la pacienții cu NSCLC (NCT00809237 ; NCT00977470 ); (16) imatinib (un inhibitor aprobat de FDA sau BCR-ABL, KIT și receptorul factorului de creștere derivat din trombocite β), 181 182 la persoanele cu leucemie mieloidă cronică ( NCT01227135 ); (17) sorafenib sau sunitinib (doi inhibitori multi-kinazici aprobați în prezent de FDA din SUA pentru tratamentul diferitelor tumori solide), 183 – 188 la pacienții cu tumori solide refractare și / sau recidivante ( NCT00813423 ; NCT01634893 ); (18) bortezomib, la subiecți cu mielom multiplu refractar și / sau recidivant ( NCT00568880 ); (19) vemurafenib (un inhibitor al BRAF mutant aprobat de FDA), 189la pacienții cu melanom ( NCT01897116 ); (20) ABT-263 (un inhibitor experimental al membrilor familiei anti-apoptotice Bcl-2) 143 190 191 și abirateronă (un antiandrogen aprobat de FDA), 192 la indivizi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare ( NCT01828476 ); și (21) interleukina-2 (o citokină imunostimulatoare aprobată în prezent de FDA SUA și alte agenții de reglementare pentru tratamentul formelor metastatice de melanom și RCC), 193 194 la pacienții cu RCC metastatic ( NCT01550367 ).Mergi la:

Concluzii finale

Dovezile acumulate sugerează că inhibarea autofagiei poate constitui un mijloc eficient de îmbunătățire a profilului terapeutic al schemelor anticancerigene chimioterapie, radio și imunoterapeutice. Cu toate acestea, autofagia nu numai că susține supraviețuirea neoplasmului stabilit expus terapiei, ci joacă, de asemenea, un rol cheie în menținerea homeostaziei intracelulare în țesuturile sănătoase (funcționând de facto ca mecanism oncosuppresiv), 42 43 și este necesară pentru obținerea răspunsuri imune înnăscute și adaptative. 195Aceasta implică faptul că inhibarea întregului corp al autofagiei poate, cel puțin teoretic, favoriza insurgența neoplasmelor legate de tratament, precum și a altor tulburări (de exemplu, boli infecțioase, afecțiuni neurodegenerative) și poate promova un anumit grad de imunosupresie. Mai mult, marea majoritate a inhibitorilor de autofagie care au fost investigați până acum în studiile clinice, în special CQ și HCQ, influențează procesele lizozomale (și posibil non-lizozomale), altele decât autofagia. 39 – 41 Într-adevăr, activitatea terapeutică a HQ și HCQ pare să provină în principal din modularea mecanismelor care nu au legătură cu autofagia. În cele din urmă, autofagia pare să promoveze, mai degrabă decât să antagonizeze, activitatea terapeutică a agenților antineoplazici specifici. 76 196– 200Prin urmare, administrarea concomitentă a inhibitorilor de autofagie poate reduce, mai degrabă decât crește, potențialul citostatic / citotoxic al unei fracțiuni de substanțe chimice utilizate în prezent în terapia anticancerigenă. Luate împreună, aceste noțiuni sugerează că modularea autofagiei poate constitui un mijloc puternic de a obține efecte antineoplazice superioare, totuși ar trebui implementată cu prudență. Studiile viitoare vor trebui să elucideze dacă și cum poate fi modulată autofagia într-o manieră restricționată de țesut sau celulă, care este compatibilă cu aplicațiile clinice, precum și dacă există biomarkeri care prezic înclinația anumitor subseturi de pacienți cu cancer la regulatorii autofagiei. Aceste descoperiri, precum și identificarea compușilor care reglează autofagia într-un mod foarte specific vor lărgi cu siguranță utilitatea clinică a acestei paradigme terapeutice.Mergi la:

Glosar

Abrevieri:

BCL2CLL cu celule B / limfom 2
BECN1Beclin 1
CQclorochină
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
FDAAdministrația pentru alimente și medicamente
HCCcarcinom hepatocelular
HCQhidroxiclorochină
NSCLCcarcinom pulmonar cu celule mici
PI3Kfosfoinozidă-3-kinază
RCCcarcinom cu celule renale
ROSspecii reactive de oxigen
WBRTradioterapie cerebrală întreagă

Mergi la:

Note

10.4161 / mco.29911Mergi la:

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt susținuți de Comisia Europeană (ArtForce); Agence National de la Recherche (ANR); „Associazione Italiana per the Ricerca sul Cancro (AIRC);”. Ligue Nationale contre le Cancer; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); Institutul Național al Cancerului (INCa); Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), LabEx Immuno-Oncologie; Fondation de France; Fondation Bettencourt-Schueller; Catedra AXA pentru cercetare în longevitate; Cancéropôle Ile-de-France, Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI) și Cancer Research for Personalized Medicine (CARPEM).Mergi la:

Referințe

1. Choi AM, Ryter SW, Levine B.. Autofagia în sănătatea și bolile umane . N Engl J Med 2013; 368 : 651 – 62; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1205406; PMID: 23406030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Mizushima N, Komatsu M.. Autofagie: renovarea celulelor și a țesuturilor . Cell 2011; 147 : 728 – 41; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.10.026; PMID: 22078875 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ. . Autofagia combate boala prin auto-digestie celulară . Natura 2008; 451 : 1069 – 75; http://dx.doi.org/10.1038/nature06639; PMID: 18305538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Levine B, Kroemer G.. Autofagia în patogeneza bolii . Cell 2008; 132 : 27 – 42; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.12.018; PMID: 18191218 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Nixon RA. . Rolul autofagiei în boala neurodegenerativă . Nat Med 2013; 19 : 983 – 97; http://dx.doi.org/10.1038/nm.3232; PMID: 23921753 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Rubinsztein DC, Mariño G, Kroemer G.. Autofagie și îmbătrânire . Cell 2011; 146 : 682 – 95; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.030; PMID: 21884931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Mijaljica D, Prescott M, Devenish RJ. . Microautofagia în celulele de mamifere: revizuirea unei enigme de 40 de ani . Autofagie 2011; 7 : 673 – 82; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.7.14733; PMID: 21646866 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Yang Z, DJ Klionsky. . Autofagia mamiferelor: mașini moleculare de bază și reglare a semnalizării . Curr Opin Cell Biol 2010; 22 : 124 – 31; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2009.11.014; PMID: 20034776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA. . Autofagozomul: origini necunoscute, complex de biogeneză . Nat Rev Mol Cell Biol 2013; 14 : 759 – 74; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3696; PMID: 24201109 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, Oomori H, Noda T, Haraguchi T, Hiraoka Y și colab. . . Autofagozomii se formează pe site-urile de contact ale ER-mitocondriilor . Natura 2013; 495 : 389 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/nature11910; PMID: 23455425 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Hayashi-Nishino M, Fujita N, Noda T, Yamaguchi A, Yoshimori T, Yamamoto A. Un subdomeniu al reticulului endoplasmatic formează un leagăn pentru formarea autofagozomilor . Nat Cell Biol 2009; 11 : 1433 – 7; http://dx.doi.org/10.1038/ncb1991; PMID: 19898463 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Kuma A, Mizushima N.. Rolul fiziologic al autofagiei ca sistem de reciclare intracelulară: cu accent pe metabolismul nutrienților . Semin Cell Dev Biol 2010; 21 : 683 – 90; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2010.03.002; PMID: 20223289 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Mariño G, Niso-Santano M, Baehrecke EH, Kroemer G. Autoconsumul: interacțiunea dintre autofagie și apoptoză . Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15 : 81 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3735; PMID: 24401948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Kraft C, Martens S.. Mecanisme și reglarea formării autofagozomilor . Curr Opin Cell Biol 2012; 24 : 496 – 501; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2012.05.001; PMID: 22664348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T.. Autofagie canonică și necanonică: variații pe o temă comună a auto-alimentației? . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 7 – 12; PMID: 22166994 [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y.. Rolul proteinelor Atg în formarea autofagozomilor . Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27 : 107 – 32; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-092910-154005; PMID: 21801009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Ravikumar B, Sarkar S, Davies JE, Futter M, Garcia-Arencibia M, Green-Thompson ZW, Jimenez-Sanchez M, Korolchuk VI, Lichtenberg M, Luo S și colab. . . Reglarea autofagiei mamiferelor în fiziologie și fiziopatologie . Physiol Rev 2010; 90 : 1383 – 435; http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00030.2009; PMID: 20959619 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. He C, Klionsky DJ. . Mecanisme de reglare și căi de semnalizare a autofagiei . Annu Rev Genet 2009; 43 : 67 – 93; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-genet-102808-114910; PMID: 19653858 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Green DR, Levine B.. A fi sau a nu fi? Cum autofagia selectivă și moartea celulară guvernează soarta celulei . Celula 2014; 157 : 65 – 75; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.02.049; PMID: 24679527 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Youle RJ, Narendra DP. . Mecanismele mitofagiei . Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12 : 9 – 14; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3028; PMID: 21179058 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Green DR, Galluzzi L, Kroemer G.. Mitocondriile și axa morții autofagie-inflamație-celulă în îmbătrânirea organismului . Știință 2011; 333 : 1109 – 12; http://dx.doi.org/10.1126/science.1201940; PMID: 21868666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Kroemer G, Mariño G, Levine B.. Autofagia și răspunsul integrat la stres . Mol Cell 2010; 40 : 280 – 93; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.023; PMID: 20965422 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Boya P, González-Polo RA, Casares N, Perfettini JL, Dessen P, Larochette N, Métivier D, Meley D, Souquere S, Yoshimori T, și colab. . . Inhibarea macroautofagiei declanșează apoptoza . Mol Cell Biol 2005; 25 : 1025 – 40; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.25.3.1025-1040.2005; PMID: 15657430 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, Dawson TM, Dawson VL, El-Deiry WS, Fulda S și colab. . . Definiții moleculare ale subrutinelor de moarte celulară: recomandări ale Comitetului de nomenclatură pentru moartea celulară 2012 . Cell Death Differ 2012; 19 : 107 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.96; PMID: 21760595 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Erdélyi P, Borsos E, Takács-Vellai K, Kovács T, Kovács AL, Sigmond T, Hargitai B, Pásztor L, Sengupta T, Dengg M, și colab. . . Roluri comune de dezvoltare și control transcripțional al autofagiei și apoptozei la Caenorhabditis elegans . J Cell Sci 2011; 124 : 1510 – 8; http://dx.doi.org/10.1242/jcs.080192; PMID: 21502138 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Berry DL, Baehrecke EH. . Arestarea creșterii și autofagia sunt necesare pentru degradarea celulelor glandei salivare în Drosophila . Celula 2007; 131 : 1137 – 48; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.10.048; PMID: 18083103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Denton D, Shravage B, Simin R, Mills K, Berry DL, Baehrecke EH, Kumar S.. Autofagia, nu apoptoza, este esențială pentru moartea celulelor intestinului mediu în Drosophila . Curr Biol 2009; 19 : 1741 – 6; http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2009.08.042; PMID: 19818615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Nezis IP, Shravage BV, Sagona AP, Lamark T, Bjørkøy G, Johansen T, Rusten TE, Brech A, Baehrecke EH, Stenmark H.. Degradarea autofagică a dBruce controlează fragmentarea ADN-ului în celulele asistente în timpul oogenezei târzii a Drosophila melanogaster . J Cell Biol 2010; 190 : 523 – 31; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201002035; PMID: 20713604 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Grandér D, Kharaziha P, Laane E, Pokrovskaja K, Panaretakis T.. Autofagia ca principal mijloc de citotoxicitate de către glucocorticoizi în tumorile maligne hematologice . Autofagie 2009; 5 : 1198 – 200; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.8.10122; PMID: 19855186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Laane E, Tamm KP, Buentke E, Ito K, Kharaziha P, Oscarsson J, Corcoran M, Björklund AC, Hultenby K, Lundin J, și colab. . . Moartea celulară indusă de dexametazonă în leucemia limfoidă este mediată prin inițierea autofagiei . Cell Death Differ 2009; 16 : 1018 – 29; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2009.46; PMID: 19390558 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Lamy L, Ngo VN, Emre NC, Shaffer AL 3rd, Yang Y, Tian E, Nair V, Kruhlak MJ, Zingone A, Landgren O, și colab. . . Controlul morții celulelor autofagice de către caspaza-10 în mielomul multiplu . Cancer Cell 2013; 23 : 435 – 49; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.02.017; PMID: 23541952 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Liu Y, Shoji-Kawata S, Sumpter RM Jr., Wei Y, Ginet V, Zhang L, Posner B, Tran KA, Green DR, Xavier RJ și colab. . . Autozele sunt o formă de moarte celulară reglementată de Na +, K + -ATPază declanșată de peptidele care induc autofagia, de foame și de hipoxie-ischemie . Proc Natl Acad Sci SUA 2013; 110 : 20364 – 71; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1319661110; PMID: 24277826 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Denton D, Nicolson S, Kumar S.. Moartea celulară prin autofagie: fapte și artefacte aparente . Cell Death Differ 2012; 19 : 87 – 95; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.146; PMID: 22052193 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Kroemer G, Levine B.. Moartea celulelor autofagice: povestea unui nume greșit . Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9 : 1004 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrm2529; PMID: 18971948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Fridman WH, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi imunostimulatori monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27297; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27297; PMID: 24701370 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Tartour E, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Vaccinuri peptidice în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e26621; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26621; PMID: 24498550 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Cremer I, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: chimioterapie cu inductori imunogeni ai morții celulare . Oncoimunologie 2014; 3 : e27878; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27878; PMID: 24800173 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi monoclonali care vizează tumorile în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27048; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27048; PMID: 24605265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Boya P, Gonzalez-Polo RA, Poncet D, Andreau K, Vieira HL, Roumier T, Perfettini JL, Kroemer G.. Permeabilizarea membranei mitocondriale este o etapă critică a apoptozei inițiate de lizozomi indusă de hidroxiclorochină . Oncogene 2003; 22 : 3927 – 36; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1206622; PMID: 12813466 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, Thorburn J, Morgan MJ, Thorburn A.. Clorochina sensibilizează celulele canceroase la sân la chimioterapie independent de autofagie . Autofagie 2012; 8 : 200 – 12; http://dx.doi.org/10.4161/auto.8.2.18554; PMID: 22252008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B.. Modularea autofagiei ca potențială țintă terapeutică pentru diverse boli . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 709 – 30; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3802; PMID: 22935804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer . Nat Rev Cancer 2012; 12 : 401 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrc3262; PMID: 22534666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Morselli E, Galluzzi L, Kepp O, Mariño G, Michaud M, Vitale I, Maiuri MC, Kroemer G.. Funcțiile oncosuppresive ale autofagiei . Antioxid Redox Signal 2011; 14 : 2251 – 69; http://dx.doi.org/10.1089/ars.2010.3478; PMID: 20712403 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J, Eskelinen EL, Mizushima N, Ohsumi Y și colab. . . Promovarea tumorigenezei prin perturbarea heterozigotă a genei autofagiei beclin 1 . J Clin Invest 2003; 112 : 1809 – 20; http://dx.doi.org/10.1172/JCI20039; PMID: 14638851 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Yue Z, Jin S, Yang C, Levine AJ, Heintz N.. Beclin 1, o genă autofagică esențială pentru dezvoltarea embrionară timpurie, este un supresor tumoral haploinsuficient . Proc Natl Acad Sci SUA 2003; 100 : 15077 – 82; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2436255100; PMID: 14657337 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Mariño G, Salvador-Montoliu N, Fueyo A, Knecht E, Mizushima N, López-Otín C. Modificări ale autofagiei specifice țesuturilor și creșterea tumorigenezei la șoareci deficienți în Atg4C / autofagin-3 . J Biol Chem 2007; 282 : 18573 – 83; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M701194200; PMID: 17442669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Takamura A, Komatsu M, Hara T, Sakamoto A, Kishi C, Waguri S, Eishi Y, Hino O, Tanaka K, Mizushima N. Șoarecii cu deficit de autofagie dezvoltă multiple tumori hepatice . Genes Dev 2011; 25 : 795 – 800; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016211; PMID: 21498569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Rao S, Tortola L, Perlot T, Wirnsberger G, Novatchkova M, Nitsch R, Sykacek P, Frank L, Schramek D, Komnenovic V și colab. . . Un rol dublu pentru autofagie într-un model murin de cancer pulmonar . Nat Commun 2014; 5 : 3056; http://dx.doi.org/10.1038/ncomms4056; PMID: 24445999 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Guo JY, Karsli-Uzunbas G, Mathew R, Aisner SC, Kamphorst JJ, Strohecker AM, Chen G, Price S, Lu W, Teng X și colab. . . Autofagia suprimă progresia tumorilor pulmonare induse de K-ras la oncocitoame și menține homeostazia lipidelor . Genes Dev 2013; 27 : 1447 – 61; http://dx.doi.org/10.1101/gad.219642.113; PMID: 23824538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, Nixon C, MacKay G, Mrowinska A, Au A, Rai TS, Zheng L, Ridgway R și colab. . . Starea p53 determină rolul autofagiei în dezvoltarea tumorii pancreatice . Natura 2013; 504 : 296 – 300; http://dx.doi.org/10.1038/nature12865; PMID: 24305049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J.. Adaptorul de semnalizare p62 este un important mediator NF-kappaB în tumorigeneză . Cancer Cell 2008; 13 : 343 – 54; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2008.02.001; PMID: 18394557 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Wei H, Wei S, Gan B, Peng X, Zou W, Guan JL. . Suprimarea autofagiei prin deleția FIP200 inhibă tumorogeneza mamară . Genes Dev 2011; 25 : 1510 – 27; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2051011; PMID: 21764854 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Huo Y, Cai H, Teplova I, Bowman-Colin C, Chen G, Price S, Barnard N, Ganesan S, Karantza V, White E și colab. . . Autofagia se opune barierei tumorale mediate de p53 pentru a facilita tumorigeneză într-un model de cancer de sân ereditar asociat cu PALB2 . Cancer Discov 2013; 3 : 894 – 907; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0011; PMID: 23650262 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Ganley IG, Lam H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X. Complexul ULK1.ATG13.FIP200 mediază semnalizarea mTOR și este esențial pentru autofagie . J Biol Chem 2009; 284 : 12297 – 305; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M900573200; PMID: 19258318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Jung CH, Jun CB, Ro SH, Kim YM, Otto NM, Cao J, Kundu M, Kim DH. . Complexele ULK-Atg13-FIP200 mediază semnalizarea mTOR către mașinile de autofagie . Mol Biol Cell 2009; 20 : 1992 – 2003; http://dx.doi.org/10.1091/mbc.E08-12-1249; PMID: 19225151 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Morselli E, Shen S, Ruckenstuhl C, Bauer MA, Mariño G, Galluzzi L, Criollo A, Michaud M, Maiuri MC, Chano T, și colab. . . p53 inhibă autofagia prin interacțiunea cu ortologul uman al drojdiei Atg17, RB1CC1 / FIP200 . Ciclul celular 2011; 10 : 2763 – 9; http://dx.doi.org/10.4161/cc.10.16.16868; PMID: 21775823 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Melkoumian ZK, Peng X, Gan B, Wu X, Guan JL. . Mecanismul reglării ciclului celular de către FIP200 în celulele cancerului de sân uman . Cancer Res 2005; 65 : 6676 – 84; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-4142; PMID: 16061648 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Aita VM, Liang XH, Murty VV, Pincus DL, Yu W, Cayanis E, Kalachikov S, Gilliam TC, Levine B. Clonarea și organizarea genomică a beclinului 1, o genă candidată supresoare tumorale pe cromozomul 17q21 . Genomică 1999; 59 : 59 – 65; http://dx.doi.org/10.1006/geno.1999.5851; PMID: 10395800 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B. Inducerea autofagiei și inhibarea tumorigenezei de către beclin 1 . Natura 1999; 402 : 672 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/45257; PMID: 10604474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Kang MR, Kim MS, Oh JE, Kim YR, Song SY, Kim SS, Ahn CH, Yoo NJ, Lee SH. . Mutații în cadru ale genelor asociate autofagiei ATG2B, ATG5, ATG9B și ATG12 în cancerele gastrice și colorectale cu instabilitate microsatelit . J Pathol 2009; 217 : 702 – 6; http://dx.doi.org/10.1002/path.2509; PMID: 19197948 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Li BX, Li CY, Peng RQ, Wu XJ, Wang HY, Wan DS, Zhu XF, Zhang XS. . Expresia beclinului 1 este asociată cu prognostic favorabil în cancerele de colon în stadiul IIIB . Autofagie 2009; 5 : 303 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.3.7491; PMID: 19066461 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Chen Y, Lu Y, Lu C, Zhang L. Expresia Beclin-1 este un predictor al rezultatului clinic la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase esofagiene și corelată cu expresia factorului hipoxia inductibil (HIF) -1alfa . Pathol Oncol Res 2009; 15 : 487 – 93; http://dx.doi.org/10.1007/s12253-008-9143-8; PMID: 19130303 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Kim HS, Lee SH, Do SI, Lim SJ, Park YK, Kim YW. . Corelația clinicopatologică a expresiei beclin-1 în adenocarcinomul ductal pancreatic . Pathol Res Practice 2011; 207 : 247 – 52; http://dx.doi.org/10.1016/j.prp.2011.02.007; PMID: 21420796 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Jiang ZF, Shao LJ, Wang WM, Yan XB, Liu RY. . Scăderea expresiei Beclin-1 și LC3 în cancerul pulmonar uman . Mol Biol Rep 2012; 39 : 259 – 67; http://dx.doi.org/10.1007/s11033-011-0734-1; PMID: 21556768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Ding ZB, Shi YH, Zhou J, Qiu SJ, Xu Y, Dai Z, Shi GM, Wang XY, Ke AW, Wu B și colab. . . Asocierea defectului autofagic cu un fenotip malign și prognostic slab al carcinomului hepatocelular . Cancer Res 2008; 68 : 9167 – 75; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1573; PMID: 19010888 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Pirtoli L, Cevenini G, Tini P, Vannini M, Oliveri G, Marsili S, Mourmouras V, Rubino G, Miracco C.. Rolul prognostic al expresiei proteinei Beclin 1 în glioamele de grad înalt . Autofagie 2009; 5 : 930 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.7.9227; PMID: 19556884 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Huang JJ, Zhu YJ, Lin TY, Jiang WQ, Huang HQ, Li ZM. . Expresia Beclin 1 prezice rezultate clinice favorabile la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari tratați cu R-CHOP . Hum Pathol 2011; 42 : 1459 – 66; http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2010.12.014; PMID: 21450329 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Liu H, He Z, von Rütte T, Yousefi S, Hunger RE, Simon HU. . Reglarea descendentă a proteinei 5 asociate cu autofagia (ATG5) contribuie la patogeneza melanomului cutanat în stadiu incipient . Sci Transl Med 2013; 5 : ra123; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3005864; PMID: 24027027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Wan XB, Fan XJ, Chen MY, Xiang J, Huang PY, Guo L, Wu XY, Xu J, Long ZJ, Zhao Y și colab. . . Expresia crescută a Beclin 1 este corelată cu HIF-1alpha în prezicerea unui prognostic slab al carcinomului nazofaringian . Autofagie 2010; 6 : 395 – 404; http://dx.doi.org/10.4161/auto.6.3.11303; PMID: 20150769 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Kim MS, Song SY, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH. . Analize expresionale și mutaționale ale genei ATG5 în cancerele de prostată . APMIS 2011; 119 : 802-7; http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0463.2011.02812.x; PMID: 21995634 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Degtyarev M, De Mazière A, Orr C, Lin J, Lee BB, Tien JY, Prior WW, van Dijk S, Wu H, Gray DC și colab. . . Inhibarea Akt promovează autofagia și sensibilizează tumorile PTEN-nule la agenții lizozomotropi . J Cell Biol 2008; 183 : 101 – 16; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200801099; PMID: 18838554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Fan QW, Cheng C, Hackett C, Feldman M, Houseman BT, Nicolaides T, Haas-Kogan D, James CD, Oakes SA, Debnath J, și colab. . . Akt și autofagia cooperează pentru a promova supraviețuirea gliomului rezistent la medicamente . Sci Signal 2010; 3 : ra81; http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.2001017; PMID: 21062993 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Lamoureux F, Thomas C, Crafter C, Kumano M, Zhang F, Davies BR, Gleave ME, Zoubeidi A.. Autofagia blocată utilizând agenți lizozomotropi sensibilizează celulele tumorale de prostată rezistente la noul inhibitor Akt AZD5363 . Clin Cancer Res 2013; 19 : 833 – 44; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3114; PMID: 23258740 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Firat E, Weyerbrock A, Gaedicke S, Grosu AL, Niedermann G.. Combinațiile de inhibitori ai căii clorochină sau clorochină-PI3K / Akt promovează puternic moartea celulară indusă de iradiere γ în celulele de gliom asemănătoare stemului primar . PLoS One 2012; 7 : e47357; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0047357; PMID: 23091617 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Yuan TL, Cantley LC. . Modificări ale căii PI3K în cancer: variații pe o temă . Oncogene 2008; 27 : 5497 – 510; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2008.245; PMID: 18794884 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Wei Y, Zou Z, Becker N, Anderson M, Sumpter R, Xiao G, Kinch L, Koduru P, Christudass CS, Veltri RW și colab. . . Fosforilarea Beclin 1 mediată de EGFR în suprimarea autofagiei, progresia tumorii și chimiorezistența tumorii . Celula 2013; 154 : 1269 – 84; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.08.015; PMID: 24034250 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Maiuri MC, Tasdemir E, Criollo A, Morselli E, Vicencio JM, Carnuccio R, Kroemer G. Controlul autofagiei de către oncogene și gene supresoare tumorale . Cell Death Differ 2009; 16 : 87 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2008.131; PMID: 18806760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Galluzzi L, Kepp O, Vander Heiden MG, Kroemer G.. Tinte metabolice pentru terapia cancerului . Nat Rev Drug Discov 2013; 12 : 829 – 46; http://dx.doi.org/10.1038/nrd4145; PMID: 24113830 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Karantza-Wadsworth V, Patel S, Kravchuk O, Chen G, Mathew R, Jin S, White E. Autofagia atenuează stresul metabolic și deteriorarea genomului în tumorigeneză mamară . Genes Dev 2007; 21 : 1621 – 35; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1565707; PMID: 17606641 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Yang S, Wang X, Contino G, Liesa M, Sahin E, Ying H, Bause A, Li Y, Stommel JM, Dell’antonio G, și colab. . . Cancerele pancreatice necesită autofagie pentru creșterea tumorii . Genes Dev 2011; 25 : 717 – 29; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016111; PMID: 21406549 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Mathew R, Kongara S, Beaudoin B, Karp CM, Bray K, Degenhardt K, Chen G, Jin S, White E. Autofagia suprimă progresia tumorii prin limitarea instabilității cromozomiale . Genes Dev 2007; 21 : 1367 – 81; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1545107; PMID: 17510285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Xie R, Wang F, McKeehan WL, Liu L. Autofagia îmbunătățită de MAP1S asociată cu microtubuli și mitocondriuni suprimă instabilitatea genomului și hepatocarcinogeneza . Cancer Res 2011; 71 : 7537 – 46; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2170; PMID: 22037873 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Rello-Varona S, Lissa D, Shen S, Niso-Santano M, Senovilla L, Mariño G, Vitale I, Jemaá M, Harper F, Pierron G și colab. . . Îndepărtarea autofagică a micronuclei . Ciclul celular 2012; 11 : 170 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/cc.11.1.18564; PMID: 22185757 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Iannello A, Thompson TW, Ardolino M, Lowe SW, Raulet DH. . Producția de chimiokine dependente de p53 de către celulele tumorale senescente susține eliminarea tumorii dependente de NKG2D de către celulele ucigașe naturale . J Exp Med 2013; 210 : 2057 – 69; http://dx.doi.org/10.1084/jem.20130783; PMID: 24043758 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, Cordon-Cardo C, Lowe SW. . Senescența și eliminarea tumorii sunt declanșate de restaurarea p53 în carcinoamele hepatice murine . Natura 2007; 445 : 656 – 60; http://dx.doi.org/10.1038/nature05529; PMID: 17251933 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Iannello A, Raulet DH. . Imunosupravegherea celulelor canceroase senescente de către celulele ucigașe naturale . Oncoimunologie 2014; 3 : e27616; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27616; PMID: 24800169 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Young AR, Narita M, Ferreira M, Kirschner K, Sadaie M, Darot JF, Tavaré S, Arakawa S, Shimizu S, Watt FM și colab. . . Autofagia mediază tranziția mitotică a senescenței . Genes Dev 2009; 23 : 798 – 803; http://dx.doi.org/10.1101/gad.519709; PMID: 19279323 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Jain A, Lamark T, Sjøttem E, Larsen KB, Awuh JA, Øvervatn A, McMahon M, Hayes JD, Johansen T. p62 / SQSTM1 este o genă țintă pentru factorul de transcripție NRF2 și creează o buclă de feedback pozitiv prin inducerea transcripției genei bazată pe elemente de răspuns antioxidant . J Biol Chem 2010; 285 : 22576 – 91; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.118976; PMID: 20452972 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Inami Y, Waguri S, Sakamoto A, Kouno T, Nakada K, Hino O, Watanabe S, Ando J, Iwadate M, Yamamoto M, și colab. . . Activarea persistentă a Nrf2 prin p62 în celulele carcinomului hepatocelular . J Cell Biol 2011; 193 : 275 – 84; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201102031; PMID: 21482715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Vacchelli E, Senovilla L, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Ceas de probă: chimioterapie cu inducători ai morții celulare imunogene . Oncoimunologie 2013; 2 : e23510; http://dx.doi.org/10.4161/onci.23510; PMID: 23687621 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului . Annu Rev Immunol 2013; 31 : 51 – 72; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-100008; PMID: 23157435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Michaud M, Martins I, Sukkurwala AQ, Adjemian S, Ma Y, Pellegatti P, Shen S, Kepp O, Scoazec M, Mignot G și colab. . . Răspunsurile imune anticanceroase dependente de autofagie induse de agenții chimioterapeutici la șoareci . Știință 2011; 334 : 1573-7; http://dx.doi.org/10.1126/science.1208347; PMID: 22174255 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, Mukherjee C, Shi Y, Gélinas C, Fan Y și colab. . . Autofagia promovează supraviețuirea celulelor tumorale și restricționează necroza, inflamația și tumorigeneză . Cancer Cell 2006; 10 : 51 – 64; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.06.001; PMID: 16843265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Guo JY, Chen HY, Mathew R, Fan J, Strohecker AM, Karsli-Uzunbas G, Kamphorst JJ, Chen G, Lemons JM, Karantza V și colab. . . Ras activat necesită autofagie pentru a menține metabolismul oxidativ și tumorigeneză . Genes Dev 2011; 25 : 460 – 70; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016311; PMID: 21317241 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wang Y, Wang XD, Lapi E, Sullivan A, Jia W, He YW, Ratnayaka I, Zhong S, Goldin RD, Goemans CG și colab. . . Activitatea autofagică dictează răspunsul celular la RAS oncogen . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 13325 – 30; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1120193109; PMID: 22847423 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Parkhitko A, Myachina F, Morrison TA, Hindi KM, Auricchio N, Karbowniczek M, Wu JJ, Finkel T, Kwiatkowski DJ, Yu JJ și colab. . . Tumorigeneză în complexul de scleroză tuberoasă este autofagie și p62 / sequestozom 1 (SQSTM1) – dependentă . Proc Natl Acad Sci SUA 2011; 108 : 12455 – 60; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1104361108; PMID: 21746920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Chen S, Guan JL. . Roluri de promovare a tumorii și -presive ale autofagiei în același model de șoarece al cancerului pulmonar condus de BrafV600E . Cancer Discov 2013; 3 : 1225-7; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0664; PMID: 24203955 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Chen N, Karantza-Wadsworth V.. Rolul și reglarea autofagiei în cancer . Biochim Biophys Acta 2009; 1793 : 1516 – 23; http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamcr.2008.12.013; PMID: 19167434 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mancias JD, Kimmelman AC. . Țintirea dependenței de autofagie în cancer . Oncotarget 2011; 2 : 1302 – 6; PMID: 22185891 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Guo JY, Xia B, White E. Promovarea tumorii mediată de autofagie . Celula 2013; 155 : 1216 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.019; PMID: 24315093 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Ma XH, Piao SF, Dey S, McAfee Q, Karakousis G, Villanueva J, Hart LS, Levi S, Hu J, Zhang G, și colab. . . Țintirea autofagiei induse de stres ER depășește rezistența inhibitorilor BRAF în melanom . J Clin Invest 2014; 124 : 1406 – 17; http://dx.doi.org/10.1172/JCI70454; PMID: 24569374 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Bellot G, Garcia-Medina R, Gounon P, Chiche J, Roux D, Pouysségur J, Mazure NM. . Autofagia indusă de hipoxie este mediată prin inducerea factorului inductibil de hipoxie a BNIP3 și BNIP3L prin domeniile lor BH3 . Mol Cell Biol 2009; 29 : 2570 – 81; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.00166-09; PMID: 19273585 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Wilkinson S, O’Prey J, Fricker M, Ryan KM. . Macroautofagia selectivă a hipoxiei și supraviețuirea celulară semnalate de activitatea PDGFR autocrină . Genes Dev 2009; 23 : 1283 – 8; http://dx.doi.org/10.1101/gad.521709; PMID: 19487569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhuang W, Qin Z, Liang Z. Rolul autofagiei în sensibilizarea celulelor de gliom maligne la radioterapie . Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2009; 41 : 341 – 51; http://dx.doi.org/10.1093/abbs/gmp028; PMID: 19430698 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lomonaco SL, Finniss S, Xiang C, Decarvalho A, Umansky F, Kalkanis SN, Mikkelsen T, Brodie C.. Inducerea autofagiei prin radiații gamma contribuie la radiorezistența celulelor stem ale gliomului . Int J Cancer 2009; 125 : 717 – 22; http://dx.doi.org/10.1002/ijc.24402; PMID: 19431142 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Sun WL, Chen J, Wang YP, Zheng H. Autofagia protejează celulele cancerului de sân de apoptoza indusă de epirubicină și facilitează dezvoltarea rezistenței la epirubicină . Autofagie 2011; 7 : 1035 – 44; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.9.16521; PMID: 21646864 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Mukubou H, Tsujimura T, Sasaki R, Ku Y.. Rolul autofagiei în tratamentul cancerului pancreatic cu gemcitabină și radiații ionizante . Int J Oncol 2010; 37 : 821 – 8; PMID: 20811703 [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei mărește chimioterapia cu 5-fluorouracil în cancerul de colon uman in vitro și in vivo . Eur J Cancer 2010; 46 : 1900 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2010.02.021; PMID: 20231086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Liu D, Yang Y, Liu Q, Wang J. Inhibarea autofagiei de către 3-MA potențează apoptoza indusă de cisplatină în celulele carcinomului cu celule scuamoase esofagiene . Med Oncol 2011; 28 : 105 – 11; http://dx.doi.org/10.1007/s12032-009-9397-3; PMID: 20041317 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Ding ZB, Hui B, Shi YH, Zhou J, Peng YF, Gu CY, Yang H, Shi GM, Ke AW, Wang XY și colab. . . Activarea autofagiei în carcinomul hepatocelular contribuie la toleranța oxaliplatinei prin modularea speciilor reactive de oxigen . Clin Cancer Res 2011; 17 : 6229 – 38; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0816; PMID: 21825039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Josset E, Burckel H, Noël G, Bischoff P. Inhibitorul mTOR RAD001 potențează moartea celulelor autofagice indusă de temozolomidă într-o linie celulară de glioblastom . Anticancer Res 2013; 33 : 1845 – 51; PMID: 23645729 [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Selvakumaran M, Amaravadi RK, Vasilevskaya IA, O’Dwyer PJ. . Inhibarea autofagiei sensibilizează celulele cancerului de colon la terapia antiangiogenă și citotoxică . Clin Cancer Res 2013; 19 : 2995 – 3007; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1542; PMID: 23461901 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Han W, Pan H, Chen Y, Sun J, Wang Y, Li J, Ge W, Feng L, Lin X, Wang X și colab. . . Inhibitorii tirozin kinazei EGFR activează autofagia ca răspuns citoprotector în celulele cancerului pulmonar uman . PLoS One 2011; 6 : e18691; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0018691; PMID: 21655094 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Goldberg SB, Supko JG, Neal JW, Muzikansky A, Digumarthy S, Fidias P, Temel JS, Heist RS, Shaw AT, McCarthy PO și colab. . . Un studiu de fază I a erlotinibului și hidroxiclorochinei în cancerul pulmonar avansat cu celule mici . J Thorac Oncol 2012; 7 : 1602 – 8; http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0b013e318262de4a; PMID: 22878749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Carew JS, Medina EC, Esquivel JA 2nd, Mahalingam D, Swords R, Kelly K, Zhang H, Huang P, Mita AC, Mita MM, și colab. . . Inhibarea autofagiei mărește apoptoza indusă de vorinostat prin acumularea de proteine ​​ubiquitinate . J Cell Mol Med 2010; 14 : 2448 – 59; http://dx.doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00832.x; PMID: 19583815 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Xie X, EP alb, Mehnert JM. . Coordonarea autofagiei și inhibarea căii mTOR îmbunătățește moartea celulară în melanom . PLoS One 2013; 8 : e55096; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0055096; PMID: 23383069 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Maycotte P, Thorburn A.. Autofagie și terapie împotriva cancerului . Cancer Biol Ther 2011; 11 : 127 – 37; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.11.2.14627; PMID: 21178393 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Janku F, DJ McConkey, Hong DS, Kurzrock R.. Autofagia ca țintă pentru terapia anticancerigenă . Nat Rev Clin Oncol 2011; 8 : 528 – 39; http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.71; PMID: 21587219 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Lorin S, Hamaï A, Mehrpour M, Codogno P.. Reglarea autofagiei și rolul său în cancer . Semin Cancer Biol 2013; 23 : 361 – 79; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.06.007; PMID: 23811268 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Katayama M, Kawaguchi T, Berger MS, Pieper RO. . Autofagia indusă de agentul dăunător al ADN produce o creștere citoprotectoră a adenozin trifosfatului în celulele maligne ale gliomului . Cell Death Differ 2007; 14 : 548 – 58; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402030; PMID: 16946731 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Amaravadi RK, Yu D, Lum JJ, Bui T, Christophorou MA, Evan GI, Thomas-Tikhonenko A, Thompson CB. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de terapie într-un model de limfom indus de Myc . J Clin Invest 2007; 117 : 326 – 36; http://dx.doi.org/10.1172/JCI28833; PMID: 17235397 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Abedin MJ, Wang D, McDonnell MA, Lehmann U, Kelekar A.. Autofagia întârzie moartea apoptotică în celulele cancerului de sân în urma deteriorării ADN-ului . Cell Death Differ 2007; 14 : 500 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402039; PMID: 16990848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Qadir MA, Kwok B, Dragowska WH, To KH, Le D, Bally MB, Gorski SM. . Inhibarea macroautofagiei sensibilizează celulele canceroase de sân rezistente la tamoxifen și îmbunătățește depolarizarea mitocondrială . Cancerul de sân Res Treat 2008; 112 : 389 – 403; http://dx.doi.org/10.1007/s10549-007-9873-4; PMID: 18172760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Yang PM, Liu YL, Lin YC, Shun CT, Wu MS, Chen CC. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește efectele anticancerigene ale atorvastatinei în afecțiunile maligne digestive . Cancer Res 2010; 70 : 7699 – 709; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-1626; PMID: 20876807 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Zou Z, Yuan Z, Zhang Q, Long Z, Chen J, Tang Z, Zhu Y, Chen S, Xu J, Yan M și colab. . . Autofagia indusă de inhibiție a Aurorei kinazei declanșează rezistența la medicamente în celulele cancerului mamar . Autofagie 2012; 8 : 1798 – 810; http://dx.doi.org/10.4161/auto.22110; PMID: 23026799 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pan X, Zhang X, Sun H, Zhang J, Yan M, Zhang H.. Inhibarea autofagiei promovează apoptoza indusă de 5-fluorouraci prin stimularea formării ROS în celulele A549 ale cancerului pulmonar non-celule mici umane . PLoS One 2013; 8 : e56679; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0056679; PMID: 23441212 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Sotelo J, Briceño E, López-González MA. . Adăugarea clorochinei la tratamentul convențional pentru glioblastom multiform: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Ann Intern Med 2006; 144 : 337 – 43; http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008; PMID: 16520474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Sasaki K, Tsuno NH, Sunami E, Tsurita G, Kawai K, Okaji Y, Nishikawa T, Shuno Y, Hongo K, Hiyoshi M, și colab. . . Clorochina potențează efectul anticancer al 5-fluorouracilului asupra celulelor canceroase ale colonului . BMC Cancer 2010; 10 : 370; http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-370; PMID: 20630104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. McAfee Q, Zhang Z, Samanta A, Levi SM, Ma XH, Piao S, Lynch JP, Uehara T, Sepulveda AR, Davis LE, și colab. . . Inhibitorul de autofagie Lys05 are activitate antitumorală cu un singur agent și reproduce fenotipul unei deficiențe genetice de autofagie . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 8253 – 8; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1118193109; PMID: 22566612 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. O’Donovan TR, O’Sullivan GC, McKenna SL. . Inducerea autofagiei de către celulele canceroase esofagiene rezistente la medicamente promovează supraviețuirea și recuperarea lor după tratamentul cu chimioterapie . Autofagie 2011; 7 : 509 – 24; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.5.15066; PMID: 21325880 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Shi YH, Ding ZB, Zhou J, Hui B, Shi GM, Ke AW, Wang XY, Dai Z, Peng YF, Gu CY și colab. . . Țintirea autofagiei sporește letalitatea sorafenibului pentru carcinomul hepatocelular prin apoptoza ER legată de stres . Autofagie 2011; 7 : 1159 – 72; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.10.16818; PMID: 21691147 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Xu CX, Zhao L, Yue P, Fang G, Tao H, Owonikoko TK, Ramalingam SS, Khuri FR, Sun SY. . Creșterea activității anticanceroase a NVP-BEZ235 împotriva celulelor cancerului pulmonar uman prin blocarea autofagiei . Cancer Biol Ther 2011; 12 : 549 – 55; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.12.6.16397; PMID: 21738008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Takeuchi T, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei de către 3-MA îmbunătățește efectul apoptozei induse de 5-FU în celulele cancerului de colon . Ann Surg Oncol 2009; 16 : 761 – 71; http://dx.doi.org/10.1245/s10434-008-0260-0; PMID: 19116755 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Leng S, Hao Y, Du D, Xie S, Hong L, Gu H, Zhu X, Zhang J, Fan D, Kung HF. . Acidul ursolic favorizează moartea celulelor canceroase prin inducerea autofagiei dependente de Atg5 . Int J Cancer 2013; 133 : 2781 – 90; PMID: 23737395 [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Chen YS, Song HX, Lu Y, Li X, Chen T, Zhang Y, Xue JX, Liu H, Kan B, Yang G și colab. . . Inhibarea autofagiei contribuie la sensibilizarea la radiații a celulelor carcinomului scuamos esofagian . Dis Esophagus 2011; 24 : 437 – 43; http://dx.doi.org/10.1111/j.1442-2050.2010.01156.x; PMID: 21166739 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Liu F, Liu D, Yang Y, Zhao S.. Efectul inhibiției autofagiei asupra apoptozei induse de chimioterapie în celulele cancerului pulmonar A549 . Oncol Lett 2013; 5 : 1261 – 5; PMID: 23599776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Deng L, Lei Y, Liu R, Li J, Yuan K, Li Y, Chen Y, Liu Y, Lu Y, Edwards CK 3rd, și colab. . . Pirviniul vizează dependența de autofagie pentru a promova moartea celulelor canceroase . Cell Death Dis 2013; 4 : e614; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.142; PMID: 23640456 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Cerniglia GJ, Karar J, Tyagi S, Christofidou-Solomidou M, Rengan R, Koumenis C, Maity A. Inhibarea autofagiei ca strategie de creștere a radiosensibilizării prin dubla fosfatidilinozitol 3-kinază / țintă mamiferă a inhibitorului de rapamicină NVP-BEZ235 . Mol Pharmacol 2012; 82 : 1230 – 40; http://dx.doi.org/10.1124/mol.112.080408; PMID: 22989521 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Shao S, Li S, Qin Y, Wang X, Yang Y, Bai H, Zhou L, Zhao C, Wang C. Spautin-1, un nou inhibitor al autofagiei, îmbunătățește apoptoza indusă de imatinib în leucemia mieloidă cronică . Int J Oncol 2014; 44 : 1661 – 8; PMID: 24585095 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Vakifahmetoglu-Norberg H, Kim M, Xia HG, Iwanicki MP, Ofengeim D, Coloff JL, Pan L, Ince TA, Kroemer G, Brugge JS și colab. . . Autofagia mediată de chaperonă degradează mutantul p53 . Genes Dev 2013; 27 : 1718 – 30; http://dx.doi.org/10.1101/gad.220897.113; PMID: 23913924 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Mateo R, Nagamine CM, Spagnolo J, Méndez E, Rahe M, Gale M Jr., Yuan J, Kirkegaard K.. Inhibarea autofagiei celulare deranjează maturizarea virionului dengue . J Virol 2013; 87 : 1312 – 21; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.02177-12; PMID: 23175363 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Liu J, Xia H, Kim M, Xu L, Li Y, Zhang L, Cai Y, Norberg HV, Zhang T, Furuya T și colab. . . Beclin1 controlează nivelurile de p53 prin reglarea activității de deubiquitinare a USP10 și USP13 . Cell 2011; 147 : 223 – 34; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.037; PMID: 21962518 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Mitocondriile: regulatori principali ai semnalizării pericolelor . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 780 – 8; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3479; PMID: 23175281 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Choi DS, Blanco E, Kim YS, Rodriguez AA, Zhao H, Huang TH, Chen CL, Jin G, Landis MD, Burey LA, și colab. . . Clorochina elimină celulele stem canceroase prin dereglarea Jak2 și DNMT1 . Celule stem 2014; Următorul http://dx.doi.org/10.1002/stem.1746; PMID: 24809620 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Eldredge HB, Denittis A, Duhadaway JB, Chernick M, Metz R, Prendergast GC. Radioterapie cerebrală integrală simultană și clorochină cu curs scurt la pacienții cu metastaze cerebrale: un studiu pilot. J Radiat Oncol 2013; 2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, Chan JA, Cleary JM, Enzinger PC, Fuchs CS, McCleary NJ, Meyerhardt JA, Ng K, și colab. . . Faza II și studiu farmacodinamic al inhibiției autofagiei utilizând hidroxiclorochină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic . Oncolog 2014; 19 : 637 – 8; http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2014-0086; PMID: 24821822 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Boehrer S, Adès L, Braun T, Galluzzi L, Grosjean J, Fabre C, Le Roux G, Gardin C, Martin A, de Botton S, și colab. . . Erlotinib prezintă efecte antineoplazice off-target în LMA și SMD: un studiu preclinic . Blood 2008; 111 : 2170 – 80; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-07-100362; PMID: 17925489 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Ciardiello F, Tortora G.. Antagoniștii EGFR în tratamentul cancerului . N Engl J Med 2008; 358 : 1160 – 74; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0707704; PMID: 18337605 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Mendelsohn J, Baselga J.. Familia receptorilor EGF ca ținte pentru terapia cancerului . Oncogene 2000; 19 : 6550 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1204082; PMID: 11426640 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, și colab. , Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice. . Erlotinib în cancerul pulmonar non-cu celule mici tratat anterior . N Engl J Med 2005; 353 : 123 – 32; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050753; PMID: 16014882 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. . Eficacitatea clinică și efectele secundare ale antimalaricelor în lupusul eritematos sistemic: o revizuire sistematică . Ann Rheum Dis 2010; 69 : 20 – 8; http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.101766; PMID: 19103632 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gunja N, Roberts D, McCoubrie D, Lamberth P, Jan A, Simes DC, Hackett P, Buckley NA. . Supraviețuirea după supradozaj masiv de hidroxiclorochină . Anaesth Intensive Care 2009; 37 : 130 – 3; PMID: 19157361 [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Hoffmann J, Vitale I, Buchmann B, Galluzzi L, Schwede W, Senovilla L, Skuballa W, Vivet S, Lichtner RB, Vicencio JM, și colab. . . Farmacocinetica și farmacodinamica celulare îmbunătățite stau la baza activității largi anticancerigene a sagopilonei . Cancer Res 2008; 68 : 5301 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0237; PMID: 18593931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Doménech E, Malumbres M.. Terapii care vizează mitoza: un ghid de depanare . Curr Opin Pharmacol 2013; 13 : 519 – 28; http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2013.03.011; PMID: 23583638 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Jordan MA, Wilson L.. Microtubulii ca țintă pentru medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Cancer 2004; 4 : 253 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/nrc1317; PMID: 15057285 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Moartea celulelor imunogene în radioterapie . Oncoimunologie 2013; 2 : e26536; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26536; PMID: 24404424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: radioimunoterapie anticanceroasă . Oncoimunologie 2013; 2 : e25595; http://dx.doi.org/10.4161/onci.25595; PMID: 24319634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Galluzzi L, Senovilla L, Vitale I, Michels J, Martins I, Kepp O, Castedo M, Kroemer G. Mecanisme moleculare de rezistență la cisplatină . Oncogene 2012; 31 : 1869 – 83; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2011.384; PMID: 21892204 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Galluzzi L, Vitale I, Michels J, Brenner C, Szabadkai G, Harel-Bellan A, Castedo M, Kroemer G. Biologia sistemelor de rezistență la cisplatină: trecut, prezent și viitor . Cell Death Dis 2014; 5 : e1257; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.428; PMID: 24874729 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Basu B, Yap TA, Molife LR, de Bono JS. . Direcționarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului în oncologie: perspective trecute, prezente și viitoare . Curr Opin Oncol 2012; 24 : 316 – 24; http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0b013e32835280c6; PMID: 22476188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Lord CJ, Ashworth A.. Răspunsul la deteriorarea ADN și terapia împotriva cancerului . Natura 2012; 481 : 287 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nature10760; PMID: 22258607 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Walter S, Weinschenk T, Reinhardt C, Singh-Jasuja H.. Ciclofosfamida cu doză unică se sinergizează cu răspunsurile imune la vaccinul IMA901 pentru cancerul cu celule renale . Oncoimunologie 2013; 2 : e22246; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22246; PMID: 23482454 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Malvicini M, Alaniz L, Bayo J, Garcia M, Piccioni F, Fiore E, Atorrasagasti C, Aquino JB, Matar P, Mazzolini G. O singură doză mică de ciclofosfamidă combinată cu terapia genică interleukină-12 este superioară unui program metronomic în inducerea imunității împotriva carcinomului colorectal la șoareci . Oncoimunologie 2012; 1 : 1038 – 47; http://dx.doi.org/10.4161/onci.20684; PMID: 23170252 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G.. Mecanismul de acțiune al terapiilor anticanceroase convenționale și țintite: restabilirea imunosupravegherii . Imunitate 2013; 39 : 74 – 88; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.06.014; PMID: 23890065 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Galluzzi L, Senovilla L, Zitvogel L, Kroemer G. Aliatul secret: imunostimularea de către medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 215 – 33; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3626; PMID: 22301798 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Ciccia A, Elledge SJ. . Răspunsul deteriorarea ADN – ului: făcându – l în condiții de siguranță să se joace cu cuțite . Mol Cell 2010; 40 : 179 – 204; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.019; PMID: 20965415 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Danson SJ, Middleton MR. . Temozolomidă: un nou agent de alchilare orală . Expert Rev Anticancer Ther 2001; 1 : 13 – 9; http://dx.doi.org/10.1586/14737140.1.1.13; PMID: 12113120 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Margison GP, ​​Santibáñez Koref MF, Povey AC. . Mecanisme de carcinogenitate / chimioterapie de către O6-metilguanină . Mutagenesis 2002; 17 : 483 – 7; http://dx.doi.org/10.1093/mutage/17.6.483; PMID: 12435845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Michels J, Vitale I, Galluzzi L, Adam J, Olaussen KA, Kepp O, Senovilla L, Talhaoui I, Guegan J, Enot DP, și colab. . . Rezistența la cisplatină asociată cu hiperactivarea PARP . Cancer Res 2013; 73 : 2271 – 80; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3000; PMID: 23554447 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Walko CM, Lindley C.. Capecitabina: o recenzie . Clin Ther 2005; 27 : 23 – 44; http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2005.01.005; PMID: 15763604 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Culy CR, Clemett D, Wiseman LR. . Oxaliplatină. O revizuire a proprietăților sale farmacologice și a eficacității clinice în cancerul colorectal metastatic și a potențialului său în alte tumori maligne . Droguri 2000; 60 : 895 – 924; http://dx.doi.org/10.2165/00003495-200060040-00005; PMID: 11085200 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Raymond E, Faivre S, Chaney S, Woynarowski J, Cvitkovic E. Farmacologia celulară și moleculară a oxaliplatinei . Mol Cancer Ther 2002; 1 : 227 – 35; PMID: 12467217 [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Ceas de încercare: anticorpi monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e22789; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22789; PMID: 23482847 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Muhsin M, Graham J, Kirkpatrick P.. Bevacizumab . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 995 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1601; PMID: 15645606 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W.. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 391 – 400; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1381; PMID: 15136787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Giunchedi P, Maestri M, Gavini E, Dionigi P, Rassu G.. Chimiembolizarea transarterială a carcinomului hepatocelular. Agenți și medicamente: o privire de ansamblu. Partea 1 . Expert Opin Drug Deliv 2013; 10 : 679 – 90; http://dx.doi.org/10.1517/17425247.2013.770733; PMID: 23406440 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Kerr SH, Kerr DJ. . Tratamente noi pentru cancerul hepatocelular . Cancer Lett 2009; 286 : 114 – 20; http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2009.07.001; PMID: 19664880 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Pal SK, Reckamp K, Yu H, Figlin RA. . Inhibitori Akt în dezvoltarea clinică pentru tratamentul cancerului . Expert Opin Investig Drugs 2010; 19 : 1355 – 66; http://dx.doi.org/10.1517/13543784.2010.520701; PMID: 20846000 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Faivre S, Kroemer G, Raymond E.. Dezvoltarea actuală a inhibitorilor mTOR ca agenți anticanceroși . Nat Rev Drug Discov 2006; 5 : 671 – 88; http://dx.doi.org/10.1038/nrd2062; PMID: 16883305 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. de La Motte Rouge T, Galluzzi L, Olaussen KA, Zermati Y, Tasdemir E, Robert T, Ripoche H, Lazar V, Dessen P, Harper F, și colab. . . Un nou inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermică promovează apoptoza în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, rezistente la erlotinib . Cancer Res 2007; 67 : 6253 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-0538; PMID: 17616683 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), un medicament anticancerigen dezvoltat rațional . Nat Rev Drug Discov 2002; 1 : 493 – 502; http://dx.doi.org/10.1038/nrd839; PMID: 12120256 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Ostman A, Heldin CH. . Receptorii PDGF ca ținte în tratamentul tumorii . Adv Cancer Res 2007; 97 : 247 – 74; http://dx.doi.org/10.1016/S0065-230X(06)97011-0; PMID: 17419949 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Kharaziha P, De Raeve H, Fristedt C, Li Q, Gruber A, Johnsson P, Kokaraki G, Panzar M, Laane E, Osterborg A și colab. . . Sorafenib are o activitate antitumorală puternică împotriva mielomului multiplu in vitro, ex vivo și in vivo în modelul de șoarece 5T33MM . Cancer Res 2012; 72 : 5348 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-0658; PMID: 22952216 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Kharaziha P, Rodriguez P, Li Q, Rundqvist H, Björklund AC, Augsten M, Ullén A, Egevad L, Wiklund P, Nilsson S și colab. . . Direcționarea cascadelor de semnalizare distincte și a fibroblastelor asociate cancerului definesc eficacitatea Sorafenib împotriva celulelor canceroase de prostată . Cell Death Dis 2012; 3 : e262; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2012.1; PMID: 22278289 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Abrams TJ, Murray LJ, Pesenti E, Holway VW, Colombo T, Lee LB, Cherrington JM, Pryer NK. . Evaluarea preclinică a inhibitorului tirozin kinazei SU11248 ca agent unic și în combinație cu agenți terapeutici „standard de îngrijire” pentru tratamentul cancerului de sân . Mol Cancer Ther 2003; 2 : 1011 – 21; PMID: 14578466 [ PubMed ] [ Google Scholar ]186. Chang YS, Adnane J, Trail PA, Levy J, Henderson A, Xue D, Bortolon E, Ichetovkin M, Chen C, McNabola A și colab. . . Sorafenib (BAY 43-9006) inhibă creșterea și vascularizarea tumorii și induce apoptoza tumorii și hipoxia la modelele de xenogrefă RCC . Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59 : 561 – 74; http://dx.doi.org/10.1007/s00280-006-0393-4; PMID: 17160391 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. O’Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, Ngai TJ, Louie SG, Yee KW, Wong LM, Hong W, Lee LB, Town A și colab. . . SU11248 este un nou inhibitor al tirozin kinazei FLT3 cu activitate puternică in vitro și in vivo . Blood 2003; 101 : 3597 – 605; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2002-07-2307; PMID: 12531805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, Chen C, Zhang X, Vincent P, McHugh M și colab. . . BAY 43-9006 prezintă activitate antitumorală orală cu spectru larg și vizează calea RAF / MEK / ERK și receptorii tirozin kinaze implicate în progresia tumorii și angiogeneza . Cancer Res 2004; 64 : 7099 – 109; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-1443; PMID: 15466206 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Tsai J, Lee JT, Wang W, Zhang J, Cho H, Mamo S, Bremer R, Gillette S, Kong J, Haass NK, și colab. . . Descoperirea unui inhibitor selectiv al kinazei B-Raf oncogene cu activitate antimelanom puternică . Proc Natl Acad Sci SUA 2008; 105 : 3041 – 6; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0711741105; PMID: 18287029 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Tse C, Shoemaker AR, Adickes J, Anderson MG, Chen J, Jin S, Johnson EF, Marsh KC, Mitten MJ, Nimmer P, și colab. . . ABT-263: un inhibitor al familiei Bcl-2 puternic și biodisponibil oral . Cancer Res 2008; 68 : 3421 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-5836; PMID: 18451170 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. van Delft MF, Wei AH, Mason KD, Vandenberg CJ, Chen L, Czabotar PE, Willis SN, Scott CL, Day CL, Cory S și colab. . . ABH-737 mimetic BH3 vizează proteinele selective Bcl-2 și induce eficient apoptoza prin Bak / Bax dacă Mcl-1 este neutralizat . Cancer Cell 2006; 10 : 389 – 99; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.08.027; PMID: 17097561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Reid AH, Attard G, Barrie E, de Bono JS. . Inhibarea CYP17 ca strategie hormonală pentru cancerul de prostată . Nat Clin Pract Urol 2008; 5 : 610 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/ncpuro1237; PMID: 18985049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Vacchelli E, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Citokine imunostimulatoare . Oncoimunologie 2013; 2 : e24850; http://dx.doi.org/10.4161/onci.24850; PMID: 24073369 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Vacchelli E, Aranda F, Obrist F, Eggermont A, Galon J, Cremer I, și colab. . . Trial Watch: Citokine imunostimulatoare în terapia cancerului . OncoImmunology 2014; 3 : e29030; http://dx.doi.org/10.4161/onci.29030 %5B&nbsp;Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Ma Y, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G. Autofagie și răspunsuri imune celulare . Imunitate 2013; 39 : 211 – 27; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.017; PMID: 23973220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Bareford MD, Park MA, Yacoub A, Hamed HA, Tang Y, Cruickshanks N, Eulitt P, Hubbard N, Tye G, Burow ME, și colab. . . Sorafenib îmbunătățește citotoxicitatea pemetrexed printr-un mecanism dependent de autofagie în celulele canceroase . Cancer Res 2011; 71 : 4955 – 67; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-0898; PMID: 21622715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. . Expresia oncogenă a Noxa și Beclin-1 indusă de Ras promovează moartea celulelor autofagice și limitează supraviețuirea clonogenă . Mol Cell 2011; 42 : 23 – 35; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2011.02.009; PMID: 21353614 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, Bamberg A, Riches DW, Thorburn A. Variația autofagiei într-o populație de celule determină soarta celulei prin degradarea selectivă a Fap-1 . Nat Cell Biol 2014; 16 : 47 – 54; http://dx.doi.org/10.1038/ncb2886; PMID: 24316673 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Kohli L, Kaza N, Coric T, Byer SJ, Brossier NM, Klocke BJ, Bjornsti MA, Carroll SL, Roth KA. . 4-Hidroxitamoxifenul induce moartea autofagică prin degradarea K-Ras . Cancer Res 2013; 73 : 4395 – 405; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3765; PMID: 23722551 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Voss V, Senft C, Lang V, Ronellenfitsch MW, Steinbach JP, Seifert V, Kögel D. Inhibitorul pan-Bcl-2 (-) – gossypol declanșează moartea celulelor autofagice în gliomul malign . Mol Cancer Res 2010; 8 : 1002 – 16; http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-09-0562; PMID: 20587533 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Oncologia Moleculară și Celulară sunt furnizate aici, prin amabilitatea lui Taylor și Francis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4905171/

Timp de supraviețuire crescut în glioblastom cerebral printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia monoterapie

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.

Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

© 1996 S. Karger AG, Basel

Lissoni P. · Meregalli S. · Nosetto L. · Barni S. · Tancini G. · Fossati V. · Maestroni G. d
Afilierile AutoruluiCuvinte cheie: Tumori cerebraleGlioblastomMelatoninaRadioterapie

Oncologie 1996; 53: 43-46https://doi.org/10.1159/000227533


Detalii articol / publicație

Previzualizare în prima pagină

Publicat online: 30 iunie 2009
Data lansării ediției: 1996

Număr de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 0030-2414 (tipărit)
eISSN: 1423-0232 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL


Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului .
Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar.
Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.

https://www.karger.com/Article/Abstract/227533

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

OPTUNE dispozitiv medical GLIOBLASTOM – o supravietuire imbunatatita adusa tratamentului chimioterapeutic TMZ

cei cu glioblastom pot regasi rezultatele studiului Clinic cu dispozitivul OPTUNE https://www.optune.com/clinical-study-results (nu pot repriduce din motive de drepturi de autor)

Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia monoterapie

 1996 ianuarie-februarie; 53 (1): 43-6.

1
Divizia de radioterapie oncologică, Spitalul San Gerardo, Monza, Italia.

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab, iar timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nu a apărut nicio chimioterapie care să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizat în principal de peptidele opioide și substanțele pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singur (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zilnic pe cale orală) până la progresia bolii. Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT singur (6/14 vs. 1/16). Mai mult decât atât, toxicitățile legate de RT sau terapia cu steroizi au fost mai mici la pacienții tratați concomitent cu MLT. 

Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

PMID: 
8570130 
DOI: 
10.1159 / 000227533
[Indexat pentru MEDLINE]

Tratamentul cu gossypol a gliomelor maligne recurente la adulți

Abstract

Gossypol, un compus polifenolic care epuizează energia celulară prin inhibarea mai multor dehidrogenaze intracelulare, s-a dovedit că are activitate antiproliferativă împotriva liniilor de celule tumorale gliale umane in vitro și la xenografe de șoarece. Studiile umane ale gossipolului ca contraceptiv masculin au demonstrat siguranța administrării pe termen lung. Am studiat activitatea ofertei Gossypol de 10 mg PO la 27 pacienți cu tumori gliale confirmate patologic, care au recidivat după radioterapie. Cincisprezece pacienți au prezentat glioblastom, 11 pacienți astrocitom anaplastic, 1 pacient recidivat gliom de grad scăzut. Răspunsul a fost evaluat la fiecare 8 săptămâni folosind scanare CT / RMN și criterii clinice, inclusiv cerința de decadron. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Doi pacienți au avut un răspuns parțial (PR); 4 au avut boală stabilă timp de 8 săptămâni sau mai mult. Un pacient a menținut un PR cu KPS îmbunătățit timp de 78 de săptămâni. Celălalt a avut un PR care a durat 8 săptămâni.

Toxicitatea a fost ușoară: 2 pacienți puternic pretratați au prezentat trombocitopenie ușoară, 5 pacienți au dezvoltat hipokalemie, 3 pacienți au dezvoltat toxicitate hepatică de gradul 2 și edem periferic. Nivelurile de gosipol măsurate prin HPLC nu s-au corelat cu răspunsul sau toxicitatea din acest studiu.

 Concluzionăm că gossipolul este bine tolerat și are o rată de răspuns scăzută, dar măsurabilă, într-un grup de pacienți cu gliom recidivant puternic pretratat, cu un prognostic slab. Presupusul nou mecanism de acțiune, lipsa mielosupresiei semnificative și activitatea la pacienții cu gliom în avans susțin studiul suplimentar al gossipolului ca agent antineoplastic.

PMID:10448875 
DOI: 10.1023 / a: 1006267902186
 1999 mai; 43 (1): 79-86.

1Departamentul de Medicină și Centrul de Cancer al Universității din Rochester, Universitatea din Rochester, NY, SUA. pbushunow@rghnet.edu

O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor fără etichetă în oncologie (Un studiu de caz în Glioblastom)

Abstract

În oncologie, datele preclinice și clinice precoce susțin din ce în ce mai mult utilizarea unui număr de medicamente candidate „non-cancer” într-un set off-label împotriva mai multor tipuri de tumori. În special, medicamentele ce vizeaza metabolismul arată o promisiune ca chimio-adjuvantă și radiosensibilizanta îmbunătățind sau restabilind sensibilitatea la terapiile standard. A sosit momentul pentru studii clinice la scară largă a medicamentelor care nu sunt etichetate în acest context. Cu toate acestea, este bine recunoscut faptul că studiile controlate randomizate cu costuri ridicate pot să nu fie o opțiune viabilă din punct de vedere economic pentru studierea medicamentelor off-label expirate de brevet. În unele cazuri, studiile randomizate pot fi, de asemenea, considerate controversate din punct de vedere etic. Acest articol de perspectivă prezintă o abordare nouă pentru generarea de date clinice suplimentare de o calitate suficientă pentru a susține modificările practicii clinice și relelerea acestor medicamente pentru a fi utilizate în oncologie. Aici, sugerăm că o bază de dovezi pluralistă și o triangulare a dovezilor pot susține datele studiilor clinice pentru consumul de medicamente off-label în oncologie. Un exemplu de protocol de medicament off-label adus în clinică pentru pacienții cu glioblastom este prezentat, împreună cu datele retrospective preliminare din studiul METRICS ( NCT02201381 ). METRICS este un nou studiu din lumea reală cu un singur braț finanțat de participanți, ne-randomizat, proiectat pentru a strânge dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label orientate metabolic ca si cancer adjuvante tratamente pentru pacienții cu glioblastom.

Problema

Sarcina economică și de sănătate a cancerului este în creștere, datorită în parte incidenței în creștere a multor tipuri de cancer, îmbunătățirea și diagnosticării anterioare, a unei populații în creștere și in îmbătrânire și a costurilor uriașe ale noilor tratamente pentru cancer ( Sullivan et al., 2011 ; Savage și Mahmoud, 2015 ; Fitzmaurice et al., 2018 ). Sistemul actual de cercetare și dezvoltare a drogurilor este considerat din ce în ce mai nesustenabil din punct de vedere economic ( Jackson și Sood, 2011 ), cu o întârziere medie de la identificarea inițială a unui agent nou până la aprobarea regulamentară de peste 10 aniPaul et al., 2010 ) și costuri de la aproximativ 684 milioane USD la 2,7 miliarde dolari per medicamentDiMasi și colab., 2016 ; Prasad și Mailankody, 2017 ). Mai mult, cercetările recente au descoperit că un număr semnificativ de noi medicamente contra cancerului intră pe piață fără dovezi definitive de beneficii pentru supraviețuirea globală sau calitatea viețiiDavis și colab., 2017 ). Din ce în ce mai mult, sistemele de asistență medicală trebuie să furnizeze mai mult cu mai puțin, iar exploatarea farmacopeei medicamentelor existente pentru potențialele indicații ar putea oferi o cale eficientă din punct de vedere economic către noile tratamente pentru cancer ( Stoller și colab., 2017 ; Prager și colab., 2018 ).

Consumul de droguri /medicamente off label / fara prescriptie medicala în oncologie

Utilizarea off label și reaplicarea medicamentelor autorizate existente pentru tratamentul cancerului, pot fi mai rapide și mai eficiente din punct de vedere al costurilor, comparativ cu medicamentele care nu au fost testate, deoarece aceste medicamente autorizate au deja profiluri de siguranță bine stabilite, sunt adesea bine tolerate și, de regulă, au dovezi clinice și preclinice care susțin utilizarea lor în condiții de siguranță la om ( Bertolini și colab., 2015 ; Pantziarka și colab., 2017 ; Sleire și colab., 2017 ).

Proprietățile anticancerigene ale unei varietăți de medicamente, autorizate pentru afecțiuni non-canceroase, sunt recunoscute pe scară largă și există o serie de inițiative care vizează generarea de dovezi care să permită prescrierea medicamentelor off-label în cancer ( Pantziarka et al., 2014a ; Hernandez et al., 2017 ). Dovezi promițătoare obținute din studii mecanice, preclinice și epidemiologice au dus la studiul extensiv al mai multor medicamente off-label pentru utilizare în cancer. De exemplu, metformina antihiperglicemică și atorvastatina (o statină lipofilă) sunt două medicamente veterane autorizate, cu mari baze de dovezi epidemiologice construite de zeci de ani, care susțin utilizarea lor în cancerSahra et al., 2010 ; Altwairgi, 2015 ). Deși unele studii clinice randomizate prospective sunt acum în curs de investigare a utilizării lor în cancer, progresele în atingerea acestui punct au fost lente. Studiile prospective sunt, în general, mici, concentrându-se pe mecanismul de acțiune sau markerii surogat ai eficacității ( Chae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ). Barierele semnificative împiedică eforturile de a furniza dovezi de calitate suficiente în utilizarea off-label a acestor medicamente în cancer, pentru obținerea unei licențe de comercializare pentru o nouă indicație ( Hernandez et al., 2017 ; Verbaanderd și colab., 2017 ).

În ciuda existenței unor dovezi promițătoare pentru statine și metformină în cancer, există încă o slabă a datelor clinice prospective de bună calitate. Un motiv principal pentru acest lucru este lipsa stimulentului financiar pentru a efectua studii mari randomizate controlate (ECR) ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Deoarece aceste medicamente sunt în afara brevetului, în prezent nu există un stimulent financiar pentru companii să își asume cercetarea și dezvoltarea, precum și cheltuielile cu studiile clinice ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Astfel, efectuarea unor studii mari în medicamente off-label pentru indicații alternative, în special cele care sunt disponibile în mod generic, rămân neviabile din punct de vedere comercial și împiedică dezvoltarea clinică a unor tratamente anticancer promitatoare.

De-a lungul întinderii farmacopeei, o condiție prealabilă pentru extinderea utilizării lor off-label și relelerea ulterioară este constituirea unei baze de dovezi de înaltă calitate pentru noua utilizare. O preocupare majoră din partea cumpărătorilor și furnizorilor de tratamente este lipsa unei baze de dovezi de bună calitate care să sprijine utilizarea off-label ( Dresser and Frader, 2009 ; Pfister, 2012 ). În Marea Britanie, clinicienilor li se poate prescrie medicamente autorizate în afara etichetei, dacă sunt convinși că nu există nicio altă alternativă autorizată care să răspundă nevoilor pacientului și pot fi siguri că există o bază suficientă de dovezi și / sau experiență în utilizarea medicamentului. să-și arate siguranța și eficacitatea. Cu toate acestea, Consiliul Medical General al Regatului Unit precizează, de asemenea, că atunci când se utilizează medicamente off label  o responsabilitate mai mare (și o răspundere potențială) revine clinicianului de prescripție decât atunci când aceste medicamente sunt utilizate în termenii licenței lor. Prin urmare, este de înțeles că în prezent clinicienii pot fi reticenți în acest sens. În ceea ce privește cancerul, motivația din spatele proiectului de lege în materie de inovație medicală a Lordului Saatchi a fost să sprijine o astfel de practică, înlăturând frica percepută de medici în asumarea unei posibile acțiuni de neglijență în dreptul comun, urmărind noi utilizări off-label ( Dyer, 2015 ). Deși prescrierea off-label este deja obișnuită în condiții non-canceroase, acesta nu este cazul pentru utilizarea medicamentelor non-chimioterapice în oncologie. Poate că o etică  de utilizare off-label pentru aceste tratamente sigure și bine tolerate ar putea fi utilizarea lor ca terapie adițională în vârful standardului actual de îngrijire (SoC)? Aceasta s-ar asigura că pacientul primește tratamente off-label numai pe lângă terapiile etichetate în prezent pentru cancer.

Crearea unei baze de dovezi – dovezi pluraliste și triunghi

Autoritățile de reglementare, cumpărătorii de asistență medicală și clinicienii necesită dovezi fiabile de înaltă calitate, care pot susține consumul de droguri în afara etichetei și încrederea pentru noi indicații. Dar cum poate fi generată această dovadă, într-o situație în care finanțarea studiilor din faza a III-a nu este viabilă din punct de vedere comercial, iar etica proceselor controlate cu placebo este din ce în ce mai atentă, cu relevanța lor reală sub semnul întrebării ( Daugherty et al., 2008 ; Hamilton și Peppercorn, 2011 ; Corrigan-Curay și colab., 2018 )?

Dovada pluralistă ca metodă de cercetare metodologică poate fi folosită pentru programele de dezvoltare clinică unde este imposibil, nepractic sau lipsit de etică să urmeze o abordare mai tradițională bazată pe RCT ( Tucker și Reed, 2008 ; Fives și colab., 2017 ). În conformitate cu aceasta, o abordare pluralistă ar putea fi, prin urmare, aplicată atunci când nu există o justificare comercială pentru efectuarea unui studiu clinic randomizat controlat mare care să ajute la stabilirea cauzalității pentru eficacitatea unui tratament off-label la cancer.

Dovezile pluraliste în sprijinul unui produs nou sau al unui nou scop sunt acum acceptate în unele cazuri de autoritățile de reglementare în locul unui CT. De exemplu, în timpul unor epidemii grave de urgență, Organizația Mondială a Sănătății acceptă acum metoda numită utilizarea de urgență monitorizată a intervențiilor neînregistrate, așa cum se vede în utilizarea vaccinului virusului stomatitei veziculare recombinante Merck în recentul focar Ebola în Republica Democrată Congo ( Adebamowo et al., 2014 ; Calain, 2018 ). Abordarea Agenției Europene a Medicamentului în ceea ce privește căile adaptabile la medicamente pentru pacienți acceptă, de asemenea, utilizarea datelor observaționale pentru a confirma lucrările din faza timpurie la produsele noi ( Gannedahl și colab., 2018 ). Cu toate acestea, rămâne întrebarea modalității de îmbunătățire a calității bazei de dovezi, astfel încât știința poate produce o imagine cauzală mai completă, reducând în același timp prejudecățile însoțitoare, astfel încât practicienii să învețe ce funcționează cu adevărat și pentru cine.

Pentru a dezvolta o bază de dovezi pluraliste, toate sursele disponibile și tipurile de date ar trebui luate în considerare, inclusiv în bioinformatică silico , studii de laborator asupra mecanismelor de acțiune, experimente in vitro pe biopsii umane, modele animale in vivo , date privind calitatea vieții, studii clinice ale consum de droguri off-label etc. ( Liu și colab., 2013 ; Fives și colab., 2017 ). Așa cum este ilustrat în studiul de caz al glioblastomului multiforme (GBM), abordarea pluralistă presupune proiectarea studiilor și generarea de date noi dintr-o serie de surse care să sprijine cauzalitatea. În acest context, triangularea are un rol important în utilizarea informațiilor din surse disparate pentru a confirma rezultatele oricărei strategii sau set de date unice ( Munafò și Smith, 2018 ). Spre deosebire de abordările tradiționale ale studiilor clinice, precum RCT-urile, triangularea nu urmărește să răspundă unei ipoteze predefinite sau să stabilească direct cauzalitatea. Mai degrabă, triangulația poate evalua validitatea externă și poate consolida interpretarea diferitelor seturi de date ( Denzin, 1973 ; Rutherford și colab., 2010 ).

În 2017, Uniunea Europeană a publicat o lucrare cu privire la utilizarea medicamentelor off-label în toată Europa, în toate indicațiile, inclusiv oncologia și a stabilit obiectivele politicii de repunere a medicamentelor vechi în noi indicații ( Weda și colab., 2017 ). Acest document a subliniat importanța studiilor bazate pe indicații și combinații de medicamente și a subliniat că colectarea de dovezi din lumea reală este necesară pentru a da încredere în eficacitatea tratamentelor off-label. În lumina acestui lucru, propunem ca o abordare pluralistă, reală, cu o valabilitate externă ridicată și studii auxiliare pentru îmbunătățirea validității interne, să ofere o alternativă viabilă la studiile randomizate controlate atunci când acestea nu sunt fezabile. Această abordare poate furniza date de calitate suficientă pentru „a umple golul dovezilor” pentru eficacitatea și siguranța medicamentelor off-label în tratamentul cancerului ( Roche și colab., 2014 ).

Consumul de medicamente fara prescriptie pentru Glioblastom – Studiul METRICS

fundal

Descriem aici experiența noastră de a dezvolta un studiu pentru un protocol de medicament off-label pentru pacienții cu cancer, ca terapie adjuvantă pentru SoC. Studiul METRICS ( NCT02201381 ) este o nouă etichetă deschisă care nu este randomizată, unică -bratul lume reala studiu conceput pentru a aduna dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label-uri ce țintesc metabolismul (metformin, atorvastatin, mebendazol și doxiciclină) ca tratament adjuvant pentru cancer.

METRICS există două părți: 1) o analiză retrospectivă a probei de concept privind rezultatele pacienților cu GBM care au primit deja protocolul off-label și 2) o analiză prospectivă pentru pacienții nou-înscriși cu orice tip de cancer, inclusiv GBM. Sunt prezentate rezultate preliminare din analiza retrospectivă la pacienții cu GBM. Aceste rezultate furnizează primul dintre mai multe seturi de date planificate din diferite surse (denumite în mod colectiv METRICS plus), care credem că în combinație va oferi dovezi robuste de bună calitate, care să ajute la determinarea cauzalității protocolului cancerului adjuvant.

Împreună cu studiul METRICS, METRICS plus va cuprinde următorii piloni suplimentari de dovezi necesare pentru îmbunătățirea valorii științifice: 1) compararea obiectivelor clinice cu cele ale pacienților de control potriviți (furnizate de Public Health England) care primesc doar SoC; 2) două studii privind mecanismele de acțiune referitoare la noul tratament; 3) date despre animale care evaluează protocolul într-un cadru extrem de translabil (și anume, o clinică veterinară care tratează cancerul canin), folosind un design controlat aleatoriu. Aceste studii pot fi analizate în totalitatea lor pentru a determina probabilitatea probabilă a noului tratament asupra rezultatelor observate. Analiza seturilor de date rezumate va fi evaluată cu metodologii bayesiene care pot încorpora cu ușurință dovezi din diferite surse.

Împreună, studiile METRICS plus cuprind pilonii centrali ai ceea ce numim pluralism metodologic. Sugerăm că o astfel de abordare poate ajuta la rezolvarea unora dintre dificultățile cu ECR în aceste circumstanțe provocatoare și va contribui, de asemenea, la o imagine mai completă a cauzalității decât ar permite un simplu ECR. În plus, permite o mai mare posibilitate de triangulare, care devine o noțiune din ce în ce mai importantă, deoarece datele de încercare, în multe cazuri, par dificil de reprodus în contextul real ( Munafò și Smith, 2018 ).

Motivul pentru combinarea medicamentelor adjuvante

Combinația dintre medicamentele metabolice off-label utilizate în METRICS (metformină, atorvastatină, mebendazol și doxiciclină) a fost aleasă în urma unei analize a datelor mecanice și clinice existente. Aceste medicamente modulează căile intracelulare interconectate implicate în creșterea celulelor canceroase, proliferare, apoptoză și angiogeneză, concentrându-se pe căi metaboliceSahra et al., 2010 ; Gazzerro și colab., 2012 ; Pantziarka et al., 2014b ; Ampuero și Romero-Gomez , 2015 ; Barbie și Kennedy, 2015 ). În plus, metformina, doxiciclina și atorvastatina perturbă membrana celulelor canceroase și proteine ​​și sisteme de semnalizare, inclusiv metaloproteinazele matriceale ( Tang și colab., 2013 ; Matusewicz și colab., 2015 ; Peiris-Pagès și colab., 2015 ; Babcook et al., 2016 ; Lei și colab., 2017 ). Metformin afectează, de asemenea, reglarea epigenetică a factorilor apoptotici și reglarea în jos a factorilor de transcripție oncogenă, cum ar fi STAT3 (suprapunerea cu doxiciclina pentru ultimul mecanism) ( Deng și colab., 2012 ; Yu și colab., 2017 ).

Important, studiile preclinice arată că aplicarea adjuvantă a statinelor, metforminei sau mebendazolului poate potențial activitatea citotoxică a tratamentelor anticancer standard și poate reduce rezistența ( Cemeus și colab., 2008 ; Jiang et al., 2014 ; Markowitz et al., 2017 ; Kipper et al., 2018 ). În cancerul pulmonar agresiv cu celule mici, metformina s-a dovedit a fi radio și chimio-sensibilizantă atât în ​​preclinice, cât și în studiile clinice timpurii ( Troncone et al., 2017 ). În mod crucial, atât metformina cât și doxiciclina perturbă, de asemenea, căile metabolice ale celulelor stem canceroase, care sunt suspectate a fi inițiatorii rezistenței și recurenței tumorilor ( Mohammed și colab., 2013 ; Lamb și colab., 2015 ; De Francesco și colab., 2015 ; 2017 ). Mebendazolul, metformina și statinele modulează, de asemenea, indirect sistemul imunitar și, în plus, ultimele două determină reducerea disponibilității glucozei și lipoproteinelor cu densitate mică pentru celulele canceroase ( Rosilio și colab., 2014 ; Babcook et al., 2016 ; Blom et al., 2017 ). Sprijinindu-și utilizarea în cancerele cerebrale, metformin, atorvastatin, doxiciclina și mebendazol s-au dovedit că se distribuie prin bariera creierului sângelui în SNC ( Nau și colab., 2010 ; Wood și colab., 2010 ; Bai și colab., 2015 ; Koenig et al., 2017 ).

Numeroase studii epidemiologice și prospective mici au ajuns la concluzia că sunt necesare investigații suplimentare pentru utilizarea metforminei și statinelor în cancerChae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ), în timp ce studii mecanice și rapoarte de caz au pledat pentru utilizarea doxiciclinei și mebendazol Pantziarka și colab., 2014b ; Barbie și Kennedy, 2015 ). Combinația dintre aceste patru medicamente sigure și bine tolerate a fost selectată pentru a acoperi un număr divers de căi metabolice, maximizând eficacitatea potențială între tipurile de tumori. În GBM, nevoia de noi tratamente este acută. Tratamentul GBM este limitat la o intervenție chirurgicală, radioterapie și temozolomidă orală, ceea ce duce la o supraviețuire mediană generală (OS) de doar 14,6 luni pentru pacienții cu GBMBrodbelt și colab., 2015 ).

Rezumatul metodologiei de studiu și analiza retrospectivă a pacienților cu GBM

Pacienți și metode

Pacienții au fost recrutați la o clinică privată și au dat consimțământ scris și informat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pe lângă faptul că au fost informați despre baza de dovezi pentru consumul de medicamente off-label, limitările acesteia și profilul efectelor secundare, pacienții au fost informați că, prin participarea la clinică și pentru plata tratamentului, finanțau direct cercetarea în care aceștia participau. Inițiativele de cercetare finanțate de participanți sunt un fenomen relativ nou, dar utilizarea acestora este în creștere ( Vayena și colab., 2016 ). METRICS a fost aprobat de East Midlands — South Leicester Research Committee Ethics Committee din Marea Britanie. În timpul procesului de reglementare, Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Sănătate din Marea Britanie și comitetul național de etică au definit o nouă clasificare a studiului „Evaluare serviciilor intervenționale” pentru a descrie colectarea de observație, farmacodinamică de la pacienți.

Analiza retrospectivă a constat în 95 de pacienți cu stadiul IV GBM avansat (GBM), care au participat la clinică între 2013 și 2016. Pacienții ar putea fi înscriși în orice moment de la prezentarea GBM-ului lor înainte, adică nou diagnosticați sau la reapariție / progresie. Toți pacienții au continuat să primească tratamente împotriva cancerului SoC în afara clinicii, în mare parte în cadrul Serviciului Național de Sănătate. Fiecare vizită la clinică a generat corespondență cu medicul de îngrijire primară a pacientului și cu echipa de oncologie a Serviciului Național de Sănătate (unde s-a obținut consimțământul în acest sens de la pacient), de la care au fost obținute date relevante ale pacientului.

Obiectivul principal a fost OS (definit ca timp de la diagnosticul cancerului până la moartea din orice cauză). Pacienții care încă erau în viață la momentul analizei (întreruperea clinică) și pacienții pierduți în urma monitorizării au fost cenzurați la ultima dată de evaluare clinică. Toate datele despre pacienți au fost analizate pe bază de intenție de tratare și au fost supuse unei analize din timp la eveniment, efectuate de o terță parte independentă (Cytel Inc, Franța). Criterii complete de includere și excludere și detalii metodologice suplimentare pot fi găsite la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02201381 .

Date preliminare

Caracteristicile demografice și de referință au fost similare în această cohortă retrospectivă la alte cohorte GBM publicate ( Stupp și colab., 2005 ; Brodbelt și colab., 2015 ). Vârsta medie (SD) a fost de 53,7 (13,52) ani, iar majoritatea pacienților au fost de sex masculin [65 de pacienți (68,4%)]. Perioada mediană de la diagnostic până la începerea protocolului adjuvant a fost de 6,64 luni. Deși studiul este în desfășurare, iar aceasta nu este o analiză intermediară planificată, grupul în ansamblu (n = 95) a avut o supraviețuire mediană de 26,3 luni și o supraviețuire de doi ani de 55,8%, cu cenzurarea pacienților prezentată în Parcela Kaplan-MeierFigura 1A ). Tratamentele SoC primite alături de medicamentele off-label au fost: chirurgie, chimioterapie și radioterapie (72,2%), biopsie, chimioterapie și radioterapie (15,6%), radioterapie singură (4,4%) și altele (7,8%) ( figura 1A ). Media OS pentru această cohortă neselectată de pacienți cu GBM care au primit medicamente off-label, alături de SoC optim (adică chirurgie, chimioterapie și radioterapie) a fost de 27,1 luni (95% CI 24,0; 37,6) de la diagnostic, cu o supraviețuire de 2 ani de 64,0 %. Aceste analize se compară favorabil cu alte cohorte GBM care au primit SoC optim, cu un sistem de operare median de 14,8 luni (CI 14.2; 15.4) în setul de date Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ) și 15,8 luni (CI 13.2; 16.8) în un studiu realizat de Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), cu o supraviețuire de 2 ani de 28,7%, respectiv 26,5% ( Figura 1B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-10-00681-g001.jpg

Supraviețuirea generală a pacienților cu glioblastom multiforme (GBM) care primesc protocolul METRICS, pe lângă standardul optim de îngrijire (SoC). (A) Planul de supraviețuire Kaplan – Meier la pacienții cu GBM care primesc protocolul METRICS în plus față de SoC, cu numere de pacienți necenzurate în timp și procentele de pacienți care primesc SoCs. Graficul plăcut arată distribuția tratamentelor SoC. (B) Supraviețuirea mediană și supraviețuirea de 2 ani a pacienților care primesc SoC optim, alături de medicamentele off-label din cohorta de studiu METRICS, comparativ cu alte cohorte de pacienți GBM care primesc SoC optim. EORTC, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ).

Această populație de pacienți este predispusă la simptome legate atât de boala lor, cât și de tratamentul SoC primit. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape în ceea ce privește simptomatologia, parametrii serologici și biochimici și starea performanței lor. Combinația adjuvantă de medicamente off-label a fost, în general, bine tolerată, cu 85,3% (81/95) din această cohortă GBM luând simultan toate cele patru medicamente.

Profilul evenimentului advers a fost așa cum era de așteptat pentru aceste medicamente autorizate. Cele mai frecvent raportate afecțiuni au fost de natură gastrointestinală (de exemplu, diaree, balonare, greață), asociate cel mai frecvent cu metformină; și dureri musculare și articulare, legate de utilizarea statinei. Majoritatea covârșitoare a evenimentelor adverse raportate au fost ușor de gestionat și nu au necesitat întreruperea sau încetarea protocolului. Nu au fost raportate efecte adverse severe  SAE legate de droguri.

Din 14,7% (14/95) dintre pacienții care nu au fost capabili să ia toate cele patru medicamente protocolare, 3,2% (3/95) au cuprins pacienți care au fost împiedicați să înceapă unul sau mai multe dintre medicamente din cauza contraindicațiilor clinice sau a interacțiunilor medicamentoase. cu medicamente existente pe care le luau. Celălalt 11,5% (11/95) a fost format din pacienți care au raportat efecte secundare semnificative atribuibile unuia sau mai multor medicamente sau pacienților cu descoperiri potențial relevante din punct de vedere clinic în una sau mai multe analize de sânge (adică, număr complet de sânge, funcție renală sau hepatică teste), care pot fi sau nu pot fi atribuite medicamentelor de protocol, dar cu toate acestea au necesitat încetarea unuia sau mai multor medicamente din motive de siguranță.

concluzii

Utilizarea culegerii de dovezi pluraliste într-un cadru clinic din lumea reală oferă un model alternativ posibil de colectare a datelor pentru a rupe blocajul financiar care împiedică studiul medicamentelor off-label în oncologie. Noul studiu din lumea reală a medicamentelor off-label prezentate aici oferă o dovadă a conceptului pentru generarea de date clinice atunci când ECR tradiționale nu sunt o opțiune. Rezultatele inițiale cu un protocol antimetabolic adjuvant în stabilirea tratamentului SoC cu GBM sunt încurajatoare, cu o supravietuire generala OS medie în analiza retrospectivă de 27,1 luni. O comparație directă cu controalele potrivite va fi efectuată în viitor pentru a stabili dacă acest efect aparent asupra supraviețuirii generale este diferit de standardul de îngrijire. O bază de dovezi pluraliste implică analizarea surselor diferite pentru generarea de date. În exemplul nostru, o etapă prospectivă a studiului METRICS va constitui o parte suplimentară a bazei de dovezi pluraliste, împreună cu studii mecanice de imagistică clinică în cazul GBM și un RCT al protocolului adjuvant pentru cancerul canin. Validitatea externă a acestor studii diferite poate fi evaluată prin triangulare, care întărește, de asemenea, interpretarea descoperirilor lor.

Declarație de etică

East Midlands — Leicester South Research Ethic Committee (Regatul Unit). Pacienții sunt rugați să dea consimțământ informat înainte de înscriere pentru a lua protocolul de tratament. Pacienților li se permite să se retragă în perioada cuprinsă între consultarea inițială și perioada în care primesc tratamentul prin livrare înregistrată, 2 până la 3 zile mai târziu. Unii dintre pacienții cu glioblastom sunt fragili, deci nu pot participa la întâlniri față în față. În acest caz, consultările sunt oferite prin Skype (TeleHealth).

Contribuții ale autorilor

SE și SA au conceput perspectiva împreună. SA a efectuat căutările în baza de date și a identificat articolele relevante din jurul utilizării clinice off-label a medicamentelor non-cancer la cancer. SE a identificat articolele relevante din jurul pluralismului demersurilor metodologice. SE și SA au scris primul proiect și au participat pe deplin la redactarea și asigurarea corectitudinii sale științifice. Ambii autori au redactat raportul prin mai multe iterații și au aprobat versiunea finală depusă. PV și NM au contribuit ambele la analiza datelor. RS și SW au lucrat ambele în cadrul clinicii care gestionează serviciul clinic și permit colectarea datelor. RB a fost inventatorul original al protocolului METRICS.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Farmacol frontal . 2019; 10: 681.
Publicat online 2019 iunie 27. doi: 10.3389 / fphar.2019.00681
PMCID: PMC6610246
PMID: 31316378

Finanțarea

SE a fost finanțat de NIHR UCL / UCLH Biomedical Research Center și de EDCTP PANDORA-NET.

Declarație de conflict de interese

SA, PV și NM lucrează în clinica care desfășoară studiul METRICS ca consultanți privați plătiți direct prin contribuțiile pacienților.

Niciunul dintre ei nu are participații la Clinica de Oncologie Care.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Dr. Alexandra Dedman a oferit asistență medicală scrisă profesională.

Referințe

  • Adebamowo C., Bah-Sow O., Binka F., Bruzzone R., Caplan A., Delfraissy J.-F., și colab. (2014). Studii controlate aleatoriu pentru Ebola: probleme practice și etice . Lancet 384 ( 9952 ), 1423-1424. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61734-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Altwairgi AK (2015). Statinele sunt potențiali agenți anticancerosi (Revizuire) . Oncol. Republica 33 ( 3 ), 1019-1039. 10.3892 / sau.2015.3741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ampuero J., Romero-Gomez M. (2015). Prevenirea carcinomului hepatocelular prin corecția anomaliilor metabolice: rolul statinelor și metforminei . Lumea J. Hepatol. 7 , 1105–1111. 10.4254 / wjh.v7.i8.1105 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Babcook MA, Joshi A., Montellano JA, Shankar E., Gupta S. (2016). Utilizarea statinei în cancerul de prostată: o actualizare . Nutr. Metab. Perspective 9 , 43–50. 10.4137 / NMI.S38362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bai RY, Staedtke V., Wanjiku T., Rudek MA, Joshi A., Gallia GL, și colab. (2015). Penetrarea creierului și eficacitatea diferitelor polimorfe de mebendazol la un model de tumoră la creierul de șoarece . Clin. Cancer Res. 21 ( 15 ), 3462–3470. 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2681 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Barbie DA, Kennedy BK (2015). Doxiciclina: trucuri noi pentru un medicament vechi . Oncotarget 6 , 19336-19337. 10.18632 / oncotarget.5111 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. (2015). Refacerea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate . Nat. Rev. Clin. Oncol. 12 , 732–742. 10.1038 / nrclinonc.2015.169 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Blom K., Senkowski W., Jarvius M., Berglund M., Rubin J., Lenhammar L., și colab. (2017). Efectul anticancer al mebendazolului se poate datora activării monocitului / macrofagului M1 prin activarea inflammasomului dependent de ERK1 / 2 și TLR8 . Immunopharmacol. Immunotoxicol. 39 , 199–210. 10.1080 / 08923973.2017.1320671 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Breckenridge A., Jacob R. (2018). Depășirea barierelor legale și de reglementare pentru reapariția drogurilor . Nat. Rev. Drug Discov. 18 ( 1 ), 1–2. 10.1038 / n.2018.92 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Brodbelt A., Greenberg D., Winters T., Williams M., Vernon S., Collins VP (2015). Glioblastom în Anglia: 2007–2011 . Euro. J. Cancer 51 , 533–542. 10.1016 / j.ejca.2014.12.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Calain P. (2018). Studiile clinice Ebola: un precedent al eticii de cercetare în dezastre . J. Med. Etica 44 , 3–8. 10.1136 / medethics-2016-103474 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cemeus C., Zhao TT, Barrett GM, Lorimer IA, Dimitroulakos J. (2008). Lovastatina îmbunătățește activitatea gefitinib în celulele glioblastomului indiferent de starea EGFRvIII și PTEN . J. Neurooncol. 90 , 9–17. 10.1007 / s11060-008-9627-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Yousaf M., Malecek M.-K., Carneiro B., Chandra S., Kaplan J., și colab. (2015). Statine ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice ? DISCOV. Med. 20 , 413–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Arya A., Malecek M.-K., Shin DS, Carneiro B., Chandra S., și colab. (2016). Repetarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente . Oncotarget 7 , 40767–40780. 10.18632 / oncotarget.8194 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Corrigan-Curay J., Sacks L., Woodcock J. (2018). Dovezi din lumea reală și date din lumea reală pentru evaluarea siguranței și eficacității medicamentelor . JAMA 320 , 867–868. 10.1001 / jama.2018.10136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Daugherty CK, Ratain MJ, Emanuel EJ, Farrell AT, Schilsky RL (2008). Perspective etice, științifice și de reglementare privind utilizarea placebos în studiile clinice ale cancerului . JCO 26 , 1371–1378. 10.1200 / JCO.2007.13.5335 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Davis C., Naci H., Gurpinar E., Poplavska E., Pinto A., Aggarwal A. (2017). Disponibilitatea dovezilor privind beneficiile privind supraviețuirea generală și calitatea vieții medicamentelor pentru cancer aprobate de Agenția Europeană a Medicamentelor: studiul retrospectiv al cohortei privind aprobările medicamentelor 2009-2013 BMJ 359 , j4530. 10.1136 / bmj.j4530 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • De Francesco EM, Bonuccelli G., Maggiolini M., Sotgia F., Lisanti MP (2017). Vitamina C și doxiciclina: o terapie letală de combinație sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem cancerului (CSC) . Oncotarget 8 , 67269–67286. 10.18632 / oncotarget.18428 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Deng X.-S., Wang S., Deng A., Liu B., Edgerton SM, Lind SE și colab. (2012). Metforminul țintește Stat3 pentru a inhiba creșterea celulară și a induce apoptoza în cancerele de sân triplu-negative . Ciclul celular 11 , 367–376. 10.4161 / cc.11.2.18813 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Denzin NK (1973). Actul de cercetare: o introducere teoretică a metodelor sociologice . New Brunswick, Londra: Ediții de tranzacții, 368. Google Scholar ]
  • DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (2016). Inovarea în industria farmaceutică: noi estimări ale costurilor de cercetare și dezvoltare . J. Sănătate. Econ. 47 , 20–33. 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dresser R., Frader J. (2009). Prescripție off-label: un apel pentru o supraveghere profesională și profesională sporită . J. Drept Med. Etica 37 , 476–486. 10.1111 / j.1748-720X.2009.00408.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dyer C. (2015). Proiectul de lege Saatchi trece în Lords, dar se confruntă cu opoziția și presiunea în timp în Commons . BMJ 350 , h495. 10.1136 / bmj.h495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fitzmaurice C., Akinyemiju TF, Lami FHA, Alam T., Alizadeh-Navaei R., Allen C., și colab. (2018). Incidența cancerului global, regional și național, mortalitatea, anii de viață pierduți, anii trăiți cu handicap și anii de viață ajustați pentru dizabilități pentru 29 de grupuri de cancer, din 1990 până în 2016: o analiză sistematică a sarcinii globale a studiului bolii . JAMA Oncol. 4 ( 11 ), 1553–1568. 10.1001 / jamaoncol.2018.2706 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fives A., Canavan J., Dolan P. (2017). Proiectarea studiului de evaluare – o abordare pluralistă a dovezilor . Euro. Educația timpurie a copilului Res. J. 25 , 153-170. 10.1080 / 1350293X.2016.1266227 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gannedahl M., Udechuku A., Bending MW (2018). Inițiative care vizează accesul accelerat la medicamente în Europa: revizuirea conceptelor și evoluțiilor recente . Med. Îngrijirea punctelor de acces 2 , 1–7. 10.1177 / 2399202618761854 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gazzerro P., Proto MC, Gangemi G., Malfitano AM, Ciaglia E., Pisanti S., și colab. (2012). Acțiuni farmacologice ale statinelor: o apreciere critică în tratamentul cancerului . Pharmacol. Apocalipsa 64 , 102–146. 10.1124 / pr.111.004994 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hamilton EP, Peppercorn JM (2011). Probleme etice în studiile clinice randomizate ale oncologiei pentru adulți . Clin. Investig. 1 , 629–636. 10.4155 / cli.11.43 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hernandez JJ, Pryszlak M., Smith L., Yanchus C., Kurji N., Shahani VM și colab. (2017). Oferirea medicamentelor o a doua șansă: depășirea obstacolelor de reglementare și financiare în reaprovizionarea medicamentelor aprobate ca terapeutice pentru cancer . Față. Oncol. 7 , 273. 10.3389 / fonc.2017.00273 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jackson DB, Sood AK (2011). Medicamentul cancerului personalizat – avansuri și provocări socio-economice . Nat. Rev. Clin. Oncol. 8 , 735–741. 10.1038 / nrclinonc.2011.151 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jiang P., Mukthavaram R., Mukthavavam R., Chao Y., Bharati IS, Fogal V., și colab. (2014). Noți agenți anti-glioblastom și combinații terapeutice identificate dintr-o colecție de medicamente aprobate de FDA . J. Transl. Med. 12 , 13. 10.1186 / 1479-5876-12-13 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kipper FC, Silva AO, Marc AL, Confortin G., Junqueira AV, Neto EP și colab. (2018). Vinblastina și mebendazolul antihelmintic potențează temozolomida în gliomele rezistente . Investi. Droguri noi 36 , 323–331. 10.1007 / s10637-017-0503-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Koenig AM, Mechanic-Hamilton D., Xie SX, Combs MF, Cappola AR, Xie L., și colab. (2017). Efectele metforminei sensibilizatoare la insulină în boala Alzheimer: date pilot dintr-un studiu randomizat controlat prin crossover . Alzheimer Dis. Conf. Dizord. 31 ( 2 ), 107–113. 10.1097 / WAD.0000000000000202 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lamb R., Ozsvari B., Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A., Martinez-Outschoorn UE și colab. (2015). Antibioticele care vizează mitocondriile elimină eficient celulele stem ale cancerului, pe mai multe tipuri de tumori: tratarea cancerului ca o boală infecțioasă . Oncotarget 6 , 4569–4584. 10.18632 / oncotarget.3174 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]