Arhive etichetă | glioblastom

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

OPTUNE dispozitiv medical GLIOBLASTOM – o supravietuire imbunatatita adusa tratamentului chimioterapeutic TMZ

cei cu glioblastom pot regasi rezultatele studiului Clinic cu dispozitivul OPTUNE https://www.optune.com/clinical-study-results (nu pot repriduce din motive de drepturi de autor)

Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia monoterapie

 1996 ianuarie-februarie; 53 (1): 43-6.

1
Divizia de radioterapie oncologică, Spitalul San Gerardo, Monza, Italia.

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab, iar timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nu a apărut nicio chimioterapie care să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizat în principal de peptidele opioide și substanțele pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singur (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zilnic pe cale orală) până la progresia bolii. Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT singur (6/14 vs. 1/16). Mai mult decât atât, toxicitățile legate de RT sau terapia cu steroizi au fost mai mici la pacienții tratați concomitent cu MLT. 

Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

PMID: 
8570130 
DOI: 
10.1159 / 000227533
[Indexat pentru MEDLINE]

Tratamentul cu gossypol a gliomelor maligne recurente la adulți

Abstract

Gossypol, un compus polifenolic care epuizează energia celulară prin inhibarea mai multor dehidrogenaze intracelulare, s-a dovedit că are activitate antiproliferativă împotriva liniilor de celule tumorale gliale umane in vitro și la xenografe de șoarece. Studiile umane ale gossipolului ca contraceptiv masculin au demonstrat siguranța administrării pe termen lung. Am studiat activitatea ofertei Gossypol de 10 mg PO la 27 pacienți cu tumori gliale confirmate patologic, care au recidivat după radioterapie. Cincisprezece pacienți au prezentat glioblastom, 11 pacienți astrocitom anaplastic, 1 pacient recidivat gliom de grad scăzut. Răspunsul a fost evaluat la fiecare 8 săptămâni folosind scanare CT / RMN și criterii clinice, inclusiv cerința de decadron. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Doi pacienți au avut un răspuns parțial (PR); 4 au avut boală stabilă timp de 8 săptămâni sau mai mult. Un pacient a menținut un PR cu KPS îmbunătățit timp de 78 de săptămâni. Celălalt a avut un PR care a durat 8 săptămâni.

Toxicitatea a fost ușoară: 2 pacienți puternic pretratați au prezentat trombocitopenie ușoară, 5 pacienți au dezvoltat hipokalemie, 3 pacienți au dezvoltat toxicitate hepatică de gradul 2 și edem periferic. Nivelurile de gosipol măsurate prin HPLC nu s-au corelat cu răspunsul sau toxicitatea din acest studiu.

 Concluzionăm că gossipolul este bine tolerat și are o rată de răspuns scăzută, dar măsurabilă, într-un grup de pacienți cu gliom recidivant puternic pretratat, cu un prognostic slab. Presupusul nou mecanism de acțiune, lipsa mielosupresiei semnificative și activitatea la pacienții cu gliom în avans susțin studiul suplimentar al gossipolului ca agent antineoplastic.

PMID:10448875 
DOI: 10.1023 / a: 1006267902186
 1999 mai; 43 (1): 79-86.

1Departamentul de Medicină și Centrul de Cancer al Universității din Rochester, Universitatea din Rochester, NY, SUA. pbushunow@rghnet.edu

O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor fără etichetă în oncologie (Un studiu de caz în Glioblastom)

Abstract

În oncologie, datele preclinice și clinice precoce susțin din ce în ce mai mult utilizarea unui număr de medicamente candidate „non-cancer” într-un set off-label împotriva mai multor tipuri de tumori. În special, medicamentele ce vizeaza metabolismul arată o promisiune ca chimio-adjuvantă și radiosensibilizanta îmbunătățind sau restabilind sensibilitatea la terapiile standard. A sosit momentul pentru studii clinice la scară largă a medicamentelor care nu sunt etichetate în acest context. Cu toate acestea, este bine recunoscut faptul că studiile controlate randomizate cu costuri ridicate pot să nu fie o opțiune viabilă din punct de vedere economic pentru studierea medicamentelor off-label expirate de brevet. În unele cazuri, studiile randomizate pot fi, de asemenea, considerate controversate din punct de vedere etic. Acest articol de perspectivă prezintă o abordare nouă pentru generarea de date clinice suplimentare de o calitate suficientă pentru a susține modificările practicii clinice și relelerea acestor medicamente pentru a fi utilizate în oncologie. Aici, sugerăm că o bază de dovezi pluralistă și o triangulare a dovezilor pot susține datele studiilor clinice pentru consumul de medicamente off-label în oncologie. Un exemplu de protocol de medicament off-label adus în clinică pentru pacienții cu glioblastom este prezentat, împreună cu datele retrospective preliminare din studiul METRICS ( NCT02201381 ). METRICS este un nou studiu din lumea reală cu un singur braț finanțat de participanți, ne-randomizat, proiectat pentru a strânge dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label orientate metabolic ca si cancer adjuvante tratamente pentru pacienții cu glioblastom.

Problema

Sarcina economică și de sănătate a cancerului este în creștere, datorită în parte incidenței în creștere a multor tipuri de cancer, îmbunătățirea și diagnosticării anterioare, a unei populații în creștere și in îmbătrânire și a costurilor uriașe ale noilor tratamente pentru cancer ( Sullivan et al., 2011 ; Savage și Mahmoud, 2015 ; Fitzmaurice et al., 2018 ). Sistemul actual de cercetare și dezvoltare a drogurilor este considerat din ce în ce mai nesustenabil din punct de vedere economic ( Jackson și Sood, 2011 ), cu o întârziere medie de la identificarea inițială a unui agent nou până la aprobarea regulamentară de peste 10 aniPaul et al., 2010 ) și costuri de la aproximativ 684 milioane USD la 2,7 miliarde dolari per medicamentDiMasi și colab., 2016 ; Prasad și Mailankody, 2017 ). Mai mult, cercetările recente au descoperit că un număr semnificativ de noi medicamente contra cancerului intră pe piață fără dovezi definitive de beneficii pentru supraviețuirea globală sau calitatea viețiiDavis și colab., 2017 ). Din ce în ce mai mult, sistemele de asistență medicală trebuie să furnizeze mai mult cu mai puțin, iar exploatarea farmacopeei medicamentelor existente pentru potențialele indicații ar putea oferi o cale eficientă din punct de vedere economic către noile tratamente pentru cancer ( Stoller și colab., 2017 ; Prager și colab., 2018 ).

Consumul de droguri /medicamente off label / fara prescriptie medicala în oncologie

Utilizarea off label și reaplicarea medicamentelor autorizate existente pentru tratamentul cancerului, pot fi mai rapide și mai eficiente din punct de vedere al costurilor, comparativ cu medicamentele care nu au fost testate, deoarece aceste medicamente autorizate au deja profiluri de siguranță bine stabilite, sunt adesea bine tolerate și, de regulă, au dovezi clinice și preclinice care susțin utilizarea lor în condiții de siguranță la om ( Bertolini și colab., 2015 ; Pantziarka și colab., 2017 ; Sleire și colab., 2017 ).

Proprietățile anticancerigene ale unei varietăți de medicamente, autorizate pentru afecțiuni non-canceroase, sunt recunoscute pe scară largă și există o serie de inițiative care vizează generarea de dovezi care să permită prescrierea medicamentelor off-label în cancer ( Pantziarka et al., 2014a ; Hernandez et al., 2017 ). Dovezi promițătoare obținute din studii mecanice, preclinice și epidemiologice au dus la studiul extensiv al mai multor medicamente off-label pentru utilizare în cancer. De exemplu, metformina antihiperglicemică și atorvastatina (o statină lipofilă) sunt două medicamente veterane autorizate, cu mari baze de dovezi epidemiologice construite de zeci de ani, care susțin utilizarea lor în cancerSahra et al., 2010 ; Altwairgi, 2015 ). Deși unele studii clinice randomizate prospective sunt acum în curs de investigare a utilizării lor în cancer, progresele în atingerea acestui punct au fost lente. Studiile prospective sunt, în general, mici, concentrându-se pe mecanismul de acțiune sau markerii surogat ai eficacității ( Chae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ). Barierele semnificative împiedică eforturile de a furniza dovezi de calitate suficiente în utilizarea off-label a acestor medicamente în cancer, pentru obținerea unei licențe de comercializare pentru o nouă indicație ( Hernandez et al., 2017 ; Verbaanderd și colab., 2017 ).

În ciuda existenței unor dovezi promițătoare pentru statine și metformină în cancer, există încă o slabă a datelor clinice prospective de bună calitate. Un motiv principal pentru acest lucru este lipsa stimulentului financiar pentru a efectua studii mari randomizate controlate (ECR) ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Deoarece aceste medicamente sunt în afara brevetului, în prezent nu există un stimulent financiar pentru companii să își asume cercetarea și dezvoltarea, precum și cheltuielile cu studiile clinice ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Astfel, efectuarea unor studii mari în medicamente off-label pentru indicații alternative, în special cele care sunt disponibile în mod generic, rămân neviabile din punct de vedere comercial și împiedică dezvoltarea clinică a unor tratamente anticancer promitatoare.

De-a lungul întinderii farmacopeei, o condiție prealabilă pentru extinderea utilizării lor off-label și relelerea ulterioară este constituirea unei baze de dovezi de înaltă calitate pentru noua utilizare. O preocupare majoră din partea cumpărătorilor și furnizorilor de tratamente este lipsa unei baze de dovezi de bună calitate care să sprijine utilizarea off-label ( Dresser and Frader, 2009 ; Pfister, 2012 ). În Marea Britanie, clinicienilor li se poate prescrie medicamente autorizate în afara etichetei, dacă sunt convinși că nu există nicio altă alternativă autorizată care să răspundă nevoilor pacientului și pot fi siguri că există o bază suficientă de dovezi și / sau experiență în utilizarea medicamentului. să-și arate siguranța și eficacitatea. Cu toate acestea, Consiliul Medical General al Regatului Unit precizează, de asemenea, că atunci când se utilizează medicamente off label  o responsabilitate mai mare (și o răspundere potențială) revine clinicianului de prescripție decât atunci când aceste medicamente sunt utilizate în termenii licenței lor. Prin urmare, este de înțeles că în prezent clinicienii pot fi reticenți în acest sens. În ceea ce privește cancerul, motivația din spatele proiectului de lege în materie de inovație medicală a Lordului Saatchi a fost să sprijine o astfel de practică, înlăturând frica percepută de medici în asumarea unei posibile acțiuni de neglijență în dreptul comun, urmărind noi utilizări off-label ( Dyer, 2015 ). Deși prescrierea off-label este deja obișnuită în condiții non-canceroase, acesta nu este cazul pentru utilizarea medicamentelor non-chimioterapice în oncologie. Poate că o etică  de utilizare off-label pentru aceste tratamente sigure și bine tolerate ar putea fi utilizarea lor ca terapie adițională în vârful standardului actual de îngrijire (SoC)? Aceasta s-ar asigura că pacientul primește tratamente off-label numai pe lângă terapiile etichetate în prezent pentru cancer.

Crearea unei baze de dovezi – dovezi pluraliste și triunghi

Autoritățile de reglementare, cumpărătorii de asistență medicală și clinicienii necesită dovezi fiabile de înaltă calitate, care pot susține consumul de droguri în afara etichetei și încrederea pentru noi indicații. Dar cum poate fi generată această dovadă, într-o situație în care finanțarea studiilor din faza a III-a nu este viabilă din punct de vedere comercial, iar etica proceselor controlate cu placebo este din ce în ce mai atentă, cu relevanța lor reală sub semnul întrebării ( Daugherty et al., 2008 ; Hamilton și Peppercorn, 2011 ; Corrigan-Curay și colab., 2018 )?

Dovada pluralistă ca metodă de cercetare metodologică poate fi folosită pentru programele de dezvoltare clinică unde este imposibil, nepractic sau lipsit de etică să urmeze o abordare mai tradițională bazată pe RCT ( Tucker și Reed, 2008 ; Fives și colab., 2017 ). În conformitate cu aceasta, o abordare pluralistă ar putea fi, prin urmare, aplicată atunci când nu există o justificare comercială pentru efectuarea unui studiu clinic randomizat controlat mare care să ajute la stabilirea cauzalității pentru eficacitatea unui tratament off-label la cancer.

Dovezile pluraliste în sprijinul unui produs nou sau al unui nou scop sunt acum acceptate în unele cazuri de autoritățile de reglementare în locul unui CT. De exemplu, în timpul unor epidemii grave de urgență, Organizația Mondială a Sănătății acceptă acum metoda numită utilizarea de urgență monitorizată a intervențiilor neînregistrate, așa cum se vede în utilizarea vaccinului virusului stomatitei veziculare recombinante Merck în recentul focar Ebola în Republica Democrată Congo ( Adebamowo et al., 2014 ; Calain, 2018 ). Abordarea Agenției Europene a Medicamentului în ceea ce privește căile adaptabile la medicamente pentru pacienți acceptă, de asemenea, utilizarea datelor observaționale pentru a confirma lucrările din faza timpurie la produsele noi ( Gannedahl și colab., 2018 ). Cu toate acestea, rămâne întrebarea modalității de îmbunătățire a calității bazei de dovezi, astfel încât știința poate produce o imagine cauzală mai completă, reducând în același timp prejudecățile însoțitoare, astfel încât practicienii să învețe ce funcționează cu adevărat și pentru cine.

Pentru a dezvolta o bază de dovezi pluraliste, toate sursele disponibile și tipurile de date ar trebui luate în considerare, inclusiv în bioinformatică silico , studii de laborator asupra mecanismelor de acțiune, experimente in vitro pe biopsii umane, modele animale in vivo , date privind calitatea vieții, studii clinice ale consum de droguri off-label etc. ( Liu și colab., 2013 ; Fives și colab., 2017 ). Așa cum este ilustrat în studiul de caz al glioblastomului multiforme (GBM), abordarea pluralistă presupune proiectarea studiilor și generarea de date noi dintr-o serie de surse care să sprijine cauzalitatea. În acest context, triangularea are un rol important în utilizarea informațiilor din surse disparate pentru a confirma rezultatele oricărei strategii sau set de date unice ( Munafò și Smith, 2018 ). Spre deosebire de abordările tradiționale ale studiilor clinice, precum RCT-urile, triangularea nu urmărește să răspundă unei ipoteze predefinite sau să stabilească direct cauzalitatea. Mai degrabă, triangulația poate evalua validitatea externă și poate consolida interpretarea diferitelor seturi de date ( Denzin, 1973 ; Rutherford și colab., 2010 ).

În 2017, Uniunea Europeană a publicat o lucrare cu privire la utilizarea medicamentelor off-label în toată Europa, în toate indicațiile, inclusiv oncologia și a stabilit obiectivele politicii de repunere a medicamentelor vechi în noi indicații ( Weda și colab., 2017 ). Acest document a subliniat importanța studiilor bazate pe indicații și combinații de medicamente și a subliniat că colectarea de dovezi din lumea reală este necesară pentru a da încredere în eficacitatea tratamentelor off-label. În lumina acestui lucru, propunem ca o abordare pluralistă, reală, cu o valabilitate externă ridicată și studii auxiliare pentru îmbunătățirea validității interne, să ofere o alternativă viabilă la studiile randomizate controlate atunci când acestea nu sunt fezabile. Această abordare poate furniza date de calitate suficientă pentru „a umple golul dovezilor” pentru eficacitatea și siguranța medicamentelor off-label în tratamentul cancerului ( Roche și colab., 2014 ).

Consumul de medicamente fara prescriptie pentru Glioblastom – Studiul METRICS

fundal

Descriem aici experiența noastră de a dezvolta un studiu pentru un protocol de medicament off-label pentru pacienții cu cancer, ca terapie adjuvantă pentru SoC. Studiul METRICS ( NCT02201381 ) este o nouă etichetă deschisă care nu este randomizată, unică -bratul lume reala studiu conceput pentru a aduna dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label-uri ce țintesc metabolismul (metformin, atorvastatin, mebendazol și doxiciclină) ca tratament adjuvant pentru cancer.

METRICS există două părți: 1) o analiză retrospectivă a probei de concept privind rezultatele pacienților cu GBM care au primit deja protocolul off-label și 2) o analiză prospectivă pentru pacienții nou-înscriși cu orice tip de cancer, inclusiv GBM. Sunt prezentate rezultate preliminare din analiza retrospectivă la pacienții cu GBM. Aceste rezultate furnizează primul dintre mai multe seturi de date planificate din diferite surse (denumite în mod colectiv METRICS plus), care credem că în combinație va oferi dovezi robuste de bună calitate, care să ajute la determinarea cauzalității protocolului cancerului adjuvant.

Împreună cu studiul METRICS, METRICS plus va cuprinde următorii piloni suplimentari de dovezi necesare pentru îmbunătățirea valorii științifice: 1) compararea obiectivelor clinice cu cele ale pacienților de control potriviți (furnizate de Public Health England) care primesc doar SoC; 2) două studii privind mecanismele de acțiune referitoare la noul tratament; 3) date despre animale care evaluează protocolul într-un cadru extrem de translabil (și anume, o clinică veterinară care tratează cancerul canin), folosind un design controlat aleatoriu. Aceste studii pot fi analizate în totalitatea lor pentru a determina probabilitatea probabilă a noului tratament asupra rezultatelor observate. Analiza seturilor de date rezumate va fi evaluată cu metodologii bayesiene care pot încorpora cu ușurință dovezi din diferite surse.

Împreună, studiile METRICS plus cuprind pilonii centrali ai ceea ce numim pluralism metodologic. Sugerăm că o astfel de abordare poate ajuta la rezolvarea unora dintre dificultățile cu ECR în aceste circumstanțe provocatoare și va contribui, de asemenea, la o imagine mai completă a cauzalității decât ar permite un simplu ECR. În plus, permite o mai mare posibilitate de triangulare, care devine o noțiune din ce în ce mai importantă, deoarece datele de încercare, în multe cazuri, par dificil de reprodus în contextul real ( Munafò și Smith, 2018 ).

Motivul pentru combinarea medicamentelor adjuvante

Combinația dintre medicamentele metabolice off-label utilizate în METRICS (metformină, atorvastatină, mebendazol și doxiciclină) a fost aleasă în urma unei analize a datelor mecanice și clinice existente. Aceste medicamente modulează căile intracelulare interconectate implicate în creșterea celulelor canceroase, proliferare, apoptoză și angiogeneză, concentrându-se pe căi metaboliceSahra et al., 2010 ; Gazzerro și colab., 2012 ; Pantziarka et al., 2014b ; Ampuero și Romero-Gomez , 2015 ; Barbie și Kennedy, 2015 ). În plus, metformina, doxiciclina și atorvastatina perturbă membrana celulelor canceroase și proteine ​​și sisteme de semnalizare, inclusiv metaloproteinazele matriceale ( Tang și colab., 2013 ; Matusewicz și colab., 2015 ; Peiris-Pagès și colab., 2015 ; Babcook et al., 2016 ; Lei și colab., 2017 ). Metformin afectează, de asemenea, reglarea epigenetică a factorilor apoptotici și reglarea în jos a factorilor de transcripție oncogenă, cum ar fi STAT3 (suprapunerea cu doxiciclina pentru ultimul mecanism) ( Deng și colab., 2012 ; Yu și colab., 2017 ).

Important, studiile preclinice arată că aplicarea adjuvantă a statinelor, metforminei sau mebendazolului poate potențial activitatea citotoxică a tratamentelor anticancer standard și poate reduce rezistența ( Cemeus și colab., 2008 ; Jiang et al., 2014 ; Markowitz et al., 2017 ; Kipper et al., 2018 ). În cancerul pulmonar agresiv cu celule mici, metformina s-a dovedit a fi radio și chimio-sensibilizantă atât în ​​preclinice, cât și în studiile clinice timpurii ( Troncone et al., 2017 ). În mod crucial, atât metformina cât și doxiciclina perturbă, de asemenea, căile metabolice ale celulelor stem canceroase, care sunt suspectate a fi inițiatorii rezistenței și recurenței tumorilor ( Mohammed și colab., 2013 ; Lamb și colab., 2015 ; De Francesco și colab., 2015 ; 2017 ). Mebendazolul, metformina și statinele modulează, de asemenea, indirect sistemul imunitar și, în plus, ultimele două determină reducerea disponibilității glucozei și lipoproteinelor cu densitate mică pentru celulele canceroase ( Rosilio și colab., 2014 ; Babcook et al., 2016 ; Blom et al., 2017 ). Sprijinindu-și utilizarea în cancerele cerebrale, metformin, atorvastatin, doxiciclina și mebendazol s-au dovedit că se distribuie prin bariera creierului sângelui în SNC ( Nau și colab., 2010 ; Wood și colab., 2010 ; Bai și colab., 2015 ; Koenig et al., 2017 ).

Numeroase studii epidemiologice și prospective mici au ajuns la concluzia că sunt necesare investigații suplimentare pentru utilizarea metforminei și statinelor în cancerChae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ), în timp ce studii mecanice și rapoarte de caz au pledat pentru utilizarea doxiciclinei și mebendazol Pantziarka și colab., 2014b ; Barbie și Kennedy, 2015 ). Combinația dintre aceste patru medicamente sigure și bine tolerate a fost selectată pentru a acoperi un număr divers de căi metabolice, maximizând eficacitatea potențială între tipurile de tumori. În GBM, nevoia de noi tratamente este acută. Tratamentul GBM este limitat la o intervenție chirurgicală, radioterapie și temozolomidă orală, ceea ce duce la o supraviețuire mediană generală (OS) de doar 14,6 luni pentru pacienții cu GBMBrodbelt și colab., 2015 ).

Rezumatul metodologiei de studiu și analiza retrospectivă a pacienților cu GBM

Pacienți și metode

Pacienții au fost recrutați la o clinică privată și au dat consimțământ scris și informat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pe lângă faptul că au fost informați despre baza de dovezi pentru consumul de medicamente off-label, limitările acesteia și profilul efectelor secundare, pacienții au fost informați că, prin participarea la clinică și pentru plata tratamentului, finanțau direct cercetarea în care aceștia participau. Inițiativele de cercetare finanțate de participanți sunt un fenomen relativ nou, dar utilizarea acestora este în creștere ( Vayena și colab., 2016 ). METRICS a fost aprobat de East Midlands — South Leicester Research Committee Ethics Committee din Marea Britanie. În timpul procesului de reglementare, Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Sănătate din Marea Britanie și comitetul național de etică au definit o nouă clasificare a studiului „Evaluare serviciilor intervenționale” pentru a descrie colectarea de observație, farmacodinamică de la pacienți.

Analiza retrospectivă a constat în 95 de pacienți cu stadiul IV GBM avansat (GBM), care au participat la clinică între 2013 și 2016. Pacienții ar putea fi înscriși în orice moment de la prezentarea GBM-ului lor înainte, adică nou diagnosticați sau la reapariție / progresie. Toți pacienții au continuat să primească tratamente împotriva cancerului SoC în afara clinicii, în mare parte în cadrul Serviciului Național de Sănătate. Fiecare vizită la clinică a generat corespondență cu medicul de îngrijire primară a pacientului și cu echipa de oncologie a Serviciului Național de Sănătate (unde s-a obținut consimțământul în acest sens de la pacient), de la care au fost obținute date relevante ale pacientului.

Obiectivul principal a fost OS (definit ca timp de la diagnosticul cancerului până la moartea din orice cauză). Pacienții care încă erau în viață la momentul analizei (întreruperea clinică) și pacienții pierduți în urma monitorizării au fost cenzurați la ultima dată de evaluare clinică. Toate datele despre pacienți au fost analizate pe bază de intenție de tratare și au fost supuse unei analize din timp la eveniment, efectuate de o terță parte independentă (Cytel Inc, Franța). Criterii complete de includere și excludere și detalii metodologice suplimentare pot fi găsite la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02201381 .

Date preliminare

Caracteristicile demografice și de referință au fost similare în această cohortă retrospectivă la alte cohorte GBM publicate ( Stupp și colab., 2005 ; Brodbelt și colab., 2015 ). Vârsta medie (SD) a fost de 53,7 (13,52) ani, iar majoritatea pacienților au fost de sex masculin [65 de pacienți (68,4%)]. Perioada mediană de la diagnostic până la începerea protocolului adjuvant a fost de 6,64 luni. Deși studiul este în desfășurare, iar aceasta nu este o analiză intermediară planificată, grupul în ansamblu (n = 95) a avut o supraviețuire mediană de 26,3 luni și o supraviețuire de doi ani de 55,8%, cu cenzurarea pacienților prezentată în Parcela Kaplan-MeierFigura 1A ). Tratamentele SoC primite alături de medicamentele off-label au fost: chirurgie, chimioterapie și radioterapie (72,2%), biopsie, chimioterapie și radioterapie (15,6%), radioterapie singură (4,4%) și altele (7,8%) ( figura 1A ). Media OS pentru această cohortă neselectată de pacienți cu GBM care au primit medicamente off-label, alături de SoC optim (adică chirurgie, chimioterapie și radioterapie) a fost de 27,1 luni (95% CI 24,0; 37,6) de la diagnostic, cu o supraviețuire de 2 ani de 64,0 %. Aceste analize se compară favorabil cu alte cohorte GBM care au primit SoC optim, cu un sistem de operare median de 14,8 luni (CI 14.2; 15.4) în setul de date Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ) și 15,8 luni (CI 13.2; 16.8) în un studiu realizat de Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), cu o supraviețuire de 2 ani de 28,7%, respectiv 26,5% ( Figura 1B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-10-00681-g001.jpg

Supraviețuirea generală a pacienților cu glioblastom multiforme (GBM) care primesc protocolul METRICS, pe lângă standardul optim de îngrijire (SoC). (A) Planul de supraviețuire Kaplan – Meier la pacienții cu GBM care primesc protocolul METRICS în plus față de SoC, cu numere de pacienți necenzurate în timp și procentele de pacienți care primesc SoCs. Graficul plăcut arată distribuția tratamentelor SoC. (B) Supraviețuirea mediană și supraviețuirea de 2 ani a pacienților care primesc SoC optim, alături de medicamentele off-label din cohorta de studiu METRICS, comparativ cu alte cohorte de pacienți GBM care primesc SoC optim. EORTC, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ).

Această populație de pacienți este predispusă la simptome legate atât de boala lor, cât și de tratamentul SoC primit. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape în ceea ce privește simptomatologia, parametrii serologici și biochimici și starea performanței lor. Combinația adjuvantă de medicamente off-label a fost, în general, bine tolerată, cu 85,3% (81/95) din această cohortă GBM luând simultan toate cele patru medicamente.

Profilul evenimentului advers a fost așa cum era de așteptat pentru aceste medicamente autorizate. Cele mai frecvent raportate afecțiuni au fost de natură gastrointestinală (de exemplu, diaree, balonare, greață), asociate cel mai frecvent cu metformină; și dureri musculare și articulare, legate de utilizarea statinei. Majoritatea covârșitoare a evenimentelor adverse raportate au fost ușor de gestionat și nu au necesitat întreruperea sau încetarea protocolului. Nu au fost raportate efecte adverse severe  SAE legate de droguri.

Din 14,7% (14/95) dintre pacienții care nu au fost capabili să ia toate cele patru medicamente protocolare, 3,2% (3/95) au cuprins pacienți care au fost împiedicați să înceapă unul sau mai multe dintre medicamente din cauza contraindicațiilor clinice sau a interacțiunilor medicamentoase. cu medicamente existente pe care le luau. Celălalt 11,5% (11/95) a fost format din pacienți care au raportat efecte secundare semnificative atribuibile unuia sau mai multor medicamente sau pacienților cu descoperiri potențial relevante din punct de vedere clinic în una sau mai multe analize de sânge (adică, număr complet de sânge, funcție renală sau hepatică teste), care pot fi sau nu pot fi atribuite medicamentelor de protocol, dar cu toate acestea au necesitat încetarea unuia sau mai multor medicamente din motive de siguranță.

concluzii

Utilizarea culegerii de dovezi pluraliste într-un cadru clinic din lumea reală oferă un model alternativ posibil de colectare a datelor pentru a rupe blocajul financiar care împiedică studiul medicamentelor off-label în oncologie. Noul studiu din lumea reală a medicamentelor off-label prezentate aici oferă o dovadă a conceptului pentru generarea de date clinice atunci când ECR tradiționale nu sunt o opțiune. Rezultatele inițiale cu un protocol antimetabolic adjuvant în stabilirea tratamentului SoC cu GBM sunt încurajatoare, cu o supravietuire generala OS medie în analiza retrospectivă de 27,1 luni. O comparație directă cu controalele potrivite va fi efectuată în viitor pentru a stabili dacă acest efect aparent asupra supraviețuirii generale este diferit de standardul de îngrijire. O bază de dovezi pluraliste implică analizarea surselor diferite pentru generarea de date. În exemplul nostru, o etapă prospectivă a studiului METRICS va constitui o parte suplimentară a bazei de dovezi pluraliste, împreună cu studii mecanice de imagistică clinică în cazul GBM și un RCT al protocolului adjuvant pentru cancerul canin. Validitatea externă a acestor studii diferite poate fi evaluată prin triangulare, care întărește, de asemenea, interpretarea descoperirilor lor.

Declarație de etică

East Midlands — Leicester South Research Ethic Committee (Regatul Unit). Pacienții sunt rugați să dea consimțământ informat înainte de înscriere pentru a lua protocolul de tratament. Pacienților li se permite să se retragă în perioada cuprinsă între consultarea inițială și perioada în care primesc tratamentul prin livrare înregistrată, 2 până la 3 zile mai târziu. Unii dintre pacienții cu glioblastom sunt fragili, deci nu pot participa la întâlniri față în față. În acest caz, consultările sunt oferite prin Skype (TeleHealth).

Contribuții ale autorilor

SE și SA au conceput perspectiva împreună. SA a efectuat căutările în baza de date și a identificat articolele relevante din jurul utilizării clinice off-label a medicamentelor non-cancer la cancer. SE a identificat articolele relevante din jurul pluralismului demersurilor metodologice. SE și SA au scris primul proiect și au participat pe deplin la redactarea și asigurarea corectitudinii sale științifice. Ambii autori au redactat raportul prin mai multe iterații și au aprobat versiunea finală depusă. PV și NM au contribuit ambele la analiza datelor. RS și SW au lucrat ambele în cadrul clinicii care gestionează serviciul clinic și permit colectarea datelor. RB a fost inventatorul original al protocolului METRICS.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Farmacol frontal . 2019; 10: 681.
Publicat online 2019 iunie 27. doi: 10.3389 / fphar.2019.00681
PMCID: PMC6610246
PMID: 31316378

Finanțarea

SE a fost finanțat de NIHR UCL / UCLH Biomedical Research Center și de EDCTP PANDORA-NET.

Declarație de conflict de interese

SA, PV și NM lucrează în clinica care desfășoară studiul METRICS ca consultanți privați plătiți direct prin contribuțiile pacienților.

Niciunul dintre ei nu are participații la Clinica de Oncologie Care.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Dr. Alexandra Dedman a oferit asistență medicală scrisă profesională.

Referințe

  • Adebamowo C., Bah-Sow O., Binka F., Bruzzone R., Caplan A., Delfraissy J.-F., și colab. (2014). Studii controlate aleatoriu pentru Ebola: probleme practice și etice . Lancet 384 ( 9952 ), 1423-1424. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61734-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Altwairgi AK (2015). Statinele sunt potențiali agenți anticancerosi (Revizuire) . Oncol. Republica 33 ( 3 ), 1019-1039. 10.3892 / sau.2015.3741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ampuero J., Romero-Gomez M. (2015). Prevenirea carcinomului hepatocelular prin corecția anomaliilor metabolice: rolul statinelor și metforminei . Lumea J. Hepatol. 7 , 1105–1111. 10.4254 / wjh.v7.i8.1105 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Babcook MA, Joshi A., Montellano JA, Shankar E., Gupta S. (2016). Utilizarea statinei în cancerul de prostată: o actualizare . Nutr. Metab. Perspective 9 , 43–50. 10.4137 / NMI.S38362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bai RY, Staedtke V., Wanjiku T., Rudek MA, Joshi A., Gallia GL, și colab. (2015). Penetrarea creierului și eficacitatea diferitelor polimorfe de mebendazol la un model de tumoră la creierul de șoarece . Clin. Cancer Res. 21 ( 15 ), 3462–3470. 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2681 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Barbie DA, Kennedy BK (2015). Doxiciclina: trucuri noi pentru un medicament vechi . Oncotarget 6 , 19336-19337. 10.18632 / oncotarget.5111 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. (2015). Refacerea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate . Nat. Rev. Clin. Oncol. 12 , 732–742. 10.1038 / nrclinonc.2015.169 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Blom K., Senkowski W., Jarvius M., Berglund M., Rubin J., Lenhammar L., și colab. (2017). Efectul anticancer al mebendazolului se poate datora activării monocitului / macrofagului M1 prin activarea inflammasomului dependent de ERK1 / 2 și TLR8 . Immunopharmacol. Immunotoxicol. 39 , 199–210. 10.1080 / 08923973.2017.1320671 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Breckenridge A., Jacob R. (2018). Depășirea barierelor legale și de reglementare pentru reapariția drogurilor . Nat. Rev. Drug Discov. 18 ( 1 ), 1–2. 10.1038 / n.2018.92 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Brodbelt A., Greenberg D., Winters T., Williams M., Vernon S., Collins VP (2015). Glioblastom în Anglia: 2007–2011 . Euro. J. Cancer 51 , 533–542. 10.1016 / j.ejca.2014.12.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Calain P. (2018). Studiile clinice Ebola: un precedent al eticii de cercetare în dezastre . J. Med. Etica 44 , 3–8. 10.1136 / medethics-2016-103474 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cemeus C., Zhao TT, Barrett GM, Lorimer IA, Dimitroulakos J. (2008). Lovastatina îmbunătățește activitatea gefitinib în celulele glioblastomului indiferent de starea EGFRvIII și PTEN . J. Neurooncol. 90 , 9–17. 10.1007 / s11060-008-9627-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Yousaf M., Malecek M.-K., Carneiro B., Chandra S., Kaplan J., și colab. (2015). Statine ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice ? DISCOV. Med. 20 , 413–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Arya A., Malecek M.-K., Shin DS, Carneiro B., Chandra S., și colab. (2016). Repetarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente . Oncotarget 7 , 40767–40780. 10.18632 / oncotarget.8194 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Corrigan-Curay J., Sacks L., Woodcock J. (2018). Dovezi din lumea reală și date din lumea reală pentru evaluarea siguranței și eficacității medicamentelor . JAMA 320 , 867–868. 10.1001 / jama.2018.10136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Daugherty CK, Ratain MJ, Emanuel EJ, Farrell AT, Schilsky RL (2008). Perspective etice, științifice și de reglementare privind utilizarea placebos în studiile clinice ale cancerului . JCO 26 , 1371–1378. 10.1200 / JCO.2007.13.5335 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Davis C., Naci H., Gurpinar E., Poplavska E., Pinto A., Aggarwal A. (2017). Disponibilitatea dovezilor privind beneficiile privind supraviețuirea generală și calitatea vieții medicamentelor pentru cancer aprobate de Agenția Europeană a Medicamentelor: studiul retrospectiv al cohortei privind aprobările medicamentelor 2009-2013 BMJ 359 , j4530. 10.1136 / bmj.j4530 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • De Francesco EM, Bonuccelli G., Maggiolini M., Sotgia F., Lisanti MP (2017). Vitamina C și doxiciclina: o terapie letală de combinație sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem cancerului (CSC) . Oncotarget 8 , 67269–67286. 10.18632 / oncotarget.18428 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Deng X.-S., Wang S., Deng A., Liu B., Edgerton SM, Lind SE și colab. (2012). Metforminul țintește Stat3 pentru a inhiba creșterea celulară și a induce apoptoza în cancerele de sân triplu-negative . Ciclul celular 11 , 367–376. 10.4161 / cc.11.2.18813 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Denzin NK (1973). Actul de cercetare: o introducere teoretică a metodelor sociologice . New Brunswick, Londra: Ediții de tranzacții, 368. Google Scholar ]
  • DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (2016). Inovarea în industria farmaceutică: noi estimări ale costurilor de cercetare și dezvoltare . J. Sănătate. Econ. 47 , 20–33. 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dresser R., Frader J. (2009). Prescripție off-label: un apel pentru o supraveghere profesională și profesională sporită . J. Drept Med. Etica 37 , 476–486. 10.1111 / j.1748-720X.2009.00408.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dyer C. (2015). Proiectul de lege Saatchi trece în Lords, dar se confruntă cu opoziția și presiunea în timp în Commons . BMJ 350 , h495. 10.1136 / bmj.h495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fitzmaurice C., Akinyemiju TF, Lami FHA, Alam T., Alizadeh-Navaei R., Allen C., și colab. (2018). Incidența cancerului global, regional și național, mortalitatea, anii de viață pierduți, anii trăiți cu handicap și anii de viață ajustați pentru dizabilități pentru 29 de grupuri de cancer, din 1990 până în 2016: o analiză sistematică a sarcinii globale a studiului bolii . JAMA Oncol. 4 ( 11 ), 1553–1568. 10.1001 / jamaoncol.2018.2706 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fives A., Canavan J., Dolan P. (2017). Proiectarea studiului de evaluare – o abordare pluralistă a dovezilor . Euro. Educația timpurie a copilului Res. J. 25 , 153-170. 10.1080 / 1350293X.2016.1266227 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gannedahl M., Udechuku A., Bending MW (2018). Inițiative care vizează accesul accelerat la medicamente în Europa: revizuirea conceptelor și evoluțiilor recente . Med. Îngrijirea punctelor de acces 2 , 1–7. 10.1177 / 2399202618761854 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gazzerro P., Proto MC, Gangemi G., Malfitano AM, Ciaglia E., Pisanti S., și colab. (2012). Acțiuni farmacologice ale statinelor: o apreciere critică în tratamentul cancerului . Pharmacol. Apocalipsa 64 , 102–146. 10.1124 / pr.111.004994 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hamilton EP, Peppercorn JM (2011). Probleme etice în studiile clinice randomizate ale oncologiei pentru adulți . Clin. Investig. 1 , 629–636. 10.4155 / cli.11.43 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hernandez JJ, Pryszlak M., Smith L., Yanchus C., Kurji N., Shahani VM și colab. (2017). Oferirea medicamentelor o a doua șansă: depășirea obstacolelor de reglementare și financiare în reaprovizionarea medicamentelor aprobate ca terapeutice pentru cancer . Față. Oncol. 7 , 273. 10.3389 / fonc.2017.00273 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jackson DB, Sood AK (2011). Medicamentul cancerului personalizat – avansuri și provocări socio-economice . Nat. Rev. Clin. Oncol. 8 , 735–741. 10.1038 / nrclinonc.2011.151 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jiang P., Mukthavaram R., Mukthavavam R., Chao Y., Bharati IS, Fogal V., și colab. (2014). Noți agenți anti-glioblastom și combinații terapeutice identificate dintr-o colecție de medicamente aprobate de FDA . J. Transl. Med. 12 , 13. 10.1186 / 1479-5876-12-13 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kipper FC, Silva AO, Marc AL, Confortin G., Junqueira AV, Neto EP și colab. (2018). Vinblastina și mebendazolul antihelmintic potențează temozolomida în gliomele rezistente . Investi. Droguri noi 36 , 323–331. 10.1007 / s10637-017-0503-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Koenig AM, Mechanic-Hamilton D., Xie SX, Combs MF, Cappola AR, Xie L., și colab. (2017). Efectele metforminei sensibilizatoare la insulină în boala Alzheimer: date pilot dintr-un studiu randomizat controlat prin crossover . Alzheimer Dis. Conf. Dizord. 31 ( 2 ), 107–113. 10.1097 / WAD.0000000000000202 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lamb R., Ozsvari B., Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A., Martinez-Outschoorn UE și colab. (2015). Antibioticele care vizează mitocondriile elimină eficient celulele stem ale cancerului, pe mai multe tipuri de tumori: tratarea cancerului ca o boală infecțioasă . Oncotarget 6 , 4569–4584. 10.18632 / oncotarget.3174 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lei Y., Yi Y., Liu Y., Liu X., Keller ET, Qian C.-N., și colab. (2017). Metformin vizează mai multe căi de semnalizare în cancer . Chin J. Cancer 36 ( 1 ), 17. 10.1186 / s40880-017-0184-9 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Liu Z., Fang H., Reagan K., Xu X., Mendrick DL, Slikker W., și colab. (2013). În repoziționarea medicamentelor silico: ce trebuie să știm . Drug Discov. Astăzi 18 , 110–115. 10.1016 / j.drudis.2012.08.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. (2017). Agenții care vizează microtubulii pot sensibiliza celulele canceroase la radiațiile ionizante printr-un mecanism bazat pe interfază . Onco. Tinte Ther. 10 , 5633–5642. 10.2147 / OTT.S143096 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Matusewicz L., Meissner J., Toporkiewicz M., Sikorski AF (2015). Efectul statinelor asupra celulelor canceroase – revizuire . Tumorii. Biol. 36 , 4889–4904. 10.1007 / s13277-015-3551-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mohammed A., Janakiram NB, Brewer M., Ritchie RL, Marya A., Lightfoot S., și colab. (2013). Medicamentul antidiabetic metformin previne evoluția cancerului pancreatic prin țintirea în parte a celulelor stem cancerului și semnalizarea mTOR . Transl. Oncol. 6 , 649–659. 10.1593 / tlo.13556 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Munafò MR, Smith GD (2018). Cercetarea robustă are nevoie de multe linii de dovezi . Natura 553 , 399–401. 10.1038 / d41586-018-01023-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nau R., Sorgel F., Eiffert H. (2010). Penetrarea medicamentelor prin lichidul cerebro-spinal / bariera creierului sângelui pentru tratamentul infecțiilor sistemului nervos central . Clin. Microbiol. Apocalipsa 23 ( 4 ), 858–883. 10.1128 / CMR.00007-10 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Palumbo A., Facon T., Sonneveld P., Blade J., Offidani M., Gay F., et al. (2008). Talidomida pentru tratamentul mielomului multiplu: 10 ani mai târziu . Sânge 111 , 3968–3977. 10.1182 / blood-2007-10-117457 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP, Vikas P. (2014. a). Proiectul reapunerii medicamentelor în oncologie (ReDO) . Ecancermedicalscience 8 , 442. 10.3332 / ecancer.2014.442 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP (2014. b). Reproducerea medicamentelor în oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anti-cancer . Ecancermedicalscience 8 , 443. 10.3332 / ecancer.2014.443 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Sukhatme V., Meheus L., Sukhatme VP, Bouche G. (2017). Repetarea medicamentelor non-canceroase în oncologie – Câte medicamente există ? bioRxiv 43 ( 11 ), 1985–1988. 10.1101 / 197434 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, CC Persinger, Munos BH, Lindborg SR și colab. (2010). Cum să îmbunătățim productivitatea cercetării și dezvoltării: marea provocare a industriei farmaceutice . Nat. Rev. Drug Discov. 9 , 203–214. 10.1038 / nrd3078 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Peiris-Pagès M., Sotgia F., Lisanti MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou . Oncoscience 2 , 696–699. 10.18632 / oncoscience.215 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pfister DG (2012). Utilizarea off-label a medicamentelor oncologice: nevoia de mai multe date și apoi de unele . J. Clin. Oncol. 30 , 584–586. 10.1200 / JCO.2011.38.5567 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prager GW, Braga S., Bystricky B., Qvortrup C., Criscitiello C., Esin E. și colab. (2018). Controlul global al cancerului: răspunde sarcinii în creștere, creșterii costurilor și inegalităților în acces . ESMO Open 3 , e000285. 10.1136 / esmoopen-2017-000285 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prasad V., Mailankody S. (2017). Cheltuielile de cercetare și dezvoltare pentru a aduce un singur medicament pentru cancer pe piață și veniturile după aprobare . JAMA Intern. Med. 177 , 1569–1575. 10.1001 / jamainternmed.2017.3601 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Roche N., Reddel H., Martin R., Brusselle G., Papi A., Thomas M., și colab. (2014). Standarde de calitate pentru cercetarea din lumea reală . Ann. A.m. Thorac. Soc. 11 Supliment 2 , S99-104. 10.1513 / AnnalsATS.201309-300RM [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rosilio C., Ben-Sahra I., Bost F., Peyron J.-F. (2014). Metformin: un perturbator metabolic și medicament anti-diabetic care vizează leucemia umană . Cancer Lett. 346 , 188–196. 10.1016 / j.canlet.2014.01.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rutherford GW, McFarland W., Spindler H., White K., Patel SV, Aberle-Grasse J., și colab. (2010). Triangularea sănătății publice: abordare și aplicare la sintetizarea datelor pentru a înțelege epidemiile HIV și naționale locale . BMC Public Health 10 , 447. 10.1186 / 1471-2458-10-447 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sahra IB, Marchand-Brustel YL, Tanti J.-F., Bost F. (2010). Metformin în terapia cancerului: o nouă perspectivă pentru un medicament antidiabetic vechi ? Mol. Cancer Ther. 9 , 1092–1099. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-1186 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Savage P., Mahmoud S. (2015). Dezvoltare și tendințe economice în medicamentele terapeutice împotriva cancerului: o actualizare de 5 ani 2010-2014 . Br. J. Cancer 112 , 1037-1041. 10.1038 / bjc.2015.56 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sleire L., Førde HE, Netland IA, Leiss L., Skeie BS, Enger P. Ø. (2017). Medicamente care se reapar în cancer . Pharmacol. Res. 124 , 74–91. 10.1016 / j.phrs.2017.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stoller C., Krähenbühl S., Voiculescu EM (2017). Medicamente cu valoare adăugată: modul în care medicamentele repurpose aduc valoare pacienților și farmaciștilor . Jurnalul GaBI 6 ( 3 ), 141–6. 10.5639 / gabij.2017.0603.027 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJB, și colab. (2005). Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . Noua Engleză. J. Med. 352 , 987–996. 10.1056 / NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sullivan R., Peppercorn J., Sikora K., Zalcberg J., Meropol NJ, Amir E., și colab. (2011). Furnizarea de îngrijiri accesibile pentru cancer în țările cu venituri mari . Lancet Oncol. 12 , 933–980. 10.1016 / S1470-2045 (11) 70141-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tang H., Sampath P., Yan X., Thorne SH (2013). Potențial pentru o activitate terapeutică sporită a terapiilor de cancer biologic cu combinație de doxiciclină . Terapia genică 20 , 770–778. 10.1038 / gt.2012.96 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Troncone M., Cargnelli SM, Villani LA, Isfahanian N., Broadfield LA, Zychla L., și colab. (2017). Direcționarea metabolismului și a kinazei AMP activate cu metformină pentru sensibilizarea cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) la terapia citotoxică: biologie translațională și raționament pentru studiile clinice curente . Oncotarget 8 , 57733–57754. 10.18632 / oncotarget.17496 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tucker JA, Reed GM (2008). Pluralismul doveditor ca strategie de cercetare și practică bazată pe dovezi în psihologia reabilitării . Rehabil Psychol. 53 ( 3 ), 279–293. 10.1037 / a0012963 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Vayena E., Brownsword R., Edwards SJ, Greshake B., Kahn JP, Ladher N., și colab. (2016). Cercetare condusă de participanți: un nou contract social pentru un nou tip de cercetare . J. Med. Etică 42 ( 4 ), 216–219. 10.1136 / medethics-2015-102663 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Verbaanderd C., Meheus L., Huys I., Pantziarka P. (2017). Repetarea medicamentelor în oncologie: următorii pași . Tendințe Cancer 3 ( 8 ), 543–546. 10.1016 / j.trecan.2017.06.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Weda M., Hoebert J., Vervloet M., Puigmarti C., Damen N., Marchange S., și colab. , (2017). Studiu privind utilizarea fără medicamente a medicamentelor în Uniunea Europeană. Raportul de studiu al Uniunii Europene privind utilizarea fără etichetă , 1–193.
  • Wood WG, Eckert GP, Igbavboa U., Muller WE (2010). Statine și neuroprotecție: o rețetă pentru a muta câmpul înainte . Ann. NY Acad. Sci. 1199 , 69–76. 10.1111 / j.1749-6632.2009.05359.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yu X., Mao W., Zhai Y., Tong C., Liu M., Ma L., și colab. (2017). Activitatea anti-tumorală a metforminei: din perspective metabolice și epigenetice . Oncotarget 8 ( 3 ), 5619–5628. 10.18632 / oncotarget.13639 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome la un pacient cu glioblastom multiform recurent: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca tratament de sine stătător după ce oncoterapia standard alopata a eșuat

Abstract
Studiile efectuate pe modele animale au sugerat că dieta ketogenă poate fi eficientă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, studiile de cohortă umană asupra dietei ketogene nu au reușit până acum să prezinte beneficii în supraviețuirea cancerului sau în orice alte obiective clinice dure ale bolii. Acest referat prezinta un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Pacientul a fost inițial tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția glioblastomului șapte luni mai târziu. Ulterior, pacientul a refuzat radioterapia și chimioterapia și a optat pentru utilizarea dietei paleolitice ketogene (PKD) ca terapie de sine stătătoare. După adoptarea PKD, evoluția bolii a fost stopată complet. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisie timp de 38 de luni, este fără efecte secundare și experimentează o calitate excelentă a vieții fără utilizarea de medicamente.
Conținutul poate fi supus drepturilor de autor.

 
1
Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome a unui pacient cu recurent glioblastom multiform: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca un tratament de sine stătător după oncoterapia standard eșuată
Csaba Tót h 1 , Andrea Dabóczi 1 , Madhvi Chanrai 2 , Mária Schimmer 1 , Zsófia Clemens 1 *
1 Centrul Internațional de Intervenție Nutritională Medicală – Paleomedicina Hungary Ltd., Budapesta, Ungaria
2 Cercetător independent
* Autor corespondent: Zsófia Clemens, doctorat
INTRODUCERE
În ultimii ani a existat o creștere a interesului pentru utilizarea dietelor ketogene ca potențial tratament pentru cancer (Klement, 2017). Ideea că dietele ketogene pot avea antitumorale efecte au fost inițial prezentate în urma rezultatelor pozitive care au apărut la studii pe animale (Zhou și colab., 2007). Studiile clinice cu dieta ketogenă , totuși, în mod repetat nu a reușit să arate beneficii în nici un punct final clinic greu, cum ar fi supraviețuirea fără progresie.
Autorii acestei lucrări au adoptat o abordare evolutivă a sănătății și al tratamentului bolii. Prin urmare, am dezvoltat și am folosit dieta paleolitic ketogenica
 (PKD) în tratamentul mai multor boli cronice la mai mult de 5000 de pacienți pentru ultimii noua ani. PKD este o dietă care se bazează pe grăsime și carne animală și este similară cu dieta ce a fost inițial propusa de Voegtlin (1975).
În dieta clasică ketogenă, sursa alimentelor nu este prevăzută; în timp ce în PKD,
sursa de grăsimi și proteine ​​este de cea mai mare importanță. În termeni practice, aceasta înseamnă că PKD exclude toate produsele lactate, cereale, uleiuri vegetale, solanaceele, leguminoase și suplimente de dieta; adică toate alimentele care nu erau de rutină disponibile înainte de apariția agriculturii acum 10.000 de ani.
Dieta ketogenă clasică (și variantele sale), conține de obicei cantități nelimitate de lactate
produse, nuci și uleiuri vegetale, care sunt în mod normal excluse în PKD. În opinia noastră, aceasta diferență conteaza pentru beneficiile suplimentare conferite de PKD în comparație cu dieta ketogenă clasică. Considerăm că excluderea componentelor alimentare care nu sunt PKD are ca rezultat normalizarea permeabilității intestinale, care este un factor critic în mecanismul de acțiune a PKD în cancer (Tóth și colab., 2017).
Până în prezent, am publicat mai multe rapoarte de caz ale pacienților cu succes
tratat cu PKD. Acestea includ: diabetul de tip 2 (Tóth și Clemens, 2015a) și diabetul de tip 1(Tóth și Clemens, 2014; 2015b); Boala Crohn (Tóth și colab., 2016); Sindromul Gilbert
(Tóth și Clemens, 2015c) ; epilepsie (Clemens și colab., 2013, 2015); inversarea completă a
neoplazie intraepitelială cervicală (Tóth et al., 2018) ; stoparea progresiei cancerului de cerul gurii (Tóth și Clemens, 2016) și regresia cancerului rectal ((Tóth și Clemens, 201 7)
Aici prezentăm un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Inițial, pacientul a fost tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și
chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția
glioblastomului sapte luni mai tarziu. Ulterior, pacientul a refuzat oncoterapia standard și a ales să utilizeze PKD ca terapie de sine stătătoare. De la inițierea PKD, progresia
bolii a fost complet oprită. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisiune pentru mai mult de 3 ani și, de asemenea, fără utilizarea de droguri / medicamente. În plus,
în afară de a fi fără progresie, pacientul a fost, de asemenea, lipsit de simptome.
RAPORT DE CAZ
Istoricul medical al pacientului a inclus cancer de vezică urinară operat în 2012. De asemenea, el a avut hipertensiune arterială tratată cu antihipertensivi. Pacientul a prezentat dureri de cap severe în sfârșitul lunii ianuarie 2016. Un RMN ulterior la 28 ianuarie 2016 a prezentat o leziune chistică a 44 x 60 x 55 mm în regiunea parieto-temporo-occipitală dreaptă. Chirurgia subtotală a fost efectuata a doua zi. Histopatologia a indicat glioblastomul multiform. Un CT de urmărire din 02 martie 2016 a arătat o masă chistică de 49 x 29,9 mm. Între martie și mai 2016 pacientul a fost supus radiochemoterapiei împreună cu tratamentul cu temozolomidă. Un RMN în
În august 2016, a apărut recurență tumorală, după care pacientul a decis să se oprească standard de tratament alopat și ne-a contactat pentru asistență medicală.
Dieta ketogenă paleolitică
În acord cu pacientul, am început PKD în septembrie 2016. PKD este o dieta  animala pe bază de grăsimi, cu un raport de grăsime: proteine ​​de aproximativ 2: 1 (în grame). Dieta exclude cereale, produse lactate, legume solanacee, leguminoase, uleiuri vegetale (inclusiv ulei de nucă de cocos și măsline ulei), nuci, zaharuri rafinate, îndulcitori artificiali, aditivi alimentari și toate tipurile de suplimente dietetice
. Carnea roșie și grasă au fost alimentele predominante în dieta pacientului
consum regulat de carne de organ de la bovine și carne de porc. Deși PKD poate
includ unele alimente vegetale în anumite cazuri, în acest pacient toate alimentele vegetale au fost excluse pentru a maximiza eficacitatea PKD.
Urmărirea
Pacientul a fost sub controlul nostru cu mai multe vizite personale frecvente, precum și prin e-mail și comunicare telefonică.
Lucrări de laborator și cetone urinare
Pacientul a fost urmărit cu monitorizarea la domiciliu a cetonelor urinare, în laborator regulate teste efectuate și RMN cerebral.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Glucoză
6.6
4.6
5.4
4.1
5
4.9
3.4-6.1
Colesterol
4.6
7.6
7
6.9
6.5
5.9
3.5-6.5
Trygliceride
0,76
1,51
0,94
0,78
0.7
0,8
0.55-1.85
HDL chol.
1,63
1,79
2,08
0.9-1.7
LDL col.
2,82
5,51
4,73
<3.35
Acid uric
254
430
393
180-440
TSH
3,97
3,64
0.4-4.5
Tabelul 1.
teste de laborator: parametri metabolici. Valoarea care poate fi considerată pozitivă mai devreme este indicata cu roșu.
t1t2t3
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
Sodiu
139
140
139
144
139
140
133-145
mmol / l
Potasiu
3.8
4.9
5.7
3.6
4.3
4,1
3,5-5,5
mmol / l
Clorură
101
98
98
100
99
102
97-110
mmol / l
Calciu
2.33
2.3
2.36
2.47
2,39
2-2.6
mmol / l
Fier
12.8
14.8
13.2
16.9
14-30
pmol / l
Magneziu
0.9
0,99
1.02
0,84
0.78-1.03
mmol / l
Acid folic
36,8
20.7
14.2
37.4
2.4-45.4
nmol / l
Vit. B12
403
> 738
505
349
142-725
pmol / l
Vit. D
84.2
50.4
62.7
54,5
> 75
nmol / l
tabel 2
teste de laborator: minerale, ioni și vitamine. Valori care pot fi considerate negative
valorile exterioare sunt indicate în albastru.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
Jan
2018
februarie
2018
Iunie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
ESR
13
13
13
13
20
18
44
12
<15
mm / h
CRP
0.4
5.2
0.1
0-5
mg / l
fibrinogenul
4.25
1,76
3,41
2.05
2-4
g / l
TNF-alfa
5.9
1.6
6,09
6,85
1-12,4
pg / ml
IL -6
3
<2
4.8
0-3,4
pg / ml
Tabelul 3.
TESTE de laborator: markeri inflamatori. Valori care pot fi privite ca valori pozitive
sunt indicate cu roșu.
Nivelurile de glucoză au fost scăzute, cu excepția primei măsurători, la scurt timp după începerea dietei.
Colesterolul, HDL și LDL tind să fie ușor ridicate. Trigliceridă și uric-acidul se afla în intervalul normal. Nivelurile de minerale, ioni și vitamine au fost, de asemenea, în intervalul normal cu excepția faptului că fierul este puțin scăzut la două măsurători, iar vitamina D este scăzută la ultima măsurare (tabelul 2.). Markerii inflamatori au fost, în general, mici, cu excepția ESR fiind ridicat pe trei măsurători (tabelul 3.). testele de sânge au fost folosite pentru a da feedback pacientul cu privire la modul de a ajusta dieta.
Nivelul de aderență
Pacientul a prezentat un nivel de aderare general ridicat pe toată durata monitorizării. Acest a fost constatat prin sânge și feedback de la pacient. Deși pacientul nu a făcut-o
să se abată de la regulile majore ale PKD pe care a avut tendința de a le supraîncărca periodic. Acest lucru poate explica TSH fiind mai aproape de limita superioară a intervalului normal, ceea ce în experiența noastră indică supraalimentare relativă (tabelul 1.). De asemenea, pacientul a raportat că a consumat cafea din când în când
timp în ciuda recomandărilor împotriva consumului de cafea. Acest lucru s-a reflectat ușor in scăderea nivelului de fier; consumul de cafea are un efect cunoscut de scădere a fierului (Morck și colab., 1983).
Scanări RMN
Pe parcursul urmăririi a 38 de luni, au fost efectuate șapte scanări RMN consecutive 3-6 luni . Fiecare dintre ele a prezentat dimensiuni stabile ale tumorii și chistului asociat (figura 1.).
figura 1
Figura 1.
Scanarea RMN cu o lună înainte de începerea PKD și șapte scanări consecutive de urmărire. Notă : nu există nicio modificare a dimensiunii tumorii și a chistului asociat pe parcursul urmăririi până la trei ani.
Stare generală
Pacientul a fost lipsit de simptome atribuibile tumorii cerebrale în timpul întregii monitorizări.
Pacientul nu a prezentat crize epileptice și nici alte simptome neurologice.
tensiunea arterială a pacientului normalizată în termen de o săptămână de la începerea dietei. Antihipertensivele medicamente ale sale au fost astfel oprite și tensiunea arterială a rămas normală fără medicamente. Pacientul și-a păstrat puterea fizică și capacitatea de lucru completă pe parcursul întregii urmari.

Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard modificat de îngrijire: o monitorizare de 24 de luni

Abstract

Au fost înregistrate puține progrese în supraviețuirea generală a glioblastomului multiform (GBM) în mai mult de 40 de ani. Aici, raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 38 de ani care a prezentat dureri de cap cronice, greață și vărsături însoțite de crize motorii parțiale stângi și slăbiciune a membrului stâng superior.Imagistica îmbunătățită prin rezonanță magnetică a creierului a scos la iveală o leziune chistică solidă în spațiul parțial drept care sugerează glioblastom multiform GBM. Testarea serică a evidențiat deficiența de vitamina D și nivelurile crescute de insulină și trigliceride. Înainte de rezecția tumorii subtotale și standardul de îngrijire (SOC), pacientul a efectuat un post negru cu  apă de 72 de ore. În urma postului, pacientul a inițiat o dietă ketogenă suplimentată cu vitamine / minerale (KD) timp de 21 de zile, care a administrat 900 kcal / zi. Pe lângă radioterapie, chimioterapie cu temozolomidă și dieta ketogenica KD (crescut la 1.500 kcal / zi în ziua 22), pacientul a primit metformină (1.000 mg / zi), metilfolat (1.000 mg / zi), fosfat de cloroquina (150 mg / zi) , galat de epigalocatechină –EGCG /ceai verde extract (400 mg / zi) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT) (60 min / sesiune, 5 sesiuni / săptămână la 2,5 ATA). De asemenea, pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi). Nu a fost administrat nici un medicament cu steroizi în orice moment. Histologia post-chirurgicală a confirmat diagnosticul de glioblastom multiform GBM. Invazia redusă a celulelor tumorale și a vaselor de sânge hialinizate cu pereți groși au fost, de asemenea, observate sugerând un beneficiu terapeutic al terapiei metabolice pre-chirurgicale.După 9 luni de tratament cu SOC modificat și terapie metabolică ketogenă complementară (KMT), greutatea corporală a pacientului a fost redusă cu aproximativ 19%. Crizele și slăbiciunea membrului stâng au fost rezolvate. Biomarkerii au arătat glicemie redusă și niveluri crescute de cetone urinare, cu dovezi de activitate metabolică redusă (raport colină / N-acetilaspartat) și niveluri normalizate de insulină, trigliceride și vitamina D. Acesta este primul raport al GBM confirmat tratat cu un SOC modificat împreună cu KMT și HBOT și alte terapii metabolice vizate. Deoarece regresia rapidă a glioblastom multiform GBM este rară în urma rezecției subtotale și numai SOC, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din SOC modificat și din alte tratamente noi. Sunt necesare studii suplimentare pentru validarea eficacității KMT administrate cu abordări alternative care cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, restrângând în același timp accesul lor la glucoză și glutamină. Pacientul rămâne într-o stare de sănătate excelentă (scor Karnofsky, 100%), cu dovezi continue ale regresiei tumorale semnificative.

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este cel mai frecvent și mai malign dintre cancerele primare ale creierului adult ( 1 – 4 ). Deși supraviețuirea este mai bună la adulții mai tineri (<50 de ani) decât la adulții mai în vârstă (> 50 de ani), mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni ( 3 , 5 – 7 ). Dovezile acumulare din studii de cultură celulară și modele preclinice indică faptul că glucoza și glutamina sunt combustibilii primari care determină creșterea rapidă a majorității tumorilor, inclusiv glioblastom multiform GBM8-11 ). Glucoza conduce la creșterea tumorii prin fermentația aerobă (efect Warburg), în timp ce glutamina conduce la creșterea tumorii prin glutaminoliză11 – 15 ). Produsele reziduale/ deșeuri de fermentare ale acestor molecule, adică acidul lactic și respectiv acidul succinic, acidifiază microambientul tumoral, contribuind astfel la progresia tumorii16-18 ). Metabolismul glucozei și glutaminei este, de asemenea, responsabil pentru capacitatea ridicată de antioxidanți a celulelor tumorale, astfel făcându-le rezistente la chimioterapie și radioterapii10 , 19 ). Dependența de glucoză și glutamină pentru malignitatea celulelor tumorale provine în mare parte din defectele documentate în numărul, structura și funcția membranelor asociate mitocondriilor ( 10 , 20 – 27 ). Aceste anomalii determină celulele glioblastom multiform GBM neoplazice să se bazeze mai mult pe fosforilarea nivelului de substrat decât pe fosforilarea oxidativă pentru energie ( 28 ). Prin urmare, gestionarea eficientă a GBM va necesita o disponibilitate restrânsă de glucoză și glutamină.

Standardul actual de îngrijire (SOC) pentru GBM implică rezecție chirurgicală și radioterapie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ) ( 3 ). Doza mare de steroizi (dexametazona) este adesea prescrisă împreună cu SOC pentru GBM pentru a reduce edemul vasogen ( 29 – 31 ). Acum se recunoaște că rezecția chirurgicală și radioterapia produc necroză semnificativă și hipoxie în microambientul tumoral ( 4 , 32 ). Aceste tulburări perturbă ciclul glutamină-glutamat strict reglementat în parenchimul neural crescând astfel nivelul de glutamină și, de asemenea, glutamatul, un aminoacid excitotoxic care îmbunătățește invazia GBM33 – 37 ). Deși TMZ crește supraviețuirea fără progresie, are doar un efect marginal asupra supraviețuirii globale și mărește efectiv numărul de mutații ale conducătorului GBM3 , 38 ). Mai mult, dexametazona nu numai că crește nivelul glicemiei, dar crește și nivelul de glutamină prin inducerea activității de sintaza a glutaminei30 , 34 , 39 , 40 ). Medicamentul anti-angiogenic bevacizumab, care agravează necroza indusă de radiații și selectează cele mai invazive celule tumorale, este de asemenea prescris pe scară largă pacienților cu GBM ( 35 ). Vizionate colectiv, aceste observații pot ajuta la explicarea motivului pentru care supraviețuirea generală rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM.

Terapia metabolică cetogenă (KMT) apare ca o strategie terapeutică complementară viabilă sau alternativă pentru gestionarea gliomelor maligne35 , 41 – 44 ). Restricțiile de calorii și dietele ketogenice cu conținut ridicat de grăsimi în carbohidrați (KD) reduc glucoza necesară pentru a determina efectul Warburg, ridicând în același timp corpurile cetonice care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale, din cauza unor defecte în structura și funcția mitocondrială ( 23 , 27 , 42 , 45 – 50 ). Limitarea caloriilor și dieta keto KD restrânsă sunt anti-angiogene, antiinflamatorii, anti-invazive și, de asemenea, ucid celulele tumorale printr-un mecanism proapoptotic ( 46 , 51 – 54 ). Dovada arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți managementul cancerului îmbunătățind atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală ( 10 , 43 , 55 , 56 ). De exemplu, terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) crește stresul oxidativ asupra celulelor tumorale, în special atunci când este utilizată alături de terapii care reduc glicemia și cresc cetonele din sânge ( 57 ).Inhibarea cloroquina a pH-ului lizozomic poate împiedica celulele tumorale invazive și metastatice să obțină glucoză și glutamină prin fagocitoză sau autofagie ( 10 , 58 ). Inhibitorul glutaminei dehidrogenazei, epigalocatechină galată (EGCG) este propus, de asemenea, să vizeze metabolismul glutaminei ( 59 ). Prin urmare, KMT țintește mai mulți factori de creștere rapidă a gliomului, sporind în același timp eficiența metabolică în celulele normale ale creierului.

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Medical Research Board Board (managementul metabolic al pacienților GBM împreună cu terapia SOC, protocolul 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 38 de ani a prezentat, în februarie 2016, dureri de cap cronice, greață și vărsături cu crize motorii parțiale stângi și slăbiciune la nivelul membrului superior stâng (figura ( figura 1A).1 A).Simptomele au persistat aproximativ 3 săptămâni înainte de evaluarea radiologică și radiologică ulterioară.Examenul neurologic a evidențiat o slăbiciune a membrului superior stâng de gradul 4 cu o deviație ușoară a feței stângi. Nu a existat istoric de tulburări cronice sau malignitate. Tensiunea arterială a pacientului a fost în limite normale (110/70). Cercetările de laborator au relevat o chimie a sângelui care nu poate fi marcată, cu funcții hepatice și renale în limite normale (tabelul ( tabelul 1).1 ). Nivelul de homocisteină din sânge a fost crescut, în timp ce analiza lipidelor din sânge a arătat hipercolesterolemie și hipobetalipoproteinemie cu niveluri ușor ridicate de trigliceride (tabelul ( tabelul 1).1 ). Glicemia din post a fost normală, dar nivelul insulinei de post a fost ridicat, ceea ce sugerează un anumit grad de rezistență la insulină. Nivelul pacientului de circulație 25 (OH) D3 a fost scăzut (3,1 ng / dL). Pacientul a fost heterozigot pentru mutații (c677t și a1298c) în gena metilenetetrahidrofolat reductazei (MTHFR) care sugerează un deficit de folat. Imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită (IRM) a creierului a arătat o leziune chinoasă solidă care ocupă intra-axial în spațiul parțial drept (Figura ( Figura 2A).2 A). Tractografia MR a evidențiat fibrele motorii și senzoriale deplasate. Diagnosticul preliminar a fost GBM.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g001.jpg

(A) Cronologie a cursului clinic cu date ale tratamentelor dietetice, imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), spectroscopie prin rezonanță magnetică (MRS) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT). (B) Indicele glucozei / cetonelor indică raportul dintre glucoza circulantă și cetonele urinare la toate cele opt evaluări clinice din perioada de 15 luni din februarie 2016 până în aprilie 2017.

tabelul 1

Influența terapiei metabolice ketogene (KMT) asupra biomarkerilor pacientului.

Înainte de KMT / prima prezentare După KMT / înainte de operație KMT continuat / după operație (luni)
biomarkeri 3 9 15 20
Hb (g / dL) 11.0 12.5 13.0 12.9 13.1 16.1
WBC / μL sânge 5000 4.200 3.200 4.500 5.500 4.200
Trombocite / μL sânge 162000 171000 220000 280000 310000 186000
Colesterolul (mg / dL) 115 168 170 225
LDL (mg / dL) 50 103 106 159
HDL (mg / dL) 34 48 51 62
TG (mg / dL) 155 83 81 101
25 (OH) D3 (ng / dL) 3.1 18.0 32.0 48,0 55.0 42.0
Homocisteină (μM) 19.2 16.0 14,9 12,0 9.4 11.9
Glicemie de post (mg / dL) 89 72 64 75 71 65
Insulină de post (μIU / ml) 13.10 6.50 5,00 4.10 3,80 2.11
Cetone de urină UD +++ +++ ++ + ++
Greutate (kg) 71.1 67.7 56.9 66.2 61,8
IMC (kg / m2) 25.10 23.70 19.90 23,17 21.60

UD, nedetectabil .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002a.jpg

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002b.jpg

(A) Radiologie preoperatorie, (A) imagini prin rezonanță magnetică (RMN), imagini îmbunătățite de contrast axial și sagital, au dezvăluit leziune chistică cu edem perifocal „săgeată albastră” și deplasare la mijlocul „săgeată roșie”; (B) spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) a leziunii a evidențiat o valoare ridicată a colinei (28) și o valoare scăzută de N-acetilaspartat (NAA) (2.7); (C) RMN-ul funcțional a arătat afecțiune a funcțiilor motorii și senzoriale; (D) Tractografia RMN a prezentat fibre motorii și senzoriale deplasate.

(B)radiologie postoperatorie de 3 luni (A) Imagini IRMN îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o reducere a dimensiunii tumorii și a edemului perifocal cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS-ul leziunii a relevat reducerea valorii colinei (21) și creșterea valorii NAA (3,5) în comparație cu studiul preoperator.

(C) Radiologie postoperatorie de 12 luni (A) Imagini IRM îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o staționare sau o scădere ușoară a dimensiunii tumorii și mai puțin edem perifocal, cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS al leziunii a relevat reducerea valorii colinei (19) și creșterea valorii NAA (4) în comparație cu studiul anterior.

(D) Radiologie postoperatorie la 20 de luni. Imaginile îmbunătățite prin contrast RMN pentru viziunile axiale, sagitale și coronale au evidențiat o reducere suplimentară a dimensiunii tumorii, fără edem perifocal sau deplasare în linia mediană.

Aportul caloric al pacientului la diagnostic a fost de aproximativ 2.200–2.500 kcal / zi (estimat dintr-o înregistrare alimentară de 3 zile și o reamintire a dietei de 24 de ore). Pacientul a fost supus unui timp de 72 h numai în apă imediat după diagnosticul prealabil și înainte de orice tratament medical sau chirurgical (Figura ( Figura 1A).1 A). Consumul unui regim ketogenic cu restricții calorice (KD-R) timp de 23 de zile a urmat postul. Profilul biomarkerului pacientului înainte și după post și KD-R este prezentat în tabelul Tabelului1 . 1 . Măsurile de glucoză, cetone și insulină au fost luate dimineața la laborator. Cetone de urină au fost notate ca +, ++ și +++ corespunzând nivelurilor cetonei sanguine capilare mediane de 0,5 mmol / L [interval interquartil (IQR): 0,1–0,9), 0,7 mmol / L (IQR: 0,2–1,8), și respectiv 3 mmol / L (IQR: 1,4–5,2).

S-a administrat pacientului o dieta ketogenica KD (4: 1, grăsime: proteină + carbohidrat) în cantități restrânse timp de 21 de zile după rezecția rapidă și înainte de intervenția chirurgicală a tumorii (Figura ( Figura 1A).1 A). Acest KD-R a furnizat o medie de 900 kcal / zi în total, care a inclus: (1) 71 g = 639 kcal grăsime (33% sub formă de uleiuri de măsline / seminte de in; 33% ca trigliceride cu lanț mediu; 33% ca unt organic) ; (2) 50 g = 200 kcal proteine ​​(păsări de curte, pește, ouă, cu cel mult 15% lactate); (3) carbohidrați 15 g = 60 kcal (în principal din legume cu frunze verzi, după scăderea cantității de carbohidrați din surse proteice); și (4) 20 g = 0,1 kcal fibră. Mesele au fost concepute folosind programul software EMK. KD-R a fost completat cu vitamine din complexul B, minerale, calciu, magneziu și acizi grași omega 3 pentru a menține adecvarea nutrienților și chimia normală a sângelui. Vitamina D3 a fost prescrisă (5.000 UI / zi) pentru a corecta deficiența de vitamina D a pacientului. Alte adăugări au inclus metformin (1.000 mg / zi) și metilfoliat (1.000 mg / zi) pentru a depăși blocarea enzimatică MTHFR, pentru a corecta hipometilarea ADN și pentru a ajuta la scăderea acumulării de homocisteină. Pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi) pentru a controla activitatea convulsiei. Investigația preoperatorie imediată de laborator a evidențiat corecția deficienței de vitamina D anterioară, revenirea homocisteinei și a trigliceridelor la niveluri normale și corectarea hipercolesterolemiei și hipobetalipoproteinemiei (tabelul ( tabelul 1).1 ). Indicele de glucoză-cetonă (GKI) al pacientului, un calcul care urmărește raportul dintre glucoza din sânge și cetone ca o singură valoare, a rămas în intervalul terapeutic prevăzut (Figura Figura1B)1 B) ( 60 ). NU s-au administrat pacientului steroizi (dexametazonă), fenitoină sau diuretice osmatice pe bază de zahăr (manitol).

După 21 de zile de la inițierea KD-R, pacientul a suferit o craniotomie trează cu rezecție a tumorii subtotale (martie 2016). Diagnosticul suspectat de GBM a fost confirmat de histopatologia țesutului tumoral. Au fost observate modificări regresive și regenerative, care nu sunt tipice GBM netratate, care reflectă un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie ( Figura 3A). Analiza histologică a hematoxilinei și eozinei a relevat tiparele clasice ale GBM (Figura 3A). Tumora a fost compusă dintr-un amestec eterogen de celule având nuclee hipercromatice pleomorfe și cantități variabile de citoplasmă eozinofilă stabilite pe fond fibrilar. Celulele gemistocitice (<20%) au fost amestecate focal. S-au remarcat, de asemenea, caracteristicile epitelioide focale și clare ale celulelor. Au fost observate numeroase figuri mitotice, proliferare vasculară, zone de necroză (constituind 50% din tumoare) și necroză pseudopalisală focală. Este de remarcat faptul că au fost observate forme mai puțin agresive de proliferare vasculară și mitoză (și anume, proliferare vasculară glomeruloidă și respectiv mitoze granulare), împreună cu tipul mai neplăcut de proliferare vasculară și mitoze neregulate (3 / 10HPF), mai tipic asociate cu GBM Figura 3A. De asemenea, s-a remarcat infiltrarea limitată a celulelor tumorale în parenchimul din jur.Vasele de sânge hialinizate cu pereți groși, deseori văzute în tumorile de grad inferior, au fost notabile, având în vedere că acest pacient nu a primit încă SOC. Formarea țesuturilor de granulare și fibroblastele proliferare (organizate în jurul zonelor de necroză) au fost o altă caracteristică care nu este de obicei prezentă în glioblastoamele netratate și a sugerat un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie.Țesutul tumoral a fost colorat pozitiv pentru GFA și extrem de pozitiv pentru indicele proliferativ Ki67 și grupul de diferențiere 31 indice de vascularizare, dar a fost în mare parte negativ pentru markeri epiteliali (Figura Figura3B).3 B). Datele de imunostaining au susținut diagnosticul de glioblastom și au exclus gliomele de grad scăzut și carcinoamele metastazice.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g003.jpg

(A) Caracteristicile histopatologice ale pacientului glioblastom multiforme (GBM). (A) Zona clasică GBM cu necroză pseudopalisală. (B) Modificări regresive ale formei fibrozei de fond variabile. (C) Vasele de sânge cu pereți groși cu glomeruloid. (D) Marginea tumorii care prezintă o infiltrare limitată a creierului (hematoxilină și eozină, 200 ×).

(B) Caracteristicile imunohistochimice ale pacientului GBM. (A, B) Colorarea pozitivă difuză pentru proteina acidă fibrilară glială (100 ×, respectiv 200 ×). (C) Activitate proliferativă moderat ridicată (Ki67, 200 ×). (D) Numeroase vase de sânge evidențiate prin clusterul de diferențiere 31 imunostaining (100 ×), colorare negativă pentru markeri epiteliali: CK [(E) 200 ×] și respectiv antigenul membranei epiteliale [(F) 200 ×].

 

Recuperarea postoperatorie a pacientului a fost excelentă, fără semne de slăbiciune anterioară stângă sau convulsii. Nivelul glicemiei pacientului a fost de 64 mg / dL, iar nivelul de cetonă din urină a fost +++, producând un GKI aproximativ de 1,3. Nu a existat o creștere intraoperatorie sau postoperatorie a pH-ului sanguin evaluat prin cinci măsuri arteriale de gaze sanguine luate la ore consecutive. Pacientul a fost externat la domiciliu la 2 zile după operație. R-KD a continuat împreună cu 14 ore de zi pe zi între cină și micul dejun. Împreună cu medicația și suplimentele menționate anterior, pacientul a primit, de asemenea, fosfat de cloroquina (150 mg / kg) și EGCG (400 mg / zi). Două săptămâni postoperatorii, pacientul a început să primească HBOT (2,5 ATA timp de 60 min, de 5 ori / săptămână). Testul inițial al raportului lactat / piruvat (raport L / P) a arătat un raport crescut al lactatului, indicând o stare anormală de reducere a oxidării.

RMN-ul creierului îmbunătățit și spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) au evaluat 3 luni postoperator și înainte de radiație sau chimioterapie au evidențiat un curs de boală staționar în ceea ce privește dimensiunea tumorii care a persistat până la 12 luni (Figuri Figuri2B, C).2 B, C). Raportul de creatină colină pe MRS a indicat o reducere semnificativă a metabolismului tumorii (Figura ( Figura 4A).4 A). Pacientul era intact din punct de vedere neurologic și nu avea activitate clinică convulsivă folosind doar levetiracetam (1.500 mg / zi) și KD. Glicemia de post a fost de 60–70 mg / dL cu ++ până la +++ niveluri cetonice de urină și a produs o valoare aproximativă a GKI de 1,8. Insulina circulantă a fost scăzută (aproximativ 4 UI) comparativ cu evaluarea inițială (13 UI). Greutatea corporală a pacientului a fost de 67,7 kg, cu un IMC de 23,7. Radioterapia cu TMZ oral (75 mg / m 2 oral o dată pe zi timp de 42 de zile) a fost inițiată la 18 ore după postul numai cu apă (nu s-a consumat alimente până la 8 ore după RT și TMZ). De asemenea, pacientul a primit 20 de sesiuni de HBOT (2,5 ATA, 5 zile / săptămână, timp de 60 min / sesiune). Raportul L / P, cunoscut a fi crescut la pacienții cu GBM, a fost măsurat în fiecare săptămână și sesiunile au fost repetate ori de câte ori raportul L / P a crescut ( 61 ). HBOT a fost de asemenea utilizat pentru a ajuta la scăderea raportului L / P în limite normale62 , 63 ). Raportul L / P este, de asemenea, un bun indicator seric pentru eficacitatea HBOT asupra oxigenării tumorii, a metabolismului glucozei și a stării redox tumorii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g004.jpg

(A) Comparație între metabolismul tumorii pe parcursul a 20 de luni. Colina indică cifra de membrană a celulelor și reflectă tumorigeneza. N-acetilaspartatul (NAA) este un marker pentru integritatea neuronală care scade cu malignitatea creierului și cu necroza radio. Creatina este un marker pentru energia celulară care scade semnificativ cu malignitate și necroză radio. Unghiul vânător (săgeata albastră) reflectă raportul colină / NAA.(B) Comparație între dimensiunea tumorii și deplasarea liniei medii (linia roșie) pe parcursul a 20 de luni.

 

Pacientul a continuat cu 30 de sesiuni de radiații cerebrale și și-a completat încărcarea TMZ fără efecte secundare semnificative sau deficite neurologice vizibile. După 9 luni de terapie, greutatea pacientului a fost redusă la 56,9 kg (IMC 19,9). În ciuda IMC redus, pacientul nu a prezentat suferință sau disconfort. În acest moment, pacientul a trecut la consumul de KD fără restricții cu calorii totale în jur de 1.500 kcal pe zi. Glicemia din post a fost în jur de 70-75 mg / dL, iar nivelul cetonelor urinare a fost + până la ++ producând un GKI aproximativ de 5,0 (Figura 1Figura B).

După 20 de luni de terapie metabolică și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei, greutatea pacientului a fost de 66,2 kg (IMC 23,2). RMN-ul cerebral îmbunătățit și MRS au evidențiat o scădere a dimensiunii tumorii de aproximativ 1,5 cm în fiecare diametru, cu perfuzie minimă și activitate metabolică scăzută evaluată de la colină la creatină și colină până la raporturile de N-acetilaspartat (NAA) pe MRS (Figura Figura2D)).2D). Insulina, glucoza și cetonele urinare au fost de 2,1 UI, 65 mg / dL și, respectiv, + până la ++, producând un GKI aproximativ de 5,0 (tabelul ( tabelul 1).1 ). De asemenea, s-a observat scăderea suplimentară a colinei și creșterea NAA, fără deplasarea liniei medii sau edemul creierului (Figura (Figura 2D),2 D), o reducere a dimensiunii tumorii a fost corelată cu o corecție a deplasării midline după 20 de luni de tratament (fig. Figura 4B).4B). Pacientul rămâne în stare de sănătate bună, fără deficite clinice sau neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%).

Discuţie

În acest raport de caz, descriem un răspuns terapeutic favorabil la KMT și alte tratamente care vizează metabolismul la un bărbat de 38 de ani, cu glioblastom multiform GBM și dezechilibre metabolice. KMT este o intervenție antineoplazică nutrițională care implică diete ketogene sau cu un nivel scăzut de glicemie pentru gestionarea gliomelor maligne ( 42 ). SOC pentru GBM a fost modificat la acest pacient pentru a iniția KMT înainte de rezecția chirurgicală, pentru a elimina medicația cu steroizi și pentru a include oxigen hiperbar HBOT ca parte a terapiei. În terapie au fost de asemenea utilizate medicamente specifice și suplimente alimentare.Studiile anterioare au arătat că o dieta ketogena KD este bine tolerata pentru majoritatea pacienților cu glioblastom multiform GBM, dar eficacitatea terapeutică poate varia între pacienți, probabil datorită diferențelor în gradul de restricție calorică ( 42 , 64 – 69 ). Puțini dintre pacienții adulți cu glioblastom multiform  GBM tratati cu dieta ketogena KDs în aceste studii au putut atinge sau menține GKI-ul prevăzut a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru pacienți (aproape 1,0) ( 60 ).Cu toate acestea, un răspuns terapeutic excelent la KD a fost observat la doi copii cu glioame de grad înalt ( 70 ). În comparație cu valoarea inițială, nivelul glicemiei a fost mai scăzut, iar nivelul de cetonă din sânge a fost mai ridicat la ambii copii la 8 săptămâni, cu valorile glicemiei și cetonelor în zona terapeutică teoretică ( 60 ). Reducerea observată a glicemiei la pacientul nostru ar reduce fermentația acidului lactic în celulele tumorale, în timp ce creșterea corpurilor cetonice ar alimenta celulele normale, astfel protejându-le de hipoglicemie și de stresul oxidativ ( 10 ).

Studiile anterioare au arătat că supraviețuirea glioblastom multiform GBM și creșterea tumorii a fost corelată cu nivelul glicemiei, adică cu cât a fost mai mare glicemia, cu atât mai scurtă a fost supraviețuirea și mai rapidă a creșterii tumorii31 , 40 , 71 – 76 ). Deoarece steroidul dexametazonă este adesea prescris împreună cu SOC pentru glioblastom multiform GBM ( 31 , 40 ), eliminarea acestui tratament cu steroizi ar fi putut contribui în parte la nivelul redus de glucoză și la rezultatul favorabil observat la pacientul nostru. Dovada indică faptul că celulele de gliom nu pot folosi eficient corpurile cetonice pentru energie din cauza defectelor în număr, structură și funcție a mitocondriilor lor10 , 23 , 27 , 42 , 45 – 50 , 77 ). Precizia GKI ca predictor pentru eficacitate terapeutică este totuși mai bună atunci când corpurile cetonice sunt măsurate din sânge decât atunci când sunt măsurate din urină ( 10 ). Cu toate acestea, valorile scăzute ale GKI observate la pacientul nostru după KMT au fost în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea fermentației acidului lactic ( 41 , 60 ). O reducere a fermentației acidului lactic determinată de glucoză nu numai că ar crește apoptoza celulelor tumorale, dar ar reduce și inflamația și edemul în microambientul tumoral, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale51 , 52 , 54 , 78 , 79 ).

Deși KMT este eficient în direcționarea efectului Warburg în celulele GBM, ar fi mai puțin eficient în direcționarea glutaminei, celălalt combustibil major care determină creșterea GBM ( 8 , 10 , 14 , 42 ). Pe lângă faptul că servește drept combustibil metabolic pentru GBM, glutamina este, de asemenea, un metabolit esențial pentru celulele imune normale ( 10 , 80 ). Macrofagele, în special, sunt necesare pentru repararea microambientului și pentru eliminarea celulelor tumorale moarte în urma terapiei metabolice ( 10). Prin urmare, terapiile care inhibă disponibilitatea și utilizarea glutaminei trebuie să fie folosite în mod strategic pentru a evita deteriorarea inadvertentă a funcțiilor celulelor imune. Poate fi dificil să restricționați glutamina fără a afecta de asemenea funcțiile importante ale celulelor imune normale. În consecință, am folosit extractul de ceai verde netoxic, EGCG și clorochina în încercarea de a limita disponibilitatea de glutamină la celulele tumorale. Se consideră că EGCG vizează activitatea de glutamat dehidrogenază care facilitează metabolismul glutaminei în celulele GBM ( 59 , 81 ). Clorochina, pe de altă parte, va inhiba digestia lizozomală, astfel limitând aminoacizii fermentabili și carbohidrații din materialele fagocitate din microambientul tumoral ( 10 , 82 ).

De asemenea, am tratat pacientul cu oxigen hiperbar HBOT pentru a crește stresul oxidativ în celulele tumorale ( 10 , 57 ). Am descris inițial cum mutațiile somatice ar putea face celulele tumorale mai vulnerabile la stresul fiziologic decât celulele normale bazate pe conceptele evolutive ale Potts ( 83 , 84 ). Deoarece fermentația de glucoză și glutamină protejează celulele tumorale de stresul oxidativ, disponibilitatea redusă a acestor metaboliți sub cetoză ar putea spori acțiunea terapeutică a oxigenului hiperbar HBOT, așa cum am descris recent10 ). Reducerile observate în raporturile L / P și colină / creatină cuplate cu NAA crescut sunt în concordanță cu cercetările care sugerează că managementul metabolic poate îmbunătăți supraviețuirea ( 85 , 86 ). Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca tumora pacientului nostru să conțină anumite gene (mutație IDH1, ATRX și ștergere 1p / 19q) care ar fi putut contribui, de asemenea, la răspunsul său favorabil. Studii mai detaliate la alți pacienți cu GBM care au supraviețuit până la 24 de luni ar fi necesare pentru a testa această ipoteză. Vă sugerăm că țintirea glucozei și glutaminei într-o strategie terapeutică cu presiune pulsată împreună cu o SOC modificată ar fi putut contribui la rezultatul favorabil la acest pacient cu GBM, în ciuda evidenței unei tumori reziduale postoperatorii.

Concluzii finale

Glioblastomul multiform rămâne printre tumorile primare cele mai agresive și dificil de gestionat ale sistemului nervos central. Dovezi emergente indică faptul că cancerul este în primul rând o boală metabolică mitocondrială, în care celulele tumorale devin dependente de fermentație (de glucoza si glutamina) pentru creștere.Glucoza și glutamina sunt principalii combustibili fermentabili care determină creșterea și invazia celulelor GBM. A fost implementată o strategie terapeutică cu presiune pulsă pentru a viza disponibilitatea glucozei și a glutaminei la un pacient GBM în vârstă de 38 de ani, utilizând un SOC modificat și KMT. Întrucât mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni cu GBM, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din KMT și SOC modificat. Pacientul are acum 40 de ani și rămâne într-o stare de sănătate excelentă, fără probleme neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%) după 24 de luni de tratament.

Nutr frontal . 2018; 5: 20.
Publicat online 2018 mar 29. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020
PMCID: PMC5884883
PMID: 29651419

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Comitetul de cercetare medicală (managementul metabolic al pacienților cu GBM împreună cu standardul terapiei de îngrijire, numărul de protocol 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Contribuții ale autorilor

AE: a conceput studiul, a colectat datele și a scris lucrarea. MB: efectuat proceduri chirurgicale legate de standardul de îngrijire. EA: a realizat raportul patologic. ME: asistat în colectarea datelor. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. Prim-ministru: date evaluate și asistat la pregătirea manuscrisului. TS: a ajutat la scrierea manuscrisului și a ajutat la prezentarea și analiza datelor.

Declarație de conflict de interese

MK a fost angajat la Dietary Therapies LLC. Toți ceilalți autori declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Mulțumim Fundației pentru Terapii Cancer Metabolice (Cauza Unică, Vindecarea Unică), CrossFit Inc., Fundației Nelson și Claudia Peltz, Joseph C. Maroon, Fundației George Yu, Ellen Davis, Lewis Topper și Fondului de Cheltui de Cercetare al Colegiului Boston. pentru sprijinul lor.

Abrevieri

KD-R, dietă ketogenă cu restricții calorice; GFAP, proteină acidă fibrilară glială; KMT, terapie metabolică ketogenă; EMA, antigen de membrană epitelială; CK, citokeratină; CD31, grup de diferențiere 31; Ki67, antigenul KI-67 cunoscut și sub denumirea de Ki-67 sau MKI67 este o proteină care la om este codificată de gena MKI67; HBOT, terapie cu oxigen hiperbaric; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; MRS, spectroscopie prin rezonanță magnetică; EGCG, epigalocatechin galat; NAA, N-acetilaspartat; Raport L / P, lactat / piruvat; IQR, gama interquartile; dkl, decaliter; EMK, manager ketogen electronic; GKI, indicele glucozei-cetonei; H&E, hematoxilină și eozină.

Referințe

1. Fisher PG, Buffler PA. Glioame maligne în 2005: unde să pleci de aici? JAMA (2005) 293 : 615–7.10.1001 / jama.293.5.615 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Krex D, Klink B, Hartmann C, Von Deimling A, Pietsch T, Simon M, și colab. Supraviețuire pe termen lung cu glioblastom multiforme . Brain (2007) 130 : 2596–606.10.1093 / brain / awm204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, Van Den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat în faza III: analiză de 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol (2009) 10 : 459–66.10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Lawrence YR, Blumenthal DT, Matceyevsky D, Kanner AA, Bokstein F, porumb BW. Inițierea întârziată a radioterapiei pentru glioblastom: cât de important este să apăsați în față (sau în spate) a liniei? J Neurooncol (2011) 105 : 1–7.10.1007 / s11060-011-0589-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Filippini G, Falcone C, Boiardi A, Broggi G, Bruzzone MG, Caldiroli D și colab. Factori prognostici pentru supraviețuire la 676 de pacienți consecutivi cu glioblastom primar recent diagnosticat . Neuro Oncol(2008) 10 : 79–87.10.1215 / 15228517-2007-038 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A, și colab.Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform adult . J Egypt Natl Canc Inst(2013) 25 : 21–30.10.1016 / j.jnci.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (experiență de 10 ani în Centrul Oncologic al Universității Alexandria 2003-2012) . J Brain Tumors Neurooncol (2016) 1 : 1–9.10.4172 / 2475-3203.1000111 [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, și colab. Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot implica în metabolismul glutaminei care depășește necesarul de sinteză de proteine ​​și nucleotide . Proc Natl Acad Sci SUA (2007) 104 : 19345–50.10.1073 / pnas.0709747104 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, și colab. Metabolizarea compensatorie a glutaminei promovează rezistența la glioblastom la tratamentul cu inhibitori mTOR . J Clin Invest (2015) 125 : 1591–602.10.1172 / JCI78239 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’agostino DP. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului . Nutr Metab (Lond) (2017) 14 : 19.10.1186 / s12986-017-0178-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Yang L, Venneti S, Nagrath D. Glutaminoliza: un semn distinctiv al metabolismului cancerului . Annu Rev Biomed Eng (2017) 19 : 163–94.10.1146 / annurev-bioeng-071516-044546 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Rhodes CG, Wise RJ, Gibbs JM, Frackowiak RS, Hatazawa J, Palmer AJ, și colab. Perturbarea in vivo a metabolismului oxidativ al glucozei în gliomele cerebrale umane . Ann Neurol (1983) 14 : 614–26.10.1002 / ana.410140604 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Oudard S, Arvelo F, Miccoli L, Apiou F, Dutrillaux AM, Poisson M și colab. Glicoliza ridicată în glioame, în ciuda transcrierii scăzute a hexokinazei și a activității corelate cu pierderea cromozomului 10 .Br J Cancer (1996) 74 : 839–45.10.1038 / bjc.1996.446 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. DeBerardinis RJ, Cheng T. Q următorul: diversele funcții ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer . Oncogene (2010) 29 : 313–24.10.1038 / onc.2009.358 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Flavahan WA, Wu Q, Hitomi M, Rahim N, Kim Y, Sloan AE și colab. Celulele inițiante ale tumorii cerebrale se adaptează la nutriție restrânsă prin absorbția preferențială de glucoză . Nat Neurosci (2013) 16: 1373–82.10.1038 / nn.3510 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Gatenby RA, Gillies RJ. Glicoliza în cancer: o potențială țintă pentru terapie . Int J Biochem Cell Biol(2007) 39 : 1358–66.10.1016 / j.biocel.2007.03.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-Mcdermott EM, Mcgettrick AF, Goel G, și colab.Succinatul este un semnal inflamator care induce IL-1beta prin HIF-1alpha . Nature (2013) 496 : 238–42.10.1038 / nature11986 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Tretter L, Patocs A, Chinopoulos C. Succinat, un intermediar în metabolism, transducția semnalului, ROS, hipoxie și tumorigeneză . Biochim Biophys Acta (2016) 1857 : 1086–101.10.1016 / j.bbabio.2016.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Xu RH, Pelicano H, Zhou Y, Carew JS, Feng L, Bhalla KN și colab. Inhibarea glicolizei în celulele canceroase: o strategie nouă pentru a depăși rezistența la medicamente asociate cu defectul respirator mitocondrial și hipoxia . Cancer Res (2005) 65 : 613–21. PubMed ] Google Scholar ]
20. Sipe JC, Herman MM, Rubinstein LJ. Electron observații microscopice asupra Glioblastoamele umane și astrocitoame menținute în sistemele de cultură de organe . Am J Pathol (1973) 73 : 589–606.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Scheithauer BW, Bruner JM. Spectrul ultrastructural al neoplasmelor astrocitice . Ultrastruct Pathol(1987) 11 : 535–81.10.3109 / 01913128709048447 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomele sunt determinate de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilării oxidative și ultrastructurii mitocondriale . Anticancer Res (1997) 17 : 1903–11. PubMed ] Google Scholar ]
23. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologie mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii pro-terapeutice . J Electron Microsc (Tokyo) (2008) 57 : 33–9.10.1093 / jmicro / dfm038 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Katsetos CD, Anni H, Draber P. Disfuncție mitocondrială în gliomoame . Semin Pediatr Neurol (2013) 20 : 216–27.10.1016 / j.spen.2013.09.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, Mcculloch M, Edgar JM și colab. Interacțiuni între proteinele mitocondriale modificate în glioblastom . J Neurooncol (2014) 118 : 247–56.10.1007 / s11060-014-1430-5 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterarea complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitome . Glia (2014) 62 : 514–25.10.1002 / glia.22621 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Arismendi-Morillo G, Castellano-Ramirez A, Seyfried TN. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitomele umane: implicații funcționale și terapeutice . Ultrastruct Pathol (2017) 41 : 234–44.10.1080 / 01913123.2017.1300618 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’agostino DP. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutici . Carcinogeneză (2014) 35 : 515–27.10.1093 / carcin / bgt480 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson FA, Jr, Asher AL, Bernstein M, și colab. Modele de îngrijire pentru adulți cu gliom malign nou diagnosticat . JAMA (2005) 293 : 557–64.10.1001 / jama.293.5.557 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastomul recurent . Br J Cancer (2015) 113 : 232–1.1.10.1038 / bjc.2015.238 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S, și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom . Brain (2016) 139 : 1458–71.10.1093 / brain / aww046 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Lawrence YR, Wang M, Dicker AP, Andrews D, Curran WJ, Jr, Michalski JM și colab. Toxicitatea timpurie prezice supraviețuirea pe termen lung în gliomul de înaltă calitate . Br J Cancer (2011) 104 : 1365–71.10.1038 / bjc.2011.123 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Takano T, Lin JH, Arcuino G, Gao Q, Yang J, Nedergaard M. Eliberarea glutamatului favorizează creșterea gliomelor maligne . Nat Med (2001) 7 : 1010–5.10.1038 / nm0901-1010 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Standardul existent de îngrijire crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol (2010) 11 : 811–3.10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign . Cancer Lett (2015) 356 : 289–300.10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Tardito S, Oudin A, Ahmed SU, Fack F, Keunen O, Zheng L și colab. Activitatea de glutamină sintaza alimentează biosinteza nucleotidelor și susține creșterea glioblastomului cu restricție de glutamină . Nat Cell Biol (2015) 17 : 1556–68.10.1038 / ncb3272 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Dahlberg D, Struys EA, Jansen EE, Morkrid L, Midttun O, Hassel B. Lichidul chist din tumorile cerebrale chistice, maligne: un rezervor de nutrienți, inclusiv nutrienți factori de creștere, pentru celulele tumorale . Neurochirurgie (2017) 80 : 917–24.10.1093 / neuros / nyw101 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, Mclean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinată de gliomul recurent . Science (2014) 343 : 189–3.3.10.1126 / science.1239947 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutamineisintaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin dexametazonă și dibutiril AMP ciclic . Neurochem Res (1995) 20 : 1133–9.10.1007 / BF00995375 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom în parte prin creșterea nivelului glicemiei . Brain (2017) 140 : e16.10.1093 / brain / aww324 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Martuscello RT, Vedam-Mai V, Mccarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD, et al. O dietă suplimentată cu conținut scăzut de grăsimi în carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului . Clin Cancer Res (2016) 22 : 2482–95.10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogene în gliomul malign: o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol (2017) 112 : 41–58.10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Santos JG, Souza Da Cruz WM, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CA, Qiuirico-Santos T și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool pericilic intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent . Oncol Lett (2018) 15 : 1263–70.10.3892 / ol.2017.7362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Cercetarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate . Front Nutr (2018) 5 : 11.10.3389 / fnut.2018.00011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Fredericks M, Ramsey RB. Coenzima acidului 3-Oxo O activitate transferază în creier și tumorile sistemului nervos . J Neurochem (1978) 31 : 1529–1.1.10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5.10.1186 / 1743-7075-4-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipină și anomalii ale lanțului de transport de electroni în mitocondria tumorii cerebrale de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria Warburg a cancerului . J Lipid Res (2008) 49 : 2545–56.10.1194 / jlr.M800319-JLR200 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . BMC Cancer (2011) 11 : 315.10.1186 / 1471-2407-11-315 articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profilele de expresie enzimatică cetolitică și glicolitică în gliomele maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenă . Nutr Metab (2013) 10 : 47.10.1186 / 1743-7075-10-47 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiforme . Surg Neurol Int (2015) 6 : 61.10.4103 / 2152-7806.155259 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea unui model de tumoră cerebrală la nivelul creierului de șoarece . Br J Cancer(2002) 86 : 1615–21.10.1038 / sj.bjc.6600298 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării AMPK și a apoptozei în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal . Mol Cancer (2008) 7 : 37.10.1186 / 1476-4598-7-37 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția calorică ca terapie anti-invazivă pentru cancerul cerebral malign la șoarecele VM . ASN Neuro (2010) 2 : e00038.10.1042 / AN20100002 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom de șoarece experimental . PLoS One (2011) 6 : e18085.10.1371 / journal.pone.0018085 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. MS Iyikesici, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 : e1445.10.7759 / cureus.1445 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Klement RJ. Efecte benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare . Med Oncol (2017) 34 : 132.10.1007 / s12032-017-0991-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’agostino DP. Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic . PLoS One (2013) 8 : e65522.10.1371 / journal.pone.0065522 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Ye H, Chen M, Cao F, Huang H, Zhan R, Zheng X. Clorochina, un inhibitor al autofagiei, potențează radiosensibilitatea celulelor inițiante de gliom prin inhibarea autofagiei și activarea apoptozei . BMC Neurol (2016) 16 : 178.10.1186 / s12883-016-0700-6 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Yang C, Ko B, Hensley CT, Jiang L, Wasti AT, Kim J, și colab. Oxidarea cu glutamină menține ciclul TCA și supraviețuirea celulelor în timpul transportului cu piruvat mitocondrial afectat . Mol Cell (2014) 56: 414–24.10.1016 / j.molcel.2014.09.025 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui cetonelor glucozei: un instrument simplu pentru monitorizarea eficacității terapeutice pentru managementul metabolic al cancerului cerebral .Nutr Metab (Lond) (2015) 12 : 12.10.1186 / s12986-015-0009-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Wolf A, Agnihotri S, Guha A. Direcționarea remodelării metabolice în glioblastom multiforme .Oncotarget (2010) 1 : 552–62.10.18632 / oncotarget.101014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
62. Rockswold SB, Rockswold GL, Zaun DA, Liu J. Un studiu clinic de fază II prospectiv, randomizat, pentru a evalua efectul hiperoxiei hiperbarice și normobarice combinate asupra metabolismului cerebral, presiunii intracraniene, toxicității oxigenului și rezultatului clinic în leziuni cerebrale traumatice severe. . J Neurosurg (2013) 118 : 1317–28.10.3171 / 2013.2.JNS121468 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Lazaridis C, Andrews CM. Oxigenarea țesutului cerebral, raportul lactat-piruvat și monitorizarea reactivității presiunii cerebrovasculare în leziuni cerebrale traumatice severe: revizuire sistematică și punct de vedere . Neurocrit Care (2014) 21 : 345–55.10.1007 / s12028-014-0007-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 33.10.1186 / 1743-7075-7-33 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol(2014) 117 : 125–31.10.1007 / s11060-014-1362-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol (2014) 44 : 1843–52.10.3892 / ijo.2014.2382 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3.10.1186 / s40170-015-0129-1 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolizarea tumorii, dieta ketogenă și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei tumorale cerebrale adjuvante . Front Mol Neurosci (2016) 9 : 122.10.3389 / fnmol.2016.00122 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O, și colab. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol (2017) 132 : 267–75.10.1007 / s11060-016-2364-x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și stării nutriționale la pacienții oncologici pediatrici: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 : 202–8.10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, Mcgowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer (2003) 89 : 1375–82.10.1038 / sj.bjc.6601269 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitomelor cerebrale maligne . Neurochirurgie (2008) 63 : 286–91; discuție 291.10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat . J Clin Oncol (2009) 27 : 1082–6.10.1200 / JCO.2008.19.1098 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic prognostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiforme. Strahlenther Onkol (2014) 190 : 933–8.10.1007 / s00066-014-0696-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Tieu MT, Lovblom LE, Mcnamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiație și temozolomidă . J Neurooncol(2015) 124 : 119–26.10.1007 / s11060-015-1815-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y, și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților . Mol Neurobiol (2016) 54 : 8203–10.10.1007 / s12035-016-0314-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Arismendi-Morillo G. Morfologia prin microscopie electronică a rețelei mitocondriale în gliomii și microambientul lor vascular . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 : 602–8.10.1016 / j.bbabio.2010.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra administrării în stadiu tardiv a unei fosfatază și a omologului de tensin / a sclerozei tuberice complexe de astrocitom cu 2 deficiențe de șoarece . Clin Cancer Res (2008) 14 : 7751–2.2.10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea într-un model de gliom de șoarece . J Neurooncol (2013) 114 : 25–32.10.1007 / s11060-013-1154-y [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Newsholme P, Lima MM, Procopio J, Pithon-Curi TC, Doi SQ, Bazotte RB și colab. Glutamina și glutamatul ca metaboliți vitali . Braz J Med Biol Res (2003) 36 : 153–63.10.1590 / S0100-879X2003000200002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Yang C, Sudderth J, Dang T, Bachoo RG, Mcdonald JG, Deberardinis RJ. Celulele glioblastomului necesită glutamat dehidrogenază pentru a supraviețui deficiențelor metabolismului glucozei sau semnalizării Akt . Cancer Res (2009) 69 : 7986–933.10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2266 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Stehle G, Sinn H, Wunder A, Schrenk HH, Stewart JC, Hartung G și colab. Catabolismul proteinei plasmatice (albumină) prin tumora în sine – implicații pentru metabolismul tumorii și geneza cașexiei . Crit Rev Oncol Hematol (1997) 26 : 77–100.10.1016 / S1040-8428 (97) 00015-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Seyfried TN, Mukherjee P. Metodologia metabolismului energetic în cancerul creierului: revizuire și ipoteză . Nutr Metab (Lond) (2005) 2 : 30.10.1186 / 1743-7075-2-30 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Seyfried TN. Nimic din biologia cancerului nu are sens decât în ​​lumina evoluției . Cancerul ca boală metabolică: la originea, managementul și prevenirea cancerului . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons;(2012). p. 261-75. Academic Google ]
85. Horska A, Barker PB. Imagistica tumorilor cerebrale: spectroscopia MR și imagini metabolice .Neuroimaging Clin N Am (2010) 20 : 293–310.10.1016 / j.nic.2010.04.003 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Chaumeil MM, Radoul M, Najac C, Eriksson P, Viswanath P, Blough MD, și colab. Imagistica hiperpolarizată (13) C MR detectează producția de lactat în gliomele IDH1 mutante: implicații pentru diagnosticul și monitorizarea răspunsului . Neuroimage Clin (2016) 12 : 180–9.10.1016 / j.nicl.2016.06.018 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Nutrition sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

ElectroHipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.

Abstract

FUNDAL:

Există studii interesante asupra terapiei gliomului cu electrohipertermie modulată (mEHT), care combină terapia termică cu un câmp electric. Cercetătorii clinici nu numai că au găsit metoda mEHT fezabilă pentru paliere, dar au raportat și dovezi de răspuns terapeutic.

SCOP:

Studierea eficacității și siguranței mEHT pentru tratamentul gliomului malign recidivat și astrocitomului față de cea mai bună asistență/ingrijire/tratament (BSC).

METODE:

Am colectat date retrospectiv la 149 de pacienți afectați de gliom malign și astrocitom. Criteriile de incluziune au fost semnate consimțământul informat; > 18 ani; diagnostic histologic de gliom malign sau astrocitom; recidivată după operație, chimioterapie pe bază de temozolomidă adjuvantă și radioterapie; și indicație pentru tratamentul cu mEHT în tratament paliativ. mEHT a fost efectuat cu tehnica de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 26 ° C și temperatura tumorii la 40 ° C la 42,5 ° C pentru> 90% din durata tratamentului (20-60 minute). Puterea aplicată a fost de 40 până la 150 W folosind un protocol de încălzire gradual. Rezultatele pacienților tratați cu mEHT au fost comparate cu cele tratate cu BSC.

REZULTATE:

Un număr de 149 de pacienți consecutivi au fost înscriși în studiu, 111 (74%) aveau glioblastom multiform (GBM) și 38 (26%) aveau astrocitom (AST).

 mEHT electrohipertermie modulata a fost efectuata pentru 28 (25%) bolnavi glioblastom multiform  GBM și 24 (63%) dintre pacienții cu astrocitom AST.

Răspunsul tumoral la urmărirea de 3 luni a fost observat la 29% și 48% dintre pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după mEHT și la doar 4% și 10% din pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după BSC.

Rata de supraviețuire la primul și al doilea an în grupul mEHT vs BSC a fost de 77,3% și 40,9% pentru astrocitom AST, respectiv 61% și 29% pentru glioblastom multiform GBM.

Supraviețuirea generală de 5 ani a astrocitom AST a fost de 83% după mEHT față de 25% după BSC și 3,5% după mEHT față de 1,2% după BSC pentru glioblastom multiform GBM. 

Supraviețuirea medie a mEHT a fost de 14 luni (intervalul 2-108 luni) pentru glioblastom multiform GBM și 16,5 luni (intervalul 3-156 luni) pentru grupul astrocitom AST. Am observat 4 supraviețuitori pe termen lung în astrocitom AST și 2 în grupul glioblastom multiform GBM. Doi dintre cei care au supraviețuit mult timp în astrocitom AST și 1 în grupul glioblastom multiform GBM au fost tratați de mEHT.

CONCLUZII:

electrohipertermie modulata mEHT în terapia integrativă poate avea un rol promițător în tratamentul și palierea  glioblastom multiform GBM și astrocitom AST recidivate.

 2019 Jan-Dec; 18: 1534735418812691. doi: 10.1177 / 1534735418812691. Epub 2018 22 dec.
Electrohipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.
Fiorentini G 1 , Sarti D 1 , Milandri C 2 , Dentico P 2 , Mambrini A 3 , Fiorentini C 4 , Mattioli G 1 , Casadei V 1 , Guadagni S 5 .

1
1 Azienda Ospedaliera „Ospedali Riuniti Marche Nord”, Pesaro, Italia.
2
2 Nuovo Ospedale San Giuseppe, ASL Toscana Centro, Empoli, Florența, Italia.
3
3 Spitalul General Carrara, Carrara, Italia.
4
4 Universitatea din Siena, Siena, Italia.
5
5 Universitatea din L’Aquila, L’Aquila, Abruzzo, Italia.
PMID: 
30580645 
DOI: 
10.1177 / 1534735418812691

Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Abstract

Scop

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic selectiv, cu replicare, competent.Studiile preclinice au demonstrat eficacitatea antigliomului, dar efectele și mecanismele de acțiune nu au fost evaluate la pacienți.

metode

A fost efectuat un studiu clinic clinic de fază I, escaladarea dozei, clinic cu DNX-2401 la 37 pacienți cu gliom malign recurent. Pacienții au primit o singură injecție intratumorală de DNX-2401 în tumora recurentă confirmată cu biopsie pentru a evalua siguranța și răspunsul în opt niveluri de doză (grupa A).Pentru a investiga mecanismul de acțiune, un al doilea grup de pacienți (grupul B) a fost injectat intratumoral printr-un cateter implantat permanent, urmat 14 zile mai târziu prin rezecție en bloc pentru a obține specimene post-tratament.

Rezultate

În grupul A (n = 25), 20% dintre pacienți au supraviețuit> 3 ani de la tratament și trei pacienți au prezentat o reducere ≥ 95% a tumorii de creștere (12%), toate cele trei răspunsuri dramatice având ca rezultat> 3 ani de supraviețuire fără progresie din timpul tratamentului. Analizele specimenelor chirurgicale post-tratament (grupul B, n = 12) au arătat că DNX-2401 se replică și se răspândește în interiorul tumorii, documentând o oncoliză directă indusă de virus la pacienți. În plus față de semnele radiologice de inflamație, examinarea histopatologică a markerilor imuni în eșantioanele post-tratament a arătat infiltrarea tumorii de către celulele CD8 + și T-bet + și reglarea în jos a imunoglobulinei transmembranare mucin-3 după tratament. Analizele de linii celulare derivate de la pacient pentru modelele moleculare asociate leziunilor au evidențiat inducerea morții celulelor imunogene în celulele tumorale după administrarea de DNX-2401.

Concluzie

Tratamentul cu DNX-2401 a dus la reacții dramatice cu supraviețuire pe termen lung în glioame recurente de grad înalt, care se datorează, probabil, efectelor oncotizante directe ale virusului, urmate de elicitarea unui răspuns antigliom mediat imun.

INTRODUCERE

Glioblastomul diagnosticat recent este tratat cu chirurgie, radiochemoterapie și chimioterapie adjuvantă, cu un timp de supraviețuire median de aproximativ 15 luni. 1 – 3 În ciuda terapiei inițiale maxime, tumorile reapare invariabil, după care timpul median de supraviețuire este de obicei doar 6 luni, chiar și cu reirație, intervenție chirurgicală repetată sau chimioterapie. 1 Adenovirusurile oncolitice sunt agenți terapeutici atrăgători deoarece pot ucide celulele stem tumorale 4 și pot induce moartea celulelor prin mai multe mecanisme, inclusiv liza directă, expresia proteinelor toxice, inducerea citokinelor și imunitatea mediată de celulă T. 5 , 6

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic conceput pentru a fi selectiv tumoral, îmbunătățit de infecțiozitate și competent de replicare. Se selectivitatea tumorii se realizează printr-o deleție de 24 de perechi de baze în gena E1A , ceea ce face ca virusul să nu se poată replica în celulele normale care mențin o cale funcțională Rb, dar care este complet competent în replicarea in celulele tumorale. 7 , 8 Pentru a spori potența, un motiv RGD a fost proiectat în buclele de fibre H, permițând virusului să folosească integrina αv β3 sau α β β 5 pentru a intra în celule. Aceste integrine sunt în mod obișnuit îmbogățite pe celulele tumorale, incluzând celule stem gliomice. În modelele preclinice, DNX-2401 ucide celulele gliomului prin oncolizare directă și prin inducerea răspunsurilor imune împotriva antigenelor tumorale, conducând la imunitatea antitumorală susținută și regresia tumorii. 6 , 7 , 11

Pentru a determina siguranța, a evalua eficacitatea și a defini efectul biologic al dozelor escaladate de DNX-2401, am efectuat un studiu clinic de fază I cu puncte biologice la pacienții cu gliom malign recurent.În mod remarcabil, 20% dintre pacienți (cinci din 25) au supraviețuit mai mult de 3 ani după administrarea unică a DNX-2401 și trei dintre acești cinci pacienți au avut o scădere de peste 95% a volumelor tumorale care au evoluat în câteva luni după tratament și o supraviețuire prelungită > 3 ani de la momentul tratamentului. Evaluările biologice ale probelor tumorale post-tratament demonstrează că regresia tumorii indusă de DNX-2401 pare să se datoreze efectelor oncolitice directe ale infecției virale, precum și activării unui răspuns antigliom mediat imun.

METODE

Design de studiu

A fost efectuat un studiu de escaladare a dozei la pacienții cu gliom malign recurent. Pacienții au fost înscriși în unul din cele două grupuri ( Fig. 1A ). Grupul A (grup de tratament numai) a suferit biopsie stereotactică pentru recrinderea documentului, urmată de o singură injecție intratumorală de DNX-2401 la doza asignată prin acul de biopsie în masa tumorală de intensificare a contrastului. Grupul B (grupul tratat-rezect-tratat) a suferit biopsie stereotactică și injecție intra-morală a DNX-2401 printr-un cateter implantat (pentru a marca locul injecției) urmat 14 zile mai târziu prin craniotomie cu rezecție tumorală en bloc, a unei a doua doze de DNX-2401 în locuri multiple din peretele cavității de rezecție. Această abordare a furnizat un eșantion post-tratament în care locul de injectare a fost marcat de cateter. Creșterea dozei în grupa A a folosit un model 3 + 3, începând cu 1 × 107 particule virale (vp, Supliment de date). Înrolarea în grupa B a rămas în urma grupului A, deschizându-se numai după ce s-a stabilit nivelul dozei pentru injectarea intratumorală. Studiul a fost aprobat de Consiliul de evaluare instituțională MD Anderson.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f1.jpg

Replicarea in situ și activitatea clinică a DNX-2401 în gliom malign recurent. (A) Schema care descrie strategiile de tratament pentru grupa A (injectarea unică a DNX-2401 în tumora recurentă fără alte intervenții terapeutice pentru a evalua siguranța și eficacitatea) și grupul B (proiectare chirurgicală în două etape pentru a furniza specimene post-tratament pentru analiză). (B) Fotomicrograf de specimen chirurgical (stânga) rezecționat en bloc, obținut la craniotomie deschisă de la un pacient din grupul B care a suferit o injecție intratumorală de DNX-2401 cu 14 zile înainte ca acest specimen să fi fost obținut. Săgețile indică locația capătului proximal al cateterului de injecție a cărui extremitate distală se extinde în centrul tumorii și marchează locul administrației DNX-2401. După fixare, specimenul en bloc a fost blocat perpendicular pe cateter, iar aceste blocuri (dreapta) au fost apoi secționate și analizate pentru replicare virală; săgețile indică locația cateterului din fiecare bloc, ceea ce permite o identificare precisă a locului de injectare DNX-2401. (C) Microfotografia secțiunilor din eșantioane de rezecție en bloc, luate la 14 zile după injectarea virusului care prezintă colorarea imunohistochimică pentru proteina virală E1A (stânga, × 100), care este un marker al infecției virale, și pentru proteina virală hexon (mijloc, x 20; dreapta, × 40), care este un marker al replicării.Imunologia E1A (stânga) este în principal intranucleară, așa cum ar fi de așteptat pentru infectarea activă a virusului. Microfotografia de mijloc prezintă trei zone concentrice distincte care indică răspândirea virală activă: o zonă centrală a necrozei induse de virus fără pseudopalisadare, unde virusul a infectat și a lizat celulele tumorale care au părăsit necroza (N, zona 1), o zonă intermediară a virusului activ replicarea, așa cum a fost demonstrată prin expresia înaltă a proteinei hexon, care înconjoară zona centrală a necrozei în concordanță cu răspândirea centrifugă a virusului (V; zona 2) și o zonă periferică a celulelor tumorale infectate încă (T; ). Panoul din dreapta prezintă o vedere de mare putere (× 40) a celulelor tumorale imunostaining pozitiv pentru proteina hexon; notați incluziunile virale în citoplasmă și blebbingul viral din membrana celulară, în concordanță cu replicarea activă. (D) Diagrama cascade care arată modificarea maximă a mărimii tumorii pentru toți pacienții înscriși în grupa A după un singur tratament cu DNX-2401 (n = 25). Barele reprezintă modificarea maximă a tumorii față de momentul inițial, pe baza imaginii de rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (răspunsuri complete, gri, răspunsuri parțiale, aur). Numerele de la bază corespund numărului de identificare al fiecărui pacient. (E) Parcelele de bare care arată supraviețuirea fiecărui pacient din grupa A prin doza DNX-2401. Numerele pacienților și culorile barelor corespund figurii 1D . Lungimea barei reprezintă supraviețuirea. Săgeata indică supraviețuirea continuă. vp, particule virale.

Pacienții și tratamentul de tratament

Pacienții eligibili au fost înrolați între 2009 și 2012, aveau vârsta mai mare de 18 ani cu un scor de performanță Karnofsky ≥ 70 și au confirmat histologic gliom malign recurent. Eșecul tratamentului standard sau suplimentar a fost demonstrat de progresia tumorii așa cum a fost vizualizată pe imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), iar toți pacienții au fost supuși biopsiilor stereotactice înainte de administrarea DNX-2401 (Suplimentul de date). DNX-2401 a fost fabricat la Programul de dezvoltare biofarmaceutic la SAIC-Frederick (Frederick, Maryland, Supliment de date).

Evaluările studiilor

Istoricul medical, RMN, valorile sângelui și valorile chimiei au fost documentate la screening și follow-up-uri (Suplimentul de date). Evenimentele adverse (AE) au fost clasificate utilizând criterii comune de terminologie pentru evenimentele adverse (versiunea 3), iar relația cu DNX-2401 a fost evaluată.Toxicitatea limitativă a dozei a fost definită ca orice AE non-hematologică asociată cu DNX-2401, gradul 3. Răspunsul tumoral s-a bazat pe criteriile Macdonald, cu modificarea faptului că (1) creșterea dimensiunii tumorii (volum de creștere a contrastului) a fost permisă în prima 3 până la 4 luni pentru a răspunde la reacțiile inflamatorii mediate potențial imun, atâta timp cât pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și (2) răspunsurile au fost considerate ca un răspuns complet (CR) dacă a existat o reducere ≥ 95% a dimensiunii tumorii de creștere, un răspuns parțial dacă a existat o reducere cu> 50%, o boală progresivă dacă a existat o creștere de> 25% și o boală stabilă în toate celelalte situații. 12

Evaluări biologice

Eșantioanele de biopsie pre-tratate obținute înainte de injectare au fost colorate cu hematoxilină și eozină și evaluate de un neuropatolog autorizat pentru a documenta tumora recurentă. Eșantioanele chirurgicale post-tratament au fost imunologiate pentru proteine ​​adenovirus (hexon [AB1056; Millipore, Burlington, MA] și E1A [sc-430; Santa Cruz Biotech, Dallas, TX]) și infiltrate cu celule imunitare (CD3 [LN10; Vector Laboratories, Burlingame, CA], CD4 și CD8 [ambele VP-C320; Vector Laboratories] și T-bet [H-210; Santa Cruz Biotech]). Studii independente au fost efectuate, de asemenea, pentru a cuantifica densitatea celulelor imune (CD3, CD4, CD8) și proteinele de punct de control din specimene de pretratament și post-tratament (PD-L1 programat, moartea-1 programată [PD-1] imunoglobulină mucină-3 [TIM-3], indoleamină 2,3-dioxigenază [IDO-1]). Cuantificarea a fost efectuată așa cum a fost descris anterior (Supliment de date). 13

Aspectele moleculare asociate cu degradarea au fost evaluate prin testul imunosorbant legat de enzimă în liniile celulare care formează sfera gliomului (GSC), GSC327 și GSC308, care au fost generate din specimene tumorale proaspete 4 de la pacienții din grupa B (Supliment de date).

Serul, sputa și urina au fost analizate pentru prezența genomilor de adenovirus utilizând tehnica de reacție în lanț a polimerazei, așa cum s-a descris mai sus 14 (Supliment de date). Serul a fost testat pentru antiadenovirus (tip 5; anti-Ad5) printr-o analiză indirectă de imunofluorescență înainte și de mai multe ori după tratament.

Statistici

Justificarea statistică este prezentată în Suplimentul de date.

REZULTATE

Demografia și siguranța

Treizeci și șapte de pacienți au fost înscriși în grupurile A (n = 25; Tabelul 1 ) sau B (n = 12) și au primit DNX-2401 conform regimului alocat ( Fig. 1A ). Histologia în ambele grupuri a inclus GBM (89%), gliosarcomul (5%) sau astrocitomul anaplazic (5%; Tabelul 1 ). Diametrul tumorii mediane a fost de 30 mm pentru grupa A și 41 mm pentru grupul B. Pacienții au fost înrolați la început (62%), a doua (32%) sau a treia recurență (5%) și au primit o mediană a două regimuri terapeutice anterioare. Trei pacienți din grupul A (12%) au fost refractari la terapia anterioară cu factor de creștere endotelială.

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale pacienților

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219t1.jpg

La grupul A, 8 cohorte de creștere a dozei au fost administrate o singură doză intratumorală de DNX-2401 în porțiunea de creștere a contrastului a tumorii (1 x 10 7 – 3 x 10 10 vp în 1 mL Supliment de date). La grupul B, 11 pacienți au fost injectați inițial cu DNX-2401 pe patru cohorte (1 × 10 7 – 3 × 10 8 vp) printr-un cateter implantat și 14 zile mai târziu au suferit o rezecție tumorală en bloc și două injecții în peretele cavitatea rezecției. Un pacient a suferit o rezecție chirurgicală și o injecție cu DNX-2401 în tumoarea reziduală. Înrolarea în grupul B a fost oprită la cohorta 4 după evaluarea specimenelor post-tratament, indicând faptul că sa obținut punctul final final de replicare virală (vezi Replicarea virale).

Nu s-au observat toxicități limite ale dozei în studiu; nu a fost identificată doza maximă tolerată (Suplimentul de date) și 3 x 10 10 vp în 1 ml (cohorta 8), cea mai mare concentrație de virus care ar putea fi produsă, a fost considerată doza maximă realizată. Doar doi pacienți au prezentat AE asociate cu DNX-2401, inclusiv dureri de cap de gradul 1 până la 2, greață, confuzie, vărsături și pirexieTabelul 2 ). La un pacient cu febră, ADN-ul adenoviral a fost detectat prin metoda reacției în lanț a polimerazei în ser și măduva osoasă; testul repetat a fost negativ după 4 luni (Supliment de date). În ansamblu, ADN-ul adenoviral a fost detectat în <3% din probele serice, spute sau urină post-tratament și nu a fost asociat cu AE.

tabel 2.

Evenimente adverse la 37 de pacienți

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219t2.jpg

Replicarea virală

Abilitatea DNX-2401 de a replica în gliomul uman a fost evaluată prin evaluarea probelor chirurgicale de la pacienții din grupul B (n = 11). Probele de tumoare au fost tăiate perpendicular pe cateter, care au marcat locul injectării ( Fig. 1B ). Imunostainingul a relevat proteine ​​E1A sau hexon viral în șase din cele 11 tumori (55%), demonstrând replicarea virusului în aceste tumori la 14 zile după tratament ( Fig. 1C , Supliment de date). Expresia E1A sau hexon coexistă cu organisme proeminente de incluziune, caracteristice replicării adenovirusului ( Fig. 1C , stânga și dreapta). Modelul de colorare seamănă cu cele trei zone de răspândire virală observate pe modele animale (zona 1: necroză indusă de virus, zona 2: replicare virus activă, zona 3: celule neinfectate periferice). Aceste date demonstrează capacitatea DNX-2401 de a liza celulele gliomului și de a furniza dovezi pentru replicarea activă a adenovirusului oncolitic în gliomul uman.

Eficacitate

S-au observat reduceri ale tumorii la 72% dintre pacienții (18 din 25) înscriși în grupul A ( Fig. 1D ), cu un timp global de supraviețuire de 9,5 luni indiferent de doză. În mod deosebit, cinci pacienți (20%) din grupa A au supraviețuit mai mult de 3 ani, dintre care trei au avut o reducere ≥ 95% în zona secțiunii transversale a tumorii de creștere (denumită CR, vezi Metodele) și doi pacienți boală stabilă susținută după o regresie tumorală inițială, toate aparând la sau deasupra nivelului dozei de 1 x 108 vp (cohorta 3; Fig. 1E ). Foarte important, toate cele trei răspunsuri dramatice (≥ 95%) au condus la perioade fără progresia bolii ≥ 3 ani de la momentul tratamentului, care atestă durabilitatea efectelor tratamentului cu DNX-2401 (Fig.1E; Supliment de date). Din cauza rezecției tumorale în ziua 14, pacienții din grupul B au fost evaluați numai pentru supraviețuire; doi pacienți (17%) au supraviețuit timp de 2 ani (Suplimentul de date), iar timpul global de supraviețuire a fost de 13,0 luni pentru toate cohortele.

Respondent complet nr. 1 (pacientul nr. 12).

O femeie de 53 de ani ( Fig. 2A ) cu GBM parietal stâng a suferit o rezecție subtotală urmată de radioterapie și temozolomidă concomitentă cu dasatinib. La o lună și jumătate după terminarea radioterapiei, RMN a evidențiat o îmbunătățire progresivă a contrastului la locul tumorii reziduale care a fost prezentă după rezecția inițială. Imaginile avansate ale creierului (incluzând RMN de intensificare a contrastului dinamic, RMN de susceptibilitate dinamică și spectroscopie de rezonanță magnetică) au fost în concordanță cu boala recurentă. Pacientul a suferit biopsie stereotactică a masei de creștere, documentând GBM recurent (tip sălbatic IDH1) și a fost tratat cu injecție intratumorală de DNX-2401 (1 × 10 8 vp, cohorta 3). Rezultatele RMN după viroterapie au arătat o scădere inițială a tumorii care a favorizat contrastul, urmată de creșterea sporită care a atins punctul maxim după 4 luni și apoi a scăzut progresiv, pentru a obține regresie dramatică (reducere de 95%) la 17,6 luni după tratament.Din acest punct, scorurile MRM în serie au rămas stabile pentru 24,9 luni, pentru o perioadă totală fără progresie de 42,5 luni (3,5 ani) de la tratamentul inițialFig. 2A ). În acest moment, a apărut și a progresat o zonă de îmbunătățire nouă, necesitând o rezecție chirurgicală care a prezentat gliosarcom. Pacientul a decedat la 14 luni după a doua recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f2.jpg

Rezumatul celor trei răspunsuri complete tumorale ale glioblastoamelor recurente după o singură doză de DNX-2401. (A) scanări prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și grafic pentru dimensiunea tumorii pentru pacientul nr. 12, care demonstrează un răspuns complet al unui glioblastom parietal stâng recurent tratat cu 1 x 108 particule virale (vp) DNX-2401. Îmbunătățirea contrastului a fost observată până la 4 luni după tratament, urmată de regresie completă, care a durat până la 41,5 luni după tratamentul cu DNX-2401.Examinările RMN la momentul inițial și lunile 1, 4, 8, 12 și 31 după tratament. Cercul indică masa tumorală.Graficul arată schimbarea procentuală a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp; notați creșterea inițială a îmbunătățirii, urmată de o scădere progresivă. (B) scanările IRM și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 33, care demonstrează un glioblastom recurent al gyrului temporal superior superior tratat cu DNX-2401 1 x 10 10 vp. Rezultatele scanării RMN la momentul inițial și lunile 2, 3, 6, 18 și 37 după tratament sunt arătate. Cercul indică masa tumorală. Regresia completă a fost concurentă cu o scădere a hiperintensității peritumorale la imaginile de recuperare inversată cu atenuare a fluidului (FLAIR) (din stânga jos). Ca în figura 2A , graficul modificării procentuale a mărimii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială a intensificării, urmată de o scădere progresivă. (C) scanări RMN și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 37 cu un glioblastom recurent al lobului parietal drept injectat cu DNX-2401 3 x 10 10 vp. S-a observat o regresie completă la 1 an după tratament, după cum se arată în RMN de la momentul inițial și în lunile 1, 2, 7 și 14. Graful modificării procentuale a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială uluitoare în creștere, urmată de o scădere progresivă. Un nodul cu contrast crescut (în partea dreaptă de jos) a apărut de la recurența inițială la 29 de luni după tratamentul cu DNX-2401 (săgețile notează localizarea unei noi leziuni); rezecția chirurgicală a acestei leziuni a evidențiat necroza și inflamația și nici o evidență a tumorii.

Răspuns complet nr. 2 (pacientul nr. 33).

O femeie de 38 de ani, diagnosticată cu GBM a gyrusului temporal stâng superior, a suferit o rezecție, urmată de radioterapie concomitentă, temozolomidă și izotretinoin adjuvant ( Figura 2B ). La trei luni după terminarea radioterapiei, s-a identificat o îmbunătățire progresivă, iar imagistica avansată a tumorilor cerebrale a fost în concordanță cu tumora recurentă.Pacientul a suferit biopsie stereotactică documentând GBM recurent cu proliferare activă microvasculară (IDH1 [R132H] și mutant p53 [R248W]) urmată de injectarea intratumorală a DNX-2401 (1 × 10 10 vp; cohorta 7). RMN scan după 2 luni de la viroterapie o creștere a îmbunătățirii contrastului înainte de scăderi constante și o rezoluție completă (reducere de 96%) după 17,1 luni, cu scăderea amplificării imaginilor ponderate T1 care au loc simultan cu o scădere a hiperintensiunii peritumorale la atenuarea fluidului imagini de recuperare inversă ( Fig. 2B ). Din acest punct de vedere, scanările în serii RMN au rămas stabile pentru 19,3 luni, pentru o perioadă totală fără progresia bolii de 36,4 luni (3,25 ani) de la momentul tratamentului, după care biopsia unei noi leziuni de creștere a prezentat GBM recurent.Pacientul a decedat la 23 de luni după recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Răspuns complet nr. 3 (pacientul nr. 37).

Un bărbat în vârstă de 47 de ani, diagnosticat cu GBM al lobului parietal drept, a suferit o rezecție totală, urmată de radioterapie concomitentă și tratamentul cu temozolomidă ( Fig. 2C ). Apoi a primit temozolomid adjuvant plus memantină. O nouă masă de ameliorare a apărut la 4 luni după radioterapie. Pacientul a suferit biopsie stereotactică, documentând GBM recurent cu celule atipice și proliferare microvasculară (tip sălbatic IDH1), urmată de injectarea intratumorală de DNX-2401 (3 x 10 10 vp, cohorta 8). Pacientul a reluat tratamentul cu temozolomidă în funcție de preferința medicului oncologic. RMN a arătat inițial o creștere a mărimii tumorii care a fost urmată de regresia tumorii până la obținerea unui răspuns complet (reducere de 100%) după 12 luni ( Fig. 2C ). La șaptesprezece luni după realizarea unui răspuns complet, o nouă leziune de creștere a fost detectată la distanță de recurența tratată ( Fig. 2C ), iar rezecția chirurgicală a acestei leziuni a relevat numai necroza și nu celulele tumorale. Pacientul a rămas stabil timp de încă 12 luni până când a prezentat recurență (de exemplu, 29 de luni de la momentul răspunsului complet și 41 de luni [3,4 ani] de la tratamentul cu DNX-2401). Refacerea acestei mase recurente a evidențiat gliosarcomul. În ciuda radioterapiei repetate și chimioterapiei, tumora recurentă a progresat și la 9 luni după a doua intervenție chirurgicală, pacientul a fost retratat cu DNX-2401. El este în prezent în viață 4,5 ani după tratamentul inițial cu DNX-2401.

Efecte imune

În studiile preclinice, DNX-2401 induce un răspuns T-1 CD8 + citotoxic înclinat în T-1. 11 În concordanță cu un răspuns mediat imunitar, creșterea contrastului la RMN a crescut în toți cei trei respondenți compleți din grupul A în decurs de 4 luni după injectarea DNX-2401, urmată de o reducere a dimensiunii leziunii de creștere în următoarele 12 până la 18 luni ( Fig. 2 ). Un pacient cu GBM recurent al lobului temporal stâng (pacientul nr. 20) a suferit o rezecție chirurgicală la 1,5 luni după injectarea DNX-2401 (3 × 10 8 vp) din cauza simptomelor progresive. În acest moment, RMN-ul a prezentat necroza la locul injectării, dar creșterea intensității contrastului în întreaga tumoare ( Fig. 3A ). Analizele tumorilor rezecate au arătat că 80% din masă a fost necrotică, iar specimenul rămas a fost în mare măsură acut cu infiltrarea cronică inflamatorie a celulelor (macrofage și celule T CD8 + Fig.3B ), fără a evidenția celule infectate cu adenovirus. La fel de important, 2,5 ani după tratamentul cu DNX-2401, răspunsul complet nr. 3 (pacientul nr. 37) a suferit o rezecție pentru un nou nodul de creștere, distanțat de leziunea inițială așa cum a fost descris anterior ( Fig. 2C , din dreapta jos). Examinarea patologică a evidențiat necroza și inflamația, dar nu s-au evidențiat tumori, ceea ce ar putea indica o reacție antitumorală de memorie adaptivă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f3.jpg

Răspunsul mediat imun la DNX-2401. (A și B) Scanarea prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și eșantioanele patologice ale glioblastomului temporal stâng de la pacientul nr. 20. (A) RMN de bază (la stânga) și locul exact al injectării DNX-2401 în glioblastomul recidivant temporal stâng lobul (al doilea din stânga arată imaginea mărită cu linia galbenă și punctul roșu care arată traiectoria acului de injectare și locul injectării DNX-2401, respectiv). RMN la 1,5 luni după tratament (a treia și a patra din stânga) prezintă necroza în apropierea locului de injectare (stea) și agravarea amplificării. Această întreagă tumoare a fost rezecată, iar RMN postoperator demonstrează eliminarea completă a masei (la dreapta). (B) Examinarea patologică a tumorii rezecată în figura 3A , incluzând secțiunea hematoxilină și eozină colorată (departe stânga), care demonstrează un număr mare de celule inflamatorii colorate cu hematoxilină mici în jurul vaselor de sânge.Imunofilizarea prezintă infiltrarea macrofagelor (CD68, secundă din stânga), celulele T (CD-3, mijloc), câteva celule T CD4 + (al doilea din dreapta) și un număr mare de celule T CD8 + răspunsul imun. Pacientul a murit de embolie pulmonară la 1,5 luni după operație; prin urmare, rezultatul său legat de tumoare nu a putut fi evaluat. (C) Cazuri reprezentative de specimene post-tratate de la pacienții din grupul B, luați la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 și imunozălțați pentru macrofage (CD68), celule T (CD3), celule T citotoxice (CD8) și T-bet + T celule; notați cu manșeta perivasculară proeminentă a tuturor acestor tipuri de celule. Fiecare punct reprezintă un alt pacient. Diferite culori și forme au fost folosite în punctele planificate, deoarece multe s-au suprapus. Probele CD8 și T-bet sunt secțiuni seriale de la același pacient. Expresia T-bet a corelat cu creșterea celulelor T CD8 + așa cum se aștepta de la un răspuns imun T h 1 (extrem de drept). Grafice care indică densitatea celulelor (D) CD3 +, CD4 + și CD8 + și a celulelor TIM-3 + pe baza analizelor cantitative ale pretratării pre-n = 5 și post-tratament probe tumorale. Eșantioanele post-tratament au fost efectuate de la pacienții din grupul B tratați cu DNX-2401 cu 14 zile înainte și cinci eșantioane de pretratament au fost biopsii de pre-tratament asociate a trei pacienți din grupa B și două exemplare neegalate (una din grupa B și una din grupa A). Valorile medii sunt notate de barele orizontale; deși modificările CD3 + nu au fost evidente, atât celulele CD4 + cât și cele CD8 + au crescut după tratament, creșterea numărului de celule CD4 + atingând semnificație statistică. O scădere a markerului de epuizare TIM-3 a fost observată după tratamentul cu DNX-2401. (F) Grafice care prezintă analize ale modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) în celulele stem gliomice cultivate din eșantioanele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupa B. Celulele care formează sfera gliomului (GSC) 327 și GSC308 au fost cultivate și tratate fie cu falsă (barele albastre) sau cu DNX-2401 (doză de 20 de particule virale active per celulă, bare de aur). După 72 de ore, supernatantul a fost colectat și analizat prin analiză imunosorbantă legată de enzime pentru următoarele tipuri moleculare asociate cu afectarea leziunilor: proteinele grupului de mare mobilitate B1 (HMGB1), proteina de șoc termic (HSP) 90a, HSP70 și ATP. Datele reprezintă media ± deviația standard. P ≤ .05; *** P ≤ .001.

 

Loturile tumorale din grupa B rezecate la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 (n = 9) au fost analizate prin imunohistochimie pentru prezența CD3, CD4, CD8 și T-bet ( Fig. 3C , Supliment de date). Celulele T CD3 + au fost detectate în toate eșantioanele fie în întreaga tumoare, fie în jurul vaselor (cu manșetă perivasculară). Majoritatea au fost CD8 + , cu reprezentări mai mici ale celulelor CD4 + . Limfocitele au fost pozitive pentru T-bet, sugerând un răspuns T H 1 ( Fig 3C ), ca și în experimentele preclinice. 11 Pentru a cuantifica aceste rezultate, am efectuat o analiză automată a imaginii automate a tumorilor imunohistochimic colorate 13 și densitatea celulară determinată. Pentru epruvetele post-tratament (n = 10), densitatea medie a celulelor CD3 +, CD4 + și CD8 + a fost de 119 ± 217, 336 ± 350 și respectiv 104 ± 177 celule / mm2. În comparație cu cinci specimene de pretratament (trei din cinci se potrivesc specimenelor post-tratament), sa observat o creștere a densității celulelor CD4 și CD8 după tratamentul cu DNX-2401, deși statistic semnificativă numai pentru CD4 prin această metodă ( Fig . 05). În plus, am efectuat o analiză cantitativă imunohistochimică a proteinelor punctelor de control PD-1, PD-L1, IDO-1H și TIM-3. O scădere a expresiei TIM-3 a fost evidentă atunci când tumorile (n = 10) după tratamentul cu DNX-2401 au fost comparate cu tumorile înainte de tratament (n = 4; Fig. 3E ; P = .06), fără modificări ale expresiei PD-1, PD-L1 sau IDO-1H (Supliment de date). Împreună, aceste date sugerează că DNX-2401 este capabil să crească infiltratele celulelor imune în glioame și poate modifica expresia proteinei de control.

Pentru a evalua semnalele imune, GSCs au fost izolate din specimenele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupul B, 15 tratați cu DNX-2401 in vitro și analizați pentru moartea celulelor imunogene. O creștere semnificativă a patternurilor moleculare asociate cu deteriorarea 16 (proteine ​​de grup de mare mobilitate B1, proteină de șoc termic [HSP] 90α, HSP70, ATP) a fost detectată în GSC după tratament, ceea ce indică faptul că DNX-2401 induce moartea celulelor imunogene ).

Titruri anti-Ad5

Anticorpii anti-Ad5 au fost detectați în titruri joase (1: 8) înainte de tratament la cinci din 25 de pacienți (20%) în grupa A și niciunu din 12 pacienți (0%) în grupul B (Supliment de date). Creșteri ale titrurilor anti-Ad5 au fost observate la 12 pacienți din grupa A și la patru pacienți din grupul B după tratamentul cu DNX-2401. Doi dintre cei trei pacienți cu CR au avut o creștere a titrului anti-Ad5.

DISCUŢIE

În acest studiu privind creșterea dozei, demonstrăm că DNX-2401, un nou adenovirus selectiv pentru tumori, este sigur și capabil de o replicare virală robustă și de ucidere a celulelor recurente de gliom de grad înalt. Au fost observate răspunsuri mediate imun medii secundare antigliom. Este important faptul că aceste mecanisme biologice s-au transformat în beneficii clinice, incluzând trei răspunsuri dramatice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) cu intervale lungi de timp fără progresia bolii și supraviețuire pe termen lung după tratamentul cu DNX-2401. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu clinic care prezintă o oncolizare directă și replicarea unui adenovirus terapeutic în tumorile cerebrale umane și pentru a furniza dovezi corelative pentru un răspuns imun antigliom indus viral.

Prin marcarea injecției cu un cateter am reușit să localizăm locul injectării virusului și să evaluăm replicarea virala. Infecția, replicarea și uciderea cu DNX-2401 au urmat modelul zonei cu trei zone concentrice pe care am descris-o în modele animale preclinice ( Fig. 1C ). 4 , 7 Cu toate acestea, nu toți pacienții din grupul B au prezentat dovezi de infecție, posibil din cauza administrării ineficiente, a infecției / replicării inadecvate sau a eliminării rapide a mediării imune. Pentru a standardiza livrarea, studiile clinice curente se concentrează pe evaluarea canulelor construite în scopuri pentru livrarea DNX-2401. 17 –20 Cu toate că replicarea virală a fost evidentă în specimenele post-tratament colectate la 2 săptămâni după tratament, specimenele prelevate după 1 lună nu au prezentat dovezi ale virusului, sugerând că DNX-2401 nu persistă pe termen lung sau scade sub limita de detecție în timp, în concordanță cu observațiile în modelele animale imunocompetente. Cu toate acestea, răspunsurile clinice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) au fost în mod tipic mai întâi evidente la mai mult de 3 luni după tratament, indicând un efect imunitar puternic antitumoral robust.

Răspunsurile imune au fost observate după o singură injecție de DNX-2401 în gliomul uman. La examenele chirurgicale obținute la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401, s-au observat necroze la scară largă cu infiltrarea celulelor T, în concordanță cu un răspuns imun T H1 , ca în studiile preclinice