Arhive etichetă | glioblastom

Câmpuri de tratare a tumorilor TTF în glioblastoame: trecut, prezent și viitor

Cancer (Basel). doi:  10.3390/cancers14153669 PMC9367615PMID: 35954334

Xiaopeng Guo , 1, † Xin Yang , 2, † Jiaming Wu , 1, 3 Huiyu Yang , 1, 3 Yilin Li , 1, 3 Junlin Li , 1, 3 Qianshu Liu , 1, 3 Chen Wu , 1, 3 Hao Xing , Penghao Liu , 1, 3 Yu Wang , 1, * Chunhua Hu , 2, * și Wenbin Ma 1Sheila K. Singh, 

editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Rezumat simplu

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului. Deși standardul de îngrijire, inclusiv rezecția maximă, radioterapia concomitentă cu temozolomidă (TMZ) și TMZ adjuvant, a îmbunătățit în mare măsură prognosticul acestor pacienți, rata de supraviețuire la 5 ani este încă < 10%. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields), o modalitate terapeutică neinvazivă anticancer, a crescut ca a patra opțiune de tratament pentru GBM, așa cum au confirmat recentele studii randomizate de fază 3 la scară mare și datele ulterioare din lumea reală, prelungind supraviețuirea globală a pacientului de la 16. luni până la 21 de luni. Cu toate acestea, mecanismele eficacității antitumorale, siguranța sa clinică și beneficiile potențiale atunci când sunt combinate cu alte modalități de tratament sunt departe de a fi complet elucidate. Deoarece un număr tot mai mare de studii au fost publicate recent pe această temă,

Abstract

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields), o abordare terapeutică neinvazivă și inovatoare, a apărut ca a patra cea mai eficientă opțiune de tratament pentru gestionarea glioblastoamelor (GBM), cel mai mortal cancer cerebral primar. Conform studiilor randomizate recente și a datelor observaționale ulterioare, terapia TTFields duce la supraviețuirea substanțial prelungită a pacientului și la evenimente adverse acceptabile. Studiile clinice sunt în desfășurare pentru a evalua în continuare siguranța și eficacitatea TTFields în tratarea GBMs și a corelațiilor sale biologice și radiologice. TTFields este administrat prin furnizarea de câmpuri electrice alternate de intensitate scăzută, cu frecvență intermediară, la funcția GBM umană prin diferite mecanisme de acțiune, inclusiv prin perturbarea mitozei celulare, întârzierea reparării ADN-ului, îmbunătățirea autofagiei, inhibarea metabolismului celular și angiogeneza, și limitarea migrației celulelor canceroase. Abilitățile TTFields de a întări imunitatea antitumorală intratumorală, de a crește permeabilitatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice și de a perturba procesele de reparare a deteriorării ADN-ului îl fac o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalitățile de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM. și întrerup procesele de reparare a deteriorării ADN-ului fac din aceasta o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalități de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM. și întrerup procesele de reparare a deteriorării ADN-ului fac din aceasta o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalități de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM.

1. Introducere

Glioblastomul (GBM) este cel mai malign tip de tumoare cerebrală primară, cu o rată de supraviețuire la 5 ani postdiagnostic extrem de nefastă de <10% [ 1 , 2 ]. Rata anuală de incidență ajustată în funcție de vârstă a GBM în Statele Unite este de 3,23 la 100.000 de persoane [ 1 ]. De la faza 3, studiul Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) publicat în 2005 de Stupp și colab. [ 3 ], rezecție maximă sigură urmată de radioterapie concomitentă cu temozolomidă (TMZ, 75 mg/m 2 ) și TMZ adjuvant ulterior (150–200 mg/m 2 ).) a fost adoptat ca protocol standard de îngrijire la nivel mondial pentru pacienții GBM nou diagnosticați (ndGBM). Cu toate acestea, chiar și cu aceste terapii multimodale, GBM rămâne incurabil, cu o rată de recurență de 100%. Prognosticul pacientului este sumbru, cu o supraviețuire globală (SG) mediană de 14,6 luni până la 16,0 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de numai 4,0 luni [ 3 , 4 , 5 ]. Având în vedere dezvoltarea rapidă a modalităților de tratament și îmbunătățirea cu succes a prognosticului pacientului cu alte boli maligne solide, inclusiv adenocarcinomul pancreatic și mezoteliom, GBM a devenit, din păcate, cel mai letal tip de cancer uman [ 6 ].

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) este o modalitate de tratament neinvazivă care aplică câmpuri electrice alternative de intensitate scăzută, frecvență intermediară, peste regiunile corpului în care sunt localizate tumorile. Utilizarea TTFields inhibă mitoza și ciclul celular, induce autofagia celulelor canceroase, perturbă repararea ADN-ului, subminează migrația celulară și, astfel, suprimă creșterea și invazia tumorii [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]]. Terapia TTFields abate, de asemenea, cilii primari de pe celulele GBM care promovează creșterea tumorii și chimiorezistența la TMZ și induce întreruperea anvelopei nucleare și eliberarea ulterioară a clusterelor de micronuclee goale, care activează mai multe tipuri de inflamazomi pentru a induce imunitatea anticancer în GBMs [ 13 , 14 , 15 ] ]. Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) din Statele Unite a aprobat utilizarea TTFields pentru tratamentul GBM recurente (rGBMs) în 2011 și pentru ndGBMs în 2015, datorită rezultatelor promițătoare că a avut efecte comparabile cu utilizarea celor mai bune medicamente ale medicului. alegere (PBC) pentru rGBMs (EF-11) și a promovat supraviețuirea îmbunătățită în raport cu protocolul Stupp standardizat pentru ndGBMs (EF-14) [ 4 , 5 ,16 ]. În ultimii ani, eficacitatea și siguranța TTFields în tratarea GBMs au fost confirmate în diferite studii observaționale și randomizate și a fost stabilită ca a patra opțiune de tratament în plus față de chirurgie, radioterapie și chimioterapie [ 17 ]. Terapia TTFields a primit recomandarea de „categoria 1” pentru tratamentul ndGBMs de către ghidurile National Comprehensive Cancer Network (NCCN), precum și recomandarea de „categoria 2B” pentru tratamentul rGBMs.

Cu toate acestea, este de netăgăduit faptul că utilizarea TTFields în practica clinică din lumea reală rămâne rară (<12% în ndGBMs și <16% în rGBMs) [ 9 ]. Dezbaterile sunt în desfășurare cu privire la mecanismele de bază de acțiune și utilizarea clinică a TTFields în GBM. Mecanismele eficacității antitumorale, siguranța și beneficiile clinice atunci când sunt combinate cu alte modalități de tratament sunt departe de a fi complet elucidate. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect, am efectuat această revizuire actualizată.

Mergi la:

2. Mecanisme de acțiune care stau la baza efectelor TTFields

2.1. Electromagnetismul și impactul intensității și frecvenței electrice

2.1.1. Electromagnetismul câmpurilor TTF

Țesuturile biologice au proprietăți dielectrice și proprietăți conductoare, iar stimularea electrică aplicată poate excita câmpuri electrice în țesuturile biologice, afectând astfel activitățile fiziologice ale țesuturilor. Stimularea electrică de joasă frecvență afectează în principal potențialul membranei celulare al țesuturilor excitabile, determinând depolarizarea să producă potențiale de acțiune, cum ar fi în timpul stimulării electrice nervoase și stimularea cardiacă [ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Stimularea electrică de înaltă frecvență generează în principal pierderi dielectrice, provocând efecte semnificative de încălzire în țesuturi. Este utilizat în mod obișnuit în ablația tumorii cu radiofrecvență și în alte contexte [ 23 , 24], în timp ce stimularea electrică de frecvență medie, cum ar fi cea efectuată în timpul utilizării câmpurilor electrice care tratează tumorile, se bazează în principal pe forța câmpului electric, care afectează mișcarea moleculelor polare și macromoleculelor din celule printr-un câmp electric neuniform și interferează cu mitoza și alte procese ale celulelor [ 25 ].

Dispozitivele pentru terapia TTFields pentru gliom se bazează pe o rețea externă de două perechi de electrozi pentru a excita un câmp electric în țesutul capului uman, așa cum se arată înfigura 1A.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-03669-g001.jpg

figura 1

Electromagnetismul TTFfields și aparate utilizate în practica clinică. ( a ) Modelul dispozitivului TTFields pentru tratamentul GBM. ( b ) Moleculele electropolare tind să fie paralele cu direcția câmpului electric într-un câmp electric alternativ. ( c ) Mișcarea macromoleculelor într-un câmp electric neomogen rezultat din efectul dielectroforetic. ( d ) Sistemul Novocure Optune® de prima generație . ( e ) Sistemul Novocure Optune ® de a doua generație . ( d , e ) Reproducere cu permisiunea Novocure GmbH © 2021 Novocure GmbH—Toate drepturile rezervate. ( f) Dispozitivul Electro-Capacitive Cancer Therapy dezvoltat de Warsito la Universitatea Shizuoka din Japonia; Folosit cu permisiunea.

TTFields se bazează pe două mecanisme electromagnetice principale pentru a produce efecte:

(1) Forța câmpului electric: mișcarea moleculelor electrodinamice, cum ar fi subunitățile de microtubuline, este afectată de câmpul electric, așa cum se arată înfigura 1b. În câmpul electric, moleculele electrodinamice sunt atrase din cauza forței câmpului electric și tind să fie poziționate paralel cu direcția câmpului electric și astfel nu pot fi aliniate corespunzător. Pe baza legii lui Ohm și a unei versiuni simplificate a ecuațiilor lui Maxwell în condiții cvasistatice, distribuția câmpului electric în țesut poate fi calculată folosind următoarea ecuație:J = σE(1)E = −∇V(2)

unde J este densitatea de curent, σ este conductivitatea electrică, E este intensitatea câmpului și V este potențialul electric.

(2) Dielectroforeza: La sfârșitul procesului de diviziune celulară, câmpul electric intracelular nu este distribuit uniform, iar densitatea câmpului electric în brazda de clivaj este mai mare, ceea ce induce dielectroforeza (DEP), determinând macromoleculele polare și organelele polare. se deplasează spre regiunea brazdei de clivaj sub acțiunea forțelor electroforetice, așa cum se arată înfigura 1c; aceste forțe sunt calculate ca [ 11 ]:F 

DEP (ω) = 2πε 

m r 

3 Re[(ε 

p * − ε 

m *)/(ε 

p * + 2ε 

m *)]∇|E 

rms | 

2(3)

unde ε m este constanta dielectrică absolută a lichidului în care se efectuează operația de dielectroforeză, r este raza particulelor sferice și E rms este valoarea pătrată medie a câmpului electric aplicat. Constanta dielectrică complexă din ecuația de mai sus poate fi exprimată astfel:ε* = ε − jσ/ω(4)

Unde σ este conductivitatea și ε este constanta dielectrică. În ecuația (3), indicele p și m indică faptul că în mediul de particule și, respectiv, lichid, și ω este frecvența câmpului electric aplicat. Mărimea forței dielectroforetice este dependentă de frecvență, câmpul electric de tratament tumoral este, de asemenea, selectiv de frecvență, iar cele două pot fi corelate.

2.1.2. Impactul intensității și frecvenței electrice asupra eficacității câmpurilor TTF

Moartea celulelor canceroase indusă de TTFields este dependentă de doză; dependent de frecvență; și asociat cu poziția tumorii, omogenitatea țesuturilor și distribuția conductibilității țesuturilor înconjurătoare [ 25 , 26 , 27 , 28 ]. Densitatea electrică ridicată este asociată cu supraviețuirea mai lungă și cu o calitate îmbunătățită a vieții (QoL), în timp ce intensitatea scăzută în afara câmpurilor electrice duce la o posibilă progresie tumorală [ 29 , 30 , 31 ].]. Monitorizarea longitudinală a tumorii și relocarea promptă a rețelelor electrice sunt esențiale pentru controlul progresiei bolii. Poziționarea rețelelor electrice trebuie personalizată pentru a asigura intensitatea maximă a câmpului la patul tumoral. Subțierea craniului și formarea de găuri de bavuri ale craniului peste tumoră au fost încercate pentru a reduce rezistivitatea ridicată a craniului la TTFfields, ceea ce crește doza electrică focală în tumoră și promovează supraviețuirea prelungită [ 32 , 33 ].]. Tratamentul TTFields atinge cea mai bună eficacitate la frecvențe cuprinse între 100 kHz și 400 kHz atunci când este utilizat pentru a trata GBM. În timp ce în practica clinică, TTFields este utilizat la frecvența intermediară de 200 kHz la adulții cu GBM, studiile preclinice arată că diferite linii celulare GBM au frecvențe electrice optime diferite, cea pentru celulele KNS42 și GIN-31 fiind de 200 kHz, cea pentru SF188. fiind de 400 kHz, iar asta pentru U87 fiind de 100 kHz [ 34 , 35 , 36 ]. Acest fenomen evidențiază necesitatea unei investigații suplimentare a frecvenței optime pentru pacienții cu diferite biocaracteristici tumorale pentru a îndeplini o „rețetă TFields” individualizată, care ar putea fi bazată pe analiza in vitro a specimenelor chirurgicale.

2.2. Efectele biologice ale câmpurilor TTF asupra celulelor GBM

2.2.1. Mitoza și ciclul celular

Se crede că mecanismul terapeutic major de acțiune care stă la baza efectelor câmpurilor TTF utilizate la o intensitate scăzută (1–2 V/cm) și frecvență medie (100–400 kHz) are loc prin scăderea proliferării celulelor tumorale și, ulterior, prin promovarea morții celulare prin modificarea ciclul celular al celulelor aflate în mitoză (Figura 2). Utilizarea TTFields este eficientă în principal asupra celulelor canceroase cu proliferare ridicată, dar are un impact redus asupra celulelor neproliferante [ 25 ]. Mecanismele primare de acțiune prin care TTFields perturbă ciclul celular și mitoza includ următoarele:

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-03669-g002.jpg

Figura 2

Mecanismele biologice de acțiune ale câmpurilor TTF în GBM. ( a ) Terapia TTFields perturbă ciclul celular și mitoza GBM-urilor în mai multe faze, inclusiv (i) metafaza, (ii) anafaza și (iii) telofaza. ( b ) Terapia TTFields îmbunătățește autofagia și duce la moartea ulterioară a celulelor prin inducerea aneuploidiei în celulele fiice. ( c ) Terapia TTFields întârzie repararea ADN-ului și crește stresul de replicare a ADN-ului. ( d ) Metastaza celulară este inhibată de TTFields prin prevenirea angiogenezei, reglarea în jos a proteinelor legate de metastaze și suprimarea cililor primari. ( e ) Terapia TTFields inhibă expresia piruvat kinazei M2 și, prin urmare, reduce metabolismul celular. ( f) Integritatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice (BBB) ​​este perturbată de TTFields, rezultând o absorbție crescută a acidului 5-aminolevulinic, canale de calciu activate pe membrană și transmitere crescută a agenților farmacologici nepermeabili prin BBB către tumori. ( g ) Terapia TTFields arată o eficacitate diversă la diferite intensități și frecvențe electrice și este influențată de conductivitatea craniului, poziția tumorii și omogenitatea țesutului. ( h ) Terapia TTFields schimbă micromediul imunitar al GBM-urilor de la „rece” la „fierbinte” prin reglarea în creștere a citokinelor proinflamatorii și activarea celulelor imune infiltrate intratumoral prin căile cGAS/STING și AIM2/caspaze-1.

(1) Macromoleculele și organelele care sunt responsabile de mitoză sunt extrem de polare. Sub acțiunea forțelor câmpului electric, dimerii de microtubuline din celulele canceroase se aliniază cu direcția câmpului electric, ceea ce interferează cu polimerizarea-depolimerizarea normală a microtubulilor și are ca rezultat formarea anormală a fusului și, ulterior, mitoza prelungită și senescența celulară [ 10 , 25 , 37 , 38 ].

(2) TTFields perturbă localizarea septinelor în timpul anafazei, perturbă diviziunea celulară și duce la o catastrofă mitotică [ 39 ].

(3) La sfârșitul mitozei, când celula este restrânsă în două celule fiice, ea prezintă o structură „clepsidră” și distribuie neuniform câmpul electric pe celula care se divide. În acest context, macromoleculele și organelele sunt atrase către brazda de clivaj de către forțele electroforetice, provocând o greșită segregare cromozomială în timpul telofazei și producând celule de diviziune anormală cu un număr neuniform de cromozomi, ceea ce duce la ruptura membranei celulare și moartea celulară în consecință [ 37 , 40 , 41 ].

2.2.2. Autofagia celulară

Autofagia este un mecanism care suprimă creșterea tumorii în stadiul incipient al tumorigenezei [ 42 ]. Aneuploidia formată în celulele fiice cauzată de terapia TTFields este asociată cu inducerea activității regulatorilor autofagiei și expresiei genelor lizozomale [ 43 , 44 ]. Autofagia este o cale critică de moarte celulară ca răspuns la mitoza aberantă declanșată de TTFields, care s-a observat că apar în mai multe linii de celule canceroase [ 11 , 45 ]. Autofagia ca răspuns la terapia TTFields în diferite linii celulare se poate prezenta în moduri diferite [ 46]. Prezentările morfologice legate de autofagie includ pierderea integrității membranei plasmatice, acumularea de lizozomi, formarea aparentă de vacuole, apariția unui autofagozom cu membrană dublă și creșterea fluxului de adenozin trifosfat.

2.2.3. Repararea și replicarea daunelor ADN

TTFields încetinește, de asemenea, proliferarea tumorii prin întârzierea reparării ADN-ului și creșterea stresului în timpul replicării ADN-ului. Genele de susceptibilitate la cancerul de sân BRCA1 și BRCA2 funcționează în răspunsul la deteriorarea ADN-ului prin medierea recombinării omoloage în timpul fazelor S și G2 ale ciclului celular pentru a menține fidelitatea replicării [ 47 ]. S-a constatat că răspunsul la deteriorarea ADN-ului BRCA a fost inhibat semnificativ în timpul tratamentului cu TTFields, iar nivelurile focarelor de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar și aberațiilor de tip cromatide au fost semnificativ crescute în celulele expuse la TTFields [ 48 ].]. În plus față de perturbarea reparației daunelor ADN, TTFields induce, de asemenea, stres în timpul replicării ADN-ului, cauzând scăderea vitezei de replicare a furcii, creșterea erorilor de replicare, dezvoltarea buclelor R cu structuri de acid nucleic cu trei catene și rupturi cu un singur sau dublu caten [ 49 ]. ].

Perturbarea procesului de reparare a ADN-ului este mecanismul cheie care stă la baza utilizării terapiei combinate cu TTFields și alte modalități de tratament. Studii recente au arătat că terapia TTFields poate spori sinergic efectele antitumorale ale radioterapiei și chimioterapiei, posibil prin blocarea reparării recombinării omoloage în celulele tumorale iradiate care adăpostesc leziuni ADN-ului induse de iradiere sau chimic [ 46 , 48 , 50 ]. Descoperiri recente în mai multe tipuri de cancer sugerează utilizarea TTFields ca terapie sinergică cu radiații sau medicamente care dăunează ADN-ului pentru a promova apoptoza celulelor canceroase [ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]]. În plus, TTFields poate fi folosit pentru a depăși celulele canceroase rezistente la mai multe medicamente cu supraexpresia transportorului ABC [ 55 ] și chiar pentru a sensibiliza terapia țintită pentru receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman în cancerele de sân rezistente la trastuzumab [ 56 ]. Aceste descoperiri încurajează utilizarea sporită a TTFields în combinație cu metode suplimentare de tratament clinic – așa-numita terapie cocktail pentru cancer – pentru a maximiza beneficiul antitumoral.

2.2.4. Migrația celulară și metastaza

Unul dintre motivele cheie pentru care GBM-urile nu pot fi rezecate total este caracteristicile lor extrem de invazive și metastatice, care este unul dintre cele mai importante semne distinctive ale cancerului [ 57 , 58 ]. Mai multe studii care utilizează diverse modele tumorale au dovedit că TTFields pot extinde supraviețuirea prin inhibarea răspândirii, însămânțarii și creșterii metastatice a tumorii prin prevenirea angiogenezei și reglarea în jos a expresiei proteinelor asociate tranziției epitelial-mezenchimale, inclusiv actina, vimentina și cadherina [ 12 , 59 ]. , 60 ]. TTFields interferează, de asemenea, cu direcționalitatea migrației cancerului prin inducerea unor modificări în organizarea și dinamica microtubulilor și a actinei [ 7 ].]. În plus, TTFields reglează în jos nivelurile de expresie ale VEGF, HIF1-α, MMP2 și MMP9, care sunt baza creșterii tumorii, invaziei, metastazelor și, respectiv, recidivei [ 12 ]. Cilii sunt prezenți în mai mult de 30% din celulele gliomului și joacă un rol în promovarea creșterii cancerului, migrației, diferențierii și chimiorezistenței TMZ [ 14 , 61 , 62 ]. Shi şi colab. [ 15 ] a constatat că TTFields exercită efecte de suprimare asupra cililor primari atât în ​​liniile celulare de gliom de grad scăzut, cât și înalt, dar efecte mai puține asupra astrocitelor și neuronilor normali.

2.2.5. Metabolismul celular

Un alt semn distinctiv al cancerului este consumul crescut dramatic de nutrienți datorită reprogramării metabolismului celular care are loc pentru a susține creșterea necontrolată [ 63 ]. Chiar și în condiții de oxigen abundent, celulele canceroase prezintă un nivel crescut de consum de glucoză și produc mai mult lactat decât celulele normale [ 64 ]. S-a descoperit că TTFields inhibă expresia piruvat kinazei M2, care este asociată cu absorbția crescută de glucoză, producția crescută de lactat și consumul redus de oxigen, ceea ce duce la reducerea metabolismului celular [ 65 , 66 ].

2.2.6. Integritatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice (BBB)

Deși intensitatea câmpului electric utilizat în TTFields este doar o sutime din ceea ce se aplică de obicei pentru electroporare, utilizarea TTFields poate deteriora integritatea membranei celulelor canceroase prin cauzarea unor găuri de dimensiuni nanometrice [ 67 ], făcând posibilă celulele GBM. pentru a fi mai permeabil la particulele cu dimensiuni de la 4 kDa la 20 kDa. În acest fel, TTFields pot crește nivelurile de absorbție a acidului 5-aminolevulinic de către celulele GBM și pot ajuta la delimitarea graniței tumorii-creier în timpul rezecției tumorii [ 68 , 69 , 70 ]]. Acest efect nu a fost observat la fibroblastele normale și a fost reversibil după 24 de ore. Mai mult, aplicarea TTFields perturbă, de asemenea, integritatea BBB, eliminând obstacolele de livrare a medicamentelor chimioterapeutice în miezul tumorii [ 71 , 72 ]. În timpul tratamentului cu TTFields, s-a raportat că nivelurile de absorbție a mai multor medicamente chimioterapeutice au fost crescute, ceea ce ar putea fi un alt mecanism care stă la baza efectului sinergic al TTFields cu chimioterapie [ 73 ]. TTFields activează canalele de calciu de pe membrana celulară, interferând cu electrosemnalizarea celulelor gliomului [ 74 ], care s-a raportat că promovează formarea gliomului [ 75 ].]. Aceste efecte ale TTFields în creșterea permeabilității membranei și BBB sugerează o nouă metodă promițătoare de aplicare în tratamentul GBMs; această abordare ar putea fi utilizată pentru a ajuta la furnizarea de agenți farmacologici nepermeabili la tumori și, potențial, pentru a promova rezultatele antitumorale.

2.3. Efectele biologice ale câmpurilor TTF asupra micromediului tumoral (TME)

Pe lângă efectele inhibitoare directe asupra celulelor GBM, TTFields modifică, de asemenea, TME celulelor GBM, în special TME imun, pentru a regla progresia tumorii într-o manieră indirectă. Celulele GBM sunt înconjurate de un mediu profund imunosupresor sau imun-rece [ 76 ]. Spre deosebire de TMZ și radiații, care induc o suprimare imună puternică, s-a demonstrat că utilizarea terapiei TTFields activează TME imun. Chen şi colab. [ 13] a arătat că utilizarea TTFields ar putea duce la eliberarea citosolică a clusterelor mari de micronuclee prin perturbarea învelișului nuclear focal în celulele GBM. Aceste grupuri de micronuclee goale din citoplasmă ar putea recruta ulterior senzori ADN, inclusiv GMP-AMP sintaza ciclică (cGAS) și absenți în melanomul 2 (AIM2), activând inflamazomii lor corespunzători cGAS/STING și AIM2/caspază-1 și reglând nivelurile de expresie ale citokine proinflamatorii, interferoni de tip 1 (T1IFN) și gene care răspund la T1IFN. Ca urmare, numărul de celule dendritice activate (DC), macrofage și celule T care se infiltrează crește, transformând TME „rece” al GBM într-un TME „fierbinte” și generând o imunitate antitumorală eficientă împotriva celulelor GBM. În plus, imunitatea adaptivă, așa cum arată studiile asupra celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC),13 ]. Utilizarea TTFields recrutează DC din măduva osoasă, promovează înghițirea celulelor canceroase de către DC-uri derivate din măduva osoasă (BMDC) și ajută la maturarea DC. Celulele tratate cu TTFields pot promova, la rândul lor, maturarea DC prin reglarea în creștere a nivelurilor de expresie ale MHC clasa II, CD40 și CD80 atunci când sunt cocultivate cu BMDC [ 68 ]. Combinația dintre utilizarea TTFields și a terapiilor anti-PD-1 duce la o scădere semnificativă a volumului tumorii și la proporții remarcabil mai mari de celule T, macrofage, DC și citokine antitumorale care infiltrează tumora decât utilizarea monoterapiei [ 8 ]. TTFields induce, de asemenea, producerea de oxid nitric și specii reactive de oxigen și ridică nivelurile de expresie ale citokinelor proinflamatorii în macrofage prin căile de semnalizare MAPK și NF-kB.77 ].

Spre deosebire de monocite/macrofage, celulele T activate suferă o expansiune rapidă pentru a genera subclone, care sunt vitale pentru răspunsul imun specific la celulele canceroase. Un experiment in vitro a dezvăluit efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor T în proliferare [ 78 ], deși nu a fost găsită nicio dovadă a reducerii celulelor T în diferite studii clinice. În ciuda inhibării proliferării celulelor T, TTFields nu are un efect semnificativ asupra funcționalității generale a celulelor T, care prezintă păstrări în secreția de IFN-γ și degranulare citotoxică, făcând posibilă utilizarea în combinație cu celulele T ale receptorului antigen himeric. (CAR-T) imunoterapie [ 78 , 79 ].

Mai mult, utilizarea TTFields reduce temporar densitatea microvasculară pentru a suprima creșterea tumorii prin afectarea integrității BBB [ 80 ]. Aceste caracteristici ar putea facilita infiltrarea celulelor imune și, în cele din urmă, ar putea modifica TME imunosupresoare a GBM-urilor către un TME care activează imun.

Mergi la:

3. Studii clinice ale tratamentului TTFields pe GBM

3.1. Aparatul TTFields aplicat în clinică

Optune ® de la Novocure este cel mai utilizat dispozitiv de terapie cu câmp electric la nivel mondial, constând dintr-un generator de câmp electric, două perechi de traductoare adezive pentru scalp, o pungă de mesagerie, cabluri de conectare, baterii și încărcătoare portabile și o sursă de alimentare (figura 1d). Cântărind doar 2,7 kilograme, Optune ® este ușor de purtat și portabil, permițând confortul la purtare și un tratament continuu aproape oriunde și oricând. A doua generație a sistemului Optune ® este îmbunătățită ergonomic față de dispozitivul din prima generație, cu o dimensiune semnificativ mai mică și o greutate mai mică (figura 1e). În domeniul terapiei GBM, Optune ® este conceput pentru a trata pacienții adulți cu vârsta de 22 de ani sau mai mult. Software-ul de planificare a tratamentului NovoTAL, care utilizează algoritmi generați de computer, optimizează intensitatea câmpului electric și locația matricei bazate pe imagistica prin rezonanță magnetică de la pacienți pentru a permite emanarea câmpului prin scalp și craniu către tumoră [ 81 ].

Optune ® este disponibil în prezent în multe țări, inclusiv în Statele Unite, Europa, Japonia și China. Peste 18.000 de pacienți au început terapia cu dispozitivul ( https://www.optune.com/ accesat pe: 1 iunie 2022). Cu toate acestea, distribuția dezechilibrată a dispozitivelor este încă o problemă, deoarece doar două cincimi din centrele chestionate din întreaga lume aveau TTFields disponibile pentru a le oferi pacienților GBM [ 82 ]. Dispozitive similare de terapie cu câmp electric sunt în curs de dezvoltare. De exemplu, în Japonia, dispozitivul Electro-Capacitive Cancer Therapy, dezvoltat de Dr. Warsito P. Taruno de la Universitatea Shizuoka în colaborare cu CTech Labs Edward Technology Company, a fost aprobat pentru utilizare prin Legea Medicină Regenerativă (figura 1f). În China, dispozitivul EFE-G100 a fost dezvoltat de Jiangsu Hailai Xinchuang Medical Technology Co. (Nanjing, China).

3.2. Studiile inițiale ale TTFields aplicate la pacienții umani GBM

Primul studiu de tratament cu TTFields în GBM uman a fost efectuat în 2002 (EF-02) ca studiu pilot folosind instrumentul NovoTTF-100A™ la șase pacienți cu tumori maligne avansate, inclusiv unul cu melanom, unul cu mezoteliom pleural, unul cu GBM. și trei cu cancer de sân [ 83 ]. Din păcate, pacientul cu GBM rezistent la TMZ și carmustină nu a prezentat niciun răspuns la tratamentul cu TTFields, posibil din cauza duratei scurte de tratament de numai 4 săptămâni. Totuși, acest studiu a confirmat profilul de siguranță al utilizării TTFields, cu o complianță ridicată a pacientului de > 80%, implicând potențialul TTFields ca o nouă opțiune de tratament pentru tumorile refractare, avansate (tabelul 1).

tabelul 1

Studii clinice de referință ale TTFields în tratarea glioblastomului.

StudiuAnFazăArmePaciențiiTipul tumoriiProtocolul de tratamentmOSmPFSAE sistemiceToxicitate cutanată
EF-142017 [ 4 ]32695ndGBMBrațul 1 ( n = 466): TTFields plus chimioterapie de întreținere cu temozolomidă după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă20,9 luni6,7 luni48%52%
Brațul 2 ( n = 229): temozolomidă în monoterapie după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapie concomitentă16,0 luni4,0 luni44%0%
EF-142015 [ 5 ]32315ndGBMBrațul 1 ( n = 210): TTFields plus chimioterapie de întreținere cu temozolomidă după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă20,5 luni7,1 luni44%43%
Brațul 2 ( n = 105): temozolomidă în monoterapie după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă15,6 luni4,0 luni44%0%
EF-112012 [ 16 ]32237RGBMArm1 ( n = 120): TTFfields singur6,6 luni2,2 luni0%16%
Brațul 2 ( n = 117): chimioterapie (cea mai bună alegere a medicului)6,0 luni2,1 luni16%0%
EF-072009 [ 85 ]1110ndGBMTTFields combinat cu temozolomidă de întreținere după intervenții chirurgicale și radioterapie>39 de luni155 de săptămâni0%100%
EF-072007 [ 26 ]1110RGBMCâmpuri TTF continue după temozolomidă adjuvantă și intervenții chirurgicale pe creier și/sau radioterapie pentru tumora primară62,2 săptămâni26,1 săptămâni0%90%
EF-022008 [ 83 ]111RGBMTratament continuu TTFields timp de cel puțin 4 săptămâni după un pretratament intens cu mai multe linii de terapieNu e disponibilNu e disponibil0%Nu e disponibil

Deschide într-o fereastră separată

Kirson şi colab. [ 26 ] a efectuat al doilea studiu de referință al TTFields (EF-07) pe 10 pacienți cu rGBMs (tabelul 1). În acest studiu, cu utilizarea prelungită a TTFields, timpul median până la progresia bolii a fost de 26,1 săptămâni, iar OS mediană a fost de 62,2 săptămâni, ceea ce a fost mai mult decât dublu față de medianele observate la controalele istorice. Un raport de caz a arătat ulterior că doi pacienți cu rGBM erau încă în viață în 2012 [ 84 ]. În 2009, un al doilea grup de 10 pacienți ndGBM a fost inclus după succesul în tratamentul rGBMs (tabelul 1). Kirson şi colab. [ 85 ] au raportat că pacienții cu ndGBM care au fost tratați cu TTFields plus terapie de întreținere TMZ după radioterapie au avut un OS median mai lung de peste 39 de luni și o SSP mediană mai lungă de 155 săptămâni decât OS de 14,7 luni și SSP de 31 săptămâni observate în controale istorice potrivite care primesc întreținere numai TMZ. Aceste studii au pus bazele pentru studiile ulterioare randomizate, controlate, la scară largă, care implică aplicarea TTFields la pacienții cu rGBM și ndGBM.

3.3. Eficacitatea clinică a câmpurilor TTF la pacienții cu rGBM

Până în prezent, nu există un tratament standard pentru rGBM. Înainte de introducerea TTFields, studiile clinice, reoperarea, chimioterapia, radiațiile, terapia țintită și imunoterapia erau potențiale opțiuni de tratament. Dintre acestea, bevacizumab, un inhibitor al factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), este cea mai promițătoare alegere de tratament. Cu toate acestea, s-a dovedit că bevacizumab oferă beneficii numai în PFS, fără o modificare semnificativă a OS al pacientului [ 86 ].

Utilizarea TTFields a fost aprobată de FDA pentru tratamentul rGBM în 2011 și a fost inclusă în ghidurile NCCN în 2013 datorită eficacității sale promițătoare demonstrate în studiul EF-11 [ 16 ]. Acest studiu controlat de fază 3 a demonstrat eficacitatea și siguranța TTFields în tratarea rGBMs (tabelul 1). Un total de 237 de pacienți au fost incluși în studiu, dintre care 120 au fost randomizați pentru a fi tratați numai cu TTFields (>18 h/zi), în timp ce ceilalți au fost tratați cu terapie PBC. OS mediană a fost de 6,6 luni și 6,0 luni ( p = 0,27) în grupurile TTFields și, respectiv, PBC, iar PFS la 6 luni a fost de 21,4% și, respectiv, 15,1% ( p = 0,13). Deși supraviețuirea pacientului cu rGBM nu a fost mai bună cu utilizarea TTFields decât cu utilizarea PBC, acest tratament fără chimioterapie a avut efecte care păreau a fi comparabile cu cele ale chimioterapiei; cel mai important, a indus mai puțină toxicitate și a îmbunătățit QoL [ 16 ].

3.4. Eficacitatea clinică a câmpurilor TTF în ndGBMs

Pentru ndGBMs, standardul de îngrijire este îndepărtarea chirurgicală maximă sigură, urmată de radiații plus TMZ concomitent, precum și terapia de întreținere ulterioară a TMZ. Acest protocol Stupp standard de îngrijire prelungește OS de la 12,1 luni obținute numai cu radiații postoperatorii la 14,6 luni la pacienții cu ndGBM [ 3 ].

Utilizarea TTFields a fost aprobată de FDA pentru ndGBM în 2015 și a fost inclusă în ghidurile NCCN ca recomandare de categoria 1 în 2018 datorită eficacității sale clinice ridicate. În 2009, a fost lansat un studiu controlat de fază 3 (EF-14) pentru a testa eficacitatea și siguranța TTFields în combinație cu terapia de întreținere TMZ pentru pacienții cu ndGBM (tabelul 1). Au fost incluși un total de 695 de pacienți care au finalizat intervenții chirurgicale și chimioradioterapie. Două treimi dintre subiecți au fost randomizați pentru a fi tratați cu TTFields (>18 h/zi) plus TMZ adjuvant, în timp ce celorlalți li s-a administrat terapie de întreținere adjuvantă standard TMZ. O analiză intermediară din 2015 a raportat că PFS mediană a grupului TTFields plus TMZ și a grupului TMZ singur a fost de 7,1 luni și, respectiv, 4,0 luni, iar OS mediană a fost raportată a fi de 20,5 luni și 15,6 luni [ 5 ]. Raportul final publicat în 2017 a demonstrat că adăugarea TTFields la terapia de întreținere TMZ după chimioradioterapie a crescut SG al pacientului de la 16,0 luni obținute folosind numai terapia TMZ la 20,9 luni și PFS de la 4,0 luni la 6,7 ​​luni [ 4 ]]. Analizele de subgrup ale studiului EF-14 au arătat că complianța crescută cu terapia TTFields a fost un factor de prognostic independent pentru supraviețuirea îmbunătățită a pacientului. Pentru pacienții care utilizează TTFields > 22 de ore în fiecare zi, rata de supraviețuire la 5 ani a fost ridicată, ajungând la 29,3% [ 87 ].

3.5. Terapie combinată cu TTFields

3.5.1. TTFields combinate cu chimioterapie

GBM-urile dezvoltă chimiorezistență datorită diferitelor mecanisme, inclusiv repararea ADN-ului activat, angiogeneza, TME hipoxică și acidoză, evadarea imună și dezvoltarea celulelor stem GBM [ 88 ]. În plus, BBB, un obstacol major pentru livrarea eficientă a agenților de chimioterapie, contribuie, de asemenea, la chimiorezistența GBM [ 89 ]. Identificarea modalităților de îmbunătățire a chimiorezistenței a devenit o problemă urgentă. Studiile anterioare asupra cancerului pulmonar non-microcelular au demonstrat că utilizarea TTFields a îmbunătățit eficacitatea tratamentului atunci când a fost combinat cu pemetrexed, cisplatină, paclitaxel, erlotinib, TMZ și 5-FU [ 53 ].]. Strategiile de îmbunătățire a rezultatelor terapeutice la pacienții cu GBM prin combinarea TTFields cu terapia TMZ au fost studiate pe larg. Datele preclinice au arătat că utilizarea TTFields și agenți de alchilare a condus la efecte aditive sau sinergice asupra pacienților cu GBM, iar celulele gliom rezistente la TMZ au răspuns bine la tratamentul TTFields, evidențiind potențialul clinic al acestei abordări de tratament combinat [ 27 ]. Kirson şi colab. [ 85] a arătat că utilizarea TTFields poate crește sensibilitatea celulelor GBM la TMZ, făcând posibilă obținerea de efecte terapeutice similare sau chiar îmbunătățite cu doze mai mici, reducând astfel toxicitatea generală. Mai mult, un studiu clinic pilot (EF-07) a raportat un efect terapeutic îmbunătățit semnificativ la cei care utilizează terapia combinată TTFields/TMZ decât la cei care utilizează numai TMZ de întreținere, ceea ce a coroborat și mai mult așteptările autorilor [ 85 ]. Rezultatul final al studiului EF-14 din 2017 a arătat, de asemenea, că utilizarea tratamentului combinat cu TTFields și TMZ a dus la PFS și OS semnificativ mai mari decât utilizarea terapiei de întreținere TMZ în monoterapie [ 4 ].]. Ulterior, cercetătorii din Coreea de Sud au efectuat o analiză de subgrup a 39 de pacienți în studiul EF-14, arătând că mediana PFS a fost de 6,2 luni în grupul de tratament combinat și de 4,2 luni în grupul tratat numai cu TMZ; OS mediană a fost de 27,2 luni în grupul de tratament combinat și de 15,2 luni în grupul tratat cu TMZ singur, similar cu rezultatele generale observate în studiul EF-14 [ 90 ].

Pe lângă utilizarea TMZ, utilizarea tratamentelor combinate cu TTFields și alți agenți chimioterapeutici a demonstrat eficacitate clinică. Studiile preclinice au arătat că TTFields și withaferina A inhibă sinergic proliferarea celulelor GBM2/GBM39/U87-MG [ 73 ]. Studiul NOA-09/CeTeG a constatat că combinația de lomustină și TMZ a fost superioară monoterapiei cu TMZ la pacienții cu ndGBM-uri ale promotorului de metilare a promotorului de metilare (mMGMT) O6-metilguanină ADN metiltransferaza (MGMT) [ 91 ]. În 2020, Lazaridis et al. [ 52 ] au raportat rezultatele unei analize retrospective a pacienților mMGMT ndGBM care au primit TTFields în combinație cu lomustina și TMZ, cu o PFS mediană de 20 de luni, dezvăluind un potențial beneficiu clinic.

3.5.2. TTFields combinate cu radioterapie

Terapia TTFields îmbunătățește în mod sinergic eficacitatea radiațiilor în celulele gliomului [ 46 ]. Dovezile preclinice sugerează că combinația dintre radiații și terapia TTFields previne migrarea și invadarea celulelor GBM și promovează apoptoza celulară, deteriorarea ADN-ului și anomaliile mitotice [ 92 , 93 ]. În 2020, a fost raportat un studiu cu scopul de a examina siguranța și eficacitatea TTFields în combinație cu TMZ și radioterapie [ 94 ]. Un total de 10 pacienți cu ndGBM au primit TTFields/radiation/TMZ urmat de TMZ/TTFields adjuvant, realizând o PFS mediană de 8,9 luni de la înscriere. În plus, Stein și colab. [ 95] au raportat un caz de GBM talamic, IDH de tip sălbatic, care arată un răspuns radiologic complet după chimioradierea cu TMZ, terapia de stimulare cu protoni și menținerea TMZ în combinație cu terapia TTFields. Recent, Miller et al. [ 96 ] a evaluat toxicitatea cutanată a chimioradierii care economisește scalpul plus TTFields, urmată de întreținere TMZ plus TTFields la 30 de pacienți cu ndGBM, arătând o toleranță bună la noul protocol fără a fi nevoie de îndepărtarea matricelor electrice în timpul procesului de radiație, precum și o mai mare toleranță. PFS la acești pacienți decât la controalele istorice.

3.5.3. TTFields combinate cu terapia țintită

Utilizarea TTFields combinată cu inhibitorul VEGF bevacizumab în tratamentul GBMs a atras o atenție considerabilă și sunt în curs de desfășurare multe studii de fază 2. Un astfel de studiu a fost un studiu retrospectiv pe 48 de pacienți cu rGBM. Cele două cohorte au primit TMZ, bevacizumab, irinotecan și TTFields (TBI + T) sau chimioterapie pe bază de bevacizumab cu TTFields. Mediana OS și PFS pentru pacienții tratați cu TBI + T au fost de 18,9 luni, respectiv 10,7 luni, comparativ cu 11,8 luni și 4,7 luni în grupul tratat cu bevacizumab [ 97 ].]. Un alt studiu a împărțit pacienții cu rGBM în două grupuri: pacienți tratați cu NovoTTF-100ATM și bevacizumab și pacienți tratați cu NovoTTF-100ATM, bevacizumab, 6-tioguină, lomustină, capecitabină și celecoxib (TCCC). Rezultatele au arătat că tumorile au fost mai mici la pacienții tratați cu NovoTTF-100ATM, bevacizumab și TCCC. Deși complianța cohortei care a primit NovoTTF-100ATM, bevacizumab și TCCC a fost slabă, aceștia au prezentat o OS mediană mai lungă (10,3 vs. 4,1 luni) și o PFS mediană mai lungă (8,1 vs. 2,8 luni) [ 98 ]. Elzinga și Wong [ 99 ] au raportat că adăugarea terapiei TTFields a condus la rezoluția GBM chistic recurent, precum și la majoritatea edemului cerebral din jur, la un pacient cu un răspuns nefavorabil la bevacizumab. Ansstas și Tran [100 ] au raportat că opt pacienți cu rGBM care au prezentat progresie a bolii pe bevacizumab au fost supuși tratamentului numai cu TTFields. După terapia TTFields, SG mediană a pacientului de la ultima doză de bevacizumab a fost de aproximativ 8 luni, ceea ce a fost aproape de două ori mai mare decât la controalele istorice cu eșecuri bevacizumab.

Au fost de asemenea explorați și alți agenți vizați combinați cu terapia TTFields. De exemplu, Meletath et al. [ 101 ] a raportat un caz în care TTFields a fost utilizat în combinație cu dabrafenib, un inhibitor al BRAFV600E, și a produs un răspuns clinic și radiologic semnificativ la pacienții cu glioame avansate cu mutații BRAFV600E. Kim şi colab. [ 102 ] a confirmat că sorafenib combinat cu utilizarea TTFields a îmbunătățit rezultatul tratamentului GBM-urilor prin reglarea în jos a nivelurilor de expresie STAT3 in vivo și in vitro. Kessler şi colab. [ 103 ] a demonstrat că inhibarea punctului de control al ansamblului fusului a crescut efectul TTFields asupra celulelor U-87MG și GaMG.

3.5.4. TTFields combinate cu imunoterapia

Recent, imunoterapia a devenit un punct fierbinte și un prim plan al cercetării cu succesul său în tratarea multor cancere solide și de sânge. Au fost investigate diferite imunoterapii pentru a trata GBM și au fost efectuate mai multe studii clinice, inclusiv cele pentru inhibitori ai punctelor de control, vaccinuri, transfer adoptiv de limfocite și terapia oncolitică, deși cu puține constatări încurajatoare [ 104 ]. Deși nu au fost publicate studii clinice care să implice utilizarea imunoterapiei în combinație cu TTFields, nu se poate nega că această nouă metodă poate produce unele descoperiri, având în vedere efectul TTFields asupra TME imună [ 8 , 13 , 77 ], ceea ce este promițător. .

3.5.5. TTFields combinate cu alte modalități de tratament

Craniul este unul dintre straturile dintre matricele electrice și patul tumoral care prezintă cea mai proeminentă atenuare a intensității electrice a TTFields [ 105 ]. Korshoej și colab. [ 32 ] a raportat un studiu care a testat combinația chirurgiei de remodelare a craniului (chirurgie SR) cu TTFields la pacienții cu rGBM de prima recădere. Intervenția chirurgicală SR a fost efectuată prin forarea a cinci găuri cu diametrul de 15 mm deasupra cavității de rezecție a tumorii pentru a reduce rezistența în TTFields. Acest studiu de fază 1 ( NCT02893137) au arătat că combinația dintre intervenția chirurgicală SR și tratamentul TTFields a fost sigură și fezabilă și a îmbunătățit OS pacientului, cu un OS median de 15,5 luni și o PFS mediană de 4,6 luni. Pe această bază, studiul de fază 2 OptimalTTF-2 (NCT0422399) a fost lansat în noiembrie 2020 și este în prezent în desfășurare. Jo și colab. [ 106 ] au evaluat efectele combinării utilizării hipertermiei și a TTFields asupra celulelor GBM, demonstrând că terapia combinată a indus inhibarea migrației celulare, rate mai mari de apoptoză și o reglare scăzută crescută a nivelurilor de expresie STAT3 decât utilizarea hipertermiei sau a TTFields în monoterapie.

3.5.6. Utilizarea TTFields la pacienții pediatrici GBM

Au fost efectuate mai puține studii folosind TTFields pentru a trata pacienții pediatrici cu GBM decât pacienții adulți cu GBM. Green şi colab. [ 107 ] au raportat utilizarea TTFields și chimioterapie și/sau radioterapie la copii și adolescenți cu glioame de grad înalt, arătând că toți pacienții au tolerat bine TTFields. Recent, Gott et al. [ 108 ] a raportat că utilizarea TTFields la un pacient de 3 ani cu gliom difuz de linie mediană cu mutație M H3K27 a fost fezabilă și sigură.

3.6. Identificarea răspunsului distinct la tratamentul TTFields

Au fost efectuate studii pentru a identifica biomarkeri predictivi ai eficacității utilizării TTFields la pacienții GBM. O revizuire retrospectivă a 149 de pacienți cu rGBM de tip sălbatic IDH, dintre care 29 au fost tratați cu TTFields, a constatat că mutația PTEN ar putea prezice mai bine supraviețuirea prelungită post-progresie în grupul tratat cu TTFields decât în ​​grupurile supuse altor tratamente, în timp ce pacienții cu PTEN RGBM-urile de tip sălbatic nu au prezentat îmbunătățiri [ 109 ]. O analiză genomică recentă a arătat că modificările factorilor moleculari din NF1, precum și PIK3CA și EGFR de tip sălbatic, au fost asociate cu un răspuns îmbunătățit la TTFields [ 110 ].]. Radiological examinations were also applied to detect treatment response to TTFields as early as 2–3 months after the start of TTFields treatment, and the findings included metabolic change of the reduction in the choline/creatine ratio in ndGBMs using physiologic and metabolic MRI [111] and a decrease in tryptophan uptake in rGBMs based on amino acid PET scanning with alpha[C-11]-methyl-L-tryptophan [112], although more clinical studies are required for these potential applications in the future.

3.7. Safety/Adverse Events

The use of TTFields promotes improved clinical outcomes and exhibits no known systemic toxicity. The most predominant local adverse events (AEs) associated with the use of TTFields treatment for GBMs are dermatologic events due to the continuous contact between the arrays and the shaved scalp. TTFields-associated skin reactions include allergic or irritant dermatitis; xerosis or pruritus; mechanical lesions; hyperhidrosis; and, more rarely, skin erosion, infections, and ulcers [113,114,115]. The causes of dermatologic AEs are diverse, including a moist occluded scalp environment, chronic use of steroidal medicine and systemic anticancer drugs, and irritation of the skin at the site of the previous surgical wound by the liquid medium of the electrode array [116,117,118,119,120,121].

Because survival benefits positively correlate with the continuity of TTFields treatment [87], continuous use is highly recommended, and skin events are somewhat inevitable. Concerns regarding skin reactions should not be a barrier to continuing TTFields therapy, as most of the dermatologic AEs are mild to moderate (grade 1/2), while very few patients (only 2% in EF-14) experience severe skin involvement (≥grade 3 AE) [4,114].

Although TTFields therapy results in dermatologic AEs in a large number of patients with GBMs, dermatologic AEs are mostly reversible and manageable [16]. Prophylactic interventions, in combination with early identification and prompt topical therapies, help maintain improved skin conditions, supporting patient compliance with continuous TTFields therapy. Recommendations for preventing TTFields-associated dermatologic AEs include patient and family education, proper shaving to avoid cuts, cleaning and drying of the scalp, prevention of skin infection, scar reduction, and timely array repositioning [114,120]. An increase in scalp dose was detected when patients were treated with radiation and concurrent TTFields, and a scalp-sparing protocol could optimally mitigate skin toxicity [122].

3.8. Health-Related Quality of Life

It is crucial to address the effect of TTFields treatment on patient well-being, as reflected by health-related QoL (HRQoL), in addition to the prolongation of life. As reported in EF-11, there were no differences observed in global health and social functioning domains between TTFields treatment and chemotherapy groups, as assessed using the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The scores of cognitive, emotional, and role functioning were higher, whereas physical functioning was slightly worse in the TTFields group [16]. In EF-14, no significant differences were detected between the TTFields plus maintenance TMZ group and the group treated with TMZ alone with respect to HRQoL, except that more incidences of itchy skin were observed in the TTFields group [123]. Recently, a large-scale, real-world study of HRQoL in GBM patients using TTFields revealed that a longer duration of TTFields use was strongly associated with improved HRQoL, especially in progressed patients [124]. Because patients need to continuously carry the electric device, remain alopecic, and avoid wearing wigs, TTFields-related negative impacts on patient QoL, apart from the health-related aspects, also need to be investigated [125].

3.9. Real-World Cost-Effectiveness

Although TTFields technology is evolving and discount options are provided, it remains an extremely high-cost treatment, with prices that are far higher than those of the conventional treatment modalities for GBMs. Studies from France showed that the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of TTFields is at approximately EUR 510,273 to EUR 549,909 per life year gained, which is largely outside the widely recognized willingness-to-pay thresholds [126,127], unlike the ICER of TMZ-assisted radiotherapy, at approximately USD 55,000 per life year gained [128]. However, researchers from the United States demonstrated that this value for TTFields was only USD 150,452 per life year gained, which is within the willingness-to-pay thresholds [129]. Because the existing results are conflicting, future studies concerning the cost-effectiveness of TTFields are still needed to acquire a more accurate assessment in real-world settings. Substantial price regulation by health administrations is urgent and may assist in making this promising therapy more affordable and accessible to GBM patients, especially in developing and less developed countries. It is also important to maintain incentives for innovation while managing product prices.

Go to:

4. Ongoing Trials of TTFields Use in GBM Patients

The milestone clinical trials EF-11 and EF-14 laid the foundation for the use of TTFields as the standard of care in GBM patients. However, the optimal starting time of TTFields for ndGBM patients, clinical efficacy as a concurrent treatment modality for rGBM patients, detailed mechanism of action, radiological and pathological signatures after TTFields treatment, and possible ways to improve patient compliance are still under investigation. There are many ongoing trials aiming to settle these currently unsolved clinical questions (Table 2).

Table 2

Ongoing trials of TTFields in glioblastoma as of 15 May 2022.

Study IdentifierStatusArmsSample SizeTumor TypeIntervention/TreatmentOSPFSAEQoLOthersDuration
NCT03501134 (ACTION)Completed120ndGBMTTFields24w-MET-h/wk, 24w-sleep quality, 24w-mood state, 24w-functional capacity, 8/16/24w-average daily number of steps3 years
NCT03033992Recruiting125rGBMTTFieldsORR, EFS4 years
NCT03642080Recruiting148ndGBM, rGBMTTFields5 years
NCT05086497Not yet recruiting2155ndGBM, rGBMTTFields + conventional/advanced MR imaging array mapping layout4 years
NCT05030298Not yet recruiting240ndGBMTTFields + RT + TMZ + radiosurgeryToxicity3 years
NCT02903069CompletedMulti66ndGBMMRZ + TMZ ± RT ± TTFieldsMTD, drug serum concentrations5 years
NCT04223999 (OptimalTTF-2)Recruiting270rGBMSkull-remodeling surgery ± TTFieldsORR, KPS4 years
NCT04218019 (GERAS)Suspended268ndGBMEarly/late TTFieldsSCTR2 years
NCT03223103Active, not recruiting113ndGBMPoly-ICLC + TTFields + peptidesDLT, ORR5 years
NCT04469075Recruiting158ndGBMClindamycin phosphate + triamcinolone acetonideGrade 2 or higher skin toxicity3 years
NCT04474353Recruiting112ndGBMTTFields + TMZ + SRS + gadoliniumDLT3 years
NCT04689087Recruiting140rGBMTTFields + BPC2 years
NCT04471844 (EF-32)Recruiting2950ndGBMTTFields + TMZ + RTORR6 years
NCT04221503Recruiting230rGBMSurgery + TTFields + niraparibDisease control, ORR6 years
NCT03258021 (TIGER)Active, not recruiting1710ndGBMTTFieldsCompliance, reason for refusing TTFields4 years
NCT04671459 (TaRRGET)Recruiting140rGBMTTFields + SRSRadiation necrosis range, steroid needs, ORR, patterns of failure3 years
NCT02893137Completed115ndGBM, rGBMCraniectomy + TTFieldsORR3 years
NCT04717739Not yet recruiting1500ndGBM, rGBMTTFieldsCompliance, sleep quality, neurocognitive functioning2 years
NCT04421378RecruitingMulti474ndGBM, rGBMSelinexor ± TTFields ± TMZ ± RT ± lomustine ± bevacizumabPhase 1a: maximum tolerated dose, recommended phase 2 dose; Phase 1a/1b: TTP, drug serum concentrations; Phase 2: ORR3 years
NCT04757662Active, not recruiting118ndGBMTadalafil + TMZ + TTFieldsMDSC change, severe lymphopenia, HDI2 years
NCT00916409Completed2700ndGBMTMZ ± TTFields8 years
NCT04492163 (EF-33)Recruiting224rGBMTTFieldsORR2 years
NCT01954576Terminated121rGBMTTFieldsORR, genetic signature of response8 years
NCT03194971Recruiting220ndGBM, rGBMTTFieldsStates of mitotically cells7 years
NCT03405792 (2-THE-TOP)Active, not recruiting131ndGBMTMZ + TTFields + pembrolizumabToxicity and tolerability, immune reaction by pembrolizumab5 years

Open in a separate window

This table includes only ongoing trials for glioblastomas with a minimal sample size of 10. Abbreviations: ndGBM, newly diagnosed GBM; rGBM, recurrent GBM; TMZ, temozolomide; SRS, stereotactic radiosurgery; RT, radiotherapy; BPC, best physician’s choice; DLT, dose-limiting toxicities; OS, overall survival; AE, adverse event; Qol, quality of life; PFS, progression-free survival; MRZ, marizomib; MTD, maximum tolerated dose; SCTR, safely conducted therapy rate; ORR, overall response rate; EFS, event-free survival; HDI, heterogeneity diffusion imaging; MET-h/wk, mean change between baseline and week 24 in total physical activity; SCTR, safely conducted therapy rate; KPS, Karnofsky score; TTP, time to progression.

In the NCT03258021 trial (TIGER) being conducted in Germany, researchers are attempting to include 710 patients with ndGBMs with clinical indication and set the use of TTFields as a routine clinical practice. Apart from OS, PFS, and serious AEs, researchers are aiming to collect data on the timing of the use of TTFields and reasons that patients are refusing, which may provide a possible reference for device promotion and elevate patient compliance. As a major follow-up study to the EF-11 [16] and EF-14 [4,5] trials, the aim of the EF-32 (NCT04471844) trial is to enroll a total of 950 ndGBM patients and assess whether the earlier application of TTFields at the time of concurrent chemoradiation improves patient survival more than the standard of care [4]. Similarly, in the NCT03705351 pilot trial, eligible patients are being recruited and receiving TTFields therapy starting < 2 weeks prior to the start of concurrent chemoradiation; the aim of the researchers is to assess the incidence rate and severity of AEs associated with trimodal therapy. Trial EF-33 (NCT04492163) is recruiting 25 patients with rGBMs and arranging for them to receive continuous TTFields treatment with high-intensity transducer arrays to assess its benefits in terms of patient survival.

Some ongoing trials are further exploring the mechanisms of action underlying the effects of TTFields. For instance, in trial NCT03194971, pathological information on tumor cellularity, apoptosis status, and tumor cell histomorphometry at biopsy of patients with either ndGBMs or rGBMs will be collected to identify pathological signatures and patterns of failure after TTFields treatment. In addition, preclinical studies have demonstrated that TTFields therapy enhances the damaging effects of radiotherapy in U118 cells by inhibiting DNA repair [46]. Ongoing trials are seeking to explore the therapeutic effect of combination treatment with TTFields and radiotherapy in rGBMs. For example, trial NCT04671459 is expected to evaluate the use of TTFields plus radiosurgery plus/minus FET-PET imaging to define tumor volume in 40 patients with rGBMs.

In addition, several trials have used MRI to examine, from a radiological angle, how TTFields therapy affects GBMs (NCT02441322NCT03297125, and NCT03642080). These trials are intend to optimize treatment regimens and to establish reliable assessments to predict which groups of patients are most likely to achieve clinical benefits with the use of TTFields. Moreover, ongoing trials are exploring the clinical effects of the use of TTFields in patients receiving chemotherapy agents other than TMZ. Because TTFields can reduce DNA double-strand repair by downregulating the activity of the BRCA1 signaling pathway, tumor cells may be more sensitive to the blockade of DNA repair caused by poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibition [130]. Therefore, in trial NCT04221503, TTFields and niraparib, a PARP inhibitor, will be used to treat rGBMs. Selinexor is a nuclear export-selective inhibitor for multiple myeloma [131]. In trial NCT04421378, there was also a group of patients being treated with TTFields and combined selinexor.

The increasing use of immunotherapy provides a direction for its combination with TTFields. The aim of the phase 1 trial NCT03223103 is to test the tolerability and safety of a mutation-derived tumor antigen vaccine combined with the use of TTFields in the maintenance phase of TMZ therapy in patients with ndGBMs. The phase 2 trial NCT03405792 (2-THE-TOP) investigates whether pembrolizumab, an anti-PD-1 monoclonal antibody, enhances TTFields-induced GBM-specific immune responses in ndGBM patients. The preliminary result showed an improved PFS of 12.1 months and an OS of 25.2 months compared with 7.9 months and 15.9 months, respectively, for matched control patients in the EF-14 trial (https://www.novocure.com/updated-2-the-top-data-suggest-improvements-in-progression-free-survival-overall-survival-compared-to-matched-control-patients-from-ef-14-trial/ accessed on: 1 June 2022). This exciting result further extends our understanding of the mechanisms by which TTFields enhances the immune TME of GBMs [13,132].

Given that TTFields is a new treatment method, its impacts on patient QoL in all domains deserve further attention. In many ongoing clinical trials, QoL and safety/AEs are important endpoints (NCT03258021NCT04421378NCT04218019NCT03223103NCT04469075NCT04474353NCT03705351, and NCT04397679).

Go to:

5. Conclusions and Perspectives

TTFields therapy, a noninvasive and innovative therapeutic approach, has emerged as the fourth most effective treatment option for the management of GBMs in humans. According to milestone large-scale phase 3 randomized, controlled trials and the following real-world data, TTFields therapy leads to substantially prolonged patient survival and acceptable and reversible mild-to-moderate AEs (Table 3).

Table 3

Positive and negative characteristics of TTFields in treating glioblastomas.

Positive CharacteristicsNegative Characteristics
Mechanisms of actionMechanisms of action
Disturbing mitosis and cell cycleStill imperfectly unelucidated
Delaying DNA damage repair process
Enhancing cell autophagyClinical efficacy
Inhibiting cell metabolism and angiogenesisPhase 3 trials on combination therapy are needed
Limiting cancer cell migration and metastasis
Increasing the permeability of cancer cell membrane and blood–brain barrierAcceptance of the use of TTFields in the real world
Strengthening intratumoral immunity by turning the “cold” TME into “hot”Very low (<12% to <16%)
Clinical efficacy
Prolonged OS and PFS in ndGBM patientsSafety/adverse events
Prolonged OS and PFS in rGBM patientsDermatologic events, mostly mild to moderate
Additional survival benefit when combined with other treatment modalities
Quality of lifeReal-world cost-effectiveness
No significant differences after adding TTFields to the standard protocolAbove the willingness-to-pay threshold

Open in a separate window

Clinical trials are ongoing to further evaluate the safety and efficacy of TTFields in treating deadly tumors, as well as its biological and radiological influences. Major mechanisms of action underlying the effects of TTFields therapy performed by delivering low-intensity, intermediate-frequency, alternating electric fields to GBMs include disruptions in cancer cell mitosis, delays in the DNA-damage-repair process, enhancements in autophagy, and inhibition of tumor cell metabolism and tumor cell migration. The ability to use of TTFields to strengthen intratumoral immunity, increase the permeability of the tumor membrane and the BBB, and disrupt the repair process of radiation- or chemotherapy-induced DNA damage makes it a promising synergistic therapy for use with the existing standard-of-care treatment protocol for GBMs. However, the overall acceptance of the use of TTFields in the real world remains at a low level. One of the main reasons is the imperfectly elucidated mechanism of action among neurosurgeons and neuro-oncologists, leading to reluctance to recommend TTFields to patients with GBMs. Others include the high treatment cost beyond the willingness-to-pay threshold and severely low social acceptance, which is due to the persistence of visible sticky patches on the shaved head. Continuous research into the mechanisms of action, substantial price regulation, and development of skull-remodeling surgery or novel intracranial electrodes may assist in increasing the use and acceptance of TTFields among both healthcare workers and patients and in turn improve the prognosis of the deadliest brain malignancy.

Go to:

Funding Statement

This work was funded by the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 82151302) and Tsinghua University-Peking Union Medical College Hospital Initiative Scientific Research Program (20191080597, 2019ZLH101).

Go to:

Author Contributions

Conceptualization, X.G., X.Y., Y.W. and C.H.; writing—original draft preparation, X.G., X.Y., J.W., H.Y., Y.L., J.L., Q.L., C.W., H.X. and P.L.; writing—review and editing, Y.W., C.H. and W.M. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Go to:

Conflicts of Interest

The funders had no role in the design of the study; in the collection, analyses, or interpretation of data; in the writing of the manuscript, or in the decision to publish the results.

Go to:

Footnotes

Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Go to:

References

1. Ostrom Q.T., Cioffi G., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS statistical report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014–2018. Neuro-Oncol. 2021;23:iii1–iii105. doi: 10.1093/neuonc/noab200. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P., van den Bent M.J., Taphoorn M.J., Janzer R.C., Ludwin S.K., Allgeier A., Fisher B., Belanger K., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10:459–466. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller M., Fisher B., Taphoorn M.J., Belanger K., Brandes A.A., Marosi C., Bogdahn U., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 2005;352:987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia M.S., Fink K., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318:2306–2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Stupp R., Taillibert S., Kanner A.A., Kesari S., Steinberg D.M., Toms S.A., Taylor L.P., Lieberman F., Silvani A., Fink K.L., et al. Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozolomide alone for glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:2535–2543. doi: 10.1001/jama.2015.16669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Chen F., Wendl M.C., Wyczalkowski M.A., Bailey M.H., Li Y., Ding L. Moving pan-cancer studies from basic research toward the clinic. Nat. Cancer. 2021;2:879–890. doi: 10.1038/s43018-021-00250-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Voloshin T., Schneiderman R.S., Volodin A., Shamir R.R., Kaynan N., Zeevi E., Koren L., Klein-Goldberg A., Paz R., Giladi M., et al. Tumor treating fields (TTFields) hinder cancer cell motility through regulation of microtubule and acting dynamics. Cancers. 2020;12:3016. doi: 10.3390/cancers12103016. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Voloshin T., Kaynan N., Davidi S., Porat Y., Shteingauz A., Schneiderman R.S., Zeevi E., Munster M., Blat R., Tempel Brami C., et al. Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol. Immunother. 2020;69:1191–1204. doi: 10.1007/s00262-020-02534-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Lassman A.B., Joanta-Gomez A.E., Pan P.C., Wick W. Current usage of tumor treating fields for glioblastoma. Neurooncol. Adv. 2020;2:vdaa069. doi: 10.1093/noajnl/vdaa069. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Kissling C., Di Santo S. Tumor treating fields-behind and beyond inhibiting the cancer cell cycle. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2020;19:599–610. doi: 10.2174/1871527319666200702144749. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Kim E.H., Jo Y., Sai S., Park M.J., Kim J.Y., Kim J.S., Lee Y.J., Cho J.M., Kwak S.Y., Baek J.H., et al. Tumor-treating fields induce autophagy by blocking the Akt2/miR29b axis in glioblastoma cells. Oncogene. 2019;38:6630–6646. doi: 10.1038/s41388-019-0882-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Kim E.H., Song H.S., Yoo S.H., Yoon M. Tumor treating fields inhibit glioblastoma cell migration, invasion and angiogenesis. Oncotarget. 2016;7:65125–65136. doi: 10.18632/oncotarget.11372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Chen D., Le S.B., Hutchinson T.E., Calinescu A.A., Sebastian M., Jin D., Liu T., Ghiaseddin A., Rahman M., Tran D.D. Tumor treating fields dually activate STING and AIM2 inflammasomes to induce adjuvant immunity in glioblastoma. J. Clin. Investig. 2022;132:e149258. doi: 10.1172/JCI149258. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Li M., Zhang J., Zhou H., Xiang R. Primary Cilia-Related Pathways Moderate the Development and Therapy Resistance of Glioblastoma. Front. Oncol. 2021;11:718995. doi: 10.3389/fonc.2021.718995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Shi P., Tian J., Ulm B.S., Mallinger J.C., Khoshbouei H., Deleyrolle L.P., Sarkisian M.R. Tumor Treating Fields Suppression of Ciliogenesis Enhances Temozolomide Toxicity. Front. Oncol. 2022;12:837589. doi: 10.3389/fonc.2022.837589. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Stupp R., Wong E.T., Kanner A.A., Steinberg D., Engelhard H., Heidecke V., Kirson E.D., Taillibert S., Liebermann F., Dbaly V., et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: A randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur. J. Cancer. 2012;48:2192–2202. doi: 10.1016/j.ejca.2012.04.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Mun E.J., Babiker H.M., Weinberg U., Kirson E.D., Von Hoff D.D. Tumor-Treating Fields: A Fourth Modality in Cancer Treatment. Clin. Cancer Res. 2018;24:266–275. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1117. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Palti Y. Stimulation of muscles and nerves by means of externally applied electrodes. Bull. Res. Counc. Isr. Sect. E Exp. Med. 1962;10:54–56. [PubMed] [Google Scholar]

19. Palti Y. Stimulation of internal organs by means of externally applied electrodes. J. Appl. Physiol. 1966;21:1619–1623. doi: 10.1152/jappl.1966.21.5.1619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Rotshenker S., Palti Y. Changes in fraction of current penetrating an axon as a function of duration of stimulating pulse. J. Theor. Biol. 1973;41:401–407. doi: 10.1016/0022-5193(73)90050-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Bostock H. The strength-duration relationship for excitation of myelinated nerve: Computed dependence on membrane parameters. J. Physiol. 1983;341:59–74. doi: 10.1113/jphysiol.1983.sp014792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Ehrenberg B., Farkas D.L., Fluhler E.N., Lojewska Z., Loew L.M. Membrane potential induced by external electric field pulses can be followed with a potentiometric dye. Biophys. J. 1987;51:833–837. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83410-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Siems L.L., Kosman A.J., Osborne S.L. A comparative study of short wave and microwave diathermy on blood flow; the role of the somatic and sympathetic nerves in the vascular response to deep tissue heating. Arch. Phys. Med. Rehabil. 1948;29:759–764. [PubMed] [Google Scholar]

24. Yang W.J., Wang J.H. Shortwave and microwave diathermy for deep-tissue heating. Med. Biol. Eng. Comput. 1979;17:518–524. doi: 10.1007/BF02447067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Kirson E.D., Gurvich Z., Schneiderman R., Dekel E., Itzhaki A., Wasserman Y., Schatzberger R., Palti Y. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 2004;64:3288–3295. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0083. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Kirson E.D., Dbaly V., Tovarys F., Vymazal J., Soustiel J.F., Itzhaki A., Mordechovich D., Steinberg-Shapira S., Gurvich Z., Schneiderman R., et al. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:10152–10157. doi: 10.1073/pnas.0702916104. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Silginer M., Weller M., Stupp R., Roth P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death Dis. 2017;8:e2753. doi: 10.1038/cddis.2017.171. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Korshoej A.R., Hansen F.L., Thielscher A., von Oettingen G.B., Sorensen J.C.H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 2017;12:e0179214. doi: 10.1371/journal.pone.0179214. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Ballo M.T., Urman N., Lavy-Shahaf G., Grewal J., Bomzon Z., Toms S. Correlation of Tumor Treating Fields Dosimetry to Survival Outcomes in Newly Diagnosed Glioblastoma: A Large-Scale Numerical Simulation-Based Analysis of Data from the Phase 3 EF-14 Randomized Trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2019;104:1106–1113. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Turner S.G., Gergel T., Wu H., Lacroix M., Toms S.A. The effect of field strength on glioblastoma multiforme response in patients treated with the NovoTTF™-100A system. World J. Surg. Oncol. 2014;12:162. doi: 10.1186/1477-7819-12-162. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Glas M., Ballo M.T., Bomzon Z., Urman N., Levi S., Lavy-Shahaf G., Jeyapalan S., Sio T.T., DeRose P.M., Misch M., et al. The Impact of Tumor Treating Fields on Glioblastoma Progression Patterns. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2022;112:1269–1278. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.12.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Korshoej A.R., Lukacova S., Lassen-Ramshad Y., Rahbek C., Severinsen K.E., Guldberg T.L., Mikic N., Jensen M.H., Cortnum S.O.S., von Oettingen G., et al. OptimalTTF-1: Enhancing tumor treating fields therapy with skull remodeling surgery. A clinical phase I trial in adult recurrent glioblastoma. Neurooncol. Adv. 2020;2:vdaa121. doi: 10.1093/noajnl/vdaa121. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Korshoej A.R., Mikic N., Hansen F.L., Saturnino G.B., Thielscher A., Bomzon Z. Enhancing Tumor Treating Fields Therapy with Skull-Remodeling Surgery. The Role of Finite Element Methods in Surgery Planning. Annu. Int. Conf. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2019;2019:6995–6997. [PubMed] [Google Scholar]

34. Branter J., Estevez-Cebrero M., Diksin M., Griffin M., Castellanos-Uribe M., May S., Rahman R., Grundy R., Basu S., Smith S. Genome-wide expression and anti-proliferative effects of electric field therapy on pediatric and adult brain tumors. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:1982. doi: 10.3390/ijms23041982. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Ahmadi-Zeidabadi M., Akbarnejad Z., Esmaeeli M., Masoumi-Ardakani Y., Mohammadipoor-Ghasemabad L., Eskandary H. Impact of extremely low-frequency electromagnetic field (100 Hz, 100 G) exposure on human glioblastoma U87 cells during Temozolomide administration. Electromagn. Biol. Med. 2019;38:198–209. doi: 10.1080/15368378.2019.1625784. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Akbarnejad Z., Eskandary H., Dini L., Vergallo C., Nematollahi-Mahani S.N., Farsinejad A., Abadi M.F.S., Ahmadi M. Cytotoxicity of temozolomide on human glioblastoma cells is enhanced by the concomitant exposure to an extremely low-frequency electromagnetic field (100 Hz, 100 G) Biomed. Pharmacother. 2017;92:254–264. doi: 10.1016/j.biopha.2017.05.050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Giladi M., Schneiderman R.S., Voloshin T., Porat Y., Munster M., Blat R., Sherbo S., Bomzon Z., Urman N., Itzhaki A., et al. Mitotic spindle disruption by alternating electric fields leads to improper chromosome segregation and mitotic catastrophe in cancer cells. Sci. Rep. 2015;5:18046. doi: 10.1038/srep18046. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Li X., Yang F., Rubinsky B. A Theoretical Study on the Biophysical Mechanisms by Which Tumor Treating Fields Affect Tumor Cells During Mitosis. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2020;67:2594–2602. doi: 10.1109/TBME.2020.2965883. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Gera N., Yang A., Holtzman T.S., Lee S.X., Wong E.T., Swanson K.D. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PLoS ONE. 2015;10:e0125269. doi: 10.1371/journal.pone.0125269. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Jo Y., Kim E.H., Sai S., Kim J.S., Cho J.M., Kim H., Baek J.H., Kim J.Y., Hwang S.G., Yoon M. Functional biological activity of sorafenib as a tumor-treating field sensitizer for glioblastoma therapy. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:3684. doi: 10.3390/ijms19113684. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Li X., Yang F., Rubinsky B. A Correlation Between Electric Fields That Target the Cell Membrane Potential and Dividing HeLa Cancer Cell Growth Inhibition. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2021;68:1951–1956. doi: 10.1109/TBME.2020.3042650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Levy J.M.M., Towers C.G., Thorburn A. Targeting autophagy in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2017;17:528–542. doi: 10.1038/nrc.2017.53. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Tang Y.C., Williams B.R., Siegel J.J., Amon A. Identification of aneuploidy-selective antiproliferation compounds. Cell. 2011;144:499–512. doi: 10.1016/j.cell.2011.01.017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Stingele S., Stoehr G., Peplowska K., Cox J., Mann M., Storchova Z. Global analysis of genome, transcriptome and proteome reveals the response to aneuploidy in human cells. Mol. Syst. Biol. 2012;8:608. doi: 10.1038/msb.2012.40. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Shteingauz A., Porat Y., Voloshin T., Schneiderman R.S., Munster M., Zeevi E., Kaynan N., Gotlib K., Giladi M., Kirson E.D., et al. AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields) Cell Death Dis. 2018;9:1074. doi: 10.1038/s41419-018-1085-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Giladi M., Munster M., Schneiderman R.S., Voloshin T., Porat Y., Blat R., Zielinska-Chomej K., Haag P., Bomzon Z., Kirson E.D., et al. Tumor treating fields (TTFields) delay DNA damage repair following radiation treatment of glioma cells. Radiat. Oncol. 2017;12:206. doi: 10.1186/s13014-017-0941-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Roy R., Chun J., Powell S.N. BRCA1 and BRCA2: Different roles in a common pathway of genome protection. Nat. Rev. Cancer. 2011;12:68–78. doi: 10.1038/nrc3181. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Karanam N.K., Srinivasan K., Ding L., Sishc B., Saha D., Story M.D. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death Dis. 2017;8:e2711. doi: 10.1038/cddis.2017.136. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Karanam N.K., Ding L., Aroumougame A., Story M.D. Tumor treating fields cause replication stress and interfere with DNA replication fork maintenance: Implications for cancer therapy. Transl. Res. 2020;217:33–46. doi: 10.1016/j.trsl.2019.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Lee Y.J., Cho J.M., Sai S., Oh J.Y., Park J.A., Oh S.J., Park M., Kwon J., Shin U.S., Beak J.H., et al. 5-fluorouracil as a tumor-treating field-sensitizer in colon cancer therapy. Cancers. 2019;11:1999. doi: 10.3390/cancers11121999. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Wang M., Zhang C., Wang X., Yu H., Zhang H., Xu J., Zhao J., Jiang X. Tumor-treating fields (TTFields)-based cocktail therapy: A novel blueprint for glioblastoma treatment. Am. J. Cancer Res. 2021;11:1069–1086. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52. Lazaridis L., Schafer N., Teuber-Hanselmann S., Blau T., Schmidt T., Oster C., Weller J., Tzaridis T., Pierscianek D., Keyvani K., et al. Tumour Treating Fields (TTFields) in combination with lomustine and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2020;146:787–792. doi: 10.1007/s00432-019-03106-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Giladi M., Weinberg U., Schneiderman R.S., Porat Y., Munster M., Voloshin T., Blatt R., Cahal S., Itzhaki A., Onn A., et al. Alternating electric fields (tumor-treating fields therapy) can improve chemotherapy treatment efficacy in non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo. Semin. Oncol. 2014;41:S35–S41. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Jo Y., Oh G., Gi Y., Sung H., Joo E.B., Lee S., Yoon M. Tumor treating fields (TTF) treatment enhances radiation-induced apoptosis in pancreatic cancer cells. Int. J. Radiat. Biol. 2020;96:1528–1533. doi: 10.1080/09553002.2020.1838658. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Schneiderman R.S., Shmueli E., Kirson E.D., Palti Y. TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters. BMC Cancer. 2010;10:229. doi: 10.1186/1471-2407-10-229. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Kim J.S., Cho J.M., Kim H., Jeong Y.K., Kim J.K., Kim E.H. Tumor treating fields can effectively overcome trastuzumab resistant breast cancer multiplication. Am. J. Cancer Res. 2021;11:3935–3945. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

57. Weller M., Wick W., Aldape K., Brada M., Berger M., Pfister S.M., Nishikawa R., Rosenthal M., Wen P.Y., Stupp R., et al. Glioma. Nat. Rev. Dis. Primers. 2015;1:15017. doi: 10.1038/nrdp.2015.17. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011;144:646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Kirson E.D., Giladi M., Gurvich Z., Itzhaki A., Mordechovich D., Schneiderman R.S., Wasserman Y., Ryffel B., Goldsher D., Palti Y. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clin. Exp. Metastasis. 2009;26:633–640. doi: 10.1007/s10585-009-9262-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Oh J.Y., Lee Y.J., Kim E.H. Tumor-Treating Fields Inhibit the Metastatic Potential of Osteosarcoma Cells. Technol. Cancer Res. Treat. 2020;19:1–7. doi: 10.1177/1533033820947481. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Sarkisian M.R., Siebzehnrubl D., Hoang-Minh L., Deleyrolle L., Silver D.J., Siebzehnrubl F.A., Guadiana S.M., Srivinasan G., Semple-Rowland S., Harrison J.K., et al. Detection of primary cilia in human glioblastoma. J. Neurooncol. 2014;117:15–24. doi: 10.1007/s11060-013-1340-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Nishimura Y., Kasahara K., Shiromizu T., Watanabe M., Inagaki M. Primary Cilia as Signaling Hubs in Health and Disease. Adv. Sci. 2019;6:1801138. doi: 10.1002/advs.201801138. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12:31–46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Pavlova N.N., Zhu J., Thompson C.B. The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging. Cell Metab. 2022;34:355–377. doi: 10.1016/j.cmet.2022.01.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Patel C.B., Beinat C., Xie Y., Chang E., Gambhir S.S. Tumor treating fields (TTFields) impairs aberrant glycolysis in glioblastoma as evaluated by [(18)F]DASA-23, a non-invasive probe of pyruvate kinase M2 (PKM2) expression. Neoplasia. 2021;23:58–67. doi: 10.1016/j.neo.2020.11.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Dayton T.L., Jacks T., Vander Heiden M.G. PKM2, cancer metabolism, and the road ahead. EMBO Rep. 2016;17:1721–1730. doi: 10.15252/embr.201643300. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Chang E., Patel C.B., Pohling C., Young C., Song J., Flores T.A., Zeng Y., Joubert L.M., Arami H., Natarajan A., et al. Tumor treating fields increases membrane permeability in glioblastoma cells. Cell Death Discov. 2018;4:113. doi: 10.1038/s41420-018-0130-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Hong P., Kudulaiti N., Wu S., Nie J., Zhuang D. Tumor treating fields: A comprehensive overview of the underlying molecular mechanism. Expert Rev. Mol. Diagn. 2022;22:19–28. doi: 10.1080/14737159.2022.2017283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Yamada S., Muragaki Y., Maruyama T., Komori T., Okada Y. Role of neurochemical navigation with 5-aminolevulinic acid during intraoperative MRI-guided resection of intracranial malignant gliomas. Clin. Neurol. Neurosurg. 2015;130:134–139. doi: 10.1016/j.clineuro.2015.01.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Hadjipanayis C.G., Widhalm G., Stummer W. What is the Surgical Benefit of Utilizing 5-Aminolevulinic Acid for Fluorescence-Guided Surgery of Malignant Gliomas? Neurosurgery. 2015;77:663–673. doi: 10.1227/NEU.0000000000000929. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Sharabi S., Bresler Y., Ravid O., Shemesh C., Atrakchi D., Schnaider-Beeri M., Gosselet F., Dehouck L., Last D., Guez D., et al. Transient blood-brain barrier disruption is induced by low pulsed electrical fields in vitro: An analysis of permeability and trans-endothelial electric resistivity. Drug Deliv. 2019;26:459–469. doi: 10.1080/10717544.2019.1571123. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Li K., Zhang K., Xu S., Wang X., Zhou Y., Zhou Y., Gao P., Lin J., Ding G., Guo G. EMP-induced BBB-disruption enhances drug delivery to glioma and increases treatment efficacy in rats. Bioelectromagnetics. 2018;39:60–67. doi: 10.1002/bem.22090. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Chang E., Pohling C., Beygui N., Patel C.B., Rosenberg J., Ha D.H., Gambhir S.S. Synergistic inhibition of glioma cell proliferation by Withaferin A and tumor treating fields. J. Neurooncol. 2017;134:259–268. doi: 10.1007/s11060-017-2534-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Neuhaus E., Zirjacks L., Ganser K., Klumpp L., Schuler U., Zips D., Eckert F., Huber S.M. Alternating Electric Fields (TTFields) Activate Cav1.2 Channels in Human Glioblastoma Cells. Cancers. 2019;11:110. doi: 10.3390/cancers11010110. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Pei Z., Lee K.C., Khan A., Erisnor G., Wang H.Y. Pathway analysis of glutamate-mediated, calcium-related signaling in glioma progression. Biochem. Pharmacol. 2020;176:113814. doi: 10.1016/j.bcp.2020.113814. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Grabowski M.M., Sankey E.W., Ryan K.J., Chongsathidkiet P., Lorrey S.J., Wilkinson D.S., Fecci P.E. Immune suppression in gliomas. J. Neurooncol. 2021;151:3–12. doi: 10.1007/s11060-020-03483-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Park J.I., Song K.H., Jung S.Y., Ahn J., Hwang S.G., Kim J., Kim E.H., Song J.Y. Tumor-Treating Fields Induce RAW264.7 Macrophage Activation Via NK-kappaB/MAPK Signaling Pathways. Technol. Cancer. Res Treat. 2019;18:1–9. doi: 10.1177/1533033819868225. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Simchony H., Diamant D., Ram Z., Volovitz I. Evaluation of the Compatibility of Electric Tumor Treating Fields with Key Anti-tumoral T-Cell Functions. Isr. Med. Assoc. J. 2019;21:503. [PubMed] [Google Scholar]

79. Diamant G., Goldman H.S., Plotnitsky L.G., Roitman M., Shiloach T., Globerson-Levin A., Eshhar Z., Haim O., Pencovich N., Grossman R., et al. T cells retain pivotal antitumoral functions under tumor-treating electric fields. J. Immunol. 2021;207:709–719. doi: 10.4049/jimmunol.2100100. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Chen H., Liu R., Liu J., Tang J. Growth inhibition of malignant melanoma by intermediate frequency alternating electric fields, and the underlying mechanisms. J. Int. Med. Res. 2012;40:85–94. doi: 10.1177/147323001204000109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Trusheim J., Dunbar E., Battiste J., Iwamoto F., Mohile N., Damek D., Bota D.A., Connelly J. A state-of-the-art review and guidelines for tumor treating fields treatment planning and patient follow-up in glioblastoma. CNS Oncol. 2017;6:29–43. doi: 10.2217/cns-2016-0032. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Palmer J.D., Bhamidipati D., Mehta M., Williams N.L., Dicker A.P., Werner-Wasik M., Shi W. Treatment recommendations for elderly patients with newly diagnosed glioblastoma lack worldwide consensus. J. Neurooncol. 2018;140:421–426. doi: 10.1007/s11060-018-2969-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Salzberg M., Kirson E., Palti Y., Rochlitz C. A pilot study with very low-intensity, intermediate-frequency electric fields in patients with locally advanced and/or metastatic solid tumors. Onkologie. 2008;31:362–365. doi: 10.1159/000137713. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Rulseh A.M., Keller J., Klener J., Sroubek J., Dbaly V., Syrucek M., Tovarys F., Vymazal J. Long-term survival of patients suffering from glioblastoma multiforme treated with tumor-treating fields. World J. Surg. Oncol. 2012;10:220. doi: 10.1186/1477-7819-10-220. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Kirson E.D., Schneiderman R.S., Dbaly V., Tovarys F., Vymazal J., Itzhaki A., Mordechovich D., Gurvich Z., Shmueli E., Goldsher D., et al. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields) BMC Med. Phys. 2009;9:1. doi: 10.1186/1756-6649-9-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Zhang T., Xin Q., Kang J.M. Bevacizumab for recurrent glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 2021;25:6480–6491. [PubMed] [Google Scholar]

87. Toms S.A., Kim C.Y., Nicholas G., Ram Z. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: A subgroup analysis of the EF-14 phase III trial. J. Neurooncol. 2019;141:467–473. doi: 10.1007/s11060-018-03057-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Hombach-Klonisch S., Mehrpour M., Shojaei S., Harlos C., Pitz M., Hamai A., Siemianowicz K., Likus W., Wiechec E., Toyota B.D., et al. Glioblastoma and chemoresistance to alkylating agents: Involvement of apoptosis, autophagy, and unfolded protein response. Pharmacol. Ther. 2018;184:13–41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.10.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Da Ros M., De Gregorio V., Iorio A.L., Giunti L., Guidi M., de Martino M., Genitori L., Sardi I. Glioblastoma chemoresistance: The double play by microenvironment and blood-brain barrier. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:2879. doi: 10.3390/ijms19102879. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Kim C.Y., Paek S.H., Nam D.H., Chang J.H., Hong Y.K., Kim J.H., Kim O.L., Kim S.H. Tumor treating fields plus temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: A sub-group analysis of Korean patients in the EF-14 phase 3 trial. J. Neurooncol. 2020;146:399–406. doi: 10.1007/s11060-019-03361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Herrlinger U., Tzaridis T., Mack F., Steinbach J.P., Schlegel U., Sabel M., Hau P., Kortmann R.D., Krex D., Grauer O., et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393:678–688. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31791-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Kim E.H., Kim Y.H., Song H.S., Jeong Y.K., Lee J.Y., Sung J., Yoo S.H., Yoon M. Biological effect of an alternating electric field on cell proliferation and synergistic antimitotic effect in combination with ionizing radiation. Oncotarget. 2016;7:62267–62279. doi: 10.18632/oncotarget.11407. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Lee W.S., Seo S.J., Chung H.K., Park J.W., Kim J.K., Kim E.H. Tumor-treating fields as a proton beam-sensitizer for glioblastoma therapy. Am. J. Cancer Res. 2021;11:4582–4594. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

94. Bokstein F., Blumenthal D., Limon D., Harosh C.B., Ram Z., Grossman R. Concurrent tumor treating fields (TTFields) and radiation therapy for newly diagnosed glioblastoma: A prospective safety and feasibility study. Front. Oncol. 2020;10:411. doi: 10.3389/fonc.2020.00411. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

95. Stein M., Dohmen H., Wolk B., Eberle F., Kolodziej M., Acker T., Uhl E., Jensen A. Case Report of Complete Radiological Response of a Thalamic Glioblastoma After Treatment With Proton Therapy Followed by Temozolomide and Tumor-Treating Fields. Front. Oncol. 2020;10:477. doi: 10.3389/fonc.2020.00477. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Miller R., Song A., Ali A., Niazi M., Bar-Ad V., Martinez N., Glass J., Alnahhas I., Andrews D., Judy K., et al. Scalp-Sparing Radiation With Concurrent Temozolomide and Tumor Treating Fields (SPARE) for Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma. Front. Oncol. 2022;12:896246. doi: 10.3389/fonc.2022.896246. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Lu G., Rao M., Zhu P., Liang B., El-Nazer R.T., Fonkem E., Bhattacharjee M.B., Zhu J.J. Triple-drug Therapy With Bevacizumab, Irinotecan, and Temozolomide Plus Tumor Treating Fields for Recurrent Glioblastoma: A Retrospective Study. Front. Neurol. 2019;10:42. doi: 10.3389/fneur.2019.00042. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Wong E.T., Lok E., Swanson K.D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: A preliminary observation. Cancer Med. 2015;4:383–391. doi: 10.1002/cam4.421. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Elzinga G., Wong E.T. Resolution of cystic enhancement to add-on tumor treating electric fields for recurrent glioblastoma after incomplete response to bevacizumab. Case Rep. Neurol. 2014;6:109–115. doi: 10.1159/000362264. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

100. Ansstas G., Tran D.D. Treatment with Tumor-Treating Fields Therapy and Pulse Dose Bevacizumab in Patients with Bevacizumab-Refractory Recurrent Glioblastoma: A Case Series. Case Rep. Neurol. 2016;8:1–9. doi: 10.1159/000442196. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

101. Meletath S.K., Pavlick D., Brennan T., Hamilton R., Chmielecki J., Elvin J.A., Palma N., Ross J.S., Miller V.A., Stephens P.J., et al. Personalized Treatment for a Patient With a BRAF V600E Mutation Using Dabrafenib and a Tumor Treatment Fields Device in a High-Grade Glioma Arising From Ganglioglioma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2016;14:1345–1350. doi: 10.6004/jnccn.2016.0145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

102. Kim J.Y., Jo Y., Oh H.K., Kim E.H. Sorafenib increases tumor treating fields-induced cell death in glioblastoma by inhibiting STAT3. Am. J. Cancer Res. 2020;10:3475–3486. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

103. Kessler A.F., Frombling G.E., Gross F., Hahn M., Dzokou W., Ernestus R.I., Lohr M., Hagemann C. Effects of tumor treating fields (TTFields) on glioblastoma cells are augmented by mitotic checkpoint inhibition. Cell Death Discov. 2018;4:12. doi: 10.1038/s41420-018-0079-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

104. Wang E.J., Chen J.S., Jain S., Morshed R.A., Haddad A.F., Gill S., Beniwal A.S., Aghi M.K. Immunotherapy resistance in glioblastoma. Front. Genet. 2021;12:750675. doi: 10.3389/fgene.2021.750675. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

105. Yang X., Liu P., Xing H., Wen X., Wang Y., Hu C., Li L., Ma W. Skull modulated strategies to intensify tumor treating fields on brain tumor: A finite element study. Biomech. Model. Mechanobiol. 2022;21:1133–1144. doi: 10.1007/s10237-022-01580-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

106. Jo Y., Han Y.I., Lee E., Seo J., Oh G., Sung H., Gi Y., Kim H., Park S., Yoon M. The combination of tumor treating fields and hyperthermia has synergistic therapeutic effects in glioblastoma cells by downregulating STAT3. Am. J. Cancer Res. 2022;12:1423–1432. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

107. Green A.L., Mulcahy Levy J.M., Vibhakar R., Hemenway M., Madden J., Foreman N., Dorris K. Tumor treating fields in pediatric high-grade glioma. Child’s Nerv. Syst. 2017;33:1043–1045. doi: 10.1007/s00381-017-3431-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

108. Gott H., Kiez S., Dohmen H., Kolodziej M., Stein M. Tumor treating fields therapy is feasible and safe in a 3-year-old patient with diffuse midline glioma H3K27M-a case report. Child’s Nerv. Syst. 2022 doi: 10.1007/s00381-022-05465-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

109. Dono A., Mitra S., Shah M., Takayasu T., Zhu J.J., Tandon N., Patel C.B., Esquenazi Y., Ballester L.Y. PTEN mutations predict benefit from tumor treating fields (TTFields) therapy in patients with recurrent glioblastoma. J. Neurooncol. 2021;153:153–160. doi: 10.1007/s11060-021-03755-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

110. Pandey M., Xiu J., Mittal S., Zeng J., Saul M., Kesari S., Azadi A., Newton H., Deniz K., Ladner K. Molecular alterations associated with improved outcome in patients with glioblastoma treated with Tumor-Treating Fields. Neurooncol. Adv. 2022;4:vdaa069. doi: 10.1093/noajnl/vdac096. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

111. Mohan S., Chawla S., Wang S., Verma G., Skolnik A., Brem S., Peters K.B., Poptani H. Assessment of early response to tumor-treating fields in newly diagnosed glioblastoma using physiologic and metabolic MRI: Initial experience. CNS Oncol. 2016;5:137–144. doi: 10.2217/cns-2016-0003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

112. Bosnyak E., Barger G.R., Michelhaugh S.K., Robinette N.L., Amit-Yousif A., Mittal S., Juhasz C. Amino Acid PET Imaging of the Early Metabolic Response During Tumor-Treating Fields (TTFields) Therapy in Recurrent Glioblastoma. Clin. Nucl. Med. 2018;43:176–179. doi: 10.1097/RLU.0000000000001942. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

113. Lacouture M.E., Anadkat M.J., Ballo M.T., Iwamoto F., Jeyapalan S.A., La Rocca R.V., Schwartz M., Serventi J.N., Glas M. Prevention and Management of Dermatologic Adverse Events Associated With Tumor Treating Fields in Patients With Glioblastoma. Front. Oncol. 2020;10:1045. doi: 10.3389/fonc.2020.01045. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Lacouture M.E., Davis M.E., Elzinga G., Butowski N., Tran D., Villano J.L., DiMeglio L., Davies A.M., Wong E.T. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Semin. Oncol. 2014;41:S1–S14. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.03.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

115. Mrugala M.M., Engelhard H.H., Dinh Tran D., Kew Y., Cavaliere R., Villano J.L., Annenelie Bota D., Rudnick J., Love Sumrall A., Zhu J.J., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The patient registry dataset (PRiDe) Semin. Oncol. 2014;41:S4–S13. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

116. Cruickshank C.N. The microanatomy of the epidermis in relation to trauma. J. Tissue Viability. 2006;16:16–19. doi: 10.1016/S0965-206X(06)62005-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

117. Cowley K., Vanoosthuyze K. Insights into shaving and its impact on skin. Br. J. Dermatol. 2012;166:6–12. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10783.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

118. Wolf R., Orion E., Ruocco E., Baroni A., Ruocco V. Contact dermatitis: Facts and controversies. Clin. Dermatol. 2013;31:467–478. doi: 10.1016/j.clindermatol.2013.01.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

119. Voegeli D. Moisture-associated skin damage: An overview for community nurses. Br. J. Community Nurs. 2013;18:6–12. doi: 10.12968/bjcn.2013.18.1.6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

120. Lukas R.V., Ratermann K.L., Wong E.T., Villano J.L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: Case based review. J. Neurooncol. 2017;135:593–599. doi: 10.1007/s11060-017-2612-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

121. Oberheim-Bush N.A., Shi W., McDermott M.W., Grote A., Stindl J., Lustgarten L. The safety profile of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in glioblastoma patients with ventriculoperitoneal shunts. J. Neuroonco.l. 2022;158:453–461. doi: 10.1007/s11060-022-04033-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

122. Li T., Shukla G., Peng C., Lockamy V., Liu H., Shi W. Dosimetric Impact of a Tumor Treating Fields Device for Glioblastoma Patients Undergoing Simultaneous Radiation Therapy. Front. Oncol. 2018;8:51. doi: 10.3389/fonc.2018.00051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

123. Taphoorn M.J.B., Dirven L., Kanner A.A., Lavy-Shahaf G., Weinberg U., Taillibert S., Toms S.A., Honnorat J., Chen T.C., Sroubek J., et al. Influence of Treatment With Tumor-Treating Fields on Health-Related Quality of Life of Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4:495–504. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5082. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

124. Palmer J.D., Chavez G., Furnback W., Chuang P.Y., Wang B., Proescholdt C., Tang C.H. Health-Related Quality of Life for Patients Receiving Tumor Treating Fields for Glioblastoma. Front. Oncol. 2021;11:772261. doi: 10.3389/fonc.2021.772261. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

125. Halasz L.M., Mitin T. Tumor-Treating Fields: Answering the Concern About Quality of Life. JAMA Oncol. 2018;4:504–505. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5062. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

126. Bernard-Arnoux F., Lamure M., Ducray F., Aulagner G., Honnorat J., Armoiry X. The cost-effectiveness of tumor-treating fields therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. Neuro. Oncol. 2016;18:1129–1136. doi: 10.1093/neuonc/now102. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

127. Connock M., Auguste P., Dussart C., Guyotat J., Armoiry X. Cost-effectiveness of tumor-treating fields added to maintenance temozolomide in patients with glioblastoma: An updated evaluation using a partitioned survival model. J. Neurooncol. 2019;143:605–611. doi: 10.1007/s11060-019-03197-w. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

128. Lamers L.M., Stupp R., van den Bent M.J., Al M.J., Gorlia T., Wasserfallen J.B., Mittmann N., Jin Seung S., Crott R., Uyl-de Groot C.A., et al. Cost-effectiveness of temozolomide for the treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme: A report from the EORTC 26981/22981 NCI-C CE3 Intergroup Study. Cancer. 2008;112:1337–1344. doi: 10.1002/cncr.23297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

129. Guzauskas G.F., Pollom E.L., Stieber V.W., Wang B.C.M., Garrison L.P., Jr. Tumor treating fields and maintenance temozolomide for newly-diagnosed glioblastoma: A cost-effectiveness study. J. Med. Econ. 2019;22:1006–1013. doi: 10.1080/13696998.2019.1614933. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

130. Wang Z., Ren Y., Du F., Sun Y., Jiang W. Tumor treating fields combined with a poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor during radiotherapy for rapidly progressing IDH-wildtype diffuse astrocytoma: A case report. J. Int. Med. Res. 2021;49:1–7. doi: 10.1177/03000605211036847. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

131. Chari A., Vogl D.T., Gavriatopoulou M., Nooka A.K., Yee A.J., Huff C.A., Moreau P., Dingli D., Cole C., Lonial S., et al. Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2019;381:727–738. doi: 10.1056/NEJMoa1903455. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132. 

Ghiaseddin AP, Shin D., Melnick K., Tran DD Tumor Treating Fields in the Management of Patients with Maligne Gliomes. Curr. Trata. Opțiuni Oncol. 2020; 21:76 . doi: 10.1007/s11864-020-00773-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Impactul câmpurilor de tratare a tumorilor asupra modelelor de progresie a glioblastomului

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereMartin Glas MD *Matthew T. Ballo MD Ze’ev Bomzon PhD Noa Urman MSc Shay Levi BSc Doctorat Gitit Lavy-Shahaf Suriya Jeyapalan MD, MPH §Terence T. Sio MD, MS ||Paul M. DeRose MD Martin Misch MD #Sophie Taillibert MD ⁎⁎Zvi Ram MD ††Andreas F. Hottinger MD, PhD ‡‡Jacob Easaw MD §§Chae-Yong Kim MD, PhD ||||Suyash Mohan MD, PDCC ¶¶Roger Stupp MD ##Afișați mai multeAdaugă la MendeleyAcțiuneCita

https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2021.12.152Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative CommonsAcces deschis

Scop

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) sunt o modalitate de tratament antimitotic care interferează cu diviziunea celulară a glioblastomului (GBM) și asamblarea organelelor prin furnizarea de câmpuri electrice alternante de joasă intensitate tumorii. O analiză anterioară din studiul pivot EF-14 a demonstrat o corelație clară între densitatea dozei TTFields la patul tumorii și supraviețuirea la pacienții tratați cu TTFields. Acest studiu testează ipoteza că efectele antimitotice ale TTFields au ca rezultat modificări măsurabile ale locației și tiparelor de progresie a GBM nou diagnosticat.

Metode și materiale

Au fost revizuite imagini de rezonanță magnetică a 428 de pacienți GBM nou diagnosticați care au participat la studiul pivot EF-14 și au fost comparate ratele la care a avut loc progresia la distanță în brațul de tratament și control TTFields. Au fost create modele realiste ale capului a 252 de pacienți tratați cu TTFields, iar distribuțiile de intensitate TTFields au fost calculate folosind o metodă cu elemente finite . Doza TTFields a fost calculată în regiunile patului tumoral și ale creierului normal și a fost determinată relația acesteia cu progresia.

Rezultate

Progresia la distanță a fost observată frecvent în brațul tratat cu TTFields, iar leziunile la distanță în brațul tratat cu TTFields au apărut la distanțe mai mari de leziunea primară decât în ​​brațul de control. Progresia la distanță s-a corelat cu un rezultat clinic îmbunătățit la pacienții TTFields, fără o astfel de corelație observată la martori. Zonele creierului normal care au rămas normale au fost expuse la doze mai mari de TTFields în comparație cu creierul normal care a prezentat ulterior progresie neoplazică. În plus, doza medie în zonele tumorii care au revenit la normal a fost semnificativ mai mare decât în ​​zonele creierului normal care au progresat spre tumora.

Concluzii

A existat o corelație directă între distribuția dozei TTFields și răspunsul tumoral, confirmând activitatea terapeutică a TTFields și rațiunea optimizării plasării matricei pentru a maximiza doza TTFields în zonele cu cel mai mare risc de progresie, precum și adaptarea aspectului matricei după progresie.

Introducere

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) sunt o modalitate de tratament a cancerului care și-a demonstrat eficacitatea în tratamentul glioblastomului (GBM) și mezoteliomului și sunt investigate în alte tumori solide . TTFfields sunt câmpuri electrice alternante cu frecvențe de 100 până la 500 kHz furnizate prin intermediul rețelelor de traductoare plasate pe pielea care se află deasupra tumorii. TTFields exercită un efect antimitotic asupra celulelor în diviziune prin interferarea cu aparatul fusului . 1,2,3,4 Studii preclinice au arătat că efectele inhibitoare ale câmpurilor TTF depind de frecvența și intensitatea câmpurilor și de durata expunerii. Pentru a maximiza eficacitatea clinică, frecvența câmpului este setată special pentru a maximiza efectul asupra tipului de tumoră primară (de exemplu, GBM la 200 kHz). Amplasarea matricelor este personalizată pentru a maximiza intensitatea câmpului la patul tumorii. 5 , 6 Utilizarea dispozitivului (fracțiunea din timpul tratamentului) este monitorizată automat, urmărindu-se obținerea de peste 75% conformare, care este asociată cu rezultate clinice îmbunătățite. 7

Într-un studiu randomizat de fază 3 (EF-14), prelungirea supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale (PFS și respectiv OS) cu tratament adjuvant cu TTFields a fost demonstrată la pacienții cu GBM nou diagnosticați. 8 O analiză post-hoc bazată pe simulare a datelor din studiile de fază 3 a sugerat o corelație pozitivă între doza TTFields la patul tumorii și OS. 9 Aici, investigăm modelele de progresie ale pacienților din studiul EF-14 tratați cu TTFields versus martori și analizăm dacă aceste modele de progresie sunt asociate cu diferențe în distribuția dozei TTFields .

Metode și materiale

Datele au fost colectate în cadrul studiului EF-14 raportat anterior (ClinicalTrials.gov: NCT00916409) care a randomizat 695 de pacienți GBM nou diagnosticați (2:1) după finalizarea terapiei de chimioradiere la TTFields plus chimioterapie adjuvantă cu temozolomidă (TMZ) sau TMZ în monoterapie. 8 , 10 Toți pacienții din studiul EF-14 au furnizat consimțământul informat în scris , iar studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale sau de comitetele de etică ale tuturor centrelor participante.

Pacienții din studiul EF-14 au fost randomizați după terminarea radiochimioterapiei într-un raport de 2:1 pentru a primi chimioterapie standard de întreținere TMZ (150-200 mg/m2 zi timp de 5 zile la fiecare 28 de zile timp de 6 cicluri), cu sau fără adăugarea de TTFields. Tratamentul TTFields (200 kHz) urma să fie inițiat la cel puțin 4 săptămâni, dar nu mai mult de 7 săptămâni de la ultima zi de radioterapie (RT). Întreținere TMZ a fost livrat în cicluri de 28 de zile. TTFields au fost livrate prin intermediul a 4 matrice de traductoare cu 9 electrozi izolați fiecare plasat pe scalpul rasși conectat la un dispozitiv portabil setat pentru a genera câmpuri electrice de 200 kHz în creier (Optune; NovoCure Ltd). Dispozițiile matricei de traductoare au fost determinate folosind un sistem software de cartografiere TTFields pentru a optimiza intensitatea câmpului în tumora tratată (NovoTAL; NovoCure Ltd).

Date imagistice ale pacientului pentru analiza progresiei

Imaginile de rezonanță magnetică au fost obținute la momentul inițial (4-7 săptămâni după chimioradiere) și în timpul urmăririi la fiecare 2 luni în primele 6 luni și apoi la fiecare 3 luni. Toate imaginile au fost revizuite de un grup independent de neuroradiologi. Pentru studiul actual, am analizat datele a 428 (62%) de pacienți care au progresat în perioada de observare a studiului și pentru care imagistica a fost disponibilă atât la momentul inițial, cât și la progres. Figura 1 este o organigramă care descrie numărul de pacienți incluși în fiecare dintre analizele descrise.

Fig 1

Segmentarea tumorii

Scanările de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) cu contrast T1 (T1c) de progresie, așa cum au fost determinate de panoul radiologic independent, au fost înregistrate în RMN-ul de bază T1c folosind pachetul software SPM12 (2014). 11 Volumele de îmbunătățire a tumorii atât la momentul inițial, cât și la progresie au fost segmentate manual folosind ITK-SNAP. 12

Analiza modelului de progresie a pacienților cu GBM tratați cu TTFields plus TMZ sau TMZ singur

Pentru a testa ipoteza conform căreia modelele de progresie la pacienții tratați cu TTFields + TMZ diferă de cele la pacienții tratați numai cu TMZ, progresia tumorii de intensificare conform conturului din RMN-ul T1c a fost clasificată ca fiind fie la distanță, fie locală. Nu există o metodă standard pentru clasificarea progresiei ca fiind la distanță și o serie de definiții pentru progresia la distanță există în literatura de neuroimagistică. 13 În acest studiu, am analizat modelele de progresie folosind 2 metode utilizate în mod obișnuit. Pentru prima metodă, progresia la distanță a fost definită ca apariția unei noi leziuni necontigue cu toate leziunile vizibile la momentul inițial. 13Progresia locală a fost definită ca o creștere a dimensiunii unei leziuni existente. Pentru fiecare pacient, a fost măsurată distanța minimă de la o leziune primară la orice leziune nouă. Au fost calculate ratele de apariție a progresiilor la distanță în TTFields plus grupul TMZ și grupul TMZ singur, la fel ca ratele de apariție a progresiei în creierul infratentorial (o formă distinctă de progresie la distanță). Identificarea progresiei la distanță a fost efectuată automat. Prin urmare, pentru a asigura o identificare robustă și consecventă a progresiei la distanță, luând în considerare rezoluția imaginii (~1 mm) și eroarea de înregistrare (~1 mm), regiunile de progresie au fost identificate ca fiind îndepărtate dacă distanța dintre marginea de îmbunătățire a noii leziuni și marginea de amplificare a unei leziuni vizibile la momentul inițial a fost mai mare de 3 mm. 14

Pentru a doua metodă, am comparat ratele cu care apar noile leziuni în afara zonei de limită de 20 mm din jurul leziunii primare în grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singur. Această analiză a fost efectuată deoarece progresia la distanță este adesea definită ca apariția unei noi leziuni în afara volumului țintă clinic, care cuprinde volumul tumoral brut și o marjă de 20 mm în jurul tumorii și cavității de rezecție. 13 Comparațiile între grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singur au fost efectuate așa cum este descris în secțiunea de analiză statistică.

Metilarea MGMT la nivelul tumorii este un factor de prognostic cunoscut pentru pacienții cu GBM. 15 De asemenea, a fost demonstrat că metilarea MGMT influențează modelele de progresie. 16 Prin urmare, au fost efectuate comparații între ratele la care au apărut progresii la distanță (noi regiuni de contrast care nu sunt adiacente leziunii primare) la pacienții MGMT -metilați și MGMT -nemetilați. Au fost efectuate comparații pentru întreaga populație de studiu EF-14 și pentru grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singur.

Pentru a testa ipoteza că locația progresiei a fost asociată cu rezultatul pacientului, curbele Kaplan-Meier au fost utilizate pentru a compara PFS și OS la pacienții care au prezentat și nu au prezentat progresie la distanță. Această analiză a fost efectuată separat pentru fiecare dintre TTFields plus TMZ și grupurile TMZ singure.

Pe tot parcursul textului, cu excepția cazului în care se specifică în mod explicit altfel, progresia la distanță se referă la apariția unei noi leziuni care nu este adiacentă leziunii primare. Remarcăm că pacienții ar putea prezenta atât progresie locală, cât și la distanță simultan.

Calcularea dozei TTFields și efectul acesteia asupra progresiei GBM

Pentru a testa ipoteza că modelele de progresie sunt asociate cu diferențe în distribuția dozei TTFields , am selectat mai întâi pacienți din grupul TTFields plus TMZ pentru a ne asigura că modificările progresiei ar putea fi asociate cu o durată minimă a tratamentului TTFields. Prin urmare, numai pacienții care au fost în tratament mai mult de 2 luni au fost incluși în această analiză (n = 30 din cei 306 pacienți TTFields au fost tratați timp de <2 luni și au fost excluși din această parte a studiului). Pacienții a căror calitate RMN a fost insuficientă pentru crearea modelului (n = 24) au fost, de asemenea, excluși. Modele realiste de cap de calcul ale pacienților rămași (n = 252) au fost create din scanările RMN T1c la momentul inițial, iar distribuțiile de intensitate TTFields în creierul lor au fost calculate așa cum a fost descris anterior. 17Pentru a modela livrarea TTFields, au fost colectate date suplimentare de la dispozitivul Optune utilizat pentru a furniza terapia TTFields în timpul studiului EF-14. Aceste date au inclus utilizarea medie lunară a dispozitivului de către pacient și curentul electric mediu furnizat fiecărui pacient, așa cum este descărcat din băncile de memorie ale dispozitivului lor. În plus, au fost colectate și modelele matricei de traductoare, așa cum sunt documentate în fișa clinică a pacientului. Pentru a clarifica, înainte de a începe tratamentul cu TTFields, a fost generat un plan de tratament care descrie modul în care matricele de traductoare ar trebui plasate pe scalp pentru fiecare pacient din grupul TTFields plus TMZ. Aceste planuri de tratament au fost utilizate pentru a optimiza livrarea TTFields pentru fiecare pacient, specifică locației tumorii. Pentru toți pacienții, doza TTFields a fost calculată ca produs al intensității TTFields: E(volți pe centimetru) pătrat, conductivitate tisulară: σ (Siemens pe metru) și utilizarea medie a dispozitivului: U (ore pe zi) în primele 6 luni de terapie. 9Dose=12σE2×U

Pentru fiecare pacient, s-a adăugat o marjă de expansiune la cavitatea de rezecție inițială plus orice tumoare brută reziduală pentru a defini o zonă cerebrală peritumorală (PBZ). Pentru a ține cont de incertitudinea inerentă în calcule, am adăugat 5 marje variabile de expansiune PBZ (3, 5, 10, 15 sau 20 mm) și am repetat analiza pentru fiecare volum pentru a determina sensibilitatea rezultatelor. Patru volume de bază până la progresie au fost identificate pe scanările RMN T1c: (1) țesut cerebral normal din PBZ care a progresat la țesut tumoral (normă la tumoare); (2) țesut cerebral normal din PBZ care a rămas țesut normal (de la normă la normă), (3) amplificarea tumorii care a rămas intensificată (tumă la tumoare); și (4) creșterea tumorii care a regresat la țesut normal/necrotic (tumora la normă). Doza medie TTFields în fiecare dintre aceste volume a fost calculată și dozele medii au fost comparate.

analize statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind SAS 9.4. Toate analizele privind rata de apariție a progresiilor la distanță au fost efectuate folosind teste χ 2 . Distanțele noilor leziuni față de leziunile primare au fost analizate utilizând un test Wilcoxon rank-sum. Ratele de apariție a progresiei infratentoriale (un caz special de progresie la distanță) au fost analizate utilizând un test t . OS și PFS au fost calculate de la momentul randomizării în studiul EF-14 (4-7 săptămâni după terminarea radiochimioterapiei) până la evenimentul OS sau PFS. Mediana OS și PFS pentru fiecare grup de modele de progresie au fost estimate din curbele Kaplan-Meier; valorile ale diferențelor dintre curbe au fost calculate folosind testul log-rank. Rapoartele de risc (HR) au fost calculate utilizând un Coxmodelul de riscuri proporționale ținând cont de sex, vârstă, scor de performanță Karnofsky , țară șiMGMT. Comparațiile între dozele din regiunile PBZ au fost efectuate folosindtestet

Rezultate

Modificări ale modelelor de creștere a tumorii

Datele demografice ale pacienților incluși în acest studiu au fost bine echilibrate între grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singure incluse în analiza modelului de progresie ( Tabelul 1 ). Aceste date demografice nu au diferit substanțial de datele demografice generale ale populației de studiu EF-14. 8

Tabelul 1 . Datele demografice ale pacientului pentru analiza progresiei tumorii

CaracteristiciTTFields plus TMZ (n = 306)TMZ singur
(n = 122)
Valoarea *
Vârsta, a
 n306122
 Mediană (interval)56,0 (19-83)57,5 (22-78)
Sex, nu. (%)
 Masculin209 (68,3)87 (71,3)0,543
 Femeie97 (31,7)35 (28,7)
Regiunea, nr. (%)
 Statele Unite145 (47,4)55 (45,1)0,666
 Restul lumii161 (52,6)67 (54,9)
Întinderea rezecției, nr. (%)
 Biopsie41 (13,4)16 (13,1)0,952
 Rezecție parțială98 (32,0)41 (33,6)
 Rezecție totală brută167 (54,6)65 (53,3)
Țesut MGMT disponibil și testat, nr. (%)257 (84,0)106 (86,9)
 Metilizat85 (33,1)32 (30,2)0,825
 Nemetilat149 (58,0)63 (59,4)
 Invalid23 (8,9)11 (10,4)
Poziția tumorii, nr. (%)
 corp calos21 (6,9)6 (4,9)0,342
 Lob frontal128 (41,8)42 (34,4)
 Lobul occipital33 (10,8)17 (13,9)
 Lobul parietal88 (28,8)49 (40,2)
 Lobul temporal130 (42,5)54 (44,3)
 Dispărut2 (0,7)1 (0,8)
Localizarea tumorii, nr. (%)
 Stânga139 (45,4)53 (43,4)0,800
 Dreapta165 (53,9)67 (54,9)
 Ambii2 (0,7)2 (1,6)
 corp calos12 (3,9)5 (4,1)
Radioterapia finalizată, nr. (%)
 <57 Gy14 (4,6)6 (4,9)0,837
 60 Gy (standard; ±5%)280 (91,5)111 (91,0)
 >63 Gy11 (3,6)3 (2,5)
Utilizarea concomitentă a TMZ, nr. (%)
 da287 (93,8)115 (94,3)0,854
 Necunoscut19 (6,2)7 (5,7)
Scorul de performanță Karnofsky
 Mediană (interval)90 (60-100)90 (70-100)

Abrevieri: TMZ = temozolomidă; TTFields = câmpuri de tratare a tumorii.⁎

Testul χ 2  pentru valori procentuale și  testul t  pentru valorile medii.

Progresia îndepărtată, definită ca noi regiuni de contrast care nu sunt învecinate cu nicio leziune primară (prima metodă: distanța dintre marginea de amplificare a noii leziuni și marginea de amplificare a unei leziuni vizibile la momentul inițial a fost > 3 mm), au fost observate în 21 din 122 (17%) în grupul cu TMZ singur și 71 din 306 (23%) în grupul de tratament TTFields plus TMZ ( P  = 0,17), fără nicio diferență semnificativă statistic între grupuri. Cu toate acestea, distanța mediană dintre progresiile primare și cele îndepărtate a fost mai mare în brațul de tratament TTFields decât în ​​grupul de control (control: 14,2 ± 14,4 mm; TTFields: 23,2 ± 29,8 mm; P = .03). Rata cu care leziunile îndepărtate au apărut în afara marginii de 20 mm care înconjoară tumora și cavitatea de rezecție (a doua metodă) a fost mai mare în brațul de tratament TTFields decât în ​​grupul de control (control: 10 din 122 [8,2%]; TTFields: 53 din 306 [17,3%], P < 0,02). În plus, progresiile la distanță infratentorială au fost observate doar în brațul de tratament TTFields, fără niciun caz în control (control: 0 din 122 [0%]; TTFields: 11 din 306 [3,6%]; P < 0,001).

Analiza tuturor pacienților ca un singur grup a arătat că progresia la distanță (leziuni noi care nu sunt învecinate cu leziunea primară) a fost mai frecventă la pacienții cu tumori MGMT metilate ( MGMT metilat : 35 din 117 [30%] vs MGMT nemetilat: 37 din 212 [17,5%], P  = 0,009). Progresia îndepărtată pentru tumorile MGMT metilate a fost de asemenea analizată în fiecare grup de tratament separat, pentru TTFields plus TMZ ( MGMT metilat: 28 din 85 [33%] vs MGMT nemetilat: 32 din 149 [21,5%]; P  = .053) și pentru TMZ singur ( MGMT metilat 7 din 32 [22%] vs MGMT nemetilat: 5 din 63 [8%], P = .053). Comparația ratelor de progresie la distanță între subgrupuri a arătat că pacienții nemetilați MGMT tratați cu TTFields plus TMZ au avut cu 13,5% mai multe șanse de a prezenta progresie la distanță comparativ cu pacienții nemetilați din grupul TMZ singur (valoarea χ P = 0,018). Pacienții metilati cu MGMT tratați cu TTFields plus TMZ au avut o probabilitate cu 11% mai mare de a prezenta progresie la distanță comparativ cu pacienții metilati din grupul cu TMZ singur (valoarea χ P = 0,24).

Pacienții care au prezentat progresie la distanță în grupul TTFields plus TMZ au avut un timp semnificativ mai lung până la progresie decât pacienții din același grup care au prezentat progresie locală (progresie la distanță: n = 71, 7,9 luni, interval de încredere 95% [IC] 6,1-10,8 luni) progresia locală: n = 235, 5,2 luni, IC 4,4-5,9 luni, HR = 0,78, IC 0,59-1,03, P  = 0,015). Aceeași analiză efectuată pentru pacienții din grupul TMZ singur nu a evidențiat diferențe în timp până la progresie (progresie la distanță: n = 21, 3,9 luni CI 2,1-9,5 luni; progresie locală: n = 101, 3,8 luni, IC 2,2-4,0) luni; HR = 0,78, CI 0,45-1,36, P = .27). A existat o tendință către SG mai lung la pacienții tratați cu TTFields cu progresie la distanță în comparație cu pacienții tratați cu TTFields care au progresat local (la distanță: n = 71, 23,9 luni, IC 18,6-30,1 luni; local: n = 235, 18,8 luni, IC 15,7-20,9 luni, HR = 0,81, CI 0,59-1,12, P  = 0,085). Nu a fost observată o astfel de tendință în grupul TMZ singur (progresie la distanță: n = 21, 11,3 luni IC 8,9-18,6 luni; progresie locală: n = 101, 16,1 luni, IC 13,6-18,1 luni; HR = 1,23, IC 0,70-2,17 ,  = 0,66). HR calculate folosind modelele de riscuri proporționale Cox au confirmat că în cadrul grupului tratat cu TTFields plus TMZ, progresia la distanță a fost asociată în mod independent cu PFS prelungită. Curbele Kaplan-Meier care rezumă rezultatele din această secțiune sunt prezentate înFigura 2 .

Fig 2

Efectele dozei TTFields asupra progresiei

Figura 3 prezintă imagini RMN la momentul inițial și la progresie, precum și hărțile de distribuție a dozei calculate pentru 3 pacienți reprezentativi. Diferitele regiuni ale tumorii au fost marcate pe imagini, la fel ca și regiunile de progresie sau regresie într-un PBZ de 3 mm în jurul tumorii primare și a cavității de rezecție. La toți pacienții prezentați în această figură, progresia are loc în regiunile în care doza TTFields este relativ scăzută, în timp ce regresia are loc în regiunile în care doza este relativ mare, susținând ipoteza că modelele de progresie la pacienții cu TTFields sunt influențate de distribuția dozei TTFields.

Fig 3

La pacienții tratați cu TTFields timp de mai mult de 2 luni, doza medie de TTFields în zonele creierului normal care au rămas normale (de la normă la normă) în momentul progresiei a fost semnificativ mai mare decât doza medie de TTFields în zonele creierului normal care au progresat la tumoră. (normă la tumoră). Acest rezultat a avut loc indiferent de marja de expansiune PBZ utilizată pentru analiză ( Tabelul 2 ). O analiză ulterioară arată că, la doza medie TTFields în zonele de amplificare a tumorii care au regresat la normal (tumor la normă) a fost semnificativ mai mare decât media în volumul creierului normal care a progresat spre amplificarea tumorii (de la normă la tumoare) (n = 197; 0,83). mW/cm3 faţă de 0,71 mW cm3 ;< .001). Doza TTFields a fost, de asemenea, mai mare în zonele de tumoră care au regresat (tumora la normă) decât în ​​regiunile tumorii care au rămas în creștere (tumor la tumoare), dar diferența în doza medie nu a fost semnificativă statistic (n = 183; 0,82 mW/). cm3 faţă de 0,8 mW/cm3 P = 0,09  ).

Tabelul 2 . TTField doză către volumele creierului în limitele de expansiune PBZ

Marja de expansiune PBZ, mmPacienții, nu.Doza medie TTFields în normă la normă, mW/cm 3Doza medie TTFields în normă la tumoră, mW/ cm3Diferență, mW/ cm3Valoarea P testul t
32330,7920,7310,061<0,001
52330,7830,7320,051<0,001
102390,7790,7340,0440,001
152400,770,730,0410,003
202430,7650,7260,0390,005

Abrevieri: PBZ = zona creierului peritumoral; TTFields = câmpuri de tratare a tumorii.

Discuţie

De la sfârșitul anilor 1930, se știe că GBM-urile se prezintă macroscopic și se infiltrează în exterior din tumora vizibilă microscopic într-o manieră difuză, a cărei amploare este dificil de apreciat până când apare progresia. 18 , 19 , 20Rezultatele noastre demonstrează un efect măsurabil al tratamentului TTFields asupra modelului de progresie tumorală în GBM nou diagnosticat. Mai exact, progresia la distanță, definită aici ca apariția unei noi leziuni care nu este învecinată cu nicio leziune existentă, este mai frecventă la pacienții tratați cu TTFields și TMZ comparativ cu TMZ adjuvant în monoterapie. La pacienții tratați cu TTFields, progresia la distanță se corelează, de asemenea, cu rezultatul clinic îmbunătățit. Analiza noastră a demonstrat că zonele creierului normal care au rămas normale cu tratamentul cu TTFields au primit o doză mai mare de TTFields decât zonele din creier normal care au progresat la tumoră vizibilă. Acest lucru indică faptul că TTFields a suprimat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de doză.

Această analiză a arătat că progresia la distanță în afara marginii de 20 mm care înconjoară leziunea primară și cavitatea de rezecție a fost mai frecventă în grupul TTFields plus TMZ decât în ​​grupul TMZ singur. În plus, distanța dintre leziunile primare și cele îndepărtate a fost mai mare în grupul TTFields plus TMZ. Aceste observații întăresc ipoteza că TTFields modifică progresia GBM prin inhibarea creșterii tumorii locale. Când controlul local este eficient și supraviețuirea pacientului este extinsă, progresia la distanță poate deveni mai frecventă, deoarece trece suficient timp pentru ca celulele canceroase să formeze o nouă masă fie dintr-un nidus microscopic la distanță preexistent, fie prin migrarea celulelor tumorale departe de locul tumorii primare. Într-adevăr, un număr crescut de eșecuri la distanță, inclusiv diseminarea tumoriila fosa posterioară și trunchiul cerebral, a fost observată la pacienții cu OS mai lung. 21

Ratele de progresie la distanță la pacienții raportate în acest studiu (8,2% din grupul cu TMZ singur au prezentat progresie la distanță în afara zonei de limită de 20 mm) sunt comparabile cu ratele de progresie la distanță raportate în alte studii. De exemplu, Chan et al 22 au raportat o rată de eșec de 9% la marginea regiunii cu doze mari la pacienții tratați cu creșterea dozei de RT la 90 Gy. Paulsson et al 23a raportat, de asemenea, aproximativ 9% eșec la distanță în afara unei zone de limită de 20 mm la pacienții tratați cu RT concomitent cu TMZ. În studiul lor prospectiv, rata eșecului la distanță nu depindea de marjele de expansiune utilizate pentru a defini volumul țintă clinic. Aceste studii sugerează că la pacienții tratați cu RT + TMZ, modelul de eșec nu depinde de strategia de planificare a RT. Interesant este că unele studii au raportat rate mai mari de progresie la distanță la pacienții GBM tratați cu RT + TMZ. De exemplu, Gebhardt et al 24 au raportat o progresie la distanta in 28% din cohorta analizata. Brandes et al 25au raportat o rată similară de progresie la distanță în cohorta de pacienți pe care au analizat-o. Ratele mai mari ale progresiei la distanță raportate în aceste studii s-ar putea datora, parțial, diferențelor metodologice în modul în care a fost definită progresia la distanță. În timp ce am numărat leziuni noi în întregime în afara unei zone de limită de 20 mm pentru această analiză, Gebhardt și colab . 24 și Brandes și colab . 25 au definit progresia la distanță ca progresie pentru care cel puțin 80% din volum apare în afara suprafeței izodozei de 95%.

Rezultatele acestui studiu arată o legătură între distribuția dozei de TTFields și progresia și răspunsul tumorii la pacienții tratați cu TTFields mai mult de 2 luni. În cadrul acestui grup de pacienți, doza medie în regiunile de progresie a fost semnificativ mai mică decât în ​​regiunile în care regresia sau nicio modificare radiologică nu a fost observată. Pacienții aflați sub tratament de mai puțin de 2 luni au fost excluși din acest studiu, din cauza presupunerii că o durată atât de scurtă de tratament nu este probabil să provoace un efect asupra progresiei tumorii. Această presupunere a fost susținută de observațiile conform cărora răspunsul la TTFields este adesea precedat de creșterea tumorii în primele 2 luni de tratament. 26

TTFields pot îmbunătăți controlul tumorii și rezultatul pacientului din cauza distribuției lor regionale, mai degrabă decât strict locală. TTFfields se distribuie în regiuni mari ale creierului într-o manieră eterogenă. 5 , 27 În consecință, câmpurile TTF sunt direcționate către regiuni ale creierului care includ nu numai patul tumoral, ci și țesutul cerebral adiacent care conține celule tumorale infiltrate. Prin urmare, TTFields reprezintă o completare spațială a radiațiilor, abordând atât infiltrarea microscopică neoplazică în țesutul cerebral înconjurător cu aspect normal28.precum și boala locală și potențial și celulele inițiatoare de tumori. TTFields pot fi utilizate eficient pentru a aborda volume mai mari, deoarece au un profil de toxicitate scăzut, fără efect cunoscut asupra creierului normal. Acest lucru este în contrast cu creșterea dozelor de radiații (de exemplu, >60 Gy) care duc la riscul de necroză prin radiații .

Există unele limitări ale analizelor noastre. În primul rând, această analiză este o analiză retrospectivă neplanificată a pacienților din studiul EF-14 care au prezentat progresie radiografică. La momentul închiderii bazei de date, doar 60% dintre pacienți au progresat, limitând astfel dimensiunea eșantionului. Cu toate acestea, datele demografice ale grupurilor comparate în acest studiu rămân bine echilibrate ( Tabelul 1 ).

O a doua limitare a acestui studiu este că progresia la distanță a fost observată doar la un număr mic de pacienți tratați cu RT + TMZ, urmat de tratament adjuvant TMZ (grupul TMZ singur în studiul EF-14), ceea ce duce la un nivel mare. a incertitudinii statistice la determinarea ratei de progresie la distanta in cadrul acestui grup. Cu toate acestea, după cum sa discutat, alte studii au raportat rate similare de progresie la distanță la pacienții GBM tratați cu RT + TMZ, dând sprijin validității ratelor măsurate în acest studiu. În ciuda numărului mic, analiza noastră arată că ratele de progresie la distanță în grupurile TMZ singure și TTFields plus TMZ din acest studiu sunt semnificative statistic, susținând în continuare afirmația că adăugarea TTFields la tratament modifică modelul de progresie GBM.

În cele din urmă, în acest studiu, am investigat modelele de progresie prin conturarea tumorilor de îmbunătățire identificate pe RMN-urile T1c la momentul inițial (după sfârșitul chimioradierii ).terapie) și la progresie și, prin urmare, nu a folosit toate datele imagistice disponibile în analiză. Utilizarea tuturor datelor imagistice disponibile, inclusiv T2 și imaginile de recuperare a inversării atenuate de fluid, precum și includerea unor momente suplimentare de timp în analiză, ar permite o distincție mai rafinată între diferitele regiuni ale tumorii. De asemenea, ar permite potențial o distincție mai fină între progresie și pseudoprogresie atunci când se clasifică regiunile de îmbunătățire în imediata apropiere a leziunii primare. În special, ar permite, de asemenea, o descriere dinamică a modului în care tumorile progresează în timp și a modului în care TTFields influențează diferite regiuni ale tumorii, inclusiv regiunile tumorii care nu se intensifică și edemul înconjurător. Efectuarea unei astfel de analize folosind „cititori RMN umani” este posibilă. Cu toate acestea, deoarece sarcina necesită forță de muncă, ar necesita mai mulți cititori. Utilizarea mai multor cititori în sine poate introduce variabilitate între cititori în analiză. Prin urmare, o abordare mai practică și metodologică pentru realizarea unui astfel de studiu poate fi utilizarea unei puteri de calcul substanțiale în combinație cu algoritmi de imagistică standardizați, sofisticați.

Concluzii

Rezultatele analizei noastre arată că adăugarea de TTFields la TMZ adjuvant modifică modelul de progresie al GBM și demonstrează o corelație directă între distribuția dozei TTFields și progresia tumorii. Aceste rezultate confirmă activitatea terapeutică a TTFields într-o manieră dependentă de doză. Optimizarea plasării matricei pentru a maximiza doza TTFields în zonele cu cel mai mare risc de progresie, precum și adaptarea aspectului matricei după progresia tumorii, este o strategie viabilă și importantă pentru a optimiza rezultatele pentru pacienții GBM.

Referințe

1ED Kirson , Z Gurvich , R Schneiderman , 

et al.

Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electriceCancer Res , 64 ( 2004 ) , pp. 3288 – 3295

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic2ED Kirson , V Dbaly , F Tovarys , 

et al.

Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umaneProc Nat Acad Sci USA , 104 ( 2007 ) , p. 10152 – 10157 View PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic3M Giladi , RS Schneiderman , T Voloshin , 

et al.

Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroaseSci Rep , 5 ( 2015 ) , p. 18046 View PDF

This article is free to access.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic4Y Porat , M Giladi , RS Schneiderman , 

et al.

Determinarea frecvenței optime de inhibiție pentru celulele canceroase folosind câmpuri de tratare a tumorii (TTFields)J Vis Exp , 123 ( 2017 ) , p. 55820

Google Academic5C Wenger , R Salvador , PJ Basser , PC. Miranda

Îmbunătățirea eficacității tratamentului în câmpurile de tratare a tumorilor la pacienții cu glioblastom folosind matrice personalizateInt J Radiat Oncol Biol Phys , 94 ( 2016 ) , pp. 1137 – 1143

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic6A Chaudhry , L Benson , M Varshaver și 

colab.

Sistemul NovoTTF-100A (câmpuri de tratare a tumorilor) planificarea matricei de traductoare pentru glioblastom: un studiu de utilizator al sistemului NovoTALWorld J Surg Oncol , 13 ( 2015 ) , p. 316 View PDF

This article is free to access.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic7SA Toms , CY Kim , G Nicholas , Z. Ram

Conformitatea crescută cu terapia câmpurilor de tratare a tumorilor este prognostică pentru supraviețuirea îmbunătățită în tratamentul glioblastomului: o analiză de subgrup a studiului de fază III EF-14J Neurooncol , 141 ( 2019 ) , pp. 467 – 473 View PDF

This article is free to access.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic8R Stupp , S Taillibert , A Kanner și 

colab.

Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizatJAMA , 318 ( 2017 ) , p. 2306 – 2316 View PDF

This article is free to access.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic9MT Ballo , N Urman , G Lavy-Shahaf , J Grewal , Z Bomzon , S. Toms

Corelarea dozimetriei câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din studiul randomizat de fază 3 EF-14Int J Radiat Oncol Biol Phys , 104 ( 2019 ) , pp. 1106 – 1113

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic10MJB Taphoorn , L Dirven , AA Kanner și 

colab.

Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizatJAMA Oncol , 4 ( 2018 ) , p. 495 – 504 View PDF

This article is free to access.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic11J. Ashburner

SPM: O istorieNeuroimage , 62 ( 2012 ) , pp. 791 – 800

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic12PA Yushkevich , J Piven , HC Hazlett și 

colab.

Segmentarea conturului activ 3D ghidată de utilizator a structurilor anatomice: eficiență și fiabilitate îmbunătățite semnificativNeuroimage , 31 ( 2006 ) , pp. 1116 – 1128

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic13RJ Piper , KK Senthil , JL Yan , SJ. Preț

Clasificarea neuroimagistică a modelelor de progresie în glioblastom: o revizuire sistematicăJ Neurooncol , 139 ( 2018 ) , p. 77 – 88 View PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic14G Verma , S Chawla , S Mohan și 

colab.

Imagistica spectroscopică plană eco tridimensională pentru diferențierea progresiei adevărate de pseudoprogresie la pacienții cu glioblastomRMN Biomed , 32 ( 2019 ) , p. e4042 View PDF

This article is free to access.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic15K Zhang , XQ Wang , B Zhou , L. Zhang

Valoarea prognostică a metilării promotorului MGMT în glioblastomul multiform: o meta-analizăFam Cancer , 12 ( 2013 ) , p. 449 – 458

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic16H Jiang , K Yu , M Li și 

colab.

Clasificarea modelelor de progresie în glioblastom: Analiza factorilor predictivi și a implicațiilor cliniceFront Oncol , 10 ( 2020 ) , Articolul 590648 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic17MT Ballo , N Urman , Z Bomzon , G Lavy-Shahaf , S. Toms

Rezumat CT204: Creșterea dozei în câmpurile de tratare a tumorii la patul tumoral îmbunătățește supraviețuirea: stabilirea unui cadru pentru dozimetria TTFields pe baza analizei studiului de fază III EF-14 în glioblastomul nou diagnosticatCancer Res , 79 ( 13 suppl ) ( 2019 )nr CT204

Google Academic18HJ. Scherer

Dezvoltarea structurală în glioameAm J Cancer , 34 ( 1938 ) , pp. 333 – 351

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic19HJ. Scherer

Formele de creștere în glioame și semnificația lor practicăBrain , 63 ( 1940 ) , p. 1 – 35 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic20F Sahm , D Capper , A Jeibmann , 

et al.

Abordarea glioamelor difuze ca o boală sistemică a creierului cu analiza celulelor simpleArch Neurol , 69 ( 2012 ) , pp. 523 – 526 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic21MR Drumm , KS Dixit , S Grimm , 

et al.

Infiltrarea extinsă a trunchiului cerebral, nu efectul de masă, este o caracteristică comună a glioblastoamelor cerebrale în stadiu terminalNeuro Oncol , 22 ( 2020 ) , pp. 470 – 479 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic22JL Chan , SW Lee , BA Fraass , 

et al.

Modele de supraviețuire și eșec ale gliomelor de grad înalt după radioterapie conformală tridimensionalăJ Clin Oncol , 20 ( 2002 ) , p. 1635 – 1642

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic23AK Paulsson , KP McMullen , AM Peiffer și 

colab.

Marjele limitate folosind tehnici moderne de radioterapie nu crește rata de eșec marginală a glioblastomuluiAm J Clin Oncol , 37 ( 2014 ) , p. 177 – 181

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic24BJ Gebhardt , MC Dobelbower , WH Ennis , AK Bag , JM Markert , JB. Fiveash

Modele de eșec pentru glioblastomul multiform după radiații cu margine limitată și temozolomidă concomitentăRadiat Oncol , 9 ( 2014 ) , p. 130 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic25AA Brandes , A Tosoni , E Franceschi , 

et al.

Model de recurență după temozolomidă concomitentă cu radioterapie și adjuvant la pacienții nou diagnosticați cu glioblastom: corelație cu starea de metilare a promotorului MGMTJ Clin Oncol , 27 ( 2009 ) , p. 1275 – 1279

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic26J Vymazal , ET. Wong

Modele de răspuns ale glioblastoamelor recurente tratate cu câmpuri de tratare a tumoriiSemin Oncol , 41 ( suppl 6 ) ( 2014 ) , pp. S14 – S24

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic27C Wenger , PC Miranda , R Salvador , 

et al.

O revizuire a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields): implicații clinice deduse din modelarea computaționalăIEEE Rev Biomed Eng , 11 ( 2018 ) , pp. 195 – 207 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic28S Chawla , S Wang , S Asadollahi și 

colab.

Evaluarea profilului de siguranță al câmpurilor de tratare a tumorii pe creier normal la pacienții cu glioblastom utilizând imagistica cu tensor de difuzieLucrare prezentată la:Adunarea științifică și reuniunea anuală a Societății de radiologie din America de Nord 2019 , Chicago, IL ( 2019 )1-6 decembrie

Google Academic

Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare

Jurnalul Britanic al Cancerului volum 124 , pagini697–709 ( 2021 ) Citați acest articol

corecție a acestui articol a fost publicată pe 10 iunie 2021

Acest articol a fost actualizat

Abstract

Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai frecventă tumoare cerebrală primară la adulți și continuă să prezinte o supraviețuire slabă, în ciuda tratamentului multimodal prin chirurgie și chimioradioterapie. Adăugarea câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) – o abordare în care câmpurile electrice alternative exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli – la terapia standard, s-a dovedit că extinde supraviețuirea pacienților cu GBM nou diagnosticat, GBM recurent și mezoteliom, ducând la aprobarea clinică a acestei abordări de către FDA. TTFields reprezintă o modalitate anti-cancer neinvazivă constând din câmpuri electrice alternante de intensitate scăzută (1–3 V/cm), frecvență intermediară (100–300 kHz), furnizate prin intermediul rețelelor de traductoare cutanate configurate pentru a oferi o acoperire optimă a locului tumoral. Deși inițial s-a demonstrat că TTFields inhibă proliferarea celulelor canceroase prin interferarea cu aparatul mitotic, devine din ce în ce mai clar că TTFields prezintă un mecanism larg de acțiune prin perturbarea unei multitudini de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, permeabilitatea celulelor și răspunsurile imunologice, pentru a provoca efecte terapeutice. efecte. Această revizuire descrie progresele în înțelegerea noastră actuală a mecanismelor prin care TTFields mediază efectele anticancer. În plus, rezumăm peisajul studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile clinice viitoare pentru TTFields. 

fundal

Glioblastomul (GBM) este cel mai frecvent și mai agresiv tip de tumoră cerebrală primară, provocând aproximativ 2500 de decese în fiecare an în Regatul Unit 1 și majoritatea a aproximativ 200.000 de decese legate de tumorile sistemului nervos central din întreaga lume în fiecare an. 2 , 3 Standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu GBM constă în rezecția chirurgicală maximă urmată de radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ). Cu toate acestea, chiar și cu această combinație de tratament, supraviețuirea globală mediană (SG) este de aproximativ 10-16 luni, cu mai puțin de 10% dintre pacienți supraviețuind timp de 5 ani sau mai mult de la momentul diagnosticului, 4 , 5 și acest scenariu s-a îmbunătățit . foarte puțin în ultimele patru decenii. 6Prin urmare, există o nevoie critică de strategii de tratament mai eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pentru pacienții care se confruntă cu acest diagnostic devastator.

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reprezintă o modalitate terapeutică anticancer neinvazivă emergentă care implică livrarea transcutanată de câmpuri electrice alternate de intensitate scăzută (1–3 V/cm), de frecvență intermediară (100–300 kHz) (abordarea). este cunoscută și ca terapie cu câmp electric alternativ) care exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli. Efectele benefice ale terapiei TTFields sunt influențate de durata tratamentului (cu dovezi că aplicarea >18 ore/zi îmbunătățește supraviețuirea 7 ), intensitatea câmpului electric (unde intensitatea crescută conferă o reducere mai mare a proliferării celulare) și frecvența câmpului electric, 8care variază între tipurile de cancer – în cazul celulelor gliom, TTFields sunt furnizate clinic la o frecvență optimă de 200 kHz. 9

De asemenea, s-a demonstrat că frecvența câmpului alternativ oferă efecte biologice diferite. Câmpurile electrice de joasă frecvență (<1 kHz) influențează polarizarea membranei celulare și pot modifica comportamentul țesutului excitabil, cum ar fi declanșarea potențialului de acțiune în celulele neuronale. 10 Pe de altă parte, câmpurile de înaltă frecvență (>500 kHz) fac ca moleculele încărcate și/sau polare din interiorul celulelor să vibreze, creând frecare și determinând transferul energiei cinetice între molecule, care poate fi radiată ca energie termică, conducând la țesut. Incalzi. 11Câmpurile electrice alternative de frecvență intermediară (100–500 kHz) nu generează suficientă energie termică pentru a provoca încălzirea semnificativă a țesuturilor și alternează prea repede pentru a declanșa declanșarea potențialului de acțiune și, în consecință, s-a considerat inițial că nu au efecte benefice. 12 Cu toate acestea, Kirson et al. a demonstrat că câmpurile electrice alternante de joasă intensitate furnizate la 100–300 kHz au inhibat cu succes creșterea celulelor canceroase, atât in vitro (folosind linii celulare derivate din melanom, gliom, plămâni, prostată și cancer de sân), cât și in vivo, prin interferarea cu polimerizarea microtubulilor în timpul mitoză. 9 Aceste constatări au condus la primul studiu pilot (EF-07) pe pacienții GBM lansat în 2004 13și, în cele din urmă, la dezvoltarea TTFields ca strategie pentru tratarea cancerului (Fig.  1 ).

figura 1
Fig. 1: Cronologia istorică a apariției TTFields ca terapie nouă pentru pacienții GBM.

Ulterior, s-a constatat că, pe lângă efectele sale antimitotice, TTFields pot influența un spectru de procese biologice, inclusiv autofagia, repararea ADN-ului, imunitatea antitumorală și migrarea celulelor tumorale, pe lângă modificarea membranei celulare și, eventual, bariera hematoencefalică (BBB). ) permeabilitate. Această revizuire examinează apariția TTFields ca modalitate terapeutică de tratare a GBM și evidențiază mecanismele moleculare care ar putea contribui la eficacitatea sa anticanceroasă. De asemenea, rezumăm peisajul actual al studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile viitoare pentru TTFields în clinică.

TTFields ca modalitate terapeutică emergentă

Studiul EF-14 reprezintă un studiu de referință, deoarece a fost primul studiu dintr-un deceniu care a arătat o creștere a OS la pacienții cu GBM nou diagnosticat de la adăugarea chimioterapiei cu temozolomidă (TMZ) la îngrijirea standard. 14 , 15 , 16 , 17 După randomizarea la sfârșitul chimioradioterapiei, adăugarea TTFields la menținerea chimioterapiei TMZ a crescut semnificativ OS median cu 4,9 luni (20,9 față de 16,0 luni cu TMZ singur). 16 , 17 Important, adăugarea de TTFields nu a fost asociată cu nicio creștere semnificativă a ratelor de evenimente adverse sistemice (48% față de 44% cu TMZ singur, P = 0,58), iar utilizarea continuă a TTFields pare să fie asociată cu menținerea sau îmbunătățirea calității vieții. 18 , 19 , 20 Datele din studiul EF-14 au condus la aprobarea TTFields de către FDA în 2015 pentru GBM nou diagnosticat. 21

Livrare TTFields

Cel mai utilizat sistem clinic de livrare TTFields, Optune (Novocure™), constă din patru rețele de traductoare, un generator de câmp și o sursă de energie (prezentată în Fig.  2 ). Pentru GBM, cele patru rețele de traductoare sunt atașate în perechi, ortogonal pe scalpul pacientului. Capul pacientului trebuie ras în mod constant pentru a permite contactul optim al matrițelor de traductoare cu scalpul, iar poziționarea optimă a matricei este determinată utilizând software-ul de simulare NovoTAL™ (Novocure Ltd., Haifa, Israel), pe baza locației tumorii și a dimensiunii și forma capului pacientului. 22Fiecare matrice de traductoare este alcătuită din nouă discuri ceramice, fiecare cu o acoperire superficială cu hidrogel pentru a îmbunătăți conductivitatea cu pielea. Generatorul de câmp furnizează câmpuri electrice alternative prin intermediul rețelelor de traductoare prin creier și către locul tumorii.

figura 2
Fig. 2: Sistemul Optune.

Principalul eveniment advers al TTFields este dermatita de contact iritantă sau alergică la locul atașării matricei de traductoare, rezultată din expunerea prelungită la transpirație, hidrogel, adeziv sau o combinație a acestor factori. Cu toate acestea, complicațiile cutanate sunt de obicei de grad scăzut (evenimente adverse de gradul 1-2) și pot fi gestionate cu ușurință prin corticosteroizi topici, modificarea poziționării matricei și/sau protejarea pielii cu pansamente sterile. 23

Eficiența costurilor TTFields

Considerații financiare importante sunt asociate cu încorporarea terapiei TTFields în standardul de îngrijire pentru pacienții GBM. În prezent, Novocure, singurul producător al sistemelor terapeutice de livrare TTFields, închiriază Optune pacienților pentru un cost lunar total de aproximativ 21.000 USD (sub rezerva reducerilor negociate de furnizorii de asistență medicală/plătitori). 24 Acest cost acoperă sistemul de livrare TTFields și include rețele de traductoare, planificarea layout-ului matricei, instruirea pacientului/medicului și asistență tehnică 24 de ore pe zi. 25 Cheltuielile suplimentare asociate cu implementarea TTFields pot include personal suplimentar și instruire, 22 și costurile asociate cu gestionarea morbidităților legate de tratament. 26

Au existat trei studii majore care estimează costurile asociate cu adăugarea TTFields la terapia standard de îngrijire pentru GBM, toate utilizând datele din studiile EF-14. Bernard-Arnoux et al. 27 au folosit date intermediare EF-14, în timp ce Connock și colab. 28 și Guzauskas și colab. 29 au folosit rezultatele finale ale studiului. În timpul modelării economice, ipotezele făcute de Bernard-Arnoux et al. şi Connock şi colab. s-au bazat pe o perspectivă a asigurărilor naționale de sănătate franceză, în timp ce analizele lui Guzauskas și colab. s-au bazat pe perspectiva asistenței medicale din SUA. Toate cele trei studii s-au bazat pe prețul de listă complet al terapiei TTFields și, prin urmare, nu includ reduceri potențiale negociate de plătitorii de asistență medicală.

Bernard-Arnoux et al. 0,34 ani de viață câștigați (LYG) din adăugarea TTFields la întreținerea TMZ, cu un cost suplimentar de 185.476 EUR, în timp ce Connock și colab. estimat 0,604 LYG cu un cost suplimentar de 453.848 EUR. Aceste două studii au estimat apoi raportul cost-eficacitate incremental (ICER, o măsură sumară care compară valoarea economică a unei anumite intervenții cu o alta exprimată ca cost pe LYG) la 549.909 EUR și, respectiv, 510.273 EUR. Ambele studii au analizat supraviețuirea folosind modele statistice care nu au putut lua în considerare schimbarea (scăderea) ratelor de risc pe măsură ce pacienții trăiesc mai mult. Aceasta este o limitare importantă, deoarece datele epidemiologice sugerează că, pe măsură ce un pacient supraviețuiește mai mult, probabilitatea de deces se reduce. De exemplu,30 Prin urmare, deși datele din studiul EF-14 sugerează că adăugarea de TTFields poate crește OS pe 5 ani de la 5% la 13%, studiile lui Bernard-Arnoux și colab. şi Connock şi colab. nu a luat în considerare pe deplin impactul supraviețuitorilor pe termen lung dincolo de perioada de probă. Acest lucru a dus la beneficii incrementale de supraviețuire pe parcursul vieții (LYG) raportate aproape de beneficiul median al OS observat în perioada de probă. Prin contrast, Guzauskas et al. date integrate EF-14 cu date epidemiologice externe GBM și date privind speranța de viață din SUA pentru a estima supraviețuirea condiționată pe termen lung (integrarea similară a studiilor oncologice și a datelor epidemiologice pentru a modela supraviețuirea pe termen lung a fost anterior luată în considerare de NICE în decizia sa de a licenția ipilimumab pentru melanom metastatic 31 , 32). În consecință, modelul Guzauskas estimează 1,25 LYG din adăugarea TTFields la TMZ și estimează un ICER corespunzător de 150.452 USD.

Ca atare, Japonia, Israel și Suedia au inclus TTFields în sistemele lor naționale de rambursare în urma evaluărilor cost-eficiență, în timp ce Germania a aprobat TTFields pentru rambursare națională pe baza unei analize comparative a eficacității clinice, fără a ține seama de costuri. După cum sa menționat mai sus, metoda de estimare a supraviețuirii viitoare dincolo de timpul observat în studiu este o ipoteză critică în cadrul oricărui model. Plătitorii de asistență medicală care preferă modelele extrapolate ale ratei de risc constant ale lui Bernard-Arnoux și Connock ar putea să nu fie dispuși să adopte terapia. Adoptarea de către sistemele de asistență medicală care includ considerații de eficiență a costurilor ca un factor major de luare a deciziilor, cum ar fi NHS din Regatul Unit sau sistemele australian și canadian, 33 , 34 .este probabil să depindă de modul în care acele sisteme aleg să modeleze supraviețuirea pe termen lung.

Disponibilitatea clinică a TTFields

Deși numărul pacienților cărora li se administrează TTFields a crescut de când această abordare a fost aprobată pentru prima dată pentru utilizare la pacienții GBM (2909 pacienți la nivel mondial în 2019, comparativ cu 605 pacienți în 2015), 35 , 36 se crede că mulți mai mulți pacienți cu indicații aprobate ar putea beneficia de Tratament TTFields (în medie, 30% dintre pacienții GBM eligibili primesc în prezent TTFields în țările în care terapia este disponibilă). 29 , 37 Există o variație geografică substanțială a disponibilității TTFields în utilizarea clinică a Optune, majoritatea pacienților care primesc TTFields locuind în Statele Unite (aproximativ de două ori mai mulți pacienți primesc TTFields în Statele Unite comparativ cu restul lumii) . 37După cum sa subliniat mai sus, costurile ridicate ale tratamentului și diferențele în modelarea supraviețuirii pe termen lung reprezintă factorii majori ai variației geografice în utilizarea TTFields la nivel mondial. În special, există o oarecare reticență de a adopta TTFields în cadrul comunității neuro-oncologice; acest lucru ar putea fi alimentat de o serie de factori. În primul rând, costul ridicat al terapiei TTFields (discutat mai sus) poate reprezenta o barieră în calea adopției la nivel individual sau național. În al doilea rând, au fost ridicate preocupări valide că pacienții din grupul de control al studiului EF-14 nu au primit niciun tratament placebo, 16 , cum ar fi prin intermediul unui dispozitiv TTFields simulat. Cu toate acestea, solicitarea pacienților să poarte un dispozitiv simulat (ideal > 18 ore pe zi) fără potențial de beneficiu ar prezenta probabil propriile provocări etice, 38iar obiectivele obiective, cum ar fi OS (care a demonstrat beneficii de supraviețuire cu TTFields în studiul EF-14) este puțin probabil să fie influențate în mod substanțial de lipsa placebo sau de orbire. În al treilea rând, o povară percepută a pacienților care trebuie să poarte și să poarte dispozitivul cu o conformitate ridicată poate contribui la reticența de a adopta sau prescrie TTFields; cu toate acestea, datele obiective sugerează că calitatea vieții la acești pacienți nu este redusă. 19 , 20 În mod critic, multă reticență de a adopta TTFields poate proveni din faptul că mecanismele de acțiune pentru TTFields sunt în prezent mai puțin bine definite în raport cu modalitățile terapeutice mai stabilite. 39Se poate aștepta ca, pe măsură ce tehnologiile continuă să evolueze și pe măsură ce produsele concurente intră pe piață, TTFields ar putea deveni din ce în ce mai accesibile. În plus, orice îmbunătățire a eficacității terapeutice a TTFields ar putea, de asemenea, să îmbunătățească ICER și să faciliteze absorbția TTFields de către sistemele de asistență medicală care în prezent nu consideră că tehnologia este rentabilă, inclusiv NHS (NICE 40 ). Pentru a îmbunătăți eficacitatea TTFields, este necesară o înțelegere îmbunătățită a diferitelor efecte mecanice ale acestei terapii și a modului în care aceste efecte pot fi exploatate pentru a crește indicele terapeutic al regimurilor bazate pe TTFields.

Mecanisme moleculare pentru efectele anticancer ale TTFields

Dovezile tot mai mari sugerează că efectele terapeutice ale TTFields pot fi asociate cu o gamă diversă de mecanisme intracelulare. Acest lucru nu este, probabil, surprinzător, având în vedere abundența unei game largi de molecule încărcate și polarizabile în interiorul celulelor asupra cărora TTFields ar putea exercita forțe biofizice. Deși spectrul de efecte provocate rămâne incomplet înțeles, datele emergente sugerează că, pe lângă efectele antimitotice ale TTFields, o multitudine de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, autofagia, migrarea celulelor, permeabilitatea și răspunsurile imunologice, sunt perturbate de TTFields pentru a provoca cancerul. efecte. Un rezumat al mecanismelor moleculare raportate prin care TTFields influențează toxicitatea celulelor tumorale este prezentat în Fig.  3 .

figura 3
Fig. 3: Rezumatul mecanismelor de acțiune ale TTFields.

Efectele antimitotice ale TTFields

Principalele mecanisme de acțiune prin care se crede că aplicarea TTFields mediază efectele sale terapeutice sunt antimitotice. Natura cu divizarea rapidă a celulelor canceroase, în raport cu țesutul normal, stă la baza sensibilității lor specifice la TTFields. Mai mult, compararea susceptibilității TTFields între diferite linii de celule canceroase demonstrează o corelație inversă între timpul de dublare tipic al liniilor celulare și moartea celulară indusă de TTFields. 41 Cu toate acestea, efectele câmpurilor TTF depind și de frecvența specifică a câmpurilor electrice alternative aplicate; 9prin urmare, calibrarea unei frecvențe optime pentru a exercita efecte citotoxice asupra unui anumit tip de celule canceroase în intervalul intermediar (100-300 kHz) este, de asemenea, postulată pentru a facilita efectele specifice cancerului ale TTFields asupra mitozei. În timpul segregării cromozomilor, cromozomii se aliniază la placa de metafază, iar cromatidele surori sunt separate și trase către polii opuși ai celulei de către fusul mitotic. Fusul mitotic este format dintr-o serie de microtubuli, cuprinzând polimeri de tubulină, fiecare subunitate de tubulină având un moment dipol relativ ridicat. 42Când se aplică TTFields, dimerii de tubulină se aliniază cu câmpul electric, care interferează cu procesul normal de polimerizare-depolimerizare a microtubulilor în timpul mitozei. Aceasta, la rândul său, are ca rezultat formarea anormală a fusului, care poate duce la oprirea celulară în mitoză timp de câteva ore, ducând în cele din urmă la moartea celulelor mitotice. În alte cazuri, eșecul punctului de control al ansamblului fusului (SAC), 43 , 44 , un punct de control mitotic care se asigură că toți cromozomii sunt atașați corespunzător de fusul mitotic înainte de a trece la anafaza pentru a permite segregarea corectă a cromozomilor, 45 ar putea duce la ieșirea aberantă a metafazei, segregarea anormală a cromozomilor, multinuclearea și, în consecință, moartea celulară. 43 , 46Interesant, s-a demonstrat că inhibarea farmacologică a kinazei monopolar spindle 1 (MPS1) a regulatorului cheie SAC folosind inhibitorul IN-3 în combinație cu TTFields s-a demonstrat că crește anomaliile nucleare, stoparea ciclului celular G2/M și moartea celulară apoptotică în raport cu oricare dintre tratamentele utilizate. ca o singură terapie în liniile celulare de glioblastom. 47 În plus, utilizarea acestei combinații (TTFields + IN-3) în celule GBM cultivate a oferit un răspuns terapeutic durabil timp de 72 de ore după încetarea TTFields, evidențiind utilitatea clinică potențială a unor astfel de strategii combinatorii de a rezista recreșterii tumorii în timpul pauzelor de livrare. de terapie TTFields la pacienți (de exemplu, pauze în terapie din cauza toxicității cutanate asociate cu TTFields). 47Un studiu clinic de fază 1 al inhibitorului MPS1 puternic BAY1217389 48 (NCT02366949) a fost finalizat recent; prin urmare, studiile clinice viitoare care să evalueze utilizarea inhibării SAC pentru a spori eficacitatea TTFields ar fi fezabile.

Cu TTFields, deși câmpul electric este uniform în celulele care nu se replic, este neuniform în celulele care se divizează din cauza structurii „clepsidră” adoptată de celulele divizate după anafază. Câmpurile electrice neuniforme generează forțe care provoacă dielectroforeza, în care intensitatea câmpului este crescută la brazdă în timpul citokinezei, determinând acumularea de molecule încărcate și/sau dipolare aici. 13 În timpul citokinezei, complexul mitotic de septină (cuprinzând septinele 2, 6 și 7) este în mod normal recrutat pe linia mediană a fusului și pe brazda de clivaj în anafază și se adună într-o structură inelară, unde poziționează brazda de clivaj pentru a limita contracția la planul ecuatorial. și restricționează determinanții la domenii corticale separate. 49 , 50Complexul de septină este, de asemenea, implicat în legarea încrucișată a actinei, miozinei II non-musculare și RhoA, facilitând contracția miozinei pe bază de actină, care dirijează ingresarea brazdei de clivaj și oferă forțele contractile necesare pentru a separa fizic celulele fiice care se formează unele de altele. 50 , 51 , 52S-a demonstrat că terapia TTFields previne localizarea complexului de septine mitotice la linia mediană a arborelui și brazda de clivaj în anafază datorită dielectroforezei induse de TTFields. Eșecul localizării adecvate a complexului de septine duce, de asemenea, la segregarea cromozomială anormală, durata prelungită în mitoză și modificări morfologice în membrana celulelor care sunt caracteristice morții celulare apoptotice post-mitotice, cum ar fi blebbing și ruptura membranei celulare 46 (Fig.  3A ) .

Efectele câmpurilor TTF asupra răspunsului la deteriorarea ADN-ului

Mai multe studii au raportat că TTFields sensibilizează liniile celulare de gliom la radioterapie. S-a demonstrat că expunerea la TTFields înainte de radioterapie întârzie repararea leziunilor ADN-ului induse de radiații, sporește catastrofa mitotică și reduce supraviețuirea liniei celulare de gliom. 53 , 54 În plus, supraviețuirea celulară a fost scăzută în celulele de carcinom pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) tratate cu TTFields înainte sau după tratamentul cu radioterapie în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie; cu toate acestea, expunerea celulelor la câmpurile TTF înainte de radioterapie a fost mai toxică. 55Aceste constatări ar putea avea implicații asupra momentului de aplicare a TTFields în studii preclinice și clinice viitoare, cu aplicarea TTFields înainte sau imediat după, radioterapie care poate optimiza eficacitatea terapeutică. De asemenea, s-a sugerat că terapia TTFields interferează cu eficiența reparării ADN-ului. Giladi şi colab. au găsit mai multe focare γH2AX (un marker stabilit al leziunii ADN) în celulele gliomului la 24 de ore după radioterapie în grupul de combinație, comparativ cu oricare dintre tratamente în monoterapie. Aceste rezultate sugerează că sensibilitatea crescută la radioterapie observată cu TTFields ar putea fi mediată atât prin creșterea leziunilor ADN, cât și prin reducerea capacității de reparare în urma tratamentelor TTFields. 53

În concordanță cu aceste constatări, analiza exprimării genice diferențiale a arătat că expresia genelor care codifică proteinele de reparare a ADN-ului BRCA1, ATRIP, MLH1, MRE11A, FANCM și FANCD2 a fost semnificativ redusă în liniile celulare NSCLC tratate cu TTFields, în comparație cu expresia inițială și că această reglare în jos a fost mai pronunțată în liniile celulare care au fost mai sensibile la câmpurile TTF în comparație cu liniile celulare care sunt mai rezistente la câmpurile TTF. 55 BRCA1 joacă un rol central în repararea ADN-ului de recombinare omoloagă (HRR), recrutând, împreună cu BRCA2, filamentele RAD51 la locurile de deteriorare a ADN-ului. 56 , 57 , 58În timpul recombinării omoloage, RAD51 mediază căutarea omologiei secvenței și invazia catenei în cromatida soră și previne degradarea nucleolitică a furcilor de replicare blocate. Prin urmare, 59 focare RAD51 pot fi utilizate pentru a monitoriza eficiența HRR, celulele care rețin focarele RAD51 timp de 24 de ore după radioterapie fiind asociate cu rupturi persistente ale ADN-ului dublu catenar (DSB) și în cele din urmă cu moartea celulară. Giladi şi colab. a arătat o creștere a focarelor persistente RAD51 la 24 de ore după tratamentul combinat (radioterapie plus TTFields) în comparație cu oricare dintre tratamente în monoterapie, sugerând că eficiența redusă a reparației observată cu TTFields ar putea fi rezultatul deprecierii HRR după aplicarea TTFields. În special, cinetica de reparare a îmbinării terminalelor neomoloage nu a fost afectată de tratamentul TTFields. 53

Pe lângă rolul lor în HRR, genele BRCA cooperează cu proteinele din calea anemiei Fanconi pentru a menține stabilitatea furcii de replicare a ADN-ului. 60 Karanam și colab. a arătat că stresul de replicare a fost crescut cu TTFields și că dinamica furcii de replicare a fost afectată. 61 Măsurarea încorporării nucleotidelor marcate în catenele de ADN nou sintetizate în timpul replicării ADN-ului servește ca o citire robustă pentru stresul de replicare și dinamica furcii de replicare. 62Karanam și colab. a arătat că lungimea fibrei ADN a fost mai scurtă în celulele H157 și H1299 tratate cu TTFields în comparație cu lungimea fibrei ADN în celulele netratate, iar diferența de lungime a fibrei ADN între grupuri a crescut în timp, indicând faptul că TTFields interferează cu progresia furcii de replicare și induc stresul de replicare. În plus, autorii au demonstrat prezența altor markeri de stres de replicare în urma tratamentelor TTFields, 61 , cum ar fi focarele crescute de replicare a proteinei A (RPA) (RPA este recrutat la intermediarii ADN monocatenar (ssDNA) în timpul replicării ADN-ului, unde protejează expuși. ssADN din nucleaze și împiedică ssADN-ul să se recoapeze 63) și creșterea formării buclei R (regiuni de acid nucleic cu 3 catene care se formează atunci când o furcă de replicare se ciocnește cu mașina de transcripție; acestea sunt produse cu o rată mai mare în timpul stresului de replicare). 64 În cele din urmă, autorii au demonstrat o expresie redusă a genelor complexe de întreținere a mini-cromozomului (MCM) MCM6 și MCM10 61 (complexul MCM funcționează ca o helicază ADN care este crucială pentru inițierea replicării și asamblarea furcii de replicare). În mod colectiv, aceste date sugerează că reglarea în jos a genelor căii anemiei BRCA/Fanconi de către TTFields are ca rezultat o creștere a DSB-urilor induse de stresul de replicare și o eficiență redusă a reparației DSB din cauza cineticii HRR afectate (Fig.  3B ).). Deoarece celulele canceroase demonstrează adesea dependență excesivă de un repertoriu redus de procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului, 65 , 66 viitoarele strategii combinatorii care exploatează aceste vulnerabilități induse de TTFields ar putea fi deosebit de eficiente.

Efectele TTFields asupra autofagiei

Rolurile autofagiei în cancer sunt diverse. În fazele incipiente ale inițierii cancerului, reglarea în sus a autofagiei prezintă funcții supresoare tumorale, în timp ce autofagia poate fi activată pentru a promova supraviețuirea celulelor canceroase și rezistența la tratament în etapele ulterioare ale dezvoltării cancerului. 67 Studiile anterioare au demonstrat că celulele tratate cu TTFields prezintă caracteristici caracteristice autofagiei, cum ar fi volumul și granularitatea crescută a celulelor și formarea de autofagozomi cu membrană dublă. 46 , 68 , 69 , 70Când celulele sunt supuse autofagiei, lanțul ușor al proteinei asociate microtubulilor 3 (LC3-I) este convertit în LC3-II prin lipidare de către proteina 7 legată de autofagie (ATG7), permițând recrutarea acesteia în membrana veziculelor autofagice, unde activează ATG5, o componentă cheie în formarea veziculelor autofagice. 71 Ca atare, LC3 este adesea folosit ca marker pentru monitorizarea autofagiei. 72 Shteingauz et al. a observat o creștere a proteinei LC3-II în celulele canceroase în urma aplicării TTFields. 68 Cu toate acestea, nivelurile crescute de LC3-II nu se corelează întotdeauna cu creșterea autofagiei și pot, de asemenea, semnifica refacerea redusă a autofagozomilor din cauza defectelor de transport autofagozom și fuziunea autofagozomului cu lizozomul. 73În consecință, fluxul autofagic, care descrie întregul proces de autofagie (formarea autofagozomului, maturarea, fuziunea cu lizozomi și degradarea lizozomală a constituenților citoplasmatici) trebuie măsurat pentru a determina gradul de autofagie. Măsurarea diferenței dintre nivelurile LC3-II în prezența și absența unui inhibitor de lizozom, cum ar fi clorochina (care inhibă fuziunea autofagozom-lizozom), permite determinarea cât de mult LC3-II este degradat într-o manieră dependentă de lizozom, deoarece se oprește. fluxul autofagic înainte ca degradarea lizozomală să poată avea loc și, prin urmare, indică gradul de degradare care ar fi avut loc în timpul tratamentului, reflectând gradul de autofagie. 74Combinarea clorochinei cu TTFields s-a demonstrat că crește semnificativ nivelurile LC3-II în celule în raport cu celulele de control și față de celulele tratate cu TTFields în absența clorochinei, indicând faptul că TTFields crește fluxul autofagic și activează autofagia. 68

De asemenea, s-a demonstrat că terapia TTFields induce segregarea cromozomială anormală, 43 și evenimentele mitotice aberante au fost legate de activarea crescută a autofagiei. 75 de celule tratate cu TTFields care au suferit mitoză aberantă (identificate ca celule care prezintă un număr anormal de cromozomi sau morfologie celulară anormală) s-au dovedit a fi mai susceptibile de a activa autofagia în comparație cu celulele care nu s-au divizat pe parcursul experimentului sau celulele care au suferit. diviziune celulară normală, 68sugerând că evenimentele mitotice aberante induse de TTFields ar putea conduce la activarea autofagiei. Fenomenul „dorifagiei” descrie turnover-ul specific mediat de autofagie a sateliților centrosomiali care duce la erori de segregare a cromozomilor și instabilitate cromozomială. 76 Având în vedere datele descrise mai sus, ar fi interesant să se determine dacă TTFields are un impact asupra proteinelor centrosomale prin degradarea mediată de autofagie.

Se știe că calea de semnalizare fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt)/ținta mamiferelor a rapamicinei (TOR) suprimă activarea autofagiei. 77 Kim şi colab. a constatat că expresia Akt2 și țintele din aval ale complexului mTOR (mTORC) 1, proteina de legare 4E 1 (4EBP1) și proteina ribozomală S6 kinaza de 70 kDa (p70S6K), a fost reglată în jos în celulele gliomului după terapia TTFields și că fosforilarea de mTOR la ​​Ser2448 a fost redus. Re-exprimarea Akt2 a prevenit inducerea autofagiei mediată de TTFields, indicând faptul că semnalizarea căii Akt2 reglează autofagia în celulele tratate cu TTFields și că TTFields activează autofagia prin suprimarea acțiunii inhibitorii a căii PI3K/Akt/mTOR asupra autofagiei. 69În plus, funcția mTORC1 este inhibată de diferite tipuri de stres în interiorul celulei. De exemplu, kinaza dependentă de AMP (AMPK), care fosforilează și inhibă mTORC1, suprimând astfel efectele inhibitoare ale mTORC1 asupra autofagiei, 78 este activată de niveluri de energie scăzută (ATP). Shteingauz şi colab. a demonstrat că nivelurile intracelulare de ATP au fost reduse în celulele supraviețuitoare după aplicarea TTFields și că distrugerea AMPK a prevenit reglarea în sus a autofagiei mediată de TTFields, sugerând că activarea AMPK a fost necesară pentru activarea crescută a autofagiei în celulele tratate cu TTFields. 68 Împreună, aceste date sugerează că activarea autofagiei în celulele GBM tratate cu TTFields ar putea fi mediată prin reglarea căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR (Fig.  3C ).).

Nu este încă clar dacă activarea autofagiei de către TTFields servește ca un semnal de supraviețuire a celulei sau ca un semnal de moarte celulară. Unele studii au arătat că inhibarea autofagiei îmbunătățește uciderea celulelor canceroase cu TTFields, sugerând că reglarea în sus a autofagiei ar putea acționa ca un mecanism de rezistență la TTFields și evidențiind astfel potențiala utilizare a inhibării autofagiei ca strategie de îmbunătățire a eficacității terapeutice. 68 Alții, totuși, au raportat că inhibarea autofagiei reduce uciderea celulelor canceroase cu TTFields. 69 De exemplu, Silginer et al. a raportat că moartea celulară mediată de TTFields a avut loc într-o manieră independentă de caspază și că autofagia a jucat un rol important în moartea celulară mediată de TTFields. 70Cu toate acestea, s-a demonstrat că moartea celulară mediată de TTFields are loc atât prin căi dependente de caspază (caracteristică morții celulelor apoptotice) cât și independente de caspază, 43 , 46 , 70 , sugerând că tipul de moarte celulară activat la aplicarea TTFields ar putea fi condiționat, influențată, de exemplu, de tipul de cancer și contextul genetic. 70 , 79 Mecanismele de reglementare care direcționează autofagia să acționeze ca un semnal pro-supraviețuire sau pro-moarte după TTFields justifică studii suplimentare, dar ar putea facilita identificarea unor populații definite de pacienți care sunt cel mai probabil să beneficieze de inhibarea concomitentă a autofagiei.

TTFfields și imunitatea înnăscută

Macrofagele joacă un rol central în guvernarea naturii răspunsurilor imune și reprezintă populația dominantă de celule imune infiltrante în GBM, constituind ~ 30-40% din masa tumorii. 80 Macrofagele pot presupune unul dintre cele două fenotipuri: macrofagele M1 sunt considerate proinflamatoare și secretă citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β), IL-12 și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), 81 pentru a iniția o imunitate . raspuns; Macrofagele M2 sunt implicate în rezolvarea inflamației și eliberează citokine antiinflamatorii, inclusiv IL-10 și factorul de creștere transformator-β (TGF-β). În plus, macrofagele sunt ele însele stimulate de citokine. 81 , 82Citokinele inflamatorii stimulează macrofagele să producă oxid nitric (NO), care induce reacții toxice împotriva agenților patogeni invadatori și reglează funcția celulelor imune ale gazdei, cum ar fi celulele T, celulele prezentatoare de antigen, mastocitele, neutrofilele și celulele natural killer. NO este convertit din L-arginina de către NO sintaza inductibilă (iNOS) în timpul inflamației. Citokinele proinflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 mediază reglarea iNOS în macrofage prin activarea factorului de transcripție a factorului nuclear κB (NF-κB) și a proteinei p38 protein kinazei activate de mitogen (MAPK), semnal extracelular. kinaza reglată (Erk)1/2 și kinaza activată de c-Jun (JNK). În plus, atunci când macrofagele sunt activate pentru prima dată de citokine, concentrațiile scăzute de NO pot stimula calea de semnalizare NF-kB pentru a regla expresia iNOS într-o buclă de feedback pozitiv. 83 Park și colab. 84a arătat că nivelurile de exprimare a ARNm ale IL-1p și TNF-a au fost semnificativ crescute în celulele macrofage murine RAW 264,7 după tratamentul TTFields. Terapia TTFields a reglat, de asemenea, iNOS atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinei, în concordanță cu producția crescută de NO în aceste celule. În plus, a fost detectată o creștere a IL-1p, TNF-a și IL-6 secretate în mediul de celule RAW 264.7 tratate cu TTFields co-cultivate cu celule canceroase 4T1. Aceste date indică faptul că TTFields promovează denaturarea fenotipului macrofagelor către un fenotip proinflamator. În plus, celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură din celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o reducere a viabilității celulare în comparație cu celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură al celulelor RAW 264.7 netratate,84

Speciile reactive de oxigen (ROS), care sunt produse și de macrofage, funcționează ca mesageri secundari care activează atât căile de semnalizare NF-κB, cât și MAPK în cadrul acestor celule. 85 În circumstanțe normale, inhibitorul proteinei NF-kB (IkB-α) se leagă de și inhibă NF-kB, sechestrându-l în citoplasmă. Atât ROS, cât și TNF-α pot media activarea semnalizării MAPK 85 și IκB kinazei (IKK), care fosforilează IκB-α, având ca rezultat poliubiquitinarea și degradarea proteazomală ulterioară. Acest proces eliberează subunitatea transcripțională p65 din complexul NF-kB, care apoi se poate transloca în nucleu și poate regla transcripția genelor țintă, inclusiv a celor care codifică citokine proinflamatorii. 86Interesant, secreția de ROS a fost crescută în celulele RAW 264,7 după tratamentul TTFields. În plus, celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o fosforilare crescută a IkB-α, a subunității NF-kB p65 și a p38 MAPK. 84 Aceste date sugerează că terapia TTFields mediază efectele sale de imunitate antitumorală prin reglarea căilor de semnalizare NF-κB și MAPK în macrofagele RAW 264.7 și crește potențialul ca TTFields să ofere o modalitate de a depăși mecanismele de evadare imună asociate în mod obișnuit cu glioblastom. 87

TTFields sporesc moartea celulelor imunogene

Folosind un model de iepure de cancer metastatic, Kirson et al. 88 a arătat că aplicarea terapiei TTFields la celulele VX-2 (carcinoame cu celule scuamoase) implantate în capsula renală a redus semnificativ metastazele la distanță în plămâni. Deoarece plămânii nu au fost tratați direct, efectul abscopal observat a fost cel mai probabil mediat de sistemul imunitar. Într-adevăr, a existat o creștere semnificativă a infiltrației celulelor T CD45+, celulelor T helper CD4+ și celulelor T citotoxice CD8+ în plămânii iepurilor tratați, confirmând faptul că TTFields poate stimula imunitatea antitumorală in vivo. 88

Voloshin și colab. 89au arătat că TTFields induc translocarea membranei și expunerea ulterioară a calreticulinei însoțitoare, precum și secreția modelului molecular asociat de deteriorare ATP și proteina 1 a casetei de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), ambele ducând la moarte imunogenă în celulele canceroase. În plus, celulele dendritice, atunci când sunt co-cultivate cu celule tratate cu TTFields, au demonstrat o activitate fagocitară îmbunătățită și o reglare în sus a complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa II și a markerilor de activare CD40 și CD80, care indică maturizarea îmbunătățită a celulelor dendritice și moartea celulelor imunogene. În special, combinarea TTFields cu un inhibitor al proteinei de moarte celulară programată 1 (PD-1) a redus volumul tumorii la șoarecii purtători de tumori pulmonare și de colon în comparație cu controlul simulat și în comparație cu șoarecii tratați cu TTFields sau cu inhibitorul singur,89 sugerând că inhibarea PD-1 ar putea promova în continuare răspunsul imun antitumoral provocat de tratamentul cu TTFields. PD-1 funcționează în mod normal prin întreruperea activării celulelor T, prevenind astfel activarea răspunsului imun; acest punct de control imunitar, precum și altele, este esențial pentru a preveni hiperactivarea sistemului imunitar, care poate duce la tulburări autoimune (de exemplu, artrita reumatoidă și scleroza multiplă), dar celulele canceroase pot exploata acest mecanism pentru a evita celulele mediate de răspunsul imun. moarte. 90 Inhibitorii punctelor de control imunitare, cum ar fi anti-PD-1, permit astfel celulelor T să omoare din nou celulele canceroase și să îmbunătățească și mai mult răspunsul imunitar anticancer indus de terapia TTFields (Fig.  3D ).). Mai multe studii clinice care evaluează utilizarea inhibitorilor punctelor de control imune în glioblastom sunt în desfășurare, în timp ce combinația de TTFields cu terapia anti-PD-1 este în prezent evaluată la pacienții cu NSCLC (NCT02973789), 91 putând oferi o platformă importantă pentru evaluarea viitoarelor studii clinice. o combinație similară pentru tratarea pacienților cu glioblastom.

TTFields suprimă migrarea celulelor canceroase

GBM-urile sunt tumori local invazive. Deoarece migrarea extinsă și infiltrarea celulelor gliomului în țesutul cerebral sănătos contribuie la rezistența terapeutică și la rezultate slabe, restrângerea acestor proprietăți reprezintă o strategie terapeutică atrăgătoare. 92 Studiile atât ale lui Kim și colab. şi Silginer şi colab. a demonstrat că aplicarea terapiei TTFields la celule GBM stabilite a redus semnificativ migrarea și invazia celulelor canceroase, așa cum a fost determinată prin utilizarea sistemelor Transwell și de vindecare a rănilor prin zgârietură. 54 , 70Silginer et al. a identificat, de asemenea, efecte anti-migratorii similare ale TTFields asupra celulelor inițiatoare de gliom, care pot suferi de auto-reînnoire și pot iniția tumorigeneza; aceasta este o constatare importantă având în vedere rolul cheie jucat de celulele inițiatoare de gliom în medierea rezistenței terapeutice și recapitularea ierarhiei celulelor tumorale după tratament. 93 , 94 , 95 În mod interesant, rezultatele au indicat că efectele anti-infiltrative ale TTFields au fost mediate de reglarea în jos a căilor de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT în celulele gliom, care modulează reglarea transcripțională a metaloproteinazei matricei (MMP) 2 şi MMP9 (Fig.  3E ). 54În plus, s-a constatat că TTFields reduc expresia factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și factorului inductibil de hipoxie (HIF)-1α și suprimă dezvoltarea vasculară folosind celule endoteliale ale venei ombilicale umane într-un tub endotelial in vitro bazat pe Matrigel™. testul de formare. 54 Capacitatea celulelor inițiatoare de gliom de a remodela micromediul tumoral, inclusiv prin interacțiune complexă cu celulele endoteliale, a fost implicată în natura lor agresivă. 95 Prin urmare, aceste constatări sugerează că TTFields pot limita invazivitatea GBM prin reducerea clivajului mediat de MMP prin proteinele ECM din creierul înconjurător de către celulele gliom și, potențial, reducerea aportului de nutrienți prin limitarea neovascularizării prin reducerea producției de VEGF și HIF-1α în celulele gliom.

TTFields sporesc permeabilitatea membranei celulare și concentrațiile intracelulare de medicamente

În timp ce proteinele integrale ale membranei mediază transportul moleculelor mari prin membrana celulară prin transport pasiv sau activ, moleculele mici și ionii pot difuza pur și simplu prin membrana celulară prin găuri mici care punctează suprafața membranei celulare. 96 Chang și colab. 97 a folosit microscopia electronică de scanare pentru a dezvălui că TTFields a crescut atât numărul, cât și dimensiunea găurilor în membrana celulelor gliom, cu o dimensiune medie a găurilor de 240,6 ± 91,7 nm 2 în celulele tratate cu TTFields, comparativ cu 129,8 ± 31,9 nm 2în celulele netratate. Important este că aceste modificări par a fi specifice cancerului, deoarece nu au fost observate modificări în structura membranei celulelor fibroblaste umane sănătoase. În plus, autorii au observat o creștere semnificativă a absorbției de reactivi asociati membranei cu o dimensiune de 20 kDa și nu mai mare de 50 kDa, în celulele de gliom cu TTFields. Aceste modificări au fost reversibile și au revenit la normal în 24 de ore de la încetarea tratamentului TTFields 97 (Fig.  3F ). Datele emergente sugerează, de asemenea, că aplicarea terapiei TTFields ar putea interfera cu integritatea barierei hematoencefalice prin perturbarea tranzitorie a localizării proteinelor cu joncțiune strânsă, cum ar fi claudin 5 și ZO-1. 98 Studiile suplimentare și rezultatele acestora vor fi foarte informative.

Aceste descoperiri sugerează că terapia TTFields are potențialul de a crește concentrațiile intracelulare/intratumorale ale chimioterapiei și, prin urmare, oferă o explicație rațională pentru creșterea raportată a sensibilității la medicamentele chimioterapeutice observată după terapia TTFields – poate chiar explicând îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii pacientului observată în Test EF-14 când TTFields a fost combinat cu TMZ. 16Prin urmare, în teorie, TTFields ar putea îmbunătăți eficacitatea clinică a multor farmacoterapii, independent de mecanismul medicamentului, prin creșterea concentrației de medicament în mod selectiv în celulele neoplazice. Aceste studii evidențiază, de asemenea, implicații importante pentru proiectarea rațională a combinațiilor TTFields-chimioterapie și programarea medicamentelor, deoarece asigurarea TTFields livrat înainte de administrarea medicamentului ar putea ajuta la optimizarea răspunsului terapeutic (de exemplu, ieșirea poate fi benefică pentru a întârzia dozele de medicamente până la câteva ore după pauzele programate). în terapia TTFields).

O prezentare generală și o actualizare a studiilor clinice TTFields

Peisajul în curs de dezvoltare al studiilor clinice care evaluează terapia TTFields pentru tratarea tumorilor intracraniene și extracraniene a susținut până în prezent aprobările FDA (și un marcaj CE european pentru Optune) pentru indicațiile de glioblastom și mezoteliom recurent și nou diagnosticat (discutate mai jos). În plus, peste 25 de studii clinice înregistrate care evaluează TTFields sunt active în prezent. 99

GBM recurent

Din 2006 până în 2009, 237 de pacienți cu GBM recurent au fost înrolați într-un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-11, primul studiu de fază 3 care a investigat eficacitatea TTFields ca monoterapie la om) și tratați fie cu TTFields (120 de pacienți) sau numai chimioterapie (117 pacienţi). Obiectivul primar a fost OS, iar obiectivele secundare au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS), supraviețuirea la un an, calitatea vieții (QoL) și siguranța/toxicitatea. Deși nu a existat o diferență semnificativă în OS sau SSP la pacienții tratați cu TTFields în comparație cu grupul de control cu ​​chimioterapie (6,6 vs 6,0 luni și, respectiv, 2,2 vs 2,1 luni), s-a ajuns la concluzia că terapia cu TTFields este la fel de eficientă ca chimioterapia la alegerea medicului în tratamentul GBM recurent, cu beneficiile suplimentare ale mai puține evenimente adverse severe și îmbunătățirea generală a QoL.20 Rezultatele studiului EF-11 au condus la aprobarea de către FDA a TTFields ca tratament pentru recurența GBM în urma chimioterapiei standard de îngrijire. 21

GBM nou diagnosticat

Între 2009 și 2014, un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-14) a înrolat pacienți pentru a primi fie TTFields plus TMZ adjuvant (466 pacienți) fie TMZ singur (229 pacienți). Toți pacienții au finalizat radioterapia inițială cu TMZ concomitent înainte de randomizare. Obiectivul principal al studiului a fost PFS. Obiectivul secundar a fost OS, cu obiective exploratorii suplimentare, inclusiv PFS la 6 luni, QoL și funcția cognitivă. TTFields cu TMZ au crescut semnificativ atât PFS, cât și OS ale pacienților cu GBM nou diagnosticați cu 2,7 luni (6,7 vs 4,0 luni, P  < 0,001) și 4,9 luni (20,9 vs 16,0 luni, P = 0,004), respectiv, comparativ cu tratamentul cu TMZ singur. La doi ani de la începerea studiului, 43% dintre pacienții randomizați pentru a primi tratament cu TTFields plus TMZ erau încă în viață, comparativ cu 29% în grupul doar cu TMZ. Adăugarea de TTFields la TMZ nu a compromis QoL sau a crescut rata evenimentelor adverse grave. 16 În urma rezultatelor studiului EF-14, FDA a aprobat TTFields împreună cu TMZ concomitent pentru tratamentul GBM nou diagnosticat după rezecția maximă și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei standard de îngrijire. 21

Metastaze cerebrale și tumori extracraniene

Studiile clinice care evaluează impactul TTFields pentru tratarea metastazelor cerebrale de la NSCLC și o serie de alte afecțiuni maligne extracraniene (inclusiv mezoteliom, NSCLC și cancer pancreatic, ovarian, hepatic și gastric) progresează activ. Aceste studii sunt rezumate în Tabelul  1 . Deși nu este posibil să se furnizeze un comentariu detaliat asupra fiecărui studiu în cadrul acestei revizuiri, rezultatele studiului STELLAR, finalizat în 2019, ar trebui evidențiate. 100Acest studiu clinic de fază 2 cu un singur braț a examinat siguranța și eficacitatea administrării continue a TTFields (>18 ore pe zi) la 150 kHz în combinație cu chimioterapie standard pentru a trata pacienții cu mezoteliom pleural malign naiv nerezecabil. Studiul a demonstrat SG mediană încurajatoare și PFS de 18,2 și, respectiv, 7,6 luni, care sunt considerate a reprezenta un progres major în comparație cu OS și PFS de 12,1 și 5,7 luni pentru controalele istorice care au primit doar chimioterapie standard. 101 În lumina studiului STELLAR, TTFields a primit aprobarea FDA pentru utilizare în combinație cu chimioterapie pentru tratarea mezoteliomului pleural malign în temeiul scutirii pentru dispozitive umanitare 102(un cadru de reglementare care ajută la facilitarea aprobării dispozitivului pentru boli rare; aceasta recunoaște provocarea de a genera dovezi clinice cu o populație limitată de pacienți și, deși trebuie menținute criterii stricte de siguranță, dispozitivul poate fi scutit de anumite cerințe de eficacitate, sub rezerva unui anumit profit și restricții de utilizare). Această aprobare a stabilit terapia TTFields ca primul tratament pentru mezoteliom aprobat de FDA în peste 15 ani. Un rezumat al studiilor clinice TTFields cheie finalizate și în curs este detaliat în Tabelul  1 .Tabelul 1 Studii clinice cheie TTFields – finalizate și în curs.

Masa de dimensiuni complete

Concluzii și oportunități viitoare

Alte aplicații potențiale pentru TTFields includ extinderea populației de pacienți care primesc această terapie prin studii suplimentare pentru care datele preclinice existente și emergente susțin studii clinice (de exemplu, colorectale, renale și mamare). În plus, ar putea fi luată în considerare investigarea cancerelor care nu au fost încă studiate în contextul TTFields – cancerele hematologice, de exemplu. Mai multe studii clinice cheie în curs de desfășurare (vezi Tabelul  1) evaluarea eficacității combinării TTFields cu agenți anticancer existenți într-o gamă largă de tipuri de cancer, împreună cu creșterea datelor mecanice derivate din studii preclinice, va ajuta la clarificarea rolului TTFields în schemele de tratament și la stabilirea fezabilității de a face TTFields mai ușor disponibil într-o zonă mai largă. gamă de tipuri de cancer în anii următori. Pe măsură ce cancerele din diferite regiuni anatomice câștigă atenție, ar putea fi necesare reproiectări ale matricei de traductoare pentru a asigura livrarea optimă a TTFields în noile regiuni anatomice, menținând în același timp QoL.

Tumorile maligne pediatrice solide, inclusiv tumorile cerebrale, reprezintă un indiciu clar al necesității unor terapii anticancer mai puțin dăunătoare. 103 Cercetările preclinice în curs de desfășurare sugerează că TTFields ar putea demonstra eficacitatea în GBM pediatric, meduloblastom și ependimom, 104 în timp ce rapoartele de caz limitate/serie sugerează că tratamentul cu TTFields la copii este probabil să fie sigur. 105 , 106 Unul dintre aceste studii a indicat că TTFields a fost tolerabil la cinci pacienți pediatrici cu gliom de grad înalt, cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani, dintre care trei au prezentat răspunsuri parțiale atunci când au primit TTFields împreună cu chimioterapie și/sau radiații. 106Studiul utilizării TTFields pentru a îmbunătăți rezultatele și a evita morbiditatea substanțială asociată cu utilizarea chimioterapiei și radioterapiei la copii este un domeniu de investigație care ar trebui să fie prioritizat. În acest scop, un studiu inițiat de investigator (NCT03033992) care testează fezabilitatea TTFields pentru copiii cu gliom supratentorial de grad înalt recurent sau progresiv și ependimom este în desfășurare; Cu toate acestea, ar fi de dorit studii suplimentare și date de urmărire pe termen lung.

În ceea ce privește tratamentul pacienților adulți cu GBM nou diagnosticat, chiar și cu îmbunătățiri ale rezultatului după adăugarea TTFields, supraviețuirea pentru majoritatea pacienților rămâne sub 2 ani, 16 evidențiind nevoia continuă de a spori în continuare eficacitatea TTFields și chimioradioterapie actuală. Studiul EF-14 a concluzionat că conformitatea cu terapia TTFields a corelat cu îmbunătățirea OS la pacienții cu GBM. Pacienții cu o complianță de peste 90% (≥ 18 ore de TTFields zilnic) au avut un OS median de 28,7 luni de la diagnostic și o rată de supraviețuire la 5 ani de 29,3%, 7 și analiza bazată pe simulare a datelor EF-14 Faza 3 sugerează că doza totală de TTFields eliberată la locul tumorii se corelează puternic cu OS. 107Având în vedere aceste constatări, este clar că orice metodă care ar putea crește în mod eficient timpul de utilizare a TTFields (cum ar fi portabilitatea îmbunătățită a dispozitivului clinic 108 ) sau să crească intensitatea în regiunile țintă ar trebui să susțină îmbunătățiri ale eficacității terapeutice.

Datele preclinice emergente prezentate în această revizuire sugerează o rațiune mecanică puternică pentru utilizarea TTFields în combinație cu o serie de terapii țintite molecular pentru a îmbunătăți eficacitatea. Datele preclinice au arătat că inhibitorii PD-1 pot crește imunitatea antitumorală cu TTFields 89 și susțin un studiu clinic în curs de desfășurare care investighează eficacitatea combinării inhibitorilor PD-1 cu TTFields pentru tratamentul pacienților cu NSCLC (LUNAR NCT02973789 – vezi Tabelul  1 ). A fost descrisă o stare de „BRCAness” (deficiență în BRCA sau în funcția HRR asociată) după reglarea în jos mediată de TTFields a genelor BRCA (discută mai sus). 53 , 55Cancerele cu deficit de BRCA sunt caracterizate printr-o vulnerabilitate inerentă la inhibitorii de reparare a ruperii ADN-ului cu o singură catenă, cum ar fi inhibitorii PARP, 109 , 110 sub conceptul de letalitate sintetică din cauza eficienței HRR afectate. 111 Datele preclinice au arătat că TTFields și olaparib, un inhibitor de PARP1, sunt sinergizate pentru a crește distrugerea celulelor în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie. 61Studiile viitoare care combină TTFields cu inhibarea PARP, inclusiv un studiu activ (recrutarea a început la începutul anului 2020) folosind niraparib și TTFields în GBM (NCT04221503), vor fi foarte informative. De asemenea, ar trebui luată în considerare combinația TTFields cu alte procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului. În acest sens, echipa noastră investighează în mod activ combinațiile TTFields care încorporează inhibarea căii anemiei Fanconi, deoarece această cale a fost implicată în rezistența terapeutică la TMZ 112 , 113 , 114 și demonstrează, de asemenea, letalitatea sintetică cu pierderea BRCA. 60

„BRCAness” indus de TTFields ar putea, de asemenea, îmbunătăți răspunsul la radioterapie. Acest efect a fost demonstrat într-un număr de proiecte de cercetare preclinice. 55 , 115 , 116 Prin urmare, s-ar putea presupune că administrarea simultană a TTFields cu chimioradioterapie în clinică ar trebui să maximizeze influența de modulare a răspunsului la deteriorarea ADN a TTFields și ar putea duce la un efect sinergic. În mod încurajator, un studiu pilot al TTFields concomitent cu radioterapie și TMZ la zece pacienți nou diagnosticați cu GBM a demonstrat că acest regim nu crește toxicitatea. 117 Acest studiu este extins într-un studiu clinic de fază 2 (NCT03869242), iar un studiu similar de fază 3 este în prezent în înregistrare (TRIDENT – vezi tabelul  1 ).). În cele din urmă, studiile viitoare ar trebui să urmărească și identificarea și caracterizarea biomarkerilor predictivi care ar putea ajuta la identificarea pacienților care beneficiază cel mai probabil de tratamentul TTFields.

După cum este evident din studiile preclinice și clinice evidențiate în această revizuire, TTFields are un potențial mare, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, de a îmbunătăți rezultatele pentru mulți pacienți diagnosticați cu o serie de tipuri de cancer. Continuarea îmbunătățirii cunoștințelor noastre despre mecanismele moleculare care stau la baza toxicității celulare bazate pe TTFields și specificității tumorii/indicelui terapeutic va ajuta, sperăm, adoptarea în continuare a acestei noi modalități și integrarea în strategiile de tratament existente și noi pentru a îmbunătăți rezultatele pentru o gamă largă de cohorte de pacienți cu cancer. .

Istoricul modificărilor

Referințe

  1. Philips, A., Henshaw, DL, Lamburn, G. & O’Carroll, MJ Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor negativ de mediu sau de stil de viață. J. Environ. Public Health v. 2018 , 7910754 (2018).Google Academic 
  2. Patel, AP, Fisher, JL, Nichols, E., Abd-Allah, F., Abdela, J., Abdelalim, A., Abraha, HN, Agius, D., Alahdab, F., Alam, T. & Allen , CA Povara globală, regională și națională a creierului și a altor cancere ale SNC, 1990-2016: o analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2016. Lancet Neurol . 18 , 376–393 (2019).
  3. Alexander, BM, Ba, S., Berger, MS, Berry, DA, Cavenee, WK, Chang, SM și colab. Mediu global de învățare inovator adaptativ pentru glioblastom: GBM AGILE. Clin. Cancer Res. 24 , 737–743 (2018).PubMed Google Academic 
  4. Ostrom, QT, Cote, DJ, Ascha, M., Kruchko, C. & Barnholtz-Sloan, JS Incidența și supraviețuirea gliomului la adulți în funcție de rasă sau etnie în Statele Unite Din 2000 până în 2014. JAMA Oncol. 4 , 1254–1262 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  5. Stupp, R., Hegi, ME, Mason, WP, van den Bent, MJ, Taphoorn, MJ, Janzer, RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 10 , 459–466 (2009).CAS PubMed Google Academic 
  6. Cancer Research UK. Abordarea cancerelor cu nevoi substanțiale nesatisfăcute: strategia noastră de cercetare. http://www.cancerresearchuk.org/funding-for-researchers/our-research-strategy/tackle-cancers-with-substantial-unmet-need (2017).
  7. Toms, S., Kim, C., Nicholas, G. & Ram, Z. Conformitatea crescută cu terapia câmpurilor de tratare a tumorii este un prognostic pentru supraviețuirea îmbunătățită în tratamentul glioblastomului: o analiză de subgrup a studiului de fază III EF-14. J. Neuro-Oncol. 141 , 467–473 (2019).CAS Google Academic 
  8. Kirson, ED, Dbalý, V., Tovarys, F., Vymazal, J., Soustiel, JF, Itzhaki, A. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152–10157 (2007).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Kirson, ED, Gurvich, Z., Schneiderman, R., Dekel, E., Itzhaki, A., Wasserman, Y. şi colab. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 64 , 3288–3295 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  10. Moghadam, M., Firoozabadi, S. & Janahmadi, M. 50 Hz alternarea câmpurilor magnetice de frecvență extrem de joasă afectează excitabilitatea, aprinderea și forma potențialului de acțiune prin interacțiunea cu canalele ionice din neuronii melcului. Environmentalist 28 , 341–347 (2008).Google Academic 
  11. Cheung, AY & Neyzari, A. Deep local hyperthermia for cancer therapy: external electromagnetic and ultrasound techniques. Cancer Res. 44 , 4736s–4744s (1984).CAS PubMed Google Academic 
  12. Davies, AM, Weinberg, U. & Palti, Y. Domenii de tratare a tumorilor: o nouă frontieră în terapia cancerului. Ann. NY Acad. Sci. 1291 , 86–95 (2013).PubMed Google Academic 
  13. Eilon, DK, Vladimír, D., František, T., Josef, V., Jean, FS, Aviran, I. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152 (2007).Google Academic 
  14. Cohen, MH, Johnson, JR & Pazdur, R. Rezumatul aprobării medicamentelor pentru administrarea de alimente și medicamente: temozolomidă plus radioterapie pentru tratamentul glioblastomului multiform nou diagnosticat. Clin. Cancer Res. 11 , 6767–6771 (2005).
  15. Kesari, S. & Ram, Z. Domenii de tratare a tumorilor plus chimioterapie versus chimioterapie singura pentru glioblastom la prima recurenta: o analiza post-hoc a studiului EF-14. CNS Oncol. 6 , 185–193 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  16. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, A., Read, W., Steinberg, DM, Lhermitte, B. și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. Asooc. 318 , 2306–2316 (2017).CAS Google Academic 
  17. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, AA, Kesari, S., Steinberg, DM, Toms, SA și colab. Terapia de întreținere cu câmpuri de tratare a tumorilor plus temozolomidă vs temozolomidă singură pentru glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. conf. univ. 314 , 2535–2543 (2015).CAS Google Academic 
  18. Zhu, JJ, Demireva, P., Kanner, AA, Pannullo, S., Mehdorn, M., Avgeropoulos, N. și colab. Calitatea vieții legate de sănătate, screening-ul cognitiv și starea funcțională într-un studiu randomizat de fază III (EF-14) a câmpurilor de tratare a tumorii cu temozolomidă, comparativ cu temozolomidă în monoterapie în glioblastomul nou diagnosticat. J. Neuro-Oncol. 135 , 545–552 (2017).CAS Google Academic 
  19. Mrugala, MM, Engelhard, HH, Dinh Tran, D., Kew, Y., Cavaliere, R., Villano, JL et al. Experiență de practică clinică cu sistemul NovoTTF-100A pentru glioblastom: Setul de date din registrul pacienților (PRIDe). Semin. Oncol. 42 , e33–e43 (2015).Google Academic 
  20. Stupp, R., Wong, ET, Kanner, AA, Steinberg, D., Engelhard, H., Heidecke, V. şi colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. EURO. J. Cancer 48 , 2192–2202 (2012).PubMed Google Academic 
  21. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Aprobare înainte de comercializare (PMA): Optune. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P100034S013 (2020).
  22. Chaudhry, A., Benson, L., Varshaver, M., Farber, O., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. Sistemul NovoTTF (TM)-100A (câmpuri de tratare a tumorilor) planificarea matricei de traductoare pentru glioblastom: un studiu de utilizare a sistemului NovoTAL (TM). Lumea J. Surg. Oncol. 13 , 316 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  23. Lacouture, M., Davis, ME, Elzinga, G., Butowski, N., Tran, D., Villano, J. şi colab. Caracteristicile și gestionarea evenimentelor dermatologice cu sistemul novoTTF-100A, un nou dispozitiv anti-mitotic pentru tratamentul glioblastomului recurent (rGBM). Neuro. Oncol. 15 , 229–229 (2013).Google Academic 
  24. Novocure. Formularul S-1 declarație de înregistrare în conformitate cu Securities Act din 1933: Novocure Limited: Securities and Exchange Commission din Statele Unite. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1645113/000119312515308245/d940664ds1.htm (2015).
  25. Novocure. Informarea pacientului și manualul de operare. https://www.optune.com/content/pdfs/Optune_PIOM_8.5×11.pdf (2019).
  26. William, W., Yeun, Mi. Y., Ashley, K., Martin, C., Marjolaine, G.-L., Patrick, G.-S. et al. Evaluarea costurilor asociate cu evenimentele adverse la pacienții cu cancer. PLoS ONE 13 , e0196007 (2018).Google Academic 
  27. Bernard-Arnoux, F., Lamure, M., Ducray, F., Aulagner, G., Honnorat, J. & Armoiry, X. Cost-eficiența terapiei câmpurilor de tratare a tumorii la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro. Oncol. 18 , 1129–1136 (2016).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  28. Connock, M., Auguste, P., Dussart, C., Guyotat, J. & Armoiry, X. Cost-eficacitatea câmpurilor de tratare a tumorii adăugate la temozolomidă de întreținere la pacienții cu glioblastom: o evaluare actualizată folosind un model de supraviețuire partiționat. J. Neuro-Oncol. 143 , 605–611 (2019).CAS Google Academic 
  29. Guzauskas, GF, Pollom, EL, Stieber, VW, Wang, BCM & Garrison, LP Jr. Domenii de tratare a tumorilor și temozolomidă de întreținere pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu cost-eficacitate. J. Med. Eco. 22 , 1006–1013 (2019).PubMed Google Academic 
  30. Porter, KR, McCarthy, BJ, Berbaum, ML & Davis, FG Supraviețuirea condiționată a tuturor pacienților cu tumori cerebrale primare în funcție de vârstă, comportament și histologie. Neuroepidemiologie 36 , 230–239 (2011).PubMed PubMed Central Google Academic 
  31. Larkin, J., Hatswell, AJ, Nathan, P., Lebmeier, M. & Lee, D. Impactul prezis al utilizării ipilimumabului asupra supraviețuirii în melanomul avansat sau metastatic tratat anterior în Marea Britanie. PLoS ONE 10 , e0145524 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  32. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Ipilimumab pentru melanom avansat (nerezecabil sau metastatic) tratat anterior: îndrumări și linii directoare (TA268). https://www.nice.org.uk/guidance/ta268 (2012).
  33. McCabe, C., Claxton, K. & Culyer, A. Pragul de rentabilitate NICE. Pharmacoeconomics 26 , 733–744 (2008).PubMed Google Academic 
  34. Taylor, C. & Jan, S. Evaluarea economică a medicamentelor. Aust. Prescr. 40 , 76–78 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
  35. Novocure. Novocure raportează statisticile operaționale și rezultatele financiare pentru 2015. https://www.novocure.com/novocure-reports-2015-operating-statistics-and-financial-results/ (2016).
  36. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2019 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial-results-and-provides-company-update/ (2020).
  37. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2018 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2018-financial-results-and-provides-company-update/ (2019).
  38. Mehta, M., Wen, P., Nishikawa, R., Reardon, D. & Peters, K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați. Crit. Rev. Oncol. Hemat. 111 , 60–65 (2017).CAS Google Academic 
  39. Wick, W. TTFields: de unde vine tot scepticismul? Neuro. Oncol. 18 , 303–305 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
  40. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Tumorile cerebrale (primare) și metastazele cerebrale la adulți Ghidul NICE [NG99]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng99 (2018).
  41. Lavy Shahaf, G., Giladi, M., Schneiderman, R., Kinzel, A., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. P04.17 Răspunsul liniilor de celule canceroase la câmpurile de tratare a tumorii: rezultatele unei meta-analize. Neuro. Oncol. 20 , iii282–iii282 (2018).PubMed Central Google Academic 
  42. Kline-Smith, S. & Walczak, CE Ansamblul fusului mitotic și segregarea cromozomilor: Reorientarea asupra dinamicii microtubulilor. Mol. Celulă. 15 , 317–327 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  43. Moshe, G., Rosa, SS, Tali, V., Yaara, P., Mijal, M., Roni, B. și colab. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci. Rep. 5 , 18046 (2015).Google Academic 
  44. Joshua, JT, Jordane, P., Jack, AT & Eric, TW Răspunsul lui Tubulin la câmpurile electrice externe prin simulări de dinamică moleculară. PLoS ONE 13 , e0202141 (2018).Google Academic 
  45. Andrea, M. & Kevin, HG Punctul de control al axului: perspective structurale în semnalizarea dinamică. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 3 , 731 (2002).Google Academic 
  46. Nidhi, G., Aaron, Y., Talia, SH, Sze Xian, L., Eric, TW și Kenneth, DS Câmpurile de tratare a tumorilor perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).Google Academic 
  47. Kessler, AF, Frömbling, GE, Gross, F., Hahn, M., Dzokou, W., Ernestus, R.-I. et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Dis. 4 , 77 (2018).Google Academic 
  48. Schulze, VK, Klar, U., Kosemund, D., Wengner, AM, Siemeister, G., Stöckigt, D. și colab. Tratarea cancerului prin abrogarea punctului de control al ansamblului fusului: descoperirea a doi candidați clinici, BAY 1161909 și BAY 1217389, care vizează kinaza MPS1. J. Med. Chim. 63 , 8025–8042 (2020).CAS PubMed Google Academic 
  49. Field, CM, Coughlin, M., Doberstein, S., Marty, T. & Sullivan, W. Caracterizarea mutanților de anilină dezvăluie roluri esențiale în localizarea septinei și integritatea membranei plasmatice. Dezvoltare 132 , 2849–2860 (2005).CAS PubMed Google Academic 
  50. Spiliotis, ET, Kinoshita, M. & Nelson, WJ. O schelă mitotică de septin necesară pentru congresarea și segregarea cromozomilor de mamifere. Science 307 , 1781–1785 (2005).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  51. Paul, F., Eric, H., Michael, L., Mena, K., Paknoosh, P. & Alisa, P. Un complex de anilină-Ect2 stabilizează microtubulii fusului central de la cortex în timpul citokinezei. PLoS ONE 7 , e34888 (2012).Google Academic 
  52. Goldbach, P., Wong, R., Beise, N., Sarpal, R., Trimble, WS & Brill, JA Stabilizarea inelului de actomiozină permite citokineza spermatocitelor în Drosophila. Mol. Biol. Celula 21 , 1482–1493 (2010).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  53. Giladi, M., Munster, M., Schneiderman, RS, Voloshin, T., Porat, Y., Blat, R. şi colab. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat. Oncol. 12 , 206 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
  54. Kim, E., Song, H., Yoo, S. și Yoon, M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 7 , 65125–65136 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
  55. Karanam, NK, Srinivasan, K., Ding, L., Sishc, B., Saha, D. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și reducerea ADN-ului dublu catenar capacitatea de reparare a ruperii în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 8 , e2711 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
  56. Davies, AA, Masson, J.-Y., McIlwraith, MJ, Stasiak, AZ, Stasiak, A., Venkitaraman, AR și colab. Rolul BRCA2 în controlul recombinării RAD51 și al proteinei de reparare a ADN-ului. Mol. Cell 7 , 273–282 (2001).CAS PubMed Google Academic 
  57. Scully, R., Chen, J., Plug, A., Xiao, Y., Weaver, D., Feunteun, J. și colab. Asocierea BRCA1 cu Rad51 în celulele mitotice și meiotice. Cell 88 , 265-275 (1997).CAS PubMed Google Academic 
  58. Venkitaraman, AR Funcțiile BRCA1 și BRCA2 în răspunsul biologic la deteriorarea ADN-ului. J. Cell Sci. 114 , 3591–3598 (2001).CAS PubMed Google Academic 
  59. Mason, JM, Chan, YL, Weichselbaum, RW & Bishop, DK Roluri non-enzimatice ale RAD51 uman la furcile de replicare blocate. Nat. comun. 10 , 4410 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
  60. Kais, Z., Rondinelli, B., Holmes, A., O’leary, C., Kozono, D, D’andrea Alan d. et al. FANCD2 menține stabilitatea furcii în tumorile cu deficiență de BRCA1/2 și promovează repararea alternativă a ADN-ului final. Cell Rep. 15 , 2488–2499 (2016).
  61. Karanam, NK, Hao-Ding, L., Aroumougame, A. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: implicații pentru terapia cancerului. Transl. Res . 217 , 33–46 (2020).
  62. Quinet, A., Carvajal-Maldonado, D., Lemacon, D. & Vindigni, A. Analiza fibrelor ADN: mind the gap! Metodă. Enzimol. 591 , 55–82 (2017).CAS Google Academic 
  63. Luke, AY, Ricardo, JA, Nilisha, P., Colleen, CC, Joshua, AK, Rajika, LP și colab. Un model structural și dinamic pentru asamblarea proteinei de replicare A pe ADN monocatenar. Nat. comun. 9 , 1–14 (2018).Google Academic 
  64. Belotserkovskii, BP, Tornaletti, S., D’souza, AD & Hanawalt, Generarea buclei R PC în timpul transcripției: formarea, procesarea și rezultatele celulare. DNA Repair 71 , 69–81 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  65. Pearl, LH, Schierz, AC, Ward, SE, Al-Lazikani, B. și Pearl, FM Oportunități terapeutice în cadrul răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nat. Rev. Cancer 15 , 166–180 (2015).CAS PubMed Google Academic 
  66. Rominiyi, O., Gomez-Roman, N., Lad, N., Al-Tamimi, Y., Jellinek, D., Chalmers, A. et al. Evaluarea preclinică a combinațiilor care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în modele 2D și 3D de celule stem de glioblastom [rezumat]. Neuro. Oncol. 20 , iii297 (2018).PubMed Central Google Academic 
  67. Yun, CW & Lee, SH Rolurile autofagiei în cancer. Int. J. Mol. Sci. 19 , 3466 (2018).PubMed Central Google Academic 
  68. Shteingauz, A., Porat, Y., Voloshin, T., Schneiderman, RS, Munster, M., Zeevi, E. şi colab. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorii (TTFields). Moartea celulară Dis. 9 , 1074 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  69. Kim, EH, Jo, Y., Sai, S., Park, MJ, Kim, JY, Kim, JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 38 , 6630–6646 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  70. Silginer, M., Weller, M., Stupp, R. & Roth, P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele preclinice de gliom. Moartea celulară Dis. 8 , e2753 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  71. Tanida, I., Ueno, T. & Kominami, E. LC3 și autofagie. Metode Mol. Biol. 445 , 77–88 (2008).CAS PubMed Google Academic 
  72. Saori, RY & Noboru, M. Monitorizarea și măsurarea autofagiei. Int. J. Mol. Sci. 18 , 1865 (2017).Google Academic 
  73. Orhon, I. & Reggiori, F. Teste pentru a monitoriza progresia autofagiei în culturile celulare. Celulele . 6 , 20 (2017).
  74. Mauthe, M., Orhon, I., Rocchi, C., Zhou, X., Luhr, M., Hijlkema, K.-J. et al. Clorochina inhibă fluxul autofagic prin scăderea fuziunii autofagozom-lizozom. Autophagy 14 , 1435–1455 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  75. Inoue, T., Nakayama, Y., Li, Y., Matsumori, H., Takahashi, H., Kojima, H. şi colab. Knockdown SIRT 2 crește autofagia bazală și previne moartea după alunecare prin prelungirea anormală a opririi mitotice care este indusă de inhibitorii de microtubuli. FEBS J. 281 , 2623–2637 (2014).CAS PubMed Google Academic 
  76. Holdgaard, SG, Cianfanelli, V., Pupo, E., Lambrughi, M., Lubas, M., Nielsen, JC et al. Autofagia selectivă menține integritatea centrozomului și mitoza precisă prin rotația sateliților centriolari. Nat. comun. 10 , 4176 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
  77. Paquette, M., El-Houjeiri, L. & Pause, A. căile mTOR în cancer și autofagie. Cancers 10 , 18 (2018).PubMed Central Google Academic 
  78. Garcia, D. & Shaw, RJ AMPK: mecanisme de detectare a energiei celulare și restabilire a echilibrului metabolic. Mol. Celula 66 , 789–800 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  79. Gera, N., Yang, A., Holtzman, TS, Lee, SX, Wong, ET & Swanson, KD Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  80. Chen, Z. & Hambardzumyan, D. Micromediul imunitar în subtipurile de glioblastom. Față. Imunol. 9 , 1004 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  81. Wang, N., Liang, H. & Zen, K. Mecanismele moleculare care influențează echilibrul de polarizare m1-m2 al macrofagelor. Față. Imunol. 5 , 614–614 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
  82. Arango Duque, G. & Descoteaux, A. Citokine macrofage: implicarea în imunitate și boli infecțioase. Față. Imunol. 5 , 491–491 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
  83. Tripathi, P., Tripathi, P., Kashyap, L. & Singh, V. Rolul oxidului nitric în reacțiile inflamatorii. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 51 , 443-452 (2007).
  84. Park, J.-I., Song, K.-H., Jung, S.-Y., Ahn, J., Hwang, S.-G., Kim, J. și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-κB/MAPK. Tehnol. Cancer Res. T https://doi.org/10.1177/1533033819868225 (2019).Articol Google Academic 
  85. Tan, H.-Y., Wang, N., Li, S., Hong, M., Wang, X. & Feng, Y. Speciile reactive de oxigen în polarizarea macrofagelor: reflectând rolul său dublu în progresia și tratamentul uman . Dis. Oxid. Med. 2016 , 2795090 (2016).Google Academic 
  86. Ting, L., Lingyun, Z., Donghyun, J. și Shao-Cong, S. Semnalizarea NF-κB în inflamație. Transduct de semnal. Gudron. 2 , 17023 (2017).Google Academic 
  87. Brown, NF, Carter, TJ, Ottaviani, D. & Mulholland, P. Harnessing the immune system in glioblastom. Br. J. Cancer 119 , 1171–1181 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  88. Kirson, ED, Giladi, M., Gurvich, Z., Itzhaki, A., Mordechovich, D., Schneiderman, RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin. Exp. Metastasis 26 , 633–640 (2009).PubMed PubMed Central Google Academic 
  89. Voloshin, T., Kaynan, N., Davidi, S., Porat, Y., Shteingauz, A., Schneiderman, RS et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol. Imun. 69 , 1191–1204 (2020).CAS Google Academic 
  90. Jiang, X., Wang, J., Deng, X., Xiong, F., Ge, J., Xiang, B. și colab. Rolul micromediului tumoral în evadarea imună a tumorii mediată de PD-L1/PD-1. Mol. Cancer 18 , 10 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
  91. Weinberg, U., Farber, O., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson, E. Câmpuri de tratare a tumorilor (150 kHz) concomitent cu tratamentul standard de îngrijire pentru stadiul 4 de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) după insuficiență de platină: studiul LUNAR de fază III [Abstract CT173]. Cancer Res . 79 (2019).
  92. Birch, JL, Strathdee, K., Gilmour, L., Vallatos, A., McDonald, L., Kouzeli, A. şi colab. Un nou inhibitor cu molecule mici de MRCK previne invazia condusă de radiații în glioblastom. Cancer Res. 78 , 6509–6522 (2018).CAS PubMed Google Academic 
  93. Singh, SK, Hawkins, C., Clarke, ID, Squire, JA, Bayani, J., Hide, T. și colab. Identificarea celulelor inițiatoare de tumori cerebrale umane. Nature 432 , 396–401 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  94. Bao, S., Wu, Q., McLendon, RE, Hao, Y., Shi, Q., Hjelmeland, AB și colab. Celulele stem de gliom promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nature 444 , 756–760 (2006).CAS PubMed Google Academic 
  95. Prager, BC, Bhargava, S., Mahadev, V., Hubert, CG & Rich, JN Celulele stem de glioblastom: conducerea rezilienței prin haos. Trends Cancer 6 , 223–235 (2020).PubMed PubMed Central Google Academic 
  96. Szachowicz-Petelska, B., Figaszewski, Z. & Lewandowski, W. Mecanisme de transport prin membranele celulare ale complexelor conținute în medicamentele antitumorale. Int. J. Pharm . 222 , 169–182 (2001).
  97. Chang, E., Patel, CB, Pohling, C., Young, C., Song, J., Flores, TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 4 , 113 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  98. Kessler, AF, Salvador, E., Domröse, D., Burek, M., Schaeffer, C., Tempel Brami, C. și colab. Integritatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​este afectată de câmpurile de tratare a tumorii (TTFields) in vitro și in vivo. Int. J. Radiat. Oncol. 105 , S162–S163 (2019).Google Academic 
  99. Biblioteca Națională de Medicină a NIH SUA. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov (2020).
  100. Ceresoli, GL, Aerts, JG, Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S., van Meerbeeck, JP et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 20 , 1702–1709 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  101. Vogelzang, NJ, Rusthoven, JJ, Symanowski, J., Denham, C., Kaukel, E., Ruffie, P. şi colab. Studiu de fază III al pemetrexedului în combinație cu cisplatină versus cisplatină în monoterapie la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J. Clin. Oncol. 21 , 2636–2644 (2003).CAS PubMed Google Academic 
  102. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Sistem NovoTTF™-100L -H180002. https://www.fda.gov/medical-devices/recently-approved-devices/novottftm-100l-system-h180002 (2019).
  103. Adamson, PC Îmbunătățirea rezultatului pentru copiii cu cancer: Dezvoltarea de noi agenți vizați. CA Cancer J. Clin. 65 , 212–220 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  104. Branter, J., Estevez-Cebrero, M., Grundy, R., Basu, S. & Smith, S. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) au efecte antiproliferative asupra liniilor celulare de tumori cerebrale pediatrice de grad înalt [Rezumat 4637]. Cancer Res. 78 , 4637 (2018).Google Academic 
  105. O’Connell, D., Shen, V., Loudon, W. & Bota, DA Primul raport privind utilizarea câmpurilor de tratare a tumorii în combinație cu bevacizumab la un pacient pediatric: un raport de caz. CNS Oncol. 6 , 11–18 (2017).PubMed Google Academic 
  106. Green, AL, Mulcahy Levy, JM, Vibhakar, R., Hemenway, M., Madden, J., Foreman, N. și colab. Câmpuri de tratare a tumorilor în gliomul pediatric de grad înalt. Copil. Nerv. Syst. 33 , 1043–1045 (2017).Google Academic 
  107. Ballo, MT, Urman, N., Lavy-Shahaf, G., Grewal, J., Bomzon, Z. & Toms, S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o simulare numerică la scară largă -analiza bazată pe date din studiul randomizat de fază 3 EF-14. Int. J. Radiat. Oncol. 104 , 1106–1113 (2019).Google Academic 
  108. Kinzel, A., Ambrogi, M., Varshaver, M. & Kirson, ED Domenii de tratare a tumorilor pentru tratamentul glioblastomului: satisfacția pacientului și conformitatea cu sistemul Optune® de a doua generație. Clin. Med. Perspective: Oncol. 13 , 1–7 (2019).Google Academic 
  109. Bryant, HE, Schultz, N., Thomas, HD, Parker, KM, Flower, D., Lopez, E. și colab. Uciderea specifică a tumorilor cu deficit de BRCA2 cu inhibitori ai polimerazei poli(ADP-riboză). Nature 434 , 913–917 (2005).CAS PubMed Google Academic 
  110. Farmer, H., McCabe, N., Lord, CJ, Tutt, AN, Johnson, DA, Richardson, TB și colab. Dirijarea defectului de reparare a ADN-ului în celulele mutante BRCA ca strategie terapeutică. Nature 434 , 917–921 (2005).CAS PubMed Google Academic 
  111. Helleday, T. Mecanismul de bază pentru letalitatea sintetică PARP și BRCA: clarificarea neînțelegerilor. Mol. Oncol. 5 , 387–393 (2011).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  112. Patil, AA, Sayal, P., Depondt, M.-L., Beveridge, RD, Roylance, A., Kriplani, DH și colab. Re-exprimarea FANCD2 este asociată cu gradul de gliom și inhibarea chimică a căii Anemia Fanconi sensibilizează glioamele la agenți chimioterapeutici. Oncotarget 5 , 6414 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
  113. Rominiyi, O., Myers, K., Gomez-Roman, N., Lad, N., Dar, D., Jellinek, D. și colab. RDNA-12. Calea anemiei Fanconi (FA) și glioblastom: o nouă bază pentru combinațiile țintite de răspuns la deteriorarea ADN [Resum RNDA-12]. Neuro. Oncol. 21 , vi209–vi209 (2019).
  114. MacLeod, G., Bozek, DA, Rajakulendran, N., Monteiro, V., Ahmadi, M., Steinhart, Z. şi colab. Ecranele CRISPR-Cas9 la nivel de genom expun vulnerabilități genetice și mecanisme de sensibilitate la temozolomidă în celulele stem de glioblastom. Cell Rep. 27 , 971–986.e979 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  115. Li, T., Shukla, G., Peng, C., Lockamy, V., Liu, H. & Shi, W. Impactul dozimetric al unui dispozitiv de câmpuri de tratare a tumorii pentru pacienții cu glioblastom supuși radioterapiei simultane. Față. Oncol. 8 , 51 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  116. Straube, C., Oechsner, M., Kampfer, S., Scharl, S., Schmidt-Graf, F., Wilkens, JJ și colab. Impactul dozimetric al matrițelor de traductoare în câmpul de tratare a tumorilor (TTField) asupra planurilor de tratament pentru glioblastoame – un studiu de planificare. Radiat. Oncol. 13 , 31 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  117. Grossman, R., Limon, D., Bokstein, F., Harosh, CB & Ram, Z. Studiu randomizat de fază II din domeniile de tratare a tumorilor plus radioterapie plus temozolamidă comparativ cu radioterapie plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat [Rezumat ]. Cancer Res. 79 , CT203 (2019).Google Academic 
  118. Mehta, M., Gondi, V., Ahluwalia, M. & Brown, P. Radiochirurgie urmată de câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) pentru metastazele cerebrale (1-10) de la NSCLC în studiul de fază III METIS. Ann. Oncol . 30 , v659 (2019).
  119. Pless, M., Droege, C., Von Moos, R., Salzberg, M. & Betticher, D. Un studiu de fază I/II de terapie pe câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru plămânul avansat cu celule non-mici cancer. Lung Cancer 81 , 445–450 (2013).PubMed Google Academic 
  120. Ceresoli, G., Aerts, J., Madrzak, J., Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S. et al. STELLAR — rezultatele finale ale unui studiu de fază 2 a TTFields cu chimioterapie pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign. J. Thorac. Oncol. 13 , S397–S398 (2018).Google Academic 
  121. Hanna, N., Shepherd, FA, Fossella, FV, Pereira, JR, De Marinis, F., von Pawel, J. și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați anterior cu chimioterapie. J. Clin. Oncol. 22 , 1589–1597 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  122. Rivera, F., Benavides, M., Gallego, J., Guillen-Ponce, C., Lopez-Martin, J. & Kung, M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 19 , 64–72 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  123. Von Hoff, DD, Ervin, T., Arena, FP, Chiorean, EG, Infante, J., Moore, M. et al. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 369 , 1691–1703 (2013).Google Academic 
  124. Picozzi, V., Weinberg, U., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson E. PANOVA-3: un studiu de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor cu nab-paclitaxel și gemcitabină pentru tratamentul de primă linie al pancreaticului local avansat adenocarcinom (LAPC) [Rezumat P-260]. Ann. Oncol . 30 , mdz155-259 (2019).
  125. Vergote, I., von Moos, R., Manso, L., Van Nieuwenhuysen, E., Concin, N. & Sessa, C. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol. Oncol. 150 , 471–477 (2018).CAS PubMed Google Academic 
  126. Hanker, LC, Loibl, S., Burchardi, N., Pfisterer, J., Meier, W., Pujade-Lauraine, E. şi colab. Impactul terapiei de linia a doua până la a șasea asupra supraviețuirii cancerului ovarian recidivat după terapia primară pe bază de taxan/platină. Ann. Oncol. 23 , 2605–2612 (2012).CAS PubMed Google Academic 
  127. Kirson, ED, Giladi, M., Bomzon, Z., Weinberg, U. & Farber, O. INNOVATE-3: studiu internațional randomizat de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru tratamentul platinei -cancer ovarian rezistent [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 36 , TPS5614 (2018).Google Academic 
  128. Grosu, A., Gkika, E., Brunner, TB, Thimme, R. & Weinberg, U. Studiu HEPANOVA de faza II a domeniilor de tratare a tumorilor concomitent cu sorafenib pentru carcinomul hepatocelular avansat [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 37 , TPS470 (2019).Google Academic 

Descărcați referințe

Informatia autorului

Note de autor

  1. Acești autori au contribuit în mod egal: Ola Rominiyi, Aurelie Vanderlinden

Autori și afilieri

  1. Weston Park Cancer Centre, Departamentul de Oncologie și Metabolism, Universitatea din Sheffield Medical School, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi, Aurelie Vanderlinden și Spencer James Collis
  2. Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Royal Hallamshire, Spitalele didactice Sheffield NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi & Yahia Al-Tamimi
  3. Departamentul de Oncologie Clinică, Weston Park Hospital, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieSusan Jane Clenton și Caroline Bridgewater

Contribuții

OR și SpJC au conceptualizat revizuirea. AV, OR și SpJC au contribuit la scrierea primelor proiecte ale lucrării. Toți autorii au contribuit la scrierea, revizuirea și editarea lucrării.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Ola Rominiyi sau Spencer James Collis .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor

Nu se aplică.

Interese concurente

OR și SpJC sunt beneficiari ai unui sistem Inovitro™ (împrumutat de la Novocure) și participă la întâlnirea anuală a utilizatorilor Inovitro™ găzduită de Novocure. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informații de finanțare

SAU și SpJC recunosc sprijinul financiar din partea Colegiului Regal al Chirurgilor, Neurocare, Yorkshires Brain Tumor Charity (fostă BTRS) și Brain Tumor Charity. SAU, SpJC și CB recunosc sprijinul financiar din partea Sheffield Hospitals Charity. SAU, AV, YAT și SpJC sunt susținute de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield / Facilitatea de Cercetare Clinică NIHR Sheffield și toți autorii doresc să recunoască sprijinul financiar amabil pentru a acoperi costurile de publicare oferite de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield. Opiniile exprimate sunt ale autorilor și nu neapărat cele ale NHS, NIHR sau Departamentul de Sănătate și Asistență Socială.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Rominiyi, O., Vanderlinden, A., Clenton, SJ și colab. Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare. Br J Cancer 124 , 697–709 (2021). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5

Descărcați citarea

  • Primit02 aprilie 2020
  • Revizuit16 septembrie 2020
  • Admis05 octombrie 2020
  • Publicat04 noiembrie 2020
  • Data emiterii16 februarie 2021
  • DOIhttps://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5

Tratamentul glioblastomului cu taurolidină intravenoasă. Prima experiență clinică

Ruediger Stendel 1Thomas Picht Andreas Schilling Jens Heidenreich Christoph Loddenkemper Werner Jänisch Mario Brock

  • PMID: 15154639

Articol gratuit

Abstract

Context: În ciuda progresului în diagnostic și terapie, prognosticul pacienților cu glioblastom rămâne prost. Recent s-a descoperit că agentul antibacterian taurolidina are un efect antineoplazic direct și selectiv asupra celulelor tumorale cerebrale prin inducerea morții celulare programate. Această lucrare raportează tratamentul intravenos cu taurolidină la doi pacienți cu glioblastom progresiv, în ciuda terapiei convenționale.

Pacienți și metode: Au fost incluși doi pacienți de sex masculin cu glioblastom diagnosticat histopatologic. Tumorile au fost progresive în ciuda terapiei convenționale. S-a început tratamentul intravenos cu taurolidină.

RezultateStarea neurologică și calitatea vieții s-au îmbunătățit la ambii pacienți, astfel încât aceștia au putut fi externați pentru tratament în ambulatoriu. Urmărirea a demonstrat remisiunea parțială a tumorii la ambii pacienți. Cu toate acestea, ambii pacienți au murit la aproximativ 4 luni de la începerea tratamentului cu taurolidină, din cauza pneumoniei și, respectiv, a trombembolismului acut.

Concluzie: Ambii pacienți au obținut o îmbunătățire tranzitorie, marcată a calității vieții și remisie parțială a tumorii. A existat un răspuns clar la tratamentul cu taurolidină.

Imunoterapie adjuvantă postoperatorie pe bază de celule dendritice la pacienții cu glioblastom multiform recidivat

Steven De Vleeschouwer 1Steffen Fieuws Stefan Rutkowski Frank Van Calenbergh John VanLoon Jan Goffin Raf Sciot Guido Wilms Philippe Demaerel Monika Warmuth-Metz Niels Soerensen Johannes EA Wolff Sabine Wagner Eckhart Kaempgen Stefan W Van Gool

Abstract

Scop: Investigarea rolului terapeutic al vaccinării adjuvante cu celule dendritice mature autologe (DC) încărcate cu lizate tumorale derivate din glioblastom multiform (GBM) autolog rezecat în momentul recăderii.

Design experimental: Cincizeci și șase de pacienți cu GBM recidivat (gradul IV OMS) au fost tratați cu cel puțin trei vaccinări. Copiii și adulții au fost tratați în mod similar în trei cohorte consecutive, cu intervale de vaccinare progresiv mai scurte pe cohortă. Fezabilitatea și toxicitatea au fost evaluate, precum și efectul vârstei, amploarea rezecției, Scorul de performanță Karnofsky și cohorta de tratament asupra supraviețuirii fără progresie (PFS) și a supraviețuirii globale (OS) folosind analize univariabile și multivariabile.

Rezultate: De la reoperarea prevaccinului, mediana SSP și OS a grupului total a fost de 3, respectiv 9,6 luni, cu un OS la 2 ani de 14,8%. Rezecția totală a fost un predictor pentru o SSP mai bună atât în ​​analiza univariabilă, cât și după corecția pentru celelalte covariabile. Pentru OS, vârsta mai tânără și rezecția totală au fost predictori ai unui rezultat mai bun în analiza univariabilă, dar nu și în analiza multivariabilă. S-a observat o tendință de îmbunătățire a PFS în favoarea programului mai rapid de vaccinare DC cu stimularea lizatului tumoral. Edemul legat de vaccin la un pacient cu boală reziduală brută înainte de vaccinare a fost singurul eveniment advers grav.

Concluzie: Imunoterapia adjuvantă pe bază de DC pentru pacienții cu GBM recidivat este sigură și poate induce supraviețuirea pe termen lung. O tendință de îmbunătățire a PFS a fost demonstrată în schema de vaccinare mai rapidă. Se subliniază importanța vârstei și a unei stări minime de boală reziduală la începutul vaccinării.

Profilul expresiei genice se corelează cu infiltrarea celulelor T și supraviețuirea relativă la pacienții cu glioblastom vaccinați cu imunoterapie cu celule dendritice

Abstract

Scop

Pentru a evalua fezabilitatea, siguranța și toxicitatea vaccinării cu celule dendritice (DC) pulsate cu lizate tumorale autologe și agoniștilor receptorilor de tip toll (TLR) la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat și recurent. Răspunsurile clinice și imune au fost monitorizate și corelate cu profilurile de expresie a genelor tumorale.

Design experimental

Douăzeci și trei de pacienți cu glioblastom (gradul IV OMS) au fost înrolați în acest studiu de creștere a dozei și au primit trei injecții bisăptămânale de DC pulsate cu lizat de gliom, urmate de vaccinări de rapel fie cu imiquimod, fie cu adjuvant poli-ICLC la fiecare trei luni până la progresia tumorii. Profilul expresiei genice, IHC, FACS și matricele de bile de citokine au fost efectuate pe tumorile pacientului și PBMC.

Rezultate

Vaccinările DC sunt sigure și nu sunt asociate cu nicio toxicitate care limitează doza. Supraviețuirea globală mediană de la momentul diagnosticului chirurgical inițial al glioblastomului a fost de 31,4 luni, cu o rată de supraviețuire la un, doi și trei ani de 91%, 55% și, respectiv, 47%. Pacienții ale căror tumori aveau semnături de expresie a genei mezenchimale au prezentat o supraviețuire crescută după vaccinarea DC, comparativ cu controalele istorice ale aceluiași subtip genetic. Probele de tumoră cu semnătură de expresie genică mezenchimală au avut un număr mai mare de limfocite infiltrate tumorale CD3 + și CD8 + (TIL) în comparație cu glioblastoamele altor semnături de expresie genică (p = 0,006).

Concluzie

Vaccinarea DC impulsată de lizat tumoral autolog în combinație cu agoniştii TLR este sigură ca terapie adjuvantă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticați și recurenți. Rezultatele noastre sugerează că profilul de expresie a genei mezenchimale poate identifica un subgrup imunogen de glioblastom care poate răspunde mai mult la terapiile bazate pe imunitate.

Clin Cancer Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 pe 15 martie.

Publicat în forma finală editată ca:

Clin Cancer Res. 15 martie 2011; 17(6): 1603–1615.

Publicat online 2010 Dec 6. doi:  10.1158/1078-0432.CCR-10-2563

PMCID: PMC3071163 NIHMSID: NIHMS257161 PMID:  21135147

Robert M. Prins , 1, 4, 5, * Horacio Soto , Vera Konkankit , Sylvia K. Odesa ,Ascia Eskin ,

William H. Yong , Stanley F. Nelson ,2, 4, 5 și Linda M. Liau 1, 4, 5

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Clin Cancer Res

Date asociate

Materiale suplimentare

Glioblastomul este o tumoră cerebrală malignă letală, cu rate de supraviețuire globală mai mici de 3,3% la 5 ani ( 1 ). Glioblastomul rămâne una dintre bolile pentru care nu există terapie curativă. În ciuda progreselor în identificarea țintelor potențiale pentru terapia cu gliom și a studiilor clinice recente care utilizează terapii biologice și agenți citotoxici mai noi ( 2-4 , prognosticul pacienților cu tumori cerebrale maligne primare rămâne sumbru. Acest fapt serios subliniază nevoia de a regândi abordările convenționale pentru tratamentul tumorilor cerebrale maligne și de a baza strategiile terapeutice pe progresele continue în cunoștințele noastre despre biologia și imunologia tumorii.

Potențialul beneficiu terapeutic al declanșării unui răspuns imun anti-tumoral la pacienții cu cancer a fost sugerat pentru prima dată cu zeci de ani în urmă. Imunoterapia este teoretic atrăgătoare, deoarece oferă potențialul pentru un grad ridicat de specificitate tumorală, scutând în același timp structurile normale ale creierului ( 5 ). O astfel de abordare folosește celule profesionale prezentatoare de antigen, cunoscute ca celule dendritice (DC), co-cultivate cu lizat tumoral autolog pentru a ținti imunologic antigenele tumorale endogene. Studiile inițiale ale terapiei cu vaccin pe bază de DC pentru glioamele maligne au arătat profiluri acceptabile de siguranță și toxicitate ( 6 – 14 ), iar studii de fază II și III randomizate multicentre sunt în curs de desfășurare.

Studiile preclinice anterioare ( 15 , 16 ) au sugerat cu tărie că agoniştii receptorilor de tip toll (TLR) (de exemplu, imiquimod, poli ICLC), ar putea spori activarea şi migrarea celulelor dendritice, precum şi stimularea imunităţii antitumorale mediate de celulele T. răspunsuri în modelele de gliom murin. Pentru a traduce aceste constatări, a fost inițiat un studiu clinic de fază I pentru a evalua utilizarea adjuvantă a vaccinării DC cu agoniști TLR pentru fezabilitatea, siguranța și toxicitatea acesteia la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat și recurent. Aici, raportăm rezultatele acestui studiu clinic de fază I, împreună cu date de monitorizare imună și noi studii corelative care asociază supraviețuirea globală cu semnăturile expresiei genelor și creșterea limfocitelor infiltrante tumorale pentru pacienții cu glioblastom.

Mergi la:

PACIENȚI ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Acest studiu clinic de fază I a fost aprobat de UCLA IRB și înregistrat la NCI ca NCT00068510. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți pacienții. Criteriile de includere au fost: glioblastom nou diagnosticat sau recurent (gradul IV OMS) care a fost susceptibil de rezecție chirurgicală, un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60%, dovezi ale funcției normale a măduvei osoase (de exemplu, hemoglobină ≥ 9 g/dL, granulocite absolute). număr ≥ 1500/µl și număr de trombocite ≥ 100 000 K), funcție hepatică adecvată (SGPT, SGOT și fosfatază alcalină ≤ 2,5 ori limita superioară a normalului și bilirubină ≤ 1,5 mg/dL) și funcție renală adecvată BUN sau creatina ≤ 15 ≤. ori normalul instituțional) înainte de începerea terapiei. Criteriile de excludere au inclus alergii la orice componente ale vaccinului DC, utilizarea concomitentă sau anterioară de corticosteroizi în decurs de 10 zile de la vaccinarea inițială, prezența infecției acute care necesită tratament activ,

Prepararea lizatului tumoral autolog

Probe tumorale proaspete de la rezecția chirurgicală au fost transportate în condiții sterile la unitatea GMP UCLA-Jonsson Cancer Center și utilizate pentru a genera lizat tumoral autolog, așa cum s-a descris anterior ( 8 , 17 ). Țesutul tumoral a fost tocat, digerat în colagenază (Advanced Biofactures, Lynbrook, NY) și Dnase-1 (Dornase-α, Genentech, San Francisco, CA) timp de 8-12 ore la temperatura camerei. Pentru a genera lizate, suspensiile de celule tumorale au fost supuse la cinci cicluri de îngheț-dezgheț, centrifugate timp de 10 minute la 800 x g și au fost obținuți supernatanții fără celule. Concentrațiile de proteine ​​ale fiecărui lizat tumoral au fost determinate utilizând un test de proteine ​​Bio-Rad DC (Bio-Rad Corp., Hercules, CA), iar lizatele cu 100 ug de proteină măsurată au fost utilizate pentru a pulsa DC pentru fiecare injecție.

Prepararea celulelor dendritice autologe și pulsarea cu lizat de gliom

DC-urile derivate din monocite au fost stabilite din celule mononucleare aderente din sângele periferic (PBMC) obținute prin leucafereză efectuată la Unitatea de hemafereză UCLA. Sângele a fost extras suplimentar ca sursă de ser autolog pentru culturile DC. Toate preparatele DC ex vivo au fost efectuate în instalația GMP UCLA-Jonsson Cancer Center în condiții sterile și monitorizate. Celulele dendritice au fost preparate prin cultivarea celulelor aderente din sângele periferic în RPMI-1640 (Gibco) și suplimentate cu ser autolog 10%, 500 U/mL GM-CSF (Leukine®, Amgen, Thousand Oaks, CA) și 500 U/mL de IL-4 (CellGenix), folosind tehnici descrise anterior 8). După cultură, DC au fost colectate prin clătire puternică și spălate cu soluție sterilă de NaCI 0,9%. Puritatea și fenotipul fiecărui lot DC a fost, de asemenea, determinate prin citometrie în flux (citometru în flux FACScan; BD Biosciences, San Jose, CA). Celulele au fost colorate cu CD83 conjugat cu FITC, CD86 conjugat cu PE și mAb HLA-DR conjugați cu PerCP (BD Biosciences). Criteriile de eliberare au fost >70% viabile prin excluderea albastrului tripan și >30% din poarta celulelor mari fiind CD86 + și HLA-DR + . Cu o zi înainte de fiecare vaccinare, DC au fost pulsate (co-cultivate) cu 100 pg de lizat tumoral peste noapte, spălate, iar produsul final a fost testat pentru sterilitate prin colorație Gram, micoplasmă și testarea endotoxinei înainte de injectare.

Schema de tratament

Pacienții cu glioblastom nou diagnosticați au suferit o intervenție chirurgicală și un curs standard de radioterapie cu fascicul extern cu chimioterapie concomitentă cu temozolomidă înainte de vaccinarea DC ( 4 ). Acești pacienți au primit 3 vaccinări DC bisăptămânale după chimioradiere standard și înainte de tratamentul adjuvant cu temozolomidă. Pacienții cu glioblastom recurent au avut anterioară radioterapie și chimioterapie înainte de a prezenta recidiva tumorală, așa că au suferit rezecție chirurgicală a tumorilor, urmată de imunoterapie DC după ce și-au revenit după intervenție chirurgicală și au renunțat la steroizi perioperatori. Aceasta a variat între 7 și 30 de săptămâni după operație.

Administrarea vaccinurilor

În ziua fiecărei vaccinări DC, o doză de vaccin de 1 ml a fost extrasă într-o seringă sterilă cu tuberculină și administrată sub formă de injecție intradermică (id) (folosind un ac de calibrul 25) în regiunea brațului sub axilă, cu partea de administrare. rotite pentru fiecare vaccinare. Subiecții au fost monitorizați timp de două ore după imunizare în Centrul General de Cercetare Clinică (GCRC) UCLA. Pacienții eligibili au primit inițial trei ( 3) injecții intradermice la intervale de două săptămâni. Dacă pacienții nu au dezvoltat efecte secundare toxice în urma tratamentului experimental și au avut o boală stabilă timp de peste trei luni, aceștia au primit injecții de rapel în aceeași doză de DC pulsat cu lizat tumoral, concomitent cu cremă imiquimod 5% (Aldara™, un TLR- 7) sau poli-ICLC (Hiltonol™, un agonist TLR-3). Din cauza preocupărilor inițiale privind siguranța/toxicitatea encefalomielitei alergice experimentale (EAE) ( 18) care rezultă din utilizarea combinată a vaccinării DC și a agoniștilor TLR, acești modificatori ai răspunsului imun au fost utilizați numai în faza de rapel a protocolului, după ce pacienții au arătat profiluri de toxicitate acceptabile numai la vaccinările cu lizat DC. Vaccinările de rapel au fost administrate la intervale de 3 luni între cicluri de 28 de zile (5 zile activ/23 zile libere) de temozolomidă pentru până la 10 rapeluri sau până la progresia tumorii. Pentru cei cărora li s-a administrat imiquimod ca adjuvant, pacienții au aplicat topic 5% cremă imiquimod pe locul de vaccinare DC cu o zi înainte de fiecare ciclu de vaccinare, imediat după vaccinarea DC și apoi zilnic timp de încă trei zile după vaccinare. Pentru pacienții din cohorta poli-ICLC, injecții intramusculare (im) de 20 pg/kg de poli-ICLC au fost administrate imediat înainte de fiecare injecție DC la locul de injectare a vaccinului.

Evaluarea pacientului

Toxicitatea a fost monitorizată și clasificată conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului (NCI). Incidența globală a evenimentelor adverse a fost înregistrată. Examenele neurologice au fost efectuate înainte și la 30 de minute după fiecare vaccinare, precum și la toate vizitele de urmărire. Timpul până la progresia tumorii (TTP) a fost definit ca intervalul de la rezecția chirurgicală până la prima observare a progresiei tumorii, evidențiată de imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) sau deteriorarea clinică. Progresia tumorală a fost, de asemenea, considerată a fi o progresie neurologică nereversibilă, un necesar crescut permanent de steroizi (se aplică numai bolii stabile) sau întreruperea precoce a tratamentului. Timpul de supraviețuire globală (SG) a fost determinat de la data intervenției chirurgicale la momentul diagnosticului inițial al glioblastomului până la data decesului.

Citometrie în flux și matrice de mărgele citometrice

PBMC de la pacienții înscriși în acest studiu clinic (pre și post-vaccinare) și PBMC de la voluntari normali au fost dezghețate în RPMI încălzit + 2% FBS, spălate și colorate pentru exprimarea CD3, CD4 și CD25 (toate de la BD Biosciences; San Diego, CA), urmată de etichetarea intracelulară a Foxp3 (eBioscience; San Diego, CA). Celulele colorate au fost achiziționate pe un citometru de flux BD FacsCalibur și analizate folosind software-ul FloJo. Frecvențele CD3 + CD4 + Foxp3 + și CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 +PBMC au fost comparate. Pentru analiza citokinelor, serul de la pacienții înscriși în acest studiu clinic a fost dezghețat și incubat cu Cytometric Bead Array (CBA) Human Th1/Th2 Capture Beads (BD Biosciences), spălat și supus analizei pe un citometru de flux BD FacsCalibur împreună cu standardele de citokine . Evaluarea cantitativă a nivelurilor de citokine a fost realizată cu un program software CBA bazat pe Microsoft Excel.

Colorare imunohistochimică (IHC).

Secțiuni în serie de parafină ale specimenelor tumorale pre-tratament au fost tăiate la 3 um grosime și colorate cu anticorpi anti-umani împotriva CD3 (DakoCytomation; Carpinteria, CA) și CD8 (DAKO Corp.; Carpinteria, CA). Secțiunile au fost coapte timp de 1 oră la 60° C , deparafinate și activitatea peroxidazei endogene a fost stinsă prin tratare cu 0,5% H2O2în alcool metilic timp de 10 minute. Recuperarea epitopului indusă de căldură a fost efectuată pe lame folosind tampon citrat 0,01 M, pH=6,0 (pentru CD3, CD8) într-un cuptor cu abur de legume (Black & Decker); lamele au fost încălzite timp de 25 minute, răcite şi spălate în soluţie salină tamponată cu fosfat 0,01 M. Toate lamele au fost apoi plasate pe un DAKO Autostainer (DAKO Corp.) și apoi incubate secvenţial în anticorp primar timp de 30-60 de minute, apoi imunoglobuline secundare de iepure anti-șoarece (DAKO Corp.) timp de 30 de minute. Diaminobenzidina și peroxidul de hidrogen au fost folosite ca substraturi pentru enzima peroxidază. Pentru controalele negative, au fost utilizate izotipul de șoarece sau imunoglobulinele de iepure (DAKO Corp.) în locul anticorpilor primari. Etichetarea pozitivă a fost evaluată și punctată de un neuro-patolog certificat de consiliu (DE CE) într-un mod orb.

Studii de microarray

Din cei douăzeci și trei de pacienți cu glioblastom, șaisprezece pacienți au avut suficient țesut tumoral rezidual pentru analiza moleculară cu microarray la sfârșitul studiului. ARN-ul total a fost purificat din probe de tumoră congelate, pre-tratament, utilizând kitul RNeasy mini (Qiagen) și colectat ca parte a protocolului de cercetare aprobat de IRB. cARN a fost generat, cuantificat și hibridizat la matrice U133 Plus 2.0 la UCLA DNA Microarray Facility utilizând protocoale standard Affymetrix. Fișierele CEL au fost normalizate utilizând baza de date Celsius Microarray ( 19 ), cu o medie robustă multicip (RMA) de la Bioconductor (versiunea 2.10) în raport cu 50 de mostre ale aceleiași platforme. Clasificarea de grupare ierarhică (HC) pentru fiecare gliom a fost determinată printr-o strategie de votare a genelor așa cum a fost descris anterior ( 20 ,21 ). Pe scurt, valoarea medie a fiecărui set de sonde a fost evaluată din toate probele din cadrul platformei U133 Plus 2.0 folosind lista de probe de gene 377 și a fost atribuită unui grup HC ( 21 ). Tumorile au fost atribuite unui grup HC atunci când numărul de sonde peste media normalizată a fost mai mare de 30% dintr-un set de sonde dat. Supraviețuirea globală a tumorilor pacienților din acest studiu clinic de fază I a fost comparată cu supraviețuirea globală a pacienților dintr-o colecție de probe atribuite anterior grupelor HC ( 21 ).

Analize statistice

Timpul până la progresia tumorii (TTP) și curbele de supraviețuire globală (OS) au fost determinate folosind metoda Kaplan-Meier. Testul Log-rank (Mantel-Cox) a fost utilizat pentru a compara curbele între grupurile de studiu și cele de control. Toate valorile P sunt cu două cozi, iar p < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Statisticile au fost analizate folosind software-ul GraphPad Prism.

Mergi la:

REZULTATE

Caracteristicile pacientului

Douăzeci și trei de pacienți cu gradul IV OMS (glioblastom) dovedit histologic au fost înrolați în acest protocol (tabelul 1). Cincisprezece aveau tumori nou diagnosticate, în timp ce opt aveau boală recurentă. Au fost șaisprezece bărbați și șapte femei, cu o vârstă cuprinsă între 26 și 74 de ani (vârsta medie de 51 de ani).

tabelul 1

Caracteristicile pacientului


ID pacient

Patologia tumorală
VârstăGenKPSOS
(lun.)
Tip HCDoza
106 )
AdjuvantPre-vacc. Tx.Post-vacc. Tx.Evenimente adverse conexe
GBM1-1GBM39M9033,83*1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoină, celecoxib, reoperație, SRS *Oboseală, greață/vărsături, diaree
GBM1-2GBM39M90>88,87Mes1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoină, CCNU, Gliadel™Oboseală, artralgie, febră scăzută
GBM1-3GBM34M90>91,3Mes1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoinăLimfadenopatie, reacție la locul injectării, febră scăzută, mialgie
GBM1-4rec. GBM61M7018.57*1Nici unultemozolomidă, talidomidă, izoretinoină, virusul Newcastle
GBM1-5GBM58M7010.3Pro1Nici unultemozolomidăirinotecan, bevacizumab
GBM1-6GBM63F80>37,6Mes1ImiquimodtemozolomidătemozolomidăZoster
GBM1-7rec. GBM41F8010.93Mes1Nici unulirinotecan, bevacizumabirinotecan, bevacizumab
GBM1-8rec. GBM34M100>40,5PN1Poli ICLCerlotinib, temozolomidă, ANG, CCNU, celecoxib, tamoxifen,CCNU, celecoxib, tamoxifen,
GBM1-9GBM50M90>9.03*1Poli ICLCtemozolomidă
GBM5-1GBM40F8017.97*5Nici unultemozolomidă, izoretinoinăCCNU, gefitinib, rapamicina, carboplatinăReacție la locul injectării
GBM5-2rec. GBM54M8017.3*5Nici unultemozolomidă, izoretinoină, CCNUCarboplatinăRinită alergică, mâncărime la locul injectării, prurit
GBM5-3GBM26M9081.4PN5Imiquimodtemozolomidă, izoretinoină, CCNUcarboplatină, irinotecan, bevacizumab, dasatanib, simvastatină, rosiglitazonă, procarbazină, CCNU, ciclofosfamidăMâncărime la locul injectării, uscăciune și prurit, limfadenopatie, greață, diaree, vărsături, oboseală
GBM5-4GBM43M90>59,0Mes5Imiquimodtemozolomidătemozolomidă
GBM5-5GBM45F9034,97PN5Nici unultemozolomidăirinotecan, bevacizumab, CCNU, erlotinib
GBM5-6rec. GBM53M8022.33Mes5Poli ICLCtemozolomidă, Gliadel™irinotecan, bevacizumabGreață, arsuri la stomac, constipație
GBM10-1rec. GBM58F7028.93PN10Nici unultemozolomidă, irinotecan, paclitaxelDureri de cap, greață/vărsături
GBM10-2GBM70F10023.0*10Nici unultemozolomidăp-EGFR/p-ErbB2 inhib, everolimus, carboplatin, bevacizumab, CCNU
GBM10-3GBM50M9036.33*10Imiquimodtemozolomidăirinotecan, bevacizumabDermatită, erupție cutanată,
GBM10-4GBM59M8052.6Pro10Imiquimodtemozolomidă, izoretinoinăirinotecan, bevacizumab, carboplatină, CCNUAnorexie, dureri abdominale,
GBM10-5GBM64M9013.63Mes10Nici unultemozolomidăbevacizumab, CCNU
GBM10-6GBM66M9037,73Mes10Imiquimodtemozolomidăirinotecan, bevacizumab, CCNU, etoposid, procarbazină, tamoxifenOboseală, dureri de umăr stâng/artralgie
GBM10-7rec. GBM74F6017.07Mes10Nici unultemozolomidătemozolomidă
GBM10-8rec. GBM52M6016.23PN10Nici unultemozolomidăvezicule pe buza superioară, erupție cutanată

Deschide într-o fereastră separată

* SRS = radiochirurgie stereotactica

Prepararea DC și fenotip

DC au fost generate din PBMC aderente cultivate în prezența a 500 U/mL IL-4 de grad GMP și 500 UI/mL de GM-CSF timp de o săptămână înainte de recoltare, așa cum s-a raportat anterior ( 8 ). Toate preparatele de DC pulsate cu lizate tumorale autologe au conținut în mod constant un procent ridicat de celule granulare mari viabile și au fost lipsite de contaminare. Preparatele noastre DC au exprimat niveluri ridicate de MHC clasa I (HLA-A,B,C), MHC clasa II (HLA-DR), moleculă costimulatoare B7.2 (CD86) și CD40, dar expresie mai scăzută a CD14 și CD80 ( suplimentar tabelul 1). Aceste preparate DC au fost parțial mature, cu <45% din celulele mari exprimând HLA-DR și CD83, așa cum ar fi de așteptat pentru un protocol fără o etapă de maturare dedicată. Incubarea peste noapte cu lizate tumorale a indus o anumită maturare DC, așa cum este evidențiată de o creștere a intensității mediane a fluorescenței (MFI) a CD83 (datele nu sunt prezentate), similar cu constatările raportate anterior ( 22 ).

Siguranță și toxicitate

Vaccinările DC au fost bine tolerate, fără evenimente adverse majore (criteriile comune de toxicitate NCI gradul 3 sau 4) observate la niciun subiect în timpul ciclurilor de vaccinare (tabelul 1). Nu au existat semne clinice sau radiologice de EAE sau alte reacții autoimune la niciun pacient. Au existat cazuri anecdotice de creștere tranzitorie a T2/FLAIR și leziuni de amplificare la RMN după vaccinarea DC, care ar fi putut sugera răspunsuri inflamatorii după vaccinarea DC, în special în cohorta de pacienți cu grupare de gene mezenchimale (Fig. 1). Cu toate acestea, aceste modificări IRM s-au rezolvat în timp util și nu au necesitat intervenție chirurgicală. Apariția și dispariția unor astfel de constatări RMN, presupuse a fi legate de vaccinare și neuroinflamație, a fost observată la trei dintre pacienții noștri (GBM 1-2, 1-3 și 5-4). Acești trei pacienți au fost în subgrupul mezenchimal și sunt încă în viață peste cinci ani de la diagnosticul inițial de glioblastom. Greața/vărsăturile, durerile de cap și oboseala, diareea, febra scăzută și durerea/mâncărimea la locul injectării au fost cele mai frecvente simptome asociate cu tratamentul (tabelul 1). Limfadenopatia locală a fost observată la un pacient, coincizând temporal cu extinderea expansiunii celulelor T specifice HCMV ( 23 ). La pacienții cărora li s-a administrat concomitent 5% cremă imiquimod sau poli-ICLC cu vaccinare DC în faza de rapel, nu au fost raportate noi toxicități suplimentare. Doi pacienți au raportat în mod constant febră tranzitorie (≥103° F) cu fiecare injecție DC + poli-ICLC. Cumulativ, aceste date sugerează un profil de toxicitate scăzut pentru DC pulsați cu lizate tumorale autolog plus agonişti TLR la toate nivelurile de doză de DC testate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f1.jpg

figura 1

IRM se modifică după vaccinarea DC. Creșterea tranzitorie a leziunilor IRM T2/FLAIR (A) și îmbunătățirea contrastului (B) observate la un pacient cu glioblastom primar, nou diagnosticat, după vaccinarea DC (pacient GBM5-4). Scanări RMN axiale T2/FLAIR (A) și T1/contrast (B) efectuate la 2 săptămâni înainte de vaccinare, la 2 săptămâni după vaccinare și la 4 luni mai târziu.

Răspunsurile sistemice ale citokinelor și populațiile de celule T reglatoare în urma vaccinării DC cu agonişti TLR

Alții au evaluat răspunsul imun sistemic de la vaccinarea DC pulsată cu lizat tumoral autolog fie prin testarea cutanată a hipersensibilității de tip întârziat (DTH) ( 6 , 12 ) sau prin restimularea PBMC cu DC pulsată cu lizat in vitro , urmată de evaluarea interferon-gamma (IFN). -y) ( 10 , 12 ). Cu toate acestea, corelațiile cu rezultatul clinic nu au fost consistente. În acest studiu, am ales să evaluăm răspunsurile sistemice globale ale citokinelor și modificările frecvenței de reglare a celulelor T (Treg) care pot fi induse de strategia noastră de vaccinare.

Modificările din sângele periferic ale frecvenței celulelor CD3 + CD4 + Foxp3 + T au fost comparate înainte și după vaccinarea DC pentru pacienții cu PBMC disponibile înainte și după tratament. Am observat că pacienții cu glioblastom din acest studiu clinic posedau frecvențe crescute ale limfocitelor din sângele periferic CD3 + CD4 + Foxp3 + sau CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 + în comparație cu voluntarii normali (Fig. 2A). Cu toate acestea, la momentele măsurate, nu au existat modificări relevante ale frecvenței acestei populații de limfocite după imunoterapie care s-au corelat statistic cu rezultatul clinic (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f2.jpg

Figura 2

Date de monitorizare a imunității din sângele periferic. (A) PBMC-urile de la voluntari normali și punctele de timp înainte de vaccinare ale pacientului din studiu DC au fost dezghețate și colorate pentru expresia CD3, CD4 și CD25, urmată de etichetarea intracelulară a Foxp3. Celulele colorate au fost achiziționate pe un citometru de flux BD FacsCalibur și analizate folosind software-ul FloJo. Frecvențele CD3 + CD4 + Foxp3 + și CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 +Sunt comparate PBMC dintre voluntari normali si pacientii cu glioblastom inrolati in acest studiu. (*p=0,04; **p=0,01) (B,C) Răspunsuri ale citokinelor serice, măsurate înainte și în ziua 14 post-vaccinare, după cursul inițial de vaccinare DC (B) sau după vaccinări de rapel cu DC fie cu 5% imiquimod sau poli ICLC (C). Serul de la pacienții înscriși în acest studiu clinic a fost dezghețat, etichetat cu bile acoperite cu anticorpi cytometric bead array (CBA), spălat și supus analizei pe un citometru de flux BD FacsCalibur împreună cu standardele de citokine. Evaluarea cantitativă a nivelurilor de citokine a fost realizată cu un program software CBA bazat pe Microsoft Excel. (D) Raportul citokinelor Th1/Th2. Datele brute despre citokine pentru TNF-a și IL-10 seric la fiecare punct de timp au fost împărțite pentru a genera un raport Th1:Th2.

Pentru a evalua micromediul citokinelor după vaccinarea DC cu și fără adăugarea de agoniști TLR, am efectuat matrice de margele citometrice din serul pacientului în timpul studiului clinic pentru a evalua nivelurile de citokine de tip Th1 și Th2. Au fost observate creșteri detectabile ale TNF-α și IL-6 seric după vaccinarea DC (Fig. 2BSuppl. Fig. 1A ). Cu toate acestea, nivelurile serice de citokine au fost variabile între pacienți și amploarea modificărilor nu pare să se coreleze cu rezultatul clinic. Au fost observate creșteri log-fold ale TNF-α și IL-6 seric după vaccinări de rapel cu DC fie cu cremă imiquimod 5%, fie cu 20 µg/kg poli ICLC (Fig. 2CSuppl. Fig. 1B ). Pentru a evalua dacă echilibrul citokinelor Th1/Th2 ar putea fi relevant, am calculat rapoarte ale fiecărei citokine de tip Th1 cu citokine de tip Th2 pentru a genera un raport citokine efectoare/reglatoare (Fig. 2D). Cu toate acestea, astfel de informații nu au fost asociate în mod semnificativ cu rezultatul clinic (datele nu sunt afișate), deși numărul nostru de eșantion poate fi prea mic pentru a detecta semnificația statistică.

Creșterea dozei

O schemă tipică de escaladare a dozei a fost efectuată cu vaccinarea DC impulsată de lizat tumoral autolog, utilizând 1, 5 și 10 milioane de DC administrate intradermic. O cantitate fixă ​​de lizat (100 pg) a fost adăugată la DC și incubată peste noapte înainte de injectare. Caracteristicile pacientului și datele de supraviețuire pentru fiecare cohortă de doze sunt prezentate în ( Tabelul suplimentar 2 ). În acest studiu de creștere a dozei, nu a existat nicio relație între creșterea dozei de DC și toxicitate sau evenimente adverse specifice de orice fel. De asemenea, nu au existat diferențe dependente de doză DC în răspunsurile imunologice testate. După cum se vede în tabelul suplimentar 2, supraviețuirea globală mediană a fost de fapt mai lungă în cohorta de 1 milion de doze DC în comparație cu cohortele cu doze mai mari. Cu toate acestea, aceste diferențe în OS nu au fost semnificative statistic, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului în fiecare cohortă de doză și diferențele de vârstă între grupuri.

Analiza supraviețuirii

Deși acest studiu clinic de fază I nu a fost capabil să detecteze eficacitatea clinică, răspunsul tumorii a fost monitorizat prin evaluări clinice și RMN la momentul inițial (în decurs de o lună înainte de terapie) și ulterior la fiecare opt săptămâni ca markeri surogat pentru răspunsul clinic și starea tumorii. Datele clinice obiective sunt rezumate mai jos și sunt enumerate întabelul 1. Luând în considerare toți cei 23 de pacienți cu glioblastom înrolați în acest studiu clinic (pacienți nou diagnosticați și recurenți), timpul median până la progresia tumorii (TTP) a fost de 15,9 luni. Durata mediană de supraviețuire globală (SG), luată de la data diagnosticului chirurgical inițial al glioblastomului, a fost de 31,4 luni. Supraviețuirea globală de la momentul diagnosticului inițial la unu, doi și trei ani a fost de 91%, 55% și, respectiv, 47%. Dacă îi includem doar pe cei care au primit vaccinul DC în contextul nou diagnosticat (n=15), supraviețuirea globală mediană este de 35,9 luni, cu o perioadă medie de urmărire de peste patru ani și supraviețuire de unul, doi și trei ani. rate de 93%, 77% și, respectiv, 58%. Pentru pacienții recurenți care s-au înrolat în studiul nostru de vaccin (n=8), supraviețuirea globală mediană a fost de 17,9 luni de la momentul diagnosticului inițial de glioblastom.Suplimentar. Fig. 2 ).

Profilarea expresiei genelor microarray

Deoarece modelele de expresie a genelor s-au dovedit a fi foarte corelate cu supraviețuirea în diferite tipuri de cancer, am investigat dacă semnătura genetică a glioblastoamelor ( 20 ) a fost asociată cu rezultatul clinic în acest studiu de imunoterapie DC. La pacienții în care au fost disponibile probe de tumoră pre-tratament disponibile, am efectuat clasificarea expresiei genice pe bază de microarray, așa cum a fost publicată anterior ( 20 , 21 ). Așa cum se arată înFigura 3, profilarea expresiei genice a probelor noastre tumorale pre-tratament a produs clusterele ierarhice tipice proneurale (PN), proliferative (Pro) și mezenchimale (Mes), folosind seturi de sonde descrise anterior de grupul nostru ( 20 , 21 ). În plus, am validat aceste grupuri ierarhice folosind seturile de sonde UCSF-Genentech și TCGA ( 24 , 25 ), care au produs semnături similare de expresie a genelor pentru pacienții noștri cu lizat DC (date neprezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f3.jpg

Figura 3

Profilul de expresie bazat pe microarray a probelor de glioblastom pre-tratament de la pacienții cu vaccin DC. ARN-ul total a fost izolat din tumori congelate, rezecate chirurgical și supus clasificării globale a expresiei genelor folosind cipuri de microarray U133 Plus 2.0 umane Affymetrix. A fost disponibil suficient țesut proaspăt congelat pentru extracția de ARN de înaltă calitate (fără amplificare) în 17 dintre cazuri. Semnăturile de expresie a genelor proneurală (HC1, legendă galbenă), proliferativă (HC2A, legendă albastră) și mezenchimale (HC2B, legendă roșie) au fost identificate utilizând seturi de sonde publicate anterior ( 21 ). Hărțile termice au fost create folosind programul software dChip microarray.

Semnătura expresiei genei mezenchimale este definită de supraexprimarea multor gene asociate inflamatorii. Astfel, am emis ipoteza că ar putea exista o diferență în rezultatul clinic al pacienților din studiul nostru, care ar putea fi legată de micromediul local al tumorii originale. Pentru a controla orice prejudecată de selecție care ar fi putut fi introdusă de criteriile de eligibilitate necesare pentru pacienții care primesc vaccinul DC (adică subiecții care trebuie să fie în viață și fără steroizi suficient de mult timp pentru prepararea și administrarea vaccinului), am eliminat orice pacienți de control care a murit în aproximativ 250 de zile de la diagnosticul inițial în scopul analizei noastre comparative. De asemenea, am stratificat pentru pacienții care au primit radiații singure față de radiații plus chimioterapie concomitentă cu temozolomidă după rezecția chirurgicală inițială, și nu a găsit nicio diferență statistică în aceste două grupuri atunci când progresorii timpurii (OS<250 zile) au fost eliminați. Așa cum se arată înFigura 4, pacienții înscriși în studiul nostru cu semnătura expresiei genei proneurale au avut o supraviețuire globală care nu a fost distinsă de un set de 60 de tumori proneurale contemporane analizate de la UCLA și alte trei instituții ( 21 ) (p=0,664);Fig. 4A). Spre deosebire de aceasta, pacienții din studiul nostru de vaccin DC cu semnături de expresie genică mezenchimală au avut o supraviețuire semnificativ extinsă în comparație cu 82 de tumori colectate concomitent care s-au dovedit a avea aceleași semnături de expresie genică (p=0,0046;Fig. 4B). Deși aceste date nu sunt destinate să reprezinte eficacitatea, astfel de informații sunt demne de remarcat deoarece pacienții cu glioblastom cu modele de exprimare a genelor mezenchimale au de obicei cel mai prost prognostic și sunt cei mai refractari la terapiile curente ( 21 , 24 , 25 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f4.jpg

Figura 4

Supraviețuire extinsă la pacienții vaccinați cu DC cu semnături de expresie a genei mezenchimale , dar nu și la pacienții cu semnătură proneurală . Timpul de supraviețuire global al pacienților vaccinați cu DC care exprimă o semnătură a genei (A) Proneurală (PN) (n=5) sau (B) semnătura genei mezenchimale (Mes) (n=9) a fost comparat cu supraviețuirea generată dintr-un control, multiplu. -set de date instituționale de PN (n=60) sau glioblastoame Mes (n=82; linii continue) publicate anterior de grupul nostru ( 21). Pentru a lua în considerare cu exactitate potențiala părtinire asociată cu întârzierea necesară pentru a genera vaccinul DC, am omis pacienții de control care au prezentat progresie timpurie (<250 de zile). Comparație PN: p=0,664 (nu este diferit statistic, ns); Comparația cu mese (p=0,0046) prin testul Log-rank (Mantel-Cox) calculat în software-ul GraphPad.

Semnătura expresiei genice și limfocitele care infiltează tumorile

Densitatea și localizarea acumulării de limfocite T în anumite tumori solide au fost asociate cu supraviețuirea extinsă ( 26 , 27 ), iar dovezile recente sugerează că o astfel de corelație poate exista în gliomul malign ( 28 ). Cu toate acestea, o asociere cu subtipul de tumoră sau modalitatea de tratament nu a fost abordată.

Deoarece semnătura expresiei mezenchimale include numeroase gene asociate cu inflamația și se știe că celulele T specifice tumorii sunt atrase de semnale proinflamatorii, am evaluat dacă pacienții din studiul nostru DC cu semnături de expresie a genei mezenchimale au avut și limfocite infiltrante tumorale crescute (TIL). ). Așa cum se arată înFigura 5, tumorile cu semnătură de expresie a genei mezenchimale au crescut semnificativ CD3 + și CD8 + TIL în comparație cu tumorile PN (p=0,006). Deși dimensiunea eșantionului nostru este mică, am găsit, de asemenea, o densitate TIL CD3 + și CD8 + crescută calitativ după vaccinarea DC în tumorile rezecate la recidivă (Fig. 5B). În tumorile vaccinate post-DC rezecate/biopsiate în momentul recurenței, creșterile TIL-urilor CD3+ și CD8+ au fost asociate cu profilul de expresie a genei mezenchimale, dar nu neapărat cu doza de DC administrată. Astfel de descoperiri indică un mecanism potențial prin care subtipuri distincte de tumori de glioblastom ar putea răspunde în mod diferențial la terapiile bazate pe imun.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f5.jpg

Figura 5

Densitatea crescută a limfocitelor CD3 + și CD8 + în grupurile de expresie a genei Mes în comparație cu secțiunile tumorale PN. (A) Secțiuni de țesut adiacente încorporate în parafină de 3 um de la pacienții vaccinați cu DC au fost colorate separat cu anticorpi CD3 și CD8 și au fost marcate în mod orb de către un neuropatolog (DE CE). Scorurile IHC au fost comparate între probele cunoscute a fi PN (n=5) vs. probele tumorale Mes (n=9). *p=0,006 prin testul t cu două cozi calculat în software-ul GraphPad. (B) Colorare reprezentativă cu hematoxilină și eozină și colorare cu CD8 IHC (vaccinarea pre și post-DC) a unui glioblastom PN și Mes care arată TIL-uri CD8 + crescute în glioblastomul Mes. Mărire originală: × 400.

Mergi la:

DISCUŢIE

În acest studiu de fază I, raportăm siguranța, fezabilitatea și bioactivitatea unui vaccin compus din DC autologe pulsate cu lizat tumoral autolog ca adjuvant după rezecția chirurgicală cu chimio-radioterapie standard. Spre deosebire de strategia noastră de vaccinare DC raportată anterior ( 8 ) și de cele raportate de alte grupuri ( 6 , 9 – 13 , 29 ), am inclus vaccinări „de rapel” cu modificatori ai răspunsului imun înnăscut, imiquimod 5% (Aldara™) sau poli-ICLC (Hiltonol™) pe baza studiilor noastre preclinice care sugerează că semnalele imune înnăscute proinflamatorii ar putea îmbunătăți activarea DC, traficul către ganglionii limfatici și amorsarea limfocitelor T anti-tumorale specifice ( 15 ).). Nu au existat toxicități care limitează doza și nu au existat diferențe detectabile în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între cele trei niveluri de doză DC testate. De remarcat, a existat o diferență semnificativă în ceea ce privește vârsta medie a pacienților din cohorta de 10 milioane DC în comparație cu celelalte cohorte de doze, ceea ce ar putea influența diferența de supraviețuire globală. Cu toate acestea, o altă ipoteză posibilă este că această tendință a datelor a fost o reflectare a unei scăderi diluționale a antigenelor disponibile pentru prezentare de către DC la cohorta cu cea mai mare doză de DC (10×106 celule ), având în vedere că cantitatea de lizat a fost fixată (la 100 pg per doză) în ciuda dozei crescute de celule DC.

Administrarea concomitentă de imiquimod 5% sau poli ICLC cu vaccinarea DC s-a dovedit, de asemenea, sigură și nu a dus la nicio toxicitate suplimentară sau evenimente adverse. Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport al utilizării agoniștilor TLR împreună cu strategiile de vaccinare DC la pacienții cu tumori cerebrale. Deoarece agoniştii TLR au fost utilizaţi numai la pacienţii aflaţi în faza de rapel, nu este clar dacă sau în ce măsură adăugarea agoniştilor TLR a contribuit la eficacitatea potenţială şi supravieţuirea globală a acestor pacienţi. În plus, imiquimod și poli-ICLC sunt doi agenți biologici diferiți, care vizează TLR diferiți. Imiquimod activează TLR-7, în timp ce poli-ICLC activează TLR-3, dar ambele induc secreția de citokine proinflamatorii. Aceste complexități fac oarecum dificilă determinarea modului în care acești modificatori imuni înnăscuți au contribuit de fapt la obiectivele studiului nostru. Cu toate acestea, acest studiu actual stabilește siguranța acestor agoniști TLR împreună cu DC încărcate cu lizat de gliom, iar studii suplimentare de fază II care compară direct acești agoniști TLR în momentul vaccinării inițiale (nu numai în faza de rapel) sunt în curs de desfășurare.

În timp ce numărul de pacienți cu glioblastom înscriși în acest studiu clinic de fază I nu a fost capabil să măsoare eficacitatea, rezultatele clinice ale acestui studiu sunt încă demne de remarcat. OS mediană de la momentul diagnosticului chirurgical inițial a fost de 31,4 luni pentru toți pacienții cu glioblastom (n=23) tratați în acest studiu, incluzând atât cei înrolați ca pacienți nou diagnosticați, cât și pacienți cu tumori recurente. Pentru cei tratați în contextul nou diagnosticat, OS a fost de 35,9 luni; iar OS a fost de 17,9 luni pentru cei care au primit vaccinare la recidivă. În plus, am avut trei pacienți care au supraviețuit peste șase ani până în prezent. Astfel de statistici sunt convingătoare în fața supraviețuirii mediane așteptate pentru această boală, care este în prezent raportată ca fiind de aproximativ 14 luni pentru pacienții nou diagnosticați care primesc intervenții chirurgicale standard, radiații și chimioterapie cu temozolomidă (4 , 30 , 31 ). Acest lucru se compară favorabil chiar și în comparație cu datele publicate pentru cel mai bine definit grup de pacienți cu prognostic clinic definit de pacienți cu glioblastom (Analiza de partiționare recursiva, clasa III RPA: vârstă < 50 de ani și KPS ≥ 90), ale căror supraviețuiri la 2 ani au fost de 40% și 29% pentru Pacienții cu RPA III și, respectiv, IV, după tratament cu radiații standard și temozolomidă ( 31 ). Astfel de date sunt, de asemenea, favorabile în comparație cu alte studii recente de vaccin pe bază de DC cu tumori cerebrale fără injecții de rapel și adjuvanți TLR, în care OS a fost raportat ca fiind de 21,4 luni (medie, 11 pacienți nou diagnosticați și 23 de pacienți cu glioblastom recurent) ( 10 ) și 9,6 luni ( mediană) într-o populație de glioblastom recurent6 ).

Glioblastoamele sunt identificate în primul rând prin caracteristicile histologice atribuite tumorilor maligne citologic, mitotic active, predispuse la necroză, stabilite de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) ( 32 ). Astfel de caracteristici histologice sunt în general asociate cu supraviețuirea pacientului, împreună cu starea de performanță, gradul de rezecție chirurgicală și vârsta. Cu toate acestea, tumorile identice histologic se pot comporta în moduri diferite; o situaţie care poate sta la baza biologiei acestei boli eterogene. Mai recent, profilarea genetică extinsă a acestor tumori a fost capabilă să identifice subgrupuri clasificabile molecular de glioblastom (adică subtipuri proneurale, proliferative și mezenchimale)( 20 , 21 , 24 , 33 – 38 ).) care poate prezice mai bine supraviețuirea decât analiza histopatologică convențională. Astfel de noi tehnici de clasificare sunt de interes pentru ca pacienții să poată fi stratificați mai adecvat pentru noile strategii de tratament ( 20 ).

Subgrupul mezenchimatos al glioblastoamelor are de obicei un prognostic mai prost decât subgrupul proneural mai frecvent ( 21 , 24 ). Cu toate acestea, în studiul nostru, pacienții cu semnăturile expresiei genei mezenchimale au avut o supraviețuire semnificativ extinsă în comparație cu o cohortă mare, multi-instituțională (n=82) de mostre de glioblastom din același subgrup molecular tratate cu diferite alte terapii. Nu a fost observată o astfel de diferență de supraviețuire la pacienții din acest studiu clinic cu proneurale semnături, comparativ cu alți subiecți de control cu ​​glioblastom din subgrupul proneural (n=60). Desigur, astfel de comparații cu controale concomitente și istorice nu sunt menite să implice eficacitate, deoarece acest studiu de fază I nu a avut un braț de potrivire prospectiv, controlat cu placebo. Deși unii factori de prognostic, cum ar fi vârsta și starea de performanță Karnofsky, au fost relativ comparați în grupurile noastre de comparație, amploarea rezecției chirurgicale nu a fost comparată direct între pacienții din acest studiu și controalele noastre concurente/istorice. Deoarece avem nevoie de cantități adecvate de tumoră (>2 grame) pentru a genera vaccinurile autologe, rezecabilitatea tumorii a fost luată în considerare în criteriile de eligibilitate. Prin urmare, este posibil ca amploarea rezecției chirurgicale să fi fost mai mare la pacienții noștri vaccinați cu DC în comparație cu controalele concomitente/istorice, ceea ce ar fi putut influența rezultatele noastre de supraviețuire. Cu toate acestea, OS median (31,4 luni) a pacienților noștri vaccinați cu DC este încă de remarcat, în comparație cu o serie mare de pacienți cu glioblastom care au suferit rezecții tumorale totale brute și au fost tratați cu chimio-radioterapie concomitentă, unde supraviețuirea mediană a fost raportată la fi de 18,6 luni (31 ).

Nu este clar dacă supraviețuirea extinsă a pacienților noștri cu semnături de expresie a genei mezenchimale este un rezultat direct al efectelor vaccinului sau răspunsuri bune la terapiile de urmărire după eșecul vaccinului. Deoarece semnăturile mezenchimale reprezintă subgrupuri de glioblastom care sunt mai rezistente la terapia convențională, se poate specula că vaccinarea DC face cumva aceste tumori mai susceptibile la tratamentele ulterioare39 ). Deoarece tratamentul cu temozolomidă adjuvant a fost coordonat în programul vaccinărilor de rapel DC, aceasta este o distincție dificil de făcut din designul studiului nostru. Cu toate acestea, rezultatele noastre sugerează că mezenchimal-semnăturile expresiei genelor exprimă transcrieri ale genelor inflamatorii crescute și posedă o densitate crescută de CD3 + și CD8 + care infiltrează tumorilimfocitele comparativ cu glioblastoamele care exprimă alte semnături genetice. Ca atare, emitem ipoteza că expresia genelor inflamatorii (de exemplu, IL-1R, factori de semnalizare TNF-α și chemokine) poate facilita amorsarea și traficul de celule T specifice tumorii în parenchimul tumoral, care ar putea fi îmbunătățit de DC-vaccinare și modificatori ai răspunsului imun înnăscut. Prin urmare, semnătura expresiei genei mezenchimale poate avea un impact direct asupra bioactivității vaccinului în sine, indiferent de terapia post-vaccin. Studiile clinice de fază III proiectate prospectiv, randomizate, multicentre vor fi necesare pentru a valida astfel de ipoteze, iar dovada beneficiului clinic rămâne de stabilit.

În general, rezultatele raportate aici pot oferi noi perspective pentru selecția potențială a pacienților în studiile viitoare de imunoterapie și pot oferi o credibilitate suplimentară pentru capacitatea semnăturilor expresiei genetice de a oferi date relevante pentru tratamentul personalizat al cancerului. Pe baza rezultatelor acestui studiu de fază I, vom continua să dezvoltăm studii clinice mai avansate cu această abordare specială. În prezent, planificăm un studiu clinic randomizat, multicentric de fază II/III al vaccinării DC pentru glioblastom nou diagnosticat (DCVax-Brain™), care sperăm să ajute la definirea în continuare a subgrupurilor de pacienți care pot răspunde la strategiile de vaccinare tumorală. Acest lucru, la rândul său, poate duce la optimizarea și perfecționarea în continuare a studiilor conexe ale vaccinurilor pe bază de DC pentru pacienții cu glioblastom,

Declarație de relevanță translațională

Identificarea selectivă a pacienților care vor răspunde la o anumită terapie este de o importanță capitală, în special pentru pacienții diagnosticați cu gliom malign. Pacienții diagnosticați cu glioblastom (gradul IV OMS) au o supraviețuire estimată la 5 ani de mai puțin de 3,3%. În acest studiu, raportăm rezultatele unui studiu clinic de fază I în care pacienții cu glioblastom au fost tratați cu o abordare de imunoterapie personalizată, care a inclus vaccinarea cu celule dendritice pulsat de lizate tumorale autologe. În plus, am utilizat profilarea expresiei genelor pentru a identifica un grup de pacienți cu o anumită semnătură a expresiei genei (glioblastom mezenchimal) care au avut o supraviețuire mai lungă după vaccinarea DC, în comparație cu pacienții de control contemporan/istoric din același subgrup de expresie genică, care nu au primit. vaccinare. Această semnătură a fost asociată cu transcrierile inflamatorii și cu limfocitele T infiltrate tumorale îmbunătățite. Astfel, aceste rezultate sugerează că semnăturile expresiei genelor pot fi capabile să identifice un subgrup imunogen de glioblastom care ar putea răspunde mai mult la terapiile bazate pe imun.

Mergi la:

Material suplimentar

1

Click aici pentru a vizualiza. (136K, pptx)

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim lui Timothy Cloughesy, MD, și Albert Lai, MD, Ph.D. pentru discuții și comentarii utile.

Suport pentru cercetare.Această lucrare a fost susținută parțial de granturile NIH/NCI K01-CA111402 și RO1-CA123396 (către RMP), R01 CA 112358 (către LML), Fundațiile Philip R. și Kenneth A. Jonsson, Fundația familiei Neidorf, Ben & Catherine Ivy Foundation și Northwest Biotherapeutics, Inc. RMP este beneficiarul premiului Howard Temin NCI pentru Dezvoltarea Carierei și premiul STOP Cancer Development. Citometria în flux a fost efectuată la Centrul de Cancer Comprehensiv UCLA Jonsson (JCCC) Core Facility, iar expresia genelor a fost efectuată în Resursa Partajată JCCC Gene Expression, care este susținută de premiul NIH CA16042. Analiza microarray a fost susținută de Fundația Carson. Achiziția de țesut și IHC au fost susținute de UCLA Brain Tumor Translational Resource (BTTR), în timp ce Centrul General de Cercetare Clinică (GCRC) a fost susținut de M01-RR00865.

Mergi la:

Note de subsol

Declinări de răspundere. Autorii nu au niciun conflict de interese în această lucrare.

Mergi la:

REFERINȚE

1. 

Deorah S, Lynch CF, Sibenaller ZA, Ryken TC. Tendințe în incidența cancerului cerebral și supraviețuirea în Statele Unite: Programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale, 1973 până în 2001. Neurosurg Focus. 2006; 20 :E1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Cohen MH, Li Shen Y, Keegan P, Pazdur R. Rezumatul aprobării medicamentelor FDA: Bevacizumab (Avastin (R)) ca tratament al glioblastomului multiform recurent. Oncolog. 2009 [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Lai A, Filka E, McGibbon B, et al. Studiu pilot de fază II al bevacizumab în combinație cu temozolomidă și radioterapie regională pentru tratamentul inițial al pacienților cu glioblastom multiform nou diagnosticat: analiză intermediară a siguranței și toleranței. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Yang MY, Zetler PM, Prins RM, Khan-Farooqi H, Liau LM. Imunoterapia pentru pacienții cu gliom malign: de la principii teoretice la aplicații clinice. Expert Rev Neurother. 2006; 6 :1481–1494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

De Vleeschouwer S, Fieuws S, Rutkowski S, et al. Imunoterapia postoperatorie adjuvantă pe bază de celule dendritice la pacienții cu glioblastom multiform recidivat. Clin Cancer Res. 2008; 14 :3098–3104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kikuchi T, Akasaki Y, Abe T, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom și interleukina umană recombinantă 12. J Immunother. 2004; 27 :452–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Liau LM, Prins RM, Kiertscher SM, et al. Vaccinarea cu celule dendritice la pacienții cu glioblastom induce răspunsuri sistemice și intracraniene ale celulelor T modulate de micromediul tumoral local al sistemului nervos central. Clin Cancer Res. 2005; 11 :5515–5525. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Walker DG, Laherty R, Tomlinson FH, Chuah T, Schmidt C. Rezultatele unui studiu de fază I de vaccin cu celule dendritice pentru astrocitomul malign: interacțiune potențială cu chimioterapia adjuvantă. J Clin Neurosci. 2008; 15 :114–121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wheeler CJ, Black KL, Liu G, et al. Vaccinarea provoacă răspunsuri imune și clinice corelate la pacienții cu glioblastom multiform. Cancer Res. 2008; 68 :5955–5964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II. BrJCancer. 2003; 89 :1172–1179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Yamanaka R, Homma J, Yajima N, et al. Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II. Clin Cancer Res. 2005; 11 :4160–4167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign. Cancer Res. 2004; 64 :4973–4979. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T. Cancer Res. 2001; 61 :842–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Prins RM, Craft N, Bruhn KW, et al. Agonistul TLR-7, imiquimod, îmbunătățește supraviețuirea celulelor dendritice și promovează amorsarea celulelor T specifice antigenului tumoral: relație cu imunitatea antitumorală a sistemului nervos central. J Immunol. 2006; 176 :157–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zhu X, Nishimura F, Sasaki K, et al. Toll like receptor-3 ligand poli-ICLC promovează eficacitatea vaccinărilor periferice cu epitopi peptidici derivați de antigen tumoral în modelele de tumori ale SNC murine. J Transl Med. 2007; 5:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Yang I, Kremen TJ, Giovannone AJ, et al. Modularea moleculelor complexului major de histocompatibilitate de clasă I și a peptidelor imunogene legate de complexul major de histocompatibilitate induse de tratamentul cu interferon-alfa și interferon-gamma al glioblastomului multiform uman. J Neurochirurgie. 2004; 100 :310–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Bigner DD, Pitts OM, Wikstrand CJ. Inducerea encefalomielitei alergice experimentale letale la primate non-umane și cobai cu țesut multiform de glioblastom uman. J Neurochirurgie. 1981; 55 :32–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ziua A, Carlson MR, Dong J, O’Connor BD, Nelson SF. Celsius: o resursă comunitară pentru datele microarray Affymetrix. Genom Biol. 2007; 8 :R112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Freije WA, Castro-Vargas FE, Fang Z, et al. Profilul expresiei genice a gliomelor prezice puternic supraviețuirea. Cancer Res. 2004; 64 :6503–6510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Lee Y, Scheck AC, Cloughesy TF, et al. Analiza expresiei genice a glioblastoamelor identifică baza moleculară majoră pentru beneficiul prognostic al vârstei mai fragede. BMC Med Genomics. 2008; 1:52 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Thumann P, Moc I, Humrich J, et al. Încărcarea cu antigen a celulelor dendritice cu preparate de celule tumorale întregi. Jurnal de metode imunologice. 2003; 277 :1–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Prins RM, Cloughesy TF, Liau LM. Imunitatea citomegalovirusului după vaccinarea cu lizat de glioblastom autolog. N Engl J Med. 2008; 359 :539–541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, et al. Subclasele moleculare de gliom de grad înalt prezic prognosticul, delimitează un model de progresie a bolii și seamănă cu etapele neurogenezei. Celula canceroasă. 2006; 9 :157–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, et al. Analiza genomică integrată identifică subtipuri relevante clinic de glioblastom caracterizate prin anomalii în PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1. Celula canceroasă. 2010; 17 :98–110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Camus M, Tosolini M, Mlecnik B, et al. Coordonarea reacției imune intratumorale și a recidivei cancerului colorectal uman. Cancer Res. 2009; 69 :2685–2693. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Tipul, densitatea și localizarea celulelor imune în tumorile colorectale umane prezic rezultatul clinic. Ştiinţă. 2006; 313 :1960–1964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Yang I, Tihan T, Han SJ și colab. Infiltratul de celule T CD8+ în glioblastomul nou diagnosticat este asociat cu supraviețuirea pe termen lung. J Clin Neurosci. 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Heimberger AB, Sun W, Hussain SF și colab. Răspunsuri imunologice la un pacient cu glioblastom multiform tratat cu cure secvențiale de temozolomidă și imunoterapie: studiu de caz. Neuro Oncol. 2008; 10 :98–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, et al. Radioterapie și temozolomidă pentru glioblastom nou diagnosticat: analiză recursivă de partiționare a studiului randomizat de fază III EORTC 26981/22981-NCIC CE3. J Clin Oncol. 2006; 24 :2563–2569. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10 :459–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta neuropathol. 2007; 114 :97–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Beetz C, Bergner S, Brodoehl S, et al. Profilul bazat pe rezultat al tumorilor astrocitare identifică semnăturile prognostice ale expresiei genelor care leagă patologia moleculară și cea bazată pe morfologie. Int J Oncol. 2006; 29 :1183–1191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Li A, Walling J, Ahn S, et al. Analiza nesupravegheată a profilurilor transcriptomice relevă șase subtipuri de gliom. Cancer Res. 2009; 69 :2091–2099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Mischel PS, Shai R, Shi T, et al. Identificarea subtipurilor moleculare de glioblastom prin profilarea expresiei genice. Oncogene. 2003; 22 :2361–2373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Nutt CL, Mani DR, Betensky RA, et al. Clasificarea bazată pe expresia genică a glioamelor maligne se corelează mai bine cu supraviețuirea decât clasificarea histologică. Cancer Res. 2003; 63 :1602–1607. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Shai R, Shi T, Kremen TJ, et al. Profilul expresiei genice identifică subtipurile moleculare de glioame. Oncogene. 2003; 22 :4918–4923. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Shirahata M, Iwao-Koizumi K, Saito S, et al. Sistemul de diagnostic molecular bazat pe expresia genelor pentru glioamele maligne este superior diagnosticului histologic. Clin Cancer Res. 2007; 13 :7341–7356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Wheeler CJ, Das A, Liu G, Yu JS, Black KL. Reactivitatea clinică a glioblastomului multiform la chimioterapie după vaccinare. Clin Cancer Res. 2004; 10 :5316–5326. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

hipertermie cancer cerebral- cazuri clinice

Cazul 1: Astrocitom anaplazic de gradul IV

Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I.

Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă.

Un studiu clinic de fază II asupra glioamelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie .

Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie

Giammaria Fiorentini 1Petros Giovanis Susanna Rossi Patrizia Dentico Raffaele Paola Gina Turrisi Paolo BernardeschiAfilieri extinde

  • PMID: 17203754

Articol gratuit

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a evalua activitatea și toxicitatea electro-hipertermiei (ET) la pacienții cu gliom malign recidivat. În studiu au intrat 12 pacienţi cu gliom malign diagnosticat histologic. Opt pacienți au avut glioblastom multiform, doi au avut astrocitom anaplazic grad III și doi au avut oligodendrogliom anaplazic. Toți pacienții au fost tratați în prealabil cu chimioterapie și radioterapie pe bază de temozolamidă. Hipertermia cu unde scurte de radiofrecvență de 13,56 MHz a fost aplicată folosind o tehnică de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 20 de grade C. Puterea aplicată a variat între 40-150 W și temperatura medie echivalentă calculată în tumori a fost peste 40 de grade C pentru mai mult de 40 de grade C. 90% din durata tratamentului. S-au obținut o remisiune completă și 2 remisiuni parțiale, cu o rată de răspuns de 25%. Durata mediană a răspunsului a fost de 10 luni (interval 4-32). Supraviețuirea mediană a întregii populații de pacienți a fost de 9 luni, cu o rată de supraviețuire de 25% la 1 an. ET pare să aibă o anumită eficacitate la adulții cu gliom malign recidivat.

Nanoparticule și nanotermie pentru tumorile cerebrale maligne, o sugestie de tratament pentru investigații ulterioare .

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă germană cu 2 centre cu comparație sistematică.

Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate.

rezumat

Glioamele maligne reprezintă aproximativ 70% din toate tumorile cerebrale. În ciuda progreselor în terapia standard constând în chirurgie, radioterapie și chimioterapie, glioamele rămân o boală esențial fatală, cu un timp mediu de supraviețuire de 10 până la 12 luni și o rată de supraviețuire la 2 ani de 8% până la 12%. Electro-hipertermia aplicată fie singură, fie în combinație cu chimio- și/sau radioterapie este o tehnică avansată de hipertermie care a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru pacienții cu gliom malign. Prezentăm rezultatele unui studiu retrospectiv pe 140 de pacienți cu diferite stadii de gliom malign, care au fost tratați/urmărit din ianuarie 2000 până în februarie 2005. Obiectivul a fost supraviețuirea globală și supraviețuirea de la primul tratament electro-hipertermie

Timpul de supraviețuire median global pentru pacienții cu gliom malign în cea mai mare parte avansat care au primit electro-hipertermie adjuvantă în acest studiu a fost de 20,4 luni. Timpul mediu de supraviețuire de la primul tratament cu electro-hipertermie a fost de 6,6 luni

Electro-hipertermia a fost sigură și bine tolerată. 

Rezultatele prezentate arată fezabilitatea tratamentului și sugerează un beneficiu al tratamentului cu electro-hipertermie pentru pacienții cu gliom malign avansat.

pacient:

femeie de 45 de ani

Diagnostic:

Astrocitom anaplazic de gradul IV

Tratament:

Refuză tratamentul convențional. Se trateaza cu oncotermie in monoterapie timp de 1 an.

Rezultate:

Remisie completă a bolii (imaginea b).

Medic responsabil:

Dr. A. Varkonyi;

Spital:

Policlinica HTT-Med, Budapesta, Ungaria

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

  • Notă explicativă: de la „Clinica Cehă” nu recomandăm renunțarea la tratamentele convenționale de chimioterapie, radioterapie și chirurgie.

Cazul 2: Glioblastom multiform

pacient:

Bărbat de 64 de ani

Diagnostic:

Glioblastom multiform

Pacientul prezintă la diagnostic afazie cu tulburări de mers (dificultate la mers).

Tratament:

Tratament cu ACNU 50 mg la fiecare 5 săptămâni concomitent cu oncotermie

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b).Pacientul și-a recuperat capacitatea de a merge și de a vorbi după aplicarea a 3 cicluri de tratament.

Medic responsabil:

prof. A. Herzog

Spital:

Fachklinik Dr. Herzog, Nidda, (Bad Salzhausen), Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

hipertermie modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă în tratamentul glioblastomului recurent

Abstract

Obiectiv

Pentru a evalua eficacitatea și rentabilitatea electrohipertermiei modulate (mEHT) concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză (ddTMZ) comparativ cu ddTMZ 21/28 de zile singur la pacienții cu glioblastom recurent (GBM).

Proiecta

O cohortă de 54 de pacienți cu GBM recurent tratați cu ddTMZ+mEHT în 2000–2005 a fost comparată retrospectiv sistematic cu cinci cohorte de ddTMZ 21/28 de zile (114 pacienți) înrolate în 2008–2013.

Rezultate

Cohorta ddTMZ+mEHT a avut un timp mediu de supraviețuire (mST) îmbunătățit semnificativ comparativ cu comparatorul (p=0,531) după un număr mediu semnificativ mai mic de cicluri (1,56 vs 3,98, p<0,001). Analiza efect-la-tratament (ETA) sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 de zile (p=0,011), cu o toxicitate semnificativ mai mică (fără toxicitate de gradul III-IV vs 45%-92%, p< 0,0001). Timpul mediu de supraviețuire maxim atins este de 10,10 luni (9,10–11,10). Analiza cost-eficacitate sugerează că, spre deosebire de ddTMZ numai 21/28 de zile, ddTMZ+mEHT este rentabil față de pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/an de viață ajustat în funcție de calitate (QALY). Analiza impactului bugetar sugerează o economie semnificativă de 8 577 947 EUR/11 201 761 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți pe an.

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților care primesc regimul ddTMZ 21/28 de zile. Evaluarea economică sugerează că ddTMZ+mEHT este rentabil, economisește bugetul și este profitabil. După confirmarea rezultatelor, mEHT ar putea fi recomandat pentru tratamentul GBM recurent ca un amplificator rentabil al regimurilor ddTMZ și, probabil, al regimului obișnuit de 5/28 de zile. mEHT este aplicabilă și ca un singur tratament dacă chimioterapia este imposibilă și ca tratament de salvare după eșecul chimioterapiei.

Punctele forte și limitele acestui studiu

  • Studiul introduce mai întâi aplicarea unei noi analize clinice numită analiză efect-la-tratament.
  • Studiul aplică un comparator sistematic sub forma mediei comune a unei meta-analize a unei revizuiri sistematice a studiilor comparabile.
  • Studiul include o evaluare economică cuprinzătoare, cuprinzând analiză consistentă a costurilor, analiză cost-eficacitate, analiză buget-impact și analiză cost-beneficiu.
  • Deoarece studiul se bazează pe un singur studiu retrospectiv, sunt necesare studii viitoare pentru a-i confirma concluziile.

Mergi la:

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este o tumoră cerebrală primară comună și agresivă, reprezentând 45%-54% din toate glioamele adulte. 1 2 În ciuda progreselor recente ale tratamentului, prognosticul GBM rămâne sumbru, cu timpul median de supraviețuire (MST) limitat la 15-18 luni. 3 Prognosticul pentru pacienții cu GBM recurent rămâne prost, cu MST între 3 și 6 luni. 4 La fel ca acum 20 de ani, tratamentul GBM recurent poate fi considerat de succes dacă se obține boala stabilă. 5

Standardele de îngrijire nu sunt încă definite pentru GBM recurent. 6 Opțiunile de tratament la recidivă includ rezecția chirurgicală, reiradierea și chimioterapia (CTX), 7 deși toate aceste opțiuni au limitări semnificative. 8 Tratamentul standard CTX pentru GBM recurent, bazat pe piatra de hotar organizația europeană pentru cercetare și tratare a cancerului/Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice (EORTC/NCIC CTG), 9 10 include temozolomidă (TMZ) cu ​​agent de alchilare a ADN-ului oral. administrat zilnic la 150–200 mg/m 2 timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile (5/28 zile) (regimul Stupp). 3 Din păcate, TMZ adaugă doar aproximativ 2,5 luni la MST în comparație cu RT numai la tratamentul de primă linie.9 10 Având în vedere că >50% dintre pacienți nu reușesc să răspundă la tratamentul cu TMZ în decurs de 6–9 luni și majoritatea (60%–75%) dintre pacienții cu GBM care nu au o metiltransferază O6 -metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) ) promotorul obțin beneficii limitate din tratamentul cu TMZ, 11 și 15%-20% dintre pacienții tratați cu TMZ dezvoltă toxicitate semnificativă clinic, 8 TMZ ar trebui considerată o chimioterapie cu eficiență modestă. Încercările de îmbunătățire a regimului Stupp implică, printre altele, doza crescută de TMZ, cunoscută sub numele de regimuri de TMZ cu doză densă (ddTMZ). 12

Motivul pentru ddTMZ se bazează pe rolul cunoscut al enzimei specifice de reparare a ADN-ului 7 MGMT în rezistența tumorii la agenți de alchilare precum TMZ. MGMT recuperează eficient daunele ADN legate de TMZ. Metilarea regiunii promotoare a genei MGMT suprimă expresia MGMT. Un promotor MGMT metilat este observat în 30%-60% din GBM. 13 Deoarece MGMT este o enzimă sinucigașă și necesită resinteză pentru recuperarea activității sale enzimatice, 14poate fi epuizat prin presiune de alchilare continuă. Prin urmare, expunerea prelungită și dozele cumulate mai mari de TMZ ar putea sensibiliza tumorile la deteriorarea alchilatoare, cu toxicitatea ca limitator natural al unei astfel de escalade a dozei. Unele regimuri ddTMZ au fost aplicate față de regimul standard de 5/28 zile, inclusiv regimurile de 7/14 zile (7 zile on/7 zile libere), 21/28 zile și regimurile de administrare continuă (7/7 zile sau 28/28 d). 12 15 Mai multe studii cu un singur braț și retrospective ale ddTMZ la GBM recurent au arătat supraviețuirea fără progresie la 6 luni (PFS-6m) variind de la 19% la 44% și un MST de 7-10 luni. 12 Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat de fază III recent (RTOG 0525) 16de ddTMZ 21/28 d față de regimul adjuvant standard de 5/28 d pentru pacienții nou diagnosticați cu GBM după finalizarea chimioradioterapiei (CRT) concomitente, nu a reușit să arate un avantaj al ddTMZ în MST (14,9 vs 16,6 luni în brațul standard, p. =0,63), deși a arătat o îmbunătățire a PFS-6m (6,7 vs 5,5 luni) cu semnificație limită (p=0,06), cu toxicitate ceva mai mare în brațul ddTMZ. Prin urmare, eficacitatea regimurilor ddTMZ rămâne nedovedită. 12

În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că chimioterapiile moderne precum TMZ, bevacizumab și alți agenți antiangiogenici nu sunt rentabile. 17–20 De fapt, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente mai eficiente pentru gliom de grad înalt 21 , iar rezultatele slabe ale tratamentului actual al GBM recurent necesită abordări noi. 5

Există o tehnologie fizică numită electrohipertermie modulată (mEHT, oncotermie), a cărei eficacitate a fost demonstrată în multe studii de fază I/II în glioamele cerebrale recurente, 22-26 și, de asemenea, în cancerul pulmonar, 27-30 , ficatul 31-33 . pancreas, 34 35 col uterin, 36 37 sân, 38 esofag, 39 cancer colorectal, 40–43 ascita malignă 44 și sarcoame ale țesuturilor moi. 45 46 Din punct de vedere clinic, mEHT este utilizat în mod obișnuit ca amplificator al radiațiilor 27 36 și al chimioterapiei, deși posedă o eficacitate proprie, cel puțin similară cu aceste tratamente.23 40 47

mEHT este o metodă nouă de tratare a tumorilor maligne solide prin aplicarea locală a unui câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz), modulat de zgomot de pâlpâire de 0–5 kHz, în virtutea electrozilor asimetrici funcțional cuplați cu impedanță. 48 mEHT este poziționat ca o tehnologie hipertermică de ultimă generație bazată pe încălzirea selectivă a compartimentelor intercelulare ale țesutului tumoral și membranelor celulare, în loc de încălzirea unui volum mare de țesut, așa cum o face hipertermia convențională dependentă de temperatură (HT). 49–53

Spre deosebire de vechile tehnologii HT, mEHT transferă focalizarea de la încălzirea dielectrică (efect de câmp) la încălzirea Joule (electrică) pentru a îmbunătăți focalizarea și adâncimea de penetrare. Deoarece curentul are o capacitate cunoscută de a se concentra în zone cu o conductanță mai mare 54 , iar conductanța crescută este una dintre proprietățile de bază ale țesutului malign 55 , o tumoră este un concentrator natural al curentului electric. Această caracteristică a fost folosită de multă vreme pentru scanarea impedanței electrice 56 și imagistica cu densitate de curent. 57 58 Adâncimea de penetrare a curentului în sistemul adaptat la impedanță este de 20–25 cm 59 vs 14–18 cm numai 60în HT capacitiv obișnuit la 13,56 MHz. Prin urmare, accentul pus pe curent permite transferul de energie selectiv către tumoră pentru orice adâncime și cu pierderi minime. „Electrohipertermie” înseamnă încălzire predominant electrică. 61

Un set combinat de soluții tehnice este utilizat pentru a obține încălzirea electrică maximă: și anume, potrivirea impedanței pe baza unghiului de fază dintre tensiune și curent; electrozi funcțional asimetrici, care asigură stabilitatea necesară a câmpului și amplificarea dependentă de diferența de mărime a curentului; răcirea fiziologică a pielii, minimizarea pierderilor de piele la transferul de energie și un concept de „senzor de piele”, care permite termometria deșeurilor fără a prejudicia siguranța. 48 Utilizarea „Fără termometrie” este un mare avantaj al mEHT, eliminând planificarea, instalarea și controlul termometriei care necesită forță de muncă, reducând astfel drastic timpul și costurile, minimizând efectele secundare și îmbunătățind semnificativ percepția de către un pacient a tratamentului. 62

Încălzirea electrică creează gradienți termici locali cvasistabili la nivel nano (de exemplu, gradient termic transmembranar 63 ), care sunt menținute prin echilibrul livrării continue de energie prin câmp extern și disiparea energiei prin mecanisme naturale de răcire, în principal printr-un flux sanguin. . 64 65 Astfel, nanoîncălzirea, în funcție de puterea câmpului aplicată și puterea de răcire fiziologică afișată, se poate dezvolta chiar și fără încălzire macroscopică. 66 S-a demonstrat ex vivo că o temperatură de 42°C în mEHT este responsabilă doar pentru 25%–30% din efectul antitumoral total și a fost demonstrat un efect puțin mai mic în cazul normotermiei. 67 Astfel, efectul mEHT este indus termic, dar nu depinde de temperatură. 68

Valoarea clinică a efectelor nedependente de temperatură nu mai poate fi pusă la îndoială după aprobarea 69 de Food and Drug Administration a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF), o tehnologie atermică care utilizează impact continuu de intensitate scăzută (0,7–1 V/cm). ) câmp electromagnetic alternant cu o frecvență de 100–200 kHz prin electrozi izolați cu secțiune transversală a scalpului. 70–75 Într-un studiu de fază III, 76 TTF au prezentat aceeași eficacitate la GBM recurent ca cea mai bună alegere a medicului CTX (MST 6,6 vs 6,0 luni, respectiv (p=0,27)) cu o calitate mai bună a vieții.

Cu toate acestea, mEHT provoacă de obicei încălzire în intervalul de hipertermie 77-80 în conformitate cu maximele clasice ale lui Schwan privind imposibilitatea de a atinge efecte „non-termice” semnificative fără încălzire substanțială. 81 Efectul mEHT este dependent de putere, dar nu de semnal. Nu este conectat cu mai multe procese minuscule și discutabile, cum ar fi demodularea și absorbția de energie moleculară 82 (deși nu putem exclude complet aceste posibilități). Gama de putere a mEHT (0,2–2 W/cm2 ) este mult peste „limita de zgomot termic” de 0,01 W/ cm2 . 83

Modulația fractală este o caracteristică specifică a mEHT. Frecvența de purtare este modulată în amplitudine de „zgomotul roz” (1/f), 84 care este emis în mod obișnuit de toate sistemele vii auto-organizate și reflectă organizarea lor fractală. 85 Deoarece o malignitate pierde întotdeauna organizarea, emite mai mult sau mai puțin zgomot „roșu” sau brownian (1/f 2 ) 86 (corect vorbind, spectrul său de zgomot este mai „roșcat”). Modulația fractală permite creșterea absorbției specifice a energiei câmpului modulat în locurile de „zgomot roșu”, amplificând selectiv efectul mEHT. 87 De asemenea, zgomotul poate amplifica frecvențele specifice cancerului 88 prin „rezonanță stocastică”. 89Se raportează in vitro că modularea poate amplifica efectul mEHT cu 20%-50%. 87

O caracteristică importantă a mEHT este selectivitatea sa, atât macroscopică, cât și celulară. Selectivitatea macroscopică a încălzirii tumorii se bazează pe autofocalizarea automată bazată pe impedanță a curentului electric din tumoră. 54 Selectivitatea celulară a mEHT, bazată pe selectivitatea și modularea membranei, a fost demonstrată in vitro folosind o cultură mixtă de celule canceroase și normale. mEHT a distrus selectiv celulele maligne fără deteriorarea celulelor normale, iar amploarea leziunii a fost proporțională cu gradul de malignitate. 90

Mecanismul exact al acțiunii mEHT este necunoscut. Atât mecanismele dependente de temperatură, cât și cele independente sunt printre opțiunile posibile. Mecanismele dependente de temperatură includ tulburarea fluxului sanguin tumoral, lipsa de oxigen și glucoză, epuizarea ATP intracelular, afluxul de sodiu și depolarizarea membranei celulare 91-93 și acidificarea. 94–96 Deoarece aceste efecte sunt prezente în toate aplicațiile HT și nu conduc la rezultate caracteristice pentru mEHT, propunem că trebuie să existe și alte mecanisme de acțiune specifice mEHT. Se raportează că multe efecte nedependente de temperatură (așa-numitele „non-termice”) au un vârf la aproximativ 10 MHz, și anume efect bactericid direct și îmbunătățirea acțiunii antibioticelor (efect bioelectric), atât în ​​peliculele bacteriene 97si faza planctonica 98 ; dielectroforeza, 99 afectarea funcției mitocondriale 100 și distrugerea lizozomilor. 101

Deși frecvența și intensitatea câmpului (2–5 V/cm) aplicate în mEHT nu pot provoca o schimbare semnificativă a potențialului membranei, 102 există multe motive pentru a sugera un efect specific de acțiune membranară al mEHT. 10 MHz este o frecvență de relaxare a intervalului de dispersie β (0,1–100 MHz) cauzată de relaxarea Maxwell-Wagner a membranelor celulare, 103 ceea ce înseamnă un vârf de pierdere dielectrică a membranei și excitare selectivă a membranei (încălzire) la această frecvență 104 ( reorientarea moleculelor de apă legate de proteine, mișcarea subgrupurilor de proteine ​​polare, relaxarea Maxwell-Wagner a interiorului celulei sau relaxarea suplimentară Maxwell-Wagner datorită formei nesferice a celulei, contribuie, de asemenea, la dispersia β103 .), și, de asemenea, un vârf de defazare a polarizării membranei sub efectul câmpului alternativ extern, care aproape atinge o cuadratura (-80°). 102 Frecvența de relaxare a mișcării protonilor de reorientare a proteinelor legate de apă atinge, de asemenea, vârfuri la aproximativ 10 MHz (interval 1–100 MHz). 105

Un alt efect posibil al mEHT este oprirea diviziunii celulare cu posibilă catastrofă mitotică 98 , atribuită unui efect ponderomotor subcelular (forțele dielectroforetice suprimă ansamblul fusului mitotic 71 ), polarizării membranei (fazele de diviziune celulară sunt asociate cu modificări ale potențialului membranar). , iar procesele neliniare de hiperpolarizare și depolarizare, sub efectul câmpului de radiofrecvență (RF), suprimă proliferarea 72 ) sau la fenomene de rezonanță. 106 De asemenea, sunt raportate efecte asupra citoscheletului 107 108 și activarea selectivă a unor enzime, atât conformaționale, cât și dependente de tensiune (în cazul enzimelor membranare) 109 .

Efectul general al mEHT este legat de o expresie extracelulară a moleculelor de semnalizare intracelulară a stresului celular (de exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53), 110 care demască celulele canceroase și inițiază răspunsul imun și apoptoza. 111 S-a demonstrat in vivo și in vitro că efectul antitumoral al mEHT este legat în principal de activarea semnificativă a apoptozei, care se dezvoltă peste 72 de ore după un singur impact. 111–113 Sunt raportate unele efecte imun-dependente, și anume efectul abscopal, 114 115 care este considerat ca bază pentru „vaccinarea RF”. 116 117 Exprimarea multor căi imun-specifice a fost raportată in vitro în mEHT. 111 118–120Supraexprimarea proteinelor de joncțiune celulară cu restaurarea semnificativă a joncțiunilor intercelulare, care pot contribui la inducerea apoptozei, 121 122 și reorganizarea citoscheletului 107 sunt raportate pentru mEHT.

Luând în considerare aplicația cu succes extinsă și pe termen lung (din 1996) fără niciun raport negativ, este posibilă și necesară o revizuire sistematică a rezultatelor mEHT. Colectând datele pentru revizuirea sistematică și meta-analiză privind tratamentul mEHT al gliomelor cerebrale, am cerut date brute ori de câte ori este posibil. Datele brute ale studiului de Sahinbas et al 23inclusiv 155 de pacienți cu glioame de grad înalt (HGG) au fost obținuți la cerere. În urma analizei datelor, s-au evidențiat unele neajunsuri, și anume dublări, grupare incorectă după histologie și calcularea incorectă a funcției de supraviețuire în vederea procesării incorecte a cenzurii. După corecții și recalculări, rezultatele acestui proces au apărut atât de interesante încât credem că merită să fie republicate. În această analiză retrospectivă, raportăm rezultatul comparației clinice sistematice și evaluării economice a mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d în tratamentul GBM recurent. Nu s-a făcut nicio modificare a datelor brute.

Mergi la:

Materiale și metode

Obiective

Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea și rentabilitatea mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d versus ddTMZ 21/28 d singur la pacienții cu GBM recurent.

Întrebări ale studiului

  • MEHT îmbunătățește în mod semnificativ regimul ddTMZ 21/28 d?
  • Adăugarea mEHT la regimul ddTMZ 21/28 d este rentabilă?

Design de probă

Această evaluare clinică și economică retrospectivă se bazează pe o comparație sistematică și pe analiza efectului-tratament (ETA) a unui studiu retrospectiv, cu un singur braț 23 (studiu de interes (SOI)) efectuat în două centre germane (Institutul Gronemeyer de Microterapie). la Universitatea din Bochum și la clinica „Closter Paradise”, Soest) între 2000 și 2005.

Criterii de includere și excludere

Au fost selectați pacienții cu recădere sau progresie după rezecție incompletă sau GBM sau gliosarcom confirmat histologic inoperabil progresiv (OMS IV), care au suferit un pretratament convențional complet de linie și linia a doua. Dintre aceștia, au fost selectați pacienții tratați cu ddTMZ 21/28 d în combinație cu mEHT (cu sau fără terapie de susținere, dar fără re-iradiere, rechirurgie sau altă chimioterapie). Nu au fost aplicate criterii de excludere.

Rezultate

Supraviețuirea a fost principalul rezultat al studiului:

  • MST este timpul de la evenimentul inițial până la momentul în care valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (estimarea Kaplan-Meier (KME)) atinge 50%. Aici, termenul MST este aplicat supraviețuirii de la recidivă/progresie sau la data primei ședințe mEHT, în timp ce supraviețuirea de la data diagnosticului este definită ca durata medie de supraviețuire globală.
  • Supraviețuirea globală (OS) este valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (KME) la momentele stabilite de la data evenimentului inițial.
  • Ora OS este timpul de la evenimentul inițial până la moartea oricărui motiv.

Nu au fost utilizate rezultate surogat.

Intervenţie

Intervenția studiată a fost o combinație de regim ddTMZ 21 de zile, 7 zile de pauză (100 mg/m2 / zi) cu mEHT concomitent ca amplificator (ddTMZ+mEHT). MEHT (intervenția de interes (IOI)) a fost aplicată folosind un dispozitiv EHY2000 (Oncotherm Kft, Ungaria) cu intervale de 2 zile între sesiuni (în fiecare a treia zi) concomitent cu TMZ și ulterior, timp de până la 3 luni. A fost utilizată o schemă de escaladare a dozei cu o creștere treptată a puterii de la 40 la 150 W și creșterea timpului de la 20 la 60 min, pe parcursul a 2 săptămâni, adăugând modulație din a doua săptămână (figura 1). Apoi, s-a aplicat o încălzire step-up, crescând puterea de la 60 la 150 W pe parcursul ședințelor de 60 de minute, pentru a asigura o temperatură a tumorii >40°C pe 90% din timpul de tratament. Creșterea dozei a fost limitată de toleranța individuală a pacientului. Cursul mEHT a fost considerat cu doză mică (LD-mEHT), dacă nu a depășit opt ​​sesiuni complete de 60 de minute. Tratamentele de susținere și alternative (SAT) au inclus extract de Boswellia caterii 6 g/zi de trei ori pe zi pentru a fi administrat oral, extract de vâsc 15 ng/zi subcutanat de 3 ori/săptămână și seleniu 300 µg/zi pe cale orală, timp de 3 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f01.jpg

figura 1

Schema de creștere a dozei de electrohipertermie modulată. A zecea sesiune atinge escalada maximă, sesiunile ulterioare sunt aceleași.

Evaluarea răspunsului și a supraviețuirii

Răspunsul obiectiv a fost evaluat conform criteriilor RMN McDonald. 123 Funcția de supraviețuire a fost evaluată prin estimarea Kaplan-Meier. Supraviețuitorii au fost cenzurați în dreapta la data finalizării studiului (30 mai 2005), pacienții pierduți au fost cenzurați la data ultimului contact și pacienții excluși au fost cenzurați în stânga la data diagnosticului/înrolării.

metode statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind pachetul de analiză Excel 2016 încorporat folosind metodele statisticii descriptive, corelația și analiza regresiei. Normalitatea distribuției a fost estimată prin testul Kolmogorov-Smirnov. CI ale medianelor au fost calculate conform Conover, 124 riscuri relative (RR) și OR conform Altman, 125 diferență de risc (RD) conform Newcomb și Altman, 126 produs al mediilor conform Goodman, 127 raport al mediilor conform Fieller 128 129 pentru medii independente și prin aproximarea Taylor 130 pentru medii dependente și raportul a două estimări independente distribuite lognormal prin algoritmul MOVER-R al lui Newcomb. 131A fost utilizată ponderarea cu varianță inversă. 132 Semnificația diferențelor în criteriile parametrice a fost estimată prin testul t Student pentru două eșantioane sau testul t Welch pentru varianță inegală 133 ; și pentru criterii neparametrice pereche (proporții) prin testul Pearson χ 2 conform Campbell-Richardson. 134 Semnificația ratelor și proporțiilor cu IC de 95% cunoscut a fost estimată conform Altman și Bland, 135 și semnificația diferenței a două estimări independente prin testul z cu două eșantioane. Toate valorile p sunt cu două fețe. O probabilitate de 95% (α=0,05) a fost utilizată pentru testarea semnificației. Deoarece transformarea logaritării crește semnificativ CI (de până la 40 de ori în unele cazuri 136), probabilitatea de 90% (α=0,1) este considerată aplicabilă pentru semnificația diferenței estimărilor bazate pe parametrii transformați în log în unele cazuri.

Analiza supraviețuirii a fost efectuată folosind pachetul software GRISA (Galenic Research Institute, 2015) de KME a probabilității cumulate de supraviețuire. 137 SE și CI ale KME au fost estimate prin formula lui Greenwood, 138 și semnificația diferențelor prin testul log-rank. 139 Funcția de hazard a fost estimată prin modelul de regresie al hazardelor proporționale Cox. 140

Metaanaliza a fost efectuată folosind pachetul software GRIMA (Galenic Research Institute, 2015) conform lui Borenstein et al 132 și algoritmii statistici ai Cochrane Collaboration. 141 Eterogenitatea studiilor a fost evaluată prin criteriul I 2 . 142 Având în vedere eterogenitatea semnificativă a cohortelor, a fost aplicat un model cu efecte aleatorii.

Analiza efectului-tratament

ETA a fost efectuată conform propriului algoritm 143 cu următoarele setări: o unitate de tratament este un ciclu de 28 de zile, iar parametrul de comparație este timpul mediu de supraviețuire (mST) după recidivă. Aici, folosim mST pentru timpul mediu de supraviețuire și MST pentru timpul mediu de supraviețuire. Medianele au fost transformate în medii cu 95% CI utilizând algoritmul de Hozo et al 144 pentru mediane cu interval și propriul nostru algoritm simplificat (vezi online suplimentar 1) pentru mediane cu 95% CI. Parametrul lunilor de viață câștigate (LMG) a fost calculat prin scăderea mST așteptată (emST). Raportul efect-tratament (ETR) a fost calculat prin împărțirea LMG la numărul mediu de cicluri (mNC). Ajustarea calității vieții nu a fost posibilă din cauza diferențelor inițiale semnificative între cohorte. ETR-ul median (METR) a fost estimat prin atenuarea ETR-ului conform formulei:M E T R=E T R×( 1−C A )( M N C − m N C ), unde CA este un coeficient de atenuare. Dependența mST de mNC a fost estimată de funcțiem S T=E T R×( 1−C A )N C − m N C× N C+e m S T, unde NC este un număr de serie al ciclului; extremul funcției este un timp maxim de supraviețuire atins (MAST), abscisa extremului este un număr maxim de ciclu (PNC). Numărul de cicluri rentabil (CENC) a fost estimat ca abscisă a valorii timpului de supraviețuire rentabil (CEST=95% MAST). Ciclurile necesare pentru tratare per LMG (CNTM) au fost estimate ca reciproca diferenței deE T R s :C N T M=1 / Δ E T R. Raportul de îmbunătățire a efectului (E ER12=E TR1/ E TR2) a fost estimat ca un parametru auxiliar pentru calculul CI și semnificația CNTM: deoarece EER și CNTM folosesc aceiași parametri cu aceeași ipoteză nulă [H0:E TR1=E TR2], CI și semnificația lor sunt aceleași, iar acești parametri pot fi calculați cu ușurință pentru EER conform Altman și Bland. 135

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp001.pdf

Evaluarea economică

Pentru evaluarea economică au fost efectuate analize cost-eficacitate (CEA) cu analiză de sensibilitate, impact bugetar (BIA) și analize cost-beneficiu (CBA). 145–149 CEA și BIA au fost efectuate din perspectiva unui furnizor de sănătate. CEA sa bazat pe raportul cost-utilitate (CUR) și pe raportul cost-eficacitate incremental (ICER). Raportul dintre CUR (CURR) și incrementul CUR (ICUR) au fost utilizate pentru a compara CUR. Proporția cazurilor rentabile (%CE) a fost estimată prin testul z integral direcțional cu o singură coadă cu ipoteza nulă [H0:C U R=C E T], unde CET este un prag de rentabilitate. Pentru a estima o sensibilitate a CEA, a fost efectuat un test multiparametric de rentabilitate egală, explorând valoarea unui parametru cheie în care valoarea CURR este egală cu 1,0 (sau ICUR=0). BIA a estimat diferența de costuri pentru tratamentul a 1000 de pacienți pe an. CBA a estimat efectul economic total (economii și câștig înainte de dobânzi și impozite (EBIT)) din perspectiva unei unități de sănătate.

Raportare

SOI este raportat conform declarației STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) pentru raportarea studiilor observaționale. 150 Evaluarea economică este raportată conform standardelor CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards). 151

Mergi la:

Rezultate

Fluxul pacienților

Un total de 153 de pacienți cu diferite tumori cerebrale ( caseta ) au fost înrolați în cele două centre între 2000 și 2005 (figura 2). Dintre aceștia, 138 de pacienți au avut tumori cerebrale primare, iar 87 au fost clasificați ca OMS IV, inclusiv 81 GBM și un gliosarcom (n=82). Dintre aceștia, 76 de pacienți erau adulți (>20 de ani). Cincizeci și opt de pacienți adulți cu GBM au primit un tratament combinat (mEHT±ddTMZ±RT±SAT), alți 18 pacienți cu GBM au fost tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT). Douăzeci și trei de pacienți din cohorta combinată au avut mai puțin de 50 de ani și au primit mEHT în doză mare (HD) (HD-mEHT). Cohorta de interes (COI) a inclus 54 de pacienți care au primit mEHT+ddTMZ (cu sau fără SAT). Alți patru pacienți din cohorta combinată au primit RT în plus față de mEHT, fie singuri (n=1), fie cu ddTMZ (n=3) (cu sau fără SAT). Dintre pacienții adulți cu GMB (n=76), 24 au primit LD-mEHT și 52 au primit HD-mEHT; 59 au primit SAT vs 17 care nu au primit.

Cutie

Tipuri histologice de tumori cerebrale (SOI)

Total pacienti: 153

  • (C71) Neoplasm malign (MN) al creierului: 137
    • OMS II: 8
      • Astrocitom: 4
      • Gliom mixt: 4
    • OMS III: 39
      • Astrocitom: 34
      • Gliom mixt: 3
      • Ependimom: 1
      • Oligodendrogliom: 1
    • OMS III-IV: 4
      • Astrocitom: 3
      • Gliom intratentorial: 1
    • OMS IV: 87
      • Glioblastom: 81
        • Vârsta >20 ani: 75
        • Vârsta <20 ani: 6
      • Gliosarcom: 1
      • Meduloblastom: 3
      • Tumora neuroectodermală primitivă: 1
  • (D43.1) Neoplasm al comportamentului incert al creierului, infratentorial: 1
  • (C79.3) MN secundar al creierului și meningelor cerebrale: 15
    • Adenocarcinom: 12
      • MN de sân: 7
      • MN de bronhie și plămân: 3
      • MN de colon: 1
      • MN pancreasului: 1
    • Sarcomul Ewing: 1
    • Tumora malignă rabdoidă: 1
    • Cancer primar necunoscut: 1

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f02.jpg

Figura 2

organigrama CONSORT. Alb: COI, cohorta de interese; gri deschis: CSA, cohorte de analiză a supraviețuirii covariate; gri închis: cohorte din analiză; negru: analize; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; mEHT, electrohipertermie modulată; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Caracteristica pacientilor

Cincizeci și patru de pacienți adulți cu GBM IV OMS (n=53) și gliosarcom (n=1) s-au potrivit cu criteriile de includere (COI). Vârsta medie a fost de 48,7±1,5 ani (mediană, 49,8 ani; intervalul 25,9–68,2; 95% CI 42,2 până la 52,8), incluzând 2 (4%) pacienți vârstnici (≥68 ani) și 26 pacienți (48%) peste 50 de ani. . Treizeci și trei de pacienți erau bărbați și 21 de femei (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristica pacientilor

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
NOP76185854245223
 Masculin4661%1056%3662%3361%1667%3058%1148%
 Femeie3039%844%2238%2139%833%2242%1252%
 Cel mai devreme născut24 februarie 193224 februarie 193219 septembrie 193519 septembrie 193524 februarie 193218 iunie 193231 octombrie 1954
 Ultimul născut03 aprilie 197510 martie 197103 aprilie 197503 aprilie 197503 aprilie 197521 august 197321 august 1973
 Cel mai devreme diagnosticat01 august 199301 septembrie 200001 august 199301 august 199312 iulie 199901 august 199301 august 1993
 Cel mai recent diagnosticat15 martie 200503 iulie 200415 martie 200530 august 200408 iulie 200415 martie 200515 martie 2005
Varsta (ani)
 Rău50,2±1,355,1±2,848,7±1,448,7±1,550,9±2,649,9±1,539,9±1,2
 Median50.459.149,849,850,850.241,0
 Gamă25,9–71,930,9–71,925,9–68,225,9–68,225,9–68,927,0–71,927,0–49,1
 95% CI44,8–53,944,4–64,942,7–52,342,2–52,842,2–59,844,4–55,836,7–43,0
 Valoarea p (test t)0037<0,0001*
 Vârstnici (peste 68 de ani)45%211%23%24%28%24%00%
 Matură (peste 50 de ani)4053%1267%2848%2648%1354%2752%00%
 Adulți (peste 20 de ani)76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
Pretratament:
 Chirurgie + chimioradiere5775%1372%4476%4278%1563%4281%2087%
 Chimioradiere23%16%12%12%14%12%00%
 Chirurgie+radiatie79%211%59%47%417%36%29%
 Chirurgie + chimioterapie57%00%59%47%14%48%14%
 Doar radiație57%211%35%36%313%24%00%
 Chimioterapia totală6484%1478%5086%4787%1771%4790%2191%
 Radiația totală7193%18100%5391%5093%2396%4892%2296%
 Total operatie6991%1583%5493%5093%2083%4994%23100%

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Patruzeci și doi (78%) de pacienți au fost supuși unui pretratament trimodal complet, inclusiv intervenție chirurgicală și chimioradiere, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și radiații anterioare, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, trei (6%) au primit doar radiații și unul (2). %) au primit doar chimioradiere. Pe modalități, 50 (93%) pacienți au suferit intervenții chirurgicale anterioare, 50 (93%) radioterapie și 47 (87%) chimioterapie (în principal TMZ). Caracteristicile celorlalte cohorte sunt date întabelul 1.

Detalii de tratament

Toți pacienții (100%) din COI au primit tratament ddTMZ+mEHT, iar 43 (80%) pacienți au primit SAT concomitent (tabelul 2).

tabelul 2

Detalii de tratament

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Timp până la primul mEHT de la diagnostic (luni)
 Rău12,1±1,611,2±2,312,3±1,912,9±2,113,3±2,411,5±2,012,7±4,2
 Median8.58.09.39.59.98.25.9
 Gamă0,2–94,22.3–44.10,2–94,20,2–94,21,6–49,10,2–94,21,0–94,2
 95% CI6,7 până la 10,66.1 până la 15.25,8 până la 10,75,9 până la 10,76.1 până la 11.65,1 până la 10,04,1 până la 10,0
 Mai devreme mEHT01 martie 200107 mai 200101 martie 200101 martie 200107 iunie 200101 martie 200101 martie 2001
 Ultimul mEHT20 mai 200519 mai 200520 mai 200520 mai 200528 aprilie 200520 mai 200520 mai 2005
Combinații de tratament
 mEHT+CRT+SAT23%00%23%00%00%24%00%
 mEHT+chimioradiere11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapie+SAT4357%00%4374%4380%1250%3160%1357%
 mEHT+radiatie+SAT11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapia1114%00%1119%1120%625%510%313%
 mEHT+SAT1317%1372%00%00%417%917%522%
 Doar mEHT57%528%00%00%28%36%00%
Tratament pe mod
 Radiația totală45%00%47%00%00%48%29%
 SAT total5978%1372%4679%4380%1667%4383%1983%
Chimioterapia totală
 NOP5775%00%5798%54100%1875%3975%1774%
 Nr de cicluri8908984187132
 Rău1,5±0,101,6±0,11,6±0,11,0±0,01,8±0,11,8±0,2
 Median1.01.01.01.01.01.52.0
 Gamă1,0–5,01,0–3,01,0–5,01,0–5,01,0–1,01,0–5,01,0–5,0
 95% CI1,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 2,0
mEHT total
 NOP76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
 Nr de sesiuni136729210759951691198545
 Rău18,0±0,316,2±0,618,5±0,418,4±0,47,0±0,123,0±0,423,7±0,6
 Median14.013.514.014.07.018.023.0
 Gamă3,0–65,04,0–43,03,0–65,03,0–65,03,0–9,010,0–65,010,0–65,0
 95% CI11.0 până la 16.07,0 până la 23,011.0 până la 17.010.0 până la 17.06,0 până la 9,015.0 până la 26.015.0 până la 27.0
 MEHT în doză mică2432%633%1831%1833%24100%00%00%
Timp de tratament (luni)
 Rău2,5±0,41,6±0,42,8±0,52,7±0,60,5±0,03,4±0,63,4±0,7
 Median1.11.01.11.10,51.91.9
 Gamă0,0–26,40,2–6,40,0–26,40,0–26,40,0–0,80,2–26,40,5–12,2
 95% CI0,8 până la 1,50,5 până la 2,10,8 până la 1,60,8 până la 1,60,4 până la 0,61,2 până la 2,81.2 până la 4.6
 Valoarea p (test t)0,2330,001
 Terminat (NOP)912%16%814%815%938%00%00%
 Valoarea p (χ 2 )0,35<0,00010,085*

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

În total, s-au efectuat 84 de cicluri ddTMZ pentru 54 de pacienți, o medie de 1,6 ± 0,1 cicluri per pacient (mediana 1,0 cicluri; interval 1,0–5,0; IC 95% 1,0 până la 1,0). Durata medie a tratamentului a fost de 2,7±0,6 luni (mediana 1,1 luni; interval 1 zi până la 26,4 luni; 95% CI 0,8 până la 1,5 luni). În opt (15%) cazuri, tratamentul a fost întrerupt din cauza bolii progresive. Timpul mediu scurs de la diagnosticul primar până la prima ședință de mEHT a fost de 12,9±2,1 luni (mediană 9,5 luni; interval 0,2–94,2; IC 95% 5,9 până la 10,7). Au fost efectuate un total de 995 de ședințe mEHT, cu o medie de 18,4±0,4 per pacient (mediană 14; interval 3–65; 95% CI 10 până la 17). Au fost 18 (33%) pacienți cu LD-mEHT.

Raspuns

Cincisprezece pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru un răspuns (figura 2). Un pacient (7%) a prezentat un răspuns complet (CR) și doi (13%) au prezentat un răspuns parțial (PR), astfel încât rata de răspuns obiectiv a fost de 20% (tabelul 3).

Tabelul 3

Rate de supraviețuire și răspuns (COI)

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Raspuns
 NOP estimat2229%739%1526%1528%938%1325%730%
 CR15%00%17%17%111%00%00%
 relatii cu publicul29%00%213%213%00%215%229%
 SAU314%00%320%320%111%215%229%
 SD941%457%533%533%222%754%457%
 BRR1255%457%853%853%333%969%686%
 PD1045%343%747%747%667%431%114%
 Valoarea p (χ 2 )0,770,0030,007*
Exitus4964%1267%3764%3667%1875%3160%1148%
Cenzurat2736%633%2136%1833%625%2140%1252%
 Pierdut23%00%23%24%14%12%14%
 Drept cenzurat2533%633%1933%1630%521%2038%1148%
Supraviețuirea globală (de la diagnostic)†
 MST (luni)20,014.820.720.818.520.423.9
 (95% CI)†(14,7 până la 23,6)(12,2 până la 28,3)(15,0 până la 25,0)(15,2 până la 25,1)(11,8 până la 23,0)(14,6 până la 25,7)(13,0 la NR)
 Gamă1,4–141,54,4–48,91,4–141,51,4–141,53,2–53,81,4–141,52,4–141,5
 Supraviețuire la 5 ani (%)13.50,013.313.50,016.131.0
 (95% CI)(2,8 până la 24,2)(0,0 până la 0,0)(1,0 până la 25,6)(1,0 până la 26,0)(0,0 până la 0,0)(2,0 până la 30,1)(5,1 până la 56,8)
 Valoare p (log-rank)0,4360,3500,32*
Supraviețuire de la primul mEHT (luni)†
 MST (luni)7.66.47.77.74.48.312.8
 (95% CI)†(5,8 până la 9,3)(3,1 până la 9,9)(5,8 până la 9,5)(5,7 până la 9,4)(2,2 până la 8,8)(6,7 până la 12,3)(8,2 până la 48,1)
 Gamă0,3–47,30,3–13,60,7–47,30,7–47,30,3–14,91,0–47,31,0–47,3
 Supraviețuire la un an (%)28.822.630.229.58.736.656,9
 (95% CI)(16,5 până la 41,0)(0,0 până la 47,9)(16,1 până la 44,2)(15,5 până la 43,6)(0,0 până la 24,5)(21,3 până la 51,9)(33,3 până la 80,5)
 Supraviețuire la 2 ani (%)16.80,019.218.80,023.332.5
 (95% CI)(6,0 până la 27,5)(0,0 până la 0,0)(6,8 până la 31,6)(6,5 până la 31,1)(0,0 până la 0,0)(9,0 până la 37,5)(7,7 până la 57,4)
 Valoare p (log-rank)0,4030,0070,047*
Timp de supraviețuire după ultima mEHT (urmărire) (luni)
 Rău5,0±0,83,8±0,85,3±1,05,6±1,13,9±0,75,5±1,17,4±2,4
 Median3.32.93.43.52.43.43.3
 Gamă0,0–46,40,0–12,10,1–46,40,1–46,40,0–14,30,1–46,40,2–46,4
 95% CI2.2 până la 4.60,8 până la 5,52,2 până la 5,02.2 până la 5.31,5 până la 5,32,5 până la 5,01.3 până la 7.3

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

† Estimarea Kaplan-Meier.

CR, răspuns complet; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; MST, timpul mediu de supraviețuire; NOP, nu. a pacienților; NR, neatins; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; SAT, tratamente de susținere și alternative; SD, boala stabila.

Cinci pacienți (33%) au prezentat o boală stabilă și șapte (47%) au fost în stare de boală progresivă, dând o rată de răspuns benefic (BRR) de 53% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Supravieţuire

Toți pacienții din COI au fost incluși în analiza de supraviețuire (figura 2). Urmărirea medie de la prima ședință mEHT a fost de 8,4±1,2 luni (mediană 6,0 luni; interval 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni). Urmărire medie de la ultima sesiune mEHT (tabelul 3) a fost de 5,6±1,1 luni (mediana 3,5 luni; intervalul 1 zi până la 46,4 luni; 95% CI 2,2 până la 5,3 luni). Pentru acea perioadă, 36 (67%) pacienți au murit, 2 (4%) au fost pierduți (cenzurați) și 16 (30%) erau în viață la sfârșitul perioadei de urmărire (cenzurați în dreapta). MST de la primul diagnostic a fost de 20,8 luni (IC 95% 15,2 la 25,1) și OS la 5 ani a fost de 13,5% (IC 95% 1,0% la 26,0%). MST de la prima sesiune mEHT a fost de 7,7 luni (95% CI 5,7 până la 9,4). Supraviețuirea de la prima ședință mEHT la 12 și 24 de luni a fost de 29,5% (95% CI 15,5% până la 43,6%) și, respectiv, 18,8% (95% CI 6,5% până la 33,1%) (figura 3) (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f03.jpg

Figura 3

Funcția de supraviețuire Kaplan-Meier a pacienților tratați cu ddTMZ+mEHT (n=54) de la diagnostic (A) și de la prima ședință de mEHT (A1 ) . C, cenzurat; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; mEHT, electrohipertermie modulată; S, funcția de supraviețuire.

Siguranță

Din păcate, datele brute prezentate nu conțin date de siguranță, așa că ne bazăm pe datele de siguranță ale celor 140 de pacienți raportați în lucrarea primară. 23 Nu a fost raportată toxicitate de gradul III-IV. Astenia de scurtă durată (<2 ore) după tratament a fost întâlnită în 10% din cazuri, erupție cutanată în 8%, edem de cicatrici proaspete în <1%, fibroză subcutanată în 1%, vezicule arzătoare de gradul I-II în 2% și dureri de cap, oboseală și greață (1–2 zile) în 12% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Analiza rezultatelor

Analiza de supraviețuire a covariatelor

Nu a existat nicio diferență de supraviețuire între pacienții tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT) și cu tratamentul combinat (tabelul 3,figura 4), nici prin supraviețuire (MST de la prima mEHT 6,4 luni (IC 95% 3,1 până la 9,9) vs 7,7 luni (5,8 până la 9,5), p=0,403) sau după răspuns (BRR 57% vs 53%, p=0,77), deși regimul numai mEHT a fost aplicat pacienților semnificativ mai în vârstă (mediana 59,1 vs 49,8 ani în proba de tratament combinat, p=0,037) cu KPS <60% inadecvat pentru chimioterapie și radiații.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f04.jpg

Figura 4

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima sesiune mEHT a probelor „doar mEHT” (A, n=18) și tratament combinat (B, n=58). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Cu toate acestea, am detectat o diferență semnificativă între probele cu LD-mEHT și HD-mEHT, atât în ​​ceea ce privește supraviețuirea de la primul mEHT (p=0,007; HR 2,19; 95% CI 1,21 până la 3,95) și răspuns (p=0,003) (tabelul 4,figura 5). Un model similar a fost arătat în analiza probei tratate cu SAT față de proba fără SAT (figura 6): MST de la primul mEHT a fost de 8,7 luni (IC 95% 7,2 până la 11,4) cu SAT vs 2,9 luni (IC 95% 2,3 până la 5,5) numai fără SAT (p=0,004, HR 0,40 (IC 95% 0,36 până la 0,45)) (vezi secțiunea „Discuție”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f05.jpg

Figura 5

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a pacienților tratați cu mEHT în doză mică (A, n=24) și mEHT cu doză mare (B, n=52). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f06.jpg

Figura 6

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință mEHT a pacienților cu SAT (A, n=59) și fără SAT (B, n=17). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Tabelul 4

Comparația studiilor cu temozolomidă cu doză densă: caracteristica pacienților

Studiu
(înscriere)
NOPȚarăDesign de studiuIncludereVârsta medieKPSPretratamentMTADAlteTratamentul actual
SRGRTTMZRegimNOC
Brandes et al 15333ItaliaFaza II
Cohorta prospectiva necontrolata
GBM recurent/progresiv la pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu KPS ≥60 în SCC; 45% din met-MGMT5790% (60–100)100%100%0%N / AR1: 100%: îndeplinit 45,5%; re-op. 3%75 mg/m 2 /zi qd X21/28 d153 ccls: medie 4,6, med 3 (1–15)*
Strik 155
(2005–2007)
18GermaniaGBM recurent/progresiv, KPS ≥50 în SCC: prima recidivă: 78%, a doua recidivă: 22%54,860% (50–100)100%100%100% (≥1 adj TMZ ccls)7,5 m†R1/2: 77,8/22,2%; întâlnit. 46,2%; re-op. 33,3%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d154 ccls, medie 7,3, med 5 (2–18)*
Abacioglu 156
(2006–2008)
16CurcanGBM recurent/progresiv, KPS ≥70 în SCC5080% (50–100)100%100%100% (mediu 6 ccls)13 (6–105)*med 2 (1–8)*
Berrocal 15747SpaniaHGG recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC; OMS IV GBM 57%, OMS III 43%50(70%–80%) ECOG 181%100%100% (mediu 6 ccls)14 m (6–126)*85 mg/m 2 /zi qd X21/28 dmed 2 (1–13)*
Norden 15455STATELE UNITE ALE AMERICIIGBM recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC, pretratament standard (Stupp) cu ≥2 cicluri adjuvante)5790% (60–100)100%100%100% (≥2 adj TMZ ccls) (med șase ccls (12–16))N / AR1: 100%; R/P: 48%/52%, îndeplinit. 65%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d×12 ccls sau până la PDN / A
Sahinbas 23
(2000–2005)
54GermaniaCohorta retrospectivă necontrolatăGBM recurent/progresiv, KPS ≥4049,860% (40–100)‡93%93%87%9,5 m (5,9–10,7)§100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d+mEHT84 ccls, medie 1,6±0,1, med 1 (1–5)*

Deschide într-o fereastră separată

*Gamă.

†Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

‡Estimată.

§95% CI.

ccls, cicluri; GBM, glioblastom multiform; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HGG, gliom de grad înalt; KPS, scor de performanță Karnofsky; met, gena promotor MGMT metilat; MGMT, O6 -metilguanin ADN metiltransferaza; MTAD, timp median după diagnostic; NOC, numărul de cicluri;

SCC, stare clinică stabilă; qd, zilnic; N/A, nu este disponibil; PD, boală progresivă; R/P, recidiva/progresie; R1, prima recădere/progresie; R1/2, prima/a doua recidivă; re-op, re-operare; TMZ, temozolomidă.

Eșantionul de pacienți mai tineri (<50 de ani) cu tratament HD-mEHT a arătat cele mai bune rezultate (figura 7): un MST de la diagnostic de 23,9 luni (95% CI 13,0 până la neatins); un OS pe 5 ani de 31,0% (IC 95% 5,1 la 56,8); un MST de la prima sesiune mEHT de 12,8 luni (95% CI 8,2 la 48,1) și un BRR de 85,7%. Deși OS nu a diferit semnificativ de eșantionul complet (p=0,32), supraviețuirea de la primul mEHT și BRR au fost semnificativ mai bune (p=0,047 și, respectiv, p=0,007).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f07.jpg

Figura 7

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a tuturor pacienților cu GBM (A, n=76) și a pacienților mai tineri (<50 de ani) cu mEHT cu doze mari (B, n=23). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Comparator sistematic

Pe baza unei revizuiri sistematice 152 și a unei revizuiri narative 12 a diferitelor regimuri ddTMZ, au fost identificate cinci studii clinice de fază II, de cohortă, necontrolate care abordează regimul ddTMZ 21/28 d (tabelul 4).

Studiul italian al lui Brandes și colab . 153 a studiat un grup foarte selectat de pacienți naivi cu CTX, cu o stare bună de performanță (KPS median=90%). Acesta a fost un design specific menit să studieze eficacitatea TMZ la GBM recurent la pacienții naivi cu TMZ și, datorită acestei specificități, rezultatele lui Brandes și colab . sunt incomparabile atât cu studiul actual, cât și cu toate celelalte patru studii ddTMZ, toate efectuate pe pacienții pretratați cu TMZ cu KPS 60%–80%. Studiul din SUA realizat de Norden et al 154 este un alt studiu de sine stătător cu un KPS median de 90% și o pondere extrem de mare (65%) de pacienți cu un promotor MGMT metilat (exclus din comparație, vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările Studiul’). Procesul german de Strik et al 155 este, de asemenea, singur: în ciuda stării de performanță a celor mai proaste pacienți (mediana KPS=60%, care este de obicei considerată nepotrivită pentru CTX), pacienții au primit cursul extins de ddTMZ (o mediană de cinci cicluri; medie 7,3) cu o toxicitate modestă. . Alte două studii, un studiu turcesc al lui Abacioglu și colab . 156 și un studiu spaniol al lui Berrocal și colab . 157 au fost studiile din lumea reală 19 fără o diferență evidentă față de practica de zi cu zi, deși studiul lui Berrocal și colab . susține că a selectat rezistența la TMZ. pacienți, constatările sale nu diferă de cele ale studiului efectuat de Abacioglu și colabatât în ​​funcție de gradul de pretratament cu TMZ (mediana de șase cicluri) cât și de timpul scurs de la diagnostic (14 vs 13 luni).

Detaliile caracteristicilor și programelor de tratament ale pacienților sunt prezentate întabelul 4. Datele de răspuns și de supraviețuire sunt prezentate întabelul 5.

Tabelul 5

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: răspuns și supraviețuire

StudiuNOPRaspunsOSSupraviețuire de la recidivă
TotalEFRCRORRBRRMST mo (95% CI)MST mo (95% CI)Sistem de operare pe 1 an (IC 95%)MTTP (95% CI)
Brandes 15333333%9%61%N / A9,1 (7,1 până la 14,5)38%3,7 (2,8 până la 6,3)
Strik 155181817%22%61%16,4* (17,9†)8,35* (9,1†) (N/A)N / AN / A
Abacioglu 15616140%7%57%N / A7 (5,7 până la 8,2)0%3,0 (1,8 până la 4,2)
Berrocal 15747270%7%38%*N / A5,1 (3,7 până la 8,5)‡N / A2,0 (de la 0,9 la 3,1)
Norden 15455540%13%48%11,7 (8,1 până la 16,2)N / AN / A1,8 (1,8 până la 2,8)
Sahinbas 2354157%20%53%20,8 (15,2 până la 25,1)7,7 (5,7 până la 9,4)§29,5% (15,5–43,6)N / A

Deschide într-o fereastră separată

*Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

†Date raportate inițial (fără corecție).

‡Pentru eșantionul complet de 47 de pacienți, inclusiv 27 GBM și 20 tumori OMS III.

§De la prima mEHT (nu de la recidiva).

CR, răspuns complet; BRR, rata de răspuns benefic (ORR+boală stabilă); EFR, estimat pentru răspuns; MST, timpul mediu de supraviețuire (estimare Kaplan-Meier); MTTP, timpul mediu până la progresie; N/A, nu este disponibil; NOP, număr de pacienți; ORR, rata de răspuns obiectiv (CR+răspuns parțial); OS, supraviețuire generală.

Datele de supraviețuire de către Strik și colab . au fost corectate deoarece supraviețuirea raportată inițial în luni a fost derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni = 8,2 „luni de chimioterapie”), ceea ce a supraevaluat supraevaluarea cu o medie de 9%.

Analiza efectului-tratament

Am folosit ETA pentru a compara studiile conform principiilor descrise în secțiunea „Metode statistice”. Parametrul de comparație a fost mST după recidivă la pacienții care au primit tratament modern standard (care poate fi definit ca tratament trimodal de linia întâi și a doua linie aproximativ egal cu protocolul Stupp 9.  Deoarece valoarea așteptată (de referință) a mST este absentă în din literatura de specialitate, l-am dedus din datele disponibile ca fiind 4,775 luni (IC 95% 3,9 până la 5,6) (vezi suplimentar online 2 ). Ținând cont de cel mai prost MST al studiului lui Berrocal și colab .(5,1 luni (95% CI 3,7 până la 8,5)), această așteptare MST pare rezonabilă. Pentru o analiză ulterioară, am considerat acest parametru ca emST de la recidivă (având în vedere distribuția normală presupusă conform teoremei limitei centrale). Pentru comparații suplimentare, meta-analiză și evaluări economice, parametrii mediani ai tuturor încercărilor (MST și numărul de cicluri) au fost traduși în medii conform secțiunii „Metode statistice”.

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp002.pdf

Rezultatele ETA arată avantajul regimului mEHT+ddTMZ. Principalul comparator a fost media ponderată a trei studii ddTMZ cu eșantioane comparabile (media ponderată (WA) (2–4)) (tabelul 6).

Tabelul 6

Analiza efect-tratament: parametri de bază

NuStudiuNOPmSTp ValoareRangLMGp ValoaremNCp ValoareETR (95% CI)p ValoareRang
1Brandes 153339,95 (7,73–12,17)0,07015,18 (2,79–7,56)0,1044,60 (3,87–5,33)<0,0011,13 (0,72 până la 1,80)0,2732
2Strik 155188,35 (7,67–9,03)0,41623,58 (1,98–5,17)0,5067.30 (6.05–8.55)<0,0010,49 (0,31 până la 0,70)0,0016
3Abacioglu 156166,98 (6,23–7,73)0,34562,20 (1,05–3,35)0,4863,33 (2,43–4,22)0,0040,66 (0,38 până la 1,05)0,0223
4Berrocal 157475,60 (4,16–7,04)0,03170,83 (−0,86–2,51)0,0734,55 (3,94–5,16)<0,0010,18 (−0,05 până la 0,44)<0,0017
5WA (1–4)1147,27 (6,30–8,24)0,63842,50 (1,20–3,80)0,7184,20 (3,82–4,57)<0,0010,59 (0,39 până la 0,85)0,0064
6WA (2–4)*817,16 (6,25–8,08)0,53152,39 (1,13–3,65)0,6334,13 (3,68–4,57)<0,0010,58 (0,37 până la 0,83)0,0055
7Sahinbas 23547,63 (6,52–8,74)1.00032,85 (1,44–4,26)1.0001,56 (1,31–1,81)1.0001,83 (1,04 până la 4,20)1.0001

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

LMG, luni de viață câștigate; NOP, număr de pacienți; WA, medie ponderată; mNC, numărul mediu de cicluri tratate; mST, timpul mediu de supraviețuire de la recidivă.

WA a tuturor studiilor ddTMZ (WA (1-4)) și studiile independente de Brandes și colab . și Strik și colab . au fost comparatori suplimentari.

mST din proba mEHT+ddTMZ (7,625±0,57 m) a fost clasat pe locul al treilea după cohorte de Brandes și colab . și Srtik și colab . și a fost semnificativ mai bun decât în ​​studiul lui Berrocal și colab . (5,6±0,73 m, p=0,031). ) și mai rău decât în ​​eșantionul de Brandes și colab ., cu semnificație limită (9,95±1,13 m, p=0,070); alte diferente nu au fost semnificative (tabelul 6). Diferențele dintre LMG nu au fost semnificative. mNC din proba mEHT+ddTMZ (1,56±0,13) a fost semnificativ mai mică în comparație cu toate cohortele și WA (p≤0,004). Câștigul relativ de supraviețuire modifică clasamentul: ddTMZ+mEHT a furnizat ETR semnificativ mai bun (ETR=1,83 LMG/ccl (95% CI 1,04 până la 4,20)) în comparație cu toate celelalte cohorte și WA (p<0,022), cu excepția cohortei lui Brandes et . al (ETR=1,13 LMG/ccl (95% CI 0,72 până la 1,80), p=0,273).

Pentru a face ETR-urile comparabile, numitorul comun a fost estimat ca mediană a numărului mediu de cicluri din toate cohortele: numărul mediu de cicluri (MNC) = 4,2 cicluri. Pentru a conduce ETR-urile la numitorul comun, modelarea atenuării a fost efectuată în intervalul CA 10%–25%×ccl -1 (tabelul 7).

Tabelul 7

Analiza efect-la-tratament: estimarea modelului de atenuare de 15%.

NuStudiuCATARGp ValoarePNCCESTCENCMETREERp ValoareCNTM
1234567
1Brandes 15310.15 (9.24–11.06)0,94369,6441,20 (0,74–1,95)1.010,9792,561,590,991,651,5991
2Strik 1558,40 (7,52–9,29)0,01567,9840,81 (0,44–1,48)0,680,302−2,564.221,624,634.19−2,64
3Abacioglu 1567,34 (6,46–8,22)<0,00166,9840,57 (0,37–0,89)0,480,016−1,59−4,222,62−47,9592−1,62
4Berrocal 1575,63 (4,76–6,51)<0,00165.3530,19 (0,08–0,49)0,16<0,001−0,99−1,62−2,62−2,48−2,63−1,00
5WA (1–4)7,44 (6,56–8,31)<0,00167.0740,59 (0,40–0,88)0,500,015−1,65−4,6347,92.4844.3−1,68
6WA (2–4)*7,34 (6,46–8,21)<0,00166,9740,57 (0,39–0,85)0,480,011−1,59−4,19−5922,63−44,3−1,62
7Sahinbas 2310.10 (9.10–11.10)1.00069.541,19 (0,59–2,40)1.001.000−912,641,621.001,681,62

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CENC, numărul de cicluri rentabil; CEST, timp de supraviețuire rentabil; EER, rata de îmbunătățire a efectului; MAST, timp maxim de supraviețuire atins; METR, raportul mediu efect-tratament; WA, medie ponderată; PNC, numărul maxim de cicluri.

Un nivel de CA de 15% a fost ales pentru următoarea analiză ca prognostic optim (figura 8A). Conform acestui scenariu, ETR median (METR) al cohortei ddTMZ+mEHT este de 1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40), ceea ce este semnificativ mai mare decât METR al comparatorului principal (METR=0,57 LMG/ccl ( 95% CI 0,39 la 0,85), p=0,011) și alte cohorte (p≤0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (95% CI, 0,74 la 1,95), p=0,979 ) și Strik și colab . (METR=0,81 LMG/ccl (95% CI 0,44 până la 1,48), p=0,302). Acest scenariu înseamnă că cohorta ddTMZ+mEHT ar trebui să atingă timpul maxim de supraviețuire atins (MAST) de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34). luni (95% CI 6,46 până la 8,21), p<0,001) și alte cohorte (p≤0,015), cu excepția cohortei de Brandes și colab .(10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f08.jpg

Figura 8

Analiza efect-tratament, modelarea atenuării. (A) CA=15,0%; (B) CA=19,3%. CA, coeficient de atenuare; MNC, numărul mediu de cicluri; mNC, numărul mediu de cicluri; mST | ETR: punct, timpul mediu de supraviețuire, ETR, raportul efect-tratament al segmentului de linie.

Pe baza criteriului CNTM (tabelul 7), regimul ddTMZ+mEHT a prezentat un beneficiu puternic și semnificativ față de cohortele lui Berrocal și colab . și Abacioglu și colab . și ambele WA (CNTM=1,00–1,68 ccls/LMG, p<0,016), beneficiu moderat și nesemnificativ față de cohorta de Strik et al. al (CNTM=2,64 ccls/LMG, p=0,302) și nici un efect față de cohorta de Brandes și colab (CNTM=-90,98 ccls/LMG, p=0,979).

Astfel, ETA noastră sugerează o îmbunătățire puternică și semnificativă a regimului ddTMZ 21/28 d prin mEHT concomitent.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost finalizată pentru a valida robustețea rezultatelor ETA. În acest scop, au fost estimate limitele inferioare și superioare ale CA (figura 8,tabelul 8).

Tabelul 8

Analiza efectului la tratament: analiza sensibilității

NuStudiumSTCA=15%CA=19,3%
CESTMETRCNTMp ValoareCESTMETRCNTMp Valoare
1Brandes 1539,95 (7,73–12,17)9,641,20 (0,74–1,95)90,98 (48,52 ─ 170,60)0,9799.441,23 (0,75–2,01)5,30 (2,97 ─ 9,47)0,585
2Strik 1558,35 (7,67–9,03)7,980,81 (0,44–1,48)−2,64 (−5,43 ─ −1,28)0,3028.350,95 (0,49–1,86)−11,73 (−24,39 ─ −5,64)0,830
3Abacioglu 1566,98 (6,23–7,73)6,980,57 (0,37–0,89)−1,62 (−2,94 ─ −0,89)0,0166,730,55 (0,36–0,83)−2,04 (−3,43 ─ −1,22)0,016
4Berrocal 1575,60 (4,16–7,04)5.350,19 (0,08–0,49)−1,00 (−2,77 ─ −0,36)<0,0015.320,20 (0,08–0,51)−1,19 (−3,22 ─ −0,44)0,001
5WA (1–4)7,27 (6,30–8,24)7.070,59 (0,40–0,88)−1,68 (−2,93 ─ −0,96)0,0156,910,59 (0,40–0,88)−2,26 (−3,70 ─ −1,38)0,027
6WA (2–4)*7,16 (6,25–8,08)6,970,57 (0,39–0,85)−1,62 (−2,84 ─ −0,92)0,0116,820,57 (0,38–0,85)−2,14 (−3,52 ─ −1,30)0,018
7Sahinbas 237,63 (6,52–8,74)9.61,19 (0,59–2,40)1.0008,691,04 (0,77–1,41)1.000

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CEST, timp de supraviețuire rentabil; CNTM, cicluri necesare pentru a trata pe lună de viață câștigată; METR, raportul mediu efect-tratament; mST, timpul mediu de supraviețuire; WA, medie ponderată.

Limita inferioară a CA=15% este definită de cohorta de Abacioglu și colab ., în care mST ascendent atinge un nivel CEST (6,98 luni) cu alte cohorte fiind între CEST și MAST (figura 8A); limita superioară la CA=19,3% este definită de cohorta de Strik et al , în care mST descendent atinge CEST=8,35 luni (figura 8B). CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal se atenuează de la puternic la moderat de la limita inferioară la limita superioară (de la 1,62 la 2,14 ccls/LMG), dar rămâne semnificativ (p=0,011–0,018). Modelarea extremum arată că CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal rămâne semnificativ (p≤0,05) până la CA=24,4%. Astfel, rezultatul ETA este robust.

Comparație de siguranță

Regimul ddTMZ+mEHT nu a prezentat nicio toxicitate de gradul II–IV, în timp ce regimurile ddTMZ au generat astfel de evenimente de toxicitate la o rată de 45%–92%, diferența a fost întotdeauna foarte semnificativă (p<0,001) (tabelul 9).

Tabelul 9

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: evenimente adverse

Eveniment adversNotaBrandes 153Strik 155Abacioglu 156Berrocal 157Norden 154Sahinbas 23
NOP3318164755140
Total evenimenteI–II122%N / A44%194%N / A34%
III–IV76%49%92%45%60%0%
χ 2123 72172 196141 30870 654100 593
p Valoare<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001
LimfopeniaI–II21%12%55%0%
III–IV24%14%80%28%38%0%
leucopenieI–II21%20%28%0%
III–IV24%14%4%2%5%0%
NeutropenieI–II9%17%0%
III–IV12%2%4%0%
TrombocitopenieI–II3%8%19%0%
III–IV3%5%8%11%4%0%
AnemieI–II26%4%0%
III–IV3%2%0%
Greață/vărsăturiI–II6%26%4%
III–IV3%2%2%0%
ObosealăI–II4%
III–IV5%0%
Constipație/diareeI–II24%15%0%
III–IV3%0%
InfecţieI–II12%0%
III–IV3%5%0%
Durere de capI–II4%
Reacții ale pieliiI–II12%
AstenieI–II17%10%
GastrointestinalI–II17%0%
III–IV10%0%

Deschide într-o fereastră separată

N/A, nu este disponibil.

Toxicitatea de gradul I-II în cohorta ddTMZ+mEHT a fost ușoară. Deoarece 4% din greața de gradul I pot fi atribuite TMZ, total 30% dintre evenimentele legate de mEHT întâlnite. Principalele dintre ele sunt reacțiile cutanate de gradul I–II (12%) și astenia de gradul I pe termen scurt (<2 ore) post-tratament (10%).

Evaluarea economică

Analiza cost-eficacitate

CEA a fost efectuată din perspectiva unui furnizor de sănătate cu orizont de viață. Scopul CEA a fost de a evalua rentabilitatea regimului ddTMZ+mEHT versus numai ddTMZ, astfel încât să fie analizate doar costurile directe pentru aceste două modalități. Sa considerat în mod implicit că alte costuri sunt distribuite proporțional și nu afectează estimarea bazată pe costurile directe (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Au fost utilizate două modele de costuri pentru CEA: denumite condiționat „germană” și „SUA” (a se vedea secțiunea „Discuție”). Modelul german are costuri mai mici și mai puține variații în comparație cu modelul american. Pentru ambele modele, prețurile utilizatorilor finali pentru TMZ au fost estimate pe baza surselor deschise (la 21 ianuarie 2017): medie de 1,70 USD/mg (IC 95% 1,44 – 1,95) în SUA 158 și 1,14 EUR/mg (IC 95% ) 1.12 până la 1.17) în Germania. 159

Costul unei singure sesiuni mEHT variază între țări, de la 100 USD în Rusia la 500 USD în Israel și Coreea de Sud (în 2016). În Uniunea Europeană, acesta variază în intervalul de la 145,14 EUR per sesiune în Germania la 300–400 EUR în clinicile private din afara Germaniei. Din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, acest cost este limitat de reglementările naționale: de exemplu, o ședință de HT profundă este rambursată la o rată de 173 EUR în Italia (codul nomenclatorului tarifar național 99.85.2) și 145,14 EUR în Germania (codul GOA). 5854). În acele țări în care HT nu este rambursată de sistemul de asigurări de sănătate (de exemplu, Spania și Austria), costul mediu privat este de aproximativ 300 EUR.

Astfel, din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, costul mediu al unei singure ședințe mEHT în Germania a fost estimat la 145,14 EUR cu variație zero (IC 95% 145,14 EUR până la 145,14 EUR), în timp ce în SUA media estimată este de 300 USD ( 95% CI 234 USD până la 366 USD) (tabelul 10).

Tabelul 10

Preturi calculate pentru evaluare economica

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHTTMZmEHT
USD/mgUSD/sesiune€/mg€/sesiune
Medie (IC 95%)1,70 (1,44 – 1,95)300 (234 până la 366)1,14 (1,12 până la 1,17)145 (145 până la 145)
Mediană (interval)1,77 (0,59–4,42)300 (150–500)1,14 (0,88–1,55)145 (145–300)

Deschide într-o fereastră separată

mEHT, electrohipertermie modulată; TMZ, temozolomidă.

Rezultatele CEA sunt prezentate întabelul 11(model german) șitabelul 12(model american).

Tabelul 11

Analiza cost-eficacitate (model german)

StudiuCosturi, în medie € (95% CI)p ValoareCUR, €/QALY (95% CI)ICUR, €/QALY
(95% CI)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 25k%CE 30kICER €/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
∆E 1000
QALYG
Brandes 15314 905 (14 586 până la 15 225)<0,00124 292 (20 263 până la 28 321)4421 (2090 până la 6752)1,22 (1,10 până la 1,35)0,06153,57%76,5%28 706 (−5529 până la 62 940)5 561 695193,8
Strik 15531 539 (30 863 până la 32 215)<0,00161 250 (53 939 până la 68 561)41 379 (37 491 până la 45 267)3,08 (2,83 până la 3,34)<0,0010,00%0,0%367 368 (−710 070 până la 1 444 806)22 195 13560.4
Abacioglu 15614 379 (14 071 până la 14 687)<0,00133 429 (30 717 până la 36 141)13 558 (11 791 până la 15 325)1,68 (1,57 până la 1,80)<0,0010,12%1,8%−92 957 (−352 869 până la 166 956)5 035 150−54,2
Berrocal 15716 721 (16 362 până la 17 079)<0,00148 419 (39 174 până la 57 665)28 548 (23 705 până la 33 391)2,44 (2,16 – 2,71)<0,0010,31%0,7%−43 717 (−91 130 până la 3697)7 377 172−168,8
WA (1–4)17 922 (17 538 până la 18 306)<0,00139 967 (35 985 până la 43 949)20 096 (17 787 până la 22 405)2,01 (1,86 până la 2,16)<0,0010,04%0,3%−291 167 (−1 869 626 până la 1 287 291)8 577 947−29,5
WA (2–4)18 043 (17 657 – 18 430)<0,00140 845 (36 926 până la 44 763)20 973 (18 692 – 23 255)2,06 (1,90 până la 2,21)<0,00188,8%99,2%−226 212 (−1 153 427 până la 701 004)8 699 523−38,5
WA (2–3)*18 138 (17 750 până la 18 527)<0,00140 424 (36 758 până la 44 091)20 553 (18 384 până la 22 722)2,03 (1,89 până la 2,18)<0,0010,02%0,2%−302 629 (−1 934 133 până la 1 328 875)8 794 882−29,1
Sahinbas 239344 (9199 până la 9488)1.00019 871 (17 719 până la 22 024)01.001.00088,8%99,2%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 30k , %CE la CET 30 000 EUR; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Tabelul 12

Analiza cost-eficacitate (model american)

StudiuCosturi, medie în USD (95% CI)p ValoareCUR, USD/QALY (95% CI)ICUR, USD/QALY
(IC 95%)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 30k%CE 50kICER USD/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
$
∆E 1000
QALYG
Brandes 15322 106 (18 799 până la 25 413)0,00336 028 (28 866 până la 43 189)3324
(de la −1280 la 7927)
1,10
(0,96 până la 1,25)
0,4723,01%84,02%34 727
(−12 095 până la 81 549)
6 728 332193,8
Strik 15546 775 (39 779 până la 53 772)<0,00190 841 (76 123 până la 105 558)58 136 (50 122 până la 66 151)2,78
(2,45 – 3,11)
<0,0010,02%0,21%519 683
(de la −1009 423 la 2 048 790)
31 397 52760.4
Abacioglu 15621 325 (18 135 până la 24 515)0,00749 579 (42 820 până la 56 338)16 875 (12 433 până la 21 317)1,52
(1,35 până la 1,68)
<0,0010,17%51,27%−109 798
(−426 187 până la 206 591)
5 947 408−54,2
Berrocal 15724 799 (21 089 – 28 508)<0,00171 811 (56 003 până la 87 619)39 107 (30 569 până la 47 644)2,20
(1,89 până la 2,51)
<0,0010,26%1,56%−55 827
(−122 100 până la 10 445)
9 420 880−168,8
WA (1–4)26 580 (22 604 până la 30 555)<0,00159 276 (50 498 până la 68 053)26 571 (21 289 până la 31 853)1,81
(1,61 – 2,02)
<0,0010,08%2,34%−380 229
(−2 447 832 până la 1 687 373)
11 201 761−29,5
WA (2–4)26 760 (22 757 până la 30 763)<0,00160 577 (51 756 până la 69 398)27 873 (22 572 până la 33 174)1,85
(1,64 – 2,06)
<0,0010,06%1,96%−295 965
(−1 515 454 până la 923 523)
11 382 070−38,5
WA (2–3)*26 901 (22 877 până la 30 925)<0,00159 954 (51 427 – 68 481)27 249
(22 075 până la 32 423)
1,83
(1,63 – 2,04)
<0,0010,06%2,04%−396 520
(−2 540 572 până la 1 747 533)
11 523 498−29,1
Sahinbas 2315 378 (12 703 până la 18 052)1.00032 704 (27 215 până la 38 193)01.00
(1.00 – 1.00)
1.0004,45%94,60%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 50k , %CE la CET 50 000 USD; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Împreună cu patru cohorte unice de comparație, au fost evaluate trei WA. WA (1–4) combină toate cohortele, WA (2–4) exclude cohorta de Brandes și colab ca o cohortă selectată (media fără prejudecăți de selecție), WA (2–3) exclude, de asemenea, cohorta de Berrocal și colab . având în vedere câștigul de supraviețuire foarte scăzut, care a afectat semnificativ rezultatele finale (media fără părtinire a rezultatelor scăzute, principalul comparator).

Costurile medii ale regimului ddTMZ+mEHT atât în ​​modelele germane (9344 EUR (95% CI 9199 la 9488)) cât și în SUA (15 378 USD (12 703 la 18 052)) au fost semnificativ mai mici față de toate cohortele și WA (p< 0,05 în toate cazurile). Cohorta lui Abacioglu și colab . a afișat cele mai mici costuri (14379 EUR (95% CI14071 la 14687)) și 21 325 USD (respectiv 95% CI 18 135 la 24 515), iar cohorta Strik și colab . cele mai mari (31 EUR). 539 (95% CI 30 863 până la 32 215) și 46 775 USD (95% CI 39 779 până la 53 772)); costurile principale ale comparatorului WA (2–3) au fost calculate la 18 138 EUR (IC 95% 17 750 la 18 527) și 26 901 USD (IC 95% 22 877 la 30 925)).

Pentru estimarea CUR, am folosit indicele mediu ponderat al calității vieții legate de sănătate din toate cele cinci cohorte (0,74 ani de viață ajustați în funcție de calitate (QALY)/LY) pentru a contrapondera diferența inițială a eșantioanelor (interval de KPS median 60 %–90%) nu au legătură cu tratamentul (tabelul 1).

CUR al regimului ddTMZ+mEHT, atât în ​​Germania (19 871 EUR/QALY (IC 95% 17 719 la 22 024)), cât și în SUA (32 704 USD/QALY (IC 95% 27 215 la 38 193) modelele a fost, de asemenea, mai puțin față de toți comparatorii. Diferența a fost foarte semnificativă (p≤0,001), cu excepția cohortei de Brandes și colab . (24 292 EUR/QALY (IC 95% 20 263 până la 28 321)), p=0,061 și 36 028 USD/QALY (IC 95% 28 866 până la 43 189), p=0,472). Principalul comparator WA (2–3) a fost calculat la 40 424 EUR/QALY (IC 95% 36 758 la 44 091) și 59 954 USD/QALY (IC 95% 51 427 la 68 481), p<0,001 pentru ambele.

În modelul german, față de CET 25 000 EUR/QALY (%CE 25k ) și 30 000 EUR/QALY (%CE 30k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 88,8% (%CE 25k ) și 99,2% ( %CE 30k ) (adică, a fost rentabil față de ambele CET). Toți ceilalți comparatori au arătat un %CE neglijabil (0%–2,5%), cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a fost, de asemenea, în principal rentabil la ambele CET (%CE 25k = 53,6% și %CE 30k = 76,5%). În modelul SUA, față de CET-urile de 30 000 USD/QALY (%CE 30k ) și 50 000 USD/QALY (%CE 50k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 4,5% (%CE 30k ) și 94,6% ( %CE 50k) (adică, a fost rentabil față de CET=doar 50 000 USD). Alte două cohorte au fost, de asemenea, în principal rentabile față de CET=50 000 USD: și anume cohortele lui Brandes și colab . (%CE 50k = 84%) și Abacioglu et al (%CE 50k = 51,3%); %CE 50k din toate WA a fost neglijabil (2,0%–2,3%).

În ceea ce privește eficiența comparativă a costurilor, numai cohorta de Brandes și colab . a arătat un ICER mai mic decât CET-urile aplicate (28 706 EUR/QALY (95% CI -5 529 la 62 940) și 34 727 USD/QALY (95% CI −12 095 până la 81 549). Toate celelalte cohorte și WA nu au fost rentabile cu ICER variind de la 43 717 EUR/QALY/55 827 USD/QALY la 367 368 EUR/QALY/519 683 USD/QALY.

Analiza de sensibilitate

Sensibilitatea CEA a fost analizată prin utilizarea unui test de cost-eficacitate egală, adică prin explorarea valorii unui parametru cheie în care valoarea CUR relativă (CURR) a regimului ddTMZ+mEHT și comparatorul principal (WA). (2–3)) este egal cu 1,0 (sau ICUR=0). În acest scop, au fost testate următoarele variabile: prețul ședinței mEHT; numărul de zile de aplicare TMZ (zile de la) pe un ciclu de 28 de zile; prețul TMZ; numărul de cicluri de ddTMX+mEHT.

Prețul echivalent al sesiunii mEHT este de 683 EUR în modelul german și 1013 USD în modelul SUA și coeficientul de fiabilitate al rezultatului CEA (CR, raportul dintre un parametru cheie al modelului echivalent CE și modelul standard) este 3,4/4,7 (tabelul 13).

Tabelul 13

Analiza cost-eficacitate: analiza de sensibilitate

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHT
USD/ses
mNCCRTMZmEHT
€/ ses
mNCCR
Preț, USD/mgZile în continuarePreț, €/mgZile în continuare
Regimul standard1,70 (1,44–1,95)21300 (234–366)1,601,14 (1,12–1,17)21145,14 (145–145)1,60
Prețul maxim mEHTNCNC1013,47NC3.38NCNC683,65NC4,71
Zile TMZ minime activateNC6,21NCNC3,38NC4.46NCNC4,71
Preț minim TMZ0,50NCNCNC3.380,24NCNCNC4,71
Cicluri maxime TMZ+mEHTNCNCNC2,861,79NCNCNC3.172.05

Deschide într-o fereastră separată

CR, coeficient de fiabilitate; mEHT, electrohipertermie modulată; mNC, numărul mediu de cicluri; NC, nicio schimbare; TMZ, temozolomidă.

Prețul echivalent al TMZ este de 0,50 USD/mg în modelul american și 0,24 EUR/mg în modelul german; încă o dată cu CR=3,4/4,7. Deoarece acești parametri cheie (prețuri) nu afectează eficacitatea tratamentului, valorile lor echivalente nu necesită nicio corecție dependentă de mărime. Rezultatul înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în întreaga gamă de prețuri posibile cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Numărul echivalent de „zile pe” TMZ este de 4,46 zile în modelul german și de 6,21 zile în modelul american, din nou cu CR=3,4/4,7. De data aceasta, parametrul cheie afectează eficacitatea tratamentului, deoarece doza (zile) diminuată de ddTMZ poate scădea eficacitatea și, prin urmare, poate crește ddTMZ+mEHT/ddTMZ CURR și poate determina o decalare a punctului de echivalență la valorile inferioare ale „zile în continuare”. Aceasta înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT, cel mai probabil, menține rentabilitatea până la regimul standard de 5/28 d și sub acesta, iar rentabilitatea mEHT ar putea fi generalizată pentru întreaga gamă de tratament TMZ al gliomelor recurente. .

Numărul maxim echivalent de cicluri ddTMZ+mEHT este de 2,86 în modelul american și de 3,17 cicluri în modelul german (CR=1,8/2,1). Acest parametru cheie afectează, de asemenea, eficacitatea tratamentului, deoarece, odată cu creșterea numărului de cicluri al regimului ddTMZ+mEHT, eficacitatea tratamentului și CUR vor crește cu o compensare a punctului de echivalență către cursul mai lung. Cel puțin, acest rezultat înseamnă că durata regimului ddTMZ+mEHT poate fi dublată fără pierderea eficienței costurilor.

Astfel, analiza de sensibilitate confirmă că rezultatele CEA sunt remarcabil de stabile, cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Analiza impactului bugetar

Am estimat un impact bugetar al tratamentului a 1000 de pacienți pe an (tabelele 11 și 12) cu un orizont de timp de 1 an; comparativ cu principalul comparator, economiile (ΔC 1000 ) sunt de 8 794 882 EUR/11 523 498 USD pe an (model german/SUA) cu 29,1 ani de câștig de supraviețuire (∆E 1000 ). Economiile medii au variat de la 8 577 947 EUR/11 201 761 USD până la 8 794 882 EUR/11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat. Pentru a extrapola rezultatele economice la un orizont de timp mai mare, trebuie aplicată rata de amortizare de 20% pe an.

Analiza cost-beneficiu

ACB a fost efectuat din perspectiva unui centru mare de neurooncologie care tratează > 150 de pacienți cu GBM recurent pe an (tabelul 14,tabelul 15).

Tabelul 14

Analiza cost-beneficiu (model american)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi1111111111111111
Număr de unități11
Costuri capitale*400 000400 000
Costurile serviciului12%†48 00048 00048 00048 00048 00048 000288 000
Depreciere15%60 00060 00060 00060 00060 00060 00060 000420 000
Rambursare pe sesiune30 00030 00030 00030 00030 00030 00030 00030 000
Rambursare pe an807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 3006 458 400
Costuri operaționale pe an50%‡538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 2004 305 600
Economie per pacient20%11 523921973755900472037763021241747 951
Economie pe an1 728 5251 382 8201 106 256885 005708 004566 403453 122362 4987 192 632
Câștiguri pe an2 535 8252 190 1201 913 5561 692 3051 515 3041 373 7031 260 4221 169 79813 651 032
Costuri totale pe an938 200598 200646 200646 200646 200646 200646 200646 2005 413 600
Economie și EBIT1 597 6251 591 9201 267 3561 046 105869 104727 503614 222523 5988 237 432
EBIT−130 900209 100161 100161 100161 100161 100161 100161 1001 044 800
EBIT cumulat−130 90078 200239 300400 400561 500722 600883 7001 044 800

Deschide într-o fereastră separată

*Pret de achizitie+livrare+instalare+instruire.

†Cota-parte din costul capitalului pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economisirii.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Tabelul 15

Analiza cost-beneficiu (model german)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi10.810.810.810.810.810.810.810.8
Număr de unități11
Costuri capitale*300 000300 000
Costurile serviciului12,0%†36 00036 00036 00036 00036 00036 000216 000
Depreciere15,0%45 00045 00045 00045 00045 00045 00045 000315 000
Rambursare pe sesiune145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14
Rambursare pe an390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 5723 124 574
Costuri operaționale pe an50%‡260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 3812 083 049
Economie per pacient20%§8795703656294503360228822306184436 597
Economie pe an1 319 2321 055 386844 309675 447540 358432 286345 829276 6635 489 509
Câștiguri pe an1 709 8041 445 9581 234 8801 066 019930 929822 858736 401667 2358 614 083
Costuri totale pe an560 381305 381341 381341 381341 381341 381341 381341 3812 914 049
Economie și EBIT1 149 4231 140 576893 499724 637589 548481 477395 019325 8545 700 034
EBIT−169 80985 19149 19149 19149 19149 19149 19149 1912 10 525
EBIT cumulat−169 809−84 619−35 42813 76262 953112 143161 334210 525

Deschide într-o fereastră separată

*Preț de achiziție+livrare+instalare+instruire.

†Cotizarea costurilor de capital pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economiei.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Principalele ipoteze ale CBA sunt următoarele: media sesiunilor per pacient este egală cu cea a SOI; dispozitivul mEHT nu generează alte venituri decât rambursarea sistemului de sănătate pentru tratamentul acelor pacienți; dispozitivul mEHT funcționează în modul 12 ore/zi; costurile de capital, inclusiv costurile de achiziție, transport, instalare și instruire sunt de 300 000 EUR în modelul german și 400 000 USD în modelul SUA; rata costurilor de serviciu este de 12% din costurile de capital pe an cu serviciu gratuit de garanție de 2 ani; amortizarea echipamentului mEHT cu o rată de 15% pe an; norma de profit a furnizorului de servicii medicale este de 50% (costurile operaționale reprezintă 67% din venituri); economia obtinuta ca urmare a introducerii regimului ddTMZ+mEHT se depreciaza cu 20% pe an; economisirea nu este inclusă în EBIT; nu se utilizează reducerea prețului/rata inflației; orizontul de timp este de 8 ani.

CBA-ul nostru arată că utilizarea unui dispozitiv mEHT este profitabilă cu parametrii de mai sus și generează venituri totale în valoare de 3 124 574 EUR/6 458 400 USD cu EBIT 210 525 EUR/1 044 800 USD per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani, cu condiția ca costurile operaționale sunt de 2 083 049 EUR/4 305 600 USD pentru perioada respectivă (260 381 EUR/538 200 USD pe an). În ceea ce privește economisirea datorată utilizării regimului ddTMZ+mEHT în loc de numai ddTMZ, efectul economic total (economie+EBIT) pe perioada de 8 ani este de 5 700 034 EUR/8 237 432 USD per dispozitiv mEHT.

Mergi la:

Discuţie

Evaluare clinică

Într-o comparație generală, cohorta ddTMZ+mEHT a evidențiat un timp mediu de supraviețuire nesemnificativ mai bun (mST=7,63 luni (95% CI 6,52 până la 8,74)) în comparație cu comparatorul principal, mST combinat a trei studii pe TMZ pretratat. pacienți (7,16 luni (IC 95% 6,25 până la 8,08), p=0,531).

Analiza de supraviețuire a covariatelor a relevat eficacitatea comparabilă a mEHT și ddTMZ, cel puțin la pacienții slăbiți (figura 4), sugerând fezabilitatea mEHT ca tratament unic la acei pacienți, pentru care CTX este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Avantajul mEHT față de chimioterapie a fost arătat în altă parte în GBM 22 și alte tipuri de cancer. 30 33 41 44

În ciuda dependenței semnificative demonstrate a supraviețuirii față de doza de mEHT (p=0,007), este dificil de spus cum diferența dintre doza de mEHT afectează de fapt răspunsul și supraviețuirea, deoarece eșantionul LD-mEHT a inclus pacienți slăbiți cu un timp mai lung de la diagnostic până la primul. mEHT (mediană 9,9 luni (95% CI 6,1 până la 11,6)), cel mai scurt timp de tratament (mediană 0,5 luni (95% CI 0,4 până la 0,6) vs 1,9 luni (95% CI 1,2 până la 2,8) în proba HD-mEHT, p= 0,0001) și cea mai mare rată de terminare a tratamentului (38% față de 0% în proba HD-mEHT, p<0,0001) (masa 2). Mai corect, LD-mEHT a fost mai degrabă o secvență de stări slabe ale pacientului, ceea ce reprezintă probabil scăderea supraviețuirii. Cu alte cuvinte, imposibilitatea de a ajunge la o doză adecvată de mEHT pentru pacienții slăbiți a făcut ca prognosticul lor să fie sumbru.

Dependența supraviețuirii de utilizarea SAT este pusă sub semnul întrebării. Supraviețuirea extrem de scăzută în eșantionul „Fără SAT” (2,9 luni (95% CI 2,3 până la 5,5), aproape de două ori mai mică decât valoarea așteptată) indică indiscutabil pentru selecția pacienților cu prognostic prost și speranță de viață mică. Compararea probelor a arătat că „Fără SAT” include pacienți cu cicluri TMZ semnificativ mai mici (medie 1,1±0,1 cicluri vs 1,7±0,1, p=0,017) și sesiuni mEHT (medie, 11,2±0,5; mediană, 10 vs 19,9±0,4; mediană, 15, p=0,013) cu o proporție mai mare de LD-mEHT (47% vs 27%, RR=1,74 (0,90–3,34), p=0,12). Prin urmare, această diferență de supraviețuire arată o tendință de a nu aplica SAT la pacienții cu un prognostic prost și că acești pacienți au fost puternic subtratați.

Toxicitatea redusă semnificativ demonstrată a ddTMZ+mEHT este, în opinia noastră, cauzată de cursul scurt al TMZ în COI (mediana doar un ciclu). TMZ este cunoscut ca un medicament alchilant relativ sigur. Toxicitatea sa apare după două până la trei cicluri și o dezvoltare a limfopeniei de gradul III-IV (principalul eveniment advers) devine practic inevitabilă după șase cicluri. Astfel, datele prezentate aici ne permit să concluzionam că mEHT în sine este sigur, dar nu ne permit să estimăm efectul modificator al mEHT asupra toxicității TMZ (dacă există un astfel de efect).

Analiza efectului-tratament

Compararea directă a rezultatelor ddTMZ+mEHT cu celelalte studii ddTMZ este imposibilă deoarece tratamentul cu ddTMZ+mEHT în centrele terțiare participante nu a fost continuat până la cursul maxim atins (MAC). Numărul mediu de cicluri a fost doar unul și doar 15% dintre tratamente au fost întrerupte având în vedere progresia bolii, fără a limita toxicitatea. În centrele terțiare, încetarea tratamentului este cauzată fie de decizia medicului, de decizia personală a pacientului, de motive economice, de un protocol aplicat sau de o combinație a acestor motive. Prin urmare, tratamentul este de obicei limitat doar de unul până la trei cicluri, în timp ce în clinici durata mediană a MAC a GBM recurent este de cinci cicluri. 18 Prin urmare, ETA a fost utilizată pentru comparație. 143

Ideea ETA este simplă și se bazează pe ETR, adică luni de viață câștigate pe un ciclu tipic de tratament de 28 de zile, care este considerat o unitate a unui tratament CTX. Prin ETR, am identificat ddTMZ+mEHT drept lider necontestat, cu 1,83 LMG/ccl vs 1,13 LMG/ccl al celui mai apropiat concurent (cohorta lui Brandes et al ) și 0,58 LMG/ccl al comparatorului principal (WA 2–4) (tabelul 6), deși în ceea ce privește comparația convențională bazată pe MST, ddTMZ+mEHT s-a clasat pe locul al treilea (în spatele cohortelor de Brandes și colab . și Strik și colab .).

Următorul pas al ETA decurge din ideea de atenuare a efectului tratamentului. Aceasta este o caracteristică tipică a tuturor tratamentelor pentru cancer datorită capacității celulelor canceroase de a dezvolta rapid mecanisme multiple de rezistență dobândită la un tratament aplicat. Acest lucru este corect mai ales pentru boli precum GBM, care progresează aproape inevitabil, și pentru TMZ, pentru care sunt disponibile multe mecanisme distincte de rezistență dobândită, 160-162 , astfel încât practic toți pacienții dezvoltă rezistență la TMZ. Ca urmare, eficacitatea oricărui tratament pentru cancer scade (se atenuează).

Ecuația oferită a atenuării se bazează pe ETR și CA. Se sugerează că CA este comună pentru toate cohortele ddTMZ. Valoarea maximă a CA corespunde ipotezei că tratamentele au atins aproape MAST, ceea ce este egal cu extremul funcției. În acest caz, CA=15%/ccl se potrivește exact cu această ipoteză (tabelul 7A). Deși cohorta de Strik și colab . este situată după maximul funcției, este acceptabilă deoarece această cohortă este probabil supratratată (mNC = 7,3 ccls vs 3-4,5 ccls în alte cohorte ddTMZ).

Secvența naturală a ideii de atenuare este incomparabilitatea ETR-urilor obținute într-un număr diferit de cicluri. Acest lucru se datorează faptului că un ETR timpuriu cu un impact mai scăzut al atenuării este mai mare decât unul ulterioară. Pentru o comparație corectă, ETR-urile ar trebui conduse la numitorul comun. Cel mai bun numitor comun este MNC, care este egal cu 4,2 cicluri. Parametrul rezultat METR ne permite să comparăm corect diferitele tratamente. În această comparație, COI (METR=1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40)) depășește semnificativ comparatorul principal WA (2–4) (METR=0,57 LMG/ccl (IC 95% 0,39 până la 0,85), p= 0,011) și toți ceilalți comparatori (METR=0,19–0,59, p=0,00–0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (0,74-1,95), p=0,979) și Strik și colab .(METR=0,81 LMG/ccl (0,44–1,48), p=0,302) (tabelul 7). Cu alte cuvinte, eficacitatea IOI la pacienții pretratați cu CTX cu un KPS median de 60%–70% este aceeași ca și în cohorta selectată de pacienți naivi cu CTX cu o KPS mediană de 90% și semnificativ mai bună în comparație cu Cohorte pretratate cu TMZ.

Cu CA 15%/ccl, COI atinge un MAST de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34 luni (IC 95% 6,46 până la 8,21) , p<0,001) și alte cohorte, cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943). Următoarea ipoteză este că CA a regimului ddTMZ+mEHT este mai mică decât cea a regimului numai ddTMZ. De fapt, mecanismele de rezistență la câmpul RF trebuie să difere substanțial de cele ale CTX. Se știu puține despre o astfel de rezistență dobândită. TTF raportează o posibilitate de selecție sau dezvoltare a GBM cu celule gigantice cu celule de tip sincițial, 163care este o adaptare rezonabilă pentru gama de 100 kHz, în care dimensiunea mare a unei celule îmbunătățește ecranarea față de câmpul extern, deși este o observație cu un singur caz și este greu aplicabilă intervalului de înaltă frecvență (HFR), unde diferența de dimensiune nu este decisiv. Luând în considerare rezultatele tratamentelor cu mEHT pe termen lung (6 luni până la 3 ani), 33 45 47 în special la pacienții cu metastaze hepatice multiple, care este o afecțiune la fel de letală ca GBM, unde mEHT a afișat capacitatea de a susține PFS până la 3. ani și chiar pentru a inversa progresia după oprirea mEHT 33(adică mEHT nu își pierde eficacitatea de-a lungul anilor), ipoteza că CA mEHT este mai mică decât cea a TMZ pare rezonabilă. Dacă presupunem că CA=12,5%/ccl, cohorta ddTMX+mEHT poate atinge un MAST de 10,84 luni, sau de 12,13 luni cu un CA=10,0%.

Ultimul parametru al ETA, numit „cicluri necesare pentru tratare pe o lună de viață câștigată” (CNTM), este un analog al parametrului cunoscut „număr necesar de tratat” (NNT). CNTM arată numărul de cicluri ale tratamentelor comparate, la care diferența dintre MST lor ajunge la 1 lună. CNTM pozitiv înseamnă un beneficiu, negativ înseamnă un detriment, iar valoarea CNTM caracterizează puterea efectului (figura 9). În această comparație, toate cohortele au prezentat un detriment puternic până la moderat față de regimul ddTMZ+mEHT (tabelul 7), cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (fără efect).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f09.jpg

Figura 9

Cicluri necesare pentru tratare pe scară de o lună de viață câștigată (CNTM).

Astfel, ETA ne-a permis să descoperim eficacitatea reală a tratamentului ddTMZ+mEHT, care a fost imposibil de evaluat prin comparația convențională prin puncte finale generale și a sugerat că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea ddTMZ 21/28. d regim cu toxicitate semnificativ mai mică.

Evaluarea economică

Am studiat două opțiuni pentru aplicația mEHT. Prima, așa-numita opțiune germană, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale rigide ale pieței medicale, ceea ce duce la prețuri relativ scăzute pentru produsele farmaceutice cu varianță scăzută (prețul mediu al TMZ este de 1,14 EUR/mg (95% CI 1,12 până la 1,17)) și prețuri fixe și suficient de mici pentru procedurile medicale (în acest caz, 145,14 EUR/ședință cu varianță zero (IC 95% 145,14 până la 145,14)). A doua, așa-numita opțiune din SUA, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale mai reduse, ceea ce duce la prețuri relativ ridicate pentru produsele farmaceutice cu varianță mai mare (prețul mediu de 1,70 USD/mg TMZ (IC 95% 1,44 până la 1,95) ) și prețuri variabile și suficient de mari pentru proceduri medicale (în acest caz, 300 USD/ses. (95% CI 234 la 366)).

În primul rând, adecvarea estimării noastre a costurilor (18 138 EUR (95% CI, 17 750 la 18 527)) și 26 901 USD (95% CI 22 877 la 30 925) în comparatorul principal) trebuie să fie evaluată (tabelele 11 și 12). În acest scop, rezultatul a fost comparat cu un studiu recent al lui Ray et al 19 , în care cheltuielile pentru medicamente pentru cancer (fără medicamente de susținere, cum ar fi antiemetice, analgezice, neutropenie etc.) pentru o perioadă de 6 luni au fost evaluate la 13 555 USD. –17 204 USD. Deoarece studiul a fost dedicat tratamentului cu TMZ și ținând cont de diferența de preț a TMZ și a altor medicamente pentru cancer, 95%–99% din costurile acestor „medicamente pentru cancer” pot fi atribuite TMZ. Deși intervalul raportat de 13 555 USD–17 204 USD pare a fi mult mai mic decât media de 27 000 USD afișată în evaluarea actuală, trebuie remarcat faptul că practica generală a tratamentului GBM recurent se bazează aproape exclusiv pe standardul TMZ 5. /28 d regim 9 , cu 100–150 mg/m 2/zi. Regimul actual ddTMZ 21/28 d 75–100 mg/m 2 /zi consumă de 2,1–4,2 ori mai mult TMZ per curs. Prin urmare, este de cel puțin două până la trei ori mai scump. Astfel, intervalul de costuri estimat pentru regimul ddTMZ 21/28 d este de 27 000 USD–50 000 USD, iar estimarea costului studiului curent este adecvată. De asemenea, corespunde altor estimări. 17 18

Rezultatul sugerează avantajul semnificativ al regimului ddTMZ+mEHT față de toți comparatorii (p<0,003) (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., față de care avantajul nu a fost semnificativ (p=0,061–0,472)). În modelul german (tabelul 11), regimul ddTMZ+mEHT a fost eficient din punct de vedere al costurilor față de atât pragurile de rentabilitate de 25 000 EUR/QALY, cât și 30 000 EUR/QALY (CET) (88,8% și, respectiv, 99,2% din cazurile rentabile), în timp ce principalele comparatorul nu a fost rentabil (%CE de 0,0% și 0,2%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 43 717 EUR/QALY la 367 368 EUR/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 28 706 EUR/QALY).

În modelul SUA (tabelul 12), modelul a fost același, cu diferențe mai pronunțate. Regimul ddTMZ+mEHT nu a fost rentabil față de CET=30 000 USD/QALY (%CE=4,5% numai), și numai CET 50 000 USD/QALY oferă cost-eficiență (%CE=94,6%), în timp ce principalul comparatorul a arătat o rentabilitate neglijabilă (%CE 50k = 2,0%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 55 827 USD/QALY la 519 683 USD/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 34 727 USD/QALY).

CET (sau disponibilitatea de plată (WTP)) este stabilit de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) la 20 000-30 000 GBP/QALY, 164 deși studiile arată că limita acceptabilă poate fi mai mică ( până la 13 £–14 000 £). 165 În țările cu venituri mari, un CET de 30 000 EUR/USD/£ este considerat standard. CET pentru țările cu venituri mici și medii este sugerat de OMS la nivelul lor triplu PIB pe cap de locuitor pentru fiecare an de viață ajustat în funcție de dizabilități, 166 care este de obicei apropiat de WTP NICE de mai sus. Pentru aplicațiile la sfârșitul vieții, în care creșterea QALY ar putea fi neglijabilă, NICE presupune un CET de 50 000 GBP. 167 În cele din urmă, pentru unele boli orfane, este oferit al treilea CET de aproximativ 100 000 GBP. 168Deoarece un tratament al GBM recurent poate fi considerat o aplicație la sfârșitul vieții, un CET de 50 000 USD/QALY este aplicabil în modelul SUA.

Astfel, evaluarea economică sugerează că includerea mEHT în regimul ddTMZ 21/28 d îl face rentabil față de nivelurile CET aplicabile, în timp ce doar ddTMZ 21/28 d nu este rentabil. Analiza de sensibilitate sugerează că această estimare este foarte fiabilă, cu redundanță dublă până la cvadrupla. Analiza de sensibilitate sugerează, de asemenea, că avantajul ddTMZ+mEHT în ceea ce privește eficiența costurilor rămâne valabil în întreaga gamă aplicabilă de prețuri pentru TMZ și procedura mEHT, precum și pentru variațiile interciclu TMZ (adică, până la cel mai mic 5/28). d regim). De asemenea, sugerează că cursul ddTMZ+mEHT poate fi cel puțin dublat fără pierderea eficienței costurilor. Deoarece CENC (adică numărul de cicluri la care MST atinge 95% din MAST) pentru regimul ddTMZ+mEHT este egal cu 3,0 (tabelul 7), aceasta înseamnă eficiența cost-eficiență a regimului.

BIA sugerează economii semnificative din introducerea mEHT, care poate fi estimată la aproximativ 8 794 882 EUR pe an la 1000 de pacienți în modelul german și 11 523 498 USD pe an la 1000 de pacienți în modelul SUA, cu o sumă suplimentară de 29,1– 38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți.

În cele din urmă, CBA arată că mEHT, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, este profitabilă în ambele modele testate (tabelele 14 și 15).

Astfel, introducerea mEHT generează economii pentru buget și furnizorii de servicii medicale și profit semnificativ pentru cei din urmă.

Aplicabilitatea mEHT în tratamentul GBM

Rezultatul obținut în acest studiu pare promițător, deși un singur studiu retrospectiv nu oferă motivele necesare pentru generalizare. Cu toate acestea, dacă rezultatul este confirmat într-o meta-analiză ulterioară, acesta va oferi un teren excelent pentru generalizare. Cel puțin, înseamnă că mEHT poate fi recomandat ca amplificator al tuturor regimurilor ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, și pentru regimul obișnuit de 5/28 d. În continuare, după cum arată analiza de supraviețuire a covariatelor (figura 5), mEHT este fezabilă ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Astfel, mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul chimioterapiei. În ceea ce privește toxicitatea scăzută cunoscută a mEHT 22-26 și posibilitatea acesteia de a restabili performanța și chemosensibilitatea 33 45 47 , acest tratament de salvare poate, în unele cazuri, oferi o oportunitate de a continua chimioterapia la pacienții anterior eșuați.

Evaluarea părtinirii și limitările studiului

Doar 15 pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru răspuns. Deși se presupune că selecția naturală, prejudecata de selecție nu este exclusă. În consecință, rata de răspuns a fost exclusă din analiză.

Deși perioada de urmărire a fost suficient de scurtă (mediană 6,0 luni; intervalul 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni), este aproape de MST de la prima ședință mEHT (7,7 luni, 95% CI 5,7 până la 9,4) , iar media urmăririi (8,4±1,2 luni) se potrivește exact cu CI al MST. Astfel, valoarea MST este robustă. Deși supraviețuirea la 1 an și 2 ani de la prima mEHT este mai puțin robustă, având în vedere perioada de urmărire scurtă, ele sunt, de asemenea, bine în intervalul timpului de urmărire (0,7–47,3 luni) și, prin urmare, sunt suficient de fiabile. . Cu toate acestea, având în vedere fiabilitatea lor mai scăzută, supraviețuirea la 1 an și la 2 ani au fost excluse din comparație, care sa bazat exclusiv pe valoarea MST robustă.

Absența datelor de siguranță corelate cu COI nu reprezintă o limitare serioasă, deoarece absența toxicității severe în întregul eșantion o exclude și pentru subprobele. Deci, absența toxicității de gradul III-IV și toxicitatea limitată de gradul I-II (până la 30%) sunt relevante și robuste, deși rata și distribuția toxicității ușoare în COI sunt aproximative.

Am exclus studiul lui Norden et al 154 din ETA din cauza lipsei de informații cu privire la numărul de cicluri și a unor incertitudini (de exemplu, definiția supraviețuirii și unele incertitudini statistice). Efectul modest arătat nu ar afecta comparația.

Principala părtinire posibilă a unui studiu retrospectiv este părtinirea de selecție. Considerăm probabilitatea prejudiciului de selecție ca fiind minimă în SOI deoarece, pe lângă asigurările autorilor că nu au fost excluse din eșantion, 153 de pacienți cu HGG este în concordanță cu astfel de pacienți din centrele de înscriere, care sunt centre terțiare mici, care nu specializat în neurooncologie (și, în cazul Institutului de Microterapie, în îngrijirea cancerului deloc), pe perioada de 5 ani. Astfel, considerăm eșantionul ca fiind pacienți consecutivi cu HGG înrolați pentru perioada menționată fără excluderi sau selecție. Criteriile de includere declarate (recurența/progresia HGG cu KPS ≥40%) descriu mai degrabă eșantionul decât îl limitează în vreun fel. Absența criteriilor de excludere confirmă această sugestie.

În același timp, unele studii comparate ddTMZ au arătat o părtinire evidentă de selecție. În primul rând, studiul lui Brandes și colab ., în care selecția pacienților naivi cu CTX este presupusă de protocol, dar selecția pacienților cu performanță bună (KPS mediană=90%) pare să fie și ea prezentă (deși aceasta ar putea fi o succesiunea naturală a criteriilor de includere). Același KPS extrem de favorabil este arătat în studiul exclus de Norden și colab ., care a arătat, de asemenea, o pondere extrem de mare a pacienților metilati cu MGMT (65% față de 45%-46% în celelalte studii, care depășește cel mai înalt nivel istoric de aproximativ 60% % 13 (tabelul 6). De asemenea, ponderea mare a re-operațiilor din studiul realizat de Strik și colab . (33,3%) ar putea îmbunătăți semnificativ supraviețuirea observată, făcând-o cu greu atribuibilă tratamentului ddTMZ aplicat.

Diferența de dozare între regimurile ddTMZ nu a fost analizată în ETA (deși a fost luată în considerare în evaluarea economică). După cum au arătat multe studii, nu există nicio diferență sau o diferență neglijabilă în ceea ce privește eficacitatea diferitelor doze de regimuri ddTMZ și, uneori, au fost de preferat doze mai mici. 169 În plus, posibilitatea reducerii/escalării dozei în toate protocoalele face imposibilă o astfel de analiză. Doza medie nu este niciodată raportată și nu poate fi preluată din datele raportate. Nu excludem posibilitatea ca dozele reale să fie similare între ele.

Există o prejudecată inegală a punctului de plecare al MST, deoarece MST din cohorta ddTMZ+mEHT a fost calculată încă de la prima sesiune de mEHT, mai degrabă decât de la recidiva/progresia în celelalte cohorte. Întrucât SOI a fost efectuat în centre terțiare, este normal ca mEHT să fie aplicat nu doar după recidivă, ci mai degrabă ca tratament de linia a doua al recidivei. Pe baza timpului mediu de 9,0 luni scurs de la diagnostic până la primul tratament mEHT și a estimat 7,5 luni MPFS în GBM, întârzierea mEHT de la recidivă poate fi de 1-1,5 luni. Acest lucru ar putea schimba semnificativ rezultatele în favoarea cohortei ddTMZ+mEHT (de exemplu, MST estimată, deoarece recidiva poate ajunge la 9 luni în loc de 7,6 luni, ca în cele mai bune studii ddTMZ). În același timp, din cauza acestei întârzieri, probabil că unele tratamente de primă linie ale recidivei în SOI nu au fost incluse în evaluare. Pe baza întârzierii, se presupune că se adaugă un ciclu de tratament median, crescând numărul mediu de cicluri CTX la 2-2,5, ceea ce poate schimba oarecum rezultatele economice în favoarea studiilor ddTMZ concomitente. Astfel, părtinirea punctului de plecare MST neegal denaturează mai degrabă comparația în favoarea studiilor ddTMZ, deși din punct de vedere economic este oarecum contrabalansată.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că cele două studii „realizate” ale lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au afișat cel mai lung timp de la diagnosticul inițial până la înscriere (13 și, respectiv, 14 luni), ceea ce este responsabil pentru valorile scăzute ale MST la acestea. încercări. Considerăm că, în evaluarea medie ponderată, această diferență este contrabalansată de înscrierea timpurie în studiile de Brandes și colab și Strik și colab și de poziția mediană a SOI (tabelul 7). De asemenea, este contrabalansată (și chiar depășită) de prejudecățile histologice inegale, deoarece studiile lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au inclus tumori WHO III (28% și, respectiv, 43%) cu supraviețuire mult mai lungă, care poate fi, la rândul lor, , motivul recăderii întârziate.

Cu toate acestea, există o dependență reciprocă între timpul până la înscriere (recădere) și MST de la înscriere (SOI afișează corelația putere medie, corelația Pearson 0,35), care nu este luată în considerare în ETA, dar pare contrabalansată sau chiar depășită în favoarea cohortelor ddTMZ.

Este demn de remarcat faptul că toate studiile din „viața reală” (adică studiile lui Sahinbas și colab ., Berrocal și colab . și Abaciouglu și colab .) au arătat aceeași vârstă medie de 50 de ani, în timp ce studiile presupuse prejudiciate de selecție au inclus pe cei mai vechi. pacienţi (55–57 ani).

MEHT a necesitat vizite suplimentare la spital (de două-trei ori pe săptămână), ceea ce înseamnă costuri suplimentare de transport și influențează cost-eficacitatea din perspectiva pacientului, deși acest lucru nu afectează evaluarea din perspectiva furnizorului de sănătate. În același timp, deoarece o ședință mEHT planificată de obicei nu necesită implicarea medicului (o procedură de îngrijire), nu presupunem un control mai bun al tratamentului. Mai mult, un astfel de control pare mult mai extins în studiile prospective comparate, în care urmărirea a inclus hemoleucograme săptămânale complete, 154 155 examinări fizice și neurologice la fiecare 4 săptămâni, 153 155 sau chiar două săptămâni 155 și imagistică cerebrală cu RMN la fiecare 8 săptămâni 154 sau mai devreme dacă este indicat.153 Pentru a compara, doar 28% dintre pacienții din SOI au fost supuși imagistică cerebrală (specificitatea centrelor terțiare mici). Un control mai bun al tratamentului ar putea îmbunătăți semnificativ rezultatele tratamentului.

În cele din urmă, toate studiile comparate ddTMZ au recrutat numai pacienți într-o stare stabilă, în timp ce nu a existat o astfel de limitare în SOI.

În general, deși evaluarea este distorsionată în favoarea studiilor ddTMZ, ne permite totuși să facem o concluzie fără ambiguitate asupra avantajului combinației mEHT și TMZ.

De asemenea, la finalizarea lucrării, am identificat o cohortă suplimentară ddTMZ 21/28 d în studiul randomizat de fază III al lui Brada și colab . 169 Rezultatul acestei cohorte (MST de la recădere la 6,6 luni după mediana a patru cicluri ddTMZ, care are ca rezultat METR ≤0,5 LMG/ccl) nu ar afecta în niciun fel rezultatele obținute.

Generalizarea rezultatelor

Rezultatele analizei de sensibilitate a CEA presupun generalizarea rezultatelor CEA la întreaga gamă de aplicare a TMZ la GBM recurent. Există o probabilitate de îmbunătățire similară a eficacității TMZ și a rentabilității prin mEHT, de asemenea, în tratamentul GBM nou diagnosticat, deși, după cunoștințele noastre, mEHT nu a fost niciodată studiat într-un astfel de cadru.

Deoarece TMZ este considerat cel mai eficient tratament CTX actual al GBM, rezultatele analizei de supraviețuire covariate (figura 4) poate fi generalizat la CTX. Astfel, mEHT ca un singur tratament poate fi luat în considerare la acei pacienți pentru care CTX este imposibil din cauza toxicității sau a performanței proaste, iar mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul CTX.

Perspectivele cercetării

Acest studiu creează o bază bună pentru cercetările ulterioare privind îmbunătățirea mEHT a tratamentelor GBM cu posibilitatea de a dezvolta o alternativă rentabilă. În primul rând, vom estima celelalte studii de cohortă mEHT existente, urmate de o revizuire sistematică cu meta-analiză. În al doilea rând, o nouă cohortă și studii randomizate la GBM recurent și nou diagnosticat sunt justificate.

Verificabilitatea rezultatelor

Pentru a oferi posibilitatea verificării rezultatelor obținute, datele brute ale studiului sunt disponibile în suplimentul online 3 .

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp003.pdf

Mergi la:

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 d (p=0,011), cu un MST maxim atins de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10). Cohorta ddTMZ+mEHT a prezentat o toxicitate semnificativ mai mică decât cohortele ddTMZ 21/28 d (fără toxicitate de gradul III-IV față de 45%-92%, respectiv) din cauza cursului TMZ mai scurt. mEHT per se prezintă o siguranță ridicată cu o toxicitate ușoară de grad I-II (30% din evenimente), în principal reacții cutanate ușoare (12%) și astenie scurtă (<2 ore) post-tratament (10%). CEA nostru sugerează că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în comparație cu pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/QALY, în timp ce numai ddTMZ 21/28 d nu este rentabil, cu ICER versus ddTMZ+mEHT de la 43 717 EUR/QALY până la 367 368 EUR/QALY. Acest rezultat CEA este foarte fiabil, cu redundanță dublă până la cvadrupla. BIA nostru sugerează o economie semnificativă din introducerea mEHT, care poate fi estimată de la 8 577 947 EUR la 11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți. CBA, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, sugerează că mEHT este profitabilă și va genera un venit total de 3 124 574 EUR–6 458 400 USD cu un efect economic total (economie + EBIT) de 5 700 034 EUR–8 237 432 USD. per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani. După confirmarea acestor constatări, mEHT poate fi recomandat ca amplificator pentru toate regimurile ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, pentru regimul obișnuit de 5/28 d. mEHT poate fi aplicat ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste

BMJ Open. 2017; 7(11): e017387.

Publicat online 2017 Nov 3. doi:  10.1136/bmjopen-2017-017387

PMCID: PMC5722101PMID: 

29102988

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament

Serghei V Roussakow

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp004.doc

Mergi la:

Material suplimentar

Comentariile recenzentului:

Click aici pentru a vizualiza. (150K, pdf)

Manuscrisul autorului:

Click aici pentru a vizualiza. (8,2 M, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească profesorului Andras Szasz de la Universitatea Szent István (Godollo, Ungaria), care a furnizat datele primare pentru studiu. Autorii ar dori să mulțumească tuturor celorlalți autori ai studiului original23, și anume doctorului Hüseyin Sahinbas și profesorului Dietrich HW Grönemeyer de la Institutul de Microterapie al Universității Witten-Herdecke (Bochum, Germania) și doctorului Eckhard Böcher de la Clinica „Closter Paradise” (Soest, Germania) pentru desfășurarea acestui proces remarcabil, deși este posibil să nu fie de acord cu toate interpretările și concluziile acestei lucrări. Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească proof-reading-service.com pentru corectarea lucrării.

Mergi la:

Note de subsol

Contributori: SVR este singurul contributor și garant, singurul responsabil pentru scrierea și conținutul acestuia. Nu sunt implicate alte persoane sau scriitori profesioniști.

Interese concurente: Nu au fost declarate niciuna.

Proveniență și evaluare inter pares: Nu este comisionat; revizuit extern.

Declarație de partajare a datelor: Datele la nivel de pacient sunt disponibile în documentul suplimentar online 3 . Consimțământul pentru partajarea datelor nu a fost obținut, dar datele prezentate sunt complet anonimizate, iar riscul de identificare este absent.

Mergi la:

Referințe

1. 

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG și colab. . Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire „starea științei” . Neuro Oncol 2014; 16 :896–913. 10.1093/neuonc/nou087 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, et al. . Raport statistic CBTRUS: tumori primare ale creierului și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2005-2009 . Neuro Oncol 2012; 14 ( Suppl 5 ):v1–49. 10.1093/neuonc/nos218 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Venur VA, Peereboom DM, Ahluwalia MS. Tratamentul medical actual al glioblastomului . Cancer Treat Res 2015; 163 :103–15. 10.1007/978-3-319-12048-5_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reithmeier T, Graf E, Piroth T, et al. . BCNU pentru glioblastomul multiform recurent: eficacitate, toxicitate și factori de prognostic . BMC Cancer 2010; 10:30 10.1186/1471-2407-10-30 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Brandes AA, Fiorentino MV. Rolul chimioterapiei în glioamele maligne recurente: o privire de ansamblu . Cancer Invest 1996; 14 :551–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, et al. . Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo? Neuro Oncol 2013; 15 :4–27. 10.1093/neuonc/nos273 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Seystahl K, Wick W, Weller M. Opțiuni terapeutice în glioblastomul recurent – ​​O actualizare . Crit Rev Oncol Hematol 2016; 99 :389–408. 10.1016/j.critrevonc.2016.01.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Hau P, Baumgart U, Pfeifer K, et al. . Terapia de salvare la pacienții cu glioblastom: există vreun beneficiu? Cancer 2003; 98 :2678–86. 10.1002/cncr.11845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. . Grupul de studii clinice al Institutului Național al Cancerului din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :987–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. . EORTC tumori cerebrale și grupuri de oncologie cu radiații; Grupul de studii clinice NCIC. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 2009; 10 :459–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Nagane M. Temozolomidă densă în doză: este încă promițătoare? Neurol Med Chir 2015; 55 :38–49. 10.2176/nmc.ra.2014-0277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. . Reducerea la tăcere a genei MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :997–1003. 10.1056/NEJMoa043331 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC. Structura, funcția și inhibarea O6-alchilguanin-ADN alchiltransferazei . Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1995; 51 :167–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. . Corelarea metilării promotorului O6-metilguanină metiltransferazei (MGMT) cu rezultatele clinice în glioblastom și strategiile clinice pentru modularea activității MGMT . J Clin Oncol 2008; 26 :4189–99. 10.1200/JCO.2007.11.5964 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. . Temozolomidă densă în doză pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu clinic randomizat de fază III . J Clin Oncol 2013; 31 :4085–91. 10.1200/JCO.2013.49.6968 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Wu B, Miao Y, Bai Y, et al. . Analiza economică de subgrup pentru glioblastom într-un cadru limitat de resurse de sănătate . PLoS One 2012; 7 :e34588 10.1371/journal.pone.0034588 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Wasserfallen JB, Ostermann S, Leyvraz S, et al. . Costul terapiei cu temozolomidă și îngrijirii globale pentru glioamele maligne recurente au urmat până la moarte . Neuro Oncol 2005; 7 :189–95. 10.1215/S1152851704000687 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Ray S, Bonafede MM, Mohile NA. Tipare de tratament, supraviețuire și costuri