Arhive etichetă | glioblastom

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Acest document este un rezumat al raționamentului și al unor dovezi științifice actuale care susțin utilizarea medicamentelor din Protocolul COC alături de tratamentele alopate/standard de îngrijire pentru cancerul de sân. Înțelegem că cancerul este o afecțiune foarte personală și fiecare pacient are un set unic de provocări. Pentru mai multe informații cu privire la propria situație personală, vă rugăm să luați legătura cu Clinica de oncologie pentru îngrijire la 800-392-1353 din Statele Unite sau vizitați site-ul web la https://careoncology.com .  

Dacă sunteți nou în Care Oncology, vă rugăm să rețineți următoarele:

  1. Nu este nevoie să călătoriți. Vă puteți întâlni cu echipa noastră de oncologi și asistenți medicali oncologici printr- un videoclip securizat pentru sprijin continuu .
  2. Medicamentele pentru protocolul de asistență oncologică pentru îngrijire sunt expediate direct la domiciliu de la farmaciile noastre partenere din SUA și pot fi utilizate alături de tratamentul standard de îngrijire.
  3. Suntem bucurosi să anunțăm că am trecut de procesul de validare extrem de riguros al Institutului de validare a analizei datelor, a revendicărilor rezultatelor și a calculului valorii. Am muncit din greu pentru a ajunge la acest punct. La început, am recunoscut valoarea extraordinară oferită unui program de medicamente reutilizate oferite pacienților cu cancer, dar nu a fost oferită la scară largă. Acum patru ani, ne-am propus să schimbăm acest lucru știind că este un maraton, nu un sprint.

Protocolul COC și cancerul de sân: puncte cheie

  • Protocolul COC este o combinație de patru medicamente prescrise în mod obișnuit (atorvastatină, metformină, mebendazol ,doxiciclină) cu potențialul de a viza cancerul de sân și de a ajuta la îmbunătățirea eficacității terapiilor anticanceroase alopate/ standard.
  • O serie de studii observaționale au legat utilizarea metforminei sau statinelor de rezultatele îmbunătățite la pacienții cu cancer de sân.
  • Studiile de laborator asupra celulelor cancerului de sân cultivate în vase arată că metformina și statinele pot viza direct și deteriora celulele cancerului de sân – slăbindu-le și făcându-le mai vulnerabile la tratamentele standard.
  • Rezultatele studiilor clinice de „fereastră de oportunitate” la pacienți cu cancer de sân operabil arată în general că administrarea metforminei sau statinei pre-chirurgicale poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv la cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân. Sunt în curs mai multe studii care investighează dacă metformina sau statinele pot afecta răspunsul bolii.
  • Doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân incubate în vase în laborator și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel.
  • Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic arată că pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9).
  • Mebendazolul poate încetini creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân cultivate în laborator, inclusiv celulele cancerului de sân care sunt mai rezistente la chimioterapie. Sunt necesare mai multe studii umane.

Protocolul COC și cancerul de sân: dovezi publicate

Protocolul COC este un regim combinat de patru medicamente prescrise în mod obișnuit, fiecare cu dovezi ale activității anticancerigene pe bază de metaboli și cu profiluri de siguranță bine înțelese. Aceste medicamente sunt: ​​metformină, atorvastatină, doxiciclină și mebendazol. Unele dintre studiile care susțin utilizarea protocolului COC ca terapie adjuvantă alături de tratamentele standard actuale pentru cancerul de sân sunt prezentate mai jos. Aceste dovezi provin în principal din studii de laborator, studii epidemiologice ample (care investighează legăturile dintre administrarea medicamentelor și rezultatele cancerului de sân la grupuri de indivizi) și din studiile clinice în stadiu incipient.

Este posibil să observați că multe dintre studiile de mai jos se concentrează doar pe medicamentele individuale din Protocolul COC. Suntem primii care proiectează o terapie adjuvantă care combină toate cele patru. Credem că combinarea acestor medicamente va obține cele mai bune rezultate, iar propriul nostru program de cercetare, numit METRICS, produce deja mai multe dovezi necesare pentru a arăta acest lucru. Puteți citi mai multe despre motivele pentru care credem că aceste medicamente funcționează atât de bine împreună pentru a ajuta la țintirea cancerului și despre programul METRICS în sine, în secțiunile următoare de mai jos.

Metformina și cancerul de sân

Utilizarea metforminei legată de potențialele beneficii ale cancerului de sân

Multe studii observaționale oferă acum dovezi care susțin utilizarea metforminei în cancerul de sân. Metformina este autorizată să trateze diabetul de tip 2, iar studiile observaționale pe grupuri de pacienți cu diabet tind să arate că cei care iau metformină au șanse mai mari de a obține un rezultat îmbunătățit dacă dezvoltă cancer de sân (Aksoy și colab., 2013; El-Benhawy și El-Sheredy, 2014; Sonnenblick și colab., 2017). Utilizarea metforminei a fost legată de supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân (Kim și colab., 2015; Xu și colab., 2015), răspunsul îmbunătățit la tratamentul cancerului de sân (Jiralerspong și colab., 2009) și mai puține șanse de răspândire și recădere a cancerui la sân. (Chen și colab., 2017; Jacob și colab., 2016).

Este probabil ca o parte dintre efectele benefice ale metforminei găsite în aceste studii să fie cauzate de capacitatea metforminei de a îmbunătăți diabetul și / sau greutatea pacientului prin reducerea nivelului de glucoză, ceea ce poate contribui la reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân și la îmbunătățirea sănătății pacientului și capacitatea de a aborda cancerul de sân dacă îl au (Hatoum și McGowan, 2015). Dar studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina face mai mult decât atât. De fapt, metformina poate acționa în mod activ împotriva celulelor cancerului de sân, reducându-le capacitatea de a prelua și utiliza energia și blocându-le capacitatea de a crește, răspândi, supraviețui și recidiva (Alimova și colab., 2009; Hadad și colab., 2014; Orecchioni și colab., 2015).

Diferitele tipuri de cancer mamar necesită tratamente diferite. Trastuzumab, de exemplu, este utilizat în mod specific pentru a trata cancerul de sân pozitiv la receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2). Tamoxifenul este eficient împotriva cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen (ER). Important, studiile privind celulele canceroase din laborator demonstrează că metformina are activitate anticanceroasă împotriva multor tipuri diferite de celule de cancer mamar, inclusiv ER pozitive (Giles și colab., 2018), HER2 pozitive (Chen și colab., 2013) și potențial mai greu de -tratează subtipuri precum celulele canceroase triple-negative (Deng și colab., 2012; Vazquez-Martin și colab., 2011; Wahdan-Alaswad și colab., 2014). Aceasta înseamnă că metformina are potențialul de a funcționa eficient alături de tratamentele standard pentru cancerul de sân, indiferent de subtipul cancerului. 

Diagrama celulei care descompune capacitățile fiecărei părți

Metformina vizează celulele stem ale cancerului mamar

S-a demonstrat că metformina vizează celulele stem ale cancerului de sân (Bao și colab., 2014; Cufi și colab., 2012; Hirsch și colab., 2009). Această activitate împotriva celulelor stem ale cancerului de sân, împreună cu capacitatea sa de a viza diferite subtipuri de cancer de sân, ajută la explicarea de ce studiile de laborator arată că poate funcționa în combinație cu o serie de tratamente standard, inclusiv trastuzumab (Cufi și colab., 2012), tamoxifen (Ma și colab., 2014) și agenți de chimioterapie standard (Iliopoulos și colab., 2011). Studiile pe animale și celule arată că metformina ajută la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard (Bradford și Khan, 2013; Liu și colab., 2012; Zhang și colab., 2014) și, de asemenea, întârzie recăderea cancerelor care au fost tratate cu aceste terapii. (Iliopoulos și colab., 2011).

În plus, studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina poate ajuta, de asemenea, la prevenirea celulelor cancerului de sân să devină rezistente la chimioterapie și să îmbunătățească sensibilitatea celulelor canceroase deja rezistente la tratament (Davies și colab., 2017).

Metformina îmbunătățește markerii cancerului de sân în studiile clinice timpurii

Ca urmare a cantității mari de date de susținere a metforminei în cancerul de sân generate de studii observaționale și de laborator, sunt în curs de desfășurare diferite studii clinice care investighează metformina în cancerul de sân (Camacho și colab., 2015). În ansamblu, analizele colective ale rezultatelor acestor studii în fază incipientă (meta-analiză) încep să sugereze un efect în general pozitiv atunci când metformina este adăugată la terapiile standard pentru cancer (Rahmani și colab., 2019; Zhang și colab., 2019b). 

O serie de studii „fereastră de oportunitate” investighează dacă administrarea de metformină timp de aproximativ două săptămâni înainte de intervenția chirurgicală poate ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient operabil. Rezultatele acestor studii sugerează în general că administrarea metforminei poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân (Bonanni și colab., 2012; Cazzaniga și colab., 2013; Hadad și colab. , 2011; Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012), precum și îmbunătățirea potențială a reglării hormonilor și a altor factori pentru unii pacienți (Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012). Aceste studii ajută oamenii de știință să înțeleagă exact cum și când metformina ar putea ajuta pacienții cu cancer de sân (Bonanni și colab., 2012; DeCensi și colab., 2014,2015; Rahmani și colab., 2019).

Studiile de fază 2 „neoadjuvant” sunt în general studii mai lungi și mai complexe care investighează metformina alături de cursuri de tratamente standard pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer de sân. Scopul acestor studii este de a stabili dacă metformina ajută într-adevăr la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard, așa cum sugerează studiile de laborator (Kim și colab., 2014). Într-un studiu recent (studiul METTEN) (Martin-Castillo și colab., 2018), la femeile cu cancer mamar HER2 pozitiv în stadiu incipient, mai mulți pacienți care au luat metformină au răspuns bine la chimioterapie / tratament țintit (65,5%) comparativ cu pacienții care nu au luat metformină (58,6%). Această diferență nu a fost semnificativă statistic; ceea ce înseamnă că acest rezultat ar fi putut fi atins întâmplător. Cu toate acestea, studiile de fază 2 sunt, în general, slabe pentru a atinge semnificația statistică în acest mod,iar cercetătorii au solicitat progresul către studii mai mari de fază 3, care pot fi proiectate corespunzător pentru a determina cât de real este acest efect (Martin-Castillo și colab., 2018). De asemenea, au fost raportate rezultate potențial încurajatoare din alte studii de fază 2, cum ar fi unul la persoanele supraponderale cu cancer de sân metastatic (Yam și colab., 2019). De asemenea, este demn de remarcat faptul că, așa cum era de așteptat, nu toate studiile privind cancerul cu metformină au raportat rezultate pozitive. De exemplu, alte studii de fază 2 au constatat că metformina cu terapia standard nu a avut nicio diferență reală în comparație cu terapia standard singură în anumite circumstanțe (Mark și colab., 2019; Nanni și colab., 2019). Credem că metformina va fi cea mai eficientă în orice situație atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente anti-metabolice.

Sunt necesare studii mai mari pentru a ajuta la rezolvarea acestor probleme, iar un studiu de fază 3 este în curs de desfășurare pentru a investiga metformina în cancerul de sân. Deși studiul nu urmează să fie finalizat până în 2020, rezultatele inițiale din primele 6 luni ale studiului au arătat că pacienții care au început să ia metformină imediat după terminarea intervenției chirurgicale și a ciclurilor standard de chimioterapie au avut modificări favorabile într-un marker molecular al cancerului de sân (Dowling și colab., 2018) și factori metabolici îmbunătățiți (Goodwin și colab., 2015).

Alăturați-vă grupului Facebook CareOncology

Statine și cancer de sân

Studiile observaționale leagă statinele de rezultate mai bune ale cancerului de sân

Statinele sunt administrate de obicei pentru a ajuta la gestionarea bolilor cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile observaționale pe grupuri mari de persoane care iau statine au constatat, de asemenea, că persoanele cu cancer de sân care iau statine pot avea, de asemenea, un risc redus de apariție a cancerului lor după tratament, comparativ cu pacienții care nu iau statine (Ahern și colab., 2014; Manthravadi și colab., 2016). De exemplu, într-un studiu efectuat pe aproape 2000 de supraviețuitori ai cancerului de sân, cei care au început să ia pete în decurs de trei ani de la diagnostic au avut șanse reduse de revenire a cancerului lor (Kwan și colab., 2008). Într-un alt studiu, doar 6 luni de utilizare a statinei post-diagnostic au fost legate de rate îmbunătățite de recidivă (Chae și colab., 2011).

Important, efectul benefic al statinelor în aceste studii și în alte studii a fost mai puternic legat de statine „lipofile” mai solubile în grăsimi (cum ar fi atorvastatina). În unele studii de laborator, s-a demonstrat că statinele lipofile au efecte anticanceroase superioare la nivel celular în comparație cu statinele mai puțin solubile în grăsimi (Liu și colab., 2017).

Studiile observaționale leagă, de asemenea, utilizarea statinelor de răspunsul îmbunătățit al bolii la tratament și supraviețuire la pacienții cu cancer de sân, chiar și la pacienții cu tipuri de cancer de sân care pot fi mai agresivi (Manthravadi și colab., 2016; Murtola și colab., 2014; Zhong și colab. ., 2015). De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer mamar inflamator, pacienții care luau atorvastatină în timp ce erau tratați pentru cancer au avut o perioadă mai lungă de timp înainte ca boala lor să progreseze, comparativ cu cei care nu luau statine (Brewer și colab., 2013).

Statinele vizează celulele de cancer mamar

Statinele, în special statinele lipofile liposolubile, cum ar fi atorvastatina, reduc creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân și cresc moartea celulelor prin cancer de sân în studii de laborator

[și]

German Diabetes Association ”,” page ”:” 47-48 ″, ”volume”: ”111 ″,” issue ”:” 1 ″, ”source”: ”PubMed”, ”abstract”: ”Efectul a cinci statine, adică atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina și simvastatina a fost investigată asupra proliferării liniei celulare a cancerului de sân uman MCF-7. Toate statinele, cu excepția pravastatinei, au fost capabile să inhibe proliferarea celulară până la 90% la o concentrație de 50 micro M. Între statinele eficiente nu s-a observat nicio diferență semnificativă care să indice un efect specific clasei. Aceste date sugerează că statinele pot avea semnificație clinică în prevenirea primară a cancerului de sân uman dincolo de efectul lor de scădere a colesterolului. Cu toate acestea, dovada clinică trebuie așteptată înainte de a trage concluzii suplimentare. Studiile arată, de asemenea, că statinele pot bloca potențial invazivitatea celulelor cancerului de sân în laborator, sugerând că acestea pot ajuta și la încetinirea răspândirii cancerului în alte părți ale corpului (Kanugula și colab., 2014; Wolfe și colab., 2015). Într-un model de șoarece de cancer de sân metastatic, tratamentul cu statine a întârziat creșterea cancerului care se răspândise deja cu până la 80%, cu activitate benefică observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului (Vintonenko și colab., 2012).„Dat”: „H.”}, {„Familie”: „Wallwiener”, „dat”: „D.”}, {„Familie”: „Mueck”, „dat”: „AO”}], ”emis ”: {“ Date-parts ”: [[“ 2003 ″, 2]]}}}], ”schema”: ”https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl- citation.json ”} (Alarcon Martinez și colab., 2018; Mück și colab., 2004; Seeger și colab., 2003).

Alte studii arată, de asemenea, că statinele pot ajuta la sensibilizarea celulelor cancerului de sân la tratamentele standard de radioterapie și chimioterapie (Kozar și colab., 2004; Van Wyhe și colab., 2017). Un studiu a constatat că simvastatina ar putea sensibiliza celulele de cancer mamar triple-negative sau inflamatorii la radioterapie în laborator. Același studiu a continuat să observe la o populație de pacienți că femeile cu cancer mamar inflamator care au luat statine în timpul tratamentului au avut mai puține șanse ca cancerul să revină în termen de 3 ani (Lacerda și colab., 2014).

Similar metforminei, statinele pot produce aceste efecte anticanceroase în diferite tipuri de cancer mamar, inclusiv cancer de sân ER pozitiv, HER2 pozitiv și triplu negativ. De fapt, unele studii de laborator arată că statinele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor de cancer mamar triple-negative (Campbell și colab., 2006; Yao și colab., 2017).

Studiile clinice care investighează statinele în cancerul de sân sunt acum în desfășurare

Câteva studii clinice în stadiu incipient arată acum rezultate puternic pozitive în ceea ce privește statinele în cancerul de sân. În faza incipientă, „fereastra de oportunitate”, studiile au investigat dacă statinele precoce pre-chirurgicale pot ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu boală operabilă. Până în prezent, aceste studii arată un profil molecular îmbunătățit al cancerului la pacienții cu tratament cu statine, sugerând că atorvastatina și alte statine în acest context pot avea efecte benefice asupra creșterii și diviziunii celulelor canceroase și asupra morții celulare, chiar și la femeile cu tumori mai agresive de stadiu avansat(high grade) (Bjarnadottir et. al., 2013, 2015; Feldt și colab., 2015; Garwood și colab., 2010).

Pe baza acestor rezultate promițătoare, sunt în curs de desfășurare o serie de studii de fază 2 care investighează statinele adjuvante pentru o varietate de tipuri diferite de cancer de sân, inclusiv cancerul de sân triplu negativ. Aceste studii ar trebui să ajute la stabilirea modului în care statinele pot ajuta pacienții cu cancer de sân.

Mebendazol și cancer de sân

Interesul pentru mebendazol ca potențial tratament anticancerigen se bazează în principal pe studii mecaniciste promițătoare și rapoarte convingătoare din studii de caz la pacienți cu cancer (Nygren și Larsson, 2014; Pantziarka și colab., 2014).

Se crede că mebendazolul distruge parțial celulele canceroase prin perturbarea structurilor speciale din interiorul celulei, numite microtubuli (Pantziarka și colab., 2014). Funcționează într-un mod similar cu vincristina, un medicament pentru chimioterapie utilizat în prezent pentru tratamentul unor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân în stadiu avansat (De Witt și colab., 2017).

Studiile asupra celulelor cancerului de sân cultivate în laborator arată că mebendazolul și medicamentele conexe din aceeași clasă (numite benzimidazoli) pot încetini creșterea și divizarea mai multor tipuri diferite de celule de cancer de sân, inclusiv celule rezistente la chimioterapie (Coyne și colab., 2013 ; Hou și colab., 2015; Mukhopadhyay și colab., 2002). Într-un studiu, mebendazolul a redus puternic supraviețuirea celulelor canceroase de sân rezistente la chimioterapie cu până la 63,1% (Coyne și colab., 2013). Studiile au demonstrat, de asemenea, o activitate anticanceroasă robustă a benzimidazolilor împotriva cancerului de sân triplu negativ (Hou și colab., 2015; Zhang și colab., 2015). Important, într-un studiu, s-a demonstrat că benzimidazolul vizează direct celulele stem ale cancerului de sân (Hou et al., 2015).

Dovezile emergente pe bază de laborator sugerează, de asemenea, că benzimidazolii pot spori activitatea tratamentelor standard pentru cancerul de sân, cum ar fi doxorubicina și fluorouracilul (Hou et al., 2015). Într-un studiu de laborator, mebendazolul a crescut eficacitatea radioterapiei pe celulele de cancer mamar triple-negative și a împiedicat rezistența la dezvoltarea tratamentului (Zhang și colab., 2019a). În plus, o serie de studii care utilizează celule de cancer de sân pozitive rezistente la chimioterapie ER / HER2 crescute în laborator, au arătat în mod constant că mebendazolul nu numai că a redus supraviețuirea celulelor canceroase, ci a contribuit și la completarea și îmbunătățirea activității formelor țintite special dezvoltate a medicamentelor pentru chimioterapie pentru cancerul de sân epirubicină și gemcitabină (Coyne și colab., 2014, 2012, 2013).

Doxiciclina și cancerul de sân

Pe lângă faptul că este un antibiotic eficient, doxiciclina posedă și alte proprietăți extrem de valoroase, inclusiv activitatea antiinflamatoare și anticancerigenă. Acest lucru conferă doxiciclinei un potențial terapeutic real în tratarea unei game de alte boli, inclusiv a cancerului (Bahrami și colab., 2012).

Studiile de laborator și studiile pe animale au arătat mult timp că doxiciclina poate bloca creșterea, divizarea și mișcarea celulelor cancerului de sân (Duivenvoorden și colab., 2002; Fife și Sledge, 1995, 1998). Studii mai recente arată, de asemenea, că doxiciclina poate opri celulele canceroase să-și repare ADN-ul atunci când acesta se deteriorează, de exemplu, prin chimioterapie (Peiris-Pagès și colab., 2015). Într-adevăr, studiile de laborator arată că doxiciclina poate contribui la îmbunătățirea eficacității activității de chimioterapie împotriva celulelor cancerului de sân (Foroodi și colab., 2009; Lamb și colab., 2015a).

Cel mai recent, accentul a căzut asupra înțelegerii modului în care doxiciclina poate bloca creșterea celulelor stem ale cancerului de sân (Ozsvari și colab., 2017; Zhang și colab., 2017). Un studiu foarte recent asupra celulelor cultivate în laborator a arătat că doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive, cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel (Lin și colab., 2018). Într-un studiu de laborator diferit, o abordare combinatorie care include doxiciclina a eradicat foarte eficient celulele stem ale cancerului de sân (Fiorillo și colab., 2019).

Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic, publicat în octombrie 2018, arată că pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9) (Scatena și colab., 2018). Acum sunt în curs studii clinice mai mari.

Dovezile noastre: Studiul METRICS

Ce este METRICS?

METRICS este propriul nostru program de cercetare intern. Se știu deja multe despre siguranța și eficacitatea medicamentelor din Protocolul COC în cancer. Dar este, de asemenea, responsabilitatea noastră să recunoaștem că nu avem toate răspunsurile și că trebuie totuși să generăm cercetări clinice de bună calitate care investighează Protocolul COC la pacienții cu cancer, pentru a ne asigura că Protocolul COC este la fel de eficient și sigur ca poate fi.

Pentru a ne permite să finanțăm această cercetare, am dezvoltat un sistem nou, accesibil în care studiul nostru clinic, METRICS, este în esență „finanțat de pacienți”. Fiecare pacient consimțitor care intră în clinică este înscris în METRICS, iar aceste taxe ajută la finanțarea studiului. Acesta este un nou model de cercetare clinică, menit să reducă deficiențele de finanțare și date care în prezent împiedică reconversia și dezvoltarea clinică în continuare a medicamentelor deja autorizate.

Primele rezultate METRICS

Într-un prim succes pentru METRICS, rezultatele studiului nostru inițial-pilot au fost publicate recent în revista științifică Frontiers in Pharmacology . Hârtia poate fi accesată gratuit online aici .

Studiul pilot METRICS a fost un studiu retrospectiv observațional, ceea ce înseamnă că cercetătorii noștri au privit înapoi și au analizat dosarele clinice ale pacienților pentru a afla ce s-a întâmplat. Ei au colectat date și au înregistrat rezultatele de la 95 de pacienți cu un tip avansat de cancer cerebral numit glioblastom care au participat la Clinica de oncologie a îngrijirii și care au luat protocolul complet COC alături de tratamentele lor obișnuite standard. Acest studiu nu a avut un grup de control, astfel încât cercetătorii noștri au comparat rezultatele din METRICS cu rezultatele publicate anterior din studiile anterioare la pacienți cu același tip de cancer și care au luat, de asemenea, tratamente standard de îngrijire.

Rezultatele inițiale sugerează că pacienții care au participat la clinica noastră și au luat protocolul COC ca parte a îngrijirii lor obișnuite au fost mult mai predispuși să supraviețuiască cel puțin 2 ani (64,0% dintre pacienții din studiul nostru au supraviețuit cel puțin 2 ani, comparativ cu 27-29% pentru pacienții incluși în studiile publicate anterior) și au avut tendința de a supraviețui mai mult timp decât s-ar fi așteptat de obicei la pacienții cu acest tip de cancer (pacienții au supraviețuit în medie 27 de luni în studiul nostru, comparativ cu 15-16 luni în studiile anterioare ) (Agrawal și colab., 2019).

Aceste rezultate sunt extrem de promițătoare, dar sunt și preliminare. Deocamdată nu știm exact cum a putut influența Protocolul COC asupra timpilor de supraviețuire sau cum au influențat și alți factori, cum ar fi anumite caracteristici ale pacienților, asupra acestor rezultate. Dar această primă dovadă inițială este cu siguranță încurajatoare și ne sugerează că ne îndreptăm în direcția cea bună. Următoarea noastră etapă planificată este realizarea unui studiu mai amplu, bine conceput. Puteți afla mai multe despre viitoarele planuri METRICS căutând online sau contactând clinica.

Mai multe despre Protocolul COC

Ce este Protocolul COC?

Protocolul COC este un regim de tratament combinat format din medicamente autorizate, conceput special de Care Oncology pentru utilizare adjuvantă alături de tratamentele obișnuite ale unui pacient (adică standardul de îngrijire).

Cele patru medicamente incluse în regimul protocolului COC sunt: metformina , un medicament anti-diabet foarte frecvent; atorvastatina , un tip de statină utilizat pentru gestionarea afecțiunilor cardiovasculare; doxiciclina , un tip de antibiotic folosit adesea pentru tratarea infecțiilor cronice precum acneea; și mebendazol , un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor cu paraziți la copii și adulți.

Am ales aceste patru medicamente dintre mii de potențiali candidați, în special pentru că se potrivesc criteriilor noastre de selecție prestabilite. Aceste criterii includ dovezi solide ale eficacității împotriva cancerului, un mecanism coerent de acțiune și, mai important, un profil de siguranță bun. Aceste trei principii centrale au modelat abordarea noastră încă de la început.

Siguranța este primordială

Cancerul este o boală complexă cu tratamente complexe și credem că adăugarea de terapii suplimentare alături de tratamentele standard ar trebui evaluată foarte atent. Nu doar din perspectiva eficacității, ci și, important, din punct de vedere al siguranței. Acesta este motivul pentru care întreaga noastră abordare se bazează pe dovezi – mai ales studii științifice publicate și, de asemenea, din ce în ce mai mult, pe propriile noastre date.

Multe medicamente diferite de pe piață au cel puțin unele dovezi publicate care susțin utilizarea relativ eficientă a acestora în cancer, dar puține dintre aceste medicamente au nivelul dovezilor atât de siguranță, cât și de eficacitate de care avem nevoie pentru Protocolul COC. Există deja cantități mari de date detaliate pentru fiecare dintre medicamentele de protocol, obținute de la ani de utilizare în populația generală – și acest lucru ne-a ajutat să ne oferim un început crucial în timpul dezvoltării.

Am căutat cu atenție prin decenii de date publicate cu privire la fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC, explorând modul în care acestea funcționează în diferite populații de pacienți (inclusiv pacienții cu cancer) și pe modele de celule și animale din laborator. Aceste date, alături de propria noastră experiență clinică, ne ajută să ne asigurăm o bună înțelegere a modului în care se vor comporta aceste medicamente la pacienții cu diferite stadii și tipuri de cancer, atât în ​​combinație între ele, cât și în combinație cu numeroase alte terapii împotriva cancerului. Aceste cunoștințe sunt esențiale și, din studiile noastre, acest tip de dovezi nu există încă pentru mulți alți candidați non-etichetați împotriva cancerului – mai ales atunci când sunt administrați în combinație.

O terapie anti-metabolică care poate viza orice cancer

Protocolul COC este conceput pentru a funcționa prin restricționarea capacității generale a celulelor canceroase de a prelua și utiliza (de exemplu, „metaboliza”) energia.

Celulele canceroase au nevoie de cantități uriașe de energie pentru a supraviețui, iar marea majoritate a cancerelor utilizează un proces adaptiv numit glicoliză anaerobă pentru a genera energia excesivă de care au nevoie (Kroemer și Pouyssegur, 2008). Fiecare dintre medicamentele din protocol poate viza diferitele procese metabolice moleculare implicate în glicoliza anaerobă și înconjurătoare și aceasta poate ajuta la scăderea ratei metabolice globale a celulei canceroase (Jang și colab., 2013).

Considerăm că medicamentele din Protocolul COC pot funcționa în combinație pentru a restricționa în mod constant furnizarea și utilizarea energiei, prevenind simultan celulele canceroase să se adapteze și să utilizeze alte căi pentru a lua energie (Jagust și colab., 2019). Ca urmare, celulele canceroase devin din ce în ce mai slabe și mai puțin capabile să preia și să utilizeze substanțele nutritive (de exemplu glucoză și aminoacizi esențiali glutamină și arginină) de care au nevoie din împrejurimi (Andrzejewski și colab., 2018; Liu și colab., 2016). Acest lucru face ca, în general, să supraviețuiască, să crească și să se răspândească în organism celulele canceroase. Treptat, celulele slăbite (inclusiv celule mai rezistente și mai rezistente la tratament) devin mai vulnerabile la atacurile altor terapii împotriva cancerului care distrug celulele, cum ar fi radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală și terapiile țintite (Bradford și Khan,2013; Chen și colab., 2012; Lacerda și colab., 2014; Lamb și colab., 2015a; Pantziarka și colab., 2014).

Prin direcționarea mecanismelor metabolice adaptate, care sunt comune celor mai multe tipuri de cancer (dar nu de obicei celule sănătoase), credem că Protocolul COC poate fi eficient și selectiv pentru practic orice tip de cancer, indiferent de tipul specific, stadiul sau localizarea cancerului. Studiile epidemiologice și de laborator publicate susțin din ce în ce mai mult gama potențial largă a acestei terapii (Chae și colab., 2015, 2016; Iliopoulos și colab., 2011; Lamb și colab., 2015b; Pantziarka și colab., 2014).

Coerența mecanicistă în acțiune – puterea combinației

Adevărata putere a Protocolului COC constă în combinația specifică de medicamente pe care le folosim. Am dezvoltat protocolul nu doar ca un regim de patru tratamente individuale fiecare cu activitate anticancerigenă, ci și pentru a lucra ca un singur tratament combinat – cu potențialul de a produce efecte sinergice puternice (Mokhtari și colab., 2017).

Fiecare medicament din Protocolul COC vizează metabolismul celulelor canceroase într-un mod distinct și complementar și am denumit această acțiune „coerență mecanicistă”. Simplu spus, coerența mecanicistă descrie modul în care fiecare medicament poate ataca celula canceroasă dintr-un unghi diferit. De exemplu, celulele stem canceroase sunt un tip deosebit de rezistent de celule canceroase și fiecare medicament vizează aceste celule într-un mod diferit: metformina vizează „bateriile” celulei (numite mitocondrii), făcând foarte dificilă pentru mitocondrii să conducă reacțiile moleculare pe care le trebuie să producă energie, doxiciclina blochează mașinile ADN-ului celulei pe care mitocondriile trebuie să le reproducă și să le repare (Skoda și colab., 2019), statinele pot modifica expresia genelor celulelor stem canceroase, făcând celulele mai sensibile la alte terapii împotriva cancerului (Kodach și colab. ., 2011),și mebendazolul poate întrerupe numeroase procese moleculare implicate în diviziunea celulară pentru a ajuta la blocarea creșterii celulelor stem canceroase (Hothi și colab., 2012; Hou și colab., 2015).

Prin combinarea tuturor celor patru agenți împreună, Protocolul COC poate afecta celulele stem canceroase (și alte celule canceroase) în mai multe „puncte slabe” și, ca o lovitură de unu-doi, aceasta lasă celulele mai puțin capabile să se eschiveze și să se recupereze.

Studiile de laborator încep să evidențieze eficacitatea acestei abordări folosind combinații de medicamente din protocolul COC. Într-un studiu mecanicist, combinarea statinei și metforminei a scăzut mult creșterea celulelor canceroase de prostată mai mult decât oricare dintre agenții singuri (Wang și colab., 2017). Studiile observaționale au raportat, de asemenea, efecte potențial „sinergice” ale acestor medicamente împotriva diferitelor tipuri de cancer (Babcook și colab., 2014; Danzig și colab., 2015; Lehman și colab., 2012; Nimako și colab., 2017). Un studiu clinic care investighează metformina și doxiciclina în cancerul de sân este acum în curs (NCT02874430), iar propriul nostru program de cercetare, METRICS, începe acum să producă și date promițătoare.    

O terapie adjuvantă pe termen lung

Protocolul COC este conceput în primul rând pentru a fi o terapie „adjuvantă” pe termen lung, pentru a ajuta la optimizarea tratamentelor standard. Cu toate acestea, întrucât tratamentul metabolic cu protocolul COC este destinat să se desfășoare pe termen lung, pacienții pot lua protocolul și ca regim de întreținere după ce tratamentul standard a fost finalizat sau în timpul pauzelor de la tratamentul standard și ca parte a unei strategii pe termen lung de atenuare riscul de recurență sau metastaze. Din acest motiv, este, de asemenea, demn de remarcat faptul că fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC a raportat, de asemenea, mecanisme benefice de acțiune în cancer, care nu sunt dependente de administrarea concomitentă a terapiilor standard și care pot ajuta în mod independent la reducerea riscului de recidivă și răspândire metastatică.

Modelul oncologic al îngrijirii

Supravegherea medicală activă a fiecărui pacient

Deși medicamentele din Protocolul COC au fost utilizate în siguranță în populația generală de mulți ani, fiecare pacient care vine la noi este unic. Acesta este motivul pentru care fiecare pacient care participă la Clinica de Oncologie a Îngrijirii este plasat sub îngrijirea directă a clinicienilor cu cunoștințe de specialitate despre prescrierea medicamentelor din Protocolul COC în contextul cancerului. Medicii noștri evaluează individual beneficiile și riscurile potențiale implicate în administrarea protocolului COC cu fiecare pacient. Ei vor recomanda Protocolul COC pacienților numai atunci când consideră că va fi sigur și benefic să facă acest lucru. Fiecare rețetă a protocolului COC este adaptată nevoilor pacientului, iar dozele și regimurile sunt analizate cu atenție și ajustate în funcție de progresul pacientului.

Prin urmare, este esențial ca pacienții să ia protocolul COC numai în timp ce sunt monitorizați cu atenție la clinica noastră pe durata tratamentului lor.

*************************************************** ********************************

Notă importantă

Scopul acestui articol

Acest articol este o prezentare generală a unora dintre literaturile științifice și medicale publicate cu privire la medicamentele care cuprind protocolul patentat de oncologie a îngrijirii. S-a acordat atenție selectării articolelor relevante care susțin utilizarea în afara etichetei a acestor medicamente într-un cadru clinic pentru tratamentul adjuvant al cancerului. Acest articol nu pretinde a fi o revizuire cuprinzătoare a tuturor dovezilor și nici nu surprinde toate efectele secundare potențiale ale unui astfel de tratament.

Acest articol are doar scop informativ și NU constituie sfaturi medicale. Medicamentele discutate aici sunt disponibile numai pe bază de rețetă și nu trebuie luate fără consultarea medicului dumneavoastră sau a altui furnizor de asistență medicală profesionist. Medicii oncologici de îngrijire vor discuta cu dvs. despre aceste medicamente și vor lua legătura cu medicul dumneavoastră sau oncolog pentru a discuta despre adecvarea acestora pentru dumneavoastră.

NU trebuie să vă bazați pe informațiile din acest articol ca o alternativă la sfaturile medicului de la medicul dumneavoastră sau de la un alt furnizor de servicii medicale profesionale. Dacă aveți întrebări specifice cu privire la orice problemă medicală, trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră sau altui furnizor de asistență medicală profesionist. Dacă credeți că ați putea suferi de orice afecțiune, ar trebui să solicitați asistență medicală imediată. Nu trebuie să întârziați niciodată să solicitați sfatul medicului, să nu luați în considerare sfatul medical sau să întrerupeți tratamentul medical din cauza informațiilor conținute în acest articol.

Drepturi de autor

Drepturile de autor din acest articol sunt deținute de Health Clinics LLC și licențiatorii săi.

Brevet

Protocolul oncologic de îngrijire („COC”) este protejat de brevetul SUA US9622982B2 și de diferite brevete internaționale suplimentare.

*************************************************** ********************************

Referințe

Agrawal, S., Vamadevan, P., Mazibuko, N., Bannister, R., Swery, R., Wilson, S. și Edwards, S. (2019). O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor off-label în oncologie (un studiu de caz în glioblastom). Față. Farmacol. 10.

Ahern, TP, Lash, TL, Damkier, P., Christiansen, PM și Cronin-Fenton, DP (2014). Statine și prognosticul cancerului de sân: dovezi și oportunități. Lancet Oncol. 15, e461-468.

Aksoy, S., Sendur, MAN și Altundag, K. (2013). Caracteristici demografice și clinico-patologice la pacienții cu cancer mamar invaziv care primesc metformină. Med. Oncol. Northwood Lond. Eng. 30, 590.

Alarcon Martinez, T., Zeybek, ND și Müftüoğlu, S. (2018). Evaluarea efectelor citotoxice și autofagice ale atorvastatinei asupra celulelor cancerului de sân MCF-7. Balk. Med. J. 35, 256-262.

Alimova, IN, Liu, B., Fan, Z., Edgerton, SM, Dillon, T., Lind, SE și Thor, AD (2009). Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro. Ciclul celular 8, 909–915.

Andrzejewski, S., Siegel, PM și St-Pierre, J. (2018). Profiluri metabolice asociate cu eficacitatea metforminei în cancer. Față. Endocrinol. 9.

Babcook, MA, Shukla, S., Fu, P., Vazquez, EJ, Puchowicz, MA, Molter, JP, Oak, CZ, MacLennan, GT, Flask, CA, Lindner, DJ și colab. (2014). Simvastatină sinergică și chimioterapie combinată cu metformină pentru cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică osoasă. Mol. Cancer Ther. 13, 2288–2302.

Bahrami, F., Morris, DL și Pourgholami, MH (2012). Tetracicline: medicamente cu un potențial terapeutic imens. Mini Rev. Med. Chem. 12, 44–52.

Bao, B., Azmi, AS, Ali, S., Zaiem, F. și Sarkar, FH (2014). Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin vizarea celulelor stem canceroase: semnificația biologică potențială a miARN-urilor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2.

Bjarnadottir, O., Romero, Q., Bendahl, P.-O., Jirström, K., Rydén, L., Loman, N., Uhlén, M., Johannesson, H., Rose, C., Grabau, D., și colab. (2013). Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 138, 499-508.

Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Johansson, I., Veerla, S., Jönsson, M., Bendahl, P.-O., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Modificări transcripționale globale după tratamentul cu statine în cancerul de sân. Clin. Cancer Res. Dezactivat. J. Am. Conf. Univ. Cancer Res. 21, 3402–3411.

Bonanni, B., Puntoni, M., Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Guerrieri-Gonzaga, A., Gennari, A., Trabacca, MS, Galimberti, V., Veronesi, P. , și colab. (2012). Efect dublu al metforminei asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu presurgical randomizat. J. Clin. Oncol. Dezactivat. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 30, 2593–2600.

Bradford, SA și Khan, A. (2013). Individualizarea chimioterapiei folosind medicamentul anti-diabetic, Metformin, ca un „Adjuvant”: un studiu exploratoriu. J. Cancer Sci. Ther. 5.

Brewer, TM, Masuda, H., Liu, DD, Shen, Y., Liu, P., Iwamoto, T., Kai, K., Barnett, CM, Woodward, WA, Reuben, JM, și colab. (2013). Utilizarea statinelor în cancerul mamar inflamator primar: un studiu de cohortă. Fr. J. Cancer 109, 318-324.

Camacho, L., Dasgupta, A. și Jiralerspong, S. (2015). Metformina în cancerul de sân – un mister în evoluție. Cancerul de sân Res. BCR 17, 88.

Campbell, MJ, Esserman, LJ, Zhou, Y., Shoemaker, M., Lobo, M., Borman, E., Baehner, F., Kumar, AS, Adduci, K., Marx, C., și colab. (2006). Prevenirea creșterii cancerului de sân de către statine. Cancer Res. 66, 8707–8714.

Cazzaniga, M., DeCensi, A., Pruneri, G., Puntoni, M., Bottiglieri, L., Varricchio, C., Guerrieri-Gonzaga, A., Gentilini, OD, Pagani, G., Dell’Orto, P., și colab. (2013). Efectul metforminei asupra apoptozei într-un studiu pre-chirurgical de cancer mamar. Fr. J. Cancer 109, 2792-2797.

Chae, YK, Valsecchi, ME, Kim, J., Bianchi, AL, Khemasuwan, D., Desai, A. și Tester, W. (2011). Riscul redus de reapariție a cancerului de sân la pacienții care utilizează inhibitori ai ECA, ARB și / sau statine. Cancer Invest. 29, 585-593.

Chae, YK, Yousaf, M., Malecek, M.-K., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Sassano, A., Platanias, LC și Giles, F . (2015). Statinele ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice? Discov. Med. 20, 413–427.

Chae, YK, Arya, A., Malecek, M.-K., Shin, DS, Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, JK, Platanias, L., și colab. (2016). Retratarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente. Oncotarget 7, 40767–40780.

Chen, J., Lan, T., Hou, J., Zhang, J., An, Y., Tie, L., Pan, Y., Liu, J. și Li, X. (2012). Atorvastatina sensibilizează carcinoamele pulmonare fără celule mici la carboplatină prin suprimarea activării AKT și reglarea în sus a TIMP-1. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 759–769.

Chen, L., Chubak, J., Boudreau, DM, Barlow, WE, Weiss, NS și Li, CI (2017). Tratamente pentru diabet și riscuri ale rezultatelor adverse ale cancerului de sân la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient: o analiză SEER-Medicare. Cancer Res. 77, 6033–6041.

Chen, T., Liang, Y., Feng, D., Tao, L., Qi, K., Zhang, H., Wang, H., Lin, Q. și Kong, H. (2013). Metformina inhibă proliferarea și promovează apoptoza celulelor canceroase de sân HER2 pozitive prin reglarea descendentă a HSP90. J. BUON Off. J. Balk. Union Oncol. 18, 51-56.

Coyne, C., Jones, T. și Bear, R. (2014). Citotoxicitate anti-neoplazică a Gemcitabinei (C4-amidă) – [anti-EGFR] în combinație dublă cu Epirubicină- (C3-amidă) – [anti-HER2 / neu] împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie (SKBr-3) și Efectul complementar al Mebendazolului. J. Cancer Res. Ther. Oncol. 2.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2012). Influența inhibitorilor alternativi ai tubulinei asupra potenței unui imunochimioterapeutic epirubicin sintetizat cu un intermediar ultraviolet activat la lumină. Cancer Clin. Oncol. 1, 49–80.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2013). Gemcitabină- (C4-amidă) – [anti-HER2 / neu] Citotoxicitate anti-neoplazică în combinație dublă cu mebendazol împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie. J. Clin. Exp. Oncol. 2.

Cufi, S., Corominas-Faja, B., Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Dorca, J., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B. și Menendez, JA ( 2012). Distrugerea preferențială indusă de metformină a cancerului de sân care inițiază celule CD44 + CD24- / scăzute este suficientă pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefele de cancer de sân HER2 + uman. Oncotarget 3, 395-398.

Danzig, MR, Kotamarti, S., Ghandour, RA, Rothberg, MB, Dubow, BP, Benson, MC, Badani, KK și McKiernan, JM (2015). Sinergism între metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet. Cancer de prostată Dis prostatic. 18, 63-68.

Davies, G., Lobanova, L., Dawicki, W., Groot, G., Gordon, JR, Bowen, M., Harkness, T. și Arnason, T. (2017). Metformina inhibă dezvoltarea și promovează resensibilizarea cancerului de sân rezistent la tratament. PLOS ONE 12.

De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D., Markowitz, D., Powell, C., Al Dimassi, S., Atlas, M., Boockvar, J., Ruggieri, R. și Symons, M. (2017). Recompunerea Mebendazolului ca înlocuitor al Vincristinei pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Mol. Med. 23, 50-56.

DeCensi, A., Puntoni, M., Gandini, S., Guerrieri-Gonzaga, A., Johansson, HA, Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Schwab, M., Hofmann, U. , și colab. (2014). Efectele diferențiale ale metforminei asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipul tumorii într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 148, 81–90.

DeCensi, A., Puntoni, M., Guerrieri-Gonzaga, A., Cazzaniga, M., Serrano, D., Lazzeroni, M., Vingiani, A., Gentilini, O., Petrera, M., Viale, G . și colab. (2015). Efectul metforminei asupra carcinomului ductal al sânului Proliferarea in situ într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancer Prev. Rez. Phila. Pa 8, 888-894.

Deng, X.-S., Wang, S., Deng, A., Liu, B., Edgerton, SM, Lind, SE, Wahdan-Alaswad, R. și Thor, AD (2012). Metformina vizează Stat3 pentru a inhiba creșterea celulelor și a induce apoptoza în cancerele de sân triple-negative. Ciclul celular Georget. Tex 11, 367-376.

Dowling, RJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Virk, S., Ennis, M., Mao, F., Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., și colab. (2018). CA15-3 / MUC1 în CCTG MA-32 (NCT01101438): O ECA de fază III a efectului metforminei vs. J. Clin. Oncol.

Duivenvoorden, WCM, Popović, SV, Lhoták, S., Seidlitz, E., Hirte, HW, Tozer, RG și Singh, G. (2002). Doxiciclina scade sarcina tumorală într-un model de metastază osoasă a cancerului de sân uman. Cancer Res. 62, 1588–1591.

El-Benhawy, SA și El-Sheredy, HG (2014). Metformina și supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Egipt. Conf. Sănătate Publică 89, 148–153.

Feldt, M., Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Jirström, K., Bendahl, P.-O., Veerla, S., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Efecte anti-proliferative induse de statine prin intermediul ciclinei D1 și p27 într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. J. Transl. Med. 13, 133.

Fife, RS și Sledge, GW (1995). Efectele doxiciclinei asupra creșterii in vitro, migrării și activității gelatinazei a celulelor carcinomului mamar. J. Lab. Clin. Med. 125, 407–411.

Fife, RS și Sledge, GW (1998). Efectele doxiciclinei asupra celulelor canceroase in vitro și in vivo. Adv. Adâncitură. Rez. 12, 94-96.

Fiorillo, M., Tóth, F., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2019). Doxiciclina, azitromicina și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC). În vârstă de 11 ani, 2202–2216.

Foroodi, F., Duivenvoorden, WC și Singh, G. (2009). Interacțiuni ale doxiciclinei cu agenți chimioterapeutici în celulele adenocarcinomului mamar uman MDA-MB-231. Anticancer. Droguri 20, 115-122.

Garwood, ER, Kumar, AS, Baehner, FL, Moore, DH, Au, A., Hylton, N., Flowers, CI, Garber, J., Lesnikoski, B.-A., Hwang, ES, și colab. (2010). Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer mamar de grad înalt. Cancerul de sân Res. Trata. 119, 137–144.

Giles, ED, Jindal, S., Wellberg, EA, Schedin, T., Anderson, SM, Thor, AD, Edwards, DP, MacLean, PS și Schedin, P. (2018). Metformina inhibă expresia aromatazei stromale și progresia tumorii într-un model de rozătoare al cancerului de sân postmenopauză. Cancerul de sân Res. BCR 20.

Goodwin, PJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., Mayer, IA, Hobday, TJ, Lemieux, J., și colab. (2015). Efectul metforminei față de placebo asupra factorilor metabolici și factorilor metabolici în NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 107.

Hadad, S., Iwamoto, T., Jordan, L., Purdie, C., Bray, S., Baker, L., Jellema, G., Deharo, S., Hardie, DG, Pusztai, L., et al. (2011). Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu preoperator, cu fereastră de oportunitate, randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 128, 783–794.

Hadad, SM, Hardie, DG, Appleyard, V. și Thompson, AM (2014). Efectele metforminei asupra proliferării celulelor cancerului de sân, a căii AMPK și a ciclului celular. Clin. Trad. Oncol. Dezactivat. Publ. Hrănit. Span. Oncol. Soc. Natl. Cancer Inst. Mex. 16, 746-752.

Hatoum, D. și McGowan, EM (2015). Progrese recente în utilizarea metforminei: tratamentul diabetului poate preveni cancerul de sân? BioMed Res. Int. 2015, 548436.

Hirsch, HA, Iliopoulos, D., Tsichlis, PN și Struhl, K. (2009). Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și prelungirea remisiunii. Cancer Res. 69, 7507-7511.

Hothi, P., Martins, TJ, Chen, L., Deleyrolle, L., Yoon, J.-G., Reynolds, B. și Foltz, G. (2012). Ecranele chimice cu randament ridicat identifică disulfiramul ca un inhibitor al celulelor stem ale glioblastomului uman. Oncotarget 3, 1124–1136.

Hou, Z.-J., Luo, X., Zhang, W., Peng, F., Cui, B., Wu, S.-J., Zheng, F.-M., Xu, J., Xu , L.-Z., Long, Z.-J., și colab. (2015). Flubendazolul, antihelmintic aprobat de FDA, vizează celulele stem asemănătoare cancerului de sân. Oncotarget 6, 6326–6340.

Iliopoulos, D., Hirsch, HA și Struhl, K. (2011). Metformina scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 71, 3196-3201.

Jacob, L., Kostev, K., Rathmann, W. și Kalder, M. (2016). Impactul metforminei asupra metastazelor la pacienții cu cancer de sân și diabet de tip 2. J. Diabetes Complications 30, 1056–1059.

Jagust, P., de Luxán-Delgado, B., Parejo-Alonso, B. și Sancho, P. (2019). Strategii terapeutice bazate pe metabolism care vizează celulele stem canceroase. Față. Farmacol. 10.

Jang, M., Kim, SS și Lee, J. (2013). Metabolismul celulelor canceroase: implicații pentru țintele terapeutice. Exp. Mol. Med. 45, e45.

Jiralerspong, S., Palla, SL, Giordano, SH, Meric-Bernstam, F., Liedtke, C., Barnett, CM, Hsu, L., Hung, M.-C., Hortobagyi, GN și Gonzalez-Angulo , AM (2009). Metformin și răspunsuri patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Clin. Oncol. 27, 3297–3302.

Kalinsky, K., Crew, KD, Refice, S., Xiao, T., Wang, A., Feldman, SM, Taback, B., Ahmad, A., Cremers, S., Hibshoosh, H., și colab. . (2014). Test pre-chirurgical al metforminei la pacienții supraponderali și obezi cu cancer de sân nou diagnosticat. Cancer Invest. 32, 150–157.

Kanugula, AK, Gollavilli, PN, Vasamsetti, SB, Karnewar, S., Gopoju, R., Ummanni, R. și Kotamraju, S. (2014). Inhibarea indusă de statină a proliferării și invaziei cancerului de sân implică atenuarea transportului fierului: intermedierea oxidului nitric și mecanisme de apărare antioxidante. FEBS J. 281, 3719–3738.

Kim, HJ, Kwon, H., Lee, JW, Kim, HJ, Lee, SB, Park, HS, Sohn, G., Lee, Y., Koh, BS, Yu, JH, și colab. (2015). Metformina crește supraviețuirea la pacienții cu diabet zaharat cu receptor de hormon, HER2-pozitiv. Cancerul de sân Res. BCR 17, 64.

Kim, J., Lim, W., Kim, E.-K., Kim, M.-K., Paik, N.-S., Jeong, S.-S., Yoon, J.-H., Park, CH, Ahn, SH, Kim, LS și colab. (2014). Studiu randomizat de fază II a metforminei neoadjuvante plus letrozol versus placebo plus letrozol pentru cancerul de sân postmenopauz pozitiv la receptorii de estrogen (METEOR). BMC Cancer 14, 170.

Kodach, LL, Jacobs, RJ, Voorneveld, PW, Wildenberg, ME, Verspaget, HW, van Wezel, T., Morreau, H., Hommes, DW, Peppelenbosch, MP, van den Brink, GR, și colab. (2011). Statinele cresc chemosensibilitatea celulelor cancerului colorectal inducând reprogramarea epigenetică și reducând „tulpina” celulelor canceroase colorectale prin calea proteinelor morfogenetice osoase. Gut 60, 1544–1553.

Kozar, K., Kaminski, R., Legat, M., Kopec, M., Nowis, D., Skierski, J., Koronkiewicz, M., Jakóbisiak, M. și Golab, J. (2004). Cerivastatina demonstrează o activitate antitumorală sporită împotriva liniilor celulare ale cancerului de sân uman atunci când este utilizată în asociere cu doxorubicină sau cisplatină. Int. J. Oncol.

Kroemer, G. și Pouyssegur, J. (2008). Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Ahile al cancerului. Celula cancerului 13, 472-482.

Kwan, ML, Habel, LA, Flick, ED, Quesenberry, CP și Caan, B. (2008). Utilizarea statinelor după diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu prospectiv de cohortă a supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Cancerul de sân Res. Trata. 109, 573–579.

Lacerda, L., Reddy, JP, Liu, D., Larson, R., Li, L., Masuda, H., Brewer, T., Debeb, BG, Xu, W., Hortobágyi, GN, și colab. (2014). Simvastatina radiosensibilizează liniile celulare de cancer de sân diferențiate și asemănătoare tulpinilor și este asociată cu un control local îmbunătățit la pacienții cu cancer mamar inflamatori tratați cu radiații postmastectomie. Celule stem Transl. Med. 3, 849-856.

Lamb, R., Fiorillo, M., Chadwick, A., Ozsvari, B., Reeves, KJ, Smith, DL, Clarke, RB, Howell, SJ, Cappello, AR, Martinez-Outschoorn, UE și colab. (2015a). Doxiciclina reglează în jos ADN-PK și radiosensibilizează celulele inițiative tumorale: implicații pentru o radioterapie mai eficientă. Oncotarget 6, 14005–14025.

Lamb, R., Ozsvari, B., Lisanti, CL, Tanowitz, HB, Howell, A., Martinez-Outschoorn, UE, Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015b). Antibioticele care vizează mitocondriile eradică în mod eficient celulele stem canceroase, în mai multe tipuri de tumori: Tratarea cancerului ca o boală infecțioasă. Oncotarget 6, 4569–4584.

Lehman, DM, Lorenzo, C., Hernandez, J. și Wang, C. (2012). Utilizarea statinelor ca moderator al efectului metforminei asupra riscului de cancer de prostată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Care 35, 1002–1007.

Lin, C., Lo, M., Moody, R., Stevers, N., Tinsley, S. și Sun, D. (2018). Doxiciclina vizează celulele stem ale cancerului de sân pozitive cu aldehidă dehidrogenază. Oncol. Reprezentant.

Liu, B., Yi, Z., Guan, X., Zeng, Y.-X. și Ma, F. (2017). Relația dintre statine și prognosticul cancerului de sân variază în funcție de tipul de statină și de timpul de expunere: o meta-analiză. Cancerul de sân Res. Trata. 164, 1-11.

Liu, H., Scholz, C., Zang, C., Schefe, JH, Habbel, P., Regierer, A.-C., Schulz, C.-O., Possinger, K. și Eucker, J. (2012). Metformina și inhibitorul mTOR everolimus (RAD001) sensibilizează celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al medicamentelor chimioterapeutice in vitro. Anticancer Res. 32, 1627–1637.

Liu, X., Romero, IL, Litchfield, LM, Lengyel, E. și Locasale, JW (2016). Metformina vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cazurile de cancer uman. Cell Metab. 24, 728–739.

Ma, J., Guo, Y., Chen, S., Zhong, C., Xue, Y., Zhang, Y., Lai, X., Wei, Y., Yu, S., Zhang, J., și colab. (2014). Metformina îmbunătățește inhibarea creșterii tumorii mediată de tamoxifen în carcinomul de sân ER-pozitiv. BMC Cancer 14, 172.

Manthravadi, S., Shrestha, A. și Madhusudhana, S. (2016). Impactul utilizării statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului în cancerul de sân: o analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 139, 1281–1288.

Mark, M., Klingbiel, D., Mey, U., Winterhalder, R., Rothermundt, C., Gillessen, S., von Moos, R., Pollak, M., Manetsch, G., Strebel, R. , și colab. (2019). Impactul adăugării de metformină la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică cu boli care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Clin. Genitourin. Racul 17, e323 – e328.

Martin-Castillo, B., Pernas, S., Dorca, J., Álvarez, I., Martínez, S., Pérez-Garcia, JM, Batista-López, N., Rodríguez-Sánchez, CA, Amillano, K. , Domínguez, S., și colab. (2018). Un studiu de fază 2 cu metformină neoadjuvantă în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget 9, 35687–35704.

Mokhtari, RB, Homayouni, TS, Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. și Yeger, H. (2017). Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget 8, 38022–38043.

Mück, AO, Seeger, H. și Wallwiener, D. (2004). Efectul inhibitor al statinelor asupra proliferării celulelor cancerului de sân uman. Int. J. Clin. Farmacol. Ther. 42, 695–700.

Mukhopadhyay, T., Sasaki, J., Ramesh, R. și Roth, JA (2002). Mebendazolul provoacă un efect antitumoral puternic asupra liniilor celulare ale cancerului uman atât in vitro, cât și in vivo. Clin. Cancer Res. 8, 2963–2969.

Murtola, TJ, Visvanathan, K., Artama, M., Vainio, H. și Pukkala, E. (2014). Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda. PloS One 9, e110231.

Nanni, O., Amadori, D., De Censi, A., Rocca, A., Freschi, A., Bologna, A., Gianni, L., Rosetti, F., Amaducci, L., Cavanna, L. , și colab. (2019). Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Cancerul de sân Res. Trata. 174, 433-442.

Nimako, GK, Wintrob, ZAP, Sulik, DA, Donato, JL și Ceacareanu, AC (2017). Beneficiul sinergic al statinei și metforminei în afecțiunile maligne gastro-intestinale. J. Pharm. Exersează. 30, 185–194.

Niraula, S., Dowling, RJO, Ennis, M., Chang, MC, Done, SJ, Hood, N., Escallon, J., Leong, WL, McCready, DR, Reedijk, M., și colab. (2012). Metformina în cancerul mamar precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 135, 821–830.

Nygren, P. și Larsson, R. (2014). Repoziționarea medicamentului de la bancă la pat: remisiunea tumorii de către medicamentul antihelmintic mebendazol în cancerul de colon metastatic refractar. Acta Oncol. 53, 427–428.

Orecchioni, S., Reggiani, F., Talarico, G., Mancuso, P., Calleri, A., Gregato, G., Labanca, V., Noonan, DM, Dallaglio, K., Albini, A., et al. (2015). Biguanidele metformină și fenformină inhibă angiogeneza, creșterea locală și metastatică a cancerului de sân, vizând atât celulele neoplazice, cât și celulele micro-mediului. Int. J. Cancer 136, E534-544.

Ozsvari, B., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2017). O nouă abordare independentă de mutație a terapiei împotriva cancerului: inhibarea RAS și MYC oncogen, prin țintirea biogenezei mitocondriale. 9 ani, 2098-2116.

Pantziarka, P., Bouche, G., Meheus, L., Sukhatme, V. și Sukhatme, VP (2014). Medicamente cu utilizare în Oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anticancer. Știința ecancermedicală 8.

Peiris-Pagès, M., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou. Oncoscience 2, 696–699.

Rahmani, J., Manzari, N., Thompson, J., Gudi, SK, Chhabra, M., Naik, G., Mousavi, SM, Varkaneh, HK, Clark, C. și Zhang, Y. (2019) . Efectul metforminei asupra biomarkerilor asociați cu rezultatele cancerului de sân: o revizuire sistematică, meta-analiză și doză-răspuns al studiilor clinice randomizate. Clin. Trad. Oncol.

Scatena, C., Roncella, M., Di Paolo, A., Aretini, P., Menicagli, M., Fanelli, G., Marini, C., Mazzanti, CM, Ghilli, M., Sotgia, F., și colab. (2018). Doxiciclina, un inhibitor al biogenezei mitocondriale, reduce în mod eficient celulele stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer mamar precoce: un studiu pilot clinic. Față. Oncol. 8.

Seeger, H., Wallwiener, D. și Mueck, AO (2003). Statinele pot inhiba proliferarea celulelor cancerului de sân in vitro. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet dezactivat. J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabet conf. Univ. 111, 47-48.

Skoda, J., Borankova, K., Jansson, PJ, Huang, ML-H., Veselska, R. și Richardson, DR (2019). Direcționarea farmacologică a mitocondriilor în celulele stem canceroase: un organet antic la intersecția noilor terapii anti-cancer. Farmacol. Rez. 139, 298-313.

Sonnenblick, A., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., Di Cosimo, S., Azim, HA, Fumagalli, D., Sarp, S., Wolff, AC, Andersson, M., Kroep, J. , și colab. (2017). Impactul utilizării diabetului, insulinei și metforminei asupra rezultatului pacienților cu factor de creștere epidermică umană Receptor 2 – Cancer de sân primar pozitiv: analiză din studiul randomizat de fază III ALTTO. J. Clin. Oncol. 35, 1421–1429.

Van Wyhe, RD, Rahal, OM și Woodward, WA (2017). Efectul statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului de sân: o revizuire. Cancerul de sân vizează Ther. 9, 559-565.

Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Cufí, S., Del Barco, S., Martin-Castillo, B., Lopez-Bonet, E. și Menendez, JA (2011). Medicamentul antidiabetic metformin suprimă proteina CD24 asociată metastazei în celulele MDA-MB-468 de cancer mamar triple-negative. Oncol. Rep. 25, 135-140.

Vintonenko, N., Jais, J.-P., Kassis, N., Abdelkarim, M., Perret, G.-Y., Lecouvey, M., Crepin, M. și Di Benedetto, M. (2012) . Analiza transcriptomului și activitatea in vivo a fluvastatinei versus acidul zoledronic într-un model de metastază a cancerului de sân murin. Mol. Farmacol. 82, 521-528.

Wahdan-Alaswad, RS, Cochrane, DR, Spoelstra, NS, Howe, EN, Edgerton, SM, Anderson, SM, Thor, AD și Richer, JK (2014). Uciderea indusă de metformină a celulelor de cancer mamar triple-negative este mediată de reducerea acidului gras sintază prin miARN-193b. Horm. Cancer 5, 374–389.

Wang, Z.-S., Huang, H.-R., Zhang, L.-Y., Kim, S., He, Y., Li, D.-L., Farischon, C., Zhang, K ., Zheng, X., Du, Z.-Y. și colab. (2017). Studiu mecanicist al efectelor inhibitorii ale metforminei și atorvastatinei în combinație asupra celulelor cancerului de prostată in vitro și in vivo. Biol. Pharm. Taur. 40, 1247–1254.

Wolfe, AR, Debeb, BG, Lacerda, L., Larson, R., Bambhroliya, A., Huang, X., Bertucci, F., Finetti, P., Birnbaum, D., Van Laere, S., et al. (2015). Simvastatina previne metastaza cancerului de sân triplu-negativ în modelele preclinice prin reglarea FOXO3a. Cancerul de sân Res. Trata. 154, 495-508.

Xu, H., Chen, K., Jia, X., Tian, ​​Y., Dai, Y., Li, D., Xie, J., Tao, M. și Mao, Y. (2015). Utilizarea metforminei este asociată cu o mai bună supraviețuire a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză. The Oncologist 20, 1236–1244.

Yam, C., Esteva, FJ, Patel, MM, Raghavendra, AS, Ueno, NT, Moulder, SL, Hess, KR, Shroff, GS, Hodge, S., Koenig, KH, și colab. (2019). Eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi în postmenopauză cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investi. Droguri noi 37, 345-351.

Yao, H., He, G., Yan, S., Chen, C., Song, L., Rosol, TJ și Deng, X. (2017). Cancerul de sân triplu negativ: există un tratament la orizont? Oncotarget 8, 1913–1924.

Zhang, L., Guo, M., Li, J., Zheng, Y., Zhang, S., Xie, T. și Liu, B. (2015). Descoperirea bazată pe biologia sistemelor a unui potențial agonist Atg4B (Flubendazol) care induce autofagia în cancerul de sân. Mol. Biosist. 11, 2860-2866.

Zhang, L., Xu, L., Zhang, F. și Vlashi, E. (2017). Doxiciclina inhibă fenotipul celulelor stem canceroase și tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul de sân. Ciclul celular Georget. Tex 16, 737–745.

Zhang, L., Bochkur Dratver, M., Yazal, T., Dong, K., Nguyen, A., Yu, G., Dao, A., Bochkur Dratver, M., Duhachek-Muggy, S., Bhat , K., și colab. (2019a). Mebendazolul potențează radioterapia în cancerul de sân triple-negativ. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizic. 103, 195–207.

Zhang, Y., Storr, SJ, Johnson, K., Green, AR, Rakha, EA, Ellis, IO, Morgan, DAL și Martin, SG (2014). Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal tratat cu radioterapie. Oncotarget 5, 12936–12949.

Zhang, Z.-J., Yuan, J., Bi, Y., Wang, C. și Liu, Y. (2019b). Efectul metforminei asupra biomarkerilor și supraviețuirilor pentru cancerul de sân – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Farmacol. Rez. 141, 551-555.

Zhong, S., Zhang, X., Chen, L., Ma, T., Tang, J. și Zhao, J. (2015). Utilizarea statinei și mortalitatea la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Tratamentul cancerului. Rev. 41, 554-567.

Doza mare de vitamina C se dovedește sigură și bine tolerată în studiile de cancer pe creier și plămâni

Sunt din ce în ce mai multe dovezi că adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard și tratamentul cu radiații este o abordare sigură, relativ ieftină, care poate îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu o gamă largă de tipuri de cancer.

Într-un nou studiu publicat online pe 30 martie în revista  Cancer Cell , cercetătorii de la Holden Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din Iowa raportează rezultate promițătoare ale unui studiu clinic de fază 1 care testează terapie cu doză mare de vitamina C la pacienții cu cancer cerebral glioblastom multiform ( GBM) și concluziile preliminare dintr-un studiu de fază 2 în stadiul 4 cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC).

Aceste doua boli nu au avut o imbunatatire semnificativa a rezultatelor timp de doua sau trei decenii, spune Bryan Allen , profesor asistent de oncologie de radiatii si autor al studiului. Acesta este un tratament bine tolerat, foarte rentabil, si poate imbunatati semnificativ rezultatele pacientului. Acest lucru ar putea schimba peisajul modului în care sunt tratate aceste boli, în special în întreaga lume, unde finanțele pot fi limitate pentru aceste tipuri de tratamente pentru cancer. ”

Revigorarea vitaminei C ca tratament pentru cancer a fost inițiată în ultimele patru decenii de către medicii și oamenii de știință din UI și se bazează pe studii de laborator care arată că, la concentrații foarte mari, vitamina C distruge celulele canceroase, dar este inofensivă pentru celulele sănătoase. Nu este posibil să se atingă aceste niveluri ridicate consumând pur și simplu vitamina C, deoarece metabolismul organismului limitează strict cantitatea de vitamină care intră în sânge. Administrarea de vitamina C intravenos ocolește acest punct de control metabolic și conduce la niveluri de vitamina C în sângele pacienților, care sunt comparabile cu nivelurile de ucidere a celulelor canceroase din experimentele de laborator. În studiile clinice, fiecare perfuzie are ca scop creșterea concentrației de vitamina C din sângele pacientului la 20.000 micromolari. Nivelul normal din sânge pentru vitamina C la un adult sănătos este de aproximativ 70 micromolari.

Noul studiu relevă, de asemenea, modul în care defectele din metabolismul celulelor canceroase fac ca doza mare de vitamina C să fie toxică pentru celulele canceroase.

Folosirea experimentelor pe animale și celulare în colaborare cu Allen, Douglas Spitz și Garry Buettner, profesori de oncologie a radiațiilor și membri ai Programului de radioterapie liberă și biologie a radiațiilorla UI, a condus eforturile echipei de a investiga mecanismele care stau la baza efectelor de ucidere a celulelor canceroase ale vitaminei C. Descoperirile indică faptul că o problemă în metabolismul celulelor canceroase perturbă nivelurile de fier din celulele tumorale. Excesul de fier liber reacționează în continuare cu nivelurile ridicate de vitamina C, generând peroxid de hidrogen și alți radicali liberi (molecule reactive de oxigen) care pot deteriora ADN-ul, provocând moartea celulară direct sau făcând celulele tumorale mai sensibile la daunele cauzate de radiații și chimioterapie. Acest efect toxic nu este văzut în celulele sănătoase în care metabolismul normal menține nivelurile de peroxid de hidrogen și fier liber sub control.

„Pe măsură ce aflăm cum poate funcționa ascorbatul (vitamina C) (pentru a sensibiliza celulele canceroase), putem alege să îl testăm în cazurile de cancer în care am putea face o diferență în supraviețuire, dar putem alege și cancerele cu regimuri de tratament standard care vor sinergiza cu vitamina C biochimie „, spune Buettner.

Spitz observă că cercetările translaționale ale echipei dezvăluie în mod constant noi fațete surprinzătoare și interesante ale potențialului vitaminei C. În cazul studiului GBM, de exemplu, adăugarea vitaminei C la tratamentul standard părea deosebit de eficientă la un subgrup de pacienți cu un biomarker genetic care beneficiază de obicei mai puțin de un tratament standard decât pacienții fără biomarker.

Rezultatele studiului de fază 1 GBM al echipei UI și studiul NSCLC de faza 2 arată că este posibil să se atingă în condiții de siguranță niveluri foarte ridicate de vitamina C în sânge la pacienți. Nu au existat efecte secundare grave pentru pacienți. Cele care au apărut au fost modeste și au inclus urinare crescută, gură uscată și, ocazional, o creștere temporară a tensiunii arteriale care a scăzut după perfuzie.

Pacienții din studiul de fază 1 GBM au primit trei perfuzii de vitamina C în fiecare săptămână timp de aproximativ două luni, în timp ce primeau radiații standard și chimioterapie, urmate de două perfuzii pe săptămână timp de aproximativ șapte luni în timp ce primeau chimioterapie.

Deși acest studiu mic, în stadiu incipient, nu a fost conceput pentru a dovedi eficacitatea, datele analizate de la 11 pacienți au arătat o creștere a supraviețuirii globale de 4 până la 6 luni (18-22 luni) comparativ cu supraviețuirea de 14-16 luni observată de obicei cu tratamentul standard .

Rezultatele au fost suficient de promițătoare încât sunt planificate studiile clinice de fază 2, care vor testa în mod specific dacă adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă la terapia standard pentru cancer îmbunătățește supraviețuirea generală și calitatea vieții pentru pacienții cu GBM și pacienții cu cancer pulmonar local avansat.

Dacă terapia se dovedește a avea succes, are avantajul suplimentar de a fi relativ ieftină. Infuziile de vitamina C utilizate pe parcursul celor nouă luni de tratament ale studiului GBM ar adăuga aproximativ 8.000 de dolari la costul tratamentului. Acest cost este mai mic decât o singură doză de unele medicamente pentru chimioterapie sau unele dintre cele mai noi tratamente de imunoterapie.

În plus față de Allen, Spitz și Buettner, echipa principală de cercetare a inclus-o pe Joseph Cullen, UIprofesor de chirurgie, precum și pe John Buatti, profesor de UI și șef de oncologie a radiațiilor, și primul autor Joshua Schoenfeld, un doctorand / doctorand în UI Colegiul de Medicină Carver lucrează împreună atât în ​​laboratoarele lui Allen, cât și în cele ale lui Spitz. Echipa de cercetare a inclus, de asemenea, alte 29 de profesori ai UI și colaboratori ai personalului implicați în executarea diferitelor aspecte ale studiilor de bază și clinice. Co-autorul Dennis Riley este șeful științific al Galera Therapeutics, Inc., care a furnizat unele materiale pentru a fi utilizate în studiile științifice de bază.

Această lucrare este susținută de Societatea Americană pentru Oncologie a Radiațiilor, Programul de Cercetare Carver de Excelență în Redox Biologie, Institutul Național al Cancerului , doamna Marie Foster / asociat de IBM și Holden Comprehensive Cancer Center de la UI.

https://medicine.uiowa.edu/content/high-dose-vitamin-c-proves-safe-and-well-tolerated-brain-and-lung-cancer-trials

Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a glioblastomului mutant IDH1 : un raport de caz de urmărire de 80 de luni

Thomas N. Seyfried * , Aditya G. Shivane 2 , Miriam Kalamian 3 , Joseph C. Maroon 4 , Purna Mukherjee 1 și Giulio Zuccoli *

  • 1 Departamentul de biologie, Boston College, Chestnut Hill, MA, Statele Unite
  • 2 Departamentul de patologie celulară și anatomică, Spitalul Universitar Plymouth National Health Service (NHS) Trust, Plymouth, Regatul Unit
  • 3 Dietary Therapies LLC, Hamilton, MT, Statele Unite
  • 4 Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Medical, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite
  • 5 Departamentul de Radiologie, Spitalul pentru Copii St. Christopher, Școala de Medicină a Universității Drexel, Philadelphia, PA, Statele Unite

Context: Tratamentul cu succes al glioblastomului (GBM) rămâne inutil, în ciuda deceniilor de cercetări intense. GBM este similar cu majoritatea celorlalte tipuri de cancer maligne, care necesită glucoză și glutamină pentru creștere, indiferent de eterogenitatea histologică sau genetică. Terapia metabolică ketogenică (KMT) este o intervenție nutrițională netoxică pentru gestionarea cancerului. Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 32 de ani care a prezentat în 2014 crize convulsive și o tumoră de lob frontal drept la RMN. Celulele tumorale au fost imunoreactive cu anticorpi împotriva mutației IDH1 (R132H), P53 (neuniform), indicele MIB-1 (4-6%) și expresia proteinei ATRX absentă. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența proliferării microvasculare proeminente și a zonelor de necroză au fost în concordanță cu un IDH-glioblastom mutant (clasa 4 a OMS).

Metode: Pacientul a refuzat standardele de îngrijire (SOC) și medicamentele cu steroizi după diagnosticul inițial, dar a fost suficient de informat și suficient de auto-motivat pentru a consuma o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați constând în principal din grăsimi saturate, legume minime și o varietate de carne. Pacientul a folosit calculatorul indicelui de gluconă cetonă pentru a-și menține indicele de gluconă cetonă (GKI) aproape de 2,0 fără pierderea în greutate corporală.

Rezultate: Tumora a continuat să crească lent, fără edem vasogenic așteptat, până în 2017, când pacientul a optat pentru debulking chirurgical. Zona de amplificare, centrată în girusul frontal inferior, a fost excizată chirurgical. Specimenul de patologie a confirmat IDH1- mutant GBM. În urma intervenției chirurgicale, pacientul a continuat cu o dietă ketogenică autoadministrată pentru a menține valori scăzute ale GKI, indicative ale cetozei terapeutice. La momentul prezentării acestui raport (mai 2021), pacientul rămâne în viață cu o bună calitate a vieții, cu excepția convulsiilor ocazionale. RMN continuă să arate progresia lentă a intervalului tumorii.

Concluzie: Acesta este primul raport despre IDH1 confirmat -mutant GBM tratat cu KMT și debulking chirurgical fără chimioterapie sau radioterapie. Supraviețuirea pe termen lung a acestui pacient, acum la 80 de luni, s-ar putea datora parțial unei sinergii metabolice terapeutice între KMT și mutația IDH1 care vizează simultan căile de glicoliză și glutaminoliză care sunt esențiale pentru creșterea GBM. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă această strategie terapeutică non-toxică ar putea fi eficientă în furnizarea unui management pe termen lung pentru alți pacienți cu GBM cu sau fără mutații IDH .

Introducere

Glioblastomul (GBM) are printre cele mai ridicate rate de mortalitate pentru tumorile cerebrale primare și rămâne slab gestionabil. În ciuda hype-ului din jurul terapiilor recente ( 1 – 5 ), speranța de viață mediană după diagnostic rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM ( 6 – 9 ). Supraviețuirea este puțin mai bună, cu toate acestea, pentru pacientii GBM mai tineri , comparativ cu pacientii GBM mai in varsta si pentru pacientii cu tumori GBM care exprimă IDH1 mutații ( 10 – 14 ). Majoritatea pacienților cu GBM beneficiază de standardul actual de îngrijire (SOC) care implică dezvelirea chirurgicală, radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ) ( 15 , 16). Mulți pacienți cu GBM pot primi, de asemenea, medicamente cu corticosteroizi (dexametazonă) și bevacizumab pentru gestionarea edemului și, respectiv, a angiogenezei. Utilizarea steroizilor este acum în curs de reevaluare serioasă, deoarece steroizii pot crește glicemia, care este asociată cu o creștere tumorală mai rapidă și supraviețuirea generală scurtată ( 17 , 18 ). Actualul SOC pentru GBM a îmbunătățit doar marginal supraviețuirea generală în comparație cu „cea mai bună îngrijire de susținere”, care este ambiguă în cel mai bun caz ( 19 , 20 ). La fel de dureros și de eșecul managementului este dovada că incidența GBM este în creștere în Regatul Unit ( 21 ).

Recent am revizuit studii care descriu efectele adverse care pot fi asociate cu SOC-ul actual pentru managementul GBM ( 17 ). GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, este determinat de fermentația glucozei și glutaminei prin căile glicolizei și respectiv glutaminolizei ( 22 – 27 ). Dependența de fermentarea glucozei și glutaminei provine din fosforilarea oxidativă ineficientă (OxPhos) care este legată de anomalii ale numărului, structurii și funcției mitocondriilor din țesutul GBM ( 17 , 26 – 33 ). Dezvăluirea chirurgicală urmată de radioterapie crește în mod accidental disponibilitatea glucozei și glutaminei în microambientul tumorii ( 17 ,34 , 35 ). Chimioterapia TMZ poate deteriora și mai mult mitocondriile, în același timp, crescând inflamația sistemică și mutațiile factorilor tumorali ( 36 , 37 ). Bevacizumab este chiar mai probabil ca TMZ să provoace disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane și este remarcabil prin capacitatea sa de a facilita invazia celulelor tumorale distale prin parenchimul neural și rețeaua perivasculară ( 38 – 40 ). Utilizarea dexametazonei poate accelera și mai mult creșterea GBM prin creșterea nivelului de glucoză din sânge și a metabolismului glutaminei ( 25 , 41 – 44). În lumina acestor informații, supraviețuirea slabă progresivă și generală slabă experimentată de majoritatea pacienților cu GBM care primesc SOC nu ar trebui să fie surprinzătoare.

Winter și colegii săi au inventat termenul „Terapie metabolică ketogenică (KMT)” pentru a descrie o strategie nutrițională anti-neoplazică, utilizând diete ketogenice sau glicemice scăzute, pentru gestionarea glioamelor maligne ( 45 ). KMT câștigă recunoaștere ca strategie terapeutică complementară pentru gestionarea unei game largi de cancere, pe lângă glioamele maligne ( 17 , 19 , 45 – 60 ). Dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut ridicat de grăsimi (KD) reduc glucoza necesară pentru a conduce fermentația aerobă (efect Warburg), ridicând în același timp corpurile cetonice, care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale din cauza defectelor în OxPhos mitocondrial ( 17 , 26 , 4556 , 61 – 67 ). Mai mult, metabolismul cetonic al organismului îmbunătățește hidroliza ΔG’ATP în celulele normale de la -56kJ / mol la -59kJ / mol, oferind astfel celulelor normale un avantaj energetic față de celulele tumorale ( 27 , 68 , 69 ). Restricția calorică și KD restricționată sunt, de asemenea, anti-angiogenice, antiinflamatorii, antiinvazive și pot ucide celulele tumorale direct prin mecanisme pro-apoptotice ( 17 , 62 , 70 – 73 ). Dovezile arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți gestionarea cancerului, îmbunătățind astfel atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală (26 , 74 – 76 ). Prin urmare, KMT vizează factorii multipli ai creșterii rapide a GBM, îmbunătățind în același timp eficiența metabolică a celulelor normale ale creierului ( 56 ).

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 26 de ani din South Devon a prezentat pe 16 august 2014 la University Hospitals Plymouth NHS Trust, PL6 8DH, Marea Britanie, cu două episoade de amorțeală facială pe partea stângă și convulsii bilaterale tonico-clonice provenite din lobul temporal drept. Nu au existat antecedente de malignitate sau tulburări cronice. Tensiunea arterială a pacientului se încadra în limite normale (110/70). Investigațiile de laborator au evidențiat o chimie sanguină extrem de remarcabilă, cu funcții hepatice și renale în limite normale. Glucoza din sânge și proteina C-reactivă au fost în limite normale. Înainte de intervenția terapeutică, greutatea, înălțimea și indicele de masă corporală (IMC) ale pacientului erau de 63 kg, 180 centimetri și 19,4 kg / m 2, respectiv. RMN cerebral îmbunătățit prin contrast (22 august 2014) a arătat o leziune intraaxială, centrată în lobul frontal inferior drept. Leziunea, care a fost în principal non-intensificatoare și solidă, a dezvăluit prezența unui nodul excentric care îmbunătățește contrastul ( Figura 1 , Panoul 1 , D).FIGURA 1

Figura 1 . Imagini RMN ale tumorii cerebrale a pacientului. Panoul 1 . Imaginile FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) arată IDH1-MBG mutant la diagnostic în august 2014 (A-D) și ~ 8 luni mai târziu, la ultima examinare RMN de urmărire (decembrie 2016) înainte de excizia chirurgicală a nodulului de intensificare (E-H). Leziunea descoperită în august 2018 este centrată în lobul frontal inferior drept (A, B, vârfuri de săgeți) și se lipeste de cortexul premotor (C, vârf de săgeată). Există un nodul îmbunătățitor în leziune, așa cum se vede în imaginea mărită post-contrast (D) (săgeată). Această leziune amplificatoare a măsurat 1,25 ml, care este calculată utilizând formula V = ABC / 2. Urmărirea RMN (E-H) demonstrează progresia la intervale a tumorii neamplificatoare (vârfuri de săgeți). S-a observat, de asemenea, creșterea intervalului de dimensiune a leziunii care mărește, măsurând 5,97 ml (H, săgeată). Panoul 2arată evoluția leziunii între excizia chirurgicală mai 2017 (A-C) și în cea mai recentă evaluare RMN, din martie 2020 (D-F). Imaginile ponderate T2 indică GBM rezidual (vârfuri de săgeată). (B) arată T2-hiperintens GBM care umple cavitatea chirurgicală. Leziunea din cortexul premotor este văzută clar în (C). Vă rugăm să rețineți că dezvăluirea chirurgicală a implicat doar tumora care îmbunătățește, în timp ce cea mai mare parte care nu îmbunătățește GBM nu a fost excizată de neurochirurg. Cel mai recent RMN cerebral (D-F) arată creșterea intervalului în dimensiunea GBM (vârfuri de săgeți), care rămâne circumscrisă regiunii frontale drepte fără a se infiltra în tracturile de substanță albă.

RMN îmbunătățit al creierului (22 august 2014) a arătat o anomalie a semnalului lobar T2 fără difuzie restricționată și cu îmbunătățirea inelului central centrat pe porțiunea de opercula a girusului frontal inferior. Schimbarea semnalului s-a extins și în circumvoluția precentrală ( Figura 1 , Panoul 1 , C). Impresia preliminară a fost un gliom de grad scăzut în transformare. Analiza histopatologică (16 septembrie 2014) a șapte miezuri crem și albe ale țesutului biopsiei cerebrale a relevat o infiltrație corticală difuză de o neoplasmă glială paucicelulară compusă din astrocite gemistocitare predominant fibrilare și ocazionale. Celulele tumorale au fost moderat pleomorfe, cu mitoză rară / rară. A existat micro-calcificare focală și proliferare microvasculară focală ( Figura 2A), dar nu a existat nicio necroză. Indicele de proliferare MIB-1 (Ki67) a fost de 4-6% ( Figura 2B ). Celulele tumorale au fost imune-reactive cu anticorpi împotriva mutantului IDH1 ( R132H ) și la expresia neuniformă a P53. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența mitozelor rare, a proliferării microvasculare focale și a indicelui de proliferare MIB-1 a fost compatibilă cu un glioblastom mutant IDH (clasa 4 a OMS).FIGURA 2

Figura 2 . Analiza histopatologică a țesutului tumorii cerebrale excizate. (A) Tumoare astrocitică difuză (stea) cu proliferare microvasculară focală (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2014, pata H&E 200x. (B) Imunohistochimie utilizând anticorp MIB-1 care prezintă un indice de proliferare de ~ 4-6%. Țesut preluat din biopsia din 2014, Immunostain 200x. (C) Secțiunea care prezintă necroza și palisarea celulelor tumorale astrocitice în jurul zonei necrotice (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2017, pata H&E 200x. (D) Secțiunea care prezintă proliferarea vasculară glomeruloidă (săgeți) . Țesut prelevat din biopsia din 2017, colorare H&E 400x.

Datorită convingerilor culturale ale pacientului cu privire la terapiile toxice, el a refuzat SOC recomandat. În schimb, el a optat pentru terapia metabolică ketogenică (KMT) auto-administrată, care a fost inițiată la 2 săptămâni după diagnosticul histopatologic al GBM. Pacientul a fost motivat să se educe cu privire la implementarea corectă a dietei, înlocuind SOC recomandat cu KMT, în ciuda presiunii din partea furnizorilor săi de asistență medicală de a utiliza SOC. Compoziția energetică a dietei sale zilnice a constat în grăsimi (1.696 kcal), proteine ​​(264 kcal) și carbohidrați (48 kcal), cu adaos de ulei MCT (trigliceride cu lanț mediu). I s-a prescris levetiracetam (750 mg, 2x / zi) pentru tratamentul convulsiilor și ulei MCT (3 lingurițe zilnic cu alimente). El a respectat cu strictețe ghidurile de dietă ketogenică găsite pe site-ul Patricia Daly (https://patriciadaly.com/the-ketogenic-diet-for-cancer ) și a folosit contorul de precizie Xtra glucoză / cetonă (Abbott Labs) și calculatorul indicelui de glucoză / cetonă pentru a-i monitoriza glicemia (mmol) și β din sânge -valori de hidroxibutirat (β-OHB) (mmol) ( 77 ). Pacientului i-au trebuit 2 săptămâni pentru a intra în zona prevăzută de cetoză terapeutică, adică valori ale indicelui glucozei / cetonei (GKI) apropiate de 2,0 sau mai mici, după cum s-a descris anterior ( 77 ). Un al doilea RMN al tumorii sale efectuat pe 24 ianuarie 2015 nu a evidențiat o progresie vizibilă.

RMN-uri seriale preformate la 14 aprilie 2015; 17 iulie 2015; 16 noiembrie 2015; 20 februarie 2016; 9 iulie 2016; și 29 octombrie 2016 au dezvăluit dovezi ale progresiei tumorale a intervalului lent cu creștere a contrastului față de cea observată în RMN original din 2014. Dovezile RM ale progresiei bolii care îmbunătățesc contrastul au fost mai îngrijorătoare cu privire la urmărirea RMN din 15 decembrie 2016 ( Figura 1 , panoul 1 , H). Ca răspuns la aceste modificări observate, pacientul a optat pentru o craniotomie treaz în aprilie 2017. Excizia a fost lipsită de evenimente, rezultând o îndepărtare completă completă a componentei mixte de îmbunătățire a contrastului solid-necrotic al GBM. Cu toate acestea, cea mai mare parte hiperintensă T2 a GBM a rămas neatinsă ( Figura 1 , Panoul 2, A – C). Analiza histologică a țesutului tumoral a arătat o tumoare astrocitică invazivă difuză cu mitoză rară / rară, proliferare microvasculară proeminentă ( Figura 2C ) și zone de necroză ( Figura 2D ). Celulele tumorale au exprimat IDH1 mutant (R132H), P53 (neuniform) și au prezentat pierderea expresiei nucleare ATRX. Caracteristicile histologice generale au fost în concordanță cu diagnosticul de glioblastom mutant IDH1 (clasa 4 a OMS).

Pacientul a continuat cu o schemă strictă de dietă ketogenică după dezvelirea tumorii și și-a menținut valorile GKI la sau aproape de 2,0 și mai mici. Următoarele medicamente au fost luate timp de 1 săptămână numai după craniotomie și au inclus Epilim (200 mg), dexametazonă (2 mg), omeprazol (20 mg) și paracetamol (1 g) pentru tratamentul durerii post-chirurgicale. Activitatea convulsivă tonico-clonică, care a crescut după craniotomie, a scăzut treptat în timp. Diverse suplimente au fost adăugate în dietă, care includea vitamine, minerale, curcuma, resveratrol, omega-3 și boswellia serrata. Nu s-a mai văzut nicio creștere a tumorii pe RMN preformată la 17 august 2017. Deoarece pacientul credea că GBM-ul său era sub control, el și-a relaxat aderența la alimentele cu conținut scăzut de carbohidrați.Acest lucru a dus la o creștere modestă a greutății corporale (89 kg) și a ridicat valorile sale GKI la intervalul 5-10 indicativ pentru creșterea glicemiei și a nivelurilor reduse de cetonă.

Un RMN preformat pe 9 octombrie 2018 a arătat progresia intervalului leziunii. Pacientul și-a dat seama repede că regenerarea tumorii sale ar fi putut fi legată parțial de relaxarea rigorii sale alimentare. Împreună cu optimizarea și intensificarea regimului alimentar, pacientul a adoptat intervenții asupra stilului de viață, inclusiv antrenament fizic moderat, exerciții de respirație și gestionarea stresului fiziologic. Începând cu noiembrie 2018, pacientul a aderat la un program de două mese / zi, cu un regim alimentar riguros cu timp limitat (20 de ore pe zi de post). Dieta consta din ouă, slănină prăjită în ghee / unt (11:00 h) și friptură, cotlet de miel, pateuri de vită și ficat, toate prăjite în ghee / unt / untură (16:00 h). Pacientul nu a continuat cu ulei de MCT după ce a început dieta carnivore. Pacientul nu a ținut un jurnal alimentar specific.Când urma o dietă ketogenică cu calorii restrânse, începea prin a-și cântări mâncarea și a păstra sub 2.000 de calorii pe zi, dar a ajuns să învețe să judece consumul de alimente după cât de foame i-a mâncat până a fost săturat. Glucidele au fost strict eliminate din dieta pacientului. Pacientul a recunoscut că o dietă paleo-carnivoră bine formulată pe bază de animale ar oferi majoritatea micronutrienților biodisponibili (78 ). Acest program nutritiv de post carnivor a redat valorile GKI ale pacientului la 2,0 sau mai puțin. IMC-ul pacientului s-a normalizat la 22,2 (72 kg) în momentul prezentării acestui raport. În plus, pacientul a participat la un program de respirație care implică reținerea respirației, care a crescut media săptămânală de la 15 la 60 de secunde. și a scăzut ritmul cardiac mediu de odihnă dimineața de la 80 la 60 bpm. Pacientul a fost înțărcat de pe toate medicamentele, cu excepția Zebanex (acetat de eslicarbazepină, 1.200 mg) necesar pentru controlul convulsiilor, care se administrează o dată la 16:00. în fiecare zi. Valorile glicemiei și β-OHB ale pacientului sunt prezentate în Figura 3A pe o perioadă de aproape 5 ani, iar valorile sale GKI calculate în această perioadă sunt prezentate în Figura 3B . Numerele brute pentru aceste valori sunt prezentate înTabelele suplimentare .FIGURA 3

Figura 3 . Valorile glicemiei, cetonelor și GKI ale pacientului din 2014 până în 2019. (A) Valorile glicemiei și cetonei (β-OHB) au fost determinate folosind glucometrul Precision Xtra și cetona, așa cum este descris în text. (B) Valorile GKI au fost determinate din valorile individuale de glucoză și cetonă din A folosind calculatorul indicelui de gluconă cetonă, așa cum s-a descris anterior ( 77 ). Valorile individuale au fost combinate pe intervale de timp de 3 luni și sunt exprimate ca medii ± 95% intervale de încredere (IC). Numărul de citiri pentru fiecare punct de date din A și B a variat de la un maxim de n = 151 (iulie-septembrie, 2017), la un minim de n = 7 (aprilie-iunie 2018), și sunt date în tabelele suplimentare 1A –F aranjate pe an din 2014 până în 2019.

Alte șapte evaluări RMN, care se întind de la 28 decembrie 2017 până la 10 martie 2020, au arătat progresia lentă continuă a bolii, fără formarea de edem vasogenic vizibil. În momentul prezentării acestui raport (aprilie 2021), pacientul era activ cu o bună calitate a vieții, cu excepția crizelor tonico-clonice ocazionale și a niciunui semn de creștere a presiunii intracraniene. Pacientul a fost vorbitor la Conferința privind cancerul din copilărie și TYA din septembrie 2018 ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/programme.asp ; Copii cu cancer; Londra, Marea Britanie). El menține o pagină de Facebook care oferă actualizări privind starea sa de sănătate ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/speakers/pablo-kelly.asp ). Figura 4 prezintă o diagramă schematică care prezintă cursul clinic de timp al analizei RMN și al tratamentului dietetic.FIGURA 4

Figura 4 . Cronologia cursului clinic cu datele tratamentelor dietetice și RMN.

Discuţie

Deși supraviețuirea pe termen lung este rară la pacienții cu GBM, aproximativ 5-13% dintre pacienții cu GBM pot supraviețui> 5 ani cu SOC din motive care nu sunt clare ( 79 ). Acest studiu de caz descrie supraviețuirea pe termen lung și managementul terapeutic cu KMT la un bărbat de 32 de ani diagnosticat cu un IDH1 histopatologic și verificat radiografic-mutant GBM. Mai mulți factori ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung și continuă a acestui pacient (acum la 80 de luni). În primul rând, pacientul a refuzat SOC și medicamentele cu steroizi. Datorită preferinței sale pentru terapiile non-toxice și a potențialului recunoscut al KMT pentru gestionarea GBM, pacientul a optat pentru o boală auto-administrată auto cu diferite suplimente. Această strategie, în asociere cu dezvăluirea chirurgicală, ar fi putut contribui în parte la creșterea lentă și rezecția mai eficientă a GBM-ului său. Este bine documentat faptul că supraviețuirea este mai mare la pacientii GBM mai tineri (<50 ani) decât la pacienții cu GBM mai mari (> 50 ani), și că pacienții care au primit o rezecție mai completă a tumorii , în general , supraviețuiesc mai mult decât pacienții care au primit o rezecție subtotală ( 10 , 80 – 82). Rezecția neurochirurgicală totală sau subtotală, totuși, este obținută în general devreme după diagnostic pentru a obține o supraviețuire mai lungă. În schimb, acest pacient a optat pentru o strategie de ceas și așteptare din cauza refuzului său de SOC. În consecință, dezvelirea tumorii a fost efectuată la aproape 3 ani de la diagnostic. Se știe, de asemenea, că supraviețuirea mediană este mai lungă la pacienții cu GBM care exprimă mutația IDH1 ( R132H ) (31 de luni) decât la pacienții care exprimă alela de tip sălbatic (15 luni) ( 13 , 83). În timp ce recunoaștem că răspunsul terapeutic observat la acest pacient ar putea să nu fie văzut la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, există decenii de știință convingătoare care susțin mecanismele prin care această terapie metabolică ar putea reduce progresia GBM ( 17 ).

Creșterea remarcabil de lentă a tumorii pacientului este în contrast cu studiile anterioare privind dinamica de creștere RMN a glioblastoamelor netratate ( 82 ). Analiza a 106 GBM netratate a arătat un volum mediu de 17,7 ml la scanarea RMN de diagnostic și 27,5 ml la scanarea preoperatorie cu un timp estimat de dublare a volumului de 49,6 zile. Mai mult, timpul de dublare a volumului a fost semnificativ mai rapid pentru tumorile mai mici la diagnostic (<3,88 ml) decât pentru tumorile mai mari (> 39,88 ml). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că rezecția chirurgicală nu a crescut în mod semnificativ supraviețuirea la pacienții cu tumori mici, indiferent de ce procent din tumoră ar putea fi dezamăgit ( 84). Timpul de supraviețuire a GBM a fost estimat la 292 de zile după rezecția chirurgicală imediată și la 492 de zile dacă prima rezecție chirurgicală a degradat 80% din tumoră ( 84 ). Am folosit formula ABC / 2 pentru a măsura modificarea volumului tumorii pacientului în timp ( 85 ). Tumora pacientului a măsurat 1,25 ml la diagnostic (august 2014) și a crescut la 5,97 ml la momentul scanării preoperatorii (aprilie 2017), un interval de timp de 32 de luni ( Figura 5 ). Timpul estimat de dublare a volumului pentru tumoarea pacientului a fost de 432 de zile, iar timpul de supraviețuire, după rezecție, este acum de peste 1.400 de zile. În mod clar, creșterea ratei de creștere a tumorii și supraviețuirea generală a acestui pacient este semnificativ mai bună decât cele din majoritatea cazurilor raportate anterior. Tumora pacientului este în concordanță cu IDH1GBM mutant cu o morfologie asemănătoare masei> 33% din tumora care nu mărește contrastul (nCET), așa cum s-a descris anterior ( 86 ). Nu este probabil ca pierderea proteinei ATRX sau metilarea MGMT absentă să fi contribuit la supraviețuirea pacientului în lumina informațiilor anterioare care leagă acești markeri de supraviețuirea slabă ( 87 ). Ar putea KMT-ul ales al pacientului și achiziția întâmplătoare a mutației IDH1 să fi contribuit la supraviețuirea sa pe termen lung cu GBM?FIGURA 5

Figura 5 . Volumul tumorilor prezis și observat pentru GBM mutant IDH1 netratat . Creșterea măsurată a tumorii pacientului în comparație cu creșterea estimată a acesteia, pe baza modelului stochastic al glioblastoamelor umane netratate ( 84 ). Mărimea tumorii, măsurată la diagnostic în august 2014, se calculează numai prin măsurarea imaginilor post-contrast, deoarece literatura actuală nu oferă modele de creștere bazate pe volumul total al tumorii reprezentat de tumora care mărește și care nu mărește. Pe baza acestui model stochastic, rata de creștere prezisă (linie întreruptă albastră), arată că tumoarea amplificatoare ar fi atins un volum incompatibil cu viața în jurul lunii aprilie 2015. În contrast izbitor cu ceea ce era de așteptat, IDH1 al pacientuluiGBM mutant, tratat numai cu KMT, a demonstrat o rată de creștere mult mai mică (linie întreruptă verde). Trebuie remarcat faptul că peste 70% din GBM al pacientului nu s-a îmbunătățit așa cum s-ar fi așteptat pentru mutația IDH. Măsurările volumului tumorii ale pacientului au fost determinate din RMN, așa cum este descris în text.

Este bine cunoscut faptul că supraviețuirea GBM și creșterea tumorii sunt legate direct de nivelurile de glucoză din sânge, adică, glicemia crescută este asociată cu o progresie mai rapidă a bolii și cu timpi de supraviețuire mai scurți ( 18 , 41 , 88 – 97 ). Glucoza este combustibilul pentru fermentația aerobă (efect Warburg), care este factorul majorității cancerelor maligne, inclusiv GBM ( 26 , 98 ). Deși pacientul nu a ținut un jurnal alimentar, el a reușit să mențină valori scăzute ale GKI cu postul intermitent și alegerile sale alimentare cu conținut scăzut de carbohidrați. Capacitatea pacientului de a-și menține valorile GKI în mod constant aproape de 2,0 și mai jos ar viza efectul Warburg, inhibând astfel creșterea tumorii și îmbunătățind supraviețuirea sa generală (99 ). Nivelurile reduse de glucoză din sânge nu numai că vor înfometa tumora metaboliților de creștere prin glicoliză și metabolismul cu un singur carbon, dar vor regla și cascadele de semnalizare PI3K / Akt / Hif1-1α / mTOR care ar inhiba în continuare creșterea celulelor tumorale neregulate ( 17 , 58 , 100 – 103 ). Valorile scăzute ale GKI au fost, de asemenea, în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea producției de acid lactic ( 17 , 56 , 58 , 77 ). Reducerea acidului lactic condus de glucoză ar reduce inflamația și edemul indus de NF-kappa-β în micromediul tumorii, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale ( 17 ,58 , 70 – 72 , 77 , 102 , 104 ). Reducerea inflamației în micromediul tumorii ar putea explica parțial absența edemului vasogenic robust și creșterea mai lentă a GBM observată la pacientul nostru, așa cum am observat anterior în GBM preclinice neradiate tratate cu KMT ( 75 ). De asemenea, este important să menționăm că supraviețuirea pacientului nostru a fost mult mai lungă decât cea a majorității celorlalți pacienți GBM care au primit KMT după SOC ( 45 , 54 , 59 , 105 – 108). Cu toate acestea, puțini dintre pacienții adulți tratați cu KMT în aceste studii au reușit să atingă sau să mențină valorile GKI prezise pentru a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru gestionarea GBM ( 77 ). Evitarea radioterapiei ar preveni, de asemenea, necroza lichefactivă, hialinizarea vasculară și progresia rapidă a tumorii, așa cum sa întâmplat la pacientul anterior GBM tratat cu KMT, care avea o vârstă similară la diagnostic ( 17 , 56 ). Decizia pacientului de a utiliza KMT ca alternativă la SOC și capacitatea sa de a menține valori scăzute ale GKI ar fi putut contribui în parte la supraviețuirea sa pe termen lung și la însoțirea unei bune calități a vieții.

Mecanismul potențial prin care mutația IDH1 ar putea reduce creșterea GBM și crește supraviețuirea este discutat mai jos și în Figura 6 . Recent am descris cum energia chimică de la sine este problema centrală pentru viabilitatea celulelor neoplazice. Tumorile nu pot crește fără ATP, indiferent de eterogenitatea lor celulară sau genetică ( 26 ). În plus față de glucoză, glutamina este celălalt combustibil major fermentabil care poate conduce la sinteza ATP în majoritatea cancerelor, inclusiv GBM ( 24 , 26 , 114 ). Glutamina este singurul aminoacid care poate genera sinteza ATP prin mSLP pe calea glutaminolizei ( 25). În timp ce KMT ar putea să nu fie la fel de eficient în țintirea glutaminolizei ca și în glicoliză, creșterea corpului cetonelor din sânge ale pacientului (β-hidroxibutirat și acetoacetat), evidentă din valorile sale scăzute ale GKI, ar putea viza indirect calea glutaminolizei condusă de glutamină; cunoscut și sub numele de efectul Q ( 25 , 26 ). Sinteza ATP prin fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial (mSLP) la reacția succinat CoA ligază (SUCL) în calea glutaminolizei poate compensa sinteza ATP diminuată atât prin glicoliză, cât și prin OxPhos ( Figura 6 ). Sinteza acetoacetil-CoA din acetoacetat și β-hidroxibutirat ar sifona unele dintre CoA necesare pentru sinteza succinil-CoA reducând astfel substratul pentru sinteza ATP prin mSLP (26 ). În plus, o reducere a nivelurilor de α-cetoglutarat prin acțiunea creșterii induse de IDH1 în 2-hidroxiglutarat ar putea reduce și mai mult substratul pentru sinteza ATP prin mSLP ( 25 , 26 , 112 , 115 ). Studii recente arată, de asemenea, că 2-hidroxiglutaratul derivat din IDH1 poate facilita degradarea Hif1-α și, astfel, reduce efectul Warburg prin reglarea descendentă a mai multor gene din calea glicolitică ( 113 ). Mai multe dovezi ale unui efect inhibitor al mutației IDH1 asupra consumului de glucoză și glicoliză au fost obținute recent din analiza PET ( 116)). Supraviețuirea pe termen lung a pacientului ar putea rezulta, în parte, dintr-o interacțiune sinergică între KMT autodirecționat și efectele anticanceroase ale mutației IDH1-R132H .FIGURA 6

Figura 6 . Interacțiunea sinergică KMT / IDH1 pentru direcționarea metabolismului energetic GBM. KMT poate reduce disponibilitatea glucozei pentru glicoliză, interferând în același timp cu calea glutaminolizei. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial condusă de glutamină (mSLP), în calea glutaminolizei, este o sursă majoră de sinteză ATP pentru celulele GBM ( 25 , 26 ). Calea glutaminolizei (roșie) devine dominantă în celulele tumorale cu OxPhos ineficient și care exprimă izoforma dimerică PKM2. PKM2 este exprimat în GBM și produce mai puțin ATP prin glicoliză decât izoforma PKM1 ( 109 – 111). Creșterea corpurilor cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) prin KMT ar putea reduce indirect sinteza ATP prin reacția succinat CoA ligază (SUCL) prin devierea CoA de la succinat la acetoacetat. IDH1 mutatie ar putea reduce și mai mult sinteza ATP prin mSLP prin creșterea sintezei de 2-hydroxyglutarate din α-cetoglutarat și reducând astfel substratul CoA succinil pentru reacția SUCL ( 26 , 112 ). Pe lângă efectul său potențial în reducerea glutaminolizei, 2-hidroxiglutaratul poate viza, de asemenea, mai multe gene și enzime care răspund la HIF1α în calea glicolizei, limitând astfel sinteza metaboliților și metabolismul cu un singur carbon necesar pentru creșterea rapidă a tumorii ( 25 , 26 , 103113 ). Reglarea descendentă a lactatului dehidrogenazei A (LDHA) reglementată de Hif1-α, prin acțiunea atât a KMT, cât și a mutației IDH1 , ar reduce nivelurile de lactat extracelular, reducând astfel inflamația micromediului și invazia celulelor tumorale. Prin urmare, inhibarea simultană a glicolizei și glutaminolizei prin efectele sinergice ale KMT și IDH1mutația va accentua majoritatea căilor de semnalizare necesare pentru creșterea rapidă a GBM. BDH, β-hidroxibutirat dehidrogenază; FAD, flavină adenină dinucleotidă; GLSc, glutaminază, citosolică; GLSm, glutaminază; mitocondrial; GLUD, glutamat dehidrogenază; GOT2, aspartat aminotransferază; KGDHC, complex α-cetoglutarat dehidrogenază; LDHA, lactat dehidrogenaza A; NME, nucleozid difosfat kinază; OXCT1, succinil-CoA: 3-cetoacid coenzima A transferaza 1; PC, piruvat carboxilază; PDH, piruvat dehidrogenază; PEP, fosfoenolpiruvat; PKM2, piruvat kinaza M2; SDH, succinat dehidrogenază; SUCL, succinat-CoA ligază. Retipărit cu modificări din Seyfried și colab. ( 26 ).

Dacă o capacitate este cu adevărat importantă pentru biologia tumorilor, atunci inhibarea acesteia ar trebui considerată o strategie terapeutică pentru un management eficient ( 99 , 117 ). În acest caz, capacitatea este metabolizarea fermentației necesară pentru sinteza metaboliților de creștere și a ATP prin căile glicolitice și glutaminoliză ( 26 ). Deoarece „celulele stem” GBM sunt mai dependente de glucoză decât de glutamină pentru creștere, în timp ce „celulele mezenchimale” GBM sunt mai dependente de glutamină decât de glucoză, devine esențial să se inhibe simultan atât căile glicolizei, cât și glutaminoliza, pentru a se obține un management maxim al GBM. ( 24 , 75). Celulele mezenchimale GBM dependente de glutamină apar din microglia / macrofage neoplazice ( 118 , 119 ). Un studiu recent a arătat că expresia markerului macrofag / microglial, CD163, a fost mai mică într-un GBM-mutant IDH1 decât în GBM de tip sălbatic IDH1 ( 120 ). CD163 este un biomarker pentru macrofagele neoplazice dependente de glutamină din țesutul tumoral ( 119 , 121 ). Prin urmare, o interacțiune sinergică între efectele mutației IDH1 și KMT ar putea regla simultan efectul Warburg și efectul Q în populațiile de celule neoplazice GBM, oferind astfel un mecanism nou care să contribuie la supraviețuirea pe termen lung a pacientului nostru .

Deși studiile cu un singur subiect N-of-one au fost considerate strategia finală pentru individualizarea medicinei ( 122 ), nu putem prezice dacă răspunsul terapeutic la KMT observat la pacientul nostru cu GBM va fi văzut și la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, în special la cei cu tumori care sunt de tip sălbatic la locusul IDH1 . Pentru acei pacienți GBM care nu au avut norocul să fi dobândit IDH1 spontanmutația tumorii lor, glutamina care vizează medicamentele utilizate cu KMT va fi necesară pentru a reduce creșterea tumorii. Studiile noastre tradiționale recente de la bancă la pat arată că direcționarea simultană a disponibilității glucozei și a glutaminei, utilizând KMT și inhibitorul pan-glutaminazei, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), poate prelungi semnificativ supraviețuirea în singeza preclinică glioblastoamele ( 75 ). De asemenea, este important să rețineți că dietele ketogenice pot facilita administrarea de medicamente terapeutice cu molecule mici prin bariera hematoencefalică fără toxicitate ( 75 , 123 , 124). Deoarece GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, depinde de fermentație pentru sinteza și supraviețuirea ATP, restricția simultană a combustibililor fermentabili, adică glucoza și glutamina, în timp ce ridică corpurile cetonice nefermentabile, oferă o strategie terapeutică non-toxică pentru gestionarea GBM. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză la alți pacienți diagnosticați cu GBM.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoana (persoanele) pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuțiile autorului

TS: a scris manuscrisul și a asistat la prezentarea și analiza datelor. AS: a realizat raportul histologic. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. JM: reevaluați datele pacientului și editați lucrarea. PM: date evaluate și asistate în pregătirea manuscriselor. GZ: analiza imaginilor RMN și a ajutat la scrierea lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

MK a fost angajat de Dietary Therapies LLC.

Autorii declară că acest studiu a primit finanțare de la Fundația pentru Terapii împotriva Cancerului Metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familia Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer din Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College. Finanțatorii nu au fost implicați în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor și în redactarea acestui articol sau în decizia de a le trimite spre publicare.

Mulțumiri

Mulțumim Fundației pentru terapii împotriva cancerului metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familiei Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu, Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College pentru sprijinul lor. Mulțumim, de asemenea, Misha Sakharoff pentru asistarea pacientului cu recomandări dietetice, exerciții de respirație și tehnici de atenție pentru a reduce stresul. De asemenea, mulțumim lui Kevin Cardenas pentru asistență tehnică. În cele din urmă, mulțumim celor doi recenzori pentru recomandările valoroase pentru îmbunătățirea manuscrisului.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full#supplementary-material

Referințe

1. Polivka J, Polivka J, Holubec L, Kubikova T, Priban V, Hes O, și colab. Progrese în terapia experimentală vizată și imunoterapie pentru pacienții cu glioblastom multiform. Anticancer Res. (2017) 37: 21–33. doi: 10.21873 / anticanres.11285

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V și colab. Asocierea tiparelor de îngrijire, a factorilor de prognostic și a utilizării terapiei cu radioterapie-temozolomidă cu supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat: un studiu național francez bazat pe populație. J Neurooncol . (2018) 142: 91–101. doi: 10.1007 / s11060-018-03065-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de Sampaio ESTCL, Spohr TCL, și colab. Terapia cu glioblastom în epoca medicinei moleculare. Tendințe de cancer. (2019) 5: 46–65. doi: 10.1016 / j.trecan.2018.11.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Wegman-Ostrosky T, Reynoso-Noveron N, Mejia-Perez SI, Sanchez-Correa TE, Alvarez-Gomez RM, Vidal-Millan S, și colab. Factori de prognostic clinic la adulții cu astrocitom: cohorta istorică. Clin Neurol Neurosurg. (2016) 146: 116-22. doi: 10.1016 / j.clineuro.2016.05.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere versus temozolomidă de întreținere singură asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2017) 318: 2306-16. doi: 10.1001 / jama.2017.18718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gutiontov SI. Mediana nu este mesajul: revizuit. J Clin Oncol. (2020) 38: 1112–4. doi: 10.1200 / JCO.19.03078

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Fatehi M, Hunt C, Ma R, Toyota BD. Diferențe persistente în supraviețuire la pacienții cu glioblastom. World Neurosurg. (2018) 120: e511-6. doi: 10.1016 / j.wneu.2018.08.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Probabilitatea condiționată de supraviețuire pe termen lung în glioblastom: o analiză bazată pe populație. Cancer. (2012) 118: 5608-13. doi: 10.1002 / cncr.27590

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Alvarez-Torres MDM, Fuster-Garcia E, Reynes G, Juan-Albarracin J, Chelebian E, Oleaga L, și colab. Efect diferențial al vascularizației între supraviețuitorii pe termen lung și scurt cu glioblastom de tip sălbatic IDH1 / 2. RMN Biomed. (2021) 34: e4462. doi: 10.1002 / nbm.4462

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M și colab. Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform. Creier. (2007) 130: 2596–606. doi: 10.1093 / brain / awm204

Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Shinojima N, Kochi M, Hamada JI, Hideo N, Yano S, Makino K, și colab. Influența sexului și prezența celulelor gigantice asupra supraviețuirii postoperatorii pe termen lung la pacienții adulți cu glioblastom multiform supratentorial. J Neurochirurgie. (2004) 95: 249-57. doi: 10.3171 / jns.2004.101.2.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, și colab. Radiații de scurtă durată plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. (2017) 376: 1027–37. doi: 10.1056 / NEJMoa1611977

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W și colab. IDH1 DD. și mutații IDH2 în glioame. N Engl J Med. (2009) 360: 765-73. doi: 10.1056 / NEJMoa0808710

Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Salford LG, Brun A, Nirfalk S. Supraviețuire de zece ani în rândul pacienților cu astrocitoame supratentoriale de gradul III și IV. J Neurosurg. (1988) 69: 506-9. doi: 10.3171 / jns.1988.69.4.0506

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă versus radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. (2009) 10: 459-66. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Brandes AA, Franceschi E, Ermani M, Tosoni A, Albani F, Depenni R, și colab. Modelul de îngrijire și eficacitatea tratamentului pentru pacienții cu glioblastom în lumea reală: rezultate dintr-un registru potențial bazat pe populație. Ar putea diferi supraviețuirea într-un centru cu volum mare? Neurooncol Pract. (2014) 1: 166–71. doi: 10.1093 / nop / npu021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Seyfried TN, Shelton L, Arismendi-Morillo G, Kalamian M, Elsakka A, Maroon J, și colab. Întrebare provocatoare: terapia metabolică ketogenică ar trebui să devină standardul de îngrijire pentru glioblastom? Neurochem Res . (2019) 44: 2392–404. doi: 10.1007 / s11064-019-02795-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom. Creier. (2016) 139: 1458–71. doi: 10.1093 / brain / aww046

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului. Cancer Lett. (2015) 356: 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Zafar SY, Currow D, Abernethy AP. Definirea celor mai bune îngrijiri de susținere. J Clin Oncol. (2008) 26: 5139–40. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.7491

Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Philips A, Henshaw DL, Lamburn G, O’Carroll MJ. Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor advers de mediu sau stil de viață. J Environ Health Public. (2018) 2018: 7910754. doi: 10.1155 / 2018/2170208

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Altman BJ, Stine ZE, Dang CV. De la Krebs la clinică: metabolismul glutaminei la terapia cancerului. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 749. doi: 10.1038 / nrc.2016.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK și colab. Myc reglează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și duce la dependența de glutamină. Proc Natl Acad Sci SUA. (2008) 105: 18782–7. doi: 10.1073 / pnas.0810199105

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U și colab. Direcționarea eficientă a glutaminei mitocondriale prevalează asupra plasticității metabolice a glioblastomului. Clin Cancer Res. (2017) 23: 6292-304. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3102

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Chinopoulos C, Seyfried TN. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial ca sursă de energie pentru glioblastom: revizuire și ipoteză. ASN Neuro. (2018) 10: 1759091418818261. doi: 10.1177 / 1759091418818261

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C. Despre originea sintezei ATP în cancer. iScience. (2020) 23: 101761. doi: 10.1016 / j.isci.2020.101761

Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutr Metab. (2005) 2:30. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-30

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Barrios-Llerena ME, Gerth AM, Kerr LE și colab. Răspunsul proteomic în glioblastom la pacienții tineri. J Neuro-Oncol . (2014) 119: 79–89. doi: 10.1007 / s11060-014-1474-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM și colab. Interacțiunile dintre proteinele mitocondriale modificate în glioblastom. J Neuro-Oncol. (2014) 118: 247-56. doi: 10.1007 / s11060-014-1430-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomii sunt conduși de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială. Anticancer Res. (1997) 17: 1903-11.

PubMed Abstract | Google Scholar

31. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterări ale complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitoame. Glia. (2014) 62: 514-25. doi: 10.1002 / glia.22621

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Ordys BB, Launay S, Deighton RF, McCulloch J, Whittle IR. Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului. Mol Neurobiol. (2010) 42: 64-75. doi: 10.1007 / s12035-010-8133-5

Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologia mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii terapeutice. J Electron Microsc. (2008) 57: 33-9. doi: 10.1093 / jmicro / dfm038

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM, Martin NA și colab. Hiperglicoliza cerebrală după leziuni cerebrale traumatice severe la om: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosurg. (1997) 86: 241-51. doi: 10.3171 / jns.1997.86.2.0241

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Rohlenova K, Veys K, Miranda-Santos I, De Bock K, Carmeliet P. Metabolismul celulelor endoteliale în sănătate și boală. Trends Cell Biol. (2018) 28: 224–36. doi: 10.1016 / j.tcb.2017.10.010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Oliva CR, Nozell SE, Diers A, McClugage SG 3rd, Sarkaria JN, Markert JM, și colab. Achiziționarea chimiorezistenței temozolomidei în glioame duce la remodelarea lanțului de transport al electronilor mitocondriale. J Biol Chem. (2010) 285: 39759-67. doi: 10.1074 / jbc.M110.147504

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinate de gliomul recurent. Ştiinţă. (2014) 343: 189–93. doi: 10.1126 / science.1239947

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F și colab. Terapia antiangiogenă provoacă progresia malignă a tumorilor către creșterea invaziei locale și metastazarea la distanță. Celula cancerului. (2009) 15: 220-31. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nanegrungsunk D, Apaijai N, Yarana C, Sripetchwandee J, Limpastan K, Watcharasaksilp W, și colab. Bevacizumab este superior Temozolomidei, cauzând disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane. Neurol Res. (2016) 38: 285-93. doi: 10.1080 / 01616412.2015.1114233

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. de Groot JF, Fuller G, Kumar AJ, Piao Y, Eterovic K, Ji Y și colab. Invazia tumorală după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci. Neuro Oncol. (2010) 12: 233–42. doi: 10.1093 / neuonc / nop027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom parțial prin creșterea nivelului de glucoză din sânge. Creier. (2017) 140: e16. doi: 10.1093 / brain / aww324

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutaminei sintetaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin AMP ciclic de dixametazona și dibutiril. Neurochem Res. (1995) 20: 1133-9. doi: 10.1007 / BF00995375

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastom recurent. Br J Rac. (2015) 113: 232–41. doi: 10.1038 / bjc.2015.238

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Crește standardul de îngrijire existent crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol. (2010) 11: 811–3. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogenice în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 112: 41–58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Iyikesici MS. Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici. Int J hipertermie. (2019) 36: 446–55. doi: 10.1080 / 02656736.2019.1589584

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV. Cureus. (2017) 9: e1445. doi: 10.7759 / cureus.1445

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, și colab. Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Front Nutr. (2020) 7:21. doi: 10.3389 / fnut.2020.00021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Seyfried TN, Kalamian M, Davoodi SH. Efectele terapiei metabolice ketogene asupra pacienților cu cancer de sân: un studiu clinic controlat randomizat. Clin Nutr . (2020) 40: 751-8. doi: 10.1016 / j.clnu.2020.06.028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Kalamian M. KETO pentru CANCER: Terapia metabolică ketogenică ca strategie nutrițională țintită . White River Junction, VT: Chelsea Green (2017).

Google Scholar

51. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde ne aflăm? Mol Metab . (2019) 33: 102–21. doi: 10.1016 / j.molmet.2019.06.026

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Klein P, Tyrlikova I, Zuccoli G, Tyrlik A, Maroon JC. Tratamentul glioblastomului multiform cu înlocuirea totală a mesei cu dieta ketogenică „clasică” 4: 1. Cancer Metab . (2020) 8:24. doi: 10.1186 / s40170-020-00230-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Maroon J, Bost J, Amos A, Zuccoli G. Dieta ketogenică cu calorii restricționate pentru tratamentul glioblastomului multiform. J Copil Neurol. (2013) 28: 1002-8. doi: 10.1177 / 0883073813488670

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz. Nutr Metab. (2010) 7:33. doi: 10.1186 / 1743-7075-7-33

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Panhans CM, Gresham G, Amaral JL, Hu J. Explorând fezabilitatea și efectele unei diete ketogenice la pacienții cu afecțiuni maligne ale SNC: o serie de cazuri retrospective. Neuroști din față. (2020) 14: 390. doi: 10.3389 / fnins.2020.00661

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, și colab. Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenică și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Front Nutr. (2018) 5:20. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate. Front Nutr. (2018) 5:11. doi: 10.3389 / fnut.2018.00011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD și colab. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi cu conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului. Clin Cancer Res. (2016) 22: 2482-95. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent. Int J Oncol. (2014) 44: 1843–52. doi: 10.3892 / ijo.2014.2382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Rieger J, Steinbach JP. Sa tineti dieta sau sa nu tineti dieta – aceasta este inca problema. Neuro Oncol. (2016) 18: 1035–6. doi: 10.1093 / neuonc / now131

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiform. Surg Neurol Int. (2015) 6:61. doi: 10.4103 / 2152-7806.155259

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului. Nutr Metab. (2007) 4: 5. doi: 10.1186 / 1743-7075-4-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Anomaliile lanțului de transport al cardiolipinei și electronilor în mitocondriile tumorilor cerebrale ale șoarecilor: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului Warburg. J Lipid Res. (2008) 49: 2545-56. doi: 10.1194 / jlr.M800319-JLR200

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profiluri de exprimare enzimatică ketolitică și glicolitică în gliomii maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenică. Nutr Metab. (2013) 10:47. doi: 10.1186 / 1743-7075-10-47

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Fredericks M, Ramsey RB. 3-Oxo acid coenzima O activitate transferază în creier și tumori ale sistemului nervos. J Neurochem. (1978) 31: 1529–31. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental. Cancer BMC. (2011) 11: 315. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-315

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Gabriel AM, Alan CR, Thomas NS. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitoamele umane: implicații funcționale și terapeutice. Ultrastruct Pathol . (2017) 41: 234-44. doi: 10.1080 / 01913123.2017.1300618

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Veech RL. Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină, metabolism mitocondrial. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 70: 309-19. doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Veech RL, Todd King M, Pawlosky R, Kashiwaya Y, Bradshaw PC, Curtis W. „Marea” coenzimă nucleotidică de control. IUBMB Life . (2019) 71: 565-79. doi: 10.1002 / iub.1997

Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea într-un model de tumori cerebrale ortotopice de șoarece. Br J Rac. (2002) 86: 1615–21. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600298

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal. Cancerul Mol. (2008) 7:37. doi: 10.1186 / 1476-4598-7-37

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom experimental de șoarece. Plus unu. (2011) 6: e18085. doi: 10.1371 / journal.pone.0018085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția caloriilor ca terapie anti-invazivă pentru cancerul malign al creierului la șoarece VM. ASN Neuro. (2010) 2: e00038. doi: 10.1042 / AN20100002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic. Plus unu. (2013) 8: e65522. doi: 10.1371 / journal.pone.0065522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA și colab. Beneficiul terapeutic al combinării dietei ketogenice cu restricție calorică și al glutaminei în glioblastom experimental în stadiu târziu. Comun Biol. (2019) 2: 200. doi: 10.1038 / s42003-019-0455-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui de gluconă cetonă: un instrument simplu pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică pentru gestionarea metabolică a cancerului cerebral. Nutr Metab. (2015) 12:12. doi: 10.1186 / s12986-015-0009-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Toth C, Clemens Z. Progresia oprită a cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 20 de luni. Am J Med Case Rep. (2016) 4: 288-92. doi: 10.12691 / ajmcr-4-8-8

Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Park CK, Bae JM, Park SH. Supraviețuitorii pe termen lung ai glioblastomului sunt un grup unic de pacienți lipsiți de trăsături caracteristice universale. Neurooncol Adv. (2020) 2: vdz056. doi: 10.1093 / noajnl / vdz056

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A și colab. Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform la adulți. J Egipt Natl Canc Inst. (2013) 25: 21-30. doi: 10.1016 / j.jnci.2012.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (10 ani de experiență în Centrul de Oncologie al Universității Alexandria 2003-2012). J Tumori cerebrale Neurooncol . (2016) 1: 1-9. doi: 10.4172 / 2475-3203.1000111

Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Stensjoen AL, Solheim O, Kvistad KA, Haberg AK, Salvesen O, Berntsen EM. Dinamica creșterii glioblastoamelor netratate in vivo . Neuro Oncol . (2015) 17: 1402-11. doi: 10.1093 / neuonc / nov029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Lv S, Teugels E, Sadones J, Quartier E, Huylebrouck M, S DUF și colab. Corelația dintre starea mutației genei IDH1 și supraviețuirea pacienților tratați pentru gliom recurent. Anticancer Res. (2011) 31: 4457–63.

PubMed Abstract | Google Scholar

84. Ma Z, Niu B, Phan TA, Stensjoen AL, Ene C, Woodiwiss T și colab. Modelul de creștere stocastică a glioblastoamelor umane netratate prezice timpul de supraviețuire pentru pacienți. Sci Rep. (2020) 10: 6642. doi: 10.1038 / s41598-020-63394-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Sreenivasan SA, Madhugiri VS, Sasidharan GM, Kumar RV. Măsurarea volumelor de gliom: o comparație a formulelor bazate pe măsurare liniară cu tehnica de segmentare manuală a imaginii. J Cancer Res Ther. (2016) 12: 161-8. doi: 10.4103 / 0973-1482.153999

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Lasocki A, Gaillard F, Tacey M, Drummond K, Stuckey S. Modelele morfologice ale tumorii care nu îmbunătățesc contrastul în glioblastom se corelează cu starea mutației IDH1 și supraviețuirea pacientului. J Clin Neurosci. (2018) 47: 168–73. doi: 10.1016 / j.jocn.2017.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Rahman M, Kresak J, Yang C, Huang J, Hiser W, Kubilis P, și colab. Analiza markerilor imunobiologici în glioblastomul primar și recurent. J Neurooncol . (2018) 137: 249-57. doi: 10.1007 / s11060-017-2732-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Champ CE, Klement RJ. Comentariu la „Impactul pronostic advers puternic al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform”. Strahlenther Onkol . (2015) 191: 281-2. doi: 10.1007 / s00066-014-0788-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Decker M, Sacks P, Abbatematteo J, De Leo E, Brennan M, Rahman M. Efectele hiperglicemiei asupra rezultatelor la pacienții cu gliom chirurgical de înaltă calitate. Clin Neurol Neurosurg. (2019) 179: 9-13. doi: 10.1016 / j.clineuro.2019.02.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO. Modulație glicemică în neuro-oncologie: experiență și direcții viitoare folosind o dietă Atkins modificată pentru tumorile cerebrale de înaltă calitate. Neurooncol Pract. (2015) 2: 127-36. doi: 10.1093 / nop / npv010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Link TW, Woodworth GF, Chaichana KL, Grossman SA, Mayer RS, Brem H, și colab. Hiperglicemia este asociată independent cu pierderea funcției postoperatorii la pacienții cu glioblastom primar elocvent. J Clin Neurosci. (2012) 19: 996–1000. doi: 10.1016 / j.jocn.2011.09.031

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă ambulatorie este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitoamelor maligne ale creierului. Neurochirurgie. (2008) 63: 286-91. doi: 10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Br J Rac. (2003) 89: 1375-82. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601269

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. (2009) 27: 1082–6. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic pronostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform. Strahlenther Onkol. (2014) 190: 933-8. doi: 10.1007 / s00066-014-0696-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiații și temozolomidă. J Neurooncol. (2015) 124: 119–26. doi: 10.1007 / s11060-015-1815-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților. Mol Neurobiol . (2016) 54: 8203-10. doi: 10.1007 / s12035-016-0314-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Yu M, Chen S, Hong W, Gu Y, Huang B, Lin Y și colab. Rolul prognostic al glicolizei pentru rezultatul cancerului: dovezi din 86 de studii. J Cancer Res Clin Oncol. (2019) 145: 967–99. doi: 10.1007 / s00432-019-02847-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului. Nutr Metab. (2017) 14:19. doi: 10.1186 / s12986-017-0178-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Li X, Wu C, Chen N, Gu H, Yen A, Cao L și colab. Calea de semnalizare PI3K / Akt / mTOR și terapia țintită pentru glioblastom. Oncotarget. (2016) 7: 33440-50. doi: 10.18632 / oncotarget.7961

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Israelsen WJ, Dayton TL, Davidson SM, Fiske BP, Hosios AM, Bellinger G și colab. Ștergerea specifică izoformei MG PKM2 relevă o cerință diferențială pentru piruvat kinaza în celulele tumorale. Celulă. (2013) 155: 397-409. doi: 10.1016 / j.cell.2013.09.025

Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra gestionării în stadiu târziu a unui omolog fosfatază și tensină / complex de scleroză tuberoasă astrocitom de șoarece cu 2 deficiențe. Clin Cancer Res. (2008) 14: 7751-62. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Zhang K, Xu P, Sowers JL, Machuca DF, Mirfattah B, Herring J și colab. Analiza proteomică a celulelor glioblastom hipoxice relevă adaptarea metabolică secvențială a căilor metabolice cu un singur carbon. Mol Cell Proteomics. (2017) 16: 1906–21. doi: 10.1074 / mcp.RA117.000154

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

104. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea la un model de gliom de șoarece. J Neuro-Oncol. (2013) 114: 25-32. doi: 10.1007 / s11060-013-1154-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

105. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei adjuvante a tumorilor cerebrale. Front Mol Neurosci. (2016) 9: 122. doi: 10.3389 / fnmol.2016.00122

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

106. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O și colab. D. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol. (2017) 132: 267-75. doi: 10.1007 / s11060-016-2364-x

Text integral CrossRef | Google Scholar

107. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform. J Neuro-Oncol. (2014) 117: 125-31. doi: 10.1007 / s11060-014-1362-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

108. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii. Cancer Metab. (2015) 3: 3. doi: 10.1186 / s40170-015-0129-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

109. David CJ, Chen M, Assanah M, Canoll P, Manley JL. Proteinele HnRNP controlate de c-Myc dereglează piruvat kinaza mplicarea ARNm în cancer. Natură. (2010) 463: 364-8. doi: 10.1038 / nature08697

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

110. Mukherjee J, Phillips JJ, Zheng S, Wiencke J, Ronen SM, Pieper RO. Expresia piruvat kinazei M2, dar nu activitatea piruvat kinazei, este reglată în mod specific, în grade, în gliomul uman. Plus unu. (2013) 8: e57610. doi: 10.1371 / journal.pone.0057610

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

111. Jiang Y, Li X, Yang W, Hawke DH, Zheng Y, Xia Y și colab. PKM2 reglează segregarea cromozomială și progresia mitozei celulelor tumorale. Mol Cell. (2014) 53: 75-87. doi: 10.1016 / j.molcel.2013.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

112. Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH și colab. 2-hidroxiglutaratul de oncometabolit este un inhibitor competitiv al dioxigenazelor dependente de alfa-cetoglutarat. Celula cancerului. (2011) 19: 17-30. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.12.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

113. Chesnelong C, Chaumeil MM, Blough MD, Al-Najjar M, Stechishin OD, Chan JA și colab. Lactatul dehidrogenază A care se reduce la glioamele mutante IDH. Neuro Oncol. (2014) 16: 686-95. doi: 10.1093 / neuonc / not243

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

114. Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, și colab. Imagistica PET bazată pe glutamină facilitează evaluarea metabolică îmbunătățită a gliomilor in vivo . Sci Transl Med . (2015) 7: 274ra217. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaa1009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

115. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natura . (2009) 462: 739-44. doi: 10.1038 / nature08617

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

116. Liu FM, Gao YF, Kong Y, Guan Y, Zhang J, Li SH și colab. Valoarea diagnosticului consumului mai scăzut de glucoză pentru glioamele mutate IDH1 pe FDG-PET. Cancer BMC. (2021) 21:83. doi: 10.1186 / s12885-021-07797-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

117. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. (2011) 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

Text integral CrossRef | Google Scholar

118. Seyfried TN, Huysentruyt LC. Despre originea metastazelor cancerului. Rev. Oncogeneza critică. (2013) 18: 43–73. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v18.i1-2.40

Text integral CrossRef | Google Scholar

119. Huysentruyt LC, Akgoc Z, Seyfried TN. Ipoteză: macrofagele / microglia neoplazice sunt prezente în glioblastomul multiform? ASN Neuro. (2011) 3: e00064. doi: 10.1042 / AN20110011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

120. Rahimi Koshkaki H, Minasi S, Ugolini A, Trevisi G, Napoletano C, Zizzari IG, și colab. Caracterizarea imunohistochimică a infiltratului imunitar în microambientul tumoral al glioblastomului. J Pers Med. (2020) 10: 112. doi: 10.3390 / jpm10030112

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

121. Garvin S, Oda H, Arnesson LG, Lindstrom A, Shabo I. Expresia celulară tumorală a CD163 este asociată cu radioterapia postoperatorie și prognosticul slab la pacienții cu cancer de sân tratați cu o intervenție chirurgicală conservatoare de sân. J Cancer Res Clin Oncol. (2018) 144: 1253–63. doi: 10.1007 / s00432-018-2646-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

122. Lillie EO, Patay B, Diamant J, Issell B, Topol EJ, Schork NJ. Studiul clinic n-of-1: strategia finală pentru individualizarea medicinei? Per Med. (2011) 8: 161–73. doi: 10.2217 / pme.11.7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

123. Denny CA, Heinecke KA, Kim YP, Baek RC, Loh KS, Butters TD și colab. Dieta ketogenică restricționată îmbunătățește acțiunea terapeutică a N-butildeoxinojirimicinei către acumularea creierului GM2 la șoarecii adulți cu boala Sandhoff. J Neurochem. (2010) 113: 1525–35. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06733.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

124. Altinoz MA, Ozpinar A, Seyfried TN. Acidul caprilic (octanoic) ca potențial chimioterapeutic al acidului gras pentru glioblastom. Acizi grași esențiali Prostagl Leukot . (2020) 159: 102142. doi: 10.1016 / j.plefa.2020.102142

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: standard de îngrijire, glicoliză, glutaminoliză, post, fosforilare la nivel de substrat mitocondrial (mSLP), 2-hidroxiglutarat, dietă carnivoră

Citare: Seyfried TN, Shivane AG, Kalamian M, Maroon JC, Mukherjee P și Zuccoli G (2021) Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a IDH1- Glioblastomul mutant: o urmărire de 80 de luni Raport de caz. Față. Nutr. 8: 682243. doi: 10.3389 / fnut.2021.682243

Primit: 18 martie 2021; Acceptat: 07 mai 2021;
Publicat: 31 mai 2021.

Editat de:Kathryn Knecht , Universitatea Loma Linda, Statele Unite

Revizuite de:Rainer Johannes Klement , Spitalul Leopoldina, Germania
Arkadiusz Damian Liśkiewicz , Universitatea de Medicină din Silezia, Polonia

Drepturi de autor © 2021 Seyfried, Shivane, Kalamian, Maroon, Mukherjee și Zuccoli. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Thomas N. Seyfried, Thomas.seyfried@bc.edu ; Giulio Zuccoli, giulio.zuccoli@gmail.com

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full

Valoarea clinică a utilizării clorochinei sau hidroxiclorochinei ca inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerelor

O revizuire sistematică și meta-analiză

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Editor (i): Yi., KouInformatia autoruluiMedicină: noiembrie 2018 – Volumul 97 – Numărul 46 – p e12912doi: 10.1097 / MD.0000000000012912

 Valori

Abstract

Fundal: 

Autofagia este un mecanism care se bazează pe lizozomi pentru eliminarea și reciclarea proteinelor sau organelor anormale. Multe studii au demonstrat că dereglarea autofagiei este asociată cu dezvoltarea diferitelor boli, inclusiv a cancerului. Utilizarea inhibitorilor de autofagie este o tendință emergentă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, valoarea inhibitorilor de autofagie rămâne în dezbatere. Astfel, a fost efectuată o meta-analiză , cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie.

Metode: 

Am căutat studii clinice care au evaluat terapia bazată pe inhibitori de autofagie în cancer. Am extras date din aceste studii pentru a evalua riscul relativ (RR) al ratei globale de răspuns (ORR), a ratei de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an.

Rezultate: 

Au fost identificate șapte studii clinice (n = 293). Tratamentele au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină. Terapia pe bază de inhibitori de autofagie a prezentat ORR mai mare (RR: 1,33, 95% interval de încredere [CI]: 0,95-1,86, P = 0,009), PFS (RR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,82, P = 0,000 ), Valorile OS (RR: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = 0,000) decât terapia fără a inhiba autofagia.

Concluzie: 

Această meta-analiză a arătat că terapia bazată pe inhibitori de autofagie are un răspuns mai bun la tratament comparativ cu chimioterapia sau radioterapia fără a inhiba autofagia, care poate oferi o nouă strategie pentru tratamentul cancerelor.

1. Introducere

De la introducerea termenului de către Christian de Duve în 1963, progresele în înțelegerea autofagiei au parcurs un drum lung. [1] Când Yoshinori Ohsumi a primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină pentru munca sa de elucidare a mecanismelor autofagiei în 2016, importanța autofagiei în sănătate și boli, în special în cancer, a fost recent evidențiată. Se crede că autofagia poate preveni dezvoltarea cancerului în condiții normale. Cu toate acestea, odată ce cancerul este stabilit, procesul de autofagie promovează adesea supraviețuirea și creșterea celulelor tumorale. [2,3] Asocierea cu autofagia și cancerul este complexă, orientarea către autofagie în tratamentul cancerului este încă controversată. [4,5]

Cancerul a constituit o povară enormă pentru om. [6] Deși chimioterapia, radioterapia și chirurgia au fost tratamente standard pentru pacienții cu cancer, rezultatele acestor tratamente, inclusiv ratele de supraviețuire generală (OS) ale pacienților, sunt încă departe de a fi ideale. [7]

Se crede că autofagia este un mecanism de supraviețuire conservat de la drojdie la mamifere. [8] Autofagia este, de asemenea, un mecanism de supraviețuire cunoscut în mai multe tipuri de tumori. [9-11] Multe studii au demonstrat că combinarea diferitelor tipuri de medicamente anticanceroase cu inhibarea farmacologică sau genetică a autofagiei poate îmbunătăți efectele antitumorale. [2,4,12] Fitzwalter și Thorburn au descoperit că procesul de autofagie poate proteja celulele de moartea celulară programată, ceea ce poate explica parțial asocierea dintre autofagie și dezvoltarea cancerului. [13]Cu toate acestea, această capacitate de protecție nu este întotdeauna aceeași, de exemplu, autofagia poate inhiba sau promova apoptoza în contexte celulare diferite ca răspuns la stimuli de moarte similari, cum ar fi agoniști ai receptorilor de moarte, inclusiv ligand CD95 (FASL) și apoptoză legată de factorul de necroză tumorală. -ligand inductor (TRAIL; cunoscut și sub numele de TNFSF10). [14] Aceste efecte opuse pot fi explicate prin degradarea diferiților regulatori pro-apoptotici sau anti-apoptotici de către autofagie. [15,16]

În prezent, clorochina (CQ) și hidroxiclorochina (HCQ) sunt singurii inhibitori de autofagie disponibili în clinică. CQ și HCQ pot inhiba autofagia prin blocarea fuziunii autofagozomilor cu lizozomii. [17] În plus, CQ are și unele efecte anticanceroase independente de autofagie, inclusiv sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie. [18-20] Au fost efectuate mai multe studii clinice conexe pentru a evalua siguranța și valoarea acestuia.

Până în prezent, nicio meta-analiză nu a analizat terapia de inhibare a autofagiei. Această meta-analiză s -a axat pe eficacitatea inhibitorilor de autofagie (CQ și HCQ) în tratamentul pacienților cu cancer, cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie în diferite tipuri de cancer.

2. Materiale și metode

2.1 Proiectarea studiului și strategia de căutare

Toate informațiile relevante ale acestei metaanalizea fost identificat din studiile autofagice publicate în cancer. Am căutat studiile pe baza următoarelor baze de date bibliografice computerizate: PubMed / Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) și Google Scholar fără restricții lingvistice. Iulie 2018 a fost data limită. Au fost incluse următoarele cuvinte cheie: terapie combinată, autofagie, inhibitor, hidroxiclorochină, clorochină. Algoritmul de căutare pentru pubmed a fost generat după cum urmează: Sulfat,Clorochină) SAU Aralen) SAU Arequin) SAU Arechină)) SAU „Clorochină” [Plasă])) ȘI (((((((((Oxiclorochină) SAU Oxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină SAU Plaquenil) SAU Sulfat de Hidroxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină Sulfat) : 1) sare)) SAU „Hidroxiclorochină” [Mesh])) ȘI ((studiu controlat randomizat [Tip publicație] SAU randomizat [Titlu / Rezumat] SAU placebo [Titlu / Rezumat])), iar algoritmul de căutare pentru Embase a fost generat după cum urmează: ((„clorochină” / exp SAU „clorochină” SAU „clorochină”: ab, ti SAU „chingamin”: ab, ti SAU „khingamin”: ab, ti SAU „nivaquine” / exp SAU „nivaquine” SAU „ sulfat de clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SAU” aralen „: ab, ti SAU” arequin „: ab, ti SAU” arechine „: ab, ti SAU „clorochină”: ab, ti) ȘI („hidroxiclorochină” / exp SAU „hidroxiclorochină”) SAU „oxiclorochină”: ab, ti SAU „oxiclorochină”: ab,ti OR „hidroxiclorochină”: ab, ti OR „plaquenil”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat (1: 1) sare”: ab, ti) ȘI („studiu randomizat controlat” / exp SAU „studiu controlat randomizat”). Pentru a găsi publicații potențiale, am revizuit o listă de referință a articolelor conexe pentru o analiză ulterioară.

2.2 Criterii de includere și excludere

Articolele preluate trebuiau să îndeplinească următoarele criterii: studiul trebuie să fie un studiu clinic privind eficacitatea clorochinei sau hidroxiclorochinei în tratamentul tumorilor; studiul trebuie să raporteze oricare dintre următoarele informații: rata de răspuns globală (ORR), rata OS pe 1 an și rata de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS).

Criteriile de excludere au fost: studiile nu au fost legate de subiectele noastre de cercetare sau nu studiile clinice; studii retrospective, scrisori, editoriale, opinii ale experților; studiile nu au avut datele necesare.

2.3 Extragerea datelor

Toți examinatorii au extras în mod independent datele cu un formular de extracție pilot și au verificat toate datele cu atenție. Această meta-analiză a extras date, inclusiv primul autor, anul publicării, numărul de pacienți, proiectarea studiului, metodele de intervenție, tipurile de cancer, inhibitorul autofagiei, faza studiului clinic, tratamentul suplimentar și răspunsul clinic. ORR a fost colectat direct sau calculat conform CRR și PRR. Extragerea datelor a fost efectuată independent de 2 recenzori, iar diferențele au fost rezolvate de un al 3-lea recenzor.

2.4 Evaluarea calității studiului și a riscului de prejudecată

Instrumentul Cochrane Collaboration a fost utilizat pentru a evalua riscul de prejudecată, orice controverse au fost rezolvate prin discuții reciproce. Evaluarea calității studiului s-a bazat pe cea mai recentă versiune din 2009 a standardului inițial al mesei rotunde din industria academică de terapie cu AVC (STAIR). Acesta include calculul mărimii eșantionului, criterii de includere și excludere, ascunderea alocării, evaluarea orbită a rezultatului, raportarea pacienților excluși din analiză și raportarea potențialelor conflicte de interese și finanțarea studiului. Toți examinatorii au evaluat calitățile din toate studiile incluse. „Neclar” înseamnă că calitatea nu a fost clară. Detalii despre riscul de prejudecată în paisprezece studii sunt ilustrate în Informații de susținere Figura S4, http://links.lww.com/MD/C602 .

2.5 Analiza statistică

Analiza statistică, parcelele forestiere și detectarea prejudecății de publicare au fost calculate de Stata / SE 12.0 (Stata Corp, College Station, TX) și am folosit Review Manager (RevMan5.3; Centrul Nordic Cochrane, The Cochrane Collaboration, Copenhaga, Danemarca ) pentru a evalua riscul de părtinire. Raporturile de pericol (HR) au fost utilizate pentru evaluare. Biasul publicării a fost evaluat prin testul Egger și testul Begg. Toate analizele (OS, ORR, PFS) au fost efectuate utilizând un model cu efecte aleatorii (heterogenitate M – H). În plus, am calculat intervale de încredere de 95% (IC) pentru fiecare estimare.

2.6 Disponibilitatea datelor

Toate datele generate în timpul și / sau analizate în acest studiu sunt incluse în acest articol publicat (și fișierele sale de informații suplimentare).

2.7 Aprobarea etică

Acest articol nu conține studii efectuate de oricare dintre autori cu participanți umani sau animale.

2.8 Consimțământul informat

Pentru acest tip de studiu, nu este necesar consimțământul formal.

3. Rezultate

3.1 Rezultatele căutării și caracteristicile studiului

Procedurile și rezultatele selecției studiului sunt ilustrate în „Diagrama fluxului PRISMA”. Șapte studii au fost incluse în metaanaliza noastră după eliminarea articolelor retrospective și a celor care nu au datele necesare. [21-27] Aceste studii au fost selectate pentru a determina eficacitatea și diferența a două tipuri de inhibitori ai autofagiei (CQ și HCQ) în tratarea cancerelor. Am găsit mai multe tipuri de studii de tratament de inhibare a autofagiei, studiile au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină.

3.2 Caracteristicile studiului

Studiile incluse au fost publicate din 2003 până în 2017. Caracteristicile detaliate ale studiilor incluse sunt prezentate în Tabelul 1 . Un total de 293 de pacienți au fost evaluați în aceste studii, dintre care 149 de pacienți au primit CQ sau HCQ ca inhibitori ai autofagiei, 144 de pacienți au primit chimioterapie sau radioterapie fără inhibare a autofagiei. Un total de 102 pacienți au primit combinații de inhibitori ai autofagiei și chimioterapice, cum ar fi gemcitabina și doxorubicina, un total de 15 pacienți au primit combinație de clorochină, temozolomidă și radiații și un total de 10 pacienți au primit monoterapie cu hidroxiclorochină. Pacienții care nu au primit inhibitori ai autofagiei au servit drept controale. Printre aceste studii, au existat 2 articole de fază I / II, 3 articole de fază II și 2 articole de fază III.

tabelul 1
Tabelul 1: Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză .

3.3 Analiza eficacității inhibitorilor de autofagie în tratamentul cancerului

ORR, rata OS de 1 an și rata PFS la 6 luni au fost utilizate pentru a măsura eficacitatea inhibitorilor de autofagie în tratarea cancerelor. Toate cele șapte studii au fost incluse în analiza ORR. [21-27] Șase articole au fost încorporate în analiza ratei PFS pe 6 luni și a sistemului de operare pe 1 an. [21-26] Rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni ale terapiei de inhibare a autofagiei au fost semnificativ mai mari decât cele ale terapiei fără inhibarea autofagiei (risc relativ [RR]: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = .000) și (RR: 1.72, 95% CI: 1.05-2.82, P = .000), respectiv. În general, terapia cu inhibiția autofagiei a dus la o ORR semnificativ mai mare comparativ cu terapia fără inhibarea autofagiei (RR: 1,33, IÎ 95%: 0,95-1,86, P = 0,009) (Fig. 1 ). A existat o eterogenitate ridicată în analizele ORR ( 2 = 54,2%) și PFS la 6 luni ( 2 = 72,3%), dar eterogenitatea în rata OS 1 an a fost scăzută ( 2 = 0,0%). Analizele detaliate de eterogenitate sunt prezentate în Informații de susținere Figura S1, http://links.lww.com/MD/C602 .

figura 1
Figura 1: Meta-analiză a ratei de răspuns globale (ORR), a supraviețuirii fără progresie la 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an. (A) Rata de răspuns globală (ORR); (B) PFS pe 6 luni (c) SO pe 1 an.

3.4 Analiza subgrupurilor de inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerului

Deși ambele CQ și HCQ pot inhiba procesul de autofagie, mecanismele lor de a efectua supraviețuirea și dezvoltarea celulelor canceroase nu sunt aceleași. Astfel, am efectuat o analiză a subgrupului a 2 tipuri de inhibitori ai autofagiei pentru a evalua dacă 2 dintre aceștia au diferențe semnificative în contribuția rezultatului tratamentului. Am constatat că ambele CQ și HCQ pot îmbunătăți semnificativ ORR, rata sistemului de operare pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ ( Fig. 2 ).

Figura 2
Figura 2: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (OS) după tipul de inhibitori ai autofagiei.

Am efectuat analize suplimentare pentru a evalua eficacitatea diferitelor tipuri de combinații de terapie. Rezultatul acestei analize este prezentat în Figura 3 . Am constatat că adăugarea inhibitorilor de autofagie la radiații nu a îmbunătățit semnificativ rata ORR și rata PFS pe 6 luni. Analiza subgrupului a tipului de combinație pe bază de inhibitor de autofagie și a tipului de cancer sunt prezentate în figurile 3 și, respectiv, 4.

Figura 3
Figura 3: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului de supraviețuire globală la 1 an (OS), după tipul de cancer.
Figura 4
Figura 4: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (SO) după tipul de combinație.

3.5 Analiza sensibilității și părtinirea publicării

Toate analizele de sensibilitate asociate cu meta-analizele efectuate în acest studiu au indicat rezultate stabile. Nicio analiză de sensibilitate nu arată rezultate pozitive. Analiza detaliată a sensibilității este prezentată în Figura S2, http://links.lww.com/MD/C602 .

Biasul publicării noastre s-a bazat atât pe testul Begg, cât și pe testul Egger. În testul Begg, nu a existat nicio prejudecată de publicare. Valorile P au fost .230 pentru ORR, .260 pentru PFS pe 6 luni, .452 pentru SO de 1 an. În testul Egger, valorile P au fost .515 pentru ORR, .289 pentru PFS pe 6 luni, .387 pentru SO de 1 an. Graficele Begg sunt prezentate în Figura 5 , iar graficele Egger sunt prezentate în Informații suport Figura S3, http://links.lww.com/MD/C602 .

Figura 5
Figura 5: Tendința de publicare evaluată prin testul Begg. (A) ORR. (B) Supraviețuirea fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Supraviețuirea generală de 1 an (OS).

4. Discutie

Din câte știm, aceasta este prima meta-analiză pentru a evalua eficacitatea inhibitorilor de autofagie și pentru a compara diferența dintre 2 tipuri de inhibitori de autofagie în tratamentul pacienților cu cancer, concentrându-se pe utilizarea inhibitorilor de autofagie în clinica cancerului. încercări. Studiile actuale au unele limitări, dar credem că rezultatele pot oferi în continuare informații despre terapia de inhibare a autofagiei.

Metaanaliza noastră indică faptul că adăugarea inhibitorilor de autofagie la tratamentul pacienților cu cancer poate contribui la ORR mai mare, la o rată a sistemului de operare pe 1 an și la o rată de PFS la 6 luni. După evaluarea tuturor terapiilor combinate pe bază de inhibitor de autofagie, am constatat că combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a avut cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. În timp ce combinația de inhibitor de autofagie cu radiații nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a ratei PFS la 6 luni, îmbunătățirile ratei OS de 1 an au fost documentate în toate combinațiile.

În prezent, CQ și HCQ sunt singurele medicamente disponibile în clinică. Au fost efectuate mai multe studii privind inhibarea autofagiei, iar rezultatele lor au fost, de asemenea, publicate. Cu toate acestea, valoarea clinică a orientării terapiei cu autofagie este încă controversată. Prin urmare, am efectuat o analiză de subgrup pentru a evalua valoarea clinică a autofagiei de direcționare prin CQ și HCQ. Această meta-analiză a arătat că CQ și HCQ pot îmbunătăți în mod semnificativ ORR, rata de SO pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ.

În ceea ce privește tipul de cancer, am constatat că inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun ORR la pacienții cu limfom non-Hodgkin. La pacienții cu glioblastom, inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun PFS pe 6 luni și un sistem de operare pe 1 an. Cu toate acestea, inhibitorul autofagiei nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a SFP de 6 luni la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici sau cancer de sân.

Se crede că inhibitorii farmacologici ai autofagiei pot fi agenți terapeutici noi pentru cancer. Unele studii anterioare au demonstrat că autofagia este asociată cu diferite mecanisme fiziologice, inclusiv apoptoza, metabolismul cancerului și rezistența la medicamente. [28-36] Rezultatele acestei meta-analize susțin în continuare studiile anterioare.

Unele anumite limitări ale meta-analizei actuale trebuie luate în considerare. Studiile pe care le-am inclus au evaluat agenții de tratament în diferite tipuri de cancer cu etiologii diferite și evoluția bolii. Diferitele tipuri de cancer pot avea un anumit efect asupra rezultatelor acestei meta-analize . Doi inhibitori (clorochină sau hidroxiclorochină) au fost evaluați la toate tipurile de cancer. Poate fi diferit în diferite tipuri de cancer. În plus, unele studii au raportat doar urmărirea pe termen scurt și lipsa rezultatelor pe termen lung. Datorită limitării datelor, nu am evaluat siguranța inhibiției autofagice utilizate în tratamentul cancerului.

Această meta-analiză a constatat că inhibarea autofagiei prin utilizarea CQ și HCQ poate spori semnificativ ORR, rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a dat cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. Inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun beneficiu de supraviețuire la pacienții cu glioblastom. Aplicarea inhibitorului de autofagie în glioblastom ar trebui acordată o atenție sporită, iar eficiența și siguranța diferitelor terapii combinate pe bază de inhibitor de autofagie ar trebui investigate în continuare.

Confirmare

Autorii mulțumesc datelor furnizate de autorii studiilor incluse.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Organizarea datelor: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Analiză formală: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Achiziționarea de fonduri: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Anchetă: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Metodologie: Ran Xu, Chen Xu.

Administrarea proiectului: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Resurse: Ran Xu, Chen Xu.

Software: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji, Jing Zhu.

Supraveghere: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Validare: Ran Xu, Jing Zhu.

Vizualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Scriere – proiect original: Ran Xu.

Scriere – recenzie și editare: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji.

Referințe

[1]. Klionsky DJ. Autofagie: de la fenomenologie la înțelegerea moleculară în mai puțin de un deceniu. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 931-7.

[2]. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Înțelegeri recente despre funcția autofagiei în cancer. Genes Dev 2016; 30: 1913-30.

[3]. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer. Nat Rev Cancer 2012; 12: 401-10.

[4]. Levy JM, Thorburn A. Direcționarea autofagiei în timpul terapiei împotriva cancerului pentru a îmbunătăți rezultatele clinice. Pharmacol Ther 2011; 131: 130-41.

[5]. Towers CG, Thorburn A. Direcționarea terapeutică a autofagiei. EBioMedicine 2016; 14: 15–23.

[6]. Jemal A, Bray F, Center MM și colab. Statistici globale privind cancerul. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90.

[7]. DeVita VT Jr, Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res 2008; 68: 8643-53.

[8]. Feng Y, He D, Yao Z și colab. Mecanismul macroautofagiei. Cell Res 2014; 24: 24-41.

[9]. Altman JK, Szilard A, Goussetis DJ și colab. Autofagia este un mecanism de supraviețuire a precursorilor leucemiei mielogene acute în timpul țintirii duale mTORC2 / mTORC1. Clin Cancer Res 2014; 20: 2400-9.

[10]. Masui A, Hamada M, Kameyama H și colab. Autofagia ca mecanism de supraviețuire pentru celulele carcinomului cu celule scuamoase în apoptoza mediată de endonuclează G. PLoS One 2016; 11: e0162786.

[11]. Tan Q, Wang M, Yu M și colab. Rolul autofagiei ca mecanism de supraviețuire pentru celulele hipoxice din tumori. Neoplazie 2016; 18: 347–55.

[12]. Thorburn A, Thamm DH, Gustafson DL. Autofagie și terapie împotriva cancerului. Mol Pharmacol 2014; 85: 830-8.

[13]. Fitzwalter BE, Thorburn A. Prezentări recente despre moartea celulelor și autofagie. FEBS J 2015; 282: 4279-88.

[14]. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, et al. Autophagy variation within a cell population determines cell fate through selective degradation of Fap-1. Nat Cell Biol 2014;16:47–54.

[15]. Thorburn J, Andrysik Z, Staskiewicz L, et al. Autophagy controls the kinetics and extent of mitochondrial apoptosis by regulating PUMA levels. Cell Rep 2014;7:45–52.

[16]. Goodall ML, Fitzwalter BE, Zahedi S, et al. The autophagy machinery controls cell death switching between apoptosis and necroptosis. Dev Cell 2016;37:337–49.

[17]. Yang YP, Hu LF, Zheng HF, et al. Application and interpretation of current autophagy inhibitors and activators. Acta Pharmacol Sin 2013;34:625–35.

[18]. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, et al. Chloroquine sensitizes breast cancer cells to chemotherapy independent of autophagy. Autophagy 2012;8:200–12.

[19]. Eng CH, Wang Z, Tkach D, et al. Macroautophagy is dispensable for growth of KRAS mutant tumors and chloroquine efficacy. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:182–7.

[20]. Maes H, Kuchnio A, Peric A, et al. Tumor vessel normalization by chloroquine independent of autophagy. Cancer Cell 2014;26:190–206.

[21]. Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2006;144:337–43.

[22]. Briceno E, Reyes S, Sotelo J. Therapy of glioblastoma multiforme improved by the antimutagenic chloroquine. Neurosurg Focus 2003;14:e3.

[23]. Rojas-Puentes LL, Gonzalez-Pinedo M, Crismatt A, et al. Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled study of whole-brain irradiation with concomitant chloroquine for brain metastases. Radiat Oncol 2013;8:209.

[24]. Boone BA, Bahary N, Zureikat AH, et al. Safety and biologic response of pre-operative autophagy inhibition in combination with gemcitabine in patients with pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2015;22:4402–10.

[25]. Barnard RA, Wittenburg LA, Amaravadi RK, et al. Phase I clinical trial and pharmacodynamic evaluation of combination hydroxychloroquine and doxorubicin treatment in pet dogs treated for spontaneously occurring lymphoma. Autophagy 2014;10:1415–25.

[26]. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, et al. Phase II and pharmacodynamic study of autophagy inhibition using hydroxychloroquine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Oncologist 2014;19:637–8.

[27]. MillerOcuin JL, Bahary NS, Singhi AD. Inhibition of autophagy improves pathologic and biomarker response to preoperative Gemcitabine/nab-paclitaxel in potentially resectable Pancreatic cancer: a phase II randomized controlled trial Annals of surgical oncology. 2017.

[28]. Pavlova NN, Thompson CB. The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metab 2016;23:27–47.

[29]. Perera RM, Stoykova S, Nicolay BN, et al. Transcriptional control of autophagy-lysosome function drives pancreatic cancer metabolism. Nature 2015;524:361–5.

[30]. Rabinowitz JD, White E. Autophagy and metabolism. Science 2010;330:1344–8.

[31]. Rao S, Tortola L, Perlot T, et al. A dual role for autophagy in a murine model of lung cancer. Nat Commun 2014;5:3056.

[32]. Rebecca VW, Amaravadi RK. Emerging strategies to effectively target autophagy in cancer. Oncogene 2016;35:1–1.

[33]. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, et al. p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development. Nature 2013;504:296–300.

[34]. Ross SJ, Critchlow SE. Emerging approaches to target tumor metabolism. Curr Opin Pharmacol 2014;17:22–9.

[35]. Valencia T, Kim JY, Abu-Baker S, et al. Metabolic reprogramming of stromal fibroblasts through p62-mTORC1 signaling promotes inflammation and tumorigenesis. Cancer Cell 2014;26:121–35.

[36]. White E. The role for autophagy in cancer. J Clin Invest 2015;125:42–6.

https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2018/11160/The_clinical_value_of_using_chloroquine_or.8.aspx

Clorochina și hidroxiclorochina pentru terapia cancerului

Abstract

Macroautofagia (denumită aici autofagie) este un mecanism foarte conservat pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice. Autofagia este esențială pentru menținerea homeostaziei intracelulare, atât în ​​condițiile de bază, cât și în contextul răspunsurilor adaptive la stres. În conformitate cu această noțiune, defectele aparatului autofagic au fost asociate etiologic cu diferite tulburări umane, inclusiv afecțiuni infecțioase, inflamatorii și neoplazice. Odată ce tumorile sunt stabilite, cu toate acestea, autofagia susține supraviețuirea celulelor maligne, reprezentând astfel o țintă atrăgătoare pentru proiectarea de noi regimuri anticanceroase. În consecință, s-a demonstrat că inhibitorii autofagiei, inclusiv clorochina și hidroxiclorochina, mediază efecte antineoplazice substanțiale în modelele preclinice,mai ales atunci când este combinat cu intervenții chimioterapice sau radioterapeutice. Cu toate acestea, profilul farmacologic al clorochinei și hidroxiclorochinei pare să implice alte mecanisme decât inhibarea autofagiei. Aici, discutăm rolul dual al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și rezumăm rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.Cuvinte cheie: autofagozomi, bafilomicină A1, beclin 1, lizozomi, mTOR, proteazomMergi la:

Introducere

Termenul de autofagie (din greaca veche, αυτο / auto = „self” + ϕαγos, ϕαγϵĩν / phagein = „a mânca”; adică self-eating) se referă cumulativ la un grup de mecanisme catabolice implicate în menținerea homeostaziei celulare și tisulare în toate eucariotele. Autofagia joacă un rol esențial în multiple procese fiziologice, inclusiv dezvoltarea, diferențierea, creșterea normală și imunitatea. – 3 În conformitate cu această noțiune, defecte ale călăului și mecanismele de reglare ale autofagiei au fost implicate în etiologia unui grup de tulburări relevante clinic, inclusiv boli infecțioase, neurodegenerative și neoplazice. – 6

Celulele mamiferelor sunt dotate cu cel puțin 3 căi autofagice distincte: macroautofagia, microautofagia și autofagia mediată de chaperonă. 8 Macroautofagia (denumită aici autofagie, din motive de simplitate) este un mecanism foarte conservat, responsabil pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice, inclusiv agenții patogeni invadatori, agregatele de proteine ​​citotoxice și organele deteriorate. 8 Autofagia se bazează pe o veziculă dublă cu membrană, cunoscută sub numele de autofagozom. 9 Autofagozomii sunt generați în citoplasmă din organele precursoare cunoscute sub numele de fagofori, care învelesc progresiv materialul care urmează să fie degradat și – la închidere – fuzionează cu lizozomii. 11 Aceasta activează pompele H + pentru a reduce pH-ul lumenului lizozomal și, prin urmare, dezlănțuie activitatea catabolică a hidrolazelor lizozomale. Produsele degradării încărcăturii autofagice ajung în cele din urmă la citosol prin permeaze lizozomale, devenind astfel disponibile pentru reutilizare în circuitele metabolice biosintetice. 12 O descriere detaliată a mașinilor autofagice și a regulatoarelor sale depășește în mare măsură domeniul de aplicare al prezentului Trial Watch și poate fi găsit în Ref. 13 – 18

Deși inițial se credea că autofagozomii absorb materialul citoplasmatic într-un mod relativ neselectiv, un număr tot mai mare de dovezi au relevat existența unor căi autofagice foarte specializate care recunosc selectiv substraturile lor. Ca exemplu independent, sa demonstrat că mitofagia elimină în mod specific mitocondriile inutile sau deteriorate, funcționând astfel ca un mecanism cheie de control al calității. 19 – 21

Pe lângă funcționarea pentru conservarea homeostaziei celulare în condiții fiziologice, autofagia răspunde la o mare varietate de perturbații, inclusiv lipsa nutrienților și a factorului de creștere, hipoxia, invazia patogenilor și expunerea la agenți citotoxici. 22 În acest cadru, autofagia, în general, orchestrează un răspuns adaptiv la nivel celular care urmărește (1) eliminarea fizică a stimulului inițiator (atunci când este posibil), (2) gestionarea efectelor sale citotoxice și (3) restabilirea homeostaziei celulare . Astfel, autofagia constituie cel mai adesea un răspuns citoprotector care permite celulelor să se adapteze la condiții stresante. 23 24 Cu toate acestea, într-un număr limitat de scenarii, inclusiv dezvoltarea Caenorhabditis elegans 25și celulele Drosophila melanogaster , 26 – 28 , precum și expunerea celulelor canceroase la stimuli specifici, 29 – 32 autofagia pare să medieze (cel puțin parțial) moartea celulară. Numai în astfel de situații, adică atunci când inhibarea farmacologică sau genetică a mașinilor autofagice întârzie (mai degrabă decât accelerează) moartea celulară, termenul „moarte celulară autofagică” ar trebui folosit pentru a indica un subrutină specifică de moarte celulară. 24 33 34

Pe linia seriei Trial Watch publicată lunar în OncoImmunology, 35 – 38 aici rezumăm rolul dublu al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și discutăm studii clinice recente care investighează utilizarea clorochinei (CQ), a hidroxiclorochinei (HCQ) la bolnavii de cancer. Important, deși acești agenți au fost testați inițial în scenarii oncologice datorită capacității lor de a inhiba autofagia, este acum clar că efectele lor terapeutice implică alte mecanisme. 39 – 41Mergi la:

Autofagie și cancer

Un număr mare de dovezi sugerează că relația dintre autofagie și cancer este complexă. 42 43 Pe de o parte, autofagia pare să inhibe transformarea malignă, reflectând capacitatea sa de a limita acumularea de entități potențial oncogene precum mitocondriile depolarizate (care supraproduc specii de oxigen reactiv potențial genotoxice, ROS). Pe de altă parte, autofagia sprijină progresia și diseminarea metastatică a tumorilor stabilite, crescând capacitatea celulelor maligne de a face față condițiilor micro-ambientale adverse, cum ar fi privarea de nutrienți și hipoxia (doi numitori comuni ai tumorilor solide cu creștere rapidă).

Autofagie în oncogeneză

Mai multe manipulări genetice distincte care compromit (cel puțin într-o oarecare măsură) competența mașinilor autofagice s-au dovedit a crește tendința animalelor de laborator de a dezvolta leziuni neoplazice, fie ele spontane, determinate genetic sau induse chimic. Acest lucru se aplică pierderii monoalelice a Beclin 1 ( Becn1 ), codificând o subunitate cheie a complexului de fosfoinozidă-3-kinază (PI3K) de clasa III care controlează formarea și alungirea autofagosomilor; 44 45 la absența întregului corp al 4C legată de autofagie, cisteina peptidază ( Atg4c) , care codifică o protează implicată într-unul dintre sistemele de conjugare necesare pentru autofagie; 46 ștergerea specifică a întregului corp sau a țesutuluiAtg5 și Atg7 , codificând două dintre componentele implicate în celălalt dintre astfel de sisteme de conjugare; 47 – 50 , precum și la ablația întregului corp a sequestozomului 1 ( SQSTM1 ), codificând un adaptor autofagic cel mai cunoscut sub numele de p62. 51 Aparent în contradicție cu aceste date, ablația bobinei 1 induse de RB1 ( Rb1cc1 ), care codifică o componentă a mașinii autofagice cunoscută și sub numele de FIP200, a fost raportată că inhibă dezvoltarea carcinoamelor mamare la șoarecii care exprimă poliom antigen T mijlociu sub controlul virusului tumorii mamare de șoarece repetarea terminală lungă. 52 În mod similar, pierderea monoallelic de Becn1S-a demonstrat că limitează tumorigenezele mamare determinate de partenerul și localizatorul BRCA2 (PALB2). 53 Cu toate acestea, rămâne de stabilit dacă astfel de efecte depind cu adevărat de autofagie, mai degrabă decât de a reflecta modificări indirecte ale sistemului proteinei tumorale p53 (TP53, cel mai cunoscut sub numele de p53). 54 55 FIP200 este într-adevăr cunoscut că influențează stabilitatea p53, iar efectele oncogene ale Becn1 +/− s-au pierdut într-un fundal nul Trp53 condiționat . 53 56 57

Demonstrând în continuare funcțiile oncosuppresive ale autofagiei, deleția monoalelică a BECN1 a fost detectată într-o fracțiune mare (mai mult de 40%) din carcinoamele mamare, ovariene și de prostată umane, 58 59 , în timp ce mutațiile ATG5 și ATG12 au fost documentate în o proporție de neoplasme colorectale. 60 Pe o linie similară, nivelurile de expresie ale ATG5 și BECN1 sunt modificate în diferite tipuri de cancer, 61 – 70determinându-i pe unii să speculeze că competența mașinilor autofagice poate prezice înclinația unui țesut specific de a suferi transformări maligne. Cu toate acestea, lipsesc datele clinice neechivoce în sprijinul acestei ipoteze.

De remarcat, mai multe proteine ​​onco-supresoare de bună-credință, cum ar fi fosfataza și tensin omologul (PTEN) și serina / treonina kinaza 11 (STK11, cel mai cunoscut sub numele de LKB1) stimulează autofagia, în timp ce căile oncogene multiple o inhibă. 43 De exemplu, acest lucru se aplică hiperactivării cascadei de transducție a semnalului PI3K-AKT1, 71 – 75 mutațiilor care fac ca receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) să fie activ constitutiv 76 , precum și supraexprimării anti-apoptotice Bcl-2 membrii familiei, cum ar fi celula B CLL / limfom 2 (BCL2) în sine și BCL2-like 1 (BCL2L1, cel mai cunoscut sub numele de BCL-X L ). 43 77

Ipoteza actuală este că suprimarea autofagiei ar promova oncogeneza prin (1) modificarea metabolismului bioenergetic și favorizarea stabilirii stresului oxidativ, două procese strict interdependente care rezultă din rotirea mitocondrială afectată; 42 78 – 80 (2) încurajarea instabilității genomice, cel puțin parțial ca o consecință a stresului oxidativ; 81 – 83 ) (3) afectarea senescenței induse de oncogen, un mecanism care blochează permanent proliferarea celulelor maligne, permițând în același timp eliminarea lor de către sistemul imunitar; 68 84 – 87și (4) favorizarea acumulării de agregate proteice care conțin p62, care furnizează semnale oncogene la activarea factorului nuclear al factorului de transcripție, eritroid 2 asemănător 2 (NFE2L2, cel mai cunoscut sub numele de NRF2). 88 89 În cele din urmă, autofagia pare să fie implicată în mod critic în moartea celulelor imunogene, un tip particular de apoptoză care este asociat cu elicitarea unui răspuns imun adaptiv. 37 90 91 Astfel, celulele maligne cu deficit de autofagie sunt mai puțin predispuse decât omologii lor competenți în autofagie pentru a fi recunoscute și eliminate de sistemul imunitar 92o situație care afectează atât oncogeneza, cât și progresia tumorii (vezi mai jos). Pe o linie similară, datele recente indică faptul că ablația Atg5 accelerează oncogeneza condusă de KRAS , favorizând în același timp infiltrarea tumorii de către celulele T reglatoare CD4 + CD25 + FOXP3 + imunosupresoare . 48 Defectele aparatului autofagic ar putea, prin urmare, să promoveze oncogeneza nu numai prin afectarea capacității celulelor de a face față stimulilor potențial tumorigenici, ci și prin compromiterea căilor oncosuppresive care sunt mediate de microambientul tumoral.

Autofagie în progresia tumorii

Acum este clar că leziunile neoplazice stabilite beneficiază de conservarea (sau reactivarea) funcțiilor autofagice. Chiar și în absența terapiei, într-adevăr, tumorile maligne hematologice și (mai ales așa) solide sunt expuse unor condiții micro-ambientale nefavorabile, inclusiv o disponibilitate limitată de nutrienți și concentrații scăzute de oxigen. În conformitate cu această noțiune, celulele canceroase din regiunile tumorale slab vascularizate, hipoxice conțin cantități crescute de autofagozomi, permițându-le să facă față rezervelor limitate de oxigen. 93 Mai mult, mai multe linii celulare obținute din cancerele stabilite nu numai că se caracterizează prin niveluri crescute de autofagie în condițiile de bază, dar par, de asemenea, că necesită un flux autofagic crescut pentru menținerea funcțiilor metabolice și proliferarea. 8094 95 Aceste observații indică faptul că celulele canceroase se bazează pe autofagie (cel puțin într-o oarecare măsură) pentru a face față sarcinii metabolice și oxidative impuse de fenotipul malign.

Dovezile acumulatoare confirmă noțiunea că autofagia promovează progresia cancerelor stabilite. În primul rând, reglarea descendentă a Atg5 induce necroză centrală extinsă la xenogrefele Tsc2 – / – , în timp ce pierderea heterozigotă a Becn1 limitează dezvoltarea tumorilor renale macroscopice la șoarecii Tsc2 +/− . 96 În al doilea rând, ștergerea specifică a țesutului Atg5 sau Atg7 arestează progresia hepatomelor benigne către carcinoame hepatocelulare (HCC), 47 de leziuni pancreatice conduse de KRAS G12D către adenocarcinoame ductale pancreatice evident maligne, 50 precum și deKRAS G12D – sau BRAF V600E eoliane adenoamelor pulmonare la adenocarcinoame pulmonare, 48 , uneori, devierea la formarea oncocytomas relativ benigne. 49 97 Aparent, spre deosebire de aceste observații, sa demonstrat că o variantă fosforimetică a tirozinei BECN1 favorizează creșterea, progresia și rezistența la terapie a xenogrefelor cu carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) care exprimă EGFR activ constitutiv, efect care a fost corelat cu o scădere a fluxului autofagic. 76Cu toate acestea, este dificil să se determine în ce măsură acest lucru provine din inhibarea autofagiei, spre deosebire de disponibilitatea crescută a proteinelor antiapoptotice asemănătoare BCL2 cauzate de fosforilarea BECN1. 75 98

Opinia actuală este că autofagia facilitează progresia neoplasmelor stabilite prin (1) favorizarea adaptării acestora la condiții microenvironmentale adverse, inclusiv disponibilitate limitată de nutrienți și hipoxie; (2) păstrarea funcțiilor mitocondriale, atât deoarece controlează calitatea rețelei mitocondriale, cât și asigură substraturi metabolice pentru metabolismul mitocondrial; și (3) limitarea acumulării de entități potențial citotoxice, cum ar fi ROS, care se acumulează în celulele maligne datorită atât modificărilor intracelulare, cât și extracelulare.Mergi la:

Derivați CQ în terapia cancerului

Studii preclinice și clinice

Noțiunea că celulele neoplazice de origine histologică diversă necesită o mașinărie autofagică competentă pentru a prolifera activ 53 80 97 99 – 101, în ciuda condițiilor micro-ambientale nefavorabile, fie ele endogene 102 103 sau provocate de terapie, 74 104 – 116 are a făcut din această cale catabolică o țintă atractivă pentru dezvoltarea de agenți antineoplazici noi. 42 117 – 119Astfel, de-a lungul ultimului deceniu, au fost concepute și evaluate abordări distincte bazate pe inhibarea autofagiei (in vitro și in vivo) pentru capacitatea lor de (1) să mediază efecte terapeutice ca intervenții independente sau (2) să stimuleze activitatea antineoplazică a chimioterapice convenționale sau vizate. În aceste studii, autofagia a fost dezactivată fie genetic, prin eliminarea genelor relevante pentru autofagie sau prin eliminarea produselor lor, 93 106 120 – 126 sau farmacologic, prin administrarea (1) agenților lizosomotropi, inclusiv CQ, HCQ, Lys0569 și monensina, toate acestea inhibă fuziunea autofagozomilor cu lizozomii și degradarea acestora; 74 112 ,115 120 127 – 132 (2) inhibitori ai clasei III PI3K, cum ar fi 3-metiladenină, wortmannin, LY294002 și pirviniu; 109 122 126 130 133 – 137 (3) inhibitorul ATPazei de tip V bafilomicină A1, care inhibă acidificarea lizozomală și, prin urmare, degradarea autofagozomilor; 121 125 138 (4) spautin-1, care promovează degradarea BECN1 dependentă de ubiquitinare. 139 – 142S-a demonstrat că toate aceste intervenții exercită efecte anticanceroase sau stimulează activitatea regimurilor antineoplazice convenționale. Cu toate acestea, efectele antineoplazice ale CQ și HCQ provin în mare parte din modularea căilor, altele decât autofagia. 39 – 41 Acești agenți lizozomotropi sunt într-adevăr foarte eficienți în inducerea permeabilizării membranei lizozomale, inițind astfel calea mitocondrială a apoptozei. 39 143 Mai mult, CQ s-a arătat recent că vizează celulele stem canceroase prin inhibarea semnalizării Janus kinaza 2 (JAK2). 144 Motivele precise pentru care celulele neoplazice par a fi mai sensibile la CQ și HCQ decât omologii lor netransformați rămân totuși să fie elucidate.

Potențialul terapeutic al CQ, care a fost utilizat pe scară largă (și este în prezent aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, FDA) pentru tratamentul profilactic al malariei (sursa http://www.fda.gov ), a fost investigat într-un studiu clinic dublu-orb care a implicat 30 de pacienți cu glioblastom multiform ( NCT00224978 ). 127În acest context (un studiu clinic de fază III), pacienții eligibili cu glioblastom confirmat chirurgical au fost randomizați pentru a primi chimioterapie convențională și radioterapie plus placebo sau 150 mg / zi CQ per os. De remarcat, deși studiul a fost insuficient de puternic pentru a detecta o diferență statistică în rata de supraviețuire a brațelor studiului, pacienții care au primit CQ au prezentat o supraviețuire îmbunătățită pe termen mediu în comparație cu omologii lor de control. 127 CQ a fost, de asemenea, evaluat pentru capacitatea sa de a spori activitatea terapeutică a radioterapiei cerebrale întregi (WBRT) la 20 de pacienți care au metastaze intracraniene de diferite derivații histologice ( NCT01894633 ). 145În contextul acestui studiu clinic de fază II cu cohortă unică, terapia CQ (250 mg / zi per os) a fost inițiată cu 1 înainte de WBRT, iar obiectivul primar a fost răspunsul radiologic. La cinci luni după WBRT, 16 pacienți au putut fi evaluați, dintre care: 2 au manifestat un răspuns complet, 13 un răspuns parțial și 1 stabilizare a bolii. Nu s-au înregistrat toxicități de grad 3/4 legate de tratament, iar supraviețuirea globală medie a fost de 8,9 luni. 145 Întrucât un astfel de control ridicat al bolii intracraniene justifică o investigație suplimentară, această paradigmă clinică rămâne în curs de investigare (vezi mai jos).

Siguranța și activitatea antineoplazică a HCQ, un derivat CQ aprobat de FDA din SUA ca medicament antimalaric, precum și pentru gestionarea lupusului eritematos (cronic, discoid sau sistemic) și a artritei reumatoide acute sau cronice (sursa http: // www. fda.gov ), a fost recent evaluat la 20 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic care nu au răspuns la tratamentele convenționale ( NCT01273805 ). 146 În acest cadru (un studiu clinic de fază II), pacienții au primit 400 (n = 10) sau 600 (n = 10) mg HCQ de două ori pe zi ca un singur agent terapeutic. Deși acest regim a fost bine tolerat (doar 2 pacienți au dezvoltat efecte secundare de grad 3/4 legate de tratament), doar 2 persoane (10%) nu au prezentat progresia bolii la 2 luni după inițierea HCQ.146 HCQ a fost, de asemenea, investigat ca un mijloc de a spori profilul terapeutic al erlotinib (un inhibitor chimic al EGFR aprobat de FDA) 147 – 150 la 27 de subiecți cu NSCLC avansat ( NCT01026844 ). 114 În acest studiu de fază I cu două brațe, 8 pacienți au fost tratați doar cu HCQ, în timp ce 19 au primit HCQ plus erlotinib. Un singur pacient a prezentat un răspuns parțial la erlotinib plus HCQ, dar nu au fost documentate toxicități care să limiteze doza legate de HCQ, iar autorii au recomandat utilizarea 1000 mg / zi HCQ în combinație cu 150 mg / zi erlotinib pentru un studiu ulterior de faza II . 114

În total, aceste observații preclinice și clinice sugerează că CQ și HCQ nu pot media beneficii terapeutice semnificative ca intervenții independente, dar pot exacerba efectele agenților anticancer convenționali.

Studii clinice în curs

Când acest test de verificare a fost redactat (mai 2014), surse oficiale au enumerat 39 de studii clinice în desfășurare lansate după 2007, 1 ianuarie pentru a investiga siguranța și potențialul terapeutic al derivaților CQ, fie ca intervenții terapeutice independente, fie ca parte a regimurilor chimioterapeutice combinatorii, la pacienții cu cancer ( http://www.clinicaltrials.gov/ ) (tabelul 1). Dintre aceste studii, 8 implică CQ și 31 HCQ. De remarcat, acesta din urmă este, în general, preferat primului datorită profilului său de toleranță și toxicitate. 151 152Tabelul 1. Studiile clinice lansate recent pentru a evalua siguranța și eficacitatea derivaților CQ la pacienții cu cancer *

AgentIndicațiistareFazăNoteRef.
CQMetastaze cerebraleRecrutareIICombinat cu
creierul întreg
NCT01727531
Carcinom mamarRecrutareEuCombinat cu otrăvuri microtubulareNCT01446016
I / IICa agent unicNCT01023477
Mielom
multiplu
RecrutareIICombinat cu bortezomib
și ciclofosfamidă
NCT01438177
Carcinom pancreaticRecrutareEuCombinat cu gemcitabinăNCT01777477
SCLCRecrutareEuCombinat cu RT,
cisplatină și etopozid
NCT00969306
Încă nu recruteziEuCombinat cu RTNCT01575782
Tumori solide avansateÎncă nu recruteziEuCombinat cu carboplatină
și gemcitabină
NCT02071537
HCQMetastaze osoaseRecrutareEuCombinat cu RTNCT01417403
CMLNecunoscutIICombinat cu imatinibNCT01227135
Carcinom colorectalRecrutareI / IICombinat cu bevacizumab și
chimioterapie pe bază de oxaliplatină
NCT01206530
IICombinat cu bevacizumab,
capecitabină și oxaliplatină
NCT01006369
GBMNecunoscutI / IICombinat cu temozolomidă și RTNCT00486603
GliomaRecrutareIICombinat cu RTNCT01602588
HCCRecrutareI / IICombinat cu TACENCT02013778
Mielom
multiplu
RecrutareEuCombinat cu ciclofosfamidă, dexametazonă și rapamicinăNCT01689987
NecunoscutI / IICombinat cu bortezomibNCT00568880
NSCLCActiv,
fără recrutare
I / IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT00933803
Activ,
fără recrutare
IICombinat cu erlotinibNCT00977470
RecrutareI / IICombinat cu gefitinibNCT00809237
IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT01649947
MelanomRecrutareEuCombinat cu vemurafenibNCT01897116
Carcinom pancreaticActiv, fără recrutareI / IICombinat cu gemcitabinăNCT01128296
Activ, fără recrutareIICombinat cu abraxan
și gemcitabină
NCT01978184
RecruitingI/IICombined with gemcitabineNCT01506973
IICombined with capecitabine and RTNCT01494155
Prostate
carcinoma
Active, not recruitingIIAs single agentNCT00726596
RecruitingIICombined with abiraterone and ABT-263NCT01828476
Renal cell
carcinoma
RecruitingIAs single agentNCT01144169
I/IICombined with everolimusNCT01510119
Combined with IL-2NCT01550367
Soft tissue
sarcoma
RecruitingIICombined with rapamycinNCT01842594
Advanced solid tumorsActive, not recruitingICombined with sunitinibNCT00813423
RecruitingICombined with vorinostatNCT01023737
Combined with rapamycin or vorinostatNCT01266057
Combined with MK2206NCT01480154
Combined with sorafenibNCT01634893
UnknownICombined with temozolomideNCT00714181
Combined with temsirolimusNCT00909831

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: LMC, leucemie mieloidă cronică; CQ, clorochină; HCQ, hidroxiclorochină; GBM, glioblastom multiform; HCC, carcinom hepatocelular; IL-2, interleukină-2; NSCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; RT, radioterapie; SCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; TACE, chemoembolizare transarterială. * între 2007, 1 ianuarie și data depunerii.

Siguranța și activitatea antineoplazică a derivaților CQ ca intervenții chimioterapeutice independente sunt evaluate (1) la subiecții cu carcinom ductal mamar in situ, care primesc CQ per os timp de 1 lună înainte de excizia chirurgicală a tumorii ( NCT01023477 ); (2) la pacienții cu cancer de prostată, care sunt tratați cu HCQ la creșterea nivelului circulant al antigenului specific prostatei (PSA) ( NCT00726596 ); și (3) la persoanele cu carcinom cu celule renale primare (RCC), care primesc HCQ pe cale orală timp de 14 zile înainte de operație ( NCT01144169 ).

În marea majoritate a studiilor clinice în curs, derivații CQ sunt administrați în combinație cu schemele convenționale de chimioterapie, radio sau imunoterapeutice. În special, siguranța și eficacitatea CQ sunt testate: (1) la subiecți cu carcinom mamar avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie bazată pe antraciclină, 37 90 91 care primesc CQ în combinație cu otrăvuri microtubulare din familia taxan sau epotilonă 153 – 155 ( NCT01446016 ); (2) la pacienții cu carcinom pulmonar cu celule mici în stadiul IV, care sunt tratați cu CQ în combinație cu radioterapia convențională 156 157 ( NCT01575782) și / sau regimuri chimioterapeutice care dăunează ADN-ului, inclusiv cisplatină-etopozidă în doză standard 158 – 161 (NCT0969306); (3) la subiecții cu mielom multiplu, care primesc CQ în combinație cu ciclofosfamidă, un agent alchilant imunogen, 162 163 și bortezomib ( NCT01438177 ); (4) la pacienții cu cancer pancreatic, care primesc CQ în combinație cu gemcitabina chimioterapeutică imunostimulatoare 164 165 ( NCT01777477 ); (5) la pacienții cu tumori solide avansate, care primesc CQ împreună cu gemcitabină și carboplatină (un agent care dăunează ADN-ului derivat din cisplatină) 166 ( NCT02071537); și (6) la subiecții care au metastaze cerebrale din diferite neoplasme, care primesc un curs scurt de CQ în combinație cu WBRT ( NCT01727531 ).

Mai mult, HCQ este investigat ca mijloace de îmbunătățire a profilului terapeutic al (1) gemcitabinei neoadjuvante și / sau a particulelor legate de proteinele paclitaxel (Abraxane ® ), la persoanele afectate de carcinom pancreatic avansat ( NCT01506973 ; NCT01128296 ; NCT01978184 ); (2) agentul alchilant temozolomidă, 167 – 169 la pacienții cu tumori solide metastatice sau nerezecabile ( NCT00714181 ); (3) radioterapie, la pacienții cu gliom de grad înalt ( NCT01602588 ) sau care au metastaze osoase de derivare histologică diversă ( NCT01417403); (4) temozomolidă și radioterapie, la persoanele cu glioblastom multiform nou diagnosticat ( NCT00486603 ); (5) capecitabină (un antimetabolit utilizat în prezent pentru tratamentul mai multor neoplasme) 170 plus radioterapie, la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil ( NCT01494155 ); (6) capecitabină, oxaliplatină (un derivat de cisplatină aprobat de FDA), 171 172 și bevacizumab (un anticorp monoclonal specific pentru factorul de creștere endotelial vascular, VEGF), 38 173 – 175 la subiecții cu carcinom colorectal metastatic ( NCT01006369); (7) paclitaxel (o otravă microtubulară aprobată de FDA din familia taxanilor), carboplatină și bevacizumab, la pacienții cu NSCLC (NCT00933803; NCT01649947 ), (8) un regim chimioterapeutic pe bază de oxaliplatină combinat cu bevacizumab, la persoanele afectate de carcinom colorectal ( NCT01206530 ); (9) chemoembolizare transarterială (TACE), 176 177 la pacienții cu HCC nerezecabil ( NCT02013778 ); (10) inhibitorul AKT1 MK2206, 178 la pacienții afectați de tumori maligne solide avansate ( NCT01480154 ); (11) rapamicină și / sau vorinostat, la subiecți cu sarcoame refractare ale țesuturilor moi ( NCT01842594 ) sau alte tumori solide ( NCT01023737NCT01266057 ); (12) temsirolimus (un derivat de rapamicină aprobat de FDA care exercită, de asemenea, efecte antineoplazice prin inhibarea țintei mecaniciste a rapamicinei, MTOR), 179 la pacienții cu tumori metastatice solide care nu au răspuns la regimurile terapeutice convenționale ( NCT00909831 ); (13) everolimus (încă o altă moleculă asemănătoare rapamicinei licențiată de FDA din SUA), la persoanele cu CCR avansat ( NCT01510119 ); (14) sirolimus, ciclofosfamidă și dexametazonă, la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar ( NCT01689987 ); (15) erlotinib sau gefitinib (un inhibitor chimic al EGFR autorizat în prezent de FDA din SUA), 148 180 la pacienții cu NSCLC (NCT00809237 ; NCT00977470 ); (16) imatinib (un inhibitor aprobat de FDA sau BCR-ABL, KIT și receptorul factorului de creștere derivat din trombocite β), 181 182 la persoanele cu leucemie mieloidă cronică ( NCT01227135 ); (17) sorafenib sau sunitinib (doi inhibitori multi-kinazici aprobați în prezent de FDA din SUA pentru tratamentul diferitelor tumori solide), 183 – 188 la pacienții cu tumori solide refractare și / sau recidivante ( NCT00813423 ; NCT01634893 ); (18) bortezomib, la subiecți cu mielom multiplu refractar și / sau recidivant ( NCT00568880 ); (19) vemurafenib (un inhibitor al BRAF mutant aprobat de FDA), 189la pacienții cu melanom ( NCT01897116 ); (20) ABT-263 (un inhibitor experimental al membrilor familiei anti-apoptotice Bcl-2) 143 190 191 și abirateronă (un antiandrogen aprobat de FDA), 192 la indivizi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare ( NCT01828476 ); și (21) interleukina-2 (o citokină imunostimulatoare aprobată în prezent de FDA SUA și alte agenții de reglementare pentru tratamentul formelor metastatice de melanom și RCC), 193 194 la pacienții cu RCC metastatic ( NCT01550367 ).Mergi la:

Concluzii finale

Dovezile acumulate sugerează că inhibarea autofagiei poate constitui un mijloc eficient de îmbunătățire a profilului terapeutic al schemelor anticancerigene chimioterapie, radio și imunoterapeutice. Cu toate acestea, autofagia nu numai că susține supraviețuirea neoplasmului stabilit expus terapiei, ci joacă, de asemenea, un rol cheie în menținerea homeostaziei intracelulare în țesuturile sănătoase (funcționând de facto ca mecanism oncosuppresiv), 42 43 și este necesară pentru obținerea răspunsuri imune înnăscute și adaptative. 195Aceasta implică faptul că inhibarea întregului corp al autofagiei poate, cel puțin teoretic, favoriza insurgența neoplasmelor legate de tratament, precum și a altor tulburări (de exemplu, boli infecțioase, afecțiuni neurodegenerative) și poate promova un anumit grad de imunosupresie. Mai mult, marea majoritate a inhibitorilor de autofagie care au fost investigați până acum în studiile clinice, în special CQ și HCQ, influențează procesele lizozomale (și posibil non-lizozomale), altele decât autofagia. 39 – 41 Într-adevăr, activitatea terapeutică a HQ și HCQ pare să provină în principal din modularea mecanismelor care nu au legătură cu autofagia. În cele din urmă, autofagia pare să promoveze, mai degrabă decât să antagonizeze, activitatea terapeutică a agenților antineoplazici specifici. 76 196– 200Prin urmare, administrarea concomitentă a inhibitorilor de autofagie poate reduce, mai degrabă decât crește, potențialul citostatic / citotoxic al unei fracțiuni de substanțe chimice utilizate în prezent în terapia anticancerigenă. Luate împreună, aceste noțiuni sugerează că modularea autofagiei poate constitui un mijloc puternic de a obține efecte antineoplazice superioare, totuși ar trebui implementată cu prudență. Studiile viitoare vor trebui să elucideze dacă și cum poate fi modulată autofagia într-o manieră restricționată de țesut sau celulă, care este compatibilă cu aplicațiile clinice, precum și dacă există biomarkeri care prezic înclinația anumitor subseturi de pacienți cu cancer la regulatorii autofagiei. Aceste descoperiri, precum și identificarea compușilor care reglează autofagia într-un mod foarte specific vor lărgi cu siguranță utilitatea clinică a acestei paradigme terapeutice.Mergi la:

Glosar

Abrevieri:

BCL2CLL cu celule B / limfom 2
BECN1Beclin 1
CQclorochină
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
FDAAdministrația pentru alimente și medicamente
HCCcarcinom hepatocelular
HCQhidroxiclorochină
NSCLCcarcinom pulmonar cu celule mici
PI3Kfosfoinozidă-3-kinază
RCCcarcinom cu celule renale
ROSspecii reactive de oxigen
WBRTradioterapie cerebrală întreagă

Mergi la:

Note

10.4161 / mco.29911Mergi la:

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt susținuți de Comisia Europeană (ArtForce); Agence National de la Recherche (ANR); „Associazione Italiana per the Ricerca sul Cancro (AIRC);”. Ligue Nationale contre le Cancer; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); Institutul Național al Cancerului (INCa); Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), LabEx Immuno-Oncologie; Fondation de France; Fondation Bettencourt-Schueller; Catedra AXA pentru cercetare în longevitate; Cancéropôle Ile-de-France, Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI) și Cancer Research for Personalized Medicine (CARPEM).Mergi la:

Referințe

1. Choi AM, Ryter SW, Levine B.. Autofagia în sănătatea și bolile umane . N Engl J Med 2013; 368 : 651 – 62; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1205406; PMID: 23406030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Mizushima N, Komatsu M.. Autofagie: renovarea celulelor și a țesuturilor . Cell 2011; 147 : 728 – 41; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.10.026; PMID: 22078875 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ. . Autofagia combate boala prin auto-digestie celulară . Natura 2008; 451 : 1069 – 75; http://dx.doi.org/10.1038/nature06639; PMID: 18305538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Levine B, Kroemer G.. Autofagia în patogeneza bolii . Cell 2008; 132 : 27 – 42; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.12.018; PMID: 18191218 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Nixon RA. . Rolul autofagiei în boala neurodegenerativă . Nat Med 2013; 19 : 983 – 97; http://dx.doi.org/10.1038/nm.3232; PMID: 23921753 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Rubinsztein DC, Mariño G, Kroemer G.. Autofagie și îmbătrânire . Cell 2011; 146 : 682 – 95; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.030; PMID: 21884931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Mijaljica D, Prescott M, Devenish RJ. . Microautofagia în celulele de mamifere: revizuirea unei enigme de 40 de ani . Autofagie 2011; 7 : 673 – 82; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.7.14733; PMID: 21646866 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Yang Z, DJ Klionsky. . Autofagia mamiferelor: mașini moleculare de bază și reglare a semnalizării . Curr Opin Cell Biol 2010; 22 : 124 – 31; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2009.11.014; PMID: 20034776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA. . Autofagozomul: origini necunoscute, complex de biogeneză . Nat Rev Mol Cell Biol 2013; 14 : 759 – 74; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3696; PMID: 24201109 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, Oomori H, Noda T, Haraguchi T, Hiraoka Y și colab. . . Autofagozomii se formează pe site-urile de contact ale ER-mitocondriilor . Natura 2013; 495 : 389 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/nature11910; PMID: 23455425 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Hayashi-Nishino M, Fujita N, Noda T, Yamaguchi A, Yoshimori T, Yamamoto A. Un subdomeniu al reticulului endoplasmatic formează un leagăn pentru formarea autofagozomilor . Nat Cell Biol 2009; 11 : 1433 – 7; http://dx.doi.org/10.1038/ncb1991; PMID: 19898463 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Kuma A, Mizushima N.. Rolul fiziologic al autofagiei ca sistem de reciclare intracelulară: cu accent pe metabolismul nutrienților . Semin Cell Dev Biol 2010; 21 : 683 – 90; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2010.03.002; PMID: 20223289 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Mariño G, Niso-Santano M, Baehrecke EH, Kroemer G. Autoconsumul: interacțiunea dintre autofagie și apoptoză . Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15 : 81 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3735; PMID: 24401948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Kraft C, Martens S.. Mecanisme și reglarea formării autofagozomilor . Curr Opin Cell Biol 2012; 24 : 496 – 501; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2012.05.001; PMID: 22664348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T.. Autofagie canonică și necanonică: variații pe o temă comună a auto-alimentației? . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 7 – 12; PMID: 22166994 [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y.. Rolul proteinelor Atg în formarea autofagozomilor . Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27 : 107 – 32; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-092910-154005; PMID: 21801009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Ravikumar B, Sarkar S, Davies JE, Futter M, Garcia-Arencibia M, Green-Thompson ZW, Jimenez-Sanchez M, Korolchuk VI, Lichtenberg M, Luo S și colab. . . Reglarea autofagiei mamiferelor în fiziologie și fiziopatologie . Physiol Rev 2010; 90 : 1383 – 435; http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00030.2009; PMID: 20959619 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. He C, Klionsky DJ. . Mecanisme de reglare și căi de semnalizare a autofagiei . Annu Rev Genet 2009; 43 : 67 – 93; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-genet-102808-114910; PMID: 19653858 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Green DR, Levine B.. A fi sau a nu fi? Cum autofagia selectivă și moartea celulară guvernează soarta celulei . Celula 2014; 157 : 65 – 75; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.02.049; PMID: 24679527 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Youle RJ, Narendra DP. . Mecanismele mitofagiei . Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12 : 9 – 14; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3028; PMID: 21179058 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Green DR, Galluzzi L, Kroemer G.. Mitocondriile și axa morții autofagie-inflamație-celulă în îmbătrânirea organismului . Știință 2011; 333 : 1109 – 12; http://dx.doi.org/10.1126/science.1201940; PMID: 21868666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Kroemer G, Mariño G, Levine B.. Autofagia și răspunsul integrat la stres . Mol Cell 2010; 40 : 280 – 93; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.023; PMID: 20965422 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Boya P, González-Polo RA, Casares N, Perfettini JL, Dessen P, Larochette N, Métivier D, Meley D, Souquere S, Yoshimori T, și colab. . . Inhibarea macroautofagiei declanșează apoptoza . Mol Cell Biol 2005; 25 : 1025 – 40; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.25.3.1025-1040.2005; PMID: 15657430 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, Dawson TM, Dawson VL, El-Deiry WS, Fulda S și colab. . . Definiții moleculare ale subrutinelor de moarte celulară: recomandări ale Comitetului de nomenclatură pentru moartea celulară 2012 . Cell Death Differ 2012; 19 : 107 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.96; PMID: 21760595 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Erdélyi P, Borsos E, Takács-Vellai K, Kovács T, Kovács AL, Sigmond T, Hargitai B, Pásztor L, Sengupta T, Dengg M, și colab. . . Roluri comune de dezvoltare și control transcripțional al autofagiei și apoptozei la Caenorhabditis elegans . J Cell Sci 2011; 124 : 1510 – 8; http://dx.doi.org/10.1242/jcs.080192; PMID: 21502138 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Berry DL, Baehrecke EH. . Arestarea creșterii și autofagia sunt necesare pentru degradarea celulelor glandei salivare în Drosophila . Celula 2007; 131 : 1137 – 48; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.10.048; PMID: 18083103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Denton D, Shravage B, Simin R, Mills K, Berry DL, Baehrecke EH, Kumar S.. Autofagia, nu apoptoza, este esențială pentru moartea celulelor intestinului mediu în Drosophila . Curr Biol 2009; 19 : 1741 – 6; http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2009.08.042; PMID: 19818615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Nezis IP, Shravage BV, Sagona AP, Lamark T, Bjørkøy G, Johansen T, Rusten TE, Brech A, Baehrecke EH, Stenmark H.. Degradarea autofagică a dBruce controlează fragmentarea ADN-ului în celulele asistente în timpul oogenezei târzii a Drosophila melanogaster . J Cell Biol 2010; 190 : 523 – 31; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201002035; PMID: 20713604 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Grandér D, Kharaziha P, Laane E, Pokrovskaja K, Panaretakis T.. Autofagia ca principal mijloc de citotoxicitate de către glucocorticoizi în tumorile maligne hematologice . Autofagie 2009; 5 : 1198 – 200; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.8.10122; PMID: 19855186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Laane E, Tamm KP, Buentke E, Ito K, Kharaziha P, Oscarsson J, Corcoran M, Björklund AC, Hultenby K, Lundin J, și colab. . . Moartea celulară indusă de dexametazonă în leucemia limfoidă este mediată prin inițierea autofagiei . Cell Death Differ 2009; 16 : 1018 – 29; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2009.46; PMID: 19390558 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Lamy L, Ngo VN, Emre NC, Shaffer AL 3rd, Yang Y, Tian E, Nair V, Kruhlak MJ, Zingone A, Landgren O, și colab. . . Controlul morții celulelor autofagice de către caspaza-10 în mielomul multiplu . Cancer Cell 2013; 23 : 435 – 49; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.02.017; PMID: 23541952 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Liu Y, Shoji-Kawata S, Sumpter RM Jr., Wei Y, Ginet V, Zhang L, Posner B, Tran KA, Green DR, Xavier RJ și colab. . . Autozele sunt o formă de moarte celulară reglementată de Na +, K + -ATPază declanșată de peptidele care induc autofagia, de foame și de hipoxie-ischemie . Proc Natl Acad Sci SUA 2013; 110 : 20364 – 71; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1319661110; PMID: 24277826 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Denton D, Nicolson S, Kumar S.. Moartea celulară prin autofagie: fapte și artefacte aparente . Cell Death Differ 2012; 19 : 87 – 95; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.146; PMID: 22052193 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Kroemer G, Levine B.. Moartea celulelor autofagice: povestea unui nume greșit . Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9 : 1004 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrm2529; PMID: 18971948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Fridman WH, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi imunostimulatori monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27297; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27297; PMID: 24701370 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Tartour E, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Vaccinuri peptidice în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e26621; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26621; PMID: 24498550 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Cremer I, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: chimioterapie cu inductori imunogeni ai morții celulare . Oncoimunologie 2014; 3 : e27878; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27878; PMID: 24800173 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi monoclonali care vizează tumorile în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27048; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27048; PMID: 24605265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Boya P, Gonzalez-Polo RA, Poncet D, Andreau K, Vieira HL, Roumier T, Perfettini JL, Kroemer G.. Permeabilizarea membranei mitocondriale este o etapă critică a apoptozei inițiate de lizozomi indusă de hidroxiclorochină . Oncogene 2003; 22 : 3927 – 36; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1206622; PMID: 12813466 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, Thorburn J, Morgan MJ, Thorburn A.. Clorochina sensibilizează celulele canceroase la sân la chimioterapie independent de autofagie . Autofagie 2012; 8 : 200 – 12; http://dx.doi.org/10.4161/auto.8.2.18554; PMID: 22252008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B.. Modularea autofagiei ca potențială țintă terapeutică pentru diverse boli . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 709 – 30; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3802; PMID: 22935804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer . Nat Rev Cancer 2012; 12 : 401 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrc3262; PMID: 22534666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Morselli E, Galluzzi L, Kepp O, Mariño G, Michaud M, Vitale I, Maiuri MC, Kroemer G.. Funcțiile oncosuppresive ale autofagiei . Antioxid Redox Signal 2011; 14 : 2251 – 69; http://dx.doi.org/10.1089/ars.2010.3478; PMID: 20712403 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J, Eskelinen EL, Mizushima N, Ohsumi Y și colab. . . Promovarea tumorigenezei prin perturbarea heterozigotă a genei autofagiei beclin 1 . J Clin Invest 2003; 112 : 1809 – 20; http://dx.doi.org/10.1172/JCI20039; PMID: 14638851 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Yue Z, Jin S, Yang C, Levine AJ, Heintz N.. Beclin 1, o genă autofagică esențială pentru dezvoltarea embrionară timpurie, este un supresor tumoral haploinsuficient . Proc Natl Acad Sci SUA 2003; 100 : 15077 – 82; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2436255100; PMID: 14657337 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Mariño G, Salvador-Montoliu N, Fueyo A, Knecht E, Mizushima N, López-Otín C. Modificări ale autofagiei specifice țesuturilor și creșterea tumorigenezei la șoareci deficienți în Atg4C / autofagin-3 . J Biol Chem 2007; 282 : 18573 – 83; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M701194200; PMID: 17442669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Takamura A, Komatsu M, Hara T, Sakamoto A, Kishi C, Waguri S, Eishi Y, Hino O, Tanaka K, Mizushima N. Șoarecii cu deficit de autofagie dezvoltă multiple tumori hepatice . Genes Dev 2011; 25 : 795 – 800; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016211; PMID: 21498569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Rao S, Tortola L, Perlot T, Wirnsberger G, Novatchkova M, Nitsch R, Sykacek P, Frank L, Schramek D, Komnenovic V și colab. . . Un rol dublu pentru autofagie într-un model murin de cancer pulmonar . Nat Commun 2014; 5 : 3056; http://dx.doi.org/10.1038/ncomms4056; PMID: 24445999 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Guo JY, Karsli-Uzunbas G, Mathew R, Aisner SC, Kamphorst JJ, Strohecker AM, Chen G, Price S, Lu W, Teng X și colab. . . Autofagia suprimă progresia tumorilor pulmonare induse de K-ras la oncocitoame și menține homeostazia lipidelor . Genes Dev 2013; 27 : 1447 – 61; http://dx.doi.org/10.1101/gad.219642.113; PMID: 23824538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, Nixon C, MacKay G, Mrowinska A, Au A, Rai TS, Zheng L, Ridgway R și colab. . . Starea p53 determină rolul autofagiei în dezvoltarea tumorii pancreatice . Natura 2013; 504 : 296 – 300; http://dx.doi.org/10.1038/nature12865; PMID: 24305049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J.. Adaptorul de semnalizare p62 este un important mediator NF-kappaB în tumorigeneză . Cancer Cell 2008; 13 : 343 – 54; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2008.02.001; PMID: 18394557 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Wei H, Wei S, Gan B, Peng X, Zou W, Guan JL. . Suprimarea autofagiei prin deleția FIP200 inhibă tumorogeneza mamară . Genes Dev 2011; 25 : 1510 – 27; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2051011; PMID: 21764854 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Huo Y, Cai H, Teplova I, Bowman-Colin C, Chen G, Price S, Barnard N, Ganesan S, Karantza V, White E și colab. . . Autofagia se opune barierei tumorale mediate de p53 pentru a facilita tumorigeneză într-un model de cancer de sân ereditar asociat cu PALB2 . Cancer Discov 2013; 3 : 894 – 907; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0011; PMID: 23650262 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Ganley IG, Lam H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X. Complexul ULK1.ATG13.FIP200 mediază semnalizarea mTOR și este esențial pentru autofagie . J Biol Chem 2009; 284 : 12297 – 305; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M900573200; PMID: 19258318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Jung CH, Jun CB, Ro SH, Kim YM, Otto NM, Cao J, Kundu M, Kim DH. . Complexele ULK-Atg13-FIP200 mediază semnalizarea mTOR către mașinile de autofagie . Mol Biol Cell 2009; 20 : 1992 – 2003; http://dx.doi.org/10.1091/mbc.E08-12-1249; PMID: 19225151 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Morselli E, Shen S, Ruckenstuhl C, Bauer MA, Mariño G, Galluzzi L, Criollo A, Michaud M, Maiuri MC, Chano T, și colab. . . p53 inhibă autofagia prin interacțiunea cu ortologul uman al drojdiei Atg17, RB1CC1 / FIP200 . Ciclul celular 2011; 10 : 2763 – 9; http://dx.doi.org/10.4161/cc.10.16.16868; PMID: 21775823 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Melkoumian ZK, Peng X, Gan B, Wu X, Guan JL. . Mecanismul reglării ciclului celular de către FIP200 în celulele cancerului de sân uman . Cancer Res 2005; 65 : 6676 – 84; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-4142; PMID: 16061648 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Aita VM, Liang XH, Murty VV, Pincus DL, Yu W, Cayanis E, Kalachikov S, Gilliam TC, Levine B. Clonarea și organizarea genomică a beclinului 1, o genă candidată supresoare tumorale pe cromozomul 17q21 . Genomică 1999; 59 : 59 – 65; http://dx.doi.org/10.1006/geno.1999.5851; PMID: 10395800 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B. Inducerea autofagiei și inhibarea tumorigenezei de către beclin 1 . Natura 1999; 402 : 672 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/45257; PMID: 10604474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Kang MR, Kim MS, Oh JE, Kim YR, Song SY, Kim SS, Ahn CH, Yoo NJ, Lee SH. . Mutații în cadru ale genelor asociate autofagiei ATG2B, ATG5, ATG9B și ATG12 în cancerele gastrice și colorectale cu instabilitate microsatelit . J Pathol 2009; 217 : 702 – 6; http://dx.doi.org/10.1002/path.2509; PMID: 19197948 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Li BX, Li CY, Peng RQ, Wu XJ, Wang HY, Wan DS, Zhu XF, Zhang XS. . Expresia beclinului 1 este asociată cu prognostic favorabil în cancerele de colon în stadiul IIIB . Autofagie 2009; 5 : 303 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.3.7491; PMID: 19066461 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Chen Y, Lu Y, Lu C, Zhang L. Expresia Beclin-1 este un predictor al rezultatului clinic la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase esofagiene și corelată cu expresia factorului hipoxia inductibil (HIF) -1alfa . Pathol Oncol Res 2009; 15 : 487 – 93; http://dx.doi.org/10.1007/s12253-008-9143-8; PMID: 19130303 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Kim HS, Lee SH, Do SI, Lim SJ, Park YK, Kim YW. . Corelația clinicopatologică a expresiei beclin-1 în adenocarcinomul ductal pancreatic . Pathol Res Practice 2011; 207 : 247 – 52; http://dx.doi.org/10.1016/j.prp.2011.02.007; PMID: 21420796 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Jiang ZF, Shao LJ, Wang WM, Yan XB, Liu RY. . Scăderea expresiei Beclin-1 și LC3 în cancerul pulmonar uman . Mol Biol Rep 2012; 39 : 259 – 67; http://dx.doi.org/10.1007/s11033-011-0734-1; PMID: 21556768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Ding ZB, Shi YH, Zhou J, Qiu SJ, Xu Y, Dai Z, Shi GM, Wang XY, Ke AW, Wu B și colab. . . Asocierea defectului autofagic cu un fenotip malign și prognostic slab al carcinomului hepatocelular . Cancer Res 2008; 68 : 9167 – 75; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1573; PMID: 19010888 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Pirtoli L, Cevenini G, Tini P, Vannini M, Oliveri G, Marsili S, Mourmouras V, Rubino G, Miracco C.. Rolul prognostic al expresiei proteinei Beclin 1 în glioamele de grad înalt . Autofagie 2009; 5 : 930 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.7.9227; PMID: 19556884 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Huang JJ, Zhu YJ, Lin TY, Jiang WQ, Huang HQ, Li ZM. . Expresia Beclin 1 prezice rezultate clinice favorabile la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari tratați cu R-CHOP . Hum Pathol 2011; 42 : 1459 – 66; http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2010.12.014; PMID: 21450329 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Liu H, He Z, von Rütte T, Yousefi S, Hunger RE, Simon HU. . Reglarea descendentă a proteinei 5 asociate cu autofagia (ATG5) contribuie la patogeneza melanomului cutanat în stadiu incipient . Sci Transl Med 2013; 5 : ra123; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3005864; PMID: 24027027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Wan XB, Fan XJ, Chen MY, Xiang J, Huang PY, Guo L, Wu XY, Xu J, Long ZJ, Zhao Y și colab. . . Expresia crescută a Beclin 1 este corelată cu HIF-1alpha în prezicerea unui prognostic slab al carcinomului nazofaringian . Autofagie 2010; 6 : 395 – 404; http://dx.doi.org/10.4161/auto.6.3.11303; PMID: 20150769 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Kim MS, Song SY, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH. . Analize expresionale și mutaționale ale genei ATG5 în cancerele de prostată . APMIS 2011; 119 : 802-7; http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0463.2011.02812.x; PMID: 21995634 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Degtyarev M, De Mazière A, Orr C, Lin J, Lee BB, Tien JY, Prior WW, van Dijk S, Wu H, Gray DC și colab. . . Inhibarea Akt promovează autofagia și sensibilizează tumorile PTEN-nule la agenții lizozomotropi . J Cell Biol 2008; 183 : 101 – 16; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200801099; PMID: 18838554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Fan QW, Cheng C, Hackett C, Feldman M, Houseman BT, Nicolaides T, Haas-Kogan D, James CD, Oakes SA, Debnath J, și colab. . . Akt și autofagia cooperează pentru a promova supraviețuirea gliomului rezistent la medicamente . Sci Signal 2010; 3 : ra81; http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.2001017; PMID: 21062993 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Lamoureux F, Thomas C, Crafter C, Kumano M, Zhang F, Davies BR, Gleave ME, Zoubeidi A.. Autofagia blocată utilizând agenți lizozomotropi sensibilizează celulele tumorale de prostată rezistente la noul inhibitor Akt AZD5363 . Clin Cancer Res 2013; 19 : 833 – 44; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3114; PMID: 23258740 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Firat E, Weyerbrock A, Gaedicke S, Grosu AL, Niedermann G.. Combinațiile de inhibitori ai căii clorochină sau clorochină-PI3K / Akt promovează puternic moartea celulară indusă de iradiere γ în celulele de gliom asemănătoare stemului primar . PLoS One 2012; 7 : e47357; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0047357; PMID: 23091617 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Yuan TL, Cantley LC. . Modificări ale căii PI3K în cancer: variații pe o temă . Oncogene 2008; 27 : 5497 – 510; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2008.245; PMID: 18794884 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Wei Y, Zou Z, Becker N, Anderson M, Sumpter R, Xiao G, Kinch L, Koduru P, Christudass CS, Veltri RW și colab. . . Fosforilarea Beclin 1 mediată de EGFR în suprimarea autofagiei, progresia tumorii și chimiorezistența tumorii . Celula 2013; 154 : 1269 – 84; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.08.015; PMID: 24034250 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Maiuri MC, Tasdemir E, Criollo A, Morselli E, Vicencio JM, Carnuccio R, Kroemer G. Controlul autofagiei de către oncogene și gene supresoare tumorale . Cell Death Differ 2009; 16 : 87 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2008.131; PMID: 18806760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Galluzzi L, Kepp O, Vander Heiden MG, Kroemer G.. Tinte metabolice pentru terapia cancerului . Nat Rev Drug Discov 2013; 12 : 829 – 46; http://dx.doi.org/10.1038/nrd4145; PMID: 24113830 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Karantza-Wadsworth V, Patel S, Kravchuk O, Chen G, Mathew R, Jin S, White E. Autofagia atenuează stresul metabolic și deteriorarea genomului în tumorigeneză mamară . Genes Dev 2007; 21 : 1621 – 35; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1565707; PMID: 17606641 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Yang S, Wang X, Contino G, Liesa M, Sahin E, Ying H, Bause A, Li Y, Stommel JM, Dell’antonio G, și colab. . . Cancerele pancreatice necesită autofagie pentru creșterea tumorii . Genes Dev 2011; 25 : 717 – 29; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016111; PMID: 21406549 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Mathew R, Kongara S, Beaudoin B, Karp CM, Bray K, Degenhardt K, Chen G, Jin S, White E. Autofagia suprimă progresia tumorii prin limitarea instabilității cromozomiale . Genes Dev 2007; 21 : 1367 – 81; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1545107; PMID: 17510285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Xie R, Wang F, McKeehan WL, Liu L. Autofagia îmbunătățită de MAP1S asociată cu microtubuli și mitocondriuni suprimă instabilitatea genomului și hepatocarcinogeneza . Cancer Res 2011; 71 : 7537 – 46; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2170; PMID: 22037873 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Rello-Varona S, Lissa D, Shen S, Niso-Santano M, Senovilla L, Mariño G, Vitale I, Jemaá M, Harper F, Pierron G și colab. . . Îndepărtarea autofagică a micronuclei . Ciclul celular 2012; 11 : 170 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/cc.11.1.18564; PMID: 22185757 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Iannello A, Thompson TW, Ardolino M, Lowe SW, Raulet DH. . Producția de chimiokine dependente de p53 de către celulele tumorale senescente susține eliminarea tumorii dependente de NKG2D de către celulele ucigașe naturale . J Exp Med 2013; 210 : 2057 – 69; http://dx.doi.org/10.1084/jem.20130783; PMID: 24043758 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, Cordon-Cardo C, Lowe SW. . Senescența și eliminarea tumorii sunt declanșate de restaurarea p53 în carcinoamele hepatice murine . Natura 2007; 445 : 656 – 60; http://dx.doi.org/10.1038/nature05529; PMID: 17251933 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Iannello A, Raulet DH. . Imunosupravegherea celulelor canceroase senescente de către celulele ucigașe naturale . Oncoimunologie 2014; 3 : e27616; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27616; PMID: 24800169 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Young AR, Narita M, Ferreira M, Kirschner K, Sadaie M, Darot JF, Tavaré S, Arakawa S, Shimizu S, Watt FM și colab. . . Autofagia mediază tranziția mitotică a senescenței . Genes Dev 2009; 23 : 798 – 803; http://dx.doi.org/10.1101/gad.519709; PMID: 19279323 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Jain A, Lamark T, Sjøttem E, Larsen KB, Awuh JA, Øvervatn A, McMahon M, Hayes JD, Johansen T. p62 / SQSTM1 este o genă țintă pentru factorul de transcripție NRF2 și creează o buclă de feedback pozitiv prin inducerea transcripției genei bazată pe elemente de răspuns antioxidant . J Biol Chem 2010; 285 : 22576 – 91; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.118976; PMID: 20452972 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Inami Y, Waguri S, Sakamoto A, Kouno T, Nakada K, Hino O, Watanabe S, Ando J, Iwadate M, Yamamoto M, și colab. . . Activarea persistentă a Nrf2 prin p62 în celulele carcinomului hepatocelular . J Cell Biol 2011; 193 : 275 – 84; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201102031; PMID: 21482715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Vacchelli E, Senovilla L, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Ceas de probă: chimioterapie cu inducători ai morții celulare imunogene . Oncoimunologie 2013; 2 : e23510; http://dx.doi.org/10.4161/onci.23510; PMID: 23687621 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului . Annu Rev Immunol 2013; 31 : 51 – 72; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-100008; PMID: 23157435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Michaud M, Martins I, Sukkurwala AQ, Adjemian S, Ma Y, Pellegatti P, Shen S, Kepp O, Scoazec M, Mignot G și colab. . . Răspunsurile imune anticanceroase dependente de autofagie induse de agenții chimioterapeutici la șoareci . Știință 2011; 334 : 1573-7; http://dx.doi.org/10.1126/science.1208347; PMID: 22174255 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, Mukherjee C, Shi Y, Gélinas C, Fan Y și colab. . . Autofagia promovează supraviețuirea celulelor tumorale și restricționează necroza, inflamația și tumorigeneză . Cancer Cell 2006; 10 : 51 – 64; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.06.001; PMID: 16843265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Guo JY, Chen HY, Mathew R, Fan J, Strohecker AM, Karsli-Uzunbas G, Kamphorst JJ, Chen G, Lemons JM, Karantza V și colab. . . Ras activat necesită autofagie pentru a menține metabolismul oxidativ și tumorigeneză . Genes Dev 2011; 25 : 460 – 70; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016311; PMID: 21317241 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wang Y, Wang XD, Lapi E, Sullivan A, Jia W, He YW, Ratnayaka I, Zhong S, Goldin RD, Goemans CG și colab. . . Activitatea autofagică dictează răspunsul celular la RAS oncogen . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 13325 – 30; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1120193109; PMID: 22847423 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Parkhitko A, Myachina F, Morrison TA, Hindi KM, Auricchio N, Karbowniczek M, Wu JJ, Finkel T, Kwiatkowski DJ, Yu JJ și colab. . . Tumorigeneză în complexul de scleroză tuberoasă este autofagie și p62 / sequestozom 1 (SQSTM1) – dependentă . Proc Natl Acad Sci SUA 2011; 108 : 12455 – 60; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1104361108; PMID: 21746920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Chen S, Guan JL. . Roluri de promovare a tumorii și -presive ale autofagiei în același model de șoarece al cancerului pulmonar condus de BrafV600E . Cancer Discov 2013; 3 : 1225-7; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0664; PMID: 24203955 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Chen N, Karantza-Wadsworth V.. Rolul și reglarea autofagiei în cancer . Biochim Biophys Acta 2009; 1793 : 1516 – 23; http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamcr.2008.12.013; PMID: 19167434 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mancias JD, Kimmelman AC. . Țintirea dependenței de autofagie în cancer . Oncotarget 2011; 2 : 1302 – 6; PMID: 22185891 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Guo JY, Xia B, White E. Promovarea tumorii mediată de autofagie . Celula 2013; 155 : 1216 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.019; PMID: 24315093 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Ma XH, Piao SF, Dey S, McAfee Q, Karakousis G, Villanueva J, Hart LS, Levi S, Hu J, Zhang G, și colab. . . Țintirea autofagiei induse de stres ER depășește rezistența inhibitorilor BRAF în melanom . J Clin Invest 2014; 124 : 1406 – 17; http://dx.doi.org/10.1172/JCI70454; PMID: 24569374 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Bellot G, Garcia-Medina R, Gounon P, Chiche J, Roux D, Pouysségur J, Mazure NM. . Autofagia indusă de hipoxie este mediată prin inducerea factorului inductibil de hipoxie a BNIP3 și BNIP3L prin domeniile lor BH3 . Mol Cell Biol 2009; 29 : 2570 – 81; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.00166-09; PMID: 19273585 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Wilkinson S, O’Prey J, Fricker M, Ryan KM. . Macroautofagia selectivă a hipoxiei și supraviețuirea celulară semnalate de activitatea PDGFR autocrină . Genes Dev 2009; 23 : 1283 – 8; http://dx.doi.org/10.1101/gad.521709; PMID: 19487569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhuang W, Qin Z, Liang Z. Rolul autofagiei în sensibilizarea celulelor de gliom maligne la radioterapie . Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2009; 41 : 341 – 51; http://dx.doi.org/10.1093/abbs/gmp028; PMID: 19430698 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lomonaco SL, Finniss S, Xiang C, Decarvalho A, Umansky F, Kalkanis SN, Mikkelsen T, Brodie C.. Inducerea autofagiei prin radiații gamma contribuie la radiorezistența celulelor stem ale gliomului . Int J Cancer 2009; 125 : 717 – 22; http://dx.doi.org/10.1002/ijc.24402; PMID: 19431142 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Sun WL, Chen J, Wang YP, Zheng H. Autofagia protejează celulele cancerului de sân de apoptoza indusă de epirubicină și facilitează dezvoltarea rezistenței la epirubicină . Autofagie 2011; 7 : 1035 – 44; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.9.16521; PMID: 21646864 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Mukubou H, Tsujimura T, Sasaki R, Ku Y.. Rolul autofagiei în tratamentul cancerului pancreatic cu gemcitabină și radiații ionizante . Int J Oncol 2010; 37 : 821 – 8; PMID: 20811703 [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei mărește chimioterapia cu 5-fluorouracil în cancerul de colon uman in vitro și in vivo . Eur J Cancer 2010; 46 : 1900 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2010.02.021; PMID: 20231086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Liu D, Yang Y, Liu Q, Wang J. Inhibarea autofagiei de către 3-MA potențează apoptoza indusă de cisplatină în celulele carcinomului cu celule scuamoase esofagiene . Med Oncol 2011; 28 : 105 – 11; http://dx.doi.org/10.1007/s12032-009-9397-3; PMID: 20041317 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Ding ZB, Hui B, Shi YH, Zhou J, Peng YF, Gu CY, Yang H, Shi GM, Ke AW, Wang XY și colab. . . Activarea autofagiei în carcinomul hepatocelular contribuie la toleranța oxaliplatinei prin modularea speciilor reactive de oxigen . Clin Cancer Res 2011; 17 : 6229 – 38; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0816; PMID: 21825039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Josset E, Burckel H, Noël G, Bischoff P. Inhibitorul mTOR RAD001 potențează moartea celulelor autofagice indusă de temozolomidă într-o linie celulară de glioblastom . Anticancer Res 2013; 33 : 1845 – 51; PMID: 23645729 [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Selvakumaran M, Amaravadi RK, Vasilevskaya IA, O’Dwyer PJ. . Inhibarea autofagiei sensibilizează celulele cancerului de colon la terapia antiangiogenă și citotoxică . Clin Cancer Res 2013; 19 : 2995 – 3007; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1542; PMID: 23461901 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Han W, Pan H, Chen Y, Sun J, Wang Y, Li J, Ge W, Feng L, Lin X, Wang X și colab. . . Inhibitorii tirozin kinazei EGFR activează autofagia ca răspuns citoprotector în celulele cancerului pulmonar uman . PLoS One 2011; 6 : e18691; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0018691; PMID: 21655094 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Goldberg SB, Supko JG, Neal JW, Muzikansky A, Digumarthy S, Fidias P, Temel JS, Heist RS, Shaw AT, McCarthy PO și colab. . . Un studiu de fază I a erlotinibului și hidroxiclorochinei în cancerul pulmonar avansat cu celule mici . J Thorac Oncol 2012; 7 : 1602 – 8; http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0b013e318262de4a; PMID: 22878749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Carew JS, Medina EC, Esquivel JA 2nd, Mahalingam D, Swords R, Kelly K, Zhang H, Huang P, Mita AC, Mita MM, și colab. . . Inhibarea autofagiei mărește apoptoza indusă de vorinostat prin acumularea de proteine ​​ubiquitinate . J Cell Mol Med 2010; 14 : 2448 – 59; http://dx.doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00832.x; PMID: 19583815 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Xie X, EP alb, Mehnert JM. . Coordonarea autofagiei și inhibarea căii mTOR îmbunătățește moartea celulară în melanom . PLoS One 2013; 8 : e55096; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0055096; PMID: 23383069 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Maycotte P, Thorburn A.. Autofagie și terapie împotriva cancerului . Cancer Biol Ther 2011; 11 : 127 – 37; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.11.2.14627; PMID: 21178393 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Janku F, DJ McConkey, Hong DS, Kurzrock R.. Autofagia ca țintă pentru terapia anticancerigenă . Nat Rev Clin Oncol 2011; 8 : 528 – 39; http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.71; PMID: 21587219 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Lorin S, Hamaï A, Mehrpour M, Codogno P.. Reglarea autofagiei și rolul său în cancer . Semin Cancer Biol 2013; 23 : 361 – 79; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.06.007; PMID: 23811268 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Katayama M, Kawaguchi T, Berger MS, Pieper RO. . Autofagia indusă de agentul dăunător al ADN produce o creștere citoprotectoră a adenozin trifosfatului în celulele maligne ale gliomului . Cell Death Differ 2007; 14 : 548 – 58; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402030; PMID: 16946731 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Amaravadi RK, Yu D, Lum JJ, Bui T, Christophorou MA, Evan GI, Thomas-Tikhonenko A, Thompson CB. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de terapie într-un model de limfom indus de Myc . J Clin Invest 2007; 117 : 326 – 36; http://dx.doi.org/10.1172/JCI28833; PMID: 17235397 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Abedin MJ, Wang D, McDonnell MA, Lehmann U, Kelekar A.. Autofagia întârzie moartea apoptotică în celulele cancerului de sân în urma deteriorării ADN-ului . Cell Death Differ 2007; 14 : 500 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402039; PMID: 16990848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Qadir MA, Kwok B, Dragowska WH, To KH, Le D, Bally MB, Gorski SM. . Inhibarea macroautofagiei sensibilizează celulele canceroase de sân rezistente la tamoxifen și îmbunătățește depolarizarea mitocondrială . Cancerul de sân Res Treat 2008; 112 : 389 – 403; http://dx.doi.org/10.1007/s10549-007-9873-4; PMID: 18172760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Yang PM, Liu YL, Lin YC, Shun CT, Wu MS, Chen CC. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește efectele anticancerigene ale atorvastatinei în afecțiunile maligne digestive . Cancer Res 2010; 70 : 7699 – 709; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-1626; PMID: 20876807 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Zou Z, Yuan Z, Zhang Q, Long Z, Chen J, Tang Z, Zhu Y, Chen S, Xu J, Yan M și colab. . . Autofagia indusă de inhibiție a Aurorei kinazei declanșează rezistența la medicamente în celulele cancerului mamar . Autofagie 2012; 8 : 1798 – 810; http://dx.doi.org/10.4161/auto.22110; PMID: 23026799 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pan X, Zhang X, Sun H, Zhang J, Yan M, Zhang H.. Inhibarea autofagiei promovează apoptoza indusă de 5-fluorouraci prin stimularea formării ROS în celulele A549 ale cancerului pulmonar non-celule mici umane . PLoS One 2013; 8 : e56679; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0056679; PMID: 23441212 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Sotelo J, Briceño E, López-González MA. . Adăugarea clorochinei la tratamentul convențional pentru glioblastom multiform: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Ann Intern Med 2006; 144 : 337 – 43; http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008; PMID: 16520474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Sasaki K, Tsuno NH, Sunami E, Tsurita G, Kawai K, Okaji Y, Nishikawa T, Shuno Y, Hongo K, Hiyoshi M, și colab. . . Clorochina potențează efectul anticancer al 5-fluorouracilului asupra celulelor canceroase ale colonului . BMC Cancer 2010; 10 : 370; http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-370; PMID: 20630104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. McAfee Q, Zhang Z, Samanta A, Levi SM, Ma XH, Piao S, Lynch JP, Uehara T, Sepulveda AR, Davis LE, și colab. . . Inhibitorul de autofagie Lys05 are activitate antitumorală cu un singur agent și reproduce fenotipul unei deficiențe genetice de autofagie . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 8253 – 8; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1118193109; PMID: 22566612 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. O’Donovan TR, O’Sullivan GC, McKenna SL. . Inducerea autofagiei de către celulele canceroase esofagiene rezistente la medicamente promovează supraviețuirea și recuperarea lor după tratamentul cu chimioterapie . Autofagie 2011; 7 : 509 – 24; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.5.15066; PMID: 21325880 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Shi YH, Ding ZB, Zhou J, Hui B, Shi GM, Ke AW, Wang XY, Dai Z, Peng YF, Gu CY și colab. . . Țintirea autofagiei sporește letalitatea sorafenibului pentru carcinomul hepatocelular prin apoptoza ER legată de stres . Autofagie 2011; 7 : 1159 – 72; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.10.16818; PMID: 21691147 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Xu CX, Zhao L, Yue P, Fang G, Tao H, Owonikoko TK, Ramalingam SS, Khuri FR, Sun SY. . Creșterea activității anticanceroase a NVP-BEZ235 împotriva celulelor cancerului pulmonar uman prin blocarea autofagiei . Cancer Biol Ther 2011; 12 : 549 – 55; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.12.6.16397; PMID: 21738008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Takeuchi T, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei de către 3-MA îmbunătățește efectul apoptozei induse de 5-FU în celulele cancerului de colon . Ann Surg Oncol 2009; 16 : 761 – 71; http://dx.doi.org/10.1245/s10434-008-0260-0; PMID: 19116755 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Leng S, Hao Y, Du D, Xie S, Hong L, Gu H, Zhu X, Zhang J, Fan D, Kung HF. . Acidul ursolic favorizează moartea celulelor canceroase prin inducerea autofagiei dependente de Atg5 . Int J Cancer 2013; 133 : 2781 – 90; PMID: 23737395 [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Chen YS, Song HX, Lu Y, Li X, Chen T, Zhang Y, Xue JX, Liu H, Kan B, Yang G și colab. . . Inhibarea autofagiei contribuie la sensibilizarea la radiații a celulelor carcinomului scuamos esofagian . Dis Esophagus 2011; 24 : 437 – 43; http://dx.doi.org/10.1111/j.1442-2050.2010.01156.x; PMID: 21166739 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Liu F, Liu D, Yang Y, Zhao S.. Efectul inhibiției autofagiei asupra apoptozei induse de chimioterapie în celulele cancerului pulmonar A549 . Oncol Lett 2013; 5 : 1261 – 5; PMID: 23599776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Deng L, Lei Y, Liu R, Li J, Yuan K, Li Y, Chen Y, Liu Y, Lu Y, Edwards CK 3rd, și colab. . . Pirviniul vizează dependența de autofagie pentru a promova moartea celulelor canceroase . Cell Death Dis 2013; 4 : e614; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.142; PMID: 23640456 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Cerniglia GJ, Karar J, Tyagi S, Christofidou-Solomidou M, Rengan R, Koumenis C, Maity A. Inhibarea autofagiei ca strategie de creștere a radiosensibilizării prin dubla fosfatidilinozitol 3-kinază / țintă mamiferă a inhibitorului de rapamicină NVP-BEZ235 . Mol Pharmacol 2012; 82 : 1230 – 40; http://dx.doi.org/10.1124/mol.112.080408; PMID: 22989521 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Shao S, Li S, Qin Y, Wang X, Yang Y, Bai H, Zhou L, Zhao C, Wang C. Spautin-1, un nou inhibitor al autofagiei, îmbunătățește apoptoza indusă de imatinib în leucemia mieloidă cronică . Int J Oncol 2014; 44 : 1661 – 8; PMID: 24585095 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Vakifahmetoglu-Norberg H, Kim M, Xia HG, Iwanicki MP, Ofengeim D, Coloff JL, Pan L, Ince TA, Kroemer G, Brugge JS și colab. . . Autofagia mediată de chaperonă degradează mutantul p53 . Genes Dev 2013; 27 : 1718 – 30; http://dx.doi.org/10.1101/gad.220897.113; PMID: 23913924 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Mateo R, Nagamine CM, Spagnolo J, Méndez E, Rahe M, Gale M Jr., Yuan J, Kirkegaard K.. Inhibarea autofagiei celulare deranjează maturizarea virionului dengue . J Virol 2013; 87 : 1312 – 21; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.02177-12; PMID: 23175363 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Liu J, Xia H, Kim M, Xu L, Li Y, Zhang L, Cai Y, Norberg HV, Zhang T, Furuya T și colab. . . Beclin1 controlează nivelurile de p53 prin reglarea activității de deubiquitinare a USP10 și USP13 . Cell 2011; 147 : 223 – 34; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.037; PMID: 21962518 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Mitocondriile: regulatori principali ai semnalizării pericolelor . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 780 – 8; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3479; PMID: 23175281 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Choi DS, Blanco E, Kim YS, Rodriguez AA, Zhao H, Huang TH, Chen CL, Jin G, Landis MD, Burey LA, și colab. . . Clorochina elimină celulele stem canceroase prin dereglarea Jak2 și DNMT1 . Celule stem 2014; Următorul http://dx.doi.org/10.1002/stem.1746; PMID: 24809620 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Eldredge HB, Denittis A, Duhadaway JB, Chernick M, Metz R, Prendergast GC. Radioterapie cerebrală integrală simultană și clorochină cu curs scurt la pacienții cu metastaze cerebrale: un studiu pilot. J Radiat Oncol 2013; 2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, Chan JA, Cleary JM, Enzinger PC, Fuchs CS, McCleary NJ, Meyerhardt JA, Ng K, și colab. . . Faza II și studiu farmacodinamic al inhibiției autofagiei utilizând hidroxiclorochină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic . Oncolog 2014; 19 : 637 – 8; http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2014-0086; PMID: 24821822 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Boehrer S, Adès L, Braun T, Galluzzi L, Grosjean J, Fabre C, Le Roux G, Gardin C, Martin A, de Botton S, și colab. . . Erlotinib prezintă efecte antineoplazice off-target în LMA și SMD: un studiu preclinic . Blood 2008; 111 : 2170 – 80; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-07-100362; PMID: 17925489 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Ciardiello F, Tortora G.. Antagoniștii EGFR în tratamentul cancerului . N Engl J Med 2008; 358 : 1160 – 74; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0707704; PMID: 18337605 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Mendelsohn J, Baselga J.. Familia receptorilor EGF ca ținte pentru terapia cancerului . Oncogene 2000; 19 : 6550 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1204082; PMID: 11426640 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, și colab. , Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice. . Erlotinib în cancerul pulmonar non-cu celule mici tratat anterior . N Engl J Med 2005; 353 : 123 – 32; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050753; PMID: 16014882 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. . Eficacitatea clinică și efectele secundare ale antimalaricelor în lupusul eritematos sistemic: o revizuire sistematică . Ann Rheum Dis 2010; 69 : 20 – 8; http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.101766; PMID: 19103632 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gunja N, Roberts D, McCoubrie D, Lamberth P, Jan A, Simes DC, Hackett P, Buckley NA. . Supraviețuirea după supradozaj masiv de hidroxiclorochină . Anaesth Intensive Care 2009; 37 : 130 – 3; PMID: 19157361 [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Hoffmann J, Vitale I, Buchmann B, Galluzzi L, Schwede W, Senovilla L, Skuballa W, Vivet S, Lichtner RB, Vicencio JM, și colab. . . Farmacocinetica și farmacodinamica celulare îmbunătățite stau la baza activității largi anticancerigene a sagopilonei . Cancer Res 2008; 68 : 5301 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0237; PMID: 18593931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Doménech E, Malumbres M.. Terapii care vizează mitoza: un ghid de depanare . Curr Opin Pharmacol 2013; 13 : 519 – 28; http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2013.03.011; PMID: 23583638 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Jordan MA, Wilson L.. Microtubulii ca țintă pentru medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Cancer 2004; 4 : 253 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/nrc1317; PMID: 15057285 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Moartea celulelor imunogene în radioterapie . Oncoimunologie 2013; 2 : e26536; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26536; PMID: 24404424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: radioimunoterapie anticanceroasă . Oncoimunologie 2013; 2 : e25595; http://dx.doi.org/10.4161/onci.25595; PMID: 24319634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Galluzzi L, Senovilla L, Vitale I, Michels J, Martins I, Kepp O, Castedo M, Kroemer G. Mecanisme moleculare de rezistență la cisplatină . Oncogene 2012; 31 : 1869 – 83; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2011.384; PMID: 21892204 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Galluzzi L, Vitale I, Michels J, Brenner C, Szabadkai G, Harel-Bellan A, Castedo M, Kroemer G. Biologia sistemelor de rezistență la cisplatină: trecut, prezent și viitor . Cell Death Dis 2014; 5 : e1257; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.428; PMID: 24874729 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Basu B, Yap TA, Molife LR, de Bono JS. . Direcționarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului în oncologie: perspective trecute, prezente și viitoare . Curr Opin Oncol 2012; 24 : 316 – 24; http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0b013e32835280c6; PMID: 22476188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Lord CJ, Ashworth A.. Răspunsul la deteriorarea ADN și terapia împotriva cancerului . Natura 2012; 481 : 287 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nature10760; PMID: 22258607 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Walter S, Weinschenk T, Reinhardt C, Singh-Jasuja H.. Ciclofosfamida cu doză unică se sinergizează cu răspunsurile imune la vaccinul IMA901 pentru cancerul cu celule renale . Oncoimunologie 2013; 2 : e22246; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22246; PMID: 23482454 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Malvicini M, Alaniz L, Bayo J, Garcia M, Piccioni F, Fiore E, Atorrasagasti C, Aquino JB, Matar P, Mazzolini G. O singură doză mică de ciclofosfamidă combinată cu terapia genică interleukină-12 este superioară unui program metronomic în inducerea imunității împotriva carcinomului colorectal la șoareci . Oncoimunologie 2012; 1 : 1038 – 47; http://dx.doi.org/10.4161/onci.20684; PMID: 23170252 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G.. Mecanismul de acțiune al terapiilor anticanceroase convenționale și țintite: restabilirea imunosupravegherii . Imunitate 2013; 39 : 74 – 88; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.06.014; PMID: 23890065 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Galluzzi L, Senovilla L, Zitvogel L, Kroemer G. Aliatul secret: imunostimularea de către medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 215 – 33; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3626; PMID: 22301798 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Ciccia A, Elledge SJ. . Răspunsul deteriorarea ADN – ului: făcându – l în condiții de siguranță să se joace cu cuțite . Mol Cell 2010; 40 : 179 – 204; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.019; PMID: 20965415 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Danson SJ, Middleton MR. . Temozolomidă: un nou agent de alchilare orală . Expert Rev Anticancer Ther 2001; 1 : 13 – 9; http://dx.doi.org/10.1586/14737140.1.1.13; PMID: 12113120 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Margison GP, ​​Santibáñez Koref MF, Povey AC. . Mecanisme de carcinogenitate / chimioterapie de către O6-metilguanină . Mutagenesis 2002; 17 : 483 – 7; http://dx.doi.org/10.1093/mutage/17.6.483; PMID: 12435845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Michels J, Vitale I, Galluzzi L, Adam J, Olaussen KA, Kepp O, Senovilla L, Talhaoui I, Guegan J, Enot DP, și colab. . . Rezistența la cisplatină asociată cu hiperactivarea PARP . Cancer Res 2013; 73 : 2271 – 80; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3000; PMID: 23554447 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Walko CM, Lindley C.. Capecitabina: o recenzie . Clin Ther 2005; 27 : 23 – 44; http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2005.01.005; PMID: 15763604 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Culy CR, Clemett D, Wiseman LR. . Oxaliplatină. O revizuire a proprietăților sale farmacologice și a eficacității clinice în cancerul colorectal metastatic și a potențialului său în alte tumori maligne . Droguri 2000; 60 : 895 – 924; http://dx.doi.org/10.2165/00003495-200060040-00005; PMID: 11085200 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Raymond E, Faivre S, Chaney S, Woynarowski J, Cvitkovic E. Farmacologia celulară și moleculară a oxaliplatinei . Mol Cancer Ther 2002; 1 : 227 – 35; PMID: 12467217 [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Ceas de încercare: anticorpi monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e22789; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22789; PMID: 23482847 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Muhsin M, Graham J, Kirkpatrick P.. Bevacizumab . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 995 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1601; PMID: 15645606 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W.. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 391 – 400; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1381; PMID: 15136787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Giunchedi P, Maestri M, Gavini E, Dionigi P, Rassu G.. Chimiembolizarea transarterială a carcinomului hepatocelular. Agenți și medicamente: o privire de ansamblu. Partea 1 . Expert Opin Drug Deliv 2013; 10 : 679 – 90; http://dx.doi.org/10.1517/17425247.2013.770733; PMID: 23406440 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Kerr SH, Kerr DJ. . Tratamente noi pentru cancerul hepatocelular . Cancer Lett 2009; 286 : 114 – 20; http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2009.07.001; PMID: 19664880 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Pal SK, Reckamp K, Yu H, Figlin RA. . Inhibitori Akt în dezvoltarea clinică pentru tratamentul cancerului . Expert Opin Investig Drugs 2010; 19 : 1355 – 66; http://dx.doi.org/10.1517/13543784.2010.520701; PMID: 20846000 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Faivre S, Kroemer G, Raymond E.. Dezvoltarea actuală a inhibitorilor mTOR ca agenți anticanceroși . Nat Rev Drug Discov 2006; 5 : 671 – 88; http://dx.doi.org/10.1038/nrd2062; PMID: 16883305 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. de La Motte Rouge T, Galluzzi L, Olaussen KA, Zermati Y, Tasdemir E, Robert T, Ripoche H, Lazar V, Dessen P, Harper F, și colab. . . Un nou inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermică promovează apoptoza în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, rezistente la erlotinib . Cancer Res 2007; 67 : 6253 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-0538; PMID: 17616683 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), un medicament anticancerigen dezvoltat rațional . Nat Rev Drug Discov 2002; 1 : 493 – 502; http://dx.doi.org/10.1038/nrd839; PMID: 12120256 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Ostman A, Heldin CH. . Receptorii PDGF ca ținte în tratamentul tumorii . Adv Cancer Res 2007; 97 : 247 – 74; http://dx.doi.org/10.1016/S0065-230X(06)97011-0; PMID: 17419949 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Kharaziha P, De Raeve H, Fristedt C, Li Q, Gruber A, Johnsson P, Kokaraki G, Panzar M, Laane E, Osterborg A și colab. . . Sorafenib are o activitate antitumorală puternică împotriva mielomului multiplu in vitro, ex vivo și in vivo în modelul de șoarece 5T33MM . Cancer Res 2012; 72 : 5348 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-0658; PMID: 22952216 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Kharaziha P, Rodriguez P, Li Q, Rundqvist H, Björklund AC, Augsten M, Ullén A, Egevad L, Wiklund P, Nilsson S și colab. . . Direcționarea cascadelor de semnalizare distincte și a fibroblastelor asociate cancerului definesc eficacitatea Sorafenib împotriva celulelor canceroase de prostată . Cell Death Dis 2012; 3 : e262; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2012.1; PMID: 22278289 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Abrams TJ, Murray LJ, Pesenti E, Holway VW, Colombo T, Lee LB, Cherrington JM, Pryer NK. . Evaluarea preclinică a inhibitorului tirozin kinazei SU11248 ca agent unic și în combinație cu agenți terapeutici „standard de îngrijire” pentru tratamentul cancerului de sân . Mol Cancer Ther 2003; 2 : 1011 – 21; PMID: 14578466 [ PubMed ] [ Google Scholar ]186. Chang YS, Adnane J, Trail PA, Levy J, Henderson A, Xue D, Bortolon E, Ichetovkin M, Chen C, McNabola A și colab. . . Sorafenib (BAY 43-9006) inhibă creșterea și vascularizarea tumorii și induce apoptoza tumorii și hipoxia la modelele de xenogrefă RCC . Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59 : 561 – 74; http://dx.doi.org/10.1007/s00280-006-0393-4; PMID: 17160391 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. O’Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, Ngai TJ, Louie SG, Yee KW, Wong LM, Hong W, Lee LB, Town A și colab. . . SU11248 este un nou inhibitor al tirozin kinazei FLT3 cu activitate puternică in vitro și in vivo . Blood 2003; 101 : 3597 – 605; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2002-07-2307; PMID: 12531805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, Chen C, Zhang X, Vincent P, McHugh M și colab. . . BAY 43-9006 prezintă activitate antitumorală orală cu spectru larg și vizează calea RAF / MEK / ERK și receptorii tirozin kinaze implicate în progresia tumorii și angiogeneza . Cancer Res 2004; 64 : 7099 – 109; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-1443; PMID: 15466206 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Tsai J, Lee JT, Wang W, Zhang J, Cho H, Mamo S, Bremer R, Gillette S, Kong J, Haass NK, și colab. . . Descoperirea unui inhibitor selectiv al kinazei B-Raf oncogene cu activitate antimelanom puternică . Proc Natl Acad Sci SUA 2008; 105 : 3041 – 6; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0711741105; PMID: 18287029 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Tse C, Shoemaker AR, Adickes J, Anderson MG, Chen J, Jin S, Johnson EF, Marsh KC, Mitten MJ, Nimmer P, și colab. . . ABT-263: un inhibitor al familiei Bcl-2 puternic și biodisponibil oral . Cancer Res 2008; 68 : 3421 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-5836; PMID: 18451170 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. van Delft MF, Wei AH, Mason KD, Vandenberg CJ, Chen L, Czabotar PE, Willis SN, Scott CL, Day CL, Cory S și colab. . . ABH-737 mimetic BH3 vizează proteinele selective Bcl-2 și induce eficient apoptoza prin Bak / Bax dacă Mcl-1 este neutralizat . Cancer Cell 2006; 10 : 389 – 99; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.08.027; PMID: 17097561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Reid AH, Attard G, Barrie E, de Bono JS. . Inhibarea CYP17 ca strategie hormonală pentru cancerul de prostată . Nat Clin Pract Urol 2008; 5 : 610 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/ncpuro1237; PMID: 18985049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Vacchelli E, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Citokine imunostimulatoare . Oncoimunologie 2013; 2 : e24850; http://dx.doi.org/10.4161/onci.24850; PMID: 24073369 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Vacchelli E, Aranda F, Obrist F, Eggermont A, Galon J, Cremer I, și colab. . . Trial Watch: Citokine imunostimulatoare în terapia cancerului . OncoImmunology 2014; 3 : e29030; http://dx.doi.org/10.4161/onci.29030 %5B&nbsp;Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Ma Y, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G. Autofagie și răspunsuri imune celulare . Imunitate 2013; 39 : 211 – 27; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.017; PMID: 23973220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Bareford MD, Park MA, Yacoub A, Hamed HA, Tang Y, Cruickshanks N, Eulitt P, Hubbard N, Tye G, Burow ME, și colab. . . Sorafenib îmbunătățește citotoxicitatea pemetrexed printr-un mecanism dependent de autofagie în celulele canceroase . Cancer Res 2011; 71 : 4955 – 67; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-0898; PMID: 21622715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. . Expresia oncogenă a Noxa și Beclin-1 indusă de Ras promovează moartea celulelor autofagice și limitează supraviețuirea clonogenă . Mol Cell 2011; 42 : 23 – 35; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2011.02.009; PMID: 21353614 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, Bamberg A, Riches DW, Thorburn A. Variația autofagiei într-o populație de celule determină soarta celulei prin degradarea selectivă a Fap-1 . Nat Cell Biol 2014; 16 : 47 – 54; http://dx.doi.org/10.1038/ncb2886; PMID: 24316673 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Kohli L, Kaza N, Coric T, Byer SJ, Brossier NM, Klocke BJ, Bjornsti MA, Carroll SL, Roth KA. . 4-Hidroxitamoxifenul induce moartea autofagică prin degradarea K-Ras . Cancer Res 2013; 73 : 4395 – 405; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3765; PMID: 23722551 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Voss V, Senft C, Lang V, Ronellenfitsch MW, Steinbach JP, Seifert V, Kögel D. Inhibitorul pan-Bcl-2 (-) – gossypol declanșează moartea celulelor autofagice în gliomul malign . Mol Cancer Res 2010; 8 : 1002 – 16; http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-09-0562; PMID: 20587533 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Oncologia Moleculară și Celulară sunt furnizate aici, prin amabilitatea lui Taylor și Francis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4905171/

Timp de supraviețuire crescut în glioblastom cerebral printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia monoterapie

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.

Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

© 1996 S. Karger AG, Basel

Lissoni P. · Meregalli S. · Nosetto L. · Barni S. · Tancini G. · Fossati V. · Maestroni G. d
Afilierile AutoruluiCuvinte cheie: Tumori cerebraleGlioblastomMelatoninaRadioterapie

Oncologie 1996; 53: 43-46https://doi.org/10.1159/000227533


Detalii articol / publicație

Previzualizare în prima pagină

Publicat online: 30 iunie 2009
Data lansării ediției: 1996

Număr de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 0030-2414 (tipărit)
eISSN: 1423-0232 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL


Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului .
Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar.
Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.

https://www.karger.com/Article/Abstract/227533

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

OPTUNE dispozitiv medical GLIOBLASTOM – o supravietuire imbunatatita adusa tratamentului chimioterapeutic TMZ

cei cu glioblastom pot regasi rezultatele studiului Clinic cu dispozitivul OPTUNE https://www.optune.com/clinical-study-results (nu pot repriduce din motive de drepturi de autor)

Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia monoterapie

 1996 ianuarie-februarie; 53 (1): 43-6.

1
Divizia de radioterapie oncologică, Spitalul San Gerardo, Monza, Italia.

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab, iar timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nu a apărut nicio chimioterapie care să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizat în principal de peptidele opioide și substanțele pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singur (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zilnic pe cale orală) până la progresia bolii. Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT singur (6/14 vs. 1/16). Mai mult decât atât, toxicitățile legate de RT sau terapia cu steroizi au fost mai mici la pacienții tratați concomitent cu MLT. 

Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

PMID: 
8570130 
DOI: 
10.1159 / 000227533
[Indexat pentru MEDLINE]

Tratamentul cu gossypol a gliomelor maligne recurente la adulți

Abstract

Gossypol, un compus polifenolic care epuizează energia celulară prin inhibarea mai multor dehidrogenaze intracelulare, s-a dovedit că are activitate antiproliferativă împotriva liniilor de celule tumorale gliale umane in vitro și la xenografe de șoarece. Studiile umane ale gossipolului ca contraceptiv masculin au demonstrat siguranța administrării pe termen lung. Am studiat activitatea ofertei Gossypol de 10 mg PO la 27 pacienți cu tumori gliale confirmate patologic, care au recidivat după radioterapie. Cincisprezece pacienți au prezentat glioblastom, 11 pacienți astrocitom anaplastic, 1 pacient recidivat gliom de grad scăzut. Răspunsul a fost evaluat la fiecare 8 săptămâni folosind scanare CT / RMN și criterii clinice, inclusiv cerința de decadron. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Doi pacienți au avut un răspuns parțial (PR); 4 au avut boală stabilă timp de 8 săptămâni sau mai mult. Un pacient a menținut un PR cu KPS îmbunătățit timp de 78 de săptămâni. Celălalt a avut un PR care a durat 8 săptămâni.

Toxicitatea a fost ușoară: 2 pacienți puternic pretratați au prezentat trombocitopenie ușoară, 5 pacienți au dezvoltat hipokalemie, 3 pacienți au dezvoltat toxicitate hepatică de gradul 2 și edem periferic. Nivelurile de gosipol măsurate prin HPLC nu s-au corelat cu răspunsul sau toxicitatea din acest studiu.

 Concluzionăm că gossipolul este bine tolerat și are o rată de răspuns scăzută, dar măsurabilă, într-un grup de pacienți cu gliom recidivant puternic pretratat, cu un prognostic slab. Presupusul nou mecanism de acțiune, lipsa mielosupresiei semnificative și activitatea la pacienții cu gliom în avans susțin studiul suplimentar al gossipolului ca agent antineoplastic.

PMID:10448875 
DOI: 10.1023 / a: 1006267902186
 1999 mai; 43 (1): 79-86.

1Departamentul de Medicină și Centrul de Cancer al Universității din Rochester, Universitatea din Rochester, NY, SUA. pbushunow@rghnet.edu